Avis écrit concernant l'évaluation des risques de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les semences mères utilisées pour la production de vaccins vétérinaires

(EMEA/CMV/019/01 - février 2001)

adopté par le comité des médicaments vétérinaires (CMV)

Juillet 2001

(2001/C 286/06)

HISTORIQUE

Depuis 1993, les fabricants de médicaments vétérinaires immunologiques (MVI) sont obligés de se conformer à la "note explicative pour la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments vétérinaires", telle que adoptée et périodiquement mise à jour par le comité des médicaments vétérinaires (CMV). La directive 1999/104/CE de la Commission a conféré à cette note explicative force de loi communautaire. Pour assurer la cohérence en termes d'obligations imposées aux fabricants, les États membres doivent adopter une position harmonisée concernant l'évaluation du risque d'EST pour les matières premières utilisées pour la fabrication de MVI.

En janvier 2001, le CSP et le CMV ont convenu d'harmoniser leurs notes explicatives respectives et de les fondre en une note explicative pour les médicaments à usage humain et vétérinaire. Le CMV, considérant que l'exclusion du lait et des dérivés du lait serait inappropriée pour les médicaments vétérinaires administrés aux ruminants, a ajouté la condition expresse que, lors de l'évaluation et de la minimisation des risques liés aux médicaments vétérinaires destinés à une utilisation chez les ruminants, des facteurs additionnels présentant une pertinence spécifique à ces seules espèces animales soient pris en compte par le demandeur et les autorités compétentes.

Le présent avis écrit fait donc référence à la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire ("la note explicative conjointe du CSP et du CMV").

Les semences utilisées pour produire des vaccins pour lesquels une demande d'autorisation de mise sur le marché a été déposée après le 1er octobre 2000 doivent respecter intégralement les exigences de la note explicative conjointe du CSP et du CMV, conformément à la directive 1999/104/CE (nouvelles semences). Le présent avis écrit ne concerne donc que les semences utilisées pour produire des vaccins pour lesquels les demandes d'autorisations de mise sur le marché ont été déposées avant cette date (semences établies).

Le présent document suppose que la conformité à la note explicative conjointe du CSP et du CMV élimine, dans toute la mesure du possible, le risque d'introduire une infectiosité d'EST dans un MVI au cours du processus de fabrication par l'intermédiaire de l'utilisation de matières d'origine biologique couramment utilisées en production (comme du sérum et des produits sanguins, des tissus ou extraits tissulaires). Si cette supposition est exacte, le seul risque dont il faut tenir compte est alors celui que présentent les matières utilisées comme semences mères et de travail.

CHAMP D'APPLICATION DU DOCUMENT

Le présent document considère les facteurs qui doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque que présentent les semences établies, de sorte qu'une évaluation du risque systématique et cohérente puisse être faite. Le terme "semences" inclut les semences mères et les semences de travail pour les virus, les micro-organismes, les parasites et les cellules. Les facteurs de risque individuels sont identifiés et la probabilité de leur présence est discutée en fonction de différents types de vaccins. Le cas échéant, les conséquences possibles du risque sont évaluées.

1. RISQUE DE CONTAMINATION DES SEMENCES PAR UNE INFECTIOSITÉ D'EST

PROBABILITÉ D'UNE CONTAMINATION

La contamination des semences peut être due soit à la matière première de l'agent ou de la lignée cellulaire, soit aux matières utilisées lors de la production et/ou du stockage de la semence.

Le risque de contamination par une infectiosité d'EST, que ce soit au niveau des matières premières ou durant la production d'une semence, peut être évalué en se référant à la note explicative conjointe du CSP et du CMV pour ce qui concerne l'origine de l'animal de départ, la nature des matières et le procédé utilisé pour produire ou traiter la semence ou toute matière utilisée au cours de sa production. Une attention particulière doit être portée aux espèces animales de départ, par rapport au risque d'EST à la fois chez les animaux de départ et chez les espèces auxquelles est destiné le produit. Un maximum d'informations doit être collecté concernant la nature et la provenance des substances d'origine animale utilisées lors de l'isolement, du passage et du stockage des semences.

Concernant les semences, les facteurs suivants doivent être tout particulièrement pris en considération:

- la date à laquelle la semence a été isolée/établie par rapport à l'historique de l'ESB dans le pays d'origine des matières premières concernées. Cela s'applique tout particulièrement aux semences établies avant l'apparition de l'ESB. La FDA considère que 1980 doit être l'année à partir de laquelle l'évaluation du risque doit être réalisée pour les matières premières d'origine animale provenant de pays européens,

- dans le cas d'autres EST, comme la tremblante, l'historique des matières premières doit être examiné en relation avec celui de l'EST concernée, l'origine des matières et la sensibilité des espèces cibles,

- l'historique des passages des matières biologiques et le fait qu'une infectiosité ait pu ou non être introduite subséquemment à l'isolement ou l'établissement de la semence. Cela concerne en particulier les semences de travail qui ont pu être établies après les semences mères, à un moment où le risque d'infectiosité des matières premières utilisées dans les milieux de production et autres était plus élevé,

- les cultures cellulaires peuvent servir de substrat pour les virus des semences mères ou de travail, ou comme semences cellulaires mères ou de travail par elles-mêmes. Dans les deux cas, le risque de contamination sera en général plus élevé en cas d'utilisation de cultures cellulaires primaires et il faut alors se référer à la note explicative conjointe du CSP et du CMV pour ce qui concerne l'origine de la culture cellulaire,

- il est probable que pour d'anciennes semences mères, certaines des informations requises ne seront pas disponibles, soit parce qu'elles n'ont jamais été enregistrées, soit qu'elles ont été perdues. Dans ces cas, il convient de procéder à une évaluation de l'importance potentielle des données manquantes en termes de risque global d'infectiosité d'EST. Des facteurs tels que le pays dans lequel les matières premières ont été manipulées à cette époque et les sources réelles ou probables de toute substance d'origine animale utilisée, doivent être pris en compte, parallèlement à tout historique pertinent des EST dans les pays ou chez les espèces concernés.

CONSÉQUENCES

Dans de nombreux cas, le risque de contamination sera jugé faible ou extrêmement faible, en raison soit du moment auquel les semences ont été établies, soit de l'espèce d'origine des matières premières utilisées pour les produire. Toutefois, à moins qu'une totale conformité à la note explicative conjointe du CSP et du CMV puisse être certifiée et justifiée, le risque global de transmission que présentent les semences doit être évalué en tenant compte des facteurs énoncés ci-dessous.

2. RISQUE DE PROPAGATION D'UNE INFECTIOSITÉ D'EST AU COURS DU PROCESSUS DE FABRICATION

Actuellement, des données scientifiques indiquent qu'il est difficile de créer et de maintenir une infectiosité d'EST in vitro. En général, des titres élevés en matières infectieuses sont nécessaires pour provoquer in vitro les changements corrélés à l'infectiosité et il faut des lignées cellulaires et des conditions in vitro spéciales pour maintenir ces signes présumés d'infectiosité. Aucune étude n'a été publiée jusqu'ici démontrant la transmission de la maladie par l'intermédiaire de matières "infectieuses" générées in vitro.

Compte tenu des facteurs susmentionnés, le risque de propagation in vitro de l'infectiosité d'EST au cours de la fabrication de vaccins est probablement faible dans la plupart des cas. Cependant, une infectiosité d'EST peut être transmise par inoculation expérimentale entre espèces, que le receveur soit ou non une espèce sensible à l'EST concernée. Une évaluation du risque prenant en compte cette incertitude doit donc être réalisée lorsque le procédé de fabrication fait lui-même intervenir une inoculation à des animaux et une collecte de matières dérivées de ces derniers. En outre, une évaluation du risque doit être effectuée dans les cas exceptionnels où un type de cellules particulier capable de propager in vitro l'infectiosité des EST (par exemple une lignée cellulaire neuronale) est utilisé comme semence ou pour la prolifération d'autres semences. Dans ces cas, on doit se référer à la note explicative conjointe du CSP et du CMV et, dans des cas très exceptionnels, des données supplémentaires peuvent être requises pour évaluer directement s'il y a ou non un risque de propagation d'infectiosité d'EST.

3. RISQUE QU'UNE INFECTIOSITÉ PRÉSENTE DANS LES SEMENCES MÈRES SUBSISTE DANS LE PRODUIT FINI ET QU'IL TRANSMETTE L'INFECTION

Le risque est relativement simple à estimer et sera variable selon la méthode de fabrication. Pour les vaccins bactériens, il est en général possible d'évaluer par calcul de la dilution la quantité de semence susceptible d'être présente dans la récolte finale. Pour les vaccins viraux, la quantité de matières premières restantes dépendra de la méthode utilisée pour le passage (dilution ou adsorption suivie d'une élimination par lavages des matières d'origine). Il doit être possible d'estimer approximativement quelle proportion du volume initial d'inoculum peut subsister dans la récolte finale. Cette estimation doit tenir compte de l'effet que toute étape ultérieure de purification peut avoir sur la quantité d'infectiosité restante, comme par exemple les étapes de lavage des bactéries récoltées, de centrifugation, de purification, de concentration, ainsi que la dilution du concentré d'antigène utilisée pour la formule finale. Pour les vaccins obtenus par mélange de plusieurs lots en vrac, la quantité d'infectiosité potentielle résiduelle peut varier d'un lot à l'autre.

Pour la plupart des vaccins, les facteurs de dilution sont probablement élevés et la quantité d'infectiosité pouvant être présente dans la semence plutôt faible, ce qui conduira souvent à des quantités infiniment petites d'infectiosité potentielle subsistant dans le produit fini. Toutefois, jusqu'à ce que l'on ait déterminé les doses infectieuses pour les différentes EST, le risque que présente l'infectiosité résiduelle ne peut être totalement négligé. En outre, pour les vaccins, il existe au moins un risque théorique d'infectiosité cumulée, dans la mesure où ils sont souvent administrés plus d'une fois au même animal.

Le risque de transmission d'une EST dû à la présence de semence contaminée résiduelle dans le vaccin fini dépendra principalement de l'espèce à laquelle le produit est administré et de la voie d'administration. L'espèce d'origine de toute infectiosité potentielle doit être évaluée par rapport à l'espèce à laquelle le vaccin est destiné et à la présence ou à l'absence subséquente de barrières d'espèces à l'infectiosité. La sensibilité aux EST expérimentales varie en fonction de la voie d'administration des matières infectieuses. Les efficacités relatives de la transmission, classées par ordre décroissant sont: voie intracérébrale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée/intradermique et orale/intragastrique. L'efficacité par voie intramusculaire est présumée équivalente à celle de la voie intrapéritonéale. Le risque de transmission est également lié à la dose administrée mais, par comparaison aux autres facteurs qui interviennent, il est peu probable que la dose soit un facteur majeur dans l'évaluation du risque global.

ÉVALUATION DU RISQUE GLOBAL

En combinant les évaluations des facteurs individuels, il doit être possible d'arriver à une évaluation du risque global pour les semences contenues dans un vaccin.

CONSÉQUENCES PRATIQUES

Le présent avis écrit ne concerne pas les exigences pour les semences utilisées pour la production de vaccins dont les autorisations de mise sur le marché ont été déposées après le 1er octobre 2000. Toutes les matières utilisées pour le stockage et le passage de ces semences doivent respecter intégralement les exigences de la note explicative conjointe du CSP et du CMV. Lorsqu'il s'agit de l'établissement d'une nouvelle semence mère, la note explicative conjointe du CSP et du CMV doit être suivie pour réduire au minimum le risque de contamination à la source. Une très grande attention doit être portée aux facteurs tels que l'historique de l'EST de l'animal, le troupeau et le pays d'origine, le type de matières à partir desquelles la souche est isolée et toute mesure pouvant être prise pour réduire le risque à la fin du traitement subséquent.

Pour les semences mères établies, les détenteurs d'autorisation de mise sur le marché (DAMM) doivent démontrer qu'ils ont évalué le risque que présentent ces matières en se référant au présent avis écrit. Réciproquement, les autorités compétentes doivent se reporter au présent avis écrit lorsqu'elles évaluent si ces risques sont considérés ou non comme acceptables dans l'analyse globale du rapport risque/bénéfice du produit.

Eu égard i) aux facteurs décrits dans le présent avis écrit, ii) aux mesures de contrôle indiquées ci-dessous pouvant être mises en place afin de réduire au minimum les risques liés aux semences de travail et iii) aux antécédents probables d'utilisation en toute sécurité du produit depuis plusieurs années, les autorités compétentes ne considèreront probablement que dans des circonstances exceptionnelles que le risque que présente l'utilisation d'une semence mère est inacceptable. Dans de tels cas exceptionnels, le DAMM doit discuter avec l'autorité compétente de la manière dont le risque peut être réduit à un niveau acceptable, si possible par une procédure de manipulations en la remplaçant par une semence mère équivalente mais conforme, ou, s'il n'existe finalement aucune autre alternative, par le retrait du produit du marché.

L'utilisation des semences de travail ne doit être acceptée par les autorité compétentes que lorsqu'une conformité totale à la note explicative conjointe du CSP et du CMV peut être certifiée et justifiée. Lorsque la pleine conformité des semences de travail ne peut être certifiée, le DAMM doit s'engager à déposer une modification de son autorisation de mise sur le marché pour remplacer ces matières par des semences de travail produites en utilisant des matières premières totalement conformes à la note explicative conjointe du CSP et du CMV, le plus rapidement possible et dans un délai déterminé convenu avec l'autorité compétente. Sous réserve de nouvelles informations ou événements conduisant à une révision substantielle de l'évaluation du risque pour les semences de travail établies, les autorités compétentes doivent en général autoriser la vente des vaccins produits en utilisant ces semences jusqu'à la fin de leur durée de validité.