RÈGLEMENT (CE) No 542/95 DE LA COMMISSION du 10 mars 1995 concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation de mise sur marché des médicaments relevant du champ d'application du règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil

LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,

vu le traité instituant la Communauté européenne,

vu le règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments (1), et notamment son article 15 paragraphe 4 et son article 37 paragraphe 4,

considérant que des dispositions appropriées doivent être adoptées pour l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments délivrée conformément aux dispositions du règlement (CEE) no 2309/93;

considérant qu'il y a lieu de prévoir notamment un système de notification ou des procédures administratives concernant les modifications d'importance mineure et que, pour ce faire, il convient de définir avec précision ce que l'on entend par « modification d'importance mineure »;

considérant en outre qu'il y a lieu de distinguer parmi les modifications ne pouvant être qualifiées d'importance mineure, celles qui, parce qu'elles impliquent un changement fondamental du point de vue de la qualité, de la sécurité ou de l'efficacité du médicament, nécessitent l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation;

considérant que les mesures prévues au présent règlement sont conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usage humain et du comité permanent des médicaments à usage vétérinaire,

A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Champ d'application et définitions

Article premier

1. Le présent règlement établit les modalités d'examen des demandes de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché précédemment délivrée conformément au règlement (CEE) no 2309/93.

2. Le présent règlement ne fait pas obstacle à la faculté du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament de prendre à titre provisoire des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, lorsqu'il y a risque pour la santé humaine ou animale. Le titulaire en informe immédiatement l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments (ci-après dénommée « l'agence »). En l'absence d'objection de l'agence dans les vingt-quatre heures, ces mesures de restriction urgentes peuvent être mises en oeuvre et la demande de modification correspondante est transmise sans délai à l'agence en application des dispositions des articles 6 et 7 du présent règlement.

Article 2

Aux fins du présent règlement, on entend par:

1) « modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché »: une modification apportée au contenu des documents visés à l'article 6 paragraphes 1 et 2 ou à l'article 28 paragraphes 1 et 2 du règlement (CEE) no 2309/93, tels qu'ils se présentaient au moment de la décision d'autorisation de mise sur le marché délivrée selon l'article 10 ou l'article 32 dudit règlement ou après toute modification déjà adoptée, et pour autant que l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché ne soit pas requise en vertu de l'annexe II du présent règlement;

2) « mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité »: le fait que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché modifie provisoirement l'information relative aux produits de manière à restreindre les indications, le dosage et/ou les espèces cibles du médicament, ou le fait qu'il ajoute une contre-indication et/ou un avertissement rendu nécessaire par une nouvelle information relative à la sécurité de l'utilisation du médicament.

Article 3

1. a) On entend par « modification d'importance mineure » (ou de type I), une modification telle que définie à l'article 2 et figurant à l'annexe I du présent règlement dès lors que les conditions établies par cette même annexe pour la modification considérée sont remplies.

b) On entend par « modification d'importance majeure » (ou de type II), une modification telle que définie à l'article 2 qui ne peut être considérée comme de type I au sens du paragraphe précédent.

2. Aux fins de l'application du présent règlement, le transfert de l'autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire dans des conditions autres que celles prévues au point 3 de l'annexe I du présent règlement, ainsi que la modification de la limite maximale de résidus (LMR) ne sont pas considérés comme des modifications au sens de l'article 2 paragraphe 1.

Procédure de notification applicable aux modifications d'importance mineure

Article 4

1. En vue d'obtenir une modification de type I, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché adresse à l'agence une demande accompagnée des pièces justifiant que les conditions prévues à l'annexe I du présent règlement pour la modification demandée sont remplies et que l'ensemble des documents afférents ont été modifiés en conséquence.

2. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.

3. Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.

4. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementation communautaire applicable.

Article 5

1. Si, dans les trente jours qui suivent la réception d'une demande valide conformément à l'article 4, l'agence n'adresse pas un avis contraire au sens du paragraphe 4 du présent article au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, la modification demandée est réputée acceptée.

2. L'agence informe la Commission, dans le délai mentionné au paragraphe précédent, de la modification à apporter aux termes de l'autorisation de mise sur le marché. La Commission modifie, lorsque cela est nécessaire, la décision prise en vertu des articles 10 ou 32 du règlement (CEE) no 2309/93. La décision ainsi modifiée prend rétroactivement effet le jour suivant la fin du délai prévu au premier paragraphe.

3. Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règlement (CEE) no 2309/93.

4. Lorsque la demande, de l'avis de l'agence, ne peut être acceptée, l'agence adresse un avis contraire au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans le délai prévu au paragraphe 1 en mentionnant les raisons objectives de cet avis;

a) dans les trente jours qui suivent la réception de cet avis, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut modifier la demande de manière à prendre dûment en considération les raisons invoquées; dans ce cas, les dispositions des paragraphes 1, 2 et 3 du présent article s'appliquent à la demande modifiée;

b) si le titulaire ne modifie pas ou ne peut modifier la demande dans le sens prévu au point a), cette demande est réputée refusée.

Procédure d'autorisation des modifications d'importance majeure

Article 6

1. En vue d'obtenir une modification de type II le titulaire de l'autorisation adresse à l'agence une demande accompagnée des renseignements et documents afférents visés à l'article 2 paragraphe 1 du présent règlement.

Doivent également être joints à la demande:

- les données justifiant la modification demandée,

- l'ensemble des documents modifiés conformément à la demande,

- l'ajout ou la mise à jour apporté aux rapports d'experts existants pour tenir compte de la modification demandée.

2. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.

3. En dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existante entre la principale modification et celles qui en découlent.

4. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementation communautaire applicable.

Article 7

1. Dans les soixante jours qui suivent la réception d'une demande valide conformément à l'article 6, le comité compétent au sein de l'agence rend un avis.

2. Durant cette période, le comité compétent peut adresser au titulaire de l'autorisation une seule demande de renseignements complémentaires à ceux déjà fournis en vertu de l'article 6. Dans ce cas, un délai supplémentaire de soixante jours est accordé. Ce délai peut être prolongé par le comité compétent, pour une durée qu'il fixe, de sa propre initiative ou à la demande du titulaire de l'autorisation.

Article 8

1. Lorsque le comité compétent rend un avis favorable, l'agence en informe immédiatement le titulaire de l'autorisation et la Commission, et communique à cette dernière les modifications à apporter aux termes de l'autorisation de mise sur le marché en les accompagnant des documents requis en vertu de l'article 9 paragraphe 3 ou de l'article 31 paragraphe 3 du règlement (CEE) no 2309/93.

2. Lorsque le comité compétent rend un avis contraire, la procédure d'appel prévue à l'article 9 paragraphes 1 et 2 ou à l'article 31 paragraphes 1 et 2 du règlement (CEE) no 2309/93 est applicable.

3. La décision modifiant les termes de l'autorisation de mise sur le marché est adoptée selon la procédure prévue aux articles 10 ou 32 du règlement (CEE) no 2309/93.

4. Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règlement (CEE) no 2309/93.

Article 9

Le présent règlement entre en vigueur le troisième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 10 mars 1995.

Par la Commission

Martin BANGEMANN

Membre de la Commission

(1) JO no L 214 du 24. 8. 1993, p. 1.

ANNEXE I

MODIFICATIONS D'IMPORTANCE MINEURE (TYPE I) D'UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ AUX TERMES DE L'ARTICLE 3 PARAGRAPHE 1 Indications préliminaires

A. Par dérogation, pour les médicaments entrant dans le champ d'application des directives 89/342/CEE (1), 89/381/CEE (2) ou 90/677/CEE (3) du Conseil, ou qui ont été considérés comme relevant de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) no 2309/93, la procédure fixée aux articles 6 et 7 du présent règlement s'applique aux modifications d'importance mineure nos 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 et 30 indiquées ci-dessous.

B. Lorsqu'une modification nécessite la mise à jour des informations relatives au produit (résumé des caractéristiques du produit, étiquetage, notice), celle-ci est considérée comme partie intégrante de la modification et le délai prévu pour effectuer cette mise à jour doit être décidé en accord avec l'agence au moment de l'approbation de la modification.

1. Changement du contenu de l'autorisation de fabrication

Condition à remplir: la nouvelle autorisation de fabrication, approuvée par l'autorité de surveillance compétente, doit être soumise à l'agence.

2. Changement de la dénomination (commerciale ou commune) du médicament

Condition à remplir: il faut éviter les confusions avec les dénominations d'autres médicaments existants ou avec la DCI (dénomination commune internationale); lorsqu'il s'agit d'une dénomination commune, le changement doit être effectué dans l'ordre suivant: de la dénomination commune vers la dénomination de la pharmacopée ou vers celle de la DCI.

3. Changement du nom et/ou de l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché [article 4 point a) de la directive 65/65/CEE du Conseil (4) ou article 5 point a) de la directive 81/851/CEE du Conseil (5)]

Condition à remplir: Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit rester la même personne.

4. Remplacement d'un excipient par un excipient comparable (à l'exclusion des adjuvants des vaccins et des excipients d'origine biologique)

Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de changement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous forme solide.

5. Suppression d'un colorant ou remplacement d'un colorant par un autre

6. Addition, suppression ou remplacement d'un arôme

Condition à remplir: l'arôme proposé doit être conforme aux dispositions de la directive 88/388/CEE du Conseil (6).

7. Changement de la masse de l'enrobage des comprimés ou de la masse des gélules vides

Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.

8. Changement qualitatif de la composition du matériau de conditionnement primaire

Conditions à remplir: Le matériau de conditionnement proposé doit être au moins équivalent au matériau approuvé en ce qui concerne les propriétés déterminantes de ce dernier, et le changement ne concerne pas des produits stériles.

9. Suppression d'une indication

Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.

10. Suppression d'une voie d'administration

Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.

11. Changement de fabricant du principe actif

Condition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées, ou un certificat de conformité du ou des principes actifs à la pharmacopée européenne est présenté.

12. Changement du procédé de fabrication du principe actif

Condition à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de changement des propriétés physiques, pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité.

13. Changement de la taille du lot de principe actif

Condition à remplir: les données concernant le lot doivent montrer que le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production ni les propriétés physiques.

14. Changement des spécifications relatives au principe actif

Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.

15. Changements dans la fabrication du médicament

Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; le nouveau procédé doit permettre la fabrication d'un produit équivalent sous tous les aspects de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité.

16. Changement de la taille du lot de produit fini

Condition à remplir: le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production.

17. Changement des spécifications relatives au médicament

Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.

18. Changement de synthèse ou extraction d'excipients ne figurant pas dans la pharmacopée et qui sont décrits dans le dossier original

Conditions à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité; pas de changement des propriétés physico-chimiques.

19. Changement de spécifications relatives aux excipients présents dans le médicament (à l'exclusion des adjuvants des vaccins)

Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.

20. Prolongation de la durée de conservation prévue au moment de la délivrance de l'autorisation

Conditions à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées; la durée de conservation ne dépasse pas cinq ans.

21. Changement de la durée de conservation après ouverture

Condition à remplir: les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.

22. Changement de la durée de conservation après reconstitution

Condition à remplir: les études doivent montrer que le produit reconstitué est toujours conforme aux spécifications approuvées en ce qui concerne la fin de la durée de conservation.

23. Changement des conditions de stockage

Condition à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.

24. Changement de la méthode de contrôle relative au principe actif

Condition à remplir: Les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.

25. Changement des méthodes de contrôle relatives au médicament

Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.

26. Changements en vue de se conformer aux suppléments des pharmacopées (1)

Conditions à remplir: le changement est effectué uniquement pour appliquer les nouvelles dispositions du supplément concerné.

27. Changement des méthodes de contrôle applicables aux excipients ne figurant pas dans la pharmacopée

Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.

28. Changement de la méthode de contrôle applicable au conditionnement primaire

Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.

29. Changement de la méthode de contrôle applicable au dispositif d'administration

Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.

30. Changement de la taille de l'emballage d'un médicament vétérinaire

Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas affectées, le nouveau format est adapté à la posologie et à la durée d'utilisation approuvées dans le résumé des caractéristiques du produit; le changement ne concerne pas des préparations parentérales.

31. Changement de la forme du conditionnement primaire

Conditions à remplir: pas de changement dans la qualité et la stabilité du produit placé dans l'emballage, pas de changement dans l'interaction emballage-produit.

32. Changement des gravures en creux ou en relief, d'autres marquages (à l'exception de la barre de sécabilité des comprimés sécables) existant sur les comprimés ou de l'impression des capsules

Condition à remplir: les nouveaux marquages n'entraînent pas de confusion avec d'autres comprimés ou gélules.

33. Changement de la dimension des comprimés, capsules, suppositoires ou ovules sans changement de la composition quantitative et de la masse moyenne

Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.

(1) JO no L 142 du 25. 5. 1989, p. 14.

(2) JO no L 181 du 28. 6. 1989, p. 44.

(3) JO no L 373 du 31. 12. 1990, p. 26.

(4) JO no 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.

(5) JO no L 317 du 6. 11. 1981, p. 7.

(6) JO no L 184 du 15. 7. 1988, p. 61.

(7) Dans les cas où le dossier se réfère à l'édition actuelle de la pharmacopée, aucune notification n'est requise à condition que la modification soit faite dans les six mois suivant l'adoption de la monographie.

ANNEXE II

Changements de l'autorisation de mise sur le marché nécessitant l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation conformément à l'article 2 Certains changements apportés à une autorisation de mise sur le marché doivent être considérés comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation, et ne peuvent par conséquent pas être considérés comme des modifications au sens de l'article 15 paragraphe 4 ou de l'article 37 paragraphe 4 du règlement (CEE) no 2309/93. En ce qui concerne ces changements, dont la liste figure ci-dessous, une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché doit être introduite. La présente annexe est établie sans préjudice des dispositions de l'article 4 de la directive 65/65/CEE et de l'article 5 de la directive 81/851/CEE. À l'occasion de l'examen de la nouvelle demande d'autorisation, l'agence vérifie aussi s'il y a lieu, conformément à la législation communautaire, de retirer l'ancienne autorisation de mise sur le marché.

Changements nécessitant une nouvelle demande 1. Changements du ou des principes actifs:

i) addition d'un ou plusieurs principes actifs, y compris des composants antigéniques pour vaccins;

ii) suppression d'un ou de plusieurs principes actifs, y compris des composants antigéniques pour vaccins;

iii) changement des quantités de principes actifs;

iv) remplacement du ou des principes actifs par un sel, un complexe d'esters ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique);

v) remplacement du principe actif par un isomère ou un mélange d'isomères différents, remplacement d'un mélange par un isomère unique (par exemple, remplacement d'un racémique par un énantiomère unique);

vi) remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la biotechnologie par un autre de structure moléculaire différente; modification du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière d'origine, notamment une banque de cellules mères provenant d'une source différente;

vii) un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament radiopharmaceutique.

2. Changements des indications thérapeutiques (1):

i) ajout d'une indication dans un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie;

ii) transfert de l'indication à un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie.

3. Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'administration (2):

i) changement de la biodisponibilité;

ii) changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libération;

iii) addition d'un nouveau dosage;

iv) modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;

v) addition d'une nouvelle voie d'administration.

4. Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux producteurs d'aliments:

i) ajout ou changement d'espèces cibles;

ii) raccourcissement du temps d'attente.

(1) Le domaine thérapeutique est défini comme le troisième niveau du code anatomique-thérapeutique-chimique (Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC/ATC vét.).

(2) Pour l'administration par voie parentérale, il convient de distinguer les voies intra-artérielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, et les autres voies. Pour l'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation) sont considérées comme les voies d'administration équivalentes.