02002D0364 — FR — 02.03.2021 — 004.001

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►B DÉCISION DE LA COMMISSION du 7 mai 2002 portant spécifications techniques communes des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro [notifiée sous le numéro C(2002) 1344] (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) (2002/364/CE) (JO L 131 du 16.5.2002, p. 17)

Modifiée par:









▼B

DÉCISION DE LA COMMISSION

du 7 mai 2002

portant spécifications techniques communes des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro

[notifiée sous le numéro C(2002) 1344]

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

(2002/364/CE)







Article premier

Les spécifications techniques établies à l'annexe de la présente directive sont adoptées en tant que spécifications techniques communes des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro de l'annexe II, liste A, de la directive 98/79/CE.

Article 2

Les États membres sont destinataires de la présente décision.

▼M2









ANNEXE

SPÉCIFICATIONS TECHNIQUES COMMUNES (STC) DES DISPOSITIFS MÉDICAUX DE DIAGNOSTIC IN VITRO

1. PORTÉE DU RÈGLEMENT

Les spécifications techniques communes définies dans la présente annexe s’appliquent aux fins de l’annexe II, liste A, de la directive 98/79/CE.

2. DÉFINITIONS ET TERMINOLOGIE

Sensibilité (diagnostique)

La probabilité qu’un dispositif donne un résultat positif en présence du marqueur cible.

Vrai positif

Un échantillon connu positif pour le marqueur cible et classé correctement par le dispositif.

Faux négatif

Un échantillon connu positif pour le marqueur cible et classé négativement de façon erronée par le dispositif.

Spécificité (diagnostique)

La probabilité qu’un dispositif donne un résultat négatif en l’absence du marqueur cible.

Faux positif

Un échantillon connu négatif pour le marqueur cible et classé positivement de façon erronée par le dispositif.

Vrai négatif

Un échantillon négatif connu pour le marqueur cible et classé correctement par le dispositif.

Sensibilité analytique

On entend par «sensibilité analytique» la limite de détection, soit la plus petite quantité de marqueur cible pouvant être détectée avec précision.

Spécificité analytique

On entend par «spécificité analytique» la capacité de la méthode à déterminer uniquement le marqueur cible.

Techniques d’amplification des acides nucléiques (NAT)

On entend par «NAT» les tests de détection et/ou de quantification d’acides nucléiques, soit par amplification d’une séquence cible ou d’un signal, soit par hybridation.

Test rapide

On entend par «test rapide» les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro qualitatif ou semi-quantitatif, utilisés séparément ou pour une série limitée, faisant appel à des procédures non automatisées et conçus pour donner un résultat rapide.

Robustesse

Par «robustesse» d’une technique d’analyse, on entend sa capacité à ne pas être affectée par des variations faibles mais délibérées des paramètres de la méthode, et qui fournit une indication sur sa fiabilité dans les conditions normales d’utilisation.

Taux d’échec global

Par «taux d’échec global», on entend la fréquence des échecs lorsque l’ensemble de la procédure est réalisée conformément aux prescriptions du fabricant.

▼M5

Test de première ligne

On entend par «test de première ligne» un test utilisé afin de détecter un marqueur ou un analyte, et qui peut être suivi par un test de confirmation. Les dispositifs destinés exclusivement à être utilisés pour suivre un marqueur ou un analyte préalablement déterminé ne sont pas considérés comme des tests de première ligne.

▼M5

Test de confirmation

On entend par «test de confirmation» un test utilisé pour confirmer un résultat réactif obtenu lors d’un test de première ligne

▼M2

Test de typage du virus

On entend par «test de typage du virus» un test utilisé pour le typage au moyen d’échantillons positifs déjà connus et non pour le diagnostic initial d’une infection ou pour le dépistage.

Échantillons de séroconversion au VIH

Les «échantillons de séroconversion du VIH» désignent les échantillons:

— antigène p24 positifs et/ou ARN-VIH positifs,

— qui ont été identifiés par l’ensemble des tests de dépistage des anticorps, et

— qui ont obtenu un résultat indéterminé ou positif lors des tests de confirmation.

Échantillons de séroconversion précoce au VIH

Les «échantillons de séroconversion précoce du VIH» désignent les échantillons:

— antigène p24 positifs et/ou ARN-VIH positifs,

— qui n’ont pas été identifiés par l’ensemble des tests de dépistage des anticorps, et

— qui ont obtenu un résultat indéterminé ou négatif lors des tests de confirmation.

3. SPÉCIFICATIONS TECHNIQUES COMMUNES (STC) POUR LES PRODUITS RELEVANT DE L’ANNEXE II, LISTE A, DE LA DIRECTIVE 98/79/CE

3.1. STC pour l’évaluation des performances des réactifs et des produits réactifs pour la détection, la confirmation et la quantification dans des échantillons humains des marqueurs de l’infection VIH (VIH 1 et 2), HTLV I et II et des hépatites B, C et D

Principes généraux

▼M5

3.1.1. Les dispositifs de détection d’infections virales sont soumis aux exigences de sensibilité et de spécificité précisées aux tableaux 1, 3, 4 et 5, qui leur sont applicables compte tenu de l’usage prévu des dispositifs concernés, du type de virus et des entités à détecter (antigène et/ou anticorps). Voir également le point 3.1.11 pour les tests de première ligne

▼M2

3.1.2. Les dispositifs destinés par le fabricant à des tests réalisés sur des fluides corporels autres que le sérum et le plasma (par exemple, urine, salive) doivent satisfaire aux mêmes exigences au regard des STC concernant la sensibilité et la spécificité que les tests sur le sérum ou le plasma. L’évaluation des performances de ces tests sur ces fluides doit être réalisée en comparaison avec les tests réalisés sur le sérum ou le plasma provenant du même patient, que les tests sur le sérum ou le plasma respectif.

▼M5

3.1.3. Les dispositifs d’autodiagnostic sont soumis aux mêmes STC en ce qui concerne la sensibilité et la spécificité que les dispositifs similaires à usage professionnel. Les éléments pertinents de l’évaluation des performances doivent être conduits (ou répétés) par des utilisateurs profanes appropriés pour valider le fonctionnement du dispositif et la notice d’utilisation. Les utilisateurs profanes sélectionnés pour l’évaluation des performances doivent être représentatifs des groupes d’utilisateurs visés. L’évaluation des performances d’un dispositif d’autodiagnostic doit comprendre, pour chaque fluide corporel pour lequel l’utilisation du dispositif est prévue (par exemple sang total, urine, salive, etc.), au moins 200 utilisateurs profanes dont on sait qu’ils sont positifs pour l’infection et au moins 400 utilisateurs profanes qui ignorent leur statut, dont au moins 200 ont un risque élevé d’avoir contracté l’infection. La sensibilité et la spécificité du dispositif d’autodiagnostic mis à la disposition d’utilisateurs profanes doivent être établies au regard de l’état infectieux confirmé des patients

▼M2

3.1.4. Toutes les évaluations des performances sont fondées sur la comparaison directe avec un dispositif conforme à l’état de l’art. Le dispositif utilisé pour la comparaison doit porter le marquage CE s’il est sur le marché au moment de l’évaluation des performances.

3.1.5. Si une évaluation donne des résultats discordants, les discordances sont résolues autant que possible, par exemple: — par l’évaluation de l’échantillon discordant par des tests complémentaires, — par l’utilisation d’autres méthodes ou marqueurs, — par l’examen de l’état clinique et du diagnostic du patient, ainsi que — par le test d’échantillons provenant de prélèvements séquentiels.

3.1.6. Les évaluations des performances sont pratiquées sur une population comparable à celle de l’Europe.

3.1.7. Les échantillons positifs utilisés pour l’évaluation des performances doivent être sélectionnés de sorte à représenter les différents stades d’infection, différents profils d’anticorps, différents génotypes, différents sous-types, mutants, etc.

3.1.8. La sensibilité des échantillons vrais positifs et des échantillons de séroconversion est évaluée de la façon suivante: 3.1.8.1. La sensibilité du test de diagnostic durant la séroconversion représente l’état de l’art. Les vérifications complémentaires du même panel ou d’autres panels de séroconversion, qu’elles soient effectuées par l’organisme notifié ou par le fabricant, doivent confirmer les données initiales de l’évaluation des performances (tableau 1). Les panels de séroconversion devraient commencer par un test sanguin négatif et l’intervalle entre les tests sanguins devrait être court. 3.1.8.2. En ce qui concerne les tests sanguins de dépistage (sauf les tests AgHBs et anti-HBc), tous les échantillons vrais positifs doivent être identifiés comme positifs par le dispositif devant obtenir le marquage CE (tableau 1). Quant aux tests AgHBs et anti-HBc, les performances globales du nouveau dispositif doivent être au moins équivalentes à celles du dispositif reconnu (voir point 3.1.4). 3.1.8.3. Concernant les tests VIH: — tous les échantillons de séroconversion au VIH doivent être identifiés comme étant positifs, et — au moins 40 échantillons de séroconversion précoce au VIH doivent être testés. Les résultats doivent être conformes à l’état de l’art.

▼M5

3.1.9. L’évaluation des performances des tests de première ligne doit inclure 25 échantillons positifs (dans la mesure où ils sont disponibles dans le cas des infections rares) de sérum frais du jour même (≤ 1 jour après le prélèvement)

▼M2

3.1.10. Les échantillons négatifs utilisés lors d’une évaluation des performances doivent être représentatifs de la population cible du test (par exemple, donneurs de sang, patients hospitalisés, femmes enceintes).

▼M5

3.1.11. Pour les évaluations des performances des tests de première ligne (tableau 1 et tableau 3), les populations de donneurs de sang étudiées doivent provenir d’au moins deux centres de dons et les échantillons sont constitués de dons de sang consécutifs qui n’ont pas été sélectionnés pour exclure des donneurs effectuant leur premier don

▼M2

3.1.12. Les dispositifs doivent avoir une spécificité d’au moins 99,5 % pour les dons de sang, sauf mention contraire dans les tableaux joints. La spécificité est calculée sur la base de la fréquence des résultats positifs répétables (faux positifs) parmi les donneurs de sang négatifs pour le marqueur cible.

3.1.13. Les dispositifs doivent être évalués en vue d’établir les substances interférentes potentielles, dans le cadre de l’évaluation des performances. Les substances interférentes potentielles à évaluer dépendent dans une certaine mesure de la composition du réactif et de la configuration du test. Elles sont identifiées dans le cadre de l’analyse du risque imposée par les exigences essentielles applicables à chaque nouveau dispositif, mais peuvent inclure, par exemple: — des échantillons représentant des infections «apparentées», — des échantillons provenant de femmes multipares (c’est-à-dire de femmes qui ont déjà enfanté plusieurs fois) ou de patients positifs pour le facteur rhumatoïde, — pour les antigènes recombinants, des anticorps humains contre les composants du système d’expression (par exemple, anti-E.coli, anti-levure).

3.1.14. En ce qui concerne les dispositifs destinés par le fabricant à l’utilisation avec du sérum et du plasma, l’évaluation des performances doit démontrer l’équivalence sérum/plasma. Cette démonstration doit porter sur au moins 50 dons (25 positifs et 25 négatifs).

3.1.15. En ce qui concerne les dispositifs destinés par le fabricant à l’utilisation avec du plasma, l’évaluation des performances porte sur les performances du dispositif utilisant tous les anticoagulants indiqués par le fabricant pour l’utilisation du dispositif. Cette démonstration doit porter sur au moins 50 dons (25 positifs et 25 négatifs).

3.1.16. Dans le cadre de l’analyse du risque imposée, le taux d’échec global donnant des résultats faussement négatifs est déterminé par des tests répétés sur des échantillons faiblement positifs.

3.1.17. Si un nouveau dispositif médical de diagnostic in vitro relevant de l’annexe II, liste A, n’est pas couvert spécifiquement par les spécifications techniques communes, il convient de prendre en compte les spécifications techniques d’un dispositif apparenté. Les dispositifs apparentés peuvent être identifiés sur la base de différentes caractéristiques, par exemple une destination identique ou similaire ou des risques similaires.

▼M4

3.2. Exigences supplémentaires applicables aux tests combinés antigènes et anticorps du VIH et du VHC

3.2.1. Les tests combinés antigènes et anticorps du VIH destinés à la détection de l'antigène p24 du VIH-1 et des anticorps VIH-1/2 sont soumis aux exigences de sensibilité et de spécificité précisées au tableau 1 et au tableau 5.

3.2.2. Les tests combinés antigènes et anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) destinés à la détection des antigènes du VHC et des anticorps VHC sont soumis aux exigences de sensibilité et de spécificité précisées au tableau 1 et au tableau 5. Les panels de séroconversion du VHC destinés à l'évaluation des tests combinés antigènes et anticorps du VHC doivent commencer par un ou plusieurs tests sanguins négatifs et comporter des membres relevant d'une infection précoce par le VHC (positifs à l'antigène de capside du VHC et/ou à l'ARN du VHC mais négatifs aux anti-VHC). Les tests combinés antigènes et anticorps du VHC doivent démontrer une amélioration de la sensibilité à l'infection précoce par le VHC par rapport aux tests portant uniquement sur les anticorps dirigés contre le VHC.

▼M2

3.3. Exigences supplémentaires applicables aux techniques d’amplification des acides nucléiques (NAT)

Le tableau 2 présente les critères d’évaluation des performances des NAT.

3.3.1. En ce qui concerne les tests d’amplification d’une séquence cible, un contrôle de fonctionnalité pour chaque échantillon test (contrôle interne) représente l’état de la technique. Ce contrôle est opéré si possible tout au long du processus: extraction, amplification/hybridation, détection.

▼M4

3.3.2. La sensibilité analytique ou limite de détection des NAT doit être exprimée par une valeur limite positive à 95 %, c'est-à-dire la concentration en analyte à laquelle 95 % des résultats sont positifs après dilutions en cascade d'un matériel de référence international, en fonction des disponibilités, tel qu'un standard international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou un matériel de référence étalonné par rapport à un standard international de l'OMS.

▼M4

3.3.2 bis. Les tests NAT qualitatifs pour le VIH destinés à être utilisés pour détecter la présence du VIH dans le sang, les composants sanguins, les cellules, les tissus ou les organes, ou leurs dérivés, afin d'évaluer si ceux-ci sont appropriés à la transfusion, à la transplantation ou à l'administration de cellules, doivent être conçus de manière à détecter aussi bien le VIH-1 que le VIH-2.

3.3.2 ter. Les tests NAT qualitatifs pour le VIH autres que les tests de typage du virus doivent être conçus de manière à ce que le risque d'échec d'une région ciblée par les NAT pour le VIH-1 soit pris en compte, par exemple en ciblant deux régions indépendantes.

▼M2

3.3.3. La détection du génotype doit être démontrée par une validation appropriée de la conception de l’amorce ou de la sonde et doit aussi être validée en testant des échantillons de génotypes caractérisés.

3.3.4. Les tests NAT quantitatifs doivent suivre les standards internationaux ou les matériaux de référence étalonnés, en fonction des disponibilités, et sont exprimés en unités internationales utilisées dans le domaine d’application en question.

3.3.5. Les tests NAT peuvent être utilisés pour détecter les virus dans les échantillons négatifs en anticorps, tels les échantillons de pré-séroconversion. Le comportement des virus en complexes immuns peut différer de celui des virus libres, par exemple, au cours d’une étape de centrifugation. Il est donc important que les études de robustesse incluent les échantillons négatifs en anticorps (pré-séroconversion).

3.3.6. En ce qui concerne les recherches des effets reportés potentiels, au moins cinq séries doivent être réalisées lors des études de robustesse, en alternant des échantillons fortement positifs et négatifs. Les échantillons fortement positifs doivent contenir des échantillons présentant des titres viraux élevés apparaissant naturellement.

3.3.7. Le taux d’échec global au niveau des résultats faussement négatifs doit être déterminé en testant des échantillons faiblement positifs. Ceux-ci doivent contenir une concentration en virus équivalente à trois fois la concentration virale positive à 95 %.

3.4. STC pour la vérification de la libération par le fabricant de réactifs et de produits réactifs pour la détection, la confirmation et la quantification dans des échantillons humains de marqueurs de l’infection VIH (VIH 1 et 2), HTLV I et II et des hépatites B, C et D (tests immunologiques uniquement)

3.4.1. Les critères de vérification de la libération par le fabricant assurent que chaque lot identifie de manière cohérente les antigènes, les épitopes et les anticorps en question.

▼M5

3.4.2. L’essai de libération des lots par le fabricant pour les tests de première ligne doit porter sur au moins 100 échantillons négatifs pour l’analyte en question

▼M2

3.5. STC pour l’évaluation des performances des réactifs et des produits réactifs pour la détermination des antigènes de groupe sanguin suivants: système de groupe sanguin ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); système Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); système Kell: KEL1 (K)

Le tableau 9 présente les critères d’évaluation des performances des réactifs et produits réactifs pour la détermination des antigènes des groupes sanguins: système de groupe sanguin ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); système Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); système Kell: KEL1 (K).

3.5.1. Toutes les évaluations des performances sont fondées sur la comparaison directe avec un dispositif conforme à l’état de l’art. Le dispositif utilisé pour la comparaison doit porter le marquage CE s’il est sur le marché au moment de l’évaluation des performances.

3.5.2. Si une évaluation donne des résultats discordants, les discordances sont résolues autant que possible, par exemple: — par l’évaluation de l’échantillon discordant par des tests complémentaires, — par l’utilisation d’une autre méthode.

3.5.3. Les évaluations des performances sont pratiquées sur une population comparable à celle de l’Europe.

3.5.4. Les échantillons positifs utilisés pour l’évaluation des performances sont sélectionnés en incluant des phénotypes variants et affaiblis.

3.5.5. Dans le cadre de l’évaluation des performances, les dispositifs doivent être évalués en vue de déterminer l’effet d’éventuelles interférences, qui dépendent dans une certaine mesure de la composition du réactif et de la configuration du test. Elles sont identifiées dans le cadre de l’analyse du risque imposée par les exigences essentielles applicables à chaque nouveau dispositif.

3.5.6. En ce qui concerne les dispositifs destinés par le fabricant à l’utilisation avec du plasma, l’évaluation des performances porte sur les performances du dispositif utilisant tous les anticoagulants indiqués par le fabricant pour l’utilisation du dispositif. Cette démonstration doit porter sur au moins 50 dons.

3.6. STC pour la vérification de la libération par le fabricant des réactifs et produits réactifs pour la détermination des antigènes de groupe sanguin: système de groupe sanguin ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); système Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); système Kell: KEL1 (K)

3.6.1. Les critères de vérification de la libération par le fabricant assurent que chaque lot identifie de manière cohérente les antigènes, les épitopes et les anticorps en question.

3.6.2. Le tableau 10 présente les exigences de vérification de la libération par le fabricant.

▼M3

3.7. STC pour les tests sanguins de dépistage de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ)

Le tableau 11 présente les STC pour les tests sanguins de dépistage de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ).

▼M5







Tableau 1 Tests de première ligne, à l’exclusion des tests rapides: anti-VIH 1 et 2, Ag/Ac VIH 1 et 2, anti-HTLV I et II, anti-VHC, Ag/Ac VHC, AgHBs, anti-HBc anti-VIH 1 et 2, Ag/Ac VIH 1 et 2 Anti-HTLV I et II Anti-VHC, Ag/Ac VHC AgHBs Anti-HBc Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 400 VIH 1 100 VIH 2 y compris 40 sous-types non-B, tous les sous-types de VIH 1 disponibles doivent être représentés par au moins 3 échantillons par sous-type 300 HTLV I 100 HTLV II 400 (échantillons positifs) comprenant des échantillons représentant différents stades de l’infection et différents profils d’anticorps. Génotype 1-4: > 20 échantillons par génotype (y compris sous-types non-a du génotype 4); 5: > 5 échantillons; 6: en fonction des disponibilités 400: y compris prise en compte des sous-types 400: y compris évaluation d’autres marqueurs VHB Panels de séroconversion 20 panels 10 panels supplémentaires (auprès de l’organisme notifié ou du fabricant) À définir en fonction des disponibilités 20 panels 10 panels supplémentaires (auprès de l’organisme notifié ou du fabricant) 20 panels 10 panels supplémentaires (auprès de l’organisme notifié ou du fabricant) À définir en fonction des disponibilités Sensibilité analytique Normes 0,130 UI/ml (norme internationale de l’OMS: troisième norme internationale concernant l’AgHBs, sous-types ayw1/adw2, VHB génotype B4, code NIBSC: 12/226) Spécificité Donneurs non sélectionnés (y compris donneurs effectuant leur 1er don) 5 000 5 000 5 000 5 000 5 000 Patients hospitalisés 200 200 200 200 200 Échantillons avec réaction croisée potentielle (FR+, virus apparentés, femmes enceintes, etc.) 100 100 100 100 100

▼M2







Tableau 2 Tests NAT pour VIH 1, VHC, VHB, HTLV I/II (qualitatifs et quantitatifs; autres que typage moléculaire) VIH 1 VHC VHB VHB Critères d’acceptation NAT Tests qualitatifs Tests quantitatifs Tests qualitatifs Tests quantitatifs Tests qualitatifs Tests quantitatifs Tests qualitatifs Tests quantitatifs Comme pour les tests quantitatifs VIH Comme pour les tests quantitatifs VIH Comme pour les tests quantitatifs VIH Sensibilité Limite de détection Détection de la sensibilité analytique (UI/ml; sur la base de standards de l’OMS ou de matériaux de référence étalonnés) Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): plusieurs séries de dilution autour de la concentration limite; analyses statistiques (exemple: analyses de probabilité) sur la base d’au moins 24 réplicats, calcul de la valeur limite à 95 % Limite de détection: comme pour les tests qualitatifs; limite de quantification: dilutions (demi-log 10 ou moins) de préparations de référence étalonnées, définition de limite de quantification inférieure et supérieure, fidélité, exactitude, champ de mesure «linéaire», «champ dynamique». Démontrer la reproductibilité aux différents niveaux de concentration Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): plusieurs séries de dilution autour de la concentration limite; analyses statistiques (exemple: analyses de probabilité) sur la base d’au moins 24 réplicats, calcul de la valeur limite à 95 % Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): plusieurs séries de dilution autour de la concentration limite; analyses statistiques (exemple: analyses de probabilité) sur la base d’au moins 24 réplicats, calcul de la valeur limite à 95 % Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): plusieurs séries de dilution autour de la concentration limite; analyses statistiques (exemple: analyses de probabilité) sur la base d’au moins 24 réplicats, calcul de la valeur limite à 95 Génotype/sous-type efficacité de la détection/quantification Au moins 10 échantillons par sous-type (en fonction des disponibilités) Séries de dilution de tous les génotypes/sous-types adéquats, de préférence des matériaux de référence en fonction des disponibilités Au moins 10 échantillons par génotype (en fonction des disponibilités) Dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles Dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles Surnageants de culture cellulaire (pouvant remplacer les sous-types rares VIH 1) Des transcrits ou plasmides quantifiés par les méthodes appropriées peuvent être utilisés Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles; les transcrits in vitro peuvent être une option Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles; les transcrits in vitro peuvent être une option Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles; les transcrits in vitro peuvent être une option Conformément à la recommandation de validation de la PE (1): dans la mesure où les sous-types de référence étalonnés sont disponibles; les transcrits in vitro peuvent être une option Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 500 donneurs de sang 100 donneurs de sang 500 donneurs de sang 500 donneurs de sang 500 dons de sang individuels Marqueurs à réaction croisée potentielle Démonstration de l’adéquation de la conception du test (exemple: par comparaison de séquences) et/ou en testant au moins 10 échantillons positifs pour un rétrovirus humain (exemple: HTLV) Comme pour les tests qualitatifs Démonstration de l’adéquation de la conception du test et/ou en testant au moins 10 échantillons positifs pour un flavivirus humain (exemple: HGV, YFV) Démonstration de l’adéquation de la conception du test et/ou en testant au moins 10 échantillons positifs pour d’autres virus à ADN Démonstration de l’adéquation de la conception du test et/ou en testant au moins 10 échantillons positifs pour un rétrovirus humain (exemple: VIH) Robustesse Comme pour les tests qualitatifs Contamination croisée Au moins 5 séries en alternant des échantillons fortement positifs (connus pour apparaître naturellement) et des échantillons négatifs Au moins 5 séries en alternant des échantillons fortement positifs (connus pour apparaître naturellement) et des échantillons négatifs Au moins 5 séries en alternant des échantillons fortement positifs (connus pour apparaître naturellement) et des échantillons négatifs Au moins 5 séries en alternant des échantillons fortement positifs (connus pour apparaître naturellement) et des échantillons négatifs Inhibition Contrôle interne utilisé de préférence tout au long de la procédure NAT complète Contrôle interne utilisé de préférence tout au long de la procédure NAT complète Contrôle interne utilisé de préférence tout au long de la procédure NAT complète Contrôle interne utilisé de préférence tout au long de la procédure NAT complète Taux d’échec global au niveau des résultats faussement négatifs Au moins 100 échantillons infectés par le virus avec 3 × la concentration virale positive à 95 % Au moins 100 échantillons infectés par le virus avec 3 × la concentration virale positive à 95 % Au moins 100 échantillons infectés par le virus avec 3 × la concentration virale positive à 95 % Au moins 100 échantillons infectés par le virus avec 3 × la concentration virale positive à 95 % 99/100 tests positifs ( 1 ) Guide de la Pharmacopée européenne. Notes: Critère d’acceptation du «taux d’échec global au niveau des résultats faussement négatifs»: 99/100 tests positifs. Pour les tests NAT quantitatifs, une étude doit être réalisée sur au moins 100 échantillons positifs reflétant les conditions de routine des utilisateurs (par exemple, pas de présélection des échantillons). Des résultats comparatifs avec un autre système de test NAT doivent être établis en parallèle. Pour les tests NAT qualitatifs, une étude sur la sensibilité diagnostique doit être effectuée sur au moins 10 panels de séroconversion. Des résultats comparatifs avec un autre système de test NAT doivent être établis en parallèle.

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Tableau 3 Tests rapides: anti-VIH 1 et 2, Ag/Ac VIH 1 et 2, anti-VHC, Ag/Ac VHC, AgHBs, anti-HBc, anti-HTLV I et II anti-VIH 1/2, Ag/Ac VIH 1/2 Anti-VHC, Ag/Ac VHC AgHBs Anti-HBc Anti-HTLV I et II Critères d’acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Panels de séroconversion Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Mêmes critères que dans le tableau 1 Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 1 000 dons de sang 1 000 dons de sang 1000 dons de sang 1000 dons de sang 1 000 dons de sang ≥ 99 % Anti-HBc ≥ 96 %) 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons de femmes enceintes 200 échantillons de femmes enceintes 200 échantillons de femmes enceintes 200 échantillons de femmes enceintes 100 échantillons potentiellement interférents 100 échantillons potentiellement interférents 100 échantillons potentiellement interférents 100 échantillons potentiellement interférents 100 échantillons potentiellement interférents







Tableau 4 Tests de confirmation et tests complémentaires pour anti-VIH 1 et 2, Ag/Ac VIH 1 et 2, anti-HTLV I et II, anti-VHC, Ag/Ac VHC, AgHBs Tests de confirmation anti-VIH 1 et 2, Ag/Ac VIH 1 et 2 Tests de confirmation anti-HTLV I et II Tests complémentaires Anti-VHC, Ag/Ac VHC Test de confirmation AgHBs Critères d’acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 200 VIH 1 et 100 VIH 2 Comprenant des échantillons représentant différents stades de l’infection et profils d’anticorps 200 HTLV I et 100 HTLV II 300 VHC (échantillons positifs) Comprenant des échantillons représentant différents stades de l’infection et différents profils d’anticorps. Génotype 1 — 4: > 20 échantillons (y compris sous-types non-a du génotype 4); Génotype 5: > 5 échantillons; Génotype 6: en fonction des disponibilités 300 AgHBs Comprenant des échantillons représentant différents stades de l’infection 20 échantillons «fortement positifs» (>26 UI/ml); 20 échantillons proches de la valeur limite Identification correcte comme positif (ou indéterminé) et non comme négatif Panels de séroconversion 15 panels de séroconversion/panels à faible titre 15 panels de séroconversion/panels à faible titre 15 panels de séroconversion/panels à faible titre Sensibilité analytique Normes Troisième norme internationale concernant l’AgHBs, sous-types ayw1/adw2, VHB génotype B4, code NIBSC: 12/226 Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 200 dons de sang 200 dons de sang 200 dons de sang 10 faux positifs si disponibles à l’issue de l’évaluation des performances du test de première ligne (1). Pas de résultats faussement positifs/ (1) pas de neutralisation 200 échantillons cliniques incluant des femmes enceintes 200 échantillons cliniques incluant des femmes enceintes 200 échantillons cliniques incluant des femmes enceintes 50 échantillons potentiellement interférents, y compris des échantillons ayant donné des résultats indéterminés dans d’autres tests de confirmation 50 échantillons potentiellement interférents, y compris des échantillons ayant donné des résultats indéterminés dans d’autres tests de confirmation 50 échantillons potentiellement interférents, y compris des échantillons ayant donné des résultats indéterminés dans d’autres tests complémentaires 50 échantillons potentiellement interférents ( 1 ) Critères d’acceptation: pas de neutralisation pour le test de confirmation AgHBs.

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Tableau 5 Antigène VIH 1, Ag/Ac VIH, antigène VHC, Ag/Ac VHC Tests antigènes VIH-1 et Ag/Ac VIH Tests antigènes VHC et Ag/Ac VHC Critères d'acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 50 positifs à l'antigène du VIH-1 50 surnageants de culture cellulaire comprenant différents sous-types du VIH-1 et le VIH-2 25 échantillons positifs à l'antigène de capside du VHC et/ou à l'ARN du VHC mais négatifs à l'anti-VHC, comprenant les génotypes 1-6 du VHC (si l'on ne dispose pas d'un génotype, une justification doit être fournie) Voir principe général au point 3.1.8. Panels de séroconversion (1) 20 panels de séroconversion/panels à faible titre 20 panels de séroconversion/panels à faible titre Sensibilité analytique Standards Antigène p24 du VIH-1, premier réactif de référence international, code NIBSC: 90/636 Pour l'étude de la limite de détection de l'antigène de capside du VHC, il y a lieu d'utiliser les dilutions de la norme internationale de l'OMS concernant l'antigène de capside du VHC: (Code du produit «HCV Core Ag»: PEI 129096/12) Pour l'antigène p24 du VIH-1: ≤ 2 UI/ml Spécificité diagnostique 200 dons de sang 200 échantillons cliniques 50 échantillons potentiellement interférents 200 dons de sang, 200 échantillons cliniques, 50 échantillons potentiellement interférents > 99,5 % après neutralisation ou, si aucun test de neutralisation n'est disponible, après résolution de l'état de l'échantillon selon les principes généraux du point 3.1.5 ( 1 ) Le nombre total de panels de séroconversion pour les essais combinés Ag/Ac (des tableaux 1 et 5) ne doit pas être supérieur à 30.

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Tableau 6 Test de sérotypage et de génotypage: VHC Test de sérotypage et de génotypage VHC Critères d’acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 200 (échantillons positifs) Comprenant des échantillons représentant différents stades de l’infection et différents profils d’anticorps. Génotypes 14: > 20 échantillons (y compris sous-types non-a du génotype 4); 5: > 5 échantillons; 6: en fonction des disponibilités ≥ 95 % de concordance entre sérotypage et génotypage > 95 % de concordance entre génotypage et séquençage Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 100







Tableau 7 Marqueurs VHB: anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBe, AgHBe anti-HBs: anti-HBc IgM anti-HBe AgHBe Critères d’acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 100 sujets vaccinés 200 200 200 ≥ 98 % 100 sujets naturellement infectés Comprenant des échantillons à différents stades de l’infection (aigu/chronique, etc.) Les critères d’acceptation ne doivent s’appliquer qu’à des échantillons à un stade d’infection aigu. Comprenant des échantillons à différents stades de l’infection (aigu/chronique, etc.) Comprenant des échantillons à différents stades de l’infection (aigu/chronique, etc.) Panels de séroconversion 10 panels d’échantillon séquentiels ou séroconversions anti-HBs En fonction des disponibilités Sensibilité analytique Standards WHO 1st International Reference Preparation 1977: NIBSC, United Kingdom HBe – Referenzantigen 82; PEI Allemagne anti-HBs: < 10 mUI/ml Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 500 200 dons de sang 200 dons de sang 200 dons de sang ≥ 98 % Comprenant des échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 200 échantillons cliniques 50 échantillons potentiellement interférents 50 échantillons potentiellement interférents 50 échantillons potentiellement interférents 50 échantillons potentiellement interférents







Tableau 8 Marqueurs VHD: anti-VHD, anti-VHD IgM, Antigène Delta anti-VHD anti-VHD IgM Antigène Delta Critères d’acceptation Sensibilité diagnostique Échantillons positifs 100 50 10 ≥ 98 % Indication des marqueurs VHB Indication des marqueurs VHB Indication des marqueurs VHB Spécificité diagnostique Échantillons négatifs 200 200 200 ≥ 98 % Comprenant des échantillons cliniques Comprenant des échantillons cliniques Comprenant des échantillons cliniques 50 échantillons potentiellement interférents 50 échantillons potentiellement interférents 50 échantillons potentiellement interférents







Tableau 9 Antigènes des groupes sanguins dans les systèmes de groupe sanguin ABO, Rh et Kell 1 2 3 Spécificité Nombre de tests par méthode recommandée Nombre total d’échantillons à tester pour le lancement d’un produit Nombre total d’échantillons à tester pour une nouvelle formulation ou l’utilisation de réactifs bien caractérisés Anti-ABO1 (anti-A), anti-ABO2 (anti-B), anti-ABO3 (anti-A, B) 500 3 000 1 000 Anti-RH1 (anti-D) 500 3 000 1 000 Anti-RH2 (anti-C), anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E) 100 1 000 200 Anti-RH5 (anti-e) 100 500 200 Anti-KEL1 (anti-K) 100 500 200

Critères d’acceptation

L’ensemble des réactifs susmentionnés doivent donner des résultats de tests comparables à ceux des réactifs reconnus aux performances acceptables au regard de la réactivité prévue du dispositif. Pour les réactifs reconnus, en cas de changement ou d’extension de l’application ou de l’utilisation, d’autres tests doivent avoir lieu en fonction des exigences visées à la colonne 1 (ci-dessus).

L’évaluation des performances des réactifs anti-D comprend des tests portant sur une série d’échantillons RH1 (D) faible et RH1 (D) partiel en fonction de la destination du produit.

Qualifications:

Échantillons cliniques : 10 % de la population testée

Échantillons néonatals : > 2 % de la population testée

Échantillons ABO : > 40 % A, B positifs

«D faible» : > 2 % des RH1 (D) positifs

Tableau 10

Critères de libération des lots pour les réactifs et les produits réactifs pour la détermination des antigènes des groupes sanguins dans les systèmes de groupe sanguin ABO, Rh et Kell

Exigences applicables à l’évaluation de la spécificité pour chaque réactif

1. Réactifs de test







Réactifs pour groupage sanguin Nombre minimal de cellules de contrôle à tester Réactions positives Réactions négatives A1 A2B Ax B 0 Anti-ABO1 (anti-A) 2 2 2 (*1) 2 2 B A1B A1 0 Anti-ABO2 (anti-B) 2 2 2 2 A1 A2 Ax B 0 Anti-ABO3 (anti-A,B) 2 2 2 2 4 R1r R2r WeakD r’r r’r rr Anti-RH1 (anti-D) 2 2 2 (*1) 1 1 1 R1R2 R1r r’r R2R2 r’r rr Anti-RH2 (anti-C) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R1r r’r R1R1 Anti-RH4 (anti-c) 1 2 1 3 R1R2 R2r r’r R1R1 r’r rr Anti-RH 3 (anti-E) 2 1 1 1 1 1 R1R2 R2r r’r R2R2 Anti-RH5 (anti-e) 2 1 1 3 Kk kk Anti-KEL1 (anti-K) 4 3 ( *1 ) Uniquement par techniques recommandées affirmant la réactivité contre ces antigènes. Note: Les réactifs polyclonaux doivent être testés sur un plus grand panel de cellules pour confirmer la spécificité et exclure la présence d’anticorps contaminants indésirables.

Critères d’acceptation:

Chaque lot de réactif doit donner des résultats positifs ou négatifs sans équivoque pour l’ensemble des techniques recommandées conformément aux résultats obtenus des données d’évaluation des performances.

2. Matériaux de contrôle (globules rouges)

Le phénotype des globules rouges utilisés pour le contrôle des réactifs pour la détermination du type sanguin doit être confirmé en utilisant un dispositif reconnu.

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