FR Journal officiel de l'Union européenne C 242/8

Ligne directrice sur les aspects de l'application de l'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil: réexamen de la période d'exclusivité commerciale des médicaments orphelins

(2008/C 242/07)

1. INTRODUCTION

Le règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (1) est entré en vigueur le 28 avril 2000. Il a pour objectif d'établir une procédure communautaire visant à désigner certains médicaments comme médicaments orphelins et à instaurer des mesures d'incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments orphelins désignés.

En vertu des articles 3, paragraphe 2 et 8, paragraphe 4 du règlement (CE) no 141/2000, la Commission a adopté le règlement (CE) no 847/2000 du 27 avril 2000 établissant les dispositions d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de «médicament similaire» et de «supériorité clinique» (2).

En juillet 2003, après les trois premières années d'application du règlement (CE) no 141/2000, la Commission a publié une communication (3) exposant des considérations générales sur certaines questions relatives à la mise en œuvre de ce règlement.

Conformément à l'article 10 du règlement (CE) no 141/2000, les services de la Commission ont adopté en juin 2006 un rapport général sur l'expérience acquise dans l'application du règlement (CE) no 141/2000 (4).

La présente ligne directrice énonce les principes généraux et les procédures par lesquels la période d'exclusivité commerciale des médicaments orphelins est réexaminée et peut être réduite à six ans. Le cas échéant, elle sera actualisée lorsqu'on disposera de plus d'expérience concernant l'application de l'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 141/2000 (5).

2. CONTEXTE ET BASE JURIDIQUE

La désignation en tant que médicament orphelin est régie par les articles 3 et 5 du règlement (CE) no 141/2000. Les critères de désignation sont énoncés à l'article 3, paragraphe 1:

«Un médicament obtient la désignation de médicament orphelin si son promoteur peut établir:

a) qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d'une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté, au moment où la demande est introduite (le critère de prévalence), qu'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement, dans la Communauté, d'une maladie mettant la vie en danger, d'une maladie très invalidante ou d'une affection grave et chronique, et qu'il est peu probable que, en l'absence de mesures d'incitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire et

b) qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans la Communauté, ou, s'il en existe, que le médicament en question procurera un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection.» (soulignement ajouté).

Conformément à l'article 8, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000, lorsqu'une autorisation de mise sur le marché est accordée pour un médicament orphelin dans tous les États membres, la Communauté et les États membres s'abstiennent, pendant dix ans (6), eu égard à la même indication thérapeutique, d'accepter une autre demande d'autorisation de mise sur le marché, d'accorder une autorisation de mise sur le marché ou de faire droit à une demande d'extension d'une autorisation de mise sur le marché existante pour un médicament similaire.

L'article 8, paragraphe 2, du même règlement établit que cette période peut être ramenée à six ans (7) s'il est établi à la fin de la cinquième année que, pour le médicament concerné, les critères énoncés à l'article 3 ne sont plus remplis et, entre autres, s'il est démontré, en se fondant sur les données disponibles, que la rentabilité est suffisante pour ne plus justifier le maintien de l'exclusivité commerciale.

L'article 8, paragraphe 5, fournit à la Commission la base juridique de l'élaboration de lignes directrices détaillées pour l'application de l'article 8. La présente ligne directrice remplit en partie cette exigence, puisqu'elle porte spécifiquement sur l'article 8, paragraphe 2.

3. PRINCIPES GÉNÉRAUX POUR LE RÉEXAMEN DE L'ARTICLE 8, PARAGRAPHE 2

La procédure de réexamen de l'article 8, paragraphe 2, est due aux informations reçues d'un État membre au sujet de la désignation spécifique d'un médicament orphelin. Le lancement de la procédure prévue à l'article 8, paragraphe 2, ne doit pas être systématique pour tous les produits désignés comme médicaments orphelins; au contraire, les États membres devraient informer l'Agence des médicaments européenne (dénommée ci-après «l'Agence») s'ils disposent d'indications suffisantes qui montrent que les critères de désignation ne sont plus satisfaits; dans ce cas, ils doivent le faire. La procédure de réexamen visée à l'article 8, paragraphe 2, devrait donc être l'exception.

Lorsque la procédure est entamée par un État membre, une évaluation est effectuée au sein de l'Agence par le comité des médicaments orphelins («COMP») conformément à la procédure définie à l'article 5, paragraphes 4 à 8, du règlement (CE) no 141/2000. Le COMP donne un avis sur l'opportunité du maintien ou de la réduction de l'exclusivité commerciale. Pour un produit donné, toutes les indications thérapeutiques autorisées entrant dans le cadre de la même désignation comme médicament orphelin sont évaluées selon la même procédure.

Le réexamen de l'exclusivité commerciale par le COMP est fondé, dans une première phase, sur la même série de critères sur lesquels la désignation a été accordée conformément à l'article 3 du même règlement. La période d'exclusivité commerciale n'est pas réduite à six ans si les critères de désignation originaux sont encore remplis à la fin de la cinquième année. Si les critères originaux ne le sont plus, le COMP réexamine également, dans une deuxième phase de son évaluation, la situation du médicament concerné en ce qui concerne les autres critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000.

La ligne directrice prévue à la section 5 ci-dessous doit être lue conjointement avec les dispositions et lignes directrices existantes en ce qui concerne les facteurs qui devraient être pris en considération lors de l'évaluation initiale des critères de désignation et de la documentation pertinente à cet effet et lors de la réévaluation des critères de désignation avant d'accorder l'autorisation de mise sur le marché. Ces facteurs et cette documentation s'appliquent par analogie au moment du réexamen de la période d'exclusivité commerciale. En particulier, ils sont fondés sur les textes suivants:

— règlement (CE) no 847/2000 de la Commission et communication de la Commission de 2003 susmentionnée, qui contiennent diverses règles relatives à l'évaluation des critères de désignation, et

— la ligne directrice sur le format et le contenu des applications pour la désignation en tant que médicament orphelin et le transfert de la désignation d'un promoteur à l'autre (8), contenant des conseils pratiques sur la manière d'élaborer les documents prouvant que les critères de désignation sont remplis.

Après réception de l'avis, la Commission adopte une décision conformément à la procédure établie à l'article 5, paragraphe 8, du règlement (CE) no 141/2000. Lorsque la décision consiste à réduire la période d'exclusivité commerciale, le produit concerné est rayé du registre communautaire des médicaments orphelins, conformément à l'article 5, paragraphe 12, du règlement (CE) no 141/2000.

L'évaluation du médicament par l'Agence et la Commission a généralement lieu à la fin de la cinquième année d'autorisation de mise sur le marché dans tous les États membres. Si, suite à cette évaluation, le statut de médicament orphelin est maintenu, il n'est pas prévu d'autre révision entre la sixième année et la fin de la période d'exclusivité commerciale.

4. INFORMATIONS FOURNIES PAR UN ÉTAT MEMBRE

L'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 141/2000 dispose qu'un État membre informe l'Agence que l'un au moins des critères de désignation sur la base desquels l'exclusivité commerciale a été octroyée pourrait ne plus être rempli.

Conformément à l'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 141/2000, la période d'exclusivité commerciale peut être réduite si des preuves suffisantes sont établies à la fin de la cinquième année d'exclusivité commerciale. Pour permettre le traitement des informations d'un État membre dans ce délai, il est conseillé aux États membres de fournir cette information à la fin de la quatrième année d'exclusivité commerciale.

L'État membre en question doit donner les motifs de ses doutes et inclure les données appropriées justifiant pourquoi l'un au moins des critères de désignation originaux du médicament orphelin concerné pourrait ne plus être rempli. Dans la préparation de ses informations à l'Agence, l'État membre peut utiliser des données conservées par l'Agence qui étayaient la désignation initiale.

5. ÉVALUATION PAR L'AGENCE

Lorsque l'Agence a reçu des informations d'un ou de plusieurs États membres conformément à l'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 141/2000, elle informe la Commission et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché avant le lancement de la procédure d'évaluation. L'État membre notifie au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché les motifs pour lesquels l'un au moins des critères de désignation sur la base desquels l'exclusivité commerciale a été accordée pourrait ne plus être rempli; l'occasion lui est donnée de soumettre ses avis et les données appropriées par écrit et il peut être invité à une audition devant le COMP.

Le COMP donne un avis sur les résultats de l'évaluation, justifiant s'il convient ou non de maintenir le statut de médicament orphelin. Dans son évaluation, le COMP réexamine les critères de désignation pertinents fondés sur les preuves dont il dispose, fournies notamment par le promoteur et l'État membre concerné. Si les preuves disponibles sont insuffisantes pour établir avec une certitude raisonnable si les critères de désignation continuent à être remplis, le COMP recommande que la période d'exclusivité commerciale ne soit pas réduite.

L'évaluation se fait en deux phases. Dans une première phase (voir 5.1 ci-dessous), le COMP examine les critères de désignation initiaux. Si ceux-ci sont encore remplis, le COMP adopte un avis recommandant que la période d'exclusivité commerciale ne soit pas réduite.

Si les critères initiaux ne sont plus remplis, la deuxième phase a lieu (voir 5.2 ci-dessous): après avoir reçu les informations nécessaires du promoteur, le COMP réexamine si les autres critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000 sont remplis.

Si les autres critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000 sont remplis, le COMP adopte un avis recommandant que la période d'exclusivité commerciale ne soit pas réduite.

Si aucun des critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000 n'est rempli, le COMP adopte un avis pouvant recommander que la période d'exclusivité marchande soit réduite.

5.1. Première phase

Le COMP réexamine les critères de désignation initiaux, c'est-à-dire les critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéas a) et b) du règlement (CE) no 141/2000 qui ont amené à la désignation en tant que médicament orphelin.

5.1.1. Autres critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéa a) du règlement (CE) no 141/2000

5.1.1.1. Médicaments initialement désignés sur la base de la prévalence

Pour les médicaments initialement désignés sur la base du critère de la prévalence indiqué à l'article 3, paragraphe 1, alinéa a), premier sous-paragraphe, l'évaluation de l'Agence inclut une évaluation de la prévalence de la condition orpheline au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

La prévalence dans la Communauté est calculée lors du réexamen de la condition orpheline en suivant les mêmes normes que celles utilisées au moment de la désignation du médicament.

Le promoteur est prié de fournir une étude critique des changements éventuels de la prévalence de la condition orpheline estimée, comportant une discussion de l'impact du médicament sur la prévalence par rapport à l'évolution naturelle de celle-ci. L'estimation de la prévalence peut en principe s'accroître dans le temps, soit parce que la prévalence a été sous-estimée précédemment (par exemple en raison d'une amélioration des estimations due à une meilleure prise conscience de la condition orpheline), soit parce que la véritable prévalence de la condition orpheline s'est élevée (par exemple une augmentation de l'incidence ou un taux de survie en hausse).

La prolongation de la survie du malade due aux effets du médicament ne devrait pas servir de motif pour réduire l'exclusivité commerciale. Cependant, un accroissement de la prévalence de la condition orpheline dû à une amélioration du taux de survie résultant d'autres avancées dans la gestion de cette condition non liées directement au médicament ou dû à une augmentation de l'incidence devrait être pris en considération.

5.1.1.2. Médicaments initialement désignés sur la base d'un retour sur investissement insuffisant

Pour les médicaments désignés initialement sur la base du critère de retour sur investissement insuffisant figurant à l'article 3, paragraphe 1, alinéa a), deuxième sous-paragraphe, l'Agence utilise la même méthodologie lors du réexamen de l'exclusivité commerciale qu'au moment de la désignation.

Conformément à l'article 3, paragraphe 1, alinéa a), il est vérifié au moment de la désignation s'«il est peu probable qu'en l'absence de mesures d'incitation, la commercialisation du médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire» (soulignement ajouté). Le critère est donc fondé sur une prévision: l'improbabilité que le bénéfice attendu justifie l'investissement nécessaire. Le critère est rempli s'il apparaît improbable qu'un promoteur soit prêt à réaliser l'investissement du fait que le bénéfice attendu ne serait pas suffisant pour compenser le risque.

La vérification correspondante effectuée au moment de l'examen de l'exclusivité commerciale se ferait sur la base des mêmes principes. Le critère serait donc encore rempli si la mise sur le marché du médicament dans la Communauté ne produisait pas, en l'absence de mesures d'incitation, un retour sur investissement suffisant pour compenser les risques déjà pris ou encore à prendre par le promoteur. Si, après avoir soustrait les bénéfices financiers découlant des incitations visées dans le règlement, le retour sur investissement est insuffisant, l'exclusivité commerciale n'est pas réduite.

5.1.2. Autres critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéa b), du règlement (CE) no 141/2000

Pour les critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéa b) — inexistence d'une méthode satisfaisante ou d'un bénéfice suffisant — l'Agence prend en considération tout changement affectant le traitement, la prévention ou le diagnostic des patients dans le cadre de la condition orpheline définie depuis la date d'autorisation de mise sur le marché.

Le promoteur peut être prié de fournir une étude critique de son médicament au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale. Cette étude inclut toutes les données disponibles, par exemple:

— les résultats de toute étude comparative effectuée,

— un examen bibliographique global et équilibré,

— des études de marché, ou

— des enquêtes auprès des patients.

Cependant, les promoteurs ne seront pas tenus de produire de nouvelles données comparatives par rapport à un autre traitement/une autre méthode de traitement devenue disponible depuis qu'une autorisation de mise sur le marché a été accordée pour le médicament désigné.

5.1.2.1. Médicaments initialement désignés sur la base de l'inexistence d'une méthode satisfaisante

Pour les médicaments initialement désignés sur la base de l'inexistence d'une méthode satisfaisante [article 3, paragraphe 1, alinéa b), première partie], les informations qui peuvent être demandées au promoteur incluent un examen critique de la place du produit dans le traitement thérapeutique, diagnostic ou prophylactique des patients dans le cadre de l'indication thérapeutique autorisée au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

5.1.2.2. Médicaments initialement désignés sur la base d'un bénéfice notable

Pour les médicaments initialement désignés sur la base d'un bénéfice notable [article 3, paragraphe 1, alinéa b), deuxième partie], les informations qui peuvent être demandées au promoteur incluent un examen critique du maintien du bénéfice notable du produit dans la condition orpheline définie, par rapport aux méthodes de traitement, diagnostic ou prophylactiques au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

5.1.3. Avis du COMP

Si le COMP parvient à la conclusion que les critères de désignation initiaux sont encore remplis, il recommande que la période d'exclusivité commerciale ne soit pas réduite.

5.2. Deuxième phase

Si le COMP est d'avis que les critères initiaux de désignation ne sont plus remplis, il fournit au promoteur l'occasion de démontrer que l'exclusivité commerciale peut être maintenue sur la base des autres critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000. Le promoteur est prié de fournir à l'Agence les informations nécessaires à cette fin.

5.2.1. Autres critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéa a), du règlement (CE) no 141/2000

Lorsque la désignation initiale était fondée sur la prévalence et qu'il est conclu que ce critère n'est plus rempli, le COMP évalue le retour sur investissement du produit au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

D'autre part, lorsque la désignation initiale était fondée sur le retour sur investissement et qu'il est conclu que ce critère n'est plus rempli, le COMP évalue la prévalence du produit au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

5.2.2. Autres critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéa b), du règlement (CE) no 141/2000

Lorsque la désignation initiale était fondée sur l'inexistence d'une méthode satisfaisante et qu'il est conclu que ce critère n'est plus rempli, le COMP évalue le bénéfice notable du produit au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale.

D'autre part, lorsque la désignation initiale était fondée sur le bénéfice notable et qu'il est conclu que ce critère n'est plus rempli, il n'existerait normalement pas d'autre méthode de vérification. Cependant, le COMP évaluerait l'inexistence d'une méthode satisfaisante au moment du réexamen de l'exclusivité commerciale dans des cas exceptionnels; cela pourrait, par exemple, être le cas si une méthode qui existait au moment de la désignation avait disparu entre-temps.

5.2.3. Avis du COMP

Si l'évaluation du COMP, lors de la deuxième phase, montre que les autres critères de désignation indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéas a) et b) ne sont pas remplis, le COMP adopte un avis recommandant que la période d'exclusivité commerciale ne soit pas réduite.

Si, suite aux évaluations effectuées lors des deux phases, il apparaît que ni les critères de désignation initiaux, ni les autres critères indiqués à l'article 3, paragraphe 1, alinéas a) et b) ne sont remplis, le COMP adopte un avis qui peut recommander que la période d'exclusivité commerciale soit réduite. Les critères sur lesquels le COMP se fonde pour recommander ou non une réduction d'exclusivité commerciale indiqueraient dans quelle mesure les critères de désignation ne sont pas remplis. De plus, le COMP devrait considérer une rentabilité insuffisante comme un argument s'opposant à la réduction de l'exclusivité commerciale.

6. DÉCISION DE LA COMMISSION EUROPÉENNE

La Commission arrête une décision sur le maintien ou la réduction de l'exclusivité commerciale sur la base de l'avis du COMP. Conformément à l'article 5, paragraphe 8, du règlement (CE) no 141/2000, cette décision est adoptée dans les 30 jours suivant la réception de cet avis.

Conformément à l'article 5, paragraphe 8, du règlement (CE) no 141/2000, la Commission peut dans des cas exceptionnels arrêter une décision qui n'est pas conforme à l'avis du COMP. Dans l'exercice de ce pouvoir discrétionnaire, la Commission prend en considération le cas spécifique du produit concerné à la lumière des objectifs clés du règlement, c'est-à-dire l'amélioration de la disponibilité des médicaments orphelins et la garantie d'incitations appropriées et efficaces en faveur de la recherche et du développement dans ce secteur.

(1) JO L 18 du 22.1.2000, p. 1.

(2) JO L 103 du 28.4.2000, p. 5.

(3) JO C 178 du 29.7.2003, p. 2.

(4) Document de travail de la Commission du 20 juin 2006 sur l'expérience acquise lors de la mise en œuvre du règlement (CE) no 141/2000 sur les médicaments orphelins et rapport sur les avantages obtenus pour la santé publique. Document rédigé sur la base de l'article 10 du règlement (CE) no 141/2000, SEC(2006) 832, disponible à l'adresse:

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/doc/orphan_en_06-2006.pdf

(5) Certains principes de ce réexamen et de la réduction éventuelle de l'exclusivité commerciale figuraient déjà à la section D.4 de la communication de la Commission de 2003 précitée. Cependant, grâce à l'expérience supplémentaire acquise dans l'application du règlement (CE) no 141/2000, la Commission a développé son interprétation de l'article 8, paragraphe 2, comme indiqué dans la présente ligne directrice. Par conséquent, celle-ci remplace la section D.4 de la communication de 2003.

(6) Règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à l'usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/92, la directive 2001/20/CE, la directive 2001/83/CE et le règlement (CE) no 726/2004 (JO L 378 du 27.12.2006, p. 1) qui établit à son article 37 que pour les médicaments désignés comme médicaments orphelins, lorsque les critères spécifiques dans le règlement pédiatrique sont remplies, la période de dix ans visée à l'article 8, paragraphe 1 du règlement (CE) no 141/2000, est portée à douze ans (prolongation de deux ans pour récompenser la conformité avec le plan de recherche pédiatrique).

(7) Pour les produits relevant de l'article 37 du règlement pédiatrique précité, la période réduite conformément à l'article 8, paragraphe 2 du règlement (CE) no 141/2000 est également six ans; l'article 37 du règlement pédiatrique ne concerne que le calcul de la période visée à l'article 8, paragraphe 1, du règlement (CE) no 141/2000.

(8) Disponibles à

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/index.htm et mises à jour régulièrement.