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►B DIRECTIVE 2001/82/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires
(JO L 311 du 28.11.2001, p. 1)
Modifiée par:
Journal officiel
nopage date
►M1 Directive 2004/28/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars
2004L 136 58 30.4.2004
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DIRECTIVE 2001/82/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU
CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétéri-
naires
LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EURO-
PÉENNE,
vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son
article 95,
vu la proposition de la Commission,
vu l'avis du Comité économique et social (1),
statuant conformément à la procédure visée à l'article 251 du traité (2),
considérant ce qui suit:
(1) La directive 81/851/CEE du Conseil du 28 septembre 1981
concernant le rapprochement des législations des États membres
relatives aux médicaments vétérinaires (3), la directive 81/852/
CEE du Conseil du 28 septembre 1981 relative au rapproche-ment des législations des États membres concernant les normeset protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniquesen matière d'essais de médicaments vétérinaires (
4), la directive
90/677/CEE du Conseil du 13 décembre 1990 élargissant le
champ d'application de la directive 81/851/CEE concernant lerapprochement des législations des États membres relatives auxmédicaments vétérinaires et prévoyant des dispositions complé-mentaires pour les médicaments vétérinaires immunologiques (
5)
et la directive 92/74/CEE du Conseil du 22 septembre 1992 élar-
gissant le champ d'application de la directive 81/851/CEE
concernant le rapprochement des dispositions législatives, régle-mentaires et administratives relatives aux médicamentsvétérinaires et fixant des dispositions complémentaires pour lesmédicaments homéopathiques vétérinaires (
6) ont été modifiées
à plusieurs reprises et de façon substantielle. Il convient dès
lors, pour des raisons de rationalité et de clarté, de procéder àla codification desdites directives en les regroupant en un texteunique.
(2) Toute réglementation en matière de production et de distributiondes médicaments vétérinaires doit avoir comme objectif essentiella sauvegarde de la santé publique.
(3) Toutefois ce but doit être atteint par des moyens qui ne puissentpas freiner le développement de l'industrie et les échanges demédicaments au sein de la Communauté.
(4) Dans la mesure où les États membres possèdent déjà certainesdispositions législatives, réglementaires et administratives
concernant les médicaments vétérinaires, celles-ci divergent sur
des principes essentiels. Elles ont pour effet d'entraver leséchanges de médicaments au sein de la Communauté et ellesont donc une incidence directe sur le fonctionnement du marchéintérieur.
(5) Il importe par suite d'éliminer ces entraves et, pour atteindre cetobjectif, un rapprochement des dispositions dont il s'agit estnécessaire.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 2
(1) JO C 75 du 15.3.2000, p. 11.
(2) Avis du Parlement européen du 3 juillet 2001 (non encore publié au Journal
officiel) et décision du Conseil du 27 septembre 2001.
(3) JO L 317 du 6.11.1981, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la direc-
tive 2000/37/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 25).
(4) JO L 317 du 6.11.1981, p. 16. Directive modifiée en dernier lieu par la
directive 1999/104/CE de la Commission (JO L 3 du 6.1.2000, p. 18).
(5) JO L 373 du 31.12.1990, p. 26.
(6) JO L 297 du 13.10.1992, p. 12.
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(6) Il est nécessaire, du point de vue de la santé publique et de la
libre circulation des médicaments vétérinaires, que les autorités
compétentes disposent de toute information utile sur les médica-ments vétérinaires autorisés, sous forme de résumés approuvésdes caractéristiques des produits.
(7) À l'exception des médicaments soumis à la procédure commu-nautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement
(CEE) n
o2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des
procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillancedes médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et insti-tuant une agence européenne pour l'évaluation desmédicaments (
1), une autorisation de mise sur le marché délivrée
par une autorité compétente d'un État membre devrait être
reconnue par les autorités compétentes des autres États membres,
à moins qu'elles aient de sérieux motifs de supposer que l'autori-sation du médicament vétérinaire en question puisse présenter undanger pour la santé humaine ou animale ou pour l'environne-ment. Dans l'éventualité d'un désaccord entre les États membressur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'un médicament vétéri-
naire, une évaluation scientifique de la question devrait être
réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une décisionunique sur les points litigieux, et contraignante pour les Étatsmembres concernés. Cette décision devrait être adoptée selonune procédure rapide prévoyant une coopération étroite entre la
Commission et les États membres.
(8) À cette fin, il convient d'instituer un comité des médicaments
vétérinaires relevant de l'agence européenne pour l'évaluationdes médicaments instituée par le règlement (CEE) n
o2309/93.
(9) La présente directive constitue une étape importante dans laréalisation de l'objectif de la libre circulation des médicamentsvétérinaires. De nouvelles mesures peuvent toutefois s'avérer
nécessaires à cette fin, compte tenu de l'expérience acquise,
notamment au sein du comité des médicaments vétérinaires, envue d'éliminer les obstacles à la libre circulation qui subsistentencore.
(10) Les aliments médicamenteux ne tombent pas dans le champd'application de la présente directive mais il est nécessaire, tant
pour des raisons de santé publique qu'économiques, d'interdire
l'utilisation de médicaments non autorisés pour la fabricationdes aliments médicamenteux.
(11) Les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent êtreexaminées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une significationrelative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la
science et compte tenu de la destination du médicament. Les
documents et renseignements qui doivent être joints à lademande d'autorisation de mise sur le marché doivent démontrerque le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques poten-tiels. Dans la négative, il y a lieu de rejeter la demande.
(12) L'autorisation de mise sur le marché doit être refusée lorsque
l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisam-
ment justifié et la notion d'effet thérapeutique doit être entenduecomme l'effet promis par le fabricant.
(13) L'autorisation de mise sur le marché doit être également refuséedans le cas où le temps d'attente indiqué est insuffisant pouréliminer les dangers que présentent les résidus pour la santé.
(14) Avant la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament vétérinaire immunologique, le fabricant doit démon-
trer qu'il est capable d'assurer de façon continue la conformitédes lots.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 3
(1) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no
649/98 de la Commission (JO L 88 du 24.3.1998, p. 7).
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(15) Les autorités compétentes doivent être habilitées à interdire l'uti-
lisation d'un médicament vétérinaire immunologique lorsque les
réactions immunologiques des animaux traités interfèrent avecun programme national ou communautaire pour le diagnostic,l'éradication ou le contrôle des maladies des animaux.
(16) Il convient de fournir en priorité aux utilisateurs de médicamentshoméopathiques une indication très claire de leur caractèrehoméopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualitéet à leur innocuité.
(17) Les règles relatives à la fabrication, au contrôle et aux inspec-tions des médicaments homéopathiques vétérinaires doivent êtreharmonisées afin de permettre la circulation dans toute laCommunauté de médicaments sûrs et de bonne qualité.
(18) Compte tenu des caractéristiques particulières des médicamentshoméopathiques, telles leur très faible concentration en principesactifs et la difficulté de leur appliquer la méthodologie statistiqueconventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhai-table de prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée
spéciale pour les médicaments homéopathiques traditionnels,
mis sur le marché sans indication thérapeutique et sous uneforme pharmaceutique et dans un dosage ne présentant pas derisque pour l'animal.
(19) Pour un médicament homéopathique vétérinaire commercialiséavec des indications thérapeutiques ou sous une présentationsusceptible de présenter des risques, à mettre en rapport avecl'effet thérapeutique espéré, les règles habituelles de l'autorisa-tion de mise sur le marché des médicaments vétérinaires
doivent être appliquées. Toutefois, les États membres doivent
pouvoir appliquer des règles particulières pour l'évaluation desrésultats des essais visant à établir la sécurité et l'efficacité deces médicaments destinés aux animaux de compagnie et auxespèces exotiques, à condition de les notifier à la Commission.
(20) Afin de mieux protéger la santé humaine et animale et d'éviter larépétition inutile des efforts durant l'examen des demandesd'autorisation de mise sur le marché de médicaments vétéri-naires, les États membres devront préparer systématiquementdes rapports d'évaluation sur chaque médicament vétérinaire
qu'ils ont autorisé et les échanger sur demande. En outre, un
État membre devrait pouvoir suspendre l'examen d'une demanded'autorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinairequi est déjà activement examiné par un autre État membre dansla perspective d'une reconnaissance de la décision prise par ce
dernier État membre.
(21) Afin de faciliter la circulation des médicaments vétérinaires et
d'éviter que les contrôles effectués dans un État membre nesoient refaits dans un autre État membre, il y a lieu de rendre
applicables aux médicaments vétérinaires des conditions mini-
males de fabrication et d'importation en provenance de paystiers et d'octroi des autorisations correspondantes.
(22) Il faut garantir la qualité des médicaments vétérinaires produits
dans la Communauté en exigeant qu'ils suivent les principes
relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de ces médicaments,quelle que soit la destination finale de ces médicaments.
(23) Des mesures doivent également être prises afin que les distribu-
teurs de médicaments vétérinaires soient autorisés par les États
membres et tiennent des registres appropriés.
(24) Des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur les
médicaments vétérinaires, qui sont un moyen efficace pour le
contrôle de ceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de la santépublique, sont de nature à faciliter la circulation des médica-ments vétérinaires s'ils fixent des règles communes pour laconduite des essais et la constitution des dossiers, permettentaux autorités compétentes de se prononcer sur la base d'essais2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 4
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uniformisés et en fonction de critères communs et contribuent
par conséquent à prévenir les divergences d'appréciation.
(25) Il est souhaitable d'indiquer plus précisément les cas où il n'estpas nécessaire de fournir les résultats d'essais pharmacologiques,toxicologiques ou cliniques pour obtenir l'autorisation de misesur le marché d'un médicament vétérinaire similaire à un médi-
cament innovateur, tout en veillant à ce que les firmes
innovatrices ne soient pas désavantagées. Il convient toutefois,pour des raisons d'intérêt public, de ne pas faire répéter sansnécessité absolue les essais effectués sur les animaux.
(26) À la suite de la mise en place du marché intérieur, l'exemptiondes contrôles spécifiques visant à garantir la qualité des médica-ments vétérinaires importés des pays tiers ne pourra êtreaccordée que si des arrangements appropriés sont intervenusavec la Communauté, garantissant que les contrôles nécessaires
ont été effectués dans le pays exportateur.
(27) Pour garantir la sécurité des médicaments vétérinaires après leur
mise sur le marché, les systèmes de pharmacovigilance dans laCommunauté doivent être adaptés constamment aux progrès
scientifiques et techniques.
(28) Pour assurer la protection de la santé publique, il y a lieu de
collecter et d'évaluer les données se rapportant aux effets indési-
rables sur l'être humain de l'utilisation des médicaments
vétérinaires.
(29) Les systèmes de pharmacovigilance doivent tenir compte desdonnées disponibles sur la baisse d'efficacité des médicaments.
(30) De plus, la collecte d'informations sur les effets indésirables encas d'utilisation d'un médicament hors résumé des caractéristi-ques du produit («hors RCP»), sur les études menées pour
déterminer la validité du temps d'attente et sur les risques éven-
tuels pour l'environnement peut constituer un moyen d'améliorerla surveillance régulière du bon usage des médicaments vétéri-naires.
(31) Il faut tenir compte des changements qui découlent de l'harmoni-sation internationale des définitions, de la terminologie et desprogrès technologiques dans le domaine de la pharmacovigi-lance.
(32) L'utilisation accrue des moyens de communication électroniquespour la transmission d'informations sur les effets indésirables desmédicaments vétérinaires mis sur le marché dans la Commu-nauté a pour but de concourir à la mise en place d'un point denotification unique sur les effets indésirables, qui permettra en
outre de mettre en commun ces informations au profit des auto-
rités compétentes de tous les États membres.
(33) Il est de l'intérêt de la Communauté de veiller à la cohérence des
systèmes de pharmacovigilance vétérinaire dont relèvent, d'une
part, les médicaments ayant fait l'objet d'une procédure d'autori-sation centralisée et, d'autre part, ceux qui ont fait l'objet d'uneprocédure d'un autre type.
(34) Il faut que les titulaires d'autorisations de mise sur le marchéassument, à l'égard des médicaments vétérinaires qu'ils mettentsur le marché, la responsabilité d'une pharmacovigilancecontinue et axée sur la prévention.
(35) Il y a lieu d'arrêter les mesures nécessaires pour la mise enœuvre de la présente directive en conformité avec la décision1999/468/CE du Conseil du 28 juin 1999 fixant les modalitésde l'exercice des compétences d'exécution conférées à laCommission (
1).2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 5
(1) JO L 184 du 17.7.1999, p. 23.
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(36) Afin de mieux protéger la santé publique, il est nécessaire de
spécifier que les denrées alimentaires destinées à la consomma-
tion humaine ne peuvent pas provenir d'animaux qui ont ététraités dans le cadre d'essais cliniques de médicaments vétéri-naires, sauf si un niveau maximal de résidus a été fixé pour lesrésidus du médicament vétérinaire concerné, en conformité avecles dispositions du règlement (CEE) n
o2377/90 du Conseil du 26
juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fixa-
tion des limites maximales de résidus de médicamentsvétérinaires dans les aliments d'origine animale (
1).
(37) La Commission doit être habilitée à adopter toute modificationnécessaire à l'annexe I afin de l'adapter aux progrès scientifiqueset techniques.
(38) La présente directive ne doit pas porter atteinte aux obligationsdes États membres concernant les délais de transposition desdirectives indiqués à l'annexe II, partie B,
ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
TITRE I
DÉFINITIONS
Article premier
Aux fins de la présente directive, on entend par:
2) médicament vétérinaire:
a) toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies animales;ou
b) toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'animal
ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, de corrigerou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une actionpharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d'établir undiagnostic médical;
4) substance:
toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:— humaine, telle que:
le sang humain et les produits dérivés du sang humain,
— animale, telle que:
les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions
animales, toxines, substances obtenues par extraction, produitsdérivés du sang,
— végétale, telle que:
les micro-organismes, plantes, parties de plantes, sécrétions végé-
tales, substances obtenues par extraction,
— chimique, telle que:
les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimi-
ques de transformation et de synthèse;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 6
(1) JO L 224 du 18.8.1990, p. 1. Règlement modifié en dernier lieu par le règle-
ment (CE) no1274/2001 de la Commission (JO L 175 du 28.6.2001, p. 14).▼M1
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5) prémélange pour aliments médicamenteux:
tout médicament vétérinaire préparé à l'avance en vue de la fabrication
ultérieure d'aliments médicamenteux;
6) aliments médicamenteux:
tout mélange de médicament(s) vétérinaire(s) et d'aliment(s) préparé
préalablement à sa mise sur le marché et destiné à être administré auxanimaux sans transformation, en raison des propriétés curatives ou
préventives ou des autres propriétés du médicament visées au point 2;
7) médicament immunologique vétérinaire:
un médicament vétérinaire administré aux animaux en vue de provo-
quer une immunité active ou passive ou de diagnostiquer l'état
d'immunité;
8) médicament homéopathique vétérinaire:
tout médicament vétérinaire obtenu à partir de substances appelées
souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopa-
thique décrit par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par lespharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Étatsmembres. Un médicament homéopathique vétérinaire peut contenirplusieurs principes;
9) temps d'attente:
la période nécessaire entre la dernière administration du médicament
vétérinaire à l'animal dans les conditions normales d'emploi et selon
les dispositions de la présente directive, et l'obtention des denrées
alimentaires provenant de cet animal, afin de protéger la santépublique, en garantissant que de telles denrées alimentaires ne contien-nent pas de résidus en quantités supérieures aux limites maximales derésidus des substances actives, telles que fixées en vertu du règlement(CEE) n
o2377/90;
10) effet indésirable:
une réaction nocive et non voulue à un médicament vétérinaire, se
produisant aux posologies normalement utilisées chez l'animal pour la
prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pourrestaurer, corriger ou modifier une fonction physiologique;
11) effet indésirable sur l'être humain:
une réaction nocive et non voulue, se produisant chez un être humain à
la suite d'une exposition à un médicament vétérinaire;
12) effet indésirable grave:
un effet indésirable qui entraîne la mort, est susceptible de mettre la vie
en danger, provoque un handicap ou une incapacité importants, setraduit par une anomalie/malformation congénitale ou provoque dessymptômes permanents ou prolongés chez l'animal traité;
13) effet indésirable inattendu:
un effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne concorde pas
avec le résumé des caractéristiques du produit;
14) rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité:
les rapports périodiques contenant les informations enregistrées confor-
mément à l'article 75;
15) études de surveillance après mise sur le marché:
une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués
conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 7
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dans le but d'identifier et d'étudier un risque de sécurité relatif à un
médicament vétérinaire autorisé;
16) utilisation hors RCP:
l'usage d'un médicament vétérinaire d'une manière qui n'est pas
conforme au résumé des caractéristiques du produit («RCP»), notam-
ment le mauvais usage ou l'abus grave du médicament;
17) distribution en gros des médicaments vétérinaires:
toute activité qui comprend l'achat, la vente, l'importation et l'exporta-
tion de médicaments vétérinaires ou toute autre opération commercialeportant sur ces médicaments, à des fins lucratives ou non, à l'exclusion:
— de la fourniture, par un fabricant, de médicaments vétérinaires
fabriqués par lui-même,
— de la vente au détail de médicaments vétérinaires par les personnes
habilitées à exercer cette activité conformément à l'article 66;
17 bis)représentant du titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché:
personne communément appelée «représentant local», désignée par le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour le représenterdans l'État membre concerné.
18) Agence:
l'Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE)
n
o726/2004 (1);
19) risques relatifs à l'utilisation du produit:
— tout risque pour la santé animale ou humaine lié à la qualité, à la
sécurité ou à l'efficacité du médicament vétérinaire;
— tout risque d'effets indésirables sur l'environnement;
20) rapport risque/bénéfice:
l'évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament vétérinaire
au regard des risques définis ci-dessus;
21) prescription vétérinaire:
toute prescription de médicaments vétérinaires émanant d'un profes-
sionnel qualifié à cet effet conformément à la législation nationaleapplicable;
22) nom du médicament vétérinaire:
le nom, qui peut être soit un nom de fantaisie ne pouvant se confondre
avec la dénomination commune, soit une dénomination commune ou
scientifique assortie d'une marque ou du nom du titulaire de l'autorisa-tion de mise sur le marché;
23) dénomination commune:
la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisa-
tion mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination communeusuelle;
24) dosage:
la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise,
par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 8
(1) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.▼M1
▼M1
25) conditionnement primaire:
le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en
contact direct avec le médicament;
26) emballage extérieur:
l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;
27) étiquetage:
les mentions portées sur l'emballage extérieur ou sur le conditionne-
ment primaire;
28) notice:
la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médica-
ment.
TITRE II
CHAMP D'APPLICATION
Article 2
1. La présente directive s'applique aux médicaments vétérinaires,
incluant les prémélanges pour aliments médicamenteux, destinés à êtremis sur le marché dans les États membres et préparés industriellementou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus
industriel.
2. En cas de doute, lorsqu'un produit, eu égard à l'ensemble de ses
caractéristiques, est susceptible de répondre à la fois à la définition d'un«médicament vétérinaire» et à la définition d'un produit régi par une
autre législation communautaire, les dispositions de la présente direc-
tive s'appliquent.
3. Nonobstant le paragraphe 1, la présente directive s'applique égale-
ment aux substances actives utilisées comme matières premières dans
la mesure indiquée aux articles 50, 50 bis, 51 et 80 ainsi qu'à certaines
substances susceptibles d'être utilisées comme médicament vétérinaireet présentant des propriétés anabolisantes, anti-infectieuses, antiparasi-taires, anti-inflammatoires, hormonales ou psychotropes dans lamesure indiquée à l'article 68.
Article 3
1. La présente directive ne s'applique pas:
a) aux aliments médicamenteux tels que définis par la directive 90/
167/CEE du Conseil du 26 mars 1990 établissant les conditions depréparation, de mise sur le marché et d'utilisation des alimentsmédicamenteux pour animaux dans la Communauté (
1);
b) aux médicaments immunologiques vétérinaires inactivés fabriqués à
partir d'organismes pathogènes et d'antigènes obtenus à partir d'un
animal ou d'animaux d'un même élevage et utilisés pour le traite-
ment de cet animal ou de cet élevage, dans la même localité;
c) aux médicaments vétérinaires à base d'isotopes radioactifs;
d) aux additifs visés dans la directive 70/524/CEE du Conseil du
23 novembre 1970 concernant les additifs dans l'alimentation desanimaux (
2), et incorporés aux aliments des animaux et aux aliments
complémentaires des animaux dans les conditions prévues par laditedirective; et2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 9
(1) JO L 92 du 7.4.1990, p. 42.
(2) JO L 270 du 14.12.1970, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par le
règlement (CE) no1756/2002 (JO L 265 du 3.10.2002, p. 1).▼B
▼M1
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e) sans préjudice de l'article 95, aux médicaments à usage vétérinaire
destinés aux essais de recherche et de développement;
Toutefois, les aliments médicamenteux visés au point a), ne peuvent
être préparés qu'à partir de prémélanges ayant reçu une autorisationconformément à la présente directive.
2. Sauf pour les dispositions relatives à la détention, la prescription,
la délivrance et l'administration de médicaments vétérinaires, laprésente directive ne s'applique pas:
a) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription vété-
rinaire destinée à un animal déterminé ou à un petit grouped'animaux, dénommés communément «formule magistrale»; et
b) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une
pharmacopée et destinés à être délivrés directement à l'utilisateur
final, dénommés communément «formule officinale».
Article 4
1. Les États membres peuvent prévoir de ne pas appliquer la
présente directive aux médicaments immunologiques vétérinaires noninactivés fabriqués à partir d'organismes pathogènes et d'antigènesobtenus à partir d'un animal ou d'animaux d'un même élevage et
utilisés pour le traitement de cet animal ou de cet élevage, dans la
même localité.
2. Dans le cas de médicaments vétérinaires qui sont destinés exclu-
sivement à être utilisés pour les poissons d'aquarium, oiseaux
d'appartement, pigeons voyageurs, animaux de terrarium, petits
rongeurs, furets et lapins de compagnie exclusivement, les Étatsmembres peuvent admettre, sur leur territoire, des dérogations aux arti-cles 5 à 8, à condition que ces médicaments ne contiennent pas desubstances dont l'utilisation nécessite un contrôle vétérinaire et que
toutes les mesures possibles sont prises pour éviter une utilisation non
autorisée de ces médicaments pour d'autres animaux.
TITRE III
MISE SUR LE MARCHÉ
CHAPITRE 1
Autorisation de mise sur le marché
Article 5
1. Aucun médicament vétérinaire ne peut être mis sur le marché
d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait
été accordée par les autorités compétentes de cet État membre confor-
mément à la présente directive ou qu'une autorisation de mise sur lemarché n'ait été délivrée conformément au règlement (CE) n
o726/
2004.
Lorsqu'une autorisation initiale a été accordée à un médicament vétéri-
naire conformément au premier alinéa, toute espèce, dosage, formepharmaceutique, voie d'administration et présentation supplémentairesainsi que toute modification ou extension doivent également obtenirune autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans
l'autorisation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations
de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d'unemême autorisation globale, notamment aux fins de l'application del'article 13, paragraphe 1.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est responsable
de la mise sur le marché du médicament. La désignation d'un représen-tant n'exonère pas le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché desa responsabilité juridique.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 10
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Article 6
1. Un médicament vétérinaire ne peut pas faire l'objet d'une autori-
sation de mise sur le marché pour une ou plusieurs espèces
productrices de denrées alimentaires sauf si les substances pharmacolo-
giquement actives qu'il contient figurent à l'annexe I, II ou III durèglement (CEE) n
o2377/90.
2. Dans le cas où une modification des annexes du règlement (CEE)
no2377/90 le justifie, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
ou, le cas échéant, l'autorité compétente, prend toutes les mesures
nécessaires en vue de la modification de l'autorisation de mise sur lemarché, ou de son retrait, dans les soixante jours qui suivent la publi-cation au Journal officiel de l'Union européenne de ladite modification
des annexes dudit règlement.
3. Par dérogation au paragraphe 1, un médicament vétérinaire conte-
nant des substances pharmacologiquement actives ne figurant pas à
l'annexe I, II ou III du règlement (CEE) n
o2377/90 peut être autorisé
pour les animaux particuliers appartenant à la famille des équidés quiont été déclarés, conformément à la décision 93/623/CEE de laCommission établissant le document d'identification (passeport)accompagnant les équidés enregistrés (
1) et à la décision 2000/68/CE
de la Commission du 22 décembre 1999 modifiant la décision 93/623/
CEE et établissant l'identification des équidés d'élevage et de rente (2),
comme n'étant pas destinés à l'abattage pour la consommation humaine.Ces médicaments vétérinaires ne contiennent pas de substances activesfigurant à l'annexe IV du règlement (CEE) n
o2377/90, et ne sont pas
destinés à être utilisés pour le traitement d'affections, telles que spéci-
fiées dans le résumé autorisé des caractéristiques du produit, pourlesquelles un médicament vétérinaire est autorisé pour soigner lesanimaux de la famille des équidés.
Article 7
Lorsque la situation sanitaire l'exige, un État membre peut autoriser la
mise sur le marché ou l'administration aux animaux de médicamentsvétérinaires autorisés par un autre État membre conformément à laprésente directive.
Article 8
En cas de maladies épizootiques graves, les États membres peuvent
provisoirement permettre l'utilisation de médicaments immunologiquesvétérinaires sans autorisation de mise sur le marché, en l'absence demédicaments adéquats et après avoir informé la Commission des condi-tions détaillées d'utilisation.
La Commission peut recourir à la possibilité visée au premier alinéa
lorsqu'elle est explicitement prévue en vertu de dispositions commu-
nautaires visant certaines épizooties graves.
Dans le cas où un animal fait l'objet d'importation ou d'exportation,
depuis ou vers un pays tiers, et qu'il est ainsi soumis à des dispositionssanitaires spécifiques obligatoires, un État membre peut permettre l'uti-
lisation, pour cet animal, d'un médicament immunologique vétérinaire
ne disposant pas d'une autorisation de mise sur le marché dans cetÉtat membre mais autorisé en vertu de la législation du pays tiersconcerné. Les États membres prennent toutes les mesures appropriéesrelatives au contrôle de l'importation et de l'utilisation d'un tel médica-ment immunologique.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 11
(1) JO L 298 du 3.12.1993, p. 45. Décision modifiée par la décision 2000/68/CE
de la Commission (JO L 23 du 28.1.2000, p. 72).
(2) JO L 23 du 28.1.2000, p. 72.▼B
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Article 9
Aucun médicament vétérinaire ne peut être administré à un animal si
l'autorisation de mise sur le marché n'a pas été délivrée, sauf dans lecas d'essais de médicaments vétérinaires au sens de l'article 12, para-graphe 3, point j), acceptés par les autorités nationales compétentes,après notification ou autorisation, conformément à la législation natio-
nale en vigueur.
Article 10
1. Les États membres prennent les mesures nécessaires pour veiller
à ce que, s'il n'existe pas de médicament vétérinaire autorisé dans un
État membre pour une affection touchant une espèce non productricede denrées alimentaires, le vétérinaire responsable puisse, à titre excep-tionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afind'éviter des souffrances inacceptables, traiter l'animal concerné avec:
a) un médicament vétérinaire autorisé dans l'État membre concerné en
vertu de la présente directive ou en vertu du règlement (CE) n
o726/
2004 pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux dela même espèce, mais pour une affection différente; ou
b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec:
i) soit un médicament à usage humain autorisé dans l'État membre
concerné en vertu de la directive 2001/83/CE du Parlement euro-
péen et du Conseil ou en vertu du règlement (CE) n
o726/2004,
ii) soit, conformément aux mesures nationales spécifiques, un médi-
cament vétérinaire autorisé dans un autre État membre en vertu
de la présente directive pour la même espèce ou pour une autre
espèce, pour l'affection concernée ou pour une affection diffé-rente; ou
c) si le médicament visé au point b) n'existe pas et dans les limites
découlant de la législation de l'État membre concerné, avec unmédicament vétérinaire préparé extemporanément par une personneautorisée selon la législation nationale conformément aux termes
d'une prescription vétérinaire.
Le vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou
autoriser un tiers à le faire sous la responsabilité du vétérinaire.
2. Par dérogation à l'article 11, les dispositions du paragraphe 1 du
présent article s'appliquent également au traitement d'un équidé par unvétérinaire, à condition que cet animal ait été déclaré, conformément
aux décisions 93/623/CEE et 2000/68/CE de la Commission, comme
n'étant pas destiné à l'abattage pour la consommation humaine.
3. Par dérogation à l'article 11, et conformément à la procédure
visée à l'article 89, paragraphe 2, la Commission établit une liste de
substances indispensables pour le traitement des équidés et pourlesquelles le temps d'attente est au moins de six mois selon le méca-nisme de contrôle prévu par les décisions 93/623/CEE et 2000/68/CEde la Commission.
Article 11
1. Les États membres prennent les mesures nécessaires pour veiller
à ce que, lorsqu'il n'existe pas dans un État membre de médicaments
vétérinaires autorisés pour une affection d'une espèce productrice de
denrées alimentaires, le vétérinaire responsable puisse, à titre excep-tionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afind'éviter des souffrances inacceptables, traiter les animaux concernésd'une exploitation donnée avec:
a) un médicament vétérinaire autorisé dans l'État membre concerné en
vertu de la présente directive ou du règlement (CE) n
o726/2004
pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de lamême espèce, mais pour une affection différente, ou2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 12
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b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec:
i) soit un médicament à usage humain autorisé dans l'État membre
concerné en vertu de la directive 2001/83/CE ou du règlement(CE) n
o726/2004,
ii) soit un médicament vétérinaire autorisé dans un autre État
membre en vertu de la présente directive pour la même espèceou une autre espèce productrice de denrées alimentaires, pourl'affection concernée ou pour une affection différente; ou
c) si les médicaments visés au point b) n'existent pas et dans les
limites découlant de la législation de l'État membre concerné, avec
un médicament vétérinaire préparé extemporanément par une
personne autorisée selon la législation nationale conformément auxtermes d'une prescription vétérinaire.
Le vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou
autoriser un tiers à le faire sous la responsabilité du vétérinaire.
2. Le paragraphe 1 s'applique, à condition que les substances phar-
macologiquement actives du médicament figurent à l'annexe I, II ou III
du règlement (CEE) n
o2377/90 et que le vétérinaire fixe un temps
d'attente approprié.
Si le médicament utilisé n'indique aucun temps d'attente pour les
espèces concernées, le temps d'attente spécifié ne doit pas être inférieur
à:
— sept jours pour les œufs,
— sept jours pour le lait,
— vingt-huit jours pour la viande de volaille et de mammifères, y
compris les graisses et les abats,
— 500 degrés-jour pour la viande de poisson.
Toutefois, ces temps d'attente particuliers peuvent être modifiés confor-
mément à la procédure visée à l'article 89, paragraphe 2.
3. En ce qui concerne les médicaments homéopathiques vétérinaires
pour lesquels les principes actifs figurent à l'annexe II du règlement
(CEE) no2377/90, le temps d'attente visé au paragraphe 2, deuxième
alinéa, est réduit à zéro.
4. Lorsqu'un vétérinaire a recours aux dispositions des paragraphes 1
et 2, il tient un registre de toutes les informations appropriées, à savoir
la date d'examen des animaux, l'identification du propriétaire, lenombre d'animaux traités, le diagnostic, les médicaments prescrits, lesdoses administrées, la durée du traitement ainsi que les temps d'attenterecommandés. Il tient cette documentation à la disposition des autorités
compétentes, à des fins d'inspection, pendant cinq ans au moins.
5. Sans préjudice des autres dispositions de la présente directive, les
États membres prennent toutes les mesures nécessaires pour l'importa-tion, la distribution, la délivrance et l'information concernant les
médicaments dont ils autorisent l'administration à des animaux produc-
teurs de denrées alimentaires conformément au paragraphe 1, pointb) ii).
Article 12
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament vétérinaire ne relevant pas de la procédure instituée parle règlement (CE) n
o726/2004, une demande doit être introduite auprès
de l'autorité compétente de l'État membre concerné.
Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à une ou plusieurs
espèces animales productrices de denrées alimentaires, mais dont la oules substances pharmacologiquement actives ne figurent pas encore,
pour l'espèce ou les espèces considérées, à l'annexe I, II ou III du règle-
ment (CEE) n
o2377/90, la demande d'autorisation de mise sur le
marché ne peut être introduite qu'après le dépôt d'une demande validepour l'établissement de limites maximales de résidus conformémentaudit règlement. Le délai entre la demande valide d'établissement de2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 13
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limites maximales de résidus et la demande d'autorisation de mise sur
le marché doit être d'au moins six mois.
Toutefois, en ce qui concerne les médicaments vétérinaires visés à
l'article 6, paragraphe 3, l'autorisation de mise sur le marché peut être
demandée en l'absence de demande valide conformément au règlement
(CEE) no2377/90. La totalité de la documentation scientifique néces-
saire pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité dumédicament vétérinaire, comme le prévoit le paragraphe 3, doit êtrefournie.
2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à
un demandeur établi dans la Communauté.
3. Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché doit
comprendre l'ensemble des informations administratives et de la docu-mentation scientifique nécessaires pour démontrer la qualité, la sécuritéet l'efficacité du médicament vétérinaire. Ce dossier doit être présentéconformément à l'annexe I et contenir en particulier les informationssuivantes:
a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social de la personne
responsable de la mise sur le marché du produit et du ou des fabri-
cants concernés, s'ils sont différents, ainsi que l'indication des sitesde fabrication;
b) nom du médicament vétérinaire;
c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du
médicament vétérinaire, comprenant sa dénomination communeinternationale (DCI) recommandée par l'OMS quand la DCI existe,ou sa dénomination chimique;
d) description du mode de fabrication;
e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables;
f) posologie pour les différentes espèces animales auxquelles le médi-
cament vétérinaire est destiné, forme pharmaceutique, mode et voie
d'administration et durée limite d'utilisation;
g) explications des mesures de précaution et de sécurité à prendre lors
du stockage du médicament vétérinaire, de son administration auxanimaux et de l'élimination des déchets, accompagnées de l'indica-
tion des risques potentiels que le médicament vétérinaire pourrait
présenter pour l'environnement, la santé humaine et animale et lesplantes;
h) indication du temps d'attente pour les médicaments destinés aux
espèces productrices de denrées alimentaires;
i) description des méthodes d'essai utilisées par le fabricant;j) résultats des essais:
— pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbio-
logiques),
— d'innocuité et d'études de résidus,
— précliniques et cliniques,
— tests évaluant les risques que le médicament pourrait présenter
pour l'environnement. Cet impact est étudié et, au cas par cas,
des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées;
k) description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas
échéant, du système de gestion des risques que le demandeur vamettre en place;
l) un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article
14, une maquette du conditionnement primaire et de l'emballageextérieur du médicament vétérinaire ainsi que la notice, conformé-ment aux articles 58 à 61;
m) un document dont il ressort que le fabricant est autorisé dans son
pays à produire des médicaments vétérinaires;
n) une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour
ce médicament vétérinaire dans un autre État membre ou dans unpays tiers, avec la liste des États membres où la demande d'autori-2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 14
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sation soumise en conformité avec la présente directive est à
l'examen; une copie du résumé des caractéristiques du produitproposé par le demandeur conformément à l'article 14 ou approuvé
par l'autorité compétente de l'État membre conformément à l'article
25, ainsi qu'une copie de la notice proposée, les détails de toutedécision de refus d'autorisation, que ce soit dans la Communautéou dans un pays tiers et les motifs de cette décision. L'ensemblede ces informations est mis à jour régulièrement;
o) la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée
responsable de la pharmacovigilance et qu'il a les infrastructures
nécessaires pour notifier tout effet indésirable présumé survenu,soit dans la Communauté, soit dans un pays tiers;
p) dans le cas de médicaments destinés à une ou plusieurs espèces
productrices de denrées alimentaires, et dont la ou les substancespharmacologiquement actives ne figure pas encore, pour l'espèce
ou les espèces considérées, à l'annexe I, II ou III du règlement
(CEE) n
o2377/90 relatif aux limites maximales de résidus de médi-
caments vétérinaires, une attestation certifiant le dépôt d'unedemande valide d'établissement de limites maximales de résidusauprès de l'Agence conformément audit règlement.
Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais visés
au premier alinéa, point j), doivent être accompagnés de résumésdétaillés et critiques, établis selon l'article 15.
Article 13
1. Par dérogation à l'article 12, paragraphe 3, premier alinéa, point
j), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la
propriété industrielle et commerciale, le demandeur n'est pas tenu defournir les résultats des essais d'innocuité et d'études des résidus, nides essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que le médica-ment est un générique d'un médicament de référence qui est ou a été
autorisé au sens de l'article 5 depuis au moins huit ans dans un État
membre ou dans la Communauté.
Un médicament vétérinaire générique autorisé en vertu de la présente
disposition ne peut être commercialisé avant le terme de la période de
dix ans suivant l'autorisation initiale du médicament de référence.
Le premier alinéa est aussi applicable lorsque le médicament de réfé-
rence n'a pas été autorisé dans l'État membre où la demande
concernant le médicament générique est déposée. Dans un tel cas, ledemandeur doit mentionner dans la demande l'État membre où le médi-cament de référence est ou a été autorisé. À la demande de l'autoritécompétente de l'État membre où la demande est déposée, l'autorité
compétente de l'autre État membre lui fait parvenir, dans un délai d'un
mois, une confirmation que le médicament de référence est ou a étéautorisé, accompagnée de sa composition complète et, le cas échéant,de toute autre documentation pertinente.
Toutefois, la période de dix ans prévue au deuxième alinéa est portée à
treize ans pour les médicaments vétérinaires destinés aux poissons etaux abeilles, ou à d'autres espèces désignées conformément à la procé-dure visée à l'article 89, paragraphe 2.
2. Aux fins du présent article, on entend par:
a) «médicament de référence», un médicament autorisé au sens de
l'article 5 et conformément à l'article 12;
b) «médicament générique», un médicament qui a la même composi-
tion qualitative et quantitative en substances actives et la mêmeforme pharmaceutique que le médicament de référence et dont labioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée
par des études appropriées de biodisponibilité. Les différents sels,
esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères, complexes ou dérivésd'une substance active sont considérés comme une même substanceactive, à moins qu'ils ne présentent des propriétés sensiblementdifférentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité. Dans cecas, des informations supplémentaires destinées à fournir la preuve2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 15
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de la sécurité et/ou de l'efficacité des différents sels, esters ou
dérivés d'une substance active autorisée doivent être données par ledemandeur. Les différentes formes pharmaceutiques orales à libéra-
tion immédiate sont considérées comme une même forme
pharmaceutique. Le demandeur peut être dispensé des études debiodisponibilité s'il peut prouver que le médicament générique satis-fait aux critères pertinents figurant dans les lignes directricesdétaillées applicables.
3. Lorsque le médicament vétérinaire ne répond pas à la définition
du médicament générique qui figure au paragraphe 2, point b), oulorsque la bioéquivalence ne peut être démontrée au moyen d'étudesde biodisponibilité ou en cas de changements de la ou des substances
actives, des indications thérapeutiques, du dosage, de la forme pharma-
ceutique ou de la voie d'administration par rapport à ceux dumédicament de référence, les résultats des essais d'innocuité, d'analysesde résidus et d'essais précliniques et cliniques appropriés sont fournis.
4. Lorsqu'un médicament biologique vétérinaire qui est similaire à
un médicament biologique vétérinaire de référence ne remplit pas lesconditions figurant dans la définition du médicament générique, enraison notamment de différences liées à la matière première ou dedifférences entre les procédés de fabrication du médicament vétérinaire
biologique et du médicament vétérinaire biologique de référence, les
résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à cesconditions doivent être fournis. Le type et la quantité des donnéessupplémentaires à fournir doivent satisfaire aux critères pertinents figu-rant dans l'annexe I et les lignes directrices détaillées y afférentes. Les
résultats d'autres essais figurant dans le dossier du médicament de réfé-
rence ne doivent pas être fournis.
5. Pour les médicaments vétérinaires destinés à une ou plusieurs
espèces productrices de denrées alimentaires, et contenant une nouvelle
substance active qui, au 30 avril 2004, n'a pas encore été autorisée dans
la Communauté, la période de dix ans prévue au paragraphe 1,deuxième alinéa, est prolongée d'un an pour chaque extension de l'auto-risation à une autre espèce animale productrice de denrées alimentaires,si elle est autorisée dans les cinq ans qui suivent la délivrance de
l'autorisation de mise sur le marché initiale.
Cette période ne peut toutefois dépasser treize ans au total, pour une
autorisation de mise sur le marché concernant quatre espèces produc-trices de denrées alimentaires ou plus.
L'extension de la période de dix ans à onze, douze ou treize ans pour
un médicament vétérinaire destiné à une espèce productrice de denréesalimentaires n'est octroyée qu'à condition que le titulaire de l'autorisa-
tion de mise sur le marché ait également été à l'origine de la fixation
de limites maximales de résidus pour les espèces couvertes par l'autori-sation.
6. La réalisation des études et des essais nécessaires en vue de
l'application des paragraphes 1 à 5 et les exigences pratiques qui en
résultent ne sont pas considérées comme contraires aux droits relatifsaux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour lesmédicaments.
Article 13 bis
1. Par dérogation à l'article 12, paragraphe 3, premier alinéa, point
j), et sans préjudice de la législation relative à la protection de lapropriété industrielle et commerciale, le demandeur n'est pas tenu de
fournir les résultats des essais d'innocuité et d'analyses de résidus, ni
des essais précliniques ou cliniques s'il peut démontrer que lessubstances actives du médicament sont d'un usage vétérinaire bienétabli depuis au moins dix ans dans la Communauté et présentent uneefficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité en vertu
des conditions prévues à l'annexe I. Dans ce cas, le demandeur fournit
une documentation bibliographique scientifique appropriée.
2. Le rapport d'évaluation publié par l'Agence suite à l'évaluation
d'une demande de fixation de limites maximales de résidus en vertu2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 16
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du règlement (CEE) no2377/90 peut être utilisé de façon appropriée
comme documentation bibliographique, notamment pour les essaisd'innocuité.
3. Si un demandeur a recours à une documentation bibliographique
scientifique afin d'obtenir une autorisation pour une espèce productricede denrées alimentaires et présente, pour le même médicament, en vued'obtenir une autorisation pour une autre espèce productrice de denréesalimentaires, de nouvelles études de résidus conformément au règle-
ment (CEE) n
o2377/90 ainsi que de nouveaux essais cliniques, un
tiers ne peut recourir à ces études ou essais dans le cadre de l'article13 pendant une période de trois ans après l'octroi de l'autorisationpour laquelle ils ont été réalisés.
Article 13 ter
Dans le cas de médicaments vétérinaires contenant des substances
actives entrant dans la composition de médicaments vétérinaires auto-risés, mais qui n'ont pas encore été associées dans un butthérapeutique, les résultats des essais d'innocuité et des analyses derésidus, si nécessaire, et de nouveaux essais précliniques et cliniques
relatifs à cette composition doivent être fournis conformément à
l'article 12, paragraphe 3, premier alinéa, point j), sans qu'il soit néces-saire de fournir les références scientifiques relatives à chaque substanceactive individuelle.
Article 13 quater
Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire
de cette autorisation peut consentir à ce qu'il soit fait recours à la docu-
mentation pharmaceutique, d'innocuité, d'analyse des résidus,préclinique et clinique figurant au dossier du médicament vétérinaireen vue de l'examen d'une demande subséquente pour un médicamentvétérinaire ayant la même composition qualitative et quantitative en
substances actives et la même forme pharmaceutique.
Article 13 quinquies
Par dérogation à l'article 12, paragraphe 3, premier alinéa, point j), et
dans des circonstances exceptionnelles visant des médicaments vétéri-naires immunologiques, le demandeur n'est pas tenu de fournir lesrésultats de certains essais de terrain pour l'espèce de destination s'ils
ne peuvent être réalisés pour des raisons dûment justifiées, notamment
du fait d'autres dispositions communautaires.
Article 14
Le résumé des caractéristiques du produit comporte, dans cet ordre, les
renseignements suivants:
1. nom du médicament vétérinaire suivi du dosage et de la forme
pharmaceutique;
2. composition qualitative et quantitative en substances actives et en
composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire àune bonne administration du médicament en employant les déno-minations communes ou les dénominations chimiques;
3. forme pharmaceutique;
4. informations cliniques:
4.1. espèces cibles;
4.2. indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles;
4.3. contre-indications;4.4. mises en garde particulières à chaque espèce cible;
4.5. précautions particulières d'emploi, incluant les précautions
particulières à prendre par la personne qui administre le
médicament aux animaux;
4.6. effets indésirables (fréquence et gravité);2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 17
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4.7. utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte;
4.8. interactions médicamenteuses et autres;4.9. posologie et voie d'administration;
4.10. surdosage (symptômes, conduite d'urgence, antidotes), si
nécessaire;
4.11. temps d'attente pour les différentes denrées alimentaires, y
compris celles pour lesquelles le temps d'attente est nul;
5. propriétés pharmacologiques:
5.1. propriétés pharmacologiques;
5.2. éléments de pharmacocinétique;
6. informations pharmaceutiques:
6.1. liste des excipients;
6.2. incompatibilités majeures;
6.3. durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du
médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvertpour la première fois;
6.4. précautions particulières de conservation;6.5. nature et composition du conditionnement primaire;6.6. précautions particulières à prendre lors de l'élimination de
médicaments vétérinaires non utilisés ou de déchets dérivésde l'utilisation de ces médicaments, le cas échéant.
7. titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;8. numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché;
9. date de première autorisation ou de renouvellement de l'autorisa-
tion;
10. date de mise à jour du texte.
Pour les autorisations au titre de l'article 13, ne doivent pas être
incluses les parties du résumé des caractéristiques du produit d'unmédicament de référence renvoyant à des indications ou à des formesde dosage qui étaient encore protégées par le droit des brevets aumoment où le médicament générique a été mis sur le marché.
Article 15
1. Les demandeurs veillent à ce que les résumés détaillés et critiques
visés à l'article 12, paragraphe 3, deuxième alinéa, soient établis etsignés par des personnes possédant les qualifications techniques ou
professionnelles nécessaires, mentionnées dans un bref curriculum
vitae, avant d'être présentés aux autorités compétentes.
2. Les personnes possédant les qualifications techniques ou profes-
sionnelles visées au paragraphe 1 doivent justifier le recours éventuel
à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 13 bis,
paragraphe 1, conformément aux conditions prévues par l'annexe I.
3. Un bref curriculum vitae des personnes visées au paragraphe 1
doit figurer en annexe des résumés détaillés et critiques.
CHAPITRE 2
Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopa-
thiques vétérinaires
Article 16
1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopa-
thiques vétérinaires fabriqués et mis sur le marché dans laCommunauté soient enregistrés ou autorisés conformément aux articles17, 18 et 19, sauf lorsque ces médicaments vétérinaires sont couvertspar un enregistrement ou par une autorisation accordés conformément2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 18
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à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993. L'article 32 et
l'article 33, paragraphes 1 à 3, s'appliquent dans le cas des médica-ments homéopathiques enregistrés conformément à l'article 17.
2. Les États membres mettent en place une procédure d'enregistre-
ment simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques vétérinairesvisés à l'article 17.
3. Par dérogation à l'article 10, des médicaments homéopathiques
vétérinaires peuvent être administrés à des animaux non producteursde denrées alimentaires sous la responsabilité d'un vétérinaire.
4. Par dérogation à l'article 11, paragraphes 1 et 2, les États
membres autorisent l'administration, sous la responsabilité d'un vétéri-naire, de médicaments homéopathiques vétérinaires destinés à desespèces productrices de denrées alimentaires dont les composants actifs
figurent à l'annexe II du règlement (CEE) n
o2377/90. Les États
membres prennent les mesures nécessaires pour contrôler l'utilisationde médicaments homéopathiques vétérinaires enregistrés ou autorisésdans un autre État membre en vertu de la présente directive en vued'être administrés à la même espèce.
Article 17
1. Sans préjudice des dispositions du règlement (CEE) n
o2377/90
relatives à l'établissement de limites maximales de résidus pour lessubstances pharmacologiquement actives destinées aux animauxproducteurs de denrées alimentaires, ne peuvent être soumis à une
procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les médicaments
homéopathiques vétérinaires qui satisfont à toutes les conditionsénumérées ci-après:
a) voie d'administration décrite par la pharmacopée européenne ou, à
défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon offi-
cielle dans les États membres;
b) absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans
toute information relative au médicament vétérinaire;
c) degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament. En parti-
culier, le médicament ne peut contenir plus d'une partie par 10 000de la teinture mère.
Si cela apparaît justifié à la lumière de nouvelles connaissances scien-
tifiques, le premier alinéa, points b) et c), peut être adaptéconformément à la procédure visée à l'article 89, paragraphe 2.
Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification
en matière de délivrance du médicament.
2. Les critères et règles de procédure prévus par le chapitre 3, à
l'exception de l'article 25, sont applicables par analogie à la procédure
d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques
vétérinaires visés au paragraphe 1, à l'exception de la preuve de l'effetthérapeutique.
Article 18
La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série
de médicaments obtenus à partir de la ou des mêmes souches homéopa-
thiques. À cette demande sont joints les documents suivants, dans le
but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogé-néité des lots de fabrication de ces médicaments:
— dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une
pharmacopée, de la ou des souches homéopathiques avec mentiondes diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques etdegrés de dilution à enregistrer,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 19
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— dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la ou des souches et
en justifiant le caractère homéopathique sur la base d'une bibliogra-phie adéquate; dans le cas des médicaments homéopathiques
vétérinaires contenant des substances biologiques, une description
des mesures prises pour assurer l'absence de tout agent pathogène,
— dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceu-
tique et description des méthodes de dilution et de dynamisation,
— autorisation de fabriquer les médicaments en question,
— copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement
obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres États membres,
— une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du condition-
nement primaire des médicaments à enregistrer,
— données concernant la stabilité du médicament,— temps d'attente proposé accompagné de toutes les justifications
nécessaires.
Article 19
1. Les médicaments homéopathiques vétérinaires autres que ceux
visés à l'article 17, paragraphe 1, sont autorisés conformément aux arti-cles 12 à 14.
2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire
des règles particulières pour les essais d'innocuité, précliniques et clini-ques des médicaments homéopathiques vétérinaires destinés auxespèces animales de compagnie et aux espèces exotiques non produc-trices de denrées alimentaires, autres que ceux visés à l'article 17,
paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités de la
médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre. Dans cecas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières envigueur.
Article 20
Le présent chapitre ne s'applique pas aux médicaments vétérinaires
immunologiques.
Les dispositions des titres VI et VII sont applicables aux médicaments
homéopathiques vétérinaires.
CHAPITRE 3
Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché
Article 21
1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour
que la durée de la procédure d'octroi de l'autorisation de mise sur lemarché d'un médicament vétérinaire n'excède pas un délai maximal dedeux-cent-dix jours après la présentation d'une demande valide.
Les demandes d'autorisation de mise sur le marché pour un même
médicament vétérinaire dans plus d'un État membre sont introduitesconformément aux articles 31 à 43.
2. Lorsqu'un État membre constate qu'une autre demande d'autorisa-
tion de mise sur le marché pour un même médicament vétérinaire estdéjà examinée dans un autre État membre, l'État membre concernérefuse de procéder à l'évaluation de la demande et informe le deman-deur que les articles 31 à 43 s'appliquent.
Article 22
Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 12, paragraphe
3, point n), qu'un autre État membre a autorisé un médicament vétéri-2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 20
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naire qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché
dans l'État membre concerné, il rejette la demande si celle-ci n'a pasété introduite conformément aux articles 31 à 43.
Article 23
Pour instruire la demande présentée en vertu des articles 12 à 13 quin-
quies , l'autorité compétente d'un État membre:
1) doit vérifier la conformité de la documentation présentée à l'appui
de la demande avec les articles 12 à 13 quinquies et s'assurer que
les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marchésont remplies;
2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et, si néces-
saire, ses produits intermédiaires ou ses autres composants aucontrôle d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments
ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre, afin de
s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant etdécrites dans le dossier de demande, conformément à l'article 12,paragraphe 3, premier alinéa, point i), sont satisfaisantes;
3) peut, de la même façon, notamment par consultation d'un laboratoire
national ou communautaire de référence, vérifier que la méthodeanalytique de détection des résidus présentée par le demandeur auxfins de l'article 12, paragraphe 3, premier alinéa, point j), deuxième
tiret, est satisfaisante;
4) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier
en ce qui concerne les éléments visés aux articles 12, 13 bis,1 3 ter,
13 quater et 13 quinquies . Lorsque les autorités compétentes se
prévalent de cette faculté, les délais prévus à l'article 21 sontsuspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requisesaient été fournies. De même, ces délais sont suspendus pendant letemps laissé, le cas échéant, au demandeur pour s'expliquer orale-
ment ou par écrit.
Article 24
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que:
a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importa-
teurs de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers sont
en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications
fournies en application de l'article 12, paragraphe 3, point d), et/oud'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans ledossier conformément à l'article 12, paragraphe 3, point i);
b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les
importateurs de médicaments vétérinaires en provenance de paystiers, dans des cas justifiés, à faire effectuer par des tiers certainesphases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus au point
a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effec-
tuent également dans ces établissements.
Article 25
1. Lors de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché,
l'autorité compétente informe le titulaire qu'elle a approuvé le résumédes caractéristiques du produit.
2. L'autorité compétente prend toutes les mesures nécessaires pour
faire en sorte que les informations relatives au médicament vétérinaire,en particulier son étiquetage et sa notice, sont conformes au résumé descaractéristiques du produit approuvé lors de l'octroi de l'autorisation demise sur le marché ou ultérieurement.
3. L'autorité compétente met sans retard à la disposition du public
l'autorisation de mise sur le marché, de même que le résumé des carac-téristiques du produit, pour tout médicament vétérinaire qu'elle aautorisé.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 21
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4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des
commentaires sur le dossier quant aux résultats des essais pharmaceuti-ques, d'innocuité, d'études des résidus, précliniques et cliniques du
médicament vétérinaire concerné. Le rapport d'évaluation est à mettre
à jour dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantespour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médi-cament vétérinaire concerné deviennent disponibles.
L'autorité compétente met sans retard à la disposition du public le
rapport d'évaluation avec les motifs de son avis après suppression detoute information présentant un caractère de confidentialité commer-
ciale.
Article 26
1. L'autorisation de mise sur le marché peut être assortie de l'obliga-
tion, pour le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, d'indiquersur le conditionnement primaire et/ou sur l'emballage extérieur et sur lanotice, lorsqu'elle est exigée, d'autres mentions essentielles pour la
sécurité ou pour la protection de la santé, y compris toute précaution
particulière d'emploi et autres avertissements résultant des essais clini-ques et pharmacologiques visés à l'article 12, paragraphe 3, point j), etaux articles 13 à 13 quinquies ou qui, après la commercialisation,
résultent de l'expérience acquise lors de l'emploi du médicament vétéri-naire.
3. Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation dudemandeur, l'autorisation peut être octroyée sous réserve de l'obligationfaite au demandeur de mettre en place des mécanismes particuliers,
concernant notamment la sécurité du médicament vétérinaire, la notifi-
cation aux autorités compétentes de tout incident lié à son utilisation etles mesures à prendre. Cette autorisation ne peut être octroyée que pourdes raisons objectives et vérifiables. Le maintien de l'autorisation est liéà la réévaluation annuelle de ces conditions.
Article 27
1. Après la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, le
titulaire doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôlementionnées à l'article 12, paragraphe 3, points d) et i), tenir comptedes progrès scientifiques et techniques et introduire tous les change-ments nécessaires pour que le médicament vétérinaire soit fabriqué et
contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées.
Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compé-
tente de l'État membre concerné.
2. L'autorité compétente peut exiger du titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché qu'il fournisse des substances en quantités suffi-
santes pour mettre en œuvre les contrôles visant à déceler la présence
de résidus des médicaments vétérinaires concernés.
À la demande des autorités compétentes, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché apporte son expertise technique pour faciliter lamise en œuvre de la méthode analytique de détection des résidus desmédicaments vétérinaires dans le laboratoire national de référencedésigné en vertu de la directive 96/23/CE du Conseil du 29 avril 1996
relative aux mesures de contrôle à mettre en œuvre à l'égard de
certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants etleurs produits (
1).2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 22
(1) JO L 125 du 23.5.1996, p. 10. Directive modifiée par le règlement (CE)
no806/2003 (JO L 122 du 16.5.2003, p. 1).▼B
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3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit immé-
diatement à l'autorité compétente toute information nouvelle quipourrait entraîner une modification des renseignements et/ou docu-
ments visés à l'article 12, paragraphe 3, et aux articles 13, 13 bis,
13 ter et 14 ou à l'annexe I.
Il informe en particulier sans délai l'autorité compétente de toute inter-
diction ou restriction imposée par les autorités compétentes de toutpays dans lequel le médicament vétérinaire est mis sur le marché et
de toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l'évaluation
des bénéfices et des risques du médicament vétérinaire en question.
Afin de permettre une évaluation continue du rapport bénéfice/risque,
l'autorité compétente peut à tout moment demander au titulaire del'autorisation de mise sur le marché de transmettre des données démon-trant que le rapport bénéfice/risque reste favorable.
5. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché informe immé-diatement les autorités compétentes, en vue d'une autorisation, de toutemodification qu'il se propose d'apporter aux renseignements ou docu-ments visés aux articles 12 à 13 quinquies .
Article 27 bis
Après la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, son titu-
laire informe l'autorité compétente de l'État membre qui l'a délivrée de
la date de la commercialisation effective du médicament vétérinaire
dans cet État membre, en tenant compte des différentes présentationsautorisées.
Le titulaire notifie également à l'autorité compétente si le médicament
cesse d'être commercialisé dans l'État membre concerné, de manièreprovisoire ou définitive. Cette notification doit avoir lieu, hormis dans
des circonstances exceptionnelles, au plus tard deux mois avant l'inter-
ruption de la commercialisation du médicament.
À la demande de l'autorité compétente, notamment dans le cadre de la
pharmacovigilance, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marchécommunique à l'autorité compétente toutes les informations relativesau volume des ventes du médicament vétérinaire et toute information
qu'il détient en relation avec le volume des prescriptions.
Article 28
1. Sans préjudice des paragraphes 4 et 5, l'autorisation de mise sur le
marché est valable pendant cinq ans.
2. L'autorisation peut être renouvelée après cinq ans sur la base
d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque.
À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit
une liste consolidée de tous les documents présentés relatifs à la
qualité, à la sécurité et à l'efficacité y compris toutes les modificationsintroduites depuis la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché,au moins six mois avant que l'autorisation de mise sur le marché expireconformément au paragraphe 1. L'autorité compétente peut obliger lesdemandeurs à présenter à tout moment les documents mentionnés dans
la liste en question.
3. Après ce renouvellement, l'autorisation de mise sur le marché est
valable pour une durée illimitée, sauf si l'autorité compétente décide,pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, deprocéder à un nouveau renouvellement de cinq ans conformément auparagraphe 2.
4. Toute autorisation qui n'est pas suivie, dans les trois ans qui
suivent sa délivrance, d'une mise sur le marché effective du médica-ment vétérinaire autorisé dans l'État membre qui l'a délivrée devientcaduque.
5. Lorsqu'un médicament vétérinaire autorisé, précédemment mis sur
le marché dans l'État membre qui l'a autorisé, n'est plus effectivement2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 23
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sur le marché dans cet État membre pendant trois années consécutives,
l'autorisation délivrée pour ce médicament vétérinaire devient caduque.
6. Dans des circonstances exceptionnelles et pour des motifs de
protection de la santé humaine ou animale, l'autorité compétente peut
accorder des dérogations aux paragraphes 4 et 5. Ces dérogations sontdûment justifiées.
Article 29
L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun
du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise surle marché.
Article 30
L'autorisation de mise sur le marché est refusée si le dossier présenté
aux autorités compétentes n'est pas conforme aux articles 12 à 13 quin-
quies et à l'article 15.
L'autorisation est également refusée si, après vérification des renseigne-
ments et documents énumérés à l'article 12 et à l'article 13, paragraphe1, il apparaît:
a) que le rapport bénéfice/risque du médicament vétérinaire dans les
conditions d'emploi préconisées lors de la demande d'autorisation
n'est pas favorable; lorsque la demande concerne des médicaments
vétérinaires à usage zootechnique, on prend en compte tout particu-lièrement les bénéfices en matière de santé et de bien-être desanimaux ainsi que la sécurité du consommateur; ou
b) que le médicament vétérinaire n'a pas d'effet thérapeutique ou que
l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire est insuffisammentprouvé par le demandeur pour l'espèce animale qui doit faire l'objetdu traitement; ou
c) que le médicament vétérinaire n'a pas la composition qualitative et
quantitative déclarée; ou
d) que le temps d'attente indiqué par le demandeur est insuffisant pour
que les denrées alimentaires provenant de l'animal traité ne contien-nent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du
consommateur, ou est insuffisamment justifié; ou
e) que l'étiquetage ou la notice proposés par le demandeur ne sont pas
conformes à la présente directive; ou
f) que le médicament vétérinaire est présenté pour une utilisation inter-
dite en vertu d'autres dispositions communautaires.
Toutefois, lorsqu'une réglementation communautaire est en voie
d'adoption, les autorités compétentes peuvent refuser l'autorisation d'unmédicament vétérinaire si cette mesure est nécessaire pour assurer laprotection de la santé publique, des consommateurs ou de la santé des
animaux.
Le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est
responsable de l'exactitude des documents et des données qu'il soumet.
CHAPITRE 4
Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure d'autorisation
décentralisée
Article 31
1. Il est institué un groupe de coordination en vue d'examiner toute
question relative à l'autorisation de mise sur le marché d'un médica-ment vétérinaire dans deux États membres ou plus, conformément auxprocédures prévues au présent chapitre. L'Agence assure le secrétariatde ce groupe de coordination.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 24
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2. Le groupe de coordination est constitué d'un représentant de
chaque État membre nommé pour une période de trois ans renouve-lable. Les membres du groupe de coordination peuvent se faire
accompagner d'experts.
3. Le groupe de coordination établit son règlement intérieur, qui
entre en vigueur après avis favorable de la Commission. Ce règlementintérieur est rendu public.
Article 32
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament vétérinaire dans plus d'un État membre, le demandeurprésente une demande basée sur un dossier identique dans ces États
membres. Le dossier comprend l'ensemble des informations administra-
tives et de la documentation scientifique et technique prévues auxarticles 12 à 14. Les informations présentées contiennent égalementune liste des États membres concernés par la demande.
Le demandeur demande à l'un de ces États membres d'agir en qualité
d'État membre de référence et de préparer un rapport d'évaluation
concernant le médicament vétérinaire, conformément aux paragraphes
2o u3 .
Le cas échéant, le rapport d'évaluation contient une analyse aux fins de
l'article 13 ou de l'article 13 bis, paragraphe 3.
2. Si le médicament vétérinaire a déjà reçu une autorisation de mise
sur le marché au moment de la demande, le ou les États membresconcernés reconnaissent l'autorisation octroyée par l'État membre de
référence. À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché demande à l'État membre de référence, soit de préparer unrapport d'évaluation du médicament vétérinaire, soit, si nécessaire, demettre à jour tout rapport d'évaluation existant. L'État membre de réfé-rence prépare ou met à jour le rapport d'évaluation dans un délai de 90
jours à compter de la réception de la demande valide. Le rapport d'éva-
luation ainsi que le résumé approuvé des caractéristiques du produit,l'étiquetage et la notice sont transmis aux États membres concernés etau demandeur.
3. Si le médicament vétérinaire n'a pas reçu une autorisation de mise
sur le marché au moment de la demande, le demandeur demande à
l'État membre de référence de préparer un projet de rapport d'évalua-
tion, un projet de résumé ds caractéristiques du produit et un projetd'étiquetage et de notice. L'État membre de référence élabore cesprojets dans un délai de 120 jours à compter de la réception de lademande valide et les transmet aux États membres concernés et audemandeur.
4. Dans les quatre-vingt-dix jours qui suivent la réception des docu-
ments visés aux paragraphes 2 et 3, les États membres concernésapprouvent le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques duproduit, ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informent l'Étatmembre de référence. Ce dernier constate l'accord général, clôt laprocédure et en informe le demandeur.
5. Chaque État membre dans lequel une demande a été introduite
conformément au paragraphe 1 adopte une décision en conformité
avec le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit,l'étiquetage et la notice tels qu'approuvés, dans un délai de trente joursà compter de la constatation de l'accord.
Article 33
1. Si, dans le délai visé à l'article 32, paragraphe 4, un État membre
ne peut approuver le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristi-
ques du produit, ainsi que l'étiquetage et la notice, en raison d'un
risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'envi-ronnement, il motive sa position de manière détaillée et communiqueses raisons à l'État membre de référence, aux autres États membresconcernés et au demandeur. Les éléments du désaccord sont immédia-tement communiqués au groupe de coordination.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 25
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Au cas où un État membre auprès duquel une demande a été introduite
invoque les motifs visés à l'article 71, paragraphe 1, il n'est plus consi-déré comme un État membre concerné aux fins du présent chapitre.
2. La Commission adopte des lignes directrices qui définissent le
risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'envi-ronnement.
3. Au sein du groupe de coordination, tous les États membres visés
au paragraphe 1 déploient tous leurs efforts pour parvenir à un accordsur les mesures à prendre. Ils offrent au demandeur la possibilité defaire connaître son point de vue oralement ou par écrit. Si, dans un
délai de soixante jours à compter de la communication des éléments
de désaccord au groupe de coordination, les États membres parviennentà un accord, l'État membre de référence constate l'accord, clôt la procé-dure et en informe le demandeur. L'article 32, paragraphe 5, s'applique.
4. Si, dans le délai de soixante jours, les États membres ne sont pas
parvenus à un accord, l'Agence est immédiatement informée en vue del'application de la procédure prévue aux articles 36, 37 et 38. Unedescription détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faireet les raisons du désaccord sont fournies à l'Agence. Une copie de cesinformations est fournie au demandeur.
5. Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à
l'Agence, il transmet immédiatement à celle-ci une copie des renseigne-ments et des documents visés à l'article 32, paragraphe 1, premier
alinéa.
6. Dans le cas visé au paragraphe 4, les États membres qui ont
approuvé le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques duproduit, ainsi que l'étiquetage et la notice de l'État membre de référence
peuvent, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du
médicament vétérinaire sans attendre l'issue de la procédure prévue àl'article 36. Dans ce cas, l'autorisation est octroyée sans préjudice del'issue de cette procédure.
Article 34
1. Lorsqu'un même médicament vétérinaire fait l'objet de plusieurs
demandes d'autorisation de mise sur le marché, introduites conformé-ment aux articles 12 à 14, et que les États membres ont adopté desdécisions divergentes concernant son autorisation, la suspension de
celle-ci ou son retrait, un État membre, la Commission ou le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché peut saisir le comité des médi-caments à usage vétérinaire, ci-après dénommé «comité», pourapplication de la procédure visée aux articles 36, 37 et 38.
2. Afin de promouvoir l'harmonisation de médicaments vétérinaires
autorisés dans la Communauté, et de renforcer l'efficacité des disposi-tions des articles 10 et 11, les États membres transmettent au groupe decoordination, au plus tard le 30 avril 2005, une liste des médicamentsvétérinaires pour lequel un résumé harmonisé des caractéristiques du
produit devrait être élaboré.
Le groupe de coordination arrête une liste de médicaments en tenant
compte des propositions des États membres et la transmet à laCommission.
Les médicaments figurant sur cette liste sont soumis au paragraphe 1
selon le calendrier établi en coopération avec l'Agence.
La Commission, en coopération avec l'Agence, et compte tenu des avis
des parties intéressées, approuve la liste finale et le calendrier.
Article 35
1. Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les
États membres, la Commission ou le demandeur ou le titulaire del'autorisation de mise sur le marché saisissent le comité pour applica-tion de la procédure prévue aux articles 36, 37 et 38 avant qu'unedécision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait del'autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 26
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des termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant néces-
saire, notamment pour tenir compte des informations recueilliesconformément au titre VII.
L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la
question soumise au comité pour avis et en informent le demandeurou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Les États membres et le demandeur ou le titulaire de l'autorisation
fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapportavec la question soulevée.
2. Si la saisine du comité concerne une série de médicaments ou une
classe thérapeutique, l'Agence peut limiter la procédure à certainesparties spécifiques de l'autorisation.
Dans ce cas, l'article 39 ne s'applique à ces médicaments que s'ils sont
couverts par les procédures d'autorisation de mise sur le marché viséesdans le présent chapitre.
Article 36
1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent
article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la questionsoulevée dans les soixante jours qui suivent la date à laquelle la ques-tion lui a été soumise.
Toutefois, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 34
et 35, ce délai peut être prorogé par le comité pour une durée supplé-mentaire pouvant aller jusqu'à quatre-vingt-dix jours, en tenant comptedes opinions des titulaires des autorisations de mise sur le marché
concernés.
En cas d'urgence, et sur proposition de son président, le comité peut
décider d'un délai plus court.
2. Afin d'examiner la question, le comité désigne l'un de ses
membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner desexperts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Lors-qu'il désigne ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une date
limite pour la réalisation de celles-ci.
3. Avant d'émettre son avis, le comité offre au demandeur ou au
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournirdes explications écrites ou orales, dans un délai qu'il précise.
L'avis du comité est accompagné d'un projet de résumé des caractéris-
tiques du produit et d'un projet d'étiquetage et de notice.
En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui
fournir des renseignements sur la question qui lui est soumise.
Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 1 pour permettre
au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de
préparer ses explications.
4. L'Agence informe immédiatement le demandeur ou le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité:
— la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation, ou
— le résumé des caractéristiques du produit proposé par le demandeur
ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché conformémentà l'article 14 devrait être modifié, ou
— l'autorisation devrait être soumise à certaines conditions, eu égard à
des critères jugés essentiels pour un usage sûr et efficace du médi-
cament vétérinaire, y compris la pharmacovigilance, ou
— l'autorisation de mise sur le marché devrait être suspendue, modi-
fiée ou retirée.
Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, le demandeur ou le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit àl'Agence son intention de demander un réexamen. Dans ce cas, iltransmet les motifs détaillés de la demande à l'Agence dans un délaide soixante jours à compter de la réception de l'avis.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 27
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Dans les soixante jours suivant la réception des motifs de la demande,
le comité réexamine son avis conformément à l'article 62, paragraphe1, quatrième alinéa, du règlement (CE) n
o726/2004. Les conclusions
rendues sur la demande sont annexées au rapport d'évaluation visé au
paragraphe 5 du présent article.
5. Dans les quinze jours suivant son adoption, l'Agence transmet
l'avis final du comité aux États membres, à la Commission et audemandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, enmême temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament vété-rinaire et les raisons qui motivent ses conclusions.
En cas d'avis favorable à l'octroi ou au maintien de l'autorisation de
mise sur le marché, les documents suivants sont annexés à l'avis:
a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à
l'article 14; ce projet reflète, le cas échéant, les différences de condi-tions vétérinaires dans les États membres;
b) les conditions auxquelles l'autorisation est soumise au sens du para-
graphe 4; et
c) le détail de toutes les conditions ou restrictions recommandées
concernant l'utilisation sûre et efficace du médicament vétérinaire;et
d) les projets d'étiquetage et de notice.
Article 37
Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, la Commission
prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte
de la législation communautaire.
Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de
mise sur le marché, les documents visés à l'article 36, paragraphe 5,
deuxième alinéa, y sont annexés.
Dans le cas exceptionnel où le projet de décision ne serait pas
conforme à l'avis de l'Agence, la Commission joint également uneannexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.
Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur
ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Article 38
1. La Commission arrête une décision définitive conformément à la
procédure prévue à l'article 89, paragraphe 3, et dans les quinze joursqui suivent la fin de celle-ci.
2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 89,
paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui lui sontattribuées par le présent chapitre.
Ces adaptations prévoient que:
— sauf dans les cas prévus à l'article 37, troisième alinéa, le comité
permanent rend son avis par écrit,
— les États membres disposent d'un délai de vingt-deux jours pour
communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet
du projet de décision. Toutefois, si une décision doit être arrêtéed'urgence, un délai plus court peut être fixé par le président enfonction du degré d'urgence. Ce délai ne peut pas être inférieur àcinq jours, sauf dans des circonstances exceptionnelles,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 28
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— les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet
de décision soit examiné par le comité permanent réuni en séanceplénière.
Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées
par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantesd'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avisrendu par l'agence, le président suspend la procédure et renvoie lademande devant l'agence pour examen complémentaire.
Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe
sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée àl'article 89, paragraphe 2.
3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée à tous les États
membres et communiquée pour information au titulaire de l'autorisationde mise sur le marché ou au demandeur. Les États membres concernéset l'État membre de référence octroient ou retirent l'autorisation de misesur le marché ou apportent aux termes de cette autorisation toute modi-
fication qui pourrait s'avérer nécessaire pour la mettre en conformité
avec la décision dans les trente jours suivant sa notification et y fontréférence. Ils en informent la Commission et l'Agence.
Article 39
1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché de modifier l'autorisation de mise sur le marché accordéeselon les dispositions du présent chapitre, doit être soumise à tous lesÉtats membres qui ont déjà autorisé le médicament vétérinaire
concerné.
La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements
appropriés pour l'examen des modifications apportées aux termes de
l'autorisation de mise sur le marché.
La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement
d'exécution conformément à la procédure visée à l'article 89, para-graphe 2.
2. En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue
aux articles 36, 37 et 38 s'applique mutatis mutandis aux modificationsapportées à l'autorisation de mise sur le marché.
Article 40
1. Quand un État membre considère que la modification des termes
de l'autorisation de mise sur le marché qui a été octroyée selon les
dispositions du présent chapitre ou sa suspension ou son retrait est
nécessaire à la protection de la santé humaine ou animale ou de l'envi-ronnement, il en informe immédiatement l'agence pour application desprocédures prévues aux articles 36, 37 et 38.
2. Sans préjudice des dispositions de l'article 35, dans des cas excep-
tionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger lasanté humaine ou animale ou l'environnement et jusqu'à ce qu'une déci-sion définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur lemarché et l'utilisation du médicament vétérinaire concerné sur son terri-
toire. Il informe la Commission et les autres États membres, au plus
tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure.
Article 41
Les articles 39 et 40 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments
vétérinaires autorisés par les États membres à la suite de l'avis ducomité donné conformément à l'article 4 de la directive 87/22/CEE,avant le 1
erjanvier 1995.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 29
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Article 42
1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures
prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour informa-tion au Parlement européen et au Conseil.
2. Au moins tous les dix ans, la Commission publie un rapport sur
l'expérience acquise sur la base des procédures visées au présentchapitre, et propose toutes les modifications qui pourraient s'avérer
nécessaires pour améliorer ces procédures. La Commission transmet
ce rapport au Parlement européen et au Conseil.
Article 43
Les dispositions prévues à l'article 33, paragraphes 4, 5 et 6, et aux
articles 34 à 38 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiquesvétérinaires visés à l'article 17.
Les dispositions prévues aux articles 32 à 38 ne s'appliquent pas aux
médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'article 19, para-
graphe 2.
TITRE IV
FABRICATION ET IMPORTATION
Article 44
1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la
fabrication des médicaments vétérinaires sur leur territoire soit soumise
à la possession d'une autorisation. L'autorisation de fabrication estexigée également pour les médicaments vétérinaires destinés à l'expor-tation.
2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabri-
cation totale ou partielle que pour les opérations de division, deconditionnement ou de présentation.
Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divi-
sions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure
où ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivranceau détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autrespersonnes légalement autorisées dans les États membres à effectuerlesdites opérations.
3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les
importations en provenance de pays tiers dans un État membre; à cettefin, le présent titre et l'article 83 s'appliquent à de telles importations dela même manière qu'ils s'appliquent à la fabrication.
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les
médicaments vétérinaires introduits sur leur territoire en provenanced'un pays tiers et destinés à un autre État membre soient accompagnésd'une copie de l'autorisation visée au paragraphe 1.
4. Les États membres transmettent à l'Agence une copie de l'autori-
sation de fabrication visée au paragraphe 1. L'Agence enregistre ces
informations dans la banque de données communautaires visée àl'article 80, paragraphe 6.
Article 45
Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire
au moins aux exigences suivantes:
a) spécifier les médicaments vétérinaires et les formes pharmaceuti-
ques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leurfabrication et/ou de leur contrôle;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 30
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b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de
l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés etsuffisants répondant aux exigences légales que l'État membre
concerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et du
contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respectdes dispositions de l'article 24;
c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 52.
Le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justi-
ficatifs.
Article 46
1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation
de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par sesagents, que les renseignements fournis en application de l'article 45sont exacts.
2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des
conditions prévues à l'article 45, de certaines obligations imposées soità l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.
3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la
demande ainsi qu'aux médicaments vétérinaires et aux formes pharma-ceutiques indiqués dans cette même demande.
Article 47
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la
durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication
n'excède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date
de la réception de la demande par l'autorité compétente.
Article 48
En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de
fabrication de l'un des éléments visés à l'article 45, premier alinéa,points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande nedépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut êtreprorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.
Article 49
L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des
compléments d'information en ce qui concerne les renseignements
fournis en application de l'article 45 ainsi qu'en ce qui concerne lapersonne qualifiée visée à l'article 52; lorsque l'autorité compétente seprévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 47 et 48 sontsuspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient
été fournies.
Article 50
Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues
par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabricationque des contrôles;
b) de ne céder les médicaments vétérinaires autorisés qu'en conformité
avec la législation des États membres concernés;
c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification
qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en applica-tion de l'article 45; toutefois, l'autorité compétente est informée sansdélai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée viséeà l'article 52;
d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'auto-
rité compétente de l'État membre concerné;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 31
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e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 52 en mesure
d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tousles moyens nécessaires;
f) de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes
pratiques de fabrication des médicaments et d'utiliser seulement entant que matières premières des substances actives qui ont été fabri-quées conformément aux lignes directrices détaillées relatives auxbonnes pratiques de fabrication des matières premières;
g) de tenir un registre détaillé de tous les médicaments vétérinaires
qu'il a fournis, y compris des échantillons, conformément à la légis-lation du pays destinataire de ceux-ci. Au minimum, lesrenseignements suivants doivent être enregistrés lors de chaquetransaction, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement:
— date,
— dénomination du médicament vétérinaire,— quantité fournie,— nom et adresse du destinataire,— numéro du lot.
Ce registre doit être accessible pendant au moins trois ans pour inspec-
tion par les autorités compétentes.
Article 50 bis
1. Aux fins de la présente directive, la fabrication de substances
actives utilisées comme matières premières comprend la fabricationcomplète ou partielle ou l'importation d'une substance active utiliséecomme matière première, telle que définie à l'annexe I, partie 2, section
C, ainsi que les différents procédés de division, conditionnement ou
présentation préalables à son incorporation dans un médicament vétéri-naire, y compris le reconditionnement et le ré-étiquetage, telsqu'effectués, notamment, par un distributeur de matières premières.
2. Les modifications qui pourraient s'avérer nécessaires pour l'adap-
tation des dispositions du présent article au progrès scientifique et
technique sont arrêtées conformément à la procédure prévue à l'article89, paragraphe 2.
Article 51
Les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de
fabrication des médicaments vétérinaires, visés à l'article 50, point f),sont adoptés sous la forme d'une directive selon la procédure visée àl'article 89, paragraphe 2.
Des lignes directrices détaillées, conformes à ces principes, sont
publiées par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenircompte des progrès scientifiques et techniques.
Les principes relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des
substances actives utilisées en tant que matières premières visées àl'article 50, point f), sont adoptés sous forme de lignes directricesdétaillées.
La Commission publie également des lignes directrices relatives à la
forme et au contenu de l'autorisation visée à l'article 44, paragraphe 1,aux rapports visés à l'article 80, paragraphe 3, et à la forme et aucontenu du certificat de bonnes pratiques de fabrication visé à l'article80, paragraphe 5.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 32
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Article 52
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façonpermanente et continue d'au moins une personne qualifiée répondant
aux conditions prévues à l'article 53, responsable notamment de l'exé-
cution des obligations spécifiées à l'article 55.
2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 53,
le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilitévisée au paragraphe 1.
Article 53
1. Les États membres s'assurent que la personne qualifiée visée à
l'article 52, paragraphe 1, répond aux conditions de qualification viséesaux paragraphes 2 et 3.
2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certi-
ficat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou
un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé,
s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignementthéorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes:pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et techno-logie pharmaceutiques, biologie.
Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut
être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une
période de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'un
an et comportant un stage d'au moins six mois dans une officineouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.
Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation
universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend surquatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autretitre sanctionnant le cycle de formation universitaire, ou reconnu équi-
valent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition de
durée visée au premier alinéa pour autant que les diplômes, certificatsou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soientreconnus équivalents par cet État.
Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique
portant au moins sur les matières de base suivantes:
— physique expérimentale,
— chimie générale et inorganique,
— chimie organique,— chimie analytique,
— chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,
— biochimie générale et appliquée (médicale),— physiologie,— microbiologie,
— pharmacologie,
— technologie pharmaceutique,— toxicologie,
— pharmacognosie (étude de la composition et des effets des
substances actives naturelles d'origine végétale ou animale).
L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à
l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 55.
Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres
énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés auprésent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assureque l'intéressé fait la preuve, dans les matières en cause, de connais-sances adaptées à la fabrication et au contrôle des médicamentsvétérinaires.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 33
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3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux
ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisationde fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments,
d'analyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifi-
cations nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.
La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année
lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'aumoins cinq ans et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend
sur une durée d'au moins six ans.
Article 54
1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la
personne visée à l'article 52, paragraphe 1, à la date de la mise en
application de la directive 81/851/CEE, sans répondre aux conditionsde qualification visées à l'article 53, est qualifiée pour continuer àexercer ces activités au sein de la Communauté.
2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un
cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnuéquivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifiquequi l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 52
conformément à la législation de cet État, peut — lorsqu'il a commencé
sa formation avant le 9 octobre 1981 — être considéré comme qualifiépour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article 52à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 9 octobre 1991,pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant
obtenu une autorisation de fabrication, des activités de surveillance de
production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative dessubstances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pourassurer la qualité des médicaments vétérinaires sous l'autorité directed'une personne visée à l'article 52.
Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier
alinéa avant le 9 octobre 1971, il est exigé une année supplémentaired'expérience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéaet effectuée immédiatement avant l'exercice de ces activités.
Article 55
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que la personne qualifiée visée à l'article 52, sans préjudice de ses rela-
tions avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait laresponsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 56, deveiller à ce que:
a) dans le cas de médicaments vétérinaires fabriqués dans l'État
membre concerné, chaque lot de médicaments vétérinaires a été
fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur danscet État membre et dans le respect des exigences retenues pourl'autorisation de mise sur le marché;
b) dans le cas de médicaments vétérinaires en provenance de pays
tiers, même si la fabrication a eu lieu dans la Communauté, chaque
lot de fabrication importé a fait l'objet, dans un État membre, d'une
analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moinstoutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifica-tions nécessaires pour assurer la qualité des médicamentsvétérinaires dans le respect des exigences prévues pour l'autorisation
de mise sur le marché.
Les lots de médicaments vétérinaires ainsi contrôlés dans un État
membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur lemarché dans un autre État membre, accompagnés des comptes rendusde contrôle signés par la personne qualifiée.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 34
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2. Dans le cas d'un médicament vétérinaire importé d'un pays tiers,
lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Commu-nauté et le pays exportateur garantissant que le fabricant du
médicament vétérinaire applique des règles de bonnes pratiques de
fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par la Commu-nauté et que les contrôles prévus au paragraphe 1, premier alinéa,point b), ont été effectués dans le pays exportateur, la personne quali-fiée peut être relevée de la responsabilité de ces contrôles.
3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments vétéri-
naires sont livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que
chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article,sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registreou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure desopérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autoritécompétente pendant une période respectant les dispositions de l'État
membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans.
Article 56
Les États membres assurent le respect des obligations de la personne
qualifiée visée à l'article 52 par des mesures administratives appro-
priées, ou par la soumission à une discipline professionnelle.
Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette
personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaireà son encontre pour manquement à ses obligations.
Article 57
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments
homéopathiques vétérinaires.
TITRE V
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Article 58
1.►M1 Sauf dans le cas des médicaments visés à l'article 17, para-
graphe 1, l'autorité compétente approuve les conditionnementsprimaires et les emballages extérieurs des médicaments vétérinaires.Les emballages doivent porter en caractères lisibles les informations
suivantes, conformes aux renseignements et documents fournis en vertu
des articles 12 à 13 quinquies et au résumé des caractéristiques du
produit:◄
a) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceu-
tique. La dénomination commune est mentionnée lorsque lemédicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte
un nom de fantaisie;
b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par
unité de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volumeou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;
c) le numéro du lot de fabrication;
d) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;
e) le nom ou la raison sociale et le domicile ou le siège social du titu-
laire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, dureprésentant du titulaire désigné par ce dernier;
f) l'espèce animale à laquelle le médicament vétérinaire est destiné; le
mode et, si nécessaire, la voie d'administration. Un espace est prévu
pour indiquer la posologie prescrite;
g) le temps d'attente pour les médicaments vétérinaires destinés à des
espèces productrices de denrées alimentaires, pour toutes les espècesconcernées et pour les différentes denrées alimentaires concernées2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 35
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(viande et abats, œufs, lait, miel), y compris celles pour lesquelles le
temps d'attente est nul;
h) la date de péremption en clair;
i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
j) les précautions particulières relatives à l'élimination des médica-
ments non utilisés ou des déchets dérivés de médicaments
vétérinaires, le cas échéant, ainsi qu'une référence à tout système
de collecte approprié mis en place;
k) les informations imposées en vertu de l'article 26, paragraphe 1, s'il
y a lieu;
l) la mention «à usage vétérinaire», ou, dans le cas des médicaments
visés à l'article 67, la mention «à usage vétérinaire — à ne délivrerque sur ordonnance vétérinaire».
2. La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou
en unités de prise, peuvent n'être indiqués que sur les emballages exté-rieurs.
3. Pour autant qu'elles se rapportent à la composition qualitative et
quantitative en substances actives des médicaments vétérinaires, lesdispositions de l'annexe I, première partie, section A, sont applicablesaux informations prévues au paragraphe 1, point b).
4. Les informations prévues au paragraphe 1, points f) à l), doivent
être rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médica-ments dans la ou les langues du pays de mise sur le marché.
5. Pour les médicaments qui ont obtenu une autorisation de mise sur
le marché en vertu du règlement (CE) n
o726/2004, les États membres
peuvent autoriser ou exiger que l'emballage extérieur porte des infor-
mations supplémentaires en ce qui concerne la distribution, ladétention, la vente ou les mesures de précaution éventuelles, à condi-tion que ces informations ne soient pas contraires à la législationcommunautaire ou aux termes de l'autorisation de mise sur le marché
et qu'elles n'aient aucun caractère promotionnel.
Ces informations supplémentaires doivent figurer dans un encadré à
liseré bleu de manière à être clairement séparées des informationsvisées au paragraphe 1.
Article 59
1. Lorsqu'il s'agit d'ampoules, les informations visées à l'article 58,
paragraphe 1, premier alinéa, sont à mentionner sur les emballages
extérieurs. Par contre, sur les conditionnements primaires, seules lesinformations suivantes sont nécessaires:
— la dénomination du médicament vétérinaire,
— la quantité des substances actives,
— la voie d'administration,— le numéro du lot de fabrication,— la date de péremption,
— la mention «à usage vétérinaire».
2. En ce qui concerne les conditionnements primaires de petite
taille, autres que les ampoules, ne contenant qu'une dose d'utilisationet sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévuesau paragraphe 1, les exigences de l'article 58, paragraphes 1, 2 et 3,sont applicables au seul emballage extérieur.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 36
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3. Les informations prévues au paragraphe 1, troisième et sixième
tirets, doivent figurer sur l'emballage extérieur et sur le conditionne-ment primaire des médicaments dans la ou les langues du pays de
mise sur le marché.
Article 60
À défaut d'emballage extérieur, toutes les informations qui, en vertu
des articles 58 et 59, devraient figurer sur cet emballage doivent êtreportées sur le conditionnement primaire.
Article 61
1. Il est obligatoire de joindre une notice au conditionnement du
médicament vétérinaire, à moins que tous les renseignements exigés
en vertu du présent article figurent sur le conditionnement primaire etl'emballage extérieur. Les États membres prennent toutes les mesuresnécessaires pour que la notice ne concerne que le médicament vétéri-naire auquel elle est jointe. La notice doit être rédigée dans unlangage compréhensible par le grand public et dans la ou les langues
officielles de l'État membre dans lequel le médicament est mis sur le
marché.
Le premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en
plusieurs langues, à condition que les mêmes informations figurent
dans toutes les langues utilisées.
Les autorités compétentes peuvent dispenser de l'obligation de faire
figurer certaines mentions sur les étiquettes et les notices de médica-
ments vétérinaires spécifiques, et de rédiger la notice dans la ou les
langues officielles de l'État membre de mise sur le marché, lorsque lemédicament est destiné à être administré uniquement par un vétéri-naire.
2. Les autorités compétentes approuvent la notice. La notice doit
comporter au moins les informations suivantes, dans l'ordre indiqué,conformes aux renseignements et documents fournis en vertu des arti-cles 12 à 13 quinquies et au résumé approuvé des caractéristiques du
produit:
a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, du fabricant;
b) nom du médicament vétérinaire suivi du dosage et de la forme phar-
maceutique. La dénomination commune est mentionnée lorsque lemédicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte
un nom de fantaisie. Lorsque le médicament est autorisé sous diffé-
rents noms dans les États membres concernés, en vertu de laprocédure prévue aux articles 31 à 43, la liste des noms autorisésdans chaque État membre;
c) indications thérapeutiques;
d) contre-indications et effets indésirables, dans la mesure où ces infor-
mations sont nécessaires pour l'utilisation du médicamentvétérinaire;
e) espèces animales auxquelles le médicament vétérinaire est destiné,
posologie en fonction de ces espèces, mode et voie d'administration,indications pour une administration correcte, s'il y a lieu;
f) temps d'attente, même s'ils sont égaux à zéro, pour les médicaments
vétérinaires administrés à des animaux producteurs d'aliments;
g) précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 37
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h) informations imposées en vertu de l'article 26, paragraphe 1, s'il y a
lieu;
i) précautions particulières pour l'élimination de médicaments inuti-
lisés ou de déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu.
Article 62
En cas de non-respect des dispositions prévues au présent titre, les
autorités compétentes des États membres peuvent procéder, après unemise en demeure à l'intéressé non suivie d'effet, à la suspension ou auretrait de l'autorisation de mise sur le marché.
Article 63
Les prescriptions des États membres concernant les conditions de déli-
vrance au public, l'indication du prix des médicaments à usagevétérinaire et la propriété industrielle ne sont pas affectées par lesdispositions du présent titre.
Article 64
1. Sans préjudice du paragraphe 2, les médicaments homéopathiques
vétérinaires doivent être étiquetés conformément aux dispositions duprésent titre et identifiés, sur leur étiquetage, par la mention «médica-ment homéopathique à usage vétérinaire» en caractères clairs etlisibles.
2. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments homéo-
pathiques vétérinaires visés à l'article 17, paragraphe 1, portent
exclusivement les mentions suivantes, outre l'indication très apparente«médicament homéopathique vétérinaire sans indication thérapeutiqueapprouvée»:
— dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de
dilution en utilisant les symboles de la pharmacopée utilisée confor-mément à l'article 1
er, point 8), si le médicament homéopathique
vétérinaire est composé de plusieurs souches, l'étiquetage peut
mentionner un nom de fantaisie outre la dénomination scientifique
des souches,
— nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
et, le cas échéant, du fabricant,
— mode d'administration et, si nécessaire, voie d'administration,— date de péremption en clair (mois, année),— forme pharmaceutique,— contenance du modèle de vente,— précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,
— espèces cibles,
— mise en garde spéciale si elle s'impose pour le médicament,— numéro du lot de fabrication,— numéro d'enregistrement.
TITRE VI
DÉTENTION, DISTRIBUTION ET DÉLIVRANCE DES
MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES
Article 65
1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la
distribution en gros des médicaments vétérinaires soit soumise à lapossession d'une autorisation et que la durée de la procédure pourl'octroi de cette autorisation n'excède pas quatre-vingt-dix jours à2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 38
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compter de la date de réception de la demande par l'autorité compé-
tente.
Les États membres peuvent exclure la fourniture, par un détaillant à un
autre, de petites quantités de médicaments vétérinaires de la définitionde la distribution en gros.
2. Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur dispose
du personnel ayant des compétences techniques, de locaux et équipe-ments adaptés et suffisants, conformes aux exigences relatives à la
conservation et à la manipulation des médicaments vétérinaires définies
dans l'État membre concerné.
3. Le titulaire de l'autorisation de distribution est tenu de conserver
une documentation détaillée, comportant au moins, pour chaque trans-
action d'entrée ou de sortie, les renseignements suivants:
a) date;
b) identification précise du médicament vétérinaire;
c) numéro du lot de fabrication, date de péremption;
d) quantité reçue ou fournie;
e) nom et adresse du fournisseur ou du destinataire.
Une vérification précise est effectuée au moins une fois par an afin de
confronter la liste des médicaments entrés et sortis avec les médica-
ments en stock, toute divergence devant être consignée dans un rapport.
Cette comptabilité est tenue à la disposition des autorités compétentes,
à des fins d'inspection, durant une période de trois ans, au minimum.
3bis. Le titulaire d'une autorisation de distribution doit posséder un
plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre effective de toute actionde retrait du marché ordonnée par les autorités compétentes ou engagée
en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché.
4. Les États membres prennent toutes mesures utiles pour assurer
que les grossistes ne fournissent de médicaments vétérinaires qu'aux
personnes autorisées à exercer des activités de vente au détail confor-
mément à l'article 66 ou à d'autres personnes dûment autorisées àrecevoir des médicaments vétérinaires fournis par les grossistes.
5. Tout distributeur, lorsqu'il n'est pas titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché, qui importe un produit d'un autre État membre
notifie au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'autoritécompétente de l'État membre d'importation son intention de procéder àcette importation. Dans le cas des produits pour lesquels aucune auto-risation n'a été délivrée en vertu du règlement (CE) n
o726/2004, la
notification à l'autorité compétente est sans préjudice des procédures
supplémentaires prévues par la législation de cet État membre.
Article 66
1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la
vente au détail de médicaments vétérinaires ne soit effectuée que parles personnes qui y sont habilitées en vertu de la législation de l'Étatmembre concerné.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 39
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2. Toute personne habilitée en vertu du paragraphe 1 à fournir des
médicaments vétérinaires est tenue de tenir une documentationdétaillée, pour les médicaments vétérinaires dont la délivrance est
sujette à l'établissement d'une ordonnance, comportant, pour chaque
transaction d'entrée ou de sortie, les renseignements suivants:
a) date;
b) identification précise du médicament vétérinaire;
c) numéro du lot de fabrication;
d) quantité reçue ou fournie;
e) nom et adresse du fournisseur ou du destinataire;
f) le cas échéant, nom et adresse du vétérinaire qui prescrit les médi-
caments et copie de l'ordonnance.
Une vérification précise est effectuée au moins une fois par an, et la
liste des médicaments entrés et sortis est comparée avec celle des
médicaments en stock, toute divergence devant être consignée dans un
rapport.
Cette documentation est tenue à la disposition des autorités compé-
tentes, à des fins d'inspection, durant une période de cinq ans.
3. Les États membres peuvent permettre que, sur leur territoire, la
fourniture de médicaments vétérinaires destinés à des animaux produc-teurs de denrées alimentaires et soumis à une prescription vétérinairesoit effectuée par ou sous la supervision d'une personne agréée à cette
fin et offrant des garanties en matière de qualifications, de tenue
d'archives et de déclaration conformément à la législation nationale.Les États membres notifient leurs dispositions en la matière à laCommission. La présente disposition n'est pas applicable à la fourniturede médicaments vétérinaires destinés au traitement oral ou parentéral
d'infections bactériennes.
Article 67
Sans préjudice de règles communautaires ou nationales plus strictes
concernant la délivrance des médicaments vétérinaires et visant àprotéger la santé humaine et animale, une ordonnance vétérinaire est
exigée pour la délivrance au public des médicaments vétérinaires
suivants:
a) les médicaments dont la fourniture ou l'utilisation est soumise à des
restrictions officielles, telles que:
— les restrictions résultant de la mise en œuvre des conventions
pertinentes des Nations unies contre le trafic illicite de stupé-
fiants et de substances psychotropes,
— les restrictions résultant de la législation communautaire;
aa) les médicaments vétérinaires destinés aux animaux producteurs de
denrées alimentaires.
Toutefois, les États membres peuvent prévoir des dérogations à
cette exigence sur la base de critères définis selon la procédureprévue à l'article 89, paragraphe 2.
Les États membres peuvent continuer à appliquer les dispositions
nationales:
i) soit jusqu'à la date d'application de la décision adoptée confor-
mément au premier alinéa;
ii) soit jusqu'au 1
erjanvier 2007, si aucune décision de ce type n'a
été adoptée avant le 31 décembre 2006;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 40
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b) les médicaments pour lesquels le vétérinaire doit prendre des
précautions particulières afin d'éviter tout risque inutile pour:
— l'espèce cible,
— la personne qui administre les médicaments à l'animal,
— l'environnement;
c) les médicaments destinés à des traitements ou à des processus
pathologiques qui requièrent un diagnostic préalable précis oudont l'utilisation peut provoquer des effets de nature à rendre diffi-ciles le diagnostic ou l'action thérapeutique ultérieurs ou àinterférer avec eux;
d) les préparations officinales au sens de l'article 3, point 2), point b),
destinées aux animaux producteurs de denrées alimentaires.
Les États membres prennent toutes les mesures nécessaires pour veiller
à ce que, dans le cas des médicaments délivrés uniquement sur ordon-nance, la quantité prescrite et délivrée soit limitée à ce qui est
nécessaire pour le traitement ou la thérapie concernés.
En outre, une ordonnance est exigée pour les nouveaux médicaments
vétérinaires contenant une substance active dont l'utilisation dans lesmédicaments vétérinaires est autorisée depuis moins de cinq ans.
Article 68
1. Les États membres prennent toutes mesures utiles afin que seules
les personnes habilitées par leur législation nationale en vigueur possè-dent ou aient sous contrôle un médicament vétérinaire ou une substancesusceptible d'être utilisée comme médicament vétérinaire et présentantdes propriétés anabolisantes, anti-infectieuses, antiparasitaires, anti-
inflammatoires, hormonales ou psychotropes.
2. Les États membres établissent une liste des fabricants et distribu-
teurs autorisés à posséder des substances actives susceptibles d'êtreutilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires ayant lespropriétés visées au paragraphe 1. Ces personnes doivent tenir desregistres détaillés de toutes les transactions portant sur les substancesqui peuvent être utilisées dans la fabrication de médicaments vétéri-
naires et tenir ces registres à la disposition des autorités compétentes à
des fins de contrôle durant une période d'au moins trois ans.
3. Les modifications qu'il convient d'apporter à la liste des
substances visées au paragraphe 1 sont adoptées selon la procédurevisée à l'article 89, paragraphe 2.
Article 69
Les États membres veillent à ce que les propriétaires ou les responsa-
bles d'animaux producteurs de denrées alimentaires puissent justifier del'acquisition, de la détention et de l'administration de médicaments
vétérinaires à de tels animaux pendant une période de cinq ans à
compter de l'administration, y compris lorsque l'animal est abattudurant la période de cinq ans.
Ils peuvent notamment exiger la tenue d'un registre contenant au moins
les indications suivantes:
a) date;
b) dénomination du médicament vétérinaire;
c) quantité;
d) nom et adresse du fournisseur du médicament;
e) identification des animaux traités.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 41
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Article 70
Par dérogation à l'article 9 et sans préjudice de l'article 67, les États
membres veillent à ce que les vétérinaires prestataires de servicesdans un autre État membre puissent emporter en petites quantités nedépassant pas les besoins quotidiens, pour les administrer aux animaux,
des médicaments vétérinaires, autres que des médicaments immunolo-
giques vétérinaires, lorsque ces médicaments ne sont pas autorisésdans l'État membre dans lequel le service est fourni (ci-après dénommé«État membre hôte»), si les conditions suivantes sont remplies:
a) l'autorisation de mise sur le marché visée aux articles 5, 7 et 8 a été
délivrée par les autorités compétentes de l'État membre dans lequelle vétérinaire est établi;
b) les médicaments vétérinaires sont transportés par le vétérinaire dans
l'emballage initial du fabricant;
c) les médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des
animaux producteurs d'aliments ont la même composition qualitativeet quantitative, en termes de substances actives, que les médica-
ments autorisés conformément aux articles 5, 7 et 8 dans l'État
membre hôte;
d) le vétérinaire prestataire de services dans un État membre hôte se
renseigne sur les bonnes pratiques vétérinaires suivies dans cet État
membre et veille au respect du temps d'attente spécifié sur l'éti-quette du médicament vétérinaire, à moins qu'il ne puisseraisonnablement être censé savoir qu'un temps d'attente plus longdevrait être prescrit conformément à ces bonnes pratiques vétéri-naires;
e) le vétérinaire ne fournit aucun médicament vétérinaire aux proprié-
taires ou aux responsables des animaux traités dans l'État membre
hôte, à moins que la réglementation de celui-ci ne l'y autorise;
dans ce cas, il ne fournit un médicament vétérinaire que pour lesanimaux dont il a la charge et uniquement les quantités minimalesdu médicament nécessaires pour achever le traitement des animauxconcernés;
f) le vétérinaire tient des registres détaillés des animaux traités, du
diagnostic, des médicaments vétérinaires administrés, de leurdosage, de la durée de traitement et du temps d'attente appliqué.
Ces registres sont tenus à la disposition des autorités compétentes
de l'État membre hôte, à des fins d'inspection, pendant trois ans aumoins;
g) la gamme et la quantité des médicaments vétérinaires transportés
par le vétérinaire ne doivent pas excéder le niveau généralementrequis par les besoins quotidiens d'une bonne pratique vétérinaire.
Article 71
1. En l'absence de législation communautaire spécifique concernant
l'utilisation de médicaments immunologiques vétérinaires pour le
contrôle ou l'éradication d'une maladie des animaux, un État membrepeut interdire, conformément à sa législation nationale, la fabrication,l'importation, la détention, la vente, la fourniture et/ou l'utilisation demédicaments immunologiques vétérinaires sur tout ou partie de son
territoire, s'il est établi que:
a) l'administration du médicament à des animaux interfère avec un
programme national pour le diagnostic, le contrôle ou l'éradicationd'une maladie des animaux ou entraînerait des difficultés à certifierl'absence de contamination des animaux vivants ou des aliments ou
d'autres produits obtenus à partir des animaux traités;
b) la maladie contre laquelle le médicament est supposé conférer une
immunité est largement absente du territoire en question.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 42
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L'État membre peut également invoquer les dispositions du premier
alinéa pour refuser une autorisation de mise sur le marché conformé-ment à une procédure décentralisée telle que visée aux articles 31 à 43.
2. Les autorités compétentes des États membres informent la
Commission de chaque cas d'application des dispositions du paragraphe
1.
TITRE VII
PHARMACOVIGILANCE
Article 72
1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour
encourager la notification des effets indésirables présumés des médica-
ments vétérinaires à l'autorité compétente.
2. Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques
aux vétérinaires et aux autres professionnels de la santé en ce quiconcerne la notification des effets indésirables graves ou inattendusprésumés ou des effets indésirables présumés sur l'être humain.
Article 73
Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées et
harmonisées concernant les médicaments vétérinaires autorisés dans laCommunauté, au vu des informations recueillies sur les effets indésira-bles présumés des médicaments vétérinaires dans les conditionsnormales d'emploi, les États membres gèrent un système de pharmaco-
vigilance vétérinaire. Ce système est destiné à permettre de recueillir
des informations utiles pour la surveillance des médicaments vétéri-naires, notamment quant à leurs effets indésirables sur les animaux etsur l'être humain, et d'évaluer scientifiquement ces informations.
Ces informations doivent être mises en rapport avec les données dispo-
nibles concernant la vente et la prescription des médicamentsvétérinaires.
Les États membres veillent à ce que les informations appropriées
recueillies à l'aide de ce système soient transmises aux autres États
membres et à l'Agence. Ces informations sont enregistrées dans labanque de données visée à l'article 57, paragraphe 1, deuxième alinéa,point k), du règlement (CE) n
o726/2004 et doivent pouvoir être consul-
tées en permanence par tous les États membres et par le public sansdélai.
Ce système prend également en compte toutes les informations dispo-
nibles sur l'efficacité insuffisante des médicaments vétérinaires par
rapport à l'efficacité prévue, sur leur utilisation «hors RCP» sur lesétudes menées pour déterminer la validité du temps d'attente et lesrisques éventuels pour l'environnement, du fait de l'utilisation du médi-cament, interprétées conformément aux lignes directrices de laCommission visées à l'article 77, paragraphe 1, dans la mesure où elles
peuvent avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et béné-
fices.
Article 73 bis
La gestion des fonds destinés aux activités relatives à la pharmacovigi-
lance, au fonctionnement des réseaux de communication et à lasurveillance du marché est sous le contrôle permanent des autoritéscompétentes afin de garantir leur indépendance.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 43
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Article 74
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir de façon
permanente et continue à sa disposition une personne possédant lesqualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigi-
lance.
Cette personne qualifiée doit résider dans la Communauté et est
responsable des tâches suivantes:
a) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les
informations relatives à tous les effets indésirables présuméssignalés au personnel de la firme, y compris aux délégués de lafirme, sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au
minimum en un endroit précis dans la Communauté;
b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à
l'article 75, dans la forme exigée par ces autorités, conformémentaux lignes directrices visées à l'article 77, paragraphe 1;
c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes
visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pourl'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médica-ment vétérinaire, trouve une réponse complète et rapide, y comprisen ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour lemédicament vétérinaire concerné;
d) fournir aux autorités compétentes toute autre information présentant
un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présenteun médicament vétérinaire, notamment les informations relativesaux études de surveillance après mise sur le marché.
Article 75
1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché conserve des
rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenusdans la Communauté ou dans un pays tiers.
Sauf dans des circonstances exceptionnelles, ces effets sont communi-
qués sous forme d'un rapport par voie électronique et conformément
aux lignes directrices visées à l'article 77, paragraphe 1.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché enregistre toute
présomption d'effet indésirable grave et d'effet indésirable sur l'êtrehumain ayant accompagné l'utilisation de médicaments vétérinairesqui a été portée à son attention, et la notifie aussitôt à l'autorité compé-tente de l'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit, et
au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché enregistre également
toute présomption d'effet indésirable grave, et d'effet indésirable surl'être humain ayant accompagné l'utilisation de médicaments vétéri-naires dont il est raisonnablement censé avoir connaissance et lanotifie aussitôt à l'autorité compétente de l'État membre sur le territoireduquel l'incident s'est produit, et au plus tard dans les quinze jours
suivant la réception de l'information.
3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que
toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu, d'effet indési-rable sur l'être humain, ainsi que toute présomption de transmissiond'agents infectieux par un médicament vétérinaire, survenus sur le terri-toire d'un pays tiers, soient aussitôt notifiées conformément aux lignesdirectrices visées à l'article 77, paragraphe 1, de sorte que l'Agence et
les autorités compétentes des États membres dans lesquels le médica-
ment vétérinaire est autorisé en soient informées, et au plus tard dansles quinze jours suivant la réception de l'information.
4. Par dérogation aux paragraphes 2 et 3, dans le cas des médica-
ments vétérinaires relevant de la directive 87/22/CEE ou ayantbénéficié de procédures d'autorisation de mise sur le marché au sensdes articles 31 et 32 de la présente directive, ou ayant fait l'objet de2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 44
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procédures prévues aux articles 36, 37 et 38 de la présente directive, le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit également veiller àce que toute présomption d'effet indésirable grave et d'effet indésirable
sur l'être humain survenu dans la Communauté soit communiquée d'une
manière telle que l'État membre de référence ou une autorité compé-tente désignée comme État membre de référence puisse en avoirconnaissance. L'État membre de référence doit assumer la responsabi-lité de l'analyse et du suivi de tels effets indésirables.
5. À moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme
conditions d'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou par lasuite conformément aux lignes directrices visées à l'article 77, para-graphe 1, les notifications de tout effet indésirable sont soumises auxautorités compétentes sous la forme d'un rapport périodique actualisé
relatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous les
six mois depuis l'autorisation jusqu'à la mise sur le marché. Desrapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont égalementsoumis immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois aucours des deux premières années suivant la première mise sur lemarché, et annuellement les deux années suivantes. Ensuite, ces
rapports sont soumis tous les trois ans ou immédiatement sur demande.
Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompa-
gnés d'une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque dumédicament vétérinaire.
6. Des modifications au paragraphe 5 peuvent être adoptées confor-
mément à la procédure prévue à l'article 89, paragraphe 2, à la lumièrede l'expérience acquise dans le cadre de ce système.
7. Après avoir bénéficié d'une autorisation de mise sur le marché, le
titulaire de celle-ci peut demander une modification de la périodicité
visée au paragraphe 5 du présent article, le cas échéant, conformément
à la procédure fixée par le règlement (CE) n
o1084/2003 de la Commis-
sion (1).
8. Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché ne peut
communiquer au grand public, sur son médicament vétérinaire autorisé,
des informations ayant trait à la pharmacovigilance sans en avertir
préalablement ou simultanément l'autorité compétente.
En tout état de cause, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
veille à ce que ces informations soient présentées de manière objectiveet ne soient pas trompeuses.
Les États membres prennent les mesures nécessaires pour faire en sorte
que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qui nes'acquitte pas de ces obligations fasse l'objet de sanctions effectives,proportionnées et dissuasives.
Article 76
1. L'Agence met en place, en collaboration avec les États membres
et la Commission, un réseau informatique en vue de faciliter l'échanged'informations relatives à la pharmacovigilance concernant les médica-ments vétérinaires mis sur le marché dans la Communauté dans le butde permettre aux autorités compétentes de partager simultanément
l'information.
2. À l'aide du réseau prévu au paragraphe 1, les États membres
doivent assurer que les notifications d'effets indésirables graves
présumés et d'effets indésirables présumés sur l'être humain conformé-ment aux lignes directrices prévues à l'article 77, paragraphe 1,survenus sur leur territoire, sont mises aussitôt à la disposition del'agence et des autres États membres, au plus tard dans les quinze jourssuivant leur notification.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 45
(1) JO L 159 du 27.6.2003, p. 1.▼B
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3. Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets
indésirables graves présumés et d'effets indésirables présumés surl'être humain, survenus sur leur territoire, sont mises aussitôt à la dispo-
sition du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, au plus tard
dans les quinze jours suivant leur notification.
Article 77
1. Afin de faciliter l'échange d'informations en matière de pharmaco-
vigilance à l'intérieur de la Communauté, la Commission, en
consultation avec l'agence, les États membres et les parties concernéesétablira des lignes directrices pour la collecte, la vérification et laprésentation des rapports relatifs aux effets indésirables, y compris ence qui concerne les exigences techniques en matière d'échange électro-nique d'informations sur la pharmacovigilance vétérinaire
conformément à la terminologie adoptée à l'échelon international.
En accord avec ces lignes directrices, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché utilise une terminologie médicale vétérinaire
acceptée au niveau international pour la transmission des rapports surles effets indésirables.
Ces lignes directrices sont publiées par la Commission et tiennent
compte des travaux d'harmonisation internationale menés dans le
domaine de la pharmacovigilance.
2. Pour l'interprétation des définitions visées à l'article 1
er, points 10
à 16, et des principes énoncés dans le présent titre, le titulaire de l'auto-
risation de mise sur le marché et les autorités compétentes se réfèrentaux lignes directrices visées au paragraphe 1.
Article 78
1. Quand, à la suite de l'évaluation de données sur la pharmacovigi-
lance vétérinaire, un État membre considère qu'il faut suspendre, retirer
ou modifier l'autorisation de mise sur le marché pour réduire les indi-cations ou la disponibilité, modifier la posologie, ajouter une contre-indication ou une nouvelle mesure préventive, il en informe immédia-tement l'agence, les autres États membres et le titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché.
2. Lorsqu'une action urgente est nécessaire pour protéger la santé
humaine ou la santé animale, l'État membre concerné peut suspendre
l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire, àcondition que l'Agence, la Commission et les autres États membres ensoient informés au plus tard le premier jour ouvrable suivant.
3. Lorsque l'Agence est informée conformément aux paragraphes 1
ou 2, elle doit donner son avis le plus rapidement possible, selon
l'urgence de la question.
Sur la base de cet avis, la Commission peut demander à tous les États
membres dans lesquels le médicament vétérinaire est commercialisé deprendre immédiatement des mesures provisoires.
Les mesures définitives sont adoptées conformément à la procédure
prévue à l'article 89, paragraphe 3.
Article 79
Toute modification qui peut être nécessaire pour mettre à jour les
dispositions des articles 72 à 78 afin de tenir compte des progrès scien-tifiques et techniques est adoptée conformément à la procédure visée àl'article 89, paragraphe 2.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 46
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TITRE VIII
SURVEILLANCE ET SANCTIONS
Article 80
1. L'autorité compétente de l'État membre concerné s'assure, par des
inspections répétées et, si nécessaire, par des inspections inopinéesainsi que, s'il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour lecontrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effetd'effectuer des analyses sur des échantillons, que les prescriptionslégales concernant les médicaments vétérinaires sont respectées.
L'autorité compétente peut également procéder à des inspections inopi-
nées chez les fabricants de substances actives utilisées comme matièrespremières de médicaments vétérinaires, ainsi qu'à des inspections des
locaux du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché à chaque
fois qu'elle considère qu'il y a des raisons de supposer que les disposi-tions de l'article 51 ne sont pas respectées. De telles inspectionspeuvent également être conduites à la demande d'un autre État membre,de la Commission ou de l'Agence.
Afin de vérifier si les données soumises en vue de l'obtention du certi-
ficat de conformité sont conformes aux monographies de lapharmacopée européenne, l'organe de normalisation des nomenclatureset des normes de qualité au sens de la convention relative à l'élabora-
tion d'une pharmacopée européenne (
1) (Direction européenne de la
qualité des médicaments) peut s'adresser à la Commission ou àl'Agence pour demander une telle inspection lorsque la matièrepremière concernée fait l'objet d'une monographie de la pharmacopéeeuropéenne.
L'autorité compétente de l'État membre concerné peut procéder à des
inspections chez un fabricant de matières premières à la demandeexpresse du fabricant lui-même.
Ces inspections sont effectuées par des représentants autorisés de
l'autorité compétente, qui doivent être habilités à:
a) procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de
fabrication ainsi que des laboratoires chargés par le titulaire del'autorisation de fabrication d'effectuer des contrôles en vertu del'article 24;
b) prélever des échantillons notamment en vue d'une analyse indépen-
dante par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicamentsou par un laboratoire désigné à cet effet par un État membre;
c) examiner tous les documents se rapportant à l'objet des inspections,
sous réserve des dispositions en vigueur dans les États membres au
9 octobre 1981, qui limitent cette faculté en ce qui concerne ladescription du mode de fabrication;
d) inspecter les locaux, les archives et les documents des titulaires
d'autorisation de mise sur le marché ou de toute entreprise chargéepar le titulaire de réaliser les activités décrites au titre VII, et notam-ment ses articles 74 et 75.
2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que
les procédés de fabrication utilisés dans la fabrication de médicamentsimmunologiques vétérinaires soient totalement validés et permettentd'assurer de façon continue la conformité des lots.
3. Les représentants autorisés de l'autorité compétente font rapport,
après chacune des inspections visées au paragraphe 1, sur le respectdes principes et des lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques defabrication visés à l'article 51, ou, le cas échéant, des exigences fixéesdans le titre VII. La teneur de ces rapports est communiquée au fabri-2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 47
(1) JO L 158 du 25.6.1994, p. 19.▼M1
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cant ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumis à
l'inspection.
4. Sans préjudice des accords éventuels conclus entre la Commu-
nauté et un pays tiers, un État membre, la Commission ou l'Agence
peut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettreà une inspection visée au paragraphe 1.
5. Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au
paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication estdélivré au fabricant si l'inspection permet de conclure que ce fabricantrespecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabri-
cation prévus par la législation communautaire.
Dans le cas d'une inspection effectuée sur demande de la pharmacopée
européenne, un certificat de conformité avec la monographie de lapharmacopée est établi, le cas échéant.
6. Les États membres consignent les certificats de bonnes pratiques
de fabrication qu'ils délivrent dans une banque de données communau-taires tenue par l'Agence, au nom de la Communauté.
7. Si l'inspection visée au paragraphe 1 aboutit à la conclusion que
le fabricant ne respecte pas les principes et lignes directrices de bonnespratiques de fabrication prévues par la législation communautaire, cetteinformation est consignée dans la banque de données communautairesvisée au paragraphe 6.
Article 81
1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le
titulaire de l'autorisation de fabrication justifient l'exécution descontrôles pratiqués sur le médicament vétérinaire et/ou sur les compo-sants et les produits intermédiaires de la fabrication, selon les méthodesretenues pour l'autorisation de mise sur le marché.
2. En vue de l'application du paragraphe 1, les États membres
peuvent exiger que les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché
de médicaments immunologiques vétérinaires soumettent aux autoritéscompétentes une copie de tous les comptes rendus de contrôle signéspar la personne qualifiée, conformément à l'article 55.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments
immunologiques vétérinaires doit s'assurer que des échantillons repré-sentatifs de chaque lot de médicaments vétérinaires sont gardés en
stock, en quantité suffisante, au moins jusqu'à leur date limite d'utilisa-
tion, et il doit les fournir rapidement, sur demande, aux autoritéscompétentes.
Article 82
1. Lorsqu'il l'estime nécessaire pour des raisons de santé publique ou
de santé animale, un État membre peut exiger que le titulaire de l'auto-risation de mise sur le marché d'un médicament immunologique
vétérinaire soumette au contrôle d'un laboratoire officiel pour le
contrôle des médicaments des échantillons des lots du produit en vracet/ou du médicament vétérinaire, avant sa mise sur le marché.
2. Sur demande des autorités compétentes, le titulaire de l'autorisa-
tion de mise sur le marché doit fournir rapidement les échantillonsvisés au paragraphe 1, accompagnés des comptes rendus de contrôle
visés à l'article 81, paragraphe 2.
L'autorité compétente informe tous les autres États membres dans
lesquels le médicament vétérinaire est autorisé, ainsi que la Directioneuropéenne de la qualité des médicaments, de son intention decontrôler des lots ou le lot en question.
Dans ce cas, les autorités compétentes d'un autre État membre n'appli-
quent pas les dispositions du paragraphe 1.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 48
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3. Après étude des comptes rendus de contrôle visés à l'article 81,
paragraphe 2, le laboratoire chargé du contrôle reconduit, sur les échan-tillons fournis, l'ensemble des essais effectués sur le produit fini par le
fabricant, conformément aux dispositions figurant à ces fins dans le
dossier de l'autorisation de mise sur le marché.
La liste des essais à reconduire par le laboratoire chargé du contrôle est
réduite aux essais justifiés, à condition que ceci fasse l'objet d'un
accord de tous les États membres concernés et, le cas échéant de laDirection européenne de la qualité des médicaments.
Pour les médicaments immunologiques vétérinaires ayant fait l'objet
d'une autorisation de mise sur le marché en vertu du règlement (CE)
n
o726/2004, la liste des essais que le laboratoire de contrôle doit
reconduire ne pourra être réduite qu'avec l'accord de l'Agence.
4. L'ensemble des États membres concernés reconnaissent les résul-
tats des essais.
5. Sauf dans le cas où la Commission est informée qu'un délai plus
long est nécessaire pour effectuer les essais, les États membres veillent
à ce que ce contrôle soit achevé dans les 60 jours suivant la réception
des échantillons.
L'autorité compétente notifie, dans le même délai, les résultats de ces
essais aux autres États membres concernés, à la Direction européenne
de la qualité des médicaments, au titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché, et le cas échéant, au fabricant.
Au cas où une autorité compétente constate qu'un lot d'un produit
immunologique vétérinaire n'est pas conforme aux comptes rendus de
contrôle du fabricant ou aux spécifications prévues par l'autorisationde mise sur le marché, elle prend toutes les mesures nécessaires àl'encontre du titulaire d'autorisation de mise sur le marché et du fabri-cant, le cas échéant, et en informe les autres États membres danslesquels le médicament vétérinaire est autorisé.
Article 83
1.►
M1 Les autorités compétentes des États membres suspendent,
retirent ou modifient l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'ilapparaît: ◄
a) que l'évaluation bénéfice/risque du médicament vétérinaire dans les
conditions d'emploi autorisées n'est pas favorable, en prenant encompte tout particulièrement les bénéfices en matière de santé etde bien-être des animaux ainsi que la sécurité du consommateur,lorsque l'autorisation concerne un médicament vétérinaire à usagezootechnique;
b) que l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire fait défaut sur
l'espèce animale qui a fait l'objet du traitement;
c) que le médicament vétérinaire n'a pas la composition qualitative et
quantitative déclarée;
d) que le temps d'attente indiqué est insuffisant pour que les denrées
alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas de
résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consomma-
teur;
e) que le médicament vétérinaire est présenté pour une utilisation inter-
dite en vertu d'autres dispositions communautaires;
f) que les renseignements figurant dans le dossier de demande d'auto-
risation en vertu des articles 12 à 13 quinquies et de l'article 27 sont
erronés;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 49
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g) que les contrôles visés à l'article 81, paragraphe 1, n'ont pas été
effectués.
Toutefois, lorsqu'une réglementation communautaire est en voie
d'adoption, les autorités compétentes peuvent refuser l'autorisation d'un
médicament vétérinaire, si cette mesure est nécessaire pour assurer laprotection de la santé publique, des consommateurs ou de la santé desanimaux.
2.►
M1 L'autorisation de mise sur le marché peut être suspendue,
retirée ou modifiée lorsqu'il est reconnu: ◄
a) que les renseignements figurant dans le dossier de demande d'auto-
risation en vertu des articles 12 à 13 quinquies n'ont pas été
modifiés conformément à l'article 27, paragraphes 1 et 5;
b) que tout élément nouveau visé à l'article 27, paragraphe 3, n'a pas
été transmis aux autorités compétentes.
Article 84
1. Sans préjudice des dispositions prévues à l'article 83, les États
membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la délivrance
du médicament vétérinaire soit interdite et que ce médicament soitretiré du marché lorsque:
a) il est manifeste que l'évaluation bénéfice/risque du médicament
vétérinaire dans les conditions d'emploi autorisées, n'est pas favo-rable, en prenant en compte tout particulièrement les bénéfices enmatière de santé et de bien-être des animaux ainsi que la sécuritéet les bénéfices en matière de santé pour le consommateur, lorsque
l'autorisation concerne des médicaments vétérinaires à usage
zootechnique;
b) l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire fait défaut sur
l'espèce animale qui a fait l'objet du traitement;
c) le médicament vétérinaire n'a pas la composition qualitative et
quantitative déclarée;
d) le temps d'attente indiqué est insuffisant pour que les denrées
alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas derésidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consomma-teur;
e) les contrôles visés à l'article 81, paragraphe 1, n'ont pas été effec-
tués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroide l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée.
2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le
retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une
contestation.
Article 85
1. L'autorité compétente d'un État membre suspend ou retire l'autori-
sation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pourl'ensemble de celles-ci lorsqu'une des exigences prévues à l'article 45n'est plus respectée.
2. L'autorité compétente d'un État membre, outre les mesures
prévues à l'article 84, peut soit suspendre la fabrication ou l'importation
de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers, soitsuspendre ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie depréparations ou pour l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect desdispositions relatives à la fabrication ou à l'importation en provenancede pays tiers.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 50
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3. Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à
l'égard des médicaments vétérinaires:
a) qui ne peuvent être délivrés que sur prescription vétérinaire, confor-
mément à l'article 67; ou
b) qui contiennent des psychotropes ou des stupéfiants tels que ceux
visés dans les conventions des Nations unies de 1961 et 1971.
Article 86
Les dispositions du présent titre sont en outre applicables aux médica-
ments homéopathiques vétérinaires.
Article 87
Les États membres prennent les dispositions appropriées pour encou-
rager les vétérinaires et autres professionnels concernés à faire rapportaux autorités compétentes sur tout effet indésirable des médicamentsvétérinaires.
TITRE IX
COMITÉ PERMANENT
Article 88
Les modifications qui sont nécessaires pour adapter l'annexe I au
progrès technique sont arrêtées conformément à la procédure visée àl'article 89, paragraphe 2.
Article 89
1. La Commission est assistée par un comité permanent des médica-
ments vétérinaires pour l'adaptation au progrès technique des directivesvisant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans lesecteur des médicaments vétérinaires (ci-après dénommé «comitépermanent»).
2. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les arti-
cles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des
dispositions de l'article 8 de celle-ci.
La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/
CE est fixée à trois mois.
3. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les arti-
cles 4 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect desdispositions de l'article 8 de celle-ci.
La période prévue à l'article 4, paragraphe 3, de la décision 1999/468/
CE est fixée à un mois.
4. Le comité permanent adopte son règlement intérieur. Ce règle-
ment intérieur est rendu public.
TITRE X
DISPOSITIONS GÉNÉRALES
Article 90
Les États membres prennent toutes les mesures nécessaires pour que
les autorités compétentes concernées se communiquent mutuellementles informations appropriées, en particulier pour garantir le respect desexigences retenues pour les autorisations visées à l'article 44, les certi-ficats visés à l'article 80, paragraphe 5, ou l'autorisation de mise sur lemarché.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 51
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Sur demande motivée, les États membres communiquent immédiate-
ment aux autorités compétentes d'un autre État membre les rapportsvisés à l'article 80, paragraphe 3.
Les conclusions d'une inspection visée à l'article 80, paragraphe 1,
effectuée par les inspecteurs de l'État membre concerné, sont valablespour la Communauté.
Toutefois, de façon exceptionnelle, si un État membre n'a pas été en
mesure, pour des raisons sérieuses de santé publique ou de santéanimale, d'accepter les conclusions d'une inspection visée à l'article80, paragraphe 1, cet État membre doit en informer immédiatement la
Commission et l'Agence. L'Agence en informe les États membres
concernés.
Lorsque la Commission est informée de ces raisons sérieuses, elle peut,
après consultation des États membres concernés, demander que l'ins-
pecteur de l'autorité de surveillance compétente procède à une
nouvelle inspection. Cet inspecteur peut être accompagné par deuxinspecteurs d'États membres qui ne sont pas parties au différend.
Article 91
1. Chaque État membre prend toutes dispositions utiles pour que les
décisions d'autorisation de mise sur le marché soient immédiatementportées à la connaissance de l'agence ainsi que toutes les décisions derefus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation dedécision de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché,d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de
notifier immédiatement aux États membres concernés toute actionqu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médicament vétérinaire du
marché, en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne
l'efficacité de ce médicament ou la protection de la santé publique.Les États membres veillent à ce que cette information soit portée à laconnaissance de l'agence.
3. Les États membres s'assurent qu'une information appropriée rela-
tive aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 etsusceptibles d'affecter la protection de la santé dans les pays tiers soitportée sans délai à la connaissance des organisations internationalescompétentes, avec copie à l'agence.
Article 92
Les États membres se communiquent mutuellement toutes les informa-
tions nécessaires pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments
homéopathiques vétérinaires fabriqués et mis sur le marché dans la
Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 90 et 91.
Article 93
1. À la demande d'un fabricant ou d'un exportateur de médicaments
vétérinaires ou des autorités d'un pays tiers importateur, les Étatsmembres certifient que ce fabricant possède l'autorisation de fabrica-tion. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les États membresrespectent les conditions suivantes:
a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de
l'Organisation mondiale de la santé;
b) ils fournissent, pour les médicaments vétérinaires destinés à l'expor-
tation déjà autorisés sur leur territoire, le résumé des caractéristiquesdu produit, approuvé conformément à l'article 25 ou, à défaut, undocument équivalent.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 52
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▼B
2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur
le marché, il fournit aux autorités compétentes, pour l'établissement ducertificat visé au paragraphe 1, une déclaration expliquant les raisons
pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible.
Article 94
Toute décision des autorités compétentes des États membres visée dans
la présente directive ne peut être prise que pour les raisons énuméréesdans la présente directive et doit être motivée de façon précise.
Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours
prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recourspeut être présenté.
Les décisions d'accorder ou de retirer une autorisation de mise sur le
marché sont mises à la disposition du public.
Article 95
Les États membres ne permettent pas que des denrées alimentaires
destinées à la consommation humaine proviennent d'animaux ayant étésoumis à des essais de médicaments sans que les autorités compétentesn'aient déterminé un temps d'attente approprié. Ce temps d'attente doit:
a) être au minimum celui visé à l'article 11, paragraphe 2, éventuelle-
ment assorti d'un facteur de sécurité tenant compte de la nature de la
substance sous essai; ou
b) garantir que la limite maximale de résidus n'est pas dépassée dans
les denrées alimentaires, lorsqu'une telle limite maximale de résidus
a été fixée par la Communauté en conformité avec le règlement(CEE) n
o2377/90.
Article 95 bis
Les États membres veillent à la mise en place des systèmes de collecte
appropriés pour les médicaments vétérinaires inutilisés ou périmés.
Article 95 ter
Lorsqu'un médicament vétérinaire doit faire l'objet d'une autorisation en
vertu du règlement (CE) no726/2004 et que le comité scientifique
mentionne, dans son avis, les conditions ou restrictions recommandées
afin de garantir une utilisation sûre et efficace du médicament vétéri-
naire, comme prévu à l'article 34, paragraphe 4, point d), duditrèglement, une décision portant sur la mise en œuvre de ces conditionsou restrictions est adoptée conformément à la procédure visée aux arti-cles 37 et 38 de la présente directive et elle est adressée aux États
membres.
TITRE XI
DISPOSITIONS FINALES
Article 96
Les directives 81/851/CEE, 81/852/CEE, 90/677/CEE et 92/74/CEE,
telles que modifiées par les directives figurant à l'annexe II, partie A,
sont abrogées, sans préjudice des obligations des États membres en ce
qui concerne les délais de transposition figurant à l'annexe II, partie B.
Les références faites aux directives abrogées s'entendent comme faites
à la présente directive et sont à lire selon le tableau de correspondancefigurant à l'annexe III.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 53
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Article 97
La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui
de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes .
Article 98
Les États membres sont destinataires de la présente directive.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 54
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ANNEXE I
NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, D'INNOCUITÉ, PRÉCLI-
NIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE MÉDICAMENTS
VÉTÉRINAIRES
INTRODUCTION
Les renseignements et documents qui doivent être joints à une demande d'auto-
risation de mise sur le marché soumise en vertu de l'article 12 et de l'article 13,
paragraphe 1, sont présentés conformément aux dispositions prévues par la
présente annexe et en tenant compte des instructions formulées dans l'«Avis
aux demandeurs d'autorisations de mise sur le marché de médicaments vétéri-
naires dans les États membres de la Communauté européenne», publié par la
Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté
européenne , volume V: Les médicaments vétérinaires.
Les demandeurs devront constituer le dossier de demande de mise sur le marché
en tenant compte des notes explicatives de la Communauté relatives à la qualité,
la sécurité et l'efficacité des médicaments vétérinaires, publiées par la Commis-
sion dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne .
Toute information utile pour l'évaluation du médicament concerné, qu'elle soit
favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment
de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet
ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire. De plus, une fois l'autorisation
de mise sur le marché accordée, toute information relative à l'évaluation des
risques/avantages qui ne se trouve pas dans la demande d'origine doit être
communiquée immédiatement à l'autorité compétente.
Les États membres doivent veiller à ce que toutes les expériences sur des
animaux soient exécutées en conformité avec la directive 86/609/CEE du
Conseil du 24 novembre 1986 concernant le rapprochement des dispositions
législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à la
protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins
scientifiques (1).
Les dispositions prévues au titre Ierde la présente annexe s'appliquent aux médi-
caments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vétérinaires.
Les dispositions prévues au titre II de la présente annexe s'appliquent aux médi-
caments immunologiques vétérinaires.
TITRE PREMIER
Exigences relatives aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments
immunologiques vétérinaires
PREMIÈRE PARTIE
Résumé du dossier
A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF
Le médicament vétérinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son
nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par le dosage et la
forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et une description de
la présentation finale du médicament pour la vente.
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des
fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant
le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances
actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
Le demandeur indique le nombre et les titres des volumes de documentation
présentés à l'appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis.
Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prou-
vant que le fabricant est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en
question, défini à l'article 44, ainsi que la liste des pays où une autorisation a
été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon
l'article 14 tels qu'approuvés par les États membres, et la liste des pays dans
lesquels une demande a été présentée.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 55
(1) JO L 358 du 18.12.1986, p. 1.
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B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Le demandeur doit proposer un résumé des caractéristiques du produit, confor-
mément à l'article 14.
En outre, le demandeur fournit un ou plusieurs échantillons ou des maquettes du
modèle-vente du médicament vétérinaire accompagnés, s'il y a lieu, de la notice.
C. RAPPORTS D'EXPERTS
Conformément à l'article 15, paragraphes 2 et 3, des rapports d'experts doivent
être présentés sur la documentation analytique, la documentation toxico-pharma-
cologique, la documentation relative aux résidus ainsi que la documentation
concernant les essais cliniques.
Chaque rapport d'expert doit consister en une évaluation critique des divers
contrôles et/ou essais pratiqués conformément à la présente directive et doit
faire apparaître toutes les données utiles pour cette évaluation. L'expert doit
préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, d'innocuité
et d'efficacité du médicament en cause sont suffisantes. Un simple résumé
factuel n'est pas suffisant.
Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport
d'expert et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou
de graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références
précises aux informations contenues dans la documentation de base.
Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il
est signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes,
de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens profession-
nels de l'expert avec le demandeur sont déclarés.
DEUXIÈME PARTIE
Essais analytiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) des
médicaments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vété-
rinaires
Toutes les méthodes d'analyse doivent correspondre à l'état des connaissances
scientifiques au moment du dépôt du dossier et être validées; les résultats des
études de validation doivent être fournis.
La ou les méthodes d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles
lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel
particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffi-
sante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de
laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures
d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée
d'un État membre, cette description peut être remplacée par une référence
précise à la pharmacopée en question.
A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPO-
SANTS
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, point c), sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes:
1. Composition qualitative
Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il
faut entendre la désignation ou la description:
— de la ou des substances actives,
— du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle
que soit la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conserva-
teurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du
goût, aromatisants, etc.,
— des éléments de mise en forme pharmaceutique — capsules, gélules,
etc. — destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement,
à leur être administrés.
Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le réci-
pient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires
avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés
avec le médicament.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 56
▼B
2. Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments, il
faut entendre, sans préjudice de l'application des autres dispositions prévues
à l'article 12, paragraphe 3, point c):
— pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à
la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la
dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec
référence à ladite pharmacopée,
— pour les autres produits, la dénomination commune internationale
recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant être
accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la
dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomina-
tion commune internationale ou de dénomination scientifique exacte
seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention,
complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,
— pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur
est affecté par la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre 1977
relative au rapprochement des législations des États membres concer-
nant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de
leur coloration (1).
3. Composition quantitative
3.1. Pour donner la «composition quantitative» de toutes les substances actives
du médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour
chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biolo-
gique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne
peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la
santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est
utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biolo-
gique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de
la substance.
Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indi-
quée.
Ces indications sont complétées:
— pour les préparations injectables par la masse ou les unités d'activité
biologique de chaque substance active contenue dans le récipient
unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après recon-
stitution,
— pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse
ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenu
dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la prépara-
tion,
— pour des sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques
destinés à être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités
d'activité biologique de chaque substance active par mesure.
3.2. Les substances actives à l'état de composés ou des dérivés sont désignés
quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif,
par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
3.3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une
demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans
l'un des États membres, la composition quantitative d'une substance active
qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de
la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite,
la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les États
membres sera exprimée de la même manière pour cette même substance
active.
4. Développement galénique
Le choix de la composition, des composants et du récipient; de même que
la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et
justifiés par des données scientifiques relatives au développement galé-
nique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être
indiqués.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 57
(1) JO L 11 du 14.1.1978, p. 18. Directive modifiée en dernier lieu par l'acte d'adhésion de
1985.
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B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION
La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation de mise
sur le marché en vertu de l'article 12, paragraphe 3, point d), est énoncée de
façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en
œuvre.
À cet effet, elle comporte au minimum:
— l'évocation des diverses étapes de fabrication permettant d'apprécier si les
procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu
provoquer d'altération des composants,
— en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties
d'homogénéité du produit fini,
— la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les
substances utilisées, les quantités d'excipient pouvant toutefois être données
de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le
nécessite; il sera fait mention des substances disparaissant au cours de la
fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié,
— la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélève-
ments d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-
ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle
du produit fini,
— des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il
s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel
compte tenu du produit,
— pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures asepti-
ques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.
C. CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES
1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par «matières
premières» tous les composants du médicament et, si besoin est, le réci-
pient, tels qu'ils sont visés à la section A, point 1.
Dans le cas:
— d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée euro-
péenne ni dans la pharmacopée d'un État membre,
ou
— d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans
la pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une
méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les
monographies d'une des pharmacopées et pour lesquelles les monogra-
phies ne permettent pas un contrôle adéquat de la qualité,
fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre
les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés
de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation
des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le
fabricant de la substance active. Dans ce cas, le fabricant doit cependant
fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce
dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabri-
cant doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance
de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du
procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les
documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis
aux autorités compétentes.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et j), ainsi
que de l'article 13, paragraphe 1, comprennent notamment les résultats des
essais, y compris les analyses des lots, notamment pour les substances
actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants
mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformé-
ment aux prescriptions suivantes:
1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les
produits y figurant.
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabri-
cations exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale.
La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée euro-
péenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour
l'application des dispositions de l'article 12, paragraphe 3, point i). Dans ce
cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la
référence détaillée à la pharmacopée en cause.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 58
▼B
Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée euro-
péenne ou dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée
selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans
la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées
avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'ana-
lyse appropriée doit être décrite.
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences
de la directive 78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières
doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché.
Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il
faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences
de qualité de cette pharmacopée.
Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée euro-
péenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas
pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger
du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus
appropriées.
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament fournit
aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la
prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications
supplémentaires qui ont été appliquées.
Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée euro-
péenne , ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une
monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans
ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompa-
gnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues
dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
Les composants ne figurant à aucune pharmacopée font l'objet d'une mono-
graphie portant sur chacune des rubriques suivantes:
a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section
A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit
scientifiques;
b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la
Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications
nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s'ily a lieu; celle-ci doit être accompagnée d'une description appropriée de
la méthode de synthèse. En ce qui concerne les substances ne pouvant
être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffi-
samment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa
composition et à ses effets;
c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques
complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au
point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine;
d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés
prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si
nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse
faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavo-
rable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats
analytiques;
e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou
animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multi-
ples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des
principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs
groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise
une méthode globale de dosage;
f) lorsque des matériaux d'origine animale sont utilisés, les mesures desti-
nées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent
être décrites;
g) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si
nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière
première doit être recontrôlée.
1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibi-
lité
Les informations ci-après concernant les substances actives inscrites ou non
dans les pharmacopées, sont fournies en tant qu'éléments de la description2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 59
▼B
générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibi-
lité du médicament:
— forme cristalline et coefficients de solubilité,
— taille des particules, le cas échéant après pulvérisation,— état d'hydratation,— coefficient de partage huile/eau (
1).
Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées unique-
ment en solution.
2. Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus
d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y
compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellu-
laires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament
vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières doivent être
décrits et documentés.
La description des matières premières doit couvrir la stratégie de produc-
tion, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et
toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer
la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.
2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les
caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé
pour la production et au-delà.
2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérums ainsi qu'au-
tres matières d'origine biologique et, chaque fois que possible, les matières
de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les agents incidents.
Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable,
le matériel correspondant n'est utilisé que dans le cas où la suite du traite-
ment assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.
D. MESURES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LA PRÉVENTION DE LA
TRANSMISSION DES ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES
ANIMALES
Le demandeur doit démontrer que le médicament vétérinaire est fabriqué confor-
mément aux notes explicatives concernant la réduction du risque de transmission
des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments vétérinaires,
et leurs révisions, qui sont publiées par la Commission dans le volume 7 de la
publication «La réglementation des médicaments dans la Communauté euro-
péenne».
E. CONTRÔLES SUR LES PRODUITS INTERMÉDIAIRES DE LA FABRI-
CATION
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et j), ainsi que de l'article
13, paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles
qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en
vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la
régularité de la fabrication.
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du
médicament à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente
une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la tota-
lité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même
exigences que les substances actives).
Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication
conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas
où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.
F. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI
1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des
unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale
et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication ou de stéri-
lisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble
des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui
sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 60
(1) Les autorités compétentes peuvent également demander les valeurs du pK/pH, si elles
estiment que ces informations sont indispensables.
▼B
essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la
libération doivent être indiquées.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et j), ainsi
que de l'article 13, paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se
rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération.
Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes:
Les dispositions des monographies générales de la Pharmacopée euro-
péenne ou, à défaut, d'un État membre, s'appliquent à tous les produits
définis à cet égard.
Si les méthodes et les limites des essais pratiqués ne sont pas celles qui
figurent à la Pharmacopée européenne ni, à défaut, à la pharmacopée de
l'un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini
sous la forme pharmaceutique en cause répondrait aux exigences de qualité
de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies.
1.1. Caractères généraux du produit fini
Certains contrôles de caractères généraux d'un produit figurent obligatoire-
ment parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois
qu'il y a lieu, sur les masses moyennes et les écarts maximaux, sur les
caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les
caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité,
pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et
limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.
Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel
utilisés et les normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent
pas à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée nationale des
États membres; il en est de même dans le cas où les méthodes prévues
par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.
En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par
voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse
de dissolution de la ou des substances actives; ces études sont effectuées
également en cas d'administration par une autre voie, si les autorités
compétentes de l'État membre concerné l'estiment nécessaire.
1.2. Identification et dosage de la ou des substances actives
L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés,
soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un
certain nombre d'unités de prise considérées isolément.
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de
substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au
moment de la fabrication.
Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les
limites maximales de tolérance en teneur de substance active dans le
produit fini valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes
dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible
proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables
à chaque lot de fabrication il est toléré qu'une ou plusieurs substances
actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse
que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabri-
cation; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation
desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une
méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de
faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercia-
lisé.
Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les
méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la
qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai
comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permet-
tant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne
peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade
intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.
Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage
important en substance active pour la fabrication du médicament, la
description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas
échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération
subie par cette substance, avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage
des produits de dégradation.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 61
▼B
1.3. Identification et dosage des composants de l'excipient
Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au
minimum, l'objet d'une identification.
La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de
vérifier s'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE.
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les
agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre composant de
l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions orga-
niques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et
inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une
substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par
d'autres essais appropriés.
1.4. Essais d'innocuité
Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la
demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels
que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de
tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois
qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.
G. CONTRÔLES DE STABILITÉ
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points f) et i), sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes:
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la
durée de validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les
spécifications à la fin de la durée de validité.
Dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il est également
nécessaire de présenter les renseignements concernant la durée de validité des
aliments médicamenteux fabriqués à partir de ces prémélanges conformément
au mode d'emploi préconisé.
Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration, il convient de
préciser la durée de validité proposée du produit reconstitué, en fournissant à
l'appui les contrôles de stabilité appropriés.
Pour les flacons contenant plusieurs doses, la durée de validité du flacon après
un premier prélèvement doit être justifiée par des contrôles de stabilité.
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le
demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les
procédures d'analyse.
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée
de validité proposée dans des conditions de conservation recommandées et les
spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces mêmes
conditions de conservation.
Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de
validité doit être indiqué.
Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les
cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de
préparations injectables ou d'aérosols pour usage interne.
TROISIÈME PARTIE
Essais d'innocuité et étude des résidus
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché en vertu de l'article 12, paragraphe 3, point j), et de
l'article 13, paragraphe 1, sont présentés conformément aux prescriptions
suivantes:
Les États membres doivent veiller à ce que les essais soient exécutés en confor-
mité avec les dispositions concernant les bonnes pratiques de laboratoire prévues
par la directive 87/18/CEE du Conseil du 18 décembre 1986 concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives
relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au
contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques (1)e t2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 62
(1) JO L 15 du 17.1.1987, p. 29. Directive modifiée par la directive 1999/11/CE de la
Commission (JO L 77 du 23.3.1999, p. 8).
▼B
la directive 88/320/CEE du Conseil du 9 juin 1988 concernant l'inspection et la
vérification des bonnes pratiques de laboratoire (1).
A. ESSAIS D'INNOCUITÉ
Chapitre premier
Conduite des essais
1. Introduction
La documentation sur l'innocuité doit mettre en évidence:
1) l'éventuelle toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indési-
rables dans les conditions d'emploi prévues chez l'animal, ceux-ci
devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique;
2) les éventuels effets indésirables sur l'homme associés aux résidus du
médicament vétérinaire ou de la substance contenus dans les denrées
alimentaires provenant des animaux traités et les inconvénients de ces
résidus pour la transformation industrielle de denrées alimentaires;
3) les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement être associés à
une exposition au médicament, par exemple au moment de l'adminis-
tration à l'animal;
4) les risques éventuels auxquels l'emploi du médicament expose l'envi-
ronnement.
Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure
où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront
utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation
des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la
possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les dangers liés à
son emploi.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'étudier les métabolites du
composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.
Lorsqu'un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine
pharmaceutique, il doit être considéré comme une substance active.
2. Pharmacologie
Les études pharmacologiques sont d'une importance primordiale car elles
permettent de mettre à jour les mécanismes responsables de l'effet théra-
peutique du médicament. C'est pourquoi ces études réalisées chez les
espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destina-
tion doivent être incluses dans la quatrième partie.
D'autre part, les études pharmacologiques peuvent également participer à
l'élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharma-
cologiques qui apparaissent en l'absence de réponse toxique, ou à une
dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en compte lors de
l'appréciation de l'innocuité d'un médicament.
Voilà pourquoi la documentation relative à l'innocuité doit toujours être
précédée d'une description détaillée des recherches pharmacologiques
pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations
pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l'animal
de destination.
3. Toxicologie
3.1. Toxicité par administration unique
Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées
pour prévoir:
— les effets éventuels d'un surdosage aigu sur les espèces de destination,
— les effets éventuels d'une administration accidentelle à l'homme,
— les doses qu'il peut être utile d'employer dans les études de toxicité
par administration réitérée.
Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur
les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur la durée précé-
dant leur apparition et la rémission.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 63
(1) JO L 145 du 11.6.1988, p. 35. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 1999/
12/CE de la Commission (JO L 77 du 23.3.1999, p. 22).
▼B
Ces études doivent normalement être effectuées sur deux espèces de
mammifères au moins. L'une des espèces de mammifères peut, s'il y a
lieu, être remplacée par l'espèce animale à laquelle le médicament est
destiné. Au moins deux voies d'administration différentes doivent norma-
lement être étudiées, l'une d'elles devant être identique ou semblable à
celle préconisée pour l'animal de destination. S'il est prévu que l'homme
peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament, par
exemple par inhalation ou par contact avec la peau, les voies d'adminis-
tration en cause doivent être étudiées.
De nouveaux protocoles d'essai de toxicité par administration unique
visant à réduire le nombre d'animaux utilisés et les souffrances auxquelles
ils sont exposés sont constamment développés. Les études pratiquées
selon ces nouvelles procédures sont acceptées pourvu qu'elles soient vali-
dées d'une manière appropriée, de même que les études pratiquées
conformément à des lignes directrices établies reconnues à l'échelle inter-
nationale.
3.2. Toxicité par administration réitérée
Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de
mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologi-
ques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou
de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'appari-
tion de ces altérations en fonction de la posologie.
Dans le cas de substances ou de médicaments exclusivement destinés à
des animaux non producteurs d'aliments, il suffit normalement d'effectuer
une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d'animaux
de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur
l'animal de destination. Le choix du rythme et de la voie d'administration
ainsi que de la durée de l'étude doit tenir compte des conditions d'utilisa-
tion clinique proposées. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la
durée des essais ainsi que les doses choisies.
Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux
producteurs d'aliments, l'étude doit être pratiquée sur deux espèces, au
moins, dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. L'expéri-
mentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l'état des
connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez
l'animal et chez l'homme. La substance soumise à l'essai doit être admi-
nistrée par voie orale. La durée de l'essai doit être de quatre-vingt-dix
jours au minimum. L'expérimentateur doit clairement indiquer les raisons
du choix du mode et du rythme des administrations ainsi que de la durée
des essais.
La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire
apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire
aucun signe de toxicité.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du
comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves
fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes
excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques
accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et
l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de
l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
Dans les cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et
étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par
administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur,
être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des
toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation
ou des effets toxiques nouveaux.
3.3. Tolérance chez l'animal de destination
Il convient de fournir une description détaillée de tous les signes d'intolé-
rance observés au cours des études pratiquées chez l'animal de destination
en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie,
chapitre 1er, section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il
se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent
être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également
faire l'objet d'une description détaillée.
3.4. Toxicité au niveau de la reproduction y compris la tératogénicité
3.4.1. Étude des effets au niveau de la reproduction
Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonc-
tion reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 64
▼B
descendance dus à l'administration du médicament ou de la substance à
l'étude.
Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux
producteurs d'aliments, l'étude des conséquences sur la reproduction doit
être pratiquée sur une espèce au moins, appartenant généralement à
l'ordre des rongeurs, et porter sur deux générations. La substance ou le
médicament à l'étude est administré à des animaux mâles et femelles à
des intervalles de temps déterminés précédant l'accouplement. L'adminis-
tration doit être poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la génération
F2. Il convient d'utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus
élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets
nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxi-
cité.
L'appréciation des effets sur la reproduction est faite sur la base de
l'examen de la fécondité, de la gestation et du comportement maternel;
l'allaitement, la croissance et le développement sont observés chez les
animaux de génération F1 de la conception à la maturité; le développe-
ment des animaux de génération F2 est étudié jusqu'au sevrage.
3.4.2. Étude des effets embryotoxiques et fœtotoxiques y compris la tératogéni-
cité
Dans le cas de substances ou de médicaments destinés aux animaux
producteurs d'aliments, des études des effets embryotoxiques/fœtotoxi-
ques, dont la tératogénéité, doivent être effectuées. Ces études seront
menées sur au moins deux espèces de mammifères, généralement un
rongeur et le lapin. Les détails de l'expérimentation (nombre d'animaux,
doses, heure d'administration et critères d'évaluation des résultats) dépen-
dront de l'état des connaissances scientifiques à la date où la demande est
déposée et du niveau de représentativité statistique devant être atteint par
les résultats. L'étude sur le rongeur peut être associée à l'étude des effets
sur la fonction reproductrice.
Dans le cas de substances ou médicaments non destinés à des animaux
producteurs d'aliments, une étude des effets embryotoxiques/fœtotoxi-
ques, y compris la tératogénéité sera exigée sur au moins une espèce,qui peut être l'animal de destination, si le produit est destiné à des
animaux qui pourraient être utilisés pour l'élevage.
3.5. Mutagénicité
L'épreuve de mutagénicité est destinée à apprécier s'il est possible qu'un
produit induise des altérations transmissibles du matériel génétique cellu-
laire.
Il convient d'évaluer les propriétés mutagènes éventuelles de toute
nouvelle substance destinée à être utilisée dans des médicaments vétéri-
naires.
Le nombre et le type d'examens ainsi que les critères appliqués à l'appré-
ciation de leurs résultats dépendront de l'état des connaissances
scientifiques au moment du dépôt du dossier.
3.6. Cancérogénéité
Des études de cancérogénéité à long terme seront généralement requises
pour les substances auxquelles seront exposés des êtres humains, dans lecas où:
— ces substances présentent une analogie chimique étroite avec un agent
cancérogène connu,
— il est apparu lors de l'étude des effets mutagènes qu'un effet cancéro-
gène est à craindre,
— ces substances ont induit l'apparition de manifestations suspectes lors
de l'étude de la toxicité.
La conception et l'appréciation des résultats des études de cancérogénéité
doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment
du dépôt du dossier.
3.7. Dérogations
Dans le cas où un médicament est destiné à un usage topique, la résorp-
tion doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la
résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration
réitérée, des essais de toxicité sur la fonction reproductrice et les essais
de cancérogénéité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où:
— il est prévu dans les conditions d'emploi recommandées que le médi-
cament doit être administré par la voie orale,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 65
▼B
ou si
— le médicament peut passer dans un produit alimentaire provenant de
l'animal traité (implants mammaires).
4. Autres prescriptions
4.1. Immunotoxicité
Lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité
par administration réitérée comprennent des altérations du poids et/ou des
propriétés histologiques des organes lymphoïdes et des transformations
cellulaires des tissus lymphoïdes (moelle osseuse ou leucocytes du sang
périphérique), il incombe à l'expérimentateur d'apprécier la nécessité
d'effectuer des travaux complémentaires sur les actions du produit sur le
système immunitaire.
L'élaboration de ce type d'études et l'appréciation des résultats doit tenir
compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du
dossier.
4.2. Propriétés microbiologiques des résidus
4.2.1. Effets éventuels sur la flore intestinale humaine
Il convient d'étudier le risque microbiologique auquel les résidus de
produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant
compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du
dossier.
4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation
industrielle des denrées alimentaires
Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences
visant à déterminer si les résidus présentent des inconvénients d'ordre
technologique pour la transformation industrielle des denrées alimen-
taires.
4.3. Observations chez l'homme
Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les composants
du médicament vétérinaire sont employés comme médicaments en méde-
cine humaine; si tel est le cas, tous les effets constatés (y compris les
effets indésirables) sur l'homme et leur cause doivent être mentionnés
dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation
du médicament vétérinaire, le cas échéant, à la lumière d'essais ou de
documents bibliographiques; lorsque des substances contenues dans le
médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme
médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons.
5. Écotoxicité
5.1. L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double
objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de
rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de
réduire ces risques.
5.2. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute
demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament
vétérinaire autre que les demandes déposées conformément aux disposi-tions de l'article 12, paragraphe 3, point j), et de l'article 13, paragraphe
1.
5.3. Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes.
Lors de la première étape, l'expérimentateur doit estimer l'étendue éven-
tuelle de l'exposition à l'environnement du produit, de ses substances
actives ou de ses métabolites appropriés, en tenant compte:
— des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple
traitement collectif ou individuel des animaux),
— du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit
passe directement dans des écosystèmes,
— de l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de
ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux
traités; de leur persistance dans ces excrétions;
— de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.
5.4. Lors de la seconde étape, il incombe à l'expérimentateur de décider s'il
est nécessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques sur
les effets du produit sur des écosystèmes particuliers compte tenu de2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 66
▼B
l'étendue et de la durée de l'exposition du produit à l'environnement et
des renseignements sur ses propriétés physiques/chimiques, pharmacolo-
giques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et
épreuves exigés par la présente directive.
5.5. Des recherches complémentaires peuvent être nécessaires en ce qui
concerne:
— le devenir et le comportement dans le sol,
— le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air,— les effets sur les organismes aquatiques,
— les effets sur d'autres organismes auxquels le médicament n'est pas
destiné.
Ces recherches complémentaires portant, selon les cas, sur le médicament
vétérinaire et/ou la ou les substances actives et/ou les métabolismes
excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe
V de la directive 67/548/CEE du Conseil du 27 juin 1967 concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administra-
tives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances
dangereuses (
1), ou, lorsqu'une finalité n'est pas couverte adéquatement, à
l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre
d'essais réalisés, les types d'essais choisis et les critères d'appréciation
des résultats dépendent de l'état des connaissances scientifiques au
moment du dépôt du dossier.
Chapitre II
Présentation des renseignements et documents
Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations sur la
sécurité doit comprendre:
a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les
données bibliographiques utiles;
b) la description détaillée de la substance à l'étude comprenant:
— la dénomination commune internationale (DCI),
— la dénomination de l'Union internationale de chimie pure et appliquée
(UICPA),
— le numéro du Chemical Abstract Service (CAS),
— la classification thérapeutique et pharmacologique,— les synonymes et abréviations,— la formule structurale,— la formule moléculaire,— le poids moléculaire,
— le degré de pureté,
— la composition qualitative et quantitative des impuretés,— la description des propriétés physiques,— le point de fusion,— le point d'ébullition,— la pression de vapeur,
— la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en
indiquant la température,
— la densité,— les spectres de réfraction, de rotation, etc.;
c) un plan expérimental détaillé avec la justification de la suppression éven-
tuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des méthodes, des
appareils et du matériel utilisés, en précisant l'espèce, la race et la souche desanimaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'ali-
mentation adoptées, en mentionnant, entre autres, s'ils sont exempts de
germes pathogènes spécifiques (SPF);
d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales
détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépen-
damment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. À titre d'explication, les
résultats peuvent être accompagnés d'exemples;
e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la
programmation des essais et des écarts obtenus;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 67
(1) JO 196 du 16.8.1967, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 2000/33/
CE de la Commission (JO 136 du 8.6.2000, p. 90).
▼B
f) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions relatives
à la sécurité du produit sur les marges de sécurité chez l'animal soumis à
l'essai et l'animal de destination et sur ses effets indésirables possibles, son
champ d'application, les doses actives et les incompatibilités éventuelles;
g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de
l'étude portant sur l'innocuité des résidus dans les denrées alimentaires et de
leur pertinence pour l'appréciation des dangers que présentent ces résidus
pour l'homme. Cette discussion doit être suivie de propositions visant à
garantir que tout danger pour l'homme est écarté grâce à l'application de
critères d'appréciation reconnus au plan international, comme la dose sans
effet chez l'animal et de propositions relatives à un facteur de sécurité et à
la dose journalière acceptable (DJA);
h) une discussion approfondie de tous les dangers auxquels sont exposées les
personnes chargées de la préparation et de l'administration du médicament
aux animaux, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire
ces dangers;
i) une discussion approfondie de tous les dangers possibles auxquels l'emploi
du médicament dans les conditions proposées expose l'environnement, suivie
de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers;
j) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur
l'utilité du produit proposé. La discussion sera complétée par des suggestions
relatives aux effets indésirables et aux possibilités de traitement des intoxica-
tions aiguës chez l'animal de destination;
k) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des
informations visées ci-dessus, élaborée à la lumière de l'état des connais-
sances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un
résumé détaillé de tous les essais de sécurité pertinents et de références
bibliographiques exactes.
B. ÉTUDE DES RÉSIDUS
Chapitre premier
Conduite des essais
1. Introduction
Pour l'application de la présente directive, on entend par «résidus» toutes
les substances actives ou leurs métabolites qui subsistent dans les viandes
ou autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament
en question a été administré.
L'étude des résidus a pour objet de déterminer, d'une part, si des résidus
persistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et,
dans l'affirmative, dans quelle mesure et dans quelles conditions et, d'autre
part, les délais d'attente qui doivent être respectés pour écarter tout risque
pour la santé humaine et/ou inconvénient pour la transformation industrielle
des produits alimentaires.
Pour apprécier le danger que présentent les résidus, il faut rechercher leur
présence éventuelle chez les animaux traités dans les conditions d'utilisa-
tion conseillées et étudier leurs effets.
Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux produc-
teurs d'aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence:
1) dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus de médica-
ments vétérinaires persistent dans les tissus des animaux traités ou dans
les denrées alimentaires qui en proviennent;
2) la possibilité de définir des délais d'attente réalistes, pouvant être
respectés dans les conditions d'élevage utilisées et susceptibles d'écarter
tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires
provenant d'un animal traité ou inconvénient pour la transformation
industrielle des denrées alimentaires;
3) l'existence de méthodes de contrôle pratiques de routine, permettant de
vérifier le respect du délai d'attente.
2. Métabolisme et cinétique des résidus
2.1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, biotransformation, excrétion)
L'étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour
objet d'apprécier l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excré-
tion du produit chez l'espèce de destination.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 68
▼B
Le produit final, ou une préparation équivalente d'un point de vue biolo-
gique, est administré à l'espèce de destination à la dose maximale
recommandée.
L'étendue de l'absorption du médicament en fonction du mode d'administra-
tion doit faire l'objet d'une description détaillée. S'il a été démontré que la
résorption des produits destinés à une application topique est négligeable,
des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.
La distribution du médicament dans le corps de l'animal de destination doit
être décrite; la possibilité de fixation à une protéine du plasma, ou le
passage dans le lait ou dans les œufs ainsi que l'accumulation de composés
lipophiles doivent être étudiés.
Les voies d'excrétion du produit par l'animal de destination doivent être
décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés.
2.2. Déplétion des résidus
Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez
l'animal de destination après la dernière administration du médicament, a
pour objet de déterminer le délai d'attente.
La teneur en résidus doit être déterminée à des temps variés après la
dernière administration du médicament à l'animal soumis à l'essai en appli-
quant des méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées; le
mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée
doivent être indiqués.
3. Méthode d'analyse de routine pour la détermination des résidus
Il convient de proposer des procédures analytiques réalisables au cours d'un
examen de routine et dont le degré de sensibilité permet de détecter avec
certitude tout dépassement des limites légalement autorisées de la teneur
en résidus.
La méthode analytique proposée, qui doit être décrite en détail, doit être
validée et suffisamment simple pour être utilisable dans des conditions
normales de contrôle de routine des résidus.
Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées:
— spécificité,
— exactitude, y compris la sensibilité,
— précision,
— limite de détection,— limite de quantification,
— praticabilité et applicabilité dans des conditions normales de laboratoire,
— sensibilité aux interférences.
Le bien-fondé de l'utilisation de la méthode analytique proposée doit être
apprécié à la lumière de l'état des connaissances scientifiques et techniques
au moment du dépôt du dossier.
Chapitre II
Présentation des renseignements et documents
Comme dans tout travail scientifique, le dossier relatif aux résidus doit
comprendre:
a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les
données bibliographiques utiles;
b) une description détaillée du médicament comprenant:
— la composition,
— le degré de pureté,— l'identification du lot,— la relation avec le produit fini,
— l'activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées,
— la position des atomes marqués dans la molécule;
c) un protocole d'essai détaillé justifiant toute suppression d'un quelconque des
essais prévus ci-dessus, comportant une description des méthodes, des appa-
reils et du matériel utilisés, et précisant l'espèce, la race et la souche des
animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'ali-
mentation adoptées;
d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales
doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 69
▼B
critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne
l'auteur. Les résultats peuvent être accompagnés d'exemples;
e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la
programmation des essais et des écarts obtenus;
f) une discussion objective des résultats obtenus, suivie de propositions concer-
nant des limites maximales de résidus pour les substances actives contenues
dans le produit, en précisant le résidu marqueur et les tissus cibles concernés;
d'autres propositions doivent être formulées au sujet des délais d'attente
nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d'animaux
traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger
pour le consommateur;
g) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des
éléments cités ci-dessus à la lumière de l'état des connaissances scientifiques
au moment du dépôt du dossier, accompagnée d'un résumé détaillé de tous
les résultats d'analyse des résidus et de références bibliographiques exactes.
QUATRIÈME PARTIE
Essais précliniques et cliniques
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché en vertu de l'article 12, paragraphe 3, point j), et de
l'article 13, paragraphe 1, sont présentés conformément aux prescriptions de la
présente partie.
Chapitre premier
Exigences d'ordre préclinique
Des études précliniques sont exigées pour établir l'activité pharmacologique et la
tolérance du produit.
A. PHARMACOLOGIE
A.1. Pharmacodynamie
Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts.
D'une part, elle doit décrire de manière adéquate le mécanisme d'action et les
effets pharmacologiques, en exprimant les résultats sous forme quantitative
(courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en compa-
raison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est
présenté comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démon-
trée et statistiquement significative.
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation pharmacologique
globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d'effets indé-
sirables. En général, il convient d'explorer les principales fonctions.
Il incombe à l'expérimentateur d'étudier l'effet de la voie d'administration, de la
formule, etc. sur l'activité pharmacologique de la substance active.
Les recherches doivent être d'autant plus poussées que la dose recommandée se
rapproche de la dose susceptible de produire des effets indésirables.
Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être
décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit
démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d'une
manière claire et, pour certains types d'essais, leur signification statistique doit
être fournie.
Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une
administration réitérée doit également être étudiée.
Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmaco-
logiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, les études
pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique doivent mettre en lumière les
interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage
clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médica-
menteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il convient de rechercher
si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal
et de contrôler au minimum l'importance des effets indésirables. Si une associa-
tion renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet
d'une étude approfondie préalable.
A.2. Pharmacocinétique
Pour les nouvelles substances actives, il est souvent utile dans le cadre clinique
de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 70
▼B
Les objectifs des études pharmacocinétiques peuvent être classés selon leur
appartenance à deux principaux domaines:
i) les études pharmacocinétiques descriptives qui permettent l'évaluation de
paramètres fondamentaux tels que la dépuration du corps, le ou les volumes
de distribution, le temps de persistance moyen, etc.;
ii) l'utilisation de ces paramètres pour étudier la relation entre le régime d'admi-
nistration, la concentration dans le plasma et dans les tissus et les effets
pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques.
Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal de destination sont en
règle générale nécessaires pour utiliser les médicaments avec un maximum
d'efficacité et de sécurité. Ces études sont particulièrement utiles pour aider le
clinicien à établir le régime d'administration (voie et site d'administration, poso-
logie, fréquence et nombre des administrations, etc.) et à l'adapter à certains
paramètres de la population (par exemple l'âge, la maladie). Chez certains
animaux, ces études sont plus efficaces que les études classiques par titration,
et, d'une manière générale, elles fournissent davantage d'informations.
Dans le cas d'associations nouvelles de médicaments déjà connus et étudiés
selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques
concernant l'association déterminée ne sont pas exigées si le fait que l'adminis-
tration des substances actives sous la forme d'une association déterminée ne
modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques peut être justifié.
A.2.1. Biodisponibilité/bioéquivalence
Il convient d'évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence:
— lorsqu'une nouvelle formule d'un médicament est comparée à la formule
existante,
— lorsqu'une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d'administration est
comparée avec celle qui est déjà établie,
— dans tous les cas visés à l'article 13, paragraphe 1.
B. TOLÉRANCE CHEZ L'ANIMAL DE DESTINATION
Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales auxquelles le
médicament est destiné. Elle a pour objet de réaliser, sur toutes les espèces
animales de destination, des essais de tolérance locale et générale permettant
de fixer une dose tolérée suffisamment large pour établir une marge de sécurité
adéquate et les symptômes cliniques d'intolérance par la ou les voies d'adminis-
tration recommandées, dans la mesure où il est possible d'y parvenir en
augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le protocole
des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets
pharmacologiques attendus et les effets indésirables, ceux-ci devant être estimés
en tenant compte de la valeur des animaux utilisés, qui peut être très élevée.
Le médicament est administré par la voie d'administration recommandée au
moins.
C. RÉSISTANCE
Il y a lieu de fournir des données relatives à l'apparition d'organismes résistants
dans le cas de médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement de mala-
dies infectieuses ou d'infestations parasitaires atteignant les animaux.
Chapitre II
Exigences d'ordre clinique
1.Principes généraux
Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou de fournir des
preuves à l'appui de l'effet du médicament vétérinaire administré à la dose
recommandée, de préciser ses indications et contre-indications en fonction
de l'espèce, de l'âge, de ses modalités d'emploi, de ses effets indésirables
éventuels et de son innocuité dans les conditions normales d'emploi.
Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des
animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Il y a lieu de comparer l'effet
thérapeutique obtenu avec celui que l'on obtient avec un placebo ou sans trai-
tement et/ou avec celui d'un médicament déjà utilisé dont l'effet
thérapeutique est connu. Tous les résultats obtenus, qu'ils soient positifs ou
négatifs, doivent être indiqués.
Les méthodes utilisées pour établir le diagnostic doivent être précisées. Les
résultats doivent être présentés en ayant recours à des critères cliniques quan-2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 71
▼B
titatifs ou conventionnels. Des méthodes statistiques appropriées doivent être
utilisées et justifiées.
Dans le cas d'un médicament vétérinaire principalement destiné à être utilisé
pour améliorer la performance, il convient d'accorder une attention particu-
lière:
— au rendement du produit d'origine animale,
— à la qualité du produit d'origine animale (qualités organoleptique, nutri-
tionnelle, hygiénique et technologique),
— à la valeur alimentaire et à la croissance de l'animal,
— à l'état de santé général de l'animal.
Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obte-
nues dans les conditions d'utilisation.
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut
démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets
sur l'effet thérapeutique parce que:
a) les indications prévues pour le médicament en question se présentent si
rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir
des renseignements complets;
b) l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner des renseigne-
ments complets,
l'autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'avec les réserves
suivantes:
a) le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescrip-
tion vétérinaire et, le cas échéant, son administration ne peut se faire que
sous contrôle vétérinaire strict;
b) la notice et toute information doivent attirer l'attention du vétérinaire sur
le fait que, sous certains aspects, les renseignements existants sur le médi-
cament en question sont encore incomplets.
2.Conduite des essais
Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un
plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce
plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des
animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit
être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que
pendant toute la conduite des essais.
Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière
systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des
données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sontexigées.
Avant le début de l'essai, le consentement éclairé du propriétaire des animaux
utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de
l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les consé-
quences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière
d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées
alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contre-
signée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la
documentation de l'essai.
À moins que l'essai ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles
58, 59 et 60 relative à l'étiquetage des médicaments vétérinaires s'appliquent
par analogie aux préparations destinées à des essais cliniques vétérinaires.
Dans tous les cas, la mention «pour essais cliniques vétérinaires uniquement»
doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile.
Chapitre III
Renseignements et documents
Comme dans tout travail scientifique, le dossier sur l'efficacité doit comprendre
une introduction permettant de situer le sujet accompagnée de toutes les données
bibliographiques utiles.
Tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques doivent être
suffisamment détaillés pour permettre une appréciation objective de la demande.
Toutes les recherches et tous les essais doivent être rapportés, qu'ils soient favo-
rables ou défavorables au demandeur.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 72
▼B
1. Fiches d'observations précliniques
Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements
concernant les résultats:
a) des essais démontrant les actions pharmacologiques;
b) des essais démontrant les mécanismes pharmacologiques responsables
de l'effet thérapeutique;
c) des essais démontrant les principaux processus pharmacocinétiques.
Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l'essai doit faire l'objet
d'une description détaillée.
En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseigne-
ments suivants:
a) un résumé;
b) un plan expérimental détaillé avec une description des méthodes, des
appareils et du matériel utilisés en précisant l'espèce, l'âge, le poids, le
sexe, la race ou la souche des animaux, l'identification des animaux, la
dose et la voie d'administration ainsi que la programmation des adminis-
trations;
c) une analyse statistique des résultats, le cas échéant;
d) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions sur
l'innocuité et l'efficacité du médicament.
Si une partie ou l'ensemble de ces données fait défaut, une justification doit
être fournie.
2.1. Fiches d'observations cliniques
Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimenta-
teurs au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles pour les
traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.
Les renseignements fournis sont présentés comme suit:
a) nom, adresse, fonction et titres de l'expérimentateur responsable;
b) lieu et date du traitement effectué; nom et adresse du propriétaire des
animaux;
c) description détaillée du protocole d'essai comprenant une description
des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais à
l'aveugle, et précisant la voie d'administration, le plan des administra-
tions, la posologie, l'identification, l'espèce, la race ou la souche, l'âge,
le poids, le sexe et l'état physiologique des animaux soumis à l'essai;
d) mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la composition des
aliments et de la nature et de la quantité de tous les additifs que
contiennent les aliments;
e) anamnèse aussi complète que possible, apparition et évolution de toute
maladie intercurrente;
f) diagnostic et moyens mis en œuvre pour l'établir;
g) symptômes et gravité de la maladie, si possible selon des critères
conventionnels (système de croix, etc.);
h) identification précise de la préparation d'essai utilisée pour l'essai
clinique;
i) posologie du médicament, mode, voie et fréquence d'administration et,
le cas échéant, précautions prises lors de l'administration (durée d'injec-
tion, etc.);
j) durée du traitement et période d'observation subséquente;
k) toutes précisions sur les médicaments autres que le médicament à
l'étude administrés au cours de la période d'examen, soit préalablement,
soit simultanément, et dans ce cas, sur les interactions constatées;
l) tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavora-
bles ou négatifs) avec mention complète des observations cliniques etdes résultats des tests objectifs d'activité (analyses de laboratoire,
épreuves fonctionnelles) nécessaires à l'appréciation de la demande,
les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification
des divers écarts observés (par exemple, variance de la méthode,
variance individuelle, influence de la médication); la mise en lumière
de l'effet pharmacodynamique chez l'animal ne suffit pas à elle seule à
justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique;2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 73
▼B
m) toutes informations sur les effets inattendus constatés, nocifs ou non,
ainsi que les mesures prises en conséquence; la relation de cause à effet
doit être étudiée si possible;
n) incidence sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lacta-
tion, fécondité);
o) effets sur la qualité des denrées alimentaires provenant des animaux
traités, en particulier dans le cas de médicaments destinés à être utilisés
comme améliorateurs de performance;
p) conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs,
sur chaque cas collectif.
Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés aux points a) à p) font
défaut, une justification doit être fournie.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament vétéri-
naire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les
documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront
conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n'est plus
autorisé.
2.2. Résumé et conclusions des observations cliniques
Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais
et leurs résultats et en indiquant notamment:
a) le nombre de témoins, le nombre d'animaux traités individuellement ou
collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;
b) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant
terme ainsi que les motifs de cette interruption;
c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci:
— n'ont reçu aucun traitement,
— ont reçu un placebo ,
— ont reçu un autre médicament autorisé à effet connu,— ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente
ou par une voie différente;
d) la fréquence des effets indésirables constatés;
e) les observations relatives à l'incidence sur la performance (par exemple
ponte, lactation, fécondité et qualité des aliments);
f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une
importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou
d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou patho-
logique est à prendre en considération;
g) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la
programmation des essais.
L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales et se
prononcer, dans le cadre de l'expérimentation, sur l'innocuité dans les
conditions d'utilisation envisagée, sur l'effet thérapeutique du médicament
avec toutes les précisions utiles sur les indications et contre-indications, la
posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur
les interactions constatées avec d'autres médicaments ou additifs alimen-
taires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de
surdosage.
Pour les associations médicamenteuses spécialisées, l'expérimentateur doit
également dégager des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du produit,
en effectuant une comparaison avec l'administration indépendante des
substances actives en cause.
3. Rapport d'expert final
Le rapport d'expert final doit contenir une analyse critique détaillée de
toute la documentation sur les essais précliniques et cliniques rédigée à la
lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du
dossier accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats des contrôles
et essais effectués et de références bibliographiques exactes.
TITRE II
Exigences concernant les médicaments immunologiques vétérinaires
Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire rela-
tives au contrôle et à l'éradication des maladies des animaux, les dispositions
suivantes s'appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 74
▼B
CINQUIÈME PARTIE
Résumé du dossier
A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF
Le médicament immunologique vétérinaire qui fait l'objet de la demande doit
être identifié par son nom et par le nom des substances actives, ainsi que par
son dosage et sa forme pharmaceutique, la méthode et la voie d'administration
et une description de la présentation finale du produit pour la vente.
Le nom et l'adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et
l'adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes étapes de la
fabrication (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la
ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importa-
teur.
Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documenta-
tion fournis à l'appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des
échantillons fournis.
Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs un document
montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments immunologi-
ques vétérinaires, conformément à l'article 44 (accompagné d'une brève
description des locaux où a lieu la production). Il faut, en outre, fournir la liste
des organismes manipulés sur les lieux de production.
Le demandeur doit également soumettre une liste des pays dans lesquels une
autorisation a été accordée ainsi qu'une copie de tous les résumés des caractéris-
tiques du produit, conformément à l'article 14 reconnus par les États membres,
et enfin une liste des pays dans lesquels une demande a été déposée.
B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Le demandeur doit présenter un résumé des caractéristiques du produit, confor-
mément à l'article 14.
Il incombe, en outre, au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou
maquettes de la présentation pour la vente du médicament immunologique vété-
rinaire accompagnés, s'il y a lieu, de la notice.
C. RAPPORTS D'EXPERTS
Conformément à l'article 15, paragraphes 2 et 3, il convient de fournir des
rapports d'experts sur tous les aspects de la documentation.
Chaque rapport d'expert doit consister en une appréciation critique des divers
contrôles et/ou essais pratiqués conformément à cette directive et doit mettre
en évidence toutes les données utiles pour l'évaluation. L'expert doit préciser
si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, de sécurité et d'effi-
cacité du médicament en question sont suffisantes. Un simple résumé factuel
n'est pas suffisant.
Toutes les données importantes seront résumées en annexe au rapport d'expert
et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphi-
ques. Le rapport d'expert et les résumés doivent comporter des références
précises aux informations qui se trouvent dans la documentation principale.
Tout rapport d'expert doit être préparé par une personne ayant les qualifications
et l'expérience appropriées. Il doit porter la signature de l'expert et l'indication
de la date à laquelle il a été établi. Il convient d'y joindre de brèves informations
sur les titres, la formation et l'expérience professionnelle de l'expert. Les rela-
tions professionnelles de l'expert avec le demandeur doivent être précisées.
SIXIÈME PARTIE
Essais analytiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) des
médicaments immunologiques vétérinaires
Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès
scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats
des études de validation doivent être fournis.
Là où les procédures d'analyse doivent être suffisamment détaillées pour être
reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compé-
tentes, le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une
description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule
des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de fabrication. Pour
des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la
pharmacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée par une
référence précise à la pharmacopée en question.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 75
▼B
A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPO-
SANTS
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, point c), sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes:
1. Composition qualitative
Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament
immunologique vétérinaire, il faut entendre la désignation ou la description:
— de la ou des substances actives,
— des composants des adjuvants,
— du ou des composants de l'excipient, quelle que soit leur nature et la
quantité mise en œuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émul-
sifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.,
— des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être adminis-
trés à des animaux.
Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le réci-
pient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires
avec lesquels le médicament immunologique vétérinaire sera utilisé ou
administré et qui seront délivrés avec le médicament.
2. Par «termes usuels» destinés à désigner les composants du médicament
immunologique vétérinaire, il faut entendre, sans préjudice de l'application
des autres précisions fournies à l'article 12, paragraphe 3, point c):
— pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à
la pharmacopée nationale de l'un des États membres, la dénomination
principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour
toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée,
— pour les autres produits, la dénomination commune internationale
recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant être
accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la
dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomina-
tion commune internationale ou de dénomination scientifique exacte
sont désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention,
complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,
— pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur
est affecté par la directive 78/25/CEE.
3. Composition quantitative
Pour donner la «composition quantitative» des substances actives du médi-
cament immunologique vétérinaire, il faut indiquer, si possible, le nombre
d'organismes, la teneur ou le poids en protéine spécifique, le nombre
d'unités internationales (UI) ou d'unités d'activité biologique, soit par unité
de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui
concerne l'adjuvant et les composants de l'excipient, le poids ou le volume
de chacun d'eux, en tenant compte des détails figurant à la section B.
Lorsqu'une unité internationale d'activité biologique a été définie, il
convient de l'utiliser.
Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune publication
seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la
substance, par exemple en mentionnant l'effet immunologique sur lequel
repose la méthode d'appréciation de la posologie.
4. Développement galénique
Le choix de la composition, des composants et du récipient doit être
expliqué. Cette explication doit être justifiée par des données scientifiques
relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi
que sa justification doivent être indiqués. L'efficacité de tout système de
conservateur utilisé doit être démontrée.
B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION DU PRODUIT FINI
La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation, en
vertu de l'article 12, paragraphe 3, point d), est énoncée de façon à donner une
idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.
À cet effet, elle comporte au minimum:
— l'évocation des diverses étapes de fabrication (y compris les procédures de
purification) permettant d'apprécier la reproductibilité de la méthode de
fabrication et les risques ou effets indésirables associés au produit fini, telle
une contamination microbiologique,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 76
▼B
— en cas de fabrication en continu tous renseignements sur les garanties
d'homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini,
— la mention des produits qui ne sont pas retrouvés au cours de la fabrication,— une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quan-
titative de tous les produits utilisés,
— la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélève-
ments d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication.
C. PRODUCTION ET CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES
Pour l'application de la présente section, il faut entendre par «matières
premières» tous les composants utilisés dans la production du médicament
immunologique vétérinaire. Les milieux de culture utilisés pour la production
de la substance active sont considérés comme une seule matière première.
Dans le cas:
— d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne
ni dans la pharmacopée d'un État membre,
ou
— d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la
pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une méthodesusceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies
d'une des pharmacopées et pour lesquelles les monographies ne permettent
pas un contrôle adéquat de la qualité,
fabriqué par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les
dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabri-
cation, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des
procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant
de la substance active. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au
demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer
sa propre responsabilité relative au médicament. Le producteur doit s'engager
par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot
à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou
des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à
l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et j),
ainsi que de l'article 13, paragraphe 1, comprennent notamment les résultats des
essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les composants mis en
œuvre. Ces renseignements et documents sont présentés conformément aux
prescriptions suivantes:
1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les
produits y figurant.
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabri-
cations exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale.
La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée euro-
péenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour
l'application des dispositions de l'article 12, paragraphe 3, point i). Dans ce
cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par une
référence détaillée à la pharmacopée en cause.
La référence à l'une quelconque des pharmacopées des pays tiers peut être
autorisée si la substance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne
ni dans la pharmacopée nationale concernée. Dans ce cas, la monographie
utilisée est alors produite, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction
faite sous la responsabilité du demandeur.
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences
de la directive 78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent
être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si
d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il
faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences
de qualité de cette pharmacopée.
Au cas où une spécification, ou d'autres dispositions, d'une monographie de
laPharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État
membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités
compétentes peuvent exiger du demandeur de l'autorisation de mise sur le
marché des spécifications plus appropriées.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 77
▼B
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause.
Le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché du médicament
fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant
la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifica-
tions supplémentaires qui ont été appliquées.
Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée euro-
péenne , ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une
monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans
ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompa-
gnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues
dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. Pour les
substances actives, il convient de présenter une démonstration de l'aptitude
de la monographie à contrôler leur qualité de manière appropriée.
2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
2.1. Matières premières d'origine biologique
Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie.La production de vaccin doit, si possible, reposer sur un système de lot de
semences et sur des banques de lignées cellulaires établies. Pour la produc-
tion de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en sérums,
l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux
producteurs doivent être indiqués; il faut utiliser des mélanges définis de
matières premières.
L'origine et l'historique des matières premières doivent être indiqués et
documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces
renseignements doivent être suffisamment détaillés notamment en ce qui
concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction
du vecteur d'expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s)
du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle
de la séquence d'ADN ou d'ARN réellement insérée, les séquences oligonu-
cléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à
la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de
la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la
stabilité génétique.
Le matériel souche, notamment les banques cellulaires et le sérum brut
destiné à la production d'antisérum, doit être soumis à des essais d'identifi-
cation et les contaminations par des agents incidents doivent être
recherchées.
Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d'origine
biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces
renseignements doivent comporter:
— une description détaillée de l'origine des matières premières,
— une description détaillée de tout traitement appliqué, purification et
inactivation accompagnée de données concernant la validation des
procédés utilisés et les contrôles en cours de fabrication,
— une description détaillée de tous les essais de recherche de contamina-
tion effectués sur chaque lot de produit.
Si la présence d'agents incidents est détectée ou soupçonnée, le matériel en
question doit être écarté ou n'être utilisé que dans des circonstances tout à
fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure
l'élimination et/ou l'inactivation des agents contaminants. Cette élimination
ou inactivation devra être démontrée.
Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caracté-
ristiques cellulaires n'ont subi aucune altération, jusqu'au plus grand
nombre de passages utilisé pour la production.
Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des
caractéristiques d'atténuation de la souche.
Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent,
le cas échéant, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre
de faire pratiquer des essais de contrôle.
2.2. Matières premières d'origine non biologique
Les matières premières d'origine non biologique doivent faire l'objet d'une
monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:
— la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de
la section A, point 2, sera complétée par les synonymes, soit commer-
ciaux, soit scientifiques,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 78
▼B
— la description de la matière première conforme à celle qui est retenue
pour la rédaction d'un article de la Pharmacopée européenne ,
— la fonction de la matière première,
— les méthodes d'identification,
— les essais de pureté décrits en fonction de l'ensemble des impuretés
prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si
nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse
faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavo-
rable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats
analytiques; une brève description des essais pratiqués afin d'apprécier
la pureté de chaque lot de matière première sera présentée,
— toute précaution particulière qu'il pourrait être nécessaire de prendre
pour conserver la matière première et, si besoin est, les délais de
conservation.
D. MESURES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LA PRÉVENTION DE LA
TRANSMISSION DES ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES
ANIMALES
Le demandeur doit démontrer que le médicament vétérinaire est fabriqué confor-
mément aux notes explicatives concernant la réduction du risque de transmission
des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments vétérinaires,
et leurs révisions, qui sont publiées par la Commission dans le volume 7 de lapublication «La réglementation des médicaments dans la Communauté euro-
péenne».
E. CONTRÔLES AU COURS DE LA PRODUCTION
1.Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et
j), ainsi que de l'article 13, paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se
rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermé-
diaires de la fabrication, en vue de s'assurer de l'uniformité de la fabrication et
du produit final.
2.Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'inactivation et la détoxification
doivent être contrôlées au cours de chaque opération de production immédiate-
ment après l'application du procédé d'inactivation ou de détoxification.
F. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points i) et
j), ainsi que de l'article 13, paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se
rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini. Lorsqu'il existe des mono-
graphies appropriées, si les méthodes et les limites d'essai ne sont pas celles qui
figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de
l'un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous
la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de
cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. La
demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir une liste des essais
effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La
fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur
chaque lot doit être indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.
1. Caractéristiques générales du produit fini
Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit doivent
figurer parmi les essais du produit fini, même s'ils ont été effectués en
cours de fabrication.
Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermina-
tion des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques,
physiques, chimiques ou microbiologiques et sur les caractéristiques physi-
ques telles que la densité, le pH, l'indice de réfraction, etc. Pour chacune de
ces caractéristiques, des spécifications avec l'intervalle de confiance appro-
prié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.
2. Identification et dosage de la ou des substances actives
Dans tous les cas, les méthodes d'analyses du produit fini doivent être
décrites d'une manière suffisamment détaillée pour être facilement repro-
ductibles.
Le dosage de l'activité biologique de la ou des substances actives est
effectué, soit sur un échantillon représentatif du lot de fabrication, soit sur
un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 79
▼B
À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d'identification spécifique
doit également être effectué.
Dans certains cas exceptionnels où le dosage des substances actives, très
nombreuses ou en très faible proportion, nécessiterait des recherches déli-
cates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré
qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit
fini, à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des
produits intermédiaires de la fabrication. Cette dérogation ne peut pas être
étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée
est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant
aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité à sa formule dumédicament immunologique vétérinaire commercialisé.
3. Identification et dosage des adjuvants
Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et
les composants de l'adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés.
4. Identification et dosage des composants de l'excipient
Pour autant que cela soit nécessaire, le ou les excipients doivent, au moins,
faire l'objet d'une identification.
La méthode proposée pour l'identification des colorants doit permettre de
vérifier s'ils figurent dans la liste annexée à la directive 78/25/CEE.
Les conservateurs doivent obligatoirement faire l'objet d'un essai limite
inférieur et supérieur; tout autre composant de l'excipient susceptible de
provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai
limite supérieur.
5. Essais d'innocuité
Indépendamment des essais présentés avec la demande d'autorisation de
mise sur le marché, conformément à la septième partie de la présente
annexe, des contrôles d'innocuité doivent figurer au dossier. Ces contrôles
consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur
l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie
d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé.
6. Essais de stérilité et de pureté
Des essais permettant de mettre en évidence l'absence de contamination par
des agents incidents ou d'autres produits doivent être pratiqués, selon la
nature du médicament immunologique vétérinaire, la méthode et les condi-
tions de fabrication.
7. Inactivation
L'inactivation doit, dans la mesure du possible, être vérifiée dans le réci-
pient final du produit.
8. Humidité résiduelle
L'humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophi-
lisé.
9. Constance entre les lots
La reproductibilité d'un lot à l'autre de l'efficacité du produit et de sa
conformité aux spécifications doit être garantie par des contrôles de la
teneur en substance active pratiqués, soit sur le produit final en vrac, soit
sur chaque lot de produit fini, à l'aide de méthodes in vitro ou in vivo,
comportant si possible des produits de référence appropriés, avec un inter-
valle de confiance adéquat; dans certains cas exceptionnels, ces contrôles
peuvent avoir lieu à une étape intermédiaire, la plus tardive possible, du
procédé de fabrication.
G. ESSAIS DE STABILITÉ
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autori-
sation en vertu de l'article 12, paragraphe 3, points f) et i), sont présentés
conformément aux prescriptions suivantes:
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la
durée de validité proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en
temps réel; elles doivent, en outre, porter sur un nombre suffisant de lots
produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou
les récipients finals; ces études comportent des essais de stabilité biologique et
physico-chimique.
Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de
validité proposée dans toutes les conditions de conservation proposées.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 80
▼B
Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de
fournir également des renseignements concernant la durée de validité du produit
aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au
mode d'emploi préconisé.
Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration, il convient de
préciser la durée de validité proposée pour le produit reconstitué conformément
au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la
durée de validité proposée pour le produit reconstitué.
SEPTIÈME PARTIE
Essais d'innocuité
A. INTRODUCTION
1. Les essais d'innocuité doivent faire apparaître les risques éventuels associés
au médicament immunologique vétérinaire dans les conditions d'utilisation
proposées chez l'animal; ces risques doivent être appréciés par rapport aux
avantages potentiels du médicament.
Pour les médicaments immunologiques vétérinaires constitués d'organismes
vivants, notamment d'organismes transmissibles par les animaux vaccinés,
il y a lieu d'apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux
non vaccinés appartenant à la même espèce ou à toute autre espèce suscep-
tible d'être exposée à l'organisme en question.
2. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12, paragraphe 3,
point j), et de l'article 13, paragraphe 1, sont présentés conformément aux
prescriptions de la section B.
3. Les États membres doivent veiller à ce que les essais de laboratoire soient
exécutés en conformité avec les principes de bonnes pratiques de labora-
toire prévus par les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE.
B. PRESCRIPTIONS GÉNÉRALES
1. Les essais d'innocuité doivent être pratiqués sur l'espèce de destination.
2. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée
dans le mode d'emploi et contenir le titre ou la teneur en produit maximaux
faisant l'objet de la demande d'autorisation.
3. Les échantillons utilisés pour les essais d'innocuité doivent être prélevés
dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit
dans la demande d'autorisation de mise sur le marché.
C. ESSAIS DE LABORATOIRE
1. Innocuité de l'administration d'une dose
Le médicament immunologique vétérinaire doit être administré à la dose
préconisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des
animaux appartenant à toutes les espèces et catégories auxquelles il est
destiné. Les animaux doivent être placés en observation et les signes de
réaction locale ou systémique recherchés. Des observations minutieuses,
tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été
effectuée l'injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort
de l'animal. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la
mesure de performances, doivent être consignés.
Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des
examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période
d'observation et d'examens devant toutefois durer quatorze jours, au moins,
après l'administration.
2. Innocuité de l'administration d'une surdose
Une surdose de médicament immunologique vétérinaire doit être adminis-
trée par chaque voie d'administration préconisée à des animaux appartenant
aux espèces cible les plus sensibles. Les animaux sont maintenus en obser-
vation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés. D'autres
critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de perfor-
mances, sont consignés.
Les animaux sont maintenus en observation et soumis à des examens
pendant les quatorze jours suivant l'administration au moins.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 81
▼B
3. Innocuité de l'administration réitérée d'une dose
L'administration réitérée d'une dose peut être exigée afin de mettre à jour
tout effet indésirable susceptible d'apparaître dans ce cas. Ces essais
doivent être pratiqués sur l'une des espèces cible les plus sensibles en utili-
sant la voie d'administration recommandée.
Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale
ou générale sont recherchés pendant quatorze jours au moins après la
dernière administration. D'autres critères objectifs, comme la température
rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
4. Étude de la fonction reproductrice
Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que
certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit
peut présenter un facteur de risque. La fonction reproductrice doit être
étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant
la dose préconisée et les voies d'administration recommandées. Il faut, en
outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets téra-
togènes et abortifs.
Cette étude peut être intégrée aux essais d'innocuité décrits au point 1.
5. Examen des fonctions immunologiques
Si le médicament immunologique vétérinaire en question risque d'avoir un
effet nocif sur la réponse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descen-
dance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions
immunologiques.
6. Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants
6.1. Diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin
La diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin par un animal vacciné à
des animaux non vaccinés de l'espèce de destination doit être étudiée en
utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffu-
sibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d'étudier la
diffusibilité de la souche à des espèces auxquelles le médicament n'est pas
destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant.
6.2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné
L'organisme utilisé comme vaccin doit être recherché dans les fèces,
l'urine, le lait, ainsi que dans les sécrétions nasales, entre autres. En outre,
des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le
corps de l'animal en insistant sur les endroits dans lesquels s'effectue préfé-
rentiellement la réplication de l'organisme en question. Ces études doivent
être pratiquées dans le cas des vaccins vivants destinés à la protection
d'animaux d'élevage contre des maladies zoonotiques bien établies.
6.3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins atténués
La réversion vers la virulence doit être étudiée sur un matériel provenant
du passage entre la semence souche et le produit final au niveau duquel
l'organisme est le plus faiblement atténué. La vaccination initiale doit être
effectuée en choisissant la voie d'administration préconisée pour laquelle la
probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il convient
d'effectuer ensuite une série d'au moins cinq passages sur des animaux de
l'espèce cible et, si une déficience au niveau de la réplication de l'orga-
nisme rend cela techniquement impossible, on effectuera le plus grand
nombre possible de passages. Si nécessaire, une propagation in vitro de
l'organisme peut être effectuée entre deux passages in vivo. Les passages
sont réalisés en choisissant la voie d'administration recommandée pour
laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte.
6.4. Propriétés biologiques de la souche utilisée comme vaccin
D'autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément
que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche utiliséecomme vaccin (par exemple le neurotropisme).
6.5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches
La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement
génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres
souches doit être examinée.
7. Étude des résidus
Il n'est généralement pas nécessaire d'étudier les résidus dans le cas des
médicaments immunologiques vétérinaires. Toutefois, lorsque des adjuvants
et/ou des conservateurs entrent dans la fabrication du médicament en ques-2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 82
▼B
tion, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque
persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le
cas échéant, être étudiés. De surcroît, dans le cas des vaccins vivants
dirigés contre des maladies zoonotiques, il faut, en plus des études décrites
au point 6.2, déterminer les résidus à l'endroit de l'injection.
Un temps d'attente doit être proposé, dont le bien-fondé doit être apprécié
en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus.
8. Interactions
Toute interaction connue avec d'autres produits doit être indiquée.
D. ÉTUDES SUR LE TERRAIN
Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain doivent être présen-
tées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire.
E. ÉCOTOXICITÉ
L'étude de l'écotoxicité d'un médicament immunologique vétérinaire a comme
double objectif d'évaluer ses effets nocifs éventuels sur l'environnement et de
rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces
risques.
Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande
d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament immunologique
vétérinaire autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de
l'article 12, paragraphe 3, point j), et de l'article 13, paragraphe 1.
Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes.
La première étape de l'évaluation doit être réalisée dans tous les cas. L'expéri-
mentateur doit estimer l'étendue éventuelle de l'exposition à l'environnement du
produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, en tenant
compte:
— des espèces-cibles et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement
collectif ou individuel des animaux),
— du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe
directement dans des écosystèmes,
— de l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses
métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; de
leur persistance dans ces excrétions,
— de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.
Si les conclusions de la première étape font apparaître une exposition éventuelle
de l'environnement au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape au
cours de laquelle il évalue l'écotoxicité éventuelle du produit. Il doit à cet effet
étudier l'étendue et la durée de l'exposition de l'environnement au produit et les
renseignements relatifs à ses propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques
et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par
cette directive. À chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complé-
mentaires doivent être effectuées sur l'impact du produit (sol, eau, air, systèmes
aquatiques, organismes auxquels le médicament n'est pas destiné).
Ces recherches complémentaires portant, selon les cas, sur le médicament
immunologique vétérinaire et/ou les substances actives et/ou les métabolismes
excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de
la directive 67/548/CEE ou, lorsqu'une finalité n'est pas couverte adéquatement,
à l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre
d'essais réalisés et les types d'essais choisis, ainsi que les critères d'appréciation
des résultats, dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du
dépôt du dossier.
HUITIÈME PARTIE
Essais d'efficacité
A. INTRODUCTION
1. Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer ou de
confirmer l'efficacité du médicament immunologique vétérinaire. Toutes
les revendications présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des
effets et de l'utilisation du médicament doivent être confirmées par le
résultat des essais spécifiques mentionnés dans la demande d'autorisation
de mise sur le marché.
2. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12, paragraphe 3,2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 83
▼B
points i) et j), et de l'article 13, paragraphe 1, sont présentés conformément
aux dispositions suivantes.
3. Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un
plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie.
Ce plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être
des animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et
doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi
que pendant toute la conduite des essais.
Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière
systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des
données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sont
exigées.
4. Avant le début de l'essai, le consentement éclairé du propriétaire des
animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté. Le
propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites
sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment
sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélève-
ment de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette
notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être
jointe à la documentation de l'essai.
5. À moins que l'essai ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles
58, 59 et 60 s'appliquent par analogie aux préparations destinées à des
essais cliniques vétérinaires. Dans tous les cas, la mention «pour essais
cliniques vétérinaires uniquement» doit être appliquée sur l'étiquette d'une
manière visible et indélébile.
B. PRESCRIPTIONS GÉNÉRALES
1. Le choix des souches utilisées comme vaccin doit être justifié par des
données épizoologiques.
2. Les essais d'efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais
contrôlés comportant des animaux témoins non traités.
D'une manière générale, des essais effectués dans les conditions d'utilisa-
tion, comportant notamment des animaux témoins non traités, sont
présentés à l'appui des essais effectués en laboratoire.
Tous les essais doivent être décrits d'une manière suffisamment détaillée
pour être reproductibles dans des essais témoins pratiqués à la demande
des autorités compétentes. L'expérimentateur doit démontrer la validité de
toutes les méthodes utilisées. Tous les résultats seront présentés de la
manière la plus précise possible.
Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu'ils soient favorables ou
défavorables au demandeur.
3. L'efficacité d'un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée
pour chaque catégorie d'espèce cible, et chaque voie d'administration en
appliquant le mode d'administration préconisé. L'influence des anticorps
naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin doit être
appréciée d'une manière appropriée. Toute revendication relative au
commencement et à la durée de la protection doit être étayée par des essais.
4. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires plurivalents et les asso-
ciations médicamenteuses, l'efficacité de chacun des composants doit être
démontrée. S'il est préconisé d'administrer le médicament en association
avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il faut prouverleur compatibilité.
5. Chaque fois qu'un médicament fait partie d'un plan de vaccination recom-
mandé par le demandeur, l'effet activateur ou amplificateur ou la
contribution du produit à l'efficacité du plan dans son ensemble doit être
démontré.
6. Il faut utiliser une dose correspondant à la quantité de produit préconisée
dans le mode d'emploi et dont le titre ou l'activité est minimal qui fait
l'objet de la demande d'autorisation.
7. Les échantillons sur lesquels sont pratiqués les essais d'efficacité doivent
être prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de
fabrication décrit dans la demande d'autorisation de mise sur le marché.
8. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires administrés à des
animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il
convient d'interpréter les réactions au produit.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 84
▼B
C. ESSAIS DE LABORATOIRE
1. L'efficacité du médicament doit en principe être démontrée dans des condi-
tions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l'espèce cible une
provocation après administration du médicament immunologique vétéri-
naire dans les conditions d'utilisation préconisées. Les conditions dans
lesquelles est réalisée la provocation doivent, dans la mesure du possible,
reproduire les conditions naturelles de l'infection, par exemple pour ce qui
est de la quantité d'organismes administrés et de la voie d'administration de
la provocation.
2. Si possible, le type de réaction immunitaire (à médiation cellulaire/humo-
rale, locale/générale, classe d'immunoglobulines) induite par
l'administration du médicament immunologique vétérinaire à l'animal de
destination par la voie d'administration recommandée doit être indiqué et
documenté.
D. ÉTUDES SUR LE TERRAIN
1. Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain sont présentées
à l'appui des recherches effectuées en laboratoire.
2. Lorsque les essais de laboratoire ne parviennent pas à faire apparaître l'effi-
cacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être
acceptable.
NEUVIÈME PARTIE
Renseignements et documents relatifs aux contrôles d'innocuité et aux essais
d'efficacité des médicaments immunologiques vétérinaires
A. INTRODUCTION
Comme dans tout travail scientifique, le dossier des études relatives à l'innocuité
et à l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et
précisant les contrôles effectués conformément aux septième et huitième parties,
suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques. Si l'un des
contrôles ou des essais énumérés dans les septième et huitième parties fait
défaut, une justification doit être fournie.
B. ÉTUDES DE LABORATOIRE
Pour toute étude, il faut présenter:
1) un résumé;
2) le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude;3) un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des
appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des
animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de
leur nombre, des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en
précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques
et/ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus
dans la nourriture, la dose, la voie, le plan et les dates d'administration et
une description des méthodes statistiques utilisées;
4) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement
placebo ou non;
5) tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus
(avec les moyennes et les écarts types), favorables et défavorables. Les
données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appré-
ciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en
donne l'auteur. Les données brutes doivent être présentées sous forme de
tableau. À titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être
accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les micropho-
tographies, etc.;
6) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables;
7) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme
ainsi que les motifs de cette interruption;
8) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée dans la
programmation des essais, et la variance entre les résultats;
9) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;
10) toutes précisions sur les médicaments (autres que celui mis à l'essai), admi-
nistrés au cours de la période d'examen;
11) une discussion objective des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions
relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 85
▼B
C. ÉTUDES SUR LE TERRAIN
Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent être suffisam-
ment détaillés pour permettre de formuler un jugement objectif, ils doivent
comporter:
1) un résumé;
2) le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'expérimentateur
responsable;
3) le lieu et la date du traitement effectué, le nom et l'adresse du propriétaire
du ou des animaux;
4) un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des
appareils et du matériel utilisés, de la voie, du plan et de la dose d'adminis-
tration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de
la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux
après l'administration;
5) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement
placebo ou non;
6) l'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle,
selon le cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiolo-
gique;
7) une brève description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la
nature et de la quantité des additifs contenus dans la nourriture;
8) tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou
résultats (avec les moyennes et les écarts-types); lorsque des contrôles et
des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels
doivent être indiqués;
9) toutes les observations cliniques et les résultats d'études, favorables ou défa-
vorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats
d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament; les
méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers
écarts observés;
10) les incidences sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lacta-
tion, fécondité);
11) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme
ainsi que les motifs de cette interruption;
12) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés;
13) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;
14) toutes précisions sur les médicaments (autres que celui mis à l'essai), admi-
nistrés avant ou pendant la réalisation du contrôle ou au cours de la période
d'examen; une description détaillée de toute interaction observée;
15) une discussion objective des résultats obtenus, renfermant des conclusions
relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.
D. CONCLUSIONS GÉNÉRALES
Des conclusions générales concernant tous les contrôles et essais effectués
conformément aux septième et huitième parties doivent être formulées. Elles
doivent contenir une discussion objective concernant tous les résultats obtenus
et aboutir à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament immu-
nologique vétérinaire.
E. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Les références bibliographiques citées dans le résumé visé à la section A
doivent faire l'objet d'une liste détaillée.2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 86
▼B
ANNEXE II
PARTIE A
Directives abrogées, avec leurs modifications successives
(visées à l'article 96)
Directive 81/851/CEE du Conseil (JO L 317 du 6.11.1981, p. 1)
Directive 90/676/CEE du Conseil (JO L 373 du 31.12.1990, p. 15)
Directive 90/677/CEE du Conseil (JO L 373 du 31.12.1990, p. 26)Directive 92/74/CEE du Conseil (JO L 297 du 13.10.1992, p. 12)
Directive 93/40/CEE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 31)
Directive 2000/37/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 25)Directive 81/852/CEE du Conseil (JO L 317 du 6.11.1981, p. 16)Directive 87/20/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 34)
Directive 92/18/CEE du Conseil (JO L 97 du 10.4.1992, p. 1)
Directive 93/40/CEE du ConseilDirective 1999/104/CE de la Commission (JO L 3 du 6.1.2000, p. 18)
PARTIE B
Liste des délais de transposition en droit national
(visés à l'article 96)
Directive Date limite de transposition
Directive 81/851/CEE 9 octobre 1983
Directive 81/852/CEE 9 octobre 1983
Directive 87/20/CEE 1erjuillet 1987
Directive 90/676/CEE 1erjanvier 1992
Directive 90/677/CEE 20 mars 1993
Directive 92/18/CEE 1eravril 1993
Directive 92/74/CEE 31 décembre 1993
Directive 93/40/CEE 1erjanvier 1995
1erjanvier 1998 (art. 1, point 7)
Directive 1999/104/CE 1erjanvier 2000
Directive 2000/37/CE 5 décembre 20012001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 87
ANNEXE III
TABLEAU DE CORRESPONDANCE
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 1, points 1 et 2 art. 1, points 1 et 2 art. 1, par. 1
art. 1, point 3 art. 1, par. 2, 2etiret
art. 1, point 4 art. 1, point 3 art. 1, par. 1art. 1, points 5 et 6 art. 1, par. 2, 3
eet 4etirets
art. 1, point 7 art. 1, par. 2
art. 1, point 8 art. 1
art. 1, point 9 art. 5, al. 3, point 8art. 1, points 10 à 16 art. 42 ter, al. 1
art. 1, point 17 art. 50 bis, par. 1, al. 2
art. 1, point 18 art. 16, par. 1
art. 1, point 19 art. 18, par. 1, note de bas de
page
art. 2 art. 2, par. 1
art. 3, point 1, al. 1 art. 2, par. 2, 1
ertiret
art. 3, point 1, al. 2 art. 2, par. 3art. 3, point 2 art. 1, par. 3
art. 3, points 3 et 4 art. 1, points 4 et 5, et art. 2,
par. 3art. 1, par. 1
art. 3, point 5 art. 2, par. 2, 3
etiret▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 88
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 3, point 6 art. 1, point 4
art. 4, par. 1 art. 1, par. 4
art. 4, par. 2 art. 3
art. 5 art. 4, par. 1, al. 1
art. 6 art. 4, par. 2, al. 1
art. 7 art. 4, par. 1, al. 2
art. 8 art. 4, par. 1, al. 3
art. 9 art. 4, par. 3, al. 1
art. 10, par. 1 et par. 2, al. 1 et
2art. 4, par. 4, al. 1 et 2
art. 10, par. 2, al. 3 art. 2, par. 1, al. 2
art. 11 art. 4, par. 4, al. 3
art. 12, par. 1 art. 5, al. 1
art. 12, par. 2 art. 5, al. 2
art. 12, par. 3, points a) à i) art. 5, al. 3, points 1 à 9 art. 1, al. 1
art. 12, par. 3, point j) art. 5, al. 3 point 10, al. 1
art. 12, par. 3, points k) à n) art. 5, al. 3, points 11 à 14
art. 13, par. 1 art. 5, al. 3, point 10, al. 2
art. 13, par. 2 art. 1, al. 2
art. 14 art. 5 bis▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 89
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 15, par. 1 art. 6
art. 15, par. 2 et 3 art. 7art. 16 art. 6
art. 17, par. 1 art. 7, par. 1
art. 17, par. 2 art. 7, par. 3
art. 17, par. 3 art. 4, al. 2
art. 18 art. 8
art. 19 art. 9
art. 20, al. 1 art. 2, par. 3
art. 20, al. 2 art. 9
art. 21 art. 8
art. 22 art. 8 bis
art. 23 art. 9art. 24 art. 10art. 25 art. 5 ter
art. 26, par. 1 et 2 art. 12
art. 26, par. 3 art. 15, par. 2
art. 27, par. 1 art. 14, par. 1, al. 1art. 27, par. 2 art. 14, par. 1, al. 2art. 27, par. 3 art. 14, par. 2▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 90
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 27, par. 4 et 5 art. 14, par. 3 et 4
art. 28 art. 15, par. 1art. 29 art. 13
art. 30 art. 11
art. 31, par. 1 art. 16, par. 1art. 31, par. 2 art. 16, par. 2 art. 2art. 31, par. 3 art. 16, par. 3
art. 32, par. 1 art. 17, par. 3
art. 32, par. 2 art. 17, par. 1art. 32, par. 3 art. 17, par. 2art. 32, par. 4 art. 17, par. 4
art. 33 art. 18
art. 34 art. 19art. 35 art. 20art. 36 art. 21art. 37 art. 22, par. 1
art. 38 art. 22, par. 2, 3 et 4
art. 39 art. 23art. 40 art. 23 bis
art. 41 art. 23 ter▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 91
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 42 art. 23 quater
art. 43 art. 22, par. 5art. 44 art. 24
art. 45 art. 25
art. 46 art. 26art. 47 art. 28, par. 1art. 48 art. 28, par. 2
art. 49 art. 28, par. 3
art. 50 art. 27art. 51 art. 27 bis
art. 52 art. 29
art. 53 art. 31
art. 54 art. 32art. 55, par. 1 art. 30, par. 1, al. 1 et 2art. 55, par. 2 art. 30, par. 1, al. 3art. 55, par. 3 art. 30, par. 2
art. 56 art. 33
art. 57 art. 3
art. 58, par. 1 à 3 art. 43art. 58, par. 4 art. 47▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 92
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 59, par. 1 art. 44
art. 59, par. 2 art. 45art. 59, par. 3 art. 47
art. 60 art. 46
art. 61, par. 1 art. 48, al. 1art. 61, par. 2 art. 48, al. 2art. 61, par. 3 art. 48, al. 3
art. 62 art. 49, al. 1
art. 63 art. 50art. 64, par. 1 art. 2, par. 2
art. 64, par. 2 art. 7, par. 2
art. 65, par. 1 art. 50 bis, par. 1, al. 1 et 3
art. 65, par. 2, 3 et 4 art. 50 bis, par. 2, 3 et 4
art. 66 art. 50 ter
art. 67 art. 4, par. 3, al. 3art. 68 art. 1, par. 5
art. 69 art. 50 quater
art. 70 art. 4, par. 5art. 71 art. 4
art. 72 art. 42 sexies▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 93
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 73 art. 42 bis
art. 74 art. 42 quater
art. 75 art. 42 quinquies
art. 76 art. 42 septies
art. 77, par. 1 art. 42 octies
art. 77, par. 2 art. 42 ter, al. 2
art. 78 art. 42 nonies
art. 79 art. 42 decies
art. 80, par. 1 art. 34, al. 1 et 2art. 80, par. 2 art. 3, par. 1
art. 80, par. 3 art. 34, al. 3
art. 81, par. 1 art. 35
art. 81, par. 2 art. 3, par. 2
art. 82 art. 3, par. 3
art. 83 art. 36art. 84 art. 37
art. 85 art. 38
art. 86 art. 4, al. 1
art. 87 art. 38 bis
art. 88 art. 2 bis▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 94
Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92/74/CEE
art. 89 art. 42 undecies art. 2 ter
art. 90 art. 39art. 91 art. 42
art. 92 art. 5
art. 93 art. 24 bis
art. 94 art. 40, 41 et art. 49, al. 2art. 95 art. 4, par. 2, al. 2
art. 96 — — — — —
art. 97 — — — — —art. 98 — — — — —annexe I annexe
annexe II — — — — —
annexe III — — — — —▼B2001L0082 — FR — 30.04.2004 — 001.001 — 95