1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Trattandosidiunsemplice strumentodidocumentazione,essononimpegnalaresponsabilitàdelleistituzioni
►B DIRETTIVADELCONSIGLIO
del16febbraio1987
chefissalelineedirettrici perlavalutazionedegliadditivinell'alimentazione deglianimali
(87/153/CEE)
(GU L 64 del 7.3.1987, pag. 19)
Modificata da:
Gazzetta ufficiale
n. pag. data
►M1Direttiva 94/40/CE della Commissione del 22 luglio 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Direttiva 95/11/CE della Commissione del 4 maggio 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Direttiva 2001/79/CE della Commissione del 17 settembre 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
DIRETTIVADELCONSIGLIO
del16febbraio1987
che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'ali-
mentazionedeglianimali
(87/153/CEE)
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,
vista la direttiva 70/524/CEE del Consiglio, del 23 novembre 1970,
relativa agli additivi nell'alimentazione degli animali(1), modificata da
ultimo dalla direttiva 86/525/CEE della Commissione(2), in particolare
l'articolo 9,
vista la proposta della Commissione,
considerando che la direttiva 70/524/CEE prevede che l'esame degli
additivi venga effettuato in base alla documentazione inviata ufficial-mente agli Stati membri e alla Commissione;
considerando che tali documentazioni devono consentire di accertare
che gli additivi siano conformi, per l'uso proposto, ai principi generali
istituiti dalla direttiva ai fini della loro iscrizione negli allegati;
considerando che è parso necessario prevedere che tali documentazioni
siano preparate conformemente a linee direttrici comuni che stabili-scono i dati scientifici che consentono di identificare e caratterizzare i
prodotti interessati, nonché gli esami necessari per valutarne l'efficacia,
nonché l'assenza di effetti nocivi nei confronti degli uomini, deglianimali e dell'ambiente;
considerando che tali linee direttrici devono costituire innanzitutto una
guida di portata generale; che l'entità degli esami necessari per valutare
le proprietà o gli effetti degli additivi potrà variare in funzione della
natura o delle condizioni di impiego di detti additivi;
considerando che nell'elaborazione degli additivi destinati all'alimenta-
zione degli animali, per garantire che i risultati delle prove sperimentalinon vengano contestati, è necessario applicare i principi di buona prassidi laboratorio; che, inoltre è opportuno limitare quanto possibile il
ricorso ai procedimenti per i quali vengono utilizzati animali da labora-
torio a fini sperimentali o per altri scopi scientifici;
considerando che le suddette linee direttrici sono state fissate in base
alle conoscenze scientifiche e tecniche attuali e che, se del caso,potranno essere modificate per tener conto di eventuali progressi nel
settore,
HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
Articolo 1
Gli Stati membri prescrivono che la documentazione da allegare ad
ogni domanda di iscrizione di un additivo o di un nuovo impiego di
additivi negli allegati della direttiva 70/524/CEE sia preparata confor-
memente alle linee direttrici che figurano nell'allegato della presentedirettiva.
Articolo 2
La presente direttiva si applica nel rispetto delle disposizioni concer-
nenti:
a) le buone prassi di laboratorio in materia di reciproca accettazione
dei dati per la valutazione dei prodotti chimici e1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) GU n. L 270 del 14. 12. 1970, pag. 1.
(2) GU n. L 310 del 5. 11. 1986, pag. 19.
▼B
b) la protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o per altri
scopi scientifici.
Articolo 3
Gli Stati membri adottano le disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entroil 31 dicembre 1987. Essi ne informano immediatamente la Commis-sione.
Articolo 4
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 3
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ALLEGATO
LINEE DIRETTRICI PER LA VALUTAZIONE DEGLI ADDITIVI
NELL'ALIMENTAZIONEDEGLIANIMALI
PARTE I
ADDITIVIDIVERSIDAIMICRORGANISMIEDAGLIENZIMI
CONSIDERAZIONI GENERALI
Il presente documento è destinato a costituire una guida per l'istruzione dei
fascicoli relativi alle sostanze ed ai preparati per i quali venga richiesta l'autoriz-zazione quali additivi negli alimenti per animali oppure per quelli relativi ad unnuovo utilizzo di un additivo autorizzato. In queste linee direttrici, il termine«additivo» si riferisce alle sostanze attive chimicamente specificate o ai prepa-rati contenenti principi attivi nello stato in cui essi saranno incorporati nellepremiscele e negli alimenti per animali. I fascicoli devono consentire una valu-tazione degli additivi sulla base delle conoscenze attuali e garantire che essirispettino i principi fondamentali fissati per la loro autorizzazione, che costitui-scono l'oggetto delle disposizioni di cui all'articolo 3 A della direttiva 70/524/CEE.
Quando un fascicolo riguarda un additivo costituito da o contenente organismi
geneticamente modificati ai sensi dell'articolo 2, paragrafi 1 e 2 della direttiva2001/18/CE del Consiglio(
1), il fascicolo deve contenere, oltre alle informazioni
previste dalle presenti linee direttrici, le informazioni aggiuntive di cuiall'articolo 7 A, paragrafo 1, della direttiva 70/524/CEE.
I fascicoli devono contenere relazioni dettagliate su tutti gli studi condotti, da
presentare nell'ordine e con la numerazione proposti nelle presenti linee diret-trici. Dovrebbero comprendere i riferimenti e le copie di tutti i dati scientificipubblicati che risultino pertinenti alla valutazione dell'additivo. Dovrebbe esserefornita una versione elettronica del fascicolo. Gli studi sono destinati a dimo-strare la sicurezza dell'utilizzo dell'additivo:
a) per la specie bersaglio ai livelli ai quali si propone di incorporare l'additivo
nell'alimento per animali;
b) per le persone che potrebbero essere esposte all'additivo per inalazione o
altro contatto con mucose, occhi o pelle nel corso della manipolazionedell'additivo in quanto quale o incorporato nelle premiscele o negli alimentiper animali;
c) per i consumatori che ingeriscono prodotti alimentari ottenuti da animali cui
sia stato somministrato l'additivo, che potrebbero contenere residui dell'addi-tivo o suoi metaboliti; ciò sarà garantito dalla fissazione dei limiti massimi diresidui (MRL) e dei periodi di sospensione;
d) per gli animali e gli esseri umani attraverso la selezione e la diffusione di
geni di resistenza antimicrobica;
e) per l'ambiente in relazione all'additivo stesso od ai prodotti da esso derivati
direttamente e/o per escrezione da parte degli animali.
In generale devono essere forniti studi per stabilire l'identità, le condizioni di
impiego, le proprietà fisicochimiche, i metodi di determinazione e l'efficaciadell'additivo, come pure il suo destino metabolico e i suoi residui, nonché glieffetti fisiologici e tossicologici sulle specie bersaglio. Quando l'additivo è desti-nato ad una categoria di animali che appartiene ad una specie determinata, glistudi sull'efficacia e sui residui devono essere condotti su quella categoria bersa-glio. Gli studi necessari alla valutazione dei rischi per la salute umana o perl'ambiente dipenderanno essenzialmente dalla natura dell'additivo e dalle circo-stanze del suo utilizzo. A questo proposito non è applicabile alcuna normarigida. Se necessario verranno richieste informazioni aggiuntive. L'omissionedal fascicolo di qualsiasi dato richiesto in base alle presenti linee direttricideve essere motivata. In particolare, gli studi di mutagenicità, di cancerogenicitàe gli studi di tossicità riproduttiva possono essere evitati solo se la composizionechimica, l'esperienza pratica o altre considerazioni possano far ragionevolmenteescludere tali effetti.
Gli studi dovrebbero essere condotti e le relative relazioni redatte in base ad
idonee norme di qualità [ad esempio le buone prassi di laboratorio (BPL) anorma della direttiva 87/18/CEE del Consiglio, del 18 dicembre 1986, concer-nente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari edamministrative relative all'applicazione dei principi di buone prassi di labora-1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1.▼M3
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torio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche](1).
Dovrebbero essere fornite relazioni di esperti sulla qualità, sull'efficacia e sulla
sicurezza. Gli autori, che dovrebbero possedere qualifiche pertinenti ed essereesperti riconosciuti nel settore interessato, non dovrebbero aver preso personal-mente parte allo svolgimento dei test compresi nel fascicolo. Le relazionidevono contenere una valutazione critica della documentazione fornita dalrichiedente; una sintesi dei dati di fatto non è sufficiente.
La determinazione delle proprietà fisicochimiche, tossicologiche ed ecotossico-
logiche deve essere effettuata conformemente ai metodi previsti dalla direttivadel Consiglio 67/548/CEE concernente il ravvicinamento delle disposizioni legi-slative, regolamentari ed amministrative relative alla classificazione,all'imballaggio e all'etichettatura delle sostanze pericolose(
2), da ultimo modifi-
cata dalla direttiva 2000/33/CE della Commissione(3), oppure con metodi
aggiornati riconosciuti da organismi scientifici internazionali. L'utilizzo dimetodi diversi deve essere motivato.
Ciascun fascicolo deve contenere un riepilogo adeguato, una proposta in alle-
gato e può contenere una monografia. I fascicoli relativi agli antibiotici, aicoccidiostatici e ad altre sostanze medicamentose, nonché ai fattori di crescitadevono essere accompagnati da una monografia conforme al modello di cuialla sezione V, che consenta l'identificazione e caratterizzazione dell'additivo anorma dell'articolo 9, lettera n), della direttiva 70/524/CEE. Per tutti gli additivideve essere fornita una scheda segnaletica conforme al modello di cui allasezione VI.
Per quanto concerne gli additivi destinati esclusivamente agli alimenti per
animali da compagnia può non essere sempre necessario sottoporli ad unprogramma di test sulla tossicità cronica, sulla mutagenicità, sulla tossicità ripro-duttiva completo come quello previsto per gli additivi destinati all'alimentazionedi bestiame dal quale vengono ottenuti prodotti per il consumo umano. Nonsono richiesti studi sui residui negli animali da compagnia.
Per le finalità di seguito indicate è richiesto lo studio del destino metabolico
dell'additivo negli animali bersaglio da cui vengono ricavati prodotti alimentarie nelle specie di laboratorio utilizzate per le prove di tossicità.
a) Garantire la disponibilità di dati sufficienti sulla tossicità dell'additivo proge-
nitore e degli eventuali metaboliti prodotti nella specie bersaglio cui ilconsumatore potrebbe essere esposto. A tal fine è importante un confrontotra il destino metabolico dell'additivo nelle specie animali bersaglio e inquelle di laboratorio utilizzate per le prove di tossicità.
b) Individuare e quantificare gli opportuni residui marcatori da utilizzare per
fissare l'MRL del residuo marcatore ed i periodi di sospensione per il prodot-to finale.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) GU L 15 del 17.1.1987, pag. 29.
(2) GU L 196 del 16.8.1967, pag. 1.
(3) GU L 136 dell'8.6.2000, pag. 90.
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INDICE
1.SezioneI:Riepilogodeidatinelfascicolo
2.SezioneII:Identità,caratteristicheecondizionid'impiegodell'addi-
tivo;metodidicontrollo
2.1. Identità dell'additivo
2.2. Caratterizzazione delle sostanze attive
2.3. Caratterizzazione dell'additivo: proprietà fisicochimiche e tecnologiche2.4. Condizioni di utilizzo dell'additivo2.5. Metodi di controllo
3.SezioneIII:Studirelativi all'efficacia dell'additivo
3.1. Studi degli effetti sugli alimenti per animali
3.2. Studi degli effetti sugli animali3.3. Studi della qualità dei prodotti di origine animale3.4. Studi relativi agli effetti sulle caratteristiche delle deiezioni animali
4.SezioneIV:Studirelativi allasicurezza d'impiegodell'additivo
4.1. Studi sulle specie bersaglio4.2. Studi su animali da laboratorio4.3. Valutazione della sicurezza per il consumatore umano4.4. Valutazione della sicurezza dei lavoratori4.5. Valutazione del rischio ambientale
5.SezioneV:Modellodimonografia
5.1. Identità dell'additivo5.2. Specifiche relative al principio attivo5.3. Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche dell'additivo5.4. Metodi di controllo
5.5. Proprietà biologiche dell'additivo
5.6. Informazioni dettagliate sugli eventuali residui quantitativi e qualitativi
nei tessuti bersaglio rilevati nei prodotti di origine animale successiva-mente all'impiego previsto dell'additivo.
5.7. Laddove opportuno, dovrebbero essere indicati la DGA, gli MRL
previsti e il periodo di sospensione.
5.8. Altre caratteristiche atte ad identificare l'additivo5.9. Condizioni di impiego5.10. Data
6.SezioneVI:Strutturadellaschedasegnaletica
7.Sezione VII: Rinnovo dell'autorizzazione di additivi la cui autoriz-
zazioneèlegataadunresponsabiledell'immissioneincircolazione
8.Sezione VIII: Nuovo richiedente che si basa sulla prima autorizza-
zione di un additivo, la cui autorizzazione è legata ad unresponsabiledell'immissioneincircolazione1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 6
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1.SezioneI:Riepilogodeidatinelfascicolo
Il riepilogo deve seguire l'ordine delle linee direttrici e trattare tutte le
varie parti con indicazione dei riferimenti alle pagine corrispondenti delfascicolo. Dovrebbe contenere una proposta che rispetti tutte le condi-zioni previste per l'autorizzazione richiesta.
2.SezioneII:Identità,caratteristicheecondizionid'impiegodell'addi-
tivo;metodidicontrollo
2.1.Identità dell'additivo
2.1.1. Denominazioni commerciali previste per la commercializzazione2.1.2. Tipo di additivo in base all'azione principale. Laddove possibile,
dovrebbero essere allegate prove relative ai suoi meccanismi di azione.Eventuali altri impieghi del principio attivo dovrebbero essere precisati.
2.1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri compo-
nenti, impurità, variazione tra le partite). Se il principio attivo ècostituito da una miscela di vari componenti attivi ciascuno dei qualichiaramente definibile, occorre descrivere separatamente i principalicomponenti e indicare le loro proporzioni nella miscela.
2.1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla loro dimensione,
forma delle particelle, densità, peso specifico apparente; per i liquidi:viscosità, tensione superficiale.
2.1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali trattamenti specifici.2.2.Caratterizzazione delle sostanze attive
2.2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomencla-
tura UICPA (Unione internazionale di chimica pura e applicata), altredenominazioni generiche internazionali e abbreviazioni. Numero CAS(Chemical Abstracts Service Number).
2.2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare.
Se i principi attivi sono prodotti di fermentazione, indicare origine
microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture ricono-sciuta quale autorità internazionale di deposito possibilmentenell'Unione europea, presso la quale il ceppo è depositato, numero dideposito del ceppo, nonché tutte le pertinenti caratteristiche morfolo-giche, fisiologiche, genetiche e molecolari necessarie alla suaidentificazione). Per i ceppi geneticamente modificati devono esserefornite informazioni sulla modificazione genetica.
2.2.3. Purezza
Identificazione e quantificazione delle impurità chimiche e microbiche
nonché delle sostanze tossiche, conferma dell'assenza di organismi diproduzione.
2.2.4. Proprietà pertinenti
Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate: costante di
dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto diebollizione, densità, pressione di vapore, solubilità in acqua e insolventi organici, K
oweKoc, spettri di massa e di assorbimento, dati
RMN, possibili isomeri ed ogni altra opportuna proprietà fisica.
2.2.5. Procedimenti di fabbricazione e purificazione, mezzi utilizzati e, nel
caso dei prodotti di fermentazione, variazione tra le partite.
2.3.Caratterizzazione dell'additivo: proprietà fisicochimiche e tecnologiche
2.3.1. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo rispetto alle condizioni
ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità, ossigeno e materialedi imballaggio. Durata di conservazione dell'additivo nella forma incui esso viene commercializzato.
2.3.2. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo durante la preparazione
e la conservazione delle premiscele e degli alimenti per animali, inparticolare stabilità rispetto alle previste condizioni di lavorazione/conservazione (calore, umidità, pressione/sollecitazione di taglio, tempoe materiale d'imballaggio). Possibili prodotti di degradazione o decom-posizione. Durata di conservazione prevista dell'additivo.
2.3.3. Altre proprietà fisicochimiche o tecnologiche idonee ad ottenere e
conservare miscele omogenee nelle premiscele e negli alimenti peranimali, proprietà antipolvere ed elettrostatiche, possibilità di disper-sione nei liquidi.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 7
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2.3.4. Incompatibilità o interazioni prevedibili con gli alimenti per animali, gli
eccipienti, altri additivi approvati o con medicinali.
2.4.Condizioni di utilizzo dell'additivo
2.4.1. Quando un additivo produce notevoli effetti tecnologici e zootecnici
deve soddisfare i requisiti previsti per entrambi gli effetti ad esso attri-buiti. Devono essere individuati e motivati gli effetti attribuiti a ciascunadditivo.
2.4.2. Utilizzo tecnologico proposto nella produzione di alimenti per animali
o, se del caso, nelle materie prime.
2.4.3. Modalità di utilizzo proposta nell'alimentazione animale (ad esempio
specie o categorie di animali e classe di età/fase di produzione dell'ani-male, tipo di alimento e controindicazioni).
2.4.4. Metodo e livello proposti per l'inclusione nelle premiscele e negli
alimenti per animali o, se del caso, nelle materie prime, in percentualeponderale dell'additivo e delle sostanze chimicamente specificaterispetto alle premiscele, agli alimenti per animali o, se del caso, allematerie prime, con proposta della dose nell'alimento finale per animali,proposta della durata di somministrazione e del periodo di sospensioneladdove opportuno.
2.4.5. Devono essere forniti i dati relativi ad altri usi noti del principio attivo
(ad esempio in prodotti alimentari, nella medicina umana o veterinaria,in agricoltura e nell'industria).
2.4.6. Proposta di una scheda di dati di sicurezza dei materiali, come previsto
dalla direttiva 91/155/CEE della Commissione(
1) che definisce e fissa,
in applicazione dell'articolo 10 della direttiva 88/379/CEE del Consi-glio(
2), le modalità del sistema di informazione specifica concernente i
preparati pericolosi ed eventualmente proposta di misure per la preven-zione di rischi professionali e di mezzi di protezione durante lafabbricazione, la manipolazione e lo smaltimento.
2.5.Metodi di controllo
2.5.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei criteri indi-
cati ai punti 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4.
2.5.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per il controllo
ordinario del principio attivo nelle premiscele e negli alimenti peranimali. Tale metodo deve essere convalidato mediante analisi diconfronto ( ring test) che coinvolgano almeno quattro laboratori oppure
deve essere convalidato internamente sulla base di linee direttrici armo-nizzate a livello internazionale per la convalida interna dei metodi dianalisi(
3) in relazione ai seguenti parametri: applicabilità, selettività,
calibrazione, accuratezza, precisione, campo di variazione, limite dirilevazione, limite di quantificazione, sensibilità, robustezza e fattibilità.Devono essere fornite le prove della valutazione di tali caratteristiche(2.5.4).
2.5.3. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per la determi-
nazione dei residui marcatori(
4) del principio attivo nei tessuti bersaglio
e nei prodotti di origine animale.
2.5.4. I metodi di cui ai punti 2.5.2 e 2.5.3 dovrebbero essere accompagnati
da informazioni concernenti il metodo di campionamento utilizzato, i
tassi di recupero, la specificità, l'accuratezza, la precisione, i limiti dirilevazione, i limiti di quantificazione e la procedura di convalida utiliz-zata. Devono essere forniti i campioni di riferimento del principio attivoe/o dei residui marcatori, nonché informazioni sulle condizioni diconservazione ottimali per questi campioni di riferimento. Nel metterea punto i metodi, occorre tener conto del fatto che i relativi limiti diquantificazione devono essere inferiori agli MRL. Deve essere inoltreconsiderato se essi siano idonei per le analisi ordinarie.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) GU L 76 del 22.3.1991, pag. 35.
(2) GU L 187 del 16.7.1988, pag. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide, Eurachem Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) Il residuo marcatore è quel residuo la cui concentrazione è legata da un rapporto noto
alla velocità di deplezione a livello MRL della concentrazione del residuo totale neltessuto bersaglio.
▼M3
3.SezioneIII:Studirelativi all'efficacia dell'additivo
3.1.Studi degli effetti sugli alimenti per animali
Tali studi riguardano additivi tecnologici, quali antiossidanti, conser-
vanti, leganti, emulsionanti, stabilizzanti, gelificanti, modificatori delpH, ecc., che sono destinati a migliorare o stabilizzare le caratteristiche
delle premiscele e degli alimenti per animali ma non hanno alcun
effetto biologico diretto sulla produzione animale. Tutte le attività ogli effetti attribuiti all'additivo devono essere motivati mediante infor-mazioni scientifiche.
Occorre dimostrare l'efficacia dell'additivo nelle condizioni d'impiego
previste mediante il confronto con opportuni mangimi di riferimento,avvalendosi di criteri opportuni rappresentati da metodi accettabili rico-nosciuti. Le ricerche devono essere concepite e realizzate in modo daconsentire una valutazione statistica.
Dovrebbero essere fornite informazioni complete sui principi attivi, sui
preparati, sulle premiscele e sugli alimenti esaminati, sul numero diriferimento dei lotti, sul trattamento dettagliato e sulle condizioni delleprove. Per ciascun esperimento dovrebbero essere descritti gli effettipositivi e negativi d'ordine sia tecnologico sia biologico.
3.2.Studi degli effetti sugli animali
Gli studi sugli additivi zootecnici devono essere eseguiti nelle specie
bersaglio/categorie di animali cui è destinato l'additivo facendo unacomparazione con gruppi di controllo negativo (cui non siano sommini-strati antibiotici, fattori della crescita o altre sostanze medicamentose)ed eventualmente con gruppi di animali alimentati con mangimi conte-nenti additivi approvati nell'UE e di nota efficacia, somministrati neldosaggio raccomandato (controllo positivo).
Gli animali utilizzati dovrebbero essere sani e preferibilmente apparte-
nere ad un gruppo omogeneo.
Gli studi devono consentire la valutazione dell'efficacia dell'additivo in
rapporto alle pratiche di allevamento dell'UE. Per tutte le sperimenta-zioni dovrebbero, laddove possibile, essere utilizzati modelli diprotocollo simili in modo che in ultima analisi i dati possano esserecontrollati per verificarne l'omogeneità ed aggregati (qualora tale sial'indicazione dei test) ai fini della valutazione statistica.
Non viene raccomandato un unico modello; è prevista la flessibilità per
lasciare spazio alla libertà scientifica nella progettazione ed esecuzionedegli studi. Il modello sperimentale utilizzato deve essere motivato sullabase delle caratteristiche addotte per l'utilizzo dell'additivo e comportareun'adeguata potenza statistica.
3.2.1. Per i coccidiostatici ed altre sostanze medicamentose
L'importanza dovrebbe essere attribuita principalmente alle prove degli
effetti specifici (ad esempio specie controllate, fasi del ciclo biologicoinfluenzate) ed in particolare alle proprietà profilattiche (ad esempiomorbilità, mortalità, conteggio delle oocisti e quadro delle lesioni).
Dovrebbero essere fornite informazioni relative all'effetto sull'efficacia
alimentare del mangime e sull'aumento di peso vivo.
I dati richiesti sull'efficacia comportano tre fasi di sperimentazione sugli
animali bersaglio:
a) esperimenti controllati in batteria (infezioni singole e miste);
b) studi controllati all'interno di un box (condizioni simulate di
impiego);
c) sperimentazioni controllate sul campo (condizioni reali di impiego).
Contemporaneamente e laddove ciò sia pertinente dovranno essere regi-
strati, nell'ambito delle prove di efficacia, ulteriori dati per consentireuna valutazione dell'interferenza con la crescita e con il tasso di conver-sione dei mangimi (volatili da ingrasso, pollastre da rimonta e conigli),degli effetti sulla fertilità delle uova e sulla loro schiusa (uccelli nidifi-canti).
3.2.2. Per altri additivi zootecnici
Dovrebbero essere fornite informazioni relative agli effetti sull'assun-
zione di mangime, sul peso corporeo, sull'assimilazione degli alimenti(preferibilmente riferita alla sostanza secca), sulla qualità e sulla resadel prodotto, nonché su qualsiasi altro parametro che abbia un'influenzapositiva sull'animale, sull'ambiente, sul produttore o sul consumatore.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 9
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Gli studi dovrebbero comprendere, laddove opportuno, un'indicazione
del rapporto dose/risposta.
3.2.3. Condizioni sperimentali
Le sperimentazioni dovrebbero essere condotte perlomeno in due sedi
diverse. I dati verranno riportati separatamente, con informazioni detta-gliate sui controlli e su ciascun trattamento sperimentale. Per quantoriguarda i dati descrittivi generali, il protocollo della sperimentazionedovrebbe essere attentamente preparato nella forma seguente.
3.2.3.1. Mandria o gregge: ubicazione e dimensioni; condizioni di alimentazione
e allevamento, metodo di alimentazione; per le specie acquatichedimensione e numero delle vasche o delle reti nell'allevamento e qualitàdell'acqua.
3.2.3.2. Animali: specie (per specie acquatiche destinate al consumo umano
esse vengono identificate utilizzando la denominazione non scientificaseguita tra parentesi dalla denominazione in latino o linneana), razza,età, sesso, procedura di identificazione, fase fisiologica e salute gene-rale.
3.2.3.3. Numero dei test e dei gruppi di controllo, numero di animali in ciascun
gruppo. Il numero degli animali coinvolti nelle sperimentazioni deveconsentire l'analisi statistica. Dovrebbero essere indicati i metodi divalutazione statistica utilizzati. Devono essere fornite almeno tre (3)sperimentazioni confrontabili indipendenti con livello di probabilitàpari a p<0,05 per ciascuna categoria di animali interessata per dimo-strare l'effetto indicato. Nel caso dei ruminanti potrebbe essereaccettato un più basso livello di probabilità pari a p<0,10. La relazionedovrebbe riguardare tutti gli animali o tutte le unità sperimentali coin-volti nelle sperimentazioni. Dovrebbero essere indicati i casi che nonpossono essere valutati a causa della mancanza o della perdita di datie dovrebbe essere classificata la loro distribuzione all'interno dei gruppidi animali.
3.2.3.4. Diete: descrizione della fabbricazione e della composizione quantitativa
delle diete in termini di ingredienti utilizzati, principi nutritivi pertinenti(valori analizzati) ed energia. Documentazione relativa all'assunzione dimangime.
3.2.3.5. Dovrebbe essere stabilita la concentrazione negli alimenti per animali
del principio attivo (e se del caso delle sostanze utilizzate a fini compa-rativi) mediante un'analisi di controllo, che si avvalga di un appropriatometodo riconosciuto. I numeri di riferimento dei lotti.
3.2.3.6. Data e durata esatta delle prove. Data e natura degli esami eseguiti.
3.2.3.7. Studi di determinazione della dose: lo scopo di questi studi è spiegare
la motivazione della scelta di una dose o di un intervallo di dosaggiodichiarati come pienamente efficaci. La determinazione della dose sibaserà su un controllo (senza somministrazione di antibiotici, di fattoridella crescita o di altre sostanze medicamentose) e su almeno tre livellidiversi da zero negli animali bersaglio.
3.2.3.8. Devono essere indicati i tempi e la prevalenza di eventuali conseguenze
indesiderabili del trattamento in singoli o gruppi (devono essere forniteinformazioni dettagliate del programma di osservazione utilizzato nellostudio).
3.2.3.9. Tutti gli additivi studiati nelle condizioni di allevamento devono offrire
valide prove scientifiche di sicurezza per l'utente, il consumatore, l'ani-male e l'ambiente. Quando un additivo non soddisfa i requisiti per lasicurezza del consumatore, qualsiasi studio dovrebbe essere progettatoin modo di impedire l'immissione nella catena alimentare dei prodottianimali ottenuti dagli animali da esperimento.
3.3.Studi della qualità dei prodotti di origine animale
I prodotti animali dovrebbero essere, a seconda dei casi, esaminati per
le loro proprietà organolettiche, nutrizionali, igieniche e tecnologiche.
3.4.Studi relativi agli effetti sulle caratteristiche delle deiezioni animali
Se l'additivo è destinato a modificare alcune caratteristiche delle deie-
zioni animali (ad esempio azoto, fosforo, odore, volume), sononecessari studi che dimostrino tali proprietà.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 10
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4.SezioneIV:Studirelativi allasicurezza d'impiegodell'additivo
Gli studi delineati in questa sezione sono destinati a consentire la valu-
tazione di quanto segue:
— sicurezza dell'impiego dell'additivo nella specie bersaglio,
— qualsiasi rischio collegato alla selezione e/o al trasferimento della
resistenza agli antibiotici nonché qualsiasi rischio di maggiore persi-stenza e riassorbimento degli enteropatogeni,
— i rischi per il consumatore che potrebbero derivare dal consumo di
prodotti alimentari contenenti residui dell'additivo o suoi metabolici,
— i rischi da inalazione o da altro contatto con mucose, occhi o pelle
per le persone che devono manipolare l'additivo in quanto tale oincorporato nelle premiscele o negli alimenti per alimenti,
— i rischi di effetti negativi sull'ambiente dovuti all'additivo stesso od
ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da partedegli animali.
Dovrebbero essere prese in considerazione le incompatibilità e/o le inte-
razioni note tra l'additivo e i medicinali veterinari e/o i principalicomponenti della dieta, che risultino pertinenti alla specie interessata.
Tali studi sono di norma tutti richiesti per ciascun additivo, salvo che la
direttiva non preveda una specifica esclusione o modifica.
La presentazione di studi più limitati sarà di norma accettata nel caso
della proposta di estendere un impiego già autorizzato ad una speciefisiologicamente e metabolicamente vicina ad una specie nella qualel'impiego dell'additivo sia già stato autorizzato. Questo ridottocomplesso di dati dovrebbe dimostrare la sicurezza per la nuova speciee la mancanza di differenze significative per quanto concerne il destinometabolico ed i residui nei tessuti commestibili. L'MRL ed il periodo disospensione proposti per la specie in questione devono essere motivati.
Per valutare i rischi per il consumatore e di conseguenza ai fini della
determinazione degli MRL e del periodo di sospensione devono esserefornite le seguenti informazioni:
— struttura chimica del principio attivo,
— metabolismo nelle specie bersaglio oggetto della proposta,— natura dei residui in tali specie bersaglio,
— studio della deplezione tissutale dei residui,
— dati relativi agli effetti biologici del principio attivo e dei suoi meta-
boliti.
Può essere utile conoscere anche la biodisponibilità dei residui (liberi e
legati) nel caso in cui vengano cioè prodotti molti metaboliti e nonvenga dimostrata la presenza di residui marcatori (cfr. sezione 4.1.3.3).
Occorre inoltre conoscere la composizione e le proprietà fisicochimiche
e biologiche dei principali escreti provenienti dall'additivo, al fine didefinire l'ambito degli studi necessari per la valutazione del rischio dieffetti sfavorevoli sull'ambiente o di persistenza nell'ambiente (cfr. para-grafo 4.5)
4.1.Studi sulle specie bersaglio
4.1.1. Test di tolleranza nelle specie/categorie di animali bersaglio
L'obiettivo è quello di determinare un margine di sicurezza (cioè un
margine tra il dosaggio massimo proposto negli alimenti per animali eil livello minimo associato ad effetti indesiderati). Un margine di sicu-rezza con un fattore non inferiore a 10 viene comunque consideratosufficiente ad escludere ulteriori prove. Tale test di tolleranza deveessere condotto nelle specie/categorie di animali bersaglio preferibil-mente durante tutta la durata del periodo produttivo anche se di normasarebbe accettabile un periodo di prova di un mese. Ciò comportaalmeno la valutazione dei segni clinici e di altri parametri al fine divalutare gli effetti sulla salute degli animali bersaglio. Deve esserecompreso un gruppo di controllo negativo (cui non siano somministratiantibiotici, fattori della crescita o altre sostanze medicamentose). Sullabase del profilo tossicologico possono essere necessari ulteriori para-metri. In questa sezione dovrebbero essere segnalati anche eventualieffetti indesiderati rilevati durante le prove di efficacia.
Qualora il prodotto sia destinato ad essere impiegato in animali utilizza-
bili a fini riproduttivi, dovrebbero essere condotti studi per individuarepossibili danni alla funzione riproduttiva generale maschile o femminileoppure gli effetti nocivi sulla prole derivanti dalla somministrazionedell'additivo studiato.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
4.1.2. Sicurezza microbiologica dell'additivo.
4.1.2.1. Tutti gli studi dovrebbero essere condotti con il più elevato dosaggio
proposto.
4.1.2.2. Se il principio attivo presenta attività antimicrobica al livello della sua
concentrazione nel mangime, occorrerebbe determinare, sulla base diprocedure normalizzate, la concentrazione minima inibente (MIC) neibatteri patogeni e non patogeni, endogeni ed esogeni che interessano.
4.1.2.3. Test per determinare la capacità dell'additivo di:
— indurre resistenza crociata agli antibiotici in questione,
— selezionare nelle condizioni reali d'uso ceppi batterici resistenti
nelle specie bersaglio; in tal caso ricerche sui meccanismi geneticiper il trasferimento dei geni di resistenza.
4.1.2.4. Test per determinare l'effetto dell'additivo:
— su una serie di organismi patogeni opportunisti presenti nell'appa-
rato digerente (ad esempio enterobacteriaceae, enterococchi eclostridia),
— sul riassorbimento o sull'escrezione di microrganismi zoonotici
pertinenti, ad esempio Salmonella spp, Campylobacter spp.
4.1.2.5. Nel caso in cui il principio attivo presenti un'azione antimicrobica,
dovrebbero essere forniti studi sul campo per il monitoraggio della resi-stenza batterica all'additivo.
4.1.3. Studi del metabolismo e dei residui4.1.3.1. Tali studi intendono:
— determinare le vie metaboliche del principio attivo quale base della
relativa valutazione tossicologica,
— individuare i residui e determinarne la cinetica nei tessuti e nei
prodotti commestibili (latte, uova),
— individuare gli escreti e ciò quale condizione preliminare per la
valutazione del loro impatto sull'ambiente.
Talvolta, ad esempio nel caso degli additivi costituiti da prodotti di
fermentazione, potrebbe essere necessario estendere gli studi ad altresostanze aggiunte od ottenute durante il processo di fermentazione. Unesempio in tal senso è dato dal possesso di una tossicità significativarispetto a quella dei componenti attivi dell'additivo.
4.1.3.2. Farmacocinetica
La pianificazione e il modello sperimentale degli studi devono tener
conto delle caratteristiche anatomiche, fisiologiche (età, tipo, sesso),della categoria zootecnica e delle particolarità ambientali della popola-zione bersaglio. Laddove opportuno, va considerata l'incidenza dellamicroflora intestinale o ruminale, del circolo enteroepatico o della ceco-trofia. La posologia sperimentata deve essere quella destinata ad essereutilizzata ed eventualmente un multiplo di tale dose laddove ciò siamotivato. Il principio attivo (compresa la sostanza marcata) deve essereincorporato nell'alimento per animali salvo che non ci sia una motiva-zione per non farlo.
Sono necessari i seguenti studi:
— bilancio metabolico e cinetica nel plasma/sangue dopo la sommini-
strazione di una sola dose per valutare il tasso e l'entitàdell'assorbimento, della distribuzione e dell'eliminazione (urine,feci, branchie, bile, aria espirata, latte o uova),
— individuazione dei principali (> 10 %) metaboliti negli escreti, salvo
qualora un metabolita secondario (< 10 %) sembri rappresentare unapreoccupazione d'ordine tossicologico,
— distribuzione dei materiali marcati nei tessuti e nei prodotti a
seguito della somministrazione di una sola dose ad animali in cuisia già stato raggiunto l'equilibrio dello stato stazionario con unadditivo non marcato.
Gli studi di cui ai punti 4.1.3.1 e 4.1.3.2 dovrebbero comprendere le
tecniche con traccianti isotopici o metodi alternativi pertinenti.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 12
▼M3
4.1.3.3. Studio dei residui
— identificazione di quei residui [composto progenitore, metaboliti,
prodotti di degradazione, residui legati(1)] che rappresentano oltre
il 10 % del residuo totale (salvo qualora un metabolita secondariosembri rappresentare una preoccupazione d'ordine tossicologico)nei tessuti e nei prodotti commestibili (latte, uova) in condizioni diequilibrio metabolico, ovvero dopo la somministrazione di diversedosi della sostanza marcata; rapporto tra il residuo marcatore ed iltotale dei residui,
— studio cinetico dei residui nei tessuti (compresi latte e uova laddove
opportuno) nel corso del periodo di deplezione dopo il raggiungi-mento dello stato stazionario e mediante l'utilizzo del livello piùelevato del profilo metabolico proposto, identificazione del tessutobersaglio(
2) e del residuo marcatore,
— studio della deplezione del residuo marcatore dai tessuti bersaglio
(compresi latte e uova laddove opportuno) dopo la sospensionedell'additivo successiva alla somministrazione ripetuta in base allecondizioni di impiego proposte e sufficiente per il raggiungimentodello stato stazionario, in modo da fissare un periodo di sospensionesulla base dell'MRL stabilito,
— il periodo di sospensione dell'additivo non deve avere durata infe-
riore al tempo necessario affinché la concentrazione del residuomarcatore individuato nel tessuto bersaglio scenda al di sotto delvalore MRL (limite di affidabilità del 95 %). Dovrebbero esserepresi in considerazione come requisito minimo punti temporali traloro distanziati, scelti in modo appropriato in ragione della fase dideplezione del principio attivo e dei suoi metaboliti, nonché almenoquattro animali per punto temporale in base alla specie (dimensioni,variabilità genetica)(
3).
4.2.Studi su animali da laboratorio
Tali studi devono essere effettuati sul principio attivo utilizzando
metodi di prova normalizzati internazionalmente riconosciuti comequelli descritti nelle OECD Guidelines for methodological details (lineedirettrici dell'OCSE sui dettagli metodologici) o nella direttiva 67/548/CEE e sulla base dei principi delle buone prassi di laboratorio (BPL).Possono essere necessari ulteriori studi su determinati metabolitiprodotti dalla specie bersaglio qualora essi non si sviluppino in misurasignificativa nelle specie impiegate nei test di laboratorio. Quando sonodisponibili dati relativi all'uomo, può essere necessario prendere inconsiderazione anche questo aspetto nel momento in cui si decida qualialtri studi eseguire.
4.2.1. Tossicità acuta
Studi della tossicità orale acuta dovrebbero essere condotti almeno in
due specie di mammiferi. Una specie di laboratorio può, laddove oppor-tuno, essere sostituita da una specie bersaglio. Non occorreràindividuare una DL50 precisa; di norma è sufficiente una determina-zione approssimativa della dose letale minima. Al fine di ridurre ilnumero e le sofferenze degli animali trattati, il dosaggio massimo nondovrebbe superare 2 000 mg/kg pc e si raccomandano metodi alternativi(saggio limite, metodo a dose fissa, metodo della classe di tossicitàacuta).
I rischi per i lavoratori dovrebbero essere valutati in una serie di studi
nei quali venga utilizzato il prodotto (principio attivo ed eccipientenella forma in cui il prodotto sarà disponibile in commercio). Devonoessere condotti studi sul potere di irritazione cutanea e nel caso in cui1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) I residui legati corrispondono a quella frazione di residuo nei tessuti che non può essere
estratta mediante mezzi fisicochimici o biologici. Derivano dal legame covalente di unmetabolita del composto con macromolecole cellulari.
(
2) Il tessuto bersaglio è il tessuto commestibile prescelto per il monitoraggio del residuo
totale nell'animale bersaglio.
(3) Per la determinazione del periodo di sospensione, il numero minimo consigliato di
animali sani soggetti a campionamento ad ogni macellazione o punto temporale è ilseguente:
— 8 bovine in lattazione, compresi animali alla seconda o successiva lattazione (4
bovine ad elevato rendimento nella fase iniziale della lattazione e 4 bovine a ridottorendimento in una fase finale della lattazione),
— 4 animali per tempo di campionamento, nel caso di altri animali di grandi dimen-
sioni,
— 6 volatili da cortile per ogni tempo di campionamento,— 10 uova per ogni punto temporale, nel caso delle specie ovaiole,— 10 pesci per tempo di campionamento.
▼M3
risultino positivi occorrerebbe valutare il potere di irritazione delle
membrane mucose (ad esempio occhi). Dovrebbero inoltre essere valu-tati il rischio allergenico e di sensibilizzazione della cute. Dovrebberoessere eseguiti studi sull'inalazione acuta nel caso in cui sia probabileche il prodotto dia origine ad una polvere o ad un vapore inalabili.
4.2.2. Studi di genotossicità, compresa la mutagenicità
Per identificare i principi attivi ed eventualmente i loro metaboliti e
prodotti di degradazione con proprietà mutagene e genotossiche, deveessere eseguita una serie di almeno tre prove combinate di genotos-sicità. La batteria dei test dovrebbe di norma comprendere prove neisistemi procariota ed eucariota, compresi sistemi di saggio in vitro e invivo nei mammiferi. Laddove opportuno tali test dovrebbero esserecondotti con e senza attivazione metabolica nei mammiferi.
La scelta dei test dovrebbe essere motivata sulla base della loro affida-
bilità nella valutazione degli effetti genotossici sui diversi loci geneticia livello genico, cromosomico e genomico. Possono essere opportuneulteriori prove in base all'esito dei test eseguiti e alla luce del profilocomplessivo di tossicità della sostanza, nonché dell'uso che se neintende fare. Le prove devono essere eseguite conformemente a proce-dure convalidate consolidate ed aggiornate. Quando il bersaglio del testè il midollo osseo, in presenza di un risultato negativo occorre fornire laprova dell'esposizione delle cellule alla sostanza in esame.
4.2.3. Studi della tossicità orale subcronica (novanta giorni)
Le prove devono durare almeno novanta giorni. Nel caso di additivi
destinati ad essere utilizzati in specie animali da cui si ottengonoprodotti alimentari, gli studi dovrebbero essere condotti su due specieanimali, una delle quali dovrebbe essere una specie di non roditori,che potrebbe a sua volta essere la specie bersaglio. Nel caso di additividestinati ad animali per i quali non è previsto il consumo da partedell'uomo, sono sufficienti studi sulla specie bersaglio: al fine di otte-nere la risposta alla dose, il principio attivo deve essere somministratoalmeno a tre livelli oltre che al gruppo di controllo.
La dose massima dovrebbe di norma produrre segni di effetti nocivi. Il
dosaggio minimo non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità.
4.2.4. Studi di tossicità orale cronica (compresi gli studi di cancerogenicità)
Uno studio della tossicità cronica, comprendente eventualmente un
esame della cancerogenicità, deve essere condotto in almeno una speciedi roditori.
Gli studi di cancerogenicità possono non essere necessari nel caso in
cui il principio attivo ed i suoi metaboliti:
— forniscano risultati costantemente negativi in una serie adeguata di
test di genotossicità,
— non siano strutturalmente correlati a noti agenti cancerogeni,
— non producano effetti che facciano ipotizzare un rischio di (pre)neo-
plasia nelle prove di tossicità cronica.
4.2.5. Studi di tossicità riproduttiva, inclusa la teratogenicità4.2.5.1. Studi di tossicità riproduttiva su due generazioni
— Devono essere condotti studi relativi alla funzione riproduttiva, che
devono estendersi su almeno due generazioni in linea diretta (F1,F2) e possono essere associati ad uno studio di teratogenicità. Lasostanza in esame viene somministrata ai maschi e alle femmine apartire da un certo momento prima dell'accoppiamento e la sommi-nistrazione dovrebbe proseguire fino allo svezzamento dellagenerazione F2.
— Devono essere analizzati e segnalati tutti i dati pertinenti relativi
alla fertilità, alla gestazione, al parto, al comportamento dellamadre, all'allattamento, all'accrescimento e allo sviluppo dellagenerazione F1 dalla fecondazione fino alla maturità e allo sviluppodella generazione F2 fino allo svezzamento.
4.2.5.2. Studio di teratogenicità
Lo studio di teratogenicità riguarda la tossicità embrio-fetale. Deve
essere condotto in almeno due specie.
4.2.6. Studi del metabolismo e dell'eliminazione
Devono essere condotti studi dell'assorbimento, della distribuzione nei
liquidi e nei tessuti organici e delle vie di eliminazione. Dovrebbe1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
essere condotto uno studio metabolico che comprenda il bilancio meta-
bolico e l'identificazione dei principali metaboliti nelle urine e nelle feciin animali di entrambi i sessi ed appartenenti agli stessi ceppi di quelliutilizzati negli studi tossicologici. Dovrebbe essere somministrataun'unica dose della molecola marcata (cfr. 4.1.3), una volta raggiuntolo stato stazionario d'equilibrio utilizzando il composto non marcato inun dosaggio simile al dosaggio più elevato proposto per l'utilizzo nell'a-nimale bersaglio.
4.2.7. Biodisponibilità dei residui
La valutazione del rischio per i consumatori connesso a determinati
residui contenuti nei prodotti di origine animale, ovvero legato airesidui legati, può tener conto di un ulteriore fattore di sicurezza basatosulla determinazione della loro biodisponibilità mediante l'utilizzo diidonei animali di laboratorio e appropriati metodi riconosciuti.
4.2.8. Altri studi tossicologici e farmacologici specifici
Laddove esistano motivi di preoccupazione, dovrebbero essere condotti
ulteriori studi in grado di fornire ulteriori informazioni utili per la valu-tazione della sicurezza del principio attivo e dei suoi residui.
4.2.9. Determinazione di una dose senza effetto osservato (NOEL)
Al fine di individuare un NOEL espresso come mg/kg di peso corporeo
al giorno, dovrebbero essere presi in considerazione tutti i risultatisopraindicati ed i dati pubblicati pertinenti (comprese eventuali oppor-tune informazioni sugli effetti del principio attivo sull'uomo), nonché,laddove ciò sia opportuno, le informazioni su strutture chimiche stretta-mente correlate. Dovrebbe essere prescelto il NOEL più basso.
Ciononostante il NOEL da utilizzare per il calcolo della dose giorna-
liera accettabile (DGA) dovrebbe, a seconda dei casi, essere sceltosulla base degli effetti tossicologici o farmacologici. Per quantoconcerne alcuni additivi, ad esempio gli antibatterici, può essere megliofissare la DGA sulla base degli effetti sulla microflora dell'intestinoumano. In mancanza di metodi per descrivere la flora intestinale chesiano convalidati ed accettati a livello internazionale, possono risultarepiù opportuni gli effetti su ceppi batterici selezionati e sensibili dell'in-testino umano.
4.3.Valutazione della sicurezza per il consumatore umano
4.3.1. Proposta di una dose giornaliera accettabile (DGA) per l'additivo
Laddove opportuno, dovrebbe essere proposta una DGA.La DGA (espressa come milligrammi di additivo o materiale ad esso
connesso per persona al giorno) si ottiene dividendo il NOEL (dosesenza effetto osservato) per un opportuno fattore di sicurezza e moltipli-cando per il peso corporeo umano medio (pc) di 60 kg. Il NOELespresso quindi come milligrammi per chilogrammo di peso corporeopuò essere scelto utilizzando i risultati tossicologici o farmacologici. Inalcuni casi può essere maggiormente pertinente una DGA basata sulleproprietà microbiologiche degli additivi. La scelta dipende dallaproprietà maggiormente pertinente in termini di rischio per la salutedel consumatore.
Il fattore di sicurezza utilizzato nel determinare la DGA di un determi-
nato additivo dovrebbe essere prescelto tenendo presente:
— la natura dell'effetto biologico utilizzato per individuare il NOEL,
— la pertinenza di tale effetto rispetto all'uomo e la reversibilità
dell'effetto medesimo,
— la gamma e la qualità dei dati utilizzati per individuare il NOEL,— eventuali effetti noti dei componenti del residuo.
Nel calcolo della DGA viene di solito utilizzato un fattore di sicurezza
pari almeno a 100 (cioè un fattore 10 per tener conto della possibilevariazione tra le specie ed un ulteriore fattore 10 per tener conto dipossibili risposte diverse tra esseri umani). Qualora siano disponibili idati sul principio attivo relativi all'uomo può essere accettabile un piùbasso fattore di sicurezza.
4.3.2. Proposta dei limiti massimi di residui (MRL) dell'additivo
Il calcolo dell'MRL si fonda sull'ipotesi che l'unica fonte di possibile
esposizione dell'uomo sia rappresentata dall'assunzione di tessutocommestibile, latte ed ovoprodotti. Altrimenti occorre tener conto dellealtre fonti.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
Numerose sostanze di questo tipo sono state utilizzate quali additivi nei
mangimi e per altre applicazioni. In tali casi gli MRL dovrebbero esseregli stessi. In alcuni casi, sulla base di rigorose valutazioni scientifiche,possono anche essere calcolati MRL diversi per ciascun utilizzo; questoaccade quando la via di somministrazione, la quantità, la frequenza e ladurata della somministrazione sono sufficientemente diverse da quellepreviste per l'utilizzo quale mangime ed esistono prove in grado di indi-care che la cinetica e/o il metabolismo potrebbero dar luogo a profilidiversi dei residui. In tali casi si prevede l'applicazione dell'MRL piùrigoroso.
Per fissare un MRL, occorre definire la natura chimica della sostanza
farmaco-correlata da utilizzare al fine di specificare i livelli dei residuinei tessuti. Ciò è noto come residuo marcatore. Questo componente diresiduo non deve necessariamente essere il residuo di interesse tossico-logico, ma deve essere prescelto quale indicatore idoneo a rappresentareil totale del residuo significativo. Nel corso degli studi relativi alladeplezione devono essere determinati, ad ogni punto temporale, irapporti residuo marcatore/residui totali in relazione alla DGA (ovverorapporto residuo marcatore/residui radioattivi totali, residuo marcatore/tutti i residui biologicamente attivi). Questo rapporto dovrebbe, in parti-colare, essere noto per il punto temporale prescelto per determinare gliMRL. Occorre inoltre disporre di un metodo analitico idoneo per questoresiduo marcatore in modo da garantire il rispetto dell'MRL.
Nel determinare gli MRL (espressi in g/kg di residuo marcatore per kg di tessuto o prodotto
commestibile umido) sulla base di una data DGA, dovrebbero essere applicati i seguentivalori per quanto concerne il consumo giornaliero di alimenti da parte dell'uomo:
Mammiferi Uccelli Pesci
Muscolo 300 g 300 g 300 g (*)
Fegato 100 g 100 gRene 50 g 10 gGrasso 50 g (**) 90 g (***)
+ Latte 1 500 g
+ Uova 100 g
(*) Muscolo e pelle nelle proporzioni naturali.
(**) Per i maiali 50 g di grasso e pelle nelle proporzioni naturali.
(***) Grasso e pelle nelle proporzioni naturali.
I singoli MRL nei diversi tessuti dovrebbero riflettere la cinetica della
deplezione dei residui nei tessuti delle specie animali nei quali siintende utilizzare la sostanza in questione. Occorre un metodo analiticocon un limite di quantificazione inferiore all'MRL (cfr. sezione II,punto 2.5.3).
Qualora la sostanza possa dare origine ad un residuo nei tessuti e nei
prodotti, occorrerebbe proporre MRL tali che il totale del residuo tossi-cologicamente (o microbiologicamente) significativo ingerito(
1)
giornalmente sia inferiore alla DGA (cfr. tabella supra).
L'MRL dovrebbe essere fissato solo dopo aver esaminato e tenuto conto
di ogni altra possibile fonte di esposizione del consumatore ai compo-nenti dei residui.
Nel caso di alcuni additivi, si potrebbero formare nel latte, nelle uova o
nella carne residui al di sotto degli MRL in grado comunque di interfe-rire con la qualità dei prodotti alimentari in determinati processi ditrasformazione alimentare, quale ad esempio l'utilizzo del latte nellafabbricazione del formaggio. Nel caso di tali additivi, oltre a fissaregli MRL, può risultare opportuno prendere in considerazione «unresiduo massimo compatibile con la trasformazione (alimentare)».
In alcuni casi non sarà necessario un MRL, ad esempio quando:
— non vi è alcuna biodisponibilità dei residui e non vi è alcun effetto
nocivo sull'intestino umano, compresa la relativa microflora,1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Calcolo proposto: [500 g di carne (composti da 300 g di muscolo, 100 g di fegato, 50 g
di rene, 50 g di grasso) oppure 500 g di pollame (composti da 300 g di muscolo, 100 gdi fegato, 10 g di rene, 90 g di grasso) oppure 300 g di pesce] + 1 500 g di latte + 100 gdi uova.
▼M3
— si assiste ad una completa degradazione in sostanze nutritive o
innocue nelle specie bersaglio,
— la DGA è «non specificata» a causa di una ridotta tossicità nelle
prove sugli animali,
— l'utilizzo è limitato esclusivamente ad alimenti per gli animali da
compagnia,
— una sostanza è approvata anche quale additivo alimentare(1); in tal
caso un MRL non è di norma richiesto qualora il residuo marcatoresia principalmente rappresentato dalla sostanza madre e costituiscasolo una percentuale esigua della DGA dell'additivo alimentare.
4.3.3. Proposta del periodo di sospensione relativo all'additivo
Il periodo di sospensione verrà fissato sulla base degli MRL. Il periodo
di sospensione comprende il periodo successivo all'interruzione dellasomministrazione dell'additivo nella formulazione proposta — periodonecessario per consentire un abbassamento dei livelli dei residui al disotto degli MRL (limite di affidabilità del 95 %).
Per determinare un periodo di sospensione, può essere individuato un
determinato tessuto commestibile sostitutivo di altri, al quale vienespesso dato il nome di tessuto bersaglio.
4.4.Valutazione della sicurezza dei lavoratori
I lavoratori possono essere esposti per inalazione oppure per via topica
durante la fabbricazione oppure la manipolazione o l'utilizzo dell'addi-tivo, come ad esempio nel caso della manodopera occupata inagricoltura che rischia di essere esposta durante la manipolazione o lamiscelazione dell'additivo. Dovrebbero essere fornite ulteriori informa-zioni sulle modalità di manipolazione delle sostanze. Dovrebbe esserecompresa una valutazione del rischio per i lavoratori.
Un'importante fonte di informazioni per la valutazione dei rischi per i
lavoratori derivanti dall'esposizione all'additivo per inalazione o pervia topica è costituita dalla conoscenza dell'impianto di produzione.Particolare preoccupazione destano gli additivi/gli alimenti trattati conadditivi e/o gli escreti animali che sono costituiti da polveri secche oche possono dar origine a polveri secche e gli additivi dei mangimiche possono presentare rischi allergenici.
4.4.1. Valutazione del rischio tossicologico per la sicurezza dei lavoratori
4.4.1.1. Effetti sul sistema respiratorio
Dovrebbero essere fornite prove che dimostrino che le polveri in
sospensione non rappresenteranno un pericolo per la salute dei lavora-tori. Tra tali prove dovrebbero figurare, laddove necessario, test perinalazione negli animali da laboratorio, dati epidemiologici pubblicatie/o i dati del richiedente relativi al proprio impianto e/o i test di irrita-zione cutanea e di sensibilizzazione respiratoria.
4.4.1.2. Effetti sugli occhi e sulla cute
Laddove disponibili, dovrebbero essere fornite prove dirette, relative a
situazioni note in cui sia coinvolto l'uomo, dell'assenza di potere di irri-tazione e/o di sensibilizzazione. Queste prove dovrebbero essereintegrate dai risultati di prove convalidate su animali concernenti l'irri-tazione cutanea ed oculare ed il rischio di sensibilizzazione associatiall'utilizzo dell'additivo in questione.
4.4.1.3. Tossicità sistemica
I dati sulla tossicità elaborati per soddisfare i requisiti di sicurezza
(comprese le prove di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, canceroge-nicità e riproduzione) dovrebbero essere utilizzati per valutare altriaspetti della sicurezza dei lavoratori. Nel far ciò, occorre ricordare chele vie più probabili di esposizione sono rappresentate dalla contamina-zione della cute e/o dall'inalazione dell'additivo.
4.4.2. Valutazione dell'esposizione
Dovrebbero essere fornite informazioni su come l'utilizzo dell'additivo
potrebbe dar luogo ad ogni forma di esposizione: per inalazione, pervia cutanea o per ingestione. Tali informazioni dovrebbero comprendereuna valutazione quantitativa, laddove essa sia disponibile, riguardante1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) A norma della direttiva 89/107/CEE del Consiglio, del 21 dicembre 1988, per il ravvi-
cinamento delle legislazioni degli Stati membri concernenti gli additivi autorizzati neiprodotti alimentari destinati al consumo umano (GU L 40 dell'11.2.1989, pag. 27).
▼M3
ad esempio la tipica concentrazione atmosferica, la contaminazione
cutanea o l'ingestione. Qualora non siano disponibili informazioni quan-titative, dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti checonsentano di valutare adeguatamente l'esposizione.
4.4.3. Misure per controllare l'esposizione
Sulla base delle informazioni relative alla valutazione tossicologica e
alla valutazione dell'esposizione dovrebbe essere tratta una conclusionesui rischi per la salute degli utenti (rischio sistemico, tossicità, potere diirritazione e sensibilizzazione) associati a misure ragionevoli per ilcontrollo dell'esposizione. Qualora il rischio sia inaccettabile, dovreb-bero essere adottate misure precauzionali per controllare od eliminarel'esposizione. Soluzioni preferibili sono rappresentate da una nuovaformulazione del prodotto o dalla modifica delle procedure di produzio-ne, utilizzo e/o smaltimento dell'additivo. L'utilizzo di dispositivi diprotezione individuale dovrebbe essere considerato come l'ultima possi-bilità di protezione da eventuali rischi residui, una volta attuate lemisure di controllo.
4.5.Valutazione del rischio ambientale
È importante considerare l'impatto ambientale degli additivi degli
alimenti per animali in quanto la loro somministrazione interessa disolito un lungo arco di tempo (anche l'intero arco della vita), in quantopossono essere coinvolti grossi gruppi di animali e molti additivi sonoscarsamente assorbiti e pertanto vengono in larga parte eliminati informa non degradata. Ciononostante in molti casi può risultare ridottala necessità di una valutazione ambientale. Non è opportuno fissarenorme rigide in questa guida generale. Allo scopo di concorrere alladeterminazione dell'impatto ambientale di un additivo degli alimentiper animali, dovrebbe essere seguito un approccio graduale (cfr. l'alberodecisionale), che prevede che nella prima fase vengano individuati chia-ramente gli additivi per i quali non è necessaria alcuna ulterioresperimentazione. Per altri additivi occorre una seconda fase di studi(fase II A) in modo da disporre di ulteriori informazioni, in base allequali potrebbero risultare necessari ulteriori studi (fase II B). Gli even-tuali studi dovrebbero essere condotti a norma della direttiva 67/548/CEE.
4.5.1. Valutazione — Fase I
La finalità della fase I della valutazione è quella di determinare la
probabilità di un effetto significativo dell'additivo o dei suoi metabolitisull'ambiente, principalmente sulla base di dati già raccolti per altriscopi.
Una dispensa dall'obbligo della fase II della valutazione può essere
accordata sulla base di uno dei due criteri seguenti:
a) la natura chimica e l'effetto biologico dell'additivo nonché il suo
utilizzo indicano che il suo impatto sarà trascurabile: ciò nel casoin cui l'additivo e/o i suoi principali metaboliti (costitutivi di oltreil 20 % dei residui totali negli escreti) siano:
— sostanze fisiologiche/naturali (ad esempio una vitamina o un
minerale) che non altereranno la concentrazione ambientale,salvo che non ci siano evidenti motivi di preoccupazione (adesempio il rame),
— additivi destinati ad essere utilizzati negli animali da compagnia
(esclusi i cavalli);
b) la peggiore concentrazione ambientale prevista (PEC) è troppo
modesta per destare preoccupazione.
È probabile che la peggiore PEC nel suolo sia conseguente allo spandi-
mento sul terreno del concime organico prodotto durante l'eliminazionedei principali componenti del residuo (l'additivo e/o i suoi principalimetaboliti). La PEC dovrebbe essere valutata per ciascun componenteprincipale del residuo nel concime organico come pure per ognicomparto interessato. Per quanto concerne il comparto ambientale terre-stre, se la PEC non supera 100 µg/kg per l'insieme dei principalicomponenti del residuo oppure (qualora tali dati siano disponibili) se iprincipali componenti del residuo nel concime organico vengono rapi-damente degradati (tempo di degradazione DT 50 < 30 giorni) incomponenti naturali o a concentrazioni inferiori a 100 µg/kg, oppurese la PEC nel suolo (ad una profondità di 5 cm) è inferiore a 10 µg/kg, allora non occorre alcuna ulteriore valutazione.
La peggiore PEC nell'acqua può essere la conseguenza del passaggio
diretto in corpi idrici (a causa di fuoriuscite) di alimenti o escreti conte-1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
nenti l'additivo e i suoi metaboliti oppure della lisciviazione nelle falde
freatiche di materiali contenuti negli escreti o nel suolo. Qualora sullabase di una stima affidabile la PEC relativa alla contaminazione deicorpi idrici o delle acque freatiche si collochi al di sotto di 0,1 µg perlitro, non occorre alcuna fase II A di valutazione dell'impatto ambien-tale dell'additivo sul comparto delle acque.
Se il richiedente non è in grado di dimostrare che l'additivo proposto
rientra in una delle categorie soggette all'esenzione di un'ulteriore valu-tazione oppure qualora l'additivo venga rilasciato direttamentenell'ambiente (ad esempio acquacoltura), sarà di norma necessaria lafase II della valutazione.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 19
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RISCHIO AMBIENTALE DERIVANTE DAGLI ADDITIVI DEGLI ALIMENTI PER ANIMALI
Alberodecisionale,faseI
1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
4.5.2. Fase II della valutazione
La fase due della valutazione consta di due fasi: fase II A e fase II B.
Dovrebbero essere valutati il rischio di bioaccumulazione dell'additivo e
dei suoi principali metaboliti nonché la sua influenza sul margine disicurezza previsto. La bioaccumulazione non viene ritenuta potenzial-mente significativa qualora ad esempio il K
ow(coefficiente di
distribuzione) sia inferiore a 3. Di norma occorreranno opportuni studidella fase II B se non sarà possibile determinare tali margini di sicu-rezza.
4.5.2.1. Fase II A
La fase II A della valutazione intende valutare il rischio ambientale
mediante:
— un calcolo più accurato delle PEC,
— la determinazione del rapporto tra esposizione, livelli di additivo e/o
principali metaboliti e gli effetti indesiderati a breve termine nellerelative specie animali e vegetali sostitutive a livello dei compartiambientali interessati,
— l'utilizzo di tali risultati per determinare i valori delle prevedibili
concentrazioni prive di effetti (PNEC).
Nella determinazione del rischio si raccomanda la seguente procedura
di tipo sequenziale.
a) Dovrebbe essere calcolata una PEC più precisa per ciascun comparto
ambientale interessato, qualora ciò non sia stato compiutamenteeffettuato nella fase I. Nel determinare la PEC si dovrebbe tenerconto di quanto segue:
— la concentrazione dell'additivo e/o dei suoi principali metaboliti
nel mangime organico a seguito della somministrazione delmedesimo agli animali nel dosaggio proposto. In tale calcolodovrebbero essere presi in considerazione il volume degli escretied i tassi di dosaggio;
— la potenziale diluizione degli escreti collegati all'additivo, a
causa delle normali pratiche di trasformazione e conservazionedel mangime organico prima del suo spandimento sul terreno;
— assorbimento/desorbimento dell'additivo e dei suoi metaboliti nel
suolo, persistenza dei residui nel suolo (DT
50eD T90); sedimento
nel caso dell'acquacoltura;
— altri fattori quali la fotolisi, l'idrolisi, l'evaporazione, la degrada-
zione nel suolo o nei sedimenti dell'acqua, diluizione mediante lalavorazione del terreno, ecc.
Ai fini della valutazione del rischio di livello II A, si dovrebbe
utilizzare il valore più alto di PEC ottenuto per ciascun compartoambientale interessato attraverso questi calcoli.
Può essere necessaria un'ulteriore valutazione di livello II B qualora
venga prevista un'elevata persistenza nel suolo (DT
90> 1 anno) a
concentrazioni superiori a 10 g/kg di suolo allo stato stazionario.
b) Successivamente devono essere determinati i livelli responsabili di
gravi effetti indesiderati a breve termine in relazione ai vari livellitrofici dei comparti ambientali interessati (suolo, acqua). Tali provedovrebbero essere condotte secondo le linee direttrici dell'OCSE(
1)
oppure secondo analoghe linee direttrici già consolidate. Proveidonee per l'ambiente terrestre comprendono: tossicità per ilombrichi (concentrazione letale nel 50 % dei casi, CL
50), fitotos-
sicità (concentrazione efficace nel 50 % dei casi, CE50) nelle piante
terrestri, effetti sui microrganismi del terreno (ad esempio CE50per
gli effetti sulla metanogenesi e la fissazione dell'azoto). Per quantoriguarda l'ambiente acquatico, studio della CL
50a 96 ore nel pesce,
studio della CE50a 48 ore nella Daphnia magna, studio della CL50nelle alghe ed uno studio di tossicità per gli organismi dei sedimenti.
c) Dovrebbe essere calcolato il valore della PNEC per ciascun
comparto interessato. Ciò viene di norma ottenuto prendendo il piùbasso valore osservato (cioè il risultato relativo alla specie più sensi-bile) di un effetto sfavorevole riscontrato nelle prove di ecotossicitàsopraindicate, dividendo poi per un fattore di sicurezza pari almenoa 100 a seconda dell'indicatore utilizzato e del numero delle speciestudiate.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals (Linee direttrici dell'OCSE per le prove di
prodotti chimici).
▼M3
d) Occorrerebbe confrontare i valori PEC e PNEC calcolati. Il rapporto
accettabile tra PEC e PNEC dipenderà dalla natura del risultato dellaprova utilizzato per determinare la PNEC. Di solito sarà compresotra 1 e 0,1. Qualora vengano riscontrati rapporti significativamenteinferiori a questi, è improbabile che siano necessarie ulteriori proveecotossicologiche salvo qualora sia prevista una bioaccumulazione.Rapporti più elevati imporranno invece alcune prove della fase II B.
4.5.2.2. Fase II B (studi tossicologici maggiormente dettagliati)
Nel caso degli additivi per i quali, al termine della fase II A della valu-
tazione, permangano dubbi circa l'impatto ambientale occorrono studimaggiormente approfonditi relativi agli effetti sulle specie biologichedei comparti ambientali per i quali possibili preoccupazioni sonoemerse a seguito degli studi della fase II A. In tale situazione occorronoulteriori prove per determinare gli effetti cronici e quelli più specificinelle opportune specie animali, vegetali o microbiche. È possibile chela fase II A della valutazione abbia comportato una sopravvalutazionedella PEC. Per dimostrarlo può essere necessario effettuare misurazionidelle concentrazioni ambientali e della persistenza dell'additivo e/o deisuoi principali metaboliti nelle situazioni reali di utilizzo.
Numerose pubblicazioni, ad esempio le linee direttrici dell'OCSE
descrivono ulteriori opportune prove di ecotossicità. Può essere neces-sario esaminare tre categorie di specie ambientali: animali, piante emicrorganismi. Tali prove devono essere attentamente selezionate inmodo da garantire che esse siano adatte rispetto alla situazione dell'e-ventuale rilascio e dispersione dell'additivo e/o dei suoi metabolitinell'ambiente.
La valutazione dell'impatto sul comparto terrestre può comprendere:
— uno studio degli effetti subletali sui lombrichi, ulteriori studi
dell'impatto sulla microflora del terreno, prove di fitotossicità suuna serie di specie vegetali economicamente importanti, studi sugliinvertebrati presenti nei pascoli, inclusi gli insetti, e sugli uccelliselvatici,
—N B:Può non occorrere una distinta valutazione della tossicità sui
mammiferi in quanto questo aspetto verrà probabilmente affrontatomediante le prove di tossicità sui mammiferi condotte per determi-nare la DGA.
La valutazione dell'impatto sul comparto acquatico può comprendere:
— prove di tossicità cronica sugli organismi acquatici più sensibili
identificati nella fase II A della valutazione, ad esempio prove suipesci nelle prime fasi della vita, il saggio sulla riproduzione dellaDaphnia, il test nelle 72 ore sulle alghe ed uno studio di bioaccumu-lazione,
— Quando non può essere identificato un idoneo margine di sicurezza
tra i valori della PEC e della PNEC, devono essere indicate misureefficaci che consentano di attenuare l'impatto sull'ambiente.
5.SezioneV:Modellodimonografia
5.1.Identità dell'additivo
5.1.1. Denominazioni commerciali proposte.5.1.2. Tipo di additivo in base alla sua funzione principale. Dovrebbero essere
precisati eventuali altri impieghi del principio attivo.
5.1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri compo-
nenti, impurità, variazione tra le partite). Se il principio attivo ècostituito da una miscela di vari componenti attivi ciascuno dei qualichiaramente definibile, occorre descrivere separatamente i principalicomponenti e indicare le loro proporzioni nella miscela.
5.1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla loro dimensione,
forma delle particelle, densità, peso specifico apparente; per i liquidi:viscosità, tensione superficiale.
5.1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali trattamenti specifici.5.2.Specifiche relative al principio attivo
5.2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomencla-
tura UICPA, altre denominazioni generiche internazionali eabbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number).
5.2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare. Composi-
zione qualitativa e quantitativa dei principali componenti, origine1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 22
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microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture presso cui
il ceppo è depositato) se il principio attivo è un prodotto di fermenta-zione.
5.2.3. Purezza
Composizione qualitativa e quantitativa dei principi attivi e delle
impurità e delle sostanze tossiche ad essi associate, conferma dell'as-senza di organismi di produzione.
5.2.4. Proprietà pertinenti
Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate: costante di
dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto diebollizione, densità, pressione di vapore, solubilità in acqua e insolventi organici, K
oweKoc, spettri di massa e di assorbimento, dati
RMN, possibili isomeri ed ogni altra opportuna proprietà fisica.
5.3.Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche dell'additivo
5.3.1. Stabilità dell'additivo rispetto alle condizioni ambientali, quali luce,
temperatura, pH, umidità, ossigeno. Proposta di una durata di conserva-zione.
5.3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti per
animali, in particolare stabilità rispetto alle previste condizioni di lavo-razione (calore, umidità, pressione/sollecitazione di taglio e tempo).Possibili prodotti di degradazione o decomposizione.
5.3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli alimenti per
animali lavorati, in presenza di determinate condizioni. Proposta di unadurata di conservazione.
5.3.4. Altre proprietà fisicochimiche, tecnologiche o biologiche, quali la possi-
bilità di dispersione in presenza di condizioni favorevoli, in modo daottenere e conservare miscele omogenee nelle premiscele e neglialimenti, proprietà antipolvere ed antistatiche, possibilità di dispersionenei liquidi.
5.4.Metodi di controllo
5.4.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei criteri elen-
cati ai punti 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4.
5.4.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per la determi-
nazione del residuo marcatore del principio attivo nei tessuti bersaglio enei prodotti di origine animale.
5.4.3. Se tali metodi sono stati pubblicati nella letteratura, è sufficiente alle-
garne copia con indicazione dei riferimenti bibliografici.
5.4.4. Informazioni sulle condizioni di conservazione ottimali dei campioni di
riferimento.
5.5.Proprietà biologiche dell'additivo
5.5.1. Informazioni dettagliate sugli effetti profilattici dei coccidiostatici e di
altre sostanze medicamentose (ad esempio morbilità, mortalità,conteggio delle oocisti e quadro delle lesioni).
5.5.2. Per gli additivi zootecnici diversi da quelli elencati al punto 5.5.1
dovrebbero essere fornite informazioni dettagliate relative agli effettisull'assunzione di mangime, sul peso corporeo, sull'assimilazione deglialimenti, sulla qualità e sulla resa del prodotto, nonché su qualsiasi altroparametro che abbia un'influenza positiva sull'animale, sull'ambiente,sul produttore o sul consumatore.
5.5.3. Per gli additivi tecnologici, effetti tecnologici pertinenti.
5.5.4. Eventuali effetti indesiderati, controindicazioni o avvertenze (animale
bersaglio, consumatore, ambiente), comprese le interazioni biologiche,con l'indicazione delle relative giustificazioni. Dovrebbero essere preci-sati la DGA o gli MRL eventualmente fissati per altri utilizzi.
5.6.Informazioni dettagliate sugli eventuali residui quantitativi e qualitativi
nei tessuti bersaglio rilevati nei prodotti di origine animale successiva-mente all'impiego previsto dell'additivo.
5.7.Laddove opportuno, dovrebbero essere indicati la DGA, gli MRL
previsti e il periodo di sospensione.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
5.8.Altre caratteristiche atte ad identificare l'additivo
5.9.Condizioni di impiego
5.10.Data
6.SezioneVI:Strutturadellaschedasegnaletica
1.Identità dell'additivo
1.1. Tipo di additivo1.2. Stato fisico1.3. Composizione qualitativa e quantitativa1.4. Metodo di analisi dell'additivo e dei residui1.5. Numero di registrazione comunitario (numero CE)1.6. Imballaggio2.Specifiche relative al principio attivo
2.1. Denominazione generica, denominazione chimica, numero CAS
— Denominazione generica
— Denominazione chimica (UICPA)
— Numero CAS
2.2. Formula empirica3.Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche dell'additivo
3.1. Stabilità dell'additivo3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti
per animali
3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli alimenti
per animali
3.4. Altre proprietà
4.Condizioni di impiego
4.1. Specie o categoria di animali, età massima se indicata4.2. Contenuto minimo e massimo negli alimenti per animali4.3. Controindicazioni, interazioni4.4. Avvertenze5.Responsabile dell'immissione in circolazione
5.1. Nome5.2. Indirizzo5.3. Numero di registrazione6.Fabbricante
6.1. Nome6.2. Indirizzo6.3. Numero di riconoscimento o di registrazione attribuito all'impresa
o all'intermediario.
7.Data
7.Sezione VII: Rinnovo dell'autorizzazione di additivi la cui autoriz-
zazioneèlegataadunresponsabiledell'immissioneincircolazione
1.Considerazioni generali
Dovrebbero essere preparati un fascicolo ed una monografia aggior-
nati sulla base delle più aggiornate linee direttrici e dovrebbe essere1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
fornito un elenco di tutte le variazioni di qualsiasi natura prodottesi
successivamente alla concessione dell'autorizzazione all'immissionein circolazione o al suo ultimo rinnovo.
Deve essere confermato che la monografia ed il fascicolo sulla sicu-
rezza siano stati adattati in modo da comprendere tutte le nuoveinformazioni concernenti l'additivo oppure quelle ora richieste aseguito delle modifiche previste dalle presenti linee direttrici.
Devono essere fornite informazioni anche sulla situazione dell'auto-
rizzazione in tutto il mondo e sul volume delle vendite.
2.Identità del principio attivo e dell'additivo
Dovrebbero essere fornite prove che indichino che la composizione,
la purezza o l'attività dell'additivo non siano state modificate o alte-rate rispetto a quelle dell'additivo già autorizzato. Dovrebbero esseresegnalati eventuali cambiamenti del processo di produzione.
3.Efficacia
Dovrebbero essere presentate prove che dimostrino che l'additivo
conserva l'asserita efficacia nelle condizioni di produzione animaleesistenti nell'Unione europea all'epoca della richiesta del rinnovodell'autorizzazione. Tra tali prove dovrebbero figurare un resocontodelle esperienze generali connesse con l'utilizzo dell'additivo ed ilcontrollo del rendimento.
4.Microbiologia
Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata al possibile sviluppo
della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungotermine nelle normali condizioni d'uso. Le prove devono esserepertanto condotte nelle condizioni reali d'uso in aziende agricoledove da più lungo tempo venga ordinariamente utilizzato l'additivo.Come batteri di prova potrebbe essere utilizzata una serie di comunibatteri intestinali, tra i quali dovrebbero figurare gli organismi endo-geni ed esogeni Gram-positivi e Gram-negativi di interesse.
Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della resistenza
rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono essere esami-nati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici utilizzati neltrattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli animali. I piùimportanti sono gli antibiotici che appartengono allo stesso gruppodell'additivo, ma nella sperimentazione dovrebbero essere compresianche altri gruppi di antibiotici.
Dovrebbero essere segnalati i risultati di appropriati programmi di
sorveglianza.
5.Sicurezza
Dovrebbero essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce
delle conoscenze attuali, l'additivo resta sicuro per le specie bersa-glio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioniapprovate. Dovrebbe essere fornito un aggiornamento in materia disicurezza che copra il periodo successivo all'autorizzazione all'im-missione in circolazione o all'ultimo rinnovo della medesima, coninformazioni sui seguenti punti:
— segnalazioni degli effetti indesiderati compresi incidenti (effetti
precedentemente sconosciuti, gravi effetti di qualsivoglia natura,accresciuta incidenza di effetti noti) che abbiano interessatoanimali bersaglio, operatori e l'ambiente. La relazione sull'effettosfavorevole dovrebbe comprendere la natura dell'effetto, ilnumero dei soggetti/organismi colpiti, l'esito, le condizioni diutilizzo e una valutazione della causalità,
— segnalazioni di interazioni e contaminazioni crociate precedente-
mente sconosciute,
— se del caso dati relativi alla sorveglianza dei residui,— qualsiasi altra informazione concernente la sicurezza dell'addi-
tivo.
Dovrebbero essere chiaramente indicate le motivazioni per cui non
vengano fornite ulteriori informazioni su uno qualsiasi di questifattori.1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
8.Sezione VIII: Nuovo richiedente che si basa sulla prima autorizza-
zione di un additivo, la cui autorizzazione è legata ad unresponsabiledell'immissioneincircolazione
Considerato che è possibile basarsi sulla valutazione dei dati forniti per
una prima autorizzazione, un fascicolo predisposto per una richiesta aisensi dell'articolo 9c, paragrafo 3, deve soddisfare unicamente i requisitisottoindicati.
In questo senso un additivo può essere considerato identico se la
composizione qualitativa e quantitativa nonché la purezza dei compo-nenti attivi ed inattivi sono essenzialmente simili, se il preparato è lostesso e le condizioni di impiego sono identiche.
Per tali prodotti non sarà di norma necessario ripetere gli studi farma-
cologici, tossicologici e d'efficacia e potrà essere presentata unarichiesta in forma abbreviata, che deve comprendere le relazioni diesperti.
— Devono essere presentate una sezione II completa ed una mono-
grafia.
— Devono essere forniti dati che indichino che l'intervallo delle speci-
fiche delle caratteristiche fisicochimiche dell'additivo èessenzialmente simile a quello del prodotto già autorizzato.
— Deve essere confermato che le ulteriori conoscenze scientifiche,
così come esse emergono dalla letteratura disponibile sull'additivo,non hanno modificato la precedente valutazione dell'efficacia dall'e-poca della concessione dell'autorizzazione per l'immissione incircolazione dell'additivo.
— Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata al possibile sviluppo
della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungotermine del principio attivo nelle normali condizioni d'uso. Le provedevono essere pertanto condotte nelle condizioni reali d'uso inaziende agricole dove da più lungo tempo venga ordinariamenteutilizzato l'additivo. Come batteri di prova potrebbe essere utilizzatauna serie di comuni batteri intestinali, tra i quali dovrebbero figu-rare gli organismi endogeni ed esogeni Gram-positivi e Gram-negativi di interesse.
— Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della resi-
stenza rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono essereesaminati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici utilizzatinel trattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli animali. Ipiù importanti sono gli antibiotici che appartengono allo stessogruppo dell'additivo, ma nella sperimentazione dovrebbero esserecompresi anche altri gruppi di antibiotici.
— Dovrebbero essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce
delle conoscenze presenti, l'additivo resta sicuro per le specie bersa-glio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioniapprovate.
— Deve essere stabilito che il periodo di sospensione è conforme
all'MRL.
PARTE II
MICRORGANISMIEDENZIMI (
1)1987L0153 — IT — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Cfr. direttiva 94/40/CE della Commissione (GU L 208 dell'11.8.1994, pag. 15), modifi-
cata dalla direttiva 95/11/CE.