FR Journal officiel de l'Union européenne C 424/3

Avis de la Commission sur l’application des articles 3, 5 et 7 du règlement (CE) no 141/2000 concernant les médicaments orphelins

(2016/C 424/03)

A. INTRODUCTION

Le règlement (CE) no 141/2000 (1) concernant les médicaments orphelins vise à stimuler la recherche de médicaments dans le domaine des maladies rares. Il fixe, à l’échelle de l’Union, une procédure pour la désignation de médicaments comme médicaments orphelins et prévoit des mesures incitatives pour la recherche, le développement et la mise sur le marché de tels médicaments.

En vertu de l’article 3, paragraphe 2, et de l’article 8, paragraphe 4, du règlement, la Commission a adopté le règlement (CE) no 847/2000 (2), qui établit les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de «médicament similaire» et «supériorité clinique».

Le 29 juillet 2003, la Commission a publié une communication relative au règlement (CE) no 141/2000 (3) traitant spécifiquement de certains éléments des articles 3 (critères de désignation), 5 (procédures de désignation et de radiation du registre) et 7 (autorisation de mise sur le marché de l’Union) de celui-ci.

La présente note remplace la communication. Son objectif est inchangé: elle vise à faciliter l’application des articles 3, 5 et 7 du règlement (CE) no 141/2000. La présente note n’est pas juridiquement contraignante et, en cas de doute, il convient de se reporter aux directives et règlements pertinents de l’Union. Lors de la lecture du présent texte, il convient de ne pas perdre de vue que les exigences légales contenues dans la législation pharmaceutique de l’Union doivent être respectées.

La procédure relative aux médicaments orphelins se déroule en deux phases distinctes (4):

i) la désignation: celle-ci peut avoir lieu à tout stade du développement préalablement à la soumission d’une demande d’autorisation de mise sur le marché pour autant que le promoteur puisse établir que les critères énoncés à l’article 3 du règlement sont respectés. La désignation n’a aucun effet sur les développements parallèles par des promoteurs différents. Il s’agit d’un outil permettant d’identifier des produits candidats d’une manière transparente et de les rendre éligibles au bénéfice des mesures d’encouragement financier. La désignation sera confirmée par une décision distincte de la Commission pour chaque produit candidat et le produit désigné sera inscrit au registre communautaire des médicaments orphelins (article 5 du règlement); et

ii) l’autorisation de mise sur le marché.

B. CRITÈRES DE DÉSIGNATION (ARTICLE 3, PARAGRAPHE 1)

Les exigences fixées à l’article 3, paragraphe 1, du règlement pour la désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin sont les suivantes:

i) le produit est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection rare ou il est probable que la commercialisation du produit destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une maladie mettant la vie en danger ou d’une affection grave ne générera pas de bénéfices suffisants pour justifier l’investissement consenti; et

ii) il n’existe pas de traitement satisfaisant pour l’affection en cause dans l’Union européenne ou, s’il en existe, le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux qui sont atteints de cette affection.

1. Affection orpheline

Une affection se définit comme toute déviation de la structure ou de la fonction normale du corps, se manifestant par un ensemble caractéristique de signes et de symptômes (généralement une maladie distincte reconnue ou un syndrome).

L’affection avancée par le promoteur est le point de départ de l’évaluation scientifique. Lorsqu’il examine une demande de désignation en tant que médicament orphelin, le comité des médicaments orphelins (COMP) de l’Agence européenne des médicaments peut consulter le promoteur s’il n’approuve pas l’affection originale proposée. Le COMP peut tenir compte des données disponibles afin de déterminer l’affection (il peut, par exemple, estimer que sa portée est plus large que ce que propose le promoteur). Dans de tels cas, il émettra un avis pour la désignation de l’affection qu’il juge adéquate.

2. Critères de prévalence ou de perspectives de rendement de l’investissement

a) Critère de prévalence

En ce qui concerne les critères envisagés pour la désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin, le règlement n’établit pas de distinction entre les médicaments destinés au traitement d’une affection et les médicaments destinés au diagnostic ou à la prévention d’une affection (par exemple les vaccins).

Calcul de prévalence pour les médicaments destinés au diagnostic ou à la prévention d’une affection

Dans le cas d’un produit destiné au diagnostic ou à la prévention, la population «touchée par» l’affection peut être déterminée de différentes façons.

L’objectif du règlement est de fournir des encouragements au développement des médicaments orphelins lorsque de telles incitations sont nécessaires. Dès lors, dans le cas de médicaments destinés au diagnostic ou à la prévention (par exemple les vaccins), la Commission considère que le calcul de prévalence des personnes touchées par l’affection doit être basé sur la population à laquelle un tel produit devrait être administré sur une base annuelle. Par exemple, à la suite de campagnes de vaccinations réussies, et bien que la population vaccinée soit très importante, la prévalence de l’affection en question peut être très faible. Le calcul de prévalence dans ces cas doit être basé sur la population vaccinée sur une base annuelle.

Prévalence d’une affection en dehors de l’Union européenne

Les maladies transmissibles (par exemple le virus Ebola, le virus Zika ou la grippe aviaire) peuvent très rapidement devenir une menace sérieuse pour la santé publique. Le développement de traitements pour ces maladies peut se révéler inintéressant d’un point de vue économique, ce qui explique que des menaces graves pour la santé publique ne soient pas traitées dans les pays en développement ou même dans l’Union européenne. L’article 3, paragraphe 1, point a), du règlement dispose que pour qu’un médicament soit considéré comme orphelin, les affections ne peuvent toucher «plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté [l’Union européenne]». Cette disposition se rapportant uniquement au nombre de personnes touchées dans l’Union européenne, la prévalence de la maladie ou de l’affection en dehors de l’Union européenne n’a aucune influence sur l’application du critère. Un médicament destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection qui touche un grand nombre de personnes dans certains pays non membres de l’Union européenne, mais qui a une faible prévalence ou une prévalence d’environ zéro dans l’Union européenne, peut être éligible pour obtenir la désignation de médicament orphelin si l’on s’en tient au critère de prévalence, et si tous les autres critères sont réunis, éligible aux bénéfices exposés dans le règlement. Aux endroits où la prévalence dans l’Union européenne est actuellement proche de zéro, il convient de tenir compte du risque que des personnes dans l’Union européenne puissent être touchées.

b) Critère de perspectives de rendement de l’investissement

Les médicaments destinés à une affection mettant la vie en danger, une affection très invalidante ou une affection grave et chronique sont éligibles à la désignation de médicament orphelin même si la prévalence est supérieure à cinq personnes sur dix mille, s’il est improbable que la commercialisation du produit génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement.

L’évaluation tiendra compte de tous les coûts de développement passés et futurs et des revenus escomptés.

3. Intention de diagnostiquer, prévenir ou traiter (plausibilité médicale)

Des données précliniques et/ou données cliniques préliminaires sont généralement requises à l’appui de la motivation du développement du produit pour l’affection proposée.

La législation de l’Union européenne relative aux médicaments orphelins vise à encourager le développement de médicaments pour des maladies rares qui se produisent de manière si peu fréquente que les ventes attendues du produit ne permettraient pas de couvrir les coûts du développement et de la mise sur le marché. Dans les demandes où l’indication orpheline proposée fait référence à un sous-ensemble d’une condition particulière, il convient de motiver la restriction de l’utilisation du produit. Les patients composant le sous-ensemble doivent présenter des caractéristiques évaluables distinctes et uniques qui ont un lien plausible avec l’affection et ces caractéristiques doivent être essentielles pour que le produit exécute son action. En particulier, le sous-type/profil génétique et les caractéristiques pathophysiologiques associés au sous-ensemble doivent être liés au diagnostic et/ou à l’action préventive et/ou au traitement du produit de manière si étroite que l’absence de ces caractéristiques rendra le produit inefficace auprès du reste de la population souffrant de l’affection.

On observe une tendance croissante à la médecine personnalisée, ce qui conduit à la stratification de la population de patients. La subdivision d’une affection en «sous-ensembles» au moyen de marqueurs biologiques ne sera toutefois pas acceptable, à moins que le promoteur ne fournisse des éléments scientifiques solides prouvant l’absence d’activité du produit auprès de la population plus large.

4. Méthode satisfaisante autorisée dans l’Union

L’article 3, paragraphe 1, point b), requiert que le promoteur établisse «qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans la Communauté [l’Union européenne]». Afin de garantir la cohérence de la demande et d’aider les promoteurs à fournir une motivation appropriée, il apparaît essentiel de clarifier le terme «satisfaisante» dans ce contexte. Le règlement (CE) no 847/2000 de la Commission requiert que le promoteur fournisse des renseignements détaillés sur toute «méthode existante […]. Ces méthodes peuvent consister en médicaments, dispositifs médicaux ou autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisés et utilisés dans la Communauté [l’Union européenne]».

Une autorisation de mise sur le marché est accordée si l’évaluation bénéfices/risques est positive. Par conséquent, au moment de l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché conformément à la législation de l’Union européenne, le médicament est considéré comme constituant une «méthode satisfaisante» au sens de l’article 3, paragraphe 1, point b). Cela étant le cas, les demandeurs de la désignation orpheline doivent s’efforcer d’apporter la démonstration d’une hypothèse de bénéfice notable par rapport à tout médicament autorisé existant conformément à la deuxième partie de l’article 3, paragraphe 1, point b), plutôt que de chercher à démontrer qu’un médicament autorisé existant ne constitue pas une méthode satisfaisante.

Dans ce contexte, un médicament autorisé dans un État membre de l’Union européenne est généralement réputé «autorisé dans la Communauté [l’Union européenne]». Il n’est pas nécessaire que le produit bénéficie d’une autorisation de l’Union ni qu’il soit autorisé dans tous les États membres. Cependant, les médicaments pris en considération doivent être autorisés pour le traitement de la maladie en soi ou, tout au moins, traiter exactement le même ensemble de symptômes.

Toute référence à un médicament déjà autorisé doit se limiter aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. Une utilisation ou administration qui ne respecte pas le résumé approuvé des caractéristiques du produit («utilisation hors RCP») ne peut donc être considérée comme une méthode satisfaisante aux fins de l’article 3, paragraphe 1, point b).

Les méthodes de diagnostic, prévention ou traitement couramment utilisées, qui ne sont pas soumises à autorisation de mise sur le marché (par exemple, chirurgie, radiothérapie, dispositifs médicaux), peuvent être considérées comme des méthodes satisfaisantes si l’on dispose de preuves scientifiques de leur efficacité et leur sécurité. Ces preuves renverraient aux directives cliniques données par les sociétés médicales européennes ou à des preuves scientifiques publiées. Dans certains cas, les médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé, tels que visés à l’article 3, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE (dénommés communément «formule magistrale»), ou selon les indications d’une pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie, tels que visés à l’article 3, paragraphe 2, de ladite directive (dénommés communément «formule officinale»), peuvent être considérés comme traitement satisfaisant s’ils sont bien connus et sûrs et s’il s’agit d’une pratique générale dans l’Union européenne. Si le produit proposé pour la désignation n’est pas autorisé à la mise sur le marché, les patients dans l’Union européenne peuvent toujours être traités avec celui-ci s’il est préparé en pharmacie. D’un autre côté, un produit préparé en hôpital sous un régime de dérogation hospitalière (voir article 3, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE) ne doit pas être considéré comme une méthode satisfaisante de diagnostic, prévention ou traitement d’une affection.

5. Bénéfice notable

Conformément à l’article 3, paragraphe 1, point b), un médicament peut obtenir la désignation de médicament orphelin même s’il existe un traitement pour l’affection en cause pour autant qu’il procure un «bénéfice notable» à ceux atteints de cette affection. La démonstration du «bénéfice notable» s’inscrit dans une analyse comparative avec une méthode ou un médicament existant et autorisé, sans se limiter à présenter les seules qualités intrinsèques du produit en cause (5).

Le «bénéfice notable» est défini à l’article 3, paragraphe 2, du règlement (CE) no 847/2000 comme «un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient».

La législation a pour objet d’encourager et de récompenser les traitements innovants. Ceux-ci requièrent des investissements dans la recherche et dans le développement de médicaments potentiels améliorés qui comportent des avantages notoires pour les patients (6). Il ressort de l’article 3, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 141/2000 et de l’esprit à la base du système qu’il établit que les critères permettant de conclure à l’existence d’un bénéfice notable sont stricts (7). Par exemple,

— «un avantage important sur le plan clinique» peut être basé sur: — une efficacité améliorée pour l’ensemble de la population souffrant de l’affection ou un sous-ensemble particulier de la population ou un sous-ensemble qui est résistant aux traitements existants, ou — un meilleur profil de sécurité ou une meilleure tolérance pour l’ensemble de la population souffrant de l’affection ou pour un sous-ensemble particulier. Dans les deux cas, l’allégation doit être basée sur l’expérience clinique:

— «une contribution majeure aux soins prodigués au patient» peut être basée sur: — la facilité d’autoadministration, par exemple si le nouveau traitement permet des soins ambulatoires plutôt qu’une hospitalisation seulement ou s’il a une incidence importante sur la facilité d’utilisation et réduit les désagréments du traitement, ou — une nette amélioration de l’observance du traitement résultant d’un changement dans la forme pharmaceutique (par exemple formulation à libération modifiée) pour autant que les difficultés liées à la forme existante soient dûment étayées et que des données montrent les meilleurs résultats cliniques obtenus avec la nouvelle forme. Les difficultés doivent être consignées dans des publications soumises à l’examen de pairs, des registres de patients ou des lignes directrices thérapeutiques. Un meilleur résultat clinique pourrait inclure une meilleure qualité de vie. Afin qu’il soit considéré comme apportant une contribution majeure aux soins prodigués au patient, le produit doit être au minimum équivalent aux médicaments autorisés sur le plan de l’efficacité, de la sécurité et du rapport bénéfice/risque.

Le «bénéfice notable» ne peut pas être fondé sur:

— une éventuelle offre/disponibilité accrue liée à des pénuries de médicaments autorisés existants ou au fait que des produits existants ne sont autorisés que dans un État membre ou un nombre limité d’États membres (il peut y avoir des exceptions si le promoteur est en mesure de prouver l’existence d’un préjudice pour le patient),

— une amélioration de la qualité pharmaceutique d’un produit conformément aux lignes directrices publiées en la matière par le comité des médicaments à usage humain (CHMP); il s’agit d’une obligation pour tous les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, ou

— une nouvelle forme pharmaceutique, un nouveau dosage ou une nouvelle voie d’administration, à moins de représenter une contribution majeure aux soins prodigués au patient, ou

— un mécanisme d’action alternatif en soi. Cependant, dans des cas exceptionnels, ces développements peuvent être pris en considération au moment où la désignation est accordée. Lors de l’évaluation des critères aux fins de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, cela doit se traduire en un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient.

Le promoteur est invité à établir le bénéfice notable par rapport à un médicament ou une méthode existant(e) autorisé(e) au moment de la désignation. Comme l’expérience clinique liée au médicament orphelin en question peut être restreinte (par exemple pour démontrer une sécurité accrue), la justification du bénéfice notable est susceptible de reposer sur des hypothèses de bénéfice émises par le promoteur au moment de la désignation. Dans tous les cas, le COMP est tenu d’évaluer si ces hypothèses sont étayées par des données disponibles fournies par le promoteur.

Il est recommandé de demander une assistance à l’élaboration de protocoles (article 6) afin de garantir le développement clinique approprié du médicament orphelin. Le promoteur peut notamment être assisté lorsqu’il doit démontrer le bénéfice notable par comparaison avec des médicaments autorisés.

6. Maintien de la désignation en tant que médicament orphelin au moment de l’autorisation de mise sur le marché

Les critères énoncés à l’article 3, paragraphe 1, doivent toujours être réunis lorsque le produit se voit octroyer l’autorisation de mise sur le marché en tant que médicament orphelin, dès lors que [en application de l’article 5, paragraphe 12, point b)], préalablement à l’octroi de son autorisation de mise sur le marché, un médicament qui ne réunit pas ces critères doit être rayé du registre (8).

À ce stade, les entreprises seront normalement tenues de fournir davantage de données que celles communiquées au moment de la désignation. À titre d’exemple, une allégation de meilleur profil de sécurité doit être étayée par les données disponibles au moment où la demande d’autorisation de mise sur le marché est introduite. L’évaluation que fera le COMP en vue du maintien de la désignation en tant que médicament orphelin reposera sur ces données.

Le bénéfice notable doit inclure un élément quantitatif permettant au COMP de mesurer l’ampleur de l’effet par comparaison avec un produit déjà autorisé. Tout avantage du produit désigné en tant que médicament orphelin sera examiné à la lumière de l’expérience acquise dans l’utilisation des produits autorisés pour l’affection orpheline, même s’il n’est pas possible d’effectuer des études cliniques comparatives. Dans des cas exceptionnels, s’il n’est pas possible de générer un échantillon assez grand pour fournir des preuves comparatives suffisantes, des méthodes alternatives (par exemple, comparaisons indirectes avec des données externes) peuvent être utilisées.

L’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour une nouvelle forme pharmaceutique d’un médicament existant risquerait d’empêcher l’entrée de génériques du produit existant au motif qu’ils seraient considérés comme étant semblables au produit orphelin. En conséquence, la contribution majeure aux soins prodigués au patient de la nouvelle forme pharmaceutique doit être justifiée dans tous les cas au moyen de données pertinentes montrant les bénéfices notables pour les patients (voir ci-dessus).

Afin de satisfaire un besoin médical non couvert et de garantir un accès précoce par le patient, il peut être adéquat d’octroyer des autorisations de mise sur le marché pour des médicaments orphelins en se fondant sur une série moins complète de données. Dans pareils cas, les promoteurs peuvent tenter d’obtenir une autorisation de mise sur le marché conditionnelle. Néanmoins, il se peut que la série limitée de données ne soit pas suffisante pour confirmer un bénéfice notable et que la désignation orpheline ne puisse être confirmée au moment où l’autorisation de mise sur le marché est octroyée. Avant d’envisager l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour un médicament orphelin, il est dès lors recommandé de recourir à l’assistance à l’élaboration de protocoles.

C. PROCÉDURE DE DÉSIGNATION ET DE RADIATION DU REGISTRE (ARTICLE 5)

L’article 5 précise les procédures suivies pour la désignation d’un médicament comme médicament orphelin et la radiation du registre communautaire des médicaments orphelins. L’article 5, paragraphe 12, point b), du règlement prévoit la possibilité de rayer un médicament désigné comme médicament orphelin du registre communautaire des médicaments orphelins «lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, que les critères énoncés à l’article 3 ne sont plus remplis en ce qui concerne ce médicament».

Cela implique qu’une radiation sur cette base doit être précédée d’une réévaluation par le COMP des critères énoncés à l’article 3. La radiation dans ces circonstances pourrait se produire s’il est attesté que la base sur laquelle la désignation d’origine a été accordée a changé, par exemple:

— si l’hypothèse de bénéfice clinique pertinent ou de contribution majeure aux soins prodigués au patient n’est plus étayée sur des données au moment où l’autorisation de mise sur le marché est octroyée, ou

— si de nouvelles données extraites de la littérature indiquent que la prévalence a augmenté entre le moment de la désignation et celui de l’autorisation de mise sur le marché.

1. Justification par le promoteur de ce que les critères continuent d’être remplis

Lorsqu’un promoteur présente une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament orphelin désigné, il doit inclure l’information selon laquelle le produit concerné a été désigné comme médicament orphelin. En outre, le promoteur est tenu de présenter un rapport sur les critères ayant conduit à la désignation du produit, de même que des informations à jour montrant que ces critères continuent d’être remplis.

L’information sera évaluée parallèlement à l’évaluation de l’autorisation de mise sur le marché. En cas de doute raisonnable quant à savoir si les critères de désignation continuent à être remplis, le promoteur pourra être invité à fournir une justification additionnelle sous forme orale ou par écrit.

2. Radiation du registre

La responsabilité d’évaluer les critères de désignation de médicaments orphelins incombe uniquement au comité des médicaments orphelins. Celui-ci a pour responsabilité d’émettre un avis scientifique sur la désignation initiale. Étant donné que la désignation initiale conduit à l’inclusion d’un médicament dans le registre communautaire des médicaments orphelins, il s’ensuit que la radiation d’un médicament de ce registre conformément à l’article 5, paragraphe 12, point b), doit suivre la même procédure, à savoir un avis scientifique suivi d’une décision juridique de la Commission. Cette décision fera partie de la décision octroyant ou modifiant l’autorisation de mise sur le marché (9).

3. Réévaluation des critères de désignation d’un médicament orphelin au moment de l’autorisation de mise sur le marché — Phase de préautorisation

En principe, le moment le plus approprié pour reconsidérer la désignation est le moment où l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament désigné est sur le point d’être octroyée, parallèlement au moment où un avis positif du CHMP est attendu.

Lorsque l’Agence européenne des médicaments a reçu en même temps deux demandes d’autorisation de mise sur le marché pour la même affection, celles-ci ne peuvent subsister en parallèle. Dans de tels cas, il peut être difficile pour le deuxième produit de montrer un bénéfice notable par comparaison avec le premier produit compte tenu du peu d’informations disponibles.

Lorsque deux demandes sont évaluées au même moment par le CHMP, le promoteur du deuxième produit ne doit pas être tenu de prouver un bénéfice notable par comparaison avec le premier produit.

D’un autre côté, le second promoteur doit fournir des données étayant un bénéfice notable par comparaison avec le premier produit si la notification de l’autorisation de mise sur le marché octroyée pour celui-ci a été publiée au Journal officiel de l’Union européenne au moment où le COMP réévalue les critères de désignation. Le bénéfice notable peut être fondé sur une comparaison indirecte.

4. Effet de la radiation du médicament du registre communautaire sur la procédure d’autorisation de mise sur le marché

Si un médicament désigné est rayé du registre après que le promoteur a engagé la procédure d’autorisation de mise sur le marché auprès de l’Agence, ce médicament peut toujours faire l’objet d’une autorisation de mise sur le marché de l’Union. Cependant, le médicament n’aura pas droit aux bénéfices subséquents prévus par le règlement sur les médicaments orphelins (par exemple exclusivité commerciale et réductions futures de redevances). D’un autre côté, aucun des bénéfices acquis avant la radiation du registre, tels que les réductions de redevances, ne peut être récupéré.

5. Moment de la désignation et transfert à un autre promoteur

L’article 5, paragraphe 1, dispose qu’«[a]fin d’obtenir la désignation d’un médicament comme médicament orphelin, le promoteur soumet une demande à l’Agence, à tout stade du développement du médicament avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché».

L’article 5, paragraphe 11, dispose qu’une désignation comme médicament orphelin peut être transférée à un autre promoteur.

Selon la lecture conjointe de l’article 5, paragraphe 1, et de l’article 5, paragraphe 11, un promoteur ne peut recevoir qu’une seule désignation par affection pour un médicament donné. Cependant, un même médicament peut être examiné pour plusieurs affections orphelines et non orphelines. Des formulations et voies d’administration développées par la suite pour un médicament orphelin déjà autorisé relèvent du champ d’application de la désignation existante. De plus, il n’est pas possible de transférer une désignation en tant que médicament orphelin à un promoteur qui dispose déjà d’une autorisation de mise sur le marché pour le même médicament et la même affection. L’octroi de toute forme pharmaceutique supplémentaire doit se faire en modifiant l’autorisation existante de mise sur le marché. Lorsqu’un promoteur demande une autorisation de mise sur le marché distincte pour établir une distinction entre deux formes pharmaceutiques et éviter des erreurs de médication, l’autorisation distincte sera délivrée pour la même période d’exclusivité commerciale.

D. CHAMP D’APPLICATION DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE L’UNION — ARTICLE 7, PARAGRAPHE 3

1. Affection désignée ou indication autorisée

L’article 7, paragraphe 3, du règlement dispose que «[l]’autorisation de mise sur le marché délivrée pour un médicament orphelin n’est valable que pour les indications thérapeutiques répondant aux critères énoncés à l’article 3».

Il convient d’établir une distinction entre la procédure de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et la procédure d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché dudit médicament. Ces procédures sont assorties de critères différents de sorte que des décisions différentes peuvent être prises pour ce qui est, par exemple, de l’affection désignée et de l’indication thérapeutique autorisée. Lorsqu’il évalue une demande de désignation, le COMP doit considérer une affection orpheline dans des termes larges afin d’éviter des désignations se rapportant à des sous-ensembles artificiels d’une affection particulière.

La question a été soulevée de savoir s’il est possible, dans le cadre de la procédure d’autorisation de mise sur le marché, d’autoriser une indication thérapeutique qui soit différente de l’affection acceptée dans la procédure de désignation. Si une désignation en tant que médicament orphelin et les bénéfices permanents en découlant doivent être maintenus, il apparaît nécessaire que tant l’indication thérapeutique sollicitée que l’indication thérapeutique finalement autorisée entrent dans le cadre de l’affection orpheline désignée. À cet effet, le promoteur peut exiger une modification de la décision de désignation. Une telle modification n’est possible que si la nouvelle affection diffère légèrement de celle qui a été précédemment désignée. Si la désignation modifiée n’est pas acceptée par le COMP ou si le promoteur ne sollicite pas une modification de la désignation, l’indication autorisée ne sera pas une «indication orpheline» désignée.

Dans les cas où l’indication thérapeutique approuvée au terme de la procédure d’autorisation de mise sur le marché constitue un sous-ensemble de l’affection orpheline désignée, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché bénéficiera de l’exclusivité commerciale pour ce produit, pour cette indication. Si le même promoteur sollicite ultérieurement une autorisation de mise sur le marché portant sur un deuxième sous-ensemble de l’affection, le produit ne bénéficiera pas d’une période supplémentaire d’exclusivité commerciale pour cette deuxième indication autorisée; autrement dit, la seconde indication autorisée sera couverte par l’exclusivité commerciale accordée lors de l’autorisation initiale. Les droits d’un promoteur différent de demander une autorisation de mise sur le marché portant sur le deuxième sous-ensemble de la condition orpheline désignée n’en sont pas affectés.

Au titre de l’article 7, paragraphe 3, l’autorisation de mise sur le marché octroyée pour un médicament orphelin ne doit couvrir que les indications qui remplissent les critères de désignation en tant que médicament orphelin. Ce principe général s’applique à l’autorisation de mise sur le marché initiale, mais aussi aux modifications ultérieures des termes de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament orphelin. Afin d’assurer la conformité, le promoteur doit être invité à prouver que les critères de désignation sont réunis si la portée spécifique de la modification soulève des doutes sérieux et justifiés à cet égard.

Il se peut que le «bénéfice notable» ne soit pas établi dans un sens large, couvrant tous les usages potentiels dans une affection orpheline, mais uniquement pour certains sous-ensembles de patients ou d’indications. Dès lors, le bénéfice notable au stade de l’autorisation de mise sur le marché initiale peut être limité au traitement de deuxième intention. Dans ces circonstances, l’autorisation de mise sur le marché initiale du médicament orphelin peut être limitée à cette indication thérapeutique en tant que traitement de deuxième intention. Cependant, à partir du moment où il est couvert par l’autorisation de mise sur le marché, le titulaire peut souhaiter étendre l’usage du produit aux autres indications pharmaceutiques pour la même affection orpheline ou modifier l’indication en tant que traitement de première intention sur la base de nouvelles preuves. Alors que de telles extensions de l’indication thérapeutique sont encouragées au profit des patients, il se peut que les autorités compétentes doivent vérifier le bénéfice notable de cette modification majeure par comparaison aux traitements existants afin de garantir que la modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché du médicament orphelin est conforme à l’article 7, paragraphe 3. Une telle vérification doit couvrir les procédures réglementaires se rapportant à l’ajout d’une nouvelle indication thérapeutique ou à la modification d’une indication existante (par exemple modifications majeures de type II ou extension de l’autorisation de mise sur le marché).

2. Autorisation de mise sur le marché distincte

L’article 7, paragraphe 3, prévoit la possibilité pour un promoteur d’un médicament orphelin d’«introduire une demande d’autorisation de mise sur le marché distincte, pour d’autres indications n’entrant dans le champ d’application du présent règlement». À l’inverse, il est également possible que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament non orphelin puisse développer le produit dans une affection orpheline désignée et obtenir la désignation orpheline pour cette nouvelle indication. Dans les deux cas, l’article 7, paragraphe 3, exige que les autorisations de mise sur le marché des médicaments orphelins soient traitées séparément des autorisations de mise sur le marché des médicaments non orphelins afin d’assurer la sécurité juridique permettant de mettre en œuvre le bénéfice de l’exclusivité commerciale prévu par le règlement.

(1) Règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (JO L 18 du 22.1.2000, p. 1).

(2) JO L 103 du 28.4.2000, p. 5.

(3) Communication de la Commission relative au règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins (JO C 178 du 29.7.2003, p. 2).

(4) Affaire T-74/08, Now Pharm AG/Commission européenne, ECLI: EU:T:2010:376, point 33.

(5) Affaire T-74/08, Now Pharm AG/Commission européenne, ECLI: EU: T:2010:376, point 46.

(6) Affaire T-264/07, CSL Behring/Commission et EMA, ECLI: EU: T:2010:371, point 94.

(7) Affaire T-140/12, Teva Pharma BV/EMA et Commission, ECLI: EU: T:2015:41, point 65.

(8) Affaire T-140/12, Teva Pharma BV/EMA et Commission, ECLI:EU:T:2015:41, point 66.

(9) Voir T-140/12, Teva Pharma BV/EMA et Commission, ECLI:EU:T:2015:41, point 53.