COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES 
C0M(91) 341 final 
Bruxelles, le 30 septembre 1991 
COMMUNICATION DE LA COMMISSION AU CONSEIL 
concernant le programme d'action de la Communauté dans le domaine 
de la toxicologie, aux fins de la protection sanitaire 

Communication de la Commission au Conseil concernant le programme 
d'action de la Communauté dans le domaine de la toxicologie, aux fins de 
la protection sanitaire (86/C 184/01) (1) 
I RESUME 
La présente communication fait le point sur l'ensemble des activités réalisées 
dans le cadre du programme toxicologie aux fins de la protection sanitaire (86/C 
184/01) durant la période 1986 à 1990. Le Conseil et les Représentants des 
Gouvernements des États membres réunis au sein du Conseil avaient exprimé la volonté 
politique qu'une série de mesures soient prises tant au plan national que 
communautaire, avant la fin 1990. 
La toxicologie dans le but de la protection de la santé par la prévention des 
maladies pouvant résulter d'une exposition à des agents toxiques, est la motivation 
première de ce programme. 
Les objectifs définis dans ce programme ont été largement atteints, et des 
actions d'une grande diversité ont été menées à bien. Ces travaux ont mis en évidence 
l'importance croissante d'une approche ciblée et orientée vers les altérations d'organes 
ou de systèmes biologiques dans leur ensemble, et devront particulièrement être pris en 
compte pour les travaux ultérieurs relatifs aux effets précoces. Ils permettront en 
particulier d'améliorer les moyens de détection précoce des conditions favorables au 
développement de maladies, en vue d'une meilleure prévention et protection de la 
santé. 
Ce programme a accordé une attention particulière à l'altération des 
paramètres biochimiques et physiologiques précoces dans les systèmes immunitaire, 
rénal et reproductif, condition indispensable d'un dépistage des déviations 
pathologiques, et peut s'avérer une aide considérable dans le combat contre les grands 
fléaux. 
II INTRODUCTION 
La présente communication fait le point sur l'ensemble des activités réalisées 
dans le cadre du programme toxicologie aux fins de la protection sanitaire (86/C 
184/01) durant la période 1986 à 1990. Le Conseil et les Représentants des 
Gouvernements des Etats membres réunis au sein du Conseil avaient exprimé la volonté 
politique qu'une série de mesures soient prises tant au plan national que 
communautaire, avant la fin 1990. 
Un rapport intérimaire (COM 88/184 final) a été transmis au Conseil le 11 avril 
1988. Le Conseil et les Ministres de la Santé réunis au sein du Conseil, le 31 mai 1988 
ont marqué leur intérêt pour les travaux effectués, et souligné la nécessité de poursuivre 
ces activités, en mettant notamment l'accent sur l'immunotoxicologie, les effets sur les 
systèmes reproductif et rénal, et sur les essais in-vitro. L'accent a également été mis sur 
la nécessité d'effectuer ces travaux en étroite collaboration avec les Etats membres et 
les organisations internationales. A cet égard, la Commission a chaque fois que œhï se 
révélait possible, pris soin de travailler conjointement avec les instituts et laboratoires 
des Etats membres ainsi qu'avec les organisations internationales (telles que les 
institutions spécialisées de l'Organisation des Nations Unies) ainsi que les organisation 
non gouvernementales et les associations mondiales ou européennes réunissant 3ei» 
spécialistes compétents dar?5 tes différents domaines. La Commission a aine! réussi à 
élargir les compétences représentées lors des travaux réalisés dans chacun de ces 
domaines, et à éviter par là-mêr e les doubles emplois. 
III PRINCIPALES REALISATIONS 
Système immunitaire 
Sur la base de deux ateliers internationaux (2-3) organisés conjointement par la 
Commission et l'OMS, et la participation très active de certains Etats membres une mise 
au point des connaissances faite à ces occasions, en ce qui concerne en particulier, 
l'immunosuppression, l'hypersensibilité et l'auto-immunité, a mis en évidence la 
nécessité de disposer de tests prédictifs d'immunotoxicologie (aussi bien histopathologic 
que fonction immune) vu l'impact des désordres immunologic^es sur b développement 
d'états morbides. 
Ces recommandations ont conduit à la mise en oeuvre, d'une étude en 
collaboration internationale sous l'égide de la Commission et l'OMS, sur des tests 
d'immunotoxicité dont la première phase est terminée, et une deuxième phi?se est en 
cours. Un total de 17 laboratoires de 11 Etats différents, parmi lesquels 5 Etats 
membres de la Communauté européenne ont participé à la première phase. Cette 
dernière a permis d'identifier les indicateurs les plus sensibles qui font l'objet d'un 
examen plus approfondi au cours de la deuxième phase en vue d'une harmonisation 
méthodologique éventuelle. 
Système rénal 
Il y a lieu de disposer d'indicateurs biologiques qui permettent d'identifier 
précocement des altérations rénales afin de mieux protéger la santé et éviter des 
atteintes rénales. A cette fin, un atelier international a été organisé en collaboration 
avec l'OMS (4), au cours duquel le besoin d'une approche méthodologique pour 
l'évaluation de la nephrotoxicity est clairement apparu. Un groupe d'experts conjoint 
Commission/OMS a été mis sur pied qui a permis d'établir les principes et les méthodes 
à suivre pour la meilleure évaluation possible des effets néphrotoxiques, en mettant 
l'accent sur l'identification des altérations, le plus précocement possible, et la prévention 
des états morbides, à l'aide d'indicateurs biologiques validés (5). 
Système reproductif 
Une approche méthodologique pour évaluer les effets sur la reproduction a été 
établie en ce qui concerne les atteintes au système reproductif sous forme de lignes 
directrices qui ont été réalisées en collaboration avec des experts de haut niveau dans ce 
domaine. Il a été clairement établi que le cycle de reproduction devait être examiné 
dans son entièreté quant aux effets pré-, péri-, post-nataux touchant la progéniture, ainsi 
que les effets qui peuvent affecter les adultes dans leur capacité de procréer. Un très 
grand nombre de paramètres doivent être pris en considération pour une évaluation 
adéquate des dangers potentiels que représentent les différentes agressions visant le 
système reproductif aussi bien en toxicologie expérimentale qu'en toxicologie clinique. 
Ces lignes directrices feront l'objet en 1991 d'une monographie qui comprendra 
également l'évaluation d'une trentaine de composés, en particulier de substances 
constituant une source potentielle de toxicomanie. 
Effets çançlrogfoies 
Pour répondre à différentes demandes une revue critique des données 
scientifiques concernant les propriétés cancérogènes a été réalisée pour 85 composés 
(6). Le Centre International pour la Recherche sur le Cancer (CIRC) a apporté sa 
contribution à ces travaux. D'autres composés sont en cours d'évaluation. Une 
méthodologie permettant d'élucider le rôle éventuel de certains procédés industriels 
dans l'apparition ou le développement des processus cancéreux est en cours de 
développement. 
Centres Antipoisons 
Les conclusions d'une enquête sur le fonctionnement des Centres Antipoisons 
(CAP), réalisée en collaboration avec l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), (7), 
ont montré la nécessité d'une part, de mieux connaître les modes d'action des antidotes 
et leur disponibilité, et d'autre part, d'harmoniser les rapports d'activité des C.A.P., afin 
de disposer de données cliniques comparables. 
La connaissance et l'utilisation des antidotes ont fait l'objet d'une enquête menée par la 
Commission dans les Etats membres. Différents aspects concernant les antidotes ont été 
mis en évidence tels que la méconnaissance de leur nature et de leurs indications 
spécifiques et/ou les difficultés à en disposer dans les délais requis pour l'efficacité du 
traitement de l'intoxication. En outre la disponibilité des antidotes a été examinée lors 
d'un atelier international, organisé en collaboration avec l'OMS (8). Un programme 
conjoint Commission/OMS sur les antidotes en vue d'accélérer l'évaluation de leur 
efficacité, et d'identifier les travaux qui restent à faire a été établi. Des monographies 
sur des antidotes sont en préparation. 
Ces différentes enquêtes et études ont servi de base à la Proposition que la Commission 
a présenté au Conseil, adoptée comme Résolution du Conseil et des Représentants des 
Gouvernements des Etats membres réunis au sein du Conseil le 3 décembre 1990 
relative à l'amélioration de la prévention et du traitement des intoxications aiguës chez 
l'homme (J.O. N° C 329/03 du 31 décembre 1990) (9). Elle met l'accent sur le rôle 
important des Centres Antipoisons de la Communauté dans ce domaine. 
Par ailleurs, a été créé un réseau pilote de Centres Antipoisons (EUROTOXNET). Les 
Centres Antipoisons participant, s'engagent à collaborer à des activités de toxicologie 
clinique intéressant l'ensemble de la Communauté (diffusion d'information, 
toxicovigilance, mise en commun des ressources bibliographiques et du savoir-faire) afin 
de mieux faire face en particulier aux problèmes toxicologiques pouvant survenir du fait 
de la libre diffusion des produits dans la Communauté. Les membres du réseau assurent 
aussi une formation en technologies nouvelles (toxicologie et informatique). 
Indicateurs biologiques 
L'exposition aux agents toxiques donne lieu à des concentrations de ces agents 
ou de leur metabolites, ainsi qu'à des effets biochimiques dans les tissus humains. Grâce 
à la présence de ces indicateurs biologiques, l'exposition à ces agents chimiques peut 
être évaluée. Des monographies faisant le point sur l'utilité des indicateurs ont été 
réalisées pour un certain nombre de substances toxiques, et d'autres sont en cours (10). 
Ces documents ont connu une forte demande dans les divers Etats membres, et 
apparaissent comme étant particulièrement utiles aux médecins du travail pour le 
monitoring des travailleurs et pour la prise de mesures de prévention. 
Vu les préoccupations grandissantes concernant les composés génotoxiques, un 
atelier international a été organisé en collaboration avec l'OMS sur les indicateurs 
pouvant servir pour l'évaluation de l'exposition, et les effets biologiques des substances 
chimiques génotoxiques (11). Cet atelier a conclu sur la nécessité de poursuivre les 
recherches de base avant de pouvoir utiliser de façon pratique de tels indicateurs. 
L'étude des paramètres biochimiques et physiologiques chez l'homme et 
l'animal et leur variabilité vis à vis des valeurs normales a été îmtiée par l'établissement 
d'une liste des valeurs de référence des éléments normalement présents en quantité 
infime dans les tissus des habitants de la Communauté européenne (12). Les variations 
pathologiques des dits paramètres pourraient être mises en corrélation avec les 
altérations observées dans certains états morbides en particulier les maladies 
dégénératives, afin de pouvoir envisager des mesures préventives précoces, comme cela 
a été réalisé pour les atteintes de la fonction rénale. 
Toxicologie expérimentale 
Dans ce domaine, l'accent a été mis sur la nécessité de réduire au minimum le 
nombre d'animaux utilisés, compte tenu de la Directive du Conseil de 1986 
(86/609/CCE) sur la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales (13). 
Pour atteindre ce but, la Commission a examiné la possibilité de substituer aux 
méthodes expérimentales in vivo des méthodes in vitro ou/et ex vivo, ou dans d'autres 
cas de raffiner des méthodes actuelles pour une meilleure utilisation des résultats, eî 
finalement a insisté sur la nécessité d'éviter la répétition superflue d'expérimentations. 
Les méthodes toxicologiques de l'annexe V de la 6ème modification de la 
Directive du Conseil 67/548/CËÉ sur la classification, l'emballage et retiij-n-itngc- k* 
substances dangeureuses faisant l'objet de la Directive de Commissici 8i/4'.9/-r'r'Ti 
(A4) oit nécessité une mise à jour en 1?89. Dans ce domain*, à method», :< de i,aiiv",>, 
Y ont été revues et 2 nouvelles propositions concernant la £*.xicité &i£ >. ' -*aJe ntJ .": 
exnr':P<:e? EFes feront incessmnmeni ÎVNe- d'une Dir'-«"t>'r d« " Co*"~" stc~„ 
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.r^ur' -ï !'• !a;:»r ou 'S&JiT * «vir i\>e'i 'nu-^éO. Ci >v: ' n '.nu^-ir.. «. Yi-Y <rt p *.*Y-
Ei*. *• I'C d" me meilleure coordination dt* (rr'aux -o^-xïiojnqu-'S o «:1Y de 
pjrn ettr une utii:s:tfion piis ratio^ntilr de iiylifcilion* ^'s^n'H-s dans -'.: t"!*.^ 
"i».m>-rci\ un Cccrp.rdiuni d*3 lVpv*mï>jc des ms'ituts et lab :;*,/« *, c'-iV- j&r\ Cr. * 
*L*^s I >xico!*j» iqut s. *» ;Yé évJH tî7î O Co*np^ut' un i^ui .'OT;, **.r <2? < !•:: tiitlur»> v 
Yc h* gemenc diffus*' daris les Eta*s muïiY\ . Compte tenu u< >"" At <)•> 4*ldc ^«J 
^v'dte dars ce domaine, la mise à ymr p^n'ooique oc ce C^a\ ^*K «iuru e^t «rxs;-^.^, 
«Jin d'iiicluie de nouveaux instituts et ûv tenu compte des cbangei ^ *J< éver.-'?ls :r : L 
les activités des laboratoires déjà répertorias. 
Toxicologie analytique 
Afin de promouvoir l'information des Etats membres en matière de toxicologie 
clinique, un Congrès international LUX TOX'90 a été coorganisé par la Commission, 
l'OMS, la Fédération Mondiale des Associations de Toxicologie Clinique et des Centres 
Antipoisons et l'Association Internationale des Toxicologues de Médecine Légale (19). 
L'importance des analyses toxicologiques et des effets que les résultats obtenus 
peuvent avoir au niveau décisionnel, a conduit la Commission a mettre en oeuvre une 
enquête dans les 12 Etats membres, auprès des institutions oui sont actives dans le 
domaine de l'analyse toxicologique. L'objet de l'enquête est de déterminer la nature des 
tests utilisés, leur fiabilité, la qualité professionnelle indispensable, le respect des 
bonnes pratiques de laboratoire analytique , et la capacité des laboratoires. A cet effet, 
un questionnaire a été préparé et est envoyé aux laboratoires, une partie spécifique de 
celui-ci concerne les analyses de substances pouvant conduire à la toxicomanie. 
Les résultats permettront d'avoir une meilleure connaissance des laboratoires 
existant, et de leurs possibilités analytiques, et de localiser où se trouvent les 
compétences pour certaines analyses toxicologiques spécifiques par exemple les 
institutions capables d'assurer, et plus particulièrement dans l'urine, les dosages de 
substances pouvant conduire à la toxicomanie répondant en cela aux conclusions du 
Conseil et des Ministres de la Santé des Etats membres, réunis au sein du Conseil du 16 
mai 1989, concernant la fiabilité des analyses de liquides corporels pour déceler l'usage 
de drogues illicites (J.O. C 185 p.2 du 22.07.1989) (20). 
IV CONCLUSIONS 
Les objectifs de ce programme ont été largement atteints, et des actions d'une 
grande diversité ont été menées à bien. Ces travaux ont mis en évidence l'importance 
croissante d'une approche ciblée et orientée vers les altérations d'organes ou de 
systèmes biologiques dans leur ensemble, et devront particulièrement être pris en 
compte pour les travaux ultérieurs relatifs aux effets précoces. Ils permettront en 
particulier d'améliorer les moyens de détection précoce des conditions favorables au 
développement de maladies, en vue d'une meilleure prévention et protection de la 
santé. 
des fourchettes de valeurs dites normales de tels paramètres est la condition 
indispensable d'un dépistage des déviations pathologiques (permettant l'identification 
éventuelle des facteurs étiologiques et/ou favorisant des maladies, en particulier 
dégénératives) et de la recherche des manifestations biologiques prédictives de tels 
processus morbides, détectables dans une population où la prevalence de cette 
morbidité se révèle particulièrement élevée. 
Il a permis également d'améliorer au niveau communautaire la prévention des 
intoxications aiguës et la méthodologie in-vitro dans le domaine de la toxicologie 
expérimentale. Il s'est également attaqué à l'amélioration des analyses toxicologiques 
des drogues. 
Des travaux à plus long terme ont été initiés et devraient être poursuivis. Il reste en 
particulier à développer la validité de l'extrapolation de données de l'expérimentation 
animale à l'homme. 
J/ensemble de ces conclusions montre la nécessité de poursuivre de façon appropriée 
résent programme, d'en amplifier les objectifs, et surtout de mettre tout en oeuvre 
pour jeter les bases de la prévention des grands fléaux, en vue d'une protection efficace 
de ce bien précieux qu'est la santé. 
REFERENCES 
1. Résolution du Conseil et des Représentants des Etats 
membres réunis au sein du Conseil du 29 mai 1986, 
concernant un programme d'acion de la Communauté dans le 
domaine de la toxicologie, aux fins de la protection 
sanitaire (J.O. N° C 184/01 du 23 juillet 1986) 
2. Immunotoxicology-International Seminar of the Immunological System as a 
Target for Toxic Damage 
Luxembourg, Novembre 1984 - EUR 10041 EN - IPCS Joint Symposia - Martinus 
Nyhoff publishers 1987 
3. Immunotoxicity of Metals and Immunotoxicology Proceedings 
of an International Workshop (en collaboration avec le PISC 
(Programme International de Sécurité Chimique) / OMS - BIT 
PNUE) et la "International Commission on Occupational 
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Conservation and Nuclear Safety, and the Federal Health 
Office (FRG) sur "IMMUNOTOXICITY of METALS and 
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EUR 12764 (EN) IPCS Joint Symposia n° 15 published by Plenum Press - New-
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4. Health Significance and Early Detection of Nephrotoxicity Proceedings of the joint 
CEC/IPCS workshop held in Luxembourg on 26-29 April 1988. 
Toxicology letters vol. 46 n° 1-3 - March 1989 Elsevier 
5. Principles and Methods for the Assessment of 
Nephrotoxicity associated with Exposure to Chemicals (in 
Press) (EUR 13222) 
6. Carcinogenicity Summary reviews of the Scientific Evidence 
Volume I EUR 12029 EN (1989) 
Volume II EUR 12481 EN (1990) 
7. Survey of Poison Control Centres and related Toxicological Services 1984-1986 
Journal de toxicologie Clinique et expérimentale Septembre Octobre 1988 - n° 5-
8ème année 
8. Availability of antidotes - Oslo 
CEC/V/E/l/LUX/54/89 
9. Résolution du Conseil et des Représentatnts des Gouvernements des Etats 
membres réunis au sein du Conseil le 3 décembre 1990 relative à l'amélioration de 
la prévention et du traitement des intoxications aiguës chez l'hommme 
(J.O. N° C 329/03 du 31 décembre 1990) 
10. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial 
Chemicals : 
Benzene, Cadmium, Chlorinated Hydrocarbon Solvents, Lead, Manganese, 
Titanium, Toluene - EUR 8476 (1983) 
Acrylonitrile, Aluminium, Chromium, Copper, Styrene, Xylene, Zinc - EUR 8903 
(1984) 
Alkyl Lead Compounds, Dimethylformamide, Mercury, Organophosphorus 
Pesticides - EUR 11135 (1987) 
Aldrin and Dieldrin, Arsenic, Cobalt, Endrin, Vandium - EUR 11135 (1987) 
Aromatic amines, aromatic nitro compounds, carbamate 
pesticides, nickel - EUR 11478 EN (1988) 
Beryllium, Carbon Monoxide, Ethylbenzene, Methylstyrene, 
Isopropylbenzene, Inhalation Anaesthetics, Selenium 
EUR 12174 EN (1989) 
11. Indicators for Assessing Exposure and Biological Effects of 
Genotoxic Chemicals. 
Consensus report EUR 11659 EN (1988) 
Consensus and technical reports EUR 11642 EN (1988) 
12. Trace Elements reference values in tissues from inhabitants of the European 
Community. 
CEC - Joint Research Centre / Health and Safety Directorate March 1990 
13. Directive du Conseil du 24 November 1986 (86/609/CEE) 
concernant le rapprochement des dispositions législatives, 
réglementaires et administratives des Etats membres 
relatives à la protection des animaux utilisés à des fins 
expérimentais ou à d'autres fins scientifiques 
(J.O. N° L 358/01 du 18 décembre 1986) 
14. Commission Directive 84/449/EEC of 25 April 1984 adapting 
to technical progress for the sixth time Council Directive 
67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and 
administrative provisions relating to the classification, 
packaging and labelling of dangerous substances 
(J.O. N° L251 p. 94-145 du 19 septembre 1984) 
15. Collaborative Study on Relationship between "in Vivo" Primary Irritation and "in 
Vitro" Experimental Models CEC/V/E/3/LUX/157/88 - REV. 1 
16. Collaborative Study on the Evaluation of Alternative Methods to the Eye Irritation 
Test (to be published) 
17. Compendium of Toxicological testing Facilities in the European Communities 
EUR 11547 EN (1988) 
18. Survey of Training Program-
States of the European Com».r.un\; ..-s in Toxicolot 
.JR 12386 Er (I9l 
?«) Proceedings of the International Congr 
Toxicology, Poison Control and Anal/'c-
LUXTOX'90 of 2-5 May 1990, Luxembourg 
Société des Sciences Médicales du Grand-Duché de 
Luxembourg, Numéro Spécial 1990 - 127e année 
b) Round table discussion of the Congress of 5 May 1990 Bo1 vt '111' 
•ctk'Ky 
20. Conclusions du Conseil et des Ministres de la Santé des 
Etats membres, réunis au sein du Conseil du 16 mai 1989, 
concernant la fiabihté des analyses de liquides corporels 
pour déceler l'usage de drogues illicites (J.O. N° C 185/02 
du 22 juillet 1989 

A 
ISSN 0254-1491 
COM(91) 341 final 
DOCUMENTS 
FR 03 
N° de catalogue : CB-CO-91-403-FR-C 
ISBN 92-77-75826-0 
Office des publications officielles des Communautés européennes 
L-2985 Luxembourg