HR Službeni list Europske unije L 158/1

UREDBA (EU) br. 536/2014 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA

od 16. travnja 2014.

o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKI PARLAMENT I VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije, a posebno njegov članak 114. i članak 168. stavak 4. točku (c),

uzimajući u obzir prijedlog Europske komisije,

nakon prosljeđivanja nacrta zakonodavnog akta nacionalnim parlamentima,

uzimajući u obzir mišljenje Europskog gospodarskog i socijalnog odbora (1),

nakon savjetovanja s Odborom regija,

u skladu s redovnim zakonodavnim postupkom (2),

budući da:

(1) Tijekom provođenja kliničkog ispitivanja trebaju se zaštititi prava, zdravlje, dostojanstvo i dobrobit ispitanika, a dobiveni podaci trebaju biti pouzdani i konzistentni. Interesi ispitanika uvijek trebaju imati prednost pred svim drugim interesima.

(2) Kako bi se osigurala nezavisna kontrola pridržavanja tih načela, za kliničko ispitivanje potrebno je prethodno odobrenje.

(3) Postojeća definicija kliničkog ispitivanja sadržana u Direktivi 2001/20/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (3) treba se pojasniti. U tu svrhu koncept kliničkog ispitivanja treba se preciznije definirati uvođenjem šireg koncepta „kliničke studije”, pri čemu je kliničko ispitivanje jedna od njezinih kategorija. Ta se kategorija treba definirati na temelju određenih kriterija. Ovaj pristup uzima u obzir međunarodne smjernice i u skladu je s pravom Unije o lijekovima, koje se temelji na razlikovanju „kliničkog ispitivanja” i „neintervencijske studije”.

(4) Cilj je Direktive 2001/20/EZ pojednostavljenje i usklađivanje administrativnih odredaba o kliničkim ispitivanjima u Uniji. Međutim, iskustvo pokazuje da je usklađeni pristup uređivanju kliničkih ispitivanja samo djelomično postignut. Zbog toga je posebno teško izvesti dotično kliničko ispitivanje u nekoliko država članica. Na temelju razvoja znanosti moguće je, međutim, zaključiti da će buduća klinička ispitivanja biti usmjerena na populaciju pacijenata koja je specifičnija, kao što su podskupine određene s pomoću genomskih informacija. Kako bi se uključio dovoljan broj pacijenata za takva klinička ispitivanja, trebalo bi uključiti mnoge, ili sve, države članice. Novi postupci za odobravanje kliničkih ispitivanja trebali bi stimulirati uključivanje najvećeg mogućeg broja država članica. Stoga, kako bi se pojednostavnili postupci za podnošenje dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja treba izbjeći mnogostruko podnošenje uglavnom identičnih informacija i zamijeniti ga podnošenjem jednog dosjea s dokumentacijom u vezi sa zahtjevom svim dotičnim državama članica kojih se to tiče preko jedinstvenog portala. S obzirom na to da su klinička ispitivanja provedena u pojedinoj državi članici jednako važna za europska klinička istraživanja, dokumentacija u vezi sa zahtjevom za takva klinička ispitivanja također bi trebala biti podnesena preko tog jedinstvenog portala.

(5) Što se tiče Direktive 2001/20/EZ, iskustvo također ukazuje na to da bi pravni oblik Uredbe predstavljao prednost naručiteljima ispitivanja i ispitivačima, na primjer u kontekstu kliničkih ispitivanja koja se odvijaju u više od jedne države članice, s obzirom na to da će se moći oslanjati izravno na njezine odredbe, ali i u kontekstu izvješćivanja o sigurnosti i označavanja ispitivanih lijekova. Stoga će razlike u pristupu među različitim državama članicama biti svedene na minimum.

(6) Dotične države članice trebaju surađivati u ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja. Ta suradnja ne treba uključivati aspekte intrinzično nacionalne prirode, kao što je informirani pristanak.

(7) Kako bi se izbjegla administrativna kašnjenja na početku kliničkog ispitivanja, postupak koji se koristi treba biti fleksibilan i učinkovit, bez ugrožavanja sigurnosti pacijenta ili javnog zdravlja.

(8) Rokovi za ocjenjivanje dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobravanje kliničkih ispitivanja trebaju biti dostatni kako bi se ocijenila dokumentacija te, u isto vrijeme, trebaju osigurati brz pristup novim, inovativnim postupcima liječenja i osigurati da Unija ostane atraktivno mjesto za provođenje kliničkih ispitivanja. U kontekstu toga Direktivom 2001/20/EZ uveo se koncept prešutnog odobrenja. Taj se koncept treba očuvati kako bi se osiguralo pridržavanje rokova. U slučaju javne zdravstvene krize države članice trebaju imati mogućnost brzo ocijeniti i odobriti kliničko ispitivanje. Stoga ne treba odrediti minimalne rokove za odobrenje.

(9) Trebalo bi se poticati klinička ispitivanja za razvoj lijekova za rijetke bolesti kako je određeno Uredbom (EZ) br. 141/2000 Europskog parlamenta i Vijeća (4) i lijekova namijenjenih ispitanicima koji pate od ozbiljne i iscrpljujuće bolesti te često opasne po život koja pogađa najviše jednu osobu na 50 000 u Uniji (izrazito rijetke bolesti).

(10) Države članice trebaju učinkovito i u zadanom roku ocijeniti sve zahtjeve za klinička ispitivanja. Brza i detaljna ocjena od posebne je važnosti za klinička ispitivanja koja se odnose na medicinska stanja koja su izrazito iscrpljujuća i/ili opasna po život i za koja su terapijske mogućnosti ograničene ili nepostojeće, kao u slučaju rijetkih i izrazito rijetkih bolesti.

(11) Rizik za sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju uglavnom proizlazi iz dvaju izvora: ispitivanog lijeka i intervencije. Međutim, mnoga klinička ispitivanja predstavljaju samo minimalni dodatni rizik za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom. To pogotovo vrijedi za ispitivani lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet, odnosno kvaliteta, sigurnost i učinkovitost već su ocijenjene prilikom postupka odobravanja za stavljanje u promet, ili, ako se taj ispitivani lijek ne koristi u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet, ta se upotreba temelji na dokazima i podupiru je objavljeni znanstveni dokazi o sigurnosti i učinkovitosti tog lijeka, i intervencija predstavlja samo minimalni dodatni rizik za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom. Ta „klinička ispitivanja niskog rizika” često su presudna za ocjenjivanje uobičajenog liječenja i dijagnoza, čime se optimizira upotreba lijekova i time pridonosi visokoj razini javnog zdravlja. Ta bi klinička ispitivanja trebala podlijegati manje strogim pravilima u pogledu praćenja, zahtjeva za sadržaj glavne datoteke i sljedivosti ispitivanih lijekova. Kako bi se osigurala sigurnost ispitanika, za njih bi trebao vrijediti isti postupak prijave kao i za svako drugo kliničko ispitivanje. Objavljeni znanstveni dokazi kojima se podupire sigurnost i učinkovitost ispitivanih lijekova koji se ne koriste u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet mogli bi obuhvaćati visokokvalitetne podatke objavljene u znanstvenim časopisima, kao i nacionalne, regionalne ili institucionalne protokole liječenja, izvješća o ocjeni zdravstvenih tehnologija ili druge prikladne dokaze.

(12) Preporukama o provođenju kliničkih ispitivanja Vijeća Organizacije za gospodarsku suradnju i razvoj (OECD) od 10. prosinca 2012. uvedene su različite kategorije rizika za klinička ispitivanja. One su u skladu s kategorijama kliničkih ispitivanja definiranih u ovoj Uredbi s obzirom na to da kategorije A i B(1) koje je OECD odredio odgovaraju definiciji kliničkog ispitivanja niskog rizika kako je određeno u ovoj Uredbi, a njegove kategorije B(2) i C odgovaraju definiciji kliničkog ispitivanja kako je utvrđeno ovom Uredbom.

(13) Ocjena zahtjeva za kliničko ispitivanje treba se posebno odnositi na predviđenu terapeutsku korist i korist za javno zdravlje („relevantnost”) te na rizike i smetnje za ispitanika. U vezi s relevantnošću u obzir se trebaju uzeti razni aspekti, uključujući to jesu li regulatorna tijela zadužena za ocjenu i odobrenje lijekova te za njihovo stavljanje u promet kliničko ispitivanje preporučila ili su ga nametnula te jesu li zamjenske krajnje točke opravdane kad ih se koristi.

(14) Osim ako u planu kliničkog ispitivanja nije drukčije opravdano, ispitanici koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju trebali bi predstavljati populacijske skupine, na primjer, dobne i spolne skupine, za koje postoji vjerojatnost da će koristiti lijek koji se ispituje u kliničkom ispitivanju.

(15) Kako bi se poboljšali postupci liječenja koji su dostupni osjetljivim skupinama kao što su neotporni ili stariji ljudi, ljudi koji imaju višestruke kronične bolesti te ljudi s poremećajima mentalnog zdravlja, treba u potpunosti i na odgovarajući način proučiti kakve učinke imaju lijekovi koji bi mogli biti od značajne kliničke vrijednosti u tim specifičnim skupinama, također što se tiče zahtjeva koji se odnose na njihove specifične značajke i zaštitu zdravlja i dobrobiti subjekata koji pripadaju tim skupinama.

(16) Postupak odobravanja treba osigurati mogućnost produljenja rokova za ocjenjivanje kako bi se naručitelju ispitivanja omogućilo da riješi pitanja ili komentare koji su se pojavili tijekom ocjenjivanja dokumentacije u vezi sa zahtjevom. Štoviše, trebalo bi osigurati da u produljenom roku uvijek ima dovoljno vremena za ocjenjivanje dodatnih predanih informacija.

(17) Odobrenje za provođenje kliničkog ispitivanja treba se odnositi na sve aspekte zaštite ispitanika te pouzdanosti i konzistentnosti podataka. To bi odobrenje stoga trebalo biti sadržano u pojedinačnoj administrativnoj odluci dotične države članice.

(18) Treba prepustiti dotičnoj državi članici da odredi odgovarajuće tijelo ili tijela koji će sudjelovati u ocjeni zahtjeva za provođenje kliničkog ispitivanja te da organizira sudjelovanje etičkih odbora u okviru roka za odobrenje tog kliničkog ispitivanja navedenog u ovoj Uredbi. Takve su odluke pitanje interne organizacije za svaku državu članicu. Prilikom određivanja odgovarajućeg tijela ili odgovarajućih tijela, države članice trebaju osigurati sudjelovanje laika, a posebice pacijenata ili organizacija pacijenata. Također trebaju osigurati dostupnost potrebnih stručnjaka. U skladu s međunarodnim smjernicama, ocjenu zajedno treba donijeti prihvatljiv broj osoba koje zajedno imaju potrebne kvalifikacije i iskustvo. Osobe koje ocjenjuju zahtjev trebaju biti neovisne o naručitelju ispitivanja, ispitivačkom mjestu te ispitivačima koji u ispitivanju sudjeluju, te ne smiju biti ni pod kakvim drugim protuzakonitim utjecajem.

(19) Ocjena zahtjeva za odobrenje kliničkih ispitivanja trebala bi se provoditi na temelju odgovarajuće stručnosti. Prilikom ocjenjivanja kliničkih ispitivanja koja uključuju ispitanike u izvanrednim situacijama, maloljetnike, onesposobljene ispitanike, trudnice i dojilje te, ako je primjereno, druge utvrđene specifične populacijske skupine, kao što su starije osobe ili osobe koje boluju od rijetkih i izrazito rijetkih bolesti, potrebno je uključiti stručnjake koji imaju potrebna specifična znanja.

(20) U praksi, naručitelji ispitivanja nemaju uvijek sve informacije potrebne za podnošenje potpune prijave za odobrenje kliničkog ispitivanja u svim državama članicama u kojima će se kliničko ispitivanje na kraju provoditi. Naručiteljima ispitivanja treba omogućiti da podnesu zahtjev samo na temelju dokumenata koje su zajednički ocijenile one države članice u kojima bi se kliničko ispitivanje moglo provoditi.

(21) Naručitelju ispitivanja treba biti dopušteno povlačenje zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja. Međutim, kako bi se osigurala pouzdanost postupka ocjenjivanja, zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja trebao bi se moći povući samo za cjelokupno kliničko ispitivanje. Naručitelju ispitivanja treba omogućiti da podnese novi zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja nakon povlačenja zahtjeva.

(22) U praksi, kako bi se dosegnuli ciljevi za pronalaženje ispitanika ili iz drugih razloga, naručiteljima ispitivanja može biti u interesu proširiti kliničko ispitivanje na dodatne države članice nakon prvotnog odobrenja kliničkog ispitivanja. Kako bi se omogućilo takvo proširenje, treba se osigurati mehanizam za odobravanje, pri čemu dotične države članice koje su sudjelovale u prvotnom odobravanju kliničkog ispitivanja ne bi trebale ponovno ocjenjivati zahtjev.

(23) Klinička ispitivanja nakon odobrenja obično podliježu brojnim promjenama. Te se promjene mogu odnositi na provođenje, plan, metodologiju, ispitivani lijek ili lijek usporedbe ili na ispitivača ili mjesto kliničkog ispitivanja u pitanju. Ako te promjene imaju znatan utjecaj na sigurnost ili prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, one trebaju biti podložne postupku odobravanja koji je sličan prvotnom postupku odobravanja.

(24) Sadržaj dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja treba se uskladiti kako bi se osiguralo da su svim državama članicama dostupne iste informacije te kako bi se pojednostavio postupak za podnošenje zahtjeva za klinička ispitivanja.

(25) Kako bi se povećala transparentnost u području kliničkog ispitivanja, podaci u vezi s kliničkim ispitivanjem trebali bi biti podneseni samo kao potpora zahtjevu za kliničko ispitivanje, ako je to kliničko ispitivanje zabilježeno u bazi podataka koja je javna i besplatna, koja je primarni ili partnerski registar, ili pružatelj podataka, sustava međunarodnog registra kliničkih ispitivanja Svjetske zdravstvene organizacije (WHO ICTRP). Pružatelji podataka WHO ICTRP-u uspostavljaju i vode evidenciju kliničkih ispitivanja na način koji je usklađen s kriterijima evidencije WHO-a. Posebna odredba trebala bi se odnositi na podatke iz kliničkih ispitivanja započetih prije datuma primjene ove Uredbe.

(26) Određivanje jezičnih uvjeta za dokumentaciju u vezi sa zahtjevom treba prepustiti državama članicama. Kako bi se osiguralo neometano ocjenjivanje zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja, države članice trebaju razmisliti o prihvaćanju jezika koji je općenito razumljiv u području medicine kao jezika za dokumentaciju koja nije namijenjena ispitaniku.

(27) U Povelji Europske unije o temeljnim pravima („Povelja”) priznati su ljudsko dostojanstvo i pravo na cjelovitost osobe. Poveljom se posebno određuje da se nijedna intervencija na području biologije i medicine ne smiju obavljati bez dobrovoljnog informiranog pristanka dotične osobe. Direktiva 2001/20/EZ sadrži opsežan niz pravila za zaštitu ispitanika. Ta se pravila trebaju poštovati. Pravila o određivanju zakonito imenovanih zastupnika onesposobljenih osoba i maloljetnika razlikuju se u državama članicama. Stoga treba prepustiti državama članicama da odrede zakonito imenovane zastupnike onesposobljenih osoba i maloljetnika. Onesposobljene osobe, maloljetnici, trudnice i dojilje zahtijevaju posebne zaštitne mjere.

(28) Doktor medicine s odgovarajućom kvalifikacijom ili, ako je potrebno, kvalificirani doktor dentalne medicine trebao bi biti odgovoran za svu zdravstvenu skrb pruženu ispitaniku, uključujući zdravstvenu skrb koju pruža drugo zdravstveno osoblje.

(29) Primjereno je da sveučilišta i druge znanstvenoistraživačke institucije, u određenim okolnostima, koje su u skladu s mjerodavnim zakonima o zaštiti podataka, mogu prikupljati podatke iz kliničkih ispitivanja koji će se koristiti u budućim znanstvenim istraživanjima, na primjer u svrhu istraživanja u medicinskim, prirodoslovnim i društvenim znanostima. Da bi se prikupili podaci u te svrhe, nužno je da ispitanik pristane da se njegovi podaci koriste izvan plana kliničkog ispitivanja te da ima pravo povući pristanak u svakom trenutku. Također je nužno omogućiti da istraživački projekti koji se temelje na takvim podacima budu podvrgnuti pregledima koji su prikladni za istraživanje podataka dobivenih na ljudima, na primjer o etičkim aspektima prije provođenja ispitivanja.

(30) U skladu s međunarodnim smjernicama ispitanik informirani pristanak treba dati u pisanom obliku. Ako ispitanik ne zna pisati, može ga se snimiti drugim odgovarajućim sredstvima, na primjer, preko audio ili videosnimača. Prije dobivanja informiranog pristanka, potencijalni ispitanik trebao bi dobiti informacije u prethodnom razgovoru na jeziku koji mu je lako razumljiv. Ispitanik treba u svakom trenutku imati mogućnost postavljanja pitanja. Ispitanik treba imati na raspolaganju odgovarajuće vrijeme da razmisli o svojoj odluci. S obzirom na to da je u određenim državama članicama prema nacionalnom pravu jedina osoba ovlaštena za obavljanje razgovora s potencijalnim ispitanikom doktor medicine, dok u drugim državama članicama to čine drugi stručnjaci, primjereno je omogućiti da prethodni razgovor s potencijalnim ispitanikom obavi član ispitivačkog tima koji je prema nacionalnom pravu države članice u kojoj se pronalaženje ispitanika odvija ovlašten za tu zadaću.

(31) Kako bi se uvjerio da je informirani pristanak dan slobodno, ispitivač bi trebao uzeti u obzir sve relevantne okolnosti koje bi mogle utjecati na odluku potencijalnog ispitanika da sudjeluje u kliničkom ispitivanju, posebno pripada li potencijalni ispitanik ekonomski ili socijalno ugroženim skupinama ili je institucionalno ili hijerarhijski ovisan, što bi moglo na neodgovarajući način utjecati na njegovu odluku o sudjelovanju.

(32) Ovom Uredbom ne bi se smjelo dovesti u pitanje nacionalno pravo kojim se, uz informirani pristanak koji je dao zakonito imenovani zastupnik, zahtijeva i da bi se maloljetnik koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju koja mu je dana također trebao složiti se sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju.

(33) Primjereno je omogućiti da se informirani pristanak za određena klinička ispitivanja u kojima se metodologijom ispitivanja zahtijeva da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti ispitivani lijekovi, dobije na pojednostavljen način. U tim se kliničkim ispitivanjima ispitivani lijekovi koriste u skladu s odobrenjima za stavljanje u promet, a pojedinačni ispitanici dobivaju standardni tretman neovisno o tome prihvaćaju li ili odbijaju sudjelovati u kliničkom ispitivanju, i jesu li se povukli iz njega, tako da je jedina posljedica nesudjelovanja ta da se podaci s njima u vezi ne koriste za kliničko ispitivanje. Takva klinička ispitivanja, koja služe za usporedbu utvrđenih liječenja, trebala bi se uvijek provoditi u određenoj državi članici.

(34) Posebne odredbe trebale bi se utvrditi za zaštitu trudnica i dojilja koje sudjeluju u kliničkim ispitivanjima, a posebno kada kliničko ispitivanje nema potencijal za izazivanje rezultata koji bi bili od izravne koristi za ispitanice, njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja.

(35) Osobe koje služe obvezni vojni rok, osobe lišene slobode, osobe koje zbog sudske odluke ne mogu sudjelovati u kliničkim ispitivanjima i osobe koje su zbog svoje dobi, invaliditeta ili zdravstvenog stanja ovisne o njezi te su zbog toga smještene u ustanove za zdravstvenu njegu, odnosno usluga neprekidne pomoći osobama kojima je takva pomoć potrebna, nalaze se u situaciji podređenosti ili potvrđene ovisnosti te stoga mogu zahtijevati određene zaštitne mjere. Državama članicama trebalo bi omogućiti da zadrže takve dodatne mjere.

(36) Ovom se Uredbom trebaju odrediti jasna pravila o informiranom pristanku u hitnim situacijama. Te se situacije odnose na slučajeve kad pacijent, na primjer, dobije iznenadnu bolest koja je opasna po život i koja je posljedica višestrukih ozljeda, moždanih udara ili infarkta te mu je potrebna hitna medicinska intervencija. U takvim je slučajevima možda primjerena intervencija u okviru pokrenutog kliničkog ispitivanja, koje je već odobreno. Međutim, u određenim izvanrednim situacijama nije moguće prije intervencije pravodobno dobiti informirani pristanak. Ovom se Uredbom stoga trebaju odrediti jasna pravila prema kojima se takvi pacijenti mogu uključiti u kliničko ispitivanje pod izuzetno strogim uvjetima. Osim toga, dotično kliničko ispitivanje treba biti izravno povezano sa zdravstvenim stanjem zbog kojega nije moguće u okviru terapijskog prozora dobiti prethodni informirani pristanak od ispitanika ili od njegova zakonito imenovanog zastupnika. Trebalo bi poštovati svako prethodno pacijentovo izraženo protivljenje, te informirani pristanak treba što prije tražiti od ispitanika ili od njegova ili njezina zakonito imenovanog zastupnika.

(37) Kako bi se pacijentima omogućila procjena mogućnosti sudjelovanja u kliničkom ispitivanju te kako bi se osigurao djelotvorni nadzor dotične države članice nad kliničkim ispitivanjem, treba se objaviti početak kliničkog ispitivanja, završetak uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje te završetak kliničkog ispitivanja. U skladu s međunarodnim standardima, o rezultatima kliničkog ispitivanja treba se izvijestiti u roku od jedne godine od završetka kliničkog ispitivanja.

(38) Datum prvog dokumenta u vezi s pronalaženjem potencijalnih ispitanika jest datum kada je prvi postupak, sukladno planu ispitivanja i načinu pronalaženja ispitanika obavljen, na primjer, datum kontakta s potencijalnim ispitanikom ili datum objave oglasa za određeno kliničko ispitivanje.

(39) Naručitelj ispitivanja trebao bi podnijeti sažetak rezultata kliničkog ispitivanja zajedno sa sažetkom koji je razumljiv laiku te izvješće o kliničkom ispitivanju, ako je potrebno, u određenom roku. Kad nije moguće podnijeti sažetak rezultata u određenom roku iz znanstvenih razloga, na primjer, ako kliničko ispitivanje i dalje traje u trećim zemljama, a podaci iz tog dijela ispitivanja nisu dostupni što statističku analizu čini irelevantnom, naručitelj ispitivanja trebao bi to opravdati u planu kliničkog ispitivanja te odrediti kad će rezultati biti predani.

(40) Kako bi naručitelj ispitivanja mogao ocijeniti sve potencijalno relevantne informacije o sigurnosti, ispitivač ga, u pravilu, treba izvijestiti o svim ozbiljnim štetnim događajima.

(41) Naručitelj ispitivanja treba ocijeniti informacije koje dobije od ispitivača te treba izvijestiti Europsku agenciju za lijekove („Agencija”) o sigurnosnim informacijama o ozbiljnim štetnim događajima koji su sumnjive neočekivane ozbiljne nuspojave.

(42) Agencija treba te informacije proslijediti državama članicama kako bi ih ocijenile.

(43) Članovi Međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za prijavu lijekova za primjenu kod ljudi (ICH) dogovorili su detaljan skup smjernica za dobru kliničku praksu koji je sada međunarodno priznati standard za planiranje i provedbu kliničkih ispitivanja te vođenje evidencije i izvješćivanje o njima, u skladu s načelima koja potječu iz Deklaracije iz Helsinkija Svjetske medicinske udruge. Prilikom planiranja i provedbe kliničkih ispitivanja te vođenja evidencije i izvješćivanja o njima mogu se pojaviti opsežna pitanja u vezi s odgovarajućim standardom kvalitete. U tom slučaju, ako nema drugih konkretnih smjernica Komisije i ako su te smjernice sukladne ovoj Uredbi, smjernice ICH-a za dobru kliničku praksu trebalo bi primjereno uzeti u obzir za primjenu pravila utvrđenih u ovoj Uredbi.

(44) Naručitelj ispitivanja treba na odgovarajući način nadzirati provedbu kliničkog ispitivanja kako bi se osigurala pouzdanost i konzistentnost rezultata. Nadzor također može doprinijeti sigurnosti ispitanika, uzimajući u obzir karakteristike kliničkog ispitivanja i poštovanje temeljnih prava ispitanika. Prilikom određivanja opsega nadzora u obzir treba uzeti karakteristike kliničkog ispitivanja.

(45) Osobe koje sudjeluju u provedbi kliničkog ispitivanja, posebno ispitivači i drugi zdravstveni stručnjaci, trebaju biti dovoljno kvalificirani za obavljanje svojih zadataka, a prostori u kojima se klinička ispitivanja provode moraju biti primjereni tom kliničkom ispitivanju.

(46) Kako bi se jamčila sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka iz kliničkih ispitivanja, primjereno je omogućiti mehanizme za sljedivost, pohranjivanje, vraćanje i uništenje ispitivanih lijekova, ovisno o vrsti kliničkog ispitivanja. Iz istih razloga trebaju postojati takvi mehanizmi za neodobrene dodatne lijekove.

(47) Tijekom kliničkog ispitivanja naručitelj ispitivanja može primijetiti ozbiljna kršenja pravila za provedbu tog kliničkog ispitivanja. O tome treba izvijestiti dotične države članice kako bi po potrebi poduzele radnje.

(48) Osim izvješćivanja o sumnjivim neočekivanim ozbiljnim nuspojavama, dotične države članice treba pravodobno izvijestiti o drugim događajima koji su važni u pogledu odnosa između koristi i rizika. Važno je da se zbog sigurnosti ispitanika, pored ozbiljnih štetnih događaja i nuspojava, o svim drugim neočekivanim događajima koji bi znatno mogli utjecati na ocjenjivanje koristi i rizika lijeka ili koji bi mogli izazvati promjene u propisivanju lijeka ili općenito provođenju kliničkog ispitivanja obavijeste dotične države članice. Primjeri takvih neočekivanih događaja obuhvaćaju povećanje stope pojave ozbiljnih štetnih nuspojava koje bi mogle biti klinički važne, znatnu opasnost za populaciju pacijenata, poput nedostatka učinkovitosti lijekova ili veliko otkriće povezano sa sigurnošću iz nedavno završene studije na životinjama (kao što je kancerogenost).

(49) Ako neočekivani događaji zahtijevaju hitnu promjenu kliničkog ispitivanja, naručitelju ispitivanja i ispitivaču treba biti omogućeno poduzimanje hitnih sigurnosnih mjera bez prethodnog odobrenja. Ako takve mjere predstavljaju privremenu obustavu kliničkog ispitivanja, naručitelj ispitivanja treba podnijeti zahtjev za znatnu izmjenu prije ponovnog pokretanja kliničkog ispitivanja.

(50) Kako bi se osigurala sukladnost provedbe kliničkog ispitivanja s njegovim planom te kako bi ispitivači bili obaviješteni o ispitivanim lijekovima koje daju ispitanicima, naručitelj ispitivanja treba ispitivače opskrbiti uputama za ispitivače.

(51) Informacije prikupljene kliničkim ispitivanjem treba na odgovarajući način zabilježiti, s njima na odgovarajući način postupati i na odgovarajući ih način pohranjivati u svrhu osiguravanja prava i sigurnosti ispitanika, konzistentnosti i pouzdanosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, preciznog izvješćivanja i tumačenja, djelotvornog nadzora koji provodi naručitelj ispitivanja te djelotvorne inspekcije koju provode države članice.

(52) Kako bi se mogla dokazati usklađenost s planom kliničkog ispitivanja i ovom Uredbom, naručitelj ispitivanja i ispitivač trebaju voditi glavnu datoteku kliničkog ispitivanja, koja sadrži relevantnu dokumentaciju za djelotvorni nadzor (praćenje naručitelja ispitivanja te inspekcija država članica). Glavna datoteka kliničkog ispitivanja treba se pohraniti na odgovarajući način kako bi se omogućio nadzor nakon završetka kliničkog ispitivanja.

(53) Ako postoje problemi u pogledu dostupnosti odobrenih dodatnih lijekova, neodobreni dodatni lijekovi mogu se koristiti u kliničkom ispitivanju u opravdanim slučajevima. Cijena odobrenog dodatnog lijeka ne bi trebala utjecati na dostupnost takvih lijekova.

(54) Lijekovi namijenjeni ispitivanjima povezanima s istraživanjem i razvojem nisu obuhvaćeni Direktivom 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (5). Takvi lijekovi obuhvaćaju lijekove koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja. Njih trebaju obuhvatiti konkretna pravila kojima se uzimaju u obzir njihove osobitosti. Prilikom utvrđivanja tih pravila treba razlikovati ispitivane lijekove (testirani proizvod i njegovi referentni proizvodi, uključujući placebo) i dodatne lijekove (lijekovi koji se koriste u okviru kliničkog ispitivanja, ali ne kao ispitivani lijekovi), kao što su lijekovi koji se koriste za osnovno liječenje, sredstva za test provokacije, lijekovi s brzim djelovanjem ili lijekovi koji se upotrebljavaju za ocjenjivanje krajnjih pokazatelja u kliničkom ispitivanju. Dodatni lijekovi ne trebaju obuhvaćati istodobnu primjenu drugih lijekova, odnosno lijekove koji nisu povezani s kliničkim ispitivanjem i koji nisu važni za njegovo planiranje.

(55) Kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem te kako bi se omogućila distribucija ispitivanih i dodatnih lijekova ispitivačkim mjestima u cijeloj Uniji, trebaju se odrediti pravila za proizvodnju i uvoz ispitivanih i dodatnih lijekova. Kao što je to već slučaj s Direktivom 2001/20/EZ, ta pravila trebaju odražavati postojeća pravila dobre proizvođačke prakse za proizvode obuhvaćene Direktivom 2001/83/EZ. Kako bi se olakšala provedba kliničkog ispitivanja, u određenim slučajevima treba se omogućiti odstupanje od tih pravila. Stoga, primjenjiva pravila trebaju omogućiti određeni stupanj fleksibilnosti, sve dok se ne ugrožavaju sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.

(56) Zahtjev za obustavu odobrenja za proizvodnju ili uvoz ispitivanih lijekova ne bi se trebao odnositi na pripremu ispitivanih radiofarmaceutika iz generatora radionuklida, setova ili prekursora radionuklida u skladu s uputama proizvođača za upotrebu u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istim kliničkim ispitivanjima u istoj državi članici.

(57) Ispitivani i dodatni lijekovi trebaju biti označeni na odgovarajući način kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem te kako bi se omogućila distribucija tih lijekova ispitivačkim mjestima u cijeloj Uniji. Pravila za označivanje trebaju biti prilagođena rizicima za sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjima. Ako je ispitivani ili dodatni lijek već stavljen u promet kao odobreni lijek u skladu s Direktivom 2001/83/EZ i Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (6), za klinička ispitivanja koja ne uključuju maskiranje oznake u pravilu nije potrebno dodatno označivanje. Štoviše, postoje određeni proizvodi, kao što su radiofarmaceutici koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi, za koje opća pravila za označivanje nisu prikladna s obzirom na vrlo kontrolirano okruženje upotrebe radiofarmaceutika u kliničkim ispitivanjima.

(58) Kako bi se osigurale jasne odgovornosti, u skladu s međunarodnim smjernicama, Direktivom 2001/20/EZ uveo se koncept „naručitelja” kliničkog ispitivanja. Tog se koncepta treba pridržavati.

(59) U praksi mogu postojati nepostojane, neformalne mreže istraživača ili istraživačkih ustanova koje zajedno provode kliničko ispitivanje. Tim se mrežama treba omogućiti da budu sunaručiteljice kliničkog ispitivanja. Kako se ne bi oslabio koncept odgovornosti u kliničkom ispitivanju, ako kliničko ispitivanje ima više naručitelja, svi bi trebali biti podložni obvezama naručitelja ispitivanja u skladu s ovom Uredbom. Međutim, sunaručiteljima ispitivanja treba se omogućiti da ugovornim sporazumom podijele odgovornosti naručitelja ispitivanja.

(60) Kako bi se osigurala mogućnost država članica da provedu mjere te pokretanje sudskih postupaka u odgovarajućim slučajevima, primjereno je omogućiti da naručitelje ispitivanja bez nastana u Uniji zastupa pravni zastupnik u Uniji. Međutim, s obzirom na različite pristupe država članica u pogledu građanske i kaznene odgovornosti, primjereno je prepustiti svakoj državi članici, u odnosu na svoje državno područje, izbor u vezi s tim treba li zahtijevati takvog pravnog zastupnika, uz uvjet da barem jedna osoba za kontakt ima poslovni nastan u Uniji.

(61) Ako tijekom kliničkog ispitivanja šteta nanesena ispitaniku dovede do građanskopravne ili kaznenopravne odgovornosti ispitivača ili naručitelja ispitivanja, uvjeti za odgovornost u takvim slučajevima, uključujući pitanja uzročnosti te razine štete i sankcija, i dalje se trebaju uređivati nacionalnim pravom.

(62) U kliničkim ispitivanjima treba se osigurati naknada štete koja je dokazana u skladu s mjerodavnim zakonima. Stoga države članice trebaju osigurati da su uspostavljeni sustavi za naknadu štete koju je pretrpio ispitanik te da odgovaraju vrsti i opsegu rizika.

(63) Dotičnoj državi članici treba dati ovlast da povuče odobrenje za kliničko ispitivanje, suspendira kliničko ispitivanje ili traži od naručitelja da izmijeni kliničko ispitivanje.

(64) Kako bi osigurale usklađenost s ovom Uredbom, države članice trebaju moći provoditi inspekcije i trebaju imati odgovarajuće kapacitete za inspekciju.

(65) Komisija treba moći kontrolirati nadziru li države članice usklađenost s ovom Uredbom na ispravan način. Štoviše, Komisija treba moći kontrolirati osiguravaju li regulatorni sustavi trećih zemalja usklađenost s konkretnim odredbama ove Uredbe i Direktive 2001/83/EZ koje se odnose na klinička ispitivanja provedena u trećim zemljama.

(66) Radi pojednostavljenja i lakšeg protoka informacija između naručitelja ispitivanja i država članica, kao i između država članica, Agencija treba, u suradnji s državama članicama i Komisijom, uspostaviti i održavati bazu podataka EU-a, dostupnu putem portala EU-a.

(67) Kako bi se osigurala dovoljna razina transparentnosti kliničkih ispitivanja, baza podataka EU-a treba sadržavati sve relevantne informacije u vezi s kliničkim ispitivanjem koje je podneseno putem portala EU-a. Baza podataka EU-a treba biti javno dostupna, a podaci trebaju biti predstavljeni u lako pretraživom obliku s podacima i dokumentima povezanim preko broja ispitivanja EU-a i s poveznicama, na primjer povezivanjem sažetka, sažetka za laike, plana ispitivanja i izvješća o kliničkom ispitivanju jednog kliničkog ispitivanja, kao i povezivanjem na podatke iz drugih kliničkih ispitivanja u kojima se koristio isti ispitivani lijek. Sva klinička ispitivanja trebaju se prije početka zabilježiti u bazi podataka EU-a. U pravilu, u bazi podataka EU-a također treba zabilježiti datume početka i kraja uključivanja ispitanika. U bazi podataka EU-a ne smiju se zabilježiti nikakvi osobni podaci ispitanika koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju. Informacije iz baze podataka EU-a trebaju biti javne, osim ako ne postoje određeni razlozi za neobjavljivanje nekih informacija kako bi se zaštitilo pravo pojedinca na privatni život i pravo na zaštitu osobnih podataka, koji su utvrđeni člancima 7. i 8. Povelje. Javno dostupne informacije koje se nalaze u bazi podataka EU-a trebaju doprinijeti zaštiti javnog zdravlja i poticanju inovacijskog kapaciteta europskog medicinskog istraživanja istodobno prepoznajući legitimne ekonomske interese naručitelja ispitivanja.

(68) Za potrebe ove Uredbe, podatke uključene u iz izvješća o kliničkim ispitivanjima u načelu ne bi trebalo smatrati poslovno povjerljivima nakon što se dobije odobrenje za stavljanje u promet, nakon što je dovršen postupak donošenja odluke o zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet ili nakon što je zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet povučen. Osim toga, glavne značajke kliničkog ispitivanja, zaključak o dijelu I. izvješća o ocjenjivanju za odobrenje kliničkog ispitivanja i odluka o odobrenju kliničkog ispitivanja, znatna izmjena kliničkog ispitivanja te rezultati kliničkog ispitivanja koji obuhvaćaju razloge privremene obustave i prijevremenog završetka, općenito, ne bi se trebali smatrati povjerljivima.

(69) Unutar pojedine države članice nekoliko tijela može sudjelovati u odobravanju kliničkih ispitivanja. Kako bi se osigurala djelotvorna i učinkovita suradnja između država članica, svaka država članica treba odrediti jednu kontaktnu točku.

(70) Postupak odobravanja uspostavljen u ovoj Uredbi u velikoj mjeri kontroliraju države članice. Međutim, Komisija i Agencija trebaju podržavati dobro funkcioniranje tog postupka u skladu s ovom Uredbom.

(71) Za provedbu aktivnosti iz ove Uredbe, državama članicama treba dopustiti naplatu naknade. Međutim, države članice ne bi smjele zahtijevati višestruka plaćanja različitim tijelima uključenim u ocjenjivanje, koja u dotičnoj državi članici ocjenjuju zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja.

(72) Radi osiguranja jedinstvenih uvjeta za provedbu ove Uredbe, provedbene ovlasti trebalo bi dodijeliti Komisiji u vezi s uspostavom i izmjenom pravila o suradnji između država članica prilikom ocjene informacija pruženih od strane naručitelja istraživanja u bazi podataka Eudravigilance i određivanja detaljnih aranžmana za postupke inspekcije. Navedene ovlasti trebalo bi izvršavati u skladu s Uredbom (EU) br. 182/2011 Europskog parlamenta i Vijeća (7).

(73) S ciljem nadopune ili izmjene određenih elemenata ove Uredbe koji nisu ključni, ovlast za donošenje akata u skladu s člankom 290. Ugovora o funkcioniranju Europske unije (UFEU) trebalo bi delegirati Komisiji u vezi s: izmjenama priloga I., II., IV. i V. ovoj Uredbi kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje u koje su uključene Unija ili države članice, u području kliničkih ispitivanja; izmjenama Priloga III. radi poboljšanja informacija o sigurnosti lijekova, prilagođavanja tehničkim zahtjevima tehničkom napretku ili uzimanja u obzir međunarodnih regulatornih razvoja na području sigurnosnih zahtjeva u kliničkim ispitivanjima koje podupiru tijela u kojima sudjeluju Unija ili države članice; određivanja načela i smjernica dobre proizvođačke prakse i detaljnih aranžmana za inspekcije radi osiguravanja kvalitete ispitivanih lijekova; izmjenama Priloga VI. kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem ili uzeo u obzir tehnički napredak. Posebno je važno da Komisija tijekom svog pripremnog rada provede odgovarajuća savjetovanja, uključujući i ona na stručnoj razini. Prilikom pripreme i sastavljanja delegiranih akata Komisija bi trebala osigurati da se relevantni dokumenti istodobno, pravovremeno i na primjeren način dostave Europskom parlamentu i Vijeću.

(74) Člankom 4. stavkom 4. Direktive 2001/83/EZ osigurava se da ova Direktiva ne utječe na primjenu nacionalnog zakonodavstva kojim se zabranjuje ili ograničava prodaja, opskrba ili upotreba lijekova koji izazivaju abortus. Člankom 4. stavkom 5. Direktive 2001/83/EZ osigurava se da ni ta Direktiva ni bilo koja uredba na koju se u njoj upućuje u načelu ne utječu na nacionalno zakonodavstvo kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica. Isto tako, ova Uredba ne bi trebala utjecati na nacionalno zakonodavstvo kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica, ili prodaja, opskrba ili upotreba lijekova koji izazivaju abortus, kao i lijekova koji sadrže opojne tvari u smislu relevantnih međunarodnih konvencija na snazi, poput Jedinstvene konvencije Ujedinjenih naroda o opojnim drogama iz 1961. Kao što je to slučaj s Direktivom 2001/83/EZ, države članice trebaju obavijestiti Komisiju o tim nacionalnim odredbama.

(75) Člankom 9. stavkom 6. Direktive 2001/20/EZ osigurava se da se ne smiju provoditi genske terapije koje rezultiraju promjenama genoma reproduktivnih stanica ispitanika. Takve je odredbe primjereno zadržati.

(76) Direktiva 95/46/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (8) primjenjuje se na obradu osobnih podataka provedenu u državama članicama pod nadzorom nadležnih tijela država članica u okviru ove Uredbe, posebno nezavisnih javnih tijela koja imenuju države članice i Uredbe (EZ) br. 45/2001 Europskog parlamenta i Vijeća (9), koja se primjenjuje na obradu osobnih podataka koju provode Komisija i Agencija u okviru ove Uredbe pod nadzorom Europskog nadzornika za zaštitu podataka. Ti instrumenti jačaju prava na zaštitu osobnih podataka te obuhvaćaju pravo na pristup, ispravak i povlačenje, kao i određivanje situacija kada se može nametnuti ograničenje na ta prava. S ciljem poštovanja prava na zaštitu osobnih podataka, istodobno štiteći konzistentnost i pouzdanost podataka iz kliničkih ispitivanja koji se koriste u znanstvene svrhe te sigurnost ispitanika koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima, primjereno je osigurati da povlačenje informiranog pristanka, ne dovodeći u pitanje Direktivu 95/46/EZ, ne utječe na rezultate aktivnosti koje se provode, poput pohrane i upotrebe podataka dobivenih na temelju informiranog pristanka prije povlačenja.

(77) Ispitanici ne smiju plaćati ispitivane lijekove, dodatne lijekove, medicinske proizvode koji se koriste za njihovo propisivanje i postupke koji se posebno traže u planu kliničkog ispitivanja, osim ako pravom dotične države članice nije predviđeno drukčije.

(78) Postupak odobravanja uspostavljen u ovoj Uredbi treba se primijeniti što prije kako bi naručitelji ispitivanja mogli iskoristiti prednosti pojednostavljenog postupka odobravanja. Međutim, s obzirom na važnost opsežnih funkcionalnosti informacijske tehnologije koje su potrebne za postupak odobravanja, primjereno je osigurati da ova Uredba postane mjerodavna onda kada se utvrdi da su portal EU-a i baza podataka EU-a u potpunosti funkcionalni.

(79) Direktiva 2001/20/EZ treba se staviti izvan snage kako bi se osiguralo da se na provedbu kliničkih ispitivanja u Uniji primjenjuje samo jedan skup pravila. Kako bi se olakšao prijelaz na pravila utvrđena u ovoj Uredbi, tijekom prijelaznog razdoblja naručiteljima ispitivanja treba biti dopušteno da započnu i provedu kliničko ispitivanje u skladu s Direktivom 2001/20/EZ.

(80) Ova je Uredba u skladu s glavnim međunarodnim dokumentima sa smjernicama za klinička ispitivanja, kao što su inačica Deklaracije iz Helsinkija Svjetske liječničke udruge iz 2008. te dobra klinička praksa, koja potječe iz Deklaracije iz Helsinkija.

(81) Što se tiče Direktive 2001/20/EZ, iskustvo također pokazuje da veliki dio kliničkih ispitivanja provode nekomercijalni naručitelji. Nekomercijalni naručitelji često se oslanjaju na financiranje koje dolazi djelomično ili u potpunosti iz javnih fondova ili dobrotvornih udruga. Kako bi se maksimiziralo vrijedan doprinos takvih nekomercijalnih naručitelja i poticalo njihovo daljnje istraživanje, a da se ne ugrozi kvaliteta kliničkih ispitivanja, države članice trebaju donijeti mjere za poticanje kliničkih ispitivanja koja provode nekomercijalni naručitelji.

(82) Ova Uredba temelji se na dvostrukoj pravnoj osnovi članka 114. i članka 168. stavka 4. točke (c) UFEU-a. Cilj joj je ostvarenje unutarnjeg tržišta u vezi s kliničkim ispitivanjima i lijekovima za primjenu kod ljudi, a temelji se na visokoj razini zaštite zdravlja. Istodobno, ovom se Uredbom određuju visoki standardi kvalitete i sigurnosti lijekova kako bi se ispunili uobičajeni sigurnosni zahtjevi u vezi s tim proizvodima. Oba se cilja postižu istodobno. Oba su cilja neodvojivo povezana i ni jedan nije drugome podređen. U pogledu članka 114. UFEU-a, ovom Uredbom usklađuju se pravila za provedbu kliničkih ispitivanja u Uniji te se na taj način osigurava funkcioniranje unutarnjeg tržišta s obzirom na provođenje kliničkog ispitivanja u nekoliko država članica, prihvatljivost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem i podnesenih u zahtjevu za odobrenje drugog kliničkog ispitivanja ili za stavljanje lijeka u promet u cijeloj Uniji te slobodno kretanje lijekova koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja. U pogledu članka 168. stavka 4. točke (c) UFEU-a, ovom Uredbom postavljaju se visoki standardi kvalitete i sigurnosti za lijekove tako što se osigurava da su podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima pouzdani i konzistentni. Na taj se način osigurava da su načini liječenja i lijekovi koji bi trebali značiti napredak u odnosu na postojeće, temelje na pouzdanim i konzistentnim podacima. Štoviše, ovom se Uredbom određuju visoki standardi kvalitete i sigurnosti lijekova koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja te se na taj način osigurava sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju.

(83) Ovom Uredbom poštuju se temeljna prava i uzimaju u obzir načela koja su posebno priznata Poveljom, posebno ljudsko dostojanstvo, integritet osobe, prava djeteta, poštovanje privatnog i obiteljskog života, zaštita osobnih podataka te umjetnička i znanstvena sloboda. Ova Uredba trebala bi se primjenjivati u državama članicama u skladu s tim pravima i načelima.

(84) Europski nadzornik za zaštitu podataka dao je mišljenje (10) u skladu s člankom 28. stavkom 2. Uredbe (EZ) br. 45/2001.

(85) S obzirom na to da ciljeve ove Uredbe, posebice osiguravanje u cijeloj Uniji pouzdanosti i konzistentnosti podataka iz kliničkog ispitivanja i istodobno osiguravanje poštovanja prava, sigurnosti, dostojanstva i dobrobiti ispitanika, ne mogu dostatno ostvariti države članice, nego se zbog njihova opsega oni na bolji način mogu ostvariti na razini Unije, Unija može donijeti mjere u skladu s načelom supsidijarnosti utvrđenim člankom 5. Ugovora o Europskoj uniji. U skladu s načelom proporcionalnosti utvrđenim u tom članku, ova Uredba ne prelazi ono što je potrebno za ostvarivanje tih ciljeva,

DONIJELI SU OVU UREDBU:

Poglavlje I.

Opće odredbe

Članak 1.

Područje primjene

Ova se Uredba primjenjuje na sva klinička ispitivanja koja se provode u Uniji.

Ona se ne primjenjuje na neintervencijske studije.

Članak 2.

Definicije

1. Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se definicije termina „lijek”, „radiofarmaceutik”, „nuspojava”, „ozbiljna nuspojava”, „unutarnje pakiranje” i „vanjsko pakiranje” utvrđene u članku 1. točkama 2., 6., 11., 12., 23. i 24. Direktive 2001/83/EZ.

2. Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se i sljedeće definicije:

1. „klinička studija” znači svako istraživanje u vezi s ljudima namijenjeno: (a) otkrivanju ili potvrđivanju kliničkih, farmakoloških ili drugih farmakodinamičkih učinaka jednog ili više lijekova; (b) utvrđivanju bilo kakvih nuspojava na jedan ili više lijekova; ili (c) proučavanju apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja jednog lijeka ili više njih; s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti tih lijekova;

2. „kliničko ispitivanje” znači klinička studija koja ispunjava bilo koji od sljedećih uvjeta: (a) o raspoređivanju ispitanika u određeni terapijski protokol odlučuje se unaprijed i nije obuhvaćeno uobičajenom kliničkom praksom dotične države članice; (b) odluka o propisivanju ispitivanih lijekova donosi se zajedno s odlukom o uključivanju ispitanika u kliničku studiju; ili (c) dijagnostički postupci ili postupci praćenja uz uobičajenu kliničku praksu primjenjuju se na ispitanike;

3. „kliničko ispitivanje niskog rizika” znači kliničko ispitivanje koje ispunjava sve sljedeće uvjete: (a) ispitivani lijekovi, isključujući placeba, odobreni su; (b) prema planu kliničkog ispitivanja, i. ispitivani lijekovi koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet; ili ii. upotreba ispitivanih lijekova temelji se na dokazima i podupiru je objavljeni znanstveni dokazi o sigurnosti i djelotvornosti tih ispitivanih lijekova u svakoj državi članici; i (c) dodatni dijagnostički postupci ili postupci praćenja predstavljaju samo minimalni dodatni rizik ili teret za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom u svim dotičnim državama članicama;

4. „neintervencijska studija” znači klinička studija koja nije kliničko ispitivanje;

5. „ispitivani lijek” znači lijek koji se u kliničkom ispitivanju ispituje ili upotrebljava kao referenca, uključujući i kao placebo;

6. „uobičajena klinička praksa” znači način liječenja koji se obično slijedi prilikom liječenja, prevencije ili dijagnoze bolesti ili poremećaja;

7. „ispitivani lijek za naprednu terapiju” znači ispitivani lijek koji je lijek za naprednu terapiju kao što je određeno u članku 2. stavku 1. točki (a) Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća (11);

8. „dodatni lijek” znači lijek koji se koristi za potrebe kliničkog ispitivanja kako je opisano u planu kliničkog ispitivanja, ali ne kao ispitivani lijek;

9. „odobreni ispitivani lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao ispitivani lijek;

10. „odobreni dodatni lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao dodatni lijek;

11. „etički odbor” znači neovisno tijelo uspostavljeno u državi članici u skladu s pravom te države članice te je ovlašteno davati mišljenja za potrebe ove Uredbe, uzimajući u obzir stajališta laika, posebno pacijenata ili udruga pacijenata;

12. „dotična država članica” znači država članica u kojoj je zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja ili znatne promjene podnesen u skladu s poglavljima II. odnosno III. ove Uredbe;

13. „znatna promjena” znači svaka promjena u vezi s bilo kojim aspektom kliničkog ispitivanja do koje dođe nakon obavješćivanja o odluci iz članaka 8., 14., 19., 20. ili 23. koja bi vjerojatno mogla imati znatni učinak na sigurnost ili prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;

14. „naručitelj ispitivanja” znači pojedinac, društvo, ustanova ili organizacija koja je odgovorna za pokretanje, vođenje i financiranje kliničkog ispitivanja;

15. „ispitivač” znači pojedinac koji je odgovoran za provođenje kliničkog ispitivanja na ispitivačkom mjestu;

16. „glavni ispitivač” znači ispitivač odgovoran za vođenje tima ispitivača koji provodi kliničko ispitivanje na jednom ispitivačkom mjestu;

17. „ispitanik” znači pojedinac koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju, bilo da prima ispitivani lijek ili kao član kontrolne skupine;

18. „maloljetnik” znači ispitanik koji je u skladu sa zakonima dotične države članice mlađi od dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka;

19. „onesposobljeni ispitanik” znači ispitanik koji je, iz drugih razloga, a ne dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka, nesposoban dati informirani pristanak u skladu sa zakonima dotične države članice;

20. „zakonito imenovani zastupnik” znači fizička ili pravna osoba, tijelo vlasti ili tijelo koje u skladu s nacionalnim zakonom dotične države članice ima ovlast dati informirani pristanak uime ispitanika koji je onesposobljen ispitanik ili maloljetnik;

21. „informirani pristanak” znači postupak kojim ispitanik slobodno i dobrovoljno izražava svoju spremnost da sudjeluje u određenom kliničkom ispitivanju nakon što je propisno obaviješten o svim aspektima kliničkog ispitivanja koji su važni za njegovu odluku o sudjelovanju ili, u slučaju maloljetnika i onesposobljenih ispitanika, odobrenje ili suglasnost zakonito imenovanog zastupnika da ih se uključi u kliničko ispitivanje;

22. „plan kliničkog ispitivanja” znači dokument u kojem su opisani ciljevi, plan, metodologija, statistička razmatranja i organizacija kliničkog ispitivanja. Terminom „plan kliničkog ispitivanja” obuhvaćene su naknadne verzije plana i izmjene plana kliničkog ispitivanja.

23. „upute za ispitivača” znači zbirka kliničkih i nekliničkih podataka o ispitivanom lijeku ili proizvodu koji su relevantni za istraživanje lijeka ili lijekova na ljudima;

24. „proizvodnja” znači cjelokupna i djelomična proizvodnja, kao i razni postupci raspodjele, pakiranja i označavanja (uključujući maskiranje);

25. „početak kliničkog ispitivanja” znači prvi čin pronalaženja potencijalnog ispitanika za određeno kliničko ispitivanje, osim ako planom kliničkog ispitivanja nije određeno drugačije;

26. „završetak kliničkog ispitivanja” znači zadnji posjet zadnjeg ispitanika, ili u kasnijem trenutku kako je određeno planom kliničkog ispitivanja;

27. „prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja” znači prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja uzrokovan bilo čime prije nego što se ispune uvjeti utvrđeni u planu kliničkog ispitivanja;

28. „privremena obustava kliničkog ispitivanja” znači nepredviđeni prekid u provođenju kliničkog ispitivanja koji izvršava naručitelj ispitivanja s namjerom njegova ponovnog pokretanja;

29. „suspenzija kliničkog ispitivanja” znači prekid provođenja kliničkog ispitivanja koji izvršava država članica;

30. „dobra klinička praksa” znači skup detaljnih etičkih i znanstvenih zahtjeva za kvalitetu koji se slijede pri planiranju, provođenju, izvođenju, praćenju, reviziji, bilježenju, analiziranju i izvješćivanju o kliničkim ispitivanjima te izvješćivanje o njima kako bi se osigurala zaštita prava, sigurnosti i dobrobiti ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;

31. „inspekcija” znači provođenje službene revizije dokumenata, prostora, evidencije, mehanizama za osiguranje kvalitete i svih ostalih resursa za koje nadležno tijelo smatra da su povezani s kliničkim ispitivanjem i koji se mogu nalaziti na ispitivačkom mjestu, u prostorima naručitelja kliničkog ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke organizacije ili u drugim ustanovama gdje nadležno tijelo smatra da se treba provesti inspekcija, a koju izvršava nadležno tijelo;

32. „štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava kod ispitanika kojem je dan lijek, a koja nije nužno u uzročnoj vezi s ovim liječenjem;

33. „ozbiljni štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi dovodi do potrebe za bolničkim liječenjem ili produljenjem postojećeg bolničkog liječenja, uzrokuje trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju ili manu od rođenja, opasna je po život ili izaziva smrt;

34. „neočekivana ozbiljna nuspojava” znači ozbiljna nuspojava čija priroda, ozbiljnost ili ishod nije u skladu s referentnim sigurnosnim informacijama;

35. „izvješće o kliničkom ispitivanju” znači izvješće o kliničkom ispitivanju u obliku koji omogućava jednostavno pretraživanje i koje je sastavljeno u skladu s Prilogom I. dijelom I. Modula 5. Direktive 2001/83/EZ i koje je podneseno zajedno sa zahtjevom za odobrenje za stavljanje u promet.

3. Ispitanik koji je obuhvaćen definicijama „maloljetnik” i „onesposobljeni ispitanik” za potrebe ove Uredbe smatra se onesposobljenim ispitanikom.

Članak 3.

Opće načelo

Kliničko ispitivanje može se provesti samo ako:

(a) prava, sigurnost, dostojanstvo i dobrobit ispitanika zaštićeni su te imaju prevagu nad svim drugim interesima; i

(b) i osmišljeno je da stvara pouzdane i konzistentne podatke.

Poglavlje II.

Postupak odobravanja kliničkog ispitivanja

Članak 4.

Prethodno odobravanje

Kliničko ispitivanje podliježe znanstvenoj i etičkoj reviziji i odobrava se u skladu s ovom Uredbom.

Etičku reviziju obavlja etički odbor u skladu s pravom države članice u kojoj je uspostavljen. Revizija etičkog odbora može obuhvaćati aspekte navedene u dijelu I. izvješća o ocjeni za odobravanje kliničkog ispitivanja iz članka 6. i u dijelu II. izvješća o ocjeni iz članka 7. kako je prikladno za svaku dotičnu državu članicu.

Države članice osiguravaju da su rokovi i postupci za reviziju etičkog odbora usklađeni s rokovima i postupcima utvrđenim ovom Uredbom za ocjenu zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja.

Članak 5.

Podnošenje zahtjeva

1. Za dobivanje odobrenja naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom dotičnoj ciljnoj državi članici preko portala iz članka 80. („portal EU-a”).

Naručitelj ispitivanja predlaže jednu od dotičnih država članica za državu članicu izvjestiteljicu.

Ako dotična država članica osim one koja je predložena kao država izvjestiteljica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako predložena država članica izvjestiteljica ne želi to biti, o tome se obavješćuje sve dotične države članice putem portala EU-a najkasnije tri dana nakon podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.

Ako samo jedna država članica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako kliničko ispitivanje uključuje samo jednu državu članicu, ta je država država članica izvjestiteljica.

Ako nema dotične države članice koja želi biti država članica izvjestiteljica ili ako postoji više njih koje to žele biti, država članica izvjestiteljica bira se dogovorom među dotičnim državama članicama uzimajući u obzir preporuke iz članka 85. stavka 2. točke (c).

Ako nema dogovora među dotičnim državama članicama, predložena država članica izvjestiteljica bit će država članica izvjestiteljica.

Država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja i dotične države članice o tome da je ona država članica izvjestiteljica, putem portala EU-a, u roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.

2. Kada je podnesena dokumentacija u vezi sa zahtjevom za kliničko ispitivanje s malom intervencijom u kojem ispitivani lijek nije korišten u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet, međutim upotreba tog lijeka temelji se na dokazu i poduprta je objavljenim znanstvenim dokazima o sigurnosti i djelotvornosti tog lijeka, naručitelj ispitivanja kao državu članicu izvjestiteljicu predlaže jednu od dotičnih država članica u kojima se upotreba temelji na dokazima.

3. U roku od deset dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja, putem portala EU-a, o sljedećem:

(a) je li kliničko ispitivanje za koje je predan zahtjev obuhvaćeno područjem primjene ove Uredbe;

(b) je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom I.

Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva u roku od sedam dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.

4. Ako država članica izvjestiteljica ne obavijesti naručitelja u roku iz prvog podstavka stavka 3., smatra se da kliničko ispitivanje za koje je podnesen zahtjev spada u područje primjene ove Uredbe i dokumentacija u vezi sa zahtjevom se smatra potpunom.

5. Ako država članica izvjestiteljica, uzimajući u obzir razmatranja dotičnih država članica, smatra da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna ili da kliničko ispitivanje za koje je predan zahtjev ne spada u područje primjene ove Uredbe, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili popuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.

U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 3. prvom podstavku točkama (a) i (b).

Ako država članica izvjestiteljica ne obavijesti naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da kliničko ispitivanje za koje je podnesen zahtjev spada u područje primjene ove Uredbe i da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.

Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.

6. U svrhu ovog poglavlja datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 3. ili 5. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 3. odnosno 5.

Članak 6.

Izvješće o ocjeni – aspekti obuhvaćeni dijelom I.

1. Država članica izvjestiteljica ocjenjuje zahtjev u pogledu sljedećih aspekata:

(a) je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje s malom intervencijom, ako tako tvrdi naručitelj ispitivanja;

(b) usklađenost s poglavljem V. s obzirom na sljedeće: i. očekivanu terapeutsku korist i korist za javno zdravlje, uzimajući u obzir sve navedeno: — karakteristike ispitivanih lijekova i znanje o njima, — važnost kliničkog ispitivanja, uključujući predstavljaju li skupine ispitanika koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju populaciju koja se treba liječiti, ili ako nije tako, objašnjenje i obrazloženje dano u skladu sa stavkom 17. točkom (y) Priloga I. ovoj Uredbi; trenutačno stanje znanstvenih spoznaja; jesu li kliničko ispitivanje preporučila ili nametnula regulatorna tijela zadužena za ocjenu i odobrenje za stavljanje lijekova u promet; te, prema potrebi, svako mišljenje Pedijatrijskog odbora o planu pedijatrijskog istraživanja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (12), — pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, uzimajući u obzir statističke pristupe, plan kliničkog ispitivanja i metodologiju, uključujući veličinu uzorka i postupak slučajnog odabira, lijek usporedbe i krajnje pokazatelje; ii. rizike i smetnje za ispitanika uzimajući u obzir sve navedeno: — karakteristike ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova te znanje o njima, — karakteristike intervencije u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom, — sigurnosne mjere, uključujući odredbe za mjere za minimizaciju rizika, praćenje, izvješćivanje o sigurnosti, i sigurnosni plan, — rizik za zdravlje ispitanika koji je posljedica zdravstvenog stanja za koje se ispitivani lijek testira;

(c) usklađenost sa zahtjevima koji se odnose na proizvodnju i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova utvrđenima u poglavlju IX.;

(d) usklađenost sa zahtjevima za označivanje utvrđenima u poglavlju X.;

(e) potpunost i primjerenost uputa za ispitivača.

2. Država članica izvjestiteljica sastavlja izvješće o ocjeni. Ocjena aspekata iz stavka 1. sastavni je dio dijela I. izvješća o ocjeni.

3. Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:

(a) provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;

(b) provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili

(c) provedba kliničkog ispitivanja nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.

4. Država članica izvjestiteljica podnosi, putem portala EU-a, konačni dio I. izvješća o ocjeni preko portala EU-a, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama u roku od 45 dana od datuma potvrđivanja.

5. Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene obuhvaća tri faze:

(a) početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 26 dana od datuma potvrđivanja;

(b) fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana od završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice;

(c) fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.

Tijekom početne faze ocjene država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt dijela I. izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim drugim dotičnim državama članicama.

Tijekom faze koordinirane revizije sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta dijela I. izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.

Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva ta razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačni dio I. izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim državama članicama u pitanju u roku navedenom u stavku 4.

6. U svrhu ovog poglavlja, datum podnošenja konačnog dijela I. izvješća o ocjeni od strane države članice naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama jest datum izvještavanja.

7. Država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 4. za dodatnih 50 dana za klinička ispitivanja koja uključuju lijekove za naprednu terapiju ili ispitivani lijek ili lijekove kao što je određeno točkom 1. Priloga Uredbi (EZ) br. 726/2004, za potrebe savjetovanja sa stručnjacima. U tom slučaju, rokovi iz stavaka 5. i 8. ovog članka primjenjuju se mutatis mutandis.

8. U razdoblju od datuma potvrđivanja i datuma izvješćivanja, samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 5.

U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 4. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.

Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.

Članak 7.

Izvješće o ocjeni – aspekti obuhvaćeni dijelom II.

1. Svaka dotična država članica za vlastito državno područje ocjenjuje zahtjev u skladu sa sljedećim aspektima:

(a) sukladnosti sa zahtjevima za informirani pristanak iz poglavlja V.;

(b) sukladnosti mehanizama za nagrađivanje ili naknađivanje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V. te ispitivača;

(c) sukladnosti mehanizama za pronalaženje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V.;

(d) sukladnosti s Direktivom 95/46/EZ;

(e) sukladnosti s člankom 49.;

(f) sukladnosti s člankom 50.;

(g) sukladnosti s člankom 76.;

(h) sukladnosti s primjenjivim pravilima za prikupljanje, pohranu i buduću upotrebe bioloških uzoraka ispitanika.

Ocjena aspekata iz prvog podstavka sastavni je dio dijela II. izvješća o ocjeni.

2. Svaka dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od 45 dana od datuma potvrđivanja te podnosi, putem portala EU-a, dio II. izvješća o ocjeni, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja.

Svaka dotična država članica iz opravdanih razloga može zatražiti od naručitelja ispitivanja dodatne informacije u vezi s aspektima iz stavka 1. samo u razdoblju navedenom u prvom podstavku.

3. U svrhu dobivanja i pregledavanja dodatnih informacija iz drugog podstavka stavka 2. od naručitelja ispitivanja u skladu s drugim i trećim podstavkom, dotična država članica može produžiti rok iz prvog podstavka stavka 2. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.

Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.

Članak 8.

Odluka o kliničkom ispitivanju

1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li kliničko ispitivanje odobreno, je li odobreno pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.

Obavještavanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvještavanja ili od posljednjeg dana ocjene iz članka 7., ovisno o tome koji je datum kasniji.

Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.

2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni da je provođenje kliničkog ispitivanja prihvatljivo ili je prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.

Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica može ne prihvatiti zaključke države izvjestiteljice u pogledu dijela I. ocjene o izvješću samo na temelju sljedećih osnova:

(a) kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u državi članici;

(b) kršenja njezinog nacionalnog prava iz članka 90.;

(c) razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 5. ili 8. članka 6.

Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve dotične države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.

3. Ako je kliničko ispitivanje u pogledu aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljivo ili prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi s dijelom II. izvješća o ocjeni.

4. Dotična država članica odbija odobriti kliničko ispitivanje ako se ne slaže sa zaključcima države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni države članice na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 2., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti navedeni u dijelu II. izvješća o ocjeni nisu ispoštovani, ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak u vezi takvog odbijanja.

5. Ako je zaključak države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni da kliničko ispitivanje nije prihvatljivo, taj se zaključak smatra zaključkom svih dotičnih država članica.

6. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unutar relevantnih rokova iz stavka 1., zaključak o dijelu I. izvješća o ocjeni smatra se odlukom dotične države članice o zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja.

7. Dotične države članice ne traže dodatne informacije u vezi s aspektima iz dijela I. izvješća o ocjeni od naručitelja ispitivanja nakon datuma izvještavanja.

8. U svrhu ovog poglavlja datum obavješćivanja je datum obavješćivanja naručitelja ispitivanja o odluci iz stavka 1. Ako naručitelj ispitivanja nije bio obaviješten u skladu sa stavkom 1., datumom obavješćivanja smatra se posljednji dan roka navedenog u stavku 1.

9. Ako nijedan ispitanik nije uključen u kliničko ispitivanje u dotičnoj državi članici tijekom dvije godine od datuma odobrenja, odobrenje prestaje važiti u toj dotičnoj državi članici, osim ako nije odobreno produženje na zahtjev naručitelja ispitivanja nakon postupka određenog u Poglavlju III.

Članak 9.

Osobe koje ocjenjuju zahtjev

1. Države članice osiguravaju da osobe koje potvrđuju i ocjenjuju zahtjev nisu u sukobu interesa, da su neovisne od naručitelja ispitivanja, mjesta kliničkog ispitivanja, ispitivača koji u ispitivanju sudjeluju i osoba koje financiraju kliničko ispitivanje, te da nisu ni pod kakvim drugim nedopuštenim utjecajem.

Kako bi se jamčili neovisnost i transparentnost, države članice osiguravaju da osobe koje prihvaćaju i ocjenjuju zahtjev u vezi s aspektima iz dijelova I. i II. izvješća o ocjeni nemaju financijskih ili osobnih interesa koji bi mogli utjecati na njihovu nepristranost. Te osobe moraju napraviti godišnju izjavu o svojim financijskim interesima.

2. Države članice osiguravaju da ocjenu zajedno donosi prihvatljiv broj osoba koje zajedno imaju potrebne kvalifikacije i iskustvo.

3. Barem jedan laik sudjeluje u ocjeni.

Članak 10.

Posebna razmatranja u vezi s osjetljivim populacijskim skupinama

1. Ako su ispitanici maloljetnici, pri ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja posebno se uzima u obzir stručno pedijatrijsko mišljenje ili se savjetuje o kliničkim, etičkim i psihosocijalnim problemima na području pedijatrije.

2. Ako su ispitanici onesposobljeni ispitanici, pri ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja posebno se uzima u obzir stručno znanje o određenoj bolesti i dotičnoj populaciji pacijenata ili se savjetuje o kliničkim, etičkim i psihosocijalnim pitanjima na području određene bolesti i dotične populacije pacijenata.

3. Ako su ispitanici trudnice ili dojilje, posebno se treba razmotriti ocjena zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja na temelju stručnog znanja o relevantnom stanju i populaciji koju predstavlja dotični ispitanik.

4. Ako je prema planu kliničkog ispitivanja, po potrebi, omogućeno sudjelovanje određenih skupina ili podskupina ispitanika u kliničkom ispitivanju, posebno se razmatra ocjena zahtjeva za odobrenje tog kliničkog ispitivanja na temelju stručnog znanja o populaciji koju dotični ispitanici predstavljaju.

5. U svakom zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja iz članka 35. posebno se u obzir uzimaju okolnosti provedbe kliničkog ispitivanja.

Članak 11.

Podnošenje i ocjenjivanje zahtjeva ograničenih na aspekte obuhvaćene dijelom I. ili dijelom II. izvješća o ocjeni

Ako naručitelj ispitivanja to zatraži, zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja, njegovo ocjenjivanje i zaključak ograničavaju se na aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni.

Nakon obavješćivanja o zaključku o aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni, naručitelj ispitivanja može u roku od dvije godine podnijeti zahtjev za odobrenje koji je ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni. U tom zahtjevu naručitelj ispitivanja izjavljuje da nije svjestan postojanja novih bitnih znanstvenih informacija koje bi promijenile valjanost bilo kojeg elementa podnesenog u zahtjevu vezanog za aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni. U tom se slučaju zahtjev ocjenjuje u skladu s člankom 7., a dotična država članica obavješćuje o svojoj odluci o kliničkom ispitivanju u skladu s člankom 8. U onim državama članicama u kojima naručitelj kliničkog ispitivanja ne podnese zahtjev za odobrenje ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni u roku od dvije godine, zahtjev se smatra ništavnim.

Članak 12.

Povlačenje

Naručitelj ispitivanja može povući zahtjev bilo kada do datuma izvješćivanja. U tom slučaju zahtjev se može povući samo u odnosu na sve dotične države članice. O razlozima povlačenja izvješćuje se putem portala EU-a.

Članak 13.

Ponovno podnošenje

Ovim poglavljem ne dovodi se u pitanje mogućnost da naručitelj ispitivanja, nakon što ne dobije odobrenje ili nakon što povuče zahtjev, ponovno podnese zahtjev za odobrenje bilo kojoj dotičnoj ciljnoj državi članici. Taj se zahtjev smatra novim zahtjevom za odobrenje drugog kliničkog ispitivanja.

Članak 14.

Naknadno dodavanje dotične države članice

1. Ako naručitelj ispitivanja želi proširiti odobreno kliničko ispitivanje na drugu državu članicu („dodatna dotična država članica”), naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom toj državi članici putem portala EU-a.

Dokumentacija u vezi sa zahtjevom može se podnijeti samo nakon datuma obavješćivanja o prvotnoj odluci o odobrenju.

2. Država članica izvjestiteljica za dokumentaciju u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. jest država članica izvjestiteljica za prvotni postupak odobravanja.

3. Dodatna dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a u roku od 52 dana od datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom navedenim u stavku 1., jednom odlukom o tome je li kliničko ispitivanje odobreno, je li odobreno pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno u roku od.

Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.

4. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni da je provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dodatne dotične države članice.

Neovisno o prvom podstavku, dodatna dotična država članica može se ne složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni samo na temelju sljedećih osnova:

(a) kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;

(b) kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;

(c) razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 5. ili 6.

Ako se dodatna dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.

5. Između datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. i pet dana prije isteka roka iz stavka 3. dodatna dotična država članica može poslati državi članici izvjestiteljici i drugim dotičnim državama članicama razmatranja u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.

6. Između datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. i isteka roka iz stavka 3., samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja u vezi s aspektima iz dijela I. izvješća o ocjeni, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 5.

U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz prvog podstavka stavka 3. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija, dodatna dotična država članica zajedno sa svim dotičnim državama članicama zajednički pregledava dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuje razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se sva takva razmatranja riješila.

Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj dodatnoj državi članici.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.

7. Dodatna dotična država članica u roku iz stavka 3. ocjenjuje za svoje državno područje, aspekte iz dijela II. izvješća o ocjeni i podnosi, putem portala EU-a, dio II. izvješća o ocjeni, uključujući svoje zaključke, naručitelju ispitivanja. U tom roku ona, iz opravdanih razloga, može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi s aspektima iz dijela II. izvješća o ocjeni.

8. U svrhu dobivanja i pregledavanja dodatnih informacija iz stavka 7. od naručitelja ispitivanja u skladu s drugim i trećim podstavkom, dodatna dotična država članica može produžiti rok iz stavka 7. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.

Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.

9. Ako je provođenje kliničkog ispitivanja u pogledu aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljivo ili prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dodatna dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi s dijelom II. izvješća o ocjeni.

10. Dodatna dotična država članica odbija odobriti kliničko ispitivanje ako se ne slaže sa zaključkom države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 4., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti iz dijela II. izvješća o ocjeni nisu ispoštovani ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dodatne dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta dodatna dotična država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.

11. Ako dodatna dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u roku iz stavka 3., ili u slučaju da je taj rok bio produljen u skladu s stavkom 6. ili 8. ako ta dodatna dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u produljenom roku, zaključak o dijelu I. izvješća o ocjeni smatra se odlukom te dodatne dotične države članice o zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja.

12. Naručitelj ispitivanja ne podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u skladu s ovim člankom ako postupak određen u poglavlju III. nije dovršen u vezi s tim kliničkim ispitivanjem.

Poglavlje III.

Postupak odobravanja značajne izmjene kliničkog ispitivanja

Članak 15.

Opća načela

Značajna izmjena, uključujući dodavanje mjesta ispitivanja ili promjenu glavnog istraživača na mjestu ispitivanja, može se provesti samo ako je odobrena u skladu s postupkom iz ovog poglavlja.

Članak 16.

Podnošenje zahtjeva

Za dobivanje odobrenja naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom dotičnoj državi članici putem portala EU-a.

Članak 17.

Potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni

1. Država članica izvjestiteljica za odobrenje značajne izmjene jest država članica izvjestiteljica za prvotni postupak odobravanja.

Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene u roku od pet dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.

2. U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a je li:

(a) odnosi se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni;

(b) zahtjev potpun u skladu s Prilogom II.

3. Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz stavka 2., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.

4. Ako država članica izvjestiteljica, uzimajući u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica, smatra da se zahtjev ne odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni ili da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili upotpuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.

U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 2. točkama (a) i (b).

Ako država članica izvjestiteljica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka 2., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.

Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.

5. U svrhu članaka 18., 19. i 22. datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 2. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 2. odnosno 4.

Članak 18.

Ocjenjivanje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni

1. Država članica izvjestiteljica ocjenjuje zahtjev u pogledu aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni, uključujući to hoće li kliničko ispitivanje ostati kliničko ispitivanje niskog rizika nakon njegove značajne izmjene te sastavlja izvješće o ocjeni.

2. Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:

(a) značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;

(b) značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili

(c) značajna izmjena nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.

3. Država članica izvjestiteljica podnosi, putem portala EU-a, konačno izvješće o ocjeni, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja.

U svrhu ovog članka i članaka 19. i 23. datum izvještavanja jest datum podnošenja konačnog izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama.

4. Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene značajne izmjene obuhvaća tri faze:

(a) početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 19 dana od datuma potvrđivanja;

(b) fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana nakon završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice; i

(c) fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.

Tijekom početne faze ocjene, država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim dotičnim državama članicama.

Tijekom faze koordinirane revizije, sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.

Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačno izvješće o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim dotičnim državama članicama do datum izvješćivanja.

5. Država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 3. za dodatnih 50 dana za klinička ispitivanja koja uključuju ispitivane lijekove za naprednu terapiju ili lijekove kao što je određeno točkom 1. Priloga Uredbi (EZ) br. 726/2004, za potrebe savjetovanja sa stručnjacima. U tom slučaju, rokovi iz stavaka 4. i 6. ovog članka primjenjuju se mutatis mutandis.

6. U razdoblju od datuma potvrđivanja i datuma izvještavanja, samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 4.

U svrhu dobivanja i revidiranja tih dodatnih informacija od naručitelja ispitivanja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 3. prvog podstavka za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana od završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.

Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.

Članak 19.

Odluka o značajnoj izmjeni aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni

1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li značajna izmjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.

Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja.

Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.

2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice da je značajna izmjena prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.

Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti s tim zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:

(a) kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;

(b) kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;

(c) razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.

Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.

Dotična država članica odbija odobriti značajnu izmjenu, ako se ne slaže sa zaključcima države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni države članice na nekom od temelja iz drugog podstavka ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje, u skladu s pravom te dotične države članice, vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje. ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dotične države članice gdje je uspostavljen vrijedi za tu cijelu državu članicu.

3. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice, u pogledu značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni, dade značajna izmjena nije prihvatljiva, taj se zaključak smatra zaključkom svih dotičnih država članica.

4. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u roku iz stavka 1., zaključak izvješća o ocjeni smatra se odlukom dotične države članice o zahtjevu za odobrenje znatne promjene.

Članak 20.

Potvrđivanje, ocjenjivanje i odluka u vezi sa značajnom izmjenom aspekta obuhvaćenog dijelom II. izvješća o ocjeni

1. U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o sljedećem:

(a) odnosi li se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni; i

(b) je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom II.

2. Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz stavka 1., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.

3. Ako dotična država članica smatra da se značajna izmjena ne odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni ili da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili upotpuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.

U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 1. točkama (a) i (b).

Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.

Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.

4. U svrhu ovog članka datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 1. ili 3. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 1. odnosno 3.

5. Dotična država članica ocjenjuje zahtjev i podnosi naručitelju ispitivanja, putem portala EU-a, dijelom II. izvješća o ocjeni, uključujući svoje zaključke, te odluku o tome je li značajna izmjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.

Obavještavanje se obavlja jednom odlukom u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja.

Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.

6. U roku iz drugog podstavka stavka 5. dotična država članica iz opravdanih razloga može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi sa značajnom izmjenom.

U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja, dotična država članica može produžiti rok iz drugog podstavka stavka 5. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.

Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.

7. Dotična država članica odbija odobriti znatnu izmjenu ako smatra, da iz valjano utemeljenih razloga, aspekti koji se odnose na dio II. izvješća o ocjeni nisu ispunjeni ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom te dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.

8. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unutar rokova utvrđenih u stavcima 5. i 6., smatra se da je značajna izmjena odobrena u toj državi članici.

Članak 21.

Značajna izmjena aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni

1. Ako se značajna izmjena odnosi na aspekte obuhvaćene dijelom I. i II. izvješća o ocjeni, zahtjev za odobrenje te značajne izmjene potvrđuje se u skladu s člankom 17.

2. Aspekti obuhvaćeni dijelom I. izvješća o ocjeni ocjenjuju se u skladu s člankom 18., a aspekti obuhvaćeni dijelom II. izvješća o ocjeni ocjenjuju se u skladu s člankom 22.

Članak 22.

Ocjenjivanje značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni – ocjenjivanje aspekata obuhvaćenih dijelom II. izvješća o ocjeni

1. Svaka dotična država članica u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja ocjenjuje, za svoje državno područje, aspekte značajnih izmjena koje su obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni i podnosi to izvješće naručitelju ispitivanja putem portala EU-a, uključujući svoje zaključke.

2. U roku iz stavka 1. dotična država članica iz opravdanih razloga može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi s tom značajnom izmjenom.

3. U svrhu dobivanja i revizije dodatnih informacija iz stavka 2. od naručitelja ispitivanja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, dotična država članica može produžiti rok iz stavka 1. za najviše 31 dan.

Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.

Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.

Ako naručitelj ispitivanja ne pruži zatražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.

Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.

Članak 23.

Odluka o značajnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni

1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li znatna promjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.

Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja ili od posljednjeg dana roka za ocjenu iz članka 22., ovisno o tome koji je datum kasniji.

Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.

2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice da je značajna izmjena aspekata obuhvaćena dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.

Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:

(a) kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u toj državi članici;

(b) kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;

(c) razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.

Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima o znatnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.

3. Ako je značajna izmjena u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi sa značajnom izmjenom aspekata obuhvaćenih dijelom II. izvješća o ocjeni.

4. Dotična država članica odbija odobriti značajnu izmjenu ako se ne slaže sa zaključkom države članice izvjestiteljice u vezi sa znatnim izmjenama aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 2., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti obuhvaćeni dijelom II. izvješća o ocjeni nisu ispunjeni ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.

5. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u pogledu značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni da značajna izmjena nije prihvatljiva, taj se zaključak smatra zaključkom dotične države članice.

6. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unut