AVIS DE LA COMMISSION

Lignes directrices concernant la forme et le contenu des demandes de désignation comme médicament orphelin et le transfert de désignation d’un promoteur à l’autre

(2022/C 440/02)

INTRODUCTION

Les présentes lignes directrices fournissent des conseils supplémentaires sur les informations que les promoteurs doivent communiquer lorsqu’ils demandent la désignation d’un médicament comme médicament orphelin. Elles portent tant sur la forme que sur le contenu de la demande et doivent être suivies, à moins que de bonnes raisons ne s’y opposent.

Les lignes directrices doivent être lues en liaison avec les informations et orientations existantes sur la forme des demandes, disponibles sur le site web de l’Agence européenne des médicaments (EMA) (1). Les orientations en ligne de l’EMA expliquent en détail les étapes qui doivent être accomplies avant de soumettre une demande en ligne sur la plateforme «IRIS» de l’EMA (2).

Chaque demande de désignation comme médicament orphelin doit être soumise à l’EMA et contenir les informations spécifiées dans les présentes lignes directrices.

La section G des lignes directrices contient des conseils sur le transfert de la désignation d’un médicament orphelin à un autre promoteur et sur la modification du nom ou de l’adresse d’un promoteur.

La section H comporte des conseils sur la modification de la désignation existante d’un médicament orphelin.

BASE JURIDIQUE

L’article 5 du règlement (CE) no 141/2000 (3) concernant les médicaments orphelins impose à la Commission d’établir, en concertation avec les États membres, l’EMA et les milieux intéressés, des lignes directrices détaillées concernant:

— la forme sous laquelle les demandes de désignation de médicaments comme médicaments orphelins doivent être présentées, ainsi que le contenu de ces demandes (article 5, paragraphe 3);

— la forme des demandes de transfert de désignation à un autre promoteur, ainsi que le contenu de ces demandes (article 5, paragraphe 11).

L’article 4 du même règlement dispose que le comité des médicaments orphelins (COMP) est chargé, entre autres, d’assister la Commission dans l’établissement de lignes directrices détaillées. Le règlement (CE) no 847/2000 de la Commission du 27 avril 2000 (4) établit les dispositions d’application des critères de désignation des médicaments orphelins et renvoie aux orientations complémentaires élaborées en vertu de l’article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) no 141/2000. L’avis de la Commission (2016/C 424/03) du 18 novembre 2016 (5) expose les interprétations de la Commission sur certaines questions relatives à la mise en œuvre des dispositions relatives à la désignation et à l’exclusivité commerciale.

DÉFINITIONS

Les définitions figurant dans la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) no 141/2000 et le règlement (CE) no 847/2000 de la Commission sont applicables.

Aux fins des présentes lignes directrices, outre ces définitions, on entend par:

a) affection: toute déviation de la structure ou de la fonction normale du corps, se manifestant par un ensemble caractéristique de signes et de symptômes (généralement une maladie distincte reconnue ou un syndrome);

b) affection orpheline: une affection, telle que définie ci-dessus, qui satisfait aux critères fixés à l’article 3 du règlement (CE) no 141/2000. Il convient également de préciser si le médicament faisant l’objet de la demande de désignation est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement de l’affection;

c) indication thérapeutique: la ou les indications proposées pour la future autorisation de mise sur le marché, sur la base des attentes du promoteur au moment de la demande de désignation comme médicament orphelin. Toute indication thérapeutique future doit relever du champ d’application de l’«affection orpheline» désignée. L’indication thérapeutique accordée par l’autorisation de mise sur le marché ou l’indication étendue accordée ultérieurement dépendra du résultat d’une évaluation des données relatives à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité présentées avec la demande d’autorisation de mise sur le marché. Elle peut être différente de l’indication proposée au moment de la demande de désignation comme médicament orphelin.

CALENDRIER DES DEMANDES

Un promoteur peut demander qu’un produit soit désigné comme médicament orphelin à tout stade de son développement avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché. Toutefois, si le même promoteur a déjà introduit une demande d’autorisation de mise sur le marché pour le même médicament dans un État membre de l’Union (6) ou de manière centralisée par l’intermédiaire de l’EMA, alors le médicament ne peut plus être désigné pour une affection orpheline qui inclut l’indication thérapeutique proposée dans la demande d’autorisation de mise sur le marché, même si l’autorisation de mise sur le marché n’a pas encore été accordée.

Les promoteurs sont vivement encouragés à demander une réunion, gratuite, de présoumission avec l’EMA avant de soumettre la demande de désignation comme médicament orphelin, en particulier s’il s’agit de leur première demande de désignation comme médicament orphelin.

Afin de synchroniser l’évaluation des demandes de désignation comme médicament orphelin avec les réunions du COMP, des délais de dépôt des demandes ont été fixés et sont publiés sur le site web de l’EMA.

Un promoteur peut demander la désignation comme médicament orphelin d’un médicament déjà approuvé, à condition que la demande porte sur une affection orpheline différente de celle mentionnée dans l’indication thérapeutique approuvée. Si le médicament dispose déjà d’une autorisation de mise sur le marché concernant une affection non orpheline, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit demander une autorisation de mise sur le marché distincte (avec un nom de fantaisie différent), qui aura trait à l’affection orpheline uniquement.

Plusieurs promoteurs peuvent demander la désignation du même produit, destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection identique ou différente. Chaque promoteur doit remplir une demande distincte.

LANGUE

La demande complète doit être rédigée en anglais. Pour les références bibliographiques dans d’autres langues, un résumé en anglais doit être inclus dans la mesure du possible.

Les informations suivantes doivent également être fournies, lorsque la demande est introduite, dans toutes les langues officielles de l’Union, ainsi qu’en islandais et en norvégien:

— le nom de la substance active [dénomination commune internationale (DCI), si disponible, ou dénomination commune];

— l’affection orpheline proposée.

INFORMATIONS À FOURNIR

La demande doit être signée électroniquement par le promoteur en indiquant que la documentation fournie est complète et exacte. Le document scientifique joint à la demande (parties A à E) doit généralement être relativement court et concis (maximum 30 pages).

Si la désignation est demandée pour plus d’une affection orpheline pour le même produit, des demandes distinctes doivent être présentées pour chaque affection orpheline. À ces fins, tous les «diagnostics», «traitements» et «préventions» différents pour la même affection sont considérés comme correspondant à des affections orphelines distinctes, et il convient d’introduire des demandes de désignation distinctes.

Chaque demande de désignation doit comporter des références bibliographiques complètes, conformément aux exigences légales et aux conseils relatifs aux procédures publiés sur le site web de l’EMA.

Les promoteurs potentiels doivent consulter les conseils relatifs aux procédures disponibles sur le site web public de l’EMA et contacter l’EMA pour tout éclaircissement ou pour toute question à laquelle ils ne trouvent pas de réponse.

INFORMATIONS À FAIRE FIGURER DANS LA DEMANDE

1. Dénomination de la ou des substances actives

Avant le dépôt de la demande, chaque substance active doit être enregistrée en tant que terme contrôlé dans le service approprié de gestion des données sur les substances de l’EMA, en utilisant sa dénomination commune internationale (DCI) recommandée et en mentionnant, le cas échéant, sa forme saline ou hydrate. S’il n’existe pas de DCI «recommandée», il convient de spécifier la dénomination de la Pharmacopée européenne ou, si la substance ne figure pas dans la Pharmacopée européenne, la dénomination commune usuelle. En l’absence de dénomination commune, il y a lieu de fournir la désignation scientifique exacte. Les substances qui n’ont pas de désignation scientifique exacte doivent être décrites par une déclaration indiquant la manière dont elles ont été préparées et à partir de quoi; ces informations doivent être accompagnées, le cas échéant, de tous les détails pertinents. Si la substance active a une origine biologique, veuillez spécifier les cellules ou le système d’expression utilisés.

Si le principe actif est d’origine végétale, la déclaration de la substance active doit être conforme à la note d’orientation sur la qualité des médicaments à base de plantes.

2. Affection orpheline proposée

Le promoteur doit fournir des informations détaillées sur l’affection orpheline proposée pour laquelle la désignation est demandée, en précisant si le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement de l’affection. Il convient de noter que l’affection orpheline proposée peut être plus large que l’indication thérapeutique proposée (voir les définitions ci-dessus).

Si, pour le même produit, la désignation est demandée pour plus d’une affection orpheline, des demandes distinctes doivent être présentées pour chaque affection.

3. Nom de fantaisie, dosage, forme pharmaceutique et voie d’administration

Le nom de fantaisie proposé, le dosage (indication quantitative du principe actif), la forme pharmaceutique et la voie d’administration du médicament orphelin doivent être indiqués dans la mesure du possible. Il se peut que ce ne soit pas possible pour les produits qui en sont aux premiers stades de développement.

4. Promoteur/personne de contact

Le nom ou la raison sociale et l’adresse enregistrée du promoteur doivent être fournis sous la forme d’un terme contrôlé dans le service de gestion des données sur les organisations de l’EMA avant la demande. Les demandeurs appartenant au même groupe d’entreprises sont considérés comme un seul promoteur.

Le promoteur doit être établi dans l’Union et fournir des documents indiquant son adresse permanente dans l’Union.

Un organisme de recherche sous contrat peut être le promoteur d’un médicament orphelin, à condition qu’il soit établi dans l’Union, comme l’exige le règlement (CE) no 141/2000.

Le promoteur doit indiquer une personne autorisée à communiquer avec l’EMA en son nom au cours de la procédure de désignation. Le promoteur doit fournir les coordonnées (numéro de téléphone dans l’Union et adresse électronique) pour toute question émanant de patients, de professionnels de la santé ou d’autres parties intéressées après la désignation. Pour ces interactions postérieures à la désignation, il est recommandé de fournir une adresse électronique d’entreprise générale/non personnalisée plutôt qu’une adresse électronique associée à une personne spécifique.

INFORMATIONS À FAIRE FIGURER DANS LA PARTIE SCIENTIFIQUE DE LA DEMANDE

Une liste d’abréviations doit être jointe à chaque demande. Une analyse de la littérature scientifique pertinente doit être incluse, étayée et recoupée avec les références publiées. Les informations suivantes doivent être fournies:

A. Description de l’affection

1. Détails de l’affection orpheline

Il convient de décrire clairement la maladie ou l’affection que le médicament vise à diagnostiquer, à prévenir ou à traiter. Cette description doit être fondée sur des références publiées. Il convient de fournir des informations détaillées sur les causes et les symptômes.

L’affection orpheline peut toucher une population plus large que celle visée par l’indication thérapeutique proposée. Cette population plus large doit servir de base à l’estimation de la prévalence.

Au cours de la procédure de désignation, le COMP peut modifier l’affection orpheline sur laquelle porte la demande. En outre, une affection orpheline désignée est sans préjudice de la ou des indications thérapeutiques finales à convenir dans les termes de l’autorisation de mise sur le marché.

2. Plausibilité médicale

Cette section, à remplir pour toutes les demandes, doit fournir une justification détaillée de l’utilisation du médicament pour l’affection orpheline proposée. Elle doit inclure une description du médicament et une discussion sur son mécanisme d’action, dans la mesure où il est connu. Pour justifier le développement du produit pour l’affection proposée, des données non cliniques ou cliniques préliminaires sont généralement requises. Il est important d’inclure, dans la mesure du possible, une discussion des résultats d’études non cliniques portant sur le produit spécifique dans des modèles de l’affection spécifique cités dans la demande, et/ou une analyse des données cliniques préliminaires chez les patients atteints de l’affection. La demande doit inclure, le cas échéant, les rapports d’étude du promoteur étayant l’utilisation du produit pour l’affection faisant l’objet de la demande. L’objectif, la méthodologie, les résultats de toutes les études pertinentes, etc., doivent être présentés au moment de la demande.

Lorsque l’affection orpheline proposée fait référence à un sous-ensemble d’une affection particulière, cette section doit indiquer les raisons pour lesquelles il est médicalement plausible de restreindre l’utilisation du médicament au sous-ensemble. Les méthodes ou critères utilisés pour délimiter ce sous-ensemble de population doivent également être décrits.

Les éléments suivants doivent être pris en considération dans la définition de l’affection. Il s’agit notamment de déterminer ce qui constitue une affection valable, ce qui serait considéré comme un sous-ensemble non valable d’une affection, et la manière dont ces éléments sont liés aux traitements existants, au bénéfice notable de nouveaux traitements et à l’indication thérapeutique proposée.

Exigences générales

Les affections médicales reconnues et distinctes seraient généralement considérées comme des affections valables. Ces affections seraient généralement définies sur la base de leurs caractéristiques spécifiques, telles que leurs caractéristiques pathophysiologiques, histopathologiques, génomiques (sous-type génétique) et cliniques. À elle seule, la simple existence d’un sous-ensemble de patients susceptibles de bénéficier du produit (tel que défini dans l’indication thérapeutique proposée) ne constituerait généralement pas un critère de définition acceptable pour une affection distincte.

Les caractéristiques définissant une affection doivent permettre de déterminer un groupe de patients pour lequel le développement d’un médicament est envisageable, sur la base de la pathogenèse de l’affection et des données et hypothèses pharmacodynamiques. Les différents degrés de gravité ou stades d’une maladie ne seraient généralement pas considérés comme des affections distinctes. C’est l’affection plus large qui doit être prise en considération aux fins du respect des critères de désignation.

Considérations spéciales

a) Compte tenu des exigences générales susmentionnées, des arguments convaincants devraient être présentés pour démontrer la plausibilité médicale de tout sous-ensemble proposé et la justification de l’exclusion de la population plus large. Un sous-ensemble d’une affection qui, considérée dans son ensemble, présente une prévalence supérieure à 5 sur 10 000, pourrait exceptionnellement être considéré comme une affection valable si les patients composant ce sous-ensemble présentent une ou plusieurs caractéristiques évaluables distinctes et uniques qui ont un lien plausible avec l’affection et si ces caractéristiques sont essentielles pour que le médicament puisse exécuter son action. En particulier, le sous-type/profil génétique et les caractéristiques pathophysiologiques associés au sous-ensemble doivent être liés au diagnostic et/ou à l’action préventive et/ou thérapeutique du médicament de manière si étroite que l’absence de ces caractéristiques rendra le produit inefficace dans le reste de la population souffrant de l’affection.

b) Les patients peuvent être atteints de plusieurs affections. De manière générale, la coexistence de deux affections concomitantes (ou plus) ne serait pas considérée comme une affection valable, à moins qu’elle n’aboutisse à une caractéristique nouvelle et évaluable essentielle à l’effet pharmacologique et au résultat médical.

c) Dans de rares cas, une méthode de traitement particulière pourrait être envisagée afin de définir une affection distincte. Cela pourrait s’appliquer aux produits nécessaires dans le cadre de procédures médicales, quelle que soit l’affection sous-jacente spécifique.

3. Démonstration du caractère mortel ou invalidant de l’affection

a) Pour les demandes présentées au titre de l’article 3, paragraphe 1, point a), premier alinéa, du règlement (CE) no 141/2000, il convient de fournir une déclaration expliquant, références scientifiques ou médicales à l’appui, que l’affection peut constituer une menace pour la vie ou entraîner une invalidité chronique.

b) Pour les demandes présentées au titre de l’article 3, paragraphe 1, point a), deuxième alinéa, du règlement (CE) no 141/2000, il convient de fournir une déclaration démontrant, références scientifiques ou médicales à l’appui, que l’affection peut constituer une menace pour la vie, qu’elle est très invalidante, ou grave et chronique.

B. Prévalence de l’affection (7)

Lorsque la désignation est demandée au titre de l’article 3, paragraphe 1, point a), premier alinéa, du règlement (CE) no 141/2000, il convient de fournir des informations sur la prévalence de l’affection ou de la maladie dans l’Union conformément aux exigences du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission. Dans la demande, il y a lieu d’indiquer la prévalence de l’affection (le nombre de personnes touchées par une affection à un moment donné dans une population donnée) dans l’Union (8) au moment de la demande de désignation. Celle-ci doit être calculée pour l’affection faisant l’objet de la demande de désignation. La méthode de calcul doit être décrite clairement.

Avant de remplir cette section de la demande, il est conseillé aux promoteurs de consulter le document d’orientation du COMP relatif aux points à prendre en considération pour l’estimation et la notification de la prévalence d’une affection aux fins de la désignation en tant que médicament orphelin (9).

1. Prévalence de la maladie ou de l’affection orpheline dans l’Union

1.1. Informations de référence

Ces informations doivent comprendre un examen complet de références faisant autorité (y compris des sources telles que les articles, bases de données et registres épidémiologiques et médicaux évalués par les pairs) qui démontrent que la maladie ou l’affection pour laquelle le médicament serait administré ne touche pas plus de cinq personnes sur 10 000 dans l’Union au moment de la demande. Ces informations doivent, dans la mesure du possible, illustrer clairement la prévalence de la maladie dans l’Union (dans le plus grand nombre possible d’États membres) et contenir une conclusion sur la prévalence estimée pour 10 000 personnes dans l’Union au moment de l’introduction de la demande de désignation.

Pour les médicaments destinés au diagnostic ou à la prévention d’une affection, le calcul de la prévalence doit être fondé sur la population à laquelle le produit est censé être administré annuellement.

Le promoteur doit expliquer clairement la manière dont la prévalence estimée a été calculée, en indiquant les méthodes et les résultats utilisés tant pour identifier les données/informations sources (articles, bases de données et registres évalués par les pairs) que pour calculer la prévalence (voir les points à prendre en considération pour l’estimation et la notification de la prévalence d’une affection aux fins de la désignation en tant que médicament orphelin) (10).

Il y a lieu de synthétiser sous forme de tableaux les références à la littérature médicale et épidémiologique, à des bases de données, à des registres et à d’autres sources d’information utilisées pour estimer la prévalence, en indiquant les informations et les résultats les plus pertinents de chaque étude, tels que les caractéristiques et la taille de la population étudiée, la définition des cas, etc. En l’absence de références actualisées fondées sur des données probantes, le promoteur doit fournir une justification claire de l’hypothèse selon laquelle la maladie ou l’affection répondra aux critères de prévalence d’une affection orpheline au moment de la demande. À cette fin, le promoteur doit présenter et examiner les tendances au fil du temps en matière d’incidence ou d’augmentation de la durée de l’affection en raison de l’amélioration des résultats thérapeutiques.

1.2. Informations provenant de bases de données sur les maladies rares

Il convient de fournir des informations provenant de sources de données pertinentes, si elles sont disponibles, notamment des bases de données et des registres dans l’Union. Lorsqu’une base de données existante fait référence à la prévalence de la maladie ou de l’affection dans un État membre, il convient d’expliquer pourquoi il est plausible d’extrapoler ces données à d’autres États membres, en prenant en considération d’éventuelles différences ethniques ou culturelles.

Si, en l’absence de données épidémiologiques ou de bases de données et de registres, seuls des rapports de cas de la maladie sont disponibles dans l’Union, il peut être fait référence aux données épidémiologiques et aux bases de données disponibles dans des pays tiers, à condition que l’extrapolation à la population de l’Union soit expliquée.

2. Prévalence et incidence de l’affection dans l’Union

Lorsque la désignation est demandée au titre de l’article 3, paragraphe 1, point a), deuxième alinéa, le promoteur doit fournir, à titre d’information, des données sur la prévalence et l’incidence de l’affection dans l’Union au moment de l’introduction de la demande de désignation.

C. Perspectives de rendement de l’investissement

Pour les demandes fondées sur l’article 3, paragraphe 1, point a), deuxième alinéa, du règlement (CE) no 141/2000, c’est-à-dire lorsqu’il est peu probable que, en l’absence de mesures d’incitation, la commercialisation du médicament dans l’Union génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire, les informations fournies doivent être conformes à l’article 2, paragraphe 2, du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission.

Les coûts et recettes doivent être détaillés dans les sous-rubriques énumérées ci-dessous.

1. Subventions et incitations fiscales — subventions, incitations fiscales ou autres formes de recouvrement des coûts reçues dans l’Union ou dans des pays tiers.

2. Coûts de développement passés et futurs — détail des coûts déjà supportés durant la mise au point du médicament, ainsi que déclaration et explication de tous les coûts de développement que le promoteur s’attend à encourir après l’introduction de la demande. Les détails des coûts passés doivent englober, sans s’y limiter: études précliniques, études cliniques, études de formulation, études de stabilité, recherches dans la littérature, réunions avec les autorités réglementaires, fourniture du médicament, préparation de la demande. Les informations fournies doivent comprendre le nombre d’études ou d’enquêtes réalisées dans chaque cas, la durée et le calendrier de chaque étude ou activité, le nombre de patients ou d’animaux impliqués dans chaque étude ou activité, et le nombre d’heures de travail nécessaires. Lorsque le médicament est déjà autorisé pour une indication ou est à l’examen pour une ou plusieurs autres indications, le relevé des coûts doit fournir une indication et une explication claires de la méthode utilisée pour répartir les coûts de développement entre les différentes indications.

3. Coûts de production et de commercialisation — déclaration et explication de tous les coûts de production et de commercialisation que le promoteur a encourus par le passé ainsi que ceux qu’il s’attend à encourir au cours des dix premières années suivant l’autorisation.

4. Recettes escomptées — une estimation et une explication des recettes escomptées des ventes du médicament dans l’Union pendant les dix premières années suivant son autorisation.

5. Certification par un comptable agréé — déclaration signée attestant que toutes les données relatives aux coûts et aux recettes ont été calculées conformément aux pratiques comptables généralement admises et ont été certifiées par un comptable agréé dans l’Union.

D. Autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection

Conformément à l’article 3, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 141/2000 et à l’article 2, paragraphe 3, du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, il incombe au promoteur d’établir qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question ou, s’il en existe, que le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection.

La section D.1 («Renseignements détaillés sur toute méthode existante de diagnostic, de prévention ou de traitement») doit être remplie pour toutes les demandes. La section D.2 («Raisons pour lesquelles les méthodes ne sont pas jugées satisfaisantes») et la section D.3 («Raisons pour lesquelles le médicament procurera un bénéfice notable») s’excluent mutuellement, et une seule d’entre elles doit être remplie.

1. Renseignements détaillés sur toute méthode existante de diagnostic, de prévention ou de traitement

En vertu de l’article 2, paragraphe 3, point a), du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, si des médicaments existent déjà pour le diagnostic, la prévention ou le traitement d’une affection orpheline, il convient d’exposer les raisons pour lesquelles les méthodes existantes ne sont pas jugées satisfaisantes ou les raisons pour lesquelles le nouveau médicament procurera un bénéfice notable aux personnes souffrant de l’affection.

Dans cette partie de la demande, le promoteur doit examiner les méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement disponibles dans l’Union, en se référant à la littérature scientifique et médicale ou à d’autres informations pertinentes.

Si aucune autre méthode n’existe actuellement, il convient de le faire savoir.

Les méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement couramment utilisées qui ne sont pas soumises à une autorisation de mise sur le marché (chirurgie, radiothérapie, dispositifs médicaux, etc.), peuvent être considérées comme des méthodes satisfaisantes s’il existe un consensus entre les cliniciens dans le domaine concerné quant à la valeur de ce ou ces traitements, ou s’il existe des preuves scientifiques de la valeur de ces méthodes. Pour évaluer si une méthode peut être jugée satisfaisante, on prendra en compte l’expérience de la méthode en question, les résultats documentés ainsi que d’autres facteurs, comme le caractère invasif d’une méthode ou le fait qu’elle nécessite une hospitalisation.

L’examen doit comprendre, le cas échéant:

— les dispositifs médicaux (y compris les dispositifs médicaux implantables actifs) sur le marché de l’Union, conformément au cadre juridique applicable (11);

— les formulations magistrales ou officinales, si elles sont bien connues et sûres et qu’il s’agit d’une pratique courante dans l’Union (12);

— dans la mesure du possible, d’autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement de la maladie ou de l’affection en question — telles qu’un régime alimentaire ou des procédés physiques — qui sont couramment utilisées dans l’Union.

L’examen doit faire référence à la littérature scientifique et médicale ou à toute autre information pertinente, par exemple aux lignes directrices cliniques de sociétés médicales européennes, le cas échéant.

Pour les médicaments autorisés, l’examen doit englober ceux qui sont autorisés au niveau national dans au moins un État membre (procédures décentralisées ou de reconnaissance mutuelle) ou par la Commission européenne (procédure centralisée), pour l’affection en tant que telle, pour une affection plus large qui inclut l’affection faisant l’objet de la demande, ou pour le même ensemble de symptômes. Un tableau récapitulatif de tous les médicaments autorisés concernés doit être fourni, notamment:

— le nom de fantaisie;

— les États membres où ils sont autorisés;

— le titulaire de l’autorisation;

— l’indication autorisée.

Pour les dispositifs médicaux, le nom et les utilisations approuvées doivent être indiqués.

2. Raisons pour lesquelles les méthodes ne sont pas satisfaisantes

Le promoteur doit exposer les raisons pour lesquelles les méthodes examinées ne sont pas jugées satisfaisantes. Pour ce faire, il peut se fonder sur des informations cliniques ou sur la littérature scientifique.

Si des médicaments ont déjà été autorisés pour l’affection orpheline proposée, ceux-ci seraient considérés comme des «méthodes satisfaisantes», et le promoteur serait tenu de faire valoir un «bénéfice notable». Lorsqu’il existe des preuves que des formulations magistrales ou officinales sont bien connues et sûres et qu’il s’agit d’une pratique générale dans l’Union, le promoteur est tenu d’aborder ces méthodes dans cette section et d’examiner les raisons pour lesquelles elles ne sont pas considérées comme des «méthodes satisfaisantes». Si la présente section est remplie, il n’est pas nécessaire de remplir la section D3 («Raisons pour lesquelles le médicament procurera un bénéfice notable»).

3. Raisons pour lesquelles le médicament procurera un bénéfice notable

Lorsqu’il existe déjà des méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question, le promoteur doit justifier l’hypothèse selon laquelle le médicament pour lequel la désignation est demandée procurera un bénéfice notable aux personnes atteintes de l’affection. Cette justification doit faire référence à la littérature scientifique appropriée ou aux résultats d’études comparatives définitives ou préliminaires. Si la présente section est remplie, il n’est pas nécessaire de remplir la section D2 («Raisons pour lesquelles les méthodes ne sont pas satisfaisantes»).

Au moment de la désignation, l’hypothèse d’un bénéfice notable pourrait être fondée sur des données non cliniques ou cliniques préliminaires dans le contexte spécifique de l’affection. Les hypothèses relatives au(x) bénéfice(s) potentiel(s) doivent être plausibles et, dans la mesure du possible, fondées sur des principes pharmacologiques solides. Les données non cliniques et les données cliniques préliminaires doivent être ajoutées comme preuves à l’appui. En général, la démonstration d’une plus grande efficacité et/ou d’un meilleur profil de sécurité (autrement dit, d’un avantage important sur le plan clinique) peut être considérée comme soutenant l’idée de bénéfice notable. Lorsqu’un bénéfice notable est invoqué en ce qui concerne une contribution majeure aux soins prodigués au patient en raison d’une amélioration significative de l’adhésion au traitement liée à un changement de forme pharmaceutique, cela doit être accompagné d’une discussion sur les difficultés graves et documentées liées à la formulation existante et sur les données permettant de démontrer que le produit proposé peut surmonter ces difficultés. Dans tous les cas, le COMP déterminera si ces hypothèses sont plausibles et étayées dans la demande par des éléments de preuve appropriés.

Étant donné que de nombreux promoteurs demanderont une désignation comme médicament orphelin à un stade précoce de développement, où les données comparatives ne sont souvent pas disponibles, il convient de fournir un examen critique comparant des méthodes satisfaisantes, expliquant pourquoi un bénéfice notable peut être supposé. Dans cet examen, il convient de prendre en considération les limites et les risques des méthodes disponibles et de se concentrer sur le bénéfice attendu du produit proposé.

Toutes les désignations de médicaments orphelins sont examinées afin de garantir le maintien des critères avant l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché au moment de l’adoption par le comité des médicaments à usage humain de l’EMA. À ce stade, les promoteurs de médicaments orphelins désignés seront tenus de démontrer un bénéfice notable par rapport aux méthodes actuellement satisfaisantes afin de conserver le statut de médicament orphelin. À cette fin, le COMP exigera un niveau de données/preuves plus élevé pour maintenir le statut de médicament orphelin que pour la désignation initiale.

L’assistance à l’élaboration de protocoles est fortement recommandée pour assurer un développement clinique approprié du médicament orphelin. L’assistance à l’élaboration de protocoles doit également comprendre des orientations visant à démontrer un bénéfice notable par rapport à des méthodes satisfaisantes de diagnostic, de prévention ou de traitement.

De plus amples informations et des exemples sont disponibles dans l’avis de la Commission précité (2016/C 424/03).

E. Description du stade de développement

1. Résumé du développement du produit

Le demandeur doit présenter de manière concise l’état de développement actuel du médicament orphelin dans l’Union, par exemple des recherches préliminaires, des informations succinctes sur le développement pharmaceutique, l’investigation préclinique sous forme de tableaux, l’investigation clinique, la préparation finale d’un dossier d’autorisation de mise sur le marché. Une description détaillée des plans de développement proposés pour l’affection orpheline doit être fournie. Il convient de donner des informations sur tous les développements proposés pour d’autres indications. Ces informations doivent être communiquées sous la forme d’une synthèse de type «brochure d’investigation». Il n’est pas nécessaire de fournir les rapports complets des études cliniques ou non cliniques menées, qui doivent néanmoins être disponibles sur demande.

Cette section doit également indiquer si le promoteur a l’intention de demander à l’EMA une assistance à l’élaboration de protocoles. Les dates prévues pour la demande d’assistance à l’élaboration de protocoles et pour la présentation de la demande d’autorisation de mise sur le marché doivent être indiquées si elles sont connues.

2. Informations détaillées sur le statut réglementaire actuel et sur l’historique de la commercialisation dans l’Union et dans les pays tiers

Il convient de fournir une synthèse du statut réglementaire et de l’historique de mise sur le marché du médicament au niveau mondial. Celle-ci doit inclure, par exemple, les essais cliniques et le statut de la demande de mise sur le marché, le détail des indications pour lesquelles le médicament est approuvé dans des pays tiers, les demandes antérieures d’autorisation de mise sur le marché et toute mesure réglementaire défavorable qui a été prise à l’encontre du médicament dans n’importe quel pays.

Cette section doit également indiquer si le statut de médicament orphelin a été demandé ou accordé pour le médicament dans d’autres pays. Si le statut de médicament orphelin a été accordé ailleurs, il est utile de joindre à la demande une copie de la décision relative à la désignation comme médicament orphelin.

F. Bibliographie

Toutes les références publiées auxquelles il est renvoyé doivent être jointes à la demande. Lorsque des informations ont été téléchargées ou extraites d’un site web, il convient de mentionner la date à laquelle le site a été consulté.

Le format privilégié pour le recoupement de la littérature publiée dans la demande est celui de l’auteur principal et de l’année, par exemple «(Smith et al., 2002)».

G. Transfert de la désignation d’un médicament orphelin à un autre promoteur et modification du nom ou de l’adresse du promoteur

1. Transfert de la désignation d’un médicament orphelin à un autre promoteur

La désignation d’un médicament orphelin peut être transférée à un autre promoteur en vertu de l’article 5, paragraphe 11, du règlement (CE) no 141/2000.

Lorsque l’autorisation de mise sur le marché est soumise, le demandeur de l’autorisation de mise sur le marché et le promoteur du médicament orphelin doivent être les mêmes pour bénéficier de la mesure d’incitation pour les médicaments orphelins. À cette fin, le promoteur peut, si nécessaire, demander un transfert avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché. Tant le demandeur que le promoteur doivent être établis dans l’Union.

Lors de l’introduction d’une demande de transfert, le promoteur actuel est tenu de suivre les orientations relatives aux procédures figurant sur le site web de l’EMA. L’EMA ne sera pas en mesure de rendre un avis sur le transfert si la demande est incomplète ou mal remplie.

Dans un délai de 30 jours à compter de la présentation de la demande, l’EMA enverra son avis au promoteur actuel et à la Commission.

Si elle accepte le transfert, la Commission modifiera la décision accordant la désignation comme médicament orphelin. Le transfert est valable à compter de la date à laquelle la Commission notifie la décision modifiée. La Commission publiera également la décision relative au registre des médicaments orphelins de l’Union (13).

2. Changement de nom ou d’adresse du promoteur

Un changement de nom ou d’adresse d’un promoteur existant ne nécessite pas de nouvel acte juridique, à condition que le promoteur reste la même personne ou entité juridique.

Le promoteur est tenu de soumettre la demande conformément aux orientations relatives aux procédures figurant sur le site web de l’EMA. En particulier, le promoteur doit d’abord modifier les données pertinentes de la liste des termes contrôlés du service de gestion des données sur les organisations de l’EMA.

Ces informations sont conservées par l’EMA et par la Commission européenne. Les changements de nom sont enregistrés dans le registre des médicaments orphelins de l’Union.

H. Modification d’une désignation existante

Dans des cas exceptionnels, l’affection désignée peut être modifiée, conformément à l’avis de la Commission précité (2016/C 424/03). Au cours du développement du produit, la classification d’une maladie peut changer, et il se peut que l’affection désignée doive être modifiée afin de mieux refléter l’indication que le promoteur a l’intention de demander au moment de l’autorisation de mise sur le marché. La procédure de modification n’est utilisée que pour les modifications apportées à la classification d’une maladie. Elle ne peut pas l’être pour élargir ou restreindre l’affection orpheline à la demande du promoteur. À cette fin, le promoteur doit présenter une demande révisée de désignation comme médicament orphelin avant de demander une autorisation de mise sur le marché. Il doit mettre à jour en conséquence toutes les sections pertinentes, par exemple concernant la prévalence. Le promoteur est tenu de donner la référence de la désignation existante à la section I.1.3.

Cette procédure ne peut pas être utilisée pour d’autres modifications (par exemple, un nouveau sel ou une nouvelle DCI) qui n’ont pas d’incidence sur l’affection. À cette fin, une nouvelle demande doit être introduite.

Une demande de modification d’une affection désignée existante fait l’objet du même processus d’évaluation qu’une nouvelle désignation. Le demandeur devra démontrer que l’ensemble des critères de désignation sont toujours remplis. Si le COMP accepte la demande de modification, la Commission adoptera une nouvelle décision, et la décision initiale sera automatiquement abrogée.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) JO L 18 du 22.1.2000, p. 1.

(4) JO L 103 du 28.4.2000, p. 5.

(5) JO C 424 du 16.11.2016, p. 3.

(6) Les références à l’Union s’entendent comme les États membres de l’Union ainsi que l’Islande, le Liechtenstein et la Norvège.

(7) Le terme «affection» est utilisé dans le règlement.

(8) Aux fins de la désignation en tant que médicament orphelin, le nombre de personnes touchées dans l’Union devrait être calculé sur la base de la population des États membres de l’Union, ainsi que de l’Islande, du Liechtenstein et de la Norvège.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation. 20 juin 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Voir note de bas de page 7.

(11) Règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux, modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) no 178/2002 et le règlement (CE) no 1223/2009 et abrogeant les directives du Conseil 90/385/CEE et 93/42/CEE (JO L 117 du 5.5.2017, p. 1).

(12) Voir l’avis de la Commission (2016/C 424/03) du 18 novembre 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm