Arrêt du Tribunal de première instance (deuxième chambre élargie) du 26 novembre 2002. - Artegodan GmbH et autres contre Commission des Communautés européennes. - Médicaments à usage humain - Procédures communautaires d'arbitrage - Retrait des autorisations de mise sur le marché - Compétence - Critères de retrait - Anorexigènes: amfépramone, clobenzorex, fenproporex, norpseudoéphédrine, phentermine - Directives 65/65/CEE et 75/319/CEE. - Affaires jointes T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 et T-141/00.



Recueil de jurisprudence 2002 page II-04945



Sommaire

Parties

Motifs de l'arrêt

Décisions sur les dépenses

Dispositif



Mots clés

1. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Autorisations «octroyées selon les dispositions du chapitre III» de la directive 75/319 - Notion - Autorisations nationales harmonisées dans le cadre d'une procédure fondée sur l'article 12 de ladite directive - Exclusion

(Directive du Conseil 75/319, art. 12 et 15 bis)

2. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Motifs établis par la directive 65/65 - Caractère exclusif - Interprétation conformément au principe général de prééminence de la protection de la santé publique

(Directive du Conseil 65/65, art. 11 et 21)

3. Rapprochement des législations - Spécialités pharmaceutiques - Autorisation de mise sur le marché - Retrait de l'autorisation - Motifs établis par la directive 65/65 - Nécessité de données scientifiques ou d'informations nouvelles - Portée - Évolution d'un critère d'appréciation - Exclusion

(Directive du Conseil 65/65, art. 11)

Sommaire

1. L'article 15 bis, paragraphe 1, de la directive 75/319 relative aux spécialités pharmaceutiques prévoit que la modification, la suspension ou le retrait des autorisations de mise sur le marché «octroyées selon les dispositions du [chapitre III]» de cette directive, à l'initiative d'un État membre en vue d'assurer la protection de la santé publique, relèvent de la compétence exclusive de la Commission, statuant après avis du comité des spécialités pharmaceutiques selon les procédures régies par les articles 13 et 14 de ladite directive. À l'inverse, la modification, la suspension et le retrait des autorisations qui ne relèvent pas du champ de l'article 15 bis demeurent en principe soumis à la compétence exclusive des États membres.

À cet égard, la notion d'autorisation de mise sur le marché octroyée selon les dispositions du chapitre III ne peut pas être interprétée dans le sens qu'elle englobe également les autorisations harmonisées à la suite de la consultation du comité des spécialités pharmaceutiques au titre de l'article 12 de ladite directive.

En effet, l'article 12 instaure, dans le domaine de la compétence des États membres, une procédure purement consultative présentant, en outre, un caractère facultatif, et qui, de surcroît, peut être entamée non seulement par les États membres concernés, mais également par la Commission ou le demandeur ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché. Dans ce contexte, le principe, en vertu duquel la Communauté agit dans les limites des compétences qui lui sont conférées, s'oppose à l'interprétation de l'article 15 bis dans le sens que l'harmonisation de certaines autorisations de mise sur le marché, dans le cadre d'une procédure fondée sur l'article 12, peut avoir pour effet de dessaisir les États membres concernés de leur compétence, en entraînant l'application de la procédure d'arbitrage prévue par l'article 15 bis pour l'adoption de toute décision ultérieure relative à la suspension ou au retrait de ces autorisations.

( voir points 121, 150, 155 )

2. Les conditions matérielles de retrait d'une autorisation de mise sur le marché sont exclusivement régies par l'article 11 de la directive 65/65 relative aux spécialités pharmaceutiques, conformément à l'article 21 de cette directive énonçant que l'autorisation ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans ladite directive. Ces conditions doivent être interprétées conformément au principe général selon lequel la protection de la santé publique doit incontestablement se voir reconnaître une importance prépondérante par rapport aux considérations économiques.

( voir points 171, 173 )

3. Le retrait d'une autorisation de mise sur le marché, en application de l'article 11 de la directive 65/65 relative aux spécialités pharmaceutiques, ne se justifie en principe que si l'existence d'un risque potentiel nouveau ou l'hypothèse de l'absence d'efficacité est étayée par des données ou des informations scientifiques et/ou médicales nouvelles objectives. À cet égard, la simple évolution d'un critère d'appréciation, fût-elle fondée sur un «consensus» dans la communauté médicale, ne saurait justifier, à elle seule, le retrait d'une autorisation si elle ne repose pas sur des données scientifiques ou des informations nouvelles.

( voir points 194, 211 )

Parties

Dans les affaires jointes T-74/00, T-76/00, T-83/00 à T-85/00, T-132/00, T-137/00 et T-141/00,

Artegodan GmbH, établie à Lüchow (Allemagne), représentée par Me U. Doepner, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA, établie à Rome (Italie),

Essential Nutrition Ltd, établie à Brough (Royaume-Uni),

Hoechst Marion Roussel Ltd, établie à Denham (Royaume-Uni),

Hoechst Marion Roussel SA, établie à Bruxelles (Belgique),

Marion Merell SA, établie à Puteaux (France),

Marion Merell SA, établie à Barcelone (Espagne),

Sanova Pharma GmbH, établie à Vienne (Autriche),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG, établie à Marburg (Allemagne),

représentées par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

parties requérantes dans l'affaire T-76/00,

Schuck GmbH, établie à Schwaig (Allemagne), représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-83/00,

Laboratórios Roussel, Lda, établie à Mem Martins (Portugal), représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans les affaires T-84/00 et T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL, établie à Puteaux, représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-84/00,

Roussel Iberica SA, établie à Barcelone, représentée par Mes B. Sträter et M. Ambrosius, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH, établie à Vienne, représentée par Me K. Grigkar, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd, établie à Norfolk (Royaume-Uni), représentée par MM. D. Vaughan, K. Bacon, barristers, et S. Davis, sollicitor, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA, établie à Bruxelles, représentée par Mes L. Defalque et X. Leurquin, avocats, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie requérante dans l'affaire T-141/00,

contre

Commission des Communautés européennes, représentée par MM. H. Støvlbæk et R. Wainwright, en qualité d'agents, assistés de Me B. Wägenbaur, avocat, ayant élu domicile à Luxembourg,

partie défenderesse,

ayant pour objet une demande d'annulation des décisions de la Commission du 9 mars 2000 concernant le retrait des autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain contenant, en ce qui concerne les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00, de l'amfépramone [C (2000) 453], en ce qui concerne les affaires T-83/00 à T-85/00, notamment de la norpseudoéphédrine, du clobenzorex et du fenproporex [C (2000) 608] et, en ce qui concerne les affaires T-132/00 et T-137/00, de la phentermine [C (2000) 452],

LE TRIBUNAL DE PREMIÈRE INSTANCE

DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES (deuxième chambre élargie),

composé de M. R. M. Moura Ramos, président, Mme V. Tiili, MM. J. Pirrung, P. Mengozzi et A. W. H. Meij, juges,

greffier: Mme D. Christensen, administrateur,

vu la procédure écrite et à la suite de l'audience des 7 et 8 mai 2002,

rend le présent

Arrêt

Motifs de l'arrêt

Cadre juridique

Directive 65/65/CEE

1 Le 26 janvier 1965, le Conseil a adopté la directive 65/65/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO 1965, 22, p. 369). Cette directive a été modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570/CEE du Conseil, du 26 octobre 1983 (JO L 332, p. 1), et 93/39/CEE du Conseil, du 14 juin 1993 (JO L 214, p. 22) (ci-après, telle que modifiée, la «directive 65/65»). L'article 3 de cette directive énonce le principe selon lequel aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation ait été préalablement délivrée par l'autorité compétente de cet État membre en vertu de ladite directive ou qu'une autorisation ait été délivrée conformément au règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments (JO L 214, p. 1).

2 L'article 4 de la directive 65/65 dispose, notamment, que, en vue de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché (ci-après l'«AMM») prévue à l'article 3, le responsable de la mise sur le marché introduit une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre. Aux termes de l'article 5, cette autorisation est refusée lorsqu'il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions normales d'emploi, ou que son effet thérapeutique fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur, ou que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou que la documentation et les renseignements présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 4. Selon l'article 4 ter de la directive 65/65, quand une AMM est délivrée en vertu de l'article 3, l'autorité compétente de l'État membre concerné informe la personne responsable de la mise sur le marché du médicament qu'elle approuve le résumé des caractéristiques du produit visé à l'article 4, deuxième alinéa, point 9, et dont le contenu est défini à l'article 4 bis.

3 L'article 10, paragraphe 1, de la directive 65/65 énonce que l'autorisation est valable pour cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans après examen par l'autorité compétente d'un dossier reprenant notamment l'état des données de la pharmacovigilance et les autres informations pertinentes pour la surveillance du médicament.

4 L'article 11, premier alinéa, de la directive 65/65 dispose:

«Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeutique fait défaut lorsqu'il est établi que le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats thérapeutiques.»

5 Selon l'article 21 de la directive 65/65, l'AMM ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans cette directive.

Directive 75/318/CEE

6 La directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 1), qui a été modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570 et 93/39 (ci-après, telle que modifiée, la «directive 75/318»), fixe les règles communes pour la conduite des essais prévus à l'article 4, deuxième alinéa, point 8, de la directive 65/65 et précise les renseignements qui doivent être joints à la demande d'AMM d'un médicament, en vertu des points 3, 4, 6 et 7 du même alinéa.

7 Les septième et huitième considérants de cette directive sont libellés comme suit:

«considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique visées à l'article 5 de la directive 65/65/CEE ne peuvent être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une signification relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament; que les documents et renseignements qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché doivent faire ressortir l'aspect favorable de la balance entre l'efficacité et les risques potentiels; que, dans la négative, la demande doit être rejetée;

considérant que l'appréciation de la nocivité et de l'effet thérapeutique peut évoluer à la suite de nouvelles découvertes et que les normes et protocoles devront être adaptés périodiquement au progrès scientifique».

Directive 75/319/CEE

8 La deuxième directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 13), modifiée à plusieurs reprises, notamment par les directives 83/570 et 93/39 (ci-après, telle que modifiée, la «directive 75/319»), instaure, en son chapitre III (articles 8 à 15 quater), une procédure de reconnaissance mutuelle des AMM nationales (article 9), assortie de procédures d'arbitrage communautaires.

9 Cette directive prévoit expressément la saisine du comité des spécialités pharmaceutiques (ci-après le «CSP») de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, pour application de la procédure régie par l'article 13, lorsque, dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle instituée par l'article 9, un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé publique, et que les États membres ne parviennent pas à un accord dans le délai prescrit (article 10 de ladite directive), en cas de décisions divergentes des États membres concernant l'octroi, la suspension ou le retrait des autorisations nationales (article 11), et dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire (article 12). Par ailleurs, elle soumet expressément la modification, la suspension ou le retrait des AMM octroyées selon les dispositions de son chapitre III à l'application des procédures prévues aux articles 13 et 14 (articles 15 et 15 bis). Enfin, à l'article 15 ter, elle prévoit l'application mutatis mutandis des articles 15 et 15 bis aux médicaments autorisés par les États membres, après avis du CSP émis avant le 1er janvier 1995, selon l'article 4 de la directive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986, portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie (JO L 15, p. 38). Les procédures instituées par les articles 12 et 15 bis de la directive 75/319 présentent, en l'espèce, un intérêt particulier.

10 L'article 12 de la directive 75/319 dispose:

«Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les États membres ou la Commission ou le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le [CSP] pour application de la procédure prévue à l'article 13 avant qu'une décision ne soit prise sur la demande, la suspension, le retrait de l'autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte des informations recueillies [dans le cadre du système de pharmacovigilance prévu au] chapitre V bis.

L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et en informent la personne responsable de la mise sur le marché du médicament.

Les États membres et la personne précitée fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.»

11 L'article 15 bis de la directive 75/319 énonce:

«1. Quand un État membre considère que la modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement le [CSP] pour application des procédures prévues aux articles 13 et 14.

2. Sans préjudice de l'article 12, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure.»

12 L'article 13 de la directive 75/319 régit la procédure devant le CSP, lequel émet un avis motivé. Le paragraphe 5 de cet article prévoit que l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments transmet l'avis final du CSP aux États membres, à la Commission et à la personne responsable de la mise sur le marché, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions. L'article 14 de cette directive régit la procédure décisionnelle communautaire. Aux termes de son paragraphe 1, premier alinéa, dans les 30 jours suivant la réception de l'avis du CSP, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire. Selon son paragraphe 1, troisième alinéa, «[d]ans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'[A]gence [européenne pour l'évaluation des médicaments], la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences». La décision définitive est adoptée selon la procédure de réglementation régie par les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE du Conseil, du 28 juin 1999, fixant les modalités de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la Commission (JO L 184, p. 23). Dans le cadre de cette procédure, la Commission est assistée du comité permanent des médicaments à usage humain, institué par l'article 2 ter de la directive 75/318.

Code communautaire des médicaments à usage humain

13 L'ensemble des directives concernant les médicaments à usage humain, qui régissent la «procédure communautaire décentralisée», notamment les directives 65/65, 75/318 et 75/319, a fait l'objet d'une codification par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO L 311, p. 67, ci-après le «code»). Même si le code n'était pas en vigueur lors de l'adoption des décisions attaquées, il convient, le cas échéant, de le prendre en considération. Dans la mesure où le code reprend dans un ensemble plus structuré, sans les modifier, les dispositions des directives 65/65 et 75/319, l'analyse systématique des dispositions du chapitre III de cette dernière directive s'inscrit dans l'économie de ce code.

Faits à l'origine du litige

14 Les requérantes sont titulaires d'AMM, initialement délivrées par les autorités nationales compétentes, de médicaments contenant des substances anorexigènes «de type amphétaminique». Ces anorexigènes à action centrale - c'est-à-dire qui agissent au niveau du système nerveux central - accélèrent le sentiment de satiété et sont employés dans certains États membres depuis de nombreuses années dans le cadre du traitement de l'obésité.

15 Les requérantes dans les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00 sont titulaires d'AMM de médicaments contenant de l'amfépramone. Les requérantes dans les affaires T-83/00, T-84/00 et T-85/00 bénéficient, respectivement, d'AMM de médicaments contenant de la norpseudoéphédrine, du clobenzorex et du fenproporex. Quant aux requérantes dans les affaires T-132/00 et T-137/00, elles sont titulaires d'AMM de médicaments contenant de la phentermine.

16 La Commission a adopté, le 9 mars 2000, sur la base de l'article 15 bis de la directive 75/319, trois décisions (ci-après les «décisions attaquées») concernant le retrait des AMM des médicaments à usage humain qui contiennent respectivement de la phentermine [décision C (2000) 452], de l'amfépramone [décision C (2000) 453], ainsi que les substances clobenzorex, fenbutrazate, fenproporex, mazindol, méfénorex, norpseudoéphédrine, phenmétrazine, phendimétrazine ou prophylhexédrine [décision C (2000) 608]. À l'article 1er du dispositif de chacune de ces décisions, la Commission ordonne aux États membres de retirer «les autorisations nationales de mise sur le marché prévues à l'article 3, premier alinéa, de la directive 65/65, concernant les médicaments [contenant la ou les substances examinées], énumérés à l'annexe I» de la décision. Elle motive, à l'article 2 de chacune des décisions attaquées, ce retrait en renvoyant aux conclusions scientifiques, jointes à l'avis final du CSP du 31 août 1999 concernant cette ou ces substances et annexées à la décision (annexe II). Elle impose, à l'article 3 de chacune des décisions attaquées, aux États membres concernés d'exécuter la décision dans un délai de 30 jours à compter de sa notification.

17 Les substances anorexigènes visées par ces décisions avaient déjà fait l'objet de la décision C (96) 3608 final/1 de la Commission, du 9 décembre 1996, concernant l'AMM des médicaments à usage humain contenant les substances suivantes: clobenzorex, norpseudoéphédrine, phentermine, fenproporex, mazindol, amfépramone, phendimétrazine, phenmétrazine, méfenorex (ci-après la «décision du 9 décembre 1996»), après avis du CSP saisi au titre de l'article 12 de la directive 75/319 (voir, ci-après, points 20 à 25). Les décisions attaquées ont été adoptées à la suite d'une réévaluation de ces substances, au titre de l'article 15 bis de cette même directive, à la demande de plusieurs États membres.

18 Selon les réponses des requérantes à une question écrite du Tribunal, la période de validité de cinq ans - définie à l'article 10, paragraphe 1, de la directive 65/65 - des AMM de certains des médicaments qu'elles commercialisent et qui sont visés dans les décisions attaquées était parvenue à expiration avant l'adoption de ces décisions. Au cours de l'audience, les requérantes ont cependant précisé que, lors de cette adoption, lesdites autorisations faisaient l'objet de procédures de renouvellement devant les autorités compétentes des États membres concernés. Ces procédures ont été interrompues à la suite des décisions attaquées. Les AMM demeuraient ainsi valables, selon les règles nationales applicables, en attendant l'adoption des décisions relatives aux demandes de renouvellement. Ces déclarations n'ont pas été contestées par la Commission.

19 Lors de l'audience, les requérantes ont toutefois ajouté que, dans l'intervalle, les AMM des médicaments en cause en l'espèce ont été soit suspendues, soit retirées en exécution des décisions attaquées, par les autorités compétentes des États membres concernés. Elles ont confirmé, en réponse à une question du Tribunal, que, dans l'hypothèse d'une annulation des décisions attaquées pour incompétence de la Commission, la reprise, le cas échéant, de la commercialisation des médicaments considérés serait subordonnée à l'adoption de décisions positives par les autorités nationales compétentes.

Décision C (96) 3608 final/1 de la Commission, du 9 décembre 1996

20 Le 17 mai 1995, la République fédérale d'Allemagne a saisi le CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319 en faisant état de ses préoccupations à l'égard des risques présentés par certains anorexigènes agissant par voie centrale. Cette demande visait, d'une part, les anorexigènes «de type amphétaminique» - commercialisés par les requérantes - qui augmentent la neurotransmission au niveau des neurotransmetteurs (catécholamine) et produisent habituellement un effet stimulant et, d'autre part, les anorexigènes sérotoninergiques, lesquels agissent en augmentant la libération et en inhibant la recapture de la sérotonine et n'ont pas d'effet stimulant ou euphorisant. L'autorité nationale compétente soupçonnait ces médicaments de provoquer une hypertension artérielle pulmonaire primitive (ci-après l'«HPP»).

21 Le CSP a ouvert la procédure prévue par l'article 13 de la directive 75/319 en vue d'examiner ces deux catégories d'anorexigènes.

22 Dans son rapport d'évaluation scientifique du 5 février 1996, le rapporteur, le Dr Le Courtois, a analysé le bilan bénéfices/risques présenté par les anorexigènes. Dans ce cadre, il a, d'une part, relevé le risque d'HPP, «le plus souvent fatale», ainsi que le fait que les anorexigènes, combinés à un régime, induisent une perte de poids de 3 à 4 kg et «sont souvent prescrits dans un but esthétique à des jeunes femmes qui ne sont pas vraiment obèses». Il en a déduit que des mesures restrictives concernant l'utilisation des anorexigènes étaient justifiées, car, à défaut de telles mesures, «les risques liés à l'utilisation d'anorexigènes surpasseraient manifestement le bénéfice thérapeutique». Il a, d'autre part, souligné: «[...] lorsque l'obésité est d'une gravité telle qu'elle réduit l'espérance de vie du patient, l'adjonction d'un traitement pharmacologique est nécessaire, dans le contexte d'une approche globale incluant des mesures diététiques, une psychothérapie, de l'exercice. Les anorexigènes représentent aujourd'hui le seul traitement pharmacologique disponible, et trouvent ainsi leur place dans le traitement de l'obésité.» Il a conclu en préconisant une harmonisation de certaines données contenues dans le résumé des caractéristiques du produit en ce qui concerne les médicaments en cause.

23 Le 17 juillet 1996, le CSP a émis trois avis finals relatifs respectivement à l'amfépramone, à la phentermine, et au troisième groupe de substances «de type amphétaminique» considérées, composé notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine. Il recommandait le maintien des AMM, assorti d'un certain nombre de modifications en ce qui concerne les résumés des caractéristiques du produit relatif aux médicaments renfermant ces substances.

24 Dans son rapport d'évaluation du 18 juillet 1996, concernant l'ensemble des substances anorexigènes, le CSP a notamment expliqué, en substance, que l'étude internationale sur l'HPP (ci-après l'«étude IPPH»), qui avait fait l'objet d'un rapport daté du 7 mars 1995, avait établi l'existence d'un lien de causalité entre la prise d'anorexigènes et l'apparition d'HPP. Le risque d'HPP serait accru lorsque la durée de traitement excède trois mois. Le CSP a précisé que les cas rapportés montrent qu'«il s'agit d'un effet de classe» concernant tous les anorexigènes. En ce qui concerne l'efficacité de ces substances, le CSP a relevé que la perte de poids obtenue après un traitement à court terme atteint 2 à 5 kg en moyenne, que l'efficacité à long terme n'a pas été établie et qu'une reprise de poids intervient immédiatement après l'interruption du traitement par médication. Dans ces conditions, il a estimé que le bilan bénéfices/risques présenté par les substances anorexigènes était favorable, sous réserve de modifier le résumé des caractéristiques du produit en ce qui concerne les médicaments en cause.

25 Cette procédure a conduit à l'adoption de la décision du 9 décembre 1996 qui se fonde expressément sur l'article 14 de la directive 75/319. Conformément aux avis du CSP du 17 juillet 1996, la Commission enjoint aux États membres concernés de modifier certaines données cliniques figurant dans les résumés des caractéristiques du produit approuvés lors de l'octroi des AMM des médicaments en question. Elle prescrit de mentionner les données cliniques suivantes:

«Indications thérapeutiques:

Traitement adjuvant du régime alimentaire chez les patients atteints d'obésité dont l'indice de masse corporelle (IMC) est de 30 kg/m2 ou plus, qui n'ont pas répondu au régime amaigrissant adopté seul.

Remarque: Il n'a été démontré qu'une efficacité à court terme sur la réduction pondérale. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée significative en ce qui concerne les modifications de la morbidité ou de la mortalité.»

«Posologie et mode d'administration:

Il est recommandé que le traitement soit mené sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'obésité. [...]

Le traitement de l'obésité requiert une prise en charge globale incluant des mesures diététiques, médicales et psychothérapeutiques. [...]

La durée du traitement est de 4 à 6 semaines et ne doit pas dépasser trois mois.»

«Contre-indications:

- Hypertension artérielle pulmonaire.

- Hypertension artérielle sévère.

- Symptômes ou antécédents de maladie cardio-vasculaire ou vasculaire cérébrale.

- Symptômes ou antécédents de troubles psychiatriques, y compris l'anorexie mentale et la dépression.

- Propension aux abus médicamenteux, alcoolisme avéré.

- Enfants de moins de 12 ans.

Toute association médicamenteuse à un autre anorexigène à action centrale est contre-indiquée en raison du risque accru d'hypertension artérielle pulmonaire potentiellement fatale.»

«Mises en garde et précautions particulières d'emploi:

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire sévère, souvent fatale, ont été rapportés chez des patients ayant reçu des anorexigènes [de ce type]. Une étude épidémiologique a montré que la prise d'anorexigènes est [...] fortement liée à un risque accru de survenance de cet effet indésirable. Compte tenu de ce risque rare mais grave [...] l'indication thérapeutique et la durée du traitement doivent être soigneusement respectées [...]»

«Effets indésirables:

[...] l'hypertension artérielle pulmonaire [...] La survenue ou l'aggravation d'une dyspnée d'effort en est généralement le premier signe clinique et impose l'arrêt du traitement et des investigations en milieu spécialisé [...]

Effets sur le [système nerveux central]:

- L'utilisation prolongée de [ces substances] comporte un risque de tolérance pharmacologique (diminution de son efficacité), de pharmacodépendance et de syndrome de sevrage.

- Les réactions indésirables les plus couramment décrites sont les suivantes: réactions psychotiques ou psychoses, dépression, nervosité, agitation, troubles de sommeil et vertiges.

- Des convulsions ont été signalées.

Effets cardio-vasculaires:

- Les réactions les plus fréquentes sont à type de tachycardie, de palpitations, d'hypertension et de douleurs précordiales.

- Des accidents cardio-vasculaires ou vasculaires cérébraux ont été décrits en de rares occasions chez des patients traités par anorexigènes. Il s'agissait en particulier d'accident vasculaire cérébral, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et d'arrêt cardiaque.»

Décision C (2000) 453, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent de l'amfépramone, attaquée dans les affaires T-74/00, T-76/00 et T-141/00

26 Par lettre du 7 novembre 1997, le ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement belge a signalé au CSP plusieurs cas de dysfonctionnements de la valve cardiaque observés chez des patients traités avec des médicaments contenant de la fenfluramine, soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments contenant de la phentermine et de l'amfépramone. Une procédure au titre de l'article 15 bis de la directive 75/319 avait déjà été engagée, le 22 octobre 1997, en ce qui concerne la fenfluramine et la dexfenfluramine. Le gouvernement belge demandait par conséquent l'ouverture d'une telle procédure, en ce qui concerne l'amfépramone et la phentermine.

27 Le 19 novembre 1997, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319 en ce qui concerne l'amfépramone utilisée en monothérapie.

28 Du 12 au 14 mai 1998, le projet de premier rapport scientifique sur l'amfépramone (rapport Picon-Abadie) a été discuté au sein du groupe de travail «pharmacovigilance», composé d'experts nationaux dans le domaine de la pharmacovigilance et chargé de conseiller le CSP sur les questions relatives à la sécurité des médicaments (vigilance pharmacologique). Dans son rapport au CSP, ce groupe de travail conclut:

«[...] un lien de causalité entre la survenance de déficiences valvulaires cardiaques et l'usage d'amfépramone n'a pas pu être établi. Il résulte de la comparaison avec l'avis précédent du CSP que l'efficacité ne s'est pas modifiée. Le bilan bénéfices/risques des médicaments contenant de l'amfépramone reste inchangé.»

29 Le rapport Picon-Abadie, établi le 4 juin 1998, énonce:

«Il n'y a aucune preuve clinique, épidémiologique ou expérimentale d'un lien quelconque entre l'amfépramone et la survenance d'une déficience valvulaire cardiaque. [...] L'efficacité de l'amfépramone dans le traitement de l'obésité ne s'est pas modifiée [...]»

30 Par lettres du 27 juillet 1998, le CSP a invité les titulaires d'AMM de médicaments contenant de l'amfépramone et de la phentermine à présenter leurs observations notamment sur le bilan bénéfices/risques de ces médicaments, à la lumière de la «note for guidance on clinical investigation of drugs used in weight control» approuvée par le CSP en décembre 1997 et entrée en vigueur en juin 1998 (lignes directrices sur les études cliniques de médicaments utilisés dans le cadre du contrôle du poids, ci-après les «lignes directrices du CSP»).

31 Au cours de sa réunion du 17 septembre 1998, le CSP a décidé de poursuivre les deux procédures relatives respectivement à l'amfépramone et à la phentermine de manière séparée, mais en même temps que la procédure ouverte le jour même en ce qui concerne notamment le clobenzorex, le fenproporex et la norpseudoéphrédine (voir, ci-après, point 62). Dans son rapport du 31 août 1999 concernant la phentermine (voir ci-après, point 55), le CSP motive cette décision par le fait que, d'une part, les médicaments ne constituent que l'un des facteurs dans le traitement de l'obésité et que, d'autre part, toutes les substances considérées présentent les mêmes caractéristiques pharmacologiques et ont les mêmes indications.

32 Un nouveau rapport complétant le rapport Picon-Abadie a été établi en avril 1999 (rapport Castot-Fosset Martinetti-Saint-Raymond). Ce dernier conclut:

«[...] amfépramone ne répond pas aux critères d'une thérapie efficace dans le traitement de l'obésité. Eu égard aux risques en matière de tolérance et de dépendance physiologique, l'amfépramone peut uniquement être utilisée durant une période inférieure à trois mois, ce qui est incompatible avec les lignes directrices actuelles recommandant un traitement à long terme. En raison de l'absence d'efficacité thérapeutique et des risques liés à un traitement à long terme (au-delà de trois mois), l'amfépramone présente un rapport bénéfices/risques négatif.»

33 Le 12 avril 1999, le Pr Winkler a communiqué aux membres du CSP un document de travail qui rappelle l'appréciation négative du bilan bénéfices/risques des substances considérées, faite dans les rapports d'évaluation établis pour l'amfépramone (susvisés), pour la phentermine (voir, ci-après, points 47 et suivants) et, également, pour le clobenzorex, le fenproporex et la norpseudoéphrédine (voir, ci-après, points 61 et suivants), et qui synthétise les observations orales des titulaires d'AMM concernés. S'agissant en particulier de l'efficacité de ces substances, il ressort de ce document de travail que, dans le cadre d'une première question orale, ces derniers avaient été invités à fournir des données montrant que les substances considérées permettent d'obtenir soit une perte de poids à long terme, et par conséquent un bénéfice thérapeutique (à savoir une diminution de la morbidité ou de la mortalité ou une amélioration de la qualité de vie), soit une perte de poids à court terme comportant des avantages à long terme dans le cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Par ailleurs, dans ce document, le Pr Winkler réfute l'argument avancé par les titulaires des AMM, relatif à l'absence de développements nouveaux concernant la sécurité et l'efficacité des substances considérées. Il invoque l'évolution des critères d'appréciation, en se fondant sur les lignes directrices du CSP et sur les nouvelles lignes directrices nationales, pour affirmer qu'il existe désormais un «consensus général» sur le fait que le traitement de l'obésité nécessite une perte de poids significative à long terme (pendant plus d'un an). Les médicaments contenant de telles substances ne seraient dès lors efficaces que s'ils peuvent être employés à long terme ou si leur emploi à court terme entraîne une perte de poids significative et durable. En outre, le Pr Winkler relève que la mise sur le marché de nouvelles substances pharmaceutiques, à savoir l'orlistat et la sibutramine, apparemment appropriées pour un traitement à long terme, confirme que le domaine des anorexigènes s'est modifié en quelques années. Enfin, il conteste la pertinence de deux nouvelles études, l'«étude Trenker» relative à l'amfépramone réalisée par le Pr Rottiers (1999) et l'étude réalisée par le Pr Caterson et autres en ce qui concerne la phentermine, visant à démontrer l'efficacité à long terme de ces substances.

34 Le 22 avril 1999, le CSP a rendu son avis (CPMP/969/99) sur l'évaluation scientifique des médicaments contenant de l'amfépramone et a recommandé le retrait des AMM de ces médicaments.

35 Les requérantes ont formé des recours administratifs devant le CSP contre cet avis, en vertu de l'article 13, paragraphe 4, deuxième phrase, de la directive 75/319.

36 Dans leur rapport du 17 août 1999 concernant l'amfépramone, le rapporteur et le corapporteur dans la procédure de recours, les Prs Garattini et de Andres-Trelles, ont recommandé le retrait, du marché, des médicaments contenant de l'amfépramone. Ils soulignaient notamment que des risques très élevés peuvent être acceptés lorsqu'ils sont compensés par des bénéfices. Si le bénéfice attendu est quasi insignifiant aucun niveau de risque potentiellement important ne saurait être admis.

37 Le 27 août 1999, les requérantes ont proposé de procéder à des essais cliniques supplémentaires en ce qui concerne l'amfépramone.

38 Dans son avis final du 31 août 1999 (CPMP/2163/99), le CSP a rejeté les recours des requérantes en recommandant, sur la base d'une analyse du bilan bénéfices/risques, de retirer les AMM des médicaments contenant de l'amfépramone.

39 Dans ses conclusions scientifiques annexées à cet avis, le CSP constate:

«Une efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité nécessite une perte de poids significative et durable (pendant une durée d'au moins une année). Cette observation fondée sur une accumulation de connaissances scientifiques acquises au fil des années figure dans les recommandations médicales en vigueur. Elle est reflétée par exemple dans [les lignes directrices du CSP], dans la ligne directrice écossaise (novembre 1996), dans une ligne directrice du Royal College of Physicians (1998) et dans une autre de l'American Society for Clinical Nutrition (1998).»

40 Le CSP relève que, selon la plupart des études disponibles sur l'amfépramone, cette substance, associée à un régime alimentaire hypocalorique, induit une perte de poids plus importante que le placebo. Toutefois, son effet moyen serait modeste, n'excédant jamais 5,1 kg quelle que soit la durée du traitement. Par ailleurs, aucun effet spécifique sur des facteurs de risque connus de l'obésité n'aurait été démontré. De plus, la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouverait qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Quant à l'«étude Trenker» relative à l'amfépramone, elle ne démontrerait pas l'efficacité d'un traitement à l'amfépramone pendant douze mois compte tenu, d'une part, du nombre réduit de patients inclus (29 dans le groupe amfépramone), du taux de sorties d'essais élevé (25 %) et des groupes déséquilibrés et, d'autre part, de la perte de poids modeste. Le CSP conclut:

«En ce qui concerne l'efficacité, bien que l'obésité soit considérée à l'heure actuelle comme une affection chronique et que son traitement doive être envisagé comme une stratégie à long terme, l'amfépramone ne semble produire que des pertes de poids modestes et à court terme, dont la pertinence est incertaine et non démontrée pour le devenir de cette affection. Son efficacité à long terme n'a pas été prouvée.»

41 Pour ce qui est de la sécurité de cette substance, le CSP rappelle pour l'essentiel les effets indésirables déjà pris en considération dans la décision du 9 décembre 1996.

42 En ce qui concerne en particulier le risque d'HPP, il rappelle que, dans ses avis du 17 juillet 1996 (voir, ci-dessus, points 23 et 24), il s'était fondé sur l'étude IPPH pour conclure que le risque d'apparition d'une HPP peut être dû à un effet de classe des substances de type amphétaminique. Toutefois, des données publiées ultérieurement auraient montré que cette étude n'était pas concluante à cet égard. Relevant que «plusieurs cas d'hypertension artérielle pulmonaire primitive associée à l'amfépramone ont été rapportés dans le cadre de la notification spontanée», il constate:

«[...] en l'absence de preuves épidémiologiques plus formelles, la possibilité d'un risque accru [d'hypertension artérielle pulmonaire] en association à l'amfépramone ne peut être ni confirmée ni infirmée à l'heure actuelle.»

43 Enfin, après avoir indiqué que 25 cas de valvulopathies cardiaques en relation avec la prise d'amfépramone, essentiellement en association avec la fenfluramine ou la dexfenfluramine, ont été notifiés spontanément, il conclut:

«Il semblerait que l'utilisation de l'amfépramone en monothérapie n'augmente pas le risque de valvulopathies cardiaques, mais, comme c'est souvent le cas en l'absence d'études épidémiologiques spécifiques, cette possibilité ne peut être catégoriquement exclue.»

44 Quant au bilan bénéfices/risques, le CSP estime que, «à partir des preuves disponibles sur l'efficacité [de l'amfépramone], il n'est plus possible de considérer que l'amfépramone [a] une efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité ni (en conséquence) que son rapport bénéfices/risques [est] positif».

45 Dans une opinion divergente annexée à l'avis final du CSP du 31 août 1999, quatre membres de ce comité, le Pr Hildebrandt, le Dr Haase, le Pr Odlind et le Dr Sjöberg, se sont prononcés en faveur de la suspension plutôt que du retrait des AMM des médicaments contenant de l'amfépramone, compte tenu du fait que «l'obésité représente un problème de santé significatif». Soulignant, d'une part, l'absence de préoccupations sérieuses nouvelles concernant la sécurité, depuis l'avis du CSP du 17 juillet 1996, et, d'autre part, l'absence de données relatives à l'efficacité à long terme de l'amfépramone, ils invoquent en particulier la nécessité, eu égard aux «lignes directrices récentes en matière de traitement de l'obésité», de procéder à des essais cliniques, afin de rassembler des données à long terme (durant une période supérieure à un an) relatives à l'efficacité et à la sécurité de la substance en cause.

46 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision attaquée C (2000) 453.

Décision C (2000) 452, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent de la phentermine, attaquée dans les affaires T-132/00 et T-137/00

47 Le 19 novembre 1997, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319, en ce qui concerne la phentermine utilisée en monothérapie, à la suite de sa saisine par le ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement belge (voir, ci-dessus, point 26).

48 Dans son rapport concernant la phentermine établi lors de sa réunion qui a eu lieu du 12 au 14 mai 1998, au cours de laquelle le corapporteur, le Pr Hildebrandt, a présenté son projet de rapport scientifique, le groupe de travail «pharmacovigilance» conclut, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 28), que l'évaluation de l'efficacité de cette substance ne s'était pas modifiée depuis l'avis du CSP du 17 juillet 1996.

49 Dans son rapport scientifique définitif sur la phentermine du 12 avril 1999, le corapporteur conclut que cette substance présente un bilan bénéfices/risques «non satisfaisant». S'agissant des bénéfices, il relève que l'efficacité de la phentermine comme traitement adjuvant de l'obésité a été démontrée dans un petit nombre d'études incluant un nombre relativement faible de patients et ne répondant plus aux critères actuels. La perte de poids obtenue serait modeste et il n'existerait pas de données relatives aux effets à long terme de la phentermine et, a fortiori, au maintien de la réduction pondérale. La plupart des conditions de base requises dans les lignes directrices du CSP ne seraient donc pas remplies.

50 À la même date, le document de travail établi par le Pr Winkler, susvisé (point 33), a été communiqué aux membres du CSP.

51 Dans son avis du 22 avril 1999 concernant la phentermine (CPMP/968/99), le CSP a recommandé le retrait des AMM des médicaments contenant cette substance. Les requérantes ont formé un recours administratif devant le CSP contre cet avis.

52 Par lettre du 13 août 1999, les titulaires d'AMM de médicaments contenant de la phentermine ont également proposé de procéder à des essais cliniques concernant l'efficacité à long terme de cette substance.

53 Dans leur rapport du 17 août 1999 concernant la phentermine, le rapporteur et le corapporteur dans la procédure de recours, les Prs Garattini et de Andres-Trelles, préconisent de recommander le retrait de ces AMM. Ils font notamment observer que la meilleure preuve disponible de l'efficacité de la phentermine au cours d'une utilisation à long terme (mais durant 36 semaines seulement) était fournie par le rapport du Dr Munro et autres, de 1968. Toutefois, selon cette étude, la perte de poids serait inférieure à 10 % du poids initial, concernerait uniquement un faible pourcentage des patients et tendrait à diminuer avec la durée du traitement. De plus, la reprise de poids à la fin du traitement pourrait aller au-delà du poids initial. Il n'existerait pas d'études portant sur un traitement supérieur à 36 semaines. Les résultats disponibles ne constitueraient pas une preuve suffisante de l'efficacité à long terme de la phentermine.

54 Le 31 août 1999, le CSP a émis son avis final concernant la phentermine, dans lequel il recommande de retirer les AMM des médicaments contenant cette substance au motif qu'elle présente un bilan bénéfices/risques défavorable. Il se fonde, pour l'essentiel, sur les mêmes motifs que ceux formulés dans son avis final concernant l'amfépramone (voir, ci-dessus, points 39 à 44). Ces deux avis ont donné lieu à des opinions divergentes similaires (voir, ci-dessus, point 45).

55 Dans ses conclusions scientifiques annexées à son avis final concernant la phentermine, ainsi que dans son rapport du 31 août 1999 concernant cette substance, le CSP rappelle d'abord pour l'essentiel que, selon les lignes directrices les plus récentes, l'efficacité thérapeutique présuppose une perte de poids significative et durable (pendant une durée d'au moins une année). En ce qui concerne plus spécialement la phentermine, il précise que, selon un certain nombre d'études à court terme, «la phentermine ne permet d'obtenir qu'une légère perte de poids». Par ailleurs, aucune étude ne serait disponible en ce qui concerne les effets de la phentermine sur les facteurs de risque de l'obésité. La nouvelle étude invoquée par certains titulaires d'AMM n'apporterait aucune information supplémentaire pertinente. De plus, la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouve qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le cadre d'un programme de traitement de l'obésité. Le CSP conclut dès lors à l'absence d'efficacité de la phentermine, dans des termes analogues à ceux employés en ce qui concerne l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 40, in fine).

56 Pour ce qui est de la sécurité, le CSP rappelle également les effets indésirables des substances considérées, déjà pris en considération par la Commission dans sa décision du 9 décembre 1996.

57 Toutefois, en ce qui concerne le risque d'HPP, le CSP admet que la phentermine ne faisait pas partie des substances examinées dans l'étude IPPH, sur laquelle il s'était fondé dans son avis du 17 juillet 1996, et que «par conséquent une preuve formelle provenant d'études épidémiologiques fait défaut». Relevant que plusieurs cas associés à la phentermine ont été rapportés, il suggère que, à défaut de preuve de l'absence d'association entre la phentermine et cette affection, «la possibilité d'un risque accru [d'HPP] ne peut être exclue».

58 En ce qui concerne le risque de valvulopathie cardiaque, le CSP relève que la Food and Drug Administration (agence américaine de l'alimentation et du médicament, ci-après la «FDA») a communiqué, en 1997, de nombreux cas de valvulopathies cardiaques chez des patients recevant une association de fenfluramine et de phentermine, puis cinq cas de valvulopathie cardiaque associés à la phentermine utilisée en monothérapie. Dans deux cas, la durée du traitement était inférieure à trois mois. Dans l'Union européenne, seuls dix cas, en Belgique, liés à une association de phentermine et d'autres anorexigènes, auraient été signalés aux systèmes de pharmacovigilance. Le CSP en déduit que, «même s'il n'existe pas suffisamment de preuves pour affirmer que la phentermine augmente le risque de valvulopathies cardiaques, une telle hypothèse ne peut être exclue pour le moment».

59 Le CSP conclut, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 44), que la phentermine présente un bilan bénéfices/risques défavorable, en raison de son absence d'efficacité.

60 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision attaquée C (2000) 452.

Décision C (2000) 608, concernant le retrait des AMM des médicaments qui contiennent notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine, attaquée dans les affaires T-83/00, T-84/00 et T-85/00

61 Dans sa lettre au CSP du 31 août 1998, faisant suite à la saisine de ce comité en ce qui concerne la phentermine et l'amfépramone, susvisée (point 26), le ministère du Travail, de la Santé et des Affaires sociales autrichien a relevé que le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mazindol, le méfénorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine, la phendimétrazine et la propylhexédrine appartiennent au même groupe d'anorexigènes apparentés à l'amphétamine. Il a ajouté qu'il était probable que toutes ces substances présentent les mêmes propriétés ainsi que les mêmes effets secondaires, et a demandé au CSP d'émettre un avis motivé, au titre de l'article 15 bis de la directive 75/319, en ce qui concerne l'ensemble des médicaments contenant ces substances. Il faisait observer que les développements récents concernant l'efficacité des anorexigènes, à savoir des décisions du CSP relatives à de nouveaux médicaments anti-obésité, les lignes directrices du CSP et les déficiences valvulaires cardiaques signalées par le gouvernement belge, justifiaient une réévaluation du bilan bénéfices/risques de ces substances.

62 Le 17 septembre 1998, le CSP a ouvert la procédure prévue à l'article 13 de la directive 75/319, en ce qui concerne les substances visées par la demande autrichienne.

63 Le rapporteur et les corapporteurs ont présenté leurs rapports scientifiques d'évaluation concernant ces substances. Le 12 avril 1999, le document de travail établi par le Pr Winkler, susvisé (point 33), a été communiqué aux membres du CSP.

64 Le 22 avril 1999, le CSP a rendu un avis sur les substances considérées dans lequel il recommande le retrait des AMM des médicaments renfermant de telles substances. Les requérantes ont formé un recours administratif devant le CSP contre cet avis.

65 Le 27 août 1999, les requérantes ont proposé de procéder à des essais cliniques supplémentaires, en conformité avec la «ligne directrice la plus récente du CSP».

66 Dans son avis final du 31 août 1999 (CPMP/2164/99), le CSP rejette les recours des requérantes, en recommandant, sur la base d'une analyse du bilan bénéfices/risques, de retirer les AMM des médicaments contenant notamment du clobenzorex, du fenproporex et de la norpseudoéphédrine. Cet avis a fait l'objet d'une opinion divergente analogue à celles annexées aux avis concernant respectivement l'amfépramone et la phentermine (voir, ci-dessus, point 45).

67 Dans ses conclusions scientifiques annexées à cet avis, le CSP rappelle en substance, dans les mêmes termes que dans ses avis concernant l'amfépramone et la phentermine (voir, ci-dessus, points 39 et 55), que, selon les lignes directrices les plus récentes, l'efficacité thérapeutique dans le traitement de l'obésité suppose une perte de poids significative et durable, pendant une période d'une année au moins.

68 Il relève qu'il y a très peu d'études en double aveugle avec placebo démontrant que les substances de type amphétaminique permettent d'obtenir une perte de poids au moins durant une courte période et de manière limitée. L'administration de doses plus élevées induirait une réduction pondérale plus prononcée, mais s'accompagnerait toutefois d'effets indésirables significatifs. En l'espace de quelques semaines de traitement, on assisterait au développement d'une tolérance pharmacologique. De plus, la reprise du poids serait rapide après l'interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouverait qu'un effet limité à court terme apporte un bénéfice clinique dans le cadre d'un traitement de l'obésité. Par ailleurs, en raison du risque de dépendance associé aux substances examinées, aucune étude n'aurait pu être réalisée pour déterminer si ces substances induisent, au-delà de trois mois, une réduction pondérale à long terme. Le CSP conclut que, en l'état actuel des connaissances scientifiques et des «recommandations médicales» en matière de traitement de l'obésité, l'effet thérapeutique des substances examinées fait défaut lorsqu'elles sont utilisées durant une période maximale de trois mois. Comme une prescription au-delà d'une telle période ne saurait être admise, l'utilisation à long terme de ces substances n'est pas pertinente.

69 Pour ce qui est de la sécurité, le CSP rappelle les effets indésirables des substances considérées déjà relevés dans la décision du 9 décembre 1996.

70 En ce qui concerne plus spécialement le risque d'HPP, le CSP relève, comme pour l'amfépramone (voir, ci-dessus, point 42), que, selon des données publiées ultérieurement, l'étude IPPH, sur laquelle il s'était fondé dans son avis du 17 juillet 1996 pour conclure à l'existence d'un tel risque, n'était pas concluante à cet égard. En ce qui concerne ce risque, il énonce:

«[...] compte tenu des informations provenant de la notification spontanée, et en raison de l'absence de preuves épidémiologiques plus formelles, le CSP a conclu qu'on ne peut exclure à l'heure actuelle la possibilité d'un risque accru d'HPP associée à ces principes actifs.»

71 Enfin, pour ce qui est du risque de valvulopathie cardiaque, le CSP affirme qu'aucun cas n'a été rapporté en ce qui concerne les substances examinées dans l'avis. Il constate qu'à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve d'un lien entre des valvulopathies cardiaques et l'administration de ces substances.

72 Le CSP conclut, comme pour l'amfépramone et la phentermine, que les substances évaluées présentent un rapport bénéfices/risques défavorable, en raison de leur absence d'efficacité (voir, ci-dessus, point 44).

73 Le 9 mars 2000, la Commission a arrêté la décision C (2000) 608.

Procédure

74 Par requêtes déposées au greffe du Tribunal respectivement le 30 mars, les 3 et 6 avril et les 17, 22 et 25 mai 2000, les requérantes ont formé les présents recours.

75 Par actes séparés, déposés au greffe du Tribunal le même jour que les demandes principales, elles ont présenté huit demandes de sursis à l'exécution des trois décisions attaquées.

76 Par ordonnance du 28 juin 2000, Artegodan/Commission (T-74/00 R, Rec. p. II-2583), le président du Tribunal a ordonné le sursis à l'exécution de la décision C (2000) 453 en ce qui concerne la partie requérante Artegodan. Aucun pourvoi n'a été introduit contre cette ordonnance.

77 Par ordonnance du 19 octobre 2000, Trenker/Commission (T-141/00 R, Rec. p. II-3313), et par six autres ordonnances du 31 octobre 2000, Bruno Farmaceutici e.a./Commission (T-76/00 R, Rec. p. II-3557), Schuck/Commission (T-83/00 R II, Rec. p. II-3585), Roussel et Roussel Diamant/Commission (T-84/00 R, Rec. p. II-3591), Roussel et Roussel Iberica/Commission (T-85/00 R, Rec. p. II-3613), Gerot Pharmazeutika/Commission (T-132/00 R, Rec. p. II-3635), Cambridge Healthcare Supplies/Commission (T-137/00 R, Rec. p. II-3653), le président du Tribunal a également ordonné le sursis à l'exécution des trois décisions attaquées en ce qui concerne les parties requérantes. Ces sept ordonnances ont fait l'objet de pourvois formés par la Commission. Par ordonnances du 11 avril 2001, Commission/Trenker [C-459/00 P(R), Rec. p. I-2823], Commission/Cambridge Healthcare Supplies [C-471/00 P(R), Rec. p. I-2865], Commission/Bruno Farmaceutici e.a. [C-474/00 P(R), Rec. p. I-2909], Commission/Schuck [C-476/00 P(R), Rec. p. I-2995], Commission/Roussel et Roussel Diamant [C-477/00 P(R), Rec. p. I-3037], Commission/Roussel et Roussel Iberica [C-478/00 P(R), Rec. p. I-3079], et Commission/Gerot Pharmazeutica, [C-479/00 P(R), Rec. p. I-3121], le président de la Cour a annulé ces ordonnances du Tribunal et a rejeté les demandes en référé.

78 Dans l'affaire Artegodan/Commission (T-74/00 R), la Commission a sollicité, par demande enregistrée au greffe du Tribunal le 20 avril 2001, le retrait, au titre de l'article 108 du règlement de procédure du Tribunal, de l'ordonnance du président du Tribunal du 28 juin 2000, susvisée. Par ordonnance du 5 septembre 2001 (Rec. p. II-2367), le président du Tribunal a rejeté cette demande. Le 13 novembre 2001, la Commission a formé un pourvoi contre cette ordonnance. Par ordonnance du 14 février 2002, Commission/Artegodan [C-440/01 P(R), Rec. p. I-1489], la Cour a annulé cette ordonnance du 5 septembre 2001 et a rapporté l'ordonnance du 28 juin 2000, susvisée, mettant ainsi fin au sursis à l'exécution de la décision attaquée [C (2000) 453] en ce qui concerne Artegodan.

79 La requérante dans l'affaire T-141/00 avait demandé, dans la requête, la jonction de cette affaire et de l'affaire T-76/00. Par ordonnance du 23 juillet 2001, le président de la deuxième chambre a ordonné, après avoir entendu l'ensemble des parties, la jonction, aux fins de la procédure orale et de l'arrêt, des affaires T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 et T-141/00.

80 Par décision du 14 mars 2002, le Tribunal a renvoyé les affaires devant la deuxième chambre élargie, conformément à l'article 51, paragraphe 1, de son règlement de procédure.

81 Par ordonnance du 25 avril 2002, le président de la deuxième chambre élargie a ordonné, après avoir entendu l'ensemble des parties, la jonction des affaires susmentionnées et de l'affaire T-147/00, aux fins de la procédure orale.

82 Sur rapport du juge rapporteur, le Tribunal (deuxième chambre élargie) a ouvert la procédure orale. Dans le cadre des mesures d'organisation de la procédure, les parties ont été invitées à répondre à certaines questions écrites du Tribunal et à produire certains documents. Elles ont déféré à ces demandes.

83 Les parties ont été entendues en leurs plaidoiries et en leurs réponses aux questions du Tribunal lors de l'audience qui s'est déroulée les 7 et 8 mai 2002. Au cours de cette audience, les experts assistant les parties ont également été entendus, notamment à la demande de celles-ci.

Conclusions des parties

84 Dans l'affaire T-74/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 453 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose en son article 1er, en relation avec son annexe I, à la République fédérale d'Allemagne de retirer l'AMM du médicament «Tenuate Retard», contenant de l'amfépramone, commercialisé par la requérante;

- condamner la défenderesse aux dépens.

85 Dans l'affaire T-76/00, les requérantes concluent à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 453 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose, en son article 1er, en relation avec son annexe I, au royaume de Belgique, au royaume de Danemark, à la République fédérale d'Allemagne, au Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande du Nord, à la République française, à la République italienne, au grand-duché de Luxembourg, à la république d'Autriche et au royaume d'Espagne de retirer les AMM des médicaments contenant de l'amfépramone commercialisés par les requérantes;

- condamner la défenderesse aux dépens.

86 Dans l'affaire T-141/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 453 de la Commission, du 9 mars 2000;

- condamner la défenderesse aux dépens.

87 Dans l'affaire T-83/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 608 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose, en son article 1er, en relation avec son annexe I, à la République fédérale d'Allemagne de retirer les AMM du médicament contenant de la norpseudoéphédrine, commercialisé par la requérante;

- condamner la défenderesse aux dépens.

88 Dans l'affaire T-84/00, les requérantes concluent à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 608 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose, en son article 1er, en relation avec son annexe I, à la République française et à la République portugaise de retirer les AMM des médicaments contenant du clobenzorex commercialisés par les requérantes;

- condamner la défenderesse aux dépens.

89 Dans l'affaire T-85/00, les requérantes concluent à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 608 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose, en son article 1er, en relation avec son annexe I, au royaume d'Espagne et à la République portugaise de retirer les AMM des médicaments contenant du fenproporex, commercialisés par les requérantes;

- condamner la défenderesse aux dépens.

90 Dans l'affaire T-132/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 452 de la Commission, du 9 mars 2000;

- subsidiairement, annuler cette décision en ce qu'elle impose, en son article 1er, en relation avec son annexe I, à la république d'Autriche de retirer les AMM du médicament «Adipex Retard-Kapseln», contenant de la phentermine, commercialisé par la requérante;

- condamner la défenderesse aux dépens.

91 Dans l'affaire T-137/00, la requérante conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- annuler la décision C (2000) 452 de la Commission, du 9 mars 2000;

- condamner la défenderesse aux dépens.

92 Dans les huit affaires jointes, la défenderesse conclut à ce qu'il plaise au Tribunal:

- rejeter les recours;

- condamner les requérantes aux dépens.

En droit

93 À l'appui de leurs demandes en annulation, les requérantes invoquent une série de moyens qu'il convient de qualifier et de regrouper comme suit: en premier lieu, l'incompétence de la Commission et, en deuxième lieu, la violation des articles 11 et 21 de la directive 65/65, de l'article 15 bis de la directive 75/319 et des principes de non-rétroactivité, de sécurité juridique et de proportionnalité, ainsi que la violation des formes substantielles, l'erreur manifeste d'appréciation et le détournement de pouvoir. Par ailleurs, les requérantes invoquent, en troisième lieu, la prétendue modification de l'objet des procédures d'arbitrage entamées par la demande du royaume de Belgique; en quatrième lieu, la méconnaissance des délais prescrits par les articles 13 et 14 de la directive 75/319; en cinquième lieu, la violation du droit des entreprises concernées d'être entendues; en sixième lieu, la violation de certaines dispositions de la directive 75/318; en septième lieu, la violation de l'obligation de motivation.

1. Sur le moyen tiré de l'incompétence de la Commission pour prendre les décisions attaquées

Moyens et arguments des parties

94 L'ensemble des requérantes soutient que la Commission n'était pas compétente pour adopter les décisions attaquées. Elles allèguent que les AMM des médicaments considérés sont purement nationales, de sorte que l'article 15 bis de la directive 75/319 ne lui offre pas de base juridique valable pour prendre ces décisions. En effet, cet article ne permettrait à un État membre d'entamer la procédure décisionnelle communautaire prévue aux articles 13 et 14 de la directive 75/319 qu'en ce qui concerne les autorisations octroyées selon les dispositions du chapitre III de cette directive.

95 Les requérantes soulignent à cet égard que trois procédures d'AMM des médicaments coexistent dans la Communauté: la procédure d'autorisation par les autorités nationales compétentes, prévue par l'article 3, paragraphe 1, de la directive 65/65, la procédure communautaire décentralisée, instituée par le chapitre III de la directive 75/319, et, enfin, la procédure communautaire centralisée instaurée par le règlement n° 2309/93.

96 En l'espèce, contrairement à la thèse de la Commission, la circonstance que les AMM nationales en cause ont été complétées par la décision du 9 décembre 1996, à l'issue d'une procédure fondée sur l'article 12 de la directive 75/319, ne permettrait pas de considérer qu'elles ont été octroyées selon les dispositions du chapitre III de cette directive et qu'elles relèvent, de ce fait, du champ d'application de l'article 15 bis.

97 Dans la décision du 9 décembre 1996, la Commission se serait limitée à modifier certaines des données contenues dans le résumé des caractéristiques du produit. À supposer même que cette décision ait partiellement harmonisé les AMM des médicaments en cause, une telle harmonisation ne saurait être assimilée à l'octroi d'une AMM au titre des dispositions du chapitre III de la directive 75/319.

98 Les requérantes dans les affaires T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00 et T-141/00 font valoir que l'article 15 bis de la directive 75/319 énonce clairement que la procédure d'arbitrage communautaire qu'il prévoit s'applique uniquement en ce qui concerne les AMM octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle, visée à l'article 9 de cette directive. Dans l'économie du chapitre III de la directive 75/319, l'article 15 bis viserait à garantir que l'harmonisation réalisée lors de la délivrance d'une AMM par la voie de la reconnaissance mutuelle sera maintenue, si une modification ultérieure ou le retrait de cette AMM apparaît nécessaire à un État membre, pour des raisons de protection de la santé publique. Dans ce système, les AMM n'ayant pas fait l'objet d'une reconnaissance mutuelle seraient purement nationales et ne pourraient donc en aucun cas faire l'objet d'une procédure d'arbitrage communautaire au titre de cet article.

99 La requérante dans l'affaire T-74/00 est d'avis que l'article 15 bis de la directive 75/319 vise les AMM accordées par la voie de la reconnaissance mutuelle, conformément à l'article 9 de cette directive, ou selon les procédures respectivement prévues par les articles 10 et 11 de ladite directive. En revanche, la procédure de consultation du CSP instituée par l'article 12 de cette même directive ne saurait aboutir à une «autorisation octroyée selon les dispositions [du chapitre III]».

100 La requérante dans l'affaire T-137/00 estime, pour sa part, que les articles 15 et 15 bis de la directive 75/319 instaurent des procédures d'arbitrage obligatoires dans les cas où une AMM a été accordée par la voie de la reconnaissance mutuelle ou à la suite de la saisine du CSP au titre des articles 10, 11 ou 12 de cette même directive. Elle fait valoir que, par l'intervention du CSP, «l'octroi de l'autorisation a déjà atteint un certain degré d'harmonisation». Il serait dès lors logique que l'AMM puisse uniquement être modifiée, suspendue ou retirée par une décision uniforme à l'intérieur de la Communauté. En revanche, les États membres resteraient compétents pour modifier, suspendre ou retirer une AMM octroyée à l'issue d'une procédure purement nationale, même si cette autorisation a déjà fait l'objet d'une modification après avis du CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319. Ils disposeraient, dans ce cadre, de la faculté de saisir le CSP en application des articles 11 et 12 de cette directive, en vue de recueillir un avis consultatif.

101 À l'appui de leurs thèses respectives, les requérantes dans les affaires T-74/00 et T-137/00 allèguent que l'article 12 de la directive 75/319 ne permet pas de procéder à une harmonisation même partielle des autorisations nationales de mise sur le marché. En effet, cet article n'habiliterait pas la Commission à adopter une décision contraignante. Tout comme les articles 10 et 11 de la même directive, il se limiterait à prévoir, de manière expresse, la consultation du CSP selon la procédure instituée par l'article 13 de cette directive. La décision du 9 décembre 1996 serait dès lors illégale et ne pourrait pas constituer le fondement de la compétence de la Commission au titre de l'article 15 bis de ladite directive.

102 En réponse à une question du Tribunal, lors de l'audience, l'ensemble des requérantes a rappelé que les articles 15 et 15 bis de la directive 75/319 prévoient expressément l'application des procédures régies par les articles 13 et 14 de cette directive. Dans ce contexte, l'absence de renvoi, par les articles 10, 11 et 12 de la directive 75/319, à la procédure décisionnelle régie par l'article 14, ne constituerait pas une lacune rédactionnelle, comme en attesterait la rédaction strictement identique des articles correspondants du code.

103 De surcroît, dans l'affaire T-74/00, la requérante ajoute que, compte tenu notamment de l'objet et de la finalité de l'article 15 bis de la directive 75/319, la procédure qu'il prévoit n'est pas applicable «par analogie», dans le cas d'AMM nationales partiellement modifiées au titre de l'article 12 de ladite directive. En effet, dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle prévue par l'article 9 de cette directive, l'ensemble des renseignements et documents visés aux articles 4, 4 bis et 4 ter de la directive 65/65 - qui avaient été communiqués à l'autorité compétente d'un État membre afin d'obtenir une autorisation nationale de mise sur le marché - est transmis, en vertu de l'article 9, paragraphe 1, de la directive 75/319, aux autorités compétentes des États membres saisies de demandes tendant à la reconnaissance de l'autorisation nationale initiale. C'est «l'examen concordant» de cette ample documentation par les États membres qui justifie, selon la requérante, la procédure d'arbitrage prévue par l'article 15 bis de la directive 75/319. Or, une telle justification ferait défaut dans le cas d'une autorisation purement nationale, modifiée au titre de l'article 12 de cette directive.

104 La Commission écarte cette argumentation. Il résulterait du libellé de l'article 15 bis de la directive 75/319, qui vise explicitement les autorisations octroyées selon les dispositions du chapitre III - lequel comporte les articles 8 à 15 ter -, que cet article ne se rapporte pas uniquement aux AMM accordées selon la procédure de reconnaissance mutuelle prévue à l'article 9 de cette même directive, mais couvre également les AMM harmonisées au titre de l'article 12 de ladite directive.

105 En outre, l'interprétation téléologique de l'article 15 bis de la directive 75/319 confirmerait qu'une AMM harmonisée au titre de l'article 12 de cette directive relève du champ d'application de cet article 15 bis. En effet, tout comme les articles 15 et 15 ter de la même directive, l'article 15 bis tendrait à exclure que des mesures nationales unilatérales ne remettent en question une évaluation uniforme de certains médicaments ou groupes de médicaments, en vue d'assurer la protection de la santé publique et de sauvegarder le marché unique.

106 En particulier, la finalité de l'article 15 bis s'opposerait à une interprétation restrictive excluant les harmonisations partielles du champ d'application de cet article. La Commission rappelle à cet égard qu'elle a précisé, au point 7 de sa communication 98/C 229/03, du 22 juillet 1998, concernant les procédures communautaires d'AMM des médicaments (JO C 229, p. 4), que «le principe de la pérennisation de l'harmonisation ne se limite [...] pas aux produits ayant fait l'objet d'une reconnaissance mutuelle [...] ce principe couvr[ant] aussi tous les autres cas où un résumé des caractéristiques du produit a été entièrement ou partiellement harmonisé par une procédure communautaire».

107 En l'espèce, la décision du 9 décembre 1996, fondée sur l'article 12 de la directive 75/319, aurait partiellement harmonisé à l'échelle européenne les AMM nationales des médicaments contenant des substances visées par les décisions attaquées, en imposant aux États membres de modifier substantiellement le résumé des caractéristiques du produit relatif à ces médicaments. En effet, le résumé des caractéristiques du produit, visé à l'article 4 bis de la directive 65/65, constituerait le véritable objet d'une AMM d'un médicament. En particulier, les informations cliniques contenues dans ce résumé, en vertu de l'article 4 bis, point 5, de cette directive, représenteraient le moyen le plus direct d'assurer la sauvegarde de la santé publique, conformément à la finalité essentielle de la directive 65/65 (premier considérant). Les autorisations relatives aux médicaments en cause en l'espèce auraient ainsi été modifiées de manière substantielle et «radicale» par la décision du 9 décembre 1996.

108 La Commission conteste à cet égard l'argument des requérantes selon lequel sa décision du 9 décembre 1996 n'aurait pas harmonisé les AMM des médicaments en cause, au motif que l'article 12 de la directive 75/319 ne prévoirait pas l'application de la procédure décisionnelle régie par l'article 14 de cette directive. Elle allègue que les articles 13 et 14 de cette directive instaurent une procédure unique, dans la mesure où l'article 14, paragraphe 1, prévoit que la Commission prépare un projet de décision, après réception de l'avis du CSP qui lui est transmis en application de l'article 13, paragraphe 5.

109 Lors de l'audience, la Commission a ajouté, en réponse à une question du Tribunal, que l'ensemble des dispositions du chapitre III de la directive 75/319 doit être interprété au regard de la finalité définie à l'article 8 de cette directive, tendant à faciliter l'adoption par les États membres de décisions communes en ce qui concerne l'autorisation des médicaments. La poursuite de cet objectif se concrétiserait par l'application automatique de la procédure décisionnelle prévue par l'article 14 de ladite directive, à la suite de la consultation du CSP conformément à l'article 13 de cette directive. Cet objectif serait corroboré par le quatrième considérant de la directive 93/39, énonçant en substance que, en cas de désaccord entre les États membres dans la procédure de reconnaissance mutuelle, le CSP doit être saisi afin d'aboutir à une décision unique, et par l'article 7 bis de la directive 65/65, imposant à un État membre, qui estime que l'AMM d'un médicament accordée par un autre État membre peut présenter un risque pour la santé publique, d'appliquer «les procédures prévues aux articles 10 à 14 de la directive 75/319». Le caractère indissociable des procédures prévues aux articles 13 et 14 - ainsi confirmé par l'article 7 bis de la directive 65/65 et le quatrième considérant de la directive 93/39, dans le cadre de l'article 10 de la directive 75/319 - serait également valable dans le cadre de l'article 12 de cette directive, parce que cet article vise «les cas particuliers présentant un intérêt communautaire». En l'espèce, la décision du 9 décembre 1996 aurait donc été valablement adoptée.

110 En tout état de cause, cette décision n'aurait pas été attaquée par les requérantes en temps utile, et sa régularité ne pourrait, dès lors, plus être contestée. L'harmonisation des AMM nationales réalisée en 1996 devrait donc être maintenue indépendamment de la question relative à l'interprétation de l'article 12 de la directive 75/319, laquelle serait en l'occurrence privée de pertinence. Dans ces conditions, le retrait de ces autorisations relevait en toute hypothèse, selon les réponses de la Commission aux questions du Tribunal lors de l'audience, de la compétence de cette institution au titre de l'article 15 bis de cette directive.

111 Enfin, la Commission fait valoir que la thèse des requérantes conduirait à une situation dans laquelle, en dépit d'une décision d'harmonisation communautaire au titre de l'article 12 de la directive 75/319, des médicaments pourraient continuer à être autorisés dans certains États membres et faire l'objet d'une décision de retrait d'AMM dans d'autres, ce qui serait incompatible avec un marché unique. En outre, cette thèse ne tiendrait pas compte du fait que, en tout état de cause, les États membres participent à la procédure instituée par l'article 15 bis, paragraphe 1, de la directive 75/319, dans la mesure où ils sont représentés au sein du comité permanent des médicaments à usage humain.

Appréciation du Tribunal

112 Il convient de préciser, à titre liminaire, le régime juridique applicable aux AMM des médicaments visés par les décisions attaquées, au regard des principes de droit transitoire, puis de déterminer la portée juridique de la controverse relative à l'incidence de la décision du 9 décembre 1996, avant d'analyser les dispositions pertinentes du chapitre III de la directive 75/319, afin de déterminer si le retrait des autorisations en cause relevait de la compétence de la Commission.

Régime juridique des AMM des médicaments visés par les décisions attaquées au regard des principes de droit transitoire

113 Il est constant entre les parties que les AMM des médicaments visés par les décisions attaquées ont été octroyées et, le cas échéant, renouvelées, selon les procédures nationales respectivement applicables dans les divers États membres concernés, et non selon la procédure de reconnaissance mutuelle assortie de procédures d'arbitrage, prévue par le chapitre III de la directive 75/319.

114 En faisant abstraction de la décision du 9 décembre 1996, ces autorisations revêtaient ainsi un caractère purement national. Abstraction faite de cette décision, leur suspension, leur modification ou leur retrait relevaient dès lors, au moment de l'adoption des décisions attaquées, de la compétence exclusive des États membres concernés, laquelle présente, en principe, un caractère résiduel à la suite de l'institution de la procédure de reconnaissance mutuelle par la directive 93/39.

115 En effet, il convient de rappeler que, depuis le 1er janvier 1998, seules coexistent dans la Communauté deux procédures autonomes et distinctes d'autorisation et de surveillance des médicaments: la procédure communautaire centralisée instituée par le règlement n° 2309/93 et applicable depuis le 1er janvier 1995, d'une part, et la «procédure communautaire décentralisée», selon la formule employée au septième considérant du règlement n° 2309/93, d'autre part. Cette dernière procédure, également applicable depuis le 1er janvier 1995, a été instaurée, au chapitre III de la directive 75/319, sous la forme d'une procédure de reconnaissance mutuelle de l'AMM nationale initiale du médicament considéré - délivrée par l'État membre de référence selon les critères communs de qualité, de sécurité et d'efficacité énoncés par la directive 65/65 - assortie de procédures d'arbitrage communautaires, applicables en cas d'échec de la procédure de reconnaissance mutuelle et en ce qui concerne la gestion des AMM relevant de ce régime.

116 Dans ce contexte, en délimitant le champ d'application de la procédure de reconnaissance mutuelle, l'article 9 de la directive 75/319, ainsi que les articles 7 et 7 bis de la directive 65/65, permettent de définir a contrario le domaine en principe résiduel de la compétence exclusive des États membres. Cette compétence exclusive se limite, depuis le 1er janvier 1995, d'une part, à l'octroi et à la gestion des AMM des médicaments uniquement commercialisés dans un seul État membre et, d'autre part, à la gestion des autorisations purement nationales octroyées avant cette date ou au cours de la période de transition comprise entre le 1er janvier 1995 et le 31 décembre 1997. En effet, les dispositions pertinentes du chapitre III de la directive 75/319 prévoient expressément l'application d'une procédure communautaire pour la gestion des seules autorisations octroyées selon les dispositions de ce chapitre. Par ailleurs, il ressort de l'article 4 de la directive 93/39, en relation avec l'article 7 bis de la directive 65/65, que, durant la période de transition, les États membres étaient compétents pour octroyer les AMM de médicaments déjà commercialisés dans un ou plusieurs autres États membres, lorsque le demandeur optait pour la procédure nationale d'AMM, plutôt que pour la procédure de reconnaissance mutuelle.

117 Le présent litige s'inscrit dans le cadre du système qui vient d'être décrit, applicable depuis le 1er janvier 1995. En effet, selon les principes de droit transitoire, ce nouveau système avait vocation à s'appliquer immédiatement en ce qui concerne les effets futurs et la gestion ex nunc des AMM octroyées antérieurement (voir, en ce sens, arrêt de la Cour du 4 juillet 1973, Westzucker,1/73, Rec. p. 723, point 5). En l'espèce, les autorisations nationales en cause ont donc été immédiatement soumises aux dispositions pertinentes de la directive 75/319, telles que modifiées par la directive 93/39.

118 En l'occurrence, l'incidence de la décision du 9 décembre 1996 sur la qualification de ces autorisations et, corrélativement, la compétence de la Commission pour adopter les décisions attaquées doivent, dès lors, être appréciées à la lumière de cette réglementation.

Portée juridique de la controverse relative à l'incidence de la décision du 9 décembre 1996

119 Il incombe au Tribunal de déterminer si, à la suite de leur modification conformément à la décision du 9 décembre 1996, les AMM des médicaments visés par les décisions attaquées relevaient du champ d'application de l'article 15 bis, paragraphe 1, de la directive 75/319.

120 À cet égard, il convient de constater d'emblée que la Commission fait valoir à bon droit que cette modification portait sur un élément essentiel des autorisations susmentionnées (voir, ci-dessus, point 107). Celles-ci ont ainsi fait l'objet, en pratique, d'une harmonisation partielle, sans préjudice de la question de savoir si cette harmonisation résultait d'une décision contraignante valablement adoptée par la Commission.

121 L'article 15 bis, paragraphe 1, de la directive 75/319 vise les AMM «octroyées selon les dispositions du [chapitre III]» de cette directive. Il prévoit en substance que la modification, la suspension ou le retrait de telles autorisations, à l'initiative d'un État membre en vue d'assurer la protection de la santé publique, relèvent de la compétence exclusive de la Commission, statuant après avis du CSP selon les procédures régies par les articles 13 et 14 de la directive 75/319. À l'inverse, la modification, la suspension et le retrait des AMM qui ne relèvent pas du champ de l'article 15 bis demeurent en principe soumis à la compétence exclusive des États membres.

122 En l'espèce, les requérantes soutiennent, en substance, que des autorisations nationales, harmonisées dans le cadre d'une procédure fondée sur l'article 12 de la directive 75/319, continuent de relever de la compétence exclusive des États membres.

123 Quant à la défenderesse, elle s'appuie notamment sur sa communication du 22 juillet 1998 pour affirmer que la gestion de ces autorisations relève d'une procédure d'arbitrage communautaire.

124 Or, cette communication ne saurait constituer une interprétation authentique des dispositions pertinentes. Elle peut uniquement avoir pour objet de faire connaître l'interprétation de la réglementation relative aux procédures communautaires d'AMM des médicaments, retenue par la Commission. Si cette institution est en droit d'apporter des précisions, voire de compléter certaines dispositions de la réglementation applicable en vue d'assurer leur effet utile, dans une telle communication, cette dernière ne peut cependant pas avoir pour effet de modifier les règles impératives contenues dans cette réglementation (voir, en ce sens, arrêts de la Cour du 16 juin 1994, Peugeot/Commission, C-322/93 P, Rec. p. I-2727, points 12 et 15, et du Tribunal du 22 avril 1993, Peugeot/Commission, T-9/92, Rec. p. II-493, points 44 et 46). En particulier, elle ne saurait consacrer l'application d'une procédure d'arbitrage communautaire qui ne serait pas prévue par la réglementation applicable.

125 En l'occurrence, le libellé des articles 12 et 15 bis de la directive 75/319 ne fournit aucune indication précise. Il y a lieu, dès lors, de vérifier si, dans le système du chapitre III de cette directive, et à la lumière des objectifs poursuivis par cette directive, l'article 15 bis, paragraphe 1, peut être interprété en combinaison avec l'article 12 dans le sens qu'il vise également les AMM nationales harmonisées dans le cadre de l'article 12.

126 À cette fin, eu égard aux faits de l'espèce et à l'argumentation des parties, il convient de déterminer, en premier lieu, si - comme le soutient la Commission - l'article 12 institue une procédure d'arbitrage opérant un transfert de compétence des États membres concernés à la Communauté. Dans l'économie du chapitre III de la directive 75/319, la modification, le retrait et la suspension d'AMM harmonisées dans le cadre d'une procédure d'arbitrage sont en effet nécessairement régis par l'article 15 bis de cette directive. À cet égard, dans la mesure où la procédure de reconnaissance mutuelle, instituée au chapitre III de la directive 75/319, tend à l'adoption de décisions communes, il n'y a pas lieu, pour qualifier de telles autorisations au regard des conditions d'application de l'article 15 bis, paragraphe 1, de cette directive, de distinguer selon que l'harmonisation a été réalisée lors de l'octroi des autorisations initiales ou ultérieurement, à l'occasion de leur modification substantielle.

127 En revanche, si l'article 12 doit être interprété dans le sens qu'il instaure une simple procédure consultative, la décision du 9 décembre 1996 est privée de base légale. Bien que définitive, dans la mesure où elle n'a pas été attaquée en temps utile, cette décision ne saurait alors avoir pour effet d'opérer une modification de la répartition des compétences entre les États membres et la Communauté, telle qu'elle découle de la réglementation pertinente en ce qui concerne le retrait des AMM. Dans une telle hypothèse, il faut vérifier, en second lieu, si des AMM nationales de médicaments, harmonisées volontairement par les États membres après avis du CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319, peuvent être assimilées à des AMM «octroyées selon les dispositions [du chapitre III]» de cette directive.

Autorité compétente pour statuer après avis du CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319

128 Il y a lieu de déterminer si la saisine du CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319 (article 31 du code) a pour effet de conférer compétence à la Commission pour statuer selon la procédure décisionnelle prévue par l'article 14 de cette directive, bien que l'article 12 se limite à prévoir expressément l'application de la procédure consultative régie par l'article 13. À cette fin, il convient d'interpréter l'article 12 de la directive 75/319 dans l'économie du chapitre III de cette directive, après avoir analysé les principales dispositions relatives à la procédure de reconnaissance mutuelle. Eu égard à l'imprécision et à l'absence consécutive de transparence de certaines dispositions du chapitre III de la directive 75/319, l'examen approfondi des dispositions relatives à la procédure de reconnaissance mutuelle, bien qu'elles ne soient pas applicables en l'espèce, est en effet indispensable aux fins de l'interprétation systématique de l'article 12 de cette directive.

129 En premier lieu, il convient de rappeler que, dans la procédure de reconnaissance mutuelle instituée par l'article 9, paragraphe 4, de la directive 75/319 (article 28, paragraphe 4, du code), les États membres concernés reconnaissent en principe l'AMM initiale octroyée par l'État membre de référence, dans les 90 jours suivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation établi par cet État, sauf dans le «cas exceptionnel» visé à l'article 10, paragraphe 1, de cette directive (article 29, paragraphe 1, du code), dans lequel un État membre s'abstient de reconnaître l'autorisation initiale.

130 Dans une telle hypothèse, l'article 10, paragraphe 2, de la même directive (article 29, paragraphe 2, du code) prévoit l'application d'une procédure en deux étapes. Dans un premier temps, «tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts pour se mettre d'accord sur les mesures à prendre concernant la demande». S'ils ne parviennent pas à un tel accord dans le délai mentionné au point précédent, ils saisissent, dans un second temps, le CSP «pour application de la procédure prévue à l'article 13». Cette procédure présente un caractère purement consultatif.

131 Il en résulte que, tandis que les articles 15 et 15 bis de la directive 75/319 prévoient de manière explicite l'application des procédures régies par les articles 13 et 14 de cette directive, l'article 10, paragraphe 2, n'institue pas expressément une procédure d'arbitrage communautaire en cas d'échec de la phase de concertation entre les États membres. Il convient dès lors de s'interroger sur la portée juridique à attribuer à cette absence de renvoi explicite à la procédure décisionnelle prévue par l'article 14, dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle.

132 À cet égard, force est de constater que la finalité de la procédure de reconnaissance mutuelle s'oppose à une interprétation littérale de l'article 10, paragraphe 2, de la directive 75/319, qui exclurait l'application de la procédure prévue par l'article 14. En effet, le considérant 12 du code, qui reprend en substance le quatrième considérant de la directive 93/39 instituant la procédure de reconnaissance mutuelle, énonce: «[...] une autorisation de mise sur le marché délivrée par une autorité compétente d'un État membre devrait être reconnue par les autorités compétentes des autres États membres, à moins qu'elles aient de sérieux motifs de supposer que l'autorisation du médicament en question puisse présenter un danger pour la santé publique. Dans l'éventualité d'un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'un médicament, une évaluation scientifique de la question devrait être réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une décision unique sur les points litigieux, et contraignante pour les États membres concernés. Cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres.» En outre, le huitième considérant du règlement n° 2309/93 confirme que la directive 93/39 a prévu que, si un tel désaccord entre États membres survient, «le problème doit être résolu par une décision communautaire contraignante fondée sur une évaluation scientifique des questions en cause conduite [par le CSP]».

133 L'article 10, paragraphe 2, de la directive 75/319 doit dès lors être interprété en relation avec le considérant 12 du code, dans le sens que, si les États membres ne surmontent pas leurs divergences dans le délai prescrit, ils sont tenus d'engager une procédure d'arbitrage en saisissant le CSP pour application des procédures prévues aux articles 13 et 14 de ladite directive. Dans ce cadre, la coopération étroite entre la Commission et les États membres, évoquée au considérant 12 du code, se concrétise par la mise en oeuvre de la procédure de réglementation, dans laquelle la Commission est assistée du comité permanent des médicaments à usage humain, composé de représentants des États membres et présidé par un représentant de la Commission, conformément à l'article 2 ter de la directive 75/318.

134 Cette interprétation concorde avec le libellé des articles 13 et 14 de la directive 75/319. En effet, comme le fait observer la Commission, l'article 13, paragraphe 5, prévoit la transmission de l'avis du CSP, à l'issue de la procédure consultative, non seulement aux États membres et aux titulaires d'AMM concernés, mais aussi à la Commission. De plus, tandis que l'article 13 précise, en son paragraphe 1, que le CSP délibère et rend un avis «lorsqu'il est fait référence à la procédure décrite au présent article», l'article 14 se limite à énoncer que, dans les 30 jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision et à renvoyer à la procédure de réglementation pour l'adoption de la décision finale. Il en ressort que les procédures prévues par les articles 13 et 14 de la directive 75/319 ont en principe vocation à s'enchaîner de manière automatique, en vue d'aboutir à une décision communautaire. Dans ce contexte, l'interprétation téléologique et systématique de l'article 10, paragraphe 2, de cette directive permet de combler une lacune dans la rédaction de cet article 10, résultant de l'absence de renvoi explicite à la procédure prévue par l'article 14.

135 En outre, seule cette interprétation confère un effet utile aux dispositions relatives à la procédure de reconnaissance mutuelle. En particulier, lors de la mise en oeuvre de la procédure en deux étapes instituée par l'article 10, paragraphe 2, de la directive 75/319, la seconde étape, entamée précisément en cas d'échec de la concertation des États membres lors de la première étape, risquerait d'être privée d'efficacité si elle présentait un caractère purement consultatif. De plus, si l'on admettait ce caractère consultatif, tandis que la réglementation antérieure prévoyait déjà dans certains cas la consultation obligatoire du CSP, l'institution par la directive 93/39 d'une première étape de concertation, précédant la saisine du CSP, ne ferait que retarder la consultation de ce comité. Dans la perspective de l'harmonisation progressive des réglementations relatives aux médicaments, l'institution d'une procédure en deux étapes ne se justifie donc, logiquement, que si la seconde étape consiste dans un arbitrage liant les États membres.

136 Dans ce contexte, il appartient au Tribunal de déterminer, en second lieu, si, à l'instar de l'article 10, paragraphe 2, l'article 12 de la directive 75/319 peut être interprété, dans l'économie du chapitre III de cette directive et au regard des objectifs poursuivis, dans le sens qu'il prévoit implicitement l'application de la procédure régie par l'article 14.

137 L'article 12, précité (point 10), a été sensiblement modifié par la directive 93/39. Dans sa version antérieure, telle que modifiée par la directive 83/570, il énonçait:

«Les autorités compétentes des États membres peuvent, dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, saisir le [CSP] avant qu'elles ne décident sur une demande, une suspension ou un retrait d'[AMM].»

138 Les modifications apportées à l'article 12 par la directive 93/39 ne permettent cependant pas de considérer que cet article, ainsi amendé, institue une procédure d'arbitrage. Elles ont exclusivement consisté, d'une part, à étendre à la Commission et aux demandeurs ou aux titulaires d'AMM, l'initiative de la saisine du CSP, auparavant limitée aux États membres. Corrélativement, il ne ressort plus explicitement du libellé de l'article 12 que la compétence pour adopter la décision finale appartient aux autorités des États membres concernés, ce qui peut s'expliquer par des raisons rédactionnelles, eu égard à l'élargissement de la saisine du CSP. D'autre part, l'accent a été mis sur le fait que la saisine du CSP peut intervenir notamment pour tenir compte des informations recueillies dans le cadre de la pharmacovigilance. De plus, la saisine est devenue possible non seulement avant toute décision sur la demande, la suspension ou le retrait d'une AMM, mais également avant toute modification des termes d'une autorisation.

139 Dans ces conditions, la Commission n'est compétente pour adopter des décisions relatives à des AMM nationales, à la suite de la saisine du CSP au titre de l'article 12 de la directive 75/319, que si cette compétence découle clairement de la finalité de cette disposition ou ressort de manière explicite du système instauré par le chapitre III de cette directive.

140 Or, à la différence de l'article 10, paragraphe 2, de la directive 75/319, qui se rapporte à la procédure de reconnaissance mutuelle et doit, de ce fait, être interprété conformément à la finalité de cette procédure, telle qu'elle est définie de manière spécifique au considérant 12 du code, l'article 12 de la directive 75/319, tout comme l'article 11 de cette directive, ne s'inscrit pas parmi les dispositions encadrant la procédure de reconnaissance mutuelle. Cette dernière est en effet spécialement régie par les articles 9 et 10 en ce qui concerne l'octroi des AMM, et par les articles 15 et 15 bis pour ce qui est de leur gestion.

141 Par ailleurs, contrairement aux allégations de la Commission, l'article 8 de la directive 75/319 ne permet pas d'interpréter l'article 12 de cette directive dans le sens qu'il institue une procédure d'arbitrage communautaire ou que l'avis émis par le CSP, et communiqué notamment aux États membres, lie ces derniers. L'article 8 se limite, en effet, à énoncer que le CSP a été institué en vue de faciliter l'adoption de décisions communes par les États membres en ce qui concerne l'AMM des médicaments. La version en langue française de cet article - laquelle, faisant état de l'adoption par les États membres «d'une attitude commune», reproduit le libellé antérieur à la modification de cet article par la directive 93/39 et diverge sur ce point des autres versions linguistiques - comporte, à cet égard, une erreur rédactionnelle.

142 Pour l'ensemble de ces raisons, dans l'économie du chapitre III de la directive 75/319, l'article 12 de cette directive, qui ne contient aucune définition explicite de son champ d'application, a vocation à s'appliquer dans le domaine résiduel de la compétence exclusive des États membres, ou lors de l'octroi de l'AMM initiale d'un médicament par l'État membre de référence (voir, ci-dessus, points 115 et 116). Dans ce contexte, il est logique que cet article prévoie uniquement la possibilité de