1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 1
Ce document constitue un outil de documentation et n'engage pas la responsabilité des institutions
►BRÈGLEMENT (CE) No541/95 DE LA COMMISSION
du 10 mars 1995
concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament délivrée par l'autorité compétente d'un État membre
(JO L 55 du 11.3.1995, p. 7)
Modifié par:
Journal officiel
nopage date
►M1Règlement (CE) no1146/98 de la Commission du 2 juin 1998 L 159 31 3.6.1998
▼B
RÈGLEMENT (CE) No541/95 DE LA COMMISSION
du 10 mars 1995
concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisa-
tion de mise sur le marché d'un médicament délivrée par
l'autorité compétente d'un État membre
LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
vu le traité instituant la Communauté européenne,
vu la directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et adminis-
tratives relatives aux spécialités pharmaceutiques(1), modifiée en
dernier lieu par la directive 93/39/CEE(2), et notamment son article 15,
vu la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, concer-
nant le rapprochement des législations des États membres relatives aux
médicaments vétérinaires(3), modifiée en dernier lieu par la directive
93/40/CEE(4), et notamment son article 23,
considérant que les dispositions appropriées doivent être adoptées pour
l'examen des demandes de modification des termes d'une autorisation
de mise sur le marché des médicaments ayant bénéficié des procédures
de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7 bisde la direc-
tive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant lerapprochement des dispositions législatives, réglementaires et adminis-tratives relatives aux spécialités pharmaceutiques(
5), modifiée en
dernier lieu par la directive 93/39/CEE, à l'article 9 paragraphe 4 de
la directive 75/319/CEE ou aux articles 8, 8 biset 17 paragraphe 4 de
la directive 81/851/CEE, et des médicaments pour lesquels il a été faitrecours aux procédures prévues par les articles 13 et 14 de la directive75/319/CEE ou par les articles 21 et 22 de la directive 81/851/CEE;
considérant que les dispositions doivent également s'appliquer à
l'examen des demandes visant à modifier les termes d'une autorisationde mise sur le marché ayant relevé du champ d'application de la direc-tive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986, portantrapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché
des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la
biotechnologie(
6);
considérant qu'il y a lieu de prévoir parmi ces dispositions un système
de notification ou des procédures administratives concernant les modi-
fications d'importance mineure et que, pour ce faire, il convient de
définir avec précision ce qu'on entend par modification d'importancemineure;
considérant en outre qu'il y a lieu de distinguer parmi les modifications
ne pouvant être qualifiées d'importance mineure celles qui, parce
qu'elles impliquent un changement fondamental du point de vue de laqualité, de la sécurité ou de l'efficacité du médicament, nécessitentl'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation;
considérant que les mesures prévues au présent règlement sont
conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usagehumain et du comité permanent des médicaments à usage vétérinaire,1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 2
(1)J O noL 147 du 9. 6. 1975, p. 13.
(2)J O noL 214 du 24. 8. 1993, p. 22.
(3)J O noL 317 du 6. 11. 1981, p. 1.
(4)J O noL 214 du 24. 8. 1993, p. 31.
(5)J O no22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
(6)J O noL 15 du 17. 1. 1987, p. 38.
▼B
A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Champ d'application et définitions
Article premier
1. Le présent règlement établit les modalités d'examen des demandes
de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché
des médicaments ayant relevé du champ d'application de la directive87/22/CEE, des médicaments ayant bénéficié des procédures de recon-naissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7 bis de la directive 65/65/CEE, à l'article 9 paragraphe 4 de la directive 75/319/CEE ou aux arti-
cles 8, 8 biset 17 paragraphe 4 de la directive 81/851/CEE, et des
médicaments pour lesquels il a été fait recours aux procédures prévuespar les articles 13 et 14 de la directive 75/319/CEE ou par les articles21 et 22 de la directive 81/851/CEE.
2. Le présent règlement ne fait pas obstacle à la faculté du ou des
titulaires de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament deprendre à titre provisoire des mesures de restriction urgentes pour desraisons de sécurité, lorsqu'il y a risque pour la santé humaine ouanimale. Le ou les titulaires en informent immédiatement les autoritésnationales compétentes concernées. En l'absence d'objection de ces
autorités dans les vingt-quatre heures, ces mesures de restriction
urgentes peuvent être mises en œuvre et les demandes de modificationscorrespondantes sont transmises sans délais aux autorités nationalescompétentes en application des dispositions des articles 6 et 7 duprésent règlement.
3. Lorsque les autorités nationales compétentes imposent des
mesures de restriction urgentes provisoires au titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché, celui-ci est obligé de présenter une demande demodification en tenant compte des restrictions en matière de sécuritéimposées par les autorités nationales. Cette demande doit être présentéeimmédiatement aux autorités nationales compétentes en vue de l'appli-cation des procédures visées aux articles 6 et 7 du présent règlement.
Ce paragraphe est sans préjudice de l'article 15, paragraphe 1, de la
directive 75/319/CEE et de l'article 23, paragraphe 1, de la directive81/851/CEE.
Article 2
Aux fins du présent règlement, on entend par:
1) «modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché»:
— pour ce qui concerne les médicaments à usage humain, une
modification apportée au contenu des documents visés aux arti-cles 4 et 4 bisde la directive 65/65/CEE, à l'annexe de la
directive 75/318/CEE et à l'article 2 de la directive 75/319/CEE, tels qu'ils se présentaient au moment de la délivrance de
l'autorisation de mise sur le marché ou à la suite des modifica-
tions déjà approuvées,
— pour ce qui concerne les médicaments vétérinaires, une modifi-
cation du contenu des documents mentionnés aux articles 5, 5biset 7 de la directive 81/851/CEE, tels qu'ils se présentaient
au moment de la décision d'autorisation de mise sur le marché
ou à la suite des modifications déjà approuvées,
pour autant que l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation
ne soit pas requise en vertu de l'annexe II du présent règlement;
2) «État membre de référence»: l'État membre ayant produit, pour un
médicament donné, le rapport d'évaluation servant de référencedans le cadre des procédures communautaires visées à l'article 1
er
du présent règlement ou, à défaut, l'État membre choisi comme telpar le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché aux fins del'application du présent règlement;
3) «mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité»: le fait
que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché modifie1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 3
▼M1
▼B
▼B
provisoirement l'information relative aux produits de manière à
restreindre les indications, le dosage et/ou les espèces cibles dumédicament, ou le fait qu'il ajoute une contre-indication et/ou un
avertissement rendus nécessaires pour une nouvelle information
relative à la sécurité de l'utilisation du médicament.
Article 3
1. a) On entend par «modification d'importance mineure» (ou de type
I) une modification telle que définie à l'article 2 et figurant àl'annexe I du présent règlement dès lors que les conditionsétablies par cette même annexe pour la modification considéréesont remplies;
b) On entend par «modification d'importance majeure» (ou de type
II) une modification telle que définie à l'article 2 qui ne peut êtreconsidérée comme de type I au sens du point a).
2. Aux fins de l'application du présent règlement, le transfert de
l'autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire dans lesconditions autres que celles prévues au point 3 de l'annexe I du présentrèglement n'est pas considéré comme une modification au sens de
l'article 2 point 1.
Procédure de notification pour les modifications d'importance mineure
Article 4
1. a) En vue d'obtenir l'autorisation d'une modification de type I, une
demande identique doit être adressée simultanément aux autorités
nationales compétentes des différents États membres ayant auto-risé la mise sur le marché du médicament concerné. Cettedemande est accompagnée des pièces justifiant que les conditionsprévues à l'annexe I du présent règlement pour la modificationdemandée sont remplies et que tous les documents sont modifiés
en conséquence.
b) Les documents susvisés doivent comprendre la liste des États
membres concernés par la demande de modification et indiquerl'État membre de référence pour le médicamemt (SIC! médica-
ment) considéré.
2. L'État membre de référence informe immédiatement tous les
autres États membres concernés de la réception de la demande ainsique de la date de l'engagement de la procédure. L'État membre de réfé-rence informe également le(s) titulaire(s) de l'autorisation de mise surle marché de la date de l'engagement de la procédure.
3. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une
seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque
plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisationde mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autantde demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitéesen indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.
4. En dérogation au paragraphe 3, lorsqu'une modification de l'auto-
risation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou
plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire
l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire larelation existant entre la modification principale et celles qui en décou-lent.
5. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être
conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit êtreaccompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementa-
tion nationale applicable.
Article 5
1. Si dans les trente jours qui suivent la date du début de la procé-
dure, l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 4
▼M1
▼B
▼B
n'adresse pas un avis contraire au sens du paragraphe 2 du présent
article au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a introduitla demande, la modification demandée est réputée acceptée par
l'ensemble des États membres saisis de cette demande.
2. Au cas où une des autorités nationales concernées ne peut
accepter la demande de modification, elle communique les raisonsobjectives de son refus à l'État membre de référence dans les vingtjours qui suivent la date du début de la procédure. L'État membre deréférence adresse, avant la fin du délai prévu au paragraphe 1, un avis
circonstancié au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a
introduit la demande en question;
a) dans les trente jours qui suivent la réception de cet avis, le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché peut modifier une fois seule-ment la demande afin de prendre dûment en considération lesraisons invoquées; dans ce cas, les dispositions du présent articles'appliquent à la demande modifiée et toutes les demandes visées à
l'article 4 sont censées avoir été modifiées dans le même sens;
b) si le titulaire ne modifie pas la demande comme prévu au point a),
toutes les demandes sont réputées refusées. L'autorité nationalecompétente de l'État membre de référence notifie immédiatement
le refus au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et aux
autres autorités nationales concernées.
3. Dans les dix jours suivant la fin de la procédure visée au para-
graphe 2 du présent article, et au cas où la demande est refusée enraison de divergences entre les autorités nationales compétentes desÉtats membres concernés, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché peut saisir l'agence européenne pour l'évaluation des médica-
ments (ci-après dénommée «l'agence») de cette question,conformément aux dispositions de l'article 15 dernier alinéa de la direc-tive 75/319/CEE ou de l'article 23 dernier alinéa de la directive 81/851/CEE.
Procédure d'autorisation des modifications d'importance majeure
Article 6
1. a) En vue d'obtenir l'autorisation d'une modification de type II, une
demande identique doit être adressée simultanément aux autorités
nationales compétentes des différents États membres ayant auto-
risé la mise sur le marché du médicament concerné. La demandedoit être accompagnée des renseignements et documents afférentsvisés à l'article 2 point 1 du présent règlement.
Doivent également être joints à la demande:
— les données qui sont à l'origine de la modification demandée,
— l'ensemble des documents modifiés conformément à la
demande,
— l'ajout ou la mise à jour apporté aux rapports d'experts
existants pour tenir compte de la modification demandée.
b) Les documents susvisés comprennent la liste des États membres
concernés par la demande de modification et mentionnent l'État
membre de référence pour le médicament considéré.
2. Les États membres concernés notifient immédiatement à l'État
membre de référence la réception de la demande. L'État membre deréférence informe les États membres concernés et le ou les titulairesde l'autorisation de mise sur le marché de la date d'engagement de laprocédure.
3. Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une
seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque
plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisationde mise sur le marché, le ou les titulaires de cette autorisation adressentautant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modificationssouhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autresdemandes.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 5
▼B
4. Par dérogation au paragraphe 3, si une modification à l'autorisa-
tion de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ouplusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire
l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la
relation existant entre la modification principale et celles qui en décou-lent.
5. Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être
conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit êtreaccompagnée de la redevance prévue à cet effet par la réglementation
nationale applicable.
Article 7
1. Dans les soixante jours qui suivent la date de l'engagement de la
procédure, l'autorité nationale compétente de l'État membre de réfé-
rence élabore un rapport d'évaluation et un projet de décision qui sont
adressés aux autres autorités nationales concernées.
2. Durant cette période, l'autorité nationale compétente de l'État
membre de référence peut adresser au titulaire de l'autorisation uneseule demande de renseignements complémentaires à ceux déjà fournisen vertu de l'article 6. Elle en informe les autres autorités nationalescompétentes concernées. Dans ce cas, un délai supplémentaire de
soixante jours est accordé. Ce délai peut être prolongé par l'autorité
nationale compétente de l'État membre de référence pour une duréequ'elle fixe, de sa propre initiative ou à la demande du titulaire del'autorisation.
3. Dans les trente jours suivant la réception du projet de décision et
du rapport d'évaluation, les autres autorités nationales concernées
acceptent ce projet de décision et en informent l'autorité nationale
compétente visée au paragraphe 1.
4. Les autorités nationales compétentes concernées par la demande
de modification adoptent chacune une décision conforme au projet dedécision visé au paragraphe précédent. Les décisions nationales pren-nent effet à la date convenue par l'autorité nationale compétente del'État membre de référence et le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché en consultation avec les autres autorités nationales concer-
nées.
5. Si, dans le délai prévu au paragraphe 3, la reconnaissance par une
ou plusieurs autorités nationales compétentes du projet de décision del'autorité nationale visé au paragraphe 1 s'avère impossible, il est faitrecours aux dispositions de l'article 15 dernier alinéa de la directive75/319/CEE ou de l'article 23 dernier alinéa de la directive 81/851/
CEE.
Article 7 bis
En raison des spécificités de la fabrication de vaccins antigrippaux
humains, les dispositions suivantes sont applicables:
1) Dans les trente jours suivant la date de début de la procédure, les
autorités nationales compétentes de l'État membre de référencepréparent un rapport d'évaluation sur le dossier pharmaceutique etun projet de décision qui sont adressés aux autres autorités natio-nales compétentes concernées.
2) Au cours de cette période, l'autorité compétente de l'État membre de
référence ne peut envoyer au titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché qu'une seule demande de renseignements en complémentdes informations déjà fournies conformément aux dispositions del'article 6. Elle en informe les autres autorités compétentes concer-
nées.
3) Dans les douze jours suivant la réception du projet de décision et du
rapport d'évaluation, les autres autorités nationales compétentesconcernées acceptent ce projet de décision et en informent l'autoriténationale compétente de l'État membre de référence.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 6
▼M1
▼M1
4) Les données cliniques et, le cas échéant, celles concernant la stabi-
lité du médicament sont transmises par le demandeur aux autoritéscompétentes de l'État membre de référence et à celles des autres
États membres concernés, au plus tard douze jours après l'expiration
du délai fixé au point 3.
L'État membre de référence évalue ces données et prépare un projet
de décision finale dans les sept jours suivant la réception des
données mentionnées au premier alinéa. Chacune des autres auto-
rités nationales compétentes accepte ce projet de décision et arrêteune décision en conformité avec ce projet dans les sept jours quisuivent.
5) Si, au cours de la procédure prévue au présent article, une autorité
compétente soulève une question de santé publique qu'elle considèrecomme un obstacle à la reconnaissance mutuelle de la décision àprendre, il est fait référence sans délai aux dispositions de l'article15, dernier paragraphe, de la directive 75/319/CEE.
Article 7 ter
Sans préjudice des dispositions de l'article 7 bis, en cas de situation
pandémique dûment reconnue par l'Organisation mondiale de la santé,
les autorités nationales compétentes peuvent, à titre exceptionnel et
temporaire, considérer la modification comme acceptée après qu'unedemande complète a été introduite et avant la fin de la procédureprévue à l'article 7 bis.
Article 8
Le présent règlement entre en vigueur le troisième jour suivant celui de
sa publication au Journal officiel des Communautés européennes .
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directe-
ment applicable dans tout État membre.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 7
▼B
▼B
ANNEXE I
MODIFICATIONSD'IMPORTANCEMINEURE(TYPEI)D'UNEAUTO-
RISATIONDEMISESURLE MARCHÉAUXTERMESDEL'ARTICLE
3 PARAGRAPHE 1
Indications préliminaires
A. Par dérogation, la procédure fixée aux articles 6 et 7 du présent règle-
ment s'applique:
— aux modifications d'importance mineure nos 11, 12, 13, 15 et 16
indiquées ci-dessous et aux modifications d'importance mineure
nos 24 et 25 si la méthode de contrôle n'est pas une méthode
physico-chimique pour des médicaments entrant dans le champ
d'application des directives 89/342/CEE(1), 89/381/CEE(2) ou 90/
677/CEE(3) du Conseil, ou pour des médicaments qui ont été consi-
dérés comme relevant de la liste A de la directive 87/22/CEE,
— à toute modification d'importance mineure lorsqu'un site de fabrica-
tion doit faire l'objet d'une inspection spécifique.
B. Lorsqu'une modification nécessite la mise à jour des informations rela-
tives au produit (résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et/
ou notice), celle-ci est considérée comme partie intégrante de la modi-
fication et le délai prévu pour effectuer cette mise à jour doit être
décidé en accord avec les autorités compétentes au moment de l'appro-
bation de la modification.
1. Changement consécutif à une ou plusieurs modifications d'une ou de
plusieurs autorisations de fabrication
Condition générale: l'autorisation de fabrication modifiée doit être
soumise à l'autorité compétente.
— Changement du nom d'un fabricant du médicamentCondition à remplir: le site de fabrication doit rester le même.
— Changement du ou des sites de fabrication pour une partie ou la
totalité de la fabrication du médicament
Condition à remplir: pas de changement du procédé de fabrication ou
des spécifications, y compris les méthodes d'essai.
— Retrait de l'autorisation de fabrication pour un site de fabrication.
2. Changement de la dénomination (commerciale ou commune) du médi-
cament
Condition à remplir: il faut éviter les confusions avec les dénomina-
tions d'autres médicaments existants ou avec la DCI (dénomination
commune internationale); lorsqu'il s'agit d'une dénomination commune,
le changement doit être effectué dans l'ordre suivant: de la dénomina-
tion commune vers la dénomination de la pharmacopée ou vers celle de
la DCI.
3. Changement du nom et/ou de l'adresse du titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché[article 4 point a) de la directive 65/65/CEE ou
article 5 point a) de la directive 81/851/CEE]
Condition à remplir: Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
doit rester la même personne.
4. Remplacement d'un excipient par un excipient comparable (à l'exclu-
sion des adjuvants des vaccins et des excipients d'origine biologique)
Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de
changement du profil de dissolution pour les produits se présentant
sous forme solide.
5. Modification du système de coloration du produit [addition, suppres-
sion ou remplacement de colorant(s)]1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 8
(1)J O noL 142 du 25. 5. 1989, p. 14.
(2)J O noL 181 du 28. 6. 1989, p. 44.
(3)J O noL 373 du 31. 12. 1990, p. 26.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de
changement du profil de dissolution pour les produits se présentant
sous forme solide. Tout ajustement mineur de la préparation en vue
de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui
constitue déjà une part importante de la préparation.
6. Modification du système d'aromatisation du produit [addition, suppres-
sion ou remplacement d'arôme(s)]
Condition à remplir: l'arôme proposé doit être conforme aux disposi-
tions de la directive 88/388/CEE. Tout ajustement mineur de la
préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide
d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.
7. Changement de la masse de l'enrobage des comprimés ou de la masse
des gélules vides
Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.
8. Changement qualitatif de la composition du matériau de conditionne-
ment primaire
Conditions à remplir: Le matériau de conditionnement proposé doit être
au moins équivalent au matériau approuvé en ce qui concerne les
propriétés déterminantes de ce dernier, et le changement ne concerne
pas des produits stériles.
9. Suppression d'une indication
Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité
préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce
qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament.
Cette affirmation doit être justifiée.
10. Suppression d'une voie d'administration
Condition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité
préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce
qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament.
Cette affirmation doit être justifiée.
10bis.Addition ou remplacement d'un doseur pour les formes liquides admi-
nistrées par voie orale et pour d'autres formes de dosage
Condition à remplir: la taille et, le cas échéant, l'exactitude du doseur
proposé doivent être compatibles avec la posologie approuvée.
11. Changement de fabricant du principe actif
Condition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de
contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées, ou un
certificat de conformité du ou des principes actifs à la pharmacopée
européenne est présenté.
11bis.Changement du nom d'un fabricant du principe actif
Condition à remplir: le fabricant du principe actif doit rester le même.
11ter.Changement de fournisseur d'une substance intermédiaire utilisée dans
la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de
contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées.
12. Changement du procédé de fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de
changement des propriétés physiques, pas de nouvelles impuretés ou
de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de
nouvelles qualifications dans des études de sécurité.
Condition alternative: «… ou un certificat de conformité à la pharma-
copée européenne est présenté».
12bis.Changement des spécifications des matières premières ou des
substances intermédiaires utilisées dans la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
13. Changement de la taille du lot de principe actif1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 9
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
Condition à remplir: les données concernant le lot doivent montrer que
le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production ni les
propriétés physiques.
14. Changement des spécifications relatives au principe actif
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
15. Changements dans la fabrication du médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas modifiées; le nouveau procédé doit permettre la fabrication d'un
produit équivalent sous tous les aspects de la qualité, de la sécurité et
de l'efficacité.
15bis.Changement des contrôles effectués pendant la fabrication du produit
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et nouvelles limites ajoutées.
16. Changement de la taille du lot de produit fini
Condition à remplir: le changement n'affecte pas la reproductibilité de
la production.
17. Changement des spécifications relatives au médicament
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
18. Changement de synthèse ou extraction d'excipients ne figurant pas
dans la pharmacopée et qui sont décrits dans le dossier original
Conditions à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de
nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant
la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité;
pas de changement des propriétés physico-chimiques.
19. Changement de spécifications relatives aux excipients présents dans le
médicament (à l'exclusion des adjuvants des vaccins)
Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de
nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.
20. Prolongation de la durée de conservation prévue au moment de la déli-
vrance de l'autorisation
Conditions à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le
protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le
marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées
concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées;
la durée de conservation ne dépasse pas cinq ans.
20bis.Prolongation de la durée de conservation ou de la stabilité du principe
actif
Condition à remplir: des études de stabilité ont été réalisées selon le
protocole qui a été approuvé au moment de la délivrance de l'autorisa-
tion de mise sur le marché; ces études doivent montrer que les
spécifications approuvées en matière de stabilité sont toujours respec-
tées.
21. Changement de la durée de conservation après ouverture
Condition à remplir: les études doivent montrer que les spécifications
approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours
respectées.
22. Changement de la durée de conservation après reconstitution
Condition à remplir: les études doivent montrer que le produit recon-
stitué est toujours conforme aux spécifications approuvées en ce qui
concerne la fin de la durée de conservation.
23. Changement des conditions de stockage
Condition à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le
protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le
marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées
concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.
24. Changement de la méthode de contrôle relative au principe actif
Condition à remplir: Les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 10
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
24bis.Changement de la procédure d'essai pour une matière première ou une
substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actif
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode doivent
montrer que la nouvelle méthode d'essai est au moins équivalente à la
procédure précédente. Les spécifications ne sont pas modifiées.
25. Changement des méthodes de contrôle relatives au médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas modifiées; les résultats de la validation de la méthode montrent que
la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.
26. Changements en vue de se conformer aux suppléments des pharmaco-
pées(1)
Conditions à remplir: le changement est effectué uniquement pour
appliquer les nouvelles dispositions du supplément concerné.
27. Changement des méthodes de contrôle applicables aux excipients ne
figurant pas dans la pharmacopée
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
28. Changement de la méthode de contrôle applicable au conditionnement
primaire
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
29. Changement de la méthode de contrôle applicable au dispositif d'admi-
nistration
Condition à remplir: les résultats de la validation de la méthode
montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente
à l'ancienne.
30.
Changement de la taille de l'emballage d'un médicament
Conditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont
pas affectées, le nouveau format est adapté à la posologie et à la durée
d'utilisation approuvées dans le résumé des caractéristiques du produit;
le changement ne concerne pas des préparations parentérales, ►M1le
matériau d'emballage doit rester le même ◄.
31. Changement de la forme du conditionnement primaire
Conditions à remplir: pas de changement dans la qualité et la stabilité
du produit placé dans l'emballage, pas de changement dans l'interaction
emballage-produit.
Le changement ne peut pas concerner un élément fondamental du
matériau d'emballage affectant le mode de dispensation ou l'utilisation
du produit.
32. Changement des gravures en creux ou en relief, d'autres marquages (à
l'exception de la barre de sécabilité des comprimés sécables) existant
sur les comprimés ou de l'impression des capsules, y compris l'addition
ou le changement d'encre utilisée pour le marquage des médicaments.
Condition à remplir: les nouveaux marquages n'entraînent pas de confu-
sion avec d'autres comprimés ou gélules.
33. Changement de la dimension des comprimés, capsules, suppositoires ou
ovules sans changement de la composition quantitative et de la masse
moyenne
Condition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 11
(1)►M1Dans le cas où le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché se réfère à
l'édition actuelle de la pharmacopée, aucune demande de modification n'est requise àcondition que la modification soit faite dans les six mois suivant l'adoption de la mono-
graphie révisée. ◄▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
34. Changement du procédé de fabrication d'un composé non protéinique
dû à l'introduction ultérieure d'une étape biotechnologique.
Remarques générales:
Cette modification spécifique est sans préjudice des autres modifica-
tions visées dans cette annexe qui peuvent être appliquées dans ce
contexte particulier.
La législation communautaire applicable à des groupes de produits
spécifiques(1) doit être respectée.
Les médicaments contenant un composé protéinique et qui sont obtenus
par un procédé biotechnologique entrent dans le champ d'application de
la partie A du règlement (CEE) no2309/93(2).
—Changement du procédé de fabrication de composés conformes à
une monographie de la pharmacopée européenne et vérifié au
moyen d'un certificat de conformité à la pharmacopée européenne
Conditions à remplir: les spécifications, les propriétés physico-
chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester
les mêmes.
—Changement du procédé de fabrication de composés exigeant une
nouvelle méthode de contrôle des impuretés
Condition à remplir: les spécifications, les propriétés physico-
chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester
les mêmes. Si la méthode de fabrication est susceptible de laisser
des impuretés qui ne sont pas décrites dans la monographie de la
pharmacopée, ces impuretés doivent être déclarées et une méthode
de contrôle appropriée doit être décrite. Ce contrôle supplémentaire
doit être spécifié dans un certificat de conformité à la pharmacopée
européenne.1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 12
(1) Pour les aliments et ingrédients alimentaires conformes au règle-ment (CE) no258/97
du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 1997 (JO L 43 du 14. 2. 1997, p.1),les colorants utilisés dans des denrées alimentaires visés dans la directive 94/36/CEE duConseil (JO L 237 du 10. 9. 1994, p. 13), les additifs alimentaires visés dans la direc-tive 88/388/CEE du Conseil (JO L 184 du 15. 7. 1988, p. 61), les solvants d'extraction
au sens de la directive 88/344/CEE du Conseil (JO L 157 du 24. 6. 1988, p. 28), modi-
fiée en dernier lieu par la directive 92/115/CEE, (JO L 409 du 31. 12. 1992, p. 31), lesaliments ou ingrédients alimentaires obtenus par une étape biotechnologique introduitedans la fabrication/production, une notification de modification des termes de l'autorisa-tion de mise sur le marché n'est pas requise.
(
2) JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 1.
▼B
ANNEXE II
Changementsdel'autorisationdemisesurlemarché nécessitantl'introduc-
tion d'une nouvelle demande d'autorisation conformément à l'article 2
Certains changements apportés à une autorisation de mise sur le marché doivent
être considérés comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisa-
tion et ne peuvent par conséquent pas être considérés comme des modifications
au sens de l'article 15 de la directive 75/319/CEE ou de l'article 23 de la direc-
tive 81/851/CEE, et ne peuvent pas être approuvés suivant les procédures de
modification prévues aux articles 4 à 7 du présent règlement. En ce qui
concerne ces changements, dont la liste figure ci-dessous, toute demande doit
être examinée dans le cadre d'une procédure d'évaluation scientifique complète
(comme dans le cas de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché).Selon le cas, une autorisation ou une modification de l'autorisation de mise sur
le marché existante devra être délivrée par les autorités nationales compétentes.
La présente annexe est applicable sans préjudice des dispositions de l'article 4
de la directive 65/65/CEE et de l'article 5 de la directive 81/851/CEE.
1.Changements du ou des principes actifs:
i) Addition d'une ou de plusieurs substances, y compris de composés anti-
géniques pour vaccins, sans préjudice de l'article 7 biset 7ter
concernant la grippe humaine.
ii) suppression d'un ou de plusieurs principes actifs, y compris des compo-
sants antigéniques pour vaccins;
iii) changement des quantités de principes actifs;
iv) remplacement du ou des principes actifs par un sel, un complexe d'esters
ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique);
v) remplacement du principe actif pour isomère ou un mélange d'isomères
différents, remplacements d'un mélange par un isomère unique (par
exemple, remplacement d'un racémique par un énantiomère unique);
vi) remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la
biotechnologie par un autre de structure moléculaire différente; modifi-
cation du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière
d'origine, notamment une banque de cellules mères provenant d'une
source différente;
vii) un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament
radiopharmaceutique.
2.Changements des indications thérapeutiques (
1):
i) ajout d'une indication dans un domaine thérapeutique différent, qu'il
s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie;
ii) transfert de l'indication à un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse
du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie.
3.Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'adminis-
tration(2):
i) changement de la biodisponibilité;
ii) changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libéra-
tion;
iii) addition d'un nouveau dosage;
iv) modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;
v) addition d'une nouvelle voie d'administration.
4.Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être
administrés à des animaux producteurs d'aliments:
i) ajout ou changement d'espèces cibles;1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 13
(1) Le domaine thérapeutique est défini comme le troisième niveau du code anatomique-
thérapeutique-chimique (Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC/ATC vét.).
(2) Pour l'administration par voie parentérale, il convient de distinguer les voies intra-arté-
rielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, et les autres voies. Pourl'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation)
sont considérées com-me les voies d'administration équivalentes.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
ii) Raccourcissement du temps d'attente pour un médicament vétérinaire si le
changement n'est pas lié à l'établissement ou à la modification d'une
limite maximale de résidus conformément au règlement (CEE) no2377/
90(1).1995R0541 — FR — 06.06.1998 — 001.001 — 14
(1) JO L 224 du 18. 8. 1990, p. 1.