Règlement (CE) no 1084/2003 de la Commission

du 3 juin 2003

concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un État membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,

vu le traité instituant la Communauté européenne,

vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain(1), et notamment son article 35, paragraphe 1,

vu la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires(2), et notamment son article 39, paragraphe 1,

considérant ce qui suit:

(1) À la lumière de l'expérience pratique acquise dans l'application du règlement (CE) n° 541/95 de la Commission du 10 mars 1995 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée par l'autorité compétente d'un État membre(3), tel que modifié par le règlement (CE) n° 1146/98(4), il y a lieu de simplifier les procédures applicables aux modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché.

(2) Certaines des procédures établies dans le règlement (CE) n° 541/95 doivent par conséquent être adaptées, sans toutefois s'écarter des principes généraux sur lesquels reposent ces procédures.

(3) Suite à l'adoption des directives 2001/82/CE et 2001/83/CE, qui ont codifié la législation communautaire dans les domaines, respectivement, des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, les références aux dispositions de ces textes doivent être mises à jour.

(4) Le présent règlement doit continuer à s'appliquer également à l'examen des demandes de modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en vertu de la directive 87/22/CEE du Conseil(5), abrogée par la directive 93/41/CEE(6).

(5) Il y a lieu de prévoir une procédure de notification simplifiée et rapide pour permettre l'introduction de certains changements mineurs n'affectant pas la qualité, la sécurité et l'efficacité approuvées du produit, sans évaluation préalable de l'État membre de référence. Toutefois, pour d'autres types de modifications d'importance mineure, il convient de maintenir l'évaluation, par l'État membre de référence, de la documentation présentée.

(6) Dans les cas où la procédure d'évaluation est maintenue, l'État membre de référence doit évaluer le dossier pour le compte de l'ensemble des États membres concernés, afin d'éviter une double exécution des tâches.

(7) Les différents types de modifications d'importance mineure doivent être classés en fonction des conditions à remplir afin de déterminer la procédure à suivre; il est particulièrement nécessaire de donner une définition précise du type de modification d'importance mineure pour lequel aucune évaluation préalable n'est requise.

(8) Il convient de préciser la définition d'une "extension" de l'autorisation de mise sur le marché, même s'il doit toujours être possible de présenter une demande d'autorisation complète et distincte pour un médicament qui a déjà été autorisé, mais sous une autre dénomination et avec un résumé des caractéristiques du produit différent.

(9) Il y a lieu de donner aux autorités nationales des États membres de référence la possibilité de réduire la période d'évaluation en cas d'urgence ou de prolonger celle-ci en cas de modification majeure impliquant des changements importants.

(10) Les délais imposés par la procédure à suivre lorsque l'autorité compétente impose des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité doit être précisé.

(11) Il convient d'introduire des précisions supplémentaires en ce qui concerne la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice. Toutefois, les procédures visées par le présent règlement ne doivent pas s'appliquer aux changements de l'étiquetage ou de la notice ne résultant pas de modifications du résumé des caractéristiques du produit.

(12) Dans un souci de clarté, il convient de remplacer le règlement (CE) n° 541/95.

(13) Les mesures visées dans le présent règlement sont conformes aux avis du comité permanent des médicaments à usage humain et du comité permanent des médicaments vétérinaires,

A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

Objet

Le présent règlement établit les modalités d'examen des notifications et demandes de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché pour les médicaments ayant relevé du champ d'application de la directive 87/22/CEE, pour les médicaments ayant bénéficié des procédures de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 17, 18 et 28, paragraphe 4, de la directive 2001/83/CE ou aux articles 21, 22 et 32, paragraphe 4, de la directive 2001/82/CE, ainsi que pour les médicaments ayant fait l'objet de procédures visées aux articles 32, 33 et 34 de la directive 2001/83/CE ou aux articles 36, 37 et 38 de la directive 2001/82/CE.

Article 2

Champ d'application

Le présent règlement ne s'applique pas aux:

a) extensions d'autorisations de mise sur le marché qui remplissent les conditions fixées à l'annexe II du présent règlement;

b) transferts d'une autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire;

c) modifications de la limite maximale de résidus, telle que définie à l'article 1er, paragraphe 1, point b), du règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil(7).

Les extensions mentionnées au point a) du premier paragraphe sont examinées conformément à la procédure visée à l'article 17 de la directive 2001/83/CE et à l'article 21 de la directive 2001/82/CE.

Article 3

Définitions

Aux fins du présent règlement, on entend par:

1) "modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché":

a) pour ce qui est des médicaments à usage humain, une modification du contenu des documents visés aux articles 8 à 12 de la directive 2001/83/CE;

b) pour ce qui est des médicaments vétérinaires, une modification du contenu des documents visés aux articles 12 à 15 de la directive 2001/82/CE;

2) "modification d'importance mineure" de type I A ou I B: une modification figurant à l'annexe I et remplissant les conditions qui y sont établies;

3) "modification d'importance majeure" de type II: une modification qui ne peut être considérée comme une modification d'importance mineure ou comme une extension de l'autorisation de mise sur le marché;

4) "État membre de référence": l'État membre ayant produit, pour un médicament donné, le rapport d'évaluation servant de référence dans le cadre des procédures visées à l'article 1er ou, à défaut, l'État membre choisi comme tel par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché aux fins de l'application du présent règlement;

5) "mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité": une modification provisoire des informations relatives au produit rendue nécessaire par l'existence de nouvelles données sur la sécurité d'utilisation du médicament et concernant en particulier un ou plusieurs des points suivants figurant dans le résumé des caractéristiques du produit: indications, posologie, contre-indications, avertissements, espèces cibles et périodes de retrait.

Article 4

Procédure de notification applicable aux modifications d'importance mineure de type I A

1. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type I A, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (ci-après dénommé "le titulaire") adresse simultanément aux autorités nationales compétentes des États membres où le médicament a été autorisé une notification, accompagnée:

a) de l'ensemble des documents nécessaires, y compris ceux amendés suite à la modification;

b) d'une liste des États membres concernés et d'un document indiquant l'État membre de référence pour le médicament considéré;

c) de la redevance correspondante prévue par les réglementations nationales applicables dans les États membres concernés.

2. Une notification ne doit porter que sur une seule modification de type I A. Lorsque plusieurs modifications de type I A doivent être apportées aux termes d'une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation adresse une notification distincte pour chaque modification de type I A souhaitée. Il indique également dans chacune d'elles l'existence des autres notifications.

3. Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de type I A de l'autorisation de mise sur le marché entraîne des modifications en cascade de type I A, celles-ci peuvent faire l'objet d'une notification unique. Cette notification doit comporter une description de la relation existant entre ces modifications en cascade de type I A.

4. Si, suite à une modification, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification.

5. Si la notification remplit les exigences visées aux paragraphes 1 à 4, l'autorité compétente de l'État membre de référence reconnaît la validité de celle-ci dans les quatorze jours suivant sa réception et en informe les autres autorités compétentes concernées ainsi que le titulaire.

Chaque autorité compétente concernée met à jour, si nécessaire, l'autorisation de mise sur le marché délivrée conformément aux dispositions de l'article 6 de la directive 2001/83/CE ou de l'article 5 de la directive 2001/82/CE.

Article 5

Procédure de notification applicable aux modifications d'importance mineure de type I B

1. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type I B, le titulaire adresse simultanément aux autorités compétentes des États membres où le médicament a été autorisé une notification, accompagnée:

a) de l'ensemble des documents nécessaires, y compris ceux amendés suite à la modification;

b) d'une liste des États membres concernés et d'un document indiquant l'État membre de référence pour le médicament considéré;

c) de la redevance correspondante prévue par les réglementations nationales applicables dans les États membres concernés.

2. Une notification ne doit porter que sur une seule modification de type I B. Lorsque plusieurs modifications de type I B doivent être apportées aux termes d'une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation adresse une notification distincte pour chaque modification de type I B souhaitée; il indique également dans chacune d'elles l'existence des autres notifications.

3. Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de type I B de l'autorisation de mise sur le marché entraîne des modifications en cascade de type I A ou I B, celles-ci peuvent faire l'objet d'une notification unique. Cette notification doit comporter une description de la relation existant entre ces modifications en cascade de type I.

4. Si, suite à une modification, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification.

5. Si la notification remplit les exigences visées aux paragraphes 1 à 4, l'autorité compétente de l'État membre de référence accuse réception de la notification valide et engage la procédure prévue aux paragraphes 6 à 11.

6. Si, dans les trente jours suivant l'accusé de réception de la notification valide, l'autorité compétente de l'État membre de référence n'a pas adressé au titulaire un avis contraire au sens du paragraphe 8, la modification notifiée est réputée avoir été acceptée par l'ensemble des autorités compétentes des États membres concernés.

L'autorité compétente de l'État membre de référence en informe les autres autorités compétentes des États membres concernés.

7. Chaque autorité compétente concernée met à jour, si nécessaire, l'autorisation de mise sur le marché délivrée conformément aux dispositions de l'article 6 de la directive 2001/83/CE ou de l'article 5 de la directive 2001/82/CE.

8. Lorsque l'autorité compétente de l'État membre de référence estime que la notification ne peut être acceptée, elle en informe, dans le délai visé au paragraphe 6, le titulaire qui a adressé la notification, en indiquant les raisons motivant son avis.

9. Dans les trente jours qui suivent la réception de l'avis visé au paragraphe 8, le titulaire peut modifier la notification de manière à prendre dûment en considération les raisons invoquées. Dans ce cas, les dispositions des paragraphes 6 et 7 s'appliquent à la notification modifiée.

10. Si le titulaire ne modifie pas la notification, celle-ci est réputée avoir été refusée. L'autorité compétente de l'État membre de référence en informe immédiatement le titulaire ainsi que les autres autorités compétentes concernées.

11. Dans les dix jours suivant l'information visée au paragraphe 10, les autorités compétentes des États membres concernés ou le titulaire peuvent saisir l'agence de cette question, conformément aux dispositions de l'article 35, paragraphe 2, de la directive 2001/83/CE ou de l'article 39, paragraphe 2, de la directive 2001/82/CE.

Article 6

Procédure d'autorisation applicable aux modifications d'importance majeure de type II

1. En ce qui concerne les modifications d'importance majeure de type II, le titulaire adresse simultanément aux autorités compétentes des États membres où le médicament a été autorisé, une demande accompagnée:

a) des renseignements et documents afférents visés aux articles 8 à 12 de la directive 2001/83/CE ou aux articles 12 à 15 de la directive 2001/82/CE;

b) des données justifiant la modification demandée;

c) de l'ensemble des documents modifiés suite à la demande;

d) d'un addendum ou de la mise à jour des rapports d'experts/synthèses/résumés existants tenant compte de la modification demandée;

e) d'une liste des États membres concernés par la demande de modification d'importance majeure de type II et d'un document indiquant l'État membre de référence pour le médicament considéré;

f) de la redevance correspondante prévue par les réglementations nationales applicables dans les États membres concernés.

2. Une demande ne doit porter que sur une seule modification de type II. Lorsque plusieurs modifications de type II doivent être apportées aux termes d'une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation adresse une demande distincte pour chaque modification souhaitée; il indique également dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.

3. Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de type II entraîne des modifications en cascade, celles-ci peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande doit comporter une description de la relation existant entre ces modifications en cascade.

4. Si, suite à une modification, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification.

5. Si la demande remplit les exigences visées aux paragraphes 1 à 4, les autorités compétentes des États membres concernés notifient immédiatement à l'autorité compétente de l'État membre de référence la réception de la demande valide.

6. L'autorité compétente de l'État membre de référence informe les autres autorités compétentes des États membres concernés ainsi que le titulaire de la date du début de la procédure prévue aux paragraphes 7 à 13.

7. Dans les soixante jours qui suivent le début de la procédure, l'autorité compétente de l'État membre de référence élabore un rapport d'évaluation et un projet de décision qui sont adressés aux autres autorités compétentes concernées.

Ce délai peut être réduit en fonction de l'urgence de la question, en particulier pour des considérations relatives à la sécurité.

Ce délai peut être porté à quatre-vingt-dix jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'indications thérapeutiques.

Ce délai est porté à quatre-vingt-dix jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'une espèce cible non productrice de denrées alimentaires.

8. Dans les délais prévus au paragraphe 7, l'autorité compétente de l'État membre de référence peut demander au titulaire de fournir des renseignements complémentaires dans un délai fixé par elle. La procédure est suspendue jusqu'à ce que ces renseignements complémentaires aient été fournis. Dans ce cas, les délais définis au paragraphe 7 peuvent être prolongés pour une durée à déterminer par l'autorité compétente de l'État membre de référence.

L'autorité compétente de l'État membre de référence en informe les autres autorités compétentes concernées.

9. Dans les trente jours suivant la réception du projet de décision et du rapport d'évaluation, les autres autorités compétentes des États membres concernés reconnaissent le projet de décision et en informent l'autorité compétente de l'État membre de référence.

L'autorité compétente de l'État membre de référence clôt la procédure et en informe les autres autorités compétentes concernées et le titulaire.

10. Chaque autorité compétente concernée modifie, si nécessaire, l'autorisation de mise sur le marché délivrée en vertu des dispositions de l'article 6 de la directive 2001/83/CE ou de l'article 5 de la directive 2001/82/CE, conformément au projet de décision visé au paragraphe 9.

11. Les décisions concernant des modifications relatives à des questions de sécurité sont mises en oeuvre dans un délai donné convenu entre l'autorité compétente de l'État membre de référence et le titulaire, en consultation avec les autres autorités compétentes des États membres concernés.

12. Si, dans le délai prévu au paragraphe 9, une ou plusieurs autorités compétentes ne peuvent approuver la reconnaissance mutuelle du projet de décision élaboré par l'autorité compétente de l'État membre de référence, la procédure prévue à l'article 35, paragraphe 2, de la directive 2001/83/CE ou à l'article 39, paragraphe 2, de la directive 2001/82/CE s'applique.

13. Dans les dix jours suivant la fin de la procédure visée au paragraphe 8, et au cas où les autorités compétentes des États membres concernés estiment que la modification ne peut être acceptée, le titulaire peut saisir l'agence de cette question, conformément aux dispositions de l'article 35, paragraphe 2, de la directive 2001/83/CE ou de l'article 39, paragraphe 2, de la directive 2001/82/CE.

Article 7

Vaccins antigrippaux humains

1. La procédure prévue aux paragraphes 2 à 5 s'applique aux modifications des termes des autorisations de mise sur le marché des vaccins antigrippaux humains.

2. Dans les trente jours suivant la date du début de la procédure, l'autorité compétente de l'État membre de référence élabore, sur la base des documents relatifs à la qualité visés dans le module 3 de l'annexe I de la directive 2001/83/CE, un rapport d'évaluation et un projet de décision qui sont adressés aux autres autorités compétentes concernées.

3. Dans le délai prévu au paragraphe 2, l'autorité compétente de l'État membre de référence peut demander au titulaire de fournir des informations complémentaires. Elle en informe les autres autorités compétentes des États membres concernés.

4. Dans les douze jours suivant la réception du projet de décision et du rapport d'évaluation, les autres autorités compétentes des États membres concernés reconnaissent le projet de décision et en informent l'autorité compétente de l'État membre de référence.

5. Les données cliniques et, le cas échéant, les informations concernant la stabilité du médicament sont transmises par le titulaire à l'autorité compétente de l'État membre de référence ainsi qu'aux autres autorités compétentes des États membres concernés, au plus tard douze jours après l'expiration du délai fixé au paragraphe 4.

L'autorité compétente de l'État membre de référence évalue ces données et élabore un projet de décision final dans les sept jours suivant la réception des données. Les autres autorités compétentes concernées reconnaissent le projet de décision final et, dans les sept jours suivant sa réception, adoptent une décision conforme à celui-ci.

6. Si, au cours de la procédure établie aux paragraphes 2 à 5, une autorité compétente soulève une question de santé publique qui constitue, selon elle, un obstacle à la reconnaissance mutuelle de la décision à prendre, la procédure visée à l'article 35, paragraphe 2, de la directive 2001/83/CE s'applique.

Article 8

Pandémie de maladies humaines

En cas de pandémie de grippe humaine, dûment reconnue par l'Organisation mondiale de la santé ou par l'Union dans le cadre de la décision 2119/98/CE du Parlement européen et du Conseil(8), les autorités compétentes peuvent, à titre exceptionnel et temporaire, considérer la modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché de vaccins antigrippaux humains comme acceptée après la réception d'une demande et avant la fin de la procédure prévue à l'article 7. Des données complètes concernant la sécurité clinique et l'efficacité peuvent néanmoins être présentées durant cette procédure.

En cas de pandémie de maladies humaines autres que la grippe humaine, le premier alinéa et l'article 7 peuvent être appliqués mutatis mutandis.

Article 9

Mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité

1. Si le titulaire, en cas de risque pour la santé humaine ou animale, prend des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, il en informe immédiatement les autorités compétentes. En l'absence d'objection de ces autorités dans les vingt-quatre heures suivant la réception de cette information, les mesures de restriction urgentes sont réputées avoir été acceptées.

Ces mesures sont mises en oeuvre dans un délai donné défini en accord avec les autorités compétentes.

En vue de l'application des procédures prévues à l'article 6, la demande de modification correspondante résultant de la mesure de restriction urgente est transmise aux autorités compétentes sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de cette mesure.

2. Lorsque les autorités compétentes imposent des mesures de restriction urgentes au titulaire, celui-ci est tenu de soumettre une demande de modification tenant compte des mesures de restriction pour raisons de sécurité qui lui ont été imposées par les autorités compétentes.

Ces mesures sont mises en oeuvre dans un délai donné défini en accord avec les autorités compétentes.

En vue de l'application des procédures prévues à l'article 6, la demande de modification correspondante résultant de la mesure de restriction urgente, accompagnée de la documentation appropriée justifiant la modification, est transmise aux autorités compétentes concernées sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de cette mesure.

Le présent paragraphe est sans préjudice de l'article 36 de la directive 2001/83/CE et de l'article 40 de la directive 2001/82/CE.

Article 10

Abrogation

Le règlement (CE) n° 541/95 est abrogé.

Les références à celui-ci s'entendent comme faites au présent règlement.

Article 11

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.

Il entre en application à compter du 1er octobre 2003.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 3 juin 2003.

Par la Commission

Erkki Liikanen

Membre de la Commission

(1) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

(2) JO L 311 du 28.11.2001, p. 1.

(3) JO L 55 du 11.3.1995, p. 7.

(4) JO L 159 du 3.6.1998, p. 31.

(5) JO L 15 du 17.1.1987, p. 38.

(6) JO L 214 du 24.8.1993, p. 40.

(7) JO L 224 du 18.8.1990, p. 1.

(8) JO L 268 du 3.10.1998, p. 1.

ANNEXE I

LISTE ET CONDITIONS APPLICABLES AUX MODIFICATIONS D'IMPORTANCE MINEURE (DE TYPE I A ET I B) APPORTÉES À UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ AUX TERMES DES ARTICLES 3 À 5

Indications préliminaires

Les intitulés des modifications sont numérotés et les sous-catégories sont indiquées par des lettres et des chiffres en caractères plus petits. Les conditions permettant de déterminer si une modification donnée doit suivre une procédure de type I A ou I B sont présentées pour chaque sous-catégorie et apparaissent en dessous de chaque modification.

Afin de couvrir tous les autres changements, il convient de présenter en même temps une demande pour toute modification éventuelle consécutive ou parallèle à la modification demandée et de décrire clairement la relation entre ces modifications.

Pour les notifications incluant un certificat de conformité à la pharmacopée européenne et dans les cas où la modification concerne le dossier soumis pour ce certificat, la documentation requise pour la modification doit être adressée à la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM). Si le certificat est révisé suite à l'évaluation de cette modification, toute autorisation de mise sur le marché concernée doit être mise à jour. Dans de nombreux cas, cette mise à jour peut intervenir par le biais d'une notification de type I A.

Un médicament biologique est un médicament dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite ou extraite à partir d'une source biologique et qui, pour sa caractérisation et la détermination de sa qualité, requiert une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques et des données sur le procédé de production et son contrôle.

Par conséquent, les produits suivants sont considérés comme des médicaments biologiques: les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, tels que définis, respectivement, à l'article 1er, paragraphe 4, et à l'article 1er, paragraphe 10, de la directive 2001/83/CE; les médicaments vétérinaires immunologiques visés à l'article 1er, paragraphe 7, de la directive 2001/82/CE; les médicaments relevant du champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil(1); les médicaments de thérapie avancée définis dans la partie IV de l'annexe I de la directive 2001/83/CE.

Un changement du procédé de fabrication d'un composé non protéinique dû à l'introduction ultérieure d'une étape biotechnologique peut être effectué conformément aux dispositions des modifications de type I n° 15 ou n° 21, selon le cas. Cette modification spécifique est sans préjudice des autres modifications figurant dans la présente annexe et susceptibles de s'appliquer dans ce contexte particulier. L'introduction dans un médicament d'un composant protéinique obtenu par un processus biotechnologique figurant dans la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93 entre dans le champ d'application dudit règlement. Il convient de se conformer à la législation communautaire applicable aux groupes de produits spécifiques(2).

Il n'est pas nécessaire d'informer les autorités compétentes de l'édition d'une monographie actualisée de la pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre, si la mise en conformité avec la monographie actualisée est effectuée dans les six mois suivant sa publication et s'il est fait référence à "l'édition actuelle" dans le dossier d'un médicament autorisé.

Aux fins du présent document, "méthode d'essai" a la même signification que "méthode d'analyse" et "limites" a le même sens que "critères d'acceptation".

La Commission, en consultation avec les États membres, l'agence et les milieux intéressés, élaborera et publiera un guide détaillé sur les documents à présenter.

>TABLE>

(1) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1.

(2) L'introduction, dans la fabrication/production de médicaments, d'aliments et ingrédients alimentaires conformes au règlement (CE) n° 258/97 du Parlement européen et du Conseil (JO L 43 du 14.2.1997, p. 1), de colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires entrant dans le champ de la directive 94/36/CEE du Conseil (JO L 237 du 10.9.1994, p. 13), d'additifs alimentaires entrant dans le champ de la directive 88/388/CEE du Conseil (JO L 184 du 15.7.1988, p. 61), de solvants d'extraction au sens de la directive 88/344/CEE du Conseil (JO L 157 du 24.6.1988, p. 28), modifiée en dernier lieu par la directive 92/115/CEE (JO L 409 du 31.12.1992, p. 31), et d'aliments et ingrédients alimentaires issus d'une étape biotechnologique ne doit pas être notifiée comme modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché.

ANNEXE II

MODIFICATIONS APPORTÉES À UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ NÉCESSITANT L'INTRODUCTION D'UNE DEMANDE D'EXTENSION CONFORMÉMENT À L'ARTICLE 2

Les changements, dont la liste figure ci-dessous, sont considérés comme une demande d'"extension", conformément à l'article 2.

Une extension ou une modification de l'autorisation de mise sur le marché existante devra être délivrée par les autorités compétentes.

Le nom du médicament sera identique pour l'"extension" et pour l'autorisation de mise sur le marché existante.

La Commission, en consultation avec les États membres, l'agence et les milieux intéressés, élaborera et publiera un guide détaillé sur les documents à présenter.

Changements nécessitant une demande d'extension

1. Changements de la ou des substances actives:

i) remplacement de la ou des substances actives par un sel, un complexe d'esters ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique), si les caractéristiques d'efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives;

ii) remplacement de la substance active par un isomère ou un mélange d'isomères différents, remplacement d'un mélange par un isomère unique (par exemple, remplacement d'un racémique par un énantiomère unique), si les caractéristiques d'efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives;

iii) remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la biotechnologie par un autre de structure moléculaire légèrement différente; modification du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière d'origine, notamment une banque de nouvelles cellules mères provenant d'une source différente, si les caractéristiques d'efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives;

iv) utilisation d'un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament radiopharmaceutique;

v) changement du solvant d'extraction ou du ratio substance végétale/préparation à base de celle-ci, si les caractéristiques d'efficacité/de sécurité ne présentent pas de différences significatives.

2. Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'administration:

i) changement de la biodisponibilité;

ii) changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libération;

iii) modification d'un dosage/d'une activité ou ajout d'un nouveau/d'une nouvelle;

iv) modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;

v) modification d'une voie d'administration ou ajout d'une nouvelle(1).

3. Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux producteurs d'aliments:

Changement ou ajout d'espèces cibles.

(1) Pour l'administration par voie parentérale, il est nécessaire de distinguer entre les voies intra-artérielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et autre. Pour l'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation) utilisées pour la vaccination sont considérées comme équivalentes.