„PRILOG I.

KEMIJSKI, FARMACEUTSKI I ANALITIČKI STANDARDI, SIGURNOSNE PRETRAGE I PRETRAGE NA REZIDUE, PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA U SMISLU ISPITIVANJA VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

SADRŽAJ

UVOD I OPĆA NAČELA

GLAVA I

ZAHTJEVI ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM IMUNOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

DIO 1.: SAŽETAK DOSJEA

A. ADMINISTRATIVNI PODACI

B. SAŽETAK KARAKTERISTIKA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA PRILOŽENA U PAKIRANJU

C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI

DIO 2: KAKVOĆA LIJEKOVA (FIZIKALNO-KEMIJSKI, BIOLOŠKI ILI MIKROBIOLOŠKI PODACI)

Temeljna načela i zahtjevi

A. KVALITATIVNE I KVANTITATIVNE POJEDINOSTI SASTAVNICA

1. Kvalitativne pojedinosti

2. Uobičajena terminologija

3. Kvantitativne pojedinosti

4. Razvoj lijekova

B. OPIS PROIZVODNOG PROCESA

C. NADZOR ISHODIŠNIH MATERIJALA

1. Opći zahtjevi

1.1. Djelatne tvari

1.1.1. Djelatne tvari navedene u farmakopejama

1.1.2. Djelatne tvari koje nisu u farmakopeji

1.1.3. Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na biodostupnost

1.2. Ekscipijensi (pomoćne tvari)

1.3. Sustavi zatvaranja spremnika

1.3.1. Djelatna tvar

1.3.2. Gotovi proizvod

1.4. Tvari biološkog podrijetla

D. KONTROLNA ISPITIVANJA KOJA SE PROVODE U PRIJELAZNIM FAZAMA PROIZVODNOG PROCESA

E. ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA

1. Opće karakteristike gotovog proizvoda

2. Identifikacija i analiza djelatne(-ih) tvari

3. Identifikacija i analiza sastava pomoćne tvari

4. Sigurnosne pretrage

F. PRETRAGE STABILNOSTI

1. Djelatna(-e) tvar(i)

2. Gotovi proizvod

G. DRUGI PODACI

DIO 3.: SIGURNOSNE PRETRAGE I PRETRAGE NA REZIDUE

A. Sigurnosne pretrage

POGLAVLJE I.: IZVEDBA PRETRAGA

1. Precizna identifikacija proizvoda i njegove(-ih) djelatne(-ih) tvari

2. Farmakologija

2.1. Farmakodinamika

2.2. Farmakokinetika

3. Toksikologija

3.1. Toksičnost jedne doze

3.2. Toksičnost ponavljane doze

3.3. Tolerancija u ciljanoj vrsti

3.4. Reproduktivna toksičnost uključujući razvojnu toksičnost

3.4.1. Studija učinka na reprodukciju

3.4.2. Studija razvojne toksičnosti

3.5. Genotoksičnost

3.6. Karcinogenost

3.7. Izuzeća

4. Ostali zahtjevi

4.1. Posebne studije

4.2. Mikrobiološke značajke rezidua

4.2.1. Potencijalni učinak na crijevnu floru ljudi

4.2.2. Potencijalni učinak na mikroorganizme koji se kori ste za industrijsku preradu hrane

4.3. Zapažanja kod ljudi

4.4. Razvoj otpornosti

5. Sigurnost po korisnika

6. Procjena rizika po okoliš

6.1. Procjena rizika po okoliš veterinarsko-medicinskih proizvoda koji ne sadrže ili se ne sastoje od genetski modificiranih organizama

6.2. Procjena rizika po okoliš veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadrže ili se sastoje od genetski modificiranih organizama

POGLAVLJE II.: PREZENTACIJA POJEDINOSTI I ISPRAVA

B. Testovi na rezidue

POGLAVLJE I.: IZVEDBA PRETRAGA

1. Uvod

2. Metabolizam i kinetika rezidua

2.1. Farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje)

2.2. Prorjeđivanje rezidua

3. Analitički postupak za rezidue

POGLAVLJE II.: PREZENTACIJA POJEDINOSTI I ISPRAVA

1. Identifikacija proizvoda

DIO 4.: PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA

POGLAVLJE I.: PRETKLINIČKI ZAHTJEVI

A. Farmakologija

A.1. Farmakodinamika

A.2. Razvoj otpornosti

A.3. Farmakokinetika

B. Tolerancija u ciljanim vrstama životinja

POGLAVLJE II.: KLINIČKI ZAHTJEVI

1. Opća načela

2. Izvođenje kliničkih ispitivanja

POGLAVLJE III.: POJEDINOSTI I ISPRAVE

1. Rezultati pretkliničkih ispitivanja

2. Rezultati kliničkih ispitivanja

GLAVA II

ZAHTJEVI ZA IMUNOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE

DIO 1.: SAŽETAK DOSJEA

A. ADMINISTRATIVNI PODACI

B. SAŽETAK KARAKTERISTIKA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA PRILOŽENA U PAKIRANJU

C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI

DIO 2.: KEMIJSKI, FARMACEUTSKI I BIOLOŠKI/MIKROBIOLOŠKI PODACI (KAKVOĆA)

A. KVALITATIVNE I KVANTITATIVNE POJEDINOSTI SASTAVNICA

1. Kvalitativne pojedinosti

2. ‚Uobičajena terminologija’

3. Kvantitativne pojedinosti

4. Razvoj proizvoda

B. OPIS PROIZVODNOG PROCESA

C. PROIZVODNJA I NADZOR ISHODIŠNIH MATERIJALA

1. Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama

2. Ishodišni materijali koji nisu u farmakopeji

2.1. Ishodišni materijali biološkog podrijetla

2.2. Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla

D. KONTROLNA ISPITIVANJA TIJEKOM PROIZVODNOG PROCESA

E. KONTROLNA ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA

1. Opće karakteristike gotovog proizvoda

2. Identifikacija djelatne(-ih) tvari

3. Titar ili potencija serije

4. Identifikacija i analiza adjuvansa

5. Identifikacija i analiza komponenti pomoćne tvari

6. Sigurnosne pretrage

7. Pretrage sterilnosti i čistoće

8. Rezidualna vlažnost

9. Inaktivacija

F. POSTOJANOST OD SERIJE DO SERIJE

G. ISPITIVANJA STABILNOSTI

H. OSTALI PODACI

DIO 3.: SIGURNOSNI TESTOVI

A. UVOD I OPĆI ZAHTJEVI

B. LABORATORIJSKA ISPITIVANJA

1. Sigurnost primjene jedne doze

2. Sigurnost primjene prekomjerne doze

3. Sigurnost ponovljene primjene jedne doze

4. Ispitivanje reproduktivne izvedbe (performanse)

5. Istraživanje imunoloških funkcija

6. Posebni zahtjevi za živa cjepiva

6.1. Širenje cjepnog soja

6.2. Širenje u cijepljenoj životinji

6.3. Obrat atenuiranih cjepiva na virulenciju

6.4. Biološke značajke cjepnog soja

6.5. Rekombinacija ili genomsko raspoređivanje sojeva

7. Sigurnost po korisnika

8. Proučavanje rezidua

9. Međudjelovanja

C. TERENSKE STUDIJE

D. PROCJENA RIZIKA PO OKOLIŠ

E. PROCJENA KOJA SE TRAŽI ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE KOJI SADRŽE ILI SE SASTOJE OD GENETSKI MODIFICIRANIH ORGANIZAMA

DIO 4.: PRETRAGE UČINKOVITOSTI

POGLAVLJE I.:

1. Opća načela

2. Izvedba ispitivanja

POGLAVLJE II.:

A. Opći zahtjevi

B. Laboratorijska ispitivanja

C. Terenska ispitivanja

DIO 5.: POJEDINOSTI I ISPRAVE

A. UVOD

B. LABORATORIJSKE STUDIJE

C. TERENSKE STUDIJE

DIO 6.: BIBLIOGRAFSKE REFERENCE

GLAVA III

UVJETI ZA POSEBNE ZAHTJEVE ZA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET

1. Generički veterinarsko-medicinski proizvodi

2. Slični biološki veterinarsko-medicinski proizvodi

3. Čvrsto uspostavljena veterinarska uporaba

4. Kombinirani veterinarsko-medicinski proizvodi

5. Zahtjevi za davanjem informiranog pristanka

6. Dokumentacija za zahtjeve u iznimnim okolnostima

7. Miješani zahtjevi za odobrenja za stavljanje u promet

GLAVA IV.

UVJETI ZA ZAHTJEVE ZA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET ZA POJEDINE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE

1. IMUNOLOŠKI VETERINARSKO-MEDICINSKI PROIZVODI

2. HOMEOPATSKI VETERINARSKO-MEDICINSKI PROIZVODI

UVOD I OPĆA NAČELA

1. Pojedinosti i isprave koji popraćuju zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet na temelju članaka 12. do 13.d imaju formu u skladu sa zahtjevima izloženim u ovom Prilogu i uzimaju u obzir upute koje je Komisija objavila u Pravilima koja uređuju ljekovite proizvode u Europskoj uniji, svezak 6 B, Obavijest podnositeljima zahtjeva, Veterinarsko-medicinski proizvodi, Izgled i sadržaj dosjea.

2. U sastavljanju dosjea za podnošenje zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet, podnositelji u obzir uzimaju i trenutačno stanje veterinarsko-medicinskog znanja i znanstvene smjernice koje se odnose na kakvoću, sigurnost i učinkovitost veterinarsko-medicinskih proizvoda objavljenih u Europskoj agenciji za lijekove (Agenciji) i ostale farmaceutske smjernice Zajednice koje Zajednica objavljuje u raznim svescima Pravila koja uređuju ljekovite proizvode u Europskoj uniji.

3. Za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, uzimajući u obzir kakvoću (farmaceutski) i dijelove (fizikalno-kemijska, biološka i mikrobiološka ispitivanja) dosjea, primjenjive su sve odgovarajuće monografije uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, uzimajući u obzir dijelove dosjea koji se odnose na kakvoću, sigurnost i učinkovitost, primjenjive su sve odgovarajuće monografije uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje.

4. Proizvodni proces treba udovoljavati zahtjevima Direktive Komisije 91/412/EEZ (1) o utvrđivanju načela i smjernica za veterinarsko-medicinske proizvode i s načelima i smjernicama Dobre proizvodne prakse (GMP) koju objavljuje Komisija u Pravilima koja uređuju ljekovite proizvode u Europskoj uniji, svezak 4.

5. Svi podaci relevantni za procjenu dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda uključuju se u zahtjev, bili oni za proizvod povoljni ili nepovoljni. Posebno, daju se svi odgovarajući detalji o bilo kojoj nekompletnoj ili nedovršenoj pretrazi ili ispitivanju u odnosu na veterinarsko-medicinski proizvod.

6. Farmakološke, toksikološke, pretrage na rezidue i sigurnosne pretrage provode se u skladu s odredbama koje se odnose na dobru laboratorijsku praksu (GLP) predviđenu Direktivom 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (2) i Direktivom 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (3).

7. Države članice osiguravaju da svi pokusi na životinjama budu provedeni u skladu s Direktivom Vijeća 86/609/EEZ (4).

8. Kako bi se pratila procjena rizika u odnosu na korist, sve nove informacije koje nisu u izvornom zahtjevu i svi podaci o farmakovigilanciji podnose se nadležnom tijelu. Nakon dodjeljivanja odobrenja za stavljanje u promet, bilo koja promjena sadržaja dosjea podnosi se nadležnim tijelima u skladu s Uredbama Komisije (EZ) br. 1084/2003 (5) ili (EZ) br. 1085/2003 (6) za veterinarsko-medicinske proizvode odobrene kako je definirano člankom 1. tih uredbi.

9. U dosjeu treba stajati procjena rizika po okoliš povezana sa stavljanjem u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadrže ili se sastoje od genetski modificiranih organizama (GMO) u smislu članka 2. Direktive 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (7). Podaci se predstavljaju u skladu s odredbama Direktive 2001/18/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (8), uzimajući u obzir dokumente sa smjernicama koje je objavila Komisija.

10. U slučajevima zahtjeva za odobrenjima za stavljanje u promet za veterinarsko-medicinske proizvode naznačene za životinjske vrste i indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, moguće je primijeniti fleksibilniji pristup. U takvim slučajevima u obzir treba uzeti relevantne znanstvene smjernice i/ili znanstveni savjet.

Ovaj je Prilog podijeljen u četiri glave.

Glava I. opisuje standardizirane uvjete za zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda.

Glava II. opisuje standardizirane uvjete za zahtjeve za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode.

Glava III. opisuje posebne vrste dosjea i zahtjeva za odobrenja za stavljanje u promet.

Glava IV. opisuje uvjete dosjea za pojedine veterinarsko-medicinske proizvode.

GLAVA I.

ZAHTJEVI ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM IMUNOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

Sljedeći uvjeti odnose se na veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, izuzevši slučajeve koji su drukčije izloženi u glavi III.

DIO 1.: SAŽETAK DOSJEA

A. ADMINISTRATIVNI PODACI

Veterinarsko-medicinski proizvod, koji je predmet zahtjeva, identificira se prema njegovom nazivu i prema nazivu djelatne(-ih) tvari, uz podatke o jakosti, farmaceutskom obliku, putu i načinu primjene (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (f) Direktive) i opisu konačnog oblika proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i priloženu uputu (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (l) Direktive).

Naznačuju se naziv i adresa podnositelja zahtjeva, uz naziv i adresu proizvođača i mjesta koja su uključena u različite faze proizvodnje, ispitivanja i stavljanja na tržište (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača(-e) djelatne(-ih) tvari), te tamo gdje je to relevantno, naziv i adresa uvoznika.

Podnositelj zahtjeva treba identificirati broj i naslove svezaka podnesene dokumentacije u vezi zahtjeva te naznačiti koji su uzorci, ako ih ima, predani uz zahtjev.

U prilogu administrativnih podataka treba stajati i dokument koji pokazuje da je proizvođač ovlašten za proizvodnju dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, kako je određeno člankom 44., uz popis zemalja u kojima je dodijeljeno ovlaštenje, preslike sažetaka karakteristika proizvoda u skladu s člankom 14. kako su to odobrile države članice, te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.

B. SAŽETAK KARAKTERISTIKA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA PRILOŽENA U PAKIRANJU

Podnositelj predlaže sažetak karakteristika proizvoda, u skladu s člankom 14. ove Direktive.

Predloženi tekst za označivanje neposrednog i vanjskog pakiranja navodi se na temelju glave V. ove Direktive, zajedno s priloženom uputom ako se ona traži na temelju članka 61. Nadalje, podnositelj zahtjeva osigurava jedan ili više uzoraka ili model konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda na barem jednom od službenih jezika Europske unije; model proizvoda može se predati u crno-bijelom obliku i elektronskim putem ako je prethodno dobiveno suglasje nadležnog tijela.

C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI

U skladu s člankom 12. stavkom 3. dostavljaju se detaljni i kritički sažeci rezultata farmaceutskih pretraga (fizikalno-kemijskih, bioloških ili mikrobioloških), sigurnosnih pretraga i pretraga na rezidue, pretkliničkih i kliničkih ispitivanja i pretraga koje procjenjuju potencijalne rizike veterinarsko-medicinskog proizvoda po okoliš.

Svaki detaljni i kritički sažetak priređuje se obzirom na stupanj znanstvenih spoznaja u vrijeme podnošenja zahtjeva. On sadrži procjenu raznih pretraga i ispitivanja, koji tvore dosje za odobrenje za stavljanje u promet, te odgovara na svaku točku koja je značajna za procjenu kakvoće, sigurnosti i učinkovitosti veterinarsko-medicinskog proizvoda. On daje detaljne nalaze podnesenih pretraga i ispitivanja te precizne bibliografske reference.

Svi se važni podaci objedinjuju u dodatku, u tabličnom ili grafičkom obliku kada je god to moguće. Detaljni i kritički sažeci i dodaci sadrže precizne unakrsne reference na podatke koji se nalaze u glavnoj dokumentaciji.

Detaljni i kritički sažeci trebaju biti potpisani i datirani, a prilažu se podaci o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno naznačiti profesionalni odnos autora i podnositelja zahtjeva.

Ako je djelatna tvar uključena u ljekoviti proizvod za humanu primjenu koji je odobren u skladu sa zahtjevima Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (9), sveukupni sažetak o kakvoći predviđen modulom 2. odjeljkom 2.3. tog Priloga može zamijeniti sažetak u pogledu dokumentacije koja se odnosi na djelatnu tvar ili proizvod, kako je primjereno.

Ako je nadležno tijelo javno objavilo da se kemijske, farmaceutske i biološke/mikrobiološke informacije za gotovi proizvod mogu uključiti u dosje isključivo u formatu zajedničkog tehničkog dokumenta (CTD), detaljni i kritički sažetak o nalazima farmaceutskih testova može se prikazati u formatu sveukupnog sažetka o kakvoći.

U slučaju podnošenja zahtjeva za vrste životinja ili za indikacije koje predstavljaju manje marketinške sektore, format sveukupnog sažetka o kakvoći može se koristiti bez prethodnog odobrenja nadležnih tijela.

DIO 2: KAKVOĆA LIJEKOVA (FIZIKALNO-KEMIJSKI, BIOLOŠKI ILI MIKROBIOLOŠKI PODACI)

Temeljna načela i zahtjevi

Pojedinosti i dokumenti koji popraćuju zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) prve alineje podnose se u skladu s niže navedenim zahtjevima.

Podaci o lijekovima (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki) za djelatnu(-e) tvar(i) i za gotov veterinarsko-medicinski proizvod uključuju informacije o proizvodnom procesu, karakterizaciji i značajkama, postupcima i zahtjevima za nadzor kakvoće, stabilnosti, kao i opisu sastava, razvoju i predstavljanju veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Primjenjive su sve monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja u Europskoj farmakopeji, ili ako ne u Europskoj, onda u farmakopeji države članice.

Svi postupci pretraga udovoljavaju načelima za analizu i nadzor kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i u obzir trebaju uzeti uspostavljene smjernice i zahtjeve. Nalazi validacijskih studija trebaju biti priloženi.

Svi postupci pretrage(-a) opisuju se s dostatno preciznih pojedinosti da bi se mogli ponoviti u kontrolnim pretragama, koje se provode na zahtjev nadležnog tijela; do u primjerene potankosti se opisuje bilo koja posebna oprema ili aparat koja bi se mogla koristiti, po mogućnosti popraćeno dijagramom. Potrebno je priložiti formule laboratorijskih reagensa, ako je to nužno, prema postupku pripreme. U slučaju postupaka pretraga koje su uključene u Europsku farmakopeju ili farmakopeju države članice, ovaj se opis može zamijeniti detaljnom referencom na dotičnu farmakopeju.

Tamo gdje je to odgovarajuće, koristi se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste drugi referentni pripravci i standardi, oni se detaljno identificiraju i opisuju.

U slučajevima u kojima je djelatna tvar uključena u ljekoviti proizvod za prehranu ljudi odobren u skladu sa zahtjevima Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ, kemijske, farmaceutske i biološke/mikrobiološke informacije predviđene modulom 3. te Direktive mogu zamijeniti dokumentaciju koja se odnosi na djelatnu tvar ili gotovi proizvod, kako je primjereno.

Kemijske, farmaceutske i biološke/mikrobiološke informacije za djelatnu tvar ili gotovi proizvod mogu se uključiti u dosje u CTD formatu samo ako je nadležno tijelo javno najavilo tu mogućnost.

U slučaju bilo kakve primjene za životinjske vrste ili za indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, CTD format može se slijediti bez prethodnog sporazuma s nadležnim tijelima.

A. KVALITATIVNE I KVANTITATIVNE POJEDINOSTI SASTAVNICA

1. Kvalitativne pojedinosti

‚Kvalitativne pojedinosti’ svih sastavnica ljekovitog proizvoda znači određivanje ili opis:

— djelatne(-ih) tvari,

— sastavnica ekscipijenasa, bez obzira koja je njihova priroda ili upotrijebljena količina, uključujući i tvari za bojanje, prezervative, adjuvanse, stabilizatore, sredstva za zgušnjavanje, emulgatore, poboljšivače okusa i aromatske tvari,

— sastavnice, namijenjene gutanju ili drugoj načini primjene na životinjama, vanjskih omotača veterinarsko-medicinskih proizvoda, poput kapsula, želatinskih kapsula.

Te se pojedinosti nadopunjuju bilo kojim odgovarajućim podacima koji se odnose na neposredno pakiranje i, ako je to relevantno, sekundarno pakiranje, te tamo gdje je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o napravama s kojima se ljekoviti proizvod koristi ili daje i koji se dostavlja s ljekovitim proizvodom.

2. Uobičajena terminologija

Uobičajena terminologija koja se treba koristiti u opisivanju sastavnica veterinarsko-medicinskih proizvoda je, bez obzira na primjenu ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c):

— s obzirom na sastavnice koje se pojavljuju u Europskoj farmakopeji, ili ako ne u Europskoj, onda u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, glavni naslov na zaglavlju dotične monografije, s referencom na dotičnu farmakopeju,

— s obzirom na ostale sastavnice, međunarodni nezaštićeni naziv lijeka (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), koji može biti popraćen drugim nezaštićenim nazivom, ili ako tome nije udovoljeno, točnim znanstvenim određivanjem; sastavnice koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv lijeka ili točno znanstveno određivanje opisuju se izjavom kako i od čega su pripravljene, nadopunjeno tamo gdje je to primjereno drugim odgovarajućim pojedinostima,

— s obzirom na tvari za bojenje, odrednica s koda ‚E’ dodijeljena im je na temelju Direktive Vijeća 78/25/EEZ (10).

3. Kvantitativne pojedinosti

3.1. Kako bi se za sve djelatne tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda dale ‚kvantitativne pojedinosti’, nužno je, ovisno o dotičnom farmaceutskom obliku, navesti masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici mase ili volumena, i to od svake djelatne tvari. Jedinice biološke aktivnosti koriste se za tvari koje se kemijski ne mogu definirati. Ako je Svjetska zdravstvena organizacija definirala međunarodnu jedinicu biološke aktivnosti, tada se ona koristi. Ako međunarodna jedinica nije definirana, jedinice biološke aktivnosti izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislenu informaciju o aktivnosti tvari koristeći, tamo gdje je to primjenjivo, jedinice Europske farmakopeje. Kada je god to moguće naznačuje se biološka aktivnost po jedinici mase ili volumena. Taj se podatak nadopunjuje: — obzirom na pripravke jedne doze, masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari u spremniku jedinice, uzimajući u obzir iskoristivi volumen proizvoda, nakon otapanja u tekućini, tamo gdje je to primjereno, — obzirom na veterinarsko-medicinske proizvode koji se daju u kapljicama, masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržane u kapljici ili sadržane u određenom broju kapljica koji odgovara 1 ml ili 1 g pripravka, — obzirom na sirupe, emulzije, pripravke granula (zrnaca) i ostale farmaceutske oblike koji se daju u mjerenim količinama, masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari po mjerenoj količini.

3.2. Djelatne tvari nazočne u obliku spojeva ili derivata opisuju se kvantitativno prema njihovoj ukupnoj masi, a ako je to nužno ili relevantno, prema masi aktivnog čimbenika molekule.

3.3. Za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadrže djelatnu tvar koja je po prvi put predmet zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet u bilo kojoj državi članici, sistematski se u obliku mase aktivnog čimbenika molekule izražava kvantitativna izjava o djelatnoj tvari koja je sol ili hidrat. Svi kasnije odobreni veterinarsko-medicinski proizvodi u državama članicama za istu djelatnu tvar trebaju kvantitativni sastav imati naveden na isti način.

4. Razvoj lijekova

Potrebno je osigurati objašnjenje s obzirom na izbor sastava, sastavnica, neposredno pakiranje, moguće vanjsko pakiranje ako je to bitno, namijenjenu ulogu ekscipijensa u gotovom proizvodu i proizvodni proces gotovog proizvoda. To objašnjenje nadopunjuju znanstveni podaci o razvoju lijekova. Navodi se dotrajalost uz obrazloženje. Mikrobiološke karakteristike (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) te upute za uporabu trebaju biti dokazano primjerne za namijenjenu uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda kako je navedeno u zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet s dosjeom.

B. OPIS PROIZVODNOG PROCESA

Naznačuje se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili pogona uključenog u proizvodnju i ispitivanje.

Opis proizvodnog procesa koji treba priložiti uz zahtjev za odobrenjem za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (d) sastavlja se na takav način da daje primjereni pregled prirode korištenih postupaka.

U tom smislu opis proizvodnog procesa uključuje barem:

— naznaku raznih faza proizvodnje, tako da se može procijeniti je li korišteni proces u proizvodnji farmaceutskog oblika mogao dovesti do nepoželjnih promjena u sastavnicama,

— u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti gotovog proizvoda,

— stvarnu proizvodnu formulu, s kvantitativnim pojedinostima o svim korištenim tvarima, količinu ekscipijensa, međutim, opisanu u približnim pojmovima u mjeri u kojoj to farmaceutski oblik čini nužnim; potrebno je spomenuti sve tvari koje mogu nestati tijekom proizvodnje; bilo kakva dotrajalost naznačuje se uz obrazloženje,

— izjavu o fazama proizvodnje u kojima se provodi uzorkovanje radi kontrolnih pretraga tijekom procesa, te primijenjena ograničenja, ako ostali podaci u dokumentima koji se dostavljaju uz zahtjev pokazuju da su takve pretrage nužne radi nadzora kakvoće gotovog proizvoda,

— eksperimentalne studije za ovjeru proizvodnog procesa i tamo gdje je to primjereno validacijske sheme procesa za serije proizvodne razine,

— za sterilne proizvode, ako se za uvjete sterilizacije koriste standardi koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste.

C. NADZOR ISHODIŠNIH MATERIJALA

1. Opći zahtjevi

U smislu ovog stavka, ‚ishodišni materijali’ su sve sastavnice veterinarsko-medicinskog proizvoda i, ako je to nužno, njegovog spremnika uključujući i zatvarač, kako se spominje u gore navedenom odjeljku A točki 1.

Dosje uključuje specifikacije i podatke o pretragama koje se trebaju provesti radi nadzora kakvoće svih serija ishodišnih materijala.

Rutinske pretrage koje se provode nad svakom serijom ishodišnih materijala moraju biti navedene u zahtjevu za odobrenjem za stavljanje u promet. Ako se koriste pretrage koje nisu spomenute u farmakopeji, to se opravdava osiguravajući dokaz da ishodišni materijali u pogledu kakvoće udovoljavaju zahtjevima te farmakopeje.

Ako Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb za neki ishodišni materijal, djelatnu tvar ili ekscipijens izdaje uvjerenje o primjerenosti, to uvjerenje sadrži uputu na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.

Ako se poziva na uvjerenje o primjernosti, proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva daje jamstva da proizvodni proces od trenutka kada je Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb izdalo uvjerenje o primjerenosti nije modificiran.

Uvjerenje o analizi prilaže se za ishodišne materijale kako bi se pokazalo udovoljavanje definiranoj specifikaciji.

1.1. Djelatne tvari

Naznačuje se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili objekta koji su uključeni u proizvodnju i ispitivanje djelatnih tvari.

Za dobro definiranu djelatnu tvar, proizvođač djelatne tvari ili podnositelj zahtjeva mogu dogovoriti da proizvođač djelatne tvari sljedeće podatke u odvojenom dokumentu dostavi izravno nadležnim tijelima kao glavnu dokumentaciju za djelatnu tvar:

(a) detaljni opis proizvodnog procesa;

(b) opis nadzora kakvoće tijekom proizvodnje;

(c) opis validacije procesa.

U ovom slučaju proizvođač međutim podnositelju zahtjeva osigurava sve podatke koji bi mu mogli biti nužni za preuzimanje odgovornosti za veterinarsko-medicinski proizvod. Proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva potvrđuje da će osigurati postojanost od serije do serije i da neće modificirati proizvodni proces ili specifikacije bez da o tome izvijesti podnositelja zahtjeva. Dokumenti i pojedinosti koje podržavaju podnošenje zahtjeva za takvu promjenu podnose se nadležnim tijelima, a ti se dokumenti i pojedinosti dostavljaju i podnositelju zahtjeva ako se odnose na ulogu podnositelja zahtjeva u glavnoj dokumentaciji za djelatnu tvar.

Dodatno, podaci o proizvodnom procesu, nadzoru kakvoće i nečistoćama, kao i dokazi o molekulskoj strukturi dostavljaju se ako uvjerenje o primjerenosti za djelatnu tvar nije dostupno:

1. Podaci o proizvodnom procesu uključuju opis proizvodnog procesa djelatne tvari što predstavlja obvezu podnositelja zahtjeva za proizvodnju djelatne tvari. Navode se svi materijali koji su potrebni radi proizvodnje djelate(ih) tvari, navodeći gdje se u procesu svaki materijal koristi. Informacije o kakvoći i kontroli tih materijala isto se trebaju dostaviti. Osiguravaju se podaci koji pokazuju da materijali udovoljavaju standardima koji su primjereni za njihovu namijenjenu uporabu.

2. Podaci o nadzoru kakvoće sadrže pretrage (uključujući načela za prihvaćanje) koje se provode pri svakoj kritičnoj fazi, podatke o kakvoći i nadzoru posrednih tvari i validaciji procesa i/ili evaluacijske studije, kako je primjereno. Podaci sadržavaju i ocjenu primijenjenih analitičkih postupaka na djelatnu tvar, tamo gdje je to primjereno.

3. Podaci o nečistoćama naznačuju predvidljive nečistoće zajedno s razinama i prirodom zamijećenih nečistoća. Oni sadrže i informacije o sigurnosti tih nečistoća, tamo gdje je to primjereno.

4. Za biotehnološke veterinarsko-medicinske proizvode, dokaz molekulske strukture uključuje shematski aminokiselinski slijed i relativnu molekulsku masu.

1.1.1. Djelatne tvari navedene u farmakopejama

Opće i specifične monografije Europske farmakopeje primjenjive su na sve djelatne tvari koje se u njima pojavljuju.

Sastavnice koje udovoljavaju zahtjevima Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica trebaju dostatno udovoljavati članku 12. stavku 3. točki (i). U tom slučaju opis analitičkih metoda i postupaka se u svakom odgovarajućem odjeljku zamjenjuje s primjerenom uputom na dotičnu farmakopeju.

U slučajevima kada je specifikacija sadržana u monografiji Europske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje države članice nedostatna da bi osigurala kakvoću tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva zatražiti primjernije specifikacije, uključujući ograničenja za specifične nečistoće s potvrđenim postupcima ispitivanja.

Nadležna tijela izvješćuju tijela koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. Nositelj odobrenja za stavljanje u promet tijelima te farmakopeje osigurava pojedinosti o navodnoj nedostatnosti i dodatnim primijenjenim specifikacijama.

Ako monografija Europske farmakopeje za neku djelatnu tvar ne postoji, te ako je djelatna tvar opisana u farmakopeji države članice, primjenjuje se ta monografija.

U slučajevima da djelatna tvar nije opisana niti u Europskoj farmakopeji niti u farmakopeji države članice, može se prihvatiti udovoljavanje monografiji farmakopeje treće zemlje ako se dokaže njezina podesnost; u takvim slučajevima podnositelj zahtjeva podnosi presliku monografije popraćenu prijevodom, tamo gdje je to primjereno. Prilažu se podaci koji prikazuju sposobnost monografije da primjereno nadzire kakvoću djelatne tvari.

1.1.2. Djelatne tvari koje nisu u farmakopeji

Sastavnice koje nisu opisane niti u jednoj farmakopeji opisuju se u obliku monografije pod sljedećim naslovima:

(a) naziv sastavnice, koji udovoljava zahtjevima iz odjeljka A. točke 2., nadopunjuje se s bilo kojim trgovačkim ili znanstvenim sinonimima;

(b) definicija tvari, određena na način koji je sličan onome korištenim u Europskoj farmakopeji, popraćuje se bilo kojim nužnim dokazom pojašnjenja, posebno u pogledu molekulske strukture. Ako se tvari mogu opisati samo prema njihovom proizvodnom procesu, opis treba biti dostatno detaljan kako bi se karakterizirala tvar koja je i po sastavu i po učinku konstantna;

(c) postupci identifikacije mogu biti opisani u obliku potpunih tehnika kako se koriste za proizvodnju tvari, te u obliku pretraga koje se trebaju rutinski provoditi;

(d) pretrage na čistoću opisuju se u odnosu na svaku pojedinačnu predvidljivu nečistoću, posebno one koje mogu imati štetni učinak, te ako je to nužno, one koje, uzimajući u obzir kombinaciju tvari na koje se zahtjev odnosi, mogu nepoželjno utjecati na stabilnost ljekovitog proizvoda ili iskriviti analitičke nalaze;

(e) opisuju se pretrage i ograničenja za nadzor parametara koji su relevantni za gotovi proizvod, poput veličine čestica i sterilnosti, a metode se, tamo gdje je to primjereno, validiraju;

(f) uzimajući u obzir složene tvari biljnog i životinjskog podrijetla, potrebno je razlikovati između slučajeva u kojima višestruki farmakološki učinci zahtijevaju kemijski, fizikalni ili biološki nadzor temeljnih sastavnica, te slučajeva tvari koje sadrže jednu ili više skupina temeljnih sastavnica koje imaju sličnu aktivnost, obzirom na koje se sveukupni postupak ispitivanja može prihvatiti.

Ti podaci pokazuju da je predloženi niz ispitnih postupaka dostatan za nadzor kakvoće djelatne tvari iz definiranog izvora.

1.1.3. Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na biodostupnost

Sljedeće informativne stavke koje se odnose na djelatne tvari, navedene ili nenavedene u farmakopejama, trebaju biti dostavljene kao dio općeg opisa djelatnih tvari ako biodostupnost veterinarsko-medicinskih proizvoda o njima ovisi:

— koeficijenti kristaličnog oblika i topljivosti,

— veličina čestica, tamo gdje je to primjereno, nakon pulverizacije,

— stanje hidracije,

— koeficijent raspodjele ulja/vode,

— vrijednosti pK/pH.

Prve tri alineje nisu primjenjive na tvari koje se koriste isključivo kao otopine.

1.2. Ekscipijensi (pomoćne tvari)

Na sve tvari koje se u njoj pojavljuju, primjenjive su opće i posebne monografije Europske farmakopeje.

Ekscipijensi udovoljavaju zahtjevima primjerene monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, moguća je uputa na farmakopeju države članice. U nedostatku takve monografije moguća je uputa na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati primjerenost te monografije. Tamo gdje je to primjereno, zahtjeve monografije nadopunjuju dopunske pretrage za nadzor parametara poput veličine čestica, sterilnosti, rezidualnih otapala. U nedostatku monografije farmakopeje, predlaže se i opravdava specifikacija. Potrebno je slijediti zahtjeve za specifikaciju kako je navedeno u odjeljku 1.1.2. točkama (a do e) za djelatnu tvar. Dostavljaju se predloženi postupci i njihovi dodatni validacijski podaci.

Bojila koja se trebaju umiješati u veterinarsko-medicinske proizvode trebaju udovoljavati zahtjevima Direktive 78/25/EEZ, osim za određene veterinarsko-medicinske proizvode za lokalnu primjenu, poput insekticidnih ovratnika i ušnih markica, ako je uporaba drugih bojila opravdana.

Bojila trebaju udovoljavati načelima čistoće kako su predviđena Direktivom Komisije 95/45/EZ (11).

Za nove ekscipijense, to jest ekscipijense koji se po prvi put koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili se po prvi put primjenjuju na drugačiji način, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju, te kontrole, s unakrsnim uputama na njihove sigurnosne podatke, kako kliničke, tako i nekliničke.

1.3. Sustavi zatvaranja spremnika

1.3.1. Djelatna tvar

Potrebno je osigurati podatke o sustavu zatvaranja spremnika za djelatnu tvar. Razina traženih podataka određuje se prema fizikalnom stanju (tekućina, krutina) djelatne tvari.

1.3.2. Gotovi proizvod

Potrebno je osigurati podatke o sustavu zatvaranja spremnika za gotovi proizvod. Razina traženih podataka određuje se prema načinu primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda i prema fizikalnom stanju (tekućina, krutina) doze.

Materijali za pakiranje udovoljavaju zahtjevima primjerene monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, moguća je uputa na farmakopeju države članice. U nedostatku takve monografije moguća je uputa na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati primjerenost te monografije.

U nedostatku monografije farmakopeje, za materijal za pakiranje predlaže se i opravdava specifikacija.

Prilažu se znanstveni podaci o izboru i podesnosti materijala za pakiranje.

Za nove materijale za pakiranje u doticaju s proizvodom, potrebno je priložiti informacije o njihovom sastavu, proizvodnji i sigurnosti.

Za svako doziranje ili napravu za primjenu lijeka koja se nalazi uz veterinarsko-medicinski proizvod potrebno je osigurati specifikacije i, ako je to primjereno, podatke o performansama.

1.4. Tvari biološkog podrijetla

Ako se za proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda koriste ishodišni materijali poput mikroorganizama, tkiva bilo biljnog bilo životinjskog podrijetla, stanica ili tekućina (uključujući krv) ljudskog ili životinjskog podrijetla ili biotehnološke stanice, potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo i povijest ishodišnih materijala.

Opis ishodišnog materijala uključuje proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja/inaktivacije s njihovom validacijom i sve nadzorne postupke u procesu koji su osmišljeni za osiguravanje kakvoće, sigurnosti i ujednačenosti gotovog proizvoda od serije do serije.

Pri uporabi staničnih banaka, potrebno je pokazati kako su karakteristike stanice ostale nepromijenjene na razini prolaska koja se koristi za proizvodnju i nakon nje.

Sjemenski materijali, stanične banke i skupni uzorci seruma te, kada je god to moguće, ishodišni materijali iz kojih potječu, trebaju se ispitati na nepoželjne agense.

Ukoliko se koristi ishodišni materijal životinjskog ili ljudskog podrijetla, opisuju se mjere koje se koriste za očuvanje nezaraženosti potencijalnim uzročnicima bolesti.

Ako je neizbježna nazočnost potencijalno patogenih nepoželjnih uzročnika, materijal se treba koristiti samo kada daljnja obrada osigurava njihovu eliminaciju i/ili inaktivaciju, i to se validira.

Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da sjemenski materijali, sjemenske stanice, serije serumskih i ostalih materijala koje su podrijetlom od životinjskih vrsta relevantnih za prijenos TSE udovoljavaju Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda (12), kao i zahtjevima odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Za dokazivanje udovoljavanja mogu se koristiti uvjerenja o primjerenosti koja izdaje Europsko ravnateljstvo za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uzimajući u obzir odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.

D. KONTROLNA ISPITIVANJA KOJA SE PROVODE U PRIJELAZNIM FAZAMA PROIZVODNOG PROCESA

Dosje uključuje pojedinosti koje se odnose na kontrolna ispitivanja proizvoda koja se mogu provoditi u prijelaznoj fazi proizvodnog procesa, u svrhu osiguravanja dosljednosti tehničkih karakteristika i proizvodnog procesa.

Ta su ispitivanja ključna za provjeru udovoljavanja veterinarsko-medicinskog proizvoda formuli kada, izuzetno, podnositelj zahtjeva predlaže analitičku metodu za ispitivanje gotovog proizvoda koja ne uključuje pretragu svih djelatnih tvari (ili svih komponenti ekscipijensa podložnih istim zahtjevima kao i djelatne tvari).

Isto se primjenjuje ako nadzor kakvoće gotovog proizvoda ovisi o kontrolnim ispitivanjima tijekom procesa, posebno ako se tvar ključno definira putem njezinog proizvodnog procesa.

Ako se prijelazni proizvod može pohraniti prije daljnje prerade ili primarnog sakupljanja, potrebno je na temelju podataka koji proizlaze iz studija stabilnosti definirati rok valjanosti za prijelazni proizvod.

E. ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA

Za nadzor gotovog proizvoda, serija gotovog proizvoda sadrži sve jedinice farmaceutskog oblika koje su sastavljene od iste inicijalne količine materijala i podvrgnute istim serijama proizvodnih i/ili sterilizacijskih operacija ili, u slučaju neprekinutog proizvodnog procesa, svih jedinica proizvedenih u danom vremenskom razdoblju.

Zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet navodi ta ispitivanja koja se na svakoj seriji gotovog proizvoda provode rutinski. Navodi se učestalost ispitivanja koja se ne provode rutinski. Naznačuju se ograničenja stavljanja u promet.

Dosje uključuje pojedinosti koje se odnose na kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda pri stavljanju u promet. One se podnose u skladu sa sljedećim zahtjevima.

Na sve proizvode koji su u njima definirani, primjenjuju se odredbe odgovarajućih monografija i općih poglavlja Europske farmakopeje, ili ako to nije moguće, odredbe države članice.

Ako se koriste postupci i ograničenja ispitivanja osim onih spomenutih u odgovarajućim monografijama i općim poglavljima Europske farmakopeje, ili ako to nije moguće, farmakopeje države članice, to se opravdava osiguravajući dokaz da će gotovi proizvod, ako se ispita u skladu s tim monografijama, udovoljavati zahtjevima u pogledu kakvoće u toj farmakopeji za dotični farmaceutski oblik.

1. Opće karakteristike gotovog proizvoda

Određena ispitivanja općih karakteristika proizvoda uvijek se uključuju među ispitivanja gotovog proizvoda. Ta se ispitivanja, gdje god je to primjenjivo, odnose na nadzor prosječnih masa i maksimalnih odstupanja od mehaničkih, fizikalnih ili mikrobioloških pretraga, organoleptičkih karakteristika, fizikalnih karakteristika poput gustoće, pH, indeksa refrakcije. Za svaku od tih karakteristika, podnositelj u svakom pojedinačnom slučaju navodi standarde i granice tolerancije.

Uvjeti ispitivanja, tamo gdje je to primjereno, korištena oprema/aparat, kao i standardi, trebaju biti opisani do pojedinosti kada god nisu navedeni u Europskoj farmakopeji ili farmakopeji država članica; isto se primjenjuje u slučajevima u kojima postupci propisani takvim farmakopejama nisu primjenjivi.

Nadalje, kruti farmaceutski oblici koji se trebaju davati oralnim putem, podvrgavaju se in vitro studijama za određivanje stopa oslobađanja i topljenja djelatne tvari ili djelatnih tvari, osim ako se opravda neki drugi postupak. Te se studije provode kada je način primjene lijeka drugačiji ako nadležna tijela dotične države članice to smatraju nužnim.

2. Identifikacija i analiza djelatne(-ih) tvari

Identifikacija i analiza djelatne(-ih) tvari provodi se ili na reprezentativnom uzorku iz proizvodne serije ili na određenom broju doznih jedinica koje se analiziraju pojedinačno.

Ako za to postoji primjerno opravdanje, maksimalno prihvatljivo odstupanje u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu ne premašuje ± 5 % u vrijeme proizvodnje.

Na temelju pretraga stabilnosti, proizvođač predlaže i opravdava maksimalne prihvatljive granice odstupanja u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu do kraja predloženog vijeka trajanja.

U određenim slučajevima posebno složenih mješavina, ako analiza djelatnih tvari koje su veoma brojne ili nazočne u vrlo niskim količinama zahtijeva temeljitu istragu koju je teško provesti u odnosu na svaku proizvodnu seriju, analiza jedne ili više djelatnih tvari u gotovom proizvodu može se propustiti, pod izričitim uvjetom da se takve analize obavljaju u prijelaznim fazama proizvodnog procesa. Ta pojednostavljena tehnika ne može se proširiti na karakterizaciju dotičnih tvari. Ona se dopunjuje postupkom kvantitativne evaluacije, omogućujući nadležnom tijelu da provjeri udovoljavanje veterinarsko-medicinskog proizvoda njegovoj specifikaciji, nakon njegova stavljanja na tržište.

In vivo ili in vitro biološka analiza obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne mogu osigurati primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, gdje god je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize omogućavajući izračun granica pouzdanosti. Ako se na gotovom proizvodu te pretrage ne mogu provesti, one se mogu izvesti u prijelaznoj fazi, što je god moguće bliže kraju proizvodnog procesa.

Ako tijekom proizvodnje gotovog proizvoda dođe do njegovog raspadanja (degradacije), naznačuju se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje.

Ako pojedinosti navedene u odjeljku B. pokažu da je pri proizvodnji ljekovitog proizvoda upotrijebljena dostatna dotrajalost djelatne tvari, ili ako podaci o stabilnosti pokažu da analiza djelatne tvari pada pri pohrani, opis kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda uključuje, tamo gdje je to primjereno, kemijsku i ako je to nužno, toksikološko-farmakološku pretragu promjena kojima je ta tvar podvrgnuta te moguću karakterizaciju i/ili analizu degradacijskih produkata.

3. Identifikacija i analiza sastava pomoćne tvari

Identifikacijska pretraga te pretrage gornjih i donjih ograničenja obvezne su za svaki pojedinačni antimikrobni prezervativ i za bilo koji ekscipijens koji je podložan utjecanju na biodostupnost djelatne tvari, osim ako se biodostupnost jamči drugim primjerenim pretragama. Identifikacijska pretraga i pretraga gornjeg ograničenja obvezne su za bilo koji antioksidans i bilo koji ekscipijens podložan nepovoljnom utjecanju na fiziološke funkcije, s uključenom pretragom gornjeg ograničenja za antioksidanse u vrijeme stavljanja u promet.

4. Sigurnosne pretrage

Osim toksikološko-farmakoloških pretraga podnesenih sa zahtjevom za odobrenje za stavljanje u promet, pojedinosti sigurnosnih pretraga, poput sterilnosti i bakterijskih endotoksina, uključuju se u analitičke pojedinosti kada god takve pretrage moraju biti rutinski poduzete kako bi se provjerila kakvoća proizvoda.

F. PRETRAGE STABILNOSTI

1. Djelatna(-e) tvar(-i)

Potrebno je navesti razdoblje ponovne pretrage i uvjete pohrane za djelatnu tvar osim u slučaju kada je djelatna tvar podložna monografiji Europske farmakopeje i proizvođač gotovog proizvoda u potpunosti ponovno ispituje djelatnu tvar neposredno prije njezine uporabe u proizvodnji gotovog proizvoda.

Podaci o stabilnosti dostavljaju se u potporu definiranih razdoblja ponovnih pretraga i uvjeta pohrane. Dostavlja se i popis vrsta provedenih sigurnosnih studija, korištenih protokola, analitičkih postupaka i njihove validacije, uz detaljne rezultate. Potrebno je osigurati i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.

Međutim, ako je za djelatnu tvar iz predloženog izvora dostupno Uvjerenje o primjerenosti i ono navodi razdoblje ponovne pretrage i uvjete pohrane, tada za djelatnu tvar iz tog izvora nije potrebno predati podatke o stabilnosti.

2. Gotovi proizvod

Potrebno je predati opis istraživanja kojima se određuje vijek trajanja, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju vijeka trajanja koje predlaže podnositelj zahtjeva.

Predstavlja se i vrsta provedenih studija stabilnosti, korištenih protokola, analitičkih postupaka i njihove validacije, uz detaljne rezultate.

Ako gotov proizvod zahtijeva otapanje u tekućini ili razrjeđivanje prije primjene, potrebno je navesti pojedinosti u pogledu predloženog vijeka trajanja i specifikaciju za otopljeni/razrijeđeni proizvod, uz odgovarajuće podatke o stabilnosti.

U slučaju spremnika s višestrukim dozama, tamo gdje je to primjereno, podaci o stabilnosti upisuju se radi opravdavanja vijeka trajanja proizvoda nakon što je po prvi put načet, te se definira specifikacija za tijek uporabe.

Ako je moguće da gotovi proizvod ima degradacijske produkte, podnositelj zahtjeva o tome podnosi izjavu i navodi identifikacijski postupak i postupke pretraga.

Zaključci sadrže nalaze analiza, opravdavajući predloženi vijek trajanja, te ako je to primjerno, vijek trajanja za tijek uporabe, pod preporučenim uvjetima pohrane i specifikacije gotovog proizvoda na kraju vijeka trajanja, te ako je primjereno vijek trajanja za tijek uporabe gotovog proizvoda pod tim preporučenim uvjetima pohrane.

Naznačuje se maksimalna prihvatljiva razina pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata na kraju vijeka trajanja.

Podnosi se studija međudjelovanja između proizvoda i spremnika, kada god se takav rizik međudjelovanja smatra mogućim, posebno kada se radi o injekcijskim pripravcima.

Osigurava se i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.

G. DRUGI PODACI

Podaci koji se odnose na kakvoću veterinarsko-medicinskog proizvoda, a koji nisu obuhvaćeni prethodnim odjeljcima mogu se uključiti u dosje.

Za ljekovite premikse (proizvode namijenjene umješavanju u ljekovitu stočnu hranu), osiguravaju se podaci o inkluzijskim stopama, uputama za umješavanje, homogenost unutar stočne hrane, podudarnost/podesnost za stočnu hranu, stabilnost unutar stočne hrane i predloženi vijek trajanja unutar stočne hrane. Potrebno je predati i specifikaciju za ljekovitu stočnu hranu, proizvedenu uporabom tih premiksa u skladu s preporučenim uputama za uporabu.

DIO 3.: SIGURNOSNE PRETRAGE I PRETRAGE NA REZIDUE

Pojedinosti i dokumenti koji popraćuju zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) druge i četvrte alineje podnose se u skladu s ispod navedenim zahtjevima.

A. Sigurnosne pretrage

POGLAVLJE I.: IZVEDBA PRETRAGA

Sigurnosna dokumentacija treba prikazivati:

(a) potencijalnu toksičnost veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo koje opasne ili nepoželjne učinke koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na životinjama; oni se trebaju procijeniti u odnosu na ozbiljnost dotičnog patološkog stanja;

(b) za ljude potencijalno štetne učinke rezidua veterinarsko-medicinskog proizvoda ili tvari u prehrambenim proizvodima dobivene od tretiranih životinja, te koje poteškoće te rezidue mogu stvoriti tijekom industrijske prerade prehrambenih proizvoda;

(c) potencijalne rizike koji mogu potjecati od izlaganja ljudskih bića veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;

(d) potencijalne rizike po okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Svi su nalazi pouzdani i općenito valjani. Kada je god to primjereno, koriste se matematičke i statističke tehnike za osmišljavanje eksperimentalnih metoda i za procjenu (evaluaciju) nalaza. Dodatno, potrebno je osigurati podatke koji se odnose na ljekoviti potencijal proizvoda te o opasnostima koje su povezane uz njegovu uporabu.

U nekim slučajevima može biti neophodno ispitati metabolite ishodišne tvari ako oni predstavljaju dotične rezidue.

Ekscipijens koji se po prvi put koristi u farmaceutskom obliku tretira se kao da je djelatna tvar.

1. Precizna identifikacija proizvoda i njegove(-ih) djelatne(-ih) tvari

— međunarodni nezaštićeni naziv lijeka (INN),

— Međunarodna unija za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC),

— registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS),

— terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija,

— sinonimi i kratice,

— strukturna formula,

— molekulska formula,

— molekulska težina,

— stupanj nečistoće,

— kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća,

— opis fizikalnih svojstava,

— talište,

— vrelište,

— pritisak pare,

— topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature,

— gustoća,

— refrakcijski, rotacijski itd. spektar,

— formulacija proizvoda.

2. Farmakologija

Farmakološke su studije od ključnog značaja u razjašnjenju mehanizama na temelju kojih veterinarsko-medicinski proizvod postiže svoj ljekoviti učinak i stoga se farmakološke studije provođene na eksperimentalnim i ciljanim vrstama životinja uključuju u dio 4.

Međutim, farmakološke studije mogu pripomoći u razumijevanju toksikoloških fenomena. Štoviše, ako veterinarsko-medicinski proizvod postiže farmakološke učinke uz izostajanje toksičnog odgovora, ili pri dozama koje su niže od onih koje se traže radi izvođenja toksičnosti, ti se farmakološki učinci uzimaju u obzir tijekom evaluacije sigurnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Stoga prije sigurnosne dokumentacije trebaju biti dostavljeni detalji farmakoloških istraživanja koja su provedena na laboratorijskim životinjama, uz sve relevantne informacije koje su zapažene tijekom kliničkih studija u ciljanoj životinji.

2.1. Farmakodinamika

Potrebno je dostaviti podatke o mehanizmu djelovanja djelatne(-ih) tvari, zajedno s podacima o primarnom i sekundarnom farmakodinamičkom učinku radi pripomaganja u razumijevanju bilo kojih nepoželjnih učinaka u životinjskim studijama.

2.2. Farmakokinetika

Prilažu se podaci o sudbini djelatne tvari i njezinih metabolita u vrstama koje su korištene za toksikološke studije, a oni trebaju obuhvaćati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanja (ADME). Podaci se odnose na otkrivene vrijednosti za dozu/učinak u farmakološkim i toksikološkim studijama, kako bi se odredila primjerena izloženost. Usporedba s farmakokinetičkim podacima dobivenim u studijama na ciljanim vrstama, dio 4. poglavlje I. odjeljak A.2. uključuje se u dio 4. radi određivanja važnosti dobivenih rezultata u toksikološkim studijama za toksičnost po ciljane vrste životinja.

3. Toksikologija

Dokumentacija o toksikologiji slijedi smjernice koje je Agencija objavila o općem pristupu ispitivanja i smjernicama za pojedine studije. Te smjernice uključuju:

1. osnovne pretrage koje se zahtijevaju za sve nove veterinarsko-medicinske proizvode za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane kako bi se procijenila sigurnost bilo kakvih rezidua nazočnih u hrani za prehranu ljudi;

2. dopunske pretrage mogu se tražiti ovisno o posebnim toksikološkim pitanjima, poput onih povezanih sa strukturom, razredom i načinom djelovanja djelatne(-ih) tvari;

3. posebne pretrage koje mogu pripomoći u interpretaciji podataka dobivenih osnovnim ili dopunskim pretragama.

Studije se obavljaju na djelatnoj(-im) tvari(ma), a ne na formuliranom proizvodu. Ako se traže studije formuliranog proizvoda, to je navedeno u tekstu ispod.

3.1. Toksičnost jedne doze

Toksičnost jedne doze može se koristiti za predviđanje:

— mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljanoj vrsti životinje,

— mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima,

— doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ponavljanim studijama doza.

Studije toksičnosti jedne doze trebale bi otkriti akutne toksične učinke na tvar i vremensko razdoblje za njihovo pojavljivanje i povlačenje.

Studije koje se trebaju provesti odabiru se u svrhu osiguravanja podataka o sigurnosti potrošača, tj. ako se predviđa značajno izlaganje udisanjem ili kožnim doticajem korisnika veterinarsko-medicinskog proizvoda, potrebno je proučiti te putove izlaganja.

3.2. Toksičnost ponavljane doze

Pretrage toksičnosti ponavljane doze namijenjene su tome da otkriju bilo kakve fiziološke i/ili patološke promjene koje su potaknute ponavljanom primjenom djelatne tvari ili kombinacijom djelatnih tvari koje se istražuju, te da odrede kako su te promjene povezane s doziranjem.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih isključivo za uporabu na životinjama koje se ne koriste za proizvodnju hrane, studija toksičnosti ponavljane doze u uobičajenim slučajevima dostatna je na jednoj vrsti pokusne životinje. Ta se studija može zamijeniti studijom koja se obavlja na ciljanoj životinji. Učestalost i put primjene, te trajanje studije izabire se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu. Istraživač obrazlaže svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabranih doza.

U slučaju tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje toksičnosti ponavljane doze (90 dana) provodi se na glodavcima i neglodavcima radi identificiranja ciljanih organa i krajnjih toksikoloških točaka, te za identifikaciju primjerenih vrsta i razina doza koje se trebaju koristiti u pretragama kronične toksičnosti, ako je to primjereno.

Istraživač obrazlaže svoje razloge za odabir vrste, uzimajući u obzir dostupne spoznaje o metabolizmu proizvoda u životinjama i u ljudima. Ispitna tvar se daje oralnim putem. Istraživač jasno navodi i daje svoje razloge za izbor metode i učestalost primjene, te dužinu ispitivanja.

Uobičajeno je odabrati najvišu dozu kako bi se pokazali štetni učinci. Razina najniže doze ne bi trebala pokazati nikakav dokaz toksičnosti.

Procjena toksičnih učinaka temelji se na promatranju ponašanja, rasta, hematologije i fizioloških testova, posebno onih koji se odnose na organe za izlučivanje, te na izvješću razudbe i priloženim histološkim podacima. Izbor i raspon svake skupine testova ovisi o vrsti životinje koja se koristi, te stupnju znanstvenih spoznaja u dano vrijeme.

U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, pretrage ponavljane doze istraživač može, osim ako su pretrage toksičnosti pokazale pojačavanje učinka ili nove toksične učinke, primjerno modificirati, te za takve modifikacije podnosi obrazloženja.

3.3. Tolerancija u ciljanoj vrsti

Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom provođenih studija, obično s konačnom formulacijom, u ciljanoj vrsti životinja u skladu sa zahtjevima dijela 4. poglavlja I. odjeljka B. Navode se dotične studije doziranja pri kojima su se pojavile netolerancije te vrsta i pasmina životinja o kojoj se radi. Osiguravaju se i pojedinosti o bilo kojim neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. se uključuju potpuna izvješća o tim studijama.

3.4. Reproduktivna toksičnost uključujući razvojnu toksičnost

3.4.1. Studija učinka na reprodukciju

Svrha ove studije je identificirati moguća oštećenja muške ili ženske reproduktivne funkcije ili štetne učinke na potomstvo koja proistječu iz primjene veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se istražuju.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, studija učinaka na reprodukciju obavlja se u obliku višegeneracijske reproduktivne studije, osmišljene radi otkrivanja bilo kakvih učinaka na reprodukciju sisavaca. Oni uključuju učinke na mušku ili žensku plodnost, parenje, začeće, implantaciju oplođene stanice, sposobnost održavanja graviditeta do termina, rađanje, laktaciju, preživljavanje, rast i razvoj potomstva od rođenja do odbijanja od sise, spolne zrelosti i kasnije reproduktivne funkcije potomstva kao odraslih životinja. Koriste se barem tri razine doze. Najviša doza treba biti odabrana tako da pokaže štetne učinke. Najniža razina doze ne bi smjela proizvesti bilo kakav dokaz toksičnosti.

3.4.2. Studija razvojne toksičnosti

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, obavljaju se pretrage na razvojnu toksičnost. Te pretrage su osmišljene kako bi otkrile bilo koje nepoželjne učinke na gravidnu ženku i razvoj zametka i ploda nakon izlaganja ženke preparatu, od implantacije oplođene stanice kroz gestaciju do dana prije predviđenog termina poroda. Takvi nepoželjni učinci uključuju pojačanu toksičnost u odnosu na onu koja je zapažena u negravidnih ženki, smrt zametka ili ploda, promijenjeni rast ploda, te strukturne promjene na plodu. Zahtijeva se pretraga razvojne toksičnosti na štakoru. Ovisno o rezultatima, moglo bi se dogoditi da se mora provesti studija na drugoj vrsti životinja, u skladu s uspostavljenim smjernicama.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji nisu namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, obavljaju se pretrage na razvojnu toksičnost na barem jednoj vrsti životinja, koja može biti ciljana vrsta, ako je proizvod namijenjen za uporabu na ženkama koje bi se mogle koristiti za rasplod. Međutim, ako bi uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda rezultirala značajnom izlaganju korisnika, potrebno je obaviti standardne studije razvojne toksičnosti.

3.5. Genotoksičnost

Pretrage na genotoksični potencijal izvode se kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica. Bilo koja tvar namijenjena za uključenje u veterinarsko-medicinski proizvod po prvi put, mora biti procijenjena na genotoksična svojstva.

Uobičajeno se na djelatnoj(-im) tvari(ma) provodi standardna baterija in vitro i in vivo genotoksičnih pretraga u skladu s uspostavljenim smjernicama. U nekim slučajevima može biti nužno ispitati jedan ili više metabolita koji se pojavljuju kao rezidue u prehrambenim proizvodima.

3.6. Karcinogenost

Odluka o tome treba li tražiti pretrage na karcinogenost uzima u obzir nalaze genotoksičnih pretraga, odnosa strukture-aktivnosti i nalaza u pretragama sistemske toksičnosti koji bi mogli biti relevantni za neoplastične lezije u studijama koje traju kroz duže vremensko razdoblje.

Razmatra se bilo koja poznata specifičnost vrste na mehanizam toksičnosti, kao i bilo koje razlike u metabolizmu između ispitivanih vrsta životinja, ciljanih vrsta životinja i ljudskih bića.

Ako je pretraga na karcinogenost nužna, uobičajeno se traži dvogodišnje istraživanje na štakorima, te 18-mjesečno istraživanje na miševima. Uz primjereno znanstveno obrazloženje, studije karcinogenosti mogu se provoditi na jednoj vrsti glodavaca, po mogućnosti na štakorima.

3.7. Izuzeća

Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, u ciljanoj se vrsti životinja istražuje sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ponavljane pretrage toksičnosti doza, pretrage na reproduktivnu toksičnost i pretrage na karcinogenost, osim ako:

— se pod predviđenim, namijenjenim uvjetima uporabe, očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno,

— se pod predviđenim, namijenjenim uvjetima uporabe, očekuje da korisnik veterinarsko-medicinskog proizvoda njemu bude izložen na drugi način osim kožom, ili

— djelatna tvar ili metaboliti u prehrambeni proizvod mogu ući ako su dobiveni iz tretirane životinje.

4. Ostali zahtjevi

4.1. Posebne studije

Za posebne skupine tvari ili ako učinci koji su zamijećeni tijekom studija ponovljene doze u životinja uključuju promjene koje su indikativne za npr. imunotoksičnost, neurotoksičnost ili endokrinu disfunkciju, zahtijevat će se daljnje ispitivanje tj. studije senzibilizacije ili kasne neurotoksične pretrage. Ovisno o prirodi proizvoda, može biti nužno provesti dodatne studije kako bi se procijenio mehanizam toksičnog učinka ili potencijal iritacije. Takve se studije obično provode s konačnom formulacijom.

Prilikom osmišljavanja takvih studija i procjene njihovih rezultata, u obzir se uzimaju stupanj znanstvenih spoznaja i uspostavljene smjernice.

4.2. Mikrobiološke značajke rezidua

4.2.1. Potencijalni učinak na crijevnu floru ljudi

U skladu s uspostavljenim smjernicama istražuje se potencijalni mikrobiološki rizik koji predstavljaju rezidue antimikrobnih spojeva na crijevnu floru ljudi.

4.2.2. Potencijalni učinak na mikroorganizme koji se kori ste za industrijsku preradu hrane

U određenim slučajevima može biti nužno provesti pretrage za određivanje da li mikrobiološki djelatne rezidue mogu imati utjecaja na tehnološki proces u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda.

4.3. Zapažanja kod ljudi

Potrebno je osigurati podatke koji prikazuju da li se farmakološki djelatne tvari veterinarsko-medicinskog proizvoda koriste kao ljekoviti proizvodi u liječenju ljudi; ako je tome slučaj potrebno je učiniti zbir svih učinaka koji su do tada zapaženi (uključujući nepoželjne reakcije) u ljudi i njihov uzrok, u smislu da bi mogli biti značajni za procjenu sigurnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda, ako je primjereno uključujući rezultate objavljenih studija; ako se sastavnice veterinarsko-medicinskog proizvoda same ne koriste ili se više ne rabe kao ljekoviti proizvodi za liječenje ljudi, za to je potrebno dati obrazloženje.

4.4. Razvoj otpornosti

U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda, nužni su podaci o potencijalnom izbijanju otpornih bakterija koje su od značenja za zdravlje ljudi. U tom pogledu, mehanizam razvoja takve otpornosti posebno je važan. Tamo gdje je to nužno, predlažu se mjere za ograničavanje razvoja otpornosti radi namijenjene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

U skladu s dijelom 4. rješava se otpornost relevantna za kliničku uporabu proizvoda. Tamo gdje je to bitno, na podatke izložene u dijelu 4. daje se unakrsna uputa.

5. Sigurnost po korisnika

Ovaj odjeljak uključuje raspravu o učincima ustanovljenim u prethodnim odjeljcima i to povezuje s vrstom i opsegom izlaganja ljudi proizvodu, radi formulacije primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.

6. Procjena rizika po okoliš

6.1. Procjena rizika po okoliš veterinarsko-medicinskih proizvoda koji ne sadrže ili se ne sastoje od genetski modificiranih organizama

Procjena rizika po okoliš obavlja se radi procjene mogućih štetnih učinaka, koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati po okoliš, te radi prepoznavanja rizika takvih učinaka. Procjena prepoznaje i bilo kakve mjere predostrožnosti koje mogu biti važne radi umanjenja takvog rizika.

Ova se procjena uobičajeno obavlja u dvije faze. Prva faza procjene obavlja se uvijek. Pojedinosti o procjeni osiguravaju se u skladu s prihvaćenim smjernicama. Ona naznačuje potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razinu rizika povezanog s bilo kojim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:

— ciljanu vrstu životinja, te predloženi način uporabe,

— način davanja proizvoda, a posebno mogući opseg u kojem bi proizvod izravno ušao u sustave okoliša,

— moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u takvim izlučevinama,

— odlaganje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugih otpadnih proizvoda.

U drugoj se fazi provode daljnja posebna istraživanja o sudbini i učincima proizvoda na pojedine ekosustave, u skladu s uspostavljenim smjernicama. U obzir se uzima opseg izlaganja proizvoda okolišu, te dostupne informacije o fizikalno-kemijskim, farmakološkim i/ili toksikološkim značajkama dotične(-ih) tvari, uključujući metabolite u slučaju prepoznatog rizika, koji je ustanovljen tijekom provođenja ostalih pretraga i ispitivanja traženih ovom Direktivom.

6.2. Procjena rizika po okoliš veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadrže ili se sastoje od genetski modificiranih organizama

U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadrže ili se sastoje od genetski modificiranih organizama, zahtjev isto tako mora biti popraćen dokumentima koji se traže na temelju članka 2. i dijela C. Direktive 2001/18/EZ.

POGLAVLJE II. PREZENTACIJA POJEDINOSTI I ISPRAVA

Dosje sigurnosnih pretraga uključuje sljedeće:

— kazalo svih studija koje su uključene u dosje,

— izjavu koja potvrđuje da su uključeni svi podaci koji su podnositelju zahtjeva u vrijeme podnošenja zahtjeva bili poznati, bili oni povoljni ili nepovoljni,

— opravdanje za neuključivanje bilo kakve vrste studije,

— objašnjenje za uključivanje alternativne vrste studije,

— raspravu o doprinosu koju bilo koja studija koja prethodi studijama obavljenim u skladu s dobrom laboratorijskom praksom (GLP) na temelju Direktive 2004/10/EZ može donijeti sveukupnoj procjeni rizika.

Svako izvješće o studiji uključuje:

— presliku plana studije (protokol),

— izjavu o udovoljavanju dobroj laboratorijskoj praksi, tamo gdje je primjenjivo,

— opis korištenih metoda, aparata i materijala,

— opis i opravdanje sustava pretraga,

— opis dobivenih nalaza, dovoljno detaljan kako bi se omogućila kritička procjena nalaza, neovisno o njihovoj autorskoj interpretaciji,

— statističku analizu nalaza, tamo gdje je to primjereno,

— raspravu o rezultatima, s napomenom o zamijećenim i nezamijećenim razinama učinka, te o bilo kojim neuobičajenim nalazima,

— detaljan opis i cjelovitu raspravu o nalazima studije o sigurnosnom profilu djelatne tvari, te njezinu važnost za procjenu potencijalnih rizika po ljudsko zdravlje u obliku rezidua.

B. Testovi na rezidue

POGLAVLJE I.: IZVEDBA PRETRAGA

1. Uvod

Za potrebe ovog Priloga, primjenjuju se definicije Uredbe Vijeća (EEZ) br. 2377/90 (13).

Svrha proučavanja prorjeđivanja rezidua iz jestivih tkiva ili jaja, mlijeka i meda dobivenih iz tretiranih životinja jest odrediti pod kojim uvjetima i u kojem opsegu rezidue mogu opstati u prehrambenim proizvodima dobivenim od tih životinja. Nadalje, studije omogućuju određivanje razdoblja povlačenja.

U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, dokumentacija o reziduama pokazuje:

1. do koje mjere, te koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima tretirane životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu dobivenim od takvih životinja;

2. da je radi sprečavanja bilo kakvih rizika po zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda iz tretiranih životinja, ili poteškoća u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda moguće uspostaviti realna razdoblja povlačenja kojih se može pridržavati pod praktičnim uvjetima uzgoja životinja;

3. da je(su) analitička(-e) metoda(-e) korištena(-e) u studiji prorjeđivanja rezidua dostatno validirana(-e) radi osiguravanja da su podneseni podaci o reziduama primjereni kao osnovica za razdoblje povlačenja.

2. Metabolizam i kinetika rezidua

2.1. Farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje)

Podnosi se sažetak farmakokinetičkih podataka s unakrsnim referencama na farmakokinetičke studije u ciljanim vrstama životinja podnesenim u dijelu 4. Nije potrebno podnositi potpuno izvješće studije.

Svrha farmakokinetičkih studija s obzirom na rezidue veterinarsko-medicinskih proizvoda je procjena apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja proizvoda u ciljanoj vrsti životinja.

Konačan proizvod ili formulacija, koji ima usporedive karakteristike u smislu biodostupnosti kao i konačan proizvod, daje se ciljanoj vrsti životinja u najvišoj preporučenoj dozi.

Uzimajući u obzir način primjene, opseg apsorpcije veterinarsko-medicinskog proizvoda u potpunosti se opisuje. Ako se dokaže da je sustavna apsorpcija proizvoda za vanjsku primjenu zanemariva, neće biti potrebne daljnje studije o reziduama.

Opisuje se distribucija veterinarsko-medicinskog proizvoda u ciljanoj životinji; razmatra se mogućnost proteinskog vezivanja u plazmi ili pasaža u mlijeko ili jaja te nakupljanje lipofilnih tvari.

Opisuju se putovi za izlučivanje proizvoda iz ciljane životinje. Identificiraju se i karakteriziraju glavni metaboliti.

2.2. Prorjeđivanje rezidua

Svrha ovih studija koje mjere stopu prorjeđivanja rezidua u ciljanoj životinji nakon zadnje primjene ljekovitog proizvoda jest dopuštanje određivanje razdoblja povlačenja.

Validiranim se analitičkim metodama, kroz dostatan broj pokušaja nakon što je ispitivana životinja primila konačnu dozu veterinarsko-medicinskog proizvoda, određuje količina nazočnih rezidua; navode se tehnički postupci i pouzdanost i osjetljivost upotrijebljenih metoda.

3. Analitički postupak za rezidue

Detaljno se opisuje(-u) analitička(-e) metoda(-e) korištena(-e) u studiji(-ama) prorjeđivanja i njezina/njihova validacija.

Opisuju se sljedeće značajke:

— specifičnost,

— točnost,

— preciznost,

— granica detekcije,

— granica kvantifikacije,

— praktičnost i primjenjivost pod uobičajenim laboratorijskim uvjetima,

— prijemljivost za međudjelovanje,

— stabilnost stvorenih rezidua.

Podesnost predložene metode analize procjenjuje se u smislu stupnja znanstvenih i tehničkih spoznaja u vrijeme podnošenja zahtjeva.

Analitička metoda predstavlja se u međunarodno dogovorenom formatu.

POGLAVLJE II.: PREZENTACIJA POJEDINOSTI I ISPRAVA

1. Identifikacija proizvoda

Osigurava se identifikacija veterinarsko-medicinskog(-ih) proizvoda korištenog(-ih) u ispitivanju, uključujući:

— sastav,

— nalaze pretraga fizikalnih i kemijskih (snaga i čistoća) svojstava za odgovarajuću(-e) seriju(-e),

— identifikaciju serije,

— odnos prema gotovom proizvodu,

— specifičnu aktivnost i radio-čistoću označenih tvari,

— poziciju označenih atoma u molekuli.

Dosje testova na rezidue uključuje:

— kazalo svih studija uključenih u dosje,

— izjavu koja potvrđuje da su uključeni svi podaci koji su podnositelju zahtjeva u vrijeme podnošenja zahtjeva bili poznati, bili oni povoljni ili nepovoljni,

— opravdanje za neuključivanje bilo kakve vrste studije,

— objašnjenje za uključivanje alternativne vrste studije,

— raspravu o doprinosu koju bilo koja studija koja prethodi studijama obavljenim u skladu s dobrom laboratorijskom praksom (GLP) može donijeti sveukupnoj procjeni rizika.

— prijedlog razdoblja povlačenja.

Svako izvješće o studiji uključuje:

— presliku plana studije (protokol),

— izjavu o udovoljavanju dobroj laboratorijskoj praksi, tamo gdje je primjenjivo,

— opis korištenih metoda, aparata i materijala,

— opis i opravdanje sustava pretraga,

— opis dobivenih nalaza, dovoljno detaljan kako bi se omogućila kritička procjena nalaza, neovisno o njihovoj autorskoj interpretaciji,

— statističku analizu nalaza, tamo gdje je to primjereno,

— raspravu o rezultatima,

— objektivnu raspravu o rezultatima, te prijedloge o razdobljima povlačenja koja su nužna radi osiguravanja da nikakve rezidue koje bi mogle biti opasne za potrošače ne budu nazočne u prehrambenim proizvodima dobivenim od tretiranih životinja.

DIO 4.: PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA

Pojedinosti i isprave koje popraćuju zahtjeve za odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) treće alineje podnose se u skladu s ispod navedenim zahtjevima:

POGLAVLJE I.: PRETKLINIČKI ZAHTJEVI

Pretkliničke studije potrebne su radi ustanovljivanja farmakološke djelatnosti i tolerancije proizvoda.

A. Farmakologija

A.1. Farmakodinamika

Opisuju se farmakodinamički učinci djelatne(-ih) tvari uključene(-ih) u veterinarsko-medicinski proizvod.

Prvo, potrebno je primjereno opisati mehanizam djelovanja i farmakološke učinke na kojima se temelji ustaljena preporučena primjena. Rezultati se izražavaju kvantitativno (uporabom primjerice krivulja učinaka doze, krivulja vremenskog učinka itd.) te, gdje god je to moguće, u usporedbi s tvari čija je djelatnost dobro poznata. Ako se za djelatnu tvar naznačuje veća učinkovitost, razlika se prikazuje i pokazuje kao statistički signifikantna.

Drugo, potrebno je osigurati sveukupnu farmakološku procjenu djelatne tvari, s posebnom referencom na mogućnost sekundarnih farmakoloških učinaka. Općenito, istražuju se učinci na glavne tjelesne funkcije.

Istražuje se bilo koji učinak drugih karakteristika proizvoda (poput načina primjene ili formulacije) na farmakološku aktivnost djelatne tvari.

Istraživanja se pojačavaju ako preporučena doza postaje bliže dozi koja bi mogla dovesti do neželjenih učinaka.

Eksperimentalne tehnike, osim ako se radi o standardnim postupcima, opisuju se dovoljno detaljno kako bi se mogle ponoviti, a istraživač ustanovljava njihovu valjanost. Eksperimentalni nalazi iznose se jasno, a za određene vrste pretraga navodi se i njihova statistička signifikantnost.

Osim ako se da dobro obrazloženje za suprotno, istražuje se bilo koja kvantitativna modifikacija odgovora koja proizlazi iz ponovljene primjene tvari.

Trajne se kombinacije potiču ili s farmakoloških osnova ili zbog kliničkih indikacija. U prvom slučaju farmakodinamičke i/ili farmakokinetičke studije prikazuju te interakcije, koje bi samu kombinaciju mogle učiniti vrijednom za kliničku uporabu. U drugom slučaju, ako se znanstveno opravdanje za ljekovitu kombinaciju traži putem kliničkih pokusa, istraživanje određuje da li se učinci koji se očekuju od kombinacije mogu prikazati u životinja i provjerava se barem važnost bilo kakvih nepoželjnih reakcija. Ako kombinacija uključuje novu djelatnu tvar, potonja se prethodno treba detaljno proučiti.

A.2. Razvoj otpornosti

Tamo gdje je to bitno, nužni su podaci o potencijalnom izbijanju klinički značajnih otpornih mikroorganizama bitnih za veterinarsko-medicinske proizvode. Mehanizam razvoja takve otpornosti posebno je važan u tom pogledu. Podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja otpornosti zbog namjeravane uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Tamo gdje je to bitno, navodi se uputa na podatke izložene u dijelu 3.

A.3. Farmakokinetika

Traže se osnovni farmakokinetički podaci koji se odnose na novu djelatnu tvar u kontekstu procjene kliničke sigurnosti i učinkovitosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Ciljevi farmakokinetičkih studija u ciljanih vrsta životinja mogu se podijeliti u tri glavna područja:

i. opisna farmakokinetika koja vodi određivanju osnovnih parametara;

ii. uporaba tih parametara za istraživanje odnosa između režima doza, koncentracije u plazmi i tkivu kroz vremensko razdoblje te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka;

iii. tamo gdje je to primjereno, radi uspoređivanja kinetike između različitih ciljanih vrsta i radi istraživanja mogućih razlika između životinjskih vrsta s učinkom na sigurnost ciljane vrste životinja i učinkovitost veterinarsko-medicinskog proizvoda.

U ciljanim vrstama životinja, farmakokinetičke studije su u pravilu nužne kao dopuna farmakodinamičkih studija radi podrške uspostavljanja učinkovitih režima doziranja (način i mjesto primjene, doza, interval između doziranja, broj davanja lijeka itd.). Moguća je potreba za dopunskim farmakokinetičkim studijama radi uspostavljanja režima doza u skladu s određenim populacijskim varijablama.

Ako su na temelju dijela 3. podnesene farmakokinetičke studije, može se sastaviti unakrsna referenca na takve studije.

U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koju su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, farmakokinetičke studije trajnih kombinacija nisu potrebne ako se može dokazati da primjena djelatnih tvari kao trajne kombinacije ne mijenja njihove farmakokinetičke značajke.

Poduzimaju se primjerene studije biodostupnosti kako bi se uspostavila biojednakost:

— prilikom usporedbe reformuliranog veterinarsko-medicinskog proizvoda s postojećim,

— ako je nužno za usporedbu nove metode ili puta primjene s već uspostavljenim.

B. Tolerancija u ciljanim vrstama životinja

U ciljanim vrstama životinja istražuje se lokalna i sistemska tolerancija. Svrha tih studija je okarakterizirati znakove netolerancije i uspostaviti primjerenu razinu sigurnosti koristeći preporučen(e) put(ove) primjene. To se može postići povećanjem ljekovite doze i/ili trajanja liječenja. Izvješće o ispitivanjima sadrži pojedinosti o svih očekivanim farmakološkim učincima i svim nepoželjnim reakcijama.

POGLAVLJE II.: KLINIČKI ZAHTJEVI

1. Opća načela

Svrha kliničkih ispitivanja je pokazati ili potkrijepiti učinak veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon primjene u predloženom režimu doziranja putem predloženog načina primjene i naznačiti njegove indikacije i kontraindikacije u skladu s vrstom, dobi, pasminom i spolom životinje, njegove upute za uporabu kao i bilo koje nepoželjne reakcije koje može prouzročiti.

Eksperimentalni podaci potvrđuju se podacima dobivenim pod normalnim terenskim uvjetima.

Osim ako je drukčije opravdano, klinička ispitivanja provode se na kontrolnim životinjama (kontrolirana klinička ispitivanja). Učinkovitost dobivenih nalaza treba se usporediti s onima iz ciljane vrste životinja koja je primila veterinarsko-medicinski proizvod odobren u Zajednici za iste indikacije za uporabu i istu ciljanu vrstu životinja, ili s placebom ili nikakvom terapijom. Izvješćuje se o svim dobivenim nalazima, bilo pozitivnim ili negativnim.

Uspostavljena statistička načela koriste se u osmišljavanju protokola, analizi i procjeni kliničkih ispitivanja, osim ako je drukčije opravdano.

U slučaju veterinarsko-medicinskog proizvoda koji je namijenjen prvenstveno za uporabu kao poboljšivač djelovanja, posebna se pozornost posvećuje:

1. prinosu plodova životinjskog podrijetla;

2. kakvoći plodova životinjskog podrijetla (organoleptička, nutritivna, higijenska i tehnološka svojstva);

3. nutritivnoj učinkovitosti i rastu ciljanih vrsta životinja;

4. općem zdravstvenom stanju ciljanih vrsta životinja.

2. Izvođenje kliničkih ispitivanja

Sva se veterinarska klinička ispitivanja obavljaju u skladu s detaljnim protokolom ispitivanja.

Klinička terenska ispitivanja provode se u skladu s uspostavljenim načelima dobre kliničke prakse, osim ako je drukčije opravdano.

Prije početka bilo kakvog terenskog ispitivanja potrebno je dobiti i dokumentirati informirani pristanak vlasnika životinja koje će se koristiti u ispitivanju. Posebno, vlasnik se životinja pisanim putem izvješćuje o posljedicama sudjelovanja u ispitivanju za kasnije zbrinjavanje tretiranih životinja ili za uzimanje prehrambenih proizvoda od tretiranih životinja. U dokumentaciju ispitivanja uključuje se i preslika te notifikacije, koju je supotpisao i datirao vlasnik životinje.

Osim ako se terensko ispitivanje obavlja naslijepo, primjenjuju se odredbe članaka 55., 56. i 57. analogijom s označivanjem formulacija koje su namijenjene uporabi u veterinarskim terenskim ispitivanjima. U svim se slučajevima riječi ‚samo za uporabu u veterinarskom terenskom ispitivanju’ na oznaci pojavljuju kao istaknute i neizbrisive.

POGLAVLJE III.: POJEDINOSTI I ISPRAVE

Dosje o učinkovitosti uključuje svu pretkliničku i kliničku dokumentaciju i/ili nalaze ispitivanja, bili oni povoljni ili nepovoljni za veterinarsko-medicinske proizvode, radi omogućavanja objektivne cjelovite procjene ravnoteže rizika/koristi proizvoda.

1. Rezultati pretkliničkih ispitivanja

Kada je god to moguće, daju se pojedinosti o nalazima:

(a) pretraga koje pokazuju farmakološko djelovanje;

(b) pretraga koje pokazuju farmakodinamičke mehanizme koji su temelj ljekovitog učinka;

(c) pretraga koje pokazuju glavni farmakokinetički profil;

(d) pretraga koje pokazuju sigurnost ciljane životinje;

(e) pretraga koje istražuju otpornost.

Ako bi se tijekom trajanja pretraga pojavili neočekivani rezultati, oni se trebaju detaljno navesti.

Nadalje, u pretkliničkim studijama osiguravaju se sljedeće pojedinosti:

(a) sažetak;

(b) detaljni eksperimentalni protokol koji daje opis korištenih metoda, aparata i materijala, detalja poput vrste, dobi, težine, spola, broja pasmine ili soja životinja, doze, načina primjene i rasporeda davanja lijeka;

(c) statistička analiza nalaza, tamo gdje je to primjereno;

(d) objektivna rasprava o dobivenim nalazima, što vodi zaključcima o učinkovitosti i sigurnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Potrebno je opravdati potpuno ili djelomično nenavođenje bilo kojega od tih podataka.

2. Rezultati kliničkih ispitivanja

Sve pojedinosti podnose svaki od istraživača na pojedinačnim zapisima u slučaju pojedinačnih tretmana, te na kolektivnim zapisima u slučaju skupnih tretmana.

Pojedinosti koje se dostavljaju imaju sljedeću formu:

(a) ime, adresa, funkcija i kvalifikacije glavnog istraživača;

(b) mjesto i datum tretmana; ime i adresa vlasnika životinja;

(c) pojedinosti protokola za kliničko ispitivanje s opisom korištenih metoda, uključujući metode slučajnog odabira i slijepih odabira, pojedinosti poput načina primjene, rasporeda davanja lijeka, doze, identifikacije životinja u ispitivanju, te vrste, pasmine ili sojevi, dob, težina, spol, fiziološki status;

(d) postupak upravljanja životinjama i hranidba, uz navođenje sastava stočne hrane i prirode te količine bilo kojih aditiva za tu hranu;

(e) povijest bolesti (koliko je moguće potpuna) uključujući pojavu i tijek bilo kojih interkurentnih oboljenja;

(f) dijagnoza i korištena sredstva za njezino postavljanje;

(g) klinički znaci, ako je to moguće prema konvencionalnim kriterijima;

(h) precizna identifikacija formulacije veterinarsko-medicinskog proizvoda korištenog u kliničkom ispitivanju te nalazi fizikalnih i kemijskih pretraga za odgovarajuću(-e) seriju(-e);

(i) doziranje veterinarsko-medicinskog proizvoda, metoda, put primjene i učestalost davanja uz mjere opreza, ako postoje, poduzete tijekom davanja lijeka (trajanje injekcija itd.);

(j) trajanje liječenja i razdoblje kasnijih promatranja;

(k) sve pojedinosti koje se odnose na ostale veterinarsko-medicinske proizvode koji su aplicirani tijekom razdoblja istraživanja, bilo prije ili istodobno s proizvodom koji se ispituje, te u potonjem slučaju pojedinosti o bilo kakvim zamijećenim međudjelovanjima;

(l) svi nalazi kliničkih ispitivanja, koji u potpunosti opisuju rezultate temeljene na načelu učinkovitosti i krajnje točke navedene u protokolu kliničkog ispitivanja uz uključenje nalaza statističkih analiza, ako je to primjereno;

(m) sve pojedinosti o bilo kojem neželjenom događaju, štetnom ili ne, te pojedinosti o mjerama koje su nakon njega poduzete, a odnos uzroka i posljedice s,e ako je to moguće, treba istražiti;

(n) ako je to primjereno, učinak na performanse životinja;

(o) učinak na kakvoću prehrambenih proizvoda dobivenih od tretiranih životinja, posebno u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za uporabu kao poticatelji performansi;

(p) zaključak o sigurnosti i učinkovitosti u svakom pojedinačnom slučaju, ili sumirano u obliku učestalosti ili ostalih primjerenih varijabli tamo gdje se radi o specifičnom masovnom tretiranju.

Potrebno je opravdati izostavljanje jedne ili više stavke od (a) do (p).

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba učiniti sve nužne programe kako bi se osiguralo da se originalni dokumenti, koji čine temelj predanih podataka, čuvaju barem pet godina nakon što veterinarsko-medicinski proizvod više ne bude odobren.

U pogledu svakog kliničkog ispitivanja, klinička se zapažanja sumiraju u pregledu ispitivanja i njihovih rezultata, posebno naznačujući:

(a) broj kontrolnih i ispitivanih životinja tretiranih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu;

(b) broj životinja koje su ranije povučene iz ispitivanja te razloge za takvo povlačenje;

(c) u slučaju kontrolnih životinja, obzirom na to: — nisu li ni na koji način tretirane, ili — jesu li dobile placebo, ili — jesu li dobile neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je u Zajednici odobren za istu indikaciju za uporabu u istoj ciljanoj vrsti životinja, ili — jesu li dobile istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene;

(d) učestalost zapaženih nepoželjnih reakcija;

(e) zapažanja u pogledu performansi životinja, ako je to primjereno;

(f) pojedinosti koje se odnose na životinje u ispitivanju koje mogu biti pri povećanom riziku obzirom na njihovu dob, njihov način uzgoja ili hranidbe, ili svrhe za koju su namijenjene, ili životinje čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost;

(g) statističku procjenu nalaza.

Konačno, istraživač izvodi opće zaključke o učinkovitosti i sigurnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda pod predloženim uvjetima uporabe, a posebno o bilo kojim podacima koji se odnose na indikacije i kontraindikacije, doziranje i prosječno trajanje tretiranja i, ako je primjereno, bilo kakva međudjelovanja koja su zapažena s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima ili dodacima za stočnu hranu, kao i bilo koje posebne mjere opreza koje se trebaju poduzeti tijekom liječenja i kliničkih simptoma predoziranja, ako ih se zapazi.

U slučaju proizvoda trajnih kombinacija, istraživač izvodi i zaključke koji se odnose na sigurnost i učinkovitost proizvoda kada se usporedi s odvojenom primjenom dotične djelatne tvari.

GLAVA II.

ZAHTJEVI ZA IMUNOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE

Ne dovodeći u pitanje posebne zahtjeve predviđene zakonodavstvom Zajednice za nadzor i iskorjenjivanje specifičnih zaraznih bolesti životinja, sljedeći se zahtjevi odnose na imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, osim slučajeva kada su proizvodi namijenjeni uporabi u nekih vrsta ili bez posebnih indikacija kako je definirano u glavi III. i odgovarajućim smjernicama.

DIO 1.: SAŽETAK DOSJEA

A. ADMINISTRATIVNI PODACI

Imunološki se veterinarsko-medicinski proizvod, koji je predmet podnošenja zahtjeva, treba identificirati nazivom i nazivom djelatne(-ih) tvari, zajedno s biološkom aktivnošću, potencijom ili titrom ili farmaceutskim oblikom, putem i načinom primjerene primjene i opisom konačnog predstavljanja proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i priloženu uputu. Razrjeđivači se mogu pakirati zajedno s cjepivom ili odvojeno.

U dosje se uključuje podatak o potrebnim razrjeđivačima za konačan pripravak cjepiva. Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod se smatra jednim proizvodom čak i kada je potrebno više od jednog razrjeđivača tako da se mogu pripraviti različiti pripravci konačnog proizvoda, koji može biti namijenjen primjeni različitim putovima ili načinima.

Navodi se naziv i adresa podnositelja zahtjeva, zajedno s nazivom i adresom proizvođača i mjesta koja su uključena u različite faze proizvodnje i nadzora (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača(e) gotove(ih) tvari) te tamo gdje je to bitno, naziv i adresa uvoznika.

Podnositelj zahtjeva identificira broj i naslove svezaka podnesene dokumentacije kao prilog zahtjeva i naznačuje koji su uzorci priloženi, ako ih ima.

Priložene uz administrativne podatke su i preslike isprave koja pokazuje da je proizvođač ovlašten za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, kako je određeno člankom 44. Štoviše, predaje se i popis organizama kojima se rukovalo na proizvodnom mjestu.

Podnositelj zahtjeva prilaže popis zemalja u kojima je provedeno odobrenje, te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.

B. SAŽETAK KARAKTERISTIKA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA PRILOŽENA U PAKIRANJU

Podnositelj predlaže sažetak karakteristika proizvoda, u skladu s člankom 14.

Predloženi tekst za neposredno i vanjsko pakiranje predaje se u skladu s glavom V. ove Direktive, zajedno s uputom priloženom u pakiranju ako je ona potrebna na temelju članka 61. Uz to, podnositelj zahtjeva osigurava jedan ili više uzoraka ili modela u crno-bijelom obliku te u elektronskom obliku ako je od nadležnog tijela prethodno dobiveno odobrenje.

C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI

Svaki detaljan i kritički sažetak koji se spominje u članku 12. stavku 3. drugom podstavku pripravlja se s obzirom na stanje znanstvenih spoznaja u vrijeme podnošenja zahtjeva. On sadrži procjenu raznih pretraga i ispitivanja, koji sadržavaju dosje odobrenja za stavljanje u promet i rješava sve stavke koje su ključne za procjenu kakvoće, sigurnost i učinkovitost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. On daje detaljne nalaze podnesenih pretraga i ispitivanja te precizne bibliografske reference.

Svi se važni podaci sumiraju u dodatku detaljnih i kritičkih sažetaka, kada je god to moguće u obliku tablice ili grafikona. Detaljni i kritički sažeci sadržavaju precizne unakrsne reference na podatke koji se nalaze u glavnoj dokumentaciji.

Detaljni i kritički sažeci trebaju se potpisati i datirati, a prilažu se i podaci o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno naznačiti profesionalni odnos autora i podnositelja zahtjeva.

DIO 2.: KEMIJSKI, FARMACEUTSKI I BIOLOŠKI/MIKROBIOLOŠKI PODACI (KAKVOĆA)

Svi postupci pretraga trebaju udovoljavati nužnim načelima za analizu i nadzor kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i trebaju biti ovjereni (validirani) postupci. Nalazi validacijskih studija trebaju biti priloženi. Bilo koja posebna oprema ili aparati koji bi mogli biti korišteni trebaju se opisati dovoljno detaljno, a po mogućnosti trebaju biti popraćeni dijagramom. Potrebno je nadodati i formule laboratorijskih reagensa, ako je to nužno, prema proizvodnom postupku.

U slučaju postupaka pretraga koje su uključene u Europsku farmakopeju ili farmakopeju države članice, ovaj se opis može zamijeniti detaljnom referencom na dotičnu farmakopeju.

Tamo gdje je to odgovarajuće, koristi se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste drugi referentni pripravci i standardi, oni se detaljno identificiraju i opisuju.

A. KVALITATIVNE I KVANTITATIVNE POJEDINOSTI SASTAVNICA

1. Kvalitativne pojedinosti

‚Kvalitativne pojedinosti’ svih sastavnica imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda znači određivanje ili opis:

— djelatne(-ih) tvari,

— sastavnica adjuvansa,

— sastavnice(-a) ekscipijenasa, bez obzira koja je njihova priroda ili upotrijebljena količina, uključujući i prezervative, stabilizatore, emulgatore, boje, poboljšivače okusa i aromatske tvari, markere i sl.,

— sastavnice farmaceutskog oblika koji se primjenjuje na životinjama.

Te se pojedinosti nadopunjuju bilo kojim odgovarajućim podacima koji se odnose na pakiranje i, ako je to relevantno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o napravama s kojima se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koristi ili daje i koji se dostavlja s ljekovitim proizvodom. Ako naprava nije isporučena zajedno s imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je osigurati relevantne podatke o napravi, ako je to nužno za procjenu proizvoda.

2. ‚Uobičajena terminologija’

‚Uobičajena terminologija’ koja se treba koristiti u opisivanju sastavnica imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda je, bez obzira na primjenu ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c):

— obzirom na tvari koje se pojavljuju u Europskoj farmakopeji, ili ako ne u Europskoj, onda u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, glavni naslov na zaglavlju dotične monografije, koji je obvezan na svim takvim tvarima, s referencom na dotičnu farmakopeju,

— obzirom na ostale tvari, međunarodni nezaštićeni naziv lijeka (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), koji može biti popraćen drugim nezaštićenim nazivom, ili ako tome nije udovoljeno, točnim znanstvenim određivanjem; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv lijeka ili točno znanstveno određivanje opisuju se izjavom kako i od čega su pripravljene, nadopunjeno tamo gdje je to primjereno s drugim odgovarajućim pojedinostima,

— obzirom na tvari za bojanje, odrednica s koda ‚E’ dodijeljena im je na temelju Direktive Vijeća 78/25/EEZ.

3. Kvantitativne pojedinosti

Kako bi se za sve djelatne tvari imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda dale ‚kvantitativne pojedinosti’, nužno je, navesti kada je god to moguće specifičan proteinski sastav, masu ili broj međunarodnih jedinica (IU) ili jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici volumena, uzimajući u obzir adjuvans i sastavnice ekscipijenasa, masu ili volumen svakog od njih, poštujući pojedinosti navedene u odjeljku B.

Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, tada se ona koristi.

Jedinice biološke aktivnosti za koje ne postoje objavljeni podaci, izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislene podatke o aktivnosti sastojaka, tj. navodeći imunološki učinak na kojem se temelji način određivanja.

4. Razvoj proizvoda

Potrebno je osigurati objašnjenje s obzirom na sastav, sastavnice i spremnike, potkrijepljeno znanstvenim podacima o razvoju proizvoda. Potrebno je navesti i dotrajalost, uz obrazloženje.

B. OPIS PROIZVODNOG PROCESA

Opis proizvodnog procesa koji treba priložiti uz zahtjev za odobrenjem za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (d) sastavlja se na takav način da daje primjereni pregled prirode korištenih postupaka.

U tom smislu opis proizvodnog procesa uključuje barem:

— razne faze proizvodnje (uključujući proizvodnju antigena i purifikacijske postupke), tako da se može procijeniti da li se proizvodni proces može ponoviti te procijeniti rizike nepoželjnih učinaka gotovih proizvoda, poput mikrobiološkog zagađenja; prikazuje se validacija ključnih faza u proizvodnom procesu te se validacija proizvodnog procesa kao cjeline prikazuje uključujući rezultate tri uzastopne serije koje su proizvedene uporabom opisanih postupaka,

— u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda,

— popis svih tvari s primjerenim fazama u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti,

— pojedinosti o umješavanju, s kvantitativnim pojedinostima o svim korištenim tvarima,

— izjavu o fazama proizvodnje u kojima se tijekom proizvodnje provodi uzorkovanje radi nadzornih pretraga.

C. PROIZVODNJA I NADZOR ISHODIŠNIH MATERIJALA

U smislu ovog stavka, ‚ishodišni materijali’ su sve sastavnice korištene u proizvodnji imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Mediji za uzgoj koji se sastoje od nekoliko sastavnica korištenih za proizvodnju djelatne tvari smatraju se jednim ishodišnim materijalom. Ipak, dostavlja se i kvalitativni i kvantitativni sastav bilo kojeg medija za uzgoj ako nadležna tijela smatraju da je taj podatak relevantan za kakvoću gotovog proizvoda i bilo kojih rizika koji se mogu desiti. Ako se za pripremu tih medija za uzgoj koriste materijali životinjskog podrijetla, potrebno je uključiti i životinjsku vrstu i tip njezinog tkiva.

Dosje uključuje specifikacije i podatke o pretragama koje se trebaju provesti radi nadzora kakvoće svih serija ishodišnih materijala i nalazima za seriju za sve sastavnice koje se koriste te se oni dostavljaju u skladu sa sljedećim odredbama.

1. Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama

Monografije Europske farmakopeje primjenjive su na sve ishodišne materijale koji se u njima pojavljuju.

Obzirom na druge tvari, svaka država članica može tražiti pridržavanje njezinoj nacionalnoj farmakopeji obzirom na proizvode proizvedene na njezinom teritoriju.

Za sastavnice koje udovoljavaju zahtjevima Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica smatrat će se da dostatno udovoljavaju članku 12. stavku 3. točki (i). U tom slučaju opis analitičkih postupaka može se zamijeniti detaljnom uputom na dotičnu farmakopeju.

Bojila u svim slučajevima trebaju udovoljavati zahtjevima Direktive 78/25/EEZ.

Rutinske pretrage koje se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala moraju se navesti u zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet. Ako se koriste pretrage koje nisu spomenute u farmakopeji, potrebno je dostaviti dokaz da ishodišni materijali udovoljavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće.

U slučajevima u kojima specifikacija ili ostale odredbe sadržane u monografiji Europske farmakopeje ili u farmakopeji države članice može biti nedostatna za osiguravanje kakvoće tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet zatražiti primjerenije specifikacije. Navodna nedostatnost prijavljuje se tijelima koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju.

U slučajevima u kojima ishodišni materijal nije opisan niti u Europskoj farmakopeji niti u farmakopeji države članice, moguće je prihvaćanje monografije farmakopeje treće zemlje; u takvim slučajevima podnositelj podnosi presliku monografije popraćenu, tamo gdje je to nužno, validacijom postupaka pretraga sadržanih u monografiji uz prijevod, tamo gdje je to primjereno.

Ako se koriste ishodišni materijali životinjskog podrijetla, oni trebaju udovoljavati relevantnim monografijama uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Pretrage i provedene kontrole trebaju biti primjerene ishodišnom materijalu.

Podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju kako bi prikazao da ishodišni materijali i proizvodnja veterinarsko-medicinskog proizvoda udovoljavaju zahtjevima Uputa za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i zahtjevima odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Za dokazivanje udovoljavanja mogu se koristiti uvjerenja o primjerenosti koja izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uzimajući u obzir odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.

2. Ishodišni materijali koji nisu u farmakopeji

2.1. Ishodišni materijali biološkog podrijetla

Opis se daje u obliku monografije.

Kada je god to moguće, proizvodnja se cjepiva temelji na sustavu sjemenskih materijala i uspostavljenim sjemenskim stanicama. Za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se sastoje od seruma, podrijetlo, opće zdravstveno stanje i imunološki status proizvodne životinje navodi se uz definiranje skupova izvorišnih materijala.

Potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo, uključujući zemljopisnu regiju, te povijest ishodišnih materijala. Za genski obrađene ishodišne materijale ta informacija uključuje pojedinosti poput opisa ishodišnih stanica ili sojeva, konstrukciju ekspresijskog vektora (naziv, podrijetlo, funkciju replikona, poticatelja promotora i ostale regulatorne elemente), nadzor sekvence DNK ili RNK koji su učinkovito umetnuti, oligonukleotidne sekvence plazmidnih vektora u stanicama, plazmide koji se koriste za kotransfekciju, dodane ili izbrisane gene, biološke značajke u konačnom proizvodu i pokazane gene, broj kopije i genska stabilnost.

Sjemenski materijali, uključujući sjemenske stanice i sirovi serum za proizvodnju protuseruma ispituju se na identitet i strane tvari.

Potrebno je dostaviti podatke o svim tvarima biološkog podrijetla koji se koriste u bilo kojoj fazi proizvodnog procesa. Podaci uključuju:

— pojedinosti o izvoru materijala,

— pojedinosti o bilo kakvoj primijenjenoj preradi, purifikaciji i inaktivaciji, s podacima o validaciji tih procesa i nadzoru tijekom proizvodnje,

— pojedinosti o bilo kakvim pretragama na zagađenje koje su provedene na svakoj seriji tvari.

Ako se otkrije ili posumnja na nazočnost nekih stranih tvari, odgovarajući se materijal odbacuje ili