PRILOG II.

ZAHTJEVI IZ ČLANKA 8. STAVKA 1. TOČKE (B) (*1)

UVOD I OPĆA NAČELA

1. Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članaka od 12. do 13.d podnose se u skladu sa zahtjevima iz ovog Priloga te se njima u obzir uzimaju smjernice koje je Komisija objavila u Pravilima o lijekovima u Europskoj uniji, svezak 6 B, Obavijest podnositeljima zahtjeva, Veterinarsko-medicinski proizvodi, Izgled i sadržaj dokumentacije.

2. Pri prikupljanju dokumentacije za podnošenje zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnositelji u obzir uzimaju i aktualne spoznaje u području veterinarske medicine i znanstvene smjernice koje se odnose na kakvoću, neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskih proizvoda koje je objavila Europska agencija za lijekove (Agencija) te ostale farmaceutske smjernice Zajednice koje je Komisija objavila u različitim svescima Pravila o lijekovima u Europskoj uniji.

3. Za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, u pogledu (farmaceutskog) dijela dokumentacije o kakvoći (fizikalno-kemijska, biološka i mikrobiološka ispitivanja) primjenjive su sve relevantne monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, u pogledu dijelova dokumentacije o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti, primjenjive su sve relevantne monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje.

4. Proizvodni proces mora biti u skladu sa zahtjevima Direktive Komisije 91/412/EEZ ( 1 ) o utvrđivanju načela i smjernica dobre proizvodne prakse za veterinarsko-medicinske proizvode te s načelima i smjernicama Dobre proizvodne prakse koje je Komisija objavila u svesku 4. Pravila o lijekovima u Europskoj uniji.

5. U zahtjev se uključuju sve informacije relevantne za ocjenjivanje dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, bili oni povoljni ili nepovoljni za proizvod. Osobito se navode svi relevantni detalji o svim nepotpunim ili nedovršenim testiranjima ili ispitivanjima u vezi s veterinarsko-medicinskim proizvodom.

6. Farmakološka i toksikološka ispitivanja te ispitivanja na rezidue i ispitivanja neškodljivosti provode se u skladu s odredbama o dobroj laboratorijskoj praksi utvrđenima u Direktivi 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 2 ) i Direktivi 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 3 )

7. Države članice osiguravaju da se svi pokusi na životinjama provode u skladu s Direktivom Vijeća 86/609/EEZ ( 4 )

8. Kako bi se pratila ocjena rizika i koristi, nadležnom tijelu dostavljaju se sve nove informacije koje nisu u izvornom zahtjevu i svi farmakovigilancijski podaci. Nakon izdavanja odobrenja za stavljanje u promet svaka promjena sadržaja dokumentacije dostavlja se nadležnim tijelima u skladu s uredbama Komisije (EZ) br. 1084/2003 ( 5 ) ili (EZ) br. 1085/2003 ( 6 ) za veterinarsko-medicinske proizvode odobrene na temelju članka 1. svake od tih uredbi.

9. U dokumentaciji se navodi procjena rizika za okoliš povezana s puštanjem u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme (GMO) u smislu članka 2. Direktive 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 7 ) ili se od njih sastoje. Informacije se predstavljaju u skladu s odredbama Direktive 2001/18/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća ( 8 ) , uzimajući u obzir smjernice koje je objavila Komisija.

10. Kad je riječ o zahtjevima za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni za životinjske vrste i indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, može se primijeniti fleksibilniji pristup. U takvim bi slučajevima u obzir trebalo uzeti relevantne znanstvene smjernice i/ili znanstveno mišljenje. Ovaj je Prilog podijeljen na četiri glave. U glavi I. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda. U glavi II. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode. U glavi III. opisane su posebne vrste dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet i odgovarajući zahtjevi. U glavi IV. opisani su zahtjevi u pogledu dokumentacije za posebne vrste veterinarsko-medicinskih proizvod.

GLAVA I.

Zahtjevi za veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda

Sljedeći zahtjevi primjenjuju se na veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ako nije drukčije utvrđeno u glavi III.

DIO 1.

Sažetak dokumentacije

A. ADMINISTRATIVNE INFORMACIJE

Za identifikaciju veterinarsko-medicinskog proizvoda na koji se zahtjev odnosi navodi se njegov naziv i naziv djelatnih tvari, kao i jačina, farmaceutski oblik, put i način primjene (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (f) Direktive) i opis konačnog izgleda proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i uputu o proizvodu (vidjeti članak 12. stavak 3. točku (l) Direktive).

Navode se ime i adresa podnositelja zahtjeva, ime i adresa proizvođača te mjesta na kojima se odvijaju različite faze proizvodnje, testiranja i puštanja u promet (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača odnosno proizvođače djelatnih tvari) i, ako je to relevantno, ime i adresa uvoznika.

Podnositelj zahtjeva navodi broj i naslove svezaka dokumentacije koja je priložena zahtjevu te naznačuje koji su uzorci priloženi, ako ih ima.

Uz administrativne informacije prilaže se i dokument kojim se dokazuje da proizvođač ima odobrenje za proizvodnju dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, kako je utvrđeno člankom 44., kao i popis zemalja u kojima je odobrenje izdano, preslike sažetaka opisa svojstava proizvoda u skladu s člankom 14. koji su odobrile države članice te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.

B. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA O PROIZVODU

Podnositelj zahtjeva predlaže sažetak opisa svojstava proizvoda u skladu s člankom 14. ove Direktive.

U skladu s glavom V. ove Direktive podnosi se prijedlog teksta za unutarnje i vanjsko pakiranje, zajedno s uputom o proizvodu ako je ona obvezna prema članku 61. Nadalje, podnositelj zahtjeva dostavlja jedan ili više uzoraka ili oglednih primjeraka konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda na barem jednom od službenih jezika Europske unije; ogledni primjerak može se predati u crno-bijelom obliku i elektronički ako je nadležno tijelo to prethodno odobrilo.

C. DETALJNI I KRITIČKI SAŽECI

U skladu s člankom 12. stavkom 3. dostavljaju se detaljni i kritički sažeci rezultata farmaceutskih ispitivanja (fizikalno-kemijskih, bioloških ili mikrobioloških), ispitivanja neškodljivosti te ispitivanja na rezidue, pretkliničkih i kliničkih ispitivanja i testiranja kojima se procjenjuju potencijalni rizici veterinarsko-medicinskog proizvoda za okoliš.

Svaki detaljan i kritički sažetak sastavlja se vodeći računa o znanstvenim spoznajama u trenutku podnošenja zahtjeva. Sažeci sadržavaju ocjenu raznih testiranja i ispitivanja, koja čine dokumentaciju odobrenja za stavljanje u promet i obuhvaćaju sve stavke koje su važne za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda. Sadržavaju detaljne rezultate podnesenih testiranja i ispitivanja te točne bibliografske bilješke.

Svi važni podaci u sažetom se obliku navode u dodatku, i kadgod je to moguće u obliku tablice ili grafikona. Detaljni i kritički sažeci i dodaci sadržavaju točna upućivanja na informacije koje se nalaze u glavnoj dokumentaciji.

Detaljni i kritički sažeci trebaju se potpisati i datirati, a potrebno je priložiti i informacije o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno navesti u kojem su poslovnom odnosu autor i podnositelj zahtjeva.

Ako je djelatna tvar uključena u lijek za humanu primjenu koji je odobren u skladu sa zahtjevima Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (9), sveukupni sažetak o kakvoći predviđen modulom 2. odjeljkom 2.3. tog priloga može zamijeniti sažetak u pogledu dokumentacije koja se odnosi na djelatnu tvar ili lijek, ovisno o slučaju.

Ako je nadležno tijelo javno objavilo da kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci o gotovom proizvodu smiju biti uključeni u dokumentaciju isključivo u obliku zajedničkog tehničkog dokumenta (CTD), detaljni i kritički sažetak o rezultatima farmaceutskih testova može se prikazati u formatu sveukupnog sažetka o kakvoći.

U slučaju podnošenja zahtjeva za životinjske vrste ili za indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, format sveukupnog sažetka o kakvoći može se koristiti bez prethodne suglasnosti nadležnih tijela.

DIO 2.

Farmaceutski podaci (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci (kakvoća))

Temeljna načela i zahtjevi

Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) prve alineje podnose se u skladu sa zahtjevima navedenima u nastavku.

Farmaceutski podaci (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) za djelatne tvari i za gotov veterinarsko-medicinski proizvod obuhvaćaju informacije o proizvodnom procesu, karakterizaciji i značajkama, postupcima i zahtjevima za kontrolu kakvoće, stabilnosti, kao i opis sastava, razvoja i izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Primjenjive su sve monografije, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje ili, u njihovu nedostatku, farmakopeje neke od država članica.

Svi postupci ispitivanja moraju zadovoljavati kriterije za analizu i kontrolu kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i u obzir bi trebali uzeti utvrđene smjernice i zahtjeve. Potrebno je priložiti rezultate validacijskih ispitivanja.

Svi postupci ispitivanja opisuju se s dostatno preciznih pojedinosti da bi se mogli ponoviti u kontrolnim ispitivanjima, koja se provode na zahtjev nadležnog tijela; do u primjerene potankosti se opisuje sva posebna oprema ili aparat koja bi se mogla koristiti, s po mogućnosti priloženim dijagramom. Uz formule laboratorijskih reagensa prema potrebi se opisuje metoda pripreme. U slučaju postupaka ispitivanja uključenih u Europsku farmakopeju ili farmakopeju neke od država članica, ovaj se opis može zamijeniti detaljnim upućivanjem na dotičnu farmakopeju.

Ako je to relevantno, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se trebaju detaljno identificirati i opisati.

U slučajevima u kojima je djelatna tvar uključena u lijek za humanu primjenu odobren u skladu s odredbama Priloga I. Direktivi 2001/83/EZ, kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci predviđeni modulom 3. te direktive mogu zamijeniti dokumentaciju koja se odnosi na djelatnu tvar ili gotovi lijek, ovisno o slučaju.

Kemijski, farmaceutski i biološki/mikrobiološki podaci za djelatnu tvar ili gotovi lijek mogu se uključiti u dokumentaciju u CTD formatu samo ako je nadležno tijelo javno najavilo tu mogućnost.

U slučaju bilo kakve primjene za životinjske vrste ili za indikacije koje predstavljaju manje tržišne sektore, CTD format može se slijediti bez prethodne suglasnosti nadležnih tijela.

A. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI PODACI O SASTOJCIMA

1. Kvalitativni podaci

„Kvalitativni podaci” svih sastojaka proizvoda znači oznaka ili opis:

— jedne ili više djelatnih tvari,

— sastojaka pomoćnih tvari, bez obzira na njihovu narav ili upotrijebljenu količinu, uključujući bojila, konzervanse, adjuvanse, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, pojačivače okusa i arome,

— sastojaka, namijenjenih gutanju ili drugom načinu primjene na životinjama, vanjskih omotača veterinarsko-medicinskih proizvoda, poput kapsula, želatinskih kapsula.

Ti se podaci dopunjuju svim relevantnim podacima koji se odnose na unutarnje pakiranje i, ako je to relevantno, sekundarno pakiranje te, ako je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o napravama s kojima se proizvod koristi ili daje i koji se dostavlja s proizvodom.

2. Uobičajena terminologija

Uobičajena terminologija koja se treba upotrebljavati za opis sastojaka veterinarsko-medicinskih proizvoda, neovisno o primjeni ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c), jest:

— u pogledu sastojaka koji se pojavljuju u Europskoj farmakopeji ili, ako se tamo ne pojavljuju, u nacionalnoj farmakopeji neke od država članica, glavni naslov na zaglavlju monografije s upućivanjem na dotičnu farmakopeju,

— u pogledu ostalih sastojaka, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija (SZO), uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; sastojci koji nemaju međunarodno nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljeni te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti,

— u pogledu bojila, oznaka s koda ‚E’, koji im je dodijeljen na temelju Direktive Vijeća 78/25/EEZ (10).

3. Kvantitativni podaci

3.1 Kako bi se za sve djelatne tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda dali „kvantitativni podaci”, potrebno je, ovisno o farmaceutskom obliku, navesti masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici mase ili volumena, i to od svake djelatne tvari. Jedinice biološke aktivnosti koriste se za tvari koje se kemijski ne mogu definirati. Ako je Svjetska zdravstvena organizacija definirala međunarodnu jedinicu biološke aktivnosti, tada se ona koristi. Ako međunarodna jedinica nije definirana, jedinice biološke aktivnosti izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislenu informaciju o aktivnosti tvari koristeći, ako je to primjenjivo, jedinice Europske farmakopeje. Kadgod je to moguće navodi se biološka aktivnost po jedinici mase ili volumena. Te se informacije dopunjuju: — u pogledu pripravaka za jednokratnu primjenu: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari u spremniku jedinice, uzimajući u obzir iskoristivi volumen proizvoda, nakon otapanja u tekućini, ako je to primjereno, — u pogledu veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju u kapljicama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržane u kapljici ili sadržane u određenom broju kapljica koji odgovara 1 ml ili 1 g pripravka, — u pogledu sirupa, emulzija, pripravaka granula (zrnaca) i ostalih farmaceutskih oblika koji se daju u mjerenim količinama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari po mjerenoj količini.

3.2 Djelatne tvari zastupljene u obliku spojeva ili derivata opisuju se kvantitativno prema njihovoj ukupnoj masi, a ako je to nužno ili relevantno, prema masi aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule.

3.3 Za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatnu tvar koja je prvi put predmet zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u bilo kojoj državi članici, sistematski se u obliku mase aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule izražava kvantitativna izjava o djelatnoj tvari koja je sol ili hidrat. Svi kasnije odobreni veterinarsko-medicinski proizvodi u državama članicama za istu djelatnu tvar trebaju kvantitativni sastav imati naveden na isti način.

4. Farmaceutski razvoj

Potrebno je osigurati objašnjenje s obzirom na izbor sastava, sastojaka, unutarnjeg pakiranja, mogućeg vanjskog pakiranja ako je to relevantno, namijenjenu ulogu pomoćnih tvari u gotovom proizvodu i metodu proizvodnje gotovog proizvoda. Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o farmaceutskom razvoju. Potrebno je navesti i dotrajalost, uz obrazloženje. Mikrobiološka svojstva (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) te upute za uporabu trebaju biti dokazano primjerene za namijenjenu uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda kako je navedeno u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet.

B. OPIS METODE PROIZVODNJE

Navodi se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili pogona uključenog u proizvodnju i ispitivanje.

Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (d) prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da daje zadovoljavajući pregled naravi korištenih postupaka.

U tu svrhu opis metode proizvodnje uključuje barem:

— naznaku raznih faza proizvodnje, tako da se može procijeniti je li korišteni proces u proizvodnji farmaceutskog oblika mogao dovesti do štetnih promjena u sastojcima,

— u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti gotovog proizvoda,

— stvarnu proizvodnu formulu, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima, količinu pomoćnih tvari, međutim, opisanu u približnim pojmovima u mjeri u kojoj to farmaceutski oblik čini nužnim; potrebno je spomenuti sve tvari koje mogu nestati tijekom proizvodnje; bilo kakva dotrajalost navodi se uz obrazloženje,

— izjavu o fazama proizvodnje u kojima se provodi uzorkovanje radi kontrolnih ispitivanja tijekom procesa i primijenjenim graničnim vrijednostima, ako ostali podaci u dokumentima koji se dostavljaju uz zahtjev pokazuju da su takva ispitivanja nužna radi kontrole kakvoće gotovog proizvoda,

— eksperimentalna ispitivanja za validaciju proizvodnog procesa i ako je to primjereno plan validacije procesa za serije proizvodne razine,

— za sterilne proizvode, ako se za uvjete sterilizacije koriste standardi koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste.

C. KONTROLA ISHODIŠNIH MATERIJALA

1. Opći zahtjevi

Za potrebe ovog stavka, ‚ishodišni materijali’ znači svi sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda i, ako je to nužno, njegova spremnika uključujući zatvarač, kako je navedeno u gornjem odjeljku A točki 1.

Dokumentacija uključuje specifikacije i informacije o ispitivanjima koja se trebaju provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala.

Rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala moraju se navesti u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. Primjena ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji mora se opravdavati dokazom o tome da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće.

Ako Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb za neki ishodišni materijal, djelatnu tvar ili pomoćnu tvar izdaje potvrdu o prikladnosti, ta potvrda sadržava upućivanje na relevantnu monografiju Europske farmakopeje.

Ako se upućuje na potvrdu o prikladnosti, proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva daje jamstva da proizvodni proces od trenutka kada je Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb izdala potvrdu o prikladnosti nije modificiran.

Kako bi se dokazala sukladnost s utvrđenim specifikacijama, prilažu se potvrde o analizi za ishodišne materijale.

1.1 Djelatne tvari

Navodi se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili objekta koji su uključeni u proizvodnju i ispitivanje djelatnih tvari.

Za dobro definiranu djelatnu tvar, proizvođač djelatne tvari ili podnositelj zahtjeva mogu dogovoriti da proizvođač djelatne tvari sljedeće podatke u odvojenom dokumentu dostavi izravno nadležnim tijelima kao glavni spis za djelatnu tvar:

(a) detaljni opis proizvodnog procesa;

(b) opis kontrole kakvoće tijekom proizvodnje;

(c) opis validacije procesa.

U tom slučaju proizvođač međutim podnositelju zahtjeva pruža sve podatke koji bi mu mogli biti nužni za preuzimanje odgovornosti za veterinarsko-medicinski proizvod. Proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva potvrđuje da će osigurati ujednačenost među serijama i da neće modificirati proizvodni proces ili specifikacije bez da o tome obavijesti podnositelja zahtjeva. Dokumenti i podaci koji se prilažu zahtjevu za takvu promjenu podnose se nadležnim tijelima, a ti se dokumenti i podaci dostavljaju i podnositelju zahtjeva ako se odnose na ulogu podnositelja zahtjeva u glavnom spisu za djelatnu tvar.

Dodatno, informacije o metodi proizvodnje, kontroli kakvoće i nečistoćama, kao i dokazi o molekularnoj strukturi dostavljaju se ako potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar nije dostupna:

1. Informacije o proizvodnom procesu uključuju opis proizvodnog procesa djelatne tvari što predstavlja obvezu podnositelja zahtjeva za proizvodnju djelatne tvari. Navode se svi materijali koji su potrebni radi proizvodnje djelatne (djelatnih) tvari, navodeći gdje se u procesu svaki materijal koristi. Dostavljaju se informacije o kakvoći i kontroli tih materijala. Dostavljaju se informacije koje pokazuju da materijali udovoljavaju standardima koji su primjereni za njihovu namijenjenu uporabu.

2. Informacije o kontroli kakvoće sadržavaju ispitivanja (uključujući načela za prihvaćanje) koja se provode pri svakoj kritičnoj fazi, informacije o kakvoći i kontroli međuproizvoda i validaciji procesa i/ili evaluacijske studije, ovisno o slučaju. One sadržavaju i validacijske podatke za analitičke metode koje se primjenjuju na djelatnu tvar, ako je to primjereno.

3. Informacije o nečistoćama sadržavaju informacije o predvidljivim nečistoćama zajedno s razinama i naravi zamijećenih nečistoća. One sadržavaju i informacije o sigurnosti tih nečistoća, ako je to relevantno.

4. Za biotehnološke veterinarsko-medicinske proizvode, dokaz molekularne strukture uključuje shematski aminokiselinski slijed i relativnu molekulsku masu.

1.1.1 Djelatne tvari navedene u farmakopejama

Opće i specifične monografije Europske farmakopeje primjenjive su na sve djelatne tvari koje se u njima pojavljuju.

Za sastojke koji ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom i. U tom se slučaju umjesto opisa analitičkih metoda i postupaka u svakom relevantnom odjeljku navodi odgovarajuće upućivanje na dotičnu farmakopeju.

U slučajevima kada je specifikacija sadržana u monografiji Europske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje neke od država članica nedostatna da bi osigurala kakvoću tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva zatražiti primjerenije specifikacije, uključujući granične vrijednosti za specifične nečistoće s validiranim postupcima ispitivanja.

Nadležna tijela obavješćuju tijela koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. Nositelj odobrenja za stavljanje u promet tijelima te farmakopeje osigurava pojedinosti o navodnoj nedostatnosti i dodatnim primijenjenim specifikacijama.

Ako monografija Europske farmakopeje za neku djelatnu tvar ne postoji i ako je djelatna tvar opisana u farmakopeji neke od država članica, primjenjuje se ta monografija.

Ako djelatna tvar nije opisana niti u Europskoj farmakopeji niti u farmakopeji neke od država članica, može se prihvatiti sukladnost s monografijom farmakopeje treće zemlje ako se dokaže njezina prikladnost; u takvim slučajevima podnositelj zahtjeva podnosi kopiju monografije uz priložen prijevod, ako je to primjereno. Prilažu se podaci koji pokazuju da monografija omogućuje primjerenu kontrolu kakvoće djelatne tvari.

1.1.2 Djelatne tvari koje nisu navedene u farmakopeji

Sastojci koji nisu opisani niti u jednoj farmakopeji opisuju se u obliku monografije pod sljedećim naslovima:

(a) uz naziv sastojka koji ispunjava zahtjeve iz odjeljka A. točke 2. dodaju se svi trgovački ili znanstveni sinonimi;

(b) uz definiciju tvari, određenu na način koji je sličan onome korištenom u Europskoj farmakopeji, prilaže se nužni dokaz pojašnjenja, posebno u pogledu molekularne strukture. Ako se tvari mogu opisati samo prema njihovoj metodi proizvodnje, opis treba biti dostatno detaljan kako bi se karakterizirala tvar koja je i po sastavu i po učinku konstantna;

(c) postupci identifikacije mogu biti opisani u obliku potpunih tehnika kako se koriste za proizvodnju tvari, te u obliku ispitivanja koja se trebaju rutinski provoditi;

(d) ispitivanja čistoće opisuju se u odnosu na svaku pojedinačnu predvidljivu nečistoću, posebno one koje mogu imati štetni učinak te, ako je to nužno, one koje, uzimajući u obzir kombinaciju tvari na koje se zahtjev odnosi, mogu štetno djelovati na stabilnost proizvoda ili iskriviti analitičke nalaze;

(e) opisuju se ispitivanja i granične vrijednosti za kontrolu parametara koji su relevantni za gotovi proizvod, kao što su veličina čestica i sterilnost, a metode se validiraju ako je to relevantno;

(f) u pogledu složenih tvari biljnog i životinjskog podrijetla, potrebno je razlikovati između slučajeva u kojima višestruki farmakološki učinci zahtijevaju kemijsku, fizikalnu ili biološku kontrolu temeljnih komponenti, te slučajeva tvari koje sadržavaju jednu ili više skupina temeljnih sastavnica koje imaju sličnu aktivnost, u odnosu na koje se može prihvatiti sveukupni postupak analize.

Ti podaci pokazuju da je predloženi niz postupaka ispitivanja dostatan za kontrolu kakvoće djelatne tvari iz definiranog izvora.

1.1.3 Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na bioraspoloživost

Sljedeće informacije koje se odnose na djelatne tvari, navedene ili nenavedene u farmakopejama, trebaju biti dostavljene kao dio općeg opisa djelatnih tvari ako bioraspoloživost veterinarsko-medicinskog proizvoda o njima ovisi:

— koeficijenti kristaličnog oblika i topljivosti,

— veličina čestica, prema potrebi nakon pulverizacije,

— stanje hidracije,

— koeficijent raspodjele ulja/vode,

— vrijednosti pK/pH.

Prve tri alineje nisu primjenjive na tvari koje se koriste isključivo kao otopine.

1.2 Pomoćne tvari

Opće i posebne monografije Europske farmakopeje primjenjuju se na sve tvari koje se u njoj pojavljuju.

Pomoćne tvari moraju ispunjavati zahtjeve odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, može se navesti upućivanje na farmakopeju neke od država članica. Ako ne postoji ni takva monografija, može se navesti upućivanje na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati prikladnost te monografije. Zahtjevi monografije prema potrebi se dopunjuju dodatnim ispitivanjima radi kontrole parametara kao što su veličina čestica, sterilnost, rezidualna otapala. Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija. Moraju se poštovati zahtjevi za specifikacije iz odjeljka 1.1.2. točaka od (a) do (e) za djelatnu tvar. Dostavljaju se predložene metode i njihovi dodatni validacijski podaci.

Bojila koja se dodaju veterinarsko-medicinskim proizvodima moraju biti u skladu sa zahtjevima Direktive 78/25/EEZ, osim za određene veterinarsko-medicinske proizvode za lokalnu primjenu, kao što su insekticidni ovratnici i ušne markice, ako je uporaba drugih bojila opravdana.

Bojila trebaju udovoljavati kriterijima čistoće kako su utvrđeni Direktivom Komisije 95/45/EZ (11).

Za nove pomoćne tvari, to jest pomoćne tvari koje se prvi put koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili novim putom primjene, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju i kontrole, s upućivanjima na njihove sigurnosne podatke, kako kliničke, tako i nekliničke.

1.3 Sustavi zatvaranja spremnika

1.3.1 Djelatna tvar

Potrebno je osigurati informacije o sustavu zatvaranja spremnika za djelatnu tvar. Količina obveznih informacija ovisi o fizikalnom stanju (tekućina, krutina) djelatne tvari.

1.3.2 Gotovi proizvod

Potrebno je osigurati informacije o sustavu zatvaranja spremnika za gotovi proizvod. Količina obveznih informacija ovisi o putu primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda i fizikalnom stanju (tekućina, krutina) doze.

Materijali za pakiranje moraju biti u skladu sa zahtjevima odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako takva monografija ne postoji, može se navesti upućivanje na farmakopeju neke od država članica. Ako ne postoji ni takva monografija, može se navesti upućivanje na farmakopeju treće zemlje. U tom slučaju potrebno je dokazati prikladnosti te monografije.

Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija za materijal za pakiranje.

Prilažu se znanstveni podaci o izboru i prikladnosti materijala za pakiranje.

Za nove materijale za pakiranje u doticaju s proizvodom, potrebno je priložiti informacije o njihovom sastavu, proizvodnji i sigurnosti.

Za svaku napravu za doziranje ili primjenu koja se nalazi uz veterinarsko-medicinski proizvod prilažu se specifikacije i, ako je to primjereno, podaci o svojstvima.

1.4 Tvari biološkog podrijetla

Ako se za proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda koriste ishodišni materijali poput mikroorganizama, tkiva bilo biljnog bilo životinjskog podrijetla, stanica ili tekućina (uključujući krv) ljudskog ili životinjskog podrijetla ili biotehnološke stanice, potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo i povijest ishodišnih materijala.

Opis ishodišnog materijala uključuje proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja/inaktivacije s njihovom validacijom i sve kontrolne postupke u procesu koji su osmišljeni za osiguravanje kakvoće, neškodljivosti i ujednačenosti među serijama gotovog proizvoda.

Ako se koriste stanične banke, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena na razini pasaže koja se koristi za proizvodnju i iznad te razine.

Cijepni sojevi, stanične banke i skupni uzorci seruma te, kadgod je to moguće, ishodišni materijali iz kojih potječu, trebaju se ispitati na nepoželjne agense.

Ako se koristi ishodišni materijal životinjskog ili ljudskog podrijetla, opisuju se mjere koje se koriste za očuvanje nezaraženosti potencijalnim uzročnicima bolesti.

Ako je neizbježna zastupljenost potencijalno patogenih nepoželjnih agensa, materijal se treba koristiti samo kada daljnja obrada osigurava njihovu eliminaciju i/ili inaktivaciju, i to se validira.

Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da su cijepni sojevi, stanični sojevi, serije seruma i ostali materijali životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE u skladu s Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda (12), kao i s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Kako bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb uz upućivanje na relevantnu monografiju Europske farmakopeje.

D. KONTROLNA ISPITIVANJA KOJA SE PROVODE U PRIJELAZNIM FAZAMA PROIZVODNOG PROCESA

Dokumentacija uključuje podatke koji se odnose na kontrolna ispitivanja proizvoda koja se mogu provoditi u prijelaznoj fazi proizvodnog procesa, u svrhu osiguravanja dosljednosti tehničkih svojstava i proizvodnog procesa.

Ta su ispitivanja ključna za provjeru sukladnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda s formulom kada, iznimno, podnositelj zahtjeva predlaže analitičku metodu za ispitivanje gotovog proizvoda koja ne uključuje analizu svih djelatnih tvari (ili svih komponenti pomoćne tvari podložnih istim zahtjevima kao i djelatne tvari).

Isto se primjenjuje ako kontrola kakvoće gotovog proizvoda ovisi o kontrolnim ispitivanjima tijekom procesa, posebno ako se tvar ključno definira njezinom metodom proizvodnje.

Ako se međuproizvod može pohraniti prije daljnje prerade ili primarnog sakupljanja, potrebno je na temelju podataka koji proizlaze iz ispitivanja stabilnosti definirati rok valjanosti za međuproizvod.

E. ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA

Za kontrolu gotovog proizvoda, serija gotovog proizvoda sadržava sve jedinice farmaceutskog oblika koje su sastavljene od iste inicijalne količine materijala i podvrgnute istim serijama proizvodnih i/ili sterilizacijskih operacija ili, u slučaju neprekinutog proizvodnog procesa, svih jedinica proizvedenih u danom razdoblju.

U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode rutinski na svakoj seriji gotovog proizvoda. Navodi se učestalost ispitivanja koja se ne provode rutinski. Navode se granične vrijednosti za puštanje u promet.

Dokumentacija uključuje podatke koji se odnose na kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda pri puštanju u promet. Oni se podnose u skladu sa sljedećim zahtjevima.

Na sve proizvode koji su u njima definirani primjenjuju se odredbe relevantnih monografija i općih poglavlja Europske farmakopeje ili, ako to nije moguće, farmakopeje neke od država članica.

Kako bi se opravdala primjena postupaka ispitivanja i graničnih vrijednosti koji su drukčiji od onih navedenih u relevantnim monografijama i općim poglavljima Europske farmakopeje ili, u njihovu nedostatku, u farmakopeji neke od država članica, mora se dostaviti dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće propisane u toj farmakopeji za taj farmaceutski oblik.

1. Opća svojstva gotovog proizvoda

Određena ispitivanja općih svojstava proizvoda uvijek se uključuju u ispitivanje gotovog proizvoda. Ta se ispitivanja, kadgod je to primjenjivo, odnose na kontrolu prosječnih masa i maksimalnih odstupanja od mehaničkih, fizikalnih ili mikrobioloških pretraga, organoleptičkih svojstava, fizikalnih svojstava poput gustoće, pH, indeksa refrakcije. Za svako od tih svojstava, podnositelj u svakom pojedinačnom slučaju navodi standarde i granice tolerancije.

Uvjeti ispitivanja, ako je to primjereno, korištena oprema/aparat, kao i standardi, trebaju biti opisani do pojedinosti kadgod nisu navedeni u Europskoj farmakopeji ili farmakopeji neke od država članica; isto se primjenjuje u slučajevima u kojima postupci propisani takvim farmakopejama nisu primjenjivi.

Nadalje, kruti farmaceutski oblici koji se daju oralnim putem, podvrgavaju se ispitivanjima in vitro za određivanje stopa oslobađanja i topljenja djelatne tvari ili djelatnih tvari, osim ako se opravda neki drugi postupak. Ta se ispitivanja provode kada je način primjene drukčiji ako nadležna tijela dotične države članice to smatraju nužnim.

2. Identifikacija i analiza djelatnih tvari

Identifikacija i analiza djelatnih tvari provodi se ili na reprezentativnom uzorku iz proizvodne serije ili na određenom broju doznih jedinica koje se analiziraju pojedinačno.

Ako za to postoji primjereno opravdanje, maksimalno prihvatljivo odstupanje u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu ne premašuje ± 5 % u vrijeme proizvodnje.

Na temelju ispitivanja stabilnosti, proizvođač predlaže i opravdava maksimalne prihvatljive granice odstupanja u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu do kraja predloženog roka valjanosti.

U određenim slučajevima posebno složenih mješavina, ako analiza djelatnih tvari koje su veoma brojne ili zastupljene u vrlo niskim količinama zahtijeva temeljitu istragu koju je teško provesti u odnosu na svaku proizvodnu seriju, analiza jedne ili više djelatnih tvari u gotovom proizvodu može se propustiti, pod izričitim uvjetom da se takve analize obavljaju u prijelaznim fazama proizvodnog procesa. Ta pojednostavljena tehnika ne može se proširiti na karakterizaciju dotičnih tvari. Ona se dopunjuje postupkom kvantitativne evaluacije, omogućujući nadležnom tijelu da provjeri udovoljavanje proizvoda njegovoj specifikaciji, nakon njegova stavljanja u promet.

Biološka analiza in vivo ili in vitro obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne mogu osigurati primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, kadgod je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize omogućavajući izračun granica pouzdanosti. Ako se ta ispitivanja ne mogu provesti na gotovom proizvodu, mogu se provesti u prijelaznoj fazi, što je kasnije moguće u proizvodnom procesu.

Ako tijekom proizvodnje gotovog proizvoda dođe do njegovog raspadanja (degradacije), navode se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje.

Ako podaci navedeni u odjeljku B pokažu da je pri proizvodnji proizvoda upotrijebljena dostatna dotrajalost djelatne tvari ili ako podaci o stabilnosti pokažu da analiza djelatne tvari pada pri pohrani, opis kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda uključuje, ako je to primjereno, kemijsku i, ako je to nužno, toksikološko-farmakološku pretragu promjena kojima je ta tvar podvrgnuta te eventualno karakterizaciju i/ili analizu degradacijskih produkata.

3. Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari

Identifikacijska ispitivanja te ispitivanja gornjih i donjih graničnih vrijednosti obvezna su za svaki pojedinačni antimikrobni konzervans i za svaku pomoćnu tvar koja je podložna utjecanju na bioraspoloživost djelatne tvari, osim ako se bioraspoloživost jamči drugim primjerenim ispitivanjima. Identifikacijska ispitivanja i ispitivanja gornjih graničnih vrijednosti obvezna su za sve antioksidanse i sve pomoćne tvari s mogućim štetnim djelovanjem na fiziološke funkcije, dok je za antioksidanse uključeno i ispitivanje donjih graničnih vrijednosti u vrijeme puštanja u promet.

4. Ispitivanja neškodljivosti

Osim toksikološko-farmakoloških ispitivanja podnesenih sa zahtjevom za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet, podaci o ispitivanjima neškodljivosti, poput sterilnosti i bakterijskih endotoksina, uključuju se u analitičke podatke kadgod takva ispitivanja moraju biti rutinski poduzeta kako bi se provjerila kakvoća proizvoda.

F. ISPITIVANJE STABILNOSTI

1. Djelatne tvari

Potrebno je utvrditi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjete pohrane za djelatnu tvar osim u slučaju kada je djelatna tvar podložna monografiji Europske farmakopeje i proizvođač gotovog proizvoda u potpunosti ponovno ispituje djelatnu tvar neposredno prije njezine uporabe u proizvodnji gotovog proizvoda.

Podaci o stabilnosti dostavljaju se u potporu utvrđenih razdoblja za ponovno ispitivanje i uvjeta pohrane. Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima. Osigurava se i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.

Međutim, ako je dostupna potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojoj se navodi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjete pohrane, nisu obvezni podaci o stabilnosti za djelatnu tvar iz tog izvora.

2. Gotovi proizvod

Potrebno je predati opis istraživanja kojima se određuje rok valjanosti, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju roka valjanosti koje predlaže podnositelj zahtjeva.

Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima.

Ako gotov proizvod zahtijeva otapanje u tekućini ili razrjeđivanje prije primjene, potrebno je navesti pojedinosti u pogledu predloženog roka valjanosti i specifikaciju za otopljeni/razrijeđeni proizvod, uz relevantne podatke o stabilnosti.

U slučaju spremnika s višestrukim dozama prema potrebi se dostavljaju podaci o stabilnosti kako bi se opravdao rok valjanosti proizvoda nakon otvaranja te se definiraju specifikacije za tijek uporabe.

Ako postoji mogućnost da uz gotovi proizvod nastanu degradacijski produkti, podnositelj zahtjeva o tome podnosi izjavu i navodi identifikacijski postupak i postupke ispitivanja.

Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti i prema potrebi rok valjanosti nakon otvaranja pod preporučenim uvjetima pohrane i specifikacije gotovog proizvoda pri isteku roka valjanosti te prema potrebi rok valjanosti nakon otvaranja gotovog proizvoda pod preporučenim uvjetima pohrane.

Navodi se maksimalna prihvatljiva razina pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata na kraju roka valjanosti.

Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između proizvoda i spremnika, kadgod se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kada se radi o injekcijskim pripravcima.

Osigurava se i opis održavanja stabilnosti sa sažetkom protokola.

G. OSTALE INFORMACIJE

Informacije koje se odnose na kakvoću veterinarsko-medicinskog proizvoda, a koji nisu obuhvaćeni prethodnim odjeljcima mogu se uključiti u dokumentaciju.

Za ljekovite premikse (proizvode namijenjene za dodavanje u ljekovitu hranu za životinje) daju se informacije o udjelu, uputama za umješavanje, homogenosti unutar hrane za životinje, podudarnosti/prikladnosti za hranu za životinje, stabilnost unutar hrane za životinje i predloženom roku valjanosti unutar hrane za životinje. Potrebno je predati i specifikaciju za ljekovitu hranu za životinje, proizvedenu uporabom tih premiksa u skladu s preporučenim uputama za uporabu.

DIO 3.

Ispitivanja neškodljivosti I ispitivanja na rezidue

Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju članka 12. stavka 3. točke (j) druge i četvrte alineje podnose se u skladu sa zahtjevima navedenima u nastavku.

A. ISPITIVANJA NEŠKODLJIVOSTI

Poglavlje I.

Provedba ispitivanja

Sigurnosna dokumentacija treba prikazivati:

(a) potencijalnu toksičnost veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo koje opasne ili nepoželjne učinke koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na životinjama; oni se trebaju procijeniti u odnosu na ozbiljnost patološkog stanja;

(b) za ljude potencijalno štetne učinke rezidua veterinarsko-medicinskog proizvoda ili tvari u prehrambenim proizvodima dobivene od tretiranih životinja, te koje poteškoće te rezidue mogu stvoriti tijekom industrijske prerade prehrambenih proizvoda;

(c) potencijalne rizike koji mogu potjecati od izlaganja ljudskih bića veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;

(d) potencijalne rizike za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda;

Svi su nalazi pouzdani i općenito valjani. Kadgod je to primjereno, koriste se matematičke i statističke tehnike za osmišljavanje eksperimentalnih metoda i za procjenu (evaluaciju) nalaza. Uz to, potrebno je osigurati informacije koje se odnose na terapeutski potencijal proizvoda te o opasnostima koje su povezane s njegovom uporabom.

U nekim slučajevima može biti neophodno ispitati metabolite izvornog spoja ako oni predstavljaju problematične rezidue.

Pomoćna tvar koja se prvi put upotrebljava u farmaceutskom području tretira se kao djelatna tvar.

1. Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari

— međunarodni nezaštićeni naziv (INN),

— naziv u skladu s Međunarodnom unijom za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC),

— registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS),

— terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija,

— sinonimi i kratice,

— strukturna formula,

— molekularna formula,

— molekularna težina,

— stupanj nečistoće,

— kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća,

— opis fizikalnih svojstava,

— talište,

— vrelište,

— pritisak pare,

— topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature,

— gustoća,

— refrakcijski, rotacijski itd. spektar,

— formulacija proizvoda.

2. Farmakologija

Farmakološka ispitivanja od ključne su važnosti za razjašnjavanje mehanizama na temelju kojih veterinarsko-medicinski proizvod postiže svoj ljekoviti učinak i stoga se farmakološka ispitivanja provedena na eksperimentalnim i ciljnim životinjskim vrstama uključuju u dio 4.

Međutim, farmakološka ispitivanja mogu pomoći u razumijevanju toksikoloških pojava. Nadalje, ako veterinarsko-medicinski proizvod ima farmakološko djelovanje bez toksičnog odgovora ili pri dozama koje su manje od onih kod kojih se pojavljuje toksičnosti, to se farmakološko djelovanje uzima u obzir tijekom ocjene neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Stoga prije sigurnosne dokumentacije trebaju biti dostavljeni detalji farmakoloških istraživanja koja su provedena na laboratorijskim životinjama, uz sve relevantne informacije koje su zapažene tijekom kliničkih ispitivanja u ciljnoj životinji.

2.1 Farmakodinamika

Potrebno je dostaviti informacije o mehanizmu djelovanja djelatnih tvari, zajedno s informacijama o primarnom i sekundarnom farmakodinamičkom učinku kako bi se bolje razumjeli štetni učinci u životinjskim ispitivanjima.

2.2 Farmakokinetika

Prilažu se podaci o sudbini djelatne tvari i njezinih metabolita u vrstama koje su korištene za toksikološka ispitivanja, a oni trebaju obuhvaćati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanja (ADME). Podaci se odnose na otkrivene vrijednosti za dozu/učinak u farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima, kako bi se odredila primjerena izloženost. Usporedba s farmakokinetičkim podacima dobivenim u ispitivanjima na ciljnim vrstama, dio 4. poglavlje I. odjeljak A.2. uključuje se u dio 4. radi određivanja važnosti dobivenih rezultata u toksikološkim ispitivanjima za toksičnost kod ciljnih vrsta.

3. Toksikologija

Dokumentacija o toksikologiji slijedi smjernice koje je Agencija objavila o općem pristupu ispitivanju i smjernicama za pojedina ispitivanja. Te smjernice uključuju:

1. osnovna ispitivanja koja su obvezna za sve nove veterinarsko-medicinske proizvode za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane kako bi se procijenila sigurnost svih rezidua zastupljenih u hrani za prehranu ljudi;

2. dodatna ispitivanja koja mogu biti obvezna ovisno o specifičnim toksikološkim problemima, kao što su problemi povezani sa strukturom, razredom i načinom djelovanja djelatnih tvari;

3. posebna ispitivanja koja mogu pomoći u interpretaciji podataka dobivenih osnovnim ili dodatnim ispitivanjima.

Ispitivanja se obavljaju na djelatnim tvarima, a ne na formuliranom proizvodu. Ako su obvezna ispitivanja formuliranog proizvoda, to je navedeno u nastavku teksta.

3.1 Toksičnost jednokratne doze

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze mogu se koristiti za predviđanje:

— mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljnoj vrsti,

— mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima,

— doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ispitivanjima ponovljenih doza.

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze trebala bi otkriti akutne toksične učinke tvari i razdoblje za njihovu pojavu i povlačenje.

Ispitivanja koja se trebaju provesti odabiru se u svrhu osiguravanja informacija o sigurnosti potrošača, npr. ako se predviđa značajno izlaganje udisanjem ili kožnim doticajem korisnika veterinarsko-medicinskog proizvoda, potrebno je proučiti te putove izlaganja.

3.2 Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza imaju za cilj otkriti fiziološke i/ili patološke promjene do kojih dolazi nakon ponovljene primjene djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari koje su predmet ispitivanja te utvrditi povezanost između tih promjena i doziranja.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih isključivo za uporabu na životinjama koje se ne koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u pravilu je dostatno na jednoj vrsti pokusne životinje. Umjesto tog ispitivanja može se provesti ispitivanje koje se provodi na ciljnoj životinji. Učestalost i put primjene te trajanje ispitivanja odabiru se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu. Istraživač navodi svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabrane doze.

U slučaju tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za uporabu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje toksičnosti ponovljene doze (90 dana) provodi se na jednoj vrsti glodavaca i na jednoj vrsti neglodavaca radi identificiranja ciljnih organa i krajnjih toksikoloških točaka, te za identifikaciju primjerenih vrsta i razina doza koje se trebaju koristiti u ispitivanjima kronične toksičnosti, ako je to primjereno.

Istraživač navodi svoje razloge za odabir vrste, uzimajući u obzir dostupne spoznaje o metabolizmu proizvoda kod životinja i kod ljudi. Ispitna tvar primjenjuje se oralno. Istraživač jasno navodi i obrazlaže svoj izbor metode i učestalosti primjene te trajanje ispitivanja.

Uobičajeno je odabrati najvišu dozu kako bi se pokazali štetni učinci. Kod najniže doze ne bi se smjeli javiti nikakvi znakovi toksičnosti.

Procjena toksičnih učinaka temelji se na promatranju ponašanja, rasta, hematologije i fizioloških ispitivanja, posebno onih koji se odnose na organe za izlučivanje, kao i na izvješću autopsije i priloženim histološkim podacima. Izbor i raspon svake skupine ispitivanja ovisi o životinjskoj vrsti koja se koristi i stupnju znanstvenih spoznaja u dano vrijeme.

U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, ispitivač može prikladno modificirati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, osim ako su pretrage toksičnosti pokazale pojačavanje učinka ili nove toksične učinke, te za takve modifikacije podnosi obrazloženja.

3.3 Tolerancija kod ciljnih vrsta

Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom ispitivanja, obično s konačnom formulacijom, u ciljnoj životinjskoj vrsti u skladu sa zahtjevima dijela 4. poglavlja I. odjeljka B. Potrebno je navesti ispitivanja, doze kod kojih se javila netolerancija te vrste i pasmine životinja na koje se to odnosi. Potrebno je dostaviti i detaljne podatke o neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. se uključuju potpuna izvješća o tim ispitivanjima.

3.4 Reproduktivna toksičnost, uključujući razvojnu toksičnost

3.4.1 Ispitivanje učinaka na reprodukciju

Svrha tog ispitivanja jest identificirati moguća oštećenja muške ili ženske reproduktivne funkcije ili štetne učinke na potomstvo koja proistječu iz primjene veterinarsko-medicinskih proizvoda ili tvari koje se istražuju.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, ispitivanje učinaka na reprodukciju provodi se u obliku višegeneracijskog reproduktivnog ispitivanja, osmišljenog radi otkrivanja utjecaja na reprodukciju sisavaca. Ispituje se utjecaj na mušku ili žensku plodnost, parenje, začeće, implantaciju oplođene stanice, sposobnost održavanja graviditeta do termina, rađanje, laktaciju, preživljavanje, rast i razvoj potomstva od rođenja do odbijanja od sise, spolne zrelosti i kasnije reproduktivne funkcije potomstva kao odraslih životinja. Koriste se barem tri razine doze. Najveću dozu potrebno je odrediti tako da štetni učinci budu uočeni. Kod najniže doze ne bi se smjeli javiti nikakvi znakovi toksičnosti.

3.4.2 Ispitivanje razvojne toksičnosti

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji su namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, provode se ispitivanja razvojne toksičnosti. Te pretrage osmišljene su kako bi otkrile bilo koje štetne učinke na gravidnu ženku i razvoj zametka i ploda nakon izlaganja ženke preparatu, od implantacije oplođene stanice kroz gestaciju do dana prije predviđenog termina poroda. Takvi štetni učinci uključuju pojačanu toksičnost u odnosu na onu koja je zapažena u negravidnih ženki, smrt zametka ili ploda, promijenjeni rast ploda te strukturne promjene na plodu. Obvezno je ispitivanje razvojne toksičnosti na štakoru. Ovisno o rezultatima, moglo bi se dogoditi da se mora provesti ispitivanje na drugoj vrsti, u skladu s uspostavljenim smjernicama.

U slučaju farmakološki djelatnih tvari ili veterinarsko-medicinskih proizvoda koji nisu namijenjeni uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, provodi se ispitivanje razvojne toksičnosti na barem jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta, ako je proizvod namijenjen za uporabu na ženkama koje bi se mogle koristiti za rasplod. Međutim, ako bi uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda rezultirala značajnom izlaganju korisnika, potrebno je provesti standardna ispitivanja razvojne toksičnosti.

3.5 Genotoksičnost

Provode se ispitivanja genotoksičnog potencijala kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica. Moraju se ispitati genotoksična svojstva svake tvari koja se prvi put koristi u veterinarsko-medicinskom proizvodu.

U pravilu se na djelatnim tvarima provodi standardni niz genotoksičnih ispitivanja in vitro i in vivo u skladu s uspostavljenim smjernicama. U nekim slučajevima može biti nužno ispitati jedan ili više metabolita koji se pojavljuju kao rezidue u prehrambenim proizvodima.

3.6 Karcinogenost

Odluka o tome je li obvezno ispitivanje karcinogenosti ovisi o rezultatima ispitivanja genotoksičnosti, odnosa strukture-aktivnosti i rezultata ispitivanja sistemske toksičnosti koji bi mogli biti relevantni za neoplastične lezije u dugoročnijim ispitivanjima.

Potrebno je razmotriti sve poznate mehanizme toksičnosti kod pojedinih vrsta i sve razlike u metabolizmu između vrsta korištenih u ispitivanju, ciljnih životinjskih vrsta i čovjeka.

Ako su obvezna ispitivanja karcinogenosti, u pravilu je nužno dvogodišnje ispitivanje na štakorima i 18-mjesečno ispitivanje na miševima. Uz primjereno znanstveno obrazloženje ispitivanja karcinogenosti mogu se provoditi na jednoj vrsti glodavaca, po mogućnosti na štakorima.

3.7 Izuzeća

Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, kod ciljne se životinjske vrste istražuje sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i ispitivanja karcinogenosti, osim:

— ako se u predviđenim i propisanim uvjetima uporabe očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno,

— ako se u predviđenim i propisanim uvjetima uporabe očekuje da korisnik veterinarsko-medicinskom proizvodu bude izložen na način koji nije putem kože, ili

— ako djelatna tvar ili metaboliti mogu ući u prehrambeni proizvod dobiven od liječene životinje.

4. Ostali zahtjevi

4.1 Posebna ispitivanja

Za posebne skupine tvari ili ako učinci koji su zamijećeni tijekom ispitivanja ponovljene doze u životinja uključuju promjene koje su indikativne za npr. imunotoksičnost, neurotoksičnost ili endokrinu disfunkciju, moraju se provesti daljnja ispitivanja, npr. ispitivanja senzibilizacije ili ispitivanja odgođene neurotoksičnosti. Ovisno o prirodi proizvoda, može biti nužno provesti dodatna ispitivanja kako bi se ocijenio osnovni mehanizam toksičnog učinka ili potencijal iritacije. Takva se ispitivanja obično provode s konačnom formulacijom.

Prilikom osmišljavanja takvih ispitivanja i ocjene njihovih rezultata u obzir se uzimaju stupanj znanstvenih spoznaja i utvrđene smjernice.

4.2 Mikrobiološke značajke rezidua

4.2.1 Potencijalni učinak na crijevnu floru ljudi

Potencijalni mikrobiološki rizik koji rezidue antimikrobnih spojeva predstavljaju za crijevnu floru ljudi istražuje se u skladu s utvrđenim smjernicama.

4.2.2 Potencijalni učinak na mikroorganizme koji se koriste za industrijsku preradu hrane

U određenim slučajevima može biti nužno provesti ispitivanja kako bi se utvrdilo mogu li mikrobiološki djelatne rezidue imati utjecaj na tehnološke procese u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda.

4.3 Opažanja kod ljudi

Potrebno je navesti informacije koje pokazuju koriste li se farmakološki djelatne tvari veterinarsko-medicinskog proizvoda kao lijekovi za humanu primjenu; ako je to slučaj, potrebno je prikupiti sve učinke koji su do tada opaženi kod ljudi (uključujući nuspojave) i njihove uzroke, u mjeri u kojoj bi mogli biti važni za procjenu neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući prema potrebi rezultate objavljenih ispitivanja; ako se sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda sami ne koriste ili se više ne koriste kao lijekovi za humanu primjenu, za to je potrebno navesti obrazloženje.

4.4 Razvoj rezistencije

Za veterinarsko-medicinske proizvode nužno je navesti podatke o potencijalnoj pojavi rezistentnih bakterija koje bi mogle utjecati na zdravlje ljudi. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja takve rezistencije. Ako je potrebno, predlažu se mjere za ograničavanje razvoja rezistencije uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Rezistencija relevantna za kliničku uporabu proizvoda rješava se u skladu s dijelom 4. Prema potrebi se navodi upućivanje na podatke iz dijela 4.

5. Sigurnost korisnika

Ovaj odjeljak sadržava analizu učinaka utvrđenih u prethodnim odjeljcima i povezuje ih s vrstom i opsegom ljudskog izlaganja tom proizvodu radi sastavljanja odgovarajućih upozorenja za korisnike i pripreme ostalih mjera za upravljanje rizicima.

6. Procjena rizika za okoliš

6.1 Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji ne sadržavaju genetski modificirane organizme niti se od njih sastoje

Procjena rizika za okoliš provodi se radi procjene mogućih štetnih učinaka koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati za okoliš te radi utvrđivanja rizika od takvih učinaka. U procjeni se navode i sve mjere opreza koje mogu biti potrebne za smanjenje tog rizika.

Ta se procjena obično provodi u dvije faze. Prva faza procjene obvezna je u svim slučajevima. Pojedinosti o procjeni pružaju se u skladu s prihvaćenim smjernicama. U njoj se navodi potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog sa svakim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:

— ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe;

— način primjene proizvoda, a posebno opseg u kojem bi proizvod mogao izravno ući u ekosustave,

— moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u tim izlučevinama;

— zbrinjavanje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugog otpada.

U drugoj se fazi u skladu s utvrđenim smjernicama provode daljnja specifična istraživanja o zadržavanju proizvoda i njegovim učincima na pojedine ekosustave. U obzir se uzima opseg izlaganja okoliša proizvodu te dostupne informacije o fizikalnim/kemijskim, farmakološkim i/ili toksikološkim svojstvima dotičnih tvari, uključujući metabolite u slučaju utvrđenog rizika, koje su prikupljene tijekom ostalih ispitivanja provedenih u skladu s ovom Direktivom.

6.2 Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje

U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje uz zahtjev se također moraju priložiti dokumenti koji su obvezni na temelju članka 2. i dijela C. Direktive 2001/18/EZ.

Poglavlje II.

Izgled podataka I dokumenata

Dokumentacija o ispitivanjima neškodljivosti uključuje sljedeće:

— kazalo svih ispitivanja uključenih u dokumentaciju,

— izjavu koja potvrđuje da su uključeni svi podaci koji su u trenutku podnošenja zahtjeva bili poznati podnositelju zahtjeva, bili oni povoljni ili nepovoljni,

— opravdanje za neuključivanje određene vrste ispitivanja,

— objašnjenje za uključivanje neke druge vrste ispitivanja,

— analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje, koje prethodi ispitivanjima provedenima u skladu s dobrom laboratorijskom praksom utvrđenom u Direktivi 2004/10/EZ, može donijeti sveukupnoj procjeni rizika.

Svako izvješće o ispitivanju uključuje:

— presliku plana ispitivanja (protokola),

— izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo,

— opis korištenih metoda, aparata i materijala,

— opis i obrazloženje sustava ispitivanja,

— opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o interpretaciji njihova autora,

— statističku analizu rezultata, ako je primjereno,

— analizu rezultata s napomenom o razinama doza sa zamijećenim učincima i bez zamijećenih učinaka te o eventualnim neuobičajenim rezultatima,

— detaljan opis i temeljitu analizu rezultata ispitivanja o profilu neškodljivosti djelatne tvari te njezine važnosti za ocjenu potencijalnih rizika koje rezidue mogu predstavljati za ljudsko zdravlje.

B. ISPITIVANJE NA REZIDUE

Poglavlje I.

Provedba ispitivanja

1. Uvod

Za potrebe ovog Priloga primjenjuju se definicije iz Uredbe Vijeća (EEZ) br. 2377/90 (13).

Svrha proučavanja deplecije rezidua iz jestivog tkiva ili jaja, mlijeka i meda dobivenih iz liječenih životinja odrediti je pod kojim uvjetima i u kojem opsegu rezidue mogu opstati u prehrambenim proizvodima proizvedenima od tih životinja. Nadalje, na temelju ispitivanja mora biti moguće odrediti razdoblje karencije.

U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, u dokumentaciji o reziduama navodi se:

1. do koje mjere te koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu dobivenima od takvih životinja;

2. da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja ili poteškoća u industrijskoj preradi prehrambenih proizvoda;

3. da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije.

2. Metabolizam i kinetika rezidua

2.1 Farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje)

Obvezno je podnošenje sažetka farmakokinetičkih podataka s upućivanjima na farmakokinetička ispitivanja na ciljnim vrstama koja se podnose u skladu s dijelom 4. Potpuno izvješće o ispitivanju nije potrebno podnositi.

Svrha farmakokinetičkih ispitivanja koja se odnose na rezidue veterinarsko-medicinskih proizvoda procijeniti je apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje proizvoda u ciljnoj vrsti.

Konačan proizvod ili formulacija čija su svojstva u pogledu bioraspoloživosti usporediva sa svojstvima konačnog proizvoda primjenjuju se na ciljnoj životinjskoj vrsti u najvišoj preporučenoj dozi.

Opseg apsorpcije veterinarsko-medicinskog proizvoda potrebno je u potpunosti opisati uzimajući u obzir način primjene. Ako se dokaže da je sustavna apsorpcija proizvoda za vanjsku primjenu zanemariva, nisu potrebna daljnja ispitivanja na rezidue.

Potrebno je opisati distribuciju veterinarsko-medicinskog proizvoda u ciljnoj životinji; treba razmotriti mogućnost vezivanja na proteine plazme ili prelazak u mlijeko ili jaja te nakupljanje lipofilnih tvari.

Potrebno je opisati puteve izlučivanja proizvoda iz ciljne životinje. Glavni metaboliti moraju se identificirati i opisati.

2.2 Deplecija rezidua

Svrha tih ispitivanja, kojima se mjeri stopa deplecije rezidua u ciljnu životinju nakon zadnje primjene proizvoda, omogućiti je određivanje razdoblja karencije.

Količina prisutnih rezidua utvrđuje se validiranim analitičkim metodama i to dovoljan broj puta nakon što je ispitna životinja primila konačnu dozu veterinarsko-medicinskog proizvoda; navode se tehnički postupci te pouzdanost i osjetljivost korištenih metoda.

3. Analitička metoda za rezidue

Potrebno je detaljno opisati analitičke metode korištene u ispitivanjima o depleciji i postupak njihove validacije.

Opisuju se sljedeća svojstva:

— specifičnost,

— točnost,

— preciznost,

— granica detekcije,

— granica kvantifikacije,

— praktičnost i primjenjivost pod uobičajenim laboratorijskim uvjetima,

— osjetljivost na interferencije,

— stabilnost pronađenih rezidua.

Prikladnost predložene analitičke metode ocjenjuje se u svjetlu znanstvenih i tehničkih saznanja dostupnih u vrijeme podnošenja zahtjeva.

Analitička metoda predstavlja se u međunarodno dogovorenom formatu.

Poglavlje II.

Izgled podataka I dokumenata

1. Identifikacija proizvoda

Mora se provesti identifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda odnosno veterinarsko-medicinskih proizvoda korištenih u ispitivanju, uključujući:

— sastav,

— rezultate fizikalnih i kemijskih ispitivanja (potencija i čistoća) za odgovarajuću seriju ili serije,

— identifikaciju serije,

— odnos prema konačnom proizvodu,

— specifičnu aktivnost i radioaktivnu čistoću označenih tvari,

— poziciju označenih atoma u molekuli.

Dokumentacija o ispitivanju na rezidue uključuje:

— kazalo svih ispitivanja uključenih u dokumentaciju,

— izjavu koja potvrđuje da su uključeni svi podaci koji su u trenutku podnošenja zahtjeva bili poznati podnositelju zahtjeva, bili oni povoljni ili nepovoljni,

— opravdanje za neuključivanje određene vrste ispitivanja,

— objašnjenje za uključivanje neke druge vrste ispitivanja,

— analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje koje prethodi primjeni dobre laboratorijske prakse može donijeti sveukupnoj procjeni rizika,

— prijedlog razdoblja karencije.

Svako izvješće o ispitivanju uključuje:

— presliku plana ispitivanja (protokola),

— izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo,

— opis korištenih metoda, aparata i materijala,

— opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o interpretaciji njihova autora,

— statističku analizu rezultata, ako je to primjenjivo,

— analizu rezultata,

— objektivnu analizu dobivenih rezultata te prijedloge za razdoblja karencije koja su nužna kako bi osiguralo da u prehrambenim proizvodima dobivenima od liječenih životinja nema rezidua koje bi mogle biti opasne za potrošače.

DIO 4.

Pretklinička I klinička ispitivanja

Podaci i dokumenti koje se prilažu zahtjevima za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (j) trećom alinejom podnose se u skladu s niže navedenim zahtjevima.

Poglavlje I.

Pretklinički zahtjevi

Pretklinička ispitivanja nužna su kako bi se ustanovilo farmakološko djelovanje i tolerancija na proizvod.

A. FARMAKOLOGIJA

A.1. Farmakodinamika

Potrebno je opisati farmakodinamičke učinke djelatnih tvari sadržanih u veterinarsko-medicinskom proizvodu.

Prvo je potrebno primjereno opisati mehanizam djelovanja i farmakološke učinke na kojima se temelji ustaljena preporučena primjena. Rezultati se izražavaju kvantitativno (uporabom primjerice krivulja učinka ovisno o dozi, krivulja učinka tijekom vremena itd.) te, kadgod je to moguće, u usporedbi s tvari čije je djelovanje dobro poznato. Ako se navodi da djelatna tvar ima veću djelotvornost, razlika se mora dokazati i biti statistički značajna.

Zatim se mora dati sveukupna farmakološka procjena djelatne tvari uz posebno navođenje mogućih sekundarnih farmakoloških učinaka. Općenito je potrebno proučiti učinke na glavne tjelesne funkcije.

Istražuje se svaki učinak drugih svojstava proizvoda (poput puta primjene ili formulacije) na farmakološku aktivnost djelatne tvari.

Istraživanja su učestalija ako se preporučena doza približava dozi koja bi mogla dovesti do nuspojava.

Eksperimentalne tehnike, osim ako se radi o standardnim postupcima, moraju biti opisane dovoljno detaljno da bi se mogle ponoviti, a istraživač mora dokazati njihovu valjanost. Rezultati pokusa navode se jasno, a za određene vrste ispitivanja navodi se i njihov statistički značaj.

Mora se istražiti i svaka kvantitativna promjena učinaka koja je rezultat ponovljene primjene tvari, osim ako su navedeni dobri protuargumenti.

Fiksne kombinacije mogu se predlagati ili na farmakološkoj osnovi ili zbog kliničkih indikacija. U prvom se slučaju farmakodinamičkim i/ili farmakokinetičkim ispitivanjima dokazuju međudjelovanja koja bi tu kombinaciju mogla učiniti vrijednom za kliničku uporabu. U drugom slučaju, ako klinički pokusi trebaju pružiti znanstveno opravdanje za tu kombinaciju proizvoda, istraživanjem se utvrđuje mogu li se očekivani učinci te kombinacije dokazati kod životinja i u najmanju se ruku provjerava ozbiljnost eventualnih nuspojava. Ako kombinacija sadržava novu djelatnu tvar, ta se nova djelatna tvar prethodno mora detaljno proučiti.

4.2 Razvoj rezistencije

Ako je to relevantno, za veterinarsko-medicinske proizvode nužno je navesti podatke o eventualnoj pojavi klinički značajnih rezistentnih mikroorganizama. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja takve rezistencije. Podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja rezistencije uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Ako je to relevantno, navodi se upućivanje na podatke iz dijela 3.

A.3. Farmakokinetika

U kontekstu procjene kliničke neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda nužno je navesti osnovne farmakokinetičke podatke o novoj djelatnoj tvari.

Ciljevi farmakokinetičkih ispitivanja kod ciljnih životinjskih vrsta mogu se podijeliti u tri glavna područja:

i. opisna farmakokinetika koja omogućuje određivanje osnovnih parametara;

ii. uporaba tih parametara za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka;

iii. ako je primjenjivo, usporedba kinetike između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Farmakokinetička ispitivanja u ciljnim životinjskim vrstama u pravilu su potrebna kao dopuna farmakodinamičkim ispitivanjima radi lakšeg uspostavljanja učinkovitih režima doziranja (put i mjesto primjene, doza, učestalost doziranja, broj davanja proizvoda itd.). Dodatna farmakokinetička ispitivanja mogu biti potrebna radi uspostavljanja režima doziranja ovisno o određenim razlikama među populacijama.

Ako su u skladu s dijelom 3. podnesena farmakokinetička ispitivanja, mogu se navesti upućivanja na njih.

U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su istražene u skladu s odredbama ove Direktive, farmakokinetička ispitivanja fiksnih kombinacija nisu potrebna ako se može dokazati da primjena djelatnih tvari kao fiksne kombinacije ne mijenja njihova farmakokinetička svojstva.

Kako bi se uspostavila bioekvivalencija, potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja bioraspoloživosti:

— prilikom usporedbe reformuliranog veterinarsko-medicinskog proizvoda s postojećim,

— ako je to nužno za usporedbu novog načina ili puta primjene s već utvrđenima.

B. TOLERANCIJA KOD CILJNIH ŽIVOTINJSKIH VRSTA

Kod ciljnih životinjskih vrsta mora se istražiti lokalna i sistemska tolerancija. Svrha tih ispitivanja opisati je znakove netolerancije i postaviti odgovarajuću granicu neškodljivosti koristeći preporučene puteve primjene. To se može postići povećanjem terapijske doze i/ili trajanja liječenja. Izvješće o ispitivanjima mora sadržavati pojedinosti o svim očekivanim farmakološkim učincima i svim nuspojavama.

Poglavlje II.

Klinički zahtjevi

1. Opća načela

Svrha kliničkih ispitivanja pokazati je ili potkrijepiti učinak veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon primjene prema predloženom režimu doziranja i predloženom putu primjene te navesti njegove indikacije i kontraindikacije ovisno o vrsti, dobi, pasmini i spolu, upute za njegovu uporabu te eventualne nuspojave koje može izazvati.

Podaci dobiveni tijekom pokusa potvrđuju se podacima dobivenima u stvarnim uvjetima na terenu.

Osim ako je drukčiji pristup opravdan, klinička ispitivanja moraju se provoditi na kontrolnim životinjama (kontrolirana klinička ispitivanja). Rezultate o djelotvornosti treba usporediti s onima za ciljnu životinjsku vrstu koja je primala veterinarsko-medicinski proizvod odobren u Zajednici za iste indikacije i za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti, ili s placebom ili s životinjama koje nisu primale nikakvo liječenje. Potrebno je izvijestiti o svim dobivenim rezultatima, bilo pozitivnima bilo negativnima.

U osmišljavanju protokola, analizi i ocjeni kliničkih ispitivanja koriste se utvrđena statistička načela, a svaki drukčiji pristup mora se opravdati.

U slučaju veterinarsko-medicinskog proizvoda koji je ponajprije namijenjen poboljšanju produktivnosti, posebna se pozornost mora posvetiti:

1. prinosu proizvoda životinjskog podrijetla;

2. kakvoći proizvoda životinjskog podrijetla (organoleptička, nutritivna, higijenska i tehnološka svojstva);

3. nutritivnoj učinkovitosti i rastu ciljnih životinjskih vrsta;

4. općem zdravstvenom stanju ciljnih životinjskih vrsta.

2. Provođenje kliničkih ispitivanja

Sva veterinarska klinička ispitivanja provode se u skladu s detaljnim protokolom ispitivanja.

Klinička terenska ispitivanja provode se u skladu s utvrđenim načelima dobre kliničke prakse, osim ako je drukčiji pristup opravdan.

Prije početka svakog terenskog ispitivanja potrebno je dobiti i dokumentirati informirani pristanak vlasnika životinja koje se koriste za ispitivanje. Vlasnik životinja posebno se pisanim putem obavješćuje o posljedicama koje sudjelovanje u ispitivanju ima na način na koji će se liječene životinje kasnije morati ukloniti ili na dobivanje hrane od liječenih životinja. Presliku te obavijesti, koju supotpisuje i datira vlasnik životinja, potrebno je priložiti dokumentaciji o ispitivanju.

Osim ako se terensko ispitivanje obavlja naslijepo, na označivanje formulacija namijenjenih uporabi u veterinarskim terenskim ispitivanjima primjenjuju se po analogiji odredbe članaka 55., 56. i 57. U svim slučajevima na oznaci moraju na jasno vidljivom mjestu i na neizbrisiv način biti navedene riječi „samo za uporabu u veterinarskom terenskom ispitivanju”.

Poglavlje III.

Podaci I dokumenti

Dokumentacija o djelotvornosti uključuje svu pretkliničku i kliničku dokumentaciju i/ili rezultate ispitivanja, bili oni povoljni ili nepovoljni za veterinarsko-medicinske proizvode, kako bi se omogućila cjelovita objektivna ocjena omjera rizika i koristi proizvoda.

1. Rezultati pretkliničkih ispitivanja

Kadgod je to moguće, navode se podaci o rezultatima:

(a) ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje;

(b) ispitivanja koja pokazuju farmakodinamičke mehanizme koji su temelj terapeutskog učinka;

(c) ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil;

(d) ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju;

(e) ispitivanja kojima se istražuje rezistencija.

Ako se tijekom ispitivanja pojave neočekivani rezultati, potrebno ih je detaljno zabilježiti.

Nadalje, u svim pretkliničkim ispitivanjima navode se sljedeći podaci:

(a) sažetak;

(b) detaljni protokol pokusa u kojem se navodi opis korištenih metoda, aparata i materijala, podaci o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciji životinja, dozama, putevima primjene i rasporedu davanja proizvoda;

(c) statistička analiza rezultata, ako je to relevantno;

(d) objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Potpuno ili djelomično neuključivanje bilo kojeg od tih podataka mora se opravdati.

2. Rezultati kliničkih ispitivanja

Svaki od istraživača podnosi sve podatke na zasebnim evidencijskim listićima u slučaju pojedinačnog liječenja odnosno na zajedničkim evidencijskim listićima u slučaju skupnog liječenja.

Podaci se dostavljaju u sljedećem obliku:

(a) ime, adresa, funkcija i kvalifikacije glavnog istraživača;

(b) mjesto i datum liječenja; ime i adresa vlasnika životinja;

(c) pojedinosti o protokolu za kliničko ispitivanje s opisom korištenih metoda, uključujući metode slučajnog i slijepog odabira, pojedinosti poput puta primjene, rasporeda davanja proizvoda, doze, identifikacije životinja koje sudjeluju u ispitivanju, vrste, pasmine ili soja, dobi, težine, spola, fiziološkog stanja;

(d) način gospodarenja životinjama i njihove hranidbe, uz navođenje sastava hrane za životinje te vrste i količine eventualnih dodataka hrani za životinje;

(e) povijest bolesti (po mogućnosti što iscrpnija), uključujući pojavu i tijek svih interkurentnih bolesti;

(f) dijagnoza i sredstva korištena za njezino postavljanje;

(g) klinički znaci, ako je to moguće prema konvencionalnim kriterijima;

(h) precizna identifikacija formulacije veterinarsko-medicinskog proizvoda korištenog u kliničkom ispitivanju te fizikalni i kemijski rezultati ispitivanja za odgovarajuću seriju (serije);

(i) doziranje veterinarsko-medicinskog proizvoda, način, put i učestalost primjene te mjere opreza, ako postoje, poduzete tijekom primjene proizvoda (trajanje ubrizgavanja itd.);

(j) trajanje liječenja i trajanje kasnijeg promatranja;

(k) sve pojedinosti koje se odnose na ostale veterinarsko-medicinske proizvode koji su davani tijekom razdoblja istraživanja, bilo prije proizvoda koji se ispituje ili istodobno s njim, te u slučaju istodobne primjene pojedinosti o eventualnim zamijećenim međudjelovanjima;

(l) svi rezultati kliničkih ispitivanja, uključujući potpuni opis rezultata prema kriteriju i parametrima djelotvornosti navedenima u protokolu kliničkog ispitivanja te, ako postoje, rezultate statističkih analiza;

(m) sve pojedinosti o neočekivanim događajima, neovisno o tome jesu li štetni ili ne, te o svim mjerama koje su zbog toga poduzete; ako je moguće, potrebno je istražiti vezu između uzroka i posljedica;

(n) ako je primjenjivo, učinak na produktivnost životinja;

(o) učinak na kakvoću prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja, posebno u slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih poboljšanju produktivnosti;

(p) zaključak o neškodljivosti i djelotvornosti za svaki pojedinačni slučaj ili, ako se radi o specifičnom masovnom liječenju, zajednički sažetak o učestalosti ili ostalim odgovarajućim varijablama.

Izostavljanje jedne ili više stavki od (a) do (p) mora se opravdati.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet mora poduzeti sve potrebne mjere kako bi osiguralo da se izvorni dokumenti, na kojima se temelje dostavljeni podaci, čuvaju najmanje pet godina nakon isteka odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet.

Potrebno je pripremiti sažeti prikaz svih ispitivanja i njihovih rezultata te u njega unijeti klinička opažanja iz svakog pojedinog kliničkog ispitivanja te posebno navesti sljedeće:

(a) broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu;

(b) broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje;

(c) u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti: — da nisu bile liječene, — da su primale placebo, ili — da su primale neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je u Zajednici odobren za istu indikaciju za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti, ili — da su primale istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene;

(d) učestalost uočenih nuspojava;

(e) opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo;

(f) pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost;

(g) statističku procjenu rezultata.

Istraživač na kraju mora izvući opće zaključke o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda u predloženim uvjetima uporabe, a posebice sve informacije o indikacijama i kontraindikacijama, doziranju i prosječnom trajanju liječenja i, prema potrebi, o svim uočenim međudjelovanjima s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima ili dodacima hrani za životinje te o svim posebnim mjerama opreza koje se moraju poduzeti tijekom liječenja i kod kliničkih simptoma predoziranja, ako se uoče.

Ako se radi o proizvodima s fiksnom kombinacijom, ispitivač mora donijeti zaključke o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda u usporedbi s odvojenom primjenom djelatnih tvari sadržanih u kombinaciji.

GLAVA II.

Zahtjevi za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode

Ne dovodeći u pitanje posebne zahtjeve utvrđene zakonodavstvom Zajednice za kontrolu i iskorjenjivanje specifičnih zaraznih bolesti životinja, sljedeći se zahtjevi odnose na imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, osim ako su ti proizvodi namijenjeni uporabi kod nekih vrsta ili s posebnim indikacijama, kako je definirano u glavi III. i relevantnim smjernicama.

DIO 1.

Sažetak dokumentacije

A. ADMINISTRATIVNE INFORMACIJE

Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koji je predmet zahtjeva mora se identificirati tako da se navede njegov naziv i naziv djelatne (djelatnih) tvari te biološka aktivnost, potencija ili titar, farmaceutski oblik, ako je primjenjivo, put i način primjene i opis konačnog izgleda proizvoda, uključujući pakiranje, označivanje i uputu. Razrjeđivači se mogu pakirati zajedno s cjepivom ili odvojeno.

Dokumentacija mora sadržavati informacije o razrjeđivačima potrebnima za pripremu konačnog cjepiva. Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod smatra se jednim proizvodom čak i kada je potrebno više od jednog razrjeđivača kako bi se pripravili različiti pripravci konačnog proizvoda, koji se može primjenjivati različitim putevima ili načinima.

Potrebno je navesti ime i adresu podnositelja zahtjeva te naziv i adresu proizvođača i mjesta na kojima se odvijaju različite faze proizvodnje i kontrole (uključujući proizvođača gotovog proizvoda i proizvođača (proizvođače) djelatnih tvari) i, ako je to relevantno, naziv i adresu uvoznika.

Podnositelj zahtjeva mora navesti broj i naslove svezaka dokumentacije koju prilaže zahtjevu te, ako je to slučaj, koje uzorke dostavlja.

Uz administrativne informacije potrebno je priložiti i preslike dokumenta koji dokazuje da proizvođač ima odobrenje za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, kako je utvrđeno u članku 44. Nadalje, mora se dostaviti i popis organizama kojima se rukuje na mjestu proizvodnje.

Podnositelj zahtjeva dostavlja i popis zemalja u kojima je proizvod odobren za stavljanje u promet te popis zemalja u kojima je zahtjev podnesen ili odbijen.

B. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA PROIZVODA, OZNAČIVANJE I UPUTA O PROIZVODU

Podnositelj zahtjeva mora u skladu s člankom 14. ove Direktive predložiti sažetak opisa svojstava proizvoda.

U skladu s glavom V. ove Direktive potrebno je podnijeti prijedlog teksta za unutarnje i vanjsko pakiranje, zajedno s uputom o proizvodu ako je ona obvezna prema članku 61. Nadalje, podnositelj zahtjeva mora dostaviti jedan ili više uzoraka ili oglednih primjeraka konačnog izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda na barem jednom od službenih jezika Europske unije; ogledni primjerak može se predati u crno-bijelom prikazu te elektroničkim putem ako je nadležno tijelo to prethodno odobrilo.

C. DETALJNI I KRITIČNI SAŽECI

Svaki detaljan i kritični sažetak iz članka 12. stavka 3. drugog podstavka sastavlja se vodeći računa o znanstvenim saznanjima u trenutku podnošenja zahtjeva. Sažeci sadržavaju ocjenu raznih ispitivanja, koja predstavljaju dokumentaciju odobrenja za stavljanje u promet, i obuhvaćaju sve stavke koje su važne za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Moraju sadržavati detaljne rezultate podnesenih ispitivanja te točne bibliografske bilješke.

Svi važni podaci u sažetom se obliku navode u dodatku detaljnim i kritičnim sažecima i to, kadgod je moguće, u obliku tablice ili grafikona. Detaljni i kritični sažeci moraju sadržavati točna upućivanja na informacije koje se nalaze u glavnoj dokumentaciji.

Detaljni i kritični sažeci moraju se potpisati i datirati, a potrebno je priložiti i informacije o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno navesti u kojem su poslovnom odnosu autor i podnositelj zahtjeva.

DIO 2.

Kemijski, farmaceutski I biološki/mikrobiološki podaci (kakvoća)

Svi postupci ispitivanja moraju ispunjavati nužne kriterije za analizu i kontrolu kakvoće ishodišnih materijala i gotovog proizvoda i moraju biti validirani. Potrebno je priložiti rezultate studija validacije. Potrebno je dovoljno detaljno opisati svu posebnu opremu ili aparate koji se mogu koristiti i opise po mogućnosti popratiti dijagramom. Uz formule laboratorijskih reagensa treba, prema potrebi, navesti metodu proizvodnje.

U slučaju postupaka ispitivanja koji su uključeni u Europsku farmakopeju ili farmakopeju jedne od država članica, umjesto tog opisa može se navesti detaljno upućivanje na tu farmakopeju.

Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se moraju detaljno identificirati i opisati.

A. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI PODACI O SASTOJCIMA

1. Kvalitativni podaci

„Kvalitativni podaci” svih sastojaka imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda znači određivanje ili opis:

— jedne ili više djelatnih tvari,

— sastojaka adjuvansa,

— jednog ili više sastojaka pomoćnih tvari, neovisno o njihovoj vrsti ili uporabljenoj količini, uključujući konzervanse, stabilizatore, emulgatore, bojila, pojačivače okusa, arome, markere itd.,

— sastojaka farmaceutskog oblika koji se daje životinjama.

Te podatke potrebno je dopuniti svim bitnim informacijama o spremniku i, prema potrebi, o načinu njegova zatvaranja, zajedno s informacijama o priboru s pomoću kojega se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koristi ili primjenjuje i koji se isporučuje zajedno s veterinarsko-medicinskim proizvodom. Ako se taj pribor ne isporučuje zajedno s imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je navesti relevantne informacije o tom priboru ako je to nužno za ocjenu proizvoda.

2. „Uobičajena terminologija”

„Uobičajena terminologija” koja se treba koristiti u opisivanju sastojaka imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ne dovodeći u pitanje primjenu ostalih odredbi članka 12. stavka 3. točke (c), znači:

— u pogledu tvari koje se nalaze u Europskoj farmakopeji, ili ako to nije slučaj, u farmakopeji jedne od država članica, glavni naziv iz te monografije, koji će biti obvezan za sve takve tvari, s upućivanjem na dotičnu farmakopeju,

— u pogledu ostalih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljene te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti,

— u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen na temelju Direktive 78/25/EEZ.

3. Kvantitativni podaci

Kako bi se za sve djelatne tvari imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda pružili „kvantitativni podaci”, nužno je, kadgod je to moguće, navesti broj organizama, specifičan proteinski sastav, masu, broj međunarodnih jedinica (IU) ili jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici volumena, a u pogledu adjuvansa i sastojaka pomoćnih tvari, masu ili volumen svakog od njih, vodeći računa o pojedinostima iz odjeljka B.

Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, potrebno ju je koristiti.

Jedinice biološke aktivnosti za koje nema objavljenih podataka izražavaju se tako da se osigura nedvosmislenost informacija o aktivnosti sastojaka, npr. navodeći imunološki učinak na kojem se temelji način određivanja doze.

4. Razvoj proizvoda

Potrebno je pružiti objašnjenje sastava, sastavnica i spremnika i potkrijepiti ga znanstvenim podacima o razvoju proizvoda. Također je potrebno navesti postoji li suvišak i obrazložiti ga.

B. OPIS METODE PROIZVODNJE

Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 12. stavkom 3. točkom (d) prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenje za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da pruža zadovoljavajući pregled naravi korištenih postupaka.

U tu svrhu opis metode proizvodnje uključuje barem:

— razne faze proizvodnje (uključujući proizvodnju antigena i postupke purifikacije), tako da se može procijeniti mogućnost ponavljanja proizvodnog postupka te rizici od štetnih učinaka na gotove proizvode, poput mikrobiološke kontaminacije; dokaz validacije ključnih faza proizvodnog procesa te opis validacije proizvodnog procesa kao cjeline, uz navođenje rezultata triju uzastopnih serija koje su proizvedene primjenom opisane metode,

— u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda,

— popis svih tvari i odgovarajućih faza u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti,

— pojedinosti o mješavinama, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima,

— navođenje faza proizvodnje u kojima se provodi uzorkovanje za kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnje.

C. PROIZVODNJA I KONTROLA ISHODIŠNIH MATERIJALA

Za potrebe ovog stavka „ishodišni materijali” znače sve sastavnice korištene u proizvodnji imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Mediji za uzgoj koji se sastoje od nekoliko sastavnica korištenih za proizvodnju djelatne tvari smatraju se jednim ishodišnim materijalom. Međutim, potrebno je dostaviti i kvalitativni i kvantitativni sastav bilo kojeg medija za uzgoj ako nadležna tijela smatraju da je ta informacija relevantna za kakvoću gotovog proizvoda i eventualnih rizika koje bi on mogao predstavljati. Ako se za pripremu tih medija za uzgoj koriste materijali životinjskog podrijetla, potrebno je navesti životinjsku vrstu i tkivo koje je korišteno.

Dokumentacija obuhvaća specifikacije, informacije o ispitivanjima koja treba provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala i rezultate za jednu seriju za sve korištene sastavnice te se dostavlja u skladu sa sljedećim odredbama.

1. Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama

Monografije Europske farmakopeje primjenjuju su na sve ishodišne materijale koji se u njima pojavljuju.

U odnosu na ostale tvari, svaka država članica može zahtijevati da se u slučaju proizvoda koji se proizvode na njezinom državnom području poštuje njezina vlastita nacionalna farmakopeja.

Za sastojke koji ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri sukladni članku 12. stavku 3. točki i. U tom slučaju umjesto opisa analitičkih metoda može se navesti detaljno upućivanje na dotičnu farmakopeju.

Bojila u svim slučajevima moraju udovoljavati zahtjevima Direktive 78/25/EEZ.

U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet moraju se navesti rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala. Ako se koriste ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji, potrebno je dostaviti dokaz da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće.

U slučajevima kada bi specifikacija ili druge odredbe iz monografije Europske farmakopeje ili iz farmakopeje jedne od država članica mogle biti nedostatne da se osigura kakvoća tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet zatražiti primjerenije specifikacije. Navodna nedostatnost prijavljuje se tijelima koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju.

Ako ishodišni materijal nije opisan ni u Europskoj farmakopeji ni u farmakopeji jedne od država članica, može se prihvatiti sukladnost s monografijom farmakopeje treće zemlje; u tim slučajevima, podnositelj zahtjeva dostavlja primjerak monografije kojem, prema potrebi, prilaže validaciju postupaka ispitivanja propisanih tom monografijom te prijevod, ako je to potrebno.

Ako se koriste ishodišni materijali životinjskog podrijetla, oni moraju biti sukladni s relevantnim monografijama, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Provedena ispitivanja i kontrole moraju biti prikladne za ishodišni materijal.

Podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju kojom dokazuje da ishodišni materijali i proizvodnja veterinarsko-medicinskog proizvoda ispunjavaju zahtjeve iz Uputa za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i zahtjeve iz odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Da bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.

2. Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji

2.1 Ishodišni materijali biološkog podrijetla

Opis se dostavlja u obliku monografije.

Kadgod je to moguće, proizvodnja cjepiva temelji se na sustavu serija cijepnih sojeva i na utvrđenim staničnim sojevima. Za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se sastoje od seruma potrebno je navesti podrijetlo, opće zdravstveno i imunološko stanje proizvodnih životinja te koristiti definirane skupove izvorišnih materijala.

Potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo, uključujući zemljopisnu regiju, te povijest ishodišnih materijala. U slučaju genetski izmijenjenih ishodišnih materijala ta informacija mora sadržavati i podatke kao što su opis ishodišnih stanica ili sojeva, konstrukcija ekspresijskog vektora (naziv, podrijetlo, funkcija replikona, stimulator promotora i drugi regulacijski elementi), kontrola sekvence učinkovito umetnute DNK ili RNK, oligonukleotidna sekvenca plazmidnog vektora u stanicama, plazmid upotrijebljen za kotransfekciju, dodani ili izbrisani geni, biološka svojstva konačnog konstrukta i izraženih gena, broj kopija i genetska stabilnost.

Kod cijepnih sojeva, uključujući stanične sojeve i sirovi serum za proizvodnju antiseruma, ispituje se identitet i prisutnost stranih agensa.

Potrebno je dostaviti informacije o svim tvarima biološkog podrijetla koje se koriste u svim fazama proizvodnog postupka. Te informacije uključuju:

— pojedinosti o podrijetlu materijala,

— pojedinosti o svakom primijenjenom postupku prerade, purifikacije i inaktivacije te podatke o validaciji tih procesa i kontrolama tijekom proizvodnje,

— pojedinosti o svim ispitivanjima koja su u svrhu utvrđivanja kontaminacije provedena na svakoj seriji tvari.

Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost stranih agensa, taj se materijal odbacuje ili se koristi u vrlo iznimnim okolnostima samo ako se daljnjom preradom proizvoda osigurava njihova eliminacija i/ili inaktivacija; eliminacija i/ili inaktivacija takvih stranih agensa mora biti dokazana.

Ako se koriste stanični sojevi, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena sve do najviše razine pasaže koja se koristi za proizvodnju.

Za živa atenuirana cjepiva mora se dostaviti dokaz o stabilnosti svojstava atenuacije cijepnog soja.

Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da su cijepni sojevi, stanični sojevi, serije seruma i ostali materijali životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE u skladu s Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Kako bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje.

Kada je to potrebno, moraju se dostaviti uzorci biološkog ishodišnog materijala ili reagensa korištenih u postupcima ispitivanja kako bi nadležno tijelo moglo organizirati provođenje kontrolnih ispitivanja.

2.2 Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla

Opis se dostavlja u obliku monografije koja sadržava sljedeće elemente:

— uz naziv ishodišnog materijala koji ispunjava zahtjeve iz odjeljka A točke 2. navode se svi trgovački ili znanstveni sinonimi,

— opis ishodišnog materijala napisan u skladu s načinom opisa tvari u Europskoj farmakopeji,

— funkcija ishodišnog materijala,

— načini identifikacije,

— navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja.

D. KONTROLNA ISPITIVANJA TIJEKOM PROIZVODNOG PROCESA

1. Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima koja se provode na međuproizvodima radi provjere dosljednosti proizvodnog procesa i konačnog proizvoda.

2. U slučaju inaktiviranih ili detoksiciranih cjepiva inaktivacija ili detoksikacija moraju se provjeravati tijekom svakog proizvodnog ciklusa i to čim prije nakon okončanja procesa inaktivacije ili detoksikacije te nakon neutralizacije, ako do nje dolazi, no prije sljedeće faze proizvodnje.

E. KONTROLNA ISPITIVANJA GOTOVOG PROIZVODA

Kod svih ispitivanja, načini analize gotovog proizvoda moraju biti opisani dovoljno detaljno da bi se omogućila ocjena kakvoće.

Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima konačnog proizvoda. Ako se, u slučaju da postoje odgovarajuće monografije, primjenjuju postupci ispitivanja ili granične vrijednosti koje su drukčije od onih navedenih u monografijama Europske farmakopeje ili, ako tamo nisu navedene, u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, mora se dostaviti dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće koje ta farmakopeja propisuje za taj farmaceutski oblik. U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode na reprezentativnim uzorcima svake serije gotovog proizvoda. Potrebno je navesti učestalost ispitivanja koja se ne provode na svakoj seriji. Potrebno je navesti granične vrijednosti za puštanje u promet.

Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se koriste ostali referentni pripravci i standardi, oni se moraju detaljno identificirati i opisati.

1. Opća svojstva gotovog proizvoda

Ispitivanja općih svojstava moraju se, kadgod je to primjenjivo, odnositi na kontrolu prosječne mase i maksimalnih dopuštenih odstupanja, na mehanička, fizikalna ili kemijska ispitivanja, fizikalna svojstva kao što su gustoća, pH, viskoznost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora u svakom pojedinom slučaju navesti specifikacije i odgovarajuće granice pouzdanosti.

2. Identifikacija djelatnih tvari

Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije.

3. Titar ili potencija serije

Za svaku se seriju utvrđuje količina djelatne tvari kako bi se pokazalo da svaka serija ima odgovarajuću potenciju ili titar da bi se osigurala njezina neškodljivost i djelotvornost.

4. Identifikacija i analiza adjuvansa

Ako su postupci ispitivanja dostupni, na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka.

5. Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari

Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije.

Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge pomoćne tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obavezno se mora provesti ispitivanje gornje granice.

6. Ispitivanja neškodljivosti

Osim rezultata ispitivanja koji su podneseni u skladu s dijelom 3. ove glave (Ispitivanja neškodljivosti), podnose se podaci o ispitivanjima neškodljivosti serije. Ta su ispitivanja po mogućnosti ispitivanja predoziranja koja se provode na barem jednoj od najosjetljivijih ciljnih vrsta i na barem jednom preporučenom putu primjene koji predstavlja najveći rizik. Rutinska provedba ispitivanja neškodljivosti serije može se izostaviti u interesu dobrobiti životinja kada je proizveden dostatan broj uzastopnih proizvodnih serija za koje je ustanovljeno da zadovoljavaju ispitivanje.

7. Ispitivanje sterilnosti i čistoće

Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije stranim agensima ili drugim tvarima, u skladu s prirodom imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Ako se za svaku seriju rutinski provodi manje ispitivanja nego što se to traži relevantnom Europskom farmakopejom, provedena ispitivanja bit će od ključne važnosti za usklađenost s monografijom. Potrebno je dostaviti dokaz d