FR Journal officiel de l'Union européenne C 73/1

Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMA/410/01 rév. 3)

2011/C 73/01

La présente note fournit des orientations sur la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire.

Cette troisième révision de la note explicative sur l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) a été réalisée pour prendre en compte les progrès de la science dans le domaine des encéphalopathies spongiformes transmissibles, ainsi que l’évolution concernant l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) dans le monde.

En ce qui concerne le classement des pays ou régions en fonction de leur risque d’ESB, la note explicative révisée se référera aux règles établies par l’Organisation mondiale de la santé animale, qui remplacent la précédente classification RGE. Néanmoins, la classification RGE actuelle s’applique pour les pays qui ont été classés selon les critères RGE mais qui ne le sont pas encore selon les critères de l’OIE, pour autant qu’un changement important de leur risque d’ESB ne puisse être prouvé.

La présente révision introduit de nouveaux critères relatifs à la provenance et au traitement des gélatines et des dérivés sanguins d’origine bovine utilisés dans la fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire, ainsi qu’une nouvelle sous-section sur les peptones.

Elle remplace la précédente révision de la note explicative (EMEA/410/01 Rév. 2 publiée au Journal officiel de l'Union européenne C 24 du 28.1.2004, p. 6). La date proposée pour l'entrée en vigueur de la présente note explicative est le 1er juillet 2011.

1. INTRODUCTION

1.1. Contexte scientifique

Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies neurodégénératives chroniques caractérisées par l'accumulation d'une isoforme anormale d'une glycoprotéine cellulaire (baptisée PrP ou protéine du prion). L'isoforme anormale de la PrP (PrPEST) diffère de la PrP normale (PrPc) par sa résistance élevée aux traitements dénaturants par les protéases ou la chaleur. La PrPEST est considérée comme étant l'agent infectieux responsable de la transmission des EST.

Les EST animales comprennent:

— l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les bovins,

— la tremblante du mouton et de la chèvre,

— la maladie du dépérissement chronique des cervidés (cerfs et élans),

— l'encéphalopathie transmissible du vison,

— l'encéphalopathie spongiforme féline (ESF) chez les félidés (notamment les chats domestiques et les grands fauves en captivité), et

— l'encéphalopathie spongiforme des ongulés exotiques dans les parcs zoologiques.

Chez l’homme, les encéphalopathies spongiformes comprennent différentes formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), le Kuru, le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGSS) et l'insomnie fatale familiale (IFF).

Des cas de transmission iatrogène des encéphalopathies spongiformes ont été signalés. Chez le mouton, la tremblante a été transmise accidentellement à la suite de l'utilisation d'un vaccin contre le virus Louping Ill préparé à partir d'un mélange de cerveaux et de rates ovins traités au formol dans lequel avait été incorporé par inadvertance du tissu provenant d'un mouton infecté par la tremblante. La tremblante a également été transmise à des moutons et des chèvres à la suite de l’utilisation d’un vaccin inactivé au formol contre l’agalaxie contagieuse, et préparé à partir d’homogénats de cerveau et de glande mammaire provenant de moutons contaminés par Mycoplasma agalactiae. Chez l'homme, des cas de transmission de la MCJ ont été rapportés, lesquels ont été attribués à l'administration parentérale d'hormones de croissance et de gonadotrophine provenant d'hypophyses de cadavres humains. Des cas de MCJ ont également été attribués à l'utilisation d'instruments contaminés en chirurgie cérébrale et à la transplantation de dure-mère et de cornée humaines.

La transmission des EST entre les espèces est limitée par un certain nombre de barrières naturelles, l'espèce d'origine, la souche et la dose du prion, la voie d'exposition et, chez certaines espèces, l'allèle hôte du gène PRNP ayant une incidence sur la transmissibilité. Les barrières entre espèces peuvent être franchies dans des circonstances appropriées.

L'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) a été diagnostiquée pour la première fois au Royaume-Uni, en 1986. Un grand nombre de bovins et de troupeaux individuels ont été atteints. Il est clair que l'ESB est une maladie d’origine alimentaire et qu'elle est associée à une alimentation animale (farine de viande et d'os, par exemple) provenant d'animaux atteints d'EST. Des cas d'ESB sont apparus dans d'autres pays, soit chez des animaux importés du Royaume-Uni, soit chez des animaux indigènes. Il existe des indices probants montrant que la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) est due à l'agent responsable de l'ESB chez les bovins. Une démarche prudente est donc toujours de rigueur dans les cas où des matières biologiques issues d'espèces naturellement atteintes d'EST, notamment de l'espèce bovine, sont utilisées pour la fabrication de médicaments.

Au cours de programmes de surveillance active, deux formes atypiques d’ESB jusqu’ici inconnues (l’ESB-L, appelée également BASE, et l’ESB-H) ont été identifiées dans de rares cas sporadiques en Europe, en Amérique du Nord et au Japon. Les lettres L et H définissent les positions électrophorétiques supérieure et inférieure de leur isoforme (PrPEST) résistante aux protéases. Il y a lieu de noter que des cas atypiques ont été recensés dans des pays épargnés jusqu’ici par l’ESB classique, comme la Suède, ou dans lesquels seuls quelques cas d’ESB classique avaient été enregistrés, comme le Canada ou les États-Unis. L’agent de l’ESB atypique a été transmis de manière expérimentale à des souris transgéniques exprimant la protéine du prion humain et à un singe cynomolgus.

La tremblante du mouton est répandue à travers le monde, et des cas de cette maladie ont été signalés dans la plupart des pays d'Europe. L'incidence la plus élevée se rencontre à Chypre. Bien que les humains aient été exposés à la tremblante naturelle depuis plus de deux cent cinquante ans, aucune donnée épidémiologique ne permet d'établir un lien direct entre la tremblante et les formes humaines d'encéphalopathies spongiformes (1). Il subsiste cependant le risque théorique et actuellement non quantifiable que des moutons aient été nourris avec des suppléments alimentaires protéiques contaminés par l'ESB. En outre, il y a lieu de considérer que tout agent de l'ESB introduit dans la population des petits ruminants via une alimentation contaminée est susceptible d'être recyclé et amplifié (2).

L’infection de cellules avec des agents d’EST présente un intérêt, tant en vue du développement de tests que pour des raisons scientifiques essentielles. Des succès ont été enregistrés, souvent mais pas toujours, dans l’inoculation de lignées de cellules neurales. Les conditions nécessaires pour infecter une cellule ne sont pas bien comprises et le procédé est complexe, dans la mesure où il exige des combinaisons particulières entre l’agent et la cellule. Il n’est pas jugé approprié de formuler des recommandations spécifiques sur les substrats de cellules à utiliser pour la production de substances issues de procédés biologiques ou biotechnologiques. Néanmoins, la possibilité d’infecter des lignées cellulaires avec des agents d’EST doit être prise en compte dans les analyses de risque.

1.2. Conformité réglementaire

Évaluation du risque– Étant donné que l'utilisation de matières d'origine animale est inévitable pour la production de certains médicaments et que l'élimination complète de tout risque à la source est rarement possible, les mesures prises pour gérer le risque de transmission des EST animales via les médicaments visent à réduire le risque au minimum plutôt qu'à l'éliminer. En conséquence, la conformité réglementaire doit être fondée sur une évaluation du risque prenant en considération tous les facteurs pertinents identifiés dans la présente note explicative (voir plus bas).

Base juridique– La présente note explicative est publiée par la Commission européenne en vertu des dispositions suivantes:

l'annexe I, partie I, module 3, section 3.2 «Contenu: principes et exigences fondamentaux», paragraphe 9, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (3), telle que modifiée, et

l'annexe I, titre I, deuxième partie, section C «Contrôle des matières premières» de la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires (4), telle que modifiée.

Ces directives disposent que les demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et vétérinaire démontrent que les médicaments sont fabriqués conformément à la version la plus récente de la présente note explicative publiée au Journal officiel de l'Union européenne. Cette obligation persiste après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché.

Par définition, le principe de matériels à risque spécifiés défini dans le règlement (CE) no 999/2001 du Parlement européen et du Conseil (5) ne s'applique pas aux médicaments. Toutefois, le règlement (CE) no 1774/2002 du Parlement européen et du Conseil (6), en vigueur depuis le 1er mai 2003, établit des règles sanitaires applicables aux sous-produits animaux non destinés à la consommation humaine. En règle générale, et sauf justification appropriée, tous les sous-produits animaux utilisés comme matières premières dans la fabrication de médicaments devraient être des matières de catégorie 3 (c’est-à-dire sûres), suivant la définition du règlement (CE) no 1774/2002, ou des matières équivalentes. L’utilisation de substances dérivées d’autres matières à infectiosité élevée doit être justifiée sur la base d’une évaluation des risques/avantages appropriée (voir plus loin).

La présente note explicative doit être lue conjointement avec les différents actes juridiques de l’UE, notamment les décisions de la Commission progressivement mises en œuvre depuis 1991. Le cas échéant, des renvois à ces décisions sont effectués dans le texte. Les avis écrits et les notes explicatives du comité des médicaments à usage humain (CMUH) et du comité des médicaments à usage vétérinaire (CMUV) restent applicables aux fins de la conformité réglementaire, sauf indication contraire de la présente note explicative.

Une monographie générale intitulée: «Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes animales» figure dans la Pharmacopée européenne. Cette monographie, qui renvoie à un chapitre général de la Pharmacopée européenne, est identique à la présente note explicative. Elle constitue la base pour la délivrance de certificats de conformité en tant que procédure visant à démontrer la conformité EST des substances et matières utilisées dans la fabrication de médicaments à usage humain et vétérinaire.

Clarification de la note explicative– La compréhension scientifique des EST, et notamment de la pathogenèse de ces maladies, étant en évolution constante, le CMUH et son groupe de travail biologie, en collaboration avec le CMUV et son groupe de travail immunologie, pourront être tenus, à l'avenir, de mettre périodiquement au point des orientations supplémentaires sous forme d'avis écrits ou de notes explicatives aux fins de clarifier la présente note explicative. Ces orientations supplémentaires seront publiées par la Commission et sur le site web de l'Agence européenne des médicaments et donc prises en compte dans le cadre de la certification de la Direction européenne de la qualité des médicaments et des soins de santé (DEQM).

2. CHAMP D’APPLICATION

Espèces animales concernées par les EST– Les bovins, les moutons, les chèvres et les animaux naturellement susceptibles d'être infectés par les agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles ou les animaux susceptibles d'être infectés par la voie orale autres que les primates humains (7) ou non humains sont définis comme des «espèces animales concernées par les EST» (8).

Matières– La présente note explicative porte sur les matières dérivées d'«espèces animales concernées par les EST» utilisées pour la préparation:

de substances actives,

d'excipients et d'adjuvants, et

de matières premières et de réactifs entrant dans le processus de fabrication (par exemple, albumine sérique bovine, enzymes, milieux de culture, y compris ceux utilisés pour préparer les banques de cellules de travail ou de nouvelles banques de cellules primaires pour des médicaments soumis à une nouvelle autorisation de mise sur le marché).

La présente note explicative s'applique également à des matières qui entrent en contact direct avec les appareils utilisés lors de la fabrication du médicament ou qui entrent en contact avec le médicament et qui sont donc potentiellement contaminantes.

Les matières employées lors de la validation des établissements et des équipements, telles que les milieux de culture utilisés dans les essais de répartition simulée pour valider le procédé de remplissage aseptique, sont considérées comme conformes à la présente note explicative pour autant que le ou les constituants soient dérivés de tissus sans infectiosité décelable (tissus de catégorie IC), pour lesquels le risque de contamination croisée avec des tissus potentiellement infectieux a été pris en compte (voir la section 3.3) et qui proviennent d'un pays à risque d’ESB négligeable ou contrôlé (pays respectivement de catégorie A et B – voir la section 3.2). Ces informations doivent figurer dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché et être vérifiées lors des inspections de routine concernant la conformité aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

D'autres matières, telles que les agents de nettoyage, les adoucissants et les lubrifiants qui entrent en contact avec le médicament lors de sa fabrication courante ou au stade de la finition ou de l'emballage primaire sont considérées comme conformes à la présente note explicative s’il s’agit de dérivés du suif préparés au moyen des processus physicochimiques rigoureux décrits dans la section 6.

Lots de semence, banques de cellules et fermentation/production de routine (9)– Aux fins de la conformité réglementaire, les semences primaires ou les banques de cellules primaires figurant dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché présentées après le 1er juillet 2000 (pour les médicaments à usage humain) ou après le 1er octobre 2000 (pour les médicaments à usage vétérinaire) sont couvertes par la présente note explicative.

Les semences primaires et les banques de cellules primaires utilisées:

pour les antigènes de vaccins,

pour un médicament issu d'un procédé biotechnologique au sens de l'annexe du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (10), et

pour d'autres médicaments utilisant des lots de semences ou des systèmes de banques de cellules dans leur fabrication,

qui ont déjà été approuvées pour la fabrication d'un constituant d'un médicament autorisé seront considérées comme conformes à la présente note explicative, même si elles sont intégrées à des demandes d'autorisation de mise sur le marché présentées après le 1er juillet 2000 (pour des médicaments à usage humain) ou après le 1er octobre 2000 (pour des médicaments à usage vétérinaire).

Il doit être démontré que les banques de cellules primaires et les semences primaires établies avant le 1er juillet 2000 (pour les médicaments à usage humain) ou le 1er octobre 2000 (pour les médicaments à usage vétérinaire), mais non encore approuvées comme constituants d’un médicament autorisé, satisfont aux exigences de la présente note explicative. Si le dossier complet des justificatifs relatifs à une matière première ou à des réactifs utilisés pour la mise au point de ces banques de cellules où ces semences n’est plus disponible, le demandeur doit présenter une évaluation du risque telle que décrite dans la section 4 de la présente note explicative.

Les semences de travail ou les banques de cellules établies utilisées pour la fabrication de médicaments autorisés avant le 1er juillet 2000 (pour les médicaments à usage humain) ou avant le 1er octobre 2000 (pour les médicaments vétérinaires), qui ont fait l’objet d’une évaluation du risque menée correctement par une autorité compétente des États membres ou par l’Agence européenne des médicaments et ont été déclarées acceptables, doivent également être considérées comme conformes.

Cependant, si des matières dérivées d’«espèces animales concernées par les EST» sont utilisées dans des procédés de fermentation ou des procédés de production courante, ou pour l’établissement de semences de travail ou de banques de cellules de travail, le demandeur doit démontrer qu’elles satisfont aux exigences de la présente note explicative.

3. CONSIDÉRATIONS D’ORDRE GÉNÉRAL

3.1. Principes scientifiques relatifs à la réduction des risques

Les fabricants, lorsqu’ils ont le choix, donneront la préférence à l’utilisation de matières provenant d’«espèces animales non concernées par les EST» ou d'origine non animale. L’utilisation de matières dérivées d’«espèces animales concernées par les EST» plutôt que de matières provenant d’«espèces non concernées par les EST» ou d’origine non animale devra être justifiée. Si des matières issues d’«espèces animales concernées par les EST» doivent être utilisées, il y a lieu de tenir compte de toutes les mesures nécessaires à la réduction du risque de transmission des EST.

Il n’existe pas encore de tests diagnostiques facilement applicables pour déterminer l’infectiosité EST in vivo. Le diagnostic se base sur la confirmation post mortem de lésions cérébrales caractéristiques par histopathologie et/ou par la détection de la PrPEST par Western Blot ou immunodosage. La mise en évidence de l’infectiosité par l’inoculation de tissus suspects à une espèce cible ou à des animaux de laboratoire est également utilisée pour confirmation, mais compte tenu des longues périodes d’incubation de toutes les EST, les résultats d’essais in vivo ne sont disponibles qu’après plusieurs mois ou plusieurs années.

Plusieurs tests immunochimiques in vitro pouvant déceler la PrPEST dans des échantillons post mortem ont été mis au point et certains sont considérés désormais comme très sensibles. Néanmoins, leur capacité de détection d’un animal infecté dépend du moment auquel l’échantillon est prélevé par rapport à la période d’exposition, du type de tissu prélevé et de la dose d’infection acquise, ainsi que du moment où se manifestent les premiers signes cliniques de la maladie. Les informations actuelles ne permettent pas de déterminer dans quelle mesure des variations dans les souches peuvent avoir une incidence sur le processus de détection.

Si le dépistage des animaux sources par des essais in vitro peut empêcher l’utilisation d’animaux aux derniers stades d’incubation de la maladie et fournir des informations sur le statut épidémiologique d’un pays ou d’une région donnés, aucun essai n’apparaît en mesure de confirmer sans équivoque le statut négatif d’un animal.

La réduction des risques de transmission des EST se fonde sur trois paramètres complémentaires:

— les animaux sources et leur origine géographique,

— la nature de la matière animale utilisée lors de la fabrication et toute procédure mise en place pour

— éviter une contamination croisée avec des matières à haut risque,

— le/les procédés de production, y compris le système d’assurance de la qualité en place pour garantir la reproductibilité et la traçabilité du produit.

3.2. Animaux sources

Les matières sources utilisées pour la production de matières destinées à la fabrication de médicaments doivent être dérivées d’animaux déclarés propres à la consommation humaine après les inspections ante et post mortem, conformément aux conditions de l’UE ou à des conditions équivalentes (pays tiers), à l’exception des matières provenant d’animaux vivants dont la bonne santé doit être établie par un examen clinique.

3.2.1. Origine géographique

3.2.1.1. Matières bovines

L’Organisation mondiale de la santé animale (OIE) (11) établit les critères relatifs à l’évaluation du statut des pays dans le chapitre du code sanitaire international pour les animaux concernant l’encéphalopathie spongiforme bovine. Les pays et régions sont classés de la façon suivante:

A. Pays ou régions à risque d’ESB négligeable

B. Pays ou régions à risque d’ESB contrôlé

C. Pays ou régions à risque d’ESB indéterminé

Comme le prévoit le règlement (CE) no 999/2001 de la Commission (12) dans sa version modifiée, le classement des pays ou de leurs régions en fonction de leur risque d’ESB, conformément aux règles de l’OIE, est juridiquement contraignant dans l’UE depuis le 1er juillet 2007. La décision 2007/453/CE de la Commission (13) établit, dans sa version modifiée, la classification des pays ou régions en fonction de leur risque d’ESB.

Le comité scientifique directeur de la Commission européenne (CSD) (14) avait établi précédemment un système temporaire de classification des pays en fonction de leur risque géographique d’ESB (RGE) (15).

Pour les besoins de la présente note explicative, la classification ESB fondée sur les règles de l’OIE doit être utilisée. Si un pays classé précédemment selon les critères RGE du CSD n’a pas encore été classé selon les règles de l’OIE, la classification RGE peut être utilisée tant que la classification OIE ne l’a pas remplacée, à condition qu’aucun changement important du risque d’ESB ne puisse être prouvé (16).

Lorsque le choix est possible, les animaux doivent provenir de pays présentant le risque d’ESB le plus faible [pays à risque d’ESB négligeable (catégorie A)], à moins que l’utilisation de matières provenant de pays à risque d’ESB plus élevé ne soit justifiée. L’approvisionnement en certaines matières parmi celles identifiées dans la section 6 «Conditions spécifiques» peut se faire auprès de pays à risque d’ESB contrôlé (catégorie B) et, dans certains cas, de pays à risque d’ESB indéterminé (catégorie C), sous réserve que les contrôles et exigences spécifiés ci-après dans les sections concernées soient appliqués. Hormis ces exceptions, les animaux ne doivent pas provenir de pays à risque d’ESB indéterminé (catégorie C), et en cas d’utilisation d’animaux issus de ces pays, les justifications doivent systématiquement être fournies.

3.2.1.2. Moutons et chèvres (petits ruminants)

Des cas cliniques de tremblante naturelle ont été signalés dans un certain nombre de pays à travers le monde. Un diagnostic erroné de tremblante chez le mouton ou la chèvre atteints d’ESB pouvant aisément se produire, l’approvisionnement en matières dérivées de petits ruminants devra tenir compte, par mesure de précaution, de la prévalence dans le pays des deux maladies – ESB et tremblante – et des tissus desquels les matières sont dérivées.

Les principes relatifs aux «troupeaux de bovins à risque d’ESB négligeable (fermés)» (voir section 3.2.2) peuvent également s’appliquer dans le contexte des petits ruminants en vue de l'élaboration d'un cadre pour la définition du statut EST d’un élevage de petits ruminants. En ce qui concerne les moutons, du fait des inquiétudes liées à la possibilité d’ESB chez le mouton, l’utilisation d’un ou de plusieurs génotypes dont la résistance à une infection par l’ESB/la tremblante est attestée pourrait être prise en considération pour constituer des élevages exempts d’EST (17). Cependant, la possibilité que des génotypes résistants à la tremblante soient sensibles à l’ESB (exposition orale expérimentale) ou à la tremblante atypique (cas d’infection naturelle) doit être également prise en compte. La sensibilité spécifique des génotypes n’a pas suffisamment été étudiée chez les chèvres.

Les matières issues de petits ruminants doivent de préférence provenir de pays ayant de longs antécédents d’absence de tremblante. Une justification sera exigée en cas de matière d'origine différente.

3.2.2. Troupeaux de bovins à risque d’ESB négligeable (fermés)

L’approvisionnement le plus sûr se fait auprès de pays ou de régions présentant un risque d’ESB négligeable (pays de catégorie A). D’autres pays peuvent présenter ou avoir présenté des cas d’ESB à un certain moment; aussi le concept pratique de «troupeaux de bovins à risque d’ESB négligeable (fermés)» a-t-il été élaboré par le CSD et approuvé par le CMUH et le CMUV. Les critères relatifs à l’établissement et au maintien d’un «troupeau de bovins à risque d'ESB négligeable (fermé)» sont spécifiés dans l’avis du CSD des 22 et 23 juillet 1999 (18).

Il n’est pas possible, pour le moment, de quantifier la réduction du risque géographique d’ESB chez les bovins issus de «troupeaux de bovins à risque d’ESB négligeable (fermés)», mais on suppose que cette réduction est importante. L’approvisionnement auprès de tels troupeaux fermés de bovins doit donc être pris en considération dans l’évaluation des risques, en relation avec la classification OIE du pays.

3.3. Parties d’animaux, liquides corporels et sécrétions utilisés comme matières premières

Chez un animal infecté par une EST, les niveaux d’infectiosité varient selon les organes et les sécrétions. Si des matières provenant d’«espèces animales concernées par les EST» doivent être utilisées, elles devraient si possible appartenir à une catégorie de risque faible. Les tableaux présentés en annexe à la présente note explicative (19) résument les données actuelles concernant la distribution de l’infectiosité et de la PrPEST chez les bovins atteints d’ESB, et chez les moutons ou les chèvres atteints de tremblante (20).

Les informations figurant dans les tableaux se fondent exclusivement sur les observations de maladies survenues naturellement ou par infection expérimentale primaire par voie orale (chez les bovins), mais n’incluent pas de données relatives à des modèles utilisant des souches d’EST adaptées aux animaux d’expérimentation car les phénotypes de souches ayant subi plusieurs passages peuvent différer de façon significative et imprévisible des phénotypes de la maladie naturelle. Étant donné qu’il a été prouvé que la détection immunohistochimique et/ou par Western Blot de protéines hôtes mal repliées (PrPEST) constituait un critère de substitution de l’infectiosité, les résultats des tests de détection de la PrPEST ont été présentés parallèlement aux données des biodosages. Les tissus sont groupés en trois catégories majeures d’infectiosité, indépendamment du stade de la maladie:

Catégorie IA : Tissus à infectiosité élevée: tissus du système nerveux central (SNC) qui atteignent un titre infectieux élevé dans les derniers stades de toutes les EST, et certains tissus anatomiquement associés au SNC. Catégorie IB : Tissus à faible infectiosité: tissus périphériques à infectiosité positive et/ou PRPEST positifs dans une forme au moins d’EST. Catégorie IC : Tissus sans infectiosité décelable: tissus dont l’examen n’a révélé aucune infectiosité, et/ou dont la recherche de PrPEST a donné des résultats négatifs.

Les tissus de catégorie IA et les substances qui en sont dérivées ne doivent pas être utilisés sans justification pour la fabrication de médicaments (voir section 5).

Même si la catégorie des tissus à faible infectiosité (tissus de catégorie IB) inclut très probablement des tissus (par exemple, le sang) qui présentent un risque plus faible que d’autres (par exemple, les tissus lymphoréticulaires), les données relatives aux niveaux d’infectiosité de ces tissus sont trop limitées pour subdiviser cette catégorie en différents niveaux de risque. Par ailleurs, il est évident que le classement d’un tissu donné dans une catégorie ou une autre peut être spécifique à la maladie ou à l’espèce et sujet à révision au fur et à mesure de l’émergence de données nouvelles.

En ce qui concerne l’évaluation des risques (voir section 4), les fabricants et/ou les demandeurs/détenteurs d’autorisation de mise sur le marché doivent tenir compte des tableaux de classification des tissus figurant à l'annexe de la présente note explicative.

Les catégories présentées dans les tableaux ne sont fournies qu’à titre indicatif et il est important de noter les points suivants:

— dans certaines situations, il peut y avoir contamination croisée entre des tissus de catégories d’infectiosité différentes. Les risques potentiels dépendront des circonstances dans lesquelles les tissus ont été prélevés, notamment du contact entre des tissus à infectiosité faible ou non décelable (tissus des catégories IB et IC) et des tissus à infectiosité élevée (tissus de catégorie IA). Ainsi, la contamination croisée de certains tissus risque de s’accroître si les animaux infectés sont abattus par étourdissement (perforant ou non perforant) ou si le cerveau et/ou la moelle épinière sont débités à la scie. Le risque de contamination croisée sera réduit si les liquides corporels sont recueillis avec un minimum de lésions tissulaires, si les éléments cellulaires en sont retirés et si le sang fœtal est recueilli en évitant toute contamination par des tissus de la mère ou du fœtus comme le placenta ou les liquides amniotique et allantoïdien. Pour certains tissus, il est très difficile, voire impossible, d'éviter une contamination croisée avec des tissus de catégorie IA (par exemple, le crâne). Ceci doit être pris en considération dans l'évaluation des risques,

— pour certaines classes de substances, les techniques utilisées pour assommer/abattre l'animal peuvent jouer un rôle important dans la détermination du risque potentiel (21) du fait de la probabilité de dissémination des particules cérébrales dans les organes périphériques, notamment les poumons. De même que les procédures d'élimination des tissus à infectiosité élevée, les techniques d’étourdissement/d’abattage utilisées doivent être décrites. Les procédures de prélèvement des tissus ou organes animaux à utiliser et les mesures mises en place pour éviter une contamination croisée avec une matière à risque plus élevé doivent également faire l'objet d'une description détaillée,

— le risque de contamination de tissus ou d'organes par les matières du système nerveux central, sièges potentiels de l’infectiosité de l’ESB, en raison de la méthode utilisée pour assommer l'animal lors de l'abattage, dépend des facteurs suivants: — le titre infectieux de l'ESB dans le cerveau de l'animal abattu, — l'étendue des dommages cérébraux, — la dissémination de particules cérébrales dans le corps de l'animal.

Ces facteurs doivent être pris en considération en relation avec la classification OIE/RGE des animaux sources, l'âge des animaux dans le cas de bovins et les essais post mortem sur les bovins par une méthode validée.

Les principes de base énoncés ci-dessus sont également applicables aux moutons et aux chèvres.

Le risque posé par la contamination croisée dépendra de plusieurs facteurs complémentaires comme:

— les mesures adoptées pour éviter la contamination lors du prélèvement des tissus (voir plus haut),

— le niveau de contamination (quantité de tissu contaminant),

— la quantité et le type de matières prélevées en même temps.

Les fabricants ou les détenteurs/demandeurs d'autorisation de mise sur le marché doivent tenir compte du risque lié à la contamination croisée.

3.4. Âge des animaux

Étant donné que l'infectiosité de l'EST s'accumule chez les bovins sur une période d'incubation de plusieurs années, il convient par prudence de s'approvisionner en matières provenant d’animaux jeunes.

La présence de matières infectieuses a été essentiellement signalée, selon le type d’agent EST concerné (BSE chez les bovins ou tremblante chez les ovins et les caprins), dans le système nerveux central et les tissus associés, et dans le système lymphoréticulaire. En ce qui concerne les deux espèces, l'évolution précise de l’infectiosité depuis la date d’infection dans les différents tissus et parties du corps n’est pas connue, et il est donc difficile de donner des indications claires quant à l’âge au-delà duquel les différents tissus peuvent être infectés et ne doivent plus être prélevés. La recommandation initiale de prélever les tissus sur des animaux en bas âge est toujours valable. En outre, il y a lieu de noter que le critère d’âge est également fonction de l’origine géographique. L’âge constitue un paramètre plus important pour les matières provenant de pays présentant un risque plus élevé (pays des catégories B et C) que pour celles provenant de pays à risque d’ESB négligeable (pays de catégorie A).

3.5. Procédé de fabrication

L'évaluation de la réduction globale du risque d'EST d'un médicament doit tenir compte des mesures de contrôle instituées au regard:

— de la source d'approvisionnement en matières premières, et

— du procédé de fabrication.

Le contrôle de l'approvisionnement est un critère très important à prendre en compte pour garantir une innocuité acceptable du produit, étant donné la résistance établie des agents des EST à la plupart des procédures d'inactivation.

Des systèmes d'assurance de la qualité tels que la certification ISO 9000, le HACCP (22) ou les BPF doivent être mis en place pour la surveillance du procédé de production et de la production par lots (définition du lot, séparation des lots, nettoyage entre les lots). Des procédures doivent être mises en place pour assurer la traçabilité et les vérifications internes, ainsi que pour contrôler les fournisseurs de matières premières.

Certaines procédures de production peuvent contribuer considérablement à la réduction du risque de contamination par les agents des EST [par exemple, les procédures utilisées dans la fabrication des dérivés du suif (voir la section 6)]. Des traitements aussi rigoureux ne pouvant s’appliquer à de nombreux produits, les procédés impliquant une action physique, comme la précipitation ou la filtration, pour éliminer les matières riches en prions, sont probablement plus appropriés que les traitements chimiques. Une description du procédé de fabrication, y compris les contrôles appliqués en cours de fabrication, sera présentée, et les étapes susceptibles de contribuer à la réduction ou à l'élimination de la contamination par les agents des EST seront examinées. Si des sites de fabrication différents sont impliqués, les étapes réalisées sur chaque site devront être clairement identifiées. Les mesures mises en place pour garantir la traçabilité de chaque lot de production jusqu'à la matière source devront être décrites.

Procédé de nettoyage– Le nettoyage des appareils de traitement peut être difficile à valider en ce qui concerne l'élimination des agents des EST. Il a été signalé qu'après exposition à des préparations à titre élevé en agents des EST, une infectiosité décelable peut rester liée à la surface de l'acier inoxydable. L'élimination de toute protéine adsorbée par l'utilisation de désinfectants libérant de l'hydroxyde de sodium 1 M ou du chlore (par exemple, du chlore à 20 000 ppm pendant 1 heure) est considérée comme une démarche acceptable dans le cas d'appareils qui ne peuvent être remplacés et qui ont été exposés à des matières potentiellement contaminées. Des traitements moins agressifs à concentration réduite en alcalins ou en eau de javel stabilisée ont démontré une efficacité similaire à celle des traitements classiques au NaOH ou au chlore pour l’élimination des prions, lorsque ces substances étaient formulées de manière appropriée avec des détergents et utilisées aux températures spécifiées. Un système utilisant de l’eau oxygénée vaporisée s’est avéré également efficace pour l’inactivation des agents des EST. Ces nouveaux traitements sont plus appropriés aux matériels délicats et devraient convenir à un usage pratique (23).

Si des matières à risque sont utilisées dans la fabrication d'un produit, des procédures de nettoyage, y compris des mesures de contrôle, doivent être mises en place afin de réduire le risque de contamination croisée entre les lots de production. De telles procédures sont d'autant plus importantes lorsque des matières appartenant à des catégories de risque différentes sont manipulées dans la même installation avec les mêmes appareils. Si des produits de catégorie IA entrent dans la fabrication d’un produit, un équipement spécial devra être utilisé, sauf justification contraire.

Il faut poursuivre les recherches en vue de développer et valider de nouvelles procédures de décontamination susceptibles de réduire le risque de contamination croisée pour les matières et les appareils inadaptés aux procédures recommandées par l’OMS.

Validation de l'élimination/inactivation– Les études de validation des procédures d'élimination/inactivation des agents infectieux des EST peuvent être difficiles à interpréter car il est nécessaire de prendre en considération la nature du produit contaminé intentionnellement et sa pertinence vis-à-vis de la situation réelle, le protocole de l'étude (y compris la réduction d'échelle des procédés) et la méthode de détection de l'agent (dosage in vitro ou in vivo). Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir parvenir à un accord concernant la «préparation contaminée intentionnellement» la plus appropriée pour les études de validation. Actuellement, les études de validation ne sont donc généralement pas exigées. Cependant, si une revendication liée à l'innocuité du produit au regard des EST est faite sur la base de la capacité du procédé de fabrication à éliminer ou inactiver les agents des EST, elle doit être justifiée par des études de validation appropriées (24).

Outre un approvisionnement approprié, les fabricants sont incités à poursuivre leurs travaux sur les méthodes d'élimination ou d'inactivation en vue de l'identification des étapes/procédés qui favoriseraient l'élimination ou l'inactivation des agents infectieux des EST. En tout état de cause, chaque fois que cela est possible, un procédé de production doit être élaboré, en tenant compte des informations disponibles sur les méthodes présumées efficaces pour l'élimination ou l'inactivation des agents des EST.

Une évaluation du procédé de fabrication peut être exigée pour certains types de produits (voir la section 6.3 «Dérivés de sang bovin») auxquels des méthodes d’élimination ou d’inactivation validées ne peuvent être appliquées aisément. Cette évaluation doit porter sur la matière première et prendre en compte toutes les informations publiées sur le risque d’EST.

4. ÉVALUATION DU RISQUE LIÉ AUX MATIÈRES OU SUBSTANCES UTILISÉES DANS LA FABRICATION ET LA PRÉPARATION D’UN MÉDICAMENT DANS LE CONTEXTE DE LA CONFORMITÉ RÉGLEMENTAIRE

L'évaluation du risque associé aux EST nécessite une prise en considération minutieuse de tous les paramètres cités dans la section 3.1 (principes scientifiques relatifs à la réduction du risque).

Comme indiqué dans l'introduction de la présente note explicative, la conformité réglementaire repose sur une conclusion favorable de l’évaluation des risques. Les évaluations des risques effectuées par les fabricants et/ou les détenteurs ou demandeurs d'autorisation de mise sur le marché pour les différentes matières ou substances issues d'«espèces animales concernées par les EST» entrant dans la fabrication d'un médicament doivent montrer qu'il a été tenu compte de tous les facteurs de risque liés aux EST et que, si possible, le risque a été réduit au minimum par l'application des principes décrits dans la présente note explicative. Les détenteurs ou demandeurs d'autorisations de mise sur le marché peuvent se fonder, pour l'évaluation des risques, sur les certificats de conformité EST délivrés par la DEQM.

Une évaluation globale du risque concernant un médicament, réalisée par les détenteurs ou demandeurs d'autorisation de mise sur le marché, devra tenir compte des évaluations du risque lié à chacune des différentes matières provenant d'«espèces animales concernées par les EST» et, le cas échéant, de la réduction ou de l'élimination des agents des EST au cours des étapes de fabrication de la substance active et/ou du produit fini.

La détermination finale de la conformité réglementaire est du ressort de l'autorité compétente.

Il incombe aux fabricants et/ou aux détenteurs ou demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain ou vétérinaire de choisir et de justifier les mesures de contrôle pour un dérivé donné d' «espèces animales concernées par les EST», en tenant compte des derniers progrès scientifiques et technologiques.

5. ÉVALUATION DU RAPPORT RISQUE/AVANTAGE

Outre les paramètres cités dans les sections 3 (susceptibles d’être couverts par un certificat de conformité EST délivré par la DEQM) et 4, l'acceptabilité d'un médicament particulier contenant des matières dérivées d'une «espèce animale concernée par les EST», ou pouvant en contenir du fait du procédé de fabrication, dépendra des facteurs suivants:

— la voie d'administration du médicament,

— la quantité de matière animale utilisée dans le médicament,

— la posologie thérapeutique maximale (dose journalière et durée du traitement),

— l'utilisation prévue du médicament et son avantage clinique,

— la présence d’une barrière d’espèce.

Les tissus à infectiosité élevée (tissus de catégorie IA) et les substances qui en sont dérivées ne doivent pas être utilisés sans justification dans la fabrication de médicaments, de leurs matières de départ ou de leurs produits intermédiaires (y compris les substances actives, les excipients et les réactifs). Le cas échéant, les motifs justifiant qu’aucune autre matière ne peut être utilisée devront être fournis. Dans ces circonstances exceptionnelles et justifiées, l'utilisation de tissus à infectiosité élevée pourra être envisagée pour la fabrication de substances actives si, après avoir procédé à l’évaluation des risques décrite à la section 4 de la présente note explicative et compte tenu de l’utilisation clinique prévue, le demandeur d'autorisation de mise sur le marché peut présenter une analyse positive du rapport risque/avantage. Les substances issues de matières de catégorie IA dont l’utilisation est justifiée doivent être produites à partir d'animaux provenant de pays à risque d’ESB négligeable (catégorie A).

6. CONSIDÉRATIONS SPÉCIFIQUES

Les matières suivantes préparées à partir d'«espèces animales concernées par les EST» sont considérées comme conformes à la présente note explicative, sous réserve qu'elles satisfassent au moins aux conditions spécifiées ci-après. Des informations appropriées ou un certificat de conformité délivré par la DEQM devront être fournis par le demandeur ou le détenteur d'autorisation de mise sur le marché.

6.1. Collagène

Le collagène est un constituant protéique fibreux du tissu conjonctif des mammifères.

En ce qui concerne le collagène, les documents attestant la conformité à la présente note explicative devront être fournis en tenant compte des dispositions indiquées dans les sections 3 à 5. En outre, les points suivants devront être pris en considération:

— pour le collagène produit à partir d'os, les conditions spécifiées pour la gélatine sont applicables (voir plus loin). Le procédé de fabrication du collagène est supposé avoir une capacité d’inactivation inférieure à celui de la gélatine. Par conséquent, l’approvisionnement constitue un aspect plus critique dont il y a lieu de tenir compte,

— le collagène produit à partir de tissus comme les peaux, les tendons et les muscles ne présente généralement pas de risque mesurable d'EST, à condition que la contamination par des matières potentiellement infectées (par exemple, déversements accidentels de sang et/ou de tissus du système nerveux central) soit évitée lors du prélèvement. Les peaux constituent donc une matière première plus sûre pour la fabrication d’implants humains à base de collagène. Toutefois, il semble difficile d’éviter la contamination croisée avec des matières cérébrales libérées au cours de l’abattage qui peuvent avoir séché sur la surface des peaux. Il s’agit d’un autre aspect dont il y a lieu de tenir compte lors de l’évaluation de la sûreté de cette matière source.

Le procédé de fabrication du collagène peut avoir certaines étapes en commun avec la fabrication de la gélatine, comme les traitements aux alcalis et au sulfate de soude, les traitements à la chaux éteinte et à la soude caustique et le traitement aux enzymes. Cependant, même ces traitements communs peuvent varier en termes de durée et de conditions de pH, ce qui peut donner lieu à d’importantes différences quant à leur capacité d’inactivation. Les fabricants doivent, afin de justifier la sûreté du produit, procéder au minimum à une évaluation du processus fondée sur les similitudes que présentent les étapes de traitement du collagène par rapport aux dispositifs d’inactivation connus entrant dans la fabrication de la gélatine. Des différences existent non seulement au niveau du procédé de fabrication, mais aussi en ce qui concerne l’utilisation finale de la matière et, en conséquence, l’appréciation de son risque; si la gélatine est largement utilisée par voie orale, un grand nombre d'applications du collagène concernent les implants chirurgicaux. Il y a lieu de tenir compte également de cet aspect dans l’évaluation des risques finale.

6.2. Gélatine

La gélatine est une protéine naturelle, soluble, gélifiante ou non, obtenue par l'hydrolyse partielle du collagène produit à partir d'os et de peaux d'animaux.

En ce qui concerne la gélatine, les documents attestant la conformité à la présente note explicative doivent être fournis en tenant compte des dispositions énoncées dans les sections 3 à 5. En outre, les points suivants doivent être pris en considération (25):

i) la matière source utilisée

La gélatine utilisée dans les médicaments peut être fabriquée à partir d'os ou de peaux.

— Peaux comme matière première- En l’état actuel des connaissances, les peaux utilisées pour la production de gélatine représentent une matière source plus sûre que les os. Toutefois, il est hautement recommandé de mettre en place des mesures permettant d'éviter la contamination croisée avec des matières potentiellement infectées lors du prélèvement.

— Os comme matière première- Si des os sont utilisés pour produire de la gélatine, le contrôle de la qualité des matières premières constitue un paramètre supplémentaire à prendre en compte pour garantir la sûreté du produit final. Il convient donc de procéder comme suit:

ii) Méthodes de fabrication

— Peaux- Concernant la gélatine produite à partir de peaux, il n'est exigé aucune mesure spécifique quant aux conditions de manipulation, sous réserve que des mesures de contrôle soient mises en place pour éviter une contamination croisée, que ce soit pendant le prélèvement des peaux ou pendant le procédé de fabrication.

— Os- Lorsque les os sont utilisés comme matière première, le mode de fabrication constituera le deuxième paramètre à prendre en compte pour garantir la sûreté de la gélatine.

La gélatine peut être fabriquée à partir d'os provenant de pays à risque d’ESB négligeable, contrôlé ou indéterminé (catégories A, B et C), tracés conformément aux conditions décrites dans la section 6.2, point i), au moyen du procédé de fabrication par traitement acide, alcalin ou à chaud/sous pression.

Le procédé de fabrication doit être pris en considération lors de l’évaluation des risques décrite dans la section 4 de la présente note explicative. Les méthodes de fabrication par traitement acide et alcalin ont toutes deux révélé une capacité similaire d’inactivation ou d’élimination totale de l’infectiosité des EST dans les expériences de validation de la gélatine. Des études ont montré qu’un traitement aux alcalins supplémentaire des os/de l’osséine (à ph 13 pendant 2 heures) accroît encore la capacité d’inactivation/d’élimination du procédé de fabrication. D’autres étapes du traitement telles que le filtrage, la chromatographie par échange d’ions et la stérilisation UHT contribuent également à la sûreté de la gélatine.

Un procédé typique de fabrication par traitement alcalin consiste à broyer finement les os, à les dégraisser à l'eau chaude et à les déminéraliser à l'acide chlorhydrique dilué (à une concentration minimale de 4 % et un PH inférieur à 1,5) pendant une période d'au moins deux jours pour produire l'osséine. Un traitement alcalin utilisant une solution de chaux saturée (pH de 12,5 au minimum) pendant une période d'au moins 20 jours est ensuite appliqué.

Les os de bovins peuvent aussi être traités par un procédé acide. L'étape du traitement par la chaux est alors remplacée par un prétraitement acide durant lequel l'osséine est traitée à pH < 3,5 pendant au moins 10 heures.

Un traitement thermique instantané (stérilisation), à une température minimale de 138 °C pendant au moins 4 secondes, est appliqué dans les procédés de fabrication par traitement tant acide qu’alcalin.

Dans le procédé à chaud/sous pression, les os broyés, dégraissés et séchés sont autoclavés avec de la vapeur saturée à une pression supérieure à 3 bars et une température minimale de 133 °C, pendant au moins 20 minutes, la protéine étant ensuite extraite avec de l’eau chaude.

Les opérations de finition sont similaires pour les procédés alcalin, acide et à chaud/sous pression et consistent dans l’extraction, le rinçage, le filtrage et la concentration de la gélatine.

6.3. Sang et dérivés sanguins d’origine bovine

Le sérum fœtal bovin est couramment utilisé pour les cultures cellulaires. Le sérum fœtal bovin doit être obtenu à partir de fœtus prélevés dans des abattoirs sur des vaches saines et propres à la consommation humaine; la totalité de l'utérus devra être retirée et le sang fœtal sera recueilli à l’intérieur d’un espace ou d’une zone spéciale par ponction cardiaque dans un système de prélèvement fermé, dans des conditions d’asepsie.

Le sérum de veau nouveau-né est obtenu à partir de veaux âgés de moins de 20 jours et le sérum de veau à partir d'animaux âgés de moins de 12 mois. Dans le cas de sérum bovin issu d'un donneur, sous réserve qu'il provienne d'animaux âgés de moins de 36 mois, le statut négatif du troupeau donneur au regard des EST devra être bien défini et documenté. Dans tous les cas, le sérum sera prélevé selon des protocoles spécifiés par du personnel formé à ces procédures afin d'éviter une contamination croisée avec des tissus à risque plus élevé.

En ce qui concerne le sang et les dérivés sanguins d’origine bovine, les documents attestant la conformité à la présente note explicative devront être fournis en tenant compte des dispositions énoncées dans les sections 3 à 5. En outre, les points suivants devront être pris en considération:

i) Traçabilité

La traçabilité de l’abattoir devra être assurée pour chaque lot de sérum ou de plasma. Les abattoirs devront avoir à disposition les listes existantes des élevages d'où proviennent les animaux. Si le sérum est produit à partir d'animaux vivants, des documents assurant la traçabilité des élevages devront être disponibles pour chaque lot de sérum.

ii) Origine géographique

Bien que chez les bovins, l'infectiosité des tissus liée à l'ESB soit plus limitée que pour la tremblante, le sang bovin devra provenir, par mesure de précaution, de pays classés dans la catégorie A. Le sang bovin provenant de pays de catégorie B est aussi acceptable, pour autant qu’il n’y ait pas de risque de contamination croisée du sang avec les matières cérébrales lors de l’abattage d’animaux de plus de 21 mois (26).

iii) Méthodes d’étourdissement

Si la matière est prélevée sur des animaux abattus, la méthode d'abattage utilisée est importante pour en garantir l'innocuité. Il a été démontré que l'étourdissement au moyen d'un pistolet à tige perforante, avec ou sans jonchage, ou au moyen d'un pistolet pneumatique, notamment s'il injecte de l'air, peut détruire le cerveau et disséminer de la matière cérébrale dans la circulation sanguine. L’étourdissement non perforant ne peut plus être considéré comme une alternative à l’étourdissement perforant dans la mesure où la contamination du sang par des matières cérébrales a été prouvée (27). Le risque devrait être négligeable en cas d’étourdissement par électronarcose (28), mais même cette méthode n’est pas entièrement sûre puisque, si elle ne réussit pas, les animaux doivent être encore assommés. Les méthodes d'étourdissement doivent donc être décrites pour le procédé de prélèvement du sang bovin.

Chaque fois que le risque d’une contamination croisée du sang par des matières cérébrales ne peut être évité lors des abattages de routine dans les pays à risque d’ESB contrôlé (catégorie B), des mesures de sécurité telles que l’abaissement de l’âge des bovins et/ou la réduction des agents infectieux pendant la fabrication doivent être appliquées.

iv) Âge

Pour les pays à risque d’ESB contrôlé (catégorie B), une limite d’âge de 21 mois doit être appliquée par précaution pour le sang et les dérivés sanguins d’origine bovine lorsque le procédé de fabrication ne permet pas de supposer qu'il y a une réduction sensible des agents des EST. Une limite d’âge de 30 mois est jugée suffisante pour les dérivés sanguins lorsqu’une importante réduction des EST peut être démontrée de la façon décrite ci-dessous.

v) Réduction des agents des EST pendant la fabrication

En ce qui concerne les dérivés sanguins, la capacité du procédé de fabrication à réduire ou éliminer les agents des EST doit être estimée sur la base d’études d’investigation. L’estimation peut se fonder sur des données publiques ou des données internes, lorsque la pertinence de ces données pour le procédé de fabrication considéré peut être démontrée. Si une capacité de réduction comparable ne peut être établie, il est recommandé aux fabricants de procéder à des études d’investigation spécifiques pour le produit. Des expériences par dosage biochimique peuvent suffire si la corrélation entre le dosage et les données sur l’infectiosité peut être scientifiquement prouvée. Des orientations générales pour la réalisation d’études d’investigation sur la réduction des agents des EST ont été élaborées (29). Il convient d’utiliser des préparations à base de matière cérébrale contaminée intentionnellement pour la réalisation d’études sur les risques liés au sang contaminé par des matières cérébrales.

Tableau 1

Principes à appliquer pour l’acceptation de sang/sérums et produits dérivés d’origine bovine

Produit Sérum fœtal bovin Sérum de veau donneur Sérum de bovin adulte donneur Sérum de veau Sérum/plasma de bovin adulte Sérum/plasma/dérivé du sérum de bovins adultes Dérivé du sérum de bovins adultes Dérivés du sérum de bovins adultes Origine géographique du bovin Cat. A et B Cat. A et B Cat. A et B (30) Cat. A et B Cat. A Cat. B Cat. A Cat. B Âge du bovin Non arrivé à terme < 1 an < 36 mois < 1 an Pas de limite < 21 mois (31) Pas de limite < 30 mois Abattage/Contamination croisée du sang avec les matières du SNC Pas de risque de contamination croisée Risque de contamination croisée Démonstration de la réduction des prions au cours de la fabrication Non Non Oui (32)

6.4. Dérivés du suif

Le suif est de la graisse obtenue à partir de tissus comprenant les zones sous-cutanées, abdominales et intermusculaires, ainsi que les os. Le suif utilisé comme matière première dans la fabrication de dérivés du suif doit être issu de matières de catégorie 3, telles que définies dans le règlement (CE) no 1774/2002 du Parlement européen et du Conseil du 3 octobre 2002 établissant des règles sanitaires applicables aux sous-produits animaux non destinés à la consommation humaine, ou de matières équivalentes.

Les dérivés du suif, comme le glycérol et les acides gras, qui sont fabriqués à partir du suif selon des procédés rigoureux, ont fait l'objet d'un examen spécifique de la part du CMUH et du CMUV, et leur infectiosité est jugée peu probable. Pour cette raison, ces matières fabriquées dans des conditions au moins aussi rigoureuses que celles mentionnées ci-après doivent être considérées comme conformes à la présente note explicative, quelle que soit leur origine géographique ou la nature des tissus dont proviennent les dérivés du suif. Des exemples de procédés rigoureux sont:

— la transestérification ou l'hydrolyse sous pression à une température minimale de 200 °C pendant au moins 20 minutes (pour la production de glycérol, d'acides gras et d'esters d'acides gras),

— la saponification par NaOH 12 M (pour la production de glycérol et de savon): — dans un processus discontinu: à une température minimale de 95 °C pendant au moins 3 heures, — dans un processus continu: à une température minimale de 140 °C, sous pression et pendant au moins 8 minutes, ou des conditions équivalentes,

— la distillation à 200 °C.

Il est peu probable que les dérivés du suif fabriqués dans ces conditions présentent un risque d'EST. Ils doivent donc être considérés comme conformes à la présente note explicative.

Si les dérivés du suif sont produits dans d'autres conditions, la conformité à la présente note explicative doit être démontrée.

6.5. Noir animal

Le noir animal est préparé par carbonisation de tissus animaux, comme les os, à des températures supérieures à 800 °C. Sauf justification contraire, la matière première entrant dans la fabrication de noir animal devra être une matière de catégorie 3, telle que définie dans le règlement (CE) no 1774/2002, ou une matière équivalente. Aux fins de la conformité réglementaire, le noir animal sera considéré comme conforme à la présente note explicative, quelle que soit l’origine géographique ou la nature du tissu.

Il est peu probable que le noir animal fabriqué dans ces conditions présente un risque d'EST. Il doit donc être considéré comme conforme à la présente note explicative. Si le noir animal est produit dans d'autres conditions, la conformité à la présente note doit être démontrée.

6.6. Lait et dérivés du lait

À la lumière des connaissances scientifiques actuelles, le lait ne présente probablement aucun risque de contamination par les agents des EST, quelle que soit son origine géographique (33).

Certaines matières, dont le lactose, sont extraites du lactosérum, liquide issu de la coagulation du lait pour la production de fromage. La coagulation peut impliquer l'utilisation de présure de veau, un extrait de la caillette de veau, ou de présure dérivée d'autres ruminants. Le CMUH et le CMUV ont effectué une estimation du risque associé au lactose et à d'autres dérivés du lactosérum produits en utilisant de la présure de veau et en ont conclu que le risque d'EST était négligeable si la présure de veau était produite selon le procédé décrit dans le rapport d'estimation du risque (34). Cette conclusion a été avalisée par le CSD (35), qui a également effectué une estimation du risque d'EST associé à la présure en général (36).

Il est peu probable que les dérivés du lait fabriqués dans les conditions spécifiées ci-après présentent un risque d'EST. Ils doivent donc être considérés comme conformes à la présente note explicative:

— le lait est prélevé sur des animaux sains dans les mêmes conditions que celui collecté pour la consommation humaine, et

— aucune autre matière issue de ruminants, à l'exception de la présure de veau, n'est utilisée dans la préparation de ces dérivés (hydrolysats pancréatiques de caséine, par exemple).

La conformité à la présente note explicative des dérivés du lait obtenus selon d'autres procédés ou avec de la présure provenant d'autres espèces de ruminants devra être démontrée.

6.7. Dérivés de la laine

Les dérivés de la laine et des poils de ruminants, comme la lanoline et les alcools de laine issus de poils, sont considérés comme conformes à la présente note explicative à condition que la laine ou les poils soient prélevés sur des animaux vivants.

Il est peu probable que les dérivés de la laine produits à partir de laine prélevée sur des animaux déclarés «propres à la consommation humaine», et dont le procédé de fabrication (pH, température et durée du traitement) satisfait au moins à l'une des conditions de traitement fixées, énoncées ci-dessous, présentent un risque d'EST. Ils doivent donc être considérés comme conformes à la présente note explicative.

— Traitement à pH T 13 (initial; correspondant à une concentration en NaOH d'au moins 0,1 M), à une température u 60 °C pendant au moins 1 heure, effectué normalement durant la phase de reflux du traitement alcalin organique.

— Distillation moléculaire à une température D 220 °C sous pression réduite.

La conformité à la présente note explicative des dérivés de la laine produits dans d'autres conditions doit être démontrée.

6.8. Acides aminés

Les acides aminés peuvent être obtenus par hydrolyse de matières provenant de sources variées.

Sauf justification contraire, la matière première entrant dans la fabrication d'acides aminés devra être une matière de catégorie 3, telle que définie dans le règlement (CE) no 1774/2002 du Parlement européen et du Conseil du 3 octobre 2002 établissant des règles sanitaires applicables aux sous-produits animaux non destinés à la consommation humaine, ou une matière équivalente.

Il est peu probable que les acides aminés préparés dans les conditions de traitement suivantes présentent un risque quelconque d'EST. Ils doivent donc être considérés comme conformes à la présente note explicative.

— Les acides aminés produits à partir de cuirs et de peaux sont obtenus selon un procédé impliquant une exposition de la matière à un pH de 1 à 2, puis à un pH supérieur à 11, suivie d'un traitement thermique à une température de 140 °C pendant 30 minutes sous une pression de 3 bars.

— Les acides aminés ou peptides obtenus doivent être filtrés après production. et

— Une analyse est effectuée à l’aide d’une méthode sensible et validée pour contrôler l'absence de toute macromolécule intacte résiduelle, avec une limite fixée appropriée.

La conformité à la présente note explicative des acides aminés préparés dans d'autres conditions doit être démontrée.

6.9. Peptones

Les peptones sont le produit d’une hydrolyse partielle de protéines obtenue par l’action d’enzymes ou d’acides. Elles sont utilisées dans les milieux de culture microbiologique afin de subvenir aux besoins nutritionnels de micro-organismes pouvant être utilisés comme stocks de semences ou dans les fermentations à échelle industrielle pour la production de médicaments à usage humain et vétérinaire, y compris les vaccins. L’utilisation de protéines végétales pour remplacer les protéines d’origine animale suscite un grand intérêt. Toutefois:

— lorsque la matière source de protéines utilisée est la gélatine, se référer à la section 6.2 «Gélatines» de la présente note explicative,

— lorsque la matière source de protéines utilisée est la caséine, se référer à la section 6.6 «Lait et dérivés du lait» de la présente note explicative,

— lorsque la matière source de protéines utilisées est un tissu d’une espèce animale concernée par les EST, le tissu doit provenir d’animaux propres à la consommation humaine (voir section 3.2 «Animaux sources» de la présente note explicative) âgés de 30 mois au maximum en ce qui concerne les bovins provenant de pays à risque d’ESB contrôlé (catégorie B). L’âge est pratiquement sans intérêt pour les animaux provenant de pays à risque d’ESB négligeable (catégorie A).

(1) Cette question fait actuellement l’objet d’une évaluation de la part de l’EFSA et de l’ECDC. Pour des informations actualisées, veuillez consulter le lien suivant: (http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221).

(2) À la suite de la confirmation de l’ESB chez un caprin, en France, des mesures législatives supplémentaires concernant la surveillance et le renforcement du testage des petits ruminants ont été adoptées en janvier 2005. La surveillance renforcée n’a pas identifié d’autres cas d’ESB chez les ovins et les caprins dans l’UE.

(3) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

(4) JO L 311 du 28.11.2001, p. 1.

(5) JO L 147 du 31.5.2001, p. 1

(6) JO L 273 du 10.10.2002, p. 1. Le règlement (CE) no 1774/2002 a été abrogé par le règlement (CE) no 1069/2009, qui entrera en vigueur le 4 mars 2011 (JO L 300 du 14.11.2009, p. 1).

(7) Des explications réglementaires et des avis écrits ont été publiés par le comité des médicaments à usage humain et son groupe de travail biologie sur les médicaments dérivés de tissus humains au regard de la MCJ et de la vMCJ. Ces explications figurent sur le site (http://www.ema.europa.eu).

(8) Les porcs et les oiseaux, espèces animales d'un intérêt particulier pour la production de médicaments, ne sont pas sensibles à une infection naturelle par voie orale. En conséquence, ce ne sont pas des espèces animales concernées par les EST au sens de la présente note explicative. Les chiens, les lapins et les poissons ne sont pas non plus des espèces animales concernées par les EST au sens de la présente note explicative.

(9) Voir aussi: Avis écrit concernant l'évaluation des risques de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les semences mères utilisées pour la production de vaccins vétérinaires (EMEA/CMV/019/01 – février 2001) adopté par le comité des médicaments à usage vétérinaires (CMV) en juillet 2001 (JO C 286 du 12.10.2001, p. 12).

(10) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.

(11) (http://www.oie.int/fr/Status/BSE/fr_BSE_free.htm).

(12) Règlement (CE) no 722/2007 (JO L 164 du 20.6.2007, p. 7).

(13) JO L 172 du 30.6.2007, p. 84.

(14) Le comité scientifique directeur établi par la décision 97/404/CE de la Commission (JO L 169 du 27.6.1997, p. 85) apporte son assistance à la Commission pour qu’elle obtienne les meilleurs avis scientifiques disponibles sur les questions relatives à la santé des consommateurs. Depuis mai 2003, l’Agence européenne de sécurité des aliments (EFSA) l'a remplacé dans ses fonctions (http://www.efsa.europa.eu).

(15) La classification du comité scientifique directeur européen relative au risque géographique d’ESB (RGE) fournit une indication du niveau de probabilité de la présence d’un ou de plusieurs bovins cliniquement ou précliniquement infectés par l’ESB dans un pays ou une région donné. Une définition des quatre catégories est fournie dans le tableau suivant:

Niveau du RGE Présence d’un ou de plusieurs bovins cliniquement ou précliniquement infectés par l’ESB dans une région géographique/un pays I Très peu probable II Peu probable mais pas exclue III Possible mais non confirmée, ou confirmée à un niveau peu élevé IV Confirmée à un niveau élevé (≥ 100 cas/1 million de bovins adultes par an)

Les rapports d’évaluation des pays au regard de leur RGE sont disponibles sur le site internet du CSD (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Selon les experts, le système de classification RGE est suffisamment stable et peut continuer à être utilisé pendant la période de transition pour démontrer la conformité à la présente note explicative.

(17) Avis du groupe scientifique sur les risques biologiques relatif au programme d’élevage axé sur la résistance aux EST chez les ovins (http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm).

(18) Avis scientifique du CSD sur les conditions relatives aux «troupeaux de bovins à risque d’ESB négligeable (fermés)» adopté lors de la réunion des 22 et 23 juillet 1999 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html).

(19) Les tableaux de classification des tissus se fondent sur les orientations de l’OMS les plus récentes concernant la distribution de l’infectivité tissulaire dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (2010) (http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf).

(20) Un avis scientifique sur l’infectiosité de l’ESB/EST dans les tissus des petits ruminants fait actuellement l’objet d’un examen de l’EFSA (question no EFSA-Q-2010-052). Pour des informations actualisées, veuillez consulter le lien suivant (http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041).

(21) Avis du CSD sur les méthodes d'étourdissement et le risque d'ESB (le risque de dissémination des particules cérébrales dans le sang et la carcasse lors de l’utilisation de certaines méthodes d'étourdissement) adopté lors de la réunion des 10 et 11 janvier 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf).

Rapport du groupe de travail de l’EFSA sur le risque d’ESB lié à la dissémination de particules cérébrales dans le sang et la carcasse.

Question no EFSA-Q-2003-122, adopté le 21 octobre 2004 (http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm).

(22) Hazard Analysis Critical Control Point (analyse des risques et maîtrise des points critiques).

(23) Orientations de l’OMS sur la distribution de l’infectivité tissulaire dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (2006) (http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf).

(24) Orientations sur l’examen du procédé de fabrication des médicaments dérivés du plasma au regard du risque de vMCJ CPMP/BWP/5136/03

(25) Sur la base de l’avis du groupe scientifique sur les risques biologiques de l’Autorité européenne de sécurité des aliments concernant «l’évaluation quantitative du risque d’ESB chez l’homme représenté par la gélatine au regard du risque résiduel d’ESB», The EFSA Journal, 312, (1-28) (http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm).

Les exigences relatives à la sélection et la fabrication de matières sources s’appliquent pour les gélatines à usage oral et parentéral utilisées dans la fabrication de médicaments humains et vétérinaires.

(26) Avis du groupe scientifique sur les risques biologiques concernant l’évaluation de la limite d’âge chez les bovins pour le retrait de certains matériels à risque spécifié (MRS). Question no EFSA-Q-2004-146, adopté le 28 avril 2005

(27) Orientations de l’OMS sur la distribution de l’infectivité tissulaire dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (2006) (http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf).

(28) Rapport du groupe de travail sur l’ESB de l’EFSA concernant le risque de dissémination de particules du cerveau dans le sang et la carcasse. Question no EFSA-Q-2003-122, adopté le 21 octobre 2004 (http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html).

(29) Orientations pour l’examen des procédés de fabrication des médicaments dérivés du plasma au regard du risque de vMCJ CPMP/BWP/5136/03.

(30) Les bovins provenant de pays de catégorie B doivent être issus de troupeaux bien définis et établis.

(31) Un âge supérieur peut être admis si la contamination croisée du sang avec les matières du SNC peut être clairement exclue (par exemple, abattage halal).

(32) La démonstration de la réduction de prions peut ne pas être exigée si la contamination croisée du sang avec les matières du SNC peut être clairement exclue (par exemple, abattage halal).

(33) Pour le lait et les dérivés du lait provenant de petits ruminants, veuillez consulter l’avis de l’EFSA sur la question no EFSA-Q-2008-310, adopté le 22 octobre 2008 (http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm).

(34) Le comité des médicaments à usage humain et son groupe de travail biologie ont effectué une estimation du risque et une évaluation réglementaire concernant le lactose préparé à l’aide de présure de veau. L'estimation du risque a tenu compte de la provenance des animaux, de l'excision des abomasums et de l’existence de procédures d'assurance qualité bien définies. La qualité de tout substitut de lait utilisé pour nourrir les animaux à partir desquels sont obtenus les abomasums est particulièrement importante. Le rapport est disponible à l'adresse suivante (http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf).

(35) Déclaration provisoire sur l'innocuité de la présure dérivée du veau pour la fabrication de lactose. Adoptée par le CSD lors de sa réunion des 4 et 5 avril 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) Le CSD a émis un avis sur l'innocuité de la présure animale vis-à-vis des risques d’EST animales et d'ESB en particulier, adopté lors de sa réunion du 16 mai 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).