QUESTION ÉCRITE E-2144/01

posée par Jo Leinen (PSE) à la Commission

(18 juillet 2001)

Objet: Directive sur les médicaments orphelins - autorisation de mise sur le marché du traitement destiné à la maladie de Fabry

Lors de l'élaboration et de l'examen de la directive sur les médicaments orphelins, personne apparemment n'a envisagé la possibilité que deux produits ayant la même destination puissent être présentés au même moment. Il semble toutefois que c'est ce qui s'est produit en juillet 2000, pour la maladie de Fabry. Ces deux produits ont reçu le statut de médicament orphelin de la part du comité des médicaments orphelins. Au demeurant, tous deux ont bénéficié de la part du comité des spécialités pharmaceutiques d'un avis positif autorisant leur mise sur le marché le 29 mars 2001. Depuis la directive CEE/65/65, les critères sur la base desquels un produit pharmaceutique doit être évalué pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché sont la qualité, la sécurité et l'efficacité. L'efficacité d'un produit pharmaceutique doit être prouvée sur la base d'essais cliniques et de marqueurs reconnus apporter des avantages médicaux et non sur de prétendus marqueurs de substitution non validés. En l'occurrence, un produit, le Replagal, a présenté des avantages cliniques: réduction de la douleur, amélioration de la fonction rénale et réduction de la masse cardiaque. Un autre produit, la Fabrazyme, n'a pu prouver les mêmes avantages cliniques, puisqu'ayant seulement un effet sur un marqueur de substitution non validé. Ce dernier fait a également été signalé par le fabricant lui-même, ainsi que par son chercheur principal.

1. Comment un produit peut-il recevoir un avis positif, en ce qui concerne son admission sur le marché européen, en se fondant sur des marqueurs de substitution non validés, alors qu'il n'a pu démontrer qu'il comportait des avantages cliniques? Et, fait plus remarquable encore, comment cela a-t-il pu se produire, alors que l'autre produit avait quant à lui prouvé qu'il possédait des avantages cliniques et présentait probablement une meilleure sécurité?

2. L'intérêt d'un patient atteint d'une maladie orpheline et débilitante, traité au moyen d'un produit approuvé sur la base d'un marqueur de substitution non validé est-il servi lorsqu'il doit attendre les résultats des prochaines études pour savoir s'il peut en retirer un avantage clinique, en particulier dans le cas où il a été scientifiquement prouvé qu'un autre produit comportait un tel avantage?

3. Pour quelle raison la lettre du TKT Europe 5S, datée du 21 décembre 2000, qui traitait de ce problème et qui a été envoyée à l'unité produits pharmaceutiques et cosmétiques de votre direction, n'a-t-elle jamais reçu de réponse officielle en ce qui concerne l'utilisation des marqueurs de substitution non validés? Une réponse rapide aurait pu, il y a tout lieu de le supposer, servir la transparence du processus.

4. Cet avis positif du comité des spécialités pharmaceutiques à propos d'un produit dont les effets ne se sont manifestés que sur un marqueur de substitution non validé ne traduit-il pas un glissement politique en ce qui concerne les autorisations de mise sur le marché en Europe et dans l'affirmative, pour quelle raison cet avis n'a-t-il pas fait l'objet d'une communication publique à l'usage du secteur et du monde médical?

Réponse donnée par M. Liikanen au nom de la Commission

(12 octobre 2001)

Le règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins(1) est entré en vigueur le 28 avril 2000. Ce règlement vise à instaurer des mesures d'incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments permettant de traiter des patients atteints de maladies rares, qui affectent moins de cinq personnes sur 10 000 dans la Communauté européenne et contre lesquelles il n'existe aucun traitement satisfaisant. La maladie de Fabry est l'une de ces affections: elle frappe environ une personne sur 400 000. Il s'agit d'un trouble métabolique héréditaire dû à une déficience d'enzymes. Celle-ci provoque l'accumulation de certains sphingolipides, qui se traduit par des douleurs, des lésions aux reins ainsi qu'à d'autres organes et une réduction notable de l'espérance de vie.

Aux termes de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques(2), tous les médicaments doivent être évalués sur la base d'un dossier élaboré par l'entreprise et devant contenir, entre autres, les résultats des essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques, pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que cliniques. Les essais cliniques doivent permettre de déterminer l'efficacité et l'innocuité du médicament dans des conditions d'emploi normales. Pour certaines indications thérapeutiques et, en particulier, pour les maladies rares, dans le cas desquelles les indications prévues pour le produit se présentent si rarement que le demandeur ne peut être raisonnablement tenu de fournir des renseignements aussi complets que dans un cas normal, des autorisations de mise sur le marché peuvent être accordées dans des circonstances exceptionnelles (article 13, paragraphe 2, du règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments(3), tel que modifié(4), et quatrième partie, point G, de l'annexe à la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de spécialités pharmaceutiques(5)). Les autorisations de mise sur le marché accordées dans des circonstances exceptionnelles sont soumises à certaines obligations spécifiques examinées chaque année. Dans le cas des deux médicaments en question, des avis scientifiques positifs ont été donnés sur la base de cette disposition.

1. Chaque autorisation de mise sur le marché est évaluée de manière indépendante, sur la base de ses propres avantages, tels qu'ils sont exposés dans la documentation clinique fournie dans le dossier. Il n'est pas rare que des autorisations de mise sur le marché soient accordées sur la base de critères de substitution, en particulier lorsque la maladie concernée a une longue évolution et des conséquences à long terme.

Dans le cas de la maladie de Fabry, l'observation histopathologique caractéristique qui est faite résulte de l'accumulation de sphingolipides qui est, elle-même, en relation avec la morbidité et la mortalité. La réduction de cette accumulation chez les patients indique une possibilité d'amélioration clinique à long terme. Il a donc été considéré comme scientifiquement acceptable de prendre comme critère l'accumulation de sphingolipides dans le rein, sur la base de la pathophysiologie de cette très rare et très grave maladie et du lien de causalité existant entre l'accumulation de sphingolipides et la morbidité et mortalité.

La pathogenèse de la maladie de Fabry repose sur une déficience enzymatique et tout porte donc à croire, d'un point de vue pharmacologique, que l'administration de cette enzyme aux patients pourra leur apporter un bénéfice clinique.

Même si les plans de développement cliniques, y compris les critères employés, pour la Fabrazyme et le Replagal étaient différents, les entreprises ont pu fournir, pour ces deux produits, des données qui ont été considérées comme promettant un bénéfice clinique à long terme par le comité scientifique compétent, le comité des spécialités pharmaceutiques. En ce qui concerne leur profil de sécurité, il a été conclu également que ces deux médicaments présentaient un taux d'événements indésirables acceptable. Ces deux produits ont été examinés suivant les dispositions circonstances exceptionnelles mentionnées plus haut et les deux entreprises ont été invitées à présenter des données cliniques complémentaires, dans le cadre de leurs obligations spécifiques.

2. La maladie de Fabry est une affection rare et débilitante contre laquelle il n'existe actuellement aucun traitement efficace. L'autorisation de deux nouveaux traitements qui ont présenté des résultats indiquant un bénéfice clinique à long terme, qu'ils soient basés sur des marqueurs de substitution ou d'autres critères, devrait donc constituer une avancée importante pour les patients souffrant de cette maladie.

3. La Commission a reçu un document intitulé Application of orphan drug legislation (Application de la législation relative aux médicaments orphelins), daté du 21 décembre, expliquant la position de Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT). Une réponse a été envoyée le 31 janvier 2001. Le document de TKT a été examiné par rapport à l'interprétation du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins(6), au sujet des deux médicaments dont il est question ici. La pertinence de marqueurs de substitution utilisés pour une demande d'autorisation de mise sur le marché déterminée est une question d'ordre scientifique, qui doit être étudiée par l'organe scientifique compétent responsable de l'examen d'une demande donnée, en l'occurrence le comité des spécialités pharmaceutiques.

4. De nombreux médicaments destinés à traiter des maladies rares et moins rares se sont vu accorder des autorisations de mise sur le marché sur la base de critères de substitution: parmi ces spécialités se trouvaient des produits utilisés pour le traitement du diabète, de l'hypertension, de la maladie de Gaucher et de la cystinose néphropathique. Pour tous les médicaments autorisés sur avis scientifique du CSP (agréés par un organisme central), un rapport d'évaluation public européen (REPE) comportant un résumé des données présentées, ainsi que les motifs sur lesquels repose l'autorisation, est publié, après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, garantissant ainsi la transparence du processus décisionnel pour toutes les parties intéressées, y compris l'industrie pharmaceutique, la communauté médicale et le grand public.

(1) JO L 18 du 22.1.2000.

(2) JO B 22 du 9.2.1965.

(3) JO L 214 du 24.8.1993.

(4) JO C 335 du 6.11.1997.

(5) JO L 147 du 9.6.1975.

(6) JO L 18 du 22.1.2000.