HR Službeni list Europske unije C 424/3

Obavijest Komisije o primjeni članaka 3., 5. i 7. Uredbe (EZ) br. 141/2000 o lijekovima za rijetke bolesti

(2016/C 424/03)

A. UVOD

Cilj je Uredbe (EZ) br. 141/2000 (1) o lijekovima za rijetke bolesti potaknuti istraživanja medicinskih proizvoda u području rijetkih bolesti. Njome je utvrđen postupak Unije za uvrštavanje lijekova u skupinu lijekova za rijetke bolesti te se njome potiče istraživanje i razvoj takvih proizvoda i njihovo stavljanje u promet.

U skladu s člankom 3. stavkom 2. i člankom 8. stavkom 4. te Uredbe Komisija je donijela Uredbu Komisije (EZ) br. 847/2000 (2), kojom je uređena primjena kriterija za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti te utvrđene definicije pojmova „sličan lijek” i „klinička superiornost”.

Komisija je 29. srpnja 2003. objavila komunikaciju o Uredbi (EZ) br. 141/2000 (3) u kojoj se razmatraju pitanja povezana s njezinim člankom 3. (kriteriji za uvrštenje), člankom 5. (postupak za uvrštenje u registar i uklanjanje iz njega) i člankom 7. (odobrenje Zajednice za stavljanje u promet).

Ovom se obaviješću zamjenjuje ta komunikacija. Njezino je područje primjene isto: svrha joj je olakšati primjenu članaka 3., 5. i 7. Uredbe (EZ) br. 141/2000. Ova obavijest nije pravno obvezujuća, a u slučaju dvojbe trebalo bi uputiti na mjerodavne direktive i uredbe Unije. Pri čitanju ovog teksta važno je imati na umu da pravni zahtjevi propisa Unije u području farmacije moraju biti zadovoljeni.

Postupak povezan s lijekovima za rijetke bolesti ima dvije odvojene faze (4):

i. uvrštenje – do kojeg može doći u bilo kojoj fazi razvoja lijeka prije podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje promet, pod uvjetom da sponzor može dokazati da su kriteriji utvrđeni člankom 3. Uredbe zadovoljeni. Uvrštenje nikako ne utječe na paralelni razvoj lijekova drugih sponzora. Ono je instrument čija je svrha transparentno identificirati proizvode koji su kandidati kako bi se za njih mogli dobiti financijski poticaji. Uvrštenje se potvrđuje posebnom odlukom Komisije za svaki prijavljeni proizvod, a uvršteni se lijek unosi u Registar lijekova za rijetke bolesti Zajednice (članak 5. Uredbe); i

ii. odobrenje za stavljanje u promet

B. KRITERIJI ZA UVRŠTENJE (ČLANAK 3. STAVAK 1.)

Člankom 3. stavkom 1. Uredbe utvrđeni su sljedeći zahtjevi za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti:

i. proizvod je namijenjen za dijagnozu, prevenciju ili liječenje rijetke bolesti, ili stavljanje u promet proizvoda namijenjenog za dijagnozu, prevenciju ili liječenje ozbiljne bolesti ne bi donijelo dovoljan povrat da se opravda potrebno ulaganje; i

ii. ne postoji zadovoljavajuća metoda liječenje navedene bolesti u EU-u ili, ako takva metoda postoji, u usporedbi s njom predmetni će lijek biti od značajne dobrobiti za oboljele.

1. Rijetka bolest

Bolešću se smatra bilo koje odstupanje od normalne strukture ili funkcije tijela, koje se manifestira karakterističnom kombinacijom znakova i simptoma (obično je riječ o određenoj priznatoj bolesti ili sindromu).

Bolest koju je sponzor predložio polazna je točka znanstvene procjene. Odbor za lijekove za rijetke bolesti (COMP) Europske agencije za lijekove pri razmatranju zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti može konzultirati sponzora ako se ne slaže s bolešću koju je sponzor predložio. COMP u cilju određenja bolesti može uzeti u obzir dostupne podatke (npr. može smatrati da bolest valja odrediti šire nego što je to učinjeno u sponzorovu prijedlogu). U takvim slučajevima izdat će mišljenje o određenju bolesti koje smatra prikladnim.

2. Kriteriji prevalencije ili potencijalnog povrata ulaganja

(a) Kriterij prevalencije

U pogledu predviđenih kriterija za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti, u Uredbi se ne razlikuje medicinske proizvode namijenjene za liječenje bolesti od onih namijenjenih za dijagnozu ili prevenciju bolesti (npr. cjepiva).

Izračun prevalencije za medicinske proizvode namijenjene za dijagnozu ili prevenciju bolesti

U slučaju lijeka namijenjenoga za dijagnozu ili prevenciju, populacija „zahvaćena” bolešću može se odrediti na različite načine.

Cilj je Uredbe poticati razvoj medicinskih proizvoda za rijetke bolesti gdje su takvi poticaji potrebni. Stoga, u slučaju medicinskih proizvoda namijenjenih prevenciji (npr. cjepiva), Komisija smatra da bi se izračun prevalencije osoba zahvaćenih bolešću trebao temeljiti na očekivanom broju populacije kojoj bi se takav lijek davao na godišnjoj osnovi. Primjerice, nakon uspješnih kampanja cijepljenja, iako je cijepljena populacija vrlo velika, prevalencija predmetne bolesti može biti vrlo niska. Izračun prevalencije u takvim slučajevima trebao bi se temeljiti na godišnje cijepljenoj populaciji.

Prevalencija bolesti izvan Europske unije

Zarazne bolesti (npr. ebola, virus Zika ili ptičja gripa) mogu vrlo brzo postati ozbiljna prijetnja za javno zdravlje. Razvoj terapije za takve bolesti može biti ekonomski nezanimljiv, zbog čega ozbiljne prijetnje za javno zdravlje ostaju bez odgovora u zemljama u razvoju, ali i u EU-u. U članku 3. stavku 1. točki (a) Uredbe propisano je da se bolest smatra rijetkom ako „zahvaća najviše pet od 10 tisuća osoba u Zajednici (Europska unija)”. Kako se to odnosi samo na broj zahvaćenih osoba unutar EU-a, prevalencija bolesti izvan EU-a nema utjecaja na primjenu tog kriterija. Medicinski proizvod namijenjen za dijagnozu, prevenciju ili liječenje bolesti koje pogađaju velik broj ljudi u određenim zemljama izvan EU-a, ali koje u EU-u imaju nisku prevalenciju ili prevalenciju približno jednaku nuli, bez obzira na to mogu ispunjavati uvjete za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti na temelju kriterija prevalencije i uvjete za dobivanje poticaja određenih u Uredbi ako su i svi drugi kriteriji zadovoljeni. U slučajevima kad je prevalencija u EU-u približno jednaka nuli, valja voditi računa o riziku da tom bolešću budu zahvaćene osobe u EU-u.

(b) Kriterij potencijalnog povrata ulaganja

Medicinski proizvodi namijenjeni bolestima opasnima po život, bolestima koje uzrokuju invaliditet odnosno iscrpljujućim i kroničnim bolestima mogu biti uvršteni u skupinu lijekova za rijetke bolesti čak i kada je prevalencija veća od pet osoba na 10 tisuća ako nije vjerojatno da bi stavljanje u promet tog proizvoda donijelo dovoljan povrat da se opravda potrebno ulaganje.

To se procjenjuje na temelju svih prošlih i budućih troškova za razvoj proizvoda i očekivanog povrata.

3. Namjera dijagnosticiranja, prevencije ili liječenja (medicinska plauzibilnost)

Kako bi se potkrijepili razlozi za razvoj proizvoda za predloženu bolest, općenito se mora podastrijeti pretkliničke i/ili preliminarne kliničke podatke.

Svrha je zakonodavstva EU-a o lijekovima za rijetke bolesti potaknuti razvoj lijekova za rijetke bolesti koje se pojavljuju tako rijetko da troškovi razvoja i stavljanja u promet ne bi mogli biti pokriveni prihodima od očekivane prodaje lijeka. U zahtjevima gdje se predložena rijetka terapijska indikacija odnosi na podskupinu neke bolesti, bilo bi potrebno obrazloženje za ograničenje upotrebe lijeka. Pacijenti u podskupini trebali bi imati jasno određene i jedinstvene karakteristike koje je moguće ocijeniti i čija je povezanost s bolešću vjerodostojno potkrijepljena te koje su nužne da bi proizvod mogao djelovati. Genetski podtip/profil i patofiziološke karakteristike povezane s podskupinom trebale bi biti tako usko povezane s dijagnostičkim i/ili preventivnim i/ili terapijskim djelovanjem proizvoda da nepostojanje tih karakteristika lijek čini nedjelotvornim u ostatku populacije zahvaćene tom bolešću.

Primjetan je sve jači trend prema individualiziranoj medicini, što vodi stratifikaciji populacije pacijenata. Bez obzira na to, svrstavanje bolesti u neku potkategoriju na temelju biomarkera neće biti prihvatljivo osim ako sponzor podastre čvrste znanstvene dokaze da se proizvod kod šire populacije ne bi pokazao djelotvornim.

4. Zadovoljavajuća metoda koju je odobrila Unija

U članku 3. stavku 1. točki (b) Uredbe od sponzora se zahtijeva da dokaže „da ne postoji zadovoljavajuća metoda za dijagnozu, prevenciju ili liječenje navedene bolesti koju je odobrila Zajednica [Europska unija]”. Kako bi se osigurala dosljednost primjene i pomoglo sponzorima da daju odgovarajuće obrazloženje, važno je objasniti pojam „zadovoljavajuća” u ovom kontekstu. U Uredbi Komisije (EZ) br. 847/2000 od sponzora se zahtijeva da podastre detalje o postojećim metodama, što mogu biti „odobreni lijekovi, medicinski uređaji ili druge metode za dijagnozu, prevenciju ili liječenje koji se koriste u Zajednici [Europska unija]”.

Odobrenje za stavljanje u promet izdaje se ako je ocjena omjera koristi i rizika pozitivna. Zato se u trenutku izdavanja odobrenja za stavljanje u promet u skladu sa zakonodavstvom EU-a proizvod smatra „zadovoljavajućom metodom” u smislu članka 3. stavka 1. točke (b). Budući da je to slučaj, sponzori bi u svrhu dobivanja uvrštenja u skupinu lijekova za rijetke bolesti trebali pokušati dokazati pretpostavku značajne dobrobiti u usporedbi sa svim postojećim lijekovima odobrenima u skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (b), a ne pokušati dokazati da ti proizvodi nisu zadovoljavajuće metode.

U tom kontekstu medicinski proizvodi odobreni u jednoj državi članici EU-a općenito se smatraju „odobrenima u Zajednici [Europska unija]”. Nije potrebno da imaju odobrenje Unije ili budu odobreni u svim državama članicama. Međutim lijekovi koji se uzimaju u obzir trebali bi biti odobreni za liječenje dotične bolesti ili barem djelovati na potpuno isti skup simptoma.

Svako upućivanje na odobreni lijek mora biti ograničeno na uvjete utvrđene odobrenjem za stavljanje u promet. Zato se lijek koji se daje ili primjenjuje izvan okvira odobrenog sažetka svojstava lijeka (upotreba za neodobrene indikacije) ne može smatrati zadovoljavajućom metodom u smislu članka 3. stavka 1. točke (b).

Metode dijagnoze, prevencije ili liječenja koje se često upotrebljavaju ali ne podliježu odobravanju stavljanja u promet (npr. kirurgija, radioterapija, medicinski uređaji) mogu se smatrati zadovoljavajućima ako za njihovu djelotvornost i sigurnost postoje znanstveni dokazi. Takvi dokazi upućivali bi na kliničke smjernice europskih medicinskih stručnih društava ili objavljene znanstvene dokaze. U određenim slučajevima lijek pripravljen u ljekarni prema liječničkom receptu za određenog pacijenta u skladu s člankom 3. stavkom 1 Direktive 2001/83/EZ (poznato kao „magistralni pripravak”) ili lijek pripravljen prema farmakopejskoj recepturi namijenjen neposrednom izdavanju pacijentima određene ljekarne u skladu s člankom 3. stavkom 2. te direktive (poznato kao „galenski pripravak”) mogu se smatrati zadovoljavajućom terapijom ako su dobro poznati i neškodljivi te je to opća praksa u EU-u. Ako lijek predložen za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti nije odobren za stavljanje u promet, pacijenti u EU-u ipak se mogu liječiti njime ako je pripravljen u ljekarni. S druge strane, lijek pripremljen u bolnici na temelju bolničkog izuzeća (vidjeti članak 3. stavak 7. Direktive 2001/83/EZ) ne bi se trebao smatrati zadovoljavajućom metodom dijagnoze, prevencije ili liječenja neke bolesti.

5. Značajna dobrobit

U skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (b), lijek se može uvrstiti u skupinu lijekova za rijetke bolesti čak i ako postoji terapija za dotičnu bolest pod uvjetom da je od „značajne dobrobiti” za oboljele. Značajna dobrobit dokazuje se usporedbom s postojećim odobrenim lijekovima ili metodama, a ne samo procjenom inherentnih svojstava predmetnog lijeka (5).

„Značajna dobrobit” definira se u članku 3. stavku 2. Uredbe (EZ) br. 847/2000 kao „klinički relevantan napredak ili velik doprinos njezi bolesnika”.

Svrha je tog zakonodavnog akta potaknuti i nagraditi inovativne metode liječenja. Da bi se to postiglo, potrebno je ulagati u istraživanje i razvoj potencijalno boljih lijekova koji mogu donijeti značajne prednosti za pacijente (6). Iz članka 3. stavka 1. točke (b) Uredbe (EZ) br. 141/2000 i iz duha sustava koji je njome uspostavljen jasno je da su kriteriji za određivanje značajne dobrobiti strogi (7). Na primjer:

— „klinički relevantan napredak” može se temeljiti na: — većoj djelotvornosti za cijelu populaciju pogođenu dotičnom bolešću ili za određenu podskupinu populacije ili za podskupinu kod koje postojeći lijekovi ne djeluju; ili — boljem profilu neškodljivosti ili boljoj toleranciji za cijelu populaciju pogođenu dotičnom bolešću ili za određenu podskupinu. U oba slučaja tvrdnja bi se trebala temeljiti na kliničkom iskustvu:

— „velik doprinos njezi bolesnika” može se temeljiti na: — lakoći samostalnog provođenja terapije, npr. ako je zahvaljujući novom lijeku moguće ambulantno liječenje umjesto isključivo bolničkog ili ako novi lijek znatno pojednostavnjuje primjenu i smanjuje opterećenje povezano s terapijom; ili — značajno poboljšanom pridržavanju terapije zahvaljujući promjeni farmaceutskog oblika (npr. promijenjena formulacija u pogledu brzine otpuštanja djelotvorne tvari) pod uvjetom da postoje dokumentirane poteškoće s postojećim oblikom i podatci koji pokazuju bolje kliničke rezultate s novim oblikom. Poteškoće bi trebale biti dokumentirane u recenziranim publikacijama, registrima pacijenata ili uputama za način primjene lijeka. Bolji klinički rezultati mogli bi uključivati bolju kvalitetu života. Da bi ga se smatralo velikim doprinosom njezi bolesnika, lijek bi trebao biti barem ekvivalentan u pogledu djelotvornosti, neškodljivosti i omjera između koristi i rizika u usporedbi s odobrenim lijekovima.

„Značajna dobrobit” ne bi se smjela temeljiti na:

— mogućoj većoj raspoloživosti, zbog nestašice postojećih odobrenih lijekova ili zbog toga što su postojeći lijekovi odobreni u samo jednoj državi članici ili ograničenom broju država članica; (iznimke su moguće ako sponzor ima dokaze štetnih posljedica za pacijente);

— poboljšanoj farmaceutskoj kvaliteti lijeka u skladu sa relevantnim smjernicama Odbora za lijekove za humanu uporabu (CHMP) – to je obveza za sve nositelje odobrenja za stavljanje u promet; ili

— novom farmaceutskom obliku, novoj jačini ili novom načinu uzimanja, osim ako će to predstavljati veliki doprinos njezi bolesnika; ili

— alternativnom načinu djelovanja per se. U izuzetnim slučajevima ti se razvoji međutim mogu uzeti u obzir u vrijeme izdavanja odobrenja. Prilikom razmatranja kriterija u svrhu izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, iz njih moraju proizlaziti klinički relevantne prednosti ili veliki doprinos njezi bolesnika.

Sponzor bi trebao dokazati značajnu dobrobit u usporedbi s postojećim odobrenim lijekovima i zadovoljavajućim metodama u vrijeme uvrštenja u registar. Kako kliničko iskustvo s predmetnim lijekom za rijetke bolesti može biti maleno (npr. kako bi se pokazao bolji profil neškodljivosti), sponzor će svoje obrazloženje značajne dobrobiti vjerojatno temeljiti na pretpostavkama o dobrobiti u vrijeme uvrštenja. COMP bi u svim slučajevima trebao ocijeniti jesu li te pretpostavke poduprte dostupnim podatcima koje je dostavio sponzor.

Protokolarna pomoć (članak 6.) preporučuje se kako bi se osigurao primjeren klinički razvoj lijekova za rijetke bolesti. To može uključivati smjernice za dokazivanje značajne dobrobiti u usporedbi s odobrenim lijekovima.

6. Produljenje uvrštenja u registar u vrijeme izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Kriteriji iz članka 3. stavka 1. moraju i dalje biti zadovoljeni u trenutku kad se za lijek izdaje odobrenje za stavljanje u promet kao lijeka za rijetke bolesti jer (u skladu s člankom 5. stavkom 12. točkom (b)) lijek koji prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet više ne zadovoljava te kriterije mora biti uklonjen iz Registra lijekova za rijetke bolesti (8).

Poduzeća u toj fazi obično moraju podastrijeti više podataka nego u vrijeme uvrštenja u registar. Primjerice, očekuje se da u vrijeme podnošenja zahtijeva za odobrenje stavljanja u promet tvrdnja o boljem profilu neškodljivosti bude bolje potkrijepljena podatcima. COMP-ova ocjena radi produljenja uvrštenja u registar temeljit će se na takvim podatcima.

Značajna dobrobit trebala bi uključivati kvantitativni element na temelju kojeg COMP može izmjeriti veličinu učinka u usporedbi s već odobrenim lijekom. Svaka prednost lijeka uvrštenog u registar razmatrat će se u kontekstu iskustva s odobrenim lijekovima kod dotične rijetke bolesti, čak i ako usporedne kliničke studije nisu moguće. U izuzetnim slučajevima, ako nije moguće generirati dovoljno velik uzorak za prikupljanje dovoljno usporednih podataka, mogu se primijeniti alternativne metode (npr. indirektna usporedba s vanjskim podatcima).

Izdavanjem odobrenja za stavljanje u promet lijeka za rijetke bolesti za novi farmaceutski oblik postojećeg lijeka moglo bi se spriječiti ulazak na tržište generika postojećeg lijeka jer bi se smatrali sličnim dotičnom lijeku za rijetke bolesti. Stoga bi velik doprinos njezi bolesnika zahvaljujući novom farmaceutskom obliku trebalo uvijek obrazložiti relevantnim podatcima koji pokazuju značajne dobrobiti za pacijente (vidjeti gore).

Kako bi se zadovoljile neispunjene medicinske potrebe i osigurao rani pristup za pacijente, kod lijekove za rijetke bolesti može biti primjereno izdati odobrenje za stavljanje u promet na temelju manje potpunog paketa podataka. U takvim slučajevima sponzori mogu zatražiti uvjetno odobrenje za stavljanje u promet. Ograničeni paket podataka može međutim biti nedovoljan za potvrdu značajne dobrobiti i može se dogoditi da status lijeka za rijetke bolesti ne bude potvrđen u trenutku izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. Zato se preporučuje da se prije razmatranja uvjetnog odobrenja za stavljanje u promet za lijek za rijetke bolesti zatraži protokolarna pomoć.

C. POSTUPAK ZA UVRŠTENJE I UKLANJANJE IZ REGISTRA (ČLANAK 5.)

Člankom 5. određen je postupak za uvrštenje u Registar lijekova za rijetke bolesti Zajednice i uklanjanje iz njega Na temelju članka 5. stavka 12. točke (b), uvršten lijek za rijetke bolesti uklanja se iz registra „ako se prije dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet utvrdi da lijek više ne zadovoljava kriterije utvrđene u članku 3.”.

To podrazumijeva da prije uklanjanja na temelju navedenog COMP mora ponovno razmotriti jesu li kriteriji iz članka 3. zadovoljeni. Rezultat ponovnog razmatranja može biti uklanjanje ako postoje dokazi da se osnova na temelju koje je lijek prvotno bio uvršten promijenila, npr. ako:

— pretpostavka klinički relevantne prednosti ili velikog doprinosa njezi bolesnika u trenutku izdavanja odobrenja za stavljanje u promet nije potkrijepljena podatcima; ili

— novi podatci iz literature upućuju na to da se prevalencija između uvrštenja u registar i odobrenja za stavljanje u promet povećala.

1. Dokaz od strane sponzora da su kriteriji i dalje ispunjeni

Kad podnese zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet za lijek uvršten u registar lijekova za rijetke bolesti, sponzor mora uključiti informaciju da je dotični lijek uvršten. Osim toga sponzor mora podastrijeti izvješće o kriterijima na temelju kojih je lijek uvršten u registar i ažurirane informacije iz kojih je vidljivo da su ti kriteriji i dalje zadovoljeni.

Te će informacije biti razmotrene paralelno s razmatranjem odobrenja za stavljanje u promet. U slučajevima opravdane sumnje u pogledu zadovoljenja kriterija za uvrštenje u registar, od sponzora se može zatražiti da iznese dodatne dokaze, usmeno ili u pisanom obliku.

2. Uklanjanje iz registra

Odgovornost za prosudbu toga jesu li kriteriji za uvrštenje u registar lijekova za rijetke bolesti zadovoljeni snosi isključivo Odbor za lijekove za rijetke bolesti. COMP je odgovoran za davanje znanstvenog mišljenja o prvom uvrštenju. Budući da prvotno proglašenje lijeka lijekom za rijetke bolesti vodi njegovu uvrštenju u Registar lijekova za rijetke bolesti Zajednice, iz toga slijedi da bi se i uklanjanje iz registra u skladu s člankom 5. stavkom 12. točkom (b) trebalo temeljiti na istom postupku, na temelju znanstvenog mišljenja nakon kojeg slijedi odluka Komisije. Ta će odluka biti dio odluke o davanju ili izmjeni odobrenja za stavljanje u promet (9).

3. Ponovno razmatranje kriterija za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti u fazi izdavanja odobrenja za stavljanje u promet – prije izdavanja odobrenja

U načelu, najprikladnijim trenutkom za ponovno razmatranje uvrštenja smatra se faza neposredno prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, paralelno s očekivanim pozitivnim mišljenjem CHMP-a.

Ako Europska agencija za lijekove istodobno zaprimi dva zahtjeva za odobrenje stavljanja u promet za lijekove za istu bolest, oni se ne mogu razmatrati paralelno. U takvim slučajevima, zbog ograničene količine dostupnih informacija može biti teško dokazati da bi drugi lijek bio od značajne dobrobiti za oboljele u usporedbi s prvim lijekom.

Ako CHMP istodobno razmatra dva zahtjeva, od drugog sponzora ne bi trebalo tražiti dokaze da bi njegov lijek bio od značajne dobrobiti u usporedbi s prvim lijekom.

S druge strane, drugi bi sponzor trebao podastrijeti podatke koji podupiru značajnu dobrobit u usporedbi s prvim lijekom ako je obavijest o odobrenju za njegovo stavljanje u promet već objavljena u Službenom listu Europske unije u trenutku kad COMP ponovno razmatra kriterije za uvrštenje u registar. Značajna dobrobit može se temeljiti na indirektnoj usporedbi.

4. Učinak uklanjanja iz registra Zajednice na postupak izdavanja odobrenja za stavljanje u promet

Ako se lijek uvršten u registar ukloni iz njega nakon što sponzor podnese Agenciji zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet, za taj se lijek ipak može izdati odobrenje za stavljanje u promet. Međutim za taj se lijek ne mogu ostvariti prava na poticaje na temelju Uredbe o lijekovima za rijetke bolesti (npr. isključivo pravo stavljanja u promet i buduće smanjenje naknada). S druge strane, ne može se tražiti povrat nijedne od koristi ostvarene prije uklanjanja iz registra, kao što je korist od smanjenja naknada.

5. Vrijeme uvrštenja i prijenos na drugog sponzora

U članku 5. stavku 1. stoji: „Da bi određen lijek bio uvršten u skupinu lijekova za rijetke bolesti, njegov sponzor mora, bez obzira na stupanj razvoja lijeka, dostaviti zahtjev Agenciji prije nego što preda zahtjev za odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet”.

Člankom 5. stavkom 11. određeno je da se uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti može prenijeti na drugog sponzora.

Iz članka 5. stavaka 1. i 11. proizlazi da sponzor za bilo koji lijek može dobiti samo jedno uvrštenje po bolesti. Međutim jedan te isti lijek može biti razmatran u vezi s nekoliko rijetkih i nerijetkih bolesti. Nove sljedeće formulacije i načini uzimanja lijeka za rijetke bolesti koji je već odobren obuhvaćene su područjem primjene postojećeg uvrštenja u skupinu lijekova za rijetke bolesti. Osim toga, nije moguće prenijeti uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti na sponzora koji već ima odobrenje za stavljanje u promet za isti lijek i bolest. Svaki dodatni farmaceutski oblik trebao bi se odobriti variranjem postojećeg odobrenja za stavljanje u promet. Kad sponzor zasebno podnese zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet drugog farmaceutskog oblika kako bi se utvrdila razlika između dva farmaceutska oblika i izbjegle medikacijske pogreške, razdoblje isključivog prava stavljanja u promet isto je za oba farmaceutska oblika.

D. PODRUČJE PRIMJENE UNIJINA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET (ČLANAK 7. STAVAK 3.)

1. Predmetna bolest i odobrena terapijska indikacija

Člankom 7. stavkom 3. određeno je da „odobrenje za stavljanje u promet lijeka za rijetke bolesti obuhvaća samo one terapijske indikacije koje zadovoljavaju kriterije navedene u članku 3.”.

Treba razlikovati postupak za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti od postupka za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka za rijetke bolesti. U tim se postupcima primjenjuju različiti kriteriji, tako da mogu biti donesene različite odluke u pogledu npr. predmetne bolesti i odobrene terapijske indikacije. Prilikom razmatranja zahtjeva za uvrštenje COMP bi rijetku bolest trebao shvaćati u najširem smislu kako bi se izbjegla uvrštenja povezana s umjetnim podvrstama određene bolesti.

Postavljeno je pitanje je li u okviru postupka izdavanja odobrenja za stavljanje u promet moguće odobriti terapijsku indikaciju koja se razlikuje od bolesti prihvaćene u postupku odlučivanja o uvrštenju. Ako se želi zadržati status lijeka za rijetke bolesti i s tim povezana prava, smatra se neophodnim da su terapijske indikacije za koje je zahtjev podnesen i one za koje je odobrenje konačno izdano dio iste rijetke bolesti za koju je lijek uvršten u registar. Kako bi se to osiguralo, sponzor može zatražiti izmjenu odluke o uvrštenju. Izmjena je moguća ako se nova bolest malo razlikuje od one koja je prethodno proglašena rijetkom bolešću. Ako COMP ne prihvati izmjenu odluke ili ako je sponzor ne zatraži, odobrena terapijska indikacija neće se smatrati „rijetkom bolešću”.

U slučaju kad je kod terapijske indikacije odobrene u postupku izdavanja odobrenja za stavljanje u promet riječ o podskupini bolesti koja se smatra rijetkom, nositelju odobrenja za stavljanje u promet odobrit će se isključivo pravo stavljanja u promet dotičnog lijeka za dotičnu indikaciju. Ako isti sponzor naknadno podnese zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka za drugu podskupinu dotične rijetke bolesti, za taj se lijek neće dodijeliti dodatni period isključivog prava stavljanja u promet za tu drugu odobrenu indikaciju, tj. druga indikacija bit će obuhvaćena isključivim pravom stavljanja u promet odobrenim u prvom odobrenju. Time se ne dovode u pitanje prava drugog sponzora koji zatraži odobrenje za stavljanje u promet za drugu podskupinu predmetne rijetke bolesti.

Člankom 7. stavkom 3. određeno je da bi odobrenjem za stavljanje u promet izdanim za lijek za rijetku bolest trebale biti obuhvaćene samo one indikacije koje ispunjavaju kriterije za status rijetke bolesti. To opće načelo primjenjuje se na prvo odobrenje za stavljanje u promet, ali i na naknadne varijacije uvjeta odobrenja za stavljanje u promet. Kako bi se osigurala usklađenost, od sponzora bi trebalo zatražiti dokaze o tome da su kriteriji za priznanje statusa rijetke bolesti zadovoljeni, ako konkretna varijacija izaziva opravdane i ozbiljne sumnje u tom pogledu.

Moguće je da „značajna dobrobit” nije dokazana u širem smislu riječi i da ne obuhvaća sve potencijalne upotrebe unutar neke rijetke bolesti, nego samo određene podskupine pacijenata ili indikacija. Stoga značajna dobrobit u prvom odobrenju za stavljanje u promet može biti ograničena na sekundarnu terapiju. U takvim okolnostima prvo odobrenje za stavljanje u promet lijeka za rijetke bolesti može biti ograničeno na takve terapijske indikacije kao sekundarna terapija. Međutim, nakon što je odobrenje izdano, nositelj može htjeti proširiti primjenu lijeka na daljnje terapijske indikacije unutar iste rijetke bolesti ili promijeniti indikaciju za lijek kao primarnu terapiju na temelju novih dokaza. Premda se takva proširenja terapijskih indikacija potiču u interesu pacijenata, može biti potrebno da nadležna tijela provjere značajnu dobrobit takve velike izmjene u usporedbi s postojećim terapijama kako bi se osiguralo da promijenjeni uvjeti za odobrenje stavljanja u promet za lijek za rijetke bolesti i dalje budu u skladu s člankom 7. stavkom 3. Tom provjerom trebaju biti obuhvaćeni regulatorni postupci koji su povezani s novim terapijskim indikacijama ili s modifikacijom postojećih (npr. veće izmjene tipa II. ili proširenje odobrenja za stavljanje u promet).

2. Zasebno podnošenje zahtjeva

Člankom 7. stavkom 3. sponzoru lijeka za rijetke bolesti dopuštena je mogućnost „zasebnog podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet za druge indikacije izvan područja primjene ove Uredbe”. S druge strane, i nositelj odobrenja za stavljanje u promet lijeka za bolest koja nije rijetka može razviti lijek za rijetku bolest i dobiti uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti za tu novu indikaciju. U oba slučaja člankom 7. stavkom 3. određeno je da se odobrenja za stavljanje u promet lijekova za rijetke bolesti moraju razmatrati zasebno od onih za lijekove za bolesti koje nisu rijetke kako bi se postigla pravna sigurnost u smislu da se koristi od isključivog prava stavljanja u promet u skladu s Uredbom zaista mogu osigurati.

(1) Uredba (EZ) br. 141/2000 Europskog parlamenta i Vijeća od 16. prosinca 1999. o lijekovima za rijetke bolesti (SL L 18, 22.1.2000., str. 1.).

(2) SL L 103, 28.4.2000., str. 5.

(3) Komunikacija Komisije o Uredbi (EZ) br. 141/2000 Europskog parlamenta i Vijeća o lijekovima za rijetke bolesti (SL C 178, 29.7.2003., str. 2.).

(4) Predmet T-74/08, Now Pharm AG protiv Europske Komisije, ECLI: EU:T:2010:376, točka 33.

(5) Predmet T-74/08, Now Pharm AG protiv Europske Komisije, ECLI: EU: T:2010:376, točka 46.

(6) Predmet T-264/07, CSL Behring protiv Komisije i EMA-e, ECLI: EU: T:2010:371, točka 94.

(7) Predmet T-140/12, Teva Pharma BV protiv EMA-e i Komisije, ECLI: EU: T:2015:41, točka 65.

(8) Predmet T-140/12, Teva Pharma BV protiv EMA-e i Komisije, ECLI:EU:T:2015:41, točka 66.

(9) Vidjeti predmet T-140/12, Teva Pharma BV protiv EMA-e i Komisije, ECLI:EU:T:2015:41, točka 53.