02008R0429 — FR — 27.03.2021 — 001.001

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►B RÈGLEMENT (CE) No 429/2008 DE LA COMMISSION du 25 avril 2008 relatif aux modalités d'application du règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne l'établissement et la présentation des demandes ainsi que l'évaluation et l'autorisation des additifs pour l'alimentation animale (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) (JO L 133 du 22.5.2008, p. 1)

Modifié par:









▼B

RÈGLEMENT (CE) No 429/2008 DE LA COMMISSION

du 25 avril 2008

relatif aux modalités d'application du règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne l'établissement et la présentation des demandes ainsi que l'évaluation et l'autorisation des additifs pour l'alimentation animale

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)







Article premier

Définitions

Les définitions ci-après s'appliquent aux fins du présent règlement:

1) «animaux de compagnie et autres animaux non producteurs de denrées alimentaires»: animaux appartenant à une espèce normalement nourrie, élevée ou détenue, mais qui n'est pas consommée par l'homme, à l'exception des chevaux;

2) «espèces mineures»: animaux producteurs de denrées alimentaires autres que les bovins (animaux laitiers et animaux de boucherie, y compris les veaux), les ovins (animaux de boucherie), les porcs, les poulets (y compris les poules pondeuses), les dindons et les poissons de la famille des Salmonidae.

Article 2

Demande

1. Toute demande d'autorisation d'un additif pour l'alimentation animale présentée conformément à l'article 7 du règlement (CE) no 1831/2003 est introduite à l'aide du formulaire figurant à l'annexe I. Elle est accompagnée du dossier visé à l'article 3 (ci-après «le dossier»), qui contient les informations et documents visés à l'article 7, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1831/2003.

▼M1

2. septies du règlement (CE) n o 178/2002 du Parlement européen et du Conseil ( septies du règlement (CE) n o 178/2002, la demande et le dossier sont soumis au moyen du système de soumission électronique mis à disposition par la Commission conformément auxdits formats de données standard. Avant l’adoption de formats de données standard conformément à l’article 39du règlement (CE) n178/2002 du Parlement européen et du Conseil ( 1 ), la demande et le dossier sont soumis au moyen du système de soumission électronique mis à disposition par la Commission, dans un format électronique permettant le téléchargement, l’impression et la consultation des documents. Après l’adoption de formats de données standard conformément à l’article 39du règlement (CE) n178/2002, la demande et le dossier sont soumis au moyen du système de soumission électronique mis à disposition par la Commission conformément auxdits formats de données standard.

▼B

Article 3

Dossier

1. Le dossier apporte la preuve adéquate et suffisante que l'additif pour l'alimentation animale satisfait aux conditions d'autorisation prévues à l'article 5 du règlement (CE) n o 1831/2003.

2. Les critères généraux pour l'établissement et la présentation du dossier sont définis à l'annexe II. Les critères spécifiques auxquels doit satisfaire le dossier dans chaque cas d'espèce sont définis à l'annexe III. La durée minimale des études à long terme est définie à l'annexe IV.

3. Par dérogation au paragraphe 2, le demandeur peut présenter un dossier qui ne répond pas aux critères dudit paragraphe, à condition qu'il fournisse une justification pour tous les éléments ne répondant pas à ces critères.

Article 4

Mesures transitoires

1. Pour les demandes d'autorisation présentées avant la date d'entrée en vigueur du présent règlement, l'annexe de la directive 87/153/CEE continue de s'appliquer.

2. Pour les demandes d'autorisation présentées avant le 11 juin 2009, les demandeurs peuvent opter pour la poursuite de l'application des chapitres III et IV des parties I et II de l'annexe de la directive 87/153/CEE au lieu des points 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 et 8.4 de l'annexe III et des dispositions figurant à la colonne «Durée minimale des études à long terme sur l'efficacité» dans les tableaux de l'annexe IV.

Article 5

Entrée en vigueur

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.









ANNEXE I

FORMULAIRE DE DEMANDE D'AUTORISATION VISÉ À L'ARTICLE 2, PARAGRAPHE 1, ET DONNÉES ADMINISTRATIVES

1. FORMULAIRE DE DEMANDE D'AUTORISATION

COMMISSION EUROPÉENNE

DIRECTION GÉNÉRALE

DE LA SANTÉ ET DE LA PROTECTION DES CONSOMMATEURS

(Adresse)

Date: …

Objet : Demande d'autorisation d'un additif pour l'alimentation animale conformément au règlement (CE) no 1831/2003.

 Autorisation d'un additif pour l'alimentation animale ou d'une nouvelle utilisation d'un additif pour l'alimentation animale [article 4, paragraphe 1, du règlement (CE) no 1831/2003]

 Autorisation d'un produit existant [article 10, paragraphe 2, ou article 10, paragraphe 7, du règlement (CE) no 1831/2003]

 Modification d'une autorisation existante [article 13, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1831/2003]

 Renouvellement de l'autorisation d'un additif pour l'alimentation animale [article 14 du règlement (CE) no 1831/2003]

 Autorisation d'urgence [article 15 du règlement (CE) no 1831/2003]

(Veuillez indiquer clairement votre choix en cochant une des cases.)

Le(s) demandeur(s) et/ou son (leurs) représentant(s) établi(s) dans la Communauté [article 4, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1831/2003], conformément aux dispositions de l'article 7, paragraphe 3, point a), du règlement (CE) no 1831/2003 (nom, adresse):

…

…

introdui(sen)t la présente demande en vue d'obtenir une autorisation pour le produit suivant en tant qu'additif pour l'alimentation animale:

1.1. Identification et caractérisation de l'additif

Dénomination de l'additif [caractérisation de la (des) substance(s)/matière(s) active(s) définie(s) aux sous-chapitres 2.2.1.1 et 2.2.1.2 de l'annexe II]:

…

…

Dénomination commerciale (le cas échéant, pour les autorisations liées au titulaire):

…

…

dans la (les) catégorie(s) et le(s) groupe(s) fonctionnel(s) d'additifs ( 2 ) (liste):

…

…

espèces cibles:

…

…

…

Nom du titulaire de l'autorisation [article 9, paragraphe 6, du règlement (CE) no 1831/2003]:

…

…

Cet additif est déjà autorisé dans le cadre de la législation relative à l'alimentation animale par la directive …/…/CE(E) ou le règlement (CE) no …/… sous le numéro … en tant que (catégorie d'additif):

…

Cet additif est déjà autorisé dans le cadre de la législation relative à l'alimentation animale par la directive …/…/CE(E) ou le règlement (CE) no …/… sous le numéro … en tant que:

…

pour être utilisé dans:

…

Si le produit contient des organismes génétiquement modifiés (OGM), consiste en de tels organismes ou est produit à partir d'OGM, il y a lieu de fournir les informations suivantes:

 identificateur unique [règlement (CE) no 65/2004 de la Commission ( 3 ) ] (le cas échéant): …

 informations concernant les éventuelles autorisations accordées en vertu du règlement (CE) no 1829/2003 du Parlement européen et du Conseil ( 4 ): …

 ou informations concernant les éventuelles demandes d'autorisation en cours en vertu du règlement (CE) no 1829/2003: …

1.2. Conditions d'utilisation

1.2.1. Utilisation dans les aliments complets pour animaux

Espèce ou catégorie animale:

…

…

Âge ou poids maximal:

…

…

Dose minimale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ( 5 ) ou unités formant des colonies (UFC) ou ml/kg d'aliments complets pour animaux d'une teneur en humidité de 12 %

…

…

Dose maximale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ou UFC ou ml/kg d'aliments complets pour animaux d'une teneur en humidité de 12 %

…

…

Pour les aliments liquides pour animaux, les doses minimale et maximale peuvent être exprimées par litre.

1.2.2. Utilisation dans l'eau

Dose minimale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ou UFC ou ml/l d'eau

…

…

Dose maximale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ou UFC ou ml/l d'eau

…

…

1.2.3. Conditions spéciales d'utilisation (le cas échéant)

Espèce ou catégorie animale:

…

…

Âge maximal:

…

…

Dose minimale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ou UFC/kg d'aliments complémentaires pour animaux d'une teneur en humidité de 12 %

…

…

Dose maximale (le cas échéant): en mg ou unités d'activité ou UFC/kg d'aliments complémentaires pour animaux d'une teneur en humidité de 12 %

…

…

Pour les aliments liquides pour animaux, les doses minimale et maximale peuvent être exprimées par litre.

Conditions ou restrictions d'utilisation (le cas échéant):

…

…

…

Conditions ou restrictions spécifiques de manipulation (le cas échéant):

…

…

…

…

Limite maximale de résidus (le cas échéant):

espèce ou catégorie animale:

…

…

résidu marqueur:

…

…

tissus ou produits cibles:

…

…

…

Résidu maximal dans les tissus ou produits (μg/kg):

…

…

…

Délai d'attente:

…

1.3. Échantillons de référence

Numéro d'échantillon du laboratoire communautaire de référence (LCR) (le cas échéant):

…

Numéro/code de référence du lot de fabrication:

…

Date de fabrication:

…

Date d'expiration:

…

Concentration:

…

Poids:

…

Description physique:

…

Description du récipient:

…

Exigences de stockage:

…

1.4. Modification requise (le cas échéant):

…

…

…

…

Une copie de la présente demande a été envoyée directement à l'Autorité, accompagnée du dossier, et au LCR, accompagnée des échantillons de référence.

Signature …

▼M1

1.5. Pièces jointes

□ dossier complet;

□ résumé du dossier conformément à l’article 7, paragraphe 3, point h), du règlement (CE) no 1831/2003;

□ résumé scientifique du dossier;

□ toutes les informations concernant la notification des études conformément à l’article 32 ter du règlement (CE) no 178/2002;

□ demande de confidentialité conformément à l’article 18 du règlement (CE) no 1831/2003;

□ copie des données administratives du ou des demandeurs;

□ trois échantillons de l’additif pour l’alimentation animale pour le LCR, conformément à l’article 7, paragraphe 3, point f), du règlement (CE) no 1831/2003;

□ pour le LCR: fiche de données de sécurité;

□ pour le LCR: certificat d’identification et d’analyse; et

□ confirmation du paiement de la redevance au LCR [article 4 du règlement (CE) no 378/2005 ( 6 )].

▼B

Complétez les volets utiles du formulaire et supprimez les volets inutiles. L'original du formulaire de demande d'autorisation (accompagné des pièces jointes requises) doit être envoyé directement à la Commission européenne.

2. DONNÉES ADMINISTRATIVES DU (DES) DEMANDEUR(S)

Coordonnées requises pour l'introduction d'une demande d'autorisation d'un additif pour l'alimentation animale en vertu du règlement (CE) no 1831/2003

1) Société ou personne introduisant la demande

a) Nom du demandeur ou de la société

b) Adresse (rue, numéro, code postal, ville, pays)

c) Téléphone

d) Télécopieur

e) E-mail (le cas échéant)

2) Personne à contacter (pour tous les échanges avec la Commission, l'Autorité et le LCR)

a) Nom de la personne à contacter

b) Fonction

c) Adresse (rue, numéro, code postal, ville et pays)

d) Téléphone

e) Télécopieur

f) E-mail (le cas échéant)









ANNEXE II

CRITÈRES GÉNÉRAUX APPLICABLES AU DOSSIER VISÉ À L'ARTICLE 3

ASPECTS GÉNÉRAUX

La présente annexe énonce les critères généraux pour l'établissement de la liste et des caractéristiques des études et des informations relatives aux substances, micro-organismes et préparations qui doivent accompagner les dossiers conformément à l'article 7 du règlement (CE) no 1831/2003 pour:

— une autorisation en tant que nouvel additif pour l'alimentation animale,

— une autorisation pour une nouvelle utilisation d'un additif pour l'alimentation animale,

— une modification d'une autorisation existante pour un additif pour l'alimentation animale, ou

— un renouvellement de l'autorisation pour un additif pour l'alimentation animale.

Les dossiers doivent permettre d'évaluer les additifs sur la base de l'état actuel des connaissances et de vérifier que ces additifs respectent les principes fondamentaux d'autorisation définis à l'article 5 du règlement (CE) no 1831/2003.

Les études requises ainsi que leur ampleur dépendront de la nature, de la catégorie et du groupe fonctionnel de l'additif, du type d'autorisation (liée au titulaire ou non), de la substance elle-même, des animaux cibles et des conditions d'utilisation. Le demandeur se reportera à la présente annexe ainsi qu'à l'annexe III afin de déterminer quelles études et informations il doit joindre à sa demande.

Le demandeur justifiera clairement toute omission de données requises à la présente annexe, à l'annexe III et à l'annexe IV ou tout écart par rapport à celles-ci dans le dossier.

Le dossier contiendra les rapports détaillés de toutes les études réalisées selon le système de numérotation proposé dans la présente annexe. Il contiendra également les références et les copies de toutes les données scientifiques publiées mentionnées ainsi que les copies des éventuels autres avis pertinents ayant déjà été émis par des organismes scientifiques reconnus. Si ces études ont déjà été évaluées par un organisme scientifique européen conformément à la législation en vigueur dans la Communauté, un renvoi aux résultats de l'évaluation sera suffisant. Les données provenant d'études menées et publiées précédemment ou qui sont le résultat d'un examen collégial devront clairement traiter du même additif que celui qui fait l'objet de la demande d'autorisation.

Les études, y compris celles qui ont été menées et publiées précédemment ou qui sont le résultat d'un examen collégial, seront réalisées et documentées dans le respect des normes de qualité adéquates [par exemple les bonnes pratiques de laboratoire (BPL)], conformément à la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques ( 7 ) ou aux normes de l'Organisation internationale de normalisation (ISO).

Si des études in vivo ou in vitro sont réalisées en dehors de la Communauté, le demandeur démontrera que les installations en question se conforment aux principes de bonnes pratiques de laboratoire de l'Organisation pour la coopération et le développement économiques (OCDE) ou aux normes ISO.

Les propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques doivent être déterminées conformément aux méthodes établies par la directive 67/548/CEE du Conseil du 27 juin 1967 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses ( 8 ), telle que modifiée en dernier lieu par la directive 2004/73/CE de la Commission ( 9 ), ou à des méthodes récentes reconnues par des organismes scientifiques internationaux. Le recours à d'autres méthodes que celles-ci doit être justifié.

L'utilisation de méthodes in vitro ou de méthodes permettant d'améliorer ou de remplacer les essais classiques sur des animaux de laboratoire ou de réduire le nombre d'animaux utilisés lors de ces essais sera encouragée. Ces méthodes doivent offrir une qualité et un niveau de garantie équivalents à ceux de la méthode qu'elles entendent remplacer.

La description des méthodes d'analyse des aliments pour animaux ou de l'eau doit être conforme aux règles de BPL définies dans la directive 2004/10/CE et/ou à la norme EN ISO/IEC 17025. Ces méthodes doivent respecter les conditions définies à l'article 11 du règlement (CE) no 882/2004 du Parlement européen et du Conseil du 29 avril 2004 relatif aux contrôles officiels effectués pour s'assurer de la conformité avec la législation sur les aliments pour animaux et les denrées alimentaires et avec les dispositions relatives à la santé animale et au bien-être des animaux ( 10 ).

▼M1

Chaque dossier doit contenir un résumé et un résumé scientifique en vue de permettre d’identifier et de caractériser l’additif concerné.

▼B

Chaque dossier doit contenir une proposition de plan de surveillance consécutive à la mise sur le marché, lorsque l'article 7, paragraphe 3, point g), du règlement (CE) no 1831/2003 le requiert, et une proposition d'étiquetage conformément à l'article 7, paragraphe 3, point e), du règlement (CE) no 1831/2003.

Évaluation de la sécurité

Celle-ci est fondée sur des études visant à démontrer la sécurité d'utilisation de l'additif pour:

a) l'espèce cible, aux doses maximales proposées dans les aliments pour animaux et dans l'eau et à un multiple de ces doses, afin d'établir une marge de sécurité;

b) les consommateurs qui ingèrent des produits alimentaires obtenus à partir d'animaux auxquels l'additif, ses résidus ou ses métabolites ont été administrés. Dans ce cas, la sécurité sera assurée en fixant des limites maximales de résidus (LMR) et des délais d'attente fondés sur la dose journalière admissible (DJA) ou sur l'apport maximal tolérable (AMT);

c) les personnes susceptibles d'être exposées à l'additif par inhalation ou par contact avec les muqueuses, les yeux ou la peau lors de la manipulation de l'additif ou de son incorporation dans des prémélanges, des aliments complets pour animaux ou dans l'eau, ou lors de l'utilisation d'aliments pour animaux ou d'eau contenant l'additif en question;

d) les animaux et l'homme, eu égard à la sélection et à la prolifération de gènes de résistance aux antimicrobiens, et

e) l'environnement, en raison de l'additif lui-même ou de produits dérivés de l'additif, directement et/ou via les excréments des animaux.

Lorsqu'un additif possède de multiples composants, il est possible d'évaluer séparément la sécurité de chacun d'entre eux pour les consommateurs et d'examiner ensuite les effets cumulés (si l'on peut montrer qu'il n'existe aucune interaction entre les composants). Une autre option consiste à évaluer le mélange dans son intégralité.

Évaluation de l'efficacité

Celle-ci est fondée sur des études visant à démontrer l'efficacité d'un additif par rapport aux objectifs de l'utilisation à laquelle il est destiné, telle que définie à l'article 6, paragraphe 1, et à l'annexe I du règlement (CE) no 1831/2003.

1. CHAPITRE I: RÉSUMÉ DU DOSSIER

▼M1

1.1. Résumé conformément à l’article 7, paragraphe 3, point h), du règlement (CE) no 1831/2003

▼B

Le demandeur doit présenter un résumé reprenant les principales caractéristiques de l'additif concerné. Le résumé ne peut contenir aucune information confidentielle et doit être structuré de la manière suivante:

1.1.1. Contenu

a) nom du (des) demandeur(s);

b) identification de l'additif;

c) méthode de production et méthode d'analyse;

▼M1

d) études de sécurité et d’efficacité de l’additif ainsi que toutes les informations concernant la notification des études conformément à l’article 32 ter du règlement (CE) no 178/2002;

▼B

e) conditions d'utilisation proposées, et

f) proposition de plan de surveillance consécutive à la mise sur le marché.

1.1.2. Description

a) Nom et adresse du (des) demandeur(s) Ces informations sont obligatoires dans tous les cas, indépendamment du type d'autorisation de l'additif pour l'alimentation animale demandée (liée au titulaire ou non). Si le dossier est présenté par un groupe de demandeurs, le nom de chacun d'entre eux doit être indiqué.

b) Identification de l'additif L'identification de l'additif doit contenir un résumé des informations requises conformément à l'annexe II ou III, en fonction du type d'autorisation demandée. La dénomination de l'additif, la classification par catégorie et groupe fonctionnel proposée, les espèces/catégories animales cibles et les doses doivent notamment être mentionnées.

c) Méthode de production et méthode d'analyse Le procédé de fabrication doit être décrit. Les procédures générales des méthodes d'analyse qui seront employées dans le cadre des contrôles officiels de l'additif en tant que tel, dans les prémélanges et dans les aliments pour animaux, conformément aux prescriptions de la présente annexe et de l'annexe III, doivent être décrites. Le cas échéant, sur la base des informations fournies à la présente annexe et à l'annexe III, cette description inclura également la procédure de la (des) méthode(s) d'analyse qui sera (seront) utilisée(s) dans le cadre des contrôles officiels des additifs ou de leurs métabolites dans les denrées alimentaires d'origine animale.

d) Études de sécurité et d'efficacité de l'additif Les conclusions en matière de sécurité et d'efficacité de l'additif, fondées sur les différentes études réalisées, doivent être présentées. Les résultats des études peuvent être insérés dans un tableau en vue d'étayer les conclusions du (des) demandeur(s). Seules les études requises à l'annexe III doivent figurer dans le résumé.

e) Conditions d'utilisation proposées Le(s) demandeur(s) doi(ven)t proposer des conditions d'utilisation. Il(s) doi(ven)t notamment préciser la dose d'utilisation dans l'eau ou les aliments pour animaux, ainsi que les conditions d'utilisation détaillées dans les aliments complémentaires pour animaux. Des informations sont également requises si d'autres modes d'administration ou d'incorporation dans l'alimentation animale ou dans l'eau sont utilisées. Les éventuelles conditions d'utilisation spécifiques (par exemple les incompatibilités), les exigences spécifiques en matière d'étiquetage et les espèces animales auxquelles l'additif est destiné doivent être décrites.

f) Proposition de plan de surveillance consécutive à la mise sur le marché Ce point ne concerne que les additifs qui, en vertu de l'article 7, paragraphe 3, point g), du règlement (CE) no 1831/2003, n'appartiennent pas aux catégories a) ou b) visées à l'article 6, paragraphe 1, dudit règlement et les additifs entrant dans le champ d'application de la législation communautaire relative à la commercialisation de produits contenant des OGM, consistant en de tels organismes ou produits à partir d'OGM.

1.2. Résumé scientifique du dossier

Un résumé scientifique reprenant les détails de chaque volet des documents présentés en vue d'étayer la demande, conformément à la présente annexe et à l'annexe III, doit être présenté. Ce résumé doit inclure les conclusions du (des) demandeur(s).

Le résumé doit suivre l'ordre de la présente annexe et aborder l'ensemble des volets en renvoyant aux pages correspondantes du dossier.

1.3. Liste de documents et autres renseignements

Le demandeur doit préciser le numéro et les intitulés des volumes de la documentation accompagnant la demande. Un index détaillé renvoyant aux différents volumes et pages doit être joint.

1.4. Liste des volets du dossier faisant l'objet d'une demande de confidentialité, le cas échéant

La liste doit renvoyer aux volumes et pages correspondants du dossier.

2. CHAPITRE II: IDENTITÉ, CARACTÉRISATION ET CONDITIONS D'UTILISATION DE L'ADDITIF; MÉTHODES D'ANALYSE

L'additif doit être identifié et caractérisé en détail.

2.1. Identité de l'additif

2.1.1. Dénomination de l'additif

Le cas échéant, une dénomination commerciale doit être proposée pour les additifs liés à un titulaire d'autorisation.

2.1.2. Proposition de classification

Le demandeur doit faire une proposition en vue de la classification de l'additif dans une ou plusieurs catégories et un ou plusieurs groupes fonctionnels, compte tenu de ses fonctions principales, conformément à l'article 6 et à l'annexe I du règlement (CE) no 1831/2003.

Les éventuelles données concernant d'autres utilisations connues des mêmes substances ou matières actives (par exemple dans les denrées alimentaires, en médecine humaine ou vétérinaire, dans l'agriculture et dans l'industrie) doivent être fournies. Toute autre autorisation en tant qu'additif pour l'alimentation animale ou humaine, ou que médicament vétérinaire, ou tout autre type d'autorisation de la substance active doivent être mentionnés.

2.1.3. Composition qualitative et quantitative (substance/matière active, autres composants, impuretés, variation entre les lots)

La (les) substance(s)/matière(s) active(s) et tous les autres composants de l'additif doivent être répertoriés, en indiquant la proportion par poids dans le produit final. La variation qualitative et quantitative de la (des) substance(s)/matière(s) active (s) entre les lots doit être déterminée.

Pour les micro-organismes, le nombre de cellules ou de spores viables, exprimé en UFC par gramme, doit être déterminé.

Pour les enzymes, chaque activité (principale) déclarée doit être décrite et le nombre d'unités de chaque activité dans le produit final doit être donné. Les activités secondaires présentant un intérêt doivent également être mentionnées. Les unités d'activité doivent être définies, de préférence en μmoles de produit libéré par minute du substrat, en indiquant également le pH et la température.

Si le composant de l'additif est un mélange de substances ou de matières actives, chacun clairement définissable (qualitativement et quantitativement), les composants de la (des) substance(s)/matière(s) active(s) doivent être décrits séparément, et leurs proportions dans le mélange précisées.

Les autres mélanges dont il est impossible de décrire les composants au moyen d'une formule chimique unique et/ou d'identifier tous les composants doivent être caractérisés par le(s) composant(s) contribuant à leur activité et/ou le(s) composant(s) majeur(s) caractéristique(s).

Sous réserve d'une éventuelle demande de renseignements complémentaires de la part de l'Autorité en vertu de l'article 8, paragraphe 2, du règlement (CE) no 1831/2003, le demandeur n'est pas tenu de décrire les autres composants qui ne présentent pas de risque pour la sécurité, pour autant qu'il ne s'agisse pas de substances ou de matières actives, pour les additifs qui n'appartiennent pas aux catégories des additifs zootechniques, des coccidiostatiques et des histomonostatiques, et qui ne relèvent pas du règlement (CE) no 1829/2003. En tout état de cause, toutes les études rapportées dans le dossier doivent être fondées sur l'additif qui fait l'objet de la demande d'autorisation et peuvent fournir des informations concernant les autres préparations susceptibles d'être réalisées. Des numéros d'identification internes pourront être autorisés et inclus dans les documents de tiers. Une liste devra répertorier ces numéros et confirmer qu'ils renvoient à la ou aux préparations faisant l'objet de la demande.

2.1.4. Pureté

Le demandeur doit identifier et quantifier les impuretés chimiques et microbiennes, les substances possédant des propriétés toxiques ou d'autres propriétés indésirables qui n'ont pas été ajoutées intentionnellement et ne contribuent pas à l'activité de l'additif. En outre, pour les produits de fermentation, le demandeur doit confirmer l'absence d'organismes de production dans l'additif. Le protocole utilisé pour le contrôle de routine des lots de production en vue de détecter les contaminants et les impuretés doit être décrit.

Toutes les données fournies doivent étayer la proposition de spécification de l'additif.

Les exigences spécifiques dépendant du processus de production, conformes à la législation communautaire existante, sont énoncées ci-après.

2.1.4.1. Additifs dont l'autorisation est liée à un titulaire d'autorisation

Pour les additifs dont l'autorisation est liée à un titulaire d'autorisation, il y a lieu de fournir les informations utiles concernant le procédé spécifique employé par le fabricant, sur la base de normes existantes utilisées dans d'autres cadres similaires. Les spécifications du comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs alimentaires (JECFA) ou les spécifications des autorisations des additifs alimentaires de la Communauté européenne peuvent être utilisées.

2.1.4.2. Additifs dont l'autorisation n'est pas liée à un titulaire d'autorisation

Pour les additifs dont l'autorisation n'est pas liée à un titulaire d'autorisation, les normes existantes utilisées dans d'autres cadres similaires, ou incluant des spécifications pour les additifs alimentaires autorisés dans la Communauté européenne, ou celles du JECFA peuvent être utilisées. Lorsque de telles normes sont indisponibles ou lorsque le procédé de production le requiert, les renseignements suivants doivent être fournis et les concentrations déterminées:

— pour les micro-organismes: contamination microbiologique, mycotoxines, métaux lourds,

— pour les produits de fermentation (qui ne contiennent pas de micro-organismes comme matières actives): il convient de suivre les mêmes prescriptions que pour les micro-organismes (voir ci-dessus). Les proportions dans lesquelles le milieu de croissance utilisé est incorporé dans le produit final doivent également être indiquées,

— pour les substances d'origine végétale: contamination microbiologique et botanique (par exemple ricin, graines de plantes adventices, ergot de seigle, notamment), mycotoxines, contamination aux pesticides, valeurs maximales des solvants et, le cas échéant, substances présentant un risque toxicologique dont la présence dans le végétal d'origine est connue,

— pour les substances d'origine animale: contamination microbiologique, métaux lourds et valeurs maximales des solvants, le cas échéant,

— pour les substances minérales: métaux lourds, dioxines et PCB,

— pour les produits fabriqués par synthèse et procédés chimiques: tous les produits chimiques utilisés dans les procédés synthétiques et les éventuels produits intermédiaires subsistant dans le produit final doivent être identifiés, et leurs concentrations indiquées.

Les mycotoxines à analyser doivent être sélectionnées en fonction des différentes matrices, le cas échéant.

2.1.5. État physique de chaque forme du produit

Pour les préparations solides, des données concernant la distribution granulométrique, la forme des particules, la densité, la densité apparente, le potentiel de production de poussières et l'utilisation de procédés qui affectent les propriétés physiques doivent être fournies. Pour les préparations liquides, des données concernant la viscosité et la tension de surface doivent être fournies. Lorsque l'additif est destiné à être utilisé dans l'eau, la solubilité ou le degré de dispersion doivent être démontrés.

2.2. Caractérisation de la (des) substance(s)/matière(s) active(s)

2.2.1. Description

Une description qualitative de la substance active ou de la matière active doit être donnée. Figureront dans cette description la pureté et l'origine de la substance ou matière, ainsi que toute autre caractéristique pertinente.

2.2.1.1. Substances chimiques

Les substances chimiquement bien définies doivent être décrites au moyen de leur nom générique, de leur nom chimique selon la nomenclature de l'UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée), d'autres noms et abréviations génériques internationaux et/ou du numéro CAS (Chemical Abstract Service). La formule développée et moléculaire ainsi que le poids moléculaire doivent figurer dans la description.

Pour les composés chimiquement définis utilisés comme arômes, il convient d'ajouter le numéro FLAVIS correspondant au groupe chimique concerné et, pour les extraits végétaux, les marqueurs phytochimiques.

Les mélanges dont il est impossible de décrire les composants au moyen d'une formule chimique unique et/ou d'identifier tous les composants doivent être caractérisés par le(s) composant(s) contribuant à leur activité et/ou le(s) composant(s) principal (principaux) caractéristique(s). Le composé marqueur doit être identifié afin de permettre d'évaluer la stabilité et d'assurer la traçabilité.

Pour les enzymes et les préparations enzymatiques, le numéro d'identification et le nom systématique proposé par l'Union internationale de biochimie (UIB) dans la dernière édition de la «Nomenclature des enzymes» doivent être indiqués pour chaque activité enzymatique déclarée. Pour les activités qui ne figurent pas encore dans la nomenclature, il y a lieu d'utiliser un nom systématique conforme aux règles de nomenclature de l'UIB. Les noms communs sont acceptés pour autant qu'ils soient sans équivoque et utilisés de manière cohérente dans tout le dossier, et qu'ils puissent être clairement reliés au nom systématique et au numéro UIB lorsqu'ils sont mentionnés la première fois. L'origine biologique de chaque activité enzymatique doit être mentionnée.

L'origine microbienne des substances chimiques produites par fermentation doit également être décrite (voir point 2.2.1.2: Micro-organismes).

2.2.1.2. Micro-organismes

L'origine de tous les micro-organismes doit être précisée, qu'ils soient utilisés comme produits ou comme souches de production.

Tout antécédent de modification des micro-organismes utilisés comme produits ou comme souches de production doit être indiqué. Le nom et la classification taxinomique de chaque micro-organisme doivent être fournis, conformément aux dernières informations publiées dans les codes internationaux de nomenclature (ICN). Les souches microbiennes doivent être déposées dans une collection de cultures internationalement reconnue (de préférence dans l'Union européenne) et conservées par cette collection de cultures pendant la durée de vie autorisée de l'additif. Un certificat de dépôt de la collection, mentionnant le numéro d'acquisition sous lequel la souche est conservée, doit être fourni. Il convient en outre de décrire toutes les caractéristiques morphologiques, physiologiques et moléculaires nécessaires pour établir l'identification unique de la souche et permettre de confirmer sa stabilité génétique. Les modifications génétiques des OGM doivent être décrites. L'identificateur unique doit être indiqué pour chaque OGM, visé dans le règlement (CE) no 65/2004 instaurant un système pour l'élaboration et l'attribution d'identificateurs uniques pour les organismes génétiquement modifiés.

2.2.2. Propriétés pertinentes

2.2.2.1. Substances chimiques

Les propriétés physiques et chimiques doivent être décrites. La constante de dissociation, le pKa, les propriétés électrostatiques, le point de fusion, le point d'ébullition, la densité, la pression de vapeur, la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques, le Kow et le Kd/Koc, la spectrométrie de masse et les spectres d'absorption, les données RMN, les éventuels isomères et toute autre propriété physique utile doivent être indiqués, le cas échéant.

La substance produite par fermentation ne doit avoir aucune activité antimicrobienne liée à l'utilisation d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal.

2.2.2.2. Micro-organismes

— Toxines et facteurs de virulence Il y a lieu de démontrer l'absence ou la présence négligeable de toxines ou de facteurs de virulence. Les souches de bactéries appartenant à un groupe taxinomique dont certains membres sont connus pour leur potentiel de production de toxines ou d'autres facteurs de virulence doivent faire l'objet de tests adaptés afin de démontrer l'absence de tout risque au niveau moléculaire et, si nécessaire, cellulaire. Pour les souches de micro-organismes pour lesquelles il n'existe aucun antécédent de sécurité d'utilisation avéré et dont la biologie demeure mal comprise, une batterie complète d'études toxicologiques sera nécessaire.

— Production d'antibiotiques et résistance aux antibiotiques Les micro-organismes utilisés comme additifs ou comme souche de production ne doivent avoir aucune activité antibiotique ou doivent être incapables de produire des substances antibiotiques susceptibles d'avoir une activité antibiotique chez l'homme et l'animal. Les souches de micro-organismes destinées à être utilisées comme additifs ne doivent pas alimenter le réservoir de gènes de résistance aux antibiotiques déjà présents dans la flore intestinale des animaux et dans l'environnement. La résistance aux antibiotiques utilisés dans la médecine humaine et vétérinaire de toutes les souches de bactéries doit dès lors être testée. Si une résistance est détectée, sa base génétique et sa probabilité de transfert à d'autres organismes présents dans la flore intestinale doivent être déterminées. Les souches de micro-organismes portant une résistance acquise à un ou plusieurs antimicrobiens ne doivent pas être utilisées comme additifs pour l'alimentation animale, à moins qu'il puisse être démontré que cette résistance est le résultat d'une ou plusieurs mutations chromosomiques et n'est pas transférable.

2.3. Procédé de fabrication, y compris procédures de traitement spécifiques

Il y a lieu de décrire le procédé de fabrication afin de définir les points critiques du procédé susceptibles d'avoir une influence sur la pureté des substances/matières actives ou de l'additif. Une fiche de données de sécurité doit être fournie pour les produits chimiques utilisés dans la production.

2.3.1. Substance(s)/matière(s) active(s)

Le procédé de production (par exemple synthèse chimique, fermentation, culture, extraction de matière organique ou distillation) utilisé lors de la préparation de la ou des substances/matières actives de l'additif doit être décrit, le cas échéant, au moyen d'un organigramme. La composition des milieux de fermentation/culture doit être précisée. Les méthodes de purification doivent être décrites en détail.

Pour les micro-organismes génétiquement modifiés (MGM) utilisés comme source d'additifs et cultivés en milieu fermé, la directive 90/219/CEE du Conseil ( 11 ) s'applique. Les procédés de fermentation (milieu de culture, conditions de fermentation et traitement en aval des produits de fermentation) doivent également être décrits.

2.3.2. Additif

Le procédé de fabrication de l'additif doit être décrit en détail. Les phases clés de la préparation de l'additif, y compris le(s) point(s) d'introduction de la ou des substances/matières actives et des autres composants, et toutes les éventuelles étapes ultérieures de traitement ayant une incidence sur la préparation de l'additif doivent être décrites, le cas échéant, au moyen d'un organigramme.

2.4. Propriétés physico-chimiques et technologiques de l'additif

2.4.1. Stabilité

La stabilité est généralement mesurée grâce au suivi analytique de la (des) substance(s)/matière(s) active(s) ou de son (leur) activité/de sa (leur) viabilité. La stabilité des enzymes peut être définie en termes de perte d'activité catalytique, celle des micro-organismes, en termes de perte de viabilité, et celle des substances aromatisantes, en termes de perte d'arôme. La stabilité des autres mélanges/extraits chimiques peut être évaluée en contrôlant la concentration d'une ou plusieurs substances de marquage adéquates.

Stabilité de l'additif

La stabilité de chaque préparation de l'additif, lors de son exposition à différentes conditions environnementales (lumière, température, pH, humidité, oxygène et matériau de conditionnement) doit être étudiée. La durée de conservation escomptée de l'additif mis sur le marché doit être fondée sur au moins deux situations expérimentales couvrant toutes les conditions d'utilisation probables [par exemple 25 oC, 60 % d'humidité relative de l'air (HR) et 40 oC, 75 % HR].

Stabilité de l'additif utilisé dans les prémélanges et les aliments pour animaux

Pour les additifs utilisés dans les prémélanges et les aliments pour animaux, à l'exception des composés aromatisants, il y a lieu d'étudier la stabilité de chaque préparation de l'additif dans les conditions de fabrication et de stockage ordinaires des prémélanges et aliments pour animaux. Les études de stabilité dans les prémélanges doivent s'étendre sur six mois minimum. La stabilité doit de préférence être testée dans des prémélanges contenant des oligoéléments, faute de quoi, l'additif devra porter la mention «ne pas mélanger avec des oligoéléments».

Les études de stabilité dans les aliments pour animaux doivent normalement s'étendre sur trois mois minimum. La stabilité est généralement vérifiée dans des aliments sous forme de farine et de granulés (y compris l'influence de la transformation en granulés ou d'autres formes de traitement) destinés à la principale espèce animale de la demande.

Pour les additifs destinés à être utilisés dans l'eau, la stabilité de chaque préparation de l'additif doit être étudiée dans l'eau et dans des conditions simulant l'utilisation pratique.

En cas de perte de stabilité, et si nécessaire, les produits de dégradation ou de décomposition potentiels devront être caractérisés.

Des données d'analyse comprenant au moins une observation au début et une à la fin de la période de stockage doivent être fournies.

Si nécessaire, les études contiendront la composition qualitative et quantitative des prémélanges ou des aliments pour animaux utilisés pour les essais.

2.4.2. Homogénéité

La capacité de répartition homogène de l'additif pour l'alimentation animale (à l'exception des composés aromatisants) dans les prémélanges, les aliments pour animaux ou l'eau doit être démontrée.

2.4.3. Autres caractéristiques

Les autres caractéristiques, telles que le potentiel de production de poussières, les propriétés électrostatiques ou la dispersabilité dans les liquides, doivent être décrites.

2.4.4. Incompatibilités ou interactions physico-chimiques

Les incompatibilités ou interactions physico-chimiques susceptibles de se produire avec des aliments pour animaux, des vecteurs, d'autres additifs agréés ou des médicaments doivent être signalées.

2.5. Conditions d'utilisation de l'additif

2.5.1. Mode d'utilisation dans l'alimentation animale proposé

Les espèces ou catégories animales, le groupe d'âge ou le stade de production de l'animal doivent être indiqués conformément aux catégories énumérées à l'annexe IV du présent règlement. Les éventuelles contre-indications doivent être mentionnées. L'utilisation proposée, dans l'alimentation animale ou dans l'eau, doit être définie.

Le mode d'administration et le niveau d'incorporation proposés doivent être précisés pour les prémélanges, les aliments pour animaux ou l'eau destinée à la consommation. En outre, la dose proposée pour les aliments complets des animaux ainsi que la durée d'administration et le délai d'attente proposés doivent être indiqués, lorsque cela est nécessaire. Une justification sera requise si une utilisation particulière de l'additif dans les aliments complémentaires pour animaux est proposée.

2.5.2. Informations relatives à la sécurité des utilisateurs/des travailleurs

2.5.2.1. Substances chimiques

Une fiche de données de sécurité respectant le format prévu par la directive 91/155/CEE de la Commission du 5 mars 1991 définissant et fixant, en application de l'article 10 de la directive 88/379/CEE du Conseil, les modalités du système d'information spécifique relatif aux préparations dangereuses ( 12 ) doit être fournie. Si nécessaire, des mesures de prévention des risques professionnels et des moyens de protection au cours de la fabrication, de la manipulation, de l'utilisation et de l'élimination sont proposées.

2.5.2.2. Micro-organismes

Une classification conforme à la directive 2000/54/CE du Parlement européen et du Conseil du 18 septembre 2000 concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à l'exposition à des agents biologiques au travail (septième directive particulière au sens de l'article 16, paragraphe 1, de la directive 89/391/CEE) ( 13 ) doit être fournie. Pour les micro-organismes qui n'appartiennent pas au groupe 1 de cette directive, il y a lieu d'informer les clients afin de leur permettre de prendre les mesures de protection nécessaires pour leurs travailleurs, conformément aux prescriptions de l'article 3, paragraphe 2, de ladite directive.

2.5.2.3. Exigences en matière d'étiquetage

Sans préjudice des dispositions en matière d'étiquetage et d'emballage prévues à l'article 16 du règlement (CE) no 1831/2003, les exigences spécifiques en matière d'étiquetage et, le cas échéant, les conditions d'utilisation et de manipulation spécifiques (y compris les incompatibilités et les contre-indications connues) ainsi que les instructions d'utilisation doivent être indiquées.

2.6. Méthodes d'analyse et échantillons de référence

Les méthodes d'analyse doivent être présentées suivant la structure type recommandée par ISO (à savoir ISO 78-2).

Conformément au règlement (CE) no 1831/2003 et au règlement (CE) no 378/2005, les méthodes d'analyse figurant dans ce chapitre doivent être évaluées par le LCR. Le LCR doit présenter à l'Autorité un rapport d'évaluation indiquant si ces méthodes peuvent être utilisées dans le cadre des contrôles officiels de l'additif pour l'alimentation animale qui fait l'objet de la demande. L'évaluation du LCR sera axée sur les méthodes mentionnées aux points 2.6.1 et 2.6.2.

Si une LMR a été fixée pour la substance qui fait l'objet de la demande par le règlement (CEE) no 2377/90 du Conseil du 26 juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fixation des limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale ( 14 ), le LCR n'évaluera pas le point 2.6.2. Le demandeur rédigera le point 2.6.2 à l'aide de la même méthode, des mêmes informations et des mêmes éléments (y compris les mises à jour pertinentes) que ceux qui doivent être remis à l'Agence européenne des médicaments (EMEA) conformément à l'annexe V du règlement (CEE) no 2377/90 et au volume 8 (Notice to Applicants and Guidelines — avis aux demandeurs et lignes directrices) de la collection Rules governing medicinal products in the European Union (règles régissant les médicaments dans l'Union européenne).

Les méthodes analytiques décrites au point 2.6.3 sont également susceptibles d'être évaluées si le LCR, l'Autorité ou la Commission le juge nécessaire.

En vertu du règlement (CE) no 378/2005, le demandeur doit fournir des échantillons de référence directement au LCR avant l'évaluation du dossier technique, ainsi que des échantillons de remplacement avant la date d'expiration.

Les demandeurs doivent se référer aux lignes directrices détaillées mises à disposition par le LCR conformément à l'article 12 du règlement (CE) no 378/2005.

2.6.1. Méthodes d'analyse de la substance active

La (les) méthode(s) d'analyse qualitative et, le cas échéant, quantitative visant à déterminer si les doses maximales et minimales proposées de la (des) substance(s)/matière(s) active(s) dans l'additif, les prémélanges, les aliments pour animaux et, le cas échéant, l'eau sont respectées doi(ven)t être caractérisée(s) de manière détaillée.

2.6.1.1. Ces méthodes doivent répondre aux mêmes exigences que les méthodes d'analyse utilisées dans le cadre des contrôles officiels, définies à l'article 11 du règlement (CE) no 882/2004. Elles doivent, en particulier, répondre à au moins une des exigences suivantes:

— respecter les règles communautaires pertinentes (par exemple les méthodes d'analyse communautaires), lorsqu'elles existent,

— respecter les règles ou protocoles internationalement reconnus, par exemple ceux que le Comité européen de normalisation (CEN) a acceptés ou ceux adoptés dans les législations nationales (par exemple méthodes normalisées de la CEN),

— être adaptées à l'objectif visé, développées conformément à des protocoles scientifiques et validées lors d'essais interlaboratoires conformément à un protocole d'essais interlaboratoires internationalement reconnu (par exemple ISO 5725 ou IUPAC), ou

— être validées en interne suivant des lignes directrices internationales harmonisées pour la validation en interne de méthodes d'analyse ( 15 ) eu égard aux paramètres de caractérisation mentionnés au point 2.6.1.2.

2.6.1.2. La caractérisation détaillée de la (des) méthode(s) doit inclure les caractéristiques pertinentes définies à l'annexe III du règlement (CE) no 882/2004.

2.6.1.3. Les caractéristiques de performance des méthodes validées en interne doivent être vérifiées en testant la méthode dans un second laboratoire accrédité et indépendant. Les résultats de ces tests doivent être présentés accompagnés de toute autre information à l'appui de la transférabilité de la méthode à un laboratoire de contrôle officiel. Pour des raisons d'indépendance et de participation à l'évaluation des documents fournis par le demandeur, si le second laboratoire est un laboratoire appartenant au groupement de laboratoires nationaux de référence (LNR) assistant le LCR, au sens du règlement (CE) no 378/2005, il devra envoyer une déclaration d'intérêts au LCR dès réception de la demande par ce dernier, décrivant le travail du laboratoire dans le cadre de la demande, et il ne participera pas à l'évaluation de la demande.

2.6.1.4. Le LCR peut sélectionner les caractéristiques pertinentes mentionnées à l'annexe III du règlement (CE) no 882/2004 dans son rapport d'évaluation à l'Autorité.

2.6.1.5. Pour certains groupes de substances (par exemple les enzymes), des critères de performance des méthodes peuvent être fixés dans les lignes directrices détaillées mises à disposition par le LCR conformément à l'article 12 du règlement (CE) no 378/2005.

2.6.2. Méthodes d'analyse visant à déterminer le niveau des résidus de l'additif ou de ses métabolites dans les denrées alimentaires

La (les) méthode(s) d'analyse qualitative et quantitative visant à déterminer les résidus marqueurs et/ou métabolites de l'additif dans les tissus et produits animaux cibles doi(ven)t être caractérisée(s) de manière détaillée.

2.6.2.1. Ces méthodes doivent répondre aux mêmes exigences que les méthodes d'analyse utilisées dans le cadre des contrôles officiels, définies à l'article 11 du règlement (CE) no 882/2004. Elles doivent, en particulier, répondre à au moins une des exigences mentionnées au point 2.6.1.1.

2.6.2.2. La caractérisation détaillée de la (des) méthode(s) doit comprendre les caractéristiques pertinentes définies à l'annexe III du règlement (CE) no 882/2004 et doit tenir compte des dispositions de la décision 2002/657/CE de la Commission ( 16 ). Les critères de performance similaires définis dans les décisions de la Commission établissant les méthodes d'analyse à utiliser en vue de détecter certaines substances et leurs résidus dans les animaux vivants conformément à la directive 96/23/CE du Conseil doivent être pris en considération, le cas échéant.

La limite de quantification (LQ) de chaque méthode ne doit pas dépasser la moitié de la LMR correspondante et doit être validée pour des valeurs allant au moins de la moitié au double de la LMR.

2.6.2.3. Les caractéristiques de performance des méthodes validées en interne doivent être vérifiées en testant la méthode dans un second laboratoire accrédité et indépendant. Les résultats de ces tests doivent être présentés. Pour des raisons d'indépendance et de participation à l'évaluation des documents fournis par le demandeur, si le second laboratoire est un laboratoire appartenant au groupement de laboratoires nationaux de référence (LNR) assistant le LCR, au sens du règlement (CE) no 378/2005, il devra envoyer une déclaration d'intérêt au LCR dès réception de la demande par ce dernier, décrivant le travail du laboratoire dans le cadre de la demande, et il ne participera pas à l'évaluation de la demande.

2.6.2.4. Le LCR peut sélectionner les caractéristiques pertinentes mentionnées au point 2.6.2.2 dans son rapport d'évaluation à l'Autorité.

2.6.2.5. Pour certains groupes de substances (par exemple les enzymes), des critères de performance des méthodes peuvent être fixés dans les lignes directrices détaillées mises à disposition par le LCR conformément à l'article 12 du règlement (CE) no 378/2005.

2.6.3. Méthodes d'analyse concernant l'identité et la caractérisation de l'additif

Le demandeur doit décrire les méthodes utilisées pour déterminer les caractéristiques énumérées aux points 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 et 2.4.4.

Conformément à l'annexe II du règlement (CE) no 1831/2003, tel que modifié par le règlement (CE) no 378/2005, les méthodes présentées dans le cadre de ce chapitre sont également susceptibles d'être évaluées si l'Autorité ou la Commission le juge utile pour l'évaluation de la demande.

Il est recommandé que les méthodes décrites dans le cadre de ce chapitre soient internationalement reconnues. Les méthodes qui ne sont pas internationalement reconnues devront être décrites dans leur intégralité. Dans ce cas, les études doivent être réalisées par des laboratoires accrédités et indépendants et elles doivent être documentées suivant les normes de qualité appropriées (par exemple BPL conformément à la directive 2004/10/CE ou normes ISO).

Les méthodes d'identification et de caractérisation de l'additif doivent répondre aux mêmes exigences que les méthodes d'analyse utilisées dans le cadre des contrôles officiels, définies à l'article 11 du règlement (CE) no 882/2004, en particulier si des exigences légales sont fixées (par exemple impuretés, substances indésirables).

3. CHAPITRE III: ÉTUDES CONCERNANT LA SÉCURITÉ DE L'ADDITIF

Les études qui font l'objet du présent chapitre et des annexes spécifiques visent à permettre d'évaluer:

— la sécurité d'utilisation de l'additif chez les espèces cibles,

— les éventuels risques liés à la sélection et/ou au transfert de la résistance aux antimicrobiens ainsi qu'à la persistance et à la dissémination accrues d'entéropathogènes,

— les risques pour le consommateur de denrées alimentaires dérivées d'animaux nourris avec des aliments contenant l'additif ou traités avec lui ou qui pourraient découler de la consommation de denrées alimentaires contenant des résidus de l'additif ou de ses métabolites,

— les risques découlant de l'inhalation ou d'un contact avec les muqueuses, les yeux ou la peau pour les personnes susceptibles de manipuler l'additif en tant que tel ou les prémélanges ou aliments pour animaux dans lesquels il a été incorporé, et

— les risques d'effets dommageables pour l'environnement, causés par l'additif lui-même ou par des produits dérivés de l'additif, directement et/ou via les excréments des animaux.

3.1. Études concernant la sécurité d'utilisation de l'additif pour les animaux cibles

Les études qui font l'objet du présent chapitre visent à évaluer:

— la sécurité d'utilisation de l'additif chez les espèces cibles elles-mêmes, et

— les éventuels risques liés à la sélection et/ou au transfert de la résistance aux antimicrobiens ainsi qu'à la persistance et à la dissémination accrues d'entéropathogènes.

3.1.1. Études de tolérance pour les espèces cibles

L'objectif des essais de tolérance est de réaliser une évaluation limitée de la toxicité à court terme de l'additif pour les animaux cibles. Ils servent également à établir une marge de sécurité, au cas où l'additif est consommé à des doses supérieures à celles recommandées. Ces essais de tolérance doivent être réalisés afin de démontrer la sécurité de l'additif pour chaque espèce/catégorie animale cible pour laquelle une demande est introduite. Dans certains cas, certains éléments des essais de tolérance peuvent être intégrés à l'un des essais d'efficacité, pour autant que les exigences mentionnées ci-après concernant ces tests soient respectées. Toutes les études qui font l'objet du présent chapitre doivent être fondées sur l'additif décrit au chapitre II.

3.1.1.1. Un essai de tolérance doit porter sur au moins trois groupes:

— un groupe non supplémenté,

— un groupe recevant la dose maximale recommandée, et

— un groupe expérimental recevant un multiple de la dose maximale recommandée.

Le groupe expérimental reçoit généralement dix fois la dose maximale recommandée. Les animaux utilisés lors de cet essai doivent être régulièrement contrôlés afin de détecter des signes visuels d'effets cliniques, de déterminer les caractéristiques de performance, d'évaluer la qualité du produit, le cas échéant, de contrôler l'hématologie et la chimie du sang par tests de routine ainsi que d'autres paramètres pouvant être liés aux propriétés biologiques de l'additif. Les paramètres critiques connus grâce aux études toxicologiques sur des animaux de laboratoire doivent être pris en considération. Tout effet indésirable détecté au cours des essais d'efficacité doit également être signalé dans ce chapitre. Les décès inexpliqués au cours de l'essai de tolérance doivent faire l'objet d'une enquête par autopsie et, le cas échéant, histologie.

S'il est prouvé qu'une dose 100 fois supérieure à la dose maximale recommandée peut être tolérée, l'hématologie ou la chimie du sang par tests de routine ne seront pas requises. Si le produit n'est toléré qu'à une dose inférieure à dix fois la dose maximale recommandée, l'étude doit être conçue de manière à pouvoir calculer une marge de sécurité pour l'additif et des paramètres supplémentaires (par autopsie, histologie, si nécessaire, et autres critères appropriés) doivent être fournis.

Pour certains additifs, selon leur toxicologie et leur métabolisme ou leur utilisation, les essais de tolérance peuvent s'avérer inutiles.

Le plan expérimental utilisé doit tenir compte de la puissance statistique adéquate.

3.1.1.2. Durée des essais de tolérance







Tableau 1 Durée des essais de tolérance: porcins Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Porcelets non sevrés 14 jours De préférence de l'âge de 14 jours jusqu'au sevrage Porcelets sevrés 42 jours Pendant 42 jours après le sevrage Porcs d'engraissement 42 jours Poids corporel au début de l'étude ≤ 35 kg Truies reproductrices 1 cycle De l'insémination à la fin de la période de sevrage

Si la demande porte sur des porcelets non sevrés et sevrés, une étude combinée (porcelets non sevrés de 14 jours et porcelets sevrés de 28 jours) sera jugée suffisante. Si la tolérance des porcelets sevrés a été démontrée, il n'est pas nécessaire de procéder à une étude distincte pour les porcs d'engraissement.







Tableau 2 Durée des essais de tolérance: volaille Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Poulets d'engraissement/élevés pour la ponte 35 jours À partir de l'éclosion Poules pondeuses 56 jours De préférence au cours du premier tiers de la période de ponte Dindons d'engraissement 42 jours À partir de l'éclosion

Les données relatives à la tolérance des poulets d'engraissement ou des dindons d'engraissement peuvent être utilisées pour démontrer la tolérance des poulets ou des dindons élevés pour la ponte/la reproduction, respectivement.







Tableau 3 Durée des essais de tolérance: bovins Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Veaux d'engraissement 28 jours Poids corporel initial ≤ 70kg Veaux d'élevage; bovins d'engraissement ou reproducteurs 42 jours Vaches laitières 56 jours

Si la demande porte sur les veaux d'élevage et les bovins d'engraissement, une étude combinée (28 jours pour chaque période) sera jugée suffisante.







Tableau 4 Durée des essais de tolérance: ovins Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Agneaux d'élevage et d'engraissement 28 jours







Tableau 5 Durée des essais de tolérance: salmonidés et autres poissons Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Saumons et truites 90 jours

Au lieu de cette étude de 90 jours, une étude au cours de laquelle le poids corporel initial des poissons au début de l'essai serait multiplié d'un facteur de deux au moins peut être réalisée.

Si l'additif est destiné à être utilisé sur le stock reproducteur uniquement, les essais de tolérance doivent être réalisés aussi près de la période de fraie que possible. Les essais de tolérance doivent durer 90 jours et la qualité des œufs ainsi que leur survie doivent être surveillées.







Tableau 6 Durée des essais de tolérance: animaux de compagnie et autres animaux non producteurs de denrées alimentaires Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Chiens et chats 28 jours







Tableau 7 Durée des essais de tolérance: lapins Animaux cibles Durée des études Caractéristique des animaux cibles Lapins d'engraissement 28 jours Lapines reproductrices 1 cycle De l'insémination à la fin de la période de sevrage

Si la demande porte sur les lapereaux non sevrés et sevrés, une période de 49 jours (débutant une semaine après la naissance) sera jugée suffisante et doit inclure la lapine jusqu'au sevrage.

Si un additif est administré pendant une période spécifique et plus courte que celle figurant dans la définition de la catégorie animale, il doit être administré conformément aux conditions d'utilisation proposées. La période d'observation ne pourra toutefois pas être inférieure à 28 jours et devra inclure le paramètre pertinent (par exemple pour les truies reproductrices, le nombre de porcelets nés vivants si l'on prend en considération la période de gestation ou bien le nombre et le poids des porcelets sevrés si l'on prend en considération la période de lactation).

3.1.1.3. Conditions expérimentales

Les études doivent faire l'objet de rapports individuels donnant des précisions pour tous les groupes expérimentaux. Le protocole d'essai doit être rédigé avec soin pour ce qui a trait aux données descriptives générales. Les informations suivantes doivent notamment être mentionnées:

1) troupeau: localisation et taille; conditions d'alimentation et d'élevage, mode d'alimentation; pour les espèces aquatiques, taille et nombre de bassins ou de parcs de la ferme, conditions d'éclairage et qualité de l'eau, y compris température et salinité de l'eau;

2) animaux: espèce (les espèces aquatiques destinées à la consommation humaine doivent être identifiées au moyen de leur nom commun suivi, entre parenthèses, du binôme latin), race, âge (taille pour les espèces aquatiques), sexe, procédure d'identification, stade physiologique et état de santé global;

3) date et durée exacte de l'essai: date et nature des examens pratiqués;

4) régimes alimentaires: description de la fabrication et de la composition quantitative du (des) régime(s) alimentaire(s) en termes d'ingrédients utilisés, de nutriments requis (valeurs analysées) et d'énergie. Statistiques concernant les rations;

5) la concentration de la (des) substance(s)/matière(s) active(s) (et, le cas échéant, des substances utilisées à des fins de comparaison) dans les aliments pour animaux doit être déterminée au moyen d'une analyse de contrôle, à l'aide des méthodes reconnues adéquates: numéro(s) de référence des lots;

6) nombre de groupes traités et non traités, nombre d'animaux dans chaque groupe: le nombre d'animaux utilisés dans les essais doit permettre une analyse statistique. Les méthodes d'évaluation statistique utilisées doivent être indiquées. Le rapport doit mentionner tous les animaux et/ou unités expérimentales utilisés lors des essais. Les cas impossibles à évaluer en raison d'un manque ou de la perte de données doivent être signalés, et leur répartition entre les différents groupes d'animaux classifiée;

7) le moment et la prévalence des éventuels effets indésirables du traitement sur des individus ou des groupes doivent être signalés (ils doivent donner des détails relatifs au programme d'observation utilisé au cours de l'étude); et

8) les traitements thérapeutiques/préventifs, le cas échéant, ne doivent pas interagir avec le mode d'action proposé de l'additif et doivent être consignés individuellement.

3.1.2. Études microbiennes

Des études doivent être réalisées afin de déterminer la capacité de l'additif à induire une résistance croisée aux antibiotiques utilisés en médecine humaine ou vétérinaire, à sélectionner des souches bactériennes résistantes en milieu réel chez l'espèce cible, à provoquer des effets sur les pathogènes opportunistes présents dans le tube digestif et à causer la dissémination ou l'excrétion de micro-organismes zoonotiques.

Si la (les) substance(s) active(s) possède(nt) une activité antimicrobienne au niveau de concentration prévu pour elle(s) dans l'alimentation animale, la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour les espèces bactériennes pertinentes doit être déterminée suivant des procédures normalisées. Lorsqu'une activité microbienne significative est démontrée, la capacité de l'additif à sélectionner des souches bactériennes résistantes in vitro et chez les espèces cibles, et à induire une résistance croisée aux antibiotiques pertinents doit être établie ( 17 ).

Des essais à la dose d'utilisation recommandée doivent être réalisés pour tous les additifs microbiens ainsi que pour les autres additifs pour lesquels un effet sur la microflore intestinale peut être anticipé. Ces études doivent démontrer que l'utilisation de l'additif ne crée pas de conditions propices à la prolifération et à la dissémination de micro-organismes potentiellement pathogènes.

Le choix des micro-organismes à surveiller dépendra des espèces cibles, mais englobera les espèces zoonotiques pertinentes, qu'elles produisent ou non des symptômes chez les animaux cibles.

3.2. Études concernant la sécurité d'utilisation de l'additif pour les consommateurs

L'objectif est d'évaluer la sécurité de l'additif pour les consommateurs et d'établir les résidus potentiels de l'additif ou de ses métabolites dans les denrées alimentaires dérivées d'animaux nourris avec des aliments ou de l'eau contenant cet additif ou traités à l'aide de celui-ci.

3.2.1. Études du métabolisme et des résidus

La détermination du devenir métabolique de l'additif chez les espèces cibles est une étape déterminante de l'identification et de la quantification des résidus dans les tissus ou les produits comestibles dérivés des animaux nourris avec des aliments ou de l'eau contenant l'additif. Des études de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion de la substance (et de ses métabolites) doivent être produites.

Ces études doivent être réalisées à l'aide de méthodes d'essai validées au niveau international et conformément à la législation européenne en vigueur ou aux lignes directrices de l'OCDE sur les indications méthodologiques et conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Elles doivent respecter les règles en matière de bien-être animal définies par la législation communautaire et ne doivent pas être répétées inutilement.

Les études du métabolisme et des résidus sur l'animal (les animaux) cible(s) doivent être réalisées sur la substance active incorporée dans l'alimentation animale (non administrée par gavage, à moins que cela ne se justifie).

L'identification structurale de métabolites représentant plus de 10 % des résidus totaux dans les tissus et les produits comestibles et plus de 20 % des résidus totaux dans les excréments doit être établie. Si la voie métabolique de la substance active soulève la moindre inquiétude toxicologique, les métabolites situés en dessous des limites supérieures doivent être identifiés.

Les études cinétiques des résidus constitueront la base du calcul de l'exposition des consommateurs et de l'établissement d'un délai d'attente ainsi que de LMR, si nécessaire. Un résidu marqueur devra être proposé.

Pour certains additifs, selon leur nature ou leur utilisation, les études du métabolisme et des résidus ne s'imposent pas toujours.

3.2.1.1. Études du métabolisme

L'objectif des études du métabolisme est d'évaluer l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion de l'additif chez les espèces cibles.

Les études suivantes sont requises:

1) bilan métabolique après l'administration d'une dose unique de la substance active aux doses d'utilisation proposées (quantité totale correspondant à la dose quotidienne) et, éventuellement, d'une dose multiple (si cela se justifie), afin d'évaluer un taux et un degré approximatifs d'absorption, de distribution (plasma/sang) et d'excrétion (urine, bile, matières fécales, lait ou œufs, air expiré, excrétion via les branchies) chez les animaux mâles et femelles, le cas échéant, et

2) le profilage métabolique, l'identification du (des) métabolite(s) dans les excréments et les tissus, ainsi que la distribution dans les tissus et les produits doivent être établis après l'administration répétée d'une dose du composé marqué aux animaux jusqu'à l'état d'équilibre (équilibre métabolique) identifié par les niveaux de plasma. La dose administrée doit correspondre à la dose maximale d'utilisation proposée et doit être incorporée dans l'alimentation animale.

3.2.1.2. Études des résidus

La quantité et la nature des résidus non extractibles dans les tissus ou les produits comestibles doivent être examinées.

Des études des résidus sont requises pour toutes les substances pour lesquelles des études du métabolisme sont nécessaires.

Si la substance est un composant naturel des fluides ou des tissus corporels ou est naturellement présente en quantités significatives dans les denrées alimentaires ou les aliments pour animaux, les études de résidus peuvent se limiter à une comparaison des niveaux dans les tissus/produits dans un groupe non traité et dans le groupe supplémenté avec la dose maximale déclarée.

Pour les espèces majeures, les études doivent simultanément évaluer les résidus totaux significatifs sur le plan toxicologique et identifier le résidu marqueur de la substance active dans les tissus comestibles (foie, rein, muscle, peau, peau + graisse) et dans les produits (lait, œufs et miel). Le résidu marqueur est le résidu sélectionné pour l'analyse, dont le rapport entre la concentration et le total des résidus présentant un risque toxicologique dans les tissus est connu. Les études doivent également montrer le caractère permanent des résidus dans les tissus ou les produits afin d'établir un délai d'attente adéquat.

Pour déterminer le délai d'attente, les nombres minimaux proposés d'animaux échantillonnés et/ou de produits à chaque point de mesure sont les suivants:

— — bovins, ovins, porcins et espèces mineures: 4, — volaille: 6, — salmonidés et autres poissons: 10; tissus comestibles:

— — lait: 8 échantillons par point de mesure, — œufs: 10 œufs par point de mesure, — miel: 8 échantillons par point de mesure. produits:

La répartition mâles-femelles doit être adéquate.

Les résidus doivent être mesurés au délai d'attente zéro (état d'équilibre) et à au moins trois autres moments (points de mesure).

Un résidu marqueur doit être proposé.

Les études de l'absorption, de la distribution et de l'excrétion, y compris l'identification des principaux métabolites, doivent être réalisées sur les espèces d'animaux de laboratoire chez lesquelles la dose sans effet nocif observé (DSENO) la plus basse a été obtenue ou, par défaut, sur des rats (mâles et femelles). Des études complémentaires sur des métabolites particuliers peuvent s'avérer nécessaires si ces métabolites sont produits par l'espèce cible et ne se forment pas dans une proportion significative chez l'espèce de laboratoire.

3.2.1.3. Études du métabolisme et de l'élimination

Une étude du métabolisme comprenant le bilan métabolique, le profil métabolique et l'identification des principaux métabolites dans l'urine et les matières fécales doit être réalisée. Si une autre espèce de laboratoire montre une différence marquée au niveau de la sensibilité par rapport au rat, des informations complémentaires seront requises.

3.2.1.4. Biodisponibilité des résidus

L'évaluation des risques pour le consommateur découlant de résidus liés dans les produits animaux peut prendre en compte un facteur de sécurité supplémentaire en déterminant leur biodisponibilité à l'aide d'animaux de laboratoire appropriés et de méthodes reconnues.

3.2.2. Études toxicologiques

La sécurité de l'additif est évaluée sur la base des études toxicologiques réalisées in vitro et in vivo sur des animaux de laboratoire. Elles consistent en général à mesurer:

1) la toxicité aiguë;

2) la génotoxicité (mutagénicité, clastogénicité);

3) la toxicité orale subchronique;

4) la toxicité orale chronique/la cancérogénicité;

5) la toxicité pour la reproduction, y compris la tératogénicité, et

6) d'autres paramètres.

D'autres études en vue d'obtenir des informations supplémentaires nécessaires à l'évaluation de la sécurité de la substance active et de ses résidus doivent être réalisées s'il existe un quelconque motif d'inquiétude.

Sur la base des résultats de ces études, une DSENO toxicologique doit être établie.

Des études complémentaires sur des métabolites particuliers peuvent s'avérer nécessaires si ces métabolites sont produits par l'espèce cible et ne se forment pas de manière significative chez l'espèce de laboratoire. Si des études métaboliques sur l'homme sont disponibles, les données doivent être prises en considération afin de déterminer la nature des éventuelles études complémentaires.

Les études toxicologiques doivent être réalisées avec la substance active. Si la substance active est présente dans un produit de fermentation, celui-ci doit être testé. Le produit de fermentation testé doit être identique à celui qui sera utilisé dans le produit commercial.

Ces études doivent être réalisées à l'aide de méthodes d'essai validées au niveau international et conformément à la législation européenne en vigueur ou aux lignes directrices de l'OCDE sur les indications méthodologiques et conformément aux principes de BPL. Les études nécessitant des animaux de laboratoire doivent respecter les règles en matière de bien-être animal définies par la législation communautaire et ne doivent pas être répétées inutilement.

3.2.2.1. Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë sont requises afin de classifier et de réaliser une caractérisation limitée de la toxicité du composé.

Les études de toxicité aiguë doivent être réalisées sur deux espèces de mammifères au moins. Une espèce de laboratoire peut être remplacée par une espèce cible, le cas échéant.

Il ne sera pas nécessaire de déterminer DL50 précise, une détermination approximative de la dose létale minimale est jugée suffisante. Le dosage maximal ne dépassera pas 2 000 mg/kg de poids corporel.

Afin de réduire le nombre et la souffrance des animaux impliqués, de nouveaux protocoles d'essai de la toxicité aiguë sont sans cesse mis au point. Les études réalisées au moyen de ces nouvelles procédures seront acceptées si elles sont dûment validées.

Les lignes directrices 402 (toxicité cutanée aiguë), 420 (méthode de la dose prédéterminée), 423 (méthode par classe de toxicité aiguë) et 425 (méthode de l'ajustement des doses) de l'OCDE devraient être suivies.

3.2.2.2. Études de génotoxicité, y compris mutagénicité

Afin d’identifier les substances actives et, le cas échéant, leurs métabolites et produits de dégradation ayant des propriétés mutagènes et génotoxiques, une batterie de différents tests de génotoxicité doit être réalisée. Le cas échéant, les tests doivent être réalisés sans et avec activation métabolique mammalienne et la compatibilité du matériau d’essai avec le système d’essai doit être prise en compte.

La batterie de base comprend les tests suivants:

1) induction de mutations géniques dans des bactéries et/ou des cellules de mammifères (de préférence le test du lymphome de souris/TK);

2) induction d’aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères; et

3) essai in vivo sur des espèces mammifères.

Des essais supplémentaires peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats des tests susmentionnés et compte tenu du profil toxicologique complet de la substance, ainsi que de son utilisation prévue.

Les protocoles doivent être conformes aux lignes directrices 471 (essai de mutation réverse sur Salmonella typhimurium), 472 (essai de mutation réverse sur Escherichia coli), 473 (essai d’aberration chromosomique in vitro chez les mammifères), 474 (test de micronoyaux sur les érythrocytes de mammifères), 475 (essai d’aberration chromosomique sur moelle osseuse de mammifères), 476 (essai in vitro de mutation génique sur des cellules de mammifères) ou 482 (synthèse non programmée de l’ADN sur cellules de mammifères — in vitro) de l’OCDE, ainsi qu’à d’autres lignes directrices pertinentes de l’OCDE pour les essais in vitro et in vivo.

3.2.2.3. Études de toxicité orale subchronique à doses répétées

Afin d'étudier le potentiel toxique subchronique de la substance active, au moins une étude d'une durée de 90 jours minimum sur une espèce de rongeurs doit être présentée. Si nécessaire, une seconde étude devra être réalisée sur une espèce de non-rongeurs. L'item de test doit être administré oralement avec au moins trois niveaux en plus du groupe témoin afin d'obtenir une réponse à la dose. La dose maximale utilisée devrait normalement révéler la présence d'effets indésirables. La dose minimale ne devrait pas faire apparaître de signes de toxicité.

Les protocoles de ces études doivent être conformes à la ligne directrice 408 (rongeurs) ou 409 (non-rongeurs) de l'OCDE.

3.2.2.4. Études de toxicité orale chronique (y compris études de cancérogénicité)

Afin d'étudier le potentiel toxique chronique et le potentiel cancérogène, une étude de toxicité orale chronique d'une durée de 12 mois minimum doit être réalisée sur au moins une espèce. L'espèce choisie doit être la plus appropriée selon toutes les données scientifiques disponibles, y compris les résultats des études de 90 jours. L'espèce par défaut est le rat. Si une seconde étude est requise, une espèce de mammifères rongeurs ou non rongeurs sera utilisée. L'item de test doit être administré oralement avec au moins trois niveaux en plus du groupe témoin afin d'obtenir une réponse à la dose.

Si l'étude de toxicité chronique est combinée à un examen de la cancérogénicité, sa durée sera portée à 18 mois pour les souris et les hamsters et à 24 mois pour les rats.

Les études de cancérogénicité peuvent s'avérer inutiles si la substance active et ses métabolites:

1) donnent des résultats systématiquement négatifs aux tests de génotoxicité;

2) ne sont pas structuralement liés à des cancérogènes connus, et

3) ne produisent aucun effet indiquant une (pré)néoplasie potentielle lors des tests de toxicité chronique.

Les protocoles doivent être conformes à la ligne directrice 452 (étude de toxicité chronique) ou 453 (étude combinée de toxicité chronique et de cancérogénicité) de l'OCDE.

3.2.2.5. Études de toxicité pour la reproduction (y compris toxicité pour le développement prénatal)

Afin d'identifier une éventuelle détérioration de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets nocifs sur la progéniture résultant de l'administration de la substance active, des études de la fonction reproductrice doivent être réalisées au moyen:

1) d'une étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations, et

2) d'une étude de toxicité pour le développement prénatal (étude de tératogénicité).

Pour les nouveaux essais, des méthodes alternatives validées réduisant l'utilisation des animaux peuvent être utilisées.

3.2.2.5.1. Étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations

Des études de la fonction reproductrice doivent être réalisées et s'étendre sur au moins deux générations filiales (F1, F2) chez au moins une espèce, généralement un rongeur, et pourront être combinées à une étude de tératogénicité. La substance objet de l'étude doit être administrée oralement à des mâles et à des femelles à un moment approprié avant l'accouplement. L'administration se poursuivra jusqu'au sevrage de la génération F2.

La fertilité, la gestation, la parturition, le comportement maternel, l'allaitement, la croissance et le développement de la progéniture F1, de la fécondation à la maturité, et le développement de la progéniture F2 jusqu'au sevrage doivent être minutieusement observés et faire l'objet d'un rapport. Les protocoles de l'étude de toxicité pour la reproduction doivent être conformes à la ligne directrice 416 de l'OCDE.

3.2.2.5.2. Étude de toxicité pour le développement prénatal (étude de tératogénicité)

L'objectif est de détecter d'éventuels effets indésirables sur la femelle gravide et sur le développement de l'embryon et du fœtus à la suite d'une exposition, à partir de l'implantation et tout au long de la période de gestation. Ces effets incluent une toxicité accrue chez les femelles gravides, la mort embryo-fœtale, une croissance fœtale altérée et des anormalités et des anomalies structurelles chez le fœtus.

Le rat est généralement l'espèce choisie pour la première étude. Si un résultat négatif ou équivoque est observé pour la tératogénicité, une autre étude de toxicité développementale doit être réalisée sur une seconde espèce, de préférence le lapin. Si l'étude sur le rat est positive pour la tératogénicité, il est inutile de procéder à une étude sur une seconde espèce, sauf si une analyse de l'ensemble des études de base indique que la DJA serait fondée sur la tératogénicité du rat. Dans ce cas, une étude sur une seconde espèce est requise afin de déterminer l'espèce la plus sensible pour ce paramètre. Les protocoles doivent être conformes à la ligne directrice 414 de l'OCDE.

3.2.2.6. Autres études toxicologiques et pharmacologiques spécifiques

D'autres études apportant des informations complémentaires utiles à l'évaluation de la sécurité de la substance active et de ses résidus doivent être menées s'il existe un motif d'inquiétude. Ces études peuvent inclure un examen des effets pharmacologiques, des effets chez les animaux juvéniles (prépubères), de l'immunotoxicité ou de la neurotoxicité.

3.2.2.7. Détermination de la dose sans effet négatif observable (DSENO)

La DSENO est généralement fondée sur les effets toxicologiques, mais les effets pharmacologiques s'avèrent parfois plus adéquats.

La DSENO la plus basse sera choisie. Tous les résultats des chapitres précédents ainsi que toutes les autres données utiles publiées (y compris toute information utile relative aux effets de la substance active sur l'homme) et, le cas échéant, les informations relatives à des produits chimiques dont la structure chimique est très proche doivent être pris en considération pour identifier la DSENO la plus basse, exprimée en mg par kg de poids corporel par jour.

3.2.3. Évaluation de la sécurité des consommateurs

La sécurité des consommateurs est évaluée en comparant la DJA (dose journalière admissible) fixée et l'apport théorique calculé de l'additif ou de ses métabolites par les denrées alimentaires. Dans le cas des vitamines et des oligoéléments, l'AMT (apport maximal tolérable) peut être utilisé à la place de la DJA.

3.2.3.1. Proposition de dose journalière admissible (DJA) pour la (les) substance(s) active(s)

La dose journalière admissible (DJA) (exprimée en mg d'additif ou de matière liée à l'additif par personne par jour) est calculée en divisant la DSENO la plus basse (mg par kg de poids corporel) par un facteur de sécurité adéquat et en multipliant le résultat par le poids corporel moyen de l'homme, soit 60 kg.

Selon le cas, une DJA doit être proposée. La DJA peut aussi être «non spécifiée» en raison de la faible toxicité décelée lors des essais sur les animaux. Aucune DJA ne doit être proposée si la substance montre des propriétés génotoxiques ou cancérogènes pour l'homme.

Afin d'établir la DJA, le devenir métabolique de la substance active chez les animaux cibles doit normalement être le même que chez les animaux de laboratoire (voir 3.2.1.4 Biodisponibilité des résidus), ce qui garantit que les consommateurs sont exposés aux mêmes résidus que les animaux de laboratoire utilisés lors des études toxicologiques. Dans le cas contraire, des études complémentaires sur une seconde espèce d'animaux de laboratoire ou sur les métabolites propres à l'espèce cible peuvent toutefois permettre de fixer une DJA.

Le facteur de sécurité utilisé pour déterminer la DJA d'un additif particulier prendra en considération la nature des effets biologiques et la qualité des données utilisées pour identifier la DSENO, la pertinence de ces effets pour l'homme et leur réversibilité ainsi que les éventuels effets directs connus des résidus chez l'homme.

Un facteur de sécurité de minimum 100 doit être utilisé pour calculer la DJA (si une batterie complète de tests toxicologiques a été réalisée). Si des données relatives à la substance active sont disponibles pour l'homme, un facteur de sécurité moins élevé pourra être accepté. Des facteurs de sécurité plus élevés pourraient être appliqués afin de tenir compte de sources supplémentaires d'incertitude dans les données ou si la DSENO est fixée sur la base d'un paramètre particulièrement critique, tel que la tératogénicité.

3.2.3.2. Apport maximal tolérable (AMT)

Pour certains additifs, il peut s'avérer plus approprié de fonder l'évaluation de la sécurité sur l'AMT, qui est le niveau maximal d'apport journalier chronique total d'un nutriment (de toutes les sources) qui n'est pas jugé (par les organes scientifiques nationaux ou internationaux) susceptible d'entraîner un risque d'effets négatifs sur la santé pour les consommateurs ou certains groupes de consommateurs.

Le dossier doit contenir des données visant à démontrer que l'utilisation de l'additif ne conduit pas à une situation dans laquelle l'AMT pourrait être dépassé compte tenu de toutes les sources possibles du nutriment.

Si les niveaux de résidus résultant de l'additif nutritionnel ou de son (ses) métabolite(s) dans des produits d'origine animale sont supérieurs à ce que l'on considère comme normal ou escompté de ces produits, il doit en être fait mention clairement.

3.2.3.3. Exposition des consommateurs

L'apport total de l'additif et/ou de ses métabolites au consommateur, toutes sources confondues, doit être inférieur à la DJA ou à l'AMT.

L'apport théorique de l'alimentation d'origine animale doit être calculé compte tenu de la concentration (résidus totaux comme moyenne arithmétique et valeur unique supérieure) mesurée dans les tissus et les produits au terme de l'utilisation de l'additif. En outre, si nécessaire, au cours des différents délais d'attente, les valeurs de la consommation alimentaire journalière humaine seront déterminées suivant l'hypothèse la plus pessimiste.

Pour les additifs destinés à plusieurs espèces, l'exposition via les tissus doit être calculée de manière indépendante pour les mammifères, les oiseaux et les poissons et la valeur la plus élevée doit être choisie. Le cas échéant, l'exposition par le lait et les œufs doit être ajoutée à ce chiffre. Par exemple, si la demande d'autorisation porte sur des mammifères allaitants et des oiseaux pondeurs, les valeurs respectives les plus élevées pour les tissus comestibles sont ajoutées à celles de la consommation de lait et d'œufs. Si la demande d'autorisation porte sur des poissons, des oiseaux pondeurs et des mammifères allaitants, les valeurs respectives les plus élevées pour les tissus comestibles sont ajoutées à celles de la consommation de lait et d'œufs. Les autres combinaisons doivent être envisagées de la même manière.

Dans certaines situations (par exemple certains additifs nutritionnels et sensoriels ou des additifs destinés à des espèces mineures), il peut s'avérer utile d'affiner encore l'évaluation de l'exposition humaine à l'aide de chiffres de consommation plus réalistes, tout en gardant l'approche la plus conservatrice, en se fondant, si possible, sur des données communautaires.







Tableau 1 Chiffres de la consommation humaine journalière théorique (g de tissus ou de produits) Mammifères Oiseaux Poissons Autres Muscle 300 300 300 (*1) Foie 100 100 — Rein 50 10 — Graisse 50 (*2) 90 (*3) — + Lait 1 500 — — + Œufs — 100 — + Miel 20 ( *1 ) Muscle et peau dans leur proportion naturelle. ( *2 ) Pour les porcins, 50 g de graisse et de peau dans leur proportion naturelle. ( *3 ) Graisse et peau dans leur proportion naturelle.

3.2.3.4. Proposition de limites maximales de résidus (LMR)

La limite maximale de résidus est la concentration maximale de résidus (exprimée en μg de résidu marqueur par kg de tissu comestible humide ou de produit) qui peut être acceptée par la Communauté en vue d'être légalement autorisée ou reconnue comme admissible dans l'alimentation. Elle est fondée sur le type et la quantité de résidus jugés toxicologiquement inoffensifs pour la santé humaine, exprimés par la DJA. Aucune LMR ne peut être fixée en l'absence de DJA.

Lorsque l'on fixe des LMR pour les additifs de l'alimentation animale, on prend également en considération les résidus provenant d'autres sources (par exemple denrées alimentaires d'origine végétale). En outre, la LMR peut être réduite afin d'être conforme aux conditions d'utilisation des additifs pour l'alimentation animale et dans la mesure où des méthodes d'analyse pratiques sont disponibles.

Le cas échéant, des LMR individuelles (exprimées en mg de résidu marqueur par kg de tissu comestible naturel ou de produit) doivent être fixées pour les différents tissus ou produits des espèces animales cibles. Les LMR individuelles des différents tissus ou produits reflèteront la cinétique d'épuisement et la variabilité des niveaux de résidus dans ces tissus/produits chez les espèces animales où l'additif est destiné à être utilisé. La variabilité doit normalement être exprimée en utilisant la limite de confiance de 95 % de la moyenne. S'il est impossible de calculer la limite de confiance en raison du nombre peu élevé d'échantillons, la variabilité sera exprimée en prenant, à la place, la valeur individuelle la plus élevée.

Des études concernant les limites maximales de résidus de coccidiostatiques et d'histomonostatiques doivent être réalisées conformément aux règles adéquates en vigueur pour les médicaments vétérinaires [Volume 8 The rules governing medicinal products in European Union — Notice to applicants and guidelines. Veterinary medicinal products. Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin] [«Règles régissant les produits vétérinaires dans l'Union européenne — Note aux demandeurs et directives. Médicaments vétérinaires. Établissement des limites maximales de résidus (LMR) pour les résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale», octobre 2005].

Les études visant à fixer des limites maximales de résidus pour des catégories d'additifs autres que les coccidiostatiques et les histomonostatiques devront, le cas échéant, être produites conformément à la présente annexe.

Afin de déterminer l'exposition des consommateurs aux résidus totaux (calculée au point 3.2.3.3), les LMR proposées pour les différents tissus ou produits doivent tenir compte du rapport résidu marqueur/résidu total (tableau 2).







Tableau 2 Définitions utilisées pour le calcul d'une LMR i-j Tissus/produits individuels (foie, rein, muscle, peau + graisse, lait, œufs, miel) à différents moments LMRi-j Limite maximale de résidus dans les tissus/produits (mg de substance marqueur kg-1) Qti-j Consommation humaine journalière de tissus/produits individuels (kg) établie dans le tableau 1 ou résultats affinés CRTi-j Concentration du résidu total dans les tissus/produits individuels (mg kg-1) CRMi-j Concentration du résidu marqueur dans les tissus/produits individuels (mg kg-1) RRMTi-j Rapport CRMi-j/CRTi-j pour les tissus/produits individuels AARTi-j Apport alimentaire pour les tissus/produits individuels calculé à partir des résidus totaux (mg) AARTi-j = Qti-j × CRTi-j AARTLMRi-j Apport alimentaire calculé à partir des LMR (mg) des tissus/produits individuels AARTLMRi-j = Qti-j × LMRi-j × RRMTi-j -1

Les valeurs mesurées pour la CRT et la CRM doivent être insérées à l'endroit prévu à cet effet dans le modèle présenté dans le tableau 3; les autres valeurs doivent être calculées. Lorsqu'un ensemble de données complet n'est pas disponible parce que les valeurs sont inférieures à la limite de détection (LD), le RRMT peut être extrapolé.

La LMR ne peut être déterminée que si la somme des AART individuels est inférieure à la DJA. Si elle dépasse la DJA, une alternative consiste à utiliser les données obtenues avec un délai d'attente plus long ou des dosages plus faibles. Une première proposition de LMR peut être obtenue en utilisant la valeur de la CRM comme guide et en tenant compte de la LQ de la méthode d'analyse. La somme des AARTLMR obtenue à partir des LMR proposées doit être inférieure à la DJA et proche de la somme des AART individuels. Si elle dépasse la DJA, il y a lieu de proposer une LMR inférieure et de procéder à une nouvelle comparaison.

Pour certains additifs, il est possible que des résidus soient présents dans le lait, les œufs ou la viande à des niveaux inférieurs à la LMR mais qu'ils interfèrent néanmoins avec la qualité des denrées alimentaires dans certaines procédures de transformation de ces denrées. Pour ces additifs, il peut s'avérer utile d'envisager, outre les LMR, un «résidu maximal compatible avec la transformation (des denrées alimentaires)».





3.2.3.5. Proposition de délai d'attente

Le délai d'attente est la période, consécutive à l'arrêt de l'administration de l'additif, qui est nécessaire pour que les niveaux de résidus descendent sous les LMR.

3.3. Études concernant la sécurité d'utilisation de l'additif pour les utilisateurs/travailleurs

Les travailleurs peuvent être exposés principalement par inhalation ou exposition topique lors de la fabrication, de la manipulation ou de l'utilisation de l'additif. Les ouvriers agricoles peuvent, par exemple, être exposés lors de la manipulation ou du mélange de l'additif. Des informations complémentaires concernant le mode de manipulation des substances doivent être fournies.

Une évaluation du risque pour les travailleurs devra être jointe. Lorsque cela est possible, l'expérience acquise dans l'unité de production constitue souvent une source d'informations importante dans l'évaluation des risques pour les travailleurs découlant de l'exposition à l'additif proprement dit par voie atmosphérique et topique. Les substances présentant un risque particulier sont les additifs, les aliments pour animaux traités avec des additifs et/ou les excrétions animales, sous forme de poudre sèche ou pouvant produire une poudre sèche, ainsi que les additifs pour l'alimentation animale qui ont un potentiel allergénique.

3.3.1. Évaluation du risque toxicologique pour la sécurité des utilisateurs/des travailleurs

Les risques pour les travailleurs doivent être évalués lors d'une série d'études utilisant l'additif sous la forme pour laquelle la demande a été introduite. Des études de toxicité aiguë par inhalation doivent être effectuées, à moins que le produit ne soit pas susceptible de former des poussières ou un brouillard respirables. Des études sur le pouvoir irritant pour la peau doivent être effectuées, et, si elles donnent des résultats négatifs, il convient d'évaluer le pouvoir irritant pour les muqueuses (par exemple les yeux). Le potentiel allergénique/de sensibilisation cutanée doit également être évalué. Les données de toxicité produites pour répondre aux exigences en matière de sécurité des consommateurs (voir point 3.2.2) doivent être utilisées pour évaluer la toxicité systémique potentielle de l'additif. Tous ces paramètres doivent être évalués, si nécessaire, au moyen de mesures directes et d'études spécifiques.

3.3.1.1. Effets sur le système respiratoire

Il y a lieu de démontrer que les niveaux de poussières ou de brouillard de l'additif dans l'atmosphère ne constitueront pas un risque pour la santé des utilisateurs/des travailleurs. Les éléments à fournir doivent inclure, le cas échéant:

— des tests d'inhalation sur des animaux de laboratoire,

— les données épidémiologiques publiées et/ou les données du demandeur sur son installation de travail et/ou sur le pouvoir irritant, et

— des essais de sensibilisation du système respiratoire.

Des études de toxicité aiguë par inhalation doivent être effectuées si des particules ou des gouttelettes d'un diamètre inférieur à 50 μm représentent plus de 1 % de la base pondérale du produit.

Les protocoles des études de toxicité aiguë par inhalation doivent être conformes à la ligne directrice 403 de l'OCDE. Si des études de toxicité subchronique sont jugées nécessaires, elles devront suivre la ligne directrice 412 (toxicité à doses répétées par inhalation: étude de 28 ou 14 jours) ou 413 (toxicité subchronique par inhalation: étude de 90 jours) de l'OCDE.

3.3.1.2. Effets sur les yeux et la peau

Lorsqu'elles sont disponibles, il y a lieu de fournir des preuves directes de l'absence de pouvoir irritant et/ou de sensibilisation à partir de situations humaines connues. Elles doivent être complétées par les résultats d'essais validés sur des animaux portant sur l'irritation de la peau et des yeux et sur le potentiel de sensibilisation à l'aide de l'additif approprié. Le potentiel allergique — de sensibilisation cutanée — doit également être évalué. Les protocoles de ces études doivent être conformes aux lignes directrices 404 (effet irritant/corrosif sur la peau), 405 (effet irritant/corrosif sur les yeux), 406 (sensibilisation de la peau) et 429 (sensibilisation cutanée: essai des ganglions lymphatiques locaux) de l'OCDE.

Si des propriétés corrosives sont connues, grâce à des études publiées ou à des essais in vitro spécifiques, il ne sera pas nécessaire de procéder à des essais in vivo.

La toxicité cutanée doit être étudiée si l'additif est toxique par inhalation. Les études doivent être conformes à la ligne directrice 402 (toxicité cutanée aiguë) de l'OCDE.

3.3.1.3. Toxicité systémique

Les données de toxicité produites pour répondre aux exigences en matière de sécurité des consommateurs et à d'autres exigences (y compris les essais de toxicité à doses multiples, de mutagénicité, de cancérogénicité et les essais relatifs à la fonction reproductrice et au devenir métabolique) doivent être utilisées pour évaluer la toxicité systémique.

3.3.1.4. Évaluation de l'exposition

Des informations doivent être fournies quant à la manière dont l'additif est susceptible d'entraîner une exposition pour toutes les voies possibles (inhalation, voie cutanée et ingestion). Ces informations doivent inclure, si elle existe, une évaluation quantitative, comme la concentration caractéristique dans l'air, la contamination cutanée ou l'ingestion. À défaut de données quantitatives, il y a lieu de fournir des informations suffisantes pour permettre d'évaluer correctement l'exposition.

3.3.2. Mesures de contrôle de l'exposition

À l'aide des informations obtenues grâce à l'évaluation toxicologique et à l'évaluation de l'exposition, il convient de tirer des conclusions quant aux risques pour la santé des utilisateurs/des travailleurs (inhalation, pouvoir irritant, sensibilisation et toxicité systémique). Des mesures de précaution peuvent être proposées afin de réduire ou d'éliminer l'exposition. Toutefois, l'utilisation d'équipements de protection individuelle ne doit être considérée que comme une mesure de dernier recours destinée à protéger contre tout risque résiduel une fois les mesures de contrôle mises en œuvre. Il est préférable, par exemple, d'