IZVJEŠĆE KOMISIJE EUROPSKOM PARLAMENTU I VIJEĆU u skladu s člankom 25. Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća o lijekovima za naprednu terapiju i o izmjeni Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */





IZVJEŠĆE KOMISIJE EUROPSKOM PARLAMENTU I VIJEĆU u skladu s člankom 25. Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća o lijekovima za naprednu terapiju i o izmjeni Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (Tekst značajan za EGP) 1. Uvod Znanstveni napredak doveo je do razvoja nove vrste lijekova koji se temelje na genskoj terapiji, terapiji somatskim stanicama i tkivnom inženjerstvu. Kako bi se osigurao zajednički okvir za stavljanje u promet takozvanih lijekova za naprednu terapiju (dalje u tekstu „LNP-ovi”), 2007. godine donesena je Uredba (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća o lijekovima za naprednu terapiju (dalje u tekstu „Uredba o LNP-ovima”)[1]. Uredba o LNP-ovima osmišljena je tako da se njome osigura visoka razina zaštite zdravlja ljudi kao i slobodno kretanje LNP-ova u EU-u. Temeljno je načelo Uredbe da odobrenje za stavljanje u promet mora biti dobiveno prije stavljanja u promet LNP-ova. Nadalje, odobrenje za stavljanje u promet može biti izdano samo ako se, nakon znanstvene ocjene kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti dokaže da koristi premašuju rizike. Zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti dostavljen Europskoj agenciji za lijekove (dalje u tekstu „Agencija”), a konačnu odluku donosi Komisija. Ovim postupkom osigurava se da te proizvode ocjenjuje specijalizirano tijelo (Odbor za napredne terapije; dalje u tekstu „ONT”) te da je odobrenje za stavljanje u promet valjano u svim državama članicama EU-a. Uredbom o LNP-ovima Agencija je ovlaštena davati znanstvene preporuke o tome treba li određeni proizvod smatrati LNP-om (dalje u tekstu „klasifikacije”). Dodatno, njome je predviđen novi instrument, takozvani postupak potvrđivanja, osmišljen kao poticaj malim i srednjim poduzećima (dalje u tekstu „MSP-ovi”) koja su bila uključena u prve faze razvoja LNP-ova, ali su im nedostajala sredstva za provođenje kliničkih ispitivanja. Konkretno, očekuje se da se potvrđivanjem usklađenosti kakvoće i pretkliničkih aspekata razvoja s relevantnim regulatornim zahtjevima pomogne MSP-ovima da privuku kapital te potpomogne prijenos istraživačkih aktivnosti na subjekte koji imaju kapacitet za stavljanje lijekova u promet. Uredba o LNP-ovima primjenjuje se od 30. prosinca 2008. Međutim, bilo je predviđeno prijelazno razdoblje za LNP-ove koji su se već nalazili na tržištu EU-a u trenutku donošenja Uredbe. Konkretno, traženo je da se genska terapija i terapija somatskim stanicama usklade s Uredbom do 30. prosinca 2011., a za proizvode dobivene tkivnim inženjerstvom traženo je da se usklade s novim zahtjevima do 30. prosinca 2012. Ovim Izvješćem, pripremljenim u skladu s člankom 25. Uredbe o LNP-ovima, Komisija sagledava stanje u pogledu LNP-ova u EU-u i analizira utjecaj Uredbe na napredne terapije. U izvješću su uzeti u obzir rezultati javnog savjetovanja o primjeni Uredbe o LNP-ovima koje su provele službe Komisije (dalje u tekstu „javno savjetovanje”).[2] 2. Aktivnosti istraživanja i razvoja naprednih terapija u EU-u: trenutačno stanje Istraživanje naprednih terapija u EU-u provodi se u znatnoj mjeri. Konkretno, do 250 zasebnih LNP-ova bilo je prijavljeno kod EudraCT[3] u razdoblju 2004. – 2010. Većinu istraživanja naprednih terapija provode mala poduzeća i subjekti koji djeluju na neprofitnoj osnovi. Tako je gotovo 70 % sponzora kliničkih istraživanja LNP-ova prijavljeno kod EudraCT neprofitne organizacije ili MSP-ovi; velikim farmaceutskim poduzećima obuhvaćeno je manje od 2 % svih sponzorstava. Isto tako, MSP-ovi podnose i većinu zahtjeva za dobivanje znanstvenog savjeta upućenih ONT-u (vidi odjeljak 3.5.). Prijenos istraživačkih aktivnosti u lijekove koji će biti na raspolaganju pacijentima općenito predstavlja izazov. Samo mali dio molekula koje se istražuju kao potencijalni lijekovi na kraju dobije odobrenje za stavljanje u promet. Većina molekula koje se istražuju ne dospije niti do faze ispitivanja na ljudima zbog različitih razloga (npr. pretpostavljeno djelovanje molekule ili mehanizam djelovanja nije potvrđeno ili pretklinička ispitivanja pokazuju da sigurnosni profil nije prihvatljiv). Pored toga, procjenjuje se da se, u prosjeku, za manje od četvrtine molekula koje se ispituju u kliničkim ispitivanjima izda odobrenje za stavljanje u promet. Razdoblje od identifikacije neke aktivne tvari do odobrenja lijeka obično može trajati više od deset godina. Zbog specifičnih svojstava naprednih terapija subjekti koji razvijaju LNP-ove suočavaju se s dodatnim poteškoćama. Na primjer, zbog različitosti sirovina teško je dokazati homogenost proizvoda. Isto tako, zbog malih veličina serija koje su obično na raspolaganju i njihova kratkog roka valjanosti (u rasponu od nekoliko sati do nekoliko dana) opsežno ispitivanje može postati nemoguće. Pored toga, provedba randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja nije uvijek izvodiva, na primjer, ako primjena proizvoda zahtijeva operativni postupak (tj. većina proizvoda dobivenih tkivnim inženjerstvom) ili ako nisu na raspolaganju alternativni postupci. Pored toga, razvoj LNP-ova dodatno ometa činjenica da istraživači obično nemaju odgovarajuće financiranje i ne posjeduju regulatornu stručnost potrebnu kako bi se uspješno snalazili u postupcima dobivanja odobrenja za stavljanje u promet. Nadalje, nesigurnost u pogledu povrata ulaganja značajno odvraća ulagače. 3. Pregled primjene Uredbe o LNP-ovima od 1. siječnja 2009. do 30. lipnja 2013. Uredba o LNP-ovima važan je korak u zaštiti pacijenata od znanstveno neutemeljenog liječenja. Pored toga, Uredbom o LNP-ovima stvoren je zajednički okvir za ocjenjivanje naprednih terapija u EU-u. Razvoj naprednih terapija je tek na početku i samo četiri LNP-a dobila su odobrenje za stavljanje u promet. Međutim, mnogo intenzivnija aktivnost ONT-a na području davanja znanstvenih savjeta i klasifikacije, kao i velik broj kliničkih ispitivanja kojima su obuhvaćeni LNP-ovi, upućuju na dinamična zbivanja u sektoru istraživanja. 3.1. Specijalizirano tijelo i prilagođen regulatorni okvir Osnivanje ONT-a, kako je predviđeno u članku 20. Uredbe, glavna je ključna točka u provedbi Uredbe o LNP-ovima. U ovaj su Odbor uključeni neki od najboljih raspoloživih stručnjaka u EU-u na području ocjenjivanja kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti LNP-ova. Odbor je svoj prvi sastanak održao u siječnju 2009. Pored toga, skupina za suradnju između ONT-a i prijavljenih tijela za medicinske proizvode osnovana je u studenome 2010. kao savjetodavna skupina ONT-a za kombinirane LNP-ove.[4] Uredbom o LNP-ovima Komisija je ovlaštena za donošenje posebnih zahtjeva u pogledu sadržaja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet, dobre proizvođačke prakse, dobre kliničke prakse i sljedivosti LNP-ova. Izmjenom dijela IV. Priloga Direktivi 2001/83/EZ donesenom 14. rujna 2009. prilagođeni su neki zahtjevi u pogledu sadržaja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet za LNP-ove.[5] Pored toga, revidirane Smjernice o dobroj proizvođačkoj praksi koje sadržavaju posebne prilagodbe za LNP-ove primjenjuju se od 31. siječnja 2013.[6] Međutim, još se očekuje donošenje posebnih zahtjeva u pogledu dobre kliničke prakse i sljedivosti jer se smatralo da je potrebno dodatno iskustvo radi boljeg razumijevanja vrste potrebnih prilagodbi.[7] Posebne odredbe kojima se uređuje postupak potvrđivanja donesene su Uredbom Komisije (EZ) br. 668/2009 od 24. srpnja 2009.[8] 3.2. Odobrenja za stavljanje u promet Do 30. lipnja 2013. Agenciji je podneseno deset zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet za LNP-ove. Pet ih se odnosilo na proizvode koji su se već nalazili na tržištu EU-a. Od deset zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet za četiri je postupak uspješno završen i Komisija je izdala odobrenje za stavljanje u promet za: - ChondroCelect, proizvod dobiven tkivnim inženjerstvom za popravak pojedinačnog simptomatskog oštećenja hrskavice femoralnog kondila koljena u odraslih osoba;[9] - Glybera, lijek za gensku terapiju indiciran u odraslih pacijenata kojima je dijagnosticiran nasljedni nedostatak lipoprotein lipaze (LPLD) i koji pate od jakih ili višestrukih napadaja pankreatitisa unatoč ograničenjima masti u prehrani;[10] - MACI, kombinirani LNP indiciran za popravak simptomatskog oštećenja hrskavice koljena u cijeloj njezinoj debljini (stupanj III. i IV. modificirane klasifikacije po Outerbridgeu) od 3 – 20 cm2 u odraslih pacijenata s završenim razvojem kostura;[11] - Provenge, lijek temeljen na terapiji somatskim stanicama indiciran za liječenje asimptomatskog ili minimalno simptomatskog metastatskog (nevisceralnog) karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju u odraslih muškaraca u kojih kemoterapija još nije klinički indicirana.[12] Nasuprot tome, četiri su zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet odbijena. Jedan od tih zahtjeva odnosio se na proizvod koji se nalazio na tržištu prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima. Na dan 30 lipnja 2013. ONT je razmatrao dva zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet. 3.3. Klasifikacije ONT je primio 87 zahtjeva i izdao 81 preporuku za klasifikaciju do 30. lipnja 2013.[13] Gotovo polovina svih primljenih zahtjeva za klasifikaciju potjecala je od MSP-ova, a dodatnih 15 % zahtjeva došlo je iz neprofitnog sektora. Zahtjevi za klasifikaciju od velikih farmaceutskih poduzeća obuhvaćali su oko 5 % svih zahtjeva. 3.4. Potvrđivanja Agenciji su do 30. lipnja 2013. dostavljena samo tri zahtjeva za potvrđivanje. Dva su se zahtjeva odnosila isključivo na podatke o kakvoći, dok se treći zahtjev odnosio na podatke o kakvoći i nekliničke podatke. U sva tri slučaja ONT je izdao potvrdu. 3.5. Znanstveni savjeti Do 30. lipnja 2013. Agencija je dala znanstvene savjete u pogledu LNP-ova u 93 navrata; savjeti su se odnosili na 65 različitih proizvoda. Više od 60 % zahtjeva za dobivanje znanstvenog savjeta dostavili su MSP-ovi, a ostalih 6 % došlo je od sveučilišta. Zahtjevi od velikih farmaceutskih poduzeća obuhvaćali su manje od 10 % svih zahtjeva. Dodatno napominjemo da je sedam od deset podnositelja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet prethodno zatražilo znanstveni savjet. 4. Analiza Doprinos Uredbe o LNP-ovima javnom zdravlju može se mjeriti u odnosu na dva parametra: (1) opseg u kojem su novi LNP-ovi postali dostupni u EU-u i (2) opseg u kojem su odobreni LNP-ovi djelotvorni i sigurni. Iako ne postoje indikacije koje upućuju na to da odredbe Uredbe o LNP-ovima nisu dovoljno sveobuhvatne kako bi se njima osigurali dobra kakvoća, djelotvornost i sigurnost odobrenih proizvoda, potrebno je razmotriti dovodi li se visoka razina zaštite javnog zdravlja koja se želi postići Uredbom u pitanje stavljanjem u promet proizvoda sa svojstvima LNP-ova izvan okvira Uredbe o LNP-ovima (npr. u skladu s regulatornim okvirom koji se primjenjuje na tkiva i stanice, medicinske proizvode i drugo). Treba dodatno razmotriti ima li prostora za omogućavanje dostupnosti pacijentima većeg broja LNP-ova. 4.1. Utjecaj LNP-ova na dostupnost postojećih LNP-ova 4.1.1. Napredne terapije dostupne u EU-u prije Uredbe o LNP-ovima Teško je dobiti precizne brojke o broju lijekova za naprednu terapiju koji su se nalazili na tržištu EU-a prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima. To se može djelomično objasniti svojstvenim poteškoćama povezanima s primjenom definicije „LNP-a ” (vidi odjeljak 4.3.). Države članice prijavile su 31 LNP kao zakonski prisutan na tržištu EU-a prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima.[14] Ovu brojku treba uzeti s oprezom jer je, s jedne strane, isti proizvod moglo prijaviti nekoliko država članica te, s druge strane, sve države članice nisu mogle izvršiti prijavu. Čak ni među državama članicama koje su izvršile prijavu nije isključeno da su prijavljene brojke nepotpune s obzirom na to da neki proizvodi možda nisu bili stavljeni u promet kao tkiva/stanice ili medicinski proizvodi unatoč mogućnosti da potpadaju pod definiciju LNP-a. Treba napomenuti da je određeni broj država članica naveo da nijedan LNP nije bio dostupan na njihovu državnom području prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima, a nedostupnost tih proizvoda bila je uobičajenija u manjim državama članicama. 4.1.2. Napredne terapije nakon stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima Mali broj zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet koje je Agencija primila (vidi odjeljak 3.2.) pokazuje da značajan broj subjekata koji razvijaju LNP-ove koji su bili na tržištu prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima nije podnio zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet. Prema podacima koje su dostavile države članice, do travnja 2012. bilo je odobreno oko 60 izuzeća od obveze dobivanja odobrenja za stavljanje u promet prije stavljanja u promet lijekova za naprednu terapiju.[15] Izuzeća su bila odobrena u skladu s člankom 3. stavkom 7. Direktive 2001/83 (takozvano „bolničko izuzeće”) kao i u skladu s drugim odredbama Direktive, posebno člankom 5.[16] Iz toga proizlazi da je učinke stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima na dostupnost prethodno dostupnih lijekova teško utvrditi u praksi: S jedne strane, značajan broj postojećih LNP-ova i dalje se upotrebljava bez odobrenja za stavljanje u promet u skladu s izuzećima koja su odobrile države članice (bolničko izuzeće ili druga izuzeća). S druge strane, većina LNP-ova za koje su države članice prijavile da su stavljeni u promet na njihovim državnim područjima prije stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima bili su proizvodi koji sadržavaju hondrocite (16 od 31). Budući da je odobrenje za stavljanje u promet u skladu s Uredbom o LNP-ovima valjano u svim državama članicama i s obzirom na to da su dva odobrenja za stavljanje u promet izdana za proizvode koji sadržavaju hondrocite, moguće je da je primjena Uredbe o LNP-ovima u stvarnosti dovela do veće pokrivenosti područja EU-a tim proizvodima. 4.2. Bolničko izuzeće Uredbom o LNP-ovima državama članicama daje se ovlast da odobravaju upotrebu LNP-ova izrađenih nerutinski po narudžbi za određenog pacijenta ako ne postoji odobrenje za stavljanje u promet pod uvjetom da se proizvod upotrebljava za određenog pacijenta u bolnici i uz profesionalnu odgovornost zdravstvenog radnika.[17] Takozvanim bolničkim izuzećem zahtijeva se primjena nacionalnih zahtjeva u pogledu kakvoće, sljedivosti i farmakovigilancije jednakovrijednih onima koji se zahtijevaju za odobrene lijekove. Bolničkim se izuzećem pacijentima omogućuje da prime LNP u kontroliranim uvjetima u slučajevima kad nije dostupan odobreni lijek. Njime je neprofitnim organizacijama (kao što su sveučilišta i bolnice) dodatno olakšano istraživanje i razvoj lijekova za naprednu terapiju i može biti vrijedan alat za pribavljanje informacija prije traženja odobrenja za stavljanje u promet. Međutim, iskustvo stečeno nakon stupanja na snagu Uredbe ukazuje na to da postoji opasnost od toga da preširoka upotreba bolničkog izuzeća može odvraćati od podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet. Konkretno, za LNP-ove s odobrenjem za stavljanje u promet troškovi razvoja i održavanja veći su nego za LNP-ove koji postaju dostupni bolničkim izuzećem, s obzirom na to da je odobrenje za stavljanje u promet povezano sa strožim zahtjevima u pogledu podataka i obvezama nakon stavljanja u promet. Stoga su subjekti koji razvijaju lijekove koji traže odobrenje za stavljanje u promet stavljeni u konkurentski nepovoljan položaj u odnosu na one koji stavljaju proizvode u promet bolničkim izuzećem. Ako bi bolničko izuzeće postalo uobičajen način stavljanja u promet lijekova za naprednu terapiju, to bi imalo štetne posljedice za javno zdravlje. Ponajprije, klinička ispitivanja ostaju glavni način dobivanja pouzdanih informacija o djelotvornosti i sigurnosti lijeka te bi sustavna primjena kompleksnih lijekova uz nepostojanje odgovarajućih kliničkih ispitivanja mogla dovesti pacijente u opasnost. Kao drugo, prikupljanje podataka o djelotvornosti i sigurnosti lijeka bilo bi ozbiljno ugroženo jer bi svaka lokacija stvarala samo informacije o malenom broju pacijenata i ne bi postojao prijenos informacija tijelima druge države članice u kojoj bi se ista vrsta proizvoda mogla isto tako upotrebljavati na temelju bolničkog izuzeća. Pored toga, lijek ne bi bio dostupan svim pacijentima u EU-u. Stoga je potrebno uspostaviti ravnotežu između potrebe za osiguravanjem da LNP-ovi budu dostupni pacijentima samo nakon što su na odgovarajući način dokazane njihova kakvoća, djelotvornost i sigurnost i potrebe za omogućivanjem ranog pristupa novim lijekovima u slučaju nezadovoljenih zdravstvenih potreba. Tijekom javnog savjetovanja nedostatak usklađenosti u pogledu uvjeta koje države članice traže za primjenu izuzeća isto je utvrđen kao razlog za zabrinutost. Upotreba izuzeća veoma se razlikuje među različitim državama članicama, djelomično zbog različitih pristupa značenju termina „nerutinski”. Na primjer, dok se pojam „nerutinski” shvaća usko u nekim državama članicama u kojima je maksimalni broj pacijenata fiksan, u drugima ne postoji ograničenje i izuzeće se primjenjuje od slučaja do slučaja. Pojašnjenjem uvjeta pod kojima je moguće bolničko izuzeće i pridruženih zahtjeva moglo bi se pridonijeti poboljšanju funkcioniranja internog tržišta lijekova za naprednu terapiju. U tom kontekstu treba na odgovarajući način razmotriti izvješćivanje o rezultatima, posebno negativnim rezultatima, tako da pacijenti ne budu nepotrebno izloženi nesigurnim/nedjelotvornim lijekovima. Druga pitanja kod kojih bi moglo biti koristi od dodatnog pojašnjenja uključuju: – ulogu odredaba o izuzećima Direktive 2001/83/EZ osim bolničkog izuzeća (posebno njezina članka 5. stavka 1.) u kontekstu LNP-ova i – ulogu podataka nastalih upotrebom proizvoda u skladu s bolničkim izuzećem u kontekstu zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet. 4.3. Područje primjene Uredbe i klasifikacija LNP-ova 4.3.1. Područje primjene Uredbe o LNP-ovima LNP-ovima se smatraju tri vrste lijekova: genske terapije, terapije somatskim stanicama i proizvodi tkivnog inženjerstva. Procjena pripada li određeni proizvod nekoj od ovih kategorija može uključivati kompleksne znanstvene prosudbe. Konkretno, na pitanje treba li se manipulacija živim materijalom smatrati bitnom može biti teško odgovoriti. Čak i pitanje jesu li stanice ili tkiva namijenjene izvršavanju iste funkcije u donora i primatelja može u nekim slučajevima biti sporno (npr. materijal koštane srži). Iskustvo u primjeni definicija različitih kategorija LNP-ova od strane ONT-a pokazuje da neke aspekte definicije treba dodatno pojasniti kako bi se osigurala bolja usklađenost zakonskih definicija sa znanstvenom stvarnošću na kojoj se temelje. Dodatno, s obzirom na to da su lijekovi za naprednu terapiju predmet istraživanja na kojem se postiže brz znanstveni napredak, potrebno je stalno revidirati definicije genske terapije, terapije somatskim stanicama i proizvode tkivnog inženjerstva. Pojavljuju se novi inovativni proizvodi koji nisu jasno definirani postojećim odredbama. Na primjer, razvoj medicinskih proizvoda koji omogućuju prikupljanje stanica i tkiva, njihovu obradu u zatvorenom okolišu i njihovo ponovno injektiranje u donora unutar istog postupka otvara pitanje kako treba regulirati te postupke (posebno u slučaju nehomologne upotrebe). 4.3.2. Klasifikacija Sve veći broj inovativnih bioloških proizvoda ima svojstva koja bi mogla potpadati pod različite regulatorne režime (npr. lijekovi, medicinski proizvodi, kozmetika ili tkiva i stanice). Jasnoća u pogledu režima koji se primjenjuje na nove proizvode ključna je za postizanje odgovarajuće razine zaštite javnog zdravlja. Nadalje, subjekti koji razvijaju lijekove isto tako trebaju jasno razumjeti regulatorni okvir koji će se primjenjivati na njihove proizvode tako da postupak razvoja mogu prilagoditi relevantnim zahtjevima. Međutim, prijavljeni su slučajevi kada su nadležna tijela država članica donijela različite zaključke u pogledu toga treba li određeni proizvod smatrati LNP-om. Razlike koje postoje u EU-u u pogledu klasifikacije LNP-ova isto su tako utvrđene kao razlog za zabrinutost u javnom savjetovanju koje su provele službe Komisije tijekom pripreme ovog izvješća. Mogućnost da isti proizvod može biti podvrgnut različitim zahtjevima unutar EU-a podrazumijeva da je razina zaštite javnog zdravlja različita ovisno o mjestu boravišta pacijenta. Činjenica da se isti proizvod može stavljati na tržište ovisno o različitim regulatornim režimima ne samo da je nepoželjna sa stajališta javnog zdravlja, već i ugrožava poticaje za razvoj LNP-ova. Ponajprije, nesigurnost u pogledu marketinškog potencijala proizvoda obeshrabruje investicije. Kao drugo, različita klasifikacija istog proizvoda narušava tržišno natjecanje između subjekata koji razvijaju lijekove. Konačno, primjena različitih regulatornih zahtjeva unutar EU-a ometa slobodu kretanja tih proizvoda. Uredbom o LNP-ovima Agenciji je dodijeljen zadatak davati znanstvene preporuke o klasifikaciji lijekova za naprednu terapiju. Savjeti se daju besplatno i nisu obvezujući. Mehanizam klasifikacije predviđen u Uredbi o LNP-ovima pokazao je dvije snage. Kao prvo, centraliziranim ocjenjivanjem osigurava se jedinstveno stajalište na području cijelog EU-a i osigurava sigurnost. Kao drugo, to što se usluga pruža besplatno potaknulo je mala poduzeća da upotrebljavaju ovaj mehanizam (vidi odjeljak 3.3.). Prema stajalištu Komisije, to je pozitivan ishod jer može pomoći osigurati da postupak razvoja tih proizvoda bude osmišljen u ranoj fazi tako da se maksimalno poveća vjerojatnost dobivanja odobrenja za stavljanje u promet. Međutim, sadašnji mehanizam klasifikacije pokazuje i neke slabosti. Ponajprije, subjekt koji razvija lijek koji odluči staviti u promet proizvod bez pripreme podataka o djelotvornosti i sigurnosti, i/ili bez poštovanja zahtjeva u pogledu kakvoće i farmakovigilancije koji su uobičajeni za lijekove može zanemariti zaključak ONT-a da je određeni proizvod LNP. Druga je slabost ograničenje sadašnjeg sustava da nadležna tijela država članica nemaju mogućnost zatražiti mišljenje ONT-a kad se suoče s dvojbom o tome treba li određeni proizvod smatrati LNP-om. 4.4. Zahtjevi za dobivanje odobrenja za stavljanje u promet LNP-ova 4.4.1. Opće napomene Uredba o LNP-ovima predstavlja razvoj postupaka, koncepata i zahtjeva za lijekove koji se temelje na kemikalijama. Međutim, LNP-ovi imaju vrlo različita svojstva. Pored toga, za razliku od lijekova koji se temelje na kemikalijama, istraživanje za lijekove za napredne terapije u najvećoj mjeri provode sveučilišta, neprofitne organizacije i MSP-ovi, koji imaju samo ograničena financijska sredstva i često nisu upoznati s regulatornim sustavom kojim se uređuju lijekovi. Direktivom Komisije 2009/120/EC predviđeni su prilagođeni zahtjevi u pogledu informacija koje podnositelji zahtjeva moraju dostaviti kad podnose zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet LNP-ova. Predviđena je i mogućnost primjene pristupa temeljenog na riziku radi određivanja opsega podataka o kakvoći te nekliničkih i kliničkih podataka. Međutim, javno je savjetovanje pokazalo da je široko rasprostranjeno mišljenje da treba unijeti dodatnu fleksibilnost, posebno u području kakvoće, u cilju osiguravanja da se kod zahtjeva za podnošenje prijave za odobrenje za stavljanje u promet uzimaju u obzir znanstveni napredak i specifična svojstva LNP-ova. S ovim stajalištem slažu se ispitanici koji predstavljaju industriju, pacijente, bolnice, sveučilišta i neprofitne organizacije. Pored mogućih posebnih prilagodbi zahtjeva u pogledu kakvoće i/ili podataka o djelotvornosti/sigurnosti, smatra se da, kako bi se omogućio zamah lijekova za napredne terapije, treba istražiti i alternativne pristupe smanjenju regulatornih troškova. Tako je tijekom javnog savjetovanja nekoliko ispitanika predložilo da se uvede izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju ograničenih podataka, što bi se trebalo upotrebljavati u ograničenom broju slučajeva, posebno u slučajevima nezadovoljenih zdravstvenih potreba. Prikupljeni podaci o upotrebama u ograničenom broju slučajeva kasnije bi se mogli upotrebljavati za proširenje izdavanja odobrenja za stavljanje u promet do točke u kojoj će postati standardno odobrenje. 4.4.2. Slučaj autolognih LNP-ova U slučaju autolognih proizvoda stanice/tkiva uzimaju se od pacijenta, zatim se obrađuju ili proširuju te se konačno vraćaju istom pacijentu. Početni materijal (tj. stanice/tkiva) različit je za svakog pacijenta te, posljedično, postupak proizvodnje tih proizvoda ima posebna obilježja u usporedbi s drugim lijekovima. Ipak, svi autologni proizvodi ne suočavaju se s istim izazovima u pogledu proizvodnje. U tom je smislu primjereno razlikovati dva različita scenarija. S jedne se strane nalaze autologni proizvodi kod kojih se pacijentove stanice/tkiva šalju u farmaceutsko poduzeće i konačni se lijek vraća bolnici radi implantacije/injektiranja u istog pacijenta. ChondroCelect, MACI i Provenge, koji su dobili centralizirano odobrenje za stavljanje u promet, primjeri su takvih autolognih LNP-ova. S druge strane, postoje slučajevi u kojima se pacijentovim stanicama/tkivima manipulira u bolnici (npr. s pomoću medicinskih proizvoda koji su razvijeni za separaciju stanica i njihovu manipulaciju) prije vraćanja u istog pacijenta. Tijekom javnog savjetovanja neki su ispitanici smatrali da autologne LNP-ove ne treba regulirati kao lijekove. Iako bi ovaj pristup smanjio troškove razvoja povezane s upotrebom tih proizvoda, stav je Komisije da bi potreba za osiguranjem odgovarajuće razine zaštite javnog zdravlja trebala prevladati nad ekonomskim razlozima. Reguliranjem ovih proizvoda kao lijekova osigurava se da nezavisno i visokospecijalizirano tijelo utvrđuje da je omjer koristi i rizika od njih pozitivan, da se provodi praćenje pacijenata nakon liječenja te da dugoročni učinci liječenja budu poznati zdravstvenim radnicima (ne samo u pogledu sigurnosti već i djelotvornosti). Međutim, važno je da zahtjevi koji se primjenjuju na autologne proizvode budu razmjerni i prilagođeni njihovim posebnim svojstvima. Zahtijevanjem da autologni proizvodi koji se proizvode u bolnici prije primjene na pacijentu udovoljavaju zahtjevima kontrole kvalitete i proizvodnim zahtjevima za standardizirane lijekove koji se temelje na kemikalijama spriječio bi se razvoj tih lijekova u praksi jer bi za svaki lijek bilo potrebno odobravanje serije i za svaku bi bolnicu bila potrebna proizvodna dozvola. 4.4.3. Slučaj kombiniranih LNP-ova Kombinirani LNP jest LNP koji sadržava živuće stanice ili tkiva i koji uključuje jedan ili više medicinskih proizvoda kao sastavni dio proizvoda. LNP-ovi koji uključuju medicinski proizvod ali sadržavaju nežive stanice ili tkiva isto su tako kombinirani LNP-ovi ako je djelovanje stanica/tkiva na ljudsko tijelo primarno djelovanje medicinskog proizvoda. Prema sadašnjim pravilima, ONT provodi konačno znanstveno ocjenjivanje kombiniranih LNP-ova. Međutim, za dio koji se odnosi na medicinski proizvod, Agencija se treba oslanjati na ocjenu prijavljenih tijela (ako postoje). Ako nije dostupna ocjena prijavljenih tijela, Agencija u načelu treba konzultirati jedno od njih, osim ako ONT smatra da to nije potrebno. Javno je savjetovanje pokazalo da se odvojeno ocjenjivanje medicinskog proizvoda i lijeka općenito smatra prevelikim teretom ako se medicinski proizvod ne stavlja odvojeno u promet. Stoga je postojala snažna podrška načelu jedinstvenog ocjenjivanja (koje provodi ONT) za LNP-ove kad je medicinski proizvod sastavni dio proizvoda (tj. kod svih kombiniranih LNP-ova). Pored toga, javno je savjetovanje pokazalo da dionici teško razumiju interakciju između Agencije i prijavljenih tijela u praksi. Identificirana je i opasnost da se sadašnjim okvirom potiče subjekte koji razvijaju lijekove da upotrebljavaju već odobrene medicinske proizvode (čak i ako su za upotrebu različitu od namjeravane upotrebe u kombiniranom LNP-u) umjesto da razvijaju nove, primjerenije medicinske proizvode. Ovakvo postupanje može biti potaknuto shvaćanjem da će odabir medicinskog proizvoda s oznakom CE olakšati regulatorni postupak. 4.5. Postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet Uredbom o LNP-ovima traži se da se zahtjevi za odobrenje za stavljanje u promet lijekova za naprednu terapiju dostavljaju Agenciji. Znanstvena procjena tih lijekova uključuje do pet odbora. Konkretno: i. ONT ocjenjuje zahtjeve za odobrenje za stavljanje u promet i daje mišljenje Odboru za lijekove za primjenu u ljudi („CHMP”); ii. CHMP izdaje mišljenje koje se dostavlja Komisiji; iii. Odbor za procjenu rizika u području farmakovigilancije („PRAC”) daje preporuke CHMP-u pogledu pitanja farmakovigilancije; iv. Pedijatrijski odbor („PDCO”) intervenira kod pitanja povezanih s obvezama nametnutim u skladu s Uredbom (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća;[18] i v. Odbor za lijekove za liječenje rijetkih i teških bolesti („COMP”) daje znanstvena mišljenja Komisiji o pitanjima povezanima s primjenom poticaja za lijekove za rijetke bolesti (ovaj se odbor uključuje samo ako podnositelj zahtjeva zatraži status lijeka za rijetke bolesti). Sadašnji postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet pokazao se složenim za primjenu u praksi, a zahtjevan je i za potencijalne podnositelje zahtjeva, a to su obično subjekti koji nisu upoznati s centraliziranim postupkom izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. U tom je smislu javno savjetovanje pokazalo da se postupak procjene LNP-ova u Agenciji smatra presloženim, posebno za MSP-ove i neprofitne organizacije. Kao zaključak, iskustvo stečeno nakon stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima upućuje na to da postoji prostor za pojednostavnjenje postupka za procjenu LNP-ova. Pojednostavnjenje ovog postupka trebalo bi ne samo donijeti koristi za potencijalne podnositelje zahtjeva, već i osigurati sveobuhvatno ocjenjivanje ovih kompleksnih proizvoda i jasnu podjelu odgovornosti za ovu zadaću unutar Agencije. 4.6. Potvrđivanje Potvrđivanje podataka u pogledu kakvoće i nekliničkih podataka od strane Agencije bio je novi instrument čiji je cilj bio pomoći MSP-ovima da privuku ulaganja / postignu prihod za razvoj LNP-ova. Po analogiji sa smanjenjima primijenjenima u slučaju znanstvenih savjeta Agencija je primijenila smanjenje naknade od 90 % na zahtjeve za potvrđivanje koje dostavljaju MSP-ovi.[19] Međutim, vrlo malen broj primljenih zahtjeva za potvrđivanje rezultat je koji razočarava. Slaba upotreba postupka potvrđivanja djelomično se može objasniti isključivanjem nekomercijalnih subjekata iz programa potvrđivanja. Proširivanjem kategorije podnositelja zahtjeva koji bi mogli podnijeti zahtjev za potvrđivanje stoga bi se moglo pomoći povećati vrijednost ovog instrumenta. Pored toga, rezultati javnog savjetovanja i istraživanje koje je provela EMA[20] upućuju na to da bi se vrijednost potvrđivanja mogla povećati kad bi se napravile neke izmjene kao što je pojašnjenje veze između potvrđivanja i postupka izdavanja odobrenja za stavljanje u promet ili proširenje programa potvrđivanja tako da pokriva druge dijelove dokumentacije (tj. kliničke aspekte). 4.7. Znanstveni savjeti Rani kontakti između subjekata koji razvijaju LNP-ove i nadležnih tijela važni su kako bi se osiguralo da razvojne aktivnosti budu osmišljene na najbolji mogući način kako bi se maksimalno povećale mogućnosti dobivanja odobrenja za stavljanje u promet. Razumijevanje u početnoj fazi razvoja zahtjeva koji su potrebni za dokazivanje djelotvornosti i sigurnosti proizvoda posebno je važno za subjekte koji razvijaju LNP-ove koji nisu upoznati s postupcima izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. Kao poticaj subjektima koji razvijaju LNP-ove da raspravljaju o razvoju svojih proizvoda s Agencijom, Uredbom o LNP-ovima predviđena su značajna smanjenja naknada za zahtjeve za dobivanje znanstvenog savjeta. Popust je išao do 90 % u slučaju MSP-ova. Velik broj zahtjeva za dobivanje znanstvenog savjeta koje je Agencija primila u razdoblju koje se razmatra u ovom izvješću pozitivan je razvoj koji može pridonijeti uspješnom prijenosu istraživanja u lijekove. Od posebne je važnosti činjenica da je većina zahtjeva za dobivanje znanstvenog savjeta potekla od MSP-ova (vidi odjeljak 3.5). Velik popust primijenjen za MSP-ove stoga se pokazao učinkovitim. Nasuprot tome, isključivanje određenih neprofitnih organizacija iz poticaja za naknade u javnom je savjetovanju prepoznato kao nedostatak. Malen postotak zahtjeva za dobivanje znanstvenog savjeta od sveučilišta (6 %) upućuje na to da bi se smanjenjem naknada analognom smanjenju koje se primjenjuje na MSP-ove moglo potaknuti istraživače koji rade na sveučilištima (ili u drugim neprofitnim organizacijama) da zatraže znanstvene savjete od Agencije. 4.8. Poticaji za naknade za podnošenje prijave za odobrenje za stavljanje u promet i obveze nakon stavljanja u promet Naknade povezane s podnošenjem prijave za odobrenje za stavljanje u promet i aktivnostima nakon stavljanja u promet (tijekom prve godine nakon izdavanja odobrenja) smanjene su za 50 % za MSP-ove i bolnice ako je postojao interes u pogledu javnog zdravlja za predmetne LNP-ove. Međutim, ta smanjenja naknada bila su vremenski ograničena i više se ne primjenjuju. Teško je donositi općenite zaključke o utjecaju tih poticaja za naknade jer su izdana samo dva odobrenja za stavljanje u promet dok su one bile na snazi. Međutim, općenito, troškovi povezani s aktivnostima nakon stavljanja u promet mogu biti znatni, posebno ako se nametne velik broj obveza nakon stavljanja u promet. Te si troškove možda neće moći priuštiti mala poduzeća, posebno do trenutka kad lijek može početi stvarati dobit (tj. u očekivanju suglasnosti nacionalnih tijela nadležnih za postupke nadoknade troškova). 5. Zaključci Lijekovi za naprednu terapiju imaju potencijal biti od znatne koristi za pacijente. Međutim, još uvijek postoji mnogo nepoznanica i stoga je važno uspostaviti odgovarajuće kontrole radi sprječavanja štetnih posljedica za javno zdravlje. Uredbom o LNP-ovima štite se pacijenti tako što se traži da najbolji dostupni stručnjaci u EU-u provedu nezavisno ispitivanje LNP-ova u skladu s visokim standardima kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti prije nego što se proizvod stavi na raspolaganje pacijentima. Međutim, preteški zahtjevi mogli bi imati štetne posljedice za javno zdravlje jer bi se njima moglo spriječiti pojavu valjanih lijekova za nezadovoljene zdravstvene potrebe. Propisi u ovom području trebali bi pridonijeti stvaranju uvjeta kojima se potiče pojavu novih lijekova, uz osiguravanje visoke razine zaštite javnog zdravlja. Isto tako, važno je da regulatorni okvir bude prilagođen brzom znanstvenom napretku. Na temelju iskustva stečenog do stupanja na snagu Uredbe o LNP-ovima mogu se utvrditi neke mogućnosti kojima bi se potpomogao prijenos istraživanja u LNP-ove koji bi bili na raspolaganju pacijentima unutar EU-a uz zadržavanje visoke razine zaštite javnog zdravlja, uključujući: — pojašnjenje područja primjene Uredbe o LNP-ovima usklađivanjem sadašnjih definicija LNP-ova i njihovim odražavanjem na odgovarajući regulatorni okvir za nove inovativne proizvode koji možda nisu obuhvaćeni postojećim odredbama, — razmatranje mjera za izbjegavanje razlika u klasifikaciji LNP-ova u EU-u, — pojašnjenje uvjeta za primjenu bolničkog izuzeća, kao i uloge podataka dobivenih od njega u kontekstu postupaka izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, — izmjenu zahtjeva za odobravanje LNP-ova u cilju osiguravanja da primjenjivi zahtjevi budu razmjerni i prilagođeni njihovim posebnim svojstvima, posebno uzimajući u obzir autologne proizvode, — pojednostavnjenje postupaka izdavanja odobrenja za stavljanje u prome, — proširivanje postupka potvrđivanja i pojašnjenja veze između potvrđivanja i postupka izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, — stvaranje povoljnijeg okruženja za subjekte koji razvijaju LNP-ove koji rade u akademskom ili neprofitnom okruženju, uključujući poticanjem ranih kontakata s nadležnim tijelima primjenom smanjenja naknada za znanstvene savjete i proširivanjem programa potvrđivanja na te subjekte, — razmatranjem mogućih poticaja za naknade radi smanjenja financijskog utjecaja obveza nakon stavljanja u promet. [1] Uredba (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća od 13. studenoga 2007. o lijekovima za naprednu terapiju i o izmjeni Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (SL L 324, 10.12.2007., str. 121.). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Baza podataka o svim kliničkim ispitivanjima koji su započeti u EU-u nakon 1. svibnja 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] Direktiva Komisije 2009/120/EZ o izmjeni Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu u odnosu na lijekove za naprednu terapiju (SL L 242, 15.9.2009., str. 3.). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] Neke preporuke u pogledu dobre kliničke prakse za LNP-ove objavile su službe Komisije (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf) [8] Uredba Komisije (EZ) br. 668/2009 o provedbi Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu procjenjivanja i certifikacije kakvoće i nekliničkih podataka vezanih uz lijekove za naprednu terapiju koje su razvila mikro, mala i srednja poduzeća (SL L 194, 25.7.2009., str. 7.). [9] Odobrenje za stavljanje u promet izdano Odlukom Komisije C (2009) 7726 od 5. listopada 2009. [10] Odobrenje za stavljanje u promet izdano Odlukom Komisije C (2012) 7708 od 25. listopada 2012. [11] Odobrenje za stavljanje u promet izdano Odlukom Komisije C (2013) 4190 od 27. lipnja 2013. [12] Odobrenje za stavljanje u promet izdano Odlukom Komisije C (2013) 5841 od 6. rujna 2013. [13] Postupak klasifikacije bio je u tijeku za preostalih šest zahtjeva. [14] Skupni podaci iz anketa koje je provela EMA u 2007. i 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Člankom 5. stavkom 1. Direktive 2001/83 predviđa se da države članice mogu isključiti iz odredaba Direktive lijekove koji se isporučuju na temelju nenaručene narudžbe, pripravljene u dobroj vjeri, prema specificiranim podacima ovlaštenoga zdravstvenog radnika za primjenu za određenog pacijenta, na njegovu vlastitu odgovornost. [17] Članak 28. stavak 2. Uredbe o LNP-ovima kojim je izmijenjen članak 3. Direktive 2001/83. [18] Uredba (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća o lijekovima za pedijatrijsku upotrebu i izmjeni Uredbe (EEZ) br. 1768/92, Direktive 2001/20/EZ, Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (SL L 378, 27.12.2006., str.1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf