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DIRECTIVE DU CONSEIL

du 22 décembre 1986

modifiant la directive 75/318/CEE relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de spécialités pharmaceutiques

(87/19/CEE)

LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,

vu le traité instituant la Communauté économique européenne, et notamment son article 100,

vu la proposition de la Commission (1),

vu l'avis de l'Assemblée (2),

vu l'avis du Comité économique et social (3),

considérant que les essais des spécialités pharmaceutiques doivent être régulièrement adaptés à l'évolution du progrès scientifique et technique, afin d'assurer un niveau optimal de protection de la santé publique dans la Communauté;

considérant que, pour atteindre ce niveau optimal de protection de la santé, les ressources consacrées à la recherche pharmaceutique ne doivent pas être gaspillées dans des essais obsolètes ou répétitifs du fait de divergences entre les États membres dans l'appréciation de l'état des connaissances scientifiques et techniques;

considérant qu'il convient, pour des raisons éthiques, de remplacer les méthodes existantes, dès que les progrès scientifiques et techniques le permettent, par des méthodes utilisant le moins possible d'animaux de laboratoire;

considérant qu'il importe, dès lors, d'instaurer une procédure rapide d'adaptation au progrès technique des exigences en matière d'essais des médicaments figurant à l'annexe de la directive 75/318/CEE (4), modifiée par la directive 83/570/CEE (5), tout en assurant une coopération étroite entre les États membres et la Commission au sein d'un comité pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des spécialités pharmaceutiques;

considérant que les exigences en matière d'essais des médicaments doivent également pouvoir être revues rapidement selon la même procédure, en fonction de l'évolution des méthodes d'essais et des bonnes pratiques de laboratoire reconnues par la Communauté ou dans les échanges internationaux de médicaments,

A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION:

Article premier

La directive 75/318/CEE est modifiée comme suit:

1) les articles suivant sont insérés:

« Article 2 bis

Les modifications qui sont nécessaires pour adapter l'annexe au progrès technique sont arrêtées conformément à la procédure de l'article 2 quater.

Le cas échéant, la Commission proposera au Conseil une révision de la procédure de l'article 2 quater en fonction de la fixation des modalités de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la Commission.

Article 2 ter

1. Il est institué un comité pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des spécialités pharmaceutiques, ci-après dénommé "comité", qui est composé de représentants des États membres et présidé par un représentant de la Commission.

2. Le comité établit son règlement intérieur.

Article 2 quater

1. Dans le cas où il est fait référence à la procédure définie au présent article, le comité est saisi par son président soit à l'initiative de celui-ci, soit à la demande du représentant d'un État membre.

2. Le représentant de la Commission soumet au comité un projet de mesures à prendre. Le comité émet son avis sur ce projet dans un délai que le président peut fixer en fonction de l'urgence de la question en cause. Il se prononce à la majorité qualifiée, les voix des États membres étant affectées de la pondération prévue à l'article 148 paragraphe 2 du traité. Le président ne prend pas part au vote.

3. a) La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du comité.

b) Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité, ou en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée.

c) Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission. »

2) la première partie de l'annexe « Essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques des spécialités pharmaceutiques » est modifiée comme suit:

a) au point A, le paragraphe suivant est ajouté:

« 4. Le choix de la composition, des constituants et du récipient doit être expliqué et justifié par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. »

b) au point B, le cinquième tiret suivant est ajouté:

« - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit, »

c) au point C, le paragraphe 2 point b) est remplacé par le texte suivant:

« b) la description de la substance conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la pharmacopée européenne est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu; celle-ci doit être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets; »

3) la deuxième partie de l'annexe « Essais toxicologiques et pharmacologiques » est modifiée comme suit:

a) l'alinéa suivant est inséré après l'alinéa liminaire:

« Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés en conformité avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire reconnus par le droit communautaire dans le domaine des essais de substances dangereuses ou, à défaut, avec ceux recommandés par l'Organisation de coopération et de développement économique. »

b) au chapitre 1er point B, le paragraphe 1 est remplacé par le texte suivant:

« 1. Toxicité par administration unique

Un essai de toxicité aiguë implique une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans la spécialité pharmaceutique dans les proportions et l'état physico-chimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.

L'essai de toxicité aiguë doit être effectué sur deux ou plusieurs espèces de mammifères de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant l'absorption systémique de la substance.

Cette étude doit porter sur les signes observés, notamment les phénomènes locaux. La durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des tissus ou des organes, cette durée étant généralement de quatorze jours, mais non inférieure à sept jours, sans toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation. Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'informations doit être obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude. Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de telle manière que les signes de toxicité aiguë soient mis en évidence et que les conditions de la mort soient déterminées dans une mesure aussi large que possible. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces appropriées et des informations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues; toutefois, une grande précision n'est pas exigée.

Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu chez l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appropriées. Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets toxiques nouveaux. »

Article 2

Les États membres prennent les mesures nécessaires pour se conformer à la présente directive avant le 1er juillet 1987. Ils en informent immédiatement la Commission.

Article 3

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

Fait à Bruxelles, le 22 décembre 1986.

Par le Conseil

Le président

G. SHAW

(1) JO no C 293 du 5. 11. 1984, p. 4.

(2) JO no C 36 du 17. 2. 1986, p. 152.

(3) JO no C 160 du 1. 7. 1985, p. 18.

(4) JO no L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.

(5) JO no L 332 du 28. 11. 1983, p. 1.