FR Journal officiel de l'Union européenne C 338/1

COMMUNICATION DE LA COMMISSION

Lignes directrices relatives au format et au contenu des demandes d’approbation ou de modification d’un plan d’investigation pédiatrique et des demandes de dérogation ou de report, à la mise en œuvre de la vérification de conformité ainsi qu’aux critères d’évaluation concernant la pertinence des études menées

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

2014/C 338/01

1. INTRODUCTION

1.1. Champ d’application

Les présentes lignes directrices, qui remplacent la version précédente de 2008 (1), énoncent:

— les dispositions détaillées relatives au format et au contenu des demandes d’approbation ou de modification d’un plan d’investigation pédiatrique (PIP) et des demandes de dérogation ou de report, conformément à l’article 10 du règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil (2) relatif aux médicaments à usage pédiatrique (ci-après le «règlement pédiatrique»),

— les dispositions régissant la mise en œuvre de la vérification de conformité visée à l’article 23 et à l’article 28, paragraphe 3, du règlement pédiatrique, et

— conformément à l’article 45, paragraphe 4, du règlement pédiatrique, les critères d’évaluation concernant la pertinence des études entamées avant et achevées après son entrée en vigueur.

1.2. Définitions

Aux fins des présentes lignes directrices, les définitions suivantes s’appliquent:

a) «affection»: toute déviation de la structure ou de la fonction normale du corps, se manifestant par un ensemble caractéristique de signes et de symptômes (généralement une maladie distincte reconnue ou un syndrome);

b) «indication retenue dans le plan d’investigation pédiatrique»: indication proposée au sein de la population pédiatrique aux fins d’un PIP, lors de la présentation de celui-ci, pour une affection spécifique;

c) «indication proposée»: indication au sein de la population adulte, telle que proposée dans le PIP ou dans la demande de dérogation au moment de leur présentation. En cas de développement achevé ou en cours chez l’adulte, c’est le point de départ pour l’identification de l’affection en vue d’un usage pédiatrique potentiel;

d) «mesure»: toute étude ou autre obligation (par exemple, une obligation de créer un registre) prévue dans le PIP en vue de s’assurer que, conformément à l’article 15, paragraphe 2, du règlement pédiatrique, les données nécessaires sont générées pour démontrer la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament dans la population pédiatrique;

e) «étude»: toute mesure destinée à répondre à une question scientifique précise et réalisée selon une méthodologie prédéfinie. Cela couvre, notamment, les études interventionnelles et non interventionnelles, les études non cliniques, les études d’extrapolation, les études de modélisation et de simulation, ainsi que le développement de formes et de formulations pédiatriques;

f) «étude d’extrapolation»: étude impliquant le recours à l’extrapolation pour étayer l’utilisation du médicament chez l’enfant (3). Une étude d’extrapolation peut se fonder sur des séries de cas, des méta-analyses, des examens systématiques et des études de modélisation et de simulation;

g) «étude de modélisation et de simulation»: étude ayant pour objet de quantifier le médicament/le système/la conception expérimentale afin:

— de comprendre et d’évaluer ses propriétés,

— d’optimiser et de prédire les résultats expérimentaux futurs, et

— d’aider à la prise de décisions réglementaires et relatives à la mise au point et à l’utilisation du médicament;

h) «éléments clés»: chaque mesure d’un PIP peut comporter un ou plusieurs éléments clés spécifiques, comme indiqué à l’annexe des présentes lignes directrices. Les éléments clés sont contraignants et servent de base à l’exécution de la vérification de conformité.

2. FORMAT ET CONTENU DES DEMANDES D’APPROBATION OU DE MODIFICATION D’UN PLAN D’INVESTIGATION PÉDIATRIQUE ET DES DEMANDES DE DÉROGATION ET DE REPORT

2.1. Principes généraux et format

2.1.1. Structure de la demande

Les demandes d’approbation ou de modification d’un PIP ou les demandes de dérogation ou de report et les combinaisons de celles-ci doivent être accompagnées des informations et des documents prévus dans les présentes lignes directrices. Les demandes doivent comporter les sections suivantes:

Partie A: Renseignements administratifs et informations sur le médicament

Partie B: Développement général du médicament

Partie C: Demandes de dérogation spécifique à un produit

Partie D: Plan d’investigation pédiatrique proposé

Partie E: Demande de report

Partie F: Annexes

Les sections et/ou sous-sections qui ne s’appliquent pas à la demande particulière peuvent être laissées vides.

L’Agence européenne des médicaments (ci-après l’«Agence») publie des modèles et des formulaires électroniques basés sur les présentes lignes directrices. En outre, des conseils sur la procédure à suivre sont disponibles sur le site internet de l’Agence (www.ema.europa.eu).

2.1.2. Informations à l’appui de la demande

La demande doit s’appuyer sur toutes les informations pertinentes disponibles aux fins de l’évaluation, qu’elles soient favorables ou défavorables au médicament et à son développement. Cela couvre les détails de tout test pharmaco-toxicologique incomplet ou interrompu ou des essais cliniques ou autres études se rapportant au médicament, et/ou des essais terminés concernant des indications non couvertes par la demande.

La quantité d’informations disponibles se rapportant aux demandes variera considérablement selon que le médicament se trouve à un stade précoce de développement clinique ou qu’il a déjà été autorisé et fait l’objet d’investigations pour des utilisations nouvelles ou étendues. Par conséquent, le degré de détail attendu dans la demande peut varier de façon significative en fonction du stade de développement atteint par le médicament lors de la présentation de la demande.

2.1.3. Population pédiatrique

Les demandes soumises aux exigences de l’article 7 ou 8 du règlement pédiatrique doivent couvrir tous les sous-ensembles de la population pédiatrique (4), à moins qu’une dérogation ne se justifie. La population pédiatrique comprend plusieurs sous-ensembles, définis, par exemple, dans les lignes directrices internationales (5):

— prématurés et nouveau-nés de 0 à 27 jours,

— nourrissons de 1 à 23 mois,

— enfants de 2 à 11 ans, et

— adolescents de 12 à 18 ans.

Le recours à des sous-ensembles différents (par exemple sur la base du sexe ou du stade de développement pubertaire) est toutefois permis si le demandeur l’estime plus approprié, mais le choix des sous-ensembles doit alors être expliqué et justifié.

Une demande de PIP destinée à étayer une future autorisation de mise sur le marché en vue d’un usage pédiatrique peut être limitée à certains sous-ensembles pédiatriques; il n’est pas nécessaire de traiter tous les sous-ensembles.

2.1.4. Portée de la demande

Une seule demande doit couvrir le programme proposé de recherche et de développement pour une seule demande future d’autorisation de mise sur le marché. Lorsque le médicament est développé en différentes étapes et pour des affections différentes, le demandeur peut présenter des PIP distincts. Les demandes relatives à des médicaments autorisés relevant du champ d’application de l’article 8 du règlement pédiatrique doivent couvrir toutes les indications, formes pharmaceutiques et voies d’administration nouvelles et existantes en vue d’obtenir un accord sur un seul PIP global.

La demande peut inclure une demande de dérogation spécifique à un médicament. En outre, un PIP peut inclure une demande de report d’une partie ou de la totalité des mesures.

2.1.5. Élaboration de la demande

Il est conseillé aux demandeurs de solliciter la tenue d’une réunion préalable à la présentation de leur demande pour discuter du calendrier de cette présentation et pour faciliter la validation et l’évaluation.

Les demandeurs sont invités à consulter la communauté de la recherche pédiatrique, par exemple par l’intermédiaire des réseaux européens de recherche pédiatrique de l’Agence, étant donné que leur participation à un stade précoce de la procédure peut faciliter l’élaboration d’un PIP.

2.2. Partie A: Renseignements administratifs et informations sur le médicament

Toutes les sections de la partie A doivent être complétées et, si les informations ne sont pas disponibles, il convient de le signaler. Les informations visées dans la partie A doivent être présentées en utilisant le formulaire publié par l’Agence.

2.2.1. Nom ou raison sociale et adresse du demandeur et de la personne de contact

Le nom et l’adresse du demandeur doivent être fournis, tout comme les coordonnées de la personne agréée pour communiquer avec l’Agence au nom du demandeur.

Étant donné que les décisions prises par l’Agence seront rendues publiques, le demandeur est invité à fournir un point de contact (numéro de téléphone et/ou adresse électronique) pour toute demande de renseignements émanant des parties intéressées. Ce point de contact sera rendu public par l’Agence en même temps que ses décisions. Il convient d’éviter de communiquer des adresses électroniques personnelles.

Il convient d’indiquer si le demandeur remplit les conditions visées par la recommandation no 2003/361/CE de la Commission (6) pour être considéré comme une micro, une petite ou une moyenne entreprise.

2.2.2. Dénomination de la substance active

La substance active doit être signalée par sa dénomination commune internationale (DCI) recommandée, accompagnée, si nécessaire, de sa forme saline ou hydrate. S’il n’existe pas de DCI «recommandée», il convient de fournir la dénomination de la Pharmacopée européenne ou, si la substance ne figure pas dans la Pharmacopée européenne, la dénomination commune usuelle. En l’absence d’une dénomination commune, il y a lieu de donner la désignation scientifique exacte. Les substances qui n’ont pas de désignation scientifique exacte doivent être décrites par une déclaration indiquant la manière dont elles ont été préparées et à partir de quoi; ces informations doivent être accompagnées, le cas échéant, de tous les détails pertinents.

Outre la dénomination commune ou la désignation scientifique, le demandeur peut également fournir le code de société ou de laboratoire.

Des dénominations provisoires ne peuvent être fournies que si cela se révèle nécessaire compte tenu du délai de présentation des demandes.

2.2.3. Type de médicament

Il convient de spécifier le type de médicament pour lequel la demande est formulée (par exemple, une entité chimique, un produit biologique, un vaccin, un produit de thérapie génique, un médicament de thérapie des cellules somatiques, etc.). En outre, la cible pharmacologique et le mécanisme d’action doivent, dans la mesure du possible, être précisés. Lorsqu’un groupe pharmaco-thérapeutique et un code anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) ont été attribués, il convient de les inclure.

2.2.4. Informations détaillées sur le médicament

Il y a lieu de fournir les informations relatives à l’ensemble des formes et formulations pharmaceutiques, dosages et voies d’administration en cours de développement, indépendamment d’une utilisation future dans la population pédiatrique. En ce qui concerne le développement de médicaments à usage pédiatrique, il convient de fournir les informations relatives au dosage, à la forme pharmaceutique, à la voie d’administration et à la formulation proposés (y compris des détails sur les excipients proposés).

2.2.5. Statut de l’autorisation de mise sur le marché du médicament

Les informations concernant le statut de l’autorisation de mise sur le marché du médicament doivent être fournies sous la forme de tableaux.

Pour les médicaments autorisés dans l’Union européenne, il y a lieu de fournir le statut de l’autorisation de mise sur le marché, y compris les informations sur l’ensemble des indications, dosages, formes pharmaceutiques et voies d’administration autorisés, et, en ce qui concerne le statut de l’autorisation en dehors de l’Union européenne, seules les informations relatives aux autorisations chez les enfants doivent être fournies.

Pour les médicaments développés pour une mise sur le marché en vue d’un usage pédiatrique, il convient de fournir des informations sur les médicaments autorisés dans l’Union européenne qui contiennent la même substance active.

Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans l’Union européenne, il convient de préciser le statut de l’autorisation de mise sur le marché chez les adultes et les enfants en dehors de l’Union européenne.

Il y a lieu de donner des informations précises sur toute mesure réglementaire limitant, pour des raisons de sécurité, l’utilisation du médicament à l’intérieur et en dehors de l’Union européenne. Ces informations incluent la suspension, le retrait ou le non-renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché, l’interdiction de délivrance, le retrait du médicament, une nouvelle contre-indication, une réduction de la dose recommandée ou une restriction des indications du médicament.

2.2.6. Conseils formulés par une autorité réglementaire concernant le développement dans la population pédiatrique

Il y a lieu de communiquer à l’Agence l’ensemble des décisions, avis ou conseils (y compris les conseils scientifiques) émanant des autorités compétentes, notamment celles de pays tiers, et concernant le développement pédiatrique du médicament. Cela doit inclure toute demande écrite d’informations pédiatriques provenant d’un organe réglementaire. Une copie de tous les documents pertinents doit être jointe à la demande.

2.2.7. Statut des médicaments orphelins dans l’Union européenne

Pour les médicaments désignés comme médicaments orphelins, il convient de fournir le numéro figurant dans le registre des médicaments orphelins de l’Union européenne. En cas de demande de désignation d’un médicament comme médicament orphelin, il convient de le signaler et, en ce qui concerne les demandes en cours, de communiquer le numéro de la procédure de désignation des médicaments orphelins de l’Agence.

2.2.8. Demande prévue d’autorisation de mise sur le marché ou d’extension/de modification de l’autorisation de mise sur le marché

Il convient de mentionner la date prévue pour la présentation de la demande d’autorisation de mise sur le marché (ou la prochaine demande de modification ou d’extension en vertu de l’article 8 du règlement pédiatrique, selon le cas) et de préciser si le demandeur a l’intention de recourir à la procédure centralisée ou aux procédures prévues par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (7).

Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés et qui seront soumis aux exigences de l’article 7 du règlement pédiatrique, il y a lieu de préciser la date prévue ou confirmée d’achèvement des études pharmacocinétiques chez les adultes. Si une demande est déposée plus de six mois après l’achèvement de ces études, une justification doit être fournie dans cette section.

2.2.9. Résumé de la demande

Les demandes de PIP ou de dérogation doivent être accompagnées d’un résumé de la demande n’excédant pas 1 000 mots et rédigé conformément au modèle publié par l’Agence.

2.2.10. Traductions de la décision de l’Agence

Si la décision de l’Agence est requise dans une langue officielle de l’Union européenne autre que l’anglais, il y a lieu d’indiquer dans cette langue le nom de la substance active, l’affection, la forme pharmaceutique et la voie d’administration.

2.3. Partie B: Développement général du médicament

La partie B doit présenter, pour chaque indication existante et chaque indication ou affection proposée ainsi que pour chaque sous-ensemble de la population pédiatrique, la manière dont les exigences du règlement pédiatrique seront respectées.

Si le médicament est développé en vue d’une utilisation uniquement chez les enfants, il est possible que certaines informations demandées dans la partie B ne soient pas disponibles. Dans le cas des médicaments développés pour une mise sur le marché en vue d’un usage pédiatrique, seuls les sous-ensembles pédiatriques concernés doivent être mentionnés.

Les demandeurs doivent fournir:

— une justification générale de la demande présentée, y compris, le cas échéant, la méthodologie choisie pour identifier les affections potentielles d’ordre pédiatrique,

— une description de l’affection dans la population pédiatrique, notamment les similitudes existant entre les populations adulte et pédiatrique ainsi qu’au sein des différents sous-ensembles pédiatriques, la prévalence, l’incidence, les méthodes de diagnostic et de traitement et les traitements de substitution,

— des détails sur l’affection que le médicament a pour but de diagnostiquer, de prévenir ou de traiter. Le diagnostic, la prévention et le traitement seront généralement considérés comme des affections distinctes. Pour les affections pédiatriques courantes et bien décrites, il peut être fait référence à des manuels de pédiatrie sans fournir d’informations détaillées. Il n’est pas nécessaire de fournir des informations détaillées sur l’affection chez les adultes,

— le cas échéant, une référence à l’affection selon la Classification internationale des maladies (CIM) de l’Organisation mondiale de la santé ou tout autre système reconnu.

Les éléments suivants doivent être pris en compte dans la description de l’affection. Il s’agit notamment de déterminer ce qui constitue une affection valable, par opposition à ce qui serait considéré comme un sous-ensemble non valable d’une affection, et la manière dont ces éléments sont liés aux traitements existants et à l’indication proposée:

a) les caractéristiques définissant une affection doivent permettre de déterminer un groupe de patients pour lequel le développement d’un médicament est envisageable, sur la base de la pathogénèse de l’affection et des données et hypothèses pharmacodynamiques;

b) les affections médicales reconnues et distinctes seraient généralement considérées comme des affections valables. Ces affections seraient généralement définies sur la base de leurs caractéristiques spécifiques, telles que leurs caractéristiques pathophysiologiques, histopathologiques ou cliniques;

c) les différents degrés de gravité ou stades d’une maladie ne seraient généralement pas considérés comme des affections distinctes;

d) le fait qu’il existe un sous-ensemble de patients pour lequel le médicament devrait présenter un rapport bénéfice/risque favorable ne suffirait généralement pas à définir une affection distincte;

e) à titre exceptionnel, la nécessité d’une méthode de traitement particulière (indépendamment des maladies sous-jacentes) peut être considérée comme un critère valable pour définir une affection distincte, comme dans le cas des médicaments à utiliser avant ou pendant une greffe de moelle osseuse, des examens radiologiques ou d’autres procédures de diagnostic.

2.3.1. Examen des similitudes et des différences présentées par l’affection au sein des différentes populations et justification pharmacologique

La demande doit analyser brièvement les différences ou similitudes éventuelles présentées par l’affection entre les populations adulte et pédiatrique et/ou entre les différents sous-ensembles pédiatriques.

Ces éléments doivent être examinés afin d’extrapoler l’efficacité et/ou la pharmacocinétique entre les adultes et les enfants et les différents sous-ensembles pédiatriques. Le cas échéant, les différences en termes d’étiologie, de gravité, de symptômes, de pronostic et de réaction doivent être examinées.

En outre, les demandeurs doivent fournir:

— une description suffisamment détaillée des propriétés pharmacologiques et du mécanisme d’action connu ou pressenti,

— une analyse de l’utilisation pédiatrique potentielle du médicament, basée sur ses caractéristiques, dans les affections considérées, et

— des données/hypothèses et une analyse de l’incidence des aspects de la maturation pharmacocinétique et pharmacodynamique, le cas échéant.

2.3.2. Méthodes actuelles de diagnostic, de prévention ou de traitement dans les populations pédiatriques

Pour chaque affection couverte par la demande, les moyens de diagnostic, de prévention et de traitement disponibles dans l’Union européenne doivent être mis en évidence, sur la base de documents scientifiques ou de toute autre information pertinente. Ces données doivent inclure les méthodes de traitement non autorisées, qu’elles soient pharmacologiques, chirurgicales, alimentaires ou autres, si elles représentent la norme de soin (par exemple, si elles sont mentionnées dans des lignes directrices internationalement reconnues en matière de traitement). Elles doivent être présentées sous la forme de tableaux.

Dans le cas de médicaments autorisés, la liste des traitements disponibles recensés doit inclure ceux qui sont autorisés par les autorités nationales et ceux qui sont autorisés dans le cadre de la procédure centralisée. Cette liste peut être présentée sous la forme d’un tableau synoptique. Il n’y a pas lieu de fournir des informations sur les médicaments génériques si le médicament de référence est identifié.

Pour les dispositifs médicaux mis sur le marché dans l’Union européenne, le nom de fantaisie et l’utilisation approuvée doivent être fournis.

Si des méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question figurent dans l’inventaire des besoins thérapeutiques établi en vertu de l’article 43 du règlement pédiatrique, ces informations doivent ressortir clairement.

2.3.3. Bénéfice thérapeutique important et/ou réponse à un besoin thérapeutique

Le comité pédiatrique examine si le médicament spécifique permet d’escompter un bénéfice thérapeutique important pour les enfants et/ou de répondre à un besoin thérapeutique chez les enfants. La demande doit inclure une comparaison entre le médicament concerné et les méthodes actuelles de diagnostic, de prévention ou de traitement des affections faisant l’objet de l’indication visée dans le PIP.

Dans le cadre de son examen de l’importance du bénéfice thérapeutique, le comité pédiatrique prendra en considération la nature et la gravité de l’affection pédiatrique à traiter (ou bien à diagnostiquer ou à prévenir) ainsi que les données disponibles sur le médicament concerné. Un bénéfice thérapeutique important pourrait reposer sur un ou plusieurs des éléments suivants:

a) un espoir raisonnable qu’un médicament nouveau ou autorisé soit suffisamment sûr et efficace pour permettre de traiter une affection pédiatrique, lorsque aucun médicament pédiatrique n’existe sur le marché;

b) une amélioration escomptée de l’efficacité dans une population pédiatrique par rapport à la norme de soin actuelle pour le traitement, le diagnostic ou la prévention de l’affection concernée;

c) une amélioration escomptée de la sécurité, en ce qui concerne les effets indésirables ou les erreurs de médication éventuelles dans une population pédiatrique, par rapport à la norme de soin actuelle;

d) une amélioration du programme de dosage ou de la méthode d’administration (nombre de doses par jour, administration orale ou intraveineuse, durée réduite du traitement) se traduisant par une amélioration de la sécurité, de l’efficacité ou de la conformité;

e) la disponibilité d’une nouvelle formulation ou forme pharmaceutique cliniquement appropriée pour une certaine tranche d’âge;

f) un mécanisme d’action différent, avec une explication scientifique de l’avantage potentiel pour la population pédiatrique en termes d’amélioration de l’efficacité ou de la sécurité;

g) des traitements existants non satisfaisants et la nécessité de méthodes de substitution dont on peut escompter un meilleur équilibre entre les bénéfices et les risques;

h) une amélioration escomptée de la qualité de vie de l’enfant.

L’expérience de l’utilisation du médicament dans la population pédiatrique pouvant être inexistante ou très limitée au moment du dépôt de la demande, un bénéfice thérapeutique important pourrait également reposer sur des hypothèses dûment justifiées. Les hypothèses présentées dans la demande doivent reposer sur des arguments raisonnés et des publications pertinentes.

Si le besoin thérapeutique est inclus dans l’inventaire des besoins thérapeutiques établi en vertu de l’article 43 du règlement pédiatrique, la demande doit faire référence à l’inventaire.

2.4. Partie C: Demandes de dérogation spécifique à un produit

2.4.1. Synthèse de la demande de dérogation

Lors de l’octroi d’une dérogation, il peut être fait référence soit à un ou plusieurs sous-ensembles précis de la population pédiatrique, soit à une ou plusieurs indications/affections précises ou à une combinaison des deux. Les demandes de dérogation spécifique à un produit doivent indiquer clairement les sous-ensembles pédiatriques et indications auxquelles elles s’appliquent.

Aucune dérogation spécifique à un produit n’est requise si le médicament et l’indication proposée sont déjà couverts par une dérogation par classe.

Les entreprises sont invitées à demander à l’Agence de leur confirmer au préalable qu’une dérogation par classe s’applique au développement proposé d’un médicament pour une ou plusieurs affections chez les adultes.

Si les demandeurs ont l’intention de soutenir que les mesures sont irréalisables au sein de la population pédiatrique, il convient de fournir une justification adéquate et détaillée à l’appui de cette affirmation.

2.4.2. Justification d’une dérogation spécifique à un produit

2.4.2.1. Demandes basées sur un manque probable de sécurité ou d’efficacité pour une partie ou la totalité de la population pédiatrique

Conformément à l’article 11, paragraphe 1, point a), du règlement pédiatrique, une dérogation peut être accordée si «le médicament ou la classe de médicaments spécifique n’est probablement ni efficace ni sûr pour une partie ou la totalité de la population pédiatrique». Cette disposition permet de présenter une demande de dérogation basée sur une justification pharmaceutique ou sur des données (préliminaires) suggérant que le médicament n’est ni efficace ni sûr pour la population pédiatrique.

La demande doit tenir compte, pour les différents sous-ensembles pédiatriques, de la gravité de l’affection et de la disponibilité d’autres méthodes, comme énoncé dans la partie B. Il convient de fournir toutes les preuves disponibles démontrant le manque probable d’efficacité dans la population pédiatrique dans sa totalité ou, le cas échéant, dans certains de ses sous-ensembles. L’argumentation doit reposer sur les effets observés, lorsqu’ils sont disponibles, dans des modèles et études non cliniques ou sur une analyse de la littérature scientifique.

Les éléments invoqués à l’appui d’une demande de dérogation fondée sur la probabilité ou la preuve que le médicament est susceptible de provoquer des dommages peuvent varier en fonction de l’expérience acquise dans l’utilisation de ce médicament. Une demande de dérogation à ce titre peut se baser sur les propriétés pharmacologiques du médicament ou de la classe du médicament, sur les résultats d’études non cliniques, sur des essais cliniques ou sur des données acquises après la mise sur le marché. Le demandeur est tenu de signaler tout problème de sécurité spécifique connu ou pressenti.

L’absence de données disponibles sur la sécurité ou l’efficacité dans la population pédiatrique ne sera pas considérée comme suffisante pour étayer à elle seule une demande de dérogation.

2.4.2.2. Demandes basées sur le fait que la maladie ou l’affection n’existe pas dans le sous-ensemble pédiatrique visé

Conformément à l’article 11, paragraphe 1, point b), du règlement pédiatrique, une dérogation peut être accordée si «la maladie ou l’affection au traitement de laquelle le médicament ou la classe de médicaments concerné est destiné n’existe que chez les populations adultes». Cette disposition permet de fonder la demande de dérogation sur une description détaillée de l’incidence ou de la prévalence de l’affection dans différentes populations. Pour les dérogations couvrant la totalité de la population pédiatrique, l’argumentation doit être particulièrement axée sur l’âge minimal du déclenchement de l’affection. Pour des dérogations concernant des sous-ensembles spécifiques de la population pédiatrique, l’argumentation doit être axée sur l’incidence ou la prévalence dans les différents sous-ensembles pédiatriques décrits dans la partie B.

2.4.2.3. Demandes basées sur l’absence de bénéfices thérapeutiques importants

Conformément à l’article 11, paragraphe 1, point c), du règlement pédiatrique, une dérogation peut être accordée si «le médicament concerné ne présente pas de bénéfices thérapeutiques importants par rapport aux traitements existants pour les patients pédiatriques». Cette disposition permet de fonder une demande de dérogation sur l’absence de bénéfices thérapeutiques importants.

La justification d’une dérogation de ce type doit reposer sur une analyse détaillée des méthodes de traitement existantes. Il peut être fait référence à l’analyse visée au point 2.3.3.

En particulier, lorsque l’utilisation de médicaments existants est autorisée chez les enfants, les demandeurs qui souhaitent demander une dérogation à ce titre doivent expliquer en détail pourquoi le nouveau médicament ne présenterait pas de bénéfice thérapeutique important par rapport aux traitements existants.

2.5. Partie D: Plan d’investigation pédiatrique proposé

La partie D doit être axée sur le développement du médicament à l’intention de la population pédiatrique. Étant donné que les demandeurs peuvent discuter des choix possibles, il n’est pas nécessaire de proposer des développements alternatifs distincts dans la demande.

2.5.1. Données existantes et stratégie générale proposée pour le développement pédiatrique

2.5.1.1. Indication retenue dans le plan d’investigation pédiatrique

L’indication retenue dans le PIP doit être décrite pour les sous-ensembles pédiatriques inclus dans le plan d’investigation pédiatrique. Il y a lieu de préciser dans cette section si le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement des affections en question.

2.5.1.2. Sous-ensembles pédiatriques sélectionnés

Il convient de justifier le choix des tranches d’âge à étudier, qui peuvent varier en fonction de la pharmacologie du médicament, de la manifestation de l’affection au sein de différentes tranches d’âge et d’autres facteurs. Outre l’âge, la classification de la population pédiatrique peut être basée sur d’autres variables comme l’âge de gestation, les stades de puberté, le sexe et la fonction rénale.

2.5.1.3. Informations sur la qualité et les données cliniques et non cliniques

La demande doit donner une brève description du développement du médicament, y compris le développement pharmaceutique intéressant le développement pédiatrique, les études cliniques complètes chez les adultes et les résultats s’ils sont disponibles. Un court résumé des études prévues chez les adultes doit aussi être fourni. Ces informations peuvent être présentées sous la forme de tableaux.

Il n’est pas nécessaire de fournir les rapports complets des études cliniques et non cliniques menées; un résumé des résultats et une analyse des conséquences pour le développement pédiatrique devraient suffire. Des rapports complets doivent être disponibles sur demande. La demande doit tenir compte de l’ensemble des conseils et orientations scientifiques existants et du PIP type publié par l’Agence, et elle doit justifier tout écart en ce qui concerne le développement pédiatrique.

En outre, la demande doit inclure un inventaire de toutes les données relatives au médicament dans la population pédiatrique, qui fera référence à des publications scientifiques et médicales ou à toute autre information pertinente, comme des rapports sur l’utilisation en dehors des conditions fixées par l’autorisation de mise sur le marché, les erreurs médicales, les expositions accidentelles ou les effets de classe connus.

2.5.2. Développement de la formulation pédiatrique

2.5.2.1. Stratégie générale

Cette section doit porter sur certains aspects particuliers de l’administration du médicament aux sous-ensembles pédiatriques concernés.

Il convient de consulter les lignes directrices relatives au développement pédiatrique pour déterminer les mesures susceptibles d’être pertinentes aux fins de la stratégie proposée (8).

L’ajout d’une indication pédiatrique peut conduire à la nécessité de trouver une nouvelle forme pharmaceutique adaptée à l’âge (par exemple une forme dispersible plutôt qu’un gros comprimé, ou un mini-comprimé d’un dosage nouveau), étant donné que la forme pharmaceutique existante, les excipients utilisés ou le dosage existant peuvent ne pas convenir à une partie ou à la totalité des populations pédiatriques concernées. Cela signifie que le caractère adéquat de la formulation, du dosage et de la forme pharmaceutique existants doit être examiné dans le PIP. Il y a également lieu de tenir compte de toute différence ethnique ou culturelle en ce qui concerne l’acceptabilité, la voie d’administration, les formes de dosage acceptables et les excipients par rapport aux caractéristiques spécifiques du médicament.

L’examen doit prendre en considération le développement pharmaceutique existant ou proposé du médicament et aborder des aspects essentiels, tels que:

— la nécessité d’une formulation, d’une forme pharmaceutique, d’un dosage ou d’une voie d’administration spécifiques par rapport aux sous-ensembles pédiatriques ou aux tranches d’âges choisis et les avantages qu’offrent la formulation, la forme pharmaceutique, le dosage ou la voie d’administration choisis,

— les éventuels problèmes liés aux excipients — et aux niveaux d’exposition (anticipés) à ceux-ci — à utiliser dans la population pédiatrique,

— l’administration du médicament aux sous-ensembles pédiatriques (par exemple, acceptabilité, utilisation de dispositifs d’administration spécifiques, possibilité de mélanger le médicament à de la nourriture),

— la précision de l’administration de la dose et/ou la précision du dosage de toute forme pharmaceutique par rapport à la dose pédiatrique prévue et à la tranche d’âge indiquée,

— le calendrier pour le développement d’une formulation/forme pharmaceutique adaptée à l’âge, si nécessaire.

En cas d’impossibilité, fondée sur des justifications scientifiques, de développer une formulation/forme pharmaceutique adéquate et acceptable pour un usage pédiatrique à une échelle industrielle, le demandeur doit préciser la manière dont il entend faciliter la préparation magistrale vérifiée par l’industrie ou extemporanée d’une formulation pédiatrique individuelle prête à l’emploi.

2.5.2.2. Résumé de l’ensemble des mesures envisagées et/ou en cours dans le développement pharmaceutique

La demande doit contenir, sous la forme d’un tableau, une liste des mesures et études envisagées et/ou en cours destinées à traiter les aspects mis en évidence au point 2.5.2.1. Cette liste doit comprendre les éléments clés proposés, dans la mesure où ils sont pertinents et conformes à l’annexe aux présentes lignes directrices, et elle doit être présentée en utilisant le formulaire spécifique publié par l’Agence.

Si la stratégie consiste à créer une forme pharmaceutique, une formulation, un dosage ou une nouvelle voie d’administration en fonction de l’âge, les études nécessaires au développement pharmaceutique devront peut-être être plus approfondies. Les mesures proposées présentant un intérêt particulier pour le développement de médicaments pédiatriques sont, par exemple:

— la compatibilité avec les systèmes d’administration pédiatrique, comme les dispositifs médicaux, et

— le masquage du goût et l’acceptabilité (y compris la sapidité).

2.5.3. Études non cliniques

2.5.3.1. Stratégie générale

Cette section doit exposer la stratégie de développement non clinique nécessaire pour étayer un usage pédiatrique, en plus du développement non clinique classique ou des données existantes. Si les données concernant la sécurité humaine et les études précédemment effectuées sur des animaux sont jugées insuffisantes pour garantir un profil de sécurité adéquat dans la tranche d’âge pédiatrique voulue, des études sur de jeunes animaux doivent être envisagées au cas par cas.

Lors de l’examen d’études non cliniques, il convient de se référer, si nécessaire, aux lignes directrices relatives au développement non clinique.

Le développement non clinique standard ne doit être ni présenté ni examiné, à moins qu’il ne fournisse des informations pertinentes pour le développement pédiatrique et qu’il ne soit pas couvert par ailleurs (par exemple dans la brochure d’investigation jointe en annexe).

Il convient d’examiner les éléments suivants, en tenant compte des orientations scientifiques existantes:

a) pharmacologie: — la nécessité d’une validation du concept d’utilisation au sein des populations pédiatriques, par exemple via l’utilisation de modèles non cliniques in vitro et/ou in vivo, — la nécessité de disposer d’études pharmacodynamiques (par exemple, pour établir une relation de dose pour un critère pharmacodynamique, s’il existe un modèle animal fiable pour justifier le choix des espèces les plus appropriées aux fins d’éventuelles études sur de jeunes animaux), — la nécessité de disposer de toutes les données pharmacologiques de sécurité pertinentes pour un usage pédiatrique (études utilisant des modèles non cliniques in vitro et/ou in vivo en vue d’étudier des fonctions spécifiques du système physiologique);

b) toxicologie: — la nécessité de mener des études sur la toxicité en vue de traiter des critères spécifiques, par exemple la neurotoxicité, l’immunotoxicité et la néphrotoxicité à un stade particulier du développement.

2.5.3.2. Résumé de l’ensemble des études non cliniques envisagées et/ou en cours

La demande doit contenir, sous la forme d’un tableau, une liste des études non cliniques proposées. Cette liste devra comprendre les éléments clés proposés pour les études non cliniques, dans la mesure où ils sont pertinents et conformes à l’annexe aux présentes lignes directrices, et elle doit être présentée en utilisant le formulaire spécifique publié par l’Agence.

2.5.4. Études cliniques pédiatriques

2.5.4.1. Stratégie générale

Cette section doit analyser et justifier la stratégie en matière de développement pédiatrique clinique en ce qui concerne le développement chez les adultes, le cas échéant, ainsi que les données existantes et les possibilités d’extrapolation. Cette section ne doit inclure que les aspects déterminants du plan d’étude et présenter les points forts, les avantages et les inconvénients du développement clinique proposé. Le cas échéant, il peut être envisagé d’étendre les essais menés sur les adultes aux patients pédiatriques (par exemple les adolescents).

Dans cette section, la demande doit également:

— envisager les extrapolations complètes ou partielles possibles des données concernant les adultes à des patients pédiatriques, ainsi qu’entre sous-ensembles pédiatriques,

— expliquer la corrélation, en termes d’études communes, de données et de calendrier, entre le développement chez les adultes et dans les populations pédiatriques,

— si l’extrapolation est un aspect déterminant du développement proposé, décrire une étude d’extrapolation spécifique, assortie d’un protocole défini sur la liste des mesures,

— si nécessaire, examiner la manière dont le dosage est déterminé et vérifié chez les jeunes et très jeunes enfants.

Dans la mesure du possible, les essais seront réalisés au sein des groupes les moins vulnérables (c’est-à-dire les adultes plutôt que les enfants, les enfants plus âgés plutôt que les plus jeunes). S’il n’est pas possible d’extrapoler les résultats à des groupes plus jeunes, cette impossibilité doit être justifiée.

2.5.4.2. Études pédiatriques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Les aspects suivants doivent, le cas échéant, être pris en considération:

a) études pharmacodynamiques: — les différences pharmacodynamiques entre les populations adulte et pédiatrique (par exemple influence de la maturation des récepteurs et/ou des systèmes), — l’utilisation de la modélisation pharmacodynamique et des simulations d’essais cliniques, — l’examen de marqueurs biologiques pour la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique, — l’utilisation de l’approche pharmacodynamique, en particulier lorsque la pharmacocinétique ne peut être mesurée;

b) études pharmacocinétiques: — la possibilité d’utiliser un échantillonnage pharmacocinétique épars, — l’utilisation de la modélisation pharmacocinétique et des simulations d’essais cliniques, — l’utilisation de la pharmacocinétique des populations, — l’examen des tranches d’âges pour lesquelles des études plus complètes sont nécessaires, par exemple si l’on s’attend à une variabilité cinétique élevée, — la pharmacogénétique.

2.5.4.3. Études cliniques sur l’efficacité et la sécurité

Les aspects suivants doivent être examinés, le cas échéant:

— la nécessité de mener des études spécifiques sur les dosages,

— les critères sélectionnés d’efficacité et/ou de sécurité (primaires ou secondaires), pour chacun des sous-ensembles pédiatriques concernés,

— les questions pertinentes pour toutes les études proposées, comme l’utilisation de placebos ou d’un contrôle actif, le caractère adéquat des critères pour l’âge en question, l’utilisation de marqueurs de substitution, le recours à des analyses et à des plans d’études alternatifs, le besoin potentiel de sécurité à court et à long terme ainsi que les risques différentiels par tranche d’âge,

— les questions relatives à la faisabilité des études proposées (par exemple la capacité de recrutement),

— toute inquiétude éventuelle concernant la sécurité ou l’efficacité à long terme dans la population pédiatrique,

— les mesures spécifiques proposées pour protéger la population pédiatrique concernée par le développement, par exemple le recours à des méthodes moins invasives.

2.5.4.4. Résumé de l’ensemble des études cliniques pédiatriques envisagées et/ou en cours

La demande doit contenir, sous la forme d’un tableau, une liste des études cliniques proposées. Cette liste doit comprendre les éléments clés proposés pour les études cliniques, dans la mesure où ils sont pertinents et conformes à l’annexe aux présentes lignes directrices, et elle doit être présentée en utilisant le formulaire spécifique publié par l’Agence.

Le tableau doit proposer un calendrier pour le début et la fin de chaque étude, y compris des dates spécifiques (mois et année) ou des fourchettes de temps pouvant aller jusqu’à six mois, et préciser si un report est demandé pour le début et/ou la fin de chaque mesure. À titre subsidiaire, le calendrier peut être lié à la fin d’une étude chez les adultes («x mois après l’achèvement de l’étude y») ou à une mesure envisagée dans le PIP.

Les études cliniques sont considérées comme terminées à la date de la dernière visite du dernier sujet de l’étude ou à un moment postérieur défini dans le protocole. Il est recommandé que les dates proposées dans le tableau tiennent compte du temps nécessaire pour achever, analyser et présenter les études aux autorités compétentes.

2.5.4.5. Détails des études cliniques pédiatriques envisagées et/ou en cours

Pour faciliter l’examen du programme de développement proposé, le demandeur peut, outre les éléments clés proposés, fournir des informations plus détaillées, comme un synopsis du protocole de l’étude (ou le protocole complet s’il est disponible).

Des informations supplémentaires, si elles sont disponibles et en fonction du stade de développement du médicament, doivent être apportées sur les éléments suivants:

— justification du type d’étude, du plan d’étude et de la méthodologie,

— justification de la dose et de la posologie du médicament proposé, ainsi que du type de contrôle (par exemple, placebo ou contrôle actif, avec la dose à utiliser),

— description de la taille de l’échantillon ou du calcul de puissance (le cas échéant, avec la taille d’effet escompté chez les enfants) utilisé(e) pour déterminer le nombre proposé de sujets (homme/femme). Cette description doit inclure, dans la mesure du possible, une analyse de sensibilité (tableau présentant les hypothèses et paramètres statistiques variables et les tailles des échantillons qui en résultent),

— justification des tranches d’âge pertinentes ou des sous-ensembles inclus dans l’étude (et de l’inclusion progressive, le cas échéant),

— justification de la durée de traitement proposée (et de la durée de l’observation post-traitement, si elle est incluse dans l’étude),

— justification des principaux critères d’inclusion/exclusion,

— justification du choix des paramètres/critères de résultat (primaires, secondaires),

— justification des méthodes statistiques, accompagnée, si nécessaire, d’une description de celles-ci plus détaillée que dans les éléments clés,

— examen des options en cas de problèmes de recrutement.

2.5.5. Autres études

Si des études d’extrapolation et/ou de modélisation et de simulation sont prévues dans le PIP proposé, une liste des études proposées doit être fournie sous la forme d’un tableau. Cette liste doit comprendre les éléments clés proposés, dans la mesure où ils sont pertinents et conformes à l’annexe aux présentes lignes directrices, et elle doit être présentée en utilisant le formulaire spécifique publié par l’Agence.

Ces autres études sont considérées comme achevées lorsque le rapport d’étude correspondant est terminé.

2.6. Partie E: Demande de report

Un report peut être demandé lorsqu’il n’est pas prévu qu’une étude ou une autre mesure du PIP commence ou s’achève avant l’introduction de la demande d’autorisation de mise sur le marché correspondante chez les adultes. Les demandes de report doivent être motivées par des raisons scientifiques et techniques ou par des raisons liées à la santé publique.

Conformément au règlement pédiatrique, un report est accordé:

— lorsqu’il y a lieu d’effectuer des études sur l’adulte avant d’entamer des études sur la population pédiatrique, ou

— lorsque la réalisation d’études sur la population pédiatrique prend plus de temps que la conduite d’études sur l’adulte.

En ce qui concerne les calendriers mentionnés dans la partie D, toute demande de report du début ou de la fin des études ou d’autres mesures doit préciser à quelle étude/mesure le report de calendrier se rapporte.

En matière de calendrier, il convient d’indiquer précisément les mois et les années ou une fourchette de temps pouvant aller jusqu’à six mois; il est également possible d’exprimer le calendrier de début par rapport au développement chez les adultes.

Il convient d’insister tout particulièrement sur le calendrier des mesures par rapport au développement chez les adultes, comme énoncé dans la ligne directrice E11 de la CIH.

2.7. Partie F: Annexes

Les annexes à la demande doivent inclure, s’ils sont disponibles, les documents suivants:

— des références (c’est-à-dire des publications),

— la brochure d’investigation (dernière version) et un protocole des études mentionnées,

— le dernier résumé approuvé des caractéristiques du médicament et le plan de gestion des risques pour un médicament déjà autorisé,

— le numéro de référence ou une copie de tout avis scientifique pertinent pour le développement pédiatrique (pharmaceutique, non clinique et clinique) formulé par l’Agence,

— la copie de tout avis scientifique pertinent pour le développement pédiatrique (pharmaceutique, non clinique et clinique) formulé par une autorité nationale compétente,

— la copie de toute demande écrite de la United States Food and Drug Administration et/ou tout(e) conseil/avis/décision en rapport avec les informations pédiatriques émanant d’une agence réglementaire ne faisant pas partie de l’Union européenne,

— la copie de toute décision de la Commission sur la désignation des médicaments orphelins,

— le numéro de référence ou la copie de toute décision antérieure de l’Agence sur des PIP ou de tout avis négatif du comité pédiatrique sur ces plans.

2.8. Modification d’un plan d’investigation pédiatrique approuvé

L’article 22 du règlement pédiatrique dispose qu’un plan approuvé peut être modifié si nécessaire. Ces modifications sont requises lorsque les éléments clés du PIP sont irréalisables ou ne sont plus appropriés. Il n’est pas nécessaire d’introduire une demande de modification d’un PIP approuvé lorsque la modification ne concerne que des aspects d’une étude ou d’une mesure qui ne figurent pas dans un élément clé approuvé.

Les demandeurs doivent expliquer l’absence d’adéquation ou le problème de faisabilité sous-jacent pour chacun des éléments clés pour lesquels une modification est demandée et indiquer si cela doit être réglé par une modification, un report ou une dérogation. Il y a lieu de fournir une évaluation des conséquences selon que la modification proposée est apportée ou non.

La présentation d’une demande de modification du PIP sera particulièrement importante si les nouvelles informations sont susceptibles d’avoir une incidence sur la nature ou le calendrier d’achèvement de l’un des éléments clés de la décision prise par l’Agence à propos du PIP.

La demande de modification doit respecter la même structure que la demande initiale, mais seules les sections concernées par la modification doivent être complétées. La demande doit être accompagnée d’un résumé de la demande n’excédant pas 500 mots.

3. MISE EN ŒUVRE DE LA VÉRIFICATION DE CONFORMITÉ

Conformément aux articles 23 et 24 du règlement pédiatrique, la conformité avec le PIP approuvé est vérifiée à différents stades par les autorités nationales compétentes ou par l’Agence:

— en vertu de l’article 23, la conformité peut devoir faire l’objet d’une vérification dans le cadre de la validation des demandes d’autorisation de mise sur le marché, de leur extension ou de leur modification relevant des exigences prévues aux articles 7, 8 ou 30. La non-conformité entraîne la non-validation de la demande,

— la validation de la demande peut ne pas nécessiter de vérification de conformité lorsque aucune des études ou autres mesures prévues dans le PIP approuvé ne doit être achevée avant la date de présentation de la demande,

— en vertu de l’article 24, la détection d’une non-conformité lors de l’évaluation scientifique d’une demande valable entraîne la non-inclusion de la déclaration de conformité mentionnée à l’article 28, paragraphe 3, dans l’autorisation de mise sur le marché, et le médicament ne pourra prétendre aux récompenses et aux incitations prévues aux articles 36, 37 et 38.

La vérification de conformité qui a lieu avant ou au moment de la validation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché revêt une importance particulière. L’article 23 prévoit que le comité pédiatrique peut être invité à émettre un avis sur la conformité et précise quand et par qui cet avis peut être demandé. Par exemple, l’Agence ou les autorités nationales compétentes peuvent demander un avis lors de la validation d’une demande. En vertu de l’article 23, paragraphe 3, deuxième alinéa, les États membres doivent tenir compte de l’avis du comité pédiatrique.

La vérification de conformité détermine:

— si les documents présentés conformément à l’article 7, paragraphe 1, couvrent la totalité des sous-ensembles de la population pédiatrique,

— pour les demandes relevant du champ d’application de l’article 8 du règlement pédiatrique, si les documents présentés conformément à l’article 7, paragraphe 1, couvrent les indications, formes pharmaceutiques et voies d’administration nouvelles ainsi que celles qui existent déjà,

— si toutes les mesures contenues dans un PIP approuvé ont été exécutées conformément aux éléments clés mentionnés dans la décision approuvant le PIP.

Les études ou autres mesures dont la conformité est vérifiée sont celles qui concernent l’affection couvrant une indication pour laquelle une demande d’autorisation de mise sur le marché est introduite et qui devaient être terminées à la date de présentation de la demande. Lorsque le champ d’application de la demande est exceptionnellement couvert par plus d’un PIP, tous les PIP concernés doivent faire l’objet d’une vérification de conformité.

Toute modification nécessaire du PIP doit être effectuée avant la présentation de la demande d’autorisation de mise sur le marché ou d’une modification de celle-ci.

Pour permettre aux autorités compétentes et, le cas échéant, au comité pédiatrique de se prononcer plus facilement sur la conformité, le demandeur est encouragé à soumettre un rapport de conformité au moment de la présentation de demande d’autorisation de mise sur le marché, d’une extension ou d’une modification de celle-ci. En outre, pour les médicaments autorisés au niveau national, les demandeurs doivent présenter la décision complète la plus récente de l’Agence (qui inclut l’avis et les éléments clés ainsi que le rapport sommaire) aux autorités nationales compétentes concernées.

Pour les médicaments qui relèvent du champ d’application des articles 7 et 8, le rapport de conformité doit indiquer, sous la forme d’un tableau, la manière dont chaque sous-ensemble de la population pédiatrique a été couvert par les documents visés à l’article 7, paragraphe 1, du règlement pédiatrique. En ce qui concerne les demandes relevant de l’article 8, les mêmes informations doivent être fournies pour chacune des indications, formes pharmaceutiques et voies d’administration nouvelles et existantes.

Il convient d’inclure un tableau distinct couvrant le point de vue du demandeur sur la conformité avec les éléments clés et, lorsque celui-ci est présenté avec la demande d’autorisation de mise sur le marché, il y a lieu d’effectuer un renvoi pour chaque élément clé du PIP vers sa position dans le module concerné de la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si le PIP a été modifié, le tableau doit être basé sur la dernière décision prise par l’Agence.

Il convient de noter que:

— l’autorité compétente ou l’Agence effectuera une vérification détaillée de chaque élément clé du PIP approuvé par rapport aux éléments effectivement présentés,

— le demandeur de l’autorisation de mise sur le marché ou de la modification doit se conformer à chaque élément clé,

— les écarts mineurs par rapport aux éléments clés qui ont été demandés par l’autorité compétente ayant autorisé l’étude ne doivent pas affecter la conformité,

— si la décision de l’Agence utilise des termes conditionnels comme «pourrait» ou «tel que», la conformité peut être confirmée même si ces mesures n’ont pas été respectées comme suggéré.

Si seules certaines des mesures mentionnées dans la décision de l’Agence devaient être achevées au moment de la présentation de la demande, l’Agence ou le comité pédiatrique remet au demandeur une lettre confirmant la conformité ou non de ces mesures. Lorsque la conformité n’est pas confirmée, les motifs en sont exposés dans un rapport.

La vérification de conformité au titre de l’article 23 se fait sans préjudice de la possibilité que l’autorité compétente conclue, lors de l’évaluation scientifique d’une demande valable, que les études ne sont en fait pas conformes au PIP approuvé.

La déclaration de conformité doit être incluse dans l’autorisation de mise sur le marché. Elle peut être incluse dans les autres informations techniques qui font partie de l’autorisation de mise sur le marché («dossier technique»), auquel cas les autorités nationales compétentes — ou l’Agence, en cas de modification ou d’extension d’autorisations de mise sur le marché accordées selon la procédure centralisée — doivent confirmer au titulaire de l’autorisation que cela a été fait.

Lorsque les mesures prévues dans un PIP ne contiennent pas d’étude entamée avant l’entrée en vigueur du règlement pédiatrique (à savoir le 26 janvier 2007), la déclaration de conformité prévue à l’article 28, paragraphe 3, sera libellée comme suit:

«Le développement de ce produit est conforme à toutes les mesures du plan d’investigation pédiatrique approuvé [numéro de référence]. Toutes les études ont été réalisées après l’entrée en vigueur du règlement (CE) no 1901/2006.»

Lorsque les mesures prévues dans un PIP contiennent certaines études entamées avant l’entrée en vigueur du règlement pédiatrique, la déclaration de conformité sera libellée comme suit:

«Le développement de ce produit est conforme à toutes les mesures du plan d’investigation pédiatrique approuvé [numéro de référence]. Aux fins de l’application de l’article 45, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1901/2006, des études significatives figurant dans le plan d’investigation pédiatrique approuvé ont été achevées après l’entrée en vigueur dudit règlement.»

4. CRITÈRES D’ÉVALUATION CONCERNANT LA PERTINENCE DES ÉTUDES MENÉES EN VERTU DE L’ARTICLE 45, PARAGRAPHE 3, DU RÈGLEMENT PÉDIATRIQUE

4.1. Historique

Pour répondre aux conditions d’octroi des récompenses et des incitations prévues aux articles 36, 37 et 38 du règlement pédiatrique, les PIP qui contiennent des études commencées et/ou achevées avant l’entrée en vigueur dudit règlement doivent inclure des études «significatives» qui ont été entamées et/ou achevées après cette date (voir article 45, paragraphe 3). La déclaration de conformité visée à l’article 28, paragraphe 3, du règlement indiquera si les études sont considérées comme «significatives» au sens de l’article 45, paragraphe 3.

Une étude est considérée comme achevée après l’entrée en vigueur du règlement si la date de la dernière visite du dernier patient est postérieure à la date d’entrée en vigueur. La prolongation ouverte des études, fondée sur le maintien du traitement des patients, ne permettra pas de considérer qu’il y a eu poursuite de ces études après l’entrée en vigueur du règlement, si ce point ne faisait pas partie du protocole présenté aux autorités compétentes concernées.

4.2. Critères d’évaluation

En général, la pertinence des études est déterminée par l’intérêt clinique des données générées pour la population pédiatrique, et non par le nombre d’études. Dans des cas exceptionnels, un ensemble d’études non significatives peut être considéré comme significatif si les résultats, pris dans leur globalité, sont censés fournir des informations importantes et cliniquement intéressantes.

L’Agence ou les autorités compétentes évaluent au cas par cas la pertinence de chaque étude proposée dans un PIP. Les exemples ci-dessous constituent toutefois une indication de la pertinence des études.

Les types d’études suivants seront généralement considérés comme significatifs:

a) études d’efficacité comparatives (randomisées/contrôle actif ou placebo);

b) études sur les dosages;

c) études prospectives sur la sécurité clinique, si l’on s’attend à ce que les résultats apportent une contribution importante à l’utilisation sûre du médicament dans la population pédiatrique (y compris des études sur la croissance et le développement);

d) études visant à obtenir une nouvelle formulation mieux adaptée à l’âge, si l’on s’attend à ce que cela soit cliniquement pertinent pour la sécurité et l’efficacité du médicament dans la population pédiatrique;

e) études cliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamique susceptibles de fournir des données importantes qui éviteraient de recourir à une étude d’efficacité clinique et donc de soumettre un nombre important d’enfants un essai à plus grande échelle.

Pour être considérées comme significatives, les études doivent normalement couvrir plusieurs sous-ensembles pédiatriques, à moins qu’une dérogation n’ait été accordée. Toutefois, les études menées sur un seul sous-ensemble de la population pédiatrique pourraient être considérées comme significatives si elles:

— sont suffisamment étendues,

— apportent une contribution importante au traitement des enfants, ou

— sont effectuées sur un sous-ensemble considéré comme particulièrement difficile à étudier, par exemple les nouveau-nés.

Si des données suffisantes pour un ou plusieurs sous-ensembles pédiatriques sont déjà disponibles, il convient d’éviter les études faisant double emploi, et les études inutiles ne seront pas considérées comme significatives.

(1) JO C 243 du 24.9.2008, p. 1.

(2) Règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/95, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 (JO L 378 du 27.12.2006, p. 1).

(3) Voir «Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development», disponible sur: www.ema.europa.eu

(4) La population pédiatrique est définie à l’article 2 du règlement pédiatrique comme étant la «partie de la population à partir de la naissance jusqu’à dix-huit ans». Il convient de comprendre cette définition comme signifiant jusqu’à 18 ans révolus.

(5) Ligne directrice E11 de la CIH, disponible sur www.ich.org

(6) JO L 124 du 20.5.2003, p. 36.

(7) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

(8) Voir «Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use», disponible sur: www.ema.europa.eu