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DELACOMMISSION
COLLECTION RELIEE DES
DOCUMENTS "COM"
COM (80)789
V ol.1980/0248

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Conformément aurèglement (CEE, Euratom) n°354/83 duConseil du1erfévrier 1983
concernant l'ouverture aupublic des archives historiques delaCommunauté économique
européenne etdelaCommunauté européenne del'énergie atomique (JO L43du15.2.1983,
p.1),telque modifié parlerèglement (CE, Euratom) n°1700/2003 du22septembre 2003
(JO L243du27.9.2003, p.1),cedossier estouvert aupublic. Lecaséchéant, lesdocuments
classifiés présents dans cedossier ontétédéclassifiés conformément àl'article 5dudit
règlement.
Inaccordance with Council Regulation (EEC, Euratom) No354/83 of 1February 1983
concerning theopening tothepublic ofthehistorical archives oftheEuropean Economic
Community and theEuropean Atomic Energy Community (OJ L43, 15.2.1983, p.1),as
amended byRegulation (EC, Euratom) No1700/2003 of22September 2003 (OJ L243,
27.9.2003, p.1),this fileisopen tothepublic. Where necessary, classified documents inthis
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InÜbereinstimmung mitderVerordnung (EWG, Euratom) Nr.354/83 des Rates vom 1.
Februar 1983 über die Freigabe der historischen Archive der Europäischen
Wirtschaftsgemeinschaft undderEuropäischen Atomgemeinschaft (ABI. L43vom 15.2.1983,
S.1),geändert durch dieVerordnung (EG, Euratom) Nr.1700/2003 vom 22.September 2003
(ABI. L243 vom 27.9.2003, S.1),istdiese Datei derÖffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurden dieVerschlusssachen indieser Datei inÜbereinstimmung mitArtikel 5
dergenannten Verordnung freigegeben.

COMMISSION DESCOMMUNAUTES EUROPEENNES
COM(80)789 final
Bruxelles -le28novembre 1980
Rapport
SURLERAPPROCHEMENT DESLEGISLATIONS
relatives auxspécialités pharmaceutiques
Proposition de
DIRECTIVE DUCONSEIL
portantmodification desdirectives 65/65/CEE,75/318/CEE
et75/319/CEEconcernant lerapprochement desdispositions législatives ,
réglementaires etadministratives relatives auxspécialités pharmaceutiques
Proposition pour
UNERECOMMANDATION DUCONSEIL
concernant lesessais envuedelamisesurlemarché
desspécialités pharmaceutiques
(Présentées parlaCommission auConseil )
COM(80)789finalΧ*
FY\£N>|A "

-2-
RAPPORT SURLERAPPROCHEMENT DESLEGISLATIONS
'RELATIVES AUXSPECIALITES PHARMACEUTIQUES
1.Cerapport apourobjetdeprésenter lespropositions etLesorientations
*
deLaCommission dansLedomaine desspécialités pharmaceutiques dansun
cadreglobal.Faciliterl'accèsaumarchépourcréerungrandmarché
ouvert,améliorer sonfonctionnement pourcréerunmarchétransparent et
ordonné ,telssontLesdéuxaxesdestravaux communautaires .
4
I.Ungrandmarchéouvert
i - ' • _ ■ , N..
1.Lesrésultats atteints '''
2.Quatredirectives etunedécision duConseilontétéadoptées,aveccomme
objectif,L'élimination desobstacles àLaLibrecirculation des
médicaments .Pourcefaire,desgaranties pourlasantépublique ontété
posées àundoubleniveau :celuideLaconception duproduitetceluide
lafabrication. '
3.Lapremière garantie debonneconception dumédicament estconstituée par
>Lesessais àeffectuer etLesprincipes àsuivredurantcesexpérimentations
' r '
Ladeuxième garantie estL'adoption d'unsystèmed'autorisation préalable ,
autorisation subordonnée àtroisconditions defond:Laqualité,
L'innocuité etL'effetthérapeutique dumédicament .1
4.Lesgaranties quantàLabonnefabrication reposent d'abordsurune
autorisation defabrication délivrée comptetenudeconditions touchant >
auxLocaux,àl'équipement technique etaupersonnel ,ensuitesurLa
présenceobligatoire d'unepersonne qualifiée responsable delafabrica­
tionetdescontrôles ,enfinsurLesinspections effectuées dansLes
établissements defabrication .
5.Cesgaranties posées,Lescontrôles systématiques àl'importation entre
Etatsmembresontpuêtresupprimés :quelquesoitLeLieudeproduction
dansLaCommunauté ,Lemédicament estfabriqué etcontrôlé danslerespect
desmêmesrèglesetsousLasurveillance depersonnes ayantdesqualifica-
~ 1
tionséquivalentes .

-3-
Toutefois ,Lesautorisations demise sur Lemarché sont demeurées
nationaLes .Afin d'éviter dans Lamesure dupossibLe des décisions diver­
gentes ,une coopération entre autorités compétentes aété assurée ausein
d'unComité des spéciaLités pharmaceutiques (ci-après ,CSP).
6.Enfin ,unComité pharmaceutique aétéinstitué afin defournir àLaCom­
mission tous avis utiLes dans Ledomaine des spéciaLités pharmaceutiques .
2.Les insuffisances constatées
I
7.L'application desdirectives est'd'une manière généraLe ,satisfaisante .
Toys LesEtats membres ontintroduit Lesystème deL'autorisation préaLabLe
dans Leur LégisLation etseuls certains points particuliers decertaines
LégisLations nationaLes doivent être redressés .LaCommission s'y
emploie conformément àL'articLe 169 duTraité deRome ,vis-à-vis de La
BeLgique ,duLuxembourg etdeL'Italie .
8.Laprise encompte'des exigences d'unmarché unifié n'apas toujours été
complète dans Lésdirectives déjà adoptées .Desdispositions satisfaisantes
dans unmarché national sont inadaptées ouinsuffisantes dans unmarché
-commun .
Etant donné que Lespersonnes aussi bien que Les marchandises circulent
deplus enplus sur Leterritoire communautaire ,ilest important pour la
santé publique que les mêmes dénominations recouvrent les mêmes produits ,
sauf motifs Légitimes contraires .
Demême,nesuffit -il pas àuneautorité compétente deconnaître Les
autorisations demise sur Lemarché accordées par lesautres Etats membres .
Ilfaut encore savoir cequi aété autorisé etsous quelles conditions .
Ilest enfin nécessaire demaintenir auminimum indispensable àlaprotec­
tion delasanté publique Lesdispositions qui entravent lecommerce entre
Etats membres ,etpar contre dedévelopper Lesdispositions tendant à
garantir l'homogénéité des travaux expérimentaux dans lesdifférents
Etats membres etàfavoriser laconvergence des décisions desautorités
nationaLes .
9.Unetroisième catégories d'insuffisances peut être relevée ,etquitiennent
auxdispositions mêmes qui ontété adoptées oudumoins aupeud'usage qui
ienaétéfait,àsavoir laprocédure duCSP pour lamise sur lemarché des
spéciaLités pharmaceutiques .Début septembre 1980,soit sur unepériode

-4- •
deprès'de 4ans,huit demandes seulement ont été transmises pour applica­
tion decette procédure .'Ilfaut cependant noter une tendance àl'accrois­
sement dunombre des demandes aucours des derniers mois qui correspond
sans doute àune meilleure information des milieux concernés .
Iln'endemeure pas moins quel'industrie pharmaceutique ades réserves à
l'égard decette procédure .Fondamenta lement ,elle considère que lapro­
cédure existante n'est enaucune manière appropriée àl'objectif pour­
suivi etdevrait être remplacée par unsystème dereconnaissance Mutuelle .
Pendant une période intérimaire ,lesystème actuel pourrait être amendé
sur deux points principaux :les casd'ouverture delaprocédure sont trop
restrictifs ,ledemandeur n'apas lapossibilité d'être entendu encours
ideprocédure .
,LeComité Consultatif des Consommateurs considère lui aussi laprocédure
actuelle inadaptée ;selon lui,leCSP nedispose pas depouvoirs suffisants
pour être enmesure detravai 11erefficacement .Ilest totalement opposé '
àlareconnaissance des autorisations etsouhaite latransformation
progressive du CSP enbureau d'enregistrement européen .
3.Les améliorations etcompléments proposés
10.Compte tenu des problèmes qui viennent d'être évoqués etdetrès larges
consultations avec tous les milieux intéressés ,laCommission aadopté
lespositions suivantes : •
-ilconvient demettre àjour etcompléter lesdispositions des direc­
tives 65/65/CEEet75/318/CEE pour suivre l'avancement delascience et
mieux prendre encompte les exigences d'unmarché unique ;
-ilconvient demodifier lechapitre III deladirective 75/319/CEE
instituant leComité des spécialités pharmaceutiques ainsi que leprévoit
l'article 15,paragraphe 2deladirective précitée ;dans laconjoncture
présente etenl'absence demotifs pressants dupoint devue delasanté
publique ,lacréation d'unorganisme européen pour ladélivrance etle
retrait des autorisations demise sur lemarché neparaît pas opportune ,
.' , . 'etqui doit donc être abandonnédemême que laprorogation dusystème actuel ,largement critique /;la
reconnaissance des autorisations paraît laformule laplus simple etla
plus efficace :unmédicament fabriqué etcommercialisé dans unEtat
membre sur labase desdispositions harmonisées doit être,enprincipe ,
admis sur lemarché detout autre Etat membre ,les cas contestés étant
soumis pour avis auComité des spécialités pharmaceutiques ;

-5-
-ilconvient depréciser Lesprincipes àsuivre Lors del'application
des dispositions delàdirective 75/318/CEE reLative aux normes etproto­
coLes appLicabLes auxessais des spéciaLités pharmaceutiques afin de
favoriser Laconvergence des décisions nationaLes ;une recommandation .du
Consei Lparaît Lemoyen LepLus approprié pour suivre l'évolution de La
spience etdes techniques ,etpour tenir compte deL'importance decette
action pour Laprotection dumaLade et Larecherche pharmaceutique . '
II.Unmarché transparent etordonné
11.Lamise sur Lemarché des médicaments neconstitue plus ,actueL lement ,
l'obstacle qu'elle représentait dans Lepassé dufait durapprochement ,
des LégisLations etdes conceptions nationaLes .D'autres obstacLes n'en
prennent que pLus d'importance pour Lebon fonctionnement dumarché .
Dès Lors,iLdevient capitaL que LaCommunauté utilise Les pouvoirs de
surveillance qu'elle détient duTraité etprenne les mesures d'harmonisa­
tion nécessaires . (
1.Les prix
12.Les problèmes duprix des médicaments etdu .remboursement par les
organismes desécurité sociale constituent , ^
des obstacles depremier ordre àlalibre circulation .Lafixation deprix
trop bas oul'exclusion d'unmédicament duremboursement constituent une
barrière aussi efficace que lerefus d'une autorisation demise sur le
marché . . /-
Pour cequiest delasurveillance ,ladoctrine delaCommission etla
jurisprudence delaCour,auregard des applications desarticles 30à36
duTraité ,sont ,claires .LeTraité lais,se ,enprincipe ,totalement intact
lepouvoir des Etats membres deprendre les mesures appropriées enmatière
deformation des prix ;mais parailleurs ,ilyaviolation del'art.30 ,
lorsqu' unrégime deprix nepermet pas,soit àunproducteur ,soit àun
importateur delaCommunauté ,d'écouler ;sur lemarché decet Etat membre
,sonproduit àunprix rémunérateur .Des mesures ont déjà étéprises et
d'autres sont àl'étude .

-6-
Mêrîs ilesttout aussi nécessaire desortir deladichotomie actuelle qui
oppose médicaments etsécurité sociale ,protection des consommateurs et
accroissement delaconsommation par des mesures d'encadrement et
d'accompagnement destinées àaméliorer laconcurrence par lesprix .Une
plus grande concurrence nepourrait quefaciliter laréforme des systèmes
desécurité sociale . * ■, ..
Ilyalieu derappeler ,dans cecontexte ,laproposition dedirective , v
transmise auConseil le2juin 1980,ayant pour objet d'établir unsystème
harmonisé d'enregistrement des importateurs parallèles despécialités
pharmaceutiques .Ilest proposé enparticulier d'interdire lesdifféren­
ciations artificielles deproduits dans lesdifférents Etats membres ,soit
par des modifications decomposition nonjustifiées thérapeutiquerfient ,
soit par des changements dedénomination sans motif légitime .
LaCommission poursuivra sesefforts pour laconstitution d'unmarché
transparent etordonné oùleprix pourra jouer lerôle régulateur qui
doit être tesien .
2.Lapubli cité \
13.Lapublicité constitue unmoyen important depénétration des marchés de ;
même qu'uninstrument d'information des médecins etdes consommateurs .
LaCommission atenté ,dans unpremier temps ,d'harmoniser lesdisparités
des législations nationales' enlamatière .Ils'est avéré impossible de
trouver une formule commune decontrôle delapublicité :lesystème
préventif (autorisation préalable ),lesystème répressif (sanction a
posteriori encas d'abus )ettesystème d'auto-contrôle (code volontaire
deconduite )semblent fonctionner àlasatisfaction deceux qui Les
connai ssent .
Dans undeuxième temps ,laCommi ssion aessayé derapprocher lesprincipes
qui déterminent lecontenu delapublicité .Mais ilestvite apparu que
cesprincipes communs constituant enquelque sorte des dispositions-plancher
nepouvaient entraîner deconséquences auplan delacirculation des pro--
duits'ou delaconcurrence puisque chaque Etat membre serait demeuré libre
d'ajouter àcesdispositions .

-7-
Ces Longues discussions ont eud'abord Lemérite deprovoquer une réfLexion
approfondie desdifférentes parties concernées (autorités ,industrie ,
groupements professionneLs )etensuite demontrer qu'une proposition de
directive nepourrait constituer ,compte tenu decette situation ,unprogrès
sréeL .^ , "~
Enoutre ,iLfaut rappeLer L'existence d'une proposition dedirective en
matière depublicité trompeuse etdéLoyaLe qui pose,sur unpLan généraL ,
Les bases de Laprotection duconsommatèur .
Dans ces conditions ,iLneparaît pas opportun àLaCommission defaire
une proposition spécifique audomaine des spéciaLités pharmaceutiques .
3.L'aveni r
14.Les problèmes économiques ,techniques etfinanciers ,pour importants
'qu'iLs soient ,nedoivent pas compLètement focaliser L'attention .La '
recherche est Lemoteur deL'industrie pharmaceutique et -selon unrapport
récent "Legénie biologique etlegénie génétique ,avec certitude ,joueront
unrôle deplus enplus important dans' lafabrication decertaines molécules
àactiç>n médicamenteuse ". .
Dans ledomaine de Larecherche ,LaCommission atransmis auConseil ,Le
22janvier 1980,uneproposition deprogramme quinquennal d'action indirecte
derecherche dans ledomaine dugénie biomoléculaire .Le4août 1980,elle
atransmis auConseil une proposition recommandant aux Etats membres
l'enregistrement des travaux relatifs à-l'acide désoxyribonucléique (ADN )
recombinant .
ILn'est que temps desepréoccuper des conséquences juridiques etrégle­
mentaires dupassage deces recherches austade industriel ,enparticulier
pour leur utilisation enthérapeutique .
15.Enfin ,ilconvient defaire prendré conscience ,àl'extérieur dela
Communauté ,desgaranties apportées par cette harmonisation progressive
etsouple ,enquelque sorte duLabel européen dequalité qui s'attache
désormais ànos produits etqu'ilensoit tiré toutes les conséquences
auniveau ducommerce international . -

-8-
PROPOSITION DEDIRECTIVE DUCONSEIL
portantmodification desdirectives 65/65/CEE,75/318/CEEet
\
75/319/CEEconcernant Lerapprochement desdispositions Législatives ,.
\ ,
réglementai resetadministratives relatives auxspécialités
pharmaceutiques
Résumé
L'objetdecettepropôsition estdouble :
-mettre àjourlesdirectives adoptées en1965et1975dansle
domaine desspécialités pharmaceutiques ;.
-modifier laprocédure duComitédesspécialités pharmaceutiques
etintroduire leprincipe delareconnaissance desautorisations
demisesurlemarché.

-9-
Expose des motifs
\ __ ■
1 * • ' . . '
I.Généra Lités '
1.Laprésente proposition ,deLaCommission poursuit undouble objectif :
■" * '-d'unepart,modifier Laprocédure duComité desspécialités
pharmaceutiques (CSP )envue deréaliser LaLibre circulation deces
produits ; '
-d'autre part,modifier etcompléter Lesdirectives déjà adoptées ,
concernant lerapprochement desdispositions législatives ^réglementaires
etadministratives relatives auxspécialités pharmaceutiques envue de
leur mise àjour .
2.Aux termes deL'article 15,paragraphe 2deladirective 75/319/CEE,
"enfonction del'expérience acquise ,etauplus tard quatre ans après
l'entrée enapplication delaprésente directive ,LaCommission soumet
auConseil une proposition comportant toutes mesures appropriées *tendant
àéliminer lesobstacles àla.libre circulation des spécialités pharma -v
ceutiques qui subsistent encore ." , •
L'expérience montre que Lesobstacles àlalibre circulation liés au
système d'autorisations nationales demise sur lemarché n'ont pas été
substantiellement aplanis par Laprocédure duComité desspécialités
pharmaceutiques (CSP)instaurée dans lechapitre III de Ladirective
précitée . . ,
3.Ces quatre années defonctionnement delaprocédure duCSP démontrent à
suffisance laréserve de L'industrie vis-à-vis decelle-ci ..
Laprocédure elle-même ,telle qu'organisée dans ladirective 75/319/CEE,
est certainement encause .ILconvient donc del'améliorer ,enparticulier
sur deux points principaux auxdires del'industrie elle-même :les cas
d'ouverture de Laprocédure doivent être élargis etles demandeurs doivent
avoir lapossibilité dese?aire entendre encours deprocédure .

-10-
4.Toutefois ,au-delà de Laprocédure ,ilapparaît que c'est lesystème lui-
i
même quiest encause . ,
L'industrie pharmaceutique considère que les procédures existante ?ne
peuvent ehaucune manière être tenues pour appropriées aubut poursuivi .
Lareconnaissance mutuelle ,déjà adoptée dans denombreux domaines ,est
«
leseul système acceptable pour elle .
Les consommateurs considèrent par contre que lareconnaissance comme les
procédures actuelles nepeut conduire àune politique européenne commune
des spécialités pharmaceutiques.' Seul unsystème d'autorisations communau­
taires ,délivrées par unbureau européen ,est compatible avec cetobjectif .<
Les administrations des Etats membres ,consultées àdiverses reprises au
sein duComité pharmaceutique ,n'ont pudégager uneposition commune ,
encore que lamajorité soit favorable ,àunterme plus oumoins proche , i-
àlareconnaissance des autorisations demise sur lemarché . .
5.LaCommission ,compte tenu decespositions diverses etdes travaux du
«
Comité desspécialités pharmaceutiques ,considère qu'une simple amélioration
delaprocédure actuelle nemodifierait pas fondamentalement les problèmes
etserait contraire àlalettre etàl'esprit del'article 15,paragraphe 2
deladirective 75/319/CEE. !
Lasolution del'autorisation communautaire est évidemment très tentante
auplan des principes mais paraît excessive dans .lasituation présente .
Lacréation d'unorganisme européen ,avec des experts scientifiques de
très haut niveau ,unpersonnel administratif étoffé ,éventuellement les
laboratoires derecherche nécessaires àces experts ,serait d'uncoût
prohibitif .D'autant que pendant une période indéterminée ,cet organisme .
européen devrait fonctionner parallèlement aux organismes nationaux .
' *'
Même sans considérer les problèmes politiques ,juridiques etmatériels
i *
que poseraient unetelle solution ,lacharge financière d'unetelle
création paraît démesurée auregard delasituation présente etdes
résultats àenattendre . .
6.LaCommission propose enconséquence l'introduction delareconnaissance
des autorisations demise sur lemarché délivrées par lesautorités
nationales sur labase dedispositions harmonisées .Unespécialité fabri­
quée etcommercialisée dans unEtat conformément àlaréglementation
harmonisée doit être,sauf exception ,admise sur lemarché des autres
Etats membres . , –

-11-
Dans Les cas contestés ,leCSP est appelé àdonner unavis .
Telle est brièvement résumée l'économie delaproposition envue de
réaliser progressivement lalibre circulation des spécialités pharmaceu­
tiques .
Les dispositions tendant àmettre àjour etcompléter lesdirectives déjà
adoptées seront abordées dans lecommentaire article par article .

"12
/
II.Commentaire pararticles
Article 1
?.ILapourobjetdemodifier ladirective' duConseil 65/65/CEE.
Laprincipale modification concerne'l'introduction delafichetechnique
(paragraphes 2et3)quiconstitue enquelquesortelaphotographie dela
spécialité pharmaceutique autorisée .End'autrestermes,ils'agitd'un
document quifaitlasynthèse desqualités etdéfauts duproduittels
qu'ilsontétéreconnus parlesautorités compétentes .
Cettefichedoitpermettre auxautorités compétentes deconserver trace,
sousUneformerésumée,decequiaétéautorisé .
Elledoitpermettre auxfabricants deconnaître d'unemanièrecertaine
lesinformations dontilspeuventfaireétatdansleurscommunications
augrandpubLicetauxmilieuxprofessionnels intéressés .
Lesinformations économiques viséesauparagraohe 3.8nesontpas
renduesobligatoires dufaitdeleurcaractère changeant .Ilparait
cependant utiledeconcentrer enunmêmelieu,danslamesuredupossible,
touteslesinformations concernant lesspécialités pharmaceutiques ,
qu'ellessoientsanitaires ,administratives ouéconomiques .
8.Lesautresmodifications n'appellent pasdecommentaire particulier sauf
celleconcernant l'article 13,point 1.Lamentionsystématique de
ladénomination communeinternationale recommandée parl'Organisation
Mondiale delaSantéaprèsladénomination spéciale paraîtindispensable
sil'onveutassurer unminimum detransparence dumarchédesmédicaments .
C'estlemoyenessentiel pourlesmédecins etlespharmaciens derecon­
naîtresousladiversité desdénominations spécialesl'identitéréelle
desproduits .C'estainsiunedisposition debaseauplandelasantéet
auplandelaconcurrence . L
«

Article 2
9.ILapour objet demodifier Ladirective 75/318/CEE.'
Les modifications relatives àLapremière partie dçl'annexe .deladirec­
tive (essais physico-chimiques ,biologiques oumicrobiologiques )ont
essentiellement pour but declarifier etpréciser certains points .
10.Par contre ,leprincipe des études debiodisponibilité etdemutagénèse
est introduit du'fait del'évolution des connaissances scientifiques .
L'étude delabiodi sponibi Lité doit apporter des informations indiquant
àquelle vitesse etdans quelles proportions unprincipe actif demédica­
ment ouune fraction parvient ausite oùildoit agir Lorsque Lemédicament
est administré sous une forme pharmaceutique particulière .
Lamutagénèse concerne Lesmodifications dumatériel génétique des .
individus oudes cellules ,spontanées ouprovoquées par desproduits
chimiques oupar des radiations etqui ont pour conséquence que les
générations suivantes diffèrent brusquement decelles qui les ont précédé
defaçon permanente ethéréditaire .Les connaissances scientifiques
actuelles partent toutes del'hypothèse que nombre deproduits chimiques
possèdent detelles propriétés mutagènes etqu'ilest donc nécessaire
d'identifier etdelimiter Ladiffusion de~ces produits dans l'environne­
ment humain .Toute substance thérapeutique nouvelle qui contient de
-nouveaux excipients oudenouveaux principes actifs etpour laquelle est ■
prévu une large exposition doit faire l'objet detests demutagéni cité .
Lesprincipes pour conduire cestests ainsi que ceux debiodisponibilité
seront développés dans des recommandations delaCommission .
Article 3 , v. -
11.Cetarticle modifie lechapitre III deladirective 75/319/CEErelatif
auComité des spécialités pharmaceutiques . –
Au .système précédent quifaisait duCSP,saisi abinitio ,laplaque
tournante des demandes d'autorisation demise sur lemarché est substitué
celui delareconnaissance del'autorisation initiale qui concerne
essentiellement lefabricant etles Etats membres àquiiltransmet sa
demande .LeCSPest simplement informé etiln'intervient pour rendre un
ayis que dans les casexceptionnels oùlareconnaissance serait contestée .
/
' f

-14 -
12.L'ancien article 8qui précise Lerôle du .CSP est modifié sur deux points ;
L'objectif de Lareconnaissance mutuelle des autorisations est introduit
etlerôle duCSP est explicité :ilexamine toute question concernant
laqualité ,lasécurité etl'efficacité d'unmédicament particulier oud'un
groupe demédicaments . '' .
13.Leprincipe delareconnaissance etles modalités delademande de
reconnaissance sont précisés àlrarticle 9.Ilsuffit pour faire cette
demande que laspécialité encause ait obtenu uneautorisation demise
sur lemarché dans unautre Etat membre .Dans lesystème précédent ,il
fallait pour actionner le,CSP non seulement cette première autorisation
mais demander lacommercialisation deson produit dans cinq autres Etats
membres aumoins . ' \
• · ν
14.Les cas desaisine duComité sont précisés dans les nouveaux articles 10,
11et 12 :
–– 1 1 '
-lorsqu' une autorité s'oppose àlareconnaissance del'autorisation
(article 10),
" '* .- •-lorsqu' ilyacontrariété dedécisions nationales (article 11),
•-lorsqu' une autorité souhaite avant deprendre une décision ,avoir
l'avis duCSP sur unproblème d'intérêt commun (article 12).
15.Lareconnaissance est normalement acquise dans undélai fixe de120 jours .
Cedélai est relativement long, ,
compte tenu del'important travail deréexamen des produits
anciens àlacharge des autorités envertu del'article 39,paragraphe 2
deladifective .75/319/CEE,compte tenu des nouvelles tâches confiées
aux autorités nationales envertu dunouvel article 13etdespossibilités
'.deréduction decedélai prévues àl'article' 15,paragraphe 2.
16.,Eneffet , dès lamise envigueur deladirective (article 4),ledélai
de120 jours est réduit à60pour lesspécialités pharmaceutiques visées '
àl'article 13,paragraphe 1.Ils'agit des spécialités contenant une
substance active nouvelle ,c'est -à-dire, quifait l'objet pour lapremière
fois d'une demande d'autorisation demise sur lemarché dans l'Etat membre
concerné .Cette procédure nouvelle est eneffet plutôt destinée aux pro­
•-duits nouveaux qu'auxproduits anciens ,déjà commercialisés sur les
différents marchés ..

-15 -
Lerespect decedélai réduit estfacilité parl'existence derapports
d'évaluation sur lesrésultats des essais élaborés par aumoins unEtat
membre ,rapports qui constituent enquelque sorte l'exposé des motifs
justifiant l'octroi del'autorisation .Ilpeut paraître deprime
abord paradoxal deréserver cette procédure rapide auxproduits nouveaux ,
par définition moins bien connus que lesproduits anciens .Cependant ces
derniers font l'objet deréévaluations nationales (cf.l'article 39,
paragraphe 2deladirective 75/319/CEE )qui prennent encompte les
données del'expérience etunmatériel bibliographique (cf.article 4,
point 8,2ème alinéa )souvent difficiles àapprécier ..
Les produits nouveaux par contre ontfait l'objet d'expérimentations
poussées ,enfonction deprincipes communs ,conformes àl'état d'avance­
ment delascience ,développés dans des notes explicatives concernant les
essais envue delamise sur lemarché des spécialités pharmaceutiques .
Ces travaux expérimentaux ont été soigneusement évalués par lesautorités
compétentes d'aumoins unEtat membre qui ont donné toutes justifications
deleur décision .Une meilleure connaissance dumédicament encause ne
résultera pa-s tant d'unnouvel examen administratif des mêmes données que
delasurvei llance duproduit après sacommercialisation .
Deplus lerapport d'évaluation est complété ,s'ilyalieu,par les
■ , .notamment .. , , •-i . ... „renseignements fourms /par Ces systèmes depharmacovigi lance (article 13,
paragraphe 3),c'est -à-dire, par des informations sur lesréactions
adverses aux médicaments obtenues après commercialisation duproduit .
17.L'article 14contient les règles deprocédure lorsqu' ilyasaisine du
CSP.Par rapport aux règles précédentes ,ilyamodification formelle ,
dans lamesure oùlesrègles précédemment dispersées dans plusieurs
articles sont regroupées ici,etmodification defond .Leresponsable de
lamise sur lemarché peut s'expliquer oralement ouparécrit devant le
CSP,cequiétait demandé avec insistance parl'industrie .

LECONSEIL DESCOMMUNAUTES EUROPEENNES ,
' i \
VuLeTraitéinstituant LaCommunauté économique européenne ,etnotamment
sonarticLe 100,
t
VuLaproposition deLaCommission ,
VuL'avisduParLement européen,
VuL'avisduComitééconomique etsociaL, " '
- ,1
Considérant queLesdirectives concernant Lerapprochement desLégisLations
reLatives auxspéciaLités pharmaceutiques doiventêtreadaptées auprogrès
scientifique ettenircompte ,deL'expérience acquise,depuisLeurmiseen
vigueur;
Considérant queLadirective duConsei L75/319/CEEconcernant Lerapproche­
/
mentdesdispositions LégisLatives ,régLementairesetadministratives
reLatives auxspéciaLités pharmaceutiques (1)prévoit ensonarficLe 15,
paragraphe 2que"LaCommission soumetauConsei Luneproposition compor­
tanttoutesmesuresappropriées tendant àéLiminer LesobstacLes àLa
LibrecircuLation desspéciaLités pharmaceutiques quisubsistent encore",
aupLustard4ans.aprèsL'entréeenappLication deLadirective précitée;
Considérant qu'iLestnécessaire dupointdevuedeLasantépubLique et
deLaL'ibrecircuLation desproduits queLesautorités compétentes ,Les
fabricants etLesconsommateurs disposent sansdifficuLté detoutes .
informations uti.LessurLesspéciaLités autorisées ,parLebiaisen
particuLier defichestechniques etd'unétiquetage adéquat;
Considérant qu'iLestnécessaire depréciser certaines dispositions
reLatives auxessaisphysico-chimiques ,bioLogiques oumicrobioLogiques
desspéciaLités pharmaceutiques etd'introduire Leprincipe d'essaisde
biodisponibi Litéetdemutagénèse pourLasauvegarde deLasantépubLique ;
(1)J0L147du9.6.1975

-17-
Considérant queLerapprochement desLégislations opéréenLamatière
doitpermettre àunespécialités fabriquée etcommercialisée dansunEtat
membresurLabasedesdispositions harmonisées d'êtreadmisesurLe
marchédetoutautreEtatmembre,parreconnaissance del'autorisation
initiale,saufcasexceptionnels soumis àl'avisduComitédesspécialités
pharmaceutiques .
AARRETE LAPRESENTE DIRECTIVE

• -18"
y
ARTICLE PREMIER *
Ladirective duConseil 65/65/CEEconcernant Lerapprochement desdispositions
législatives ,réglementaires etadministratives relatives auxspécialités
pharmaceutiques tDestmodifiée commesuit:
1)L'article 4estainsimodifié :
a)Point6,lesmots"sicelle-ci estinférieure àtroisans"sont
supprimés .
b)Point8,littera adelaversionanglaise,lesmots"published .',
references "sontremplacés par"published data".-
2)L'article 4bissuivantestinséréaprèsl'article 4:
"Lademandeprévue àl'article 4estégalement accompagnée d'unefiche
technique .Ellecomporte lesrenseignements suivants :
1.dénomination delaspécialité ;
2.dénomination communeinternationale recommandée parl'Organisation
Mondiale delaSantédechaqueprincipeactif,chaquefoisquecette
dénomination existe,ou,àdéfaut,dénomination commune,oudénomina­
tionchimique ; .
3.formepharmaceutique ; ' -
4.propriétés pharmacologiques et,danslamesureoùcesrenseignements
,sontutilespourl'utilisation thérapeutique ,éléments depharmaco­
cinétique ; \;
5.informations cliniques ;
5.1indications thérapeutiques
5.2contre-indications , \
5.3effetsindésirables (fréquence etgravité )
5.4précautions particulières d'emploi '
5.5utilisation encasdegrossesse etdelactation
5.6interactions médicamenteuses etautres
5.7posologies "etmoded'administration
.5.8surdosage (symptômes ,conduites d'urgence,antidotes )
5.9misesengardespéciales .
(1)JOn°22du9.2.1965

-19 -
6.informations pharmaceutiques : ■
6.1 composition qualitative etquantitative enDrincipes actifs
.6.2 constituants deL'excipient dont Laconnaissance est néces­
saire àune bonne administration dumédicament
6.3 incompatibi Lités majeures
6.4 durée destabilité
6.5 précautions particulières deconservation
6.6 contenu durécipient
6.7 nom ouraison sociale etdomicile ousiège social dutitulaire
del'autorisation demise sur lemarché ."
!
3)L'article 4ter suivant est inséré après l'article 4bis :
"Les autorités compétentes des Etats membres prennent toutes disposi­
tions utiles pour que les renseignements figurant sur lafiche
technique soient conformes àceux retenus lors del'autorisation de
mise sur lemarché ouultérieurement .
Enoutre ,lafiche technique prévue àl'article 4bisest complétée
fpar lesrenseignements suivants :
7.informations administratives : .; '
1
7.1 numéro d'autorisation demise sur lemarché
7.2 conditions dedélivrance aupublic ,
7.3 date d'établissement delafiche technique etdesadernière
...revision .
Enfin ,elle peut être complétée par les renseignements suivants :
8.informations économiques : .
8.1 prix devente aupublic desdifférentes présentations
8.2 coût dutraitement journalier
8.3 situation auregard del'assurance-maladie.''
4)L'article 5,2ème alinéa est ainsi modifié :
"L'autorisation sera également refusée siladocumentation etles
renseignements présentés àl'appui delademande nesont pas conformes
auxdispositions del'article 4et4bis."

-20-
5)L'article 9bissuivantestinséréaprèsL'article 9:
"Leresponsable delamisesurlemarchédoit,aprèsladélivrance de
•l'autorisation ,tenircompte,encequiconcerne laméthode decontrôle
prévue àl'article 4,point7,del'avancement delatechnique etduprogrès
delascience,etintroduire lesmodifications nécessaires pouruncontrôle
plussûrdelaspécialité pharmaceutique ."
6)L'article 10estainsimodifié :
l '
"L'autorisation auneduréedevalidité decinqans
renouvelable parpériodequinquennale surdemande dutitulaire présentée
troismoisaumoinsavantl'échéance."
7)L'article 11,2èmealinéaestainsimodifié :
également
"L'autorisation est/suspendue ouretiréelorsqu'ilestreconnu queles
renseignements figurant dansledossier envertudesdispositions des
articles 4et4bissonterronés oun'ontpasétémodifiés conformément
àl'article 9bis,oulorsquelescontrôles surleproduitfini,visésà
l'article 8delaprésentedirective ouàl'article 27deladeuxième
directive 75/319/CEEduConseil,du20mai1975,concernant lerapproche­
mentdesdispositions législatives ,réglementaires etadministratives
relatives auxspécialités pharmaceutiques ,n'ontpasétéeffectués ."
8)L'article 13/points 1,2et7,estainsimodifié : '
"1.Dénomination delaspécialité quipeutêtreouunnomdefantaisie ou.
unedénomination communeassortie d'unemarqueoudunomdufabricant ,
ouunedénomination scientifique assortie d'unemarqueoudunomdu
fabricant.
Lorsqueladénomination spéciale d'unmédicament ,necontenant qu'un
seulprincipeactif,estunnomdefantaisie ,celle-cidoitêtresuivie
systématiquement etlisiblement deladénomination communeinternationale
recommandée parl'Organisation Mondiale delaSanté,quandelleexiste."
2.Lacomposition qualitative etquantitative enprincipes actifspar
unitédepriseouenpourcentage selonlaformepharmaceutique ,en
utilisant lesdénominations communes internationales quandelles
existent."
/ . / -,
» ,.
"7.Ladatedepéremption enclair."

-21-
ARTICLE 2
L'annexe de Ladirective du .Consei l75/318/CEE relative aurapprochement des
Législations des Etats membres concernant les normes etprotocoles analytiques ,
toxi co-pharmacologiques etcliniques enmatière d'essais despécialités pharma­
ceutiques (1)est modifiée comme suit : ......
1)ALapremière partie ,sous C,paragraphe 1,le 7ème alinéa est remolacé
par letexte suivant :
"Les essais deroutine àexécuter sur chaque lot dematières premières
doivent être déclarés dans lademande d'autorisation demise sur le
marché ,avec lapreuve que chaque lot dematières premières répond aux
exigences dequalité delamonographie de Lapharmacopée concernée ."
Le8ème alinéa est ainsi complété :
"Elles eninforment lesautorités responsables delapharmacopée encause ."
2)Alapremière partie ,sous C,Leparagraphe 3suivant est inséré :
"3.Caractères physico-chimiques susceptibles demodifier labiodisponibi Lité
;Les informations ci-après ,concernant lesprincipes actifs ,inscrits
ounon dans les pharmacopées ,sont fournies lorsqu' elles conditionnent
Labiodisponibilité dumédicament :
-forme cristalline etcoefficients desolubilité ,
-taille desparticules ,Lecas échéant après pulvérisation , ,
-état d'hydratation ,
-coefficient departage huile /eau, '■
Lesprescriptions destrois premiers tirets nes'appliquant pas aux
substances utilisées uniquement ensolution ."
3)Alapremière partie ,sous E,ledeuxième alinéa suivant est inséré :
"LeLot defabrication d'une spécialité pharmaceutique estl'ensemble des
unités d'une forme pharmaceutique ,provenant d'une même masse initiale et
ayant été soumis àune seule série d'opérations mécaniques ouàune seule
opération destérilisation ."
(1)JO L147 du9.6.1975

4)ALapremière partie ,sous E,leparagraphe 1est complété par le4ème .
alinéa suivant : -
• ;. \ j
"Enoutre ,les formes pharmaceutiques solides devant être administrées par
voie orale sont soumises ,lecas échéant ,àdes études invitro dela
libération ,delavitesse dedissolution duoudes principes actifs .Dans
l'attente denormes publiées par lapharmacopée européenne ,les conditions
del'expérience etl'appareillage utilisé sont décrits avec précision ."
>) Alapremière partie ,sous E,paragraphe 2,le2ème alinéa estainsi complété
"Sauf justification appropriée ,lesécarts maximaux tolérables nepeuvent
dépasser 5%." v
6)Alapremière partie ,sous E,paragraphe 3,le3ème alinéa est remplacé
par letexte suivant :
"Font obligatoirement l'objet d'unessai limite supérieur les agents
conservateurs ettout autre constituant del'excipient susceptibles
d'avoir une action défavorable survies fonctions organiques ;l'excipient
fait obligatoirement l'objet d'unessai limite supérieur etinférieur -
ιs'ilest susceptible d'avoir une .action sur labiodisponibilité d'une
substance active ." 1
7)Alapremière partie ,sous E,paragraphe 5,lepremier alinéa est remplacé ,
par letexte suivant :, •
"Sides monographies générales des formes pharmaceutiques figurent dans ,
lapharmacopée européenne oudans lapharmacopée nationale des Etats
membres ,lesproduits finis doivent satisfaire aux exigences yfigurant . '
Dans lecas contraire ,ils font l'objet des déterminations ci-après ."
Enoutre ,lésalinéas mentionnés ci-dessous sont modifiés comme suit :
"PEÉB§r3îl2Di_E2UE_iQiê£îi2DI :*-echiffre de"10ml"est remplacé par
ceLui de"15ml"."
• *
"Pommade s^_çrèmes_etc .:couleur etconsistance ;grandeur desparticules
desprincipes actifs ;poids etmarge tolérés ;nature durécipient ;contrôle
microbiologique ,sinécessaire ."
"Suspensions :couleur ;vitesse desédimentation ;lorsqu' ilyaformation
dedépôt ,facilité deremise ensuspension ."
"Suggos2to2res _et_oyuj.es :couleur ;grandeur ,desparticules desprincipes
actifs ;poids etécarts depoids unitaire tolérés ;température defusion
outemps dedésagrégation ,avec méthode dedétermination ."

-23"
8)ALa2èmepartie,chapitre 1er,Letitre D1suivantestinséré
entreLestitres"D"et"E":
"D'.POUVOIR MUTAGENE
)
L'étudedupouvoir mutagène apourobjetderévéLer Leschangements
occasionnés parunesubstance aumatérieL génétique d'individus oude
ceLLuLes ayantpoureffetderendreLessuccesseurs différents ,defaçon
permanente ethéréditaire ,deLeursprédécesseurs .Cetteétudeestexigée
pourtoutenouveLLe substance ."
9)ALa2èmepartie,chapitre 1er,L'intituLé "E.CANCEROGENESE "
estrempLacé par:"E.POUVOIR CANCEROGENE ".
Enoutre,Lepremier aLinéaestmodifié deLafaçonsuivante :
"Desexpérimentations ,denature àrévéLer deseffetscancérogènes ,sont
habitueL Lementexigées (Leresteinchangé )
ParaiLLeurs,unpoint3estinséré :
"3.pourLesproduits ayantdonnédesrésuLtats positifs auxessaisdu
pouvoir mutagène,ouàd'autrestestscourtsdecancérogénèse ."
10)ALa2èmepartie,chapitre 1er,sousG,iLest
inséré,entreLequatrième etLecinquième aLinéa,LenouveLaLinéa
suivant :
"PourLesmédicaments devantfaireL'objet-d'uneévaLuation deLabio-
disponibiLité,Lesinformations doiventtenircomptedeL'évoLution des
résuLtats enfonction dutempset,pLusgénéraLement ,renseigner surLa
biodisponibi Litédu-produit oudesesmétaboLites ."
11)ALa3èmepartie,chapitreII,L'intituLé "A.Renseignements de
r
pharmacoLogie cLinique (PharmacoLogie humaine)"estrempLacé par
"A.Renseignements depharmacoLogie cLinique (pharmacoLogie humaineet
biodisponibi Lité)".
CemêmechapitreII,A,estcompLété parLeparagraphe 5suivant :
"5.L'évaLuation deLabiodisponibiLitédoitêtreentreprise danstous
LescasoùeLLes'imposedansL'intérêt desmaLades,parexempLe
Lorsque Lamargethérapeutique estétroite ouqueLesessaisprécédents
ontfaitapparaître desanomaLies pouvantêtreenreLation avecune
absorption variabLe."

-24- . .
ARTICLE 3'
Ladirective 75/319/CEE concernant Lerapprochement des dispositions Légis­
latives ,réglementaires etadministratives relatives auxspécialités pharma­
ceutiques est modifiée comme suit :
Lesdispositions duchapitre III sont remplacées par lesdispositions suivantes :
"Article 8
1.Envue defaciliter l'adoption d'uneattitude commune par lesEtats
membres relative auxautorisations demise sur lemarché etdepermettre
leur reconnaissance mutuelle ,ilest institué uncomité desspécialités
pharmaceutiques ,ci-après dénommé "comité ",quiest composé dereprésen­
tants des Etats membres etdelaCommission .
Ί
2.Lecomité est chargé d'examiner àlademande d'undeses membres toute
question concernant laqualité ,lasécurité etl'efficacité desspécialités
pharmaceutiques et,enparticulier ,conformément auxarticles 9à14,les
questions relatives àl'application desarticles 5et11deladirective
65/65/CEE .
3.Lecomité établit son règlement intérieur .
Arti ele 9
1.Letitulaire d'une autorisation demise sur lemarche délivrée dans un
Etat membre conformément auxdispositions des directives relatives aux
spécialités pharmaceutiques peut demander lareconnaissance decette
autorisation lorsqu' ildépose une demande d'autorisation ,dans unouplusieur
Etats^mem&ces ,conformément àl'article 4deladirective 65/65/CEE.
2.Ilinforme lecomité decette demande ,luisignale lesEtats membres
'auprès desquels ill'aprésentée etlui transmet copie delaoudes
-autorisations demise sur lemarché déjà délivrées .
3.Lecomité notifie cette information aux Etats membres .
- * l . .^ -LeoulesEtats membres concernés accordent lareconnaissance par la
délivrance d'uneautorisation valable sur leur marché ,dans undélai de
120jours àcompter delanotification susvisée ,oude60jours lorsqu' il
s'agit d'unespécialité pharmaceutique visée àl'article 13,paragraphe 1,
sans préjudice desdispositions ci-après .

- -25-
l i ' •
Article 10
1.Lorsqu' unEtat membre estime nepas pouvoir reconnaître
L'autorisation demise sur Lemarché ,iltransmet aucomité etau
responsable de Lamise sur lemarché son opposition motivée sur labase
del'article 5deladirective 65/65/CEE,dans lesdélais visés àL'art.9,
paragraphe 4.
]
2.Lecomité estsaisi àl'expiration dudélai encause etilestfait
application de Laprocédure visée àL'article 14.
3.Dèsréception del'opposition motivée visée àL'alinéa 1er,leresponsable
delamise sur lemarché transmet immédiatement aucomité une copie desrenseigne
ments etdocuments énumérés àl'article 4,2ème alinéa de Ladirective 65/65/CEE.
Article 11
Lorsqu' une spécialité pharmaceutique afait l'objet deplusieurs demandes
d'autorisation demise sur lemarché ,introduites conformément àl'article 4
deladirective 65/65/CEE,etqu'unouplusieurs Etats membres ont accordé
l'autorisation alors qu'unouplusieurs autres Etats membres L'ont refusée ,
unmembre ducomité peut saisir lecomité pour application delaprocédure
visée àl'article 14.
>
ILençst demême Lorsqu' unouplusieurs Etats membres ont suspendu ou
retiré une autorisation demise sur Lemarché ,alors qu'unouplusieurs
Etats .membres n'ont pas procédé àcette suspension ouàceretrait .
Article 12
Les autorités compétentes des Etats membres peuvent ,dans des casparticu­
liers présentant unintérêt communautaire ,saisir lecomité ,pour application
de Laprocédure prévue àl'article 14,avant qu'elles décident sur une
demande ,une suspension ouunretrait d'autorisation demise sur lemarché
et,notamment ,lorsqu' elles ontl'intention derefuser une demande qui
concerne une spécialité nouvelle visée àl'article 13,paragraphe 1,etdéjà
autorisée dans unautre Etat membre . '

-26-
Article 13 ,, '
1.Afin defaciliter leséventuelles délibérations ducomité ,lesautorités
compétentes établissent unrapport d'évaluation sur lesrésultats des
,essais analytiques ,toxico-pharmacologiques etcliniques detoute
spécialité contenant une substance active nouvelle ,faisant l'objet pour
lapremière fois d'une demande d'autorisation demise sur lemarché dans
l'Etat membre concerné oudetoute autre spécialité deleur choix .
2.Dès réception delanotification visée àl'article 9,paragraphe 3,les .
autorités compétentes communiquent immédiatement aux autres Etats membres
etaucomité tout rapport d'évaluation relatif àlamême spécialité ouà
unespécialité contenant lamême substance -active .Ilenest demême dès
que lecomité est saisi enapplication des articles 11et12.
'3.Lerapport d'évaluation est'mis àjour,s'ilyalieu,notamment par des
renseignements fournis par les systèmes depharmacovigi lance . .
Article 14
1.Lorsqu' ilestfait référence àlaprocédure décrite dans leprésent
article ,lecomité délibère et.émet unavis motivé dans undélai de
60jours àcompter desasaisine . . ■
Dans les casvisés àl'article 10,leresponsable delamise sur lemarché
peut ,sur sademande ,s'expliquer oralement ouparécrit avant que le
comité n'émette sonavis .Ilpeut également obtenir lasuspension dudélai
visé àl'alinéa précédent . '
2.L'avis ducomité porte sur laconformité delaspécialité pharmaceutique
encause aux conditions prévues auxarticles 5ou11deladirective
65/65/CEE .
Lecomité informe immédiatement leoulesEtats membres concernés etle
responsable delamise sur lemarché deson avis ,oudeceux deses
membres encasd'avis divergents . y *
3.LeoulesEtats membres concernés seprononcent sur lasuite àdonner àl'avis
ducomité dans undélai n'excédant pas 30jours àcompter del'information
visée auparagraphe 2.Ils informent immédiatement lecomité deleur
décision .

-27-
Art icLe15
1.LaCommission fait rapport auConseil ,tous Les deux ans,sur Lefonctionnement
de Laprocédure prévue auprésent chapitre etseseffets sur l'évolution
des échanges intracommunautaires .
sur labase deL'article 100 duTraité ,
2.Enfonction deL'expérience acquise ,laCommission propose ,/auplus tard
avant le1er janvier 1988 ,laréduction des délais visés àl'article 10
et,lecas échéant ,toute mesure complémentaire visant àfaciliter La
reconnaissance mutuelle des autorisations demise sur lemarché .
3.LeConseil seprononce sur laproposition delaCommission auplus tard
Le1er janvier 1989 ."
ARTICLE 4
Les Etats membres mettent envigueur Lesdispositions législatives ,régle­
mentaires etadministratives nécessaires pour seconformer àLaprésente
directive auplus tard Le1er janvier 1983 eteninforment immédiatement'
LaCommission .
Les Etats membres communiquent àlaCommission letexte des dispositions
dedroit interne qu'ils adoptent dans ledomaine régi par Laprésente
directive .
ARTICLE 5
Les Etats membres sont destinataires delaprésente directive .
Fait aBruxelles le
Par LéConseil
LePrésident

PROPOSITION POURUNERECOMMANDATION DUCONSEIL
concernant LesessaisenvuedeLamisesurLemarchédesspéciaLités
pharmaceutiques • .
ι

-29-
PROPOSITION POUR UNE RECOMMANDATION DU CONSEIL
concernant lesessais envue de Lamise sur Le ,
marché desspécialités pharmaceutiques
' '■ ' ' N
RESUME
LaCommission propose que LesEtats membres veillent àceque Lesessais
envue de Lamise sur lemarché des spécialités pharmaceutiques soient "
effectués etprésentés conformément aux principes etàlaméthodologie
exposés dans desnotes explicatives deLadirective 75/318/CEE,relative
aux normes etprotocoles d'essais demédicaments .
Cesnotes explicatives sont consacrées aux aspects suivants delasécurité
etdel'efficacité des médicaments :
-toxicité par administration unique ,
-toxicité par administration réitérée ,
' ' * '-étude delareproduction ,
-cancérogénèsé ,
-pharmacocinétique etmétabolisme chez l'animal ,sous l'angle de
lasécurité ,
-associations médicamenteuses spécialisées .

30"
EXPOSE DESMOTIFS
1.Depuisquatreans,lesEtatsmembresautorisent lamisesurlemarchédes
spécialités pharmaceutiques enappliquant trois,etdésormais quatre,
directives duConseil*. V
Ladirective 75/318/CEEconcerne toutparticulièrement lesessaisdestinés
' * <
àvérifierl'innocuité ,l'efficacité etlaqualité dumédicament avantsa
misesurlemarché.L'annexe decettedirective décrit entermestrès
généraux lesdifférentes catégories d'essais àeffectuer danslesdomaines
analytiques ,pharmaco-toxi cologiques etcliniques etfournit desindications
sur'laprésentation desdocuments etdesrésultats .^
2.L'expérience amontréquevis-à-visd'unmêmemédicament ,lesdivergences
entreautorités nationales nesontpasrares,àproposdesesindications ,
contre-indications ,etc.,voiresurladécision d'autoriser ounonsamise
surlemarché. ^ '
LaCommission aconstaté ^auvudecetteexpérience ,queledegré
d'harmonisation réaliséparlesdirectives existantes nesuffirait pas,s'il
nes'accompagnait d'unecoopération plusétroiteentrelesresponsables
nationaux ,àcréerles.conditions nécessaires àlalibrecirculation des
spécialités pharmaceutiques . V
3.LeComitédesspécialités pharmaceutiques ,institué envuede•
faciliterl'adoption d'uneattitude commune,parlesEtatsmembres,relative
auxautorisations demisesurlemarché,etcomposé dereprésentants des
autorités nationales etdelaCommission ,aentrepris defairelepoint
desexigences actuelles,nationales etinternationales ,etderechercher c)es
i _ xsolutions communes enfonction del'étatdesconnaissances scientifiques et
techniques .LaCommission a,dèsledépart,soutenucetteentreprise , '
susceptible derapprocher defaçonsignificative lespointsdevuedes
autorités nationales .DanscebutontétécréésparleComité,envertu
*)-directive 65/65/CEEdu26janvier 1965
-directive 75/318/CEEdu20mai1975
-directive 75/319/CEEdu20mai1975
-directivè 78/25/CEEdu12décembre 1977
**)directive 75/319/CEE,chapitreIII

-31-
del'article 13deson règlement intérieur ,deux groupes d'experts scienti­
fiques ,désignés par lesEtats membres ,pour élaborer des notes explicatives
selon certaines priorités ,enrelation avec lalibre circulation des
spécialités pharmaceutiques dans laCommunauté .
4.Laprocédure d'élaboration etdeconsultation relative àces notes
explicatives vise àgarantir leur validité etleur acceptation tant dela
part desautorités compétentes que desindustriels concernés .
Lesprojets des deux groupes d'experts scientifiques ,lesgroupes
"sécurité "et"efficacité ",ontété élaborés enliaison avec lesspécialistes
dudomaine considéré .
Lesprojets retenus par leComité des spécialités pharmaceutiques ont été
envoyés pour consultation auxautorités nationales etauxassociations
représentant l'industrie pharmaceutique .
Cesprojets ontété réexaminés par lesexperts àlalumière des commentai'res
reçus ,etunprojet final aétéétabli^que leComité aapprouvé àl'unanimité .
5.Sur lefond,ces notes s'inspirent largement des exigences actuelles ,ou
encours d'élaboration ,tant auniveau national qu'international .-Dans le
domaine plus vaste delatoxicité des substances chimiques nouvelles ,des
textes semblables seront recommandés par laCommission ,dans lecadre dela
6ème modification deladirective de1967 sur les substances dangereuses .
6.L'avantage essentiel deces notes explicatives est,pour les demandeurs
d'autorisation demise sur lemarché demédicaments ,deleur faire connaître
àl'avance lesexigences desautorités nationales ,defaçon àleur éviter
desdélais additionnels pour compléter leur dossier .Auplan des échanges
intracommunautaires et,àterme ,extracommunautaires ,cesnotes leur éviteront
d'avoir àrépéter desessais analogues .Eneffet ,lesmodèles expérimentaux
sont jusqu' àprésent définis différemment d'unpays àl'autre . *

-32-
Cesdélais supplémentaires etcesrépétitions existent àl'heure
actuelle etont des effets néfastes sur lecoût des nouveaux médicaments .
,D'unpoint devue éthique ,ilconvient d'éviter tout particulièrement la
répétition des essais cliniques surl'homme ,ainsi que lamultiplication
inutile denombreux essais sur l'animal .
7.Cette première série denotes explicatives est consacrée plus parti­
culièrement àtous lesaspects delasécurité des médicaments ,sauf la
mutagénèse .LaCommission al'intention deproposer l'introduction decette
dernière discipline dans lescatégories d'essais énumérés par ladirective
75/318/CEE.Les notes explicatives consacrées àlasécurité seront revues
périodiquement envue deleur adaptation constante auprogrès scientifique
ettechnique .
8. Cette série comporte également une note relative àl'efficacité des
spécialités contenant uneassociation desubstances actives .
Des notes plus spécifiques ,consacrées auxessais cliniques demédica­
ments appartenant àcertaines classes thérapeutiques ,sont encours d'éla­
boration . «
9. Cestextes scientifiques ,àcaractère plus incitatif que contraignant ,
doivent être interprêtés defaçon souple etrévisés périodiquement .
L'instrument juridique leplus approprié est donc larecommandation .
Etant donné l'importance decesnotes explicatives pour laprotection
despatients etpour larecherche pharmaceutique ,laCommission juge utile
deproposer l'adoption d'unetelle recommandation par leConseil ,après
avis duParlement Européen etduComité économique etsocial .

-33-
LECONSEIL DES COMMUNAUTES EUROPEENNES ,
VU Letraité instituant LaCommunauté économique européenne ,
VU Laproposition de LaCommission ,
VUL'avis duParLement européen , „
VUL'avis duComité économique etsociaL ,
*)
1.CONSIDERANT que Ladirective 65/65/CEE du26janvier 1965 aamené Le
rapprochement des dispositions LégisLatives ,régLementai res etadministra
tives reLatives aux spéciaLités pharmaceutiques des Etats membres etque
Lesdirectives 75/318/CEEet75/319/ÇEEdu20mai 1975**^ontpoursuivi
cerapprochement etdéveLoppé Les .principes posés par Ladirective
initiaLe ;
2.CONSIDERANT enparticuLier que Ladirective duConsei L75/318/CEE fournit
uncadre généraL pour L'expérimentation des spéciaLités pharmaceutiques ,
énumère Lesdivers types d'essais -àeffectuer ,etprécise certains
principes pour L'instruction des demandes d'autorisation demise sur Le
marché ; ~ -
3.CONSIDERANT que L'expérience amontré que Laconduite et Lecontenu des
essais doivent être encore mieux précisés ,defaçon àpermettre une
appLication identique desdirectives communautaires Lors de Laconduite
des essais etLors deL'examen des demandes par Lesautorités nationaLes ;
4.CONSIDERANT que des notes expLicatives sont par conséquent nécessaires
pour prévenir Lesdivergences d'appréciation dans L'appLi cation dés
normes etprotocoLes de Ladirective 75/318/CEEetcontribueront à
favoriser LaLibre circuLation des spéciaLités pharmaceutiques ;
*) JO CEn° 22du9.2.1965
**) JO CEn° L147 du9.6.1975

-34-
' ' • '\
5.CONSIDERANT que Lesessais destinés ,àévaluer laqualité ,lasécurité et
l'efficacité desspécialités pharmaceutiques doivent êtrè constamment
.adaptés àl'état des connaissances scientifiques ettechniques sans
entraîner cependant ungaspi llage des ressources niune utilisation des
>animaux delaboratoire au-delà dustrict nécessaire ;
6.CONSIDERANT qu'ilest donc hautement souhaitable que,d'une part,les'
notes explicatives soient périodiquement révisées pour tenir compte de
l'état delatechnique etque,d'autre part ,denouvelles notes explica­
tives soient élaborées selon lespriorités quis'imposent ,enaccord avec
lesautorités nationales ; ,
7.CONSIDERANT qu'untel progrès dans l'harmonisation ,nécessaire auplan
communautaire ,favorisera également lareconnaissance ,auplan inter­
national ,des essais demédicaments entrepris selon ces notes ,ettendra
ainsi àéviter larépétition des expérimentations envue del'exportation
vers les pays tiers ;
8.CONSIDERANT que leComité pharmaceutique etleComité des spécialités
pharmaceutiques ont été consultés sur les mesures faisant l'objet dela
présente recommandation ; ^
RECOMMANDE AUX ETATS MEMBRES ''
1.deveiller àceque les demandeurs d'autorisations demise sur lemarché
despécialités pharmaceutiques respectent ,aucours desessais etdans la
présentation desrésultats ,lesprincipes etlaméthodologie des notes
explicatives enannexe ; ,'
2.d'instruire etd'évaluer ,.conformément àces notes explicatives ,les
demandes d'autorisation demise sur lemarché ;
3.demettre enapplication progressivement ,etauplus tard dans undélai
detrois ans àcompter delanotification dela'présente recommandation ,
ces notes explicatives . ^

–35– ., ■
ANNEXEI:ETUDE DELATOXICITE PARADMINISTRATION UNIQUE
Noteexplicative pourL'application del'annexedeladirective 75/318/CEE,
2èmepartie,chapitre 1er,B1,envuedel'autorisation demisesurle
marchéd'unnouveau médicament .
1.INTRODUCTION ,
•Laprésentenoteconcernel'étudequalitative etquantitative desphéno­
mènestoxiquesetdeleursurvenue enfonction dutempsaprèsadministra­
tionuniquedelasubstance (oud'uneassociation desubstances ).
S- /
Cesétudessontsusceptibles defournir desindications surleseffets
probables d'unsurdosage aiguchezl'hommeetpeuventêtreutilespourla
conception d'étudesdetoxicité pard'administration réitéréeainsi
qued'essaisdereproduction chezlesespèces animales adéquates .
Lesépreuves detoxicité paradministration uniquedoiventêtremenées
demanière àpermettre dedécelerlessignesdetoxicité aiguëetde
déterminer lesmodalités delamort.Uneévaluation quantitative deladose
létalepeutêtreeffectuée surlesespècesappropriées ,maisundegré
élevédeprécision n'estpasrequis.1 ,
2.SPECIFICATIONS DUPRODUIT
I '
2.1Substance médicamenteuse '
Lasubstance activedoit,danslamesuredupossible,posséder le
mêmespectred'impuretés que'leproduit àcommercialiser .S'il
s'avèrequelaformed'administration définitive présente desimpuretés
significativement différentes enquantité ouenqualitédecellesr*u
lotexpérimental ,d'autresmesuresdevrontêtreprisespourdéter­
minerleurtoxicité éventuelle .Ilconvient detenircomptedes
caractères physiques dessubstances médicamenteuses enrapport avec
lemoded'administration ,parexemple deladimension desparticules
d'uncomposédestiné àêtreadministré parvoieorale.
2.2Produitfini
Lorsque degrandsanimauxsontutilisés pourl'étudedetoxicité
aiguë,ilpeuts'avérerpossibled'utiliser laformepharma­
ceutique destinée àêtremisesurlemarché,etceciestsouhaitable .
2.3Excipients
Toutexcipient nouveauutilisépourlapremièrefoisdoitêtre
évalué commeunenouvelle substance active.
2.4Produits contenant uneassociation desubstances actives
Danslecasd'uneassociation desubstances actives,ilestnéces­
saired'étudier chaquesubstance activeséparément etl'association
desubstances actives danslesproportions oùellessetrouvent dans
leproduitfiniprévu,envuedemettreenévidence toutemodifi­
cationdeseffetstoxiques outouseffetstoxiquespotentiels .
2.5Produits dedégradation
Lorsque desproduits dedégradation seforment danslesconditions
destockage,ilconvient devérifierleurtoxicitééventuelle ,et
cecipeutêtrelemieuxévaluéinitialement paruneétudedetoxi­
citéaiguë.

-36-
3.ANIMAUX
3.1 Les essais detoxicité par administration unique doivent être réalisés
sur deux espèces aumoins demammifères desouche connue ,unnombre
égal d'animaux dechaque sexe étant utilisé .Des rongeurs ,tels que
lasouris ,lerat etlehamster ,conviennent pour l'étude qualitative
des manifestations toxiques etpour ladétermination quantitative de
ladose létale .Encequi concerne lesautres mammifères ,Les mani­
festations toxiques seront observées ettous lesdétails enseront
relevés pour chaque animal utilisé .
3.2Quelle quesoit l'espèce oulasouche d'animaux choisie ,ilest in­
dispensable defournir les informations suivantes :âge,sexe,poids ,
origine ,temps deprésence dans lelaboratoire avant l'essai ,animaux ,
classés ounon comme étant exempts degermes pathogènes spécifiques ,
vaccinés ounon,autres traitements éventuels .Desprécisions seront
données sur les conditions destabulatinn etsurl'environnement .
L'accès àtanourriture etlanature xiecelle-ci ,ainsi que lafour­
niture d'eau aux animaux doivent être précisés .
Ilest connu que tous les facteurs ci-dessus influent sur latoxicité
aiguë des substances .
4.ADMINISTRATION
4.1 V oie d'administration ~
Dans lecas des rongeurs ,deux voies d'administration aumoins doivent
normalement être utilisées etcomprendre ,dans lamesure dupossible ,
lesvoies prévues chez l'être humain ,l'une aumoins devant assurer
lepassage total -dumédicament sous forme inchangée dans lacircula - '
tion .Silemode d'administration proposé chez l'être humain est
l'administration intraveineuse ,l'utilisation decette seule voie
d'administration chez l'animal servant àl'essai estacceptable .
4.2 Conditions d'administration
Desprécisions seront fournies surl'administration duproduit et
notamment lesparticularités duvéhicule oulesadjuvants employés ,le
mode depréparation delasuspension dans lecas deproduits insolubles
taconcentration delasolution utilisée ettevolume administré .La
voie etlaméthode d'administration seront clairement indiquées .Encas
d'administration intraveineuse ,lavitesse d'injection (ml/min.), le
pHetlatempérature delasolution administrée seront mentionnés .
Siplus d'unsite d'injection estnécessaire pour l'administration
par voie parentérale ,ilfaut lesignaler . N
4.3 Doses " v ' -
Chez tesrongeurs ,lenombre dedoses utilisées sera tel qu'ilper­
mette dedécouvrir tespectre detoxicité aiguë etdedéterminer la
valeur delaDL^Qavec seslimites deconfiance à95%pour chaquevoie d'administration etpour les deux sexes ,sipossible .
Chez d'autres mammifères ,tie nombre dedoses utilisées sera denature
àpermettre dedécouvrir lespectre detoxicité etd'estimer laléta­
lité .

5.OBSERV ATIONS-37-
Les animaux seront observés àintervalles réguliers ettous lessignes de
toxicité ainsi que lemoment deleur -pr»emièr *apparition ,-4.eur qravité
etleur durée seront notés .Lemoment et.lesmodalités délamort seront
relevés .Lorsqu' ilestfait usage d'animaux delaboratoire degrande
taille ,lessignes detoxicité seront relatés individuellement pour x
chaque animal .
L'observation doit normalement sepoursuivre pendant 14jours ,mais elle
sera prolongée aussi longtemps qu'existent des signes detoxicité ,par
exemple perte progressive depoids ouinhibition delacroissance .
6.AUTOPSIE
Tous les animaux encore envie àlafin del'étude ettous les animaux
morts pendant lapériode d'observation seront soumis àune autopsie ^
Si,dans cesderniers cas,l'autolyse est avancée ,ilfaudra enfaire
état .
7.PRESENTATION DES DONNEES
Lesrésultats utilisés pour lescalculs seront exposés endétail ;
les méthodes decalcul seront définies .
Leseffets toxiques seront décrits pour chaquè espèce etchaque voie
d'administration ,pour toutes lesdoses administrées .
L'expérimentateur dégagera toutes lesconclusions pertinentes des données
recueillies aucours deces études .

■,■ -38-
ANNEXE II ETUDE DE LA TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE
Note explicative pour l'application del'annexe deladirective 75/318/CEE,
2ème partie /chapitre 1er,B2,envue del'autorisation demise sur ,le
marché d'unnouveau médicament , ;
1.INTRODUCTION
Lebut deces études est l'obtention d'informations relatives àlatoxi­
cité d'unproduit dans les cas oùune' exposition réitérée àcemédicament
est envisagée /demanière àpermettre l'évaluation des risques résultant
desonadministration thérapeutique ,compte tenu desproduits de bio­
transformation .
Ladurée deces études sera fonction del'utilisation préconisée chez
l'être humain oudeladurée prévue d'exposition humaine ;Lèspériodes
suivantes d'administration sont proposées àtitre d'orientation pour mettre
encorrélation ladurée des études detoxicité chronique avec ladurée
envisagée del'exposition aumédicament chez l'homme .
Durée envisagée dutraitement Durée proposée des essais detoxi­
cité par administration réitérée
Une ouplusieurs administrations ) 0 -,. .2 semainesen 1seul jour >Administration réitérée ) ■,,,. v 4semainesjusqu' à7jours )
Administration réitérée )
jusqu' à30jours )
Administration réitérée au-delà )
de30jours )4semaines
3mois
6mois
S'ilest probable que ladurée d'exposition delasubstance chez l'homme
doit être plus longue ,par exemple dans les cas oùune administration
discontinue fréquemment répétée setraduit par une période totale d'expo­
sition d'unmois ouplus aucours d'une période d'une année ,ouquand la
rétention dans l'organisme d'une dose unique dumédicament est prolongée ,
ladurée del'essai detoxicité chronique sera desix mois .
 . ' /\
i
S'ils'avère nécessaire deprocéder àdesessais detoxicité d'une durée
detrois ousix mois,ilconviendrait deprévoir unessai detoxicité
subaiguë d'unedurée dedeux ouquatre semaines ,dans lebutd'établir
lagamme desdoses utiles envue del'étude àlong terme (cf.2.5).
Eneffet ,l'administration d'une dose trop élevée nelaisserait subsister
quetrop peud'animaux vivants àl'issue del'étude detrois mois,ouplus ;
l'administration d'unedose trop faible empêcherait lasurvenue d'altéra­
tions toxiques . -

-39 ~
1Spécifications générales concernant L'étude detoxicité par administra­
tion réitérée
L'introduction aux "normes etprotocoles 75/318/CEE,deuxième partie ,
essais toxicologiques etpharmacologiques ",précise que cesexpériences
devraient indiquer notamment lesseuils detoxicité :"lesépreuves de
toxicité par administration réitérée ont pour objet demettre enévidence
lesaltérations fonctionnelles et/ouanatomo-pathologiques consécutives
aux administrations répétées delasubstance active oudel'association des
substances actives etd'établir lesconditions del'apparition decesalté­
rations enfonction delaposologie .
D'unefaçon générale ,ilestsouhaitable deréaliser deux épreuves :
l'une àcourt terme d'une durée dedeux àquatre semaines ,l'autre àlong
terme ,dont ladurée dépend des conditions d'application clinique .Cette
dernière épreuve apour but devérifier leslimites d'innocuité expéri­
mentale duproduit examiné ".
Comme ces limites nepeuvent être déterminées qu'unefois qu'elles ont
été dépassées ,l'étude detoxicité .par administration réitérée devra
être conçue defaçon àdécéler les signes detoxicité .Cela signifie que :
1.1.1 Dupoint devue dumétabolisme etdelapharmacocinétique dumédi­
cament ,ilest souhaitable que les espèces vivantes choisies pour
lesétudes àlong ter/neàréaliser avant lacommercialisation du
produit soient aussi proches del'être humain quepossible dans la
gamme habituelle d'animaux delaboratoire normalement utilisés pour
lesessais detoxicité par administration réitérée .S'ilyades
différences significatives dans lemétabolisme ,elles devront être
prises encompte lors del'évaluation desrésultats .
1.1.2 IIest souhaitable que lesorganes-cibles pharmacologiques etles
effets pharmacologiques duproduit dans l'espèce utilisée
soient les mêmes que ceux quisont impliqués dans l'effet thérapeu­
tique envisagé pour l'homme ,pour autant que ceci soit connu et
réalisable . r
1.1.3 Ledosage ,lavoie etlafréquence d'administration devraient
être choisis demanière àfavoriser dans l'organisme animal
l'obtention d'unecharge suffisante deproduit etdesesmétabolites
pour mettre enévidence lesorganes cible correspondant auxeffets
secondaires nocifs .Dans l'élaboration duprotocole ,ilsera tenu
compte delapharmacocinétique dumédicament .
Lors del'administration continue d'-unmédicament ,àdes doses
suffisamment élevées ,lesétapes principales pourraient être les
suivantes :

-40-
a)Lemédicament s'accumule dans L'organisme jusqu' àatteindre un
état stationnaire ;
b)t'adaptation deL'organisme àL'accumulation dumédicament ,auniveau
des organes cible pharmacologiques ,oudes enzymes debiotransforma­
tion,ouencore des mécanismes d'excrétion ;
c)dans certains cas,une seconde voie métabolique peut être activée
par suive d'une surcharge de Lavoie métabolique primaire dedé­
toxication ;ilpeut enrésulter Laformation d'unnouveau métabolite
toxique ;
d)phase d'apparition delatoxicité auniveau del'organe cible ,qui
semanifeste par unedéfaillance des fonctions physiologiques et,
endernier lieu,par desaltérations pathologiques .
L'administration duproduit dans lecadre d'une étude detoxicité par
administration réitérée devrait être suffisante ,dupoint devue du
dosage etdeladurée ,pour atteindre l'étape finale d,desorte que
l'onpourra évaluer letype detoxicité engendré par L'administration
d'une dose excessive ,ainsi que Lemultiple deladose thérapeutique
produisant unetoxicité .Dans Lapratique ,tous les médicaments ne
peuvent être administrés àdes doses susceptibles deproduire une toxi­
cité auniveau del'organe cible .Dans cecas,lapreuve devra être
fournie que ladose administrée est ladose laplus élevée possible
etque lemédicament aété résorbé systémiquement .
2.SPECIFICATIONS CONCERNANT LE MEDICAMENT ET SON ADMINISTRATION '
2.1 Qualité dumédicament
Leprincipe actif devrait ,autant quepossible ,présenter lemême spectre
d'impuretés que Leproduit àmettre sur lemarché .Si,dans laforme
d'administration définitive ,lasubstance médicamenteuse devait présenter
1desimpuretés signif icativement différentes enquantité etenqualité
decelles duLottesté ,d'autres dispositions devront alors être prises
pour vérifier Leur toxicité éventuelle .Silemédicament est administré
par voie orale ,sescaractéristiques physiques ,telles que ladimension
desparticules ,pourront présenter deL'importance ;c'est Laraison pour
Laquelle lespropriétés physiques etlastabilité delasubstance utili­
sée dans lesessais detoxicité par administration réitérée devront être
précisées dans chaque cas.Toutes Lesfois que,dans unessai detoxicité
decegenre ,l'onutilise plus d'unLot desubstance active ,ilconvien­
drait deLepréciser etd'identifier chaque lot.LeLot ouLes Lots
utilisés dans lesétudes detoxicité par administration réitérée ne
devront pasêtre d'undegré depureté plus élevé que ceux qui sont
destinés auproduit final .Lorsque Lemédicament est administré dans
Laration alimentaire oudans l'eau deboisson ,ilconvient d'établir
qu'ilreste stable dans cemilieu .

-41 -
Unnouvel excipient utilisé pour lapremière fois devrait être essayé
selon les mêmes critères qu'une nouvelle substance active .
2.2 Durée del'administration
Ladurée deces études devra être fonction deladurée del'utilisation
thérapeutique proposée chez l'être humain (voir paragraphe 1).
2.3 V oie d'administration ■-
Chaque fois que cela est techniquement réalisable ,leproduit sera
administré par lavoie pr'évue pour l'homme etilest souhaitable que
l'effet pharmacologique soit démontré par cette voie .Faute dequoi,
l'utilisation d'autres voies devrait être prise enconsidération .
L'administration par inhalation est étudiée enappendice .
Laquantité demédicament absorbée àpartir dusite d'administration
proposé devra ,être connue d'après des études pharmacocinétiques .
Lorsque leproduit est incorporé àl'alimentation ouassocié àl'eau de
boisson ,ledemandeur doit démontrer qu'une quantité raisonnable etbien
connue dumédicament est effectivement absorbée ..Encas d'incorporation
delasubstance étudiée dans l'alimentation oudans l'eau deboisson ,
ilestnécessaire deprocéder àunajustement régulier delaquantité
demédicament contenue dans l'alimentation oul'eau deboisson pour
réaliser les compensations nécessaires enfonction delacroissance et
des changements delaconsommation alimentaire .
Outre latoxicité générale ,lapossibilité d'unetoxicité locale ausite
même del'application devra faire l'objet d'une grande attention par
exemple dans lecas del'application sur lapeau,l'administration
intravaginale ,intraveineuse ,intramusculaire ,rectale ,souscutanée ,
intra-articulaire ,intrarachidienne ,conjonctivale ,intranasale et
auriculaire ,oulorsque lemédicament est administré par inhalation .
2.4 Fréquence d'administration
Lacharge del'organisme encertains produits neparvient àunétat
stationnaire que lorsqu' ils sont administrés mendant lessept jours de
lasemaine .Normalement l'administration d'unmédicament aux animaux
devra être effectuée surcette base .Sicela n'est pas possible ,il
conviendra d'endonner laraison .Lorsque lavitesse d'élimination est
lente ,une administration moins fréquente peut être aceptable .Unevitesse
d'élimination rapide ouune intolérance gastrique pourra obliger àad­
ministrer lesproduits plus d'une fois par jour .
2.5 Niveaux dedose
Letraitement devra comprendre
a)une dose forte ,choisie pour provoquer latoxicité auniveau del'or­
(gane cible chaque fois quepossible ou,àdéfaut ,pour provoquer une
toxicité nonspécifique ,oupour atteindre làlimite imposée par le
volume d'administration .

Dans lecasd'uneétude detoxicité d'une durée detrois ousix mois,
ilsera nécessaire dedéterminer cette dose àpartir d'unessai detoxi­
cité subaigu d'une durée dedeux ouquatre semaines ,programmé etréali-
\sédemanière àdéterminer lagamme des doses .
b)Une dose faible ,suffisante pour provoquer uneffet pharmacodynamique
oul'effet thérapeutique souhaité ,oupour produire des taux sanguins
comparables àceux qui,selon lesprévisions ,devraient produire ces
effets chez l'homme .
♦
c)Une dose intermédiaire ,telle que lamoyenne géométrique entre ladose
élevée etladose faible . -
d)L'essai devra inclure unouplusieurs lot(s ) témoin(s )appropriées -);
dans certains cas,unlot témoin positif peut être nécessaire .
*
Cependant ,les remarques ci-dessus nesont pas applicables lorsque
l'effet pharmacodynamique est lui-même responsable delatoxicité ;
l'hypoglycémie provoquée parl'administration d'agents antidiabétiques
enest unexemple .
L'expérimentateur devra indiquer lesraisons quil'ont amené àchoisir
ces niveaux dedose .
2.6 Promédi caments
Lorsque leproduit administré est constitué par unpromédicament ,sa
transformation enmédicament actif devra être démontrée sur L'espèce
utilisée dans l'étude .
SPECIFICATIONS CONCERNANT L'ANIMAL D'EXPERIENCE ,
3.1 Espèces animales :choix etcaractéri sation ■
Lesespèces animales devront ,autant quepossible ,être choisies sur la
base deleur ,ressemblance avec l'être humain ,sous l'angle delapharmaco
cinétique ,ycompris labiotransformation duproduit (voir paragraphe
-1.1.1 ). l" '-, ' *
L'effet pharmacodynamique dumédicament devra sipossible être mis
- 1 . ,
enévidence aumoins sur une espèce animale ,demanière àfournir
»l'information nécessaire ausujet delamarge quiexiste entre l'effet
thérapeutique etl'effet toxique .
L'expérimentateur devra justifier lechoix del'espèce etdelasouche .
L'utilisation d'animaux SPF devrait normalement accroître lavaleur
del'étude .
3.2 Sexe • .
Normalement ,ondevrait avoir recours àunnombre égal d'animaux mâles
! •
etd'animaux femelles .

3.3Dimension desLotstraités
- t
Enfixant Ladimension desLotstraités,iLimporte deprendre en
considération LeséLéments suivants :
,a)Ladimension desgroupestraitésdoitêtresuffisante pourfaire
apparaître tousLeseffetstoxicoLogiques importants dusautraite­
ment. <
b)Ladimension desLotstraitésdoitêtresuffisante pourpermettre
/
Lesacrifice desanimaux àdesintervalles donnésavantLafinde
L'essaisansinterférer pourautantavecl'analysestatistique
finale.
c)Ladimension desLotstraitésdoitêtresuffisante pourpermettre
dereteniruncertainnombred'animaux àlafindeLapérioded'ad­
ministration ,defaçonàpouvoir évaLuer Laréversibilité desmodi-'
fications deL'actiontoxique àLafindutraitement .
d)Lesconnaissances debasesurLesséries devariables àétudier chez
Lesespècesetlessouchesutilisées sontégalement intéressantes
pourLadétermination deladimension desLots.
Toutefois ,ladimension desLotstémoins ettraitésseratou­
joursLimitéepardesfacteurs pratiques etfinanciers ,ainsiquepar
desconsidérations humanitaires .
3.4Nombred'espèces
Lebutdesétudes detoxicité paradministration réitérée estd'éla-"
borerunmodèleanimaLpourL'-administration réitérée delasubstance
chezL'homme.Lavaleurdumodèle,poursonextrapolation àL'homme,
dépenddansunegrandemesuredelaressemblance qualitative entrele
modèleanimaLetL'homme;généraLement,cette-ressemblance n'estpas
'connue.Pourréduiretoutrisqued'erreurdansl'extrapolation en
liaison avecLeseffetsoul'absenced'effetsquisontpropres àtelle
outelleespèce,l'expérimentateur devraitavoirrecours aumoinsà
'deuxespèces,l'uned'ellesn'appartenant pasàl'ordredesrongeurs .
Lechoixdesespècesdevraitêtrejustifié (voirparagraphe 1.1.1).
CONDITIONS D'HEBERGEMENT DESANIMAUX -
Lesconditions d'hébergement desanimauxdoiventêtredehautequalitéet
Lesconditions dumiLieuserontcontrôlées ;leuralimentation doitavoir
unecomposition constante parfaitement connue.Lesmesuresprisespour
obtenir cesconditions doiventêtredécrites danslerapport.

-44-
5.OBSERV ATIES
•5.1 Valeurs avant traitement etvaleurs témoins
Des valeurs témoins relatives àlacolonie sont nécessaires pour les
petits mammifères etcepour toutes lesvariables morphoioniques ,
biochimiques etphysiologiques .Dans lecas des animaux deplus grande
taille ,ces valeurs ,avant traitement ,doivent être obtenues chez les .
animaux utilisés dans l'étude .
5.2 Surveillance encours d'étude
5.2.1 Surveillance générale
Unesurveillance générale sera effectuée tout aulong del'étude
etelle devrait porter sur lespoints suivants :consommation
alimentaire ,poids ducorps ,hématologie ,chimie clinique ,ana­
lyse des urines ,ophtalmologie ,ECG etcomportement général .
Lasélection des techniques employées etlechoix des autres
tests devraient tenir compte del'état actuel des connaissances
etdel'espèce animale utilisée .Dans lecas des rongeurs ,si
l'ECGetl'examen ophtalmologique ,oud'autres examens spécifiques ,
sont requis ,ilsuffirait .que ceux-ci neportent que sur unnombre
limité d'animaux àchaque niveau dedose .
5.2.2 Fréquence delasurveillance
Lafréquence des examens ,endehors delaphase avant traitement
etdelasurveillance finale ,devra être fonction des manifesta­
tions delatoxicité ainsi que dela pharmacocinétique dumédi­
cament .
Les examens (ycompris lacollecte des échantillons sanguins )réali
sés aucours delasurveillance devraient également porter sûr les
témoins etils nedevraient pasaffecter les animaux d'expérience
demanière telle quel'interprétation finale desrésultats de
l'essai detoxicité puisse enêtre affectée .
5.2.3 Consommation denourriture
Lorsque lesproduits sont administrés dans lanourriture ,une
attention particulière devrait être consacrée àl'effet dupro­
duit sur laconsommation des aliments .Ilconvient également de
tenir compte deseffets résultants sur laprise médicamenteuse .
5.3Surveillance finale
Lesobservations finales devront être aussi complètes quepossible .
Uneautopsie devra être pratiquée sur tous les animaux ..L'histopatholo­
gie devra être effectuée ,sur leslots àhaute dose etleslots témoins ,
surtous lesorganes ettous lestissus énumérés dans l'appendice . .

Chez Les rongeurs ,L'examen des Lots ayant reçu Les doses pLus faibLes
peut être Limité auxorganes etauxtissus présentant desaLtérations
pathologiques àL'autopsie .Pour Lesautres espèces ,Lorsque depetits
nombres d'animaux sont utilisés ,L'histopathoLogie destissus énumérés
devra être pratiquée sur tous Les animaux àtoutes Les doses .
SiLesorganes n'ont pasfait L'objet d'unexamen microscopique ,des
inclusions encire oudes coupes devront être préparés etconservés
pendant une durée decinq années àpartir de Ladate decommerciali­
sation ,auxfins d'examen éventuel .Lesparticularités rencontrées
dans ladistribution dumédicament pourront nécessiter des études
histopathologiques complémentaires .
IMMUNO -INTERFERENCE -,
Ledéveloppement considérable deL'immunologie et Lareconnaissance deson
importance nous obligent àprêter attention àl'interférence des médica­
ments avec Lesystème immuno Logique ,même sicette interférence nerelève
pas deleur activité prévue .Unete^le interférence peut occasionner des
effets secondaires indésirables (interférence avec L'infection ,carcinome ).
ILest donc particulièrement important ,àl'issue deL'étude detoxicité ,
desoumettre àunexamen macroscopique etmicroscopique Larate,Lethymus
etcertains ganglions lymphatiques .Ce^examens devront mettre enévidence
tous effets des médicaments sur Lesystème immunitaire etdonc indiquer
s'ilestnécessaire deprocéder àdes essais complémentaires .
Nos connaissances actuelles dans cedomaine étant enprogression rapide ,
Lesessais .mis enoeuvre pour vérifier Leseffets immuno Logiques d'un
médicament devrotn tenir compte deL'état d'avancement des connaissances
scientifiques aumoment considéré .
CONCLUSIONS
L'expérimentateur devra tirer Les conclusions decesétudes .

-46-
APPENDICE A
Listé destissus qui doivent faire L'objet d'unexamen histoLogique dans
Lecadre d'une étude detoxicité par administration réitérée
-Lésions macroscopiques . . N. *
-Masses tissuLaires outumeurs (ycompris Les gangLions régionaux Lymphatiques )
-Frottis sanguin (encasd'anémie ,d'hypertrophie duthymus ,de
Lymphadénopathie ). -
I ■' ■ '
-Chaîne ganglionnaire .
-GLandes mammaires .
-GLandes salivaires , , ' '
-Sternum ,fémur ouvertèbres (ycompris Lamoèlle osseuse ).
-Hypophyse . ,
-Thymus .
-Trachée . '
-Poumons . " , '
-Coeur . '
-Thyroïde . '
-Oesophage . -
-Estomac . ' . .
i - ■ -s ■. . . _ ■
-Intestin grêLe (méthode du"rouLeau suisse ").
-CoLon . -' ... • . /
-Foie .
-Vésicule biliaire .
-Pancréas .
-Rate .
-Reins . v'
-SurrenaLes . ,
-Vessie . " , -
-Prostate . *
-TesticuLes . "
-Ovaires .
-Uterus .
-EncéphaLe (sections horizontales surtrois niveaux ).
-Yeux .
-Moëlle épiniére .
1 / 1 '
V >.
"/9

-47-
APPENDICE B
Mise enoeuvre des essais detoxicité par inhalation
1.A V ANT-PROPOS ~
; .<"
Lesproduits médicamenteux destinés àêtre administrés auxêtres humains
parinhalation peuvent être soit desaérosols contenant ,àl'état liquide
ousolide ,lasubstance active sur leplan pharmacologique ,soit des va­
peurs oudes gaz:Ces derniers produits sont utilisés sous forme d'anes-
ttiésiques inhalés ,tandis que lesaérosols engénérai contiennent une
substance médi camenteuse seprésentant sous laforme departicules émises
par ungaz propulseur qui,enprincipe ,doit être biologiquement inactif .
Lesessais detoxicité réalisés par inhalation sont nécessaires dans les
cas où: -
» / ■
(a)lapharmacocinétique ,après administration parinhalation ,peut
différer qualitativement ouquantitativement dumodèle quel'onpeut
observer après administration duproduit par d'autres voies ;
ou
,(b)lemédicament etlegazpropulseur peuvent interagir dans l'organisme ;
ou .
(c?leproduit inhalé peut exercer uneffet local dans lesvoies respira­
toires ,ceteffet pouvant être soit uneffet àcourt terme (effet sur
lafonction ciliaire ouautres signes d'irritation locale ),soit un
effet àlong terme (emphysème ,bronchite ,affection maligne ).
Les aérosols sont utilisés pour l'administration demédicaments soit
(i)pour obtenir uneffet local dans lesystème respiratoire ,ou(ii)afin
d'obtenir deseffets systémiques enutilisant lamuqueuse des voies respi­
ratoires pour l'absorption ducomposé actif ou (iii)pour éviter l'altéra­
tion des médicaments dans letractus gastro-intestinal .
Dans certains cas,lesétudes toxi cologiques dumédicament peuvent avoir été
réalisé# enrecourant àd'autres voies d'administration ,desorte qu'une
étude toxicologique très poussée intéressant d'autres voies d'administra­
tion peut déjà avoir été effectuée aumoment oùlesétudes d'inhalation sont ,
envisagées .Dans d'autres cas,par exemple lorsqu' ils'agit decomposés
exerçant une action locale ,tels que leS agents mucolytiques ,l'étude
toxicologique utilisant d'autres voies d'administration peut être sans
objet oud'uneutilité très relative .Tout programme d'étude toxicologique
par inhalation devrait tenir compte des connaissances toxi cologiques ou
pharmacologiques déjà existantes sur leproduit concerné . '
■
2..PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Les informations sur lespropriétés physico-chimiques delasubstance active
doivent être communiqués delamême manière que pour n'importe quelle autre
étude toxicologique .Les autres informations àfournir portent sur les ca­
ractéristiques del'aérosol ,enparticulier sur ladistribution delataille ,
desparticules oudesgouttelettes delasubstance active etlesspécifi­
cations physico-chimiques delasubstance oudes substances utilisées comme
gaz propulseur .
Le-système pulseur utilisé dans cesétudes devra être lemême quecelui ^
quiestprévu pour leproduit final . Encasd'utilisation d'unnouveau
système pulseur ,celui-ci devra être étudié comme s'ils'agissait d'une
nouvelle substance active . -

-48-
3.PROGRAMME D'ADMINISTRATION . '
3.1Administration ;
• ■ ' -
Laméthoded'administration dépenddeLanaturedeLasubstance ,etde
L'utiLisation prévuechezL'homme.PourLesétudesdetoxicité aiguë,iL
conviend d'administrer Lasubstance directement dansLesvoiesrespiratoires
parL'intermédiaire d'untubenaso-trachéaL oupartrachéotomie .Ainsi,
Laquantité administrée peutêtredéterminée directement .
DansLecasdesétudesavecexposition deLonguedurée,iLseranécessaire ,
enrègLegénéraLe,d'utiLiser deschambres d'exposition "têteseuLementé
ou"nezseuLement "oudesmasquesd'inhaLation .Encasd'exposition du
corpsentier,Ledépôtdesubstances surLapeau,dansLafourrure,dans
Lesvoiesrespiratoires supérieures ainsiqueLesquantités ingurgitées
devrontêtreprisesenconsidération pourfixerLadosede.substance à
administrer .
ILconvient dedémontrer queLaméthoded'administration permet àLa
substance d'atteindre LesitevouLu. 1
3.2Niveaud'administration
■Troisniveaux dedoseetunoupLusieurs Lotstémoins,seLonLecas,
devront normaLement êtreutiLisés pourLesétudesd'administration unique
etréitérée .Onpeutobtenirdifférents niveauxd'exposition auxmédi­
caments enmodifiant Laconcentration deLasubstance inhaLée ouen
modifiant LaduréedeL'exposition .LorsdeLaséLection duniveaude.
dose,ondevra,autantquepossibLe,appLiquer Lesmêmesprincipes que
ceuxquiontétéutiLisés pourLesétudesdç_toxicité pard'autresvoies
d'administration .
Lesraisonsquiontprésidé auchoixdesdifférents niveaux dedoses
devraient êtreindiquées .
3.3DuréedeL'étude 1
PourLaduréedeL'étude,ondevratenircompte,dumoinsdansunecer­
tainemesure,deL'exposition àLaqueLLe L'êtrehumaindevraitêtre
soumis.
'-· <
4.PHARMACOCINETIQUE ETMETABOLISME
LeschémamétaboLique dumédicament administré parinhaLation peutdifférer
duschémaobservé Lorsqued'autresvoiesd'administration ontétéchoisies .
Lechercheur devradéterminer s'iLexistedesdifférences pharmacocinétiques
oumétaboLiques pertinentes pourL'interprétation desétudestoxicoLogiques
réaLisées parvoied'inhaLation .
J_Siunebiotransformation survient dansLepoumonLui-même,LapossibiLité
d'uneinduction enzymatique deceprocessus devraitêtrepriseenconsi­
dération^/
5.ANIMAUX
Lesanimauxd'expérience utiLisés danscesétudesdevrontêtreexempts
d'infection puLmonaire etpeusujetsauxrisquesd'autresmaLadies puLmo­
naires. 7

-49-
Lenombre d'animaux d'expérience àutiliser dans chaque Lotdevra être -v
choisi entenant compte desnécessités del'analyse statistique ,dela
durée del'expérience etdunombre d'observations ,demesures etdeinter­
médiaires sacrifices àréaliser pendant lapériode d'exposition .Parmi
lesespèces àutiliser pour toutes lesétudes paradministration réitérée ,
onchoisira aumoins unrongeur etunnon-rongeur .
6.OBSERV ATIONS '
Les contrôles intermédiaires etles études finales seront réalisés dela
manière indiquée pour lesautres études detoxicité .Ilconviendra d'accor­
der uneattention particulière àtous leseffets locaux .Silemédicament
doit être administré defaçon réitérée ,des études spéciales de-la fonction
ciliaire etdelamicroflore pourront s'avérer nécessaires .
Lasurveillance des taux sanguins dumédicament etdugaz propulseur ,ou
toute autre méthode d'évaluation del'absorption dumédicament etdugaz
propulseur ,devront être réalisés àintervalles réguliers àl'occasion
des essais d'administration réitérée . ,
Examen final
■/
Al'issue del'étude ,tous les animaux seront soumis àune autopsie et
l'examen deleurs tissus sera réalisé comme dans lecas des autres
études toxi cologiques .
Dans lesétudes réalisées par inhalation ,les poumons detous les animaux
devront être pesés etdestissus prélevés àtous lesniveaux exposés
dutractus respiratoire etdutissu lympho'ide associé devront faire l'objet
d'unexamen histo-pathologique .
ι
7.PRESENTATION DES RESULTATS ET CONCLUSIONS
Lesrésultats devront être présentés delamême manière que dans lesautres
études detoxicité etl'expérimentateur -devra tirer desconclusions appro­
priées del'étude qu'ilaeffectuée .

-50-
ANNEXEIII:ETUDE DELAREPRODUCTION
\Noteexplicative pourl'application del'annexedeladirective 75/318/CEE,
2èmepartie,chapitre 1er,CetD,envuedel'autorisation demisesurle
marchéd'unnouveau médicament .
GENERALITES - .
L'étudedeseffetssurlafonction dereproduction seraconduite surtous
lesnouveaux médicaments defaçonàmettreenévidence touteffetsurle
comportement d'accouplement ainsiquetouteffetsusceptible d'entraîner la
pertedefoetusoudesanomalies foetales oud'altérerplustardivement la
descendance telque:
(i)modification delafertilité oudelamisebasdepetitsanormaux
enraisond'altérations desgamètes mâleset/oufemelles,
(ii)interférence avecledéveloppement del'oeuffécondé auxstades
delapréimplantation etdel'implantation ,
Ciii)effetstoxiques surl'embryon,
(iv)effetstoxiques sur-lefoetus, , ,
(v)modification delaphysiologie maternelle entraînant deseffets
secondaires surl'embryon oulefoetus,
Cvi)effetssurlacroissance utérine ouplacentaire ousurledéveloppement ,
(vii)interférence aveclaparturition ,
(viii)effetssurledéveloppement post-natal etl'allaitement delapro­
géniture etsurlalactation maternelle ,
1' • \■ '
Cix)effetstardifssurlaprogéniture . .
RECOMMANDATIONS SPECIFIQUES
Dansleurinterprétation cesnotesexplicatives nedoivent pasêtreconsidérées
commedesexigences rigidesetpeuvent nepasêtresystématiquement appli­
cables.Leurinterprétation devradoncêtresoupleetadaptée àl'utilisation
proposée dumédicament .Ilestnécessaire dejustifier lechoixdesétudes.
i ' ' ■
1.CHOIXDESESPECES , .,_
Lesétudesd'embryotoxicité serontnormalement effectuées surdeuxespèces
demammifères dontl'unen'appartenant pasàl'ordredesrongeurs .Les'
étudesdefertilité etdeperinatalité seronteffectuées suruneespèce
aumoins.Sil'onsaitquelemétabolisme d'unmédicament chezuneespèce
déterminée ressemble àsonmétabolisme chezl'homme,'ilestsouhaitable
d'utiliser cette'espèce.Ilestsouhaitable quel'unedesespèceschoisies
soitlamêmequepourlesétudesdetoxicité àlongterme.Desétudessur
unetroisième espècepourront êtreutilessilesrésultats obtenussurles
deuxespècesinitialement choisies sontcontradictoires .Ilconvient de
préciser lesespècesetlessouchesutilisées danscesétudes.

-• -51-
ADMINISTRATION
; •
Lemédicament seranormalement administré àtroisniveaux dedoses.
Laplusfortedosedevraithabituellement permettre demettreenévidence
unecertainetoxicité chezlamère,parexemple unediminution dugain
depoids.Laplusfaibledosedoitêtresuffisante pourproduire uneffet
pharmacodynamique semblable àl'effetthérapeutique recherché oupour
assurerdestaoxsanguins comparables àceuxquisontnécessaires pour
produirel'effet(cetterecommandation nes'applique passil'effetpharma
codynamique estenlui-même causedetoxicité).Ladoseintermédiaire sera
'lamoyennegéométrique desdosesforteetfaible.
L'administration seferaparlavoie(oulesvoies)prévue(s )pour
/l'administration clinique .
Lesprogrammes d'étudedeseffetsdesmédicaments surlafonction de
reproduction comporteront enprincipe :
a)desétudesd'embryotoxi cité;l'administration seferaàdeuxespèces,
dontl'unen'appartenant pasàl'ordredesrongeurs,pendanttoute
laduréedel'embryogénèse (organogénèse );
b)uneétudedefertilité (suraumoinsuneespèce);oncommencera l'ad­
ministration àdesanimaux mâlesetfemelles suffisamment longtemps
avantl'accouplement pourquetouseffetsdumédicament surlagaméto­
génèsepuissent êtredécelés .Lesanimauxtraitéspeuventêtreaccouplé
avecdespartenaires traités,maisencasderésultatpositif encequi
concerne undéfautdereproduction ,l'étudedoitêtrerecommencée à
l'aided'animauxtraitésaccouplés àdespartenaires nontraités.
Aprèsaccouplement ,lesfemellestraitéscontinueront àêtretraitées
pendant ,toutelagestation .
Lamoitiédesfemelles serontsacrifiées durantlagestation ,depré­
férencequelques joursavantladateprésumée delaparturition ,et
lesfoetusserontprélevés parcésarienne etexaminés .Onlaissera
lesfemelles restantes mettrebasnormalement etéleverleurspetits.
c)suruneespèceaumoins,desétudespérinatales ;letraitement devra
couvrirtoutelapériode degestation quis'étenddelafindel'or­
ganogénèse jusqu'àlamisebasetlapérioded'allaitement jusqu'au
sevrage .
NOMBRE D'ANIMAUX
Pourchaqueniveaudedose,onutilisera unnombred'animauxsuffisant
pourpermettre uneinterprétation valable desrésultats .Saufpourdes
primates,leseffectifs minimaux proposés pourchaqueniveaudedosesont
lessuivants : x
a)étudesd'embryotoxicité :20femelles gravides pourlesrongeurs,
12femelles gravides pourlesautresespèces;
\
b)étudesdefertilité :24femelles et24mâles;
c)étudespérinatales :12femelles gravides .

-52-
Encasd'utiLisation d'unetroisième espèce ,ilest proposé que Lenombre
d'animaux traités etlenombre d'animaux témoins soient choisis detelle
sorte quel'onpuisse tirer del'étude une conclusion bien nette .
i
4.STABULATION ETREGIME ALIMENTAIRE \ ,"
Desprécisions complètes destabulation etdemise encage des animaux
doivent être fournies .Lerégime alimentaire (ycompris lesadditifs )
doit être entièrement spécifié .
-5.PHARMACOCINETIQUE -
Dans laconduite des études dereproduction /ilyalieu detenir compte
delapharmacocinétique dumédicament chez lafemelle gravide .Ledegré
d'exposition dufoetus aumédicament doit /dans toute lamesure dece
quiest techniquement possible /avoir été déterminé .
6.EV ALUATIONS
a)Les foetus portés par lesfemelles traités pendant l'embryogénèse seront
examinés après sacrifice des mères etprélèvement des foetus par césarienne .
Onrelèvera lenombre decorps jaunes ,depoints d'implantation (points '
d'implantation visibles etpoints d'implantation déterminés par méthode
spécifique ,p.ex.méthode deSalewsky )/derésorptions /ainsi que le 7
poids etlesexe dechaque foetus .Onexaminera chaque foetus sous
l'angle des anomalies externes etoneffectuera également unexamen
adéquat dusquelette et/oudes viscères chez tous lesfoetus .Chaque
fois quel'onobservera des anomalies évidentes /onprocédera àdes
examens complémentaires appropriés .Les taux anormalement élevés de'
, résorption méritent une attention particulière /carilspourraient
"indiquer lanécessité d!études complémentaires àlarecherche d'effets
tératogènes aux stades précoces delagestation .
b)Dans l'étude defertilité /chez lesfemelles sacrifiées durant la
gestation ,lesfoetus seront prélevés par césarienne etonrélèvera
lenombre decorps jaunes ,desites d'implantation /derésorption
ainsi que lepoids etlesexe dechaque foetus .Onrecherchera sur
chacun des foetus des anomalies dusquelette et/oudes viscères . 1
Chez lesfemelles traitées durant l'étude defertilité qu'onaura >
laissé mettre bas etélever leur portée jusqu' ausevrage ,ongardera
unnombre suffisant depetits envie pour qu'ilspuissent atteindre
lamaturité /defaçon àpouvoir procéder aux examens ultérieurs .
Onévaluera leseffets tardifs dumédicament sur laprogéniture en
termes d'anomalies del'audition ,'de lavision etducomportement .
Ondéterminera lacapacité dereproduction de.laprogéniture en
permettant aumoins àunmâle etàune femelle dechaque portée
des animaux traités desereproduire etdonner naissance àuneportée
(l'accouplement entre frère etsoeur n'est pas envisagé ).'
c)Les femelles traitées pendant lespériodes prénatale etpost-natale
doivent mettre bas spontanément .Laprogéniture sera examinée au
moment ^dusevrage .

-53-
Tousles>animaux sacrifiés àlafindeLalactation serontsoumis àune
autopsie complète .Danscertains cas,ongardera envieunepartiedela
progéniture jusqu'àlamaturitéafind'enévaluerlacapacité derepro­
ductionetdedéterminer leseffetstardifs dumédicament entermes
d'anomalies ducomportement ,del'audition etdelavision.
7.CONCLUSIONS ■
L'expérimentateur doittirerdesrésultats decesétudesdesconclusions
générales enindiquant ,soit:
a)qu'iln'yapasd'évidence quelemédicament aitdeseffetsnocifs
surlafonction dereproduction ,
ou
b)qu'ilyaévidence quelemédicament asurlafonction dereproduction
deseffetsnocifsquidoiventalorsêtrespécifiés,
ou
c)quelesdonnées nepermettent pasdetirerdeconclusions .
Sicertaines étudesontétéomises,l'expérimentateur doitjustifier
cetteomission .
APPENDICE
Duréedelagametogénèse •
Danslesétudessurlesrongeurs,letraitement dumâledoitdurer60jours
aumoinsetceluidelafemelle 14joursaumoinsavantl'accouplement .
Lesanimauxdoiventêtreâgésde40joursenviron audébutdutraitement .
Dansl'étatactueldesconnaissances ,ceschiffres sontconsidérés comme
acceptables .

ANNEXE IV:CArCEPO^ENESE-54-
Noteexplicative pourL'application del'annexedeladirective 75/318/CEE,
2epartie,chapitre 1er,E,envuedel'autorisation demisesurlemarché
d'unnouveau médicament .
L'évidence laplusfortequ'uncomposéchimique présente unrisquecarcinogène
pourl'hommeestd'ordreépidémiologique bienquelaplupart desproduits re­
connuscarcinogènes chezl'hommelesoientaussipourlesanimaux delabora­
toire.Iln'estpasdémontré quetouteslessubstances carcinogènes pour
l'animallesoientaussipourl'homme,maisilestdifficile d'affirmer qu'un
comnosén'estpascarcinogène pourl'hommelorsque sacarcinogéni citéaété
miseenévidence aucoursd'essaissurl'animal.
L'extrapolation àl'hommeestunprocessus difficile ,parfoisarbitraire ;
l'idéalseraitd'analyser lesmécanismes impliqués dansl'augmentation de
lafréquence destumeursexpérimentales etdedéterminer sidetelsmécanismes ,
mettant encausedesvoiesbiochimiques spécifiques etconduisant àlaforma­
tionduvéritable carcinogène ,peuventêtreappliquées àl'homme.Lescritères
surlesquelsl'extrapolation estbaséepeuventvarierselonl'agentconsidéré ,
l'emploiquel'onprojette d'enfaire,ladoseetlemoded'administration
d'unepart,lesespèces,leslocalisations ,lafréquence destumeursetla
doseexpérimentale requise,d'autrepart. .
Laprobabilité d'unrisquecarcinogène chezl'hommeestaugmentée lorsqu'il
yauneforteproduction detumeursmalignes suruntissudéterminé quandon
donneàl'animald'expérience lasubstance encauseparlavoiequisera
utilisée chezl'hommeetàunedoseégaleouplusfaiblequecellequidé­
termine latoxicité minimale .Cependant ,commeiln'yapasd'évidence convain­
cantedel'existence d'unseuil,uneaugmentation defréquence detumeurs
bénignes,oudetumeursmalignes à,doseplusforte,ouderéduction dela
période delatence,doitêtreinterprétée commeunrisquepossible pour
l'homme.Endetellescirconstances ,l'agentcarcinogène estgénéralement
considéré commemoinsactifetlerisquepeutêtreplusaisément misen
balance aveclesavantages associés àl'emploithérapeutique dececomposé.
1.NECESSITE D'ETUDES DECARCINOGENICITÉ '
Lesétudesdecarcinogéni citéserontgénéralement nécessaires dansles
cassuivants :, .
a)quandlemédicament estsusceptible d'êtreadministré régulièrement
durantunepériodesubstantielle devie(encontinupendant unedurée
minimale de6moisoufréquemment defaçonintermittente ,desorteque
'l'expositionjtotale soitlamême);
oub)quandlastructure chimique delasubstance suggère uneffetcarcinogène
potentiel ;
ouc>quandunesubstance donnelieuàcertaines inquiétude ^enraison:
*(i)decertains aspectsparticuliers desonactivité biologique
(parexempleappartenance àuneclassethérapeutique dontplusieurs
membres ontproduit desrésultats carcinogènes positifs),
(ii)desmodalités desatoxicité oudesonaccumulation àlongterme
(médicament lui-même oumétabolites )misesenévidence lors
d'étudesantérieures ,
(iii)desrésultats desessaisdemutagénicité et/oudesessaisde
carcinogénicité àcourtterme.

-55"
Lesessaisdecarcinogém citéneserontpasobligatoirement considérés comme
nécessaires Lorsque Lasubstance enquestion serautiLisée seulement chezdes
'malades dontL'espérance devieestplusbrèvequeletempsnécessaire au
pouvoircancérigène poursemanifester chezl'homme.Silescirconstances
viennent àchangeretqu'unmédicament decettedernière catégorie estutili­
sépourtraiter desaffections moinsgraves,lestestsdecarcinogénicité
deviennent nécessaires .Lessubstances ,insolubles qui.nesontDasabsorbées
peuventnepasnécessiter d'étudeconventionnelle decarcinogénicité .
,2.CHOIXDESESPECES ETDES'SOUCHES
Lesétudesdecarcinogénèse ,lorsqu'ellessontnécessaires ,doiventêtre
normalement conduites surdeuxespèces .Ledevenirmétabolique dumédicament
doitêtreconnuchezlesespècesutilisées et,depréférence ,doitprésenter
,desressemblances avecsonmétabolisme chezl'homme.Ontiendracompte
desréactions connues desespècesetdessouches àdesproduits chimiques
similaires .Onéviterad'utiliser desespècesetdessouchesquiprésentent
normalement unefortefréquence d'apparition detumeursspontanées .
Desespècesetdessouchessensibles .àunouplusieurs carcinogènes seront
choisies parlesexpérimentateurs .Destémoinspositifs neserontpas
systématiquement nécessaires maislafréquence detumeurs spontanées des
souchesutilisées seranotée.
3.TRAITEMENT
a)Voieetfréquence d'administration
Danslamesuredupossible,l'administration doitsefaireparlavoie
"envisagée enthérapeutique humaine.Encasdenécessité ,lapreuvedel'absorption duproduitserafournie.Lafréquence d'administration sera'
normalement quotidienne .
b)Niveaux dedose
Lesessaisdecarcinogénicité doivent normalement êtreeffectués àtrois
niveauxposologiques .Ladosemaximale doitprovoquer uneffettoxique
minimal,parexemple unepertèpondérale de10%ouundéfautdecrois­
sance,ouuneffettoxique -minimalsurl'organe-cible .L'effettoxique
surunorgane-cible seradémontré paruneperturbation desfonctions
physiologiques normales etenfinpardesaltérations pathologiques .Ladose
minimale devraêtredel'ordrede2à3foisladosethérapeutique humaine
maximale ouladosequiproduit uneffetpharmacologique chezlesanimaux
Ladoseintermédiaire seralamoyennegéométrique entreladoseélevéeet
ladosebasse.' ^ /•
Desexceptions àcesprincipes peuvent seprésenter,parexemple,lorsque
ladosetoxique duproduitestunmultiple élevédeladosethérapeutique ;
danscescas,ladosemaximale acceptable peutêtreadmisecommeétant
100foisladosethérapeutique humaine,danslamesureoùceciesttech­
niquement réalisable .
4.ASPECTS PRATIQUES '
Lesanimauxdoiventêtreinitialement enbonnesantéetêtreconservés en
cetétattoutaulongdel'étude.Descritères élevésdestabulation sont
indispensables .Onprendradesprécautions spéciales pourl'essaidecar­
cinogènes àinhaler ouvolatils .
Laqualitépharmaceutique du(oudes)lot(s)utilisésdoitêtrenettement
spécifiée . ,

-56-
a)Age des animaux audébut deL'étude
Lesétudes decarcinogéni cité doivent commencer dès quepossible après
Lesevrage ,c'est -à-dire dès que Les animaux sont habitués àleur
régime alimentaire etàleur environnement .
b)Durée des études
Ilest recommandé actuellement defaire des études pendant 24mois
chez le -rat et18mois chez lasouris etlehamster .Lorsque letaux
desurvie est élevé ,ilyaavantage àprolonger lesétudes à30mois
chez leratet24mois chez lasouris ,ouencore pendant toute la
durée devie des animaux ,c'est -à-dire jusqu' àuntaux desurvie de20.%
des animaux témoins .
*
c)Nombre d'animaux par lots
Pour lesessais deroutine avec lasouris ,lerat etlehamster ,il
est suggéré deprendre 50animaux par sexe par lot detraité ,ainsi
que deux lots témoins de50animaux par sexe recevant l'excipient
seul par lamême voie (dans laplupart des cas,lemédicament sera
mélangé àlanourriture ). •
■ /
d)Régime alimentaire '
Les aliments pour animaux ,quel'ontrouve dans lecommerce ,sont
-variables ;des mesures doivent être prises pour obtenir unrégime
aussi uniforme .que possible pendant toute ladurée del'étude de ,
carcinoqénicité .Lacomposition complète durégime devra être fournie .
5.CONTROLES COMPLEMENTA IRES v ^ :
) - ι ' ' . - ς.
Les études decarcinogéni cité devront etre planifiées demanière aobtenir
unmaximum d'information des animaux d'expérience ,mais aucune recherche
•effectuée dans lebut derecueillir des renseignements toxicologiques
supplémentaires nedevra porter préjudice àl'objectif principal quiest
l'évaluation dupotentiel carcinogène dumédicament .Les informations sur
l'absorption ,ladistribution etlemétabolisme duproduit ,ainsi que la
question deson accumulation éventuelle oudesoneffet inducteur enzyma­
tique ,doivent avoir été obtenues lors d'autres études detoxicité .
/ • -
. ■' ' t
.6.SCHEMA STATISTIQUE DEL'ETUDE
* \ "
Ilestnécessaire dechoisir unplan expérimental approprié etnotamment :
(i) les cages contenant les animaux des lots traités ettémoins devront
*être reparties dans l'animalerie demanière àéliminer tout biais dû
auxeffets d'unfacteur ambiant ,
(ii)les animaux seront repartis auhasard dans lesunités expérimentales
(c'est -à-dire les cages )etlaméthode utilisée pour effectuer cette
randomi sation devra être décrite clairement .
(iii)Sipour des raisons pratiques imputables àlamanipulation d'ungrand
nombre d'animaux ilest décidé d'échelonner ledébut del'étude ,il
est souhaitable que tous les lots soient représentés dans chaque
début par unnombre égal d'animaux ;dans lecasd'uîidépart échelonné
lemoment oùcommence l'étude sur les différents lots doit être
.mentionné . , ,

-57-
7.EXAMENS APRATIQUER AU TERME DEL'ESSAI
7.1 Autopsie
Ondoit procéder àL'autopsie complète detous Les animaux morts au
cours deL'expérimentation ousacrifiés enraison d'unmauvais état
général . '
ALafin deL'essai ,tous Les animaux survivants doivent être sacri­
fiés etchacun d'euxdoit faire L'objet d'une autopsie complète .
Leseffets toxiques constatés aucours d'essais antérieurs peuvent
révéler certains des points qui devront faire l'objet d'examens parti­
culiers .Des analyses hématologiques etbiochimiques peuvent faciliter
l'interprétation des lésions observées .
7.2 Histopathologie
7.2.1 Dépistage de Lacarcinogénicité
j- ^(i) ILyaLieu d'effectuer unexamen microscopique detous
Lestissus etorganes énumérés dans laliste etprélevés
chez tous les animaux traités àforte dose ettous Les
animaux témoins , -'
ainsi que
(ii)destissus detout animal ,detout lot,chez lequel des
lésions macroscopiques ,quelles qu'elles soient ,ont été
> décelées àL'autopsie . , , .
SiLesrésultats obtenus sous (i)indiquent que des tumeurs
sesont formées dans unouplusieurs organes outissus , .
ilconvient d'examiner
(iii )lestissus etorganes des lots traités àdose moyenne ou
faible ,même s'ils serévèlent normaux dupoint devue \
macroscopique .
Tous Lestissus énumérés detous Les animaux morts ousacrifiés
aucours.de l'étude doivent être soumis àunexamen microscopique .
\ 7.2.2 Dépistage de Latoxicité
Leseffets toxiques décelés aucours d'essais antérieurs peuvent '
révéler des aspects particuliers àétudier .
Desanalyses hématologiques etbiochimiques peuvent être utiles
pour l'interprétation detoutes Lésions observées .Uneattention
particulière doit être accordée ausite d'administration du
/ médicament ,s'ilestadministré autrement quepar voie orale .
8.PRINCIPES REGISSANT L'EXPOSE DES RESULTATS DES ETUDES DECARCINOGENICITE
8.1 Définitions
Unnéoplasme (tumeur )est constitué par unepopulation decellulps
anormales ,caractérisées par unemultiplication anarchique etgéné­
ralement accrue ,ainsi que par d'autres caractères morphologiques et
fonctionnels moins bien définis . . % ■
•
Unnéoplasme malin est unnéoplasme qui envahit lestissus environ­
'nants etdéveloppe des métastases .D'une manière générale ,onadmet
qu'une tumeur est bénigne oumaligne ensebasant sur lesaspects

-58-
histopathologiques etsur Lacorrélation établie par l1anatomo-patho­
logiste entre lesaltérations observées etuncomportement biologique
dont onconnaîtra partir d'expériences antérieures ,lasurvenue dans
des tumeurs présentant des caractéristiques comparables .
Pour décrire les tumeurs ,,ilyalieu d'uti'liser laterminologie
histopathologique conventionnelle enseconformant àdesclassifi­
cations bien définies (O.M.S. par exemple ).
8.2Présentation des résultats •
Ilconvient enpremier lieu derésumer séparément lesrésultats ob­
tenus pour chacun des lots traités ettémoins ,endistinguant les
sexes ,etenindiquant :
1)lenombre d'animaux examinés ainsi que lesrésultats des examens
individuels macro -etmicroscopiques ;.
2)les nombres (etlespourcentages )d'animaux présentant des tumeurs
en .précisant pour chacune d'elles letype etletissu concerné et
enfaisant ,dans toute lamesure dupossible ,unedistinction entre
-tumeurs bénignes ettumeurs malignes ;
-,3)dans lecasd'animaux présentant une ouplusieurs tumeurs demême
type oudetype différent ,lafréquence dedistribution :
.dunombre total detumeurs décelées chez l'animal
.dunombre total detumeurs malignes chez l'animal •
siles tumeurs nepeuvent être dénombrées ,ilyalieu d'utiliser
'une méthode d'évaluation delamultiplicité des tumeurs ;
>. ' ' , * ■ '' ,
4)ladate delamort dechacun des animaux ;
5)ladate deformation detoute masse tissulaire (décelée àla
palpation ),son développement et,éventuellement ,son aspect
histopathologique .
ANALYSE DES DONNEES EXPERIMENTALES
Lemode d'analyse etlestests designification statistique utilisés
seront adaptés auxrésultats expérimentaux etauschéma expérimental de
base .Les méthodes statistiques utilisées seront clairement exposées .
Lesrésultats seront exprimés delamanière suivante :
Ci) nombre total d'animaux atteints detumeurs
(ii) nombre total detumeurs /
(iii|)nombre total detumeurs affectant untissu déterminé
(iv)nombre total detumeurs jugées malignes ^
(v) période delatence avant l'apparition detumeurs (onutilisera -
des méthodes actuarielles ).
L'analyse sera axée sur :
a)l'évaluation del'existence d'uneffet quelconque delasubstance
étudiée ,telle qu'elle résulte delacomparaison entre laréponse des
trois lots traités ,considérés comme unensemble ,etcelle dedeux
lots témoins ,considérés également dans leur ensemble ;v

-59-
b)L'évaluation pour chaque effet constaté deL'existence d'unerelation
effet-dose telle qu'elle peut apparaître dans lacomparaison des
réponses des lots traités àfaible ,àmoyenne ,etàforte dose .Cette
évaluation eststatistiquement indépendante decelle visée ena).
Onaura avantage àconsulter unspécialiste delastatistique pour évaluer
l'influence d'autres facteurs ,tels que lamort des animaux dufait d'autres
affections etlesacrifice prématuré des animaux enraison deladétection
clinique detumeurs .Lestests spéciaux designification statistique qu'il
faudra utiliser pour établir lapreuve d'uneffet oul'existence d'une-
relation effet-dose nesont intentionnellement pas Spécifiés .Les données
expérimentales peuvent nécessiter une méthode d'analyse différente d'une
expérience àl'autre .
Onconsidérera que lasubstance étudiée est susceptible d'accroître le
risque detransformation néoplasique sil'une des réponses ci-dessus est
matériellement augmentée (ousiletemps delatence est substantiellement
diminué ).Lecomposé sera considéré comme possédant uneactivité plus
puissante vis-à-vis des animaux siplusieurs des réponses précitées sont
modifiées ets'ilyaune preuve aussi bien delaprésence del'effet
que d'une réponse effet-dose .Une augmentation delafréquence d'apparition
des tumeurs chez les animaux traités encomparaison avec les animaux
témoins doit être prise enconsidération quel quesoit lemécanisme supposé
oudémontré pour ledéveloppement deces tumeurs ,mais toute circonstance
particulière devra être identifiée etnotée .Les exemples suivants concernent
des voies métaboliques particulières à'une espèce (griseof ulvine etméta­
bolisme des porphyrines chez lasouris ),une forte stimulation des glandes ',
endocrines (particulièrement chez lechien )oubien encore l'existence de
caractères particuliers àune espèce d'animal delaboratoire (calculs
vésicaux chez lerat).
Différentes circonstances peuvent mener à:
(i) une augmentation delafréquence ouune réduction dudélai d'appa­
rition des tumeurs malignes ,
\
'(ii)une augmentation delafréquence des tumeurs bénignes ,
(iii)l'induction detumeurs localisée ausite d'injection .
10.UTILISATION DES TESTS COURTS DE CARCINOGENESE
Ilest souhaitable desoumettre les nouveaux produits àdesessais de
mutagénicité .Cependant lestechniques disponibles pour déterminer ,par
destests courts ,lepouvoir mutagène oucancérogène des substances
chimiques nepeuvent pas sesubstituer ,chez les animaux delaboratoire ,
auxessais classiques decarcinogénèse pour déterminer lepotentiel
carcinogène d'unmédicament .Desrésultats positifs obtenus sur destests
courts impliqueront toujours lanécessité d'études conventionnelles de
carcinogénèse siledéveloppement dumédicament doit être poursuivi .Les
études qui donnent desrésultats négatifs nedispensent pas deréaliser
lesétudes classiques lorsque cesdernières sont indiquées pour lesrai­
sons exposées auparagraphe 1ci-dessus .
11.CONCLUSIONS
Ilappartient àl'expérimentateur detirer lesconclusions decesétudes .

/ -
-60-
APPENDICE
ι·
Liste des tissus qui doivent faire L'objet d'unexamen histologique
dans Lecadre d'unessai decarcinogéni cité
-Lésions macroscopiques . ^
-Masses tissuLaires outumeurs (ycompris LesgangLions régionaux Lymphatiques )
-Frottis sanguin (encasd'anémie ,d'hypertrophie duthymus ,de
Lymphadénopathie ). *
-Chaîne ganglionnaire .
-Glandes mammaires ..
-Glandes salivaires .
-Sternum ,fémur ouvertèbres (ycompris lamoëlle osseuse ).
-Hypophyse .
-Thymus .
-Trachée .
-Poumons .
-Coeur .
-Thyro'ide .
-Oesophage .,
-Estomac .
-Intestin grêle (méthode du"rouleau suisse ").
-Colon .•
-Foie .
-Vésicule biliaire .
-Pancréas . ,t
-Rate .
-Reins .
-Surrénales . ,
-Vessie .
-Prostate .
-Testi cules .
-Ovaires . .*
-Uterus .
-Encéphale (sections
-Yeux .
-Moëlle épinière .horizontales sur trois niveaux ).

-61-
ANNEXEV:ETUDEDELAPHARMACOCINETIQUE ETDUMETABOLISME CHEZLESANIMAUX
======== SOUSL'ANGLEDELASECURITE "~~
Noteexplicative pourL'application del'annexedeladirective 75/318/CEE,
2èmepartie,chapitre 1er,FetG,envuedel'autorisation demisesurte
marchéd'unnouveau médicament .
1..INTRODUCTION
Laprésente noteconcernel'évolution dans.letempsdel'absorp­
tion,deladistribution ,del'excrétion etdumétabolisme denouveaux
-médicaments sousl'angledeleursécurité .Cesdonnéessontessentielles
àdenombreux stadesd'évaluation d'unmédicament ,parexemplepour:
a)déterminer lestauxdumédicament etdesesmétabolites ainsiqueleur
cinétique danslesang,lesliquides biologiques et..lesorganes;
/•. ' |
b)obtenir desinformations surlesrelations entrelatoxicité auniveau
del'organe-cible etlesconcentrations dumédicament danslesang,
lesliquides organiques etlesorganes; -
c)évaluerlapossibilité d'uneinduction enzymatique etd'uneaccumulation
dumédicament encasd'administration répétée;
d)sélectionner danslamesuredupossible lesespècesanimales àutiliser
danslecadredesétudestoxicologiques enraisondeleurressemblance
avecl'hommesurleplandudevenir dumédicament ,etdéterminer
l'applicabilité desrésultats decesétudestoxicologiques al'homme.:
2.SPECIFICATIONS CONCERNANT LESMEDICAMENTS .
■ /
.Desspécifications concernant lespropriétés physiques etchimiques dela
substance médicamenteuse ainsiquesurlastabilité delapréparation
doiventêtrefournies . ...
Encasd'utilisation .d'unmédicament marqué,laposition dumarquage dans
lemolécule etl'activité spécifique delasubstance doiventêtreindiquées .
Ilconvient detenircompte,lorsduchoixdelaposition dumarquage,de
sondevenirmétabolique probable . '
3.METHODES
Lesdonnées concernant lestauxdumédicament etdesesmétabolites dans
lesang,lesliquides biologiques ,lesorganesetlesexcrétions
peuventêtreobtenues pardesméthodes phys.iques,chimiques oubio­
logiques .L'expérimentateur doitjustifier dansle-détail lesméthodes
employées,leurvalidité etleurreproductibi lité,ycomprisleurspéci­
ficité,leurprécision etleurexactitude (L'étude ,del'évolution dansle
tempsdeseffetspharmacodynamiques peutfournird'utilesinformations
supplémentaires ). '"
Encasd'utilisation demédicaments marqués,ilfauttenircomptedufait
quelamesuredutraceur danslesliquides biologiques peutnepascorres­
pondreàcelledumédicament nonmodifié,maisqu'ellepeutincluredes
métabolites ,etdesdérivésconjugués marqués *.Lapossibilitéd'unéchange
isotopique aveclescomposés endogènes ne.doitpasêtrenégligée .

-62-
4.ESPECFS
Enrègle générale ,lesespèces animales utilisées pour lesbesoins deces
études sont celles quel'onemploie couramment aulaboratoire pour les
études pharmacoloç-iques ettoxi cologiques .Sid'autres espèces sont sélec­
tionnées ,ilconvient d'indiquer laraison decette sélection .
Une étude préliminaire delacinétique etdumétabolisme dumédicament
sur unnombre restreint desujets humains peut fournir des renseignements
utiles auchoix del'espèce animale àutiliser pour lesétudes detoxi­
cité par administration réitérée .
5.ADMINISTRATION DU MEDICAMELI
Dans lamesure dupossible ,les doses etles voies d'administration doivent
tenir compte del'usage clinique envosagé pour l'médicament .L'unedes v
voies d'administration sélectionnées doit garantir l'absorption dumédi­
cament .sicela correspond àl'usage quel'onentend enfaire chez l'homme .
6.PRESENTATION DES RESULTATS
Des informations doivent être fourmes sur lespoints suivants :
(i) absorption (fraction absorbée etvitesse )
(ii)distribution dans lesprincipaux organes ettissus ,etévolution
dans letemps ,dans les liquides biologiques
(iii )demi-vie auniveau dusang ,duplasma oudusérum
(iv)."fixation protéique dans leplasma
(v) caractérisation duprofil métabolique dans lesexcréta et,sicela '
est réalisable ,identification des principaux métabolites
Ovi) voie etévolution dans letemps del'élimination dumédicament
etdesesmétabolites ' ^
(vii )Sil'excrétion biliaire est lavoie majeure d'élimination ,
ilapossibilité d'uncycle entérohépatique doit être recherchée .
(viii )Unbilan qualitatif deladose administrée doit être tenté .
(ix) Lapossibilité d'une induction enzymatique doit être recherchée .
Sil'ortdécouvre qu'unetelle induction seproduit ,onexaminera
son importance enfonction del'utilisation envisagée dumédica­
ment .
7.CONCLUSIONS - , '
Des conclusions appropriées seront tirées decesessais ,compte tenu
desobjectifs indiqués auparagraphe 1. ♦,

-63-
ANNEXEVI:ASSOCIATIONS MEDICAMEMTEUSES SPECIALISEES
Noteexplicative pourL'application del'annexedeladirective 75/318/CEE,
3èmepartie,chapitreII,C,point2,envuedel'autorisation demisesur
lemarchéd'unnouveau médicament .
1.JUSTIFICATION
Lesdemandeurs sonttenusdejustifierl'association particulière deprin­
cipesactifs,quiestproposée .Lesassociations médicamenteuses spéciali­
séesneserontconsidérées commeacceptables quesil'association pro­
poséeestrationnelle etfondéesurdesprincipes thérapeutiques valables .
Ilconvient d'évaluerlesavantages potentiels detouteassociation par
rapport àsesinconvénients surleplanclinique,pourdéterminer sielle
estconforme auxexigences desNormesetProtocoles enmatièred'efficacité
etdesécurité .
Lesavantages potentiels desassociations médicamenteuses spécialisées
incluent :
1.l'amélioration durapporteffetsthérapeutique /toxique,parex.àla
/suitedurenforcement del'effetthérapeutique ;
2.lasimplification delathérapie conduisant àunemeilleure acceptation
delapartdupatient.
Lesinconvénients desassociations médicamenteuses spécialisées incluent :
1.lefaitquemêmesil'association répondauxbesoins dupatient moyen,
elleestrarement formulée delamanière correspondant lemieuxaux
besoinsindividuels ;
2.l'accumulation desréactions adverses .
Lesassociations peuvent nepasêtreconsidérées commerationnelles si.
lademi-vie biologique et/ouladuréed'actiondiffèrent defaçonsignifi­
cative,maisiln'enserapasnécessairement ainsis'ilpeutêtreprouvé
quel'association estcliniquement valable malgrélesdifférences dansce
domaine,parexemplesiuncomposant estdestiné àaugmenterl'absorption
del'autreousilescomposants sontdestinés àexercerleurseffets
successivement .
L'inclusion d'unesubstance pourantagoniser uneffetadverse del'undes
autrescomposants peutêtreconsidérée commejustifiée,àcondition que
laréaction adverse survienne communément ..
L'inclusiond'uncomposant destiné àprovoquer deseffetsSecondaires
désagréables ,commemoyendeprévenir lesusagesabusifs,n'estpassou­
haitable. . j
Lessubstances ayantunegamme ;posologique critique ouunindicethérapeu­
tiquefaibleneseprêtentgénéralement pasàl'inclusion danslesasso­
ciations médicamenteuses spécialisées .
2.INDICATIONS
Lesindications revendiquées pouruneassociation médicamenteuse spécialisée
doiventêtretellesquechaquecomposant estnécessaire pourchacunedes

-64-
indications .Lapréparation doit être formulée demanière que Laquantité
etlaproportion dechacun deses composants soient appropriées àtous les
usages recommandés .
Detoute évidence ,une "indication "doit correspondre àunétat pathologique ,
àdestroubles fonctionnels ,àunsyndrome ouàuneentité pathologique très
nets .Lesdifférents composants d'une association peuvent avoir pour but
l'atténuation simultanée desdifférents symptômes del'état enquestion ,
mais chaque symptôme individuel nedoit pasêtre considéré comme une in­
>dication encequi concerne l'asisociation médicamenteuse spécialisée ,
étant donné qu'ilpeut être présent aussi dans lecasd'autres affections
etque pour letraitement deceseul symptôme lesautres composants peuvent
être sans utilité aucune .
3.SECURITE ETEFFICACITE .
Ilconvient defaire une distinction entre les associations médicamenteuses
spécialisées qui sont très semblables àdes associations déjà couramment
utilisées ,àcondition que celles-ci soient étayées par une documentation
complète etfiable ,etlesassociations qui sont essentiellement nouvelles
(parce que les médicaments encause nesont pas habituellement associés ,
parce que lacomposition quantitative est inhabituelle ouparce quel'un
des composants est entièrement nouveau ).
Enrègle générale ,lesétudes desécurité des associations médicamenteuses
doivent être faites chez l'animal avec les mêmes proportions deprincipes
actifs que dans lesassociations enquestion .Ces études nesont pas
exigées lorsque tous les composants ont étéutilisés fréquemment etde
manière sûre chez l'homme ,pendant une période prolongée ,dans des associa­
tions identiques outrès similaires ,etlorsqu' ilexiste ausujet deces
dernières une documentation valable .
L'efficacité etlasécurité d'une association médicamenteuse spécialisée
doivent avoir été étudiées chez l'homme .Dans les cas d'associations
connues ,des données bibliographiques bien établies pourront être acceptées .
Une nouvelle association devra faire l'objet d'essais cliniques pour
définir lerôle joué par chacun deses composants dans l'ensemble .
A. INTERACTIONS ' .
Lapossibilité d'interactions entre les composants doit toujours être en­
visagée .Lorsqu' uneinteraction pharmaceutique ,pharmacocinétique ou
pharmacodynamique semble possible ,ledemandeur doit fournir des données
prouvant soit qu'elle neseproduit pas,soit qu'elle est bien connue
etdéfinie .
5.EFFETS ADVERSES •
S'ilyalieu des'attendre àcequ'uneassociation médicamenteuse spéciali­
séesoit plus nocive ouprovoque deseffets adverses plus fréquents que les
composants administrés individuellement ,ledemandeur doit fournir lapreuve
qu'iln'enest pas ainsi dans lecadre del'usage thérapeutique ouque les
avantages del'association ,par exemple uneefficacité accrue ,l'emportent
sur les inconvénients cités .
6.POSOLOGiE
L'association médicamenteuse doit être sûre etefficace dans toute lagamme
des doses recommandées . '
7.CONDITIONNEMENTS COMPOSITES .
Les principes applicables -aux associations médicamenteuses spécialisées
lesont aussi àl'évaluation des préparations contenant différents pro­
duits médi cinaux "présentés conjointement sous unmême emballage et
destinés àune administration simultanée ouséquentielle .

-65 "
8.COMBINAISONS ET COMPLEXES CHIMIQUES
Les substances decetype qui sedissocient avant absorption endeux
ouplusieurs composants actifs ,peuvent être considérées auxfins
d'application des dispositions qui précèdent ,comme des associations
fixes deces substances plutôt que comme des entités chimiques .
9.ETIQUETAGE
Laprésentation etl'étiquetage d'une association médicamenteuse spéciali­
sée doivent indiquer clairement auprescripteur ouàl'acheteur que le
produit contient plus d'unprincipe actif ,eténoncer entermes appro­
priés lanature pharmacologique des ingrédients actifs .