Communication de la Commission relative au règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins

(2003/C 178/02)

Le règlement (CE) n° 141/2000(1) du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins est entré en vigueur le 28 avril 2000. Il fixe une procédure communautaire pour la désignation de certains médicaments comme médicaments orphelins et prévoit des mesures incitatives pour la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments orphelins désignés.

En vertu de l'article 3, paragraphe 2, du règlement, la Commission a adopté le règlement (CE) n° 847/2000(2) du 27 avril 2000 établissant les dispositions d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de "médicament similaire" et de "supériorité clinique".

Après les trois premières années d'application réussie du règlement et en réponse à un certain nombre de demandes d'interprétation et de clarification, la Commission souhaite exposer sa position sur certaines questions relatives à la mise en oeuvre des dispositions en matière de désignation et d'exclusivité commerciale. Ces interprétations sont destinées à fournir des orientations à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA), aux États membres, à l'industrie pharmaceutique et aux autres parties intéressées. D'autre part, plusieurs éclaircissements sont fournis afin d'éviter de s'écarter de l'esprit du règlement.

La présente communication examine donc des points liés aux articles 3 (critères de désignation), 5 (procédure de désignation et de radiation du registre), et 7 (autorisation communautaire de mise sur le marché) du règlement.

En outre, la Commission est obligée d'établir des lignes directrices détaillées relatives à l'application de l'article 8 du règlement (CE) n° 141/2000. Cette obligation est remplie pour partie par la section D relative à l'exclusivité commerciale (article 8) de la présente communication.

La présente communication est à lire dans le contexte des textes interprétatifs courants et documents d'orientation pour le règlement énumérés à l'annexe 1.

A. CRITÈRES DE DÉSIGNATION - ARTICLE 3, PARAGRAPHE 1

1. Produits destinés au diagnostic ou à la prévention d'une affection

L'article 3, paragraphe 1, du règlement stipule:

"Un médicament obtient la désignation de médicament orphelin si son promoteur peut établir:

a) qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d'une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté, au moment où la demande est introduite, ou qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement, dans la Communauté, d'une maladie mettant la vie en danger, d'une maladie très invalidante ou d'une affection grave et chronique, et qu'il est peu probable que, en l'absence de mesures d'incitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire, et

b) qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans la Communauté, ou, s'il en existe, que le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection."

En ce qui concerne les critères envisagés pour la désignation d'un médicament orphelin, les clauses du règlement ne distinguent pas entre les concepts d'un médicament destiné au traitement d'une affection et un médicament destiné au diagnostic ou à la prévention d'une affection (par exemple vaccins). Un des critères à réunir a trait soit au nombre de personnes touchées par l'affection ou au fait qu'il est peu probable que le bénéfice retiré de la commercialisation d'un médicament soit suffisant pour justifier l'investissement nécessaire.

Dans le cas d'un médicament destiné au diagnostic ou à la prévention d'une affection, la population "touchée par" l'affection peut être interprétée de multiples façons.

Si un produit destiné au diagnostic ou à la prévention d'une affection est efficace, ceci peut aboutir à une diminution de la population souffrant effectivement de la maladie ou de l'affection jusqu'à moins de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté européenne. L'objectif du règlement est de fournir des incitations au développement des médicaments orphelins lorsque de telles incitations sont nécessaires. Par conséquent, dans le cas de médicaments destinés au diagnostic ou à la prévention, la Commission considère que le calcul de prévalence des personnes touchées par l'affection sera basé sur la population à laquelle on s'attend qu'un tel produit soit administré sur une base annuelle.

Par exemple, suite à des campagnes de vaccinations réussies, et bien que la population vaccinée soit très importante, la prévalence de l'affection en question peut être très faible. Le calcul de prévalence dans ces cas sera basé sur la population vaccinée sur une base annuelle.

2. Prévalence d'une affection en dehors de la Communauté

L'article 3, paragraphe 1, point a), du règlement concerne la prévalence d'une affection. Il stipule que les affections pouvant être considérées comme orphelines ne doivent pas toucher "plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté". Étant donné que la prévalence telle que décrite dans le règlement ne se réfère qu'au nombre de personnes affectées au sein de la Communauté, la prévalence de la maladie ou de l'affection en dehors de la Communauté n'a pas d'influence sur l'interprétation de ces critères. Un médicament destiné à traiter une affection qui touche un grand nombre de personnes dans certains pays, mais qui a une faible prévalence dans la Communauté européenne, est donc éligible pour désignation comme produit orphelin, si l'on s'en tient au critère de prévalence, et si tous les autres critères sont réunis, éligibles au bénéfice exposé dans le règlement.

3. Méthode satisfaisante autorisée dans la Communauté

La première alternative visée à l'article 3, paragraphe 1, point b), indique que le promoteur doit établir "qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans la Communauté". Pour assurer la cohérence d'application et aider le demandeur à fournir une justification appropriée, il est jugé important d'éclaircir la notion de méthode "satisfaisante". Dans ce contexte, le règlement (CE) n° 847/2000 de la Commission invite le demandeur à détailler les "méthodes existantes, qui peuvent consister en médicaments, dispositifs médicaux ou autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisés et utilisés dans la Communauté".

Un traitement d'une maladie ou d'une affection particulière peut être associé à certains risques. Ces risques sont à mettre en balance avec les bénéfices escomptés lorsqu'il s'agit de déterminer s'il convient d'accorder ou de refuser une autorisation de mise sur le marché conformément aux critères de sécurité, de qualité et d'efficacité définis par la directive 2001/83/CE(3). Une autorisation de mise sur le marché est accordée si l'évaluation risque et/ou avantage est positive.

Par conséquent, au moment de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché conformément à la législation de l'Union européenne, le médicament autorisé est considéré comme constituant une méthode satisfaisante suivant les termes de l'article 3, paragraphe 1, point b). Cela étant le cas, les demandeurs de la désignation orpheline doivent s'efforcer d'apporter la démonstration d'une hypothèse de bénéfice notable par rapport à tout médicament autorisé existant conformément à la deuxième partie de l'article 3, paragraphe 1, point b), plutôt que de chercher à démontrer qu'un médicament autorisé existant ne constitue pas une méthode satisfaisante.

Dans ce contexte, un médicament autorisé dans un État membre de la Communauté est généralement réputé satisfaire aux critères de "autorisé dans la Communauté". Il n'est pas nécessaire que le produit bénéficie d'une autorisation communautaire ni qu'il soit autorisé dans tous les États membres pour être considéré comme "autorisé dans la Communauté".

Toute référence à un médicament déjà autorisé ne peut se référer qu'aux termes de l'autorisation de mise sur le marché. Par conséquent, l'utilisation hors indication d'un médicament autorisé (c'est-à-dire utilisation ne respectant pas la synthèse agréée des caractéristiques du produit) ne peut être considérée comme une méthode satisfaisante aux fins de l'article 3, paragraphe 1, point b).

Les méthodes couramment utilisées de diagnostic, prévention ou traitement qui ne sont pas soumises à autorisation de mise sur le marché (par exemple, chirurgie, dispositifs médicaux) peuvent être considérées comme des méthodes satisfaisantes si l'on dispose de preuves scientifiques quant à la valeur de ces méthodes. L'évaluation quant à savoir si une méthode particulière peut être considérée comme satisfaisante prendra en compte l'expérience de la méthode en question, les résultats documentés ainsi que d'autres facteurs tels que le fait de savoir si la méthode est invasive et/ou nécessite une hospitalisation.

Les médicaments utilisés hors "indication", à savoir en dehors du cadre agréé de caractéristiques du produit ne peuvent être considérés comme autorisés aux fins de l'article 3, paragraphe 1, point b).

4. Bénéfice notable

L'article 3, paragraphe 1, point b), indique, d'autre part, que lorsque existe une méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l'affection, le promoteur doit établir "que le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection".

Le bénéfice notable est décrit dans le règlement (CE) n° 847/2000 de la Commission comme "un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient". Le promoteur est invité à établir le bénéfice notable par rapport à un médicament ou une méthode existant(e) autorisé(e) au moment de la désignation. Comme l'expérience clinique liée au médicament orphelin en question peut être faible ou inexistante, la justification du bénéfice notable est susceptible de reposer sur des hypothèses de bénéfice émises par le promoteur. Dans tous les cas, le comité des médicaments orphelins (COMP) est tenu d'évaluer si oui ou non ces hypothèses sont étayées par des données et/ou des éléments disponibles fournis par le promoteur.

En tout état de cause, l'hypothèse de bénéfice notable doit être justifiée par le promoteur, grâce à la fourniture d'éléments et/ou de données, qui doivent être examinés dans la perspective des caractéristiques particulières de l'affection et des méthodes existantes. Ainsi, différentes considérations telles que la facilité d'autoadministration peuvent être considérées comme un bénéfice si le patient est en état de se déplacer, mais peuvent ne pas l'être si ce dernier est susceptible d'être hospitalisé en cours de traitement.

Si l'argument en faveur du bénéfice notable s'appuie sur une augmentation de l'offre et/ou de la disponibilité de la méthode, le promoteur doit fournir des détails du problème d'offre et/ou de disponibilité et expliquer pourquoi celui-ci aboutit à ne pas répondre aux besoins du patient. Tous les arguments avancés doivent être étayés par des références qualitatives et quantitatives. Si l'offre de méthodes existantes est suffisante pour répondre aux besoins des patients dans l'indication orpheline, une augmentation de l'offre ne sera pas considérée comme un bénéfice notable.

En ce qui concerne la disponibilité potentielle du produit auprès de la population communautaire, un médicament qui est autorisé et disponible dans l'ensemble des États membres peut constituer un bénéfice notable, comparé à un produit similaire qui n'est autorisé que dans un nombre restreint d'États membres.

Les problèmes d'approvisionnement, découlant de limitations du processus de fabrication doivent être différenciés de ceux qui se posent de manière "artificielle", par exemple en raison de limitation de coûts ou d'une politique de la santé. Lorsque les problèmes d'offre et/ou de disponibilité concernant les méthodes existantes sont de nature transitoire, par exemple imputables à des problèmes de fabrication, il ne sera généralement pas possible aux promoteurs de faire état d'un bénéfice notable en raison d'un problème d'approvisionnement à moins qu'il ne puisse être démontré qu'il s'agit d'un problème récurrent ou d'une interruption de longue durée des approvisionnements.

Il est à noter que la valorisation de la qualité pharmaceutique d'un produit conformément aux lignes directrices pertinentes du comité des spécialités pharmaceutiques fait partie de l'obligation de chaque titulaire d'une autorisation de mise sur le marché et ne constitue pas une base autorisant l'hypothèse d'un bénéfice notable dans le contexte de la désignation d'un médicament orphelin.

Pour fournir d'autres exemples à titre d'orientation, les hypothèses de bénéfice notable peuvent s'appuyer sur un certain nombre de principes différents, par exemple:

- les bénéfices escomptés pour un sous-échantillon particulier de la population, y compris les bénéfices chez les patients résistant à la méthode existante,

- une nouvelle source de médicament existant dérivé jusqu'à présent de sang ou plasma humain au risque de transmission virale ou EST. Les risques doivent être plus que théoriques, par exemple s'il y a eu des cas documentés de transmission virale avec un produit dérivé du plasma. Dans tous les cas, les risques inhérents d'un tel nouveau matériau source (par exemple, recombinant, transgénique), devraient être mis en perspective pour l'hypothèse de bénéfice notable,

- attentes d'un profil de sécurité amélioré cliniquement pertinent. Les raisons de ces attentes doivent être justifiées soit par expérience clinique, soit exceptionnellement par référence aux propriétés pharmacologiques du produit,

- justification quant au fait de savoir pourquoi des propriétés pharmacocinétiques plus favorables et cliniquement pertinentes peuvent être prises pour hypothèse par rapport au médicament autorisé existant,

- lorsque se posent des difficultés graves et documentées concernant la formulation ou la voie d'administration d'un médicament autorisé, une formulation ou voie plus appropriée peut être considérée comme un bénéfice notable,

- limitation de disponibilité du produit autorisé en raison de conditions de stockage extrêmes,

- quantité insuffisante de produits autorisés sur le marché:

- en raison d'une source limitée de matière première (par exemple médicaments dérivés du plasma),

- limitation d'échelle du processus de fabrication (par exemple fermentation),

- interruption de longue durée de l'approvisionnement en produits autorisés (par exemple en raison de difficultés de fabrication).

Enfin, compte tenu de la nature communautaire du processus de désignation du médicament orphelin, et du fait que, en vertu de l'article 8, paragraphe 1, les bénéfices de l'exclusivité commerciale sont conditionnés à une autorisation de mise sur le marché dans la Communauté toute entière, la Commission tient à ce que le processus ne soit pas hypothéqué. Par exemple, une société obtient la désignation d'un médicament comme médicament orphelin. Il appartient à tout promoteur de décider de demander ou non une désignation orpheline et d'opter sur la modalité d'autorisation de mise sur le marché, dans les cas où la demande via la procédure centralisée n'est pas obligatoire. Cependant, des mécanismes différents pourraient être utilisés par une deuxième société, en vue de tenter de bloquer illégalement l'exclusivité commerciale dont pourrait bénéficier le produit de la première société. Par exemple, la deuxième société pourrait solliciter une autorisation de mise sur le marché du même médicament dans un État membre sans demande préalable de désignation en tant que médicament orphelin. Cette deuxième société pourrait alors tenter de bloquer l'autorisation du médicament orphelin au motif soit de la présence d'une méthode satisfaisante, soit de l'impossibilité d'établir un bénéfice notable par rapport à ce médicament à présent autorisé dans un seul État membre.

La Commission considère que l'attente imminente d'une autorisation communautaire comparée à l'existence d'une autorisation nationale dans un seul État membre ou un nombre limité de ceux-ci peut être suffisante pour maintenir une hypothèse de bénéfice notable. Dans cette situation, le médicament orphelin désigné sera maintenu dans le registre, à condition que les critères continuent d'être réunis.

B. PROCÉDURE DE DÉSIGNATION ET DE RADIATION DU REGISTRE -- ARTICLE 5

L'article 5 définit la procédure de désignation et de radiation du registre.

1. Définition de l'affection dans le contexte de la désignation d'un médicament orphelin par le comité des médicaments orphelins

La recommandation ENT 6283/00 de la Commission (voir annexe 1) définit une affection comme "toute(s) déviation(s) de la structure ou de la fonction normale du corps, telle que manifestée par un ensemble de caractéristiques de signes et symptômes (généralement une maladie distincte reconnue ou un syndrome)".

Dans le contexte de l'évaluation d'une demande de désignation orpheline, le comité des médicaments orphelins peut tenir compte des données disponibles pour modifier l'affection faisant l'objet de la demande (par exemple parce que le comité considère que l'affection désignable est plus large que celle faisant l'objet de la demande). Dans ces cas, le comité des médicaments orphelins accordera la désignation pour l'affection qu'il jugera convenable, à condition que soient réunis les critères visés à l'article 3, paragraphe 1.

Durant le développement d'un produit, le promoteur peut s'adresser au comité des médicaments orphelins pour modifier l'affection désignée à condition que les critères de désignation continuent d'être remplis.

2. Réexamen de la désignation et/ou radiation du registre

L'article 5, paragraphe 12, point b), du règlement prévoit la possibilité de rayer un médicament désigné comme médicament orphelin du registre communautaire des médicaments orphelins "lorsqu'il est établi, préalablement à l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, que les critères énoncés à l'article 3 ne sont plus remplis en ce qui concerne ce médicament".

Ceci implique qu'une radiation sur cette base doit être précédée d'une réévaluation par le comité des médicaments orphelins des critères énoncés à l'article 3. La radiation dans ces circonstances pourrait se produire s'il est attesté que la base sur laquelle la désignation d'origine a été accordée a changé, en particulier lorsque la désignation s'appuyait sur un bénéfice notable incluant l'attente d'une meilleure efficacité clinique ou d'une meilleure sécurité.

2.1. Justification par le demandeur de ce que les critères continuent d'être remplis

Lorsqu'un promoteur présente une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin désigné, il et/ou elle inclura l'information selon laquelle le produit concerné a été désigné comme médicament orphelin. En outre, le promoteur est tenu d'informer l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et de présenter un rapport sur les critères ayant conduit à la désignation du produit en tant que médicament orphelin de même que des informations à jour sur le statut actuel de réponse à ces critères.

L'information sera évaluée parallèlement à l'évaluation de l'autorisation de mise sur le marché. En cas de doute raisonnable quant à savoir si les critères de désignation continuent à être remplis, le promoteur pourra être invité à fournir une justification additionnelle sous forme orale ou par écrit.

2.2. Radiation du registre

La responsabilité d'évaluer les critères de désignation orpheline repose uniquement sur le comité des médicaments orphelins. Celui-ci a pour responsabilité d'émettre un avis scientifique sur la désignation initiale. Étant donné que la désignation initiale conduit à l'inclusion d'un médicament dans le registre communautaire des médicaments orphelins, il s'ensuit que la radiation de ce registre doit suivre la même procédure d'avis scientifique suivi d'une décision juridique de la Commission conformément à l'article 5, paragraphe 8, à moins que ce ne soit à la demande du promoteur.

Le registre communautaire des médicaments orphelins est tenu par la Commission et publié sur le site Internet de cette dernière. Un médicament est rayé du registre conformément à l'article 5, paragraphe 12, point b), dans le cas d'une décision de la Commission suivant avis du comité des médicaments orphelins aux termes duquel les critères énoncés à l'article 3, et sur lesquels se fondait la décision d'origine, ne sont plus remplis.

La procédure exposée à l'article 5 doit être suivie à chaque fois que les critères sont révisés. De la même façon, à moins que ce ne soit à la demande du promoteur, la même procédure doit être suivie si la révision aboutit à la radiation du registre.

2.3. Réévaluation des critères de désignation orpheline au moment de l'autorisation de mise sur le marché -- Phase de préautorisation

Suivant l'article 5, paragraphe 12, point b), un médicament désigné comme un médicament orphelin est rayé du registre communautaire des médicaments orphelins "lorsqu'il est établi, préalablement à l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché que les critères énoncés à l'article 3 ne sont plus remplis en ce qui concerne ce médicament".

La Commission interprète ceci comme signifiant que les critères de désignation orpheline seront révisés avant octroi d'une autorisation de mise sur le marché. La Commission considère que le moment le plus approprié pour reconsidérer la désignation est lorsque l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament désigné est imminente, à savoir à peu près le moment où l'on attend un avis positif du comité des spécialités pharmaceutiques ou à peu près le moment où est délivrée la première autorisation nationale de mise sur le marché. En ce qui concerne les procédures nationales, les autorités compétentes des États membres feront en sorte que les informations appropriées soient transmises à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments au moment du dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin désigné.

2.4. Effet de la radiation du registre communautaire sur la procédure d'autorisation de mise sur le marché

En vertu de l'article 7, paragraphe 1, du règlement, un médicament orphelin désigné peut se voir délivrer une autorisation communautaire en application des dispositions du règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil(4), sans avoir à prouver que le médicament relève de la partie B de l'annexe dudit règlement. Ceci nécessite que le médicament soit désigné comme médicament orphelin au moment de la demande initiale.

La Commission considère que si un médicament désigné est rayé du registre après engagement de la procédure d'autorisation en application du règlement (CEE) n° 2309/93, celui-ci peut continuer de bénéficier d'une autorisation communautaire de mise sur le marché en application dudit règlement. Cependant, le médicament n'aura pas droit aux bénéfices subséquents prévus par le règlement (par exemple exclusivité commerciale et réduction future de redevance). D'un autre côté, aucun des bénéfices acquis avant la radiation du registre, tels que les réductions de redevances, ne pourra être récupéré.

C. AUTORISATION COMMUNAUTAIRE DE MISE SUR LE MARCHÉ - ARTICLE 7, PARAGRAPHE 3

1. Condition désignée et/ou indication autorisée

L'article 7, paragraphe 3, du règlement stipule que "l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour un médicament orphelin n'est valable que pour les indications thérapeutiques répondant aux critères énoncés à l'article 3."

Des questions ont été soulevées concernant la possibilité qu'une indication thérapeutique soit autorisée dans le cadre de la procédure d'autorisation de mise sur le marché, différente de l'affection acceptée dans la procédure de désignation. La Commission considère que, aussi bien l'indication thérapeutique sollicitée que l'indication thérapeutique finalement autorisée doivent entrer dans le cadre de la condition orpheline désignée, si la désignation orpheline et les bénéfices permanent de celle-ci doivent être maintenus. Pour garantir ceci, le promoteur peut exiger une révision de la décision de désignation, avant présentation de la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si la désignation modifiée n'est pas acceptée par le comité des médicaments orphelins, ou si le demandeur ne sollicite pas une modification de la désignation, l'indication autorisée ne sera pas une "indication orpheline" désignée et le produit ne bénéficiera pas de l'exclusivité commerciale prévue à l'article 8.

Dans les cas où l'indication thérapeutique approuvée par la procédure d'autorisation de mise sur le marché constitue un sous-ensemble de la condition orpheline désignée, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché bénéficiera de l'exclusivité commerciale pour ce produit, pour cette indication. Si le même promoteur sollicite ultérieurement une autorisation de mise sur le marché portant sur un deuxième sous-ensemble de la condition orpheline désignée, le produit ne bénéficiera pas d'une période supplémentaire d'exclusivité commerciale pour cette deuxième indication autorisée, autrement dit, la deuxième indication autorisée sera couverte par l'exclusivité commerciale accordée lors de l'autorisation initiale. Si toutefois, un promoteur différent sollicite une autorisation de mise sur le marché portant sur un deuxième sous-ensemble de la condition orpheline désignée, une nouvelle période décennale d'exclusivité commerciale pourra être obtenue pour ce deuxième produit, pour cette deuxième indication autorisée.

Si l'on estime que le deuxième produit (émanant d'un promoteur différent) est similaire au produit qui est déjà autorisé et destiné à la même indication thérapeutique, à savoir le même sous-ensemble de la condition désignée, la demande ne peut être acceptée (article 8, paragraphe 1), sauf application d'une des dérogations visées à l'article 8, paragraphe 3.

La désignation comme médicament orphelin et la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché sont conditionnées à des critères et procédures différents. Par conséquent, des décisions différentes peuvent être prises pour ce qui est par exemple de la condition désignée et de l'indication thérapeutique autorisée. Étant donné que les promoteurs sollicitent souvent la désignation orpheline à un stade précoce du développement de produit, le promoteur doit fournir une motivation pour l'utilisation dans l'indication thérapeutique proposée. Lors de l'évaluation d'une demande de désignation, le comité des médicaments orphelins envisagera une affection orpheline en termes généraux de façon à éviter les désignations liées à des sous-ensembles artificiels d'une affection particulière.

2. Autorisation séparée de mise sur le marché

L'article 7, paragraphe 3, prévoit la possibilité pour un promoteur d'un médicament orphelin "d'introduire une demande d'autorisation de mise sur le marché distincte, pour d'autres indications n'entrant dans le champ d'application du présent règlement". À l'inverse, il est également possible qu'un titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament non orphelin puisse développer le produit dans une condition orpheline désignée et obtenir la désignation orpheline pour cette nouvelle indication. Dans les deux cas, l'article 7, paragraphe 3, exige que les autorisations de mise sur le marché des médicaments orphelins soient traitées séparément des autorisations de mise sur le marché des médicaments non orphelins afin d'assurer la sécurité juridique permettant de mettre en oeuvre le bénéfice de l'exclusivité commerciale prévu par le règlement.

D. EXCLUSIVITÉ COMMERCIALE - ARTICLE 8

1. Demandes d'autorisation de mise sur le marché déposées parallèlement pour la même indication orpheline

1.1. Deux produits font l'objet de demandes d'autorisation de mise sur le marché conformément au chapitre 1 du règlement (CEE) n° 2309/93

Conformément à l'article 8, une autorisation de mise sur le marché accordée pour un médicament orphelin désigné bénéficie d'une période de dix ans d'exclusivité commerciale pour autant que certaines conditions continuent d'être réunies.

Si deux demandes d'autorisation de mise sur le marché pour la même affection et concernant des médicaments orphelins similaires désignés sont reçues par l'agence à des moments différents, elles seront évaluées conformément aux dispositions pertinentes de la législation pharmaceutique. Ceci implique que le comité des spécialités pharmaceutiques émet un avis sur la similarité de produits et le fait de savoir s'ils sont ou non destinés à la même indication, notamment lorsqu'il y a un chevauchement important de la population cible, dans le cadre de son avis sur la demande d'autorisation de mise sur le marché. Conformément à l'article 5, paragraphe 12, le comité des médicaments orphelins devra, préalablement à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché, réexaminer le cas échéant la décision de désignation. En d'autres termes, celui-ci devra vérifier si les critères de désignation continuent d'être réunis. Dans la négative, le médicament orphelin désigné sera radié du registre communautaire.

Ceci découle de l'article 8, paragraphe 1, du règlement qui énonce que lorsqu'une autorisation de mise sur le marché a été accordée en application du règlement (CEE) n° 2309/93, la Communauté et les États membres s'abstiennent, "[...] eu égard à la même indication thérapeutique, d'accorder une autorisation de mise sur le marché pour un médicament similaire", sauf en cas d'application d'une des dérogations énoncées à l'article 8, paragraphe 3.

Après octroi d'une autorisation communautaire de mise sur le marché pour un des produits, l'autre demande devra donc être refusée jusqu'à ce que le deuxième demandeur puisse établir dans la demande que le deuxième produit est plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur.

1.2. Deux produits instruits suivant les procédures nationales

Les mêmes règles s'appliquent dans les cas où il est recouru aux procédures nationales. Suivant l'article 8, paragraphe 1, un médicament orphelin ne bénéficie pas de l'exclusivité commerciale tant que "tous les États membres n'ont pas accordé une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament, conformément aux procédures de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7 bis de la directive 65/65/CEE ou à l'article 9, paragraphe 4, de la directive 75/79/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments."

Par conséquent, si deux médicaments orphelins désignés similaires font l'objet de procédures de reconnaissance mutuelle se déroulant parallèlement, le premier produit ayant obtenu les autorisations de mise sur le marché dans l'ensemble des États membres sera le produit bénéficiant des avantages de l'exclusivité commerciale, empêchant toute nouvelle autorisation de mise sur le marché d'être accordée au second produit à moins que ne s'applique l'une des dérogations visées à l'article 8, paragraphe 3.

1.3. Un produit faisant l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché effectuée suivant le chapitre 1 du règlement (CEE) n° 2309/93 et un produit faisant l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché suivant la procédure nationale

La même règle générale que dans le paragraphe précédent s'applique. L'application de l'exclusivité commerciale dépend du calendrier de l'octroi de l'autorisation communautaire de mise sur le marché, d'une part, et de l'octroi de l'autorisation nationale de mise sur le marché dans l'ensemble des États membres, d'autre part. La première des deux conditions à être remplie empêche toute(s) nouvelle(s) autorisation(s) de mise sur le marché pour la deuxième, à moins que ne s'applique une des dérogations visées à l'article 8, paragraphe 3.

1.4. Transparence concernant les demandes d'autorisation de mises sur le marché de médicaments orphelins désignés

Pour contribuer à la transparence, lorsque le promoteur d'un médicament orphelin désigné adresse une demande à l'EMEA en vue de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, il est recommandé que l'autorité compétente publie le nom (INN) de la substance active du médicament orphelin désigné.

2. Nouvelles indications orphelines accordées à un médicament orphelin autorisé

Si un promoteur obtient une autorisation de mise sur le marché pour un médicament orphelin désigné dans le cadre d'une affection orpheline particulière désignée, le produit bénéficiera d'une période de dix ans d'exclusivité commerciale pour l'indication autorisée. Si le titulaire d'autorisation de mise sur le marché modifie ultérieurement cette autorisation pour inclure une autre affection orpheline désignée distincte, une deuxième période d'exclusivité commerciale de dix ans s'appliquera à la deuxième indication orpheline à compter de la date d'approbation de la modification. La deuxième période d'exclusivité s'établira parallèlement à la première, tout en conservant des dates différentes de début et de fin.

3. Différentes indications orphelines délivrées pour des médicaments orphelins similaires mais ayant des promoteurs différents

Si deux promoteurs de médicaments orphelins désignés similaires sollicitent à des moments différents l'autorisation d'affections orphelines différentes, il est possible qu'un promoteur se voie accorder une autorisation de mise sur le marché pour un médicament orphelin dans une affection orpheline et l'autre promoteur une autorisation de mise sur le marché pour un médicament orphelin similaire pour une autre affection orpheline. Dans ce cas, chaque produit se verrait accorder l'exclusivité commerciale pour l'indication autorisée uniquement.

4. Article 8, paragraphe 2 - Réexamen de l'exclusivité commerciale à l'échéance de cinq ans

L'article 8, paragraphe 2, prévoit de ramener la période d'exclusivité commerciale à six ans s'il est établi, à la fin de la cinquième année, que les critères énoncés à l'article 3 ne sont plus remplis et s'il est démontré, en se fondant sur les données disponibles, que la rentabilité est suffisante pour ne plus justifier le maintien de l'exclusivité commerciale.

La Commission mettra en place les procédures et systèmes nécessaires en vue de surveiller le prix des médicaments orphelins et afin de déterminer si oui ou non à l'issue de la cinquième année le produit est suffisamment rentable pour ne plus justifier le maintien de l'exclusivité commerciale. Un élément important de ce système consistera dans l'établissement de lignes directrices détaillées pour l'application de l'article 8 comme le prévoit l'article 8, paragraphe 5, du règlement.

En tout état de cause, il est recommandé que d'ici à la fin de la cinquième année d'exclusivité commerciale, les autorités compétentes vérifient si oui ou non les critères sur la base desquels l'exclusivité commerciale a été accordée sont encore valables. Dans ces cas, l'autorité compétente informera l'agence afin d'engager la procédure visée à l'article 5.

D'autre part, il est implicite que le critère de non-rentabilité doit avoir été rempli au moment de la désignation orpheline. Il s'ensuit qu'un médicament orphelin ne doit pas bénéficier de l'exclusivité commerciale s'il connaît des niveaux de bénéfice majorés à compter du moment de sa commercialisation. Le critère de non-profitabilité doit donc être évalué à chaque fois qu'un bilan est dressé des critères de la désignation orpheline, ce qui peut se produire à tout moment.

De manière à faciliter le suivi régulier du critère de non-rentabilité, le titulaire d'autorisation de mise sur le marché sera invité à transmettre à la Commission et au comité des médicaments orphelins les informations sur la commercialisation, les prix et le remboursement, les coûts de distribution, une estimation annuelle du nombre de patients traités ou d'ordonnances et toute autre donnée économique nécessaire en rapport avec le médicament orphelin autorisé dans l'ensemble des États membres.

5. Article 8, paragraphe 3, point c) - Dérogation à l'exclusivité commerciale décennale

L'article 8, paragraphe 3, prévoit une dérogation à la clause d'exclusivité commerciale au cas où un deuxième demandeur de mise sur le marché d'un médicament similaire destiné à la même indication thérapeutique peut établir que le deuxième médicament est "plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur".

Dans cette situation, et une fois que le second demandeur réussit à obtenir une autorisation de mise sur le marché pour son produit, il et/ou elle partagera l'exclusivité commerciale avec le premier titulaire pendant la durée restante de la période décennale d'exclusivité commerciale accordée au premier produit jusqu'au déclenchement de la vérification prévue à l'article 8, paragraphe 2. Si le second produit n'est pas désigné, le second demandeur jouira de la période intégrale de protection des données, mais ne partagera pas l'exclusivité commerciale.

Si un troisième demandeur souhaite obtenir une demande de mise sur le marché pour un produit similaire présentant la même indication thérapeutique, il et/ou elle devra démontrer que son produit est "plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur" aux deux produits déjà autorisés.

6. Exclusivité commerciale et élargissement

Lorsqu'un médicament orphelin désigné a été autorisé dans l'ensemble de la Communauté et bénéficie donc de l'exclusivité commerciale, cette dernière s'étend automatiquement au pays adhérent le jour de l'adhésion englobant les mêmes droits que dans la Communauté.

Les autorisations nationales de mise sur le marché octroyées dans les pays candidats avant l'adhésion n'entrent pas en contradiction avec l'exclusivité commerciale.

(1) JO L 18 du 22.1.2000, p. 1.

(2) JO L 103 du 28.4.2000, p. 5.

(3) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

(4) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1.

ANNEXE 1

1. ENTR/6283/00 Revision 1

Guideline on the Format and Content of Applications for designation as Orphan Medicinal Products (octobre 2002) and Annex

2. COMP/436/01 Final

Points to Consider on the Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation (adopté par le COMP en mars 2002)

3. EMEA/14222/00

Procedures for Orphan Medicinal Product Designation - General Principles Revision 2 (25/10/02)

4. EMEA/4795/00

General Information for Sponsors of Orphan Medicinal Products Revision 1 (25/10/02)

5. COMP/50/01

Appeal Procedure for Orphan Product Designation

6. COMP/189/01 Final

Note for Guidance on the Format and Content of the Annual Report on the State of Development of an Orphan Medicinal Product, (adopté par le COMP en avril 2002)

7. EMEA/H/238/02

EMEA Guidance for Companies requesting Protocol Assistance regarding Scientific Issues

Tous ces documents sont disponibles sur le site EMEA (www.emea.eu.int). En outre, le document ENTR/6283/00 est disponible sur le site Internet de la DG "Entreprises" (pharmacos.eudra.org/F2/)