Conclusions de l'avocat général La Pergola présentées le 19 mai 1999. - The Queen, ex parte Rhône-Poulenc Rorer Ltd et May & Baker Ltd contre The Licensing Authority established by the Medicines Act 1968 (représentée par The Medicines Control Agency). - Demande de décision préjudicielle: High Court of Justice, Queen's Bench Division - Royaume-Uni. - Médicaments - Autorisation de mise sur le marché - Importation parallèle. - Affaire C-94/98.



Recueil de jurisprudence 1999 page I-08789



Conclusions de l'avocat général

I - Le cadre juridique et factuel du litige au principal et les questions préjudicielles

1 Par ordonnance enregistrée au greffe de la Cour le 2 avril 1998, la High Court of Justice (England & Wales), Queen's Bench Division (Royaume-Uni), a posé à titre préjudiciel deux questions d'interprétation: i) de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques, telle que modifiée à plusieurs reprises compte tenu de l'expérience acquise depuis son adoption et afin de l'adapter au progrès scientifique (1) (ci-après la «directive»), ainsi que ii) des dispositions du traité concernant la libre circulation des marchandises.

2 Par la directive, qui est fondée sur l'article 100 du traité CE (devenu article 94 CE) (2), le législateur communautaire a décidé d'éliminer les entraves aux échanges de médicaments et au développement de l'industrie pharmaceutique au sein du marché intérieur, dues aux disparités des législations des États membres en ce qui concerne la production et la distribution de ces produits. Pour réaliser la libre circulation des médicaments, la voie retenue est celle d'un rapprochement progressif des dispositions nationales, qui, ainsi qu'il a été expressément indiqué, «doi[vent] avoir comme objectif essentiel la sauvegarde de la santé publique» (3). En particulier, la directive 93/39 a largement harmonisé les critères de qualité, de sécurité et d'efficacité qui doivent être pris en compte par les autorités appelées à autoriser la mise sur le marché des médicaments.

3 Aucun médicament ne peut être mis en vente dans un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché (ci-après l'«AMM») ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre (voir article 3, premier alinéa, de la directive) (4). La demande d'AMM d'un médicament, introduite par le responsable de la mise sur le marché, doit contenir les renseignements et être accompagnée des documents énumérés à l'article 4 de la directive, même lorsque le médicament en question bénéficie déjà d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un autre État membre (5). Selon les dispositions de l'annexe de la directive 75/318/CEE (6), les renseignements et documents qui doivent être joints à une demande d'AMM en vertu de l'article 4 de la directive sont présentés en quatre parties, à savoir i) résumé du dossier; ii) essais chimiques, pharmaceutiques et biologiques des médicaments, iii) essais toxicologiques et pharmacologiques, et iv) documentation clinique. Toute donnée relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, y compris d'éventuelles informations défavorables au produit. En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après AMM, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis aux autorités compétentes (voir ci-après note 25 et la partie correspondante du texte).

4 L'autorité compétente ne peut refuser de délivrer une AMM que lorsque, après avoir instruit la demande afférente, elle établit que: a) les informations et les documents fournis par le demandeur sont irréguliers ou incomplets; b) le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi; c) l'effet thérapeutique dudit médicament fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur, ou encore d) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée (voir articles 5 et 21 de la directive). Une AMM, valable pour cinq ans, peut être renouvelée par périodes de cinq ans, sur demande introduite par le titulaire au moins trois mois avant la date d'expiration (voir article 10, paragraphe 1). Comme le précise l'article 9 de la directive, la délivrance d'une AMM n'exclut d'ailleurs pas la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du responsable de la mise sur le marché.

5 L'article 11 (lu en combinaison avec les dispositions de l'article 21) de la directive prévoit, en outre, qu'une AMM déjà délivrée ne peut être suspendue ou retirée que pour l'une des raisons suivantes: a) le médicament s'est révélé nocif dans les conditions normales d'emploi, ou b) ne permet pas d'obtenir des résultats thérapeutiques, ou c) n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée par le demandeur; d) les renseignements figurant dans le dossier sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article 9 bis (concernant l'adaptation des méthodes de préparation et de contrôle aux progrès scientifiques et techniques), ou encore e) les contrôles effectués sur les composants, sur les produits intermédiaires et sur les produits finis n'ont pas été exécutés selon les méthodes décrites par le demandeur.

Comme nous le verrons plus en détail (voir point 10 ci-après), le présent litige a pour objet précisément le retrait d'une AMM d'un médicament. Toutefois, en l'espèce, le retrait présente la particularité d'avoir été ordonné par l'autorité nationale compétente la suite de la demande du titulaire de l'AMM, motivée par des exigences impératives de protection de la santé publique. Plus précisément, le débat au principal porte sur la question de savoir si et dans quelle mesure le retrait de l'AMM originaire peut affecter la liberté, reconnue aux opérateurs économiques étrangers au circuit de distribution officiel du titulaire de l'AMM, d'importer par la voie parallèle une variante du produit à partir d'autres États membres dans lesquels celle-ci est vendue à des prix inférieurs à ceux pratiqués dans l'État membre d'importation.

6 Ainsi que la Cour l'a affirmé dans l'arrêt De Peijper, la liberté d'importation parallèle des médicaments légalement mis sur le marché est reconnue par le droit communautaire, bien que des systèmes d'AMM aux effets limités au territoire national soient en vigueur dans les États membres. Selon la Cour, la circonstance que, bien souvent, les importateurs parallèles sont en mesure d'offrir la marchandise à un prix inférieur à celui pratiqué pour le même produit par l'importateur agréé «devrait, le cas échéant, inciter les autorités sanitaires à ne pas défavoriser les importations parallèles, la protection efficace de la santé et de la vie des personnes exigeant également que les médicaments soient vendus à des prix raisonnables» (7). Selon cette jurisprudence, il y aurait lieu de considérer que, en matière de libre circulation des médicaments, la nécessité de protéger la santé des personnes a une double portée. D'une part, elle peut justifier que l'on applique aux systèmes nationaux d'AMM, qui constituent des mesures nationales équivalant à des restrictions quantitatives à l'importation, la dérogation prévue à l'article 36 du traité CE (devenu, après modification, article 30 CE) (8), en ce qui concerne l'interdiction de telles mesures énoncées à l'article 30 du traité CE (devenu, après modification, article 28 CE). D'autre part, lorsqu'il s'agit de vérifier si les conditions d'application de ladite dérogation, et notamment celle exigeant que l'entrave aux échanges intracommunautaires résultant de la mesure nationale restrictive se limite au minimum requis par l'intérêt général à la protection de la santé humaine, sont réunies, il convient de tenir compte du fait que cet intérêt peut être efficacement poursuivi par les États membres précisément en assurant la liberté des opérateurs économiques à se faire une forte concurrence en matière de prix grâce aux importations parallèles.

7 Dans l'affaire De Peijper, le procureur de l'arrondissement de Rotterdam avait intenté une poursuite pénale, pour violation de la législation sanitaire néerlandaise, contre un importateur non agréé de certains médicaments, qui opérait sans disposer du dossier (ayant trait au médicament en général) ni de ce qu'il est convenu d'appeler les protocoles (procès-verbaux de contrôle afférents à chaque lot de marchandise importée) relatifs aux produits en question. L'inculpé, directeur d'une société qui avait acheté les médicaments auprès d'un grossiste britannique, avait fait valoir pour sa défense qu'il n'avait pas pu obtenir les documents prescrits par la législation néerlandaise ni du producteur ni de son importateur agréé aux Pays-Bas (9). En réponse aux deux questions préjudicielles soulevées dans cette affaire par le juge de paix de Rotterdam (10), la Cour a tout d'abord jugé comme incompatible avec l'article 30 du traité une réglementation ou pratique nationale qui conduit à canaliser les importations en faveur de certains opérateurs économiques seulement. La Cour a, ensuite, interprété l'article 36 du traité en ce sens qu'il «ne peut pas être invoqué pour justifier des réglementations ou pratiques [nationales], même utiles, mais dont les éléments restrictifs s'expliquent essentiellement par le souci de réduire la charge administrative ou les dépenses publiques, sauf si, à défaut desdites [mesures], cette charge ou ces dépenses dépassaient manifestement les limites de ce qui peut être raisonnablement exigé» (11). Elle a précisé que, en présence d'une situation de fait telle qu'exposée dans la première question du juge néerlandais (voir note 10 ci-dessus), le principe de proportionnalité est enfreint par une réglementation ou pratique qui subordonne la délivrance de l'AMM d'un médicament à la condition que l'importateur parallèle soumette à l'autorité compétente de l'État membre d'importation des documents identiques à ceux qui avaient déjà été remis par le fabricant ou son importateur agréé, puisqu'en pareil cas, en effet, ces derniers auraient la possibilité de monopoliser l'importation et la commercialisation du médicament en question, en refusant de produire les documents relatifs au médicament en général ou à un lot concret de ce médicament. Une mesure nationale telle que celle visée dans le cas d'espèce pourrait, au contraire, bénéficier de la dérogation prévue à l'article 36 du traité s'il est clairement établi que toute autre mesure dépasserait manifestement les moyens raisonnables d'une administration normalement active (12). Enfin, ainsi qu'il ressort du point 3 du dispositif de l'arrêt De Peijper, les principes susmentionnés s'appliquent chacune des procédures d'autorisation qui deviennent, le cas échéant, nécessaires lorsqu'il résulte des informations ou documents remis par le fabricant ou son importateur agréé, à l'appui de la demande d'AMM: i) que plusieurs variantes d'un médicament sont produites et commercialisées sous la même dénomination dans différents États membres, et que ii) les différences existant entre l'une et l'autre variante, quant au procédé de fabrication ou à la composition qualitative et quantitative du produit en question, ont une incidence sur son effet thérapeutique. Selon la Cour, ce n'est qu'en pareil cas «qu'il serait justifié de traiter les variantes comme des médicaments différents, aux fins de l'autorisation de mise sur le marché et en ce qui concerne la production des documents afférents» (13).

8 A la suite de l'arrêt De Peijper, la Commission a estimé utile de soumettre au Conseil une proposition de directive relative aux importations parallèles de spécialités pharmaceutiques (14). Considérant toutefois l'adoption du document par le Conseil comme «improbable», notamment à la suite des objections formulées par le Comité économique et social et du vote négatif du Parlement européen en date du 16 octobre 1981, la Commission a par la suite décidé de retirer ladite proposition. Les principes dont s'inspirait le document ont cependant fait l'objet d'une publication sous forme de lignes directrices destinées aux États membres et aux opérateurs économiques concernés (15). Il nous a paru intéressant de rappeler ici cette initiative de la Commission parce que, ainsi qu'il ressort de l'ordonnance de renvoi, la Medicines Control Agency (ci-après la «MCA»), c'est-à-dire l'organisme d'exécution auquel sont délégués les pouvoirs réglementaires de la Licensing Authority (autorité de délivrance des autorisations) instaurée par le Medicines Act 1968, s'est largement inspirée de ladite communication en 1984, lorsqu'elle a adopté à son tour des lignes directrices concernant les modalités de présentation des demandes d'AMM de médicaments importés au Royaume-Uni par la voie parallèle (16).

9 Le MAL 2 (PI) définit une «importation parallèle» comme une opération répondant à deux exigences: le produit est soumis à une AMM au Royaume-Uni et un demandeur souhaite importer d'un autre État membre une version de ce produit déjà pourvu d'une AMM délivrée par un autre État membre. Dans un tel cas, la MCA a recours à une procédure simplifiée, qui est généralement plus rapide que la procédure prévue par la directive, dans le cadre de laquelle le demandeur d'une AMM de médicaments importés par la voie parallèle [qu'il est convenu d'appeler Product License (Parallel Import); ci-après: «PL (PI)»] doit fournir moins de renseignements que ceux exigés pour une demande faite au titre de la directive. Pour bénéficier de cette procédure, le médicament concerné doit remplir plusieurs conditions, dont notamment celle d'avoir été élaboré par ou sous licence du fabricant du produit couvert par l'AMM obtenue au Royaume-Uni ou d'un membre du même groupe de sociétés (17).

10 La Cour a rendu un autre arrêt important concernant l'importation parallèle de médicaments en 1996, soit un peu plus de 20 ans après l'arrêt De Peijper. La High Court of Justice (c'est-à-dire la même juridiction que celle qui vous a déféré les questions préjudicielles dont il s'agit ici) avait demandé à la Cour de lui fournir les éléments d'interprétation nécessaires concernant la directive, ainsi que les obligations liées à l'AMM de médicaments, aux fins de la solution des litiges qui opposaient, d'une part, la société Smith & Nephew Pharmaceuticals (ci-après «S & N») à la MCA et à la société concurrente Primecrown et, d'autre part, Primecrown à la MCA (18). Ces litiges avaient pour origine la délivrance à Primecrown en août 1993 d'une autorisation PL (PI) pour un médicament produit en Belgique, où celui-ci bénéficiait d'une AMM. Le produit d'origine belge avait la même appellation et était fabriqué en vertu d'un accord passé avec le même donneur de licence qu'un produit pour lequel S & N était titulaire d'une AMM pour le Royaume-Uni depuis janvier 1991 (19). Puisque l'autorisation PL (PI) avait été délivrée à Primecrown en supposant, à tort, l'existence entre les sociétés S & N et Marion Merrell Dow Belgium du lien prescrit aux fins de l'application de la procédure simplifiée (voir ci-dessus, note 17 et la partie correspondante du texte), l'autorisation a été par la suite retirée par la MCA après que l'erreur a été constatée. La Cour a relevé, tout d'abord, que l'obligation de production, par le demandeur d'une AMM, des renseignements et des documents que la directive prescrit aux fins du contrôle de l'efficacité et de l'innocuité d'un médicament ne se justifie qu'à l'égard de médicaments mis pour la première fois sur un marché. Partant, une telle obligation ne saurait être invoquée, pour protéger la santé publique, par l'autorité compétente d'un État membre à l'égard d'un médicament qui bénéficie déjà d'une AMM dans un autre État membre et dont l'importation dans le premier État constitue une importation parallèle par rapport à un produit bénéficiant déjà d'une autre AMM (20). En outre, selon la Cour, dans une situation telle que celle du cas d'espèce - dans laquelle le médicament produit dans l'État d'importation et celui importé par la voie parallèle, tout en étant fabriqués sous licence par des sociétés indépendantes, tiraient en commun leur première origine du même donneur de licence -, la jurisprudence De Peijper (voir point 7 ci-dessus) devait trouver application, sous peine de permettre que grâce à de tels accords de licence on puisse parvenir à cloisonner le marché intérieur selon les frontières nationales (21). Cette jurisprudence, ainsi que la Cour l'a précisé au point 26 de l'arrêt, s'applique non seulement lorsque le médicament couvert par une AMM originaire dans l'État membre d'importation et celui importé par la voie parallèle sont en tous points identiques, mais également lorsque les deux médicaments «ont à tout le moins été fabriqu[é]s suivant la même formule et en utilisant le même ingrédient actif et qu'[ils] ont en outre les mêmes effets thérapeutiques». En conséquence, vous avez dit pour droit que l'autorité compétente d'un État membre - lorsqu'elle conclut qu'un médicament bénéficiant d'une AMM dans un autre État membre et un médicament pour lequel elle a déjà délivré une AMM, l'un et l'autre fabriqués par des sociétés indépendantes à la suite d'accords conclus avec un même donneur de licence, sans être en tous points identiques, ont à tout le moins été fabriqués suivant la même formule et en utilisant le même ingrédient actif et qu'ils ont les mêmes effets thérapeutiques - doit faire bénéficier le produit importé de cette AMM. Cette obligation ne disparaît qu'en présence de considérations tirées de la protection efficace de la vie et de la santé des personnes. Dans l'hypothèse où, au contraire, l'autorité nationale compétente aboutirait à la conclusion que le médicament que l'on souhaite importer par la voie parallèle ne remplit pas les critères que nous venons de mentionner - et qu'il ne peut donc pas être considéré comme ayant été déjà mis sur le marché dans l'État membre d'importation - une nouvelle AMM sera nécessaire, qui pourra être délivrée uniquement dans le respect des conditions énoncées aux articles 3 et 4 de la directive (22).

11 C'est dans ce cadre réglementaire et jurisprudentiel que s'inscrivent les questions préjudicielles qui vous sont posées en l'espèce. Abordons à présent les antécédents de l'affaire au principal, tels qu'exposés par le juge a quo. En 1989 et en 1993, la MCA a délivré à May & Baker (ci-après «M & B») au total cinq AMM au Royaume-Uni (23) pour le zopiclone, un hypnotique utilisé pour le traitement à court terme de l'insomnie, commercialisé dans la plupart des États membres sous la marque Imovane et au Royaume-Uni sous la dénomination Zimovane. Par un accord conclu en 1992, M & B a désigné Rhône-Poulenc Rorer (ces deux sociétés sont ci-après collectivement dénommées «RPR») comme son représentant aux fins de la fabrication et de la commercialisation d'un certain nombre de produits dont le Zimovane. En 1996, RPR a mis au point, à la suite d'activités de recherche et de développement menées pendant plus de trois années pour un coût d'environ 1 500 000 UKL, une nouvelle version du Zimovane qui présente un avantage particulier pour la santé publique, tel que décrit dans l'annexe confidentielle à l'ordonnance de renvoi (ci-après l'«annexe confidentielle»). Le «nouveau Zimovane» contient les mêmes ingrédients actifs et a les mêmes effets thérapeutiques que l'«ancien Zimovane», mais il est préparé selon un processus de fabrication différent et avec d'autres excipients (un excipient est une substance inerte utilisée comme diluant ou substance vectrice d'un médicament). En vue de commercialiser la nouvelle version du produit au Royaume-Uni, RPR a obtenu en juillet 1996, après avoir fourni à la MCA les renseignements et les documents prescrits par la directive, la modification de deux autorisations (nos 0012/0259 et 0012/0260) restées jusqu'alors inutilisées. A la demande de RPR, la MCA a, en outre, retiré l'AMM n_ 0012/0162 sur la base de laquelle l'ancien Zimovane avait été distribué au Royaume-Uni, et les autorisations (inutilisées) nos 0012/0163 et 0012/0164. Depuis le 1er août 1996, RPR a ainsi cessé de mettre sur le marché, directement ou sous licence, l'ancien Zimovane au Royaume-Uni et elle n'y commercialise que la nouvelle version en comprimés de 3,75 mg ou de 7,5 mg. L'ancien Zimovane continue, en revanche, à être commercialisé dans les autres États membres (à l'exception du Portugal). Toutefois, RPR aurait l'intention de remplacer l'ancienne version du médicament par la nouvelle, comme cela a eu lieu au Royaume-Uni, au fur et à mesure que la mise sur le marché du nouveau Zimovane sera autorisée par les autorités compétentes des autres États membres (24). RPR estime qu'elle aurait commis une infraction pénale si elle avait distribué la nouvelle version du Zimovane sur la base d'une des autorisations applicables à l'ancienne version ou si elle avait commercialisé l'ancien Zimovane sur la base de l'AMM du nouveau produit.

12 Conformément au point 12 du MAL 2 (PI) (voir note 16 ci-dessus), sept autorisations d'importation parallèle de l'ancien Zimovane au Royaume-Uni, qui avaient été précédemment délivrées à cinq opérateurs, ont cessé d'être valides à partir du 31 juillet 1996 du fait du retrait de l'AMM «mère», ordonné par la MCA à la demande de RPR (voir point 11 ci-dessus). A la suite d'une notification de la MCA [en application des dispositions du point 21 du MAL 2 (PI)], les titulaires des autorisations en question ont donc sollicité les modifications nécessaires afin de «rattacher» lesdites autorisations à une AMM de référence valide, à savoir l'AMM n_ 0012/0259. La décision de la MCA de délivrer ou de maintenir en vigueur, selon la procédure simplifiée, les sept autorisations pour l'ancien Zimovane (en comprimés de 7,5 mg) constitue l'un des deux actes entrepris par RPR au principal. Le second acte attaqué par RPR est la décision prise par la MCA de délivrer à trois autres opérateurs, toujours selon la procédure MAL 2 (PI), un nombre correspondant d'autorisations d'importation parallèle de l'ancien Zimovane (en comprimés de 7,5 mg) au Royaume-Uni à partir de l'Espagne.

13 Aux fins de la solution du litige principal, la High Court of Justice estime nécessaire que la Cour statue sur les questions d'interprétation suivantes:

«1) Une personne souhaitant importer et placer un médicament X sur le marché de l'État membre B, depuis un État membre A, peut-elle demander et obtenir, sans se conformer aux conditions posées par la directive 65/65/CEE du Conseil (telle que modifiée), de la part de l'autorité compétente de l'État membre B, une autorisation de mise sur le marché (AMM) si:

i) le médicament X fait l'objet d'une AMM délivrée dans l'État membre A et faisait l'objet d'une AMM ayant cessé de produire ses effets dans l'État membre B; et

ii) le médicament X contient les mêmes ingrédients actifs et a les mêmes effets thérapeutiques que le médicament Y, mais n'est pas fabriqué selon la même formule; et

iii) le médicament Y fait l'objet d'une AMM délivrée dans l'État membre B, mais non d'une autorisation correspondante dans l'État membre A; et

iv) les AMM visées aux points i) et iii) ci-dessus ont été délivrées à différentes sociétés du même groupe, auquel appartiennent également les fabricants des médicaments X et Y; et

v) les sociétés appartenant au même groupe que le titulaire de l'AMM du produit X continuent à fabriquer et à commercialiser ce produit dans d'autres États membres que l'État membre B?

2) Dans quelle mesure les points suivants sont-ils pertinents aux fins de répondre à la question 1:

i) l'AMM du médicament X a cessé de produire ses effets dans l'État membre B à la suite d'un abandon volontaire de la part de la personne à laquelle elle avait été délivrée; et/ou

ii) la formule du médicament Y a été développée et lancée afin de faire bénéficier la santé publique d'un avantage que le médicament X (fabriqué selon une formule différente) ne fournit pas; et/ou

iii) cet avantage pour la santé publique ne serait pas atteint si les produits X et Y étaient simultanément présents sur le marché de l'État membre B; et/ou

iv) les différences de formule entre les médicaments X et Y sont telles qu'aucun d'entre eux ne pourrait être légalement commercialisé sur la base de l'AMM applicable à l'autre; et/ou

v) l'autorité compétente détient les données pertinentes requises par la directive 65/65 en ce qui concerne à la fois le médicament X et le médicament Y; et/ou

vi) l'autorité compétente estime que l'interdiction de l'importation du produit X depuis l'État membre A aurait pour effet de cloisonner le marché; et/ou

vii) l'autorité compétente estime qu'il n'existe pas de motif au sens de l'article 36 du traité CE justifiant d'interdire l'importation et la vente du produit X?»

II - Les arguments avancés par les parties au principal ainsi que par les États membres et la Commission dans leurs observations

14 RPR soutient que les dispositions communautaires en matière d'importation parallèle de médicaments s'appliquent seulement aussi longtemps que le produit en question est couvert par des autorisations valides simultanément dans l'État membre d'exportation et dans celui d'importation. Selon les demanderesses au principal, le recours à la procédure MAL 2 (PI) en vue d'autoriser les importations au Royaume-Uni de l'ancien Zimovane après le 31 juillet 1996 a été illégal. En effet, d'une part, l'AMM «mère» de l'ancienne version du produit a été retirée et, d'autre part, il n'a pas non plus été satisfait au critère de la «fabrication suivant la même formule», établi par la Cour dans l'arrêt Smith & Nephew et Primecrown, selon lequel un médicament importé peut être admis au bénéfice de la procédure simplifiée en vertu d'une AMM originaire délivrée pour un produit similaire par l'autorité compétente de l'État membre d'importation. RPR fait valoir que l'ancienne et la nouvelle version du Zimovane ne sont pas fabriquées suivant la même formule. En effet, cette notion devrait être considérée comme synonyme de «recette» et comprendrait tant les ingrédients actifs que les excipients. La MCA aurait dû, par conséquent, exiger des importateurs parallèles la production d'un dossier complet, conformément à la procédure prévue et régie par la directive.

15 RPR ajoute que sa décision de distribuer au Royaume-Uni seulement le nouveau Zimovane et de renoncer aux AMM concernant l'ancienne version n'a pas eu pour objet ni pour effet de cloisonner artificiellement le marché intérieur. Si la priorité a été donnée à l'introduction du nouveau Zimovane au Royaume-Uni, cela s'explique par la nécessité de réaliser d'abord dans cet État membre l'avantage pour la santé publique qui est décrit dans l'annexe confidentielle. Cet avantage ne pourrait, du reste, pas être obtenu si l'ancienne et la nouvelle version du médicament étaient toutes les deux disponibles sur le marché britannique.

16 Selon le Royaume-Uni, dans les circonstances de l'espèce, la MCA est tenue, en vertu de l'article 30 du traité, de laisser se poursuivre l'importation parallèle de l'ancien Zimovane sur le marché britannique. En effet, il n'y aurait aucune raison de considérer les deux versions du produit comme des médicaments différents, ce qui implique la nécessité pour les importateurs parallèles de l'ancien Zimovane d'obtenir une AMM au sens de la directive, à supposer que cela soit effectivement possible (compte tenu de la difficulté insurmontable que représentent les essais chimiques, pharmaceutiques et biologiques prescrits par la directive). L'ancien et le nouveau médicament, fabriqués par le même groupe de sociétés, seraient du point de vue thérapeutique, dans des conditions normales d'emploi, des versions équivalentes d'un produit ayant une origine commune et le même ingrédient actif (à savoir le zopiclone). La modification des excipients d'un médicament serait, en général, neutre sur le plan de l'incidence thérapeutique. Tout en admettant que les demanderesses au principal n'ont pas sciemment tenté d'isoler le marché britannique du reste du marché communautaire, les autorités britanniques font valoir que l'abandon volontaire de l'AMM de l'ancien Zimovane aurait précisément pour effet un tel cloisonnement, s'il était fait droit aux arguments avancés par RPR.

17 Le Royaume-Uni soutient, enfin, que l'intérêt général à la protection de la santé publique, quand bien même il serait appréhendé suivant la notion invoquée par RPR et décrite dans l'annexe confidentielle, n'exige pas une mesure draconienne telle que le blocage complet des importations parallèles de l'ancienne version du produit en question. Nonobstant le retrait formel de l'autorisation «mère», la MCA disposerait de l'ensemble des données, documents et détails prescrits par l'article 4 de la directive aux fins du contrôle de l'efficacité et de l'innocuité du médicament que l'on souhaite importer par la voie parallèle. La MCA affirme les avoir reçus de RPR dans le cadre de la procédure de délivrance de l'AMM pour la nouvelle version du produit en question, qui contient les mêmes principes actifs et a les mêmes effets thérapeutiques.

18 La République française et la Commission ont présenté à la Cour une argumentation en substance analogue à celle de RPR. La Commission soutient notamment que la prétendue disponibilité auprès de la MCA des informations pertinentes pour les deux variantes du Zimovane (voir point 17 ci-dessus), si elle existait au moment du retrait des AMM concernant l'ancienne version, a cependant disparu au fil du temps. Depuis le 1er août 1996, RPR n'est plus tenue de fournir à la MCA, à intervalles réguliers, ou à l'occasion d'une demande de renouvellement d'une AMM, les informations concernant l'ancien Zimovane, telles que prescrites par les dispositions en matière de pharmacovigilance (voir article 29 quinquies de la directive 75/319 et l'article 10 de la directive 65/65) (25). D'autre part, les importateurs parallèles ne seraient pas non plus soumis à de telles obligations, indépendamment de la question de savoir si ces opérateurs économiques disposent en fait des données pertinentes. La Commission en déduit que la MCA n'est plus en mesure d'évaluer la sécurité de la version du médicament importé par la voie parallèle au Royaume-Uni sur la base des dernières données scientifiques. Les autorités britanniques rétorquent que le respect des exigences de pharmacovigilance mentionnées par la Commission pourrait être assuré: i) en vertu de l'obligation de RPR de fournir des informations mises à jour en ce qui concerne le nouveau Zimovane, ou ii) quand bien même l'on admettrait que les deux variantes du médicament constituent des produits différents, grâce à la collaboration avec les autres autorités nationales, selon le principe posé par la Cour au point 27 de l'arrêt De Peijper, qui facilite l'accès aux documents et aux données produites par RPR ou par d'autres sociétés de son groupe pour l'ancienne version dans les États membres dans lesquels celle-ci est encore commercialisée sur la base d'une AMM en cours de validité.

III - Analyse juridique

19 La présente affaire a, selon nous, une importante particularité qui la distingue tant des deux précédents déjà évoqués à plusieurs reprises que de la quasi-totalité des affaires dans lesquelles la Cour a été appelée à se prononcer sur l'interprétation des dispositions du traité concernant la libre circulation des marchandises. En l'occurrence, c'est en effet l'administration de l'État qui soutient qu'une certaine mesure, sollicitée par un opérateur économique, serait dans les circonstances de l'espèce contraire à l'article 30 du traité dans la mesure où elle entrave indûment les importations parallèles. Il s'agit en l'espèce de la décision de subordonner à la présentation d'une demande conforme aux exigences de la directive la délivrance d'une autorisation d'importation parallèle d'un médicament pour lequel il n'existe plus une AMM «mère» dans l'État membre d'importation. Le particulier, partie adverse, soutient, quant à lui, que l'adoption de la mesure en question s'imposerait pour des raisons de protection de la santé des personnes, sur le fondement de l'article 36 du traité. L'analyse des questions préjudicielles qui nous occupent ne saurait, en outre, faire abstraction de la spécificité du médicament (26), en raison de laquelle, comme nous l'avons déjà indiqué à plusieurs reprises, la libre circulation garantie par le traité ne s'applique pas de manière inconditionnelle à des marchandises de ce type. En effet, ainsi qu'il résulte de votre jurisprudence, «en l'état actuel de l'harmonisation, faute d'une procédure d'agrément communautaire ou de reconnaissance réciproque des agréments nationaux (27), les États membres sont autorisés à interdire purement et simplement la commercialisation sur leur territoire des médicaments qui n'y ont pas été agréés par l'autorité nationale compétente» (28). La Cour a justifié cette position par le fait qu'il appartient aux États membres, dans les limites imposées par le traité, de décider du niveau auquel ils entendent assurer la protection de la santé et de la vie des personnes, en particulier du degré de sévérité des contrôles à effectuer (29). La compétence normative exclusive des États membres s'étend, d'autre part - toujours dans les limites du respect des principes fondamentaux de l'ordre juridique communautaire et compte tenu des objectifs poursuivis par la directive -, à l'AMM des médicaments d'importation parallèle. En effet, cette dernière matière n'a pas non plus fait l'objet d'une harmonisation.

20 Cela étant précisé, il nous semble tout d'abord utile d'examiner si l'abandon volontaire d'une AMM en cours de validité de la part de son titulaire peut être considéré ou non comme conforme au système mis en place par la directive. Il s'agit d'un point en substance non discuté au principal, mais que la High Court a mentionné dans sa seconde question [sous i); voir point 13 ci-dessus], en s'interrogeant sur la pertinence de cette circonstance aux fins de la solution de la première question. Le doute est permis à cet égard compte tenu de la teneur de l'article 21 de la directive, aux termes duquel: «L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la présente directive» (c'est nous qui soulignons; voir points 4 et 5 ci-dessus). La Commission a d'ailleurs relevé à juste titre que l'un des principes fondamentaux de la réglementation pharmaceutique communautaire, à laquelle la notion de licence obligatoire est tout à fait étrangère, veut que le demandeur reste totalement maître de ses décisions au cours de l'ensemble de la procédure de délivrance d'une AMM. L'intéressé a donc toute latitude de décider si et à quel moment il engage une procédure de demande d'autorisation, de retirer la demande déjà présentée avant que celle-ci n'ait fait l'objet d'une décision définitive et de demander ou non le renouvellement d'une AMM venant à échéance (voir article 10 de la directive). Nous ne voyons donc pas comment on pourrait prétendre que le titulaire n'aurait pas la faculté de renoncer à une AMM encore en cours de validité, c'est-à-dire à une mesure qui lui est favorable et qui a été prise principalement dans son intérêt. Nous estimons par conséquent que la règle fixée par l'article 21 doit être interprétée en ce sens qu'elle vise les seuls cas d'un véritable retrait, ordonné par l'autorité nationale compétente contre la volonté du titulaire.

21 Cela étant dit, l'interprétation que la High Court vous a demandée aux fins de la solution du litige principal concerne essentiellement le point de savoir si, dans des circonstances telles que celles de l'espèce, l'absence de différences substantielles sur le plan de l'efficacité thérapeutique entre l'ancienne et la nouvelle version du médicament suffit à libérer les importateurs parallèles de l'obligation de fournir à l'autorité nationale compétente tous les renseignements prescrits par l'article 4 de la directive en vue du contrôle de l'efficacité et de l'innocuité du produit en question, bien qu'il n'existe dans l'État membre d'importation aucune AMM «mère» valable pour l'ancienne version. Les autorités britanniques estiment que cette question appelle une réponse affirmative et cela - ainsi qu'elles l'ont précisé lors de l'audience - indépendamment du fait que l'ancien Zimovane a été précédemment couvert par une AMM originaire britannique, qui a désormais cessé de produire ses effets. Ce qui compte, selon ces autorités, c'est uniquement le fait que les données, documents et détails fournis par RPR conformément à la directive à l'occasion de la procédure de délivrance de l'AMM pour le nouveau Zimovane ne diffèrent pas de ceux concernant l'ancienne version que l'on souhaite importer par la voie parallèle (30). Du reste, en vertu du point 4, sous d), du MAL 2 (PI), il est suffisant que le produit faisant l'objet d'une importation parallèle ne présente pas de différences ayant une incidence sur l'effet thérapeutique par rapport à un produit couvert par une AMM originaire pour le Royaume-Uni (voir note 17 ci-dessus). Le Royaume-Uni fait valoir que la position que nous venons de décrire est conforme au critère permettant de qualifier les différentes variantes d'un produit comme étant des médicaments différents aux fins de l'autorisation de commercialisation, tel que la Cour l'a défini pour la première fois dans l'affaire De Peijper (voir ci-dessus, note 12 et la partie correspondante du texte) puis repris au point 22 de son arrêt Smith & Nephew et Primecrown. De l'avis du Royaume-Uni, en outre, le triple critère établi par la Cour dans l'arrêt Smith & Nephew et Primecrown devrait être interprété en ce sens qu'il met l'accent sur l'ingrédient actif de la spécialité pharmaceutique. Par contre, si le critère en question devait être appliqué selon son acception littérale, tout changement mineur dans la formule d'un médicament, bien qu'il soit sans incidence sur les effets thérapeutiques de ce médicament, pourrait légitimement aboutir à l'interruption des importations parallèles de la précédente version du produit en question. De plus, selon les autorités britanniques, dans l'arrêt Smith & Nephew et Primecrown, la Cour n'a pas voulu définir un critère d'application universelle dans tous les cas d'importation parallèle, mais s'est bornée à appliquer aux faits de l'espèce les principes élaborés dans l'arrêt De Peijper. Par conséquent, le critère en cause ne serait applicable que lorsqu'un médicament importé par la voie parallèle et celui bénéficiant d'une AMM dans l'État membre d'importation ne sont pas fabriqués par des sociétés appartenant au même groupe.

22 Il s'agit d'objections assez sérieuses et consistantes. Elles ont le mérite de souligner la différence fondamentale existant entre une situation «de type De Peijper» (médicament homonyme produit par un seul groupe de sociétés dans plusieurs États membres, avec des variantes nationales contenant des excipients différents) et une situation «de type Smith & Nephew» (médicament homonyme produit dans plusieurs États membres, sous licence d'un même producteur, par des fabricants indépendants l'un de l'autre, avec des variantes nationales contenant des excipients différents) ainsi que les effets qui s'y rattachent sur le plan juridique. Dans le premier cas, on peut raisonnablement se demander - ainsi que l'a fait à l'époque l'avocat général M. Mayras - «quel peut être l'intérêt d'un fabricant de produits pharmaceutiques à différencier un médicament destiné à être commercialisé sous le même nom dans différents pays et qui devrait, du strict point de vue de la rationalisation de la fabrication et de son coût, être composé, préparé et contrôlé d'une manière identique. Assurément, certaines différenciations peuvent être imposées par des réglementations nationales particulières en matière de santé publique. Mais, même en faisant la part de ces réglementations, la question reste souvent sans réponse, à moins de penser qu'il s'agit de différenciations introduites pour des raisons purement commerciales en vue de fractionner le marché et de s'assurer une rente de situation». Nous considérons que dans l'affaire De Peijper l'avocat général M. Mayras a suggéré à la Cour, pour les raisons susmentionnées, d'adopter une règle de présomption selon laquelle d'éventuelles différences de formule entre les produits en question, n'ayant objectivement aucune incidence thérapeutique, ne s'expliquent que par l'intention du fabricant de cloisonner le marché (31). Ainsi que la Cour l'a ensuite affirmé, on ne saurait de ce fait attacher de l'importance à de telles différences afin de déterminer si la variante que l'on entend importer par la voie parallèle a été déjà mise sur le marché ou non dans l'État membre d'importation. Tout en précisant que la solution consistant à faire prévaloir les exigences de la libre circulation des marchandises sur les impératifs de la santé publique est loin d'être exempte de risques, l'avocat général M. Mayras a estimé que cette solution représente dans une situation telle que celle en cause dans l'affaire De Peijper - étant donné la forte tentation pour les fabricants d'utiliser les différences de la législation pour réaliser des profits importants et cloisonner les marchés - «un risque mineur» (32). Cette solution repose, évidemment, sur le raisonnement - qui nous paraît refléter l'état de la pensée technique et scientifique de l'époque - selon lequel la seule identité d'effet thérapeutique entre deux spécialités pharmaceutiques implique, en tant que telle, leur identité également aux fins du contrôle de la sécurité de l'utilisateur.

23 Par l'arrêt Smith & Nephew et Primecrown, la Cour a cependant considéré, sauf erreur de notre part, comme tout à fait légitime que les différents licenciés nationaux, non liés par l'appartenance au même groupe de sociétés, puissent décider de fabriquer les spécialités pharmaceutiques sous licence selon des spécifications différentes, notamment en ce qui concerne les excipients utilisés, sans que cette circonstance soit imputable, ne serait-ce qu'à titre de présomption, à une volonté concertée de cloisonner les différents marchés nationaux. Nous rappelons que S & N avait été contrainte d'effectuer des études cliniques supplémentaires et de modifier la formule (plus précisément les excipients utilisés) du Ditropan fabriqué au Royaume-Uni par rapport à celui produit aux États-Unis par la société concédante Marion Merrell Dow (et en Belgique par l'une de ses filiales), étant donné la nécessité de démontrer l'absence de caractère potentiellement cancérogène du produit (33).

24 D'autre part, l'arrêt Smith & Nephew et Primecrown a admis, au moins implicitement, que, si les différences de formule entre les différentes variantes d'un produit ne se traduisent pas par des effets différents sur le plan de leur incidence thérapeutique respective, lesdites différences figurent néanmoins parmi les éléments dont l'autorité compétente (soumise au contrôle du juge national) doit tenir compte, lors du contrôle de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité des variantes en question, pour leur qualification en tant que médicaments similaires ou différents en vue de l'AMM (34). Ainsi que l'ont fait valoir les demanderesses au principal, la République française et la Commission, le principe selon lequel l'autorité compétente est tenue de prendre en compte non seulement l'efficacité thérapeutique respective, mais également la composition respective en principes actifs et en excipients des différentes versions d'une même spécialité pharmaceutique se déduit de nombreuses dispositions réglementaires. Nous avons déjà indiqué que les autorités compétentes nationales sont tenues d'instruire les demandes d'autorisation conformément aux protocoles décrits dans l'annexe précitée de la directive 75/318 (voir ci-dessus, note 6 et la partie correspondante du texte). En vertu de ces protocoles, la composition qualitative de tous les composants du médicament - que le demandeur d'une AMM doit fournir conformément à l'article 4, deuxième alinéa, point 3, de la directive - consiste dans la désignation, ou la description, non seulement des principes actifs et des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés au malade, mais également des constituants de l'excipient, quelle qu'en soit la nature et quelle qu'en soit la quantité mise en oeuvre (y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût et aromatisants). Les constituants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament font partie - toujours dans le cadre de la composition qualitative et quantitative - également du résumé des caractéristiques du produit, qui doit être fourni par le demandeur d'une AMM (voir article 4, deuxième alinéa, point 9, de la directive) (35). L'intéressé doit en outre expliquer la fonction des excipients dans le produit fini et justifier cette fonction par des données scientifiques relatives au développement galénique. De plus, dans le cadre de la description du mode de préparation - jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 4, deuxième alinéa, point 4, de la directive -, la formule réelle de fabrication doit comporter l'indication quantitative de toutes les substances utilisées, y compris les excipients (les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative «dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite»). L'identification et le dosage des constituants de l'excipient relèvent, quant à eux, des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini, que le demandeur est tenu de fournir en vertu de l'article 4, deuxième alinéa, point 7, de la directive (36).

La partie introductive de ladite annexe de la directive 75/318 prévoit, d'autre part, que, lorsqu'ils préparent le dossier, les demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Commission dans son guide sur la réglementation des médicaments dans l'Union européenne. Or, il ressort tant des observations de la Commission que de la dernière édition du guide susmentionné (37) que des modifications apportées à la formule d'un médicament en ce qui concerne les excipients peuvent avoir une incidence sur la durée de conservation et la biodisponibilité du produit (38); en outre, les excipients peuvent soulever des problèmes de sécurité, de sorte que, même en cas de bioéquivalence établie entre deux médicaments, ces produits ne peuvent pas être considérés nécessairement comme équivalents sur le plan de l'effet thérapeutique (voir ci-dessus note 38 et la partie correspondante du texte). Dans le récent arrêt Generics (UK) e.a., la Cour, se fondant sur les principes auxquels nous nous référons, a reconnu que l'un des cas dans lesquels un produit générique - même s'il satisfait aux critères de l'identité de la composition qualitative et quantitative en principes actifs, de l'identité de la forme pharmaceutique et de la bioéquivalence - ne saurait être considéré comme étant «essentiellement similaire» à une spécialité pharmaceutique originale, aux fins de l'admission du second demandeur d'une AMM au bénéfice de la procédure abrégée instituée à l'article 4, point 8, deuxième alinéa, sous a), iii), de la directive, est précisément celui dans lequel les connaissances scientifiques indiquent que le produit en question présente, en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité, des différences significatives par rapport à la spécialité originale, liées aux excipients qu'il contient (39).

25 Nous nous demandons, à ce stade, quelles considérations s'opposent éventuellement à ce que l'on applique en l'espèce la jurisprudence Smith & Nephew et Primecrown, qui, ainsi que nous venons de le dire (voir point 24), a le mérite de refléter les résultats obtenus à la suite de l'évolution technique et scientifique la plus récente. La juridiction de renvoi a indiqué dans sa première question [au point iv)] que les titulaires des AMM et les fabricants de l'ancien et du nouveau Zimovane sont des sociétés appartenant au même groupe d'entreprises. Il convient donc d'appliquer au cas d'espèce la règle de présomption énoncée dans l'arrêt De Peijper (voir point 22 ci-dessus). Nous estimons cependant que cette règle appelle une précision importante. Le Royaume-Uni propose de faire une application mécanique de cette règle. Plus précisément, il l'interprète comme une présomption absolue (juris et de jure) qui imposerait que l'on traite deux variantes d'un médicament ayant le même effet thérapeutique comme le même produit. Et cela en toute hypothèse, même en faisant abstraction de différences éventuelles dans les excipients utilisés, ou en tout cas dans la recette, et quelle que soit la raison de ces différences. Le raisonnement des autorités britanniques que nous venons de rappeler n'emporte pas notre conviction.

26 Ainsi que l'avocat général M. Mayras l'a fait observer dans ses conclusions sous l'arrêt De Peijper, il s'agit de trouver en la matière un équilibre délicat entre les exigences opposées de la libre circulation des marchandises et de la protection de la santé publique, entre l'objectif consistant à supprimer toutes mesures d'État qui réservent les importations d'une spécialité pharmaceutique aux opérateurs appartenant au canal de distribution officiel du titulaire de l'AMM et celui visant à assurer le contrôle strict de l'efficacité et de l'innocuité des produits disponibles sur le marché national, le cas échéant également grâce à la répétition des contrôles administratifs y afférents. La liberté des importations parallèles doit être correctement garantie - et conditionne l'applicabilité de la dérogation visée à l'article 36 du traité à la mesure restrictive consistant dans la nécessité d'une AMM pour l'importation de médicaments qui bénéficient déjà d'une AMM dans un autre État membre - lorsqu'il apparaît ou qu'il y a lieu de penser que le producteur des différentes variantes d'un médicament a l'intention de cloisonner le marché communautaire et, en particulier, d'isoler les marchés nationaux sur lesquels il parvient à pratiquer les prix les plus élevés. Cette liberté ne doit cependant pas être comprise comme un dogme. Par conséquent, selon nous, l'autorité nationale compétente sera tenue de traiter comme produits différents, aux fins de l'autorisation de mise sur le marché national, les variantes d'un médicament ayant une formule différente si le recours à cette politique de diversification par l'unique fabricant se révèle être fondé sur des raisons sérieuses et objectivement vérifiables tenant à la protection de la santé publique. On observera du reste, mutatis mutandis, que, également selon la jurisprudence Smith & Nephew et Primecrown, l'obligation incombant à l'autorité nationale compétente d'un État membre de faire bénéficier de l'AMM originaire délivrée dans cet État membre une variante d'un médicament i) importé par la voie parallèle d'un autre État membre dans lequel sa mise sur le marché est régulièrement autorisée et ii) identique à celle autorisée dans l'État membre d'importation, selon tous les trois critères établis par la Cour, disparaît lorsque des considérations tirées de la protection efficace de la vie et de la santé des personnes s'y opposent (40).

27 Nous concluons par conséquent que la présomption établie par votre arrêt De Peijper (différences de formule dépourvues d'incidence thérapeutique = niveau identique de qualité et de sécurité pour les utilisateurs des différentes variantes nationales = intention du fabricant de cloisonner le marché) doit être comprise comme une présomption simple (juris tantum), qui peut être renversée par la preuve contraire. Si, et uniquement dans ce cas, le producteur est en mesure d'établir, à la pleine satisfaction de l'autorité nationale compétente, que la différence de formule répond effectivement à des considérations sérieuses et objectives de santé publique, il y aura lieu de conclure que les différentes variantes de la spécialité en question constituent des produits différents et que, de ce fait, cette autorité ne dispose pas pour les deux des données pertinentes requises par la directive. Nous ajoutons qu'au nombre des éléments que l'autorité compétente (et le cas échéant le juge) de l'État membre d'importation est tenue de prendre en considération, lors de l'évaluation du sérieux et de la réalité des raisons de protection de la santé publique invoquées par le fabricant pour justifier la différence de formule des différentes variantes, figure la circonstance éventuelle que la version retirée du marché national en question continue néanmoins à être produite et commercialisée par ledit fabricant, ou par une société du même groupe, dans d'autres États membres. Une telle circonstance devra donc faire l'objet d'une motivation convaincante, expliquant pourquoi lesdites considérations de santé publique ne jouent pas en ce qui concerne les pays en question, ou se fondant sur des facteurs supplémentaires, tels que les caractéristiques du marché de la spécialité pharmaceutique en question ou l'existence de relations contractuelles particulières dans les États membres concernés, sous peine de faire «pencher la balance» en faveur de la conclusion que les différentes variantes sont en substance identiques. En ce qui concerne le cas d'espèce, nous observons qu'il n'est pas possible de déduire du dossier de l'affaire les raisons pour lesquelles une AMM du nouveau Zimovane n'a pas été sollicitée en France, en Grèce, en Italie, et en Espagne (voir ci-dessus, point 11 et note 24). Toutefois, ainsi que la juridiction de renvoi l'a indiqué, en l'occurrence ce sont les autorités britanniques elles-mêmes qui excluent que le développement et l'introduction de la formule du nouveau Zimovane aient eu pour objet d'isoler le marché du Royaume-Uni du reste du marché communautaire (voir point 16 ci-dessus).

28 S'il est établi que les différences de formule des différentes variantes visent à protéger la santé publique, il y aura lieu de considérer comme fondé en vertu des dispositions de l'article 36 du traité le refus éventuel de la part de l'autorité compétente nationale d'autoriser suivant la procédure simplifiée ad hoc l'importation parallèle d'une spécialité portant la même dénomination que celle pour laquelle il existe une AMM valable dans l'État membre d'importation, même si la première a le même effet thérapeutique et contient le même principe actif que la seconde. En effet, en pareil cas, il conviendra de considérer, d'une part, que l'exigence primordiale de protection de la santé et de la vie des personnes ne peut pas être satisfaite, de manière tout aussi efficace, par des mesures moins restrictives des échanges intracommunautaires que l'obligation faite à l'importateur parallèle de présenter une demande d'AMM conforme aux prescriptions de la directive. D'autre part, dans les circonstances qui viennent d'être indiquées, rien ne permet d'affirmer que l'exigence de l'AMM pour les produits importés d'autres États membres, dans lesquels la mise sur le marché de ces produits est autorisée, s'écarte de son objet parce qu'elle a été utilisée de manière à opérer une discrimination arbitraire à l'encontre des médicaments originaires d'autres États membres ou à protéger indirectement la production nationale. La solution que nous venons de suggérer permet, d'ailleurs, d'éviter que, moyennant l'introduction d'une quelconque modification marginale dans la formule du produit, les fabricants d'une spécialité pharmaceutique donnée puissent aisément parvenir, ainsi que le redoutent les autorités britanniques, à faire échec aux importations parallèles d'une variante de ce produit dont la sécurité est établie.

29 Cela dit, nous rappelons que, eu égard à l'état actuel de l'harmonisation du droit communautaire dans la matière qui nous occupe, il appartient au Royaume-Uni, dans les limites imposées par le traité, de décider du niveau auquel il entend assurer la protection de la santé et de la vie des personnes sur son territoire (voir ci-dessus note 28 et la partie correspondante du texte). La MCA a jugé qu'il n'y avait aucun doute quant à l'innocuité du médicament en cause dans les conditions normales d'emploi et que les raisons exposées dans l'annexe confidentielle, qui en 1996 ont amené RPR à commercialiser la nouvelle version du Zimovane et à retirer en même temps du commerce la précédente version, ne sauraient relever de l'intérêt général à la protection de la santé des personnes, tel que celui-ci est conçu dans l'ordre juridique britannique. L'applicabilité de l'article 36 du traité au cas d'espèce est, d'ailleurs, exclue par la MCA sur la base de l'absence alléguée de preuves concrètes des faits qui seraient à l'origine des considérations de protection de la santé publique invoquées par RPR, plutôt que sur une analyse de l'inadéquation, d'un point de vue théorique, des raisons avancées par les demanderesses au principal. Étant entendu qu'il appartient au juge national d'avoir le dernier mot en ce qui concerne le contrôle de l'évaluation faite par l'administration défenderesse, nous observons à titre incident que ladite administration ne semble pas contester en principe que le contrôle sur la sécurité des spécialités pharmaceutiques mises sur le marché doit comprendre également les effets indésirables dans les conditions réelles d'emploi. Ce n'est pas par hasard qu'il s'agit d'un principe fondamental du droit communautaire en la matière. Nous pensons aux obligations qui découlent, ainsi que la République française et la Commission l'ont évoqué dans leurs observations, de la réglementation concernant l'échange d'informations et la coopération entre autorités nationales dans le domaine de la pharmacovigilance (41). En particulier, l'article 29 bis de la directive 75/319, en vertu duquel les États membres doivent établir des systèmes nationaux chargés de recueillir et d'évaluer scientifiquement les informations utiles pour la surveillance des effets indésirables des médicaments, prévoit que lesdits systèmes doivent «[recueillir] également des informations sur les cas fréquemment observés de mésusage et d'abus grave de médicaments». Nous partageons enfin le point de vue du gouvernement français selon lequel l'autorité compétente ou la juridiction nationale de l'État membre d'importation, lorsqu'elle analyse à quel niveau la protection de la santé et de la vie des personnes est assurée par l'ordre juridique national, est tenue de vérifier l'existence de principes de précaution et d'action préventive, analogues à ceux qui, en vertu du traité, s'appliquent à l'action des autorités communautaires (42).

IV - Conclusions

30 Eu égard aux considérations qui précèdent, nous proposons à la Cour de répondre comme suit aux questions préjudicielles posées par la High Court of Justice:

«Les articles 30 et 36 du traité CE (devenus, après modification, respectivement articles 28 CE et 30 CE) doivent être interprétés en ce sens que toute personne ayant l'intention d'importer de l'État membre A dans un État membre B un médicament X, qui utilise le même ingrédient actif et a les mêmes effets thérapeutiques, mais est fabriqué selon une formule différente de celle d'un médicament Y, lequel bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché dans l'État membre B, est tenue de demander et d'obtenir une autorisation de mise sur le marché de la part de l'autorité compétente de l'État membre B, en vertu de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques, telle que modifiée, lorsque:

i) le médicament X fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché délivrée dans l'État membre A, mais non d'une autorisation correspondante dans l'État membre B;

ii) le médicament Y fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché délivrée dans l'État membre B, mais non d'une autorisation correspondante dans l'État membre A;

iii) les autorisations de mise sur le marché visées aux points i) et ii) ci-dessus ont été délivrées à différentes sociétés du même groupe, auquel appartiennent également les fabricants des médicaments X et Y;

iv) la formule du médicament Y a été développée et lancée afin de faire bénéficier la santé des personnes d'un avantage que le médicament X (fabriqué selon une formule différente) ne fournit pas;

v) cet avantage pour la santé publique ne peut pas être atteint si les produits X et Y sont simultanément présents sur le marché de l'État membre B, et

vi) les sociétés appartenant au même groupe que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour le produit X continuent à fabriquer et à commercialiser ce produit dans d'autres États membres que l'État membre B, à condition que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soit en mesure d'établir sur la base de justifications objectives que la commercialisation du médicament X dans ces États membres ne présente pas de risques pour la santé des personnes analogues à ceux qu'elle engendrerait dans l'État membre B.

En l'absence d'une harmonisation communautaire des dispositions nationales auxquelles est soumise la mise sur le marché de médicaments importés par la voie parallèle, il appartient à l'autorité compétente pour la délivrance des autorisations de mise sur le marché et, le cas échéant, au juge national d'établir si les raisons pour lesquelles la formule du médicament Y a été développée et lancée peuvent relever de l'intérêt général à la protection de la santé et de la vie des personnes, tel que défini dans l'ordre juridique national.»

(1) - JO 1965, 22, p. 369. Les modifications de la directive qui revêtent de l'importance aux fins des présentes conclusions sont celles apportées: par la deuxième directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 13; voir articles 35 et 36); par la directive 83/570/CEE du Conseil, du 26 octobre 1983, modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (JO L 332, p. 1; voir article 1er, points 1 à 6); par la directive 87/21/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986 (JO 1987, L 15, p. 36; voir article 1er, point 1); par la directive 89/341/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE (JO L 142, p. 11; voir article 1er, points 1 à 4), et par la directive 93/39/CEE du Conseil, du 14 juin 1993, modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE concernant les médicaments (JO L 214, p. 22; voir article 1er). La directive 93/39 a instauré, à compter du 1er janvier 1995, une procédure décentralisée de reconnaissance mutuelle des autorisations de mise sur le marché nationales, assortie d'un arbitrage contraignant de la Communauté en cas de désaccord entre les États membres (voir articles 4, deuxième alinéa, point 11, 7, paragraphe 2, et 7 bis de la directive 65/65 et articles 8 à 15 quater de la directive 75/319). Les procédures nationales indépendantes subsistent, mais depuis le 1er janvier 1998 (fin de la période transitoire pour la nouvelle procédure) elles sont strictement limitées à la phase initiale de celle-ci (délivrance de l'autorisation de mise sur le marché par l'«État membre de référence») et aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un État membre.

(2) - Lesdites directives 89/341 et 93/39 (voir note 1 ci-dessus) ont cependant été arrêtées sur la base de l'article 100 A du traité CE (devenu, après modification, article 95 CE).

(3) - Voir le préambule de la directive 65/65 (voir note 1 ci-dessus et la partie correspondante du texte) et plus spécialement le premier considérant.

(4) - Ou une AMM communautaire délivrée conformément au règlement (CEE) n_ 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments (JO L 214, p. 1).

(5) - Ainsi que la Cour a eu l'occasion de le souligner (voir arrêt du 5 octobre 1995, Scotia Pharmaceuticals, C-440/93, Rec. p. I-2851, points 24 et 25), le pouvoir d'appréciation dont jouit l'autorité compétente pour délivrer les autorisations d'un État membre est, dans le cadre de la directive, très limité. La possibilité de délivrer une AMM doit, par conséquent, être exclue lorsque tous les renseignements visés à l'article 4 n'ont pas été fournis ou que les essais prescrits (essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques, essais pharmacologiques et toxicologiques, et essais cliniques) n'ont pas été effectués.

(6) - Directive du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 1). Afin de faciliter la délivrance d'AMM dans plusieurs États membres pour une même spécialité pharmaceutique, les directives 75/318 et 75/319 (précitées, note 1) ont harmonisé les méthodes de contrôle des médicaments commercialisés, en particulier en imposant aux autorités nationales compétentes l'obligation d'instruire les demandes d'autorisation conformément aux protocoles décrits dans l'annexe mentionnée dans le texte. Cette annexe a été remplacée par la directive 91/507/CEE de la Commission, du 19 juillet 1991 (JO L 270, p. 32), afin de l'adapter au progrès technique.

(7) - Voir l'arrêt du 20 mai 1976, De Peijper (104/75, Rec. p. 613, point 25).

(8) - Aux termes de l'article 36 CE: «Les dispositions des articles 28 et 29 ne font pas obstacle aux interdictions ou restrictions d'importation ... justifiées par des raisons ... de protection de la santé et de la vie des personnes ... Toutefois, ces interdictions ou restrictions ne doivent constituer ni un moyen de discrimination arbitraire ni une restriction déguisée dans le commerce entre les États membres». Selon la jurisprudence constante de la Cour, «l'article 36 demeure applicable dès lors que l'harmonisation des réglementations nationales dans le domaine de la production et de la commercialisation des spécialités pharmaceutiques n'est pas encore complètement réalisée» (voir, entre autres, arrêts du 7 mars 1989, Schumacher, 215/87, Rec. p. 617, point 15; du 21 mars 1991, Delattre, C-369/88, Rec. p. I-1487, point 48; du 16 avril 1991, Eurim-Pharm, C-347/89, Rec. p. I-1747, point 26; du 8 avril 1992, Commission/Allemagne, C-62/90, Rec. p. I-2575, point 10; du 1er juin 1994, Commission/Allemagne, C-317/92, Rec. p. I-2039, point 14, et du 10 novembre 1994, Ortscheit, C-320/93, Rec. p. I-5243, point 14).

(9) - On observera que le médicament importé par le distributeur officiel agréé aux Pays-Bas et celui commercialisé dans cet État par l'importateur parallèle avaient une origine commune, puisqu'ils étaient fabriqués - respectivement en Suisse et au Royaume-Uni - par des fabricants appartenant au même groupe de sociétés.

(10) - Dans l'affaire De Peijper, le juge néerlandais a demandé à la Cour: 1) si l'article 30 du traité doit être interprété en ce sens qu'est compatible avec cette disposition une mesure nationale qui subordonne la délivrance de l'AMM d'un médicament à la condition que l'importateur parallèle fournisse à l'autorité compétente des documents identiques à ceux qui ont été déjà remis par le fabricant ou son importateur agréé, lorsque: i) le médicament en question, préparé selon un procédé uniforme et ayant une composition qualitative et quantitative bien définie, est commercialisé dans un ou plusieurs États membres sur la base d'un nombre correspondant d'autorisations régulières, ii) dans chacun desdits États membres l'autorité compétente a rendu la délivrance de l'AMM de notoriété publique par les moyens de publicité appropriés, iii) un opérateur établi dans l'un de ces États membres qui entend importer parallèlement le médicament en question ne peut obtenir les données concernant la préparation et la composition qualitative et quantitative de celui-ci que si le producteur ou les représentants agréés dans l'État d'importation sont disposés à les lui fournir, et iv) les autorités sanitaires de cet État disposent déjà des documents y afférents, qui ont été auparavant remis à l'appui de la demande d'AMM, et 2) si la solution apportée à la première question reste valable même lorsqu'il existe entre le produit autorisé dans l'État membre d'importation et le produit homonyme faisant l'objet d'une importation parallèle d'un autre État membre des différences (quant au procédé de fabrication ou à la composition qualitative et quantitative), qui sont cependant d'une importance tellement secondaire «que l'on peut supposer que le fabricant arrange ou applique ... ces différences dans le but évident et exclusif de les utiliser ... pour empêcher ou entraver la possibilité d'une importation parallèle de la spécialité pharmaceutique» (voir arrêt De Peijper, précité, note 7, points 10, 11 et 33).

(11) - Ibidem, point 18.

(12) - Ibidem, points 20 à 32. La Cour a avant tout exclu que la dérogation de l'article 36 du traité puisse être invoquée en ce qui concerne l'obligation, faite à l'importateur parallèle, de produire un document tel que le dossier prévu et régi par la législation néerlandaise: «si les autorités sanitaires de l'État membre d'importation disposent déjà, à la suite d'une importation antérieure, de toutes les indications pharmaceutiques relatives au médicament en question et jugées indispensables aux fins du contrôle de l'efficacité et de l'innocuité du médicament, il n'est manifestement pas nécessaire [ - avez-vous affirmé - ], pour protéger la santé et la vie des personnes, que lesdites autorités exigent d'un second opérateur, ayant importé un médicament en tous points identique, de leur soumettre à nouveau les indications susvisées» (ibidem, point 21; c'est nous qui soulignons). En ce qui concerne, au contraire, l'obligation de produire des pièces telles que les protocoles relatifs à chaque lot de médicament importé par la voie parallèle, la Cour a observé que les autorités nationales compétentes ont un intérêt légitime à être en mesure de vérifier à tout moment et de manière sûre si un lot concret est conforme aux indications figurant dans le dossier. Toutefois, selon la Cour, quand bien même le régime administratif en vigueur dans l'État membre d'importation suivrait la règle selon laquelle il incombe à l'importateur parallèle de prouver la conformité d'un lot importé avec la description du médicament, «il ne serait en tout cas pas justifié, en vertu de l'article 36 du traité, d'obliger [l'importateur en question à prouver cette conformité] à l'aide de documents qui lui sont inaccessibles, lorsque l'administration ou, le cas échéant, le juge constate que la preuve peut être apportée par d'autres moyens», tels que l'échange entre administrations nationales des documents relatifs à certains produits plus ou moins standardisés d'une grande diffusion (ibidem, points 29 et 27).

(13) - Ibidem, point 36 des motifs et point 3 du dispositif.

(14) - Voir proposition de modification des directives 65/65 et 75/319, du 2 juin 1980 (JO C 143, p. 8).

(15) - Voir communication de la Commission sur les importations parallèles de spécialités pharmaceutiques dont la mise sur le marché a déjà été autorisée (JO 1982, C 115, p. 5).

(16) - Voir Notes on Application for Product Licenses (Parallel Importing) (Medicines for Human Use), tel que modifié [ci-après le «MAL 2 (PI)»].

(17) - En vertu du point 4 du MAL 2 (PI), le médicament que l'on souhaite importer par la voie parallèle doit remplir les conditions suivantes: a) être importé d'un État membre de la Communauté européenne; b) être unespécialité pharmaceutique (telle que définie à l'article 1er de la directive) destinée à l'usage humain; c) être couvert par une AMM en cours de validité et délivrée, conformément aux dispositions de l'article 3 de la directive, par l'autorité compétente d'un État membre de la Communauté; d) ne pas présenter de différences, quant à l'effet thérapeutique, avec un produit couvert au Royaume-Uni par une AMM; e) être fabriqué par, ou sous licence: i) le/du fabricant du produit couvert par l'AMM au Royaume-Uni, ou ii) [d']un membre du même groupe de sociétés. Si l'une quelconque de ces conditions n'est pas remplie, la demande de PL (PI) ne peut pas être accueillie et le demandeur est invité à présenter une demande d'AMM selon la procédure normale (MAL 2). Selon le point 12 du MAL 2 (PI), une PL (PI) ne reste en vigueur qu'aussi longtemps que l'AMM pour le Royaume-Uni (parfois désignée comme autorisation de référence ou «autorisation mère»), d'une part, et l'AMM communautaire correspondante, d'autre part, sont en vigueur. Si l'une d'elles, quelle qu'en soit la raison (par exemple, déchéance ou retrait), cesse de produire ses effets, l'autorisation PL (PI) perd également sa validité. Le point 21 du MAL 2 (PI) prévoit, enfin, que la procédure normale s'applique aux modifications d'autorisation PL (PI) demandées par leur titulaire. L'autorité compétente s'assure que les termes de l'autorisation restent conformes aux dispositions pertinentes de l'AMM concernée et informe le titulaire d'une PL (PI) des actions éventuellement nécessaires à la suite de modifications apportées à l'AMM de référence au Royaume-Uni. Le titulaire d'une PL (PI) doit notifier à l'autorité compétente toute modification de l'AMM communautaire dont il prend connaissance, et il doit demander et obtenir une modification de la PL (PI) pour que le produit modifié puisse être commercialisé au Royaume-Uni.

(18) - Voir arrêt du 12 novembre 1996, Smith & Nephew et Primecrown (C-201/94, Rec. p. I-5819).

(19) - Plus précisément, la société américaine Marion Merrell Dow avait octroyé sous forme de licence le droit de production et de commercialisation du médicament Ditropan, d'une part, à S & N pour le Royaume-Uni et, d'autre part, à la société Marion Merrell Dow Belgium pour la Belgique.

(20) - Voir arrêt Smith & Nephew et Primecrown, précité, note 18, points 19 à 21.

(21) - Ibidem, point 25.

(22) - Ibidem, point 1 du dispositif. «Serait donc contraire à la directive ... [- avez-vous en outre indiqué -] le fait pour une autorité compétente d'utiliser, dans le cadre d'une demande d'AMM entrant dans le champ d'application de cette directive, les informations fournies par une société indépendante, sans son accord, à l'appui d'une demande d'AMM concernant une autre spécialité pharmaceutique» (ibidem, point 31).

(23) - Il s'agit des autorisations nos 0012/0162 (Zimovane en comprimés de 7,5 mg), 0012/0163 (Zimovane en capsules de 3,75 mg), 0012/0164 (Zimovane en capsules de 7,5 mg), 0012/0259 (Zolerim en comprimés de 7,5 mg) et 0012/0260 (Zimovane en comprimés de 3,75 mg). Seule l'AMM n_ 0012/0162 a été effectivement utilisée.

(24) - Le conseil de RPR a déclaré lors de l'audience qu'une AMM du nouveau Zimovane a été déjà délivrée également en Suisse où l'ancienne version ne serait plus distribuée. Une AMM du nouveau Zimovane a été également sollicitée dans huit autres États membres (Irlande, Danemark, France, Allemagne, Belgique, Luxembourg, Finlande et Pays-Bas) ainsi qu'en Norvège.

(25) - En vertu de l'article 29 quinquies de la directive 75/319, la personne responsable de la mise sur le marché est tenue: i) de notifier sans délai à l'autorité compétente tous les effets indésirables graves ayant été portés à son attention par un professionnel de santé et ii) de conserver des rapports détaillés de tous les autres effets indésirables, ces rapports étant soumis, accompagnés d'une évaluation scientifique, à l'autorité compétente immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant l'autorisation, et annuellement pendant les trois années suivantes. En outre, avant de prendre une décision sur une demande de renouvellement d'une AMM, l'autorité compétente examine un dossier reprenant l'état des données de la pharmacovigilance (y compris lesdits rapports sur les effets indésirables non graves) et les autres informations pertinentes pour la surveillance du médicament en question (voir article 10, paragraphe 1, de la directive 65/65). Il nous semble utile de mentionner également les dispositions de l'article 4 ter, deuxième alinéa, et de l'article 7, paragraphe 2, de la directive 65/65, qui, dans le double but de mieux protéger la santé des personnes et d'éviter la répétition inutile des efforts durant l'examen des demandes d'AMM, imposent aux États membres de préparer systématiquement des rapports d'évaluation sur chaque médicament qu'ils ont autorisé, d'échanger ces rapports sur demande lorsque pour un médicament déjà autorisé dans un autre État membre une demande d'AMM est pendante dans un autre État membre et de les mettre à jour dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament deviennent disponibles.

(26) - Ainsi qu'il a été relevé à juste titre, le médicament constitue un produit paradoxal en ce sens que, si sa fonction essentielle est bien évidemment la guérison, il peut aussi engendrer la maladie lorsqu'il est défectueux ou dispensé à mauvais escient (voir Cadeau, E., et Richeux, J.-Y., «Le juge communautaire et le médicament. Libre circulation des marchandises et protection de la santé publique», dans Les Petites Affiches, n_ 7/1996, p. 4).

(27) - Voir cependant notes 1 et 5 ci-dessus.

(28) - Voir arrêt Ortscheit, précité, note 8, point 18.

(29) - Ibidem point 16, et arrêt De Peijper, précité, note 7, point 15.

(30) - Les autorités britanniques semblent donc implicitement admettre en principe qu'en cas de retrait (ou non-renouvellement) d'une AMM originaire, ou d'un abandon volontaire non suivi d'une demande d'AMM d'une autre variante du médicament en question, il n'est pas du tout possible d'autoriser sur la base du MAL 2 (PI) les importations parallèles du produit à partir d'autres États membres dans lesquels celui-ci est couvert par des autorisations valables, le recours par la MCA à la procédure d'évaluation complète instituée par la directive devenant au contraire nécessaire.

(31) - Voir les conclusions de l'avocat général M. Mayras présentées le 17 mars 1976, sous l'arrêt De Peijper, précité (Rec. 1976, p. 640, et plus spécialement p. 650 et 651).

(32) - Ibidem.

(33) - Voir arrêt Smith & Nephew et Primecrown, précité, note 18, point 9.

(34) - Nous rappelons que «les critères de qualité, de sécurité et d'efficacité» sont ceux sur lesquels doit être exclusivement fondée, dans l'intérêt de la santé publique et du consommateur des médicaments, la décision de l'autorité nationale compétente sur une demande d'AMM (voir troisième considérant de la directive 93/39, précitée, note 1).

(35) - Le résumé des caractéristiques du produit doit comporter les renseignements énumérés à l'article 4 bis de la directive. En vertu de l'article 4 ter, à la suite de l'octroi d'une AMM, l'autorité nationale compétente communique au responsable de la mise sur le marché le résumé qu'elle a approuvé; elle prend ensuite toutes dispositions utiles pour assurer que les renseignements figurant dans le résumé soient conformes à ceux retenus lors de la délivrance de l'AMM ou ultérieurement.

(36) - Voir annexe de la directive 75/318 (précitée, note 6), deuxième partie, point A.1.1, A.4.1, B.1 et E.1.3.

(37) - Voir Commission européenne, The rules governing medicinal products in the European Union (vol. 3 C), Guidelines on medicinal products for human use. Efficacy, Luxembourg, 1998, p. 233 à 235.

(38) - Par biodisponibilité on entend la rapidité et le degré de diffusion, dans le système circulatoire central du malade auquel le médicament est administré, d'un principe actif ou d'une fraction thérapeutique (par exemple, sels, esters) à partir d'une forme thérapeutique. Des différences dans les excipients et/ou dans le mode de production de deux médicaments peuvent entraîner des rapidités de dissolution ou d'absorption différentes. Deux médicaments, qui constituent des produits «équivalents» (c'est-à-dire contenant la même quantité du même principe actif pour les mêmes dosages) ou de «substitution» (c'est-à-dire contenant la même fraction thérapeutique, mais différents dans la forme chimique de celle-ci ou dans la forme ou le degré de dosage), sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités sont similaires à un point tel que leurs effets sont essentiellement les mêmes, tant en ce qui concerne l'efficacité que l'innocuité. En pratique, la preuve de la bioéquivalence entre produits pharmaceutiques équivalents ou de substitution constitue également la meilleure façon d'établir l'quivalence thérapeutique entre les médicaments en question, à condition que les produits en cause contiennent des excipients généralement reconnus comme sûrs et aient le même mode d'emploi (ibidem).

(39) - Voir arrêt du 3 décembre 1998, Generics (UK) e.a. (C-368/96, Rec. p. I-7967, points 32, 33 et 36). Ledit article 4, deuxième alinéa, point 8, sous a), prévoit trois autres cas dans lesquels le demandeur d'une AMM n'est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les résultats des essais cliniques. Du reste, la procédure abrégée mentionnée dans le texte «n'assouplit nullement les normes de sécurité et d'efficacité auxquels doivent satisfaire les spécialités pharmaceutiques» (voir arrêt Scotia Pharmaceuticals, précité, note 5, point 17). Un médicament générique est une copie d'un médicament innovant dont la formule peut être reproduite par d'autres fabricants, copie vendue sous la même dénomination à un prix généralement inférieur à celui du produit original.

(40) - Voir arrêt Smith & Nephew et Primecrown, précité, note 18, point 1, sous a), du dispositif.

(41) - Voir article 29 bis à 29 decies de la directive 75/319, introduit par l'article 3, point 3, de la directive 93/39 (précitée, note 1).

(42) - Il découle des principes mentionnés dans le texte que, lorsque des incertitudes subsistent quant à l'existence ou à la portée de risques pour la santé des personnes, les institutions peuvent prendre des mesures de protection sans avoir à attendre que la réalité et la gravité de ces riques soient pleinement démontrées (voir arrêts du 5 mai 1998, National Farmers' Union e.a., C-157/96, Rec. p. I-2211, point 63, et Royaume-Uni/Commission, C-180/96, Rec. p. I-2265, points 99 et 100).