COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES 
Proposition de Bruxelles, le 28.06.1999 
COM( 1999)315 final 
99/0134 (COD) 
DIRECTIVE DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL 
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain 
<venion codifiée) 
(présentée par la Commission) 

EXPQSÉ DES MOTIFS 
1. Dans le contexte de l"'Europe des citoyens", la Conunission attache une grande importance à la simplification et à la 
clarté du droit communautaire afm de le rendre plus accessible et compréhensible au citoyen, en lui offrant ainsi de 
nouvelles possibilités et en lui reconnaissant des droits spécifiques dont il peut se prévaloir. 
Mais cet objectif ne pourra être atteint tant que subsistera un trop grand nombre de dispositions qui, ayant été modifiées 
plusieurs fois et souvent de façon substantielle, se trouvent éparpillées en partie dans l'acte originaire et en partie dans 
les actes modificatifs ultérieurs. Un travail de recherche et de comparaison d'un grand nombre d'actes est ainsi 
nécessaire pour identifier les dispositions en vigueur. 
De ce fait, la clarté et la transparence du droit communautaire dépendent aussi de la codification de la réglementation 
souvent modifiée . 
. 2. La Conunission, par sa décision du 1er avril 1987, a donné instruction à ses services de procéder à la codification 
constitutive ou officielle des actes juridiques au plus tard après leur dixième modification, tout en soulignant qu'il s'agit 
là a'une règle minimale car, dans l'intérêt de la clarté et de la bonne compréhension de la législation communautaire, les 
services devraient s'efforcer de codifier les textes dont ils ont la responsabilité à des intervalles plus brefs. · 
3. Les conclusions de la Présidence du Conseil européen d'Édimbourg, en décembre 1992, ont confirmé ces impératifs, en 
soulignant l'importance de la codification constitutive ou officielle "qui offre une sécurité juridique quant au droit 
applicable à un moment donné à propos d'une question donnée". 
Cette codification doit être effectuée en respectant intégralement le processus législatif communautaire normal. 
Dans la mesure où, lors de la codification constitutive ou officielle, aucune modification de substance ne peut être 
introduite dans les actes qui en font l'objet, le Parlement européen, le Conseil et la Conunission ont convenu, par un 
accord interinstitutionnel du 20 décembre 1994, d'une méthode de travail accélérée qui vise l'adoption rapide des ·actes 
codifiés. 
4. La présente proposition de codification<1> des directives 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le 
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux médicaments~ 75/318/CEE 
du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et 
protocoles analytiques, toxico-phannacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments~ 75/319/CEE du 
Conseil, du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, 
relatives aux spécialités pharmaceutiques; 89/342/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, élargissant le champ d'application 
des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments 
immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes; 89/343/CEE du Conseil, du 3 mai 1989, 
élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions 
complémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques~ 89/381/CEE du Conseil, du 14 juin 1989, élargissant le 
champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, 
réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions 
complémentaires pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains; 92/25/CEE du Conseil, du 31 mars 
1992, concernant la distribution en gros des médicaments à usage humain; 92/26/CEE du Conseil, du 31 mars 1992, 
concernant la classification en matière de délivrance ·des médicaments à usage humain~ 92/27/CEE du Conseil,· du 31 
mars 1992, concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage humain; 92/28/CEE du Conseil, du 31 mars 
1992, concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usage humain~ et 92n3/CEE du Conseil, du 22 
septembre 1992, élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le 
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments et fixant des 
dispositions complémentaires pour les médicaments homéopathiques, vise à réaliser ce type de codification: la nouvelle 
directive se substituera aux diverses directives qui font l'objet de l'opération de codification<2>; la présente proposition 
respecte totalement la substance des textes codifiés et se borne donc à les regrouper en y apportant les seules 
modifications formelles requises par l'opération même de codification. 
4.bis n est à signaler qu'il a paru opportun de saisir l'occasion de la codification des directives précitées pour tenir compte du 
fait que depuis l'adoption de la dernière directive citée au point 4 l'agence européenne pour l'évaluation des 
médicaments a été instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993. 
De même, il est à signaler que la présente proposition de codification qui concerne les médicaments à usage humain a 
été élaborée en parallèle avec la proposition de codification des directives relatives aux médicaments vétérinaires. 
(1) Inscrite au programme législatif pour 1998. 
(2) Annexe IL partie A. de la présente proposition. 
2 
5. La présente proposition de codification a été élaborée à partir des textes des actes publiés au Journal officiel, dans toutes 
les langues officielles. L'ancienne nwnérotation des articles a été conservée pour en faciliter la lecture: elle est indiquée 
en marge, la nouvelle se trouvant au-dessus des articles~ les deux nwnérotations sont reprises dans un tableau de 
correspondance qui figure à l'annexe III de la directive codifiée. 
3 
Proposition de 
DIRECTIVE .. ./ ... /CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL 
du ............................. . 
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage hum3in 
LE PARLEMENT EUROPEEN ET LE CONSEIL DE 
L'UNION EUROPEENNE, 
vu le traité instituant la Communauté européenne, et 
notamment son article 95, 
vu la proposition de la Commission, 
vu 1 'avis du Comité économique et social1, 
statuant conformément à la procédure visée à 1' article 251 
du traité2, 
1) considérant que la directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 
concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et 
administratives, relatives aux médicaments3, la directive 75/318/CEE du 
Conseil du 20 mai 1975 relative au rapprochement des législations des Etats 
membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico­
pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments 4
, la 
deuxième directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le 
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et 
administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques5, la directive 
89/342/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application 
des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions 
complémentaires pour les médicaments immunologiques consistant en 
vaccins, toxines, sérums ou allergènes6, la directive 89/343/CEE du 
1 JOC 
2 
3 JO L 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 22). 
4 JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE. 
5 JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE. 
6 JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14. 
4 
Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application des directives 
65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires 
pour les médicaments radiopharmaceutiques 1
, la directive 89/381/CEE du 
Conseil du 14 juin 1989 élargisSant le champ d'application des directives 
65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions 
législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités 
pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions spéciales pour les 
médicaments dérivés du sang ou du plasma humains2, la directive 
92/25/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la distribution en gros 
des médicaments à usage humain3, la directive 92/26/CEE du Conseil du 31 
mars 1992 concernant la classification en matière de délivrance des 
médica:lnents à usage humain4, la directive 92/27/CEE du Conseil du 31 
mars 1992 concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage 
humain5; que la directive 92/28/CEE du Conseil du 31 mars 1992 
concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usage humain6, et 
la directive 92/73/CEE du Conseil du 22 septembre 1992 élargissant le 
champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le 
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et 
administratives relatives aux médicaments et fixant des dispositions 
complémentaires pour les médicaments homéopathiques7
, ont été modifiées 
à plusieurs reprises et de façon substantielle; qu'il convient dès lors, pour des 
raisons de rationalité et de clarté, de procéder· à la codification desdites 
directives en les regroupant en un texte unique~ 
2) considérant que toute réglementation en matière de production, de 
distribution ou d'utilisation des médicaments doit avoir comme objectif 
essentiel la sauvegarde de la santé publique; 
3) considérant toutefois que ce but doit être atteint par des moyens qui ne 
puissent pas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les 
échanges de médicaments au sein de la Communauté; 
1 JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 16. 
2 JO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44. 
3 JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 1. 
4 JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 5. 
5 JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 8. 
6 JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 13. 
7 JO L 297 du 13. 10. 1992, p. 8. 
5 1. 
2. 89/341/CEE 
65/65/CEE 
(adapté) 
4) considérant que les disparités de certaines dispositions nationales, et 3. 65/65/CEE 
notamment des dispositions relatives aux médicaments, à l'exclusion des (adapté) 
substances ou compositions qui sont des denrées alimentaires, des aliments 
destinés aux animaux ou des produits d'hygiène, ont pour effet d'entraver les 
échanges des médicaments au sein de la Communauté et qu'elles ont de ce 
fait une incidence directe sur le fonctionnement du marché intérieur; 
5) considérant qu'il importe par suite d'éliminer ces entraves et que pour 4. 65/65/CEE 
atteindre cet objectif un rapprochement des dispositions dont il s'agit est 
nécessaire; 
6) considérant que, en vue de réduire les disparités qui _subsistent, il importe, 2. 75/319/CEE 
d'une part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médicaments et, (adapté) 
d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux autorités compétentes 
des États membres en vue d'assurer le respect des prescriptions légales; 
7) considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent 7. 75/318/CEE 
être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une signification (adapté) 
relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte 
tenu de la destination du médicament; que les documents et renseignements 
qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché 
doivent démontrer que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques 
potentiels; 
8) considérant que des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur les 3. 75/318/CEE 
médicaments, qui sont un moyen efficace pour le contrôle de ceux-ci et, (adapté) 
partant, pour la sauvegarde de la santé publique, sont de nature à faciliter la 
circulation des médicaments s'ils fixent des règles communes pour la 
conduite des essais, la constitution des dossiers et l'instruction des 
demandes; 
9) considérant que l'expérience a montré qu'il convient de mieu.x préciser 2. 87/21/CEE 
encore les cas où les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques (adapté) 
ou cliniques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation d'un 
médicament essentiellement similaire à un médicament autorisé, tout en 
veillant à ne pas désavantager les firmes innovatrices; 
6 
10) considérant cependant que des considérations d'ordre public s'opposent à ce 
que les essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans nécessité 
impérieuse; 
11) cOnsidérant que l'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les 
États membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la 
base d'essais uniformisés et en fonction de critères communs, et contribuera 
par conséquent à prévenir les divergences d'appréciation; 
12) considérant que, à l'exception des médicaments soumis à la procédure 
communautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement (CEE) n° 
2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures 
communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à 
usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une agence européenne 
pour l'évaluation des médicaments 1, une autorisation de mise sur le marché 
délivrée par une autorité compétente d'un Etat membre devrait être reconnue 
par les autorités compétentes des autres Etats membres, à moins qu'elles 
aient de sérieux motifs de supposer que l'autorisation du médicament en 
question puisse présenter un danger pour la santé publique; que, dans 
l'éventualité d'un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité 
et l'efficacité d'un médicament, une évaluation scientifique de la question 
devrait être réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une décision 
unique sur les points litigieux, et contraignante pour les États membres 
concernés; que cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide 
prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres; 
13) considérant que, à cette fin, il convient d'instituer un comité des spécialités 
pharmaceutiques relevant de l'agence européenne pour l'évaluation des 
médicaments instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93 précité; 
14) considérant que la présente directive constitue une étape importante dans la 
réalisation de 1 'objectif de la libre circulation des médicaments; mais que de 
nouvelles mesures peuvent s'avérer nécessaires à cette fin, compte tenu de 
1 'expérience acquise, notamment au sein dudit comité des spécialités 
pharmaceutiques, en vue d'éliminer les obstacles à la libre circulation qui 
subsistent encore; 
15) considérant que, afin de mieux protéger la santé publique et d'éviter la 
répétition inutile des efforts durant l'examen des demandes d'autorisation de 
mise sur le marché de médicaments, les États membres devraient préparer 
systématiquement des rapports d'évaluation sur chaque médicament qu'ils 
ont autorisé, et les échanger sur demande; que, en outre, un État membre 
devrait pouvoir suspendre 1 'examen d'une demande d'autorisation de mise 
sur le marché d'un médicament qui est déjà activement examiné par un autre 
État membre, dans la perspective d'une reconnaissance de la décision prise 
par ce dernier État membre; 4. 
4. 
4. 
4. 
5. 
5. 
1 JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) n° 649/98 de la Commission, JO L 88 du 24.3.1998, p. 7. 
7 87/21/CEE 
75/318/CEE 
93/39/CEE 
(adapté) 
75/319/CEE 
(adapté) 
75/319/CEE 
(adapté) 
93/39/CEE 
16) considérant que, à la suite de la mise en place du marché intérieur, 
l'exemption des contrôles spécifiques visant à garantir la qualité des 
médicaments importés des pays tiers ne pourra être accordée que si des 
arrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté, garantissant 
que les contrôles nécessaires ont été effectués dans le pays exportateur~ 
17) considérant qu'il est nécessaire d'adopter des dispositions spécifiques pour 
les médicaments immunologiques, homéopathiques, radiopharmaceutiques, 
ainsi que pour les médicaments dérivés du sang humain ou du plasma 
humain; 
18) considérant que toutes les règles régissant les médicaments 
radiopharmaceutiques doivent tenir compte de la directive 84/466/Euratom 
du Conseil du 3 septembre 1984 fixant les mesures fondamentales relatives à 
la protection radiolofque des personnes soumises à des examens et 
traitements médicaux ; qu'elles doivent tenir compte également de la 
directive 80/836/Euratom du Conseil du 15 juillet 1980 portant modification 
des directives fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de 
la population et des travailleurs contre les dangers résultant des 
rayonnements ionisants2, dont 1 'objectif est d'assurer la protection des 
travailleurs ou des patients contre des niveaux excessifs ou inutilement 
élevés de rayonnements ionisants, particulièrement dans son article 5 point 
c) selon lequel une autorisation préalable est obligatoire pour 1' addition de 
substances radioactives dans la production et la fabrication des médicaments 
ainsi que pour 1 'importation de tels médicaments~ 
19) considérant que la Communauté soutient pleinement les efforts du Conseil 
de 1 'Europe pour promouvoir le don volontaire et non rémunéré de sang ou 
de plasma, pour tendre vers 1' autosuffisance de 1' ensemble de la 
Communauté en matière d'approvisionnement en produits sanguins et pour 
assurer le respect des principes éthiques dans les échanges de substances 
thérapeutiques d'origine humaine~ 
20) considérant que les règles permettant de garantir la qualité, la sécurité et 
1' efficacité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains doivent 
s'appliquer de la même façon aux établissements publics et privés ainsi 
qu'au sang et au plasma importés des pays tiers~ 
21) considérant que, compte tenu des caractéristiques particulières des 
médicaments homéopathiques, telles leur très faible concentration en 
principes actifs et la difficulté de leur appliquer la méthodologie statistique 
conventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhaitable de 
prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale pour les 
médicaments homéopathiques mis sur le marché sans indication 
thérapeutique et sous une forme pharmaceutique et dans un dosage ne 
présentant pas de risque pour le patient; 
22) considérant que les médicaments antroposophiques décrits dans une 
pharmacopée officielle et préparés selon une méthode homéopathique sont 
assimilables, au plan de 1 'enregistrement et de 1 'autorisation de mise sur le 
marché, à des médicaments homéopathiques~ 6. 
8. 
7. 
5. 
6. 
10. 
4. 93/39/CEE 
75/319/CEE 
(adapté) 
89/343/CEE 
(adapté) 
89/381/CEE 
89/381/CEE 
92/73/CEE 
(adapté) 
92/73/CEE 
1 JO L 265 du 5. 10. 1984, p. 1. Directive abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 97/43/Euratom, JO L 180 du 9.7.1997, p. 22. 
2 JO L 246 du 17. 9. 1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/Euratom (JO L 265 du 5. 10. 1984, p. 4), abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 
96/29/Euratom (JO L 314 du4.12.1996, p. 20). 
8 
23) considérant qu'il convient de fournir en priorité aux utilisateurs de 
médicaments homéopathiques une indication très claire de leur caractère 
homéopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité et à leur 
innocuité~ 
24) considérant que les règles relatives à la fabricatio~ au contrôle et aux 
inspections des médicaments homéopathiques doivent être harmonisées afin 
de permettre la circulation dans toute la Communauté de médicaments sûrs 
et de bonne qualité: 
25) considérant que, pour un médicament homéopathique commercialisé avec 
des indications thérapeutiques ou sous une présentation susceptible de 
présenter des risques, à mettre en rapport avec l'effet thérapeutique espéré, 
les règles habituelles de l'autorisation de mise sur le marché des 
médicaments devraient être appliquées; . que notamment les États membres 
possédant une tradition homéopathique doivent pouvoir appliquer des règles 
particulières pour l'évaluation des résultats des essais visant à établir la 
sécurité et l'efficacité de ces médicaments, à condition de les notifier à la 
Commission; 
26) considérant que, afin de faciliter la circulation des médicaments et d'éviter 
que les contrôles effectués dans un État membre ne soient refaits dans un 
autre État membre, il. y a lieu de déterminer les conditions minimales de 
fabrication et d'importation en provenance de pays tiers et 1' octroi de 
1 'autorisation y relative~ 
27) considérant qu'il importe que, dans les États membres, la surveillance et le 
contrôle de la fabrication des médicaments soient assurés par une personne 
répondant à des conditions minimales de qualification; 
28) considérant qu'avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché d'un 
médicament immunologique ou d'un médicament dérivé du sang humain ou 
du plasma humain, le fabricant doit démontrer qu'il est capable d'assurer de 
façon continue la conformité des lots~ qu'en ce qui concerne les médicaments 
dérivés du sang humain ou du plasma humain, il doit en outre démontrer, 
dans la mesure où le développement de la technique le permet, 1 'absence de 
contamination virale spécifique; 
9 8. 
9. 
11. 
6. 
7. 
5. 
+ 
7. 92173/CEE 
92173/CEE 
92173/CEE 
75/319/CEE 
(adapté) 
75/319/CEE 
(adapté) 
89/342/CEE 
(adapté) 
89/381/CEE 
(adapté) 
29) considérant qu'il importe d'harmoniser les conditions de délivrance des 
médicaments au public; 
30) considérant, à cet égard, que toute personne qui se déplace dans la 
Communauté possède le droit d'emporter une quantité raisonnable de 
médicaments obtenus licitement pour son usage personnel; qu'il doit aussi 
être possible, pour une personne établie dans un État membre. de se faire 
envoyer d'un autre État membre une quantité raisonnable de médicaments 
destinés à son usage personnel; 
31) considérant, par ailleurs, qu'en vertu du règlement (CEE) n° 2309/93, 
certains médicaments font l'objet d'une autorisation communautaire de mise 
sur le marché; qu'il convient, dans ce cadre, d'établir la classification en 
matière de délivrance des médicaments couverts par une autorisation 
communautaire de mise sur le marché; qu'il importe donc de fixer les 
critères sur la base desquels les décisions communautaires seront prises; 
32) considérant qu'il convient, dès lors, dans un premier temps, d'harmoniser 
les principes de base applicables à la classification en matière de délivrance 
des médicaments dans la Communauté ou dans 1 'État membre concerné, en 
s'inspirant des principes déjà établis en la matière par le Conseil de 1 'Europe 
ainsi que des travaux d'harmonisation réalisés dans le cadre des Nations 
unies en ce qui concerne les stupéfiants et les psychotropes; 
3 3) considérant que les dispositions ayant trait à la classification en matière de 
délivrance des médicaments ne portent pas atteinte aux dispositions des 
régimes nationaux de sécurité sociale relatives au remboursement ou au 
paiement des médicaments soumis à prescription; 
34) considérant que de nombreuses opérations de distribution en gros des 
médicaments à usage humain sont susceptibles de couvrir simultanément 
plusieurs États membres; 
35) considérant qu'il y a lieu d'exercer un contrôle sur l'ensemble de la chaîne 
de distribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leur importation 
dans la Communauté jusqu'à la délivrance au public, de façon à garantir que 
les médicaments soient conservés, transportés et manipulés dans des 
conditions adéquates; que les dispositions qu'il convient d'adopter à cette fin 
faciliteront considérablement le retrait du marché de produits défectueux et 
permettront de lutter plus efficacement contre les contrefaçons; 
10 3. 
4. 
5. 
6. 
7. 
2. 
3. 92/26/CEE 
(adapté) 
92/26/CEE 
(adapté) 
92/26/CEE 
(adapté) 
92/26/CEE 
92/26/CEE 
(adapté) 
92/25/CEE 
(adapté) 
92/25/CEE 
36) considérant que toute personne qui participe à la distribution en gros des 
médicaments doit être titulaire d'une autorisation particulière; qu'il convient 
toutefois de dispenser de cette autorisation les pharmaciens et les personnes 
qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public et qui se limitent à 
cette activité; qu'il est toutefois nécessaire, pour assurer le contrôle de 
l'ensemble de la chaîne de distribution des médicaments, que les 
pharmaciens et les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public 
conservent des registres indiquant les transactions d'entrée~ 
3 7) considérant que 1 'autorisation doit être soumise à certaines exigences 
essentielles, dont il revient à 1 'État membre concerné de vérifier le respect; 
que chaque État membre doit reconnaître les autorisations octroyées par les 
autres États membres; 
38) considérant que certains États membres imposent aux grossistes qui 
fournissent des médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées à 
délivrer des médicaments au public certaines obligations de service public; 
que les États membres doivent . pouvoir appliquer ces obligations aux 
grossistes établis sur leur territoire; qu'ils doivent pouvoir aussi les appliquer 
aux grossistes des autres États membres à condition de n'imposer aucune 
obligation plus stricte que celles qu'ils imposent à leurs propres grossistes et 
dans la mesure où elles peuvent être considérées comme justifiées par des 
raisons de protection de la santé publique et sont proportionnées par rapport 
à 1 'objectif concernant cette protection; 
3 9) considérant qu'il convient de préciser les modalités selon lesquelles 
1 'étiquetage doit être réalisé et la notice rédigée; 
40) considérant que les dispositions relatives à l'information des patients doivent 
assurer un niveau élevé de protection des consommateurs, de façon à 
permettre une utilisation correcte des médicaments. sur la base d'une 
information complète et compréhensible; 
41) considérant que la mise sur le marché des médicaments dont 1 'étiquetage et 
la notice sont réalisés conformément à la présente directive rte doit être 
interdite ou empêchée pour une raison liée à 1 'étiquetage ou à la notice; 
42) considérant que la présente directive ne doit pas préjuger de l'application des 
mesures prises en vertu de la directive 84/450/CEE du Conseil du 
10 septembre 1984 relative au rapprochement des dispositions législatives, 
réglementaires et administratives des Etats membres en matière de publicité 
trompeuse1
; 
1 JO L 250 du 19.9.1984, p. 17. Directive modifiée par la directive 97/55/CE (JO L 290 du 23.10.1997, p. 18). 
11 4. 
5. 
6. 
2. 
+ 
3. 
5. 
6. 
l. 92/25/CEE 
(adapté) 
92/25/CEE 
92/25/CEE 
92/27/CEE 
(adapté) 
92/27/CEE 
92/27/CEE 
(adapté) 
92/28/CEE 
(adapté) 
43) considérant que tous les États membres ont en outre adopté des mesures 
spécifiques concernant la publicité relative aux médicaments; qu'il existe des 
disparités entre ces mesures; que ces disparités ont une incidence sur le 
fonctionnement du marché intérieur, du fait que la publicité diffusée dans un 
État membre est susceptible de produire des effets dans les autres États 
membres; 
44) considérant que la directive 89/552/CEE du Conseil du 3 octobre 1989 
visant à la coordination de certaines dispositions législatives, réglementaires 
et administratives des États membres relatives à l'exercice d ·activités de 
radiodiffusion télévisuelle 1 interdit la publicité télévisuelle pour les 
médicaments qui sont seulement disponibles sur prescription médicale dans 
l'État membre de la compétence duquel relève l'organisme de radiodiffusion 
télévisuelle~ qu'il y a lieu de généraliser ce principe en l'étendant à d'autres 
médias~ 
45) considérant que la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments 
qui peuvent être délivrés sans prescription médicale pourrait affecter la santé 
publique si elle était excessive et inconsidérée; que cette publicité, lorsqu'elle 
est autorisée, doit donc satisfaire à certains critères essentiels qu'il convient 
de définir; 
46) considérant, par ailleurs, que la distribution gratuite d'échantillons au public 
à des fins promotionnelles doit être interdite; 
4 7) considérant que la publicité des médicaments auprès des personnes habilitées 
à les prescrire ou à les délivrer contribue à l'information de ces personnes; 
qu'il convient cependant de la soumettre à des conditions strictes et à un 
contrôle effectif, en s'inspirant notamment des travaux réalisés dans le cadre 
du Conseil de l'Europe; 
48) considérant que la publicité relative aux médicaments doit être soumise à un 
contrôle adéquat et efficace; qu'il convient, à cet égard, de s'inspirer des 
mécanismes de contrôle institués par la directive 84/450/CEE; 
49) considérant que les délégués médicaux exercent un rôle important dans la 
promotion des médicaments; qu'il convient dès lors de leur imposer certaines 
obligations, et en particulier l'obligation de remettre à la personne visitée le 
résumé des caractéristiques du produit; 
50) considérant que les personnes habilitées à prescrire des médicaments doivent 
être à même d'exercer ces tâches en toute objectivité, sans être influencées 
par des incitations financières directes ou indirectes; 
51) considérant qu'il convient que des échantillons gratuits de médicaments 
puissent être délivrés, dans le respect de certaines conditions restrictives, aux 
personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, afin qu'elles 
se familiarisent avec les nouveaux médicaments et acquièrent une expérience 
de leur utilisation; 
1 JO L 298 du 17. 10. 1989, p. 23. Directive modifiée par la directive 97/36/CE (JO L 202 du 30. 7. 1997, p. 60). 
12 2. 
3: 
4. 
5. 
6. 
11. 
7. 
8. 
9. 92/28/CEE 
(adapté) 
92/28/CEE 
92/28/CEE 
(adapté) 
_92/28/CEE 
92/28/CEE 
92/28/CEE 
(adapté) 
92/28/CEE 
92/28/CEE 
92/28/CEE 
52) considérant que, s'il importe que les personnes habilitées à prescrire ou à 
délivrer des médicaments disposent de sources d'information neutres et 
objectives sur les ·médicaments disponibles sur le marché, c'est cependant 
aux États membres qu'il incombe de prendre les mesures appropriées à cette 
fin, en fonction de leur situation particulière~ 
53) considérant qu'il convient que chaque entreprise qui fabrique ou importe des 
médicaments mette en place un dispositif J>ermettant d'assurer que toute 
l'information communiquée à propos d'un médicament soit conforme aux 
conditions d'utilisation qui ont été approuvées; 
54) considérant qu'il est souhaitable de réglementer et d'améliorer la coopération 
et l'échange d'informations entre États membres, en ce qui concerne la 
surveillance des médicaments, et en particulier la surveillance des effets 
indésirables dans les conditions normales d'emploi, au travers des systèmes 
nationaux de pharmacovigilance; 
55) considérant que la Commission doit être habilitée à · adopter toute 
modification nécessaire de l'annexe I afin de l'adapter aux progrès 
scientifiques et techniques; 
56) considérant que la présente directive ne doit pas porter atteinte a11X 
Obligations des Etats membres concernant les délais de transposition des 
directives indiquées à l'annexe II, partie B, 
ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE: 
13 10. 
12. 
7. 
8. 
+ 
6. 
+ 
6. 
+ 
8. 92/28/CEE 
(adapté) 
92/28/CEE 
93/39/CEE 
75/318/CEE 
(adapté) 
89/342/CEE 
(adapté) 
89/343/CEE 
(adapté) 
89/381/CEE 
(adapté) 
TITREI 
DEFINITIONS 
Article premier 
Aux fins de la présente directive, on entend par: 
1) spécialité pharmaceutique: 
tout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination 
spéciale et sous un conditionnement particulier; 
2) médicament: 
toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives 
ou préventives· à l'égard des maladies humaines. 
Toute substance ou composition pouvant être administrée à l'homme en vue 
d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions 
physiologiques chez l'homme est également considérée comme médicament; 
3) substance: 
toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être: 
humaine, telle que: 
le sang humain et les produits dérivés du sang humain. 
animale, telle que: 
les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions animales, 
toxines, substances obtenues par extraction, produits dérivés du sang, 
végétale, telle que: 
les micro-organismes, plantes. parties de plantes, sécrétions végétales, 
substances obtenues par extraction, 
chimique, telle que: 
les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimiques de 
trruruâonnationctde~thèse; 
14 65/65/CEE 
art. 1 points 1 à 3 
(adapté) 
4) médicament immunologique: 
Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes: 
a) les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment 89/342/CEE 
art. 1 par. 1 
(adapté) 
89/342/CEE 
art. 1 par. 2 
i) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin deuxième tiret 
anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique, le vaccin 
antivariolique~ 
+ 
ii) les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant 75/319/CEE 
notamment la tuberculine ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées annexe 
pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline~ 
iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que 
l'antitoxine diphtérique, la globuline antivariolique, la globuline 
antilymphocytique~ 
b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une 89/342/CEE 
modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent art. 1 par. 2 premier 
allergisant~ tiret 
(adapté) 
5) médicament homéopathique: 92173/CEE 
art. 1 
tout médicament obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés (adapté) 
souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par 
la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement 
utilisées de façon officielle dans les États membres. 
Un médicament homéopathique peut aussi contenir plusieurs principes; 
6) médicament radiopharmaceutique: 89/343/CEE 
art. 1 par. 2 
tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs (adapté) 
radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales; 
7) générateur de radionucléides: 
tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production 
d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et 
utilisé dans un médicament radiopharmaceutique; 
8) trousse de radionucléides: 
toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides 
dans le médicament radiopharmaceutique final, généralement avant son 
administration; 
9) précurseur de radionucléides: 
tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance 
avant administration; 
15 
10) médicament dérivé du sang ou du plasma humains: 89/381/CEE 
art. 1 par. 1 
médicament à base de composants de sang préparés industriellement par des (adapté) 
établissements publics ou privés; ce médicament comprend notamment l'albumine, 
les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine; 
11) effet indésirable: 75/319/CEE 
art. 29 ter 
une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement (modification résultant 
utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une de 93/39/CEE art. 3 
maladie ou la modification d'une fonction physiologique; point 3) 
12) effet indésirable grave: 
un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant 
une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation; 
13) effet indésirable inattendu: 
un effet indésirable qui n'est pas mentionné dans le résumé des caractéristiques du 
produit; 
14) effet indésirable grave et inattendu: 
un effet indésirable qui est à la fois grave et inattendu; 
15) distribution en gros des médicaments: 92/25/CEE 
art. 1 par. 2 
toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des (adapté) 
médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public; ces activités 
sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres 
grossistes ou avec les pharmaciens et les personnes habilitées, dans l'État membre 
concerné, à délivrer des médicaments au public; 
16) obligation de service public: 
l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en permanence un assortiment 
de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire 
géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des fournitures demandées 
dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit territoire: 
17) prescription médicale: 
toute prescription de médicaments émanant d'un professionnel habilité à cet effet; 
16 92/26/CEE 
art. 1 par. 2, 
2ème phrase 
(adapté) 
18) dénomination du médicament: 
la dénomination, qui peut être soit un nom de fantaisie, soit une dénomination 
commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du fabricant; le nom de 
fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune; 
19) dénomination commune: 
la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation 
mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle; 
20) dosage du médicament: 92/27/CEE 
art. 1 par. 2 
la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de (adapté) 
volume ou de poids en fonction de la présentation; 
21) conditionnement primaire: 
le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct 
avec le médicament; 
22) emballage extérieur: 
l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire; 
23) étiquetage: 
les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire; 
24) notice: 
la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament; 
25) agence 
1 'agence européenne pour 1 'évaluation des médicaments, instituée par le 
règlement (CEE) n° 2309/93; 
26) risque pour la santé publique: 
tout risque lié à la qualité, la sécurité et 1 'efficacité du médicament. 
17 75/319/CEE 
art. 8 par. 1 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 10 par. 1 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
TITRE II 
CHAMP D'APPLICATION 
Artlcle2 
Les dispositions de la presente directive s'appliquent aux médicaments à usage humain 65/65/CEE 
destinés à être mis sur le marché dans les États membres. art. 2 par. 1 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
point 3) ' 
Article3 
La presente directive ne s'applique pas: 
1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médicale destinée à 
un malade déterminé (dénommés communément formule magistrale); 
2) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et 
destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie 
(dénommés communément formule officinale); 
3) aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement; 
4) aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant 
autorisé; 
5) aux radionucléides utilisés sous forme scellée; 
6) au sang total, au plasma, ni aux cellules sanguines d'origine humaine. 
Article4 (adapté) 
65/65/CEE 
art. 1 points 4-5 et 
art. 2 par. 3, 1er tiret 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
points 2 et 3) 
(adapté) 
65/65/CEE 
art. 2 par. 3, tirets 2 et 3 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
point 3) 
(adapté) 
89/343/CEE 
art. 1 par. 1 
(adapté) 
189/381/CEE 
art. 1 par. 2 
1. Aucune disposition de la presente directive ne déroge aux règle,s cotinnunautaires 89/343/CEE 
relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou art. 1 par. 3 
traitements médicaux, ou aux règles communautaires fixant les normes de base relatives 
à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant 
des rayonnements ionisants. 
18 
2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du Conseil1. 
189/381/CEE 
art. 1 par. 3 
3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les compétences des autorités 65/65/CEE 
des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui art. 3 al. 2 
concerne leur inclusion dans le champ d'application des systèmes nationaux d'assurance (modification résultant 
maladie. sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales. de 93/39/CEE art. 1 
point 1) 
4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant 65/65/CEE 
ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée art. 6 
anticonceptionnelle ou abortive. Les États membres sont tenus de communiquer à la (modification résultant 
Commission les législations nationales concernées. de 93/39/CEE art. 1 
point 5) 
Article 5 
Un.État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à 
des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments 
fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élabOrés conformément 
aux spécifications d'un praticien agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa 
responsabilité personnelle directe. 
1 JO L 207 du 30. 7. 1986, p. 1. 
19 65/65/CEE 
art. 2 par. 4 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
point 3) 
(adapté) 
TITRE III 
MISE SUR LE MARCHE 
Chapitre 1 
Autorisation de mise sur le marché 
Artide6 
Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une 
autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État 
membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée 
conformément au règlement (CEE) n° 2309/93. 
Article 7 65/65/CEE 
art. 3 al. 1 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 1) 
(adapté) 
Une autorisation de prise sur le marché n'est pas requise pour les médicaments 89/343/CEE 
radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution art. 2, 2ème phrase 
qui, selon la législation nationale, est autorisée à utiliser ces médicaments, (adapté) 
conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et 
exclusivement à partir de générateurs de radionucléides, de trousses de radionucléides 
ou de précurseurs de radionucléides autorisés. 
Article 8 
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne 65/65/CEE 
relevant pas d'une procédure instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93, une art. 4 al. 1 
demande doit être introduite auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné. (adapté) 
2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur 
établi dans la Communauté. 
20 65/65/CEE 
art. 4 al. 2 
(modification résultant 
de 93/39/CEE, art. 1 
point 2) 
(adapté) 
3. À la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, 
présentés conformément à l'annexe 1: 
a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, le cas échéant, 
du fabricant~ 
b) dénomination du médicament~ 
c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du médicament, en 65/65/CEE 
art. 4 al. 3 points 1 à 5 
(modification résultant 
de 89/341/CEE 
art.1 point 1) 
(adapté) 
+ 
termes usuels, à l'exclusion des formules chimiques brutes, et avec la dénomination 75/318/CEE 
commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, art. 1 al. 1 
dans le cas où une telle dénomination existe~ (adapté) 
d) description du mode de fabrication; 
e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables~ 
f) posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée 65/65/CEE 
de stabilité; , art. 4 al. 3 point 6 
(modification résultant 
g) s'il y a lieu, explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors de 93/39/CEE art. 1 
du stockage du médicament, de son administration au patient et.de l'élimination des point 3) 
déchets, ainsi qu'indication des risques potentiels que le médicament pourrait (adapté) 
présenter pour l'environnem~nt; 
h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse qualitative et 
quantitative des composants et du produit fini, essais particuliers, par exemple, 
essais de stérilité, essais pour la recherche des substances pyrogènes, recherche des 
métaux lourds, essais de stabilité, essais biologiques et de toxicité, contrôles sur les 
produits intermédiaires de la fabrication); 
i) résultat des essais: 
physie<H:himiques, biologiques ou microbiologiques, 
toxicologiques et pharmacologiques, 
cliniques; 
21 65/65/CEE 
art. 4 al. 3 point 7 
(modification résultant 
de 75/319/CEE art. 35) 
(adapté) 
65/65/CEE 
art. 4 al. 3 point 8.1 
(modification résultant 
de 87/21/CEE art. 1 
point 1) 
j) un résumé des caractéristiques du produit, conforme à l'article 11, un ou plusieurs 
échantillons ou maquettes du modèle-vente du médicament ainsi que la notice; 65/65/CEE 
art. 4 al. 3 point 9 
(modifications résultant 
de 83/570/CEE art. 1 
point 1 c) 
et de 89/341/CEE art. 1 
point 1 
(adapté) 
k) un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans son pays à produire 65/65/CEE 
des médicaments; art. 4 al. 3 point 10 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
point 1 
1) une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour le médicament 65/65/CEE 
dans un autre État membre ou dans un pays tiers, avec la liste des États membres où art. 4 al. 3 point 11 
la demande d'autorisation soumise en conformité avec la présente directive est à (modification résultant 
l'examen; une copie du résumé des caractéristiques du produit proposé par le de 93/39/CEE art. 1 
demandeur en vertu de l'article 11 ou approuvé par l'autorité compétente de l'État point 3) 
membre en vertu de l'article 21; une copie de la notice proposée conformément à 
1 'article 59 ou approuvée par l'autorité compétente de l'État membre conformément 
à l'article 61; les détails de toute décision de refus d'autorisation, que ce soit dans la 
Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision. 
Cette information doit être mise à jour régulièrement. 
Article9 
Outre les exigences figÛrant à l'article 8 et à l'article 10 paragraphe 1, une demande 89/343/CEE 
d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de radionucléides doit également art.3 
comporter les renseignements et documents suivants: (adapté) 
une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des 
composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la 
préparation du nucléide de filiation, 
les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé . 
22 
Article 10 
1. Par dérogation à l'article 8 paragraphe 3 point i), et sans préjudice du droit relatif à 65/65/CEE 
la protection de la propriété industrielle et commerciale: art. 4 al. 3 point 8 
(modifications résultant 
a) le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais toxicologiques, de 87/21/CEE art. 1 
pharmacologiques et cliniques s'il peut démontrer: point 1 et de 
89/341/CEE art. 1 
i) soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé point 1) 
dans le pays concerné par la demande et que le titulaire de l'autorisation de (adapté) 
mise sur le marché du médicament original a consenti qu'il soit fait recours en 
vue de l'examen de la demande, à la documentation toxicologique, 
pharmacologique et clinique figurant au dossier du médicament original; 
ii) soit que le ou les composants du médicament sont d•un usage médical bien 
établi et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de 
sécurité, avec une bibliographie scientifique détaillée; 
iii) soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé, 
selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins six ans dans 
la Communauté et commercialisé dans l'État membre concerné par la demande; 
cette période est portée à dix ans lorsqu'il s'agit d'un médicament de haute 
technologie ayant été autorisé en vertu de la procédure instituée par 1 'article 2 
paragraphe 5 de la directive 87/22/CEE du Conseil1
; de plus, un État membre 
peut également étendre cette période à dix ans, par une décision unique 
couvrant tous les médicaments mis sur le marché de son territoire, s'il estime 
que les besoins de la santé publique l'exigent. Les États membres peuvent ne 
pas appliquer la période de six ans au-delà de la date d'expiration d'un brevet 
protégeant le médicament original. 
Cependant, dans le cas où le médicament est destiné à un usage thérapeutique 
différent ou doit être administré par des voies différentes ou sous un dosage 
différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des 
essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques appropriés doivent être 
fournis. 
1 JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 38. Directive abrogée par la directive 93/41/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 40). 
23 
b) En ce qui concerne un médicament nouveau renfennant des composants connus 
mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des 
essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques relatifs à l'association doivent 
être fournis sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque 
composant individuel. 65/65/CEE 
art. 4 al. 3 point 8.2 _ 
(modifications résultant 
de 87 /21/CEE art. 1 
point 1 et de 
89/341/CEE art.1 
point 1) 
(adapté) 
2. L'annexe 1 s'applique par analogie lors de la présentation d'une bibliographie 75/318/CEE 
scientifique détaillée en vertu du paragraphe 1 point a) ii). art. 1 al.2 
(adapté) 
Article 11 
Le résumé des caractéristiques du produit comporte les renseignements suivants: 
1) dénomination du médicament; 65/65/CEE 
art. 4 bis points 1 à 5 
(modifications résultant 
de 83/570/CEE art. 1 
2) composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de point 2 et de 
l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du 89/341/CEE art.1 
médicament; sont employées les dénominations communes ou les dénominations point 1) 
chimiques; (adapté) 
3) forme pharmaceutique; 
4) propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles 
pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétique; 
5) informations cliniques: 
5.1. indications thérapeutiques, 
5.2. contre-indications, 
5.3. effets indésirables (fréquence et gravité), 
5.4. précautions partiCulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques, 
précautions particulières devant être prises par les personnes qui manipulent 
le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et 
précautions devant éventuellement être prises par le patient, 
5. 5. utilisation en cas de grossesse et de lactation, 
5.6. interactions médicamenteuses et autres, 
5.7. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela 
est nécessaire, pour les enfants 
5.8. surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes), 
5. 9. mises en garde spéciales, 
5.10. effets sur la capacité de conduite et l'usage de machines; 
24 89/342/CEE 
art. 3 
(adapté) 
65/65/CEE 
art.4 bis points 5. 5. à 
6.4. (modifications 
résultant de 83/570/CEE 
art. 1 point 2 et de 
89/34/CEE art. 1 point 
1) 
(adapté) 
6) infonnations pharmaceutiques: 
6.1. incompatibilités majeures, 
6.2. durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du médicament ou 
lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois, 
6.3. précautions particulières de conservation, 
6.4. nature et contenu du conditionnement primaire, 
6.5. précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des 
déchets dérivés de ces médicaments, s'il y a lieu; 
7) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de 1 'autorisation de 
mise sur le marché; 65/65/CEE 
art. 4 bis point 6.6 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 1 
point 4) 
(adapté) 
65/65/CEE 
art. 4 bis point 6.5 
(modification résultant 
de 83/570/CEE art. 1 
point 2) 
(adapté) 
8) pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails supplémentaires complets sur 89/343/CEE 
la dosimétrie interne des rayonnements; art. 4 
(adapté) 
9) pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplémentaires 
détaillées pour la préparation extemporanée et~ le contrôle de qualité de cette 
préparation et, le cas échéant, période maximum de stockage durant laquelle toute 
préparation intennédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiophannaceutique 
prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues. 
25 
Article 12 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les documents et 75/319/CEE 
renseignements énumérés à l'article 8 paragraphe 3 points h) et i), et l'article 10 art.l 
paragraphe 1 point a) ü) soient établis par des experts possédant les qualifications (adapté) 
techniques ou professionnelles. nécessaires, avant d'être présentés aux autorités 
compétentes. Ces documents et renseignements sont signés par ces experts. 
2. Selon leurs qualifications, le rôle des experts est: 75/319/CEE 
art.2 
a) de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, pharmacologie et (adapté) 
sciences expérimentales analogues, clinique) et de décrire objectivement les 
résultats obtenus (qualitatifs et quantitatifs); 
b) de décrire le~ constatations qu'ils ont faites confonnément à 1 'annexe 1 et de dire 
notamment: 
pour l'analyste, si le médicament est confonne à la composition déclarée en 
fournissant toute justification sur les méthodes de contrôle qui seront utilisées 
par le fabricant, 
pour le pharmacologue ou le spécialiste ayant une· compétence expérimentale 
analogue, quelle est la toxicité du médicament et quelles sont les propriétés 
pharmacologiques constatées, 
pour le clinicien, s'il a pu retrouver sur les personnes traitées avec le 
médicament les effets correspondant aux renseignements donnés par le 
demandeur en application des articles 8 et 10, si le médicament est bien toléré, 
quelle posologie il conseille et quels sont les éventuels contre-indications et 
effets indésirables; 
c) de justifier le recours éventuel à la bibliographie scientifique détaillée visée à 
l'article 10 paragraphe 1 point a) ü) dans les conditions prévues par l'annexe 1. 
3. Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le demandeur présente 
aux autorités compétentes. 
26 
Chapitre 2 
Dispositions particulières applicables aux 
Médicaments homéopathiques 
Article 13 
1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopathiques fabriqués et 92/73/CEE 
mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés conformément art.6 par.1 et 2 
aux articles 14, 15 et 16. Chaque État membre tient dûment compte des enregistrements (adapté) 
ou des autorisations déjà délivrés par un autre État membre. 
2. Un État membre peut s'abstenir de mettre en place une procédure d'enregistrement 
simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés à l'article 14. L'État membre 
informe la Commission en conséquence. Cet État membre doit alors permettre 
l'utilisation sur son territoire des médicaments enregistrés par d'autres États membres 
conformément aux articles 14 et 15. 
Article 14 
1. Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les 92173/CEE 
médicaments homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après: art. 7 par. 1 et 4 
(adapté) 
voie d'administration orale ou externe, 
absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute 
information relative au médicament, 
degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le 
médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10 000 de la teinture mère, ni 
plus de un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour 
les substances actives dont la présence dans un médicament allopathique entraîne 
l'obligation de présenter une prescription médicale. 
Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de 
délivrance du médicament. 
2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4 paragraphe 4 et par les 
articles 17, 18, 22 à 26, 112, 116 et 127 sont applicables par analogie à la procédure 
d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de 
la preuve de l'effet thérapeutique. 
27 
3. La preuve de l'effet thérapeutique n'est pas requise pour les médicaments 92/73/CEE 
homéopathiques enregistrés conformément au paragraphe 1 du présent article ou, le cas art. 4, 2ème al. 
échéant, admis suivant l'article 13 paragraphe 2. (adapté) 
Article 15 
La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments 92/73/CEE 
obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). À cette demande sont art. 8 
joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en Particulier, la qualité (adapté) 
pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments: 
dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée 
de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies 
d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer, 
dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et en justifiant le 
caractère homéopathique sur la base d'une bibliographie adéquate, 
dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et 
description des méthodes de dilution et de dynamisation; 
autorisation de fabriquer les médicaments en question, 
copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les 
mêmes médicaments dans d'autres États membres, 
un ou plusieurs échantillons ou maquettes du modèle-vente des médicaments à 
enregistrer, 
données concernant la stabilité du médicament. 
28 
Article 16 
1. Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14 ·paragraphe 1 92n3/CEE 
sont autorisés conformément aux articles 8, 10 paragraphe 1 et 11. art. 9 
(adapté) 
2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles 
particulières pour les essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques des 
médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14 paragraphe 1, 
conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique 
pratiquée dans cet État membre. 
Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières en vigueur. 
29 
Chapitre 3 
Procédure relative à 1' autorisation 
de mise sur le marché 
Article 17 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la 
procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché n'excède pas un délai de 
deux cent dix jours à compter de la présentation d'une demande valide. 
2. Lorsqu'un État membre note qu'll.ne demande d'autorisation est déjà activement 
examinée dans un autre État membre en ce qui concerne le médicament, l'État membre 
concerné peut décider de suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du 
rapport d'évaluation étabU par l'autre État membre conformément à 1' article 21 
paragraphe 4. 
L'État membre concerné informe l'autre État membre et le demandeur de sa décision de 
suspendre l'examen détaillé de la demande en question. Dès que l'autre État membre a 
terminé l'examen de la·demande et pris une décision, il fait parvenir .une copie de son 
rapport d'évaluation à l'État membre concerné. 
Article lB 
Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8 paragraphe 3 point 1), qu'un 
autre État membre a autorisé un médicament qui fait l'objet d'une demande 
d'autorisation dans l'État membre concerné, il demande immédiatement à l'autorité de 
l'État membre qui a octroyé l'autorisation de lui faire parvenir le rapport d'évaluation 
visé à l'article 21 paragraphe 4. 
Dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant la réception du rapport d'évaluation, 
l'État membre concerné reconnaît la décision de l'autre État membre et le résumé des 
caractéristiques du produit approuvé par celui-ci ou, s'il considère qu'il y a des raisons 
de penser que l'autorisation du médicament concerné peut présenter un risque pour la 
santé publique, il applique les procédures prévues aux articles 29 à 34. 
30 65/65/CEE 
art. 7 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 6) 
(adapté) 
65/65/CEE 
art. 7 bis 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 7) 
(adapté) 
Article 19 
Pour instruire la demande présentée en vertu des articles 8 et 10 paragraphe 1, l'autorité 75/319/CEE 
compétente d'un État membre: art. 4 point a) 
(adapté) 
1) doit vérifier la conformité aux articles 8 et 10 paragraphe 1 du dossier présenté et 
examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont 
remplies; 
2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits 
intermédiaires ou autres composants, au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un 
laboratoire désigné à cet effet, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par 
le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 8 paragraphe 3 
point h), sont satisfaisantes; 
3) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui 
concerne les éléments visés à l'article 8 paragraphe 3 et 10 paragraphe 1. Lorsque 
l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont 
suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. 
De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur 
pour s'expliquer oralement ou par écrit. 
31 75/319/CEE 
art. 4 point b) 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 4 point c) 
(adapté) 
Article 20 
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que: 75/319/CEE 
art. 5 
a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importateurs de (adapté) 
médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication 
dans le respect des indications fournies en application de l'article 8 paragraphe 3 
point d) et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier 
conformément à l'article 8 paragraphe 3 point h); 
b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de 
médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas exceptionnels et justifiés, à 
faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des 
contrôles prévus au point a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes 
s'effectuent également dans l'établissement désigné. 
Article 21 
1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'autorité compétente de 65/65/CEE 
l'État membre concerné informe le titulaire qu'elle approuve le résumé des art. 4 ter 
caractéristiques du produit. (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que point 4) 
les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de (adapté) 
l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement. 
3. L'autorité compétente envoie à l'agence une notification de l'autorisation ou copie de 
celle-ci, accompagnée du résumé des caractéristiques du produit. 
4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des_ commentaires sur le 
dossier quant aux résultats des essais analytiques, pharmaco-toxicologiques et cliniques 
du médicament concerné. Le rapport d'évaluation est à mettre à jour dès que de 
nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la 
sécurité et de l'efficacité du médicament deviennent disponibles. 
32 
Article 22 
Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, une 
autorisation peut être soumise à certaines obligations spécifiques, visant à: 
procéder à des études complémentaires après l'obtention de l'autorisation, 
notifier les effets indésirables du médicament. 
Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des taisons objectives 
et vérifiables et doivent reposer sur l'un des motifs visés à la quatrième partie section G 
de l'annexe 1. 
Article 23 
Après la délivrance d'une autorisation, le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le 
marché doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle mentionnées à 
l'article 8 paragraphe 3 points d) et h), tenir compte des progrès scientifiques et 
techniques, et introduire tous les changements nécessaires pour que le médicament soit 
fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées. 
Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compétente de l'État 
membre concerné. 
Article 24 
L'autorisation est valable pour cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans, sur 
demande introduite par le titulaire au moins trois mois avant la date d'expiration, après 
examen par l'autorité compétente d'un dossier reprenant notamment l'état des données 
de la pharmacovigilance et les autres infonnations pertinentes pour la surveillance du 
médicament. 
Article 25 6S/6S/CEE 
art. 10 par. 2 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 9) 
6S/6S/CEE 
art. 9 bis 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 8) 
(adapté) 
6S/6S/CEE 
art. 10 par. 1 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 1 
point 9) 
L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, 6S/6S/CEE 
le cas échéant, du titulaire. art. 9 
(adapté) 
33 
Article 26 
L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des 65/65/CEE 
renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et à l'article 10 paragraphe 1, il art. 5 
apparaît que: (modification résultant 
de 89/341/CEE, art.l 
a) le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi, point 1) 
(adapté) 
ou 
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisamment justifié par le 
demandeur. 
ou 
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. 
L'autorisation est également refusée si la documentation et les renseignements présentés 
à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 8 et de 
l'article 1 o paragraphe 1. 
34 
Chapitre 4 
Reconnaissance mutuelle des autorisations 
Article 27 
1. En vue de faciliter l'adoption par les États membres d'une attitude commune en ce 
qui concerne l'autorisation des médicaments, sur la base des critères scientifiques de 
qualité, de sécurité et d'efficacité, et de permettre ainsi la libre circulation des 
médicaments dans la Communauté, il est institué un comité des spécialités 
pharmaceutiques, ci-après dénommé "comité". Le comité relève de l'agence. 
2. En sus des autres responsabilités qui lui sont confiées par le droit communautaire, le 
comité est chargé d'examiner toutes questions portant sur l'octroi, la modification, la 
suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché qui lui sont soumises 
selon la présente directive. 
3. Le comité établit son règlement intérieur. 
Article 28 75/319/CEE 
art.8 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
1. Avant de présenter une demande de reconnaissance d'une autorisation de mise sur le 75/319/CEE 
marché, le titulaire de l'autorisation informe l'État membre qui a octroyé l'autorisation art. 9 par. 3 
sur laquelle la demande est fondée (ci-après dénommé "l'État membre de référence") (modification résultant 
qu'une demande sera déposée conformément à la présente directive et lui indique toutes de 93/39/CEE art. 3 
additions au dossier original~ cet État membre peut exiger du demandeur tous les point 1) 
documents et renseignements nécessaires pour lui permettre de vérifier que les dossiers (adapté) 
déposés sont identiques. 
En outre, le titulaire de l'autorisation demande à l'État membre de référence d'élaborer 
un rapport d'évaluation pour le médicament concerné ou, au besoin, de mettre à jour le 
rapport d'évaluation s'il existe. Cet État membre élabore le rapport d'évaluation, ou le 
met à jour, dans un délai de quatre-vingt -dix jours à compter de la réception de la 
demande. 
Au moment où la demande est présentée conformément au paragraphe 2, l'État membre 
de référence transmet le rapport d'évaluation à l'État membre ou aux États membres 
concernés par la demande. 
2. Afin d'obtenir la reconnaissance, suivant les procédures prévues au présent chapitre, 75/319/CEE 
par un ou plusieurs États membres, de l'autorisation délivrée par un État membre, le art. 9 par. 1 
titulaire de l'autorisation soumet une demande de mise sur le marché à l'autorité (modification résultant 
compétente du ou des États membres concernés, ainsi que les informations et de 93/39/CEE art. 3 
documents visés à l'article 8, à l'article 10 paragraphe 1 et à l'article 11. Il atteste point 1) 
l'identité de ce dossier avec celui accepté par l'État membre de référence ou identifie les (adapté) 
additions ou modifications qu'il contient. Dans ce dernier cas, il certifie que le résumé 
des caractéristiques du produit qu'il a proposé selon l'article 11 est identique à celui qui 
a été accepté par 1 'État membre de référence selon 1' article 21. De plus, il certifie que 
~ous les dossiers déposés dans le cadre de cette procédure sont identiques. 
35 
3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique la demande à 
1 'agence, 1 'informe des États membres concernés et des dates de dépôt des demandes et 
lui fait parvenir une copie de l'autorisation octroyée par l'État membre de référence. Il 
fait également parvenir à 1 'agence les copies de toutes les autorisations de mise sur le 
marché accordées par les autres États membres pour le médicament en question et 
indique si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un État membre. 
4. Sauf dans le cas exceptionnel visé à l'article 29 paragraphe 1, chaque État membre 
reconnaît l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence 
dans les 90 jours suivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation. Il en 
informe l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la 
demande, 1' Agence et le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché. 
Article 29 
1. Lorsqu'un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation 
de mise sur le marché du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé 
publique, il en informe immédiatement le demandeur, l'État membre de référence, les 
autres États membres concernés par la demande et 1' agence. L'État membre motive sa 
position de façon détaillée et indique quelles mesures seraient susceptibles de corriger 
les insuffisances de la demande. 
2. Tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts pour se mettre d'accord 
sur les mesures à prendre concernant la demande. Ils offrent au demandeur la 
possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit Cependant, si les 
États membres ne sont pas parvenus à un accord' dans le délai visé à l'article 28 
paragraphe 4, ils en informent immédiatement l'agence en vue de la saisine du comité, 
pour application de la procédure prévue à l'article 32. 
3. Dans le délai visé à l'article 28 paragraphe 4, les États membres concernés doivent 
fournir au comité une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se 
faire et les raisons du désaccord. Une copie de ce document est fournie au demandeur. 
4. Dès qu'il est informé que la question a été soumise au comité, le demandeur lui 
communique immédiatement copie des renseignements et documents visés à l'article 28 
paragraphe 2. 
36 75/319/CEE 
art. 9 par. 2 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 9 par. 4 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 10 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
Article 30 
Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation de mise 
sur le marché, introduites corifonnément à l'article 8, à l'article 10 paragraphe 1 et à 
l'article 11, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant 
son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre ou la 
Commission ou le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le 
comité pour application de la procédure prévue à l'article 32. 
L'État membre concerné ou le titulaire de 1' autorisation de mise sur le marché ou la 
Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et, le cas 
échéant, en infonnent le titulaire. 
Les États membres et le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché fournissent au 
comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée. 
Article 31 75/319/CEE 
art. Il 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les États membres ou la 75/319/CEE 
Commission ou le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché art. 12 
peuvent saisir le comité pour application de la procédure prévue à l'article 32 avant (modification résultant 
qu'une décision ne soit prise sur la demande, 1~ suspension, le retrait de l'autorisation de de 93/39/CEE art. 3 
mise sur le marché ou sur toute autre modification des tennes de l'autorisation de mise point 1) 
sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte des informations (adapté) 
recueillies selon le titre IX. 
L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise 
au comité pour avis et en infonnent le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché. 
Les États membres et le titulaire de 1 'autorisation fournissent au comité toutes les 
informations disponibles en rapport avec la question soulevée. 
37 
Article 32 
1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure décrite au présent article, le comité délibère 75/319/CEE 
et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les quatre-vingt-dix jours suivant art. 13 
la date de soumission de la question. (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
Cependant, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai point 1) 
peut être prorogé de quatre-vingt-dix jours. (adapté) 
En cas d'urgence, sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai 
plus court. 
2. Afin d'examiner la question, le comité peut désigner l'un de ses membres comme 
rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le 
conseiller sur des sujets spécifiques. En désignant ces experts, le comité définit leurs 
tâches et fixe une date limite pour la réalisation de ces tâches. 
3. Dans les cas visés aux articles 29 et 30, avant d'émettre son avis, le comité offre au 
titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications 
écrites ou orales. 
Dans le cas visé à l'article 31, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut 
être appelé à s'expliquer, oralement ou par écrit. 
En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des 
renseignements sur le sujet. 
Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 1 pour permettre au titulaire de 
1 'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications. 
38 
4. L'agence informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sui le marché 75/319/CEE 
lorsque, de l'avis du comité: art. 13 
la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation, 
ou 
le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur selon l'article 
11, doit être modifié, 
ou 
l'autorisation doit être. soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions 
jugées essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament, y compris la 
pharmacovigilance, 
ou 
une autorisation de mise sur le marché doit être suspendue, modifiée ou retirée, 
Dans les quinze jours de la réception de l'avis, le titulaire peut notifier par écrit à 
l'agence son intention de former un recours. Dans ce cas~ il transmet les motifs détaillés 
de son recours à l'agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de 
l'avis. Dans les soixante jours suivant la réception des motifs du recours, le comité 
examine si son avis doit être révisé, et les conclusions rendues sur le recours sont 
annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe 5. 
5. Dans les trente jours suivant son adoption, l'agence transmet l'avis final du comité 
aux États membres, à la Commission et au titulaire de 1 'autorisation --de mise sur le 
marché, en même· temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les 
raisons qui motivent ses conclusions. 
En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le 
marché du médicament considéré, les documents suivants sont ~exés à l'avis: 
a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à. l'article 11; 
b) le cas échéant les conditions auxquelles l'autorisation serait soumise au sens du 
paragraphe 4. 
39 (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
Article 33 
Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de 75/319/CEE 
décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit art. ·14 par. 1 
communautaire. (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché, point 1) 
les documents mentionnés à l'article 32 paragraphe 5 points a) et b) y sont annexés. 
Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence, 
la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des 
différences. 
Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur. 
Article 34 
l. Une décision définitive est arrêtée au sujet de la demande, conformément à la 75/319/CEE 
procédure prévue à l'article 124. art. 14 par. 2 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 120 est adapté afin de 
tenir compte des tâches qui lui sont attribuées par le présent chapitre. 
Ces adaptations prévoient que: 
sauf dans les cas prévus à l'article 33 troisième alinéa, le comité permanent émet 
son avis par écrit, 
les États membres disposent d'un délai de vingt-huit jours au moins pour 
communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de 
décision. 
les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit 
examiné par le comité permanent, cette demande étant dûment motivée. 
Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État 
membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique 
qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'agence, le président suspend la 
procédure et renvoie la demande devant l'agence pour examen complémentaire. 
Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont arrêtées par 
la Commission conformément à la procédure prévue à l'article 122. 
3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée aux États membres concernés et 
communiquée au titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché. Les États membres 
octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché, ou apportent toute 
modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en 
c01ûormité avec la décision dans les trente jours suivant la notification de celle-ci. Ils en 
informent la Commission et l'agence. 
40 75/319/CEE 
art. 14 par. 3 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
75/319/CEE 
art. 14 par. 4 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
Artide35 
1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, de 
modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions du présent 
chapitre, doit être soumise à tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament 
concerné. 
La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements appropriés 
pour l'examen des modifications apportées aux termes de l'autorisation de mise sur le 
marché. 
Ces arrangements comprennent un système de notification ou des procédures 
administratives concernant les changements mineurs et définissent avec précision la 
notion de '"changement mineur". 
La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement d'exécution 
conformément à la procédure prévue à l'article 122. 
2. La procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux 
modifications apportées à l'autorisation de mise sur le marché. 
Artide36 
1. Quand un État membre considère que la modification de l'autorisation de mise sur le 
marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa 
suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en 
informe immédiatement 1' agence pour application des procédures prévues aux 
articles 32. 33 et 34. 
2. Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence 
est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce' qu'une décision 
définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et 
l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les 
autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle 
mesure. 
41 75/319/CEE 
art. 15 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 15 bis 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
Article 37 
Les articles 35 et 36 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments autorisés par les 75/319/CEE 
États membres à la suite de l'avis du comité donné selon l'article 4 de la directive art. 15 ter 
87/22/CEE, avant le 1er janvier 1995. (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
Article 38 
1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures prévues dans le 75/319/CEE 
présent chapitre et transmet ce rapport pour information au Parlement européen et au art. 15 quater 
Conseil. (modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
2. Avant le 1er janvier 2001, la Commission publie un rapport détaillé sur l'application point 1) 
des procédures prévues dans le présent chapitre et propose toute modification nécessaire 
pour améliorer ces procédures. 
Le Conseil statue, dans les conditions prévues au traité, sur la proposition de la 
Commission dans l'année suivant sa transmission. 
Article 39 
Les dispositions des articles 27 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments 
homéopathiques visés à l'article 16 paragraphe 2. 
42 75/319/CEE 
art. 14 par. 5 
(modification résultant 
de 93/39/CEE art. 3 
point 1) 
(adapté) 
TITRE IV 
FABRICATION ET IMPORTATION 
Article 40 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des 
médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. Cette 
autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de 
l'exportation. 75/319/CEE 
art. 16 par. 1 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 3) 
(adapté) 
2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabrication totale ou 75/319/CEE 
partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation. art. 16 par. 2 et 3 
(adapté) 
Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divisions, 
changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations 
sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans 
une officine ou par d'autres personnes légalement autorisées dans les États membres à 
effectuer lesdites opérations. 
3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en 
provenance de pays tiers dans un État membre; à cette fin, le présent titre et l'article 118 
paragraphe 1 s'appliquent à de telles importations de la même manière qu'ils 
s'appliquent à la fabrication. 
Article 41 
Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux 75/319/CEE 
exigences suivantes: art. 17 
(adapté) 
a) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer 
ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle~ 
b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement 
technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux 
exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de vue de la 
fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respect 
des dispositions de l'article 20; 
c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48. 
Le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justificatifs. 
43 
Article 42 
1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication 75/319/CEE 
qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses agents, que les renseignements art. 18 
fournis en application de l'article 41 sont exacts. (adapté) 
2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions prévues à 
l'article 41, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit 
postérieurement à sa délivrance. 
3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux 
médicaments et aux formes pharmaceutiques indiquées dans cette même demande. 
Article 43 
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la 75/319/CEE 
procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication 42 n'excède pas un délai de art. 20 par. 1 
quatre-vingt -dix jours à compter de la date de la réception de la demande par 1 'autorité 
compétente. 
Article 44 
En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de 75/319/CEE 
l'un des éléments visés à l'article 41 premier alinéa points a) et b), la durée de la art. 20 par. 2 
procédure concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas 
exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours. 
Article 45 
L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments 75/319/CEE 
d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article art. 20 par. 3 
41 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 48; lorsque (adapté) 
l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et· 44 
sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. 
44 
Article 46 
Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins: 75/319/CEE 
art. 19 points a) à e) 
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État (adapté) 
membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles; 
b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États 
membres concernés; 
c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait 
apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 41; toutefois, 
1 'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement impirévu de la 
personne qualifiée visée à l'article 48; 
d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de 1' autorité compétente 
de l'État membre concerné; 
e) de :mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'accomplir sa 
mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires; 
f) de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des 
médicaments prévus par le droit communautaire. 
Article 47 
Les pnnctpes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les 
médicaments visés à l'article 46 point f) sont adoptés sous forme d'une directive, 
conformément à la procédure prévue à l'article 122. 
Des lignes directrices détaillées conformes à ces pnnctpes sont publiées par la 
Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et 
techniques. 
45 75/319/CEE 
art. 19 point f) 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 4) 
75/319/CEE 
art. 19 bis 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 5) 
(adapté) 
Article 48 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de 75/319/CEE 
l'autorisation de fabrication dispose d'une façon permanente et continue d'au moins une art. 21 
personne qualifiée répondant aux conditions prévues à l'article 49, responsable 
notamment de l'exécution des obligations spécifiées à l'article 51. 
2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49, le titulaire de 
l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1. 
Article 49 
1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 48 répond aux 75/319/CEE 
conditions minimales de qualification prévues aux paragraphes 2 et· 3. art. 23 
(adapté) 
2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certificat ou autre titre 
sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de formation reconnu 
équivalent par l'État membre intéressé, s'étendant sur une durée minimale de 
quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines 
scientifiques suivantes: pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et 
technologie pharmaceutiques, biologie. 
Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut être de 3 ans et 
demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de formation théorique et 
pratique d'une durée miriirnale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans 
une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire. 
Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation universitaire ou 
reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur 
trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de· formation 
universitaire, ou reconnu équivalent, de trois ans est considéré comme remplissant la 
condition de durée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou 
autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soient reconnus équivalents par 
cet État. 
46 
Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au 75/319/CEE 
moins sur les matières de base suivantes: art. 23 
(adapté) 
-physique expérimentale, 
-chimie générale et inorganique, 
-chimie organique, 
-chimie analytique, 
-chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments, 
-biochimie générale et appliquée (médicale), 
-physiologie, 
-microbiologie, 
-pharmacologie, 
-technologie pharmaceutique, 
-toxicologie, 
-pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives 
naturelles d'origine végétale ou animale). 
L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé 
d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51. 
Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au 
premier alinéa ne respectent pas les critères fixés au présent paragraphe, 1' autorité 
compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve de connaissances 
satisfaisantes dans les matières en cause. 
3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou 
plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse 
qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives ainsi que 
d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments. 
La durée de 1 'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de 
formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins 5 ans et d'un an et demi 
lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins 6 ans. 
47 
Article 50 
1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la personne visée à 75/319/CEE 
l'article 48 au moment de la mise en application de la directive 75/319/CEE, sans art. 24 
répondre aux dispositions de l'article 49, est qualifiée pour continuer à exercer ces (adapté) 
activités dans cet État. 
2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation 
universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé 
dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée 
à l'article 48, conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé sa 
formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié pour assumer dans cet 
État la charge de la personne visée à l'article 48 à condition d'avoir au préalable exercé, 
avant le 21 mai 1985, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises 
ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités de swveillance de production 
et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que 
d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments sous 
l'autorité directe d'une personne visée à l'article 48. 
Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier· alinéa avant le 
21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire d'expérience pratique répondant 
aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant l'exercice de 
ces activités. 
48 
Article 51 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne 75/319/CEE 
qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses relations avec le titulaire de art. 22 par. 1, al. 1 et 2 
l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à (adapté) 
l'article 52, de veiller que: 
a) dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de 
médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur 
dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation 
de mise sur le marché; 
b) dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, chaque lot de fabrication 
importé a fait l'objet, dans l'État membre importateur, d'une analyse qualitative 
complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de 
tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des 
médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur 
le marché. 
Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont dispensés des 
contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre, 
accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée. 
2. Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des arrangements 75/319/CEE 
appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur garantissant que art. 22 par.l, al. 3 
le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication, au (modification résultant 
moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus de 93/39/CEE art. 3 
au paragraphe 1 premier alinéa point b ), ont été effectués dans le pays exportateur, la point 2) 
personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de la réalisation de ces 
contrôles. 
3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont livrés à la vente, la 75/319/CEE 
personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du art. 22 par. 2 
présent article, sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou (adapté) 
document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et 
mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant 
les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans . 
. Article 52 
Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à 75/319/CEE 
l'article 48 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une art. 25 
discipline professionnelle. 
Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès 
l'ouverture d'une procédure ·administrative ou disciplinaire à son encontre pour 
manquement à ses obligations. 
Article 53 
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques. 
49 92173/CEE 
art. 3 
(adapté) 
TITRE V 
ETIQUETAGE ET NOTICE 
Article 54 
L'emballage extérieur o~ à défaut d'emballage extérieùr, le conditionnement primaire 92/27/CEE 
de tout médicament doit porter les mentions suivantes: art. 2 par.l 
points a) à n) 
a) la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune lorsque le (adapté) 
médicament ne contient qu'une seule substance active, et que sa dénomination est 
un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes 
pharmaceutiques et/ou plusieurs dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage 
(le cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination 
du médicament; 
b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise 
o~ selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en 
utilisant les dénominations cominunes; 
c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises; 
d) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont prévus 
dans les lignes directrices publiées au titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un 
produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients 
doivent être mentionnés; 
e) le mode d'administration et, si nécessaire~ la voie d'administration; 
f) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de 
portée des enfants; 
g) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament; 
h) la date de péremption en clair (mois/année); 
i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; 
j) les précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des 
déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu; 
k) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché; 
1) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché; 
m) le numéro du lot de fabrication; 
n) pour les médicaments d'automédication, l'indication d'utilisation. 
50 
Article 55 
1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux paragraphes 2 et 3 doivent 92/27 /CEE 
porter les mentions prévues aux articles 54 et 62. art. 3 
(adapté) 
2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux prescriptions des 
articles 54 et 62, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister 
doivent porter au moins les mentions suivantes: 
la dénomination du médicament comme prévu à l'article 54 point a), 
le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, 
la date de péremption, 
le numéro du lot de fabrication. 
3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner 
les informations prévue~ aux articles 54 et 62 doivent porter au moins les mentions 
suivantes: 
la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage et la voie 
d'administration, 
le mode d'administration, 
la date de péremption, 
le numéro du lot de fabrication, 
le contenu en poids, en volume ou en unités. 
Article 56 
Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être inscrites de manière à être 192/27 /CEE 
facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles. art. 4 par. 1 
Article 57 
Par dérogation à 1 'article 60, les États membres peuvent exiger le recours à certaines 92/27 /CEE 
modalités d'étiquetage du médicament permettant: art. 5 par. 2 
l'indication du prix du médicament, 
l'indication des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale, 
l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément au titre VI, 
l'identification et l'authenticité. 
51 
Article 58 
L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament est obligatoire, sauf si 92/27/CEE 
toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figure directement sur l'emballage art. 6 
extérieur ou sur le conditionnement primaire. (adapté) 
Article 59 
1. La notice est établie en confonnité avec le résumé des caractéristiques du produit; 92/27/CEE 
elle doit comporter, dans cet ordre: art. 7 par. 1 
(adapté) 
a) pour l'identification du médicament: 
la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune, lorsque le 
médicament ne contient· qu'une seule $Ubstance active et que sa dénomination 'est un 
nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes 
phannaceutiques et/ou dosages, la forme phannaceutique et/ou le dosage (le cas 
échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination du 
médicament, 
la composition qualitative complète (en substances actives et excipients) ainsi que 
la composition quantitative en substances actives, en utilisant les dénominations 
communes, pour chaque présentation du médicament, 
la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou en. unité de prises, 
pour chaque présentation du médicament, 
la catégorie pharmaco-thérapeutique, ou le type d'activité. dans des termes aisément 
compréhensibles pour le patient, 
le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de la miSe sur le marché et du 
fabricant; 
b) les indications thérapeutiques; 
52 
c) une énumération des infonnations nécessaires avant la prise du médicament: 
contre-indications, 
précautions d'emploi appropriées, 
interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac, 
aliments), susceptibles d'affecter l'action du médicament, 
mises en garde spéciales. 
Cette énumération doit: 
tenir compte de la situation particulière de .certaines catégories d'utilisateurs 
(enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant 
certaines pathologies spécifiques), 
mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire 
un véhicule ou à manipuler certaines machines, 
une liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation 
efficace et sans risques du médicament et prévue par les lignes directrices publiées 
au titre de l'article 65; 
d) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier: 
la posologie, 
le mode et, si nécessaire, la voie d'administration, 
la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le 
médicament peut ou doit être administré, 
et, le cas échéant, selon la nature du produit: 
la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée, 
l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symptômes, conduites 
d'urgence), 
l'attitude à adopter au cas où l'administration d'une ou plusieurs doses a été omise, 
l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage; 
53 92/27/CEE 
art. 7 par. 1 
(adapté) 
e) une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage nonnal 92/27 /CEE 
du médicaltlent, et, le cas échéant, l'action à entreprendre; le patient est art. 7 par. 1 
expressément invité à communiquer à son médecin ou à son pharmacien tout effet (adapté) 
indésirable qui ne serait pas décrit dans la notice; 
f) un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec: 
une mise en garde contre tout dépassement de cette date, 
s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation, 
le cas échéant, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration; 
g) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois. 
2. Par dérogation au paragraphe 1 point b), l'autorité compétente peut décider que 92/27/CEE 
certaines indications thérapeutiques ne soient pas mentionnées sur la notice, lorsque la art. 7 par. 2 
diffusion de cette information est susceptible d'entraîner des inconvénients graves pour (adapté) 
le patient. 
Article 60 
Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le marché de 92/27/CEE 
médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'étiquetage ou à la notice, lorsque art. S par. 1 et art. 9 
ceux-ci sont conformes aux prescriptions du présent titre. (adapté) 
Article 61 
1. Un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur et du 92/27 /CEE 
conditionnement primaire, ainsi que le projet de notice, sont soumis à l'autorité art. 10 par. 1 à 4 
compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché lors de la demande (adapté) 
d'autorisation de mise sur le marché. 
2. L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur le marché du médicament si 
1' étiquetage ou la notice sont conformes aux prescriptions du présent titre, et s'ils sont 
en conformité avec les renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du 
produit. 
3. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert 
par le présent titre et non lié au résumé des caractéristiques du produit est soumis à 
1' autorité compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché. Si cette autorité 
compétente ne s'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de 
quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le demandeur peut procéder 
à la mise en œuvre des modifications. 
4. Le fait que 1 'autorité compétente ne se soit pas opposée à la mise sur le marché du 
médicament en application du paragraphe 2 ou à une modification de l'étiquetage ou de 
la notice en application du paragraphe 3 ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit 
commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise sur le 
marché. 
54 
Article 62 
L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des pictogrammes 92/27 /CEE 
visant à expliciter certaines des informations visées à l'article 54 et à l'article 59 art. 2 par. 2 et 
paragraphe 1 ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des art. 7 par. 3 
caractéristiques du produit, utiles pour l'éducation sanitaire, à l'exclusion de tout (adapté) 
élément pouvant présenter un caractère promotionnel. 
Article 63 
l. Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'étiquetage doivent être rédigées 92/27/CEE 
dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché. art. 4 par. 2 
(adapté) 
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces mentions soient 
rédigées en plusieurs langues. à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes 
les langues utilisées. 
2. La notice doit être rédigée en termes clairs et compréhensibles pour les utilisateurs, 92/27 /CEE 
dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché et de manière à art. 8 
être facilement lisible. (adapté) 
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en 
plusieurs langues, à condition que. les mêmes informations figurent dans toutes les 
langues utilisées. 
3. L'autorité compétente peut dispenser de l'obligation de faire figurer certaines 92/27/CEE 
mentions sur les étiquettes et les notices de . médicaments spécifiques, et de rédiger la art. 10 par. 5 
notice dans la ou les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché, lorsque 
le médicament n'est pas destiné à être fourni au patient en vue de son automédication. 
A~cle64 
En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités compétentes des 92/27 /CEE 
États membres pourront procéder, après une mise en demeure à l'intéressé non suivie art. 11 par. 1 
d'effet, à la suspension de l'autorisation de mise sur le marché, jusqu'à ce que (adapté) 
1 'étiquetage et la notice du médicament en cause soient mis en conformité avec les 
prescriptions du présent titre. 
Article 65 
En cas de besoin, la Commission établit des lignes directrices concernant notamment: 92/27 /CEE 
art. 12 
la formulation de certaines mises en garde spéciales pour certaines catégories de (adapté) 
médicaments, 
les besoins particuliers d'information relatifs à l'automédication, 
la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la notice, 
les méthodes d'identification et d'authentification des médicaments, 
la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage des médicaments ainsi que 
la manière dont ces excipients doivent être indiqués. 
Ces lignes directrices sont adoptées sous forme d'une directive, conformément à la 
procédure prévue à l'article 122. 
55 
Article 66 
1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant des radionucléides 89/343/CEE 
doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'agence internationale art. 5 
de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus, (adapté) 
l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées aux paragraphes 2 et 3. 
2. ·L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements 
mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit 
fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flaeon et, pour une 
heure et date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire de 
radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liqpides, le nombre de millilitres 
contenus dans le récipient~ 
3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants: 
le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du 
radionucléide, 
l'identification du lot et la date de péremption, 
le symbole international de la radioactivité, 
le nom du fabricant, 
la quantité de radioactivité comme spécifié au paragraphe 2. 
Article 67 
L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est jointe à 89/343/CEE 
l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, générateurs de radionucléides, art. 6 par.l 
trousses de radionucléides ou précurseurs de radionucléides. Le texte de cette notice doit (adapté) 
être établi conformément à l'article 59. En outre, la notice doit inclure les précautions à 
prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du 
médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'emballage et de ses 
contenus non utilisés. 
56 
Article 68 
Les médicaments homéopathiques doivent être identifiés, sur leur étiquetage, par la 92/73/CEE 
mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles. art. 2 par. 2 
(adapté) 
Article 69 
1. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à 1 'article 14 92/73/CEE 
paragraphe 1 portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes, art. 7 par. 2 et 3 
outre l'indication très apparente umédicament hOll\éopathique": (adapté) 
dénomination scientifique de la (des) souche(s) suivie du degré de dilution en 
employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er 
point 5, 
nom et adresse du titulaire de 1 'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant, 
mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration, 
date de péremption en clair (mois, année), 
forme pharmaceutique, 
contenance du modèle de vente, 
précautions particulières de conservation, s'il y a lieu, 
mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament, 
numéro du lot de fabrication, 
numéro d'enregistrement, 
médicament homéopathique usans indications thérapeutiques approuvées"' 
avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes 
persistent pendant l'utilisation du médicament. 
. 2. Par dérogation au paragraphe 1, les États membres peuvent exiger le recours ·à 
-èertaines modalités d'étiquetage permettant l'indication: 
du prix du médicament, 
des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale. 
57 
TITRE VI 
CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS 
Article 70 
1. Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médicament, les autorités 92/26/CEE 
compétentes précisent la classification du médicament en: art. 2 
médicament soumis à prescription médicale, 
médicament non soumis à prescription. 
Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71 paragraphe 1. 
2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui 
ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la 
classification suivante: 
a) médicaments sur prescription médicale renouvelable ou non renouvelable~ 
b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale~ 
c) médicaments sur prescription médicale restreinte, réservés à certains milieux 
spécialisés. 
Article 71 
1. Les médicaments sont soumis à prescription médicale lorsqu'ils: 92/26/CEE 
art.3 
sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirectement, même dans (adapté) 
des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale 
ou 
sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des conditions anormales 
d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la 
santé 
ou 
contiennent des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est 
indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables 
ou 
sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie 
parentérale. 
58 
2. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à 92/26/CEE 
prescription médicale spéciale, ils tiennent compte des éléments suivants: art. 3 
(adapté) 
le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme 
stupéfiant ou psychotrope au sens des conventions internationales telles que la 
convention des Nations unies de 1961 et 1971 
ou 
le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire l'objet de risques 
importants d'abus médicamenteux, d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être 
détourné de son usage à des fins illégales 
ou 
le médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté ou de ses 
propriétés, pourrait être considérée comme appartenant au groupe visé au deuxième 
tiret, par mesure de précaution. 
3. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à 
prescription médicale restreinte, ils tiennent compte des éléments suivants: 
le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou de sa 
nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservé à des traitements qui 
ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier, 
ou 
le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent être 
diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissements disposant de 
moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire 
hors de l'hôpital 
ou 
le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son emploi peut 
produire des effets indésirables très graves, ce qui requiert une prescription établie, 
au besoin, par un spécialiste et une surveillance particulière pendant le traitement. 
4. Une autorité compétente peut déroger à l'application des paragraphes 1, 2 et 3 eu 
égard: 
a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au dosage, à la forme 
pharmaceutique, à certains conditionnements et/ou 
b) à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées. 
5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans l'une des sous­
catégories visées à l'article 70 paragraphe 2, elle doit néanmoins tenir compte des 
critères visés aux paragraphes 2 et 3 du présent article pour déterminer si un 
médicament doit être classé dans la catégorie des médicaments délivrés uniquement sur 
prescription médicale. 
59 
Article 72 
Les médicaments non sownis à prescription sont ceux qui ne répondent pas aux critères 192/26/CEE 
énumérés à l'article 71. art. 4 
Article 73 
Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la délivrance est 92/26/CEE 
sownise sur leur territoire à l'obligation de prescription médicale, en. précisant, si art. 5 par. 1 
nécessaire, la catégorie de classement. Elles mettent à jour cette liste annuellement. 
Article 74 
À l'occasion du renouvellement quinquennal de l'autorisation de mise sur le marché, ou 92/26/CEE 
lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance des autorités compétentes, art. 5 par. 2 
celles-ci réexaminent et, le cas échéant, modifient la classification.d'un médicament, en 
appliquant les critères énumérés à l'article 71. 
Article 75 
Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et aux autres États 192/26/CEE 
membres les modifications qu'ils ont apportées à la liste visée à l'article 73. art. 6 par. 2 
60 
TITRE VII 
DISTRIBUTION EN GROS DES MEDICAMENTS 
Article 76 
Sans préjudice de l'article 6~ les États membres prennent toute mesure utile pour que ne 92/25/CEE 
soient distribués sur leur territoire que des médicaments pour lesquels une autorisation art. 2 
de mise sur le marché conforme au droit communautaire a été délivrée. 
Article 77 
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la distribution en 92/25/CEE 
gros des médicaments soit soumise à la possession d'une autorisation d'exercer l'activité art. 3 
de grossiste en médicaments, précisant le lieu pour lequel elle est valable. (adapté) 
2. Lorsque les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public peuvent 
également, en vertu de leur législation nationale, exercer une activité de grossiste, ces 
personnes sont soumises à l'autorisation visée au paragraphe 1. 
3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de distribuer en gros les 
médicaments concernés par cette autoriSation. La possession d'une autorisation 
d'exercer l'activité de grossiste en médicaments ne dispense pas de l'obligation de 
posséder l'autorisation de fabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard, 
même lorsque l'activité de fabrication ou d:'importation est exercée accessoirement. 
4. À la requête de la Commission ou de tout État membre, les États membres sont tenus 
de fournir toute information utile concernant les autorisations individuelles qu'ils ont 
octroyées en vertu du paragraphe 1. 
5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l'activité de grossistes en 
médicaments, et l'inspection des locaux dont elles disposent, sont effectués sous la 
responsabilité de l'État membre qui a octroyé l'autorisation. 
6. L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1 suspend ou retire 
cette autorisation si les conditions d'autorisation cessent d'être remplies. Il en informe 
immédiatement les autres États membres et la Commission. 
7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire d'une autorisation 
octroyée par un autre État membre en vertu du paragraphe 1, les conditions 
d'autorisation ne sont pas ou ne sont plus respectées, il en informe immédiatement la 
Commission et l'autre État membre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures 
nécessaires et communique à la Commission et au premier État membre les décisions 
prises et les motifs de ces décisions. 
61 
Article 78 
Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen de la demande de 92/25/CEE 
l'autorisation de distribution n'excède pas quatre-vingt-dix jours à compter de la date de art. 4 par. 1 
la réception de la demande par l'autorité compétente de l'État membre concerné. (adapté) 
Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il fournisse toute 
information nécessaire concernant les conditions d'autorisation. Lorsque l'autorité 
compétente se prévaut de cette faculté, le délai prévu au premier alinéa est suspendu 
jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. 
Article 79 
Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire au moins aux 92/25/CEE 
exigences suivantes: art. 5 
a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon 
à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments; 
b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable désignée, 
qualifiée dans les conditions prévues par la législation de l'État membre concerné; 
c) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 80. 
Artide80 
Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins aux exigences 92/25/CEE 
suivantes: art. 6 
(adapté) 
a) rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 79 point a) en 
tout temps accessibles aux agents chargés de leur inspection; 
b) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès de personnes qui, 
soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont dispensées de 
cette autorisation en vertu de l'article 77 paragraphe 3; 
c) ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possèdent elles-mêmes 
l'autorisation de distribution, soit sont autorisées ou habilitées dans l'État membre 
concerné à délivrer des médicaments au public; 
d) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre effective de toute action 
de retrait du marché ordonnée par les autorités compétentes ou engagée en 
coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de 
l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament; 
62 
e) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme de factures 92/25/CEE 
d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme art. 6 
comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie au moins les renseignements (adapté) 
suivants: 
date, 
dénomination du médicament, 
quantité reçue ou fournie, 
nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas; 
f) tenir la documentation visée au point e) à la disposition des autorités compétentes, à 
des fins d'inspection, durant une période de cinq ans; 
g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques 
de distribution prévues à l'article 84. 
Artide81 
En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et aux personnes 92/25/CEE 
autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, les États membres art. 7 
n'imposent au titulaire d'une autorisation de distribution, octroyée par un autre État (adapté) 
membre, aucune obligation, notamment les obligations de service public, plus stricte 
que celles qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à exercer une 
activité équivalente. 
Il convient en outre que ces obligations soient justifiées, en conformité avec le traité, par 
des raisons de protection de la santé publique et proportionnées par rapport à l'objectif 
concernant cette protection. 
Article 82 
Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou habilitée à délivrer 92/25/CEE 
des médicaments au public, dans l'État membre concerné, le grossiste autorisé doit art. 8 
joindre tout document permettant de connaître: 
la date, 
la dénomination et la forme pharmaceutique du médicament, 
la quantité fournie, 
le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire. 
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer que les personnes 
autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public soient à même de fournir 
les informations permettant de retracer la voie de distribution de chaque médicament. 
63 
Article 83 
Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux exigences plus strictes 92/25/CEE 
auxquelles les États membres soumettent la distribution en gros: art. 9 
(adapté) 
des substances narcotiques ou psychotropes sur leur territoire, 
des médicaments dérivés du sang, 
des médicaments immunologiques, 
des médicaments radiophannaceutiques. 
Article 84 
La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes pratiques de 92/25/CEE 
distribution. Elle consulte à cette fin le comité des spécialités pharmaceutiques et le art. 10 
comité pharmaceutique institué par la décision 75/320/CEE du Conseil1. (adapté) 
Artide85 
Dans des cas exceptionnels, les États membres pepvent autoriser la distribution directe 92/28/CEE 
des médicaments au public, par l'industrie, à des fins autres que promotionnelles. art. 3 par. 6, 
2èmephrase 
(adapté) 
1 JO L 187 du 9. 6. 1975, p. 23 
64 
TITRE VIII 
PUBLICITE 
Artide86 
1. Aux fins du présent titre, on entend par "publicité pour des médicaments" toute 92/28/CEE 
forme de démarchage d'infonnation, de prospection ou d'incitation qui vise à art. 1 par. 3 et 4 
promouvoir la prescription, la délivrance, la vente ou la consommatiQn de 
médicaments~ elle comprend en particulier: 
la publicité pour les médicaments auprès du public, 
la publicité pour les médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou 
à les délivrer, 
la visite des délégués médicaux auprès de ·personnes habilitées à prescrire ou à 
délivrer des médicaments, 
la fourniture d'échantillons, 
les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments par l'octroi, l'offre ou la 
promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauf lorsque leur valeur intrinsèque 
est minime, 
le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des personnes 
habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, 
le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des personnes 
habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, et notamment la prise en 
charge de leurs frais de déplacement et de séjour à cette occasion. 
2. Ne sont pas couverts par le présent titre: 
l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions du titre V, 
la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document non publicitaire, 
nécessaire pour répondre à une question précise sur un médicament particulier, 
les infonnations concrètes et les documents de référence relatifs, par exemple, aux 
changements d'emballages, aux mises en garde concernant les effets indésirables 
dans le cadre de la phannacovigilance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes 
de prix pour autant que n'y figure aucune infonnation sur le médicament, 
les infonnations relatives à la sant~ humaine ou à des maladies humaines, pour 
autant qu'il n'y ait pas de référence, même indirecte, à un médicament. 
65 
Artide87 
1. Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un médicament pour 92/28/CEE 
lequel une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire n'a pas art. 2 
été tlélivrée. 
2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être conformes aux 
renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit. 
3. La publicité faite à l'égard d'un médicament: 
doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de façon objective 
et sans en exagérer les propriétés, 
ne peut être trompeuse. 
Artide88 
1. Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à l'égard des 92/28/CEE 
médicaments art. 3 par. 1 à 6 
Ière phrase 
qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale, conformément au titre (adapté) 
VI, 
qui contiennent des psychotropes ou des stupéfiants, au sens des conventions 
internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971, 
qui ne sont pas susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès du public 
conformément au paragraphe 2 deuxième alinéa. 
2. Sont susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès du public les médicaments 
qui, par leur composition et leur objectif, sont prévus et conçus pour être utilisés sans 
intervention d'un médecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du 
traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien. 
Les États membres interdisent la mention, dans la publicité auprès du public, 
d'indications thérapeutiques telles que: 
la tuberculose, 
les maladies sexuellement transmissibles, 
les autres maladies infectieuses graves, 
le cancer et autres maladies tumorales, 
l'insomnie chronique, 
le diabète et autres maladies du métabolisme. 
66 
3. Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la publicité auprès du public 92/28/CEE 
faite à l'égard des médicaments qui sont remboursables. art. 3 par. 1 à 6 
1ère phrase 
4. L'interaiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas aux campagnes de vaccination (adapté) 
faites par l'industrie, approuvées par les autorités compétentes des États membres. 
5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de l'article 14 de la 
directive 89/552/CEE. 
6. Les États membres interdisent la distribution directe des médicaments au public à 
des fins promotionnelles par l'industrie. 
Article 89 
1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public faite à l'égard d'un 92/28/CEE 
médicament doit: art. 4 
(adapté) 
a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message soit évident et 
que le produit soit clairement identifié comme médicament; 
b) comporter au moins: 
la dénomination du médicament, ainsi que la dénomination commune lorsque le 
médicament ne contient qu'une seule substance active, 
les informations indispensables pour un bon usage du médicament, 
une invitation expresse et lisible à lire attentivement les instructions figurant sur la 
notice ou sur l'emballage extérieur, selon le cas. 
2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament 
auprès du public peut, par dérogation au paragraphe 1, ne comporter que la 
dénomination du médicament, lorsqu'elle a pour objet exclusif de rappeler celle-ci. 
67 
Artide90 
La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut comporter aucun 92/28/CEE 
élément qui: art. 5 
(adapté) 
a) ferait apparaitre la consultation médicale ou l'intervention chirurgicale comme 
superflue, en particulier en offrant un diagnostic ou en préconisant un traitement 
par correspondance; 
b) suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets indésirables, supérieur 
ou égal à celui d'un autre traitement ou d'un autre médicament; 
c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être améliorée par 
l'utilisation du médicament; 
d) suggérerait que la bonne santé nonnale du sujet puisse être affectée en cas de non­
utilisation du médicament; cette interdiction ne s'applique pas aux campagnes de 
vaccination visées à l'article 88 paragraphe 4; 
e) s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants; 
f) se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de professionnels de 
la santé ou de personnes qui, bien que n'étant ni des scientifiques ni des 
professionnels de la santé, peuvent, de par leur notoriété, inciter à la consommation 
de médicaments; 
g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit cosmétique ou à 
un autre produit de consommation; 
h) suggé~ait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est due au fait qu'il s'agit 
d'une substance naturelle; 
i) pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de l'anamnèse à un 
faux autodiagnostic; 
j) se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des attestations de 
guérison; 
k) utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des représentations visuelles 
des altérations du corps humain dues à des maladies ou à des lésions, ou l'action 
d'un médicament dans le corps humain ou des parties de celui-ci; 
1) mentionnerait que le médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché. 
68 
Article 91 
1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le 92/28/CEE 
prescrire ou à le délivrer doit comporter: art. 6 
les informations essentielles compatibles avec le résumé des caractéristiques du 
produit, 
la classification du médicament en matière de délivrance. 
Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité comporte le prix de vente 
ou tarif indicatif des différentes présentations et les conditions de remboursement par 
les organismes de sécurité sociale. 
2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament 
auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer peut, par dérogation au . 
paragraphe 1, ne comporter que la dénomination du médicament, lorsqu'elle a pour 
objet exclusif de rappeler celle-ci. 
Article 92 
1. Toute documentation relative à un médicament, qui est communiquée dans.le cadre 92/28/CEE 
de la promotion de ce médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le art. 7 
délivrer, doit inclure au moins les informations visées à l'article 91 paragraphe 1 et 
préciser la date à laquelle elle a été établie ou révisée en dernier lieu. 
2. Toutes les informations contenues dans la documentation visée au paragraphe 1 
doivent être exactes, actuelles, vérifiables et suffisamment complètes pour permettre au 
destinataire de se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament. 
3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des revues médicales ou à 
des ouvrages scientifiques, qui sont utilisés dans la documentation visée au paragraphe 
1, doivent être reproduits fidèlement et la source exacte doit être précisée. 
69 
Article 93 
1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les emploie de fàçon 92/28/CEE 
adéquate et posséder des connaissances scientifiques suffisantes pour donner des art. 8 
renseignements précis et aùssi complets que possible sur les médicaments qu'ils 
présentent. 
2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de remettre à la personne 
visitée ou de tenir à sa disposition, pour chacun des médicaments qu'ils présentent, le 
résumé des caractéristiques du produit complété, si la législation de l'État membre le 
permet, par les informations sur le prix et les conditions de remboursement visées à 
l'article 91 paragraphe 1. 
3. Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service Scientifique visé à 
l'article 98 paragraphe 1 toutes les informations relatives à l'utilisation des médicaments 
dont ils assurent la publicité, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables qui 
leur sont communiqués par les personnes visitées. 
Article 94 
1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des personnes habilitées à les 92/28/CEE 
prescrire ou à les délivrer, il est interdit d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces art. 9 
personnes une prime, un avantage pécuniaire ou un avantage en nature à moins que (adapté) 
ceux-<:i ne soient de valeur négligeable et n'aient trait à l'exercice de la médecine ou de 
la pharmacie. 
2. L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion de médicaments, doit 
toujours être d'un niveau raisonnable et rester accessoire par rapport à l'objectif 
principal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les 
professionnels de la santé. 
3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments ne peuvent 
solliciter ou accepter aucune des incitations interdites en vertu du paragraphe 1 ou 
contraires aux dispositions du paragraphe 2. 
4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des États membres en 
matière de prix, de marges et de remises ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2 
et 3. 
Article 95 
Les dispositions de l'article 94 paragraphe 1 ne font pas obstacle à l'hospitalité offerte, 92/28/CEE 
de manière directe ou indirecte, lors de manifestations à caractère exclusivement art. 10 
professionnel et scientifique; cette hospitalité doit toujours être d'un niveau 
raisonnable et rester accessoire par rapport à l'objectif scientifique principal de la 
réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les professionnels de la 
santé. 
70 
Article 96 
b) chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une demande écrite, datée et 
signée, émanant du prescripteur; 
c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un système approprié 
de contrôle et de responsabilité; 
d) chaque échantillon doit être identique au plus petit conditionnement commercialisé; 
e) chaque échantillon doit porter la mention "échantillon médical gratuit- ne peut 
être vendu .. ou toute autre indication de signification analogue; 
f) chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du résumé des caractéristiques 
du produit; 
g) aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou des ·stupéfiants, 
au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies 
de 1961 et 1971, ne peut être délivré. 
2. Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution des échantillons de 
certains médicaments. 
Article 97 
1. Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens adéquats et efficaces pour 92/28/CEE 
contrôl~r la publicité faite à l'égard des médicaments. Ces moyens, qui peuvent se ~· 12 par. l' et 2 
fonder sur un système de contrôle préalable, doivent en tous cas componer des 
dispositions selon lesquelles les personnes ou organisations ayant, selon la législation 
nationale, un intérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec le 
présent titre peuvent intenter une action en justice contre cette publicité ou porter cette 
publicité devant un organe administratif compétent soit pour statuer sur les plaintes, soit 
pour engager les poursuites judiciaires appropriées. 
71 
2. Dans le cadre des dispositions juridiques visées au paragraphe 1, les États membres 92/28/CEE 
confèrent aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant, art. 12 par. 1 et 2 
au cas où ceux-ci estiment que ces mesures sont nécessaires compte tenu de tous les (adapté) 
intérêts en jeu, et notamment de l'intérêt général: 
à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à engager les poursuites 
appropriées en vue de faire ordonner la cessation de cette publicité 
ou 
à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire 
ordonner l'interdiction de la publicité trompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été 
portée à la connaissance du public, mais que sa publication est imminente, 
même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou d'une intention ou 
négligence de la part de l'annonceur. 
3. Les États membres prévoient que les mesures visées au paragraphe 2 peuvent être 
prises dans le cadre d'une procédure accélérée avec effet provisoire ou définitif. 
Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux options prévues au 
premier alinéa sera retenue. 
4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux organes administratifs des 
compétences les habilitant, en vue d'éliminer les effets persistants d'une publicité 
trompeuse dont la cessation a été ordonnée par une décision définitive: 
-à exiger la publication de cette décision en tout ou en partie et dans la forme qu'ils 
jugent adéquate, 
- à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectifi<?ttif. 
5. Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volontaire de la publicité faite à 92/28/CEE 
l'égard des médicaments par des organismes d'autoréglementation et le recours à de tels art. 12 par. 4 
organismes, s'il existe des procédures devant de tels organismes en plus des procédures (adapté) 
juridictionnelles ou administratives visées au paragraphe 1. 
72 
Artide98 
1. Le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché établit au sein de son entreprise 92/28/CEE 
un service scientifique chargé de l'information relative aux médicaments qu'il met sur le art. 13 
marché. (adapté) 
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché: 
tient à la disposition des autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité 
pharmaceutique ou leur communique un exemplaire de toute publicité émise par 
son entreprise, accompagné d'une fiche indiquant les destinataires, le mode de 
diffusion et la date de première diffusion, 
s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son entreprise est conforme aux 
prescriptions du présent titre, 
vérifie que les délégués médicaux employés par son entreprise sont formés de façon 
adéquate et respectent les obligations qui leur incombent en vertu de l'article 93 
paragraphes 2 et 3, 
fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique 
l'information et l'assistance que ceux-ci requièrent dans l'exercice de leurs 
compétences, 
veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes chargés du contrôle 
de la publicité pharmaceutique soient immédiatement et complètement respectées. 
Article 99 
Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer l'application des 92/28/CEE 
dispositions du présent titre et notamment déterminent les sanctions à appliquer en cas art. 14 
d'infraction aux dispositions adoptées en exécution du présent titre. 
Article 100 
La publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques visés à l'article 13 92/73/CEE 
paragraphe 2 et à l'article 14 paragraphe 1 est soumise aux dispositions du présent titre art. 6 par. 3 
à l'exception de l'article 87 paragraphe 1. 
Toutefois, seules les informations visées à l'article 69 paragraphe 1 peuvent être 
utilisées dans la publicité faite à l'égard de ces médicaments. 
En outre, chaque État membre peut interdire sur son territoire toute publicité faite à 
l'égard des médicaments homéopathiques visés à l'article 13 paragraphe 2 et à l'article 
14 paragraphe 1. 
73 
TITRE IX 
PHARMACOVIGILANCE 
Article 101 
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour encourager les médecins 75/319/CEE 
et les autres professionnels de santé à notifier les effets indésirables présumés à art. 29 sexies 
l'autorité compétente. (modification résultant 
~e 93/39/CEE 
Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques aux praticie~ en ce qui art. 3 point 3) 
concerne la notification des effets indésirables graves ou inattendus présumés, en 
particulier quand la notification est une condition de l'autorisation de mise sur le 
marché. 
Article 102 
Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées concernant les 75/319/CEE 
médicaments autorisés dans la Communauté, au vu des informations recueillies sur les art. 29 bis 
effets indésirables des médicaments dans les conditions normales d'emploi, les États (modification résultant 
membres établissent un système de phannacovigilance. Ce système est chargé de de 93/39/CEE 
recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, notamment de art. 3 point 3) 
leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluer scientifiquement ces informations. 
Ces informations doivent être mises en rapport avec les données concernant la 
consommation des médicaments. 
Ce système recueille également des informations sur les cas fréquemment obseiVés de 
mésusage et d'abus grave de médicaments. 
74 
Article 103 
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir de façon permanente et 75/319/CEE 
continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, art. 29 quater 
responsable en matière de pharmacovigilance. (modification résultant 
de 93/39/CEE 
Cette personne qualifiée est chargée de: art. 3 point 3) 
(adapté) 
a) l'établis.sement et de la gestion d'un système qui garantit que les informations 
relatives à tous les effets-indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise 
et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées en un endroit unique; 
b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à l'article 104, dans 
la forme exigée par ces autorités, conformément aux lignes directrices 
communautaires ou nationales pertinentes; · 
c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes, visant à obtenir 
des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des 
bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y 
compris en ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour le 
médicament concerné. 
Article 104 
l. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer toute 75/319/CEE 
présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un art. 29 quinquies 
professionnel de santé, et de la notifier aussitôt à l'autorité compétente, et en tout cas au (modification résultant 
plus tard dans les quinze jours suivant sa communication. de 93/39/CEE 
art. 3 point 3) 
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de conserver des rapports (adapté) 
détaillés de tous les autres effets indésirables présumés qui lui ont été communiqués par 
un professionnel de santé. · 
A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'octroi 
de l'autorisation de mise sur le marché, ces rapports sont soumis à l'autorité compétente 
immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois durant les deux premières 
années suivant l'autorisation, et annuellement pendant les trois années suivantes. 
Ensuite, ces rapports sont soumis à intervalles de cinq ans, en même temps que la 
demande de renouvellement de l'autorisation, ou immédiatement sur demande. Ces 
rapports sont accompagnés d'une évaluation scientifique. 
75 
Article 105 
Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets indésirables graves 75/319/CEE 
présumés sont portées aussitôt à l'attention de l'agence et du titulaire de l'autorisation de art. 29 septies 
mise sur le marché, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours suivant leur (modification résultant 
notification. de 93/39/CEE 
art. 3 point 3) 
(adapté) 
Article 106 
Pour faciliter l'échange d'infonnations sur la pharmacovigilance dans la Communauté, 75/319/CEE 
la Commission, après consultation de l'agence, des États membres et des parties art. 29 octies 
intéressées, élabore des lignes directrices sur la collecte, la vérification et la présentation (modification résultant 
des rapports sur les effets indésirables. de 93/39/CEE 
art. 3 point 3) 
Ces lignes directrices tiennent compte des travaux d'harmonisation internationale 
menés en matière de terminologie et de classification dans le domaine de la 
pharmacovigilance. 
Article 107 
1. Quand l'autorité compétente considère qu'il faut modifier, SUSJK:ndre ou retirer 75/319/CEE 
l'autorisation de mise sur le marché, à la suite de l'évaluation de rapports sur les effets art. 29 nonies 
indésirables, elle en informe immédiatement l'agence et le titulaire de l'autorisation de (modification résultant 
mise sur le marché. de 93/39/CEE 
art. 3 point 3) 
2. En cas d'urgence, l'autorité compétente concernée peut suspendre la mise sur le (adapté) 
marché d'un médicament, à condition que l'agence en soit informée au plus tard le 
premier jour ouvrable suivant. 
Article 108 
Toute modification, qui peut être nécessaire pour mettre à jour les dispositions des 75/319/CEE 
articles 101 à 107 afin de tenir compte des progrès scientifiques et techniques, est art. 29 decies 
adoptée conformément à la procédure prévue à l'article 122. (modification résultant 
de 93/39/CEE 
art. 3 point 3) 
(adapté) 
76 
TITRE IX 
DISPOSITIONS PARTICULIERES CONCERNANT LES MEDICAMENTS 
DERIVES DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS 
Article 109 
1. En ce qui concerne l'utilisation du sang ou du plasma humains en tant que matière 89/381/CEE 
première pom la fabrication des médicaments, les États membres prennent les art. 3 
mesures nécessaires pour éviter la transmission de maladies infectieuses. Dans la par. 1, 2 et 3 
mesure où cela est couvert par les modifications prévues à l'article 121, outre (adapté) 
l'application de monographies de la Pharmacopée européenne concernant le sang et 
le plasma, ces mesures comprennent celles recommandées par le Conseil de 
l'Europe et l'Organisation mondiale de la santé, notamment en matière de sélection 
et de contrôle des donneurs de sang et de plasma. 
2. Les États membres prennent toutes mesures utiles pour que les donneurs et les 
centres de prélèvement du sang et du plasma . humains soient toujours clairement 
identifiables. 
3. Toutes les garanties de sécurité visées aux paragraphes 1 et 2 doivent également 
être assurées par les importateurs de sang et de plasma humains en provenance des 
. pays tiers. 
Article 110 
Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir l'autosuffisance 89/381/CEE 
de la Communauté en sang et plasma humains. À cette fin, ils encouragent les dons art. 3 par. 4 
de sang ou de plasma volontaires et non rémunérés et prennent toutes mesures (adapté) 
utiles pour le développement de la production et de l'utilisation des produits dérivés 
du sang ou du plasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. ns 
notifient à la Commission les mesures prises. 
77 
TITRE XI 
SURVEILLANCE ET SANCTIONS 
Article 111 
-1. L'autorité compétente de l'État membre concerné s'assure, par des inspections 
répétées, que les prescriptions légales concernant les médicaments sont respectées. 75/319/CEE 
art. 26 al. 1 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 6) 
Ces inspections sont effectuées par des agents de l'autorité compétente qui doivent être 75/319/CEE 
habilités à: art. 26 al. 2 
(adapté) 
a) procéder à des inspections des établissements de fabrication et de commerce ainsi 
que des laboratoires chargés, par le titulaire de l'autorisation de fabrication, 
d'effectuer des contrôles en vertu de l'article 20~ 
b) prélever des échantillons; 
c) prendre connaissance de tous les documents se rapportant à l'objet des inspections, 
sous réserve des diSpositions en vigueur dans les Etats membres au 21 mai 197 5, 
qui limitent cette faculté en ce qui concerne la-description du mode de préparation. 
i Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés· de 89/342/CEE 
fabrication utilisés dans la fabrication de médicaments immunologiques soient dûment art. 4 par. 1 
validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots. (adapté) 
3. Les agents de l'autorité compétente font rapport, après chacune des inspections 
mentionnées au paragraphe 1, sur le respect par le fabricant des principes et des lignes 
directrices de bonnes pratiques de fabrication visés à 1 'article 4 7. La teneur de ces 
rapports est communiquée au fabricant soumis à l'inspection. 
Article 112 
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titulaire de 
l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de 
fabrication justifient de 1 'exécution des contrôles effectués sur le médicament et/ou sur 
les composants et les produits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes 
retenues pour 1 'autorisation de mise sur le marché visées à l'article 8 paragraphe 3 point 
h). 
78 75/319/CEE 
art. 26 al. 3 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 6) 
(adapté) 
65/65/CEE 
art.8 
+ 
75/319/CEE 
art.27 
(adapté) 
Article 113 
En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent exiger que les 
fabricants de médicaments immunologiques ou de médicaments dérivés du sang ou du 
plasma humains soumettent à une autorité compétente une copie de tous les comptes 
rendus de contrôle signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 51. 
Article 114 89/342/CEE 
art. 4 par. 2 
+ 
89/381/CEE 
art. 4 par. 2 
1. Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé publique, un État membre peut 89/342/CEE 
exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché: art. 4 par. 3 
(adapté) 
d'un vaccin vivant, 
d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes 
enfants ou d'autres groupes à risque, 
d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes d'immunisation 
relevant de la santé publique, 
d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des techniques 
nouvelles ou modifiées. ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant 
déterminé, ceci pendant une période transitoire normalement fixée dans 
l'autorisation de mise sur le marché. 
soumette au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire destiné à cet effet des 
échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, 'avant sa mise en 
circulation, à moins que, dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État membre, 
l'autorité compétente de cet État membre n'ait déjà examiné le lot en question et ne l'ait 
déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet 
examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons. 
2. Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation d'un État membre le 89/381/CEE 
prévoit, les autorités compétentes peuvent exiger que le titulaire de l'autorisation de art. 4 par. 3 
mise sur le marché d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains soumette au (adapté) 
contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons 
de chaque lot du produit en vrac et/ou du produit fini, avant sa mise en circulation, à 
moins que les autorités compétentes d'un autre État membre n'aient déjà examiné le lot 
en question et ne l'aient déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États 
membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de 
la réception des échantillons. 
79 
Article 115 
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de 89/381/CEE 
fabrication et de purification utilisés pour la préparation de médicaments dérivés du art. 4 par. 1 
sang ou du plasma humains soient dûment validés et permettent d'assurer de façon (adapté) 
continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le 
permet, l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricant doit 
informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilise pour réduire ou éliminer 
les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par les médicaments dérivés du sang 
ou du plasma humains. Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un 
laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons du produit en 
vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demande prévu à l'article 21 ou après 
la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché. 
Article 116 
Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent l'autorisation de 
mise sur le marché lorsqu'il apparait que le médicament est nocif dans les conditions 
normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que le médicament 
n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeutique fait 
défaut lorsqu'il est établi que le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats 
thérapeutiques. 65/65/CEE 
art. 11 al. 1 
(modification résultant 
de 89/341/CEE, art. 1 
point 1) 
(adapté) 
L'autorisation est également suspendue ou retirée lorsqu'il est reconnu que les 65/65/CEE 
renseignements figurant dans le dossier en vertu des articles 8, 10 paragraphe 1 et 11 art. 11 al. 2 
sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article 23. (modification résultant 
de 83/570/CEE art. 1 
point 6) 
80 
Article 117 
l. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États membres prennent toutes 75/319/CEE 
les dispositions utiles pour que la délivrance du médicament soit interdite et que ce art. 28 
médicament soit retiré du marché lorsque: (adapté) 
a) il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi, 
ou 
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut, 
ou 
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, 
ou 
d) les contrôles sur le médicament et/ou sur les compoSants et les produits 
intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence 
ou obligation relative à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée. 
2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le retrait du marché 
alLx seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une contestation. 
Article 118 
1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrication pour une 75/319/CEE 
catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci lorsqu'une des exigences art. 29 
prévues à l'article 41 n'est plus respectée. (adapté) 
2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117, peut soit suspendre la 
fabrication ou l'importation de médicaments en provenance de pays tiers, soit suspendre 
ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour 
l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect des articles 42, 46, 51 et 112. 
Article 119 
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques. 
81 92173/CEE 
art. 4 al. 1 
(adapté) 
TITRE XII 
COMITE PERMANENT 
Artide 120 
1. Il est institué un comité pennanent des médicaments à usage humain pour 75/318/CEE 
l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves art. 2 ter 
techniques aux échanges dans le secteur des médicaments, ci-après dénommé "comité (adapté) 
pennanent", qui est composé de représentants des États membres et présidé par un 
représentant de la,Commission. 
2. Le comité pennanent établit son règlement intérieur. 
Artide 121 
Les modifications qui sont nécessaires pour adapter 1' annexe 1 aux progrès scientifiques 
et techniques sont arrêtées conformément à la procédure préwe à l'article 122. 
82 75/318/CEE 
art. 2 bis al. 1 
(modification résultant 
de 87/19/CEE art. 1 
point 1) 
(adapté) 
Article 122 
Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, la Commission est 75/319/CEE 
assistée du comité permanent. art. 37 bis 
(modification résultant 
Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à de 93/39/CEE art. 3 
prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet. dans un délai que le président point 4) 
peut fixer en fonction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité (adapté) 
prévue à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil 
est appelé à prendre sur proposition de la Commission. Lors des votes au sein du comité 
permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la 
pondération définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote. 
La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du 
comité permanent. 
Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou 
en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition 
relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée. 
Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a 
pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission. 
Article 123 
Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, la Commission est 75/319/CEE 
assistée du comité permanent. art. 3 7 ter 
(modification résultant 
Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à de 93/39/CEE art. 3 
prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet dans un délai que le président point 4) 
peut fixer en f01iction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité (adapté) 
prévue à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil 
est appelé à prendre sur proposition de la Commission. Lors des votes au sein du comité 
permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la 
ponderation définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote. 
La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du 
comité permanent. 
Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou 
en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition 
relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée. 
Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a 
pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission, sauf dans le cas où le 
Conseil s'est prononcé à la majorité simple contre lesdites mesures. 
83 
TITRE XIII 
DISPOSITIONS GENERALES 
Article 124 
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les autorités 75/319/CEE 
compétentes concernées se communiquent mutuellement les informations appropriées art. 30 al. 1 
pour garantir le respect des exigences retenues pour l'autorisation de fabrication ou pour (adapté) 
l'autorisation de mise sur le marché. 
Sur demande motivée, les États membres communiquent aussitôt aux autorités 75/319/CEE 
compétentes d'un autre État membre les rapports visés à l'article Ill paragraphe 3. Si, art. 30 al. 2 
au vu des rapports, l'État membre destinataire des rapports estime qu'il ne peut accepter (modification résultant 
les conclusions adoptées par les autorités compétentes de l'État membre où le rapport a de 89/341/CEE art. 3 
été établi, il en informe les autorités compétentes concernées en exposant les raisons et point 8) 
peut demander des informations supplémentaires. Les États membres concernés 
s'efforcent de parvenir à un accord. Si nécessaire, en cas de divergences de vues graves, 
la Commission est informée par l'un des États membres concernés. 
Article 125 
1. Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles pour que les décisions 
d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le 
marché, d'annulation de décision de refus ou de ·retrait d'autorisation de mise sur le 
marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soie:ttt 
immédiatement portés à la connaissance de 1' agence. 
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de notifier 
immédiatement aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour 
suspendre ou retirer le médicament du marché, en indiquant les raisons de cette action 
si celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. Les 
États membres veillent à ce que cette information soit portée à la connaissance de 
l'agence. 
3. Les États membres s'assurent qu'une· information appropriée relative aux actions 
engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 susceptibles d'affecter la protection de 
la santé publique dans des pays tiers soit communiquée sans délai à l'Organisation 
mondiale de la santé avec copie à 1 'agence. 
4. La Commission publie chaque année une liste des médicaments interdits dans la 
Communauté. 
84 75/319/CEE 
art. 33 par. 1 
(adapté) 
75/319/CEE 
art. 33 par. 2 à 4 
(modification résultant 
de 89/341/CEE art. 3 
point 9) 
_(adapté) 
Artide 126 
Les États membres se communiquent mutuellement toutes les infonnations nécessaires 92173/CEE 
pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments homéopathiques fabriqués et mis art. 5 
sur le marché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 124 
et 125. 
Artide 127 
Toute décision des autorités compétentes des Etats membres visée dans la présente 65/65/CEE 
directive doit être motivée de façon précise. art. 12 
(adapté) 
Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours prévus par la + 
législation en vigueur et du délai dans lequel le recours peut être présenté. 75/319/CEE 
art.31 
Chaque Etat membre publie dans son Journal officielles autorisations de mise sur le (adapté) 
marché ainsi que les décisions de retrait. + 
85 . 92/25/CEE 
art. 4 par. 2 
(adapté) 
+ 
92/27/CEE 
art. Il par. 2 
(adapté) 
+ 
92/28/CEE 
art. 12 par. 3 
Article 128 
L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour 165/65/CEE 
les raisons énumérées dans la présente directive. art. 21 
Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation de médicaments en 75/319/CEE 
provenance de pays tiers, d'interdiction de. délivrance et de retrait du marché d'un art. 32 
médicament ne peut être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117 et 118. (adapté) 
Article 129 
1. A la demande du fabricant, de l'exportateur ou des autorités d'un pays tiers 75/319/CEE 
importateur, les États membres certifient qu'un fabricant de médicaments possède art. 28 bis 
l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les Etats membres (modification résultant 
respectent les conditions suivantes: de 89/341/CEE art. 3 
point 7) 
a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de l'Organisation (adapté) 
mondiale de la santé; 
b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà autorisés sur leur 
territoire le résumé des caractéristiques du produit, tel qu'approuvé conformément à 
l'article 21. 
2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur le marché, il fournit 
aux autorités compétentes pour établir le certificat visé au paragraphe 1 une déclaration 
expliquant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible. 
86 
TITRE XIV 
DISPOSITIONS FINALES 
Article 130 
Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 
89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE et 92/73/CEE, telles que 
modifiées par les directives figurant à l'annexe Il, partie A, sont abrogées, sans 
préjudice des obligations des États membres en ce qui concerne les délais de 
transposition figurant à l'annexe II partie B. 
Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la présente directive 
et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l'annexe III. 
Article 131 
La présente directive entre en vigueur le 1er janvier 2000. 
Article 132 
Les États membres sont destinataires de 1~ présente directive. 
Fait à Bruxelles, le 
Par le Parlement européen Par le Conseil 
Le président Le président 
87 
ANNEXE! 
NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, 
TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MA TIBRE D'ESSAIS DE 
MEDICAMENTS 
INTRODUCTION 75/318/CEE 
annexe 
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en (modification résultant 
vertu des articles 8 et 10 paragraphe 1 sont présentés en quatre parties, conformément de 91/507/CEE art. 1) 
aux prescriptions de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices (adapté) 
publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la 
Communauté européenne, volume 2: Avis aux demandeurs d'autorisation de mise sur le 
marché de médicaments à usage humain dans les États membres de la Communauté 
européenne. 
Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les 
demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires relatives à la 
qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Commission dans: La 
réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 3 et ses 
suppléments: Notes explicatives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité des 
médicaments à usage humain. 
Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la 
demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous 
les renseignements pertinents sur chaque essai pharmaco-toxicologique ou clinique 
incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le 
rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, 
toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se 
trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont 
transmis aux autorités compétentes. 
La présente annexe contient des sections à caractère général dont les dispositions 
s'appliquent à toutes les catégories de médicaments auxquels s'ajoutent des sections 
définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments 
radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les médicaments 
immunologiques, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les 
dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments biologiques 
s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des procédés mentionnés au 
premier tiret de la partie A et au premier tiret de la partie B de l'annexe du 
règlement (CEE) n° 2309/93. 
Les États membres veillent à ce que les essais sur les animaux soient exécutés en 
conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 concernant 
le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des 
États membres relatives à la· protection des animaux utilisés à des _fins expérimentales 
ou à d'autres fins scientifiques 1. 
1 JO L 358 du 18. 12. 1986, p. 1. 
88 
PREMIÈRE PARTIE 
RÉSUMÉ DU DOSSIER 
A. Renseignements d'ordre administratif 
Le médicament faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et le nom de la . 
ou des substances actives ainsi que par la forme pharmaceutique, le mode 
d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage. 
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants 
et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du 
produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le 
nom et l'adresse de l'importateur. 
Le demandeur indique le nombre de volumes de documentation présentés à l'appui de sa 
demande et, le cas échéant, les échantillons fournis. 
Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif copie de l'autorisation de 
fabriquer ·définie à l'article 40, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été 
délivrée, copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l'article 11 tels 
qu'approuvés par les États membres et la liste des pays où une demande d'autorisation a 
été présentée. 
B. Résumé des caractéristiques du produit 
· Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit conformément à 
l'article Il. 
En outre, le demandeur fournit des échantillons ou des maquettes de l'emballage, des 
étiquettes et des notices pour le médicament en question. 
89 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
C. Rapports d'experts 75/318/CEE 
annexe 
Conformément à l'article 12 paragraphe 2, des rapports d'experts doivent être présentés (modification résultant 
respectivement sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique. la de 91/507/CEE art. 1) 
documentation pharmaco-toxicologique et la documentation clinique. (adapté) 
Le rapport d'expert doit consister en une évaluation critique de la qualité du 
médicament et des essais faits sur l'animal et sur l'homme et doit mettre en évidence 
toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il doit être rédigé de manière telle 
que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle 
et les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients 
du médicament. 
Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert; y 
sont joints, chaque fois que possible, des tableaux ou des graphiques. Le rapport 
d'expert et les résumés comprennent des références précises à l'information contenue 
dans la documentation de base. 
Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est 
signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la 
formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de 
l'expert avec le demandeur sont déclarés. 
90 
DEUXIÈME PARTIE 75/318/CEE 
annexe 
ESSAIS CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DES (modification résultant 
MÉDICAMENTS 
Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès 
scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats des 
études de validation sont fournis. 
La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des 
contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui 
pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel 
à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le 
mode de fabrication. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée 
européenne ou la pharmacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée 
par une référence précise à la pharmacopée en question. 
A. Composition qualitative et quantitative des composants 
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en 
vertu de l'article 8 paragraphe 3 point c), sont présentés conformément aux 
prescriptions suivantes. 
1. Composition qualitative 
1.1. Par "'composition qualitative" de tous les composants du médicament, il faut 
entendre la désignation ou la description: 
de la ou des substances actives, 
du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et qÙelle que soit la 
quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, 
stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût, aromatisants, etc., 
des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en 
général, administrés au malade, tels que capsules ou gélules, enveloppes de 
capsules rectales, etc. 
Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, 
éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le 
médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. 
91 d~ 91/507 /CEE art. 1) 
(adapté) 
1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après 
livraison par le fabricant, la substance active s'entend comme la partie de la formulation 
qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs 
à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au 
marquage est décrit. 
Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des 
substances actives. 
2. Par "termes usuels" destinés à désigner les composants des médicaments, il faut 
entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 8 
paragraphe 3 point c): 
pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la 
pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination 
principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite 
pharmacopée, 
pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée 
par l'Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d'une autre 
dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte~ les 
produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination 
scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode 
d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, 
pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté 
dans la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre 1977 relative au 
rapprochement des législations des États membres concernant les mafières pouvant 
être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration 1. 
3. Composition quantitative 
3.1. Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du 
médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser pour chaque substance 
active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit 
par unité de masse ou de volume. 
Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être 
définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité 
internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité 
internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans 
équivoque sur l'activité de la substance. 
Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée. 
1 JO L 11 du 14. 1. 1978, p. 18. Directive modifiée en dernier lieu par l'acte d'adhésion de l'Espagne et du Portugal. 
92 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507 /CEE art. 1) 
(adapté) 
Ces indications sont complétées: 75/318/CEE 
annexe 
pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d'activité biologique de (modification résultant 
chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume de 91/507/CEE art. 1) 
utilisable, le cas échéant après reconstitution, (adapté) · 
pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les 
unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le nombre de 
gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation,· 
pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être 
administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de 
chaque substance active par mesure. 
3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées 
quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de 
la ou des fractions actives de la molécule. 
3.3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande 
d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans un des États membres de 
la Communauté européenne, la composition quantitative d'une substance active qui est 
un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la 
fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative 
de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même 
manière pour cette même substance active. 
3.4. Pour les médicaments immunologiques, la composition quantitative est exprimée 
en unités d'activité biologique sauf pour les médicaments immunologiques bien définis 
dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume. 
3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en substance(s) active(s) en fonction de la masse 
des fractions actives, selon le point 3.3, peut ne pas être applicable aux médicaments 
radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, la radioactivité est exprimée en 
becquerels à une date donnée et si nécessaire à une heure donnée avec l'indication du 
fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué. 
4. Développement galénique 
4.1. _Le choix de la composition, des composants et du récipient, de même que la 
fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des 
données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la 
fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. 
4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimique et 
radiochimique ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies. 
93 
B. Description du mode de fabrication 75/318/CEE 
annexe 
1. La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de (modification résultant 
l'article 8 paragraphe 3 point d). est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du de 91/507 /CEE art. 1) 
caractère des opérations mises en œuvre. (adapté) 
À cet effet, elle comporte au minimum: 
l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les 
procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer 
l'altération des composants, 
en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties 
d'homogénéité du produit fini. 
la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances 
utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière 
approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite~ il sera fait 
mention des produits disparaissant au cours de la fabrication~ tout surdosage doit 
être indiqué et justifié, 
la désignation des stades de la fabrication auxquels sont, effectués les prélèvements 
d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci 
apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la 
qualité du produit fini, 
des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit 
d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu 
du produit, 
pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques 
et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre. 
2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de fabrication 
comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et 
l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament 
radioactif. 
Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées. 
C. Contrôle des matièreS premières 
1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" 
tous les composants du médicament et, si besoin est. le récipient, tels qu'ils sont visés à 
la section A point 1. 
94_ 
Dans le cas: 
d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni 
dans la pharmacopée d'un État membre 
ou 
d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la 
pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une méthode 
susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une 
des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc 
pas un contrôle adéquat de la qualité. 
fabriquée par une personne autre que le demandeur. ce dernier peut prendre les 
dispositions pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de 
qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement 
aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans. ce cas. le 
producteur doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui 
permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le 
producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de 
fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du ,procédé de 
fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements 
à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes. 
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en 
vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1, 
comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots 
notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous 
les composants mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés 
conformément aux prescriptions suivantes. 
1.1. A!atières premières inscrites dans les pharmacopées 
Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y 
figurant. 
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications 
exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale. 
La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de 
la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application de l'article 8 
paragraphe 3 point h). Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être 
remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause. 
95 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou 
dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée selon une méthode 
susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette 
pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites 
maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. 
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la 
directive 78/25/CEE. 
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être 
déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que 
ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les 
matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. 
Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la 
pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du 
produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de 1' autorisation de mise 
sur le marché des spécifications plus appropriées. 
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de 
l'autorisation de mise sur le· marché du médicament fournit aux autorités de ladite 
pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la 
monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. 
Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans 
la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée 
d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la 
monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse 
contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. 
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée 
Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie 
portant sur chacune des rubriques suivantes: 
a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section A point 2, 
sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques: 
b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée 
européenne est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce 
qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu; celle-ci doit être accompagnée 
d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les 
substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit 
être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa 
composition et à ses effets; 
c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes. telles 
qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du produit et en essais 
devant être pratiqués de routine: 
96 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, 
notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, 
compte tenu de 1' association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, 
pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou 
perturber les résultats analytiques; 
e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, 
il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un 
contrôle chimique, physique ou biologique des principaux composants, et le cas des 
produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour 
lesquels peut être admise une méthode globale de dosage; 
f) lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures 
destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être 
décrites; 
g) polir les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les 
impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être 
indiqués; 
h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le 
délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être 
recontrôlée. 
1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité 
Les informations ci-après~ concernant les substances actives inscrites ou non dans les 
pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des 
substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament: 
forme cristalline et coefficients de solubilité, 
taille des particules, le cas échéant après pulvérisation, 
état d'hydratation, 
coefficient de partage huile/eau 1. 
Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en 
solution. 
2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que 
les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma 
humains. 
1 Les autorités compétentes peuvent demander également les valeurs pK/pH si elles estiment ces informations indispensables. 
97 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
Pour l'application du présent point, il faut entendre par "'matière première" toute 75/318/CEE 
substance utilisée dans la fabrication du médicament~ cela comprend tous les annexe 
composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés à la (modification résultant 
section A point 1, ainsi que les matières de départ telles que des micro-organismes, des de 91/507/CEE art. 1) 
tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris (adapté) 
le sang) d'origine humaine ou animale, et les constructions cellulaires issues de la 
biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et 
documentés. 
La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production. les 
procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de 
contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la 
conformité des lots du produit fini. 
2.1. LOrsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les 
caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la 
production et au-delà. 
2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et, 
chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les 
agents incidents. 
Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable. le matériel 
correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur 
élimination et/ou inactivation; cela doit être validé. 
2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de 
lots de semences et de banques de cellules établies~ pour les sérums. des mélanges 
définis de matière première sont utilisés. 
Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent 
être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des 
caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée~ si la preuve n'en est 
pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au 
niveau de la production. 
2.4. Pour les médicaments immunologiques, les spécifications et les méthodes de 
contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La 
description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la 
conservation. 
2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les 
critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ 
doivent être décrits et documentés. 
Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés. 
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le 
matériel cible de l'irradiation. 
98 
D. Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication 75/318/CEE 
annexe 
1. Les renseignements et docùments qui doivent être joints à la demande d'autorisation. (modification résultant 
en vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1, de 91/507/CEE art. 1) 
comportent notamment ceux qui se rapportent aux, contrôles qui peuvent être effectués (adapté) 
sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des 
caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication. 
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament 
à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure 
analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances 
actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les 
substances actives). 
Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication 
conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini. notamment dans le cas où le 
médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication. 
2. Pour les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques et les 
médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères 
d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé 
(Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les 
contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la Pharmacopée 
européenne. ou à défaut dans la pharmacopée nationale d'un État membre. 
Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de 
détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette 
vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est 
restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et 
la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été 
établies; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en 
cours de fabrication. 
3. Les médicaments immunologiques modifiés ou adsorbés sont caractérisés 
qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire. mais le plus tard possible 
dans le procédé de fabrication. 
E. Contrôles du produit fini 
1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités 
d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis 
à la même série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un 
processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps 
déterminé. 
99 
La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués 75/318/CEE 
en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas annexe 
pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. (modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en (adapté) 
vertu de l'article 8 paragraphe 3 points h) et i) et de l'article 10 paragraphe 1, 
comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit 
fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 
Les dispositions des monographies de la Pharmacopée européenne ou~ à défau~ de la 
pharmacopée d'un État membre, sur les formes pharmaceutiques, les immunosérums~ 
les vaccins et les préparations radiopharmaceutiques sont applicables aux produits qui y 
sont définis. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les 
médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma 
humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, dans 
la pharmacopée d'un État membre, les procédures et critères d'acceptabilité publiés 
comme recommandations de 1 'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les 
produits biologiques) servent de lignes directrices. 
Si des procédures d'analyse et des limites autres que celles mentionnées dans les 
monographies de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, dans la pharmacopée 
nationale d'un État membre, sont mises en œuvre, il faut démontrer que le produit fini 
satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique 
concernée, s'il était testé conformément à ces monographies. 
1.1. Caractères généraux du produit fini 
Certains contrôles des caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi 
les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les 
masses moyennes et les écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques, 
physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères 
physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, 
des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le 
demandeur. 
Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les 
normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent pas dans la Pharmacopée 
européenne ou dans la pharmacopée nationale des États membres; il en est de même 
dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables. 
En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, 
sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution de la ou 
des substances actives; ces études sont effectuées également en cas d'administration par 
une autre voie, si les autorités compétentes de l'État membre concerné l'estiment 
nécessaire. 
100 
1.2. Identification et dosage de la ou des substances actives 75/318/CEE 
annexe 
L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés soit sur un (modification résultant 
échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de 91/507/CEE art. 1) 
de prise considérées isolément. (adapté) 
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de substance 
active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication. 
Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites 
maximales de tolérance en teneur de substance active dans le produit fini, valables 
jusqu'à la fin de la période de validité proposée. 
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels 
le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des 
recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré 
qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la 
condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la 
fabrication; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites 
substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation 
quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux 
spécifications du médicament commercialisé. 
Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes 
physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque 
fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une 
analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces 
essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade 
intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication. 
Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important 
en substance active pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de 
contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico­
pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, 
caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. 
1.3. Identification et dosage des composants de l'excipient 
Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum, 
l'objet d'une identification. 
La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier 
qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE. 
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents 
conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre composant de l'exCipient 
susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; l'excipient fait 
obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir 
une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité 
ne soit garantie par d'autres essais appropriés. 
101 
1.4. Essais d'innocuité 75/318/CEE 
annexe 
Indépendamment des essais toxico-phannacologiques présentés avec la demande (modification résultant 
d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de de 9l/507 /CEE art. 1) 
stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal (adapté) 
figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour 
vérifier la qualité du produit. 
2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les médicaments 
immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont 
pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée 
nationale d'un État membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme 
recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les produits 
biologiques) servent de lignes directrices. 
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et 
radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la 
radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ± 10 %. 
Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides 
père et fils sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les 
radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis. 
Pour les trousses, les spécifications du produit fini · comprennent des essais de 
performance des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté 
radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tout matériel 
essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé. 
F. Essais de stabilité 
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, 
en vertu de l'article 8 paragraphe 3 points g) et h), sont présentés conformément aux 
prescriptions suivantes. 
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de 
validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la 
fin de la durée de validité. 
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation. le 
demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les 
procédures d'analyse. 
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de 
validité proposée dans des conditions de conservation recommandées et les 
spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces mêmes conditions 
de conservation. 
102 
Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de validité 75/318/CEE 
doit être indiqué. annexe 
(modification résultant 
Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où de 91/507/CEE art. 1) 
un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations (adapté) 
injectables ou d'aérosols pour l'usage interne. 
2. Lorsqu'il n'est pas possible pour les médicaments biologiques, tels que les 
médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma 
humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la 
stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le 
procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide 
. d'autres essais. 
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être 
fournie pour les générateurs de radionucléides, les trousses de radionucléides et les 
produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des 
flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée. 
103 
TROISIÈME PARTIE 
ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES 
1. Introduction 
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, 
en vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et 10 paragraphe 1, sont présentés 
conformément aux prescriptions ci-dessous. 
Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés en conformité 
avec les dispositions relatives aux principes de bonnes pratiques de laboratoire établies 
par les directives 87/18/CEE 1 et 88/320/CEE du Conseil 2. 
Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence: 
a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels 
dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en 
fonction de l'état pathologique; 
b) ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez 
l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les 
résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît 
justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration 
des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. · 
En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit 
en thérapeutique. 
2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être 
étudiée en tenant également compte de l'application éventuelle du produit sur une peau 
présentant des lésions et de l'absorption éventuelle à travers d'autres surfaces. 
Uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable, les 
essais de toxicité par administrations réitérées par voie générale, les essais de toxicité 
fœtale et le contrôle de la fonction reproductrice peuvent être éliminés. 
Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut 
pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de 
toxicité fœtale. 
Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être 
réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles histologiques; les recherches 
sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisagées et le pouvoir cancérogène est 
recherché dans les cas prévus au chapitre II section E de la présente partie. 
1 JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 29. 
2 JO L 145 du 11. 6. 1988, p. 35. Directive modifiée par la directive 90/18/CEE de la Commission (JO L 11 du 13.1.1990, p. 37). 
104 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de 
manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence, 
l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo/fœtale et périnatale, du 
pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants 
autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur 
élimination peut remplacer les études. 
4. Pour les médicaments radiopharmaceutiques,. il est admis que la toxicité peut être 
associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, cela est .une conséquence de 
l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapeutique, c'est la propriété 
recherchée. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments 
radiophannaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en 
général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux 
radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera 
calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie 
d'administration donnée. 
5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la 
première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées. 
6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du 
stockage~ l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être 
envisagée. 
n. Réalisation des essais 
A. Toxicité 
1. Toxicité par administration unique 
Un essai de toxicité aigue est une étude qualitative et quantitative des phénomènes 
toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances 
actives contenues dans le médicament dans les proportions et l'état physico-chimique 
dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même. 
L'essai de toxicité aigue doit être effectué sur deux ou plusieurs espèces de mammifères 
de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. 
Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une 
identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant 
une exposition systémique à la substance. 
105 
Cette étude doit porter sur les signes observés, notamment les phénomènes locaux. La 75/318/CEE 
durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur annexe 
comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des (modification résultant 
tissus ou des organes, cette durée étant généralement de quatorze jours, mais non de 91/507 /CEE art. 1) 
·inférieure à sept jours, sans toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées. (adapté) 
Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une 
autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation. Un 
examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des 
modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'infonnations doit être 
obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude. 
Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de telle ~ère 
que les signes de toxicité aigue soient mis en évidence et que les conditions de la mort 
soient déterminées dans une mesure aussi large que. possible. Une évaluation 
quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces 
appropriées et des infonnations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues; toutefois, 
une grande précision n'est pas exigée. 
Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu ·Chez 
l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par 
administration répétée chez les espèces animales appropriées. 
Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de 
manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets 
toxiques nouveaux. 
2. Toxicité par administration réitérée (toxicité •4subaigue" et toxicité "chronique") 
Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence 
les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux 
administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives 
et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. 
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves: l'une à court tenne 
d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long tenne dont la durée dépend des 
conditions d'application clinique. Cette dernière épreuve a pour but de vérifier les 
limites d'innocuité expérimentale du produit examiné et sa durée habituelle est de· trois 
à six mois. 
Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, une seule 
épreuve d'une durée de deux à quatre semaines sera réalisée. 
Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme, 
l'expérimentateur responsable juge convenable d'adopter des durées d'expérimentation 
différentes -par excès ou par défaut -de celles indiquées ci-dessus, il est tenu d'en 
fournir une justification adéquate. 
L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies. 
106 
Les expérimentations par administrations réitérées devront être effectuées sur deux 
espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs, et le 
choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour 
l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des 
administrations doivent être clairement indiqués. 
Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs, 
les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance du produit chez 
l'animal. 
Les conditions expérimentales et les contrôles mis en œuvre doivent tenir compte de 
l'importance du problème envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance, 
chaque fois que cela est possible, et tout au moins en ce qui concerne les petits rongeurs. 
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de 
la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement 
celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus 
nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et 
l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale 
utilisée et de l'état des connaissances scientifiques. 
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les 
dispositions de la présente directive, les essais chroniques à long terme peuvent, sur 
justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le 
cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de 
potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. 
B. Examen de la fonction reproductrice 
Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments 
de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations 
dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction reproductrice devra être contrôlée de 
manière adéquate. 
C. Toxicité embryo/fœtale et toxicité périnatale 
Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il 
est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné 
est administré à la femelle au cours de la gestation. 
Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui 
concerne la transposition des résultats à l'espèce humaine, on estime qu'ils permettent 
de recueillir des informations importantes lorsque les résultats montrent des accidents 
tels que résorptions, anomalies, etc. 
La non-réalisation de ces essais, soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas 
employés par les femmes susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra 
être justifiée d'une manière adéquate. 
107 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effectués sur deux 75/318/CEE 
espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri-et postnatales seront annexe 
effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un (modification résultant 
médicament dans une espèce donnée est semblable à celui chez l'homme, il est de 91/507 /CEE art. 1) 
souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des (adapté) 
espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par 
administration réitérée. 
Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et 
critères d'évaluation des résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des 
connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et de la signification 
statistique que les résultats doivent atteindre. 
D. Pouvoir mutagène 
L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les changements occasionnés par 
une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre 
les successeurs différents, de façon pennanente et héréditaire, de leurs prédéces'seurs. 
Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance. 
Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte 
tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 
E. Pouvoir cancérogène 
Des expérimentations, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont habituellement 
exigées: 
a) pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés 
reconnus cancérogènes ou cocancérogènes; 
b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des 
manifestations suspectes; 
c) pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests du pouvoir mutagène 
ou à d'autres tests courts de cancérogenèse. 
De telles expérimentations peuvent également être demandées pour les substances 
entrant dans la composition des médicaments susceptibles d'être régulièrement 
administrés au cours d'une période substantielle de la vie du patient. 
Les modalités de l'expérience sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances 
scientifiques au moment du dépôt du dossier. 
108 
F. Pharmacodynamie 75/318/CEE 
annexe 
On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament (modification résultant 
dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement de 91/507/CEE art. 1) 
altérées. (adapté) 
Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts. 
D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base 
des applications pratiques préconiSées, en exprimant les résultats sous forme 
quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en 
comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté 
comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée 
avec 1 'appui des limites de confiance. 
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une caractérisation générale du produit en 
visant spécialement la possibilité d'effets indésirables. En général, il convient d'explorer 
les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative que de la vie de relation, et cette 
exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter. ces effets 
indésirables se rapprochent de celles responsables des actions principales pour 
lesquelles le produit est proposé. 
Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites 
de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur 
valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, 
pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie. 
Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite 
de la répétition des doses doit être également recherchée. 
Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, 
soit d'indications cliniques. 
Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions 
qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. 
Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant 
demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de 
l'association peuvent être mis en évidence. chez l'animal et, au minimum, l'importance 
des effets collatéraux doit être contrôlée. 
Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait 
l'objet d'une étude approfondie préalable. 
109 
G. Pharmacocinétique 75/318/CEE 
annexe 
On entend par pharmacocinétique le sort que le produit subit dans l'organisme. La (modification résultant 
pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la de 91/507 /CEE art. 1) 
biotransformation et de l'excrétion. (adapté) 
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, 
chimiques ,ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique 
même du produit. 
Les informations concernant la distribution, la biotransformation et l'excrétion sont 
nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux 
dont l'usage repose sur des effets non pharmacodynamiques (notamment de nombreux 
moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont 
indispensables pour l'application chez l'homme. 
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est 
nécessaire. 
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les 
dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas 
être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient. 
H. Tolérance locale 
Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances 
actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact 
avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La 
méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets 
purement physico-chimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques 
ou pharmacodynamiques. 
110 
QUATRIÈME PARTIE 75/318/CEE 
annexe 
DOCUMENT A TI ON CLINIQUE (modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisatio~ en (adapté) 
vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et 10 paragraphe 1, sont donnés conformément 
aux prescriptions suivantes. 
On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, 
qu'il s'agisse de volontaires, malades ou sains, afin d'en mettre en évidence Oll; d'en 
vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou d'en étudier l'absorptio~ la 
distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité 
d'emploi. 
La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais 
cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et 
l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en questio~ compte tenu 
de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les avantages thérapeutiques doivent 
prévaloir sur les risques potentiels. 
A. Exigences générales 
Les renseignements cliniques à fournir en vertu des articles 8 paragraphe 3 point i) et 
10 paragraphe 1 doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et 
scientifiquement valable sur la question de savoir si le médicament répond aux critères 
de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi il est exigé en 
premier lieu que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, 
aussi bien favorables que défavorables. 
Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologiques et 
toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions de la troisième 
partie de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions 
des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le demandeur doit lui 
fournir au minimum la brochure de l'investigateur comportant toutes les informations 
pertinentes connues avant le début d'tm essai clinique: les données chimiques, 
pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et 
pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme 
antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la 
durée de l'essai proposé~ sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique 
complets doivent être fournis. Pour les matériaux d'origine humaine ou animale, tous 
les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer la non-transmission 
d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. 
111 
B. Conduite des essais 75/318/CEE 
annexe 
1. Bonnes pratiques cliniques (modification résultant 
de 91/507 /CEE art. 1) 
1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de (adapté) 
bioéquivalence, doivent être planifiées et mises en œuvre et faire l'objet de rapports 
conformément aux bonnes pratiques cliniques. 
1.2. Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus 
par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement 
éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et 
consigné. 
Le protocole d'essai (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques 
mises en œuvre et la documentation sont soumises par le promoteur et/ou l'investigateur 
pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce 
comité n'ait émis son avis par écrit. 
1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit 
l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents et les procédures de 
vérification. 
1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés 
sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins 
médicales. 
2. Archivage 
Le titulaire de 1' autorisation de mise sur le marché du médicament prend les mesures 
nécessaires à l'archivage de la documentation: 
a) l'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients pendant au 
moins 15 ans après l'achèvement ou l'interruption de l'essai; 
b) les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés aussi 
longtemps que l'hôpital, l'institution ou le cabinet de consultation le permettent; 
c) le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre documentation 
relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cela comprendra: 
le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et 
la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a 
été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que 
le médicament de référence et le placebo, 
les procédures opératoires standard, 
tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en œuvre, 
112 
la brochure de l'investigateur, 
le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai, 
le rapport final, 
le ou les certificats d'audit, si disponibles; 
d) Le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant pendant 
cinq ans après que le médicament n'est plus autorisé. 
Tout changement de propriété des données doit être documenté. 
Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des 
autorit~s concernées. 
C. Présentation des résultats 
1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être 
suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif: 
le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et ·la 
méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été 
réalisé et géré et les renseignements reliltifs au médicament étudié, 
le ou les certificats d'audit, si disponibles, 
la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, 
titres, activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé; il présente séparément 
l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet 
participant à l'essai, 
le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous 
les investigateurs, ou, à défaut, par l'investigateur principal. 
2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux 
autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le 
demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est 
alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande. 
3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant: 
a) le nombre des patients traités, avec répartition par sexe; 
b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de l'examen et des 
essais comparatifs; 
113 75/318/CEE 
annexe 
(modification résultant 
de 91/507 /CEE art. 1) 
(adapté) 
c) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant tenne ainsi que les motifs 75/318/CEE 
de cette interruption; annexe 
(modification résultant 
d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-de 91/507/CEE art. 1) 
dessus, si le groupe expérimental de contrôle: (adapté) 
n'a été soumis à aucune thérapeutique, 
a reçu un placebo, 
a reçu un médicament à effet connu, 
a reçu un traitement autre que médicamenteux; 
e) la fréquence des effets indésirables constatés; 
f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières (vieillards, 
enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale), ou dont l'état 
physiologique ou pathologique est à prendre en considération; 
g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats en fonction de 
ces paramètres; 
h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la 
programmation des essais, et la variabilité. 
4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans 
les conditions normales d'emploi et la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes 
précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée 
moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi 
et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, 
l'investigateur principal doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et 
l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués. 
. ' 
5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur: 
a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage; 
b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément; 
c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais; 
d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi. 
6. Les ·renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent 
être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par 
rapport à l'innocuité et à l'efficacité. 
114 
7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où 75/318/CEE 
des effets imprévus ·apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études annexe 
précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en (modification résultant 
conséquence. de 91/507/CEE art. 1) 
(adapté) 
Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements 
doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action 
pharmacologique après des administrations répétées et sur la détermination de la 
posologie pour une administration prolongée. 
D. Pharmacologie clinique 
1. Pharmacodynamique 
L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y compris: 
la relation dose-effet et son évolution avec le temps, 
la justification de la posologie et des conditions d'admiilistration, 
le mode d'action, si possible. 
Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites. 
La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule 
à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique. 
2. Pharmacocinétique 
Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites: 
absorption (vitesse et intensité), 
distribution, 
métabolisme, 
excrétion. 
Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les 
implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à 
risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études 
précliniques. 
115 
3. Interactions 75/318/CEE 
annexe 
Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres (modification résultant 
médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration de 91/507/CEE art. 1) 
conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action (adapté) 
pharmacologique. 
S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques entre la 
substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac 
ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont 
vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la 
pertinence clinique et de la relation avec l'énoncé concernant les interactions 
médicamenteuses dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à 
l'article 11 point 5.6. 
E. Biodisponibilitélbioéquivalence 
L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, 
par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les 
essais précédents ont fait apparaître des anomalies po~ant être en relation avec des 
propriétés pharmacodynamiques, par exemple une absorption variable. 
En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère nécessaire 
pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 10 paragraphe 1 
point a). 
F. Efficacité et sécurité cliniques 
1. D'une manière générale, les e~sais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais 
contrôlés et, si possible, randomisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée. 
Le traitement attribué au groupe contrôle peut varier selon les cas; ce choix peut être 
influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus 
intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament 
dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un 
placebo. 
Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est 
d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter le biais, notamment 
des méthodes de randomisation et de double insu. 
2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes 
statistiques mises en œuvre, le nombre de patients participant à l'essai et les raisons de 
leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de 
signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises 
pour éviter le biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le 
recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être 
considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté. 
116 
3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les 75/318/CEE 
conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être annexe 
acceptées comme preuves valables. (modification résultant 
de 91/507/CEE art. 1) 
4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament (adapté) 
dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements 
émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants. 
5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'~ge de la population participant 
à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale; ils doivent être suivis 
durant l'essai et décrits en détail. 
Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être planifiés de manière à 
mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes 
vaccinées à des personnes non vaccinées. ~i la transmission est possible, la stabilité 
génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée. 
Pour les vaccins et les médicaments immunologiques, le suivi comprend des essais 
immunologiques appropriés, et le cas échéant, des titrages d'anticorps. 
6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la. validité des méthodes 
d'évaluation doivent être discutées dans le rapport d'expert. 
7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique anormales, 
doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment: 
de manière globale 
et 
en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets. 
8. Une évaluation critique de la sécurité relative, compte tenu des effets indésirables, 
doit être effectuée à propos: 
de l'affection traitée, 
des autres démarches thérapeutiques, 
des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients, 
des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie. 
9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation, dans le 
but de diminuer l'incidence des effets indésirables. · 
117 
G. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances 75/318/CEE 
exceptionnelles annexe 
(modification résultant 
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il de 91/507 /CEE art. 1) 
n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sut l'efficacité et l'innocuité (adapté) 
dans les conditions normales d'emploi parce que: 
les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le 
demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements 
complets 
ou 
l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements 
complets 
ou 
des pnnetpes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de 
recueillir ces renseignements, 
l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes: 
a) le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai 
fixé par l'autorité compétente dont les résultats serviront à une réévaluation du 
rapport bénéfice-risque~ 
b) le médicament en question ne doit pouvoir être c;lélivré que sur prescription 
médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous 
contrôle médical strict, éventuellement , en milieu hospitalier, et pour un 
médicament radiophannaceutique, par une personne autorisée; 
c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le 
fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore 
suffisamment de renseignements sur le médicament en question. 
B. Expérience après mise sur le marché 
1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets 
indésirables du médicament en question et de médicaments contenant la ou les mêmes 
substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. Des 
informations provenant d'études à ·l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du 
médicament sont également fournies. 
118 
Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non 75/318/CEE 
voulue, se produisant aux doses utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le annexe 
diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction (modification résultant 
physiologique. de 91/507 /CEE art. l) 
(adapté) 
2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi 
de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles, afin que soit évaluée 
l'incidence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non 
vaccinées. 
3. Pour les médicaments immunologiques, la réaction en période d'exposition accrue à 
l'antigène doit être décrite. 
119 
ANNEXE II 
PARTIE A 
Directives abrogées, avec leurs modifications successives 
(visées à l'article 130) 
Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65) 
Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5. 8. 1966, p. 2658/66) 
Directive 75/319/CEE du Conseil (JO 147 du 9.6.1975, p. 13) 
Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28. 11. 1983, p. 1) 
Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 36) 
Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 11) 
Directive 92/27 /CEE du Conseil (JO 113 du 30.4.1992, p. 8) 
Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 22) 
Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 1) 
Directive 83/570/CEE du Conseil 
Directive 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 31) 
Directive 89/341/CEE du Conseil 
Directive 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26. 9. 1991, p. 32) 
Directive 93/39/CEE du Conseil 
Directive 75/319/CEE du Conseil 
Directive 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11. 5. 1978, p. 26) 
Directive 83/570/CEE du Conseil 
Directive 89/341/CEE du Conseil 
Directive 92/27 /CEE du Conseil 
Directive 93/39/CEE du Conseil 
Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14) 
Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 16) 
Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44) 
Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 1) 
Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 5) 
Directive 92/27 /CEE du Conseil 
D~rective 92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30. 4. 1992, p. 13) 
Directive 92173/CEE du Conseil (JO L 297 du 13. 10. 1992, p. 8) 
120 
PARTIES 
Liste des délais de transposition en drolt national 
(visés à l'article 130) 
Directive Date limite de transposition 
,_ 
Directive 65/65/CEE 31 décembre 1966 
Directive 66/454/CEE ---
Directive 7 5/318/CEE 21 novembre 1976 
Directive 75/319/CEE 21 novembre 1976 
Directive 78/420/CEE ---
Directive 83/570/CEE 31 octobre 1985 
Directive 87/19/CEE 1er juillet 1987 
' Directive 87/21/CEE 1er juillet 1987 
1er janvier 1992 1 
Directive 89/341/CEE 1er janvier 1992 
Directive 89/342/CEE 1er janvier 1992 
Directive 89/343/CEE 1er janvier 1992 
Directive 89/381/CEE 1er janvier 1992 
Directive 91/507/CEE 1er janvier 1992 2 
1er janvier 1995 3 
Directive 92/25/CEE 1er janvier 1993 
Directive 92/26/CEE 1er janvier 1993 
Directive 92/27/CEE 1er janvier 1993 
Directive 92/28/CEE 1er janvier 1993 
Directive 92n3/CEE 31 décembre 1993 
Directive 93/39/CEE 1er janvier 1995 4 
1er janvier 1998 5 
1 Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal. 
2 Excepté la section A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe. 
3 Date limite de transposition applicable à la section A point 3.3 de la deuxième partie de l'annexe. 4 Excepté en ce qui concerne l'article 1• point 6. 
5 Date limite de transposition applicable à l'article 1• point 7. 
121 
ANNEXE fi 
TABLEAU DE CORRESPONDANCE 
Présente dir. 6S/6S/CEE 7S/318/CEE 7S/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92n3/CEE 
art. l points l à 3 art. l point l à 3 
àrt.1point4 annexe art. 1 par. l et 2 
art. l point s art. 1 
art. l points 6 à 9 art. 1 par. 2 
art. 1 point 10 art. 1 par. 1 
art. l points 11 à 14 art. 29 ter 
art. 1 points 1 s et 16 art. 1 par. 2 
art. 1 point 17 art. 1 par. 2 
2eme phrase 
art. 1 points 18 à 24 art. 1 par. 2 
art. 1 point 2S art. 8 al.1 
art. l point 26 art. 10 par. 1 
art.2 art. 2 par. 1 
art. 3 points 1 et 2 art. 1 points 4 et s 
art. 2 par. 3 tiret 1 
art. 3 points 3 et 4 art. 2 par. 3 tirets 2-3 
art.3pointS art. 1 par. 1 
art. 3 point 6 art. 1 par. 2 
122 
Présente dir. 6S/6S/CEE 7S/318/CEE 7S/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92173/CEE 1 
Art. 4 par. 1 art. 1 par. 3 
Art. 4par. 2 art. 1 par. 3 
Art. 4par. 3 art. 3 al.2 
Art. 4par. 4 art. 6 
art.5 art. 2 par. 4 
art.6 art. 3 al.1 
art. 7 art.2 
2ème phrase 
art. 8 par. 1 et 2 art. 4 al.l et 2 
art. 8 par. 3 a) à e) art. 4 al.3 art. 1 al.l 
points 1 à 5 
art. 8 par. 3 f) à i) art. 4 al. 3 
points 6 à 8.1 
art. 8 par. 3 j) à 1) art. 4 al. 3 
points 9 à 11 
art. 9 art.3 
Art. 10 par. 1 art. 4 al. 3 point 8.2 
Art. 10 par. 2 art. 1 al.2 
Art. 11 points 1 à S.3. art. 4 bis points 1 à S.3. 
art. 11 point S.4 art. 4 bis point 1 5.4. Art. 3 
Art. 11 point s.s. à 6.4. art. 4 bis points s.s. à 6.4 
art. 11 point 6.S. art. 4 bis point 6.6 
Art. 11 point 7 art. 4 bis point 6.5 
art. 11 points 8 à 9 art.4 
Art. 12 par. 1 art. 1 
art. 12 par. 2 et 3 Il art.2 
art.13 art. 6 par. 1 et 2 
123 
Présente dir. 6~/6~/CEE 7~/318/CEE 7~/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92173/CEE 
Art. 14 par. 1 et 2 art. 7 par. 1 et 4 
art. 14 par. 3 art. 4 2eme al. 
art. 1~ art.8 
art. 16 art.9 
art.l7 art. 7 
art.18 art. 7 bis 
art.19 art.4 
art. 20 art.5 
art. 21 art. 4ter ' 
' art.22 art. 10 par. 2 
art. 23 art. 9 bis 
art. 24 art. 10 par. 1 1 
1 
art.25 art. 9 
art. 26 art.~ 
art. 27 art.8 
art. 28 par. 1 art. 9 par. 3 
art. 28 par. 2 art. 9 par. l 
art. 28 par. 3 art. 9 par. 2 
art. 28 par. 4 art. 9 par. 4 
art. 29 art. 10 
art.30 art. 11 
art. 31 art.12 
art.32 art. 13 
art. 33 art. 14 par. 1 . 
-
124 
Présente dir. 6S/6SICEE 7S/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92173/CEE 
art.34 art. 14 par. 2 à 4 
art. 3S art. 1S 
art.36 art. 1S bis 
art.37 art. 1S ter 
art.38 art. 1 s quater 
art.39 art. 14 par. s 
art. 40 art. 16 
art. 41 art. 17 
art. 42 art. 18 
art. 43 art. 20 par .1 
art. 44 art. 20 par. 2 
art. 4S art. 20 par. 3 
art.46 art.19 
~ 
art.47 art. 19 bis 
art. 48 art. 21 
• art. 49 art. 23 
• 
art.SO art. 24 
Art. s 1 par. 1 et 2 art. 22 par. 1 1 
1 
art. s 1 par. 3 art. 22 par. 2 
art.S2 art. 2S 
art.S3 art.3 
art.S4 art. 2 par. 1 
art. ss art. 3 
125 
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92n3/CEE 
art. 56 art. 4 par. 1 
art. 57 art. 5 par. 2 
1 
art. 58 art. 6 
art. 59 art. 7 par. 1 et 2 
art.60 art. 5 par. 1 
et art. 9 
art. 61 art. 10 par. 1 à 4 
art. 62 art. 2 par. 2 
et art. 7 par. 3 
art. 63 par. 1 art. 4par. 2 
art. 63 par. 2 ait.8 
art. 63 par. 3 art. 10 par. 5 
art.64 art. 11 par. 1 
art. 65 art.12 
art. 66 art. 5 
art.67 art. 6 par. 1 
art.68 art. 2 par. 2 
art.69 art. 7 par. 2 et 3 
art. 70 art.2 
art. 71 art. 3 
art.72 art.4 
art. 73 art. 5 par. 1 
art. 74 art. 5 par. 2 
-
126 
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92173/CEE 
art. 75 art. 6 par. 2 
' 
art. 76 art. 2 
art. 77 art. 3 
art. 78 art. 4 par. 1 1 
1 
art. 79 art.5 
art.80 art. 6 1 
art. 81 art.7 
art.82 art.8 
art.83 art. 9 
art.84 art.IO 
art. 85 art. 3 par. 6 
2èmephrase 
art. 86 art. 1 par. 3 et 4 
art. 87 art.2 
art. 88 art. 3 par. là 6 
1ère phrase 
art. 89 art.4 
art.90 art. 5 
art. 91 art. 6 
art. 92 art.7 
art. 93 art.8 
art.94 art. 9 
art. 95 art.lO 
art. 96 art. li 
127 
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE 
Art. 97 par. 1 à 4 art. 12 par. 1 et 2 
art. 97 par. 5 art. 12 par. 4 
art. 98 art.13 
art.99 art. 14 
art. 100 art. 6 par. 3 
art. 101 art. 29 sexies 
art. 102 art. 29 bis 
art. 103 art. 29 quater 
art. 104 art. 29 quinquies 
art. 105 art. 29 septies 
art. 106 art. 29 octies 
art. 107 art. 29 nonies 
art. 108 art. 29 decies 
art. 109 art. 3 points 1 à 3 
art. 110 art. 3 point 4 
art. Ill par. 1 art. 26 al. 1 et 2 
art. 111 par. 2 art. 4par. 1 
art. 111 par. 3 art. 26 al. 3 
art. 112 art.8 art. 27 
art. 113 art; 4 par. 2 art. 4 par. 2 
1 
art. 114 par. 1 art. 4 par. 3 
art. 114 par. 2 art. 4 par. 3 
art. 115 art. 4par. 1 
art. 116 art. 11 
art. 117 art. 28 
-
128 
Présente dir. 6SI6SiCEE 7St318/CEE 7SI319/CEE 89i342iCEE 89/343iCEE 89/381/CEE 92/2S/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92173/CEE 
art. 118 art.29 
art. 119 art. 4 al. 1 
art. 120 art. 2 ter 
art. 121 art. 2 bis al. 1 
art. 122 art. 37 bis 
art. 123 art. 37 ter 
art. 124 art.30 
art. 12S art.33 
art. 126 art. s 
art. 127 art.12 art. 31 art. 4 par. 2 art. 11 par. 2 art. 12 par. 3 
art. 128 al. 1 art. 21 
art. 128 al. 2 art.32 
art. 129 art. 28 bis 
art. 130 - - - - - - - - - - -
art. 131 - - - - - - - - - - -
art. 132 - - - - - - - - - - -
Présente dir. 6S/6SICEE 751318/CEE 7Si319/CEE 89/342/CEE 89/343-'CEE 89i381/CEE 9212SICEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/7J/CEE 
annexe 1 'lllllexe 
annexe II - - - - - - - - - - -
annexe III - - - - - - - -.J - - -
129 

ISSN 0254-1491 
COM(1999) 315 final 
DOCUMENTS 
FR 05 15 02 01 
N° de catalogue: CB-C0-99-320-FR-C 
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