02013R0283 — HR — 21.11.2022 — 002.002

Ovaj je tekst namijenjen isključivo dokumentiranju i nema pravni učinak. Institucije Unije nisu odgovorne za njegov sadržaj. Vjerodostojne inačice relevantnih akata, uključujući njihove preambule, one su koje su objavljene u Službenom listu Europske unije i dostupne u EUR-Lexu. Tim službenim tekstovima može se izravno pristupiti putem poveznica sadržanih u ovom dokumentu.

►B UREDBA KOMISIJE (EU) br. 283/2013 od 1. ožujka 2013. o utvrđivanju zahtjeva u pogledu podataka o aktivnim tvarima, u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja (Tekst značajan za EGP) ( L 093 3.4.2013, 1)

Koju je izmijenila:





Koju je ispravio:









▼B

UREDBA KOMISIJE (EU) br. 283/2013

od 1. ožujka 2013.

o utvrđivanju zahtjeva u pogledu podataka o aktivnim tvarima, u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja

(Tekst značajan za EGP)







Članak 1.

Zahtjevi u pogledu podataka o aktivnim tvarima

Zahtjevi u pogledu podataka o aktivnim tvarima predviđeni člankom 8. stavkom 1. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 1107/2009 navedeni su u Prilogu ovoj Uredbi.

Članak 2.

Stavljanje izvan snage

Uredba (EU) br. 544/2011 stavlja se izvan snage.

Upućivanja na Uredbu stavljenu izvan snage smatraju se upućivanjima na ovu Uredbu.

Članak 3.

Prijelazne mjere u vezi s postupcima koji se odnose na aktivne tvari

Što se tiče aktivnih tvari, Uredba (EU) br. 544/2011 nastavlja se primjenjivati u vezi sa:

(a) postupcima koji se odnose na odobrenje aktivne tvari ili izmjenu odobrenja takve tvari u skladu s člankom 13. Uredbe (EZ) br. 1107/2009, za koje je dokumentacija predviđena u članku 8. stavcima 1. i 2. te Uredbe dostavljena do 31. prosinca 2013.;

(b) postupcima koji se odnose na produljenje odobrenja aktivne tvari u skladu s člankom 20. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 za koje je dodatna dokumentacija iz članka 9. Uredbe Komisije (EU) br. 1141/2010 ( 1 ) dostavljena do 31. prosinca 2013.

Članak 4.

Prijelazne mjere u vezi s postupcima koji se odnose na sredstva za zaštitu bilja

▼M1

1. U slučaju zahtjevâ za registraciju, kako je navedeno u članku 28. Uredbe (EZ) br. 1107/2009, koji se odnose na sredstva za zaštitu bilja koja sadržavaju jednu ili više aktivnih tvari za koje je dokumentacija dostavljena u skladu s člankom 3. ili za koje odobrenje nije produljeno u skladu s člankom 14. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 i u skladu s Provedbenom uredbom Komisije (EU) br. 844/2012 ( 2 ), na dostavljanje podataka o toj aktivnoj tvari ili tim aktivnim tvarima i dalje se primjenjuje Uredba (EU) br. 544/2011.

▼B

2. Odstupajući od stavka 1., od 1. siječnja 2014. podnositelji zahtjeva mogu odlučiti primjenjivati zahtjeve u pogledu podataka kako su navedeni u Prilogu ovoj Uredbi. Tu odluku navode u pisanom obliku pri podnošenju zahtjeva i ona je neopoziva.

Članak 5.

Stupanje na snagu i datum primjene

1. Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

2. Za postupke koji se odnose na produljenje odobrenja aktivnih tvari čije odobrenje istječe 1. siječnja 2016. ili kasnije, ova se Uredba primjenjuje od stupanja na snagu.

Za sve ostale postupke primjenjuje se od 1. siječnja 2014.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.









PRILOG

▼M2

UVOD

Informacije koje treba dostaviti te njihovo dobivanje i prikazivanje

Dokumentacija se dostavlja u skladu s dijelom A ako je aktivna tvar:

(a) kemijska tvar (uključujući semiokemikalije i ekstrakte iz biološkog materijala), ili

(b) metabolit kojeg proizvodi mikroorganizam ako je: — metabolit pročišćen iz mikroorganizma, ili — metabolit nije pročišćen iz mikroorganizma koji ga proizvodi i koji više nije u stanju razmnožavati se ili prenositi genski materijal.

Dokumentacija se dostavlja u skladu s dijelom B ako je aktivna tvar:

(a) mikroorganizam kao pojedinačni soj ili kvalitativno definirana kombinacija sojeva koji nastaju prirodno ili u proizvodnji, ili

(b) mikroorganizam kao pojedinačni soj ili kvalitativno definirana kombinacija sojeva koji nastaju prirodno ili u proizvodnji, i jedan ili više metabolita koje proizvodi mikroorganizam za koje je navedeno da sudjeluju u djelovanju zaštite bilja (tj. ako primjena metabolita pročišćenih iz mikroorganizma ne bi proizvela navedeno djelovanje zaštite bilja).

1. Za potrebe ovog Priloga primjenjuju se sljedeće definicije:

1. „učinkovitost” znači mjera ukupnog učinka primjene sredstva za zaštitu bilja na poljoprivredni sustav u kojem se sredstvo upotrebljava (što uključuje pozitivne učinke sredstva u postizanju željene aktivnosti zaštite bilja i negativne učinke kao što su razvoj otpornosti, fitotoksičnost ili smanjenje kvalitativnog ili kvantitativnog prinosa);

2. „relevantna nečistoća” znači kemijska nečistoća koja izaziva zabrinutost u pogledu zdravlja ljudi, zdravlja životinja ili okoliša;

3. „djelotvornost” znači sposobnost sredstva za zaštitu bilja da proizvede pozitivan učinak u pogledu željene aktivnosti zaštite bilja;

4. „toksičnost” znači stupanj oštećenja ili štete koje u organizmu uzrokuje toksin ili toksična tvar;

5. „toksin” znači tvar koja se proizvodi u živim stanicama ili organizmima i koja može uzrokovati oštećenje i štetu u živom organizmu.

Dostavljene informacije moraju biti u skladu sa zahtjevima utvrđenima u točkama od 1.1. do 1.14.

1.1. Informacije moraju biti dovoljne za ocjenu predvidivih rizika, neposrednih ili odgođenih, koje aktivna tvar može predstavljati za ljude, uključujući osjetljive skupine, te za životinje i okoliš, i moraju obuhvaćati barem informacije i rezultate studija iz ovog Priloga.

1.2. Moraju se uključiti sve informacije, uključujući sve poznate podatke o mogućim štetnim učincima aktivne tvari, njezinih metabolita i nečistoća na zdravlje ljudi i životinja ili o njihovoj mogućoj prisutnosti u podzemnim vodama.

1.3. Moraju se uključiti sve informacije, uključujući sve poznate podatke o mogućim neprihvatljivim učincima aktivne tvari, njezinih metabolita i nečistoća na okoliš, bilje i biljne proizvode.

1.4. Informacije moraju sadržavati sve relevantne podatke iz stručno pregledane, javno dostupne znanstvene literature o aktivnoj tvari, relevantnim metabolitima i, ako je relevantno, produktima razgradnje ili reakcije i sredstvima za zaštitu bilja koja sadržavaju aktivnu tvar te nuspojavama koje utječu na zdravlje ljudi i životinja, okoliš i neciljane vrste. Mora se dostaviti sažetak tih podataka.

1.5. Informacije moraju sadržavati detaljno i objektivno izvješće o provedenim studijama i njihov detaljan opis. Te informacije nisu obvezne ako se dostavi obrazloženje da:

(a) nisu potrebne zbog prirode sredstva za zaštitu bilja ili njegovih predloženih uporaba ili da nisu znanstveno neophodne; ili

(b) njihovo dostavljanje nije tehnički moguće.

1.6. Mora se navesti upotrebljava li se aktivna tvar istodobno kao biocidni proizvod ili u veterinarskoj medicini. Ako je podnositelj zahtjeva za odobrenje aktivne tvari u sredstvu za zaštitu bilja ista osoba kao ona koja je odgovorna za prijavljivanje aktivne tvari kao biocidnog proizvoda ili veterinarskog lijeka, mora se dostaviti sažetak svih relevantnih podataka dostavljenih za odobrenje biocidnog proizvoda ili veterinarskog lijeka. Ako je relevantno, taj sažetak mora sadržavati toksikološke referentne vrijednosti i predložene MRO-e, uzimajući u obzir moguću kumulativnu izloženost zbog različitih uporaba iste tvari na temelju znanstvenih metoda koje su prihvatila nadležna tijela Unije, te informacije o ostacima, toksikološkim podacima i uporabi sredstva za zaštitu bilja. Ako podnositelj zahtjeva za odobrenje aktivne tvari u sredstvu za zaštitu bilja nije ista osoba kao ona koja je odgovorna za prijavljivanje aktivne tvari kao biocidnog proizvoda ili u veterinarskom lijeku, mora se dostaviti sažetak svih raspoloživih podataka.

1.7. Prema potrebi, informacije se dobivaju primjenom metoda istraživanja navedenih na popisu u odjeljku 6.

Ako ne postoje odgovarajuće smjernice za istraživanje validirane na međunarodnoj ili nacionalnoj razini, primjenjuje se protokol istraživanja o kojem su raspravljala i koji su prihvatila nadležna tijela Unije. Svako odstupanje od smjernica za istraživanje mora se opisati i obrazložiti.

1.8. Informacije moraju sadržavati sveobuhvatan opis primijenjenih metoda istraživanja.

1.9. Informacije moraju sadržavati popis krajnjih vrijednosti za aktivnu tvar, ako je relevantno.

1.10. Prema potrebi, informacije se dobivaju u skladu s Direktivom 2010/63/EU Europskog parlamenta i Vijeća ( 3 ).

1.11. Informacije o aktivnoj tvari, zajedno s informacijama o jednom ili više sredstava za zaštitu bilja koja sadržavaju aktivnu tvar i, prema potrebi, zajedno s informacijama o safenerima i sinergistima te drugim sastojcima sredstva za zaštitu bilja, moraju biti dovoljne za:

(a) procjenu rizika kojima su izloženi ljudi pri rukovanju i uporabi sredstava za zaštitu bilja koja sadržavaju aktivnu tvar;

(b) za kemijske aktivne tvari: procjenu rizika za zdravlje ljudi i životinja koje uzrokuju ostaci aktivne tvari i njezini relevantni metaboliti, nečistoće i, ako je relevantno, produkti razgradnje i reakcije u vodi, zraku, hrani i hrani za životinje;

(c) za aktivne tvari koje su mikroorganizmi: procjenu rizika za zdravlje ljudi i životinja koje uzrokuju ostaci metabolita koji izazivaju zabrinutost u vodi, zraku, hrani i hrani za životinje;

(d) za kemijske aktivne tvari: predviđanje raspodjele, sudbine i ponašanja aktivne tvari te metabolita i produkata razgradnje i reakcije u okolišu, ako su toksikološki ili okolišno značajni, te odgovarajućeg vremenskog tijeka;

(e) procjenu utjecaja na neciljane vrste (floru i faunu) koje će vjerojatno biti izložene aktivnoj tvari, njezinim relevantnim metabolitima i, ako je relevantno, produktima razgradnje i reakcije, ako su toksikološki, patogeno ili okolišno značajni, te procjenu utjecaja na ponašanje tih vrsta. Utjecaj može biti posljedica jednokratne, dugotrajne ili višekratne izloženosti i može biti izravan ili, ako je relevantno, neizravan, povratan ili nepovratan;

(f) ocjenjivanje utjecaja na bioraznolikost i ekosustav;

(g) identifikaciju neciljanih vrsta i populacija koje su izložene rizicima zbog moguće izloženosti;

(h) ocjenjivanje kratkotrajnih i dugotrajnih rizika za neciljane vrste – populacije, zajednice i procese;

(i) razvrstavanje kemijske aktivne tvari s obzirom na opasnost u skladu s Uredbom (EZ) br. 1272/2008 Europskog parlamenta i Vijeća ( 4 );

(j) utvrđivanje piktograma, oznaka opasnosti te odgovarajućih oznaka upozorenja i oznaka obavijesti u svrhu zaštite zdravlja ljudi i životinja, neciljanih vrsta i okoliša koji se moraju upotrebljavati pri označivanju;

(k) ako je relevantno, utvrđivanje prihvatljivog dnevnog unosa (ADI) za ljude;

(l) ako je relevantno, utvrđivanje prihvatljive razine izloženosti primjenitelja (AOEL);

(m) ako je relevantno, utvrđivanje akutne referentne doze (ARfD) za ljude;

(n) određivanje odgovarajućih mjera prve pomoći te odgovarajućih dijagnostičkih i terapijskih mjera u slučaju trovanja ili infekcije ljudi;

(o) za kemijske aktivne tvari: ako je relevantno, utvrđivanje sastava izomera i moguće metaboličke konverzije izomera;

(p) ako je relevantno, utvrđivanje definicija ostataka primjerenih za procjenu rizika;

(q) ako je relevantno, utvrđivanje definicija ostataka primjerenih za praćenje i provedbu;

(r) procjenu rizika izloženosti potrošača uključujući, ako je relevantno, procjenu kumulativnih rizika koji nastaju zbog izloženosti većem broju aktivnih tvari;

(s) procjenu izloženosti primjenitelja, radnika, stanovništva i nazočnih osoba, uključujući, ako je relevantno, kumulativnu izloženost većem broju aktivnih tvari;

(t) ako je relevantno, utvrđivanje maksimalnih razina ostataka i faktora koncentracije/razrjeđivanja u skladu s Uredbom (EZ) br. 396/2005 Europskog parlamenta i Vijeća ( 5 );

(u) ocjenjivanje vrste i opsega rizikâ za ljude i životinje (vrste koje obično hrane i drže ljudi ili životinje koje se koriste za proizvodnju hrane) te rizikâ za druge neciljane vrste kralježnjaka;

(v) utvrđivanje mjera potrebnih za smanjenje rizikâ za zdravlje ljudi i životinja, okoliš i/ili neciljane vrste;

(w) za kemijske aktivne tvari: odlučivanje o tome treba li aktivnu tvar smatrati postojanom organskom onečišćujućom tvari (POP), postojanom, bioakumulativnom i otrovnom (PBT) ili vrlo postojanom i vrlo bioakumulativnom (vPvB), u skladu s mjerilima utvrđenima u Prilogu II. Uredbi (EZ) br. 1107/2009;

(x) odlučivanje o tome treba li aktivnu tvar odobriti;

(y) za kemijske aktivne tvari: odlučivanje o tome treba li aktivnu tvar smatrati kandidatom za zamjenu u skladu s mjerilima utvrđenima u Prilogu II. Uredbi (EZ) br. 1107/2009;

(z) odlučivanje o tome treba li aktivnu tvar smatrati aktivnom tvari niskog rizika u skladu s mjerilima utvrđenima u Prilogu II. Uredbi (EZ) br. 1107/2009;

(aa) utvrđivanje uvjeta ili ograničenja kojima podliježe odobrenje.

1.12. Prema potrebi, za planiranje istraživanja i analizu podataka primjenjuju se odgovarajuće statističke metode. Transparentno se navode pojedinosti o statističkoj analizi.

1.13. Izračuni izloženosti temelje se na znanstvenim metodama koje je prihvatila Europska agencija za sigurnost hrane, ako su te metode dostupne. Ako su korištene dodatne metode, mora se navesti obrazloženje.

1.14. Za svaki odjeljak ovog Priloga dostavlja se sažetak svih podataka, informacija i ocjena. To uključuje detaljnu i kritičku procjenu u skladu s člankom 4. Uredbe (EZ) br. 1107/2009.

2. Zahtjevi navedeni u ovom Prilogu predstavljaju minimalni opseg podataka koje treba dostaviti. Države članice mogu utvrditi dodatne zahtjeve na nacionalnoj razini za posebne okolnosti, posebne scenarije izloženosti i posebne obrasce uporabe drukčije od onih koji su uzeti u obzir pri odobravanju. Pri postavljanju pokusa na temelju odobrenja države članice u kojoj je zahtjev podnesen podnositelj zahtjeva posebno vodi računa o okolišnim, klimatskim i agronomskim uvjetima.

3. Dobra laboratorijska praksa (DLP)

3.1. Ako se istraživanje provodi radi dobivanja podataka o svojstvima ili sigurnosti u pogledu zdravlja ljudi ili životinja ili u pogledu okoliša, istraživanja i analize provode se u skladu s načelima utvrđenima u Direktivi 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća ( 6 ).

3.2. Odstupajući od točke 3.1.:

(a) za aktivne tvari koje su mikroorganizmi, istraživanja i analize za dobivanje podataka o njihovim svojstvima i sigurnosti u vezi s aspektima koji nisu povezani sa zdravljem ljudi mogu provoditi službene ili službeno priznate ispitne ustanove ili organizacije koje ispunjavaju barem zahtjeve iz točaka 3.2. i 3.3. uvoda Priloga Uredbi Komisije (EU) br. 284/2013 ( 7 );

(b) za istraživanja i analize koji se provode radi dobivanja podataka o manjim kulturama, koji se zahtijevaju na temelju dijela A točaka 6.3. i 6.5.2.: — fazu u polju mogu obavljati službene ili službeno priznate ispitne ustanove ili organizacije koje ispunjavaju zahtjeve iz točaka 3.2. i 3.3. uvoda Priloga Uredbi (EU) br. 284/2013, — analitičku fazu, ako se ne provodi u skladu s načelima dobre laboratorijske prakse („načela DLP-a”), obavljaju laboratoriji koji su akreditirani za relevantnu metodu u skladu s europskom normom EN ISO/IEC 17025 „Opći zahtjevi za osposobljenost ispitnih i umjernih laboratorija”;

(c) u procjenu se mogu uključiti studije provedene prije početka primjene ove Uredbe, iako nisu u cijelosti u skladu s načelima DLP-a ili aktualnim metodama istraživanja, ako su se provodile u skladu sa znanstveno validiranim smjernicama za istraživanje, čime se izbjegava ponavljanje pokusa na životinjama, posebno za studije o kancerogenosti i reproduktivnoj toksičnosti. Ovo odstupanje od točke 3.1. posebno se primjenjuje na studije na kralježnjacima.

4. Pokusni materijal

4.1. Dostavlja se detaljan opis (specifikacija) korištenog pokusnog materijala. Ako se provode istraživanja s aktivnom tvari, korišteni pokusni materijal mora biti u skladu sa specifikacijom koja će se upotrebljavati u proizvodnji sredstava za zaštitu bilja za koja se traži odobrenje, osim u slučaju radioaktivno obilježenih kemikalija ili pročišćene kemijske aktivne tvari.

4.2. Ako se u studijama upotrebljava aktivna tvar proizvedena u laboratoriju ili u sustavu probne proizvodnje, studije se moraju ponoviti s aktivnom tvari kako je proizvedena, osim ako podnositelj zahtjeva dokaže da je upotrijebljeni pokusni materijal za potrebe toksikološkog, patološkog, ekotoksikološkog i okolišnog istraživanja i procjene te za istraživanje i procjenu ostataka u osnovi jednak. U slučaju nesigurnosti dostavljaju se studije kojima se premošćuje nedostatak podataka, koje će služiti kao osnova za odluku o mogućoj potrebi ponavljanja studija.

4.3. Ako se u studijama upotrebljava aktivna tvar koja ima drukčiji stupanj čistoće ili sadržava drukčije nečistoće ili drukčije količine nečistoća od onih navedenih u tehničkoj specifikaciji ili ako je aktivna tvar smjesa sastojaka, važnost tih razlika mora se potkrijepiti podacima ili znanstvenom argumentacijom. U slučaju nesigurnosti dostavljaju se odgovarajuće studije u kojima je upotrijebljena aktivna tvar kako je proizvedena za komercijalnu proizvodnju, koje će služiti kao osnova za donošenje odluke.

4.4. U slučaju studija kod kojih se doziranje proteže tijekom određenog razdoblja (npr. studije s višekratnim dozama), upotrebljava se ista serija aktivne tvari ako to dopušta njezina stabilnost. Ako studija podrazumijeva uporabu različitih doza, mora se navesti odnos između doze i štetnog učinka.

4.5. Za kemijske aktivne tvari, ako se istraživanja provode s pročišćenom kemijskom aktivnom tvari (≥ 980 g/kg) s već utvrđenom specifikacijom, navodi se čistoća takvog pokusnog materijala koja mora biti najveća koja se može postići primjenom najbolje raspoložive tehnologije. Ako je stupanj postignute čistoće manji od 980 g/kg, mora se navesti obrazloženje. Tim se obrazloženjem mora dokazati da su iscrpljene sve tehnički izvedive i razumne mogućnosti za proizvodnju pročišćene kemijske aktivne tvari.

4.6. Za kemijske aktivne tvari, ako se upotrebljava radioaktivno obilježeni pokusni materijal kemijske aktivne tvari, radioaktivni markeri postavljaju se na mjesta (jedno ili više, prema potrebi) koja omogućuju pojašnjenje metaboličkih putova i putova pretvorbe i lakše istraživanje raspodjele aktivne tvari i njezinih metabolita i produkata reakcije i razgradnje.

5. Pokusi na kralježnjacima

5.1. Pokusi na kralježnjacima provode se samo ako ne postoje druge validirane metode. Alternativne metode uključuju metode in vitro ili in silico. Potiče se i primjena metoda smanjenja i poboljšanja pri istraživanjima in vivo kako bi se u najvećoj mogućoj mjeri smanjio broj životinja na kojima se provode pokusi.

5.2. Pri izradi metoda istraživanja uzimaju se u obzir načela zamjene, smanjenja i poboljšanja uporabe kralježnjaka, posebno ako postanu dostupne odgovarajuće validirane metode za zamjenu, smanjenje ili poboljšanje pokusa na životinjama.

5.3. Studije se moraju pomno osmisliti s etičkog stajališta, vodeći računa o mogućnosti smanjenja, poboljšanja i zamjene pokusa na životinjama. Na primjer, ako se u studiju uključe jedna ili više dodatnih skupina doza ili dodatni intervali uzimanja uzoraka krvi, može se izbjeći potreba za provođenjem dodatne studije.

6. Za potrebe informiranja i usklađivanja, u Službenom listu Europske unije objavljuje se popis metoda istraživanja i smjernica relevantnih za provedbu ove Uredbe. Taj se popis redovito ažurira.

▼B

DIO A

KEMIJSKE AKTIVNE TVARI

SADRŽAJ ODJELJAK 1. Identifikacija aktivne tvari 1.1 Podnositelj zahtjeva 1.2 Proizvođač 1.3 Predložen ili prihvaćen ISO trivijalni naziv i sinonimi 1.4 Kemijski naziv (nomenklatura prema IUPAC-u i CA-u) 1.5 Razvojni kodni brojevi proizvođača 1.6 Brojevi CAS, EC i CIPAC 1.7 Molekulska i strukturna formula, molekulska masa 1.8 Način proizvodnje (sinteza) aktivne tvari 1.9 Specifikacija čistoće aktivne tvari u g/kg 1.10 Identifikacija i udio aditiva (kao što su stabilizatori) i nečistoća 1.10.1 Aditivi 1.10.2 Značajne nečistoće 1.10.3 Relevantne nečistoće 1.11 Analitički profil serija ODJELJAK 2: Fizikalno-kemijska svojstva aktivne tvari 2.1 Talište i vrelište 2.2 Tlak para, hlapljivost 2.3 Izgled (fizikalno stanje, boja) 2.4 Spektri apsorpcije (UV/VIS, IR, NMR, MS), molarna ekstinkcija na određenim valnim duljinama, optička čistoća 2.5 Topljivost u vodi 2.6 Topljivost u organskim otapalima 2.7 Koeficijent raspodjele n-oktanol/voda 2.8 Disocijacija u vodi 2.9 Zapaljivost i samozapaljivost 2.10 Plamište 2.11 Eksplozivna svojstva 2.12 Površinska napetost 2.13 Oksidacijska svojstva 2.14 Ostale studije ODJELJAK 3. Dodatni podaci o aktivnoj tvari 3.1 Uporaba aktivne tvari 3.2 Namjena 3.3 Učinci na štetne organizme 3.4 Predviđena područja primjene 3.5 Štetni organizmi koji se suzbijaju i usjevi ili proizvodi koji se štite ili tretiraju 3.6 Način djelovanja 3.7 Informacije o pojavi ili mogućoj pojavi razvoja otpornosti i odgovarajućim strategijama djelovanja 3.8 Metode i mjere predostrožnosti pri rukovanju, skladištenju, prijevozu ili u slučaju požara 3.9 Postupci uništavanja ili dekontaminacije 3.10 Hitne mjere u slučaju nesreće ODJELJAK 4. Analitičke metode Uvod 4.1 Metode dobivanja podataka prije odobrenja 4.1.1 Metode za analizu tehničke aktivne tvari 4.1.2 Metode za procjenu rizika 4.2 Metode za kontrolu i praćenje nakon odobrenja ODJELJAK 5. Toksikološke studije i studije metabolizma Uvod 5.1 Studije o apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju kod sisavaca 5.1.1 Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje nakon izloženosti oralnim putem 5.1.2 Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje nakon drugih oblika izloženosti 5.2 Akutna toksičnost 5.2.1 Oralna 5.2.2 Dermalna 5.2.3 Inhalacijska 5.2.4 Nadražljivosti kože 5.2.5 Nadražljivosti oka 5.2.6 Preosjetljivost kože 5.2.7 Fototoksičnost 5.3 Kratkotrajna toksičnost 5.3.1 28-dnevna studija oralne toksičnosti 5.3.2 90-dnevna studija oralne toksičnosti 5.3.3 Drugi putovi unosa 5.4 Istraživanje genotoksičnosti 5.4.1 In vitro studije 5.4.2 In vivo studije na somatskim stanicama 5.4.3 In vivo studije na spolnim stanicama 5.5 Dugotrajna toksičnost i karcinogenost 5.6 Reproduktivna toksičnost 5.6.1 Multigeneracijske studije 5.6.2 Studije razvojne toksičnosti 5.7 Studije neurotoksičnosti 5.7.1 Studije neurotoksičnosti kod glodavaca 5.7.2 Studije odgođene polineuropatije 5.8 Ostale toksikološke studije 5.8.1 Studije toksičnosti metabolita 5.8.2 Dodatne studije aktivne tvari 5.8.3 Endokrina disrupcija 5.9 Podaci o učincima na zdravlje 5.9.1 Zdravstveni nadzor osoblja u proizvodnji i studije praćenja 5.9.2 Podaci prikupljeni u okviru istraživanja obavljenih na ljudima 5.9.3 Izravna opažanja 5.9.4 Epidemiološke studije 5.9.5 Dijagnoze otrovanja (određivanje aktivne tvari, metaboliti), posebni znakovi trovanja, klinički testovi 5.9.6 Predloženo liječenje: mjere prve pomoći, protuotrovi i liječenje 5.9.7 Očekivani učinci otrovanja ODJELJAK 6. Ostaci u ili na tretiranim proizvodima, hrani i hrani za životinje 6.1 Stabilnost ostataka tijekom skladištenja 6.2 Metabolizam, raspodjela i izražavanje ostatka 6.2.1 Bilje 6.2.2 Perad 6.2.3 Preživači u laktaciji 6.2.4 Svinje 6.2.5 Ribe 6.3 Pokusi za određivanje količine ostataka u bilju 6.4 Studije ostataka hranidbom životinja 6.4.1 Perad 6.4.2 Preživači 6.4.3 Svinje 6.4.4 Ribe 6.5. Učinci prerade 6.5.1 Vrsta ostatka 6.5.2 Raspodjela ostatka u nejestivoj kori i mesu ploda 6.5.3 Količina ostataka u prerađenim proizvodima 6.6 Ostaci u kulturama u plodoredu 6.6.1 Metabolizam u kulturama u plodoredu 6.6.2 Količina ostataka u kulturama u plodoredu 6.7 Predložene definicije ostataka i maksimalne razine ostataka 6.7.1 Predložene definicije ostataka 6.7.2 Predložene maksimalne razine ostataka (MRO-i) i obrazloženje prihvatljivosti predloženih razina 6.7.3 Predložene maksimalne razine ostataka (MRO-i) i obrazloženje prihvatljivosti predloženih razina za uvezene proizvode (uvozna toleranca) 6.8 Predložene karence 6.9 Procjena moguće i stvarne izloženosti putem prehrane i drugih načina 6.10 Ostale studije 6.10.1 Razina ostataka u peludi i pčelinjim proizvodima ODJELJAK 7. Sudbina i ponašanje u okolišu 7.1 Sudbina i ponašanje u tlu 7.1.1 Put razgradnje u tlu 7.1.1.1 Aerobna razgradnja 7.1.1.2 Anaerobna razgradnja 7.1.1.3 Fotoliza u tlu 7.1.2 Brzina razgradnje u tlu 7.1.2.1 Laboratorijske studije 7.1.2.1.1 Aerobna razgradnja aktivne tvari 7.1.2.1.2 Aerobna razgradnja metabolita, produkata razgradnje i reakcije 7.1.2.1.3 Anaerobna razgradnja aktivne tvari 7.1.2.1.4 Anaerobna razgradnja metabolita, produkata razgradnje i reakcije 7.1.2.2 Pokusi u polju 7.1.2.2.1 Studije raspadanja u tlu 7.1.2.2.2 Studije o nakupljanju u tlu 7.1.3 Adsorpcija i desorpcija u tlu 7.1.3.1 Adsorpcija i desorpcija 7.1.3.1.1 Adsorpcija i desorpcija aktivne tvari 7.1.3.1.2 Adsorpcija i desorpcija metabolita, produkata razgradnje i reakcije 7.1.3.2 Vremenski ovisna sorpcija 7.1.4 Pokretljivost u tlu 7.1.4.1 Studije ispiranja u stupcu kolone 7.1.4.1.1 Ispiranje aktivne tvari u stupcu kolone 7.1.4.1.2 Ispiranje metabolita, produkata razgradnje i reakcije u stupcu kolone 7.1.4.2 Lizimetrijske studije 7.1.4.3 Studije ispiranja u polju 7.2 Sudbina i ponašanje u vodi i sedimentu 7.2.1 Put i brzina razgradnje u vodenim sustavima (kemijska i fotokemijska razgradnja) 7.2.1.1 Hidrolitička razgradnja 7.2.1.2 Neposredna fotokemijska razgradnja 7.2.1.3 Posredna fotokemijska razgradnja 7.2.2 Put i brzina biološke razgradnje u vodenim sustavima 7.2.2.1 „Laka biorazgradivost” 7.2.2.2 Aerobna mineralizacija u površinskim vodama 7.2.2.3 Studija o vodi/sedimentu 7.2.2.4 Studija o ozračenoj vodi/sedimentu 7.2.3 Razgradnja u zasićenoj zoni 7.3 Sudbina i ponašanje u zraku 7.3.1 Put i brzina razgradnje u zraku 7.3.2 Prijenos zrakom 7.3.3 Lokalni i globalni učinci 7.4 Definicija ostatka 7.4.1 Definicija ostatka za potrebe procjene rizika 7.4.2 Definicija ostatka za potrebe praćenja 7.5 Podaci o praćenju ODJELJAK 8. Ekotoksikološke studije Uvod 8.1 Učinci na ptice i druge kopnene kralježnjake 8.1.1 Učinci na ptice 8.1.1.1 Akutna oralna toksičnost za ptice 8.1.1.2 Kratkotrajna oralna toksičnost za ptice 8.1.1.3 Subkronična i reproduktivna toksičnost za ptice 8.1.2 Učinci na druge kopnene kralježnjake osim ptica 8.1.2.1 Akutna oralna toksičnost za sisavce 8.1.2.2 Dugotrajna i reproduktivna toksičnost za sisavce 8.1.3 Biokoncentracija aktivne tvari u plijenu ptica i sisavaca 8.1.4 Učinci na divlje kopnene kralježnjake (ptice, sisavce, gmazove i vodozemce) 8.1.5 Endokrina disrupcija 8.2 Učinci na vodene organizme 8.2.1 Akutna toksičnost za ribe 8.2.2 Dugotrajna i kronična toksičnost za ribe 8.2.2.1 Istraživanje toksičnosti za ribe u ranoj fazi razvoja 8.2.2.2 Istraživanje kroz cijeli životni ciklus ribe 8.2.2.3 Biokoncentracija u ribama 8.2.3 Endokrina disrupcija 8.2.4 Akutna toksičnost za vodene beskralježnjake 8.2.4.1 Akutna toksičnost za Daphnia magna 8.2.4.2 Akutna toksičnost za dodatnu vrstu vodenih beskralježnjaka 8.2.5 Dugotrajna i kronična toksičnost za vodene beskralježnjake 8.2.5.1 Reprodukcijska i razvojna toksičnost za Daphnia magna 8.2.5.2 Reprodukcijska i razvojna toksičnost za dodatnu vrstu vodenih beskralježnjaka 8.2.5.3 Razvoj i pojava kod vrste Chironomus riparius 8.2.5.4 Organizmi koji žive u sedimentu 8.2.6 Učinci na rast algi 8.2.6.1 Učinci na rast zelenih algi 8.2.6.2 Učinci na rast dodatne vrste algi 8.2.7 Učinci na vodene makrofite 8.2.8 Dodatna istraživanja na vodenim organizmima 8.3 Učinci na člankonošce 8.3.1 Učinci na pčele 8.3.1.1 Akutna toksičnost za pčele 8.3.1.1.1 Akutna oralna toksičnost 8.3.1.1.2 Akutna kontaktna toksičnost 8.3.1.2 Kronična toksičnost za pčele 8.3.1.3 Učinci na razvoj pčela medarica i druge faze životnog ciklusa pčela medarica 8.3.1.4 Subletalni učinci 8.3.2 Učinci na člankonošce koji ne pripadaju ciljanoj skupini, osim pčela 8.3.2.1 Učinci na vrstu Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2 Učinci na vrstu Typhlodromus pyri 8.4 Učinci na mezofaunu i makrofaunu tla koje ne pripadaju ciljanoj skupini 8.4.1 Gujavice – subletalni učinci 8.4.2 Učinci na mezofaunu i makrofaunu tla koje ne pripadaju ciljanoj skupini (osim gujavica) 8.4.2.1 Istraživanja na razini vrste 8.5 Učinci na pretvorbu dušika u tlu 8.6 Učinci na više kopnene biljke koje ne pripadaju ciljanoj skupini 8.6.1 Sažetak podataka dobivenih probirom 8.6.2 Istraživanje na bilju koje ne pripada ciljanoj skupini 8.7 Učinci na ostale kopnene organizme (floru i faunu) 8.8 Učinci na biološke metode pročišćavanja otpadnih voda 8.9 Podaci o praćenju ODJELJAK 9. Podaci iz literature ODJELJAK 10. Razvrstavanje i označivanje

ODJELJAK 1.

Identifikacija aktivne tvari

Dostavljeni podaci moraju biti dovoljni da se na temelju njih svaka aktivna tvar može točno identificirati, definirati prema specifikaciji i kategorizirati prema vrsti.

1.1 Podnositelj zahtjeva

Navodi se ime i adresa podnositelja zahtjeva, kao i ime, položaj, broj telefona, adresa elektroničke pošte i broj telefaksa osobe za kontakt.

1.2 Proizvođač

Navodi se ime i adresa proizvođača aktivne tvari, kao i naziv i adresa svakog proizvodnog pogona u kojem se proizvodi aktivna tvar. Navodi se kontaktna točka (ime, broj telefona, adresa elektroničke pošte i broj telefaksa). Ako se nakon odobrenja aktivnih tvari promijeni mjesto ili broj proizvođača, potrebne se informacije opet moraju dostaviti Komisiji, Agenciji i državama članicama.

1.3 Predložen ili prihvaćen ISO trivijalni naziv i sinonimi

Navodi se trivijalni naziv koji je prihvatila ili koji predlaže Međunarodna organizacija za normizaciju (ISO) i, prema potrebi, drugi prihvaćeni ili predloženi trivijalni nazivi (sinonimi), uključujući ime (naziv) tijela nadležnog za nomenklaturu.

1.4 Kemijski naziv (nomenklatura prema IUPAC-u i CA-u)

Navodi se kemijski naziv naveden u Prilogu VI. Uredbi (EZ) br. 1272/2008 ili, ako naziv nije naveden u toj Uredbi, u skladu s nomenklaturom Međunarodne unije za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC) i Službe za sažetke iz područja kemije (CA).

1.5 Razvojni kodni brojevi proizvođača

Navode se kodni brojevi koji su se tijekom razvojne faze koristili za identifikaciju aktivne tvari i, ako su poznate, formulacije koje sadrže aktivnu tvar. Za svaki se navedeni kodni broj mora navesti materijal na koji se odnosi, razdoblje u kojem se koristio i države članice ili druge države u kojima se koristio ili se koristi.

1.6 Brojevi CAS, EC i CIPAC

Broj službe Chemical Abstract Service (CAS), broj Europske komisije (EC) i broj Međunarodnog vijeća za suradnju na području analize pesticida (CIPAC) moraju se navesti, ako postoje.

1.7 Molekulska i strukturna formula, molekulska masa

Navode se molekulska formula, molekulska masa i strukturna formula aktivne tvari i, prema potrebi, strukturna formula svakog izomera prisutnog u aktivnoj tvari.

Za biljne se ekstrakte može primijeniti drukčiji pristup ako je odgovarajuće utemeljen.

1.8 Način proizvodnje (sinteza) aktivne tvari

Za svaki se proizvodni pogon navodi način proizvodnje, identitet (naziv, broj CAS, strukturna formula) i čistoća sirovina te jesu li dostupne na tržištu, primijenjeni kemijski postupci, te se identificiraju nečistoće prisutne u konačnom proizvodu. Navode se detaljne informacije o podrijetlu tih nečistoća. Svaka se nečistoća mora kategorizirati ovisno o tome radi li se o nečistoćama koje potječe iz sekundarnih reakcija, o nečistoćama prisutnim u sirovinama, o zaostalim međuproduktima reakcije ili o zaostalim sirovinama. Mora se razmotriti njihov značaj u toksikološkom, ekotoksikološkom i ekološkom smislu. Te informacije moraju obuhvaćati i nečistoće koje nisu otkrivene, ali koje bi teoretski mogle nastati. Obično nisu potrebne informacije o tehnološkom postupku.

Ako se zahtijevane informacije dostave za sustav probne proizvodnje, te se informacije moraju ponovno dostaviti nakon što se ustale metode i postupci industrijske proizvodnje. Ako su na raspolaganju podaci o industrijskoj proizvodnji, oni se dostavljaju prije odobrenja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009. Ako podaci o industrijskoj proizvodnji nisu na raspolaganju, mora se navesti obrazloženje.

1.9 Specifikacija čistoće aktivne tvari u g/kg

Mora se navesti najmanji udio čiste aktivne tvari u g/kg u tehničkoj tvari koja se koristi za proizvodnju sredstava za zaštitu bilja. Mora se obrazložiti utemeljenost najmanjeg udjela predloženog u specifikaciji; to uključuje statističku analizu podataka o najmanje pet reprezentativnih serija, kako se navodi u točki 1.11 Za dodatno obrazloženje tehničke specifikacije mogu se dostaviti dodatni potkrepljujući podaci.

Ako se zahtijevane informacije dostave za sustav probne proizvodnje, te se informacije moraju ponovno dostaviti nakon što se ustale metode i postupci industrijske proizvodnje. Ako su na raspolaganju podaci o industrijskoj proizvodnji, oni se dostavljaju prije odobrenja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009. Ako podaci o industrijskoj proizvodnji nisu na raspolaganju, mora se navesti obrazloženje.

Ako se aktivna tvar proizvodi kao tehnički koncentrat (TK), mora se navesti najmanji i najveći udio čiste aktivne tvari i njezin udio u teoretskoj suhoj tvari.

Ako je aktivna tvar smjesa izomera, navodi se omjer ili raspon omjera udjela pojedinih izomera. Navodi se relativna biološka aktivnost svakog izomera u smislu učinkovitosti i toksičnosti.

Za biljne se ekstrakte može primijeniti drukčiji pristup ako je odgovarajuće utemeljen.

1.10 Identifikacija i udio aditiva (kao što su stabilizatori) i nečistoća

Za svaki se aditiv navodi najmanji i najveći udio u g/kg.

Navodi se i najveći udio, iskazan u g/kg, svakog dodatnog sastojka koji nije aditiv.

Ako se aktivna tvar proizvodi kao tehnički koncentrat (TK), mora se navesti najveći udio svake nečistoće, kao i i njezin udio u teoretskoj suhoj tvari.

Izomeri koji nisu dio ISO trivijalnog naziva smatraju se nečistoćama.

Ako dostavljene informacije nisu dostatne za potpunu identifikaciju sastojaka (npr. kondenzata), za svaki se sastojak moraju dostaviti detaljne informacije o njegovu sastavu.

Ako se zahtijevane informacije dostave za sustav probne proizvodnje, te se informacije moraju ponovno dostaviti nakon što se ustale metode i postupci industrijske proizvodnje. Ako su na raspolaganju podaci o industrijskoj proizvodnji, oni se dostavljaju prije odobrenja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009. Ako podaci o industrijskoj proizvodnji nisu na raspolaganju, mora se navesti obrazloženje.

Za biljne se ekstrakte može primijeniti drukčiji pristup ako je odgovarajuće utemeljen.

1.10.1 Aditivi

Navodi se i trgovački naziv sastojaka koji su dodani aktivnoj tvari prije proizvodnje sredstva za zaštitu bilja kako bi se očuvala stabilnost i olakšalo rukovanje, dalje u tekstu „aditivi”. Za te se aditive prema potrebi navode sljedeće informacije:

(a) kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC-a i CA-a;

(b) ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan;

(c) CAS broj, EC broj;

(d) molekulska i strukturna formula;

(e) molekulska masa;

(f) najmanji i najveći udio u g/kg; i

(g) djelovanje (npr. stabilizator).

1.10.2 Značajne nečistoće

Nečistoće prisutne u količinama od 1 g/kg ili većim smatraju se značajnima. Za značajne nečistoće navode se, prema potrebi, sljedeće informacije:

(a) kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC-a i CA-a;

(b) ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan;

(c) CAS broj, EC broj;

(d) molekulska i strukturna formula;

(e) molekulska masa; i

(f) najveći udio u g/kg.

Navode se informacije o tome kako je utvrđen strukturni identitet nečistoća.

1.10.3 Relevantne nečistoće

Nečistoće koje su posebno nepoželjne zbog svojih toksikoloških, ekotoksikoloških i ekoloških svojstava smatraju se relevantnima. Za relevantne se nečistoće, prema potrebi, navode sljedeće informacije:

(a) kemijski naziv prema nomenklaturi IUPAC-a i CA-a;

(b) ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv, ako je dostupan;

(c) CAS broj, EC broj;

(d) molekulska i strukturna formula;

(e) molekulska masa; i

(f) najveći udio u g/kg.

Navode se informacije o tome kako je utvrđen strukturni identitet nečistoća.

1.11 Analitički profil serija

Najmanje pet reprezentativnih serija iz nedavne i tekuće proizvodnje aktivne tvari mora se, prema potrebi, analizirati kako bi se utvrdio udio čiste aktivne tvari, nečistoća, aditiva i svakog dodatnog sastojka koji nije aditiv. Sve reprezentativne serije moraju biti proizvedene u zadnjih pet godina. Ako podaci o proizvodnji u zadnjih pet godina nisu dostupni, dostavlja se obrazloženje. Dostavljeni rezultati analiza moraju sadržavati kvantitativne podatke u smislu udjela izraženog u g/kg za sve sastojke koji su prisutni u količinama od 1 g/kg ili većim i obično bi trebali obuhvaćati najmanje 980 g/kg analiziranog uzorka. U slučaju biljnih ekstrakta i semiokemikalija (kao što su feromoni) dopušteni su opravdani izuzeci. Mora se objasniti statistička podloga korištena za utvrđivanje udjela predloženog u tehničkoj specifikaciji (npr. najveća količina utvrđena u praksi, prosječno odstupanje plus tri standardna odstupanja od količina utvrđenih u praksi itd.). Za dodatno obrazloženje tehničke specifikacije mogu se dostaviti potkrepljujući podaci. Utvrđuje se i navodi stvarni udio sastojaka koji su posebno nepoželjni zbog njihovih toksikoloških, ekotoksikoloških ili ekoloških svojstava, čak i onda kada su prisutni u količinama manjim od 1 g/kg. Prijavljeni podaci moraju uključivati rezultate analiza pojedinačnih uzoraka, kao i sažetak tih podataka iz kojih će biti vidljivi najmanji, najveći i srednji udio svakog odgovarajućeg sastojka.

Ako se aktivna tvar proizvodi u različitim proizvodnim pogonima, podaci iz prvog stavka moraju se navesti za svaki pogon zasebno.

Osim toga, ako je relevantno, analiziraju se uzorci aktivne tvari proizvedene u laboratoriju ili u sustavu probne proizvodnje, ako je taj materijal korišten za dobivanje toksikoloških ili ekotoksikoloških podataka. Ako ti podaci nisu na raspolaganju, navodi se obrazloženje.

Ako se dostavljene informacije odnose na sustav probne proizvodnje, te se informacije moraju ponovno dostaviti nakon što se ustale metode i postupci industrijske proizvodnje. Ako su na raspolaganju podaci o industrijskoj proizvodnji, oni se dostavljaju prije odobrenja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009. Ako podaci o industrijskoj proizvodnji nisu na raspolaganju, mora se navesti obrazloženje.

ODJELJAK 2.

Fizikalno-kemijska svojstva aktivne tvari

2.1 Talište i vrelište

Određuje se i navodi talište ili, ako je to primjereno, ledište ili temperatura ukrućivanja pročišćene aktivne tvari. Mjerenja se provode do 360 °C.

Određuje se i navodi vrelište pročišćene aktivne tvari. Mjerenja se provode do 360 °C.

Ako se talište ili vrelište ne mogu odrediti zbog razgradnje ili sublimacije, navodi se temperatura na kojoj dolazi do razgradnje ili sublimacije.

2.2 Tlak para, hlapljivost

Navodi se tlak para pročišćene aktivne tvari na 20 ili 25 °C. Ako je na 20 °C tlak para manji od 10–5 Pa, tlak para na 20 ili 25 °C procjenjuje se pomoću krivulje tlaka para s mjerenjima na većim temperaturama.

U slučaju aktivnih tvari u krutom ili tekućem obliku, hlapljivost (Henryjeva konstanta) pročišćene aktivne tvari utvrđuje se ili izračunava na temelju njezine topljivosti u vodi i tlaka pare te se navodi u obliku Pa × m3 × mol–1.

2.3 Izgled (fizikalno stanje, boja)

Dostavlja se opis boje, ako postoji, te fizikalnog stanja tehničke aktivne tvari i pročišćene aktivne tvari.

2.4 Spektri apsorpcije (UV/VIS, IR, NMR, MS), molarna ekstinkcija na određenim valnim duljinama, optička čistoća

Određuju se i navode sljedeći spektri, uključujući pregled karakterističnih signala potrebnih za tumačenje: ultraljubičasti/vidljivi (UV/VIS), infracrveni (R), nuklearna magnetska rezonanca (NMR) i maseni spektar (MS) pročišćene aktivne tvari.

Određuje se i navodi molarna ekstinkcija na određenim valnim duljinama (ε u L × mol–1 × cm–1). Odgovarajuće valne duljine uključuju sve najveće vrijednosti spektra UV/VIS, kao i raspon valnih duljina od 290-700 nm.

Ako su aktivne tvari otopljeni optički izomeri, njihova se optička čistoća mora izmjeriti i navesti.

Za identifikaciju nečistoća za koje se smatra da su važne u toksikološkom, ekotoksikološom ili ekološkom smislu utvrđuju se i navode spektri apsorpcije UV/vidljivog zračenja te spektri IR, NMR i MS.

2.5 Topljivost u vodi

Određuje se topljivost pročišćenih aktivnih tvari u vodi pod atmosferskim tlakom i navodi se vrijednost za temperaturu od 20 °C. Ta se određivanja topljivosti u vodi moraju izvršiti u neutralnoj sredini (odnosno u destiliranoj vodi u ravnoteži s atmosferskim ugljičnim dioksidom). Ako je pKa između 2 i 12, topljivost u vodi određuje se i u kiseloj sredini (pH od 4 do 6) i u alkalnoj sredini (pH od 9 do 10). Ako je stabilnost aktivne tvari u vodenom mediju takva da nije moguće odrediti topljivost u vodi, mora se dostaviti obrazloženje na temelju podataka dobivenih istraživanjem.

2.6 Topljivost u organskim otapalima

Utvrđuje se topljivost tehničke aktivne tvari ili pročišćene aktivne tvari u dolje navedenim organskim otapalima pri temperaturi od 15 do 25 °C, te se navodi ako je manja od 250 g/l; mora se navesti i primijenjena temperatura. Rezultati se iskazuju u g/l:

(a) alifatski ugljikovodik: po mogućnosti heptan;

(b) aromatski ugljikovodik: po mogućnosti toluen;

(c) halogeni ugljikovodik: po mogućnosti diklormetan;

(d) alkohol: po mogućnosti metanol ili izopropil alkohol;

(e) keton: po mogućnosti aceton;

(f) ester: po mogućnosti etil-acetat.

Ako je jedno ili više tih otapala neprikladno za određenu aktivnu tvar (npr. reagira s pokusnim materijalom), mogu se umjesto njih koristiti alternativna otapala. U tim se slučajevima odabir mora opravdati u smislu njihove strukture i polariteta.

2.7 Koeficijent raspodjele n-oktanol/voda

Određuje se i navodi koeficijent raspodjele n-oktanol/voda (Kow ili log Pow) za temperaturu od 20 ili 25 °C za pročišćenu aktivnu tvar i za sve komponente definicije ostatka utvrđene za potrebe procjene rizika. Ispituje se učinak pH vrijednosti (od 4 do 10) ako je pKa vrijednost aktivne tvari ima između 2 i 12.

2.8 Disocijacija u vodi

Ako dolazi do disocijacije u vodi, utvrđuju se i navode konstante disocijacije (pKa vrijednosti) aktivne tvari pri temperaturu od 20 °C. Na temelju teoretskih pretpostavki utvrđuju se i navode produkti disocijacije. Ako je aktivna tvar sol, navodi se pKa vrijednost nedisociranog oblika aktivne tvari.

2.9 Zapaljivost i samozapaljivost

Određuje se i navodi zapaljivost i samozapaljivost tehničkih aktivnih tvari. Prihvatljiva je i teoretska procjena na temelju strukture ako udovoljava kriterijima navedenim u Dodatku 6. Preporuka Ujedinjenih naroda o prijevozu opasne robe – Priručnik o istraživanjima i kriterijima ( 8 ). U opravdanim se slučajevima mogu koristiti podaci koji se odnose na pročišćenu aktivnu tvar.

2.10 Plamište

Određuje se i navodi plamište tehničkih aktivnih tvari s talištem ispod 40 °C. U opravdanim se slučajevima mogu koristiti podaci koji se odnose na pročišćenu aktivnu tvar.

2.11 Eksplozivna svojstva

Određuju se i navode eksplozivna svojstva tehničkih aktivnih tvari. Prihvatljiva je i teoretska procjena na temelju strukture ako udovoljava kriterijima navedenim u Dodatku 6. Preporuka Ujedinjenih naroda o prijevozu opasne robe – Priručnik o istraživanjima i kriterijima. U opravdanim se slučajevima mogu koristiti podaci koji se odnose na pročišćenu aktivnu tvar.

2.12 Površinska napetost

Određuje se i navodi površinska napetost pročišćene aktivne tvari.

2.13 Oksidacijska svojstva

Određuju se i navode oksidacijska svojstva tehničkih aktivnih tvari. Prihvatljiva je i teoretska procjena na temelju strukture ako udovoljava kriterijima navedenim u Dodatku 6. Preporuka Ujedinjenih naroda o prijevozu opasne robe – Priručnik o istraživanjima i kriterijima. U opravdanim se slučajevima mogu koristiti podaci koji se odnose na pročišćenu aktivnu tvar.

2.14 Ostale studije

Dodatne studije potrebne za razvrstavanje aktivne tvari s obzirom na opasnost izvode se u skladu s Uredbom (EZ) br. 1272/2008.

ODJELJAK 3.

Dodatni podaci o aktivnoj tvari

3.1 Uporaba aktivne tvari

Dostavljene informacije moraju opisati u koje se svrhe sredstva za zaštitu bilja koja sadrže aktivnu tvar upotrebljavaju ili će se upotrebljavati te doziranje i način njihove uporabe ili predložene uporabe.

3.2 Namjena

Navodi se namjena birajući sa sljedećeg popisa:

(a) akaricid;

(b) baktericid;

(c) fungicid;

(d) herbicid;

(e) insekticid;

(f) moluskicid;

(g) nematocid;

(h) regulator rasta bilja;

(i) repelent;

(j) rodenticid;

(k) semiokemikalija;

(l) talpicid;

(m) viricid;

(n) drugo (navodi podnositelj zahtjeva).

3.3 Učinci na štetne organizme

Navodi se način djelovanja na štetne organizme:

(a) kontaktno djelovanje;

(b) želučano djelovanje;

(c) inhalacijsko djelovanje;

(d) fungitoksično djelovanje;

(e) fungistatično djelovanje;

(f) desikant;

(g) inhibitor razmnožavanja;

(h) drugo (navodi podnositelj zahtjeva).

Navodi se translocira li se aktivna tvar u biljkama i, prema potrebi, je li ta translokacija apoplastna, simplastna ili i jedna i druga.

3.4 Predviđena područja primjene

Za sredstva za zaštitu bilja koja sadrže aktivnu tvar navode se, prema dolje navedenom popisu, postojeća ili predložena područja njihove primjene:

(a) na otvorenom prostoru, kao na primjer u poljoprivredi, hortikulturi, šumarstvu i vinogradarstvu;

(b) u zaštićenim prostorima;

(c) na ukrasnim i rekreacijskim površinama;

(d) za suzbijanje korova na nepoljoprivrednim površinama;

(e) na okućnicama;

(f) na sobnom bilju;

(g) na uskladištenim biljnim proizvodima;

(h) drugo (navodi podnositelj zahtjeva).

3.5 Štetni organizmi koji se suzbijaju i usjevi ili proizvodi koji se štite ili tretiraju

Navode se pojedinosti o postojećoj i predviđenoj primjeni s obzirom na usjeve, grupe usjeva, biljke ili biljne proizvode koji se tretiraju i, prema potrebi, čuvaju.

Prema potrebi se navode pojedinosti o štetnim organizmima protiv kojih je moguća zaštita.

Prema potrebi se navode učinci koji se postižu, npr. sprečavanje klijanja, usporavanje zriobe, smanjenje duljine stabljike, poboljšanje oplodnje.

3.6 Način djelovanja

Dostavlja se izjava o načinu djelovanja aktivne tvari, prema potrebi, na razini biokemijskog i fiziološkog mehanizma i biokemijskog puta, u mjeri u kojoj je način djelovanja pojašnjen. Navode se rezultati odgovarajućih eksperimentalnih studija, ako su dostupni.

Ako je poznato da se aktivna tvar, da bi postigla predviđeni učinak, mora pretvoriti u metabolit ili produkt razgradnje nakon primjene ili uporabe sredstava za zaštitu bilja koji je sadrže, za aktivni metabolit ili produkt razgradnje navode se sljedeći podaci:

(a) kemijski naziv u skladu s nomenklaturom IUPAC-a i CA-a;

(b) ISO trivijalni naziv ili predloženi trivijalni naziv;

(c) CAS broj, EC broj;

(d) molekulska i strukturna formula; i

(e) molekulska masa.

Informacije iz točaka (a) do (e) moraju upućivati na informacije dostavljene u skladu s odjeljcima od 5. do 8. i temeljiti se na njima.

Dostavljaju se raspoloživi podaci o tvorbi aktivnih metabolita i produkata razgradnje. Ti podaci uključuju:

— procese, mehanizme i reakcije do kojih dolazi,

— kinetičke i druge podatke o brzini metabolizma ili razgradnje i, ako su poznati, podatke o načinu smanjenja brzine,

— ekološke i druge čimbenike koji utječu na brzinu i opseg metabolizma ili razgradnje.

3.7 Informacije o pojavi ili mogućoj pojavi razvoja otpornosti i odgovarajućim strategijama djelovanja

Navode se informacije o pojavi ili mogućoj pojavi razvoja otpornosti ili unakrsne otpornosti, ako su te informacije raspoložive.

Utvrđuju se odgovarajuće strategije upravljanja rizicima za nacionalna/regionalna područja.

3.8 Metode i mjere predostrožnosti pri rukovanju, skladištenju, prijevozu ili u slučaju požara

Za sve se aktivne tvari dostavlja sigurnosno-tehnički list u skladu s člankom 31. Uredbe (EZ) br. 1907/2006 Europskog parlamenta i Vijeća ( 9 ).

U dostavljenim studijama, podacima i informacijama, kao i u drugim bitnim studijama, podacima i informacijama, moraju se utvrditi i obrazložiti metode i mjere opreza koje treba poduzeti u slučaju požara. Na temelju kemijske strukture te kemijskih i fizikalnih svojstava aktivne tvari procjenjuju se mogući produkti izgaranja u slučaju požara.

3.9 Postupci uništavanja ili dekontaminacije

U većini slučajeva najprimjereniji i jedini način sigurnog uništavanja aktivnih tvari, kontaminiranih materijala ili kontaminiranog pakiranja jest putem kontroliranog spaljivanja u ovlaštenoj spalionici. Spaljivanje se mora obaviti u skladu s kriterijima utvrđenim u Direktivi Vijeća 94/67/EZ ( 10 ).

Ako se predlažu druge metode uništavanja aktivnih tvari, kontaminiranih materijala ili kontaminirane ambalaže, tada se one moraju detaljno opisati. Za te se metode moraju dostaviti podaci o njihovoj učinkovitosti i sigurnosti.

3.10 Hitne mjere u slučaju nesreće

Navode se postupci dekontaminacije vode i tla u slučaju nesreće.

Dostavljene studije, podaci i informacije, zajedno s drugim odgovarajućim studijama, podacima i informacijama, moraju prikazati prikladnost primjene predloženih mjera u hitnim slučajevima.

ODJELJAK 4.

Analitičke metode

Uvod

Odredbe iz ovog odjeljka odnose se na analitičke metode koje se primjenjuju za dobivanje podataka prije odobrenja i koje su potrebne za kontrolu i praćenje nakon odobrenja.

Dostavlja se opis metoda, uključujući pojedinosti o korištenoj opremi, materijalima i uvjetima.

Na zahtjev se dostavlja sljedeće:

(a) analitički standardi pročišćene aktivne tvari;

(b) uzorci tehničke aktivne tvari;

(c) analitički standardi relevantnih metabolita i svih drugih sastojaka koji su obuhvaćeni definicijama ostataka utvrđenim za potrebe praćenja;

(d) uzorci referentnih tvari za relevantne nečistoće.

Kada je to moguće, standardi iz točaka (a) i (c) moraju biti dostupni na tržištu te se na zahtjev navodi naziv poduzeća koje ih distribuira.

4.1 Metode dobivanja podataka prije odobrenja

4.1.1 Metode za analizu tehničke aktivne tvari

Navode se i u cijelosti opisuju metode za određivanje:

(a) čiste aktivne tvari u tehničkoj aktivnoj tvari navedenoj u dokumentaciji priloženoj zahtjevu za odobrenje u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009;

(b) značajnih i relevantnih nečistoća i aditiva (npr. stabilizatora) u tehničkoj aktivnoj tvari.

Ocjenjuje se i navodi mogućnost primjene postojećih CIPAC-ovih metoda. Ako se koristi CIPAC-ova metoda, nisu potrebni dodatni podaci o validaciji, ali se dostavljaju primjeri kromatograma ako su dostupni.

Određuje se i navodi specifičnost metoda. Uz to se mora odrediti i u kojoj mjeri interferiraju druge tvari prisutne u tehničkoj aktivnoj tvari (npr. izomeri, nečistoće ili aditivi).

Određuje se i navodi linearnost metoda. Kalibracijski raspon mora prelaziti (za najmanje 20 %) najvišu i najnižu nominalnu koncentraciju analita u odgovarajućoj analitičkoj otopini. Moraju se napraviti mjerenja u tri ili više koncentracija u dva ponavljanja, ili u pet pojedinačno izmjerenih koncentracija. Mora se navesti jednadžba kalibracijske krivulje i koeficijent korelacije te tipičan kalibracijski graf. Podnositelj zahtjeva mora obrazložiti slučajeve u kojima se koristi nelinearan odgovor.

Određuje se i navodi preciznost (ponovljivost) metoda. Moraju se napraviti mjerenja uzorka uz najmanje pet ponavljanja te se mora navesti srednja vrijednost, relativna standardna devijacija i broj mjerenja.

Točnost metode za određivanje sadržaja aktivne tvari procjenjuje se ocjenjivanjem interferencije i preciznosti.

Što se tiče aditiva te značajnih i relevantnih nečistoća:

— točnost metoda određuje se na najmanje dva reprezentativna uzorka pri vrijednostima koje odgovaraju podacima o seriji i specifikaciji materijala. Navodi se srednja vrijednost i relativna standardna devijacija iskorištenja,

— eksperimentalno određivanje granice kvantifikacije (LOQ) nije potrebno. Međutim, mora se dokazati da su metode dovoljno precizne za analizu značajnih nečistoća pri vrijednostima koje odgovaraju specifikaciji materijala i relevantnih nečistoća u koncentraciji koja je najmanje 20 % manja od granice navedene u specifikaciji.

4.1.2 Metode za procjenu rizika

Navode i u cijelosti opisuju metode za određivanje ostataka koji nisu izotopno označeni, i to u svim područjima obuhvaćenima dokumentacijom, kako je detaljno navedeno u sljedećim točkama:

(a) u tlu, vodi, sedimentu, zraku i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu studija o sudbini u okolišu;

(b) u tlu, vodi i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu studija o učinkovitosti;

(c) u hrani za životinje, tjelesnim tekućinama i tkivima, zraku i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu toksikoloških studija;

(d) u tjelesnim tekućinama, zraku i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu studija o izloženosti primjenitelja, radnika, stanovništva i drugih nazočnih osoba;

(e) u ili na bilju, biljnim proizvodima, prerađenim prehrambenim proizvodima, hrani biljnog i životinjskog podrijetla, hrani za životinje i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu studija ostataka;

(f) u tlu, vodi, sedimentu, hrani za životinje i svim dodatnim matricama korištenim za provedbu ekotoksikoloških studija;

(g) u vodi, puferskim otopinama, organskim otapalima i svim dodatnim matricama korištenim za istraživanje fizikalnih i kemijskih svojstva.

Određuje se i navodi specifičnost metoda. Prema potrebi se navode validirane metode potvrde.

Određuje se i navodi linearnost, iskorištenje i preciznost (ponovljivost) metoda.

Podaci moraju biti dobiveni na granici kvantifikacije te na vjerojatnim razinama ostataka ili na deseterostrukoj granici kvantifikacije. Prema potrebi, za svaki se analit određuje i navodi granica kvantifikacije.

4.2 Metode za kontrolu i praćenje nakon odobrenja

Navode se i u cijelosti opisuju metode za:

(a) određivanje svih sastojaka obuhvaćenih definicijom ostatka utvrđenom za potrebe praćenja koja je predložena u skladu s odredbama točke 6.7.1. kako bi se državama članicama omogućilo utvrđivanje sukladnosti s utvrđenim maksimalnim razinama ostataka (MRO); moraju obuhvaćati ostatke u ili na hrani i hrani za životinje biljnog i životinjskog podrijetla.

(b) određivanje svih sastojaka koji su za potrebe praćenja obuhvaćeni definicijama ostataka za tlo i vodu koje su predložene u skladu s odredbama točke 7.4.2.;

(c) analizu aktivne tvari i odgovarajućih produkata razgradnje u zraku koji nastaju tijekom ili nakon primjene, osima ako podnositelj zahtjeva dokaže da je izloženost primjenitelja, radnika, stanovništva i drugih nazočnih osoba zanemariva;

(d) analizu aktivne tvari i produkata razgradnje u tjelesnim tekućinama i tkivima.

U mjeri u kojoj je to izvedivo, metode moraju osigurati najjednostavniji pristup, uključivati najmanje moguće troškove i zahtijevati uobičajeno dostupnu opremu.

Određuje se i navodi specifičnost metoda. Ona mora omogućiti određivanje svih sastojaka obuhvaćenih definicijom ostataka. Validirane metode potvrde dostavljaju se prema potrebi.

Određuju se i navode linearnost, iskorištenje i preciznost (ponovljivost) metoda.

Podaci moraju biti dobiveni na granici kvantifikacije te na vjerojatnim razinama ostataka ili na deseterostrukoj granici kvantifikacije. Za svaki sastojak obuhvaćen definicijom ostatka utvrđenom za potrebe praćenja određuje se i navodi granica kvantifikacije.

Za ostatke u ili na hrani i hrani za životinje biljnog i životinjskog podrijetla te ostatke u vodi za piće, navodi se reproducibilnost metode koja mora biti određena nezavisnom laboratorijskom validacijom.

ODJELJAK 5.

Toksikološke studije i studije metabolizma

Uvod

1. Treba ispitati relevantnost dobivanja podataka o toksičnosti na životinjskim modelima čiji su metabolički profili drukčiji od onih koje nalazimo kod ljudi, ako su takve informacije o metabolizmu dostupne, te to treba uzeti u obzir pri osmišljavanju studija i procjeni rizika.

2. Moraju se navesti svi mogući štetni učinci otkriveni tijekom toksikoloških istraživanja (uključujući učinke na organe/sustave kao što su imunološki sustav, živčani sustav ili endokrini sustav). Mogu biti potrebne dodatne studije kako bi se ispitali mehanizmi koji dovode do učinaka koji bi mogli biti ključni za identifikaciju opasnosti i procjenu rizika.

Moraju se navesti svi raspoloživi biološki podaci i informacije relevantni za ocjenu toksikološkog profila istraživane aktivne tvari, uključujući i modeliranje.

3. Redovito se moraju navoditi kontrolni podaci iz drugih prethodno izvršenih istraživanja, ako su ti podaci dostupni. Dostavljeni se podaci moraju odnositi na krajnje vrijednosti koje bi mogle predstavljati kritične štetne učinke, te moraju biti specifični za određeni soj i potjecati iz laboratorija koji je obavio referentnu studiju. Moraju obuhvaćati petogodišnje razdoblje, što je moguće bliže datumu referentne studije.

4. Pri izradi plana studije moraju se uzeti u obzir raspoloživi podaci o istraživanoj tvari, kao što su fizikalno-kemijska svojstva (npr. hlapljivost), čistoća, reaktivnost (npr. brzina hidrolize, elektrofilnost) i odnos strukture i aktivnosti kemijskih analoga.

5. Za sve je studije potrebno navesti stvarno postignutu dozu u mg/kg tjelesne mase, kao i u drugim prikladnim mjernim jedinicama (npr. mg/l kod inhalacijske izloženosti, mg/cm2 kod dermalne izloženosti).

6. Analitičke metode koje će se koristiti u toksikološkim studijama moraju biti specifične za predmet koji se mjeri i moraju biti na odgovarajući način validirane. Granica kvantifikacije mora biti primjerena za mjerenje intervala koncentracije koji se očekuju pri dobivanju toksikokinetičkih podataka.

7. Ako zbog metabolizma ili drugih procesa u ili na tretiranom bilju, kod domaćih životinja, u podzemnoj vodi, na otvorenom zraku, ili zbog prerade tretiranih proizvoda, konačni ostatak kojem će biti izloženi ljudi sadrži tvar koja sama nije aktivna tvar i nije identificirana kao metabolit u sisavcima, na toj se tvari moraju provesti toksikološka istraživanja, ako je to tehnički moguće, osim ako se može dokazati da izloženost ljudi toj tvari ne predstavlja značajan rizik za zdravlje.

Toksikokinetičke studije i studije metabolizma vezane uz metabolite i produkte razgradnje provode se jedino ako se nalazi o toksičnosti metabolita ne mogu procijeniti na temelju raspoloživih rezultata o aktivnoj tvari.

8. Ako je izvedivo, uvijek se primjenjuje oralni unos. U slučajevima kada do izloženosti dolazi uglavnom u plinskoj fazi, primjerenije je da neke od studija budu inhalacijske studije.

9. Pri izboru doze u obzir se uzimaju podaci o toksikokinetici, kao što je zasićenje apsorpcije izmjereno na temelju sistemske raspoloživosti tvari i/ili metabolita.

5.1 Studije o apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju kod sisavaca

Kratkotrajnim i dugotrajnim studijama na odgovarajućim vrstama moraju se dobiti podaci o koncentraciji aktivne tvari i relevantnih metabolita u krvi i tkivima, na primjer približno u trenutku kad postiže najveću koncentraciju u plazmi (Tmax), kako bi se povećala vrijednost dobivenih toksikoloških podataka i time bolje razumjele toksikološke studije.

Glavni je cilj toksikokinetičkih podataka opisati sistemsku izloženost postignutu kod životinja i njezinu povezanost s razinama doziranja i trajanjem toksikoloških studija.

Ostali ciljevi su:

(a) povezati izloženost postignutu u studijama toksičnosti s toksikološkim nalazima te doprinijeti procjeni relevantnosti tih nalaza za ljudsko zdravlje, posebno kod osjetljivih skupina;

(b) doprinijeti osmišljavanju studije toksičnosti (izbor vrsta, način tretiranja, odabir doza) u pogledu kinetike i metabolizma;

(c) pružiti informacije koje zajedno s nalazima studija toksičnosti pridonose osmišljavanju dodatnih studija toksičnosti iz točke 5.8.2;

(d) usporediti metabolizam kod štakora s metabolizmom kod domaćih životinja, kako je opisano u točki 6.2.4.

5.1.1 Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje nakon izloženosti oralnim putem

Što se tiče apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja nakon izloženosti oralnim putem, može biti dovoljan samo ograničen broj podataka koji se odnose samo na jednu pokusnu vrstu (obično štakora). Ti podaci mogu pružiti informacije korisne za osmišljavanje i tumačenje daljnjih istraživanja toksičnosti. Međutim, mora se zapamtiti da su i informacije o razlikama među vrstama ključne pri ekstrapolaciji podataka sa životinje na čovjeka, a informacije o metabolizmu kod drugih načina unosa mogu biti korisne za procjenu rizika za ljude.

Nije moguće za sva područja utvrditi detaljne zahtjeve u pogledu podataka jer točni zahtjevi ovise o rezultatima dobivenima za svaku pojedinu istraživanu tvar.

Studijama se mora dobiti dovoljno informacija o kinetici aktivne tvari i njezinih metabolita kod relevantne vrste nakon što je bila izložena sljedećem:

(a) jednokratnoj oralnoj dozi (visoka i niska razina doziranja);

(b) po mogućnosti intravenskoj dozi ili, ako je raspoloživa, jednokratnoj oralnoj dozi uz ocjenu izlučivanja u žuč (niska razina doziranja); i

(c) višekratnoj dozi.

Ključni parametar je sistemska bioraspoloživost (F) koja se utvrđuje usporedbom površine ispod krivulje (AUC) nakon oralnog i intravenskog doziranja.

Ako intravenozno doziranje nije izvedivo, mora se navesti obrazloženje.

Kinetičke studije moraju obuhvaćati sljedeće:

(a) ocjenu brzine i opsega oralne apsorpcije, uključujući najveću koncentraciju u plazmi (Cmax), AUC, Tmax i druge odgovarajuće parametre, kao što je bioraspoloživost;

(b) mogućnost bioakumulacije;

(c) poluvrijeme života u plazmi;

(d) distribuciju u glavnim organima i tkivima;

(e) informacije o distribuciji u krvnim stanicama;

(f) kemijsku strukturu i kvantifikaciju metabolita u biološkim tekućinama i tkivima;

(g) različite metaboličke putove;

(h) put i trajanje izlučivanja aktivne tvari i metabolita;

(i) istraživanja o tome dolazi li do enterohepatičke cirkulacije, i ako dolazi u kojem opsegu.

Kako bi se utvrdila relevantnost toksikoloških podataka dobivenih u pokusima na životinjama te dobile smjernice za tumačenje nalaza i daljnje određivanje strategije istraživanja, moraju se provesti usporedne studije metabolizma in vitro na životinjskim vrstama koje će se koristiti u glavnim studijama i na humanom materijalu (mikrozomima i sustavima intaktnih stanica).

Ako se metabolit otkrije in vitro u humanom materijalu, ali ne i u testiranoj životinjskoj vrsti, mora se navesti objašnjenje ili obaviti dodatni testovi.

5.1.2 Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje nakon drugih oblika izloženosti

Moraju se dostaviti podaci o apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju (ADME) nakon dermalne izloženosti ako je toksičnost nakon dermalne izloženosti značajna u usporedbi s toksičnošću nakon oralne izloženosti. Prije nego što se ADME nakon dermalne izloženosti istraži in vivo, mora se provesti in vitro studija prodiranja kroz kožu kako bi se procijenio vjerojatan stupanj i brzina dermalne bioraspoloživosti.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje nakon izloženosti preko kože razmatraju se na temelju gore navedenih informacija, osim ako aktivna tvar izaziva nadražljivost kože koja bi mogla ugroziti rezultate studije.

Mora se kritički ocijeniti koliko je procjena dermalne apsorpcije na temelju podataka dobivenih u tim studijama o aktivnoj tvari značajna za ljude. Mjerenje dermalne apsorpcije sredstva za zaštitu bilja posebno se razmatra u točki 7.3 dijela A Priloga Uredbi (EU) br. 284/2013.

Kod hlapljivih aktivnih tvari (tlak para > 10–2 Pa) podaci o apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju nakon inhalacijske izloženosti mogu biti korisni pri procjeni rizika za ljude.

5.2 Akutna toksičnost

Studije, podaci i informacije koje se moraju dostaviti i ocijeniti moraju biti dovoljni da se na temelju njih mogu utvrditi učinci nakon jednokratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno da se utvrdi ili pokaže:

(a) toksičnost aktivne tvari;

(b) vremenski tijek i svojstva učinaka, uz detaljne podatke o promjenama ponašanja, kliničkim znakovima, ako su vidljivi, i mogućim makroskopskim patološkim nalazima pri obdukciji;

(c) moguća potreba da se razmotri utvrđivanje akutne referentne doze (kao što je ARfD, aAOEL ( 11 ));

(d) ako je moguće, način toksičnog djelovanja;

(e) relativna opasnost povezana s različitim putovima izloženosti.

Dok naglasak mora biti na procjeni uključenih stupnjeva toksičnosti, dobivene informacije moraju omogućiti i razvrstavanje aktivne tvari u skladu s Uredbom (EZ) br. 1272/2008. Podaci dobiveni istraživanjem akutne toksičnosti posebno su važni za procjenu opasnosti do kojih bi moglo doći u slučaju nesreće.

5.2.1 Oralna toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se moraju navesti podaci o akutnoj oralnoj toksičnosti aktivne tvari.

5.2.2 Dermalna toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Podaci o akutnoj dermalnoj toksičnosti aktivne tvari moraju se navesti, osim ako je njihovo nenavođenje znanstveno opravdano (na primjer ako je oralni LD50 ( 12 ) veći od 2 000 mg/kg). Istražuju se lokalni i sistemični učinci.

Ako se u studijama dermalne toksičnosti uoči teška nadražljivost kože (eritem ili edem 4. stupnja), ti se rezultati koriste umjesto izvođenja posebne studije nadražljivosti kože.

5.2.3 Inhalacijska toksičnost

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Mora se navesti akutna inhalacijska toksičnost ako je ispunjen bilo koji od sljedećih uvjeta:

— aktivna tvar ima tlak para > 1 × 10 –2 Pa pri 20 °C,

— aktivna tvar je prah koji sadrži značajan omjer čestica promjera < 50 μm (maseni udio > 1 %),

— aktivnu tvar sadrže sredstva koja su obliku praha ili se primjenjuju raspršivanjem.

Razmatra se samo izloženost glave/nosa, osim ako postoji opravdanje za razmatranje izloženosti cijelog tijela.

5.2.4 Nadražljivost kože

Rezultati studije moraju dati informacije o mogućoj sposobnosti aktivne tvari da nadražuje kožu i, prema potrebi, o mogućoj reverzibilnosti uočenih učinaka.

Prije in vivo istraživanja nagrizajućih/nadražujućih svojstava aktivne tvari, mora se analizirati težina dokaza na temelju postojećih relevantnih podataka. Ako su raspoloživi podaci nedostatni, mogu se nadopuniti sekvencijskim istraživanjima.

Strategija istraživanja mora se temeljiti na stupnjevitom pristupu:

1. procjena mogućnosti nagrizanja kože pomoću validirane in vitro metode;

2. procjena mogućnosti nadraživanja kože pomoću validirane in vitro metode (kao što su modeli rekonstituirane ljudske kože);

3. početna in vivo studija nadražljivosti kože na jednoj životinji, i kada nisu opaženi štetni učinci;

4. potvrdno testiranje na jednoj ili dvije dodatne životinje.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se mora dostaviti studija sposobnosti aktivne tvari da nadražuje kožu. Ako postoji studija dermalne toksičnosti kojom je dokazano da ne dolazi do nadraživanja kože pri graničnoj pokusnoj dozi od 2 000 mg/kg tjelesne mase, ona se može iskoristiti te se može odustati od izvođenja studija nadražljivosti kože.

5.2.5 Nadražljivost oka

Rezultati studije moraju pokazati moguću sposobnost aktivne tvari da nadražuje oči i, prema potrebi, moguću reverzibilnost uočenih učinaka.

Prije in vivo istraživanja sposobnosti aktivne tvari da nagriza/nadražuje oči, mora se analizirati težina dokaza na temelju postojećih relevantnih podataka. Ako su raspoloživi podaci nedostatni, mogu se nadopuniti sekvencijskim istraživanjem.

Strategija istraživanja mora se temeljiti na stupnjevitom pristupu:

1. provedba in vitro istraživanja nadraživanja/nagrizanja kože kako bi se predvidjelo nadraživanje/nagrizanje očiju;

2. provedba validirane ili prihvaćene in vitro studije nadraživanja očiju kako bi se identificirale tvari koje su jako nadražujuće/nagrizajuće za oči (npr. istraživanje zamućenja i propusnosti goveđe rožnice (BCOP), pokus na izoliranim očima pilića (ICE), pokus na izoliranim očima zečeva (IRE), test na kokošjem jajetu – test na korioalantoisnoj membrani (HET-CAM)), te ako se dobiju negativni rezultati, procjena nadraživanja očiju pomoću in vitro metode za identifikaciju nenadražujućih ili nadražujućih tvari, a ako ta metoda nije na raspolaganju:

3. početna in vivo studija nadražljivosti očiju na jednoj životinji, i kada nisu opaženi štetni učinci;

4. potvrdno testiranje na jednoj ili dvije dodatne životinje.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se mora istražiti moguća sposobnost aktivne tvari da nadražuje oči, osim ako na temelju kriterija navedenih u istraživačkim metodama postoji vjerojatnost da će doći do teških posljedica za oči.

5.2.6 Preosjetljivost kože

Istraživanjem se treba dobiti dovoljno podataka za procjenu mogućeg svojstva aktivne tvari da izazove preosjetljivost kože.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Istraživanje se uvijek mora provesti, osim ako je već poznato da aktivna tvar uzrokuje preosjetljivost kože. Primjenjuje se analiza lokalnih limfnih čvorova (LLNA), uključujući prema potrebi ograničenu varijantu analize. Ako se LLNA ne može izvesti, mora se dostaviti obrazloženje te obaviti test maksimizacije na zamorcima. Ako je već obavljeno istraživanje na zamorcima (test maksimizacije ili Buehlerov test) koje je u skladu s OECD-ovim smjernicama i pruža jasan rezultat, daljnja se istraživanja ne obavljaju zbog dobrobiti životinja.

Budući da aktivna tvar koja je identificirana kao tvar koja izaziva preosjetljivost kože može izazvati reakcije preosjetljivosti, u obzir treba uzeti preosjetljivost dišnih putova ako su dostupni odgovarajući testovi ili ako postoje znakovi koji ukazuju na preosjetljivost dišnih putova.

5.2.7 Fototoksičnost

Istraživanjem se dobivaju informacije o mogućoj sposobnosti određenih aktivnih tvari da u kombinaciji sa svjetlom uzrokuju citotoksičnost, na primjer aktivne tvari koje su fototoksične in vivo nakon sistemske izloženosti i distribucije na koži, kao i aktivne tvari koje izazivaju fototoksične reakcije nakon dermalne primjene. Pozitivan se rezultat mora uzeti u obzir pri razmatranju moguće izloženosti ljudi.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Istraživanje in vitro mora se obaviti ako aktivna tvar apsorbira elektromagnetsko zračenje u rasponu od 290 do 700 nm i mogla bi preko izravnog kontakta ili sistemske raspodjele doći do očiju ili dijelova kože izloženih svjetlu.

Ako je kod aktivne tvari koeficijent molarne ekstinkcije/apsorpcije u ultraljubičastom/vidljivom području manji od 10 l × mol–1 × cm–1, istraživanje toksičnosti nije potrebno.

5.3 Kratkotrajna toksičnost

Studije kratkotrajne toksičnosti moraju biti osmišljene tako da osiguraju informacije o količini aktivne tvari koja se u uvjetima istraživanja može tolerirati bez štetnih učinaka te da se pojasne opasnosti za zdravlje koje se javljaju kod većih doza. Takva istraživanja daju korisne podatke o rizicima za one koji rukuju sredstvima za zaštitu bilja koja sadrže aktivnu tvar i one koji ih upotrebljavaju, kao i za druge skupine koje bi im mogle biti izložene. Istraživanja kratkotrajne toksičnosti posebno daju bitan uvid u višekratna djelovanja aktivne tvari i rizike za ljude koji bi joj mogli biti izloženi. Osim toga, istraživanja kratkotrajne toksičnosti daju korisne podatke za osmišljavanje studija kronične toksičnosti.

Studije, podaci i informacije koje treba dostaviti i ocijeniti moraju biti dovoljni da se na temelju njih mogu utvrditi učinci nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno da se dodatno utvrdi ili pokaže:

(a) odnos između doze i štetnih učinaka;

(b) toksičnost aktivne tvari, uključujući dozu bez zapaženog štetnog učinka (NOAEL), ako je moguće;

(c) ciljani organi, prema potrebi (uključujući imunološki, živčani i endokrini sustav);

(d) vremenski tijek i značajke štetnih učinaka, uz detaljne podatke o promjenama ponašanja i mogućim patološkim nalazima pri obdukciji;

(e) posebne štetne učinke i patološke promjene do kojih dolazi;

(f) prema potrebi, postojanost i reverzibilnost određenih štetnih učinaka uočenih nakon prekida doziranja;

(g) ako je moguće, način toksičnog djelovanja;

(h) relativna opasnost povezana s različitim putovima izloženosti;

(i) prema potrebi, relevantne kritične krajnje točke u odgovarajućim intervalima za utvrđivanje referentnih vrijednosti.

U studije kratkotrajne toksičnosti moraju se uključiti i toksikokinetički podaci (tj. koncentracija u krvi). Kako bi se izbjeglo pretjerano korištenje životinja, podaci se mogu temeljiti na istraživanjima provedenim s ciljem određivanja raspona doza.

Ako su živčani sustav, imunološki sustav ili endokrini sustav specifični ciljevi kratkotrajnih studija s dozama koje ne uzrokuju značajnu toksičnost, provode se dodatne studije, uključujući funkcionalne testove (vidjeti točku 5.8.2.).

5.3.1 28-dnevna studija oralne toksičnosti

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ako postoje 28-dnevne studije, o njima se mora izvijestiti.

5.3.2. 90-dnevna studija oralne toksičnosti

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Uvijek se moraju navesti podaci o studijama kratkotrajne oralne toksičnosti (90 dana) aktivne tvari za glodavce, obično štakora (korištenje druge vrste glodavca mora se obrazložiti), i za neglodavce (90-dnevna studija toksičnosti za psa).

U okviru 90-dnevne studije moraju se pomno ispitati mogući neurotoksični i imunotoksični učinci, genotoksičnost u smislu stvaranja mikronukleusa i učinci koji mogu biti povezani s promjenama u hormonalnom sustavu.

5.3.3 Drugi putovi unosa

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Za procjenu izloženosti ljudi, o potrebi provođenja dodatnih dermalnih studija odlučuje se od slučaja do slučaja, osim ako je aktivna tvar jaki iritant.

Za hlapljive aktivne tvari (tlak para > 10–2 Pa) potrebna je stručna prosudba (npr. na temelju kinetičkih podataka specifičnih za određeni put unosa) na temelju kojeg će se odlučiti moraju li se provesti kratkotrajne inhalacijske studije izloženosti.

5.4 Istraživanje genotoksičnosti

Ciljevi istraživanja genotoksičnosti su:

— predviđanje genotoksičnog potencijala,

— rana identifikacija genotoksičnih karcinogena,

— pojašnjenje mehanizma djelovanja nekih karcinogena.

Odgovarajuće razine doziranja, koje ovise o zahtjevima testa, primjenjuju se u in vitro ili in vivo istraživanjima. Mora se primjenjivati stupnjevit pristup kod kojeg izbor daljnjih testova ovisi o tumačenju rezultata dobivenih u svakoj pojedinoj fazi.

Struktura molekule može ukazati na posebnu potrebu istraživanja fotomutagenosti. Ako je kod aktivne tvari i njezinih glavnih metabolita koeficijent molarne ekstinkcije/apsorpcije u ultraljubičastom/vidljivom području manji od 1000 l × mol–1 × cm–1, istraživanje fotomutagenost nije potrebno.

5.4.1 In vitro studije

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Provode se sljedeći in vitro testovi mutagenosti: test genske mutacije na bakterijama, kombinirani test strukturnih i brojčanih kromosomskih aberacija u stanicama sisavaca i test genske mutacije u stanicama sisavaca.

Međutim, ako se u seriji testova koji se sastoje od Amesovog testa i in vitro mikronukleus testa (IVM) otkrije genska mutacija i klastogenost/aneuploidija, nije potrebno provoditi dodatna in vitro istraživanja.

Ako in vitro mikronukleus test pokaže da dolazi do stvaranja mikronukleusa, provodi se dodatno istraživanje primjenom odgovarajućih tehnika bojenja kako bi se razjasnilo radi li se o aneugenom ili klastogenom odgovoru. Može se razmotriti mogućnost dodatnog istraživanja aneugenog odgovora kako bi se utvrdilo postoji li dovoljno dokaza o graničnom mehanizmu ili graničnoj koncentraciji za aneugeni odgovor (posebno za nerazdvajanje).

Za aktivne tvari za koje se testom provedenim radi određivanja raspona doza utvrdi da pokazuju bakteriostatička svojstva, provode se dva različita in vitro testa genske mutacije u stanicama sisavaca. Ako nije izveden Amesov test, moraju se obrazložiti razlozi.

Za aktivne tvari s rizičnim strukturnim elementima koje su dale negativan rezultat u standardnoj seriji testova, mogu biti potrebna dodatna istraživanja ako standardni testovi nisu bili optimirani za te rizične elemente. Odluka o tome hoće li se obaviti dodatna studija ili izmijeniti plan studije ovisi o kemijskom obliku, poznatoj reaktivnosti i podacima o metabolizmu aktivne tvari s rizičnim strukturnim elementima.

5.4.2 In vivo studije na somatskim stanicama

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ako su svi rezultati in vitro studija negativni, mora se provesti najmanje jedna in vivo studija i dobiti podaci o učincima izloženosti testiranog tkiva (npr. podaci o toksičnosti u stanicama ili toksikokinetički podaci), osim ako su u okviru studije s višekratnom dozom dobiveni valjani in vivo podaci o mikronukelusima te ako je in vivo mikronukleus test najprimjereniji za dobivanje zahtijevanih informacija.

Negativan rezultat u prvom in vivo testu na somatskim stanicama pruža dovoljna jamstva za aktivne tvari koje su dale negativan rezultat u tri testa in vitro.

Za aktivne tvari koje u bilo kojem in vitro testu daju sumnjiv ili pozitivan rezultat, odluka o tome koja bi dodatna istraživanja trebalo obaviti donosi se od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir sve relevantne informacije i koristeći istu krajnju točku kao i u in vitro testu.

Ako se in vitro testom kromosomskih aberacija u stanicama sisavaca ili in vitro mikronukleus testom potvrdi klastogenost, mora se provesti in vivo test za klastogenost na somatskim stanicama, kao što je analiza metafaze u stanicama koštane srži glodavaca ili mikronukleus test na glodavcima.

Ako je in vitro mikronukleus test brojčanih kromosomskih aberacija u stanicama sisavaca pozitivan ili ako se in vitro kromosomskim testom na sisavcima potvrdi brojčana kromosomska aberacija, provodi se mikronukleus test in vivo. Ako se mikronukleus testom in vivo dobije pozitivan rezultat, primjenjuje se odgovarajuća tehnika bojenja, kao što je fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), kako bi se utvrdio aneugeni i/ili klastogeni odgovor.

Ako je bilo koji in vitro test genskih mutacija pozitivan, mora se provesti in vivo test za istraživanje indukcije genske mutacije, kao što je test genskih mutacija u somatskim i spolnim stanicama transgenskih glodavaca.

Pri provedbi in vivo studija genotoksičnosti upotrebljavaju se samo odgovarajući putovi i načini izloženosti (kao što su dodavanje hrani, vodi za piće, nanošenje na kožu, udisanje, sondiranje). Moraju postojati uvjerljivi dokazi da se izabranim putem izloženosti i metodom primjene dolazi do relevantnog tkiva. Drugi načini izloženosti (kao što su intraperitonealno ili supkutano ubrizgavanje) koji bi mogli dovesti do neuobičajene kinetike, distribucije i metabolizma moraju biti obrazloženi.

Mora se razmotriti mogućnost provođenja in vivo istraživanja u okviru jedne od studija kratkotrajne toksičnosti opisanih u točki 5.3.

5.4.3 In vivo studije na spolnim stanicama

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Potreba provođenja ovih istraživanja mora se razmatrati od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir informacije o toksikokinetici, primjeni i očekivanoj izloženosti.

Za većinu aktivnih tvari za koje je utvrđeno da imaju mutagene učinke na somatske stanice in vivo nisu potrebna dodatna istraživanja genotoksičnosti budući da se smatra da su potencijalni genotoksični karcinogeni i da su potencijalno mutagene za spolne stanice.

Međutim, u nekim se specifičnim slučajevima mogu provesti istraživanja na spolnim stanicama kako bi se utvrdilo je li tvar koja je mutagena za somatske stanice mutagena i za spolne stanice.

Pri odabiri odgovarajućeg pokusa uzima se u obzir vrsta mutacije koja je nastala u ranijim studijama, to jest radi li se o genskoj mutaciji ili promjenama u broju ili strukturi kromosoma.

Može se razmotriti i mogućnost istraživanja prisutnosti adukata DNK u spolnim stanicama.

5.5 Dugotrajna toksičnost i karcinogenost

Rezultati obavljenih i navedenih studija moraju, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju biti dovoljni da omoguće utvrđivanje učinaka nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju biti dovoljni da omoguće:

— identifikaciju štetnih učinaka koji su posljedica dugotrajne izloženosti aktivnoj tvari,

— identifikaciju ciljanih organa, prema potrebi,

— utvrđivanje odnosa doza-odgovor,

— utvrđivanje NOAEL-a i, ako je potrebno, drugih odgovarajućih referentnih točaka.

Isto tako, rezultati studija o kancerogenosti, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju biti dovoljni da omoguće procjenu opasnosti za ljude nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju biti dovoljni da omoguće:

(a) identifikaciju karcinogenih učinaka koji su posljedica dugotrajne izloženosti aktivnoj tvari;

(b) utvrđivanje specifičnosti tumora za vrstu, spol i organ na kojima se javljaju;

(c) utvrđivanje odnosa doza-odgovor;

(d) kada je moguće, utvrđivanje najveće doze koja ne izaziva karcinogeni učinak;

(e) kada je moguće, utvrđivanje načina djelovanja i relevantnosti za ljude svakog utvrđenog karcinogenog odgovora.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Dugotrajna toksičnost i karcinogenost moraju se utvrditi za sve aktivne tvari. Ako se u iznimnim okolnostima utvrdi da to istraživanje nije potrebno, ta tvrdnja mora biti detaljno obrazložena.

Uvjeti istraživanja

Studija dugotrajne oralne toksičnosti i studija dugotrajne karcinogenosti aktivne tvari (dvije godine) obavljaju se na štakoru kao pokusnoj vrsti; kada je moguće, ove se studije kombiniraju.

Druga studija karcinogenosti aktivne tvari obavlja se na mišu kao pokusnoj vrsti, osim ako se može znanstveno opravdati da ta studija nije potrebna. U tim se slučajevima umjesto druge studije karcinogenosti mogu koristiti alternativni, znanstveno potvrđeni modeli za karcionogenost.

Ako komparativni podaci o metabolizmu ukazuju na to da štakor odnosno miš nije primjeren model za procjenu rizika od raka u ljudi, razmatra se mogućnost korištenja druge vrste.

Ako se smatra da karcinogenost uzrokuje mehanizam koji nije genotoksičan, navode se podaci dobiveni tijekom istraživanja, kao i objašnjenje mogućeg mehanizma djelovanja te relevantnost za ljude.

Ako se dostave, kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa moraju se odnositi na istu vrstu i soj, biti održavani u sličnim uvjetima u istom laboratoriju i dobiveni u istraživanjima obavljenima u isto vrijeme. Dodatni kontrolni podaci iz prethodno obavljenih pokusa iz drugih laboratorija mogu se navesti odvojeno, kao dopunske informacije.

Informacije o kontrolnim podacima iz drugih prethodno obavljenih pokusa uključuju:

(a) identifikaciju vrste i soja, ime dobavljača, specifični izvor istraživanih životinja ako dobavljač posluje na više lokacija;

(b) naziv laboratorija i datume provođenja studije;

(c) opis općih uvjeta u kojima su se životinje držale, uključujući vrstu ili marku i, ako je moguće, količinu konzumirane hrane;

(d) približnu dob, u danima, i težinu kontrolnih životinja na početku istraživanja i u trenutku žrtvovanja ili uginuća;

(e) opis uzorka smrtnosti koji je opažen kod kontrolne grupe tijekom ili na kraju istraživanja te druga važna opažanja (npr. bolesti, infekcije);

(f) naziv laboratorija i imena znanstvenika odgovornih za prikupljanje i tumačenje patoloških podataka dobivenih istraživanjem;

(g) izjava o prirodi tumora koji su kombinirani u izračunavanju podataka o učestalosti.

Ranije dobiveni kontrolni podaci dostavljaju se za svaku studiju posebno, pri čemu se navode apsolutne vrijednosti te postotne i relativne ili transformirane vrijednosti ako su korisne za procjenu. Ako se dostavljaju kombinirani ili sažeti podaci, moraju sadržavati informacije o rasponu vrijednosti te o prosječnoj, srednjoj i, ako je primjenjivo, standardnoj devijaciji.

Testirane doze, uključujući najveću testiranu dozu, odabiru se na temelju rezultata kratkotrajnih istraživanja i na temelju podataka o metabolizmu i toksikokinetici, ako su u vrijeme planiranja studija raspoloživi. Pri odabiru doza u obzir se uzimaju podaci o toksikokinetici, kao što je zasićenje apsorpcije izmjereno na temelju sistemske raspoloživosti tvari i/ili metabolita.

Doze koje uzrokuju pretjeranu toksičnost ne smatraju se primjerenim za procjenu koju treba napraviti. U dugotrajnim studijama treba predvidjeti određivanje koncentracije aktivne tvari u krvi (na primjer, oko Tmax).

Pri prikupljanju podataka i sastavljanju izvješća učestalosti pojave benignih i malignih tumora ne smiju se međusobno spajati. U izvješćima se ne smiju međusobno spajati različiti, nepovezani tumori, bilo benigni ili maligni, koji se javljaju u istom organu.

Kako bi se izbjegle nejasnoće, kod naziva tumora i u izvješćima o njima upotrebljava se konvencionalna histopatološka terminologija koja se obično koristi pri provedbi studija, na primjer terminologija koju je objavila Međunarodna agencija za istraživanje raka. Mora se navesti korišteni sustav.

Biološki materijal koji je odabran za histopatološko istraživanje uključuje materijal odabran za davanje dodatnih informacija o lezijama utvrđenim tijekom makroskopskog patološkog pregleda. Ako su bitne za objašnjenje mehanizma djelovanja i ako su raspoložive, posebne histološke metode (bojenje), histokemijske metode i metoda istraživanja elektronskim mikroskopom mogu biti korisne, a ako se primijene, o njima se mora izvijestiti.

5.6 Reproduktivna toksičnost

Istražuju se i navode mogući učinci na reproduktivnu fiziologiju i razvoj potomstva, i to u pogledu sljedećih aspekata:

— oštećenja muških i ženskih reproduktivnih funkcija i sposobnosti, na primjer zbog učinaka na ciklus estrusa, spolno ponašanje, svaki aspekt spermatogeneze ili oogeneze, hormonalnu aktivnost ili fiziološki odgovor, koja bi mogla negativno utjecati na sposobnost oplodnje, samu oplodnju ili razvoj oplođenog jajašca do implantacije,

— štetni učinci na potomstvo, na primjer svaki učinak koji negativno djeluje na normalni razvoj prije i poslije rođenja. To uključuje morfološke malformacije, kao što su, anogenitalni razmak, zadržavanje bradavica i funkcionalni poremećaji (kao što su učinci na razmnožavanje i neurološki učinci).

Navode se učinci koji se javljaju iz generacije u generaciju.

Ako se kod potomstva uoče relevantni učinci ili se očekuje da će se oni pojaviti (npr. na temelju istraživanja provedenih s ciljem određivanja raspona doza), mjeri se sadržaj aktivne tvari i njezinih relevantnih metabolita u mlijeku u okviru druge faze istraživanja.

Pomno se proučavaju i navode mogući neurotoksični i imunotoksični učinci te učinci koji bi mogli biti povezani s promjenama u hormonalnom sustavu.

Pri istraživanju se uzimaju u obzir svi raspoloživi i relevantni podaci, uključujući rezultate studija opće toksičnosti ako sadrže bitne parametre (kao što je analiza sperme, cikličnost estrusa, histopatologija organa za razmnožavanje), kao i spoznaje o strukturnim analozima aktivne tvari.

Iako su standardne referentne točke za reakcije na tretman istodobno i kontrolni podaci, pri tumačenju određenih studija o reproduktivnoj toksičnosti mogu pomoći i kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa. Ako se dostave, kontrolni podaci iz drugih prethodno obavljenih pokusa moraju se odnositi na istu vrstu i soj, biti održavani u sličnim uvjetima u istom laboratoriju i dobiveni u istraživanjima obavljenima u isto vrijeme.

Informacije o kontrolnim podacima iz drugih prethodno obavljenih pokusa uključuju:

(a) identifikaciju vrste i soja, ime dobavljača, specifični izvor istraživanih životinja ako dobavljač posluje na više lokacija;

(b) naziv laboratorija i datume provođenja studije;

(c) opis općih uvjeta u kojima su se životinje držale, uključujući vrstu ili marku i, ako je moguće, količinu konzumirane hrane;

(d) približnu dob, u danima, i težinu kontrolnih životinja na početku istraživanja i u trenutku žrtvovanja ili uginuća;

(e) opis uzorka smrtnosti koji je opažen kod kontrolne grupe tijekom ili na kraju istraživanja te druga važna opažanja (npr. bolesti, infekcije);

(f) naziv laboratorija i imena znanstvenika odgovornih za prikupljanje i tumačenje patoloških podataka dobivenih istraživanjem;

Ranije dobiveni kontrolni podaci dostavljaju se za svaku studiju posebno, pri čemu se navode apsolutne vrijednosti te postotne i relativne ili transformirane vrijednosti ako su korisne za procjenu. Ako se dostavljaju kombinirani ili sažeti podaci, moraju sadržavati informacije o rasponu vrijednosti te o prosječnoj, srednjoj i, ako je primjenjivo, standardnoj devijaciji.

Kako bi se dobile korisne informacije za osmišljavanje i tumačenje studija razvojne toksičnosti, u studije koje se provode u višim fazama istraživanja mogu se uključiti informacije o koncentraciji aktivne tvari u krvi roditelja i ploda/potomstva te se mogu navesti i te informacije.

5.6.1 Multigeneracijske studije

Multigeneracijske studije o kojima se izvijesti, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju biti dovoljne da omoguće utvrđivanje učinaka na reprodukciju nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju biti dovoljne da omoguće:

(a) utvrđivanje izravnih i neizravnih učinaka na reprodukciju koji su posljedica izloženosti aktivnoj tvari;

(b) utvrđivanje svih štetnih učinaka koji nisu povezani s reprodukcijom i javljaju se pri dozama manjim od onih korištenih u istraživanjima kratkotrajne i kronične toksičnosti;

(c) utvrđivanje NOAEL-a za toksičnost kod roditelja, reproduktivni ishod i razvoj mladunčadi.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Navodi se izvješće o studiji reproduktivne toksičnosti na najmanje dvjema generacijama štakora.

Proširena OECD-ova studija reproduktivne toksičnosti na jednoj generaciji može se razmotriti kao alternativna multigeneracijskoj studiji.

Kada je to potrebno za bolje tumačenje učinaka na reprodukciju i ako ti podaci još nisu dostupni, dodatne bi studije mogle biti potrebne kako bi se dobile informacije o ugroženom spolu i mogućim mehanizmima.

5.6.2 Studije razvojne toksičnosti

Studije razvojne toksičnosti o kojima se izvijesti, zajedno s ostalim bitnim podacima i informacijama o aktivnoj tvari, moraju biti dovoljne da omoguće procjenu učinaka na razvoj zametka i ploda nakon višekratne izloženosti aktivnoj tvari, a posebno moraju biti dovoljne da omoguće:

(a) utvrđivanje izravnih i neizravnih učinaka na razvoj zametka i ploda koji su posljedica izloženosti aktivnoj tvari;

(b) utvrđivanje svih oblika toksičnosti aktivne tvari kod majke;

(c) određivanje odnosa između uočenih odgovora i doze kod ženke i potomstva;

(d) utvrđivanje NOAEL-a za toksičnost kod majke i razvoj mladunčadi;

(e) dobivanje dodatnih podataka o štetnim učincima kod gravidnih ženki u usporedbi sa ženkama koje nisu gravidne;

(f) dobivanje dodatnih podataka o svakom povećanju općih toksičnih učinaka kod gravidnih životinja.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Studije razvojne toksičnosti uvijek se moraju provesti.

Uvjeti istraživanja

Razvojna toksičnost mora se odrediti i kod štakora i kod kunića oralnim putem; studija na štakoru se ne provodi ako je razvojna toksičnost na odgovarajući način procijenjena u okviru proširene studije reproduktivne toksičnosti na jednoj generaciji.

Dodatni putovi unosa mogu biti korisni za procjenu rizika za ljude. Podaci o malformacijama i varijacijama navode se odvojeno te se kombiniraju tako da se sažeto opišu sve bitne promjene koje se kao tipični obrazac pojavljuju kod pojedinačnih fetusa ili one za koje se može smatrati da predstavljaju različite stupnjeve težine iste vrste promjene.

U izvješću se navode kriteriji za dijagnozu malformacija i varijacija. Ako je moguće, uzima se u obzir rječnik termina koji priprema Međunarodni savez teratoloških udruženja.

Ako na to upozore opažanja tijekom drugih studija ili način djelovanja aktivne tvari, mogu biti potrebne dodatne studije i informacije kako bi se dobili podaci o postnatalnoj manifestaciji učinaka poput razvojne neurotoksičnosti.

5.7 Studije neurotoksičnosti

5.7.1 Studije neurotoksičnosti kod glodavaca

Studije neurotoksičnosti kod glodavaca moraju dati dovoljno podataka za procjenu moguće neurotoksičnosti aktivne tvari (neurobihevioralni i neuropatološki učinci) nakon jednokratne i višekratne izloženosti.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ove se studije provode za aktivne tvari čija je struktura slična ili srodna strukturi tvari koje mogu izazvati neurotoksičnost te za aktivne tvari koje u studijama toksičnosti, pri dozama koje nisu povezane s izraženom općom toksičnošću, uzrokuju specifične znakove moguće neurotoksičnosti, neurološke znakove ili neuropatološke lezije. Mora se razmotriti mogućnost provođenja ovih studija i za tvari koje imaju neurotoksično pesticidno djelovanje.

Treba razmotriti mogućnost uključivanja istraživanja neurotoksičnosti u rutinske toksikološke studije.

5.7.2 Studije odgođene polineuropatije

Studije odgođene polineuropatije moraju dati dovoljno podataka kako bi se procijenilo može li aktivna tvar izazvati odgođenu polineuropatiju nakon akutne i višestruke izloženosti. Studija višekratne izloženosti ne mora se provesti, osim ako postoje znakovi koji upućuju na to da se spoj nakuplja i da pri vrijednosti LD50 za kokoš, utvrđenoj istraživanjem toksičnosti jednokratne doze, dolazi do značajne inhibicije esteraze povezane s neuropatskim djelovanjem ili kliničkih/histopatoloških znakova odgođene polineuropatije.

Okolnosti u kojima se zahtijeva istraživanje

Ove se studije provode za aktivne tvari čija je struktura slična ili srodna strukturi tvari koje mogu izazvati odgođenu polineuropatiju, kao što su organofosforni spojevi.

5.8 Ostale toksikološke studije

5.8.1 Studije toksičnosti metabolita

Obično se ne zahtijevaju dodatne studije koje se ne odnose na aktivnu tvar. Odluka o potrebi dodatnih studija donosi se od slučaja do slučaja.

Ako se zbog metabolizma ili drugih procesa metaboliti u bilju ili proizvodima životinjskog podrijetla, tlu, podzemnoj vodi i zraku razlikuju od onih u životinjama korištenim za toksikološke studije ili ako su u malim količinama otkriveni u životinjama, provodi se dodatno istraživanje za svaki slučaj posebno, uzimajući u obzir količinu metabolita i kemijsku strukturu metabolita u usporedbi s izvornom tvari.

5.8.2 Dodatne studije aktivne tvari

Dodatne se studije provode ako je potrebno dodatno razjasniti uočene učinke, uzimajući u obzir rezultate raspoloživih toksikoloških studija i studija metabolizma i najvažnije putove izloženosti. Te studije mogu uključivati:

(a) studije apsorpcije, raspodjele, izlučivanja i metabolizma kod još jedne vrste;

(b) studije mogućih imunotoksičnih učinaka;

(c) ciljanu studiju toksičnosti jednokratne doze kako bi se izračunale odgovarajuće akutne referentne vrijednosti (ARfD, aAOEL);

(d) studije o drugim načinima unosa;

(e) studije mogućih karcinogenih učinaka;

(f) studije o učincima smjesa.

Potrebne se studije osmišljavaju pojedinačno, uzimajući u obzir specifične parametre koje treba istražiti i postavljene ciljeve.

5.8.3 Endokrina disrupcija

Ako postoje dokazi da aktivna tvar može imati svojstva koja uzrokuju poremećaje endokrinog sustava, potrebne su dodatne informacije ili posebne studije:

— za pojašnjenje načina/mehanizma djelovanja,

— za dobivanje dovoljno dokaza o relevantnim štetnim učincima.

Potrebne se studije osmišljavaju pojedinačno, uzimajući u obzir smjernice dogovorene na razini Unije ili na međunarodnoj razini te vodeći računa o specifičnim parametrima koje treba istražiti i postavljenim ciljevima.

5.9 Podaci o učincima na zdravlje

Praktični podaci i informacije važne za prepoznavanje simptoma trovanja, kao i podaci i informacije o učinkovitosti prve pomoći i terapijskih mjera, dostavljaju se kad god su dostupni i ne dovodeći u pitanje odredbe članka 10. Direktive Vijeća 98/24/EZ ( 13 ). Ti podaci i informacije moraju sadržavati izvješća o svim farmakološkim istraživanja koja se odnose na protuotrove i farmakološku sigurnost. Prema potrebi se mora istražiti i navesti učinkovitost mogućih protuotrova.

Ako su dostupni, odgovarajući podaci i informacije o posljedicama izloženosti ljudi posebno su korisni kod potvrđivanja valjanosti ekstrapolacija i zaključaka u pogledu ciljanih organa, odnosa doza-odgovor i reverzibilnosti štetnih učinaka. Takvi se podaci mogu dobiti na temelju slučajne ili profesionalne izloženosti ili slučajeva namjernog samotrovanja, te se moraju navesti ako su dostupni.

5.9.1 Zdravstveni nadzor osoblja u proizvodnji i studije praćenja

Moraju se dostaviti izvješća o programima zdravstvenog nadzora osoblja i o studijama praćenja, potkrijepljena detaljnim informacijama o vrsti programa, broju izloženih osoba uključenih u program, vrsti njihove izloženosti aktivnoj tvari i njihovoj izloženosti drugim potencijalno opasnim tvarima. Ta izvješća, tamo gdje je to tehnički izvedivo, uključuju podatke relevantne za mehanizam djelovanja aktivne tvari. Ta izvješća uključuju podatke o osobama koje su izložene u proizvodnim pogonima ili za vrijeme odnosno nakon primjene aktivne tvari (npr. podatke iz studija praćenja kod primjenitelja, radnika, stanovnika, drugih nazočnih osoba ili žrtava nesreća), ako su ti podaci dostupni. Moraju se dostaviti dostupni podaci o štetnim učincima na zdravlje, uključujući alergijske reakcije kod radnika i drugih osoba izloženih aktivnoj tvari, te se prema potrebi moraju navesti detalji o svakom pojedinom slučaju. Dostavljene informacije moraju uključivati podatke o učestalosti, razini i trajanju izloženosti, uočene simptome i druge odgovarajuće kliničke podatke, ako su dostupni.

5.9.2 Podaci prikupljeni u okviru istraživanja obavljenih na ljudima

Ako se njima raspolaže, dostavljaju se izvješća o istraživanjima obavljenima na ljudima, kao što su istraživanja toksikokinetike i metabolizma ili istraživanja nadraživanja kože ili preosjetljivosti kože.

Referentne se vrijednosti moraju općenito temeljiti na studijama obavljenima na životinjama, ali ako postoje odgovarajući, znanstveno potvrđeni i na etičan način dobiveni podaci o ljudima, koji pokazuju da su ljudi osjetljiviji i koji pružaju osnovu za niže propisane granične vrijednosti, ti podaci imaju prednost u odnosu na podatke dobivene na životinjama.

5.9.3 Izravna opažanja

Dostavljaju se raspoloživa izvješća iz objavljene literature koja se odnose na kliničke slučajeve i slučajeve otrovanja, ako su iz recenziranih stručnih časopisa ili službenih izvješća, zajedno s izvješćima o svim dodatnim studijama. Ta izvješća sadržavaju, u mjeri u kojoj je to moguće, potpuni opis vrste, razine i trajanja izloženosti, kao i uočene kliničke simptome, primijenjene mjere prve pomoći i liječenja te izvršena mjerenja i opažanja.

Ako sadrži dovoljno detalja, ova se dokumentacija upotrebljava za potvrđivanje valjanosti ekstrapolacije podataka sa životinje na čovjeka i za utvrđivanje neočekivanih štetnih učinaka specifičnih za ljude.

5.9.4 Epidemiološke studije

Dostavljaju se relevantne epidemiološke studije, ako su dostupne.

5.9.5 Dijagnoze otrovanja (određivanje aktivne tvari, metaboliti), posebni znakovi trovanja, klinički testovi

Ako je dostupan, dostavlja se detaljan opis kliničkih znakova i simptoma otrovanja, uključujući rane znakove i simptome te detaljne podatke o kliničkim istraživanjima korisnim u dijagnostičke svrhe, te detaljni podaci o vremenskim razmacima oralnog unosa, izloženosti preko kože ili udisanja različitih količina aktivne tvari.

5.9.6 Predloženo liječenje: mjere prve pomoći, protuotrovi i liječenje

Navode se mjere prve pomoći koje treba primij