Trattandosi di un semplice strumento di documentazione, esso non impegna la responsabilità delle istituzioni
"BDIRETTIV A DEL CONSIGLIO
del 18 dicembre 1986
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative
relative all’applicazione dei principi di "C1 buona pratica 3di laboratorio e al controllo della
loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche
(87/18/CEE)
(GU L 15 del 17.1.1987, pag. 29)
Modificata da:
Gazzetta ufficiale
n. pag. data
"M1 Direttiva 1999/11/CE della Commissione dell’8 marzo 1999 L 77 8 23.3.1999
Rettificata da:
"C1 Rettifica, GU L 40 del 13.2.1999, pag. 52 (87/18/CEE)1987L0018 — IT — 12.04.1999 — 001.001 — 1
DIRETTIV A DEL CONSIGLIO
del 18 dicembre 1986
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regola-
mentari ed amministrative relative all’applicazione dei principi di
"C1 buona pratica 3di laboratorio e al controllo della loro
applicazione per le prove sulle sostanze chimiche
(87/18/CEE)
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea, in
particolare l’articolo 100,
vista la proposta della Commissione,visto il parere del Parlamento europeo (
1),
visto il parere del Comitato economico e sociale (2),
considerando che la direttiva 67/548/CEE del Consiglio, del 27 giugno
1967, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative alla calssificazione, all’imbal-
laggio e all’etichettatura delle sostanze pericolose (3), modificata da
ultimo dalla direttiva 84/449/CEE (4), impone l’effettuazione di prove
sulle sostanze chimiche per permetterne la valutazione dei rischi
potenziali per l’uomo e per l’ambiente;
considerando che la direttiva 75/318/CEE (5), modificata dalla direttiva
87/19/CEE (6), e la direttiva 81/852/CEE (7), modificata dalla direttiva
87/20/CEE (8), prevedono che le prove non cliniche sulle specialità
medicinali debbano essere realizzate secondo i principi di "C1buona
pratica 3 di laboratorio in vigore nella Comunità per le sostanze
chimiche;
considerando che le prove cui sono all’occorrenza sottoposte le materie
attive degli antiparassitari sono effettuate secondo i protocolli previsti
dalla direttiva 67/548/CEE e quindi secondo la "C1buona pratica 3
di laboratorio prevista per le sostanze chimiche;
considerando che i metodi da seguire per effettuare tali prove sono
specificati nell’allegato V della direttiva 67/548/CEE;
considerando che per l’effettuazione delle prove previste dalla direttiva
67/548/CEE è necessario applicare i principi di "C1buona pratica 3
di laboratorio, affinché i risultati di dette prove siano di buona qualità e
comparabili;
considerando che la Commissione si propone di presentare prossima-
mente al Consiglio una proposta di direttiva relativa alla verifica
dell’osservanza dei principi di "C1buona pratica 3di laboratorio.
considerando che le risorse destinate all’effettuazione delle prove non
devono andare sprecate per la necessità di ripetere le prove stesse, a
causa delle differenze esistenti fra le prassi di laboratorio dei diversi Stati
membri;!B
(1) GU n. C 120 del 20. 5. 1986 pag. 177.
(2) GU n. C 354 del 31. 12. 1985, pag. 5.
(3) GU n. 196 del 16. 8. 1967, pag. 1.
(4) GU n. L 251 del 19. 9. 1984, pag. 1.
(5) GU n. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.
(6) Vedi pagina 31 della presente Gazzetta ufficiale.
(7) GU n. L 317 del 6. 11. 1981, pag. 16.
(8) Vedi pagina 34 della presente Gazzetta ufficiale.1987L0018 — IT — 12.04.1999 — 001.001 — 2
considerando che il 12 maggio 1981 il Consiglio dell’organizzazione per
la cooperazione e lo sviluppo economici (OCSE) ha preso una decisione
relativa all’accettazione reciproca dei dati per la valutazione dei prodotti
chimici; che il 26 luglio 1983 ha formulato una raccomandazione
relativa al riconoscimento della conformità con la "C1buona pratica
3di laboratorio;
considerando che per assicurare la protezione degli animali è necessario
limitare il numero degli esperimenti cui sono sottoposti; che il reciproco
riconoscimento dei risultati ottenuti sulla base di metodi uniformi e
riconosciuti è una condizione essenziale per ridurre il numero degli
esperimenti effettuati;
considerando che è necessario instaurare una procedura che consenta il
rapido adeguamento dei principi di "C1buona pratica 3 di
laboratorio,
HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
Articolo 1
1. Gli Stati membri adottano tutte le misure necessarie per assicurare
che i laboratori che effettuano prove sui prodotti chimici, conformemente
alla direttiva 67/548/CEE, soddisfino ai principi di buona pratica di
laboratorio specificati nell’allegato della presente direttiva.
2. Il paragrafo 1 è parimenti applicabile quando altre disposizioni
comunitarie prevedano l’applicazione dei principi di "C1buona pratica
3di laboratorio per le prove su prodotti chimici al fine di valutare la
sicurezza per l’uomo e/o l’ambiente.
Articolo 2
All’atto della consegna dei risultati delle prove i laboratori di cui
all’articolo 1 devono certificare che le prove sono state effettuate
conformemente ai principi di "C1buona pratica 3di laboratorio di
cui al suddetto articolo.
Articolo 3
1. Gli Stati membri adottano le misure necessarie per il controllo del
rispetto dei principi di "C1buona pratica 3di laboratorio. Queste
misure comprendono in particolare ispezioni e verifiche di studi in
conformità con le raccomandazioni dell’OCSE al riguardo.
2. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il nome della (delle)
autorità incaricata (incaricate) di controllare l’applicazione dei principi
di"C1buona pratica 3 di laboratorio di cui al paragrafo 1. La
Commissione ne informa gli altri Stati membri.
Articolo 4
I principi di "C1buona pratica 3di laboratorio di cui all’articolo 1
possono essere oggetto di modifiche adottate conformemente alla
procedura prevista all’articolo 21 della direttiva 67/548/CEE.
Articolo 5
1. Quando disposizioni comunitarie esigono l’applicazione dei principi
di"C1buona pratica 3di laboratorio a seguito dell’entrata in vigore
della presente direttiva per le prove sui prodotti chimici, gli Stati membri
non possono vietare, limitare o ostacolare l’immissione sul mercato di
prodotti chimici per motivi concernenti i principi di "C1buona pratica
3 di laboratorio, qualora i principi applicati dai laboratori siano
conformi a quelli di cui all’articolo 1.!B
!M1
!B1987L0018 — IT — 12.04.1999 — 001.001 — 3
2. Se uno Stato membro constata, in base a una motivazione
circonstanziata, che una sostanza chimica, benché esaminata conforme-
mente alla presente direttiva, può costituire a causa dell’applicazione dei
principi di "C1buona pratica 3di laboratorio e del controllo della
loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche un pericolo per
l’uomo o per l’ambiente, detto Stato può vietare temporaneamente o
sottoporre a condizioni particolari nel proprio territorio l’immissione sul
mercato di detta sostanza. Esso ne informa immediatamente la
Commissione e gli altri Stati membri, precisando i motivi che
giustificano la sua decisione.
Entro sei settimane, la Commissione consulta gli Stati membri
interessati; essa esprime poi senza indugio il suo parere e prende le
misure del caso.
Qualora la Commissione ritenga necessario apportare adeguamenti
tecnici alla presente direttiva, tali adeguamenti sono adottati dalla
Commissione o dal Consiglio, secondo la procedura prevista all’articolo
4. In questo caso, lo Stato membro che ha preso misure di salvaguardia
può mantenerle fino all’entrata in vigore di detti adeguamenti.
Articolo 6
Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative necessarie per conformarsi alla presente
direttiva al più tardi il 30 giugno 1988. Essi ne informano immediata-
mente la Commissione.
Articolo 7
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.!B1987L0018 — IT — 12.04.1999 — 001.001 — 4
ALLEGATO
PRINCIPI DELL ’OCSE RELATIVI ALLA BUONA PRATICA DI LABO-
RATORIO (BPL)
Indice
Sezione I
INTRODUZIONE
Prefazione
1. Campo d’applicazione
2. Definizioni
2.1. Buona pratica di laboratorio
2.2. Termini inerenti l’organizzazione di un centro di saggio2.3. Termini inerenti studi non clinici sulla sicurezza per la salute e
l’ambiente
2.4. Termini inerenti la sostanza in esame
Sezione II
PRINCIPI DI BUONA PRATICA DI LABORATORIO
1. Organizzazione e personale del centro di saggio
1.1. Responsabilità della direzione del centro di saggio1.2. Responsabilità del direttore dello studio
1.3. Responsabilità del ricercatore principale
1.4. Responsabilità del personale
2. Programma di assicurazione della qualità
2.1. Aspetti generali2.2. Responsabilità del personale addetto all’assicurazione di qualità
3. Impianti
3.1. Aspetti generali
3.2. Attrezzature relative ai sistemi di saggio
3.3. Attrezzature per la manipolazione delle sostanze in esame e di
riferimento
3.4. Archivi
3.5. Smaltimento dei rifiuti
4. Strumentazione, materiali e reagenti
5. Sistemi di saggio
5.1. Sistemi fisico/chimici
5.2. Sistemi biologici
6. Sostanze in esame e sostanze di riferimento
6.1. Ricevimento, manipolazione, campionamento e immagazzinamento
6.2. Caratterizzazione
7. Procedure operative standard
8. Studio
8.1. Programma di studio
8.2. Contenuti del programma di studio
8.3. Esecuzione dello studio!
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9. Relazioni sui risultati dello studio
9.1. Aspetti generali
9.2. Contenuti della relazione finale
10. Archiviazione e conservazione di dati e materiali
Sezione I
INTRODUZIONE
Prefazione
Le amministrazioni nazionali e l’industria aspirano a garantire la qualità degli
studi non clinici sulla sicurezza di determinati prodotti in riferimento alla salute
umana e all’ambiente, sui quali è basata la valutazione del rischio. Di conseguenzagli Stati membri dell’OCSE hanno definito una serie di criteri relativiall’esecuzione di tali studi.
Per evitare differenze nei programmi di esecuzione degli studi, che potrebbero
ostacolare il commercio internazionale dei prodotti chimici, gli Stati membridell’OCSE hanno voluto armonizzare i metodi utilizzati per la sperimentazione ela buona pratica di laboratorio. Negli anni 1979 e 1980 un gruppo internazionale
di esperti costituito nell’ambito del Programma speciale per il controllo dei
prodotti chimici ha elaborato i «Principi dell’OCSE relativi alla buona pratica dilaboratorio (BPL)», prendendo spunto da pratiche comuni manageriali escientifiche e dall’esperienza acquisita in diversi settori nazionali ed internazio-
nali. I principi di BPL sono stati adottati dal Consiglio dell’OCSE nel 1981 ed
allegati alla decisione del Consiglio sulla reciproca accettazione dei dati per lavalutazione dei prodotti chimici [C(81) 30(Final)].
Nel biennio 1995/96 un nuovo gruppo di esperti è stato incaricato di rivedere ed
aggiornare detti principi. Il presente documento è il risultato del consenso
raggiunto dagli esperti e sostituisce completamente il documento originale deiprincipi adottati nel 1981.
Obiettivo dei principi di buona pratica di laboratorio è promuovere la generazione
di dati qualitativamente ineccepibili. La comparabilità del livello di qualità dei
dati ottenuti saggiando i prodotti chimici è fondamentale per renderlireciprocamente accettabili nei vari paesi. Se ogni singolo paese può fareaffidamento sui dati delle sperimentazioni effettuate in altri paesi, si possono
evitare duplicazioni, risparmiando così tempo e risorse. L ’applicazione dei principi
di BPL deve contribuire ad evitare ostacoli tecnici agli scambi e consentire inoltredi migliorare la tutela della salute umana e dell’ambiente.
1.Campo d’applicazione
I principi di buona pratica di laboratorio devono essere applicati alle
sperimentazioni non cliniche destinate ad appurare la sicurezza delle sostanzecontenute in prodotti farmaceutici, antiparassitari, prodotti cosmetici, medicinali
ad uso veterinario, additivi alimentari, additivi per mangimi e prodotti chimici
industriali. Questi elementi da testare sono spesso sostanze chimiche sintetizzate,ma talvolta anche elementi di origine naturale o biologica e persino organismiviventi; scopo dei saggi è ottenere dati sulla loro proprietà e/o sulla loro sicurezza
per la salute umana e/o l’ambiente.
Gli studi non clinici sulla sicurezza dei prodotti in riferimento alla salute umana e
all’ambiente contemplati dai principi di BPL comprendono anche le attività svoltein laboratorio, nelle serre e nei campi.
Salvo specifiche deroghe disciplinate da disposizioni nazionali, i principi di BPL
si applicano a tutti gli studi non clinici sulla sicurezza per la salute umana e per
l’ambiente resi obbligatori dalla normativa in materia di registrazione e licenze diprodotti farmaceutici, antiparassitari, additivi per mangimi ed alimenti, prodotticosmetici, medicinali ad uso veterinario e prodotti analoghi e da quella sui
prodotti chimici.
2.Definizioni
2.1. Buona pratica di laboratorio
1.La buona pratica di laboratorio (BPL) riguarda il processo organizzativo
e le condizioni in cui gli studi non clinici sulla sicurezza per la salute
umana e l’ambiente vengono programmati, eseguiti, controllati, registrati eriportati.!
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2.2. Termini inerenti l’organizzazione di un centro di saggio
1. Per centro di saggio si intende l’insieme di persone, locali e unità
operative necessarie per l’esecuzione di uno studio non clinico sullasicurezza per la salute umana e l’ambiente. In caso di studimulticentro, ovvero quelli eseguiti in più di un sito di sperimenta-
zione, si intende il luogo in cui opera il direttore dello studio e tutti i
singoli siti di sperimentazione che possono essere considerati,individualmente o cumulativamente, alla stregua di un centro disaggio.
2. Per sito di sperimentazione si intende il luogo o i luoghi nei quali si
eseguono una o più fasi di uno studio.
3. Per direzione del centro di saggio si intende la persona o le persone
cui è attribuita l’autorità e la responsabilità dell’organizzazione e delfunzionamento del centro di saggio in conformità dei principi di BPL.
4. Per direzione del sito di sperimentazione (se designata) si intende la o
le persone cui è stata affidata una o più fasi di uno studio, che ne
garantiscono l’esecuzione in conformità dei principi di BPL.
5. Per committente si intende la persona — fisica o giuridica — che
commissiona, finanzia e/o demanda uno studio non clinico divalutazione della sicurezza per la salute e l’ambiente.
6. Per direttore dello studio si intende la persona responsabile
dell’esecuzione globale di uno studio non clinico di valutazione della
sicurezza per la salute e l’ambiente.
7. Per ricercatore principale si intende una persona che, nell’ambito di
uno studio multicentro, agisce a nome del direttore dello studioassumendo responsabilità ben definite per talune fasi dello studio a luidemandate. La responsabilità del direttore dello studio per quanto
concerne l’esecuzione globale dello stesso non può essere attribuita al
ricercatore principale, e neppure l’approvazione del programma distudio e le relative modifiche, l’approvazione della relazione finale ela garanzia di applicazione dei principi di BPL.
8. Per programma di assicurazione della qualità si intende un sistema
definito e il relativo personale, indipendenti dall’esecuzione dello
studio, con la funzione di garantire che il centro di saggio è gestitoconformemente ai principi di BPL.
9. Per procedure operative standard (POS) si intendono le procedure
documentate che descrivono le modalità di esecuzione degli studi o di
altre attività generalmente non specificate in dettaglio nei programmi
di studio o nelle linee guida per i saggi.
10. Per prospetto generale dei lavori si intende un insieme di informazioni
utili per la valutazione del carico di lavoro e per rintracciare gli studieseguiti da un centro di saggio.
2.3. Termini inerenti studi non clinici sulla sicurezza per la salute e l’ambiente
1. Per studio non clinico sulla sicurezza per la salute e l’ambiente, di
seguito detto semplicemente «studio», si intende un esperimento ouna serie di esperimenti, nei quali una sostanza viene saggiata inlaboratorio o nell’ambiente per ottenere dati sulle sue proprietà e/o la
sua sicurezza, che verranno presentati alle competenti autorità di
vigilanza.
2. Per studio a breve termine si intende uno studio di breve durata in cui
si utilizzano comuni tecniche di routine.
3. Il programma di studio è un documento nel quale vengono definiti gli
obiettivi e il disegno sperimentale per l’esecuzione dello studio,
incluse eventuali modifiche.
4. Per modifiche al programma di studio si intende qualsiasi cambia-
mento previsto apportato al programma di studio successivamente allasua data di inizio.
5. Per deviazione dal programma di studio si intende una divergenza non
prevista dal programma di studio successivamente alla sua data di
inizio.
6. Per sistema di saggio si intende qualunque sistema biologico, chimico
o fisico o qualunque combinazione di tali sistemi utilizzati in unostudio.!
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7. Per dati grezzi si intendono tutti i dati e i documenti originali del
centro di saggio o le relative copie conformi che siano il risultato di
osservazioni originali e di attività realizzate nell’ambito di uno studio.
I dati grezzi possono ad esempio anche comprendere fotografie,microfilm, microschede, supporti a lettura ottica, osservazioni dettate,dati rilevati da strumentazioni automatizzate o qualunque altro mezzo
di immagazzinamento di dati riconosciuto come sicuro per la
conservazione di informazioni per il periodo di tempo indicato nellasezione 10 seguente.
8. Per reperto si intende qualunque materiale derivato da un sistema di
saggio a scopo di esame, analisi o conservazione.
9. Per data di inizio della sperimentazione si intende il giorno di raccolta
dei primi dati specifici di un determinato studio.
10. Per data di conclusione della sperimentazione si intende l’ultimo
giorno di raccolta di dati relativi allo studio.
11. Per data di inizio dello studio si intende il giorno in cui il direttore
dello studio firma il programma di studio.
12. Per data di conclusione dello studio si intende il giorno in cui il
direttore dello studio firma la relazione finale.
2.4. Termini inerenti la sostanza in esame
1. Per sostanza in esame si intende una sostanza messa allo studio.
2. Per sostanza di riferimento (sostanza di controllo) si intende una
sostanza utilizzata ai fini di confronto con la sostanza in esame.
3. Per lotto si intende una quantità specifica o una partita della sostanza
in esame o di riferimento prodotta in un determinato ciclo di
fabbricazione in modo che si possa ritenere di carattere uniforme, edesignata come tale.
4. Per veicolo si intende qualunque agente utilizzato come vettore per
mescolare, disperdere o solubilizzare la sostanza in esame o diriferimento onde facilitarne la somministrazione o applicazione alsistema di saggio.
Sezione II
PRINCIPI DI BUONA PRATICA DI LABORATORIO
1.Organizzazione e personale del centro di saggio
1.1. Responsabilità della direzione del centro di saggio
1. La direzione di ciascun centro di saggio dovrà garantire l’osservanza
dei principi di BPL nel proprio centro.
2. La direzione del centro di saggio dovrà garantire almeno quanto
segue:
a) l’esistenza di una dichiarazione che identifichi le persone che
nell’ambito di un centro di saggio svolgono funzioni managerialiin base alla definizione dei principi di BPL;
b) la disponibilità di personale qualificato, impianti, attrezzature e
materiali adeguati in quantità sufficiente per l’esecuzionepuntuale e corretta dello studio;
c) la conservazione di documenti che certifichino le qualifiche, la
formazione, l’esperienza e descrivano le mansioni di ciascunaddetto del personale scientifico e tecnico;
d) che il personale abbia pienamente compreso le funzioni che è
chiamato a svolgere e, se necessario, provvedere ad un’adeguataformazione;
e) la definizione e l’applicazione di procedure operative standard
tecnicamente valide ed adeguate e approvare tutte le POSoriginali e le relative modifiche;
f) l’esistenza di un programma di assicurazione della qualità e del
relativo personale addetto, e garantire che i compiti di!
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responsabilità dell’assicurazione della qualità siano svolti
conformemente ai principi di BPL;
g) che prima dell’inizio di ogni studio la direzione designi come
direttore dello studio una persona con adeguata qualifica,esperienza e formazione; l’eventuale sostituzione del direttore
dello studio deve essere operata secondo le procedure correnti e
debitamente documentata;
h) che, nel caso di uno studio multicentro, se necessario, sia
designato un ricercatore principale con qualifica, esperienza e
formazione adeguate per controllare le fasi dello studiocommissionate a terzi; l’eventuale sostituzione del ricercatoreprincipale deve essere operata secondo le procedure correnti e
debitamente documentata;
i) l’esistenza di una documentazione che comprovi l’approvazione
del programma di studio da parte del direttore;
j) che il direttore dello studio abbia messo a disposizione del
personale addetto alla assicurazione della qualità una copia delprogramma di studio approvato;
k) la conservazione di un archivio storico di tutte le POS;
l) che sia designato un responsabile per la gestione dell’archivio;
m) il mantenimento di un prospetto generale dei lavori;
n) che le forniture destinate al centro di saggio presentino le
caratteristiche necessarie per essere utilizzate in uno studio;
o) che, nel caso di uno studio multicentro, siano mantenute linee
dirette di comunicazione tra il direttore dello studio, il/i
ricercatore/i principale/i, il/i responsabile/i del programma di
assicurazione della qualità e il personale coinvolto nello studio;
p) che le sostanze in esame e di riferimento siano opportunamente
caratterizzate;
q) ed infine introdurre procedure atte a garantire che i sistemi
informatizzati siano adeguati agli scopi preposti, debitamente
convalidati, utilizzati e gestiti conformemente ai principi di BPL.
3. Qualora uno o più fasi di uno studio siano condotte in un sito di
sperimentazione, la direzione di quest’ultimo (se designata) assumerà
le responsabilità di cui sopra, ad eccezione di quanto esposto ai punti
1.1.2 g), i), j) e o).
1.2. Responsabilità del direttore dello studio
1. Il direttore dello studio è l’unica persona responsabile del controllo
dello studio, dell’esecuzione globale dello stesso e della relativa
relazione finale.
2. Tali responsabilità comprendono anche le seguenti funzioni, senza
tuttavia escluderne altre:
a) approvare il programma di studio e qualsiasi eventuale modifica,
firmandolo e datandolo;
b) assicurare che il personale addetto all’assicurazione della qualità
riceva a tempo debito una copia del programma di studio equalsiasi eventuale modifica, e mantenere un’efficace comuni-cazione con il suddetto personale, in funzione delle necessità;
c) assicurare che il personale dello studio disponga dei programmi,
delle loro eventuali modifiche e delle POS;
d) assicurare che nel programma di studio e nella relazione finale di
uno studio multicentro siano ben definite le funzioni di ciascunricercatore principale, centro di saggio e sito di sperimentazioneche partecipano allo studio;
e) assicurare l’applicazione delle procedure specificate nel pro-
gramma di studio, valutare e documentare le implicazioni diqualunque eventuale deviazione dal programma in termini di
qualità e integrità dello studio e prendere le opportune misure
correttive; infine riconoscere le deviazioni dalle POS eventual-mente rilevate durante l’esecuzione dello studio;!
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f) assicurare che tutti i dati grezzi generati durante lo studio siano
debitamente documentati e registrati;
g) assicurare che i sistemi informatizzati utilizzati durante lo studio
siano stati convalidati;
h) firmare e datare la relazione finale per assumersi la responsa-
bilità della validità dei dati e avvalorare il livello di conformitàdello studio ai principi di BPL;
i) assicurare l’archiviazione del programma di studio, della
relazione finale, dei dati grezzi e del materiale di supporto, aconclusione dello studio.
1.3. Responsabilità del ricercatore principale
Il ricercatore principale garantisce che le fasi dello studio affidategli sono
condotte in conformità dei principi di BPL.
1.4. Responsabilità del personale
1. Ogni singolo addetto del personale coinvolto nell’esecuzione di uno
studio deve conoscere le parti dei principi di BPL applicabili alle
mansioni attribuitegli.
2. Il personale coinvolto nell’esecuzione dello studio deve avere accesso
al programma di studio e alle POS applicabili alle mansioni
attribuitegli ed è tenuto a seguire attentamente le istruzioni contenutein tali documenti. Qualunque deviazione dalle istruzioni deve esseredocumentata e comunicata direttamente al direttore dello studio e/o,
in funzione dei casi, al ricercatore principale.
3. Ogni singolo addetto del personale è tenuto a registrare immediata-
mente ed in modo accurato i risultati grezzi, attenendosi ai principi di
BPL e assumendosi la responsabilità della qualità dei dati.
4. Il personale deve osservare precauzioni di ordine sanitario per
minimizzare il rischio individuale e salvaguardare l’integrità dello
studio. Ogni singolo addetto è tenuto a comunicare all’apposito
responsabile qualunque affezione che lo riguarda, di cui è aconoscenza, per essere escluso dalle operazioni eventualmentedelicate dello studio.
2.Programma di assicurazione della qualità
2.1. Aspetti generali
1. Il centro di saggio deve disporre di un programma documentato di
assicurazione della qualità onde garantire che gli studi ivi condottisiano conformi ai principi di BPL.
2. Tale programma deve essere svolto da una o più persone responsabili
designate dalla direzione — alla quale rispondono direttamente — eche conoscono le procedure di esecuzione dei saggi.
3. Queste persone non devono partecipare attivamente all’esecuzione
dello studio.
2.2. Responsabilità del personale addetto all’assicurazione di qualità
Le responsabilità del personale addetto all’assicurazione di qualità
comprendono i seguenti compiti, senza peraltro escluderne altri:
a) conservare copie di tutti i programmi di studio approvati e delle POS
utilizzate nel centro di saggio e avere accesso ad una copia aggiornata
del prospetto generale dei lavori;
b) verificare e quindi documentare che il programma di studio contenga
le necessarie informazioni per renderlo conforme ai principi di BPL;
c) effettuare ispezioni per stabilire se tutti gli studi sono condotti in
conformità dei principi di BPL, allo scopo inoltre di accertare che il
programma di studio e le POS siano a disposizione del personale ed
effettivamente applicati.
Le ispezioni possono essere di tre tipi, come indicato nelle POS sul
programma di assicurazione della qualità:
— ispezioni basate sullo studio,!
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— ispezioni basate sul centro di saggio,
— ispezioni basate sulle procedure.
Di ogni ispezione occorre conservare la relativa documentazione;
d) esaminare la relazione finale per confermare che i metodi, le
procedure e le osservazioni sono stati descritti accuratamente e per
intero e che i risultati riferiti riflettano con precisione i dati grezzi
rilevati nel corso degli studi;
e) riferire prontamente tutti i risultati delle ispezioni mediante
comunicazione scritta alla direzione e al direttore dello studio, alricercatore principale e alla sua direzione, se del caso;
f) formulare e firmare una dichiarazione, da accludere alla relazione
finale, nella quale è specificato il tipo e la data delle ispezionieffettuate, la o le fasi degli studi esaminate e la data di comunicazionedei risultati delle ispezioni alla direzione, al direttore dello studio ed
eventualmente al ricercatore principale; tale dichiarazione funge
anche da conferma della corrispondenza tra la relazione finale e i datigrezzi.
3.Impianti
3.1. Aspetti generali
1. Il centro di saggio deve essere adeguato, in termini di dimensioni,
struttura degli edifici e ubicazione, alle caratteristiche dello studio e
tale da ridurre al minimo le possibili interferenze con la correttaesecuzione dello studio.
2. La struttura del centro di saggio deve essere concepita in modo tale da
consentire un’adeguata separazione tra le diverse attività ivi svolte,onde garantire la corretta esecuzione di ciascuno studio.
3.2. Attrezzature relative ai sistemi di saggio
1. Il centro di saggio deve disporre di un numero sufficiente di locali e
aree tale da garantire l’isolamento dei sistemi di saggio e dei singoliprogetti che implicano la manipolazione di sostanze od organismi di
cui si conosce o sospetta un richio biologico.
2. Devono essere disponibili locali adatti per la diagnosi, il trattamento e
il controllo delle malattie, allo scopo di evitare con certezza un livello
inaccettabile di deterioramento dei sistemi di saggio.
3. Il centro di saggio deve essere dotato di locali o aree adeguati per tutte
le forniture e le attrezzature. I locali adibiti a magazzino devono
essere separati da quelli che ospitano i sistemi di saggio e garantiticontro infestazioni, contaminazioni e deterioramento.
3.3. Attrezzature per la manipolazione delle sostanze in esame e di riferimento
1. Per evitare contaminazioni o confusioni, i locali o le aree destinati al
ricevimento e alla conservazione delle sostanze in esame e diriferimento devono essere separati da quelli in cui le sostanze in
esame vengono mescolate ai veicoli (agenti vettori).
2. I locali o le aree di conservazione delle sostanze in esame devono
essere separati da quelli che contengono i sistemi di saggio ed essere
adatti a preservarne identità, concentrazione, purezza e stabilità e agarantire il corretto immagazzinamento delle sostanze pericolose.
3.4. Archivi
Devono esistere archivi che garantiscano la conservazione e il recupero di
programmi di studio, dati grezzi, relazioni finali, campioni di sostanze in
esame e reperti in tutta sicurezza. La struttura e le condizioni dell’archivio
devono consentire di proteggerne i contenuti da un deterioramentoprematuro.
3.5. Smaltimento dei rifiuti
La manipolazione e lo smaltimento dei rifiuti devono essere tali da non
inficiare l’integrità degli studi e quindi prevedere sistemi adeguati di
raccolta, immagazzinamento e smaltimento e procedure di decontamina-zione e trasporto.!
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4.Strumentazione, materiali e reagenti
1. La strumentazione, inclusi i sistemi informatizzati convalidati,
utilizzata per la produzione, l’immagazzinamento e il recupero dei
dati e per il controllo dei fattori ambientali inerenti lo studio deve
essere collocata in locali adeguati, di struttura e capacità commen-surate alle funzioni.
2. La strumentazione utilizzata per uno studio deve essere oggetto di
ispezioni, pulizie e manutenzione regolari e calibrata in base allePOS. Tali operazioni devono essere sempre registrate. L ’eventualetaratura degli strumenti deve essere regolata in base a norme nazionali
o internazionali di misura.
3. La strumentazione e i materiali utilizzati in uno studio non devono
interferire negativamente con i sistemi di saggio.
4. Le sostanze chimiche, i reagenti e le soluzioni devono recare
un’etichetta che ne indichi l’identità (ed eventualmente la concen-trazione), la data di scadeza e particolari istruzioni di conservazione. Idati relativi all’origine, alla data di preparazione e alla stabilità
devono essere comunque disponibili. La data di scadenza può essere
prolungata sulla base di valutazioni o analisi debitamente documen-tate.
5.Sistemi di saggio
5.1. Sistemi fisico-chimici
1. La strumentazione utilizzata per la produzione di dati fisico-chimici
deve trovare opportuna collocazione ed essere di sufficiente capacità e
di tipo adeguato.
2. Deve essere garantita l’integrità dei sistemi fisico-chimici.
5.2. Sistemi biologici
1. Devono essere garantite adeguate condizioni di immagazzinamento,
alloggiamento e custodia dei sistemi biologici di saggio, onde
salvaguardare la qualità dei dati.
2. I sistemi di saggio animali o vegetali che giungono nell’impianto
devono essere isolati fino ad accertamento delle loro condizioni
sanitarie. I lotti interessati da mortalità o morbilità insolite nondevono essere utilizzati per gli studi e, se necessario, devono esseresoppressi in modo indolore. Alla data di inizio della sperimentazione
nell’ambito di uno studio i sistemi di saggio devono essere indenni da
malattie o da qualsiasi condizione che potrebbe interferire conl’obiettivo o l’esecuzione dello studio. I sistemi di saggio checontraggono malattie o subiscono ferite/danni nel corso di uno studio
devono essere curati per salvaguardare l’integrità dello studio.
Qualunque diagnosi o trattamento eseguiti durante uno studio devonoessere registrati.
3. Le registrazioni dei dati relativi alla data di consegna e alle condizioni
del sistema al suo arrivo nel centro di saggio devono essereconservate.
4. I sistemi biologici di saggio devono essere sufficientemente
acclimatati all’ambiente prima di procedere alla prima somministra-
zione/applicazione della sostanza di esame o di riferimento.
5. Gli alloggiamenti o i contenitori dei sistemi di saggio devono recare
chiare indicazioni per identificarli. I singoli sistemi che devono essere
prelevati dai loro alloggiamenti o contenitori durante l’esecuzionedello studio devono essere chiaramente identificabili.
6. Durante l’uso, gli alloggiamenti o contenitori devono essere
adeguatamente puliti e disinfettati ad intervalli regolari. Qualunquemateriale che entra in contatto con un sistema di saggio deve essereindenne da contaminanti che potrebbero interferire con lo studio. Le
lettiere degli animali devono essere cambiate conformemente alle
buone pratiche di allevamento. L ’impiego di agenti antiparassitarideve essere documentato.!
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7. I sistemi di saggio utilizzati per condurre studi nei campi devono
essere collocati in modo da evitare qualsiasi interferenza dovuta a
contaminazione indiretta di altre sostanze portate dal vento o di
antiparassitari applicati in precedenza.
6.Sostanze in esame e sostanze di riferimento
6.1. Ricevimento, manipolazione, campionamento e immagazzinamento
1. La caratterizzazione delle sostanze in esame e di riferimento, la data
di ricevimento e quella di scadenza e le quantità ricevute e utilizzatenegli studi devono essere debitamente registrate.
2. Le procedure di manipolazione, campionamento e immagazzinamen-
to devono essere identificate chiaramente, per garantire il massimo diomogeneità e stabilità delle sostanze ed evitare contaminazioni oconfusioni.
3. I contenitori di magazzino devono recare un’etichetta con i dati di
identificazione, la data di scadenza e specifiche istruzioni diconservazione.
6.2. Caratterizzazione
1. Ogni sostanza in esame ed ogni sostanza di riferimento deve essere
chiaramente identificata (ad es. con codice, numero CAS [Chemical
Abstracts Service Registry Number], nome e parametri biologici).
2. Per ciascuno studio deve essere nota l’identità, il numero di lotto, la
purezza, la composizione, le concentrazioni o altre caratteristiche utili
per definire correttamente ogni singolo lotto delle sostanze in esame o
di riferimento.
3. Qualora la sostanza in esame sia fornita dal committente, quest’ultimo
e gli operatori del centro di saggio devono concordare una procedura
che consenta di verificare l’identità della sostanza in esame oggetto di
un determinato studio.
4. Per ciascuno studio deve essere nota la stabilità delle sostanze in
esame e di riferimento conservate in magazzino e le condizioni di
saggio.
5. Qualora la sostanze in esame sia somministrata o applicata mediante
un veicolo, occorre determinare l’omogeneità, la concentrazione e la
stabilità del veicolo. Per le sostanze in esame utilizzate nei campi
(miscele in cisterne) questi parametri possono essere definiti mediantesingoli esperimenti di laboratorio.
6. Per ciascuno studio, ad eccezione degli studi a breve termine, occorre
conservare un campione di ogni lotto delle sostanze in esame pereventuali analisi.
7.Procedure operative standard
1. Ogni centro di saggio deve disporre di procedure operative standard
(POS) approvate dalla direzione del centro, atte a garantire la qualità e
l’integrità dei dati ivi prodotti. Eventuali revisioni di tali POS devonoessere approvate dalla direzione.
2. Ciascuna unità o area separata del centro di saggio deve avere a
disposizione immediata le POS relative alle attività ivi condotte. Acomplemento delle POS possono essere utilizzati libri, metodianalitici, articoli e manuali.
3. Eventuali deviazioni dalle POS nell’ambito di uno studio devono
essere documentate e riconosciute dal direttore dello studio edeventualmente anche dal ricercatore principale.
4. Devono essere disponibili POS relative alle seguenti categorie di
attività, senza tuttavia escluderne altre (i dettagli indicati in ciascunavoce vanno intesi solo come esempi illustrativi):
1. Sostanze in esame e di riferimento
Ricevimento, identificazione, etichettatura, manipolazione, cam-
pionatura e immagazzinamento.!
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2. Strumentazione, materiali e reagenti
a) Strumentazione
Uso, manutenzione, pulitura e taratura.
b) Sistemi informatizzati
Convalida, funzionamento, manutenzione, sicurezza, con-
trollo di eventuali modifiche e salvataggi dati.
c) Materiali, reagenti e soluzioni
Preparazione ed etichettatura.
3. Registrazione dati, relazioni, immagazzinamento e recupero
Codifica di studi, rilevamento di dati, preparazione di relazioni,
sistemi di repertoriazione, elaborazione dei dati, incluso l’utilizzodei sistemi informatizzati.
4. Sistemi di saggio (se di pertinenza)
a) Preparazione del laboratorio e delle condizioni ambientali
per il sistema di saggio.
b) Procedure di ricevimento, trasferimento, adeguata colloca-
zione, caratterizzazione, identificazione e custodia delsistema di saggio.
c) Preparazione del sistema di saggio, osservazioni ed esami
prima, durante e a conclusione dello studio.
d) Manipolazione di singoli individui di un sistema di saggio
ritrovati moribondi o morti durante lo studio.
e) Raccolta, identificazione e manipolazione di reperti, inclusa
l’autopsia e le analisi istopatologiche.
f) Ubicazione e collocazione dei sistemi di saggio nei campi
sperimentali.
5. Procedure di assicurazione della qualità
Funzioni del personale addetto all’assicurazione della qualità in
riferimento a progettazione, definizione del calendario, esecu-
zione, documentazione e relazioni delle ispezioni.
8.Studio
8.1. Programma di studio
1. Per ciascuno studio deve esistere un programma scritto, elaborato
prima del suo avvio, approvato, datato e firmato dal direttore dellostudio e verificato dal personale addetto all’assicurazione di qualitàonde valutarne la conformità alle BPL [cfr. punto 2.2.b)]. Il
programma di studio deve inoltre essere approvato dalla direzione
del centro di saggio e dal committente, se risulta obbligatorio in basealle disposizioni nazionali vigenti nel paese in cui lo studio èeffettuato.
2. 2. a) Le modifiche apportate al programma devono essere
giustificate e approvate mediante data e firma del direttore dellostudio e conservate assieme al programma stesso.
b) Eventuali deviazioni dal programma di studio devono essere
descritte, spiegate, riconosciute e datate tempestivamente dal
direttore dello studio e/o dal ricercatore principale e conservate
assieme ai dati grezzi dello studio in questione.
3. Per gli studi a breve termine è sufficiente un programma di studio
generale accompagnato da un supplemento specifico.
8.2. Contenuti del programma di studio
Il programma di studio deve contenere le seguenti informazioni, senza
tuttavia escluderne altre:
1. Identificazione dello studio, della sostanza in esame e della sostanza
di riferimento:
a) titolo descrittivo;!
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b) dichiarazione che indichi la natura e lo scopo dello studio;
c) identificazione della sostanza in esame mediante codice o nome
(IUPAC, numero CAS, parametri biologici, ecc.);
d) sostanza di riferimento da utilizzare.
2. Informazioni sul committente e il centro di saggio:
a) nome e indirizzo del committente;
b) nome e indirizzo di tutti i centri di saggio e siti di
sperimentazione coinvolti nello studio;
c) nome e indirizzo del direttore dello studio;
d) nome e indirizzo del/i ricercatore/i principale/i e fasi dello studio
affidate a terzi dal direttore dello studio sotto la responsabilità del
ricercatore principale.
3. Date:
a) data di approvazione del programma mediante apposizione della
firma del direttore dello studio. Eventualmente, data diapprovazione del programma mediante apposizione della firmadella direzione del centro di saggio e del committente, se
richiesta in base alle disposizioni nazionali vigenti nel paese in
cui è condotto lo studio;
b) le date previste di inizio e conclusione della sperimentazione.
4. Metodi di saggio:
riferimento agli orientamenti dell’OCSE o altre linee guida o metodi
da utilizzare.
5. Varie (se del caso):
a) motivazione della scelta di un determinato sistema di saggio;
b) caratterizzazione del sistema di saggio (specie, ceppo, sottocep-
po, origine, numero, gamma di peso corporeo, sesso, età ed altridati di pertinenza);
c) metodo di somministrazione e motivazione della scelta;
d) dosi e/o concentrazioni, frequenza e durata della somministrazi-
one o applicazione;
e) informazioni dettagliate sul disegno sperimentale, inclusa una
descrizione cronologica della procedura di studio, tutti i metodi, imateriali e le condizioni, il tipo e la frequenza delle analisi,
misurazioni, osservazioni e degli esami da effettuare ed eventuali
metodi statistici prescelti.
6. Documentazione:
Elenco della documentazione da conservare.
8.3. Esecuzione dello studio
1. Ogni studio deve essere identificato in maniera univoca. Tutte le
sostanze inerenti uno studio devono recare lo stesso tipo diidentificazione. I campioni prelevati nel corso dello studio devonoessere identificati onde preservarne l’origine e consentire di
rintracciarli.
2. Lo studio deve essere eseguito conformemente al programma.
3. Tutti i dati prodotti durante lo studio devono essere immediatamente e
direttamente registrati in modo accurato e leggibile. Tutte leregistrazioni devono essere firmate o parafate e datate.
4. Qualunque eventuale modifica dei dati grezzi deve essere apportata in
modo da non rendere illeggibile la registrazione precedente e recareuna motivazione, oltre che la data e la firma o le iniziali di chi laesegue.
5. I dati prodotti per essere inseriti direttamente in un calcolatore devono
essere indentificati al momento dell’immissione da parte delresponsabile dell’immagazzinamento dati. Il sistema informatizzato
deve comunque consentire sempre di mantenere l’intera traccia di
registrazione dei dati e indicare ogni successiva modifica senzacancellare i dati precedenti. Deve inoltre consentire di associare tutte!
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le modifiche all’addetto che le ha registrate, ad esempio utilizzando
firme (elettroniche) provviste di data e ora. Ogni modifica deve essere
motivata.
9.Relazioni sui risultati dello studio
9.1. Aspetti generali
1. Per ciascuno studio occorre presentare una relazione finale. In caso di
studi a breve termine è sufficiente una relazione finale standard,
accompagnata da allegato specifico.
2. Le relazioni dei ricercatori principali o di altri ricercatori che
partecipano allo studio devono essere firmate e datate dagli autori.
3. La relazione finale deve essere firmata e datata dal direttore dello
studio, il quale si assume così la responsabilità della validità dei dati.Deve essere indicato il livello di conformità ai principi di BPL.
4. Eventuali correzioni o aggiunte alla relazione finale devono avere
forma di modifiche ufficiali, nelle quali è chiaramente specificato il
motivo di tali correzioni o aggiunte e figurano la firma e la data
apposte dal direttore dello studio.
5. La riformattazione di una relazione finale secondo le disposizioni
vigenti per la sua presentazione ad un’autorità di vigilanza o ad un
organo nazionale preposto alla registrazione non è considerata allastregua di una correzione, aggiunta o modifica.
9.2. Contenuti della relazione finale
La relazione finale deve contenere i seguenti elementi, senza tuttavia
escluderne altri:
1. Identificazione dello studio e della sostanza in esame e di riferimento:
a) titolo descrittivo;
b) identificazione della sostanza in esame mediante codice o nome
(IUPAC, numero CAS, parametri biologici, ecc.);
c) identificazione mediante nome della sostanza di riferimento;d) caratterizzazione della sostanza in esame (incluse purezza,
stabilità e omogeneità).
2. Informazioni sul committente e il centro di saggio:
a) nome e indirizzo del committente;
b) nome e indirizzo di tutti i centri di saggio e siti di
sperimentazione coinvolti nello studio;
c) nome e indirizzo del direttore dello studio;
d) nome e indirizzo del/i ricercatore/i principale/i e fasi dello studio
eventualmente affidate a terzi;
e) nome e indirizzo dei ricercatori che hanno contribuito mediante
relazioni alla stesura della relazione finale.
3. Date:
date di inizio e conclusione della sperimentazione.
4. Dichiarazione:
dichiarazione sul programma di assicurazione della qualità in cui
figurano i tipi di ispezioni condotte e le relative date, le fasiispezionate e le date in cui i dati sulle ispezioni sono stati comunicati
alla direzione, al direttore dello studio e al ricercatore principale. Tale
dichiarazione serve inoltre per confermare che la relazione finalerispecchia effettivamente i dati grezzi.
5. Descrizione di materiali e metodi di saggio:
a) descrizione dei materiali e metodi utilizzati;
b) riferimenti agli orientamenti dell’OCSE o ad altre linee guida o
altri metodi.!
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6. Risultati:
a) sintesi dei risultati;b) dati e informazioni necessarie come indicato nel programma di
studio;
c) presentazione dei risultati, inclusi i calcoli e i dati statisticamente
significativi;
d) valutazione e discussione dei risultati ed eventuali conclusioni.
7. Conservazione:
i locali in cui vengono conservati il programma di studio, i campioni
delle sostanze in esame e di riferimento, i reperti, i dati grezzi e larelazione finale.
10. Archiviazione e conservazione di dati e materiali
10.1. I seguenti elementi devono essere conservati negli archivi per un periodo
indicato dalle autorità competenti:
a) programma di studio, dati grezzi, campioni di sostanze in esame e di
riferimento, reperti e relazione finale di ciascuno studio;
b) documentazione di ogni ispezione effettuata in base al programma di
assicurazione della qualità e prospetti generali dei lavori;
c) documentazione relativa a qualifiche, formazione, esperienza e
mansioni del personale;
d) documentazione e relazioni sulla manutenzione e taratura della
strumentazione;
e) documentazione di convalida dei sistemi informatizzati;
f) fascicolo storico di tutte le POS;g) documentazione sui dati relativi al monitoraggio dell’ambiente.
Qualora non sia prescritto un determinato periodo di conservazione del
materiale di uno studio, occorre documentarne l’eliminazione. Se le
sostanze in esame e di riferimento e i relativi reperti vengono eliminati
prima della scadenza del periodo di conservazione obbligatorio, occorredocumentarne il motivo. I campioni delle sostanze in esame e diriferimento e i reperti devono essere conservati non oltre un periodo
utile, che ne consenta ancora l’analisi.
10.2. Il materiale conservato negli archivi deve essere repertoriato per facilitarne
l’archiviazione e il recupero.
10.3. Solo il personale autorizzato dalla direzione deve avere accesso
all’archivio. I movimenti e gli spostamenti del materiale archiviato devono
essere documentati.
10.4. Con la cessazione dell’attività di un centro di saggio o di un archivio a
contratto e in assenza di successori legalmente riconosciuti, l’archivio deveessere trasferito negli archivi del o dei committenti dello studio.!
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