1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 1
Trattandosidiunsemplice strumentodidocumentazione,essononimpegnalaresponsabilitàdelleistituzioni
►B REGOLAMENTO(CE)N.542/95DELLACOMMISSIONE
del10marzo1995
concernente l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione all'immissione sul mercato
cherientra nell'ambito delregolamento(CEE)n.2309/93delConsiglio
(GU L 55 dell'11.3.1995, pag. 15)
Modificato da:
Gazzetta ufficiale
n. pag. data
►M1Regolamento (CE) n. 1069/98 della Commissione del 26 maggio 1998 L 153 11 27.5.1998
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REGOLAMENTO(CE)N.542/95DELLACOMMISSIONE
del10marzo1995
concernente l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizza-
zione all'immissione sul mercato che rientra nell'ambito del
regolamento(CEE)n.2309/93delConsiglio
LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la Comunità europea,
visto il regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio
1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la
vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisceun'Agenzia europea di valutazione di medicinali(
1), in particolare gli
articoli 15, paragrafo 4 e 37, paragrafo 4,
considerando che devono essere adottate opportune disposizioni per
esaminare eventuali modifiche da apportare ai termini di autorizzazione
all'immissione sul mercato dei medicinali autorizzati in conformità del
regolamento (CEE) n. 2309/93;
considerando che è opportuno istituire un sistema di notifica o proce-
dure amministrative per le modifiche secondarie, delle quali occorredare una definizione precisa;
considerando inoltre che tra le modifiche che non possono essere defi-
nite secondarie occorre distinguere quelle che devono essere
considerate tali da alterare sostanzialmente l'autorizzazione all'immis-
sione sul mercato, in particolare dal punto di vista della qualità, dellasicurezza o dell'efficacia di un medicinale, e da rendere necessaria unanuova richiesta di autorizzazione all'immissione sul mercato;
considerando che le disposizioni del presente regolamento sono
conformi al parere del comitato permanente per i medicinali per uso
umano e del comitato per i medicinali veterinari,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Ambitoedefinizioni
Articolo 1
1. Il titolare ne informa immediatamente l'Agenzia. Se entro 24 ore
non vengono sollevate obiezioni, le suddette misure restrittive vigentipossono diventare applicabili e la relativa richiesta di modifica vieneimmediatamente trasmessa all'Agenzia in applicazione delle disposi-zioni degli articoli 6 e 7 del presente regolamento.
2. Il presente regolamento non impedisce ai titolari di un'autorizza-
zione di adottare provvisoriamente misure di sicurezza restrittive
urgenti nel caso di rischi per la salute delle persone o degli animali. Iltitolare ne informa immediatamente l'Agenzia. Se entro 24 ore nonvengono sollevate obiezioni, le suddette misure restrittive urgentipossono diventare applicabili e la relativa richiesta di modifica vieneimmediatamente trasmessa all'Agenzia in applicazione delle disposi-
zioni degli articoli 6 e 7 del presente regolamento.
3. Qualora la Commissione imponga al titolare dell'autorizzazione
all'immissione sul mercato misure restrittive di sicurezza di naturaurgente e a carattere provvisorio, il titolare dell'autorizzazione all'im-
missione sul mercato è tenuto a presentare una domanda di modifica
che tenga conto delle misure restrittive di sicurezza prescritte dallaCommissione. Questa domanda viene immediatamente trasmessa all'A-genzia per l'espletamento delle procedure di cui agli articoli 6 e 7 delpresente regolamento. Il presente paragrafo lascia impregiudicato l'arti-colo 18 del regolamento (CEE) n. 2309/93.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 2
(1) GU n. L 214 del 24. 8. 1993, pag. 1.▼M1
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Articolo 2
1. «modifica dei termini di autorizzazione alla immissione sul
mercato» una modifica del contenuto dei documenti di cui all'articolo6, paragrafi 1 e 2 e all'articolo 28, paragrafi 1 e 2 del regolamento(CEE) n. 2309/93, rispetto alla versione esistente al momento delladecisione relativa all'autorizzazione all'immissione sul mercato, o dopo
l'approvazione di una variazione precedente, in conformità dell'articolo
10 o dell'articolo 32 del suddetto regolamento, fatti salvi i casi in cuisia necessario presentare una nuova richiesta di autorizzazione all'im-missione sul mercato ai sensi dell'allegato II del presente regolamento.
2. Misure restrittive urgenti per motivi di sicurezza: una modifica
provvisoria delle informazioni relative al prodotto da parte del titolaredell'autorizzazione all'immissione sul mercato che restringe le indica-zioni, o le specie per le quali il prodotto è indicato o ne riduca laposologia, oppure aggiunga controindicazioni e/o avvertenze sullabase di nuove conoscenze rilevanti per l'utilizzo sicuro del prodotto.
Articolo 3
1. a) Per «variazione secondaria» (tipo I) si intende una modifica
quale definita all'articolo 2 e riportata nell'allegato I del presente
regolamento, purché siano rispettate le condizioni elencate nel
suddetto allegato.
b) Per «variazione importante» (tipo II) si intende una modifica
quale definita all'articolo 2 che non può essere considerata unamodifica di tipo I nel senso indicato al precedente paragrafo.
2. Ai sensi del presente regolamento il trasferimento di un'autorizza-
zione all'immissione sul mercato ad un nuovo titolare e la modifica dellimite massimo di residui (LMR) non possono essere considerati unavariazione ai sensi dell'articolo 2, paragrafo 1, salvo casi di cui al punto3 dell'allegato I del presente regolamento.
Procedura dinotificaperlemodifichesecondarie
Articolo 4
1. Per ottenere una modifica di tipo I il titolare di un'autorizzazione
all'immissione sul mercato deve inviare all'Agenzia una richiesta corre-
data dei documenti necessari a dimostrazione che dimostrino che lecondizioni previste dall'allegato I del presente regolamento relativa-mente alla modifica richiesta sono state soddisfatte, e tutti i documentimodificati in conseguenza della richiesta.
2. Una richiesta ai sensi del paragrafo 1 non può riguardare più di
una modifica dell'autorizzazione all'immissione sul mercato. Qualorasi debbano apportare più modifiche ad un'unica autorizzazione, sideve presentare una richiesta ai sensi del paragrafo 1 per ciascuna
modifica desiderata; ciascuna richiesta deve contenere un riferimento
alle altre richieste presentate.
3. In deroga al paragrafo 2, qualora una modifica dell'autorizzazione
all'immissione sul mercato comporti necessariamente uno o più
cambiamenti, essi possono essere compresi in un'unica richiesta.
Quest'ultima deve illustrare il rapporto intercorrente tra la modificaprincipale e quelle conseguenti.
4. Per essere valida una richiesta, ai sensi del paragrafo 1 deve
essere conforme alle disposizioni del presente articolo ed accompa-gnata dal versamento della relativa tassa prevista dallaregolamentazione comunitaria applicabile.
Articolo 5
1. Se entro i 30 giorni dalla data di ricevimento di una richiesta
valida ai sensi dell'articolo 4, l'Agenzia non ha inviato al titolaredell'autorizzazione la notifica di cui al paragrafo 4, la modificarichiesta è considerata approvata.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 3
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2. L'Agenzia informa la Commissione entro il periodo di cui al
precedente paragrafo della modifica da apportare ai termini dell'autoriz-zazione all'immissione sul mercato. La Commissione, ove necessario,
modifica la decisione ai sensi dell'articolo 10 o dell'articolo 32 del
regolamento (CEE) n. 2309/93. La decisione modificata ha effettoretroattivo a decorrere dal giorno successivo alla fine del periodo dicui al paragrafo 1.
3. Ove necessario, si provvede ad aggiornare il registro comunitario
dei medicinali di cui agli articoli 12 e 34 del regolamento (CEE)
n. 2309/93.
4. Qualora l'Agenzia ritenga che una richiesta non può essere
accolta, invia una notifica al titolare dell'autorizzazione all'immissionesul mercato entro il periodo di cui al paragrafo 1, indicando glielementi oggettivi su cui essa fonda il proprio parere:
a) entro 30 giorni dalla data di ricevimento della suddetta notifica, il
titolare dell'autorizzazione può modificare la richiesta in modo datenere debito conto degli elementi indicati nella notifica. In tal
caso le disposizioni dei paragrafi 1, 2 e 3 sono d'applicazione alla
richiesta modificata;
b) qualora il titolare dell'autorizzazione non modifichi la richiesta nel
senso indicato alla precedente lettera a), la richiesta si considera
respinta.
Proceduradiautorizzazione delle modificheimportanti
Articolo 6
1. Per ottenere una modifica di tipo II, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione sul mercato deve inviare all'Agenzia una richiesta corre-data delle informazioni pertinenti e dei documenti di cui all'articolo 2,
paragrafo 1 del presente regolamento.
La richiesta deve essere anche corredata di:— dati aggiuntivi relativi alla modifica richiesta;
— tutti i documenti modificati in conseguenza della richiesta;
— le relazioni degli esperti integrate o aggiornate in modo da tenere
conto della modifica richiesta.
2. Una richiesta ai sensi del paragrafo 1 non può riguardare più di
una modifica di autorizzazione all'immissione sul mercato. Qualora si
debbano apportare più modifiche ad un'unica autorizzazione, si deve
presentare una richiesta ai sensi del paragrafo 1 per ciascuna modificadesiderata; ciascuna richiesta deve contenere un riferimento alle altrerichieste presentate.
3. In deroga al paragrafo 2, qualora una modifica dell'autorizzazione
all'immissione sul mercato comporti necessariamente uno o più
cambiamenti, essi possono essere compresi in un'unica richiesta.
Quest'ultima deve illustrare il rapporto intercorrente tra la modificaprincipale e quelle conseguenti.
4. Per essere valida una richiesta ai sensi del paragrafo 1 deve essere
conforme alle disposizioni del presente articolo ed accompagnata dalversamento della relativa tassa prevista dalla regolamentazione comuni-taria applicabile.
Articolo 7
1. Il comitato competente dell'Agenzia esprime il proprio parere
entro 60 giorni dalla data di ricevimento di una richiesta valida ai sensi
dell'articolo 6.
2. Entro tale periodo, il comitato competente può inviare al titolare
dell'autorizzazione all'immissione sul mercato una sola richiesta diinformazioni complementari oltre a quelle già fornite ai sensi dell'arti-colo 6. In tal caso il periodo sarà esteso di altri 60 giorni. Il comitatocompetente può estendere tale periodo per una durata discrezionale, dipropria iniziativa o dietro richiesta del titolare dell'autorizzazione.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 4
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Articolo 8
1. Quando il comitato competente si è pronunciato, l'Agenzia
informa senza indugio il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio e la Commissione e invia a quest'ultima le modifiche daapportare alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione incommercio unitamente ai documenti prescritti all'articolo 9, paragrafo3 e all'articolo 31, paragrafo 3, del regolamento (CEE) n. 2309/93.
2. L'articolo 9, paragrafi 1 e 2 e l'articolo 31, paragrafi 1 e 2, del
regolamento (CEE) n. 2309/93 si applicano al parere adottato dal
competente comitato.
3. Le decisioni relative alla modifica dei termini di autorizzazioni
all'immissione sul mercato sono adottate in conformità della proceduraindicata all'articolo 10 o all'articolo 32 del regolamento (CEE) n. 2309/93.
4. Ove necessario, si provvede ad aggiornare il registro comunitario
dei medicinali di cui agli articoli 12 e 34 del regolamento (CEE)
n. 2309/93.
Articolo 9
Il presente regolamento entra in vigore il terzo giorno successivo alla
pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee .
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e diretta-
mente applicabile in ciascuno degli Stati membri.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 5
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ALLEGATO I
MODIFICHE SECONDARIE (TIPO I) DI UN'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE SUL MERCATO DI CUI ALL'ARTICOLO 3, PARA-
GRAFO1
Dichiarazione introduttiva
A. A titolo derogatorio, la procedura di cui agli articoli 6, 7 e 8 del presente
regolamento si applica:
— alle modifiche di importanza minore di cui ai successivi punti 11, 12, 13,
15 e 16 ed alle modifiche di importanza minore di cui ai punti 24 e 25 se
la procedura di prova utilizzata non è un metodo fisico-chimico per i
medicinali che rientrano nel campo d'applicazione delle direttive 89/
342/CEE(1) o 89/381/CEE(2) o 90/677/CEE(3) del Consiglio o per i
medicinali che sono stati considerati come appartenenti all'elenco A del
regolamento (CEE) n. 2309/93,
— alle modifiche di importanza minore quando occorre procedere ad una
ispezione specifica di uno stabilimento di fabbricazione.
B. Qualora una modifica comporti il conseguente aggiornamento delle informa-
zioni relative al prodotto (sintesi delle caratteristiche del prodotto,
etichettatura, foglietti illustrativi), questo è considerato parte della modifica,
ed il periodo necessario ad attuare il conseguente aggiornamento deve essere
concordato con l'Agenzia al momento dell'approvazione della modifica.
1. —Modifica consecutiva alla o alle modifiche della o delle autorizza-
zioni di fabbricazione
Notabene: l'autorizzazione di fabbricazione modificata deve essere
presentata all'autorità competente.
—Modifica nel nome di un fabbricante del medicinale
Condizioni da soddisfare: lo stabilimento di fabbricazione deve rima-
nere il medesimo.
—Modifica dello o degli stabilimenti di fabbricazione per tutto o parte
del processo produttivo del medicinale
Condizioni da soddisfare: nessuna modifica né del processo produt-
tivo né delle specifiche, compresi metodi di prova.
—Revoca della licenza di fabbricazione ad uno stabilimento di fabbri-
cazione.
2.Cambiamento di denominazione del medicinale (sia di quella comune
che di quella che figura nel prontuario)
Condizioni da soddisfare: deve essere evitata ogni confusione con le
denominazioni di altri medicinali esistenti; se si tratta di una denomina-
zione comune, il cambiamento deve avvenire nel seguente ordine: dalla
denominazione comune a quella del prontuario o alla DCI.
3.Cambiamento di nome o di indirizzo del titolare dell'autorizzazione
all'immissione sul mercato [vedi articolo 4 bis della direttiva 65/65/
CEE del Consiglio(4) o articolo 5 bis della direttiva 81/851/CEE del
Consiglio(5)]
Condizioni da soddisfare: il titolare dell'autorizzazione deve essere la
stessa persona.
4.Sostituzione di un eccipiente con un altro equivalente (esclusi i coadiu-
vanti per vaccini e gli eccipienti di origine biologica)
Condizioni da soddisfare: identità delle caratteristiche funzionali, nessun
cambiamento delle modalità di dissoluzione per le forme solide.
5.Modifica nel sistema di colorazione del prodotto (aggiunta, soppressione
o sostituzione di uno o più coloranti)
Condizioni da soddisfare: stesse caratteristiche funzionali, nessuna modi-
fica del profilo di dissoluzione per le forme solide. Gli adattamenti di1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 6
(1) GU L 142 del 25. 5. 1989, pag. 14.
(2) GU L 181 del 28. 6. 1989, pag. 44.
(3) GU L 373 del 31. 12. 1990, pag. 26.
(4) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.
(5) GU n. L 317 del 6. 11. 1981, pag. 7.▼M1
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piccola rilevanza alla formulazione per mantenere il peso totale devono
avvenire tramite un eccipiente che di norma rappresenta una frazione
importante della formulazione.
6.Modifica nel sistema di aromatizzazione del prodotto (aggiunta,
soppressione o sostituzione di uno o più aromi)
Condizioni da soddisfare: l'aroma proposto deve essere conforme alla
direttiva 88/388/CEE del Consiglio(1). Gli adattamenti di piccola rile-
vanza alla formulazione per mantenere il peso totale devono avvenire
tramite un eccipiente che di norma rappresenta una frazione importante
della formulazione.
7.Modifica del peso dello strato di copertura delle compresse o dell'invo-
lucro delle capsule
Condizioni da soddisfare: nessun cambiamento delle modalità di dissolu-
zione.
8.Modifica della composizione qualitativa del materiale del condiziona-
mento primario
Condizioni da soddisfare: il materiale proposto per i contenitori deve
essere perlomeno equivalente al materiale approvato per quanto riguarda
le proprietà pertinenti e il cambiamento non deve riguardare i prodotti
sterili.
9.Eliminazione di un'indicazione
Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale
non ha destato preoccupazioni dal punto di vista della farmacovigilanza,
della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative. L'operazione
deve essere giustificata.
10.Eliminazione di una via di somministrazione
Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale
non ha destato preoccupazioni dal punto di vista della farmacovigilanza,
della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative.
10 bis.Aggiunta o sostituzione del dosatore per le forme liquide per uso orale e
per altre forme liquide
Condizioni da soddisfare: le dimensioni e l'eventuale precisione del
dosatore proposto devono essere compatibili con la posologia approvata.
11.Cambiamento del produttore della sostanza attiva
Condizioni da soddisfare: le specifiche, le procedure di sinterizzazione e
di controllo della qualità devono essere identiche a quelle già approvate,
altrimenti occorre inviare un certificato della Farmacopea europea che
attesti l'idoneità della sostanza attiva.
11 bis.Modifica nel nome di un fabbricante del principio attivo
Condizioni da soddisfare: il fabbricante del principio attivo deve restare
il medesimo.
11 ter.Modifica del fornitore di un composto intermedio impiegato nella
fabbricazione del principio attivo
Condizioni da soddisfare: le specifiche, il metodo di sintesi e le proce-
dure di controllo della qualità sono identiche a quelle già approvate.
12.Modifica secondaria del processo di fabbricazione delle sostanze attive
Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti nega-
tivi; non si devono verificare cambiamenti delle proprietà fisiche,
nuove impurità o cambiamenti del livello delle impurità che richiedano
ulteriori studi sulla sicurezza.
Condizione alternativa: «… o deve essere fornito un certificato di
idoneità della Farmacopea europea.»
12 bis.Modifica nella specifica del materiale iniziale o intermedio usato nella
fabbricazione del principio attivo
Condizioni da soddisfare: la specifica deve essere più rigorosa o devono
essere aggiunte nuove prove e limiti.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 7
(1) GU L 184 del 15. 7. 1988, pag. 61.▼B
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13.Dimensioni del lotto della sostanza attiva
Condizioni da soddisfare: i dati relativi ai lotti devono indicare che il
cambiamento non influenza l'idoneità della produzione né le proprietà
fisiche.
14.Modifica delle specifiche relative alla sostanza attiva
Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure
devono essere introdotti nuove prove o nuovi limiti.
15.Modifica secondaria della produzione del medicinale
Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non
devono subire effetti negativi; il nuovo processo deve dare origine ad
un prodotto identico per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza e
all'efficacia.
15 bis.Modifica dei controlli in corso di lavorazione applicati durante la
fabbricazione del medicinale
Condizioni da soddisfare: la specifica deve essere più rigorosa o devono
essere aggiunte nuove prove e limiti.
16.Modifica della dimensione dei lotti del prodotto finito
Condizioni da soddisfare: la modifica non deve influenzare l'idoneità
della produzione.
17.Modifica delle specifiche relative al medicinale
Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure
devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.
18.Sinterizzazione o recupero di eccipienti non facenti parte della Farma-
copea, ma descritti nella documentazione originale
Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti nega-
tivi, non si devono verificare nuove impurità o cambiamenti nel livello
delle impurità che richiedano ulteriori studi in materia di sicurezza, non
devono risultare cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche.
19.Modifica delle specifiche relative agli eccipienti contenuti in un medici-
nale (esclusi i coadiuvanti per vaccini)
Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure
devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.
20.Prolungamento della durata di validità del prodotto prevista al momento
dell'autorizzazione
Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità
da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autoriz-
zazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le
specifiche relative alla durata di validità concordate sono ancora soddi-
sfatte; la durata di validità non deve superare i cinque anni.
20 bis.Prolungamento della durata di stabilità/del periodo di ripetizione della
prova del principio attivo
Condizioni da soddisfare: sono stati effettuati gli studi di stabilità al
protocollo che è stato approvato al momento del rilascio dell'autorizza-
zione all'immissione in commercio; gli studi devono indicare che le
specifiche autorizzate relative alla durata di stabilità sono ancora soddi-
sfatte.
21.Modifica della durata di validità dopo l'apertura della confezione
Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche
relative alla durata di validità concordata sono ancora rispettate.
22.Modifica della durata di validità dopo la ricostituzione
Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche
relative alla durata di validità concordata del prodotto ricostituito sono
ancora rispettate.
23.Cambiamento delle condizioni di conservazione
Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità
da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autoriz-
zazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le
specifiche relative alla durata di validità concordata siano ancora rispet-
tate.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 8
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24.Cambiamento delle procedure di prova relative alla sostanza attiva
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare che le nuove procedure di prova sono perlomeno equivalenti
alle precedenti.
24 bis.Modifica nella procedura di prova per un materiale iniziale o inter-
medio impiegato nella fabbricazione del principio attivo
Condizioni da soddisfare: i risultati della convalida del metodo compro-
vano che la nuova procedura di prova è quantomeno equivalente alla
procedura precedente. La specifica non deve risultarne pregiudicata.
25.Cambiamento delle procedure di prova dei medicinali
Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non
devono subire effetti negativi; i risultati delle prove di convalida devono
indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla
precedente.
26.Modifiche legate ai supplementi aggiunti alla Farmacopea ►M1(1)◄
Condizioni da soddisfare: la modifica deve essere apportata al solo fine
di attuare nuove disposizioni previste dal supplemento.
27.Cambiamento delle procedure di prova relative agli eccipienti non inse-
riti nella Farmacopea
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla
precedente.
28.Cambiamento delle procedure di prova relative al condizionamento
primario
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare che la nuova procedura è perlomeno equivalente alla prece-
dente.
29.Cambiamento delle procedure di prova relative ai dispositivi di sommi-
nistrazione
Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono
indicare che la nuova procedura è almeno equivalente alla precedente.
30.Modifica nella dimensione della confezione di un medicinale
Condizioni da soddisfare: le specifiche relative ai medicinali non devono
subire effetti negativi, le nuove dimensioni devono essere coerenti con il
dosaggio e la durata approvati e riportati nella sintesi delle caratteri-
stiche del prodotto; la modifica non deve riguardare i preparati
parenterali. ►M1Il materiale di condizionamento rimane lo stesso ◄.
31.Modifica della forma del contenitore
Condizioni da soddisfare: il prodotto non deve subire nel contenitore
modifiche di qualità e di stabilità, non si devono verificare cambiamenti
nelle interazioni contenitore prodotto.
La modifica non riguarda una componente fondamentale del materiale di
condizionamento che ha incidenza sulla somministrazione o sull'uso del
medicinale.
32.Modifica di impressioni, rilievi o altre marcature (escluse incisioni) su
compresse o impressioni su capsule, compresa l'aggiunta o la modifica
di inchiostri usati per marcare il medicinale
Condizioni da soddisfare: i nuovi contrassegni non devono generare
confusione con altre compresse o capsule.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 9
(1) Nei casi in cui il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fa rinvio all'e-
dizione attuale della Farmacopea, non è richiesta alcuna domanda di modificasempreché la modifica sia introdotta entro sei mesi dall'adozione della monografia rive-
duta▼M1
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33.Cambiamento di dimensione delle compresse, delle capsule, delle
supposte e dei pessari in assenza di modifiche della composizione quan-
titativa e della massa media
Condizioni da soddisfare: non si deve verificare alcun cambiamento
delle modalità di dissoluzione.
34. —Modifica nel processo di fabbricazione di una componente non
proteinica, dovuta alla successiva introduzione di un procedimento
biotecnologico
Nota bene:— Questa particolare modifica è prevista a titolo integrativo delle
altre modifiche già esistenti applicabili in questo particolare
contesto, nella fattispecie le modifiche n. 4, 11, 12, 18, 19 e 26.
— Deve essere rispettata la normativa comunitaria applicabile a
gruppi specifici di prodotti(
1).
— I medicinali contenenti componenti proteiniche ottenute da un
procedimento biotecnologico rientrano nel campo d'applicazione
della parte A del regolamento (CEE) n. 2309/93.
—Modifica nel processo di fabbricazione di componenti conformi ad
una monografia della Farmacopea europea e verificati mediante un
certificato di idoneità della Farmacopea europea
Condizioni da rispettare: le specifiche e le proprietà fisico-chimiche
e tutte le caratteristiche della componente rimangono inalterate
—Modifica nel processo di fabbricazione per componenti che richie-
dono una nuova procedura di prova delle impurità
Condizioni da rispettare: le specifiche e le proprietà fisico-chimiche
e tutte le caratteristiche della componente rimangono inalterate. Il
metodo di fabbricazione può lasciare impurità non controllate nella
monografia della Farmacopea; queste devono essere segnalate e
deve essere descritta un'adeguata procedura di ricerca. Tale ricerca
supplementare deve essere specificata in un certificato di idoneità
della Farmacopea europea.1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 10
(1) I prodotti e ingredienti conformi al regolamento (CE) n. 258/97 del Parlamento europeo
e del Consiglio (GU L 43 del 14. 2. 1997, pag. 1), le sostanze coloranti destinate adessere utilizzate nei prodotti alimentari di cui alla direttiva 94/36/CE del Parlamentoeuropeo e del Consiglio (GU L 237 del 10. 9. 1994, pag. 13), gli additivi alimentari
di cui alla direttiva 88/388/CEE i solventi da estrazione di cui alla direttiva 88/344/
CEE del Consiglio (GU L 157 del 24. 6. 1988, pag. 28), modificata da ultimo dalladirettiva 92/115/CEE (GU L 409 del 31. 12. 1992, pag. 31) e i prodotti e ingredientialimentari derivati da biotecnologie introdotte nel processo di fabbricazione/produzionenon sono assoggettati all'obbligo di notifica in quanto modifiche dei termini dell'auto-
rizzazione all'immissione sul mercato.▼M1
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ALLEGATO II
Modifiche di un'autorizzazione all'immissione sul mercato che comportano
unanuovarichiesta aisensidell'articolo 2
Alcune modifiche dell'autorizzazione all'immissione sul mercato, poiché alterano
in modo sostanziale i termini dell'autorizzazione stessa, non possono essere
considerate modifiche di importanza minore come definite all'articolo 15, para-
grafo 4, del regolamento (CEE) n. 2309/93 e non possono quindi essereapprovate con la procedura di modifica. Per tali modifiche, sotto elencate, qual-
siasi nuova domanda deve essere esaminata nel quadro di una procedura
completa di valutazione scientifica (come per la concessione di un'autorizza-
zione all'immissione in commercio). Secondo i casi la Comunità dovrà
rilasciare un'autorizzazione o una modifica dell'autorizzazione all'immissione
sul mercato preesistente.
Il presente allegato lascia impregiudicato il disposto dell'articolo 4 della direttiva
65/65/CEE e dell'articolo 5 della direttiva 81/851/CEE.
1.Modifiche delle sostanze attive:
i) aggiunta di una o più sostanze attive, ivi compresi componenti antigie-
nici per i vaccini;
ii) eliminazione di una o più sostanze attive, ivi compresi componenti anti-
gienici per i vaccini;
iii) modifica quantitativa delle sostanze attive;
iv) sostituzione di sostanze attive con un derivato o un complesso a base di
sali o esteri (con la stessa azione terapeutica);
v) sostituzione di una miscela con un isomero diverso, una diversa miscela
di isomeri o un isomero isolato (ad esempio: di una miscela racemica
con un unico enanziomero);
vi) sostituzione di una sostanza biologica o di un prodotto biotecnologico
con un altro a diversa struttura molecolare; modifica del vettore utiliz-
zato per produrre l'antigene o i materiali di origine, ivi compresa una
banca di cellule nel caso che l'origine sia di fonte differente;
vii) un nuovo meccanismo legante o di accoppiamento per i radiofarmaci.
2.Modifica delle indicazioni terapeutiche (
1)
i) aggiunta di un'indicazione in una diversa area terapeutica riguardante il
trattamento, la diagnosi o la profilassi;
ii) cambiamento dell'indicazione con destinazione ad un'area terapeutica
differente che riguardi il trattamento, la diagnosi o la profilassi.
3.Modifia relativa alla proprietà, alla forma farmaceutica e alla via di sommi-
nistrazione (2)
i) modifica della biodisponibilità;
ii) cambiamento della farmacocinetica, ad esempio cambiamento del tasso
di rilascio;
iii) aggiunta di una nuova proprietà;
iv) modifica o aggiunta di una nuova forma farmaceutica;
v) aggiunta di una nuova via di somministrazione.
4.Altre specifiche modifiche per i medicinali veterinari destinati ad animali
produttori di alimenti
i) aggiunta o modifica delle specie de destinazione;
ii) Riduzione del periodo di attesa di un medicinale veterinario se la modi-
fica non è connessa alla determinazione o alla modifica dei limiti massimi
di residui conformemente al regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consi-
glio(3).1995R0542 — IT — 30.05.1998 — 001.001 — 11
(1) L'area terapeutica è definita come il terzo livello del codice della chimica anatomica
terapeutica (ATC/ATC Vet).
(2) Per quanto riguarda la somministrazione parenterale occorre distinguere tra sommini-
strazione endoarteriosa, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea e per via diversa.Per quanto riguarda la somministrazione ai volatili, la somministrazione per via respi-ratoria, orale e oculare (nebulizzazione) utilizzata per la vaccinazione sono consideratecome vie di somministrazione equivalenti.
(
3) GU L 224 del 18. 8. 1990, pag. 1.▼M1
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