«ANNEXE II

EXIGENCES VISÉES À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, POINT B)

Table des matières

SECTION I PRINCIPES GÉNÉRAUX ET EXIGENCES 11

I.1. Principes généraux 11

I.2. Exigences relatives à la composition du dossier 11

I.2.1. Première partie: résumé du dossier 11

I.2.2. Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) 12

I.2.3. Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) 13

I.2.4. Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] 13

I.2.5. Exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou dossiers d’autorisation de mise sur le marché 14

SECTION II EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES 14

II.1. PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier 14

II.2 DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) 14

II.2A. Description du produit 14

II.2A1. Composition qualitative et quantitative 14

II.2A2. Développement du produit 16

II.2B. Description du mode de fabrication 16

II.2C. Production et contrôle des matières premières 16

II.2C1. Substance(s) active(s) 17

II.2C1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées 18

II.2C1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée 18

II.2C1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité 18

II.2C2. Excipients 19

II.2C3. Emballage (récipients et systèmes de fermeture) 19

II.2C3.1. Substance active 19

II.2C3.2. Produit fini 19

II.2C4. Substances d’origine biologique 20

II.2D. Contrôles effectués sur des produits intermédiaires isolés au cours de la fabrication 20

II.2E. Contrôles du produit fini 20

II.2E1. Caractéristiques générales du produit fini 21

II.2E2. Identification et dosage de la ou des substances actives 21

II.2E3. Identification et dosage des composants de l’excipient 21

II.2E4. Contrôles microbiologiques 21

II.2E5. Constance entre les lots 21

II.2E6. Autres contrôles 22

II.2F. Essai de stabilité 22

II.2F1. Substance(s) active(s) 22

II.2F2. Produit fini 22

II.2G. Autres informations 23

II.3. TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) 23

II.3A. Essais d’innocuité 23

II.3A1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives 24

II.3A2. Pharmacologie 24

II.3A2.1. Pharmacodynamique 24

II.3A2.2. Pharmacocinétique 25

II.3A3. Toxicologie 25

II.3A4. Autres exigences 26

II.3A.4.1. Études particulières 26

II.3A.4.2. Observations chez l’homme 26

II.3A.4.3. Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme 27

II.3A5. Sécurité de l’utilisateur 27

II.3A6. Évaluation des risques pour l’environnement 27

II.3B. Étude des résidus 28

II.3B1. Identification du produit 28

II.3B2. Déplétion des résidus (métabolisme et cinétique des résidus) 28

II.3B3. Méthode d’analyse des résidus 29

II.4. QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] 29

II.4A. Études précliniques 29

II.4A1. Pharmacologie 29

II.4A1.1. Pharmacodynamique 29

II.4A.1.2. Pharmacocinétique 29

II.4A2. Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal 30

II.4A3. Détermination de la dose et confirmation 30

II.4A4. Tolérance chez l’animal de destination 30

II.4B. Essai(s) clinique(s) 31

II.4B1. Principes généraux 31

II.4B2. Documentation 31

II.4AB2.1. Résultats des études précliniques 31

II.4AB2.2. Résultats des essais cliniques 32

SECTION III EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES 32

SECTION IIIa EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES 33

IIIa.1. PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier 33

IIIa.2. DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) 33

IIIa.2A. Description du produit 33

IIIa.2A1. Composition qualitative et quantitative 33

IIIa.2A2. Développement du produit 34

IIIa.2A3. Caractérisation 34

IIIa.2A3.1. Élucidation de la structure et d’autres caractéristiques 34

IIIa.2A3.2. Impuretés 35

IIIa.2B. Description du mode de fabrication 35

IIIa.2C. Production et contrôle des matières premières 35

IIIa.2C1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées 36

IIIa.2C2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée 36

IIIa.2C2.1. Matières premières d’origine biologique 36

IIIa.2C2.2. Matières premières d’origine non biologique 37

IIIa.2D. Contrôles en cours de fabrication 37

IIIa.2E. Contrôles du produit fini 38

IIIa.2E1 Spécification du produit fini 38

IIIa.2E2. Description des méthodes et validation des essais de libération 38

IIIa.2E3. Normes ou matériaux de référence 39

IIIa.2F. Constance entre les lots 39

IIIa.2F1. Substance active 39

IIIa.2F2. Produit fini 39

IIIa.2G. Essais de stabilité 39

IIIa.2H. Autres informations 40

IIIa.3. TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) 40

IIIa.3A. Essais d’innocuité 41

IIIa.3A1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives: 41

IIIa.3A2. Pharmacologie 41

IIIa.3A2.1. Pharmacodynamique 42

IIIa.3A2.2. Pharmacocinétique 42

IIIa.3A3. Toxicologie 42

IIIa.3A3.1. Toxicité par administration unique 42

IIIa.3A3.2. Toxicité par administration réitérée 42

IIIa.3A3.3. Tolérance chez l’animal de destination 43

IIIa.3A3.4. Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement 43

IIIa.3A3.5. Génotoxicité 43

IIIa.3A3.6. Cancérogénéité 43

IIIa.3A3.7. Dérogations 43

IIIa.3A4. Autres exigences 44

IIIa.3A4.1. Études particulières 44

IIIa.3A4.2. Observations chez l’homme 44

IIIa.3A4.3. Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme 44

IIIa.3A5. Sécurité de l’utilisateur 45

IIIa.3A6. Évaluation des risques pour l’environnement 45

IIIa.3A6.1. Évaluation des risques pour l’environnement associés aux médicaments vétérinaires ne contenant pas d’organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes 45

IIIa.3A6.2. Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes 45

IIIa.3B. Étude des résidus 46

IIIa.3B1. Identification du produit 46

IIIa.3B2. Déplétion des résidus 46

IIIa.3B3. Méthode d’analyse des résidus 46

IIIa.4. QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] 47

IIIa.4A. Études précliniques 47

IIIa.4A1. Pharmacologie 47

IIIa.4A1.1. Pharmacodynamique 47

IIIa.4A1.2. Pharmacocinétique 47

IIIa.4A2. Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal 48

IIIa.4A3. Détermination de la dose et confirmation 48

IIIa.4A4. Tolérance chez l’animal de destination 48

IIIa.4B. Essais cliniques 48

IIIa.4B1. Principes généraux 48

IIIa.4B2. Documentation 49

IIIa.4B2.1. Résultats des études précliniques 49

IIIa.4B2.2. Résultats des essais cliniques 49

SECTION IIIb EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES 50

IIIb.1. PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier 50

IIIb.2. DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques et microbiologiques) 50

IIIb.2.A. Description du produit 50

IIIb.2A1. Composition qualitative et quantitative 50

IIIb.2A2. Développement du produit 51

IIIb.2B. Description du mode de fabrication 52

IIIb.2C. Production et contrôle des matières premières 52

IIIb.2C1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées 53

IIIb.2C2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée 53

IIIb.2C2.1. Matières premières d’origine biologique 53

IIIb.2C2.2. Matières premières d’origine non biologique 54

IIIb.2D. Contrôles en cours de fabrication 54

IIIb.2E. Contrôles du produit fini 55

IIIb.2F. Constance entre les lots 56

IIIb.2G. Essais de stabilité 56

IIIb.2H. Autres informations 57

IIIb.3. TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) 57

IIIb.3A. Exigences générales 57

IIIb.3B. Études précliniques 58

IIIb.3C. Essais cliniques 60

IIIb.3D. Évaluation des risques pour l’environnement 60

IIIb.3E. Évaluation requise pour les médicaments vétérinaires contenant un organisme génétiquement modifié ou consistant en de tels organismes 61

IIIb.3F. Étude des résidus à inclure dans les études précliniques 61

IIIb.4. QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] 61

IIIb.4A. Exigences générales 61

IIIb.4B. Études précliniques 62

IIIb.4C. Essais cliniques 63

SECTION IV EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPÉCIFIQUES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 64

IV.1. Demandes relatives aux médicaments vétérinaires génériques 64

IV.2. Demandes relatives aux médicaments vétérinaires hybrides 65

IV.3. Demandes relatives aux médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives 66

IV.4. Demandes fondées sur un consentement éclairé 66

IV.5. Demandes fondées sur des données bibliographiques 66

IV.6. Demandes concernant des marchés limités 68

IV.6. Demandes dans des circonstances exceptionnelles 68

SECTION V EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES PARTICULIERS 68

V.1. Médicaments vétérinaires de thérapie innovante 68

V.1.1. Exigences générales 68

V.1.2. Exigences en matière de qualité 69

V.1.3. Exigences en matière d’innocuité 70

V.1.4. Exigences en matière d’efficacité 70

V.1.5. Exigences particulières en matière de données propres à certains types de médicaments de thérapie innovante 70

V.1.5.1. Principes 70

V.1.5.2. Médicaments vétérinaires de thérapie génique 70

V.1.5.3. Médicaments vétérinaires de médecine régénérative, d’ingénierie tissulaire et de thérapie cellulaire 71

V.1.5.4. Médicament vétérinaire expressément conçu pour la phagothérapie 72

V.1.5.5. Médicaments vétérinaires issus des nanotechnologies 72

V.1.5.6. Produits de thérapie par ARN antisens et par interférence ARN 73

V.2. Dossier permanent de l’antigène vaccinant 74

V.3. Dossier multisouches 75

V.4. Technologies de plateformes vaccinales 75

V.5. Médicaments vétérinaires homéopathiques autorisés 76

SECTION I

PRINCIPES GÉNÉRAUX ET EXIGENCES

I.1. Principes généraux

I.1.1. La documentation qui doit être jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 8 et 18 à 25 est présentée conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des documents d’orientation publiés par la Commission et des exigences relatives au format électronique publiées par l’Agence.

I.1.2. Lorsqu’ils préparent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, les demandeurs prennent également en considération les connaissances sur les médicaments vétérinaires les plus récentes et les lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, à l’innocuité et à l’efficacité des médicaments vétérinaires publiées par l’Agence.

I.1.3. S’agissant des médicaments vétérinaires, toutes les monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne, y compris les monographies générales et les chapitres généraux, sont applicables en ce qui concerne les parties du dossier appropriées.

I.1.4. Les procédés de fabrication de la ou des substances actives et du produit fini sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

I.1.5. Toute information utile pour l’évaluation du médicament vétérinaire concerné, qu’elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant toute étude ou tout essai incomplets ou abandonnés, relatifs au médicament vétérinaire.

I.1.6. Les études pharmacologiques, toxicologiques, des résidus et précliniques sont réalisés conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans les directives 2004/10/CE ( 1 ) et 2004/9/CE ( 2 ) du Parlement européen et du Conseil.

I.1.7. Toutes les expériences sur les animaux sont effectuées en tenant compte des principes définis dans la directive 2010/63/UE, sans préjudice du lieu où elles sont effectuées.

I.1.8. L’évaluation des risques pour l’environnement liés à la dissémination de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes au sens de l’article 2 de la directive 2001/18/CE est fournie dans le dossier, dans un document séparé. Les informations sont présentées conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE, en tenant compte des documents d’orientation publiés par la Commission.

I.1.9. Le demandeur confirme dans la première partie du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché que toutes les données fournies concernant la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire, y compris les données rendues publiques, ne sont pas soumises à la protection de la documentation technique.

I.2. Exigences relatives à la composition du dossier

Tout dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire se compose des parties suivantes:

I.2.1. Première partie: résumé du dossier

La première partie comprend les renseignements administratifs décrits à l’annexe I, comme suit:

a) partie 1A: points 1 à 4 et 6.1 à 6.4;

b) partie 1B: point 5;

c) partie 1C: point 6.5.

En ce qui concerne la partie 1B, point 5.1, en relation avec l’article 35, paragraphe 1, point l), une demande qui propose la classification d’un médicament vétérinaire comme «non subordonnée à la présentation d’une ordonnance vétérinaire» inclut un examen critique des caractéristiques du produit afin de justifier le bien-fondé de cette classification en tenant compte de la sécurité des animaux cibles et de ceux auxquels le médicament n’est pas destiné, de la santé publique ainsi que de l’environnement, tel que décrit dans les critères énoncés à l’article 34, paragraphe 3, points a) à g).

Chaque rapport critique d’expert est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les aspects pertinents pour l’évaluation de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes. Des copies des références bibliographiques citées sont fournies.

Les rapports critiques d’expert doivent être signés et datés par leur auteur, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être indiqués.

Les rapports critiques d’expert ainsi que les annexes doivent comporter des références croisées précises et claires aux informations figurant dans la documentation technique.

Si la deuxième partie est présentée suivant le format du document technique commun (DTC), le résumé global de la qualité (RGQ) est utilisé pour le rapport critique d’expert sur la qualité.

Pour les troisième et quatrième parties, le rapport critique d’expert inclut aussi un tableau récapitulatif de l’ensemble de la documentation technique et des données pertinentes fournies.

I.2.2. Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

1) Les données sur la qualité pharmaceutique (physico-chimique, biologique ou microbiologique) comportent, pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini, des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu’une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire.

2) Toutes les monographies, y compris les monographies spécifiques, les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies, y compris les monographies spécifiques, les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables, sauf justification contraire. En l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, la monographie de la pharmacopée d’un État membre peut être appliquée. Lorsqu’une substance n’est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d’un État membre, la référence à une monographie d’une pharmacopée d’un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d’une traduction. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l’aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance.

3) Si les essais utilisés ne sont pas ceux qui figurent dans la pharmacopée, il convient de justifier le recours à ces essais en apportant la preuve que les matériaux, s’ils étaient testés conformément à la pharmacopée, répondraient aux exigences de qualité de la monographie pertinente de la pharmacopée.

4) Toutes les procédures d’essai pour l’analyse et le contrôle de la qualité tiennent compte des lignes directrices et des exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis. La ou les procédures d’essai doivent être suffisamment détaillées afin d’être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes et afin d’être correctement évaluées par celles-ci. Le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante et, le cas échéant, être accompagné d’un schéma. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

5) Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne doivent être utilisées. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

6) Les données sur la qualité pharmaceutique (physico-chimique, biologique ou microbiologique) de la substance active ou du produit fini peuvent être incluses dans le dossier dans le format du document technique commun (DTC).

7) Pour les médicaments vétérinaires biologiques, y compris les médicaments vétérinaires immunologiques, il y a lieu d’inclure dans le dossier les informations concernant les solvants nécessaires à la préparation du produit final. Un médicament vétérinaire biologique est considéré comme un produit unique, même lorsqu’il est nécessaire d’utiliser plusieurs solvants pour élaborer différentes préparations du produit fini, susceptibles d’être administrées selon des voies ou des modes différents. Les solvants fournis avec les médicaments vétérinaires biologiques peuvent être emballés avec les flacons de substance active ou séparément.

8) Conformément à la directive 2010/63/UE et à la convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques, les essais sont effectués de façon à utiliser le nombre minimal d’animaux et à causer le moins de dommages durables, de douleurs, de souffrances et d’angoisse. Si possible, un essai alternatif in vitro est utilisé lorsque cela permet de remplacer ou de réduire le recours à des animaux ou de réduire la souffrance animale.

I.2.3. Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

1) Le dossier des études d’innocuité inclut les éléments suivants: a) une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie; b) une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL.

2) Le dossier doit comprendre les éléments suivants: a) un index de toutes les études et de tous les essais figurant dans le dossier; b) une justification en cas d’omission d’un type d’étude ou d’essai; c) une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude ou d’essai; d) un examen de la contribution des éventuelles études ou des éventuels essais non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle ils ne sont pas conformes aux BPL.

I.2.4. Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

1) Il y a lieu d’inclure dans le dossier sur l’efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques, qu’ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport bénéfices/risques du produit.

2) Le dossier des études d’efficacité doit comprendre les éléments suivants: a) une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie; b) une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL.

3) Le dossier doit comprendre les éléments suivants: a) un index de toutes les études figurant dans le dossier; b) une justification en cas d’omission d’un type d’étude; c) une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude.

4) Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer l’efficacité du médicament vétérinaire. Toutes les allégations présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l’utilisation du médicament doivent être étayées par les résultats des essais spécifiques mentionnés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché.

5) Tous les essais d’efficacité doivent être effectués conformément à un protocole détaillé, qui a fait l’objet d’une réflexion approfondie. Ce protocole doit être consigné par écrit avant le début de l’essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais doit faire l’objet d’un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l’élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.

6) Sauf justification contraire, les essais cliniques (essais sur le terrain) doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.

7) Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l’essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l’animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l’essai, notamment sur la manière d’éliminer ultérieurement l’animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal.

I.2.5. Exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou dossiers d’autorisation de mise sur le marché

1) Les exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou à certains types de dossiers d’autorisation de mise sur le marché sont décrites dans les sections suivantes de la présente annexe: a) la section II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques; b) la section III décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques: i) la section IIIa décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques autres que les médicaments vétérinaires immunologiques; ii) la section IIIb décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques; c) la section IV décrit les exigences relatives au dossier applicables à certains types de dossiers d’autorisation de mise sur le marché; d) la section V décrit les exigences relatives aux dossiers applicables à certains types de médicaments vétérinaires.

SECTION II

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES

Les exigences détaillées suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques, sauf dispositions contraires prévues à la section IV.

II.1. Première partie: résumé du dossier

Voir section I.

II.2. Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

II.2A. Description du produit

II.2A1. Composition qualitative et quantitative

1) Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description: a) de la ou des substances actives; b) des excipients, des composants des excipients, quelle qu’en soit la nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants; c) des autres éléments de mise en forme pharmaceutique — capsules, gélules, dispositif intraruminal, etc. — destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés; d) de tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, l’emballage extérieur et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament.

2) Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 8: a) pour les substances figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée; b) pour les autres substances, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; c) les composants dépourvus de DCI ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une indication de l’origine et du mode d’obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles; d) pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil.

3) Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives et tous les excipients du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque substance active et chaque excipient, la masse ou le nombre d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

4) Les unités d’activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.

5) La composition quantitative est complétée: a) pour les préparations destinées à une administration unique: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution; b) pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation; c) pour les formes pharmaceutiques devant être administrées selon des mesures: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active par mesure.

6) Les substances actives à l’état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

7) Pour les médicaments vétérinaires contenant une substance active qui fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché dans l’Union pour la première fois, la composition quantitative d’une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments vétérinaires autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.

II.2A2. Développement du produit

1) Le choix de la composition, des composants, du conditionnement, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués, et le choix de la méthode et les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation du produit fini doivent être justifiés. Cette explication est étayée par des données scientifiques relatives au développement galénique. Tout surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation sont appropriées pour l’utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché.

2) Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables.

3) Les tailles d’emballage proposées sont justifiées en fonction de la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles, en particulier pour les substances (actives) antimicrobiennes.

4) Lorsqu’un dispositif de dosage est fourni avec le produit fini, l’exactitude de la ou des doses est démontrée.

5) Lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies.

6) Pour les médicaments vétérinaires destinés à être incorporés dans des aliments pour animaux, il convient de présenter des informations concernant les taux d’inclusion, les modalités d’incorporation, l’homogénéité et la compatibilité des aliments.

II.2B. Description du mode de fabrication

1) La description du mode de fabrication, jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 8, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

2) À cet effet, cette description comprend au minimum: a) la formule réelle de fabrication pour la ou les tailles de lots commerciaux proposées, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées. Il est fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué; b) la description des différentes étapes de la fabrication, avec indication des conditions de fonctionnement du procédé, dans un style narratif, accompagnée d’un graphique opérationnel; c) en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité du produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini (par exemple, exprimées en durée ou en quantité de produit, et éventuellement sous la forme de fourchettes) sont fournies; d) une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués et les critères d’acceptation; e) des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l’échelle de production; f) pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

II.2C. Production et contrôle des matières premières

1) Pour l’application du présent point, il faut entendre par «matières premières» les substances actives, les excipients et l’emballage (le conditionnement primaire et son système de fermeture et, le cas échéant, l’emballage extérieur et tout dispositif de dosage fourni avec le médicament vétérinaire).

2) Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première.

3) Les essais de routine exécutés sur les matières premières doivent être effectués de la même manière que celle indiquée dans le dossier.

4) Lorsqu’un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne.

5) Lorsqu’il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l’assurance que le procédé de fabrication n’a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé. Si le champ «boîte d’accès» du certificat est complété et signé, cette exigence est jugée satisfaite sans qu’une assurance supplémentaire soit nécessaire.

6) En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse.

II.2C1. Substance(s) active(s)

1) Les données requises sont fournies d’une des trois manières décrites aux points 2) à 4).

2) Les renseignements suivants doivent être fournis: a) les informations sur l’identité, la structure, et une liste des propriétés physico-chimiques et autres propriétés pertinentes de la substance active, en particulier les propriétés physico-chimiques qui sont susceptibles d’affecter l’innocuité et l’efficacité de la substance active. Le cas échéant, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative; b) les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l’engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Il convient d’énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l’usage prévu sont présentées; c) les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d’acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d’évaluation, le cas échéant. Elles incluent également les données de validation des méthodes d’analyse appliquées à la substance active, le cas échéant; d) les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées. Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l’innocuité de ces impuretés.

3) Dossier permanent de la substance active Pour une substance active non biologique, le demandeur peut faire en sorte que les informations sur ladite substance mentionnées au point 2) soient adressées directement aux autorités compétentes par son fabricant, dans un dossier permanent de la substance active. Dans ce cas, le fabricant de la substance active doit fournir au demandeur toutes les données (partie du dossier permanent de la substance active consacrée au demandeur) nécessaires qui permettront à ce dernier d’assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Une copie des données fournies par le fabricant de la substance active au demandeur est incluse dans le dossier du médicament. Le fabricant de la substance active doit s’engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d’un lot à l’autre et à s’abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé.

4) Certificat de conformité délivré par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé Le certificat de conformité et les éventuelles données supplémentaires pertinentes pour la forme de dosage non couverte par ledit certificat doivent être fournis.

II.2C1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées

1) La conformité des substances actives avec les prescriptions de la Pharmacopée européenne ou, en l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application de l’article 8. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question.

2) Au cas où une spécification d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les critères d’acceptation, déterminés à l’aide de procédures d’analyse validées, qui s’appliquent à des impuretés spécifiques.

3) Les autorités compétentes en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

II.2C1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée

1) Les substances actives ne figurant dans aucune pharmacopée font l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes: a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la partie II.2A1, point 2), sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques; b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets; c) les moyens d’identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu’elles ont été employées à l’occasion de la mise au point du produit et en essais devant être pratiqués de routine; d) les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l’association de substances faisant l’objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques; e) les analyses et les critères d’acceptation utilisés afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la stérilité, sont décrits et les méthodes sont validées s’il y a lieu; f) en ce qui concerne les produits complexes d’origine végétale ou animale, il convient de distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d’activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage.

2) Ces données démontrent que l’ensemble de procédures d’essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie.

II.2C1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité

Les données ci-après concernant les substances actives sont fournies, en tant qu’éléments de la description générale des substances actives, lorsqu’elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire:

a) forme cristalline et solubilité;

b) taille des particules;

c) état d’hydratation;

d) coefficient de partage huile/eau;

e) valeurs pK/pH.

Les points a) à c) ne s’appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

II.2C2. Excipients

1) La conformité des excipients avec les prescriptions de la Pharmacopée européenne ou, en l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application de l’article 8. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et/ou les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie.

2) En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu’elles sont décrites dans la partie II.2C1.2, paragraphe 1, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées.

3) Il est nécessaire de fournir une déclaration confirmant que les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires satisfont aux exigences de la directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil ( 3 ) , sauf dans le cas où la demande d’une autorisation de mise sur le marché concerne certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers médicamenteux et les marques auriculaires.

4) o 231/2012 de la Commission Il est nécessaire de fournir une déclaration confirmant que les matières colorantes utilisées respectent les critères de pureté définis dans le règlement (UE) n231/2012 de la Commission ( 4 )

5) Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans l’Union dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques. Pour les matières colorantes, les déclarations de conformité des points 3) et 4) sont jugées suffisantes.

II.2C3. Emballage (récipients et systèmes de fermeture)

II.2C3.1. Substance active

1) Il convient de fournir des informations sur le récipient contenant la substance active et son système de fermeture, y compris l’identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications. Le niveau d’information requis est déterminé par l’état physique (liquide, solide) de la substance active.

2) Lorsqu’un certificat de conformité pour la substance active provenant de la source proposée est fourni et décrit un récipient et son système de fermeture, les informations détaillées les concernant pour la substance active provenant de cette source peuvent être remplacées par une référence au certificat de conformité valable.

3) Lorsqu’un dossier permanent de la substance active de la source proposée est fourni et décrit un récipient et son système de fermeture, les informations détaillées les concernant pour la substance active provenant de cette source peuvent être remplacées par une référence au dossier permanent de la substance active.

II.2C3.2. Produit fini

1) Il convient de fournir des informations sur le récipient et son système de fermeture ainsi que sur l’éventuel dispositif du produit fini, y compris l’identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications. Le niveau d’information requis est déterminé par la voie d’administration du médicament vétérinaire et par l’état physique (liquide, solide) de la forme de dosage.

2) En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d’emballage.

3) Pour les matériaux d’emballage qui sont utilisés pour la première fois dans l’Union et qui sont en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité.

II.2C4. Substances d’origine biologique

1) Des informations sur la source, la transformation, la caractérisation et le contrôle de toutes les matières d’origine biologique (humaines, animales, végétales ou provenant de micro-organismes) utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires doivent être fournies, y compris des données sur l’innocuité virale, conformément aux lignes directrices pertinentes.

2) Il convient de fournir une documentation attestant que les matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire ainsi qu’à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.

II.2D. Contrôles effectués sur des produits intermédiaires isolés au cours de la fabrication

1) Pour l’application de la présente section, il faut entendre par «produit intermédiaire isolé» une matière partiellement transformée qui est susceptible d’être conservée pendant un laps de temps déterminé et qui subit une ou plusieurs autres étapes de transformation avant de devenir un produit fini.

2) Une spécification est établie pour chaque produit intermédiaire et les méthodes d’analyse sont décrites et validées s’il y a lieu.

3) Des informations sur l’emballage primaire du produit intermédiaire sont fournies s’il est différent de celui du produit fini.

4) La durée et les conditions de conservation du produit intermédiaire sont définies sur la base des données issues des études de stabilité.

II.2E. Contrôles du produit fini

1) Pour le contrôle du produit fini, un lot de médicaments comprend l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même quantité initiale de matière et ayant été soumis à la même série d’opérations de fabrication et/ou de stérilisation. Dans le cas d’un processus de production continu, la taille des lots peut être exprimée en durée ou en quantité de produit, et éventuellement sous la forme de fourchettes.

2) Une liste des essais qui sont réalisés sur le produit fini est établie. La spécification proposée est justifiée. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée et justifiée. Les critères d’acceptation pour la libération sont indiqués.

3) Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération et à leur validation. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.

4) Si les procédures et les critères d’acceptation utilisés pour les essais ne sont pas ceux qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d’un État membre, il convient, afin de justifier ces procédures et ces critères, de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies.

II.2E1. Caractéristiques générales du produit fini

1) Certains contrôles des caractéristiques générales d’un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes/volumes moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques et physiques, sur l’apparence visuelle et sur les caractéristiques physiques telles que le pH ou la taille des particules. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et critères d’acceptation doivent être définis par le demandeur.

2) Les conditions des contrôles, le cas échéant le matériel et les appareils utilisés ainsi que les normes sont décrits de manière suffisamment détaillée, lorsqu’ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale d’un État membre; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

II.2E2. Identification et dosage de la ou des substances actives

1) L’identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés sur un échantillon moyen du lot de fabrication ou sur un certain nombre d’unités de prise considérées isolément.

2) Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

3) Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu’une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués lors d’étapes intermédiaires du processus de production. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d’évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité avec les spécifications du médicament commercialisé.

4) Un essai d’activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela est possible, un tel essai comprend des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.

5) Il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication. La raison pour laquelle certains produits de dégradation sont inclus ou exclus de la spécification doit être fournie.

II.2E3. Identification et dosage des composants de l’excipient

Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d’affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d’autres essais appropriés. Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d’avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération.

II.2E4. Contrôles microbiologiques

Des renseignements concernant les essais microbiologiques, tels que des essais de stérilité et d’endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu’ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

II.2E5. Constance entre les lots

Afin de garantir une qualité constante du produit d’un lot à un autre et de prouver la conformité avec les spécifications, il convient de fournir des données indiquant les résultats de l’ensemble des essais effectués sur [3] lots produits sur le(s) site(s) de fabrication proposé(s) conformément au procédé de production décrit.

II.2E6. Autres contrôles

Tout autre essai jugé nécessaire pour confirmer la qualité du médicament est contrôlé.

II.2F. Essai de stabilité

II.2F1. Substance(s) active(s)

1) Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini.

2) Des données de stabilité sont présentées afin de démontrer la manière dont la qualité d’une substance active varie avec le temps sous l’influence de divers facteurs environnementaux et de corroborer la date de recontrôle et les conditions de conservation définies, le cas échéant. Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés.

3) Lorsqu’un certificat de conformité pour la substance active de la source proposée est disponible et indique une date de recontrôle et des conditions de conservation, les données de stabilité pour la substance active de cette source peuvent être remplacées par une référence au certificat de conformité valable.

4) Lorsqu’un dossier permanent de la substance active de la source proposée est transmis et fournit des données de stabilité, les informations détaillées sur la stabilité de la substance active de cette source peuvent être remplacées par une référence au dossier permanent de la substance active.

II.2F2. Produit fini

1) Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.

2) Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés.

3) Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l’appui les données de stabilité appropriées.

4) Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après un premier prélèvement ou une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d’utilisation doivent être définies.

5) Lorsqu’un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d’identification et les procédures d’analyse utilisées.

6) Lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue pendant la conservation, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, s’il y a lieu, l’étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l’altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

7) Le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à la fin de la durée de conservation doit être indiqué et justifié.

8) Sur la base des résultats des essais de stabilité, les essais et leurs critères d’acceptation, qui sont effectués sur le produit fini au cours de la durée de conservation, sont énumérés et justifiés.

9) Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s’il y a lieu, la durée d’utilisation, dans les conditions de conservation recommandées.

10) En outre, pour les médicaments vétérinaires destinés à être incorporés dans des aliments pour animaux, il convient de présenter des informations concernant la stabilité et la durée de conservation proposée après incorporation dans les aliments pour animaux. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de ces médicaments vétérinaires conformément au mode d’emploi préconisé.

II.2G. Autres informations

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes ailleurs dans la présente partie peuvent être incluses dans le dossier sous ce point.

II.3. Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

1) Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit: a) une copie du plan d’étude (protocole); b) une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire, s’il y a lieu; c) une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés; d) une description et une justification du système d’essais; e) une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur; f) une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu; g) un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle; h) le nom du laboratoire; i) le nom du directeur de l’étude; j) la signature et la date; k) le lieu où et la période au cours de laquelle l’étude a été menée; l) la liste des abréviations et des codes, qu’ils soient admis au niveau international ou non; m) une description des procédures mathématiques et statistiques.

2) Les études publiées peuvent être acceptées si elles contiennent une quantité suffisante de données et des renseignements suffisants pour permettre une évaluation indépendante. Les techniques expérimentales doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l’expérimentateur doit démontrer leur validité. Les résumés d’études pour lesquelles il n’existe pas de rapports détaillés ne constituent pas une documentation valable. Lorsque la substance a été évaluée précédemment en vue de fixer une limite maximale de résidus («LMR») pour répondre à certaines exigences en matière d’innocuité, il est possible de faire référence aux rapports publics européens d’évaluation de la LMR («EPMAR»). Dans ce cas, il n’est pas nécessaire de présenter les études déjà évaluées dans le cadre de l’évaluation de la LMR; seules les nouvelles études non disponibles pour l’évaluation de la LMR doivent être fournies. Si la voie d’exposition (par exemple, pour l’utilisateur) n’est pas identique à la voie utilisée conformément au règlement (UE) 2018/782 de la Commission ( 5 ) , de nouvelles études sont susceptibles d’être requises.

II.3A. Essais d’innocuité

1) La documentation sur l’innocuité doit permettre d’évaluer: a) l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables pour les espèces cibles dans les conditions d’emploi prévues; b) les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal; c) les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement.

2) Dans certains cas, il peut être nécessaire d’étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.

3) Un excipient utilisé pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration est traité de la même manière qu’une substance active.

II.3A1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives:

a) la dénomination commune internationale (DCI);

b) la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA);

c) le numéro du Chemical Abstract Service (CAS);

d) la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique;

e) les synonymes et abréviations;

f) la formule structurale;

g) la formule moléculaire;

h) le poids moléculaire;

i) le degré de pureté;

j) la composition qualitative et quantitative des impuretés;

k) la description des propriétés physiques: i) le point de fusion, ii) le point d’ébullition, iii) la pression de vapeur, iv) la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température, v) la densité, vi) la réfraction de la lumière, la rotation optique, etc.;

l) la formule du produit.

II.3A2. Pharmacologie

1) Les études pharmacologiques sont d’une importance primordiale, car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C’est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses. Une référence aux études présentées dans la quatrième partie du dossier peut, le cas échéant, être incluse.

2) Les effets pharmacologiques qui apparaissent en l’absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l’appréciation de l’innocuité d’un médicament vétérinaire pour l’utilisateur.

3) La documentation relative à l’innocuité doit toujours être précédée d’une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l’animal de destination.

II.3A2.1. Pharmacodynamique

Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d’action de la ou des substances actives ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l’animal. Le détail des propriétés pharmacodynamiques relatives à l’effet thérapeutique doit figurer dans la partie 4A du dossier.

II.3A2.2. Pharmacocinétique

Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les animaux de laboratoire, notamment sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d’exposition.

II.3A3. Toxicologie

1) La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l’Agence en ce qui concerne la démarche générale en matière d’essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. De manière générale, les études de toxicité doivent être menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé, sauf disposition expresse contraire.

2) Les études sur les animaux doivent être menées sur des souches connues d’animaux de laboratoire pour lesquelles (de préférence) des données historiques sont disponibles.

3) Toxicité par administration unique Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire: a) les effets éventuels d’une surdose aigue sur les espèces de destination; b) les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme; c) les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée. Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur le laps de temps s’écoulant avant leur apparition et leur atténuation. Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s’il est prévu que l’homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d’exposition en cause doivent être étudiées.

4) Toxicité par administration réitérée Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie. Il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées et/ou de l’exposition de l’utilisateur. Le demandeur doit justifier l’étendue et la durée des études ainsi que les doses choisies.

5) Tolérance chez l’animal de destination Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez les espèces animales de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la partie II.4A4 (Tolérance chez l’animal de destination). Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie du dossier.

6) Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement Étude des effets au niveau de la reproduction Pour les produits destinés à être utilisés sur des animaux reproducteurs, des études de l’innocuité pour la reproduction conformes à la ligne directrice VICH LD43 doivent être fournies. Il n’est pas prévu que des études de la toxicité pour la reproduction chez les animaux de laboratoire soient menées aux fins de l’évaluation des effets sur l’utilisateur.

7) Étude de la toxicité pour le développement Pour l’évaluation des effets chez les espèces animales de destination, des études de la toxicité pour le développement ne sont pas requises pour les produits destinés à être utilisés uniquement sur des animaux non reproducteurs. Pour les autres produits, une étude de la toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’espèce cible. Si l’étude est réalisée sur l’espèce cible, il convient de fournir un résumé et un rapport complet de l’étude doit être inclus dans la quatrième partie du dossier. Pour l’évaluation de la sécurité de l’utilisateur, des études de la toxicité pour le développement types, conformes aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD32 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques) doivent être réalisées dans tous les cas où une exposition significative de l’utilisateur est prévue.

8) Génotoxicité Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire. Une batterie standard d’études de génotoxicité conformes à des études types doit être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD23 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

9) Cancérogénéité La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité par administration réitérée qui pourraient démontrer le potentiel d’altérations hyper-/néoplasiques. Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains. Des études de cancérogénéité doivent être menées conformément aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD28 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

10) Dérogations Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’espèce animale de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice, les études de toxicité pour le développement et les études de cancérogénéité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où: a) dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible; ou b) dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition orale de l’utilisateur du médicament vétérinaire est prévisible.

II.3A4. Autres exigences

II.3A4.1. Études particulières

Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l’animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d’une immunotoxicité, d’une neurotoxicité ou d’un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires, tels que des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée sont requis. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d’apprécier le mécanisme sous-jacent de l’effet toxique ou le potentiel d’irritation.

Pour les produits susceptibles d’entraîner une exposition de la peau et des yeux, des études d’irritation et de sensibilisation doivent être fournies. Ces études sont menées sur la formulation finale.

L’élaboration de ce type d’études et l’évaluation des résultats doivent tenir compte des connaissances scientifiques les plus récentes et des lignes directrices établies.

II.3A4.2. Observations chez l’homme

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine. Si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l’homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l’importance pour l’appréciation de l’innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant le cas échéant les conclusions d’études publiées; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d’en donner les raisons, si elles ont été rendues publiques.

II.3A4.3. Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme

Les exigences en matière de données décrites au présent point concernent les substances antibactériennes et peuvent ne pas être intégralement applicables aux autres types d’antimicrobiens (à savoir les antiviraux, les antifongiques et les antiprotozoaires) même si, en principe, les mêmes exigences peuvent être suivies s’il y a lieu.

Pour ces produits, il est nécessaire de fournir des données concernant l’apparition éventuelle de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’avoir des répercussions sur la santé humaine et qui sont associés à l’utilisation des médicaments vétérinaires. Le mécanisme de développement et de sélection de cette résistance est particulièrement important à cet égard. S’il y a lieu, il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire.

Les données de résistance présentant un intérêt dans le cadre d’une utilisation clinique du produit sur les animaux de destination doivent être traitées conformément aux prescriptions de la partie II.4A2. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la partie II.4A2.

1) Pour les animaux producteurs d’aliments, l’évaluation des risques doit couvrir: a) la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines (bactéries zoonotiques et/ou commensales) et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination (détection des risques); b) la probabilité de diffusion du ou des risques détectés à partir des espèces animales de destination à la suite de l’utilisation du médicament vétérinaire examiné; c) la probabilité que l’être humain soit ensuite exposé au(x) risque(s) détecté(s) par la voie alimentaire ou par contact direct, et les conséquences qui en découlent (effets indésirables sur la santé) pour la santé humaine. Des orientations sont disponibles dans la ligne directrice VICH LD27 et dans les lignes directrices de l’Union européenne.

2) Pour les animaux de compagnie, l’examen des risques pour la santé humaine ou publique doit couvrir: a) la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination; b) une estimation de l’exposition aux bactéries zoonotiques et commensales chez l’espèce animale de destination fondée sur les conditions d’emploi du médicament vétérinaire examiné; c) l’examen de l’exposition ultérieure de l’être humain à la résistance antimicrobienne (RAM), et les conséquences qui en découlent pour la santé humaine.

3) La résistance dans l’environnement doit être abordée.

II.3A5. Sécurité de l’utilisateur

La présente section comprend une évaluation des effets observés dans les parties II.3A à II.3A4 et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

La sécurité de l’utilisateur est traitée conformément aux lignes directrices du comité des médicaments à usage vétérinaire (CVMP).

II.3A6. Évaluation des risques pour l’environnement

1) Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

2) Cette évaluation se déroule en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. Il convient d’indiquer l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants: a) les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé; b) le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes; c) l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions; d) l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets.

3) Lors de la seconde étape, il est nécessaire d’effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. À cet effet, il y a lieu de prendre en considération l’étendue de l’exposition de l’environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par le présent règlement.

4) o 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil Pour les produits destinés aux espèces productrices d’aliments, les substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT) ou très persistantes et très bioaccumulables (VPVB) sont classées selon les critères définis à l’annexe XIII du règlement (CE) n1907/2006 du Parlement européen et du Conseil ( 6 ) (règlement REACH) et évaluées conformément aux lignes directrices pour l’évaluation des substances PBT et VPVB dans les médicaments vétérinaires publiées par l’Agence.

II.3B. Étude des résidus

1) Aux fins du présent point, les définitions formulées dans le règlement (CE) n o 470/2009 s’appliquent.

2) L’étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les œufs, le lait et le miel (la cire, le cas échéant) provenant d’animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d’attente.

3) Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence: a) dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus du médicament vétérinaire ou de ses métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel (la cire, le cas échéant) qui en proviennent; b) qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité; c) que la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente.

II.3B1. Identification du produit

Le ou les médicaments vétérinaires utilisés lors de l’étude doivent faire l’objet d’une identification comprenant:

a) la composition;

b) les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés;

c) l’identification du lot.

II.3B2. Déplétion des résidus (métabolisme et cinétique des résidus)

1) Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l’animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d’attente nécessaire pour garantir qu’aucun résidu susceptible de représenter un risque pour les consommateurs n’est présent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités.

2) Le statut actuel des LMR pour les composants du médicament vétérinaire chez les espèces cibles pertinentes doit être communiqué.

3) La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l’animal soumis à l’essai. Les études chez les mammifères et les oiseaux doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD48 et aux autres lignes directrices pertinentes. Les études des résidus dans le miel doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD56, et les études de déplétion sur les espèces aquatiques conformément à la ligne directrice VICH LD57.

4) Le temps d’attente préconisé doit être justifié sur la base de l’évaluation.

II.3B3. Méthode d’analyse des résidus

La ou les études de la déplétion des résidus, la ou les méthodes d’analyse et la ou leur validation sont effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD49.

La méthode d’analyse doit prendre en considération l’état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.

II.4. Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

II.4A. Études précliniques

Les études précliniques ont pour but d’étudier l’innocuité et l’efficacité du produit chez l’animal de destination et sont exigées pour établir l’activité pharmacologique, les propriétés pharmacocinétiques, la dose et la fréquence, la résistance (le cas échéant) et la tolérance du produit chez l’animal de destination.

II.4A1. Pharmacologie

II.4A1.1. Pharmacodynamique

1) Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés.

2) Il convient de décrire de façon adéquate le mode d’action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, y compris les effets secondaires (le cas échéant). En général, il convient d’étudier les effets sur les principales fonctions organiques. Les résultats doivent être exprimés sous forme quantitative (à l’aide, par exemple, de courbes dose-effet ou temps-effet) et, autant que possible, en comparaison avec une substance dont l’activité est bien connue (si l’activité est présentée comme supérieure par rapport à la substance dont l’activité est bien connue, la différence doit être démontrée et statistiquement significative).

3) Il est nécessaire d’examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d’administration ou la formulation) sur l’activité pharmacologique de la substance active.

4) Les techniques expérimentales, lorsqu’elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et leur validité doit être démontrée. Les données expérimentales sont présentées d’une manière claire et le résultat des éventuelles comparaisons statistiques doit être présenté.

5) Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une administration réitérée de la substance doit également être étudiée.

II.4A1.2. Pharmacocinétique

1) Des données pharmacocinétiques fondamentales sur la substance active sont nécessaires dans le cadre de l’évaluation de la sécurité de l’animal de destination et de l’efficacité du médicament vétérinaire chez l’espèce de destination, en particulier s’il s’agit d’une nouvelle substance ou formule.

2) Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l’espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à quatre principaux domaines: a) la description des caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales (à savoir, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion) de la substance active dans la formule; b) l’utilisation de ces caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales pour étudier la relation entre le régime posologique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques; c) le cas échéant, la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre des espèces cibles différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur l’innocuité chez l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire; d) le cas échéant, la comparaison de la biodisponibilité à l’appui du rapprochement des informations d’innocuité et d’efficacité entre différents produits, formes pharmaceutiques, dosages ou voies d’administration, ou la comparaison de l’incidence des changements dans la fabrication ou la composition.

3) Les études pharmacocinétiques chez l’animal de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques sûrs et efficaces (voie et site d’administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population.

4) Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie du dossier, il convient d’y faire référence. Pour les associations fixes, voir section IV.

II.4A2. Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal

1) Pour les médicaments vétérinaires pertinents (par exemple, les antimicrobiens et les antiparasitaires), il convient de fournir des informations sur la résistance courante (le cas échéant) et sur l’apparition éventuelle d’une résistance d’importance clinique pour l’indication revendiquée chez les animaux de destination. Si possible, des informations sur le ou les mécanismes de résistance, la base génétique moléculaire de la résistance, et le taux de transfert des déterminants de résistance sont présentées. S’il y a lieu, des informations sur la corésistance et sur la résistance croisée sont présentées. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire chez les organismes présentant un intérêt clinique.

2) La résistance jouant un rôle dans les risques pour l’homme doit être traitée conformément à la partie II.3A4, point 3). Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la partie II.3A4, point 3).

II.4A3. Détermination de la dose et confirmation

Il convient de fournir des données appropriées pour justifier la dose, la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement préconisés.

Pour les études menées dans des conditions de terrain, il convient de fournir les informations pertinentes décrites dans la partie II.4B, sauf justification contraire.

II.4A4. Tolérance chez l’animal de destination

Il convient d’étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. Les études d’innocuité chez l’animal de destination ont pour objet de caractériser les signes d’intolérance et d’établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d’administration préconisées. Il est possible d’y parvenir en augmentant la dose et/ou la durée du traitement. Le ou les rapports d’études doivent comprendre des informations détaillées sur l’ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables. Les études d’innocuité chez l’animal de destination sont menées conformément aux lignes directrices internationales de la Coopération internationale pour l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires (VICH) et aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Des informations pertinentes extraites de la littérature publiée ainsi que d’autres études précliniques, y compris les études mentionnées dans la troisième partie et des essais cliniques, peuvent également fournir des informations sur l’innocuité chez les espèces cibles. Les études de toxicité pour le développement réalisées chez les espèces animales cibles doivent être incluses ici et un résumé doit être fourni dans la troisième partie du dossier.

II.4B. Essai(s) clinique(s)

II.4B1. Principes généraux

1) Les essais cliniques doivent être conçus, effectués et communiqués en tenant dûment compte des lignes directrices internationales de la VICH sur les bonnes pratiques cliniques et des lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Les données issues d’essais cliniques menés en dehors de l’Union peuvent être prises en considération pour l’évaluation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché uniquement si ces données sont suffisamment représentatives de la situation dans l’Union.

2) Les données expérimentales telles que les essais prospectifs/pilotes, ou les résultats de démarches non expérimentales doivent être confirmés par des essais cliniques, sauf justification contraire.

3) Les essais cliniques ont pour finalité d’examiner, dans des conditions de terrain, l’innocuité et l’efficacité d’un médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans des conditions normales d’élevage et/ou dans le cadre de bonnes pratiques vétérinaires. Ils doivent démontrer l’effet du médicament vétérinaire après administration à l’espèce cible prévue suivant le régime posologique et la ou les voies d’administration préconisés. La conception de l’essai doit viser à corroborer les indications et à prendre en considération les contre-indications éventuelles en fonction de l’espèce, de l’âge, de la race et du sexe, des modalités d’emploi du médicament vétérinaire ainsi que de ses effets indésirables éventuels.

4) Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d’essai détaillé.

5) Pour les formulations destinées à être utilisées dans des essais cliniques vétérinaires dans l’Union, la mention «pour essai clinique vétérinaire uniquement» doit figurer bien en évidence et de façon indélébile sur l’étiquette.

6) Sauf justification contraire, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d’efficacité obtenues avec le nouveau produit doivent être comparées avec celles concernant les espèces animales de destination ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour les indications d’utilisation proposées chez les mêmes espèces animales de destination, ou un placebo, ou n’ayant été soumises à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu’ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.

7) Sauf justification contraire, les principes statistiques établis conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence doivent être utilisés dans la conception du protocole ainsi que dans l’analyse et l’évaluation des essais cliniques.

II.4B2. Documentation

II.4B2.1. Résultats des études précliniques

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats:

a) des essais démontrant l’activité pharmacologique, y compris des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques sous-tendant l’effet thérapeutique et des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique;

b) des essais et des recherches concernant la résistance, s’il y a lieu;

c) des essais démontrant l’innocuité chez l’animal de destination;

d) des essais visant à déterminer et à confirmer la dose (y compris la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement).

Tout résultat inattendu apparaissant au cours des essais doit faire l’objet d’une description détaillée. Si l’une de ces données fait défaut, une justification doit être fournie. Tous les rapports d’étude préclinique doivent comprendre les renseignements suivants:

a) un résumé;

b) un protocole d’étude;

c) une description détaillée des objectifs, de la conception et de la mise en œuvre qui inclut les méthodes, les appareils et le matériel utilisés en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose et la voie d’administration ainsi que le schéma d’administration;

d) une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu;

e) un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination.

II.4B2.2. Résultats des essais cliniques

Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d’observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n’est plus autorisé.

Pour chaque essai clinique, les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment:

a) le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;

b) le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci: i) n’ont reçu aucun traitement, ii) ont reçu un placebo, ou iii) ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour l’indication ou les indications préconisées en vue d’une utilisation chez le même animal de destination, ou iv) ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente;

d) la fréquence des effets indésirables constatés;

e) les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant;

f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

g) une évaluation statistique des résultats.

L’expérimentateur principal doit dégager des conclusions générales sur l’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans les conditions d’utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d’autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d’emploi et les signes cliniques de surdose, lorsqu’ils ont été observés.

SECTION III

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES

Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation de l’Union relatives au contrôle et à l’éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires biologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies aux sections IV et V et dans les lignes directrices applicables.

SECTION IIIa

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES

Les exigences suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires biologiques tels que définis à l’article 4, paragraphe 6, à l’exception des produits définis à l’article 4, paragraphe 5, ou sauf disposition contraire figurant à la section IV.

Une certaine flexibilité est autorisée concernant la conformité avec les exigences spécifiées dans la présente section, mais tout écart par rapport aux exigences prévues dans la présente annexe doit être scientifiquement justifié et fondé sur des propriétés spécifiques du produit biologique. Pour certaines substances, des données d’innocuité peuvent être requises en plus des exigences énumérées dans la présente section, en fonction de la nature du produit.

IIIa.1. Première partie: résumé du dossier

Voir section I.

IIIa.2. Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

IIIa.2A. Description du produit

IIIa.2A1. Composition qualitative et quantitative

1) La composition qualitative et quantitative du médicament vétérinaire biologique doit être déclarée. Cette section doit inclure des informations concernant: a) la ou les substances actives; b) le ou les composants des excipients, quelles que soient leur nature et la quantité mise en œuvre, y compris les adjuvants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.; c) la composition, c’est-à-dire, la liste de tous les composants de la forme de dosage et leur quantité par unité (y compris les surdosages, le cas échéant), la fonction des composants, et une référence à leurs normes de qualité (par exemple, des monographies officinales ou les spécifications du fabricant); d) le ou les solvants de reconstitution; e) le type de récipient et son système de fermeture utilisés pour la forme de dosage ainsi que pour les solvants et dispositifs de reconstitution, s’il y a lieu. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire biologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif.

2) Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives et tous les excipients du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque substance active et chaque excipient, la masse ou le nombre d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

3) Si possible, l’activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser, sauf justification contraire. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.

4) Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires biologiques, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 8: a) pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée; b) pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles; c) pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE.

IIIa.2A2. Développement du produit

Une explication doit être fournie concernant, entre autres:

a) le choix de la composition et le choix des composants, en particulier par rapport à leurs fonctions prévues et à leurs concentrations respectives;

b) l’inclusion d’un conservateur dans la composition;

c) le conditionnement primaire et le caractère adéquat du récipient et de son système de fermeture utilisés pour conserver et utiliser le produit fini. Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables;

d) les c