ANNEXE II

EXIGENCES VISÉES À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, POINT B) (*1)

INTRODUCTION ET PRINCIPES GÉNÉRAUX

1. Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 12 à 13 quinquies sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l’Union européenne ( The rules governing medicinal products in the European Union , Volume 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier).

2. Lorsqu’ils préparent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, les demandeurs prennent également en considération l’état actuel des connaissances sur les médicaments vétérinaires et les lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité des médicaments vétérinaires adoptées par l’Agence européenne des médicaments («l’Agence»), ainsi que les autres lignes directrices communautaires en matière pharmaceutique publiées par la Commission dans les différents volumes de La réglementation des médicaments dans l’Union européenne.

3. S’agissant des médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne la partie (pharmaceutique) du dossier relative à la qualité (essais physico-chimiques, biologiques et microbiologiques). S’agissant des médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne les parties du dossier consacrées à la qualité, à l’innocuité et à l’efficacité.

4. Le procédé de fabrication est conforme aux exigences de la directive 91/412/CEE de la Commission ( 1 ) établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments vétérinaires ainsi qu’aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication (BPF), publiés par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l’Union européenne, volume 4.

5. Toute information utile pour l’évaluation du médicament vétérinaire concerné, qu’elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire.

6. Les essais pharmacologiques et toxicologiques ainsi que les analyses de résidus et les essais d’innocuité sont réalisés conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans les directives 2004/10/CE ( 2 ) et 2004/9/CE ( 3 ) du Parlement européen et du Conseil.

7. Les États membres veillent à ce que toutes les expériences sur les animaux soient effectuées en conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil ( 4 )

8. o 1084/2003 o 1085/2003 er desdits règlements. Aux fins du suivi de l’évaluation des risques/bénéfices, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d’origine et toute information de pharmacovigilance doivent être communiquées à l’autorité compétente. Après l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché, toute modification des données du dossier est soumise aux autorités compétentes, conformément aux exigences des règlements (CE) n1084/2003 ( 5 ) ou (CE) n1085/2003 ( 6 ) de la Commission, en ce qui concerne les médicaments vétérinaires autorisés, tels qu’ils sont définis respectivement à l’article 1desdits règlements.

9. o 726/2004 du Parlement européen et du Conseil L’évaluation des risques pour l’environnement liés à la dissémination de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes au sens de l’article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil ( 7 ) est fournie dans le dossier. Les informations sont présentées conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE et du règlement (CE) n726/2004 du Parlement européen et du Conseil ( 8 ) , en tenant compte des documents d’orientation publiés par la Commission.

10. Dans le cas des demandes d’autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires préconisés pour des espèces animales ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, une approche plus souple peut être adoptée. Dans de pareils cas, il convient de prendre en considération les lignes directrices et/ou les avis scientifiques pertinents. La présente annexe se divise en quatre titres: Le titre I décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques. Le titre II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques. Le titre III décrit les types spécifiques de dossiers d’autorisation de mise sur le marché et les exigences correspondantes. Le titre IV décrit les exigences applicables aux dossiers de certains types de médicaments vétérinaires.

TITRE I

Exigences relatives aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques

Les exigences suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, sauf dispositions contraires du titre III.

PREMIÈRE PARTIE

Résumé du dossier

A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS

Le médicament vétérinaire faisant l’objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives, ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d’administration [voir article 12, paragraphe 3, point f) de la directive] et par une description de la présentation finale du médicament, y compris l’emballage, l’étiquetage et la notice [voir article 12, paragraphe 3, point l) de la directive].

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l’adresse des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production, des essais et de la libération (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l’adresse de l’importateur.

Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation soumis à l’appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.

Le demandeur joint aux renseignements d’ordre administratif un document, défini à l’article 44, prouvant que le fabricant est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l’article 14 tels qu’approuvés par les États membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée ou refusée.

B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Le demandeur doit proposer un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l’article 14.

Il y a lieu de fournir une proposition de texte pour l’étiquetage du conditionnement primaire et de l’emballage extérieur, conformément au titre V de la présente directive, ainsi qu’une notice lorsqu’elle est exigée selon l’article 61. En outre, il incombe au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire, dans au moins une des langues officielles de l’Union européenne; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d’un accord préalable de l’autorité compétente.

C. RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES

Conformément à l’article 12, paragraphe 3, il convient de fournir des résumés critiques et détaillés concernant les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais d’innocuité et des études de résidus, des essais précliniques et cliniques, ainsi que des tests évaluant les risques que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l’environnement.

Chaque résumé détaillé et critique est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les points pertinents pour l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.

Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques ainsi que les annexes doivent comporter des références précises aux informations figurant dans la documentation principale.

Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être précisés.

Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l’annexe I de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (9), le résumé global de la qualité prévu par le module 2, section 2.3, de ladite annexe peut, le cas échéant, remplacer le résumé concernant la documentation relative à la substance active ou au produit.

Lorsque l’autorité compétente a publiquement fait savoir que les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques relatives au produit fini ne peuvent être incluses dans le dossier que dans le format du document technique commun (DTC), le résumé détaillé et critique des résultats des essais pharmaceutiques peut être présenté dans le format du résumé global de la qualité.

Dans le cas d’une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il est possible d’utiliser le format du résumé global de la qualité sans accord préalable des autorités compétentes.

DEUXIÈME PARTIE

Données pharmaceutiques (physico- chimiques, biologiques ou microbiologiques) (qualité)

Principes et exigences de base

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), premier tiret, sont présentés conformément aux exigences définies ci-après.

Les données pharmaceutiques (chimiques, biologiques ou microbiologiques) comportent pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu’une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire.

Toutes les monographies, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, d’un État membre, sont applicables.

Toutes les procédures d’essai respectent les critères d’analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et prennent en considération les lignes directrices et les exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis.

La ou les procédures d’essai doivent être détaillées afin d’être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante, avec schéma éventuel à l’appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

Le cas échéant, il y a lieu d’utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l’annexe I de la directive 2001/83/CE, les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques prévues par le module 3 de ladite directive peuvent, le cas échéant, remplacer la documentation relative à la substance active ou au produit fini.

Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques relatives à la substance active ou au produit fini peuvent être incluses dans le dossier en format DTC, uniquement lorsque l’autorité compétente l’a publiquement autorisé.

Dans le cas d’une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il est possible d’utiliser le format DTC sans accord préalable des autorités compétentes.

A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS

1. Composition qualitative

Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description:

— de la ou des substances actives,

— des composants des excipients, quelle qu’en soit la nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants,

— des éléments de mise en forme pharmaceutique — capsules, gélules — destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés.

Ces indications sont complétées par tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, le conditionnement secondaire et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament.

2. Termes usuels

Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 12, paragraphe 3, point c):

— pour les composants figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée,

— pour les autres composants, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les composants dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,

— pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 78/25/CEE du Conseil (10).

3. Composition quantitative

3.1. Pour donner la «composition quantitative» de toutes les substances actives du médicament vétérinaire, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. Les unités d’activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsque l’Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d’activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. Chaque fois que possible, l’activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Ces indications sont complétées: — pour les préparations destinées à une administration unique, par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution, — pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation, — pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active par mesure.

3.2. Les substances actives à l’état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

3.3. Pour les médicaments vétérinaires contenant une substance active qui fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché dans l’un des États membres pour la première fois, la composition quantitative d’une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments vétérinaires autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.

4. Développement galénique

Le choix de la composition, des composants, du conditionnement primaire, d’un éventuel conditionnement supplémentaire et de l’emballage extérieur le cas échéant, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation sont appropriées pour l’utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché.

B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION

Il y a lieu d’indiquer le nom, l’adresse et la responsabilité de chaque fabricant ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.

La description du mode de fabrication, jointe à la demande d’autorisation, en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point d), est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

À cet effet, cette description comprend au minimum:

— la mention des diverses étapes de la fabrication permettant d’apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n’ont pas pu provoquer d’altération des composants,

— en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d’homogénéité du produit fini,

— la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d’excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié,

— la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d’échantillons en vue des essais en cours de fabrication et les limites appliquées, lorsque ces essais apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini,

— des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l’échelle de production,

— pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

C. CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES

1. Prescriptions générales

Pour l’application de la présente section, il faut entendre par «matières premières» tous les composants du médicament vétérinaire et, si besoin est, le récipient y compris son dispositif de fermeture, tels qu’ils sont visés à la section A, point 1.

Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si d’autres essais que ceux mentionnés dans une pharmacopée sont utilisés, il convient de le justifier en fournissant la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Lorsqu’un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité des médicaments pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne.

Lorsqu’il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l’assurance que le procédé de fabrication n’a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne pour la qualité des médicaments.

En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse.

1.1. Substances actives

Il y a lieu d’indiquer le nom, l’adresse et la responsabilité de chaque fabricant, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais d’une substance active.

Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active, ou le demandeur, peut faire en sorte que les informations suivantes soient adressées directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active, dans un document séparé appelé dossier permanent de la substance active:

a) une description détaillée du procédé de fabrication;

b) une description du contrôle de la qualité en cours de fabrication;

c) une description de la validation des procédés.

Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d’assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Le fabricant doit s’engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d’un lot à l’autre et à s’abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l’appui d’une telle modification sont fournis aux autorités compétentes; ces documents et renseignements sont également fournis au demandeur lorsqu’ils concernent sa partie du dossier permanent de la substance active.

En outre, lorsque l’on ne dispose pas de certificat de conformité pour la substance active, il y a lieu de fournir des informations sur le mode de fabrication, le contrôle de la qualité et les impuretés, accompagnées d’une démonstration de la structure moléculaire:

1) Les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l’engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Il convient d’énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l’usage prévu sont présentées.

2) Les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d’acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d’évaluation, le cas échéant. Elles incluent également les données de validation des méthodes d’analyse appliquées à la substance active, le cas échéant.

3) Les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles, ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées. Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l’innocuité de ces impuretés.

4) Pour les médicaments vétérinaires biotechnologiques, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative.

1.1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées

Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les substances actives y figurant.

La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application des dispositions de l’article 12, paragraphe 3, point i). Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question.

Au cas où une spécification d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les limites, déterminées à l’aide de procédures d’analyse validées, qui s’appliquent à des impuretés spécifiques.

Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsque, pour une substance active, il n’existe pas de monographie dans la Pharmacopée européenne, mais que cette substance est décrite dans la pharmacopée d’un État membre, cette monographie peut être utilisée.

Lorsqu’une substance active n’est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d’un État membre, la référence à une monographie d’une pharmacopée d’un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d’une traduction. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l’aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance active.

1.1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée

Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:

a) la dénomination du composant, répondant aux exigences de la section A, point 2, est complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;

b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets;

c) les moyens d’identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu’elles ont été employées à l’occasion de la mise au point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine;

d) les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l’association de substances faisant l’objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;

e) les analyses et les limites utilisées afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la taille des particules et la stérilité, sont décrites et les méthodes sont validées le cas échéant;

f) en ce qui concerne les produits complexes d’origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d’activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage.

Ces données démontrent que l’ensemble de procédures d’essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie.

1.1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité

Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu’éléments de la description générale des substances actives, lorsqu’elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire:

— forme cristalline et coefficients de solubilité,

— taille des particules, le cas échéant après pulvérisation,

— état d’hydratation,

— coefficient de partage huile/eau,

— valeurs pK/pH.

Les trois premiers tirets ne s’appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

1.2. Excipients

Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les substances y figurant.

Les excipients sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu’une telle monographie n’existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un État membre. En l’absence d’une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie. En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu’elles sont décrites dans la section 1.1.2, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées.

Les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires doivent satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE, à l’exception de certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers insecticides et les marques auriculaires, où l’utilisation d’autres matières colorantes est justifiée.

Les matières colorantes respectent les critères de pureté définis dans la directive 95/45/CE de la Commission (11).

Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques.

1.3. Système de fermeture du récipient

1.3.1. Substance active

Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient de la substance active. Le niveau d’information requis est déterminé par l’état physique (liquide, solide) de la substance active.

1.3.2. Produit fini

Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient du produit fini. Le niveau d’information requis est déterminé par la voie d’administration du médicament vétérinaire et par l’état physique (liquide, solide) de la forme de dosage.

Les matériaux d’emballage sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu’une telle monographie n’existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un État membre. En l’absence d’une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée.

En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d’emballage.

Il y a lieu de fournir des données scientifiques sur le choix et la conformité des matériaux d’emballage.

Pour les nouveaux matériaux d’emballage en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité.

Des spécifications et, le cas échéant, des données de performances sont présentées pour tout dispositif de dosage ou d’administration fourni avec le médicament vétérinaire.

1.4. Substances d’origine biologique

Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d’origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d’origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l’origine et l’historique des matières premières doivent être décrits et documentés.

La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/d’inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.

Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

Il y a lieu de rechercher la présence d’agents étrangers dans le matériel souche, les banques cellulaires, les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, dans les matières de départ dont ils sont dérivés.

Lorsque des matières premières d’origine animale ou humaine sont utilisées, les mesures destinées à garantir l’absence d’agents potentiellement pathogènes doivent être décrites.

Si la présence d’agents étrangers potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n’est utilisée que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.

Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques cellulaires, les lots de sérum et les autres matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (12), ainsi qu’à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.

D. CONTRÔLES SUR LES PRODUITS INTERMÉDIAIRES DE LA FABRICATION

Le dossier inclut des renseignements concernant les contrôles du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence des caractéristiques techniques et du processus de production.

Ces contrôles sont indispensables pour vérifier la conformité du médicament vétérinaire à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l’excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives).

Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.

Lorsqu’un produit intermédiaire peut être stocké avant transformation ultérieure ou assemblage primaire, une durée de conservation doit être définie sur la base des données résultant des études de stabilité.

E. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI

Pour le contrôle du produit fini, le lot d’un médicament est l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d’opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d’un processus de production continu, l’ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.

La demande d’autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.

Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.

Les dispositions des monographies pertinentes et des chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d’un État membre, s’appliquent à tous les produits qui y sont définis.

Si les procédures et les limites utilisées pour les essais ne sont pas celles qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d’un État membre, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies.

1. Caractéristiques générales du produit fini

Certains contrôles des caractéristiques générales d’un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques, sur les caractéristiques organoleptiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, et l’indice de réfraction. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

Les conditions de l’expérience, le cas échéant l’appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, lorsqu’ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale des États membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération et de la vitesse de dissolution de la ou des substances actives, sauf justification contraire. Ces études sont effectuées également en cas d’administration par une autre voie, si les autorités compétentes de l’État membre concerné l’estiment nécessaire.

2. Identification et dosage de la ou des substances actives

L’identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés, soit sur un échantillon moyen du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d’unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant propose et justifie les limites maximales d’écart pour la teneur en substance active dans le produit fini valables jusqu’à la fin de la durée de conservation proposée.

Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu’une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d’évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d’activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.

Lorsqu’il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication.

Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, ou lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue au stockage, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l’étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l’altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

3. Identification et dosage des composants de l’excipient

Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d’affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d’autres essais appropriés. Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d’avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération.

4. Essais d’innocuité

Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d’autorisation de mise sur le marché, des essais d’innocuité, tels que des essais de stérilité et d’endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu’ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

F. ESSAIS DE STABILITÉ

1. Substance(s) active(s)

Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque cette substance fait l’objet d’une monographie dans la Pharmacopée européenne et que le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini.

La date de recontrôle et les conditions de conservation définies doivent être justifiées par des données de stabilité. Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. L’engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole doivent être fournis.

Toutefois, lorsqu’il existe, pour la substance active provenant de la source proposée, un certificat de conformité et que ce dernier prévoit une date de recontrôle et les conditions de conservation, les données sur la stabilité de la substance active provenant de cette source ne sont pas nécessaires.

2. Produit fini

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.

Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés.

Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l’appui les données de stabilité appropriées.

Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d’utilisation doivent être définies.

Lorsqu’un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d’identification et les procédures d’analyse.

Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s’il y a lieu, la durée d’utilisation, dans les conditions de conservation recommandées, ainsi que les spécifications du produit fini à l’issue de la durée de conservation, et de la durée d’utilisation, s’il y a lieu, du produit fini, dans les conditions de conservation préconisées.

Il convient d’indiquer le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à l’issue de la durée de conservation.

Une étude sur l’interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables.

L’engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole sont fournis.

G. AUTRES INFORMATIONS

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes dans les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier.

Dans le cas des prémélanges médicamenteux (produits destinés à être incorporés dans des aliments médicamenteux pour animaux), il convient de présenter des informations concernant les taux d’inclusion, les modalités d’incorporation, l’homogénéité, la compatibilité et la stabilité des aliments, ainsi que la durée de conservation proposée. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de prémélanges conformément au mode d’emploi préconisé.

TROISIÈME PARTIE

Essais d’innocuité et étude des résidus

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), deuxième et quatrième tirets, sont présentés conformément aux exigences indiquées ci-après.

A. ESSAIS D’INNOCUITÉ

Chapitre I

Conduite des essais

La documentation sur l’innocuité doit mettre en évidence:

a) l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables dans les conditions d’emploi prévues chez l’animal; ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l’état pathologique;

b) les éventuels effets indésirables sur l’homme associés aux résidus du médicament vétérinaire ou de la substance contenus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et les inconvénients de ces résidus pour la transformation industrielle de denrées alimentaires;

c) les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal;

d) les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement.

Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l’élaboration des méthodes expérimentales et l’appréciation des résultats. En outre, il convient de fournir des informations sur le potentiel thérapeutique du produit et sur les dangers liés à son emploi.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d’étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.

Lorsqu’un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit être considéré comme une substance active.

1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives

— la dénomination commune internationale (DCI),

— la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA),

— le numéro du Chemical Abstract Service (CAS),

— la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique,

— les synonymes et abréviations,

— la formule structurale,

— la formule moléculaire,

— le poids moléculaire,

— le degré de pureté,

— la composition qualitative et quantitative des impuretés,

— la description des propriétés physiques,

— le point de fusion,

— le point d’ébullition,

— la pression de vapeur,

— la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température,

— la densité,

— les spectres de réfraction, de rotation, etc.,

— la formule du produit.

2. Pharmacologie

Les études pharmacologiques sont d’une importance primordiale car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C’est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses dans la quatrième partie.

Par ailleurs, les études pharmacologiques peuvent également participer à l’élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l’absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l’appréciation de l’innocuité d’un médicament vétérinaire.

Voilà pourquoi la documentation relative à l’innocuité doit toujours être précédée d’une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l’animal de destination.

2.1. Pharmacodynamique

Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d’action de la ou des substances actives, ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l’animal.

2.2. Pharmacocinétique

Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les espèces utilisées pour les études toxicologiques, notamment sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d’exposition. Il y a lieu d’inclure, dans la quatrième partie, une comparaison avec les données pharmacocinétiques provenant des études réalisées chez les espèces cibles (quatrième partie, chapitre I, section A.2), afin d’évaluer la pertinence des résultats obtenus dans les études de toxicité pour les espèces cibles.

3. Toxicologie

La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l’Agence en ce qui concerne la démarche générale en matière d’essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. Ces lignes directrices portent sur les points suivants:

1) les essais de base requis pour tous les nouveaux médicaments vétérinaires devant être utilisés chez des animaux producteurs d’aliments, en vue d’apprécier l’innocuité des résidus présents dans les denrées alimentaires destinées à la consommation humaine;

2) les essais supplémentaires éventuellement requis en raison de préoccupations spécifiques d’ordre toxicologique, telles que celles associées à la structure, à la classe et au mode d’action de la ou des substances actives;

3) les essais spéciaux susceptibles de contribuer à l’interprétation des données obtenues lors des essais de base ou des essais supplémentaires.

Les études seront menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé. Lorsque des études du produit formulé sont nécessaires, cela est précisé dans le texte qui suit.

3.1. Toxicité par administration unique

Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire:

— les effets éventuels d’un surdosage aigu sur les espèces de destination,

— les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme,

— les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée.

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance, ainsi que sur le laps de temps s’écoulant avant leur apparition et leur atténuation.

Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s’il est prévu que l’homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d’exposition en cause doivent être étudiées.

3.2. Toxicité par administration réitérée

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires exclusivement destinés à des animaux non producteurs d’aliments, il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées. L’expérimentateur doit justifier l’étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.

Dans le cas de substances ou de médicaments vétérinaires destinés à être utilisés chez des animaux producteurs d’aliments, des essais de toxicité par administration réitérée (90 jours) doivent être effectués sur une espèce de rongeurs et sur une espèce de non-rongeurs, afin d’identifier les organes cibles et les limites toxicologiques et de déterminer les espèces appropriées et les doses à utiliser lors des essais de toxicité chronique, le cas échéant.

L’expérimentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l’état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l’animal et chez l’homme. La substance soumise à l’essai doit être administrée par voie orale. L’expérimentateur doit clairement indiquer les raisons du choix du mode et de la fréquence des administrations ainsi que de la durée des essais.

La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L’appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l’examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves physiologiques, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des données histologiques qui s’y rattachent. Le type et l’étendue de chaque catégorie d’examen sont choisis compte tenu de l’espèce animale utilisée et de l’état des connaissances scientifiques.

Dans les cas d’associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l’expérimentateur, être simplifiés d’une manière adéquate, sauf dans le cas où l’examen des toxicités a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.

3.3. Tolérance chez l’animal de destination

Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez l’animal de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie, chapitre I, section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches concernées doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie.

3.4. Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement

3.4.1. Étude des effets au niveau de la reproduction

Cette étude a pour objet d’identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l’administration du médicament vétérinaire ou de la substance à l’étude.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, l’étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sous la forme d’une étude de reproduction portant sur plusieurs générations, afin de déceler les effets éventuels sur la reproduction des mammifères. Ces effets concernent la fertilité mâle et femelle, l’accouplement, la conception, l’implantation, la capacité à mener une gestation à terme, la parturition, la lactation, la survie, la croissance et le développement de la descendance de la naissance au sevrage, la maturité sexuelle et la fonction reproductrice ultérieure de la descendance à l’âge adulte. Il convient d’utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

3.4.2. Étude de la toxicité pour le développement

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, des études de toxicité pour le développement doivent être réalisées. Ces études visent à déceler d’éventuels effets indésirables sur la femelle gravide et sur le développement de l’embryon et du fœtus à la suite d’une exposition de la femelle, de l’implantation au jour précédant la date de mise bas prévue, en passant par la période de gestation. Ces effets indésirables incluent une toxicité accrue par rapport à celle observée chez des femelles non gravides, la mort embryofœtale, une croissance fœtale altérée et des modifications structurelles chez le fœtus. Une étude de toxicité pour le développement doit être pratiquée chez le rat. Selon les résultats, il pourrait se révéler nécessaire de mener une étude sur une seconde espèce, conformément aux lignes directrices établies.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments non destinés à des animaux producteurs d’aliments, une étude de toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’animal de destination, si le produit est destiné à des femelles qui pourraient être utilisées pour l’élevage. Toutefois, dans les cas où l’utilisation du médicament vétérinaire entraînerait une exposition significative des utilisateurs, des études standard de toxicité pour le développement doivent être menées.

3.5. Génotoxicité

Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.

Une batterie standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo doit normalement être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies. Dans certains cas, il peut également être nécessaire d’étudier un ou plusieurs métabolites que l’on retrouve sous forme de résidus dans les denrées alimentaires.

3.6. Cancérogénéité

La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité systémique qui pourraient être pertinents pour les études à plus long terme des lésions néoplasiques.

Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité, ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.

Lorsque des études de cancérogénéité sont nécessaires, une étude de deux ans sur le rat et une étude de dix-huit mois sur la souris sont habituellement requises. Sous réserve d’une justification scientifique appropriée, les études de cancérogénéité peuvent être menées sur une seule espèce de rongeurs, de préférence le rat.

3.7. Dérogations

Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’animal de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice et les études de cancérogénéité peuvent être supprimées, sauf dans le cas où:

— dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible,

— dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition de l’utilisateur du médicament vétérinaire par d’autres voies que la voie cutanée est prévisible, ou

— la substance active ou ses métabolites peuvent passer dans des denrées alimentaires provenant de l’animal traité.

4. Autres exigences

4.1. Études particulières

Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l’animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d’une immunotoxicité, d’une neurotoxicité ou d’un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires sont requis, par exemple des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d’apprécier le mécanisme sous-jacent de l’effet toxique ou le potentiel d’irritation. Ces études sont généralement menées sur la formulation finale.

L’élaboration de ce type d’études et l’évaluation des résultats doivent tenir compte de l’état des connaissances scientifiques et des lignes directrices établies.

4.2. Propriétés microbiologiques des résidus

4.2.1. Effets éventuels sur la flore intestinale humaine

Il convient d’étudier le risque microbiologique potentiel auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte des lignes directrices établies.

4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires

Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus microbiologiquement actifs peuvent interférer dans les procédés technologiques utilisés pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.

4.3. Observations chez l’homme

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l’homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l’importance pour l’appréciation de l’innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant le cas échéant les conclusions d’études publiées; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d’en donner les raisons.

4.4. Développement d’une résistance

Dans le cas des médicaments vétérinaires, il est nécessaire de fournir des données concernant l’émergence de bactéries résistantes susceptibles d’avoir des répercussions sur la santé humaine. Le mécanisme de développement d’une telle résistance est particulièrement important à cet égard. S’il y a lieu, des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire doivent être proposées.

La résistance présentant un intérêt dans le cadre d’une utilisation clinique du produit doit être traitée conformément aux prescriptions de la quatrième partie. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la quatrième partie.

5. Sécurité de l’utilisateur

La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

6. Évaluation des risques pour l’environnement

6.1. Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires ne contenant pas d’organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes

Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices établies. Il convient d’indiquer dans l’évaluation l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à cette exposition, en tenant compte des aspects suivants:

— l’espèce animale de destination et le mode d’emploi proposé,

— le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes,

— l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions,

— l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets.

Lors de la seconde étape, il est nécessaire d’effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices établies. À cet effet, il y a lieu de prendre en considération l’étendue de l’exposition de l’environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par la présente directive.

6.2. Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes

Dans le cas d’un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit être accompagnée des documents requis par l’article 2 et la partie C de la directive 2001/18/CE.

Chapitre II

Présentation des renseignements et documents

Le dossier des expérimentations sur la sécurité doit comprendre les éléments suivants:

— un index de toutes les études figurant dans le dossier,

— une déclaration confirmant que toutes les données connues du demandeur au moment de la demande, qu’elles soient favorables ou défavorables, sont incluses,

— une justification en cas d’omission d’un type d’étude,

— une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude,

— un exposé de la contribution qu’une étude antérieure aux études réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans la directive 2004/10/CE peut apporter à l’évaluation globale des risques.

Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:

— une copie du plan d’étude (protocole),

— une déclaration de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire, le cas échéant,

— une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés,

— une description et une justification du système d’essais,

— une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur,

— une analyse statistique des résultats, le cas échéant,

— un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle,

— une description détaillée et une analyse approfondie des résultats de l’étude relative au profil de sécurité de la substance active et de leur pertinence pour l’appréciation des dangers que peuvent présenter ces résidus pour l’homme.

B. ÉTUDE DES RÉSIDUS

Chapitre premier

Conduite des essais

1. Introduction

Aux fins de la présente annexe, les définitions formulées dans le règlement (CEE) no 2377/90 du Conseil (13) s’appliquent.

L’étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les œufs, le lait et le miel provenant d’animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d’attente.

Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence:

1) dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus des médicaments vétérinaires ou de leurs métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel qui en proviennent;

2) qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité ou inconvénient pour la transformation industrielle des denrées alimentaires;

3) que la ou les méthodes analytiques utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente.

2. Métabolisme et cinétique des résidus

2.1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme, excrétion)

Il y a lieu de fournir un résumé des données pharmacocinétiques renvoyant aux études pharmacocinétiques chez l’espèce de destination, soumises dans la quatrième partie. Il n’est pas nécessaire de soumettre l’intégralité du rapport d’étude.

L’étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour objet d’apprécier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du produit chez l’espèce de destination.

Le produit fini, ou une préparation possédant des caractéristiques comparables en termes de biodisponibilité, doit être administré à l’animal de destination à la dose maximale recommandée.

L’étendue de l’absorption du médicament vétérinaire en fonction du mode d’administration doit faire l’objet d’une description détaillée. S’il a été démontré que l’absorption systémique des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.

La distribution du médicament vétérinaire dans le corps de l’animal de destination doit être décrite; la possibilité d’une fixation aux protéines plasmatiques, ou d’un passage dans le lait ou dans les œufs ainsi que d’une accumulation de composés lipophiles doit être étudiée.

Les voies d’excrétion du produit par l’animal de destination doivent être décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés.

2.2. Déplétion des résidus

Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l’animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d’attente.

La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l’animal soumis à l’essai, en appliquant des méthodes analytiques validées; le mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée doivent être indiqués.

3. Méthode d’analyse des résidus

Il y a lieu de décrire en détail la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de la ou des études de la déplétion des résidus ainsi que la procédure de validation.

Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées:

— spécificité,

— exactitude,

— précision,

— limite de détection,

— limite de quantification,

— praticabilité et applicabilité dans des conditions normales de laboratoire,

— sensibilité aux interférences,

— stabilité des résidus retrouvés.

Le bien-fondé de l’utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l’état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.

La méthode d’analyse doit être présentée selon un format reconnu à l’échelle internationale.

Chapitre II

Présentation des renseignements et documents

1. Identification du produit

Le ou les produits vétérinaires utilisés lors de l’étude doivent faire l’objet d’une identification comprenant:

— la composition,

— les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés,

— l’identification du lot,

— la relation avec le produit fini,

— l’activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées,

— la position des atomes marqués dans la molécule.

Le dossier de l’étude des résidus doit comporter:

— un index de toutes les études figurant dans le dossier,

— une déclaration confirmant que toutes les données connues du demandeur au moment de la demande, qu’elles soient favorables ou défavorables, sont incluses,

— une justification en cas d’omission d’un type d’étude,

— une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude,

— un exposé de la contribution qu’une étude antérieure aux études réalisées conformément aux BPL peut apporter à l’évaluation globale des risques,

— une proposition de temps d’attente.

Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:

— une copie du plan d’étude (protocole),

— une déclaration de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire, le cas échéant,

— une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés,

— une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur,

— une analyse statistique des résultats, le cas échéant,

— un examen des résultats,

— un examen objectif des résultats obtenus, suivi de propositions concernant les temps d’attente nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d’animaux traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger pour le consommateur.

QUATRIÈME PARTIE

Essais précliniques et cliniques

Les renseignements et documents qui doivent être joints aux demandes d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), troisième tiret, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Chapitre I

Exigences d’ordre préclinique

Des études précliniques sont exigées pour établir l’activité pharmacologique et la tolérance du produit.

A. PHARMACOLOGIE

A.1. Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés.

Il convient tout d’abord de décrire de façon adéquate le mécanisme d’action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (à l’aide, par exemple, de courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec une substance dont l’activité est bien connue. Si une substance active est présentée comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative.

Il y a ensuite lieu de fournir une appréciation pharmacologique globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d’effets secondaires. En général, il convient d’étudier les effets sur les principales fonctions organiques.

Il est nécessaire d’examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d’administration ou la formulation) sur l’activité pharmacologique de la substance active.

Les recherches doivent être d’autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche de la dose susceptible de produire des effets indésirables.

Les techniques expérimentales, lorsqu’elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l’expérimentateur doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d’une manière claire et, pour certains types d’essais, leur signification statistique doit être fournie.

Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets due à une administration réitérée doit également être étudiée.

Les associations fixes de substances peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d’indications cliniques. Dans le premier cas, les études pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques doivent mettre en lumière les interactions qui rendent l’association elle-même recommandable pour l’usage clinique. Dans le second cas, lorsque la justification scientifique de l’association médicamenteuse doit être apportée par l’expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l’association peuvent être mis en évidence chez l’animal et de contrôler au minimum l’importance des effets indésirables. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l’objet d’une étude préalable approfondie.

A.2. Développement d’une résistance

Le cas échéant, il y a lieu de fournir pour les médicaments vétérinaires des données pertinentes sur le plan clinique en ce qui concerne l’apparition éventuelle d’organismes résistants. Le mécanisme de développement de cette résistance est particulièrement important à cet égard. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire.

Le cas échéant, des références doivent être faites aux données figurant dans la troisième partie.

A.3. Pharmacocinétique

Pour les substances actives nouvelles, il est nécessaire, dans le cadre de l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité cliniques du médicament vétérinaire, de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales.

Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l’espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à trois principaux domaines:

i) les études pharmacocinétiques descriptives qui permettent la détermination de paramètres fondamentaux;

ii) l’utilisation de ces paramètres pour étudier la relation entre le régime poso-logique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques;

iii) le cas échéant, la comparaison de la cinétique entre des espèces de destination différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur la sécurité de l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire.

Les études pharmacocinétiques chez l’espèce de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques efficaces (voie et site d’administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population.

Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie, il convient d’y faire référence.

Dans le cas d’associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques concernant l’association fixe ne sont pas exigées si le fait que l’administration des substances actives sous la forme d’une association fixe ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques peut être justifié.

Il y a lieu d’évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence:

— lorsqu’une nouvelle formule d’un médicament vétérinaire est comparée à la formule existante,

— lorsque cela s’avère nécessaire pour comparer une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d’administration avec celle qui est déjà établie.

B. TOLÉRANCE CHEZ L’ANIMAL DE DESTINATION

Il convient d’étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. Ces études ont pour objet de caractériser les signes d’intolérance et d’établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d’administration préconisées. Il est possible d’y parvenir en augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le rapport d’expérimentation doit comprendre des informations détaillées sur l’ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables.

Chapitre II

Exigences d’ordre clinique

1. Principes généraux

Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou d’étayer les effets du médicament vétérinaire administré selon le régime posologique et la voie d’administration préconisés, et de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l’espèce, de l’âge, de la race, du sexe, de ses modalités d’emploi et de ses effets indésirables éventuels.

Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obtenues dans des conditions de terrain normales.

Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d’efficacité obtenues devraient être comparées avec celles concernant les espèces cibles ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans la Communauté pour les mêmes indications d’utilisation chez les mêmes espèces cibles, ou un placebo, ou n’ayant été soumis à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu’ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.

Sauf justification, il y a lieu d’utiliser des principes statistiques établis pour la conception du protocole, l’analyse et l’évaluation des essais cliniques.

Dans le cas d’un médicament vétérinaire principalement destiné à être utilisé pour améliorer la performance, il convient d’accorder une attention particulière:

1) au rendement du produit d’origine animale;

2) à la qualité du produit d’origine animale (qualités organoleptique, nutritionnelle, hygiénique et technologique);

3) à la valeur alimentaire et à la croissance de l’espèce de destination;

4) à l’état de santé général de l’espèce de destination.

2. Conduite des essais cliniques

Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d’essai détaillé.

Sauf justification contraire, les essais cliniques sur le terrain doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.

Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l’essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l’animal doit en particulier recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l’essai, notamment sur la manière d’éliminer ultérieurement l’animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l’animal, doit être jointe à la documentation de l’essai.

À moins que l’essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 55, 56 et 57 s’appliquent, par analogie, à l’étiquetage des préparations destinées à des essais vétérinaires sur le terrain. Dans tous les cas, la mention «pour essais vétérinaires sur le terrain uniquement» doit être appliquée sur l’étiquette d’une manière visible et indélébile.

Chapitre III

Renseignements et documents

Il y a lieu d’inclure dans le dossier sur l’efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques et/ou les résultats des essais, qu’ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport risques/bénéfices du produit.

1. Résultats des essais précliniques

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats:

a) des essais démontrant les actions pharmacologiques;

b) des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques responsables de l’effet thérapeutique;

c) des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique;

d) des essais démontrant la sécurité de l’animal de destination;

e) des essais concernant l’étude de la résistance.

Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l’essai doit faire l’objet d’une description détaillée.

En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants:

a) un résumé;

b) un protocole expérimental détaillé avec une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose ainsi que la voie et le schéma d’administration;

c) une analyse statistique des résultats, le cas échéant;

d) un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire.

Si une partie ou l’ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie.

2. Résultats des essais cliniques

Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d’observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Les renseignements fournis sont présentés comme suit:

a) nom, adresse, fonction et titres de l’expérimentateur responsable;

b) lieu et date du traitement effectué; nom et adresse du propriétaire des animaux;

c) exposé détaillé du protocole d’essai clinique comprenant une description des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais en aveugle, et précisant la voie d’administration, le schéma d’administration, la posologie, l’identification, l’espèce, la race ou la souche, l’âge, le poids, le sexe et l’état physiologique des animaux soumis à l’essai;

d) mode de gestion et d’alimentation des animaux, avec indication de la composition des aliments ainsi que de la nature et de la quantité de tous les additifs alimentaires éventuels;

e) anamnèse aussi complète que possible, y compris apparition et évolution de toute maladie intercurrente;

f) diagnostic et moyens mis en œuvre pour l’établir;

g) signes cliniques, si possible selon des critères conventionnels;

h) identification précise de la préparation du médicament vétérinaire utilisée pour l’essai clinique et des résultats des essais physiques et chimiques du ou des lots concernés;

i) posologie du médicament vétérinaire, mode, voie et fréquence d’administration et, le cas échéant, précautions prises lors de l’administration (durée d’injection, etc.);

j) durée du traitement et période d’observation subséquente;

k) toutes précisions concernant d’autres médicaments vétérinaires administrés au cours de la période d’examen, soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l’essai, et dans ce cas, sur les interactions éventuelles constatées;

l) tous les résultats des essais cliniques, y compris une description complète des résultats sur la base des critères et paramètres d’efficacité spécifiés dans le protocole d’essai clinique et les résultats des analyses statistiques, le cas échéant;

m) toutes informations sur les manifestations inattendues constatées, nocives ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence; la relation de cause à effet doit être étudiée si possible;

n) incidence sur la performance des animaux, s’il y a lieu;

o) effets sur la qualité des denrées alimentaires provenant des animaux traités, en particulier dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à être utilisés comme améliorateurs de performance;

p) conclusion sur l’innocuité et l’efficacité dans chaque cas individuel ou synthèse en termes de fréquence ou d’autres variables appropriées en cas de traitement de masse spécifique.

Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés aux points a) à p) font défaut, une justification doit être fournie.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n’est plus autorisé.

Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment:

a) le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;

b) le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci: — n’ont reçu aucun traitement, ou — ont reçu un placebo, — ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans la Communauté pour les mêmes indications d’utilisation chez les mêmes espèces cibles, ou — ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente;

d) la fréquence des effets indésirables constatés;

e) les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant;

f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

g) une évaluation statistique des résultats.

L’expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales sur l’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire dans les conditions d’utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d’autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d’emploi et les signes cliniques de surdosage, lorsqu’ils ont été observés.

Pour les médicaments contenant une association fixe de substances actives, l’expérimentateur doit également dégager des conclusions sur l’innocuité et l’efficacité du produit, en effectuant une comparaison avec l’administration indépendante des substances actives concernées.

TITRE II

Exigences relatives aux médicaments vétérinaires immunologiques

Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire relatives au contrôle et à l’éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies au titre III et dans les lignes directrices applicables.

PREMIÈRE PARTIE

Résumé du dossier

A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS

Le médicament vétérinaire immunologique faisant l’objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par l’activité biologique, la teneur ou le titre, la forme pharmaceutique, la voie et, le cas échéant, le mode d’administration et une description de la présentation finale du produit, y compris l’emballage, l’étiquetage et la notice. Les diluants peuvent être emballés avec les flacons de vaccin ou séparément.

Il y a lieu d’inclure dans le dossier les informations concernant les diluants nécessaires à la préparation du vaccin final. Un médicament vétérinaire immunologique est considéré comme un produit unique, même lorsqu’il est nécessaire d’utiliser plusieurs diluants pour élaborer différentes préparations du produit fini, susceptibles d’être administrées selon des voies ou des modes différents.

Le nom et l’adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et l’adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes étapes de la fabrication et du contrôle (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l’adresse de l’importateur.

Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation fournis à l’appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.

Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs des copies d’un document montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments vétérinaires immunologiques, conformément à l’article 44. Il faut, en outre, fournir la liste des organismes manipulés sur les lieux de production.

Il incombe au demandeur de présenter une liste des pays où une autorisation a été octroyée et une liste des pays où une demande a été soumise ou refusée.

B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l’article 14.

Il y a lieu de soumettre une proposition de texte pour l’étiquetage du conditionnement primaire et de l’emballage extérieur, conformément au titre V de la présente directive, ainsi qu’une notice lorsqu’elle est exigée selon l’article 61. Il appartient, en outre, au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire, dans au moins une des langues officielles de l’Union européenne; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d’un accord préalable de l’autorité compétente.

C. RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES

Chaque résumé détaillé et critique visé à l’article 12, paragraphe 3, second alinéa, est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les points pertinents pour l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.

Toutes les données importantes seront résumées en annexe des résumés détaillés et critiques et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques doivent comporter des références précises aux informations qui se trouvent dans la documentation principale.

Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être indiqués.

DEUXIÈME PARTIE

Données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques (qualité)

Toutes les procédures d’essai respectent les critères d’analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et doivent être validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante, avec schéma éventuel à l’appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de fabrication.

Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

Le cas échéant, il y a lieu d’utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS

1. Composition qualitative

Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description:

— de la ou des substances actives,

— des composants des adjuvants,

— du ou des composants des excipients, quelle qu’en soit la nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.,

— des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés à des animaux.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire immunologique sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire immunologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif, lorsque cela s’avère nécessaire pour l’évaluation du produit.

2. «Termes usuels»

Par «termes usuels» destinés à désigner les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres précisions fournies à l’article 12, paragraphe 3, point c):

— pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée,

— pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte, les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,

— pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 78/25/CEE.

3. Composition quantitative

Pour donner la «composition quantitative» des substances actives du médicament vétérinaire immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d’organismes, le contenu protéique spécifique, la masse, le nombre d’unités internationales (UI) ou d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l’adjuvant et les composants des excipients, la masse ou le volume de chacun d’eux, en tenant compte des détails figurant à la section B.

Lorsqu’une unité internat