Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire

(EMEA/410/01 Rév. 1 - mai 2001)

adoptée par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et le Comité des médicaments vétérinaires (CMV)

Juillet 2001

(2001/C 286/04)

Remarque:

La présente note explicative a été revue pour refléter les connaissances scientifiques actuelles concernant les EST et elle est proposée sous réserve des mesures à venir que les institutions communautaires pourraient prendre en la matière.

La note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, proposée conjointement par le CSP et le CMV, remplace les lignes directrices suivantes.

- Note explicative du CSP concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments, révision de septembre 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1)

- Note explicative du CMV concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments vétérinaires, révision de juin 1999 (EMEA/CVMP/145/97 Revision)

Remarque générale

La présente note explicative, élaborée conjointement par le CSP et le CMV, vise à définir les principes scientifiques qui réduisent le risque éventuel de transmission de l'encéphalopathie spongiforme par les médicaments à usage humain et vétérinaire. Ces principes comprennent diverses mesures de contrôle comme la détermination de l'origine et le contrôle de la qualité des matières premières, et l'élaboration et le contrôle du procédé de fabrication. La combinaison de toutes ces mesures est une garantie de l'innocuité des produits. Un soin tout particulier a été apporté à la détermination de l'origine des matières et à la catégorisation des tissus.

La note explicative a été mise à jour afin de tenir compte des commentaires formulés par les États membres et d'autres parties intéressées.

La présente note doit être comprise et appliquée conjointement à la législation de l'Union européenne sur les EST(1).

1. REMARQUES D'ORDRE GÉNÉRAL

La famille des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) inclut la tremblante du mouton et de la chèvre, la maladie du dépérissement chronique du cerf-mulet et du wapiti, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) de la vache, ainsi que le Kuru et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) chez l'être humain. Les agents responsables de ces maladies se répliquent chez les individus infectés, généralement sans manifester d'infection détectable par les méthodes actuelles de diagnostic in vivo. Après une période d'incubation pouvant atteindre plusieurs années, les agents déclenchent la maladie et entraînent finalement la mort. Il n'existe aucune thérapie connue.

Le diagnostic se base sur les signes cliniques et la confirmation post mortem des lésions cérébrales caractéristiques, par histopathologie ou par la détection des protéines fibrillaires propres aux encéphalopathies spongiformes. La mise en évidence de l'infectiosité par l'inoculation de tissu suspect à des espèces cibles ou à des animaux de laboratoire peut également être utilisée pour confirmation, mais la période d'incubation peut être de plusieurs mois ou plusieurs années. Des cas de transmission iatrogène des encéphalopathies spongiformes ont été signalés. Chez le mouton, la tremblante a été transmise accidentellement suite à l'utilisation d'un vaccin contre le virus Louping Ill préparé à partir d'un mélange de cerveaux et de rates ovins traités au formol, dans lequel a été incorporé par inadvertance du matériel provenant d'un mouton infecté par la tremblante. Chez l'homme, des cas de transmission de la MCJ ont été rapportés. Ces derniers ont été attribués à l'administration parentérale répétée d'hormones de croissance et de gonadotrophine provenant d'hypophyses de cadavres humains. Des cas de MCJ ont également été attribués à l'utilisation d'instruments contaminés en chirurgie cérébrale et à la transplantation de méninges et de cornées humaines.

Il existe peu d'informations sur les caractéristiques de ces agents. Ils sont extrêmement résistants à la plupart des traitements chimiques ou physiques capables d'inactiver les virus conventionnels. Ils n'entraînent par de réponse immunitaire décelable. Il existe des barrières naturelles qui limitent la prolifération de l'infectiosité entre les espèces, mais elles peuvent être franchies dans des circonstances appropriées, qui dépendent généralement de la souche, de la dose, de la voie d'exposition et de l'importance de la barrière d'espèce. Des études sur des animaux de laboratoire ont montré que l'inoculation intracérébrale est la voie la plus efficace.

L'homme est exposé naturellement à l'agent de la tremblante du mouton depuis au moins deux cents ans, mais aucune des vastes études épidémiologiques réalisées n'a permis de déceler de signe de transmission de cette maladie à l'homme. L'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) a été identifiée pour la première fois au Royaume-Uni en 1986. Un grand nombre de bovins et de troupeaux individuels ont été touchés. Il est clair que l'ESB est une infection transmise par la nourriture. Des cas d'ESB sont apparus également dans d'autres pays, soit chez des animaux importés du Royaume-Uni, soit chez des animaux indigènes. Dans la mesure où les propriétés biologiques de l'agent de l'ESB diffèrent de celles de l'agent de la tremblante, il est concevable que les barrières d'espèce sont également différentes. Il existe des indices probants démontrant que la nouvelle variante de la MCJ est due à l'agent responsable de l'ESB chez les bovins.

L'apparition d'une nouvelle variante de la MCJ chez l'homme a renforcé les inquiétudes relatives à la transmission possible de l'agent de l'ESB à l'homme. La prudence est donc toujours de rigueur dans les cas où des matières biologiques issues d'espèces affectées par ces maladies autrement que par provocation expérimentale, notamment les espèces bovines, sont utilisées pour la fabrication de médicaments.

Les recommandations mentionnées ci-dessous doivent donc être suivies pour réduire au minimum le risque de contamination. En dépit de la présente note explicative, il est à souligner que les risques potentiels associés à un médicament donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment.

2. CHAMP D'APPLICATION DE LA NOTE EXPLICATIVE

La présente note examine les conséquences des EST sur les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les mesures à prendre pour minimiser le risque de transmission par leur utilisation. Elle s'applique donc aux matières d'origine animale, notamment celles provenant de ruminants, utilisées pour la préparation de:

- substances actives,

- excipients

- matières de départ et réactifs entrant dans le processus de fabrication (sérum-albumine bovine, enzymes, milieux de culture y compris ceux utilisés pour préparer les banques de cellules de travail ou de nouvelles banques de cellules mères).

La note s'applique également à l'utilisation des matières qui entrent en contact direct avec les équipements utilisés au cours des procédés de fabrication (et qui sont donc potentiellement contaminantes), par exemple, dans les milieux d'essai utilisés lors de la validation des usines et des équipements.

La note explicative concerne les matières dérivées de tous les ruminants. Les mesures proposées s'appliquent plus particulièrement aux matières bovines et il peut être nécessaire de les adapter lorsqu'il s'agit de matières provenant de moutons, de chèvres et d'autres espèces dont la sensibilité aux EST, autrement que par provocation expérimentale, est établie.

À la lumière des connaissances scientifiques actuelles et quelle que soit l'origine géographique, il est peu probable que le lait soit contaminé par les agents des EST(2). Le lait et les produits dérivés exclusivement du lait ne sont donc pas concernés par la note, pour autant que le lait soit prélevé sur des animaux sains dans les mêmes conditions que celui collecté pour la consommation humaine. Les dérivés de lait provenant de ruminants et préparés à l'aide d'autres matières dérivées de ruminants (tels que les hydrolysats de caséine obtenus par action d'enzymes pancréatiques) s'inscrivent dans le cadre de la note en raison de l'utilisation de ces autres matières de ruminants.

Les dérivés de la laine et des poils des ruminants, comme la lanoline, les alcools de laine et les aminoacides, ne sont pas non plus couverts par la note si la laine et les poils proviennent d'animaux vivants. Les dérivés de la laine et des poils de ruminants préparés à l'aide d'autres matières de ruminants (comme les enzymes pancréatiques) s'inscrivent dans le cadre de la note en raison de l'utilisation de ces autres matières de ruminants.

La présente note doit être lue conjointement aux diverses décisions de la Commission progressivement mises en oeuvre depuis 1991. Au besoin, le texte renvoie à ces décisions.

3. FABRICATION (ET COLLECTE DES MATIÈRES DE DÉPART)

Lorsque les fabricants ont le choix entre l'utilisation de matières provenant de ruminants ou non, ils donneront la préférence aux matières provenant d'animaux non ruminants. Il n'est normalement pas acceptable de remplacer des matières de départ provenant de ruminants par des matières provenant d'autres espèces dont il est établi qu'elles souffrent d'EST ou qu'elles peuvent être infectées expérimentalement par voie orale).

Dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, le demandeur doit fournir des détails sur l'origine des matières (y compris l'origine géographique de l'animal) et sur les autres mesures prises pour minimiser le risque de transmission des agents des EST. Le fabricant de produits pharmaceutiques devra contrôler le fournisseur de ces matières afin de garantir une origine et une manipulation conformes à la présente note et aux systèmes ad hoc de contrôle de la qualité.

Le risque de transmission d'agents infectieux peut être réduit de façon significative par le contrôle d'un certain nombre de paramètres, parmi lesquels on peut citer:

- l'origine des animaux,

- la nature des tissus animaux utilisés lors de la fabrication,

- le(s) procédé(s) de production.

Aucune de ces approches ne garantissant nécessairement à elle seule l'innocuité d'un produit, il peut être nécessaire d'avoir recours aux trois approches complémentaires mentionnées ci-dessus pour minimiser le risque de contamination.

3.1. Animaux en tant que source de matières premières

Une sélection minutieuse des matières de départ constitue le critère le plus important d'innocuité des médicaments.

3.1.1. Les matières les plus satisfaisantes proviennent de pays dans lesquels aucun cas d'ESB(3) n'a été rapporté et dans lesquels:

- la notification est obligatoire et

- la vérification clinique et biologique des cas suspectés est obligatoire.

Une certification officielle doit être disponible. En outre, il est nécessaire de s'assurer de l'absence de risques d'ESB dus aux facteurs suivants:

- l'importation de bovins originaires de pays présentant une incidence élevée d'ESB,

- l'importation de bovins nés de femelles atteintes,

- l'utilisation dans l'alimentation des ruminants de farines de viandes et d'os contenant des protéines de ruminants originaires de pays présentant une incidence faible ou élevée d'ESB ou dont le statut est inconnu(4).

3.1.2. Les matières peuvent également provenir de pays dans lesquels l'incidence des cas autochtones d'ESB est faible, si, en plus des facteurs décrits dans le point 3.1.1:

- les carcasses de tous les animaux infectés sont détruites,

- la progéniture des femelles atteintes n'est pas utilisée,

- l'alimentation des ruminants avec des protéines(5) dérivées de mammifères est interdite,

- les animaux sources sont nés après l'entrée en vigueur de l'interdiction portant sur les aliments. Si la date de naissance des animaux est inconnue, la date d'entrée en vigueur de l'interdiction et la période d'incubation des EST doivent être prises en considération pour évaluer l'innocuité de la source,

- les troupeaux au sein desquels ont été déclarés des cas d'ESB ne sont pas utilisés pour fournir des matières premières.

3.1.3. Des matières premières provenant de pays à forte incidence d'ESB(6) ne doivent pas être utilisées

Parallèlement à ces mesures, les demandeurs d'une autorisation de mise sur le marché doivent justifier leur stratégie d'approvisionnement, en ce qui concerne la catégorie de matières, la quantité de matières premières et l'utilisation prévue du médicament fini chez l'homme. Il est possible de bénéficier d'une marge de sécurité supplémentaire en se fournissant auprès de pays dans lesquels les matières de départ proviennent de troupeaux bien surveillés (voir annexe).

3.2. Utilisation d'organes, de liquides corporels et de sécrétions comme matières premières

Chez un animal atteint d'EST, les niveaux d'infectiosité varient selon les organes et les sécrétions. En se basant sur les données relatives à la tremblante naturelle, les organes, les tissus et les liquides ont été classés en quatre groupes principaux présentant différents niveaux de risque potentiel, comme le montre le tableau ci-dessous. Bien qu'il semble désormais établi que la répartition de l'infectiosité chez les bovins atteints d'ESB soit beaucoup plus restreinte, la classification des tissus et des liquides corporels donnée dans le tableau doit toujours être utilisée pour la sélection des matières de départ. Les catégories contenues dans le tableau n'ont qu'un caractère indicatif et il est important de noter les points suivants:

- la classification des tissus présentés dans le tableau se base sur le titrage de l'infectiosité chez la souris par voie intracérébrale. Dans les modèles expérimentaux utilisant des souches adaptées aux animaux de laboratoire, des titres plus élevés et une classification des tissus légèrement différente peuvent être observés,

- dans certaines situations, il peut se produire une contamination croisée entre tissus appartenant à des catégories d'infectiosité différentes. Les risques potentiels dépendront des circonstances dans lesquelles les tissus sont prélevés, notamment du contact entre un matériel d'un groupe à faible risque et un matériel d'un groupe à haut risque. Ainsi, la contamination de certains tissus risque de s'accroître si les animaux infectés sont abattus par étourdissement au moyen d'un pistolet à tige perforante ou si le cerveau ou la moelle épinière sont découpés à l'aide d'une scie. Le risque de contamination croisée sera réduit si les liquides corporels sont recueillis en endommageant le moins possible les tissus et les éléments cellulaires et si le sang foetal est recueilli en évitant toute contamination par d'autres tissus de la mère ou du foetus, comme le placenta ou les liquides amniotique et allantoïdien,

- le risque de contamination croisée dépendra de plusieurs facteurs complémentaires tels que:

- les précautions prises pour éviter toute contamination lors de la collecte des tissus (voir ci-dessus),

- le niveau de contamination (quantité de tissus contaminants),

- la quantité de matériel qui sera utilisée,

- le traitement auquel sera soumis le matériel au cours du procédé de fabrication.

Les fabricants doivent présenter une estimation du risque.

Titres d'infectiosité relative de la tremblante dans les tissus et les liquides corporels provenant de moutons et de chèvres naturellement atteints par la tremblante((Les études de référence n'ont pas titré les tissus entre parenthèses mais l'infectiosité relative est indiquée par d'autres données sur les encéphalopathies spongiformes. Les matériels non mentionnés peuvent être classés par analogie avec ceux qui le sont, en se basant sur leur composition.))

>TABLE>

3.3. Validation des procédés

Le contrôle de l'approvisionnement est le principal critère à prendre en compte pour garantir une innocuité acceptable du produit étant donné la résistance établie des agents des EST à la plupart des procédures d'inactivation.

Il est difficile d'interpréter les études de validation des procédures d'élimination/inactivation, car il est nécessaire de prendre en considération la nature du matériel additionné d'indicateur et sa pertinence par rapport à la situation naturelle, la conception de l'étude (y compris la réduction d'échelle des procédés) et la méthode de détection de l'agent (essais in vitro ou in vivo), après addition d'indicateur et après traitement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir parvenir à un accord quant à la méthodologie la mieux appropriée concernant les études de validation. Actuellement, les études de validation ne sont donc généralement pas exigées. Cependant, si la conception de procédés permettant d'éliminer ou d'inactiver les agents des EST est revendiquée, cette revendication devra être justifiée par des études de validation appropriées. Les études de validation sont spécifiques au procédé.

Au-delà des restrictions particulières qui s'appliquent aux études de validation sur les EST et à leur interprétation, le principal obstacle est l'identification des étapes qui élimineront ou inactiveront efficacement les agents des EST au cours de la fabrication de médicaments d'origine biologique. Les fabricants sont encouragés à poursuivre leurs recherches sur les méthodes d'élimination et d'inactivation afin d'identifier les étapes/procédés qui favoriseraient l'élimination ou l'inactivation des agents des EST.

Dans tous les cas, un procédé de production doit être élaboré si possible en tenant compte des informations disponibles sur les méthodes présumées efficaces dans l'inactivation ou l'élimination des agents des EST.

Certaines procédures de production peuvent contribuer considérablement à la réduction du risque de contamination par une EST; il s'agit, par exemple, des procédures utilisées dans la fabrication du suif et de ses dérivés (voir ci-dessous).

3.4. Âge des animaux

Étant donné que l'infectiosité des EST s'accumule sur une période d'incubation de plusieurs années, il peut être plus prudent de s'approvisionner en animaux jeunes.

3.5. Produits spécifiques

Le suif Le servant à la fabrication de dérivés du suif doit être produit selon une méthode au moins aussi rigoureuse que celle mentionnée dans la décision 92/562/CE de la Commission. Les dérivés du suif, tels que le glycérol et les acides gras, qui sont fabriqués à partir de suif selon des procédés rigoureux, ont fait l'objet de considérations spécifiques et il est peu probable qu'ils soient infectieux. Des exemples de procédés rigoureux sont:

- la transestérification ou l'hydrolyse à 200 °C au minimum pendant au moins vingt minutes sous pression (production de glycérol, d'acides gras et d'esters d'acides gras),

- la saponification avec NaOH 12 M (production de glycérol et de savon):

- dans un processus discontinu: à 95 °C au minimum pendant au moins trois heures;

- dans un processus continu: à 140 °C au minimum et sous une pression de deux bars pendant au moins huit minutes, ou équivalent.

Gélatine:

- Pour la gélatine produite à partir d'os de bovins(7), l'ensemble des paramètres suivants contribueront à l'innocuité du produit:

- l'origine géographique des animaux sources,

- les crânes et les moelles épinières présents dans les matières premières devront être éliminés(8),

- il est également recommandé d'exclure les vertèbres, surtout selon l'origine géographique,

- la méthode de fabrication actuellement préférée est l'hydrolyse alcaline,

- des systèmes tels que la certification ISO 9000 et l'HACCP doivent être mis en application pour la surveillance du procédé de production et de la production par lots définis (définition du lot, séparation des lots, nettoyage entre les lots, etc.),

- des procédures doivent être mises en place pour assurer la traçabilité et contrôler les fournisseurs de matières premières.

- Pour la gélatine produite à partir de peaux de bovins:

- toute contamination croisée avec des matières potentiellement infectieuses doit être évitée.

Les fabricants doivent présenter une évaluation du risque.

4. CONCLUSION

L'évaluation du risque associé à l'ESB nécessite une prise en compte minutieuse de tous les paramètres cités et l'option prioritaire doit être d'éviter l'utilisation de matières provenant d'animaux dont la susceptibilité aux EST est établie (autrement que par provocation expérimentale) dans les produits fabriqués par l'industrie pharmaceutique. L'acceptabilité d'un médicament particulier contenant de telles matières ou pouvant en contenir de par sa fabrication dépendra d'un certain nombre de facteurs, parmi lesquels:

- les documents et les enregistrements attestant de l'origine des animaux,

- la nature des tissus animaux utilisés lors de la fabrication,

- le(s) procédé(s) de production,

- la voie d'administration,

- la quantité de tissu utilisée dans les médicaments,

- la posologie thérapeutique maximale (dose journalière et durée du traitement),

- l'utilisation prévue du produit.

Les fabricants de l'industrie pharmaceutique et les producteurs de médicaments d'origine animale sont chargés de sélectionner et de justifier les mesures adéquates. L'état d'avancement de la science et des technologies doit être pris en compte.

En dépit de la présente note explicative, il est à souligner que les risques potentiels associés à un médicament donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment.

Ces orientations doivent également être utilisées lors de l'évaluation du rapport risque/bénéfice de produits individuels.

(1) La décision 2000/418/CE de la Commission définit des matériels à risques spécifiés mais les médicaments, leurs matériels de base et les produits intermédiaires sont exclus de cette législation.

Cependant, sous réserve de contraintes légales, les matériels à risques spécifiés tels que définis dans la décision 2000/418/CE ou dans ses futures mises à jour, ne devraient normalement pas être utilisés dans la fabrication des médicaments, de leurs matériels de base et des produits intermédiaires (y compris les substances actives, les excipients et les réactifs), sauf justification.

Dans des circonstances exceptionnelles et justifiées, l'utilisation de matériels à risques spécifiés pourrait être envisagée pour la fabrication de substances actives lorsque, après évaluation des risques (comme décrit dans la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire) et compte tenu de l'utilisation clinique visée, un avantage/risque positif peut être présenté par le demandeur d'autorisation de mise sur le marché.

(2) En évaluant et en cherchant à réduire au minimum les risques associés aux médicaments vétérinaires destinés à être utilisés chez les ruminants, d'autres facteurs présentant une pertinence spécifique à ces espèces animales doivent être pris en considération par le demandeur et par les autorités compétentes. Ces facteurs sont exposés en détails dans l'avis écrit du CMV sur cette question (EMEA/CVMP/121/01).

(3) L'Office international des épizooties (OIE) et le comité scientifique directeur (CSD) de la Commission élaborent actuellement des critères de classification des pays ou des territoires en fonction de leur statut d'ESB. La version la plus récente du chapitre sur l'ESB du Code zoosanitaire international de l'OIE est disponible sur le site Internet suivant: http://www.oie.int. Les avis du CSD sont disponibles sur le site de la Commission: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.htm. Le cas échéant, la présente note sera mise à jour lorsque la classification OIE/CSD aura été finalisée.

(4) En évaluant et en cherchant à réduire au minimum les risques associés aux médicaments vétérinaires destinés à être utilisés chez les ruminants, d'autres facteurs présentant une pertinence spécifique à ces espèces animales doivent être pris en considération par le demandeur et par les autorités compétentes. Ces facteurs sont exposés en détails dans l'avis écrit du CMV sur cette question (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Protéine au sens de la décision 94/381/CE de la Commission telle que modifiée.

(6) Décision 98/256/CE du Conseil, du 16 mars 1998, concernant certaines mesures d'urgence de protection contre l'encéphalopathie spongiforme bovine, modifiant la décision 94/474/CE et abrogeant la décision 96/239/CE (JO L 113 du 15.4.1998, p. 32).

(7) Sont ici considérés comme matériel de base les os avant dégraissage.

(8) La répartition géographique future des ESB/EST ne peut être prévue. Toute modification dans la répartition géographique des ESB/EST pourrait conduire, dans le pire des cas, à un rappel des produits pharmaceutiques contenant de la gélatine. Du fait du grand nombre de médicaments contenant de la gélatine comme excipient et de la "longue durée de vie" de la gélatine entre le moment de sa production et la fin de la durée de validité des médicaments, tout rappel pourrait avoir de graves conséquences en termes d'approvisionnement en médicaments essentiels. Les crânes et les moelles épinières doivent donc être retirés des matériels de base de la gélatine dérivée d'os de bovins, quelle que soit l'origine géographique des animaux utilisés.

ANNEXE

Projet de critères relatifs à l'approvisionnement en matières provenant de troupeaux bien surveillés et destinées à la fabrication de médicaments à usage humain et vétérinaire

Si le principe scientifique qui sous-tend le concept de troupeaux bien surveillés est intéressant, sa mise en oeuvre et son contrôle méritent d'être examinés plus en détail.

Les troupeaux bien surveillés sont définis comme suit:

- n'avoir enregistré aucun cas d'ESB,

- n'avoir jamais donné une alimentation à base de protéines dérivées de mammifères (décision 94/381/CE de la Commission telle que modifiée),

- disposer des documents complets concernant les antécédents d'élevage,

- n'avoir introduit que des matériels génétiques nouveaux provenant de troupeaux ayant le même statut indemne d'ESB.

Les mesures de protection supplémentaires fournies par les troupeaux bien surveillés dépendront:

- du système d'établissement et de contrôle mis en place par le demandeur et les autorités de contrôle du/des pays concerné(s) des troupeaux bien surveillés,

- de la faisabilité et de la réalisation des inspections et des contrôles appropriés qui dépendent de la taille du troupeau et de la quantité de matières collectées,

- de la précision des certificats pertinents.

Les critères énumérés ci-dessus sont cumulatifs.