Proposition de REGLEMENT DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





EXPOSÉ DES MOTIFS 1. CONTEXTE DE LA PROPOSITION Au sens de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain[1], on entend par «essai clinique» toute investigation menée chez l’homme sur les effets d’un médicament, réalisée en administrant ce médicament en dehors de la pratique clinique courante et en vertu d’un protocole de recherche. Les essais cliniques sont menés dans de nombreux contextes différents. Les demandes d’autorisation de mise sur le marché et les articles publiés dans les revues médicales s’appuient sur les données obtenues lors de tels essais. Ces derniers sont par conséquent indispensables à la recherche clinique, laquelle joue elle-même un rôle essentiel dans l’élaboration des médicaments et l’amélioration des traitements. Sans essais cliniques, la mise au point de nouveaux médicaments, le perfectionnement des médicaments existants et l’amélioration scientifiquement fondée des traitements à base de médicaments seraient impossibles. Quelque 4 400 demandes d’autorisation relatives à des essais cliniques sont déposées chaque année dans l’Union européenne et l’Espace économique européen[2]. Leurs promoteurs sont à 60 % des entreprises du secteur pharmaceutique et à 40 % d’autres types d’acteurs, par exemple des universitaires. Environ 24 % des essais cliniques faisant l’objet d’une demande d’autorisation dans l’Union européenne sont multinationaux, c’est-à-dire destinés à être menés dans au moins deux États membres. Ce pourcentage peut sembler relativement faible; cependant, ces 24 % mobilisent environ 67 % du nombre total de participants recrutés pour des essais cliniques. Autrement dit, les essais cliniques portant sur plus de 40 participants se déroulent en moyenne dans au moins deux États membres. Les essais limités à un seul pays ne concernent que les études de faible envergure qui visent un objectif de recrutement modeste. La directive 2001/20/CE s’est traduite par une nette amélioration de la sécurité et de la validité éthique des essais cliniques dans l’Union européenne, ainsi que de la fiabilité des données obtenues grâce à ces essais. Cependant, la directive sur les essais cliniques est sans doute le texte législatif européen le plus critiqué dans le domaine pharmaceutique. Elle est décriée par toutes les parties prenantes: patients, entreprises du secteur et chercheurs universitaires. Les données disponibles corroborent ces critiques: · Entre 2007 et 2011, le nombre de demandes d’autorisation d’essai clinique a baissé de 25 %[3]. · Les coûts de réalisation des essais cliniques ont augmenté. Par comparaison avec la situation qui prévalait avant l’application de la directive 2001/20/CE, les besoins en personnel des promoteurs commerciaux aux fins de gérer les procédures d’autorisation ont doublé (hausse de 107 %) et l’augmentation est plus forte encore dans le cas des petites entreprises. Pour les promoteurs non commerciaux, la directive 2001/20/CE a entraîné un accroissement des contraintes administratives, lequel a lui-même conduit à une hausse des coûts de 98 % dans ce domaine. Depuis que la directive est appliquée, les primes d’assurance des promoteurs commerciaux ont par ailleurs été multipliées par neuf. · Le retard moyen enregistré au démarrage des essais cliniques a augmenté de 90 %, pour atteindre 152 jours. Il serait erroné d’attribuer ce déclin de l’activité en matière d’essais cliniques à la seule directive 2001/20/CE. Cependant, cette dernière a eu de nombreux effets directs sur les coûts et la faisabilité des essais cliniques, ce qui a provoqué une baisse de régime dans ce domaine au sein de l’Union européenne. D’autres facteurs (tels que les coûts salariaux et la nécessité de mener des études dans plusieurs pays pour atteindre les objectifs de recrutement) se sont en outre trouvés aggravés par les prescriptions réglementaires de la directive 2001/20/CE et les coûts qu’elles ont entraînés. Il semble donc que les dispositions de l’actuelle directive 2001/20/CE aient constitué un obstacle à la tenue d’essais cliniques en Europe. Il est donc nécessaire que la Commission prenne des mesures. 2. RÉSULTATS DES CONSULTATIONS AVEC LES PARTIES INTÉRESSÉES ET ANALYSE D’IMPACT La Commission a organisé deux consultations publiques en amont de l’analyse d’impact qui sous-tend la présente proposition: la première, du 9 octobre 2009 au 8 janvier 2010, et la seconde, du 9 février au 13 mai 2011. Dans les deux cas, l’ensemble des «principes généraux et normes minimales applicables aux consultations engagées par la Commission avec les parties intéressées» ont été respectés. La Commission a publié les réponses obtenues, in extenso et sous forme de synthèse. En complément, elle a organisé à partir de 2009 plusieurs réunions avec les parties intéressées afin de recueillir leur opinion au sujet du fonctionnement de la directive sur les essais cliniques et de débattre de l’incidence des différentes options stratégiques envisageables. Un atelier de grande envergure réunissant les parties concernées a eu lieu le 31 mars 2011 afin de clarifier différents points avancés dans le document de réflexion soumis à la consultation publique La Commission a procédé à une analyse d’impact conformément à ses lignes directrices en la matière et en a publié les résultats dans un rapport d’analyse d’impact. 3. ASPECTS JURIDIQUES DE LA PROPOSITION 3.1. Champ d’application (chapitres I et II de la proposition de règlement) Le champ d’application de la proposition de règlement est en substance identique à celui de la directive 2001/20/CE. Bien qu’il se limite à la recherche clinique sur les médicaments, il est néanmoins très vaste dans la mesure où il n’exclut que les études cliniques n’impliquant pas une «intervention» sur un participant (c’est-à-dire les enquêtes menées parmi des praticiens sans qu’il soit procédé à une quelconque intervention supplémentaire ni à une «extraction de données»). En ce qui concerne les «études non interventionnelles», qui sont des études de sécurité post-autorisation décidées, gérées ou financées par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, à titre volontaire ou en vertu des obligations imposées par l’autorité compétente pour les autorisations de mise sur le marché, elles sont réglementées par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain[4]. 3.2 Procédure d’autorisation et dossier de demande (dépôt, évaluation, décision; chapitres II, III, XIV et XV de la proposition de règlement) La proposition de règlement instaure pour les essais cliniques une nouvelle procédure d’autorisation qui repose sur les éléments suivants: · un dossier de demande d’autorisation harmonisé, qui codifie partiellement les orientations fournies par la Commission dans le volume 10 d’EudraLex; · un «portail unique» associé à une base de données de l’Union européenne, permettant de déposer une demande en vue de réaliser un essai clinique. Ce portail est géré par la Commission européenne et son utilisation est gratuite pour les promoteurs; · une procédure d’évaluation souple et rapide, qui évite l’instauration d’un nouveau système bureaucratique et centralisé. Cette évaluation est pour l’essentiel contrôlée par les États membres et met à contribution tous ceux dans lesquels le promoteur entend mener l’essai clinique; · un mécanisme clair permettant de désigner un «État membre rapporteur»; · des échéances précises et un principe d’approbation tacite, afin de garantir le respect des dispositions du règlement; · un organe de coordination et de consultation chargé de traiter les problèmes susceptibles de se présenter au cours de la procédure d’autorisation. Il est géré et présidé par la Commission; · une séparation nette entre les composantes de l’évaluation qui relèvent de la coopération entre États membres et les éléments à caractère intrinsèquement éthique, national ou local, qui requièrent une évaluation individuelle par chaque État membre; · la possibilité pour un État membre, dans certains cas bien définis, de se «désolidariser» («opt-out») des conclusions d’une évaluation menée au titre d’une demande d’autorisation d’essai clinique («refus conditionnel»); · la liberté, pour chaque État membre, de définir ses propres modalités d’organisation et de répartir comme il l’entend les compétences en interne en ce qui concerne l’évaluation des demandes d’autorisation d’essai clinique, sous réserve qu’il respecte les lignes directrices internationales relatives à l’indépendance des experts évaluateurs; · une procédure rapide permettant d’«étendre» un essai clinique à des États membres supplémentaires; · lorsqu’un essai clinique subit des modifications alors qu’il a déjà été autorisé, la nécessité d’obtenir une autorisation si et seulement si ces modifications ont une incidence substantielle sur la sécurité ou les droits des participants, ou encore sur la fiabilité et la solidité des données obtenues grâce à l’essai clinique. Parmi les règles encadrant l’autorisation des essais cliniques, l’un des éléments cruciaux est la séparation nette entre les composantes de l’évaluation de la demande qui relèvent de la coopération entre États membres (article 6 de la proposition de règlement) et les aspects évalués par chaque État membre individuellement (article 7 de la proposition de règlement). Cette dernière catégorie recouvre des aspects à caractère intrinsèquement national (tels que le régime de responsabilité civile ou pénale), éthique (tels que le consentement éclairé) ou local (tels que le degré d’adéquation du site d’essai clinique). Cette distinction ne préjuge cependant aucunement le choix de l’organe qui sera chargé de l’évaluation dans chaque État membre. La proposition de règlement n’empiète pas sur l’organisation interne des États membres en ce qui concerne les instances chargées d’accorder (ou de refuser) les autorisations d’essai clinique. Il est laissé aux États membres le soin de définir des modalités d’organisation conformes à la procédure d’autorisation fixée par le présent règlement. Contrairement à la directive 2001/20/CE, le règlement proposé ne désigne donc pas la ou les instances chargées d’accorder (ou de refuser) les autorisations d’essai clinique à l’intérieur de chaque État membre. Partant, il ne réglemente ni n’harmonise le fonctionnement détaillé des comités d’éthique; il n’impose à ces derniers aucune coopération systématique au niveau opérationnel dans l’Union européenne; enfin il ne restreint pas la portée de leurs évaluations aux questions purement éthiques (science et éthique étant indissociables). Au contraire, la proposition de règlement laisse aux États membres la liberté de confier différentes missions à des organismes distincts. Ce qui importe est en effet que les États membres veillent à l’existence d’une évaluation indépendante et rigoureuse, qui respecte les échéances fixées par la législation. Il est en outre essentiel de distinguer clairement les questions relevant d’une coopération entre États membres de celles qui sont traitées séparément par chacun des États membres en raison de leur caractère intrinsèquement national, local ou éthique. Dans le même temps, la proposition de règlement réaffirme néanmoins que toute demande d’essai clinique doit faire l’objet d’une évaluation conjointe par un nombre raisonnable de personnes indépendantes, qui disposent collectivement des qualifications et de l’expérience nécessaires dans tous les domaines concernés, et qui sollicitent l’opinion de personnes extérieures à la profession. La proposition reste ainsi conforme aux orientations internationales et fait en sorte que les demandes d’essai clinique soient soumises à une évaluation approfondie, indépendante et rigoureuse dans toute l’Union européenne. Ce faisant, elle n’empiète pas sur les compétences des États membres, qui restent libres d’organiser leur propre processus de décision en ce qui concerne les demandes d’autorisation d’essai clinique. 3.3. Articulation avec la notion de «conseil scientifique» Indépendamment de la réglementation des essais cliniques, les autorités de régulation peuvent se trouver associées à la phase préparatoire de ceux-ci au titre d’une assistance à l’élaboration de protocoles[5], de plans d’investigation pédiatrique[6], de la fourniture d’un conseil scientifique[7] et de la réalisation d’études de sécurité ou d’efficacité postautorisation[8] (toutes activités ci-après dénommées «conseil scientifique»). La présente proposition de règlement ne «mélange» pas la notion de conseil scientifique et l’autorisation des essais cliniques, et ce, pour deux raisons. · D’un point de vue conceptuel, la participation d’une autorité de régulation à une activité de conseil scientifique et son rôle dans l’autorisation d’essais cliniques sont deux questions complètement différentes. Là où l’activité de conseil scientifique consiste à déterminer quelles sont les données cliniques dont il serait souhaitable de disposer en vue de l’octroi ou du maintien ultérieurs d’une autorisation de mise sur le marché, la procédure d’autorisation consiste à déterminer si un essai clinique est acceptable eu égard aux droits et à la sécurité des patients, mais aussi à la fiabilité et à la solidité des données. De fait, il est parfaitement envisageable que ces deux démarches aboutissent à des résultats contradictoires (ce qui s’est déjà produit par le passé): s’il peut être souhaitable, dans l’optique de l’octroi futur d’une autorisation de mise sur le marché, d’obtenir certaines données cliniques à partir d’expériences sur des sujets humains, ce type d’essais peut être jugé inacceptable du point de vue de la protection des participants. · La législation de l’Union européenne aborde les essais cliniques in abstracto, c’est-à-dire que leurs résultats soient ou non destinés à être utilisés aux fins d’une demande d’autorisation de mise sur le marché ou à quelque autre fin que ce soit (par exemple, amélioration des stratégies thérapeutiques, comparaison entre des traitements reposant sur des médicaments différents, etc.). Cette distinction est généralement analysée selon le schéma d’une opposition entre essais cliniques «commerciaux» et essais cliniques «universitaires». Ces derniers représentent environ 40 % des demandes d’autorisation d’essai clinique dans l’Union européenne. Le «mélange» des activités de conseil scientifique et d’octroi d’autorisations ne serait donc pas viable pour plus d’un tiers de l’ensemble des essais cliniques. Or la proposition de règlement entend encourager tout particulièrement le développement de ces essais cliniques «universitaires». 3.4. Protection des participants et consentement éclairé (chapitre V de la proposition de règlement) Conformément à l’article 3, paragraphe 2, point a, de la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne, toute intervention effectuée dans le cadre de la médecine et de la biologie nécessite le consentement libre et éclairé de la personne concernée. La législation de l’Union européenne doit respecter ce principe. La réglementation relative à la protection des participants et au consentement libre et éclairé a fait l’objet de nombreux débats au cours du processus législatif qui a abouti à la directive 2001/20/CE. À l’exception de la question des essais cliniques conduits dans des situations d’urgence (cf. le paragraphe qui suit), la proposition de règlement n’apporte aucune modification substantielle à ces règles. Certaines dispositions ont toutefois été reformulées et, dans la mesure du possible, raccourcies, pour des raisons de clarté. Ainsi, les dispositions relatives à la procédure d’autorisation ont été déplacées vers les chapitres 2 et 3 de la proposition de règlement, tandis que celles qui portent sur la compensation des dommages figurent désormais dans le chapitre 12. En ce qui concerne les essais cliniques conduits dans des situations d’urgence, la directive 2001/20/CE ne couvre pas les cas où il est impossible d’obtenir le consentement libre et éclairé d’un participant ou de son représentant légal en raison de l’urgence de la situation («essais cliniques dans des situations d’urgence»). Pour y remédier, des dispositions portant spécifiquement sur ce type d’essais cliniques ont été ajoutées, qui sont conformes aux documents d’orientation internationaux en la matière. Par ailleurs, en ce qui concerne la protection des données à caractère personnel, les dispositions de la directive 95/46/CE[9] et du règlement (CE) nº 45/2001[10] s’appliquent. Aucune donnée à caractère personnel concernant les participants à un essai ne sera enregistrée dans la base de données de l’Union européenne. Quant aux données à caractère personnel relatives aux investigateurs, lesquelles peuvent être enregistrées dans cette base de données, il est important qu’elles soient conservées conformément à l’exception prévue par l’article 17, paragraphe 3, point b, de la proposition de règlement du Parlement européen et du Conseil relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (règlement général sur la protection des données). En cas de faute détectée lors d’un essai clinique, il serait par exemple important de pouvoir retrouver l’ensemble des essais auxquels ont participé les mêmes investigateurs, jusqu’à plusieurs années après la fin de ceux-ci. 3.5. Notifications relatives à la sécurité (chapitre VII de la proposition de règlement) Les dispositions relatives aux notifications ayant trait à la sécurité suivent les principes établis par les documents d’orientation internationaux en vigueur. Par rapport à la directive 2001/20/CE, ces règles ont été rationalisées, simplifiées et modernisées selon les principes suivants: · possibilité d’exclure le signalement au promoteur par l’investigateur des événements indésirables si le protocole le permet; · notification directe des suspicions d’effets indésirables graves et inattendus par le promoteur à la base de données européenne EudraVigilance; · modalités simplifiées pour le dépôt, par le promoteur, de son rapport annuel sur la sécurité. Par ailleurs, il n’y a pas lieu de produire un rapport annuel sur la sécurité pour les médicaments expérimentaux autorisés qui sont utilisés conformément à l’indication autorisée. Ces produits sont soumis aux règles de pharmacovigilance habituelles. Les règles relatives aux notifications ayant trait à la sécurité, qui codifient pour partie les lignes directrices formulées précédemment par la Commission dans ce domaine[11], sont détaillées en annexe de la proposition de règlement. Elles faciliteront l’actualisation de la réglementation existante par voie d’actes délégués, s’il y a lieu de tenir compte de progrès techniques ou d’un alignement réglementaire à l’échelle mondiale. En ce qui concerne la base de données européenne EudraVigilance, elle existe déjà aux fins d’activités de pharmacovigilance, conformément à la directive 2001/83/CE et au règlement (CE) nº 726/2004. Sa maintenance et sa gestion sont assurées par l’Agence européenne des médicaments. La directive 2001/20/CE faisait déjà référence à cette base de données et au rôle assumé par l’Agence européenne des médicaments dans l’administration de celle-ci. La proposition de règlement n’apporte aucune modification à cet égard. 3.6. Conduite de l’essai (chapitre VIII de la proposition de règlement) La directive 2001/20/CE comporte assez peu de dispositions s’agissant de la conduite des essais proprement dite. Les règles applicables figurent pour partie dans la directive 2005/28/CE de la Commission du 8 avril 2005 fixant des principes et des lignes directrices détaillées relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces médicaments[12], et pour partie dans des documents d’orientation de la Commission. La proposition de règlement regroupe ces différentes dispositions. 3.7. Médicaments expérimentaux et auxiliaires, fabrication, étiquetage (chapitres IX et X de la proposition de règlement) Les médicaments destinés aux essais de recherche et de développement sont exclus du champ d’application de la directive 2001/83/CE, de même que la réglementation de leur fabrication, de leur importation et de leur étiquetage. Les dispositions applicables en la matière figurent dans les directives 2001/20/CE et 2005/28/CE, ainsi que dans des lignes directrices de la Commission. La proposition de règlement regroupe ces différentes règles. Les nouvelles dispositions s’appuient toujours sur la notion de «médicament expérimental». Elles tiennent toutefois mieux compte du fait qu’un médicament expérimental peut être autorisé et par conséquent circuler d’ores et déjà sur le marché conformément à la directive 2001/83/CE. En outre, l’expérience acquise dans l’application de la directive 2001/20/CE révèle un besoin de clarté en ce qui concerne les médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique qui ne sont pas des médicaments expérimentaux. Ces «médicaments auxiliaires» (précédemment dénommés «médicaments non expérimentaux» dans les orientations d’applications de la Commission) seront soumis à des règles proportionnées en matière de fabrication et d’étiquetage. 3.8. Promoteurs, copromotion, personne de contact pour l’Union européenne (chapitre XI de la proposition de règlement) Tout essai clinique doit avoir un «promoteur», à savoir une personne morale ou physique responsable de son lancement et de sa gestion. Cette «responsabilité simple» est à distinguer des questions liées à la «responsabilité civile et pénale» relative aux dommages subis par les patients. Le régime de responsabilité civile et pénale applicable dépend des lois nationales en la matière et est indépendant de cette responsabilité du promoteur. Eu égard à la «responsabilité simple», il est manifestement préférable qu’il n’y ait qu’un promoteur par essai clinique. L’existence d’un «promoteur unique» est le meilleur moyen de faire en sorte que toutes les informations relatives à l’ensemble d’un essai clinique soient communiquées aux organismes chargés de sa surveillance et que toutes les mesures nécessaires soient prises. Un nombre croissant d’essais cliniques sont cependant entrepris à l’initiative de réseaux peu structurés de scientifiques ou d’établissements scientifiques dans un ou plusieurs États membres. Pour des raisons pratiques ou juridiques, ces réseaux ont parfois du mal à désigner en leur sein la personne chargée d’assumer le rôle de «promoteur unique». Ils peuvent également se heurter à des obstacles pratiques ou juridiques lorsqu’ils tentent de former, conjointement, une entité juridique destinée à faire office de «promoteur unique». Pour remédier à ces difficultés, et tout en veillant à ne pas compromettre la surveillance efficace des essais cliniques, la proposition de règlement introduit la notion de «copromotion». Dans un premier temps, tous les copromoteurs assument la responsabilité de l’ensemble de l’essai clinique. La proposition de règlement leur permet cependant de «répartir» entre eux cette responsabilité. Même en cas de partage de la responsabilité entre copromoteurs, ces derniers restent tous responsables de la désignation d’un promoteur qui pourra prendre les éventuelles mesures exigées par un État membre et sera à même de fournir des informations sur l’ensemble de l’essai clinique. Les obligations qui incombent au promoteur sont indépendantes de son lieu d’établissement (dans l’Union européenne ou dans un pays tiers). Cependant, si le promoteur est établi dans un pays tiers, il convient de désigner une personne de contact qui sera l’interlocuteur de l’Union européenne, afin de permettre une surveillance efficace de l’essai clinique. Toute communication avec cette personne vaudra communication avec le promoteur. 3.9. Compensation des dommages subis (chapitre XII de la proposition de règlement) La directive 2001/20/CE instaurait l’obligation de prévoir une assurance ou une indemnisation qui a considérablement alourdi les coûts et les charges administratives liés à la conduite des essais cliniques. Toutefois, rien ne permet de penser que le nombre ou le montant des dommages ont augmenté à la suite de l’entrée en vigueur de la directive. La proposition de règlement reconnaît que les essais cliniques ne présentent pas dans tous les cas un risque supplémentaire pour les participants par comparaison avec les traitements effectués dans la pratique clinique normale. En conséquence, lorsqu’il n’existe pas de risque supplémentaire ou lorsque celui-ci est négligeable, il n’est pas nécessaire de prévoir un dispositif spécifique de compensation des dommages subis (que ce soit sous forme d’assurance ou d’indemnisation) en lien avec l’essai clinique. Dans un tel cas, la couverture garantie par l’assurance du praticien ou de l’organisme, ou encore par l’assurance responsabilité du fait des produits, est suffisante. Lorsque l’essai clinique présente effectivement un risque supplémentaire, la proposition de règlement oblige le promoteur à prévoir une compensation au moyen d’une assurance ou d’un mécanisme d’indemnisation. S’agissant de ce dernier point, la proposition de règlement oblige également les États membres à instaurer un mécanisme national d’indemnisation dont le fonctionnement est à but non lucratif. Ce mécanisme aidera notamment les «promoteurs non commerciaux» à s’assurer en vue d’éventuelles compensations. Depuis que la directive 2001/20/CE a instauré une obligation de prévoir une assurance ou une indemnisation, ces promoteurs ont beaucoup de mal à s’assurer pour couvrir ces compensations. 3.10. Inspections (chapitre XIII de la proposition de règlement) Les dispositions relatives aux inspections s’appuient en grande partie sur la directive 2001/20/CE. En matière de capacité d’inspection, la proposition de règlement fournit une base juridique qui permettra au personnel de la Commission de réaliser des contrôles auprès des États membres et des pays tiers, dans le contexte de l’acquis de l’Union européenne sur les médicaments à usage humain et les essais cliniques. 3.11. Abrogations et entrée en vigueur (chapitre XIX de la proposition de règlement) La proposition de règlement traite des sujets réglementés par la directive 2001/20/CE, laquelle est par conséquent abrogée. Pour permettre une transition fluide entre les dispositions de la directive 2001/20/CE (après transposition) et celles du présent règlement, les deux séries de règles s’appliqueront parallèlement pendant trois ans à compter de la date d’application du présent règlement. Le passage de l’une à l’autre s’en trouvera facilité, notamment en ce qui concerne les aspects liés à la procédure d’autorisation. 3.12 Simplification des règles de fond relatives aux essais cliniques de médicaments autorisés et aux essais cliniques à faible intervention La réglementation des essais cliniques entend parer à deux risques distincts: le risque pour la sécurité des participants et le risque pour la fiabilité des données. Le premier est extrêmement variable et dépend d’une série de facteurs, parmi lesquels on peut citer: · les connaissances et les expériences préalables en lien avec le médicament expérimental concerné (et, en particulier, le fait que ce dernier soit ou non autorisé dans l’Union européenne); ainsi que · le type d’intervention (qui peut aller d’une simple prise de sang à une biopsie complexe). La directive 2001/20/CE est fortement critiquée au motif qu’elle ne tient pas suffisamment compte de la variabilité de ces risques La plupart des obligations et des restrictions qu’elle prévoit s’appliquent en effet quel que soit le risque encouru pour la sécurité des participants. Ce point est abordé de façon détaillée dans le rapport d’analyse d’impact. Sur la base de celui-ci, il a été dûment tenu compte de la notion de proportionnalité des risques dans l’ensemble de la proposition de règlement. 3.13. Forme juridique du règlement L’acte proposé prend la forme d’un règlement et remplace la directive 2001/20/CE. Cette forme juridique garantit une procédure cohérente pour le dépôt des demandes d’autorisation d’essai clinique et pour leurs modifications substantielles. L’expérience montre en effet que les États membres s’exposent à des difficultés de coopération lorsqu’ils fondent leurs travaux sur des textes de transposition nationaux «similaires mais différents». Seule la forme juridique du règlement permettra aux États membres de s’appuyer sur un seul et même texte pour évaluer les demandes d’autorisation d’essai clinique, en lieu et place de mesures de transposition nationales divergentes. Ce qui précède vaut non seulement pour l’ensemble du processus d’autorisation, mais aussi pour tous les autres aspects abordés dans le règlement, tels que les notifications relatives à la sécurité au cours des essais cliniques et les contraintes d’étiquetage pour les médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique. L’expérience a également montré que les États membres tendaient à se servir à mauvais escient du processus de transposition pour instaurer des obligations procédurales supplémentaires. Enfin, la forme juridique du règlement constitue une importante source de simplification. En se substituant aux mesures de transposition adoptées à l’échelon national, ce texte permettra aux acteurs concernés de planifier et de réaliser des essais cliniques (y compris multinationaux) sur la base d’un seul cadre réglementaire, au lieu d’un «patchwork» de 27 cadres nationaux définis par les lois de transposition des différents États membres. Malgré cette forme juridique, toutefois, le cadre réglementaire européen continuera d’être complété par des textes nationaux dans certains domaines, tels que les règles qui permettent de déterminer qui est le «représentant légal» d’un participant ou les règles de fond qui concernent le régime de responsabilité civile et pénale applicable en cas de dommages. 3.14. Compétences, double base juridique et subsidiarité Comme la directive 2001/20/CE, la proposition de règlement a pour base juridique l’article 114 du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne (TFUE). Par ailleurs, elle se fonde également sur l’article 168, paragraphe 4, point c, du TFUE. Le règlement proposé s’appuie d’abord sur l’article 114 du TFUE car il vise à harmoniser le cadre réglementaire portant sur les essais cliniques. Il entend de plus contribuer à l’harmonisation des règles relatives aux produits pharmaceutiques dans le commerce, notamment en ce qui concerne l’autorisation de leur mise sur le marché. Enfin, il a également pour objectif d’harmoniser les règles relatives aux médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique et de permettre ainsi leur libre circulation au sein de l’Union européenne. En ce qui concerne l’harmonisation des règles relatives aux essais cliniques, la quasi-totalité des essais cliniques de grande envergure sont menés dans plus d’un État membre. Les résultats obtenus à l’issue d’un essai clinique peuvent en outre servir de base à d’autres essais. À cet égard, il est essentiel d’harmoniser les règles relatives aux droits et à la sécurité des patients, ainsi qu’à la fiabilité et à la solidité des données, afin qu’elles soient reconnues dans toute l’Union européenne. En ce qui concerne l’harmonisation des règles relatives aux médicaments en général, l’adoption de dispositions harmonisées en matière d’essais cliniques permettrait de faire état des résultats et des conclusions d’essais cliniques dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché européen de médicaments, y compris en cas de modification ou d’extension ultérieure d’une telle autorisation. En ce qui concerne l’harmonisation des règles relatives aux médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique, il convient de rappeler que les médicaments destinés à des essais de recherche et de développement sont exclus du champ d’application du code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Il peut cependant advenir que des médicaments de ce type soient produits dans un État membre distinct de celui dans lequel a lieu l’essai clinique. Ces médicaments ne bénéficient alors pas du droit dérivé de l’Union qui garantit la libre circulation tout en assurant un niveau élevé de protection de la santé humaine. Le règlement proposé s’appuie également sur l’article 168, paragraphe 4, point c, du TFUE, car il vise à instaurer des normes de qualité et de sécurité rigoureuses pour les médicaments. Aux termes de l’article 168, paragraphe 4, et de l’article 4, paragraphe 2, point k, du TFUE, cette compétence de l’Union – comme dans le cas de l’article 114 du TFUE – est partagée avec les États membres et s’exerce par l’adoption de la proposition de règlement. La proposition de règlement vise à établir des normes de qualité et de sécurité rigoureuses pour les médicaments, et ce, à deux égards. · Elle garantit la fiabilité et la solidité des données obtenues à l’issue des essais cliniques. Les futurs traitements et médicaments, supposés «plus sûrs» pour les patients, s’appuieront ainsi sur des données cliniques fiables et solides. Pour que les autorités de régulation, les scientifiques, les entreprises du secteur et les citoyens soient à même de prendre les décisions nécessaires à l’instauration d’un niveau élevé de qualité et de sécurité des médicaments, il est indispensable que ces décisions puissent s’appuyer sur des données fiables et solides. Les dispositions qui le permettent sont notamment celles qui portent sur la procédure d’autorisation et sur les règles relatives à la conduite des essais cliniques, y compris celles qui concernent le suivi et le contrôle exercés par les États membres. · Elle vise à établir des normes rigoureuses, propres à garantir la qualité et la sécurité des médicaments administrés dans le cadre d’un essai clinique (tout en reconnaissant que cette garantie est nécessairement tributaire des limites que pose l’absence de connaissances inhérente aux essais cliniques). Ceci passe notamment par la procédure d’autorisation mise en place dans la proposition de règlement, ainsi que par des règles qui concernent la fabrication des médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique, les notifications ayant trait à la sécurité et les inspections. L’article 168, paragraphe 4, point c, du TFUE, ne saurait constituer la seule base juridique de la proposition de règlement. Il doit être complété par l’article 114 du TFUE pour les raisons suivantes: · comme il a été exposé précédemment, la proposition de règlement œuvre tant pour l’instauration et le fonctionnement du marché intérieur que pour l’établissement de normes rigoureuses de qualité et de sécurité pour les médicaments; · la proposition de règlement vise à établir des normes rigoureuses en ce qui concerne la qualité et la sécurité, mais aussi l’efficacité des médicaments à usage humain. Comme en matière de sécurité, elle permet d’avoir l’assurance que les participants à un essai clinique bénéficient d’un médicament ou d’un traitement efficace. Le règlement proposé entend également faire en sorte que les données obtenues à l’issue d’un essai clinique soient fiables et solides, non seulement en ce qui concerne les questions de qualité et de sécurité, mais aussi sur le plan de l’efficacité du médicament. Ce dernier aspect n’est toutefois pas explicitement traité dans l’article 168, paragraphe 4, point c, du TFUE. En revanche, cette question de santé publique est abordée par l’article 114, paragraphe 3, du TFUE (niveau de protection élevé en matière de santé). Avant l’entrée en vigueur de la directive 2001/20/CE, les situations de ce type n’étaient pas traitées de manière satisfaisante. Les lois, règlements et actes administratifs différaient d’un État membre à un autre. De ce fait, les détenteurs d’autorisations de mise sur le marché étaient tenus d’adapter leurs demandes d’autorisation au marché sur lequel ils souhaitaient commercialiser leur médicament. La distribution des médicaments s’en trouvait également entravée. Ces éléments avaient une incidence directe sur l’achèvement et le fonctionnement du marché intérieur. La législation de l’Union européenne en matière d’essais cliniques tente de combler cette lacune. Elle fixe à l’échelon européen les règles de procédure à respecter dans des domaines tels que l’octroi des autorisations d’essai clinique et la conduite de ces derniers, les notifications ayant trait à la sécurité, ou encore la fabrication et l’étiquetage des médicaments utilisés dans des essais cliniques. En réglementant ainsi les essais cliniques, l’Union européenne exerce la compétence qu’elle partage avec les États membres en vertu de l’article 4, paragraphe 2, du TFUE. Toute modification apportée à ces règles par les États membres serait contraire aux prescriptions du traité, car seule l’Union européenne est habilitée à les remanier. Cela étant, en ce qui concerne la réglementation des essais cliniques, le traité pose des limites à l’harmonisation des aspects ayant trait à l’éthique dans l’octroi des autorisations et la régulation des essais cliniques. On entend notamment par «aspects ayant trait à l’éthique» la nécessité de recueillir le consentement éclairé du participant ou de son représentant légal. Quel que soit le risque encouru par le patient en raison de l’essai clinique, il est nécessaire d’un point de vue éthique de recueillir le consentement éclairé du participant, du simple fait que le traitement s’inscrit dans une démarche expérimentale. C’est la raison pour laquelle l’évaluation des aspects en lien avec le «consentement éclairé» ne relève pas de la coopération entre États membres, mais incombe à chaque pays individuellement. Certains éléments ont par ailleurs un caractère intrinsèquement national; et notamment: · les règles permettant de déterminer qui est le «représentant légal» d’un participant qui n’est pas en mesure de donner son consentement éclairé (par exemple parce qu’il s’agit d’un enfant): ces règles varient fortement d’un pays à l’autre de l’Union européenne en fonction des traditions et des pratiques nationales; · les règles définissant la portée et les conditions préalables d’application du régime de responsabilité pour les dommages subis par un participant: ces règles sont fortement liées au droit civil national en matière de responsabilité médicale. Cela vaut non seulement pour le degré de négligence (régime de responsabilité objective ou responsabilité sans faute, par exemple), mais aussi pour les règles qui concernent la charge de la preuve et le calcul de l’ampleur du dommage. En conséquence, si la réglementation des essais cliniques et notamment la révision de la directive 2001/20/CE, sont compatibles avec le principe de subsidiarité, les traités imposent certaines restrictions dont il convient de tenir compte. 4. INCIDENCE BUDGÉTAIRE L’incidence budgétaire de la présente proposition est la suivante: · coûts relatifs aux bases de données (dépenses non récurrentes et maintenance); · personnel de la Commission chargé d’assurer le bon fonctionnement du règlement; · frais relatifs aux réunions des États membres destinées à assurer le bon fonctionnement de la procédure d’octroi des autorisations établie par le présent règlement; · personnel de la Commission et autres coûts liés à la réalisation de contrôles et d’inspections par l’Union européenne. Le détail de ces coûts figure dans la fiche financière législative. Le rapport d’analyse d’impact en présente un examen approfondi. Les coûts seront financés par l’enveloppe du programme «Santé en faveur de la croissance» 2014-2020. 2012/0192 (COD) Proposition de RÈGLEMENT DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L’UNION EUROPÉENNE, vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne, et notamment son article 114 et son article 168, paragraphe 4, point c), vu la proposition de la Commission[13], après transmission du projet d’acte législatif aux parlements nationaux, vu l’avis du Comité économique et social européen[14], vu l’avis du Comité des régions[15], après consultation du Contrôleur européen de la protection des données[16], statuant conformément à la procédure législative ordinaire[17], considérant ce qui suit: (1) Lors d’un essai clinique, la sécurité et les droits des participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues devraient être garantis. (2) Un essai clinique devrait faire l’objet d’une autorisation préalable afin que le respect de ces principes puisse être contrôlé de façon indépendante. (3) La définition actuelle d’essai clinique, telle qu’elle figure dans la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain[18], devrait être clarifiée. À cette fin, la notion d’essai clinique devrait faire l’objet d’une définition plus précise comportant la notion plus large d’«étude clinique», dont l’essai clinique constitue une catégorie. Cette catégorie devrait être définie en fonction de critères spécifiques. Cette manière de procéder tient dûment compte des lignes directrices internationales et est conforme à la législation de l’Union européenne sur les médicaments, qui s’appuie sur la dichotomie entre «essai clinique» et «étude non interventionnelle». (4) La directive 2001/20/CE avait pour but de simplifier et d’harmoniser les dispositions administratives relatives aux essais cliniques dans l’Union européenne. Toutefois, l’expérience montre que la réglementation des essais cliniques n’a été que partiellement harmonisée, d’où la difficulté particulière de réaliser des essais cliniques dans plusieurs États membres. L’évolution de la science montre cependant que les futurs essais cliniques seront pratiqués sur des populations de patients plus spécifiques, telles que des sous-groupes déterminés au moyen d’informations génomiques. Afin qu’un nombre suffisant de patients participent aux essais, il peut s’avérer nécessaire de faire intervenir plusieurs États membres, voire la totalité d’entre eux. Les nouvelles procédures d’autorisation d’essais cliniques devraient encourager la participation du plus grand nombre possible d’États membres. Par conséquent, afin de simplifier les procédures de dépôt, la communication répétée d’informations en grande partie identiques devrait être évitée et remplacée par un seul dossier de demande transmis via un portail unique à l’ensemble des États membres concernés. (5) L’expérience tirée de la directive 2001/20/CE a également montré que la forme juridique d’une directive ne permet pas de réaliser l’objectif de simplification et d’harmonisation des dispositions administratives régissant les essais cliniques dans l’Union. Seule la forme juridique d’un règlement permet d’atteindre cet objectif et garantit aux États membres de fonder leur évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques sur un seul et même texte, et non sur des transpositions nationales divergentes. Cela vaut non seulement pour l’ensemble du processus d’autorisation, mais aussi pour tous les autres sujets abordés dans le présent règlement, tels que les notifications relatives à la sécurité pendant les essais cliniques et les contraintes d’étiquetage pour les médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique. (6) Les États membres concernés devraient coopérer à l’évaluation des demandes d’autorisation d’essai clinique. Cette coopération ne devrait pas comporter d’éléments à caractère intrinsèquement national ni d’aspects éthiques des essais cliniques, tel que le consentement éclairé. (7) La procédure devrait être souple et efficace afin d’éviter des retards administratifs dans le lancement des essais cliniques. (8) Le calendrier pour l’évaluation des dossiers de demande d’essais cliniques devrait être suffisamment long et, dans le même temps, il convient d’assurer un accès rapide aux traitements nouveaux et innovants et de garantir l’attractivité de l’Union pour la réalisation d’essais cliniques. Dans ce contexte, la directive 2001/20/CE a introduit la notion d’autorisation tacite. Cette notion devrait être conservée afin de garantir le respect du calendrier. En cas de crise de santé publique, les États membres devraient avoir la possibilité d’évaluer et d’accepter rapidement une demande d’autorisation d’essai clinique. Par conséquent, aucun délai minimal d’approbation ne devrait être fixé. (9) Lors d’un essai clinique, les risques pour la sécurité des participants ont majoritairement une double origine: le médicament expérimental et l’intervention. Par rapport à la pratique clinique normale, de nombreux essais cliniques ne présentent toutefois qu’un risque supplémentaire minimal pour la sécurité des participants. Tel est notamment le cas lorsque le médicament expérimental relève d’une autorisation de mise sur le marché (en d’autres termes, la qualité, la sécurité et l’efficacité ont déjà été évaluées au cours de la procédure d’autorisation de mise sur le marché) et lorsque l’intervention ne présente que des risques supplémentaires très limités pour le participant par rapport à la pratique clinique normale. Les «essais cliniques à faible intervention» sont souvent d’une importance fondamentale pour l’évaluation de traitements et de diagnostics standard, en ce sens qu’ils optimisent l’utilisation des médicaments et contribuent ainsi à garantir un niveau élevé de santé publique. Ces essais devraient être soumis à des règles moins strictes, telles que des délais d’approbation plus courts. (10) L’évaluation d’une demande d’essai clinique devrait porter en particulier sur les avantages (les «éléments pertinents») escomptés sur le plan de la santé publique et de la thérapeutique ainsi que sur les risques et les inconvénients pour le participant. En ce qui concerne les éléments pertinents, de nombreux aspects devraient être pris en compte, notamment la question de savoir si l’essai clinique a été recommandé ou imposé par les autorités de réglementation chargées de l’évaluation et de l’autorisation de mise sur le marché de médicaments. (11) La procédure d’autorisation devrait prévoir la possibilité de suspendre l’évaluation afin de permettre au promoteur de répondre aux questions et aux observations soulevées durant l’évaluation du dossier de demande. La durée maximale de la suspension devrait tenir compte du fait que l’essai clinique comporte ou non un faible degré d’intervention. En outre, il convient de veiller, à la fin de la période de suspension, à ce que les informations supplémentaires puissent toujours être évaluées dans un laps de temps suffisant. (12) Certains éléments de la demande d’essai clinique portent sur des questions à caractère intrinsèquement national ou sur les aspects éthiques de l’essai clinique. Ces questions ne devraient pas être évaluées dans le cadre d’une coopération entre l’ensemble des États membres concernés. (13) L’autorisation d’essai clinique devrait couvrir tous les aspects liés à la protection du participant ainsi qu’à la fiabilité et la solidité des données. L’autorisation d’essai clinique devrait donc faire l’objet d’une seule décision administrative émanant de l’État membre concerné. (14) Il convient de laisser aux États membres le soin de désigner l’organe ou les organes appropriés participant à l’évaluation. Cette décision relève de l’organisation interne de chaque État membre. En désignant l’organe ou les organes appropriés, les États membres devraient garantir la participation de personnes extérieures à la profession et de patients. Ils devraient également veiller à ce que l’expertise nécessaire soit disponible. En tout cas, et conformément aux lignes directrices internationales, l’évaluation devrait cependant être conduite conjointement par un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications et l’expérience nécessaires. Les personnes chargées d’évaluer la demande devraient être indépendantes du promoteur, de l’institution du site d’essai ainsi que des investigateurs participant à l’essai et devraient être libres de toute autre influence injustifiée. (15) En pratique, lors du dépôt d’une demande d’autorisation d’essai clinique, les promoteurs ne savent pas toujours avec certitude dans quel État membre l’essai clinique sera conduit en définitive. Les promoteurs devraient pouvoir introduire une demande reposant uniquement sur les documents évalués conjointement par les États membres dans lesquels l’essai clinique est susceptible d’être conduit. (16) Les promoteurs devraient également être autorisés à retirer leur demande. Toutefois, pour garantir une procédure d’évaluation fiable, la demande ne pourrait être retirée que pour l’ensemble de l’essai clinique. Les promoteurs devraient avoir la possibilité d’introduire une nouvelle demande d’autorisation. (17) En pratique, afin d’atteindre les objectifs de recrutement ou pour d’autres motifs, les promoteurs peuvent avoir intérêt à étendre l’essai clinique à d’autres États membres après la délivrance de l’autorisation initiale d’essai clinique. Un mécanisme d’autorisation devrait être mis en place à cet effet et permettrait, dans le même temps, d’éviter que la demande ne soit réévaluée par l’ensemble des États membres concernés ayant joué un rôle dans l’autorisation initiale de l’essai clinique. (18) Les essais cliniques subissent généralement de nombreuses modifications après avoir été autorisés. Ces modifications peuvent concerner la conduite, la conception, la méthode, le médicament expérimental ou auxiliaire ou encore l’investigateur ou le site d’essai concerné. Si de telles modifications ont des conséquences importantes pour la sécurité ou les droits des participants ou pour la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique, elles devraient faire l’objet d’une procédure d’autorisation semblable à la procédure d’autorisation initiale. (19) Le dossier de demande d’autorisation d’essai clinique devrait être harmonisé, du point de vue de son contenu, afin de garantir que les États membres disposent d’informations identiques et de simplifier la procédure de demande d’essai clinique. (20) Afin d’améliorer la transparence dans le domaine des essais cliniques, les données transmises à l’appui d’une demande d’essai clinique ne devraient reposer que sur des essais cliniques enregistrés dans une base de données accessible au public. (21) Il convient de laisser aux États membres le soin de fixer les conditions linguistiques applicables au dossier de demande. Pour garantir le bon déroulement de la procédure d’évaluation d’une demande d’autorisation d’essai clinique, les États membres devraient envisager d’adopter en tant que langue des documents non destinés au participant une langue couramment comprise dans le domaine médical. (22) La dignité humaine et le droit à l’intégrité de la personne sont reconnus dans la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne. En particulier, la Charte prescrit que toute intervention dans le cadre de la biologie et de la médecine ne puisse être réalisée sans le consentement libre et éclairé de la personne concernée. La directive 2001/20/CE contenait un vaste ensemble de règles pour la protection des participants. Ces règles devraient être maintenues. Étant donné que les règles relatives à la désignation de représentants légaux de personnes incapables et de mineurs diffèrent selon les États membres, il convient de laisser à ces derniers le soin de les désigner. (23) Le présent règlement devrait fournir des règles claires relatives au consentement éclairé dans des situations d’urgence. De telles situations s’appliquent aux cas où un patient connaît une situation clinique qui met sa vie en danger en raison de traumatismes multiples, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une crise cardiaque nécessitant une intervention médicale immédiate. Dans ce type de situations, l’intervention dans le cadre d’un essai clinique en cours et déjà approuvé peut se révéler pertinente. Toutefois, dans certaines circonstances, lorsque le patient perd connaissance et le représentant légal n’est pas disponible immédiatement, il n’est pas possible d’obtenir un consentement éclairé préalablement à l’intervention. Le règlement devrait donc établir un ensemble de règles en vertu desquelles les patients concernés pourraient, dans des conditions très strictes, faire l’objet de l’essai clinique. En outre, l’essai clinique en question devrait se rapporter directement à la situation clinique empêchant le patient de donner son libre consentement. Toute objection préalablement formulée par le patient doit être respectée; par ailleurs, le consentement éclairé du participant ou du représentant légal devrait être obtenu sans délai. (24) Conformément aux lignes directrices internationales, le participant devrait, sauf dans des situations exceptionnelles, donner par écrit son consentement libre et éclairé sur la base d’informations claires, pertinentes et compréhensibles. (25) Afin de permettre aux patients d’évaluer les possibilités de participation à un essai clinique et à l’État membre concerné de contrôler efficacement un tel essai, son lancement, la fin du recrutement et la fin de l’essai devraient être notifiés. Conformément aux normes internationales, les résultats d’un essai clinique devraient être transmis aux autorités compétentes dans un délai d’un an à compter de la fin de l’essai. (26) Afin que le promoteur puisse évaluer l’ensemble des informations sur la sécurité susceptibles d’être utiles, l’investigateur devrait lui signaler tous les événements indésirables graves. (27) Le promoteur devrait évaluer les informations transmises par l’investigateur et transmettre à l’Agence les informations relatives à des événements indésirables graves dont on peut supposer qu’ils produisent des effets indésirables graves et inattendus. (28) L’Agence devrait communiquer ces informations aux États membres pour évaluation. (29) Les membres de la Conférence internationale sur l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement de médicaments à usage humain (ICH) ont convenu d’établir un ensemble détaillé de lignes directrices pour les bonnes pratiques cliniques; celui-ci constitue désormais une norme acceptée à l’échelle internationale pour l’élaboration, la conduite, l’enregistrement et la notification d’essais cliniques et est conforme aux principes issus de la déclaration d’Helsinki élaborée par l’Association médicale mondiale. Des questions précises sur la norme de qualité appropriée peuvent être soulevées au cours de l’élaboration, de la conduite, de l’enregistrement et de la notification d’essais cliniques. Si tel est le cas, les lignes directrices de l’ICH sur les bonnes pratiques cliniques devraient faire office d’orientations pour l’application des règles prévues par le présent règlement, pour autant qu’il n’y ait pas d’autres orientations spécifiques publiées par la Commission et que lesdites lignes directrices ne préjugent pas du présent règlement. (30) Les essais cliniques devraient être conduits sous la surveillance adéquate du promoteur afin que la fiabilité et la solidité des résultats soient garanties. La surveillance peut également contribuer à la sécurité du participant, en tenant compte des caractéristiques de l’essai clinique et dans le respect des droits fondamentaux des participants. Celles-ci devraient être prises en considération au moment de déterminer la portée de la surveillance. (31) Les personnes participant à l’essai clinique, notamment les investigateurs et autres professionnels de la santé, devraient être suffisamment qualifiées pour s’acquitter de leurs tâches et les établissements dans lesquels doit se dérouler l’essai clinique devraient être adaptés. (32) En fonction des circonstances de l’essai clinique, il convient de pouvoir assurer la traçabilité des médicaments expérimentaux et de certains médicaments auxiliaires afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la solidité et la fiabilité des données. Pour les mêmes raisons, ces médicaments devraient être détruits le cas échéant et, selon les circonstances de l’essai clinique, obéir à des conditions de stockage spécifiques. (33) Au cours d’un essai clinique, un promoteur peut avoir connaissance de violations graves des règles relatives à la conduite des essais cliniques. De telles violations devraient être communiquées aux États membres concernées afin qu’ils puissent réagir si nécessaire. (34) Outre les suspicions d’effets indésirables graves et inattendus, d’autres événements susceptibles d’être pertinents au regard du rapport bénéfice/risque devraient aussi être notifiés en temps utile aux États membres concernés. (35) Si des événements inattendus imposent de modifier d’urgence un essai clinique, le promoteur et l’investigateur devraient avoir la possibilité de prendre des mesures de sécurité urgentes sans autorisation préalable. (36) Pour veiller à ce que l’essai clinique se déroule conformément au protocole et afin que les investigateurs disposent d’informations sur les médicaments expérimentaux qu’ils administrent, le promoteur devrait remettre aux investigateurs une brochure d’investigateur. (37) Les informations obtenues lors d’un essai clinique devraient être enregistrées, traitées et stockées de manière appropriée afin de garantir les droits et la sécurité des participants, la solidité et la fiabilité des données issues de l’essai clinique, des notifications et une interprétation précises, un suivi efficace du promoteur ainsi qu’une inspection efficace des États membres ou de la Commission. (38) Afin de pouvoir prouver que le protocole et le présent règlement sont respectés, le promoteur et l’investigateur devraient conserver un dossier permanent contenant les documents utiles pour une surveillance efficace (suivi du promoteur et inspection réalisée par les États membres et la Commission). Ce dossier permanent devrait être archivé de manière adéquate pour une surveillance postérieure à l’essai clinique. (39) Les médicaments destinés aux essais de recherche et de développement n’entrent pas dans le champ d’application de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain[19]. Ce type de médicaments inclut les médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique. Ils devraient obéir à des règles spécifiques qui tiennent compte de leurs particularités. La fixation de ces règles devrait permettre de distinguer les médicaments expérimentaux (le médicament testé et ses médicaments de référence, y compris les placébos) des médicaments auxiliaires (médicaments utilisés dans le cadre d’un essai clinique mais non comme médicaments expérimentaux), tels que les médicaments utilisés pour un traitement de fond, les agents réactifs, les médicaments de secours ou les médicaments utilisés pour l’évaluation des critères d’efficacité d’un essai clinique. Les médicaments auxiliaires ne devraient pas comporter de médicaments concomitants, par exemple des médicaments qui n’ont pas de lien avec l’essai clinique et ne concernent pas sa conception. (40) Pour garantir la sécurité du participant ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors d’un essai clinique et pour assurer la distribution de médicaments expérimentaux et auxiliaires dans les sites d’essais cliniques de l’Union, il convient d’instituer des règles relatives à la fabrication et à l’importation de ces deux catégories de médicaments. Comme dans la directive 2001/20/CE, ces règles devraient s’inspirer des règles actuelles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments relevant de la directive 2001/83/CE. Dans certains cas, il conviendrait de pouvoir déroger à ces règles afin de faciliter la conduite des essais cliniques. Les règles applicables devraient donc prévoir une certaine souplesse, pour autant que ni la sécurité des participants ni la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique ne soient pas compromises. (41) Les médicaments expérimentaux et auxiliaires devraient être étiquetés de manière appropriée pour garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique, et permettre la distribution de ces médicaments dans les sites d’essais cliniques de l’Union. Les règles d’étiquetage devraient être adaptées aux risques pour la sécurité des participants ainsi que pour la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique. Si le médicament expérimental ou auxiliaire a déjà été mis sur le marché en tant que médicament autorisé conformément à la directive 2001/83/CE, aucun étiquetage supplémentaire ne devrait, en règle générale, être exigé pour les essais cliniques ouverts. En outre, il existe des médicaments spécifiques, tels que les radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de diagnostic, pour lesquels les règles générales d’étiquetage sont inappropriées compte tenu du cadre d’utilisation très contrôlé des radiopharmaceutiques dans les essais cliniques. (42) Dans le but de définir clairement les responsabilités, la notion de «promoteur» d’essai clinique, conformément aux lignes directrices internationales, a été introduite par la directive 2001/20/CE. Cette notion devrait être maintenue. (43) Dans la pratique, un essai clinique peut être organisé conjointement par des réseaux peu structurés et informels de chercheurs ou d’établissements de recherche. Ces réseaux devraient être en mesure de copromouvoir des essais cliniques. Afin de ne pas affaiblir la notion de responsabilité lors d’un essai clinique ayant plusieurs promoteurs, ceux-ci devraient tous se soumettre aux obligations incombant au promoteur en vertu du présent règlement. Les copromoteurs devraient cependant être en mesure de répartir, par contrat, les responsabilités du promoteur. (44) Le promoteur d’un essai clinique peut être établi dans un pays tiers. Pour faciliter la surveillance et le contrôle, un promoteur établi dans un pays tiers devrait désigner une personne de contact dans l’Union assurant la communication entre l’autorité compétente de l’État membre concerné et le promoteur. Cette personne de contact peut être une personne morale ou physique. (45) Si, au cours d’un essai clinique, les dommages occasionnés au participant entraînent la responsabilité civile ou pénale de l’investigateur ou du promoteur, les conditions de responsabilité, y compris les questions de causalité et le niveau des dommages et des sanctions devraient, dans ce type de situation, continuer d’être régies par la législation nationale. (46) Lors d’essais cliniques réalisés avec des médicaments expérimentaux non autorisés ou lorsque l’intervention présente un risque non négligeable pour la sécurité du participant, une compensation devrait être garantie pour les dommages valablement requis conformément à la législation applicable. (47) À l’heure actuelle, une telle compensation est octroyée au moyen d’une assurance. Cette assurance peut couvrir des dommages et intérêts que le promoteur et l’investigateur doivent verser au participant si leur responsabilité est établie. Elle peut également servir à indemniser le participant directement sans que la responsabilité du promoteur ou de l’investigateur ne soit établie au préalable. L’expérience montre que le marché de l’assurance est réduit et que les coûts de couverture d’assurance sont exagérément élevés. En outre, étant donné que les régimes de responsabilité sont très différents entre les États membres, il est difficile et contraignant pour le promoteur d’un essai multinational de souscrire une assurance conformément aux législations nationales concernées. Par conséquent, chaque État membre devrait instaurer un mécanisme national d’indemnisation des participants conforme à sa législation. (48) L’État membre concerné devrait être habilité à arrêter prématurément, suspendre ou modifier un essai clinique. (49) Pour veiller au respect du présent règlement, les États membres devraient pouvoir effectuer des inspections et devraient disposer de moyens d’inspections appropriés. (50) La Commission devrait être en mesure de vérifier si les États membres veillent correctement au respect du présent règlement. De plus, la Commission devrait pouvoir vérifier si les systèmes réglementaires des pays tiers veillent au respect des dispositions spécifiques du présent règlement et de la directive 2001/83/CE en ce qui concerne les essais cliniques opérés dans des pays tiers. (51) Pour rationaliser et faciliter le flux d’informations entre les promoteurs et les États membres et entre ces derniers, la Commission devrait constituer et tenir à jour une base de données accessible via un portail. (52) Cette base de données devrait contenir toutes les informations utiles concernant l’essai clinique mais ne devrait renfermer aucune donnée à caractère personnel relative aux participants à un essai clinique. Les informations contenues dans la base de données devraient être publiques, sauf si pour des raisons particulières, une information ne doit pas être publiée dans le but de sauvegarder le droit à la vie privée et le droit à la protection des données personnelles consacrés par les articles 7 et 8 de la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne. (53) Un État membre peut compter plusieurs organismes participant à l’autorisation d’essais cliniques. Pour une coopération effective et efficace entre les États membres, chaque État membre devrait désigner un point de contact. (54) La procédure d’autorisation établie dans le présent règlement est largement contrôlée par les États membres. La Commission devrait cependant participer à la bonne application de la procédure, conformément au présent règlement. (55) Pour la réalisation des activités prévues par le présent règlement, les États membres devraient être autorisés à percevoir des redevances. Toutefois, les États membres ne devraient pas réclamer de paiements multiples aux différents organismes chargés de l’évaluation, dans un État membre donné, d’une demande d’autorisation d’essai clinique. (56) Afin de garantir l’application dans des conditions uniformes du présent règlement, la Commission devrait se voir conférer des compétences d’exécution en vue de l’adoption d’actes d’exécution concernant les inspections. Ces pouvoirs devraient être exercés conformément au règlement (UE) n° 182/2011 du Parlement européen et du Conseil du 16 février 2011 établissant les règles et principes généraux relatifs aux modalités de contrôle par les États membres de l’exercice des compétences d’exécution par la Commission[20]. (57) Pour faire en sorte que les informations et documents joints à une demande d’autorisation d’essai clinique ou de modification substantielle permettent d’évaluer la demande au regard du progrès technique et des exigences réglementaires internationales, et afin de garantir une protection élevée du participant ainsi que la fiabilité et la solidité des données issues d’un essai clinique grâce à une procédure opérationnelle de notifications de sécurité et à des conditions précises de fabrication et d’étiquetage des médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique, la Commission devrait se voir conférer le pouvoir d’adopter des actes délégués, conformément à l’article 290 du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne, pour modifier la liste des documents et informations à joindre à une demande d’autorisation d’essai clinique ou de modification substantielle, pour modifier les aspects techniques des notifications de sécurité dans le contexte d’un essai clinique et pour modifier la liste des informations devant figurer sur l’étiquette des médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique. Il importe particulièrement que la Commission mène des consultations adaptées durant ses travaux préparatoires, y compris au niveau des experts. Lorsqu’elle prépare et élabore des actes délégués, la Commission devrait veiller à ce que les documents utiles soient transmis en temps utile, de façon simultanée et appropriée au Parlement européen et au Conseil. (58) L’article 4, paragraphe 5, de la directive 2001/83/CE dispose que cette directive et tous les règlements visés par celle-ci n’affectent pas l’application des législations nationales interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales. De même, le présent règlement ne devrait pas avoir d’incidence sur les législations nationales interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales. Comme dans la directive 2001/83/CE, les États membres devraient communiquer les dispositions nationales concernées à la Commission. (59) La directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil, du 24 octobre 1995, relative à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données[21] s’applique au traitement de données à caractère personnel réalisé dans les États membres, sous la surveillance des autorités compétentes de ces derniers, notamment, les autorités publiques indépendantes qu’ils ont désignées. Le règlement (CE) n° 45/2001 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2000 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel par les institutions et organes communautaires et à la libre circulation de ces données[22], s’applique au traitement des données à caractère personnel réalisé par la Commission et l’Agence dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance du contrôleur européen de la protection des données. (60) Sans préjudice des systèmes nationaux relatifs au coût et au remboursement des traitements médicaux, les participants ne devraient pas être tenus de payer les médicaments expérimentaux. (61) La procédure d’autorisation établie dans le présent règlement devrait s’appliquer dès que possible, afin que les promoteurs tirent parti d’une procédure d’autorisation rationalisée. Toutefois, pour permettre l’instauration au niveau de l’Union des fonctionnalités informatiques élargies nécessaires pour la procédure d’autorisation, il convient de prévoir un délai raisonnable avant l’application du présent règlement. (62) La directive 2001/20/CE devrait être abrogée afin de veiller à ce qu’un seul ensemble de règles s’applique à la conduite des essais cliniques dans l’Union. Pour faciliter la transition vers la réglementation établie dans le présent règlement, les promoteurs devraient être autorisés à lancer et à conduire des essais cliniques conformément à la directive 2001/20/CE durant une période transitoire. (63) Le présent règlement est conforme aux principaux documents des lignes directrices internationales sur les essais cliniques, tels que la dernière version (2008) de la déclaration d’Helsinki élaborée par l’Association médicale mondiale, et respecte les bonnes pratiques cliniques qui émanent de la déclaration d’Helsinki. (64) Le présent règlement repose sur une double base juridique, à savoir l’article 114 et l’article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE. Il a pour but la réalisation d’un marché intérieur en matière d’essais cliniques et de médicaments à usage humain fondée sur un niveau élevé de protection de la santé. Dans le même temps, il établit des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments destinées à faire face aux enjeux communs de sécurité relative aux médicaments. Les deux objectifs sont poursuivis concomitamment. Ils sont indissociables et aucun ne prime sur l’autre. En ce qui concerne l’article 114 du TFUE, le présent règlement harmonise les règles régissant la conduite d’essais cliniques dans l’Union en garantissant, par conséquent, le fonctionnement du marché intérieur au regard de la conduite d’essais cliniques dans plusieurs États membres, de l’acceptabilité dans l’Union de données obtenues lors d’un essai clinique et jointes à la demande d’autorisation d’un nouvel essai clinique ou de mise sur le marché d’un médicament, et de la libre circulation de médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique. Quant à l’article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE, le présent règlement établit des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments en veillant à la fiabilité et à la solidité des données obtenues lors d’essais cliniques; il garantit ainsi que les traitements et médicaments censés améliorer le traitement de patients reposent sur des données fiables et solides. En outre, le présent règlement fixe des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments utilisés dans le contexte d’un essai clinique, garantissant ainsi la sécurité des participants à un essai clinique. (65) Le présent règlement respecte les droits fondamentaux ainsi que les principes reconnus, en particulier, par la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne et, notamment, la dignité humaine, l’intégrité de la personne, les droits de l’enfant, le respect de la vie privée et familiale, la protection des données à caractère personnel et la liberté des arts et des sciences. Le présent règlement devrait être appliqué par les États membres conformément à ces droits et principes. (66) Étant donné que l’objectif du présent règlement, qui consiste à garantir, dans l’ensemble de l’Union, la fiabilité et la solidité des données tout en veillant à la sécurité et aux droits des participants, ne peut pas être réalisé de manière suffisante par les États membres et peut donc, en raison de l’ampleur de la mesure, être mieux réalisé au niveau de l’Union, celle-ci peut prendre des mesures, conformément au principe de subsidiarité consacré à l’article 5 du traité sur l’Union européenne. Conformément au principe de proportionnalité tel qu’énoncé audit article, le présent règlement n’excède pas ce qui est nécessaire pour atteindre cet objectif, ONT ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT: Chapitre I Dispositions générales Article premier Champ d’application Le présent règlement s’applique aux essais cliniques conduits dans l’Union. Il ne s’applique pas aux études non interventionnelles. Article 2 Définitions Aux fins du présent règlement, sont applicables les définitions de «médicament», «médicament radiopharmaceutique», «effet indésirable», «effet indésirable grave», «conditionnement primaire» et «emballage extérieur» énoncées respectivement à l’article 1er, paragraphes 2, 6, 11, 12, 23 et 24, de la directive 2001/83/CE. Les définitions suivantes sont également applicables: 1) «étude clinique»: toute investigation en rapport avec l’homme destinée a) à déterminer ou confirmer les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques d’un ou plusieurs médicaments; b) à mettre en évidence tout effet indésirable d’un ou plusieurs médicaments ou c) à étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination d’un ou de plusieurs médicaments, dans le but de s’assurer de leur innocuité ou de leur efficacité. 2) «essai clinique»: étude clinique obéissant à l’une des conditions suivantes: a) les médicaments expérimentaux ne sont pas autorisés; b) selon le protocole de l’étude clinique, les médicaments expérimentaux ne sont pas utilisés conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché de l’État membre concerné; c) l’affectation du patient à une stratégie thérapeutique n’est pas fixée à l’avance et ne relève pas de la pratique clinique normale de l’État membre concerné; d) la décision de prescrire les médicaments expérimentaux est prise en même temps que la décision d’intégrer le participant à l’essai clinique; e) outre la pratique clinique normale, des procédures de diagnostic ou de surveillance s’appliquent aux participants. 3) «essai clinique à faible intervention»: essai clinique obéissant à l’ensemble des conditions suivantes: a) les médicaments expérimentaux sont autorisés; b) selon le protocole de l’étude clinique, les médicaments expérimentaux sont utilisés conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché ou leur utilisation constitue un traitement standard dans l’un des États membres concernés; c) les procédures supplémentaires de diagnostic ou de surveillance impliquent au plus un risque ou une contrainte supplémentaire minimale pour la sécurité des participants par rapport à la pratique clinique normale dans l’un des États membres concernés. 4) «étude non interventionnelle»: étude clinique à l’exclusion des essais cliniques; 5) «médicament expérimental»: médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris en tant que placébo, lors d’un essai clinique; 6) «pratique clinique normale»: régime de traitement habituellement suivi pour traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie ou un trouble; 7) «médicament expérimental de thérapie innovante»: médicament expérimental correspondant à un médicament de thérapie innovante tel que défini à l’article 2, paragraphe 1, du règlement (CE) n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil[23]; 8) «médicament auxiliaire»: médicament utilisé dans le contexte d’un essai clinique, mais non comme médicament expérimental; 9) «médicament expérimental autorisé»: médicament autorisé conformément au règlement (CE) n° 726/2004 ou, dans tout État membre concerné, à la directive 2001/83/CE, indépendamment des modifications apportées à l’étiquetage du médicament utilisé en tant que médicament expérimental; 10) «médicament auxiliaire autorisé»: médicament autorisé conformément au règlement (CE) n° 726/2004 ou, dans tout État membre concerné, à la directive 2001/83/CE, indépendamment des modifications apportées à l’étiquetage du médicament utilisé en tant que médicament auxiliaire; 11) «État membre concerné»: État membre dans lequel une demande d’autorisation d’essai clinique ou de modification substantielle a été introduite en vertu des chapitres II et III du présent règlement; 12) «modification substantielle»: tout changement apporté à n’importe quel aspect de l’essai clinique après notification de la décision visée aux articles 8, 14, 19, 20 et 23, et susceptible d’avoir une incidence substantielle sur la sécurité ou les droits des participants ou sur la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique; 13) «promoteur»: personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement et de la gestion de l’essai clinique; 14) «investigateur»: personne responsable de la conduite d’un essai clinique sur un site; 15) «participant»: personne participant à un essai clinique, qu’elle reçoive un médicament expérimental ou serve de témoin; 16) «mineur»: participant qui, conformément à la législation de l’État membre concerné, n’a pas atteint l’âge légal pour donner son consentement éclairé; 17) «participant incapable»: participant qui, pour des motifs non liés à l’âge légal pour donner son consentement éclairé, est, conformément à la législation de l’État membre concerné, dans l’incapacité légale de donner son consentement éclairé; 18) «représentant légal»: personne physique ou morale, autorité ou organisme qui, conformément à la législation interne de l’État membre concerné, donne un consentement éclairé au nom d’un participant incapable ou mineur; 19) «consentement éclairé»: procédure par laquelle un participant confirme de son plein gré sa volonté de participer à un essai particulier, après avoir pris connaissance de tous les éléments de l’essai qui lui permettent de prendre sa décision; 20) «protocole»: document décrivant les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation d’un essai clinique; 21) «fabrication»: fabrication totale ou partielle et opérations de division, de conditionnement et d’étiquetage (y compris la procédure d’aveugle); 22) «lancement de l’essai clinique»: premier recrutement d’un participant potentiel, sauf si le protocole donne une autre définition; 23) «fin de l’essai clinique»: dernière visite du dernier participant potentiel, sauf si le protocole donne une autre définition; 24) «arrêt temporaire de l’essai clinique»: interruption d’un essai clinique par le promoteur dans l’intention de le reprendre; 25) «suspension de l’essai clinique»: interruption de l’essai clinique par un État membre; 26) «bonnes pratiques cliniques»: ensemble d’exigences de qualité précises du point de vue éthique et scientifique pour la conception, la conduite, l’exécution, le suivi, l’audit, l’enregistrement, l’analyse et la notification d’essais cliniques garantissant la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants ainsi que la fiabilité et la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique; 27) «inspection»: activité menée par une autorité compétente et consistant à procéder à l’examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d’assurance qualité et de tout autre élément qui, de l’avis de l’autorité compétente, ont trait à l’essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site de l’essai, dans les locaux du promoteur et/ou de l’organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que l’autorité compétente juge nécessaire d’inspecter; 28) «événement indésirable»: toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement; 29) «événement indésirable grave»: toute manifestation nocive qui, quelle que soit la dose, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de celle-ci, provoque un handicap ou une incapacité durable ou important ou se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, met en danger la vie du participant ou entraîne la mort; 30) «effet indésirable grave et inattendu»: effet indésirable grave dont la nature, la gravité ou l’issue ne concorde pas avec les informations de référence relatives à la sécurité. Aux fins du présent règlement, un participant qui entre à la fois dans les définitions de «mineur» et de «participant incapable» est considéré comme un participant incapable. Article 3 Principe général Un essai clinique ne peut être conduit que – si les droits, la sécurité et le bien-être des participants sont protégés; et – si les données obtenues lors de l’essai clinique sont fiables et solides. Chapitre II Procédure d’autorisation d’essai clinique Article 4 Autorisation préalable Un essai clinique est soumis à autorisation conformément au présent chapitre. Article 5 Dépôt d’une demande 1. Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés prévus via le portail visé à l’article 77 (ci-après le «portail de l’Union européenne»). Le promoteur propose l’un des États membres concernés comme État membre rapporteur. Si l’État membre proposé ne souhaite pas être rapporteur, il se met d’accord avec un autre État membre concerné afin que ce dernier devienne rapporteur. Si aucun État membre concerné n’accepte de devenir rapporteur, c’est l’État membre proposé qui le devient. 2. Dans un délai de six jours à compter du dépôt du dossier de demande, l’État membre rapporteur fait savoir au promoteur via le portail de l’Union européenne: a) s’il est l’État membre rapporteur ou, dans la négative, quel autre État membre occupe cette fonction; b) si l’essai clinique entre dans le champ d’application du présent règlement; c) si le dossier de demande est complet conformément à l’annexe I; d) s’il s’agit d’un essai clinique à faible intervention, lorsque le promoteur le présente comme tel. 3. Si l’État membre rapporteur n’a pas informé le promoteur dans le délai visé au paragraphe 2, il est considéré que l’essai clinique sollicité entre dans le champ d’application du présent règlement, que le dossier de demande est complet, que l’essai clinique est à faible d’intervention si le promoteur l’a présenté comme tel, et que l’État membre proposé est l’État membre rapporteur. 4. Si l’État membre proposé estime que le dossier de demande n’est pas complet, que l’essai clinique sollicité n’entre pas dans le champ d’application du présent règlement ou que l’essai clinique n’est pas à faible intervention alors que le promoteur l’a présenté comme tel, il informe ce dernier via le portail de l’Union européenne et l’invite dans un délai maximal de six jours à formuler ses observations ou à compléter le dossier demande via le portail de l’Union européenne. Si le promoteur ne formule pas d’observations ni ne complète le dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est considérée comme retirée. Si l’État membre proposé n’informe pas le promoteur conformément au paragraphe 2, points a) à d) dans un délai de trois jours à compter la réception des observations ou du dossier de demande complet, il est considéré que celui-ci est complet, que l’essai clinique sollicité entre dans le champ d’application du présent règlement, que l’essai clinique est à faible intervention si le promoteur l’a présenté comme tel, et que l’État membre proposé est l’État membre rapporteur. 5. Aux fins de présent chapitre, la date à laquelle le promoteur est informé conformément au paragraphe 2 correspond à la date de validation de la demande. Si le promoteur n’est pas informé, la date de validation correspond au dernier jour des délais visés aux paragraphes 2 et 4. Article 6 Rapport d’évaluation ‑ Aspects relevant de la partie I 1. L’État membre rapporteur évalue la demande au regard des aspects suivants: a) Conformité au chapitre V en ce qui concerne: i) les avantages escomptés sur le plan de la thérapeutique et de la santé publique, en tenant compte: – des caractéristiques des médicaments expérimentaux et des informations relatives à ces médicaments; – de la pertinence de l’essai clinique, au vu de l’état actuel des connaissances scientifiques, et de la question de savoir si l’essai a été recommandé ou imposé par les autorités de réglementation chargées de l’évaluation et de l’autorisation de mise sur le marché de médicaments; – de la fiabilité et de la solidité des données obtenues lors de l’essai clinique, au vu des modalités statistiques, de la conception de l’essai et de la méthode (y compris la taille et la randomisation de l’échantillon, le comparateur et les paramètres); ii) les risques et inconvénients pour le participant, en tenant compte: – des caractéristiques des médicaments expérimentaux et auxiliaires et des informations relatives à ces médicaments; – des caractéristiques de l’intervention comparées à une pratique clinique normale; – des mesures de sécurité, y compris les dispositions relatives aux mesures de minimisation des risques, au suivi, aux notifications de sécurité et au plan de sécurité; – des risques pour la santé du participant qui résultent de l’affection pour laquelle le médicament expérimental fait l’objet de l’investigation. b) Conformité avec les exigences fixées au chapitre IX en matière de fabrication et d’importation de médicaments expérimentaux et auxiliaires. c) Conformité avec les exigences d’étiquetage fixées au chapitre X. d) Caractère exhaustif et approprié de la brochure d’investigateur. 2. L’État membre rapporteur élabore un rapport d’évaluation. L’évaluation des aspects visés au paragraphe 1 constitue la partie I du rapport d’évaluation. 3. Le rapport d’évaluation comporte l’une des conclusions suivantes relatives aux aspects abordés dans sa partie I: a) la conduite de l’essai clinique est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement; b) la conduite de l’essai clinique est acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement, sous réserve du respect de conditions spécifiques explicitement citées dans la conclusion; c) la conduite de l’essai clinique n’est pas acceptable au vu des exigences fixées dans le présent règlement. 4. L’État membre rapporteur transmet la partie I du rapport d’évaluation, dont la conclusion, au promoteur et aux États membres concernés dans les délais suivants: a) 10 jours à compter de la date de validation pour les essais cliniques à faible intervention; b) 25 jours à compter de la date de validation pour les essais cliniques autres que les essais cliniques à faible intervention; c) 30 jours à compter de la date de validation pour tout autre essai clinique comportant un médicament expérimental de thérapie innovante. Aux fins du présent chapitre, la date d’évaluation est la date de transmission du rapport d’évaluation au promoteur et aux autres États membres concernés. 5. Jusqu’à la date d’évaluation, tout État membre concerné peut communiquer à l’État membre rapporteur d’éventuelles observations en rapport avec la demande. L’État membre rapporteur prend dûment en compte ces observations. 6. Seul l’État membre rapporteur peut, entre la date de validation et la date d’évaluation, demander au promoteur de fournir des explications complémentaires, sur la base des observations visées au paragraphe 5. Pour obtenir des explications complémentaires, l’État membre rapporteur peut suspendre le délai visé au paragraphe 4 pour une durée maximale de 10 jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et de 20 jours s’il s’agit d’essais cliniques autres que des essais à faible intervention. Si, après réception des explications complémentaires, le délai restant pour transmettre la partie I du rapport d’évaluation est inférieur à trois jours s’il s’agit d’essais cliniques à faible intervention et à cinq jours s’il ne s’agit pas d’essais cliniques à faible intervention, il est prolongé respectivement de trois et cinq jours. Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires dans le délai fixé par l’État membre rapporteur conformément au deuxième alinéa, la demande est considérée comme retirée. La demande d’explications complémentaires et les explications elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne. 7. Le promoteur ne peut, de sa propre initiative, modifier le contenu de la demande qu’entre la date de validation et la date d’évaluation et uniquement pour des raisons dûment justifiées. Dans ce cas, l’État membre rapporteur peut, en fonction de l’ampleur des modifications apportées au contenu de la demande, suspendre la période visée au paragraphe 4 pour une période maximale de 60 jours. Article 7 Rapport d’évaluation ‑ Aspects relevant de la partie II 1. Chaque État membre concerné évalue, pour son territoire, la demande au regard des aspects suivants: a) conformité avec les exigences relatives au consentement éclaire fixées au chapitre V; b) conformité des modalités de rétribution ou d’indemnisation des investigateurs et des participants avec les exigences fixées au chapitre V; c) conformité des modalités de recrutement des participants avec les exigences fixées au chapitre V; d) conformité avec la directive 95/46/CE; e) conformité avec l’article 46; f) conformité avec l’article 47; g) conformité avec l’article 72; h) conformité avec les règles applicables en matière de collecte, de stockage et d’utilisation future des échantillons biologiques du participant. L’évaluation des aspects visés au premier alinéa constitue la partie II du rapport d’évaluation. 2. Chaque État membre concerné doit conclure son évaluation dans un délai de dix jours à compter de la date de validation. Dans ce délai uniquement, il peut, pour des raisons justifiées, demander au promoteur de fournir des explications complémentaires sur les aspects visés au paragraphe 1. 3. Pour obtenir ces explications complémentaires, l’État membre concerné peut suspendre le délai visé au paragraphe 2 pour une période maximale de dix jours. Si, après réception des explications complémentaires, le délai restant pour conclure l’évaluation visée au paragraphe 1 est inférieur à cinq jours, il est prolongé de cinq jours. Si le promoteur ne fournit pas d’explications complémentaires dans le délai fixé par l’État membre conformément au premier alinéa, la demande est considérée comme retirée. Le retrait ne vaut que pour l’État membre concerné. La demande d’explications complémentaires et les explications elles-mêmes sont transmises via le portail de l’Union européenne. Article 8 Décision relative à l’essai clinique 1. Chaque État membre concerné notifie au promoteur, via le portail de l’Union européenne, l’autorisation de l’essai clinique, l’autorisation sous conditions ou le rejet de l’autorisation. La notification est effectuée sous la forme d’une décision unique dans un délai de dix jours à compter de la date d’évaluation ou du dernier jour de l’évaluation visée à l’article 7, la date la plus tardive étant retenue. 2. Lorsque la conclusion de l’État membre rapporteur sur la partie I du rapport d’évaluation est que la conduite de l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous conditions, la conclusion de l’État membre concerné est identique à celle de l’État membre rapporteur. Nonobstant le premier alinéa, un État membre concerné peut contester la conclusion de l’État membre rapporteur, pour les raisons suivantes uniquement: a) en cas de différences notables en matière de pratiques cliniques normales entre l’État membre concerné et l’État membre rapporteur susceptibles d’entraîner pour le participant un traitement de qualité inférieure à la pratique clinique normale; b) en cas de violation de la législation nationale visée à l’article 86. Si l’État membre concerné conteste la conclusion en vertu du deuxième alinéa, point a), il communique son désaccord justifié de manière détaillée par des arguments scientifiques et socio-économiques ainsi qu’un résumé de ces arguments à la Commission, à l’ensemble des États membres et au promoteur via le portail de l’Union européenne. 3. Si, en ce qui concerne la partie I du rapport d’évaluation, l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous conditions, l’État membre concerné joint à la décision sa conclusion sur la partie II du rapport d’évaluation. 4. Si l’État membre concerné ne notifie pas sa décision au promoteur dans les délais visés au paragraphe 1, la conclusion sur la partie I du rapport d’évaluation est considérée comme décision de l’État membre concerné relative à la demande d’autorisation de l’essai clinique. 5. Les États membres concernés ne demandent pas d’explications complémentaires au promoteur après la date d’évaluation. 6. Aux fins du présent chapitre, la date de notification est la date à laquelle la décision visée au paragraphe 1 est notifiée au promoteur. Si le promoteur n’est pas informé conformément au paragraphe 1, la date de notification correspond au dernier jour du délai prévu au paragraphe 1. Article 9 Personnes chargées de l’évaluation de la demande 1. Les États membres veillent à ce que les personnes chargées de valider et d’évaluer la demande ne soient pas dans une situation de conflits d’intérêts, soient indépendantes du promoteur, de l’institution du site d’essai ainsi que des investigateurs participant à l’essai et soient libres de toute autre influence injustifiée. 2. Les États membres veillent à ce que l’évaluation soit menée conjointement par un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications et l’expérience nécessaires. 3. L’évaluation prend en compte l’avis d’au moins une personne dont le domaine d’intérêt principal n’est pas scientifique et l’avis d’au moins un patient. Article 10 Considérations particulières pour les populations vulnérables 1. Lorsque les participants sont mineurs, la demande d’autorisation d’essai clinique est évaluée de façon particulièrement attentive à partir de l’expertise de pédiatres ou de consultations sur des questions cliniques, éthiques et psychosociales dans le domaine de la pédiatrie. 2. Lorsque les participants sont des personnes incapables, la demande d’autorisation d’essai clinique est évaluée de façon particulièrement attentive à partir des connaissances relatives à la pathologie et à la population de patients concernées ou de consultations sur des questions cliniques, éthiques et psychosociales liées à la maladie et à la population de patients concernées. 3. S’il s’agit d’une demande d’autorisation d’essais cliniques visés à l’article 32, une attention particulière est accordée aux conditions dans lesquelles s’effectue l’essai clinique. Article 11 Dépôt et évaluation de demandes limitées aux aspects relevant de la partie I du rapport d’évaluation À la demande du promoteur, la demande d’autorisation d’un essai clinique, son évaluation et la décision y afférente est limitée aux aspects relevant de la partie I du rapport d’évaluation. Après notification de la décision relative aux aspects relevant de la partie I du rapport d’évaluation, le promoteur peut déposer une demande d’autorisation limitée aux aspects relevant de la partie II du rapport d’évaluation. Cette demande est alors évaluée conformément à l’article 7 et l’État membre concerné notifie sa décision relative à la partie II du rapport d’évaluation conformément à l’article 8. Article 12 Retrait Le promoteur peut retirer sa demande à tout moment jusqu’à la date d’évaluation. Dans ce cas, la demande ne peut être retirée que pour l’ensemble des États membres concernés. Article 13 Nouvelle demande Le présent chapitre ne préjuge pas de la possibilité offerte au promoteur, après le rejet ou le retrait d’une demande d’autorisation, d’adresser une demande d’autorisation à n’importe quel État membre dans lequel il envisage de conduire l’essai clinique. Cette dernière est considérée comme une nouvelle demande d’autorisation pour un autre essai clinique. Article 14 Élargissement ultérieur à un autre État membre 1. Si le promoteur souhaite étendre un essai clinique autorisé à un autre État membre (ci-après le «nouvel État membre concerné»), il lui adresse un dossier de demande via le portail de l’Union européenne. La demande ne peut être déposée qu’après la date de notification de la décision d’autorisation initiale. 2. L’État membre rapporteur de la demande visée au paragraphe 1 est l’État membre rapporteur de la procédure d’autorisation initiale. 3. Via le portail de l’Union européenne, le nouvel État membre concerné notifie au promoteur, sous la forme d’une décision unique, l’autorisation de l’essai clinique, l’autorisation sous conditions ou le rejet de l’autorisation dans les délais suivants: a) 25 jours à compter de la date de dépôt de la demande visée au paragraphe 1 pour les essais cliniques à faible intervention; b) 35 jours à compter de la date de dépôt de la demande visée au paragraphe 1 pour les essais cliniques autres que des essais à faible intervention; c) 40 jours à compter de la date de dépôt de la demande visée au paragraphe 1 pour tout essai clinique comportant un médicament expérimental de thérapie avancée. 4. Lorsque la conclusion de l’État membre rapporteur sur la partie I du rapport d’évaluation est que la conduite de l’essai clinique est acceptable ou acceptable sous conditions, la conclusion du nouvel État membre concerné est identique à celle de l’État membre rapporteur visée à l’article 6, paragraphe 3. Non