1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 1
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►BDIRECTIVEDU CONSEIL
du 16 février 1987
portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs dans l'alimentation des
animaux
(87/153/CEE)
(JO L 64 du 7.3.1987, p. 19)
Modifiée par:
Journal officiel
nopage date
►M1Directive 94/40/CE de laCommission du 22 juillet 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Directive 95/11/CE de laCommission du 4 ma i 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Directive 2001/79/CE de laCommission du 17 septembre 2001 L 267 1 6.10.2001
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DIRECTIVEDU CONSEIL
du 16 février 1987
portant fixation de lignes directrices pour l'évaluation des additifs
dans l'alimentation des animaux
(87/153/CEE)
LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
vu le traité instituant la Communauté économique européenne,
vu ladirective 70/524/CEE du Conseil, du 23 novembre 1970, concer-
nant les additifs dans l'alimentation des animaux(1), modifiée en
dernier lieu pa r ladirective 86/525/CEE de laCommission(2), et
notamment son article 9,
vu laproposition de laCommission,considérant que la directive 70/524/CEE prévoit que l'examen des addi-
tifs doit être effectué sur la base d'un dossier transmis officiellementaux États membres et à la Commission;
considérant que ces dossiers doivent permettre de vérifier que les addi-
tifs répondent, pour l'usage proposé, aux principes généraux imposéspar la directive pour leur inscription dans ses annexes;
considérant qu'il est apparu nécessaire de prévoir que ces dossiers
soient établis selon les lignes directrices communes définissant les
données scientifiques permettant d'identifier et de caractériser les
produits concernés, ainsi que les études nécessaires pour évaluernotamment leur efficacité et leur innocuité pour l'homme, l'animal etl'environnement;
considérant que les lignes directrices constituent avant tout un guide de
portée générale; que, selon la nature de l'additif ou les conditions deson emploi, l'étendue des études nécessaires pour évaluer ses propriétésou ses effets pourrava rier;
considérant qu'il est indispensable d'appliquer les principes de bonnes
pratiques de laboratoire lors de l'élaboration des additifs destinés à l'ali-
mentation animale en vue de s'assurer que les résultats des essais ne
seront pas contestés; qu'il convient, par ailleurs, de limiter autant quepossible les procédures recourant à l'utilisation d'animaux de labora-toire à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques;
considérant que les lignes directrices ont été établies sur la base des
connaissances scientifiques et techniques actuelles et qu'elles pourrontêtre adaptées, le cas échéant, à toute évolution dans ce domaine,
A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
Article premier
Les États membres prescrivent que les dossiers devant accompagner
toute demande d'inscription d'un additif ou d'un nouvel usage d'additifdans les annexes de la directive 70/524/CEE sont établis selon leslignes directrices figurant à l'annexe de la présente directive.
Article 2
La présente directive s'applique sans préjudice des dispositions concer-
nant:
a) les bonnes pratiques de laboratoire relatives à l'acceptation mutuelle
des données pour l'évaluation des produits chimiques
et1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1)J O noL 270 du 14. 12. 1970, p. 1.
(2)J O noL 310 du 5. 11. 1986, p. 19.
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b) la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à
d'autres fins scientifiques.
Article 3
Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives,
réglementaires ou administratives nécessaires pour se conformer à la
présente directive le 31 décembre 1987 au plus tard. Ils en informent
immédiatement la Commission.
Article 4
Les États membres sont destinataires de la présente directive.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 3
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ANNEXE
LIGNES DIRECTRICES POUR L'ÉVALUATION DES ADDITIFS
DESTINÉSÀ L'ALIMENTATIONANIMALE
PARTIE I
ADDITIFS AUTRES QUE LES MICRO-ORGANISMES ET LES
ENZYMES
CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES
Le présent document donne des lignes directrices pour l'établissement des
dossiers des substances et préparations faisant l'objet d'une demande d'autorisa-
tion d'emploi comme additifs dans les aliments des animaux ou de nouvel usage
d'un additif autorisé. Dans les présentes lignes directrices, le terme «additif» se
réfère aux substances actives chimiquement spécifiées ou aux préparations
contenant des substances actives, dans l'état où elle seront incorporées aux
prémélanges et aux aliments pour animaux. Les dossiers doivent permettre
d'évaluer les additifs dans l'état actuel des connaissances et de s'assurer qu'ils
répondent aux principes fondamentaux imposés pour leur autorisation et faisant
l'objet des dispositions de l'article 3 A de la directive 70/524/CEE.
Si le dossier concerne un additif composé entièrement ou partiellement d'orga-
nismes génétiquement modifiés au sens de l'article 2, paragraphes 1 et 2, de la
directive 2001/18/CE du Conseil(1), il doit comporter les informations supplé-
mentaires précisées à l'article 7 A, premier alinéa, de la directive 70/524/CEE,
outre celles exigées par les présentes lignes directrices.
Les dossiers doivent comprendre des rapports détaillés sur l'ensemble des études
réalisées, présentés dans l'ordre et suivant la numérotation proposée dans les
présentes lignes directrices. Ils doivent contenir des références et des copies de
toutes les données scientifiques publiées utiles pour l'évaluation de l'additif. Une
version électronique du dossier doit être fournie. Les études sont destinées à
mettre en évidence lasécurité d'emploi de l'a dditif:
a) vis-à-vis des espèces cibles, aux concentrations proposées dans les aliments
des animaux;
b) vis-à-vis des personnes susceptibles d'être exposées à l'additif, par inhalation
ou par contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux, en manipulant celui-
ci en l'état ou incorporé aux prémélanges ou aux aliments des animaux;
c) vis-à-vis des consommateurs ingérant des produits alimentaires obtenus à
partir d'animaux auxquels l'additif a été administré, qui pourraient contenir
des résidus de l'additif ou de ses métabolites; la sécurité d'emploi sera géné-
ralement assurée par la fixation de limites maximales de résidus (LMR) et de
délais d'attente;
d) vis-à-vis des animaux et des êtres humains, eu égard à la sélection et à la
diffusion de gènes de résistance aux antimicrobiens;
e) vis-à-vis de l'environnement, vu les risques découlant de l'additif proprement
dit ou de ses produits de dégradation, directement et/ou dans les excréments
des animaux.
En règle générale, les études visant à établir l'identité, les conditions d'emploi,
les propriétés physico-chimiques, les méthodes de contrôle et l'efficacité de
l'additif, son devenir métabolique et ses résidus, ainsi que ses effets physiologi-
ques et toxicologiques sur les espèces cibles devront être fournies. Si l'additif est
destiné à une catégorie d'animaux appartenant à une espèce définie, les études
sur l'efficacité et les résidus devront être faites sur cette catégorie cible. Les
études nécessaires à l'évaluation des risques pour la santé humaine et pour
l'environnement dépendront essentiellement de la nature de l'additif et des
circonstances de son emploi. À cet égard, aucune règle stricte ne prévaudra. Si
nécessaire, des compléments d'information seront demandés. L'absence dans le
dossier de toute donnée prévue devraêtre motivée. En pa rticulier, les études de
mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction ne peuvent
être omises que dans le cas où la composition chimique, l'expérience acquise
lors de l'utilisation ou d'autres facteurs permettent légitimement d'exclure de
tels effets.
Il y alieu de réa liser les études et d'en rendre compte selon des normes de
qualité appropriées [par exemples les bonnes pratiques de laboratoire, conformé-
ment à ladirective 87/18/CEE du Conseil du 18 décembre 1986 concerna nt le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) JO L 106 du 17.4.2001, p. 1.▼M3
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relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au
contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques(1)].
Il convient de fournir des rapports d'experts portant sur la qualité, l'efficacité et
la sécurité. Les auteurs de ces rapports, qui doivent posséder les qualifications
requises et être d'éminents experts dans le domaine concerné, ne doivent pas
s'être occupés personnellement de la conduite des essais repris dans le dossier.
Les rapports doivent contenir une analyse critique de la documentation fournie
par le demandeur; un simple résumé factuel n'est pas suffisant.
Ladétermina tion des propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxico-
logiques sera effectuée à l'aide des méthodes fixées par la directive 67/548/CEE
du Conseil du 27 juin 1967 concernant le rapprochement des dispositions légis-
latives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage
et l'étiquetage des substances dangereuses(2), modifiée en dernier lieu par la
directive 2000/33/CE de laCommission(3), ou à l'aide de méthodes actualisées
reconnues par les instances scientifiques internationales. L'utilisation de
méthodes autres que celles-là doit être justifiée.
Chaque dossier contiendra un résumé adéquat ainsi qu'une proposition d'annexe
et pourra contenir une monographie. Les dossiers des antibiotiques, des cocci-
diostatiques et autres substances médicamenteuses, ainsi que des facteurs de
croissance, doivent, en outre, être assortis d'une monographie conforme au
modèle figurant au chapitre V et permettant d'identifier et de caractériser
l'additif concerné selon les dispositions de l'article 9 N de la directive 70/524/
CEE. Une fiche signalétique conforme au modèle figurant au chapitre VI doit
être présentée pour l'ensemble des additifs.
En ce qui concerne les additifs destinés exclusivement aux aliments pour
animaux familiers, il n'est pas toujours nécessaire de les soumettre à un
ensemble d'essais de toxicité chronique, de mutagénicité, de toxicité pour la
reproduction et de carcinogénicité aussi exhaustif que celui exigé pour les addi-
tifs destinés à l'alimentation des animaux de rente, dont les produits sont
destinés à la consommation humaine. L'analyse des résidus n'est pas nécessaire
dans le cas des animaux familiers.
L'étude du devenir métabolique de l'additif, chez les animaux de destination
producteurs d'aliments et chez les animaux de laboratoire utilisés pour les essais
de toxicité, s'impose afin:
a) de faire en sorte de disposer de données adéquates sur la toxicité de l'additif
parent et de tout métabolite produit chez l'espèce cible, auxquels le consom-
mateur pourrait être exposé. À cette fin, il importe d'établir une comparaison
entre les devenirs métaboliques de l'additif chez les animaux de destination
et chez les animaux de laboratoire utilisés pour les essais de toxicité;
b) d'identifier et de quantifier le(s) résidu(s) marqueur(s) approprié(s) en vue de
la fixation des LMR pour le résidu marqueur et des délais d'attente pour le
produit final.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) JO L 15 du 17.1.1987, p. 29.
(2) JO L 196 du 16.8.1967, p. 1.
(3) JO L 136 du 8.6.2000, p. 90.
▼M3
SOMMAIRE
1.Chapitre I — Résumé des données du dossier
2.Chapitre II — Identité, caractéristiques et conditions d'emploi de
l'additif — Méthodes de contrôle
2.1. Identité de l'additif
2.2. Caractéristiques de la (des) substance(s) active(s)2.3. Caractéristiques de l'additif: propriétés physico-chimiques et technologi-
ques
2.4. Conditions d'emploi de l'additif2.5. Méthodes de contrôle
3.Chapitre III — Études concernant l'efficacité de l'additif
3.1. Études concernant les effets sur les aliments pour animaux
3.2. Études concernant les effets sur les animaux3.3. Études concernant la qualité des produits d'origine animale
3.4. Études concernant les effets sur les caractéristiques des déchets
animaux
4.Chapitre IV — Études concernant la sécurité d'emploi de l'additif
4.1. Études sur les espèces cibles
4.2. Études sur des animaux de laboratoire4.3. Évaluation de l'innocuité pour le consommateur humain
4.4. Évaluation de la sécurité pour les travailleurs
4.5. Évaluation du risque pour l'environnement
5.Chapitre V — Modèle de monographie
5.1. Identité de l'additif
5.2. Spécifications concernant la substance active5.3. Propriétés physico-chimiques, technologiques et biologiques de l'additif
5.4. Méthodes de contrôle
5.5. Propriétés biologiques de l'additif5.6. Indication qualitative et quantitative des résidus dans les tissus cibles
éventuellement présents dans les produits d'origine animale dans les
conditions d'emploi envisagées
5.7. La DJA, les LMR fixées et le délai d'attente doivent être indiqués s'il y
alieu
5.8. Autres caractéristiques pertinentes pour l'identification de l'additif
5.9. Conditions d'utilisation
5.10. Date
6.Chapitre VI — Fiche signalétique
7.Chapitre VII — Renouvellement de l'autorisation d'additifs dont
l'autorisation est liée à une personne responsable de leur mise en
circulation
8.Chapitre VIII — Nouveau demandeur recourant à la première
autorisation d'un additif dont l'autorisation est liée à une personne
responsable de sa mise en circulation1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.Chapitre I — Résumé des données du dossier
Le résumé doit traiter de l'ensemble des éléments, dans le même ordre
que les lignes directrices, en mentionnant les pages correspondantes du
dossier. Il doit contenir une proposition indiquant l'ensemble des condi-
tions relatives à l'autorisation demandée.
2.Chapitre II — Identité, caractéristiques et conditions d'emploi de
l'additif — méthodes de contrôle
2.1. Identité de l'additif
2.1.1. Dénomination(s) commerciale(s) proposée(s)
2.1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal. Il convient, si possible, de
fournir des renseignements sur son (ses) mode(s) d'action. Tout autre
emploi de la substance active doit être précisé.
2.1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres compo-
sants, impuretés, variabilité d'un lot à l'autre). Si la substance active est
un mélange de composants actifs, chacun d'eux devant être clairement
définissable, les principaux composants doivent être décrits séparément
avec l'indication de leur proportion dans le mélange.
2.1.4. État physique, distribution granulométrique, forme des particules,
densité, masse volumique apparente; pour les liquides: viscosité, tension
superficielle.
2.1.5. Procédé de fabrication, y compris tout traitement spécifique éventuel.2.2. Caractéristiques de la (des) substance(s) active(s)
2.2.1. Dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature
UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée), autres déno-
minations et abréviations génériques internationales. Numéro CAS
(Chemical Abstract Service Number).
2.2.2. Formule développée, formule brute et poids moléculaire
Pour les substances actives qui sont des produits de fermentation:
origine microbienne (dénomination et lieu de la collection de cultures
reconnue comme autorité de dépôt internationale — de préférence au
sein de l'Union européenne — où lasouche est déposée, numéro de
dépôt et toutes propriétés morphologiques, physiologiques, génétiques
et moléculaires importantes pour son identification). Pour les souches
génétiquement modifiées, il y alieu de fournir des informa tions sur la
modification génétique.
2.2.3. Pureté
Identification et quantification des impuretés chimiques et microbiennes
ainsi que des substances toxiques, confirmation de l'absence d'orga-
nismes de production.
2.2.4. Propriétés pertinentes
Propriétés physiques des substances chimiquement spécifiées: constante
de dissociation, pKa, propriétés électrostatiques, point de fusion, point
d'ébullition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les
solvants organiques, Kow et Koc, spectre de masse et d'absorption,
données RMN, isomères éventuels et toute autre propriété physique
pertinente.
2.2.5. Procédés de fabrication, de purification et milieux utilisés et, pour les
produits de fermentation, variabilité d'un lot à l'autre
2.3. Caractéristiques de l'additif: propriétés physico-chimiques et technolo-
giques
2.3.1. Stabilité de chaque préparation de l'additif à l'égard des éléments du
milieu environnant tels que lumière, température, pH, humidité,
oxygène et matériau d'emballage. Durée de validité prévue de l'additif
sous saforme commercia lisée.
2.3.2. Stabilité de chaque préparation de l'additif lors de la préparation et du
stockage des prémélanges et des aliments, notamment stabilité dans les
conditions de fabrication/stockage prévues (chaleur, humidité, pression/
contrainte de cisaillement, durée et matériau d'emballage). Produits de
dégradation ou de décomposition éventuels. Durée de validité prévue
de l'additif.
2.3.3. Autres propriétés physico-chimiques ou technologiques appropriées,
notamment aptitude à former et conserver des mélanges homogènes1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
dans les prémélanges et les aliments, propriétés anti-poussiéreuses et
électrostatiques, dispersibilité dans les liquides.
2.3.4. Incompatibilités ou interactions susceptibles de se produire avec des
aliments, des supports, d'autres additifs autorisés ou des médicaments.
2.4. Conditions d'emploi de l'additif
2.4.1. Si un additif a des effets technologiques et zootechniques significatifs,
il doit satisfaire aux exigences propres aux deux revendications. Les
revendications concernant chaque additif doivent être mises en évidence
et justifiées.
2.4.2. Utilisation technologique proposée dans la fabrication d'aliments pour
animaux ou, s'il y a lieu, dans des matières premières.
2.4.3. Modalités d'emploi prévues en alimentation animale (par exemple:
espèces ou catégories d'animaux, groupe d'âge/stade de production des
animaux, type d'aliment pour animaux et contre-indications).
2.4.4. Méthode proposée d'incorporation dans les prémélanges et les aliments
des animaux ou, s'il y a lieu, les matières premières, et quantité,
exprimée en pourcentage pondéral de l'additif et des substances chimi-
quement spécifiées pour les prémélanges, les aliments des animaux ou,
s'il y a lieu, les matières premières, avec la dose proposée dans l'aliment
final ainsi que la durée d'administration et le délai d'attente proposés, le
cas échéant.
2.4.5. Il y a lieu de communiquer des données concernant les autres emplois
connus de la substance active (dans les denrées alimentaires, en méde-
cine humaine ou vétérinaire, en agriculture et dans l'industrie).
2.4.6. Fiche de données de sécurité proposée, conformément à ladirective 91/
155/CEE de laCommission(1) définissant et fixant, en application de
l'article 10 de la directive 88/379/CEE(2), les modalités du système
d'information spécifique relatif aux préparations dangereuses et, s'il y alieu, mesures proposées pour laprévention des risques professionnels et
moyens de protection lors de la fabrication, de la manipulation, de
l'emploi et de l'élimination.
2.5. Méthodes de contrôle
2.5.1. Description des méthodes appliquées pour établir les critères énoncés
aux points 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 et 2.3.4.
2.5.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées
au contrôle de routine de la substance active dans les prémélanges et les
aliments. Ces méthodes doivent être validées au moyen d'un essai inter-
laboratoire effectué par au moins quatre laboratoires ou doivent être
validées en interne suivant des lignes directrices internationales harmo-
nisées pour la validation interne des méthodes d'analyse(
3) en fonction
des paramètres suivants: applicabilité, sélectivité, étalonnage, exacti-
tude, précision, portée, limite de détection, limite de quantification,
sensibilité, robustesse et praticabilité. Il y a lieu d'apporter la preuve
que ces caractéristiques ont fait l'objet d'une évaluation (2.5.4).
2.5.3. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées
à identifier et mesurer le(s) résidu(s) marqueur(s)(4) de lasubsta nce
active dans les tissus cibles et les produits animaux.
2.5.4. Les méthodes visées aux points 2.5.2 et 2.5.3 seront accompagnées
d'informations sur la méthode d'échantillonnage utilisée, les taux de
récupération, la spécificité, l'exactitude, la précision, les limites de
détection, les limites de quantification et la procédure de validation
utilisée. Des étalons de la substance active et/ou du (des) résidu(s)
marqueur(s) devront être disponibles, de même que des informations
sur les conditions de stockage optimales de ces étalons. Lors de la
mise au point des méthodes, il sera tenu compte du fait que leurs
limites de quantification doivent être inférieures aux LMR. En outre,
leur caractère approprié pour l'analyse de routine sera pris en considéra-
tion.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) JO L 76 du 22.3.1991, p. 35.
(2) JO L 187 du 16.7.1998, p. 14.
(3)Method Validation — A Laboratory Guide , EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) Le résidu marqueur est un résidu dont la concentration présente un lien connu avec la
vitesse à laquelle la concentration du résidu total dans le tissu cible diminue jusqu'à la
LMR.
▼M3
3.Chapitre III — Études concernant l'efficacité de l'additif
3.1. Études concernant les effets sur les aliments pour animaux
Ces études concernent les additifs technologiques tels que les agents
anti-oxygène, conservateurs, les liants, les agents émulsifiants, stabili-
sants, gélifiants, les régulateurs de pH, etc., qui sont destinés à
améliorer ou à stabiliser les caractéristiques des prémélanges et des
aliments pour animaux, mais n'ont pas d'effet biologique direct sur les
productions animales. L'ensemble des activités ou effets prétendus de
l'additif seront étayés par des données scientifiques.
Il y aura lieu de fournir des preuves de l'efficacité de l'additif, à l'aide
de critères appropriés, figurant dans des méthodes reconnues comme
acceptables, dans les conditions d'emploi prévues, en comparaison
avec des aliments témoins adéquats. Ces recherches seront conçues et
effectuées de manière à permettre une évaluation statistique.
Il y aura lieu de fournir des informations complètes sur les substances
actives, les préparations, les prémélanges et les aliments examinés, le
numéro de référence des lots, le traitement précis et les conditions
d'essai. Pour chaque étude, il faudra décrire les effets favorables et
défavorables, sur le plan tant technologique que biologique.
3.2. Études concernant les effets sur les animaux
Les études concernant les additifs zootechniques seront réalisées sur les
espèces cibles/catégories d'animaux auxquelles l'additif est destiné, en
comparaison avec des groupes témoins négatifs (ne recevant pas d'anti-
biotiques ni de facteurs de croissance ni d'autres substances
médicamenteuses) et, éventuellement, des groupes d'animaux recevant
des aliments contenant des additifs autorisés au niveau communautaire,
dont l'efficacité est connue, utilisés aux doses recommandées (témoin
positif).
Les animaux utilisés seront sains et, de préférence, issus d'un groupe
homogène.
Ces études doivent permettre d'évaluer l'efficacité de l'additif en fonc-
tion des pratiques agricoles dans l'Union européenne. Il convient, dans
lamesure du possible, d'utiliser des protocoles simila ires pour
l'ensemble des essais, de telle sorte que les données puissent finalement
être vérifiées sous l'angle de leur homogénéité et regroupées (si les
essais l'exigent) aux fins d'une évaluation statistique.
Aucun protocole particulier n'est recommandé, une certaine marge
d'appréciation étant ainsi laissée sur le plan scientifique pour l'élabora-
tion et laconduite des études. Le protocole expérimenta l utilisé doit
être justifié par rapport à l'emploi prévu de l'additif; il y a également
lieu de veiller à une efficacité statistique adéquate.
3.2.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses
Il conviendra de s'attacher en premier lieu à mettre en évidence les
effets spécifiques [par exemple, espèces contrôlées, stade(s) concerné(s)
dans le cycle de vie] et, notamment, les propriétés prophylactiques (par
exemple, morbidité, mortalité, nombre d'oocystes, notation des lésions).
Il y aura lieu de communiquer des informations concernant l'effet sur le
rendement de lanourriture et sur le ga in de poids vif.
Les données requises en matière d'efficacité concernent trois étapes de
l'expérimentation sur des animaux de destination:
a) essais contrôlés dans des cages en batterie (infections isolées et
mixtes);
b) études contrôlées en élevage au sol (conditions d'emploi simulées);
c) essais contrôlés sur le terrain (conditions d'emploi réelles).
Le cas échéant, il convient, dans le cadre des essais concernant l'effica-
cité, de consigner simultanément des données supplémentaires afin de
permettre une évaluation des interférences avec la croissance et la
conversion alimentaire (volailles d'engraissement, pondeuses et lapins
de remplacement) ou des effets sur la fertilité et le taux d'éclosion des
œufs (volailles d'élevage).
3.2.2. Pour les autres additifs zootechniques
Il y aura lieu de fournir des informations concernant les effets sur la
ration alimentaire, le poids corporel, la conversion alimentaire (de
préférence par rapport à la matière sèche), la qualité et le rendement
des produits et tout autre paramètre ayant un effet positif pour l'animal,1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
l'environnement, le producteur ou le consommateur. Les études
mentionneront, s'il y alieu, larela tion dose/réponse.
3.2.3. Conditions expérimentales
Les essais doivent être effectués au minimum en deux endroits diffé-
rents. Ils doivent faire l'objet d'un rapport distinct, donnant des
précisions sur les contrôles et sur chaque traitement expérimental. Le
protocole d'essai doit être rédigé soigneusement et contenir les données
descriptives générales suivantes:
3.2.3.1. Troupeau: lieu et taille, conditions d'alimentation et d'élevage, mode
d'alimentation; pour les espèces aquatiques: taille et nombre de bassins
ou de parcs dans l'exploitation et qualité de l'eau.
3.2.3.2. Animaux: espèce (pour les espèces aquatiques destinées à la consom-
mation humaine, indication du nom commun suivi, entre parenthèses,
du nom latin ou de la description linéenne), race, âge, sexe, procédure
d'identification, stade physiologique et état de santé général.
3.2.3.3. Nombre de groupes traités et non traités, nombre d'animaux dans
chaque groupe. Le nombre d'animaux utilisés pour les essais doit
permettre une analyse statistique. Il convient d'indiquer les méthodes
d'évaluation statistique utilisées. Pour chaque catégorie d'animaux pour
laquelle un effet est invoqué, il y a lieu de fournir au moins trois essais
indépendants comparables où P est inférieur à 0,05, afin de mettre en
évidence l'effet visé. Dans le cas des ruminants, un niveau de probabi-
lité inférieur (P < 0,10) pourrait être accepté. Le rapport doit faire
référence à l'ensemble des animaux ou unités expérimentales concernés
par les essais. Les cas qui ne peuvent être évalués en raison d'un
manque ou d'une perte de données doivent être déclarés et leur réparti-
tion au sein des groupes d'animaux classifiée.
3.2.3.4. Régimes alimentaires: description de la fabrication et composition
quantitative du (des) régime(s) alimentaire(s) indiquant les ingrédients
utilisés, les éléments nutritifs utiles (valeurs analysées) et la valeur
énergétique. Données sur la ration alimentaire.
3.2.3.5. La concentration de la substance active (et des substances éventuelle-
ment utilisées à des fins comparatives) dans les aliments doit être
établie par une analyse de contrôle selon la méthode reconnue comme
appropriée. Numéro(s) de référence des lots utilisés.
3.2.3.6. Dates et durée exacte des essais. Dates et nature des examens pratiqués.3.2.3.7. Études de détermination de la dose: ces études ont pour objet d'exposer
la logique sous-tendant le choix d'une dose ou d'une gamme de doses
présentée comme ayant un effet optimal. La détermination de la dose
sera fondée sur un témoin (ne recevant pas d'antibiotiques ni de facteurs
de croissance ni d'autres substances médicamenteuses) et sur au moins
trois niveaux non nuls chez les animaux de destination.
3.2.3.8. Le moment et la prévalence de tout effet indésirable du traitement chez
des individus ou des groupes doivent être signalés (donner des rensei-
gnements sur le programme d'observation utilisé dans le cadre de
l'étude).
3.2.3.9. Il doit exister, pour tous les additifs étudiés dans les conditions de
l'exploitation, des preuves scientifiques tangibles de sécurité pour l'utili-
sateur, le consommateur, l'animal et l'environnement. Si un additif nesatisfait pas aux exigences en matière de santé des consommateurs,
toute étude entreprise doit être conçue de manière à empêcher que des
produits animaux dérivés d'animaux soumis à des essais n'entrent dans
la chaîne alimentaire humaine.
3.3. Études concernant la qualité des produits d'origine animale
Les qualités organoleptique, nutritionnelle, hygiénique et technologique
des produits d'origine animale doivent être examinées, s'il y a lieu.
3.4. Études concernant les effets sur les caractéristiques des déchets
animaux
Si l'additif est destiné à modifier certaines caractéristiques des déchets
animaux (azote, phosphore, odeur, volume, par exemple), des études
démontrant ces propriétés sont requises.
4.Chapitre IV — Études concernant la sécurité d'emploi de l'additif
Les études indiquées dans ce chapitre sont destinées à évaluer:
— lasécurité d'emploi de l'a dditif pour les espèces cibles,1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 10
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— tout risque associé à la sélection et/ou au transfert de la résistance
aux antibiotiques et à la persistance et la dissémination accrues des
entéropathogènes,
— les risques pour le consommateur pouvant résulter de la consomma-
tion de denrées alimentaires contenant des résidus de l'additif ou de
ses métabolites,
— les risques dus à l'inhalation et au contact avec la peau, les
muqueuses et les yeux chez les personnes appelées à manipuler
l'additif en l'état ou incorporé aux prémélanges ou aux aliments,
— les risques d'effets indésirables dans l'environnement dus à l'additif
proprement dit ou à ses produits de dégradation, directement et/ou
dans les excréments des animaux.
Il y a lieu de prendre en considération les incompatibilités et/ou inter-
actions connues entre l'additif et des médicaments vétérinaires et/ou des
composants du régime alimentaire correspondant à l'espèce concernée.
Ces études seront normalement demandées dans leur intégralité pour
chaque additif, sauf exclusion ou modification spécifique précisée dans
ladirective.
Une présentation plus limitée sera normalement acceptée pour une
proposition d'extension de l'usage autorisé à une espèce proche au plan
physiologique et métabolique d'une espèce pour laquelle l'emploi de
l'additif a déjà été autorisé. Cet ensemble réduit de données doit démon-
trer l'innocuité pour lanouvelle espèce et l'a bsence de différences
significatives au niveau du devenir métabolique et des résidus dans les
tissus comestibles. La LMR et le délai d'attente proposés pour l'espèce
doivent être justifiés.
Afin d'évaluer les risques pour le consommateur et déterminer ensuite
les LMR et le délai d'attente, il y a lieu de fournir les informations
suivantes:
— lastructure chimique de lasubsta nce a ctive,
— le métabolisme chez les espèces cibles proposées,— lana ture des résidus chez ces espèces cibles,— étude de déplétion des résidus dans les tissus,— les données sur les effets biologiques de la substance active et de
ses métabolites.
La connaissance de la biodisponibilité des résidus (liés et non liés) peut
également être utile, notamment lorsque plusieurs métabolites sont
produits et qu'aucun résidu marqueur n'est mis en évidence
(section 4.1.3.3).
Par ailleurs, la connaissance de la composition et des propriétés
physico-chimiques et biologiques des principaux produits excrétés
provenant de l'additif est requise pour définir la portée des études desti-
nées à évaluer les risques d'effets indésirables sur l'environnement ou de
persistance dans celui-ci (paragraphe 4.5).
4.1. Études sur les espèces cibles
4.1.1. Essais de tolérance chez les espèces/catégories d'animaux cibles
Ils visent à déterminer une marge de sécurité (autrement dit la marge
entre la dose maximale proposée dans les aliments pour animaux et la
dose minimale entraînant des effets défavorables). Une marge de sécu-
rité d'un facteur dix au moins est cependant jugée suffisante pour ne pas
exiger d'essais supplémentaires. Un essai de tolérance de ce type doit
être conduit chez les espèces/catégories d'animaux cibles, de préférence
sur ladurée tota le de lapériode de production même si une période
d'essai d'un mois est normalement acceptable. Celle-ci requiert au
minimum l'évaluation des signes cliniques et d'autres paramètres pour
déterminer les effets sur la santé des animaux cibles. Un groupe témoin
négatif (sans antibiotiques, activateur de croissance ou autres substances
médicamenteuses) doit être inclus. En fonction du profil toxicologique,
des paramètres supplémentaires peuvent également être requis. Tout
effet indésirable détecté au cours des essais d'efficacité doit également
être mentionné dans le présent chapitre.
Lorsque le produit est destiné à être utilisé sur des animaux susceptibles
d'être employés pour lareproduction, des études doivent être conduites
en vue d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice
mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à
l'administration de l'additif à l'étude.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
4.1.2. Innocuité microbiologique de l'additif
4.1.2.1. Toutes les études doivent être effectuées a vec ladose proposée laplus
forte.
4.1.2.2. Si la substance active possède une activité antimicrobienne à la concen-
tration dans l'aliment, la concentration minimale inhibitrice (CMI) doit
être déterminée dans les bactéries pathogènes et non pathogènes, endo-
gènes et exogènes appropriées, conformément aux procédures
normalisées.
4.1.2.3. Essais visant à déterminer la capacité de l'additif:
— à induire une résistance croisée aux antibiotiques pertinents,
— à sélectionner des souches bactériennes résistantes dans les condi-
tions d'utilisation chez les espèces cibles et, dans l'affirmative,
études des mécanismes génétiques pour le transfert des gènes de
résistance.
4.1.2.4. Essais visant à déterminer l'effet de l'additif sur:
— un certain nombre de pathogènes opportunistes présents dans le tube
digestif (par exemple, Enterobacteriaceae ,Enterococci etclostri-
dium),
— la dissémination ou l'excrétion de micro-organismes zoonotiques
correspondants, par exemple, Salmonella spp,Campylobacter spp.
4.1.2.5. Dans le cas où la substance active montre une activité antimicrobienne,
il faudra fournir des études sur le terrain visant à contrôler la résistance
des bactéries à l'additif.
4.1.3. Études du métabolisme et des résidus4.1.3.1. Les études visent à:
— déterminer les voies métaboliques de la substance active devant
servir de base à son évaluation toxicologique,
— identifier les résidus et déterminer leur cinétique dans les tissus et
produits (lait, œufs) comestibles,
— identifier les substances excrétées pour pouvoir évaluer leur inci-
dence sur l'environnement.
Le cas échéant, par exemple pour les additifs dérivés de la fermenta-
tion, il peut être nécessaire d'étendre ces études à d'autres substances
ajoutées ou dérivées au cours du processus de fermentation. L'existence
d'une toxicité significative par rapport à celle du ou des composants
actifs de l'additif illustrerait cette situation.
4.1.3.2. Pharmacocinétique
La planification et le protocole expérimental des études doivent tenir
compte des particularités anatomiques, physiologiques (âge, type,
sexe), de laca tégorie zootechnique et de l'environnement de lapopula -
tion cible. Le cas échéant, l'influence de la microflore de l'intestin et du
rumen, de la circulation entérohépatique et de la caecotrophie doit être
étudiée. Laposologie testée doit être celle prévue pour l'utilisa tion et,
éventuellement, un multiple de cette dose si celase justifie. La
substance active (y compris la substance marquée) doit être incorporée
dans l'aliment sauf s'il est justifié de ne pas l'incorporer.
Les études requises sont les suivantes:
— bilan métabolique et cinétique dans le plasma/sang après l'adminis-
tration d'une dose unique en vue d'évaluer la vitesse et l'importance
de l'absorption, de la distribution et de l'excrétion (urine, fèces,
branchies, bile, air expiré, lait ou œufs),
— identification des métabolites principaux (> 10 %) dans les excré-
tions, sauf si un métabolite mineur (< 10 %) s'avère présenter un
intérêt toxicologique,
— distribution du matériau marqué dans les tissus et les produits après
l'administration d'une dose unique à des animaux déjà dans un état
stable obtenu avec un additif non marqué.
Les études mentionnées aux points 4.1.3.1 et 4.1.3.2 incluent des
méthodes recourant à des traceurs isotopiques ou d'autres méthodes
correspondantes.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 12
▼M3
4.1.3.3. Étude des résidus
— Identification des résidus [composé parent, métabolites, produits de
dégradation, résidus liés(1)] qui représentent plus de 10 % du total
des résidus (sauf si un métabolite mineur s'avère présenter un intérêt
toxicologique) dans les tissus comestibles et les produits (lait, œufs)
dans des conditions d'équilibre métabolique, autrement dit après
administration de doses multiples de la substance marquée; propor-
tion de résidu marqueur dans le total des résidus,
— étude cinétique des résidus dans les tissus (y compris le lait et les
œufs le cas échéant) au cours de la période de déplétion après
obtention de l'état stable et, à l'aide du profil métabolique proposé
le plus élevé, identification du tissu cible(2) et du résidu marqueur,
— étude de déplétion du résidu marqueur à partir des tissus cibles (y
compris le lait et les œufs le cas échéant) après suppression de
l'additif à la suite de son administration répétée, conforme aux
conditions d'utilisation proposées et suffisante pour obtenir un état
stable, en vue de définir un délai d'attente sur la base de la LMR
fixée,
— le délai d'attente pour l'additif ne doit pas être inférieur au temps
nécessaire pour que la concentration du résidu marqueur déterminée
dans le tissu cible passe sous la valeur de la LMR (intervalle de
confiance de 95 %). Des points de mesure espacés dans le temps,
sélectionnés de manière appropriée en référence à la phase de déplé-
tion de la substance active et de ses métabolites, et au moins quatre
animaux par point en fonction de l'espèce (taille, variabilité géné-
tique) doivent être considérés comme le minimum requis(3).
4.2. Études sur des animaux de laboratoire
Ces études doivent être effectuées avec la substance active à l'aide de
méthodes d'essai standard reconnues au plan international, telles que
celles décrites dans les lignes directrices de l'Organisation de coopéra-
tion et de développement économiques (OCDE) sur les indications
méthodologiques ou dans la directive 67/548/CEE, et conformément
aux principes des bonnes pratiques de laboratoire. Des études supplé-
mentaires sur des métabolites particuliers produits par l'espèce cible
peuvent être nécessaires s'ils ne se forment pas dans une mesure signi-
ficative sur les espèces utilisées en laboratoire. De même, il peut être
nécessaire de prendre en considération d'éventuelles données chez
l'homme pour déterminer les études supplémentaires requises.
4.2.1. Toxicité aiguë
Les études de toxicité aiguë par voie orale doivent être effectuées sur
deux espèces de mammifères au moins. Le cas échéant, une espèce de
laboratoire peut être remplacée par une espèce cible. Il ne sera pas
nécessaire d'identifier une DL50 précise; une approximation de la dose
létale minimale est normalement suffisante. Pour réduire le nombre
d'animaux concernés et leurs souffrances, le dosage maximal ne doit
pas excéder 2 000 mg/kg de poids corporel et les méthodes de substitu-
tion (essa i de limite, méthode de ladose fixe, méthode de lacla sse de
toxicité aiguë) sont recommandées.
Les risques pour les travailleurs doivent être évalués dans une série
d'études utilisant le produit (substance active et support sous la forme
qui sera commercialisée). Des études sur le pouvoir irritant pour la
peau doivent être effectuées et, si elles donnent des résultats positifs, il
convient d'évaluer le pouvoir irritant pour les muqueuses (par exemple,
les yeux). Le potentiel allergique — de sensibilisation cutanée doit
également être évalué. Des études de toxicité aiguë par inhalation
doivent être effectuées si le produit est susceptible de former des pous-
sières ou un brouillard respirables.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) Les résidus liés correspondent à la fraction de résidus dans les tissus qui n'est pas
extractible par des moyens physico-chimiques ou biologiques. Ils résultent de la liaisoncovalente d'un métabolite du composé avec des macromolécules cellulaires.
(
2) Le tissu cible est le tissu comestible retenu pour le contrôle du total des résidus chez
l'animal cible.
(3) Pour la détermination d'un délai d'attente, le nombre minimal suggéré d'animaux sains
échantillonnés à chaque abattage ou point de mesure s'établit comme suit:— bovins en lactation: 8, y compris des animaux en lactation pour la deuxième fois ou
plus (4 animaux à haut rendement en début de lactation et 4 à faible rendement en
fin de lactation),
— autres grands animaux: 4 par échantillonnage,— volaille: 6 par échantillonnage,— volaille de ponte: 10 œufs à chaque point de mesure,
— poissons: 10 par échantillonnage.
▼M3
4.2.2. Études de génotoxicité, mutagénicité comprise
Afin d'identifier les substances actives et, le cas échéant, leurs métabo-
lites et leurs produits de dégradation possédant des propriétés
mutagènes et génotoxiques, il faut effectuer une combinaison sélective
d'au moins 3 essais de génotoxicité différents. La batterie de tests doit
normalement comporter des tests en système procaryote et eucaryote, y
compris des systèmes de tests in vitro etin vivosur des mammifères.
Le cas échéant, les tests doivent être conduits sans et avec activation
métabolique sur des mammifères.
Il y a lieu d'indiquer les raisons du choix des tests au regard de leur
fiabilité pour évaluer les effets génotoxiques sur différents mécanismes
génétiques au niveau du gène, du chromosome et du génome. Des tests
complémentaires peuvent être indiqués en fonction des résultats obtenus
et compte tenu du profil toxicologique général de la substance ainsi que
de l'usage auquel elle est destinée. Les essais doivent être réalisés
conformément à des procédures éprouvées et validées actuelles.
Lorsque lacible de l'essa i est lamoelle osseuse, lapreuve de l'exposi-
tion des cellules à la substance d'essai est nécessaire en cas de résultat
négatif.
4.2.3. Études de la toxicité subchronique (90 jours) par voie orale
La durée des essais doit être de 90 jours au minimum. Pour les additifs
destinés à être utilisés sur des espèces animales productrices de denrées
alimentaires, les études doivent être conduites sur deux espèces
animales, dont une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs, qui
peuvent être les espèces cibles. Pour les additifs destinés à être utilisés
sur des animaux non destinés à la consommation humaine, les études
sur l'espèce cible suffisent: la substance active doit également être
administrée par voie orale au moins à trois niveaux à un groupe témoin
pour obtenir une réponse à dose donnée.
La dose maximale doit normalement faire apparaître les effets nocifs.
Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.
4.2.4. Études de toxicité chronique par voie orale (avec études de cancérogé-
néité)
Une étude de toxicité chronique, qui peut englober l'étude de laca ncé-
rogénéité, doit être effectuée sur une espèce de rongeur au moins.
Les études de cancérogénéité peuvent s'avérer inutiles si la substance
active et ses métabolites:
— donnent systématiquement des résultats négatifs dans une série
appropriée d'essais de génotoxicité,
— ne sont pas liés au plan de la structure à des agents cancérogènes
connus,
— ne produisent aucun effet indiquant une (pré)néoplasie lors des
essais de toxicité chronique.
4.2.5. Études de latoxicité a u nivea u de lareproduction y compris latéra to-
génicité
4.2.5.1. Étude sur deux générations de la toxicité au niveau de la reproduction
— Il y alieu de procéder à des études de lafonction reproductrice qui
doivent s'étendre sur au moins deux générations en ligne directe
(F1, F2) et peuvent être combinées avec une étude de la tératogéni-
cité. La substance à l'étude est administrée à des animaux mâles et
femelles à un moment approprié précédant l'accouplement. L'admi-
nistration doit être poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la
génération F2.
— Tous les paramètres concernant la fertilité, la gestation, la parturi-
tion, le comportement maternel, l'allaitement, la croissance et le
développement chez les animaux de génération F1, de la conception
à la maturité ainsi que le développement de la génération F2
jusqu'au sevrage doivent être soigneusement étudiés et rapportés.
4.2.5.2. Étude de latéra togénicité
L'étude de latéra togénicité couvre l'embryotoxicité et lafoetotoxicité.
Elle doit être effectuée sur au moins deux espèces.
4.2.6. Études du métabolisme et de la disposition
Il y a lieu d'étudier l'absorption, la distribution dans les liquides biolo-
giques et les tissus, et les voies d'excrétion. Une étude du métabolisme
comprenant le bilan métabolique et l'identification des principaux méta-
bolites dans l'urine et les fèces doit être effectuée sur des animaux des1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
deux sexes et des mêmes souches que celles utilisées dans les études
toxicologiques. Une dose unique de lamolécule ma rquée (point 4.1.3)
doit être administrée à l'état d'équilibre obtenu avec le composé non
marqué à une dose analogue à la dose maximale proposée pour l'emploi
chez l'animal cible.
4.2.7. Biodisponibilité des résidus
L'évaluation du risque pour le consommateur lié à certains résidus
contenus dans les produits animaux, à savoir les résidus liés, peut
prendre en considération un facteur de sécurité supplémentaire fondé
sur leur biodisponibilité à l'aide d'animaux de laboratoire appropriés et
de méthodes reconnues.
4.2.8. Autres études toxicologiques et pharmacologiques spécifiques
Des études complémentaires fournissant des informations supplémen-
taires utiles à l'évaluation de l'innocuité de la substance active et de
ses résidus doivent être menées s'il existe un quelconque motif d'inquié-
tude.
4.2.9. Détermination d'une concentration sans effet observé (CSEO)
Tous les résultats précités ainsi que toutes les informations utiles
publiées (y compris toute information appropriée sur les effets de la
substance active chez l'homme) et, le cas échéant, les informations sur
des structures chimiques très proches doivent être pris en considération
pour déterminer une concentration sans effet observé (CSEO), exprimée
en mg/kg de poids corporel par jour. La concentration sans effet
observé laplus ba sse doit être retenue.
Toutefois, laCSEO à utiliser pour le ca lcul de laDJA doit être sélec-
tionnée sur la base des effets toxicologiques ou pharmacologiques,
selon le cas. Pour certains additifs, par exemple les agents antibacté-
riens, il peut être préférable de déterminer la DJA sur la base des
effets sur la microflore intestinale humaine. À défaut de méthodes vali-
dées acceptées au plan international pour la description de la flore
intestinale, les effets sur des souches bactériennes sélectionnées et
sensibles de l'intestin humain peuvent être plus appropriés.
4.3. Évaluation de l'innocuité pour le consommateur humain
4.3.1. Proposition de dose journalière admissible (DJA) pour l'additif
Une DJA doit être proposée s'il y alieu.La DJA (exprimée en mg d'additif ou de matière apparentée à l'additif
par personne et par jour) est obtenue en divisant la concentration sans
effet observé (CSEO) par un facteur de sécurité approprié et en multi-
pliant par un poids moyen du corps humain (PC) de 60 kg. Cette CSEO
exprimée en mg par kg p.c. par jour peut être sélectionnée à l'aide des
résultats toxicologiques ou pharmacologiques. Dans certains cas, une
DJA fondée sur les propriétés microbiologiques des additifs peut être
plus indiquée. Le choix dépendrade lapropriété laplus pertinente en
termes de risque pour la santé du consommateur.
Le facteur de sécurité utilisé pour déterminer la DJA d'un additif parti-
culier doit être sélectionné compte tenu de ce qui suit:
— lana ture de l'effet biologique utilisé pour identifier laCSEO,
— lapertinence de cet effet pour l'homme et saréversibilité,
— laportée et laqua lité des données utilisées pour identifier laCSEO,
— toute information sur l'effet ou les effets des composants des
résidus.
On emploie habituellement un facteur de sécurité de 100 au moins pour
calculer la DJA (à savoir un facteur 10 pour tenir compte d'une varia-
tion interspécifique potentielle et un autre facteur 10 pour tenir compte
de possibles différences de réponse d'un être humain à l'autre). Lorsque
des données relatives à l'homme sont disponibles pour la substance
active, un facteur de sécurité inférieur peut être acceptable.
4.3.2. Proposition des limites maximales de résidus (LMR) de l'additif
Pour le calcul de la LMR, on suppose que l'ingestion de produits à base
de tissus comestibles, de lait et d'œufs constitue la seule source d'expo-
sition humaine potentielle. Si ce n'est pas le cas, il y a lieu de tenir
compte des autres sources.
Plusieurs substances concernées ont été utilisées comme additifs dans
les aliments pour animaux et dans d'autres applications. Dans ces cas,
les LMR calculées devraient être identiques. Il se peut également que,
sur la base de considérations scientifiques strictes, des LMR différentes1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
soient calculées pour chaque utilisation lorsque la voie d'administration,
la quantité, la fréquence et la durée du dosage sont suffisamment diffé-
rentes de celles adaptées à une utilisation comme additif dans
l'alimentation animale pour qu'il existe des raisons de penser que la
cinétique et/ou le métabolisme peuvent aboutir à des profils de résidus
différents. Dans ces cas, il est prévu que la LMR la plus stricte soit
appliquée.
Pour établir une LMR, la nature chimique de la substance apparentée au
médicament qu'il est prévu d'utiliser pour préciser les niveaux de
résidus dans les tissus doit être définie. Cette substance est appelée
résidu marqueur. Ce composant des résidus ne doit pas nécessairement
être le résidu pertinent au plan toxicologique, mais doit être sélectionné
en tant qu'indicateur approprié pour se faire une idée du total des
résidus significatifs. Les proportions de résidu marqueur dans le total
des résidus en rapport avec la DJA (autrement dit la proportion de
résidu marqueur dans le total des résidus radioactifs, de résidu
marqueur dans tous les résidus actifs au plan biologique) doivent être
établies à tous les points de mesure au cours des études de déplétion.
En particulier, cette proportion doit être connue pour le point de mesure
retenu pour déterminer les LMR. Une méthode d'analyse appropriée
pour ce résidu marqueur doit également être disponible pour garantir
le respect de laLMR.
Pour fixer les LMR (exprimées en g/kg de résidu marqueur par kg de tissu ou produit comes-
tible à l'état humide) sur la base d'une DJA, il y a lieu d'appliquer les valeurs quotidiennes de
consommation humaine de nourriture suivantes:
Mammifères Volaille Poisson
Muscle 300 g 300 g 300 g (*)
Foie 100 g 100 g
Reins 50 g 10 g
Graisse 50 g (**) 90 g (***)
+ lait 1 500 g
+ œuf 100 g
(*) Muscle et peau dans les proportions naturelles.
(**) Pour les porcins, 50 g de graisse et de peau dans les proportions naturelles.
(***) Graisse et peau dans les proportions naturelles.
Les différentes LMR dans les divers tissus doivent tenir compte de la
cinétique de déplétion des résidus dans les tissus de l'espèce animale
prévue pour l'utilisation. Une méthode d'analyse présentant une limite
de quantification inférieure à la LMR est nécessaire (chapitre II,
point 2.5.3).
Si une substance peut produire un résidu dans les tissus et les produits,
les LMR doivent être proposées de manière que la quantité totale de
résidu significatif au plan toxicologique (ou microbiologique) ingérée(1)
quotidiennement soit inférieure à la DJA (voir tableau).
LaLMR ne doit être fixée qu'a près laprise en compte et l'inclusion de
toute autre source potentielle d'exposition du consommateur aux
composants des résidus.
Pour certains additifs, des résidus peuvent être présents sous les valeurs
de LMR dans le lait, les œufs ou la viande et peuvent néanmoins inter-
férer avec la qualité de l'aliment dans des procédures particulières de
transformation des aliments, par exemple l'utilisation de lait dans la
fabrication du fromage. Pour ces additifs, il peut être indiqué d'envi-
sager un «résidu maximal compatible avec la transformation (des
produits alimentaires)» en plus des valeurs des LMR.
Une LMR ne sera pas nécessaire dans certains cas, notamment:
— absence de biodisponibilité des résidus et d'effet nocif sur l'intestin
humain, y compris sur sa microflore,
— dégradation complète en nutriments ou substances inoffensives chez
les espèces cibles,1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Calcul proposé: [500 g de viande (composés de 300 g de muscle, 100 g de foie, 50 g de
reins, 50 g de graisse) ou 500 g de volaille (composés de 300 g de muscle, 100 g defoie, 10 g de reins, 90 g de graisse) ou 300 g de poisson] + 1 500 g de lait + 100 g
d'œuf.
▼M3
— DJA «non précisée» en raison d'une faible toxicité lors des essais
sur les animaux,
— lorsque l'utilisation est totalement limitée à l'alimentation des
animaux de compagnie,
— lorsqu'une substance est également autorisée comme additif destiné
à l'alimentation humaine(1), une LMR n'est normalement pas néces-
saire si le résidu marqueur est principalement la substance mère et
qu'il ne représente qu'une fraction insignifiante de la DJA de
l'additif destiné à l'alimentation humaine.
4.3.3. Proposition de délai d'attente pour l'additif
Le délai d'attente sera fixé sur la base des LMR. Le délai d'attente est la
période consécutive à l'arrêt de l'administration de la formule de
l'additif proposée qui est nécessaire pour que les niveaux de résidus
descendent sous les LMR (intervalle de confiance de 95 %).
Pour définir un délai d'attente, il est possible de désigner un tissu
comestible particulier, souvent appelé tissu cible, qui est représentatif
des autres tissus.
4.4. Évaluation de la sécurité pour les travailleurs
Les travailleurs peuvent être exposés principalement par inhalation ou
exposition topique lors de la fabrication, de la manipulation ou de l'uti-
lisation de l'additif, par exemple les ouvriers agricoles potentiellement
exposés lors de la manipulation ou du mélange de l'additif. Des infor-
mations supplémentaires sur le mode de manipulation des substances
doivent être fournies. Elles doivent comporter une évaluation du risque
pour les travailleurs.
L'expérience acquise dans l'unité de production constitue souvent une
source importante d'informations pour évaluer les risques pour les
travailleurs résultant de l'exposition à l'additif proprement dit par les
voies atmosphérique et topique. Les substances présentant un intérêt
particulier sont les additifs, les aliments pour animaux traités avec des
additifs et/ou les excrétions animales sous forme de poudre sèche ou
pouvant produire une poudre sèche et les additifs pour l'alimentation
animale qui ont un potentiel allergénique.
4.4.1. Évaluation du risque toxicologique pour la sécurité des travailleurs4.4.1.1. Effets sur le système respiratoire
Il y a lieu de mettre en évidence que les niveaux de poussières dans
l'atmosphère ne constitueront pas un risque pour la santé des travail-leurs. Les éléments à fournir doivent comporter le cas échéant: des
tests d'inhalation sur des animaux de laboratoire, les données épidémio-
logiques publiées et/ou les données du demandeur sur son installation
et/ou des essais de pouvoir irritant et de sensibilisation du système
respiratoire.
4.4.1.2. Effets sur les yeux et lapea u
Lorsqu'elles sont disponibles, il y alieu de fournir des preuves directes
de l'absence de pouvoir irritant et/ou de sensibilisation à partir de situ-
ations humaines connues. Elles doivent être complétées par les résultats
d'essais validés sur des animaux portant sur l'irritation pour la peau et
les yeux et sur le potentiel irritant à l'aide de l'additif approprié.
4.4.1.3. Toxicité systémique
Les données de toxicité produites pour répondre aux exigences en
matière d'innocuité (y compris les essais de toxicité à doses multiples,
de mutagénicité, de cancérogénéité et sur la fonction de reproduction)
doivent être utilisées pour évaluer les autres aspects de la sécurité des
travailleurs. Dans cette optique, il convient de rappeler que la contami-
nation de la peau et/ou l'inhalation de l'additif constituent les voies
d'exposition les plus probables.
4.4.2. Évaluation de l'exposition
Des informations doivent être fournies sur la manière dont l'additif est
susceptible de donner lieu à une exposition pour toutes les voies d'expo-
sition — inhalation, contact avec la peau et ingestion. Ces informations
doivent inclure une évaluation quantitative, si elle existe, concernant,1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) Conformément à la directive 89/107/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 relative au
rapprochement des législations des États membres concernant les additifs pouvant êtreemployés dans les denrées destinées à l'alimentation humaine (JO L 40 du 11.2.1989,
p. 27).
▼M3
par exemple, la concentration caractéristique dans l'air, la contamination
cutanée ou l'ingestion. À défaut de données quantitatives, il y a lieu de
fournir des informations suffisantes pour permettre une évaluation
adéquate de l'exposition.
4.4.3. Mesures de contrôle de l'exposition
À l'aide des informations provenant de l'évaluation toxicologique et de
l'exposition, il y alieu de tirer une conclusion sur les risques pour la
santé des utilisateurs (toxicité systémique, pouvoir irritant ou sensibili-
sation) lorsque des mesures de contrôle de l'exposition raisonnables
dans ces conditions sont appliquées. Si le risque est inacceptable, des
mesures de précaution doivent être prises pour contrôler ou éliminer
l'exposition. La reformulation du produit ou la modification des procé-
dures de production, d'emploi et/ou d'élimination de l'additif constituent
les solutions privilégiées. L'utilisation d'équipements de protection indi-
viduelle doit seulement être considérée comme un dernier recours
destiné à protéger contre tout risque résiduel une fois les mesures de
contrôle mises en œuvre.
4.5. Évaluation du risque pour l'environnement
La prise en compte de l'impact des additifs destinés à l'alimentation
animale sur l'environnement est importante étant donné que l'adminis-
tration de ces additifs s'effectue habituellement sur une longue période
(voire la vie entière), que de grands groupes d'animaux peuvent être
concernés et que beaucoup d'additifs sont peu absorbés et, par consé-
quent, excrétés tels quels dans une large mesure. Néanmoins, dans
certains cas, la nécessité d'une évaluation de l'impact sur l'environne-
ment peut être limitée. Il n'y apa s lieu de fixer des règles strictes
dans les présentes lignes directrices générales. Pour faciliter la détermi-
nation de l'impact d'un additif sur l'environnement, il y a lieu d'adopter
une démarche progressive (voir l'arbre de décision) lorsque, dans la
première phase, il est possible d'identifier clairement les additifs qui
n'exigent pas d'essais supplémentaires. Pour les autres additifs, une
deuxième phase d'études (phase II A) est requise pour obtenir des infor-
mations complémentaires sur la base desquelles d'autres études
(phase II B) peuvent être jugées nécessaires. S'il y a lieu, les études
doivent être conduites conformément à ladirective 67/548/CEE.
4.5.1. Phase I de l'évaluation
La phase I de l'évaluation a pour objectif de déterminer, principalement
sur la base de données déjà recueillies à d'autres fins, si un additif ou
ses métabolites sont ou non susceptibles d'avoir un impact significatif
sur l'environnement.
L'exemption de la phase II peut être établie sur la base d'un des deux
critères suivants:
a) la nature chimique et l'impact biologique de l'additif ainsi que son
utilisation indiquent que l'incidence sera négligeable, à savoir
lorsque l'additif et/ou son ou ses métabolites principaux (plus de
20 % du total des résidus dans les excrétions) sont:
— des substances physiologiques/naturelles (vitamines ou minéraux,
par exemple) qui ne modifieront pas la concentration dans l'envi-
ronnement, sauf s'il existe un motif évident d'inquiétude (le
cuivre, par exemple),
— des additifs destinés aux animaux de compagnie (équidés
exceptés);
b) la concentration prévue dans l'environnement (CPE) la plus défavo-
rable est trop basse pour être préoccupante.
La CPE la plus défavorable pour le sol devrait résulter du fumier qui
est produit au cours de l'excrétion maximale des principaux composants
des résidus (l'additif et/ou ses principaux métabolites) et répandu sur le
sol. La CPE doit être évaluée pour chaque composant principal des
résidus dans le fumier et pour chaque milieu concerné. Pour le milieu
terrestre, aucune évaluation complémentaire n'est requise si la CPE ne
dépasse pas 100 µg/kg pour le total des principaux composants des
résidus dans le fumier, ou si ces composants principaux sont immédia-
tement dégradés (temps de dégradation DT 50 < 30 jours) (si ces
données sont disponibles) en composants naturels ou à des concentra-
tions inférieures à 100 µg/kg, ou si laCPE da ns le sol (à une
profondeur de 5 cm) est inférieure à 10 µg/kg.
La CPE la plus défavorable pour l'eau peut résulter soit du transfert
direct de projections d'aliments pour animaux ou d'excrétions contenant
l'additif et ses métabolites dans les masses d'eau, soit du lessivage dans
les eaux souterraines des matières présentes dans les excrétions ou le1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
sol. Lorsque la CPE estimée pour la contamination des masses d'eau ou
des eaux souterraines est, de manière fiable, inférieure à 0,1 µg par
litre, la phase II A de l'évaluation de l'impact de l'additif sur le milieu
aquatique n'est pas nécessaire.
La phase II de l'évaluation sera normalement requise lorsque le deman-
deur n'est pas en mesure de démontrer que l'additif proposé relève d'une
des catégories d'exemption susmentionnées ou lorsque l'additif est rejeté
directement dans l'environnement (en aquaculture, par exemple).1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
RISQUE ENVIRONNEMENTAL RÉSULTANT DES ADDITIFS PRÉSENTS DANS L'ALIMENTA-
TION ANIMALE
Arbre de décision de la phase I
1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
4.5.2. Phase II de l'évaluation
La phase II comporte deux parties: phase II A et phase II B.
Il y a lieu d'évaluer le potentiel de bioaccumulation de l'additif et/ou de
ses principaux métabolites et son influence sur la marge de sécurité
prévue. La bioaccumulation n'est pas jugée potentiellement significative
lorsque, par exemple, Kow(coefficient de partage) est < 3. Des études
appropriées en phase II B seront généralement nécessaires s'il n'est pas
possible d'établir ces marges de sécurité.
4.5.2.1. Phase II A
Lapha se II A apour objectif d'identifier le risque pour l'environnement
en:
— affinant le calcul de la ou des CPE,
— déterminant la relation entre l'exposition, les niveaux d'additif et/ou
de métabolites principaux et les effets indésirables à court terme sur
des espèces animales et végétales de substitution correspondantes
dans le ou les milieux concernés de l'environnement,
— utilisant ces résultats pour déterminer la valeur de la ou des concen-
trations sans effet prévues (CSEP).
La procédure séquentielle suivante est recommandée pour déterminer le
risque:
a) Si ce calcul n'a pas été effectué lors de la phase I, une CPE plus fine
doit être calculée pour chaque milieu concerné de l'environnement.
Lavérifica tion de laCPE doit prendre en compte les éléments
suivants:
— la concentration de l'additif et/ou de ses principaux métabolites
dans le fumier à la suite de l'administration de l'additif aux
animaux à la dose proposée. Ce calcul doit prendre en considéra-
tion les volumes d'excrétions et les taux de dosage,
— la dilution potentielle des matières excrétées liées à l'additif
résultant du traitement normal du fumier et de son stockage
avant l'épandage,
— l'adsorption/désorption de l'additif et de ses métabolites au sol, la
persistance des résidus dans le sol (DT50and DT90); les sédiments
dans le cas de l'aquaculture,
— d'autres facteurs tels que la photolyse, l'hydrolyse, l'évaporation,
la dégradation dans les systèmes de sédimentation au sol et dans
les masses d'eau, la dilution par le labourage, etc.
La valeur de CPE la plus élevée obtenue à partir de ces calculs pour
chaque milieu concerné de l'environnement doit être retenue pour la
phase II A de l'évaluation du risque.
Lorsqu'une persistance élevée dans le sol (DT90> 1 an) à des
concentrations supérieures à 10 g/kg de sol est prévue en conditions
d'équilibre, une phase II B peut être nécessaire.
b) Il faut ensuite déterminer les niveaux qui produisent des effets indé-
sirables à court terme pour différents niveaux trophiques dans les
milieux concernés de l'environnement (sol, eau). Ces essais doivent
se conformer aux lignes directrices de l'OCDE(1) ou à des lignes
directrices éprouvées analogues. Les essais indiqués pour le milieu
terrestre sont: toxicité pour les lombrics (concentration létale 50 %,
CL50), phytotoxicité (concentration efficace 50 %, CE50), sur les
végétaux terrestres, effets sur les micro-organismes du sol (par
exemple: CE50pour les effets sur lamétha nogénèse et lafixa tion
de l'azote). Pour le milieu aquatique: poisson, étude CL50sur
96 heures; Daphnia magna , étude CE50sur 48 heures; algues,
étude CL50et étude de toxicité pour les organismes des sédiments.
c) La valeur de la CSEP pour chaque milieu concerné doit être
calculée. Elle est obtenue en prenant la valeur la plus basse (à savoir
le résultat chez l'espèce la plus sensible) observée pour un effet
indésirable lors des essais d'écotoxicité précités et en la divisant par
un facteur de sécurité de 100 au moins en fonction de l'indicateur et
du nombre d'espèces d'essai utilisé.
d) Les valeurs CPE et CSEP calculées doivent être comparées. Le
rapport entre la CPE et la CSEP dépendra de la nature du résultat
d'essai utilisé pour déterminer la CSEP. Il sera normalement situé1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) Lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques.
▼M3
entre 1 et 0,1. Si des rapports sensiblement inférieurs sont obtenus, il
est peu probable que d'autres tests écotoxicologiques soient néces-
saires sauf si une bioaccumulation est prévisible. Inversement, des
rapports supérieurs exigeront certains essais en phase II B.
4.5.2.2. Phase II B (études toxicologiques plus détaillées)
Pour les additifs dont l'impact sur l'environnement demeure incertain
après la phase II A de l'évaluation, il est nécessaire d'effectuer des
études plus précises de leurs effets sur les espèces biologiques dans le
ou les milieux concernés de l'environnement pour lesquels les études de
la phase II A indiquent des problèmes possibles. Dans ce cas, des essais
supplémentaires sont requis pour déterminer les effets chroniques et
plus spécifiques sur les espèces animales, végétales et microbiennes
appropriées. Il est possible que la CPE ait été surestimée dans la
phase II A. Pour le démontrer, il peut être nécessaire de procéder à
des mesures des concentrations dans l'environnement et de la persis-
tance de l'additif et/ou de ses principaux métabolites dans les
conditions d'emploi sur le terrain.
Des essais d'écotoxicité supplémentaires appropriés sont décrits dans
plusieurs publications, notamment dans les lignes directrices de
l'OCDE. Il peut être nécessaire de prendre en considération trois
espèces du milieu, les animaux, les végétaux et les micro-organismes.
Une sélection rigoureuse de ces tests est requise pour faire en sorte
qu'ils soient adaptés à la situation dans laquelle l'additif et/ou ses méta-
bolites peuvent être rejetés et dispersés dans l'environnement.
L'évaluation de l'incidence sur le milieu terrestre peut comporter:
— une étude sublétale des effets sur les lombrics, d'autres études
d'impact sur la microflore du sol, des essais de phytotoxicité sur un
éventail d'espèces végétales importantes au plan économique, des
études sur les invertébrés des herbages, notamment les insectes et
les oiseaux sauvages.
—NB:une évaluation de la toxicité chez les mammifères peut s'avérer
inutile étant donné que cet aspect est susceptible d'être étudié lors
des essais de toxicité sur les mammifères effectués pour déterminer
laDJA.
L'évaluation de l'incidence sur le milieu aquatique peut comporter:
— des essais de toxicité chronique sur les organismes aquatiques les
plus sensibles identifiés dans la phase II A, par exemple, les essais
aux premiers stades de la vie des poissons, l'essai de reproduction
des daphnies, les essais sur les algues sur 72 heures et une étude
de bioaccumulation,
— lorsqu'il n'est pas possible de fixer une marge de sécurité adéquate
entre les va leurs de laCPE et laCSEP, il y alieu de définir des
mesures de limitation efficaces pour atténuer l'incidence sur l'envi-
ronnement.
5.Chapitre V — Modèle de monographie
5.1. Identité de l'additif
5.1.1. Dénomination ou dénominations commerciales proposées.
5.1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal. Tout autre emploi de la
substance active doit être précisé.
5.1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres compo-
sants, impuretés, variabilité d'un lot à l'autre). Si la substance active est
un mélange de composants actifs, chacun d'eux devant être clairement
définissable, les principaux composants doivent être décrits séparément
avec l'indication de leur proportion dans le mélange.
5.1.4. État physique, distribution granulométrique, forme des particules,
densité, masse volumique apparente; pour les liquides: viscosité, tension
superficielle.
5.1.5. Procédé de fabrication, y compris tout traitement spécifique éventuel.5.2. Spécifications concernant la substance active
5.2.1. Dénomination générique, dénomination chimique selon la nomenclature
UICPA, autres dénominations et abréviations génériques internationales.
Numéro CAS (Chemical Abstract Service Number).
5.2.2. Formule développée, formule brute et poids moléculaire. S'il s'agit de
produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
principaux composants, origine microbienne (dénomination et lieu de la
collection de culture où lasouche est déposée).
5.2.3. Pureté.
Composition qualitative et quantitative des substances actives et des
impuretés chimiques et des substances toxiques qui s'y rattachent,
confirmation de l'absence d'organismes de production.
5.2.4. Propriétés pertinentes.
Propriétés physiques des substances chimiquement spécifiées: constante
de dissociation, pKa, propriétés électrostatiques, point de fusion, point
d'ébullition, densité, tension de vapeur, solubilité dans l'eau et les
solvants organiques, Kowet Koc, spectre de masse et d'absorption,
données RMN, isomères éventuels et toute autre propriété physiquepertinente.
5.3. Propriétés physico-chimiques, technologiques et biologiques de l'additif
5.3.1. Stabilité de l'additif exposé aux éléments du milieu environnant tels que
lumière, température, pH, humidité et oxygène. Proposition d'une durée
de conservation.
5.3.2. Stabilité au cours de la préparation des prémélanges et des aliments,
notamment stabilité dans les conditions de fabrication prévues (chaleur,
humidité, pression/contrainte de cisaillement, durée). Produits de dégra-
dation ou de décomposition éventuels.
5.3.3. Stabilité au cours du stockage des prémélanges et des aliments traités
dans les conditions définies. Proposition d'une durée de conservation.
5.3.4. Autres propriétés physico-chimiques, technologiques ou biologiques
appropriées, notamment dispersibilité dans des conditions favorables
afin de former et conserver des mélanges homogènes dans les prémé-
langes et les aliments, propriétés anti-poussiéreuses et antistatiques,
dispersibilité dans les liquides.
5.4. Méthodes de contrôle
5.4.1. Description des méthodes appliquées pour établir les critères énoncés
aux points 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 et 2.3.4.
5.4.2. Description des méthodes d'analyse qualitative et quantitative destinées
à identifier et mesurer le résidu marqueur de la substance active dans
les tissus cibles et les produits animaux.
5.4.3. Si lesdites méthodes ont été publiées, il suffirad'indiquer les références
bibliographiques et de fournir les tirés à part correspondants.
5.4.4. Informations sur les conditions optimales de stockage pour les étalons.
5.5. Propriétés biologiques de l'additif
5.5.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances médicamenteuses, indi-
cation des effets prophylactiques (par exemple: morbidité, mortalité,
nombre d'oocystes et notation des lésions).
5.5.2. Pour les additifs zootechniques autres que ceux visés au point 5.5.1,
indication des effets sur la ration alimentaire, le poids corporel, la
conversion alimentaire, la qualité et le rendement des produits et de
tout autre paramètre ayant un effet positif pour l'animal, l'environne-
ment, le producteur ou le consommateur.
5.5.3. Pour les additifs technologiques, les effets technologiques correspon-
dants.
5.5.4. Effets indésirables, contre-indications ou avertissements éventuels
(animal cible, consommateur, environnement), y compris les interac-
tions biologiques, avec leur justification. Toute DJA ou LMR
éventuelle fixée pour d'autres emplois de la substance active doit être
précisée.
5.6. Indication qualitative et quantitative des résidus dans les tissus cibles
éventuellement présents dans les produits d'origine animale dans les
conditions d'emploi envisagées
5.7. La DJA, les LMR fixées et le délai d'attente doivent être indiqués s'il y
a lieu.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
5.8. Autres caractéristiques pertinentes pour l'identification de l'additif
5.9. Conditions d'utilisation
5.10. Date
6.Chapitre VI — Fiche signalétique
1.Identité de l'additif
1.1. Type d'additif
1.2. État physique1.3. Composition qualitative et quantitative1.4. Méthode d'analyse de l'additif et des résidus
1.5. Numéro d'enregistrement communautaire (numéro CE)
1.6. Emballage2.Spécifications concernant la substance active
2.1. Dénomination générique, dénomination chimique, numéro CAS
— Dénomination générique
— Dénomination chimique (UICPA)— Numéro CAS
2.2. Formule brute
3.Propriétés physico-chimiques, technologiques et biologiques de
l'additif
3.1. Stabilité de l'additif3.2. Stabilité au cours de la préparation des prémélanges et des
aliments
3.3. Stabilité au cours du stockage des prémélanges et des aliments3.4. Autres propriétés4.Conditions d'utilisation
4.1. Espèce ou catégorie d'animaux, âge maximal si précisé
4.2. Teneur minimale et maximale dans les aliments4.3. Contre-indications, interactions
4.4. Avertissements
5.Personne responsable de la mise en circulation
5.1. Nom
5.2. Adresse
5.3. Numéro d'enregistrement6.Fabricant
6.1. Nom
6.2. Adresse
6.3. Numéro d'autorisation ou numéro d'enregistrement attribué à l'éta-
blissement ou à l'intermédiaire
7.Date
7.Chapitre VII — Renouvellement de l'autorisation d'additifs dont
l'autorisation est liée à une personne responsable de leur mise en
circulation
1.Généralités
Un dossier et une monographie actualisés doivent être établis confor-
mément aux lignes directrices les plus récentes, et une liste reprenant1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
toutes les variations de tout type survenues depuis l'autorisation de
mise en circulation ou le dernier renouvellement doit être fournie.
Il y alieu de confirmer que lamonogra phie et le dossier de sécurité
ont été adaptés de manière à reprendre toutes les informations
nouvelles qui concernent l'additif ou sont désormais requises à la
suite des modifications des présentes lignes directrices.
Des informations doivent également être fournies sur la situation en
matière d'autorisations au plan mondial et sur le volume des ventes.
2.Identité de la substance active et de l'additif
Il y a lieu d'apporter la preuve que l'additif n'a pas été modifié ou
que sa composition, sa pureté ou son activité n'ont pas été modifiées
par rapport à l'additif autorisé. Toute modification du procédé de
fabrication doit être signalée.
3.Efficacité
Il y a lieu d'apporter la preuve que l'additif conserve l'efficacité
revendiquée dans les conditions de production animale courantes
dans l'Union européenne au moment de la demande de renouvelle-
ment de l'autorisation. Ces informations doivent comporter une
description de l'expérience générale acquise dans l'utilisation de
l'additif et le contrôle des résultats obtenus.
4.Microbiologie
Il convient d'accorder un intérêt particulier au développement éven-
tuel d'une résistance aux agents antimicrobiens lors d'une utilisation
à long terme dans les conditions pratiques d'utilisation. Les essais
doivent être réalisés sur le terrain dans des exploitations où l'additif
a été utilisé régulièrement pendant une période aussi longue que
possible. Une sélection de bactéries intestinales courantes doit être
utilisée comme organismes d'essai et doit comporter les organismes
gram positifs et gram négatifs endogènes et exogènes pertinents.
Si les essais indiquent une modification du profil de résistance par
rapport aux chiffres initiaux, la résistance croisée aux antibiotiques
correspondants utilisés dans le traitement des maladies infectieuses
chez l'homme et l'animal doit être étudiée sur les bactéries résis-
tantes. Les antibiotiques appartenant au même groupe que l'additif
sont les plus importants, mais l'essai doit également porter sur
d'autres groupes d'antibiotiques.
Les résultats des programmes de surveillance appropriés doivent être
mentionnés.
5.Sécurité
Il y a lieu d'apporter la preuve que, dans l'état actuel des connais-
sances, l'additif reste sûr pour les espèces cibles, les
consommateurs, les exploitants et l'environnement dans les condi-
tions d'utilisation autorisées. Il y a lieu de présenter une mise à jour
du dossier de sécurité qui porte sur lapériode écoulée depuis lamise
en circulation ou le dernier renouvellement et fournit des informa-
tions sur les points suivants:
— rapports sur les effets indésirables, y compris les accidents (effets
inconnus auparavant, effets graves de tout type, incidence accrue
des effets connus), pour les animaux cibles, les exploitants et
l'environnement. Le rapport sur l'effet indésirable doitmentionner la nature de l'effet, le nombre de personnes/d'ani-
maux touchés, l'issue, les conditions d'utilisation, l'évaluation du
lien de causalité,
— rapports sur les interactions et les contaminations croisées incon-
nues auparavant,
— données provenant du contrôle des résidus, s'il y a lieu,
— toute autre information concernant la sécurité de l'additif.
L'absence d'information complémentaire sur un de ces facteurs doit
être clairement motivée.
8.Chapitre VIII — Nouveau demandeur recourant à la première
autorisation d'un additif dont l'autorisation est liée à une personne
responsable de sa mise en circulation
L'évaluation des données fournies pour l'autorisation initiale pouvant
être jugée fiable, un dossier établi en vue d'une demande en application
de l'article 9 C, paragraphe 3, doit uniquement satisfaire aux exigences
visées ci-après.1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
À cet effet, un additif peut être considéré comme identique lorsque la
composition qualitative et quantitative et la pureté des composants
actifs et inactifs sont essentiellement identiques et que la préparation
et les conditions d'utilisation sont semblables.
Pour ces produits, il ne sera normalement pas nécessaire de recom-
mencer les études pharmacologiques, toxicologiques et d'efficacité, et
il est possible de déposer une demande abrégée. Celle-ci doit comporter
des rapports d'experts.
— Un chapitre II complet et une monographie doivent être remis.
— Des données indiquant que les spécifications des caractéristiques
physiques et chimiques de l'additif sont essentiellement semblables
à celles du produit connu.
— Il y a lieu de confirmer que de nouvelles connaissances scientifiques
reprises dans les ouvrages disponibles concernant l'additif n'ont pas
modifié l'évaluation initiale de l'efficacité depuis l'autorisation de
mise en circulation de l'additif initial.
— Il convient d'accorder un intérêt particulier au développement éven-
tuel d'une résistance aux agents antimicrobiens lors d'une utilisation
à long terme de la substance active dans les conditions pratiques
d'utilisation. Les essais doivent être réalisés sur le terrain dans des
exploitations où la substance active a été utilisée régulièrement
pendant une période aussi longue que possible. Une sélection de
bactéries intestinales courantes doit être utilisée comme organismes
d'essai et doit comporter les organismes gram positifs et gram néga-
tifs endogènes et exogènes pertinents.
— Si les essais indiquent une modification du profil de résistance par
rapport aux chiffres initiaux, la résistance croisée aux antibiotiques
correspondants utilisés dans le traitement des maladies infectieuses
chez l'homme et l'animal doit être étudiée sur les bactéries résis-
tantes. Les antibiotiques appartenant au même groupe que l'additif
sont les plus importants, mais l'essai doit également porter sur
d'autres groupes d'antibiotiques.
— Il y a lieu d'apporter la preuve que, dans l'état actuel des connais-
sances reprises dans les ouvrages de référence disponibles, l'additif
reste sûr pour les espèces cibles, les consommateurs, les exploitants
et l'environnement dans les conditions d'utilisation autorisées.
— La conformité du délai d'attente à la LMR doit être établie.
PARTIE II
MICRO-ORGANISMESET ENZYMES (1)1987L0153 — FR — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Voir ladirective 94/40/CE de laCommission (JO L 208 du 11.8.1994, p. 15), modifiée
par la directive 95/11/CE.