COMMUNICATION DE LA COMMISSION AU CONSEIL ET AU PARLEMENT EUROPÉEN Disponibilité des médicaments vétérinaires

Introduction

La législation communautaire couvrant les médicaments vétérinaires vise à garantir un haut niveau de sécurité et d'efficacité du médicament chez l'animal traité et à protéger la santé du consommateur de denrées d'origine animale. Ceci a conduit à une harmonisation poussée des exigences, avec pour conséquence indirecte une réduction de l'arsenal thérapeutique disponible. Face aux coûts résultant des études scientifiques, y compris celles liées à la fixation, au niveau communautaire, de limites maximales de résidus (LMR) dans les denrées alimentaires d'origine animale, les firmes pharmaceutiques vétérinaires se désintéressent de certains créneaux de marché ne permettant plus un retour sur investissement suffisant. La perception de ce problème est devenue particulièrement aiguë à l'approche du 1er janvier 2000, date qui marquait l'obligation, pour les Etats membres, de retrait des autorisations de mise sur le marché de tous les anciens médicaments contenant des substances actives pour lesquelles aucune LMR n'avait été fixée à cette échéance. La Commission a été alertée à plusieurs reprises de cette situation, notamment lors des réunions du Conseil "Agriculture" de juin et décembre 1999 et par le biais de questions du Parlement européen [1]. Elle s'est engagée vis à vis de ces institutions afin d'essayer d'apporter des solutions adéquates à ce problème.

[1] Voir, entre autres, les questions orales du Parlement européen H-62/00 ou H-400/00.

1. Contexte: les exigences liées à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments vétérinaires

Afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un médicament, il doit être démontré, sur la base d'évaluations scientifiques, que celui-ci satisfait pleinement à trois critères: qualité, sécurité et efficacité.

Dans le cas particulier des médicaments vétérinaires destinés aux animaux producteurs de denrées alimentaires, l'évaluation de la sécurité doit prendre en compte un facteur supplémentaire lié à la persistance éventuelle de résidus de médicaments dans les denrées alimentaires et aux conséquences possibles chez le consommateur.

A ces fins, les autorités compétentes fixent, lorsque cela s'avère nécessaire dans le cadre du bon usage d'un médicament vétérinaire, un temps d'attente minimal que doit respecter le propriétaire de l'animal traité. Ce temps d'attente correspond à la durée pendant laquelle les denrées alimentaires produites par l'animal traité ne peuvent être commercialisées en vue de la consommation humaine. Le temps d'attente est déterminé en fonction notamment de la rapidité d'élimination des substances actives administrées, jusqu'à atteindre un niveau en deçà duquel les résidus présents dans les différentes denrées alimentaires produites par l'animal traité sont considérés comme ne présentant plus de risque pour le consommateur. Ces seuils sont définis comme les "Limites Maximales de Résidus" (LMR).

La fixation des LMR pour une substance active utilisée dans un médicament vétérinaire a fait l'objet d'une harmonisation communautaire, par le biais du règlement du Conseil n° 2377/90 [2].

[2] Règlement (CEE) n°2377/90 du Conseil du 26 juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fixation des limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale, JO L 224 du 18.8.1990 p.1, modifié en dernier lieu par le règlement de la Commission (CE) n°2338/2000 du 20 octobre 2000, JO L 269 du 21.10.2000, p. 21.

Le processus de fixation de LMR pour une substance active est déclenché à la demande d'un fabricant qui dépose un dossier à cet effet auprès de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, instituée par le règlement du Conseil n° 2309/93 [3]. L'Agence, par le biais de son comité des médicaments vétérinaires, formule un avis pour la Commission, en vue de l'inclusion possible de la substance dans l'une des annexes du règlement n° 2377/90 fixant les LMR communautaires [4].

[3] Règlement (CEE) n°2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, JO L 214 du 24.8.1993, p. 1, modifié par le Règlement (CE) n° 649/98 de la Commission du 23 mars 1998, JO L 88 du 24.3.1998 p. 7.

[4] Le règlement (CEE) n° 2377/90 compte 4 annexes. Suite à l'évaluation des substances pharmacologiquement actives utilisées dans les médicaments vétérinaires, l'annexe I vise celles pour lesquelles des LMR définitives ont été fixées. L'annexe III vise celles qui disposent de LMR "provisoires", sujettes donc à une réévaluation postérieure. L'annexe II identifie les substances pour lesquelles il n'apparaît pas nécessaire pour la protection de la santé publique de fixer une limite maximale de résidus. L'annexe IV vise les substances pour lesquelles une LMR ne peut être fixée parce que les résidus, quelle que soit leur limite, constituent un risque pour la santé du consommateur.

Pour les "vieux" médicaments vétérinaires, autorisés par les états membres avant 1992, le règlement n° 2377/90 prévoyait une période transitoire pour permettre aux firmes pharmaceutiques de soumettre des demandes d'établissement de LMR communautaires pour les "vielles" substances actives concernées. Depuis le 1er janvier 2000, en vertu de l'article 14 de la version actuelle de ce règlement, l'administration - à des animaux producteurs d'aliments - de "vieux" médicaments vétérinaires est interdite dans la Communauté sauf si les substances pharmacologiquement actives concernées ont été incluses dans les annexes I, II ou III dudit règlement.

La fixation de LMR est une condition préalable, mais non suffisante, en vue de l'obtention d'une AMM de tout médicament vétérinaire destiné aux animaux producteurs de denrées alimentaires. Le processus d'autorisation de mise sur le marché du médicament relève ultérieurement, soit des autorités compétentes nationales (reconnaissance mutuelle pour les états membres concernés), soit du niveau communautaire (procédure dite centralisée). Les dispositions qui régissent les modalités communautaires d'octroi des demandes d'AMM sont prévues par le règlement n° 2309/93 du Conseil. A ce stade cependant, la plupart des médicaments vétérinaires existants font l'objet d'autorisations de mise sur le marché nationales. Par ailleurs, seuls certaines catégories des nouveaux médicaments peuvent faire l'objet d'une procédure d'autorisation centralisée.

2. Le problème: la réduction des médicaments vétérinaires disponibles

2.1. L'origine et les formes du problème

Par comparaison à celui du médicament humain, le secteur du médicament vétérinaire se distingue, d'un point de vue économique, par plusieurs particularités. Les animaux qui doivent bénéficier d'un traitement, en particulier les animaux d'élevage, ont une valeur économique limitée, alors même que l'intégralité des coûts thérapeutiques sont à la charge du propriétaire. Par ailleurs, les marchés sont beaucoup plus faibles et fragmentés que dans le secteur de la santé humaine en raison du nombre des espèces animales concernées, de la faible taille de certaines populations, de la multiplicité des pathologies, de la diversité des situations régionales, mais encore du maintien du système d'autorisations nationales. Enfin, les produits alimentaires issus de ces animaux ne doivent pas présenter de risques pour le consommateur, ce qui entraîne des exigences spécifiques pour l'évaluation des risques liés aux résidus.

Dans un souci constant de sécurité et de qualité, les obligations réglementaires croissantes pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ont entraîné une augmentation considérable des coûts de recherche et développement de ces produits. Dans ces circonstances, l'industrie pharmaceutique vétérinaire ne trouve plus d'intérêt suffisant à investir pour des médicaments ciblant des espèces ou des indications thérapeutiques représentant des créneaux de marché restreints.

Dans ces secteurs, on observe donc une réduction progressive de l'arsenal thérapeutique autorisé. Non seulement les firmes pharmaceutiques ne développent pratiquement plus de nouveaux médicaments, mais encore, certains "vieux" médicaments sont régulièrement "abandonnés" par les firmes, en particulier lorsque les autorités compétentes demandent, dans le cadre du renouvellement quinquennal de l'AMM, des compléments d'études en lien avec les exigences les plus récentes de qualité, d'efficacité ou d'innocuité des produits.

Le problème a pris une dimension aiguë à l'échéance du 1er janvier 2000. La remise à niveau réglementaire et scientifique des dossiers des vieux médicaments vétérinaires, en l'occurrence pour l'établissement de LMR au niveau communautaire, n'étant pas nécessairement compensée par des perspectives de marché suffisantes, seules ont été "défendues" ces dernières années les substances qui présentaient un intérêt économique significatif pour les firmes. Aussi, plus l'échéance approchait, plus se profilait la perspective d'une interdiction soudaine de très nombreux médicaments utilisés jusqu'alors, faute de LMR communautaire.

Ainsi, l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments a identifié plus d'une centaine de substances pharmacologiquement actives utilisées en médecine vétérinaire depuis longtemps, mais qui n'ont pu faire l'objet de fixation de LMR communautaire au 1er janvier 2000, en raison le plus souvent d'information insuffisante présentée par les firmes et de leur absence d'intérêt à réaliser les études complémentaires nécessaires. Tous les médicaments qui contiennent l'une de ces substances sont donc désormais interdits pour toutes les espèces animales productrices de denrées alimentaires dans toute la Communauté.

2.2. Qui est confronté à ce problème -

* Les responsables de la santé et du bien-être des animaux (éleveurs et vétérinaires)

Ils sont les premiers concernés par l'absence de médicaments disponibles. Ils n'ont souvent, pour avoir accès à un traitement, d'autre alternative que d'utiliser des substances actives disponibles en dehors du cadre légal, sans indication approuvée quant aux modalités d'utilisation ni aucune indication quant à la nécessité de respecter un éventuel temps d'attente. Ces substances sont donc utilisées sans efficacité thérapeutique prouvée et sans évaluation de la sécurité pour le consommateur final des denrées alimentaires concernées.

La conduite de ces personnes est dictée notamment par deux refus, celui de la souffrance des animaux malades, et/ou celui des pertes économiques importantes potentiellement associées à ces maladies. La réduction soudaine de l'arsenal thérapeutique disponible a donc pour conséquence un risque significatif d'augmentation de l'utilisation illégale et "incontrôlée" de substances actives.

* Les consommateurs

Les denrées alimentaires ne doivent pas contenir des résidus médicamenteux susceptibles de présenter un risque pour le consommateur. Dans l'absolu, en l'absence de médicaments autorisés, il ne devrait pas non plus y avoir de résidus.

Néanmoins, la réalité des considérations précédentes (utilisation illégale) et les limites inhérentes à tout système de contrôle doivent être prises en considération lorsqu'il s'agit d'évaluer la stratégie de gestion des risques, pour le consommateur, liés à la persistance éventuelle de résidus de produits non autorisés.

* L'industrie du médicament vétérinaire

Compte tenu des délais de développement et des nécessités d'anticiper et de définir ses objectifs économiques à moyen et long terme, l'industrie du médicament vétérinaire ne se sent pas apte économiquement à défendre les "vieux produits" pour les espèces ou indications dont l'intérêt commercial est négligeable. Elle aurait certes un intérêt à poursuivre la commercialisation de tels médicaments disponibles depuis longtemps, mais les décisions d'investir des ressources supplémentaires pour prendre en compte les nouvelles exigences réglementaires, au premier chef celles de la fixation de LMR communautaires, ont porté en priorité ces dernières années sur les médicaments les plus "rentables".

De plus, l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché selon une procédure centralisée, procédure obligatoire pour tous les médicaments innovants en particulier, ne signifie pas pour autant que le médicament concerné sera disponible dans toute la Communauté. Seuls les marchés qui présentent un intérêt économique ou stratégique justifieront les coûts associés à la production et à la commercialisation effective du produit.

* Les autorités compétentes

Comme cela a été rappelé précédemment, le 1er janvier 2000 était une date butoir particulièrement importante, car elle marquait l'obligation, pour toutes les autorités nationales compétentes de retirer définitivement les AMM de tous les médicaments vétérinaires destinés aux animaux producteurs de denrées alimentaires et qui contenaient des substances n'ayant pas été incluses dans les annexes I, II ou III du règlement n° 2377/90.

Non seulement les médicaments étaient souvent sur le marché depuis de longues années (avant 1992), mais encore, pour certaines espèces, ils représentaient une partie importante de l'arsenal thérapeutique disponible.

La Commission est consciente dès lors de la nécessité de tenir compte de cette situation, sans préjudice de l'obligation de ne pas mettre en péril la santé publique.

Elle est consciente également de l'importance et de la nécessité des contrôles de résidus de substances non autorisés dans les denrées alimentaires. Cette responsabilité incombe aux Etats membres.

3. Les solutions envisageables

Face à cette situation, il s'agit donc de trouver des possibilités de répondre:

-aux besoins de santé et de bien-être des animaux producteurs de denrées alimentaires

-sur des bases qui garantissent un niveau élevé de protection des consommateurs

-dans un contexte qui présente un intérêt économique suffisant pour l'industrie du médicament vétérinaire.

L'acuité et la plus grande partie du problème résident dans l'absence de LMR communautaires pour bon nombre de "vielles" substances actives destinées à certaines espèces. Ceci implique de se préoccuper en premier lieu de ces questions.

Il faudra également envisager les mesures destinés à accroître de façon durable la mise à disposition des utilisateurs de nouveaux médicaments vétérinaires dans les secteurs dits "mineurs".

3.1. A court terme: adapter les exigences scientifiques pour la fixation des LMR

L'évaluation et la gestion des risques par le biais de la fixation de LMR en vue de la détermination d'un temps d'attente pour les médicaments vétérinaires procèdent depuis toujours d'une démarche de précaution. Cette démarche de précaution s'est développée en parallèle de l'accroissement des exigences scientifiques destinées à garantir la qualité et la sécurité des médicaments.

A l'origine, la détermination de LMR ne relevait pas d'une approche spécifique à chaque espèce animale concernée. Toutefois, la prise en compte des considérations de pharmacocinétique et de métabolisme comparés [5] conduit désormais à une évaluation des risques liés aux résidus de médicaments vétérinaires selon l'espèce animale cible.

[5] La pharmacocinétique relève de l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme (transformation) et de l'élimination d'une substance.

Aussi, pour de nombreuses substances actives, la détermination de LMR en vertu du Règlement n° 2377/90 n'a été faite que pour l'une ou l'autre espèce animale. Le nombre de LMR pour certaines espèces (abeilles, poissons, mais aussi chèvres, moutons, poules pondeuses, chevaux...) est de fait très limité.

Egalement conscient du problème de disponibilité des médicaments vétérinaires, le comité des médicaments vétérinaires, qui regroupe à ce jour les représentants scientifiques et les experts des plus compétents dans ce domaine, oeuvre à la possibilité de définir des LMR pour certaines espèces par extrapolation des LMR fixées pour d'autres espèces. La méthodologie développée par ce comité et son expérience dans l'évaluation des médicaments doivent lui permettre, sans mettre en cause un niveau élevé de protection des consommateurs, de réaliser une évaluation des risques dans ce cadre tout en ne requérant que les données supplémentaires strictement nécessaires (afin de ne pas obérer l'intérêt de l'industrie pharmaceutique à investir dans de telles études). Le comité des médicaments vétérinaires est en train de préparer des lignes directrices en ce sens.

La Commission accepte le principe, pour une substance active donnée, d'établir des LMR pour certaines espèces par extrapolation à partir des LMR fixées pour d'autres espèces, sur base exclusivement scientifique. Elle espère que les lignes directrices en ce sens pourront être finalisées sur une base consensuelle encore avant la fin de l'année 2000. La Commission espère aussi que de telles demandes de fixation de LMR seront alors introduites dès que possible par les organisations intéressées. De telles lignes directrices n'étant pas finalisées, il est toutefois difficile à ce stade d'évaluer la portée réelle du caractère incitatif de telles mesures. La rapidité d'introduction de demandes de LMR par extrapolation sera également directement dépendante des délais de réalisation des études nécessaires.

L'extrapolation des LMR est destinée à être appliquée le plus rapidement possible aux substances existantes dans le but d'accroître le nombre de celles bénéficiant de LMR pour les espèces de faible intérêt économique. Ce principe pourra cependant aussi être utilisé pour les nouvelles substances et représenter ainsi un facteur favorisant du développement de nouveaux médicaments pour ces espèces.

La fixation d'une LMR est une condition nécessaire, mais non suffisante, à l'autorisation de mise sur le marché de médicament. D'autres études représentent également un investissement important, en particulier celles destinées à démontrer l'efficacité chez les espèces concernées et dans les indications recherchées. Par conséquent, le développement par le comité des médicaments vétérinaires de lignes directrices adaptées aux espèces ou créneaux de marché restreints pour la démonstration de l'efficacité de médicaments pourra également contribuer à répondre au problème de disponibilité.

3.2. A moyen terme: réaliser des adaptations législatives

Il paraît nécessaire d'envisager de façon globale tous les aspects liés au problème de non-disponibilité et de proposer un ensemble cohérent de mesures destinées à accroître la disponibilité de certaines substances thérapeutiques pour les espèces ou indications qui représentent peu d'intérêt économique.

A ces fins, la Commission vise deux objectifs:

-Accroître l'intérêt des firmes pharmaceutiques pour certains marchés, en rendant les investissements de mise sur le marché nécessaires plus attractifs et en adaptant autant que possible le système d'autorisation de mise sur le marché aux particularités du secteur de la santé animale tout en maintenant le haut niveau de protection de la santé du consommateur. Le coût et les contraintes associés au développement d'un médicament vétérinaire ne doivent pas être un obstacle à l'innovation et à la mise à disposition des éleveurs et des professionnels des produits nécessaires aux soins de leurs animaux.

-Permettre, et si possible faciliter, l'utilisation par les vétérinaires de médicaments non disponibles dans l'état membre concerné, mais autorisé par ailleurs dans la Communauté.

En vertu du règlement (CEE) n° 2309/93, et notamment son article 71, la Commission établira un bilan du fonctionnement des procédures d'autorisation de mise sur le marché des médicaments. Cette évaluation, qui porte aussi sur la directive 81/851/CEE [6], devrait être disponible d'ici la fin de l'année 2000, dans la perspective d'une révision appropriée de la législation du médicament vétérinaire.

[6] Directive 81/851/CEE du Conseil du 28 septembre 1981 concernant le rapprochement des législations des Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires, JO L 317 du 6.11.1981, p.1, modifiée en dernier lieu par la directive 2000/37/CE de la Commission du 5 juin 2000, JO L 139 du 10.6.2000, p. 25.

La Commission envisage donc, dans le cadre de l'exercice général de proposition de révision de la législation sur le système d'autorisation de mise sur le marché des médicaments, de prendre en compte les spécificités du secteur vétérinaire et la question de la disponibilité des médicaments vétérinaires. La Commission envisage de finaliser ses propositions en ce sens en 2001. L'aboutissement de ce processus pourra cependant nécessiter plusieurs années.

La Commission espère que les perspectives ouvertes par des mesures à court terme (extrapolation des LMR) ou à moyen terme (révision des instruments juridiques existants) permettront de renverser la tendance et faciliter aussi le développement de façon durable de nouveaux médicaments pour les "espèces ou indications" délaissées à ce jour par l'industrie pharmaceutique vétérinaire.

La Commission poursuit néanmoins ses réflexions quant à l'éventualité de développer de façon complémentaire une politique similaire à l'approche "médicaments orphelins à usage humain" pour les médicaments vétérinaires, par le biais d'un instrument spécifique à cet effet. Les pistes explorées viseraient notamment à définir des incitations indirectes pour promouvoir le développement de nouveaux médicaments vétérinaires spécifiques à ses secteurs de marché "désertés" (réduction des droits d'enregistrement, assistance technique de la part de l'agence, augmentation de la durée de l'exclusivité sur le marché entre autres). Le recours à des incitations directes pourrait aussi être envisagé (contributions financières à la recherche et au développement, "remboursement" de certains investissements lors de l'octroi de l'AMM, cofinancement volontaire de la part des organisations d'éleveurs de l'espèce concernée,...). La Commission considère néanmoins que si une telle proposition devait prendre corps, son champ et ses modalités d'application devront être parfaitement identifiés.

Il est important de rappeler qu'une telle approche ne saurait toutefois obtenir d'effets concrets avant au moins une dizaine d'année. En effet, les firmes pharmaceutiques n'engageront le développement de nouvelles substances dans un tel contexte que si elles possèdent toutes les garanties nécessaires, à savoir une législation en place et l'assurance que le médicament répondra effectivement aux critères spécifiques d'éligibilité à de telles dispositions. Ce n'est qu'après qu'elles mettront en oeuvre les nombreuses et longues études nécessaires avant la soumission possible d'une demande d'AMM.

Afin de définir au mieux le champ des médicaments ou des substances actives qui pourraient bénéficier de telles conditions particulières, une vue exhaustive de la situation dans les Etats membres pourra être nécessaire. Les autorités compétentes des Etats membres devront apporter une contribution active pour permettre d'identifier au mieux les besoins en médicaments considérés comme réellement indispensables pour la santé et le bien-être des animaux, mais qui ne retiennent pas l'intérêt des firmes pharmaceutiques vétérinaires et qui ne sauraient être remplacés par d'autres médicaments vétérinaires disponibles. Par ailleurs, la portée d'une telle approche sera également conditionnée par les résultats effectifs des mesures qui pourront être prises à court ou à moyen terme.