Conclusions de l'avocat général Jacobs présentées le 23 janvier 2003. - AstraZeneca A/S contre Lægemiddelstyrelsen. - Demande de décision préjudicielle: Østre Landsret - Danemark. - Médicaments - Autorisation de mise sur le marché d'un médicament générique - Retrait de l'autorisation de mise sur le marché du médicament de référence - Procédure abrégée. - Affaire C-223/01.



Recueil de jurisprudence 2003 page I-11809



Conclusions de l'avocat général

1. En l'espèce, l'Østre Landsret (Danemark) a déféré deux questions sur l'interprétation de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques .

2. Les questions portent en particulier sur la procédure dite «abrégée» prévue à l'article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 [ci-après le «point 8, sous a), iii)»] qui prévoit que, lorsqu'une autorisation de mise sur le marché (ci-après l'«AMM») a été délivrée pour un certain médicament, une demande d'AMM pour une version générique de ce médicament peut, dans certaines circonstances, être présentée sur la base d'une procédure plus simple que celle visant à obtenir l'AMM initiale.

3. Pour que la procédure abrégée prévue au point 8, sous a), iii), puisse être utilisée, il faut prouver que le produit pour lequel l'autorisation est demandée est essentiellement similaire à un autre produit (le «produit de référence») ayant été autorisé dans la Communauté pendant une période de six ou dix ans selon le cas. Une condition supplémentaire pour utiliser cette procédure est que le produit de référence soit commercialisé dans l'État membre pour lequel la demande est faite. Le juge de renvoi estime que le moment auquel cette condition de commercialisation doit être satisfaite n'est pas clair: le produit de référence doit-il être commercialisé au moment où la demande d'autorisation générique est présentée et/ou lorsque l'autorisation générique est accordée, ou suffit-il qu'il ait été commercialisé à un moment donné avant que la demande ne soit présentée? Le juge de renvoi demande également des éclaircissements en ce qui concerne la signification du terme «commercialisé».

Le droit communautaire pertinent

4. Aux termes du préambule de la directive 65/65:

«[...] toute réglementation en matière de production et de distribution des médicaments doit avoir comme objectif essentiel la sauvegarde de la santé publique;

[...] toutefois [...] ce but doit être atteint par des moyens qui ne puissent pas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les échanges de produits pharmaceutiques au sein de la Communauté...» .

5. Conformément à l'article 3 de la directive 65/65, aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation n'ait été préalablement délivrée par l'autorité compétente de cet État membre, ou qu'une autorisation n'ait été accordée conformément au règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments .

6. Conformément à l'article 4 de la directive 65/65, le responsable de la mise sur le marché d'un médicament doit introduire une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné. La demande doit être accompagnée d'un certain nombre de renseignements et de documents, dont, aux termes du troisième alinéa, point 8, de cet article, les résultats des essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques, pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que cliniques.

7. Le point 8, sous a), permet toutefois d'utiliser exceptionnellement une demande abrégée ou procédure simplifiée dans certaines circonstances. Dans sa partie pertinente, cette disposition prévoit ce qui suit:

«Le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les résultats des essais cliniques s'il peut démontrer:

[...]

iii) [...] que la spécialité pharmaceutique est essentiellement similaire à un produit autorisé, selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins six ans dans la Communauté et commercialisé dans l'État membre concerné par la demande; [...]»

8. Le point 8, sous a), iii), a été introduit par la directive 87/21 , dont le préambule énonce:

«[...] l'expérience a montré qu'il convient de mieux préciser encore les cas où les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques ou cliniques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation d'une spécialité pharmaceutique essentiellement similaire à un produit autorisé, tout en veillant à ne pas désavantager les firmes innovatrices;

[...]

[...] des considérations d'ordre public s'opposent à ce que les essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans nécessité impérieuse» .

9. L'article 4, troisième alinéa, point 11, de la directive 65/65 inclut, parmi les documents que doit soumettre le demandeur d'une AMM, des copies de toute AMM obtenue dans un autre État membre pour le produit concerné; cette information doit être mise à jour de manière régulière.

10. Aux termes de l'article 5 de la directive 65/65, l'autorisation prévue à l'article 3 sera refusée:

«[...] lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 4, il apparaît que la spécialité est nocive dans les conditions normales d'emploi, ou que l'effet thérapeutique de la spécialité fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur, ou que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.

L'autorisation sera également refusée si la documentation et les renseignements présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 4.»

11. Conformément à l'article 9 bis de la directive 65/65:

« Après la délivrance d'une autorisation, la personne responsable de la mise sur le marché du médicament doit, pour ce qui est des méthodes de préparation et de contrôle mentionnées à l'article 4, paragraphe [3], points 4 et 7, tenir compte des progrès techniques et scientifiques, et introduire tous les changements nécessaires pour que ce médicament soit fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées[...]» .

12. Aux termes de l'article 11, premier alinéa, de la directive 65/65:

« Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée [...]»

13. Conformément à l'article 21 de cette même directive, une AMM ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la directive.

14. Aux termes de l'article 1er de la directive 75/318/CEE :

« Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité pharmaceutique, en vertu de l'article 4, [troisième] alinéa, points 3, 4, 6, 7 et 8 de la directive 65/65/CEE, soient présentés par les intéressés, conformément à l'annexe de la présente directive.

[...]»

15. L'introduction de cette annexe comporte la déclaration suivante:

«[...] afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis aux autorités compétentes.»

16. À l'époque concernée, la directive 75/319/CEE , prévoyait dans sa partie pertinente:

«Article 4

Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 4 de la directive 65/65/CEE, les autorités compétentes des États membres:

a) doivent vérifier la conformité à l'article 4 précité du dossier présenté et examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies;

[...]

Article 29 bis

Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées concernant les médicaments autorisés dans la Communauté, au vu des informations recueillies sur les effets indésirables des médicaments dans les conditions normales d'emploi, les États membres établissent un système de pharmacovigilance. Ce système est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, notamment de leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluer scientifiquement ces informations.

Ces informations doivent être mises en rapport avec les données concernant la consommation des médicaments.

Ce système recueille également des informations sur les cas fréquemment observés de mésusage et d'abus grave de médicaments.

Article 29 ter

Aux fins de la présente directive, on entend par:

- effet indésirable, une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique,

- effet indésirable grave, un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation,

- effet indésirable inattendu, un effet indésirable qui n'est pas mentionné dans le résumé des caractéristiques du produit,

- effet indésirable grave et inattendu, un effet indésirable qui est à la fois grave et inattendu.

Article 29 quater

La personne responsable de la mise sur le marché du médicament doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance.

Cette personne qualifiée est chargée de:

a) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de la firme et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées en un endroit unique;

b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à l'article 29 quinquies, dans la forme exigée par ces autorités, conformément aux lignes directrices communautaires ou nationales pertinentes;

c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes, visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour le médicament concerné.

Article 29 quinquies

1. La personne responsable de la mise sur le marché du médicament est tenue d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un professionnel de santé, et de la notifier aussitôt à l'autorité compétente, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours suivant sa communication.

2. De plus, la personne responsable de la mise sur le marché du médicament est tenue de conserver des rapports détaillés de tous les autres effets indésirables présumés qui lui ont été communiqués par un professionnel de santé.

À moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, ces rapports sont soumis à l'autorité compétente immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant l'autorisation, et annuellement pendant les trois années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis à intervalle de cinq ans, en même temps que la demande de renouvellement de l'autorisation, ou immédiatement sur demande. Ces rapports sont accompagnés d'une évaluation scientifique.

Article 29 sexies

Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour encourager les médecins et les autres professionnels de santé à notifier les effets indésirables présumés à l'autorité compétente.

Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques aux praticiens, en ce qui concerne la notification des effets indésirables graves ou inattendus présumés, en particulier quand la notification est une condition de l'autorisation de mise sur le marché.

Article 29 septies

Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets indésirables graves présumés sont portées aussitôt à l'attention de l'agence et de la personne responsable de la mise sur le marché du médicament, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification.

Article 29 octies

Pour faciliter l'échange d'informations sur la pharmacovigilance dans la Communauté, la Commission, après consultation de l'agence, des États membres et des parties intéressées, élabore des lignes directrices sur la collecte, la vérification et la présentation des rapports sur les effets indésirables.

Ces lignes directrices tiennent compte des travaux d'harmonisation internationale menés en matière de terminologie et de classification dans le domaine de la pharmacovigilance.

Article 29 nonies

Quand un État membre considère qu'il faut modifier, suspendre ou retirer l'autorisation de mise sur le marché, à la suite de l'évaluation de rapports sur les effets indésirables, il en informe immédiatement l'agence et le responsable de la mise sur le marché du médicament.

En cas d'urgence, l'État membre concerné peut suspendre la mise sur le marché d'un médicament, à condition que l'agence en soit informée au plus tard le premier jour ouvrable suivant.

[...]

Article 33

[...]

2. La personne responsable de la mise sur le marché d'un médicament est tenue de notifier immédiatement aux États membres concernés toute action qu'elle a engagée pour suspendre ou retirer le produit du marché, en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique [...]»

Les faits et les questions préjudicielles

17. La présente espèce concerne le médicament Losec. Losec, qui serait la spécialité pharmaceutique la plus vendue dans le monde, est utilisé pour traiter et prévenir les ulcères peptiques et les oesophagites (aigreurs d'estomac). Il contient de l'oméprazole, une substance appelée inhibiteur de la pompe à protons, qui agit en bloquant un mécanisme particulier dans l'estomac, appelé la pompe à protons, qui contrôle la production d'acide, réduisant ainsi la quantité d'acide produite par l'estomac.

18. Les gélules entériques de Losec (ci-après les «gélules Losec») ont été développées par le groupe Astra et ont été approuvées et commercialisées au Danemark à partir de 1989. Le 3 février 1997, AstraZeneca A/S, une société danoise du groupe Astra, a demandé à la Lægemiddelstyrelse (l'autorité compétente au Danemark pour l'application de la directive 65/65) l'approbation de comprimés entériques Losec (ci-après les «comprimés Losec»). La Lægamiddelstyrelse a délivré une AMM pour les comprimés Losec le 22 septembre 1997.

19. Par lettre du 3 octobre 1997, AstraZeneca a annoncé qu'elle envisageait de retirer les gélules Losec du marché au Danemark à partir du 6 avril 1998. La notification à ce sujet a été renouvelée le 19 mars 1998 et l'AMM a été retirée le 6 avril 1998. Ainsi, l'approbation de ce médicament a cessé d'être en vigueur au Danemark. Il est constant que le retrait de l'AMM pour les gélules Losec n'était pas fondé sur des considérations de santé publique.

20. AstraZeneca a expliqué devant les juridictions nationales que les gélules Losec continuent d'être approuvées et commercialisées en France, en Grèce, en Irlande, en Italie, au Luxembourg, au Portugal, au Royaume-Uni et en Autriche. Dans certains de ces États membres, les gélules Losec sont commercialisées en même temps que les comprimés. Il semble admis que les comprimés et les gélules Losec sont ce qu'on appelle des équivalents thérapeutiques - c'est-à-dire qu'ils contiennent la même substance active (l'oméprazole) - et qu'ils sont bioéquivalents en ce que cette substance est absorbée par le corps à la même vitesse et dans la même mesure en cas d'administration orale des deux médicaments. Il semble que, outre leur présentation différente, les produits diffèrent quant à la forme de la substance active (sel de magnésium d'acide d'oméprazole, et acide d'oméprazole respectivement). Il convient de noter que la question de savoir si les gélules Losec sont «essentiellement similaires» aux comprimés Losec au sens du point 8, sous a), iii), n'est pas en cause dans la présente espèce qui concerne uniquement l'interprétation de la condition de commercialisation dans cette disposition.

21. Le 23 février 1998, Generics UK Ltd a demandé à la Lægemiddelstyrelse une AMM pour des gélules entériques d'oméprazole de Generics (ci-après les «gélules entériques»). Ce produit est un médicament générique et la demande d'AMM a été présentée en tant que demande abrégée en application du point 8, sous a), iii). Le produit de référence pour ces gélules était les gélules Losec.

22. La Lægemiddelstyrelse a approuvé les gélules entériques de Generics et a délivré une AMM le 30 novembre 1998.

23. AstraZeneca a saisi l'Østre Landsret de la décision de la Lægemiddelstyrelse le 30 novembre 1998 en faisant valoir en particulier que le point 8, sous a), iii), impose qu'il existe une AMM valide pour le produit de référence, tant à la date de présentation de la demande d'AMM pour le produit générique que lorsque l'autorisation générique est accordée.

24. La Lægemiddelstyrelse a prétendu au contraire que le point 8, sous a), iii), doit être interprété en ce sens qu'il est nécessaire et suffisant qu'une AMM existe pour le produit de référence au moment de la demande.

25. Generics UK Ltd est intervenue à l'appui de la Lægemiddelstyrelse.

26. L'Østre Landsret estime que la version danoise du point 8, sous a), iii), n'est pas totalement claire sur ce point: il y a un désaccord sur le point de savoir si le verbe auxiliaire «har været» (a été) concerne simplement la condition que le produit de référence ait été autorisé dans la Communauté ou vise également la condition d'être commercialisé dans l'État membre pour lequel la demande est présentée.

27. L'Østre Landsret ajoute qu'il y a en outre un désaccord entre les parties quant à l'interprétation du terme «commercialisé» au point 8, sous a), iii).

28. L'ordonnance de renvoi décrit également une procédure nationale parallèle devant l'Østre Landsret entre un autre fabricant de médicaments génériques, A/S GEA Farmaceutisk Fabrik, et la Lægemiddelstyrelse, qui faisait également à l'origine l'objet du même renvoi préjudiciel. Toutefois, ce fabricant a renoncé à son action devant l'Østre Landsret, lequel a en conséquence informé la Cour que i) A/S GEA Farmaceutisk Fabrik ne doit plus être considérée comme une partie dans la procédure et que ii) la première partie de la première question ainsi que la troisième question déférées à l'origine ont été retirées, car elles ne concernent pas la procédure entre AstraZeneca et la Lægemiddelstyrelse.

29. L'Østre Landsret remarque en conclusion que, malgré l'arrêt de la Cour Generics (UK) e.a. portant sur les conditions de fond au point 8, sous a), iii), et qui régissent la question de savoir si un médicament «est essentiellement similaire» au produit de référence, la Cour ne s'est encore jamais prononcée sur les conditions de cette disposition en ce qui concerne les dates. C'est pourquoi il a déféré les questions préjudicielles suivantes à la Cour:

«1. Dans le cas où une firme demande une autorisation de mise sur le marché sur la base d'une demande abrégée (procédure simplifiée) conformément à l'article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la première directive sur les spécialités pharmaceutiques (directive 65/65/CEE, avec ses modifications), et expose que le produit pour lequel il fait cette demande est essentiellement similaire à un produit de référence qui est autorisé dans la Communauté depuis le temps requis par la directive, est-il alors nécessaire et suffisant que le produit de référence:

[...]

b) soit toujours commercialisé dans l'État membre concerné par la demande à la date de dépôt de la demande, ou

c) soit toujours commercialisé, dans l'État membre concerné par la demande, tant à la date du dépôt de la demande qu'à celle de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché?

2. La notion de commercialisé à l'article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), implique-t-elle qu'il est nécessaire et suffisant qu'il existe une autorisation du produit de référence, sous la forme d'une autorisation de mise sur le marché, dans l'État membre concerné par la demande?»

La première question

30. Par sa première question, le juge de renvoi demande essentiellement si, dans le cas d'une demande d'AMM au titre du point 8, sous a), iii), le produit de référence doit être commercialisé tant au moment de la demande qu'au moment de l'octroi de l'autorisation, ou simplement à la date de la demande.

31. La première question telle qu'elle était formulée à l'origine prévoyait également une troisième option, en demandant s'il était suffisant que le produit de référence ait été commercialisé à un moment quelconque avant que la demande ne soit présentée. Cette partie de la première question a toutefois été retirée par le juge national, car elle était due à la procédure alors en instance entre A/S GEA Farmaceutisk Fabrik et la Lægemiddelstyrelse qui a ensuite été radiée. La troisième option présentée dans la première question dans sa formulation originale représente néanmoins une interprétation possible du point 8, sous a), iii), et est en outre l'interprétation prônée par Generics, le gouvernement néerlandais et l'autorité de surveillance de l'AELE. Nous ne l'exclurons donc pas à ce stade.

Observations des parties

32. Des observations écrites ont été présentées par AstraZeneca, Generics (partie intervenante devant le juge national), le gouvernement danois à la fois en sa qualité d'État membre et au nom de la Lægemiddelstyrelse, les gouvernements néerlandais et norvégien, la Commission et l'autorité de surveillance de l'AELE, qui étaient tous, à l'exception du gouvernement néerlandais, représentés à l'audience.

33. AstraZeneca estime que, pour qu'une AMM soit valable conformément au point 8, sous a), iii), le produit de référence doit être commercialisé à la fois lorsque la demande est présentée et lorsque l'autorisation est accordée.

34. Generics, le gouvernement néerlandais et l'autorité de surveillance de l'AELE estiment qu'il suffit que le produit de référence ait été commercialisé à un moment quelconque dans l'État membre concerné par la demande; il n'est pas nécessaire qu'il soit commercialisé lorsque la demande est présentée ou lorsque l'autorisation est accordée.

35. Les gouvernements danois et norvégien ainsi que la Commission estiment que le produit de référence doit toujours être commercialisé dans l'État membre concerné par la demande à la date de cette demande.

36. Les arguments d'AstraZeneca à l'appui de sa thèse se réfèrent principalement à des considérations de santé publique. Elle relève que, une fois qu'une AMM a été accordée pour un produit générique, son titulaire est tenu de surveiller l'utilisation du produit et de fournir des informations à jour en ce qui concerne la pharmacovigilance et d'autres données qui sont importantes pour déterminer la sécurité et l'efficacité du produit. Jusqu'à l'octroi de l'autorisation pour le produit générique, l'autorité compétente de l'État membre où est présentée la demande concernant cette autorisation - qui doit vérifier si les critères de qualité, de sécurité et d'efficacité sont satisfaits lorsque l'autorisation est accordée - devra se fonder sur l'existence d'une autorisation pour le produit de référence et les obligations qui en résultent pour le titulaire de cette dernière. Lorsque l'autorisation du produit de référence est retirée, toutes ces obligations de pharmacovigilance disparaissent et l'autorité compétente ne peut donc pas compter que les renseignements et documents dont elle dispose soient complets et à jour. AstraZeneca fait valoir que, même si l'on peut prétendre que l'autorité compétente disposera encore de dossiers qu'elle peut mettre à jour elle-même en obtenant des informations d'autres États membres sur la base de la coopération normale entre les États membres, cette coopération suppose que l'autorisation est maintenue dans d'autres États membres, ce qui ne sera pas nécessairement le cas; l'interprétation des conditions d'application de la procédure abrégée ne saurait dépendre de l'existence de faits particuliers qui pourraient ne pas survenir.

37. Generics, le gouvernement néerlandais et l'autorité de surveillance de l'AELE cherchent à contester ces arguments en se référant notamment aux exigences en matière de pharmacovigilance imposées dans la directive 75/319 qui subsistent même après le retrait de l'autorisation d'origine. Le gouvernement néerlandais fait valoir que, lorsqu'il n'y a pas d'autorisation pour un certain médicament, ce produit ne peut pas être vendu et qu'il ne peut donc pas y avoir d'information nouvelle sur les effets secondaires et indésirables. Il relève qu'en toute hypothèse le titulaire d'une autorisation n'est pas le seul à être tenu de signaler des effets indésirables présumés aux autorités compétentes, puisque l'article 29 sexies de la directive 75/319 impose aux États membres de prendre toutes les mesures appropriées pour encourager les médecins et les autres professionnels de la santé à notifier ces éléments. En outre, les États membres doivent s'informer entre eux de tous les effets indésirables, conformément à l'article 29 septies. Les autorités compétentes sont donc à même de tenir le dossier à jour même s'il n'y a pas d'autorisation nationale. Generics et l'autorité de surveillance de l'AELE soulignent également que ces données peuvent être obtenues par une coopération avec les autorités compétentes des États membres où les gélules continuent d'être commercialisées.

38. Ces parties font valoir en outre que si, pour accorder une autorisation générique, il fallait que le produit de référence soit commercialisé lorsque la demande d'autorisation est présentée, le fabricant du produit de référence pourrait efficacement empêcher les producteurs génériques d'utiliser la procédure abrégée et priver le point 8, sous a), iii), de son utilité. Cela serait contraire aux objectifs du point 8, sous a), iii), tels qu'exposés dans le préambule de la directive 87/21 qui comprennent la réduction des essais sur l'homme et l'animal (qui sont exigés à l'appui d'une demande selon la procédure complète). Le gouvernement néerlandais ajoute qu'il ressort du préambule de la directive 87/21 que le point 8, sous a), iii), vise à préciser les cas où la procédure abrégée peut être utilisée. Il convient donc d'éviter des différences dans la façon dont la procédure abrégée est appliquée dans les différents État membres. Si la disposition est interprétée dans un sens qui permet à un produit générique d'être commercialisé dans un État membre mais non dans un autre pour la seule raison que le produit de référence n'est plus commercialisé dans ce dernier lorsque la demande d'autorisation est présentée, cela aurait pour effet de fragmenter le marché intérieur des médicaments, ce qui ne saurait avoir été le but recherché par le législateur.

39. Le gouvernement norvégien et la Commission sont également de l'avis que, lorsque l'AMM du produit de référence est retirée avant que l'autorisation générique ne soit délivrée, mais que le produit de référence continue d'être commercialisé dans d'autres États membres, l'autorité compétente de l'État membre dans lequel la demande est présentée peut satisfaire ses obligations en matière de pharmacovigilance dans le cadre de l'échange d'informations prévu dans la directive 75/319; de surcroît, cette autorité disposera encore du dossier concernant la demande complète originale. Le gouvernement danois estime toutefois qu'il importe peu que le produit de référence continue d'être commercialisé dans d'autres États membres, en relevant que la directive 65/65 - à la différence du règlement n° 2309/93 qui prévoit une AMM centrale - met en place un système dans lequel les autorités de chaque État membre délivrent des autorisations pour des médicaments commercialisés dans cet État. Le gouvernement danois estime que la santé publique n'en est pas moins sauvegardée: en effet, l'autorité compétente de l'État membre concerné par la demande d'autorisation générique dispose de toute l'information nécessaire concernant le produit de référence, ce dernier ayant été autorisé sur la base d'une demande complète. Les autorités nationales peuvent ainsi contrôler ce qui est mis sur le marché et aucun produit ne peut y être mis sans que ces autorités aient traité, au moins une fois, une procédure de demande complète. C'est précisément parce que les autorités ont l'information nécessaire que la procédure abrégée peut être appliquée.

40. Le gouvernement danois et la Commission font valoir que les termes du point 8, sous a), iii), des versions anglaise, française et allemande sont clairs. La Commission ajoute que l'article 4 de la directive 65/65 ne concerne que les conditions pour demander une AMM, et n'a donc pas trait à l'octroi de cette autorisation. La date de la demande étant décisive pour déterminer si les conditions d'octroi de l'autorisation d'un produit générique sont satisfaites, l'AMM du produit de référence doit être en vigueur lorsque cette demande est faite. Les gouvernements danois et norvégien estiment également que l'interprétation prônée par AstraZeneca permettrait au titulaire d'une AMM de faire barrage aux copies génériques en retirant cette autorisation.

Appréciation

41. La partie pertinente du point 8, sous a), iii), est la suivante:

« Le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les résultats des essais cliniques s'il peut démontrer [...] que la spécialité pharmaceutique est essentiellement similaire à un produit [...] commercialisé dans l'État membre concerné par la demande».

Generics, qui se concentre en particulier sur la version anglaise, décrit cette formulation comme, «au mieux, peu claire et, au pire, ambiguë en ce qui concerne les exigences de commercialisation dans l'État membre concerné». Après une analyse exhaustive des objectifs et de l'historique de la directive 87/21 , qui a introduit cette disposition, Generics conclut que le point 8, sous a), iii), doit être interprété comme exigeant que le produit de référence ait été autorisé au moins à un moment donné antérieur, avant le dépôt de la demande générique, dans l'État membre concerné. Ce point de vue est partagé par le gouvernement néerlandais et l'autorité de surveillance de l'AELE.

42. Nous ne sommes pas de cet avis. Il est possible que la formulation du point 8, sous a), iii), n'indique pas clairement s'il vise la date de présentation de la demande d'autorisation générique ou celle de l'octroi de cette autorisation, mais cette disposition ne peut pas, à notre avis, avoir la signification que lui prête Generics. Si le demandeur doit démontrer que le produit de référence est commercialisé, il ne peut pas le faire en démontrant qu'il a été commercialisé à un certain moment, mais ne l'est plus: les deux expressions ne sont pas synonymes.

43. C'est l'interprétation qui découle sans équivoque de la version anglaise. Comme le font valoir le gouvernement danois et la Commission, elle est également appuyée par les versions française et allemande: si l'on donne aux conditions de temps qui y sont énoncées leur sens naturel, ces dernières ne pourraient pas être satisfaites en démontrant que le produit de référence a été commercialisé à un certain moment avant la demande d'autorisation générique, mais ne l'était plus lorsque cette demande a été présentée. Il peut être remarqué que l'autorité de surveillance de l'AELE admet qu'une interprétation littérale du point 8, sous a), iii), implique cette conclusion.

44. En conséquence, nous n'acceptons pas la solution proposée par Generics, le gouvernement néerlandais et l'autorité de surveillance de l'AELE, et qui est envisagée par le juge de renvoi dans sa première question, sous a), qu'il a retirée.

45. Nous n'adhérons pas non plus à l'interprétation avancée par AstraZeneca, à savoir que, pour qu'une AMM soit valable conformément au point 8, sous a), iii), le produit de référence doit être couvert par une AMM tant au moment où la demande est présentée que lorsque l'autorisation est accordée. À notre avis, le système de la disposition exclut une telle interprétation. Comme la Commission le souligne, l'article 4 de la directive 65/65 concerne la procédure de demande d'autorisation abrégée. Le premier alinéa prévoit que, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un médicament, le responsable de cette opération doit introduire une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné. Le troisième alinéa impose la fourniture de certains renseignements et documents accompagnant la demande. Ces renseignements et documents visent clairement la date à laquelle la demande est formée. Conformément au point 8 de cet alinéa, ils incluent les résultats des essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques, pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que cliniques. Le point 8, sous a), iii), énonce que le demandeur «n'est pas tenu de fournir les résultats [de ces essais] s'il peut démontrer [...] que la spécialité pharmaceutique est essentiellement similaire à un produit commercialisé dans l'État membre concerné par la demande». Nous ne trouvons rien dans l'économie ou la formulation de cette disposition à l'appui du point de vue en ce sens que cette obligation de démontrer que le produit de référence est commercialisé subsiste jusqu'à l'octroi de l'autorisation générique.

46. AstraZeneca fait valoir avec une certain force que, si son interprétation n'est pas retenue par la Cour, l'autorité compétente de l'État membre concerné par la demande ne sera pas à même de s'acquitter de ses obligations de pharmacovigilance. Cet argument semble fondé en particulier sur deux dispositions du droit en ce domaine. Avant d'en venir à la substance des inquiétudes d'AstraZeneca, nous examinerons le texte de ces deux dispositions.

47. AstraZeneca se réfère tout d'abord à l'article 4, sous a), de la directive 75/319 , qui impose aux autorités compétentes des États membres d'examiner «si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies». AstraZeneca affirme que cette disposition impose aux autorités compétentes de vérifier si les critères de qualité, de sécurité et d'efficacité sont satisfaits lorsque l'autorisation est accordée.

48. Nous ne sommes pas convaincu que ce sens peut être déduit de l'article 4, sous a). Le texte complet est le suivant:

«Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 4 de la directive 65/65/CEE, les autorités compétentes des États membres:

a) doivent vérifier la conformité à l'article 4 précité du dossier présenté et examiné si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies».

À notre avis, si l'on donne aux termes de cette disposition leur sens naturel, le moment visé est celui où la demande est présentée.

49. En second lieu, AstraZeneca fonde son argument sur l'article 5 de la directive 65/65 qui énumère les circonstances dans lesquelles une autorité compétente doit refuser d'accorder une AMM. Le premier alinéa de cet article exige que l'autorisation soit refusée si, «après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 4, il apparaît que la spécialité est nocive dans les conditions normales d'emploi, ou que l'effet thérapeutique de la spécialité fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur ou que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée». AstraZeneca prétend que l'autorité compétente ne sera pas capable de vérifier si les critères de qualité, de sécurité et d'efficacité sont satisfaits lors de l'octroi de l'autorisation, à moins que le produit de référence ne continue à être commercialisé jusqu'à cette date.

50. Là encore nous ne sommes pas convaincu que le premier alinéa de l'article 5 peut être interprété dans un sens appuyant ce point de vue: les renseignements et documents visés devant être fournis avec la demande, l'interprétation la plus naturelle de cette disposition est qu'elle vise le moment où la demande est présentée. Qui plus est, comme le demandeur d'une autorisation générique bénéficie d'une exonération explicite de l'obligation de fournir certains renseignements et documents, il semble quelque peu illogique d'invoquer l'article 5 pour refuser l'autorisation au motif que ces mêmes renseignements et documents ne peuvent pas être mis à jour par le demandeur après qu'il a présenté sa demande.

51. Il est toutefois clair que l'objectif fondamental du droit communautaire en ce qui concerne la commercialisation de médicaments est de sauvegarder la santé publique . En substance, l'argument d'AstraZeneca est que son interprétation doit l'emporter si l'on veut éviter toute atteinte à la santé publique, et en particulier que, lorsque l'autorisation du produit de référence est retirée, l'autorité compétente n'est pas en mesure d'assurer qu'elle est en possession d'une information à jour sur la qualité, la sécurité et l'efficacité du produit de référence lorsqu'elle accorde l'autorisation générique.

52. Nous ne sommes pas d'accord avec cette argumentation.

53. D'abord, le responsable du placement du produit sur le marché doit, conformément à l'article 29 quater de la directive 75/319 , assurer le rassemblement et le traitement en un endroit unique dans la Communauté des informations relatives à tous les effets indésirables présumés qui lui ont été signalés et garantir que toute demande des autorités compétentes visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices du produit trouve une réponse complète et rapide. Ainsi, l'autorité compétente d'un État membre concerné par une demande selon la procédure abrégée peut, si elle le juge approprié, s'adresser à la société qui détient l'AMM pour le produit de référence dans un autre État membre avant d'octroyer une autorisation pour le produit générique.

54. Ensuite, l'article 29 quinquies de la directive 75/319 impose au responsable de la mise sur le marché du produit d'enregistrer et de notifier aussitôt à l'autorité compétente toute présomption d'effets indésirables graves portée à son attention par un professionnel de santé, et de conserver des rapports détaillés de tous les autres effets indésirables présumés qui lui ont été communiqués ainsi. Ces rapports doivent être soumis à l'autorité compétente à des intervalles précis, mais en toute hypothèse «immédiatement sur demande».

55. Il peut être relevé que les États membres doivent prendre toutes mesures appropriées pour encourager les médecins et les autres professionnels de santé à notifier les effets indésirables présumés à l'autorité compétente et assurer que les notifications d'effets indésirables graves présumés soient portées aussitôt à l'attention de l'agence et de la personne responsable de la mise sur le marché du médicament .

56. AstraZeneca souligne elle-même la rigueur de ces exigences dans ses observations écrites à l'appui de son argument selon lequel l'autorité compétente de l'État membre concerné par l'autorisation générique n'aura pas accès à des informations à jour une fois retirée l'AMM du produit de référence. Les obligations de pharmacovigilance mentionnées ci-dessus continueront toutefois de s'appliquer aussi longtemps que les produits de référence disposent d'AMM dans d'autres États membres.

57. On peut faire une analogie avec la situation d'un importateur parallèle lorsque l'AMM pour le produit de référence est retirée pour des raisons étrangères à la sécurité du produit. Même s'il résulte clairement de la jurisprudence de la Cour que l'importation parallèle de médicaments n'est pas régie par la directive 65/65 , la question de savoir si, dans de telles circonstances, une pharmacovigilance appropriée peut être assurée par l'autorité compétente de l'État membre d'importation en l'absence d'une AMM pour le produit de référence a été soulevée. Dans l'arrêt Ferring , la Cour a déclaré que, si une surveillance adéquate de l'ancienne version du médicament demeure nécessaire dans l'État d'importation, une pharmacovigilance respectant les exigences découlant de la directive 75/319 peut normalement être assurée par la voie d'une collaboration avec les autorités nationales des autres États membres grâce à l'accès aux documents et aux données produits par le fabricant ou par d'autres sociétés de son groupe pour l'ancienne version dans les États membres dans lesquels celle-ci est encore commercialisée sur la base d'une AMM en cours de validité.

58. AstraZeneca fait également valoir que l'autorité compétente traitant une demande d'autorisation aura connaissance de l'existence d'AMM dans d'autres États membres puisque l'article 4, troisième alinéa, point 11, de la directive 65/65 impose au demandeur de fournir des copies de toute autorisation obtenue dans un autre État membre et, de surcroît, de mettre à jour régulièrement cette information.

59. Il est vrai que, comme le déclare AstraZeneca, les obligations de pharmacovigilance mentionnées ci-dessus ne subsisteront qu'aussi longtemps que le produit de référence continue à être sur le marché dans au moins un autre État membre. AstraZeneca fait valoir que, lorsque tel n'est pas le cas, il y aura une lacune: l'autorité compétente saisie d'une demande d'autorisation générique ne pourra pas vérifier que son information en matière de pharmacovigilance est à jour avant de délivrer l'autorisation générique.

60. Toutefois, comme le font valoir les gouvernements néerlandais et norvégien, il est également vrai que, aussi longtemps que ni le produit de référence ni le produit générique ne sont commercialisés dans la Communauté, il n'y aura pas d'effets indésirables à notifier. Comme, dans de telles circonstances, la notion de tenue à jour de l'information de pharmacovigilance est ainsi dénuée de sens, il n'est pas fondé de conclure que l'autorité compétente de l'État membre concerné par une demande d'autorisation générique sera incapable de ce fait de s'acquitter de ses obligations en matière de pharmacovigilance si l'AMM du produit de référence est retirée avant que l'autorisation générique ne soit accordée.

61. Bien sûr, si l'AMM du produit de référence est retirée pour des raisons de santé publique, il serait clairement inapproprié qu'une autorisation générique soit délivrée après le retrait de l'autorisation précédente. Étant donné toutefois que - comme le souligne AstraZeneca dans ses observations écrites - l'article 33, paragraphe 2, de la directive 75/319 impose à la personne responsable de la mise sur le marché d'un médicament de notifier immédiatement aux États membres le retrait du produit du marché, en en donnant les raisons si elles concernent la protection de la santé publique, l'autorité compétente saisie d'une demande d'autorisation générique sera à même de vérifier cet élément.

62. L'interprétation du point 8, sous a), iii), que nous proposons reflète à notre avis les objectifs de cette disposition tels qu'ils sont exprimés dans le préambule de la directive 87/21 , qui l'a introduite. En particulier, comme le souligne le gouvernement néerlandais, cela garantit qu'il n'y ait pas une répétition inutile d'essais sur l'homme et l'animal qui serait nécessaire si le demandeur d'une autorisation générique n'était pas en mesure de se servir de la procédure abrégée lorsque l'AMM du produit de référence a été retirée après qu'il a présenté sa demande. La nécessité de garantir que les firmes innovatrices ne sont pas désavantagées, également mentionnée dans le préambule de la directive 87/21, est bien entendu assurée par l'exigence, inscrite au point 8, sous a), iii), en ce sens que le produit de référence doit être autorisé dans la Communauté pendant une période de six ou dix ans; qui plus est, les droits de brevet sont protégés indépendamment des règles applicables aux médicaments.

63. Cette interprétation correspond également à la compréhension de la disposition sur laquelle la Commission a fondé le guide qu'elle a publié dans The Rules governing Medicinal Products in the European Community, volume 2, «Notice to applicants for marketing authorisations for medicinal products for human use in the Member States of the European Community». Ce guide reflète le consensus des représentants des États membres dans le comité des spécialités pharmaceutiques et de l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments créé par le règlement n° 2309/93 . Le volume 2.A de ces règles est intitulé «Procedures for marketing authorisation» (procédures d'obtention d'une AMM), et sa version actuelle indique:

«Les autorités compétentes doivent vérifier que le produit auquel il est fait référence est toujours autorisé à la date de la demande. Si l'autorisation [de référence] est retirée après l'introduction d'une demande concernant un produit générique, mais avant la délivrance de l'autorisation, les autorités compétentes peuvent néanmoins délivrer une autorisation de mise sur le marché du produit générique si aucune préoccupation de santé publique n'a conduit au retrait/à la suspension du produit original» .

64. C'est également l'interprétation retenue par les European Medicines Agencies Co-operation on Legal and Legislative Issues (Emacolex), qui sont composées de fonctionnaires spécialisés dans les questions juridiques dans les États membres, la Commission et l'agence .

65. Bien que ni le guide publié par la Commission ni le point de vue de l'Emacolex ne soient contraignants, il n'en est pas moins significatif, à notre avis, que ces deux organes, qui sont actifs dans le domaine de la réglementation des médicaments, soient arrivés à la même interprétation.

66. Nous ne pensons pas qu'en pratique l'interprétation ci-dessus permettrait au fabricant d'un produit de marque d'empêcher les fabricants génériques d'utiliser la procédure abrégée en retirant ce produit du marché, conséquence qui a été soulignée par plusieurs des parties ayant soumis des observations. Même si un produit particulier auquel il pourrait être fait référence au titre du point 8, sous a), iii), a été retiré du marché dans un État membre, une société générique sera souvent en mesure d'obtenir une AMM pour le produit générique dans cet État. Si une variante du produit de référence est commercialisée dans l'État membre en question, la décision de la Cour dans l'arrêt Generics signifiera souvent que la référence peut être faite à la nouvelle version, même si son autorisation a été obtenue pendant la période de six ou dix ans de protection des données. Comme nous le faisons valoir dans nos conclusions présentées ce jour dans l'affaire Novartis , une telle référence est possible lorsqu'une variante des produits diffère de l'original en ce qui concerne sa forme pharmaceutique, son dosage ou son usage thérapeutique.

La deuxième question

67. Par sa deuxième question, le juge de renvoi demande en fait si le terme «commercialisé» au point 8, sous a), iii), signifie simplement que le produit de référence a fait l'objet d'une AMM ou si la preuve d'une commercialisation réelle est exigée.

68. À l'exception de l'autorité de surveillance de l'AELE, qui ne traite pas explicitement de la deuxième question, toutes les parties ayant soumis des observations sont d'accord que le produit de référence est «commercialisé» au sens du point 8, sous a), iii), s'il a bénéficié d'une AMM.

69. Nous partageons ce point de vue.

70. En premier lieu, comme l'ont pour l'essentiel fait valoir AstraZeneca, Generics, les gouvernement danois, néerlandais et norvégien, ainsi que la Commission, la sauvegarde de la santé publique, qui est l'objectif principal de la directive 65/65 , est garantie, non pas par la preuve que le produit de référence est effectivement commercialisé, mais par les renseignements et documents exhaustifs fournis par le demandeur d'une AMM pour ce produit en application de l'article 4, troisième alinéa, de la directive 65/65. Ces renseignements et documents, mis à jour par ce demandeur conformément à l'annexe de la directive 75/318 , restent à la disposition de l'autorité compétente de l'État membre concerné par la demande d'autorisation générique.

71. En deuxième lieu, comme l'avance le gouvernement néerlandais, ce critère a le mérite d'être simple à appliquer, alors qu'il peut être difficile d'établir si un produit est réellement commercialisé ou non, même s'il était possible de se mettre d'accord sur une définition: par exemple est-ce que la publicité préliminaire, l'acceptation de commandes ou la livraison de produits constituent en fait une commercialisation?

72. En troisième lieu, comme le font valoir AstraZeneca, les gouvernement danois et néerlandais et la Commission, cette interprétation correspond au guide pour les demandeurs de la Commission qui énonce: «commercialisé doit être interprété comme autorisé car le médicament a été autorisé en vue d'être mis sur le marché».

73. Enfin, cette interprétation ne comporte pas le risque évoqué par le gouvernement néerlandais, la Commission et l'autorité de surveillance de l'AELE, qu'une autorisation générique puisse être accordée alors qu'une AMM subsiste pour un produit de référence qui a en fait été retiré du marché pour des raisons de santé. L'article 33, paragraphe 2, de la directive 75/319 impose à la personne responsable de la mise sur le marché d'un médicament de notifier aux États membres concernés toute action prise pour retirer un produit du marché, ainsi que les raisons de ce retrait si elles concernent l'efficacité du produit ou la protection de la santé publique, alors que l'article 11, premier alinéa, de la directive 65/65 impose à l'autorité compétente de suspendre ou de révoquer une autorisation lorsqu'il s'avère que le produit est nocif dans des conditions normales d'utilisation ou lorsqu'il est dénué d'effets thérapeutiques. En conséquence, une AMM ne devrait pas subsister pour un produit de référence qui a été retiré du marché pour des raisons de santé publique.

Conclusion

74. Nous estimons donc qu'il convient de répondre aux questions déférées par l'Østre Landsret dans les termes suivants:

«Pour bénéficier de la procédure abrégée prévue à l'article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques, le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché doit démontrer que, à la date de sa demande, le produit de référence dispose d'une autorisation de mise sur le marché valide dans l'État membre concerné par la demande.»