02008R0429 — IT — 27.03.2021 — 001.001

Il presente testo è un semplice strumento di documentazione e non produce alcun effetto giuridico. Le istituzioni dell’Unione non assumono alcuna responsabilità per i suoi contenuti. Le versioni facenti fede degli atti pertinenti, compresi i loro preamboli, sono quelle pubblicate nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e disponibili in EUR-Lex. Tali testi ufficiali sono direttamente accessibili attraverso i link inseriti nel presente documento

►B REGOLAMENTO (CE) N. 429/2008 DELLA COMMISSIONE del 25 aprile 2008 sulle modalità di applicazione del regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda la preparazione e la presentazione delle domande e la valutazione e l'autorizzazione di additivi per mangimi (Testo rilevante ai fini del SEE) (GU L 133 del 22.5.2008, pag. 1)

Modificato da:









▼B

REGOLAMENTO (CE) N. 429/2008 DELLA COMMISSIONE

del 25 aprile 2008

sulle modalità di applicazione del regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda la preparazione e la presentazione delle domande e la valutazione e l'autorizzazione di additivi per mangimi

(Testo rilevante ai fini del SEE)







Articolo 1

Definizioni

Ai fini del presente regolamento s'intende per:

1) «animali da compagnia e altri animali non destinati alla produzione di alimenti», gli animali appartenenti a specie che generalmente sono alimentate, allevate o tenute ma non consumate da esseri umani, ad eccezione degli equini;

2) «specie secondarie», animali destinati alla produzione di alimenti diversi da bovini (animali da latte e da carne, inclusi i vitelli), ovini (animali da carne), suini, galline (incluse le galline ovaiole), tacchini e pesci appartenenti alla specie dei salmonidi.

Articolo 2

Domanda

1. La domanda di autorizzazione di un additivo per mangimi, a norma dell'articolo 7 del regolamento (CE) n. 1831/2003, è presentata utilizzando il modulo di cui all'allegato I. Essa è corredata di un fascicolo a norma dell'articolo 3 (di seguito «il fascicolo») contenente i dati e i documenti di cui all'articolo 7, paragrafo 3 del regolamento (CE) n. 1831/2003.

▼M1

2. septies del regolamento (CE) n. 178/2002 del Parlamento europeo e del Consiglio ( septies del regolamento (CE) n. 178/2002, la domanda e il fascicolo sono presentati mediante il sistema elettronico di presentazione fornito dalla Commissione, conformemente a tali formati standard di dati. Prima dell’adozione di formati standard di dati a norma dell’articolo 39del regolamento (CE) n. 178/2002 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 1 ), la domanda e il fascicolo sono presentati mediante il sistema elettronico di presentazione fornito dalla Commissione, in un formato elettronico che consenta di scaricare, stampare e ricercare documenti. Dopo l’adozione di formati standard di dati a norma dell’articolo 39del regolamento (CE) n. 178/2002, la domanda e il fascicolo sono presentati mediante il sistema elettronico di presentazione fornito dalla Commissione, conformemente a tali formati standard di dati.

▼B

Articolo 3

Fascicolo

1. Il fascicolo deve dimostrare in modo adeguato che l'additivo per mangimi soddisfa le condizioni di autorizzazione di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1831/2003.

2. Le prescrizioni generali per la preparazione e la presentazione del fascicolo figurano nell'allegato II. Le prescrizioni specifiche cui deve conformarsi il fascicolo, nel caso specifico, figurano nell'allegato III. La durata minima degli studi a lungo termine è conforme alle disposizioni dell'allegato IV.

3. In deroga al paragrafo 2, il richiedente può presentare un fascicolo che non soddisfa le prescrizioni di cui al paragrafo 2, a condizione di presentare una motivazione per ogni elemento non conforme.

Articolo 4

Disposizioni transitorie

1. Alle domande di autorizzazione presentate prima della data di entrata in vigore del presente regolamento si continuano ad applicare le disposizioni dell'allegato alla direttiva 87/153/CEE.

2. Per le domande di autorizzazione presentate prima dell'11 giugno 2009 i richiedenti possono scegliere che si continuino ad applicare le sezioni III e IV delle parti I e II dell'allegato della direttiva 87/153/CEE invece di far applicare i punti 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 e 8.4 dell'allegato III e le disposizioni di cui alla colonna «Durata minima degli studi d'efficacia a lungo termine» delle tabelle figuranti nell'allegato IV.

Articolo 5

Entrata in vigore

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.









ALLEGATO I

MODULO DI DOMANDA DI CUI ALL'ARTICOLO 2, PARAGRAFO 1 E DATI AMMINISTRATIVI

1. MODULO DI DOMANDA

COMMISSIONE EUROPEA

SALUTE E TUTELA DEI CONSUMATORI

DIREZIONE GENERALE

(indirizzo)

Data: …

Oggetto : Domanda di autorizzazione di un additivo per mangimi conformemente al regolamento (CE) n. 1831/2003.

 Autorizzazione di un additivo per mangimi o di un nuovo impiego di un additivo per mangimi [articolo 4, paragrafo 1 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

 Autorizzazione di un prodotto esistente [articolo 10, paragrafo 2 o 7 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

 Modifica di un'autorizzazione esistente [articolo 13, paragrafo 3 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

 Rinnovo dell'autorizzazione di un additivo per mangimi [articolo 14 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

 Autorizzazione urgente [articolo 15 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

(Indicare barrando chiaramente una delle caselle)

I richiedenti e i loro rappresentanti nella Comunità [articolo 4, paragrafo 3 del regolamento (CE) n. 1831/2003], alle condizioni di cui all'articolo 7, paragrafo 3, lettera a) del regolamento (CE) n. 1831/2003 (nome, indirizzo …)

…

…

presentano la domanda di autorizzazione del seguente prodotto come additivo per mangimi:

1.1. Identificazione e caratterizzazione dell'additivo

Denominazione dell'additivo (caratterizzazione dei principi attivi o degli agenti di cui alle sottosezioni 2.2.1.1 e 2.2.1.2 dell'allegato II):

…

…

Denominazione commerciale (se del caso, per le autorizzazioni connesse al titolare):

…

…

nelle categorie e nei gruppi funzionali di additivi ( 2 ) (elenco):

…

…

specie bersaglio:

…

…

…

Nome del titolare dell'autorizzazione: [articolo 9, paragrafo 6 del regolamento (CE) n. 1831/2003]

…

…

Il presente additivo è già autorizzato a norma della legislazione sui mangimi dalla direttiva ……/…/CE(E) o dal regolamento (CE) n. …/… con il numero … come (categoria di additivo)

…

Il presente additivo è già autorizzato a norma della legislazione sui mangimi dalla direttiva ……/…/CE(E) o dal regolamento (CE) n. …/… con il numero … come

…

per l'impiego in

…

Se il prodotto consiste di, contiene o è prodotto da un organismo geneticamente modificato (OGM), fornire le informazioni seguenti:

 identificante unico [regolamento della Commissione (CE) n. 65/2004 ( 3 )] (se del caso): …

 indicare i dati di qualsiasi autorizzazione concessa a norma del regolamento (CE) n. 1829/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 4 ): …

 o i dati di qualsiasi domanda di autorizzazione pendente a norma del regolamento (CE) n. 1829/2003: …

1.2. Condizioni d'impiego

1.2.1. Impiego in alimenti completi per animali

Specie/categoria di animale:

…

…

Età massima o peso:

…

…

Dose minima (se del caso): mg, unità di attività ( 5 ), unità che formano colonie (CFU) o ml/kg di alimento per animali completo con un tasso di umidità del 12 %

…

…

Dose massima (se del caso): mg, unità di attività, CFU o ml/kg di alimento per animali completo con un tasso di umidità del 12 %

…

…

Per i mangimi liquidi la dose minima e massima può essere indicata per litro.

1.2.2. Impiego in acqua

Dose minima (se del caso): mg, unità di attività, CFU o ml/l di acqua

…

…

Dose massima (se del caso): mg, unità di attività, CFU o ml/l di acqua

…

…

1.2.3. Condizioni particolari d'impiego (se del caso)

Specie/categoria di animale:

…

…

Età massima:

…

…

Dose minima (se del caso): mg, unità di attività o CFU/kg di alimento per animali complementare con un tasso di umidità del 12 %

…

…

Dose massima (se del caso): mg, unità di attività o CFU/kg di alimento per animali complementare con un tasso di umidità del 12 %

…

…

Per i mangimi liquidi la dose minima e massima può essere indicata per litro.

Condizioni o restrizioni d'impiego (se del caso):

…

…

…

Condizioni o restrizioni specifiche per la manipolazione (se del caso):

…

…

…

…

Limite massimo di residui (se del caso):

specie/categoria di animale:

…

…

residuo marcatore:

…

…

tessuti o prodotti bersaglio:

…

…

…

Residuo massimo nei tessuti o nei prodotti (μg/kg):

…

…

…

Periodo di sospensione:

…

1.3. Campioni di riferimento

Numero di campione del Laboratorio comunitario di riferimento (LCR) (se del caso):

…

Numero del lotto/codice della partita:

…

Dati di produzione:

…

Data di scadenza:

…

Concentrazione:

…

Peso:

…

Descrizione fisica:

…

Descrizione del contenitore:

…

Disposizioni relative alla conservazione:

…

1.4. Modifica richiesta (se del caso)

…

…

…

…

Una copia della presente domanda è stata trasmessa direttamente all'Autorità con il fascicolo e al LCR con i campioni di riferimento.

Firma…

▼M1

1.5. Allegati

□ fascicolo completo;

□ sintesi del fascicolo a norma dell’articolo 7, paragrafo 3, lettera h), del regolamento (CE) n. 1831/2003;

□ sintesi scientifica del fascicolo;

□ tutte le informazioni relative alla notifica degli studi a norma dell’articolo 32 ter del regolamento (CE) n. 178/2002;

□ richiesta di riservatezza a norma dell’articolo 18 del regolamento (CE) n. 1831/2003;

□ copia dei dati amministrativi del richiedente o dei richiedenti;

□ tre campioni dell’additivo per mangimi al LCR a norma dell’articolo 7, paragrafo 3, lettera f), del regolamento (CE) n. 1831/2003;

□ al LCR: scheda dei dati di sicurezza dei materiali;

□ al LCR: certificato di identificazione e analisi; e

□ conferma del pagamento dei diritti al LCR [articolo 4 del regolamento (CE) n. 378/2005 ( 6 )].

▼B

Completare le parti del modulo appropriate e cancellare le parti non pertinenti. La domanda originale (con gli allegati richiesti) deve essere inviata direttamente alla Commissione europea.

2. DATI AMMINISTRATIVI DEI RICHIEDENTI

Dati di contatto per la presentazione di una domanda di autorizzazione di un additivo per mangimi a norma del regolamento (CE) n. 1831/2003

1) Persona o impresa richiedente

a) nome del richiedente o dell'impresa

b) indirizzo (via, numero, codice postale, città, paese)

c) telefono

d) fax

e) e-mail (se disponibile)

2) Persona di contatto (per tutta la corrispondenza con la Commissione, l'Autorità e il LCR)

a) nome della persona di contatto

b) qualifica

c) indirizzo (via, numero, codice postale, città, paese)

d) telefono

e) fax

f) e-mail (se disponibile)









ALLEGATO II

PRESCRIZIONI GENERALI APPLICABILI AL FASCICOLO DI CUI ALL'ARTICOLO 3

CONSIDERAZIONI GENERALI

Il presente allegato stabilisce le prescrizioni relative all'elenco e alle caratteristiche degli studi e delle informazioni su sostanze, microrganismi e preparazioni che vanno presentati con i fascicoli a norma dell'articolo 7 del regolamento (CE) n. 1831/2003 per:

— l'autorizzazione come nuovo additivo per mangimi,

— l'autorizzazione di un nuovo impiego di un additivo per mangimi,

— la modifica di un'autorizzazione esistente di un additivo per mangimi, oppure

— il rinnovo dell'autorizzazione di un additivo per mangimi.

I fascicoli devono consentire una valutazione degli additivi sulla base delle conoscenze attuali e la verifica che essi rispettino i principi fondamentali fissati per la loro autorizzazione di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1831/2003.

Gli studi da presentare e il loro dettaglio dipende dalla natura, dalla categoria e dal gruppo funzionale dell'additivo, dal tipo di autorizzazione (non rilasciata ad un titolare specifico/rilasciata ad un titolare specifico), dalla sostanza stessa, dagli animali destinatari e dalle condizioni d'impiego. Il richiedente si rifà al presente allegato e all'allegato III per valutare quali studi e informazioni devono essere presentati con la domanda.

Il richiedente deve fornire motivi chiari per l'omissione o la deviazione dal fascicolo di qualunque elemento prescritto dal presente allegato, dall'allegato III e dall'allegato IV.

Il fascicolo deve contenere relazioni dettagliate su tutti gli studi condotti, che vanno presentati con la numerazione proposta nel presente allegato. Il fascicolo deve includere riferimenti e copie di tutti i dati scientifici pubblicati menzionati e copie di eventuali altri pareri pertinenti che sono già stati espressi da ogni organismo scientifico riconosciuto. Se gli studi sono già stati valutati da un organismo scientifico europeo in base alla legislazione in vigore nella Comunità, è sufficiente un riferimento all'esito della valutazione. Dati tratti da studi che sono stati condotti e pubblicati in precedenza o derivanti da una valutazione inter pares devono riferirsi chiaramente allo stesso additivo oggetto della domanda di autorizzazione.

Gli studi, inclusi quelli condotti e pubblicati in precedenza o derivanti da valutazioni inter pares, devono essere stati eseguiti e documentati in base ad appropriati standard di qualità [ad esempio buona pratica di laboratorio (BPL)] conformemente alla direttiva 2004/10/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, dell'11 febbraio 2004, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei principi di buona pratica di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche ( 7 ) oppure alle norme dell'Organizzazione internazionale per le standardizzazioni (ISO).

Qualora studi in vivo o in vitro siano condotti all'esterno della Comunità, il richiedente deve dimostrare che le strutture interessate si conformano ai principi OCSE (Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico) di buona pratica di laboratorio o alle norme ISO.

La determinazione delle proprietà fisicochimiche, tossicologiche ed ecotossicologiche deve essere effettuata conformemente ai metodi previsti dalla direttiva 67/548/CEE del Consiglio, del 27 giugno 1967, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle sostanze pericolose ( 8 ), modificata da ultimo dalla direttiva 2004/73/CE ( 9 ) della Commissione, oppure con metodi aggiornati riconosciuti da organismi scientifici internazionali. L'utilizzo di metodi diversi deve essere motivato.

È incoraggiato l'utilizzo di metodi in vitro o di metodi che elaborano o sostituiscono gli ordinari test con animali da laboratorio oppure che riducono il numero di animali utilizzati in questi test. Tali metodi devono essere della stessa qualità e fornire lo stesso livello di garanzia del metodo che intendono sostituire.

La descrizione dei metodi di analisi nel mangime o in acqua devono essere conformi alle norme di BPL di cui alla direttiva 2004/10/CE e/o alla norma EN ISO/IEC 17025. I metodi devono rispettare le disposizioni dell’articolo 11 del regolamento (CE) n. 882/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 29 aprile 2004, relativo ai controlli ufficiali intesi a verificare la conformità alla normativa in materia di mangimi e di alimenti e alle norme sulla salute e sul benessere degli animali ( 10 ).

▼M1

Ogni fascicolo deve contenere una sintesi e una sintesi scientifica che consenta l’identificazione e la caratterizzazione dell’additivo.

▼B

Ogni fascicolo deve contenere una proposta di monitoraggio post-commercializzazione, se prescritta dall'articolo 7, paragrafo 3, lettera g), del regolamento (CE) n. 1831/2003 e una proposta di etichettatura conformemente all'articolo 7, paragrafo 3, lettera e), del regolamento (CE) n. 1831/2003.

Valutazione di sicurezza

La valutazione della sicurezza è basata sugli studi destinati a dimostrare la sicurezza d'impiego dell'additivo in relazione a:

a) la specie bersaglio ai livelli massimi proposti per l'incorporazione nel mangime o nell'acqua e a un multiplo di tale livello massimo in modo da stabilire un margine di sicurezza;

b) i consumatori che ingeriscono prodotti alimentari ottenuti da animali che hanno assunto l'additivo, i suoi residui o metaboliti. In tal caso la sicurezza va garantita stabilendo limiti massimi di residui (LMR) e periodi di sospensione basati sulla dose giornaliera accettabile (DGA) o sull'apporto massimo tollerabile (UL);

c) le persone che potrebbero essere esposte all'additivo per inalazione o altro contatto con mucose, occhi o pelle mediante la manipolazione dell'additivo in quanto tale, la sua incorporazione nelle premiscele o negli alimenti completi per animali oppure l'impiego di mangime o acqua contenente l'additivo;

d) gli animali e agli esseri umani nell'ambito della selezione e della diffusione di geni di resistenza antimicrobica; e

e) l'ambiente in relazione all'additivo stesso o ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da parte degli animali.

Se un additivo ha componenti multipli, ognuno deve essere valutato separatamente per garantire la sicurezza del consumatore e in seguito va valutato l'effetto cumulativo (nei casi in cui è dimostrabile l'assenza di interazione tra i componenti). In alternativa, deve essere valutata la miscela completa.

Valutazione dell'efficacia

La valutazione dell'efficacia è basata sugli studi intesi a dimostrare l'efficacia di un additivo in termini degli obiettivi dell'impiego previsto conformemente all'articolo 6, paragrafo 1 e all'allegato I del regolamento (CE) n. 1831/2003.

1. SEZIONE I: SINTESI DEL FASCICOLO

▼M1

1.1. Sintesi conformemente all’articolo 7, paragrafo 3, lettera h), del regolamento (CE) n. 1831/2003

▼B

Il richiedente presenta una sintesi contenente le caratteristiche principali dell'additivo. La sintesi non contiene informazioni riservate ed è strutturata nel modo seguente:

1.1.1. Indice

a) nome(i) del/dei richiedente(i)

b) identificazione dell'additivo

c) metodo di produzione e metodo di analisi

▼M1

d) studi di sicurezza e efficacia dell’additivo, insieme a tutte le informazioni relative alla notifica degli studi conformemente all’articolo 32 ter del regolamento (CE) n. 178/2002

▼B

e) condizioni d'impiego proposte e

f) proposta di monitoraggio post-commercializzazione

1.1.2. Descrizione

a) nome e indirizzo del/dei richiedente(i) Tali dati vanno forniti in ogni caso, indipendentemente dal tipo di autorizzazione di un additivo per mangimi (rilasciata ad un titolare specifico/non specifico). Se un fascicolo è presentato da un gruppo di richiedenti, deve essere indicato il nome di ciascun richiedente.

b) identificazione dell'additivo L'identificazione dell'additivo deve contenere una sintesi delle informazioni richieste a norma dell'allegato II o III, a seconda del tipo di autorizzazione dell'additivo per mangimi. in particolare: nome dell'additivo, classificazione proposta per categoria e per gruppo funzionale, specie/categorie di animali bersaglio e dosi.

c) metodo di produzione e metodo di analisi Il metodo di produzione deve essere descritto. Vanno descritte le procedure generali dei metodi analitici da utilizzare per l'analisi nell'ambito dei controlli ufficiali dell'additivo puro, contenuto in premiscele e in mangimi, conformemente al presente allegato e all'allegato III. Se del caso, in base alle informazioni presentate in questo allegato e nell'allegato III va inclusa la procedura dei metodi da utilizzare per l'analisi nell'ambito di controlli ufficiali degli additivi o dei loro metaboliti negli alimenti di origine animale.

d) studi di sicurezza ed efficacia dell'additivo In base agli studi condotti va indicata la conclusione sulla sicurezza e sull'efficacia dell'additivo. I risultati degli studi possono essere inclusi in forma tabulare per corroborare la conclusione dei richiedenti. Nella sintesi vanno indicati solo gli studi richiesti dall'allegato III.

e) condizioni d'impiego proposte La proposta delle condizioni d'impiego è fornita dal richiedente. Il richiedente deve descrivere in particolare il livello d'impiego nell'acqua o nei mangimi, insieme alle condizioni dettagliate d'impiego negli alimenti per animali supplementari. Inoltre vanno indicate le informazioni necessarie nel caso siano utilizzati altri metodi di somministrazione o di incorporazione nel mangime o nell'acqua. Vanno incluse anche le eventuali condizioni specifiche d'impiego (ad esempio incompatibilità), le prescrizioni specifiche di etichettatura e le specie animali cui è destinato l'additivo.

f) proposta di monitoraggio post-commercializzazione Questa parte riguarda solo gli additivi che, a norma del regolamento (CE) n. 1831/2003, articolo 7, paragrafo 3, lettera g), non appartengono alle categoria indicate come a), o b), nell'articolo 6, paragrafo 1 dello stesso e gli additivi che rientrano nel campo di applicazione della legislazione comunitaria relativa alla commercializzazione di prodotti che consistono di, contengono o sono prodotti a base di OMG.

1.2. Sintesi scientifica del fascicolo

Va presentata una sintesi scientifica che include dettagli di ogni parte dei documenti presentati a corredo della domanda, conformemente al presente allegato e all'allegato III, nonché le conclusioni dei richiedenti.

La sintesi deve seguire l'ordine del presente allegato e trattare tutte le parti del fascicolo indicando le pagine corrispondenti del fascicolo.

1.3. Elenco di documenti e altri particolari

Il richiedente deve indicare il numero e i titoli dei volumi della documentazione presentata a corredo della domanda, aggiungendo un indice dettagliato con riferimenti ai volumi e alle pagine.

1.4. Elenco delle parti del fascicolo che vanno trattate in modo riservato, se del caso

L'elenco deve fare riferimento ai volumi e alle pagine riservati del fascicolo.

2. SEZIONE II: IDENTIFICAZIONE, CARATTERIZZAZIONE E CONDIZIONI D'IMPIEGO DELL'ADDITIVO; METODI DI ANALISI

L'additivo deve essere identificato e caratterizzato in modo completo.

2.1. Identificazione dell'additivo

2.1.1. Denominazione dell'additivo

Se del caso, una proposta per il nome commerciale va presentata per additivi connessi ad un titolare dell'autorizzazione

2.1.2. Proposta di classificazione

Deve essere presentata una proposta di classificazione dell'additivo in una o più categorie e gruppi funzionali in base alle sue principali funzioni a norma dell'articolo 6 e dell'allegato I del regolamento (CE) n. 1831/2003.

Devono essere forniti i dati relativi ad altri usi noti dei principi attivi o agenti identici (ad esempio in prodotti alimentari, nella medicina umana o veterinaria, in agricoltura e nell'industria). Inoltre devono essere specificate eventuali altre autorizzazioni del principio attivo come additivo alimentare o per mangimi, medicinale veterinario o di altro tipo.

2.1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo/agente, altri componenti, impurità, variazione tra le partite).

I principi attivi/agenti e tutti gli altri componenti dell'additivo devono essere elencati, indicando la proporzione in peso rispetto al prodotto finale. Occorre determinare la variazione qualitativa e quantitativa del principio attivo/agente tra le partite.

Per i microrganismi: va determinato il numero di cellule o spore vitali espresso come CFU per grammo.

Per gli enzimi ogni attività (principale) dichiarata deve essere descritta e il numero di unità di ogni attività nel prodotto finale deve essere indicato. Vanno indicati anche le attività secondarie pertinenti. Le unità di attività vanno definite, preferibilmente come μmoli di prodotto rilasciato al minuto dal substrato, indicando anche il pH e la temperatura.

Se il componente attivo dell'additivo è una miscela di vari principi attivi o agenti, ciascuno dei quali è chiaramente definibile (a livello qualitativo e quantitativo), occorre descrivere separatamente i componenti del principio attivo/agente e indicare le loro proporzioni nella miscela.

Le altre miscele in cui i componenti non possono essere descritti da una singola formula chimica e/o in cui non tutti i componenti possono essere identificati, devono essere caratterizzate dai componenti che contribuiscono alla sua attività e/o dai componenti principali tipici.

Per gli additivi che non rientrano nelle categorie degli additivi zootecnici, coccidiostatici e istomonostatici e nel campo d'applicazione del regolamento (CE) n. 1829/2003, fatte salve eventuali richieste di informazioni supplementari da parte dell'Autorità a norma dell'articolo 8, paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 1831/2003, il richiedente può omettere la descrizione di altri componenti, diversi dai principi attivi o agenti, che non presentano rischi per la sicurezza. In ogni caso, tutti gli studi riportati nel fascicolo devono essere basati sull'additivo oggetto dell'autorizzazione richiesta e possono fornire informazioni su altre preparazioni diverse possibili. Può essere consentito un identificatore interno, incorporato in documenti di terzi. In tal caso occorre presentare una dichiarazione con un elenco degli identificatori e una conferma che essi si riferiscono alle formulazioni oggetto della richiesta.

2.1.4. Purezza

Il richiedente deve identificare e quantificare le impurità chimiche e microbiche, nonché le sostanze con proprietà tossiche o indesiderabili non aggiunte intenzionalmente e che non contribuiscono all'attività dell'additivo. Inoltre per i prodotti di fermentazione, il richiedente deve confermare l'assenza nell'additivo di organismi produttivi. Va descritto il protocollo utilizzato per il controllo ordinario delle partite di produzione per contaminanti e impurità.

Tutti i dati forniti devono corroborare la proposta di specifica dell'additivo.

Le prescrizioni specifiche che dipendono dal processo di produzione, conformi all'attuale normativa comunitaria, sono elencate in appresso.

2.1.4.1. Additivi con un'autorizzazione legata al titolare dell'autorizzazione

Per gli additivi con un'autorizzazione legata al titolare dell'autorizzazione vanno fornite le informazioni pertinenti riguardanti il processo specifico utilizzato dal produttore, basandosi sulle norme esistenti applicate ad altri scopi simili. Possono essere utilizzate le specifiche del comitato misto di esperti FAO/OMS per gli additivi alimentari (JECFA) oppure le specifiche delle autorizzazioni della Comunità europea per gli additivi alimentari.

2.1.4.2. Additivi con un'autorizzazione non legata al titolare dell'autorizzazione

Per gli additivi con un'autorizzazione non legata al titolare dell'autorizzazione possono essere utilizzate le norme esistenti utilizzate per altri scopi simili, le specifiche per gli additivi alimentari autorizzati nella Comunità europea oppure le specifiche JECFA. Se tali norme non sono disponibili, qualora siano rilevanti per il processo di produzione vanno descritti almeno gli elementi seguenti, indicandone le concentrazioni:

— per i microrganismi: contaminazione microbiologica, micotossine, metalli pesanti,

— per i prodotti di fermentazione (non contenenti microrganismi come agenti attivi): le stesse prescrizioni dei prodotti di microrganismi (vedere sopra). Va indicato anche in quale misura è incorporato nel prodotto finale il terreno di coltura esaurito,

— per le sostanze di origine vegetale: contaminazione microbiologica e botanica (ad esempio rizinus, semi di piante infestanti, in particolare segale cornuta), micotossine, contaminazione da pesticidi, tenori massimi di solventi e, se del caso, sostanze potenzialmente a rischio tossicologico che sono notoriamente presenti nella pianta originale,

— per le sostanze di origine animale: contaminazione microbiologica, metalli pesanti e tenori massimi di solventi, se del caso

— per le sostanze minerali; metalli pesanti, diossine e PCB,

— per i prodotti fabbricati mediante sintesi e processi chimici: vanno identificati tutti i prodotti chimici utilizzati nei processi di sintesi e qualsiasi prodotto intermedio rimanente nel prodotto finale con le relative concentrazioni.

Le selezione di micotossine per l'analisi va effettuata in base alle diverse matrici, se del caso.

2.1.5. Stato fisico di ogni forma del prodotto

Per le preparazioni solide vanno forniti dati sulla distribuzione delle particelle in base alla loro dimensione, forma, densità, peso specifico apparente e uso dei processi che hanno un effetto sulle proprietà fisiche. Per le preparazioni liquide vanno forniti i dati per la viscosità e la tensione superficiale. Se l'additivo è destinato all'impiego in acqua, va dimostrata la solubilità o il grado di dispersione.

2.2. Caratterizzazione dei principi attivi/agenti

2.2.1. Descrizione

Occorre una descrizione qualitativa del principio attivo o agente che includa la purezza e l'origine del principio attivo/agente e qualsiasi altra caratteristica pertinente.

2.2.1.1. Sostanze chimiche

Le sostanze chimicamente ben definite vanno descritte con la denominazione generica, la denominazione chimica secondo la nomenclatura UICPA (Unione internazionale di chimica pura e applicata), altre denominazioni generiche internazionali e abbreviazioni e/o il numero CAS (Chemical Abstracts Service Number). Vanno inclusi: formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare.

Per i composti chimicamente definiti usati come aromi va indicato il numero FLAVIS insieme al gruppo chimico pertinente. Per gli estratti vegetali occorre includere i marcatori fitochimici.

Le miscele in cui i componenti non possono essere descritti da una singola formula chimica e/o in cui non tutti possono essere identificati devono essere caratterizzate dai componenti che contribuiscono all'attività della rispettiva miscela e/o dai componenti principali tipici. Il composto marcatore è identificato per consentire la valutazione della stabilità e per fornire un mezzo di rintracciabilità.

Per gli enzimi e per le preparazioni a base di enzimi per ogni attività dichiarata deve essere indicata la denominazione proposta dall'International Union of Biochemistry (IUB) nel numero più recente di «Enzyme Nomenclature». Per le attività non ancora incluse va utilizzata una denominazione sistematica coerente con le regole IUB sulla nomenclatura. Le denominazioni correnti sono accettabili a condizioni che non siano ambigue e siano utilizzate coerentemente in tutto il fascicolo; esse possono essere correlate alla denominazione sistematica e al numero IUB la prima volta che vengono usate. Va fornita l'origine biologica di ogni attività enzimatica.

Va descritta l'origine microbica delle sostanze chimiche prodotte mediante fermentazione (cfr. 2.2.1.2 Microrganismi).

2.2.1.2. Microrganismi

Deve essere indicata l'origine di tutti i microrganismi, che siano usati come prodotto o come ceppo nella produzione.

Per tutti i microrganismi usati come prodotto o come ceppo nella produzione deve essere indicata la cronistoria di eventuali modifiche. La denominazione e la classificazione tassonomica di ogni microrganismo vanno fornite in base alle più recenti informazioni pubblicate nei codici di nomenclatura internazionali (ICN). I ceppi microbici vanno depositati in una raccolta di colture riconosciuta a livello internazionale (preferibilmente nell'Unione europea), dove vanno mantenuti per la vita autorizzata dell'additivo. Va fornito un certificato di deposito dalla raccolta, che specifica il numero di accesso attribuito al ceppo. Inoltre, devono essere descritte tutte le caratteristiche morfologiche, fisiologiche e molecolari pertinenti, necessarie per fornire l'identificazione unica del ceppo e i mezzi per confermare la sua stabilità genetica. Per gli OMG va presentata la descrizione delle modifiche genetiche. Deve essere incluso l'identificatore unico assegnato a ogni OGM a norma del regolamento (CE) n. 65/2004 della Commissione, del 14 gennaio 2004, che stabilisce un sistema per la determinazione e l'assegnazione di identificatori unici per gli organismi geneticamente modificati.

2.2.2. Proprietà

2.2.2.1. Sostanze chimiche

Occorre descrivere le proprietà fisiche e chimiche, indicando, se del caso: costante di dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto di ebollizione, densità, pressione di vapore, solubilità in acqua e in solventi organici, Kow e Kd/Koc, spettri di massa e di assorbimento, dati RMN, possibili isomeri ed ogni altra opportuna proprietà fisica.

Le sostanze prodotte mediante fermentazione devono essere prive di attività antimicrobiche rilevanti per l'impiego di antibiotici negli esseri umani o negli animali.

2.2.2.2. Microrganismi

— Tossine e fattori di virulenza Va dimostrata l'assenza di tossine e fattori di virulenza oppure l'assenza di rischi. I ceppi di batteri appartenenti a un gruppo tassonomico che include membri noti per essere in grado di produrre tossine o altri fattori di virulenza devono essere sottoposti ai test appropriati per dimostrare a livello molecolare e, se necessario, cellulare l'assenza di rischi. Per i ceppi di microrganismi senza una storia d'impiego sicuro apparente e la cui biologia rimane poco compresa è necessario una serie completa di studi tossicologici.

— Produzione di antibiotici e resistenza agli antibiotici I microrganismi usati come additivi o come ceppi nella produzione devono essere privi di attività antibiotica e non devono essere in grado di produrre sostanze antibiotiche che sono rilevanti come antibiotici per esseri umani o gli animali. Ceppi di microrganismi destinati all'impiego come additivi non devono contribuire ulteriormente alla riserva di geni resistenti agli antibiotici già presenti nella flora intestinale degli animali e nell'ambiente. Di conseguenza tutti i ceppi di batteri vanno sottoposti a test per la resistenza agli antibiotici per uso umano e veterinario. Se viene individuata una resistenza, vanno stabilite la base genetica della resistenza e la probabilità di trasferimento della resistenza ad altri organismi presenti nella flora intestinale. I ceppi di microrganismi portatori di una resistenza acquisita agli antimicrobici non vanno utilizzati come additivi per mangimi, a meno che non sia possibile dimostrare che la resistenza è il risultato di mutazioni cromosomiche e che non è trasferibile.

2.3. Processo di produzione, inclusi eventuali trattamenti specifici

Per definire i punti critici del processo che potrebbero influire sulla purezza dei principi attivi/agenti o di un additivo occorre descrivere il processo di produzione, allegando la scheda dei dati di sicurezza dei prodotti chimici usati in tale processo.

2.3.1. Principi attivi/agenti

Occorre fornire una descrizione del processo di produzione (ad esempio sintesi chimica, fermentazione, coltivazione, estrazione da materiali organico o distillazione) utilizzato nella preparazione dei principi attivi/agenti dell'additivo, se del caso mediante un diagramma. La composizione dei media di fermentazione/coltivazione deve essere indicata. I metodi di purificazione devono essere descritti in dettaglio.

Per i microrganismi geneticamente modificati (MGM) utilizzati come fonte di additivi e coltivati in condizioni di confinamento si applica la direttiva 90/219/CE del Consiglio ( 11 ). Va inclusa una descrizione dei processi di fermentazione (terreno di coltura, condizioni di fermentazione e trattamento a valle dei prodotti di fermentazione).

2.3.2. Additivo

Occorre fornire una descrizione dettagliata del processo di produzione dell'additivo. Devono essere presentate le fasi chiave nella preparazione dell'additivo, se del caso mediante un diagramma di flusso, inclusi i punti di introduzione dei principi attivi/agenti e di altri componenti ed eventuali fasi successive di trattamento che influenzano la preparazione dell'additivo.

2.4. Proprietà fisicochimiche e tecnologiche dell'additivo

2.4.1. Stabilità

La stabilità è generalmente misurata dal controllo analitico dei principi attivi/agenti o della loro attività/vitalità. Per gli enzimi la stabilità può essere definita in termini di perdita di attività catalitica; per i microrganismi in termini di perdita di vitalità; per le sostanze aromatizzanti in termini di perdita di aroma. Per altri estratti o miscele chimici la stabilità può essere valutata monitorando la concentrazione di uno o più marcatori appropriati.

Stabilità dell'additivo

Va studiata la stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo rispetto alle diverse condizioni ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità, ossigeno e materiale di imballaggio. La durata di conservazione dell'additivo nella forma in cui esso viene commercializzato deve essere basata su almeno due situazioni modello che coprono le probabili condizioni d'impiego [ad esempio, 25 oC, 60 % di umidità relativa dell'aria (HR) e 40 oC, 75 % HR].

Stabilità dell'additivo usato nelle premiscele e negli alimenti per animali

Per additivi usati nelle premiscele e nei mangimi, ad eccezione delle sostanze aromatizzanti, deve essere studiata la stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo nelle comuni condizioni di produzione e stoccaggio delle premiscele e dei mangimi. Gli studi di stabilità delle premiscele devono avere una durata minima di sei mesi. La stabilità dell'additivo deve essere testata preferibilmente con premiscele contenenti oligoelementi; in caso contrario l'additivo deve essere etichettato con la dicitura «da non miscelare con oligoelementi».

Gli studi di stabilità nei mangimi hanno generalmente una durata di almeno tre mesi. La stabilità generale va controllata in impasti e mangimi in pellet (inclusa l'influenza del pelleting o di altre forme di trattamento) destinati alle principali specie animali oggetto della domanda.

Per gli additivi da usare in acqua la stabilità di ogni formulazione dell'additivo deve essere studiata in acqua in condizioni che simulano l'uso pratico.

Qualora si verifichi una perdita di stabilità, vanno caratterizzati, se del caso, i potenziali prodotti di degradazione o decomposizione.

I dati devono provenire da analisi che includono almeno un'osservazione all'inizio e una alla fine del periodo di stoccaggio.

All'occorrenza, gli studi devono contenere la composizione quantitativa e qualitativa dettagliata delle premiscele o dei mangimi utilizzati per la sperimentazione.

2.4.2. Omogeneità

Deve essere dimostrata la capacità di distribuzione omogenea dell'additivo per mangimi (diverso dai composti aromatizzanti) in premiscele, mangimi o acqua.

2.4.3. Altre caratteristiche

Devono essere descritte le altre caratteristiche quali potenziale di polverizzazione, proprietà elettrostatiche o capacità di dispersione nei liquidi.

2.4.4. Incompatibilità o interazioni fisicochimiche

Devono essere indicate le incompatibilità o interazioni fisicochimiche prevedibili con gli alimenti per animali, gli eccipienti, altri additivi approvati o i medicinali.

2.5. Condizioni d'impiego dell'additivo

2.5.1. Modalità d'impiego proposte per l'alimentazione animale

Le specie o categorie animali, il gruppo di età o la fase di produzione degli animali vanno indicati conformemente alle categorie di cui all'allegato IV del presente regolamento, insieme alle possibili controindicazioni. Deve essere definito l'uso proposto nel mangime o nell'acqua.

I dettagli del metodo proposto di somministrazione e il livello di inclusione devono essere indicati per le premiscele, i mangimi o l'acqua potabile. Inoltre, vanno indicati nei casi appropriati il dosaggio proposto nei mangimi completi, la durata della somministrazione proposta e il periodo di sospensione proposto. Una motivazione è necessaria se è proposto un uso particolare di un additivo in mangimi complementari.

2.5.2. Informazioni relative alla sicurezza degli utenti/dei lavoratori

2.5.2.1. Sostanze chimiche

Deve essere fornita una scheda dei dati di sicurezza dei materiali, formattata conformemente alle disposizioni della direttiva 91/155/CEE della Commissione, del 5 marzo 1991, che definisce e fissa, in applicazione dell'articolo 10 della direttiva 88/379/CEE ( 12 ), le modalità del sistema di informazione specifica concernente i preparati pericolosi. All'occorrenza vanno proposte le misure necessarie per la prevenzione dei rischi occupazionali, nonché i dispositivi di protezione durante la produzione, la manipolazione, l'uso e lo smaltimento.

2.5.2.2. Microrganismi

Deve essere presentata una classificazione conforme alle disposizioni della direttiva 2000/54/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 settembre 2000, relativa alla protezione dei lavoratori contro i rischi derivanti da un'esposizione ad agenti biologici durante il lavoro (settima direttiva particolare ai sensi dell'articolo 16, paragrafo 1, della direttiva 89/391/CEE) ( 13 ). Per i microrganismi che a norma della direttiva non sono classificati nel gruppo 1, vanno fornite informazioni ai clienti in modo da consentire loro di prendere le misure di protezione necessarie per i propri lavoratori, conformemente all'articolo 3, paragrafo 2 della suddetta direttiva.

2.5.2.3. Prescrizioni sull'etichettatura

Fatte salve le disposizioni relative all'etichettatura e all'imballaggio di cui all'articolo 16 del regolamento (CE) n. 1831/2003, vanno indicati i requisiti specifici per l'etichettatura nonché, se del caso, le condizioni d'impiego e di manipolazione (incluse le incompatibilità e le controindicazioni note) e le istruzioni per un uso corretto.

2.6. Metodi di analisi e campioni di riferimento

I metodi di analisi vanno presentati nel lay-out standard, conformemente alle raccomandazioni ISO (ISO 78-2).

A norma del regolamento (CE) n. 1831/2003 e al regolamento (CE) n. 378/2005 i metodi di analisi inclusi in questa sezione saranno valutati dal LCR. Quest'ultimo presenta all'Autorità una relazione di valutazione che indica se i metodi in questione sono adatti all'uso nei controlli ufficiali dell'additivo per mangimi oggetto della domanda. La valutazione del LCR è incentrata sui metodi specificati alle sezioni 2.6.1 e 2.6.2.

Se un LMR è stato stabilito per la sostanza oggetto della domanda a norma del regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio, del 26 giugno 1990, che definisce una procedura comunitaria per la determinazione dei limiti massimi di residui di medicinali veterinari negli alimenti di origine animale ( 14 ), il punto 2.6.2 non è soggetto a valutazione da parte del LCR. Il richiedente compila il punto 2.6.2 indicando il metodo, le informazioni e i dati (inclusi gli aggiornamenti pertinenti) contenuti nella documentazione presentata all'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) conformemente all'allegato V del regolamento (CEE) n. 2377/90 e all'avviso ai richiedenti e linee guida di cui al volume 8 della «Disciplina relativa ai medicinali nell'Unione europea» (Eudralex).

Qualora il LCR, l'Autorità o la Commissione lo ritenga opportuno, i metodi analitici di cui al punto 2.6.3 possono essere sottoposti a valutazione.

Conformemente al regolamento (CE) n. 378/2005 prima della valutazione del fascicolo tecnico il richiedente deve fornire campioni di riferimento direttamente al LCR e in seguito, prima della relativa data di scadenza, deve fornire campioni sostitutivi.

A norma dell'articolo 12 del regolamento (CE) n. 378/2005 i richiedenti fanno riferimento alle linee guida dettagliate fornite dal LCR.

2.6.1. Metodi di analisi del principio attivo

Va presentata una caratterizzazione dettagliata dei metodi qualitativi e, se del caso, quantitativi per determinare la conformità ai livelli massimi o minimi proposti dei principi attivi/agenti nell'additivo, nelle premiscele, nei mangimi e, se del caso, nell'acqua.

2.6.1.1. I metodi devono essere conformi alle prescrizioni applicabili ai metodi di analisi utilizzati per i controlli ufficiali di cui all'articolo 11 del regolamento (CE) n. 882/2004; in particolare devono soddisfare almeno uno dei requisiti seguenti:

— devono essere conformi alle norme comunitarie pertinenti (ad esempio metodi comunitari di analisi), se disponibili,

— devono essere conformi a norme o protocolli riconosciuti a livello internazionale, ad esempio quelli accettati dal Comitato europeo di normalizzazione (CEN) o quelli accettati dalla legislazione nazionale (ad esempio metodi standard CEN),

— devono essere idonei al fine ed essere stati sviluppati conformemente a protocolli scientifici e convalidati mediante analisi di confronto (ring test) in base ad un protocollo riconosciuto a livello internazionale sulle prove interlaboratorio (ad esempio ISO 5725 o IUPAC), oppure

— devono essere stati convalidati a livello interno in base alle linee direttrici armonizzate a livello internazionale per la convalida interna dei metodi di analisi ( 15 ) per quanto riguarda i parametri di caratterizzazione di cui al punto 2.6.1.2.

2.6.1.2. La caratterizzazione dettagliata dei metodi include le caratteristiche appropriate di cui all'allegato III del regolamento (CE) n. 882/2004.

2.6.1.3. Le caratteristiche di prestazione dei metodi convalidati a livello interno sono verificate mediante una prova del metodo in un secondo laboratorio accreditato indipendente. I risultati dei test vanno forniti insieme a qualsiasi altra informazione a sostegno della trasferibilità del metodo a un laboratorio di controllo ufficiale. Per motivi di indipendenza, se il secondo laboratorio è un laboratorio che partecipa al consorzio di laboratori nazionali di riferimento che assistono il LCR conformemente al regolamento (CE) n. 378/2005, non appena la domanda è ricevuta dal LCR il laboratorio in questione deve inviare al LCR una dichiarazione di interessi che descriva il suo lavoro svolto nel quadro della domanda. Di conseguenza non potrà partecipare alla valutazione della documentazione presentata dal richiedente.

2.6.1.4. Nella sua relazione di valutazione trasmessa all'Autorità il LCR può selezionare le caratteristiche appropriate di cui all'allegato III del regolamento (CE) n. 882/2004.

2.6.1.5. I criteri di prestazione per i metodi destinati a gruppi specifici di sostanze possono essere stabiliti nelle linee guida dettagliate fornite dal LCR a norma dell'articolo 12 del regolamento (CE) n. 378/2005.

2.6.2. Metodi di analisi per la determinazione dei residui dell'additivo o dei suoi metaboliti negli alimenti

Va fornita una caratterizzazione dettagliata dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per la determinazione dei residui marcatori e/o dei metaboliti dell'additivo nei tessuti bersaglio e nei prodotti di origine animale.

2.6.2.1. Tali metodi devono rispettare le stesse prescrizioni applicabili ai metodi di analisi utilizzati per i controlli ufficiali di cui all'articolo 11 del regolamento (CE) n. 882/2004 e devono soddisfare in particolare almeno uno dei requisiti di cui al punto 2.6.1.1.

2.6.2.2. La caratterizzazione dettagliata dei metodi include le caratteristiche appropriate di cui all'allegato III del regolamento (CE) n. 882/2004 e deve tenere conto delle prescrizioni di cui alla decisione 2002/657/CE della Commissione ( 16 ). Vanno presi in considerazione gli stessi criteri di prestazione di cui alle decisioni della Commissione che stabiliscono metodi per individuare talune sostanze e i loro residui in animali vivi a norma della direttiva 96/23/CE del Consiglio.

Il limite di quantificazione (LOQ) per ogni metodo non deve superare la metà del LMR e deve essere convalidato in un campo che varia da metà a una volta e mezzo il LMR.

2.6.2.3. Le caratteristiche di prestazione dei metodi convalidati a livello interno sono verificati mediante una prova del metodo in un secondo laboratorio accreditato indipendente. Vanno forniti i risultati di tali test. Per motivi di indipendenza, se il secondo laboratorio è un laboratorio che partecipa al consorzio di laboratori nazionali di riferimento che assistono il LCR conformemente al regolamento (CE) n. 378/2005, non appena la domanda è ricevuta dal LCR il laboratorio in questione deve inviare al LCR una dichiarazione di interessi che descriva il suo lavoro svolto nel quadro della domanda. Di conseguenza non potrà partecipare alla valutazione della documentazione presentata dal richiedente.

2.6.2.4. Nella sua relazione di valutazione trasmessa all'Autorità l LCR può selezionare le caratteristiche appropriate da quelle indicate al punto 2.6.2.2.

2.6.2.5. I criteri di prestazione per i metodi destinati a gruppi specifici di sostanze possono essere stabiliti nelle linee guida dettagliate fornite dal LCR a norma dell'articolo 12 del regolamento (CE) n. 378/2005.

2.6.3. Metodi dell'analisi riguardante l'identificazione e la caratterizzazione dell'additivo

Il richiedente deve fornire una descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione delle caratteristiche elencate ai punti 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 e 2.4.4.

Conformemente all'allegato II del regolamento (CE) n. 1831/2003, modificato dal regolamento (CE) n. 378/2005, anche i metodi presentati in questa sezione possono essere sottoposti a valutazione qualora l'Autorità o la Commissione lo ritenga opportuno per la valutazione della domanda.

Si raccomanda che i metodi descritti in questo punto siano riconosciuti a livello internazionale. Per quelli non riconosciuti a livello internazionale occorre una descrizione completa dei metodi. In questi casi gli studi devono essere eseguiti da laboratori accreditati e indipendenti e devono essere documentati conformemente agli standard di qualità appropriati (ad esempio BPL conformemente alla direttiva 2004/10/CE o norme ISO).

I metodi per l'identificazione e la caratterizzazione dell'additivo devono rispettare le stesse prescrizioni applicabili ai metodi di analisi utilizzati per i controlli ufficiali di cui all'articolo 11 del regolamento (CE) n. 882/2004, in particolare se si verifica la conformità a prescrizioni legali (ad esempio impurità, sostanze non desiderate).

3. SEZIONE III: STUDI RELATIVI ALLA SICUREZZA DELL'ADDITIVO

Gli studi inclusi in questa sezione e negli allegati specifici sono destinati a consentire la valutazione di quanto segue:

— sicurezza d'impiego dell'additivo nella specie bersaglio,

— qualsiasi rischio collegato alla selezione e/o al trasferimento della resistenza agli antibiotici nonché qualsiasi rischio di maggiore persistenza e riassorbimento degli enteropatogeni,

— rischi per il consumatore da alimenti derivanti da animali cui sono stati somministrati mangimi contenenti o trattati con l'additivo o che potrebbero risultare dal consumo di alimenti contenenti residui dell'additivo o dei suoi metabolici,

— rischi da inalazione o da altro contatto con mucose, occhi o pelle per le persone che devono manipolare l'additivo in quanto tale o incorporato nelle premiscele o nei mangimi, e

— rischi di effetti negativi sull'ambiente dovuti all'additivo stesso o ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da parte degli animali.

3.1. Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo negli animali bersaglio

Gli studi delineati in questa sezione sono destinati a valutare quanto segue:

— sicurezza d'impiego dell'additivo nella specie bersaglio, e

— qualsiasi rischio collegato alla selezione e/o al trasferimento della resistenza agli antibiotici nonché qualsiasi rischio di maggiore persistenza e riassorbimento degli enteropatogeni.

3.1.1. Studi di tolleranza nelle specie bersaglio

Lo scopo del test di tolleranza è quello di fornire una valutazione limitata della tossicità a breve termine dell'additivo negli animali bersaglio. È utilizzato anche per stabilire un margine di sicurezza nei casi in cui l'additivo sia consumato a dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate. Tali test di tolleranza devono essere condotti per fornire prove di sicurezza per ogni specie bersaglio/categoria di animali oggetto della domanda. Talvolta è accettabile includere alcuni elementi del test di tolleranza in una delle prove di efficacia a condizione che siano rispettate le prescrizioni elencate sotto. Tutti gli studi presentati in questa sezione devono essere basati sull'additivo descritto nella sezione II.

3.1.1.1. Un test di tolleranza deve essere strutturato in modo da includere un minimo di tre gruppi:

— un gruppo non trattato con supplementi,

— un gruppo trattato con la massima dose consigliata, e

— un gruppo sperimentale trattato con un multiplo della massima dose consigliata.

Nel gruppo sperimentale l'additivo viene somministrato generalmente a dieci volte la massima dose consigliata. Gli animali sottoposti al test sono monitorati periodicamente per rilevare i sintomi visivi degli effetti clinici, le caratteristiche di prestazione, se del caso la qualità del prodotto, l'ematologia e i valori ematochimici e altri parametri che potrebbero essere connessi alle proprietà biologiche dell'additivo. Vanno presi in considerazione i punti finali critici noti dagli studi tossicologici negli animali da laboratorio. In questa sezione vanno segnalati anche eventuali effetti indesiderati rilevati durante le prove di efficacia. Per i decessi inspiegabili nel test di tolleranza va effettuata un'indagine mediante necropsia e, se del caso, istologia.

Se può essere dimostrata la tollerabilità di una dose 100 volte superiore a quella massima consigliata, non è necessario effettuare analisi ematologiche o ematochimiche. Se il prodotto è tollerato solo ad un livello inferiore a dieci volte la dose massima consigliata, lo studio deve essere strutturato in modo da poter calcolare un margine di sicurezza per l'additivo e stabilire punti finali supplementari (mediante necropsia, istologia, se pertinente, e altri criteri appropriati).

A seconda della tossicologia, del metabolismo o dell'impiego, per alcuni additivi potrebbe non essere necessario effettuare test di tolleranza.

Il modello sperimentale utilizzato deve comportare un'adeguata potenza statistica.

3.1.1.2. Durata dei test di tolleranza







Tabella 1 Durata dei test di tolleranza: Suini Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Suinetti lattanti 14 giorni Preferibilmente da 14 giorni allo svezzamento Suinetti svezzati 42 giorni Per 42 giorni dopo lo svezzamento Suini da ingrasso 42 giorni Peso corporeo all'inizio dello studio ≤ 35 kg Scrofe da riproduzione 1 ciclo Dall'inseminazione alla fine del periodo di svezzamento

Se la domanda riguarda suinetti lattanti e svezzati, uno studio combinato è considerato sufficiente (14 giorni per i lattanti e 28 giorni per i suinetti svezzati). Se è stata dimostrata la tolleranza per i suinetti svezzati, non è necessario uno studio separato per i suini da ingrasso.







Tabella 2 Durata dei test di tolleranza: Pollame Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Polli da ingrasso/galline ovaiole 35 giorni Dalla schiusa Galline ovaiole 56 giorni Preferibilmente nel primo terzo del periodo di produzione di uova Tacchini da ingrasso 42 giorni Dalla schiusa

I dati di tolleranza dei polli o dei tacchini da ingrasso possono essere usati per dimostrare la tolleranza per i polli o i tacchini destinati alla produzione di uova/alla riproduzione, rispettivamente.







Tabella 3 Durata dei test di tolleranza: Bovini Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Vitelli da ingrasso 28 giorni Peso corporeo iniziale ≤ 70 kg Vitelli da allevamento; bovini da ingrasso o riproduzione 42 giorni Vacche da latte 56 giorni

Se i vitelli da allevamento e i bovini da ingrasso fanno parte della domanda, è sufficiente uno studio combinato (28 giorni per ogni periodo).







Tabella 4 Durata dei test di tolleranza: Ovini Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Agnelli da allevamento e ingrasso 28 giorni







Tabella 5 Durata dei test di tolleranza: Salmonidi e altri pesci Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Salmoni e trote 90 giorni

In alternativa alla durata di 90 giorni è possibile condurre uno studio per il tempo in cui i pesci raddoppiano il loro peso corporeo rispetto all'inizio del test.

Se l'additivo è destinato solo ai pesci riproduttori, i test di tolleranza vanno eseguiti il più vicino possibile al periodo di riproduzione. I test di tolleranza hanno una durata di 90 giorni; attenzione va prestata alla qualità e alla sopravvivenza delle uova.







Tabella 6 Durata dei test di tolleranza: Animali da compagnia e altri animali non destinati alla produzione di alimenti Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Cani e gatti 28 giorni







Tabella 7 Durata dei test di tolleranza: Conigli Animali bersaglio Durata degli studi Caratteristica degli animali bersaglio Conigli da ingrasso 28 giorni Coniglie da riproduzione 1 ciclo Dall'inseminazione alla fine del periodo di svezzamento

Se sono inclusi nella domanda conigli lattanti e svezzati, è considerato sufficiente un periodo di 49 giorni (con inizio una settimana dopo la nascita) e devono essere incluse le coniglie fino allo svezzamento.

Se l'additivo è applicato per un periodo specifico e più breve di quello indicato per la categoria dell'animale, esso va somministrato in base alle condizioni d'impiego proposte. Tuttavia, il periodo di osservazione deve essere di almeno 28 giorni e deve comprendere il punto finale pertinente (ad esempio per le scrofe da riproduzione il numero di suinetti nati vivi quando si considera il periodo di gestazione, o il numero e il peso dei suinetti svezzati se si considera il periodo di allattamento).

3.1.1.3. Condizioni sperimentali

Gli studi vanno presentati in relazioni individuali, indicando i dettagli di tutti i gruppi sperimentali. Per quanto riguarda i dati descrittivi generali, il protocollo della sperimentazione deve essere attentamente preparato e contenere, in particolare, quanto segue:

1) branco o gruppo: ubicazione e dimensioni; condizioni di alimentazione e allevamento, metodo di alimentazione; per le specie acquatiche dimensione e numero delle vasche o delle reti nell'allevamento, condizioni di luce e qualità dell'acqua, incluse la temperatura e la salinità;

2) animali: specie (per specie acquatiche destinate al consumo umano esse vengono identificate utilizzando la denominazione non scientifica seguita tra parentesi dal binomio in latino), razza, età (dimensione per le specie acquatiche), sesso, procedura di identificazione, fase fisiologica e salute generale;

3) data e durata esatta delle prove: data e natura degli esami eseguiti;

4) diete: descrizione della fabbricazione e della composizione quantitativa delle diete in termini di ingredienti utilizzati, principi nutritivi pertinenti (valori analizzati) ed energia; documentazione relativa all'assunzione di mangime;

5) concentrazione dei principi attivi o agenti (e delle eventuali sostanze utilizzate ai fini della comparazione) nei mangimi, ottenuta mediante analisi di controllo eseguite con un metodo riconosciuto idoneo; i numeri di riferimento dei lotti:

6) numero dei test e dei gruppi di controllo, numero di animali in ciascun gruppo: il numero degli animali coinvolti nelle sperimentazioni deve consentire l'analisi statistica. Devono essere indicati i metodi di valutazione statistica utilizzati. La relazione riguarda tutti gli animali o tutte le unità sperimentali oggetto dei test. Vanno indicati i casi che non possono essere valutati a causa della mancanza o della perdita di dati e deve essere classificata la loro distribuzione all'interno dei gruppi di animali;

7) tempi e prevalenza di eventuali conseguenze indesiderabili del trattamento in singoli o gruppi (devono essere fornite informazioni dettagliate del programma di osservazione utilizzato nello studio); e

8) eventuali trattamenti terapeutici/preventivi non devono interagire con il modo d'azione proposto dell'additivo e devono essere registrati individualmente.

3.1.2. Studi microbici

Vanno forniti studi per determinare la capacità dell'additivo di indurre una resistenza incrociata agli antibiotici utilizzati nella medicina umana o veterinaria, di selezionare ceppi batterici resistenti nelle specie bersaglio in condizioni pratiche, di indurre effetti su patogeni opportunistici presenti nel tratto digestivo, di causare la deiezione o l'escrezione di microrganismi zoonotici.

Se al livello della concentrazione nel mangime i principi attivi presentano attività antimicrobica, occorre determinare, sulla base di procedure normalizzate, la concentrazione minima inibente (MIC) delle specie batteriche interessate. Se è dimostrata un'attività antimicrobica rilevante, va determinata la capacità dell'additivo di selezionare ceppi batterici resistenti in vitro e nelle specie bersaglio e di indurre una resistenza incrociata agli antibiotici interessati ( 17 ).

I test al livello d'impiego consigliato vanno forniti per tutti gli additivi microbici e per gli altri additivi per i quali è previsto un effetto sulla microflora intestinale. Gli studi devono dimostrare che l'uso dell'additivo non crei condizioni che inducano un'eccessiva proliferazione e deiezione di microrganismi potenzialmente patogeni.

La scelta dei microrganismi da monitorare dipende dalla specie bersaglio, ma deve includere le specie zoonotiche rilevanti, indipendentemente dal fatto che producano o no sintomi negli animali bersaglio.

3.2. Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo per i consumatori

L'obiettivo è quello di valutare la sicurezza dell'additivo per il consumatore e di stabilire i potenziali residui dell'additivo o dei suoi metaboliti negli alimenti derivanti da animali cui sono stati somministrati mangimi o acqua contenenti o trattati con l'additivo.

3.2.1. Studi del metabolismo e dei residui

La determinazione del destino metabolico dell'additivo nella specie bersaglio è un passo fondamentale nell'identificazione e nella quantificazione dei residui nei tessuti o nei prodotti commestibili derivati da animali cui sono stati somministrati mangimi o acqua contenenti l'additivo. Gli studi presentati devono riguardare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione della sostanza (e dei suoi metaboliti).

Gli studi vanno condotti usando metodi di sperimentazione convalidati a livello internazionale e devono essere eseguiti conformemente alla normativa europea in vigore o alle linee direttrici dell'OCSE sui dettagli metodologici o sulla base dei principi delle buone pratiche di laboratorio (BPL). Gli studi devono rispettare le regole sul benessere animale stabilite dalla legislazione comunitaria e non vanno ripetuti inutilmente.

Gli studi metabolici e sui residui riguardanti gli animali bersaglio vanno condotti con il principio attivo incorporato nel mangime (e non somministrato mediante sonda, a meno che tale modalità non sia debitamente motivata).

Va stabilita l'identificazione strutturale dei metaboliti che rappresentano oltre il 10 % dei residui totali nei tessuti e nei prodotti commestibili e oltre il 20 % dei residui totali negli escrementi. Se la via metabolica del principio attivo fa emergere potenziali rischi tossicologici, vanno identificati i metaboliti ad di sotto dei livelli indicati sopra.

Gli studi cinetici dei residui formeranno la base per il calcolo dell'esposizione del consumatore e, se del caso, per la determinazione di un periodo di sospensione e dei LMR. Va presentata una proposta per un residuo marcatore.

A seconda della loro natura o impiego, per alcuni additivi potrebbe non essere necessario effettuare studi metabolici e sui residui.

3.2.1.1. Studi metabolici

Lo scopo degli studi metabolici è quello di valutare l'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'eliminazione dell'additivo nelle specie bersaglio.

Sono necessari i seguenti studi:

1) bilancio metabolico in seguito alla somministrazione di un'unica dose del principio attivo al dosaggio proposto per l'impiego (quantità totale corrispondente all'assunzione giornaliera) e possibilmente di una dose multipla (se motivata) per valutare il tasso e il livello approssimativi dell'assorbimento, della distribuzione (plasma/sangue) e dell'eliminazione (urina, bile, feci, latte o uova, aria espirata, eliminazione mediante le branchie) nei maschi e nelle femmine, se del caso; e

2) profilo metabolico, identificazione dei metaboliti negli escrementi e nei tessuti e distribuzione nei tessuti e nei prodotti da stabilire in seguito alla somministrazione ripetuta della dose del composto etichettato agli animali fino a raggiungere lo stato stazionario (equilibrio metabolico) identificato dai livelli del plasma. La dose applicata corrisponde alla massima dose proposta per l'impiego e deve essere incorporata nel mangime.

3.2.1.2. Studi dei residui

Va presa in considerazione la quantità e la natura dei residui non estraibili nei tessuti o prodotti commestibili.

Occorrono studi dei residui per tutte le sostanze che richiedono studi metabolici.

Se la sostanza è un costituente naturale dei fluidi o tessuti corporei o è naturalmente presente in quantità significative negli alimenti o nei mangimi, la prescrizione di studi dei residui è limitata al confronto tra i livelli nel tessuto o nel prodotto di un gruppo non trattato e quelli di un gruppo cui è stata somministrata la massima dose oggetto della domanda.

Per le specie principali gli studi devono valutare i residui totali significativi a livello tossicologico ed identificare il residuo marcatore del principio attivo nei tessuti (fegato, reni, muscolo, pelle, pelle + grasso) e nei prodotti commestibili (latte, uova e miele). Il residuo marcatore è il residuo selezionato ai fini di prova, la cui concentrazione ha un rapporto noto con i residui totali di significato tossicologico nei tessuti. Gli studi devono dimostrare la permanenza dei residui nei tessuti o nei prodotti per stabilire un periodo di sospensione appropriato.

Per la determinazione del periodo di sospensione, il numero minimo consigliato di animali e/o prodotti soggetti a campionamento a ogni punto temporale è il seguente:

— — bovini, ovini, suini e specie secondarie 4, — pollame 6, — salmonidi e altri pesci 10; tessuti commestibili:

— — latte, 8 campioni per punto temporale, — uova, 10 uova per punto temporale, — miele, 8 campioni per punto temporale. prodotti:

Va presa in considerazione un'appropriata distribuzione tra i sessi.

I residui vanno misurati al periodo di sospensione zero (stato stazionario) e almeno in altri tre punti temporali del campionamento.

Va presentata una proposta per un residuo marcatore.

Studi sull'assorbimento, sulla distribuzione e sull'eliminazione, inclusa l'identificazione dei principali metaboliti vanno eseguiti nelle specie animali da laboratorio in cui è stato ottenuto il NOAEL minimo, oppure nel ratto (entrambi i sessi). Possono essere necessari ulteriori studi su determinati metaboliti se questi ultimi sono prodotti dalla specie bersaglio ma non si sviluppano in misura significativa nelle specie da laboratorio.

3.2.1.3. Studi metabolici e sull'eliminazione

Deve essere condotto uno studio sul metabolismo che includa l'equilibrio metabolico, il profilo metabolico e l'identificazione dei principali metaboliti nelle urine e nelle feci. Se un'altra specie da laboratorio dimostra una differenza di sensibilità marcata rispetto al ratto saranno richieste informazioni supplementari.

3.2.1.4. Biodisponibilità dei residui

La valutazione del rischio per i consumatori connesso alla presenza di residui legati nei prodotti di origine animale può tener conto di un ulteriore fattore di sicurezza basato sulla determinazione della loro biodisponibilità mediante l'utilizzo di idonei animali da laboratorio e appropriati metodi riconosciuti.

3.2.2. Studi tossicologici

La sicurezza dell'additivo è valutata in base agli studi tossicologici condotti in vitro e in vivo sugli animali da laboratorio; essi includono generalmente la misurazione di:

1) tossicità acuta;

2) genotossicità (mutagenicità, clastogenicità);

3) tossicità subcronica per via orale;

4) tossicità cronica/potere cancerogeno per via orale;

5) tossicità riproduttiva compresa la teratogenicità; e

6) altri studi.

Laddove esistano motivi di preoccupazione vanno condotti ulteriori studi in grado di fornire ulteriori informazioni utili per la valutazione della sicurezza del principio attivo e dei suoi residui.

In base ai risultati di questi sarà stabilito un NOAEL tossicologico.

Possono essere necessari ulteriori studi su determinati metaboliti, se essi sono prodotti dalla specie bersaglio ma non si sviluppano in misura significativa nelle specie da laboratorio. Se sono disponibili studi metabolici negli esseri umani, vanno esaminati i dati per determinare la natura di eventuali studi supplementari.

Gli studi tossicologici vanno eseguiti con il principio attivo. Se il principio attivo è presente in un prodotto di fermentazione, quest'ultimo deve essere sottoposto a test. Il prodotto di fermentazione testato deve essere identico a quello utilizzato nel prodotto commerciale.

Gli studi vanno condotti usando metodi di sperimentazione convalidati a livello internazionale e devono essere eseguiti conformemente alla normativa europea in vigore o alle linee direttrici dell'OCSE sui dettagli metodologici o sulla base dei principi delle buone pratiche di laboratorio (BPL). Gli studi che interessano animali da laboratorio devono rispettare le regole sul benessere animale stabilite dalla legislazione comunitaria e non vanno ripetuti inutilmente.

3.2.2.1. Tossicità acuta

Sono richiesti studi sulla tossicità acuta per classificare e per fornire una caratterizzazione limitata della tossicità del composto.

Studi della tossicità acuta devono essere condotti almeno in due specie di mammiferi. Una specie da laboratorio può, laddove opportuno, essere sostituita da una specie bersaglio.

Non occorrerà individuare una DL50 precisa; di norma è sufficiente una determinazione approssimativa della dose letale minima. La dose massima non deve superare i 2 000 mg/kg di peso corporeo.

Al fine di ridurre il numero e le sofferenze degli animali trattati si sviluppano continuamente nuove norme per questo tipo di prove; gli studi condotti con queste nuove procedure saranno accettati se correttamente convalidati.

Vanno rispettate le linee guida OCSE 402 (tossicità acuta per via cutanea), 420 (metodo a dose fissa), 423 (metodo di tossicità orale acuta) e 425 (protocollo up-and-down).

3.2.2.2. Studi di genotossicità, compresa la mutagenicità

Per identificare i principi attivi ed eventualmente i loro metaboliti e prodotti di degradazione con proprietà mutagene e genotossiche, deve essere eseguita una serie di diverse prove combinate di genotossicità. Se del caso i test vanno eseguiti con e senza l'attivazione metabolica nei mammiferi, tenendo conto della compatibilità del materiale di prova con il sistema di prova.

La serie principale comprende i seguenti test:

1) induzione di mutazioni genetiche nei batteri e/o nelle cellule dei mammiferi (preferibilmente linfoma tk nel topo);

2) induzione di mutazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi; e

3) test in vivo nei mammiferi.

Possono essere necessarie ulteriori prove in base all'esito dei test di cui sopra e alla luce del profilo complessivo di tossicità della sostanza, nonché dell'uso che se ne intende fare.

I protocolli devono essere in linea con le linee guida OCSE 471 (test di retromutazione Salmonella typhimurium), 472 (test di retromutazione Escherichia coli), 473 (test in vitro di mutazione cromosomica nei mammiferi), 474 (test in vitro sui micronuclei negli eritrociti di mammifero), 475 (test di mutazione cromosomica del midollo osseo nei mammiferi), 476 (test in vitro di mutazione genica su cellule di mammifero) o 482 (sintesi non programmata del DNA nelle cellule di mammifero — in vitro), nonché altre linee guida OCSE pertinenti ai testi in vitro e in vivo.

3.2.2.3. Studi di tossicità subcronica a dosi ripetute

Per il potenziale di tossicità subcronica del principio attivo deve essere presentato almeno uno studio su una specie di roditore con una durata minima di 90 giorni. Se necessario un secondo studio va eseguito su una specie diversa dai roditori. Al fine di ottenere la risposta alla dose, il principio attivo deve essere somministrato per via orale ad almeno tre livelli oltre che al gruppo di controllo. La dose massima dovrebbe di norma produrre segni di effetti avversi. Il dosaggio minimo non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità.

I protocolli per questi studi devono rispettare le linee guida OCSE 408 (roditori) o 409 (non roditori).

3.2.2.4. Studi di tossicità cronica per via orale (compresi gli studi di cancerogenicità)

Per determinare la potenziale tossicità cronica e il potenziale cancerogeno va condotto uno studio della tossicità cronica per via orale in almeno una specie, con una durata minima di 12 mesi. La specie scelta deve essere la più idonea in base a tutti i dati scientifici disponibili, inclusi i risultati degli studi di 90 giorni. La specie generalmente utilizzata è il ratto. Se viene richiesto un secondo studio, va utilizzata una specie di mammifero roditore o non o roditore. Al fine di ottenere la risposta alla dose, il principio attivo deve essere somministrato per via orale ad almeno tre livelli oltre che al gruppo di controllo.

Se lo studio di tossicità cronica è combinato ad un esame di cancerogenicità, la durata deve essere estesa a 18 mesi per i topi e i criceti e a 24 mesi per i ratti.

Gli studi di cancerogenicità possono non essere necessari se il principio attivo ed i suoi metaboliti:

1) forniscono risultati costantemente negativi nei test di genotossicità;

2) non sono strutturalmente correlati a noti agenti cancerogeni; e

3) non producono effetti che facciano ipotizzare un rischio di (pre)neoplasia nelle prove di tossicità cronica.

I protocolli devono rispettare la linea guida OCSE 452 (studio di tossicità cronica) o 453 (studio combinato di tossicità cronica e cancerogenicità).

3.2.2.5. Studi di tossicità riproduttiva (inclusa la tossicità per lo sviluppo prenatale)

Per individuare possibili danni alla funzione riproduttiva generale maschile o femminile oppure gli effetti nocivi sulla prole derivanti dalla somministrazione del principio attivo, gli studi della funzione riproduttiva devono essere condotti mediante:

1) studio di tossicità riproduttiva su due generazioni; e

2) studio di tossicità per lo sviluppo prenatale (studio di teratogenicità).

Per le sperimentazioni nuove possono essere utilizzati metodi alternativi convalidati che riducono l'impiego di animali.

3.2.2.5.1. Studio di tossicità riproduttiva su due generazioni

Devono essere condotti studi relativi alla funzione riproduttiva, che devono estendersi su almeno due generazioni in linea diretta (F1, F2) in almeno una specie e possono essere associati ad uno studio di teratogenicità. La sostanza sotto esame va somministrata per via orale ai maschi e alle femmine in un momento appropriato prima dell'accoppiamento. La somministrazione deve continuare fino allo svezzamento della generazione F2.

Devono essere attentamente osservati e segnalati tutti i dati pertinenti relativi alla fertilità, alla gestazione, al parto, al comportamento della madre, all'allattamento, alla crescita e allo sviluppo della generazione F1, dalla fecondazione fino alla maturità, e allo sviluppo della generazione F2 fino allo svezzamento. I protocolli per lo studio di tossicità riproduttiva devono essere conformi alla linea guida OCSE 416.

3.2.2.5.2. Studio di tossicità per lo sviluppo prenatale (studio di teratogenicità).

L'obiettivo è quello di individuare eventuali effetti avversi da esposizione sulla femmina gravida e sullo sviluppo dell'embrione e del feto dal momento dell'impiantazione per tutto il periodo di gestazione. Tali effetti includono l'aumentata tossicità nelle femmine gravide, il decesso dell'embrione o del feto, la crescita alterata del feto, anormalità strutturali e anomalie del feto.

Il ratto è generalmente la specie scelta per il primo studio. Se si osserva un risultato negativo o equivoco per la teratogenicità, va effettuato un altro studio di tossicità per lo sviluppo in una seconda specie, preferibilmente il coniglio. Se lo studio sul ratto è positivo per la teratogenicità, non occorre un altro studio in una seconda specie, ad eccezione dei casi in cui la revisione di tutti gli studi principali indichi che la DGA sarebbe basata sulla teratogenicità nel ratto. In questo caso è necessario uno studio in una seconda specie per determinare la specie più sensibile per questo punto finale. I protocolli devono essere conformi alla linea guida OCSE 414.

3.2.2.6. Altri studi tossicologici e farmacologici specifici

Laddove esistano motivi di preoccupazione vanno condotti studi supplementari in grado di fornire ulteriori informazioni utili per la valutazione della sicurezza del principio attivo e dei suoi residui. Tali studi possono includere l'esame degli effetti farmacologici, gli effetti in animali giovani (prepuberali), l'immunotossicità o la neurotossicità.

3.2.2.7. Determinazione di una dose senza effetto osservato (NOAEL)

Il NOAEL è generalmente basato sugli effetti tossicologici, ma a volte sono più idonei gli effetti farmacologici.

Va scelto il NOAEL più basso. Al fine di individuare un NOAEL espresso come mg/kg di peso corporeo al giorno, devono essere presi in considerazione tutti i risultati sopraindicati ed i dati pertinenti pubblicati (comprese le informazioni sugli effetti del principio attivo sull'essere umano), nonché le informazioni su sostanze chimiche che hanno una struttura chimica strettamente correlata (se del caso).

3.2.3. Valutazione della sicurezza per il consumatore

La sicurezza per il consumatore è valutata mediante un confronto della dose giornaliera accettabile (DGA) stabilita e l'assunzione teorica calcolata dell'additivo o dei suoi metaboliti mediante l'alimentazione. Nel caso delle vitamine e degli oligoelementi il LU (Tolerable Upper Intake Level) può essere usato al posto della DGA.

3.2.3.1. Proposta di una dose giornaliera accettabile (DGA) per i principi attivi

La DGA (dose giornaliera accettabile) (espressa come milligrammi di additivo o materiale associato all'additivo per persona al giorno) si ottiene dividendo il NOAEL più basso (mg per kg di peso corporeo) per un opportuno fattore di sicurezza e moltiplicando il risultato per il peso corporeo umano medio di 60 kg.

Se del caso si deve proporre una DGA. Essa può anche essere «non specificata» a causa di una ridotta tossicità nelle prove sugli animali. La DGA non va proposta se la sostanza dimostra proprietà genotossiche o cancerogene per gli esseri umani.

La determinazione della DGA richiede normalmente la similarità del destino metabolico del principio attivo negli animali bersaglio e negli animali da laboratorio (cfr. 3.2.1.4 Biodisponibilità dei residui) che garantisce che i consumatori siano esposti agli stessi residui degli animali da laboratorio impiegati negli studi tossicologici. In caso contrario, studi supplementari in una seconda specie di animale da laboratorio o con i metaboliti specifici alla specie bersaglio potrebbero ancora consentire di stabilire la DGA.

Il fattore di sicurezza utilizzato per determinare la DGA per un additivo particolare deve tenere conto della natura degli effetti biologici, della qualità dei dati impiegati per identificare il NOAEL, della pertinenza di tali effetti per gli esseri umani e la loro reversibilità, nonché delle eventuali conoscenze sugli effetti diretti dei residui negli esseri umani.

Per calcolare la DGA si impiega un fattore di sicurezza di almeno 100 (se è stato fornito un pacchetto tossicologico completo). Se sono disponibili i dati sul principio attivo riguardanti l'essere umano, può essere accettabile un fattore di sicurezza più basso. Fattori di sicurezza più alti possono essere applicati per tenere conto di ulteriori fonti di incertezza nei dati o se il NOAEL è stato fissato in base ad un punto finale critico particolare, quale la teratogenicità.

3.2.3.2. Livello di apporto massimo tollerabile (Tolerable Upper Intake Level — UL)

Per alcuni additivi può essere più appropriato basare la valutazione di sicurezza sull'UL, che è il livello massimo di assunzione giornaliera cronica totale di un nutriente (da tutte le fonti) che secondo gli organismi scientifici internazionali o nazionali difficilmente comporta rischi di effetti avversi sulla salute dei consumatori o di gruppi specifici di consumatori.

Il fascicolo include i dati per dimostrare che l'impiego dell'additivo non comporterebbe, tenendo conto di tutte le possibili fonti del nutriente, una situazione di superamento dell'UL.

Va chiaramente indicato se i livelli di residui dell'additivo nutritivo o dei suoi metaboliti nei prodotti di origine animale sono superiori al livello considerato normale o previsto per tali prodotti.

3.2.3.3. Esposizione del consumatore

L'assunzione totale da parte del consumatore dell'additivo e/o dei suoi metaboliti da tutte le fonti deve essere inferiore alla DGA o all'UL.

Il calcolo dell'assunzione teorica di alimenti di origine animale deve essere eseguito tenendo conto della concentrazione (residui totali quali media aritmetica e valore singolo massimo) misurata nei tessuti e nei prodotti dopo aver terminato l'uso dell'additivo. Inoltre, in diversi momenti del periodo di sospensione vanno determinati, all'occorrenza, i valori di consumo umano giornaliero di alimenti seguendo lo scenario più sfavorevole.

Per gli additivi destinati a diverse specie, l'esposizione dai tessuti va calcolata indipendentemente per mammiferi, volatili e pesci tenendo conto del valore più alto. Se del caso l'esposizione da latte e uova va aggiunta a questo valore. Ad esempio, se un additivo è utilizzato per mammiferi in lattazione e volatili ovaioli, i rispettivi valori più alti per i tessuti commestibili sono aggiunti a quelli del consumo di latte e uova. Se un additivo è utilizzato per pesci e volatili ovaioli, i rispettivi valori più alti per i tessuti commestibili sono aggiunti a quelli del consumo di latte e uova. Altre combinazioni vanno previste allo stesso modo.

In talune situazioni (ad esempio alcuni additivi nutritivi e organolettici o additivi destinati a specie secondarie) potrebbe essere opportuno raffinare successivamente la valutazione dell'esposizione umana utilizzando cifre di consumo più realistiche, ma mantenendo nel contempo l'approccio più conservativo. Dove possibile tale calcolo va basato su dati comunitari.







Tabella 1 Dati relativi al consumo umano giornaliero teorico (g tessuti o prodotti) Mammiferi Volatili Pesci Altro Muscolo 300 300 300 (*1) Fegato 100 100 — Rene 50 10 — Grasso 50 (*2) 90 (*3) — +Latte 1 500 — — +Uova — 100 — +Miele 20 ( *1 ) Muscolo e pelle in proporzione naturale. ( *2 ) Per i suini, 50 g di grasso e pelle in proporzione naturale. ( *3 ) Grasso e pelle in proporzione naturale.

3.2.3.4. Proposta di limiti massimi di residui (LMR)

Con limite massimo di residui s'intende la concentrazione massima di residui (espressa come μg di residuo marcatore per kg di tessuto o prodotto umido commestibile) che può essere accettata dalla Comunità e quindi può essere legalmente ammissibile o riconosciuta come ammissibile negli alimenti. Tale limite è basato sul tipo e sulla quantità di residui considerati senza rischio tossicologico per la salute umana come espresso dalla DGA. Un LMR non può essere fissato in assenza di una DGA.

Nel fissare i LMR per gli additivi per mangimi vanno presi in considerazione anche i residui provenienti da altre fonti (ad esempio alimenti di origine vegetale). Inoltre si può ridurre il LMR per renderlo conforme alle condizioni d'impiego degli additivi nei mangimi, nella misura in cui sono disponibili metodi analitici pratici.

Se del caso, vanno stabiliti LMR individuali (espressi come mg di residuo marcatore per kg di tessuto o prodotto naturale commestibile) per i diversi tessuti o prodotti delle specie animali bersaglio. I singoli LMR nei diversi tessuti o prodotti devono riflettere la cinetica della deplezione e la variabilità dei livelli di residui nei tessuti/prodotti delle specie animali bersaglio. La variabilità è normalmente rispecchiata usando un intervallo di confidenza del 95 % della media. Se l'intervallo di confidenza non può essere calcolato a causa di un numero esiguo di campioni, la variabilità è espressa prendendo il valore individuale più alto.

Gli studi riguardanti i limiti massimi di residui di coccidiostatici e istomonostatici vanno eseguiti conformemente alle norme in vigore per i medicinali veterinari [volume 8 della «Disciplina relativa ai medicinali nell'Unione europea — Avviso ai richiedenti e linee guida. Medicinali veterinari. Determinazione dei limiti massimi di residui (LMR) di medicinali veterinari in alimenti di origine animale». Ottobre 2005].

All'occorrenza, gli studi per stabilire i limiti massimi di residui di categorie di additivi diverse dai coccidiostatici e dagli istomonostatici vanno forniti conformemente al presente allegato.

Per determinare l'esposizione del consumatore ai residui totali (come calcolato al punto 3.2.3.3), i LMR proposti per i diversi tessuti o prodotti tengono conto del rapporto tra residuo marcatore e residuo totale (tabella 2).







Tabella 2 Definizioni impiegate per determinare il LMR i-j Tessuti/prodotti individuali (fegato, reni, muscolo, pelle + grasso, latte, uova, miele) in momenti diversi LMRi-j Limite massimo di residui in tessuti/prodotti (mg di sostanza marcatore kg-1) Qti-j Consumo umano giornaliero di tessuti/prodotti individuali (kg) determinato dalla tabella 1 o dalla sua ulteriore elaborazione TRCi-j Concentrazione di residui totale in tessuti/prodotti (mg kg-1) individuali MRCi-j Concentrazione di residuo marcatore in tessuti/prodotti individuali (mg kg-1) RMTRi-j Rapporto tra MRCi-j e TRCi-j per tessuti/prodotti individuali DITRi-j Assunzione alimentare per i tessuti/prodotti individuali calcolata dai residui totali (mg) DITRi-j = Qti-j × TRCi-j DITRMRLi-j Assunzione alimentare calcolata dai LMR (mg) di tessuti/prodotti individuali DITRMRLi-j = Qti-j × MRLi-j × RMTRi-j -1

I valori misurati per TRC e MRC vanno inseriti come appropriato nel modello di cui alla tabella 3 e gli altri valori vanno calcolati. Se non è disponibile un insieme completo di dati perché i valori sono inferiori al limite di rilevazione (limit of detection — LOD), può essere accettabile un'estrapolazione di RMTR.

La derivazione di un LMR è possibile solo se la somma dei DITR individuali è inferiore alla DGA. Se è superiore alla DGA, un'alternativa potrebbe essere l'uso di dati riguardanti un periodo di sospensione più lungo o dosaggi più bassi. Una prima proposta di LMR può essere ottenuta utilizzando il valore MRC come guida e tenendo conto del LOQ del metodo analitico. La somma del DITRMRL ottenuta dai LMR proposti deve essere inferiore alla DGA e vicina alla somma dei DITR individuali. Se viene superata la DGA, va proposto un LMR più basso e il confronto va ripetuto.

Nel caso di alcuni additivi, si potrebbero formare residui nel latte, nelle uova o nella carne inferiori al LMR, ma tuttavia in grado di interferire con la qualità dei prodotti alimentari in determinati processi di trasformazione alimentare. Nel caso di tali additivi, oltre a fissare i LMR, può risultare opportuno prendere in considerazione «un residuo massimo compatibile con la trasformazione (alimentare)» (MPCR).





3.2.3.5. Proposta di periodo di sospensione

Il periodo di sospensione comprende il periodo successivo all'interruzione della somministrazione dell'additivo che è necessario per consentire un abbassamento dei livelli dei residui al di sotto dei LMR.

3.3. Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo per gli utenti/lavoratori

L'esposizione dei lavoratori avviene principalmente mediante inalazione o esposizione topica nel corso della produzione, della manipolazione o dell'uso dell’additivo. Ad esempio, gli agricoltori sono potenzialmente soggetti all’esposizione nel corso della manipolazione o miscelazione dell’additivo. Occorre quindi fornire ulteriori informazioni sulle modalità di manipolazione delle sostanze.

Una valutazione del rischio per i lavoratori deve essere allegata alla documentazione. Eventualmente un'importante fonte di informazioni per la valutazione dei rischi per i lavoratori derivanti dall'esposizione all'additivo per inalazione o per via topica è costituita dalla conoscenza dell'impianto di produzione. Particolare preoccupazione destano gli additivi/gli alimenti trattati con additivi e/o escreti animali che sono costituiti da polveri secche o che possono dar origine a polveri secche e gli additivi dei mangimi che possono presentare rischi allergenici.

3.3.1. Valutazione del rischio tossicologico per la sicurezza degli utenti/dei lavoratori

I rischi per i lavoratori sono valutati in una serie di studi utilizzando l'additivo nella forma oggetto della domanda. Vanno eseguiti studi di tossicità acuta per inalazione, ad eccezione dei casi in cui sia improbabile che il prodotto dia origine ad una polvere o ad un vapore inalabile. Devono essere condotti studi sul potere di irritazione cutanea e nel caso in cui risultino negativi, occorre valutare il potere di irritazione delle membrane mucose (ad esempio occhi). Va inoltre valutato il rischio allergenico e di sensibilizzazione della cute. I dati di tossicità prodotti per soddisfare i criteri di sicurezza dei consumatori (cfr. 3.2.2) vanno utilizzati per valutare la potenziale tossicità sistemica dell'additivo. Tutti questi elementi vanno valutati, se del caso, mediante misurazione diretta e studi specifici.

3.3.1.1. Effetti sul sistema respiratorio

Vanno forniti elementi a riprova del fatto che le polveri in sospensione o i vapori dell'additivo non rappresenteranno un pericolo per la salute degli utenti/dei lavoratori. Tali prove includono, se del caso:

— test di inalazione negli animali da laboratorio,

— dati epidemiologici pubblicati e/o i dati propri dei richiedenti riguardanti gli impianti e/o il potere di irritazione, e

— test di sensibilizzazione del sistema respiratorio.

Vanno eseguiti studi di tossicità acuta per inalazione se particelle o gocce con un diametro inferiore a 50 μm costituiscono oltre l'1 % del peso del prodotto.

I protocolli per lo studio di tossicità acuta per inalazione devono essere conformi alla linea guida OCSE 403. Se sono considerati necessari studi di tossicità subcronica, essi devono essere conformi alla linea guida OCSE 412 (tossicità per inalazione a dosi ripetute: studio di 28 o 14 giorni) o 413 (tossicità subcronica per inalazione: studio di 90 giorni).

3.3.1.2. Effetti sugli occhi e sulla cute

Se disponibili, vanno fornite prove dirette, relative a situazioni note in cui sia coinvolto l'uomo, dell'assenza di potere di irritazione e/o di sensibilizzazione. Queste prove devono essere integrate con risultati di prove convalidate su animali concernenti l'irritazione cutanea ed oculare ed il rischio di sensibilizzazione associati all'utilizzo dell'additivo in questione. Occorre inoltre valutare il rischio allergenico e di sensibilizzazione della cute. I protocolli per questi studi devono essere conformi alle linee guida OCSE 404 (irritazione/corrosione cutanea), 405 (irritazione/corrosione oculare), 406 (sensibilizzazione cutanea) e 429 (sensibilizzazione cutanea — test sui linfonodi locali).

Se da dati pubblicati o provenienti da test specifici in vitro sono note proprietà corrosive, non vanno eseguiti ulteriori prove in vivo.

Va presa in considerazione la tossicità per via cutanea se l'additivo è tossico per inalazione. I protocolli devono essere conformi alla linea guida OCSE 402 (tossicità acuta per via cutanea).

3.3.1.3. Tossicità sistemica

I dati sulla tossicità elaborati per soddisfare i requisiti di sicurezza per il consumatore e altre prescrizioni (comprese le prove di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, cancerogenicità, riproduzione e destino metabolico) devono essere utilizzati per valutare la tossicità sistemica.

3.3.1.4. Valutazione dell’esposizione

Vanno fornite informazioni su tutte le possibili modalità di esposizione all'additivo: per inalazione, per via cutanea o per ingestione. Tali informazioni devono comprendere, se disponibile, una valutazione quantitativa riguardante ad esempio la tipica concentrazione atmosferica, la contaminazione cutanea o l'ingestione. Qualora non siano disponibili dati quantitativi, devono essere fornite informazioni sufficienti per consentire una valutazione adeguata dell'esposizione.

3.3.2. Misure per controllare l'esposizione

In base alle informazioni della valutazione tossicologica e dell'esposizione va dedotta una conclusione sui rischi per la salute degli utenti/lavoratori (inalazione, irritazione, sensibilizzazione e tossicità sistemica). Si possono proporre misure precauzionali per ridurre o eliminare l'esposizione. Tuttavia una volta attuate le misure di controllo, l'utilizzo di dispositivi di protezione individuale va considerato come l'ultima alternativa di protezione da eventuali rischi da residui. È preferibile, ad esempio, prendere in considerazione la riformulazione del prodotto.

3.4. Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo per l'ambiente

La considerazione dell'impatto ambientale degli additivi è importante, poiché la somministrazione di additivi avviene tipicamente per lunghi periodi, riguarda spesso grandi gruppi di animali e l'escrezione dei principi attivi può avvenire in larga misura sotto forma del composto progenitore o dei suoi metaboliti.

Per determinare l'impatto ambientale degli additivi va seguito un approccio graduale. Tutti gli additivi devono essere valutati mediante la fase I per individuare quelli che non necessitano di ulteriori test. Per gli altri additivi occorre una seconda fase di valutazione (fase II) in modo da ottenere informazioni che possono indicare la necessità di ulteriori studi. Eventuali studi devono essere condotti a norma della direttiva 67/548/CEE.

3.4.1. Valutazione — Fase I

La finalità della fase I della valutazione è quella di determinare la probabilità di un effetto significativo dell'additivo o dei suoi metaboliti sull'ambiente e la necessità di un'eventuale valutazione di fase II (cfr. schema di decisione).

Una dispensa dall'obbligo della fase II della valutazione può essere accordata sulla base di uno dei due criteri seguenti, a condizione che non vi siano elementi di preoccupazione basati su prove scientifiche:

a) la natura chimica e l'effetto biologico dell'additivo e le sue condizioni d'impiego indicano che l'impatto è trascurabile, vale a dire l'additivo è: — una sostanza fisiologica o naturale che non risulta in un aumento sostanziale della concentrazione nell'ambiente, oppure — è applicato ad animali non destinati alla produzione di alimenti;

b) la concentrazione ambientale prevista (PEC) nel peggiore dei casi è troppo modesta per destare preoccupazione. La PEC è valutata per ogni compartimento di rischio (cfr. sotto), ipotizzando che il 100 % della dose ingerita sia eliminata come il composto progenitore.

Se il richiedente non può dimostrare che l’additivo soddisfa uno dei criteri di esenzione, occorre effettuare una valutazione di fase II.

3.4.1.1. Additivi per animali terrestri

Se gli escrementi degli animali da allevamento sono applicati sul terreno, l’impiego di additivi per mangimi può comportare la contaminazione del suolo, delle falde acquifere e delle acque di superficie (mediante drenaggio e deflusso).

È probabile che nel peggiore dei casi la PEC nel suolo (PECsoil) sia conseguente allo spandimento sul terreno di tutti i composti escreti. Se la PECsoil (per difetto: profondità di 5 cm) è inferiore a 10 μg/kg, non occorrono ulteriori valutazioni.

Se la PEC relativa alla contaminazione delle falde acquifere (PECgw) è inferiore a 0,1 μg/l, non occorre alcuna valutazione di fase II dell'impatto ambientale dell'additivo sulle falde acquifere.

3.4.1.2. Additivi per animali acquatici

Gli additivi per i mangimi utilizzati nell’acquacoltura possono comportare la contaminazione dei sedimenti e dell’acqua. Si ipotizza che l'elemento preoccupante nell'ambito della valutazione del rischio ambientale per l’itticoltura in gabbie sia il sedimento. Per l’itticoltura con sistemi basati su terra gli effluenti verso le acque superficiali sono considerati il rischio ambientale principale.

È probabile che nel peggiore dei casi la PEC per il sedimento (PECsediment) sia conseguente al deposito nei sedimenti di tutti i composti eliminati. Se la PECsediment (per difetto: profondità di 20 cm) è inferiore a 10 μg/kg di peso umido, non occorrono ulteriori valutazioni.

Se la PEC nell'acqua di superficie (PECsw) è inferiore a 0,1 μg/kg, non occorrono ulteriori valutazioni.

Fase I — Schema decisionale

3.4.2. Fase II della valutazione

L'obiettivo della fase II è quello di valutare il potenziale degli additivi di avere un effetto su specie non bersaglio nell'ambiente, incluse le specie acquatiche e terrestri, o di infiltrare le acque sotterranee a livelli non accettabili. Vista l'impraticabilità di valutare gli effetti degli additivi su ogni specie nell’ambiente potenzialmente esposta ad un additivo in seguito alla sua somministrazione alla specie bersaglio, i livelli tassonomici testati devono servire da surrogati o indicatori per le varie specie presenti nell'ambiente.

La valutazione della fase II è basata su un approccio del quoziente di rischio, in cui vengono confrontati per ogni comparto i valori calcolati per la PEC e la concentrazione prevedibile priva di effetti (PNEC). La PNEC è determinata da punti finali stabiliti mediante sperimentazione, divisi da un fattore di valutazione idoneo. Il valore PNEC è calcolato per ogni comparto.

La valutazione della fase II inizia con un'elaborazione ulteriore della PEC, se possibile, e utilizza un approccio a due livelli per la valutazione del rischio ambientale.

Il primo livello, la fase II A, usa un numero limitato di studi di destino ed effetto per produrre una valutazione conservativa del rischio basato sull’esposizione e sugli effetti nel comparto ambientale in questione. Se il rapporto tra PEC e PNEC è inferiore ad uno (1), non occorrono ulteriori valutazioni a condizione che non siano previste bioaccumulazioni.

Se il rapporto PEC/PNEC prevede un rischio inaccettabile (rapporto > 1), il richiedente deve passare alla fase II B per raffinare la valutazione del rischio ambientale.

3.4.2.1. Fase II A

Oltre ai comparti considerati nella fase I, la PEC per le acque di superficie va calcolata tenendo conto di deflusso e drenaggio.

In base ai dati non considerati nella fase I, una PEC più raffinata può essere calcolata per ogni comparto ambientale potenzialmente a rischio. Per la determinazione della PEC raffinata, si deve tenere conto di:

a) la concentrazione del principio attivo/dei metaboliti potenzialmente rischiosi nel letame/escrementi dei pesci in seguito alla somministrazione dell’additivo agli animali al dosaggio proposto. In tale calcolo devono essere presi in considerazione il volume degli escreti ed i tassi di dosaggio;

b) il potenziale degrado degli escreti di principi attivi/metaboliti potenzialmente perico