RÈGLEMENT (UE) No 544/2011 DE LA COMMISSION

du 10 juin 2011

portant application du règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les exigences en matière de données applicables aux substances actives

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil du 21 octobre 2009 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques et abrogeant les directives 79/117/CEE et 91/414/CEE du Conseil (1), et notamment son article 8, paragraphe 4, première phrase,

après consultation du comité permanent de la chaîne alimentaire et de la santé animale,

considérant ce qui suit:

Conformément au règlement (CE) no 1107/2009, le dossier à soumettre pour l’approbation d’une substance active ou pour l’autorisation d’un produit phytopharmaceutique doit satisfaire aux mêmes prescriptions en ce qui concerne les exigences en matière de données applicables aux produits phytopharmaceutiques que celles définies dans les dispositions applicables antérieurement, qui sont énoncées aux annexes II et III de la directive 91/414/CEE du Conseil du 15 juillet 1991 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (2) .

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

Les exigences en matière de données au respect desquelles est subordonnée l’approbation d’une substance active visées à l’article 8, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 1107/2009, sont énoncées à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Il s’applique à partir du 14 juin 2011.

(1) JO L 309 du 24.11.2009, p. 1.

(2) JO L 230 du 19.8.1991, p. 1.

ANNEXE

EXIGENCES EN MATIÈRE DE DONNÉES APPLICABLES AUX SUBSTANCES ACTIVES, CONFORMÉMENT À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, DU RÈGLEMENT (CE) No 1107/2009

INTRODUCTION

1. Les informations requises doivent:

1.1. comprendre un dossier technique fournissant les informations nécessaires pour l’évaluation des risques prévisibles, immédiats ou à plus long terme, que la substance active peut comporter pour l’homme, les animaux et l’environnement et contenant au moins les résultats des études visées ci-après;

1.2. le cas échéant, être recueillies conformément à la version la plus récente des lignes directrices visées ou décrites dans la présente annexe; pour les études commencées avant l’entrée en vigueur de la modification de la présente annexe, les informations doivent être recueillies conformément à des lignes directrices adéquates, validées à l’échelon national ou international, ou, en leur absence, à des lignes directrices acceptées par l’autorité compétente;

1.3. comprendre, si la ligne directrice ne convient pas ou n’est pas décrite, ou si l’on a utilisé une ligne directrice autre que celles qui sont visées dans la présente annexe, une justification de la ligne directrice utilisée qui soit acceptable pour l’autorité compétente. En particulier lorsqu’il est fait référence dans la présente annexe à une méthode établie dans le règlement (CE) no 440/2008 de la Commission (1) qui est la transposition d’une méthode mise au point par une organisation internationale (par exemple, l’OCDE), les États membres peuvent accepter que les informations requises soient recueillies conformément à la version la plus récente de cette méthode si, au début des études, la méthode établie selon le règlement (CE) no 440/2008 n’a pas encore été mise à jour;

1.4. comprendre, si l’autorité compétente l’exige, une description exhaustive des lignes directrices utilisées, à moins qu’il n’y soit fait référence ou qu’elles soient décrites dans la présente annexe, ainsi qu’une description complète de toute variante ainsi que sa justification, acceptable pour l’autorité compétente;

1.5. comprendre un rapport exhaustif et impartial des études menées ainsi que leur description complète ou une justification acceptable pour l’autorité compétente: — lorsque certaines données ou informations particulières qui ne semblent pas nécessaires en raison de la nature de la substance ou des utilisations qui en sont proposées ne sont pas fournies, ou — s’il n’est pas scientifiquement nécessaire ou techniquement possible de fournir les informations et les données;

1.6. le cas échéant, avoir été recueillies conformément aux dispositions de la directive 86/609/CEE du Conseil (2).

2. Essais et analyses

2.1. Les essais et analyses doivent être effectués conformément aux principes fixés dans la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil (3) lorsqu’ils ont pour but de recueillir des données sur les propriétés intéressant la santé humaine et animale ou l’environnement, et sur la sécurité dans ces domaines.

2.2. Par dérogation au point 2.1, les États membres peuvent prévoir que les essais et les analyses effectués sur leur territoire afin de recueillir des données sur les propriétés et/ou la sécurité des substances actives en ce qui concerne les abeilles et les arthropodes utiles autres que les abeilles seront réalisés par des services ou des organismes d’essais officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 2.2 et 2.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 545/2011 de la Commission (4). Cette dérogation s’applique aux essais qui ont effectivement débuté au plus tard le 31 décembre 1999.

2.3. Par dérogation au point 2.1, les États membres peuvent prévoir que les essais contrôlés sur les résidus effectués sur leur territoire conformément à la section 6 «Résidus dans ou sur les produits traités, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux» sur des produits phytopharmaceutiques contenant les substances actives déjà présents sur le marché deux ans après la notification de la directive 91/414/CEE seront réalisés par des services ou des organismes d’essais officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 2.2 et 2.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 545/2011. Cette dérogation s’applique aux essais contrôlés sur les résidus ayant effectivement débuté au plus tard le 31 décembre 1997.

2.4. Par dérogation au point 2.1, pour les substances actives constituées de micro-organismes ou de virus, les essais et analyses effectués afin de recueillir des données sur les propriétés et/ou la sécurité en ce qui concerne des aspects autres que la santé humaine peuvent être réalisés par des services ou organismes d’essai officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 2.2 et 2.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 545/2011.

PARTIE A

SUBSTANCES CHIMIQUES

1. Identité de la substance active

Les informations fournies doivent permettre d’identifier chaque substance active avec précision, d’en définir la spécification et d’en caractériser la nature. Ces données et informations sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire.

1.1. Demandeur (nom, adresse, etc.)

Le nom et l’adresse du demandeur doivent être donnés, tout comme le nom, la qualité, les numéros de téléphone et de télécopieur de la personne de contact.

Lorsque, en outre, le demandeur a un bureau, un agent ou un représentant dans l’État membre auquel la demande d’approbation est présentée et, s’il est différent, dans l’État membre rapporteur nommé par la Commission, indiquer le nom et l’adresse du bureau, de l’agent ou du représentant local, ainsi que le nom, la position, le numéro de téléphone et de télécopieur de la personne de contact.

1.2. Fabricant (nom, adresse, y compris l’emplacement de l’installation)

Indiquer le nom et l’adresse du ou des fabricants de la substance active, ainsi que le nom et l’adresse de chaque installation dans laquelle la substance active est fabriquée. Indiquer un point de contact (de préférence central, avec nom, numéros de téléphone et de télécopieur), auquel seront envoyées les informations d’actualisation et où il sera répondu aux questions qui se posent au sujet de la technologie de fabrication, des procédés et de la qualité du produit (y compris, le cas échéant, au sujet des lots individuels). Si l’emplacement de l’installation ou le nombre de fabricants est modifié après l’approbation de la substance active, notifier à nouveau les informations requises à la Commission et aux États membres.

1.3. Nom commun proposé ou accepté par l’ISO (Organisation de normalisation internationale) et synonymes

Indiquer le nom commun ISO ou proposé par l’ISO et, le cas échéant, d’autres noms communs proposés ou acceptés (synonymes), y compris le nom (titre) de l’autorité responsable de la nomenclature concernée.

1.4. Dénomination chimique [nomenclature de l’UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée) et des CA (Chemical Abstracts)]

Indiquer la dénomination chimique précisée à l’annexe VI du règlement (CE) no 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil (5) ou, si la dénomination ne figure pas dans ce règlement, conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA.

1.5. Numéro(s) de code développement du fabricant

Indiquer les numéros de code utilisés pour identifier la substance active et les préparations éventuellement disponibles contenant la substance active, pendant la phase de mise au point. Préciser pour chaque numéro de code indiqué le matériel auquel il se réfère, la période pendant laquelle il a été utilisé et les États membres ou autres pays dans lesquels il a été ou est encore utilisé.

1.6. Numéro CAS, numéro CE et numéro CIMAC (si disponibles)

Indiquer le numéro CA, le numéro CE (Einecs ou Elincs) et le numéro CIMAC, lorsqu’ils existent.

1.7. Formule moléculaire et formule développée, masse moléculaire

Indiquer la formule moléculaire, la masse moléculaire et la formule développée de la substance active et, le cas échéant, la formule développée de chaque stéréo-isomère et isomère optique présent dans la substance active.

1.8. Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse)

Indiquer pour chaque installation la méthode de fabrication, à savoir notamment l’identité des matières de départ, les procédés chimiques utilisés et l’identité des sous-produits et des impuretés présents dans le produit fini. Il n’est généralement pas nécessaire de fournir des informations sur l’ingénierie des procédés.

Lorsque les informations fournies concernent un système de production pilote, les informations requises doivent être à nouveau fournies lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées.

1.9. Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme (g/kg)

Indiquer la teneur minimale, en g/kg de substance active pure (à l’exclusion des isomères inactifs), de la matière manufacturée entrant dans la fabrication des produits préparés.

Lorsque les informations fournies concernent un système de production pilote, les informations requises doivent être à nouveau fournies à la Commission et aux États membres lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées et si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté.

1.10. Identité des isomères, impuretés et additifs (par exemple des stabilisants), avec la formule développée et la teneur exprimée en g/kg

Indiquer la teneur maximale en g/kg des isomères inactifs ainsi que le ratio des teneurs en isomères et en diastéréo-isomères, le cas échéant. En outre, indiquer la teneur maximale en g/kg de chaque composant autre que les additifs, y compris les sous-produits et les impuretés. Pour les additifs, indiquer la teneur en g/kg.

Pour chaque composant présent à raison de 1 g/kg ou plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant:

— dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA,

— nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible,

— numéro CAS, numéro CE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles,

— formule moléculaire et formule développée,

— masse moléculaire et

— teneur maximale en g/kg.

Lorsque le procédé de fabrication est tel que des impuretés et des sous-produits particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales peuvent être présents dans la substance active, déterminer et indiquer la teneur en chacun de ces composés. Dans ces cas, indiquer les méthodes d’analyse utilisées et les limites de détermination, qui doivent être suffisamment faibles pour chaque composé préoccupant. De plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant:

— dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA,

— nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible,

— numéro CAS, numéro CE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles,

— formule moléculaire et formule développée,

— masse moléculaire et

— teneur maximale en g/kg.

Lorsque l’information fournie concerne un système de production pilote, les informations requises doivent de nouveau être fournies lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées, si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté.

Lorsque les informations fournies ne permettent pas d’identifier pleinement un composant, par exemple des condensats, fournir des informations détaillées sur la composition de chacun de ces composants.

Lorsque des composants sont ajoutés à la substance active, avant la fabrication du produit préparé, pour protéger sa stabilité et faciliter sa manipulation, il y a lieu d’indiquer également leur dénomination commerciale. De plus, fournir les informations suivantes sur ces additifs, le cas échéant:

— dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA,

— nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible,

— numéro CAS, numéro CE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s’ils sont disponibles,

— formule moléculaire et formule développée,

— masse moléculaire et

— teneur maximale en g/kg.

Pour les composants ajoutés, autres que la substance active et que les impuretés résultant du procédé de fabrication, indiquer la fonction du composant (additif):

— agent antimoussant,

— antigel,

— liant,

— stabilisant,

— tampon,

— agent dispersant,

— autres (à préciser).

1.11. Profil analytique des lots

Analyser des échantillons représentatifs de la substance active pour déterminer leur teneur en substance active pure, en isomères inactifs, en impuretés et en additifs, selon le cas. Les résultats d’analyse relatés doivent comprendre des données quantitatives, exprimés en teneur en g/kg, pour tous les composants présents à raison de plus de 1 g/kg; normalement, ils doivent porter sur 98 % au moins du matériel analysé. Déterminer et communiquer la teneur réelle en composants particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales. Les données communiquées doivent comprendre les résultats d’analyse d’échantillons individuels ainsi qu’un résumé de ces données destiné à indiquer la teneur minimale ou maximale et caractéristique en chaque composant important, selon le cas.

Lorsqu’une substance active est produite dans plusieurs installations, il convient de fournir ces informations séparément pour chacune des installations.

Par ailleurs, si nécessaire et si possible, des échantillons de la substance active produite en laboratoire ou dans des systèmes pilotes de production doivent être analysés lorsque ces matériels ont servi à fournir des données toxicologiques ou écotoxicologiques.

2. Propriétés physiques et chimiques de la substance active

i) Les informations fournies doivent décrire les propriétés physiques et chimiques des substances actives; jointes à d’autres informations importantes, elles doivent permettre de les caractériser. En particulier, ces informations doivent permettre: — de recenser les dangers physiques, chimiques et techniques liés aux substances actives, — de classer les substances actives sur le plan du danger, — de choisir les restrictions et conditions appropriées à associer à l’approbation de substances et — de spécifier les mentions de danger et les conseils de prudence appropriés. Les informations et données visées sont requises pour toutes les substances actives, sauf précision contraire.

ii) Les informations fournies, associées à celles concernant les préparations importantes, doivent permettre de recenser les dangers physiques, chimiques et techniques liés aux préparations, de classer ces dernières et d’établir que des préparations peuvent être utilisées sans difficulté inutile et sont telles que l’homme, les animaux et l’environnement soient exposés le moins possible, compte tenu du mode d’utilisation.

iii) Indiquer dans quelle mesure les substances actives dont l’approbation est demandée sont conformes aux normes correspondantes de la FAO (Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture). Préciser et justifier les divergences par rapport à ces normes.

iv) Dans des cas précis, les essais doivent être réalisés sur une substance active purifiée répondant à des spécifications données. Dans ces cas, il y a lieu d’indiquer les principes de la ou des méthodes de purification. Indiquer le degré de pureté de cette matière d’essai, qui doit être aussi élevé que le permet la meilleure technologie disponible. Fournir une justification motivée dans les cas où le degré de pureté atteint est inférieur à 980 g/kg. Cette justification doit démontrer que toutes les possibilités techniquement réalisables et acceptables de production de la substance active pure ont été envisagées.

2.1. Point de fusion et point d’ébullition

2.1.1. Déterminer et indiquer le point de fusion ou, le cas échéant, le point de congélation ou de solidification de la substance active purifiée, conformément à la méthode A 1 du règlement (CE) no 440/2008. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.

2.1.2. Pour les substances actives qui sont liquides, déterminer et indiquer, le cas échéant, le point d’ébullition de ces substances, conformément à la méthode A 2 du règlement (CE) no 440/2008. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.

2.1.3. Lorsque le point de fusion et/ou le point d’ébullition ne peuvent pas être déterminés pour des raisons de décomposition ou de sublimation, indiquer la température à laquelle se produit la décomposition ou la sublimation.

2.2. Densité relative

Pour les substances actives liquides ou solides, déterminer et indiquer la densité relative de la substance active purifiée conformément à la méthode A 3 du règlement (CE) no 440/2008.

2.3. Pression de vapeur (en Pa), volatilité (par exemple constante de la loi de Henry)

2.3.1. Indiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée, selon la méthode A 4 du règlement (CE) no 440/2008. Lorsque cette pression est inférieure à 10–5 Pa, la pression de vapeur à 20 ou à 25 °C peut être estimée par une courbe de pression de vapeur.

2.3.2. Pour les substances actives solides ou liquides, déterminer la volatilité (constante de la loi de Henry) de la substance active purifiée, ou la calculer à partir de sa solubilité dans l’eau et de la pression de vapeur, et l’indiquer (en Pa × m3 × mol–1).

2.4. Aspect (état physique, couleur et odeur, s’ils sont connus)

2.4.1. Donner une description de la couleur, le cas échéant, et de l’état physique de la substance active manufacturée et de la substance active purifiée.

2.4.2. Donner une description de toute odeur associée à la substance active manufacturée et à la substance active purifiée, constatée lors de la manipulation des matières en laboratoire ou dans les installations de production.

2.5. Spectres (ultraviolet/visible — UV/VIS —, infrarouge — IR —, résonance magnétique nucléaire — RMN —, spectrométrie de masse — SM), extinction moléculaire aux longueurs d’onde adéquates

2.5.1. Déterminer et indiquer les spectres suivants, avec un tableau des caractéristiques du signal nécessaires à l’interprétation: ultraviolet/visible (UV/VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (SM) de la substance active purifiée, ainsi que l’extinction moléculaire aux longueurs d’onde adéquates.

Déterminer et indiquer les longueurs d’onde auxquelles l’extinction moléculaire a lieu dans le spectre UV/visible; si nécessaire, y inclure une longueur d’onde à la plus haute valeur d’absorption au-dessus de 290 nm.

Pour les substances actives qui sont le produit d’un dédoublement en isomères optiques, mesurer et indiquer leur pureté optique.

2.5.2. Déterminer et indiquer les spectres d’absorption UV/visible, IR, RMN et SM s’ils sont nécessaires pour l’identification de toutes les impuretés considérées comme importantes sur le plan toxicologique, écotoxicologique ou environnemental.

2.6. Solubilité dans l’eau, notamment influence du pH (4 à 10) sur la solubilité

Déterminer et indiquer, conformément à la méthode A 6 du règlement (CE) no 440/2008, l’hydrosolubilité des substances actives purifiées à la pression atmosphérique. Effectuer ces déterminations dans la plage neutre (c’est-à-dire dans de l’eau distillée en équilibre avec le dioxyde de carbone atmosphérique). Lorsque la substance active a la capacité de former des ions, effectuer les déterminations dans la plage acide (pH 4 à 6) et dans la plage alcaline (pH 8 à 10). Lorsque la stabilité de la substance active dans les milieux aqueux ne permet pas de déterminer l’hydrosolubilité, fournir une justification reposant sur les données d’essai.

2.7. Solubilité dans les solvants organiques

Déterminer et indiquer la solubilité des substances actives fabriquées dans les solvants organiques suivants, à une température de 15 à 25 °C, si elle est inférieure à 250 g/kg; préciser la température appliquée:

— hydrocarbure aliphatique: de préférence n-heptane,

— hydrocarbure aromatique: de préférence xylène,

— hydrocarbure halogéné: de préférence 1,2-dichloro-éthane,

— alcool: de préférence méthanol ou alcool isopropylique,

— cétone: de préférence acétone,

— ester: de préférence acétate d’éthyle.

Si un ou plusieurs de ces solvants ne convient pas à une substance active donnée (par exemple s’il réagit avec la substance soumise aux essais), ils peuvent être remplacés par d’autres solvants. Dans ce cas, justifier les choix effectués au niveau de la structure et de la polarité des solvants.

2.8. Coefficient de partage n-octanol/eau, notamment influence du pH (4 à 10)

Déterminer le coefficient de partage n-octanol/eau de la substance active purifiée et l’indiquer conformément à la méthode A 8 du règlement (CE) no 440/2008. Analyser l’influence du pH (4 à 10) lorsque la substance est acide ou basique selon sa valeur pKa (< 12 pour les acides, > 2 pour les bases).

2.9. Stabilité dans l’eau, taux d’hydrolyse, dégradation photochimique, rendement quantique et identité du ou des produits de dégradation, constante de dissociation, notamment influence du pH (4 à 9)

2.9.1. Déterminer le taux d’hydrolyse des substances actives purifiées (généralement substance active marquée, d’une pureté > 95 %), pour chacune des valeurs du pH 4, 7 et 9, en atmosphère stérile et en l’absence de lumière, et l’indiquer conformément à la méthode C 7 du règlement (CE) no 440/2008. Pour les substances ayant un faible taux d’hydrolyse, ce taux peut être déterminé à 50 °C ou à une autre température appropriée.

Si une dégradation se produit à 50 °C, déterminer le taux de dégradation à une autre température et tracer un graphique d’Arrhenius pour permettre d’estimer l’hydrolyse à 20 °C. Indiquer l’identité des produits d’hydrolyse et la constante de vitesse observée. Indiquer aussi la valeur DT50 estimée.

2.9.2. Pour les composés ayant un coefficient d’absorption molaire (décadique) (ε) > 10 (L × mol–1 × cm–1) à une longueur d’onde λ ≥ 290 nm, déterminer et indiquer la phototransformation directe dans l’eau purifiée (par exemple distillée), à une température comprise entre 20 et 25 °C, d’une substance active purifiée généralement radiomarquée à la lumière artificielle et en atmosphère stérile, si nécessaire en utilisant un agent de solubilisation. Ne pas utiliser de sensibilisants tels que l’acétone comme co-solvant ou comme agent de solubilisation. La source de lumière doit simuler la lumière du soleil et être équipée de filtres qui excluent les radiations à des longueurs d’onde λ < 290 nm. Indiquer l’identité des produits de dégradation qui sont présents à tout moment pendant la réalisation de l’étude dans des quantités ≥ 10 % de la substance active ajoutée, fournir un bilan massique permettant de tenir compte de 90 % au moins de la radioactivité appliquée et indiquer la demi-vie photochimique.

2.9.3. Si cela est nécessaire pour étudier la phototransformation directe, déterminer et indiquer le rendement quantique de la photodégradation directe dans l’eau, et joindre les calculs permettant d’estimer la durée de vie théorique de la substance active dans la couche supérieure des systèmes aqueux et la durée de vie réelle de la substance.

La méthode est décrite dans les directives modifiées de la FAO relatives aux critères écotoxicologiques d’homologation des pesticides (6).

2.9.4. Lorsqu’une dissociation dans l’eau se produit, déterminer et indiquer conformément à la ligne directrice no 112 de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) la ou les constantes de dissociation (valeurs de pKa) des substances actives purifiées. Indiquer l’identité des produits de dissociation à partir de considérations théoriques. Si la substance active est un sel, indiquer la valeur pKa du principe actif.

2.10. Stabilité dans l’air, dégradation photochimique, identité du ou des produits de dégradation

Présenter une estimation de la dégradation photochimique oxydative (autotransformation indirecte) de la substance active.

2.11. Inflammabilité, y compris auto-inflammabilité

2.11.1. Déterminer l’inflammabilité des substances actives fabriquées qui sont solides, gazeuses ou qui dégagent des gaz très inflammables, et l’indiquer conformément aux méthodes A 10, A 11 ou A 12 du règlement (CE) no 440/2008, selon le cas.

2.11.2. Déterminer l’auto-inflammabilité des substances actives manufacturées et l’indiquer conformément aux méthodes A 15 ou A 16 du règlement (CE) no 440/2008, selon le cas et/ou, si nécessaire, conformément à l’essai en cage de Bowes-Cameron des Nations unies (Recommandations des Nations unies sur le transport des marchandises dangereuses, chapitre 14, no 14.3.4).

2.12. Point d’éclair

Déterminer le point d’éclair des substances actives manufacturées ayant un point de fusion inférieur à 40 °C et l’indiquer conformément à la méthode A 9 du règlement (CE) no 440/2008; il convient de n’utiliser que des méthodes en vase clos.

2.13. Propriétés explosives

Si nécessaire, déterminer et indiquer conformément à la méthode A 14 du règlement (CE) no 440/2008 les propriétés explosives des substances actives manufacturées.

2.14. Tension superficielle

Déterminer et indiquer la tension superficielle conformément à la méthode A 5 du règlement (CE) no 440/2008.

2.15. Propriétés oxydantes

Déterminer les propriétés oxydantes des substances actives manufacturées et les indiquer conformément à la méthode A 17 du règlement (CE) no 440/2008, sauf lorsque l’examen de leur formule développée permet d’établir, en ne laissant place à aucun doute raisonnable, qu’aucune réaction exothermique n’est possible entre la substance active considérée et une matière combustible. Dans ces cas, il suffit de fournir ces informations pour justifier la non-détermination des propriétés oxydantes de la substance active.

3. Autres informations sur la substance active

i) Les informations fournies doivent indiquer à quelles fins il est envisagé d’utiliser les préparations contenant la substance active ou à quelles fins elles vont l’être, et préciser quels seront la dose appliquée et le mode d’utilisation prévus ou proposés.

ii) Les informations fournies doivent préciser les méthodes et précautions normales à suivre dans la manutention, le stockage et le transport de la substance active.

iii) Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent préciser et justifier les méthodes et précautions à suivre en cas d’incendie. Il convient de prévoir les produits de combustion susceptibles de se former en cas d’incendie en fonction de la structure chimique et des propriétés physiques et chimiques de la substance active.

iv) Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent démontrer que les mesures proposées conviennent dans des situations d’urgence.

v) Les informations et données visées sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire.

3.1. Fonction, par exemple fongicide, herbicide, insecticide, répulsif, régulateur de croissance

La fonction doit être précisée parmi les fonctions suivantes:

— acaricide,

— bactéricide,

— fongicide,

— herbicide,

— insecticide,

— molluscicide,

— nématicide,

— régulateur de croissance végétale,

— répulsif,

— rodenticide,

— médiateur chimique,

— taupicide,

— virucide,

— autres (à préciser).

3.2. Effets sur les organismes nuisibles, par exemple poison par contact, par inhalation, poison stomacal, fongitoxique, etc., systémique ou non chez les végétaux

3.2.1. Indiquer la nature des effets sur les organismes nuisibles:

— action par contact,

— action par ingestion,

— action par inhalation,

— action fongitoxique,

— action fongistatique,

— déshydratant,

— inhibiteur de la reproduction,

— autres (à préciser).

3.2.2. Indiquer si la substance active subit une translocation dans les végétaux et, le cas échéant, si cette translocation est apoplastique, symplastique ou les deux.

3.3. Domaine d’utilisation, par exemple champ, serre, stockage de produits végétaux, jardin domestique

Préciser le ou les domaines d’utilisation actuels et proposés des préparations contenant la substance active parmi ceux qui figurent dans la liste ci-après:

— utilisation au champ (agriculture, horticulture, sylviculture, viticulture, etc.)

— cultures protégées (serre),

— jardins publics,

— désherbage des terres non cultivées,

— jardins domestiques,

— plantes d’intérieur,

— stockage de produits végétaux,

— autres (à préciser).

3.4. Organismes nuisibles combattus et cultures et produits protégés ou traités

3.4.1. Préciser l’utilisation actuelle et envisagée en termes de cultures, groupes de cultures, végétaux ou produits végétaux traités et, le cas échéant, protégés.

3.4.2. Le cas échéant, spécifier les organismes nuisibles contre lesquels une protection est assurée.

3.4.3. Le cas échéant, indiquer les effets obtenus, par exemple inhibition de la germination, retardement de la maturation, inhibition de la croissance de la tige, amélioration de la fertilité, etc.

3.5. Mode d’action

3.5.1. Dans la mesure où il a été mis en évidence, indiquer le mode d’action de la substance active au niveau, le cas échéant, du ou des mécanismes biochimiques et physiologiques ainsi que de la ou des voies biochimiques. S’ils sont disponibles, indiquer les résultats des études expérimentales en la matière.

3.5.2. Lorsqu’il est acquis que, pour exercer l’effet recherché, la substance active doit être transformée en métabolite ou en produit de dégradation après application ou utilisation des préparations qui la contiennent, les informations suivantes doivent être fournies, à partir des informations présentées au titre des points 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 et 9, auxquels elles renverront, au sujet de l’éventuel métabolite ou produit de dégradation actif:

— dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA,

— nom commun ISO ou nom commun proposé,

— numéro CAS, numéro CE (Einecs et Elincs) et numéro CIMAC, s’il est disponible,

— formule empirique et formule développée et

— masse moléculaire.

3.5.3. Fournir les informations disponibles sur la formation des métabolites et produits de dégradation actifs, notamment:

— les procédés, mécanismes et réactions en cause,

— les données cinétiques et autres données concernant la vitesse de conversion et, si elle est connue, l’étape cinétiquement déterminante,

— les facteurs environnementaux et ceux ayant une incidence sur la vitesse et l’importance de la conversion.

3.6. Informations concernant la possibilité de l’apparition d’une résistance et stratégies de réponse

Lorsqu’il en existe, fournir des informations sur la possibilité de l’apparition d’une résistance ou d’une résistance croisée.

3.7. Méthodes et précautions recommandées en matière de manutention, de stockage, de transport ou en cas d’incendie

Fournir la fiche de données de sécurité visée à l’article 31 du règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil (7) pour toutes les substances actives.

3.8. Procédures de destruction ou de décontamination

3.8.1. Incinération contrôlée

Dans de nombreux cas, le meilleur ou l’unique moyen d’éliminer en toute sécurité des substances actives, des matériels ou des emballages contaminés est de les soumettre à une incinération contrôlée dans un incinérateur agréé.

Lorsque la teneur en halogènes de la substance active est supérieure à 60 %, indiquer le comportement pyrolytique de la substance active dans des conditions contrôlées (y compris, le cas échéant, l’apport précis en oxygène et le temps de séjour fixé) à 800 °C et la teneur en dibenzo-p-dioxines et en dibenzo-furanes polyhalogénés dans les produits de pyrolyse. Le demandeur doit fournir des instructions détaillées sur la sécurité d’élimination.

3.8.2. Divers

Décrire en détail les autres méthodes d’élimination de la substance active, d’emballages contaminés et de matières contaminées, s’il en est proposé. Fournir des données sur ces méthodes permettant d’établir leur efficacité et leur sécurité.

3.9. Mesures d’urgence en cas d’accident

Indiquer les procédures de décontamination de l’eau, en cas d’accident.

4. Méthodes d’analyse

Introduction

Les dispositions de la présente section s’appliquent exclusivement aux méthodes d’analyse requises pour le contrôle et la surveillance postérieurs à l’enregistrement.

Pour les méthodes d’analyse utilisées pour la production des données requises par le présent règlement ou à d’autres fins, le demandeur est tenu de fournir une justification de la méthode utilisée; si nécessaire, des directives spécifiques seront élaborées pour ces méthodes sur la base des mêmes normes que celles requises pour les méthodes de contrôle et de suivi postérieurs à l’autorisation.

Une description des méthodes d’analyse contenant toutes les données utiles relatives à l’équipement, au matériel ainsi qu’aux conditions d’application doit être fournie.

Ces méthodes doivent être aussi simples que possible, peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.

Les définitions mentionnées ci-après s’appliquent aux fins de la présente section.

Impuretés, métabolites, métabolites pertinents telles que définies dans le règlement (CE) no 1107/2009. Impuretés pertinentes impuretés préoccupantes sur le plan toxicologique et/ou écotoxicologique ou environnemental, Impuretés significatives impuretés représentant une quantité dans la substance active technique égale ou supérieure à 1 g/kg.

Les échantillons suivants doivent être fournis sur demande:

i) des étalons pour l’analyse de la substance active pure;

ii) des échantillons de la substance active technique;

iii) des étalons pour l’analyse des métabolites pertinents et de tous les autres composants compris dans la définition de résidu;

iv) s’ils sont disponibles, des échantillons des substances de référence pour les impuretés pertinentes.

4.1. Méthodes d’analyse de la substance active technique

Les définitions ci-après sont applicables à la présente section.

i) Spécificité

La spécificité est la capacité d’une méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.

ii) Linéarité

La linéarité est la capacité de la méthode, dans une plage donnée, de fournir une corrélation linéaire acceptable entre les résultats et la concentration de la substance recherchée dans des échantillons.

iii) Exactitude

L’exactitude est la mesure dans laquelle la valeur obtenue pour la substance recherchée dans un échantillon correspond à la valeur de référence reconnue (voir, par exemple, la norme ISO 5725).

iv) Précision

La précision est le degré de concordance entre des résultats d’essais indépendants obtenus dans des conditions déterminées.

La répétabilité est la précision obtenue dans des conditions répétables, c’est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats d’essais indépendants sont obtenus par l’application d’une même méthode à un matériel d’essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.

La reproductibilité n’est pas requise pour la substance active technique (pour la définition de la reproductibilité, voir la norme ISO 5725).

4.1.1. Il y a lieu de présenter, et de décrire de manière exhaustive, les méthodes qui permettent de doser la substance active pure présente dans la substance active technique conformément au dossier présenté aux fins d’approbation. L’applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être signalée.

4.1.2. Il convient également de présenter des méthodes qui permettent de doser, dans la substance active technique, les impuretés et les additifs (les stabilisants, par exemple) significatifs et/ou pertinents.

4.1.3. Spécificité, linéarité, exactitude et répétabilité

4.1.3.1. La spécificité des méthodes présentées doit être démontrée et consignée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l’ampleur de l’interférence des autres substances (isomères, impuretés, additifs) présentes dans la substance active technique.

Les interférences d’autres composants peuvent être considérées comme des erreurs systématiques dans l’évaluation de l’exactitude des méthodes proposées pour le dosage de la substance active pure dans la substance active technique; néanmoins, une explication doit être donnée pour toute interférence contribuant pour plus de ± 3 % à la quantité totale dosée. Le degré d’interférence doit être déterminé également pour les méthodes de détermination des impuretés.

4.1.3.2. La linéarité des méthodes proposées dans une plage appropriée doit être déterminée et consignée. Pour le dosage de la substance pure, la plage d’étalonnage doit dépasser (d’au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Pour l’étalonnage, il y a lieu d’effectuer une double mesure d’au moins trois concentrations différentes ou une mesure simple de cinq concentrations. Les procès-verbaux doivent contenir l’équation de la courbe d’étalonnage et le coefficient de corrélation ainsi que des documents, relatifs à l’analyse, représentatifs et dûment étiquetés, par exemple des chromatogrammes.

4.1.3.3. Le critère d’exactitude est requis pour le dosage de la substance pure et des impuretés significatives et/ou pertinentes dans la substance active technique.

4.1.3.4. Au moins cinq dosages sont normalement requis pour assurer la répétabilité du dosage de la substance active pure. L’écart type relatif (% ETR) doit être mentionné. Les valeurs aberrantes détectées par une méthode appropriée (les tests de Dixon ou de Grubbs, par exemple) peuvent être négligées, mais leur écart doit toujours être signalé et leur apparition doit faire l’objet d’une tentative d’explication.

4.2. Méthodes de détection des résidus

Ces méthodes doivent permettre de détecter la substance active et/ou les métabolites pertinents. Pour chaque méthode et pour chaque matrice représentative pertinente, il y a lieu de déterminer expérimentalement et de consigner la spécificité, la précision, la possibilité de récupération et la limite de détermination.

En principe, les méthodes proposées doivent permettre la détection de résidus multiples; une méthode multirésidus standard doit faire l’objet d’une évaluation et d’un rapport pour voir si elle convient. Lorsque ces méthodes ne sont pas des méthodes multirésidus ou sont incompatibles avec celles-ci, une méthode de remplacement doit être proposée. Si cette exigence aboutit à la proposition d’un nombre de méthodes excessif pour des composés particuliers une «méthode relative à la partie commun» peut être acceptable.

Les définitions ci-après sont applicables à la présente section.

i) Spécificité

La spécificité est la capacité d’une méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.

ii) Précision

La précision est le degré de concordance des résultats d’essais indépendants obtenus dans des conditions déterminées.

La répétabilité: est la précision obtenue dans des conditions répétables, c’est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats d’essais indépendants sont obtenus par l’application d’une même méthode à un matériel d’essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.

Reproductibilité: étant donné que la définition de la reproductibilité dans les publications pertinentes (par exemple dans la norme ISO 5725) n’est généralement pas praticable pour des méthodes d’analyse de résidus, la reproductibilité dans le contexte du présent règlement se définit comme une validation de la répétabilité de la récupération de matrices représentatives et à des niveaux de concentration représentatifs par au moins un laboratoire indépendant de celui qui a initialement validé l’étude (ce laboratoire indépendant peut être dans la même firme) (validation de laboratoires indépendants).

iii) Récupération

Pourcentage de la quantité de substance active ou de métabolite pertinent ajouté initialement à un échantillon de la matrice appropriée, qui ne contient aucun niveau détectable de la substance recherchée.

iv) Limite de détermination

La limite de détermination (souvent appelée limite de quantification) est la plus faible concentration testée à laquelle on obtient une récupération moyenne acceptable (normalement 70 à 110 % avec un écart type relatif de préférence ≤ 20 %; dans certains cas justifiés, des taux moyens de récupération inférieurs ou supérieurs ainsi que des écarts types relatifs supérieurs peuvent être acceptables).

4.2.1. Résidus dans et/ou sur des végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires (d’origine végétale et animale), aliments pour animaux

Les méthodes proposées doivent convenir pour le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu proposée conformément aux points 6.1 et 6.2 en vue de permettre aux États membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus existantes ou de doser les résidus délogeables.

La spécificité des méthodes doit permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu; une méthode supplémentaire doit être appliquée si une confirmation se révèle nécessaire.

La répétabilité doit être déterminée et consignée. Les échantillons d’essai d’analyse identiques peuvent, autant que possible, être préparés à partir d’un même échantillon traité au champ et contenant les résidus retrouvés. Les échantillons d’essai peuvent aussi être préparés à partir d’un échantillon commun non traité dont des fractions aliquotes auront été supplémentées au(x) dosage(x) requis.

Les résultats de la validation par un laboratoire indépendant doivent être relatés.

La limite de détermination ainsi que la récupération individuelle et moyenne doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque niveau de supplémentation.

4.2.2. Résidus présents dans le sol

Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse du sol permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites pertinents.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites pertinents; une méthode supplémentaire doit être appliquée si une confirmation se révèle nécessaire.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque niveau de supplémentation.

La limite de détermination proposée ne doit pas dépasser une concentration préoccupante au regard de l’exposition des organismes non ciblés ou en raison des effets phytotoxiques. Normalement la limite de détermination proposée ne peut dépasser 0,05 mg/kg.

4.2.3. Résidus présents dans l’eau (y compris les eaux potables, souterraines et de surface)

Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse des eaux permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites pertinents.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites pertinents; une méthode supplémentaire doit être appliquée si une confirmation se révèle nécessaire.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque niveau de supplémentation.

Pour l’eau potable, la limite de détermination proposée ne peut dépasser 0,1 μg/l. Pour les eaux de surface, elle ne peut dépasser la concentration ayant une incidence inacceptable sur les organismes non ciblés conformément aux exigences de l’annexe du règlement (UE) no 546/2011 de la Commission (8).

4.2.4. Résidus présents dans l’air

Il y a lieu de proposer des méthodes de détermination de la substance active et/ou des métabolites pertinents présents dans l’air pendant ou peu de temps après l’application sauf s’il peut être démontré que l’exposition des opérateurs, des travailleurs ou des autres personnes présentes sur les lieux est peu probable.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites pertinents; une méthode supplémentaire doit être appliquée si une confirmation se révèle nécessaire.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque niveau de supplémentation.

La limite de détermination proposée doit tenir compte de valeurs limites pertinentes pour la santé ou de degrés d’exposition caractéristiques.

4.2.5. Résidus présents dans les liquides et tissus organiques

Il y a lieu de proposer des méthodes d’analyse appropriées lorsqu’une substance active est classée comme toxique ou hautement toxique.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites pertinents; une méthode supplémentaire doit être appliquée si une confirmation se révèle nécessaire.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et consignées. L’écart type relatif global ainsi que l’écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque niveau de supplémentation.

5. Études toxicologiques et du métabolisme

Introduction

i) Les informations fournies, jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l’homme découlant de la manutention et de l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et du risque pour l’homme dû aux traces de résidus contenues dans les aliments et l’eau. En outre, les informations fournies doivent être suffisantes pour: — permettre une décision quant à l’approbation éventuelle de la substance active, — fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute approbation, — classer la substance active en fonction du danger, — fixer une dose journalière acceptable (DJA) pertinente pour l’homme, — fixer des niveaux acceptables d’exposition de l’opérateur (NAEO), — fixer les pictogrammes, les mentions d’avertissements et les mentions de danger et conseils de prudence appropriés pour la protection de l’homme, des animaux et de l’environnement à faire figurer sur l’emballage (récipients), — définir les mesures de premiers soins adéquates ainsi que les mesures appropriées concernant le diagnostic et les traitements thérapeutiques en cas d’empoisonnement chez l’homme et — permettre une évaluation concernant la nature et l’ampleur des risques pour l’homme, les animaux (espèces normalement nourries et élevées ou consommées par l’homme) et des risques pour d’autres espèces de vertébrés non ciblées.

ii) Il est nécessaire d’examiner et de relater tous les effets nocifs possibles découverts au cours des études toxicologiques de routine (y compris les effets sur les organes et certains systèmes décelés par les études d’immunotoxicité et de neurotoxicité) et d’entreprendre et de relater les études complémentaires éventuellement nécessaires pour analyser le mécanisme probable en cause, de fixer des doses sans effet nocif observé (DSENO), et d’apprécier l’importance de ces effets. Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance soumise aux essais doivent être relatées.

iii) Compte tenu de l’influence que peuvent avoir les impuretés sur le comportement toxicologique, il est essentiel que soit fournie, pour toute étude proposée, une description détaillée (spécification) du matériel utilisé, mentionné à la partie A, point 1.11. Les essais doivent être effectués avec la substance active de ladite spécification, qui sera utilisée pour la fabrication des préparations à autoriser, sauf si une substance radiomarquée est exigée ou autorisée.

iv) Si des études sont effectuées avec une substance active produite dans le laboratoire ou dans un système de production pilote, les études doivent être répétées avec la substance active technique, sauf s’il peut être prouvé que la substance d’essai utilisée est fondamentalement la même aux fins des essais et de l’évaluation de la toxicité. En cas d’incertitude, des études de recoupement appropriées doivent être présentées pour qu’il soit possible d’arrêter une décision quant à l’éventuelle nécessité de répéter les études.

v) Dans le cas d’études dans lesquelles le dosage s’étend sur une période donnée, celui-ci doit être réalisé de préférence avec un seul lot de substance active, si la stabilité le permet.

vi) Pour toutes les études, la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme (mg/kg) de poids corporel, ainsi que dans d’autres unités appropriées, doit être relatée. Si la dose est intégrée dans l’alimentation, le composé soumis aux essais doit être distribué uniformément dans la ration.

vii) Si, par suite du métabolisme ou d’autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, ou par suite de la transformation de produits traités, le résidu final [auquel les consommateurs ou des travailleurs visés à l’annexe du règlement (UE) no 545/2011, partie A, point 7.2.3, sont exposés] contient une substance qui n’est pas la substance active proprement dite et qui n’est pas considérée comme un métabolite chez les mammifères, il est nécessaire d’effectuer des études de toxicité sur ces composants du résidu final sauf s’il peut être démontré que l’exposition du consommateur ou du travailleur à ces substances ne présente pas un risque important pour la santé. Des études de toxicocinétique et du métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits cataboliques ne doivent être effectuées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active.

viii) Le mode d’administration de la substance d’essai dépend des principales voies d’exposition. Si l’exposition est essentiellement due à une substance en phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser des études sur l’exposition par inhalation plutôt que par voie orale.

5.1. Études de l’absorption, de la distribution, de l’excrétion et du métabolisme chez les mammifères

Il est possible que les seules données requises à cet effet soient des données très limitées, décrites ci-dessous, et portant sur une seule espèce (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l’interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de se rappeler que les informations relatives aux différences entre les espèces peuvent être déterminantes pour l’extrapolation à l’homme des données relatives à l’animal, et les informations sur la pénétration transcutanée, l’absorption, la distribution, l’excrétion et le métabolisme devraient être utiles pour l’évaluation du risque pour l’opérateur. Il est impossible de préciser les exigences détaillées concernant les informations dans tous les domaines étant donné que les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d’essai particulière.

Objet des essais

Les essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre:

— une évaluation du taux et de l’importance de l’absorption,

— une évaluation de la distribution dans les tissus et du taux ainsi que de l’importance de l’excrétion de la substance soumise aux essais et des métabolites pertinents,

— l’identification des métabolites et du schéma métabolique.

Il convient aussi de rechercher l’effet de la dose sur ces paramètres et de déterminer si les résultats sont différents après l’administration d’une dose unique ou de doses répétées.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Une étude toxicocinétique à dose unique sur des rats (voie d’administration orale) pour au moins deux concentrations ainsi qu’une étude toxicocinétique à doses répétées, à une seule concentration, sur des rats (voie d’administration orale) doivent être réalisées et relatées. Il peut être nécessaire, dans certains cas, de procéder à des études complémentaires sur une autre espèce (par exemple la chèvre ou le poulet).

Ligne directrice des essais

Règlement (CE) no 440/2008, méthode B 36, toxicocinétique.

5.2. Toxicité aiguë

Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d’une exposition unique à la substance active et en particulier d’établir ou d’indiquer:

— la toxicité de la substance active,

— l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macropathologiques à l’inspection post mortem,

— si possible, le mode d’action toxique et

— le danger relatif lié aux diverses voies d’exposition.

Si l’accent doit être mis sur l’estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément au règlement (CE) no 1272/2008. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l’évaluation des dangers potentiels en cas d’accident.

5.2.1. Toxicité orale

Situations dans lesquelles les essais sont requis

La toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être relatée.

Ligne directrice des essais

Les tests doivent être effectués conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 1 bis ou B 1 ter.

5.2.2. Toxicité transcutanée

Situations dans lesquelles les essais sont requis

La toxicité transcutanée aiguë de la substance active doit toujours être relatée.

Ligne directrice des essais

Les effets locaux et systémiques doivent être analysés. L’essai doit être effectué conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 3.

5.2.3. Toxicité inhalatoire

Situations dans lesquelles les essais sont requis

La toxicité par inhalation de la substance active doit être relatée si cette dernière:

— est un gaz, notamment liquéfié,

— doit être utilisée comme fumigant,

— doit être incorporée dans une préparation fumigène, aérosolisée ou vaporifère,

— doit être utilisée à l’aide d’un équipement de nébulisation,

— a une pression de vapeur > 1 × 10–2 Pa et doit être incorporée dans des préparations à utiliser dans des espaces clos tels que des magasins ou des serres,

— doit être incorporée dans des préparations pulvérulentes contenant une proportion significative de particules d’un diamètre < 50 μm (> 1 % en masse) ou

— doit être incorporée dans des préparations à appliquer selon un procédé produisant une proportion significative de particules ou de gouttelettes d’un diamètre < 50 μm (> 1 % en masse).

Ligne directrice des essais

Les tests doivent être effectués conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 2.

5.2.4. Irritation cutanée

Objet des essais

Les essais doivent permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris la réversibilité éventuelle des effets observés.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être déterminé sauf si, conformément à la ligne directrice des essais, il est probable que des effets graves sur la peau peuvent apparaître ou que l’apparition d’effets peut être exclue.

Ligne directrice des essais

Les essais relatifs à l’irritation cutanée aiguë doivent être effectués conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 4.

5.2.5. Irritation oculaire

Objet des essais

Les essais doivent permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris la réversibilité potentielle des effets observés.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Les essais relatifs à l’irritation oculaire doivent être effectués sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice des essais, il est probable que des effets graves sur les yeux peuvent apparaître.

Ligne directrice des essais

L’irritation oculaire aiguë doit être déterminée conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 5.

5.2.6. Sensibilisation cutanée

Objet des essais

Les essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation cutanée.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Les essais doivent être réalisés en toutes circonstances, sauf si la substance est un sensibilisant connu.

Ligne directrice des essais

L’essai doit être réalisé conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 6.

5.3. Toxicité à court terme

Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d’effets toxiques dans les conditions de l’étude. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par des personnes manipulant et utilisant des préparations contenant la substance active. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets cumulés possibles de la substance active et des risques encourus par les travailleurs susceptibles d’être exposés de façon intensive. En outre, les études à court terme donnent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.

Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active, et en outre d’établir ou d’indiquer notamment:

— la relation entre la dose et les effets nocifs,

— la toxicité de la substance active, y compris, si possible, la DSENO,

— les organes ciblés, le cas échéant,

— l’évolution au cours du temps et les caractéristiques de l’empoisonnement avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations pathologiques à l’inspection post mortem,

— les effets toxiques particuliers et les changements pathologiques produits,

— le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets toxiques observés, à la suite d’une interruption d’administration,

— si possible, le mode d’action toxique et

— le danger relatif lié aux diverses voies d’exposition.

5.3.1. Étude de toxicité par voie orale sur 28 jours

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Bien qu’il ne soit pas obligatoire d’effectuer des études à court terme de 28 jours, celles-ci peuvent être utiles pour orienter le dosage. Si elles sont effectuées, il convient de les relater, étant donné que leurs résultats pourraient avoir une valeur particulière pour la détection de réactions d’adaptation qui peuvent être masquées dans des études de toxicité chronique.

Ligne directrice des essais

Les essais doivent être réalisés conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 7.

5.3.2. Étude de toxicité par voie orale sur 90 jours

Situations dans lesquelles les essais sont requis

La toxicité par voie orale à court terme (90 jours) de la substance active pour le rat et le chien doit être relatée en toutes circonstances. S’il s’avère que le chien est beaucoup plus sensible, et si les données obtenues peuvent présenter un intérêt en vue de l’extrapolation des résultats obtenus à l’homme, une étude de toxicité de 12 mois sur les chiens doit être effectuée et relatée.

Ligne directrice des essais

Les essais doivent être menés conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthodes B 26 et B 27, essais de toxicité subchronique par voie orale — toxicité orale à doses répétées — 90 jours.

5.3.3. Autres voies d’exposition

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Des études supplémentaires sur la toxicité par voie cutanée peuvent être utiles pour l’évaluation de l’exposition de l’opérateur.

Pour les substances volatiles (pression de vapeur > 10–2 Pa), l’avis de spécialistes sera requis afin de décider si les études d’exposition à court terme doivent être réalisées par voie orale ou par inhalation.

Ligne directrice des essais

— étude de toxicité par voie cutanée sur 28 jours: annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 9, toxicité à doses répétées (administration cutanée),

— étude de toxicité par voie cutanée sur 90 jours: annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 28, toxicité cutanée subchronique,

— étude de toxicité par inhalation sur 28 jours: annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 8, toxicité à doses répétées (inhalation),

— étude de toxicité par inhalation sur 90 jours: annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 29, toxicité subchronique par inhalation.

5.4. Essais de génotoxicité

Objet des essais

Ces études présentent un intérêt pour:

— la prédiction du pouvoir génotoxique,

— l’identification précoce des cancérogènes génotoxiques,

— l’explication du mécanisme d’action de certains cancérogènes.

Pour éviter toute réponse qui serait le résultat d’artefacts du système d’essai, il faut éviter d’utiliser des doses excessivement toxiques dans les essais de mutagenèse in vitro ou in vivo. Cette procédure doit être considérée comme une orientation générale. Il importe d’adopter une attitude souple, les autres essais à réaliser devant être fonction de l’interprétation des résultats à chaque étape.

5.4.1. Études in vitro

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Des essais de mutagenèse in vitro (dosage bactérien relatif à la mutation génique, essai de clastogenèse sur des cellules de mammifères et essai de mutation génique sur des cellules de mammifères) doivent toujours être réalisés.

Ligne directrice des essais

Le recours aux lignes directrices suivantes est admis:

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 13/14 — essai de mutation réverse sur bactéries,

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 10 — essai in vitro d’aberration chromosomique sur cellules de mammifère,

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 17 — essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifère.

5.4.2. Études in vivo sur cellules somatiques

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Si les résultats des études in vitro sont tous négatifs, d’autres essais devront être réalisés en tenant compte d’autres informations pertinentes disponibles (y compris des données toxicocinétiques, toxicodynamiques, physicochimiques et des données sur des substances analogues). Ces études pourraient être une étude in vivo ou une étude in vitro avec un système métabolique différent de celui ou de ceux utilisés auparavant.

Si l’essai cytogénétique in vitro est positif, il convient d’effectuer un essai in vivo sur des cellules somatiques (analyse des cellules en métaphase dans la moelle osseuse des rongeurs ou essai du micronoyau de rongeurs).

Si l’un ou l’autre des essais de mutation génique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo afin d’analyser la synthèse non programmée d’ADN (UDS) ou un «spot test» chez la souris.

Ligne directrice des essais

Le recours aux lignes directrices suivantes est admis:

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 12 — essai in vivo du micronoyau sur érythrocytes de mammifère,

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 24 — spot test chez la souris,

— annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 11 — essai in vivo d’aberration chromosomique sur moelle osseuse de mammifère.

5.4.3. Études in vivo sur cellules germinales

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Si l’un quelconque des résultats des essais effectués in vitro sur cellules somatiques est positif, la réalisation d’un essai in vivo permettant de déterminer les effets sur les cellules germinales peut être justifiée. La nécessité d’effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations concernant la toxicocinétique, l’utilisation et l’exposition probable. Des essais appropriés (tels que l’essai de létalité dominante) devront permettre d’examiner l’interaction avec l’ADN, de déterminer le risque d’effets héréditaires et, si possible, d’en évaluer quantitativement l’héritabilité. Compte tenu de la complexité des études quantitatives, il est reconnu que le recours à ce type d’études suppose une justification solide.

5.5. Toxicité à long terme et cancérogenèse

Objet des essais

Les études à long terme effectuées et relatées, prises en compte avec d’autres données et informations importantes concernant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets résultant d’expositions répétées à la substance active et être suffisantes notamment pour:

— détecter les effets nocifs résultant de l’exposition à la substance active,

— identifier les organes ciblés, le cas échéant,

— établir la relation dose-réponse,

— déceler les changements dans les signes et les manifestations de toxicité observés

— et fixer la DSENO.

Ici aussi, les études de cancérogenèse, prises en compte avec d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les dangers pour les êtres humains ayant subi des expositions répétées à la substance active, et doivent, en particulier, être suffisantes pour:

— mettre en évidence les effets cancérogènes résultant de l’exposition à la substance active,

— déterminer la spécificité des espèces et des organes touchés par les tumeurs induites,

— établir la relation dose-réponse et

— pour les cancérogènes non génotoxiques, déterminer la dose maximale sans effet nocif (dose seuil).

Situations dans lesquelles les essais sont requis

La toxicité à long terme et la cancérogénicité de toute substance active doivent être déterminées. Si, dans des situations exceptionnelles, il est allégué que de tels essais ne sont pas nécessaires, une telle allégation doit être pleinement justifiée, par exemple, au moyen de données toxicocinétiques prouvant que l’absorption de la substance active ne se fait pas dans le tractus digestif, par la peau ou le système respiratoire.

Conditions d’essai

Des études à long terme (deux ans) de toxicité par voie orale et de cancérogénicité de la substance active doivent être effectuées sur le rat; ces études peuvent être combinées.

Une étude de cancérogénicité de la substance active doit aussi être effectuée sur la souris.

Si la présence d’un mécanisme de cancérogénicité non génotoxique est supposée, un dossier bien argumenté, étayé de données expérimentales pertinentes, y compris celles nécessaires pour expliquer le mécanisme éventuellement en cause, doit être fourni.

Si les points de référence types pour les réactions au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles pour l’interprétation de certaines études de cancérogenèse. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques doivent concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires et provenir d’études faites à la même époque. Les informations sur les données de contrôle historiques fournies doivent comprendre:

— l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques,

— le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée,

— la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées,

— l’âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort,

— la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections),

— le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données pathologiques relatives à l’étude et

— une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d’incidence.

Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d’essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. La dose la plus élevée appliquée dans l’étude de la cancérogénicité doit produire des signes de toxicité minimale, telle qu’une légère atténuation du gain de masse corporel (moins de 10 %), sans provoquer de nécrose tissulaire ou de saturation métabolique ni d’altération substantielle de la durée de vie normale due à des effets autres que des tumeurs. Si l’étude de toxicité à long terme est effectuée séparément, la dose la plus élevée doit produire des signes évidents de toxicité sans provoquer une létalité excessive. Des doses plus élevées, produisant une toxicité excessive, ne sont pas considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer.

Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l’incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées, sauf s’il existe une preuve évidente que les tumeurs bénignes se transforment en tumeurs malignes avec le temps. De même, des tumeurs dissemblables, non associées, bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l’établissement des rapports. Pour prévenir toute confusion, une terminologie telle que celles mises au point par l’American Society of Toxicologic Pathologists (9) ou pour le registre (RENI) des tumeurs tenu à Hannovre doit être utilisée pour la nomenclature et le signalement des tumeurs. Le système utilisé doit être identifié.

Il est d’une importance capitale que le matériel biologique retenu pour l’examen histopathologique comprenne du matériel sélectionné pour donner d’autres informations sur les lésions constatées au cours de l’examen macropathologique. Si elles conviennent pour élucider le mécanisme d’action et sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et les possibilités d’analyse au microscope électronique doivent être utilisées et les résultats doivent en être relatés.

Ligne directrice des essais

Les études doivent être effectuées conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 30: étude de la toxicité chronique, méthode B 32: étude de cancérogénèse ou méthode B 33: étude combinée de cancérogénèse et de toxicité chronique.

5.6. Toxicité pour la reproduction

Les effets nocifs pour la reproduction sont essentiellement de deux types:

— troubles de la fertilité (mâles ou femelles), et

— effets sur le développement normal de la descendance (toxicité du développement).

Les effets possibles sur tous les aspects physiologiques de la reproduction tant chez les mâles que chez les femelles, ainsi que les effets éventuels sur le développement prénatal et postnatal doivent être recherchés et relatés. Si, dans des situations exceptionnelles, il est allégué que de tels essais ne sont pas nécessaires, une telle allégation doit être pleinement justifiée.

Si les points de référence types pour les réactions au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles pour l’interprétation de certaines études de reproduction. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques doivent concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires et provenir d’études faites à la même époque. Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter:

— l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques,

— le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée,

— la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées,

— l’âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort,

— la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections) et

— le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données toxicologiques relatives à l’étude.

5.6.1. Études sur plusieurs générations

Objet des essais

Les études relatées, associées à d’autres données et informations importantes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets pour la reproduction découlant d’une exposition répétée à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour:

— détecter les effets directs et indirects sur la reproduction d’une exposition à la substance active,

— mesurer toute aggravation des effets toxiques globaux (constatés lors des essais de toxicité chronique et à court terme),

— fixer la relation dose-réponse,

— déceler les changements dans les signes et les manifestations de toxicité observés

— et fixer la DSENO.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Une étude de toxicité pour la reproduction menée sur deux générations de rats au moins doit toujours être relatée.

Ligne directrice des essais

L’essai doit être réalisé conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 35, étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations. En outre, la masse des organes reproducteurs doit être consignée.

Études supplémentaires

Pour obtenir une meilleure interprétation des effets sur la reproduction et dans la mesure où cette information n’est pas encore disponible, il pourrait être utile de procéder à des études supplémentaires afin de fournir des informations sur les points suivants:

— données séparées pour les mâles et les femelles,

— données des trois segments,

— essai de létalité dominante pour la fertilité des mâles,

— accouplements croisés de mâles traités avec des femelles non traitées et vice-versa,

— effets sur la spermatogenèse,

— effets sur l’ovogenèse,

— motilité, mobilité et morphologie des spermatozoïdes et

— étude de l’activité hormonale.

5.6.2. Études de la toxicité pour le développement

Objet des essais

Les études relatées, associées à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les effets sur le développement de l’embryon et du fœtus à la suite d’expositions répétées à la substance active, et doivent notamment être suffisantes pour:

— détecter les effets directs et indirects sur le développement de l’embryon et du fœtus à la suite d’une exposition à la substance active,

— relever toute toxicité chez la mère,

— établir la relation entre les réactions observées et la dose tant chez la femelle que dans sa descendance,

— déceler les changements de signes et de manifestations de toxicité observés

— et fixer la DSENO.

Par ailleurs, les essais donneront des informations supplémentaires sur toute aggravation des effets toxiques globaux chez les animaux gravides.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Les essais doivent toujours être effectués.

Conditions d’essai

La toxicité pour le développement doit être déterminée chez le rat et chez le lapin après une exposition par voie orale. Noter séparément les malformations et les altérations. Un glossaire terminologique et les principes de diagnostic doivent être donnés dans le rapport pour toutes les malformations et altérations.

Ligne directrice des essais

L’essai doit être réalisé conformément à l’annexe du règlement (CE) no 440/2008, méthode B 31, étude de la toxicité pour le développement prénatal.

5.7. Études de neurotoxicité retardée

Objet des essais

Les essais doivent fournir des données suffisantes pour évaluer la capacité de la substance active de provoquer une neurotoxicité différée après une exposition aiguë.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Ces études doivent être effectuées pour les substances de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d’induire une neurotoxicité retardée, comme les organophosphates.

Ligne directrice des essais

Les essais doivent être effectués conformément à la ligne directrice 418 de l’OCDE.

5.8. Autres études toxicologiques

5.8.1. Études de toxicité des métabolites visés au point vii) de l’introduction

Les études complémentaires concernant des substances autres que la substance active ne sont pas requises de façon routinière.

Les décisions relatives à la nécessité d’effectuer des études complémentaires doivent être prises au cas par cas.

5.8.2. Études complémentaires sur la substance active

Dans certains cas, il peut être nécessaire d’effectuer des études complémentaires pour clarifier certains effets observés, comme:

— des études sur l’absorption, la distribution, l’excrétion et le métabolisme,

— l’étude du potentiel neurotoxique,

— l’étude du potentiel immunotoxicologique,

— des études sur d’autres voies d’administration.

Les décisions relatives à la nécessité d’effectuer des études complémentaires doivent être prises au cas par cas, compte tenu des résultats des études toxicologiques et du métabolisme existantes et des voies d’exposition les plus importantes.

Les études requises peuvent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.

5.9. Données médicales

Si elles sont disponibles, et sans préjudice des dispositions de l’article 10 de la directive 98/24/CE du Conseil (10), les données et informations pratiques importantes pour la reconnaissance des symptômes d’empoisonnement et sur l’efficacité des mesures de premiers soins et thérapeutiques doivent être présentées. Des références plus spécifiques concernant l’étude sur animaux de la pharmacologie relative aux antidotes ou à la sécurité doivent être fournies. S’il y a lieu, l’efficacité d’antidotes potentiels à l’empoisonnement doit être étudiée et relatée.

Les données et les informations concernant les effets de l’exposition humaine, pour autant qu’elles soient disponibles au niveau de qualité nécessaire, ont une valeur particulière parce qu’elles peuvent confirmer le bien-fondé des extrapolations et des conclusions relatives aux organes ciblés, aux relations doses-réponses et à la réversibilité des effets toxiques. De telles données peuvent être obtenues à la suite d’expositions résultant d’accidents ou d’activités professionnelles.

5.9.1. Surveillance médicale du personnel de l’établissement de fabrication

Les rapports des programmes de surveillance de la médecine du travail, étayés d’informations détaillées sur la conception du programme, l’exposition à la substance active et l’exposition à d’autres produits chimiques, doivent être présentés. Ces rapports doivent comprendre, dans la mesure du possible, des données relatives au mécanisme d’action de la substance active. De même, ils doivent comporter les données éventuellement disponibles concernant les personnes exposées dans les usines de fabrication ou après application de la substance active (par exemple lors d’essais d’efficacité).

Toute information disponible sur des cas de sensibilisation, y compris de réaction allergique de travailleurs et d’autres personnes exposées à la substance active, doit être fournie assortie, le cas échéant, d’informations relatives à toute incidence d’hypersensibilité. Les informations fournies doivent comporter des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l’exposition, les symptômes observés et autres informations cliniques pertinentes.

5.9.2. Observation directe, par exemple cas cliniques et cas d’empoisonnement

Les rapports disponibles provenant de sources bibliographiques publiques relatifs à des cas cliniques et d’empoisonnement doivent être présentés, s’ils sont issus de revues autorisées ou de rapports officiels, ainsi que tout rapport concernant d’éventuelles études de suivi. Ces rapports doivent comporter des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l’exposition ainsi que la mention des symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux mesures de premiers soins et thérapeutiques appliquées, les données mesurées et les observations faites. Un résumé ou des informations succinctes sont sans intérêt.

Si elle est étayée de précisions suffisantes, une telle documentation peut être particulièrement utile pour confirmer la validité des extrapolations de l’animal à l’être humain et pour déceler tout effet nocif inattendu spécifique à l’homme.

5.9.3. Observations sur l’exposition de la population en général et, le cas échéant, études épidémiologiques

Lorsqu’elles existent et qu’elles sont étayées par des données sur les degrés et la durée d’exposition, et réalisées conformément à des normes reconnues (11), les études épidémiologiques présentent un intérêt particulier et doivent être soumises.

5.9.4. Diagnostic de l’empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d’empoisonnement, essais cliniques

Une description détaillée des signes et symptômes cliniques d’empoisonnement, y compris les signes et symptômes précoces ainsi que les détails complets des essais cliniques utiles à des fins diagnostiques doit, le cas échéant, être fournie et comporter des informations exhaustives sur l’évolution au cours du temps concernant l’ingestion, l’exposition par voie cutanée ou l’inhalation de diverses quantités de la substance active.

5.9.5. Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médical

Les mesures de premiers soins à appliquer en cas d’empoisonnement (réel ou supposé) et en cas de contamination des yeux doivent être fournies.

Les traitements thérapeutiques à appliquer en cas d’empoisonnement ou de contamination des yeux, y compris, éventuellement, l’utilisation d’antidote, doivent faire l’objet d’une description exhaustive. Des informations relatives à l’efficacité de régimes thérapeutiques de substitution fondées sur l’expérience pratique ou, à défaut, sur des considérations théoriques, doivent être fournies le cas échéant. Les contre-indications liées à certains traitements, particulièrement ceux dispensés en cas de «maladies et problèmes médicaux généraux», doivent être décrites.

5.9.6. Effets prévisibles d’un empoisonnement

S’ils sont connus, les effets prévisibles d’un empoisonnement et la durée de ceux-ci doivent être décrits, cette description devant porter notamment sur:

— l’incidence de la nature, du degré et de la durée de l’exposition ou de l’ingestion, et

— les diverses durées entre l’exposition ou l’ingestion et le commencement du traitement.

5.10. Résumé de la toxicologie chez les mammifères et évaluation globale

Un résumé de toutes les données et informations fournies en application des points 5.1 à 5.10, doit être présenté et doit comporter une évaluation détaillée et critique desdites données qui réponde aux lignes directrices et critères d’appréciation et de décision en mettant l’accent, en particulier, sur les risques et dangers réels et potentiels présentés pour l’homme et les animaux, et apprécie l’ampleur, la qualité et la fiabilité de la base de données.

Le cas échéant, compte tenu du profil analytique des lots de la substance active (point 1.11) et de toute étude de recoupement effectuée [section 5, introduction, point iv)], la pertinence des données proposées pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance active technique doit être étayée.

À partir d’une évaluation de la base de données ainsi que des critères et lignes directrices pertinents pour la décision, des justifications doivent être données pour les DSENO proposées pour chaque étude pertinente.

Sur la base de ces données, des propositions motivées scientifiquement, relatives à la fixation d’une DJA et d’un ou de plusieurs NAEO concernant la substance active doivent être présentées.

6. Résidus dans ou sur les produits traités, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux

Introduction

i) Les informations fournies, jointes à celles données pour une ou plusieurs préparations contenant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l’homme provenant des résidus de la substance active, des métabolites pertinents et des produits de dégradation et de réaction sensibles présents dans les denrées alimentaires. En outre, les informations fournies doivent être suffisantes pour: — permettre une décision quant à l’approbation éventuelle de la substance active, — fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute approbation.

ii) Une description détaillée (spécification) de la substance utilisée, visée au point 1.11, doit être fournie.

iii) Les études doivent être effectuées conformément aux lignes directrices de l’Union européenne pour la production de données relatives aux résidus (12).

iv) Le cas échéant, les données sont analysées à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Des informations exhaustives seront fournies sur l’analyse statistique.

v) Stabilité des résidus pendant le stockage Il peut être nécessaire d’effectuer des études sur la stabilité des résidus pendant le stockage. Sauf si un composé est réputé par ailleurs volatil ou instable, les données ne sont en principe pas requises pour les échantillons extraits et analysés dans les trente jours à compter du prélèvement des échantillons (six mois s’il s’agit d’une substance radiomarquée), pourvu que ceux-ci soient généralement congelés dans les vingt-quatre heures suivant le prélèvement des échantillons. Des études au moyen de substances non radiomarquées doivent être effectuées avec des substrats représentatifs et, de préférence, sur des échantillons provenant de cultures ou d’animaux traités contenant des résidus. En cas d’impossibilité, en revanche, des fractions aliquotes d’échantillons de contrôle préparés doivent être additionnées d’une quantité connue de produit chimique avant d’être entreposées dans des conditions de stockage normales. Si la dégradation au cours du stockage est significative (plus de 30 %), il peut être nécessaire de modifier les conditions de stockage ou de ne pas stocker les échantillons avant analyse et de répéter les études dans lesquelles les conditions de stockage n’étaient pas satisfaisantes. Il convient de présenter des informations détaillées sur la préparation des échantillons et les conditions de stockage (température et durée) des échantillons et extraits. Les données concernant la stabilité au stockage sur la base d’extraits d’échantillons sont aussi exigées sauf si les échantillons sont analysés dans un délai de vingt-quatre heures après leur extraction.

6.1. Métabolisme, distribution et expression du résidu dans les végétaux

Objet des essais

Les objectifs de ces études sont les suivants:

— permettre une estimation des résidus finaux totaux dans la fraction pertinente des produits de la récolte qui ont été traités selon le programme prévu,

— identifier les composants principaux du résidu final total,

— indiquer la distribution des résidus entre les fractions pertinentes du produit de la récolte,

— quantifier les composants principaux du résidu et établir l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants,

— fixer la définition et l’expression d’un résidu.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Ces études doivent toujours être effectuées sauf s’il est possible de démontrer qu’aucun résidu ne sera présent sur les végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour animaux.

Conditions d’essai

Les études du métabolisme doivent porter sur des cultures ou catégories de culture dans lesquelles seraient utilisés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active. Si l’on considère une vaste gamme d’utilisations sur diverses catégories de cultures ou dans la catégorie des fruits, il convient d’effectuer des études sur au moins trois cultures sauf s’il peut être justifié qu’un métabolisme différent est peu probable. Dans les cas où l’utilisation est prévue sur diverses catégories de cultures les études doivent être représentatives des catégories visées. À cet effet, les cultures peuvent être considérées comme appartenant à une des cinq catégories suivantes: légumes racines, cultures à feuilles, fruits, légumineuses et oléagineux, céréales. Si des études existent pour les cultures appartenant à trois de ces catégories et que les résultats démontrent que la voie de dégradation est similaire pour l’ensemble de ces trois catégories, il est peu probable que des études complémentaires soient nécessaires, sauf si l’on peut s’attendre à un métabolisme différent. Les études du métabolisme doivent aussi prendre en compte les diverses propriétés de la substance active et la méthode d’application prévue.

Une évaluation des résultats des diverses études doit être fournie au sujet du point et de la voie d’absorption (par exemple par les feuilles ou les racines) et de la distribution des résidus entre les parties caractéristiques de la culture au moment de la récolte (l’accent étant placé en particulier sur les parties pouvant être utilisées pour l’alimentation humaine ou animale). Si la substance active ou les métabolites pertinents ne sont pas absorbés par la culture, en donner l’explication. Les informations sur le mode d’action et les propriétés physicochimiques de la substance active peuvent être utilisées pour interpréter les données des essais.

6.2. Métabolisme, distribution et expression des résidus dans les animaux d’élevage

Objet des essais

Les objectifs de ces études sont les suivants:

— identifier les principaux composants du résidu final total dans les produits animaux comestibles,

— chiffrer le taux de dégradation et d’excrétion du résidu total dans certains produits animaux (lait ou œufs) et excrétions animales,

— indiquer la distribution des résidus entre les produits animaux comestibles pertinents,

— quantifier les principaux composants du résidu et démontrer l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants,

— produire des données pouvant servir à la prise d’une décision sur la nécessité d’effectuer des études sur l’alimentation animale conformément au point 6.4,

— fixer la définition et l’expression d’un résidu.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Les études du métabolisme sur des animaux, tels que les ruminants en lactation (par exemple la chèvre ou la vache) ou la volaille en période de ponte, ne sont requises que si l’utilisation du pesticide peut aboutir à la présence de résidus significatifs dans les aliments pour animaux (≥ 0,1 mg/kg de la ration fourragère totale ingérée, sauf cas particuliers comme les substances actives accumulables, par exemple). S’il apparaît que les voies du métabolisme diffèrent dans des proportions significatives chez le rat par rapport aux ruminants, une étude sur le porc doit être effectuée, sauf si l’on prévoit que l’absorption par les porcs ne sera pas significative.

6.3. Essais relatifs aux résidus

Objet des essais

Les objectifs de ces études sont les suivants:

— quantifier les concentrations de résidus maximales probables dans les cultures traitées, au moment de leur récolte ou de la sortie du stock conformément aux bonnes pratiques agricoles proposées et

— déterminer, le cas échéant, le rythme de diminution des dépôts du produit phytopharmaceutique.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Ces études doivent toujours être effectuées lorsque le produit phytopharmaceutique doit être appliqué sur des végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux ou lorsque les résidus contenus dans le sol ou dans d’autres substrats peuvent être absorbés par ces végétaux, sauf s’il est possible de pratiquer une extrapolation à partir de données adéquates sur une autre culture.

Les données d’essais relatifs aux résidus devront être présentées dans le dossier pour les utilisations de produits phytopharmaceutiques pour lesquels l’autorisation est demandée à la date de soumission d’un dossier d’approbation de la substance active.

Conditions d’essai

Les essais contrôlés doivent correspondre aux bonnes pratiques agricoles limites proposées. Les conditions d’essai doivent prendre en considération les concentrations de résidus maximales pouvant raisonnablement se présenter (par exemple, nombre maximal d’applications proposées, utilisation de la dose maximale prévue, délais avant récolte, de rétention ou de stockage les plus courts), mais restant représentatives des conditions réalistes les plus défavorables dans lesquelles la substance active serait utilisée.

Il faut produire et présenter des données suffisantes pour qu’il puisse être confirmé que les schémas envisagés sont valables pour les régions concernées et l’éventail de conditions susceptibles d’y être rencontrées, pour lesquels l’utilisation du produit est recommandée.

Pour la fixation du programme d’essais contrôlés, il faut normalement prendre en considération des facteurs comme les différences climatiques entre zones de production, les différences dans les méthodes de production (par exemple, utilisation en plein air ou utilisation en serre), les époques de production, les types de formulation, etc.

En général, pour un ensemble comparable de conditions, les essais doivent être effectués sur au moins deux périodes de végétation. Toutes les dérogations doivent être pleinement justifiées.

Le nombre exact d’essais nécessaires peut difficilement être fixé sans évaluation préliminaire des résultats d’essai. Les exigences quant aux données minimales s’appliquent exclusivement si la comparabilité peut être établie entre zones de production, c’est-à-dire au sujet du climat, des méthodes et des périodes de végétation, etc. Dans l’hypothèse où toutes les autres variables (climat, etc.) sont comparables, un minimum de huit essais représentatifs de la zone de production proposée est exigé pour les grandes cultures. Pour les cultures d’importance mineure, il est normalement exigé quatre essais représentatifs de la zone de production proposée.

Étant donné le degré d’homogénéité intrinsèquement supérieur des résidus obtenus avec des traitements postérieurs à la récolte ou sur des cultures protégées, les essais relatifs à une seule période de production peuvent être acceptés. Pour les traitements postérieurs à la récolte, au moins quatre essais sont en principe exigés, ces essais devant être effectués de préférence en différents endroits sur diverses variétés. Une série d’essais doit être réalisée pour chaque méthode d’application et type de stockage à moins qu’il soit possible de déterminer clairement la situation la plus défavorable quant aux résidus.

Le nombre d’études réalisées par période de végétation peut être réduit s’il peut être démontré que les teneurs des végétaux/produits végétaux en résidus seront inférieures à la limite de détermination.

Si une partie significative de la culture comestible existe au moment de l’application, la moitié des essais contrôlés concernant les résidus relatés doit inclure des données destinées à mettre en évidence l’effet du facteur temps sur la concentration de résidus présents (courbes de dégradation des résidus), sauf s’il peut être démontré que la culture comestible n’est pas touchée par l’application du produit phytopharmaceutique dans les conditions d’utilisation proposées.

6.4. Études sur l’alimentation des animaux

Objet des essais

L’objectif de ces études est de doser les résidus provenant des aliments pour animaux ou cultures fourragères qui sont passés dans des produits d’origine animale.

Situations dans lesquelles les essais sont requis

Les études relatives à l’alimentation des animaux ne sont requises que:

— si la présence de résidus significatifs (≥ 0,1 mg/kg de la ration fourragère totale distribuée, sauf cas particuliers comme celui des substances actives accumulables) est observée dans les cultures ou parties de végétaux (épluchures ou déchets, par exemple) utilisées pour l’alimentation animale et

— s’il ressort des tudes du métabolisme que des résidus significatifs (0,01 mg/kg ou en concentration supérieure à la limite de détermination, si celle-ci était supérieure à 0,01 mg/kg) peuvent se présenter dans tout tissu animal comestible, compte tenu des concentrations de résidus présentes dans les aliments potentiels pour animaux obtenues à la suite de l’administration d’une dose.

Le cas échéant, des études distinctes, relatives à l’alimentation des animaux pour les ruminants en lactation et/ou la volaille en période de ponte doivent être présentées. S’il ressort des études du métabolisme présentées conformément au point 6.