1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 1
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►BRÈGLEMENT (CE) No542/95 DE LA COMMISSION
du 10 mars 1995
concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation de mise sur marché des médi-
caments relevant du champ d'application du règlement (CEE) no2309/93 du Conseil
(JO L 55 du 11.3.1995, p. 15)
Modifié par:
Journal officiel
nopage date
►M1 Règlement(CE) no1069/98 de la Commission du 26 mai 1998 L 153 11 27.5.1998
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RÈGLEMENT (CE) No542/95 DE LA COMMISSION
du 10 mars 1995
concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation
de mise surmarché desmédicaments relevant duchampd'applica-
tion du règlement (CEE) no2309/93 du Conseil
LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
vu le traité instituant la Communauté européenne,
vu le règlement(CEE) no2309/93 du Conseil, du 22 juillet1993,
établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la
surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire etinstituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments (
1),
et notamment son article 15 paragraphe 4 et son article 37 paragraphe4,
considérant que des dispositions appropriées doivent être adoptées pour
l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le
marché de médicaments délivrée conformément aux dispositions durèglement(CEE) n
o2309/93;
considérant qu'il y a lieu de prévoir notamment un système de notifica-
tion ou des procédures administratives concernant les modificationsd'importance mineure et que, pour ce faire, il convient de définir avec
précision ce que l'on entend par «modification d'importance mineure»;
considérant en outre qu'il y a lieu de distinguer parmi les modifications
ne pouvant être qualifiées d'importance mineure, celles qui, parcequ'elles impliquentun changementfondament al du pointde vue de laqualité, de la sécurité ou de l'efficacité du médicament, nécessitentl'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation;
considérantque les mesures prévues au présentrèglementsont
conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usage
humain et du comité permanent des médicaments à usage vétérinaire,
A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Champ d'application et définitions
Article premier
1. Le présent règlement établit les modalités d'examen des demandes
de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marchéprécédemmentdélivrée conformémentau règlement(CEE) n
o2309/93.
2. Le présent règlement ne fait pas obstacle à la faculté du titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament de prendre à
titre provisoire des mesures de restriction urgentes pour des raisons de
sécurité, lorsqu'il y a risque pour la santé humaine ou animale. Le titu-laire en informe immédiatement l'agence européenne pour l'évaluationdes médicaments (ci-après dénommée «l'agence»). En l'absenced'objection de l'agence dans les vingt-quatre heures, ces mesures derestriction urgentes peuvent être mises en œuvre et la demande de
modification correspondante est transmise sans délai à l'agence en
application des dispositions des articles 6 et 7 du présent règlement.
3. Lorsque la Commission européenne impose des mesures de
restriction urgentes provisoires au titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché, celui-ci estobligé de présent er une demande de modifi-
cation en tenant compte des restrictions en matière de sécuritéimposées par la Commission. Cette demande doit être présentée immé-diatement à l'agence en vue de l'application des procédures visées auxarticles 6 et 7 du présent règlement. Ce paragraphe est sans préjudicede l'article 18 du règlement (CEE) n
o2309/93.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 2
(1)J O noL 214 du 24. 8. 1993, p. 1.▼M1
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Article 2
Aux fins du présent règlement, on entend par:
1) «modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché»:
une modification apportée au contenu des documents visés à l'article6 paragraphes 1 et2 ou à l'art icle 28 paragraphes 1 et2 du règle-ment(CEE) n
o2309/93, tels qu'ils se présentaient au moment de la
décision d'autorisation de mise sur le marché délivrée selon l'article
10 ou l'article 32 dudit règlement ou après toute modification déjà
adoptée, et pour autant que l'introduction d'une nouvelle demanded'autorisation de mise sur le marché ne soit pas requise en vertu del'annexe II du présentrèglement ;
2) «mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité»: le fait
que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché modifieprovisoirement l'information relative aux produits de manière àrestreindre les indications, le dosage et/ou les espèces cibles dumédicament, ou le fait qu'il ajoute une contre-indication et/ou un
avertissement rendu nécessaire par une nouvelle information relative
à la sécurité de l'utilisation du médicament.
Article 3
1. a) On entend par «modification d'importance mineure» (ou de type
I), une modification telle que définie à l'article 2 et figurant àl'annexe I du présentrèglementdès lors que les condit ions
établies par cette même annexe pour la modification considérée
sontremplies.
b) On entend par «modification d'importance majeure» (ou de type
II), une modification telle que définie à l'article 2 qui ne peut être
considérée comme de type I au sens du paragraphe précédent.
2. Aux fins de l'application du présent règlement, le transfert de
l'autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire dans desconditions autres que celles prévues au point 3 de l'annexe I du présent
règlement, ainsi que la modification de la limite maximale de résidus
(LMR) ne sontpas considérés comme des modificat ions au sens del'article 2 paragraphe 1.
Procédure de notification applicable aux modifications d'impor-
tance mineure
Article 4
1. En vue d'obtenir une modification de type I, le titulaire de l'auto-
risation de mise sur le marché adresse à l'agence une demandeaccompagnée des pièces justifiant que les conditions prévues à l'annexeI du présentrèglementpour la modificat ion demandée sontremplies etque l'ensemble des documents afférents ont été modifiés en consé-quence.
2. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peutport er que sur une
seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsqueplusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisationde mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autantde demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées
en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.
3. Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'auto-
risation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ouplusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent fairel'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la
relation existant entre la modification principale et celles qui en décou-
lent.
4. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être
conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit êtreaccompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementa-tion communautaire applicable.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 3
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Article 5
1. Si, dans les trente jours qui suivent la réception d'une demande
valide conformémentà l'art icle 4, l'agence n'adresse pas un aviscontraire au sens du paragraphe 4 du présent article au titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché, la modification demandée est
réputée acceptée.
2. L'agence informe la Commission, dans le délai mentionné au
paragraphe précédent, de la modification à apporter aux termes del'autorisation de mise sur le marché. La Commission modifie, lorsquecela est nécessaire, la décision prise en vertu des articles 10 ou 32 durèglement(CEE) n
o2309/93. La décision ainsi modifiée prend rétroac-
tivement effet le jour suivant la fin du délai prévu au premier
paragraphe.
3. Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre
communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règle-ment(CEE) n
o2309/93.
4. Lorsque la demande, de l'avis de l'agence, ne peut être acceptée,
l'agence adresse un avis contraire au titulaire de l'autorisation de misesur le marché dans le délai prévu au paragraphe 1 en mentionnant lesraisons objectives de cet avis;
a) dans les trente jours qui suivent la réception de cet avis, le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché peut modifier la demande de
manière à prendre dûmenten considérat ion les raisons invoquées;
dans ce cas, les dispositions des paragraphes 1, 2 et 3 du présentarticle s'appliquent à la demande modifiée;
b) si le titulaire ne modifie pas ou ne peut modifier la demande dans le
sens prévu au point a), cette demande est réputée refusée.
Procédure d'autorisation des modifications d'importance majeure
Article 6
1. En vue d'obtenir une modification de type II le titulaire de l'auto-
risation adresse à l'agence une demande accompagnée desrenseignements et documents afférents visés à l'article 2 paragraphe 1du présentrèglement .
Doivent également être joints à la demande:— les données justifiant la modification demandée,
— l'ensemble des documents modifiés conformément à la demande,
— l'ajout ou la mise à jour apporté aux rapports d'experts existants
pour tenir compte de la modification demandée.
2. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peutport er que sur une
seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque
plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation
de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autantde demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitéesen indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.
3. En dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'auto-
risation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ouplusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire
l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la
relation existante entre la principale modification et celles qui endécoulent.
4. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être
conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit êtreaccompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementa-tion communautaire applicable.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 4
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Article 7
1. Dans les soixante jours qui suivent la réception d'une demande
valide conformément à l'article 6, le comité compétent au sein de
l'agence rend un avis.
2. Durant cette période, le comité compétent peut adresser au titu-
laire de l'autorisation une seule demande de renseignementscomplémentaires à ceux déjà fournis en vertu de l'article 6. Dans cecas, un délai supplémentaire de soixante jours est accordé. Ce délaipeut être prolongé par le comité compétent, pour une durée qu'il fixe,de sa propre initiative ou à la demande du titulaire de l'autorisation.
Article 8
1. Lorsque le comité compétent émet un avis, l'agence en informe
immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et la
Commission, et envoie à celle-ci les modifications à apporter auxtermes de l'autorisation de mise sur le marché, accompagnées des docu-ments visés à l'article 9, paragraphe 3, et à l'article 31, paragraphe 3, durèglement(CEE) n
o2309/93.
2. L'art icle 9, paragraphes 1 et2, etl'art icle 31, paragraphes 1 et2,
du règlement(CEE) no2309/93 sontapplicables à l'avis émis par le
comité compétent.
3. La décision modifiant les termes de l'autorisation de mise sur le
marché est adoptée selon la procédure prévue aux articles 10 ou 32du règlement(CEE) n
o2309/93.
4. Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre
communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règle-
ment(CEE) no2309/93.
Article 9
Le présent règlement entre en vigueur le troisième jour suivant celui de
sa publication au Journal officiel des Communautés européennes .
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directe-
ment applicable dans tout État membre.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 5
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ANNEXE I
MODIFICATIONSD'IMPORTANCEMINEURE(TYPEI)D'UNEAUTO-
RISATIONDEMISESURLE MARCHÉAUXTERMESDEL'ARTICLE
3 PARAGRAPHE 1
Indications préliminaires
A. Par dérogation, la procédure fixée aux articles 6, 7 et 8 du présent règlement
s'applique:
— aux modifications d'importance mineure no11, 12, 13, 15 et16 indiquées
ci-dessous et aux modifications d'importance mineure nos 24 et 25 si laméthode de contrôle n'est pas une méthode physico-chimique pour des
médicaments entrant dans le champ d'application des directives 89/342/
CEE (
1), 89/381/CEE (2) ou 90/677/CEE (3) du Conseil, ou pour des médi-
caments qui ont été considérés comme relevant de la partie A de l'annexe
du règlement(CEE) no2309/93,
— à toute modification d'importance mineure lorsqu'un site de fabrication
doitfaire l'objetd'une inspect ion spécifique.
B. Lorsqu'une modification nécessite la mise à jour des informations relatives
au produit (résumé des caractéristiques du produit, étiquetage, notice),
celle-ci est considérée comme partie intégrante de la modification et le délai
prévu pour effectuer cette mise à jour doit être décidé en accord avec
l'agence au moment de l'approbation de la modification.
1. —Changement consécutif à une ou plusieurs modifications d'une ou de
plusieurs autorisations de fabrication
Condition générale: l'autorisation de fabrication modifiée doit être
soumise à l'autorité compétente.
—Changement du nom d'un fabricant du médicament
Condition à remplir: le site de fabrication doit rester le même.
—Changement d'un ou de plusieurs sites de fabrication pour une partie
ou la totalitéde la fabrication du mé dicament
Condition à remplir: pas de changement du procédé de fabrication ou
des spécifications de fabrication, y compris des méthodes d'essai.
—Retrait de l'autorisation de fabrication pour un site de fabrication
2.Changement de la dénomination (commerciale ou commune) du médica-
ment
Condition à remplir: il faut éviter les confusions avec les dénominations
d'autres médicaments existants ou avec la DCI (dénomination commune
internationale); lorsqu'il s'agit d'une dénomination commune, le change-
ment doit être effectué dans l'ordre suivant: de la dénomination
commune vers la dénomination de la pharmacopée ou vers celle de la
DCI.
3.Changement du nom et/ou de l'adresse du titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché [article 4 point a) de la directive 65/65/CEE du
Conseil (4) ou article 5 point a) de la directive 81/851/CEE du
Conseil (5)]
Condition à remplir: le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
doitrest er la même personne.
4.Remplacement d'un excipient par un excipient comparable (à l'exclusion
des adjuvants des vaccins et des excipients d'origine biologique)
Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de chan-
gement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous
forme solide.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 6
(1) JO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14.
(2) JO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44.
(3) JO L 373 du 31. 12. 1990, p. 26.
(4)J O no22 du 9. 2. 1965, p.369/65.
(5)J O noL 317 du 6. 11. 1981, p. 7.▼M1
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5.Changement du système de coloration du produit [addition, suppression
ou remplacement de colorant(s)]
Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de chan-
gement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous
forme solide. Tout ajustement mineur de la préparation en vue de main-
tenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui constitue
déjà une part importante de la préparation.
6.Modification du système d'aromatisation du produit [addition, suppres-
sion ou remplacement d'arôme(s)]
Condition à remplir: l'arôme proposé doit être conforme aux dispositions
de la directive 88/388/CEE du Conseil (1) Toutajust ementmineur de la
préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide
d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.
7.Changement de la masse de l'enrobage des comprimés ou de la masse
des gélules vides
Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.
8.Changement qualitatif de la composition du matériau de conditionne-
ment primaire
Conditions à remplir: le matériau de conditionnement proposé doit être
au moins équivalentau mat ériau approuvé en ce qui concerne les
propriétés déterminantes de ce dernier, et le changement ne concerne
pas des produits stériles.
9.Suppression d'une indication
Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité
préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce
qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament.
Cette affirmation doit être justifiée.
10.Suppression d'une voie d'administration
Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité
préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce
qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament.
Cette affirmation doit être justifiée.
10bis.Addition ou remplacement d'un doseur pour les formes liquides adminis-
trées par voie orale et pour d'autres formes de dosage
Condition à remplir: la taille et, le cas échéant, l'exactitude du doseur
proposé doivent être compatibles avec la posologie approuvée.
11.Changement de fabricant du principe actif
Condition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de
contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées, ou un
certificat de conformité du ou des principes actifs à la pharmacopée
européenne estprésent é.
11bis.Changement du nom d'un fabricant du principe actif
Condition à remplir: le fabricant du principe actif doit rester le même.
11ter.Changement de fournisseur d'une substance intermédiaire utilisée dans
la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de
contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées.
12.Changement du procédé de fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de
changement des propriétés physiques, pas de nouvelles impuretés ou de
changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles
qualifications dans des études de sécurité.
Condition alternative: “… ou un certificat de conformité à la pharma-
copée européenne estprésent é.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 7
(1) JO L 184 du 15. 7. 1988, p. 61.▼B
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12bis.Changement des spécifications des matières premières ou des substances
intermédiaires utilisées dans la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
13.Changement de la taille du lot de principe act if
Condition à remplir: les données concernant le lot doivent montrer que
le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production ni les
propriétés physiques.
14.Changement des spécifications relatives au principe actif
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
15.Changements dans la fabrication du médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas modifiées; le nouveau procédé doit permettre la fabrication d'un
produit équivalent sous tous les aspects de la qualité, de la sécurité et
de l'efficacité.
15bis.Changement des contrôles effectués pendant la fabrication du produit
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
16.Changement de la taille du lot de produit fini
Condition à remplir: le changement n'affecte pas la reproductibilité de la
production.
17.Changement des spécifications relatives au médicament
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
18.Changement de synthèse ou extraction d'excipients ne figurant pas dans
la pharmacopée et qui sont décrits dans le dossier original
Conditions à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de
nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant
la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité;
pas de changementdes propriét és physico-chimiques.
19.Changement de spécifications relatives aux excipients présents dans le
médicament (à l'exclusion des adjuvants des vaccins)
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
20.Prolongation de la durée de conservation prévue au moment de la déli-
vrance de l'autorisation
Conditions à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le
protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le
marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées
concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées;
la durée de conservation ne dépasse pas cinq ans.
20bis.Prolongation de la durée de conservation ou de la stabilité du principe
actif
Condition à remplir: des études de stabilité ont été réalisées selon le
protocole qui a été approuvé au moment de la délivrance de l'autorisa-
tion de mise sur le marché; ces études doivent montrer que les
spécifications approuvées en matière de stabilité sont toujours respec-
tées.
21.Changement de la durée de conservation après ouverture
Condition à remplir: les études doivent montrer que les spécifications
approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours
respectées.
22.Changement de la durée de conservation après reconstitution
Condition à remplir: les études doivent montrer que le produit recon-
stitué est toujours conforme aux spécifications approuvées en ce qui
concerne la fin de la durée de conservation.
23.Changement des conditions de stockage
Condition à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le
protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 8
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marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées
concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.
24.Changement de la méthode de contrôle relative au principe actif
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
24bis.Changement de la procédure d'essai pour une matière première ou une
substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode doivent
montrer que la nouvelle méthode d'essai est au moins équivalente à la
procédure précédente. Les spécifications ne sont pas modifiées.
25.Changement des méthodes de contrôle relatives au médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas modifiées; les résultats de la validation de la méthode montrent que
la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.
26.Changements en vue de se conformer aux suppléments des pharmaco-
pées►M1 (1)◄
Conditions à remplir: le changement est effectué uniquement pour appli-
quer les nouvelles dispositions du supplément concerné.
27.Changement des méthodes de contrôle applicables aux excipients ne
figurant pas dans la pharmacopée
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
28.Changement de la méthode de contrôle applicable au conditionnement
primaire
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
29.Changement de la méthode de contrôle applicable au dispositif d'admi-
nistration
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
30.Changement de la taille de l'emballage d'un médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas affectées, le nouveau format est adapté à la posologie et à la durée
d'utilisation approuvées dans le résumé des caractéristiques du produit;
le changement ne concerne pas des préparations parentérales; ►M1le
matériau d'emballage doit rester le même ◄.
31.Changement de la forme du conditionnement primaire
Conditions à remplir: pas de changement dans la qualité et la stabilité du
produit placé dans l'emballage, pas de changement dans l'interaction
emballage-produit.
Le changement ne peut pas concerner un élément fondamental du maté-
riau d'emballage affectant le mode de dispensation ou l'utilisation du
produit.
32.Changement des gravures en creux ou en relief, d'autres marquages (à
l'exception de la barre de sécabilité des comprimés sécables) existant
sur les comprimés ou de l'impression des capsules, y compris l'addition
ou le changement d'encre utilisée pour le marquage des médicaments1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 9
(1) Dans le cas où le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché se réfère à l'édition
actuelle de la pharmacopée, aucune demande de modification n'est requise, à conditionque la modification soit faîte dans les six mois suivant l'adoption de la monographie
révisée.▼M1
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Condition à remplir: les nouveaux marquages n'entraînent pas de confu-
sion avec d'autres comprimés ou gélules.
33.Changement de la dimension des comprimés, capsules, suppositoires ou
ovules sans changement de la composition quantitative et de la masse
moyenne
Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.
34. —Changement du procédé de fabrication d'un composé non protéi-
nique dû à l'introduction ultérieure d'une étape biotechnologique
Remarques générales:
— Cette modification spécifique est destinée à compléter les modifica-
tions existantes qui peuvent être appliquées dans ce contexte
particulier, notamment les modifications nos 4, 11; 12, 18, 19, et 26.
— La législation communautaire applicable à des groupes de produits
spécifiques (1) doit être respectée.
— Les médicaments contenant un composé protéinique et qui sont
obtenus par un procédé biotechnologique entrent dans le champ
d'application de la partie A du règlement (CEE) no2309/93.
—Changement du procédé de fabrication de composés conformes à une
monographie de la pharmacopée européenne et vérifié au moyen
d'un certificat de conformité à la pharmacopée européenne
Conditions à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimi-
ques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les
mêmes.
—Changement du procédé de fabrication de composés exigeant une
nouvelle méthode de contrôle des impuretés.
Condition à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimi-
ques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les
mêmes. Si la méthode de fabrication est susceptible de laisser desimpuretés qui ne sont pas décrites dans la monographie de la phar-
macopée, ces impuretés doivent être déclarées et une méthode de
contrôle appropriée doit être décrite. Ce contrôle supplémentaire
doit être spécifié dans un certificat de conformité à la pharmacopée
européenne.1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 10
(1) Pour les aliments et ingrédients alimentaires conformes au règlement (CE) no258/97 du
Parlement européen et du Conseil (JO L 43 du 14. 2. 1997, p. 1), les colorants utilisésdans des denrées alimentaires visés dans la directive 94/36/CEE du Parlement et du
Conseil (JO L 237 du 10. 9. 1994, p. 13), les additifs alimentaires visés dans la direc-
tive 88/344/CEE du Conseil (JO L 157 du 24. 6. 1988, p. 28), modifiée en dernier lieupar la directive 92/115/CEE (JO L 409 du 31. 12. 1992 p. 31), les aliments ou ingré-dients alimentaires obtenus par une étape biotechnologique introduite dans lafabrication/production, une notification de modification des termes de l'autorisation de
mise sur le marché n'estpas requise.▼M1
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ANNEXE II
Changementsdel'autorisationdemisesurlemarché nécessitantl'introduc-
tion d'une nouvelle demande d'autorisation conformément à l'article 2
Certains changements apportés à une autorisation de mise sur le marché doivent
être considérés comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisa-
tion, et ne peuvent par conséquent pas être considérés comme des modifications
au sens de l'article 15, paragraphe 4, du règlement (CEE) no2309/93 etne
peuvent pas être approuvés suivant une procédure de modification. En ce qui
concerne ces changements, dont la liste figure ci-dessous, toute nouvelle
demande doit être considérée dans le cadre d'une procédure d'évaluation scienti-
fique complète (comme dans le cas de la délivrance d'une autorisation de mise
sur le marché). Selon le cas, une autorisation ou une modification de l'autorisa-
tion de mise sur le marché existante devra être accordée par la Communauté.
La présente annexe est applicable sans préjudice des dispositions de l'article 4
de la directive 65/65/CEE et de l'article 5 de la directive 81/851/CEE.
1.Changements du ou des principes actifs:
i) addition d'un ou plusieurs principes actifs, y compris des composants
antigéniques pour vaccins;
ii) suppression d'un ou de plusieurs principes actifs, y compris des compo-
sants antigéniques pour vaccins;
iii) changement des quantités de principes actifs;
iv) remplacement du ou des principes actifs par un sel, un complexe d'esters
ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique);
v) remplacementdu principe act if par un isomère ou un mélange
d'isomères différents, remplacement d'un mélange par un isomère unique
(par exemple, remplacementd'un racémique par un énant iomère unique);
vi) remplacementd'une subst ance biologique ou d'un produitissu de la
biotechnologie par un autre de structure moléculaire différente; modifi-
cation du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière
d'origine, notamment une banque de cellules mères provenant d'une
source différente;
vii) un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament
radiopharmaceutique.
2.Changements des indications thérapeutiques (1):
i) ajout d'une indication dans un domaine thérapeutique différent, qu'il
s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie;
ii) transfert de l'indication à un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse
du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie.
3.Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'adminis-
tration (2):
i) changementde la biodisponibilit é;
ii) changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libéra-
tion;
iii) addition d'un nouveau dosage;
iv) modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;
v) addition d'une nouvelle voie d'administration.
4.Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être
administrés à des animaux producteurs d'aliments:
i) ajoutou changementd'espèces cibles;
ii) raccourcissement du temps d'attente pour un médicament vétérinaire si le
changement n'est pas lié à l'établissement ou à la modification d'une
limite maximale de résidus conformément au règlement (CEE) no2377/
90 du Conseil (3).1995R0542 — FR — 30.05.1998 — 001.001 — 11
(1) Le domaine thérapeutique est défini comme le troisième niveau du code anatomique-
thérapeutique-chimique (Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC/ATC vét.).
(2) Pour l'administration par voie parentérale, il convient de distinguer les voies intra-arté-
rielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, et les autres voies. Pourl'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation)sont considérées comme les voies d'administration équivalentes.
(
3) JO L 224 du 18. 8. 1990, p. 1.▼M1
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