OBAVIJEST KOMISIJE

Smjernice o obliku i sadržaju zahtjevâ za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti i o prijenosu uvrštenja između sponzora

(2022/C 440/02)

UVOD

Ove smjernice sadržavaju dodatne savjete o informacijama koje sponzori moraju dostaviti pri podnošenju zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti. Obuhvaćaju oblik i sadržaj zahtjeva i treba ih se pridržavati, osim ako su navedeni dobri razlozi za odstupanje od njih.

Smjernice treba tumačiti zajedno s postojećim informacijama i smjernicama o obliku zahtjeva, dostupnima na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) (1). U EMA-inim smjernicama koje su dostupne putem interneta detaljno se objašnjavaju koraci koje je potrebno izvršiti prije elektroničkog podnošenja zahtjeva putem EMA-ine platforme „IRIS” (2).

Svaki zahtjev za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti mora se podnijeti EMA-i i mora sadržavati informacije navedene u ovim smjernicama.

Odjeljak G. smjernica sadržava savjete o prijenosu uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti na drugog sponzora i promjeni imena ili adrese sponzora.

Odjeljak H. sadržava savjete o izmjeni postojećeg uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti.

PRAVNA OSNOVA

Člankom 5. Uredbe (EZ) br. 141/2000 (3) o lijekovima za rijetke bolesti od Komisije se zahtijeva da, nakon savjetovanja s državama članicama, EMA-om i zainteresiranim stranama, sastavi detaljne smjernice o:

— obveznom obliku i sadržaju zahtjeva za uvrštenje lijekova u skupinu lijekova za rijetke bolesti (članak 5. stavak 3.) i

— obliku i sadržaju zahtjeva za prijenos uvrštenja lijeka na drugog sponzora (članak 5. stavak 11.).

U članku 4. te uredbe utvrđeno je da je jedan od zadataka Odbora za lijekove za rijetke bolesti (COMP) pomaganje Komisiji pri sastavljanju detaljnih smjernica. Uredbom Komisije (EZ) br. 847/2000 od 27. travnja 2000 (4). utvrđuju se odredbe za provedbu kriterija za uvrštenje lijekova u skupinu lijekova za rijetke bolesti i upućuje na daljnje smjernice sastavljene na temelju članka 5. stavka 3. Uredbe (EZ) br. 141/2000. U Obavijesti Komisije 2016/C 424/03 od 18. studenoga 2016 (5). utvrđena su tumačenja Komisije o određenim pitanjima koja se odnose na provedbu odredbi o uvrštenju lijekova u skupinu lijekova za rijetke bolesti i isključivom pravu stavljanja u promet.

DEFINICIJE

Primjenjuju se definicije utvrđene u Direktivi 2001/83/EZ, Uredbi (EZ) br. 141/2000 i Uredbi Komisije (EZ) br. 847/2000.

Za potrebe ovih smjernica primjenjuju se sljedeće dodatne definicije:

(a) bolest: svako odstupanje od normalne strukture ili funkcije tijela, koje se manifestira karakterističnom kombinacijom znakova i simptoma (obično je riječ o priznatoj zasebnoj bolesti ili sindromu);

(b) rijetka bolest: bolest, kako je prethodno definirana, koja ispunjava kriterije definirane u članku 3. Uredbe (EZ) br. 141/2000. Mora biti navedeno i je li lijek koji je predmet zahtjeva za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti namijenjen za dijagnozu, prevenciju ili liječenje predmetne bolesti;

(c) terapijska indikacija: predložena indikacija (indikacije) za buduće odobrenje za stavljanje lijeka u promet prema očekivanjima sponzora u trenutku podnošenja zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti. Svaka buduća terapijska indikacija mora se odnositi na predmetnu „rijetku bolest”. Terapijska indikacija koja se odobri u sklopu odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili proširena indikacija koja se naknadno dodijeli ovisit će o ishodu procjene podataka o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti lijeka dostavljenih uz zahtjev za odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Može se razlikovati od indikacije predložene u trenutku podnošenja zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti.

ROKOVI PODNOŠENJA ZAHTJEVA

Sponzor može podnijeti zahtjev da se lijek uvrsti u skupinu lijekova za rijetke bolesti u bilo kojoj fazi razvoja lijeka prije podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet. Međutim, ako je isti sponzor već podnio zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet istog lijeka u bilo kojoj državi članici EU-a (6) ili centralno preko EMA-e, tada lijek više nije prihvatljiv za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetku bolest koja uključuje predloženu terapijsku indikaciju u zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet, čak i ako odobrenje za stavljanje u promet još nije izdano.

Sponzorima se preporučuje da zatraže besplatan sastanak s EMA-om prije podnošenja zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti, osobito ako im je to prvi takav zahtjev.

Kako bi se procjena zahtjeva za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti uskladila sa sastancima COMP-a, rokovi za podnošenje zahtjeva ne mogu se mijenjati i objavljeni su na internetskim stranicama EMA-e.

Sponzor može podnijeti zahtjev za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti za već odobreni lijek, pod uvjetom da se zahtjev odnosi na rijetku bolest koja nije navedena u odobrenoj terapijskoj indikaciji. Ako lijek već ima odobrenje za stavljanje u promet lijeka koji nije lijek za rijetke bolesti, nositelj odobrenja za stavljanje u promet mora podnijeti zaseban zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet (s drugim izmišljenim imenom), koji će se odnositi samo na rijetku bolest.

Više sponzora može podnijeti zahtjev za uvrštenje u skupinu lijekova za rijetke bolesti za isti lijek namijenjen za dijagnozu, prevenciju ili liječenje iste ili druge bolesti. Svaki sponzor mora ispuniti zaseban zahtjev.

JEZIK

Zahtjev u cijelosti treba biti sastavljen na engleskom jeziku. Za popis literature na drugim jezicima treba dodati sažetak na engleskom kad je to moguće.

Pri podnošenju zahtjeva treba dostaviti i sljedeće informacije na svim službenim jezicima EU-a te islandskom i norveškom:

— naziv djelatne tvari (međunarodno nezaštićeno ime (INN), ako je dostupno, ili uobičajeni naziv),

— predložena rijetka bolest.

INFORMACIJE KOJE JE POTREBNO DOSTAVITI

Sponzor mora elektronički potpisati zahtjev i time potvrditi da je dostavljena dokumentacija potpuna i točna. Znanstveni dokument priložen uz zahtjev (dijelovi A–E) općenito bi trebao biti relativno kratak i sažet (najviše 30 stranica).

Ako se za isti lijek traži uvrštenje za više rijetkih bolesti, potrebno je podnijeti zasebne zahtjeve za svaku rijetku bolest. U tu se svrhu svaka „dijagnoza”, „liječenje” i „prevencija” za istu bolest smatraju zasebnim rijetkim bolestima te za uvrštenje treba podnijeti zasebne zahtjeve.

Svaki zahtjev za uvrštenje mora sadržavati cjelovit popis literature, u skladu s pravnim zahtjevima i savjetima za postupanje objavljenima na internetskim stranicama EMA-e.

Potencijalni sponzori trebali bi proučiti savjete za postupanje dostupne na javnim internetskim stranicama EMA-e i obratiti se EMA-i ako imaju dodatnih pitanja ili trebaju pojašnjenja.

INFORMACIJE KOJE JE POTREBNO NAVESTI U ZAHTJEVU

1. Naziv djelatne tvari

Prije podnošenja zahtjeva svaku djelatnu tvar treba registrirati kao kontrolirani pojam u odgovarajućem EMA-inom alatu za upravljanje podacima o tvarima tako da se navede njezino preporučeno međunarodno nezaštićeno ime (INN) i, prema potrebi, oblik soli ili hidrata. Ako ne postoji preporučeni INN, navodi se naziv iz Europske farmakopeje odnosno, ako tvar nije navedena u farmakopeji, njezin uobičajeni naziv. Ako ne postoji uobičajeni naziv, navodi se točan znanstveni naziv. Za tvari koje nemaju točan znanstveni naziv potrebno je navesti podrijetlo i postupak dobivanja, zajedno sa svim relevantnim pojedinostima. Ako je djelatna tvar biološkog podrijetla, potrebno je navesti korištene stanice ili ekspresijski sustav.

Ako je djelatna tvar biljnog podrijetla, deklaracija o djelatnoj tvari treba biti u skladu s napomenom za smjernice o kakvoći biljnih lijekova.

2. Predložena rijetka bolest

Sponzor treba dostaviti detaljne podatke o predloženoj rijetkoj bolesti za koju se traži uvrštenje te navesti je li lijek namijenjen za dijagnozu, prevenciju ili liječenje te bolesti. Treba napomenuti da predložena rijetka bolest može imati širi obuhvat od predložene terapijske indikacije (vidjeti prethodne definicije).

Ako se za isti lijek podnosi zahtjev za više rijetkih bolesti, potrebno je podnijeti zasebne zahtjeve za svaku bolest.

3. Izmišljeno ime, jačina, farmaceutski oblik i način primjene

Kad je to moguće, treba navesti pojedinosti o predloženom izmišljenom imenu, jačini (kvantitativni podaci o djelatnoj tvari), farmaceutskom obliku i načinu primjene lijeka za rijetku bolest. Za lijekove u ranim fazama razvoja to možda neće biti moguće.

4. Sponzor/osoba za kontakt

Ime ili naziv trgovačkog društva i registrirana adresa sponzora moraju prije podnošenja zahtjeva biti navedeni kao kontrolirani pojam u EMA-inom alatu za upravljanje podacima o organizacijama. Podnositelji zahtjeva koji pripadaju istoj grupi trgovačkih društava smatraju se jednim sponzorom.

Sponzor mora imati poslovni nastan u EU-u i dostaviti dokumentaciju u kojoj je navedena njegova stalna adresa u EU-u.

Ugovorna istraživačka organizacija može biti sponzor lijeka za rijetke bolesti, pod uvjetom da ima poslovni nastan u EU-u, kako je propisano Uredbom (EZ) br. 141/2000.

Sponzor mora navesti osobu koja je ovlaštena za komunikaciju s EMA-om u njegovo ime za vrijeme postupka uvrštenja. Sponzor treba navesti podatke za kontakt (telefonski broj u EU-u i e-adresa) za sve upite pacijenata, zdravstvenih radnika ili drugih zainteresiranih strana nakon uvrštenja. Za ove se interakcije nakon uvrštenja preporučuje navesti nepersonaliziranu/opću poslovnu e-adresu, a ne onu povezanu s određenom osobom.

INFORMACIJE KOJE JE POTREBNO NAVESTI U ZNANSTVENOM DIJELU ZAHTJEVA

Uz svaki je zahtjev potrebno dostaviti popis pokrata. Potrebno je navesti pregled relevantne znanstvene literature koji je potkrijepljen i popraćen unakrsnim upućivanjima na objavljene znanstvene radove. Potrebno je navesti sljedeće:

A. Opis bolesti

1. Detaljni podaci o rijetkoj bolesti

Potrebno je navesti jasan opis bolesti ili stanja za čiju je dijagnozu, prevenciju ili liječenje lijek namijenjen. Opis bi se trebao temeljiti na objavljenim znanstvenim radovima. Treba navesti pojedinosti o uzrocima i simptomima.

Rijetka bolest može obuhvaćati širu populaciju od one definirane u predloženoj terapijskoj indikaciji. Ta bi šira populacija trebala biti temelj za procjenu prevalencije.

Za vrijeme postupka uvrštenja COMP može izmijeniti rijetku bolest za koju se podnosi zahtjev. Osim toga, predmetna rijetka bolest ne dovodi u pitanje konačne terapijske indikacije koje će biti dogovorene u uvjetima odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

2. Medicinska prihvatljivost

Ovaj odjeljak, koji se ispunjava za sve zahtjeve, trebao bi sadržavati detaljno obrazloženje za primjenu lijeka za predloženu rijetku bolest. Treba sadržavati opis lijeka i analizu njegova mehanizma djelovanja, u mjeri u kojoj je poznat. Kako bi se potkrijepilo obrazloženje za razvoj lijeka za predloženu bolest, općenito su potrebni neklinički ili preliminarni klinički podaci. Važno je uključiti, koliko je moguće, analizu rezultata nekliničkih ispitivanja predmetnog lijeka u modelima konkretne bolesti navedene u zahtjevu i/ili analizu preliminarnih kliničkih podataka u osoba koje boluju od te bolesti. Zahtjev treba sadržavati, ako su dostupna, izvješća o ispitivanju kojima sponzor potkrepljuje primjenu lijeka za bolest za koju je podnesen zahtjev. Cilj, metodologiju, rezultate svih relevantnih ispitivanja itd. treba dostaviti u trenutku podnošenja zahtjeva.

Ako se predložena rijetka bolest odnosi na podskupinu određene bolesti, u ovom odjeljku treba obrazložiti zašto je medicinski prihvatljivo ograničiti primjenu lijeka na tu podskupinu. Usto, treba opisati metode ili kriterije na temelju kojih je određena ta podskupina populacije.

Pri razmatranju načina definiranja bolesti u obzir treba uzeti sljedeće elemente. Tim se elementima posebno utvrđuju kriteriji koji trebaju biti zadovoljeni da bi se stanje smatralo bolešću, zatim što bi se smatralo podskupinama određene bolesti koje ne zadovoljavaju kriterije za proglašenje stanja bolešću i kako su ti elementi povezani s postojećim vrstama liječenja, značajnom dobrobiti novih vrsta liječenja i predloženom terapijskom indikacijom.

Opći zahtjevi

Priznate zasebne medicinske pojave obično se prema kriterijima koji trebaju biti zadovoljeni da bi se stanje smatralo bolešću smatraju bolestima. Takve pojave općenito se definiraju s obzirom na njihove konkretne karakteristike, npr. patofiziološke, histopatološke, genomske i kliničke karakteristike te karakteristike genetskog podtipa. Sâmo postojanje podskupine pacijenata za koje se očekuje da će imati koristi od lijeka (kao što je definirano u predloženoj terapijskoj indikaciji) općenito ne bi bio prihvatljiv kriterij za definiranje zasebne bolesti.

Prema karakteristikama po kojima se definira zasebna bolest treba odrediti skupinu pacijenata u kojih je razvoj lijeka moguć na temelju patogeneze bolesti te farmakodinamičkih dokaza i pretpostavki. Različiti stupnjevi težine ili stadiji bolesti općenito se ne smatraju zasebnim bolestima. Za potrebe ispunjavanja kriterija za uvrštenje u obzir treba uzeti opću bolest.

Posebne okolnosti

(a) Uzimajući u obzir prethodno navedene opće zahtjeve, potrebno je iznijeti uvjerljive argumente kako bi se dokazala medicinska prihvatljivost bilo koje predložene podskupine i obrazloženje za izuzimanje šire populacije. Podskupina bolesti čija je prevalencija veća od 5 na 10 000, kad se promatra kao cjelina, može se iznimno smatrati bolešću ako pacijenti u toj podskupini imaju različite i jedinstvene karakteristike koje se mogu procijeniti s vjerojatnom poveznicom s tom bolesti i ako su takve karakteristike neophodne za djelovanje lijeka. Genetski podtip/profil i/ili patofiziološke karakteristike povezane s tom podskupinom trebali bi biti usko povezani s dijagnostičkim i/ili preventivnim i/ili terapijskim djelovanjem lijeka tako da nepostojanje tih karakteristika lijek čini nedjelotvornim u ostatku populacije zahvaćene tom bolešću.

(b) Pacijenti mogu bolovati od više bolesti. Istodobno postojanje dviju (ili više) popratnih bolesti općenito se ne bi smatralo bolešću. Međutim, moglo bi biti prihvatljivo ako bi rezultiralo određenom novom i procjenjivom karakteristikom koja je bitna za farmakološki učinak i medicinski ishod.

(c) U rijetkim se slučajevima određena metoda liječenja može uzeti u obzir za definiranje zasebne bolesti. To se može odnositi na lijekove potrebne u medicinskim postupcima, neovisno o konkretnoj osnovnoj bolesti.

3. Obrazloženje naravi po život opasne ili iscrpljujuće bolesti

(a) Za zahtjeve podnesene u skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (a) prvim odlomkom Uredbe (EZ) br. 141/2000 potrebno je dostaviti izjavu u kojoj se objašnjava po život opasna ili kronično iscrpljujuća narav bolesti, potkrijepljena znanstvenim ili medicinskim izvorima.

(b) Za zahtjeve podnesene u skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (a) drugim odlomkom Uredbe (EZ) br. 141/2000 potrebno je dostaviti izjavu u kojoj se dokazuje po život opasna ili ozbiljno iscrpljujuća ili ozbiljna i kronična narav bolesti, potkrijepljena znanstvenim ili medicinskim izvorima.

B. Prevalencija bolesti (7)

Ako se traži uvrštenje u skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (a) prvim odlomkom Uredbe (EZ) br. 141/2000, informacije o prevalenciji zdravstvenog stanja ili bolesti u EU-u trebaju se dostaviti u skladu sa zahtjevima utvrđenima u Uredbi Komisije (EZ) br. 847/2000. U zahtjevu se mora navesti prevalencija bolesti (broj osoba oboljelih od neke bolesti u određenom trenutku u određenoj populaciji) u EU-u (8) u trenutku podnošenja zahtjeva za uvrštenje, koja se treba izračunati za bolest za koju je podnesen zahtjev za uvrštenje. Potrebno je jasno opisati metodologiju izračuna.

Prije ispunjavanja ovog odjeljka zahtjeva sponzorima se savjetuje da pročitaju smjernice COMP-a pod nazivom „Elementi koje treba razmotriti pri procjeni i izvješćivanju o prevalenciji bolesti za potrebe uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti” (9).

1. Prevalencija rijetke bolesti ili rijetkog stanja u EU-u

1.1. Referentne informacije

Informacije trebaju uključivati sveobuhvatan pregled vjerodostojnih izvora (uključujući stručno recenzirane članke epidemiološke i medicinske tematike, baze podataka i registre) iz kojih je vidljivo da u trenutku podnošenja zahtjeva bolest ili stanje za koje bi se lijek primjenjivao pogađa najviše pet na 10 000 stanovnika EU-a. Te bi informacije, koliko je moguće, trebale jasno ilustrirati prevalenciju bolesti u EU-u (u što većem broju država članica) i uključivati zaključak o procijenjenoj prevalenciji na 10 000 stanovnika EU-a u trenutku podnošenja zahtjeva za uvrštenje.

Za lijekove namijenjene dijagnozi ili prevenciji bolesti izračun prevalencije trebao bi se temeljiti na populaciji na kojoj bi se lijek prema očekivanjima trebao primjenjivati na godišnjoj razini.

Sponzor bi trebao pojasniti kako je procijenjena prevalencija izračunana te navesti metode i rezultate za identifikaciju izvornih podataka/informacija (stručno recenzirani članci, baze podataka i registri) i za izračun prevalencije (vidjeti „Elementi koje treba razmotriti pri procjeni i izvješćivanju o prevalenciji bolesti za potrebe uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti”) (10).

Izvori za medicinsku i epidemiološku literaturu, baze podataka, registri i drugi izvori informacija koji su iskorišteni za procjenu prevalencije trebaju biti sažeti u tabličnom obliku, s najrelevantnijim informacijama i rezultatima svakog ispitivanja, kao što su karakteristike i veličina ispitivane populacije, definicija slučaja itd. Ako ažurirani izvori utemeljeni na dokazima nisu dostupni, sponzor bi u trenutku podnošenja zahtjeva trebao dati jasno obrazloženje za pretpostavku da će bolest ili stanje zadovoljiti kriterije prevalencije rijetkih bolesti. U tu bi svrhu sponzor trebao iznijeti i analizirati trendove tijekom vremena u smislu incidencije ili duljeg trajanja bolesti zbog poboljšanja ishoda liječenja.

1.2. Informacije iz baza podataka o rijetkim bolestima

Ako su dostupne, trebalo bi dostaviti informacije iz relevantnih izvora podataka, uključujući baze podataka i registre u EU-u. Ako se postojeća baza podataka odnosi na prevalenciju bolesti ili stanja u jednoj državi članici, potrebno je objasniti zašto je prihvatljivo ekstrapolirati te podatke za druge države članice, uzimajući u obzir moguće etničke i kulturne razlike.

Ako su, u nedostatku epidemioloških podataka ili baza podataka i registara, u EU-u dostupni samo izvještaji o slučajevima bolesti, može se uputiti na epidemiološke podatke i baze podataka dostupne u trećim zemljama, pod uvjetom da se objasni ekstrapolacija na stanovništvo EU-a.

2. Prevalencija i incidencija bolesti u EU-u

Ako podnosi zahtjev za uvrštenje prema članku 3. stavku 1. točki (a) drugom odlomku, sponzor treba u informativne svrhe dostaviti podatke o prevalenciji i incidenciji bolesti u EU-u u trenutku podnošenja zahtjeva za uvrštenje.

C. Izgledi za povrat ulaganja

Za zahtjeve podnesene na temelju članka 3. stavka 1. točke (a) drugog odlomka Uredbe (EZ) br. 141/2000, tj. kad bez poticaja nije vjerojatno da bi stavljanje lijeka u promet u EU-u donijelo dovoljan povrat da se opravda potrebno ulaganje, dostavljene informacije trebaju biti u skladu s člankom 2. stavkom 2. Uredbe Komisije (EZ) br. 847/2000.

Troškove i prihode potrebno je detaljno navesti prema poglavljima navedenima u nastavku.

1. Bespovratna sredstva i porezne olakšice: bespovratna sredstva, porezne olakšice ili drugi oblici povrata troškova primljeni u EU-u ili u trećim zemljama.

2. Prošli i budući troškovi razvoja: pojedinosti o troškovima koji su već nastali pri razvoju lijeka te izjava i objašnjenje svih troškova razvoja koje sponzor očekuje nakon podnošenja zahtjeva. Pojedinosti o prošlim troškovima trebaju, među ostalim, uključivati sljedeće: pretklinička ispitivanja, klinička ispitivanja, ispitivanja formulacije, ispitivanja stabilnosti, pretraživanje literature, sastanke s regulatornim tijelima, troškove nabave lijeka i pripremu zahtjeva. Navedene informacije trebaju uključivati broj ispitivanja ili istraživanja provedenih u svakom slučaju, trajanje i vremenski raspored svakog ispitivanja ili aktivnosti, broj ispitanika ili životinja uključenih u svako ispitivanje ili aktivnost te broj odrađenih radnih sati. Ako je lijek već odobren za neku indikaciju ili se razmatra za jednu ili više drugih indikacija, popis troškova treba sadržavati jasnu izjavu i objašnjenje metode raspodjele troškova razvoja prema pojedinim indikacijama.

3. Troškovi proizvodnje i stavljanja u promet: izjava i objašnjenje svih troškova proizvodnje i stavljanja u promet koje je sponzor snosio u prošlosti i koje očekuje da će snositi u prvih 10 godina nakon odobrenja.

4. Očekivani prihodi: procjena i obrazloženje očekivanih prihoda od prodaje lijeka u EU-u u prvih 10 godina nakon odobrenja.

5. Ovjera ovlaštenog računovođe: potpisana izjava da su svi podaci o troškovima i prihodima izračunani u skladu s općeprihvaćenim računovodstvenim praksama i da ih je ovjerio ovlašteni računovođa u EU-u.

D. Druge metode dijagnoze, prevencije ili liječenja bolesti

Prema članku 3. stavku 1. točki (b) Uredbe (EZ) br. 141/2000 i članku 2. stavku 3. Uredbe Komisije (EZ) br. 847/2000, odgovornost je sponzora utvrditi da ne postoji zadovoljavajuća metoda za dijagnozu, prevenciju ili liječenje navedene bolesti ili, ako takva metoda postoji, da će lijek biti od značajne dobrobiti za oboljele.

Odjeljak D.1. („Pojedinosti o postojećim metodama dijagnoze, prevencije ili liječenja”) mora se ispuniti za sve zahtjeve. Odjeljak D.2. („Obrazloženje zašto se metode ne smatraju zadovoljavajućima”) i Odjeljak D.3. („Obrazloženje značajne dobrobiti”) međusobno su isključivi i treba ispuniti samo jedan od njih.

1. Pojedinosti o postojećim metodama dijagnoze, prevencije ili liječenja

Prema članku 2. stavku 3. točki (a) Uredbe Komisije (EZ) br. 847/2000, ako već postoje lijekovi za dijagnozu, prevenciju ili liječenje rijetke bolesti, potrebno je obrazložiti zašto se postojeće metode ne smatraju zadovoljavajućima ili zašto će novi lijek biti od značajne dobrobiti za oboljele.

U ovom dijelu zahtjeva sponzor treba pregledati dostupne metode dijagnoze, prevencije ili liječenja u EU-u te uputiti na znanstvenu i medicinsku literaturu ili druge relevantne informacije.

Ako trenutačno ne postoje druge metode, to treba navesti.

Često primjenjivane metode dijagnoze, prevencije ili liječenja (npr. kirurški zahvati, radioterapija ili medicinski proizvodi) bez odobrenja za stavljanje u promet mogu se smatrati zadovoljavajućima ako postoji konsenzus među liječnicima u određenom području o vrijednosti takvih načina liječenja ili ako postoje znanstveni dokazi o vrijednosti takvih metoda. Procjena toga može li se određena metoda smatrati zadovoljavajućom treba se temeljiti na iskustvu u primjeni metode, dokumentiranim rezultatima i drugim čimbenicima, uključujući to je li metoda invazivna ili zahtijeva li bolničko liječenje.

Pregledom bi prema potrebi trebalo obuhvatiti:

— medicinske proizvode (uključujući aktivne medicinske proizvode za ugradnju) na tržištu EU-a, u skladu s relevantnim pravnim okvirom (11),

— magistralne ili galenske pripravke, ako su dobro poznati i neškodljivi te je to opća praksa u EU-u (12),

— kad je to moguće, druge pristupe dijagnozi, prevenciji ili liječenju predmetne bolesti ili stanja, kao što su prehrana ili fizička sredstva, koji se uobičajeno primjenjuju u EU-u.

U pregledu bi trebalo uputiti na znanstvenu i medicinsku literaturu ili druge relevantne informacije, na primjer kliničke smjernice europskih medicinskih udruženja, ako su dostupne.

Za odobrene lijekove pregledom treba obuhvatiti one koji su odobreni na nacionalnoj razini u barem jednoj državi članici (decentralizirani postupci ili postupci uzajamnog priznavanja) ili koje je odobrila Europska komisija (centralizirani postupak), za bolest kao takvu, za opću bolest koja uključuje onu na koju se odnosi zahtjev ili za isti skup simptoma. Potrebno je dostaviti tablicu s pregledom svih relevantnih odobrenih lijekova, uključujući:

— izmišljeno ime,

— države članice u kojima su odobreni,

— nositelja odobrenja, i

— odobrenu indikaciju.

Za medicinske proizvode potrebno je navesti naziv i odobrene primjene.

2. Obrazloženje zašto se metode ne smatraju zadovoljavajućima

Sponzor treba obrazložiti zašto se preispitane metode ne smatraju zadovoljavajućima. To se obrazloženje može temeljiti na kliničkim informacijama ili znanstvenoj literaturi.

Ako su lijekovi već odobreni za predloženu rijetku bolest, smatraju se „zadovoljavajućim metodama” i od sponzora se zahtijeva da obrazloži „značajnu dobrobit”. Ako postoje dokazi da su magistralni ili galenski pripravci dobro poznati i neškodljivi i da je to opća praksa u EU-u, od sponzora se očekuje da se osvrne na te metode u ovom odjeljku i pojasni zašto se ne smatraju „zadovoljavajućim metodama”. Ako je ovaj odjeljak ispunjen, nije potrebno ispuniti odjeljak D.3. („Obrazloženje značajne dobrobiti”).

3. Obrazloženje značajne dobrobiti

Ako već postoje metode za dijagnozu, prevenciju ili liječenje predmetne bolesti, sponzor treba obrazložiti pretpostavku da će lijek za koji se traži uvrštenje biti od značajne dobrobiti za oboljele. U obrazloženju bi trebalo uputiti na odgovarajuću znanstvenu literaturu ili rezultate konačnih i preliminarnih usporednih ispitivanja. Ako je ovaj odjeljak ispunjen, nije potrebno ispuniti odjeljak D.2. („Obrazloženje zašto se metode ne smatraju zadovoljavajućima”).

U trenutku uvrštenja pretpostavka značajne dobrobiti može se temeljiti na nekliničkim ili preliminarnim kliničkim podacima u specifičnom kontekstu bolesti. Pretpostavke potencijalne dobrobiti trebale bi biti vjerojatne i po mogućnosti se temeljiti na pouzdanim farmakološkim načelima. Neklinički podaci i preliminarni klinički podaci trebaju se dodati kao popratni dokazi. Općenito se može smatrati da se dokazivanjem veće djelotvornosti i/ili poboljšanog profila neškodljivosti (tj. klinički relevantnog napretka) potkrepljuje koncept značajne dobrobiti. Ako se značajna dobrobit zagovara na temelju velikog doprinosa njezi bolesnika zbog znatno poboljšanog pridržavanja terapije zahvaljujući promjeni farmaceutskog oblika, potrebno je priložiti i analizu ozbiljnih i dokumentiranih poteškoća s postojećim oblikom i podatke koji pokazuju da se predloženim lijekom takve poteškoće mogu otkloniti. COMP će u svim slučajevima utvrditi jesu li te pretpostavke vjerojatne i potkrijepljene odgovarajućim dokazima u zahtjevu.

Budući da će mnogi sponzori podnijeti zahtjev za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti u ranoj fazi razvoja, kad usporedni podaci često nisu dostupni, potrebno je priložiti kritički pregled usporedbe zadovoljavajućih metoda, u kojem se pojašnjava zašto se može pretpostaviti značajna dobrobit. U okviru tog pregleda trebalo bi razmotriti ograničenja i rizike dostupnih metoda i usredotočiti se na očekivanu dobrobit predloženog lijeka.

Prije izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet svi se lijekovi uvršteni u skupinu lijekova za rijetke bolesti preispituju u trenutku kada EMA-in Odbor za lijekove za humanu uporabu donosi mišljenje, kako bi se osiguralo da su potrebni kriteriji i dalje ispunjeni. U toj će fazi sponzori lijekova uvrštenih u skupinu lijekova za rijetke bolesti morati dokazati značajnu dobrobit u odnosu na postojeće zadovoljavajuće metode kako bi zadržali status lijeka za rijetke bolesti. U tu će svrhu COMP zahtijevati višu razinu podataka/dokaza za zadržavanje statusa lijeka za rijetke bolesti nego za početno uvrštenje.

Protokolarna pomoć snažno se preporučuje kako bi se osigurao primjeren klinički razvoj lijekova za rijetke bolesti. Protokolarna pomoć treba uključivati i smjernice za dokazivanje značajne dobrobiti u odnosu na zadovoljavajuće metode dijagnoze, prevencije ili liječenja.

Dodatne informacije i primjeri dostupni su u Obavijesti Komisije 2016/C 424/03.

E. Opis faze razvoja

1. Sažetak razvoja lijeka

Podnositelj zahtjeva treba sažeto opisati trenutačni status razvoja lijeka za rijetke bolesti u EU-u, npr. preliminarno istraživanje, osnovne pojedinosti o razvoju lijeka te (u obliku tablice) pretkliničko ispitivanje, kliničko ispitivanje i završnu pripremu spisa za stavljanje lijeka u promet. Potrebno je dostaviti pojedinosti o predloženim razvojnim planovima za rijetku bolest. Treba dostaviti informacije o svim predloženim procesima razvoja za druge indikacije. Te informacije treba dostaviti u obliku sažetka (npr. „upute za ispitivača”). Cjelovita izvješća o nekliničkim i kliničkim ispitivanjima potrebno je dostaviti samo na zahtjev.

Ovaj odjeljak usto treba sadržavati informacije o tome namjerava li se sponzor obratiti EMA-i za protokolarnu pomoć. Ako su poznati, treba navesti očekivane datume za podnošenje zahtjeva za protokolarnu pomoć i podnošenje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

2. Pojedinosti o trenutačnom regulatornom statusu i povijesti stavljanja lijeka u promet u EU-u i trećim zemljama

Potrebno je dostaviti sažetak regulatornog statusa i povijesti stavljanja lijeka u promet na svjetskoj razini. To bi, na primjer, trebalo uključivati status kliničkih ispitivanja i zahtjeva za stavljanje lijeka u promet, pojedinosti o indikacijama za koje je lijek odobren u trećim zemljama, prethodne zahtjeve za odobrenje za stavljanje lijeka u promet i sve negativne regulatorne mjere koje su poduzete protiv lijeka u bilo kojoj zemlji.

Ovaj odjeljak treba sadržavati i pojedinosti o tome je li za lijek zatražen ili odobren status lijeka za rijetke bolesti u drugim zemljama. Ako je status lijeka za rijetku bolest dodijeljen u drugoj zemlji, korisno je zahtjevu priložiti presliku odluke o uvrštenju u skupinu lijekova za rijetke bolesti.

F. Literatura

Uz zahtjev treba priložiti sva objavljena upućivanja. Ako su informacije preuzete ili izdvojene s internetskih stranica, potrebno je zabilježiti datum pristupa.

Poželjno je unakrsna upućivanja na objavljenu literaturu u zahtjevu navesti prema glavnom autoru i godini, npr. Smith et al., 2002.

G. Prijenos uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti na drugog sponzora i promjena imena ili adrese sponzora

1. Prijenos uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti na drugog sponzora

Uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti može se prenijeti na drugog sponzora prema članku 5. stavku 11. Uredbe (EZ) br. 141/2000.

Kad se podnese zahtjev za odobrenje za stavljanje lijeka u promet, podnositelj zahtjeva mora ujedno biti i sponzor lijeka za rijetke bolesti kako bi ostvario korist od poticaja u obliku naknade za lijekove za rijetke bolesti. Sponzor u tu svrhu prema potrebi može zatražiti prijenos prije podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet. I podnositelj zahtjeva i sponzor moraju imati poslovni nastan u EU-u.

Postojeći sponzor pri podnošenju zahtjeva za prijenos treba slijediti smjernice za postupanje dostupne na internetskim stranicama EMA-e. EMA neće moći dati mišljenje o prijenosu ako je zahtjev nepotpun ili neispravno ispunjen.

EMA u roku od 30 dana od podnošenja zahtjeva šalje svoje mišljenje postojećem sponzoru i Komisiji.

Ako pristane na prijenos, Komisija će izmijeniti odluku o uvrštenju lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti. Prijenos stupa na snagu od datuma kada Komisija izda obavijest o izmijenjenoj odluci. Komisija će objaviti i odluku o zajedničkom registru lijekova za rijetke bolesti (13).

2. Promjena imena ili adrese sponzora

Za promjenu imena ili adrese postojećeg sponzora nije potrebno donošenje novog pravnog akta ako sponzor ostaje ista fizička ili pravna osoba.

Sponzor treba podnijeti zahtjev u skladu sa smjernicama za postupanje dostupnima na internetskim stranicama EMA-e. Točnije, sponzor prvo mora izmijeniti relevantne podatke na popisu kontroliranih pojmova u EMA-inom alatu za upravljanje podacima o organizacijama.

Te podatke čuvaju EMA i Europska komisija. Promjene naziva unose se u zajednički registar lijekova za rijetke bolesti.

H. Izmjena postojećeg uvrštenja

U iznimnim slučajevima predmetna se bolest može promijeniti, u skladu s Obavijesti Komisije 2016/C 424/03. Tijekom razvoja lijeka klasifikacija bolesti može se promijeniti te će možda biti potrebno izmijeniti opis predmetne bolesti kako bi bolje odražavao indikaciju koju sponzor namjerava zatražiti u trenutku izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. Postupak izmjene primjenjuje se samo na izmjene klasifikacije bolesti. Ne može se primijeniti za proširenje ili sužavanje opsega rijetke bolesti na zahtjev sponzora. U tu svrhu sponzor treba podnijeti revidirani zahtjev za uvrštenje lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti prije podnošenja zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Sponzor treba shodno tome ažurirati sve relevantne odjeljke, npr. odjeljak o prevalenciji. Sponzor treba navesti upućivanje na postojeće uvrštenje u odjeljku I.1.3.

Taj se postupak ne može provesti ni za koje druge promjene (npr. nova sol ili novi INN) koje ne utječu na bolest. Za to je potrebno podnijeti novi zahtjev.

Postupak procjene zahtjeva za izmjenu postojeće predmetne bolesti isti je kao i za novo uvrštenje. Podnositelj zahtjeva mora dokazati da su svi kriteriji za uvrštenje i dalje ispunjeni. Ako se COMP složi sa zahtjevom za izmjenu, Komisija izdaje novu odluku i početna se odluka automatski poništava.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) SL L 18, 22.1.2000., str. 1.

(4) SL L 103, 28.4.2000., str. 5.

(5) SL C 424, 16.11.2016., str. 3.

(6) Upućivanje na EU trebalo bi tumačiti tako da uključuje države članice EU-a te Island, Lihtenštajn i Norvešku.

(7) U Uredbi se upotrebljava riječ „bolest”.

(8) Za potrebe uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti broj oboljelih u EU-u trebalo bi izračunati na temelju broja stanovnika država članica EU-a te Islanda, Lihtenštajna i Norveške.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation (Elementi koje treba razmotriti pri procjeni i izvješćivanju o prevalenciji bolesti za potrebe uvrštenja lijeka u skupinu lijekova za rijetke bolesti), 20. lipnja 2019., EMA/COMP/436/01, rev. 1.

(10) Vidjeti bilješku 7.

(11) Uredba (EU) 2017/745 Europskog parlamenta i Vijeća od 5. travnja 2017. o medicinskim proizvodima, o izmjeni Direktive 2001/83/EZ, Uredbe (EZ) br. 178/2002 i Uredbe (EZ) br. 1223/2009 te o stavljanju izvan snage direktiva Vijeća 90/385/EEZ i 93/42/EEZ (SL L 117, 5.5.2017., str. 1.).

(12) Vidjeti Obavijest Komisije 2016/C 424/03 od 18. studenoga 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm