1988L0320 — FR — 12.04.1999 — 002.001 — 1
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►B DIRECTIVE DU CONSEIL
►C1du 7 juin 1 988 ◄
concernant l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL)
(88/320/CEE)
(JO L 145 du 11.6.1988, p. 35)
Modifiée par:
Journal officiel
nopage date
►M1Directive 90/18/CEE de la Commissiondu 18 décembre 1989 L 11 37 13.1.1990
►M2Directive 1999/12/CE de la Commissiondu 8 mars 1999 L 77 22 23.3.1999
Rectifiée par:
►C1Rectificatif, JO L 174 du 6.7.1988, p. 55 (88/320)
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▼B
DIRECTIVE DU CONSEIL
▼C1
du 7 juin 1988
▼B
concernant l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de
laboratoire (BPL)
(88/320/CEE)
LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
vu le traité instituant la Communauté économique européenne, et
notamment son article 100 A,
vu la propositionde la Commission (1),
encoopérationavec le Parlemen t européen (2),
vu l’avis du Comité économique et social(3),
considérant que l’application d’un mode d’organisation normalisé et de
conditions de planification, d’exécution, d’enregistrement et de diffu-siondes études de laboratoire pour les essais n onclin iques sur produitschimiques visant la protection de l’homme, des animaux et de l’environ-nement, ci-après dénommés «bonnes pratiques de laboratoire» (BPL),contribue à assurer les États membres de la qualité des résultats d’essaisobtenus;
considérant que, dans l’annexe 2 de sa décision du 12 mai 1981 relative
à l’acceptation mutuelle des données sur l’évaluation des produitschimiques, le conseil de l’Organisation de coopération et de développe-ment économiques (OCDE) a adopté des principes en matière de bonnespratiques de laboratoire qui sont acceptés dans la Communauté et sontprécisés dans la directive 87/18/CEE du Conseil, du 18 décembre 1986,concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglemen-taires et administratives relatives à l’application des bonnes pratiques delaboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur lessubstances chimiques(
4);
considérant que, lors de la réalisation des essais sur les produits
chimiques, il est souhaitable de ne pas gaspiller les ressources enmain-d’œuvre spécialisée et en laboratoires d’essai par la nécessité dereproduire les essais en raison de différences existant entre les pratiquesde laboratoires des différents États membres; que ceci vaut, en particu-lier, pour la protection des animaux, qui exige que le nombre d’expé-riences effectuées sur ceux-ci soit limité conformément à la directive86/609/CEE du Conseil, du 24 novembre 1986, concernant le rappro-chement des dispositions législatives, réglementaires et administrativesdes États membres, relatives à la protectiondes an imaux utilisés à desfins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques(
5); que la reconnais-
sance mutuelle des résultats d’essais obtenus à l’aide de méthodesnormalisées et reconnues est une condition essentielle de la réduction dunombre des expériences exécutées dans ce domaine;
considérant que, pour faire en sorte que les résultats d’essais émanant
des laboratoires d’un État membre soient également reconnus par lesautres États membres, il est nécessaire de prévoir un système harmoniséde vérificationdes études et d’in spectiondes laboratoires, permettan td’assurer que ces derniers travaillent dans le respect des BPL;
considérant que les États membres désignent les autorités chargées
d’exercer le contrôle de conformité aux BPL;
(1)J OnoC 13 du 17. 1. 1987, p. 5.
(2)J OnoC 156 du 15. 6. 1987, p. 190, et JO noC 122 du 9. 5. 1988.
(3)J OnoC 232 du 31. 8. 1987, p. 1.
(4)J OnoL 15 du 17. 1. 1987, p. 29.
(5)J OnoL 358 du 18. 12. 1986, p. 1.
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considérant qu’un comité constitué de membres nommés par les États
membres aiderait la Commissiondan s l’applicationtechn ique de laprésente directive et participerait à ses efforts visant à encourager lalibre circulation des marchandises par la reconnaissance mutuelle, parles États membres, des procédures de contrôle de la conformité auxBPL; que le comité institué par la directive 67/548/CEE du Conseil, du27 juin 1967, concernant le rapprochement des dispositions législatives,réglementaires et administratives relatives à la classification, l’embal-lage et l’étiquetage des substances dangereuses(
1), modifiée endern ier
lieu par la directive 87/432/CEE (2), peut être utilisé à cette fin;
considérant que ledit comité peut non seulement aider la Commission
dans l’application de la présente directive, mais aussi contribuer àl’échange d’informations et d’expériences dans ce domaine,
A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
Article premier
1. La présente directive s’applique à l’inspection et à la vérification
du mode d’organisation et des conditions de planification, d’exécution,d’enregistrement et de diffusion des études de laboratoire pour les essaisnon cliniques effectués à des fins réglementaires sur tous les produitschimiques (tels que cosmétiques, produits chimiques industriels, médi-caments, additifs alimentaires, additifs pour l’alimentation animale,pesticides) et destinés à l’évaluation des effets de ces produits surl’homme, les animaux et l’environnement.
2. Aux fins de la présente directive, les BPL sont décrites dans la
directive 87/18/CEE.
3. La présente directive ne concerne pas l’interprétation et l’évalua-
tiondes résultats d’essais.
Article 2
1. Selonla procédure prévue à l’article 3, les États membres con trô-
lent la conformité aux BPL de tout laboratoire d’essai situé sur leurterritoire et déclarant appliquer les BPL pour la réalisation d’essais surdes produits chimiques.
2. Lorsque les dispositions du paragraphe 1 ont été respectées et que
les résultats de l’inspection et de la vérification sont satisfaisantes, l’Étatmembre enquestionpeut se porter garan t de la déclarationd’unlabora-toire qui affirme que lui-même et les essais effectués par lui sont enconformité avec les BPL, en utilisant la formule «évaluation de laconformité aux BPL selon la directive 88/320/CEE, effectuée le (date)».
Article 3
1. Les États membres désignent les autorités chargées de l’inspection
des laboratoires situés sur leur territoire et de la vérificationdes étudeseffectuées par des laboratoires pour évaluer la conformité aux BPL.
2. Les autorités visées au paragraphe 1 inspectent les laboratoires et
vérifient les études conformément aux dispositions de l’annexe.
Article 4
1. Chaque année, les États membres établissent un rapport relatif à
l’applicationdes BPL sur leur territoire.
Ce rapport contient une liste des laboratoires inspectés, la date à
laquelle ces inspections ont été faites et un bref résumé des conclusionsdes inspections.
(1)J Ono196 du 16. 8. 1967, p. 1/67.
(2)J OnoL 239 du 21. 8. 1987, p. 1.
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2. Les rapports sont transmis à la Commission annuellement, au plustard le 31 mars. La Commissionles commun ique au comité visé àl’article 7. Celui-ci peut demander des informations en plus deséléments mentionnés au paragraphe 1.
3. Les États membres veillent à ce que les informations commercia-
lement sensibles et les autres informations confidentielles auxquelles ilsont accès du fait de leurs activités de contrôle de conformité aux BPLne soient communiquées qu’à la Commission, aux autorités nationalesréglementaires et aux autorités désignées, ainsi qu’à l’organisme finan-çant un laboratoire ou une étude et directement concerné par uneinspection ou une vérification d’études déterminée.
4. Les noms des laboratoires soumis à une inspection par une autorité
désignée, la position de ces dernières en ce qui concerne la conformitéaux BPL et les dates auxquelles les inspections de laboratoire ou lesvérifications d’études ont été effectuées ne sont pas considérés commeconfidentiels.
Article 5
1. Sans préjudice de l’article 6, les résultats des inspections de labo-
ratoires et des vérifications d’études effectuées par un État membre auxfins de la conformité aux BPL lient les autres États membres.
2. Lorsqu’unÉtat membre estime qu’unlaboratoire situé sur son
territoire et déclarant respecter les BPL ne s’y conforme pas en réalité,au point que l’intégrité ou l’authenticité des études que celui-ci effectuerisquent d’être compromises, il en informe immédiatement la Commis-sion. Celle-ci en informe les autres États membres.
Article 6
1. Lorsqu’unÉtat membre est fon dé à estimer qu’unlaboratoire situé
dans un autre État membre et déclarant respecter les BPL n’a paseffectué un certain essai conformément à celles-ci, il peut solliciter desinformations complémentaires de la part de cet État membre etdemander notamment une vérification d’études, éventuellementaccompagnée d’une nouvelle inspection.
Au cas où les États membres ne parviendraient pas à un accord, ils en
informent immédiatement les autres États membres et la Commission enprécisant les motifs de leur décision.
2. La Commission examine dans les meilleurs délais les raisons
avancées par les États membres au sein du comité; elle prend ensuite lesmesures appropriées, selonla procédure prévue à l’article 8. À cetégard, elle peut demander l’avis d’experts appartenant aux autoritésdésignées des États membres.
3. Si la Commission estime nécessaire d’apporter des modifications à
la présente directive afin de régler les questions évoquées au paragraphe1, elle en gage la procédure prévue à l’article 8 envue de l’adoptiondeces modifications.
Article 7
1. Le comité institué par l’article 20 de la directive 67/548/CEE,
ci-après dénommé «comité», peut examiner toute question que luisoumet son président de sa propre initiative ou à la demande d’unreprésentant d’un État membre et qui porte sur l’application de laprésente directive, notamment en ce qui concerne:
— la coopération entre les autorités désignées par les États membres
quant aux aspects techniques et administratifs liés à l’application desBPL
et
— l’échange d’informations sur la formation des inspecteurs.
2. Les modifications nécessaires pour l’adaptation, compte tenu du
progrès technique, de la formule visée à l’article 2 paragraphe 2 et del’annexe sont arrêtées selon la procédure prévue à l’article 8.
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Article 8
1. Le représentant de la Commission soumet au comité un projet de
mesures à prendre. Le comité émet son avis sur ce projet dans un délaique le président peut fixer en fonction de l’urgence de la question.L’avis est émis à la majorité prévue à l’article 148 paragraphe 2 dutraité pour l’adoption des décisions que le Conseil est appelé à prendresur propositionde la Commission . Lors des votes au seindu comité, lesvoix des représentants des États membres sont affectées de la pondéra-tion définie à l’article précité. Le président ne prend pas part au vote.
2. La Commission adopte les mesures envisagées si elles sont
conformes à l’avis du comité.
Si les mesures envisagées ne sont pas conformes à l’avis du comité, ou
en l’absence d’avis, la Commission soumet sans délai au Conseil uneproposition relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à lamajorité qualifiée.
3. Si le Conseil n’a pas statué dans un délai de trois mois suivant la
présentation de la proposition, la Commission adopte les mesuresproposées.
Article 9
Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives,
réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à laprésente directive au plus tard le 1
erjanvier 1989. Ils en informent
immédiatement la Commission.
Article 10
Les États membres sont destinataires de la présente directive.
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ANNEXE
Les dispositions pour l’inspection et la vérification des BPL qui figurent aux
parties A et B sont celles qui figurent respectivement aux annexes I (Guides pourles systèmes de vérification du respect des bonnes pratiques de laboratoire) et II(Directives pour la conduite d’inspections d’installation d’essais et de vérifica-tions d’études) de la décision-recommandation du Conseil de l’OCDE sur laconformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire [C(89)87 (Final)] du2 octobre 1989, telles que revisées par la décisiondu Con seil de l’OCDEmodifiant les annexes de la décision-recommandation du Conseil sur le respectdes principes de bonnes pratiques de laboratoire [C(95)8 (Final)] du 9 mars 1995.
PARTIE A
GUIDES RÉVISÉS POUR LES SYSTÈMES DE VÉRIFICATION DU
RESPECT DES BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE
Afin de faciliter l’acceptation mutuelle des données d’essai obtenues en vue de
leur soumissionaux autorités respon sables des pays membres de l’OCDE, il estessentiel d’harmoniser dans une certaine mesure les systèmes adoptés afin devérifier la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire, leur équivalence, leurqualité et leur rigueur. Cette partie de l’annexe a pour objet de fournir aux Étatsmembres des conseils pratiques et détaillés sur la structure, les dispositifs et lessystèmes qu’ils doivent adopter pour élaborer les programmes nationaux devérification du respect des bonnes pratiques de laboratoire, de manière à ce queleurs programmes soient acceptables à l’échelon international.
Il est entendu que les États membres adopteront des principes de BPL et
établiront des systèmes de vérification, conformément aux pratiques légales etadministratives en vigueur dans leur pays et aux priorités fixées pour certainesquestions telles que les catégories de produits chimiques et les types d’essaisentrant dans le domaine d’application, initial et ultérieur, de ces mesures. Étantdonné que les États membres peuvent établir plus d’une autorité chargée decontrôler la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire en raison du cadrejuridique qu’ils ont instauré en vue du contrôle des produits chimiques, il se peutque plus d’un programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire soitétabli. Les conseils formulés dans les alinéas suivants valent, le cas échéant, pourchacune de ces autorités et chaque programme de mise en conformité.
Définitions
Les définitions des termes données dans les «principes de l’OCDE de bonnes
pratiques de laboratoire» adoptés par l’article 1
erde la directive 87/18/CEE du
Conseil (1)sont applicables à ce document. S’y ajoutent les définitions suivantes:
—Principes de BPL: principes de bonnes pratiques de laboratoire compatibles
avec les principes de l’OCDE de bonnes pratiques de laboratoire, tels qu’ilssont adoptés par l’article 1
erde la directive 87/18/CEE.
—Vérification du respect des BPL: inspection périodique d’installations d’es-
sais et/ou vérificationd’études réalisées afinde s’asssurer du respect desprincipes de BPL.
—Programme (national) de respect des BPL: dispositif particulier établi par un
État membre pour vérifier le respect des BPL par les installations d’essaissituées sur son territoire, au moyen d’inspections et de vérifications d’études.
—Autorité (nationale) de vérification en matière de BPL: organisme créé dans
un État membre pour contrôler le respect des BPL par les installationsd’essais situées sur son territoire et remplir d’autres fonctions du même ordrerelatives aux BPL, qui pourront être définies au niveau national. Il estentendu que plusieurs organismes de ce type peuvent être créés dans un Étatmembre.
—Inspection d’installation d’essais: examensur place des procédures et des
méthodes appliquées dans l’installation d’essais afin d’évaluer le degré deconformité aux principes de BPL. Au cours des inspections, la structureadministrative et les modes opératoires normalisés de l’installation d’essaissont examinés, le personnel technique d’encadrement est interviewé, laqualité ainsi que l’intégrité des données obtenues par l’installation sontévaluées, et il en est rendu compte dans un rapport.
—Vérification d’étude: comparaison des données brutes et des rapports qui y
sont associés avec le rapport provisoire ou final, en vue de déterminer si lesdonnées brutes ont été notifiées avec exactitude, de vérifier si les essais ontété menés conformément au plan d’étude et aux modes opératoires norma-
(1) JO L 15 du 17. 1. 1987, p. 29.
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lisés, d’obtenir des informations complémentaires ne figurant pas dans le
rapport, et d’établir si les méthodes utilisées pour obtenir les données nerisquaient pas d’entacher leur validité.
—Inspecteur: personne qui réalise l’inspection de l’installation d’essais et la
vérification d’étude pour le compte de l’autorité (nationale) de vérification enmatière de BPL.
—Degré de conformité aux BPL: degré d’adhésion aux principes de BPL d’une
installation d’essais, qui est évalué par l’autorité (nationale) de vérification enmatière de BPL.
—Autorité réglementaire: organisme national ayant juridiquement compétence
pour les questions touchant au contrôle des produits chimiques.
Composantes des systèmes de vérification du respect des BPLAdministration
Un programme (national) de respect des BPL doit relever des compétences
d’un organisme constitué dans les règles, ayant une identité juridique, pourvud’un personnel adéquat et fonctionnant dans un cadre administratif bienprécis.
Les États membres doivent:
— s’assurer que l’autorité (nationale) de vérification en matière de BPL est
directement responsable des activités menées par une «équipe» appropriéed’inspecteurs, ayant les compétences techniques et scientifiques nécessaires,ou est responsable en dernier ressort des activités de ladite «équipe»,
— publier les documents concernant l’adoption des principes de BPL sur leur
territoire,
— publier des documents fournissant des informations détaillées sur le
programme (national) de respect des BPL, y compris des informations sur lecadre juridique ou administratif de ce programme et des références aux loispromulguées, aux textes normatifs (règlements, codes d’usage, par exemple),aux manuels d’inspection, aux notes d’orientation, à la périodicité des inspec-tions et/ou critères retenus pour en établir le calendrier, etc.,
— conserver des archives sur les inspections d’installations d’essais (et leur
degré de conformité aux BPL), et les vérifications d’études, à des fins tantnationales qu’internationales.
Confidentialité
Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL ont accès à des
informations ayant une valeur commerciale et, éventuellement, peuvent mêmeavoir besoin de retirer d’une installation d’essais des documents sensibles sur leplancommercial, ou s’y référer de façondétaillée dan s leurs rapports.
Les États membres doivent:
— prendre des dispositions appropriées pour empêcher toute divulgation, non
seulement par les inspecteurs mais aussi par toute autre personne ayant accèsà des informations confidentielles du fait d’activités de vérification de laconformité aux BPL,
— s’assurer que, excepté le cas où toutes les informations sensibles sur le plan
commercial et confidentiel ont été retirées, les rapports d’inspections desinstallations d’essais et de vérifications d’études ne sont mis à la dispositionque des autorités réglementaires et, le cas échéant, des installations d’essaisinspectées ou concernées par les vérifications d’études et/ou des commettantsdes études.
Personnel et formation
Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL doivent:
— s’assurer qu’i lyau nn ombre suffisant d’inspecteurs.
Le nombre d’inspecteurs requis dépend:
a) du nombre d’installations d’essais incluses dans le programme (national)
de respect des BPL;
b) de la périodicité à laquelle le degré de conformité des installations d’es-
sais doit être évalué;
c) du nombre et de la complexité des études entreprises par ces installations
d’essais;
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d) du nombre d’inspections ou de vérifications particulières, expressément
demandées par les autorités réglementaires,
— s’assurer que les inspecteurs possèdent des qualifications suffisantes et une
formationadéquate.
Les inspecteurs doivent avoir des qualifications et une expérience pratique
dans l’ensemble des disciplines intéressant les essais de produits chimiques.Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL doivent:
a) faire en sorte que des dispositions soient prises pour donner une forma-
tion appropriée aux inspecteurs de BPL, compte tenu des qualifications etde l’expérience de chacun;
b) encourager les consultations, y compris les activités conjointes de forma-
tion, le cas échéant, avec le personnel des autorités (nationales) de vérifi-cationenmatière de BPL des autres pays membres de l’OCDE envue defavoriser l’harmonisation, au niveau international, de l’interprétation et del’applicationdes prin cipes relatifs aux BPL et de la vérificationdu respectde ses principes,
— s’assurer que le personnel d’inspection, y compris les experts employés sous
contrat, n’a pas un intérêt financier ou autre dans les installations d’essaisinspectées, les études vérifiées ou dans les entreprises participant au finance-ment de ces études,
— fournir aux inspecteurs un moyen approprié d’identification (par exemple,
une carte d’identité).
Les inspecteurs peuvent:
— faire partie du personnel permanent de l’autorité (nationale) de vérification
enmatière de BPL,
— faire partie du personnel permanent d’un organisme distinct de l’autorité
(nationale) de vérification en matière de BPL
ou
— être employés sous contrat, ou sous une autre forme, par l’autorité (nationale)
de vérification en matière de BPL pour réaliser des inspections d’installationsd’essais ou des vérifications d’études.
Dans ces deux derniers cas, l’autorité (nationale) de vérification en matière de
BPL doit avoir en dernier ressort la responsabilité de déterminer le degré deconformité aux BPL des installations d’essais et la qualité et l’acceptabilité d’unevérification d’étude, et de prendre toute mesure pouvant s’avérer nécessaire,compte tenu des résultats des inspections d’installations d’essais ou des vérifica-tions d’études.
Programmes (nationaux) de respect des BPL
La vérification du respect des BPL vise à établir si les installations d’essais ont
appliqué, pour la conduite de leurs études, les principes de bonnes pratiques delaboratoire et s’ils sont en mesure de garantir une qualité suffisante pour lesdonnées obtenues. Comme cela est indiqué ci-dessus, les États membres doiventpublier des informations détaillées sur leurs programmes (nationaux) de mise enconformité aux BPL. Ces informations doivent entre autres:
— définir la portée et l’ampleur du programme.
Un programme (national) de respect des BPL peut porter seulement sur une
gamme restreinte de produits chimiques, par exemple les produits chimiquesindustriels, les pesticides, les produits pharmaceutiques, etc., ou peut incluretous les produits chimiques. La portée du contrôle doit être précisée en ce quiconcerne tant les catégories de produits chimiques que les types d’essais enfaisant l’objet, qui peuvent être notamment physiques, chimiques, toxicologi-ques et/ou écotoxicologiques,
— donner une indication sur le mécanisme par lequel les installations d’essais
sont inscrites au programme de respect des BPL.
L’application des principes de BPL aux données concernant l’innocuité des
produits pour la santé et l’environnement, qui ont été obtenues à des finsréglementaires, peut être obligatoire. Il convient de mettre en place uneprocédure en vertu de laquelle les installations d’essais pourront faire vérifierpar l’autorité (nationale) de vérification en matière de BPL compétente, leurconformité aux BPL,
— contenir des informations sur les catégories d’inspections d’installations d’es-
sais et de vérifications d’études.
Un programme (national) de respect des BPL doit comprendre:
a) des dispositions appropriées pour des inspections d’installations d’essais.
Ces inspections comprennent à la fois une inspection générale de l’instal-lationd’essais et la vérificationd’un e ou de plusieurs étude(s) encours oudéjà achevée(s);
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b) des dispositions appropriées pour des inspections d’installations d’essais
et vérifications d’études spéciales faites à la demande d’une autoritéréglementaire — par exemple les inspections et les vérifications déclen-chées par une demande formulée à la suite de la soumission des donnéesà une autorité réglementaire,
— définir les pouvoirs des inspecteurs quant à leur accès aux installations
d’essais et aux données détenues par ceux-ci (y compris aux spécimens, auxmodes opératoires normalisés, à toute autre documentation, etc.).
Si les inspecteurs ne veulent pas le plus souvent pénétrer dans les installa-
tions d’essais contre le gré de la direction de l’installation, il peut se produireque l’accès à l’installation d’essais et aux données soit essentiel pourprotéger la santé publique ou l’environnement. Les pouvoirs, dont disposel’autorité (nationale) de vérification en matière de BPL, doivent être définispour de telles circonstances,
— décrire les procédures d’inspection d’installation d’essais et de vérification
d’études pour contrôler la conformité aux BPL
La documentation doit indiquer les méthodes qui seront employées pour
examiner à la fois la structure administrative et les conditions dans lesquellesles études sont préparées, réalisées, contrôlées et enregistrées. Les directivesapplicables à ces procédures figurent dans la partie B de cette annexe,
— décrire les mesures susceptibles d’être prises dans le cadre du suivi des
inspections d’installations d’essais et vérifications d’études.
Suivi des inspections d’installations d’essais et des vérifications d’études
Lorsqu’une inspection d’installation d’essais ou de vérification d’étude a été
achevée, l’inspecteur doit établir un rapport écrit sur ses conclusions.
Les États membres doivent prendre des mesures losque des écarts par rapport
aux principes de BPL sont constatés pendant ou après une inspection d’installa-tion d’essais ou une vérification d’étude. Ces mesures doivent être décrites dansdes documents émanant de l’autorité (nationale) de vérification en matière deBPL.
Si une inspection d’installation d’essais ou une vérification d’étude ne révèle que
des écarts mineurs par rapport aux principes de BPL, l’installation est tenue derectifier de tels écarts mineurs. L’inspecteur peut avoir besoin, à un momentopportun, de retourner sur les lieux pour vérifier que des rectifications ont étéapportées.
Si aucun écart n’est constaté, ou seulement un écart mineur, les autorités (natio-
n ales) de vérificationenmatière de BPL peuven t:
— publier une déclaration indiquant que l’installation d’essais a été inspectée et
que son fonctionnement a été estimé conforme aux principes de BPL. La datede l’inspection doit y figurer, et, le cas échéant, les catégories d’essaisinspectés dans l’installation d’essais à ce moment là devront être inclus; cesdéclarations peuvent être utilisées pour fournir des informations aux autorités(nationales) de vérification en matière de BPL dans d’autres pays membresde l’OCDE
et/ou
— communiquer à l’autorité réglementaire qui a demandé la vérification
d’étude, un rapport détaillé sur les conclusions.
Quand de graves écarts sont constatés, les mesures que peuvent prendre les
autorités (nationales) de vérification en matière de BPL dépendent des circons-tances particulières à chaque cas et des dispositions légales ou administratives envertu desquelles le contrôle de la mise en conformité aux BPL a été institué danschaque pays. Sans qu’elles ne se limitent à cela, les mesures susceptibles d’êtreprises consistent notamment à:
— publier une déclaration fournissant des détails sur les défaillances ou les
anomalies constatées et susceptibles d’altérer la validité des études conduitesdans l’installation d’essais,
— publier une recommandation à l’intention de l’autorité réglementaire de
rejeter une étude,
— suspendre les inspections ou les vérifications d’études d’une installation
d’essais et, par exemple, lorsque cela est possible sur le planadmin istratif,exclure l’installation d’essais du programme (national) de respect des BPL oude toute liste ou de tout registre existants d’installations d’essais soumisesaux inspections en matière de BPL,
— exiger qu’une déclaration indiquant de façon détaillée les écarts soit jointe
aux rapports d’études spécifiques,
— introduire une action devant les tribunaux, dès lors que la situation le justifie
et que les procédures légales ou administratives le permettent.
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Procédures d’appel
Les problèmes ou les divergences de vues surgissant entre les inspecteurs et la
direction des installations d’essais sont normalement résolus pendant l’inspectionde l’in stallationd’essais ou la vérificationd’étude. Toutefois, il n ’est pastoujours possible de parven ir à unaccord. Il faut faire ensorte qu’il existe un eprocédure donnant la possibilité à l’installation d’essais d’exposer son point devue concernant les conclusions d’une inspection d’installation d’essais ou d’unevérification d’étude en vue de contrôler la conformité aux BPL, et/ou les mesuresque l’autorité de vérificationenmatière de BPL se propose de pren dre.
PARTIE B
DIRECTIVES RÉVISÉES POUR LA CONDUITE D’INSPECTIONS D’INS-
TALLATIONS D’ESSAIS ET DE VÉRIFICATIONS D’ÉTUDES
Introduction
L’objet de cette partie de l’annexe est d’énoncer des directives mutuellement
acceptables par les pays membres de l’OCDE, pour la conduite d’inspectionsd’installations d’essais et de vérifications d’études. Elle traite principalement desinspections d’installations d’essais, auxquelles se consacrent en grande partie lesinspecteurs chargés de vérifier la conformité aux BPL. Les inspections d’installa-tions d’essais comportent le plus souvent une vérification d’étude ou «examen»;ces vérifications d’études devront aussi être menées de temps à autre, à lademande, par exemple, d’une autorité réglementaire. On trouvera à la fin de cetteannexe des indications d’ordre général sur la conduite de vérifications d’étudesdétaillées.
Les inspections d’installations d’essais visent à déterminer le degré de confor-
mité des installations d’essais et des études aux principes de BPL et à vérifierl’intégrité des données pour s’assurer que les résultats obtenus sont d’une qualitésuffisante pour que les autorités nationales réglementaires puissent procéder àune évaluation et prendre des décisions. Les inspections donnent lieu à l’établis-sement de rapports qui décrivent le degré de conformité des installations d’essaisaux principes de BPL. Les installations d’essais doivent être inspectées de façonrégulière sur une base routinière afin que l’on puisse constituer et tenir à jour desdossiers sur le respect des BPL par des installations d’essais.
De plus amples précisions sur la plupart des points soulevés dans la présente
partie de l’annexe peuvent être obtenues en se référant aux documents consensussur les BPL de l’OCDE (par exemple sur le rôle et les responsabilités dudirecteur d’étude).
Définitions
Les définitions de termes dans les «principes de l’OCDE de bonnes pratiques de
laboratoire» adoptés à l’article 1
erde la directive 87/18/CEE et dans la partie A
de l’annexe à la présente directive s’appliquent à cette partie de l’annexe.
Inspections d’installation d’essais
Des inspections visant à vérifier le respect des principes de BPL peuvent être
effectuées dans toute installation d’essais où sont obtenues, à des fins de régle-mentation, des données sur l’innocuité des produits pour la santé et l’environne-ment. Les inspecteurs peuvent être tenus de vérifier les données relatives auxpropriétés physiques, chimiques, toxicologiques ou écotoxicologiques d’unesubstance ou d’une préparation. Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoirbesoinde l’aide de spécialistes de disciplin es particulières.
Compte tenu de la grande diversité des installations (s’agissant tant de l’agence-
ment des locaux que de la structure administrative) et des différents typesd’études rencontrés lors des inspections, le jugement des inspecteurs chargésd’évaluer le degré et l’ampleur de la conformité aux principes de BPL estessentiel. Il n’en reste pas moins que les inspecteurs doivent s’efforcer d’adopterune démarche uniforme pour évaluer si dans le cas d’une installation d’essais
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précise ou d’une étude particulière un degré de conformité adéquat est atteint
pour chaque principe de BPL.
Dans les sections suivantes, des directives sont données sur les divers aspects de
l’installation d’essais, y compris à son personnel et aux procédures qui sontsusceptibles d’être examinées par les inspecteurs. Dans chacune des sections,l’objet visé est indiqué et les points précis qui pourraient faire l’objet d’unexamen lors d’une inspection d’installation d’essais sont énumérés à titred’exemple. Ces listes ne se veulent pas exhaustives et ne doivent pas êtreconsidérées comme telles.
Les inspecteurs ne doivent pas se préoccuper du plan scientifique de l’étude, ni
de l’intérprétation des résultats obtenus dans les études portant sur les risquespour la santé humaine et l’environnement. Ces questions sont du ressort desautorités réglementaires auxquelles les données sont soumises à des fins deréglementation.
Les inspections d’installations d’essais et les vérifications d’études perturbent
inévitablement les activités normales des installations d’essais. Les inspecteursdoiven t don c effectuer leur travail de façonméthodique et selonunplansoign eu-sement établi, et dans la mesure du possible, tenir compte des souhaits de ladirection de l’installation d’essais quant aux heures auxquelles ils peuvent serendre dans certaines parties de l’installation.
Lors des inspections d’installations d’essais et vérifications d’études, les inspec-
teurs ont accès à des données confidentielles ayant une valeur commerciale. Il estindispensable qu’ils veillent à ce que ces informations ne soient vues que par lepersonnel autorisé. Leurs obligations à cet égard auront été définies dans leurprogramme (national) de vérification du respect des BPL.
Procédures d’inspection
Préinspection
Objet: faire connaître à l’inspecteur l’installation soumise à inspection, notam-
ment sa structure administrative, l’agencement de ses locaux et l’éventail desétudes qui y sont effectuées.
Avant d’effectuer une inspection d’installation d’essais ou une vérification
d’étude, les inspecteurs doivent se familiariser avec l’installation qu’ils vontvisiter. Ils doivent passer en revue toutes les informations existantes sur l’instal-lation. Ces informations peuvent comprendre des rapports d’inspection anté-rieurs, unplandes locaux, des organ igrammes, des rapports d’étude, des proto-coles d’essai, ainsi qu’un curriculum vitae (CV) du personnel. Ces documents
apporteront des renseignements sur:
— la nature, les dimensions et l’agencement de l’installation,
— l’éventail des études susceptibles d’être rencontrées au cours de l’inspection
et
— la structure administrative de l’installation.
Les inspecteurs doivent noter en particulier les carences éventuelles des inspec-
tions d’installations d’essais précédentes. Lorsqu’aucune inspection d’installationd’essais n’a été réalisée auparavant, il est possible d’effectuer une visite depréinspection afin d’obtenir les renseignements pertinents.
Les installations d’essais peuvent être informées de la date et de l’heure d’arrivée
des inspecteurs, de l’objectif et de la durée prévue de la visite d’inspection. Lesinstallations d’essais pourront ainsi veiller à ce que le personnel concerné soitprésent et que la documentation appropriée soit disponible. Dans les cas où desdocuments ou dossiers particuliers doivent être examinés, il peut être utile d’eninformer l’installation d’essais à l’avance afin que celle-ci puisse les communi-quer immédiatement à l’inspecteur au cours de sa visite.
Réunion préliminaire
Objet: informer la direction et le personnel de l’installation des raisons de
l’inspection d’installation d’essais ou de la vérification d’étude qui va avoir lieuet identifier les secteurs de l’installation, les études choisies pour vérification, lesdocuments et les membres du personnel susceptibles d’être concernés.
Les détails administratifs et pratiques d’une inspection d’installation d’essais ou
d’une vérification d’étude doivent être examinés avec la direction de l’installa-tion au début de la visite. À la réunion préliminaire, les inspecteurs doivent:
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— présenter dans leurs grandes lignes l’objet et la portée de leur visite,
— indiquer la documentation dont ils ont besoin pour procéder à l’inspection de
l’installation d’essais, telle que listes des études en cours et terminées, plansdes études, modes opératoires normalisés, rapports d’étude, etc. C’est à cestade qu’il convient de décider de l’accès aux documents pertinents et, le caséchéant, de prendre des dispositions permettant leur reproduction,
— demander des précisions ou des informations sur la structure administrative
(organisation) et le personnel de l’installation,
— demander des informations sur la conduite d’études qui ne sont pas soumises
aux BPL dans les secteurs de l’installation d’essais où sont menées desétudes de BPL,
— procéder à une première détermination des parties de l’installation d’essais
concernées par l’inspection d’installation d’essais,
— décrire les documents et spécimens qui seront nécessaires pour l’étude (les
études) en cours ou terminée(s) sélectionnée(s) en vue d’une vérificationd’étude,
— indiquer qu’une réunion de clôture aura lieu à la fin de l’inspection.
Avant de mener plus loin une inspection d’installation d’essais, il est souhaitable
que l’inspecteur prenne contact avec le service de l’installation chargé de l’assu-rance qualité (AQ).
En règle générale, les inspecteurs trouvent utile d’être accompagnés par un
membre du service interne chargé de l’assurance qualité lors de la visite d’uneinstallation.
Les inspecteurs peuvent éventuellement demander qu’une pièce leur soit réservée
pour examiner les documents, et pour d’autres activités.
Organisation et personnel
Objet: déterminer si l’installation d’essais dispose d’un personnel qualifié, de
ressources en personnel et de services de soutien suffisants pour la diversité et lenombre des études entreprises; vérifier que la structure administrative est appro-priée et que la direction a mis en place pour son personnel une politique deformation et de surveillance sanitaire, adaptée aux études entreprises dans l’ins-tallation.
La direction doit être invitée à fournir certains documents, tels que:
— unplandes locaux,
— les organigrammes de la gestion de l’installation et de son organisation au
planscien tifique,
— les CV du personnel impliqué dans la(les) catégorie(s) d’études choisies pour
vérification,
— la (les) liste(s) des études en cours et terminées ainsi que les informations sur
la nature de l’étude, les dates de début et d’achèvement, les systèmes d’essai,les méthodes d’application de la substance d’essai et le nom du directeurd’étude,
— la politique suivie en matière de surveillance sanitaire du personnel,— des descriptions de tâches, ainsi que des dossiers sur les programmes de
formation du personnel,
— un index des modes opératoires normalisés de l’installation,— les modes opératoires normalisés spécifiques en rapport avec les études ou
les procédures inspectées ou vérifiées,
— la (les) liste(s) des directeurs d’études et des commettants impliqués dans les
études vérifiées.
L’inspecteur doit vérifier, en particulier:
— les listes des études encours et termin ées pour évaluer le volume des travaux
entrepris par l’installation d’essais,
— l’identité et les qualifications des directeurs d’étude, du responsable du
service d’assurance qualité, ainsi que celles d’autres membres du personnel,
— l’existence de modes opératoires normalisés pour tous les domaines d’essai
pertinents.
Programme d’assurance qualité
Objet: déterminer si la direction dispose de systèmes appropriés pour s’assurer
que les études sont conduites en accord avec les principes de BPL.
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Le responsable du service «assurance qualité» doit être invité à faire la démons-
trationdes systèmes et des méthodes prévues pour l’in spectionet la vérificationde la qualité des études, ainsi que du système utilisé pour enregistrer les observa-tions effectuées lors de la vérification de la qualité. Les inspecteurs doiventvérifier:
— les qualifications du responsable AQ et de tout le personnel du service placé
sous sa direction,
— l’indépendance du service AQ par rapport au personnel participant aux
études,
— la façon dont le service AQ programme et effectue les inspections, et dont il
vérifie les phases critiques relevées dans une étude, ainsi que les ressourcesdisponibles pour les activités d’inspection et de vérification de la qualité,
— les dispositions prévues pour assurer la vérification sur la base d’échantillons
dans le cas où la durée des études est si brève qu’il est impossible de vérifierchacune d’entre elles,
— l’ampleur et la précision des vérifications d’assurance qualité lors de la
réalisationpratique de l’étude,
— l’ampleur et la précision des vérifications d’assurance qualité appliquées aux
tâches courantes de l’installation d’essais,
— les procédures d’assurance qualité applicables à la vérification du rapport
final, afin de veiller à ce que celui-ci soit conforme aux données brutes,
— la notification à la direction, par le service AQ, des problèmes de nature à
altérer la qualité ou l’intégrité d’une étude,
— les mesures prises par le service AQ lorsque des écarts sont constatés,— le rôle de l’AQ (le cas échéant) dans le cas où des études sont effectuées en
partie ou en totalité dans des laboratoires sous-traitants,
— la contribution (le cas échéant) du service AQ à l’examen, la révision et la
mise à our des modes opératoires normalisés.
Installations
Objet: déterminer si les dimensions, l’agencement et la localisation de l’installa-
tion d’essais, tant à l’intérieur qu’à l’extérieur, lui permettent de répondre auxexigences des études entreprises.
L’inspecteur doit vérifier:
— que l’agencement de l’installation permet une séparation suffisante des
différentes activités de manière que, par exemple, les substances d’essai, lesanimaux, les régimes alimentaires, les spécimens pathologiques, etc., d’uneétude ne puissent être confondus avec ceux d’une autre,
— qu’il existe des procédures de contrôle et de surveillance des conditions
d’environnement et qu’elles opèrent convenablement dans les zones les plusimportantes, comme l’animalerie et les autres salles réservées aux systèmesd’essai biologiques, les aires de stockage des substances d’essai et lessecteurs de laboratoires,
— que l’entretien général des diverses installations est suffisant et qu’il existe
des procédures de lutte contre les parasites, en cas de besoin.
Soin, logement et confinement des systèmes d’essai biologiques
Objet: déterminer si, dans le cas d’études sur les animaux ou d’autres systèmes
d’essai biologiques, l’in stallationd’essais dispose d’unéquipemen t approprié etdes conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur confine-ment, de manière à prévenir le stress et autres problèmes qui pourraient affecterles systèmes d’essai et donc la qualité des données.
Une installation d’essais peut réaliser des études nécessitant diverses espèces
animales ou végétales ainsi que des systèmes microbiologiques ou d’autressystèmes cellulaires ou infracellulaires. Le type de systèmes d’essai utilisé déter-mine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que l’inspec-teur doit vérifier. En se fiant à son jugement, l’inspecteur vérifie selon lessystèmes d’essai:
— que les installations sont adaptées aux systèmes d’essai biologiques utilisés et
aux exigences de l’essai à effectuer,
— que des dispositions sont prévues pour mettre en quarantaine les animaux et
les végétaux introduits dans l’installation, et qu’elles fonctionnent de manièresatisfaisante,
— que des dispositions sont prévues pour isoler les animaux (ou les autres
éléments d’un système d’essai, le cas échéant) dont on sait ou dont onsoupçonne qu’ils sont malades ou porteurs de maladies,
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— qu’un contrôle et des registres appropriés sur la santé, le comportement ou
d’autres aspects, enfon ctiondes caractéristiques du système d’essai soien tprévus,
— que l’équipement destiné à assurer les conditions d’environnement requises
pour chaque système d’essai biologique est adéquate, bien entretenu et effi-cace,
— que les cages, râteliers, réservoirs et autres récipients, ainsi que les autres
équipements accessoires sont maintenus dans un état de proprété suffisant,
— que les analyses visant à vérifier les conditions d’environnement et les
systèmes de soutienson t effectuées de la façonrequise,
— qu’il existe des dispositifs pour l’enlèvement et l’évacuation des déchets
animaux et des résidus des systèmes d’essai et que ces dispositifs sontutilisés de façon à réduire au minimum l’infestation par les parasites, lesodeurs, les risques de maladies et la contamination de l’environnement,
— que des aires de stockage sont prévues pour les aliments pour animaux ou
des produits équivalents, pour tous les systèmes d’essai; que ces aires ne sontpas utilisées pour stocker d’autres matériaux tels que substances d’essai,produits chimiques de lutte contre les parasites ou désinfectants, et qu’ellessont séparées des zones abritant les animaux ou les autres systèmes d’essaibiologiques,
— que les aliments et les litières stockés doivent être à l’abri de conditions
néfastes d’environnement, d’infestation et de contamination.
Appareils, matériaux, réactifs et spécimens
Objet: déterminer si l’installation d’essais dispose d’appareils en bon état de
marche, convenablement situés, en quantité suffisante et de capacité adéquatepour répondre aux exigences des essais qui y sont effectués et s’assurer que: lesmatériaux, les réactifs et les spécimens sont correctement étiquetés, utilisés etstockés.
L’inspecteur doit vérifier:
— que les appareils son t propres et enbonétat de marche,
— que des registres ont été tenus sur le fonctionnement, l’entretien, la vérifica-
tion, l’étalonnage et la validation des équipements et des appareils de mesure(y compris des systèmes informatiques),
— que les matériaux et les réactifs chimiques sont correctement étiquetés et
stockés à la bonne température et que les dates d’expiration sont respectées.Les étiquettes des réactifs devraient en indiquer l’origine, la nature et laconcentration et/ou d’autres informations pertinentes,
— que l’identification des spécimens précise bien le système d’essai, l’étude
effectuée, la nature et la date de prélèvement du spécimen,
— que les appareils et les matériaux utilisés n’altèrent pas de façon appréciable
le système d’essai.
Systèmes d’essai
Objet: déterminer s’il existe des procédures appropriées pour la manipulation et
le contrôle des divers systèmes d’essai requis par les études entreprises dansl’installation, par exemple des systèmes chimiques, physiques, cellulaires, micro-biologiques, végétaux ou animaux.
Systèmes d’essai physiques et chimiques
L’inspecteur doit vérifier:
— que la stabilité des substances d’essai et de référence a été déterminée
conformément aux prescriptions éventuelles du plan d’étude, et que lessubstances de référence visées dans les plans d’essai ont été utilisées,
— que, dans les systèmes automatisés, les données obtenues sous forme de
graphiques, de courbes d’enregistrement ou de sorties d’imprimante ont étéclassées comme données brutes et archivées.
Systèmes d’essai biologiques
Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et
au confinement des systèmes d’essai biologiques, l’inspecteur doit vérifier:
— que les systèmes d’essai correspondent à ce qui est défini dans les plans
d’étude,
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— que les systèmes d’essai sont identifiés correctement, et si cela est nécessaire
et approprié, de manière univoque tout au long de l’étude; qu’il existe desregistres sur la réceptionet sur le n ombre de systèmes d’essai reçus utilisés,remplacés ou rejetés, largement étayés de pièces justificatives,
— que les logements ou les récipients des systèmes d’essai sont correctement
identifiés avec toutes les informations nécessaires,
— qu’il existe une séparation suffisante entre les études conduites sur les mêmes
espèces animales (ou les mêmes systèmes d’essai biologiques) mais avec dessubstances différentes,
— que la séparationdes espèces an imales (et des autres systèmes d’essai biolo-
giques) est assurée de manière satisfaisante, dans l’espace et dans le temps,
— que l’environnement des systèmes d’essai biologiques est tel qu’il est défini
dans le plan d’étude ou dans les modes opératoires normalisés, notamment ence qui concerne la température ou les cycles lumière/obscurité,
— que les registres sur la réception, la manutention, le logement ou le confine-
ment, le soin et l’évaluation de l’état de santé sont adaptés aux caractéris-tiques des systèmes d’essai,
— qu’il existe des registres sur l’examen, la quarantaine, la morbidité, la morta-
lité, le comportement, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des affec-tions des systèmes d’essai animaux et végétaux ou sur d’autres aspectsanalogues adaptés à chaque système d’essai biologique,
— que des dispositions sont prévues pour l’élimination satisfaisante des
systèmes d’essai à l’issue des essais.
Substances d’essai et de référence
Objet: déterminer si l’installation d’essais dispose de procédures destinées: i) à
s’assurer que la nature, la puissance, la quantité et la composition des substancesd’essai et de référence sont conformes aux prescriptions et ii) à réceptionner et àstocker correctement les substances d’essai et de référence.
L’inspecteur doit vérifier:
— qu’il existe des registres sur la réception, (y compris sur l’identité de la
personne qui en est responsable), la manutention, l’échantillonnage, l’utilisa-tion et le stockage des substances d’essai et de référence,
— que les récipients des substances d’essai et de référence sont correctement
étiquetés,
— que les conditions de stockage sont à même de préserver la concentration, la
pureté et la stabilité des substances d’essai et de référence,
— lorsqu’i l y a lieu, que des registres sont tenus pour déterminer l’identité, la
pureté, la composition et la stabilité des substances d’essai et de référence etpour en prévenir la contamination,
— lorsqu’i l y a lieu, qu’il existe des procédures (modes opératoires normalisés)
pour la détermination de l’homogénéité et de la stabilité des mélangescontenant des substances d’essai et de référence,
— lorsqu’i l y a lieu, que les récipients contenant des mélanges (ou des dilutions)
des substances d’essai ou de référence sont étiquetés et des registres sonttenus sur l’homogénéité et la stabilité de leur contenu,
— si la durée de l’essai est supérieure à quatre semaines, que des échantillons
de chaque lot des substances d’essai et de référence ont été prélevés à desfins d’analyse et qu’ils ont été conservés pendant une durée appropriée,
— que des procédures sont prévues pour le mélange des substances de façon à
éviter les erreurs d’identification et la contamination réciproque.
Modes opératoires normalisés
Objet: déterminer si l’installation d’essais dispose de modes opératoires norma-
lisés écrits pour tous les aspects importants de ses activités, compte tenu du faitqu’il s’agit là d’un des principaux moyens pour la direction de contrôler lesactivités de l’installation. Ces modes opératoires ont un rapport direct avec lesaspects les plus courants des essais menés par l’installation d’essais.
L’inspecteur doit vérifier:
— que chaque secteur de l’in stallationd’essais a unaccès immédiat à des
exemplaires agrées des modes opératoires normalisés appropriés,
— qu’il y a des procédures pour la révisionet la mise à jour des modes
opératoires normalisés,
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— que tout amendement ou changement dans les modes opératoires normalisés
a été agréé et daté,
— que des dossiers chronologiques des modes opératoires normalisés sont tenus
à jour,
— que des modes opératoires normalisés sont disponibles pour les activités
suivantes, et éventuellement pour d’autres activités:
i) réception, détermination de l’identité, de la pureté, de la composition et
de la stabilité, étiquetage, manutention, échantillonnage, utilisation etstockage des substances d’essai et de référence;
ii) utilisation, entretien, nettoyage, étalonnage et validation des appareils
de mesure, des systèmes informatiques et des équipements de régula-tion des conditions ambiantes;
iii) préparationdes réactifs et dosage des préparation s;
iv) tenue de registres, établissement de rapports, stockage et consultation
des registres et rapports;
v) préparation et régulation des conditions ambiantes des zones contenant
le système d’essai;
vi) réception, transfert, localisation, caractérisation, identification et entre-
tiendes systèmes d’essai;
vii) manipulation des systèmes d’essai avant, pendant et à la fin de l’étude;
viii) élimination des systèmes d’essai;
ix) utilisation d’agents de lutte contre les parasites et d’agents nettoyants;
x) opérations liées au programme d’assurance qualité.
Réalisation de l’étude
Objet: vérifier qu’il existe des plans d’étude écrits et que les plans et le déroule-
ment des études sont en accord avec les principes de BPL.
L’inspecteur doit vérifier:
— que le pland’étude a été sign é par le directeur d’étude,
— que toutes les modifications apportées au plan d’étude ont été signées et
datées par le directeur d’étude,
— lorsqu’il y a lieu, que la date d’agrément du plan de l’étude par le commet-
tant a été enregistrée,
— que les mesures, les observations et les examens sont réalisés conformément
au pland’étude et aux modes opératoires n ormalisés appropriés,
— que les résultats de ces mesures, observations et examens ont été enregistrés
de manière directe, rapide, précise et lisible et qu’ils ont été signés (ouparaphés) et datés,
— que toutes les modifications apportées aux données brutes, y compris à celles
mises en mémoire sur ordinateur, ne se superposent pas aux mentions précé-dentes, indiquent la raison, la date de la modification et l’identité de lapersonne qu i y a procédé,
— que les données obtenues par ordinateur ou mises en mémoire sont identi-
fiées et que les procédures de sauvegarde ou de protection contre les amende-ments non autorisés sont appropriés,
— que les systèmes informatiques utilisés dans le cadre de l’étude sont fiables,
exacts et ont été validés,
— que tous les événements imprévus consignés dans les données brutes ont été
étudiés et évalués,
— que les résultats présentés dans les rapports (provisoires ou finals) de l’étude
sont concordants et complets et qu’ils reflètent correctement les donnéesbrutes.
Compte rendu des résultats de l’étude
Objet: vérifier que les rapports finals sont établis en accord avec les principes de
BPL.
Lorsqu’il examine un rapport final, l’inspecteur doit vérifier:
— qu’il est signé et daté par le directeur d’étude pour indiquer qu’il prend la
responsabilité de la validité de l’étude et confirme que l’étude a été conduiteconformément aux principes de BPL,
— qu’il est signé et daté par les autres principaux chercheurs, si des rapports
émanant des principaux chercheurs dans les disciplines auxquelles l’étudefait appel y sont inclus,
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— qu’une déclaration sur l’assurance qualité figure dans le rapport, qu’elle est
signée et datée,
— que les amendements éventuels ont été apportés par le personnel compétent,— que le rapport donne la liste des emplacements dans les «archives» de tous
les échantillons, spécimens et données brutes.
Stockage et conservation des documents
Objet: déterminer si l’installation a établi des registres et des rapports adéquats et
si des dispositions appropriées ont été prises pour assurer le stockage et lacon servationentoute sécurité des documen ts et des matériels.
L’inspecteur doit vérifier:
— qu’une personne a été désignée comme responsable des archives,
— les salles «d’archives» servant au stockage des plans d’étude, des données
brutes (y compris celles obtenues dans le cadre d’études sur les BPL ayantété interrompues), des rapports finaux, des échantillons et des spécimens,ainsi que des registres sur les qualifications et la formation du personnel,
— la procédure de consultation du matériel archivé;— les procédures qui limitent l’accès aux archives au personnel autorisé et les
registres où figure le nom des personnes ayant accès aux données brutes,diapositives, etc.
— qu’un inventaire des matériels retirés des archives, ou à l’inverse rentrés est
tenu,
— que les documents et les matériaux sont conservés pendant le temps néces-
saire ou approprié et que des mesures sont prises pour éviter qu’ils ne soientperdus ou endommagés par le feu, des conditions ambiantes nocives, etc.
Vérifications d’études
En général, les inspections d’installations d’essais comportent, entre autres, des
vérifications d’études qui consistent en des examens d’études en cours oucomplétées. Des vérifications d’études particulières sont également souventrequises par les autorités réglementaires; celles-ci peuvent être effectuées indé-pendamment d’inspections d’installations d’essais. En raison de la grande diver-sité des études qui peuvent être ainsi vérifiées, il ne convient de donner que desindications d’ordre général, et les inspecteurs et autres personnes prenant part àla vérification devront toujours exercer leur jugement sur la nature et la portéedes examens qu’ils effectueront. Leur but doit être de reconstruire l’étude encomparant le rapport final au plan d’étude, aux modes opératoires normalisés,aux données brutes et autres documents archivés.
Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l’aide d’expets pour
mener efficacement une vérification d’étude — par exemple, lorsqu’ils doiventexaminer au microscope des coupes de tissus.
Lorsqu’il effectue une vérification d’étude, l’inspecteur doit:
— obtenir le nom, la description des tâches et le résumé de la formation et de
l’expérience de certains membres du personnel engagés dans l’étude ou lesétudes, tels que le directeur d’étude et les principaux chercheurs,
— s’assurer qu’il existe un nombre suffisant de personnes formées dans les
domaines se rapportant à l’étude ou aux études entreprises,
— déterminer les différents appareils ou équipements spéciaux utilisés dans
l’étude et examiner les registres relatifs à la calibration, à l’entretien et auservice de ces équipements,
— examiner les registres relatifs à la stabilité des substances d’essai, aux
analyses de ces substances et des préparations, aux analyses d’aliments,
— essayer de déterminer, dans la mesure du possible à travers un entretien, les
tâches dévolues à des personnes choisies participant à l’étude, pour savoir sices personnes ont disposé de suffisamment de temps pour accomplir lestâches qui leur étaient assignées dans le plan d’étude,
— se procurer des exemplaires de tous les documents décrivant les procédures
de contrôle ou faisant partie intégrante de l’étude, notamment:
i) le plande l’étude;
ii) les modes opératoires normalisés en vigueur à l’époque où l’étude a été
faite;
iii) les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties
d’imprimante, etc.; la vérification des calculs, le cas échéant
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et
iv) le rapport final.
Dans les études pour lesquelles des animaux (par exemple des rongeurs et
d’autres mammifères) sont utilisés, l’inspecteur doit examiner ce qu’il advientd’un certain pourcentage d’animaux depuis leur arrivée à l’installation d’essaisjusqu’à leur autopsie. Il doit accorder une attention particulière aux dossiersconcernant:
— le poids corporel des animaux, les quantités d’eau et d’aliments ingérées, la
préparationet l’admin istrationdes doses, etc.,
— les observations cliniques et les résultats d’autopsie,— les examens biologiques,— la pathologie.
Fin de l’inspection ou de la vérification d’étude
Lorsqu’une inspection d’installation d’essais ou une vérification d’étude est
achevée, l’inspecteur doit se tenir prêt à discuter ses conclusions avec lesreprésentants de l’installation d’essais et établir un rapport écrit pour lesprésenter — Rapport d’inspection — lors d’une réunion de clôture.
L’inspection de toute grande installation révèle généralement un certain nombre
d’écarts mineurs par rapport aux principes de BPL, mais le plus souvent, cesécarts ne sont pas assez graves pour risquer de compromettre la validité desétudes réalisées par l’installation d’essais. Dans ce cas, l’inspecteur peut légiti-mement indiquer dans son rapport que l’installation opère en conformité avec lesprincipes de BPL en accord avec les critères fixés par l’autorité (nationale) devérification en matière de BPL. Néanmoins, l’inspecteur doit communiquer àl’installation d’essais le détail des insuffisances ou des anomalies décelées ets’assurer auprès de la directionque des mesures seron t prises pour y remédier.
L’inspecteur devra éventuellement rendre de nouveau visite à l’installation après
uncertaintemps, afinde vérifier que les mesures n écessaires on t été prises.
Si une vérification d’étude ou une inspection d’installation d’essais fait appa-
raître un grave écart par rapport aux principes de BPL, et si l’inspecteur estimeque cet écart peut avoir compromis la validité de l’étude vérifiée ou d’autresétudes réalisées dans l’installation, il doit le notifier à l’autorité (nationale) devérificationenmatière de BPL. Les mesures prises par cette autorité et/oul’autorité réglementaire, le cas échéant, dépendront de la nature et de l’ampleurdu manquement au respect des principes ainsi que des dispositions juridiqueset/ou administratives figurant dans le programme de respect des BPL.
Lorsqu’une vérification d’étude a été réalisée à la demande d’une autorité régle-
mentaire, un compte rendu complet des conclusions doit être établi et adressé àl’autorité réglementaire concernée par l’intermédiaire de l’autorité (nationale)compéten te de vérificationenmatière de BPL.