2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 1
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►B DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain
(JO L 311 du 28.11.2001, p. 67)
Modifiée par:
Journal officiel
nopage date
►M1 Directive 2002/98/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier
2003L 33 30 8.2.2003
►M2 Directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3 Directive 2004/24/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars
2004L 136 85 30.4.2004
►M4 Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars
2004L 136 34 30.4.2004
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DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU
CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage
humain
LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EURO-
PÉENNE,
vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son
article 95,
vu la proposition de la Commission,
vu l'avis du Comité économique et social (1),
statuant conformément à la procédure visée à l'article 251 du traité (2),
considérant ce qui suit:
(1) La directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concer-
nant le rapprochement des dispositions législatives,
réglementaires et administratives, relatives aux médicaments (3),
la directive 75/318/CEE du Conseil du 20 mai 1975 relative aurapprochement des législations des États membres concernant lesnormes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques etcliniques en matière d'essais de médicaments (
4), la deuxième
directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires etadministratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (
5), la
directive 89/342/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant lechamp d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE etprévoyant des dispositions complémentaires pour les médica-
ments immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums
ou allergènes (
6), la directive 89/343/CEE du Conseil du 3 mai
1989 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémen-taires pour les médicaments radiopharmaceutiques (
7), la
directive 89/381/CEE du Conseil du 14 juin 1989 élargissant le
champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEEconcernant le rapprochement des dispositions législatives, régle-mentaires et administratives relatives aux spécialitéspharmaceutiques, et prévoyant des dispositions spéciales pourles médicaments dérivés du sang ou du plasma humains (
8), la
directive 92/25/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la
distribution en gros des médicaments à usage humain (9), la
directive 92/26/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant laclassification en matière de délivrance des médicaments à usagehumain (
10), la directive 92/27/CEE du Conseil du 31 mars 1992
concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage
humain (11), la directive 92/28/CEE du Conseil du 31 mars 1992
concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usagehumain (
12) et la directive 92/73/CEE du Conseil du 222001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1) JO C 368 du 20.12.1999, p. 3.
(2) Avis du Parlement européen du 3 juillet 2001 (non encore publié au Journal
officiel) et décision du Conseil du 27 septembre 2001.
(3) JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la
directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22).
(4) JO L 147 du 9.6.1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la direc-
tive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9).
(5) JO L 147 du 9.6.1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la direc-
tive 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28).
(6) JO L 142 du 25.5.1989, p. 14.
(7) JO L 142 du 25.5.1989, p. 16.
(8) JO L 181 du 28.6.1989, p. 44.
(9) JO L 113 du 30.4.1992, p. 1.
(10) JO L 113 du 30.4.1992, p. 5.
(11) JO L 113 du 30.4.1992, p. 8.
(12) JO L 113 du 30.4.1992, p. 13.
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septembre 1992 élargissant le champ d'application des directives
65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement desdispositions législatives, réglementaires et administratives rela-
tives aux médicaments et fixant des dispositions
complémentaires pour les médicaments homéopathiques (
1), ont
été modifiées à plusieurs reprises et de façon substantielle. Ilconvient dès lors, pour des raisons de rationalité et de clarté, deprocéder à la codification desdites directives en les regroupant
en un texte unique.
(2) Toute réglementation en matière de production, de distribution
ou d'utilisation des médicaments doit avoir comme objectif
essentiel la sauvegarde de la santé publique.
(3) Toutefois ce but doit être atteint par des moyens qui ne puissentpas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les
échanges de médicaments au sein de la Communauté.
(4) Les disparités de certaines dispositions nationales, et notamment
des dispositions relatives aux médicaments, à l'exclusion des
substances ou compositions qui sont des denrées alimentaires,des aliments destinés aux animaux ou des produits d'hygiène,ont pour effet d'entraver les échanges des médicaments au seinde la Communauté et elles ont de ce fait une incidence directesur le fonctionnement du marché intérieur.
(5) Il importe par suite d'éliminer ces entraves et pour atteindre cetobjectif un rapprochement des dispositions dont il s'agit est
nécessaire.
(6) En vue de réduire les disparités qui subsistent, il importe, d'une
part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médica-
ments et, d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux
autorités compétentes des États membres en vue d'assurer lerespect des prescriptions légales.
(7) Les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent êtreexaminées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une significationrelative appréciée en fonction de l'état d'avancement de lascience et compte tenu de la destination du médicament. Lesdocuments et renseignements qui doivent être joints à la
demande d'autorisation de mise sur le marché doivent démontrer
que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques poten-tiels.
(8) Des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur lesmédicaments, qui sont un moyen efficace pour le contrôle deceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de la santé publique,sont de nature à faciliter la circulation des médicaments s'ilsfixent des règles communes pour la conduite des essais, laconstitution des dossiers et l'instruction des demandes.
(9) L'expérience a montré qu'il convient de mieux préciser encoreles cas où les résultats des essais toxicologiques, pharmacologi-
ques ou cliniques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation
d'un médicament essentiellement similaire à un médicamentautorisé, tout en veillant à ne pas désavantager les firmes inno-vatrices.
(10) Cependant des considérations d'ordre public s'opposent à ce queles essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans néces-sité impérieuse.
(11) L'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les Étatsmembres permettra aux autorités compétentes de se prononcersur la base d'essais uniformisés et en fonction de critèrescommuns, et contribuera par conséquent à prévenir les diver-
gences d'appréciation.
(12) À l'exception des médicaments soumis à la procédure commu-
nautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1) JO L 297 du 13.10.1992, p. 8.
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(CEE) no2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des
procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillancedes médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et insti-
tuant une agence européenne pour l'évaluation des
médicaments (
1), une autorisation de mise sur le marché délivrée
par une autorité compétente d'un État membre devrait êtrereconnue par les autorités compétentes des autres États membres,à moins qu'elles aient de sérieux motifs de supposer que l'autori-
sation du médicament en question puisse présenter un danger
pour la santé publique. Dans l'éventualité d'un désaccord entreles États membres sur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'unmédicament, une évaluation scientifique de la question devraitêtre réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une déci-sion unique sur les points litigieux, et contraignante pour les
États membres concernés. Cette décision devrait être adoptée
selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroiteentre la Commission et les États membres.
(13) À cette fin, il convient d'instituer un comité des spécialités phar-
maceutiques relevant de l'agence européenne pour l'évaluation
des médicaments instituée par le règlement (CEE) no2309/93
précité.
(14) La présente directive constitue une étape importante dans la
réalisation de l'objectif de la libre circulation des médicaments.
Toutefois de nouvelles mesures peuvent s'avérer nécessaires àcette fin, compte tenu de l'expérience acquise, notamment ausein dudit comité des spécialités pharmaceutiques, en vue d'éli-miner les obstacles à la libre circulation qui subsistent encore.
(15) Afin de mieux protéger la santé publique et d'éviter la répétitioninutile des efforts durant l'examen des demandes d'autorisationde mise sur le marché de médicaments, les États membresdevraient préparer systématiquement des rapports d'évaluationsur chaque médicament qu'ils ont autorisé, et les échanger sur
demande. En outre, un État membre devrait pouvoir suspendre
l'examen d'une demande d'autorisation de mise sur le marchéd'un médicament qui est déjà activement examiné par un autreÉtat membre, dans la perspective d'une reconnaissance de ladécision prise par ce dernier État membre.
(16) À la suite de la mise en place du marché intérieur, l'exemptiondes contrôles spécifiques visant à garantir la qualité des médica-ments importés des pays tiers ne pourra être accordée que si desarrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté,garantissant que les contrôles nécessaires ont été effectués dans
le pays exportateur.
(17) Il est nécessaire d'adopter des dispositions spécifiques pour les
médicaments immunologiques, homéopathiques, radiopharma-ceutiques, ainsi que pour les médicaments dérivés du sanghumain ou du plasma humain.
(18) Toutes les règles régissant les médicaments radiopharmaceuti-ques doivent tenir compte de la directive 84/466/Euratom duConseil du 3 septembre 1984 fixant les mesures fondamentalesrelatives à la protection radiologique des personnes soumises à
des examens et traitements médicaux (
2). Elles doivent tenir
compte également de la directive 80/836/Euratom du Conseildu 15 juillet 1980 portant modification des directives fixant lesnormes de base relatives à la protection sanitaire de la popula-tion et des travailleurs contre les dangers résultant desrayonnements ionisants (
3), dont l'objectif est d'assurer la protec-2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no
649/98 de la Commission (JO L 88 du 24.3.1998, p. 7).
(2) JO L 265 du 5.10.1984, p. 1. Directive abrogée avec effet au 13.5.2000 par
la directive 97/43/Euratom (JO L 180 du 9.7.1997, p. 22).
(3) JO L 246 du 17.9.1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/
Euratom (JO L 265 du 5.10.1984, p. 4), abrogée avec effet au 13.5.2000
par la directive 96/29/Euratom (JO L 314 du 4.12.1996, p. 20).
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tion des travailleurs ou des patients contre des niveaux excessifs
ou inutilement élevés de rayonnements ionisants, particulière-ment dans son article 5, point c), selon lequel une autorisation
préalable est obligatoire pour l'addition de substances radioac-
tives dans la production et la fabrication des médicaments ainsique pour l'importation de tels médicaments.
(19) La Communauté soutient pleinement les efforts du Conseil del'Europe pour promouvoir le don volontaire et non rémunéré desang ou de plasma, pour tendre vers l'autosuffisance del'ensemble de la Communauté en matière d'approvisionnementen produits sanguins et pour assurer le respect des principes éthi-
ques dans les échanges de substances thérapeutiques d'origine
humaine.
(20) Les règles permettant de garantir la qualité, la sécurité et l'effica-cité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humainsdoivent s'appliquer de la même façon aux établissements publicset privés ainsi qu'au sang et au plasma importés des pays tiers.
(21) Compte tenu des caractéristiques particulières des médicamentshoméopathiques, telles leur très faible concentration en principesactifs et la difficulté de leur appliquer la méthodologie statistiqueconventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhai-table de prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée
spéciale pour les médicaments homéopathiques mis sur le
marché sans indication thérapeutique et sous une forme pharma-ceutique et dans un dosage ne présentant pas de risque pour lepatient.
(22) Les médicaments antroposophiques décrits dans une pharma-copée officielle et préparés selon une méthode homéopathiquesont assimilables, au plan de l'enregistrement et de l'autorisationde mise sur le marché, à des médicaments homéopathiques.
(23) Il convient de fournir en priorité aux utilisateurs de médicamentshoméopathiques une indication très claire de leur caractèrehoméopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité
et à leur innocuité.
(24) Les règles relatives à la fabrication, au contrôle et aux inspec-tions des médicaments homéopathiques doivent être
harmonisées afin de permettre la circulation dans toute laCommunauté de médicaments sûrs et de bonne qualité.
(25) Pour un médicament homéopathique commercialisé avec desindications thérapeutiques ou sous une présentation susceptiblede présenter des risques, à mettre en rapport avec l'effet théra-peutique espéré, les règles habituelles de l'autorisation de misesur le marché des médicaments devraient être appliquées.Notamment, les États membres possédant une tradition homéo-
pathique doivent pouvoir appliquer des règles particulières pour
l'évaluation des résultats des essais visant à établir la sécurité etl'efficacité de ces médicaments, à condition de les notifier à laCommission.
(26) Afin de faciliter la circulation des médicaments et d'éviter queles contrôles effectués dans un État membre ne soient refaitsdans un autre État membre, il y a lieu de déterminer les condi-tions minimales de fabrication et d'importation en provenance de
pays tiers et l'octroi de l'autorisation y relative.
(27) Il importe que, dans les États membres, la surveillance et le
contrôle de la fabrication des médicaments soient assurés par
une personne répondant à des conditions minimales de qualifica-
tion.
(28) Avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché d'unmédicament immunologique ou d'un médicament dérivé du sanghumain ou du plasma humain, le fabricant doit démontrer qu'ilest capable d'assurer de façon continue la conformité des lots.En ce qui concerne les médicaments dérivés du sang humain oudu plasma humain, il doit en outre démontrer, dans la mesure où2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 5
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le développement de la technique le permet, l'absence de conta-
mination virale spécifique.
(29) Il importe d'harmoniser les conditions de délivrance des médica-
ments au public.
(30) À cet égard, toute personne qui se déplace dans la Communauté
possède le droit d'emporter une quantité raisonnable de médica-ments obtenus licitement pour son usage personnel. Il doit aussiêtre possible, pour une personne établie dans un État membre, dese faire envoyer d'un autre État membre une quantité raisonnable
de médicaments destinés à son usage personnel.
(31) Par ailleurs, en vertu du règlement (CEE) no2309/93, certains
médicaments font l'objet d'une autorisation communautaire demise sur le marché. Il convient, dans ce cadre, d'établir la classi-fication en matière de délivrance des médicaments couverts parune autorisation communautaire de mise sur le marché. Il
importe donc de fixer les critères sur la base desquels les déci-
sions communautaires seront prises.
(32) Il convient, dès lors, dans un premier temps, d'harmoniser lesprincipes de base applicables à la classification en matière dedélivrance des médicaments dans la Communauté ou dans l'Étatmembre concerné, en s'inspirant des principes déjà établis en la
matière par le Conseil de l'Europe ainsi que des travaux d'harmo-
nisation réalisés dans le cadre des Nations Unies en ce quiconcerne les stupéfiants et les psychotropes.
(33) Les dispositions ayant trait à la classification en matière de déli-vrance des médicaments ne portent pas atteinte aux dispositionsdes régimes nationaux de sécurité sociale relatives au rembourse-ment ou au paiement des médicaments soumis à prescription.
(34) De nombreuses opérations de distribution en gros des médica-ments à usage humain sont susceptibles de couvrirsimultanément plusieurs États membres.
(35) Il y a lieu d'exercer un contrôle sur l'ensemble de la chaîne dedistribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leurimportation dans la Communauté jusqu'à la délivrance au public,
de façon à garantir que les médicaments soient conservés, trans-
portés et manipulés dans des conditions adéquates. Lesdispositions qu'il convient d'adopter à cette fin faciliteront consi-dérablement le retrait du marché de produits défectueux etpermettront de lutter plus efficacement contre les contrefaçons.
(36) Toute personne qui participe à la distribution en gros des médi-
caments doit être titulaire d'une autorisation particulière. Il
convient toutefois de dispenser de cette autorisation les pharma-ciens et les personnes qui sont habilitées à délivrer desmédicaments au public et qui se limitent à cette activité. Il esttoutefois nécessaire, pour assurer le contrôle de l'ensemble de lachaîne de distribution des médicaments, que les pharmaciens et
les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public
conservent des registres indiquant les transactions d'entrée.
(37) L'autorisation doit être soumise à certaines exigences essen-tielles, dont il revient à l'État membre concerné de vérifier lerespect. Chaque État membre doit reconnaître les autorisationsoctroyées par les autres États membres.
(38) Certains États membres imposent aux grossistes qui fournissent
des médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées à
délivrer des médicaments au public certaines obligations deservice public. Les États membres doivent pouvoir appliquerces obligations aux grossistes établis sur leur territoire. Ilsdoivent pouvoir aussi les appliquer aux grossistes des autres
États membres à condition de n'imposer aucune obligation plus
stricte que celles qu'ils imposent à leurs propres grossistes etdans la mesure où elles peuvent être considérées comme justi-fiées par des raisons de protection de la santé publique et sontproportionnées par rapport à l'objectif concernant cette protec-tion.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 6
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(39) Il convient de préciser les modalités selon lesquelles l'étiquetage
doit être réalisé et la notice rédigée.
(40) Les dispositions relatives à l'information des patients doivent
assurer un niveau élevé de protection des consommateurs, defaçon à permettre une utilisation correcte des médicaments, surla base d'une information complète et compréhensible.
(41) La mise sur le marché des médicaments dont l'étiquetage et lanotice sont réalisés conformément à la présente directive nedoit être interdite ou empêchée pour une raison liée à l'étique-tage ou à la notice.
(42) La présente directive ne doit pas préjuger de l'application desmesures prises en vertu de la directive 84/450/CEE du Conseil
du 10 septembre 1984 relative au rapprochement des dispositions
législatives, réglementaires et administratives des États membresen matière de publicité trompeuse (
1).
(43) Tous les États membres ont en outre adopté des mesures spécifi-ques concernant la publicité relative aux médicaments. Il existe
des disparités entre ces mesures. Ces disparités ont une incidence
sur le fonctionnement du marché intérieur, du fait que la publi-cité diffusée dans un État membre est susceptible de produiredes effets dans les autres États membres.
(44) La directive 89/552/CEE du Conseil du 3 octobre 1989 visant à
la coordination de certaines dispositions législatives, réglemen-
taires et administratives des États membres relatives à l'exerciced'activités de radiodiffusion télévisuelle (
2) interdit la publicité
télévisuelle pour les médicaments qui sont seulement disponiblessur prescription médicale dans l'État membre de la compétenceduquel relève l'organisme de radiodiffusion télévisuelle. Il y a
lieu de généraliser ce principe en l'étendant à d'autres médias.
(45) La publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments qui
peuvent être délivrés sans prescription médicale pourrait affecterla santé publique si elle était excessive et inconsidérée. Cettepublicité, lorsqu'elle est autorisée, doit donc satisfaire à certains
critères essentiels qu'il convient de définir.
(46) Par ailleurs, la distribution gratuite d'échantillons au public à des
fins promotionnelles doit être interdite.
(47) La publicité des médicaments auprès des personnes habilitées àles prescrire ou à les délivrer contribue à l'information de ces
personnes. Il convient cependant de la soumettre à des condi-
tions strictes et à un contrôle effectif, en s'inspirant notammentdes travaux réalisés dans le cadre du Conseil de l'Europe.
(48) La publicité relative aux médicaments doit être soumise à uncontrôle adéquat et efficace. Il convient, à cet égard, de s'inspirerdes mécanismes de contrôle institués par la directive 84/450/
CEE.
(49) Les délégués médicaux exercent un rôle important dans la
promotion des médicaments. Il convient dès lors de leur imposercertaines obligations, et en particulier l'obligation de remettre àla personne visitée le résumé des caractéristiques du produit.
(50) Les personnes habilitées à prescrire des médicaments doiventêtre à même d'exercer ces tâches en toute objectivité, sans êtreinfluencées par des incitations financières directes ou indirectes.
(51) Il convient que des échantillons gratuits de médicaments puissentêtre délivrés, dans le respect de certaines conditions restrictives,
aux personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médica-
ments, afin qu'elles se familiarisent avec les nouveauxmédicaments et acquièrent une expérience de leur utilisation.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 7
(1) JO L 250 du 19.9.1984, p. 17. Directive modifiée par la directive 97/55/CE
(JO L 290 du 23.10.1997, p. 18).
(2) JO L 298 du 17.10.1989, p. 23. Directive modifiée par la directive 97/36/CE
(JO L 202 du 30.7.1997, p. 60).
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(52) S'il importe que les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer
des médicaments disposent de sources d'information neutres et
objectives sur les médicaments disponibles sur le marché, c'estcependant aux États membres qu'il incombe de prendre lesmesures appropriées à cette fin, en fonction de leur situationparticulière.
(53) Il convient que chaque entreprise qui fabrique ou importe des
médicaments mette en place un dispositif permettant d'assurer
que toute l'information communiquée à propos d'un médicamentsoit conforme aux conditions d'utilisation qui ont été approuvées.
(54) Pour garantir la sécurité des médicaments après leur mise sur lemarché, les systèmes de pharmacovigilance dans la Communautédoivent être adaptés constamment aux progrès scientifiques et
techniques.
(55) Il faut tenir compte des changements qui découlent de l'harmoni-
sation internationale des définitions, de la terminologie et desprogrès technologiques dans le domaine de la pharmacovigi-lance.
(56) L'utilisation accrue des réseaux électroniques pour la transmis-
sion d'informations sur les effets indésirables des médicaments
mis sur le marché dans la Communauté a pour but de permettreaux autorités compétentes d'assurer simultanément la mise encommun de ces informations.
(57) Il est de l'intérêt de la Communauté de veiller à la cohérence dessystèmes de pharmacovigilance dont relèvent, d'une part, les
médicaments ayant fait l'objet d'une procédure d'autorisation
centralisée et, d'autre part, ceux qui ont fait l'objet d'une autreprocédure de autorisation.
(58) Par ailleurs, les titulaires d'autorisations de mise sur le marchésont responsables du suivi de la pharmacovigilance concernant
les médicaments qu'ils mettent sur le marché.
(59) Il y a lieu d'arrêter les mesures nécessaires pour la mise en
œuvre de la présente directive en conformité avec la décision1999/468/CE du Conseil du 28 juin 1999 fixant les modalitésde l'exercice des compétences d'exécution conférées à laCommission (
1).
(60) La Commission doit être habilitée à adopter toute modificationnécessaire de l'annexe I afin de l'adapter aux progrès scientifi-ques et techniques.
(61) La présente directive ne doit pas porter atteinte aux obligationsdes États membres concernant les délais de transposition desdirectives indiquées à l'annexe II, partie B,
ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
TITRE I
DÉFINITIONS
Article premier
Aux fins de la présente directive, on entend par:
2) médicament:
a) toute substance ou composition présentée comme possédant
des propriétés curatives ou préventives à l'égard des mala-dies humaines; ou2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 8
(1) JO L 184 du 17.7.1999, p. 23.▼M4
▼M4
b) toute substance ou composition pouvant être utilisée chez
l'homme ou pouvant lui être administrée en vue soit derestaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physio-
logiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique, soit d'établir un diagnosticmédical;
3) substance:
toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:— humaine, telle que:
le sang humain et les produits dérivés du sang humain,
— animale, telle que:
les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes,
sécrétions animales, toxines, substances obtenues parextraction, produits dérivés du sang,
— végétale, telle que:
les micro-organismes, plantes, parties de plantes, sécrétions
végétales, substances obtenues par extraction,
— chimique, telle que:
les éléments, matières chimiques naturelles et les produits
chimiques de transformation et de synthèse;
4) médicament immunologique:
Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou
allergènes:
a) les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment:
i) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité
active tels que le vaccin anticholérique, le BCG, levaccin antipoliomyélitique, le vaccin antivariolique;
ii) les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état
d'immunité, comprenant notamment la tuberculine ainsique la tuberculine PPD, les toxines utilisées pour lestests de Schick et de Dick, la brucelline;
iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité
passive tels que l'antitoxine diphtérique, la globuline
antivariolique, la globuline antilymphocytique;
b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à
identifier ou provoquer une modification spécifique etacquise de la réponse immunologique à un agent allergi-sant;
5) médicament homéopathique:
tout médicament obtenu à partir de substances appelées
souches homéopathiques selon un procédé de fabricationhoméopathique décrit par la pharmacopée européenne ou, àdéfaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon
officielle dans les États membres. Un médicament homéopa-
thique peut contenir plusieurs principes;
6) médicament radiopharmaceutique:
tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un
ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à
des fins médicales;
7) générateur de radionucléides:
tout système contenant un radionucléide parent déterminé
servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenupar élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médi-cament radiopharmaceutique;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 9
▼B
▼M4
▼B
▼B
8)►M4 trousse◄:
toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec
des radionucléides dans le médicament radiopharmaceutiquefinal, généralement avant son administration;
9) précurseur de radionucléides:
tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif
d'une autre substance avant administration;
10) médicament dérivé du sang ou du plasma humains:
médicament à base de composants de sang préparés industriel-
lement par des établissements publics ou privés; cemédicament comprend notamment l'albumine, les facteurs decoagulation et les immunoglobulines d'origine humaine;
11) effet indésirable:
une réaction nocive et non voulue à un médicament, se produi-
sant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pourla prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie oupour la restauration, la correction ou la modification d'unefonction physiologique;
12) effet indésirable grave:
un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie
du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation del'hospitalisation, entraîne une invalidité ou une incapacitéimportantes ou durables ou se traduit par une anomalie/malfor-mation congénitale;
13) effet indésirable inattendu:
un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne
correspondent pas avec le résumé des caractéristiques duproduit;
14) rapports périodiques actualisés de sécurité:
les rapports périodiques contenant les informations enregis-
trées conformément à l'article 104;
15) études de sécurité post-autorisation:
une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique
effectués conformément aux termes de l'autorisation de misesur le marché, dans le but d'identifier ou de quantifier un
risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;
16) abus de médicaments:
un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de
médicaments accompagné de réactions physiques ou psycholo-giques nocives;
17) distribution en gros des médicaments:
toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou
à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance demédicaments au public; ces activités sont réalisées avec desfabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autresgrossistes ou avec les pharmaciens et les personnes autorisées
ou habilitées, dans l'État membre concerné, à délivrer des
médicaments au public;
18) obligation de service public:
l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en
permanence un assortiment de médicaments capables derépondre aux exigences d'un territoire géographiquement2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼B
déterminé et d'assurer la livraison des fournitures demandées
dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit territoire;
18 bis) représentant du titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché:
personne communément appelée «représentant local», dési-
gnée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marchépour le représenter dans l'État membre concerné;
19) prescription médicale:
toute prescription de médicaments émanant d'un professionnel
habilité à cet effet;
20) nom du médicament:
le nom, qui peut être soit un nom de fantaisie, ne pouvant se
confondre avec la dénomination commune, soit une dénomina-tion commune ou scientifique assortie d'une marque ou dunom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;
21) dénomination commune:
la dénomination commune internationale recommandée par
l'Organisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomina-
tion commune usuelle;
22) dosage du médicament:
la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité
de prise, par unité de volume ou de poids en fonction de la
présentation;
23) conditionnement primaire:
le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se
trouve en contact direct avec le médicament;
24) emballage extérieur:
l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;
25) étiquetage:
les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le condition-
nement primaire;
26) notice:
la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le
médicament;
27) agence:
l'Agence européenne des médicaments instituée par le règle-
ment (CE) n
o726/2004 (1);
28) risques liés à l'utilisation du médicament:
— tout risque pour la santé du patient ou la santé publique lié
à la qualité, à la sécurité ou à l'efficacité du médicament;
— tout risque d'effets indésirables sur l'environnement;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 11
(1) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.▼M4
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28 bis)rapport bénéfice/risque:
l'évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament
au regard du risque tel que défini au point 28), premier tiret;
29) médicament traditionnel à base de plantes:
tout médicament à base de plantes qui répond aux conditions
énumérées à l'article 16 bis, paragraphe 1;
30) médicament à base de plantes:
tout médicament dont les substances actives sont exclusive-
ment une ou plusieurs substances végétales ou préparations à
base de plantes ou une association d'une ou de plusieurssubstances végétales ou préparations à base de plantes;
31) substances végétales:
l'ensemble des plantes, parties de plantes, algues, champi-
gnons, lichens, principalement entiers, fragmentés ou coupés,utilisés en l'état, le plus souvent desséchés, mais parfois frais.Certains exsudats n'ayant pas subi de traitements spécifiquessont également considérés comme des substances végétales.Les substances végétales sont précisément définies par la
partie de la plante utilisée et la dénomination botanique selon
le système à deux mots (genre, espèce, variété et auteur);
32) préparations à base de plantes:
les préparations obtenues par traitement de substances végé-
tales, tel que l'extraction, la distillation, l'expression, le
fractionnement, la purification, la concentration ou la fermen-
tation. Elles comprennent les substances végétales concasséesou pulvérisées, les teintures, les extraits, les huiles essentielles,les jus obtenus par pression et les exsudats traités.
TITRE II
CHAMP D'APPLICATION
Article 2
1. La présente directive s'applique aux médicaments à usage humain
destinés à être mis sur le marché dans les États membres et préparésindustriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle inter-vient un processus industriel.
2. En cas de doute, lorsqu'un produit, eu égard à l'ensemble de ses
caractéristiques, est susceptible de répondre à la fois à la définition d'un
«médicament» et à la définition d'un produit régi par une autre législa-tion communautaire, les dispositions de la présente directives'appliquent.
3. Nonobstant le paragraphe 1 et l'article 3, point 4), le titre IV de la
présente directive s'applique aux médicaments exclusivement destinés à
l'exportation et aux produits intermédiaires.
Article 3
La présente directive ne s'applique pas:1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription
médicale destinée à un malade déterminé (dénommés communément
formule magistrale);
2) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une
pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 12
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approvisionnés par cette pharmacie (dénommés communément
formule officinale);
3) aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développe-
ment, sans préjudice des dispositions de la directive 2001/20/CE du
Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant lerapprochement des dispositions législatives, réglementaires et admi-nistratives des États membres relatives à l'application de bonnespratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médica-
ments à usage humain (
1);
4) aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure
par un fabricant autorisé;
5) aux radionucléides utilisés sous forme scellée;
6) au sang total, au plasma, aux cellules sanguines d'origine humaine, à
l'exception du plasma dans la production duquel intervient unprocessus industriel.
Article 4
1. Aucune disposition de la présente directive ne déroge aux règles
communautaires relatives à la protection radiologique des personnessoumises à des examens ou traitements médicaux, ou aux règlescommunautaires fixant les normes de base relatives à la protectionsanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant
des rayonnements ionisants.
2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du
Conseil du 25 juin 1986 portant acceptation, au nom de la Commu-nauté, de l'accord européen relatif à l'échange de substancesthérapeutiques d'origine humaine (
2).
3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les
compétences des autorités des États membres, ni en matière de fixationdes prix des médicaments ni en ce qui concerne leur inclusion dans lechamp d'application des systèmes nationaux d'assurance maladie, sur labase de conditions sanitaires, économiques et sociales.
4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations
nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisationde médicaments à visée anticonceptionnelle ou abortive. Les Étatsmembres sont tenus de communiquer à la Commission les législationsnationales concernées.
Article 5
1. Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et
en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de
la présente directive les médicaments fournis pour répondre à unecommande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifi-cations d'un professionnel de santé agréé et destinés à ses maladesparticuliers sous sa responsabilité personnelle directe.
2. Les États membres peuvent autoriser temporairement la distribu-
tion d'un médicament non autorisé en réponse à la propagationsuspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimi-ques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer desdommages.
3. Sans préjudice du paragraphe 1, les États membres établissent des
dispositions visant à garantir que la responsabilité civile ou administra-tive du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, des fabricants2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1) JO L 121 du 1.5.2001, p. 34.
(2) JO L 207 du 30.7.1986, p. 1.▼M4
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et des professionnels de santé n'est pas engagée pour toutes les consé-
quences résultant de l'utilisation d'un médicament en dehors desindications autorisées ou de l'utilisation d'un médicament non autorisé,
lorsque cette utilisation est recommandée ou exigée par une autorité
compétente en réponse à la propagation suspectée ou confirméed'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiationsnucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages. Ces disposi-tions s'appliquent indépendamment du fait qu'une autorisation,
nationale ou communautaire, ait été accordée ou non.
4. La responsabilité du fait des produits défectueux, prévue par la
directive 85/374/CEE du Conseil du 25 juillet 1985 relative au rappro-chement des dispositions législatives, réglementaires et administrativesdes États membres en matière de responsabilité du fait des produits
défectueux (
1), n'est pas affecté par le paragraphe 3.
TITRE III
MISE SUR LE MARCHÉ
CHAPITRE 1
Autorisation de mise sur le marché
Article 6
1. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État
membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été déli-vrée par l'autorité compétente de cet État membre, conformément à laprésente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée conformé-
ment au règlement (CEE) n
o2309/93.
Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur
le marché conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharma-
ceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsique toute modification et extension, doivent également obtenir uneautorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l'auto-risation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations de misesur le marché sont considérées comme faisant partie d'une même auto-
risation globale, notamment aux fins de l'application de l'article 10,
paragraphe 1.
1bis) Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est respon-
sable de la mise sur le marché du médicament. La désignation d'unreprésentant n'exonère pas le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché de sa responsabilité juridique.
2. L'autorisation mentionnée au paragraphe 1 est également requise
pour les générateurs de radionucléides, les ►
M4 trousses◄ et les
produits radiopharmaceutiques précurseurs de radionucléides, ainsi que
pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon indus-trielle.
Article 7
Une autorisation de mise sur le marché n'est pas requise pour les médi-
caments radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une
personne ou institution qui, selon la législation nationale, est autoriséeà utiliser ces médicaments, conformément aux instructions du fabricant,dans un centre sanitaire agréé et exclusivement à partir de générateursde radionucléides, de ►
M4 trousses◄ou de précurseurs de radionu-
cléides autorisés.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 14
(1) JO L 210 du 7.8.1985, p. 29. Directive modifiée en dernier lieu par la direc-
tive 1999/34/CE du Parlement européen et du Conseil (JO L 141 du
4.6.1999, p. 20)▼B
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▼B
Article 8
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament ne relevant pas d'une procédure instituée par le règlement(CEE) n
o2309/93, une demande doit être introduite auprès de l'autorité
compétente de l'État membre concerné.
2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à
un demandeur établi dans la Communauté.
3. À la demande doivent être joints les renseignements et les docu-
ments suivants, présentés conformément à l'annexe I:
a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur
et, le cas échéant, du fabricant;
b) nom du médicament;
c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du
médicament comprenant la mention de sa dénominationcommune internationale (DCI) recommandée par l'OMS quandla DCI du médicament existe, ou la mention de la dénominationchimique;
cbis) évaluation des risques que le médicament pourrait présenter pour
l'environnement. Cet impact est étudié et, au cas par cas, desdispositions particulières visant à le limiter sont envisagées;
d) description du mode de fabrication;
e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésira-
bles;
f) posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration
et durée présumée de stabilité;
g) explications sur les mesures de précaution et de sécurité à
prendre lors du stockage du médicament, de son administration
au patient et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indicationdes risques potentiels que le médicament pourrait présenter pourl'environnement;
h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant;
i) résultat des essais:
— pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou micro-
biologiques),
— précliniques (toxicologiques et pharmacologiques),
— cliniques;
ibis) description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas
échéant, de gestion du risque que le demandeur mettra en place;
iter) une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en
dehors de l'Union européenne répondent aux exigences éthiquesde la directive 2001/20/CE;
j) un résumé des caractéristiques du produit, conformément à
l'article 11, une maquette de l'emballage extérieur comportantles mentions prévues à l'article 54 et du conditionnementprimaire du médicament comportant les mentions prévues àl'article 55 ainsi que la notice conformément à l'article 59;
k) un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans
son pays à produire des médicaments;
l) une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue
pour le médicament dans un autre État membre ou dans un
pays tiers, avec la liste des États membres où la demande d'auto-
risation soumise en conformité avec la présente directive est àl'examen; une copie du résumé des caractéristiques du produitproposé par le demandeur en vertu de l'article 11 ou approuvépar l'autorité compétente de l'État membre en vertu de l'article21; une copie de la notice proposée conformément à l'article 592001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 15
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ou approuvée par l'autorité compétente de l'État membre confor-
mément à l'article 61; les détails de toute décision de refusd'autorisation, que ce soit dans la Communauté ou dans un pays
tiers, et les motifs de cette décision.
Cette information doit être mise à jour régulièrement;
m) une copie de toute désignation du médicament en tant que médi-
cament orphelin au sens du règlement (CE) n
o141/2000 du
Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concer-nant les médicaments orphelins (
1), accompagnée d'une copie de
l'avis correspondant de l'Agence;
n) la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée
responsable de la pharmacovigilance, et des moyens nécessairespour notifier tout effet indésirable suspecté se produisant soit
dans la Communauté, soit dans un pays tiers.
Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais phar-
maceutiques, précliniques et cliniques visés au premier alinéa, point i),doivent être accompagnés de résumés détaillés établis conformément àl'article 12.
Article 9
Outre les exigences figurant à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1,
une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur deradionucléides doit également comporter les renseignements et docu-ments suivants:
— une description générale du système ainsi qu'une description
détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter lacomposition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation,
— les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou
sublimé.
Article 10
1. Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préju-
dice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle
et commerciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats desessais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que le médicamentest un générique d'un médicament de référence qui est ou a été autoriséau sens de l'article 6 depuis au moins huit ans dans un État membre oudans la Communauté.
Un médicament générique autorisé en vertu de la présente disposition
ne peut être commercialisé avant le terme de la période de dix anssuivant l'autorisation initiale du médicament de référence.
Le premier alinéa est aussi applicable lorsque le médicament de réfé-
rence n'a pas été autorisé dans l'État membre où la demandeconcernant le médicament générique est déposée. Dans un tel cas, le
demandeur mentionne dans la demande l'État membre où le médica-
ment de référence est ou a été autorisé. À la demande de l'autoritécompétente de l'État membre où la demande est déposée, l'autoritécompétente de l'autre État membre lui fait parvenir, dans un délai d'unmois, une confirmation que le médicament de référence est ou a étéautorisé, accompagnée de sa composition complète et, le cas échéant,
de toute autre documentation pertinente.
La période de dix ans visée au deuxième alinéa est portée à onze ans
au maximum si le titulaire de l'autorisation de mise sur le marchéobtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ansune autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiquesnouvelles qui sont jugées, lors de l'évaluation scientifique conduite en2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 16
(1) JO L 18 du 22.1.2000, p. 1.▼M4
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vue de leur autorisation, apporter un avantage clinique important par
rapport aux thérapies existantes.
2. Aux fins du présent article, on entend par:
a) «médicament de référence», un médicament autorisé au sens de
l'article 6, conformément à l'article 8;
b) «médicament générique», un médicament qui a la même composi-
tion qualitative et quantitative en substances actives et la mêmeforme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la
bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée
par des études appropriées de biodisponibilité. Les différents sels,esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères, complexes ou dérivésd'une substance active sont considérés comme une même substanceactive, à moins qu'ils ne présentent des propriétés sensiblement
différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité. Dans ce
cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de lasécurité et/ou de l'efficacité des différents sels, esters ou dérivésd'une substance active autorisée doivent être données par le deman-deur. Les différentes formes pharmaceutiques orales à libérationimmédiate sont considérées comme une même forme pharmaceu-
tique. Le demandeur peut être dispensé des études de
biodisponibilité s'il peut prouver que le médicament génériquesatisfait aux critères pertinents figurant dans les lignes directricesdétaillées applicables.
3. Lorsque le médicament ne répond pas à la définition du médica-
ment générique visée au paragraphe 2, point b), ou lorsque labioéquivalence ne peut être démontrée au moyen d'études de biodispo-nibilité ou en cas de changements de la ou des substances actives, desindications thérapeutiques, du dosage, de la forme pharmaceutique ou
de la voie d'administration par rapport à ceux du médicament de réfé-
rence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés sontfournis.
4. Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médica-
ment biologique de référence ne remplit pas les conditions figurantdans la définition des médicaments génériques, en raison notammentde différences liées à la matière première ou de différences entre lesprocédés de fabrication du médicament biologique et du médicamentbiologique de référence, les résultats des essais précliniques ou clini-
ques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis. Le type
et la quantité des données supplémentaires à fournir doivent satisfaireaux critères pertinents figurant dans l'annexe I et les lignes directricesdétaillées y afférentes. Les résultats d'autres essais figurant dans ledossier du médicament de référence ne doivent pas être fournis.
5. Outre les dispositions énoncées au paragraphe 1, lorsque est
présentée une demande concernant une nouvelle indication pour unesubstance bien établie, une période non cumulative d'exclusivité des
données d'un an est octroyée pour autant que des études précliniques
ou cliniques significatives aient été effectuées en ce qui concerne lanouvelle indication.
6. La réalisation des études et des essais nécessaires en vue de
l'application des paragraphes 1, 2, 3 et 4 et les exigences pratiques qui
en résultent ne sont pas considérées comme contraire aux droits relatifsaux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour lesmédicaments.
Article 10 bis
Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice de
la législation relative à la protection de la propriété industrielle et
commerciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des
essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que les substancesactives du médicament sont d'un usage médical bien établi depuis aumoins dix ans dans la Communauté et présentent une efficacitéreconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité en vertu des condi-tions prévues à l'annexe I. Dans ce cas, les résultats de ces essais sont2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼M4
remplacés par une documentation bibliographique scientifique appro-
priée.
Article 10 ter
En ce qui concerne un médicament contenant des substances actives
entrant dans la composition de médicaments autorisés, mais qui n'ont
pas encore été associées dans un but thérapeutique, les résultats desnouveaux essais précliniques et cliniques relatifs à l'association de cessubstances sont fournis conformément à l'article 8, paragraphe 3, pointi), sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation scientifique
relative à chaque substance active individuelle.
Article 10 quater
Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire
de cette autorisation peut consentir à ce qu'il soit fait recours à la docu-mentation pharmaceutique, préclinique et clinique figurant au dossierdu médicament en vue de l'examen d'une demande subséquente relativeà d'autres médicaments ayant la même composition qualitative et quan-
titative en substances actives et la même forme pharmaceutique.
Article 11
Le résumé des caractéristiques du produit comporte, dans cet ordre, les
renseignements suivants:
1. nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceu-
tique;
2. composition qualitative et quantitative en substances actives et en
composants de l'excipient, dont la connaissance est nécessaire àune bonne administration du médicament. Sont employées lesdénominations communes ou les dénominations chimiques;
3. forme pharmaceutique;
4. informations cliniques:
4.1. indications thérapeutiques;
4.2. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la
mesure où cela est nécessaire, pour les enfants;
4.3. contre-indications;
4.4. mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi
et, pour les médicaments immunologiques, précautions parti-
culières devant être prises par les personnes qui manipulentle médicament immunologique et qui l'administrent auxpatients, et précautions devant éventuellement être prises parle patient;
4.5. interactions médicamenteuses et autres;
4.6. utilisation en cas de grossesse et d'allaitement;
4.7. effets sur la capacité de conduite et d'usage de machines;
4.8. effets indésirables;
4.9. surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes);
5. propriétés pharmacologiques:
5.1. propriétés pharmacodynamiques;
5.2. propriétés pharmacocinétiques;
5.3. données de sécurité précliniques;
6. informations pharmaceutiques:
6.1. liste des excipients;
6.2. incompatibilités majeures;
6.3. durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du
médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert
pour la première fois;
6.4. précautions particulières de conservation;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 18
▼M4
6.5. nature et contenu du conditionnement primaire;
6.6. précautions particulières d'élimination des médicaments
utilisés ou des déchets dérivés de ces médicaments, s'il y alieu;
7. titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;8. numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché;
9. date de première autorisation ou de renouvellement de l'autorisa-
tion;
10. date de mise à jour du texte;11. pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails complets sur
la dosimétrie interne des rayonnements;
12. pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplé-
mentaires détaillées pour la préparation extemporanée et lecontrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, périodemaximale de stockage durant laquelle toute préparation intermé-
diaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutique prêt
à l'emploi, répond aux spécifications prévues.
Pour les autorisations au titre de l'article 10, ne doivent pas être
incluses les parties du résumé des caractéristiques du produit d'unmédicament de référence renvoyant à des indications ou à des formes
de dosage qui étaient encore protégées par le droit des brevets au
moment où le médicament générique a été mis sur le marché.
Article 12
1. Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'article
8, paragraphe 3, dernier alinéa, soient établis et signés par des
personnes possédant les qualifications techniques ou professionnelles
nécessaires, mentionnées dans un bref curriculum vitae , avant d'être
présentés aux autorités compétentes.
2. Les personnes possédant les qualifications techniques ou profes-
sionnelles visées au paragraphe 1 justifient le recours éventuel à la
documentation bibliographique scientifique visée à l'article 10 bis,
conformément aux conditions prévues par l'annexe I.
3. Le résumé détaillé fait partie du dossier que le demandeur
présente aux autorités compétentes.
CHAPITRE 2
Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopa-
thiques
Article 13
1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopa-
thiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soientenregistrés ou autorisés conformément aux articles 14, 15 et 16, sauflorsque ces médicaments sont couverts par un enregistrement ou parune autorisation accordés conformément à la législation nationale
jusqu'au 31 décembre 1993. Pour les enregistrements, l'article 28 et
l'article 29, paragraphes 1 à 3, s'appliquent.
2. Les États membres mettent en place une procédure d'enregistre-
ment simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés àl'article 14.
Article 14
1. Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simpli-
fiée spéciale que les médicaments homéopathiques qui satisfont à
toutes les conditions énumérées ci-après:
— voie d'administration orale ou externe,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼B
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▼B
▼B
— absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou
dans toute information relative au médicament,
— degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en parti-
culier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par
10 000 de la teinture mère, ni plus de un centième de la plus petitedose utilisée éventuellement en allopathie pour les substancesactives dont la présence dans un médicament allopathique entraînel'obligation de présenter une prescription médicale.
Si de nouvelles connaissances scientifiques le justifient, la Commission
peut adapter les dispositions du premier alinéa, troisième tiret, confor-mément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.
Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification
en matière de délivrance du médicament.
2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4, para-
graphe 4, l'article 17, paragraphe 1, et les articles 22 à 26, 112, 116 et
125 sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrementsimplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception dela preuve de l'effet thérapeutique.
Article 15
La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série
de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéo-pathique(s). À cette demande sont joints les documents suivants, dansle but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique etl'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments:
— dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une
pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mentiondes diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et
degrés de dilution à enregistrer,
— dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et
justifiant leur usage homéopathique, sur la base d'une bibliographieadéquate,
— dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceu-
tique et description des méthodes de dilution et de dynamisation,
— autorisation de fabriquer les médicaments en question,— copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement
obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres États membres,
— une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du condition-
nement primaire des médicaments à enregistrer,
— données concernant la stabilité du médicament.
Article 16
1. Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article
14, paragraphe 1, sont autorisés et étiquetés conformément ►
M4 à
l'article 8 et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater et 11◄.
2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire
des règles particulières pour les essais ►M4 précliniques ◄et clini-
ques des médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article
14, paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités dela médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre.
Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particu-
lières en vigueur.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 20
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3. Les dispositions du titre IX sont applicables aux médicaments
homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article 14, paragraphe1.
CHAPITRE 2 bis
Dispositions particulières applicables aux médicaments tradition-
nels à base de plantes
Article 16 bis
1. Une procédure d'enregistrement simplifiée (ci-après dénommée
«enregistrement de l'usage traditionnel») est instaurée pour les médica-ments à base de plantes qui répondent à l'ensemble des critèressuivants:
a) ils ont des indications exclusivement appropriées à des médica-
ments traditionnels à base de plantes qui, de par leur compositionet leur destination, sont conçus pour et destinés à être utilisés sansla surveillance d'un médecin à des fins de diagnostic, de prescrip-tion ou de suivi du traitement;
b) ils sont exclusivement destinés à être administrés selon un dosage
et une posologie spécifiés;
c) il s'agit de préparations administrées par voie orale, externe et/ou
par inhalation;
d) la durée d'usage traditionnel visée à l'article 16 quater , paragraphe
1, point c), est écoulée;
e) les données sur l'usage traditionnel du médicament sont suffisantes;
en particulier, l'innocuité du produit est démontrée dans les condi-
tions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques oul'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'anciennetéde l'usage et de l'expérience.
2. Nonobstant l'article 1
er, point 30, la présence dans le médicament
à base de plantes de vitamines ou de minéraux dont la sécurité estdûment établie n'empêche pas le produit de pouvoir bénéficier de
l'enregistrement conformément au paragraphe 1, pour autant que
l'action des vitamines et des minéraux soit accessoire à celle descomposants actifs à base de plantes pour ce qui concerne les indica-tions spécifiées revendiquées.
3. Toutefois, lorsque les autorités compétentes estiment qu'un médi-
cament traditionnel à base de plantes répond aux critères d'autorisationconformément à l'article 6 ou d'enregistrement conformément à l'article
14, le présent chapitre n'est pas applicable.
Article 16 ter
1. Le demandeur et le titulaire de l'enregistrement doivent être
établis dans la Communauté.
2. En vue de l'enregistrement de l'usage traditionnel, le demandeur
introduit une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membreconcerné.
Article 16 quater
1. À la demande sont joints:
a) les renseignements et documents:
i) visés à l'article 8, paragraphe 3, points a) à h), et points j) et k);
ii) les résultats des essais pharmaceutiques visés à l'article 8, para-
graphe 3, point i), second tiret;
iii) le résumé des caractéristiques du produit sans les données visées
à l'article 11, paragraphe 4;
iv) en ce qui concerne les associations visées à l'article 1
er, point
30), et à l'article 16 bis, paragraphe 2, les données visées à
l'article 16 bis, point e), relatives à l'association en tant que2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 21
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▼M3
telle; les données doivent également se référer aux diverses
substances actives si elles ne sont pas suffisamment connues;
b) toute autorisation ou tout enregistrement déjà délivré(e) au deman-
deur dans un autre État membre ou dans un pays tiers en vue de la
mise sur le marché du médicament et les données relatives aux déci-
sions de refus d'autorisation ou d'enregistrement rendues dans laCommunauté ou dans un pays tiers, et les motifs de ces décisions;
c) les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le
médicament ou un produit équivalent est d'un usage médical aumoins trentenaire avant la date de la demande, dont au moins quinze
ans dans la Communauté. Sur demande de l'État membre auquel la
demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été présentée, lecomité des médicaments à base de plantes émet un avis sur la vali-dité des preuves attestant l'ancienneté de l'usage du produit ou duproduit équivalent. L'État membre transmet les pièces pertinentes àl'appui du dossier soumis au comité;
d) une étude bibliographique des données de sécurité accompagnée
d'un rapport d'expert ainsi que, en cas de demande complémentaire
de l'autorité compétente, les données nécessaires à l'évaluation de lasécurité du médicament.
L'annexe I s'applique par analogie aux renseignements et documents
visés au point a).
2. Un produit est équivalent, comme indiqué au paragraphe 1, point
c), lorsqu'il est identique au médicament faisant l'objet de la demande
en ce qui concerne les substances actives, quels que soient les exci-pients utilisés, ou lorsqu'il est identique ou similaire en ce quiconcerne l'effet recherché, le dosage ou la posologie et la voie d'admi-nistration.
3. L'usage médical trentenaire visé au paragraphe 1, point c), est
démontré même si la mise sur le marché du produit n'a pas été fondéesur une autorisation spécifique. Il est également établi si le nombre descomposants du médicament ou leur dosage a été réduit au cours de la
période de trente ans visée au présent paragraphe.
4. Si le produit a été utilisé dans la Communauté depuis moins de
quinze ans, mais qu'il peut, par ailleurs, bénéficier de l'enregistrement
simplifié, l'État membre auquel la demande d'enregistrement de l'usage
traditionnel a été présentée soumet le produit au comité des médica-ments à base de plantes. L'État membre transmet les piècespertinentes à l'appui du dossier soumis au comité.
Le comité examine si les autres critères d'enregistrement simplifié visés
à l'article 16 bis sont pleinement remplis. Si le comité l'estime possible,
il établit une monographie communautaire de plantes médicinales tellequ'elle est prévue à l'article 16 nonies , paragraphe 3, dont l'État
membre tient dûment compte lorsqu'il prend sa décision finale.
Article 16 quinquies
1. Sans préjudice de l'article 16 nonies , paragraphe 1, le chapitre 4
du titre III s'applique par analogie aux enregistrements délivrés confor-
mément à l'article 16 bis, à condition:
a) qu'une monographie communautaire des plantes médicinales ait été
établie conformément à l'article 16 nonies , paragraphe 3, ou
b) que le médicament à base de plantes soit composé de substances
végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations decelles-ci inscrites sur la liste visée à l'article 16 septies .
2. Pour les autres médicaments à base de plantes visés à l'article 16
bis, chaque État membre, lorsqu'il évalue une demande d'enregistre-
ment de l'usage traditionnel, tient dûment compte des enregistrementsdélivrés par un autre État membre conformément au présent chapitre.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 22
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Article 16 sexies
1. L'enregistrement de l'usage traditionnel est refusé si la demande
n'est pas conforme aux articles 16 bis,1 6 ter ou 16 quater ou si au
moins l'une des conditions suivantes est remplie:
a) la composition qualitative et/ou quantitative ne correspond pas à
celle qui est déclarée;
b) les indications ne sont pas conformes aux conditions établies à
l'article 16 bis;
c) le produit pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi;
d) les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier
si les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausiblesdu fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience;
e) la qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfai-
sante.
2. Les autorités compétentes des États membres notifient au deman-
deur, à la Commission et, sur demande, aux autorités compétentes lesdécisions de refus d'enregistrement de l'usage traditionnel adoptées parelles et leurs motifs.
Article 16 septies
1. Une liste des substances végétales, des préparations à base de
plantes et associations de celles-ci est établie conformément à la procé-dure visée à l'article 121, paragraphe 2, en vue de leur utilisation dans
des médicaments traditionnels à base de plantes. Cette liste contient, au
regard de chaque substance végétale, l'indication, le dosage spécifié etla posologie, la voie d'administration et toute autre information néces-saire pour une utilisation sûre de la substance végétale commemédicament traditionnel.
2. Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel concerne
une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une asso-
ciation de celles-ci inscrites sur la liste visée au paragraphe 1, les
données visées à l'article 16 quater , paragraphe 1, points b), c) et d),
ne doivent pas être fournies. L'article 16 sexies , paragraphe 1, points
c) et d), ne s'applique pas.
3. Si une substance végétale, une préparation à base de plantes ou
une association de substances est retirée de la liste visée au paragraphe1, les enregistrements de médicaments à base de plantes contenant cette
substance, délivrés au titre du paragraphe 2, sont retirés à moins que
les renseignements et documents visés à l'article 16 quater , paragraphe
1, ne soient présentés dans les trois mois.
Article 16 octies
1. L'article 3, paragraphes 1 et 2, l'article 4, paragraphe 4, l'article 6,
paragraphe 1, l'article 12, l'article 17, paragraphe 1, les articles 19, 20,23, 24, 25, 40 à 52, 70 à 85, 101 à 108, l'article 111, paragraphes 1 et3, les articles 112, 116 à 118, 122, 123, 125, l'article 126, deuxièmealinéa, et l'article 127 de la présente directive ainsi que la directive
91/356/CEE (
1) de la Commission s'appliquent par analogie à l'enregis-
trement de l'usage traditionnel délivré au titre du présent chapitre.
2. Outre ce qui est exigé aux articles 54 à 65, l'étiquetage et la
notice contiennent une mention indiquant:
a) que le produit est un médicament traditionnel à base de plantes
ayant une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de
l'ancienneté de l'usage, et
b) que l'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un profes-
sionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendantl'utilisation du médicament ou si des effets indésirables nonmentionnés sur la notice se produisent.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 23
(1) JO L 193 du 17.7.1991, p. 30.
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Un État membre peut demander que l'étiquetage et la notice mention-
nent également la nature de la tradition en question.
3. Outre ce qui est exigé aux articles 86 à 99, toute publicité pour un
médicament enregistré au titre du présent chapitre contient la mentionsuivante: médicament traditionnel à base de plantes à utiliser pour uneou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de
l'usage.
Article 16 nonies
1. Il est institué un comité des médicaments à base de plantes. Le
comité relève de l'Agence et est doté des compétences suivantes:
a) en ce qui concerne les enregistrements simplifiés, il est chargé:
— d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quater , paragra-
phes 1 et 4,
— d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quinquies ,
— de préparer un projet de liste des substances végétales, prépara-
tions à base de plantes et associations de celles-ciconformément à l'article 16 septies , paragraphe 1, et
— d'établir des monographies communautaires pour les médica-
ments traditionnels à base de plantes conformément auparagraphe 3 du présent article;
b) en ce qui concerne les autorisations des médicaments à base de
plantes, il a pour tâche d'établir les monographies communautaires
de plantes médicinales pour les médicaments à base de plantes
conformément au paragraphe 3 du présent article;
c) en ce qui concerne les soumissions à l'Agence, en vertu du chapitre
4 du titre III, des médicaments à base de plantes visés à l'article 16bis, il est chargé d'accomplir les tâches mentionnées à l'article 32;
d) dans les cas où d'autres médicaments contenant des substances
végétales sont soumis à l'Agence en vertu du chapitre 4 du titre
III, il a pour mission de donner, s'il y a lieu, son avis sur la
substance végétale.
Enfin, le comité des médicaments à base de plantes remplit toute autre
fonction qui lui est dévolue par le droit communautaire.
La coordination appropriée avec le comité des médicaments à usage
humain est assurée par une procédure qui sera mise en place par le
directeur exécutif de l'Agence conformément à l'article 57, paragraphe
2, du règlement (CEE) n
o2309/93.
2. Chaque État membre nomme, pour une période de trois ans
renouvelable, un membre et un suppléant au comité des médicaments
à base de plantes.
Les suppléants représentent les membres et votent pour ces derniers en
leur absence. Les membres et les suppléants sont choisis en fonction de
leur rôle et de leur expérience dans l'évaluation des médicaments àbase de plantes et représentent les autorités nationales compétentes.
Ledit comité peut nommer par cooptation au maximum cinq membres
supplémentaires choisis en fonction de leurs compétences scientifiquesparticulières. Ces membres sont nommés pour une période de trois ansrenouvelable et n'ont pas de suppléants.
En vue de la cooptation de ces membres, ledit comité détermine les
compétences scientifiques particulières complémentaires du ou desmembre(s) supplémentaire(s). Les membres cooptés sont choisis parmides experts désignés par les États membres ou l'Agence.
Les membres dudit comité peuvent être accompagnés d'experts dans
des domaines scientifiques ou techniques particuliers.
3. Le comité des médicaments à base de plantes établit les monogra-
phies communautaires de plantes médicinales pour les médicaments àbase de plantes en vue de l'application de l'article 10, paragraphe 1,point a) ii), ainsi que pour les médicaments traditionnels à base deplantes. Ledit comité assume toute autre responsabilité qui lui est2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 24
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confiée en vertu des dispositions du présent chapitre et d'autres actes
communautaires.
Dès leur établissement, les monographies communautaires de plantes
médicinales au sens du présent paragraphe sont prises en compte parles États membres lorsqu'ils examinent une demande. Lorsqu'aucunemonographie communautaire de plantes médicinales n'a encore été
établie, il est possible de se référer à d'autres monographies, publica-
tions ou données appropriées.
Dès l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de
plantes médicinales, le titulaire de l'enregistrement détermine s'il est
nécessaire de modifier le dossier d'enregistrement en conséquence. Letitulaire de l'enregistrement notifie toute modification éventuelle àl'autorité compétente de l'État membre concerné.
Les monographies de plantes médicinales sont publiées.
4. Les dispositions générales du règlement (CEE) n
o2309/93 concer-
nant le comité des médicaments à usage humain s'appliquent par
analogie au comité des médicaments à base de plantes.
Article 16 decies
Avant le 30 avril 2007, la Commission présente au Parlement européen
et au Conseil un rapport sur l'application du présent chapitre.
Le rapport évalue notamment la possibilité d'étendre l'enregistrement
de l'usage traditionnel à d'autres catégories de médicaments.
CHAPITRE 3
Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché
Article 17
1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour
que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise surle marché d'un médicament n'excède pas un délai maximal de deux-cent-dix jours après la présentation d'une demande valide.
Les demandes d'une autorisation de mise sur le marché pour un même
médicament dans plus d'un État membre, sont introduites conformé-ment aux articles 27 à 39.
2. Lorsqu'un État membre constate qu'une demande d'autorisation de
mise sur le marché pour un même médicament est déjà examinée dansun autre État membre, l'État membre concerné refuse de procéder àl'évaluation de la demande et informe le demandeur que les articles27 à 39 s'appliquent.
Article 18
Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8, paragraphe
3, point l), qu'un autre État membre a autorisé un médicament qui fait
l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'Étatmembre concerné, il refuse la demande si celle-ci n'a pas été introduiteconformément aux articles 27 à 39.
Article 19
Pour instruire la demande présentée en vertu ►
M4 de l'article 8 et des
articles 10, 10 bis,1 0 ter et 10 quater◄, l'autorité compétente d'un
État membre:
1) doit vérifier la conformité ►M4 à l'article 8 et aux articles 10,
10 bis,1 0 ter et 10 quater◄, du dossier présenté et examiner si
les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marchésont remplies;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 25
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2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si néces-
saire ses produits intermédiaires ou autres composants, au contrôle►
M4 d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments
ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre ◄,e t
s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant etdécrites dans le dossier, conformément à l'article 8, paragraphe 3,point h), sont satisfaisantes;
3) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier
en ce qui concerne les éléments visés ►
M4 à l'article 8, paragraphe
3, et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter et 10 quater◄. Lorsque l'auto-
rité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à
l'article 17 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémen-taires requises aient été fournies. De même, ces délais sontsuspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur pours'expliquer oralement ou par écrit.
Article 20
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que:
a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importa-
teurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de
réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies enapplication de l'article 8, paragraphe 3, point d), et/ou d'effectuerles contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformé-ment à l'article 8, paragraphe 3, point h);
b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les
importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des►
M4 cas justifiés ◄, à faire effectuer par des tiers certaines
phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus au point
a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effec-tuent également dans l'établissement désigné.
Article 21
1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'auto-
rité compétente de l'État membre concerné informe le titulaire qu'elleapprouve le résumé des caractéristiques du produit.
2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires
pour assurer que les informations contenues dans le résumé sont
conformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de misesur le marché ou ultérieurement.
3. Les autorités compétentes rendent sans retard l'autorisation de
mise sur le marché publiquement accessible, accompagnée du résumédes caractéristiques du produit pour chaque médicament qu'elles ontautorisé.
4. Les autorités compétentes rédigent un rapport d'évaluation et des
commentaires sur le dossier quant aux résultats des essais pharmaceuti-ques, précliniques et cliniques du médicament concerné. Le rapportd'évaluation est mis à jour dès que de nouvelles informations qui s'avè-
rent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de
l'efficacité du médicament concerné deviennent disponibles.
Les autorités compétentes mettent sans retard à la disposition du public
le rapport d'évaluation et les raisons justifiant leur avis, après suppres-
sion de toute information présentant un caractère de confidentialité
commerciale. Les motifs sont indiqués séparément pour chaque indica-tion demandée.
Article 22
Dans des circonstances exceptionnelles et après concertation avec le
demandeur, l'autorisation peut être octroyée sous réserve de l'obligationfaite au demandeur de remplir certaines conditions, concernant notam-ment la sécurité du médicament, la notification aux autoritéscompétentes de tout incident lié à son utilisation et les mesures àprendre. Cette autorisation ne peut être octroyée que pour des raisons2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 26
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objectives et vérifiables et doit reposer sur l'un des motifs énoncés à
l'annexe I. Le maintien de l'autorisation est lié à la réévaluationannuelle de ces conditions. La liste de ces conditions est immédiate-
ment rendue accessible au public, ainsi que les délais et les dates
d'exécution.
Article 23
Après la délivrance d'une autorisation, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché doit, pour ce qui est des méthodes de fabricationet de contrôle mentionnées à l'article 8, paragraphe 3, points d) et h),tenir compte des progrès scientifiques et techniques, et introduire tousles changements nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et
contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées.
Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compé-
tente de l'État membre concerné.
Le titulaire de l'autorisation communique immédiatement à l'autorité
compétente toute information nouvelle qui pourrait entraîner une modi-fication des renseignements ou des documents visés à l'article 8,paragraphe 3, aux articles 10, 10 bis,1 0 ter et 11, ou à l'article 32,
paragraphe 5, ou à l'annexe I.
En particulier, il communique immédiatement à l'autorité compétente
toute interdiction ou restriction imposée par l'autorité compétente de
tout pays dans lequel le médicament à usage humain est mis sur le
marché et toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l'éva-luation des bénéfices et des risques du médicament à usage humainconcerné.
Afin que le rapport bénéfice/risque puisse être évalué en permanence,
l'autorité compétente peut à tout moment demander au titulaire del'autorisation de mise sur le marché de transmettre des données démon-trant que le rapport bénéfice/risque demeure favorable.
Article 23 bis
Après la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, son titu-
laire informe l'autorité compétente de l'État membre qui l'a délivrée de
la date de la mise sur le marché effective du médicament à usagehumain dans cet État membre, en tenant compte des différentes présen-tations autorisées.
Le titulaire prévient également l'autorité compétente si le médicament
n'est plus mis sur le marché dans l'État membre concerné, de manièreprovisoire ou définitive. Cette notification doit avoir lieu, hormis dansdes circonstances exceptionnelles, au plus tard deux mois avant l'inter-ruption de la mise sur le marché du médicament.
À la demande de l'autorité compétente, en particulier dans le cadre de
la pharmacovigilance, le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché lui communique toutes les informations relatives au volume
des ventes effectuées et toute information qu'il détient en relation avec
le volume des prescriptions.
Article 24
1. Sans préjudice des paragraphes 4 et 5, l'autorisation de mise sur le
marché est valable pendant cinq ans.
2. L'autorisation de mise sur le marché peut être renouvelée au
terme des cinq ans sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque effectuée par l'autorité compétente de l'État membre qui délivrel'autorisation.
À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit à
l'autorité compétente une version consolidée du dossier en ce quiconcerne la qualité, la sécurité et l'efficacité, y compris toutes les modi-fications introduites depuis la délivrance de l'autorisation de mise sur le2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 27
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marché, au moins six mois avant que l'autorisation de mise sur le
marché n'expire conformément au paragraphe 1.
3. Une fois renouvelée, l'autorisation de mise sur le marché est
valable pour une durée illimitée, sauf si l'autorité compétente décide,
pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, de
procéder à un nouveau renouvellement quinquennal conformément auparagraphe 2.
4. Toute autorisation qui, dans les trois années qui suivent sa déli-
vrance, n'est pas suivie d'une mise sur le marché effective dumédicament autorisé dans l'État membre qui l'a délivrée devient
caduque.
5. Lorsqu'un médicament autorisé, précédemment mis sur le marché
dans l'État membre qui l'a autorisé, n'est plus effectivement sur le
marché de cet État membre pendant trois années consécutives, l'autori-sation délivrée pour ce médicament devient caduque.
6. L'autorité compétente peut, dans des circonstances exception-
nelles et pour des raisons de santé publique, accorder des dérogationsaux paragraphes 4 et 5. Ces dérogations doivent être dûment justifiées.
Article 25
L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun
du fabricant et, le cas échéant, du titulaire.
Article 26
1. L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après
vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article
8 et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter et 10 quater , il apparaît que:
a) le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable; ou
que
b) l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré
par le demandeur; ou que
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative
déclarée.
2. L'autorisation est également refusée si les renseignements ou les
documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à
l'article 8 et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter et 10 quater .
3. Le demandeur ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le
marché est responsable de l'exactitude des documents et des donnéesfournis.
CHAPITRE 4
Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée
Article 27
1. Il est institué un groupe de coordination en vue d'examiner toute
question relative à l'autorisation de mise sur le marché d'un médica-ment dans deux États membres ou plus, selon les procédures prévuesau présent chapitre. L'Agence assure le secrétariat de ce groupe de
coordination.
2. Le groupe de coordination se compose d'un représentant par État
membre nommé pour une période de trois ans renouvelable. Lesmembres du groupe de coordination peuvent se faire accompagner pardes experts.
3. Le groupe de coordination établit son règlement intérieur, qui
entre en vigueur après avis favorable de la Commission. Ce règlementintérieur est rendu public.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 28
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Article 28
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament dans plus d'un État membre, le demandeur présente unedemande fondée sur un dossier identique dans ces États membres. Ledossier comprend les renseignements et les documents visés à l'article
8 et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater et 11. Les documents
joints contiennent une liste des États membres concernés par lademande.
Le demandeur demande à l'un des États membres d'agir en qualité
d'«État membre de référence» et de préparer un rapport d'évaluationconcernant le médicament, conformément aux paragraphes 2 ou 3.
2. Si le médicament a déjà reçu une autorisation de mise sur le
marché au moment de la demande, les États membres concernés recon-naissent l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membrede référence. À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché demande à l'État membre de référence, soit de préparer unrapport d'évaluation du médicament, soit, si nécessaire, de mettre à
jour tout rapport d'évaluation existant. L'État membre de référence
prépare ou met à jour le rapport d'évaluation dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la demande valide. Lerapport d'évaluation ainsi que le résumé approuvé des caractéristiquesdu produit ainsi que l'étiquetage et la notice sont transmis aux États
membres concernés et au demandeur.
3. Si le médicament n'a pas reçu une autorisation de mise sur le
marché au moment de la demande, le demandeur demande à l'État
membre de référence de préparer un projet de rapport d'évaluation, un
projet de résumé des caractéristiques du produit et un projet d'étique-tage et de notice. L'État membre de référence élabore ces projets dedocuments dans un délai de cent-vingt jours à compter de la réceptionde la demande valide et les transmet aux États membres concernés etau demandeur.
4. Dans les quatre-vingt-dix jours qui suivent la réception des docu-
ments visés aux paragraphes 2 et 3, les États membres concernésapprouvent le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du
produit ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informent l'État membre
de référence. Ce dernier constate l'accord général, clôt la procédure eten informe le demandeur.
5. Chaque État membre dans lequel une demande a été introduite
conformément au paragraphe 1 adopte une décision en conformitéavec le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produitet l'étiquetage et la notice tels qu'approuvés, dans un délai de trentejours à compter de la constatation de l'accord.
Article 29
1. Si, dans le délai visé à l'article 28, paragraphe 4, un État membre
ne peut approuver le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristi-
ques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risquepotentiel grave pour la santé publique, il motive sa position de manièredétaillée et communique ses raisons à l'État membre de référence, auxautres États membres concernés et au demandeur. Les éléments du
désaccord sont immédiatement communiqués au groupe de coordina-
tion.
2. La Commission adopte des lignes directrices qui définissent le
risque potentiel grave pour la santé publique.
3. Au sein du groupe de coordination, tous les États membres visés
au paragraphe 1 déploient tous leurs efforts pour parvenir à un accord
sur les mesures à prendre. Ils offrent au demandeur la possibilité de
faire connaître son point de vue oralement ou par écrit. Si, dans undélai de soixante jours à compter de la communication des élémentsde désaccord, les États membres parviennent à un accord, l'Étatmembre de référence constate l'accord, clôt la procédure et en informele demandeur. L'article 28, paragraphe 5, s'applique.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 29
▼M4
4. Si, dans le délai de soixante jours visé au paragraphe 4, les États
membres ne sont pas parvenus à un accord, l'Agence est immédiate-ment informée en vue de l'application de la procédure prévue aux
articles 32, 33 et 34. Une description détaillée des questions sur
lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord sont four-nies à l'Agence. Une copie est envoyée au demandeur.
5. Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à
l'Agence, il transmet immédiatement à celle-ci une copie des renseigne-ments et des documents visés à l'article 28, paragraphe 1, premieralinéa.
6. Dans le cas visé au paragraphe 3, les États membres qui ont
approuvé le rapport d'évaluation, le projet de résumé des caractéristi-
ques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice de l'État membre de
référence peuvent, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur lemarché du médicament sans attendre l'issue de la procédure prévue àl'article 32. Dans ce cas, l'autorisation est octroyée sans préjudice del'issue de cette procédure.
Article 30
1. Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes
d'autorisation de mise sur le marché, introduites conformément àl'article 8 et aux articles 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater et 11, et que les
États membres ont adopté des décisions divergentes concernant sonautorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre,
la Commission, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usagehumain, ci-après dénommé «comité», pour application de la procédurevisée aux articles 32, 33 et 34.
2. Afin de promouvoir l'harmonisation des médicaments autorisés
dans la Communauté, les États membres transmettent chaque année augroupe de coordination une liste de médicaments pour lesquels un
résumé harmonisé des caractéristiques du produit devrait être élaboré.
Le groupe de coordination arrête une liste en tenant compte des propo-
sitions soumises par tous les États membres et la transmet à la
Commission.
La Commission ou un État membre, en accord avec l'Agence et en
tenant compte des opinions des parties intéressées, peuvent soumettreces médicaments au comité conformément au paragraphe 1.
Article 31
1. Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les
États membres, la Commission ou le demandeur ou le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché saisissent le comité pour applica-
tion de la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 avant qu'unedécision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait del'autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modificationdes termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant néces-
saire, notamment pour tenir compte des informations recueillies
conformément au titre IX.
L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la
question soumise au comité pour avis et en informent le demandeurou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Les États membres et le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché fournissent au comité toutes les informations dispo-nibles en rapport avec la question soulevée.
2. Si la saisine du comité concerne une série de médicaments ou une
classe thérapeutique, l'Agence peut limiter la procédure à certainesparties spécifiques de l'autorisation.
Dans ce cas, l'article 35 ne s'applique à ces médicaments que s'ils sont
couverts par les procédures d'autorisation de mise sur le marché viséesdans le présent chapitre.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼M4
Article 32
1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent
article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la question
soulevée dans les soixante jours qui suivent la date à laquelle la ques-tion lui a été soumise.
Toutefois, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30
et 31, ce délai peut être prorogé par le comité pour une durée supplé-
mentaire pouvant aller jusqu'à quatre-vingt-dix jours, en tenant compte
des opinions des demandeurs ou des titulaires de l'autorisation de misesur le marché concernés.
En cas d'urgence, et sur proposition de son président, le comité peut
décider d'un délai plus court.
2. Afin d'examiner la question, le comité désigne l'un de ses
membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner desexperts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Lors-qu'il désigne ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une datelimite pour la réalisation de celles-ci.
3. Avant d'émettre son avis, le comité offre au demandeur ou au
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournirdes explications écrites ou orales, dans un délai qu'il précise.
L'avis du comité est accompagné d'un projet de résumé des caractéris-
tiques du produit et d'un projet d'étiquetage et de notice.
En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui
fournir des renseignements sur la question qui lui est soumise.
Le comité peut suspendre les délais visés au paragraphe 1 pour
permettre au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché de préparer ses explications.
4. L'Agence informe immédiatement le demandeur ou le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité:
a) la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation, oub) le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur
ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché selon l'article11, devrait être modifié, ou
c) l'autorisation devrait être soumise à certaines conditions, eu égard
aux conditions jugées essentielles pour un usage sûr et efficace dumédicament, y compris la pharmacovigilance, ou
d) une autorisation de mise sur le marché devrait être suspendue,
modifiée ou retirée.
Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, le demandeur ou le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit à
l'Agence son intention de demander un réexamen de l'avis. Dans ce
cas, il transmet les motifs détaillés de la demande à l'Agence dans undélai de soixante jours à compter de la réception de l'avis.
Dans les soixante jours suivant la réception des motifs de la demande,
le comité réexamine son avis conformément à l'article 62, paragraphe
1, quatrième alinéa, du règlement (CEE) n
o726/2004. Les conclusions
rendues sur la demande sont annexées au rapport d'évaluation visé auparagraphe 5 du présent article.
5. Dans les quinze jours suivant son adoption, l'Agence transmet
l'avis final du comité aux États membres, à la Commission et au
demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, en
même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et lesraisons qui motivent ses conclusions.
En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation
de mise sur le marché du médicament concerné, les documents suivants
sont annexés à l'avis:
a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à
l'article 11;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 31
▼M4
b) les conditions auxquelles l'autorisation est soumise au sens du para-
graphe 4, point c);
c) le détail de toutes conditions ou restrictions recommandées à l'égard
de l'usage sûr et efficace du médicament concerné;
d) les projets d'étiquetage et de notice.
Article 33
Dans les ►M4 quinze◄ jours suivant la réception de l'avis, la
Commission prépare un projet de décision concernant la demande, entenant compte des dispositions du droit communautaire.
Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de
mise sur le marché, les documents mentionnés ►
M4 à l'article 32,
paragraphe 5, deuxième alinéa ◄, y sont annexés.
Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à
l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sontexpliquées en détail les raisons des différences.
Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur
►
M4 ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ◄.
Article 34
1. La Commission arrête une décision définitive conformément à la
procédure visée à l'article 121, paragraphe 3, et dans les quinze jours
qui suivent la fin de celle-ci.
2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article
121, paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui lui
sont attribuées par le présent chapitre.
Ces adaptations prévoient que:
a) sauf dans le cas prévu à l'article 33, troisième alinéa, le comité
permanent émet son avis par écrit,
b) les États membres disposent d'un délai de vingt-deux jours pour
communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujetdu projet de décision. Toutefois, si une décision doit être arrêtéed'urgence, un délai plus court peut être fixé par le président enfonction du degré d'urgence. Ce délai ne peut être inférieur à cinq
jours, sauf dans des circonstances exceptionnelles;
c) les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet
de décision soit examiné par le comité permanent réuni en séanceplénière.
Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées
par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantesd'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avisrendu par l'Agence, le président suspend la procédure et renvoie lademande devant l'Agence pour examen complémentaire.
Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe
sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée àl'article 121, paragraphe 2.
3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée à tous les États
membres et communiquée pour information au titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché ou au demandeur. Les États membres concernés
et l'État membre de référence octroient ou retirent l'autorisation de misesur le marché ou apportent toute modification aux termes de cette auto-risation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec ladécision dans les trente jours suivant sa notification et y font référence.Ils en informent la Commission et l'Agence.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 32
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Article 35
1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché, de modifier l'autorisation de mise sur le marchéaccordée selon les dispositions du présent chapitre, doit être soumise à
tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament concerné.
La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements
appropriés pour l'examen des modifications apportées aux termes del'autorisation de mise sur le marché.
La Commission adopte ces arrangements par voie de règlementd'exécution conformément à la procédure visée à l'article 121, para-graphe 2.
2. En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue
aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux modificationsapportées à l'autorisation de mise sur le marché.
Article 36
1. Quand un État membre considère que la modification de l'autori-
sation de mise sur le marché, qui a été octroyée selon les dispositionsdu présent chapitre, ou que sa suspension ou son retrait sont nécessaires
à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement
l'agence pour application des procédures prévues aux articles 32, 33 et34.
2. Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lors-
qu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santépublique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un Étatmembre peut suspendre la mise sur le marché et l'utilisation du médi-
cament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les
autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisonsd'une telle mesure.
Article 37
Les articles 35 et 36 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments
autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donnéselon l'article 4 de la directive 87/22/CEE, avant le 1
erjanvier 1995.
Article 38
1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures
prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour informa-tion au Parlement européen et au Conseil.
2. Au moins tous les dix ans, la Commission publie un rapport sur
l'expérience acquise sur la base des procédures décrites dans le présentchapitre et propose toutes les modifications qui peuvent s'avérer néces-saires pour améliorer ces procédures. La Commission transmet cerapport au Parlement européen et au Conseil.
Article 39
L'article 29, paragraphes 4, 5 et 6, et les articles 30 à 34 ne s'appliquent
pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 14.
Les articles 28 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathi-
ques visés à l'article 16, paragraphe 2.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 33
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TITRE IV
FABRICATION ET IMPORTATION
Article 40
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que la fabrication des médicaments sur leur territoire soit soumise à lapossession d'une autorisation. Cette autorisation de fabrication estrequise même si le médicament est fabriqué en vue de l'exportation.
2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabri-
cation totale ou partielle que pour les opérations de division, deconditionnement ou de présentation.
Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divi-
sions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesureoù ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivranceau détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autres
personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer
lesdites opérations.
3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les
importations en provenance de pays tiers dans un État membre; à cette
fin, le présent titre et l'article 118 s'appliquent à de telles importations
de la même manière qu'ils s'appliquent à la fabrication.
4. Les États membres transmettent à l'Agence une copie de l'autori-
sation visée au paragraphe 1. L'Agence enregistre ces informationsdans la banque de données communautaires visée à l'article 111, para-
graphe 6.
Article 41
Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire
au moins aux exigences suivantes:
a) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer
ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leurcontrôle;
b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de
l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et
suffisants répondant aux exigences légales que l'État membreconcerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et ducontrôle que de la conservation des médicaments, dans le respectdes dispositions de l'article 20;
c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48.
le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justifi-
catifs.
Article 42
1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation
de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par sesagents, que les renseignements fournis en application de l'article 41sont exacts.
2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des
conditions prévues à l'article 41, de certaines obligations imposées soità l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.
3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la
demande ainsi qu'aux médicaments et aux formes pharmaceutiquesindiquées dans cette même demande.
Article 43
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la
durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 34
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n'excède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de
la réception de la demande par l'autorité compétente.
Article 44
En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de
fabrication de l'un des éléments visés à l'article 41, premier alinéa,
points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande ne
dépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut êtreprorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.
Article 45
L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des
compléments d'information en ce qui concerne les renseignementsfournis en application de l'article 41 ainsi qu'en ce qui concerne lapersonne qualifiée visée à l'article 48; lorsque l'autorité compétente se
prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et 44 sont
suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aientété fournies.
Article 46
Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues
par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabricationque des contrôles;
b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la
législation des États membres concernés;
c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification
qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en applica-
tion de l'article 41; toutefois, l'autorité compétente est informée sansdélai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée viséeà l'article 48;
d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'auto-
rité compétente de l'État membre concerné;
e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure
d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tousles moyens nécessaires;
f) de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes
pratiques de fabrication des médicaments et d'utiliser seulement entant que matières premières des substances actives fabriquées
conformément aux lignes directrices détaillées relatives aux bonnes
pratiques de fabrication des matières premières.
Le présent point est également applicable à certains excipients, dont
la liste et les conditions spécifiques d'application sont arrêtées par
une directive adoptée par la Commission conformément à la procé-
dure visée à l'article 121, paragraphe 2.
Article 46 bis
1. Aux fins de la présente directive, la fabrication de substances
actives utilisées comme matières premières comprend la fabricationcomplète ou partielle et l'importation d'une substance active utiliséecomme matière première, telle que définie à l'annexe I, partie I, point3.2.1.1 b), ainsi que les divers procédés de division, conditionnement
ou présentation préalables à son incorporation dans un médicament, y
compris le reconditionnement ou le réétiquetage, tels qu'effectués parun distributeur de matières premières.
2. Toute modification nécessaire pour l'adaptation du paragraphe 1
aux progrès scientifiques et techniques est arrêtée conformément à laprocédure visée à l'article 121, paragraphe 2.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 35
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Article 47
Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication
pour les médicaments visés à l'article 46, point f), sont adoptés sousforme d'une directive, conformément à la procédure visée à l'article
121, paragraphe 2.
Des lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont publiées
par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des
progrès scientifiques et techniques.
Les principes relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des
substances actives utilisées comme matières premières visés à l'article46, point f), sont adoptés sous la forme de lignes directrices détaillées.
La Commission publie également des lignes directrices sur la forme et
le contenu de l'autorisation visée à l'article 40, paragraphe 1, sur lesrapports visés à l'article 111, paragraphe 3, ainsi que sur la forme et
le contenu du certificat de bonnes pratiques de fabrication visé à
l'article 111, paragraphe 5.
Article 48
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façonpermanente et continue d'au moins une personne qualifiée répondantaux conditions prévues à l'article 49, responsable notamment de l'exé-cution des obligations spécifiées à l'article 51.
2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49,
le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité
visée au paragraphe 1.
Article 49
1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à
l'article 48 répond aux conditions ►
M4 ◄de qualifica-
tion prévues aux paragraphes 2 et 3.
2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certi-
ficat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou
un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé,s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignementthéorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes:pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et techno-logie pharmaceutiques, biologie.
Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut
être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une
période de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'unan et comportant un stage d'au moins six mois dans une officineouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.
Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation
universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend surquatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autre
titre sanctionnant le cycle de formation universitaire, ou reconnu équi-
valent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition dedurée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificatsou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soientreconnus équivalents par cet État.
Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique
portant au moins sur les matières de base suivantes:
— physique expérimentale,
— chimie générale et inorganique,
— chimie organique,— chimie analytique,
— chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 36
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▼B
— biochimie générale et appliquée (médicale),
— physiologie,— microbiologie,— pharmacologie,— technologie pharmaceutique,— toxicologie,
— pharmacognosie (étude de la composition et des effets des
substances actives naturelles d'origine végétale ou animale).
L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à
l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51.
Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres
énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés auprésent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assure
que l'intéressé fait la preuve de connaissances satisfaisantes dans les
matières en cause.
3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux
ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisationde fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments,d'analyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifi-
cations nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.
La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année
lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'aumoins cinq ans et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étendsur une durée d'au moins six ans.
Article 50
1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la
personne visée à l'article 48 au moment de la mise en application de
la directive 75/319/CEE, sans répondre aux dispositions de l'article 49,
est qualifiée pour continuer à exercer ces activités ►
M4 au sein de la
Communauté ◄.
2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un
cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnuéquivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifique
qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 48,
conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencésa formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifiépour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article48 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 21 mai 1985,pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant
obtenu une autorisation de fabrication, des activités de surveillance de
production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative dessubstances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pourassurer la qualité des médicaments sous l'autorité directe d'unepersonne visée à l'article 48.
Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier
alinéa avant le 21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire
d'expérience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéaet effectuée immédiatement avant l'exercice de ces activités.
Article 51
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que la personne qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses rela-tions avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait la
responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 52, de
veiller que:
a) dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné,
chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformémentà la législation en vigueur dans cet État membre et dans le respectdes exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼M4
b) dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la
fabrication a été effectuée dans la Communauté, chaque lot de fabri-cation importé a fait l'objet, dans un État membre, d'une analyse
qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes
les substances actives et de tous les autres essais ou vérificationsnécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respectdes exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché.
Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont
dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans
un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle
signés par la personne qualifiée.
2. Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des
arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le
pays exportateur garantissant que le fabricant du médicament appliquedes règles de bonnes pratiques de fabrication, au moins équivalentes àcelles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus auparagraphe 1, premier alinéa, point b), ont été effectués dans le pays
exportateur, la personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité
de la réalisation de ces contrôles.
3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont
livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot de
fabrication répond aux dispositions du présent article, sur un registreou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou documentéquivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effec-tuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendantune période respectant les dispositions de l'État membre concerné et au
moins pendant une période de cinq ans.
Article 52
Les États membres assurent le respect des obligations de la personne
qualifiée visée à l'article 48 par des mesures administratives appro-priées, ou par la soumission à une discipline professionnelle.
Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette
personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaireà son encontre pour manquement à ses obligations.
Article 53
Les dispositions du présent titre sont en outre applicables aux médica-
ments homéopathiques.
TITRE V
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Article 54
L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le condition-
nement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes:
a) le nom du médicament suivi de son dosage et de sa forme pharma-
ceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire(nourrissons, enfants ou adultes); lorsque le médicament contient
jusqu'à trois substances actives, la dénomination commune interna-
tionale (DCI) ou, si celle-ci n'existe pas, la dénominationcommune;
b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par
unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volumeou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;
c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en
unités de prises;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 38
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d) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui
sont prévus dans les ►M4 indications détaillées ◄ publiées au
titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable,
d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients
doivent être mentionnés;
e) le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration.
Un espace est prévu pour indiquer la posologie prescrite;
f) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être
maintenu hors de portée et de la vue des enfants;
g) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;
h) la date de péremption en clair (mois/année);
i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
j) les précautions particulières relatives à l'élimination des médica-
ments non utilisés ou des déchets dérivés de médicaments, le caséchéant, ainsi qu'une référence à tout système de collecte appropriémis en place;
k) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché et, le cas échéant, le nom du représentant du titulairedésigné par ce dernier;
l) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;
m) le numéro du lot de fabrication;
n) pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication d'utili-
sation.
Article 55
1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux para-
graphes 2 et 3 doivent porter les mentions prévues ►
M4 à l'article
54◄.
2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme
aux prescriptions des articles 54 et 62, les conditionnements primaires
qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins lesmentions suivantes:
— le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a),
— le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,
— la date de péremption,
— le numéro du lot de fabrication.
3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impos-
sible de mentionner les informations prévues aux articles 54 et 62doivent porter au moins les mentions suivantes:
— le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a), et, si
nécessaire, la voie d'administration,
— le mode d'administration,
— la date de péremption,
— le numéro du lot de fabrication,
— le contenu en poids, en volume ou en unités.
Article 56
Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être inscrites de
manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indé-lébiles.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 39
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Article 56 bis
Le nom du médicament visé à l'article 54, point a), doit également
figurer en braille sur l'emballage. Le détenteur de l'autorisation demise sur le marché veille à ce que la notice d'information soit disponi-ble, sur demande des organisations de patients, dans des formatsappropriés pour les aveugles et les mal-voyants.
Article 57
Par dérogation à l'article 60, les États membres peuvent exiger le
recours à certaines modalités d'étiquetage du médicament permettant:
— l'indication du prix du médicament,
— l'indication des conditions de remboursement par les organismes de
sécurité sociale,
— l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément
au titre VI,
— l'identification et l'authenticité.
En ce qui concerne les médicaments autorisés conformément au règle-
ment (CE) n
o726/2004, les États membres respectent, lorsqu'ils
appliquent le présent article, les indications détaillées visées à l'article
65 de la présente directive.
Article 58
L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament est obli-
gatoire, sauf si toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figure
directement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnement
primaire.
Article 59
1. La notice est établie en conformité avec le résumé des caractéris-
tiques du produit; elle doit comporter, dans cet ordre:
a) pour l'identification du médicament:
i) le nom du médicament suivie du dosage et de la forme pharma-
ceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire(nourrissons, enfants ou adultes); la dénomination communedoit figurer lorsque le médicament ne contient qu'une seule
substance active et que sa dénomination est un nom de fantaisie;
ii) la catégorie pharmaco-thérapeutique ou le type d'activité dans
des termes aisément compréhensibles pour le patient;
b) les indications thérapeutiques;
c) une liste des informations nécessaires avant la prise du médicament:
i) contre-indications;
ii) précautions d'emploi appropriées;
iii) interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple
alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action du médi-
cament;
iv) mises en garde spéciales;
d) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation,
en particulier:
i) la posologie;
ii) le mode et, si nécessaire, la voie d'administration;
iii) la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le
moment auquel le médicament peut ou doit être administré;
et, le cas échéant, selon la nature du produit:
iv) la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 40
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v) l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple
symptômes, conduites d'urgence);
vi) l'attitude à adopter au cas où la prise d'une ou plusieurs doses a
été omise;
vii) l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;
viii) la recommandation spécifique à consulter le médecin ou le
pharmacien pour tout éclaircissement concernant l'utilisation duproduit;
e) une description des effets indésirables pouvant être observés lors de
l'usage normal du médicament et, le cas échéant, l'action à entre-prendre; le patient devrait être expressément invité à communiquerà son médecin ou à son pharmacien tout effet indésirable qui neserait pas décrit dans la notice;
f) un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec:
i) une mise en garde contre la prise du médicament au-delà de
cette date;
ii) s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation;
iii) si nécessaire, une mise en garde contre certains signes visibles
de détérioration;
iv) la composition qualitative complète (en substances actives et
excipients) ainsi que la composition quantitative en substancesactives, en utilisant les dénominations communes, pour chaqueprésentation du médicament;
v) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou
en unités de prises, pour chaque présentation du médicament;
vi) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché et, le cas échéant, le nom de ses représentants désignésdans les États membres;
vii) le nom et l'adresse du fabricant;
g) lorsque le médicament est autorisé conformément aux articles 28 à
39 sous des noms différents dans les États membres concernés, uneliste des noms autorisés dans chacun des États membres;
h) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.
2. L'énumération prévue au paragraphe 1, point c), doit:
a) tenir compte de la situation particulière de certaines catégories d'uti-
lisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées,personnes présentant certaines pathologies spécifiques);
b) mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la
capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des machines;
c) inclure la liste des excipients dont la connaissance est importante
pour une utilisation sûre et efficace du médicament et qui est prévuedans les indications détaillées publiées en application de l'article 65.
3. La notice doit refléter les résultats de la consultation de groupes
cibles de patients, afin de garantir sa lisibilité, sa clarté et sa facilité
d'utilisation.
Article 60
Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le
marché de médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'éti-quetage ou à la notice, lorsque ceux-ci sont conformes auxprescriptions du présent titre.
Article 61
1. Une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du condi-
tionnement primaire du médicament, ainsi que le projet de notice, sontsoumis aux autorités compétentes en matière d'autorisation de mise surle marché lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché.Sont, par ailleurs, fournis à l'autorité compétente les résultats des2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 41
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évaluations réalisées en coopération avec des groupes cibles de
patients.
2. L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur le marché du
médicament si l'étiquetage ou la notice sont conformes aux prescrip-
tions du présent titre, et s'ils sont en conformité avec les
renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit.
3. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou
à la notice couvert par le présent titre et non lié au résumé des caracté-ristiques du produit est soumis à l'autorité compétente en matièred'autorisation de mise sur le marché. Si cette autorité compétente nes'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de
quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le deman-
deur peut procéder à la mise en œuvre des modifications.
4. Le fait que l'autorité compétente ne se soit pas opposée à la mise
sur le marché du médicament en application du paragraphe 2 ou à unemodification de l'étiquetage ou de la notice en application du para-graphe 3 ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun dufabricant et ►
M4 ◄du titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché.
Article 62
L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des
pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées àl'article 54 et à l'article 59, paragraphe 1, ainsi que d'autres informa-
tions compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit, utiles
►
M4 pour le patient ◄, à l'exclusion de tout élément pouvant
présenter un caractère promotionnel.
Article 63
1. Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'étiquetage
doivent être rédigées dans la ou les langues officielles de l'État membrede mise sur le marché.
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces
mentions soient rédigées en plusieurs langues, à condition que lesmêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.
Dans le cas de certains médicaments orphelins, les mentions prévues à
l'article 54 peuvent, sur demande dûment motivée, être rédigées dansune seule des langues officielles de la Communauté.
2. La notice doit être rédigée et conçue de façon à être claire et
compréhensible, permettant ainsi aux utilisateurs d'agir de façon appro-
priée, si nécessaire avec l'aide de professionnels de santé. La noticedoit être facilement lisible dans la ou les langues officielles de l'Étatmembre où le médicament est mis sur le marché.
Le premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en
plusieurs langues, à condition que les mêmes informations figurentdans toutes les langues utilisées.
3. Lorsque le médicament n'est pas destiné à être fourni directement
au patient, les autorités compétentes peuvent dispenser de l'obligation
de faire figurer certaines mentions sur l'étiquetage et la notice, et de
rédiger la notice dans la ou les langues officielles de l'État membre oùle médicament est mis sur le marché.
Article 64
En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités
compétentes des États membres pourront procéder, après une mise endemeure à l'intéressé non suivie d'effet, à la suspension de l'autorisationde mise sur le marché, jusqu'à ce que l'étiquetage et la notice du médi-cament en cause soient mis en conformité avec les prescriptions duprésent titre.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 42
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Article 65
La Commission, en consultation avec les États membres et les parties
concernées, formule et publie des indications détaillées concernantnotamment:
a) la formulation de certaines mises en garde spéciales pour certaines
catégories de médicaments;
b) les besoins particuliers d'information relatifs aux médicaments non
soumis à prescription;
c) la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la notice;
d) les méthodes d'identification et d'authentification des médicaments;
e) la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage des médi-
caments ainsi que la manière dont ces excipients doivent être
indiqués;
f) les modalités harmonisées de mise en œuvre de l'article 57.
Article 66
1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant
des radionucléides doivent être étiquetés conformément aux réglemen-
tations de l'agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité
du transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doitrépondre aux dispositions énoncées aux paragraphes 2 et 3.
2. L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les rensei-
gnements mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindage
de protection doit fournir toutes les explications relatives aux codesutilisés sur le flacon et, pour une heure et date données, indiquer s'il ya lieu la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre decapsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans
le récipient.
3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements
suivants:
— le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole
chimique du radionucléide,
— l'identification du lot et la date de péremption,
— le symbole international de la radioactivité,
— le nom et l'adresse du fabricant,— la quantité de radioactivité comme spécifié au paragraphe 2.
Article 67
L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est
jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, généra-teurs de radionucléides, trousses de radionucléides ou précurseurs deradionucléides. Le texte de cette notice doit être établi conformémentà l'article 59. En outre, la notice doit inclure les précautions à prendre
par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du
médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'embal-lage et de ses contenus non utilisés.
Article 68
Sans préjudice des dispositions de l'article 69, les médicaments homéo-
pathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions duprésent titre et être identifiés, par la mention de leur nature homéopa-thique en caractères clairs et lisibles.
Article 69
1. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à
l'article 14, paragraphe 1, portent de manière obligatoire et exclusive-2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 43
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ment les mentions suivantes, outre l'indication très apparente «médica-
ment homéopathique»:
— dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de
dilution en employant les symboles de la pharmacopée utiliséeconformément à l'article 1
er, point 5); si le médicament homéopa-
thique est composé de plusieurs souches, la dénominationscientifique des souches dans l'étiquetage peut être complétée parun nom de fantaisie,
— nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du
fabricant,
— mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration,
— date de péremption en clair (mois, année),
— forme pharmaceutique,— contenance du modèle de vente,— précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,— mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament,— numéro du lot de fabrication,— numéro d'enregistrement,
— médicament homéopathique «sans indications thérapeutiques
approuvées»,
— avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si
les symptômes persistent.
2. Par dérogation au paragraphe 1, les États membres peuvent exiger
le recours à certaines modalités d'étiquetage permettant l'indication:
— du prix du médicament,
— des conditions de remboursement par les organismes de sécurité
sociale.
TITRE VI
CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS
Article 70
1. Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médicament, les
autorités compétentes précisent la classification du médicament en:
— médicament soumis à prescription médicale,
— médicament non soumis à prescription.
Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71, para-
graphe 1.
2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour
les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médi-
cale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:
a) médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou
non renouvelable;
b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;
c) médicaments sur prescription médicale dite «restreinte», réservés à
certains milieux spécialisés.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 44
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Article 71
1. Les médicaments sont soumis à prescription médicale lorsqu'ils:
— sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirecte-
ment, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sont
utilisés sans surveillance médicale,
ou
— sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des condi-
tions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en dangerdirectement ou indirectement la santé,
ou
— contiennent des substances ou des préparations à base de ces
substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou
les effets indésirables,
ou
— sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés
par voie parentérale.
2. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médi-
caments soumis à prescription médicale spéciale, ils tiennent comptedes éléments suivants:
— le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance
classée comme stupéfiant ou psychotrope au sens des conventions
internationales telles que la convention des Nations unies de 1961et 1971,
ou
— le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire
l'objet de risques importants d'abus médicamenteux, d'entraîner unepharmacodépendance ou d'être détourné de son usage à des fins
illégales,
ou
— le médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté
ou de ses propriétés, pourrait être considérée comme appartenant augroupe visé au deuxième tiret, par mesure de précaution.
3. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médi-
caments soumis à prescription médicale restreinte, ils tiennent comptedes éléments suivants:
— le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou
de sa nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservéà des traitements qui ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier,
ou
— le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent
être diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissementsdisposant de moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration
et le suivi peuvent se faire hors de l'hôpital,
ou
— le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son
emploi peut produire des effets indésirables très graves, ce quirequiert une prescription établie, au besoin, par un spécialiste etune surveillance particulière pendant le traitement.
4. Une autorité compétente peut déroger à l'application des paragra-
phes 1, 2 et 3 eu égard:
a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au
dosage, à la forme pharmaceutique, à certains conditionnements, et/ou
b) à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées.
5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans
l'une des sous-catégories visées à l'article 70, paragraphe 2, elle doitnéanmoins tenir compte des critères visés aux paragraphes 2 et 3 duprésent article pour déterminer si un médicament doit être classé dansla catégorie des médicaments délivrés uniquement sur prescriptionmédicale.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 45
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Article 72
Les médicaments non soumis à prescription sont ceux qui ne répondent
pas aux critères énumérés à l'article 71.
Article 73
Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la
délivrance est soumise sur leur territoire à l'obligation de prescriptionmédicale, en précisant, si nécessaire, la catégorie de classement. Ellesmettent à jour cette liste annuellement.
Article 74
Lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance des auto-
rités compétentes, celles-ci réexaminent et, le cas échéant, modifient laclassification d'un médicament, en appliquant les critères énumérés àl'article 71.
Article 74 bis
Lorsqu'une modification de la classification d'un médicament a été
autorisée sur la base d'essais précliniques ou cliniques significatifs,l'autorité compétente ne se réfère pas aux résultats de ces essais lorsde l'examen d'une demande émanant d'un autre demandeur ou titulaired'une autorisation de mise sur le marché en vue de modifier la classifi-
cation de la même substance pendant une période d'un an après
l'autorisation de la première modification.
Article 75
Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et
aux autres États membres les modifications qu'ils ont apportées à la
liste visée à l'article 73.
TITRE VII
DISTRIBUTION EN GROS DES MÉDICAMENTS
Article 76
►M4 1.◄ Sans préjudice de l'article 6, les États membres pren-
nent toute mesure utile pour que ne soient distribués sur leur territoireque des médicaments pour lesquels une autorisation de mise sur lemarché conforme au droit communautaire a été délivrée.
2. En ce qui concerne les activités de distribution en gros et de stoc-
kage, le médicament doit être couvert par une autorisation de mise surle marché accordée en vertu du règlement (CE) n
o726/2004 ou par une
autorité compétente d'un État membre conformément à la présente
directive.
3. Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché qui importe un produit d'un autre État membre notifie sonintention d'importer ce produit au titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché et à l'autorité compétente de l'État membre dans lequel le
produit sera importé. Dans le cas des produits pour lesquels aucuneautorisation n'a été délivrée en vertu du règlement (CE) n
o726/2004,
la notification à l'autorité compétente est sans préjudice des autresprocédures prévues par la législation de cet État membre.
Article 77
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que la distribution en gros des médicaments soit soumise à la posses-sion d'une autorisation d'exercer l'activité de grossiste en médicaments,précisant le lieu pour lequel elle est valable.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 46
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2. Lorsque les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des
médicaments au public peuvent également, en vertu de leur législationnationale, exercer une activité de grossiste, ces personnes sont soumises
à l'autorisation visée au paragraphe 1.
3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de
distribuer en gros les médicaments concernés par cette autorisation. Lapossession d'une autorisation d'exercer l'activité de grossiste en médica-ments ne dispense pas de l'obligation de posséder l'autorisation defabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard, mêmelorsque l'activité de fabrication ou d'importation est exercée accessoire-
ment.
4. À la requête de la Commission ou de tout État membre, les États
membres sont tenus de fournir toute information utile concernant les
autorisations individuelles qu'ils ont octroyées en vertu du paragraphe1.
5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l'activité de gros-
sistes en médicaments, et l'inspection des locaux dont elles disposent,sont effectués sous la responsabilité de l'État membre qui a octroyél'autorisation.
6. L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1
suspend ou retire cette autorisation si les conditions d'autorisation
cessent d'être remplies. Il en informe immédiatement les autres États
membres et la Commission.
7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire
d'une autorisation octroyée par un autre État membre en vertu du para-graphe 1, les conditions d'autorisation ne sont pas ou ne sont plusrespectées, il en informe immédiatement la Commission et l'autre Étatmembre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures nécessaires et
communique à la Commission et au premier État membre les décisions
prises et les motifs de ces décisions.
Article 78
Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen de la
demande de l'autorisation de distribution n'excède pas quatre-vingt-dix
jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autoritécompétente de l'État membre concerné.
Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il
fournisse toute information nécessaire concernant les conditions d'auto-risation. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, ledélai prévu au premier alinéa est suspendu jusqu'à ce que les donnéescomplémentaires requises aient été fournies.
Article 79
Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire
au moins aux exigences suivantes:
a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et
suffisants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonnedistribution des médicaments;
b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable
désignée, qualifiée dans les conditions prévues par la législation del'État membre concerné;
c) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de
l'article 80.
Article 80
Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins
aux exigences suivantes:
a) rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article
79, point a), en tout temps accessibles aux agents chargés de leurinspection;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 47
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b) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès de
personnes qui, soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribu-tion, soit sont dispensées de cette autorisation en vertu de l'article
77, paragraphe 3;
c) ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possèdent
elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont autorisées ou
habilitées dans l'État membre concerné à délivrer des médicaments
au public;
d) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre effective
de toute action de retrait du marché ordonnée par les autorités
compétentes ou engagée en coopération avec le fabricant du médi-
cament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché pour ledit médicament;
e) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme de
factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, soit sous toute
autre forme comportant pour toute transaction d'entrée et de sortieau moins les renseignements suivants:
— date,
— nom du médicament,
— quantité reçue ou fournie,
— nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas;
f) tenir la documentation visée au point e) à la disposition des auto-
rités compétentes, à des fins d'inspection, durant une période de
cinq ans;
g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les
bonnes pratiques de distribution prévues à l'article 84.
Article 81
En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et
aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments aupublic, les États membres n'imposent au titulaire d'une autorisation dedistribution octroyée par un autre État membre aucune obligation,notamment les obligations de service public, plus stricte que celles
qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à
exercer une activité équivalente.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament
ainsi que les distributeurs de ce médicament mis sur le marché defaçon effective dans un État membre assurent, dans la limite de leurresponsabilité respective, un approvisionnement approprié et continu
de ce médicament pour les pharmacies et les personnes autorisées à
délivrer des médicaments de manière à couvrir les besoins des patientsde l'État membre concerné.
Il convient, en outre, que les modalités de mise en œuvre du présent
article soient justifiées par des raisons de protection de la santépublique et proportionnées par rapport à l'objectif de cette protection,
dans le respect des règles du traité, et notamment de celles relatives à
la libre circulation des marchandises et à la concurrence.
Article 82
Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou
habilitée à délivrer des médicaments au public, dans l'État membreconcerné, le grossiste autorisé doit joindre tout document permettant
de connaître:
— la date,
— le nom et la forme pharmaceutique du médicament,— la quantité fournie,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 48
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— le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire.
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer
que les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicamentsau public soient à même de fournir les informations permettant deretracer la voie de distribution de chaque médicament.
Article 83
Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux exigences
plus strictes auxquelles les États membres soumettent la distribution engros:
— des substances narcotiques ou psychotropes sur leur territoire,
— des médicaments dérivés du sang,— des médicaments immunologiques,— des médicaments radiopharmaceutiques.
Article 84
La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes
pratiques de distribution. Elle consulte à cette fin le comité des médi-caments à usage humain et le comité pharmaceutique institué par ladécision 75/320/CEE du Conseil (
1).
Article 85
Le présent titre est applicable aux médicaments homéopathiques.
TITRE VIII
PUBLICITÉ
Article 86
1. Aux fins du présent titre, on entend par «publicité pour des médi-
caments» toute forme de démarchage d'information, de prospection ou
d'incitation qui vise à promouvoir la prescription, la délivrance, la
vente ou la consommation de médicaments; elle comprend en particu-lier:
— la publicité pour les médicaments auprès du public,
— la publicité pour les médicaments auprès des personnes habilitées à
les prescrire ou à les délivrer,
— la visite des délégués médicaux auprès de personnes habilitées à
prescrire ou à délivrer des médicaments,
— la fourniture d'échantillons,— les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments par l'octroi,
l'offre ou la promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauflorsque leur valeur intrinsèque est minime,
— le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des
personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,
— le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des
personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, etnotamment la prise en charge de leurs frais de déplacement et deséjour à cette occasion.
2. Ne sont pas couverts par le présent titre:
— l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions du titre V,
— la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document
non publicitaire, nécessaire pour répondre à une question précisesur un médicament particulier,
— les informations concrètes et les documents de référence relatifs,
par exemple, aux changements d'emballages, aux mises en garde2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 49
(1) JO L 147 du 9.6.1975, p. 23.▼M4
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concernant les effets indésirables dans le cadre de la pharmacovigi-
lance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes de prix pourautant que n'y figure aucune information sur le médicament,
— les informations relatives à la santé humaine ou à des maladies
humaines, pour autant qu'il n'y ait pas de référence, même indirecte,à un médicament.
Article 87
1. Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un
médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marchéconforme au droit communautaire n'a pas été délivrée.
2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être
conformes aux renseignements figurant dans le résumé des caractéristi-ques du produit.
3. La publicité faite à l'égard d'un médicament:
— doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de
façon objective et sans en exagérer les propriétés,
— ne peut être trompeuse.
Article 88
1. Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à
l'égard des médicaments:
a) qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale, confor-
mément au titre VI;
b) qui contiennent des substances définies comme des psychotropes ou
des stupéfiants selon les conventions internationales, telles que lesconventions des Nations unies de 1961 et de 1971.
2. Les médicaments qui, par leur composition et leur objectif, sont
destinés à être utilisés sans intervention d'un médecin pour le diag-
nostic, la prescription ou la surveillance du traitement, au besoin avec
le conseil du pharmacien, et conçus dans cette optique, peuvent fairel'objet d'une publicité auprès du grand public.
3. Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la publicité
auprès du public faite à l'égard des médicaments qui sont remboursa-
bles.
4. L'interdiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas aux campa-
gnes de vaccination faites par l'industrie et approuvées par les autoritéscompétentes des États membres.
5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de
l'article 14 de la directive 89/552/CEE.
6. Les États membres interdisent la distribution directe de médica-
ments au public à des fins promotionnelles par l'industrie.
TITRE VIII bis
INFORMATION ET PUBLICITÉ
Article 88 bis
Dans les trois ans suivant la date d'entrée en vigueur de la directive
2004/726/CE, la Commission présente au Parlement européen et auConseil, après consultation des organisations de patients et de consom-mateurs, des organisations de médecins et de pharmaciens, des États
membres et des autres parties intéressées, un rapport sur les pratiques
actuelles en matière de communication d'information — notammentpar Internet — et sur leurs risques et leurs avantages pour les patients.
Après l'analyse de ces données, la Commission formule, s'il y a lieu,
des propositions définissant une stratégie d'information assurant une2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 50
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information de qualité, objective, fiable et non publicitaire sur les
médicaments ainsi que les autres traitements et elle aborde la questionde la responsabilité de la source d'information.
Article 89
1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public
faite à l'égard d'un médicament doit:
a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message
soit évident et que le produit soit clairement identifié comme médi-
cament;
b) comporter au moins:
— le nom du médicament, ainsi que la dénomination commune
lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active,
— les informations indispensables pour un bon usage du médica-
ment,
— une invitation expresse et lisible à lire attentivement les instruc-
tions figurant sur la notice ou sur l'emballage extérieur, selon lecas.
2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard
d'un médicament auprès du public peut, nonobstant les dispositions duparagraphe 1, ne comporter que le nom du médicament, sa dénomina-tion commune internationale, lorsqu'elle existe, ou la marque dumédicament, lorsqu'il s'agit exclusivement d'une publicité de rappel.
Article 90
La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut
comporter aucun élément qui:
a) ferait apparaître la consultation médicale ou l'intervention chirurgi-
cale comme superflue, en particulier en offrant un diagnostic ou enpréconisant un traitement par correspondance;
b) suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets indési-
rables, supérieur ou égal à celui d'un autre traitement ou d'un autre
médicament;
c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être
améliorée par l'utilisation du médicament;
d) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être affectée
en cas de non-utilisation du médicament; cette interdiction nes'applique pas aux campagnes de vaccination visées à l'article 88,
paragraphe 4;
e) s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants;
f) se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de
professionnels de la santé ou de personnes qui, bien que n'étant nides scientifiques ni des professionnels de la santé, peuvent, de parleur notoriété, inciter à la consommation de médicaments;
g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit
cosmétique ou à un autre produit de consommation;
h) suggérerait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est due au
fait qu'il s'agit d'une substance naturelle;
i) pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de
l'anamnèse à un faux autodiagnostic;
j) se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des
attestations de guérison;
k) utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des représen-
tations visuelles des altérations du corps humain dues à des2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 51
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maladies ou à des lésions, ou l'action d'un médicament dans le corps
humain ou des parties de celui-ci.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 52
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Article 91
1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des
personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer doit comporter:
— les informations essentielles compatibles avec le résumé des carac-
téristiques du produit,
— la classification du médicament en matière de délivrance.
Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité
comporte le prix de vente ou tarif indicatif des différentes présentationset les conditions de remboursement par les organismes de sécuritésociale.
2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard
d'un médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le
délivrer peut, nonobstant le paragraphe 1, ne comporter que le nom dumédicament, sa dénomination commune internationale, lorsqu'elleexiste, ou la marque du médicament, lorsqu'il s'agit exclusivementd'une publicité de rappel.
Article 92
1. Toute documentation relative à un médicament, qui est communi-
quée dans le cadre de la promotion de ce médicament auprès des
personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer, doit inclure aumoins les informations visées à l'article 91, paragraphe 1, et préciserla date à laquelle elle a été établie ou révisée en dernier lieu.
2. Toutes les informations contenues dans la documentation visée au
paragraphe 1 doivent être exactes, actuelles, vérifiables et suffisammentcomplètes pour permettre au destinataire de se faire une idée person-nelle de la valeur thérapeutique du médicament.
3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des
revues médicales ou à des ouvrages scientifiques, qui sont utilisésdans la documentation visée au paragraphe 1, doivent être reproduitsfidèlement et la source exacte doit être précisée.
Article 93
1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les
emploie de façon adéquate et posséder des connaissances scientifiquessuffisantes pour donner des renseignements précis et aussi completsque possible sur les médicaments qu'ils présentent.
2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de
remettre à la personne visitée ou de tenir à sa disposition, pour chacundes médicaments qu'ils présentent, le résumé des caractéristiques duproduit complété, si la législation de l'État membre le permet, par lesinformations sur le prix et les conditions de remboursement visées à
l'article 91, paragraphe 1.
3. Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service scienti-
fique visé à l'article 98, paragraphe 1, toutes les informations relativesà l'utilisation des médicaments dont ils assurent la publicité, en particu-
lier en ce qui concerne les effets indésirables qui leur sont
communiqués par les personnes visitées.
Article 94
1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des
personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer, il est interdit
d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces personnes une prime, un avan-tage pécuniaire ou un avantage en nature à moins que ceux-ci ne soientde valeur négligeable et n'aient trait à l'exercice de la médecine ou dela pharmacie.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 53
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2. L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion de médi-
caments, doit toujours être strictement limitée à leur objectif principal;elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les profession-
nels de santé.
3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médica-
ments ne peuvent solliciter ou accepter aucune des incitations
interdites en vertu du paragraphe 1 ou contraires aux dispositions duparagraphe 2.
4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des
États membres en matière de prix, de marges et de remises ne sont
pas affectées par les paragraphes 1, 2 et 3.
Article 95
Les dispositions de l'article 94, paragraphe 1, ne font pas obstacle à
l'hospitalité offerte, de manière directe ou indirecte, lors de manifesta-
tions à caractère exclusivement professionnel et scientifique; cette
hospitalité doit toujours être strictement limitée à l'objectif scientifiqueprincipal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnesautres que les professionnels de santé.
Article 96
1. Des échantillons gratuits ne peuvent être remis à titre excep-
tionnel qu'aux personnes habilitées à prescrire et dans les conditionssuivantes:
a) le nombre d'échantillons fourni pour chaque médicament par an et
par prescripteur doit être limité;
b) chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une demande écrite,
datée et signée, émanant du prescripteur;
c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un
système approprié de contrôle et de responsabilité;
d) aucun échantillon ne doit être plus grand que le plus petit condition-
nement commercialisé;
e) chaque échantillon doit porter la mention «échantillon médical
gratuit — ne peut être vendu» ou toute autre indication de significa-tion analogue;
f) chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du résumé des
caractéristiques du produit;
g) aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou
des stupéfiants, au sens des conventions internationales telles quela convention des Nations unies de 1961 et 1971, ne peut êtredélivré.
2. Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution
des échantillons de certains médicaments.
Article 97
1. Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens adéquats
et efficaces pour contrôler la publicité faite à l'égard des médicaments.Ces moyens, qui peuvent se fonder sur un système de contrôle préa-lable, doivent en tous cas comporter des dispositions selon lesquelles
les personnes ou organisations ayant, selon la législation nationale, un
intérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec leprésent titre peuvent intenter une action en justice contre cette publicitéou porter cette publicité devant un organe administratif compétent soitpour statuer sur les plaintes, soit pour engager les poursuites judiciairesappropriées.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 54
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2. Dans le cadre des dispositions juridiques visées au paragraphe 1,
les États membres confèrent aux tribunaux ou aux organes administra-tifs des compétences les habilitant, au cas où ceux-ci estiment que ces
mesures sont nécessaires compte tenu de tous les intérêts en jeu, et
notamment de l'intérêt général:
— à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à engager les
poursuites appropriées en vue de faire ordonner la cessation de cettepublicité,
ou
— à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appro-
priées en vue de faire ordonner l'interdiction de la publicitétrompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été portée à la connaissancedu public, mais que sa publication est imminente,
même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou
d'une intention ou négligence de la part de l'annonceur.
3. Les États membres prévoient que les mesures visées au para-
graphe 2 peuvent être prises dans le cadre d'une procédure accélérée
avec effet provisoire ou définitif.
Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux
options prévues au premier alinéa sera retenue.
4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux
organes administratifs des compétences les habilitant, en vue d'éliminer
les effets persistants d'une publicité trompeuse dont la cessation a été
ordonnée par une décision définitive:
— à exiger la publication de cette décision en tout ou en partie et dans
la forme qu'ils jugent adéquate,
— à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectificatif.
5. Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volontaire de la
publicité faite à l'égard des médicaments par des organismes d'autoré-glementation et le recours à de tels organismes, s'il existe desprocédures devant de tels organismes en plus des procédures juridic-
tionnelles ou administratives visées au paragraphe 1.
Article 98
1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché établit au sein
de son entreprise un service scientifique chargé de l'information rela-tive aux médicaments qu'il met sur le marché.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
— tient à la disposition des autorités ou organes chargés du contrôle de
la publicité pharmaceutique ou leur communique un exemplaire de
toute publicité émise par son entreprise, accompagné d'une fiche
indiquant les destinataires, le mode de diffusion et la date depremière diffusion,
— s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son entreprise est
conforme aux prescriptions du présent titre,
— vérifie que les délégués médicaux employés par son entreprise sont
formés de façon adéquate et respectent les obligations qui leur
incombent en vertu de l'article 93, paragraphes 2 et 3,
— fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité
pharmaceutique l'information et l'assistance que ceux-ci requièrentdans l'exercice de leurs compétences,
— veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes
chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique soient immédia-tement et complètement respectées.
3. Les États membres n'interdisent pas les activités de copromotion
d'un même médicament par le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché et une ou plusieurs entreprises désignées par ce dernier.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 55
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Article 99
Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer
l'application des dispositions du présent titre et notamment déterminentles sanctions à appliquer en cas d'infraction aux dispositions adoptéesen exécution du présent titre.
Article 100
La publicité concernant les médicaments homéopathiques visés à
l'article 14, paragraphe 1, est soumise aux dispositions du présent titre,
à l'exception de l'article 87, paragraphe 1.
Toutefois, seules les informations visées à l'article 69, paragraphe 1,
peuvent être utilisées dans la publicité concernant ces médicaments.
TITRE IX
PHARMACOVIGILANCE
Article 101
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour encou-
rager les médecins et les autres professionnels de la santé à notifier
les effets indésirables présumés à l'autorité compétente.
Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques aux
médecins et autres professionnels de santé, en ce qui concerne la noti-fication des effets indésirables graves ou inattendus présumés.
Article 102
Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées et
harmonisées concernant les médicaments autorisés dans la Commu-nauté, au vu des informations recueillies sur les effets indésirables desmédicaments dans les conditions normales d'utilisation, les Étatsmembres mettent en œuvre un système de pharmacovigilance. Ce
système est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveil-
lance des médicaments, notamment quant à leurs effets indésirables surl'homme, et d'évaluer scientifiquement ces informations.
Les États membres veillent à ce que les informations appropriées
recueillies à l'aide de ce système soient transmises aux autres États
membres et à l'Agence. Ces informations sont enregistrées dans labanque de données visée à l'article 57, paragraphe 1, deuxième alinéa,point l), du règlement (CE) n
o726/2004 et doivent pouvoir être consul-
tées en permanence par tous les États membres et par le public sansdélai.
Ce système tient compte également de toute information disponible sur
les cas de mésusage et d'abus de médicaments pouvant avoir une inci-dence sur l'évaluation de leurs risques et bénéfices.
Article 102 bis
La gestion des fonds destinés aux activités relatives à la pharmacovigi-
lance, au fonctionnement des réseaux de communication et à lasurveillance du marché est sous le contrôle permanent des autorités
compétentes afin de garantir leur indépendance.
Article 103
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir de façon
permanente et continue à sa disposition une personne possédant lesqualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigi-lance.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 56
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Cette personne qualifiée doit résider dans la Communauté et est
responsable des tâches suivantes:
a) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les
informations relatives à tous les effets indésirables présumés
signalés au personnel de l'entreprise et aux visiteurs médicaux sont
rassemblées et traitées de manière à être accessibles au moins dansun endroit précis;
b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à
l'article 104, dans la forme exigée par ces autorités, conformément
aux lignes directrices visées à l'article 106, paragraphe 1;
c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes,
visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pourl'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médica-ment, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce qui
concerne le volume de vente ou de prescription pour le médicament
concerné;
d) fournir aux autorités compétentes toute autre information présentant
un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présenteun médicament, notamment les informations relatives aux études de
sécurité post-autorisation.
Article 104
1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de
conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés
survenus dans la Communauté ou dans un pays tiers.
Sauf en cas de circonstances exceptionnelles, ces effets sont communi-
qués sous forme d'un rapport par voie électronique et conformément
aux lignes directrices visées à l'article 106, paragraphe 1.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enre-
gistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée àson attention par un professionnel de santé et de la notifier aussitôt àl'autorité compétente de l'État membre sur le territoire duquel l'incidents'est produit, et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception
de l'information.
3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enre-
gistrer tous les autres effets indésirables graves présumés qui répondentaux critères de notification, conformément aux lignes directrices viséesà l'article 106, paragraphe 1, dont il est raisonnablement censé avoirconnaissance, et de les notifier aussitôt à l'autorité compétente del'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit, et au plus
tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information.
4. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que
toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu ainsi que toute
présomption de transmission d'agents infectieux par un médicament surle territoire d'un pays tiers soient aussitôt notifiées conformément auxlignes directrices visées à l'article 106, paragraphe 1, de sorte quel'Agence et les autorités compétentes des États membres dans lesquels
le médicament est autorisé en soient informées, et au plus tard dans les
quinze jours suivant la réception de l'information.
5. Par dérogation aux paragraphes 2, 3 et 4, dans le cas des médica-
ments relevant de la directive 87/22/CEE ou qui ont bénéficié desprocédures prévues aux articles 28 et 29 de la présente directive, ouayant fait l'objet des procédures prévues aux articles 32, 33 et 34 dela présente directive, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
veille également à ce que toute présomption d'effet indésirable grave
survenu dans la Communauté soit communiquée d'une manière telleque l'État membre de référence ou une autorité compétente agissanten qualité d'État membre de référence puisse en avoir connaissance.L'État membre de référence assume la responsabilité de l'analyse et dusuivi de tels effets indésirables.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 57
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6. À moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme
conditions d'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou par lasuite conformément aux lignes directrices visées à l'article 106, para-
graphe 1, les notifications de tout effet indésirable sont soumises aux
autorités compétentes sous la forme d'un rapport périodique actualisérelatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous lessix mois depuis l'autorisation jusqu'à la mise sur le marché. Desrapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont également
soumis immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois au
cours des deux premières années suivant la première mise sur lemarché, et annuellement les deux années suivantes. Ensuite, cesrapports sont soumis tous les trois ans ou immédiatement sur demande.
Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompa-
gnés d'une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque dumédicament.
7. La Commission peut établir des dispositions afin de modifier le
paragraphe 6 à la lumière de l'expérience acquise dans le cadre de sonapplication. La Commission adopte ces dispositions conformément à laprocédure visée à l'article 121, paragraphe 2.
8. Après avoir bénéficié d'une autorisation de mise sur le marché, le
titulaire de celle-ci peut demander une modification de la périodicité
visée au paragraphe 6 conformément à la procédure prévue par le
règlement (CE) n
o1084/2003 de la Commission (1).
9. Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché ne peut
communiquer au grand public, sur son médicament autorisé, des infor-
mations ayant trait à la pharmacovigilance sans en avertirpréalablement ou simultanément l'autorité compétente.
En tout état de cause, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
veille à ce que ces informations soient présentées de manière objectiveet ne soient pas trompeuses.
Les États membres prennent les mesures nécessaires pour faire en sorte
que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qui nes'acquitte pas de ces obligations fasse l'objet de sanctions effectives,proportionnées et dissuasives.
Article 105
1. L'Agence met en place, en collaboration avec les États membres
et la Commission, un réseau informatique en vue de faciliter l'échanged'informations relatives à la pharmacovigilance concernant les médica-ments mis sur le marché dans la Communauté, dans le but de permettreà toutes les autorités compétentes de partager simultanément l'informa-
tion.
2. À l'aide du réseau prévu au paragraphe 1, les États membres veil-
lent à ce que les rapports concernant les effets indésirables graves
présumés survenus sur leur territoire soient mis aussitôt à la disposition
de l'Agence et des autres États membres, et au plus tard dans les quinzejours suivant leur notification.
3. Les États membres veillent à ce que les rapports concernant les
effets indésirables graves présumés survenus sur leur territoire soientmis aussitôt à la disposition du titulaire de l'autorisation de mise surle marché, et au plus tard dans les quinze jours suivant leur notifica-tion.
Article 106
1. Pour faciliter l'échange d'informations relatives à la pharmacovi-
gilance dans la Communauté, la Commission, après consultation del'Agence, des États membres et des parties intéressées, élabore deslignes directrices sur la collecte, la vérification et la présentation desrapports sur les effets indésirables, y compris sur les exigences techni-2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 58
(1) JO L 159 du 27.6.2003, p. 1.
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ques en matière d'échange électronique d'informations de pharmacovi-
gilance selon les modalités adoptées à l'échelon international, et publieune référence à une terminologie médicale acceptée à l'échelon interna-
tional.
En accord avec ces lignes directrices, les titulaires d'autorisations de
mise sur le marché utilisent la terminologie médicale acceptée àl'échelon international pour la transmission des rapports sur les effetsindésirables.
Ces lignes directrices sont publiées dans le volume 9 de la Réglemen-
tation des médicaments dans la Communauté européenne et tiennent
compte des travaux d'harmonisation internationale menés dans le
domaine de la pharmacovigilance.
2. Pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1
er, points
11) à 16), et des principes énoncés dans le présent titre, le titulaire del'autorisation de mise sur le marché et les autorités compétentes se réfè-rent aux lignes directrices visées au paragraphe 1.
Article 107
1. Quand, à la suite de l'évaluation des données de pharmacovigi-
lance, un État membre considère qu'il faut suspendre, retirer ou
modifier l'autorisation de mise sur le marché conformément aux lignes
directrices visées à l'article 106, paragraphe 1, il en informe immédia-tement l'Agence, les autres États membres et le titulaire del'autorisation de mise sur le marché.
2. Lorsqu'une action urgente est nécessaire pour protéger la santé
publique, l'État membre concerné peut suspendre l'autorisation demise sur le marché d'un médicament, à condition que l'Agence, la
Commission et les autres États membres en soient informés au plus
tard le premier jour ouvrable qui suit.
Lorsque l'Agence est informée conformément au paragraphe 1, dans le
cas de suspensions ou de retraits, ou conformément au premier alinéadu présent paragraphe, le comité prépare un avis dans un délai à déter-miner en fonction de l'urgence de la question. Dans le cas de
modifications, le comité peut, à la demande d'un État membre, préparer
un avis.
Sur la base de cet avis, la Commission peut demander à tous les États
membres dans lesquels le médicament est commercialisé de prendreimmédiatement des mesures provisoires.
Les mesures définitives sont adoptées conformément à la procédure
visée à l'article 121, paragraphe 3.
Article 108
Toute modification, qui peut être nécessaire pour mettre à jour les
dispositions des articles 101 à 107 afin de tenir compte des progrès
scientifiques et techniques, est adoptée conformément à la procédure
visée à l'article 121, paragraphe 2.
TITRE X
DISPOSITIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LES MÉDICA-
MENTS DÉRIVÉS DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS
Article 109
Pour ce qui est de la collecte et du contrôle du sang humain et du
plasma humain, la directive 2002/98/CE du Parlement européen et duConseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et desécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 59
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conservation et la distribution du sang humain et des composants
sanguins, et modifiant la directive 2001/83/CE (1) est applicable.
Article 110
Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir
l'autosuffisance de la Communauté en sang et plasma humains. À cettefin, ils encouragent les dons de sang ou de plasma volontaires et nonrémunérés et prennent toutes mesures utiles pour le développement de
la production et de l'utilisation des produits dérivés du sang ou du
plasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. Ilsnotifient à la Commission les mesures prises.
TITRE XI
SURVEILLANCE ET SANCTIONS
Article 111
1. L'autorité compétente de l'État membre concerné s'assure, par des
inspections répétées, et, si nécessaire, par des inspections inopinées,ainsi que, s'il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour le
contrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effet
d'effectuer des analyses sur des échantillons, que les prescriptionslégales concernant les médicaments sont respectées.
L'autorité compétente peut aussi procéder à des inspections inopinées
dans les locaux des fabricants de substances actives utilisées comme
matières premières dans la fabrication des médicaments, ou des titu-laires d'autorisation de mise sur le marché, lorsqu'elle considère qu'il ya des raisons de penser que les principes et les lignes directrices debonnes pratiques de fabrication visés à l'article 47 ne sont pasrespectés. Ces inspections peuvent également avoir lieu à la demande
d'un État membre, de la Commission ou de l'Agence.
Afin de vérifier la conformité des données soumises en vue de l'obten-
tion du certificat de conformité aux monographies de la pharmacopée
européenne, l'organisme de normalisation des nomenclatures et des
normes de qualité au sens de la convention relative à l'élaborationd'une pharmacopée européenne (
2) (Direction européenne de la qualité
des médicaments) peut s'adresser à la Commission ou à l'Agence pourdemander une telle inspection lorsque la matière première concernéefait l'objet d'une monographie de la pharmacopée européenne.
L'autorité compétente de l'État membre concerné peut procéder à des
inspections chez un fabricant de matières premières à la demandeexpresse du fabricant lui-même.
Ces inspections sont effectuées par des agents de l'autorité compétente
qui doivent être habilités à:
a) procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de
fabrication de médicaments ou de substances actives utiliséescomme matières premières dans la fabrication des médicamentsainsi que des laboratoires chargés par le titulaire de l'autorisationde fabrication d'effectuer des contrôles en vertu de l'article 20;
b) prélever des échantillons notamment en vue d'analyses indépen-
dantes par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments
ou par un laboratoire désigné à cet effet par un État membre;
c) examiner tous les documents se rapportant à l'objet des inspections,
sous réserve des dispositions en vigueur dans les États membres au
21 mai 1975, qui limitent cette faculté en ce qui concerne ladescription du mode de fabrication;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 60
(1) JO L 33 du 8.2.2003, p. 30.
(2) JO L 158 du 25.6.1994, p. 19.▼B
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d) inspecter les locaux, les archives et les documents des titulaires
d'autorisations de mise sur le marché ou de toute entreprise chargéepar le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de réaliser les
activités décrites au titre IX et, notamment, aux articles 103 et 104.
2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que
les procédés de fabrication utilisés dans la fabrication de médicaments
immunologiques soient dûment validés et permettent d'assurer de façoncontinue la conformité des lots.
3. Après chacune des inspections visées au paragraphe 1, les agents
représentant l'autorité compétente font rapport sur le respect par lefabricant des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques defabrication visés à l'article 47, ou, le cas échéant, des exigences viséesaux articles 101 à 108. La teneur de ces rapports est communiquée au
fabricant ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a
fait l'objet de l'inspection.
4. Sans préjudice des éventuels accords conclus entre la Commu-
nauté et un pays tiers, un État membre, la Commission ou l'Agencepeut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettreà une inspection visée au paragraphe 1.
5. Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au
paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication estdélivré à un fabricant si l'inspection aboutit à la conclusion que cefabricant respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques
de fabrication prévus par la législation communautaire.
Si les inspections sont effectuées dans le cadre de la procédure de certi-
fication aux monographies de la pharmacopée européenne, un certificat
est établi.
6. Les États membres consignent les certificats de bonnes pratiques
de fabrication qu'ils délivrent dans une banque de données communau-
taire tenue par l'Agence, au nom de la Communauté.
7. Si l'inspection visée au paragraphe 1 aboutit à la conclusion que
le fabricant ne respecte pas les principes et lignes directrices de bonnespratiques de fabrication prévus par la législation communautaire, cetteinformation est consignée dans la banque de données communautairevisée au paragraphe 6.
Article 112
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titu-
laire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, letitulaire de l'autorisation de fabrication justifient de l'exécution descontrôles effectués sur le médicament et/ou sur les composants et lesproduits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes retenues
pour l'autorisation de mise sur le marché visées à l'article 8, paragraphe
3, point h).
Article 113
En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent
exiger que les fabricants de médicaments immunologiques ou de médi-caments dérivés du sang ou du plasma humains soumettent à une
autorité compétente une copie de tous les comptes rendus de contrôle
signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 51.
Article 114
1. Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé publique, un
État membre peut exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché:
— d'un vaccin vivant,
— d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation
primaire de jeunes enfants ou d'autres groupes à risque,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 61
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— d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes
d'immunisation relevant de la santé publique,
— d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des
techniques nouvelles ou modifiées, ou présentant un caractère de
nouveauté pour un fabricant déterminé, ceci pendant une périodetransitoire normalement fixée dans l'autorisation de mise sur lemarché,
soumette au contrôle ►
M4 d'un laboratoire officiel pour le contrôle
des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État
membre ◄des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du
médicament, avant sa mise en circulation, à moins que, dans le cas d'unlot fabriqué dans un autre État membre, l'autorité compétente de cetÉtat membre n'ait déjà examiné le lot en question et ne l'ait déclaré
conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à
ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de laréception des échantillons.
2. Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation d'un État
membre le prévoit, les autorités compétentes peuvent exiger que le titu-
laire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament dérivé du
sang ou du plasma humains soumette au contrôle ►
M4 d'un labora-
toire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoiredésigné à cette fin par un État membre ◄des échantillons de chaque
lot du produit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circula-
tion, à moins que les autorités compétentes d'un autre État membre
n'aient déjà examiné le lot en question et ne l'aient déclaré conformeaux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce quecet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la récep-tion des échantillons.
Article 115
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les
procédés de fabrication et de purification utilisés pour la préparationde médicaments dérivés du sang ou du plasma humains soient dûmentvalidés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lotset de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet,
l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricant
doit informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilisepour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'êtretransmis par les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un labora-
toire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons du
produit en vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demandeprévu à l'article 19 ou après la délivrance de l'autorisation de mise surle marché.
Article 116
Les autorités compétentes suspendent, retirent ou modifient l'autorisa-
tion de mise sur le marché lorsqu'il est considéré que le médicamentest nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeu-
tique fait défaut ou que le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable
dans les conditions normales d'emploi ou enfin que le médicament n'apas la composition qualitative et quantitative déclarée. L'effet thérapeu-tique fait défaut lorsqu'il est considéré que le médicament ne permetpas d'obtenir de résultats thérapeutiques.
L'autorisation est également suspendue, retirée ou modifiée lorsque les
renseignements figurant dans le dossier en vertu de l'article 8 et desarticles 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater et 11 sont erronés ou n'ont pas
été modifiés conformément à l'article 23, ou lorsque les contrôles visésà l'article 112 n'ont pas été effectués.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 62
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Article 117
1. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États
membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la délivrance
du médicament soit interdite et que ce médicament soit retiré du
marché lorsqu'il est considéré que:
a) le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi, ou
que
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut, ou que
c) le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable dans les conditions
d'emploi autorisées, ou que
d) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative
déclarée, ou que
e) les contrôles sur le médicament et/ou sur les composants et les
produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués oulorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroi de l'autori-sation de fabrication n'a pas été respectée.
2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le
retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une
contestation.
Article 118
1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrica-
tion pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-cilorsqu'une des exigences prévues à l'article 41 n'est plus respectée.
2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117,
peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de médicaments enprovenance de pays tiers, soit suspendre ou retirer l'autorisation defabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de
celles-ci en cas de non-respect des articles 42, 46, 51 et 112.
Article 119
Les dispositions du présent titre s'appliquent aux médicaments homéo-
pathiques.
TITRE XII
COMITÉ PERMANENT
Article 120
Les modifications qui sont nécessaires pour adapter l'annexe I aux
progrès scientifiques et techniques sont arrêtées conformément à laprocédure visée à l'article 121, paragraphe 2.
Article 121
1. La Commission est assistée par le comité permanent des médica-
ments à usage humain, ci-après dénommé «comité permanent», pour
l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'éliminationdes entraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments.
2. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les arti-
cles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect desdispositions de l'article 8 de celle-ci.
La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/
CE est fixée à trois mois.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 63
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3. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les arti-
cles 4 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect desdispositions de l'article 8 de celle-ci.
La période prévue à l'article 4, paragraphe 3, de la décision 1999/468/
CE est d'un mois.
4. Le comité permanent adopte son règlement intérieur. Ce règle-
ment est rendu public.
TITRE XIII
DISPOSITIONS GÉNÉRALES
Article 122
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que les autorités compétentes concernées se communiquent mutuelle-ment les informations nécessaires pour garantir le respect desexigences concernant les autorisations visées aux articles 40 et 77, les
certificats visés à l'article 111, paragraphe 5, ou l'autorisation de mise
sur le marché.
2. Sur demande motivée, les États membres communiquent immé-
diatement aux autorités compétentes d'un autre État membre lesrapports visés à l'article 111, paragraphe 3.
3. Les conclusions rendues conformément à l'article 111, paragraphe
1, sont valables dans l'ensemble de la Communauté.
Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un État
membre ne peut, pour des raisons ayant trait à la santé publique,accepter les conclusions de l'inspection visée à l'article 111, paragraphe1, il en informe immédiatement la Commission et l'Agence. L'Agence
informe les États membres concernés.
Lorsque la Commission est informée de ces divergences, elle peut,
après consultation des États membres concernés, demander à l'inspec-teur qui a procédé à la première inspection d'en effectuer unenouvelle; cet inspecteur peut être accompagné par deux autres inspec-teurs d'États membres qui ne sont pas concernés par le différend.
Article 123
1. Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles pour que
les décisions d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou deretrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation de décision
de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'interdic-
tion de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soientimmédiatement portés à la connaissance de l'agence.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de
notifier immédiatement aux États membres concernés toute actionqu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médicament du marché,
en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne l'efficacité
du médicament ou la protection de la santé publique. Les Étatsmembres veillent à ce que cette information soit portée à la connais-sance de l'agence.
3. Les États membres s'assurent qu'une information appropriée rela-
tive aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2
susceptibles d'affecter la protection de la santé publique dans des paystiers soit communiquée sans délai à l'Organisation mondiale de la santéavec copie à l'agence.
4. La Commission publie chaque année une liste des médicaments
interdits dans la Communauté.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 64
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Article 124
Les États membres se communiquent mutuellement toutes les informa-
tions nécessaires pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments
homéopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté,
notamment celles mentionnées aux articles 122 et 123.
Article 125
Toute décision des autorités compétentes des États membres visée dans
la présente directive doit être motivée de façon précise.
Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours
prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recourspeut être présenté.
Les décisions d'accorder ou de retirer une autorisation de mise sur le
marché sont mises à la disposition du public.
Article 126
L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou
retirée que pour les raisons énumérées dans la présente directive.
Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation de médi-
caments en provenance de pays tiers, d'interdiction de délivrance et deretrait du marché d'un médicament ne peut être prise que pour des
raisons énumérées aux articles 117 et 118.
Article 126 bis
1. En l'absence d'autorisation de mise sur le marché ou de demande
en instance pour un médicament autorisé dans un autre État membreconformément à la présente directive, un État membre peut, pour desraisons de santé publique justifiées, autoriser la mise sur le marché dece médicament.
2. Lorsqu'un État membre recourt à cette possibilité, il adopte les
mesures nécessaires pour garantir que les exigences de la présente
directive sont respectées, notamment celles visées aux titres V, VI,VIII, IX et XI.
3. Avant d'accorder une telle autorisation, l'État membre:
a) notifie au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans l'État
membre dans lequel le médicament concerné est autorisé la proposi-tion d'accorder une autorisation en application du présent article
pour le médicament en question; et
b) demande à l'autorité compétente de l'État en question de fournir une
copie du rapport d'évaluation visé à l'article 21, paragraphe 4, et del'autorisation de mise sur le marché valable pour ledit médicament.
4. La Commission établit un registre accessible au public des médi-
caments autorisés en vertu du paragraphe 1. Les États membres
notifient à la Commission toute autorisation de mise sur le marchéd'un médicament, ou toute suspension de cette autorisation, au titre duparagraphe 1, y compris le nom ou la raison sociale et l'adresse perma-nente du titulaire de l'autorisation. La Commission modifie le registre
des médicaments en conséquence et veille à ce qu'il puisse être
consulté sur son site web.
5. Au plus tard le 30 avril 2008, la Commission présente un rapport
au Parlement européen et au Conseil concernant l'application de laprésente disposition en vue de proposer toute modification nécessaire.
Article 126 ter
Dans un souci d'indépendance et de transparence, les États membres
veillent à ce que les agents de l'autorité compétente chargés d'accorderles autorisations, les rapporteurs et les experts chargés de l'autorisation2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 65
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et du contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie pharmaceutique
aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité.Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts
financiers.
En outre, les États membres veillent à ce que l'autorité compétente
rende accessible au public son règlement interne et celui de sescomités, l'ordre du jour de ses réunions, les comptes rendus de sesréunions, assortis des décisions prises, des détails des votes et des
explications de vote, y compris les opinions minoritaires.
Article 127
1. À la demande du fabricant, de l'exportateur ou des autorités d'un
pays tiers importateur, les États membres certifient qu'un fabricant de
médicaments possède l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrentde tels certificats, les États membres respectent les conditionssuivantes:
a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de
l'Organisation mondiale de la santé;
b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà
autorisés sur leur territoire le résumé des caractéristiques du produit,tel qu'approuvé conformément à l'article 21.
2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur
le marché, il fournit aux autorités compétentes pour établir le certificatvisé au paragraphe 1 une déclaration expliquant les raisons pourlesquelles cette autorisation n'est pas disponible.
Article 127 bis
Lorsqu'un médicament doit faire l'objet d'une autorisation en vertu du
règlement (CE) n
o726/2004 et que le comité scientifique mentionne,
dans son avis, les conditions ou restrictions recommandées afin de
garantir une utilisation sûre et efficace du médicament, comme prévu
à l'article 9, paragraphe 4, point c), dudit règlement, une décisionportant sur la mise en œuvre de ces conditions ou restrictions estadoptée conformément à la procédure prévue aux articles 33 et 34 dela présente directive et adressée aux États membres.
Article 127 ter
Les États membres veillent à la mise en place des systèmes de collecte
appropriés pour les médicaments inutilisés ou périmés.
TITRE XIV
DISPOSITIONS FINALES
Article 128
Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE
et 92/73/CEE, telles que modifiées par les directives figurant à l'annexeII, partie A, sont abrogées, sans préjudice des obligations des Étatsmembres en ce qui concerne les délais de transposition figurant àl'annexe II, partie B.
Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la
présente directive et sont à lire selon le tableau de correspondance figu-rant à l'annexe III.
Article 129
La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui
de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes .2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 66
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Article 130
Les États membres sont destinataires de la présente directive.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 67
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ANNEXE I
NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET
CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE MÉDICAMENTS
TABLE DES MATIÈRES
Introduction et principes généraux . . . ..................................................
Partie I: Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché ......
1. Module 1: renseignements d'ordre administratif .................................
1.1. Table des matières . .......................................................
1.2. Formulaire de demande . . . .................................................
1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice ......................
1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit . ......................................
1.3.2. Étiquetage et notice .......................................................
1.3.3. Maquettes et échantillons . . .................................................
1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les États membres .....
1.4. Informations concernant les experts ..........................................
1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes . . . ......................
1.6. Évaluation du risque pour l'environnement . . . .................................
2. Module 2: Résumés .......................................................
2.1. Table globale des matières .................................................
2.2. Introduction . . ............................................................
2.3. Résumé global de la qualité ................................................
2.4. Résumé détaillé non-clinique ................................................
2.5. Résumé détaillé clinique . . .................................................
2.6. Résumé non-clinique ......................................................
2.7. Résumé clinique . . . .......................................................
3. Module 3: Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments
contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives .....................
3.1. Format et présentation .....................................................
3.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux .................................
3.2.1. Substance(s) active(s) ......................................................
3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières
premières ................................................................
3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives ...........................
3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives .................................
3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives ......................................
3.2.1.5. Normes ou substances de référence ..........................................
3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active . . ................
3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives ......................................
3.2.2. Produit fini . . ............................................................
3.2.2.1. Description et composition du produit fini .....................................
3.2.2.2. Développement pharmaceutique . ............................................
3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini . . ......................................
3.2.2.4. Contrôle des excipients . . . .................................................
3.2.2.5. Contrôle du produit fini . . . .................................................
3.2.2.6. Normes ou substances de référence ..........................................
3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini . .................................
3.2.2.8. Stabilité du produit fini . . . .................................................
4. Module 4: Rapports non-cliniques ...........................................
4.1. Format et présentation .....................................................2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 68
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4.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux .................................
4.2.1. Pharmacologie ...........................................................
4.2.2. Pharmacocinétique . .......................................................
4.2.3. Toxicité .................................................................
5. Module 5: Rapports d'études cliniques . . ......................................
5.1. Format et présentation .....................................................
5.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux .................................
5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques . . ......................................
5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains
5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme . ...........................
5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme ...........................
5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité . . . .................................
5.2.5.1. Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquée . . . ..........
5.2.5.2. Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de
plus d'une étude et autres rapports d'études cliniques . ...........................
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché . . ...........................
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients ..........................
Partie II: Dossiers d'autorisation de mise sur le marché et exigences spécifiques ................
1. Usage médical bien établi . .................................................
2. Médicaments essentiellement similaires . ......................................
3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques . . ................
4. Médicaments biologiques similaires ..........................................
5. Associations médicamenteuses fixes ..........................................
6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles
7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché ..........................
Partie III: Médicaments particuliers . . ..................................................
1. Médicaments biologiques . . .................................................
1.1. Médicaments dérivés du plasma . ............................................
1.2. Vaccins .................................................................
2. Radiopharmaceutiques et précurseurs . . . ......................................
2.1. Radiopharmaceutiques .....................................................
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage ....................
3. Médicaments homéopathiques . . . ............................................
4. Médicaments à base de plantes . . ............................................
5. Médicaments orphelins .....................................................
Partie IV: Médicaments de thérapie innovante ...........................................
1. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques) .....................
1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique .................................
1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3 .................................
2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques) . ..........
3. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie
cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5 . ..........
3.1. Module 4 ................................................................
3.2. Module 5 ................................................................2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 69
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3.2.1. Études de pharmacologie humaine et d'efficacité ...............................
3.2.2. Sécurité .................................................................
4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation ..........2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 70
▼M2
Introduction et principes généraux
(1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 8
et 10, paragraphe 1 sont présentés conformément aux exigences de la
présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par
la Commission dans La réglementation des médicaments dans la
Communauté européenne, volume B, avis aux demandeurs, médica-
ments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document
technique commun (DTC).
(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules: le
module 1 fournit les données administratives spécifiques communau-
taires; le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et
cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceuti-
ques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le
module 5 fournit des rapports d'études cliniques. Cette présentation met
en œuvre un format commun pour toutes les régions CIH (1) (Commu-
nauté européenne, États Unis d'Amérique, Japon). Ces cinq modules
sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le
système de numérotation défini en détail dans le volume 2B de l'avis
aux demandeurs précité.
(3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types
de demandes d'autorisation de mise sur le marché, indépendamment de
la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de
reconnaissance mutuelle ou procédure nationale) ou du fait de savoir
s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est
aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles
entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les
dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.
(4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le
marché, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices/
notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'effi-
cacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des
spécialités pharmaceutiques (CSP) et publiées par l'Agence européenne
pour l'évaluation des médicaments (AEEM) et des autres lignes direc-
trices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission
dans les différents volumes de La réglementation des médicaments
dans la Communauté européenne.
(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique)
du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies géné-
rales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont
applicables.
(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de la directive
91/356/CEE de la Commission établissant les principes et lignes direc-
trices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage
humain (2) et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication, publiés par la Commission dans La réglementation des
médicaments dans la Communauté européenne, volume 4.
(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est
jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit.
Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou
toxico-pharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament
et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques
non couvertes par la demande sont à fournir.
(8) Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne
doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du
Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des
dispositions législatives, réglementaires et administratives des États
membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la
conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain (3). Pour
être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais
cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne qui concer-
nent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté
européenne sont conçus, mis en œuvre et donnent lieu à un rapport
conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques
applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 71
(1) Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistre-
ment de produits pharmaceutiques à usage humain.
(2) JO L 193 du 17.7.1991, p. 30.
(3) JO L 121 du 1.5.2001, p. 34.
▼M2
directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes
éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.
(9) Les études (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisées
conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de labo-
ratoire établies dans la directive 87/18/CEE du Conseil concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et adminis-
tratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de
laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les
substances chimiques (1) et 88/320/CEE concernant l'inspection et la
vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) (2).
(10) Les États membres veillent aussi à ce que tous les essais sur les
animaux soient réalisés conformément à la directive 86/609/CEE du
Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives,
réglementaires et administratives des États membres relatives à la
protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres
fins scientifiques.
(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne
figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharma-
covigilance sont soumises à l'autorité compétente. Après l'octroi d'une
autorisation de mise sur le marché, toute modification des données du
dossier est soumise aux autorités compétentes, conformément aux
exigences des règlements (CE) no1084/2003 (3) et (CE) no1085/
2003 (4) de la Commission ou, le cas échéant, conformément aux dispo-
sitions nationales, et aux exigences figurant dans le volume 9 publié par
la Commission dans La réglementation des médicaments dans la
Communauté européenne .
La présente annexe se divise en quatre parties:
— La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caractéris-
tiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences deprésentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).
— La partie II prévoit une dérogation pour les «demandes spécifiques»
à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentielle-
ment similaires, les associations fixes, les produits biologiques
similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes
(en partie bibliographique et en partie études propres).
— La partie III traite des «demandes particulières» pour les médica-
ments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier
permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéo-
pathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.
— La partie IV traite des «médicaments de thérapie innovante» et
concerne les exigences spécifiques de médicaments pour thérapie
génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou
le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire
d'origines, tant humaine qu'animale, et les médicaments de trans-
plantation xénogénique.
PARTIE I:
EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISÉ DE DEMANDE D'AUTORI-
SATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
1. MODULE 1: RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF
1.1. Table des matières
Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1
à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'autorisation de mise sur
le marché.
1.2. Formulaire de demande
Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son
nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la
forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présen-
tation, y compris l'emballage.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 72
(1) JO L 15 du 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 145 du 11.6.1988, p. 35.
(3) Voir page 1 du présent Journal officiel.
(4) Voir page 24 du présent Journal officiel.
▼M2
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du
ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la
production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants
de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse
de l'importateur.
Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels
échantillons sont aussi fournis.
Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 40, ainsi
qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de
tous les résumés des caractéristiques du produit conformément à
l'article 11 tels qu'approuvés par les États membres et une liste des
pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux
renseignements administratifs.
Conformément aux indications du formulaire de demande, les deman-
deurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au
médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la
demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation
de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament
orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement
pédiatrique.
1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice
1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit
Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit,
conformément à l'article 11.
1.3.2. Étiquetage et notice
Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire,
de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte
tous les renseignements obligatoires énumérés au titre V concernant
l'étiquetage des médicaments à usage humain (article 63) et la notice
(article 59).
1.3.3. Maquettes et échantillons
Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du condition-
nement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices
pour le médicament concerné.
1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les États
membres
Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formu-
laire de demande, des copies de tous les résumés des caractéristiques
du produit visés aux articles 11 et 21 approuvés par des États membres,
le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.
1.4. Informations concernant les experts
Conformément aux dispositions de l'article 12, paragraphe 2, les experts
doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les docu-
ments et les renseignements qui constituent le dossier de demande
d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les
modules 3, 4 et 5 (respectivement, documentation chimique, pharma-
ceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation
clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique
de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur
l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour
l'évaluation.
Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un
résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et
un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de
demande d'autorisation de mise sur le marché sont à fournir. Une décla-
ration signée par les experts et une brève description des diplômes, de
la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le
module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou
professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le
demandeur sont à déclarer.
1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes
Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont trai-
tées dans la partie II de la présente annexe.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 73
▼M2
1.6. Évaluation du risque pour l'environnement
Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché
comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques
portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement
l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propo-
sitions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour
l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en
OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens
de l'article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du
Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétique-
ment modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/
CEE du Conseil (1) est traité.
L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous
forme d'annexe au module 1.
L'information est présentée conformément aux dispositions de la direc-
tive 2001/18/CE, en tenant compte de tous documents d'orientation
publiés par la Commission en relation avec la mise en œuvre de la
directive précitée.
L'information comprend:
— une introduction;
— une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volon-
taire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de
recherche et de développement conformément à la partie B de la
directive 2001/18/CE;
— l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/
18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identification et le
code unique de l'OGM, plus toute information supplémentaire sur
l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environ-
nement;
— un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la
base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la
directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de la directive
2001/18/CE;
— la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation
des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une
stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui
concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-
commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifi-
ques devant apparaître dans le résumé des caractéristiques du
produit, l'étiquetage et la notice;
— des mesures appropriées pour informer le public.
Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description
de ses diplômes , de sa formation et de ses activités professionnelles,
ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.
2. MODULE 2: RÉSUMÉS
Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceu-
tiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques
présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisa-
tion de mise sur le marché, et de fournir les rapports/résumés détaillés
décrits à l'article 12 de cette directive.
Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels
comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent
des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information
contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3
(documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4
(documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).
L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément
au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le
volume 2 de l'avis aux demandeurs. Ces résumés détaillés et résumés
respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous:
2.1. Table globale des matières
Le module 2 contient une table des matières de la documentation scien-
tifique soumise dans les modules 2 à 5.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 74
(1) JO L 106 du 17.4.2001, p. 1.
▼M2
2.2. Introduction
L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utili-
sation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de
mise sur le marché est demandée est fournie.
2.3. Résumé global de la qualité
Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux
données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.
Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de
la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices perti-
nentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et
les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées
correspondantes présentées dans le module 3.
2.4. Résumé détaillé non-clinique
Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-
clinique du médicament chez l'animal/ in vitro . Ce résumé détaillé
comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais
et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.
Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une
évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs
effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications
de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le
profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non-cliniques
et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.
Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé
dans les études non-cliniques, les études cliniques et le médicament
destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.
Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard
de la sécurité.
Les caractéristiques du médicament démontrées par les études non-
cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité
du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme
sont discutées.
2.5. Résumé détaillé clinique
Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique
des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5.
La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y
compris la conception de l'étude critique, les décisions relatives aux
études et la réalisation de ces dernières est présentée.
Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des
limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur
la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interpréta-
tion de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la
sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi
qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du
produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices
et gérer les risques.
Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développe-
ment et les questions restées sans solution sont expliquées.
2.6. Résumé non-clinique
Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de
toxicologie réalisées chez l'animal/ in vitro sont fournis sous forme de
résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant:
— Introduction
— Résumé écrit de pharmacologie
— Résumé de pharmacologie sous forme de tableau
— Résumé écrit de pharmacocinétique
— Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau
— Résumé écrit de toxicologie— Résumé de toxicologie sous forme de tableau.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 75
▼M2
2.7. Résumé clinique
Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le
médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats
de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de phar-
macologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé
un résumé de chaque étude.
L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant:
— Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques
associées
— Résumé des études de pharmacologie clinique— Résumé de l'efficacité clinique— Résumé de la sécurité clinique— Résumés des différentes études.
3. MODULE 3: INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET
BIOLOGIQUE POUR LES MÉDICAMENTS CONTENANT DES
SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES
3.1. Format et présentation
Le plan général du module 3 se présente comme suit:
— Table des matières
— Corps de données
— Substance active
Information générale
— Nomenclature
— Structure— Propriétés générales
Fabrication
— Fabricant (s)
— Description du procédé de fabrication et des contrôles en
cours
— Contrôle des matières— Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires— Validation et/ou évaluation de procédé— Développement du procédé de fabrication
Caractérisation
— Élucidation de la structure et d'autres caractéristiques
— Impuretés
Contrôle de la substance active— Spécification
— Procédures analytiques— Validation de procédures analytiques— Analyses de lots— Justification de la spécification
Normes ou substances de référence
Système de fermeture du conditionnement
Stabilité— Résumé et conclusions concernant la stabilité
— Protocole de stabilité post autorisation et engagement en
matière de stabilité
— Données sur la stabilité
— Produit fini
Description et composition du produit fini
Développement pharmaceutique
— Constituants du produit fini
— Substance active
— Excipients
— Formulation
— Développement de la formulation
— Surdosages2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 76
▼M2
— Propriétés physico-chimiques et biologiques
— Développement du procédé de fabrication
— Système de fermeture du conditionnement
— Attributs de la qualité microbiologique
— Compatibilité
Fabrication— Fabricant(s)
— Composition
— Description du procédé de fabrication et des contrôles des
opérations
— Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires
— Validation et/ou évaluation de procédé
Contrôle des excipients— Spécifications
— Procédures analytiques
— Validation des procédures analytiques
— Justification des spécifications
— Excipients d'origine humaine ou animale— Excipients nouveaux
Contrôle du produit fini
— Spécification(s)
— Procédures analytiques— Validation des procédures analytiques
— Analyses de lots
— Caractérisation des impuretés
— Justification de spécification(s)
Normes ou substances de référenceSystème de fermeture du conditionnementStabilité— Résumé et conclusion en matière de stabilité
— Protocole de stabilité post autorisation et engagement en
matière de stabilité
— Données concernant la stabilité
— Annexes
— Installations et équipements (médicaments biologiques
uniquement)
— Évaluation des agents adventices au regard de la sécurité
— Excipients
— Informations communautaires supplémentaires
— Programme de validation des procédés pour le médicament
— Dispositif médical
— Certificat(s) de conformité
— Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de
fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine
(procédure EST — encéphalopathies spongiformes transmis-
sibles)
— Références dans la littérature
3.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux
(1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont
fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le
produit fini toutes les informations pertinentes concernant: le
développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les
propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité,
ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du
produit fini.
(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respective-
ment, de la ou des substances actives et du produit fini.
(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur
les matières de départ et les matières premières utilisées au cours
des opérations de fabrication de la ou des substances actives et
concernant les excipients incorporés dans la formulation du médi-
cament.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 77
▼M2
(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et
le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être
suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des
contrôles réalisés à la demande de l'autorité compétente. Toutes
les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du
progrès scientifiques du moment et sont des procédures qui ont
été validées. Les résultats des études de validation sont fournis.
Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée
européenne, cette description est remplacée par la référence
détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre
général ou aux chapitres généraux.
(5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables
à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y
figurant. S'agissant d'autres substances, chaque État membre peut
exiger le respect de sa propre pharmacopée.
Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée euro-
péenne ou à la pharmacopée d'un État membre a été préparée
suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non
contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impu-
retés doivent être signalées avec l'indication des limites
maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit
être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la
Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un
État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit,
les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisa-
tion de mise sur le marché des spécifications plus appropriées.
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée
en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements
concernant la prétendue insuffisance de la monographie en ques-
tion et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.
Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharma-
copée européenne, cette description est remplacée dans chaque
section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou
aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres géné-
raux.
(6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des
substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la
Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État
membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un
pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera
une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la
validation des procédures d'analyse contenues dans cette monogra-
phie et, le cas échéant, d'une traduction.
(7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une
matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une
monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut
demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par
la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est
présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de
conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont
réputés remplacer les données pertinentes des sections correspon-
dantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par
écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a
pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité
par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
(8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance
active ou le demandeur est autorisé à transmettre
(i) la description détaillée du procédé de fabrication,
(ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et(iii) la validation du procédé
dans un document séparé (partie fermée), adressé directement aux
autorités compétentes par le fabricant de la substance active,
appelé dossier permanent de la substance active (DPSA).
Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les
données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il
assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme
par écrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à
l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifi-
cations sans en informer le demandeur. Les documents et les
renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 78
▼M2
sont fournis aux autorités compétentes; ces documents et ces
renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concer-
nent la partie ouverte du DPSA.
(9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission
d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de
ruminants): à chaque étape du processus de fabrication, le deman-
deur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la
Note explicative concernant la réduction du risque de transmission
des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les
médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions
publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union euro-
péenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite
note explicative en présentant de préférence un certificat de
conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée euro-
péenne délivré par la Direction européenne de la qualité du
médicament, ou bien, en fournissant des données scientifiques
justifiant cette conformité.
(10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant
le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents,
qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes direc-
trices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre
général pertinent de la Pharmacopée européenne.
(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout
stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du
médicament est décrit avec les détails adéquats.
(12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par la
législation communautaire sur les dispositifs médicaux est fourni.
Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments
suivants.
3.2.1. Substance(s) active(s)
3.2.1.1. I n f o r m a t i o n g é n é r a l e e t i n f o r m a t i o n r e l a t i v e a u x m a t i è r e s
de départ et aux matières premières
a) Une information sur la nomenclature de la substance active, et
notamment la dénomination commune internationale (DCI) recom-
mandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas
échéant, la dénomination chimique est à fournir.
La formule développée, y compris la stéréochimie relative et
absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative
sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas
échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse molé-
culaire relative sont à indiquer.
Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés
pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité
biologique pour les médicaments biologiques.
b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ
toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabri-
quée ou extraite.
Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ
toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes,
des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules
ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine
humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologi-
ques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y
compris des cellules souches).
Un médicament biologique est un produit dont la substance active
est une substance biologique. Une substance biologique est une
substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en
est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité
nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques,
ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son
contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques: les
médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang
et du plasma humains définis respectivement à l'article 1er,
paragraphes 4 et 10; les médicaments entrant dans le champ d'appli-
cation de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) no2309/93; les
médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la
présente annexe.
Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de
la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture,
le sérum de veau fœtal, les additifs, et les tampons utilisés en chro-
matographie, etc. sont réputées être des matières premières.
3.2.1.2. P r o c é d é d e f a b r i c a t i o n d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s
a) La description du procédé de fabrication de la substance active
représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de
la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de
fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée
établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence est à fournir.
b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances
actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque
matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité
et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démon-
trant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour
l'usage auquel elles sont destinées est à fournir.
Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs
contrôles sont aussi à documenter.
Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabri-
cant, y compris les contractants, et chaque site de production
proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.
c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires
suivantes s'appliquent.
L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à
documenter.
Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la trans-
mission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur
doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative
concernant la réduction du risque de transmission des agents des
encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à
usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la
Commission au Journal officiel de l'Union européenne.
Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré
que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de
passage utilisé pour la production et au-delà.
Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de
plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est
possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet
d'essais pour détecter des agents adventices.
Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est
inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la
transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactiva-
tion, ceci faisant l'objet d'une validation.
Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir
d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies.
Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent
infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour
les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de
la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante,
les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de
la production.
Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'ori-
gine et les critères et procédures de collecte, de transport et deconservation de la matière de départ doivent être décrits et docu-
mentés conformément aux dispositions de la partie III de la
présente annexe.
Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.
d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique,
l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires
et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à
indiquer le cas échéant.
e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est
inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas
où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactiva-
tion, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la
sécurité virale.
f) Une description et une discussion des changements importants
apportés au processus de fabrication au cours du développement et/
ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active est
à fournir.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 80
▼M2
3.2.1.3. C a r a c t é r i s a t i o n d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s
Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques
de la ou des substances actives sont à fournir.
La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes
méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiquesest à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.
3.2.1.4. C o n t r ô l e d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s
Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le
contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justifica-
tion du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur
validation est à fournir.
Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours
du développement sont à présenter.
3.2.1.5. N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e
Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en
détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique
de la Pharmacopée européenne est à utiliser.
3.2.1.6. C o n d i t i onnement et système de fermeture de la substance
active
Une description du conditionnement et du ou des systèmes de ferme-
ture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement
primaire et leurs spécifications sont à fournir.
3.2.1.7. S t a b i l i t é d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s
a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des
études sont à exposer.
b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information
sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la
validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format
approprié.
c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabi-
lité sont fournis.
3.2.2. Produit fini
3.2.2.1. D e s c r i p t i o n e t c o m p o s i t i o n d u p r o d u i t f i n i
Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette
information comprend la description de la forme pharmaceutique et de
la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité
par unité, la fonction des composants de:
— la ou les substances actives,
— du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la
quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants,
stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs
de goût, etc.,
— les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être
ingérés ou en général administrés au malade, (capsules dures,
capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés,
pastilles, etc.),
— ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le
conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur
les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou admi-
nistré et qui seront délivrés avec le médicament.
On entend par «termes usuels», pour désigner les composants des médi-
caments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à
l'article 8, paragraphe 3, point c):
— pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à
défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obli-
gatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie
concernée, avec référence à ladite pharmacopée,
— pour les autres produits, la dénomination commune internationale
(DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à
défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de
dénomination commune internationale ou de désignation scienti-
fique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode
d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 81
▼M2
— pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur
est affecté suivant la directive 78/25/CEE du Conseil, du
12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des
États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux
médicaments en vue de leur coloration (1) et/ou la directive 94/36/
CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concer-
nant les colorants destinés à être employés dans les denrées
alimentaires (2).
Pour donner la «composition quantitative» de toutes les substances
actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique
de préciser pour chaque substance active la masse, ou le nombre
d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de
masse ou de volume
Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à dési-
gner quantitativement par leur masse globale, et si nécessaire ou
significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet
d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'un des États
membres pour la première fois, la composition quantitative d'une
substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à
exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives
de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les
médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la
même manière que pour cette même substance active.
Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne
peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation Mondiale de
la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci
est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'acti-
vité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque
sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la
Pharmacopée européenne.
3.2.2.2. D é v e l o p p e m e n t p h a r m a c e u t i q u e
Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de déve-
loppement réalisées pour établir que la composition, la forme
pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des
conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les
instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spéci-
fiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.
Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de
contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramè-
tres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles
d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médica-
ment et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les
données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par
référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non-
cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de
demande de mise sur le marché.
a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des
caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active
susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compa-
tibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans
le cas d'associations, est documentée.
b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement
leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.
c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte
de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation est à fournir.
d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.
e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout para-
mètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à
documenter.
f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les
différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour
produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la
fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 82
(1) JO L 11 du 14.1.1978, p. 18.
(2) JO L 237 du 10.9.1994, p. 13.
▼M2
g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de ferme-
ture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du
produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager
une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.
h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des
produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescrip-
tions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en
conséquence.
i) Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage,
la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconsti-
tution ou des dispositifs de concentration est à documenter.
3.2.2.3. P r o c é d é d e f a b r i c a t i o n d u p r o d u i t f i n i
a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autori-
sation de mise sur le marché en vertu de l'article 8, paragraphe 3,
point d) est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante
du caractère des opérations mises en œuvre.
À cet effet, cette description comprend au minimum:— la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des
contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspon-
dants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la
mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altéra-
tion des composants,
— en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les
garanties d'homogénéité du produit fini,
— les études expérimentales de validation du procédé de fabrica-
tion, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante
ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit,
— pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procé-
dures aseptiques et/ou des procédés de stérilisation mis en
œuvre,
— une composition détaillée.
Le nom, l'adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris
les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque
installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.
b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui
peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrica-
tion, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont
à indiquer.
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de confor-
mité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le
demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne
comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou
des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les
substances actives).
Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de
fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini
notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini
par son procédé de fabrication.
c) Une description, une documentation et des résultats des études de
validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés
dans le procédé de fabrication sont à fournir.
3.2.2.4. C o n t r ô l e d e s e x c i p i e n t s
a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les
excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque
matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité
et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démon-
trant que les matières répondent à des normes appropriées pour
l'usage prévu est à fournir.
Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences des directives
78/25/CEE et 94/36/CE. En outre, les colorants répondent aux
critères de pureté établis dans la directive 95/45/CE modifiée.
b) Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à
détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.
c) Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine
humaine ou animale.
S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmis-
sion des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit
démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 83
▼M2
conformément à la Note explicative concernant la réduction du
risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes
animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses
mises à jour, publiées par la Commission au Journal officiel de
l'Union européenne.
La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée
en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard
de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes
transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture
de données scientifiques démontrant cette conformité.
d) Excipients nouveaux:
Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans
un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu
de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation
et des contrôles avec des références croisées à des données de sécu-
rité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format
pour les substances actives décrit plus haut.
Il convient de présenter un document contenant les informations
chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette informa-
tion suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré
aux substances actives du module 3.
L'information sur l'excipient ou les excipients nouveaux peut être
présentée comme document indépendant suivant le format décritaux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du
fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est
mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à l'autorité
compétente.
Une information supplémentaire sur les études de toxicité avec
l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.
Des études cliniques sont fournies dans le module 5.
3.2.2.5. C o n t r ô l e d u p r o d u i t f i n i
Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble
des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité
initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication
et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en
continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déter-
miné.
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur
en substance active ne peuvent pas dépasser ± 5 % dans le produit
fini, au moment de la fabrication.
Une information détaillée sur les spécifications, (dissémination et durée
de conservation) la justification de leur choix, les méthodes analytiques
et leur validation sont à fournir.
3.2.2.6. N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e
Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du
médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont
pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.
3.2.2.7. C o n d i t i onnement et fermeture du produit fini
Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y
compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et
leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la
description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la
Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.
Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une
brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de
l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.
3.2.2.8. S t a b i l i t é d u p r oduit fini
a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés, et les résultats
des études sont à résumer;
b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information
sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et
la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format
approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative
est à fournir selon les circonstances;
c) Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabi-
lité sont à fournir.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
4. MODULE 4: RAPPORTS NON-CLINIQUES
4.1. Format et présentation
Le plan général du module 4 se présente comme suit:
— Table des matières
— Rapports d'études
— Pharmacologie
— Pharmacodynamie primaire
— Pharmacodynamie secondaire— Pharmacologie de sécurité— Interactions pharmacodynamiques
— Pharmacocinétique
— Méthodes analytiques et rapports de validation
— Absorption
— Distribution— Métabolisme— Excrétion— Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques)
— Autres études pharmacocinétiques
— Toxicité
— Toxicité par administration simple
— Toxicité par administration réitérée— Génotoxicité
— In vitro
— In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui)
— Carcinogénicité
— Études à long terme
— Études à court ou moyen terme— Autres études
— Toxicité dans la reproduction et le développement
— Fertilité et développement embryonnaire précoce
— Développement embryo-fœtal— Développement prénatal et postnatal— Études dans lesquelles la descendance (jeunes animaux)
est traitée et/ou ultérieurement évaluée
— Tolérance locale
— Autres études de toxicité
— Antigénicité
— Immunotoxicité— Études mécanistiques— Dépendance
— Métabolites
— Impuretés— Autres
— Références dans la littérature
4.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux
Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.(1) Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en
évidence:
a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indé-
sirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez
l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état patho-
logique concerné;
b) les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utili-
sation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité
pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et géné-
ralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés
mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration
des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.
En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil
toxicologique et thérapeutique du produit.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
(2) Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immu-
nologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la
présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le
programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.
Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particu-
lière doit être portée aux points suivants:
les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent
être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible
d'anticorps et de leur interférence;
l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-fœtale et
périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée.
Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont
mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les
études.
(3) Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient
utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique
doivent être étudiées.
(4) Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir
au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques
des produits de dégradation doit être envisagée.
4.2.1. Pharmacologie
L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes
distincts.
— D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée
sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages
reconnus et validés, in vivo etin vitro , sont utilisés. Les techniques
expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de
détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont
exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes
dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des compa-
raisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des
substances ayant une action thérapeutique comparable.
— D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques
indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologi-
ques. Ces études sont réalisées pour des expositions dans la
fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques
expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être
décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimenta-
teur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de
modification de réactions résultant de l'administration répétée de la
substance fait l'objet d'une étude.
Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations
médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques
soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodyna-
mique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association
elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas,
la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant
demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les
effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez
l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être
contrôlée.
4.2.2. Pharmacocinétique
On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses
métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorp-
tion, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces
substances.
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de
méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi
que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du
produit.
Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont néces-
saires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et
pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques
(notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les
cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application
chez l'Homme.
Des études in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage
qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique,
métabolisme, interaction entre médicaments).
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la phar-
macocinétique est nécessaire. Dans le cas d'associations nouvelles de
substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente
directive, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être
exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justi-
fient.
Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une compa-
raison et une extrapolation entre animal et être humain.
4.2.3. Toxicité
a) Toxicité par administration unique
Un essai de toxicité par administration unique est une étude qualita-
tive et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une
administration unique de la ou des substances actives contenues dans
le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans
lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé confor-
mément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.
b) Toxicité par administration réitérée
Les essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de
mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-
pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la
substance active ou de l'association des substances actives et d'éta-
blir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de
la posologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais: l'un à
court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long
terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisationclinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels
auxquels il convient de faire attention dans les études cliniques. La
durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par
l'Agence.
c) Génotoxicité
L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler
les changements occasionné par une substance au matériel génétique
d'individus ou de cellules. Des substances mutagènes peuvent
présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un
agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne
germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque
de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer.
Ces études sont obligatoires pour toute nouvelle substance.
d) Carcinogénicité
Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes,
sont habituellement exigées.
1. Ces études sont réalisées pour tout médicament dont l'utilisation
clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un
patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermit-
tence.
2. Ces études sont recommandées pour certains médicaments si leur
potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à
propos d'un produit de la même classe ou de structure compa-
rable ou à propos d'indices relevés dans des études de toxicité
par administration réitérée.
3. Des études avec des composés dont la génotoxicité est sans équi-
voque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des
carcinogènes trans espèces impliquant un risque pour l'homme.
Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chro-
nique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire
pour détecter des effets tumorigènes précoces.
e) Toxicité embryo/fœtale et périnatale
La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction
mâle ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est
réalisée au moyen d'essais appropriés.
Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de
reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets
toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis
la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours
de la grossesse.
La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des études
supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du
médicament pour la descendance peuvent se justifier.
En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effec-
tués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur.
Des études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au
moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans
une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhai-
table d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable
que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utili-
sées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.
L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la
demande est pris en compte dans la détermination du concept de
l'étude.
f) Tolérance locale
Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médica-
ments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du
corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments
par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La
méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques
ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du
produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.
Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la prépara-
tion est en développement pour l'usage humain, en utilisant le
véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes
de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont
incluses au besoin.
La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce,
durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du
problème à étudier et des conditions proposées d'administration
dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est
réalisée lorsqu'elle est pertinente.
Les études chez l'animal peuvent être remplacées par des essais in
vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité
et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.
Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les
muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibili-
sation est évalué dans un au moins des systèmes d'essai actuellement
disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du
ganglion lymphatique local).
5. MODULE 5: RAPPORTS D'ÉTUDES CLINIQUES5.1. Format et présentation
Le plan général du module 5 se présente comme suit:
— Table des matières des rapports d'études cliniques
— Liste de toutes les études cliniques sous forme de tableau— Rapports d'études cliniques
— Rapports d'études biopharmaceutiques
— Rapports d'études de biodisponibilité
— Rapports d'études comparatives de biodisponibilité et de
bioéquivalence
— Rapports d'études de corrélation In vitro — In vivo
— Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse
— Rapports d'études en matière de pharmacocinétique utilisant des
biomatériaux humains
— Rapports d'études sur la fixation protéique dans le plasma
— Rapports d'études de métabolisme hépatique et d'interaction— Rapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humains
— Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme
— Rapports d'études de pharmacocinétique et de tolérance
initiale chez des sujets sains
— Rapport d'études de pharmacocinétique et de tolérance
initiale chez des patients2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
— Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs intrinsè-
ques
— Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs extrinsè-
ques
— Rapports d'études de pharmacocinétique de la population
— Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme
— Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacociné-
tique/pharmacodynamie chez des sujets sains
— Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacociné-
tique/pharmacodynamie chez des patients
— Rapports d'études d'efficacité et de sécurité
— Rapports d'études cliniques contrôlées pertinentes pour l'indi-
cation invoquée
— Rapports d'études cliniques non contrôlées
— Rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude, y
compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses
et des analyses relais
— Autres rapports d'études
— Rapports sur l'expérience après mise sur le marché
— Références dans la littérature
5.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux
Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.
a) Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 8,
paragraphe 3, point i) et à l'article 10, paragraphe 1 doivent
permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifi-
quement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux
critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché.
C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communi-
qués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient
favorables ou défavorables.
b) Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharma-
cologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon
les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur
doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologi-ques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au
minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les infor-
mations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique: les
données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données
toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez
l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisam-
ment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de
l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques
complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine
humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis
en œuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant
le commencement de l'essai.
c) Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché doivent prendre
des dispositions pour que les documents essentiels des essais clini-
ques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers
médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des
données:
— pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de
l'essai,
— ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisa-
tion la plus récente de mise sur le marché dans la Communauté
européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en
projet de mise sur le marché dans la Communauté européenne,
— pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du
développement clinique du médicament expérimental.
Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformé-
ment à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital,
l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.
Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une
période plus longue si cela est imposé par les exigences réglemen-
taires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe
au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice
médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus
besoin d'être conservés.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 89
▼M2
Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve tout
autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médica-
ment est autorisé. Cette documentation comporte: le protocole, y
compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la
méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles
l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médica-
ment étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo
utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits rela-
tifs au protocole et aux techniques mises en œuvre; la brochure de
l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à
l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles;
le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire
suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus
autorisé.
En plus des essais réalisés au sein de la Communauté européenne, le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché prend toutes disposi-
tions supplémentaires pour archiver la documentation conformément
aux dispositions de la directive 2001/20/CE et des lignes directrices
détaillées de mise en œuvre.
Tout changement de propriété des données doit être documenté.Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis
à la disposition des autorités concernées.
d) Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent
être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif:
— le protocole, y compris la justification, les objectifs, les
méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même
que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et
les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé
— le ou les certificats d'audit, si disponibles— la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses
nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site
où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur
chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet parti-
cipant à l'essai
— le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multi-
centriques par tous les investigateurs ou l'investigateur
(principal) coordonnateur.
e) Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont
transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les
autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette
information. La documentation complète est alors mise à la disposi-
tion des autorités compétentes sur demande.
L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer
sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa
tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indica-
tions et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du
traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les
signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multi-
centrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se
prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au
nom de tous les centres impliqués.
f) Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai
en indiquant:
1) le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;
2) la sélection et la répartition par âge des groupes de patients
faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;
3) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme
ainsi que les motifs de cette interruption;
4) lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions
précitées, si le groupe expérimental de contrôle:
— n'a été soumis à aucune thérapeutique
— a reçu un placebo
— a reçu un médicament dont l'effet est connu— a reçu un traitement autre que médicamenteux
5) la fréquence des effets indésirables constatés;6) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particu-
lières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes
enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physio-
logique ou pathologique est à prendre en considération;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 90
▼M2
7) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résul-
tats au regard de ces paramètres;
8) une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée
par la programmation des essais, et la variabilité.
g) En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites
sur:
1) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de
sevrage des patients par rapport au médicament;
2) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés
de façon concomitante;
3) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus
des essais;
4) les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la
période de suivi.
h) Les renseignements concernant une association médicamenteuse
nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau
médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.
i) Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le
justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des
essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et
pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en consé-
quence.
j) Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des
renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications
survenues dans l'action pharmacologique après des administrations
réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une
administration prolongée.
5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques
Des rapports d'études de biodisponibilité, des rapports d'études compa-
ratives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'étude decorrélation in vitro etin vivo , et les méthodes d'analyse et de bioanalyse
sont fournies.
En outre, il est procédé au besoin à des études de biodisponibilité pour
démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 10,
paragraphe 1, point a).
5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des bioma-
tériaux humains
Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains
toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés
de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer
les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.
À cet égard, il est fourni des rapports de l'étude de la fixation protéique
dans le plasma, des études de l'interaction du métabolisme hépatique et
des substances actives et des études utilisant d'autres biomatériaux
humains.
5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme
a) Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être
décrites:
— absorption (vitesse et intensité),
— distribution,
— métabolisme,
— excrétion.
Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles
que les implications des données cinétiques sur la posologie, en
particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme
et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.
En plus des études pharmacocinétiques standards multi-échantillons,
des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un
échantillonnage clairsemé au cours d'études cliniques peuvent aussi
traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrin-
sèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction
pharmacocinétique. Des rapports d'études pharmacocinétiques et de
tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des
rapports d'études pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets
de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports
d'études pharmacocinétiques de la population sont fournis.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 91
▼M2
b) Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec
d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur
les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence
d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et
d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme
a) L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démon-
trée y compris:
— la relation dose-effet et son évolution avec le temps,
— la justification de la posologie et des conditions d'administration,
— le mode d'action, si possible.
L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être
décrite.
La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme
n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un
éventuel effet thérapeutique.
b) Si le médicament doit normalement être administré en concomitance
avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés
sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en
évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et
d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité
5.2.5.1. R a p p o r t s d 'é t u d e s c l i n i q u e s c o n t r ô l é e s r e l a t i v e s à l ' i n d i c a -
tion invoquée
D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous
forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par
opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la
valeur thérapeutique est déjà communément connue; tout autre manière
de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de
contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthi-
ques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être
plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle
d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément
connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.
(1) Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère
d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être
prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisa-
tion et de double aveugle.
(2) Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète
des méthodes statistiques mises en œuvre, le nombre de patients
participants à l'essai et les raisons de leur participation (y comprisle calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de significa-
tion utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les
mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de
randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre
de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré
comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les
lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier
aux événements se traduisant par des changements de dose ou la néces-
sité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves,
des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients
ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention
particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui
peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les
femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des
anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de
l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament
est décrite.
5.2.5.2. R a p p o r t s d ' é t u d e s c l i n i q u e s n o n c o n t r ô l é e s , r a p p o r t s d ' a n a -
lyses de données issues de plus d'une étude et autres
rapports d'études cliniques
Ces rapports sont fournis.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 92
▼M2
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché
Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations
relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de
médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives
doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients
Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente
publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données
des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les
rapports d'études cliniques et indexés par étude.
PARTIE II
DOSSIERS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ ET
EXIGENCES SPÉCIFIQUES
Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les
exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché établies
dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées. Pour tenir compte
de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appro-
priée et adaptée du dossier.
1. USAGE MÉDICAL BIEN ÉTABLI
Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un «usage
médical bien établi» visé à l'article 10, paragraphe 1, point a), point ii),
et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de
sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.
Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la
présente annexe.
Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite
des caractéristiques non-cliniques et cliniques.
Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage
médical bien établi:
a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage
médical des composants d'un médicament est bien établi sont:
— la durée d'utilisation d'une substance,
— les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,
— le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété
dans la littérature scientifique publiée) et
— la cohérence des évaluations scientifiques.
En conséquence, des laps de temps différents peuvent être néces-
saires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes.
En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer
que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi
ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la
première utilisation systématique et documentée de cette substance
en tant que médicament dans la Communauté.
b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les
aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit
comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée,
en tenant compte des études de pré commercialisation et de post
commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant
l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particu-
lier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents,
tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce
qui concerne les dispositions relatives à «l'usage médical bien
établi», il est en particulier nécessaire que les «références bibliogra-
phiques» à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la
commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement
à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves
valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande
explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources
d'information.
c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de
justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité
et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines
études.
d) Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer
la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit
différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 93
▼M2
produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour
lequel une demande d'autorisation de mise sur le marché à été faite
en dépit des différences existantes.
e) L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits
contenant les mêmes composants revêt une importance particulière
et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.
2. MÉDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES
a) Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a), point i)
(produits essentiellement similaires) contiennent les données décrites
dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour
autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de
l'autorisation originelle de mise sur le marché de faire des références
croisées au contenu de ses modules 4 et 5.
b) Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a),
point iii) (produits essentiellement similaires, à savoir produits géné-
riques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3
de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la
biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à
condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique
(voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).
Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se
concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants:
— les motifs pour invoquer la similarité essentielle;
— un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des
substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas
échéant les produits de décomposition se formant en cours de stoc-
kage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être
mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés;
— une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du
fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne direc-
trice sur «L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence»;
— une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et
la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans
des revues avec «comité de lecture par des pairs» peut être
acceptée;
— chaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques
du produit qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médi-
cament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les
résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littéra-
ture publiée et/ou des études supplémentaires;
— s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les
preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de
différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée
doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité
essentielle.
3. DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES EXIGÉES DANS DES SITU-
ATIONS SPÉCIFIQUES
Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire
contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine
associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu de démontrer la
preuve qu'il n'y pas de changement dans la pharmacocinétique de la
fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait
modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n'était pas le cas, cette asso-
ciation est à considérer comme une nouvelle substance active.
Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou
présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être
administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou
avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais
toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais clini-
ques.
4. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES
Les dispositions de l'article 10, paragraphe 1, point a), point iii) peuvent
ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information
exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques)
ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments
biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxi-
cologique et clinique doivent être fournies.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 94
▼M2
Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I,
paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'ori-
gine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché dans la
Communauté, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le
marché de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la
période de protection des données, la démarche suivante s'applique.
— L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3
(données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés
par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type
et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données
toxicologiques et d'autres données non-cliniques et cliniques appro-
priées) sont déterminés au cas par cas.
— En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'autorité
compétente définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les
modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de
chaque médicament pris séparément.
Les principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice
prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique
concerné publiée par l'Agence. Au cas où le médicament autorisé à
l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médica-
ment revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou,
au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications reven-
diquées.
5. ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES FIXES
Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point b) concer-
nent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances
actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médi-
camenteuse fixe.
Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir
pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de
fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation
de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les
substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de
demande d'autorisation de mise sur le marché.
6. DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION
DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES
Lorsque, conformément à l'article 22, le demandeur peut démontrer
qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur
l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car:
— les indications prévues pour les produits en cause se présentent si
rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de
fournir les renseignements complets, ou
— l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les rensei-
gnements complets, ou
— des principes de déontologie médicale, communément admis, inter-
disent de recueillir ces renseignements,
l'autorisation de mise sur le marché peut alors être accordée sous
réserve de certaines obligations spécifiques.
Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes:
— le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini
dans le délai fixé par l'autorité compétente, dont les résultats servi-
ront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,
— le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur
prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut
n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en
milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par
une personne autorisée,
— la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du
médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés,
il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médi-
cament en question.
7. DEMANDES MIXTES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
On entend par demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché
des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché où le
module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'études non-2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 95
▼M2
cliniques et/ou cliniques limitées réalisées par le demandeur et de réfé-
rences bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la
structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'Autorité
compétente accepte le format proposé présenté par le demandeur au
cas par cas.
PARTIE III
MÉDICAMENTS PARTICULIERS
La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments
identifiés de par leur nature particulière.
1. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES
1.1. Médicaments dérivés du plasma
Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par
dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans
«L'information relative aux matières de départ et aux matières
premières» concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un
Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie
lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma
humains.
a) P r i n c i p e s
Aux fins de la présente annexe:
— On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation
autonome qui est distincte du dossier d'autorisation de mise sur le
marché et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes
portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain
utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la
fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants
de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des
médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans la directive
2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du
16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en
ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés
stables du sang ou du plasma humains (1).
— Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du
plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations
pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma.
— Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence ou à l'Auto-
rité compétente par le demandeur d'autorisation de mise sur lemarché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Lorsque le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché ou le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est différent du titu-
laire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du
Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché afin d'être soumis à l'autorité
compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché assume la responsabilité du
médicament.
— L'autorité compétente qui procède à l'évaluation de l'autorisation de
mise sur le marché attend que l'Agence délivre le certificat avant de
prendre une décision sur la demande.
— Tout dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché conte-
nant un composant dérivé du plasma humain fait référence au
Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé
comme matière de départ/première.
b ) Contenu
Conformément aux dispositions de l'article 109, modifié par la directive
2002/98/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des
dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le
plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier:
(1) Origine du plasma
(i) Information sur les centres ou les établissement où la collecte
de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 96
(1) JO L 313 du 13.12.2000, p. 22.
▼M2
agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur
les maladies infectieuses transmissibles par le sang.
(ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle
des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris
leur statut à l'égard de l'inspection et de l'agrément.
(iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/
plasma.
(iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque
don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma
jusqu'aux produits finis et inversement.
(2) Qualité et sécurité du plasma
(i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée euro-
péenne.
(ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détec-
tion d'agents infectieux, y compris l'information sur les
méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des
mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés.
(iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang
et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anti-
coagulants utilisées.
(iv) Conditions de conservation et de transport du plasma.
(v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éven-
tuelle des lots de plasma.
(vi) Caractérisation du mélange de plasma.
(3) Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du
plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du
plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de
contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de
leur interaction et les spécifications convenues.
En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médi-
caments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide,
que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une
autorisation de mise sur le marché, y compris les médicaments
visés à l'article 2 de la directive 2001/20/CE du Parlement européen
et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législa-
tives, réglementaires et administratives des États membres relatives
à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite
d'essais cliniques de médicaments à usage humain.
c ) Évaluation et certification
— Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le deman-
deur de l'autorisation de mise sur le marché soumet un dossier
complet à l'autorité compétente, auquel est joint un Dossier Perma-
nent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.
— Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scien-
tifique et technique réalisée par l'Agence. Une évaluation positive
donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier
Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est
accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique
dans toute la Communauté.
— Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau
annuellement.
— Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un
Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'éva-
luation établie par le règlement (CE) no542/95 (1) de la Commission
concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation
de mise sur le marché de médicaments relevant du champ d'applica-
tion du règlement (CEE) no2309/93 du 22 juillet 1993 du Conseil
établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la
surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire
et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médica-
ments (2). Les conditions d'évaluation de ces modifications sont
établies par le règlement (CE) no1085/2003 de la Commission.
— Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier,
deuxième, troisième et quatrième tirets, l'autorité compétente qui
accordera ou a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend
en compte la certification, la re-certification ou la modification du
Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 97
(1) JO L 55 du 8.2.2003, p. 30.
(2) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1.
▼M2
— Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent
point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du
Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/
plasma dont l'autorisation de mise sur le marché est limitée à un
seul État membre, l'évaluation scientifique et technique dudit
Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'autorité compétente
nationale de cet État membre.
1.2. Vaccins
Pour les vaccins à usage humain et par dérogation aux dispositions du
module 3 portant sur «les substances actives», les exigences suivantes
s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de
Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.
Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin
autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier
Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui
est une substance active de ce vaccin.
a) P r i n c i p e sAux fins de la présente annexe:
— On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une
partie autonome du dossier de demande d'autorisation de mise sur
le marché d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente
de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant
chacune des substances actives composant ce médicament. La partie
autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monova-
lents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur outitulaire d'autorisation de mise sur le marché.
— Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants
distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vacci-
nants présents dans un vaccin.
— Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants
distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.
— Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vacci-
nant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.
b ) Contenu
Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations
suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3
concernant les «données de qualité» définies dans la partie I de la
présente annexe:
Substance active
1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des
monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne.
2. Information sur la fabrication de la substance active: cette rubrique
doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières
de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les
agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les
équipements.
3. Caractérisation de la substance active
4. Contrôle de qualité de la substance active
5. Normes ou substances de référence
6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active
7. Stabilité de la substance active.
c ) Évaluation et certification— Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'autorité compé-
tente un dossier de demande de mise sur le marché complet
comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant
correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin
nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Anti-
gène Vaccinant. L'Agence procède à une évaluation technique et
scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.
Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de
conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Perma-
nent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport
d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute la Communauté.
— Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui
consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indé-
pendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 98
▼M2
entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans la
Communauté.
— Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Anti-
gène Vaccinant pour un vaccin autorisé dans la Communauté font
l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par
l'Agence conformément à la procédure établie dans le règlement
(CE) no1085/2003 de la Commission. En cas d'évaluation positive,
l'Agence délivre un certificat de conformité à la législation commu-
nautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le
certificat délivré s'applique dans toute la Communauté.
— Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième
tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier
Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un
vaccin qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché qui
n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure
communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des
antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une
procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du
Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifi-
cations ultérieures est alors réalisée par l'autorité compétente
nationale qui a accordé l'autorisation de mise sur le marché.
— Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier,
deuxième et troisième tirets, l'autorité compétente qui accordera ou
a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la
certification, la re-certification ou la modification du Dossier
Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s)
concerné(s).
2. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRÉCURSEURS
2.1. Radiopharmaceutiques
Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 6,
paragraphe 2 et sur l'article 9 fournissent un dossier complet où figurent
les détails spécifiques suivants:
Module 3
a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un
radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active
est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée
à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de
fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique
comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de
la transformation finale recommandée pour produire le médicament
radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont
décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale
ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne.
En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen
d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active
est aussi décrite.
Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation
sont discutées.
Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés
comme des substances actives.
b) Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés
probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent
être indiqués.
c) Les matières premières comprennent le matières constituant la cible
d'irradiation.
d) Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs
relations à la biodistribution sont indiquées.
e) La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique
sont précisées.
f) Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour
les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de généra-
teurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres
composants du générateur sont fournis.
g) La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en
terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiophar-
maceutiques Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en
becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée
avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 99
▼M2
h) Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spéci-
fications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la
qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté
radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont
inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont
identifiés et testés.
i) La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides,
la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits
marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité
au cours de leur utilisation doit être documentée.
Module 4
Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation.
Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médi-
caments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché.
Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médica-
ments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour
les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie.
L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée.
L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformé-
ment à un système défini et reconnu au plan international pour une
voie d'administration donnée.
Module 5
Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables
et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage
Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné
uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à
présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une
faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance
radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits
chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également
nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux
risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier etde l'environnement aux radiations.
En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie:Module 3
Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'enregistrement de précur-
seurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas
échéant.
Module 4
Concernant la toxicité par administration unique et par administration
réitérée, les résultats des études réalisées conformément aux disposi-
tions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par les
directives 87/18/CEE et 88/320/CEE du Conseil sont fournies, sauf
lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.
Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées
comme nécessaires dans ce cas particulier.
L'information relative à la toxicité chimique du nucléide «froid» et sa
biodistribution est présentée.
Module 5
Les informations cliniques dégagées des études cliniques sur le précur-
seur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas
spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à
des fins de radiomarquage.
Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur
radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses perti-
nentes sont présentées.
3. MÉDICAMENTS HOMÉOPATHIQUES
La présente section définit les dispositions spécifiques concernant
l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques
définis à l'article 1
er, paragraphe 5.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
Module 3
Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis
conformément à l'article 15 pour l'enregistrement simplifié des médica-
ments homéopathiques visées à l'article 14, paragraphe 1 et aux
documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à
l'article 16, paragraphe 1 avec les modifications suivantes.
a) Terminologie
Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de
demande d'autorisation de mise sur le marché doit correspondre au
titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharma-
copée officielle d'un État membre. Le cas échéant, le ou les noms
traditionnels utilisés dans chaque État membre sont à fournir.
b) Contrôle des matières de départ
Les renseignements et les documents concernant les matières de
départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les
matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution
finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la
demande sont complétés par des données supplémentaires sur la
souche homéopathique.
Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières
de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes inter-
médiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale
destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage
est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne
peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du
degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication
depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à
être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon
complète.
Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution
doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication
homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée
européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un État
membre.
c) Essais de contrôle sur le produit fini
Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits
finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée
par le demandeur.
L'identification et le dosage de tous les composants présentant un
risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une
identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un
risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur
dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une
validation complète du processus de fabrication et de dilution.
d) Essais de stabilité
La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de
stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposa-
bles aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si
aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est
possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de
la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.
Module 4Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'enregistrement simplifié
des médicaments homéopathiques visés à l'article 14, paragraphe 1,
avec les spécifications suivantes.
Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier,
par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécu-
rité peut être soutenue même en l'absence de certaines études.
4. MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES
Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent
un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifi-
ques suivants.
Module 3
Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de
plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à
l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connais-2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
sances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en
compte.
Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants
sont à examiner:
( 1 ) Substances végétales et préparations à base de plantesAux fins de la présente annexe, les termes «substances végétales et
préparations à base de plante» sont considérées comme équivalents
aux termes «drogues végétales et préparations à base de drogues végé-
tales» définis dans la Pharmacopée européenne.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la déno-
mination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et
auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la
définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations
(synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de labo-
ratoire sont à fournir.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de
plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre,
espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les
parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le
ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s)
solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes
mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont
à fournir.
Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances
végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle
s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une
activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire,
masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréo-
chimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse
moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.
Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le
nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des
contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans
la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes
sont indiqués, le cas échéant.
Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de
plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y
compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou
installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation
à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du
procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de
façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y
compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions
de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du
procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour
décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à
base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et
des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.
Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé
décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la
ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir,
en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation
proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la
ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de
plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou
les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon
le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base
de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de
la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique,
macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique
si nécessaire sont à fournir.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de
la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation
phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire,
sont à fournir.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des
préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des
substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon
le cas sont à fournir.
Concernant la validation des procédures analytiques, une information de
la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les
procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances
végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est
à fournir.
Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats
des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les
préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de
substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.
Une justification des spécifications de la substance végétales et de la
préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Une information des normes de référence ou des matières de référence
utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou
des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait
l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat
de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la
qualité des médicaments.
( 2 ) Médicaments à base de plantesConcernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un
bref résumé décrivant le développement du médicament à base de
plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisa-
tion proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique
des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le
médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à
discuter, le cas échéant.
5. MÉDICAMENTS ORPHELINS
— Dans le cas d'un médicament orphelin au sens du règlement (CE)
n
o141/2000 les dispositions générales de la partie II.6 (circons-
tances exceptionnelles) peuvent s'appliquer. Le demandeur justifie
alors dans les résumés non-cliniques et cliniques les raisons pour
lesquelles il n'est pas possible de fournir l'information complète et
il fournit un justification du bilan risque/bénéfice pour le médica-
ment orphelin concerné.
— Quand un demandeur d'autorisation de mise sur le marché d'un
médicament orphelin invoque les dispositions de l'article 10,
paragraphe 1, point a), point ii) et de la partie II, point 1 de la
présente annexe (usage médical bien établi), l'utilisation systéma-
tique et documentée de la substance concernée peut se référer — à
titre dérogatoire — à l'utilisation de cette substance conformément
aux dispositions de l'article 5 de la présente directive.
PARTIE IV
MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE
Les médicaments de thérapie innovante se fondent sur des procédés de fabrica-
tion axés sur différentes biomolécules produites par transfert de gènes, et/ou sur
des cellules dont les propriétés biologiques ont été modifiées et qui sont utilisées
comme substances actives ou parties de substances actives.
Pour ces médicaments, la présentation du dossier de demande d'autorisation de
mise sur le marché satisfait aux exigences de format décrites dans la partie I de
la présente annexe.
Les modules 1 à 5 s'appliquent. Pour la dissémination volontaire dans l'environ-
nement des organismes génétiquement modifiés (OGM), une attention
particulière est accordée à la persistance de ces organismes génétiquement modi-
fiés chez l'hôte receveur et à la réplication et/ou à la modification éventuelles
des OGM. L'information concernant le risque pour l'environnement devrait
figurer dans l'annexe du module 1.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼M2
1. MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE GÉNIQUE (HUMAINS ET
XÉNOGÉNIQUES)
Aux fins de la présente annexe, on entend par médicament de thérapie
génique tout produit obtenu par un ensemble de procédés de fabrication
visant au transfert, in vivo ou ex vivo , d'un gène prophylactique, diag-
nostique ou thérapeutique (à savoir un morceau d'acide nucléique), vers
des cellules humaines/animales et son expression consécutive in vivo .
Le transfert de gène implique un système d'expression contenu dans
un système d'administration appelé vecteur, qui peut être d'origine
virale ou non-virale. Ce vecteur peut aussi être inclus dans une cellule
humaine ou animale.
1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique
a) Médicaments de thérapie génique utilisant des cellules allogéniques
ou xénogéniques
Le vecteur est prêt à l'emploi et stocké, avant son transfert, dans des
cellules-hôtes.
Les cellules ont été obtenues, au préalable, et peuvent être manipu-
lées pour obtenir une banque de cellules ( banque de collection ou
banque établie à partir de cellules primaires) avec une viabilité
limitée.
Les cellules génétiquement modifiées par le vecteur constituent une
substance active.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le
produit fini. Par essence, un tel médicament est destiné à être admi-
nistré à un certain nombre de patients.
b) Médicaments de thérapie génique utilisant des cellules humaines
autologues
La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi, stocké
avant son transfert dans les cellules autologues.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le
produit fini.
Ces produits sont préparés à partir de cellules obtenues chez un
patient donné. Les cellules sont ensuite génétiquement modifiées en
utilisant un vecteur prêt à l'emploi contenant les gènes d'intérêt qui a
été préparé à l'avance et qui constitue la substance active. La prépa-
ration est ré-injectée au patient et est, par définition, destinée à un
seul patient. L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte
des cellules chez le patient jusqu'à la ré-injection chez ce patient, est
considéré comme constituant une seule intervention.
c) Administration de vecteurs prêts à l'emploi contenant du matériel
génétique (prophylactique, diagnostique ou thérapeutique)
La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le
produit fini. Ce type de médicament est destiné à être administré à
plusieurs patients.
Le transfert de matériel génétique peut être réalisé par injection
directe du vecteur prêt à l'emploi aux receveurs.
1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3
Les médicaments de thérapie génique consistent en:
— l'acide nucléique nu,
— l'acide nucléique complexé ou des vecteurs non-viraux,
— des vecteurs viraux,
— des cellules génétiquement modifiées.
Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois princi-
paux éléments du procédé de fabrication, à savoir:
— matières de départ: matières à partir desquelles la substance active
est fabriquée tel qu'un gène d'intérêt, des plasmides d'expression,
des banques de cellules, et des stocks de virus ou de vecteurs non-
viraux;2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼M2
— substance active: vecteur recombinant, virus, plasmides nus ou
complexés, cellules produisant des virus, cellules génétiquement
modifiées in vitro ;
— produit fini: substance active formulée dans son conditionnement
primaire pour l'utilisation médicale souhaitée. Selon le type de
médicament de thérapie génique, le mode d'administration et les
conditions d'utilisation peuvent nécessiter un traitement ex vivo des
cellules du patient (voir 1.1.b).
Une attention particulière est accordée aux points suivants:
a) Des informations son fournies concernant les caractéristiques perti-
nentes du médicament de thérapie génique y compris son
expression dans la population cellulaire visée. Des informations
concernant l'origine, la construction, la caractérisation et la vérifica-
tion de la séquence codante du gène y compris son intégrité et sa
stabilité sont fournies. En plus du gène d'intérêt, la séquence
complète des autres gènes, les éléments régulateurs et la construc-
tion principale du vecteur sont fournis.
b) Des informations concernant la caractérisation du vecteur utilisé
pour transférer et administrer le gène sont fournies. Celles-ci doivent
inclure sa caractérisation physico-chimique et /ou sa caractérisation
biologique/immunologique.
Pour les médicaments qui utilisent un micro-organisme comme des
bactéries ou des virus pour faciliter le transfert des gènes (transfert
biologique des gènes, des données sur la pathogénèse de la souche
parentale et sur son tropisme pour des types de tissus et cellules
spécifiques ainsi que la dépendance de l'interaction sur le cycle
cellulaire sont fournies.
Pour les médicaments qui utilisent des moyens non biologiques pour
faciliter le transfert des gènes, les propriétés physicochimiques des
constituants individuellement et en association sont indiquées.
c) Les principes d'établissement des banques de cellules des lots de
semences ainsi que leur caractérisation s'appliquent aux médica-
ments utilisant un transfert de gènes le cas échéant.
d) L'origine des cellules accueillant le vecteur recombinant est indi-
quée.
Les caractéristiques de l'origine humaine, comme l'âge, le sexe, les
résultats des essais microbiologiques et viraux, les critères d'exclu-
sion et le pays d'origine sont documentées.
Pour les cellules d'origine animale, une information détaillée relative
aux points suivants est fournie:
— origine des animaux,
— élevage et soins des animaux,
— animaux transgéniques (obtention, caractérisation des cellules
transgéniques, nature du gène inséré),
— mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux
sources/donneurs,
— dépistage d'agents infectieux,— locaux,— contrôle des matières de départ et des matières premières.
La description des modalités de prélèvement des cellules, notam-
ment le lieu, le type de tissu, le mode opératoire, le transport, le
stockage et la traçabilité, ainsi que les contrôles effectués au cours
de la collecte sont documentés.
e) L'évaluation de la sécurité virale et la traçabilité des produits, depuis
le donneur jusqu'au produit fini, sont une composante essentielle de
la documentation à fournir. Par exemple, la présence de virus aptes à
la réplication dans des stocks de vecteurs viraux inaptes à la réplica-
tion doit être exclue.
2. MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE CELLULAIRE SOMATIQUE
(HUMAINS ET XÉNOGÉNIQUES)
Aux fins de la présente annexe, on entend par médicaments de thérapie
cellulaire somatique les cellules vivantes somatiques autologues
(émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d'un autre être
humain) ou xénogéniques (provenant d'animaux) utilisées chez
l'homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement
modifiées sous l'effet de leur manipulation pour obtenir un effet théra-
peutique, diagnostique ou préventif s'exerçant par des moyens
métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipula-
tion inclut l'expansion ou l'activation de populations cellulaires2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 105
▼M2
autologues ex vivo (par exemple l'immunothérapie adoptive), l'utilisa-
tion de cellules allogéniques et xénogéniques associées à des
dispositifs médicaux utilisés ex vivo ou in vivo (micro-capsules,
matrices complexes, biodégradables ou non).
Exigences spécifiques pour les médicaments de thérapie cellulaire
concernant le module 3
Les médicaments de thérapie cellulaire somatique consistent en des:
— cellules manipulées afin de modifier leurs propriétés immunologi-
ques, métaboliques ou d'autres propriétés fonctionnelles du point de
vue qualitatif ou quantitatif;
— cellules triées, sélectionnées et manipulées qui subissent ultérieure-
ment un procédé de préparation pour obtenir le produit fini;
— cellules manipulées et associées à des constituants non cellulaires
(par exemple, des matrices biologiques ou inertes, ou des dispositifs
médicaux) et exerçant l'action principale revendiquée pour le
produit fini;
— dérivés de cellules autologues exprimés in vitro , dans des conditions
de culture spécifiques ,
— cellules, génétiquement modifiées ou manipulées par une autre
façon, pour exprimer des propriétés fonctionnelles homologues ou
non homologues antérieurement inexprimées.
L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte des cellules
chez le patient (situation autologue) jusqu'à la ré-injection chez ce
patient, est considéré comme constituant une seule intervention.
Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois
éléments du procédé de fabrication:
— matières de départ: matières à partir desquelles la substance active
est fabriquée, c'est-à-dire des organes, des tissus, des liquides biolo-
giques ou des cellules;
— substance active: cellules manipulées, lysats de cellules, cellules
proliférantes et cellules utilisées en association avec des matrices
inertes et des dispositifs médicaux;
— produits finis: substance active formulée dans son conditionnement
primaire pour l'utilisation médicale souhaitée.
a) Informations générales sur la ou les substances actives
Les substances actives des médicaments de thérapie cellulaire
consistent en des cellules qui, à la suite d'un traitement in vitro ,
présentent des propriétés prophylactiques, diagnostiques ou théra-
peutiques différentes des propriétés biologiques et physiologiques
d'origine.
La présente section décrit le type de cellules et de cultures concer-
nées. Les tissus, organes ou liquides biologiques dont les cellules
sont dérivées ainsi que la nature autologue, allogénique ou xénogé-
nique du don et son origine géographique sont documentés. La
collecte des cellules, leur échantillonnage et leur stockage avant
manipulation sont exposés en détail. Pour les cellules allogéniques,
une attention particulière est accordée à la toute première étape du
procédé, qui couvre la sélection des donneurs. Le type de manipula-
tion réalisée et la fonction physiologique des cellules qui sont
utilisées comme substance actives sont indiquées.
b) Information relative aux matières de départ de la ou des substances
actives
1 . Cellules somatiques humaines
Les médicaments de thérapie cellulaire somatique humains sont
produits à partir d'un nombre défini (pool) de cellules viables qui
sont dérivées d'un procédé de fabrication débutant, soit au niveau
des organes ou tissus prélevés chez un être humain, soit au niveau
d'un système de banque cellulaire bien défini où le pool de cellules
est constitué de lignées cellulaires continues. Aux fins du présent
chapitre, on entend par substance active le pool de semences de
cellules humaines et, par produit fini le pool de semences de cellules
humaines formulées pour l'utilisation médicale revendiquée.
Les matières de départ et chaque étape du procédé de fabrication
sont documentées de façon détaillée, notamment les aspects liés à
la sécurité virale.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 106
▼M2
(1) Organes, tissus, liquides biologiques et cellules d'origine
humaine
Les caractéristiques de l'origine humaine comme l'âge, le sexe, le
statut microbiologique, les critères d'exclusion et le pays d'origine
sont documentées.
La description des modalités de prélèvement, notamment le lieu, le
type de prélèvement, le mode opératoire, la mise en pool, le trans-
port, le stockage et la traçabilité ainsi que les contrôles réalisés sur
le prélèvement, est documentée.
(2) Systèmes de banque cellulaire
Les exigences pertinentes décrites dans la partie I s'appliquent à la
préparation et au contrôle de la qualité des systèmes de banque
cellulaire. Cela peut concerner essentiellement les cellules allogéni-
ques ou xénogéniques.
(3) Matières ancillaires ou dispositifs médicaux ancillaires
Des informations sur l'utilisation de toutes les matières premières
(par exemple, cytokines, facteurs de croissance, milieux de culture)
ou d'éventuels produits ancillaires et dispositifs médicaux tels que
dispositifs de triage des cellules, polymères biocompatibles,
matrices, fibres, billes, en termes de biocompatibilité, de fonctionna-
lité et au regard du risque d'agents infectieux, doivent être fournies.
2 . Cellules somatiques animales (xénogéniques)
Des informations détaillées relatives aux points suivants sont four-
nies:
— origine des animaux,
— élevage et soins des animaux,— animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation des
cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé),
— mesures pour prévenir et surveiller les infections chez les
animaux sources/donneurs,
— dépistage d'agents infectieux, notamment de micro-organismes
transmis verticalement (y compris rétrovirus endogènes),
— locaux,— systèmes de banque cellulaire,
— contrôle des matières de départ et des matières premières.
a) Informations sur le procédé de fabrication de la ou des
substances actives et du produit fini
Les différentes étapes du procédé de fabrication, telles que la disso-
ciation organes/tissus, la sélection de la population cellulaire
d'intérêt, la culture de cellules in vitro , la transformation des cellules
par des agents physicochimiques ou par transfert de gènes, sont
documentées.
b) Caractérisation de la ou des substances actives
Toutes les informations pertinentes portant sur la caractérisation de
la population de cellules d'intérêt, en termes d'identité (espèce d'ori-
gine, profil cytogénétique, analyse morphologique), de pureté
(agents microbiens adventices et contaminants cellulaires), d'activité
(activité biologique définie) et de conformité des études chromoso-
miques et des essais ( de tumorigénicité pour l'utilisation médicale
revendiquée, sont fournies.
c) Développement pharmaceutique du produit fini
En plus du mode d'administration utilisé (perfusion intraveineuse,
injection in situ , chirurgie de transplantation), des informations sont
également fournies sur l'utilisation de dispositifs médicaux ancil-
laires éventuels (matrice, polymère biocompatible, fibres, billes) en
terme de biocompatibilité et de durabilité.
d) Traçabilité
Un logigramme détaillé garantissant la traçabilité des produits
depuis le donneur jusqu'au produit fini est fourni.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 107
▼M2
3. EXIGENCES SPÉCIFIQUES POUR LES MÉDICAMENTS
(HUMAINS ET XÉNOGÉNIQUES) DE THÉRAPIE CELLULAIRE
SOMATIQUE ET DE THÉRAPIE GÉNIQUE CONCERNANT LES
MODULES 4 ET 5
3.1. Module 4
Pour les médicaments de thérapie génique et cellulaire somatique, il est
admis que les exigences classiques définies dans le module 4 pour les
essais non-cliniques de médicaments peuvent ne pas être toujours
appropriées en raison de propriétés biologiques et structurelles spécifi-
ques et diverses liées aux produits en question, y compris un niveau
élevé de spécificité d'espèce, de spécificité de sujet, de barrières immu-
nologiques et de différences dans les réponses pléïotropes.
La logique sous-tendant le développement non-clinique et les critères
utilisés pour choisir les espèces et modèles pertinents sont correctement
illustrés dans le module 2.
Il peut être nécessaire d'identifier ou de mettre au point de nouveaux
modèles animaux pour contribuer à l'extrapolation de résultats spécifi-
ques portant sur les critères indicatifs de la fonctionnalité et de la
toxicité à l'activité in vivo des produits chez l'Homme. La justification
scientifique de l'utilisation de ces modèles animaux de maladie pour
étayer la sécurité et la preuve du concept pour l'efficacité est fournie.
3.2. Module 5
L'efficacité de ces médicaments doit être démontrée de la façon décrite
dans le module 5. Pour certains produits et pour certaines indications
thérapeutiques, néanmoins, il peut ne pas être possible de procéder à
des essais cliniques traditionnels. Toute déviation des lignes directrices
existantes est justifiée dans le module 2.
Le développement clinique de médicaments de thérapie cellulaire
possède quelques caractéristiques particulières tenant à la nature
complexe et à la durée de vie limitée des substances actives. Il exige
des études supplémentaires en raison des questions liées à la viabilité,
à la prolifération, à la migration et à la différenciation des cellules
(thérapie cellulaire somatique), en raison des situations cliniques parti-
culières d'utilisation de ces produits ou en raison du mode d'action
spécifique lié à l'expression génétique (thérapie génique somatique).
Les risques spéciaux associés à ces produits du fait d'une contamination
potentielle par des agents infectieux doivent être abordés dans lademande d'autorisation de mise sur le marché de médicaments de
thérapie innovante. Il convient d'insister plus particulièrement sur les
stades précoces de développement, notamment le choix des donneurs
dans le cas de médicaments de thérapie cellulaire, et sur la stratégie
thérapeutique dans son ensemble, notamment la manipulation et l'admi-
nistration correcte du produit.
En outre, le module 5 de la demande doit contenir, le cas échéant, des
données sur les mesures de surveillance et de contrôle de fonctionnalité
et de développement des cellules vivantes chez le receveur, ainsi que
les mesures de prévention de transmission d'agents infectieux et de
réduction de tout risque potentiel pour la santé publique.
3.2.1. Études de pharmacologie humaine et d'efficacité
Les études de pharmacologie humaine doivent fournir des informations
sur le mode d'action attendu, sur l'efficacité attendue sur la base des
critères de jugement primaires et secondaires justifiés, sur la biodistri-
bution, sur la dose adéquate, sur le rythme d'administration et les
modes d'administration ou sur les modalités d'utilisation envisagées
pour les études d'efficacité.
Les études pharmacocinétiques classiques peuvent ne pas être perti-
nentes pour certains produits de thérapie innovante. Des études chez
des volontaires sains ne sont pas toujours faisables et la recherche de
dose et des paramètres cinétiques sont généralement difficiles à établir
dans les essais cliniques. Il est néanmoins nécessaire d'étudier la distri-
bution et le comportement in vivo du produit y compris la prolifération
des cellules et la fonctionnalité à long terme ainsi que la quantité, la
distribution du produit génique et la durée de l'expression génique
souhaitée. Des essais appropriés sont utilisés et, au besoin, mis au
point pour tracer dans le corps humain les produits cellulaires ou de
cellule exprimant le gène d'intérêt et pour surveiller la fonctionnalité
des cellules qui ont été administrées ou transfectées.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 108
▼M2
L'évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'un médicament de thérapie
innovante doit inclure la description et l'évaluation précise de la stra-
tégie thérapeutique dans son ensemble, y compris les modes
d'administration particuliers, (comme la transfection de cellules ex
vivo , la manipulation in vitro , l'utilisation de techniques intervention-
nelles), et l'essai des traitements associés éventuels (y compris le
traitement immunosuppressif antiviral, cytotoxique).
L'ensemble de la procédure doit être testé dans des essais cliniques et
décrites dans l'information sur le produit.
3.2.2. Sécurité
Les questions de sécurité résultant de la réaction immunitaire aux médi-
caments ou aux protéines exprimées, le rejet immunitaire,
l'imunosuppression et la défaillance des mécanismes d'immuno-isolation
sont pris en considération.
Certains médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire
somatique (par exemple de thérapie cellulaire xénogénique et certains
médicaments de thérapie génique) peuvent contenir des particules et/
ou des agents infectieux aptes à la réplication. Il peut être nécessaire
de surveiller chez le patient le développement d'éventuelles infections
et/ou leurs séquelles pathologiques au cours des phases pré- et post-
autorisation. Cette surveillance doit éventuellement être étendue aux
personnes en contact étroit avec le patient, y compris le personnel
soignant.
Le risque de contamination par des agents potentiellement transmissi-
bles, ne saurait être totalement éliminé dans l'utilisation de certains
médicaments de thérapie cellulaire somatique et certains médicaments
de thérapie génique. Le risque peut, néanmoins être minimisé, par des
mesures appropriées décrites dans le module 3.
Les mesures incluses dans le procédé de production doivent être
complétées par des méthodes de dosages, des processus de contrôle de
la qualité et des méthodes de surveillance appropriées qui doivent être
décrites dans le module 5.
L'utilisation de certains médicaments de thérapie cellulaire somatique
avancée doit éventuellement se limiter, de façon temporaire ou perma-
nente, aux établissements qui ont une expertise documentée et des
installations permettant d'assurer un suivi correct des patients. Une
démarche comparable peut être pertinente pour certains médicaments
de thérapie génique qui sont associés à un risque potentiel d'agents
infectieux aptes à la réplication.
Les aspects de surveillance à long terme concernant le développement
de complications tardives sont également pris en considération et traités
dans le dossier, le cas échéant.
Le cas échéant, le demandeur doit soumettre un plan détaillé de gestion
des risques couvrant les données cliniques et biologiques du patient, les
données épidémiologiques émergeantes et, le cas échéant, des données
obtenues sur des échantillons de tissus provenant du donneur et du rece-
veur conservés en échantillothèque. Un tel système est nécessaire pour
garantir la traçabilité du médicament et une réaction rapide en cas
d'apparition inexpliquée d'événements indésirables.
4. DÉCLARATION SPÉCIFIQUE CONCERNANT LES MÉDICA-
MENTS DE XÉNOTRANSPLANTATION
Aux fins de la présente annexe, on entend par xénotransplantation toute
procédure qui implique la transplantation, l'implantation, ou la perfusion
chez un receveur humain soit de tissus ou d'organes vivants prélevés
chez des animaux soit des liquides biologiques, des cellules, des tissus
ou des organes humains qui ont subi un contact ex vivo avec des
cellules, tissus ou organes animaux.
Une attention particulière est accordée aux matières de départ.
À cet égard, des informations détaillées relatives aux points suivants
sont fournies conformément à des lignes directrices spécifiques:
— origine des animaux,
— élevage et soins des animaux,— animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation de
cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé),
— mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux
sources/donneurs,
— dépistage d'agents infectieux,2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 109
▼M2
— locaux,
— contrôle des matières de départ et des matières premières,
— traçabilité.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 110
▼B
ANNEXE II
PARTIE A
Directives abrogées, avec leurs modifications successives (visées à l'article
128)
Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65)
Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5.8.1966, p. 2658/66)
Directive 75/319/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 13)
Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28.11.1983, p. 1)
Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 36)Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 11)
Directive 92/27/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 8)
Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22)
Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 1)
Directive 83/570/CEE du Conseil
Directive 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 31)
Directive 89/341/CEE du Conseil
Directive 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26.9.1991, p. 32)Directive 93/39/CEE du ConseilDirective 1999/82/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 7)
Directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9)
Directive 75/319/CEE du Conseil
Directive 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11.5.1978, p. 26)
Directive 83/570/CEE du ConseilDirective 89/341/CEE du Conseil
Directive 92/27/CEE du Conseil
Directive 93/39/CEE du ConseilDirective 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28)
Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 14)
Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 16)Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28.6.1989, p. 44)
Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 1)
Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 5)
Directive 92/27/CEE du Conseil
Directive 92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 13)
Directive 92/73/CEE du Conseil (JO L 297 du 13.10.1992, p. 8)2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 111
▼B
PARTIE B
Liste des délais de transposition en droit national (visés à l'article 128)
Directive Date limite de transposition
Directive 65/65/CEE 31 décembre 1966
Directive 66/454/CEE —
Directive 75/318/CEE 21 novembre 1976
Directive 75/319/CEE 21 novembre 1976
Directive 78/420/CEE —Directive 83/570/CEE 31 octobre 1985
Directive 87/19/CEE 1
erjuillet 1987
Directive 87/21/CEE 1erjuillet 1987
1erjanvier 1992 (1)
Directive 89/341/CEE 1erjanvier 1992
Directive 89/342/CEE 1erjanvier 1992
Directive 89/343/CEE 1erjanvier 1992
Directive 89/381/CEE 1erjanvier 1992
Directive 91/507/CEE 1erjanvier 1992 (2)
1erjanvier 1995 (3)
Directive 92/25/CEE 1erjanvier 1993
Directive 92/26/CEE 1erjanvier 1993
Directive 92/27/CEE 1erjanvier 1993
Directive 92/28/CEE 1erjanvier 1993
Directive 92/73/CEE 31 décembre 1993
Directive 93/39/CEE 1erjanvier 1995 (4)
1erjanvier 1998 (5)
Directive 1999/82/CE 1erjanvier 2000
Directive 1999/83/CE 1ermars 2000
Directive 2000/38/CE 5 décembre 2001
(1) Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal.
(2) Excepté la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe.
(3) Date limite de transposition applicable à la section A, point 3.3, de la deuxième partie
de l'annexe.
(4) Excepté en ce qui concerne l'article 1er, point 6.
(5) Date limite de transposition applicable à l'article 1er, point 7.2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 112
ANNEXE III
TABLEAU DE CORRESPONDANCE
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 1, points 1
à3art. 1, points
1à3
art. 1, point 4 annexe art. 1, par. 1
et 2
art. 1, point 5 art. 1
art. 1, points 6
à9art. 1, par. 2
art. 1, point 10 art. 1, par. 1
art. 1, points
11 à 16art. 29 ter, al.
1
art. 1, points
17 et 18art. 1, par. 2
art. 1, point 19 art. 1, par. 2,
2ephrase
art. 1, points
20 à 26art. 1, par. 2
art. 1, point 27 art. 8, al. 1
art. 1, point 28 art. 10, par. 1
art. 2 art. 2, par. 1
art. 3, points 1
et 2art. 1, points
4e t5
art. 2, par. 3,
tiret 1▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 113
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 3, points 3
et 4art. 2, par. 3,
tirets 2 et 3
art. 3, point 5 art. 1, par. 1
art. 3, point 6 art. 1, par. 2
art. 4, par. 1 art. 1, par. 3
art. 4, par. 2 art. 1, par. 3
art. 4, par. 3 art. 3, al. 2
art. 4, par. 4 art. 6
art. 5 art. 2, par. 4art. 6, par. 1 art. 3, al. 1
art. 6, par. 2 art. 2, 1
re
phrase
art. 7 art. 2, 2e
phrase
art. 8, par. 1 et
2art. 4, al. 1 et
2
art. 8, par. 3, a)
àe )art. 4, al. 3,
points 1 à 5art. 1, al. 1
art. 8, par. 3, f)
ài )art. 4, al. 3,
points 6 à 8.1
art. 8, par. 3, j)
àl )art. 4, al. 3,
points 9 à 11
art. 9 art. 3▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 114
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 10, par. 1 art. 4, al. 3,
point 8.2
art. 10, par. 2 art. 1, al. 2art. 11, points
1 à 5.3art. 4 bis,
points 1 à 5.3
art. 11, point
5.4art. 4 bis,
point 5.4art. 3
art. 11, points
5.5 à 6.4art. 4 bis,
points 5.5 à
6.4
art. 11, point
6.5art. 4 bis,
point 6.6
art. 11, point 7 art. 4 bis,
point 6.5
art. 11, points
8à9art. 4
art. 12, par. 1 art. 1
art. 12, par. 2
et 3art. 2
art. 13 art. 6, par. 1 et
2
art. 14, par. 1
et 2art. 7, par. 1 et
4
art. 14, par. 3 art. 4, 2
eal.
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 115
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 17 art. 7
art. 18 art. 7 bis
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4 ter
art. 22 art. 10, par. 2art. 23 art. 9 bis
art. 24 art. 10, par. 1
art. 25 art. 9art. 26 art. 5art. 27 art. 8
art. 28, par. 1 art. 9, par. 3
art. 28, par. 2 art. 9, par. 1art. 28, par. 3 art. 9, par. 2art. 28, par. 4 art. 9, par. 4art. 29 art. 10
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12art. 32 art. 13art. 33 art. 14, par. 1▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 116
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 34 art. 14, par. 2
à4
art. 35 art. 15
art. 36 art. 15 bis
art. 37 art. 15 ter
art. 38 art. 15 quater
art. 39 art. 14, par. 5
art. 40 art. 16art. 41 art. 17art. 42 art. 18
art. 43 art. 20, par. 1
art. 44 art. 20, par. 2art. 45 art. 20, par. 3art. 46 art. 19art. 47 art. 19 bis
art. 48 art. 21
art. 49 art. 23art. 50 art. 24art. 51, par. 1
et 2art. 22, par. 1
art. 51, par. 3 art. 22, par. 2▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 117
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2, par. 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4, par. 1
art. 57 art. 5, par. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7, par. 1
et 2
art. 60 art. 5, par. 1,
et art. 9
art. 61 art. 10, par. 1
à4
art. 62 art. 2, par. 2,
et art. 7, par.
3
art. 63, par. 1 art. 4, par. 2
art. 63, par. 2 art. 8
art. 63, par. 3 art. 10, par. 5
art. 64 art. 11, par. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 118
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 67 art. 6, par. 1
art. 68 art. 2, par. 2
art. 69 art. 7, par. 2 et
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5, par. 1
art. 74 art. 5, par. 2
art. 75 art. 6, par. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4, par. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 119
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 86 art. 1, par. 3
et 4
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3, par. 1 à
6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97, par. 1 à
4art. 12, par. 1
et 2
art. 97, par. 5 art. 12, par. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14
art. 100 art. 6, par. 3
art. 101 art. 29 sexies
art. 102 art. 29 bis▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 120
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 103 art. 29 quater
art. 104 art. 29 quin-
quies
art. 105 art. 29 septies
art. 106, par. 1 art. 29 octies
art. 106, par. 2 art. 29 ter, al.
2
art. 107 art. 29 nonies
art. 108 art. 29 decies
art. 109 art. 3, points
1à3
art. 110 art. 3, point 4
art. 111, par. 1 art. 26, al. 1
et 2
art. 111, par. 2 art. 4, par. 1
art. 111, par. 3 art. 26, al. 3
art. 112 art. 8 art. 27
art. 113 art. 4, par. 2 art. 4, par. 2
art. 114, par. 1 art. 4, par. 3
art. 114, par. 2 art. 4, par. 3
art. 115 art. 4, par. 1
art. 116 art. 11▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 121
Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 117 art. 28
art. 118 art. 29art. 119 art. 4, al. 1
art. 120 art. 2 bis, al.
1
art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
art. 122 art. 30
art. 123 art. 33art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, par. 2 art. 11, par. 2 art. 12, par. 3
art. 126, al. 1 art. 21
art. 126, al. 2 art. 32art. 127 art. 28 bis
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————
annexe I annexeannexe II — — —————————
annexe III — — —————————▼B2001L0083 — FR — 30.04.2004 — 003.001 — 122