02013R0283 — FR — 17.11.2014 — 001.003

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►B RÈGLEMENT (UE) No 283/2013 DE LA COMMISSION du 1er mars 2013 établissant les exigences en matière de données applicables aux substances actives, conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) (JO L 093 du 3.4.2013, p. 1)

Modifié par:









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RÈGLEMENT (UE) No 283/2013 DE LA COMMISSION

du 1er mars 2013

établissant les exigences en matière de données applicables aux substances actives, conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)







Article premier

Exigences en matière de données applicables aux substances actives

Les exigences en matière de données applicables aux substances actives visées à l’article 8, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 1107/2009 sont énoncées à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Abrogation

Le règlement (UE) no 544/2011 est abrogé.

Les références au règlement abrogé s’entendent comme faites au présent règlement.

Article 3

Mesures transitoires concernant les procédures relatives aux substances actives

En ce qui concerne les substances actives, le règlement (UE) no 544/2011 continue de s’appliquer aux cas suivants:

a) aux procédures d’approbation ou de modification de l’approbation d’une substance active engagées conformément à l’article 13 du règlement (CE) no 1107/2009, pour lesquelles les dossiers établis conformément à l’article 8, paragraphes 1 et 2, dudit règlement ont été soumis le 31 décembre 2013 au plus tard;

b) aux procédures de renouvellement de l’approbation d’une substance active engagées conformément à l’article 20 du règlement (CE) no 1107/2009, pour lesquelles les dossiers complémentaires établis conformément à l’article 9 du règlement (UE) no 1141/2010 de la Commission ( 1 ) ont été soumis le 31 décembre 2013 au plus tard.

Article 4

Mesures transitoires concernant les procédures relatives aux produits phytopharmaceutiques

▼M1

1. En cas de demandes d'autorisation, telle que prévue à l'article 28 du règlement (CE) no 1107/2009, qui concernent des produits phytopharmaceutiques contenant une ou plusieurs substances actives pour lesquelles les dossiers ont été soumis conformément à l'article 3, ou dont l'approbation n'a pas été renouvelée conformément à l'article 14 du règlement (CE) no 1107/2009 et au règlement d'exécution (UE) no 844/2012 de la Commission ( 2 ), le règlement (UE) no 544/2011 continue de s'appliquer pour la fourniture de données sur la ou les substances actives en question.

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2. Par dérogation au paragraphe 1, à partir du 1er janvier 2014, les demandeurs peuvent choisir d’appliquer les exigences en matière de données telles que fixées à l’annexe du présent règlement. Ce choix est communiqué par écrit au moment de l’introduction de la demande et est irrévocable.

Article 5

Entrée en vigueur et date d’application

1. Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

2. Pour les procédures de renouvellement des approbations de substances actives qui arrivent à échéance le 1er janvier 2016 ou plus tard, le présent règlement s’applique à partir de son entrée en vigueur.

Pour toutes les autres procédures, il s’applique à partir du 1er janvier 2014.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.









ANNEXE

INTRODUCTION

Quelles informations fournir? Comment les recueillir et comment les présenter?

1. Les informations à fournir doivent satisfaire aux conditions suivantes. 1.1. Les informations doivent être suffisantes pour permettre l’évaluation des risques prévisibles, immédiats ou à plus long terme, que la substance active peut comporter pour l’homme, y compris les groupes vulnérables, les animaux et l’environnement, et contenir au moins les informations et résultats des études visées dans la présente annexe. 1.2. Toute information sur les effets potentiellement nocifs de la substance active, de ses métabolites et de ses impuretés sur la santé humaine ou animale ou sur les eaux souterraines doit être incluse. 1.3. Toute information sur les effets potentiellement inacceptables de la substance active, de ses métabolites et de ses impuretés sur l’environnement, les végétaux et les produits végétaux doit être incluse. 1.4. Les informations doivent comprendre toutes les données pertinentes de la documentation scientifique accessible, validée par la communauté scientifique, relative à la substance active, à ses métabolites et produits de dégradation ou de réaction ainsi qu’aux produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et traitant des effets secondaires sur la santé, l’environnement et les espèces non ciblées. Il convient de fournir une synthèse de ces données. 1.5. Les informations doivent comprendre un rapport exhaustif et impartial des études menées ainsi que leur description complète. Il n’est pas nécessaire de fournir ces informations si l’une des conditions suivantes est remplie: a) la fourniture des informations n’est pas nécessaire du fait de la nature du produit ou des utilisations qui en sont proposées, ou elle n’est pas nécessaire d’un point de vue scientifique; b) la fourniture des informations est techniquement impossible. Dans un cas comme dans l’autre, une justification doit être fournie. 1.6. L’utilisation simultanée de la substance active en tant que biocide ou médicament vétérinaire doit être mentionnée. Si le demandeur dont le dossier concerne la substance active à incorporer dans le produit phytopharmaceutique est le même que celui chargé de la notification de la substance active en tant que biocide ou médicament vétérinaire, une synthèse de toutes les données pertinentes fournies pour l’approbation du biocide ou du médicament vétérinaire doit être fournie. Cette synthèse doit comprendre les valeurs toxicologiques de référence et les propositions de LMR, lesquelles sont fixées en tenant compte d’une éventuelle exposition cumulée résultant de différentes utilisations de la même substance et sur la base de méthodes scientifiques agréées par les autorités compétentes européennes, et elle doit être accompagnée d’un résumé des données sur les résidus et des données toxicologiques ainsi que des informations sur l’utilisation du produit. Si le demandeur dont le dossier concerne la substance active à incorporer dans le produit phytopharmaceutique n’est pas le même que celui chargé de la notification de la substance active en tant que biocide ou médicament vétérinaire, une synthèse de toutes les données disponibles doit être fournie. 1.7. Le cas échéant, les informations doivent être obtenues par l’application des méthodes d’essai énumérées dans la liste visée au point 6. En l’absence de lignes directrices adéquates en matière d’essais, validées à l’échelon national ou international, il convient d’utiliser des lignes directrices acceptées par l’autorité compétente européenne. Tout écart doit être décrit et justifié. 1.8. Les informations doivent comprendre une description exhaustive des méthodes d’essai utilisées. 1.9. Les informations doivent inclure la liste des valeurs de référence de la substance active. 1.10. Le cas échéant, les informations doivent être obtenues dans le respect de la directive 2010/63/UE du Parlement européen et du Conseil ( 3 ). 1.11. Les informations sur la substance active, jointes aux informations relatives à un ou plusieurs produits phytopharmaceutiques contenant la substance active et, le cas échéant, aux informations relatives aux phytoprotecteurs et synergistes ainsi qu’à d’autres composants du produit phytopharmaceutique, doivent être suffisantes pour: a) permettre d’évaluer les risques pour l’homme découlant de la manutention et de l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active; b) permettre d’évaluer les risques pour la santé humaine et animale provenant des résidus de la substance active et de ses métabolites, impuretés, résidus et produits de dégradation et de réaction présents dans l’eau, l’air, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux; c) prévoir la dispersion, le devenir et le comportement dans l’environnement de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction, lorsque ceux-ci sont significatifs sur le plan toxicologique ou environnemental, ainsi que les cinétiques associées; d) permettre une évaluation de l’incidence sur les espèces non ciblées (flore et faune), y compris sur le comportement de ces espèces susceptibles d’être exposées à la substance active ainsi qu’à ses métabolites et produits de dégradation et de réaction lorsque ceux-ci sont significatifs sur le plan toxicologique ou environnemental. Cette incidence peut résulter d’une exposition unique, prolongée ou répétée et peut être directe ou indirecte, réversible ou irréversible; e) évaluer leur incidence sur la biodiversité et l’écosystème; f) identifier les espèces et populations non ciblées menacées en raison d’une exposition éventuelle; g) permettre d’évaluer les risques à court et long terme pour les espèces, populations, communautés et processus non ciblés; h) classer la substance active en fonction du danger, conformément au règlement (CE) no 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil ( 4 ); i) fixer les pictogrammes, les mentions d’avertissements et les mentions de danger et conseils de prudence appropriés pour la protection de l’homme, des espèces non ciblées et de l’environnement, à faire figurer sur l’étiquette; j) fixer, le cas échéant, une dose journalière admissible (DJA) pour l’homme; k) fixer des niveaux acceptables d’exposition de l’opérateur (NAEO); l) fixer, le cas échéant, une dose aiguë de référence (DARf) pour l’homme; m) définir les mesures de premiers soins adéquates ainsi que les mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées à prendre en cas d’empoisonnement chez l’homme; n) fixer la composition isomérique et l’éventuelle conversion métabolique des isomères, le cas échéant; o) fixer des définitions de résidus adaptées à l’évaluation des risques; p) fixer des définitions de résidus adaptées à la surveillance et au contrôle; q) permettre une évaluation des risques de l’exposition du consommateur, y compris, le cas échéant, une évaluation du risque cumulé découlant de l’exposition à plus d’une substance active; r) permettre une estimation de l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents et de toute autre personne présente sur les lieux, y compris, le cas échéant, l’exposition cumulée à plus d’une substance active; s) fixer les limites maximales de résidus et les facteurs de concentration/dilution conformément au règlement (CE) no 396/2005 du Parlement européen et du Conseil ( 5 ); t) permettre une évaluation de la nature et de l’étendue des risques pour l’homme, les animaux (espèces normalement nourries et élevées par l’homme ou animaux producteurs de denrées alimentaires) et des risques pour d’autres espèces de vertébrés non ciblées; u) déterminer les mesures nécessaires pour réduire au maximum la contamination de l’environnement et l’incidence sur les espèces non ciblées; v) décider si la substance active doit ou non être considérée comme un polluant organique persistant (POP), une substance persistante, bioaccumulable et toxique (PBT) ou une substance très persistante et très bioaccumulable (vPvB) conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009; w) décider si la substance active doit ou non être considérée comme une substance dont on envisage la substitution conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009; x) décider si la substance active doit ou non être considérée comme une substance active à faible risque conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009; y) décider s’il convient, ou non, d’approuver la substance active; z) fixer les conditions ou restrictions liées à toute approbation. 1.12. S’il y a lieu, des essais doivent être mis au point et les données obtenues analysées à l’aide de méthodes statistiques appropriées. 1.13. Les calculs d’exposition doivent se référer aux méthodes scientifiques agréées par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (ci-après l’«Autorité»), le cas échéant. L’utilisation éventuelle de méthodes supplémentaires doit être justifiée. 1.14. Pour chaque section des données requises, il convient de fournir une synthèse de toutes les données, informations et évaluation effectuées, laquelle doit également comporter une évaluation détaillée et critique conformément aux dispositions de l’article 4 du règlement (CE) no 1107/2009.

2. Les exigences fixées dans le présent règlement correspondent aux données minimales à fournir. Il se peut que des exigences supplémentaires doivent être fixées à l’échelon national dans des circonstances spécifiques, à savoir dans des scénarios spécifiques et pour des utilisations autres que celles prises en compte pour l’approbation. Lorsqu’elles instaurent et agréent des essais, les autorités compétentes accordent une attention particulière aux conditions environnementales, climatiques et agronomiques.

3. Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) 3.1. Les essais et analyses doivent être effectués conformément aux principes fixés dans la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil ( 6 ) lorsqu’ils ont pour but de recueillir des données sur les propriétés intéressant la santé humaine et animale ou l’environnement, et sur la sécurité dans ces domaines. 3.2. Par dérogation au point 3.1: 3.2.1. Pour les substances actives constituées de micro-organismes ou de virus, les essais et analyses effectués afin de recueillir des données sur les propriétés et la sécurité en ce qui concerne des aspects autres que la santé humaine peuvent être réalisés par des services ou organismes d’essai officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 3.2 et 3.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013 de la Commission ( 7 ). 3.2.2. Pour les essais et analyses effectués pour recueillir des données sur les cultures d’importance mineure, exigés au titre des points 6.3 et 6.5.2 de la partie A: — la phase au champ peut être réalisée par des services ou organismes d’essai officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 3.2 et 3.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) n o 284/2013, — la phase d’analyses, si elle n’est pas réalisée conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, doit être réalisée par des laboratoires accrédités pour la méthode en question conformément à la norme européenne EN ISO/IEC 17025 «Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais». 3.2.3. Les études menées avant l’application du présent règlement, même si elles ne sont pas totalement conformes aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, peuvent être intégrées à l’évaluation si elles ont été jugées scientifiquement valables par les autorités compétentes, ce qui évite de refaire des essais sur les animaux, notamment aux fins d’études de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction. Cette dérogation s’applique aux études réalisées sur toutes les espèces de vertébrés.

4. Matériel d’essai 4.1. Il convient de fournir une description détaillée (spécifications) du matériel utilisé. Lorsque les essais sont effectués avec la substance active, le matériel utilisé doit être conforme aux spécifications définies pour la fabrication des produits phytopharmaceutiques à autoriser, sauf en cas d’utilisation d’un produit radiomarqué ou d’une substance active purifiée. 4.2. Si des études sont effectuées avec une substance active produite en laboratoire ou dans une installation pilote, elles doivent être répétées avec la substance active fabriquée, sauf si le demandeur prouve que la matière d’essai utilisée est fondamentalement la même aux fins des essais toxicologiques, écotoxicologiques, environnementaux et sur les résidus, et de l’évaluation de ces aspects. En cas de doute, il y a lieu de présenter des études de recoupement permettant de trancher quant à l’éventuelle nécessité de répéter les études. 4.3. Si des études sont effectuées avec une substance active de pureté différente, contenant différentes impuretés ou affichant des teneurs en impuretés différentes par rapport aux spécifications techniques, ou si la substance active est un mélange de composants, l’importance des différences doit être explicitée à l’aide de données ou d’une argumentation scientifique. En cas de doute, des études appropriées effectuées avec la substance active fabriquée à des fins de production commerciale doivent être présentées afin de pouvoir trancher. 4.4. Dans le cas d’études dans lesquelles le dosage s’étend sur une période (études à doses répétées, par exemple), le dosage doit être fait avec un seul lot de substance active, si la stabilité le permet. Si une étude comporte l’utilisation de doses différentes, la relation entre la dose et l’effet nocif doit être décrite. 4.5. Si les essais doivent être réalisés avec une substance active purifiée (≥ 980 g/kg) répondant à des spécifications données, il convient d’indiquer le degré de pureté de cette matière d’essai, qui doit être aussi élevé que le permet la meilleure technologie disponible. Une justification doit être produite dans les cas où le degré de pureté atteint est inférieur à 980 g/kg. Cette justification doit démontrer que toutes les possibilités techniquement réalisables et acceptables de production de la substance active purifiée ont été envisagées. 4.6. Si les essais sont effectués à l’aide d’une substance radiomarquée, le marquage doit être situé sur un site (ou plusieurs si nécessaire) permettant l’analyse des voies du métabolisme et de la transformation ainsi que les études sur la dispersion de la substance active et de ses métabolites et produits de réaction et de dégradation.

5. Essais sur des animaux vertébrés 5.1. Les essais sur des animaux vertébrés ne peuvent être effectués qu’en cas d’absence d’autres méthodes validées. Parmi les méthodes de remplacement entrant en ligne de compte figurent les méthodes in vitro et in silico. Il convient également d’encourager les méthodes de réduction et de raffinement pour les essais in vivo afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés dans les essais. 5.2. Les principes de remplacement, réduction et raffinement de l’utilisation des animaux doivent être pris en compte lors de l’élaboration des méthodes d’essais, notamment lorsque des méthodes appropriées et validées permettant de remplacer, réduire ou raffiner les essais sur les animaux deviennent disponibles. 5.3. La réalisation, aux fins du présent règlement, d’essais impliquant l’administration délibérée de la substance active ou du produit phytopharmaceutique à des humains et des primates non humains est exclue. 5.4. Pour des raisons éthiques, la conception des études doit être mûrement réfléchie et tenir compte de l’objectif de réduction, de raffinement et de remplacement des essais sur les animaux. En intégrant par exemple à une étude un ou plusieurs groupes de dosage ou une ou plusieurs heures de prélèvement de sang supplémentaires, il peut être possible d’éviter la réalisation d’une autre étude.

6. À des fins d’information et d’harmonisation, la liste des méthodes d’essai et les lignes directrices pertinentes pour l’application du présent règlement sont publiées au Journal officiel de l’Union européenne. La liste est mise à jour régulièrement.

PARTIE A

SUBSTANCES CHIMIQUES ACTIVES

TABLE DES MATIÈRES SECTION 1. Identité de la substance active 1.1. Demandeur 1.2. Producteur 1.3. Nom commun proposé ou accepté par l’ISO (Organisation internationale de normalisation) et synonymes 1.4. Dénomination chimique [nomenclature de l’UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée) et des CA (Chemical Abstracts)] 1.5. Numéros de code de développement du producteur 1.6. Numéro CAS, numéro CE et numéro CIMAP 1.7. Formule moléculaire et structurelle, masse molaire 1.8. Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse) 1.9. Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme (g/kg) 1.10. Identité et teneur en additifs (tels que stabilisants) et en impuretés 1.10.1. Additifs 1.10.2. Impuretés significatives 1.10.3. Impuretés pertinentes 1.11. Profil analytique des lots SECTION 2. Propriétés physiques et chimiques de la substance active 2.1. Point de fusion et point d’ébullition 2.2. Pression de vapeur, volatilité 2.3. Aspect (état physique, couleur) 2.4. Spectres (UV/VIS, IR, RMN, SM), extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates, pureté optique 2.5. Solubilité dans l’eau 2.6. Solubilité dans les solvants organiques 2.7. Coefficient de partage n-octanol/eau 2.8. Dissociation dans l’eau 2.9. Inflammabilité et autoéchauffement 2.10. Point d’éclair 2.11. Propriétés explosives 2.12. Tension superficielle 2.13. Propriétés oxydantes 2.14. Autres études SECTION 3. Autres informations sur la substance active 3.1. Utilisation de la substance active 3.2. Fonction 3.3. Effets sur les organismes nuisibles 3.4. Domaine d’utilisation envisagé 3.5. Organismes nuisibles combattus et cultures et produits protégés ou traités 3.6. Mode d’action 3.7. Informations concernant l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance et stratégies de gestion appropriées 3.8. Méthodes et précautions en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendie 3.9. Procédures de destruction ou de décontamination 3.10. Mesures d’urgence en cas d’accident SECTION 4. Méthodes d’analyse Introduction 4.1. Méthodes utilisées pour la production des données préalables à l’approbation 4.1.1. Méthodes d’analyse de la substance active fabriquée 4.1.2. Méthodes d’évaluation des risques 4.2. Méthodes de contrôle et de surveillance postérieurs à l’approbation SECTION 5. Études toxicologiques et du métabolisme Introduction 5.1. Études de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion chez les mammifères 5.1.1. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition orale 5.1.2. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition par d’autres voies 5.2. Toxicité aiguë 5.2.1. Toxicité par voie orale 5.2.2. Toxicité par voie cutanée 5.2.3. Toxicité par inhalation 5.2.4. Irritation cutanée 5.2.5. Irritation oculaire 5.2.6. Sensibilisation cutanée 5.2.7. Phototoxicité 5.3. Toxicité à court terme 5.3.1. Étude de toxicité par voie orale sur 28 jours 5.3.2. Étude de toxicité par voie orale sur 90 jours 5.3.3. Autres voies d’exposition 5.4. Essais de génotoxicité 5.4.1. Études in vitro 5.4.2. Études in vivo sur cellules somatiques 5.4.3. Études in vivo sur cellules germinales 5.5. Toxicité à long terme et cancérogénicité 5.6. Toxicité pour la reproduction 5.6.1. Études multigénérationnelles 5.6.2. Études de la toxicité pour le développement 5.7. Études de neurotoxicité 5.7.1. Études de neurotoxicité chez les rongeurs 5.7.2. Études sur la polyneuropathie retardée 5.8. Autres études toxicologiques 5.8.1. Études de la toxicité des métabolites 5.8.2. Études complémentaires sur la substance active 5.8.3. Effets perturbateurs endocriniens 5.9. Données médicales 5.9.1. Surveillance médicale du personnel de l’établissement de fabrication et études de surveillance 5.9.2. Données recueillies chez l’homme 5.9.3. Observations directes 5.9.4. Études épidémiologiques 5.9.5. Diagnostic de l’empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d’empoisonnement, essais cliniques 5.9.6. Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médical 5.9.7. Effets prévisibles d’un empoisonnement SECTION 6. Résidus dans ou sur les produits, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux traités 6.1. Stabilité au stockage des résidus 6.2. Métabolisme, distribution et expression des résidus 6.2.1. Végétaux 6.2.2. Volaille 6.2.3. Ruminants en lactation 6.2.4. Porcs 6.2.5. Poissons 6.3. Étude quantitative des résidus dans les végétaux 6.4. Études sur les aliments pour animaux 6.4.1. Volaille 6.4.2. Ruminants 6.4.3. Porcs 6.4.4. Poissons 6.5. Effets de la transformation 6.5.1. Nature du résidu 6.5.2. Distribution du résidu entre la peau non comestible et la pulpe 6.5.3. Étude quantitative des résidus dans les produits transformés 6.6. Résidus contenus dans les rotations culturales 6.6.1. Métabolisme dans les rotations culturales 6.6.2. Étude quantitative des résidus dans les rotations culturales 6.7. Définitions des résidus et limites maximales de résidus proposées 6.7.1. Définitions de résidus proposées 6.7.2. Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposées 6.7.3. Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposées pour les produits importés (tolérances à l’importation) 6.8. Intervalles de sécurité proposés 6.9. Estimation de l’exposition potentielle ou réelle imputable au régime alimentaire ou à d’autres sources 6.10. Autres études 6.10.1. Concentration de résidus dans le pollen et les produits de l’apiculture SECTION 7. Devenir et comportement dans l’environnement 7.1. Devenir et comportement dans le sol 7.1.1. Voie de dégradation dans le sol 7.1.1.1. Dégradation aérobie 7.1.1.2. Dégradation anaérobie 7.1.1.3. Photodégradation dans le sol 7.1.2. Taux de dégradation dans le sol 7.1.2.1. Études de laboratoire 7.1.2.1.1. Dégradation aérobie de la substance active 7.1.2.1.2. Dégradation aérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réaction 7.1.2.1.3. Dégradation anaérobie de la substance active 7.1.2.1.4. Dégradation anaérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réaction 7.1.2.2. Études au champ 7.1.2.2.1. Études sur la dissipation dans le sol 7.1.2.2.2. Études sur l’accumulation dans le sol 7.1.3. Adsorption et désorption dans le sol 7.1.3.1. Adsorption et désorption 7.1.3.1.1. Adsorption et désorption de la substance active 7.1.3.1.2. Adsorption et désorption des métabolites et des produits de dégradation et de réaction 7.1.3.2. Sorption diachronique 7.1.4. Mobilité dans le sol 7.1.4.1. Études de lixiviation sur colonne 7.1.4.1.1. Lixiviation sur colonne de la substance active 7.1.4.1.2. Lixiviation sur colonne des métabolites et des produits de dégradation et de réaction 7.1.4.2. Études lysimétriques 7.1.4.3. Études de lixiviation au champ 7.2. Devenir et comportement dans l’eau et les sédiments 7.2.1. Voie et taux de dégradation dans les systèmes aquatiques (dégradation chimique et photochimique) 7.2.1.1. Hydrolyse 7.2.1.2. Dégradation photochimique directe 7.2.1.3. Dégradation photochimique indirecte 7.2.2. Voie et taux de dégradation biologique dans les systèmes aquatiques 7.2.2.1. «Biodégradabilité facile» 7.2.2.2. Minéralisation aérobie dans les eaux de surface 7.2.2.3. Étude en système eau-sédiment 7.2.2.4. Étude en système eau-sédiment irradié 7.2.3. Dégradation dans la zone saturée 7.3. Devenir et comportement dans l’air 7.3.1. Voie et taux de dégradation dans l’air 7.3.2. Transport atmosphérique 7.3.3. Effets locaux et planétaires 7.4. Définition du résidu 7.4.1. Définition du résidu pour l’évaluation des risques 7.4.2. Définition du résidu pour la surveillance 7.5. Données de surveillance SECTION 8. Études écotoxicologiques Introduction 8.1. Effets sur les oiseaux et les autres vertébrés terrestres 8.1.1. Effets sur les oiseaux 8.1.1.1. Toxicité orale aiguë chez les oiseaux 8.1.1.2. Toxicité alimentaire à court terme chez les oiseaux 8.1.1.3. Toxicité subchronique et toxicité pour la reproduction chez les oiseaux 8.1.2. Effets sur les vertébrés terrestres autres que les oiseaux 8.1.2.1. Toxicité orale aiguë chez les mammifères 8.1.2.2. Toxicité à long terme et toxicité pour la reproduction chez les mammifères 8.1.3. Bioconcentration de la substance active chez les proies d’oiseaux et de mammifères 8.1.4. Effets sur les vertébrés terrestres sauvages (oiseaux, mammifères, reptiles et amphibiens) 8.1.5. Effets perturbateurs endocriniens 8.2. Effets sur les organismes aquatiques 8.2.1. Toxicité aiguë chez les poissons 8.2.2. Toxicité à long terme et toxicité chronique chez les poissons 8.2.2.1. Essai de toxicité chez les poissons dans les premières phases de la vie 8.2.2.2. Essai sur le cycle biologique complet des poissons 8.2.2.3. Bioconcentration chez les poissons 8.2.3. Effets perturbateurs endocriniens 8.2.4. Toxicité aiguë chez les invertébrés aquatiques 8.2.4.1. Toxicité aiguë chez Daphnia magna 8.2.4.2. Toxicité aiguë chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaire 8.2.5. Toxicité à long terme et toxicité chronique chez les invertébrés aquatiques 8.2.5.1. Toxicité pour la reproduction et le développement chez Daphnia magna 8.2.5.2. Toxicité pour la reproduction et le développement chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaire 8.2.5.3. Développement et émergence chez Chironomus riparius 8.2.5.4. Organismes vivant dans les sédiments 8.2.6. Effets sur la croissance des algues 8.2.6.1. Effets sur la croissance des algues vertes 8.2.6.2. Effets sur la croissance d’une espèce d’algue supplémentaire 8.2.7. Effets sur les macrophytes aquatiques 8.2.8. Autres essais sur les organismes aquatiques 8.3. Effets sur les arthropodes 8.3.1. Effets sur les abeilles 8.3.1.1. Toxicité aiguë chez les abeilles 8.3.1.1.1. Toxicité orale aiguë 8.3.1.1.2. Toxicité aiguë par contact 8.3.1.2. Toxicité chronique chez les abeilles 8.3.1.3. Effets sur le développement des abeilles mellifères et sur les autres phases de la vie des abeilles mellifères 8.3.1.4. Effets sublétaux 8.3.2. Effets sur les arthropodes non ciblés autres que les abeilles 8.3.2.1. Effets sur Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Effets sur Typhlodromus pyri 8.4. Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol 8.4.1. Ver de terre – effets sublétaux 8.4.2. Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol (autre que vers de terre) 8.4.2.1. Essais au niveau de l’espèce 8.5. Effets sur la transformation de l’azote dans le sol 8.6. Effets sur les végétaux supérieurs terrestres non ciblés 8.6.1. Résumé des données du dépistage 8.6.2. Essais sur des végétaux non ciblés 8.7. Effets sur d’autres organismes terrestres (flore et faune) 8.8. Effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux usées 8.9. Données de surveillance SECTION 9. Données bibliographiques SECTION 10. Classification et étiquetage

SECTION 1

Identité de la substance active

Les informations fournies doivent être suffisantes pour identifier précisément chaque substance active et en définir les spécifications et la nature.

1.1. Demandeur

Indiquer le nom et l’adresse du demandeur, ainsi que le nom, la qualité, le numéro de téléphone, l’adresse électronique et le numéro de télécopieur d’une personne de contact.

1.2. Producteur

Indiquer le nom et l’adresse du producteur de la substance active, ainsi que le nom et l’adresse de chaque établissement dans lequel la substance active est fabriquée. Indiquer également une personne de contact (nom, numéro de téléphone, adresse électronique et numéro de télécopieur). Si le lieu de production ou le nombre de producteurs est modifié après l’approbation de la substance active, les informations requises doivent être à nouveau notifiées à la Commission, à l’Autorité et aux États membres.

1.3. Nom commun proposé ou accepté par l’ISO et synonymes

Indiquer le nom commun de l’Organisation internationale de normalisation (ISO) ou proposé par l’ISO et, le cas échéant, les autres noms communs proposés ou acceptés (synonymes), y compris le nom (titre) de l’autorité responsable de la nomenclature concernée.

1.4. Dénomination chimique (nomenclature de l’UICPA et des CA)

Indiquer, le cas échéant, la dénomination chimique précisée à l’annexe VI, partie 3, du règlement (CE) no 1272/2008 ou, si elle ne figure pas dans ce règlement, la dénomination utilisée dans la nomenclature de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA) et des Chemical Abstracts (CA).

1.5. Numéros de code de développement du producteur

Indiquer les numéros de code utilisés pendant la phase de mise au point pour identifier la substance active et les formulations contenant la substance active éventuellement disponibles. Préciser, pour chaque numéro de code indiqué, le matériel auquel il se réfère, la période pendant laquelle il a été utilisé et les États membres ou autres pays dans lesquels il a été ou est encore utilisé.

1.6. Numéro CAS, numéro CE et numéro CIMAP

Indiquer le numéro du Chemical Abstracts Service (CAS), le numéro de la Commission européenne (CE) et celui de la Commission internationale des méthodes d’analyse des pesticides (CIMAP), lorsqu’ils existent.

1.7. Formule moléculaire et structurelle, masse molaire

Indiquer la formule moléculaire, la masse molaire et la structurelle de la substance active et, le cas échéant, la structurelle de chaque isomère présent dans la substance active.

Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.

1.8. Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse)

Indiquer, pour chaque installation, la méthode de fabrication, à savoir notamment l’identité (nom, numéro CAS et structurelle) et la pureté des matériels de départ, et, s’ils sont disponibles sur le marché, les procédés chimiques utilisés et l’identité des impuretés présentes dans le produit final. Fournir des informations détaillées sur l’origine de ces impuretés. Les impuretés doivent être classées en fonction de leur origine: réactions secondaires, impuretés dans le matériel de départ, subsistance d’intermédiaires de réaction ou de matériels de départ. Leur pertinence toxicologique, écotoxicologique et environnementale doit être précisée. Les informations doivent également mentionner les impuretés qui ne sont pas détectées mais qui pourraient théoriquement être présentes. Il n’est généralement pas nécessaire de fournir des informations sur l’ingénierie des procédés.

Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

1.9. Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme (g/kg)

Indiquer la teneur minimale (exprimée en g/kg) en substance active pure du matériel fabriqué entrant dans la production des produits phytopharmaceutiques. Une justification doit être fournie pour la teneur minimale proposée dans les spécifications; elle comprendra une analyse statistique des données d’au moins cinq lots représentatifs, telle que visée au point 1.11. Des données complémentaires peuvent être fournies pour justifier plus en détail les spécifications techniques.

Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

Si la substance active est fabriquée en tant que concentré technique, indiquer la teneur minimale et maximale en substance active pure ainsi que la teneur en celle-ci du poids sec théorique.

Si la substance active est un mélange d’isomères, il convient d’indiquer le ratio ou la plage de ratios des teneurs en isomères. L’activité biologique relative de chaque isomère, tant du point de vue de l’efficacité que de la toxicité, doit être mentionnée.

Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.

1.10. Identité des additifs (tels que les stabilisants) et des impuretés et teneur

Indiquer, pour chaque additif, la teneur minimale et maximale en g/kg.

Pour tous les composants autres que les additifs, indiquer également la teneur maximale en g/kg.

Si la substance active est fabriquée en tant que concentré technique, il convient d’indiquer la teneur maximale en chacune des impuretés présentes ainsi que cette teneur rapportée à un extrait sec théorique.

Les isomères qui ne relèvent pas du nom commun ISO sont considérés comme des impuretés.

Lorsque les informations fournies ne permettent pas d’identifier pleinement un composant, par exemple des condensats, il y a lieu de fournir des informations détaillées sur la composition de chacun de ces composants.

Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.

1.10.1. Additifs

Lorsque des composants sont ajoutés à la substance active, avant la fabrication du produit phytopharmaceutique, pour protéger sa stabilité et faciliter sa manutention (ci-après dénommés «additifs»), indiquer également leur dénomination commerciale. Il convient de fournir les informations suivantes sur ces additifs, le cas échéant:

a) dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;

b) nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;

c) numéro CAS, numéro CE;

d) formule moléculaire et structurelle;

e) masse molaire;

f) teneur minimale et maximale en g/kg; et

g) fonction (stabilisant, par exemple).

1.10.2. Impuretés significatives

Les impuretés présentes à raison de 1 g/kg ou plus doivent être considérées comme significatives. Pour les impuretés significatives, il convient de fournir les informations suivantes, le cas échéant:

a) dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;

b) nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;

c) numéro CAS, numéro CE;

d) formule moléculaire et structurelle;

e) masse molaire; et

f) teneur maximale en g/kg.

Il y a lieu de fournir des informations sur la méthode de détermination de l’identité structurelle des impuretés.

1.10.3. Impuretés pertinentes

Doivent être considérées comme pertinentes les impuretés particulièrement indésirables du fait de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales. Pour les impuretés pertinentes, il convient de fournir les informations suivantes, le cas échéant:

a) dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;

b) nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;

c) numéro CAS, numéro CE;

d) formule moléculaire et structurelle;

e) masse molaire; et

f) teneur maximale en g/kg.

Il y a lieu de fournir des informations sur la méthode de détermination de l’identité structurelle des impuretés.

1.11. Profil analytique des lots

Analyser au moins cinq lots représentatifs de la production à l’échelle industrielle récente et actuelle de la substance active pour déterminer leur teneur en substance active pure, en impuretés, en additifs et en tout autre composant autre qu’un additif, selon le cas. Tous les lots représentatifs doivent être issus de la production des cinq dernières années. Si les données relatives à la production des cinq dernières années ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie. Les résultats d’analyse communiqués doivent comprendre des données quantitatives, exprimés en teneur en g/kg, pour tous les composants présents à raison d’au moins 1 g/kg; normalement, ils doivent porter sur au moins 980 g/kg du matériel analysé. Pour les extraits végétaux et les substances sémiochimiques (telles que les phéromones), des dérogations dûment justifiées peuvent être accordées. Expliquer la base statistique utilisée pour déterminer la teneur proposée dans les spécifications techniques (par exemple: limites maximales trouvées dans la pratique, moyenne plus trois écarts types des limites trouvées dans la pratique, etc.). D’autres données peuvent être fournies pour justifier plus en détail les spécifications techniques. Déterminer et communiquer la teneur réelle en composants particulièrement indésirables du fait de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales, même s’ils sont présents à raison de moins de 1 g/kg. Les informations communiquées doivent comprendre les résultats d’analyse d’échantillons individuels ainsi qu’un résumé de ces données, qui doivent faire ressortir, pour chaque composant pertinent, la teneur minimale, maximale et moyenne.

Lorsqu’une substance active est produite dans plusieurs installations, fournir séparément les informations mentionnées dans le premier paragraphe pour chacune des installations.

Par ailleurs, il convient, le cas échéant, d’analyser des échantillons de la substance active produite en laboratoire ou dans des installations pilotes lorsque ces matériels ont servi à établir des données toxicologiques ou écotoxicologiques. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

Si les informations fournies concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

SECTION 2

Propriétés physiques et chimiques de la substance active

2.1. Point de fusion et point d’ébullition

Déterminer et indiquer le point de fusion ou, le cas échéant, le point de congélation ou de solidification de la substance active purifiée. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.

Déterminer et communiquer le point d’ébullition de la substance active purifiée. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.

Lorsque le point de fusion ou le point d’ébullition ne peuvent pas être déterminés pour des raisons de décomposition ou de sublimation, indiquer la température à laquelle se produit la décomposition ou la sublimation.

2.2. Pression de vapeur, volatilité

Indiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée à 20 ou à 25 °C. Lorsque cette pression est inférieure à 10–5 Pa à 20 °C, la pression de vapeur à 20 ou à 25 °C doit être estimée par une courbe de pression de vapeur à l’aide des mesures réalisées à des températures plus élevées.

Pour les substances actives solides ou liquides, déterminer la volatilité (constante de la loi de Henry) de la substance active purifiée ou la calculer à partir de sa solubilité dans l’eau et de la pression de vapeur et l’indiquer (en Pa × m3 × mol–1).

2.3. Aspect (état physique, couleur)

Donner une description de la couleur, le cas échéant, et de l’état physique de la substance active fabriquée et de la substance active purifiée.

2.4. Spectres (UV/VIS, IR, RMN, SM), extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates, pureté optique

Déterminer et indiquer les spectres suivants, avec un tableau des caractéristiques du signal nécessaires à l’interprétation: ultraviolet/visible (UV/VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (SM) de la substance active purifiée.

Déterminer et indiquer le coefficient d’extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates (ε exprimé en L × mol–1 × cm–1). Les longueurs d’ondes adéquates comprennent tous les maxima dans le spectre d’absorption UV/visible ainsi que les longueurs d’ondes comprises entre 290 et 700 nm.

Pour les substances actives qui sont le produit d’un dédoublement en isomères optiques, mesurer et indiquer leur pureté optique.

Déterminer et indiquer les spectres d’absorption UV/visible, IR, RMN et SM s’ils sont nécessaires pour l’identification des impuretés considérées comme significatives sur le plan toxicologique, écotoxicologique ou environnemental.

2.5. Solubilité dans l’eau

Déterminer la solubilité dans l’eau à pression atmosphérique des substances actives purifiées et indiquer une valeur pour la température de 20 °C. Effectuer ces déterminations dans la plage neutre (c’est-à-dire dans de l’eau distillée en équilibre avec le dioxyde de carbone atmosphérique). Si la pKa se situe entre 2 et 12, la solubilité dans l’eau doit également être déterminée dans la plage acide (pH 4 à 5) et dans la plage alcaline (pH 9 à 10). Lorsque la stabilité de la substance active en milieux aqueux ne permet pas de déterminer la solubilité dans l’eau, il convient de fournir une justification reposant sur les données d’essai.

2.6. Solubilité dans les solvants organiques

Déterminer la solubilité des substances actives fabriquées ou des substances actives purifiées dans les solvants organiques suivants, à une température allant de 15 à 25 °C, et la mentionner si elle est inférieure à 250 g/l; préciser la température appliquée. Exprimer les résultats en g/l.

a) hydrocarbure aliphatique: de préférence heptane;

b) hydrocarbure aromatique: de préférence toluène;

c) hydrocarbure halogéné: de préférence dichlorométhane;

d) alcool: de préférence méthanol ou alcool isopropylique;

e) cétone: de préférence acétone;

f) ester: de préférence acétate d’éthyle.

Si un ou plusieurs de ces solvants ne conviennent pas à une substance active donnée (par exemple s’il réagit avec la substance soumise aux essais), ils peuvent être remplacés par d’autres solvants. Dans ce cas, il y a lieu de justifier le choix des solvants sous l’angle de leur structure et de leur polarité.

2.7. Coefficient de partage n-octanol/eau

Déterminer et indiquer, pour la température de 20 ou 25 °C, le coefficient de partage n-octanol/eau (log Koe ou log Poe) de la substance active purifiée et de tous les composants de la définition du résidu pour l’évaluation des risques. Analyser l’effet du pH (4 à 10) lorsque la valeur pKa de la substance active se situe entre 2 et 12.

2.8 Dissociation dans l’eau

Lorsqu’une dissociation dans l’eau se produit, déterminer et indiquer les constantes de dissociation (valeurs pKa) des substances actives purifiées pour la température de 20 °C. Indiquer l’identité des produits de dissociation à partir de considérations théoriques. Si la substance active est un sel, indiquer la valeur pKa de la forme non dissociée de la substance active.

2.9. Inflammabilité et autoéchauffement

Déterminer et indiquer l’inflammabilité et l'autoéchauffement des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critères ( 8 ) des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.

2.10. Point d’éclair

Déterminer et indiquer le point d’éclair des substances actives .fabriquées ayant un point de fusion inférieur à 40 °C. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.

2.11. Propriétés explosives

Déterminer et indiquer les propriétés explosives des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critères des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.

2.12. Tension superficielle

Déterminer et indiquer la tension superficielle de la substance active purifiée.

2.13. Propriétés oxydantes

Déterminer et indiquer les propriétés oxydantes des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critères des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.

2.14. Autres études

Réaliser les études complémentaires nécessaires pour classifier la substance active en fonction du danger conformément au règlement (CE) no 1272/2008.

SECTION 3

Autres informations sur la substance active

3.1. Utilisation de la substance active

Les informations fournies doivent décrire la destination des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active et préciser la dose à laquelle ils doivent être utilisés ainsi que le mode d’utilisation pour les usages qu’il en est fait et les usages proposés.

3.2. Fonction

La fonction doit être précisée parmi les fonctions suivantes:

a) acaricide;

b) bactéricide;

c) fongicide;

d) herbicide;

e) insecticide;

f) molluscicide;

g) nématicide;

h) régulateur de croissance végétale;

i) répulsif;

j) rodenticide;

k) sémiochimique;

l) taupicide;

m) virucide;

n) autre (à spécifier par le demandeur).

3.3. Effets sur les organismes nuisibles

Il y a lieu d’indiquer la nature des effets sur les organismes nuisibles:

a) action par contact;

b) action par ingestion;

c) action par inhalation;

d) action fongitoxique;

e) action fongistatique;

f) déshydratant;

g) inhibiteur de la reproduction;

h) autre (à spécifier par le demandeur).

Indiquer si la substance active subit une translocation dans les végétaux et, le cas échéant, si cette translocation est apoplastique, symplastique ou les deux.

3.4. Domaine d’utilisation envisagé

Préciser les domaines d’utilisation actuels et proposés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active parmi ceux qui figurent dans la liste ci-après:

a) utilisation au champ (agriculture, horticulture, sylviculture, viticulture, etc.);

b) cultures protégées;

c) jardins publics;

d) désherbage des terres non cultivées;

e) jardinage;

f) plantes d’intérieur;

g) stockage de produits végétaux;

h) autre (à spécifier par le demandeur).

3.5. Organismes nuisibles combattus et cultures ou produits protégés ou traités

Préciser l’utilisation actuelle et prévue en ce qui concerne les cultures, les groupes de cultures, les végétaux ou les produits végétaux traités et, le cas échéant, protégés.

Le cas échéant, spécifier les organismes nuisibles contre lesquels une protection est assurée.

Le cas échéant, indiquer les effets obtenus, tels que l’inhibition de la germination, le retardement de la maturation, l’inhibition de la croissance de la tige, l’amélioration de la fertilité, etc.

3.6. Mode d’action

Dans la mesure où il a été mis en évidence, indiquer le mode d’action de la substance active en ce qui concerne, le cas échéant, les mécanismes biochimiques et physiologiques ainsi que les voies biochimiques. S’ils sont disponibles, indiquer les résultats des études expérimentales en la matière.

Lorsqu’il est acquis que, pour exercer l’effet recherché, la substance active doit être transformée en métabolite ou en produit de dégradation après application ou utilisation des produits phytopharmaceutiques qui la contiennent, les informations suivantes doivent être fournies au sujet du métabolite ou des produits de dégradation actifs:

a) dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;

b) nom commun ISO ou nom commun proposé;

c) numéro CAS, numéro CE;

d) formule moléculaire et structurelle; et

e) masse molaire.

Les informations à fournir au titre des points a) à e) doivent se fonder, le cas échéant, sur les informations fournies au titre des sections 5 à 8, auxquelles elles renverront.

Fournir les informations disponibles sur la formation des métabolites et produits de dégradation actifs. Ces informations incluront:

— les procédés, mécanismes et réactions en cause,

— les données cinétiques et autres données concernant la vitesse de conversion et, si elle est connue, l’étape cinétiquement déterminante,

— les facteurs environnementaux et ceux ayant une incidence sur la vitesse et l’importance de la conversion.

3.7. Informations concernant l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance et stratégies de gestion appropriées

Lorsqu’il en existe, des informations sur l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance ou d’une résistance croisée doivent être fournies.

Des stratégies de gestion des risques appropriées doivent être établies pour des zones nationales/régionales.

3.8. Procédures et précautions en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendie

Fournir la fiche de données de sécurité visée à l’article 31 du règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil ( 9 ) pour toutes les substances actives.

Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent préciser et justifier les procédures et précautions à suivre en cas d’incendie. Estimer quels produits de combustion sont susceptibles de se former en cas d’incendie en fonction de la structure chimique et des propriétés physiques et chimiques de la substance active.

3.9. Procédures de destruction ou de décontamination

Dans de nombreux cas, le meilleur ou l’unique moyen d’éliminer en toute sécurité des substances actives, des matières ou des emballages contaminés est de les soumettre à une incinération contrôlée dans un incinérateur agréé. L’incinération doit être réalisée conformément aux critères établis dans la directive 94/67/CE du Conseil ( 10 ).

Décrire en détail les autres méthodes d’élimination de la substance active ainsi que des matières et emballages contaminés, s’il en est proposé. Fournir des données sur ces méthodes afin d’établir leur efficacité et leur sécurité.

3.10. Mesures d’urgence en cas d’accident

Indiquer les procédures de décontamination de l’eau et des sols à suivre en cas d’accident.

Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent démontrer que les mesures proposées conviennent dans des situations d’urgence.

SECTION 4

Méthodes d’analyse

Introduction

Les dispositions de la présente section portent sur les méthodes d’analyse utilisées pour la production des données préalables à l’approbation et sur les méthodes exigées pour le contrôle et la surveillance postérieurs à l’approbation.

Une description des méthodes d’analyse contenant toutes les données utiles relatives à l’équipement, au matériel ainsi qu’aux conditions d’application doit être fournie.

Les éléments suivants doivent être fournis sur demande:

a) des étalons pour l’analyse de la substance active purifiée;

b) des échantillons de la substance active fabriquée;

c) des étalons pour les métabolites pertinents et tous les autres composants figurant dans la définition du résidu à des fins de surveillance;

d) des échantillons des substances de référence pour les impuretés pertinentes.

Il convient, si possible, de commercialiser les étalons mentionnés aux points a) et c) et d’indiquer, sur demande, le nom de la société distributrice.

4.1. Méthodes utilisées pour la production des données préalables à l’approbation

4.1.1. Méthodes d’analyse de la substance active fabriquée

Il y a lieu de présenter, et de décrire de manière exhaustive, les méthodes qui permettent de doser:

a) la substance active pure présente dans la substance active fabriquée conformément au dossier présenté aux fins de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009;

b) les impuretés significatives et pertinentes et les additifs (tels que les stabilisants) présents dans la substance active fabriquée.

L’applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être évaluée et consignée. Dans le cas de l’utilisation d’une méthode CIMAP, il n’est pas nécessaire de fournir d’autres données de validation, mais il convient, le cas échéant, de soumettre un échantillon de chromatogrammes.

La spécificité des méthodes doit être établie et consignée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l’ampleur de l’interférence des autres substances (impuretés ou additifs, par exemple) présentes dans la substance active fabriquée.

La linéarité des méthodes doit être établie et consignée. La plage d’étalonnage doit dépasser (d’au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Il y a lieu d’effectuer soit une double mesure d’au moins trois concentrations différentes, soit une mesure simple d’au moins cinq concentrations. Il convient d’indiquer l’équation de la courbe d’étalonnage ainsi que le coefficient de corrélation, et de fournir une courbe étalon type. L’utilisation d’une réponse non linéaire doit être justifiée par le demandeur.

La précision (répétabilité) des méthodes doit être établie et consignée. Il y a lieu d’effectuer au moins cinq déterminations d’échantillon identiques et de consigner la moyenne, l’écart type relatif et le nombre de déterminations.

Pour la détermination de la teneur en substance active, il y a lieu d’évaluer l’exactitude de la méthode en évaluant l’interférence et la précision.

En ce qui concerne les additifs et les impuretés significatives et pertinentes:

— il y a lieu de déterminer l’exactitude des méthodes sur au moins deux échantillons représentatifs à des niveaux adaptés aux données sur le lot et aux spécifications du matériel; il y a lieu d’indiquer la moyenne et l’écart type relatif des récupérations,

— la détermination expérimentale de la limite de quantification n’est pas exigée. Toutefois, il y a lieu de démontrer que les méthodes sont suffisamment précises pour analyser les impuretés significatives à des niveaux adaptés aux spécifications du matériel et les impuretés pertinentes à une concentration équivalant à au moins 20 % de moins que la limite des spécifications.

4.1.2. Méthodes d’évaluation des risques

Il convient de présenter et d’accompagner d’une description complète les méthodes de détermination des résidus non marqués isotopiquement dans toutes les parties du dossier, ainsi qu’il est précisé aux points suivants:

a) dans les sols, l’eau, les sédiments, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur le devenir dans l’environnement;

b) dans les sols, l’eau et toute autre matrice utilisés à l’appui des études d’efficacité;

c) dans les aliments pour animaux, les liquides et tissus organiques, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études toxicologiques;

d) dans les liquides organiques, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents et de toute autre personne présente;

e) dans ou sur les végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires transformées, denrées alimentaires d’origine végétale et animale, aliments pour animaux et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur les résidus;

f) dans les sols, l’eau, les sédiments, les aliments pour animaux et toute autre matrice utilisés à l’appui des études toxicologiques;

g) dans l’eau, les solutions tampons, les solvants organiques et toute autre matrice utilisés dans le cadre des essais relatifs aux propriétés physiques et chimiques.

Il convient de déterminer et d’indiquer la spécificité des méthodes et, le cas échéant, d’indiquer les méthodes de confirmation validées.

La linéarité, la possibilité de récupération et la précision (répétabilité) des méthodes doivent être déterminées et indiquées.

Les données doivent être obtenues à la limite de quantification et soit pour les niveaux de résidus probables, soit à dix fois la limite de quantification. Le cas échéant, il convient de déterminer et d’indiquer la limite de quantification pour chaque substance recherchée.

4.2. Méthodes de contrôle et de surveillance postérieurs à l’approbation

Il convient de donner une description exhaustive des méthodes utilisées:

a) pour doser tous les composants compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance proposée conformément au point 6.7.1 en vue de permettre aux États membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus existantes; elles doivent porter sur les résidus présents dans ou sur les denrées alimentaires ou les aliments pour animaux d’origine végétale et animale;

b) pour doser tous les composants compris, à des fins de surveillance, dans les définitions de résidus pour les sols et l’eau proposées conformément au point 7.4.2;

c) pour analyser la substance active et les produits de dégradation présents dans l’air pendant ou après l’application, sauf si le demandeur démontre que l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents ou des autres personnes présentes sur les lieux est négligeable;

d) pour analyser les substances actives et les métabolites pertinents présents dans les tissus et liquides organiques.

Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l’approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.

La spécificité des méthodes doit être déterminée et indiquée. Elles doivent permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance. Il convient, le cas échéant, d’indiquer les méthodes de confirmation validées.

La linéarité, la possibilité de récupération et la précision (répétabilité) des méthodes doivent être déterminées et indiquées.

Les données doivent être obtenues à la limite de quantification et soit pour les niveaux de résidus probables, soit à dix fois la limite de quantification. Il convient de déterminer et d’indiquer la limite de quantification pour chaque composant compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance.

Pour les résidus dans ou sur les denrées alimentaires et les aliments pour animaux d’origine végétale et animale ainsi que les résidus dans l’eau potable, il convient de déterminer la reproductibilité de la méthode au moyen d’une validation de laboratoire indépendante et de l’indiquer.

SECTION 5

Études toxicologiques et du métabolisme

Introduction

1. Il y a lieu d’examiner la pertinence de produire des données sur la toxicité pour des modèles animaux possédant des profils métaboliques différents de ceux trouvés chez les humains, si ces informations métaboliques sont disponibles, et d’en tenir compte lors de la conception des études et de l’évaluation des risques.

2. Il y a lieu de mentionner tous les effets potentiellement nocifs constatés au cours des analyses toxicologiques (y compris les effets sur les organes/systèmes tels le système immunitaire, le système nerveux ou le système endocrinien). Il peut s’avérer nécessaire de réaliser des études complémentaires pour étudier les mécanismes responsables des effets qui pourraient être déterminants pour l’identification du danger ou l’évaluation des risques.

Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance active testée, y compris la modélisation, doivent être relatées.

3. Le cas échéant, les données de contrôle historiques doivent être systématiquement fournies. Les données fournies doivent permettre de définir les valeurs de référence pouvant correspondre à des effets nocifs critiques, être spécifiques à une souche et provenir du laboratoire ayant réalisé l’étude. Elles doivent couvrir une période de cinq années et être axées le plus possible sur la date de l’étude.

4. Lors de l’élaboration du plan de l’étude, il convient de tenir compte des données disponibles sur la substance d’essai, telles ses propriétés physico-chimiques (volatilité, par exemple), sa pureté, sa réactivité (taux d’hydrolyse, électrophilie, par exemple) et les relations structure-activité des analogues chimiques.

5. Pour toutes les études, la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme (mg/kg) de masse corporelle ainsi que dans d’autres unités appropriées (telles que mg/l pour l’inhalation, mg/cm2 pour la voie cutanée), doit être indiquée.

6. Les méthodes d’analyse à utiliser dans les études toxicologiques doivent être spécifiques à l’entité à mesurer et doivent être validées de manière adéquate. La limite de quantification doit être adaptée à la mesure de la plage de concentration censée résulter de la génération de données toxicocinétiques.

7. Si, par suite du métabolisme ou d’autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, chez les animaux d’élevage, dans les sols, dans les eaux souterraines, à l’air libre, ou par suite de la transformation de produits traités, le résidu final auquel les êtres humains sont exposés contient une substance qui n’est pas la substance active proprement dite et qui n’est pas considérée comme un métabolite significatif chez les mammifères, il convient d’effectuer, lorsque cela est techniquement possible, des études de toxicité sur cette substance sauf s’il peut être démontré que l’exposition humaine à cette substance ne présente pas un risque important pour la santé.

Des études de toxicocinétique et du métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits de dégradation ne doivent être exigées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active.

8. Il convient de toujours utiliser la voie orale si elle est pratique. Si l’exposition de l’homme est essentiellement due à une substance en phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser certaines des études sur l’exposition par inhalation.

9. Pour le choix de la dose, il convient de tenir compte des données toxicocinétiques telles que la saturation de l’absorption mesurée par la disponibilité systémique de la substance et/ou de ses métabolites.

5.1. Études de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion chez les mammifères

Il convient de recueillir, dans le cadre d’études à court et long terme portant sur des espèces pertinentes, la concentration de la substance active et des métabolites pertinents dans le sang et les tissus, par exemple au moment d’atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), pour améliorer la valeur des données toxicologiques produites sous l’angle de la compréhension des études de toxicité.

Les données toxicocinétiques ont pour principal objectif de décrire l’exposition systémique obtenue chez les animaux et sa relation avec les doses et la durée des études de toxicité.

Elles ont également pour objectifs:

a) d’établir un lien entre l’exposition obtenue dans les études de toxicité et les observations toxicologiques et de contribuer à l’évaluation de la pertinence de ces observations pour la santé humaine, notamment en ce qui concerne les groupes vulnérables;

b) de contribuer à la conception d’une étude de toxicité (choix des espèces, modalité de traitement, sélection des doses) en fonction des données cinétiques et du métabolisme;

c) de fournir des informations qui, en relation avec les observations des études toxicologiques, contribuent à la conception d’études de toxicité supplémentaires telles que décrites au point 5.8.2;

d) de comparer le métabolisme des rats à celui des animaux d’élevage, comme mentionné au point 6.2.4.

5.1.1. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition orale

Il est possible que les seules données requises en matière d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion après exposition orale soient des données limitées portant sur une seule espèce étudiée dans le cadre d’un essai in vivo (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l’interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de garder à l’esprit que les informations relatives aux différences entre les espèces sont déterminantes pour l’extrapolation à l’homme des données relatives à l’animal et que les informations sur le métabolisme obtenues à la suite d’une administration par d’autres voies peuvent être utiles pour l’évaluation des risques pour l’homme.

Il est impossible de préciser davantage les exigences en matière de données dans tous les domaines, car les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d’essai particulière.

Les études doivent fournir suffisamment de données cinétiques sur la substance active et ses métabolites chez des espèces pertinentes ayant été exposées aux doses suivantes:

a) une dose orale unique (doses basse et élevée);

b) une dose intraveineuse de préférence ou, si disponible, une dose orale unique avec évaluation de l’excrétion biliaire (dose basse); et

c) une dose répétée.

La biodisponibilité systémique, obtenue par comparaison de l’aire sous la courbe (ASC) à la suite de l’administration d’une dose orale et intraveineuse, constitue un paramètre-clé.

Si l’administration d’une dose intraveineuse n’est pas réalisable, une justification doit être fournie.

La conception des études cinétiques requises doit comprendre:

a) une évaluation du taux et de l’importance de l’absorption orale, y compris la concentration plasmatique maximale (Cmax), l’ASC, la Tmax et d’autres paramètres appropriés telle la biodisponibilité;

b) le potentiel de bioaccumulation;

c) les demi-vies plasmatiques;

d) la distribution dans les principaux organes et tissus;

e) des informations sur la distribution dans les cellules sanguines;

f) la structure chimique et la quantification des métabolites dans les liquides et les tissus biologiques;

g) les différentes voies métaboliques;

h) la voie et durée d’excrétion de la substance active et de ses métabolites;

i) des recherches visant à déterminer si et dans quelle mesure il y a circulation entérohépatique.

Il convient de réaliser des études comparatives in vitro du métabolisme sur des espèces animales, qui seront utilisées comme études pivot, et sur du matériel humain (microsomes ou systèmes cellulaires intacts) afin de déterminer la pertinence des données toxicologiques relatives à l’animal et d’obtenir des informations pour l’interprétation des observations et une définition plus complète de la méthode d’essai.

Il y a lieu de fournir une explication ou de réaliser des essais supplémentaires lorsqu’un métabolite est détecté in vitro dans du matériel humain et non dans les espèces animales soumises aux essais.

5.1.2. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition par d’autres voies

Il convient de fournir des données sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) à la suite d’une exposition par voie cutanée lorsque la toxicité résultant d’une exposition cutanée est préoccupante par rapport à celle résultant d’une exposition orale. Avant d’étudier in vivo les processus ADME, une étude in vitro sur la pénétration cutanée doit être réalisée pour évaluer l’ampleur et le taux probables de biodisponibilité cutanée.

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion à la suite d’une exposition cutanée doivent être examinés sur la base des informations ci-dessus, sauf si la substance active provoque une irritation cutanée susceptible de compromettre les résultats de l’étude.

Une estimation de l’absorption cutanée à partir des données sur la substance active obtenue dans le cadre de ces études doit faire l’objet d’une évaluation critique quant à sa pertinence pour les humains. La mesure de l’absorption cutanée du produit phytopharmaceutique est spécifiquement examinée au point 7.3 de la partie A de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013.

Pour les substances volatiles (pression de vapeur > 10–2 Pa), l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion à la suite d’une exposition par inhalation peuvent être utiles pour l’évaluation des risques pour l’homme.

5.2. Toxicité aiguë

Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d’une exposition unique à la substance active et en particulier d’établir ou d’indiquer:

a) la toxicité de la substance active;

b) l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales, les signes cliniques manifestes et les éventuelles constatations macropathologiques à l’inspection post mortem;

c) l’éventuelle nécessité d’envisager de fixer des doses aiguës de référence [tels la DARf et le NAEO aigu ( 11 )];

d) si possible, le mode d’action toxique;

e) le danger relatif associé aux diverses voies d’exposition.

Si l’accent doit être mis sur l’estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément au règlement (CE) no 1272/2008. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l’évaluation des dangers potentiels en cas d’accident.

5.2.1. Toxicité par voie orale

Situations dans lesquelles les études sont requises

La toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être indiquée.

5.2.2. Toxicité par voie cutanée

Situations dans lesquelles les études sont requises

Il convient d’indiquer la toxicité aiguë par voie cutanée de la substance active sauf si l’omission de cette information est justifiée scientifiquement (par exemple, lorsque la DL50 ( 12 ) par voie orale est supérieure à 2 000 mg/kg). Il y a lieu d’analyser à la fois les effets locaux et les effets systémiques.

Il convient d’exploiter les observations relatives à une grave irritation cutanée (niveau 4, érythème ou œdème) formulées dans l’étude sur la toxicité par voie cutanée plutôt que de réaliser une étude spécifique sur le pouvoir irritant de la substance considérée.

5.2.3. Toxicité par inhalation

Situations dans lesquelles les études sont requises

La toxicité aiguë par inhalation de la substance active doit être relatée si l’une des conditions suivantes est applicable:

— la substance active a une pression de vapeur > 1 × 10 –2 Pa à 20 °C,

— la substance active est une poudre contenant une proportion significative de particules d’un diamètre < 50 μm (> 1 % sur la base du poids),

— la substance active est contenue dans des produits qui sont des poudres ou s’appliquent par pulvérisation.

Il convient de recourir à une exposition tête/nez uniquement, sauf si une exposition du corps entier se justifie.

5.2.4. Irritation cutanée

Les résultats de l’étude doivent fournir des informations sur le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris, le cas échéant, sur la réversibilité potentielle des effets observés.

Avant de réaliser des études in vivo sur le pouvoir corrosif/irritant de la substance active, il convient d’effectuer une analyse de la valeur probante des données pertinentes existantes. Si les données disponibles sont insuffisantes, elles peuvent être complétées par des essais séquentiels.

Il convient d’adopter une stratégie à plusieurs niveaux:

1) évaluation de la corrosion cutanée au moyen d’une méthode d’essai in vitro validée;

2) évaluation de l’irritation cutanée au moyen d’une méthode d’essai in vitro validée (comme les modèles de peau humaine reconstruite);

3) étude initiale in vivo de l’irritation cutanée sur un seul animal et, en l’absence d’effets nocifs;

4) essai de confirmation sur un ou deux animaux supplémentaires.

Situations dans lesquelles les études sont requises

L’étude sur le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être réalisée en toutes circonstances. Le cas échéant, une étude sur la toxicité par voie cutanée ayant démontré l’absence d’irritation cutanée à la dose d’essai limite de 2 000 mg/kg de masse corporelle doit être utilisée pour écarter la nécessité de réaliser des études de l’irritation cutanée.

5.2.5. Irritation oculaire

Les résultats de l’étude doivent permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris, le cas échéant, la réversibilité potentielle des effets observés.

Avant de réaliser des études in vivo sur le pouvoir corrosif/irritant pour les yeux de la substance active, il convient d’effectuer une analyse de la valeur probante des données pertinentes existantes. Si les données disponibles sont jugées insuffisantes, elles peuvent être complétées au moyen d’essais séquentiels.

Il convient d’adopter une stratégie à plusieurs niveaux:

1) recours à un essai in vivo d’irritation/corrosion cutanée, afin de prédire le pouvoir irritant/corrosif pour les yeux;

2) réalisation d’une étude in vitro validée ou acceptée sur l’irritation oculaire afin d’identifier les substances fortement irritantes/corrosives pour l’œil [méthode d’essai d’opacité et de perméabilité de la cornée bovine (BCOP), méthode d’essai sur œil de poulet isolé (ICE), méthode d’essai sur œil de lapin isolé (IRE), méthode d’essai sur membrane chorioallantoïdienne de l’œuf embryonné de poule (HET-CAM)] et, en cas de résultats négatifs, évaluation de l’irritation oculaire au moyen d’une méthode d’essai in vitro d’identification des substances non irritantes ou irritantes et, si celle-ci n’est pas disponible;

3) étude initiale in vivo de l’irritation oculaire sur un seul animal et, en l’absence d’effets nocifs;

4) essai de confirmation sur un ou deux animaux supplémentaires.

Situations dans lesquelles les études sont requises

Le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active doit être testé en toutes circonstances, sauf s’il est probable, sur la base des critères énumérés dans les méthodes d’essai, que des effets graves pour les yeux peuvent apparaître.

5.2.6. Sensibilisation cutanée

L’étude doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation cutanée.

Situations dans lesquelles les études sont requises

L’étude doit être réalisée en toutes circonstances, sauf si la substance active est un sensibilisant connu. Il convient d’utiliser l’essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques (ELGL), y compris, le cas échéant, sa version simplifiée. Si l’ELGL ne peut être réalisé, il convient de fournir une justification et d’effectuer l’essai de maximisation sur le cobaye. Lorsqu’un essai sur cobaye (essai de maximisation ou essai de Buehler) satisfaisant aux lignes directrices de l’OCDE et aboutissant à un résultat clair est disponible, il convient de ne pas effectuer d’autres essais pour des raisons de bien-être animal.

Étant donné qu’une substance active reconnue comme étant un sensibilisant cutané peut entraîner une réaction d’hypersensibilité, il convient de tenir compte d’une éventuelle sensibilisation respiratoire lorsque des essais appropriés sont disponibles ou lorsque des éléments laissent à penser que des effets de sensibilisation respiratoire peuvent survenir.

5.2.7. Phototoxicité

L’étude doit fournir des informations sur le pouvoir qu’ont certaines substances actives d’entraîner une cytotoxicité en combinaison avec la lumière, par exemple les substances actives qui sont phototoxiques in vivo après une exposition systémique et une distribution cutanée, ainsi que les substances actives qui ont une action photo-irritante après une application cutanée. Il convient de tenir compte d’un résultat positif lors de l’examen d’une éventuelle exposition humaine.

Situations dans lesquelles les études sont requises

L’étude in vitro est exigée lorsque la substance active absorbe les rayonnements électromagnétiques dont la longueur d’ondes est comprise entre 290 et 700 nm et est susceptible d’atteindre les yeux ou des parties de la peau exposées à la lumière, soit par contact direct, soit par distribution systémique.

Si le coefficient d’extinction/d’absorption molaire dans les ultraviolets ou le domaine visible de la substance active est inférieur à 10 L × mol–1 × cm–1, aucun essai de toxicité n’est requis.

5.3. Toxicité à court terme

Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d’effets nocifs dans les conditions de l’étude et pour définir les risques pour la santé survenant à des doses plus élevées. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par les personnes manipulant et utilisant les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active ainsi que par d'autres groupes pouvant être exposés. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets répétés possibles de la substance active et des risques encourus par les êtres humains susceptibles d’y être exposés. En outre, elles fournissent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.

Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active et, en outre, d’établir ou d’indiquer notamment:

a) la relation entre la dose et les effets nocifs;

b) la toxicité de la substance active y compris, si possible, la dose sans effet nocif observé (DSENO);

c) les organes ciblés, le cas échéant (y compris les systèmes immunitaire, nerveux et endocrinien);

d) l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets nocifs avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations pathologiques à l’inspection post mortem;

e) les effets nocifs particuliers et les changements pathologiques provoqués;

f) le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets nocifs observés, à la suite d’une interruption d’administration;

g) si possible, le mode d’action toxique;

h) le danger relatif associé aux diverses voies d’exposition;

i) les indicateurs critiques pertinents à des moments appropriés pour établir des valeurs de référence, si nécessaire.

Les données toxicocinétiques (c’est-à-dire la concentration dans le sang) doivent être incluses dans les études à court terme. Afin d’éviter le recours accru aux tests sur animaux, les données peuvent être établies à partir des études destinées à mettre en évidence l'ampleur du phénomène considéré.

Si les systèmes nerveux, immunitaire ou endocrinien sont des cibles spécifiques dans les études à court terme à des doses n’entraînant pas de toxicité marquée, des études complémentaires, comprenant des essais fonctionnels, doivent être réalisées (voir point 5.8.2).

5.3.1. Étude de toxicité par voie orale sur 28 jours

Situations dans lesquelles les études sont requises

Lorsque des études de toxicité par voie orale sur 28 jours sont disponibles, il en est fait rapport.

5.3.2. Étude de toxicité par voie orale sur 90 jours

Situations dans lesquelles les études sont requises

La toxicité par voie orale à court terme (90 jours) de la substance active pour les rongeurs, habituellement le rat (l’utilisation d’une espèce différente de rongeur devant être justifiée), et les non-rongeurs (étude de toxicité sur 90 jours chez les chiens) doit toujours être indiquée.

Dans l’étude sur 90 jours, il convient d’examiner soigneusement les effets neurotoxiques et immunotoxiques potentiels, la génotoxicité par formation de micronoyaux et les effets potentiellement liés aux modifications du système hormonal.

5.3.3. Autres voies d’exposition

Situations dans lesquelles les études sont requises

Pour l’évaluation des risques pour l’homme, la réalisation d’études cutanées supplémentaires doit être examinée au cas par cas, sauf si la substance active est fortement irritante.

Pour les substances actives volatiles (pression de vapeur > 10–2 Pa), une expertise (fondée, par exemple, sur des données cinétiques spécifiques à la voie d’exposition) est nécessaire pour décider si les études d’exposition à court terme doivent être réalisées par exposition par inhalation.

5.4. Essais de génotoxicité

Les essais de génotoxicité ont pour objectifs:

— la prédiction du pouvoir génotoxique,

— l’identification des cancérogènes génotoxiques à un stade précoce,

— l’explication du mécanisme d’action de certains cancérogènes.

Il convient d’utiliser des doses appropriées, qui seront fonction des exigences des essais, dans des essais in vivo ou in vitro. Une stratégie à plusieurs niveaux, consistant à sélectionner les essais de niveaux supérieurs à réaliser en fonction de l’interprétation des résultats des étapes précédentes, doit être adoptée.

Des exigences spéciales en matière d’essais sur la photomutagénicité peuvent découler de la structure d’une molécule. Si le coefficient d’extinction/d’absorption molaire dans les ultraviolets ou le domaine visible de la substance active et de ses principaux métabolites est inférieur à 1 000 L × mol–1 × cm–1, aucun essai de photomutagénicité n’est requis.

5.4.1. Études in vitro

Situations dans lesquelles les études sont requises

Réaliser les essais de mutagénicité in vitro suivants: dosage bactérien relatif à la mutation génique, essai combiné pour les aberrations chromosomiques de structure et de nombre dans des cellules de mammifères et essai de mutation génique dans des cellules de mammifères.

Toutefois, si une mutation génique et une clastogénicité/aneuploïdie sont décelées dans une série d’essais consistant en tests d’Ames et essais in vitro des micronoyaux, il n’est pas nécessaire de réaliser d’autres essais in vitro.

Si des éléments donnent à penser qu’il y formation de micronoyaux dans le cadre d’un essai in vitro des micronoyaux, il convient de réaliser d’autres essais à l’aide de techniques de coloration appropriées afin de préciser si la réaction est aneugène ou clastogène. Une analyse complémentaire de la réaction aneugène peut être envisagée afin de déterminer s’il y a suffisamment d’éléments suggérant un mécanisme de seuil et une concentration de seuil pour la réaction aneugène (en particulier pour la non-disjonction).

Lorsqu’il ressort d’un essai destinées à mettre en évidence l'ampleur du phénomène considéré que des substances actives possèdent des propriétés hautement bactériostatiques, lesdites substances doivent être soumises à deux essais différents de mutation génique sur des cellules de mammifères. La non-réalisation du test d’Ames doit être justifiée.

Des essais supplémentaires peuvent être exigés pour les substances actives présentant des motifs toxicologiquement à risque qui ont donné des résultats négatifs dans la batterie d’essais standard, si ces essais standard n’ont pas été optimisés pour ces risques. Le choix de réaliser une étude supplémentaire ou de modifier la conception de l’étude dépend de la nature chimique, de la réactivité connue et des données sur le métabolisme de la substance active présentant des structures chimiques à risque.

5.4.2. Études in vivo sur cellules somatiques

Situations dans lesquelles les études sont requises

Si les résultats des études in vitro sont négatifs, il convient de réaliser au moins une étude in vivo sur les effets de l’exposition des tissus d’essai (ces effets pourront être mis en lumière au moyen, par exemple, des données sur la toxicité cellulaire ou des données toxicocinétiques), sauf si des données valides sur les micronoyaux in vivo sont obtenues dans le cadre d’une étude à doses répétées et si l’essai in vivo des micronoyaux est l’essai approprié pour satisfaire à ces exigences en matière d’informations.

Un résultat négatif dans le premier essai in vivo sur des cellules somatiques doit donner des assurances suffisantes en ce qui concerne les substances actives qui sont négatives dans les trois essais in vitro.

Pour les substances actives pour lesquelles l’un des essais in vitro donne un résultat équivoque ou positif, la nature des essais supplémentaires nécessaires doit être analysée au cas par cas en tenant compte de toutes les informations pertinentes utilisant la même valeur de référence que dans l’essai in vitro.

Si l’essai d’aberration chromosomique in vitro sur les cellules de mammifères ou l’essai in vitro des micronoyaux est positif pour la clastogénicité, il convient de réaliser un essai de clastogénicité in vivo sur des cellules somatiques, comme l’analyse des cellules en métaphase dans la moelle osseuse des rongeurs ou l’essai des micronoyaux sur des rongeurs.

Si l’essai in vitro des micronoyaux pour les aberrations chromosomiques de nombre dans des cellules de mammifères est positif, ou si l’essai chromosomique in vitro sur les mammifères est positif pour les mutations chromosomiques affectant le nombre de chromosomes, un essai in vivo des micronoyaux doit être effectué. En cas de résultat positif dans l’essai in vivo des micronoyaux, il convient d’utiliser une technique de coloration appropriée, comme l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), afin de détecter une réaction aneugène et/ou clastogène.

Si l’un des essais in vitro de mutation génique est positif, il convient d’effectuer un essai in vivo destiné à analyser l’induction d’une mutation génique, comme l’essai de mutations génétiques des cellules somatiques et germinales de rongeurs transgéniques.

Lors de la réalisation des études de génotoxicité in vivo, seules les voies d’exposition et les méthodes d’application pertinentes (incorporation au régime alimentaire, eau potable, application cutanée, inhalation, gavage, etc.) doivent être utilisées. Il doit y avoir des éléments de preuve convaincants attestant que la voie d’exposition et la méthode d’application choisies toucheront les tissus pertinents. Le recours à d’autres techniques d’exposition (comme l’injection intrapéritonéale ou sous-cutanée), susceptibles d’entraîner une cinétique, une distribution et un métabolisme anormaux, doit être justifié.

La réalisation d’un essai in vivo s’inscrivant dans le cadre des études de toxicité à court terme décrites au point 5.3 doit être envisagée.

5.4.3. Études in vivo sur cellules germinales

Situations dans lesquelles les études sont requises

La nécessité d’effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations sur la toxicocinétique, l’utilisation et l’exposition probable.

Pour la plupart des substances actives reconnues comme étant des mutagènes actifs sur les cellules somatiques in vivo, il n’est pas nécessaire de réaliser d’autres essais de génotoxicité étant donné qu’elles seront considérées comme de potentiels cancérogènes génotoxiques et de potentiels mutagènes actifs sur les cellules germinales.

Toutefois, dans des cas spécifiques, des études sur les cellules germinales peuvent être réalisées afin de montrer si un mutagène actif sur les cellules somatiques est ou n’est pas un mutagène actif sur les cellules germinales.

Pour choisir l’essai approprié, il convient de tenir compte du type de mutation obtenu dans des études antérieures, à savoir mutation génique, mutations chromosomiques affectant le nombre de chromosomes ou mutations chromosomiques affectant la structure des chromosomes.

Une étude visant à déceler la présence d’adduits à l’ADN dans les cellules de gonades peut également être envisagée.

5.5. Toxicité à long terme et cancérogénicité

Les résultats des études à long terme effectuées et communiquées, associés à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisants pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active, et doivent notamment être suffisants pour:

— détecter les effets nocifs résultant de l’exposition prolongée à la substance active,

— identifier les organes ciblés, le cas échéant,

— établir la relation dose-réponse,

— fixer la DSENO et, si nécessaire, d’autres points de référence judicieux.

De même, les résultats des études de cancérogénicité, associés à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisants pour permettre d’évaluer les dangers pour les êtres humains ayant subi des expositions répétées à la substance active, et doivent notamment être suffisants pour:

a) détecter les effets cancérogènes résultant de l’exposition prolongée à la substance active;

b) déterminer la spécificité des espèces, du sexe et des organes touchés par les tumeurs induites;

c) établir la relation dose-réponse;

d) si possible, déterminer la dose maximale sans effet cancérogène;

e) si possible, déterminer le mode d’action et la pertinence pour les êtres humains de toute réponse cancérogène détectée.

Situations dans lesquelles les études sont requises

Déterminer la toxicité à long terme et la cancérogénicité de toutes les substances actives. Si, dans des situations exceptionnelles, il est allégué que de tels essais ne sont pas nécessaires, une telle allégation doit être pleinement justifiée.

Conditions d’essai

Effectuer sur le rat une étude à long terme de toxicité par voie orale et une étude à long terme de cancérogénicité (deux ans) de la substance active; combiner si possible ces deux études.

Réaliser une deuxième étude de cancérogénicité de la substance active sur la souris, sauf s’il peut être scientifiquement justifié que cela n’est pas nécessaire. Dans ces cas, il est permis d’utiliser d’autres modèles de cancérogénicité scientifiquement validés à la place d’une deuxième étude de cancérogénicité.

Si les données comparatives sur le métabolisme montrent que le rat ou la souris constitue un modèle inapproprié pour l’évaluation du risque de cancer chez l’homme, il y a lieu d’envisager le recours à une autre espèce.

Il convient de fournir des données expérimentales, y compris celles nécessaires pour expliquer le mécanisme éventuellement en cause et la pertinence pour les humains, lorsque le mode d’action pour la cancérogénicité est considéré comme étant non génotoxique.

Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques doivent concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires dans le même laboratoire et provenir d’études faites à la même époque. Des données de contrôle historiques provenant d’autres laboratoires peuvent être fournies séparément en tant qu’informations supplémentaires.

Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter:

a) l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques;

b) le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée;

c) la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées;

d) l’âge approximatif, exprimé en jours, et le poids des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort;

e) la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (telles que les maladies et les infections);

f) le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données pathologiques relatives à l’étude;

g) une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d’incidence.

Les données de contrôle historiques doivent être fournies pour chaque étude séparément et indiquer les valeurs absolues et les pourcentages ainsi que les valeurs relatives ou transformées lorsque celles-ci sont utiles pour l’évaluation. Si les données sont présentées sous une forme combinée ou résumée, elles doivent contenir des informations sur la fourchette de valeurs, sur l’écart moyen, médian et, le cas échéant, sur l’écart type.

Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d’essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur la base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. Lors de la sélection des doses, il convient de tenir compte des données toxicocinétiques comme la saturation de l’absorption mesurée par la disponibilité systémique de la substance active et/ou de ses métabolites.

Les doses produisant une toxicité excessive ne doivent pas être considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer. La détermination de la concentration de la substance active dans le sang (par exemple autour de Tmax) doit être envisagée dans les études à long terme.

Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l’incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées. Des tumeurs dissemblables, non associées, qu’elles soient bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l’établissement des rapports.

Pour prévenir toute confusion, utiliser, pour la nomenclature et le signalement des tumeurs, la terminologie histopathologique conventionnelle habituellement utilisée lors de la réalisation de l’étude, telle que celle publiée par le Centre international de recherche sur le cancer. Identifier le système utilisé.

Le matériel biologique retenu pour l’examen histopathologique doit comprendre du matériel sélectionné pour donner d’autres informations sur les lésions constatées au cours de l’examen macropathologique. Si elles conviennent pour expliquer le mécanisme d’action et sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et des analyses au microscope électronique peuvent présenter un intérêt et leurs résultats doivent être transmis si elles ont été utilisées.

5.6. Toxicité pour la reproduction

Analyser et indiquer les effets possibles sur la physiologie reproductive et le développement de la descendance en ce qui concerne les aspects suivants:

— troubles des fonctions reproductrices ou de la capacité reproductrice des mâles et des femelles, dus par exemple aux effets sur le cycle œstral, le comportement sexuel, les différents aspects de la spermatogenèse ou de l’ovogenèse, ou activité hormonale ou réponse physiologique qui perturberaient la capacité de fécondation, la fécondation elle-même ou le développement de l’ovule fécondé jusqu’à l’implantation,

— effets nocifs sur la descendance, par exemple tout effet perturbant le développement normal, aussi bien avant qu’après la naissance. Cela inclut les malformations morphologiques comme la distance ano-génitale, la rétention des mamelons et les troubles fonctionnels (tels les effets sur la reproduction et les effets neurologiques).

Indiquer les effets qui s’accentuent de génér