2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Trattandosidiunsemplice strumentodidocumentazione,essononimpegnalaresponsabilitàdelleistituzioni
►B DIRETTIVA2001/83/CEDELPARLAMENTOEUROPEOEDELCONSIGLIO
del6novembre2001
recante uncodicecomunitario relativo aimedicinaliperusoumano
(GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67)
Modificata da:
Gazzetta ufficiale
n. pag. data
►M1Direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 27
gennaio 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Direttiva 2003/63/CE della Commissione del 25 giugno 2003 L 159 46 27.6.2003
▼B
DIRETTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO E
DELCONSIGLIO
del6novembre2001
recanteuncodicecomunitariorelativoaimedicinaliperusoumano
IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA,
visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'arti-
colo 95,
vista la proposta della Commissione,visto il parere del Comitato economico e sociale (
1),
deliberando in conformità con la procedura prevista all'articolo 251 del
trattato (2),
considerando quanto segue:
(1)La direttiva 65/65/CEE del Consiglio, del 26 gennaio 1965, per
il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari edamministrative relative alle specialità medicinali (
3), la direttiva
75/318/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, relativa al
ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardantile norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e cliniciin materia di sperimentazione delle specialità medicinali (
4), la
seconda direttiva 75/319/CEE del Consiglio, del 20 maggio
1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legisla-
tive, regolamentari ed amministrative relative alle specialitàmedicinali (
5), la direttiva 89/342/CEE del Consiglio, del 3
maggio 1989, che estende il campo di applicazione delle diret-tiva 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntiveper i medicinali immunologici costituiti da vaccini, tossine, sieri
o allergeni (
6), la direttiva 89/343/CEE del Consiglio, del 3
maggio 1989, che estende il campo di applicazione delle diret-tive 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntiveper i radiofarmaci (
7), la direttiva 89/381/CEE del Consiglio, del
14 giugno 1989, che estende il campo di applicazione delledirettive 65/65/CEE e 75/319/CEE per il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
alle specialità medicinali e che fissa disposizioni speciali per imedicinali derivati dal sangue o dal plasma umani (
8), la direttiva
92/25/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, riguardante ladistribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso umano (
9), la
direttiva 92/26/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, concer-
nente la classificazione in materia di fornitura dei medicinaliper uso umano (
10), la direttiva 92/27/CEE del Consiglio, del 31
marzo 1992, concernente l'etichettatura ed il foglietto illustrativodei medicinali per uso umano (
11), la direttiva 92/28/CEE del
Consiglio, del 31 marzo 1992, concernente la pubblicità dei
medicinali per uso umano (12) e la direttiva 92/73/CEE del
Consiglio, del 22 settembre 1992, che amplia il campo d'applica-zione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE concernenti il2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) GU C 75 del 15.3.2000, pag. 11.
(2) Parere del Parlamento europeo del 3 luglio 2001 (non ancora pubblicato
nella Gazzetta ufficiale) e decisione del Consiglio del 27 settembre 2001.
(3) GU 22 del 9.2.1965, pag. 369/65. Direttiva modificata da ultimo dalla diret-
tiva 93/39/CEE (GU L 214 del 24.8.1993, pag. 22).
(4) GU L 147 del 9.6.1975, pag. 1. Direttiva modificata da ultimo dalla direttiva
1999/83/CE della Commissione (GU L 243 del 15.9.1999, pag. 9).
(5) GU L 147 del 9.6.1975, pag. 13. Direttiva modificata da ultimo dalla diret-
tiva 2000/38/CE della Commissione (GU L 139 del 10.6.2000, pag. 28).
(6) GU L 142 del 25.5.1989, pag. 14.
(7) GU L 142 del 25.5.1989, pag. 16.
(8) GU L 181 del 28.6.1989, pag. 44.
(9) GU L 113 del 30.4.1992, pag. 1.
(10) GU L 113 del 30.4.1992, pag. 5.
(11) GU L 113 del 30.4.1992, pag. 8.
(12) GU L 113 del 30.4.1992, pag. 13.
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riavvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative relative ai medicinali e che fissa disposizionicomplementari per i medicinali omeopatici (
1) hanno subito
diverse e sostanziali modificazioni. È opportuno, a fini di razio-
nalità e chiarezza, procedere alla codificazione delle suddettedirettive riunendole in un unico testo.
(2)Lo scopo principale delle norme relative alla produzione, alla
distribuzione e all'uso di medicinali deve essere quello di assicu-
rare la tutela della sanità pubblica.
(3)Tuttavia questo scopo deve essere raggiunto avvalendosi dimezzi che non ostacolino lo sviluppo dell'industria farmaceutica
e gli scambi dei medicinali nella Comunità.
(4)Le disparità fra talune disposizioni nazionali e, in particolare, fra
le disposizioni relative ai medicinali, eccettuate le sostanze ocomposizioni che sono derrate alimentari, alimenti destinati agli
animali o prodotti d'igiene hanno per effetto di ostacolare gli
scambi dei medicinali nella Comunità, e esse hanno, pertanto,un'incidenza diretta sul funzionamento del mercato interno.
(5)Occorre, di conseguenza, eliminare questi ostacoli e per conse-
guire tale obiettivo si rende necessario un ravvicinamento delle
suddette disposizioni.
(6)Per ridurre le disparità che sussistono occorre stabilire le normerelative al controllo dei medicinali e inoltre precisare i compiti
che spettano alle autorità competenti degli Stati membri per
garantire il rispetto delle disposizioni di legge.
(7)I concetti di nocività e di effetto terapeutico possono essereesaminati solo in relazione reciproca e hanno soltanto un signifi-
cato relativo, da valutare inbase al grado di sviluppo della
scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale; idocumenti e le informazioni da presentare a corredo delladomanda d'autorizzazione all'immissione in commercio devonodimostrare che il beneficio connesso all'efficacia del medicinale
prevale sui rischi potenziali.
(8)Le norme e protocolli per l'esecuzione delle prove sui medici-
nali, che costituiscono un mezzo efficace per il controllo deimedesimi e, pertanto, per la salvaguardia della salute pubblica,
sono atti a facilitare la circolazione dei medicinali in quanto
fissano regole comuni per l'esecuzione delle prove, la costitu-zione dei fascicoli e l'istruzione delle domande.
(9)L'esperienza ha dimostrato la necessità di precisare ancora
meglio i casi in cui non è necessario fornire i risultati delle
prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche ai fini dell'au-torizzazione di un medicinale essenzialmente simile a unmedicinale già autorizzato, senza peraltro svantaggiare le ditteinnovatrici.
(10)Tuttavia considerazioni di ordine pubblico si oppongono allaripetizione delle prove sull'uomo o sull'animale, non motivateda un'imperiosa necessità.
(11)L'adozione delle stesse norme e protocolli da parte di tutti gliStati membri permetterà alle competenti autorità di giudicaresulla base di prove uniformi e secondo criteri comuni, contri-buendo in tal modo a prevenire le divergenze di valutazione.
(12)Ad eccezione dei medicinali soggetti alla procedura di autorizza-zione comunitaria centralizzata, istituita con il regolamento(CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabi-lisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanzadei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisceun'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (
2), un'autoriz-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) GU L 297 del 13.10.1992, pag. 8.
(2) GU L 214 del 24.8.1993, pag. 1. Regolamento modificato dal regolamento
(CE) n. 649/98 della Commissione (GU L 88 del 24.3.1998, pag. 7).
▼B
zazione all'immissione in commercio di un medicinale rilasciata
da uno Stato membro deve essere riconosciuta dalle autoritàcompetenti degli altri Stati membri, salvo vi siano fondati motivi
di ritenere che l'autorizzazione di detto medicinale presenti un
rischio per la sanità pubblica. In caso di disaccordo tra Statimembri inmerito alla qualità, sicurezza od efficacia di unmedi-cinale, si dovrà effettuare una valutazione scientifica delproblema a livello comunitario per arrivare ad una decisione
univoca sull'oggetto del disaccordo, vincolante per gli Stati
membri interessati; che tale decisione deve essere presa secondouna procedura rapida che garantisca una stretta collaborazionetra la Commissione e gli Stati membri.
(13)A tal fine, è opportuno istituire un comitato per le specialitàmedicinali facente capo all'Agenzia europea di valutazione deimedicinali istituita dal regolamento (CEE) n. 2309/93.
(14)La presente direttiva costituisce una tappa importante nellarealizzazione della libera circolazione dei medicinali; tuttaviatenuto conto dell'esperienza acquisita, in particolare in seno alcomitato per le specialità medicinali, potrebbero rivelarsi neces-sarie nuove misure per eliminare gli ostacoli alla libera
circolazione ancora esistenti.
(15)Per garantire una migliore tutela della sanità pubblica ed evitare
un'inutile duplicazione dei lavori d'istruzione delle domande di
autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale,
gli Stati membri devono elaborare sistematicamente relazioni divalutazione per ogni medicinale da essi autorizzato e scambiarsia richiesta tali relazioni; inoltre uno Stato membro deve potersospendere l'istruzione di una domanda di autorizzazione all'im-
missione in commercio di un medicinale già oggetto di esame da
parte di un altro Stato membro, in vista del riconoscimento delladecisione presa da quest'ultimo Stato membro.
(16)A seguito dell'instaurazione del mercato interno sarà possibilesoprassedere a controlli specifici che garantiscono la qualità deimedicinali importati da paesi terzi solo se la Comunità abbia giàpreso le opportune disposizioni per accertarsi che i necessaricontrolli siano stati effettuati nel paese di esportazione.
(17)È necessario adottare disposizioni specifiche per i medicinaliimmunologici, omeopatici, radiofarmacologici nonché per imedicinali derivati dal sangue umano o dal plasma umano.
(18)Tutte le norme relative ai radiofarmaci devono tenere conto delladirettiva 84/466/Euratom del Consiglio, del 3 settembre 1984,che stabilisce le misure fondamentali relative alla protezioneradiologica delle persone sottoposte ad esami e a trattamenti
clinici (
1). Esse devono anche tenere conto della direttiva 80/
836/Euratom del Consiglio, del 15 luglio 1980, che modifica ledirettive che fissano le norme fondamentali relative alla prote-zione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro ipericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti (
2), il cui scopo è di
evitare l'esposizione dei lavoratori e dei pazienti a dosi eccessive
o inutilmente elevate di radiazioni ionizzanti, e in particolaredell'articolo 5, lettera c), che prescrive un'autorizzazione preven-tiva per l'addizione di sostanze radioattive nei medicinali nonchéper l'importazione di tali medicinali.
(19)La Comunità sostiene appieno gli sforzi del Consiglio d'Europaper incentivare la donazione volontaria e non remunerata disangue o di plasma allo scopo di rendere autosufficiente tutta laComunità nell'approvvigionamento di prodotti a base di sangue2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) GU L 265 del 5.10.1984, pag. 1. Direttiva abrogata condecorren za
13.5.2000 dalla direttiva 97/43/Euratom (GU L 180 del 9.7.1997, pag. 22).
(2) GU L 246 del 17.9.1980, pag. 1. Direttiva modificata dalla direttiva 84/467/
Euratom (GU L 265 del 5.10.1984, pag. 4), abrogata condecorren za
13.5.2000 dalla direttiva 96/29/Euratom (GU L 314 del 4.12.1996, pag. 20).
▼B
ed assicurare il rispetto dei principi etici nel commercio di
sostanze terapeutiche di origine umana.
(20)Le norme che consentono di garantire la qualità, la sicurezza el'efficacia dei medicinali derivati da sangue o da plasma umanidevono essere applicate allo stesso modo sia agli stabilimentipubblici che a quelli privati, nonché al sangue e al plasma
importati dai paesi terzi.
(21)In considerazione delle caratteristiche particolari dei medicinali
omeopatici, quali il loro bassissimo tenore di principi attivi e la
difficoltà di applicare loro la convenzionale metodologia stati-
stica relativa alle prove cliniche, appare opportuno istituire unaprocedura specifica semplificata di registrazione per i medicinaliomeopatici immessi in commercio senza particolari indicazioniterapeutiche ed inun a forma farmaceutica ed undosaggio che
non presentino alcun rischio per il paziente.
(22)I medicinali antroposofici descritti in una farmacopea ufficiale e
preparati secondo un metodo omeopatico sono assimilabili, perquanto riguarda la registrazione e l'autorizzazione di immissione
incommercio, a medicin ali omeopatici.
(23)È opportuno fornire innanzi tutto ai consumatori di medicinali
omeopatici un'indicazione molto chiara circa il carattere omeo-
patico degli stessi nonché sufficienti garanzie di qualità e di
innocuità.
(24)È necessario armonizzare le norme riguardanti la fabbricazione,
il controllo e l'ispezione dei medicinali omeopatici allo scopo di
consentire la circolazione nell'intera Comunità di medicinalisicuri e di buona qualità.
(25)Per un medicinale omeopatico immesso sul mercato con indica-zioni terapeutiche o in forma farmaceutica che presenti rischipotenziali, da valutarsi in relazione all'effetto terapeutico atteso,si devono applicare le norme comuni che disciplinano l'autoriz-zazione ad immettere sul mercato un medicinale. Che gli Statimembri in cui esiste una tradizione omeopatica devono in parti-
colare poter applicare norme speciali per valutare i risultati delle
prove volte ad accertare la sicurezza e l'efficacia di tali medici-nali, purché notifichino tali norme alla Commissione.
(26)Per facilitare la circolazione dei medicinali ed evitare che icontrolli effettuati in uno Stato membro vengano ripetuti in unaltro Stato membro, occorre determinare le condizioni minimedi fabbricazione e di importazione dai paesi terzi, nonché diconcessione della relativa autorizzazione.
(27)È necessario che, negli Stati membri, la sorveglianza e ilcontrollo della fabbricazione dei medicinali siano effettuati dasoggetti in possesso dei requisiti minimi di qualificazione.
(28)Per il rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commerciodi un medicinale immunologico o derivato dal sangue o dalplasma umani, il fabbricante deve dimostrare di poter ottenerecostantemente partite omogenee fra di loro. Per quanto riguarda
i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, egli deve
inoltre dimostrare, per quanto lo consentano gli sviluppi dellatecnica, che questi sono esenti da contaminanti virali specifici.
(29)Occorre armonizzare le condizioni di fornitura di medicinali alpubblico.
(30)A tale riguardo chiunque si sposti all'interno della Comunità ha
il diritto di recar seco per il proprio uso personale una quantità
ragionevole di medicinali lecitamente acquisiti. Deve essere pari-menti possibile ad una persona residente in uno Stato membrofarsi inviare da un altro Stato membro un quantitativo ragione-vole di medicinali destinati al proprio uso personale.
(31)In forza del regolamento (CEE) n. 2309/93 alcuni medicinalisono soggetti ad autorizzazione comunitaria per l'immissione incommercio. Intale ambito è opportun o stabilire la classifica-zione in materia di fornitura dei medicinali soggetti ad2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 5
▼B
un'autorizzazione comunitaria di immissione in commercio. È
dunque importante fissare i criteri in base ai quali verranno presele decisioni comunitarie.
(32)In un primo tempo è pertanto opportuno armonizzare i principifondamentali relativi alla classificazione in materia di fornitura
dei medicinali nella Comunità o nello Stato membro interessato,
ispirandosi ai principi già definiti a questo proposito dal Consi-glio d'Europa nonché ai lavori di armonizzazione svoltinell'ambito delle Nazioni Unite per quanto riguarda gli stupefa-centi e le sostanze psicotrope.
(33)Le disposizioni sulla classificazione in materia di fornitura deimedicinali non incidono sulle disposizioni dei regimi nazionali
di sicurezza sociale relative al rimborso o al pagamento dei
medicinali soggetti a prescrizione medica.
(34)Numerose operazioni di distribuzione all'ingrosso dei medicinali
per uso umano potranno interessare simultaneamente diversi
Stati membri.
(35)È opportuno esercitare un controllo su tutta la catena di distribu-zione dei medicinali, dalla loro fabbricazione o importazionenella Comunità fino alla fornitura al pubblico, così da garantireche i medicinali stessi siano conservati, trasportati e manipolatiin condizioni adeguate; le disposizioni la cui adozione risulta
opportuna a tale scopo agevoleranno notevolmente il ritiro dal
mercato di prodotti difettosi e consentiranno di lottare in modopiù efficace contro le contraffazioni.
(36)Chiunque partecipi alla distribuzione all'ingrosso dei medicinalideve essere titolare di un'autorizzazione specifica. È tuttaviaopportuno dispensare da questa autorizzazione i farmacisti e lepersone che sono autorizzate a fornire medicinali al pubblico esi limitano a tale attività; al fine di garantire il controllo di tutta
la catena di distribuzione dei medicinali, è peraltro necessario
che i farmacisti e le persone autorizzate a fornire medicinali alpubblico tengano e conservino registri nei quali siano riportatele transazioni in entrata.
(37)L'autorizzazione di cui sopra va subordinata a determinateprescrizioni fondamentali, di cui lo Stato membro interessatodeve verificare il rispetto. Ogni Stato membro deve riconoscerele autorizzazioni rilasciate dagli altri Stati membri.
(38)Taluni Stati membri impongono determinati obblighi di serviziopubblico ai grossisti che forniscono medicinali ai farmacisti ed
alle persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico. Gli
Stati membri devono poter applicare questi obblighi ai grossististabiliti sul loro territorio. Devono altresì poterli applicare aigrossisti degli altri Stati membri, purché non imponganoobblighi più rigorosi di quelli che prescrivono ai propri grossistie sempreché risultino giustificati da motivi di tutela della salute
pubblica e siano proporzionati all'obiettivo cui si riferisce tale
tutela.
(39)È opportuno precisare le modalità secondo cui deve essererealizzata l'etichettatura e redatto il foglietto illustrativo.
(40)Le disposizioni relative alle informazioni da fornire ai pazientidevono garantire un livello elevato di tutela dei consumatori,così da permettere unimpiego corretto dei medicin ali sulla basedi informazioni complete e comprensibili.
(41)L'immissione in commercio dei medicinali la cui etichettatura edil cui foglietto illustrativo siano realizzati conformemente allapresente direttiva non deve essere vietata od impedita per motiviconnessi all'etichettatura o al foglietto illustrativo.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 6
▼B
(42)La presente direttiva deve far salva l'applicazione delle misure
adottate inforza della direttiva 84/450/CEE del Con siglio, del
10 settembre 1984, relativa al ravvicinamento delle disposizionilegislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri inmateria di pubblicità ingannevole (
1).
(43)Tutti gli Stati membri hanno altresì adottato misure specificheper la pubblicità per i medicinali; che tali misure presentano
disparità che incidono sul funzionamento del mercato interno in
quanto la pubblicità diffusa in uno Stato membro potrebbe avereeffetti inaltri Stati membri.
(44)La direttiva 89/552/CEE del Consiglio, del 3 ottobre 1989, rela-tiva al coordinamento di determinate disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative degli Stati membri concernenti
l'esercizio delle attività televisive (
2) vieta la pubblicità televisiva
dei medicinali disponibili soltanto dietro presentazione di ricettamedica nello Stato membro che è competente per l'emittentetelevisiva. Occorre generalizzare questo principio e applicarlo
ad altri mezzi di comunicazione.
(45)La pubblicità presso il pubblico di medicinali che possono essere
venduti senza prescrizione medica potrebbe, se eccessiva e scon-siderata, incidere negativamente sulla salute pubblica; talepubblicità, se autorizzata, deve pertanto essere conforme adalcuni criteri essenziali che occorre definire.
(46)Peraltro deve essere vietata la distribuzione gratuita di campionial pubblico a scopi promozionali.
(47)La pubblicità dei medicinali presso le persone autorizzate aprescriverli o a fornirli contribuisce all'informazione di dettepersone. Occorre tuttavia assoggettarla a requisiti severi ed a un
controllo effettivo ispirandosi in particolare ai lavori realizzati
dal Consiglio d'Europa.
(48)La pubblicità per i medicinali deve essere sottoposta ad uncontrollo adeguato ed efficace; in proposito, è opportuno ispi-rarsi ai meccanismi di controllo introdotti dalla direttiva 84/450/
CEE.
(49)Gli informatori scientifici svolgono un ruolo importante nella
promozione dei medicinali. È pertanto opportuno imporre loroalcuni obblighi, in particolare l'obbligo di consegnare allapersona visitata il riassunto delle caratteristiche del prodotto.
(50)Le persone autorizzate a prescrivere medicinali devono potersvolgere tale compito conassoluta obiettività, sen za essereinfluenzate da incentivi finanziari diretti o indiretti.
(51)È opportuno prevedere la possibilità di offrire campioni gratuitidi medicinali, nel rispetto di determinati requisiti restrittivi, allepersone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali affinché
possano familiarizzarsi con le novità farmaceutiche ed acquisire
esperienza circa il loro impiego.
(52)È necessario che le persone autorizzate a prescrivere o a forniremedicinali dispongano di fonti di informazioni imparziali eobiettive sui medicinali disponibili sul mercato. Che spetta,
tuttavia, agli Stati membri prendere le misure opportune a tal
fine, in funzione della loro situazione particolare.
(53)È opportuno che tutte le imprese produttrici o importatrici dimedicinali istituiscano un sistema atto ad assicurare che le infor-mazioni comunicate su un dato medicinale siano conformi alle
condizioni di impiego approvate.
(54)Per garantire in modo continuativo la sicurezza dei medicinali in
commercio occorre assicurare il costante adeguamento al2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) GU L 250 del 19.9.1984, pag. 17. Direttiva modificata dalla direttiva 97/55/
CE (GU L 290 del 23.10.1997, pag. 18).
(2) GU L 298 del 17.10.1989, pag. 23. Direttiva modificata dalla direttiva 97/
36/CE (GU L 202 del 30.7.1997, pag. 60).
▼B
progresso scientifico e tecnico dei sistemi di farmacovigilanza
nella Comunità.
(55)È necessario tenere conto dei cambiamenti dovuti all'armonizza-
zione a livello internazionale delle definizioni, della terminologia
e degli sviluppi tecnologici nel settore della farmacovigilanza.
(56)L'uso sempre più frequente delle reti elettroniche per la comuni-cazione delle informazioni sugli effetti collaterali negativi deimedicinali in commercio nella Comunità è finalizzato a consen-
tire alle autorità competenti di condividere le informazioni
simultaneamente.
(57)È nell'interesse della Comunità garantire la coerenza tra i sistemidi farmacovigilanza dei medicinali autorizzati mediante proce-dura centralizzata e di quelli autorizzati mediante altreprocedure.
(58)È opportuno che i titolari delle autorizzazioni di immissione incommercio effettuino attivamente una farmacovigilanza costantee responsabile sui medicinali che immettono sul mercato.
(59)È opportuno adottare le misure necessarie per l'applicazionedella presente direttiva conformemente alla decisione 1999/468/
CE del Consiglio, del 28 giugno 1999, recante modalità per
l'esercizio delle competenze d'esecuzione conferite alla Commis-sione (
1).
(60)Alla Commissione deve essere conferita la competenza ad adot-tare le necessarie modificazioni dell'allegato I, al fine diadattarlo al progresso scientifico e tecnico.
(61)La presente direttiva si deve applicare fatti salvi gli obblighidegli Stati membri relativi ai termini di attuazione delle direttivedi cui all'allegato II, parte B,
HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
TITOLO I
DEFINIZIONI
Articolo 1
Ai fini della presente direttiva, valgono le seguenti definizioni:
1)specialità medicinale:
ogni medicinale precedentemente preparato, immesso in
commercio con una denominazione speciale ed in una confezioneparticolare.
2)medicinale:
ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà
curative o profilattiche delle malattie umane.
Ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo allo
scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggereo modificare funzioni fisiologiche dell'uomo è altresì consideratamedicinale.
3)sostanza:
ogni materia indipendentemente dall'origine; tale origine può
essere:
— umana, come:
il sangue umano e suoi derivati,
— animale, come:2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1) GU L 184 del 17.7.1999, pag. 23.
▼B
microrganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni
animali, tossine, sostanze ottenute per estrazione, prodotti deri-vati dal sangue,
— vegetale, come:
microrganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali,
sostanze ottenute per estrazione,
— chimica, come:
elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di
trasformazione e di sintesi.
4)medicinale immunologico:
ogni medicinale costituito da vaccini, tossine, sieri o allergeni:
a) i vaccini, tossine o sieri comprendono in particolare:
i) gli agenti impiegati allo scopo di provocare un'immunità
attiva, quali il vaccino anticolerico, il BCG, il vaccino anti-
polio, il vaccino antivaioloso;
ii) gli agenti impiegati allo scopo di diagnosticare lo stato
d'immunità comprendenti tra l'altro la tubercolina e la tuber-
colina PPD, le tossine utilizzate per i test di Schick e Dick,
la brucellina;
iii) gli agenti impiegati allo scopo di provocare l'immunità
passiva quali l'antitossina difterica, la globulina antivaio-
losa, la globulina antilinfocitica.
b) gli allergeni sono qualsiasi medicinale che ha lo scopo di indi-
viduare o indurre una determinata alterazione acquisita nella
risposta immunologica ad un agente allergizzante.
5)medicinale omeopatico:
ogni medicinale ottenuto da prodotti, sostanze o composti denomi-
nati «materiali di partenza omeopatici» secondo un processo difabbricazione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, inassenza di tale descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzateufficialmente dagli Stati membri.
Un medicinale omeopatico può contenere anche più principi.
6)radiofarmaco:
qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l'uso, include uno o
più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario.
7)generatore di radionuclidi:
qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determi-
nato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene
quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usatoinunradiofarmaco.
8)kit di radionuclidi:
qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi
nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione.
9)precursore di radionuclidi:
qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale
tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione.
10)medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani:
medicinali a base di costituenti del sangue preparati industrial-
mente in stabilimenti pubblici o privati; tali medicinali
comprendono in particolare l'albumina, i fattori di coagulazione e
le immunoglobuline di origine umana.
11)effetto collaterale negativo:
la reazione nociva e non voluta ad un medicinale che si verifica a
dosi normalmente somministrate a soggetti umani a scopi profilat-tici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne omodificarne le funzioni fisiologiche.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 9
▼B
12)grave effetto collaterale negativo:
l'effetto collaterale negativo che provoca il decesso di un indi-
viduo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga il
ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità persistente osignificativa o comporta un'anomalia congenita o un difetto allanascita.
13)effetto collaterale negativo inatteso:
l'effetto collaterale negativo la cui natura, gravità o conseguenza
non è coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.
14)rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza:
i rapporti periodici che contengono le informazioni specificate
nell'articolo 104.
15)studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione:
lo studio farmacoepidemiologico o la sperimentazione clinica effet-
tuati conformemente alle condizioni stabilite all'attodell'autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di iden-tificare o quantificare un rischio relativo alla sicurezza di unmedicinale per il quale è già stata rilasciata un'autorizzazione.
16)abuso di medicinali:
l'uso volutamente eccessivo, prolungato o sporadico, di medicinali
correlato ad effetti dannosi sul piano fisico o psichico.
17)distribuzione all'ingrosso di medicinali:
qualsiasi attività consistente nel procurarsi, detenere, fornire o
esportare medicinali, salvo la fornitura di medicinali al pubblico;queste attività sono svolte con fabbricanti o loro depositari, con
importatori, altri distributori all'ingrosso o con i farmacisti e le
persone autorizzate, nello Stato membro interessato, a forniremedicinali al pubblico.
18)obbligo di servizio pubblico:
l'obbligo per i grossisti in questione di garantire in permanenza un
assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di
un territorio geograficamente determinato e di provvedere alla
consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi su tutto ilterritorio inquestion e.
19)prescrizione medica:
ogni ricetta medica rilasciata da un professionista autorizzato a
prescrivere medicinali.
20)denominazione del medicinale:
la denominazione che può essere un nome di fantasia ovvero una
denominazione comune o scientifica corredata di un marchio o delnome del fabbricante; il nome di fantasia non può confondersi conla denominazione comune.
21)denominazione comune:
la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Orga-
nizzazione mondiale della sanità ovvero, in mancanza di essa, ladenominazione comune consuetudinaria.
22)dosaggio del medicinale:
il tenore, in sostanze attive, espresso in quantità per unità di dose,
per unità di volume o di peso in funzione della presentazione.
23)confezionamento primario:
il contenitore o qualunque altra forma di confezionamento che si
trova a diretto contatto con il medicinale.
24)imballaggio esterno:
l'imballaggio in cui è collocato il confezionamento primario.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
25)etichettatura:
le diciture iscritte sull'imballaggio esterno o sul confezionamento
primario.
26)foglietto illustrativo:
il foglietto che reca informazioni destinate all'utente e che accom-
pagna il medicinale.
27)Agenzia:
l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, istituita dal rego-
lamento (CEE) n. 2309/93.
28)rischio per la sanità pubblica:
un rischio connesso alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia del
medicinale.
TITOLO II
CAMPOD'APPLICAZIONE
Articolo 2
Le disposizioni della presente direttiva riguardano i medicinali per uso
umano prodotti industrialmente e destinati ad essere immessi in
commercio negli Stati membri.
Articolo 3
La presente direttiva non si applica a quanto segue:
1) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione
medica destinata ad un determinato paziente (detti formula magi-
strale);
2) ai medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni di una
farmacopea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazientiche si servono in tale farmacia (detti formula officinale);
3) ai medicinali destinati agli esperimenti di ricerca e di sviluppo;4) ai prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da parte di
unfabbrican te autorizzato;
5) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata;6) al sangue intero, al plasma né agli emoplasti di origine umana.
Articolo 4
1. Nessuna disposizione della presente direttiva deroga alle norme
comunitarie relative alla protezione radiologica delle persone sottopostead esami o trattamenti medici, o alle norme comunitarie che fissano leregole di base relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei
lavoratori contro i pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti.
2. La presente direttiva non osta all'applicazione della decisione 86/
346/CEE del Consiglio, del 25 giugno 1986, che accetta a nome della
Comunità l'accordo europeo per lo scambio delle sostanze terapeutiche
di origine umana (
1).
3. La presente direttiva si applica ferme restando le competenze
delle autorità degli Stati membri sia inmateria di fissazion e dei prezzi
dei medicinali sia per quanto concerne la loro inclusione nel campod'applicazione dei sistemi nazionali di assicurazione malattia, sullabase di condizioni sanitarie, economiche e sociali.
4. La presente direttiva non osta all'applicazione delle legislazioni
nazionali che vietano o limitano la vendita, la fornitura o l'uso di medi-cinali a fini contraccettivi o abortivi. Gli Stati membri comunicano allaCommissione il testo delle legislazioni nazionali in questione.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 11
(1) GU L 207 del 30.7.1986, pag. 1.
▼B
Articolo 5
Uno stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e
per rispondere ad esigenze speciali, escludere dal campo di applica-
zione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad
un'ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alleprescrizioni di un medico autorizzato e destinati ai suoi malati sotto lasua personale e diretta responsabilità.
TITOLO III
IMMISSIONEINCOMMERCIO
CAPO 1
Autorizzazione all'immissione incommercio
Articolo 6
1. Nessunmedicin ale può essere immesso incommercio inun o
Stato membro senza un'autorizzazione all'immissione in commerciodelle autorità competenti di detto Stato membro rilasciata a norma dellapresente direttiva oppure senza un'autorizzazione a norma del regola-
mento (CEE) n. 2309/93.
2. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta anche per i gene-
ratori di radionuclidi, i kits di radionuclidi e i radiofarmaci precursoridi radionuclidi, nonché per i radiofarmaci preparati industrialmente.
Articolo 7
L'autorizzazione all'immissione in commercio non è richiesta per i
radiofarmaci preparati al momento dell'uso, secondo le istruzioni delfabbricante, da persone o stabilimenti autorizzati, a norma della legisla-
zione nazionale, ad usare tali medicinali, in uno dei centri di cura
autorizzati e solo a partire da generatori di radionuclidi, kit di radionu-clidi o precursori di radionuclidi autorizzati.
Articolo 8
1. La domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un
medicinale non soggetto ad una procedura istituita dal regolamento(CEE) n. 2309/93 viene presentata all'autorità competente dello Statomembro interessato.
2. L'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rila-
sciata solamente ad un richiedente stabilito nella Comunità.
3. La domanda è corredata delle informazioni e dei documenti
seguenti, presentati in conformità dell'allegato I:
a) nome o denominazione sociale e domicilio o sede sociale del richie-
dente e, se del caso, del fabbricante;
b) denominazione del medicinale;
c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del
medicinale, in termini usuali, ad esclusione delle formule chimichegregge, e con la denominazione comune internazionale raccoman-
data dall'Organizzazione mondiale della sanità qualora tale
denominazione esista;
d) descrizione del modo di fabbricazione;
e) indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti collaterali
negativi;
f) posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione e
durata presunta di stabilità;
g) se necessario, i motivi delle misure cautelative e di sicurezza per la
conservazione del medicinale, la sua somministrazione ai pazienti el'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione dei rischipotenziali che il medicinale presenta per l'ambiente;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 12
▼B
h) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante (analisi
qualitativa e quantitativa dei componenti e del prodotto finito, proveparticolari, ad esempio prove di sterilità, prove per la ricerca di
sostanze pirogene, ricerca dei metalli pesanti, prove di stabilità,
prove biologiche e di tossicità, controlli sui prodotti intermedi dellafabbricazione);
i) risultati delle prove:
— chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche,
— tossicologiche e farmacologiche,— cliniche,
j) il riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto conformemente
all'articolo 11, uno o più campioni o esemplari dell'imballaggioesterno e del confezionamento primario della specialità medicinalenonché il foglietto illustrativo;
k) un documento dal quale risulti che il fabbricante ha ottenuto nel
proprio paese l'autorizzazione a produrre medicinali;
l) copia di ogni autorizzazione ottenuta in un altro Stato membro o in
unpaese terzo ad immettere incommercio il medicin ale di cui trat-tasi, unitamente all'elenco degli Stati membri ove sia in corsol'esame di una domanda di autorizzazione presentata a norma della
presente direttiva, copia del riassunto delle caratteristiche del pro-
dotto proposto dal richiedente secondo l'articolo 11 oppureapprovato dalle autorità competenti dello Stato membro inconformità dell'articolo 21, copia del foglietto illustrativo propostoin conformità dell'articolo 59 o approvato dalle autorità competenti
dello Stato membro in conformità dell'articolo 61, nonché i partico-
lari di qualsiasi decisione di rifiuto dell'autorizzazione, sia nellaComunità che in un paese terzo, con relativa motivazione.
Queste informazioni sono aggiornate regolarmente.
Articolo 9
Oltre a quanto richiesto agli articoli 8 e 10, paragrafo 1, la domanda di
autorizzazione di immissione sul mercato di un generatore di radionu-clidi include anche le informazioni e i documenti seguenti:
— una descrizione generale del sistema con una dettagliata descrizione
di quei componenti dello stesso suscettibili di influire sulla compo-sizione o sulla qualità della preparazione del nuclide discendente,
— le caratteristiche qualitative e quantitative dell'eluito o del subli-
mato.
Articolo 10
1. Inderoga all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e salva la n orma-
tiva relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale:
a) il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove tossicolo-
giche e farmacologiche, o i risultati delle prove cliniche, se puòdimostrare:
i) che la specialità medicinale è essenzialmente simile a un medi-
cinale autorizzato nello Stato membro cui si riferisce ladomanda, e che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio del medicinale originale ha consentito che venga
fatto ricorso, per l'esame della domanda in causa, alla documen-tazione tossicologica, farmacologica e/o clinica figurante nelladocumentazione relativa al medicinale originale, oppure,
ii) che il componente o i componenti del medicinale sono di
impiego medico ben noto e presentano una riconosciuta effi-
cacia ed un livello accettabile di sicurezza, mediante una
bibliografia scientifica dettagliata, oppure
iii) che il medicinale è essenzialmente analogo ad un medicinale
autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore daalmeno sei anni nella Comunità e in commercio nello Statomembro cui si riferisce la domanda; questo periodo è di diecianni quando si tratta di un medicinale di alta tecnologia autoriz-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 13
▼B
zato invirtù della procedura istituita dall'articolo 2, paragrafo 5,
della direttiva 87/22/CEE del Consiglio (1); inoltre, uno Stato
membro può altresì estendere questo periodo a dieci anni con
decisione unica concernente tutti i medicinali immessi in
commercio nel suo territorio se ritiene che le esigenze dellasalute pubblica lo richiedano. Gli Stati membri possono nonapplicare il periodo di sei anni oltre la data di scadenza di unbrevetto che protegge il medicinale originale.
Tuttavia, nei casi in cui il medicinale è destinato ad un impiego
terapeutico diverso o deve essere somministrato per vie diverseo a differenti dosaggi rispetto agli altri medicinali in
commercio, devono essere forniti i risultati delle prove tossico-
logiche, farmacologiche e/o cliniche appropriate.
b) per quanto riguarda un nuovo medicinale contenente componenti
noti ma non ancora associati a fini terapeutici, devono essere fornitii risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e cliniche rela-
tive all'associazione, ma non è necessario fornire la documentazione
relativa a ciascuno dei singoli componenti.
2. L'allegato I si applica, per analogia, quando viene presentata a
norma del paragrafo 1, lettera a) ii) una bibliografia scientifica detta-gliata.
Articolo 11
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene le seguenti infor-
mazioni:
1) denominazione del medicinale;
2) composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive, in
componenti dell'eccipiente la cui conoscenza è necessaria peruna buona somministrazione del medicinale; sono usate le deno-
minazioni comuni o le denominazioni chimiche;
3) forma farmaceutica;4) proprietà farmacologiche e, qualora queste informazioni siano
necessarie per l'impiego terapeutico, elementi di farmacocinetica;
5) informazioni cliniche:
5.1. indicazioni terapeutiche,5.2. controindicazioni,
5.3. effetti collaterali negativi (frequenza e gravità),
5.4. speciali precauzioni per l'uso e, per i medicinali immunologici,
precauzioni speciali per le persone che manipolano detti medici-
nali e che li amministrano ai pazienti, nonché eventualiprecauzioni che devono essere prese dal paziente,
5.5. uso in caso di gravidanza e di allattamento,5.6. interazioni medicamentose e altre,5.7. posologie e modo di somministrazione per adulti e, qualora
necessario, per bambini,
5.8. sovradosaggio (sintomi, soccorsi d'urgenza, antidoti),5.9. avvertenze speciali,
5.10. effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine;
6) informazioni farmaceutiche:
6.1. incompatibilità gravi,6.2. durata di stabilità, se necessario previa ricostituzione del medica-
mento o dopo che il confezionamento primario sia stato apertoper la prima volta,2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 14
(1) GU L 15 del 17.1.1987, pag. 38. Direttiva abrogata dalla direttiva 93/41/
CEE (GU L 214 del 24.8.1993, pag. 40).
▼B
6.3. speciali precauzioni per la conservazione,
6.4. natura e contenuto del confezionamento primario,
6.5. se necessario, particolari precauzioni per l'eliminazione dei medi-
camenti inutilizzati o degli scarti derivanti dai suddettimedicamenti;
7) nome o denominazione sociale e domicilio oppure sede sociale
del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
8) per i radiofarmaci dati completi supplementari sulla dosimetria
interna della radiazione;
9) per i radiofarmaci, ulteriori istruzioni dettagliate sulla prepara-
zione estemporanea e il controllo di qualità della preparazione e,se occorre, il periodo massimo di ammasso durante il quale qual-
siasi preparazione intermedia, come un eluito, o il radiofarmaco
pronto per l'uso si mantiene conforme alle specifiche previste.
Articolo 12
1. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché
i documenti e le informazioni enumerati all'articolo 8, paragrafo 3,lettere h) e i), e all'articolo 10, paragrafo 1, siano elaborati da esperti
in possesso delle necessarie qualifiche tecniche o professionali, prima
di essere presentati alle autorità competenti. Tali documenti e informa-zioni sono firmati dagli esperti suddetti.
2. Secondo la qualifica, gli esperti svolgono le seguenti funzioni:
a) procedere ai lavori inerenti alla loro specializzazione (analisi,
farmacologia e scienze sperimentali analoghe, clinica) e descrivere
obiettivamente i risultati ottenuti (qualitativi e quantitativi);
b) descrivere le constatazioni che essi hanno fatto conformemente
all'allegato I e dichiarare quanto segue:
— per l'analista, se il medicinale è conforme alla composizione
dichiarata, fornendo tutte le giustificazioni sui metodi dicontrollo che saranno impiegati dal fabbricante,
— per il farmacologo o lo specialista avente una competenza speri-
mentale analoga, qual è la tossicità del medicinale e quali sono
le proprietà farmacologiche costatate,
— per il clinico, se ha potuto riscontrare sulle persone curate con il
medicinale prodotto gli effetti corrispondenti alle informazionifornite dal richiedente a norma degli articoli 8 e 10, se il medi-cinale è ben tollerato, qual è la posologia che egli consiglia equali sono le eventuali controindicazioni e gli effetti collaterali
negativi;
c) giustificare l'eventuale ricorso alla bibliografia scientifica dettagliata
di cui all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a) ii).
3. Le relazioni particolareggiate degli esperti fanno parte della docu-
mentazione che il richiedente presenta alle competenti autorità.
CAPO 2
Disposizionispecialirelative aimedicinali omeopatici
Articolo 13
1. Gli Stati membri provvedono a che i medicinali omeopatici
fabbricati ed immessi in commercio nella Comunità siano registrati odautorizzati incon formità degli articoli 14, 15 e 16, salva l'ipotesi incuitali medicinali siano oggetto di una registrazione o autorizzazioneconcessa conformemente alla normativa nazionale fino al 31 dicembre
1993 (e indipendentemente dall'estensione di tale registrazione o auto-
rizzazione oltre detta data). Ogni Stato membro tiene debitamenteconto delle registrazioni e autorizzazioni già rilasciate da un altro Statomembro.
2. Uno Stato membro può astenersi dall'istituire la procedura
speciale semplificata di registrazione dei medicinali omeopatici di cui2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
all'articolo 14. Esso ne informa la Commissione. In tal caso lo Stato
membro deve consentire l'impiego sul proprio territorio dei medicinaliregistrati da altri Stati membri a norma degli articoli 14 e 15.
Articolo 14
1. Sono soggetti ad una procedura speciale semplificata di registra-
zione soltanto i medicinali omeopatici che soddisfano tutte lecondizioni seguenti:
— via di somministrazione orale o esterna,
— assenza di indicazioni terapeutiche particolari sull'etichetta o tra le
informazioni di qualunque tipo relative al medicinale,
— grado di diluizione che garantisca l'innocuità del medicinale; in
particolare il medicinale non può contenere più di una parte per
10000 di tintura madre né più di 1/100 della più piccola dose even-
tualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cuipresenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presen-tare una prescrizione medica.
Gli Stati membri stabiliscono, al momento della registrazione, la classi-
ficazione in materia di fornitura del medicinale.
2. Alla procedura speciale semplificata di registrazione dei medici-
nali omeopatici si applicano per analogia i criteri e le normeprocedurali previsti all'articolo 4, paragrafo 4, articolo 17, paragrafo 1,
dagli articoli da 22 a 26 e dagli articoli 112, 116 e 125, eccezionfatta
per la prova dell'effetto terapeutico.
3. Per i medicinali omeopatici registrati in conformità del paragrafo
1 del presente articolo o eventualmente ammessi in base all'articolo 13,paragrafo 2, non è tuttavia richiesta la prova dell'effetto terapeutico.
Articolo 15
La domanda di registrazione speciale semplificata può riguardare una
serie di medicinali ottenuti dagli stessi materiali di partenza omeopa-tici. A tale domanda sono acclusi i seguenti documenti che hanno inparticolare lo scopo di dimostrare la qualità farmaceutica e l'omoge-neità dei lotti di fabbricazione di tali medicinali:
— denominazione scientifica o altra denominazione figurante in una
farmacopea dei materiali di partenza omeopatici, con menzionedelle diverse vie di somministrazione, forme farmaceutiche e gradidi diluizione da registrare,
— fascicolo che descriva le modalità d'ottenimento e controllo dei
materiali di partenza omeopatici e ne dimostri il carattere omeopa-tico mediante un'adeguata bibliografia,
— fascicolo di fabbricazione e di controllo per ogni forma farmaceu-
tica e descrizione dei metodi di diluizione e dinamizzazione seguiti,
— autorizzazione a fabbricare i medicinali in oggetto,
— copia delle registrazioni o delle autorizzazioni eventualmente otte-
nute per gli stessi medicinali in altri Stati membri,
— uno o più campioni o modelli dell'imballaggio esterno e del confe-
zionamento primario dei medicinali da registrare,
— dati concernenti la stabilità del medicinale.
Articolo 16
1. I medicinali omeopatici non contemplati dall'articolo 14, para-
grafo 1, sono autorizzati ed etichettati a norma degli articoli 8, 10 e 11.
2. Uno Stato membro può introdurre o mantenere nel proprio terri-
torio norme particolari per le prove tossicologiche, farmacologiche ecliniche dei medicinali omeopatici non contemplati all'articolo 14,paragrafo 1, conformemente ai principi e alle caratteristiche della medi-cina omeopatica praticata in tale Stato membro.
In tal caso, lo Stato membro notifica alla Commissione le norme
speciali vigenti.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
3. Le disposizioni del titolo IX si applicano anche ai medicinali
omeopatici, ad eccezione di quelli di cui all'articolo 14, paragrafo 1.
CAPO 3
Procedimento perl'autorizzazione all'immissione incommercio
Articolo 17
1. Gli Stati membri adottano i provvedimenti necessari affinché il
procedimento per l'autorizzazione all'immissione in commercio di unmedicinale si concluda entro 210 giorni dalla presentazione di unadomanda convalidata.
2. Qualora uno Stato membro rilevi che una domanda di autorizza-
zione è già effettivamente all'esame in un altro Stato membro per
quanto riguarda il medicinale, lo Stato membro interessato può deci-
dere di sospendere l'esame approfondito della domanda in attesa dellarelazione di valutazione elaborata dall'altro Stato membro in conformitàdell'articolo 21, paragrafo 4.
Lo Stato membro interessato informa l'altro Stato membro e il richie-
dente della decisione di sospendere l'esame approfondito delladomanda. Non appena ha concluso l'esame della domanda ed ha presouna decisione, l'altro Stato membro trasmette una copia della relazione
di valutazione allo Stato membro interessato.
Articolo 18
Quando uno Stato membro è informato a norma dell'articolo 8, para-
grafo 3, lettera l), che unaltro Stato membro ha autorizzato un
medicinale oggetto di domanda di autorizzazione nello Stato membro
interessato, chiede immediatamente all'autorità dello Stato membroche ha rilasciato l'autorizzazione di trasmettergli la relazione di valuta-zione di cui al secondo comma dell'articolo 21, paragrafo 4.
Entro novanta giorni dalla ricezione della relazione di valutazione lo
Stato membro interessato riconosce la decisione dell'altro Statomembro e il riassunto delle caratteristiche del prodotto da esso appro-vato oppure, se ritiene che l'autorizzazione del medicinale possa
presentare un rischio per la sanità pubblica, applica la procedura di
cui agli articoli da 29 a 34.
Articolo 19
Per istruire la domanda presentata a norma dell'articolo 8 e dell'articolo
10, paragrafo 1, l'autorità competente di uno Stato membro procede
come segue:
1) verifica la conformità del fascicolo presentato con l'articolo 8 e
l'articolo 10, paragrafo 1, ed esamina se sussistano le condizioniper il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
2) può sottoporre il medicinale, le relative materie prime e, eventual-
mente, i prodotti intermedi o altri componenti al controllo di un
laboratorio statale o di unlaboratorio all'uopo design ato, e si accerta
che i metodi di controllo impiegati dal fabbricante e descritti nelfascicolo, conformemente all'articolo 8, paragrafo 3, lettera h), sianosoddisfacenti;
3) può, eventualmente, esigere che il richiedente completi il fascicolo
per quanto riguarda gli elementi di cui all'articolo 8, paragrafo 3, e
all'articolo 10, paragrafo 1. Quando l'autorità competente si avvaledi questa facoltà, i termini di cui all'articolo 17 sono sospesi finchénon siano stati forniti i dati complementari richiesti. Parimenti, dettitermini sono sospesi per il tempo eventualmente concesso al richie-dente per spiegarsi verbalmente o per iscritto.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
Articolo 20
Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché:
a) le autorità competenti si accertino che i fabbricanti e gli importatori
di medicinali provenienti da paesi terzi sono in grado di realizzare
la fabbricazione nell'osservanza delle indicazioni fornite ai sensi
dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera d), e/o di effettuare i controllisecondo i metodi descritti nella documentazione, conformementeall'articolo 8, paragrafo 3, lettera h);
b) le autorità competenti possano autorizzare i fabbricanti e gli impor-
tatori di medicinali provenienti da paesi terzi, in casi eccezionali egiustificati, a fare effettuare da terzi talune fasi della fabbricazionee/o alcuni dei controlli di cui alla lettera a); in tal caso, le verifiche
delle autorità competenti si effettuano anche nello stabilimento indi-
cato.
Articolo 21
1. Le autorità competenti di uno Stato membro che rilasciano l'auto-
rizzazione d'immissione in commercio informano il titolare circal'approvazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Le autorità competenti prendono tutti i provvedimenti necessari
affinché le informazioni contenute nel riassunto siano conformi aquelle accettate al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immis-sione in commercio o successivamente.
3. Le autorità competenti trasmettono all'Agenzia una copia dell'au-
torizzazione insieme al riassunto delle caratteristiche del prodotto.
4. Le autorità competenti redigono una relazione di valutazione e
formulano osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati
delle prove analitiche, farmaco-tossicologiche e cliniche del medicinale
interessato. La relazione di valutazione è aggiornata ogniqualvoltapervengano nuove informazioni rilevanti ai fini della valutazione dellaqualità, sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi.
Articolo 22
In circostanze eccezionali e previa consultazione del richiedente, l'auto-
rizzazione può essere soggetta a taluni obblighi specifici, tra cui:
— procedere a studi complementari dopo il rilascio dell'autorizzazione,
— notificare gli effetti collaterali negativi del medicinale.
Tali decisioni eccezionali vengono prese solo per motivi obiettivi e
verificabili, conformi alle disposizioni contenute nell'allegato I,►
M2parte II, punto 6 ◄.
Articolo 23
Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il tito-
lare tiene conto dei progressi scientifici e tecnici nei metodi difabbricazione e di controllo di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera d)
e h), ed introduce le modificazioni necessarie affinché il medicinale sia
fabbricato e controllato in base a metodi scientifici generalmente accet-tati.
Tali modificazioni devono essere approvate dalle autorità competenti
dello Stato membro interessato.
Articolo 24
L'autorizzazione ha una durata di validità di cinque anni ed è rinnova-
bile per periodi quinquennali su richiesta presentata dal titolare almenotre mesi prima della scadenza e dopo l'esame, da parte dell'autoritàcompetente, di un fascicolo in cui figura, in particolare, lo stato deidati della farmacovigilanza e le altre informazioni pertinenti per lasorveglianza del medicinale.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 18
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Articolo 25
L'autorizzazione fa salva la responsabilità di diritto comune del fabbri-
cante e, se del caso, quella del titolare.
Articolo 26
L'autorizzazione all'immissione in commercio è rifiutata quando dopo
verifica delle informazioni e dei documenti elencati all'articolo 8 eall'articolo 10, paragrafo 1, risulti quanto segue:
a) il medicinale è nocivo nelle normali condizioni d'impiego, oppure
b) l'effetto terapeutico del medicinale manca o è stato insufficiente-
mente giustificato dal richiedente, oppure
c) il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa
dichiarata.
L'autorizzazione è ugualmente rifiutata qualora la documentazione e le
informazioni presentate a corredo della domanda non siano conformi
all'articolo 8 e all'articolo 10, paragrafo 1.
CAPO 4
Mutuoriconoscimento delle autorizzazioni
Articolo 27
1. Allo scopo di agevolare l'adozione di decisioni comuni da parte
degli Stati membri riguardo all'autorizzazione di medicinali sulla basedi criteri scientifici di qualità, sicurezza ed efficacia e allo scopo direalizzare in tal modo la libera circolazione dei medicinali nellaComunità, è istituito un comitato per le specialità medicinali (in
prosieguo: «il comitato»). Detto comitato fa parte dell'Agenzia.
2. Oltre agli altri compiti conferitigli dal diritto comunitario, il
comitato esamina tutte le questioni riguardanti il rilascio, la modifica-
zione, la sospensione o la revoca dell'autorizzazione all'immissione incommercio di un medicinale, ad esso sottoposte conformemente allapresente direttiva.
3. Il comitato adotta il proprio regolamento interno.
Articolo 28
1. Prima di presentare una domanda di riconoscimento dell'autoriz-
zazione all'immissione in commercio, il titolare dell'autorizzazione
informa lo Stato membro che ha rilasciato l'autorizzazione su cui si
basa la domanda (in prosieguo: «lo Stato membro di riferimento») chesarà presentata una domanda a norma della presente direttiva, comuni-cando inoltre le eventuali aggiunte al fascicolo originale; detto Statomembro può chiedere al richiedente di fornirgli tutte le informazioni e
i documenti che gli consentano di verificare che i fascicoli presentati
sono identici.
Inoltre, il titolare dell'autorizzazione chiede allo Stato membro di rife-
rimento di preparare una relazione di valutazione in merito almedicinale di cui trattasi o, eventualmente, di aggiornare le relazionidi valutazione che già esistessero. Detto Stato membro elabora la rela-zione di valutazione, ovvero la aggiorna, entro novanta giorni dallaricezione della domanda.
All'atto della presentazione della domanda conformemente al paragrafo
2, lo Stato membro di riferimento trasmette la relazione di valutazione
allo Stato membro o agli Stati membri interessati alla domanda.
2. Affinché un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata
da uno Stato membro sia riconosciuta da uno o più Stati membri in
base alla procedura prevista dal presente capo, il titolare dell'autorizza-zione presenta domanda alle autorità competenti degli Stati membriinteressati, allegandovi le informazioni e i documenti di cui all'articolo8, all'articolo 10, paragrafo 1 e all'articolo 11. Egli dichiara che talefascicolo è identico a quello accettato dallo Stato membro di riferi-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 19
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mento, ovvero indica qualsiasi eventuale aggiunta o modificazione. In
quest'ultima ipotesi, egli attesta che il riassunto delle caratteristiche delprodotto proposto a norma dell'articolo 11 è identico a quello accettato
dallo Stato membro di riferimento in conformità dell'articolo 21.
Inoltre, egli attesta che tutti i fascicoli presentati nell'ambito di dettaprocedura sono identici.
3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio comu-
nica all'Agenzia la domanda e le segnala gli Stati membri interessatinonché le date di presentazione della domanda, inviandole altresì copia
dell'autorizzazione rilasciata dallo Stato membro di riferimento. Egli
invia inoltre all'Agenzia copia di tutte le autorizzazioni all'immissioneincommercio rilasciate da altri Stati membri per il medesimo medici-nale e specifica se una domanda di autorizzazione è attualmenteall'esame di uno Stato membro.
4. Tranne nel caso eccezionale previsto all'articolo 29, paragrafo 1,
ciascuno Stato membro riconosce l'autorizzazione all'immissione in
commercio rilasciata dal primo Stato membro di riferimento entro
novanta giorni dalla ricezione della domanda e della relazione di valu-tazione. Esso ne informa lo Stato membro di riferimento, gli altri Statimembri interessati alla domanda, l'Agenzia e il titolare dell'autorizza-zione di responsabile dell'immissione in commercio.
Articolo 29
1. Quando uno Stato membro ritenga che vi siano fondati motivi di
presumere che l'autorizzazione del medicinale interessato presenti unrischio per la sanità pubblica, esso ne informa immediatamente ilrichiedente, lo Stato membro di riferimento, gli altri Stati membri inte-
ressati alla domanda e l'Agenzia. Lo Stato membro fornisce una
motivazione approfondita della propria posizione ed indica i provvedi-menti idonei a correggere le insufficienze della domanda.
2. Tutti gli Stati membri interessati si adoperano per giungere ad un
accordo sulle misure da prendere in merito alla domanda. Essi consen-tono al richiedente di presentare verbalmente o per iscritto il suo puntodi vista. Tuttavia, se entro il termine di cui all'articolo 28, paragrafo 4,
non hanno raggiunto un accordo, gli Stati membri ne informano senza
indugio l'Agenzia allo scopo di adire il comitato per l'applicazionedella procedura di cui all'articolo 32.
3. Entro il termine di cui all'articolo 28, paragrafo 4, gli Stati
membri interessati trasmettono al comitato una relazione particolareg-giata delle questioni sulle quali non hanno raggiunto un accordo,specificando i motivi del disaccordo. Copia di queste informazioni è
inviata al richiedente.
4. Non appena è stato informato del rinvio della questione al comi-
tato, il richiedente trasmette immediatamente allo stesso copia delleinformazioni e dei documenti di cui all'articolo 28, paragrafo 2.
Articolo 30
Quando uno stesso medicinale è stato oggetto di varie domande di
autorizzazione all'immissione in commercio, presentate a norma dell'ar-ticolo 8, dell'articolo 10, paragrafo 1 e dell'articolo 11, e quando gliStati membri hanno emesso decisioni divergenti in merito all'autorizza-zione di detto medicinale, alla sospensione o alla revoca della
medesima, uno Stato membro o la Commissione o il titolare dell'auto-
rizzazione possono adire il comitato ai fini dell'applicazione dellaprocedura di cui all'articolo 32.
Lo Stato membro interessato, il titolare dell'autorizzazione all'immis-
sione in commercio o la Commissione specificano chiaramente laquestione sottoposta al parere del comitato e, se del caso, ne informanoil titolare.
Gli Stati membri e il titolare dell'autorizzazione trasmettono al comi-
tato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 20
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Articolo 31
In casi particolari aventi interesse comunitario, gli Stati membri o la
Commissione oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazioneall'immissione in commercio possono adire il comitato ai fini dell'ap-plicazione della procedura di cui all'articolo 32 prima che sia statapresa una decisione sulla domanda, la sospensione o la revoca di un'au-
torizzazione, oppure su qualsiasi altra modificazione delle condizioni di
autorizzazione rivelatasi necessaria in particolare per tener conto delleinformazioni raccolte conformemente al titolo IX.
Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano chiara-
mente la questione sottoposta al parere del comitato e ne informano il
titolare dell'autorizzazione.
Gli Stati membri e il titolare dell'autorizzazione trasmettono al comi-
tato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione.
Articolo 32
1. Quando è fatto riferimento alla procedura di cui al presente arti-
colo, il comitato esamina la questione ed emette un parere motivato
entro novanta giorni dalla data in cui gli è stata sottoposta.
Tuttavia, nei casi sottoposti al comitato a norma degli articoli 30 e 31,
il termine può essere prorogato di altri novanta giorni.
In caso di urgenza e su proposta del presidente il comitato può impar-
tire untermin e più breve.
2. Per esaminare la questione il comitato può designare uno dei
propri membri come relatore. Esso può inoltre nominare singoli espertiper una consulenza su questioni specifiche. Nella nomina, il comitatodefinisce i compiti degli esperti e specifica il termine per l'espleta-mento di tali compiti.
3. Nei casi di cui agli articoli 29 e 30 il comitato, prima di emettere
un parere, dà facoltà al titolare dell'autorizzazione di immissione incommercio di presentare esplicazioni scritte o orali.
Nel caso di cui all'articolo 31, il titolare dell'autorizzazione può essere
invitato a presentare esplicazioni orali o scritte.
Qualora lo ritenga necessario, il comitato può invitare altre persone a
fornirgli informazioni riguardanti la questione all'esame.
Il comitato può sospendere il decorso del termine di cui al paragrafo 1
per consentire al titolare dell'autorizzazione di preparare le sue esplica-
zioni.
4. L'Agenzia informa immediatamente il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio se dal parere del comitato risulta unadelle seguenti circostanze:
— la domanda non è conforme ai criteri di autorizzazione,
— il riassunto delle caratteristiche del prodotto presentato dal richie-
dente a norma dell'articolo 11 deve essere modificato,
— l'autorizzazione deve essere subordinata a determinate condizioni,
con riferimento alle condizioni considerate fondamentali per l'usosicuro ed efficace del medicinale, inclusa la farmacovigilanza,
— un'autorizzazione all'immissione in commercio deve essere sospesa,
modificata o revocata.
Entro quindici giorni dalla ricezione del parere il titolare dell'autorizza-
zione può comunicare per iscritto all'Agenzia che intende presentare
ricorso. In tal caso egli trasmette all'Agenzia una motivazione partico-lareggiata del suo ricorso entro sessanta giorni dalla ricezione delparere. Entro sessanta giorni dalla ricezione dei motivi del ricorso, ilcomitato decide se rivedere il proprio parere e le conclusioni sul
ricorso devono essere allegate alla relazione di valutazione di cui al
paragrafo 5.
5. Entro trenta giorni dalla sua emissione, l'Agenzia trasmette il
parere definitivo del comitato agli Stati membri, alla Commissione e2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 21
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al titolare dell'autorizzazione unitamente ad una relazione contenente la
valutazione del medicinale e la motivazione delle conclusioniraggiunte.
In caso di parere favorevole al rilascio o alla conferma di un'autorizza-
zione all'immissione in commercio del medicinale in oggetto, al parere
vanno allegati i seguenti documenti:
a) il progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui
all'articolo 11;
b) eventuali condizioni cui è soggetta l'autorizzazione a norma del
paragrafo 4.
Articolo 33
Entro trenta giorni dalla ricezione del parere, la Commissione elabora
un progetto di decisione riguardante la domanda, tenendo conto della
normativa comunitaria.
Qualora il progetto di decisione preveda il rilascio dell'autorizzazione
all'immissione in commercio, vanno allegati i documenti di cui all'arti-colo 32, paragrafo 5, lettere a) e b).
Qualora eccezionalmente il progetto di decisione si discosti dal parere
dell'Agenzia, la Commissione allega le precise motivazioni delle diver-genze.
Il progetto di decisione è trasmesso agli Stati membri e al richiedente.
Articolo 34
1. La decisione definitiva sulla domanda è adottata secondo la
procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.
2. Il regolamento interno del comitato permanente istituito dall'arti-
colo 121, paragrafo 1, viene modificato per tener conto dellecompetenze conferite dal presente capo.
Le modificazioni prevedono quanto segue:
— tranne nei casi di cui all'articolo 33, terzo comma, il parere del
comitato permanente è formulato per iscritto,
— agli Stati membri è concesso un periodo di almeno ventotto giorni
per trasmettere alla Commissione osservazioni scritte sul progetto didecisione,
— gli Stati membri possono richiedere per iscritto che il progetto di
decisione sia discusso dal comitato permanente, fornendo una moti-vazione particolareggiata.
Qualora la Commissione ritenga che le osservazioni scritte di uno Stato
membro sollevino considerevoli nuovi problemi di natura scientifica otecnica, che nel parere formulato dall'Agenzia non sono stati affrontati,
il presidente sospende la procedura e rinvia la domanda all'Agenzia
affinché sia riesaminata.
La Commissione adotta le disposizioni necessarie per l'applicazione del
presente paragrafo secondo la procedura di cui all'articolo 121, para-grafo 2.
3. La decisione di cui al paragrafo 1 è inviata agli Stati membri inte-
ressati e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. GliStati membri rilasciano o revocano l'autorizzazione, ovvero ne modifi-
cano le condizioni secondo quanto previsto dalla decisione, entro trenta
giorni dalla notificazione. Essi ne informano la Commissione el'Agenzia.
Articolo 35
1. Le domande di modificazione dell'autorizzazione all'immissione
in commercio rilasciata secondo le disposizioni del presente capo,presentate dal titolare della medesima, sono sottoposte a tutti gli Statimembri che hanno precedentemente autorizzato il medicinale inoggetto.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 22
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La Commissione, sentita l'Agenzia, prende gli opportuni provvedimenti
per esaminare le modificazioni delle condizioni dell'autorizzazioneall'immissione in commercio.
Tali provvedimenti devono prevedere un sistema di notificazione o
procedure amministrative per le modificazioni d'importanza minorenonché definire con precisione la nozione di «modificazione d'impor-tanza minore».
La Commissione adotta i provvedimenti sotto forma di regolamento di
esecuzione secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.
2. Incaso di arbitrato sottoposto alla Commission e, le procedure di
cui agli articoli 32, 33 e 34 si applicano, per analogia, alle modifica-zioni delle autorizzazioni all'immissione in commercio.
Articolo 36
1. Se uno Stato membro ritiene necessario, per la tutela della sanità
pubblica, modificare un'autorizzazione all'immissione in commerciorilasciata secondo le disposizioni del presente capo, oppure sospendere
o revocare l'autorizzazione, esso ne informa immediatamente l'Agenzia,
ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 32, 33 e 34.
2. Salvo il disposto dell'articolo 31, in casi eccezionali, quando è
indispensabile un provvedimento urgente a tutela della sanità pubblicae fino a quando non sia stata presa una decisione definitiva, uno Stato
membro può sospendere l'immissione in commercio e l'uso del medici-
nale interessato nel suo territorio. Esso informa la Commissione e glialtri Stati membri, non oltre il giorno feriale successivo, dei motiviche lo hanno indotto a prendere tale decisione.
Articolo 37
Gli articoli 35 e 36 si applicano, per analogia, ai medicinali autorizzati
dagli Stati membri a seguito di unparere del comitato emesso an terior-
mente al 1
ogennaio 1995 in conformità dell'articolo 4 della direttiva
87/22/CEE.
Articolo 38
1. L'Agenzia pubblica una relazione annuale sull'applicazione delle
procedure di cui al presente capo e trasmette tale relazione, a titoloinformativo, al Parlamento europeo e al Consiglio.
2. Entro il 1
ogennaio 2001, la Commissione pubblica una relazione
approfondita sull'applicazione delle procedure di cui al presente capo e
propone le eventuali modificazioni necessarie per migliorare tali proce-dure.
Il Consiglio delibera, in conformità del trattato, su proposta della
Commissione entro un anno dalla presentazione della medesima.
Articolo 39
Le disposizioni degli articoli da 27 a 34 non si applicano ai medicinali
omeopatici di cui all'articolo 16, paragrafo 2.
TITOLO IV
FABBRICAZIONEEIMPORTAZIONE
Articolo 40
1. Gli Stati membri prendono tutte le opportune disposizioni
affinché la fabbricazione dei medicinali sul loro territorio sia subordi-
nata al possesso di un'autorizzazione. L'autorizzazione deve essererichiesta anche se i medicinali fabbricati sono destinati all'esportazione.
2. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta sia per la fabbri-
cazione totale o parziale sia per le operazioni di divisione, diconfezionamento o di presentazione.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 23
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Tale autorizzazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i
cambiamenti di confezione o di presentazione, eseguiti soltanto per lafornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia, o da altre persone
legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni.
3. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta anche per le im-
portazioni in provenienza da paesi terzi in uno Stato membro; pertanto
il presente titolo e l'articolo 118 si applicano a tali importazioni nellastessa misura in cui si applicano alla fabbricazione.
Articolo 41
Per ottenere l'autorizzazione di fabbricazione, il richiedente deve
conformarsi almeno alle seguenti condizioni:
a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende fabbri-
care o importare, nonché il luogo della fabbricazione e/o deicontrolli;
b) disporre, per la fabbricazione o l'importazione degli stessi, di locali,
attrezzatura tecnica e possibilità di controllo adeguati e sufficienti,
secondo i requisiti legali previsti dallo Stato membro interessato,sia per la fabbricazione e il controllo, sia per la conservazione deimedicinali e ciò nell'osservanza dell'articolo 20;
c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell'articolo 48.
Il richiedente fornisce, nella sua domanda, le informazioni comprovanti
l'osservanza delle condizioni suddette.
Articolo 42
1. L'autorità competente dello Stato membro concede l'autorizza-
zione di fabbricazione soltanto dopo essersi accertata, mediante
un'indagine condotta dai suoi agenti, che le informazioni fornite a
norma dell'articolo 41 sono esatte.
2. Per garantire l'osservanza delle condizioni di cui all'articolo 41,
l'autorizzazione può essere accompagnata da taluni obblighi imposti
all'atto della sua concessione o successivamente.
3. L'autorizzazione si applica soltanto ai locali, ai medicinali e alle
forme farmaceutiche indicati nella domanda.
Articolo 43
Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la
durata del procedimento per il rilascio dell'autorizzazione di fabbrica-zione non superi i novanta giorni dalla data del ricevimento delladomanda da parte delle autorità competenti.
Articolo 44
Qualora il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione chieda di modi-
ficare una delle condizioni di cui all'articolo 41, primo comma, letterea) e b), la durata del procedimento concernente tale domanda non devesuperare i trenta giorni. In casi eccezionali, tale termine può essereprorogato fino a novanta giorni.
Articolo 45
L'autorità competente dello Stato membro può esigere dal richiedente
ulteriori dettagli riguardo alle informazioni fornite in applicazionedell'articolo 41 e inmerito alla person a qualificata di cui all'articolo48; allorché le autorità competenti si avvalgono di tale facoltà, itermini previsti agli articoli 43 e 44 sono sospesi finché non siano statiforniti i dati complementari richiesti.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
Articolo 46
Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione è tenuto almeno a quanto
segue:
a) disporre del personale conforme ai requisiti legali dello Stato
membro interessato, sia dal punto di vista della fabbricazione siada quello dei controlli;
b) vendere i medicinali autorizzati, soltanto in conformità della legisla-
zione degli Stati membri interessati;
c) comunicare preventivamente alle autorità competenti qualsiasi
modificazione che desideri apportare ad una delle condizionipreviste all'articolo 41; tuttavia, le autorità competenti sono infor-
mate senza indugio in caso di improvvisa sostituzione della
persona qualificata di cui all'articolo 48;
d) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli agenti
designati dalle autorità competenti dello Stato membro interessato;
e) mettere a disposizione della persona qualificata di cui all'articolo 48,
tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare le sue funzioni;
f) conformarsi ai principi e alle linee direttrici delle buone prassi di
fabbricazione dei medicinali fissati dal diritto comunitario.
Articolo 47
I principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione per i
medicinali di cui all'articolo 46, lettera f), sono adottati sotto forma di
direttiva, secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.
La Commissione pubblica linee direttrici dettagliate conformi a tali
principi e le rivede, se necessario, per tener conto del progresso tecnicoe scientifico.
Articolo 48
1. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché
il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione disponga in maniera
permanente e continuativa di almeno una persona qualificata conformeall'articolo 49, responsabile in particolare dell'esecuzione degli obblighidi cui all'articolo 51.
2. Il titolare dell'autorizzazione che possieda personalmente i requi-
siti previsti dall'articolo 49, può assumere la responsabilità di cui alparagrafo 1.
Articolo 49
1. Gli Stati membri provvedono affinché la persona qualificata di
cui all'articolo 48 possieda i requisiti minimi di qualificazione previstidai paragrafi 2 e 3.
2. La persona qualificata deve essere in possesso di un diploma,
certificato o altro titolo che attesti un ciclo di formazione universitariao un ciclo di formazione riconosciuto equivalente dallo Stato membro
interessato per un periodo minimo di quattro anni di insegnamento
teorico e pratico in una delle seguenti discipline scientifiche: farmacia,medicina, medicina veterinaria, chimica, chimica e tecnologia farma-ceutica, biologia.
Tuttavia la durata minima del ciclo di formazione universitaria può
essere ridotta a tre anni e mezzo qualora il ciclo di formazione siaseguito da unperiodo di formazion e teorica e pratica della durata
minima di un anno, che comprenda un tirocinio di almeno sei mesi in
una farmacia aperta al pubblico e sia comprovato da un esame a livellouniversitario.
Allorché in uno Stato membro esistono due cicli di formazione univer-
sitaria o riconosciuti equivalenti dal suddetto Stato, uno dei quali delladurata di quattro anni e l'altro di tre, si considera che il diploma, certi-ficato o altro titolo che attesta il ciclo di tre anni di formazioneuniversitaria o riconosciuta equivalente risponde al requisito di durata2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
di cui al secondo comma purché i diplomi, certificati o altri titoli che
comprovano i due cicli di formazione siano riconosciuti equivalenti daquesto Stato.
Il ciclo di formazione prevede l'insegnamento teorico e pratico di
almeno le seguenti materie di base:
— fisica sperimentale,
— chimica generale ed inorganica,
— chimica organica,— chimica analitica,
— chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali,
— biochimica generale ed applicata (medica),— fisiologia,
— microbiologia,
— farmacologia,
— tecnologia farmaceutica,
— tossicologia,— farmacognosia (materia medica) (studio della composizione e degli
effetti delle sostanze attive naturali di origine vegetale o animale).
L'insegnamento in queste discipline deve essere impartito in modo
equilibrato onde consentire all'interessato di esercitare le funzioni dicui all'articolo 51.
Qualora alcuni diplomi, certificati o altri titoli scientifici indicati al
primo comma non rispettino i criteri di cui al presente paragrafo, leautorità competenti dello Stato membro controllano che le cognizionidell'interessato nelle varie materie siano soddisfacenti.
3. La persona qualificata deve avere una pratica di almeno due anni
nelle attività di analisi qualitativa dei medicinali, di analisi quantitativa
delle sostanze attive, di prove e verifiche necessarie per garantire la
qualità dei medicinali, in una o più aziende che abbiano ottenuto l'auto-rizzazione di fabbricazione.
La durata dell'esperienza pratica può essere ridotta di un anno quando
il ciclo di formazione universitaria dura almeno cinque anni e di unanno e mezzo quando tale ciclo di formazione dura almeno sei anni.
Articolo 50
1. Coloro che, al momento dell'applicazione della direttiva 75/319/
CEE, esercitano in uno Stato membro le attività della persona di cuiall'articolo 48, senza rispondere al disposto dell'articolo 49, sono quali-ficati per continuare ad esercitare tali attività in detto Stato.
2. Il titolare d'undiploma, certificato o altro titolo, rilasciato al
termine di un ciclo di formazione universitaria o di un ciclo di forma-zione riconosciuta equivalente dallo Stato membro interessato in una
disciplina scientifica che lo abiliti ad esercitare le attività della persona
di cui all'articolo 48, in conformità della legislazione di detto Stato,potrà, qualora abbia cominciato la formazione prima del 21 maggio1975, essere ritenuto abile a svolgere in tale Stato i compiti dellapersona di cui all'articolo 48 purché prima del 21 maggio 1985 abbia
esercitato per almeno due anni, sotto la diretta autorità della persona
di cui all'articolo 48, attività di controllo della produzione e/o attivitàdi analisi qualitativa e quantitativa delle sostanze attive, di prove everifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali, in una opiù aziende che abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione.
Nel caso in cui l'interessato abbia acquisito l'esperienza pratica di cui al
primo comma prima del 21 maggio 1965, è richiesto un anno supple-mentare di pratica conforme ai criteri di cui al primo comma,
immediatamente prima dell'esercizio di dette attività.
Articolo 51
1. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché
la persona qualificata di cui all'articolo 48, salvi i suoi rapporti con il2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
titolare dell'autorizzazione di fabbricazione, abbia, nell'ambito delle
procedure previste all'articolo 52, la responsabilità di vigilare affinché:
a) nel caso di medicinali fabbricati nello Stato membro interessato,
ogni lotto di medicinali sia stato prodotto e controllato conforme-mente alle legislazioni vigenti in tale Stato membro enell'osservanza delle condizioni previste per l'autorizzazione all'im-
missione in commercio;
b) nel caso di medicinali in provenienza da paesi terzi, ogni lotto di
fabbricazione importato sia stato oggetto, nello Stato membroimportatore, di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantita-tiva di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova overifica necessaria per garantire la qualità dei medicinali nell'osser-vanza delle condizioni previste per l'autorizzazione all'immissione in
commercio.
I lotti di medicinale, così controllati in uno Stato membro, sono dispen-
sati da detti controlli quando sono immessi in commercio in un altro
Stato membro, accompagnati dai resoconti di controllo, firmati dalla
persona qualificata.
2. La persona qualificata può essere esonerata dalla responsabilità di
effettuare i controlli di cui al paragrafo 1, primo comma, lettera b), di
medicinali importati da un paese terzo, quando la Comunità haconcluso con il paese esportatore accordi atti a garantire che il produt-tore applichi norme di buona fabbricazione perlomeno equivalenti aquelle previste dalla Comunità e che i controlli suddetti siano statieseguiti nel paese di esportazione.
3. In tutti i casi, e in particolare quando i medicinali sono destinati
alla vendita, la persona qualificata deve attestare che ogni lotto difabbricazione è conforme al presente articolo in un registro o docu-
mento equivalente, previsto a tal fine; il registro o documento
equivalente viene tenuto aggiornato via via che le operazioni sonoeffettuate e resta a disposizione degli agenti designati dalle autoritàcompetenti per un periodo conforme alle disposizioni dello Statomembro interessato e almeno per un periodo di cinque anni.
Articolo 52
Gli Stati membri assicurano l'osservanza degli obblighi della persona
qualificata di cui all'articolo 48, mediante misure amministrative appro-
priate oppure assoggettando tale persona ad una disciplina
professionale.
Gli Stati membri possono prevedere la sospensione temporanea di tale
persona qualificata a decorrere dal momento dell'apertura di un proce-
dimento amministrativo o disciplinare nei suoi confronti, perinadempimento dei suoi obblighi.
Articolo 53
Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali
omeopatici.
TITOLO V
ETICHETTATURAEFOGLIETTOILLUSTRATIVO
Articolo 54
L'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, il confezionamento
primario dei medicinali reca le indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale, seguita dalla denominazione
comune quando il medicinale contiene un'unica sostanza attiva equando la sua denominazione è un nome di fantasia; quando perun medicinale esistono varie forme farmaceutiche o varie dosi, laforma farmaceutica e/o la dose (eventualmente neonati, bambini,adulti) figurano nella denominazione del medicinale;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze
attive per unità di somministrazione o, in relazione alla forma disomministrazione, per un dato volume o peso, fornita impiegando
le denominazioni comuni;
c) la forma farmaceutica e il con ten uto inpeso, involume o inun ità
di somministrazione;
d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, previsti dalle
linee direttrici pubblicate a norma dell'articolo 65; tuttavia devonoessere indicati tutti gli eccipienti, se si tratta di un prodotto inietta-
bile, di una preparazione topica o di un collirio;
e) il modo di somministrazione e, se necessario, la via di somministra-
zione;
f) un'avvertenza speciale che prescriva di tenere il medicinale fuori
dalla portata dei bambini;
g) un'avvertenza speciale, se necessaria per il medicinale;
h) la data di scadenza in linguaggio corrente (mese/anno);
i) le precauzioni particolari di conservazione da prendere, se neces-
sario;
j) le eventuali precauzioni particolari da prendere per l'eliminazione
dei medicinali inutilizzati o dei rifiuti derivati da tali medicinali;
k) il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione
incommercio;
l) il numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
m) il numero del lotto di fabbricazione;
n) per i medicinali di autosomministrazione, l'indicazione di utilizza-
zione.
Articolo 55
1. I confezionamenti primari non previsti ai paragrafi 2 e 3 recano le
indicazioni di cui agli articoli 54 e 62.
2. Se contenuti in un imballaggio esterno conforme a quanto
prescritto dagli articoli 54 e 62, i confezionamenti primari che si
presentano sotto forma di «blister» recano almeno le indicazioni
seguenti:
— la denominazione del medicinale conformemente all'articolo 54,
lettera a),
— il nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio,
— la data di scadenza,— il numero del lotto di fabbricazione.
3. I confezionamenti primari di piccole dimensioni, sui quali è
impossibile menzionare le informazioni di cui agli articoli 54 e 62,recano almeno le indicazioni seguenti:
— la denominazione del medicinale e, se necessario, il dosaggio, la via
e il modo della somministrazione,
— il modo di somministrazione,— la data di scadenza,— il numero del lotto di fabbricazione,— il contenuto in peso, in volume o in unità.
Articolo 56
Le indicazioni di cui agli articoli 54, 55 e 62 sono scritte in modo da
risultare facilmente leggibili, chiaramente comprensibili ed indelebili.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 28
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Articolo 57
Inderoga all'articolo 60, gli Stati membri posson o esigere il ricorso a
determinate modalità di etichettatura del medicinale che consentano
quanto segue:
— l'indicazione del prezzo,
— l'indicazione delle condizioni di rimborso da parte degli organismi
di previdenza sociale,
— l'indicazione della disciplina della fornitura al paziente, in
conformità del titolo VI,
— l'identificazione e l'autenticità.
Articolo 58
È obbligatorio includere, nell'imballaggio dei medicinali, un foglietto
illustrativo, salvo il caso in cui tutte le informazioni richieste dagli arti-
coli 59 e 62 figurino direttamente sull'imballaggio esterno o sul
confezionamento primario.
Articolo 59
1. Il foglietto illustrativo viene redatto in conformità del riassunto
delle caratteristiche del prodotto; esso contiene, nell'ordine seguente:
a) per l'identificazione del medicinale:
— la denominazione del medicinale, seguita dalla denominazione
comune quando il medicinale contiene una sola sostanza attivae quando la sua denominazione è un nome di fantasia; quandoper un medicinale esistono varie forme farmaceutiche e/odosaggi, la forma farmaceutica e/o il dosaggio (ad esempioneonati, bambini, adulti) figurano nella denominazione del medi-
cinale,
— la composizione qualitativa completa, in termini di sostanze
attive ed eccipienti, nonché la composizione quantitativa in
termini di principi attivi, fornita impiegando le denominazionicomuni, per ogni presentazione del medicinale,
— la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o in
unità di somministrazione, per ogni presentazione del medici-nale,
— la categoria farmacoterapeutica, o il tipo di attività redatte in
termini facilmente comprensibili dal paziente,
— il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immis-
sione in commercio e del fabbricante;
b) le indicazioni terapeutiche;
c) un'enumerazione delle informazioni necessarie prima dell'uso del
medicinale:
— controindicazioni,
— opportune precauzioni d'uso,— interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
(ad esempio con alcol, tabacco, cibi), potenzialmente in grado
d'influenzare l'azione del medicinale,
— avvertenze speciali.
Detta enumerazione deve:
— tener conto della situazione particolare di determinate categorie
di utenti (bambini, donne incinte o che allattano, anziani,pazienti con quadri clinici specifici),
— menzionare all'occorrenza i possibili effetti del trattamento sulla
capacità di guidare un veicolo o di azionare determinatemacchine,
— elencare gli eccipienti la cui conoscenza è importante per l'uso
efficace e senza rischi del medicinale; l'elenco è previsto nellelinee direttrici pubblicate a norma dell'articolo 65;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 29
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d) le istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto; in particolare:
— posologia,
— modo e, se necessario, via di somministrazione,— frequenza della somministrazione, precisando, se necessario, il
momento in cui il medicinale può o deve venir somministrato,
ed all'occorrenza, in relazione alla natura del prodotto:
— durata del trattamento, se deve essere limitata,
— modalità d'intervento in caso di dose eccessiva (ad esempio
sintomi, interventi urgenti),
— condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa la sommini-
strazione di una o più dosi,
— indicazione, se necessario, del rischio di una sindrome da asti-
nenza;
e) una descrizione degli effetti collaterali negativi che si possono
osservare nel corso dell'uso normale del medicinale, con indicazioneall'occorrenza delle contromisure da prendere; il paziente è espressa-mente invitato a comunicare al suo medico o al suo farmacistaqualsiasi effetto collaterale negativo non descritto nel foglietto illu-
strativo;
f) un rinvio alla data di scadenza che figura sull'imballaggio corredato
di:
— un'avvertenza contro qualsiasi superamento di tale data,
— all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la conser-
vazione del medicinale,
— all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni visibili
di deterioramento;
g) la data incui il foglietto illustrativo è stato rivisto l'ultima volta.
2. Inderoga al paragrafo 1, lettera b), l'autorità competen te può
decidere che alcune indicazioni terapeutiche non figurino sul fogliettoillustrativo quando la divulgazione di tali informazioni possa compor-
tare seri inconvenienti per il paziente.
Articolo 60
Gli Stati membri non possono vietare o impedire che un dato medici-
nale venga immesso in commercio nel loro territorio per motiviconnessi all'etichettatura o al foglietto illustrativo qualora questi ultimirisultino conformi alle prescrizioni del presente titolo.
Articolo 61
1. Uno o più campioni o esemplari dell'imballaggio esterno e del
confezionamento primario, nonché il progetto di foglietto illustrativo,sono sottoposti alle autorità competenti in materia di autorizzazioneall'immissione in commercio al momento della domanda per l'autoriz-zazione di immissione in commercio.
2. Le autorità competenti non si oppongono all'immissione in
commercio del medicinale qualora l'etichettatura od il foglietto illustra-tivo siano conformi alle prescrizioni del presente titolo e sianocompatibili con le informazioni che figurano nel riassunto delle carat-teristiche del prodotto.
3. Qualunque progetto mirante a modificare un elemento relativo
all'etichettatura o al foglietto illustrativo contemplato dal presente titoloe non connesso con il riassunto delle caratteristiche, viene parimentisottoposto alle autorità competenti per l'autorizzazione di immissionein commercio. Se tali autorità competenti non si sono pronunciatecontro il progetto di modificazione entro novanta giorni dalla data di
presentazione della domanda, il richiedente può procedere alle modifi-
cazioni.
4. Il fatto che le autorità competenti non si siano opposte all'immis-
sione in commercio del medicinale in applicazione del paragrafo 2 o aduna modificazione dell'etichettatura o del foglietto illustrativo in appli-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 30
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cazione del paragrafo 3, non incide sulla responsabilità di diritto
comune del fabbricante e, se del caso, del titolare dell'autorizzazioneall'immissione in commercio.
Articolo 62
L'imballaggio esterno e il foglietto illustrativo possono riportare segni o
pittogrammi miranti a rendere più esplicite alcune informazioni di cuiagli articoli 54 e 59, paragrafo 1, nonché altre informazioni compatibilicon il riassunto delle caratteristiche del prodotto, utili per l'educazionesanitaria, ad esclusione di qualsiasi elemento di carattere promozionale.
Articolo 63
1. Le indicazioni di cui agli articoli 54, 59 e 62 circa l'etichettatura
vengono redatte nella o nelle lingue ufficiali dello Stato membro in cui
il medicinale è immesso in commercio.
La disposizione del primo comma non osta a che tali indicazioni siano
redatte in diverse lingue, purché in tutte le lingue usate siano riportate
le stesse indicazioni.
2. Il foglietto illustrativo viene redatto in termini chiari e comprensi-
bili dagli utenti nella o nelle lingue ufficiali dello Stato in cui il
prodotto è immesso incommercio e inmodo da essere facilmen teleggibile.
La disposizione del primo comma non osta a che il foglietto illustrativo
sia redatto in diverse lingue, purché in tutte le lingue utilizzate sianoriportate le stesse informazioni.
3. Le autorità competenti possono dispensare dall'obbligo di far
figurare determinate indicazioni sulle etichette e sui foglietti illustratividi medicinali specifici e di redigere il foglietto illustrativo nella o nellelingue ufficiali dello Stato membro di immissione in commercio se ilmedicinale non è destinato ad essere fornito al paziente per l'autosom-ministrazione.
Articolo 64
In caso d'inosservanza delle disposizioni del presente titolo, le autorità
competenti degli Stati membri, previa diffida ad adempiere rivolta
senza esito all'interessato, possono sospendere l'autorizzazione all'im-missione in commercio sino a quando l'etichettatura ed il fogliettoillustrativo del medicinale non siano stati resi conformi al presentetitolo.
Articolo 65
All'occorrenza la Commissione pubblica linee direttrici riguardanti, in
particolare quanto segue:
— la formulazione di alcune avvertenze speciali per determinate cate-
gorie di medicinali,
— le esigenze d'informazione particolari riguardanti l'autosomministra-
zione,
— la leggibilità delle indicazioni che figurano sull'etichettatura e sul
foglietto illustrativo,
— l'impiego di codici per contraddistinguere ed autenticare i medici-
nali,
— l'elenco degli eccipienti che devono comparire nell'etichettatura dei
medicinali e il modo di indicare detti eccipienti.
Le linee direttrici sono adottate mediante direttiva secondo la procedura
di cui all'articolo 121, paragrafo 2.
Articolo 66
1. L'imballaggio esterno ed il recipiente dei medicinali contenenti
radionuclidi vengono etichettati in conformità alle norme dell'Agenziainternazionale dell'energia atomica sulla sicurezza del trasporto dei2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 31
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materiali radioattivi. Inoltre, l'etichettatura deve essere conforme ai
paragrafi 2 e 3.
2. L'etichettatura del contenitore blindato di protezione deve ripor-
tare le indicazioni richieste all'articolo 54. Inoltre l'etichettatura del
contenitore di protezione deve spiegare chiaramente tutti i codici usatisul flacone, indicando, se occorre, per una determinata ora e data, laquantità totale o unitaria di radioattività ed il numero di capsule o, peri liquidi, il numero di millilitri contenuti nel recipiente.
3. L'etichettatura del flacone deve riportare le informazioni seguenti:
— il nome o il codice del medicinale, compreso il nome o il simbolo
chimico del radionuclide,
— l'identificazione della partita e la data di scadenza,— il simbolo internazionale della radioattività,
— il nome del fabbricante,
— la quantità di radioattività come specificato al paragrafo 2.
Articolo 67
L'autorità competente verifica che nell'imballaggio dei radiofarmaci,
dei generatori di radionuclidi, dei kit di radionuclidi o dei precursoridi radionuclidi venga allegato un foglietto di istruzioni dettagliate. Il
testo del foglietto illustrativo viene redatto in conformità dell'articolo
59. Esso riporta inoltre le precauzioni che l'utente e il paziente devonoprendere durante la preparazione o la somministrazione del medicinale,nonché le particolari precauzioni da prendere per l'eliminazione dell'im-ballaggio e dell'eventuale contenuto non utilizzato.
Articolo 68
Senza pregiudizio delle disposizioni dell'articolo 69, i medicinali omeo-
patici sono etichettati in conformità del presente titolo e contraddistinti
dall'indicazione della loro natura omeopatica apposta in caratteri chiari
e leggibili.
Articolo 69
1. Oltre all'indicazione «medicinale omeopatico», in grande
evidenza, l'etichettatura e eventualmente il foglietto illustrativo deimedicinali di cui all'articolo 14, paragrafo 1, recano obbligatoriamenteed esclusivamente le indicazioni seguenti:
— denominazione scientifica dei materiali di partenza omeopatici,
seguita dal grado di diluizione espressa con i simboli della farma-copea utilizzata conformemente all'articolo 1, punto 5,
— nome e indirizzo del titolare della registrazione e, all'occorrenza,
del fabbricante,
— modo di somministrazione e, se necessario, via di somministra-
zione,
— data di scadenza in linguaggio corrente (mese, anno),— forma farmaceutica,
— contenuto della confezione,
— eventuali precauzioni particolari ai fini della conservazione del
medicinale,
— avvertenza speciale, se si impone per il medicinale,— numero del lotto di fabbricazione,— numero di registrazione,— medicinale omeopatico «senza indicazioni terapeutiche approvate»,— un suggerimento all'utente perché consulti un medico se i sintomi
persistono durante l'utilizzazione del medicinale.
2. Inderoga al paragrafo 1, gli Stati membri posson o esigere l'appli-
cazione di talune modalità di etichettatura che consentano l'indicazionedi quanto segue:
— prezzo del medicinale,
— condizioni di rimborso da parte degli organismi di sicurezza sociale.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 32
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TITOLO VI
CLASSIFICAZIONEDEIMEDICINALI
Articolo 70
1. Quando autorizzano l'immissione in commercio di un medicinale,
le autorità competenti precisano come segue la classificazione del
medicinale:
— medicinale soggetto a prescrizione medica,
— medicinale non soggetto a prescrizione.
A tale fine si applicano i criteri elencati all'articolo 71, paragrafo 1.
2. Le autorità competenti possono fissare sottocategorie per i medi-
cinali che possono essere forniti soltanto su prescrizione medica. In tal
caso, si riferiscono alla classificazione seguente:
a) medicinali soggetti a prescrizione medica che può essere o non può
essere rinnovata;
b) medicinali sottoposti a prescrizione medica speciale;
c) medicinali soggetti a prescrizione limitativa, riservati a taluni
ambienti specializzati.
Articolo 71
1. I medicinali sono soggetti a prescrizione medica in uno dei casi
seguenti:
— possono presentare un pericolo, direttamente o indirettamente,
anche in condizioni normali di utilizzazione, se sono usati senzacontrollo medico,
— sono utilizzati spesso, e in larghissima misura, in condizioni anor-
mali di utilizzazione e ciò rischia di mettere in pericolodirettamente o indirettamente la salute,
— contengono sostanze o preparazioni a base di tali sostanze, di cui è
indispensabile approfondire l'attività e/o gli effetti collaterali nega-
tivi,
— salvo eccezioni, sono prescritti da un medico per essere sommini-
strati per via parenterale.
2. Gli Stati membri che prevedano la sottocategoria dei medicinali
soggetti a prescrizione medica speciale, tengono conto di uno deglielementi seguenti:
— il medicinale contiene, in dose non esentata, una sostanza classifi-
cata come stupefacente o psicotropa a norma delle convenzioni
internazionali (come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961e del 1971),
— il medicinale può, in caso di utilizzazione anormale, comportare
notevoli rischi di abusi medicamentosi, provocare una farmacodi-
pendenza o essere usato impropriamente a fini illeciti,
— il medicinale contiene una sostanza che, a causa della sua novità o
delle sue caratteristiche, potrebbe essere considerata appartenente algruppo di cui al secondo trattino per misura cautelativa.
3. Gli Stati membri che prevedano la sottocategoria dei medicinali
soggetti a prescrizione medica limitativa, tengono conto di uno deglielementi seguenti:
— a causa delle sue caratteristiche farmacologiche o della sua novità
oppure per motivi di sanità pubblica, il medicinale è riservato a trat-
tamenti che possono essere effettuati soltanto in ambienteospedaliero,
— il medicinale è utilizzato nel trattamento di malattie che devono
essere diagnosticate in ambiente ospedaliero o in stabilimenti che
dispongono di mezzi di diagnosi adeguati, ma la somministrazionee il controllo possono essere effettuati al di fuori dell'ospedale,
— il medicinale è destinato a pazienti in ambulatorio ma la sua utiliz-
zazione può produrre gravissimi effetti collaterali negativi, il che2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
richiede una prescrizione compilata, se del caso, da uno specialista
ed una sorveglianza particolare durante il trattamento.
4. L'autorità competente può derogare all'applicazione dei paragrafi
1, 2 e 3 in considerazione di quanto segue:
a) della dose massima unica o della dose massima giornaliera, del
dosaggio, della forma farmaceutica, di talune confezioni;
b) di altre condizioni di utilizzazione da essa specificate.
5. Qualora un'autorità competente non classifichi un medicinale in
una delle sottocategorie di cui all'articolo 70, paragrafo 2, deve nondi-meno tener conto dei criteri menzionati ai paragrafi 2 e 3 del presente
articolo per determinare se un medicinale debba essere classificato
nella categoria dei medicinali forniti soltanto dietro prescrizionemedica.
Articolo 72
I medicinali non soggetti a prescrizione sono quelli che non rispondono
ai criteri di cui all'articolo 71.
Articolo 73
Le autorità competenti stabiliscono l'elenco dei medicinali la cui forni-
tura è soggetta nel loro territorio all'obbligo della prescrizione medica,precisando, se necessario, la categoria di classificazione. Esse aggior-nano questo elenco annualmente.
Articolo 74
In occasione del rinnovo quinquennale dell'autorizzazione all'immis-
sione in commercio o quando sono comunicati elementi nuovi alleautorità competenti, queste riesaminano ed eventualmente modificano
la classificazione di un medicinale, applicando i criteri enumerati all'ar-
ticolo 71.
Articolo 75
Ogni anno gli Stati membri comunicano alla Commissione e agli altri
Stati membri le modificazioni apportate all'elenco di cui all'articolo 73.
TITOLO VII
DISTRIBUZIONEALL'INGROSSODIMEDICINALI
Articolo 76
Salvo il disposto dell'articolo 6, gli Stati membri prendono qualsiasi
misura utile affinché vengano distribuiti sul loro territorio unicamentemedicinali per cui sia stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione
in commercio conforme al diritto comunitario.
Articolo 77
1. Gli Stati membri adottano tutte le disposizioni utili affinché la
distribuzione all'ingrosso dei medicinali sia subordinata al possesso di
un'autorizzazione ad esercitare l'attività di grossista di medicinali laquale precisi il luogo per cui è valida.
2. Quando le persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico
possono esercitare, in forza della legislazione nazionale, anche un'at-tività di grossista, esse sono soggette all'autorizzazione di cui alparagrafo 1.
3. Il possesso dell'autorizzazione di fabbricazione comporta l'auto-
rizzazione a distribuire all'ingrosso i medicinali in essa contemplati. Il
possesso dell'autorizzazione ad esercitare l'attività di grossista di medi-cinali non dispensa dall'obbligo di possedere l'autorizzazione difabbricazione e di rispettare le condizioni stabilite al riguardo, anchequando l'attività di fabbricazione o di importazione è esercitata a titolodi attività collaterale.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
4. Su richiesta della Commissione o di uno Stato membro, gli Stati
membri devono fornire qualsiasi informazione utile concernente leautorizzazioni individuali concesse a norma del paragrafo 1.
5. Il controllo dei soggetti autorizzati ad esercitare l'attività di gros-
sista di medicinali e l'ispezione dei locali di cui dispongono sono
effettuati sotto la responsabilità dello Stato membro che ha concessol'autorizzazione.
6. Lo Stato membro che ha concesso l'autorizzazione di cui al para-
grafo 1 la sospende o la revoca qualora vengano meno le condizioni acui è stata concessa e informa immediatamente in proposito gli altriStati membri e la Commissione.
7. Qualora uno Stato membro ritenga che riguardo al titolare di
un'autorizzazione concessa da un altro Stato membro a norma del para-
grafo 1 non ricorrano o siano venute meno le condizioni a cui
l'autorizzazione medesima è stata concessa, esso ne informa immedia-tamente la Commissione e l'altro Stato membro interessato.Quest'ultimo prende ogni misura necessaria e comunica alla Commis-sione ed al primo Stato membro le decisioni prese ed i relativi motivi.
Articolo 78
Gli Stati membri provvedono affinché la durata del procedimento per
l'esame della domanda di autorizzazione di distribuzione non superinovanta giorni dalla data in cui l'autorità competente dello Statomembro interessato ha ricevuto la domanda.
Se del caso, l'autorità competente può esigere dal richiedente la forni-
tura delle informazioni necessarie concernenti le condizioni di
autorizzazione. Quando l'autorità competente si avvale di questafacoltà, il termine di cui al primo comma è sospeso fino a che sianostati forniti i dati complementari richiesti.
Articolo 79
Per ottenere l'autorizzazione di distribuzione, il richiedente deve
conformarsi almeno alle condizioni seguenti:
a) disporre di locali, di installazioni e di attrezzature idonei e suffi-
cienti, allo scopo di garantire una buona conservazione ed unabuona distribuzione dei medicinali;
b) disporre di personale ed in particolare di una persona responsabile
designata, qualificata secondo quanto previsto dalla legislazione
dello Stato membro interessato;
c) impegnarsi a rispettare gli obblighi cui è soggetto a norma dell'arti-
colo 80.
Articolo 80
Il titolare di un'autorizzazione di distribuzione deve conformarsi
almeno alle condizioni seguenti:
a) rendere i locali, le installazioni e le attrezzature di cui all'articolo
79, lettera a), accessibili in ogni momento agli agenti incaricati diispezionarli;
b) procurarsi gli approvvigionamenti di medicinali unicamente da
persone in possesso dell'autorizzazione di distribuzione, ovvero
esentate da tale autorizzazione in forza dell'articolo 77, paragrafo 3;
c) fornire medicinali unicamente a persone in possesso dell'autorizza-
zione di distribuzione, ovvero autorizzate nello Stato membrointeressato a fornire medicinali al pubblico;
d) possedere un piano d'emergenza che assicuri l'effettiva applicazione
di qualsiasi azione di ritiro dal commercio disposta dalle competentiautorità o avviata in cooperazione con il fabbricante o il titolaredell'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinaleinoggetto;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
e) conservare una documentazione, sotto forma di fatture oppure sotto
forma informatica o sotto qualsiasi altra forma che riporti, per ognioperazione di entrata e di uscita, almeno le informazioni seguenti:
— data,
— denominazione del medicinale,— quantitativo ricevuto o fornito,— nome e indirizzo del fornitore o del destinatario, a seconda dei
casi;
f) tenere la documentazione di cui alla lettera e) a disposizione delle
autorità competenti, a fini di ispezione, per un periodo di cinqueanni;
g) osservare i principi e le linee direttrici in materia di buone pratiche
di distribuzione dei medicinali previste all'articolo 84.
Articolo 81
Per quanto riguarda la fornitura di medicinali ai farmacisti ed alle
persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico, gli Stati membrinon impongono al titolare dell'autorizzazione di distribuzione concessada unaltro Stato membro, obblighi, inparticolare di servizio pubblico,più rigorosi di quelli che impongono alle persone da essi autorizzate adesercitare un'attività equivalente.
Inoltre, è necessario che tali obblighi siano giustificati, conformemente
al trattato, da motivi di tutela della salute pubblica e siano proporzio-nati all'obiettivo di tale tutela.
Articolo 82
Per le forniture di medicinali ad una persona autorizzata a fornire
medicinali al pubblico nello Stato membro interessato, il grossista auto-
rizzato allega qualunque documento che consenta di conoscere quantosegue:
— la data,
— la denominazione e la forma farmaceutica del medicinale,— il quantitativo fornito,— il nome e l'indirizzo del fornitore e del destinatario.
Gli Stati membri prendono tutte le misure appropriate per far sì che le
persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico siano in grado dicomunicare le informazioni che consentano di risalire al canale di
distribuzione di ciascun medicinale.
Articolo 83
Le disposizioni del presente titolo non ostano a che gli Stati membri
assoggettino la distribuzione all'ingrosso ad obblighi più rigorosiriguardanti quanto segue:
— sostanze narcotiche e psicotrope sul proprio territorio,
— medicinali derivati dal sangue,— medicinali immunologici,— radiofarmaci.
Articolo 84
La Commissione pubblica linee direttrici in materia di buone pratiche
di distribuzione. Essa consulta a tale scopo il comitato per le specialità
medicinali e il comitato farmaceutico, istituito dalla decisione 75/320/
CEE del Consiglio (
1).
Articolo 85
Le disposizioni di cui al presente titolo si applicano anche ai medicinali
omeopatici ad eccezione di quelli di cui all'articolo 14, paragrafo 1.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 36
(1) GU L 187 del 9.6.1975, pag. 23.
▼B
TITOLO VIII
PUBBLICITÀ
Articolo 86
1. Ai fini del presente titolo si intende per «pubblicità dei medici-
nali» qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della clientela o di
incitamento, intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la
vendita o il consumo di medicinali; essa comprende in particolarequanto segue:
— la pubblicità dei medicinali presso il pubblico,
— la pubblicità dei medicinali presso persone autorizzate a prescriverli
o a fornirli,
— la visita di informatori scientifici presso persone autorizzate a
prescrivere o a fornire medicinali,
— la fornitura di campioni di medicinali,
— l'incitamento a prescrivere o a fornire medicinali mediante la
concessione, l'offerta o la promessa di vantaggi pecuniari o innatura, ad eccezione di oggetti di valore intrinseco trascurabile,
— il patrocinio di riunioni promozionali cui assistono persone autoriz-
zate a prescrivere o a fornire medicinali,
— il patrocinio dei congressi scientifici cui partecipano persone auto-
rizzate a prescrivere o a fornire medicinali, in particolare il
pagamento delle spese di viaggio e di soggiorno di queste ultimeintale occasion e.
2. Non forma oggetto del presente titolo quanto segue:
— l'etichettatura e il foglietto illustrativo, soggetti alle disposizioni del
titolo V,
— la corrispondenza corredata eventualmente da qualsiasi documento
non pubblicitario, necessaria per rispondere a una richiesta precisadi informazioni su un determinato medicinale,
— le informazioni concrete e i documenti di riferimento riguardanti,
ad esempio, i cambiamenti degli imballaggi, le avvertenze suglieffetti collaterali negativi, nell'ambito della farmacovigilanza, icataloghi di vendita e gli elenchi dei prezzi, purché non vi figurino
informazioni sul medicinale,
— le informazioni relative alla salute umana e alle malattie umane,
purché non contengano alcun riferimento, neppure indiretto, ad unmedicinale.
Articolo 87
1. Gli Stati membri vietano qualsiasi pubblicità di un medicinale per
cui non sia stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in
commercio, conforme al diritto comunitario.
2. Tutti gli elementi della pubblicità di un medicinale devono essere
conformi alle informazioni che figurano nel riassunto delle caratteri-
stiche del prodotto.
3. La pubblicità di unmedicin ale:
— deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in modo
obiettivo e senza esagerarne le proprietà,
— non può essere ingannevole.
Articolo 88
1. Gli Stati membri vietano la pubblicità presso il pubblico dei
seguenti medicinali:
— quelli che possono essere forniti soltanto dietro presentazione di
ricetta medica, conformemente al titolo VI,
— contenenti psicotropi o stupefacenti ai sensi delle convenzioni inter-
nazionali, come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961 e del1971 e2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
— quelli che non possono essere oggetto di pubblicità presso il
pubblico conformemente al paragrafo 2, secondo comma.
2. Possono essere oggetto di pubblicità presso il pubblico i medici-
nali che, per la loro composizione ed il loro obiettivo, sono previsti e
concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico per ladiagnosi, la prescrizione o la sorveglianza del trattamento, se neces-sario conil con siglio del farmacista.
Gli Stati membri vietano la menzione, nella pubblicità presso il
pubblico, di indicazioni terapeutiche quali le seguenti:
— tubercolosi,
— malattie sessualmente trasmissibili,— altre malattie infettive gravi,
— cancro ed altri tumori,
— insonnia cronica,— diabete ed altre malattie del metabolismo.
3. Gli Stati membri possono vietare sul proprio territorio la
pubblicità presso il pubblico dei medicinali rimborsabili.
4. Il divieto di cui al paragrafo 1 non si applica alle campagne di
vaccinazione fatte dall'industria e approvate dalle autorità competenti
degli Stati membri.
5. Il divieto di cui al paragrafo 1 si applica salvo il disposto dell'ar-
ticolo 14 della direttiva 89/552/CEE.
6. Gli Stati membri vietano la distribuzione diretta al pubblico di
medicinali da parte dell'industria a fini promozionali; essi possonotuttavia autorizzare una siffatta distribuzione in casi eccezionali per
altri scopi.
Articolo 89
1. Salvo il disposto dell'articolo 88, la pubblicità di unmedicin ale
presso il pubblico:
a) è concepita in modo che la natura pubblicitaria del messaggio sia
evidente e il prodotto sia chiaramente identificato come medicinale;
b) comprende almeno:
— la denominazione del medicinale, nonché la denominazione
comune qualora il medicinale contenga un'unica sostanza attiva,
— le informazioni indispensabili per un uso corretto del medicinale,— un invito esplicito e leggibile a leggere attentamente le avver-
tenze figuranti nel foglietto illustrativo o sull'imballaggioesterno, a seconda dei casi.
2. Inderoga al paragrafo 1, gli Stati membri posson o prevedere che
la pubblicità di un medicinale destinata al pubblico possa contenere
soltanto la denominazione del medicinale, qualora essa abbia lo scopo
esclusivo di rammentarla.
Articolo 90
La pubblicità presso il pubblico di un medicinale non può contenere
alcunelemen to che:
a) faccia apparire superflui la consultazione di un medico o l'intervento
chirurgico, offrendo, in particolare, una diagnosi o proponendo unacura per corrispondenza;
b) suggerisca che l'efficacia del medicinale è garantita senza effetti
collaterali negativi, superiore o pari ad un altro trattamento o ad unaltro medicinale;
c) suggerisca che il medicinale può migliorare il normale stato di
buona salute del soggetto;
d) suggerisca che la mancanza del medicinale può avere effetti pregiu-
dizievoli sul normale stato di buona salute del soggetto; tale divieto2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
non si applica alle campagne di vaccinazione di cui all'articolo 88,
paragrafo 4;
e) si rivolga esclusivamente o prevalentemente ai bambini;
f) si riferisca ad una raccomandazione di scienziati, di operatori sani-
tari o di persone che pur non essendo scienziati né operatori sanitaripossono, a motivo della loro notorietà, incitare al consumo di medi-cinali;
g) assimili il medicinale ad un prodotto alimentare, ad un prodotto
cosmetico o ad unaltro prodotto di con sumo;
h) suggerisca che la sicurezza o l'efficacia del medicinale è dovuta al
fatto che si tratta di una sostanza naturale;
i) possa indurre, attraverso una descrizione o una raffigurazione detta-
gliata dell'anamnesi, ad una falsa autodiagnosi;
j) si riferisca in modo abusivo, spaventoso o ingannevole a certificati
di guarigione;
k) utilizzi in modo abusivo, spaventoso o ingannevole rappresentazioni
visive delle alterazioni del corpo umano dovute a malattie o alesioni, oppure dell'azione di un medicinale sul corpo umano o suuna delle sue parti;
l) indichi che il medicinale ha ricevuto un'autorizzazione all'immis-
sione in commercio.
Articolo 91
1. La pubblicità di un medicinale presso le persone autorizzate a
prescriverlo o a fornirlo deve comprendere quanto segue:
— le informazioni essenziali compatibili con il riassunto delle caratte-
ristiche del prodotto,
— la classificazione del medicinale in materia di fornitura.
Gli Stati membri possono inoltre esigere che detta pubblicità contenga
il prezzo di vendita o la tariffa indicativa delle varie presentazioni e le
condizioni di rimborso da parte degli organismi di previdenza sociale.
2. Inderoga al paragrafo 1, gli Stati membri posson o prevedere che
la pubblicità di un medicinale presso le persone autorizzate a prescri-verlo o a fornirlo possa contenere soltanto la denominazione del
medicinale, qualora essa abbia lo scopo esclusivo di rammentarla.
Articolo 92
1. Qualsiasi documentazione sul medicinale, comunicata nell'ambito
della promozione del medesimo presso persone autorizzate a prescri-verlo o a fornirlo, contiene almeno le informazioni di cui all'articolo
91, paragrafo 1, e precisa la data incui è stata redatta o riveduta da
ultimo.
2. Tutte le informazioni contenute nella documentazione di cui al
paragrafo 1 devono essere esatte, aggiornate, verificabili e sufficiente-mente complete per permettere al destinatario di formarsi un'opinione
personale del valore terapeutico del medicinale.
3. Le citazioni, tabelle ed altre illustrazioni tratte da riviste mediche
o da opere scientifiche, utilizzate nella documentazione di cui al para-grafo 1 devono essere riprodotte fedelmente con l'indicazione esatta
della fonte.
Articolo 93
1. Gli informatori scientifici debbono ricevere una formazione
adeguata da parte delle imprese da cui dipendono ed essere in possessodi sufficienti conoscenze scientifiche per fornire informazioni precise e
quanto più complete possibile sui medicinali presentati.
2. Ad ogni visita, gli informatori scientifici devono consegnare alla
persona visitata, o tenere a sua disposizione, per ciascun medicinalepresentato, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, completato,se la legislazione dello Stato membro lo consente, dalle informazioni2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 39
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sul prezzo e sulle condizioni di rimborso di cui all'articolo 91, para-
grafo 1.
3. Gli informatori scientifici devono riferire al servizio scientifico di
cui all'articolo 98, paragrafo 1, tutte le informazioni relative all'uso deimedicinali da essi pubblicizzati, in particolare circa gli eventuali effetticollaterali negativi loro comunicati dalle persone visitate.
Articolo 94
1. Nell'ambito della promozione dei medicinali presso persone auto-
rizzate a prescriverli o a fornirli, è vietato concedere, offrire opromettere a tali persone premi, vantaggi pecuniari o in natura, salvoche siano di valore trascurabile o rientrino nella prassi corrente incampo medico o farmaceutico.
2. L'ospitalità offerta in occasione di riunioni di promozione delle
vendite deve sempre essere di livello ragionevole e secondaria rispettoallo scopo principale della riunione; essa non deve essere estesa apersone che non siano operatori sanitari.
3. Le persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali non
possono sollecitare o accettare alcun incentivo vietato a norma delparagrafo 1 o contrario al disposto del paragrafo 2.
4. I paragrafi 1, 2 e 3 si applicano fatte salve le misure o le pratiche
commerciali esistenti negli Stati membri in materia di prezzi, utili e
sconti.
Articolo 95
Le disposizioni dell'articolo 94, paragrafo 1, non ostano all'ospitalità
offerta, direttamente o indirettamente, in occasione di riunioni di carat-tere esclusivamente professionale e scientifico; questa ospitalità deve
sempre essere di livello ragionevole e secondaria rispetto allo scopo
scientifico principale della riunione; essa non deve essere estesa apersone che non siano operatori sanitari.
Articolo 96
1. Possono essere consegnati a titolo eccezionale campioni gratuiti
solo alle persone autorizzate a prescriverli e secondo le condizioni
seguenti:
a) deve essere consentito solo un numero limitato di campioni per ogni
medicinale, per anno e per persona che lo prescrive;
b) ogni fornitura di campioni deve rispondere ad una richiesta scritta,
datata e firmata da parte di chi prescrive;
c) coloro che forniscono campioni devono disporre di un adeguato
sistema di controllo e di responsabilità;
d) ogni campione deve essere identico alla confezione più piccola
messa incommercio;
e) ogni campione deve portare la dicitura «campione medicinale —
vietata la vendita» o qualsiasi altra indicazione equivalente;
f) ogni campione deve essere accompagnato da una copia del riassunto
delle caratteristiche del prodotto;
g) non può essere fornito alcun campione di medicinale contenente
psicotropi o stupefacenti ai sensi delle convenzioni internazionali,
come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961 e del 1971.
2. Gli Stati membri possono limitare ulteriormente la distribuzione
di campioni di taluni medicinali.
Articolo 97
1. Gli Stati membri assicurano mezzi adeguati ed efficaci per il
controllo della pubblicità sui medicinali. Tali mezzi, che possonofondarsi su un sistema di controllo preliminare, devono comprenderecomunque disposizioni giuridiche che stabiliscano che le persone oorganizzazioni che, in forza del diritto nazionale, hanno un interesse2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
legittimo a vietare una pubblicità incompatibile con il presente titolo
possono adire le vie legali contro questa pubblicità oppure denunciarlaad un organo amministrativo competente a pronunciarsi sull'esposto
oppure a promuovere le opportune azioni giudiziarie.
2. Nel contesto delle disposizioni giuridiche di cui al paragrafo 1, gli
Stati membri conferiscono alle autorità giudiziarie o amministrative ilpotere, qualora ritengano che detti provvedimenti siano necessari,tenuto conto di tutti gli interessi in causa e in particolare dell'interesse
generale:
— di ordinare la cessazione di una pubblicità ingannevole oppure di
avviare le azioni giudiziarie appropriate per fare ordinare la cessa-
zione di tale pubblicità, oppure
— qualora la pubblicità ingannevole non sia stata ancora portata a
conoscenza del pubblico, ma la pubblicazione ne sia imminente, divietare tale pubblicità o di avviare le azioni giudiziarie appropriateper vietare tale pubblicità,
anche in assenza di prove in merito alla perdita o al danno effettiva-
mente subito, oppure in merito all'intenzionalità o alla negligenzadell'operatore pubblicitario.
3. Gli Stati membri prevedono che le misure di cui al paragrafo 2
possano essere prese nell'ambito di un procedimento d'urgenza con
effetto provvisorio, oppure coneffetto defin itivo.
Spetta ad ogni Stato membro scegliere una delle due opzioni di cui al
primo comma.
4. Inoltre, gli Stati membri possono conferire alle autorità giudi-
ziarie o amministrative il potere, al fine di impedire che continui a
produrre effetti la pubblicità ingannevole la cui cessazione sia stata
ordinata da una decisione definitiva:
— di far pubblicare tale decisione per esteso, o in parte, e nella forma
che ritengano opportuna,
— di far pubblicare inoltre un comunicato di rettifica.
5. I paragrafi da 1 a 4 non escludono il controllo volontario della
pubblicità sui medicinali da parte di organismi di autodisciplina e ilricorso ad essi qualora, oltre ai procedimenti giurisdizionali o ammini-strativi di cui al paragrafo 1, esistano procedimenti anche dinanzi a tali
organismi.
Articolo 98
1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio isti-
tuisce presso la propria impresa un servizio scientifico incaricatodell'informazione in merito ai medicinali che immette in commercio.
2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
— tiene a disposizione delle autorità o degli organismi di controllo
della pubblicità farmaceutica o trasmette loro unesemplare di ogn i
pubblicità diffusa dalla sua impresa, corredato di una scheda su cui
figurano i destinatari, le modalità di diffusione e la data della primadiffusione,
— si assicura che la pubblicità farmaceutica della sua impresa sia
conforme alle disposizioni del presente titolo,
— verifica che gli informatori scientifici alle dipendenze della sua
impresa siano in possesso di una formazione adeguata e rispettino
gli obblighi imposti dall'articolo 93, paragrafi 2 e 3,
— fornisce alle autorità o agli organismi preposti al controllo della
pubblicità farmaceutica l'informazione e l'assistenza da essirichiesta nell'esercizio delle loro competenze,
— cura che le decisioni prese dalle autorità o dagli organismi preposti
al controllo della pubblicità farmaceutica siano rispettate immedia-tamente e integralmente.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
Articolo 99
Gli Stati membri prendono le opportune misure per garantire l'applica-
zione delle disposizioni del presente titolo e determinano, inparticolare, le sanzioni da applicare in caso di violazione delle disposi-
zioni adottate in esecuzione del presente titolo.
Articolo 100
La pubblicità dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 13, paragrafo
2, ed all'articolo 14, paragrafo 1, è soggetta alle disposizioni delpresente titolo, escluso l'articolo 87, paragrafo 1.
Tuttavia, nella pubblicità di tali medicinali possono essere utilizzate
solo le informazioni di cui all'articolo 69, paragrafo 1.
Inoltre, ogni Stato membro può vietare nel proprio territorio qualsiasi
pubblicità dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 13, paragrafo 2,
e all'articolo 14, paragrafo 1.
TITOLO IX
FARMACOVIGILANZA
Articolo 101
Gli Stati membri adottano tutti i provvedimenti atti ad incoraggiare i
medici e gli altri operatori sanitari a comunicare alle autorità compe-
tenti i casi di presunti effetti collaterali negativi.
Gli Stati membri possono stabilire specifici obblighi per i medici e gli
altri operatori sanitari, riguardo alla comunicazione di casi di presunti
effetti collaterali negativi gravi o imprevisti, in particolare quando talecomunicazione è una condizione per il rilascio dell'autorizzazioneall'immissione in commercio.
Articolo 102
Ai fini dell'emanazione delle opportune decisioni normative riguardanti
i medicinali autorizzati nella Comunità, tenuto conto delle informazionisugli effetti collaterali negativi dei medicinali in condizioni normalid'impiego, gli Stati membri istituiscono un sistema di farmacovigilanza.Il sistema ha lo scopo di raccogliere informazioni utili per la sorve-
glianza dei medicinali, in particolare per quanto riguarda gli effetti
collaterali negativi dei medicinali per l'uomo, nonché valutare scientifi-camente tali informazioni.
Le informazioni devono essere collegate ai dati concernenti il consumo
dei medicinali.
Il sistema deve anche tenere conto di tutte le eventuali informazioni
sull'uso improprio o sull'abuso dei medicinali che possono avere riper-cussioni sulla valutazione dei loro rischi e benefici.
Articolo 103
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
disporre a titolo stabile e continuativo di una persona specificamentequalificata, incaricata della farmacovigilanza.
Quest'ultima è incaricata di quanto segue:
a) l'istituzione e il funzionamento di un sistema atto a garantire che le
informazioni su tutti i presunti effetti collaterali negativi comunicateal personale della società e agli informatori scientifici siano raccoltee ordinate affinché siano a disposizione almeno in un luogo;
b) l'elaborazione per le autorità competenti delle relazioni di cui all'ar-
ticolo 104, nella forma stabilita da tali autorità, conformemente allaguida di cui all'articolo 106, paragrafo 1;
c) la trasmissione di una risposta rapida ed esauriente ad ogni richiesta
dell'autorità competente di informazioni supplementari ai fini dellavalutazione degli effetti positivi e dei rischi di un medicinale,2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
comprese le informazioni riguardanti il volume delle vendite o delle
prescrizioni del medicinale interessato;
d) la trasmissione alle autorità competenti di qualunque altra informa-
zione pertinente ai fini della valutazione dei benefici e dei rischirelativi ad un medicinale, nonché di informazioni adeguate concer-nenti gli studi sulla sicurezza dei prodotti dopo l'autorizzazione.
Articolo 104
1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è
tenuto a registrare in modo dettagliato tutti i presunti effetti collateralinegativi osservati nel territorio comunitario o in un paese terzo.
2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è
tenuto a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entroquindici giorni di calendario da quando ne ha avuto notizia, qualunquepresunto grave effetto collaterale negativo, segnalatogli da personale
sanitario, all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio
si è verificato l'evento.
3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è
tenuto a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entroquindici giorni di calendario da quando ne ha avuto notizia, qualunquealtro presunto grave effetto collaterale negativo che soddisfi i criteri dinotificazione conformemente alla guida di cui all'articolo 106, para-
grafo 1, di cui si può ragionevolmente presumere che venga a
conoscenza, all'autorità competente dello Stato membro nel cui terri-torio si è verificato l'evento.
4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio prov-
vede a che tutti i presunti gravi effetti collaterali negativi inattesiverificatisi nel territorio di un paese terzo e segnalati da personale sani-tario siano immediatamente notificati conformemente alla guida di cuiall'articolo 106, paragrafo 1, affinché le informazioni al riguardo siano
messe a disposizione dell'Agenzia e delle autorità competenti degli
Stati membri nei quali il medicinale è stato autorizzato, entro quindicigiorni di calendario da quando ne ha avuto notizia.
5. Per i medicinali disciplinati dalla direttiva 87/22/CEE o ai quali
sono state applicate le procedure di mutuo riconoscimento previstedagli articoli 17 e 18 della presente direttiva e dall'articolo 28, para-grafo 4, della presente direttiva e per i medicinali per i quali è fatto
riferimento alle procedure di cui agli articoli 32, 33 e 34 della presente
direttiva il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioprovvede inoltre a segnalare qualunque presunto grave effetto collate-rale negativo verificatosi nella Comunità nella forma o frequenza dastabilire conlo Stato membro di riferimen to o conun 'autorità compe-
tente che agisce in vece dello Stato membro di riferimento, allo scopo
di mettere tali informazioni a disposizione del suddetto Stato.
6. Fatte salve eventuali altre prescrizioni che condizionano il rilascio
dell'autorizzazione, o come successivamente precisato nella guida dicui all'articolo 106, paragrafo 1, è fatto obbligo di presentare alleautorità competenti le informazioni sugli effetti collaterali negativi informa di rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza o imme-diatamente su richiesta, oppure ad intervalli regolari come da schema
seguente: ogni sei mesi per i primi due anni dal rilascio dell'autorizza-
zione e successivamente ogni anno per i seguenti due anni e incoincidenza del primo rinnovo dell'autorizzazione. In seguito talirapporti periodici vengono essere presentati ogni cinque anni assiemealla domanda di rinnovo dell'autorizzazione. Essi contengono una valu-
tazione scientifica dei benefici e dei rischi del medicinale in questione.
7. Dopo il rilascio dell'autorizzazione di immissione in commercio il
titolare può chiedere una modificazione dei termini specificati nel
presente articolo, conformemente alla procedura stabilita nel regola-mento (CE) n. 541/95 della Commissione (
1).2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 43
(1) GU L 55 dell'11.3.1995, pag. 7. Regolamento modificato dal regolamento
(CE) n. 1146/98 (GU L 159 del 3.6.1998, pag. 31).
▼B
Articolo 105
1. L'Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commis-
sione, costituisce una rete informatizzata per agevolare lo scambiodelle informazioni inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali in
commercio nella Comunità per consentire a tutte le autorità competenti
di condividere le informazioni simultaneamente.
2. Nell'utilizzare la rete di cui al paragrafo 1 gli Stati membri si
adoperano affinché le segnalazioni dei presunti gravi effetti collateralinegativi verificatisi sul loro territorio siano messe immediatamente adisposizione dell'Agenzia e degli altri Stati membri e comunque entroquindici giorni di calendario dalla data della loro comunicazione.
3. Gli Stati membri garantiscono che tutte le segnalazioni di presunti
gravi effetti collaterali negativi verificatisi sul loro territorio siano
messe immediatamente a disposizione del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e comunque entro quindici giorni dicalendario dalla data della loro comunicazione.
Articolo 106
1. Per agevolare lo scambio delle informazioni sulla farmacovigi-
lanza all'interno della Comunità, la Commissione, previa consultazionedell'Agenzia, degli Stati membri e delle parti interessate, elabora unaguida dettagliata per la raccolta, il controllo e la presentazione deglielenchi sugli effetti collaterali negativi, che contiene anche i requisititecnici per lo scambio di dati relativi alla farmacovigilanza mediante
sistemi elettronici e sulla base dei formati stabiliti a livello internazio-
nale, ed inoltre pubblica un documento di riferimento alla terminologiamedica concordata a livello internazionale.
Tale guida è pubblicata nel volume 9 della disciplina relativa ai medi-
cinali nella Comunità europea e tiene conto dei lavori diarmonizzazione svolti a livello internazionale nel campo della farmaco-vigilanza.
2. Per l'interpretazione delle definizioni di cui all'articolo 1, punti da
11 a 16, e dei principi di cui al presente titolo, il titolare dell'autorizza-
zione all'immissione in commercio e le autorità competenti devono fare
riferimento alla guida di cui al paragrafo 1.
Articolo 107
1. Qualora, a seguito della valutazione dei dati di farmacovigilanza,
uno Stato membro ritenga necessario sospendere, revocare o modificare
un'autorizzazione conformemente alla guida di cui all'articolo 106,paragrafo 1, informa immediatamente l'Agenzia, gli altri Stati membrie il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
2. In caso di urgenza lo Stato membro interessato può sospendere
l'autorizzazione di un medicinale a condizione che informi l'Agenzia,la Commissione e gli altri Stati membri entro il giorno lavorativo
seguente.
Articolo 108
Le modificazioni eventualmente necessarie per aggiornare le disposi-
zioni degli articoli da 101 a 107 al fine di tener conto del progresso
scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'arti-
colo 121, paragrafo 2.
TITOLO X
DISPOSIZIONISPECIALISUIMEDICINALIDERIVATIDALSANGUE
ODALPLASMAUMANI
Articolo 109
Alla raccolta e al controllo del sangue e del plasma umani si applica la
direttiva 2002/98/CE, del 27 gennaio 2003, del Parlamento europeo edel Consiglio che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼M1
▼M1
raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione
del sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva2001/83/CE (
1).
Articolo 110
Gli Stati membri prendono tutti i provvedimenti necessari per raggiun-
gere l'autosufficienza della Comunità in materia di sangue e di plasmaumani. A questo fine essi incoraggiano le donazioni di sangue volon-tarie e non remunerate e prendono tutti i provvedimenti necessari per
lo sviluppo della produzione e dell'utilizzazione dei prodotti derivati
dal sangue o dal plasma umani provenienti da donazioni volontarie enon remunerate. Essi notificano alla Commissione i provvedimentipresi.
TITOLO XI
VIGILANZAESANZIONI
Articolo 111
1. Le autorità competenti dello Stato membro interessato si assicu-
rano, con reiterate ispezioni, che le disposizioni di legge suimedicinali siano rispettate.
Le ispezioni vengono effettuate da agenti designati dalle competenti
autorità, che devono essere autorizzati a quanto segue:
a) procedere ad ispezioni degli stabilimenti di produzione e di
commercio nonché dei laboratori incaricati dal titolare dell'autoriz-zazione di fabbricazione dell'effettuazione di controlli, inconformità dell'articolo 20;
b) prelevare campioni;
c) prendere conoscenza di tutti i documenti relativi all'oggetto delle
ispezioni, salve le disposizioni in vigore negli Stati membri al 21
maggio 1975, che limitano tale potere per quanto riguarda la descri-zione del modo di preparazione.
2. Gli Stati membri prendono tutte le disposizioni utili affinché i
processi di fabbricazione utilizzati nella produzione di medicinaliimmunologici siano debitamente convalidati e consentano di assicurarein modo continuativo la conformità dei lotti.
3. Gli agenti dell'autorità competente, dopo ciascuna ispezione
prevista al paragrafo 1, redigono una relazione sull'osservanza da partedel fabbricante dei principi e delle linee direttrici delle buone prassi di
fabbricazione di cui all'articolo 47. Il tenore di queste relazioni è comu-
nicato al fabbricante sottoposto all'ispezione.
Articolo 112
Gli Stati membri adottano le opportune disposizioni affinché il titolare
dell'autorizzazione di immissione in commercio e, se del caso, il tito-
lare dell'autorizzazione di fabbricazione, forniscano la prova
dell'avvenuta esecuzione dei controlli effettuati sul medicinale e/o suicomponenti, nonché sui prodotti intermedi della fabbricazione, in baseai metodi adottati per l'autorizzazione di immissione in commercio inottemperanza alle disposizioni dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera h).
Articolo 113
Per l'applicazione dell'articolo 112, gli Stati membri possono esigere
che i fabbricanti di medicinali immunologici o di medicinali derivatidal sangue o dal plasma umani sottopongano ad un'autorità competenteuna copia di tutti i resoconti di controllo sottoscritti dalla personaqualificata, conformemente all'articolo 51.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 45
(1) GU L 33 dell'8.2.2003, pag. 30.▼B
▼B
Articolo 114
1. Qualora lo ritenga necessario nell'interesse della salute pubblica,
uno Stato membro può esigere che il titolare dell'autorizzazione all'im-missione in commercio:
— di vaccini vivi,
— di medicinali immunologici utilizzati per l'immunizzazione primaria
dei bambini o di altri gruppi a rischio,
— di medicinali immunologici utilizzati in programmi di immunizza-
zione di sanità pubblica,
— o di medicinali immunologici che siano nuovi o fabbricati con
l'ausilio di tecniche nuove o modificate o che presentino carattere
innovativo per un determinato fabbricante, per un periodo transi-torio di norma stabilito nell'autorizzazione all'immissione incommercio,
sottoponga al controllo di un laboratorio di Stato o di un laboratorio
destinato a tale scopo campioni di ciascun lotto del prodotto sfuso e/odel medicinale prima della sua immissione in circolazione, a meno che,nel caso di un lotto fabbricato in un altro Stato membro, l'autorità
competente di detto Stato membro abbia già esaminato il lotto e l'abbia
dichiarato conforme alle specifiche approvate. Gli Stati membri si assi-curano che detto esame venga completato entro sessanta giorni dallaricezione dei campioni.
2. Qualora sia previsto, nell'interesse della salute pubblica, dalla
legislazione di uno Stato membro, le autorità competenti possonoesigere che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
di un medicinale derivato dal sangue o dal plasma umani sottoponga
al controllo di un laboratorio di Stato o di un laboratorio appositamentedesignato dei campioni prelevati da ogni singolo lotto del prodottosfuso e/o del prodotto finito, prima dell'immissione in circolazione, ameno che le autorità competenti di un altro Stato membro non abbianogià esaminato il lotto dichiarandolo conforme alle specifiche approvate.
Gli Stati membri si accertano che detto controllo venga ultimato entro
sessanta giorni dalla ricezione dei campioni.
Articolo 115
Gli Stati membri prendono tutti i provvedimenti necessari affinché i
processi di fabbricazione e di purificazione adottati nella produzione
dei medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani siano opportuna-
mente convalidati e consentano di ottenere costantemente lottiomogenei nonché di garantire, per quanto consentito dagli sviluppidella tecnica, l'assenza di contaminanti virali specifici. A tal fine, ilproduttore comunica alle autorità competenti il metodo seguito perridurre o eliminare i virus patogeni suscettibili di essere trasmessi con
i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani. Nel corso dell'e-
same della domanda di cui all'articolo 19 o ad avvenuto rilasciodell'autorizzazione di immissione sul mercato, le autorità competentipossono a tale scopo sottoporre al controllo di un laboratorio di Statoo di un laboratorio appositamente designato dei campioni del prodotto
sfuso e/o del medicinale.
Articolo 116
Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano
l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, allorchérisulti che il medicinale è nocivo nelle normali condizioni d'impiego,allorché l'effetto terapeutico sia assente, o allorché il medicinale non
abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'effetto
terapeutico è assente quando risulta che il medicinale non permette diottenere risultati terapeutici.
L'autorizzazione viene sospesa o revocata anche ove si riscontri che le
informazioni presenti nel fascicolo a norma dell'articolo 8, dell'articolo10, paragrafo 1, e dell'articolo 11 sono errate o non sono state modifi-cate in conformità dell'articolo 23, o quando non sono stati eseguiti icontrolli di cui all'articolo 112.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
Articolo 117
1. Salvo il disposto dell'articolo 116, gli Stati membri adottano tutte
le opportune disposizioni affinché la vendita del medicinale sia vietatae tale medicinale sia ritirato dal commercio nei casi seguenti:
a) risulta che il medicinale è nocivo secondo le usuali condizioni di
impiego;
b) è assente l'effetto terapeutico del medicinale;
c) il medicinale non ha la composizione qualitativa e quantitativa
dichiarata;
d) non sono stati effettuati i controlli sul medicinale e/o sui compo-
nenti, nonché sui prodotti intermedi della fabbricazione, oppurenon è stata rispettata un'altra condizione o obbligazione inerentealla concessione dell'autorizzazione di fabbricazione.
2. Le autorità competenti possono limitare il divieto di vendita e il
ritiro dal commercio unicamente ai lotti oggetto di contestazione.
Articolo 118
1. Le autorità competenti sospendono o revocano l'autorizzazione di
fabbricazione per una categoria di preparazioni o per l'insieme di
queste quando sia venuta meno l'osservanza di una delle condizionipreviste dall'articolo 41.
2. Le autorità competenti, oltre alle misure previste dall'articolo 117,
possono sia sospendere la fabbricazione o l'importazione di medicinaliprovenienti da paesi terzi, sia sospendere o revocare l'autorizzazione difabbricazione, per una categoria di preparazioni o per l'insieme diqueste in caso di inosservanza degli articoli 42, 46, 51 e 112.
Articolo 119
Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali
omeopatici, salvo il disposto dell'articolo 14, paragrafo 3.
TITOLO XII
COMITATOPERMANENTE
Articolo 120
Le modificazioni necessarie per adeguare l'allegato I al progresso
scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'arti-colo 121, paragrafo 2.
Articolo 121
1. La Commissione è assistita da un comitato permanente per i
medicinali per uso umano per l'adeguamento al progresso scientifico etecnico delle direttive volte all'eliminazione degli ostacoli tecnici negliscambi nel settore dei medicinali (in prosieguo: «il comitato perma-nente»).
2. Quando venga fatto riferimento al presente paragrafo, si applicano
gli articolo 5 e 7 della decisione 1999/468/CE, tenendo conto delledisposizioni dell'articolo 8 della stessa.
Il periodo di cui all'articolo 5, paragrafo 6 della decisione 1999/468/CE
è di tre mesi.
3. Il comitato permanente adotta il proprio regolamento interno.
TITOLO XIII
DISPOSIZIONIGENERALI
Articolo 122
Gli Stati membri prendono le opportune disposizioni affinché le
autorità competenti interessate si comunichino reciprocamente le infor-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 47
▼B
mazioni appropriate per garantire l'osservanza delle condizioni previste
per l'autorizzazione di fabbricazione o per l'autorizzazione all'immis-sione in commercio.
Su domanda motivata, gli Stati membri comunicano immediatamente
alle autorità competenti di un altro Stato membro le relazioni previstedall'articolo 111, paragrafo 3. Se lo Stato membro destinatario, dopol'esame delle relazioni, ritiene di non poter accettare le conclusionidelle autorità competenti dello Stato membro in cui la relazione stessa
è stata redatta, esso comunica alle competenti autorità interessate la
decisione ed i motivi della stessa con la facoltà di chiedere informa-zioni supplementari. Gli Stati membri interessati si adoperano pergiungere ad un accordo. Se necessario, in caso di grave disaccordo, laCommissione è informata da uno degli Stati membri interessati.
Articolo 123
1. Ogni Stato membro adotta le opportune disposizioni affinché le
decisioni di autorizzazione all'immissione in commercio, di rifiuto o
di revoca della medesima, di annullamento di dette decisioni di rifiutoo di revoca, di divieto di vendita, di ritiro dal commercio e le relativemotivazioni, vengano immediatamente portate a conoscenza dell'A-genzia.
2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio notifica
immediatamente agli Stati membri interessati, motivandolo, qualsiasi
suo intervento volto a sospendere detta immissione o a ritirare il medi-cinale dal commercio, nel caso in cui esso sia dovuto a ragioni attinentiall'efficacia del medicinale o alla protezione della sanità pubblica. GliStati membri assicurano che tale informazione sia resa nota all'A-genzia.
3. Gli Stati membri assicurano che sia immediatamente comunicata
all'Organizzazione mondiale della sanità, con copia all'Agenzia, infor-mazioni adeguate in merito alle iniziative di cui ai paragrafi 1 e 2 chepossono incidere sulla tutela sanitaria in paesi terzi.
4. La Commissione pubblica ogni anno un elenco dei medicinali
proibiti nella Comunità.
Articolo 124
Gli Stati membri si comunicano reciprocamente ogni informazione
necessaria a garantire la qualità e l'innocuità dei medicinali omeopaticifabbricati ed immessi in commercio nella Comunità, e in particolare leinformazioni di cui agli articoli 122 e 123.
Articolo 125
Le decisioni delle autorità competenti degli Stati membri previste dalla
presente direttiva sono motivate in modo preciso.
Esse sono notificate all'interessato con l'indicazione dei mezzi di
ricorso previsti dalla legislazione in vigore e dei relativi termini dipresentazione.
Ogni Stato membro pubblica nella propria Gazzetta ufficiale le autoriz-
zazioni all'immissione in commercio e le decisioni di revoca.
Articolo 126
L'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rifiutata,
sospesa o revocata, solamente per i motivi enunciati nella presente
direttiva.
Le decisioni di sospensione della fabbricazione, o dell'importazione di
medicinali provenienti da paesi terzi, di divieto di fornitura e di ritirodal commercio di un medicinale possono essere prese solamente per imotivi indicati negli articoli 117 e 118.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼B
Articolo 127
1. Gli Stati membri certificano, a richiesta del fabbricante, dell'e-
sportatore o delle autorità di unpaese terzo importatore, che un
fabbricante di medicinali è in possesso dell'autorizzazione di fabbrica-
zione. Quando rilasciano tali certificati, gli Stati membri rispettano lecondizioni seguenti:
a) tener conto delle vigenti disposizioni amministrative dell'Organizza-
zione mondiale della sanità;
b) fornire per i medicinali già autorizzati nel loro territorio e destinati
all'esportazione il riassunto delle caratteristiche del prodotto, appro-
vato a norma dell'articolo 21.
2. Il fabbricante che non sia in possesso di un'autorizzazione all'im-
missione in commercio fornisce alle autorità competenti, ai fini delrilascio di cui al paragrafo 1, i motivi per cui detta autorizzazione nonè disponibile.
TITOLO XIV
DISPOSIZIONIFINALI
Articolo 128
Le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE, 92/73/CEE, come modificate dalle direttive di cui all'allegato II,parte A, sono abrogate, fatti salvi gli obblighi degli Stati membri rela-tivi ai termini di attuazione indicati nell'allegato II, parte B.
I riferimenti alle direttive abrogate s'intendono fatti alla presente diret-
tiva e sono letti secondo la tavola di concordanza che figura all'allegato
III.
Articolo 129
La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla
pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee .
Articolo 130
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼M2
ALLEGATO I
NORME E PROTOCOLLI ANALITICI, TOSSICO-FARMACOLOGICI E CLINICI IN
MATERIADIPROVEEFFETTUATESUIMEDICINALI
INDICE
Introduzione e principi generali ........................................................
Parte I: Requisiti relativi al dossier standardizzato di autorizzazione all'immissione in commercio .
1. Modulo 1: Informazioni amministrative . ......................................
1.1. Indice ..................................................................
1.2. Modulo di domanda .......................................................
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglietto illustrativo .. .....
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto ... .................................
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo ...........................................
1.3.3. Esemplari e campioni ......................................................
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto già approvati negli Stati membri .........
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti ...........................................
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande . .................................
1.6. Valutazione del rischio ambientale ...........................................
2. Modulo 2: Riassunti .......................................................
2.1. Indice generale ...........................................................
2.2. Introduzione . ............................................................
2.3. Riassunto generale relativo alla qualità . ......................................
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica . ......................................
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica ...........................................
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica . ......................................
2.7. Riassunto relativo alla parte clinica ..........................................
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per medicinali contenenti
sostanze attive chimiche e/o biologiche . ......................................
3.1. Formato e presentazione .. .................................................
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali .. .................................
3.2.1. Sostanza/e attiva/e . .......................................................
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai materiali sussidiari ..........
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e .. ...........................
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e ... .................................
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e ..........................................
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento ...........................................
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva ...........................
3.2.1.7. Stabilità della/e sostanza/e attiva/e ...........................................
3.2.2. Medicinale finito .. .......................................................
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito ...............................
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico .....................................................
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito .................................
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti .. .................................................
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito .. ............................................
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento ...........................................
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito .. .................................
3.2.2.8. Stabilità del medicinale finito ... ............................................
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche ............................................
4.1. Formato e presentazione .. .................................................2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼M2
4.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali .. .................................
4.2.1. Farmacologia ............................................................
4.2.2. Farmacocinetica ... .......................................................
4.2.3. Tossicologia . ............................................................
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici .. ......................................
5.1. Formato e presentazione .. .................................................
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali .. .................................
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici ... ......................................
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con uso di biomateriali umani
5.2.3. Relazioni sugli studi farmacocinetici sull'uomo .................................
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo ................................
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza ................................
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione richiesta ..............
5.2.5.2. Relazioni di studi clinici non controllati, relazioni di analisi di dati relativi a più di uno
studio e altre relazioni di studi clinici .. ......................................
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in commercio .. ................
5.2.7. Moduli per i «case reports» ed elenchi dei singoli pazienti . ......................
Parte II: Dossier specifici di autorizzazione all'immissione in commercio .....................
1. Impiego medico benn oto . .................................................
2. Medicinali essenzialmente simili . ............................................
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche . ...........................
4. Medicinali di origine biologica simili ... ......................................
5. Medicinali ad associazione fissa . ............................................
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali ... ......................
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio ....................
Parte III: Medicinali particolari ........................................................
1. Medicinali di origine biologica .. ............................................
1.1. Medicinali derivati dal plasma .. ............................................
1.2. Vaccini .................................................................
2. Radiofarmaci e precursori . .................................................
2.1. Radiofarmaci . ............................................................
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radiomarcatura ..........................
3. Medicinali omeopatici .....................................................
4. Medicinali a base di erbe .. .................................................
5. Medicinali orfani .. .......................................................
Parte IV: Medicinali per terapie avanzate ... ............................................
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici) .. ...........................
1.1. Diversità dei medicinali per terapia genica ... .................................
1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3 .. ......................................
2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici) ....................
3. Requisiti specifici per i medicinali per terapia genica e terapia cellulare somatica
(umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 e 5 .................................
3.1. Modulo 4 ... ............................................................
3.2. Modulo 5 ... ............................................................
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia ... .................................2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼M2
3.2.2. Sicurezza ................................................................
4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti ..........................2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼M2
Introduzioneeprincipigenerali
(1) Le informazioni e i documenti allegati alla domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio ai sensi degli articoli 8 e 10, paragrafo 1,
devono essere presentati conformemente a quanto stabilito in questo
allegato e devono attenersi alla guida pubblicata dalla Commissione
nella raccolta La disciplina relativa ai medicinali della Comunità euro-
pea, volume 2 B, guida ad uso dei richiedenti, medicinali per uso
umano, presentazione e contenuto del dossier, Documento tecnico
comune (CTD = Common Technical Document).
(2) La presentazione delle informazioni e dei documenti va effettuata
mediante cinque moduli: il modulo 1 fornisce dati amministrativi speci-
fici per la Comunità europea; il modulo 2 riassunti relativi alla parte di
qualità, alla parte non clinica e alla parte clinica; il modulo 3 informa-
zioni chimiche, farmaceutiche e biologiche; il modulo 4 relazioni non
cliniche e il modulo 5 relazioni di studi clinici. Tale presentazione
costituisce l'attuazione di un formato comune a tutte le aree ICH(1)
(Comunità europea, USA, Giappone). I cinque moduli devono essere
presentati in modo rigorosamente conforme al formato, al contenuto e
al sistema di numerazione specificati nel volume 2 B, guida ad uso dei
richiedenti, precedentemente citato.
(3) La presentazione in formato CTD della Comunità europea si applica a
tutti i tipi di domande di autorizzazione all'immissione in commercio,
indipendentemente dalla procedura prevista (centralizzata, di mutuo
riconoscimento o nazionale) e dal fatto che la domanda sia completa o
semplificata. È anche applicabile a tutti i tipi di prodotti, incluse le
nuove sostanze chimiche (NCE: New Chemical Entities), i radiofar-
maci, i derivati del plasma, i vaccini, i medicinali a base di erbe, ecc.
(4) Nella preparazione del dossier di domanda di autorizzazione all'immis-
sione in commercio i richiedenti devono anche tener conto degli
orientamenti/linee guida scientifici in materia di qualità, sicurezza ed
efficacia dei medicinali per uso umano, adottati dal comitato per le
specialità medicinali (CPMP: Committee for Proprietary Medicinal
Products) e pubblicati dall'Agenzia europea di valutazione dei medici-
nali (EMEA: European Medicine Evaluation Agency) e degli altri
orientamenti/linee guida in campo farmaceutico stabiliti dalla
Comunità, pubblicati dalla Commissione nei diversi volumi della
raccolta La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea.
(5) Per quanto attiene alla parte di qualità del dossier (chimica, farmaceu-
tica e biologica), si applicano tutte le monografie, comprese quelle
generali, e i capitoli generali della Farmacopea europea.
(6) Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai requisiti della
direttiva 91/356/CEE della Commissione, che stabilisce i principi e le
Linee guida/orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione (GMP:
Good Manufacturing Practices) dei medicinali per uso umano (2)ea i
principi e alle orientamenti/linee guida in materia di GMP pubblicati
dalla Commissione nella raccolta La disciplina relativa ai medicinali
nella Comunità europea, volume 4.
(7) La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai fini della
valutazione del medicinale in questione, siano esse favorevoli o sfavo-
revoli al medicinale. In particolare essa conterrà tutte le informazioni
relative a prove o sperimentazioni farmaco-tossicologiche o cliniche
incomplete o abbandonate relative al medicinali, e/o a sperimentazioni
portate a termine concernenti indicazioni terapeutiche non considerate
nella domanda.
(8) Tutte le sperimentazioni cliniche eseguite nella Comunità europea
devono essere conformi ai requisiti della direttiva 2001/20/CE del
Parlamento europeo e del Consiglio, concernente il ravvicinamento
delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli
Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'e-
secuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (3).
Per essere della prese in considerazione durante la valutazione di una
domanda, le sperimentazioni cliniche eseguite fuori dalla Comunità eu-
ropea — concernenti medicinali destinati ad essere utilizzati nella
Comunità europea — devono essere predisposte, attuate e descritte
secondo la buona pratica clinica ed i principi etici pertinenti, sulla
base di principi equivalenti alle disposizioni della direttiva 2001/20/2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 53
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for HumanUse.
(2) GU L 193 del 17.7.1991, pag. 30.
(3) GU L 121 dell'1.5.2001, pag. 34.
▼M2
CE. Le sperimentazioni devono essere eseguite conformemente ai prin-
cipi etici contenuti ad esempio nella dichiarazione di Helsinki.
(9) Gli studi non clinici (farmaco-tossicologici) devono essere eseguiti
conformemente alle disposizioni relative alle buone prassi di laboratoriodi cui alla direttiva 87/18/CEE del Consiglio concernente il ravvicina-
mento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative
relative all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al
controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche (
1), e alla direttiva 88/320/CEE del Consiglio concernente
l'ispezione e la verifica della buona prassi di laboratorio (BPL) (2).
(10) Gli Stati membri si adoperano affinché tutte i test sugli animali si svol-
gano secondo quanto stabilito nella direttiva 86/609/CEE del Consiglio,
del 24 novembre 1986, concernente il ravvicinamento delle disposizioni
legislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri relative
alla protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini
scientifici.
(11) Ai fini del costante controllo della valutazione rischio/beneficio, tutte le
nuove informazioni non contenute nella domanda originale e tutte le
informazioni di farmacovigilanza devono essere presentate alle autorità
competenti. Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in
commercio, ogni variazione dei dati del dossier deve essere presentato
alle autorità competenti ai sensi dei requisiti dei regolamenti (CE) n.
1084/2003(3) e (CE) n. 1085/2003 (4) della Commissione o, eventual-
mente, ai sensi di norme nazionali nonché dei requisiti del volume 9
della raccolta della Commissione La disciplina relativa ai medicinali
nella Comunità europea .
Il presente allegato è diviso in quattro parti:
— La parte I descrive il formato della domanda, il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, l'etichettatura, il foglietto illustrativo e
le requisiti di presentazione per le domande standard (moduli da 1
a 5).
— La parte II prevede una deroga per le «Domande specifiche», cioè
relative all'impiego medico ben noto, ai prodotti essenzialmente
simili, alle associazioni fisse, ai prodotti biologici simili, alle circo-
stanze eccezionali e alle domande miste (in parte bibliografiche e in
parte su studi propri).
— La parte III tratta delle «Requisiti per le domande particolari» rela-
tive ai medicinali di origine biologica ( master file del plasma;
master file dell'antigene del vaccino), radiofarmaci, medicinali
omeopatici, medicinali a base di erbe e medicinali orfani.
— La parte IV tratta dei «Medicinali per terapie avanzate» e riguarda
inparticolare le requisiti specifici relativi ai medicin ali per terapia
genica (che usano il sistema umano autologo o allogenico, o il
sistema xenogenico) e ai medicinali per terapie cellulari di origine
umana o animale, nonché ai medicinali per i trapianti xenogenici.
PARTE I
REQUISITI RELATIVI AL DOSSIER STANDARDIZZATO DI AUTO-
RIZZAZIONEALL'IMMISSIONEINCOMMERCIO
1. MODULO 1: INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE
1.1.Indice
Deve essere presentato un indice completo dei moduli da 1 a 5 del
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
1.2.Modulodidomanda
Il medicinale oggetto della domanda deve essere identificato mediante
il nome, il nome della o delle sostanze attive, la forma farmaceutica,
la via di somministrazione, il dosaggio e la presentazione finale,
compresa la confezione.
Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed indi-
rizzo del o dei fabbricanti e siti delle diverse fasi di fabbricazione2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 54
(1) GU L 15 del 17.1.1987, pag. 29.
(2) GU L 145 dell'11.6.1988, pag. 35.
(3) Vedi pag. 1 nella presente Gazzetta ufficiale.
(4) Vedi pag. 24 nella presente Gazzetta ufficiale.
▼M2
(compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i fabbricante/i della/e
sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il tipo di domanda e indicare
eventuali campioni presentati.
Ai dati amministrativi devono essere allegate copie delle autorizzazioni
di fabbricazione secondo il disposto dell'articolo 40, unitamente all'e-
lenco dei paesi per i quali è stata rilasciata l'autorizzazione, copie di
tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto
dell'articolo 11 approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi
nei quali è stata presentata una domanda di autorizzazione.
Come indicato nel modulo di domanda, i richiedenti devono tra l'altro
fornire informazioni dettagliate sul medicinale oggetto della domanda,
sulla base legale della domanda, sul titolare dell'autorizzazione all'im-
missione in commercio e sullo/sugli stabilimento/i di fabbricazione
proposto/i, nonché informazioni sulla situazione di medicinale orfano,
pareri scientifici e programmi di sviluppo pediatrico.
1.3.Riassuntodellecaratteristichedelprodotto,etichettaturaefoglietto
illustrativo
1.3.1.Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del prodotto
secondo il disposto dell'articolo 11.
1.3.2.Etichettatura e foglietto illustrativo
Deve essere presentato il testo proposto per l'etichettatura del confezio-
namento primario e dell'imballaggio esterno, nonché per il foglietto
illustrativo. I testi devono essere conformi a tutte le voci obbligatorie
elencate nel titolo V sull'etichettatura dei medicinali per uso umano
(articolo 63) e sul foglietto illustrativo (articolo 59).
1.3.3.Esemplari e campioni
Il richiedente deve presentare campioni e modelli del confezionamento
primario, dell'imballaggio esterno, delle etichette e dei foglietti illustra-
tivi del medicinale in questione.
1.3.4.Riassunti delle caratteristiche del prodotto già approvati negli Stati
membri
Ai dati amministrativi del modulo di domanda devono essere eventual-
mente allegate copie di tutti i riassunti delle caratteristiche del prodotto
— ai sensi degli articoli 11 e 21 — approvati dagli Stati membri,
nonché un elenco dei paesi in cui è stata presentata domanda.
1.4.Informazioniriguardantigliesperti
Ai sensi dell'articolo 12, paragrafo 2, gli esperti devono fornire rela-
zioni particolareggiate delle loro constatazioni relative ai documenti e
alle informazioni che costituiscono il dossier di autorizzazione all'im-
mission e incommercio, ed inparticolare relative ai moduli 3, 4 e 5
(rispettivamente documentazione chimica, farmaceutica e biologica,
documentazione non clinica e documentazione clinica). Gli esperti
devono affrontare gli aspetti critici concernenti la qualità del prodotto
e gli studi effettuati sugli animali e sull'uomo, riportando tutti i dati utili
ad una valutazione.
Per soddisfare tali requisiti occorre fornire un riassunto complessivo
della qualità, una rassegna non clinica (dati di studi effettuati su
animali) e una rassegna clinica, che trovano la loro collocazione nel
modulo 2 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio. Nel modulo 1 viene presentata una dichiarazione firmata
dagli esperti unitamente ad una breve descrizione della loro formazione,
qualifiche ed attività professionali. Gli esperti devono essere in
possesso di idonee qualifiche tecniche o professionali. Deve essere
inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l'esperto e il
richiedente.
1.5.Requisitispecifici pertipidiversididomande
Le requisiti specifiche per tipi diversi di domande vengono trattate nella
parte II del presente allegato.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 55
▼M2
1.6.Valutazionedelrischioambientale
All'occorrenza, le domande di autorizzazione all'immissione in
commercio devono includere una valutazione complessiva dei rischi
relativa agli eventuali rischi per l'ambiente connessi all'impiego e/o
allo smaltimento del medicinale, e formulare eventuali proposte per
un'etichettatura adeguata. Devono essere affrontati i rischi ambientali
connessi all'emissione di medicinali che contengono o consistono in
OGM (organismi geneticamente modificati) a norma dell'articolo 2
della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del
12 marzo 2001 sull'emissione deliberata nell'ambiente di organismi
geneticamente modificati e che abroga la direttiva 90/220/CEE (1) del
Consiglio.
Le informazioni sul rischio ambientale sono presentate in un'appendice
al modulo 1.
La presentazione delle informazioni deve essere conforme alle disposi-
zioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli eventuali
documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione in riferimento
all'attuazione di tale direttiva.
Le informazioni conterranno:
— un'introduzione;
— una copia del consenso scritto o dei consensi scritti all'emissione
deliberata nell'ambiente di OGM a scopi di ricerca e sviluppo, aisensi della parte B della direttiva 2001/18/CE;
— le informazioni richieste negli allegati da II a IV della direttiva
2001/18/CE, come i metodi di rilevazione e di individuazione
nonché il codice unico dell'oGM e qualsiasi altra ulteriore informa-
zione sugli OGM o sul prodotto, concernente la valutazione del
rischio ambientale;
— una relazione di valutazione del rischio ambientale (VRA) redatta in
base alle informazionie di cui agli allegati III e IV della direttiva
2001/18/CE e ai sensi dell'allegato II della medesima direttiva;
— una conclusione, che, sulla base di tali informazioni e della VRA,
proponga un'adeguata strategia di gestione dei rischi, comprendente
un piano di controllo relativo al periodo post commercializzazione,
tutte le precisazioni che dovrebbero comparire nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto, nell'etichettatura e nel foglietto illustra-
tivo, per la loro importanza per gli OGM e per il prodotto in
questione;
— adeguati provvedimenti di informazione del pubblico.
Sono inoltre necessarie la data e la firma dell'autore, la descrizione
della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua esperienza profes-
sionale, nonché una dichiarazione sul suo rapporto professionale con il
richiedente.
2. MODULO 2: RIASSUNTI
Il presente modulo riassume i dati chimici, farmaceutici e biologici, i
dati non clinici e di dati clinici presentati nei moduli 3, 4 e 5 del
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, e
fornisce le relazioni/rassegne di cui all'articolo 12 della presente diret-
tiva.
Vengono analizzati e trattati i punti critici e presentati riassunti fattuali,
comprendenti formati tabellari. Le relazioni devono contenere riferi-
menti a formati tabellari o alle informazioni contenute nella
documentazione principale presentata nel modulo 3 (documentazione
chimica, farmaceutica e biologica), nel modulo 4 (documentazione non
clinica) e nel modulo 5 (documentazione clinica).
Le informazioni contenute nel modulo 2 devono essere presentate
conformemente al formato, al contenuto e al sistema di numerazione
specificati nel volume 2, Guida ad uso dei richiedenti. Le rassegne e i
riassunti devono attenersi ai seguenti principi e requisiti fondamentali:
2.1.Indicegenerale
Il modulo 2 deve includere un indice della documentazione scientifica
presentata nei moduli da 2 a 5.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 56
(1) GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1.
▼M2
2.2.Introduzione
Devono essere fornite informazioni sulla classe farmacologica, le
modalità d'azione e l'uso clinico proposto del medicinale per cui viene
richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio.
2.3.Riassuntogenerale sullapartediqualità
Un riassunto complessivo della qualità deve fornire le informazioni
concernenti i dati chimici, farmaceutici e biologici.
Vanno evidenziati i parametri critici fondamentali e le questioni relative
alla qualità, nonché le motivazioni nei casi in cui non si sono seguiti gli
orientamenti/linee guida pertinenti. Il presente documento deve essere
conforme all'ambito e all'impostazione dei corrispondenti dati particola-
reggiati presentati nel modulo 3.
2.4.Rassegnarelativa allapartenonclinica
Viene richiesta una valutazione integrata e critica della valutazione non
clinicha del medicinale su animali/in vitro. Devono essere incluse la
discussione e la motivazione della strategia di analisi e dell'eventuale
deviazione dagli orientamenti/linee guida pertinenti.
Fatta eccezione per i medicinali di origine biologica, deve essere
inclusa una valutazione delle impurezze e dei prodotti di degradazione,
con relativi potenziali effetti farmacologici o tossicologici. Devono
essere discusse le conseguenze di qualsiasi differenza sulla chiralità,
forma chimica e profilo di impurezza tra il composto impiegato per gli
studi non clinici e il prodotto da immettere in commercio.
Per i medicinali di origine biologica deve essere valutata la compara-
bilità tra le materie utilizzate per gli studi non clinici e clinici e il
medicinale da commercializzare.
Ogni nuovo eccipiente deve essere sottoposto ad una specifica valuta-
zione di sicurezza.
Le caratteristiche del medicinale, dimostrate dagli studi non clinici,
vanno definite, e vanno discusse le conseguenze di tali risultati per la
sicurezza del medicinale in riferimento all'uso clinico proposto.
2.5.Rassegnarelativa allaparteclinica
La rassegna clinica deve fornire un'analisi critica dei dati clinici inclusi
nel riassunto clinico e nel modulo 5. Deve essere esplicitata l'imposta-
zione dello sviluppo clinico del medicinale, compresi progetto di studio
critico, decisioni collegate ed esecuzione degli studi.
Deve essere fornita una breve rassegna dei risultati clinici, comprese le
limitazioni significativi, nonché una valutazione dei vantaggi e rischi
basata sulle conclusioni degli studi clinici. Deve essere interpretato il
modo in cui i risultati relativi all'efficacia e alla sicurezza confermano
la dose e le indicazioni proposte, ed è richiesta una valutazione di come
il riassunto delle caratteristiche del prodotto e altre misure ottimizzino i
vantaggi e controllino i rischi.
Devono essere spiegati i punti relativi all'efficacia e alla sicurezza
emersi durante lo sviluppo, nonché le questioni irrisolte.
2.6.Riassuntorelativo allapartenonclinica
I risultati degli studi farmacologici, farmacocinetici e tossicologici
effettuati su animali/in vitro devono essere presentati come riassunti
fattuali in forma scritta e tabulata secondo l'ordine seguente:
— Introduzione
— Riassunto scritto di farmacologia— Riassunto tabellare di farmacologia— Riassunto scritto di farmacocinetica
— Riassunto tabellare di farmacocinetica
— Riassunto scritto di tossicologia— Riassunto tabellare di tossicologia.
2.7.Riassuntorelativo allaparteclinica
Deve essere fornito un riassunto fattuale particolareggiato delle infor-
mazioni cliniche sul medicinale contenute nel modulo 5. Sono
compresi i risultati di tutti gli studi di biofarmaceutica e di farmaco-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 57
▼M2
logia clinica, nonché degli studi sull'efficacia e la sicurezza cliniche. È
richiesta una sintesi dei singoli studi.
Le informazioni cliniche riassunte devono essere presentate nell'ordine
seguente:
— Riassunto di biofarmaceutica e relativi metodi analitici
— Riassunto degli studi di farmacologia clinica— Riassunto dell'efficacia clinica— Riassunto della sicurezza clinica— Sintesi dei singoli studi.
3. MODULO 3: INFORMAZIONI CHIMICHE, FARMACEUTICHE E
BIOLOGICHE PER MEDICINALI CONTENENTI SOSTANZE
ATTIVE CHIMICHE E/O BIOLOGICHE
3.1.Formatoepresentazione
L'impostazione generale del modulo 3 è la seguente:
— Indice
— Insieme dei dati
—Sostanza attiva
Informazioni generali
— Nomenclatura
— Struttura
— Proprietà generali
Fabbricazione
— Fabbricante/i
— Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto
— Controllo dei materiali— Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi
— Convalida e/o valutazione del processo
— Sviluppo del processo di fabbricazione
Caratterizzazione
— Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche
— Impurezze
Controllo della sostanza attiva
— Specifiche
— Procedure analitiche
— Convalida delle procedure analitiche
— Analisi dei lotti— Giustificazione delle specifiche
Norme o materie di riferimentoSistema di chiusura del contenitore
Stabilità
— Riassunto relativo alla stabilità e conclusioni
— Protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione
— Dati di stabilità
—Medicinale finito
Descrizione e composizione del medicinale
Sviluppo farmaceutico
— Componenti del medicinale
— Sostanza attiva
— Eccipienti
— Medicinale
— Sviluppo della formulazione
— Sovradosaggi
— Proprietà fisico-chimiche e biologiche
— Sviluppo del processo di fabbricazione— Sistema di chiusura del contenitore— Caratteristiche microbiologiche2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
— Compatibilità
Fabbricazione
— Fabbricante/i
— Formula dei lotti
— Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto
— Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi
— Convalida e/o valutazione del processo
Controllo degli eccipienti
— Specifiche
— Procedure analitiche
— Convalida delle procedure analitiche
— Giustificazione delle specifiche
— Eccipienti di origine umana o animale
— Nuovi eccipienti
Controllo del medicinale finito
— Specifica/e
— Procedura analitica
— Convalida delle procedure analitiche
— Analisi dei lotti
— Caratterizzazione delle impurezze
— Giustificazione della/e specifica/e
Standard o materiali di riferimento
Sistema di chiusura del contenitoreStabilità— Riassunto relativo alla stabilità e conclusione
— Protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione
— Dati di stabilità
—Appendici
— Impianti e attrezzature (solo per i medicinali di origine
biologica)
— Valutazione di sicurezza degli agenti avventizi
— Eccipienti
—Ulteriori informazioni per la Comunità europea
— Programma di convalida del processo per il medicinale
— Dispositivo medico
— Certificato/i di idoneità
— Medicinali che contengano o impieghino nel processo di
fabbricazione materiali di origine animale e/o umana (proce-
dura EST: encefalopatia spongiforme trasmissibile)
— Bibliografia
3.2.Contenuto:principierequisitifondamentali
(1) Per la/e sostanza/e attiva/e e il medicinale finito i dati chimici,
farmaceutici e biologici da fornire devono includere tutte le infor-
mazioni pertinenti che riguardano: lo sviluppo, il processo di
fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le operazioni e i
requisiti per il controllo della qualità, la stabilità, nonché una
descrizione della composizione e della presentazione del medici-
nale finito.
(2) Devono essere fornite due serie principali di informazioni, rispet-
tivamente sulla/e sostanza/e attiva/e e sul prodotto finito.
(3) Il presente modulo deve inoltre fornire informazioni particolareg-
giate sulle materie prime impiegate nelle operazioni di
fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e e sugli eccipienti incorpo-
rati nella formulazione del medicinale finito.
(4) Tutte le procedure e i metodi utilizzati per fabbricare e controllare
la sostanza attiva e il medicinale finito devono essere descritti in
modo particolareggiato, affinché sia possibile riprodurli in test di
controllo, su richiesta delle autorità competenti. Tutte le procedure
seguite per i test devono essere conformi agli sviluppi più recenti
del progresso scientifico e devono essere convalidati. Devono
essere presentati i risultati degli studi di convalida. Qualora le2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
procedure per l'effettuazione dei test siano già incluse nella farma-
copea europea, la descrizione può essere sostituita da idonei
riferimenti particolareggiati alla/e monografia/e e al/ai capitolo/i
generale/i.
(5) Le monografie della farmacopea europea è sono applicabili a tutte
le sostanze, i preparati e le forme farmaceutiche che figurano nella
farmacopea stessa. Per le altre sostanze, ogni Stato membro può
imporre il rispetto della farmacopea nazionale.
Tuttavia, se un materiale, presente nella farmacopea europea o in
quella di uno Stato membro, è stato preparato con un metodo che
lascia impurezze non controllate nella monografia della farma-
copea, tali impurezze e i loro limiti massimi di tolleranza vanno
dichiarati e va descritto un'adeguata procedura per l'effettuazione
di test. Nei casi in cui una specifica contenuta in una monografia
della farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno
Stato membro fosse insufficiente a garantire la qualità della
sostanza, le autorità competenti possono chiedere al titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio specifiche più
appropriate. Le autorità competenti informeranno le autorità
responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell'aautoriz-
zazione all'immissione in commercio fornirà alle autorità di tale
farmacopea i particolari della presunta insufficienza e delle speci-
fiche supplementari applicate.
Qualora le procedure d'analisi siano già incluse nella farmacopea
europea, in ognuna delle sezioni pertinenti la descrizione può
essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e mono-
grafia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(6) Qualora le materie prime e i materiali sussidiari, la/e sostanza/e
attiva/e o l'/gli eccipiente/i non siano descritti né nella farmacopea
europea, né in una farmacopea nazionale, può essere autorizzato il
riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo. In
tali casi il richiedente presenta copia della monografia corredata,
se del caso, dalla convalida delle procedure d'analisi contenute
nella monografia e dalla traduzione.
(7) Qualora la sostanza attiva e/o una materia prima e un materiale
sussidiario o lo /gli eccipiente/i siano oggetto di una monografia
della farmacopea europea, il richiedente può chiedere un certifi-
cato d'idoneità, che, se viene rilasciato dalla Direzione europea
della qualità dei medicinali, deve essere presentato nella
sezione pertinente del presente modulo. Tali certificati di idoneità
della monografia della farmacopea europea possono sostituire i
dati pertinenti delle sezioni corrispondenti descritte nel presente
modulo. Il produttore garantirà per iscritto al richiedente che il
processo di produzione non è stato modificato dopo il rilascio del
certificato di idoneità da parte della Direzione europea della
qualità dei medicinali.
(8) Nel caso di una sostanza attiva ben definita, il fabbricante della
stessa o il richiedente possono stabilire che
(i) la descrizione dettagliata del processo di fabbricazione,
(ii) il controllo di qualità nel corso della fabbricazione, e(iii) la convalida del processo
siano forniti in documento separato direttamente alle autorità
competenti dal fabbricante della sostanza attiva come master file
della sostanza attiva.
In questo caso tuttavia il fabbricante comunica al richiedente tutti i
dati rilevanti affinché quest'ultimo si assuma la responsabilità del
medicinale. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che
garantisce la conformità tra i vari lotti e che non procederà a
nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche
senza informarne il richiedente. Tutti i documenti e le precisazioni
riguardanti l'eventuale domanda di modifica devono essere sotto-
posti alle autorità competenti; tali documenti e precisazioni
vengono anche forniti al richiedente se essi riguardano la parte
aperta del master file .
(9) Misure specifiche a fini di prevenzione della trasmissione delle
encefalopatie spongiformi di origine animale (materiali ottenuti
da ruminanti): in ciascuna fase del processo di fabbricazione il
richiedente deve dimostrare che le materie impiegate sono
conformi ai Principi informatori per gli interventi volti a minimiz-
zare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie
spongiformi animali tramite medicinali e relativi aggiornamenti,2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 60
▼M2
pubblicati dalla Commissione nella Gazzetta ufficiale dell'unione
europea. La conformitàdi tali principi informatori può essere
dimostrata presentando preferibilmente un certificato di r
conformità alla monografia pertinente della farmacopea europea
rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali,
oppure dati scientifici che dimostrino tale idoneità.
(10) Quanto agli agenti avventizi, occorre presentare informazioni sulla
valutazione dei rischi relativi al potenziale di contaminazione da
parte di agenti avventizi, non virali o virali, in accordo con le indi-
cazioni riportate nei corrispondenti orientamenti/linee guida,
nonché nella monografia generale e nel capitolo generale perti-
nenti della farmacopea europea.
(11) Tutti gli impianti e le attrezzature speciali, che possono essere
impiegati inqualsiasi fase del processo di fabbricazion e e delle
operazioni di controllo del medicinale, devono formare oggetto di
una descrizione adeguata.
(12) All'occorrenza, deve essere presentata l'eventuale marcatura CE
prescritta dalla legislazione comunitaria sui dispositivi medici.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi individuati di
seguito.
3.2.1.Sostanza/e attiva/e
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai
materiali sussidiari
a) Occorre fornire informazioni sulla nomenclatura della sostanza
attiva, compresa la denominazione comune internazionale raccoman-
data (INN = International Non-proprietary Name), il nome della
farmacopea europea se pertinente e il/i nome/i chimico/i.
Devono essere fornite la formula di struttura, compresa la stereochi-
mica relativa ed assoluta, la formula molecolare e la massa
molecolare relativa. Se opportuno, per i medicinali biotecnologici
occorre fornire la rappresentazione schematica della sequenza degli
aminoacidi e la massa molecolare relativa.
Deve essere fornito un elenco delle proprietà fisico-chimiche della
sostanza attiva, nonché di altre proprietà significative, compresa
l'attività biologica per i medicinali di origine biologica.
b) Ai fini del presente allegato, per materie prime ( starting materials )
si devono intendere tutte le materie dalle quali la sostanza attiva
viene fabbricata o estratta.
Quanto ai medicinali di origine biologica, per materie prime s'inten-
dono tutte le sostanze di origine biologica, quali microrganismi,
organi e tessuti di origine vegetale o animali, cellule o liquidi biolo-
gici (compreso il sangue o il plasma) di origine umana o animale e
costrutti cellulari biotecnologici (substrati cellulari, ricombinanti o
meno, incluse le cellule primarie).
Un medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è una
sostanza biologica. Una sostanza biologica è una sostanza prodotta,
o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la sua caratteriz-
zazione e per la determinazione della sua qualità una serie di esami
fisico-chimico-biologici, nonché le indicazioni sul processo di pro-
duzione e il suo controllo. Si considerano medicinali biologici: i
medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue umano
e dal plasma umano, definiti rispettivamente ai paragrafi (4) e (10)
dell'articolo 1; i medicinali che rientrano nel campo d'applicazione
della Parte A dell'allegato al regolamento (CEE) n. 2309/93; i medi-
cinali per terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente
allegato.
Tutte le altre sostanze nonché qualunque altro materiale impiegati
per fabbricare o estrarre la/le sostanza/e attiva/e, ma dalle quali non
si ricava direttamente la sostanza attiva, come i reagenti, i terreni di
coltura, il siero fetale di vitello, gli additivi, i tamponi utilizzati nella
cromatografia, ecc., sono note come materiali sussidiari ( raw mate-
rials).
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e
a) La descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva
costituisce l'impegno da parte del richiedente riguardo alla fabbrica-
zione della sostanza stessa. Per descrivere adeguatamente il processo
di fabbricazione e i controlli cui è soggetto devono essere fornite
idonee informazioni conformemente agli orientamenti/linee guida
pubblicati dall'Agenzia.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
b) Devono essere elencate tutte le materie impiegate per fabbricare la/e
sostanza/e attiva/e, indicando con precisione dove viene usata nel
processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla qualità
e il controllo di tali materie, nonché informazioni che dimostrino
che esse sono conformi a standard adeguati all'uso previsto.
I materiali sussidiari vanno elencati, e devono essere documentati la
loro qualità ed i controlli cui sono sottoposti.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbri-
cante, appaltatori compresi, nonché tutti i siti di produzione o
impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
c) Per i medicinali di origine biologica sono previsti li seguenti requi-
siti aggiuntivi.
L'origine e la storia delle materie prime devono essere descritte e
documentate.
Riguardo alla prevenzione specifica della trasmissione delle encefa-
lopatie spongiformi animali, il richiedente deve dimostrare che la
sostanza attiva è conforme alla Nota esplicativa relativa alla ridu-
zione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie
spongiformi animali attraverso medicinali a uso umano e veterinario
e i suoi aggiornamenti pubblicati dalla Commissione sulla Gazzetta
ufficiale dell'unione europea.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare che
le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei
passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente.
È necessario effettuare prove per accertarsi dell'assenza di agenti
avventizi nelle materie prime, quali semenza, banche di cellule,
miscele di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se
possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati.
Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è inevita-
bile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo se la
lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o inattiva-
zione. L'eliminazione e/o l'inattivazione devono essere convalidate.
La produzione di vaccini deve basarsi, ogni qual volta possibile, su
unsistema di lotti di semen ti ( seed lot) e su banche di cellule presta-
bilite. Nel caso di vaccini batterici e virali, le caratteristiche
dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella semenza. Inoltre,
nel caso di vaccini vivi, la stabilità delle caratteristiche di attenua-
zione deve essere dimostrata sulla semenza, se questa
dimostrazione non è sufficiente, le caratteristiche di attenuazione
degli agenti infettivi devono essere dimostrate in fase di produzione.
Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, è neces-
sario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di
raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza,
ai sensi in accordo con le prescrizioni di cui alla parte III del
presente allegato.
Devono essere descritti gli impianti e le attrezzature di fabbrica-
zione.
d) Vanno opportunamente comunicati prove e criteri di accettazione
utilizzati in tutte le fasi critiche, informazioni sulla qualità e il
controllo dei prodotti intermedi, sulla convalida di processo e/o sugli
studi di valutazione.
e) Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è inevita-
bile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo se la
lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o inattiva-
zione. L'eliminazione e/o l'inattivazione vanno convalidate nella
sezione che tratta di valutazione della sicurezza virale.
f) Occorre presentare una descrizione e una discussione dei cambia-
menti significativi apportati al processo di fabbricazione durante lo
sviluppo e/o sul sito di produzione della sostanza attiva.
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e
Vanno forniti dati che evidenzino la struttura e altre caratteristiche
della/e sostanza/e attiva/e.
Deve essere data conferma della struttura della/e sostanza/e attiva/e in
base a metodi fisico-chimici e/o immunochimici e/o biologici, e vanno
fornite informazioni sulle impurezze.
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e
Vanno presentate informazioni particolareggiate sulle specifiche utiliz-
zate per il controllo routinario della/e sostanza/e attiva/e, la2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
giustificazione della scelta di tali specifiche, i metodi di analisi e la loro
convalida.
Vanno presentati i risultati del controllo effettuato sui singoli lotti
fabbricati durante lo sviluppo.
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento
Le preparazioni e i materiali di riferimento devono essere identificati e
descritti dettagliatamente. Se pertinente, devono essere usati materiali di
riferimento chimiche e biologiche della Farmacopea Europea.
3.2.1.6. Contenitorii e sistema di chiusura della sostanza attiva
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei sistema/i
di chiusura e loro specifiche.
3.2.1.7. Stabilità della/e sostanza/e attiva/e
a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli utilizzati e i
risultati ottenuti.
b) Vanno presentati in formato idoneo i risultati particolareggiati degli
studi di stabilità, comprese le informazioni sulle procedure analitiche
utilizzate per elaborare i dati e sulla convalida di tali procedure.
c) Vanno presentati il protocollo di stabilità e l'impegno di stabilità
successivi all'approvazione.
3.2. 2.Medicinale finito
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito
Deve essere presentata una descrizione del medicinale finito e della sua
composizione. Le informazioni devono comprendere la descrizione
della forma farmaceutica e della composizione con tutti gli elementi
costitutivi del medicinale finito, la loro quantità per unità, la funzione
dei componenti:
— della/e sostanza/e attiva/e,
— degli eccipienti, qualunque sia la loro natura o il quantitativo impie-
gato, compresi i coloranti, i conservanti, gli adiuvanti, gli
stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto,
gli aromatizzanti, ecc.,
— dei componenti del rivestimento esterno dei medicinali destinati ad
essere ingeriti o altrimenti somministrati al paziente (capsule rigide
e molli, capsule rettali, compresse rivestite, compresse rivestite con
film, ecc.),
— tali indicazioni vanno completate con ogni utile precisazione circa il
tipo di contenitore e, se del caso, circa il suo sistema di chiusura,
unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l'utilizzazione
o la somministrazione forniti insieme al medicinale.
Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti del medici-
nale bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre indicazioni di
cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera c):
— per le sostanze elencate nella farmacopea europea o, se non presenti
nella farmacopea europea, nella farmacopea nazionale di uno Stato
membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa
monografia, con riferimento alla farmacopea in questione,
— per le altre sostanze la denominazione comune internazionale (INN:
International non-proprietary name) raccomandata dall'Organizza-
zione mondiale della sanità o, in mancanza di essa, la
denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denomina-
zione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta,
si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo
all'occorrenza ogni altra utile precisazione,
— per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice «E»
attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio, del
12 dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli
Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai
medicinali ai fini della loro colorazione (1) e/o nella direttiva 94/
36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 30 giugno
1994, sulle sostanze coloranti destinate ad essere utilizzate nei
prodotti alimentari (2).2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 63
(1) GU L 11 del 14.1.1978, pag. 18.
(2) GU L 237 del 10.9.1994, pag. 13.
▼M2
Per indicare la «composizione quantitativa» della/e sostanza/e attiva/e
del medicinali finito si deve, secondo la forma farmaceutica interessata,
precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero di unità di attività
biologica, o per unità di dose, o per unità di peso o di volume.
Le quantità delle sostanze attive presenti in forma di composti o deri-
vati vanno designate quantitativamente dalla massa totale e, se
necessario e pertinente, dalla massa della/e entità attive della molecola.
Per i medicinali che contengono una sostanza attiva, oggetto per la
prima volta, di una richiesta di autorizzazione all'immissione in
commercio in uno Stato membro, la dichiarazione delle quantità di
una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in
termini di massa della/e entità nella molecola. La composizione quanti-
tativa di tutti i medicinali autorizzati successivamente negli Stati
membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva.
Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze molecolar-
mente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione mondiale della
sanità ha definito un'unità internazionale di attività biologica, ci si
atterrà a tale unità internazionale. Laddove invece non sia stata definita
alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica vanno espresse
in modo da fornire un'informazione chiara e univoca sull'attività delle
sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.
3.2.2.2. Svil uppo farmaceutico
Il presente capitolo tratta delle informazioni sugli studi di sviluppo
effettuati per stabilire che la forma di somministrazione, la formula, il
processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del contenitoree, le
caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso sono adeguati
all'impiego previsto, indicato nel dossier di domanda d'autorizzazione
all'immissione in commercio.
Gli studi del presente capitolo si distinguono dai controlli routinari
eseguiti conformemente alle specifiche. Devono essere identificati e
descritti i parametri critici della formulazione e gli caratteristiche del
processo che possono influire sulla riproducibilità per lotti, nonché
sull'efficacia e sulla qualità del medicinale. Se opportuno, ulteriori dati
di suppoporto vanno presentati in riferimento ai capitoli pertinenti del
modulo 4 (Relazioni di studi non clinici) e del modulo 5 (Relazioni di
studi clinici) del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio.
a) Occorre documentare la compatibilità della sostanza attiva con gli
eccipienti, le caratteristiche fisico-chimiche fondamentali della
sostanza attiva che possono influire sull'attività del prodotto finito,
o la reciproca compatibilità di diverse sostanze attive in caso di
prodotti di associazione.
b) Occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in rela-
zione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni.
c) Deve essere presentata una descrizione dello sviluppo del prodotto
finito, tenendo conto dei modi di somministrazione e d'uso proposti.
d) Gli eventuali sovradosaggi nella/e formulazione/i devono essere
giustificati.
e) Quanto alle proprietà fisico-chimiche e biologiche, occorre trattare e
documentare tutti i parametri che influiscono sull'attività del prodot-
to finito.
f) Devono essere presentate la selezione e l'ottimizzazione del processo
di fabbricazione, nonché le differenze tra il/i processo/i di fabbrica-
zione utilizzato/i per produrre lotti clinici pilota e il processo
utilizzato per fabbricare il medicinale finito proposto.
g) Deve essere documentata l'idoneità del contenitoree e del sistema di
chiusura utilizzati per conservare, spedire e usare il prodotto finito.
Si dovrà tener conto della possibile interazione tra medicinale conte-
nitoree.
h) Le caratteristiche microbiologiche della forma di somministrazione
in relazione ai prodotti non sterili e sterili devono essere conformi
alla farmacopea europea e documentati secondo le sue requisiti.
i) Al fine di fornire informazioni utili ed adeguate per l'etichettatura,
va documentata la compatibilità del prodotto finito con il/i diluente/
i di ricostituzione o i dispositivi di somministrazione.
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito
a) La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unita-
mente alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera d), deve essere redatta in
maniera tale da fornire una sintesi adeguata della natura delle opera-
zioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:— un'indicazione delle varie fasi di fabbricazione, comprese le
procedure di controllo e i relativi criteri di accettabilità, che
consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare
la forma farmaceutica abbiano potuto dar luogo ad alterazioni
dei componenti,
— in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle precau-
zioni adottate per garantire il'omogeneità del prodotto finito,
— studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di pro-
duzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
standard o risulti critico per il prodotto,
— nel caso di medicinali sterili, precisazioni sul processo di steriliz-
zazione e/o sui processi condotti in condizioni asettiche,
— una formula dettagliata del lotto.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbri-
cante, appaltatori compresi, nonché tutti i siti di produzione o
impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
b) Vanno presentate le informazioni che si riferiscono ai controlli del
prodotto che possono essere effettuati nelle fasi intermedie della
fabbricazione, allo scopo di accertare la coerenza del processo
produttivo.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della
conformità del medicinale alla formula, quando il richiedente ha
presentato in via eccezionale un metodo di prova analitica del pro-
dotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze attive
(o dei componenti dell'eccipiente che devono possedere gli stessirequisiti fissati per le sostanze attive).
Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbrica-
zione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito,
soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito
dal suo processo di fabbricazione.
c) Devono essere presentati la descrizione, la documentazione e i risul-
tati degli studi di convalida relativi alle fasi critiche o ai dosaggi
critici adottati durante il processo di fabbricazione.
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti
a) Devono essere elencate tutte le materie impiegate nel fabbricare l'/
gli eccipiente/i, indicando con precisione dove viene usata nel
processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla qualità
ed il controllo di tali materie, nonché informazioni che dimostrino
che esse sono conformi a standard adeguati all'uso previsto.
Le sostanze coloranti devono comunque soddisfare i requisiti fissati
dalle direttive 78/25/CEE o 94/36/CEE. I coloranti inoltre devono
soddisfare i criteri di purezza fissati nella direttiva 95/45/CE emen-
data.
b) Per ogni eccipiente devono essere precisate le specifiche e relative
giustificazioni. Le procedure analitiche vanno descritte e debita-
mente convalidate.
c) Occorre prestare particolare attenzione agli eccipienti di origine
umana o animale.
Quanto ai provvedimenti specifici ai fini di prevenzione della
trasmissione delle encefalopatie spongiformi di origine animale,
anche per gli eccipienti il richiedente deve dimostrare che il medici-
nale è fabbricato conformemente alle Lineaguida/Principi
informatori per interventi volti a minimizzare il rischio di trasmet-
tere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite
medicinali e relativi aggiornamenti, pubblicati dalla Commissione
nella Gazzetta ufficiale dell'unione europea.
La conformità a tali lineeguida/principi informatori può essere dimo-
strata presentando preferibilmente un certificato di idoneità in
relazione alla monografia pertinente della farmacopea europea,
oppure dati scientifici che dimostrino tale conformità.
d) Nuovi eccipienti:
Per l'/gli eccipiente/i utilizzato/i per la prima volta in un medicinale,
o per una nuova via di somministrazione, occorre fornire — in base
al formato della sostanza attiva precedentemente descritto — infor-
mazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
controlli, con riferimenti ai dati d'appoggio sulla sicurezza, sia non
clinici che clinici.
Deve essere presentato un documento contenente informazioni
chimiche, farmaceutiche e biologiche particolareggiate, disposte in
un formato conforme a quello del capitolo sulla/e sostanza/e attiva/
e del modulo 3.
Le informazioni sul/sui nuovo/i eccipiente/i possono essere presen-
tate come documento a sé stante conformemente al formato
descritto al paragrafo precedente. Se il richiedente è diverso dal
fabbricante del nuovo eccipiente, tale documento a sé stante deve
essere messo a disposizione del richiedente affinché lo presenti alle
autorità competenti.
Ulteriori informazioni sugli studi di tossicità relativi al nuovo ecci-
piente vanno presentati nel modulo 4 del dossier.
Gli studi clinici vanno presentati nel modulo 5.
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito
Ai fini del controllo del medicinale finito, per lotto di fabbricazione di
un medicinale si intende l'insieme delle unità di una forma farmaceutica
che provengono da una stessa quantità iniziale e sono state sottoposte
alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione o,
nel caso di un processo di produzione continuo, l'insieme delle unità
fabbricante in un periodo di tempo determinato.
Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza
attiva nel prodotto finito non possono superare il ± 5 % al momento
della fabbricazione.
Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle specifiche, sulle
giustificazioni (rilascio e durata di validità) della scelta, metodi di
analisi e loro convalida.
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento
Se non si è provveduto in precedenza nella sezione riguardante la
sostanza attiva, le preparazioni e gli standard di riferimento utilizzati
per le prove sul medicinale finito devono essere identificati e dettaglia-
tamente descritti.
3.2.2.7. Contenitoree e chiusura del medicinale finito
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei sistema/i
di chiusura, compresa l'identità di tutti i materiali di confezionamento
primario e loro specificazioni, a loro volta corredate di descrizione e
identificazione. Se necessario, vanno esposti i metodi non inerenti alla
farmacopea (concon valida).
Per i materiali d'imballaggio esterno non funzionale va presentata solo
una breve descrizione, mentre per i materiali d'imballaggio esterno
funzionale occorrono informazioni aggiuntive.
3.2.2.8. Stabilità del medicinale finito
a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli utilizzati e i
risultati ottenuti;
b) Vanno presentati in idoneo formato i risultati particolareggiati degli
studi di stabilità, comprese le informazioni sulle procedure analitiche
utilizzate per elaborare i dati e sulla convalida di tali procedure; nel
caso dei vaccini, vanno eventualmente fornite informazioni sulla
stabilità cumulativa;
c) Vanno presentati il protocollo di stabilità e gli impegni assunti in
merito alla stabilità cui ottemperare successivamente all'approva-
zione.
4. MODULO 4: RELAZIONI NON CLINICHE4.1.Formatoepresentazione
L'impostazione generale del modulo 4 è la seguente:
— Indice
— Relazioni di studi
—Farmacologia
— Farmacodinamica primaria
— Farmacodinamica secondaria
— Farmacologia della sicurezza2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
— Interazioni farmacodinamiche
—Farmacocinetica
— Metodi analitici e relazioni di convalida
— Assorbimento
— Distribuzione— Metabolismo
— Escrezione
— Interazioni farmacocinetiche (non cliniche)— Altri studi farmacocinetici
—Tossicologia
— Tossicità per somministrazione unica
— Tossicità per somministrazioni ripetute
— Genotossicità
— Invitro
— In vivo (comprese le valutazioni tossicocinetiche di
supporto)
— Cancerogenicità
— Studi a lungo termine
— Studi a breve o medio termine— Altri studi
— Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
— Fertilità e primo sviluppo embrionale
— Sviluppo embrio-fetale
— Sviluppo prenatale e postnatale
— Studi in cui si somministrano dosi alla progenie (animali
giovani) e/o la si valuta
— Tolleranza locale
—Altri studi tossicologici
— Antigenicità
— Immunotossicità— Studi dei meccanismi
— Dipendenza
— Metaboliti— Impurezze
— Altro
— Bibliografia
4.2.Contenuto:principierequisitifondamentali
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
(1) Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in
evidenza:
a) la potenziale tossicità del prodotto, i suoi eventuali effetti tossici
dannosi o indesiderati alle condizioni d'impiego previste
nell'uomo, che devono essere valutati in funzione dello stato
patologico;
b) le proprietà farmacologiche del prodotto inrapporto con
l'impiego proposto per l'uomo sotto l'aspetto quantitativo e
qualitativo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad
essere generalizzati. A questo scopo, ove opportuno, saranno
applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell'elabora-
zione di metodi sperimentali, sia nella valutazione dei risultati.
È inoltre necessario che al clinico venga illustrato il potenziale
terapeutico e tossicologico del prodotto.
(2) Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i medicinali
immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i
requisiti del presente modulo possono richiedere un adattamento ai
singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve motivare il
programma delle prove eseguite.
Nella definizione di tale programma si terrà conto degli elementi
seguenti:
tutte le prove per le quali è prevista una somministrazione ripetuta
del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione di anti-
corpi e interferenza da anticorpi;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
valutazione dell'opportunità di esaminare la funzione riproduttiva,
la tossicità embrio—fetale e perinatale, il potenziale mutageno e
cancerogeno. Qualora i componenti incriminati non fossero la/e
sostanza/e attiva/e, lo studio può essere sostituito dalla convalida
dell'eliminazione dei componenti in questione.
(3) Occorre esaminare la tossicità e la farmacocinetica di un eccipiente
utilizzato per la prima volta incampo farmaceutico.
(4) Qualora sussista la possibilità di una degradazione significativa del
medicinale durante la conservazione, occorre esaminare la tossico-
logia dei prodotti di degradazione.
4.2.1.Farmacologia
Lo studio di farmacologia deve essere condotto seguendo due imposta-
zioni distinte.
— Nella prima devono essere indagate e descritte adeguatamente le
azioni relative all'impiego terapeutico proposto. Ove possibile,
vanno usate determinazioni riconosciuti e convalidati, sia in vivo
che in vitro. Le nuove tecniche sperimentali devono essere descritte
in dettaglio, in modo che si possano ripetere. I risultati vanno
presentati in forma quantitativa, utilizzando ad esempio curve
dose-effetto, tempo-effetto, ecc. Confronti con dati relativi ad unao più sostanze con azione terapeutica analoga vanno effettuati ogni-
qualvolta sia possibile.
— Nella seconda il richiedente deve indagare i potenziali effetti farma-
codinamici indesiderati della sostanza sulle funzioni fisiologiche. Le
indagini vanno eseguite con esposizioni entro i limiti terapeutici
previsti e al di sopra di essi. Le tecniche sperimentali, ove non siano
quelle abitualmente impiegate, devono essere descritte in dettaglio
in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la
dimostrazione della loro validità. Qualsiasi sospetta modifica delle
risposte derivante da ripetute somministrazioni della sostanza deve
essere indagata.
Quanto all'interazione farmacodinamica di medicinali, i test sulle asso-
ciazioni di sostanze attive possono scaturire da premesse
farmacologiche o da indicazioni dell'effetto terapeutico. Nel primo
caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni che
rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso terapeutico. Nel
secondo caso, poiché la motivazione scientifica dell'associazione deve
essere fornita dalla sperimentazione terapeutica, si deve verificare se
gli effetti che si attendono dall'associazione siano verificabili sull'ani-
male, e controllare almeno l'importanza degli effetti collaterali.
4.2.2.Farmacocinetica
S'intende per farmacocinetica lo studio della sorte che la sostanza attiva
e i suoi metaboliti subiscono negli organismi. Essa comprende lo studio
dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo (biotrasforma-
zione) e dell'escrezione di tali sostanze.
Lo studio di queste diverse fasi può essere effettuato soprattutto con
metodi fisici, chimici o eventualmente biologici, nonché mediante la
rilevazione dell'effettiva attività farmacodinamica della sostanza stessa.
Le informazioni relative alla distribuzione e all'eliminazione occorrono
in tutti i casi in cui tali indicazioni sono indispensabili per stabilire la
dose per l'uomo, nonché per le sostanze chemioterapiche (antibiotici,
ecc.) e per quei prodotti il cui uso è basato su effetti non farmacodina-
mici (ad esempio numerosi mezzi diagnostici, ecc.).
Gli studi invitro posson o essere favoriti dalla possibilità di utilizzare
materiale umano per confrontarlo con quello animale (legame proteico,
metabolismo, interazione farmaco-farmaco).
Per tutte le sostanze farmacologicamente attive è necessario l'esame
farmacocinetico. Nel caso di nuove associazioni di sostanze note e
studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le indagini
farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le prove tossico-
logiche e le sperimentazioni terapeutiche lo giustifichino.
Il programma farmacocinetico deve essere concepito in modo da
consentire il confronto e l'estrapolazione tra l'uomo e l'animale.
4.2.3.Tossicologia
a) Tossicità per somministrazione unica
Una prova di tossicità per somministrazione unica è uno studio
qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono risul-2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
tare da una somministrazione unica della sostanza o delle sostanze
attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni e nello stato
chimico-fisico in cui sono presenti nel prodotto stesso.
La prova di tossicità per somministrazione unica deve essere
eseguita conformemente ai pertinenti orientamenti/linee guida
pubblicati dall'Agenzia.
b) Tossicità per somministrazioni ripetute
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere
in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche conse-
guenti alla somministrazione ripetuta della sostanza o
dell'associazione delle sostanze attive sotto esame, e a stabilire la
relazione di tali alterazioni con la posologia.
In linea generale è utile che vangano fatte due prove, una a breve
termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a
lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso clinico.
Quest'ultima prova serve a descrivere gli effetti potenzialmente
avversi cui occorre prestare attenzione negli studi clinici. La durata
è stabilita nei pertinenti orientamenti/linee guida pubblicati dall'A-
genzia.
c) Genotossicità
Lo studio del potenziale mutageno e clastogeno ha lo scopo di rive-
lare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale
genetico di individui o di cellule. Le sostanza mutagene possono
costituire unpericolo per la salute, perché l'esposizion e ad esse può
indurre mutazioni di linea germinale, con la possibilità di disfun-
zioni congenite e il rischio di mutazioni somatiche, compresequelle cancerogene. Questi studi sono obbligatori per ogni nuova
sostanza.
d) Cancerogenicità
Abitualmente vengono richieste sperimentazioni atte a rivelare
effetti cancerogeni:
1. Tali studi devono essere eseguiti per ogni medicinale di cui si
prevede unuso clin ico per unlun go periodo della vita del
paziente, costante oppure ripetuto in modo intermittente.
2. Questi studi sono raccomandati per alcuni medicinali, qualora
sussistano timori di effetti cancerogeni, ad esempio risalenti a
prodotti della stessa classe o di struttura analoga, o a riscontri di
studi sulla tossicità per somministrazioni ripetute.
3. Non sono necessari studi di composti inequivocabilmente geno-
tossici, perché vengono ritenuti cancerogeni trasversalmente alle
specie e fattori di rischio per l'uomo. Se si vuole somministrare
all'uomo in modo cronico un medicinale di questo tipo, può
essere necessario uno studio cronico per individuare effetti cance-
rogeni precoci.
e) Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Le indagini sugli eventuali effetti nocivi sulla fertilità maschile e
femminile nonché sulla prole vanno effettuate con test adeguati.
Esse comprendono studi degli effetti sulla fertilità maschile o
femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni in tutte le
fasi dello sviluppo, dal concepimento alla maturità sessuale, nonché
studi degli effetti latenti, quando il medicinale in esame viene
somministrato alla femmina durante la gravidanza.
La non realizzazione di tali prove deve essere debitamente motivata.
A seconda delle indicazioni d'uso del medicinale, si possono autoriz-
zare ulteriori studi sullo sviluppo quando si somministra il
medicinale alla progenie.
Gli studi di tossicità embrio-fetale vanno di norma condotti su due
specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi peri- e
postnatali devono essere condotti su almeno una specie. Laddove
una determinata specie presenta per un dato medicinale un metabo-
lismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire tale
specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre corri-
spondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per
somministrazione ripetuta.
Il disegno dello studio è determinato tenendo conto dello stato delle
conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene presen-
tata.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
f) Tolleranza locale
Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i medicinali
(sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati nei punti del
corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito
della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove effettuate
devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della
somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del
prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.
Le prove di tolleranza locale devono essere eseguite con il preparato
sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o gli eccipienti
per trattare il/i gruppo/i di controllo. All'occorrenza vanno inclusi i
controlli positivi e le sostanze di riferimento.
Le prove di tolleranza locale (scelta delle specie, durata, frequenza,
via di somministrazione, dosi) devono essere progettate tenendo
conto del problema da indagare e delle condizioni di somministra-
zione proposte per l'uso clinico. Se rilevante, occorre controllare la
reversibilità delle lesioni locali.
Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in vitro
convalidate, a condizione che i risultati delle prove siano di qualità
e utilità equivalenti per la valutazione di sicurezza.
Per i prodotti chimici applicati alla pelle (ad esempio cutanei, rettali,
vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato con
almeno uno dei metodi attualmente disponibili (il test sulle cavie o
il test sui linfonodi locali).
5. MODULO 5: RELAZIONI SUGLI STUDI CLINICI5.1.Formatoepresentazione
L'impostazione generale del modulo 5 è la seguente:
— Indice delle relazioni di studi clinici
— Elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici— Relazioni di studi clinici
—Relazioni di studi biofarmaceutici
— Relazioni di studi di biodisponibilità
— Relazioni di studi comparativi di biodisponibilità e di bioe-
quivalenza
— Relazioni di studi di correlazione in vitro-in vivo— Relazioni di metodi bioanalitici e analitici
—Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di biomate-
riali umani
— Relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche
— Relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione
— Relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani
—Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo
— Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale su
soggetti sani
— Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale su
pazienti
— Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco
— Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco
— Relazioni di studi farmacocinetici di popolazione
—Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo
— Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici /
farmacodinamici su soggetti sani
— Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici /
farmacodinamici su pazienti
—Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza
— Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione
asserita
— Relazioni di studi clinici non controllati
— Relazioni di analisi di dati relativi a più di uno studio,
comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di
collegamento
— Altre relazioni di studi
—Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio
— Bibliografia2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
5.2.Contenuto:principierequisitifondamentali
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
a) Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo 8,
paragrafo 3, lettera i), e dell'articolo 10, paragrafo 1, della presente
direttiva devono consentire il formarsi di un parere sufficientementefondato e scientificamente valido sulla rispondenza del medicinale ai
criteri previsti per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in
commercio. Per questo motivo è fondamentale che siano comunicati
i risultati di tutte le sperimentazioni cliniche effettuate, tanto favore-
voli che sfavorevoli.
b) Le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute da
sufficienti prove tossicologiche e farmacologiche eseguite sull'ani-
male secondo le disposizioni del modulo 4 del presente allegato.
L'investigatore deve prendere conoscenza delle conclusioni dell'e-
same farmacologico e tossicologico e pertanto il richiedente deve
quanto meno fornirgli il fascicolo dell'investigatore, comprendente
tutte le pertinenti informazioni note prima dell'esecuzione della
sperimentazione clinica, compresi eventuali dati chimici, farmacolo-
gici e biologici, nonché dati tossicologici, farmacocinetici e
farmacodinamici derivati dagli animali, e i risultati di precedenti
sperimentazioni cliniche con dati in grado di giustificare il tipo, le
dimensioni e la durata della prova proposta; le relazioni farmacolo-
giche e tossicologiche complete devono essere fornite su richiesta.
Nel caso di materiale di origine umana o animale occorre utilizzare
tutti i mezzi necessari per accertarsi che prima dell'inizio della speri-
mentazione il materiale sia esente dalla trasmissione di agenti
infettivi.
c) I titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio devono
garantire che i documenti delle sperimentazioni cliniche importanti
(soprattutto i moduli per i «case reports» ), diversi dalla documenta-
zione medica sui soggetti, siano conservati dai proprietari dei dati:
— per almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della
sperimentazione,
— per almeno 2 anni dopo la concessione dell'aautorizzazione
all'immissione in commercio più recente nella Comunità europea
e se non sono in corso né sono previste domande di immissione
in commercio nella Comunità europea,
— per almeno 2 anni dopo l'interruzione ufficiale dello sviluppo
clinico del prodotto sperimentale.
La documentazione medica dei soggetti andrà conservata ai sensi
della legislazione applicabile e per il periodo massimo previsto
dall'ospedale, l'istituto o il laboratorio privato.
I documenti possono essere tuttavia conservati per periodi più
lunghi, qualora sia previsto dalle prescrizioni regolamentari applica-
bili o da un accordo con lo sponsor, che ha la responsabilità di
avvertire l'ospedale, l'istituto o il laboratorio quando non è più
necessario conservare i documenti.
Lo sponsor o altro proprietario dei dati conserva tutta la documenta-
zione relativa alla sperimentazione per tutta la durata
dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende:
il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello stati-
stico, nonché la metodologia di esecuzione della sperimentazione,
con le condizioni in cui essa è stata eseguita unitamente ad indica-
zioni particolareggiate in merito a: il prodotto oggetto di
sperimentazione, il medicinale di riferimento e/o il placebo utiliz-
zati; le procedure operative standard; tutti i pareri scritti sul
protocollo e sulle procedure; la fascicolo dell'investigatore; i moduli
per i«case reports» per ogni soggetto sottoposto a sperimentazione;
la relazione finale; eventuale/i certificato/i di verifica dello studio.
Lo sponsor o il proprietario successivo deve conservare la relazione
finale per un periodo di cinque anni dopo la scadenza dell'autorizza-
zione del medicinale.
Per le sperimentazioni effettuate nella Comunità europea inoltre il
titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve pren-dere ulteriori provvedimenti per archiviare la documentazione
conformemente alle disposizioni della direttiva 2001/20/CE e relativi
orientamenti/linee guida particolareggiati d'attuazione.
Vanno documentati tutti i cambiamenti di proprietà dei dati.Tutti i dati e documenti devono essere immediatamente disponibili
su richiesta delle autorità competenti.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
d) Le informazioni relative ad ogni sperimentazione clinica devono
contenere sufficienti particolari per consentire la formazione di un
giudizio obiettivo, come:
— il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello
statistico, nonché la metodologia della sperimentazione, le condi-
zioni in cui è stata eseguita, unitamente ad indicazioniparticolareggiate inmerito al prodotto oggetto di prova
— eventuale/i certificato/i di verifica dello studio
— elenco dell'/degli investigatore/i; per ciascun investigatore
occorre fornire nome, indirizzo, titoli, qualifiche e compiti
clinici, nonché indicare dove è stata eseguita la prova e presen-
tare le informazioni separate per ogni singolo paziente, compreso
il modulo per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto a
prova
— la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di speri-
mentazioni multicentriche, da tutti gli investigatori o
dall'investigatore (principale) di coordinamento.
e) I dati particolareggiati delle sperimentazioni cliniche di cui sopra
devono essere trasmessi alle autorità competenti. Tuttavia, d'accordo
con queste ultime, il richiedente potrà tralasciare parte delle infor-
mazioni suddette. La documentazione completa sarà comunque
fornita immediatamente su richiesta.
L'investigatore dovrà infine trarre le proprie conclusioni pronuncian-
dosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del prodotto
in condizioni normali d'uso, sulla tolleranza, sull'efficacia, con ogni
precisazione utile in merito alle indicazioni e controindicazioni, alla
posologia e durata media del trattamento, nonché eventualmente alle
particolari precauzioni d'impiego e ai sintomi clinici per sovrado-
saggio. L'investigatore principale che presenta i risultati di uno
studio multicentrico deve formulare nelle sue conclusioni un parere
a nome di tutti i centri in merito alla sicurezza e all'efficacia del
medicinale oggetto dello studio.
f) Le osservazioni cliniche devono essere riassunte per ogni speriman-
taizione indicando:
1) il numero dei soggetti trattati, ripartiti per sesso;
2) la scelta e la composizione per età dei gruppi di pazienti sotto-
posti a sperimentazione e le prove comparative;
3) il numero dei pazienti che hanno interrotto la sperimentazione
prima del termine, nonché i motivi dell'interruzione;
4) in caso di sperimentazioni controllate, svolte nelle condizioni
sopraindicate, se il gruppo di controllo:
— non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico
— abbia ricevuto unplacebo— abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto— abbia ricevuto un trattamento non non farmacologico
5) la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati;
6) precisazioni sui soggetti a rischio maggiore, per esempio anziani,
bambini, donne gestanti o in periodo mestruale, o soggetti il cui
particolare stato fisiologico o patologico deve essere tenuto in
considerazione;
7) parametri o criteri di valutazione dell'efficacia e i risultati
espressi secondo tali parametri;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla
programmazione delle prove, e le variabili intervenute.
g) L'investigatore inoltre deve sempre segnalare le osservazioni fatte
su:
1) Gli eventuali fenomeni di assuefazione, di farmacodipendenza o
di privazione;
2) le interazioni accertate con altri farmaci somministrati contempo-
raneamente;
3) i criteri in base ai quali determinati pazienti sono stati esclusi
dalle sperimentazioni;
4) eventuali casi di decesso verificatisi durante la sperimentazione o
nel periodo susseguente.
h) Le informazioni relative ad una nuova associazione di sostanze
medicinali devono essere identiche a quelle prescritte per un nuovo2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
medicinale e giustificare l'associazione sotto l'aspetto della sicurezza
ed efficacia.
i) La mancanza totale o parziale di dati deve essere giustificata.
Quando nel corso delle sperimentazioni si producono effetti impre-
visti, occorre eseguire ed analizzare ulteriori prove precliniche,
tossicologiche e farmacologiche.
j) Nel caso di medicinali destinati ad una somministrazione prolungata
occorre fornire ragguagli sulle eventuali modifiche intervenute
nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta, nonché
sulla fissazione della posologia a lungo termine.
5.2.1.Relazioni sugli studi biofarmaceutici
Occorre presentare relazioni sugli studi comparativi di biodisponibilità,
di biodisponibilità, di bioequivalenza, nonché relazioni di studi di corre-
lazione in vitro e in vivo e di metodi bioanalitici e analitici.
All'occorrenza va inoltre effettuata una valutazione della biodisponi-
bilità per dimostrare la bioequivalenza tra i medicinali di cui
all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a).
5.2.2.Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con uso di
biomateriali umani
Ai fini del presente allegato per biomateriali umani s'intendono
proteine, cellule, tessuti e materiali correlati di origine umana usati in
vitro o ex vivo per valutare le proprietà farmacocinetiche delle sostanze
farmaceutiche.
Sotto questo profilo occorre presentare relazioni sugli studi di legame
alle proteine plasmatiche, di metabolismo epatico e di interazione delle
sostanze attive, nonché di studi con uso di altri biomateriali umani.
5.2.3.Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo
a) Occorre descrivere le seguenti caratteristiche farmacocinetiche:
— assorbimento (velocità e quantità),
— distribuzione,
— metabolismo,
— escrezione.
Occorre descrivere le caratteristiche clinicament significative,
comprese le implicazioni dei dati cinetici sul regime posologico, in
particolare per i pazienti a rischio, nonché le differenze tra l'uomo e
le specie animali utilizzate nel corso degli studi preclinici.
Oltre ai normali studi farmacocinetici a campionatura multipla,
anche le analisi farmacocinetiche di popolazione basate su campio-
namento ridotto durante gli studi clinici possono servire ad
affrontare i problemi del contributo di fattori intrinseci ed estrinseci
alla variabilità nella relazione posologia/risposta farmacocinetica.
Vanno presentate relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità
iniziale su soggetti sani e su pazienti, relazioni di studi farmacocine-
tici di valutazione dei fattori intrinseci ed estrinseci, nonché
relazioni di studi farmacocinetici sulla popolazione.
b) Se il medicinale deve essere correttamente impiegato simultanea-
mente con altri medicinali, si devono fornire informazioni sulle
prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere studiate le interazioni farmacocinetiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.4.Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo
a) Occorre dimostrare l'azione farmacodinamica correlata con l'effi-
cacia, comprendendo:
— la relazione dose-risposta e il suo sviluppo nel tempo,
— la motivazione della posologia e delle condizioni di somministra-
zione,
— se possibile, le modalità d'azione.
Occorre descrivere l'azione farmacodinamica non correlata con l'effi-
cacia.
L'accertamento di effetti farmacodinamici nell'uomo non è di per sé
sufficiente per trarre conclusioni circa un particolare effetto terapeu-
tico potenziale.
b) Se il medicinale deve essere normalmente impiegato in concomi-
tanza con altri medicinali, si devono fornire informazioni sulle2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere indagate le interazioni farmacodinamiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.5.Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indica-
zione richiesta
In generale, le sperimentazioni cliniche vanno effettuate sotto forma di
«prove cliniche controllate» se possibile, randomizzate e se opportuno
contro placebo e contro un medicinale noto di riconosciuto valore tera-
peutico; ogni diverso disegno di studio deve essere giustificata. Il
trattamento dei gruppi di controllo varia caso per caso e dipende anche
da considerazioni di carattere etico e dall'area terapeutica; così a volte
può essere più interessante confrontare l'efficacia di un nuovo medici-
nale con quella di un medicinale affermato di comprovato valore
terapeutico, piuttosto che conl'effetto di unplacebo.
(1) Nella misura del possibile, ma soprattutto quando si tratta di speri-
mentazioni in cui l'effetto del medicinale non è obiettivamente
misurabile, si devono porre in atto i mezzi necessari per evitare
bias, ricorrendo anche alla randomizzazione e ai metodi in ceco.
(2) Il protocollo della sperimentazione deve comprendere una descri-
zione completa dei metodi statistici da utilizzare, il numero e i
motivi che giustificano l'inclusione dei pazienti (compresi i calcoli
sulla sulla potenza dello studio), il livello di significatività da utiliz-
zare e la descrizione dell'unità statistica. Occorre documentare le
misure adottate per evitare bias, inparticolare i metodi di ran do-
mizzazione. La partecipazione di un gran numero di pazienti ad
una sperimentazione non deve in nessun caso essere considerata
atta a sostituire uno studio adeguatamente controllato.
I dati di sicurezza devono essere verificati tenendo conto degli orienta-
menti/linee guida pubblicati dalla Commissione, prestando particolare
attenzione ad eventi che hanno prodotto modifiche di posologia o
necessità di somministrazione simultanea di medicinali, eventi avversi
gravi, eventi che causano interruzioni e decessi. I pazienti o gruppi di
pazienti a maggior rischio vanno identificati e occorre prestare partico-
lare attenzione a pazienti potenzialmente vulnerabili che possono essere
presenti in numero ridotto, ad esempio bambini, donne in gravianza,
anziani vulnerabili con evidenti anomalie del metabolismo o dell'escre-
zione, ecc. L'implicazione della valutazione di sicurezza sugli eventuali
usi del medicinale deve essere descritta.
5.2.5.2. Relazioni sugli studi clinici non controllati, relazioni di
analisi di dati relativi a più di uno studio e altre relazioni
di studi clinici
Occorre fornire queste relazioni.
5.2.6.Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in commercio
Se il medicinale è già autorizzato in paesi terzi, occorre fornire le infor-
mazioni riguardanti le reazioni avverse a tale medicinale e ad altri
medicinali contenenti la/e stessa/e sostanza/e attiva/e, eventualmente
conriferimen to ai tassi di utilizzo.
5.2.7.Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed elenchi dei
singoli pazienti
Quando vengono trasmessi conformemente ai pertinenti orientamenti/
linee guida pubblicati dall'Agenzia, i moduli per i «case reports» e gli
elenchi dei dati sui singoli pazienti vanno forniti e presentati nello
stesso ordine delle relazioni di studi clinici e classificati per studio.
PARTE II
DOSSIER SPECIFICI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO—REQUISITISPECIFICI
Alcuni medicinali presentano caratteristiche specifiche tali che tutti i requisiti
relativi alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, di cui alla
parte I del presente allegato, vanno adattati. Per tener conto di queste particolari
situazioni i richiedenti devono attenersi ad una presentazione adeguata ed adat-
tata del dossier.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
1. IMPIEGO MEDICO BEN NOTO
Per i medicinali la/e cui sostanza/e attiva/e hanno/hanno avuto un
«impiego medico ben noto» ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1,
lettera a), punto ii), e presentano un'efficacia riconosciuta e un livello
accettabile di sicurezza, si applicano le seguenti regole specifiche.
Il richiedente presenta i moduli 1, 2 e 3 descritti nella parte I del
presente allegato.
Quanto ai moduli 4 e 5, una bibliografia scientifica particolareggiata
deve affrontare le caratteristiche cliniche e non cliniche.
Per dimostrare l'impiego medico ben noto, vanno applicate le seguenti
regole:
a) I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un medici-
nale sono d'impiego medico ben noto sono:
— l'arco di tempo durante il quale una sostanza è stata utilizzata,
— gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza,— il grado di interesse scientifico nell'uso della sostanza (in base
alla letteratura scientifica pubblicata), e
— la coerenza delle valutazioni scientifiche.
Pertanto possono essere necessari tempi diversi per stabilire
l'impiego medico ben noto di sostanze differenti. In ogni caso però
il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un
medicinale sia d'impiego medico ben noto è di almeno 10 anni dal
primo uso sistematico e documentato nella Comunità della sostanza
in questione come medicinale.
b) La documentazione presentata dal richiedente deve coprire ogni
aspetto della valutazione di sicurezza e/o efficacia e deve contenere,
o rifarsi ad, un'analisi della letteratura pertinente, ivi compresi studi
precedenti e successivi all'immissione in commercio e contributi
scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in particolare
di tipo comparativo. Si deve presentare tutta la documentazione
esistente, sia questa favorevole o sfavorevole. Riguardo alle norme
sull'«impiego medico ben noto», è in particolare necessario chiarire
che i «riferimenti bibliografici» ad altre fonti probanti (studi poste-
riori alla commercializzazione, studi epidemiologici, ecc.) e non solo
a dati relativi ai test e alle sperimentazioni possano costituire prove
valide della sicurezza e dell'efficacia di un prodotto se una domanda
spiega e giustifica in modo soddisfacente l'uso di tali fonti d'infor-
mazione.
c) Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali lacune nelle
informazioni e spiegare perché l'efficacia del prodotto si possa
considerare accettabile sotto il profilo della sicurezza e/o dell'effi-
cacia nonostante l'assenza di alcuni studi.
d) Le rassegne non cliniche e/o cliniche devono spiegare la rilevanza di
tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso da quello che
s'intende mettere in commercio. Si deve giudicare se tale prodotto
possa essere considerato simile a quello da autorizzare nonostante
le differenze esistenti.
e) L'esperienza successiva all'immissione in commercio acquisita con
altri prodotti contenenti gli stessi componenti assume particolare
rilievo e i richiedenti devono attribuirle particolare importanza.
2. MEDICINALI ESSENZIALMENTE SIMILI
a) Le domande ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1, lettera a), punto i),
(prodotti essenzialmente simili) devono contenere i dati di cui ai
moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente allegato, a condizione che
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio originale
abbia consentito al richiedente di fare riferimento al contenuto dei
suoi moduli 4 e 5.
b) Le domande ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1, lettera a),
punto iii), (prodotti essenzialmente simili, cioè medicinali generici)
devono contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e 3 della parte I del
presente allegato, unitamente ai dati che dimostrano la biodisponi-
bilità e la bioequivalenza con il medicinale originale, a condizione
che quest'ultimo non sia un medicinale di origine biologica
(v. parte II, modulo 4, medicinali simili di origine biologica).
Per questi prodotti le rassegne e i riassunti clinici e non clinici devono
evidenziare in particolare i seguenti elementi:
— i motivi per cui si asserisce la natura essenzialmente simile;2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
— un riassunto delle impurezze presenti in lotti della/e sostanza/e
attiva/e e nel medicinale finito (e, se pertinente, i prodotti di degra-
dazione che si formano durante la conservazione), di cui si propone
l'uso nel prodotto da commercializzare insieme a una valutazione di
tali impurezze;
— una valutazione degli studi di bioequivalenza o il motivo per cui tali
studi non sono stati eseguiti con riferimento agli orientamenti/linee
guida «Studio di biodisponibilità e bioequivalenza»;
— un aggiornamento sulle letteratura pubblicata che interessano la
sostanza e la domanda in oggetto. A questo scopo si possono
commentare articoli di riviste di livello riconosciuto;
— ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto non nota o non dedotta dalle proprietà del medicinale e/o
della sua categoria terapeutica deve essere discussa nelle rassegne/
sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata dalla lettera-
tura pubblicta e/o da studi complementari;
— eventualmente, ulteriori dati atti a dimostrare l'equivalenza sotto il
profilo della sicurezza e dell'efficacia di diversi sali, esteri o derivati
di una sostanza attiva autorizzata, che deve essere fornita dal richie-
dente che sostiene la natura essenzialmente simile alla sostanza
attiva esistente.
3. DATI COMPLEMENTARI RICHIESTI IN SITUAZIONI SPECI-
FICHE
Qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile
contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale originale
autorizzato associata ad undiverso sale/estere composto/derivato,
occorre comprovare che non vi sono cambiamenti della farmacocinetica
della parte attiva, della farmacodinamica e/o della tossicità che potreb-
bero mutarne il profilo di sicurezza/efficacia. Se ciò non si verifica, tale
associazione va considerata come nuova sostanza attiva.
Qualora un medicinale sia destinato ad un diverso uso terapeutico, o
presentato in una forma farmaceutica diversa, o somministrato per vie
diverse o in dosi diverse o con una posologia diversa, occorre fornire i
risultati delle pertinenti prove tossicologiche, farmacologiche e/o speri-
mentazioni cliniche.
4. MEDICINALI DI ORIGINE BIOLOGICA SIMILI
Le disposizioni dell'articolo 10, paragrafo 1, lettera a), punto iii),
possono non essere sufficienti nel caso di medicinali di origine biolo-
gica. Se le informazioni richieste nel caso di prodotti essenzialmente
simili (medicinali generici) non consentono di dimostrare che due medi-
cinali di origine biologica sono simili, occorre fornire dati
complementari, attinenti in particolare al profilo tossicologico e clinico.
Se un medicinale biologico, definito nella parte I, paragrafo 3.2 di
questo allegato, che fa riferimento a un medicinale originale che aveva
ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio nella Comunità,
è oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio da
un richiedente indipendente dopo la scadenza del periodo di protezione
dei dati, occorre seguire la seguente impostazione.
— Le informazioni da fornire non devono limitarsi ai moduli 1, 2 e 3
(dati farmaceutici, chimici e biologici), integrati da dati di bioequi-
valenza e biodisponibilità. Il tipo e la quantità di dati da aggiungere
(tossicologici, altri dati non clinici e dati clinici adeguati) devono
essere stabiliti caso per caso ai sensi dei relativi orientamenti/linee
guida scientifici/e.
Vista la diversità dei medicinali di origine biologica, la necessità di
determinati studi di cui ai moduli 4 e 5 va stabilita dall'autorità
competente, tenendo conto delle caratteristiche specifiche di ogni
singolo medicinale.
I principi generali da applicare sono contenuti in orientamenti/linee
guida pubblicati dall'Agenzia, che tengono conto delle caratteristiche
del medicinale di origine biologica interessato. Se il medicinale origina-
riamente autorizzato ha più di un'indicazione, l'efficacia e la sicurezza
del medicinale che si sostiene essere simile devono essere confermate
o, se necessario, dimostrate separatamente per ciascuna delle indica-
zioni asserite.
5. MEDICINALI AD ASSOCIAZIONE FISSA
Le domande ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1, lettera b), devono
riferirsi a nuovi medicinali composti da almeno due sostanze attive2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
non precedentemente autorizzate come medicinale ad associazione
fissa.
Per queste domande occorre presentare un dossier completo (moduli da
1 a 5) per i medicinali ad associazione fissa. Se possibile, occorre
presentare informazioni relative ai siti di fabbricazione e alla valuta-
zione di sicurezza per gli agenti avventizi.
6. DOCUMENTAZIONE PER DOMANDE IN CIRCOSTANZE ECCE-
ZIONALI
Quando, come dispone l'articolo 22, il richiedente può dimostrare di
non essere in grado di fornire dati completi sull'efficacia e la sicurezza
del medicinale nelle normali condizioni d'impiego in quanto:
— i casi per i quali sono indicati i medicinali in questione sono tanto
rari che non si può ragionevolmente pretendere dal richiedente che
fornisca riscontri completi, oppure
— l'attuale grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche non
consente di raccogliere informazioni complete, oppure
— i principi di deontologia medica generalmente ammessi vietano di
raccogliere tali informazioni,
l'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rilasciata ad
alcune specifiche condizioni:
— il richiedente deve portare a termine un determinato programma di
studi entro un periodo di tempo stabilito dall'autorità competente; in
base ai risultati ottenuti si procede ad una nuova valutazione del
profilo rischi/beneficio,
— il medicinale considerato deve essere venduto solo su prescrizione
medica e in taluni casi la sua somministrazione può avvenire
soltanto sotto stretto controllo medico, possibilmente in ambiente
ospedaliero e, in caso di radiofarmaci, da una persona autorizzata,
— il foglietto illustrativo e tutte le altre informazioni mediche devono
richiamare l'attenzione del medico curante sul fatto che le cono-
scenze disponibili sul medicinale considerato sotto determinati
aspetti non sono ancora sufficienti.
7. DOMANDE MISTE DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Per domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio
s'intendono domande di autorizzazione all'immissione i cui moduli 4 e/
o 5 consistono di una combinazione di relazioni di studi non clinici e/o
clinici limitati eseguiti dal richiedente, e di riferimenti bibliografici. La
composizione di tutti gli altri moduli è conforme alle indicazioni della
parte I del presente allegato. L'autorità competente decide caso per caso
se accettare il formato presentato dal richiedente.
PARTE III
MEDICINALIPARTICOLARI
Questa parte riporta le disposizioni specifiche relative alla natura dei medicinali
propriamente identificati.
1. MEDICINALI DI ORIGINE BIOLOGICA
1.1.Medicinali derivati dalplasma
Per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano e in deroga alle
disposizioni del modulo 3, i requisiti di cui alle «Informazioni relative
alle materie prime e ai materiali sussidiari», per le materie prime
composte da sangue/plasma umano possono essere sostituite da un
master file del plasma certificato ai sensi della presente parte.
a) Principi
Ai fini del presente allegato:
— Permaster file del plasma s'intende una documentazione a sé stante
separata dal dossier di autorizzazione all'immissione in commercio,
che fornisce ogni dettagliata informazione pertinente alle caratteri-
stiche di tutto il plasma umano utilizzato come materia prima e/o
sussidiaria per la fabbricazione di frazioni intermedie/ sottofrazioni
componenti dell'eccipiente e della/e sostanza/e attiva/e, che sono
parte dei medicinali o dei dispositivi medici di cui alla direttiva2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
2000/70/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del
16 novembre 2000, che modifica la direttiva 93/42/CEE del Consi-
glio per quanto riguarda i dispositivi medici che incorporano
derivati stabili del sangue o del plasma umano (1).
— Ogni centro o stabilimento di frazionamento/lavorazione di plasma
umano deve predisporre e tenere aggiornate il complesso di infor-
mazioni dettagliate e pertinenti cui si riferisce il master file del
plasma.
—I lmaster file del plasma va presentato all'Agenzia o all'autorità
competente da chi chiede l'autorizzazione a commercializzare o dal
titolare di tale autorizzazione. Se il richiedente e il titolare di siffatta
autorizzazione non coincidono con il titolare del master file del
plasma, il master file del plasma va messo a disposizione del richie-
dente o del titolare dell'autorizzazione affinché lo presenti
all'autorità competente. Il richiedente o il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio si assumono comunque la responsa-
bilità del medicinale.
— L'autorità competente che valuta l'aautorizzazione all'immissione in
commercio attende che l'agenzia rilasci il certificato prima di pren-
dere una decisione sulla domanda.
— Ogni dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, tra i
cui componenti vi è un derivato del plasma umano, deve fare riferi-
mento al master file del plasma corrispondente al plasma utilizzato
come materia prima/sussidiaria.
b) ContenutoAi sensi di quanto disposto dall'articolo 109, emendato dalla direttiva
2002/98/CE per quanto si riferisce ai requisiti dei donatori e agli esami
delle donazioni, il master file del plasma deve contenere informazioni
sul plasma utilizzato come materia prima/sussidiaria, trattando specifi-
camente di:
(1) Origine del plasma
(i) informazioni sui centri o stabilimenti di raccolta del sangue/
plasma, con relative ispezioni e autorizzazioni, e dati epide-
miologici sulle infezioni trasmissibili per via ematica.
(ii) informazioni sui centri o stabilimenti in cui si eseguono prove
sulle donazioni e sui «plasma pool» , conrelative ispezion i e
autorizzazioni.
(iii) criteri di selezione/esclusione dei donatori di sangue/plasma.(iv) sistema operante che consente di individuare il percorso di
ogni donazione dallo stabilimento di raccolta del sangue/
plasma fino ai prodotti finiti e viceversa.
(2) Qualità e sicurezza del plasma
(i) conformità alle monografie della farmacopea europea.
(ii) prove sulle donazioni di sangue/plasma e sulle miscele per
individuare agenti infettivi, con relative informazioni sulla
metodica di analisi e, in caso di «plasma pool» , dati di conva-
lida dei test utilizzate.
(iii) caratteristiche tecniche delle sacche di raccolta del sangue e
plasma, con relative informazioni sulle soluzioni anticoagulanti
impiegate.
(iv) condizioni di conservazione e di trasporto del plasma.(v) procedure relative alla tenuta dell'inventario e/o al periodo di
quarantena.
(vi) caratterizzazione del «plasma pool» .
(3) Sistema operante tra il fabbricante di medicinali derivati dal plasma
e/o chi frazione/ lavora il plasma da un lato, e i centri o stabilimenti
di raccolta e analisi del sangue/plasma dall'altro, che definisce le
condizioni delle reciproche interazioni e le specificazioni stabilite.
Ilmaster file del plasma deve inoltre fornire un elenco dei medici-
nali ad esso afferenti — sia che abbiano ottenuto l'autorizzazione
all'immissione in commercio, sia che il processo d'autorizzazione
sia incorso —, compresi i medicin ali di cui all'articolo 2 della
direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
concernente l'applicazione della buona pratica clinica nell'esecu-
zione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso umano.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 78
(1) GU L 313 del 13.12.2000, pag. 22.
▼M2
c) Valutazione e certificazione
— Per i medicinali non ancora autorizzati, chi richiede l'aautorizza-
zione all'immissione in commercio presenta a un'autorità
competente un dossier completo, cui allega un master file del
plasma separato, se non esiste già.
— L'Agenzia sottopone il master file del plasma ad una valutazione
scientifica e tecnica. Una valutazione positiva comporta il rilascio
di un certificato di conformità alla legislazione comunitaria del
master file del plasma, cui sarà allegata la relazione di valutazione.
Tale certificato si applica intutta la Comun ità.
—I lmaster file del plasma sarà aggiornato e ricertificato ogni anno.
— Le modifiche dei termini di un master file del plasma introdotte
successivamente devono seguire la procedura di valutazione di cui
al regolamento (CE) n. 542/95 (1) della Commissione concernente
l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione all'immis-
sione sul mercato che rientra nell'ambito del regolamento (CEE)
n. 2309/93 del Consiglio del 22 luglio 1993 che stabilisce le proce-
dure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali
per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di
valutazione dei medicinali (2). Le condizioni per la valutazione di
queste modifiche sono stabilite dal regolamento (CE) n. 1085/2003.
— In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo, secondo,
terzo e quarto trattino, l'autorità competente che rilascerà o ha rila-
sciato l'aautorizzazione all'immissione in commercio tiene conto
della certificazione, ricertificazione o modifica del master file del
plasma relativo al/ai medicinale/i interessato/i.
— In deroga alle disposizioni del secondo trattino della presente lettera
(valutazione e certificazione), qualora un master file del plasma
corrisponda solo a medicinali derivati da sangue/plasma la cui auto-
rizzazione all'immissione in commercio è limitata ad un unico Stato
membro, la valutazione scientifica e tecnica di tale master file del
plasma viene eseguita dalla competente autorità nazionale di tale
Stato membro.
1.2.Vaccini
Per i vaccini per uso umano, in deroga alle disposizioni del modulo 3
sulla/e «Sostanza/e attiva/e», si applicano le seguenti prescrizioni se
basate sull'uso di unsistema di master file dell'antigene del vaccino.
Il dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di
un vaccino diverso da quello antinfluenzale umano deve contenere un
master file dell'antigene del vaccino per ciascun antigene costituente
una sostanza attiva del vaccino stesso.
a) Principi
Ai fini del presente allegato:
— Permaster file dell'antigene del vaccino s'intende una parte a sé
stante del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio per un vaccino, che contiene tutte le pertinenti informa-
zioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative a ciascuna
sostanza attiva che fa parte del medicinale. La parte a sé stante
può essere comune a uno o più vaccini monovalenti e/o polivalenti
presentati dallo stesso richiedente o titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio.
— Un vaccino può contenere uno o più antigeni distinti. In un vaccino
vi sono tante sostanze attive quanti antigeni del vaccino.
— Un vaccino polivalente contiene almeno due antigeni distinti volti a
prevenire una o più malattie infettive.
— Un vaccino monovalente contiene un unico antigene volto a preve-
nire un'unica malattia infettiva.
b) Contenuto
Ilmaster file dell'antigene del vaccino contiene le seguenti informazioni
ricavate dalla parte corrispondente (sostanza attiva) del modulo 3 sui
«Dati di qualità» descritto nella parte I del presente allegato:
Sostanza attiva1. Informazioni generali, compresa la rispondenza alla relativa mono-
grafia della Farmacopea europea.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 79
(1) GU L 55 del 13.3.1995, pag. 15.
(2) GU L 214 del 24.8.1993, pag. 1.
▼M2
2. Informazioni sulla fabbricazione della sostanza attiva: sotto questa
intestazione vanno compresi il processo di fabbricazione, le informa-
zioni sulle materie prime e sui materiali sussidiari, le misure
specifiche sulle valutazioni di sicurezza per le EST e gli agenti
avventizi, gli impianti e le attrezzature.
3. Caratterizzazione della sostanza attiva4. Controllo di qualità della sostanza attiva
5. Standard e materiali di riferimento
6. Contenitore e sistema di chiusura della sostanza attiva
7. Stabilità della sostanza attiva.
c) Valutazione e certificazione
— Per i nuovi vaccini, contenenti un nuovo antigene, il richiedente
deve presentare a un'autorità competente un dossier completo di
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio compren-
dente tutti i master file dell'antigene del vaccino corrispondenti ad
ogni singolo antigene che fa parte del nuovo vaccino, se ancora
non esistono master file per il singolo antigene di vaccino.
L'Agenzia effettuerà una valutazione scientifica e tecnica di ogni
master file di antigene di vaccino. In caso di valutazione positiva,
essa rilascerà un certificato di conformità alla legislazione europea
per ognimaster file di antigene di vaccino, cui sarà allegata la rela-
zione di valutazione. Tale certificato è valido in tutta la Comunità.
— Le disposizioni del primo trattino si applicano anche a tutti i vaccini
consistenti in una nuova combinazione di antigeni del vaccino, indi-
pendentemente dal fatto che uno o più di tali antigeni siano o meno
parte di vaccini già autorizzati nella Comunità.
— Le modifiche al contenuto di un master file dell'antigene del
vaccino per un vaccino autorizzato nella Comunità sono soggette
alla valutazione scientifica e tecnica da parte dell'Agenzia confor-
memente alla procedura di cui al regolamento (CE) n. 1085/2003
della Commissione. In caso di valutazione positiva l'Agenzia rila-
scia un certificato di conformità alla legislazione comunitaria
relativo al master file dell'antigene del vaccino. Tale certificato è
valido intutta la Comun ità.
— In deroga alle disposizioni del primo, secondo e terzo trattino della
presente lettera (valutazione e certificazione), qualora un master file
dell'antigene del vaccino corrisponda solo ad un vaccino la cui auto-
rizzazione all'immissione in commercio non è stata/non sarà
rilasciata conformemente ad una procedura comunitaria, e il vaccino
autorizzato inoltre includa antigeni del vaccino non valutati confor-
memente ad una procedura comunitaria, la valutazione scientifica e
tecnica di tale master file dell'antigene del vaccino e delle sue
successive modifiche viene eseguita dalla competente autorità
nazionale che ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in
commercio.
— In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo, secondo,
terzo e quarto trattino, l'autorità competente che rilascerà o ha rila-
sciato l'autorizzazione all'immissione in commercio, terrà conto
della certificazione, ricertificazione o modifica del master file
dell'antigene del vaccino relativo al/ai medicinale/i interessato/i.
2. RADIOFARMACI E PRECURSORI
2.1.Radiofarmaci
Ai fini del presente capitolo, le domande ai sensi dell'articolo 6,
paragrafo 2, e dell'articolo 9 devono consistere in un dossier completo,
che deve comprendere le specifiche precisazioni che seguono:
Modulo 3
a) Nel caso di unkit radiofarmaceutico che deve essere radio-marcato
dopo la fornitura da parte del produttore, la sostanza attiva è la parte
della formulazione destinata a portare o legare il radionuclide. La
descrizione del metodo di fabbricazione del kit radiofarmaceutico
conterrà informazioni sulla fabbricazione del kit e del suo tratta-
mento finale che si raccomanda per produrre il medicinale
radioattivo. Se opportuno, le necessarie specificazioni del radionu-
clide devono essere descritte conformemente alla monografia
generale o alle monografie specifiche della farmacopea europea.
Vanno inoltre specificati eventuali altri composti essenziali ai fini
della radio-marcatura e la struttura del composto radiomarcato.
Per i radionuclidi, vanno discusse le radiazioni nucleari coinvolte.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto il
radionuclide progenitore che il radionuclide discendente.
b) Vanno fornite precisazioni sulla natura del radionuclide, l'identità
dell'isotopo, le probabili impurezze, l'elemento portante, nonché
l'uso e l'attività specifica.
c) Le materie prime comprendono i materiali bersaglio di radiazioni.
d) Vanno presentate considerazioni sulla purezza chimica/radiochimica
e sulla sua relazione con la biodistribuzione.
e) È necessario descrivere la purezza dei radionuclidi, la purezza radio-
chimica e l'attività specifica.
f) In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove dei radio-
nuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti generatori è
necessario effettuare prove del radionuclide progenitore e degli altri
componenti del sistema generatore.
g) Il requisito di esprimere il contenuto di sostanze attive in termini di
peso delle frazioni attive si applica solo ai kit radiofarmaceutici. Nel
caso di radionuclidi la radioattività va espressa in Becquerel ad una
determinata data e, se del caso, ora con riferimento al fuso orario.
Va indicato il tipo di radiazione.
h) Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei kit,
prove di efficienza del prodotto dopo la radio-marcatura. Tali prove
devono comprendere adeguati controlli della purezza radio-chimica
e radio-nuclidica del composto sottoposto a radio-marcatura.
Occorre identificare e dosare tutti i materiali necessari alla radio-marcatura.
i) Vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori di radionu-
clidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti radio-marcati. Va
documentata la stabilità durante l'uso dei radiofarmaci in flaconi
multidosi.
Modulo 4È noto che la tossicità può essere associata ad una determinata dose di
radiazioni. Nella diagnosi si tratta di una conseguenza dell'utilizzazione
dei radiofarmaci; nella terapia si tratta invece di una proprietà ricercata.
La valutazione della sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve
pertanto riguardare le norme concernenti il medicinale e gli aspetti dosi-
metrici della radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle
radiazioni di organi/tessuti. Le stime della dose di radiazione assorbita
devono essere calcolate secondo un sistema specifico, internazional-
mente riconosciuto per una determinata via di somministrazione.
Modulo 5
Se possibile, occorre fornire i risultati delle sperimentazioni cliniche,
che altrimenti devono essere giustificate nelle rassegne relative alla
parte clinica.
2.2.Precursori radiofarmaceutici ascopodiradio-marcatura
Nel caso specifico di unprecursore radiofarmaceutico destin ato esclusi-
vamente a scopi di radio-marcatura, si deve tendere essenzialmente a
presentare informazioni sulle possibili conseguenze della scarsa effi-
cienza della radio-marcatura o della dissociazione in vivo del
coniugato radio-marcato, cioè sui problemi degli effetti prodotti sul
paziente da radionuclidi liberi. È inoltre necessario presentare le perti-
nenti informazioni relative ai rischi professionali, cioè l'esposizione alle
radiazioni del personale ospedaliero e dell'ambiente.
Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni:Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3 — definite alle precedenti lettere da a) a
i) — si applicano, se applicabile, alla registrazione di precursori radio-
farmaceutici.
Modulo 4Quanto alla tossicità per somministrazione unica o per somministrazioni
ripetute, salvo giustificati motivi, devono essere presentati i risultati
degli studi eseguiti in conformità dei principi delle buone prassi di labo-
ratorio di cui alle direttive 87/18/CEE e 88/320/CEE del Consiglio.
In questo caso specifico non sono ritenuti utili gli studi di mutagenicità
sul radionuclide.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
Vanno presentate le informazioni concernenti la tossicità chimica e la
disposizione del pertinente nuclide «freddo».
Modulo 5Le informazioni cliniche derivanti da studi clinici relativi al precursore
stesso non sono considerate significative nel caso specifico di un
precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente a scopi di radio-
marcatura.
Vanno tuttavia presentate eventuali informazioni che dimostrino l'utilità
clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle pertinenti mole-
cole portanti.
3. MEDICINALI OMEOPATICI
La presente sezione contiene specifiche disposizioni sull'applicazione
dei moduli 3 e 4 ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 1, n. 5.
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai documenti presentati ai
sensi dell'articolo 15 nella registrazione semplificata di medicinali
omeopatici di cui all'articolo 14, paragrafo 1, nonché ai documenti rela-
tivi all'autorizzazione di altri medicinali omeopatici di cui all'articolo 16,
paragrafo 1, conle seguen ti modifiche.
a) Terminologia
Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
deve essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o,
in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro.
Indicare eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in
ciascunStato membro.
b) Controllo delle materie prime
Le informazioni e i documenti sulle materie prime — cioè su tutto
ciò che viene utilizzato comprese i materiali sussidiari e intermedi,
fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale finito —
allegati alla domanda devono essere integrati da dati complementari
sul materiale di partenza.
I requisiti generali di qualità si applicano a tutte le materie prime e
ai materiali sussidiari, nonché alle fasi intermedie del processo di
fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare nel medici-
nali finito. Se possibile, va effettuato un test in presenza di
componenti tossiche e se l'elevato grado di diluizione impedisce di
controllare la qualità nella diluizione finale. Vanno esaurientemente
descritte tutte le fasi del processo di fabbricazione, dalle materie
prime fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale finito.
Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai
metodi di fabbricazione omeopatici contenute nella pertinente mono-
grafia della farmacopea europea, o in sua assenza, in una
farmacopea ufficiale di uno Stato membro.
c) Controlli del medicinale finito
I medicinali omeopatici finiti devono essere conformi ai requisiti
generali di qualità. Eventuali eccezioni vanno debitamente motivate
dal richiedente.
Vanno identificate e testate tutte le componenti tossicologicamente
rilevanti. Se si dimostra l'impossibilità di identificare e/o testare tutti
i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a causa della
loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare la qualità
mediante una convalida completa del processo di fabbricazione e di
diluizione.
d) Prove di stabilità
Occorre dimostrare la stabilità del medicinale finito. I dati di
stabilità dei materiali di partenza omeopatici sono di norma trasmis-
sibili alle diluizioni/triturazioni da essi ottenute. Se l'identificazione
e il dosaggio della sostanza attiva non è possibile a causa del grado
di diluizione, si possono usare i dati di stabilità della forma farma-
ceutica.
Modulo 4Le disposizioni del modulo 4 si applicano alla registrazione semplifi-
cata dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 14, paragrafo 1, con
le seguenti precisazioni.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
Ogni informazione mancante va giustificata: p. es. occorre spiegare
perché si accetta la dimostrazione di un livello accettabile di sicurezza
anche in assenza di alcuni studi.
4. MEDICINALI A BASE DI ERBE
Nel caso di domande per i medicinali a base di erbe occorre presentare
un dossier completo, nel quale devono essere incluse le seguenti preci-
sazioni.
Modulo 3Le disposizioni del modulo 3, compresa la rispondenza alla/e mono-
grafia/e della Farmacopea europea, si applicano all'autorizzazione dei
medicinali a base di erbe. Occorre tener conto dello stato delle cono-
scenze scientifiche al momento in cui la domanda viene presentata.
Vanno considerati i seguenti aspetti caratteristici dei medicinali a base
di erbe:
( 1 ) S o s t a nz eep r e p a r a t iab a s ed ie r b e
Ai fini del presente allegato, i termini «sostanze e preparati a base di
erbe» sono equivalenti ai termini «farmaci a base di erbe» definiti nella
farmacopea europea.
Quanto alla nomenclatura della sostanza a base di erbe, occorre fornire
il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie, varietà e
autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della pianta, la defini-
zione della sostanza a base di erbe, gli altri nomi (sinonimi riportati
nelle farmacopee) e il codice di laboratorio.
Quanto alla nomenclatura del preparato a base di erbe, occorre fornire il
nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie, varietà e
autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della pianta, la defini-
zione del preparato a base di erbe, la quota di sostanza a base di erbenel preparato, il/i solvente/i di estrazione, gli altri nomi (sinonimi ripor-
tati inaltre farmacopee) e il codice di laboratorio.
Per documentare la sezione sulla struttura della/e sostanze od eventual-
mente del/i preparato/i erbaceo/i, occorre fornire, ove applicabile, la
forma fisica, la descrizione dei componenti con riconosciute proprietà
terapeutiche o dei marcatori (formula molecolare, massa molecolare
relativa, formula di struttura, compresa la stereochimica relativa e asso-
luta, la formula molecolare e la massa molecolare relativa), nonché di
altro/i componente/i.
Per documentare la sezione sul fabbricante della sostanza a base di
erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun forni-
tore, appaltatori compresi, nonché tutti i siti di produzione o impianti
di cui si propone la partecipazione alla fabbricazione/raccolta e alle
prove della sostanza a base di erbe, ove opportuno.
Per documentare la sezione sul fabbricante del preparato a base di erbe,
occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbricante,
appaltatori compresi, nonché tutti i siti di produzione o impianti di cui
si propone la partecipazione alla fabbricazione e alle prove del prepa-
rato a base di erbe, ove opportuno.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione della sostanza a
base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre fonire informazioni
che presentino in modo adeguato la produzione e la raccolta della
pianta, compresi il luogo d'origine della pianta medicinale e le condi-
zioni di coltivazione, raccolta, essiccazione e conservazione.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione del preparato a
base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre fornire informazioni
che presentino in modo adeguato il processo di fabbricazione del prepa-
rato a base di erbe, inclusa la descrizione della lavorazione, dei solventi
e reagenti, delle fasi di purificazione e della standardizzazione.
Quanto allo sviluppo del processo di fabbricazione, ove possibile
occorre fornire un breve riassunto dello sviluppo della/e sostanza/e e
del/i preparato/i a base di erbe, tenendo conto delle vie di somministra-
zione e d'uso proposti. Se del caso, vengono discussi i risultati del
confronto tra la composizione fitochimica della/e sostanza/e ed even-
tualmente del/i preparato/i a base di erbe usati nei dati bibliografici di
supporto, e la sostanza/e ed eventualmente il/i preparato/i a base di erbe
contenuti come sostanza/e attiva/e nel medicinale a base di erbe oggetto
della domanda.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri della sostanza
a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla caratterizzazione
botanica, macroscopica, microscopica e fitochimica e sull'attività biolo-
gica, ove necessario.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri del preparato a
base di erbe, occorre presentare informazioni sulla caratterizzazione
fitochimica e fisico-chimica, nonché sull'attività biologica, ove neces-
sario.
Devono essere fornite le specificazioni della/e sostanza/e ed eventual-
mente del/i preparato/i a base di erbe.
Devono essere presentate le procedure analitiche utilizzate per le prove
sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di erbe.
Quanto alla convalida delle procedure analitiche, occorre presentare
informazioni sulla convalida analitica, compresi i dati sperimentali rela-
tivi alle procedure analitiche utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed
eventualmente sul/i preparato/i a base di erbe.
Quanto alle analisi dei lotti, occorre fornire una descrizione dei lotti e
dei risultati delle analisi dei lotti per la/e sostanza/e ed eventualmente
il/i preparato/i a base di erbe, inclusi quelle per le sostanze della farma-
copea.
Occorre fornire, se applicabile, la motivazione delle specifiche della/e
sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Occorre fornire, se applicabile, informazioni sulle norme o materie di
riferimento utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente
il/i preparato/i a base di erbe.
Se la sostanza o il medicinale a base di erbe è oggetto di una mono-
grafia, il richiedente può domandare un certificato di idoneità
rilasciato dalla Direzione europea per la qualità dei medicinali.
(2) Medicinali a base di erbeQuanto allo sviluppo della formula, occorre presentare un breve rias-
sunto che descriva lo sviluppo del medicinale a base di erbe, tenendo
conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se del caso,
vengono discussi i risultati del confronto tra la composizione fitochi-
mica dei prodotti usati nei dati bibliografici di supporto, e il
medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
5. MEDICINALI ORFANI
— Ad un medicinale orfano ai sensi del regolamento (CE) n. 141/2000,
è possibile applicare le disposizioni generali di cui alla parte II,
modulo 6 (circostanze eccezionali). Il richiedente spiegherà poi nei
riassunti clinici e non le ragioni per cui non è possibile fornire
informazioni complete e spiegherà l'equilibrio tra rischi e vantaggi
del medicinale orfano interessato.
— Se il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio
per un medicinale orfano si appella ai requisiti di cui all'articolo 10,
peragrafo 1, lettera a, punto ii e alla parte II, patagrafo 1 del
presente allegato (impiego medico ben noto) l'uso sistematico e
documentato della sostanza interessata può riferirsi — a titolo dero-
gatorio — all'uso di tale sostanza ai sensi di quanto disposto
dall'articolo 5 della presente direttiva.
PARTE IV
MEDICINALIPERTERAPIEAVANZATE
I medicinali per terapie avanzate si basano su processi produttivi centrati su
varie biomolecole prodotte mediante trasferimento di geni e/o su cellule biologi-
camente modificate per terapie avanzate come sostanze attive o parte di sostanze
attive.
Per questi medicinali la presentazione del dossier di domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio deve attenersi ai requisiti di formato contenuti
nella parte I del presente allegato.
Si applicano i moduli da 1 a 5. Per gli organismi geneticamente modificati, deli-
beratamente scaricati nell'ambiente, occorre tener conto della persistenza
dell'oGM nel recettore e della possibile replicazione/o modifica dell'oGM una
volta liberato nell'ambiente. L'informazione sui rischi ambientali va inserita
all'allegato al modulo 1.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
1. MEDICINALI PER TERAPIA GENICA (UMANI E XENOGENICI)
Ai fini del presente allegato per medicinale per terapia genica s'intende
il prodotto di una serie di processi produttivi mirati al trasferimento di
un gene (cioè una frazione di acido nucleico) profilattico, diagnostico o
terapeutico — da eseguire in vivo o ex vivo — a cellule umane/animali
e la sua successiva espressione in vivo. Il trasferimento del gene
comporta un sistema di espressione che è contenuto in un sistema di
trasmissione noto come vettore che può essere di origine sia virale che
non virale. Il vettore può anche essere incluso in una cellula umana o
animale.
1.1.Diversitàdeimedicinaliperterapiagenica
a) Medicinali per terapia genica basati su cellule allogeniche o xenoge-
niche
Il vettore viene predisposto e conservato per il successivo trasferi-
mento nelle cellule ospiti.
Le cellule sono state ottenute in precedenza e possono essere trattate
come una banca di cellule (raccolta bancaria o banca istituita per
l'approvvigionamento di cellule primarie) con agibilità limitata.
Le cellule geneticamente modificate dal vettore costituiscono una
sostanza attiva.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medici-
nale finito. Un medicinali di questo tipo è per definizione destinato
ad essere somministrato a un certo numero di pazienti.
b) Medicinali per terapia genica che usano cellule umane autologhe
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti, immagazzinato
prima del suo trasferimento nelle cellule autologhe.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medici-
nale finito.
Questi medicinali sono prodotti con cellule ottenute da un singolo
paziente. Le cellule sono poi geneticamente modificate usando
vettori predisposti contenenti il gene idoneo, che sono stati preventi-
vamente approntati e costituiscono la sostanza attiva. Il preparato
viene reiniettato nel paziente ed è per definizione destinato ad un
unico paziente. L'intero processo produttivo — dalla raccolta delle
cellule presso il paziente fino alla reiniezione nel paziente — va
considerato un unico intervento.
c) Somministrazione di vettori predisposti con materiale genetico inse-
rito (profilattico, diagnostico o terapeutico)
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti.Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il medici-
nale finito. Questo tipo di medicinale è destinato ad essere
somministrato a vari pazienti.
Il trasferimento del materiale genetico può essere effettuato con inie-
zione diretta nei destinatari del vettore predisposto.
1.2.Requisitispecifici relativi almodulo3
I medicinali per terapia genica comprendono:
— l'acido nucleico nudo
— l'acido nucleico complessato o i vettori non virali
— i vettori virali
— le cellule geneticamente modificate.
Quanto agli altri medicinali, si possono identificare i tre principali
elementi del processo di fabbricazione, cioè:
— materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, come il gene di riferimento, i plasmidi di espressione, le
banche di cellule e le riserve di virus o i vettori non virali;
— sostanza attiva: i vettori ricombinanti, i virus, i plasmidi nudi o
complessi, le cellule che producono virus, le cellule geneticamente
modificate invitro;
— medicinale finito: sostanza attiva formulata nel suo contenitore
primario definitivo per l'uso medico previsto. A seconda del tipo di2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
medicinale per terapia genica, protocollala via di somministrazione
e le condizioni d'uso possono richiedere un trattamento ex vivo
delle cellule del paziente.
Occorre prestare particolare attenzione ai seguenti punti:
a) Vanno fornite informazioni sulle pertinenti caratteristiche del medi-
cinale di terapia genica, inclusa la sua espressione nella popolazione
di cellule bersaglio. Vanno fornite informazioni relative all'origine,
alla costruzione, alle caratteristiche e alla verifica della sequenza
genetica di codifica, inclusa la sua integrità e stabilità. Oltre al
gene terapeutico, va fornita la sequenza completa di altri geni,
elementi regolatori e del vettore backbone .
b) Vanno fornite informazioni relative alla caratterizzazione del vettore
utilizzato per trasferire e rilasciare il gene. Devono essere comprese
la sua caratterizzazione fisico-chimica e/o biologica/immunologica.
Quanto ai medicinali che usano microrganismi come i batteri o i
virus per facilitare il trasferimento di geni (trasferimento biologico
di geni), vanno presentati dati sulla patogenesi del ceppo parentale
e del suo tropismo per specifici tipi di tessuti e cellule, nonché sulla
dipendenza dal ciclo delle cellule dell'interazione.
Per i medicinali che usano mezzi non biologici per agevolare il
trasferimento di geni, vanno riferite le proprietà fisico-chimiche deicomponenti singoli e associati.
c) I principi che si applicano alle banche di cellule o all'istituzione e
caratterizzazione dei lotti di semi devono essere eventualmente
applicati ai medicinali di trasferimento genico.
d) Occorre indicare l'origine delle cellule che ospitano il vettore ricom-
binante.
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, risultati di
prove microbiologiche e virali, criteri di esclusione e paese di
origine vanno documentate.
Per le cellule di origine animale occorre fornire informazioni parti-
colareggiate sui seguenti punti:
— Origine degli animali
— Allevamento e cura degli animali
— Animali transgenici (metodi di creazione, caratterizzazione delle
cellule transgeniche, nature del gene inserito)
— Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori
— Prove per agenti infettivi— Impianti
— Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
Va descritto il metodo di raccolta delle cellule, comprendente loca-
lizzazione, tipo di tessuto, processo operativo, trasporto,
conservazione e rintracciabilità, nonché dei controlli eseguiti durante
l'operazione di raccolta.
e) La valutazione della sicurezza virale e la rintracciabilità dei prodotti
dal donatore al medicinale finito sono una parte essenziale della
documentazione da presentare. Va, p. es., esclusa la presenza di
virus ingrado di replicarsi inceppi di vettori virali n oningrado di
replicarsi.
2. MEDICINALI PER TERAPIA CELLULARE SOMATICA (UMANI E
XENOGENICI)
Ai fini del presente allegato, per medicinale per terapia cellulare soma-
tica s'intende l'uso nell'uomo di cellule somatiche viventi autologhe
(provenienti dal paziente stesso), allogeniche (provenienti da un altro
essere umano) o xenogeniche (provenienti da animali), le cui caratteri-
stiche biologiche sono state sostanzialmente modificate in seguito a una
manipolazione per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preven-
tivo conmezzi metabolici, farmacologici e immun ologici. La
manipolazione comprende l'espansione o l'attivazione di popolazioni di
cellule autologhe ex vivo (immunoterapia adottiva), l'uso di cellule allo-
geniche e xenogeniche combinate a dispositivi medici per uso ex vivo o
in vivo (microcapsule, strutture a matrice intrinseche, biodegradabili o
no).2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
Requisiti specifici per medicinali per terapia cellulare relativi al
modulo 3
I medicinali per terapia cellulare somatica comprendono:
— Cellule manipolate per modificarne le proprietà immunologiche,
metaboliche o altre di tipo funzionale sotto l'aspetto qualitativo o
quantitativo;
— Cellule separate, selezionate, manipolate e successivamente sotto-
poste a processo di lavorazione per ottenere il medicinale finito;
— Cellule manipolate e associate a componenti non cellulari (ad
esempio matrici biologiche o inerti o dispositivi medici) che eserci-
tano l'azione essenziale prevista nel prodotto finito;
— Derivati di cellule autologhe espressi invitro inspecifiche con di-
zioni di coltura;
— Cellule geneticamente modificate o altrimenti manipolate per espri-
mere proprietà funzionali omologhe o non omologhe
precedentemente non espresse.
L'intero processo di fabbricazione — dalla raccolta delle cellule dal il
paziente (situazione autologa) alla reiniezione al paziente — va consi-
derato un unico intervento.
Quanto agli altri medicinali, i tre elementi del processo di fabbrica-
zione:
— materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, cioè organi, tessuti, liquidi corporei o cellule;
— sostanza attiva: cellule manipolate, lisati di cellule, cellule in proli-
ferazione usate in associazione con matrici inerti e dispositivi
medici;
— medicinali finiti: sostanza attiva formulata nel suo contenitoree
primario definitivo per l'uso medico previsto.
a) Informazioni generali sulla/e sostanza/e attiva/e
Le sostanze attive dei medicinali per terapia cellulare consistono in
cellule che a seguito di trattamento in vitro presentano proprietà
profilattiche, diagnostiche o terapeutiche diverse da quelle fisiolo-
giche e biologiche d'origine.
Nella presente sezione sono descritti il tipo di cellule e di coltura
interessati. Devono essere documentati i tessuti, gli organi o i liquidi
biologici dai quali sono derivate le cellule, nonché la natura auto-
loga, allogenica o xenogenica della donazione e la sua origine
geografica. Va descritta la raccolta delle cellule, il campionamento
e l'immagazzinamento precedente l'ulteriore trattamento. Per le
cellule allogene, va prestata particolare attenzione alle primissime
fasi del processo, relativa alla selezione dei donatori. Occorre spie-
gare il tipo di manipolazione eseguita, nonché la funzione fisiologica
delle cellule usate come sostanza attiva.
b) Informazioni concernenti le materie prime della/e sostanza/e attiva/e
1. Cellule somatiche umane
I medicinali per terapia cellulare somatica umana sono composti da
un numero definito ( pool) di cellule vitali, che mediante un processo
di fabbricazione vengono ottenute da organi o tessuti prelevati da un
essere umano, oppure da un ben definito sistema di banca di cellule,
in cui il pool di cellule può contare su linee di cellule continue. Ai
fini del presente capitolo, per sostanza attiva s'intende il pool di
semi di cellule umane e per medicinale finito s'intende il pool di
semi di cellule umane formulata per l'uso medico previsto.
Le materie prime e ogni fase del processo di fabbricazione va accu-
ratamente documentato, mettendo in rilievo gli aspetti di sicurezza
virale.
(1) Organi, tessuti, liquidi corporei e cellule di origine umana
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, stato microbio-
logico e virale, criteri di esclusione e paese d'origine, vanno
documentate.
Va presentata una descrizione del prelievo di campioni, compren-
dente sito, tipo, processo operativo, miscelatura, trasporto,
conservazione e rintracciabilità, nonché dei controlli eseguiti sul
prelievo di campioni.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
(2) Sistemi di banche di cellule
Per la preparazione e il controllo di qualità dei sistemi di banche di
cellule si applicano i requisiti di cui alla parte I. È il caso essenzial-
mente delle cellule allogene e xenogene.
(3) Materiali o dispositivi medici ausiliari
Vanno fornite informazioni sull'uso di tutte le materie prime (cito-
chine, fattori di crescita, mezzi di coltura) o su possibili prodotti o
dispositivi medici ausiliari (come dispositivi di separazione delle
cellule, polimeri biocompatibili, matrici, fibre, beads di biocompati-
bilità e funzionalità nonché sui rischi degli agenti infettanti.
2. Cellule somatiche animali (xenogeniche)
Occorre fornire informazioni particolareggiate sui seguenti punti:
— Origine degli animali
— Allevamento e cura degli animali
— Animali geneticamente modificati (metodi di creazione, caratte-
rizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene inserito o
escluso (knock-out ))
— Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori
— Prove per agenti infettivi, compresi microorganismi trasmessi
verticalmente (anche retrovirus endogeni)
— Impianti
— Sistemi di banche di cellule
— Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
a) Informazioni sul processo di fabbricazione della/e sostanza/e
attiva/e e del medicinale finito
Devono essere documentate le diverse fasi del processo di fabbrica-
zione (dissociazione organo/tessuto; selezione della pertinente
popolazione di cellule; coltura cellulare in vitro; trasformazione
delle cellule mediante agenti fisico-chimici o trasferimento di geni).
b) Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e
Vanno fornite tutte le informazioni significative sulla caratterizza-
zione della pertinente popolazione di cellule sotto il profilo
dell'identità (specie di origine, citogenetica di raggruppamento,
analisi morfologica), della purezza (agenti microbici avventizi e
contaminanti cellulari), dell'efficacia (attività biologica definita) e
d'idoneità (cariologia e prove di cancerogenicità) per l'uso medici-
nale previsto.
c) Sviluppo farmaceutico del medicinale finito
Oltre allo specifico metodo di somministrazione usato (iniezione
endovena, iniezione in loco, trapianto chirurgico), occorre fornire
informazioni sull'uso di eventuali dispositivi medici ausiliari
(matrice, polimeri biocompatibili, fibre, granuli) sotto il profilo della
biocompatibilità e della durata.
d) Rintracciabilità
Occorre presentare un diagramma dettagliato dei flussi, che garan-
tisca la rintracciabilità dei prodotti dal donatore al medicinale finito.
3. REQUISITI SPECIFICI PER I MEDICINALI PER TERAPIA
GENICA E TERAPIA CELLULARE SOMATICA (UMANA E
XENOGENICA) RELATIVI AI MODULI 4 E 5
3.1.Modulo4
Si ammette che per i medicinali per terapie geniche e cellulari soma-
tiche le requisiti convenzionali contenute nel modulo 4 per le prove
non cliniche di medicinali possono non essere sempre adeguate, a causa
delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse dei prodotti in
questione, compresi il grado elevato di specificità di specie, di speci-
ficità di soggetto, le barriere immunologiche e le differenze di risposta
pleiotropica.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
Alla logica sottostante lo sviluppo non clinico e ai criteri usati per
scegliere le specie e i modelli pertinenti verranno dedicati spazi
adeguati nel modulo 2.
Può essere necessario identificare o sviluppare nuovi modelli animali
che servano a favorire l'estrapolazione di risultati specifici
relativi puntiagli «end-point» funzionali e alla tossicità nell'attività in
vivo dei prodotto sull'uomo. Occorre fornire la giustificazione scienti-
fica dell'uso di questi modelli animali di malattia a sostegno della
sicurezza e della verifica teorica dell'efficacia.
3.2.Modulo5
L'efficacia dei medicinali per terapie avanzate deve essere dimostrata
secondo le indicazioni del modulo 5. Tuttavia per alcuni prodotti e per
alcune indicazioni terapeutiche può essere impossibile effettuare prove
cliniche convenzionali. Ogni deviazione dagli orientamenti/linee guida
invigore deve essere motivata n el modulo 2.
Lo sviluppo clinico di medicinali avanzati per terapie cellulari presenta
alcune caratteristiche speciali dovute alla natura complessa e labile
delle sostanze attive. Richiedono ulteriori attenzioni i temi relativi alla
vitalità, proliferazione, migrazione e differenziazione delle cellule
(terapia cellulare somatica), le speciali circostanze cliniche in cui i
medicinali sono usati o lo speciale modo d'azione attraverso l'espres-
sione genica (terapia genica somatica).
Nella domanda per l'autorizzazione all'immissione in commercio di
medicinali per terapie avanzate occorre trattare dei particolari rischi
connessi a tali prodotti, che derivano dalla possibile contaminazione da
parte di agenti infettivi. Da un lato, occorre prestare particolare atten-
zione alle prime fasi dello sviluppo, inclusa la scelta dei donatori nel
caso dei medicinali per terapia cellulare e, dall'altro, all'intervento tera-
peutico nel suo complesso, compresa l'idoneità di manipolazione e di
somministrazione del prodotto.
Se necessario, il modulo 5 della domanda deve inoltre contenere dati
sulle misure di osservazione e controllo delle funzioni e dello sviluppo
delle cellule viventi nel destinatario, per prevenire la trasmissione di
agenti infettivi al destinatario stesso e per minimizzare gli eventuali
rischi per la salute pubblica.
3.2.1.Studi di farmacologia umana e di efficacia
Gli studi di farmacologia umana devono fornire informazioni sul modo
d'azione atteso, la efficacia attesa puntisulla base di «end-point» moti-
vati, sulla biodistribuzione, sulla dose adeguata, sui tempi e sui metodi
di somministrazione o sulla modalità d'uso, che sono significativi per
gli studi di efficacia.
Gli studi farmacocinetici convenzionali possono non essere significativi
per alcuni medicinali per terapie avanzate. Talvolta gli studi su volon-
tari sani non sono fattibili e sarà difficile fissare dosi e cinetica in prove
cliniche. È comunque necessario studiare la distribuzione e il comporta-
mento in vivo del prodotto, compresa la proliferazione delle cellule e la
funzione a lungo termine, nonché la quantità, e la distribuzione del pro-
dotto genico e la durata dell'espressione genica desiderata. Occorre
usare, e se necessario sviluppare, prove adeguate per rintracciare il pro-
dotto cellulare o la cellula che esprime il gene voluto nel corpo umano,
e per sorvegliare il funzionamento delle cellule somministrate o tran-
sfettate.
La valutazione dell'efficacia e della sicurezza di un medicinale per
terapia avanzata deve includere un'accurata descrizione e valutazione
della procedura terapeutica nel suo complesso, compresi i modi speciali
di somministrazione (come la transfezione di cellule ex vivo, la mani-
polazione in vitro o l'uso di tecniche invasive), nonché le prove di
possibili regimi associati (compresi i trattamenti immunosoppressivi,
antivirali e citotossici).
Tutto il procedimento deve essere verificato con prove cliniche e
descritto nelle informazioni sul prodotto.
3.2.2.Sicurezza
Vanno presi in esame i problemi di sicurezza derivanti dalla risposta
immunitaria ai medicinali o alle proteine espresse, dal rigetto immuni-
tario, dall'immunosoppressione e dal cedimento di dispositivi di
isolamento immunitario.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼M2
Taluni medicinali avanzati per terapie geniche e terapie cellulari soma-
tiche (come terapia cellulare xenogenica e alcuni prodotti per
trasferimento di geni) possono contenere particcelle capaci di replica-
zione e/o agenti infettivi. È possibile che il paziente debba essere
monitorato per lo sviluppo di possibili infezioni e/o le loro conseguenze
patologiche durante le fasi precedenti e/o successive all'autorizzazione;
tale sorveglianza dovrà poter essere estesa anche a soggetti a stretto
contatto del paziente, compresi gli operatori sanitari.
Nell'uso di taluni medicinali per terapie cellulari somatiche e di taluni
prodotti per trasferimento di geni il rischio di contaminazione con
agenti potenzialmente trasmissibili non può essere completamente
eliminato, ma può essere comunque minimizzato con le misure idonee
descritte nel modulo 3.
Le misure che fanno parte del processo di fabbricazione devono essere
integrate con metodi di prova ausiliari, processi di controllo di qualità
ed adeguati mezzi di sorveglianza, che vanno descritti nel modulo 5.
L'uso di taluni medicinali avanzati per terapie cellulari somatiche può
essere limitato, temporaneamente o permanentemente, a centri che
dispongano di ben documentata competenza e di strutture per garantire
un controllo specifico della sicurezza del paziente. Un simile approccio
può essere pertinente anche per alcuni medicinali per terapia genica
soggetti a rischio potenziale di agenti infettivi capaci di replicazione.
Se del caso, nella domanda vanno presi in esame e trattati i problemi di
monitoraggio concernenti il manifestarsi di complicanze tardive.
Se opportuno, il richiedente deve presentare un piano dettagliato di
gestione dei rischi comprendente i dati clinici e di laboratorio del
paziente, i dati epidemiologici che si manifestano ed eventualmente i
dati d'archivio di campioni di tessuti del donatore e del destinatario.
Tale sistema deve garantire la rintracciabilità del medicinale e la
risposta rapida a segnali sospetti di eventi negativi.
4. DICHIARAZIONE SPECIFICA SUI MEDICINALI PER XENOTRA-
PIANTI
Ai fini del presente allegato, per xenotrapianto s'intende ogni procedi-
mento che comporta il trapianto, l'impianto o l'infusione in un
destinatario umano di tessuti vivi o organi provenienti da animali,
oppure di liquidi, cellule, tessuti o organi del corpo umano sottoposti
ex vivo a contatti con cellule, tessuti od organi animali vivi del genere
non umano.
Occorre prestare particolare attenzione alle materie prime.A questo proposito vanno fornite informazioni dettagliate relative ai
seguenti punti, ai sensi di precisi orientamenti/linee guida:
— Origine degli animali
— Allevamento e cura degli animali
— Animali modificati geneticamente (metodi di creazione, caratteriz-
zazione delle cellule transgeniche, natura del gene inserito o
espunto ( knock out ))
— Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali fonte/
donatori
— Prove per agenti infettivi— Impianti
— Controllo delle materie prime e materiali sussidiari
— Rintracciabilità.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼B
ALLEGATO II
PARTE A
Direttive abrogateemodificazioni successive(articolo 128)
Direttiva 65/65/CEE del Consiglio (GU 22 del 9.2.1965, pag. 369/65)
Direttiva 66/454/CEE del Consiglio (GU 144 del 5.8.1966, pag. 2658/66)
Direttiva 75/319/CEE del Consiglio (GU L 147 del 9.6.1975, pag. 13)Direttiva 83/570/CEE del Consiglio (GU L 332 del 28.11.1983, pag. 1)Direttiva 87/21/CEE del Consiglio (GU L 15 del 17.1.1987, pag. 36)
Direttiva 89/341/CEE del Consiglio (GU L 142 del 25.5.1989, pag. 11)
Direttiva 92/27/CEE del Consiglio (GU L 113 del 30.4.1992, pag. 8)Direttiva 93/39/CEE del Consiglio (GU L 214 del 24.8.1993, pag. 22)
Direttiva 75/318/CEE del Consiglio (GU L 147 del 9.6.1975, pag. 1)
Direttiva 83/570/CEE del Consiglio
Direttiva 87/19/CEE del Consiglio (GU L 15 del 17.1.1987, pag. 31)
Direttiva 89/341/CEE del ConsiglioDirettiva 91/507/CEE della Commissione (GU L 270 del 26.9.1991, pag. 32)
Direttiva 93/39/CEE del Consiglio
Direttiva 1999/82/CE della Commissione (GU L 243 del 15.9.1999, pag. 7)Direttiva 1999/83/CE della Commissione (GU L 243 del 15.9.1999, pag. 9)
Direttiva 75/319/CEE del Consiglio
Direttiva 78/420/CEE del Consiglio (GU L 123 dell'11.5.1978, pag. 26)
Direttiva 83/570/CEE del Consiglio
Direttiva 89/341/CEE del ConsiglioDirettiva 92/27/CEE del ConsiglioDirettiva 93/39/CEE del Consiglio
Direttiva 2000/38/CE della Commissione (GU L 139 del 10.6.2000, pag. 28)
Direttiva 89/342/CEE del Consiglio (GU L 142 del 25.5.1989, pag. 14)
Direttiva 89/343/CEE del Consiglio (GU L 142 del 25.5.1989, pag. 16)
Direttiva 89/381/CEE del Consiglio (GU L 181 del 28.6.1989, pag. 44)Direttiva 92/25/CEE del Consiglio (GU L 113 del 30.4.1992, pag. 1)
Direttiva 92/26/CEE del Consiglio (GU L 113 del 30.4.1992, pag. 5)
Direttiva 92/27/CEE del Consiglio
Direttiva 92/28/CEE del Consiglio (GU L 113 del 30.4.1992, pag. 13)
Direttiva 92/73/CEE del Consiglio (GU L 297 del 13.10.1992, pag. 8)2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 91
▼B
PARTE B
Elencodeiterminidiattuazione(articolo128)
Direttiva Termine di attuazione
Direttiva 65/65/CEE 31 dicembre 1966
Direttiva 66/454/CEE —
Direttiva 75/318/CEE 21 novembre 1976
Direttiva 75/319/CEE 21 novembre 1976
Direttiva 78/420/CEE —Direttiva 83/570/CEE 31 ottobre 1985
Direttiva 87/19/CEE 1
oluglio 1987
Direttiva 87/21/CEE 1oluglio 1987
1ogennaio 1992(1)
Direttiva 89/341/CEE 1ogennaio 1992
Direttiva 89/342/CEE 1ogennaio 1992
Direttiva 89/343/CEE 1ogennaio 1992
Direttiva 89/381/CEE 1ogennaio 1992
Direttiva 91/507/CEE 1ogennaio 1992(2)
1ogennaio 1995(3)
Direttiva 92/25/CEE 1ogennaio 1993
Direttiva 92/26/CEE 1ogennaio 1993
Direttiva 92/27/CEE 1ogennaio 1993
Direttiva 92/28/CEE 1ogennaio 1993
Direttiva 92/73/CEE 31 dicembre 1993
Direttiva 93/39/CEE 1ogennaio 1995(4)
1ogennaio 1998(5)
Direttiva 1999/82/CE 1ogennaio 2000
Direttiva 1999/83/CE 1omarzo 2000
Direttiva 2000/38/CE 5 dicembre 2001
(1) Termine relativo alla Grecia, alla Spagna ed al Portogallo.
(2) Eccezion fatta per la sezione A, punto 3.3, della seconda parte dell'allegato.
(3) Termine relativo alla sezione A, punto 3.3, della seconda parte dell'allegato.
(4) Eccezionfatta per l'articolo 1, pun to 6.
(5) Termine relativo all'articolo 1, punto 7.2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 92
ALLEGATO III
TAVOLADICONCORDANZA
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 1, punti da
1a3art. 1, punti
da 1 a 3
art. 1, punto 4 allegato art. 1, par. 1 e
2
art. 1, punto 5 art. 1
art. 1, punti da
6a9art. 1, par. 2
art. 1, punto 10 art. 1, par. 1
art. 1, punti da
11 a 16art. 29 ter, 1o
comma
art. 1, punti 17
e1 8art. 1, par. 2
art. 1, punto 19 art. 1, par. 2,
seconda frase
art. 1, punti da
20 a 26art. 1, par. 2
art. 1, punto 27 art. 8, 1o
comma
art. 1, punto 28 art. 10, par. 1art. 2 art. 2, par. 1art. 3, punti 1 e
2art. 1, punti 4
e 5 e art. 2,
par. 3, 1
otrat-
tino▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 93
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 3, punti 3 e
4art. 2, par. 3,
2oe3otrattino
art. 5, punto 5 art. 1, par. 1art. 3, punto 6 art. 1, par. 2
art. 4, par. 1 art. 1, par. 3art. 4, par. 2 art. 1, par. 3
art. 4, par. 3 art. 3, 2
o
comma
art. 4, par. 4 art. 6
art. 5 art. 2, par. 4
art. 6, par. 1 art. 3, 1o
comma
art. 6, par. 2 art. 2, 1ofrase
art. 7 art. 2, 2ofrase
art. 8, par. 1 e
2art. 4, 1oe2o
comma
art. 8, par. 3,
da a) a e)art. 4, 3o
comma, punti
da 1 a 5art. 1, 1o
comma
art. 8, par. 3,
da f) a i)art. 4, 3o
comma, punti
da 6 ad 8.1
art. 8, par. 3,
da j) a l)art. 4, 3o
comma, punti
da 9 ad 11▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 94
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 9 art. 3
art. 10, par. 1 art. 4, 3o
comma, punto
8.2
art. 10, par. 2 art. 1, 2o
comma
art. 11, punti
da 1 a 5.3art. 4 bis,
punti da 1 a
5.3
art. 11, punto
5.4.art. 4 bis,
punti da 1 a
5.4.art. 3
art. 11, punti
da 5.5. a 6.4.art. 4 bis,
punti da 5.5. a
6.4.
art. 11, punto
6.5.art. 4 bis,
punto 6.6.
art. 11, punto 7 art. 4 bis,
punto 6.5.
art. 11, punti 8
e9art. 4
art. 12, par. 1 art. 1
art. 12, par. 2 e
3art. 2
art. 13 art. 6, par. 1 e
2
art. 14, par. 1 e
2art. 7, parr. 1 e
4▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 95
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 14, par. 3 art. 4, 2o
comma
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9
art. 17 art. 7
art. 18 art. 7 bis
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4 ter
art. 22 art. 10, par. 2
art. 23 art. 9 bis
art. 24 art. 10, par. 1
art. 25 art. 9
art. 26 art. 5
art. 27 art. 8
art. 28, par. 1 art. 9, par. 3
art. 28, par. 2 art. 9, par. 1
art. 28, par. 3 art. 9, par. 2
art. 28, par. 4 art. 9, par. 4
art. 29 art. 10▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 96
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12
art. 32 art. 13
art. 33 art. 14, par. 1
art. 34 art. 14, par.
da 2 a 4
art. 35 art. 15
art. 36 art. 15 bis
art. 37 art. 15 ter
art. 38 art. 15 quater
art. 39 art. 14, par. 5
art. 40 art. 16
art. 41 art. 17
art. 42 art. 18
art. 43 art. 20, par. 1
art. 44 art. 20, par. 2
art. 45 art. 20, par. 3
art. 46 art. 19
art. 47 art. 19 bis
art. 48 art. 21▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 97
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 49 art. 23
art. 50 art. 24art. 51, par. 1 e
2art. 22, par. 1
art. 51, par. 3 art. 22, par. 3
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2, par 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4, par. 1
art. 57 art. 5, par. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7, par. 1 e
2
art. 60 art. 5, par. 1,
e art. 9
art. 61 art. 10, par. 1
e4
art. 62 art. 2, par. 2,
e art. 7, par. 3
art. 63, par. 1 art. 4, par. 2
art. 63, par. 2 art. 8
art. 63, par. 3 art. 10, par. 5▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 98
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 64 art. 11, par. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5
art. 67 art. 6, par. 1
art. 68 art. 2, par. 2
art. 69 art. 7, par. 2 e
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5, par. 1
art. 74 art. 5, par. 2
art. 75 art. 6, par. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4, par. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 99
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9
art. 86 art. 1, par. 3 e
4
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3, par. da
1a6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97, par. da
1a4art. 12, par. 1
e2
art. 97, par. 5 art. 12, par. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 100 art. 6, par. 3
art. 101 art. 29 sexiesart. 102 art. 29 bis
art. 103 art. 29 quater
art. 104 art. 29 quin-
quies
art. 105 art. 29 septies
art. 106, par. 1 art. 29 octiesart. 106, par. 2 art. 29 ter, 2
o
comma
art. 107 art. 29 noniesart. 108 art. 29 deciesart. 109 art. 3, punti 1,
2e3
art. 110 art. 3, punto 4
art. 111, par. 1 art. 26, 1
oe2o
comma
art. 111, par. 2 art. 4, par. 1art. 111, par. 3 art. 26, 3
o
comma
art. 112 art. 8 art. 27art. 113 art. 4, par. 2 art. 4, par. 2art. 114, par. 1 art. 4, par. 3▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 101
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 114, par. 2 art. 4, par. 3
art. 115 art. 4, par. 1
art. 116 art. 11art. 117 art. 28
art. 118 art. 29
art. 119 art. 4, 1
o
comma
art. 120 art. 2 bis, 1o
comma
art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
art. 122 art. 30
art. 123 art. 33
art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, par. 2 art. 11, par. 2 art. 11, par. 3
art. 126, 1o
commaart. 21
art. 126, 2o
commaart. 32
art. 127 art. 28 bis
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 102
Presente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
allegato I allegato
allegato II — — —————————
allegato III — — —————————▼B2001L0083 — IT — 01.07.2003 — 002.001 — 103