Position commune (CE) no 44/2000

arrêtée par le Conseil le 20 juillet 2000

en vue de l'adoption de la directive 2000/.../CE du Parlement européen et du Conseil du ... concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain

(2000/C 300/03)

LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 95,

vu la proposition de la Commission(1),

vu l'avis du Comité économique et social(2),

statuant conformément à la procédure visée à l'article 251 du traité(3),

considérant ce qui suit:

(1) La directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux médicaments(4) dispose que les demandes d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament sont accompagnées d'un dossier contenant les renseignements et les documents relatifs aux résultats des tests et des essais cliniques réalisés sur ce produit. La directive 75/318/CEE du Conseil du 20 mai 1975 relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments(5) énonce des règles uniformes concernant la constitution de ces dossiers ainsi que leur présentation.

(2) Les principes de base reconnus pour la conduite d'essais cliniques chez l'homme sont fondés sur la protection des droits de l'homme et de la dignité humaine à l'égard des applications de la biologie et de la médecine, telle qu'elle est évoquée, par exemple, dans la version de 1996 de la déclaration d'Helsinki. La protection des participants à un essai clinique est assurée par une évaluation des risques fondée sur les résultats des essais toxicologiques préalables à tout essai clinique, par le contrôle exercé par les comités d'éthique et par les autorités compétentes des États membres, ainsi que par les règles de protection des données personnelles.

(3) Il incombe aux États membres de fixer des règles assurant la garantie de la protection des personnes, tels que les mineurs et les incapables majeurs, qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement. Il convient que ce consentement soit donné par une personne ou un organisme prévus par la loi.

(4) Pour assurer au mieux la protection de la santé, des essais dépassés ou répétitifs ne seront pas conduits dans la Communauté ou dans les pays tiers. Il y a lieu que l'harmonisation des exigences techniques applicables au développement des médicaments soit en conséquence menée dans un cadre approprié, notamment celui de la Conférence internationale sur l'harmonisation.

(5) Les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments(6), dont font partie les produits destinés aux thérapies génique et cellulaire, doivent obligatoirement, en vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché par la Commission, faire l'objet d'une évaluation scientifique préalable assurée par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, ci-après dénommée "Agence", avec le concours du comité des spécialités pharmaceutiques. Au cours de cette évaluation, ledit comité peut exiger des informations exhaustives concernant les résultats des essais cliniques sur la base desquels une autorisation de mise sur le marché est sollicitée et, dès lors, sur la manière dont ces essais ont été conduits, le comité précité pouvant aller jusqu'à exiger du demandeur de ladite autorisation de réaliser des essais cliniques complémentaires. En conséquence, il convient de prévoir des dispositions permettant à l'agence de détenir toutes les informations relatives à la conduite d'un essai clinique pour de tels médicaments.

(6) La formulation d'un avis unique pour chaque État membre concerné réduit le délai jusqu'au commencement d'un essai sans compromettre le bien-être des participants à l'essai ni exclure la possibilité d'un refus de l'essai dans certains sites.

(7) Il convient que les États membres dans lesquels se déroule un essai clinique disposent des informations relatives au contenu, au commencement et à la fin dudit essai et que tous les autres États membres puissent disposer des mêmes informations. Dès lors, il y a lieu de constituer une banque européenne de données rassemblant ces informations dans le respect des règles de confidentialité.

(8) Les essais cliniques représentent une opération complexe, en général d'une durée supérieure à une ou plusieurs années, faisant intervenir le plus souvent de nombreux protagonistes et plusieurs sites d'investigation qui sont fréquemment répartis dans plusieurs États membres. Les pratiques actuelles des États membres divergent sensiblement quant aux modalités de commencement et de conduite des essais cliniques et quant au degré très variable d'exigences requises pour les mener à bien, et, dès lors, il en résulte des retards et des complications préjudiciables à leur conduite effective sur le territoire communautaire. En conséquence, il apparaît nécessaire de simplifier et d'harmoniser les dispositions administratives relatives à ces essais grâce à l'établissement d'une procédure claire et transparente et à la création de conditions propices à une coordination efficace de ces essais cliniques par les instances concernées dans la Communauté.

(9) Il y a lieu que les principes des bonnes pratiques de fabrication s'appliquent aux médicaments expérimentaux.

(10) Il convient de prévoir des dispositions spéciales pour l'étiquetage de ces médicaments.

(11) La vérification de la conformité avec les bonnes pratiques cliniques et le contrôle des données, informations et documents en vue de confirmer qu'ils ont été correctement produits, enregistrés et communiqués, sont indispensables pour justifier la participation d'êtres humains aux essais cliniques.

(12) Il convient que les participants à un essai consentent à ce que les informations personnelles les concernant soient examinées, lors des inspections, par les autorités compétentes et les personnes dûment autorisées, étant entendu que ces informations personnelles seront traitées de façon strictement confidentielle et ne seront pas rendues publiques.

(13) La présente directive est applicable sans préjudice de la directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 1995 relative à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données(7).

(14) Il est également nécessaire de prévoir la surveillance des effets indésirables survenant lors des essais cliniques, au moyen des procédures communautaires de surveillance (pharmacovigilance), afin de garantir l'arrêt immédiat de tout essai clinique comportant un niveau de risque inacceptable.

(15) Il y a lieu d'arrêter les mesures nécessaires pour la mise en oeuvre de la présente directive en conformité avec la décision 1999/468/CE du Conseil du 28 juin 1999 fixant les modalités de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la Commission(8),

ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

Article premier

Champ d'application

1. La présente directive fixe des dispositions spécifiques concernant la conduite des essais cliniques, y compris des essais multicentriques, effectués sur des êtres humains et portant sur les médicaments définis à l'article 1er de la directive 65/65/CEE, en particulier en ce qui concerne l'application de bonnes pratiques cliniques. La présente directive ne s'applique pas aux essais non interventionnels.

2. Les bonnes pratiques cliniques constituent un ensemble d'exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées lors de la planification, la mise en oeuvre, l'enregistrement et la notification des essais cliniques auxquels des êtres humains participent. Le respect de ces bonnes pratiques garantit la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants à des essais cliniques, ainsi que la crédibilité des résultats des essais cliniques.

3. Les principes des bonnes pratiques cliniques et les lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont adoptés et, le cas échéant, révisés pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques, conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2.

La Commission publie ces lignes directrices détaillées.

4. Tous les essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, sont conçus, mis en oeuvre et notifiés conformément aux principes des bonnes pratiques cliniques.

Article 2

Définitions

Aux fins de la présente directive, on entend par:

a) "essai clinique": toute investigation menée chez l'homme, afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, dans le but de s'assurer de leur innocuité et/ou efficacité.

Sont compris les essais cliniques réalisés sur un site unique ou sur des sites multiples, dans un ou plusieurs États membres;

b) "essai clinique multicentrique": essai clinique réalisé selon un même protocole, mais sur des sites différents et donc par plusieurs investigateurs, les sites de l'essai pouvant se trouver dans un seul État membre, dans plusieurs États membres et/ou dans des États membres et des pays tiers;

c) "essai non interventionnel": étude dans le cadre duquel le ou les médicaments sont prescrits de la manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l'autorisation de mise sur le marché. L'affectation du patient à une stratégie thérapeutique donnée n'est pas fixée à l'avance par un protocole d'essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d'inclure le patient dans l'étude. Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies;

d) "médicament expérimental": principe actif sous forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou formulés (présentation ou conditionnement) différemment de la forme autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée;

e) "promoteur": personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique;

f) "investigateur": personne responsable de la conduite de l'essai clinique sur un site. Si, sur un site, l'essai est réalisé par une équipe, l'investigateur est le responsable de l'équipe et peut être appelé investigateur principal;

g) "brochure pour l'investigateur": ensemble des données cliniques ou non concernant le ou les médicaments expérimentaux, et qui sont pertinentes pour l'étude de ce(s) produit(s) chez l'homme;

h) "protocole": document décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l'organisation d'un essai. Le terme "protocole" recouvre le protocole, ses versions successives et ses modifications;

i) "participant": personne qui participe à un essai clinique, qu'il reçoive le médicament expérimental ou serve de témoin;

j) "consentement éclairé": décision de participer à un essai clinique, prise de plein gré après avoir été dûment informé des modalités et avoir reçu une documentation appropriée, par une personne capable de donner son consentement ou, s'il s'agit d'une personne qui n'est pas en mesure de le faire, par son représentant légal et/ou une autorité et/ou une personne et/ou un organisme prévus par la loi;

k) "comité d'éthique": organe indépendant, dans un État membre, composé de professionnels de la santé et de membres non médecins, chargé de préserver les droits, la sécurité et le bien-être des participants à un essai et de rassurer le public à ce sujet, notamment en formulant un avis sur le protocole d'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adéquation des installations, ainsi que sur les méthodes et les documents à utiliser pour informer les participants aux essais en vue d'obtenir leur consentement éclairé;

l) "inspection": activité menée par une autorité compétente et consistant à procéder à l'examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d'assurance qualité et de tout autre élément qui, de l'avis de l'autorité compétente, ont trait à l'essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site de l'essai, dans les locaux du promoteur et/ou de l'organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que l'autorité compétente juge nécessaire d'inspecter;

m) "événement indésirable": toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement;

n) "effet indésirable": toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée;

o) "événement indésirable grave ou effet indésirable grave": événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose, entraîne la mort, met en danger la vie du participant, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables, ou bien, se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales;

p) "effet indésirable inattendu": effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit (par exemple, la brochure pour l'investigateur pour un produit expérimental non autorisé ou, dans le cas d'un produit autorisé, la notice jointe au résumé des caractéristiques du produit).

Article 3

Protection des participants aux essais cliniques

1. La présente directive s'applique sans préjudice des dispositions nationales relatives à la protection des participants à des essais cliniques dès lors que ces dispositions ont une portée plus large que celles de la présente directive et pour autant qu'elles soient conformes aux procédures et délais prévus par cette dernière.

2. Un essai clinique ne peut être entrepris que si, notamment:

a) les risques et inconvénients prévisibles ont été pesés au regard du bénéfice individuel pour le sujet participant à l'essai et pour la société. Un essai clinique ne peut commencer ou se poursuivre que si les bénéfices attendus justifient les risques;

b) sont garantis le droit du participant au respect de son intégrité physique et mentale tout comme le droit du participant à la vie privée, ainsi qu'à la protection des données le concernant selon les modalités prévues par la directive 95/46/CE;

c) le consentement éclairé en bonne et due forme a été obtenu;

d) le participant peut, à tout moment et sans qu'il n'encourt aucun préjudice de ce fait, se retirer de l'essai clinique du fait de la révocation de son consentement éclairé.

3. Les soins médicaux dispensés aux participants et les décisions médicales prises à leur égard sont de la responsabilité d'un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, d'un dentiste qualifié.

4. Le participant dispose d'un point de contact, auprès duquel il peut obtenir de plus amples informations.

Article 4

Comité d'éthique

1. En vue de la mise en oeuvre des essais cliniques, les États membres prennent les mesures nécessaires à la mise en place et au fonctionnement de comités d'éthique.

2. Le comité d'éthique est tenu d'émettre son avis avant le commencement de tout essai clinique au sujet duquel il a été sollicité.

3. Le comité d'éthique formule son avis en prenant en compte, notamment, les éléments suivants:

a) la pertinence de l'essai clinique et de sa conception;

b) le protocole;

c) l'aptitude de l'investigateur et de ses collaborateurs;

d) la brochure pour l'investigateur;

e) la qualité des installations;

f) l'adéquation et l'exhaustivité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure, dans le but de formuler le consentement éclairé;

g) les dispositions prévues en vue de la réparation ou de l'indemnisation en cas de dommages ou de décès imputables à l'essai clinique;

h) toutes assurances ou indemnités couvrant la responsabilité de l'investigateur et du promoteur;

i) les montants et les modalités de rétribution ou d'indemnisation éventuelles des investigateurs et des participants à l'essai clinique et les éléments pertinents de tout contrat prévu entre le promoteur et le site;

j) les modalités de recrutement des participants.

4. Nonobstant les dispositions du présent article, un État membre peut décider de charger l'autorité compétente qu'il a désignée aux fins de l'article 7 d'examiner les éléments visés au paragraphe 3, points g), h) et i), du présent article et d'émettre un avis à ce sujet.

Lorsqu'un État membre se prévaut de la présente disposition, il en informe la Commission, les autres États membres et l'Agence.

5. Le comité d'éthique dispose d'un délai maximal de 60 jours à compter de la date de la réception de la demande en bonne et due forme, pour communiquer son avis motivé au demandeur ainsi qu'à l'autorité compétente de l'État membre concerné.

6. Pendant la période d'examen de la demande d'avis, le comité d'éthique ne peut formuler qu'une seule demande de renseignements en complément des informations déjà fournies par le demandeur. Le délai prévu au paragraphe 5 est suspendu jusqu'à la réception des renseignements complémentaires.

7. Aucune prolongation du délai visé au paragraphe 5 ne peut être accordée sauf s'il s'agit d'essais impliquant les médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire somatique, y compris de thérapie cellulaire xénogénique.

Article 5

Avis unique

Pour les essais cliniques multicentriques limités au territoire d'un seul État membre, les États membres définissent une procédure prévoyant, nonobstant le nombre de comités d'éthique, la formulation d'un avis unique pour cet État membre.

Dans le cas d'essais cliniques multicentriques effectués dans plusieurs États membres à la fois, il y a autant d'avis uniques que d'États membres concernés par cet essai clinique.

Article 6

Indications détaillées

La Commission, en consultation avec les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant la présentation de la demande et les documents à fournir pour solliciter l'avis du comité d'éthique, en particulier en ce qui concerne les informations communiquées aux participants, ainsi que les garanties appropriées pour assurer la protection des données personnelles.

Article 7

Commencement d'un essai clinique

1. Les États membres prennent les mesures nécessaires pour que le commencement d'un essai clinique s'effectue suivant la procédure prévue au présent article.

Le promoteur ne peut commencer un essai clinique qu'après délivrance d'un avis favorable de la part du comité d'éthique et pour autant que l'autorité compétente de l'État membre concerné n'ait pas signifié au promoteur d'objections motivées. Les procédures visant à la prise de ces décisions peuvent ou non se dérouler en parallèle selon ce que souhaite le promoteur.

2. Avant le commencement de tout essai clinique, le promoteur est tenu de présenter à l'autorité compétente de l'État membre dans lequel il envisage de conduire un essai clinique une demande d'autorisation en bonne et due forme.

3. Si l'autorité compétente de l'État membre signifie au promoteur qu'elle a des objections motivées, le promoteur peut, une fois et une seule, modifier le contenu de la demande visée au paragraphe 2 afin de prendre en compte les objections qui lui ont été signifiées. Si le promoteur ne modifie pas en conséquence ladite demande, cette dernière est alors considérée comme rejetée et l'essai clinique ne peut pas commencer.

4. L'examen d'une demande d'autorisation en bonne et due forme par l'autorité compétente visée au paragraphe 2 ne doit pas dépasser 60 jours. Si au bout de ces 60 jours l'autorité compétente n'a pas signifié des objections au promoteur, celui-ci peut considérer que le commencement de l'essai ne soulève aucune objection de l'autorité compétente.

Aucune prolongation du délai visé au premier alinéa ne peut être accordée, sauf s'il s'agit d'essais impliquant les médicaments énumérés au paragraphe 6.

5. Sans préjudice du paragraphe 6, peuvent toutefois être soumis à une autorisation écrite préalable à leur commencement, les essais cliniques des médicaments qui n'ont pas d'autorisation de mise sur le marché au sens de la directive 65/65/CEE et qui sont visés à la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93 ainsi que des autres médicaments répondant à des caractéristiques particulières, dont la liste est adoptée conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2, de la présente directive.

Les États membres continuent d'appliquer leurs procédures nationales jusqu'à l'adoption de cette liste.

6. Sont soumis à une autorisation écrite préalable à leur commencement, les essais cliniques impliquant les médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire somatique, y compris de thérapie cellulaire xénogénique, ainsi que tous les médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés.

7. Cette autorisation est délivrée sans préjudice de l'application éventuelle des directives 90/219/CEE du Conseil du 23 avril 1990 relative à l'utilisation confinée de micro-organismes génétiquement modifiés(9) et 90/220/CEE du Conseil du 23 avril 1990 relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement(10).

8. En consultation avec les États membres, la Commission formule et publie des indications détaillées concernant:

a) la présentation et le contenu de la demande visée au paragraphe 2, ainsi que les documents à fournir à l'appui de cette demande, portant sur la qualité et la fabrication du médicament expérimental, les essais toxicologiques et pharmacologiques, le protocole et les informations cliniques relatives au médicament expérimental, notamment la brochure pour l'investigateur;

b) la présentation et le contenu de la proposition de modification visée à l'article 8, point a), relative aux modifications substantielles apportées au protocole;

c) la déclaration de fin de l'essai clinique.

Article 8

Conduite d'un essai clinique

La conduite d'un essai clinique peut être modifiée selon les modalités suivantes:

a) après le commencement de l'essai clinique, le promoteur peut apporter des modifications au protocole. Lorsque ces modifications sont substantielles et de nature à avoir des incidences sur la sécurité des participants ou à changer l'interprétation des pièces scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de l'essai, ou si elles sont significatives de quelque autre point de vue que ce soit, le promoteur notifie les raisons et le contenu de ces modifications aux autorités compétentes du ou des États membres concernés et en informe le ou les comités d'éthique concernés conformément aux articles 4 et 7.

Sur la base des éléments visés à l'article 4, paragraphe 3, et conformément à l'article 5, le comité d'éthique rend un avis dans un délai maximal de 35 jours à compter de la date de la réception de la proposition de modification en bonne et due forme. Si cet avis n'est pas favorable, le promoteur ne peut pas mettre en oeuvre la modification du protocole.

Si l'avis du comité d'éthique est favorable, et si les autorités compétentes des États membres n'ont pas émis d'objections motivées à l'encontre de ces modifications substantielles, le promoteur poursuit la conduite de l'essai clinique en suivant le protocole modifié. Dans le cas contraire, soit le promoteur tient compte de ces objections et adapte, en conséquence, la modification envisagée du protocole, soit il retire sa proposition de modification;

b) sans préjudice du point a), et selon les circonstances, notamment la survenue de tout fait nouveau concernant le déroulement de l'essai ou le développement du médicament expérimental lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des participants de l'essai, le promoteur ainsi que l'investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées afin de protéger les participants contre un danger immédiat. Le promoteur informe sans délai les autorités compétentes de ces faits nouveaux et des mesures prises et s'assure que le comité d'éthique est informé simultanément;

c) dans un délai de 90 jours suivant la fin d'un essai clinique, le promoteur avise les autorités compétentes du ou des États membres concernés ainsi que le comité d'éthique, que l'essai clinique est terminé. Lorsque l'arrêt de l'essai clinique doit être anticipé, ce délai est ramené à 15 jours et les raisons qui le motivent clairement exposées.

Article 9

Échange d'informations

1. Les États membres, sur le territoire desquels l'essai clinique a lieu, introduisent dans une base européenne de données accessible uniquement aux autorités compétentes des États membres, à l'Agence et à la Commission:

a) des données extraites de la demande d'autorisation visée à l'article 7, paragraphe 2;

b) d'éventuelles modifications apportées à cette demande, conformément à l'article 7, paragraphe 3;

c) d'éventuelles modifications apportées au protocole, conformément à l'article 8, point a);

d) l'avis favorable du comité d'éthique;

e) la déclaration de fin de l'essai clinique;

f) la mention des inspections réalisées sur la conformité aux bonnes pratiques cliniques.

2. À la demande justifiée d'un État membre, de l'Agence ou de la Commission, l'autorité compétente à laquelle a été adressée la demande d'autorisation fournit tous les renseignements complémentaires autres que ceux déjà introduits dans la base européenne de données concernant l'essai clinique en question.

3. En consultation avec les États membres, la Commission formule et publie des indications détaillées concernant les données à introduire dans cette base européenne de données dont elle assure le fonctionnement avec le concours de l'Agence, ainsi que les méthodes à utiliser pour l'échange, par voie électronique, de ces données. Ces indications détaillées sont élaborées dans le strict respect de la confidentialité des données.

Article 10

Suspension de l'essai ou infractions

1. Si un État membre a des raisons objectives de considérer que les conditions de la demande d'autorisation visée à l'article 7, paragraphe 2, ne sont plus réunies ou s'il détient des informations qui suscitent des doutes quant à la sécurité ou au bien-fondé scientifique de l'essai clinique, cet État membre peut procéder à la suspension ou à l'interdiction de l'essai clinique en question qu'il signifie au promoteur.

Dans ce cas, l'autorité compétente concernée informe immédiatement les autres autorités compétentes, le comité d'éthique concerné, l'Agence ainsi que la Commission de sa décision de suspension ou d'interdiction et des raisons qui l'ont motivée.

2. Si une autorité compétente a des raisons objectives de considérer que le promoteur ou l'investigateur ou tout autre intervenant dans l'essai ne répond plus aux obligations qui lui incombent, elle l'en informe immédiatement et lui expose le plan d'action qu'il doit mettre en oeuvre pour remédier à cet état de fait. L'autorité compétente concernée informe immédiatement le comité d'éthique, les autres autorités compétentes et la Commission de ce plan.

Article 11

Fabrication et importation des médicaments expérimentaux

1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la fabrication et l'importation de médicaments expérimentaux soient soumises à la possession d'une autorisation. En vue d'obtenir cette autorisation, le demandeur, de même qu'ultérieurement le titulaire, devront satisfaire à des exigences au moins équivalentes à celles qui seront définies conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2.

2. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de l'autorisation visée au paragraphe 1 dispose d'une façon permanente et continue d'au moins une personne qualifiée, responsable notamment de l'exécution des obligations spécifiées au paragraphe 3 du présent article, répondant aux conditions prévues à l'article 23 de la deuxième directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques(11).

3. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne qualifiée visée à l'article 21 de la directive 75/319/CEE, sans préjudice de ses relations avec le fabricant ou l'importateur, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 25 de ladite directive, de veiller:

a) dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans l'État membre concerné, que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences de la directive 91/356/CEE de la Commission du 13 juin 1991 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain(12), au dossier de spécification du produit et à l'information notifiée conformément à l'article 7, paragraphe 2, de la présente directive;

b) dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans un pays tiers, que chaque lot de fabrication a été fabriqué et contrôlé selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prévues par la directive 91/356/CEE de la Commission, conformément au dossier de spécification du produit et que chaque lot de fabrication a été contrôlé conformément à l'information notifiée conformément à l'article 7, paragraphe 2, de la présente directive;

c) dans le cas d'un médicament expérimental qui est un médicament de comparaison en provenance de pays tiers et ayant une autorisation de mise sur le marché, lorsque la documentation attestant que chaque lot de fabrication a été fabriqué selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles précitées ne peut être obtenue, que chaque lot de fabrication a fait l'objet de toutes les analyses, essais ou vérifications pertinents et nécessaires pour confirmer sa qualité conformément à l'information notifiée conformément à l'article 7, paragraphe 2, de la présente directive.

Les indications détaillées concernant les éléments à prendre en compte lors de l'évaluation des produits en vue de la libération des lots dans la Communauté sont élaborées selon les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, et notamment de leur annexe 13. Ces indications seront adoptées conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2, de la présente directive et publiées conformément à l'article 19 bis de la directive 75/319/CEE.

Si les points a), b) ou c) sont respectés, les médicaments expérimentaux sont dispensés des contrôles ultérieurs lorsqu'ils sont importés dans un autre État membre accompagnés des certificats de libération des lots signés par la personne qualifiée.

4. Dans tous les cas, la personne qualifiée doit attester dans un registre ou un document équivalent que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article. Ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période spécifiée par les dispositions des États membres concernés. Cette période ne sera, en tout état de cause, pas inférieure à cinq ans.

5. Toute personne qui, à la date de mise en application de la présente directive, exerce dans l'État membre où elle se trouve, les activités de la personne qualifiée visée à l'article 21 de la directive 75/319/CEE, en ce qui concerne les médicaments expérimentaux, mais sans toutefois remplir les conditions prévues à ses articles 23 et 24, est autorisée à poursuivre ces activités dans l'État membre concerné.

Article 12

Étiquetage

Les renseignements devant figurer, au moins dans la ou les langues officielles de l'État membre, sur l'emballage extérieur des médicaments expérimentaux ou, à défaut d'emballage extérieur, sur le conditionnement primaire, sont publiés par la Commission dans le guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments expérimentaux, adopté conformément à l'article 19 bis de la directive 75/319/CEE.

Article 13

Vérification de la conformité avec les bonnes pratiques cliniques et de fabrication des médicaments expérimentaux

1. En vue de vérifier le respect des dispositions relatives aux bonnes pratiques cliniques et aux bonnes pratiques de fabrication, les États membres désignent à cet effet des inspecteurs chargés de procéder à l'inspection des lieux concernés par la conduite d'un essai clinique, en particulier: le ou les sites où se déroule l'essai clinique, le site de fabrication du médicament expérimental, tout laboratoire d'analyses utilisé pour l'essai clinique et/ou les locaux du promoteur.

Les inspections sont diligentées par l'autorité compétente de l'État membre concerné qui en informe l'Agence; elles sont effectuées au nom de la Communauté et leurs résultats sont reconnus par tous les autres États membres. La coordination de ces inspections est assurée par l'Agence, dans le cadre de ses compétences prévues au règlement (CEE) n° 2309/93. Un État membre peut à ce sujet demander assistance à un autre État membre.

2. À la suite de l'inspection, un rapport d'inspection est établi. Ce rapport doit être tenu à la disposition du promoteur tout en sauvegardant les aspects confidentiels. Il peut être mis à la disposition des autres États membres, du comité d'éthique ainsi que de l'Agence sur demande motivée.

3. La Commission peut, sur demande de l'Agence, dans le cadre de ses compétences prévues au règlement (CEE) n° 2309/93, ou d'un État membre concerné, et après consultation des États membres concernés, demander une nouvelle inspection si la vérification de la conformité avec la présente directive fait apparaître des différences d'un État membre à l'autre.

4. Sous réserve des accords qui ont pu être passés entre la Communauté et des pays tiers, la Commission, sur demande motivée d'un État membre ou de sa propre initiative, ou un État membre, peuvent proposer une inspection sur le site d'essai et/ou dans les locaux du promoteur et/ou chez le fabricant établis dans un pays tiers. Cette inspection est effectuée par des inspecteurs dûment qualifiés de la Communauté.

5. Les lignes directrices détaillées concernant la documentation se rapportant à l'essai clinique, qui constitue le dossier permanent de l'essai, les méthodes d'archivage, la qualification des inspecteurs et les procédures d'inspections destinées à vérifier la conformité de l'essai clinique en question avec la présente directive sont adoptées et révisées conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2.

Article 14

Notification des événements indésirables

1. L'investigateur notifie immédiatement au promoteur tous les événements indésirables graves, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure de l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. La notification immédiate est suivie de rapports écrits détaillés. Dans cette notification comme dans les rapports ultérieurs, les participants sont identifiés par un numéro de code.

2. Les événements indésirables et/ou les résultats d'analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour les évaluations de la sécurité sont notifiés au promoteur, conformément aux exigences de notification et dans les délais spécifiés dans le protocole.

3. En cas de décès notifié d'un participant, l'investigateur communique au promoteur et au comité d'éthique tous les renseignements complémentaires demandés.

4. Le promoteur tient des registres détaillés de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Ces registres sont remis aux États membres sur le territoire desquels l'essai clinique est conduit, à leur demande.

Article 15

Notification des effets indésirables graves

1. a) Le promoteur s'assure que toutes les informations importantes concernant les suspicions d'effets indésirables graves inattendus ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort sont enregistrées et notifiées le plus rapidement possible aux autorités compétentes de tous les États membres concernés, ainsi qu'au comité d'éthique, en tout état de cause, dans un délai maximal de sept jours à compter du moment où le promoteur a eu connaissance de ce cas, et que des informations pertinentes concernant les suites soient ensuite communiquées dans un nouveau délai de huit jours.

b) Toutes les suspicions d'autres effets indésirables graves inattendus sont notifiées aux autorités compétentes concernées, ainsi qu'au comité d'éthique concerné le plus rapidement possible, mais au plus tard dans un délai maximal de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance pour la première fois.

c) Chaque État membre s'assure que toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus d'un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance sont enregistrées.

d) Le promoteur informe également les autres investigateurs.

2. Une fois par an pendant toute la durée de l'essai clinique, le promoteur fournit aux États membres sur le territoire desquels l'essai clinique est conduit et au comité d'éthique une liste de toutes les suspicions d'effets indésirables graves survenus au cours de cette durée, ainsi qu'un rapport concernant la sécurité des participants.

3. a) Chaque État membre s'assure que toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus d'un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance sont immédiatement notifiées à l'Agence par le promoteur de l'essai clinique.

b) L'information notifiée par le promoteur est mise à la disposition des autorités compétentes des États membres par l'Agence.

Article 16

Indications concernant les rapports

La Commission, en consultation avec l'Agence, les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant l'établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables, ainsi que les modalités de décodage concernant les effets indésirables graves inattendus.

Article 17

Dispositions générales

La présente directive ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de l'investigateur. À cette fin, le promoteur ou un représentant légal du promoteur doit être établi dans la Communauté.

Les médicaments expérimentaux et, le cas échéant, les dispositifs utilisés pour les administrer sont fournis gratuitement par le promoteur, à moins que les États membres n'aient fixé des conditions précises applicables dans des cas exceptionnels.

Les États membres informent la Commission des conditions qu'ils auraient fixées.

Article 18

Adaptation au progrès scientifique et technique

La présente directive est adaptée au progrès scientifique et technique conformément à la procédure visée à l'article 19, paragraphe 2.

Article 19

Comité

1. La Commission est assistée par le comité permanent des médicaments à usage humain, ci-après dénommé "comité", institué à l'article 2 ter de la directive 75/318/CEE.

2. Dans les cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.

La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/CE est fixée à trois mois.

3. Le comité adopte son règlement intérieur.

Article 20

Mise en application

1. Les États membres adoptent et publient avant le ...(13) les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive. Ils en informent immédiatement la Commission.

Ils appliquent ces dispositions au plus tard à partir du ...(14).

Lorsque les États membres arrêtent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.

2. Les États membres communiquent à la Commission le texte des dispositions de droit interne qu'ils adoptent dans le domaine régi par la présente directive.

Article 21

Entrée en vigueur

La présente directive entre en vigueur le jour de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.

Article 22

Destinataires

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

Fait à ...

Par le Parlement européen

La présidente

Par le Conseil

Le président

(1) JO C 306 du 8.10.1997, p. 9 et JO C 161 du 8.6.1999, p. 5.

(2) JO C 95 du 30.3.1998, p. 1.

(3) Avis du Parlement européen du 17 novembre 1998 (JO C 379 du 7.12.1998, p. 27), position commune du Conseil du 20 juillet 2000 et décision du Parlement européen du ... (non encore parue au Journal officiel).

(4) JO 22 du 9.2.1965, p. 1/65. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22).

(5) JO L 147 du 9.6.1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9).

(6) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) n° 649/98 de la Commission (JO L 88 du 24.3.1998, p. 7).

(7) JO L 281 du 23.11.1995, p. 31.

(8) JO L 184 du 17.7.1999, p. 23.

(9) JO L 117 du 8.5.1990, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 98/81/CE (JO L 330 du 5.12.1998, p. 13).

(10) JO L 117 du 8.5.1990, p. 15. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 97/35/CE de la Commission (JO L 169 du 27.6.1997, p. 72).

(11) JO L 147 du 9.6.1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22).

(12) JO L 193 du 17.7.1991, p. 30.

(13) Vingt-quatre mois après la date d'entrée en vigueur de la présente directive.

(14) Trente-six mois après la date d'entrée en vigueur de la présente directive.

EXPOSÉ DES MOTIFS DU CONSEIL

I. INTRODUCTION

1. Le 4 septembre 1997, la Commission a présenté au Conseil(1) une proposition de directive concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.

2. Le Comité économique et social a rendu son avis le 28 janvier 1998(2).

3. Le Parlement européen a rendu le sien en première lecture le 17 novembre 1998(3). Suite à l'avis du Parlement européen, la Commission a présenté au Conseil, par lettre en date du 27 avril 1999, une proposition modifiée(4).

4. Le 20 juillet 2000, le Conseil a adopté sa position commune conformément à l'article 251 du traité.

II. OBJECTIF DE LA PROPOSITION

5. L'objectif de la proposition de directive est de rationaliser et de rapprocher les procédures documentaires et administratives nationales relatives aux essais cliniques de médicaments à usage humain par le biais d'une application homogène des bonnes pratiques cliniques (BPC).

6. Les lignes directrices communautaires de BPC, harmonisées au niveau international, ne revêtent pas un caractère contraignant et ne sont pas appliquées par les différents États membres de façon identique. Cette situation entraîne souvent des retards importants dans le programme d'expérimentation clinique, en particulier dans le cas des essais cliniques multicentriques, lorsque le même essai a lieu dans plusieurs États membres simultanément.

Il importe donc de transformer les principes et lignes directrices communautaires en un acte législatif communautaire à caractère contraignant.

III. ANALYSE DE LA POSITION COMMUNE

7. La position commune du Conseil se fonde pour l'essentiel sur la proposition modifiée de la Commission et, à ce titre, incorpore à la lettre ou dans l'esprit, la plupart des amendements suggérés par le Parlement et repris par la Commission.

8. Une exception importante concerne la procédure du commencement d'un essai clinique qui a été modifiée substantiellement par le Conseil (amendements 13, 15, 18 et 31), dans le but d'une simplification et l'accélération de la procédure de prise de décision par les autorités compétentes des États membres.

9. Une autre exception concerne les dispositions relatives à la protection des participants aux essais cliniques, en particulier certains aspects relatifs aux mineurs et aux incapables majeurs (amendements 1, 10 et 28), qui n'ont pu être acceptées que partiellement par le Conseil et par la Commission, les deux institutions estimant néanmoins que les garanties quant à la protection des participants aux essais cliniques n'en seraient pas amoindries pour autant (voir point 21).

10. La Commission approuve toutes les modifications apportées par le Conseil.

11. Il y a lieu d'attirer l'attention sur le fait que la proposition modifiée de la Commission contient outre de nouvelles dispositions suite à l'avis du Parlement, d'importantes modifications rédactionnelles apportées au texte original.

De même, le Conseil a apporté au texte de la position commune un certain nombre d'amendements de caractère rédactionnel. Par conséquent, une partie des dispositions originales auxquelles se réfèrent les propositions d'amendement du Parlement européen a subi par la suite des remaniements quant à leur libellé ou à leur emplacement.

Amendements acceptés sans modifications, avec des modifications rédactionnelles mineures, ou quant à leur principe

12. Le Conseil a accepté l'amendement 6 dans la mesure où il a complété la liste des définitions à l'article 2 par une définition de "consentement éclairé". La définition retenue par le Conseil se distingue de celle proposée par le Parlement par le fait qu'elle couvre également les personnes qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement en connaissance de cause.

13. Le Conseil a accepté l'amendement 9 concernant la définition d'"effet indésirable inattendu" au point p) de l'article 2 moyennant certaines modifications rédactionnelles.

14. La deuxième partie de l'amendement 12 (article 4, paragraphe 7) concernant une prolongation exceptionnelle du délai de 60 jours pour la communication de l'avis par le comité d'éthique dans le cas où les essais impliquent des médicaments de thérapie génique, a été acceptée par le Conseil tout en l'élargissant aux médicaments de thérapie cellulaire somatique y compris de thérapie cellulaire xénogénique.

15. Le Conseil a accepté l'amendement 19 (article 9, paragraphe 3) concernant le strict respect de la confidentialité des données à introduire dans la base européenne des données.

16. L'amendement 21 (article 10, paragraphe 1) visant l'obligation d'informer le promoteur, les autres autorités compétentes, le comité d'éthique concerné et la Commission, au cas où une suspension de l'essai doit être envisagée, a été accepté par le Conseil, en y ajoutant l'obligation d'informer l'agence.

17. De même, il a accepté l'amendement 22 (article 10, paragraphe 2) concernant l'obligation pour le promoteur de prévoir un plan d'action à mettre en oeuvre dans le cas où celui-ci ne remplit plus ses obligations et d'en informer le comité d'éthique, les autres autorités compétentes et la Commission.

18. Le Conseil a accepté, quant au principe, les amendements 23, 24 et 25 concernant les dispositions relatives à la fabrication et l'importation des médicaments expérimentaux (article 11).

19. Le Conseil a accepté l'amendement 33, visant à conditionner la consultation du rapport d'inspection d'une demande motivée (article 13, paragraphe 2).

20. Le Conseil a accepté l'amendement 27, tout en y apportant quelques modifications rédactionnelles [article 15, paragraphe 1, points a) à d)].

Amendements partiellement acceptés

21. Le Conseil a partiellement accepté les amendements 1, 10 et 28 concernant la protection des participants aux essais cliniques. Ainsi, il a repris une partie de l'amendement 1 proposé visant une modification du considérant 2, dans un nouveau considérant 3.

Il a également accepté les modifications proposées de l'article 3, paragraphe 1, ainsi que paragraphe 2, point a) concernant le droit du participant au respect de son intégrité physique et mentale.

Le Conseil a introduit une définition de caractère opérationnel, de "consentement éclairé" [article 2, point j)], qui correspond à celle figurant à la convention sur les droits de l'homme et la biomédecine.

En outre, il a complété les dispositions de l'article 3 par des précisions quant aux modalités de l'exercice ou du retrait du consentement [article 3, paragraphe 2, points a) et b)] et par l'obligation d'instaurer un point de contact qui peut fournir au participant des informations supplémentaires (article 3, paragraphe 4).

Amendements qui n'ont pas été acceptés

22. Les amendements 2 et 3 sont devenus sans objet étant donné que la directive ne comporte plus de dispositions relatives aux sites locaux.

23. Le Conseil n'a pas accepté l'amendement 7 visant à substituer dans la définition de l'"investigateur" la notion de "personne responsable" par celle de "médecin responsable" [article 2, point f)].

24. Le Conseil n'a pas accepté de compléter la définition de l'"événement indésirable grave ou effet indésirable grave" par la disposition proposée par le Parlement [amendement 8 - article 2, point o)].

25. Le Conseil n'a pas accepté la suppression de la disposition relative aux modalités de rétribution ou d'indemnisation des investigateurs et des participants à l'essai clinique en tant qu'un des éléments constitutifs pour la formulation de l'avis par le comité d'éthique [amendement 11 - article 4, paragraphe 3, point i)].

26. Les amendements 13, 15, 18 et 31 sont devenus sans objet, car la procédure de commencement d'un essai clinique retenue par le Conseil diffère dans une large mesure de celles contenues et dans la proposition initiale et dans la proposition modifiée de directive (article 7) (voir également point 8).

27. Le Conseil n'a pas accepté l'amendement 26 visant à indiquer sur l'emballage que le médicament est utilisé dans le cadre d'un essai clinique et qu'il ne peut pas être vendu (article 12).

28. Le Conseil n'a pas accepté l'amendement 32 prévoyant la suppression de l'indication que les inspections en vue de vérifier le respect de bonnes pratiques cliniques et de fabrication sont effectuées "au nom de la Communauté" (article 13, paragraphe 1).

(1) JO C 306 du 8.10.1997, p. 9.

(2) JO C 95 du 30.3.1998, p. 1.

(3) JO C 379 du 7.12.1998, p. 27.

(4) JO C 161 du 8.6.1999, p. 5.