32011R0544



UREDBA KOMISIJE (EU) br. 544/2011

od 10. lipnja 2011.

o provedbi Uredbe (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu zahtjeva za podacima za aktivne tvari

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća od 21. listopada 2009. o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja i stavljanju izvan snage direktiva Vijeća 79/117/EEZ i 91/414/EEZ (1), a posebno prvu rečenicu njezinog članka 8. stavka 4.,

nakon savjetovanja sa Stalnim odborom za prehrambeni lanac i zdravlje životinja,

budući da:

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Zahtjevi za podacima za odobrenje aktivne tvari predviđeni u članku 8. stavku 1. točki (b) Uredbe (EZ) br. 1107/2009 utvrđeni su u Prilogu ovoj Uredbi.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Primjenjuje se od 14. lipnja 2011. godine.

(1) SL L 309, 24.11.2009., str. 1.

(2) SL L 230, 19.8.1991., str. 1.

PRILOG

ZAHTJEVI ZA PODACIMA ZA AKTIVNE TVARI KAKO JE PREDVIĐENO U ČLANKU 8. STAVKU 1. TOČKI (b) UREDBE (EZ) br. 1107/2009

UVOD

1. Traženi podaci:

1.1. uključuju tehničku dokumentaciju u kojoj se dostavljaju informacije potrebne za ocjenu predvidivih rizika, neposrednih ili odgođenih, koje aktivna tvar može podrazumijevati za ljude, životinje i okoliš i koja sadrži barem informacije i rezultate istraživanja spomenute dalje u tekstu;

1.2. prema potrebi, dobivaju se primjenom Smjernica za istraživanje, u skladu s najnovijom usvojenom verzijom, koje se navode ili opisuju u ovom Prilogu; za studije započete prije stupanja izmjene ovog Priloga na snagu, informacije se dobivaju primjenom odgovarajućih međunarodno ili nacionalno priznatih Smjernica za istraživanje ili, ako njih nema, primjenom Smjernica za istraživanje koje je prihvatilo nadležno tijelo;

1.3. ako se radi o neprikladnoj smjernici ili smjernici koja nije opisana ili ako je primijenjena smjernica koja nije navedena u ovom Prilogu, sadrže obrazloženje primjene tih smjernica prihvatljivo za nadležno tijelo. posebno, kad se u ovom Prilogu upućuje na metodu utvrđenu u Uredbi Komisije (EZ) br. 440/2008 (1) koja se sastoji u prenošenju metode koju je razvila međunarodna organizacija (npr. OECD), države članice mogu prihvatiti da su tražene informacije nastale u skladu s najnovijom inačicom te metode ako prilikom pokretanja studija na temelju Uredbe (EZ) br. 440/2008 ta metoda još nije ažurirana;

1.4. kada to zahtijeva nadležno tijelo, uključuju detaljan opis primijenjenih Smjernica za istraživanje, osim ako se na te smjernice upućuje ili su opisane u ovom Prilogu, i detaljan opis svih odstupanja od smjernica, uključujući i obrazloženje za to odstupanje koje je nadležnom tijelu prihvatljivo;

1.5. obuhvaćaju detaljno i objektivno izvješće o provedenim istraživanjima, kao i detaljan opis istraživanja ili nadležnom tijelu prihvatljivo obrazloženje u slučaju kada: — nisu dostavljeni posebni podaci i informacije koje ne bi bile potrebne zbog vrste proizvoda ili njegove predviđene primjene, ili — pružanje informacija i podataka nije znanstveno potrebno ili tehnički moguće;

1.6. dobivaju se, prema potrebi, u skladu sa zahtjevima Direktive Vijeća 86/609/EEZ (2).

2. Ispitivanje i analize

2.1. U slučaju kada se ispitivanje provodi radi dobivanja podataka o svojstvima i/ili sigurnosti u pogledu zdravlja ljudi ili životinja ili okoliša, ispitivanja i analize moraju se provoditi u skladu s načelima utvrđenima u Direktivi 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (3).

2.2. Odstupajući od odredbe točke 2.1., države članice mogu osigurati da se ispitivanja i analize koje se provode na njihovom državnom području radi dobivanja podataka o svojstvima i/ili sigurnosti aktivnih tvari u pogledu pčela medarica i drugih korisnih člankonožaca obavljaju u službenim ili službeno prihvaćenim ispitnim laboratorijima ili organizacijama koje barem zadovoljavaju uvjete prema točkama 2.2. i 2.3. uvoda Priloga Uredbi Komisije (EU) br. 545/2011 (4). To se odstupanje primjenjuje na ispitivanja koja su stvarno započela 31. prosinca 1999. ili prije tog datuma.

2.3. Odstupajući od odredbe točke 2.1., države članice mogu osigurati da se nadzirana ispitivanja ostataka koja se provode na njihovu području u skladu s odjeljkom 6. „Ostaci u ili na tretiranim proizvodima, hrani i hrani za životinje” o sredstvima za zaštitu bilja koja sadrže aktivne tvari i već su na tržištu 2 godine nakon obavijesti o Direktivi 91/414/EEZ vrše u službenim ili službeno prihvaćenim ispitnim laboratorijima ili organizacijama koje barem udovoljavaju zahtjevima prema točkama 2.2. i 2.3. uvoda Priloga Uredbi Komisije (EU) br. 545/2011. To se odstupanje primjenjuje na nadzirana ispitivanja ostataka koja su stvarno započela 31. prosinca 1997. ili prije tog datuma.

2.4. Odstupajući od točke 2.1., za aktivne tvari koje se sastoje od mikroorganizama ili virusa, ispitivanja i analize s ciljem prikupljanja podataka o svojstvima i/ili sigurnosti vezanoj uz druge aspekte osim ljudskog zdravlja mogu vršiti službeni ili službeno priznati ispitni laboratoriji ili organizacije koje udovoljavaju barem uvjetima prema točkama 2.2. i 2.3. uvoda Priloga Uredbi (EU) br. 545/2011.

DIO A.

KEMIJSKE TVARI

1. Identifikacija aktivne tvari

Dostavljene informacije moraju biti dovoljne za preciznu identifikaciju svake aktivne tvari, određivanje prema specifikaciji i kategoriziranje prema vrsti. Navedeni su podaci potrebni za sve aktivne tvari, osim ako nije drukčije određeno.

1.1. Podnositelj zahtjeva (ime, adresa, itd.)

Mora se dostaviti ime i adresa podnositelja zahtjeva, kao i ime, položaj, broj telefona i telefaksa odgovarajuće osobe za kontakt.

Nadalje, u slučaju kada podnositelj zahtjeva ima ured, zastupnika ili predstavnika u državi članici kojoj se podnosi zahtjev za odobrenje, i ako su drukčiji, u državi članici izvjestiteljici koju je imenovala Komisija mora se dostaviti naziv i adresa lokalnog ureda, zastupnika ili predstavnika, kao i ime, položaj, broj telefona i telefaksa odgovarajuće osobe za kontakt.

1.2. Proizvođač (ime, adresa, uključujući mjesto pogona)

Mora se dostaviti ime i adresa proizvođača aktivnih tvari, kao i naziv i adresa svakog proizvodnog pogona u kojem se proizvodi aktivna tvar. Mora se dostaviti kontaktna točka (po mogućnosti središnja kontaktna točka s nazivom te brojem telefona i telefaksa) radi pružanja ažuriranih informacija i odgovaranja na upite vezane uz tehnologiju proizvodnje, postupke i kakvoću proizvoda (uključujući, prema potrebi, pojedinačne serije). Ako se nakon odobrenja aktivnih tvari promijeni mjesto ili broj proizvođača, potrebne se informacije opet moraju proslijediti Komisiji i državama članicama.

1.3. Predložen ili prihvaćen ISO trivijalni naziv aktivne tvari i sinonimi

Mora se dostaviti uobičajen ili predloženi ISO trivijalni naziv i, prema potrebi, druge predložene ili prihvaćene uobičajene nazive (sinonime), uključujući naziv (naslov) tijela nadležnog za nomenklaturu.

1.4. Kemijski naziv (nomenklatura prema IUPAC i CA)

Mora se navesti kemijski naziv naveden u Prilogu VI. Uredbi (EZ) br. 1272/2008 Europskog parlamenta i Vijeća (5) ili, ako se ne nalazi u toj Uredbi, u skladu s nomenklaturom prema IUPAC i CA.

1.5. Razvojni kodni broj proizvođača

Moraju se navesti kodni brojevi koji su se tijekom razvojne faze koristili za identifikaciju aktivnih tvari i, ako su poznate, formulacija koje sadrže aktivnu tvar. Za svaki je navedeni kodni broj potrebno navesti materijal na koji se odnosi, razdoblje kada se koristio i države članice ili druge države u kojima se koristio ili se koristi.

1.6. Brojevi CAS, EC i CIPAC (ako su dostupni)

Brojevi CAS, EC (Einecs ili ELINCS) i CIPAC moraju se navesti, ako postoje.

1.7. Molekulska i strukturna formula, molna masa

Mora se dostaviti molekulska masa, molna masa i strukturna formula aktivne stvari i, prema potrebi, strukturna formula svih stereo i optičkog izomera prisutnih u aktivnoj tvari.

1.8. Način proizvodnje (sinteza) aktivne tvari

Za svaki proizvodni pogon navodi se opis postupka proizvodnje, specificirajući kemijski sastav sirovina i kemijske putove koji su bili uključeni, te identificirajući nusprodukte i nečistoće koje se pojavljuju u konačnom proizvodu. Obično nisu potrebne informacije o tehnološkom postupku.

Ako se dostavljene informacije odnose na sustav probne proizvodnje, tražene se informacije moraju ponovno dostaviti nakon što se stabiliziraju metode i postupci industrijske proizvodnje.

1.9. Čistoća aktivne tvari izražena u g/kg

Mora se navesti najmanji udio čiste aktivne tvari u g/kg (ne uključujući neaktivne izomere) u proizvedenom materijalu korištenom za proizvodnju sredstava.

Ako se dostavljene informacije odnose na sustav probne proizvodnje, tražene se informacije ponovno moraju dostaviti Komisiji i državama članicama nakon što se stabiliziraju metode i postupci industrijske proizvodnje ako promjene u proizvodnji dovode do promjena stupnja čistoće.

1.10. Identifikacija izomera, nečistoća i aditiva (npr. stabilizatora), zajedno sa strukturnom formulom i sadržajem izraženim u g/kg

Mora se dostaviti najveći udio neaktivnih izomera izražen u g/kg, kao i omjer udjela izomera/diastereoizomera, prema potrebi. Osim toga, mora se navesti najveći udio svake nove komponente u g/kg, osim aditiva, uključujući nusproizvode i nečistoće. Udio aditiva izražava se u g/kg.

Za svaku komponentu prisutnu u količini od 1 g/kg ili više moraju se, prema potrebi, navesti sljedeće informacije:

Prema potrebi, za svaki sastojak prisutan u količini od 1 g/kg ili većoj od nje moraju se navesti sljedeće informacije:

— kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC i CA,

— ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan,

— CAS, EC (EINECS ili ELINCS) i CIPAC broj, ako je dostupan,

— molekulska i strukturna formula,

— molna masa, i

— najveći udio u g/kg.

Ako je proizvodni postupak takav da u aktivnoj tvari mogu biti prisutne nečistoće i nusprodukti koji su osobito nepoželjni zbog svojih toksikoloških, ekotoksikoloških i ekoloških svojstava, mora se utvrditi i navesti udio svakog takvog sastojka. U tim slučajevima, za svaki se sastojak moraju navesti korištene analitičke metode i granice određivanja koje moraju biti dovoljno niske. Nadalje, prema potrebi se moraju navesti sljedeće informacije:

— kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC i CA,

— ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan,

— CAS, EC (EINECS ili ELINCS) i CIPAC broj, ako je dostupan,

— molekulska i strukturna formula,

— molna masa, i

— najveći udio u g/kg.

U slučaju kada se dostavljene informacije odnose na sustav probne proizvodnje, tražene se informacije ponovno moraju dostaviti nakon što se stabiliziraju metode i postupci industrijske proizvodnje ako promjene u proizvodnji dovode do promjena stupnja čistoće.

U slučaju kada dostavljene informacije nisu dostatne za potpunu identifikaciju sastojaka, npr. kondenzata, za svaku se komponentu moraju dostaviti detaljne informacije o njihovu sastavu.

Mora se dostaviti i trgovački naziv sastojaka dodanih aktivnoj tvari prije proizvodnje formuliranog proizvoda kako bi se očuvala stabilnost i olakšalo postupanje tamo gdje se koriste. Uz to, prema potrebi se moraju navesti sljedeće informacije za takve aditive:

— kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC i CA,

— ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan,

— CAS, EC (EINECS ili ELINCS) i CIPAC broj, ako je dostupan,

— molekulska i strukturna formula,

— molna masa i

— najveći udio u g/kg.

Za dodane komponente nastale u proizvodnom procesu, a nisu aktivne tvari i nečistoće, mora se navesti vrsta sastojka (dodatka):

— sredstvo protiv pjenjenja,

— sredstvo protiv zamrzavanja,

— vezivo,

— stabilizator,

— pufer,

— disperzant,

— ostalo (navesti).

1.11. Analitički profil serija

Prema potrebi se moraju analizirati reprezentativni uzorci aktivne tvari kako bi se odredio udio čiste aktivne tvari, inaktivnih izomera, nečistoća i aditiva. Predloženi rezultati analiza moraju sadržavati kvantitativne podatke u smislu udjela izraženog u g/kg za sve sastojke koji su prisutni u količinama većim od 1 g/kg i obično obuhvaćaju 98 % analiziranog uzorka. Utvrđuje se i prijavljuje stvarni udio sastojaka koji su osobito nepoželjni zbog njihovih toksikoloških, ekotoksikoloških ili ekoloških svojstava. Prijavljeni podaci moraju uključivati rezultate analiza pojedinačnih uzoraka kao i sažetak tih podataka iz kojih će, prema potrebi, biti vidljivi najmanji, najveći i tipični udio svakog odgovarajućeg sastojka.

U slučaju kada se aktivna tvar proizvodi u različitim proizvodnim pogonima, ovi se podaci moraju navesti za svaki pogon zasebno.

Osim toga, u slučaju kada je moguće i ako je relevantno, moraju se analizirati uzorci aktivne tvari proizvedene u laboratoriju ili u sustavu probne proizvodnje, ako je taj materijal korišten za dobivanje toksikoloških i ekotoksikoloških podataka.

2. Fizikalno-kemijska svojstva aktivne tvari

i. Dostavljene informacije moraju opisivati fizikalno-kemijska svojstva aktivnih tvari i zajedno s bitnim informacijama moraju poslužiti za njihovo obilježavanje. Ponajprije te dostavljene informacije moraju omogućiti: — utvrđivanje fizikalno-kemijskih i tehničkih opasnosti vezanih uz aktivne tvari, — razvrstavanje aktivne tvari s obzirom na opasnost, — odgovarajuća ograničenja i uvjete vezane uz odobrenja, te — navođenje odgovarajućih oznaka upozorenja i obavijesti. Navedene informacije i podaci odnose se na sve aktivne tvari, osim ako nije navedeno drukčije.

ii. Dostavljene informacije, zajedno s informacijama za odgovarajuće pripravke, moraju omogućiti utvrđivanje fizikalno-kemijskih i tehničkih opasnosti vezanih uz pripravke, razvrstavanje i korištenje pripravaka bez nepotrebnih poteškoća te moraju biti takve da se, s obzirom na način njihove primjene, izloženost ljudi, životinja i okoliša svede na najmanju moguću mjeru.

iii. Mora se navesti u kojoj su mjeri aktivne tvari za koje se traži odobrenje u skladu s odgovarajućim specifikacijama FAO-a. Odstupanja od specifikacija FAO-a moraju se detaljno opisati i opravdati.

iv. U određenim se slučajevima ispitivanja moraju provoditi na pročišćenoj aktivnoj tvari čija je specifikacija već utvrđena. U takvim se slučajevima moraju navesti načela metoda pročišćavanja. Mora se navesti čistoća takvog pokusnog materijala, koja mora biti najveća koja se može postići primjenom najbolje raspoložive tehnologije. U slučajevima u kojima je stupanj postignute čistoće manji od 980 g/kg, potrebno je osigurati utemeljeno obrazloženje. Takvo obrazloženje mora dokazati da su iscrpljene sve tehnički izvedive i razumne mogućnosti za proizvodnju čiste aktivne tvari.

2.1. Talište i vrelište

2.1.1. Mora se odrediti i navesti talište ili, ako je potrebno, ledište ili temperatura ukrućivanja pročišćene aktivne tvari u skladu s metodom A 1 Uredbe (EZ) br. 440/2008. Mjerenja se provode do 360 °C.

2.1.2. Prema potrebi, mora se utvrditi i podnijeti izvješće o vrelištu pročišćene aktivne tvari u skladu s metodom A 2 Uredbe (EZ) br. 440/2008. Mjerenja se provode do 360 °C.

2.1.3. U slučaju kada se talište i/ili vrelište ne mogu odrediti zbog razgradnje ili sublimacije, mora se navesti temperatura na kojoj dolazi do razgradnje ili sublimacije.

2.2. Relativna gustoća

U slučaju tekućih ili krutih aktivnih tvari, relativna gustoća pročišćene aktivne tvari mora se utvrditi i navesti u skladu s metodom A 3 Uredbe (EZ) br. 440/2008.

2.3. Tlak para (u Pa), hlapljivost (npr. Henryjeva konstanta)

2.3.1. Mora se izraditi izvješće o tlaku para pročišćene aktivne tvari u skladu s metodom A 4 Uredbe (EZ) br. 440/2008. U slučaju kada je tlak para manji od 10-5 Pa, tlak para pri 20 ili 25 °C može se procijeniti pomoću krivulje tlaka para.

2.3.2. U slučaju aktivnih tvari u krutom ili tekućem obliku, hlapljivost (Henryjeva konstanta) pročišćene aktivne tvari mora se utvrditi ili izračunati na temelju njezine topljivosti u vodi i tlaka pare te navesti (u Pa × m3 × mol–1).

2.4. Izgled (fizikalno stanje, boja i miris; ako su poznati)

2.4.1. Mora se dostaviti opis boje, ako postoji, te fizikalno stanje tehničke aktivne tvari i pročišćene aktivne tvari.

2.4.2. Mora se podnijeti izvješće s opisom svih mirisa vezanih uz tehničku aktivnu tvar i pročišćenu aktivnu tvar koji su primijećeni pri postupanju materijalima u laboratorijima ili proizvodnim pogonima.

2.5. Spektri apsorpcije (UV/VIS, IR, NMR, MS), molna ekstinkcija na određenim valnim duljinama

2.5.1. Moraju se odrediti i navesti sljedeći spektri, uključujući pregled karakterističnih signala potrebnih za tumačenje: moraju se odrediti i navesti ultraljubičasto/vidljivo zračenje (UV/VIS), infracrveno (R), nuklearna magnetska rezonanca (NMR) i maseni spektar (MS) pročišćene aktivne tvari i molekularna ekstinkcija na odgovarajućim valnim duljinama.

Moraju se utvrditi i navesti valne duljine na kojima dolazi do UV/vidljive molekularna ekstinkcije uključujući, ako je potrebno, valna duljina s najvišom apsorpcijskom vrijednošću iznad 290 nm.

Ako su aktivne tvari otopljeni optički izomeri, njihova se optička čistoća mora izmjeriti i navesti.

2.5.2. Za identifikaciju toksikološki, ekotoksikološki i ekološki važnih nečistoća utvrđuju se i navode spektri apsorpcije UV/vidljivog zračenja, IR, NMR i MS spektri.

2.6. Topljivost u vodi, uključujući učinak pH vrijednosti (od 4 do 10) na topljivost

Mora se utvrditi i navesti topljivost pročišćenih aktivnih tvari u vodi pod atmosferskim tlakom u skladu s metodom A 6 Uredbe (EZ) br. 440/2008. Ta se određivanja topljivosti u vodi moraju izvršiti u neutralnoj sredini (odnosno u destiliranoj vodi u ravnoteži s atmosferskim ugljičnim dioksidom). Ako aktivna tvar ionizira, tada se topljivost određuje i u kiseloj sredini (pH od 4 do 6) i u alkalnoj sredini (pH od 8 do 10) te se o tome mora podnijeti izvješće. Ako stabilnost aktivne tvari u vodenom mediju ukazuje na to da nije moguće odrediti topljivost aktivne tvari u vodi, mora se dostaviti obrazloženje na temelju podataka dobivenih ispitivanjem.

2.7. Topljivost u organskim otapalima

Ako je topljivost tehničke aktivne tvari manja od 250 g/kg, ona se mora odrediti i navesti u dolje navedenim organskim otapalima pri temperaturi od 15 do 25 °C; mora se navesti i primijenjena temperatura:

— alifatski ugljikovodik: po mogućnosti n-heptan,

— aromatski ugljikovodik: po mogućnosti ksilen,

— halogeni ugljikovodik: po mogućnosti 1,2-diklor-etan,

— alkohol: po mogućnosti metanol ili izopropil alkohol,

— keton: po mogućnosti aceton,

— ester: po mogućnosti etil-acetat.

Ako je jedno ili više tih otapala neprikladno za određenu aktivnu tvar (npr. reagira s pokusnim materijalom), mogu se umjesto njih koristiti alternativna otapala. U tim se slučajevima odabir mora opravdati u smislu njihove strukture i polariteta.

2.8. Koeficijent raspodjele n-oktanol/voda, uključujući učinak pH vrijednosti (od 4 do 10)

Mora se odrediti i navesti koeficijent raspodjele n-oktanol/voda za pročišćenu aktivnu tvar u skladu s metodom A 8 Uredbe (EZ) br. 440/2008. Mora se ispitati učinak pH vrijednosti (od 4 do 10) ako je tvar prema svojoj vrijednosti pKa kisela ili lužnata (< 12 za kiseline, > 2 za lužine).

2.9. Stabilnost u vodi, stupanj hidrolize, fotokemijska razgradnja, kvantni prinos i identitet produkata razgradnje, konstanta disocijacije, uključujući učinak pH vrijednost (od 4 do 9)

2.9.1. Mora se odrediti i navesti stupanj hidrolize pročišćenih aktivnih tvari (obično radioaktivno obilježene, > 95 % čistoće) za svaku pH vrijednost 4, 7 i 9, u sterilnim uvjetima, bez svjetla, u skladu s metodom C 7 Uredbe (EZ) br. 440/2008. Za tvari s niskim stupnjem hidrolize taj se stupanj može utvrditi na 50 °C ili na drugoj primjerenoj temperaturi.

Ako do razgradnje dolazi na temperaturi od 50 °C, stupanj razgradnje se mora odrediti na drugoj temperaturi te se mora napraviti Arrheniusov dijagram kako bi se omogućila procjena hidrolize na temperaturi od 20 °C. Moraju se navesti nastali produkti hidrolize te njihova konstanta brzine. Mora se navesti i procijenjena vrijednost DT50.

2.9.2. Za spojeve s molarnim (dekadskim) koeficijentom apsorpcije (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) pri valnoj duljini λ ≥ 290 nm mora se odrediti i podnijeti izvješće o izravnoj fototransformaciji pročišćene aktivne tvari, obično radioaktivno obilježene, u pročišćenoj (npr. destiliranoj) vodi na temperaturi od 20 do 25 °C pri umjetnom svjetlu i u sterilnim uvjetima i, ako je potrebno, uz pomoć sredstva za otapanje. Tvari kao što je aceton, koje povećavaju preosjetljivost, ne smiju se koristiti kao pomoćno otapalo ili sredstvo za otapanje. Izvor svjetlosti mora simulirati sunčevu svjetlost te imati filtre koji isključuju radijaciju na valnim duljinama od λ < 290 nm. Moraju se navesti produkti razgradnje nastali tijekom ispitivanja i čija je količina u svakom trenutku iznosila ≥ 10 % dodane aktivne tvari, bilanca mase koja predstavlja najmanje 90 % primijenjene radioaktivnosti, kao i fotokemijsko vrijeme poluraspada.

2.9.3. Kod istraživanja izravne fototransformacije mora se odrediti i navesti kvantni prinos izravne fotokemijske razgradnje u vodi, zajedno s izračunima procjene teoretske životne dobi aktivne tvari u gornjem sloju vodenih sustava i stvarne životne dobi tvari.

Ta je metoda opisana u FAO Revidiranim smjernicama o ekološkim mjerilima za registraciju pesticida (6).

2.9.4. Ako pročišćena aktivna tvar disocira u vodi, određuje se i prijavljuje konstanta disocijacije (pKa vrijednosti) pročišćene aktivne tvari prema OECD Smjernici za ispitivanje 112. Na temelju teoretskih razmatranja moraju se identificirati nastali razgradni produkti. Ako je aktivna tvar sol, mora se navesti pKa vrijednost aktivnog sastojka.

2.10. Stabilnost u zraku, fotokemijska razgradivost, opis produkata razgradnje

Mora se dostaviti fotokemijske oksidativne razgradnje (posredna fototransformacija) aktivne tvari.

2.11. Zapaljivost i samozapaljivost

2.11.1. Mora se odrediti i navesti zapaljivost tehničkih aktivnih tvari koje su u krutom stanju, plinovi ili tvari koje stvaraju visokozapaljive plinove, u skladu s metodom A 10, A 11 ili A 12 Uredbe (EZ) br. 440/2008, prema potrebi.

2.11.2. Samozapaljivost tehničkih aktivnih tvari mora se odrediti i navesti u skladu s metodom A 15 ili A 16 Uredbe (EZ) br. 440/2008 prema potrebi i/ili gdje je to potrebno u skladu s testom UN-Bowes-Cameron-Cage (Preporuke UN-a o prijevozu opasne robe, poglavlje 14., br. 14.3.4.).

2.12. Plamište

Plamište tehničkih aktivnih tvari s talištem ispod 40 °C mora se odrediti i navesti u skladu s metodom A 9 Uredbe (EZ) br. 440/2008; moraju se primjenjivati samo metode zatvorenih posuda.

2.13. Eksplozivna svojstva

Eksplozivna svojstva tehničkih aktivnih tvari određuju se i prijavljuju u skladu s metodom A 14 Uredbe (EZ) br. 440/2008, prema potrebi.

2.14. Površinska napetost

Napetost površine mora se odrediti i navesti u skladu s metodom A 5 Uredbe (EZ) br. 440/2008.

2.15. Oksidacijska svojstva

Oksidacijska svojstva tehničkih aktivnih tvari moraju se odrediti i navesti prema EZ metodi A 17 Uredbe (EZ) br. 440/2008, osim ako se na temelju njihovih strukturnih formula nedvojbeno može dokazati da aktivna tvar ne može egzotermno reagirati sa zapaljivim materijalom. U tim je slučajevima dovoljno navesti tu informaciju kao obrazloženje zašto nisu određena oksidacijska svojstva te aktivne tvari.

3. Dodatni podaci o aktivnoj tvari

i. Dostavljene informacije moraju opisati za koju namjenu se sredstva koja sadrže aktivnu tvar upotrebljavaju ili se moraju upotrebljavati te količine te način njihove uporabe ili predložene uporabe.

ii. U dostavljenim se informacijama moraju navesti uobičajene metode i mjere opreza pri postupanju, skladištenju i prijevozu aktivne tvari.

iii. Dostavljene studije, podaci i informacije, zajedno s drugim bitnim studijama, podacima i informacijama, moraju detaljno navesti i opravdati metode i mjere opreza koje se moraju slijediti u slučaju požara. Na temelju kemijske strukture i kemijsko-fizikalnih svojstava aktivne tvari treba procijeniti moguće produkte izgaranja u slučaju požara.

iv. Dostavljene studije, podaci i informacije, zajedno s drugim odgovarajućim studijama, podacima i informacijama, moraju prikazati prikladnost predloženih mjera u hitnim slučajevima.

v. Navedene informacije i podaci dostavljaju se za sve aktivne tvari, osim ako je drukčije određeno.

3.1. Namjena, npr. fungicid, herbicid, insekticid, repelent, regulator rasta

Mora se navesti jedna od sljedećih namjena:

— akaricid,

— baktericid,

— fungicid,

— herbicid,

— insekticid,

— moluskicid,

— nematocid,

— regulator rasta,

— repelent,

— rodenticid,

— semiokemikalije,

— talpicid,

— viricid,

— drugo (mora se navesti).

3.2. Učinci na štetne organizme, npr. kontaktni otrov, inhalacijski otrov, želučani otrov, fungitoksični, itd. sistemski ili ne, u bilja

3.2.1. Mora se navesti način djelovanja na štetne organizme:

— kontaktno djelovanje,

— želučano djelovanje,

— inhalacijsko djelovanje,

— fungitoksično djelovanje,

— fungistatično djelovanje,

— desikant,

— inhibitor razmnožavanja,

— drugo (mora se navesti).

3.2.2. Mora se navesti translocira li se aktivna tvar u biljkama i, prema potrebi, je li ta translokacija apoplastna, simplastna ili i jedna i druga.

3.3. Predviđena područja primjene, npr. otvoreni prostori, zaštićeni prostori, skladištenje biljnih proizvoda, okućnice

Za sredstva koja sadrže aktivnu tvar mora se navesti jedno od sljedećih postojećih i predloženih područja njihove primjene:

— na otvorenom prostoru, kao na primjer u poljoprivredi, u hortikulturi, šumarstvu i vinogradarstvu,

— u zaštićenim prostorima,

— na ukrasnim i rekreacijskim površinama,

— za suzbijanje korova na nepoljoprivrednim površinama,

— na okućnicama,

— na sobnom bilju,

— na uskladištenim biljnim proizvodima,

— drugo (navesti).

3.4. Štetni organizmi koji se suzbijaju i usjevi ili proizvodi koji se čuvaju ili tretiraju

3.4.1. Moraju se navesti pojedinosti o postojećoj i predviđenoj primjeni s obzirom na usjeve, grupe usjeva, biljke ili biljne proizvode koji se tretiraju i, prema potrebi, čuvaju.

3.4.2. Prema potrebi se moraju dostaviti pojedinosti o štetnim organizmima protiv kojih je moguća zaštita.

3.4.3. Prema potrebi se moraju navesti postignuti učinci, npr. sprečavanje klijanja, usporavanje zriobe, smanjenje duljine stabljike, poboljšanje oplodnje, itd.

3.5. Način djelovanja

3.5.1. Kao objašnjenje se mora dostaviti izjava o načinu djelovanja aktivne tvari, prema potrebi, na razini biokemijskog i fiziološkog mehanizma i biokemijskog puta. Moraju se navesti rezultati odgovarajućih studija, ako su dostupni.

3.5.2. U slučaju kada je poznato da aktivna tvar prelazi u metabolit ili produkt razgradnje kako bi postigla predviđeni učinak, nakon primjene ili uporabe sredstva koje je sadrži, za djelatni metabolit ili produkt razgradnje moraju se navesti, prema potrebi, sljedeći podaci dostavljeni u sklopu stavka 5.6., 5.11., 6.1., 6.2., 6.7., 7.1., 7.2. i 9., kao i sljedeći podaci:

— kemijski naziv u skladu s nomenklaturom IUPAC i CA,

— ISO uobičajen naziv ili predložen uobičajen naziv,

— CAS broj, EC (Einecs ili ELINCS) broj i CIPAC broj, ako je dostupan,

— empirijska i strukturna formula, i

— molna masa.

3.5.3. Moraju se dostaviti podaci o tvorbi aktivnih metabolita i produkata razgradnje koji uključuju:

— procese, mehanizme i reakcije do kojih dolazi,

— kinetičke i druge podatke o brzini metabolizma ili razgradnje i, ako su poznati, podatke o načinu smanjenja brzine,

— ekološke i druge čimbenike koji utječu na brzinu i opseg metabolizma ili razgradnje.

3.6. Informacije o pojavi ili mogućoj pojavi razvoja otpornosti i odgovarajuće strategije djelovanja

Moraju se, kad su dostupne, dostaviti informacije o mogućoj pojavi razvoja otpornosti ili unakrsnoj otpornosti.

3.7. Preporučene metode i mjere predostrožnosti pri postupanju, skladištenju, prijevozu ili u slučaju požara

Za sve aktivne tvari mora se dostaviti sigurnosno-tehnički list u skladu s člankom 31. Uredbe (EZ) br. 1907/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (7).

3.8. Postupci uništavanja ili dekontaminacije

3.8.1. Kontrolirano spaljivanje

U većini slučajeva, najprimjereniji i jedini način sigurnog odlaganja aktivnih tvari, kontaminiranih materijala ili kontaminiranog pakiranja jest putem kontroliranog spaljivanja u ovlaštenoj spalionici.

U slučaju kada je udio halogena u aktivnoj tvari veći od 60 %, moraju se navesti podaci o pirolitičkom ponašanju aktivne tvari u kontroliranim uvjetima (uključujući, prema potrebi, dotok kisika i utvrđeno vrijeme zadržavanja) na temperaturi od 800 °C te količina polihalogeniranih dibenzo-p-dioksina i dibenzo-furana u proizvodima pirolize. Moraju se navesti detaljne upute za sigurno odlaganje.

3.8.2. Drugi postupci

U slučaju kada se predlažu druge metode odlaganja aktivne tvari, kontaminiranog pakiranja i kontaminiranih materijala, tada se one moraju detaljno opisati. Za te se metode moraju dostaviti podaci o njihovoj učinkovitosti i sigurnosti.

3.9. Hitne mjere u slučaju nesreće

Moraju se dostaviti postupci dekontaminacije vode u slučaju nesreće.

4. Analitičke metode

Uvod

Odredbe iz ovog odjeljka odnose se isključivo na analitičke metode potrebne za post-registracijsku kontrolu i sustavno praćenje.

Podnositelj zahtjeva mora dostaviti obrazloženje za primijenjene analitičke metode potrebne za dobivanje podataka koje zahtijeva ova Uredba ili za druge namjene; ako je potrebno, izradit će se posebne smjernice za takve metode na temelju istih zahtjeva kao što su utvrđeni za metode u svrhu post-registracijske kontrole i sustavnog praćenja.

Mora se dostaviti opis metoda, uključujući pojedinosti o korištenoj opremi, materijalima i uvjetima.

U mjeri u kojoj je to izvedivo, metode moraju osigurati najjednostavniji pristup, uključivati najmanje moguće troškove i zahtijevati uobičajeno dostupnu opremu.

U ovom se odjeljku primjenjuje sljedeće:

Nečistoće, metaboliti, relevantni metaboliti kako je određeno u Uredbi (EZ) br. 1107/2009 Relevantne nečistoće Nečistoće važne s toksikološkog i/ili ekotoksikološkog gledišta ili gledišta vezanog uz okoliš Značajne nečistoće Nečistoće sa sadržajem od ≥ 1 g/kg u proizvedenim aktivnim tvarima

Na zahtjev se moraju dostaviti sljedeći uzorci:

i. analitički standardi čiste aktivne tvari;

ii. uzorci tehničke aktivne tvari;

iii. analitički standardi relevantnih metabolita i svih drugih sastojaka obuhvaćenih definicijom ostataka;

iv. uzorci referentnih tvari za relevantne nečistoće, ako su dostupni.

4.1. Metode za analizu tehničke aktivne tvari

Za ovu se točku primjenjuju sljedeće definicije:

i. Specifičnost

Specifičnost je sposobnost metode da razlikuje mjereni analit od drugih tvari.

ii. Linearnost

Linearnost se određuje kao sposobnost metode da u danom rasponu postigne prihvatljivu linearnu korelaciju između rezultata i koncentracije mjerene tvari u uzorcima.

iii. Točnost

Točnost metode određuje se kao stupanj do kojeg utvrđena vrijednost analita u uzorku odgovara prihvaćenoj referentnoj vrijednosti (npr. ISO 5725).

iv. Preciznost

Preciznost se određuje kao stupanj podudarnosti između rezultata nezavisnih ispitivanja dobivenih u propisanim uvjetima.

Ponovljivost: Preciznost u uvjetima ponovljivosti, odnosno uvjetima u kojima isti analitičar, u kratkim vremenskim razmacima, koristeći istu opremu u istom laboratoriju dobije nezavisne rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na identičnom pokusnom materijalu.

Reproduktivnost nije potrebna za analizu tehničke aktivne tvari (za definiciju reproduktivnosti vidjeti ISO 5725).

4.1.1. Mora se dostaviti detaljan opis metoda za određivanje čiste aktivne tvari u tehničkoj aktivnoj tvari kako je navedeno u dokumentaciji zaprimljenoj uz odobrenje. Mora se navesti mogućnost primjene postojećih metoda CIPAC.

4.1.2. Moraju se dostaviti i metode za određivanje značajnih i/ili relevatnih nečistoća i dodataka (npr. stabilizatora) u tehničkoj aktivnoj tvari.

4.1.3. Specifičnost, linearnost, točnost i ponovljivost

4.1.3.1. Mora se dokazati i navesti specifičnost predloženih metoda. Uz to se mora odrediti i u kojoj mjeri interferiraju druge tvari prisutne u tehničkoj aktivnoj tvari (npr. izomeri, nečistoće ili dodaci).

Iako se interferencije drugih sastojaka mogu smatrati sustavnim pogreškama u procjeni točnosti metoda predloženih za određivanje čiste aktivne tvari u tehničkoj aktivnoj tvari, mora se dostaviti objašnjenje za svaku interferenciju koja sudjeluje s više od ± 3 % u ukupno određenoj količini. Mora se dokazati i stupanj interferencije za metode utvrđivanja nečistoća.

4.1.3.2. Mora se odrediti i navesti linearnost predloženih metoda u odgovarajućem rasponu. Kod određivanja čiste aktivne tvari kalibracijski raspon mora prelaziti (za najmanje 20 %) najvišu i najnižu nominalnu koncentraciju analita u odgovarajućoj analitičkoj otopini. Potrebno je napraviti dva usporedna određivanja kalibracije u tri ili više koncentracija. Prihvatljivo je i pet pojedinačno izmjerenih koncentracija. Podnesena izvješća moraju uključivati jednadžbu kalibracijske krivulje i koeficijent korelacije te reprezentativnu i pravilno označenu dokumentaciju o analizi, npr. kromatograme.

4.1.3.3. Točnost je potrebna za metode kojima se utvrđuju čista aktivna tvar i značajne i/ili relevantne nečistoće u proizvedenoj aktivnoj tvari.

4.1.3.4. Za ponovljivost pri utvrđivanju čiste aktivne tvari mora se provesti najmanje pet mjerenja. Mora se navesti relativna standardna devijacija (% RSD). Netipične vrijednosti koje se utvrde odgovarajućim metodama (npr. Dixonsov ili Grubbsov test) mogu se zanemariti. Jasno se mora navesti ako se netipične vrijednosti zanemare. Razlog pojave pojedinih značajnih odstupanja mora se objasniti.

4.2. Metode za određivanje ostataka

Metode moraju omogućiti određivanje aktivne tvari i/ili relevantnih metabolita. Za svaku se metodu i relevantna reprezentativna matrica mora eksperimentalno odrediti i navesti specifičnost, preciznost, iskorištenje i granica određivanja.

U načelu su predložene metode za određivanje ostataka multirezidualne; standardne multirezidualne metode ocjenjuju se i opisuju s obzirom na njihovu prikladnost za određivanje ostataka. Ako predložene metode za određivanje ostataka nisu multirezidualne ili ako nisu s njima uskladive, mora se predložiti druga metoda. Ako to rezultira prevelikim brojem metoda za pojedine spojeve, može se prihvatiti „metoda zajedničke kemijske skupine svojstva”.

Za ovaj se odjeljak primjenjuju sljedeće definicije:

i. Specifičnost

Specifičnost je sposobnost metode da razlikuje mjerenu tvar od drugih tvari.

ii. Preciznost

Preciznost se određuje kao stupanj podudarnosti između rezultata nezavisnih ispitivanja dobivenih u propisanim uvjetima.

Ponovljivost: preciznost u uvjetima ponovljivosti, odnosno uvjetima u kojima isti analitičar, u kratkim vremenskim razmacima, koristeći istu opremu u istom laboratoriju, dobije nezavisne rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na identičnom pokusnom materijalu.

Reproduktivnost: budući da definicija reproduktivnosti u odgovarajućim publikacijama (na primjer, u ISO 5725) uglavnom nije izvediva za analitičke metode za ostatke, reproduktivnost se u kontekstu ove Uredbe određuje kao validacija ponovljivosti iskorištenja u reprezentativnim uzorcima na reprezentativnim razinama, od strane najmanje jednog laboratorija koji ne ovisi o laboratoriju u kojemu je izvršena prva validacija studije (taj nezavisni laboratorij može biti unutar iste tvrtke) (nezavisna laboratorijska validacija).

iii. Iskorištenje

Postotak količine aktivne tvari ili relevantnoga metabolita koji je bio prvotno dodan u uzorak koji ne sadrži mjerljivu razinu istog analita.

iv. Granica određivanja

Granica određivanja (granica kvantifikacije) određuje se kao najniža testirana koncentracija pri kojoj se dobiva prihvatljivo srednje iskorištenje (obično od 70 do 110 %, a iznos RSD je po mogućnosti ≤ 20 %; u određenim opravdanim slučajevima, prihvatljivo je veće ili manje srednje iskorištenje, kao i viši RSD).

4.2.1. Ostaci u i/ili na bilju, biljnim proizvodima, hrani (biljnog i životinjskog podrijetla), hrani za životinje

Predložene metode moraju biti prikladne za određivanje svih komponenata obuhvaćenih definicijom ostataka i podnesenih u skladu s točkama 6.1. i 6.2. kako bi se državama članicama omogućilo utvrđivanje sukladnosti s utvrđenim MRO-ima ili kako bi se utvrdili uklonjivi ostaci.

Specifičnost metoda mora omogućiti određivanje svih komponenata obuhvaćenih definicijom ostataka uz primjenu, prema potrebi, dodatne potvrdne metode.

Mora se odrediti i navesti ponovljivost. Iz zajedničkog tretiranog uzorka koji je uzet na polju i koji sadrži nastale ostatke može se pripremiti više identičnih uzoraka za analizu. Više se uzoraka za analizu može pripremiti i iz zajedničkog netretiranog uzorka s alikvotama obogaćenih do potrebne(-ih) razine(-a).

Moraju se navesti rezultati nezavisne laboratorijske validacije.

Mora se odrediti i navesti granica određivanja, uključujući pojedinačno i srednje iskorištenje. Eksperimentalno se određuje i navodi ukupna relativna standardna devijacija, kao i relativna standardna devijacija za svaku količinu obogaćenja.

4.2.2. Ostaci u tlu

Moraju se dostaviti metode za analizu tla za izvorni spoj i/ili relevantne metabolite.

Specifičnost metoda mora omogućiti određivanje svih izvornih spojeva i/ili relevantnih metabolita, uz primjenu dodatne metode potvrde, prema potrebi.

Mora se odrediti i navesti ponovljivost, iskorištenje i granica određivanja, uključujući pojedinačnu i srednju iskorištenost. Eksperimentalno se određuje i navodi ukupna relativna standardna devijacija, kao i relativna standardna devijacija za svaku količinu obogaćenja.

Predložena granica određivanja ne smije biti viša od koncentracije čiji je učinak važan u pogledu izloženosti organizama koji ne pripadaju ciljanoj skupini ili koja ima fitotoksične učinke. Predložena granica određivanja obično ne smije biti viša od 0,05 mg/kg.

4.2.3. Ostaci u vodi (uključujući pitku vodu, podzemne vode i površinske vode)

Mora se dostaviti metoda za analizu u vodi za izvorni spoj i/ili relevantne metabolite.

Specifičnost metoda mora omogućiti određivanje svih izvornih spojeva i/ili relevantnih metabolita, uz primjenu dodatne potvrdne metode prema potrebi.

Mora se odrediti i navesti ponovljivost, iskorištenje i granica određivanja, uključujući pojedinačno i srednje iskorištenje. Eksperimentalno se određuje i navodi ukupna relativna standardna devijacija, kao i relativna standardna devijacija za svaku količinu obogaćenja.

Predložena granica određivanja za pitku vodu ne smije biti viša od 0,1 μg/l. Predložena granica određivanja za površinsku vodu ne smije biti viša od koncentracije čiji se učinak na organizme koji ne pripadaju ciljanoj skupini smatra neprihvatljivim u skladu sa zahtjevima Priloga Uredbi Komisije (EU) br. 546/2011 (8).

4.2.4. Ostaci u zraku

Moraju se dostaviti metode za analizu aktivne tvari i/ili relevantnih metabolita prisutnih u zraku, a koji nastaju tijekom ili ubrzo nakon primjene, osim ako se može dokazati da postoji mala vjerojatnost da dođe do izloženosti korisnika, radnika ili drugih nazočnih osoba.

Specifičnost metoda mora omogućiti određivanje svih izvornih spojeva i/ili relevantnih metabolita, uz primjenu dodatne potvrdne metode prema potrebi.

Mora se odrediti i navesti ponovljivost, iskorištenje i granicu određivanja, uključujući pojedinačno i srednje iskorištenje. Eksperimentalno se određuje i navodi ukupna relativna standardna devijacija, kao i relativna standardna devijacija za svaku količinu obogaćenja.

Predložene granice određivanja moraju uzeti u obzir odgovarajuće granične vrijednosti s obzirom na zdravlje, odnosno odgovarajuće razine izloženosti.

4.2.5. Ostaci u tjelesnim tekućinama i tkivima

U slučaju kada je aktivna tvar označena kao otrovna ili vrlo otrovna, moraju se dostaviti odgovarajuće analitičke metode.

Specifičnost metoda mora omogućiti određivanje svih izvornih spojeva i/ili relevantnih metabolita, uz primjenu dodatne potvrdne metode prema potrebi.

Moraju se odrediti i navesti ponovljivost, iskorištenje i granica određivanja, uključujući pojedinačno i srednje iskorištenje. Eksperimentalno se određuje i prijavljuje ukupna relativna standardna devijacija, kao i relativna standardna devijacija za svaku količinu obogaćenja.

5. Toksikološke studije i studije metabolizma

Uvod

i. Dostavljene informacije, zajedno s onima dostavljenima za jedno ili više sredstava koja sadrže aktivnu tvar, moraju biti dovoljne da omoguće procjenu opasnosti kojima su izloženi ljudi pri postupanju i primjeni sredstava koja sadrže aktivnu tvar, kao i rizika za ljude koje uzrokuju ostaci sredstava u hrani i vodi. Uz to, dostavljene informacije moraju biti dovoljne za: — odlučivanje o mogućem odobrenju aktivne tvari, — navođenje odgovarajućih uvjeta ili ograničenja vezanih uz odobrenja, — razvrstavanje aktivnih tvari s obzirom na opasnost, — utvrđivanje relevantnog prihvatljivog dnevnog unosa (ADI) za ljude, — utvrđivanje prihvatljive razine izloženosti radnika (AOEL), — navođenje piktograma, oznaka opasnosti, odgovarajućih oznaka upozorenja i oznaka obavijesti u svrhu zaštite ljudi, životinja i okoliša koji moraju biti naznačeni na pakiranju (spremnicima), — određivanje odgovarajućih mjera prve pomoći kao i primjerenih mjera u vezi s dijagnosticiranjem i liječenjem koje se mora primijeniti u slučaju trovanja ljudi, i — procjenu vezanu uz prirodu i opseg rizika za ljude, životinje (vrste koje ljudi obično hrane i drže ili konzumiraju), kao i rizika za druge vrste kralježnjaka koje ne pripadaju ciljnim vrstama.

ii. Moraju se istražiti i navesti svi mogući štetni učinci otkriveni tijekom rutinskih toksikoloških istraživanja (uključujući učinke na organe i posebne sustave kao što je imunotoksičnost i neurotoksičnost) te provesti i navesti dodatne studije koje mogu biti potrebne za analizu moguće uključenog mehanizma, utvrditi NOAEL (razine bez zapaženog štetnog učinka) i procijeniti značaj tih učinaka. Moraju se navesti svi raspoložiti biološki podaci i informacije relevantni za ocjenu toksikološkog profila ispitane tvari.

iii. S obzirom na utjecaj koji nečistoće mogu imati na toksikološko ponašanje, nužno je da se za svaku dostavljenu studiju dostavi i detaljan opis (specifikacija) korištenog materijala, kako je navedeno u točki 1.11. dijela A. Ispitivanja se provode s aktivnom tvari koja po specifikaciji odgovara onoj koja će se upotrebljavati u proizvodnji sredstva koji se odobrava, osim kad je potreban ili dozvoljen radioaktivno obilježeni materijal.

iv. U slučaju kada se u istraživanjima koristi aktivna tvar proizvedena u laboratoriju ili u sustavu probne proizvodnje, istraživanja se moraju ponoviti s tehničkom aktivnom tvari, osim ako se može dokazati da je pokusni materijal upotrijebljen za potrebe toksikološkog istraživanja i ocjenjivanja u osnovi jednak. U slučaju nesigurnosti treba dostaviti odgovarajuće premošćujuće studije koje će služiti kao osnova za odluku o mogućoj potrebi za ponavljanjem studija.

(v) U slučaju studija kod kojih se doziranje proteže tijekom određenog razdoblja, doziranje se po mogućnosti vrši iz iste serije aktivne tvari ako njena stabilnost to dopušta.

vi. Za sve je studije potrebno navesti stvarno postignutu dozu u mg/kg tjelesne mase, kao i u drugim prikladnim mjernim jedinicama. Ako se primjenjuje doziranje putem hrane, pokusni se spoj mora ravnomjerno rasporediti u hrani.

vii. U slučaju kada kao posljedica metabolizma ili drugih procesa u ili na tretiranom bilju ili kao posljedica prerade tretiranih proizvoda konačni ostatak (kojem će potrošači ili radnici biti izloženi kako je određeno u Prilogu Uredbi (EU) br. 545/2011 točki 7.2.3. dijela A) sadrži tvar koja sama nije aktivna tvar i nije identificiran kao metabolit u sisavcima, moraju se provesti toksikološka istraživanja na tim komponentama konačnog ostatka, osim ako se može dokazati da izloženost potrošača ili radnika tim tvarima ne predstavlja značajan rizik za zdravlje. Toksikokinetičke studije i studije metabolizma vezane uz metabolite i produkte razgradnje provode se jedino ako se nalazi o toksičnosti metabolita ne mogu procijeniti na temelju raspoloživih rezultata o aktivnoj tvari.

viii. Način istraživanja tvari ovisi o glavnim oblicima izloženosti. U slučajevima kada do izloženosti dolazi uglavnom u plinskoj fazi, primjerenije je provesti inhalacijske, nego oralne studije.

5.1. Studije o apsorpciji, distribuciji, izlučivanju i metabolizmu kod sisavaca

U ovom su području potrebni samo prilično ograničeni podaci, opisani dolje i ograničeni na jednu pokusnu vrstu (obično štakora). Ti podaci pružaju informacije korisne za osmišljavanje i tumačenje daljnjih ispitivanja toksičnosti. No, mora se zapamtiti da i informacije o razlikama među vrstama mogu biti ključne pri ekstrapolaciji podataka sa životinje na čovjeka, a informacije o prodiranju kroz kožu, apsorpciji, distribuciji, izlučivanju i metabolizmu mogu biti korisne za procjenu rizika za korisnika. Nije moguće navesti detaljne zahtjeve za podatke u svim područjima jer točni zahtjevi ovise o rezultatima dobivenima za svaku pojedinu ispitivanu tvar.

Cilj istraživanja:

Istraživanja pružaju dovoljno podataka za:

— procjenu brzine apsorpcije i apsorbirane doze,

— procjenu raspodjele u tkivu te omjer i opseg izlučivanja ispitivane tvari i relevantnih metabolita,

— utvrđivanje metabolita i metaboličkih putova.

Istražuje se i utjecaj razine doze na ove parametre te jesu li rezultati nakon jednokratne primjene jednaki rezultatima poslije primjene višekratnih doza.

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Mora se provesti i podnijeti izvješće o toksikokinetičkom istraživanju na štakorima jednokratnim unosom (oralno) uz najmanje dvije razine doziranja, kao i toksikokinetičko istraživanje na štakorima (oralno) višekratnim unosom iste doze. U pojedinim slučajevima može biti potrebno provesti dodatna istraživanja na drugim vrstama (na primjer, kozama ili pilićima).

Smjernica za istraživanje

Uredba (EZ) br. 440/2008, metoda B 36, toksikokinetika.

5.2. Akutna toksičnost

Studije, podaci i informacije koje se moraju dostaviti i ocijeniti moraju biti dovoljni da se na temelju njih mogu utvrditi učinci nakon jednokratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno da se utvrdi ili pokaže:

— toksičnost aktivne tvari,

— vremenski tijek i svojstva učinaka, uz detaljne podatke o promjenama ponašanja i mogućim makroskopskim patološkim nalazima pri obdukciji,

— ako je moguće, način toksičnog djelovanja, i

— relativna opasnost povezana s različitim putovima izloženosti.

Dok naglasak mora biti na procjeni uključenih stupnjeva toksičnosti, dobivene informacije moraju omogućiti i razvrstavanje aktivne tvari u skladu s Uredbom (EZ) br. 1272/2008. Podaci dobiveni ispitivanjem akutne toksičnosti posebno su važni za procjenu opasnosti do kojih bi moglo doći u slučaju nesreće.

5.2.1. Oralna toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Uvijek se mora podnijeti izvješće o akutnoj oralnoj toksičnosti aktivne tvari.

Smjernica za istraživanje

Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 1 bis ili B 1 ter.

5.2.2. Dermalna toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Uvijek se mora podnijeti izvješće o akutnoj dermalnoj toksičnosti aktivne tvari.

Smjernica za istraživanje

Istražuju se lokalni i sistemski učinci. Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 3.

5.2.3. Inhalacijska toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Mora se podnijeti izvješće o inhalacijskoj toksičnosti aktivne tvari ako je aktivna tvar:

— plin ili ukapljeni plin,

— tvar koja se mora koristiti kao fumigant,

— tvar koja mora biti sadržana u pripravku koji je dimni generator, aerosol ili sredstvo koje oslobađa paru,

— tvar koja se mora koristiti s uređajima za zamagljivanje,

— tvar čiji je tlak para > 1 × 10-2 Pa i uključena je u pripravke za primjenu u zatvorenim prostorima, kao što su skladišta ili staklenici,

— tvar u pripravcima koji su u obliku praha i koji sadrže značajan omjer čestica promjera < 50 μm (maseni udio > 1 %), ili

— tvar u pripravcima koji se primjenjuju na način koji dovodi do stvaranja značajnog omjera čestica ili kapljica promjera < 50 μm (maseni udio > 1 %).

Smjernica za istraživanje

Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 2.

5.2.4. Test nadražljivosti kože

Cilj istraživanja

Ispitivanjem se utvrđuje mogućnost aktivne tvari da nadražuje kožu i moguća reverzibilnost uočenih učinaka.

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Mora se odrediti nadražljivost kože na aktivnu tvar osim ako postoji vjerojatnost, kao što je navedeno u smjernici za ispitivanje, da dođe do ozbiljnih reakcija na koži ili da se reakcije mogu isključiti.

Smjernica za istraživanje

Akutno nadraživanje kože mora se provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 4.

5.2.5. Test nadražljivosti oka

Cilj istraživanja

Ispitivanjem se utvrđuje mogućnost aktivne tvari da nadražuje oko i moguća reverzibilnost uočenih učinaka.

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Ispitivanja nadraživanja očiju moraju se provesti, osim ako postoji vjerojatnost da dođe do teških posljedica za oči, kao što je navedeno u smjernici za ispitivanje.

Smjernice za ispitivanje

Akutna nadražljivost očiju mora se utvrditi u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 5.

5.2.6. Preosjetljivost kože

Cilj istraživanja

Ispitivanje će omogućiti dovoljno podataka za procjenu mogućeg svojstva aktivne tvari da izazove reakcije preosjetljivosti kože.

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Ispitivanje se uvijek mora provesti, osim ako je već poznato da tvar uzrokuje reakciju preosjetljivosti kože.

Smjernica za istraživanje

Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 6.

5.3. Kratkotrajna toksičnost

Studije kratkotrajne toksičnosti moraju biti osmišljene tako da osiguraju informacije o količini aktivne tvari koja se u uvjetima istraživanja može tolerirati bez toksičnih učinaka. Takva istraživanja daju korisne podatke o rizicima za one koji postupaju sredstvima koja sadrže aktivnu tvar i koji ih koriste. Istraživanja kratkotrajne toksičnosti ponajprije daju bitan uvid u moguća kumulativna djelovanja aktivne tvari i u rizike za radnike koji bi joj mogli biti visoko izloženi. Uz to, istraživanja kratkotrajne toksičnosti daju podatke potrebne za osmišljavanje testova kronične toksičnosti.

Studije, podaci i informacije koji se moraju dostaviti i ocijeniti moraju biti dovoljni da se na temelju njih mogu utvrditi učinci nakon ponovljene izloženosti aktivnoj tvari, a posebno da se dodatno utvrdi ili pokaže:

— odnos između doze i štetnih učinaka,

— toksičnost aktivne tvari, uključujući NOAEL, ako je moguće,

— ciljani organi, prema potrebi,

— vremenski tijek i značajke učinaka, uz detaljne podatke o promjenama ponašanja i mogućim patološkim nalazima pri obdukciji,

— posebne toksične učinke i patološke promjene do kojih dolazi,

— prema potrebi, postojanost i reverzibilnost određenih toksičnih učinaka uočenih nakon prekida doziranja,

— ako je moguće, način toksičnog djelovanja, i

— relativna opasnost povezana s različitim putovima izloženosti.

5.3.1. 28-dnevna oralna studija

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Iako 28-dnevna istraživanja nisu obvezna, ona mogu biti korisna kao ispitivanje za određivanje raspona. Ako se provode, mora se izvijestiti o njihovim rezultatima jer bi oni mogli biti posebno važni za identifikaciju odgovora prilagodbe koji mogu biti prikriveni u istraživanjima kronične toksičnosti.

Smjernica za istraživanje

Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 7.

5.3.2. 90-dnevno oralno istraživanje

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Kratkotrajna oralna toksičnost (90 dana) aktivne tvari za štakora i psa mora se uvijek navesti. Ako postoje dokazi da je pas znatno osjetljiviji i ako će ti podaci vjerojatno biti korisni pri ekstrapolaciji rezultata na čovjeka, tada se mora provesti 12-mjesečna studija toksičnosti na psima te se o rezultatima istraživanja mora podnijeti izvješće.

Smjernice za ispitivanje

Ispitivanje se mora provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 26 i B 27, za ispitivanje subkronične (90-dnevne) oralne toksičnosti s ponovljenom dozom.

5.3.3. Druga ispitivanja

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Za procjenu izloženosti korisnika preporučuju se dodatna dermalna istraživanja.

Za hlapljive tvari (tlak para > 10-2 Pa) potrebna je stručno mišljenje na temelju kojeg će se odlučiti moraju li se provesti kratkotrajne oralne ili inhalacijske studije izloženosti.

Smjernice za ispitivanje

— 28-dnevna dermalna studija: metoda B 9 u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, toksičnost (dermalna) kod ponavljane primjene,

— 90-dnevna dermalna studija: metoda B 28 u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, istraživanje subkronične dermalne toksičnosti,

— 28-dnevna studija inhalacijske toksičnosti: metoda B 8 u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, toksičnost (inhalacijska) kod ponavljane primjene,

— 90-dnevna studija inhalacijske toksičnosti: metoda B 29 u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, istraživanje subkronične inhalacijske toksičnosti.

5.4. Testiranje genotoksičnosti:

Cilj istraživanja

Ta su ispitivanja korisna za:

— predviđanje genotoksičnog potencijala,

— ranu identifikaciju genotoksičnih karcinogena,

— pojašnjenje mehanizma djelovanja nekih karcinogena.

Kako bi se izbjegle reakcije koje su posljedica načina testiranja, pri in vitro ili in vivo testovima za mutagenost, ne smiju se upotrebljavati pretjerano toksične doze. Taj se pristup smatra općom smjernicom. Važno je usvojiti fleksibilan pristup odabirom daljnjih testova ovisnim o tumačenju rezultata dobivenih u svakoj pojedinoj fazi.

5.4.1. Istraživanja in vitro

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Uvijek se moraju provesti in vitro testovi mutagenosti (test genske mutacije na bakterijama, test klastogenosti u stanicama sisavaca i test genske mutacije u stanicama sisavaca).

Smjernice za ispitivanje

Prihvatljive Smjernica za istraživanje su sljedeće:

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 13/14 — ispitivanje povratne mutacije na bakterijama,

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 10 — in vitro test kromosomskih aberacija kod sisavaca,

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 17 — in vitro test genskih mutacija stanica sisavaca.

5.4.2. In vivo studije na somatskim stanicama

Okolnosti u kojima se zahtijeva ispitivanje

Ako su svi rezultati in vitro studija negativni, moraju se provesti dodatna ispitivanja uzimajući u obzir i druge raspoložive bitne informacije (uključujući toksikokinetičke, toksikodinamičke i fizikalno-kemijske podatke te podatke o analognim tvarima). Ispitivanje se može provesti in vivo ili in vitro uz uporabu sustava za metaboličku aktivaciju različitog od prethodno korištenih.

Ako je in vitro citogenetsko ispitivanje pozitivno, mora se provesti in vivo ispitivanje na somatskim stanicama (analiza metafaze u stanicama koštane srži glodavaca ili mikronukleus test u glodavcima).

Ako je bilo koje in vitro ispitivanje genskih mutacija pozitivno, mora se provesti in vivo ispitivanje kako bi se istražila neprogramirana sinteza DNK ili mišji spot test.

Smjernice za istraživanje

Prihvatljive su sljedeće smjernice za istraživanje:

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 12 — in vivo mikronukleus test na eritrocitima sisavaca,

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 24 — test pojave mrlja u miševa,

— Prilog Uredbi (EZ) br. 440/2008, metoda B 11 — in vivo test kromosomskih aberacija Bone-Marrow u koštanoj srži sisavaca.

5.4.3. In vivo studije na zametnim stanicama

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ako je bilo koji rezultat in vivo studija na somatskim stanicama pozitivan, opravdano je izvršiti in vivo ispitivanje učinaka na zametne stanice. Potreba provođenja ovih ispitivanja mora se razmatrati od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir informacije o toksikokinetici, primjeni i očekivanoj izloženosti. Prikladnim se ispitivanjima treba istražiti interakcija s DNK (kao što je test dominantno letalne mutacije) kako bi se vidjelo postoji li mogućnost nasljednih učinaka te, po mogućnosti, izvršila njihova kvantitativna procjena. Zbog složenosti kvantitativnih studija, njihovo izvođenje mora biti dobro opravdano.

5.5. Dugotrajna toksičnost i karcinogenost

Cilj istraživanja

Provedene i dostavljene dugotrajne studije moraju, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, omogućiti utvrđivanje učinaka nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju omogućiti:

— identifikaciju štetnih učinaka koji su posljedica izloženosti aktivnoj tvari,

— identifikaciju ciljanih organa, prema potrebi,

— utvrđivanje odnosa doza-odgovor,

— identifikaciju promjena uočenih znakova toksičnosti, i

— utvrđivanje NOAEL.

Na sličan način studije o kancerogenosti, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju omogućiti procjenu opasnosti za ljude nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju omogućiti:

— identifikaciju karcinogenih učinaka koji su posljedica izloženosti aktivnoj tvari,

— utvrđivanje specifične vrste prouzročenih tumora i organa na kojima se javljaju,

— utvrđivanje odnosa doza-odgovor, i

— identifikaciju najviše doze koja ne izaziva štetne učinke (granična doza) kod negenotoksičnih karcinogena.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Dugotrajna toksičnost i karcinogenost moraju se utvrditi za sve aktivne tvari. Ako se u iznimnim okolnostima utvrdi da takvo testiranje nije potrebno, ta tvrdnja mora biti potpuno obrazložena; npr. ako toksikokinetički podaci pokažu da do apsorpcije aktivne tvari ne dolazi iz crijeva, kroz kožu ili putem dišnog sustava.

Uvjeti istraživanja

Studije dugotrajne oralne toksičnosti i karcinogenosti aktivne tvari (2 godine) moraju se vršiti na štakorima kao pokusnoj vrsti; te se studije mogu kombinirati.

Pokusna vrsta za studije karcinogenosti aktivne tvari moraju biti miševi.

Ako se za karcinogenost predlaže mehanizam koji nije genotoksičan, mora se dostaviti obrazloženje utemeljeno na dokazima i potkrijepljeno podacima dobivenim tijekom istraživanja, uključujući i podatke potrebne za razjašnjenje mogućeg mehanizma djelovanja.

Dok istodobno kontrolni podaci predstavljaju standardne referentne točke za reakcije na tretman, pri tumačenju određenih studija karcinogenosti mogu pomoći i kontrolni podaci iz drugih prethodno izvršenih pokusa. Ako se dostave, kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa odnose se na istu vrstu i soj, održavaju se u sličnim uvjetima i dobiveni su u istraživanjima obavljenima u isto vrijeme. Informacije o kontrolnim podacima iz drugih prethodno obavljenih pokusa moraju uključivati:

— identifikaciju vrste i soja, ime dobavljača, specifični izvor istraživanih životinja ako dobavljač ima više lokacija,

— naziv laboratorija i vrijeme provođenja studije,

— opis općih uvjeta u kojima su se životinje držale, uključujući vrstu i ako je moguće, količinu konzumirane hrane,

— približnu dob kontrolnih životinja izraženu u danima, na početku istraživanja i u vrijeme usmrćivanja ili uginuća,

— opis uzorka smrtnosti kontrolne grupe koji je opažen tijekom ili na kraju istraživanja te druga primjerena promatranja (npr. bolesti, infekcije),

— naziv laboratorija i imena znanstvenika odgovornih za prikupljanje i tumačenje patoloških podataka dobivenih istraživanjem, i

— izjavu o prirodi tumora kombiniranih kako bi se dobili podaci o učestalosti.

Ispitane doze, uključujući najveću ispitanu dozu, moraju se odabrati na temelju rezultata kratkotrajnih istraživanja i na temelju podataka o metabolizmu i toksikokinetici kada su u vrijeme planiranja studija dostupni. Najveća doza pri studiji karcinogenosti izaziva znakove najmanje toksičnosti, kao što je blago smanjenje prirasta tjelesne mase (manje od 10 %), bez nekroze tkiva ili zasićenosti metabolizma i bez bitnog utjecaja na normalni životni vijek zbog drugih učinaka osim tumora. Ako se dugotrajna studija toksičnosti provodi odvojeno, najveća doza mora biti tolika da izazove nedvojbene znakove toksičnosti, a da ne uzrokuje pretjeranu smrtnost. Veće doze koje uzrokuju pretjeranu toksičnost ne smatraju se relevantnima za procjenu koju treba napraviti.

Pri prikupljanju podataka i sastavljanju izvješća učestalosti pojave benignih i malignih tumora ne smiju se kombinirati, osim ako postoji jasni dokaz da benigni tumori s vremenom postaju maligni. Isto tako, u izvješćima se ne smiju kombinirati različiti, nepovezani tumori, bilo benigni ili maligni, koji se javljaju u istom organu. Kako bi se izbjegle nejasnoće, kod naziva tumora i u izvješćima o njima treba se koristiti terminologija koju je razvilo Američko društvo toksikoloških patologa (9) (American Society of Toxicologic Pathologists) ili Hanoverski registar tumora (Hannover Tumour Registry) (RENI). Mora se navesti sustav koji se upotrebljava.

Od ključne je važnosti da biološki materijal odabran za histopatološko ispitivanje uključuje materijal odabran za davanje dodatnih informacija o lezijama utvrđenim tijekom makroskopskog patološkog pregleda. Posebne histološke metode (bojenje), histokemijske tehnike i istraživanje elektronskim mikroskopom moraju se provesti i o njima podnijeti izvješće ako su bitne za objašnjenje mehanizma djelovanja i ako su dostupne.

Smjernica za istraživanje

Istraživanja se provode u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 30 (test kronične toksičnosti), metodom B 32 (test karcinogenosti) ili metodom B 33 (kombinirani test kronične toksičnosti/karcinogenosti).

5.6. Reproduktivna toksičnost

Dva su glavna tipa štetnih učinaka na reprodukciju:

— poremećaj muške ili ženske plodnosti, i

— utjecaj na normalan razvoj potomstva (razvojna toksičnost).

Moraju se istražiti i navesti mogući učinci na sve aspekte reproduktivne fiziologije kod muških i ženskih jedinki, kao i moguće učinke na prenatalni i postnatalni razvoj. Ako se u izvanrednim okolnostima tvrdi da je takvo testiranje nepotrebno, ta se tvrdnja mora u potpunosti opravdati.

Dok istodobni kontrolni podaci predstavljaju standardnu referentnu točku za reakcije na tretman, pri tumačenju određenih studija o reproduktivnoj toksičnosti mogu pomoći i kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa. Ako se dostave, kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa moraju se odnositi na istu vrstu i soj, biti održavani u sličnim uvjetima i dobiveni u istraživanjima obavljenima u isto vrijeme. Informacije o kontrolnim podacima iz drugih prethodno provedenih pokusa moraju uključivati:

— identifikaciju vrste i soja, ime dobavljača, specifični izvor istraživanih životinja ako dobavljač ima više od jednog zemljopisnog mjesta,

— naziv laboratorija i datume provođenja studije,

— opis općih uvjeta u kojima su se životinje držale, uključujući vrstu i, ako je moguće, količinu konzumirane hrane,

— približnu dob kontrolnih životinja izraženu u danima, na početku istraživanja i u vrijeme usmrćivanja ili uginuća,

— opis uzorka smrtnosti kontrolne grupe koji je opažen tijekom ili na kraju istraživanja te druga važna opažanja (npr. bolesti, infekcije), i

— naziv laboratorija i imena znanstvenika odgovornog za prikupljanje i tumačenje toksikoloških podataka dobivenih istraživanjem.

5.6.1. Multigeneracijske studije

Cilj istraživanja

Navedene studije, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju omogućiti utvrđivanje učinaka za reprodukciju nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju omogućiti:

— utvrđivanje izravnih i neizravnih učinaka na reprodukciju koji proizlaze iz izloženosti aktivnoj tvari,

— utvrđivanje svakog povećanja općih toksičnih učinaka (zapaženih tijekom testiranja kratkoročne toksičnosti i testiranja kronične toksičnosti),

— utvrđivanje odnosa doza-odgovor,

— utvrđivanje promjena u uočenim znakovima toksičnosti, i

— utvrđivanje NOAEL.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se mora podnijeti izvješće o studiji reproduktivne toksičnosti na najmanje dvjema generacijama štakora.

Smjernica za istraživanje

Ispitivanja se moraju provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 35, test reproduktivne toksičnosti na dvjema generacijama. Uz to se mora podnijeti izvješće o masi reproduktivnih organa.

Dodatne studije

Kada je to potrebno za bolje tumačenje učinaka na reprodukciju i ako ti podaci još nisu dostupni, dodatne bi studije mogle biti potrebne kako bi se dobile informacije o sljedećem:

— odvojene studije za mužjake i ženke,

— 3-segmentni modeli istraživanja,

— studije dominantne smrtnosti za plodnost mužjaka,

— unakrsno parenje tretiranih mužjaka i netretiranih ženki i obrnuto,

— učinci na spermatogenezu,

— učinci na oogenezu,

— motilitet, pokretljivost i morfologija spermija, i

— istraživanje hormonske aktivnosti.

5.6.2. Studije razvojne toksičnosti

Cilj istraživanja

Navedene studije, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju biti dovoljne da omoguće procjenu učinaka na razvoj zametka i ploda nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju omogućiti:

— utvrđivanje izravnih i neizravnih učinaka na razvoj zametka i ploda koji proizlaze iz izloženosti aktivnoj tvari,

— utvrđivanje svih oblika toksičnosti aktivne tvari kod majke,

— određivanje odnosa doza-odgovor kod ženke i potomstva,

— utvrđivanje promjena u uočenim znakovima toksičnosti, i

— utvrđivanje NOAEL.

Nadalje, testovi moraju pružiti dodatne podatke o svakom povećanju općih toksičnih učinaka kod bređih životinja.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ispitivanja se uvijek moraju provesti.

Uvjeti istraživanja

Razvojna toksičnost mora se odrediti i kod štakora i kod kunića oralnim putem. Podaci o malformacijama i varijacijama daju se odvojeno. U izvješću se navodi pojmovnik i načela dijagnosticiranja malformacija i varijacija.

Smjernica za istraživanje

Ispitivanja se moraju provesti u skladu s Prilogom Uredbi (EZ) br. 440/2008, metodom B 31, studija prenatalne razvojne toksičnosti.

5.7. Studije o odgođenoj neurotoksičnosti

Cilj istraživanja

Testom se mora dobiti dovoljno podataka kako bi se moglo procijeniti bi li aktivna tvar mogla izazvati odgođenu neurotoksičnost nakon akutne izloženosti.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ova se istraživanja provode za tvari čija je struktura slična ili srodna strukturi tvari koje mogu izazvati odgođenu neurotoksičnost, kao što su organofosfati.

Smjernice za ispitivanje

Ispitivanje se provodi u skladu s OECD smjernicom 418.

5.8. Ostale toksikološke studije

5.8.1. Studije toksičnosti metabolita navedene su u točki vii. u uvodu.

Obično se ne zahtijevaju dodatne studije koje se ne odnose na aktivnu tvar.

Odluke o potrebi dodatnih studija donose se od slučaja do slučaja.

5.8.2. Dodatne studije o aktivnoj tvari

U određenim slučajevima može biti potrebno provesti dodatne studije kako bi se bolje razjasnili uočeni učinci. Te studije mogu uključivati:

— studije apsorpcije, raspodjele, izlučivanja i metabolizma,

— studije neurotoksičnog učinka,

— studije imunotoksičnih učinaka,

— studije o drugim načinima primjene.

Odluke o potrebi dodatnih studija moraju se donositi se od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir rezultate raspoloživih toksikoloških studija i studija metabolizma te najvažnije putove izloženosti.

Tražene studije moraju biti osmišljene za svaki slučaj posebno, s obzirom na posebne parametre koji se moraju istražiti i ciljeve koji se moraju postići.

5.9. Zdravstveni podaci

Praktični se podaci i informacije važne za prepoznavanje simptoma trovanja, kao i podaci i informacije o učinkovitosti prve pomoći i terapijskih mjera, moraju podnijeti kad god su dostupni i ne dovodeći u pitanje odredbe članka 10. Direktive Vijeća 98/24/EZ (10). Dostavljaju se određenije reference na farmakološka istraživanja izvršena na životinjama, a koja se odnose na protuotrove i farmakološku sigurnost. Prema potrebi se mora istražiti i navesti učinkovitost mogućih protuotrova.

Ako su dostupni i zadovoljavajuće kakvoće, odgovarajući podaci i informacije o učincima izloženosti ljudi posebno su korisni kod potvrđivanja valjanosti ekstrapolacija i zaključaka u pogledu ciljanih organa, odnosa doza-odgovor i reverzibilnosti toksičnih učinaka. Takvi se podaci mogu dobiti na temelju slučajne ili profesionalne izloženosti.

5.9.1. Zdravstveni nadzor osoblja u proizvodnji

Moraju se dostaviti izvješća o programima zdravstvenog nadzora osoblja, potkrijepljena detaljnim informacijama o vrsti programa, o izloženosti aktivnoj tvari i izloženosti drugim kemikalijama. Izvješća, tamo gdje je to tehnički izvedivo, uključuju podatke relevantne za mehanizam djelovanja aktivne tvari. Ta izvješća uključuju podatke o osobama koje su izložene u proizvodnim pogonima ili nakon primjene aktivne tvari (npr. u ispitivanjima učinkovitosti), ako su ti podaci dostupni.

Moraju se dostaviti dostupni podaci o preosjetljivosti, uključujući alergijske reakcije kod radnika i drugih osoba izloženih aktivnoj tvari te, prema potrebi, uključiti detalje o svakoj pojavi preosjetljivosti. Dostavljene bi informacije trebale uključivati detalje o učestalosti, razini i trajanju izloženosti, uočene simptome i druge odgovarajuće kliničke podatke.

5.9.2. Izravno opažanje, npr. klinički slučajevi i slučajevi otrovanja

Moraju se dostaviti raspoloživa izvješća iz objavljene literature koja se odnose na kliničke slučajeve i slučajeve otrovanja, ako su iz recenziranih stručnih časopisa ili službenih izvješća, zajedno s izvješćima o svim dodatnim studijama. Ta izvješća moraju sadržavati potpuni opis vrste, razine i trajanja izloženosti, kao i uočene kliničke simptome, primijenjene mjere prve pomoći i liječenja te izvršena mjerenja i opažanja. Informacije iz sažetaka i kratkih pregleda ne uzimaju se u obzir.

U slučaju kada sadrži dovoljno detalja, ova dokumentacija može biti posebno korisna kod potvrđivanja valjanosti ekstrapolacije podataka sa životinje na čovjeka i pri utvrđivanju neočekivanih štetnih učinaka specifičnih za ljude.

5.9.3. Promatranja izloženosti stanovništva i epidemiološke studije, prema potrebi

Epidemiološke studije su od posebne važnosti i moraju se dostaviti, ako su dostupne, biti potkrijepljene podacima o stupnju i trajanju izloženosti te provedene u skladu s priznatim standardima (11).

5.9.4. Dijagnoze otrovanja (određivanje aktivne tvari, metaboliti), posebni znakovi otrovanja, klinički testovi

Mora se, kada je dostupan, dostaviti detaljan opis kliničkih znakova i simptoma otrovanja, uključujući rane znakove i simptome te detaljne podatke o kliničkim istraživanjima korisnim u dijagnostičke svrhe te uključiti detaljne podatke o vremenskim razmacima unosa, izloženosti preko kože ili udisanja različitih količina aktivne tvari.

5.9.5. Predloženo liječenje: mjere prve pomoći, protuotrovi i liječenje

Moraju se osigurati mjere prve pomoći koje treba primijeniti u slučaju otrovanja (stvarnog ili sumnje na otrovanje) i u slučaju dodira s očima.

Detaljno se moraju opisati načini liječenja u slučaju otrovanja ili dodira s očima, uključujući i uporabu protuotrova, ako su dostupni. Prema potrebi se moraju dostaviti informacije o učinkovitosti alternativnih načina liječenja temeljene na praktičnom iskustvu, ako ono postoji i dostupno je, a u ostalim slučajevima na temelju teorije. Moraju se opisati kontraindikacije povezane s određenim načinima liječenja, posebno one koje se odnose na „opće zdravstvene probleme” i stanja.

5.9.6. Očekivani učinci otrovanja

Ako su poznati, moraju se opisati očekivani učinci otrovanja i njihovo trajanje, uključujući i utjecaj:

— vrste, stupnja i trajanja izloženosti ili unosa, i

— različitih razdoblja između izloženosti ili unosa i početka liječenja.

5.10. Sažetak toksičnosti u slučaju sisavaca te sveobuhvatno vrednovanje

Mora se dostaviti sažetak svih podataka i informacija iz stavaka od 5.1. do 5.10., uključujući detaljnu i kritičku ocjenu tih podataka u kontekstu odgovarajućih mjerila i smjernica za ocjenjivanje i odlučivanje, s posebnim osvrtom na moguće ili stvarne rizike za ljude i životinje te na opseg, kakvoću i pouzdanost baze podataka.

Prema potrebi, s obzirom na nalaze vezane uz analitički profil serija aktivne tvari (točka 1.11.) i svih provedenih premošćujućih istraživanja (točka iv. uvoda odjeljka 5.), mora se dokazati relevantnost podataka dostavljenih za procjenu toksikološkog profila tehničke aktivne tvari.

Na temelju ocjene baze podataka i relevantnih mjerila i smjernica za odlučivanje, mora se dostaviti obrazloženje za predložene vrijednosti NOAEL za svako relevantno istraživanje.

Na temelju tih podataka moraju se dostaviti znanstveno utemeljeni prijedlozi za utvrđivanje prihvatljivih dnevnih unosa i prihvatljive razine izloženosti korisnika za aktivne tvari.

6. Ostaci u ili na tretiranim proizvodima, hrani i hrani za životinje

Uvod

i. Dostavljene informacije, zajedno s onima dostavljenima za jedno ili više pripravaka koja sadrže aktivnu tvar, moraju biti dovoljne za procjenu rizika kojem su izloženi ljudi, a koji proizlaze iz ostataka aktivne tvari i relevantnih metabolita, produkata razgradnje i reakcije koji ostaju u hrani. Uz to, dostavljene informacije moraju biti dovoljne za: — odlučivanje o mogućem odobrenju aktivne tvari, — navođenje odgovarajućih uvjeta ili ograničenja vezanih uz odobrenja.

ii. Mora se dostaviti detaljan opis (specifikaciju) upotrijebljenog materijala kako je predviđeno u točki 1.11.

iii. Studije se provode u skladu s EU smjernicama za dobivanje podataka vezanih uz ostatke (12).

iv. Prema potrebi se podaci analiziraju odgovarajućim statističkim metodama. Podnosi se izvješće o detaljnim podacima statističke analize.

v. Stabilnost ostataka tijekom skladištenja. Može biti potrebno istražiti stabilnost ostataka tijekom skladištenja. Uzorci se zamrzavaju u roku 24 sata nakon uzorkovanja, a osim ako spoj nije poznat kao hlapiv ili nestabilan, podaci obično nisu potrebni za uzorke koji su ekstrahirani i analizirani u roku 30 dana od uzorkovanja (6 mjeseci nakon uzorkovanja ako je aktivna tvar radioaktivno obilježena). Istraživanja s tvarima koje nisu radioaktivno obilježene provode se pomoću reprezentativnih supstrata i poželjno je da to bude na uzorcima koji sadrže ostatke a koji su uzeti s tretiranih usjeva ili životinja. Ako to nije moguće, u alikvote pripremljenih kontrolnih uzoraka dodaje se poznata količina kemikalije prije skladištenja u normalnim uvjetima skladištenja. Ako tijekom skladištenja dolazi do značajne razgradnje (više od 30 %), može biti potrebno promijeniti uvjete skladištenja ili ne skladištiti uzorke prije analize i ponoviti istraživanja ako su uvjeti skladištenja bili nezadovoljavajući. Moraju se dostaviti detaljne informacije o pripremanju uzoraka i o uvjetima skladištenja uzoraka i ekstrakata (temperatura i trajanje). U slučaju da uzorci nisu analizirani u roku od 24 sata nakon ekstrakcije, moraju se dostaviti podaci o stabilnosti skladištenja pomoću ekstrakta uzorka.

6.1. Metabolizam, raspodjela i izražavanje ostatka u bilju

Cilj istraživanja

Ciljevi ovih istraživanja su sljedeći:

— omogućiti procjenu ukupnih konačnih ostataka u odgovarajućem dijelu kultura tijekom berbe nakon predložene obrade,

— utvrditi glavne komponente ukupnog konačnog ostatka,

— pokazati raspodjelu ostataka u pojedinim dijelovima usjeva,

— brojčano odrediti glavne komponente ostatka te utvrditi učinkovitost postupaka ekstrakcije za te komponente,

— odlučiti kako će se ostatak odrediti i iskazivati.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ove se studije moraju uvijek provesti, osim ako se može dokazati da nema ostataka u bilju/biljnim proizvodima koji se upotrebljavaju za prehranu ljudi ili životinja.

Uvjeti istraživanja

Istraživanja metabolizma moraju obuhvaćati kulture ili vrste kultura na kojima bi se koristila sredstva za zaštitu bilja koja sadrže predmetnu aktivnu tvar. Ako je predviđeno široko područje primjene na različitim vrstama kultura ili plodovima dotičnih kultura, studije se moraju provesti na najmanje tri kulture, osim ako se može dokazati da neće doći do pojave drukčijeg metabolizma. Ako je predviđena primjena na različitim vrstama kultura, studije moraju biti reprezentativne za odgovarajuće kategorije. U tu se svrhu može smatrati da se kulture razvrstavaju u jednu od pet kategorija: korjenasto povrće, lisnato povrće, voće, mahunarke, uljarice i žitarice. Ako su na raspolaganju studije o kulturama iz tri od navedenih kategorija i ako rezultati pokazuju da je put razgradnje za sve tri kategorije sličan, dodatna istraživanja nije potrebno provesti osim ako se može očekivati pojava drukčijeg metabolizma. Istraživanja metabolizma moraju uzeti u obzir i različita svojstva aktivne tvari i predviđeni način primjene.

Mora se dostaviti ocjena rezultata različitih studija o mjestu i putu apsorpcije aktivne tvari (npr. preko lišća ili korijenja) te raspodjele ostataka između odgovarajućih dijelova usjeva u trenutku berbe (s posebnim naglaskom na dijelove jestive za ljude ili životinje). Mora se obrazložiti ako kultura ne apsorbira aktivnu tvar ili relevantne metabolite. Informacije o načinu djelovanja i fizikalno-kemijskim svojstvima aktivne tvari mogu biti od pomoći pri procjeni podataka dobivenih tijekom pokusa.

6.2. Metabolizam, raspodjela i izražavanje ostatka u domaćim životinjama

Cilj istraživanja

Ciljevi ovih ispitivanja su sljedeći:

— utvrditi glavne komponente ukupnog konačnog ostatka u jestivim proizvodima životinjskog podrijetla,

— količinski odrediti brzinu razgradnje i izlučivanja ukupnog ostatka u određenim proizvodima životinjskog podrijetla (mlijeku ili jajima) te u izlučevinama,

— pokazati raspodjelu ostataka između odgovarajućih jestivih proizvoda životinjskog podrijetla,

— brojčano odrediti glavne komponente ostatka te pokazati učinkovitost postupaka ekstrakcije za te komponente,

— dobiti podatke na temelju kojih se može odlučiti o potrebi studija o hranidbi domaćih životinja u skladu s točkom 6.4.,

— odlučiti kako će se ostatak odrediti i iskazivati.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Istraživanja metabolizma na životinjama kao što su preživači u laktaciji (npr. koze ili krave) ili perad-nesilice treba provesti jedino ako primjena pesticida može dovesti do značajnih ostataka u stočnoj hrani (≥ 0,1 mg/kg cjelodnevne prehrane, osim u posebnim slučajevima, npr. kad se aktivna tvar nakuplja). U slučaju kada se pokaže da su metabolički putovi kod štakora znatno drukčiji nego kod preživača, istraživanje se mora provesti na svinji, osim ako očekivani unos kod svinja nije značajan.

6.3. Pokusi na ostacima

Cilj istraživanja

Ciljevi ovih ispitivanja su sljedeći:

— brojčano odrediti najveće moguće razine ostataka na tretiranim kulturama u trenutku berbe ili otpreme iz skladišta u skladu s predloženom dobrom poljoprivrednom praksom (DPP), i

— odrediti, kada je to primjereno, dinamiku opadanja ostataka sredstva za zaštitu bilja.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Te se studije obvezno provode ako će se sredstvo za zaštitu bilja primjenjivati na bilju ili biljnim proizvodima koji se koriste za prehranu ljudi ili životinja ili ako bi to bilje moglo apsorbirati ostatke iz tla ili drugih supstrata, osim u slučaju kada je rezultate moguće ekstrapolirati iz podataka o drugim kulturama.

Podaci ispitivanja ostataka dostavljaju se u dokumentaciji za one namjene sredstva za zaštitu bilja za koje se traži odobrenje u trenutku podnošenja dokumentacije za odobrenje aktivne tvari.

Uvjeti istraživanja

Kontrolirana ispitivanja odgovaraju predloženom DPP-u. Uvjeti istraživajna moraju uzeti u obzir najveće koncentracije ostataka do kojih bi moglo doći (npr. najveći broj predloženih primjena, uporaba najveće predviđene količine, najkraća razdoblja prije berbe, najkraća razdoblja zabrane uporabe ili skladištenja), ali moraju i dalje predstavljati najgore moguće uvjete u kojima će se aktivna tvar primjenjivati.

Mora se pribaviti i dostaviti dovoljno podataka kako bi se potvrdilo da utvrđeni obrasci važe za regije i raspon uvjeta koji se mogu očekivati u dotičnim regijama u kojima će se preporučiti upotreba tog sredstva.

Prilikom utvrđivanja programa kontroliranog ispitivanja, obično se uzimaju u obzir čimbenici kao što su klimatske razlike između područja proizvodnje, razlike u načinima proizvodnje (npr. na otvorenom ili u staklenicima), godišnja doba proizvodnje, vrsta formulacija, itd.

Općenito, kako bi se dobio niz usporedivih uvjeta, ispitivanja se provode tijekom najmanje dvije sezone rasta. Sve se iznimke u potpunosti opravdavaju.

Teško je odrediti točan broj potrebnih ispitivanja prije prethodne procjene rezultata ispitivanja. Minimalni zahtjevi za podatke primjenjuju se jedino ako se može ustanoviti usporedivost između područja proizvodnje, npr. u pogledu klime, načina proizvodnje i razdoblja rasta, itd. Uz pretpostavku da su sve ostale varijable (klima, itd.) usporedive, za glavne je kulture potrebno najmanje osam ispitivanja reprezentativnih za predloženo područja rasta. Za manje kulture su obično potrebna četiri ispitivanja reprezentativna za predložena područje rasta.

Zbog veće razine homogenosti svojstvene ostacima koji se javljaju kao rezultat tretmana nakon berbe ili na zaštićenim kulturama, bit će prihvatljiva i ispitivanja iz jednog razdoblja rasta. Za tretmane nakon berbe su u načelu potrebna najmanje četiri ispitivanja izvedena po mogućnosti na različitim lokacijama s različitim kultivarima. Mora se provesti serija ispitivanja za svaki način primjene i vrstu skladištenja, osim ako se jasno može utvrditi najgora situacija u pogledu ostataka.

Broj studija koje treba provesti po razdoblju rasta može se smanjiti ako se može dokazati da će razina ostataka u bilju/biljnim proizvodima biti niža od granice određivanja.

U slučaju kada je u trenutku primjene prisutan značajan dio kulture namijenjene konzumaciji, polovica navedenih kontroliranih ispitivanja uključuje podatke o utjecaju vremena na razinu prisutnog ostatka (studije o dinamici opadanja ostataka), osim ako se može dokazati da primjena sredstva nema utjecaja na tu kulturu namijenjenu konzumaciji u predloženim uvjetima uporabe.

6.4. Studije ostataka hranidbom domaćih životinja

Cilj istraživanja

Cilj je ovih studija odrediti ostatke u proizvodima životinjskog podrijetla koji su posljedica ostataka u stočnoj hrani ili krmnom bilju.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Studije o hranidbi potrebne su samo:

— ako se u bilju ili dijelovima bilja (npr. odrezanim dijelovima, otpadu) kojima se hrane životinje pojavljuju značajne količine ostataka (≥ 0,1 mg/kg ukupno konzumirane hrane, osim u posebnim slučajevima, npr. kad se aktivne tvari nakupljaju), i

— ako studije o metabolizmu pokazuju da u bilo kojem jestivom životinjskom tkivu mogu biti prisutne značajne količine ostataka (0,01 mg/kg ili iznad granice određivanja ako je ona veća od 0,01 mg/kg), uzimajući u obzir razinu ostataka u potencijalnoj stočnoj hrani dobivenoj nakon jednog obroka.

Ako je potrebno, podnose se odvojene studije hranjenja za preživače u laktaciji i/ili za perad-nesilice. Ako se iz studija o metabolizmu podnesenih u skladu s točkom 6.2. čini da se metabolički putovi kod svinja znatno razlikuju od onih u preživača, mora se provesti istraživanje hranidbe na svinjama, osim ako očekivani unos kod svinja nije značajan.

Uvjeti istraživanja

Općenito, hrana se daje u tri doze (očekivana razina ostatka, tri do pet puta i 10 puta veća razina od očekivane razine ostatka). Pri utvrđivanju pojedinačne doze mora se sastaviti teoretski obrok hrane.

6.5. Učinci industrijske prerade i/ili domaće pripreme

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Odluka o tome treba li provesti studije o preradi ovisi o:

— važnosti prerađenog proizvoda u prehrani ljudi ili životinja,

— razini ostatka u biljci ili biljnom proizvodu koji se mora preraditi,

— fizikalno-kemijskim svojstvima aktivne tvari ili relevantnih metabolita, i

— mogućnosti da se nakon prerade bilja ili biljnih proizvoda naiđe na produkte razgradnje od toksikološkog značaja.

Studije o preradi obično nisu potrebne ako u bilju ili biljnom proizvodu koji će se prerađivati nema značajnih ili analitički odredivih ostataka ili ako je ukupni teoretski najveći dnevni unos manji od 10 % prihvatljivog dnevnog unosa. Osim toga, studije o preradi obično nisu potrebne za bilje ili biljne proizvode koji se uglavnom jedu sirovi, osim onih koji imaju nejestive dijelove, kao što su citrusi, banane ili kivi za koje se mogu zahtijevati podaci o raspodjeli ostatka u kori ili mesu ploda.

Izraz „značajni ostaci” općenito se odnosi na ostatke iznad 0,1 mg/kg. Ako pesticid ima visoku akutnu toksičnost i/ili niski PDU, mora se razmotriti provođenje studija za odredive ostatke ispod 0,1 mg/kg.

Studije o učincima na vrstu ostatka obično nisu potrebne ako se primjenjuju samo jednostavne fizičke radnje kao što su pranje, rezanje ili tiještenje (koje ne uključuju promjenu temperature bilja ili biljnog proizvoda).

6.5.1. Učinci na vrstu ostatka

Cilj istraživanja

Cilj je ovih studija utvrditi nastaju li tijekom prerade produkti razgradnje ili reakcije iz ostataka u sirovim proizvodima koji bi mogli zahtijevati odvojenu procjenu rizika.

Uvjeti istraživanja

Skup reprezentativnih situacija hidrolize istražuje se, ako je potrebno, simuliranjem relevantnih postupaka prerade ovisno o razini i kemijskoj prirodi ostataka u sirovinama. Osim hidrolize bi moglo biti potrebno istražiti i učinke drugih postupaka ako svojstva aktivne tvari ili metabolita ukazuju da bi, kao posljedica tih postupaka, mogli nastati toksikološki značajni produkti razgradnje. Studije se obično provode s radioaktivno obilježenim oblikom aktivne tvari.

6.5.2. Učinci na razinu ostataka

Cilj istraživanja

Glavni ciljevi ovih studija su sljedeći:

— utvrditi količinsku raspodjelu ostataka u raznim međuproizvodima i krajnjim proizvodima te procijeniti faktore prijenosa,

— omogućiti realniju procjenu unosa ostataka preko hrane.

Uvjeti istraživanja

Studije o preradi predstavljaju pripremu u domaćinstvu i/ili stvarnu industrijsku preradu.

U prvom je redu obično potrebno samo provesti temeljni skup „bilančnih studija”, koje predstavljaju zajedničke procese relevantne za bilje i biljne proizvode koji sadrže značajne ostatke. Za odabir tog reprezentativnog postupka (postupaka) daje se obrazloženje. Tehnologija primijenjena u studijama prerade što je moguće više odgovara stvarnim uvjetima koji se obično koriste u praksi. Izrađuje se tablica u kojoj se istražuje bilanca mase ostataka u svim međuproizvodima i krajnjim proizvodima. U sastavljanju takve tablice mogu se prepoznati sve koncentracije ili smanjenja ostataka u pojedinačnim proizvodima te se mogu odrediti odgovarajući čimbenici prijenosa.

Ako prerađeni biljni proizvodi imaju važnu ulogu u prehrani i ako „bilančne studije” ukazuju na to da bi moglo doći do značajnog prijenosa ostataka u prerađene proizvode, moraju se provesti tri dodatne studije kako bi se odredila koncentracija ostataka ili čimbenici razrjeđivanja.

6.6. Ostaci u plodoredu

Cilj istraživanja

Cilj je ovih studija omogućiti procjenu mogućih ostataka u plodoredu.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

U slučaju kada podaci dobiveni u skladu s točkom 7.1. ovog Priloga ili točkom 9.1. Priloga Uredbi (EU) br. 545/2011 pokazuju da značajna količina ostataka (> 10 % primijenjene aktivne tvari kao zbroja nepromijenjene aktivne tvari i njezinih relevantnih metabolita ili produkata razgradnje) ostaje u tlu ili u biljnom materijalu, kao što su slama ili organski materijal do trenutka sjetve ili sadnje mogućih kultura u plodoredu, što bi moglo dovesti do ostataka iznad granice određivanja u trenutku berbe, razmatra se situacija ostatka. To uključuje razmatranje prirode ostataka u sljedećim kulturama u plodoredu i barem teoretsku procjenu razine tih ostataka. Ako se ne može isključiti mogućnost pojave ostataka u sljedećim kulturama u plodoredu, provode se studije o metabolizmu i raspodjeli te se prema potrebi vrše pokusi u polju.

Uvjeti istraživanja

Ako se izvrši teoretska procjena ostataka u sljedećim kulturama u plodoredu, navode se detaljni podaci i obrazloženje.

Istraživanja metabolizma i raspodjele te, prema potrebi, pokusi u polju vrše se na reprezentativnim kulturama odabranima da predstavljaju uobičajenu poljoprivrednu praksu.

6.7. Predložene najviše razine ostataka (MRO-i) i definicija ostataka

Mora se dostaviti cjelovito obrazloženje za predložene MRO-e zajedno sa svim detaljima o korištenim statističkim metodama.

Pri prosuđivanju spojeva koji će se uključiti u definiciju ostatka, u obzir se mora uzeti njihova toksikološka važnost, vjerojatne prisutne količine i praktičnost predloženih analitičkih metoda za kontrolu i praćenje nakon registracije.

6.8. Predložena razdoblja prije berbe za predviđenu uporabu ili razdoblja zabrane uporabe ili skladištenja u slučaju uporabe nakon berbe

Mora se dostaviti detaljno obrazloženje za prijedloge.

6.9. Procjena moguće i stvarne izloženosti putem prehrane i drugih sredstava

Razmotrit će se izračun realnog predviđanja unosa putem prehrane. To se može napraviti postupno, dobivajući sve realnije prognoze unosa. Prema potrebi se uzimaju se u obzir i drugi izvori izloženosti, kao što su ostaci nakon primjene lijekova ili veterinarskih lijekova.

6.10. Sažeti prikaz i ocjena ponašanja ostataka

Izrađuje se sažetak i ocjena svih podataka predstavljenih u ovom odjeljku u skladu sa smjernicom nadležnog tijela država članica vezanom uz format sažetka i ocjenu. Oni obuhvaćaju detaljnu i kritičku ocjenu tih u kontekstu relevantnih mjerila i smjernica za ocjenjivanje i odlučivanje, s posebnim osvrtom na moguće ili stvarne rizike za ljude i životinje te na opseg, kakvoću i pouzdanost baze podataka.

Ponajprije se mora razmotriti toksikološka važnost svih metabolita u životinjama koje nisu sisavci.

Priprema se shematski prikaz metaboličkih putova u bilju i životinjama s kratkim objašnjenjem raspodjele i uključenih kemijskih promjena.

7. Ponašanje aktivnih tvari u okolišu

Uvod

i. Dostavljene informacije, zajedno s informacijama dostavljenima za jedno ili više sredstava koja sadrže aktivnu tvar, moraju biti dovoljne za procjenu ostanka i ponašanja aktivne tvari u okolišu te procjenu mogućeg rizika za vrste koje ne pripadaju ciljanoj skupini, a koje bi mogle biti izložene aktivnoj tvari, njezinim metabolitima, produktima razgradnje ili reakcije, ako su značajni u toksikološkom ili ekološkom smislu.

ii. Ponajprije su informacije dostavljene za aktivnu tvar, zajedno s drugim bitnim informacijama, i onima dostavljenima za jedan pripravak ili više njih koji sadrže aktivnu tvar, dovoljne za: — donošenje odluke o mogućem odobrenju aktivne tvari, — navođenje odgovarajućih uvjeta ili ograničenja vezanih uz odobrenja, — razvrstavanje aktivnih tvari s obzirom na opasnost, — navođenje piktograma, oznaka opasnosti, odgovarajućih oznaka upozorenja i oznaka obavijesti za zaštitu okoliša a koji moraju biti naznačeni na pakiranju (spremnicima), — predviđanje raspodjele, zadržavanja i ponašanja aktivne tvari i relevantnih metabolita, produkata razgradnje i reakcije u okolišu, kao i uključene vremenske razmake, — utvrđivanje vrsta i populacija koje ne pripadaju ciljanoj skupini, a koje su ugrožene zbog moguće izloženosti, i — utvrđivanje potrebnih mjera kako bi se smanjilo onečišćenje okoliša i utjecaj na vrste koje ne pripadaju ciljanoj skupini.

iii. Mora se dostaviti detaljan opis (specifikacija) korištenog materijala, kako je predviđeno u točki 1.11. U slučaju kada se ispituje aktivna tvar, koristi se materijal koji po specifikaciji odgovara materijalu koji će se upotrebljavati u proizvodnji pripravaka koji se odobrava, osim u slučaju kada se koristi radioaktivno obilježeni materijal. U slučaju kada se u studijama koristi aktivna tvar proizvedena u laboratoriju ili u sustavu probne proizvodnje, studije se moraju ponoviti s tehničkom aktivnom tvari, osim ako se može dokazati da je pokusni materijal upotrijebljen za potrebe ekološkog testiranja i ocjenjivanja u osnovi jednak.

iv. Ako se upotrebljava radioaktivno obilježeni materijal, oznake radioaktivnosti postavljaju se na mjesta (jedno ili više, prema potrebi) koja omogućuju objašnjenje metaboličkih puteva i puteva razgradnje i lakše istraživanje raspodjele aktivne tvari i njezinih metabolita, produkata reakcije i razgradnje u okolišu.

v. Može biti potrebno provesti odvojena istraživanja za metabolite, produkte razgradnje ili reakcije ako oni mogu predstavljati značajan rizik za organizme koji ne pripadaju ciljanoj skupini, odnosno za kakvoću vode, tla i zraka, te ako se njihov učinak ne može ocijeniti na temelju raspoloživih rezultata koji se odnose na aktivnu tvar. Prije provođenja takvih istraživanja u obzir se moraju uzeti informacije iz odjeljaka 5. i 6.

vi. Prema potrebi se uz pomoć odgovarajućih statističkih metoda oblikuju ispitivanja i analiziraju podaci. Navode se svi detalji statističke analize (npr. za sve se procjene navodi granica pouzdanosti, daju se točne p-vrijednosti umjesto statističke značajnosti).

7.1. Ponašanje aktivne tvari u tlu

Sve se bitne informacije o vrsti i svojstvima tla korištenog u istraživanju, uključujući pH vrijednost, udio organskog ugljika, kationski izmjenjivački kapacitet, raspodjelu veličine čestica i sposobnost zadržavanja vode pri pF = 0 i pF = 2,5, moraju navesti u skladu s odgovarajućim ISO standardima ili drugim međunarodnim standardima.

Mikrobna biomasa tla korištena u laboratorijskim studijama razgradnje mora se odrediti prije početka i na kraju istraživanja.

Preporučuje se što više koristiti ista tla tijekom svih laboratorijskih istraživanja.

Tla korištena u istraživanjima razgradnje ili pokretljivosti moraju se odabrati tako da predstavljaju tipične vrste tla za različita područja EU-a u kojima se aktivna tvar koristi ili se predviđa te moraju biti takva da:

— obuhvaćaju različite udjele organskog ugljika, raspodjelu veličine čestica i pH vrijednosti, i

— ako se na temelju drugih podataka očekuje da će razgradnja ili pokretljivost ovisiti o pH vrijednosti (npr. topljivost i brzina hidrolize – točke 2.7. i 2.8.), obuhvaćaju sljedeće pH vrijednosti: — od 4,5 do 5,5, — od 6 do 7, i — 8 (približno).

Gdje je god to moguće, moraju se koristiti svježi uzorci tla. Ako se ne može izbjeći korištenje pohranjenih uzoraka tla, pohrana se vrši pravilno, s vremenskim ograničenjem te u utvrđenim i navedenim uvjetima pohrane. Uzorci tla pohranjeni dulje vrijeme mogu se koristiti jedino za istraživanja adsorpcije/desorpcije.

Tlo odabrano za početak istraživanja nema iznimna svojstva vezana uz raspodjelu veličine čestica, udio organskog ugljika i pH vrijednost.

Tlo se prikuplja i njime se postupa u skladu s normom ISO 10381-6 (Kakvoća tla – Uzorkovanje – Upute za uzimanje uzorka, postupanje i pohranu tla za ocjenu mikrobnih procesa u laboratoriju). Mora se navesti i obrazložiti svako odstupanje.

Pokusi u polju provode se u uvjetima što sličnijima uobičajenoj poljoprivrednoj praksi na različitim vrstama tla i u klimatskim uvjetima tipičnima za područje ili područja primjene. U slučaju pokusi u polju navode se vremenski uvjeti.

7.1.1. Način i brzina razgradnje

7.1.1.1. Način razgradnje

Cilj istraživanja

Dostavljeni podaci i informacije, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama, dovoljni su za:

— utvrđivanje, kada je izvedivo, relativne važnosti uključenih pojedinih procesa (ravnoteža između kemijske i biološke razgradnje),

— utvrđivanje pojedinih prisutnih komponenti koje u bilo kojem trenutku čine više od 10 % količine dodane aktivne tvari, uključujući, kad je izvedivo, neekstrahirajuće ostatke,

— utvrđivanje i pojedinih prisutnih sastojaka koji čine manje od 10 % količine dodane aktivne tvari, kada je to moguće,

— određivanje relativnog udjela prisutnih komponenata (bilanca mase), i

— omogućavanje određivanja problematičnih ostataka u tlu kojima su izložene ili kojima mogu biti izložene vrste koje ne pripadaju ciljanoj skupini.

U slučaju kada se upućuje na neekstrahirajuće ostatke, oni se određuju kao kemijski sastojci koji potječu od pesticida korištenih u skladu s dobrom poljoprivrednom praksom i koji se ne mogu ekstrahirati metodama koje bitno ne mijenjanju kemijsku prirodu tih ostataka. Za te se neekstrahirajuće ostatke smatra da ne uključuju dijelove kroz metaboličke putove koji dovode do prirodnih proizvoda.

7.1.1.1.1. Aerobna razgradnja

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se mora navesti put ili putovi razgradnje, osim u slučaju kada priroda i način primjene pripravaka koji sadrže aktivnu tvar sprječava onečišćenje tla, kao što je uporaba pripravka na uskladištenim proizvodima ili za liječenje rana na drveću.

Uvjeti istraživanja

Put ili putovi razgradnje moraju se navesti za pojedinu vrstu tla.

Dobiveni rezultati moraju se prikazati u obliku shematskih crteža uključenih putova i u obliku tablica koje pokazuju raspodjelu radioaktivnih markera kao funkciju vremena u odnosu na:

— aktivnu tvar,

— CO2,

— hlapive spojeve koji nisu CO2,

— utvrđene pojedinačne proizvode pretvorbe,

— neutvrđene tvari koje se mogu ekstrahirati, i

— ostatke u tlu koji se ne mogu ekstrahirati.

Istraživanje putova razgradnje mora uključivati sve izvedive korake za karakteriziranje i brojčano određivanje ostataka koji se ne mogu ekstrahirati i koji nastaju nakon 100 dana ako premašuju 70 % primijenjene doze aktivne tvari. Primijenjene tehnike i metodologije najbolje je odabrati za svaki primjer posebno. Ako uključeni spojevi nisu određeni, mora se dostaviti obrazloženje.

Istraživanje obično traje 120 dana, osim ako su nakon kraćeg razdoblja razine ostataka koji se ne mogu ekstrahirati i CO2 takve da se mogu na pouzdani način ekstrapolirati na razdoblje od 100 dana.

Smjernica za istraživanje

SETAC - Postupci za procjenu utjecaja pesticida na okoliš i ekotoksičnosti pesticida (13).

7.1.1.1.2. Dodatne studije

— Anaerobna razgradnja

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Mora se navesti studija o anaerobnoj razgradnji, osim ako se može dokazati da sredstvo koje sadrži aktivnu tvar vjerojatno neće biti izloženo anaerobnim uvjetima.

Uvjeti i smjernice ispitivanja

Primjenjuju se iste odredbe kao iz odgovarajućih stavaka točke 7.1.1.1.1.

— Fotoliza u tlu

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Studija fotolize u tlu mora se navesti osim ako se može dokazati da se aktivna tvar vjerojatno neće taložiti na površini tla.

Smjernica za istraživanje

SETAC - Postupci za procjenu utjecaja pesticida na okoliš i ekotoksičnosti pesticida.

7.1.1.2. Brzina razgradnje

7.1.1.2.1. Laboratorijske studije

Cilj istraživanja

Studije o razgradnji u tlu daju što je moguće bolje procjene vremena potrebnog za razgradnju 50 % i 90 % (DT50lab i DT90lab) aktivne tvari i relevantnih metabolita, produkata razgradnje i reakcije u laboratorijskim uvjetima.

— Aerobna razgradnja

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se mora navesti brzina razgradnje u tlu, osim ako priroda i način primjene sredstava za zaštitu bilja koja sadrže aktivnu tvar sprečava onečišćenje tla, kao što je uporaba na uskladištenim proizvodima ili liječenje rana na drveću.

Uvjeti istraživanja

Mora se navesti brzina aerobne razgradnje aktivne tv