2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—1
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►BDIRECTIVE2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain
(JOL311du28.11.2001,p.67)
Modifiéepar:
Journalofficiel
nopage date
►M1Directive2002/98/CEduParlementeuropéenetduConseildu27janvier
2003L33 30 8.2.2003
▼B
DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU
CONSEIL
du 6 novembre 2001
instituantun code communautaire relatif aux médicaments à usage
humain
LEPARLEMENTEUROPÉENETLECONSEILDEL'UNIONEURO-
PÉENNE,
vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son
article95,
vulapropositiondelaCommission,
vul'avisduComitééconomiqueetsocial(1),
statuantconformémentàlaprocédureviséeàl'article251dutraité(2),
considérantcequisuit:
(1)La directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concer-
nant le rapprochement des dispositions législatives,
réglementaires et administratives, relatives aux médicaments(3),
la directive 75/318/CEE du Conseil du 20mai 1975 relative aurapprochementdeslégislationsdesÉtatsmembresconcernantlesnormes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques etcliniques en matière d'essais de médicaments(
4), la deuxième
directive 75/319/CEE duConseil du20mai 1975concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires etadministratives relatives aux spécialités pharmaceutiques(
5), la
directive 89/342/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant lechamp d'application desdirectives 65/65/CEE et 75/319/CEE etprévoyant des dispositions complémentaires pour les médica-
ments immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums
ou allergènes(
6), la directive 89/343/CEE du Conseil du 3 mai
1989 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémen-taires pour les médicaments radiopharmaceutiques(
7), la
directive 89/381/CEE du Conseil du 14juin 1989 élargissant le
champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEEconcernant lerapprochement desdispositionslégislatives, régle-mentaires et administratives relatives aux spécialitéspharmaceutiques, et prévoyant des dispositions spéciales pourles médicaments dérivés du sang ou du plasma humains(
8), la
directive 92/25/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la
distribution en gros des médicaments à usage humain(9), la
directive 92/26/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant laclassificationenmatièrededélivrancedesmédicaments àusagehumain(
10),ladirective92/27/CEEduConseildu31mars1992
concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage
humain(11),ladirective92/28/CEEduConseildu31mars1992
concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usagehumain(
12) et la directive 92/73/CEE du Conseil du 222001L0083—FR—08.02.2003—001.001—2
(1) JOC368du20.12.1999,p.3.
(2) AvisduParlementeuropéendu3juillet2001(nonencorepubliéauJournal
officiel)etdécisionduConseildu27septembre2001.
(3) JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la
directive93/39/CEE(JOL214du24.8.1993,p.22).
(4) JOL147du9.6.1975,p.1.Directivemodifiéeendernierlieuparladirec-
tive1999/83/CEdelaCommission(JOL243du15.9.1999,p.9).
(5) JOL147du9.6.1975,p.13.Directivemodifiéeendernierlieuparladirec-
tive2000/38/CEdelaCommission(JOL139du10.6.2000,p.28).
(6) JOL142du25.5.1989,p.14.
(7) JOL142du25.5.1989,p.16.
(8) JOL181du28.6.1989,p.44.
(9) JOL113du30.4.1992,p.1.
(10) JOL113du30.4.1992,p.5.
(11) JOL113du30.4.1992,p.8.
(12) JOL113du30.4.1992,p.13.
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septembre1992élargissantlechampd'applicationdesdirectives
65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement desdispositions législatives, réglementaires et administratives rela-
tives aux médicaments et fixant des dispositions
complémentaires pour les médicaments homéopathiques(
1), ont
été modifiées à plusieurs reprises et de façon substantielle. Ilconvientdèslors,pourdesraisonsderationalité etdeclarté,deprocéder à la codification desdites directives en les regroupant
enuntexteunique.
(2)Toute réglementation en matière de production, de distribution
ou d'utilisation des médicaments doit avoir comme objectif
essentiellasauvegardedelasantépublique.
(3)Toutefoiscebutdoitêtreatteintpardesmoyensquinepuissentpasfreinerledéveloppementdel'industriepharmaceutiqueetles
échangesdemédicamentsauseindelaCommunauté.
(4)Lesdisparitésdecertainesdispositionsnationales,etnotamment
des dispositions relatives aux médicaments, à l'exclusion des
substances ou compositions qui sont des denrées alimentaires,des aliments destinés aux animaux ou des produits d'hygiène,ont pour effet d'entraver les échanges des médicaments au seinde la Communauté et elles ont de ce fait une incidence directesurlefonctionnementdumarchéintérieur.
(5)Ilimporte par suite d'éliminer ces entraves etpouratteindre cetobjectif un rapprochement des dispositions dont il s'agit est
nécessaire.
(6)Envuederéduire lesdisparités quisubsistent,il importe, d'une
part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médica-
ments et, d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux
autorités compétentes des États membres en vue d'assurer lerespectdesprescriptionslégales.
(7)Les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent êtreexaminéesqu'enrelation réciproqueetn'ontqu'unesignificationrelative appréciée en fonction de l'état d'avancement de lascience et compte tenu de la destination du médicament. Lesdocuments et renseignements qui doivent être joints à la
demanded'autorisationdemisesurlemarchédoiventdémontrer
que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques poten-tiels.
(8)Des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur lesmédicaments, qui sont un moyen efficace pour le contrôle deceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de la santé publique,sont de nature à faciliter la circulation des médicaments s'ilsfixent des règles communes pour la conduite des essais, laconstitutiondesdossiersetl'instructiondesdemandes.
(9)L'expérience a montré qu'il convient de mieux préciser encoreles cas oùles résultats des essais toxicologiques, pharmacologi-
quesoucliniquesn'ontpasàêtrefournisenvuedel'autorisation
d'un médicament essentiellement similaire à un médicamentautorisé, tout en veillant à ne pas désavantager les firmes inno-vatrices.
(10)Cependantdesconsidérationsd'ordrepublics'opposentàcequelesessaissurl'hommeousurl'animalsoientrépétéssansnéces-sitéimpérieuse.
(11)L'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les Étatsmembres permettra aux autorités compétentes de se prononcersur la base d'essais uniformisés et en fonction de critèrescommuns, et contribuera par conséquent à prévenir les diver-
gencesd'appréciation.
(12)À l'exception des médicaments soumis à la procédure commu-
nautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—3
(1) JOL297du13.10.1992,p.8.
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(CEE) no2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des
procédurescommunautaires pourl'autorisation etlasurveillancedesmédicamentsàusagehumainetàusagevétérinaire,etinsti-
tuant une agence européenne pour l'évaluation des
médicaments(
1),uneautorisationdemisesurlemarchédélivrée
par une autorité compétente d'un État membre devrait êtrereconnueparlesautoritéscompétentesdesautresÉtatsmembres,àmoinsqu'ellesaientdesérieuxmotifsdesupposerquel'autori-
sation du médicament en question puisse présenter un danger
pour la santé publique. Dans l'éventualité d'un désaccord entreles États membres sur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'unmédicament, une évaluation scientifique de la question devraitêtreréaliséeauniveaucommunautaire,afind'aboutiràunedéci-sion unique sur les points litigieux, et contraignante pour les
États membres concernés. Cette décision devrait être adoptée
selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroiteentrelaCommissionetlesÉtatsmembres.
(13)Àcettefin,ilconvientd'institueruncomitédesspécialitésphar-
maceutiques relevant de l'agence européenne pour l'évaluation
des médicaments instituée par le règlement (CEE) no2309/93
précité.
(14)La présente directive constitue une étape importante dans la
réalisation de l'objectif de la libre circulation des médicaments.
Toutefois de nouvelles mesures peuvent s'avérer nécessaires àcette fin, compte tenu de l'expérience acquise, notamment ausein dudit comité des spécialités pharmaceutiques, en vue d'éli-minerlesobstaclesàlalibrecirculationquisubsistentencore.
(15)Afindemieuxprotégerlasantépubliqueetd'éviterlarépétitioninutile des efforts durant l'examen des demandes d'autorisationde mise sur le marché de médicaments, les États membresdevraient préparer systématiquement des rapports d'évaluationsur chaque médicament qu'ils ont autorisé, et les échanger sur
demande. En outre, un État membre devrait pouvoir suspendre
l'examen d'une demande d'autorisation de mise sur le marchéd'un médicament qui est déjà activement examiné par un autreÉtat membre, dans la perspective d'une reconnaissance de ladécisionpriseparcedernierÉtatmembre.
(16)Àla suite de la mise en place du marché intérieur, l'exemptiondescontrôlesspécifiquesvisantàgarantirlaqualitédesmédica-mentsimportésdespaystiersnepourraêtreaccordéequesidesarrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté,garantissant que les contrôles nécessaires ont été effectués dans
lepaysexportateur.
(17)Il est nécessaire d'adopter des dispositions spécifiques pour les
médicaments immunologiques, homéopathiques, radiopharma-ceutiques, ainsi que pour les médicaments dérivés du sanghumainouduplasmahumain.
(18)Toutes les règles régissant les médicaments radiopharmaceuti-ques doivent tenir compte de la directive 84/466/Euratom duConseil du 3 septembre 1984 fixant les mesures fondamentalesrelatives à la protection radiologique des personnes soumises à
des examens et traitements médicaux(
2). Elles doivent tenir
compte également de la directive 80/836/Euratom du Conseildu 15 juillet 1980 portant modification des directives fixant lesnormes de base relatives à la protection sanitaire de la popula-tion et des travailleurs contre les dangers résultant desrayonnementsionisants(
3),dontl'objectifestd'assurerlaprotec-2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—4
(1) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no
649/98delaCommission(JOL88du24.3.1998,p.7).
(2) JOL265du5.10.1984,p.1.Directiveabrogéeaveceffetau13.5.2000par
ladirective97/43/Euratom(JOL180du9.7.1997,p.22).
(3) JO L 246 du 17.9.1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/
Euratom(JO L 265 du 5.10.1984, p. 4), abrogée avec effet au 13.5.2000
parladirective96/29/Euratom(JOL314du4.12.1996,p.20).
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tiondestravailleursoudespatientscontredesniveauxexcessifs
ou inutilement élevés de rayonnements ionisants, particulière-ment dans son article 5, point c), selon lequel une autorisation
préalable est obligatoire pour l'addition de substances radioac-
tives dansla production et la fabrication desmédicaments ainsiquepourl'importationdetelsmédicaments.
(19)La Communauté soutient pleinement les efforts du Conseil del'Europe pourpromouvoir le donvolontaire et nonrémunéré desang ou de plasma, pour tendre vers l'autosuffisance del'ensemble de la Communauté en matière d'approvisionnementenproduitssanguinsetpourassurerlerespectdesprincipeséthi-
ques dans les échanges de substances thérapeutiques d'origine
humaine.
(20)Lesrèglespermettantdegarantirlaqualité,lasécuritéetl'effica-cité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humainsdoivents'appliquerdelamêmefaçonauxétablissementspublicsetprivésainsiqu'ausangetauplasmaimportésdespaystiers.
(21)Compte tenu des caractéristiques particulières des médicamentshoméopathiques,tellesleurtrèsfaibleconcentrationenprincipesactifsetladifficultédeleurappliquerlaméthodologiestatistiqueconventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhai-table de prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée
spéciale pour les médicaments homéopathiques mis sur le
marchésansindicationthérapeutiqueetsousuneformepharma-ceutique et dans un dosage ne présentant pas de risque pour lepatient.
(22)Les médicaments antroposophiques décrits dans une pharma-copée officielle et préparés selon une méthode homéopathiquesontassimilables,auplandel'enregistrement etdel'autorisationdemisesurlemarché,àdesmédicamentshoméopathiques.
(23)Ilconvientdefournirenprioritéauxutilisateursdemédicamentshoméopathiques une indication très claire de leur caractèrehoméopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité
etàleurinnocuité.
(24)Les règles relatives à la fabrication, au contrôle et aux inspec-tions des médicaments homéopathiques doivent être
harmonisées afin de permettre la circulation dans toute laCommunautédemédicamentssûrsetdebonnequalité.
(25)Pour un médicament homéopathique commercialisé avec desindications thérapeutiques ou sous une présentation susceptiblede présenter des risques, à mettre en rapport avec l'effet théra-peutique espéré, les règles habituelles de l'autorisation de misesur le marché des médicaments devraient être appliquées.Notamment, les États membres possédant une tradition homéo-
pathique doivent pouvoir appliquer des règles particulières pour
l'évaluationdesrésultatsdesessaisvisantàétablirlasécuritéetl'efficacité de ces médicaments, à condition de les notifier à laCommission.
(26)Afin de faciliter la circulation des médicaments et d'éviter queles contrôles effectués dans un État membre ne soient refaitsdansunautre État membre, il ya lieu de déterminer les condi-tionsminimalesdefabricationetd'importationenprovenancede
paystiersetl'octroidel'autorisationyrelative.
(27)Il importe que, dans les États membres, la surveillance et le
contrôle de la fabrication des médicaments soient assurés par
unepersonnerépondantàdesconditionsminimalesdequalifica-
tion.
(28)Avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché d'unmédicamentimmunologiqueoud'unmédicamentdérivédusanghumain ou du plasma humain, le fabricant doit démontrer qu'ilest capable d'assurer de façon continue la conformité des lots.Encequiconcernelesmédicamentsdérivésdusanghumainouduplasmahumain,ildoitenoutredémontrer,danslamesureoù2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—5
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ledéveloppement delatechnique lepermet,l'absence deconta-
minationviralespécifique.
(29)Ilimported'harmoniserlesconditionsdedélivrancedesmédica-
mentsaupublic.
(30)Àcetégard,toutepersonnequisedéplacedanslaCommunauté
possèdeledroit d'emporter unequantité raisonnable de médica-mentsobtenuslicitement poursonusagepersonnel.Ildoitaussiêtrepossible,pourunepersonneétabliedansunÉtatmembre,desefaireenvoyerd'unautreÉtatmembreunequantitéraisonnable
demédicamentsdestinésàsonusagepersonnel.
(31)Par ailleurs, en vertu du règlement (CEE) no2309/93, certains
médicaments font l'objet d'une autorisation communautaire demisesurlemarché.Ilconvient,danscecadre,d'établirlaclassi-fication en matière de délivrance des médicaments couverts parune autorisation communautaire de mise sur le marché. Il
importe donc de fixer les critères sur la base desquels les déci-
sionscommunautairesserontprises.
(32)Il convient, dès lors, dans un premier temps, d'harmoniser lesprincipes de base applicables à la classification en matière dedélivrance desmédicaments danslaCommunauté oudansl'Étatmembre concerné, en s'inspirant desprincipes déjà établis en la
matièreparleConseildel'Europeainsiquedestravauxd'harmo-
nisation réalisés dans le cadre des Nations Unies en ce quiconcernelesstupéfiantsetlespsychotropes.
(33)Lesdispositionsayanttraitàlaclassificationenmatièrededéli-vrance desmédicaments neportentpasatteinte auxdispositionsdesrégimesnationauxdesécuritésocialerelativesaurembourse-mentouaupaiementdesmédicamentssoumisàprescription.
(34)De nombreuses opérations de distribution en gros des médica-ments à usage humain sont susceptibles de couvrirsimultanémentplusieursÉtatsmembres.
(35)Il y a lieu d'exercer un contrôle sur l'ensemble de la chaîne dedistribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leurimportationdanslaCommunautéjusqu'àladélivranceaupublic,
defaçonàgarantirquelesmédicamentssoientconservés,trans-
portés et manipulés dans des conditions adéquates. Lesdispositionsqu'ilconvientd'adopteràcettefinfaciliterontconsi-dérablement le retrait du marché de produits défectueux etpermettrontdelutterplusefficacementcontrelescontrefaçons.
(36)Toutepersonnequiparticipe àladistributionengrosdesmédi-
caments doit être titulaire d'une autorisation particulière. Il
convienttoutefoisdedispenserdecetteautorisationlespharma-ciens et les personnes qui sont habilitées à délivrer desmédicaments au public et qui se limitent à cette activité. Il esttoutefoisnécessaire,pourassurerlecontrôledel'ensembledelachaîne de distribution des médicaments, que les pharmaciens et
les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public
conserventdesregistresindiquantlestransactionsd'entrée.
(37)L'autorisation doit être soumise à certaines exigences essen-tielles, dont il revient à l'État membre concerné de vérifier lerespect. Chaque État membre doit reconnaître les autorisationsoctroyéesparlesautresÉtatsmembres.
(38)Certains États membres imposent aux grossistes qui fournissent
desmédicamentsauxpharmaciensetauxpersonnesautoriséesà
délivrer des médicaments au public certaines obligations deservice public. Les États membres doivent pouvoir appliquerces obligations aux grossistes établis sur leur territoire. Ilsdoivent pouvoir aussi les appliquer aux grossistes des autres
États membres à condition de n'imposer aucune obligation plus
stricte que celles qu'ils imposent à leurs propres grossistes etdans la mesure où elles peuvent être considérées comme justi-fiées par des raisons de protection de la santé publique et sontproportionnées par rapport à l'objectif concernant cette protec-tion.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—6
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(39)Ilconvientdepréciserlesmodalitésselonlesquellesl'étiquetage
doitêtreréaliséetlanoticerédigée.
(40)Les dispositions relatives à l'information des patients doivent
assurer un niveau élevé de protection des consommateurs, defaçon à permettre une utilisation correcte des médicaments, surlabased'uneinformationcomplèteetcompréhensible.
(41)La mise sur le marché des médicaments dont l'étiquetage et lanotice sont réalisés conformément à la présente directive nedoit être interdite ou empêchée pour une raison liée à l'étique-tageouàlanotice.
(42)La présente directive ne doit pas préjuger de l'application desmesures prises en vertu de la directive 84/450/CEE du Conseil
du10septembre1984relativeaurapprochementdesdispositions
législatives,réglementairesetadministrativesdesÉtatsmembresenmatièredepublicitétrompeuse(
1).
(43)TouslesÉtatsmembresontenoutreadoptédesmesuresspécifi-ques concernant la publicité relative aux médicaments. Il existe
desdisparitésentrecesmesures.Cesdisparitésontuneincidence
surle fonctionnement dumarché intérieur, dufait quela publi-cité diffusée dans un État membre est susceptible de produiredeseffetsdanslesautresÉtatsmembres.
(44)Ladirective 89/552/CEEduConseildu3octobre1989visantà
la coordination de certaines dispositions législatives, réglemen-
tairesetadministrativesdesÉtatsmembresrelativesàl'exerciced'activités de radiodiffusion télévisuelle(
2) interdit la publicité
télévisuellepourlesmédicamentsquisontseulementdisponiblessur prescription médicale dans l'État membre de la compétenceduquel relève l'organisme de radiodiffusion télévisuelle. Il y a
lieudegénéraliserceprincipeenl'étendantàd'autresmédias.
(45)Lapublicitéauprèsdupublicfaiteàl'égarddesmédicamentsqui
peuventêtredélivréssansprescriptionmédicalepourraitaffecterla santé publique si elle était excessive et inconsidérée. Cettepublicité, lorsqu'elle est autorisée, doit doncsatisfaire à certains
critèresessentielsqu'ilconvientdedéfinir.
(46)Parailleurs,ladistributiongratuited'échantillonsaupublicàdes
finspromotionnellesdoitêtreinterdite.
(47)La publicité des médicaments auprès des personnes habilitées àles prescrire ou à les délivrer contribue à l'information de ces
personnes. Il convient cependant de la soumettre à des condi-
tions strictes et à un contrôle effectif, en s'inspirant notammentdestravauxréalisésdanslecadreduConseildel'Europe.
(48)La publicité relative aux médicaments doit être soumise à uncontrôleadéquatetefficace.Ilconvient,àcetégard,des'inspirerdes mécanismes de contrôle institués par la directive 84/450/
CEE.
(49)Les délégués médicaux exercent un rôle important dans la
promotiondesmédicaments.Ilconvientdèslorsdeleurimposercertaines obligations, et en particulier l'obligation de remettre àlapersonnevisitéelerésumédescaractéristiquesduproduit.
(50)Les personnes habilitées à prescrire des médicaments doiventêtre à même d'exercer ces tâches en toute objectivité, sans êtreinfluencéespardesincitationsfinancièresdirectesouindirectes.
(51)Ilconvientquedeséchantillonsgratuitsdemédicamentspuissentêtredélivrés,danslerespectdecertaines conditionsrestrictives,
aux personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médica-
ments, afin qu'elles se familiarisent avec les nouveauxmédicamentsetacquièrentuneexpériencedeleurutilisation.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—7
(1) JOL250du19.9.1984,p.17.Directivemodifiéeparladirective97/55/CE
(JOL290du23.10.1997,p.18).
(2) JOL298du17.10.1989,p.23.Directivemodifiéeparladirective97/36/CE
(JOL202du30.7.1997,p.60).
▼B
(52)S'ilimportequelespersonneshabilitéesàprescrireouàdélivrer
des médicaments disposent de sources d'information neutres et
objectives sur les médicaments disponibles sur le marché, c'estcependant aux États membres qu'il incombe de prendre lesmesures appropriées à cette fin, en fonction de leur situationparticulière.
(53)Il convient que chaque entreprise qui fabrique ou importe desmédicaments mette en place un dispositif permettant d'assurerquetoutel'informationcommuniquéeàproposd'unmédicamentsoitconformeauxconditionsd'utilisationquiontétéapprouvées.
(54)Pourgarantirlasécuritédesmédicaments aprèsleurmisesurlemarché,lessystèmesdepharmacovigilancedanslaCommunautédoivent être adaptés constamment aux progrès scientifiques et
techniques.
(55)Ilfauttenircomptedeschangementsquidécoulentdel'harmoni-
sation internationale des définitions, de la terminologie et des
progrès technologiques dans le domaine de la pharmacovigi-
lance.
(56)L'utilisation accrue des réseaux électroniques pour la transmis-
sion d'informations sur les effets indésirables des médicaments
missurlemarchédanslaCommunautéapourbutdepermettreaux autorités compétentes d'assurer simultanément la mise encommundecesinformations.
(57)Ilestdel'intérêtdelaCommunautédeveilleràlacohérencedessystèmes de pharmacovigilance dont relèvent, d'une part, lesmédicaments ayant fait l'objet d'une procédure d'autorisationcentralisée et, d'autre part, ceux qui ont fait l'objet d'une autreprocéduredeautorisation.
(58)Par ailleurs, les titulaires d'autorisations de mise sur le marchésont responsables du suivi de la pharmacovigilance concernantlesmédicamentsqu'ilsmettentsurlemarché.
(59)Il y a lieu d'arrêter les mesures nécessaires pour la mise enœuvre de la présente directive en conformité avec la décision1999/468/CE du Conseil du 28 juin 1999 fixant les modalités
de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la
Commission(
1).
(60)La Commission doit être habilitée à adopter toute modificationnécessaire de l'annexe I afin de l'adapter aux progrès scientifi-
quesettechniques.
(61)La présente directive ne doit pas porter atteinte aux obligations
des États membres concernant les délais de transposition des
directivesindiquéesàl'annexeII,partieB,
ONTARRÊTÉLAPRÉSENTEDIRECTIVE:
TITREI
DÉFINITIONS
Article premier
Auxfinsdelaprésentedirective,onentendpar:
1)spécialité pharmaceutique:
tout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une
dénominationspécialeetsousunconditionnementparticulier;
2)médicament:
toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladieshumaines.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—8
(1) JOL184du17.7.1999,p.23.
▼B
toute substance ou composition pouvant être administrée à
l'homme en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer,corriger ou modifier des fonctions physiologiques chez l'homme
estégalementconsidéréecommemédicament;
3)substance:
toutematièrequellequ'ensoitl'origine,celle-cipouvantêtre:
— humaine,telleque:
lesanghumainetlesproduitsdérivésdusanghumain,
— animale,telleque:
lesmicro-organismes,animauxentiers,partiesd'organes,sécré-
tions animales, toxines, substances obtenues par extraction,produitsdérivésdusang,
— végétale,telleque:
les micro-organismes, plantes, parties de plantes, sécrétions
végétales,substancesobtenuesparextraction,
— chimique,telleque:
les éléments, matières chimiques naturelles et les produits
chimiquesdetransformationetdesynthèse;
4)médicament immunologique:
Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou aller-
gènes:
a) lesvaccins,toxinesousérumsrecouvrantnotamment:
i) lesagentsutilisésenvuedeprovoqueruneimmunitéactive
telsquelevaccinanticholérique,leBCG,levaccinantipo-liomyélitique,levaccinantivariolique;
ii) lesagentsutilisésenvuedediagnostiquerl'étatd'immunité,
comprenant notamment la tuberculine ainsi que la tubercu-linePPD,lestoxinesutiliséespourlestestsdeSchicketde
Dick,labrucelline;
iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité
passivetelsquel'antitoxinediphtérique,laglobulineantiva-riolique,laglobulineantilymphocytique;
b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à identi-
fier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la
réponseimmunologiqueàunagentallergisant;
5)médicament homéopathique:
toutmédicamentobtenuàpartirdeproduits,substancesoucompo-
sitions appelés souches homéopathiques selon un procédé defabrication homéopathique décrit par la Pharmacopée européenne
ou,àdéfaut,parlespharmacopées actuellement utiliséesdefaçonofficielledanslesÉtatsmembres.
Unmédicament homéopathique peutaussicontenir plusieursprin-
cipes;
6)médicament radiopharmaceutique:
tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou
plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à desfinsmédicales;
7)générateur de radionucléides:
toutsystèmecontenantunradionucléideparentdéterminéservantà
laproduction d'unradionucléide defiliation obtenuparélution oupar toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiophar-maceutique;
8)trousse de radionucléides:
toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des
radionucléides dans le médicament radiopharmaceutique final,généralementavantsonadministration;2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—9
▼B
9)précurseur de radionucléides:
tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une
autresubstanceavantadministration;
10)médicament dérivé du sang ou du plasma humains:
médicament à base de composants de sang préparés industrielle-
ment par des établissements publics ou privés; ce médicamentcomprendnotammentl'albumine,lesfacteursdecoagulationetles
immunoglobulinesd'originehumaine;
11)effet indésirable:
uneréactionnociveetnonvoulueàunmédicament,seproduisant
aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour laprophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pourla restauration, la correction ou la modification d'une fonction
physiologique;
12)effet indésirable grave:
un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du
patient,nécessiteunehospitalisationoulaprolongationdel'hospi-talisation,entraîneuneinvaliditéouuneincapacité importantesoudurablesousetraduitparuneanomalie/malformation congénitale;
13)effet indésirable inattendu:
un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne
correspondentpasaveclerésumédescaractéristiquesduproduit;
14)rapports périodiques actualisés de sécurité:
les rapports périodiques contenant les informations enregistrées
conformémentàl'article104;
15)études de sécurité post-autorisation:
une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effec-
tués conformément aux termes de l'autorisation de mise sur lemarché,danslebutd'identifieroudequantifierunrisquedesécu-ritérelatifàunmédicamentautorisé;
16)abus de médicaments:
un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médi-
caments accompagné de réactions physiques ou psychologiquesnocives;
17)distribution en gros des médicaments:
toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à
exporter desmédicaments, à l'exclusiondeladélivrance demédi-
caments au public; ces activités sont réalisées avec des fabricants
ouleurs dépositaires,desimportateurs, d'autres grossistesouavecles pharmaciens et les personnes autorisées ou habilitées, dansl'Étatmembreconcerné,àdélivrerdesmédicamentsaupublic;
18)obligation de service public:
l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en perma-
nence un assortiment de médicaments capables de répondre aux
exigences d'un territoire géographiquement déterminé et d'assurerla livraison des fournitures demandées dans de très brefs délaissurl'ensembleduditterritoire;
19)prescription médicale:
toute prescription de médicaments émanant d'un professionnel
habilitéàceteffet;
20)dénomination du médicament:
la dénomination, qui peut être soit un nom de fantaisie, soit une
dénomination commune ou scientifique assortie d'une marque oudu nomdu fabricant; le nomde fantaisie ne peut se confondreavecladénominationcommune;2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—10
▼B
21)dénomination commune:
ladénominationcommuneinternationalerecommandéeparl'Orga-
nisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénominationcommuneusuelle;
22)dosage du médicament:
la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de
prise,parunitédevolumeoudepoidsenfonctiondelaprésenta-tion;
23)conditionnement primaire:
lerécipientoutouteautreformedeconditionnementquisetrouve
encontactdirectaveclemédicament;
24)emballage extérieur:
l'emballagedanslequelestplacéleconditionnementprimaire;
25)étiquetage:
les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionne-
mentprimaire;
26)notice:
lanotice d'information pourl'utilisateur, quiaccompagne lemédi-
cament;
27)agence:
l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments, instituée
parlerèglement(CEE)n
o2309/93;
28)risque pour la santé publique:
toutrisqueliéàlaqualité,lasécuritéetl'efficacitédumédicament.
TITREII
CHAMP D'APPLICATION
Article 2
Lesdispositionsdelaprésente directive s'appliquent auxmédicaments
à usage humain produits industriellement et destinés à être mis sur le
marchédanslesÉtatsmembres.
Article 3
Laprésentedirectivenes'appliquepas:
1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription
médicaledestinéeàunmaladedéterminé(dénomméscommunément
formulemagistrale);
2) auxmédicaments préparésenpharmacie selonlesindications d'une
pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients
approvisionnés par cette pharmacie (dénommés communémentformuleofficinale);
3) auxmédicaments destinésauxessaisderechercheetdedéveloppe-
ment;
4) aux produitsintermédiaires destinés à unetransformation ultérieure
parunfabricantautorisé;
5) auxradionucléidesutiliséssousformescellée;6) au sang total, au plasma, ni aux cellules sanguines d'origine
humaine.
Article 4
1. Aucune disposition de la présente directive ne déroge aux règles
communautaires relatives à la protection radiologique des personnessoumises à des examens ou traitements médicaux, ou aux règlescommunautaires fixant les normes de base relatives à la protection2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—11
▼B
sanitairedelapopulationetdestravailleurscontrelesdangersrésultant
desrayonnementsionisants.
2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du
Conseil du 25 juin 1986 portant acceptation, au nom de la Commu-nauté, de l'accord européen relatif à l'échange de substancesthérapeutiquesd'originehumaine(
1).
3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les
compétencesdesautoritésdesÉtatsmembres,nienmatièredefixationdesprixdesmédicaments niencequiconcerneleurinclusiondanslechampd'applicationdessystèmesnationauxd'assurancemaladie,surlabasedeconditionssanitaires,économiquesetsociales.
4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations
nationales interdisant oulimitant la vente, la fourniture oul'utilisationde médicaments à visée anticonceptionnelle ou abortive. Les Étatsmembres sonttenusdecommuniquer àlaCommissionleslégislationsnationalesconcernées.
Article 5
Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en
vuederépondreàdesbesoinsspéciaux,exclure desdispositionsdelaprésente directive les médicaments fournis pour répondre à unecommandeloyaleetnonsollicitée,élaborésconformémentauxspécifi-cations d'unpraticien agréé et destinés à ses malades particuliers sous
saresponsabilitépersonnelledirecte.
TITREIII
MISE SUR LE MARCHÉ
CHAPITRE 1
Autorisation de mise sur le marché
Article 6
1. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État
membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été déli-vrée parl'autorité compétente decet État membre, conformément à la
présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée conformé-
mentaurèglement(CEE)n
o2309/93.
2. L'autorisation mentionnée au paragraphe 1 est également requise
pour les générateurs de radionucléides, les trousses de radionucléideset les produits radiopharmaceutiques précurseurs de radionucléides,
ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de
façonindustrielle.
Article 7
Uneautorisationdemisesurlemarchén'estpasrequisepourlesmédi-
camentsradiopharmaceutiquespréparésaumomentdel'emploiparune
personneouinstitution qui,selonlalégislation nationale, estautorisée
àutilisercesmédicaments,conformémentauxinstructionsdufabricant,dansuncentresanitaire agrééetexclusivement àpartirdegénérateursde radionucléides, de trousses de radionucléides ou de précurseurs deradionucléidesautorisés.
Article 8
1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un
médicament nerelevant pasd'uneprocédureinstituéeparlerèglement(CEE)n
o2309/93,unedemandedoitêtreintroduiteauprèsdel'autorité
compétentedel'Étatmembreconcerné.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—12
(1) JOL207du30.7.1986,p.1.
▼B
2. Uneautorisationdemisesurlemarchénepeutêtredélivréequ'à
undemandeurétablidanslaCommunauté.
3. Àlademande doiventêtre jointslesrenseignements etlesdocu-
mentssuivants,présentésconformémentàl'annexeI:
a) nomouraisonsocialeetdomicileousiègesocialdudemandeuret,
lecaséchéant,dufabricant;
b) dénominationdumédicament;
c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du
médicament,entermesusuels,àl'exclusiondesformuleschimiquesbrutes, et avec la dénomination commune internationale recom-mandéeparl'Organisationmondialedelasanté,danslecasoùune
telledénominationexiste;
d) descriptiondumodedefabrication;
e) indicationsthérapeutiques,contre-indicationseteffetsindésirables;
f) posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et
duréeprésuméedestabilité;
g) s'ilyalieu,explicationssurlesmesuresdeprécautionetdesécurité
àprendrelorsdustockagedumédicament,desonadministrationaupatientetdel'éliminationdesdéchets,ainsiqu'indicationdesrisquespotentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environne-ment;
h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant
(analyse qualitative et quantitative des composants et du produitfini, essais particuliers, par exemple, essais de stérilité, essais pour
larecherchedessubstancespyrogènes,recherchedesmétauxlourds,
essaisdestabilité,essaisbiologiquesetdetoxicité,contrôlessurlesproduitsintermédiairesdelafabrication);
i) résultatdesessais:
— physico-chimiques,biologiquesoumicrobiologiques,
— toxicologiquesetpharmacologiques,
— cliniques;
j) un résumé des caractéristiques du produit, conforme à l'article 11,
un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur
etduconditionnementprimairedumédicamentainsiquelanotice;
k) undocumentduquelilressortquelefabricantestautorisédansson
paysàproduiredesmédicaments;
l) unecopiedetouteautorisationdemisesurlemarchéobtenuepour
le médicament dans un autre État membre ou dans un pays tiers,
avec la liste des États membres où la demande d'autorisationsoumise en conformité avec la présente directive est à l'examen;une copie durésumé descaractéristiques duproduit proposé par ledemandeurenvertudel'article11ouapprouvéparl'autoritécompé-tente de l'État membre en vertu de l'article 21; une copie de la
noticeproposéeconformémentàl'article59ouapprouvéeparl'auto-
rité compétente de l'État membre conformément à l'article 61; lesdétails detoutedécision derefusd'autorisation, quecesoitdanslaCommunautéoudansunpaystiers,etlesmotifsdecettedécision.
Cetteinformationdoitêtremiseàjourrégulièrement.
Article 9
Outrelesexigencesfigurantàl'article8etàl'article10,paragraphe1,
une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de
radionucléides doit également comporter les renseignements et docu-mentssuivants:
— une description générale du système ainsi qu'une description
détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter lacompositionoulaqualitédelapréparationdunucléidedefiliation,
— les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou
sublimé.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—13
▼B
Article 10
1. Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sanspréju-
dice du droit relatif à la protection de la propriété industrielle etcommerciale:
a) le demandeur n'est pastenu de fournir les résultats des essaistoxi-
cologiques,pharmacologiquesetcliniquess'ilpeutdémontrer:
i) soitquelemédicamentestessentiellement similaireàunmédi-
camentautorisédansl'Étatmembreconcernéparlademandeetqueletitulairedel'autorisationdemisesurlemarchédumédi-cament original a consenti qu'il soit fait recours en vue del'examen de la demande, à la documentation toxicologique,
pharmacologique et/ou clinique figurant au dossier du médica-
mentoriginal;
ii) soit que le ou les composants du médicament sont d'un usage
médical bien établi et présentent une efficacité reconnue ainsi
qu'un niveau acceptable de sécurité, au moyen d'une bibliogra-
phiescientifiquedétaillée;
iii) soitquelemédicamentestessentiellement similaireàunmédi-
cament autorisé, selon les dispositions communautaires envigueur, depuis au moins six ans dans la Communauté et
commercialisé dans l'État membre concerné par la demande;
cette période est portée à dix ans lorsqu'il s'agit d'un médica-ment de haute technologie ayant été autorisé en vertu de laprocédure instituée par l'article 2, paragraphe 5, de la directive87/22/CEE duConseil(
1); deplus,unÉtat membre peut égale-
ment étendre cette période à dix ans, par une décision unique
couvrant tous les médicaments mis sur le marché de son terri-toire, s'il estime que les besoins de la santé publique l'exigent.Les États membres peuvent ne pas appliquer la période de sixans au-delà de la date d'expiration d'un brevet protégeant lemédicamentoriginal.
Cependant,danslecasoùlemédicamentestdestinéàunusage
thérapeutique différent ou doit être administré par des voiesdifférentes ou sous un dosage différent, par rapport aux autresmédicamentscommercialisés,lesrésultatsdesessaistoxicologi-ques, pharmacologiques et/ou cliniques appropriés doivent être
fournis;
b) encequiconcerneunmédicamentnouveaurenfermantdescompo-
sants connus mais qui n'ont pas encore été associés dans un butthérapeutique, lesrésultatsdesessaistoxicologiques,pharmacologi-ques et cliniques relatifs à l'association doivent être fournis sansqu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaquecomposantindividuel.
2. L'annexe I s'applique par analogie lors de la présentation d'une
bibliographie scientifique détaillée en vertu du paragraphe 1, point a)ii).
Article 11
Lerésumédescaractéristiquesduproduitcomportelesrenseignements
suivants:
1) dénominationdumédicament;
2) compositionqualitativeetquantitativeensubstancesactiveseten
composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire àune bonne administration du médicament; sont employées les
dénominationscommunesoulesdénominationschimiques;
3) formepharmaceutique;4) propriétéspharmacologiqueset,danslamesureoùcesrenseigne-
ments sont utiles pour l'utilisation thérapeutique, éléments depharmacocinétique;2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—14
(1) JOL15du17.1.1987,p.38.Directive abrogée parladirective 93/41/CEE
(JOL214du24.8.1993,p.40).
▼B
5) informationscliniques:
5.1. indicationsthérapeutiques;5.2. contre-indications;5.3. effetsindésirables(fréquenceetgravité);
5.4. précautions particulières d'emploi et, pour les médicaments
immunologiques, précautions particulières devant être prises par
les personnes qui manipulent le médicament immunologique etqui l'administrent aux patients, et précautions devant éventuelle-mentêtreprisesparlepatient;
5.5. utilisationencasdegrossesseetdelactation;5.6. interactionsmédicamenteusesetautres;5.7. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la
mesureoùcelaestnécessaire,pourlesenfants;
5.8. surdosage(symptômes,conduitesd'urgence,antidotes);
5.9. misesengardespéciales;
5.10. effetssurlacapacitédeconduiteetl'usagedemachines;
6) informationspharmaceutiques:
6.1. incompatibilitésmajeures;6.2. durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du médica-
ment ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour lapremièrefois;
6.3. précautionsparticulièresdeconservation;6.4. natureetcontenuduconditionnementprimaire;6.5. précautions particulières d'élimination des médicaments non
utilisésoudesdéchetsdérivésdecesmédicaments,s'ilyalieu;
7) nomouraisonsociale etdomicile ousiègesocial dutitulaire de
l'autorisationdemisesurlemarché;
8) pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails supplémen-
tairescompletssurladosimétrieinternedesrayonnements;
9) pourlesmédicaments radiopharmaceutiques, instructions supplé-
mentaires détaillées pour la préparation extemporanée et lecontrôledequalitédecettepréparationet,lecaséchéant,période
maximum destockagedurantlaquelle toutepréparation intermé-
diaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutiqueprêtàl'emploi,répondauxspécificationsprévues.
Article 12
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
quelesdocumentsetrenseignementsénumérésàl'article8,paragraphe
3,pointsh)eti),etl'article10,paragraphe1,pointa)ii),soientétablispar des experts possédant les qualifications techniques ou profession-nelles nécessaires, avant d'être présentés aux autorités compétentes.Cesdocumentsetrenseignementssontsignésparcesexperts.
2. Selonleursqualifications,lerôledesexpertsest:
a) de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, phar-
macologie et sciences expérimentales analogues, clinique) et dedécrire objectivement les résultats obtenus (qualitatifs et quantita-tifs);
b) dedécrirelesconstatationsqu'ilsontfaitesconformémentàl'annexe
Ietdedirenotamment:
— pourl'analyste,silemédicament estconformeàlacomposition
déclarée en fournissant toute justification sur les méthodes decontrôlequiserontutiliséesparlefabricant,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—15
▼B
— pour le pharmacologue ou le spécialiste ayant une compétence
expérimentale analogue, quelle est latoxicité dumédicament etquellessontlespropriétéspharmacologiquesconstatées,
— pour le clinicien, s'il a pu retrouver sur les personnes traitées
aveclemédicamentleseffetscorrespondantauxrenseignements
donnésparledemandeurenapplicationdesarticles8et10,sile
médicamentestbientoléré,quelleposologieilconseilleetquelssontleséventuelscontre-indicationseteffetsindésirables;
c) de justifier le recours éventuel à la bibliographie scientifique
détaillée visée à l'article 10, paragraphe 1 point a), ii), dans les
conditionsprévuesparl'annexeI.
3. Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le
demandeurprésenteauxautoritéscompétentes.
CHAPITRE 2
Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopa-
thiques
Article 13
1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopa-
thiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soient
enregistrés ou autorisés conformément aux articles 14, 15 et 16, sauflorsque ces médicaments sont couverts par un enregistrement ou parune autorisation accordé(e) conformément à la législation nationalejusqu'au 31 décembre 1993 (et indépendamment de l'extension de cetenregistrement ou de cette autorisation après cette date). Chaque État
membre tient dûment compte des enregistrements ou desautorisations
déjàdélivrésparunautreÉtatmembre.
2. UnÉtatmembrepeuts'abstenirdemettreenplaceuneprocédure
d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiquesvisés à l'article 14. L'État membre informe la Commission en consé-quence. Cet État membre doit alors permettre l'utilisation sur sonterritoire des médicaments enregistrés par d'autres États membres
conformémentauxarticles14et15.
Article 14
1. Nepeuventêtresoumisàuneprocédured'enregistrement simpli-
fiée spéciale que les médicaments homéopathiques qui satisfont à
touteslesconditionsénuméréesci-après:
— voied'administrationoraleouexterne,
— absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou
danstouteinformationrelativeaumédicament,
— degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en parti-
culier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par
10000delateinturemère,niplusdeuncentièmedelapluspetitedose utilisée éventuellement en allopathie pour les substancesactives dont la présence dansunmédicament allopathique entraînel'obligationdeprésenteruneprescriptionmédicale.
LesÉtatsmembresétablissent,lorsdel'enregistrement,laclassification
enmatièrededélivrancedumédicament.
2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4, para-
graphe4,l'article17,paragraphe1,etlesarticles22à26,112,116et
125 sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement
simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception delapreuvedel'effetthérapeutique.
3. Lapreuvedel'effetthérapeutiquen'estpasrequisepourlesmédi-
camentshoméopathiquesenregistrésconformémentauparagraphe1duprésentarticleou,lecaséchéant,admissuivantl'article13,paragraphe2.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—16
▼B
Article 15
Lademanded'enregistrementsimplifiéespécialepeutcouvrirunesérie
demédicamentsobtenusàpartirdela(des)même(s)souche(s)homéo-pathique(s). À cette demande sont joints les documents suivants, dansle but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique etl'homogénéitédeslotsdefabricationdecesmédicaments:
— dénomination scientifique ouautre dénomination figurant dansune
pharmacopée dela(des)souche(s)homéopathique(s) avec mention
des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques etdegrésdedilutionàenregistrer,
— dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et
enjustifiantlecaractèrehoméopathiquesurlabased'unebibliogra-
phieadéquate,
— dossierdefabricationetdecontrôlepourchaqueformepharmaceu-
tiqueetdescriptiondesméthodesdedilutionetdedynamisation,
— autorisationdefabriquerlesmédicamentsenquestion,
— copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement
obtenuspourlesmêmesmédicamentsdansd'autresÉtatsmembres,
— un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur
etduconditionnementprimairedesmédicamentsàenregistrer,
— donnéesconcernantlastabilitédumédicament.
Article 16
1. Lesmédicamentshoméopathiquesautresqueceuxvisésàl'article
14,paragraphe1,sontautorisésetétiquetésconformémentauxarticles8,10et11.
2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire
des règles particulières pour les essais toxicologiques, pharmacologi-
ques et cliniques des médicaments homéopathiques autres que ceuxvisés à l'article 14, paragraphe 1, conformément aux principes et auxparticularités de la médecine homéopathique pratiquée dans cet Étatmembre.
Danscecas,l'ÉtatmembrenotifieàlaCommissionlesrèglesparticu-
lièresenvigueur.
3. Les dispositions du titre IX sont applicables aux médicaments
homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article 14, paragraphe1.
CHAPITRE 3
Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché
Article 17
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
queladuréedelaprocédurepourl'octroidel'autorisationdemisesurlemarchén'excèdepasundélaidedeuxcentdixjoursàcompterdela
présentationd'unedemandevalide.
2. Lorsqu'un État membre note qu'une demande d'autorisation est
déjà activement examinée dans un autre État membre en ce qui
concerne le médicament, l'État membre concerné peut décider de
suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du rapportd'évaluation établi par l'autre État membre conformément à l'article21,paragraphe4.
L'État membre concerné informe l'autre État membre et le demandeur
de sa décision de suspendre l'examen détaillé de la demande en ques-tion.Dèsquel'autreÉtatmembreaterminél'examendelademandeetprisunedécision,ilfaitparvenirunecopiedesonrapportd'évaluationàl'Étatmembreconcerné.
Article 18
Lorsqu'unÉtatmembreestinformé,envertudel'article 8,paragraphe
3,pointl),qu'unautreÉtatmembreaautoriséunmédicament quifait2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—17
▼B
l'objet d'une demande d'autorisation dans l'État membre concerné, il
demande immédiatement à l'autorité de l'État membre qui a octroyél'autorisationdeluifaireparvenirlerapportd'évaluationviséàl'article
21,paragraphe4.
Dansundélaidequatre-vingt-dixjourssuivantlaréceptiondurapport
d'évaluation, l'État membre concerné reconnaît la décision de l'autreÉtatmembreetlerésumédescaractéristiquesduproduitapprouvéparcelui-ciou,s'ilconsidèrequ'ilyadesraisonsdepenserquel'autorisa-
tion du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé
publique,ilappliquelesprocéduresprévuesauxarticles29à34.
Article 19
Pourinstruirelademandeprésentéeenvertudel'article8etdel'article
10,paragraphe1,l'autoritécompétented'unÉtatmembre:
1) doitvérifierlaconformitéàl'article8etàl'article10,paragraphe1,
du dossier présenté et examiner si les conditions de délivrance del'autorisationdemisesurlemarchésontremplies;
2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si néces-
saire ses produits intermédiaires ou autres composants, au contrôled'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet, et
s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et
décrites dans le dossier, conformément à l'article 8, paragraphe 3,pointh),sontsatisfaisantes;
3) peut,lecaséchéant, exiger dudemandeur qu'ilcomplète ledossier
encequiconcernelesélémentsvisésàl'article8,paragraphe3,età
l'article 10, paragraphe 1. Lorsque l'autorité compétente se prévautde cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont suspendusjusqu'àcequelesdonnéescomplémentaires requisesaientétéfour-nies. De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le caséchéant,audemandeurpours'expliqueroralementouparécrit.
Article 20
LesÉtatsmembresprennenttouteslesdispositionsutilesafinque:
a) lesautoritéscompétentesvérifientquelesfabricantsetlesimporta-
teursdemédicamentsenprovenancedepaystierssontenmesurederéaliser la fabrication dans le respect des indications fournies enapplication de l'article 8, paragraphe 3, point d), et/ou d'effectuerlescontrôlessuivantlesméthodesdécritesdansledossierconformé-
mentàl'article8,paragraphe3,pointh);
b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les
importateursdemédicamentsenprovenancedepaystiers,dansdescasexceptionnelsetjustifiés,àfaireeffectuerpardestierscertaines
phasesdelafabricationet/oucertainsdescontrôlesprévusaupoint
a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effec-tuentégalementdansl'établissementdésigné.
Article 21
1. Quanduneautorisationdemisesurlemarchéestdélivrée,l'auto-
rité compétente de l'État membre concerné informe le titulaire qu'elleapprouvelerésumédescaractéristiquesduproduit.
2. L'autorité compétente doitprendretouteslesmesuresnécessaires
pour assurer que les informations contenues dans le résumé sontconformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de misesurlemarchéouultérieurement.
3. L'autorité compétente envoie à l'agence une copie de l'autorisa-
tion,accompagnéedurésumédescaractéristiquesduproduit.
4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des
commentaires surledossierquant auxrésultats desessaisanalytiques,pharmaco-toxicologiques et cliniques du médicament concerné. Lerapport d'évaluation est à mettre à jour dès que de nouvelles informa-tions qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de lasécuritéetdel'efficacitédumédicamentdeviennentdisponibles.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—18
▼B
Article 22
Dansdescirconstancesexceptionnellesetaprèsconsultationdudeman-
deur, une autorisation peut être soumise à certaines obligationsspécifiques,visantà:
— procéderàdesétudescomplémentairesaprèsl'obtentiondel'autori-
sation,
— notifierleseffetsindésirablesdumédicament.
Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des
raisons objectives et vérifiables et doivent reposer sur l'un des motifsvisésàlaquatrièmepartie,sectionG,del'annexeI.
Article 23
Après la délivrance d'une autorisation, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication
et de contrôle mentionnées à l'article 8, paragraphe 3, points d) et h),
tenir compte desprogrès scientifiques et techniques, et introduire tousles changements nécessaires pour que le médicament soit fabriqué etcontrôléselondesméthodesscientifiquesgénéralementacceptées.
Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compé-
tentedel'Étatmembreconcerné.
Article 24
L'autorisationestvalablepourcinqansetrenouvelableparpériodesde
cinq ans, sur demande introduite par le titulaire au moins trois moisavantladate d'expiration, aprèsexamen parl'autorité compétente d'undossier reprenant notamment l'état des données de la pharmacovigi-lance et les autres informations pertinentes pour la surveillance du
médicament.
Article 25
L'autorisationneportepasatteinteàlaresponsabilitédedroitcommun
dufabricantet,lecaséchéant,dutitulaire.
Article 26
L'autorisationdemisesurlemarchéestrefuséelorsque,aprèsvérifica-
tion des renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et àl'article10,paragraphe1,ilapparaîtque:
a) lemédicamentestnocifdanslesconditionsnormalesd'emploi,
ou
b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisam-
mentjustifiéparledemandeur,
ou
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative
déclarée.
L'autorisation est également refusée si la documentation et les rensei-
gnements présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformesauxdispositionsdel'article8etdel'article10,paragraphe1.
CHAPITRE 4
Reconnaissance mutuelle des autorisations
Article 27
1. Envuedefaciliterl'adoptionparlesÉtatsmembresd'uneattitude
commune en ce qui concerne l'autorisation des médicaments, sur labase des critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité, etde permettre ainsi la libre circulation des médicaments dans laCommunauté, ilestinstituéuncomité desspécialités pharmaceutiques(ci-aprèsdénommé«comité»).Lecomitérelèvedel'agence.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—19
▼B
2. Ensusdesautresresponsabilitésquiluisontconfiéesparledroit
communautaire, le comité est chargé d'examiner toutes questionsportantsurl'octroi,lamodification,lasuspensionouleretraitdel'auto-
risation de mise sur le marché qui lui sont soumises selon la présente
directive.
3. Lecomitéétablitsonrèglementintérieur.
Article 28
1. Avant de présenter une demande de reconnaissance d'une autori-
sationdemisesurlemarché,letitulairedel'autorisationinformel'Étatmembrequiaoctroyél'autorisationsurlaquellelademandeestfondée(ci-aprèsdénommé«l'Étatmembrederéférence»)qu'unedemandeseradéposée conformément à la présente directive et lui indique toutes
additions au dossier original; cet État membre peut exiger du deman-
deur tous les documents et renseignements nécessaires pour luipermettredevérifierquelesdossiersdéposéssontidentiques.
Enoutre,letitulairedel'autorisationdemandeàl'Étatmembrederéfé-
rence d'élaborer un rapport d'évaluation pour le médicament concernéou, au besoin, de mettre à jour le rapport d'évaluation s'il existe. CetÉtatmembreélaborelerapportd'évaluation,oulemetàjour,dansun
délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la
demande.
Aumomentoùlademandeestprésentéeconformément auparagraphe
2, l'État membre de référence transmet le rapport d'évaluation à l'ÉtatmembreouauxÉtatsmembresconcernésparlademande.
2. Afin d'obtenir la reconnaissance, suivant les procédures prévues
auprésentchapitre,parunouplusieursÉtatsmembres,del'autorisationdélivrée par un État membre, le titulaire de l'autorisation soumet une
demande de mise sur le marché à l'autorité compétente du ou des
Étatsmembresconcernés,ainsiquelesinformationsetdocumentsvisésà l'article 8, à l'article 10, paragraphe 1, et à l'article 11. Il attestel'identité de ce dossier avec celui accepté par l'État membre de réfé-rence ou identifie les additions ou modifications qu'il contient. Dans
cederniercas,ilcertifie quelerésumédescaractéristiques duproduit
qu'ilaproposéselonl'article11estidentiqueàceluiquiaétéacceptéparl'Étatmembrederéférenceselonl'article21.Deplus,ilcertifiequetous les dossiersdéposés dansle cadre de cette procédure sont identi-ques.
3. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchécommuniquela
demande à l'agence, l'informe des États membres concernés et des
datesdedépôtdesdemandesetluifaitparvenirunecopiedel'autorisa-
tionoctroyéeparl'Étatmembrederéférence.Ilfaitégalementparvenirà l'agence lescopies de toutes les autorisations de mise surlemarchéaccordéesparlesautresÉtatsmembrespourlemédicamentenquestionet indique si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un
Étatmembre.
4. Sauf dans le cas exceptionnel visé à l'article 29, paragraphe 1,
chaque État membre reconnaît l'autorisation de mise sur le marchéoctroyéeparl'Étatmembrederéférencedanslesquatre-vingt-dixjourssuivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation. Il eninforme l'État membre de référence, les autres États membresconcernés par la demande, l'Agence et le titulaire de l'autorisation de
misesurlemarché.
Article 29
1. Lorsqu'unÉtatmembreconsidèrequ'ilyadesmotifsdesupposer
quel'autorisationdemisesurlemarchédumédicament concernépeut
présenter un risque pour la santé publique, il en informe immédiate-ment le demandeur, l'État membre de référence, les autres Étatsmembresconcernésparlademandeetl'agence.L'Étatmembremotivesa position de façon détaillée et indique quelles mesures seraientsusceptiblesdecorrigerlesinsuffisancesdelademande.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—20
▼B
2. Tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts
pour se mettre d'accord sur les mesures à prendre concernant lademande.Ilsoffrentaudemandeurlapossibilitédefaireconnaîtreson
point de vue oralement ou par écrit. Cependant, si les États membres
nesontpasparvenusàunaccorddansledélaiviséàl'article28,para-graphe4,ilseninformentimmédiatementl'agenceenvuedelasaisineducomité,pourapplicationdelaprocédureprévueàl'article32.
3. Dansledélaiviséàl'article 28,paragraphe4,lesÉtatsmembres
concernésdoiventfourniraucomitéunedescriptiondétailléedesques-tionssurlesquellesl'accordn'apusefaireetlesraisonsdudésaccord.Unecopiedecedocumentestfournieaudemandeur.
4. Dèsqu'ilestinforméquelaquestionaétésoumiseaucomité,le
demandeur lui communique immédiatement copie des renseignementsetdocumentsvisésàl'article28,paragraphe2.
Article 30
Lorsqu'unmêmemédicamentfaitl'objetdeplusieursdemandesd'auto-
risationdemisesurlemarché,introduitesconformémentàl'article8,àl'article10,paragraphe1,etàl'article11,etquelesÉtatsmembresontadoptédesdécisionsdivergentesconcernantsonautorisation,lasuspen-siondecelle-ciousonretrait,unÉtatmembreoulaCommissionoule
titulairedel'autorisationdemisesurlemarchépeuventsaisirlecomité
pourapplicationdelaprocédureprévueàl'article32.
L'État membre concerné ouletitulaire del'autorisation demise surle
marchéoulaCommissionidentifientclairementlaquestionsoumiseau
comitépouraviset,lecaséchéant,eninformentletitulaire.
LesÉtatsmembresetletitulairedel'autorisationdemisesurlemarché
fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapportaveclaquestionsoulevée.
Article 31
Dansdescasparticuliersprésentantunintérêtcommunautaire,lesÉtats
membresoulaCommissionouledemandeurouletitulairedel'autori-sationdemisesurlemarché peuventsaisirlecomité pourapplication
delaprocédureprévueàl'article32avantqu'unedécisionnesoitprise
surlademande,lasuspension,leretraitdel'autorisationdemisesurlemarché ousurtoute autre modification destermes de l'autorisation demise sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenircomptedesinformationsrecueilliesselonletitreIX.
L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la
question soumise au comité pour avis et en informent le titulaire del'autorisationdemisesurlemarché.
LesÉtatsmembresetletitulairedel'autorisationfournissentaucomité
toutes les informations disponibles en rapport avec la questionsoulevée.
Article 32
1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure décrite au présent
article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la questionsoulevée dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date de soumissiondelaquestion.
Cependant, dans les cas soumis au comité conformément aux articles
30et31,cedélaipeutêtreprorogédequatre-vingt-dixjours.
En cas d'urgence, sur proposition de son président, le comité peut
déciderd'undélaipluscourt.
2. Afin d'examiner la question, le comité peut désigner l'un de ses
membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner desexperts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Endésignant ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une datelimitepourlaréalisationdecestâches.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—21
▼B
3. Danslescasvisésauxarticles29et30,avantd'émettresonavis,
le comité offre au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lapossibilitédefournirdesexplicationsécritesouorales.
Danslecasviséàl'article 31,letitulaire del'autorisation demisesur
lemarchépeutêtreappeléàs'expliquer,oralementouparécrit.
En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui
fournirdesrenseignementssurlesujet.
Lecomitépeutsuspendreledélaiviséauparagraphe1pourpermettre
au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de préparer sesexplications.
4. L'agence informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de
misesurlemarchélorsque,del'avisducomité:
— lademandenesatisfaitpasauxcritèresd'autorisation,
ou
— lerésumédescaractéristiquesduproduit,proposéparledemandeur
selonl'article11,doitêtremodifié,
ou
— l'autorisationdoitêtresoumiseàcertainesconditions,euégardaux
conditions jugées essentielles pour un usage sûr et efficace dumédicament,ycomprislapharmacovigilance,
ou
— une autorisation de mise sur le marché doit être suspendue, modi-
fiéeouretirée.
Danslesquinzejoursdelaréceptiondel'avis,letitulairepeutnotifier
parécritàl'agencesonintentiondeformerunrecours.Danscecas,iltransmetlesmotifsdétaillésdesonrecoursàl'agencedansundélaide
soixante jours à compter de la réception de l'avis. Dans les soixante
jours suivant la réception des motifs du recours, le comité examine sisonavisdoitêtrerévisé,etlesconclusionsrenduessurlerecourssontannexéesaurapportd'évaluationviséauparagraphe5.
5. Danslestrentejourssuivantsonadoption,l'agencetransmetl'avis
finalducomitéauxÉtatsmembres,àlaCommissionetautitulaire de
l'autorisation de mise sur le marché, en même temps qu'un rapportdécrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent sesconclusions.
Encasd'avisfavorableàl'autorisationouaumaintiendel'autorisation
de mise sur le marché du médicament considéré, les documentssuivantssontannexésàl'avis:
a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à
l'article11;
b) lecaséchéantlesconditionsauxquellesl'autorisationseraitsoumise
ausensduparagraphe4.
Article 33
Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission
prépareunprojetdedécisionconcernantlademande,entenantcomptedesdispositionsdudroitcommunautaire.
Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de
misesurlemarché,lesdocumentsmentionnésàl'article32,paragraphe
5,pointsa)etb),ysontannexés.
Danslecasexceptionnel oùleprojetdedécisionn'estpasconformeà
l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sontexpliquéesendétaillesraisonsdesdifférences.
LeprojetdedécisionesttransmisauxÉtatsmembresetaudemandeur.
Article 34
1. Unedécisiondéfinitiveestarrêtéeausujetdelademande,confor-
mémentàlaprocédureviséeàl'article121,paragraphe2.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—22
▼B
2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article
121, paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui luisontattribuéesparleprésentchapitre.
Cesadaptationsprévoientque:
— sauf dans les cas prévus à l'article 33, troisième alinéa, le comité
permanentémetsonavisparécrit,
— lesÉtatsmembresdisposentd'undélaidevingt-huitjoursaumoins
pour communiquer à la Commission leurs observations écrites ausujetduprojetdedécision,
— lesÉtatsmembresontlafacultédedemanderparécritqueleprojet
de décision soit examiné par le comité permanent, cette demande
étantdûmentmotivée.
Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées
par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantesd'ordrescientifique outechnique quin'ontpasétéabordéesdansl'avis
rendu par l'agence, le président suspend la procédure et renvoie la
demandedevantl'agencepourexamencomplémentaire.
Lesdispositionsnécessairesàlamiseenœuvreduprésentparagraphe
sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée àl'article121,paragraphe2.
3. Ladécisionviséeauparagraphe1estadresséeauxÉtatsmembres
concernés et communiquée au titulaire de l'autorisation de mise surlemarché. LesÉtats membres octroient ouretirent l'autorisation de misesur le marché, ou apportent toute modification aux termes de cetteautorisationquipeutêtrenécessairepourlamettreenconformitéavec
ladécisiondanslestrentejourssuivantlanotificationdecelle-ci.Ilsen
informentlaCommissionetl'agence.
Article 35
1. Toutedemande,présentéeparletitulairedel'autorisationdemise
sur le marché, de modifier l'autorisation de mise sur le marché
accordéeselonlesdispositionsduprésentchapitre,doitêtresoumiseà
touslesÉtatsmembresquiontdéjàautorisélemédicamentconcerné.
LaCommission,aprèsconsultationdel'agence,prenddesarrangements
appropriés pour l'examen des modifications apportées aux termes de
l'autorisationdemisesurlemarché.
Ces arrangements comprennent un système de notification ou des
procéduresadministrativesconcernantleschangementsmineursetdéfi-nissentavecprécisionlanotionde«changementmineur».
La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement
d'exécution conformément à la procédure visée à l'article 121, para-graphe2.
2. En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue
auxarticles32,33et34s'appliquemutatismutandisauxmodifications
apportéesàl'autorisationdemisesurlemarché.
Article 36
1. QuandunÉtatmembreconsidèrequelamodification del'autori-
sationdemisesurlemarché, quiaété octroyée selonlesdispositionsduprésentchapitre,ouquesasuspensionousonretraitsontnécessaires
à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement
l'agencepourapplicationdesprocéduresprévuesauxarticles32,33et34.
2. Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lors-
qu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé
publique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un Étatmembre peut suspendrela mise surle marché et l'utilisation dumédi-cament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et lesautresÉtatsmembres,auplustardlejourouvrablesuivant,desraisonsd'unetellemesure.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—23
▼B
Article 37
Les articles 35 et 36 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments
autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donnéselonl'article4deladirective87/22/CEE,avantle1
erjanvier1995.
Article 38
1. L'agencepublieunrapportannuelsurl'applicationdesprocédures
prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour informa-tionauParlementeuropéenetauConseil.
2. Avant le 1
erjanvier 2001, la Commission publie un rapport
détaillé sur l'application des procédures prévues dans le présentchapitre et propose toute modification nécessaire pour améliorer cesprocédures.
LeConseilstatue,danslesconditionsprévuesautraité,surlaproposi-
tiondelaCommissiondansl'annéesuivantsatransmission.
Article 39
Les dispositions des articles 27 à 34 ne s'appliquent pas aux médica-
mentshoméopathiquesvisésàl'article16,paragraphe2.
TITREIV
FABRICATIONET IMPORTATION
Article 40
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
quelafabricationdesmédicamentssurleurterritoiresoitsoumiseàlapossession d'une autorisation. Cette autorisation de fabrication estrequisemêmesilemédicamentestfabriquéenvuedel'exportation.
2. L'autorisationviséeauparagraphe1estexigéetantpourlafabri-
cation totale ou partielle que pour les opérations de division, deconditionnementoudeprésentation.
Toutefois,cetteautorisationn'estpasexigéepourlespréparations,divi-
sions,changementsdeconditionnementouprésentation,danslamesureoù ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivranceau détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autrespersonnes légalement autorisées dans les États membres à effectuerlesditesopérations.
3. L'autorisationviséeauparagraphe1estexigéeégalementpourles
importationsenprovenancedepaystiersdansunÉtatmembre;àcettefin,leprésenttitreetl'article 118s'appliquent àdetellesimportationsdelamêmemanièrequ'ilss'appliquentàlafabrication.
Article 41
Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire
aumoinsauxexigencessuivantes:
a) spécifierlesmédicamentsetlesformespharmaceutiquesàfabriquer
ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leurcontrôle;
b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de
l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés etsuffisants répondant aux exigences légales que l'État membre
concerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et du
contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respectdesdispositionsdel'article20;
c) disposerd'aumoinsunepersonnequalifiéeausensdel'article48.
ledemandeurdoitfournir,danssademande,lesrenseignementsjustifi-
catifs.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—24
▼B
Article 42
1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation
de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses
agents, que les renseignements fournis en application de l'article 41
sontexacts.
2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des
conditionsprévuesàl'article41,decertainesobligationsimposéessoitàl'occasiondesonoctroi,soitpostérieurementàsadélivrance.
3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la
demande ainsi qu'aux médicaments et aux formes pharmaceutiquesindiquéesdanscettemêmedemande.
Article 43
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la
durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication
n'excède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date
delaréceptiondelademandeparl'autoritécompétente.
Article 44
Encasdedemandedemodification parletitulaire del'autorisationde
fabrication de l'un des éléments visés à l'article 41, premier alinéa,points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande nedépassepastrentejours.Danslescasexceptionnels, cedélaipeutêtreprorogéjusqu'àquatre-vingt-dixjours.
Article 45
L'autorité compétente de l'État membre peut exiger dudemandeur des
compléments d'information en ce qui concerne les renseignements
fournis en application de l'article 41 ainsi qu'en ce qui concerne la
personne qualifiée visée à l'article 48;lorsque l'autorité compétente seprévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et 44 sontsuspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aientétéfournies.
Article 46
Letitulairedel'autorisationdefabricationesttenuaumoins:
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues
par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabricationquedescontrôles;
b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la
législationdesÉtatsmembresconcernés;
c) d'informerpréalablementl'autoritécompétentedetoutemodification
qu'ildésireraitapporteràl'undesrenseignementsfournisenapplica-
tiondel'article41;toutefois,l'autoritécompétenteestinforméesansdélaiencasderemplacementimprévudelapersonnequalifiéeviséeàl'article48;
d) derendreseslocaux,entouttemps,accessiblesauxagentsdel'auto-
ritécompétentedel'Étatmembreconcerné;
e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure
d'accomplir samission,notamment enmettantàsadispositiontous
lesmoyensnécessaires;
f) de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques
defabricationdesmédicamentsprévusparledroitcommunautaire.
Article 47
Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication
pour les médicaments visés à l'article 46, point f), sont adoptés sousforme d'une directive, conformément à la procédure visée à l'article121,paragraphe2.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—25
▼B
Deslignesdirectricesdétailléesconformesàcesprincipessontpubliées
parlaCommissionetrévisées encasdebesoinpourtenir comptedesprogrèsscientifiquesettechniques.
Article 48
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façonpermanente et continue d'au moins une personne qualifiée répondant
aux conditions prévues à l'article 49, responsable notamment de l'exé-
cutiondesobligationsspécifiéesàl'article51.
2. S'ilrépondpersonnellement auxconditionsprévuesàl'article49,
le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilitéviséeauparagraphe1.
Article 49
1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à
l'article 48 répond aux conditions minimales de qualification prévues
auxparagraphes2et3.
2. Lapersonnequalifiéedoitêtreenpossessiond'undiplôme,certi-
ficatouautretitresanctionnantuncycledeformationuniversitaire,ouuncycle deformation reconnu équivalent par l'État membre intéressé,s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignementthéorique etpratique dansl'unedesdisciplines scientifiquessuivantes:
pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et techno-
logiepharmaceutiques,biologie.
Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut
être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'unepériode de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'unan et comportant un stage d'au moins six mois dans une officineouverteaupublic,sanctionnéeparunexamendeniveauuniversitaire.
Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation
universitaire oureconnus équivalents par cet État dontl'uns'étend sur
quatreannéesetl'autresurtroisannées,lediplôme,certificat ouautre
titresanctionnantlecycledeformationuniversitaire, oureconnuéqui-valent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition deduréeviséeaudeuxièmealinéapourautantquelesdiplômes,certificatsou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soientreconnuséquivalentsparcetÉtat.
Lecycledeformationcomporteunenseignementthéoriqueetpratique
portantaumoinssurlesmatièresdebasesuivantes:
— physiqueexpérimentale,
— chimiegénéraleetinorganique,
— chimieorganique,— chimieanalytique,
— chimiepharmaceutique,ycomprisl'analysedesmédicaments,
— biochimiegénéraleetappliquée(médicale),
— physiologie,
— microbiologie,— pharmacologie,
— technologiepharmaceutique,
— toxicologie,— pharmacognosie (étude de la composition et des effets des
substancesactivesnaturellesd'originevégétaleouanimale).
L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à
l'intéresséd'assumerlesobligationsspécifiéesàl'article51.
Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres
énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés auprésent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assureque l'intéressé fait la preuve de connaissances satisfaisantes dans lesmatièresencause.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—26
▼B
3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux
ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisationde fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments,
d'analysequantitativedessubstancesactivesainsiqued'essaisetvérifi-
cationsnécessairespourassurerlaqualitédesmédicaments.
La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année
lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au
moinscinqansetd'unanetdemilorsquececycledeformations'étendsuruneduréed'aumoinssixans.
Article 50
1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la
personne visée à l'article 48 au moment de la mise en application deladirective75/319/CEE,sansrépondreauxdispositionsdel'article49,estqualifiéepourcontinueràexercercesactivitésdanscetÉtat.
2. Letitulaired'undiplôme,certificatouautretitre,sanctionnantun
cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnuéquivalent par l'État membre intéressé dansune discipline scientifiquequi l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 48,conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé
sa formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié
pour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article48 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 21 mai 1985,pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayantobtenu uneautorisation defabrication, desactivités desurveillancede
production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des
substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pourassurer la qualité des médicaments sous l'autorité directe d'unepersonneviséeàl'article48.
Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier
alinéa avant le 21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaired'expériencepratiquerépondantauxconditionsviséesaupremieralinéaeteffectuéeimmédiatement avantl'exercicedecesactivités.
Article 51
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
quelapersonnequalifiéeviséeàl'article48,sanspréjudicedesesrela-tions avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait laresponsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 52, de
veillerque:
a) danslecasdemédicamentsfabriquésdansl'Étatmembreconcerné,
chaquelotdemédicamentsaétéfabriquéetcontrôléconformément
à la législation envigueur danscet État membre et dansle respect
desexigencesretenuespourl'autorisationdemisesurlemarché;
b) danslecasdemédicamentsenprovenancedepaystiers,chaquelot
defabricationimportéafaitl'objet,dansl'Étatmembreimportateur,d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'aumoins toutes les substances actives et de tous les autres essais ouvérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicamentsdans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise
surlemarché.
Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont
dispensés descontrôles précités lorsqu'ilssont mis surle marché dans
un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle
signésparlapersonnequalifiée.
2. Danslecasd'unmédicamentimportéd'unpaystiers,lorsquedes
arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le
paysexportateur garantissant quelefabricant dumédicament applique
desrèglesdebonnespratiquesdefabrication, aumoinséquivalentes àcelles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus auparagraphe 1, premier alinéa, point b), ont été effectués dans le paysexportateur,lapersonnequalifiéepeutêtrerelevéedelaresponsabilitédelaréalisationdecescontrôles.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—27
▼B
3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont
livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot defabrication répond aux dispositions du présent article, sur un registre
ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou document
équivalentdoitêtretenuàjouraufuretàmesuredesopérationseffec-tuéesetmisàladispositiondesagentsdel'autoritécompétentependantunepérioderespectantlesdispositionsdel'Étatmembreconcernéetaumoinspendantunepériodedecinqans.
Article 52
Les États membres assurent le respect des obligations de la personne
qualifiée visée à l'article 48 par des mesures administratives appro-
priées,ouparlasoumissionàunedisciplineprofessionnelle.
Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette
personnedèsl'ouvertured'uneprocédureadministrativeoudisciplinaireàsonencontrepourmanquementàsesobligations.
Article 53
Lesdispositionsduprésenttitresontenoutreapplicables auxmédica-
mentshoméopathiques.
TITREV
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Article 54
L'emballage extérieur ou,à défaut d'emballage extérieur, le condition-
nementprimairedetoutmédicamentdoitporterlesmentionssuivantes:
a) la dénomination du médicament, suivie de la dénomination
communelorsquelemédicamentnecontientqu'uneseulesubstanceactive, et que sa dénomination est un nom de fantaisie; lorsquepourunmédicament ilexisteplusieursformespharmaceutiques et/
ou plusieurs dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage (le
cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans ladénominationdumédicament;
b) lacomposition qualitative etquantitative en substancesactives par
unitésdepriseou,selonlaformed'administration,pourunvolume
ouunpoidsdéterminé,enutilisantlesdénominationscommunes;
c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en
unitésdeprises;
d) unelistedesexcipientsquiontuneactionouuneffetnotoireetqui
sont prévus dans les lignes directrices publiées au titre de l'article65. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparationtopiqueoud'uncollyre,touslesexcipientsdoiventêtrementionnés;
e) lemoded'administrationet,sinécessaire,lavoied'administration;
f) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être
maintenuhorsdeportéedesenfants;
g) unemiseengardespéciale,sielles'imposepourlemédicament;
h) ladatedepéremptionenclair(mois/année);
i) lesprécautionsparticulièresdeconservation,s'ilyalieu;
j) les précautions particulières d'élimination des médicaments non
utilisésoudesdéchetsdérivésdesmédicaments,s'ilyalieu;
k) le nomet l'adresse du titulaire de l'autorisation de m ise sur le
marché;
l) lenumérodel'autorisationdemisesurlemarché;
m) lenumérodulotdefabrication;
n) pourlesmédicamentsd'automédication,l'indicationd'utilisation.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—28
▼B
Article 55
1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux para-
graphes 2 et 3 doivent porter les mentions prévues aux articles 54 et62.
2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme
auxprescriptions desarticles 54et62,les conditionnements primaires
qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins lesmentionssuivantes:
— la dénomination du médicament comme prévu à l'article 54, point
a),
— lenomdutitulairedel'autorisationdemisesurlemarché,
— ladatedepéremption,
— lenumérodulotdefabrication.
3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impos-
sible de mentionner les informations prévues aux articles 54 et 62
doiventporteraumoinslesmentionssuivantes:
— la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage et la
voied'administration,
— lemoded'administration,— ladatedepéremption,— lenumérodulotdefabrication,
— lecontenuenpoids,envolumeouenunités.
Article 56
Lesmentionsprévuesauxarticles54,55et62doiventêtreinscritesde
manière àêtrefacilement lisibles,clairement compréhensibles etindé-lébiles.
Article 57
Par dérogation à l'article 60, les États membres peuvent exiger le
recoursàcertainesmodalitésd'étiquetagedumédicamentpermettant:
— l'indicationduprixdumédicament,
— l'indicationdesconditionsderemboursementparlesorganismesde
sécuritésociale,
— l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément
autitreVI,
— l'identificationetl'authenticité.
Article 58
L'inclusion d'unenotice dansl'emballage detoutmédicament estobli-
gatoire, sauf si toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figuredirectement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnementprimaire.
Article 59
1. Lanoticeestétablieenconformitéaveclerésumédescaractéris-
tiquesduproduit;elledoitcomporter,danscetordre:
a) pourl'identificationdumédicament:
— la dénomination du médicament, suivie de la dénomination
commune, lorsque le médicament ne contient qu'une seulesubstanceactiveetquesadénominationestunnomdefantaisie;lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes pharma-ceutiques et/ou dosages, la forme pharmaceutique et/ou ledosage (le cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent
figurerdansladénominationdumédicament,
— la composition qualitative complète (en substances actives et
excipients) ainsi que la composition quantitative en substancesactives, en utilisant les dénominations communes, pour chaqueprésentationdumédicament,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—29
▼B
— la forme pharmaceutique et lecontenu enpoids, en volume, ou
enunitédeprises,pourchaqueprésentationdumédicament,
— la catégorie pharmaco-thérapeutique, ou le type d'activité dans
destermesaisémentcompréhensiblespourlepatient,
— lenometl'adressedutitulairedel'autorisationdelamisesurle
marchéetdufabricant;
b) lesindicationsthérapeutiques;
c) une énumération des informations nécessaires avant la prise du
médicament:
— contre-indications,
— précautionsd'emploiappropriées,
— interactionsmédicamenteusesetautresinteractions(parexemple
alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action dumédi-cament,
— misesengardespéciales.
Cetteénumérationdoit:
— tenir compte de la situation particulière de certaines catégories
d'utilisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnesâgées,personnesprésentantcertainespathologiesspécifiques),
— mentionner,s'ilyalieu,leseffetspossiblesdutraitementsurla
capacité à conduire un véhicule ou à manipuler certaines
machines,
— unelistedesexcipientsdontlaconnaissanceestimportantepour
uneutilisation efficaceetsansrisquesdumédicament etprévueparleslignesdirectricespubliéesautitredel'article65;
d) lesinstructionsnécessairesethabituellespourunebonneutilisation,
enparticulier:
— laposologie,
— lemodeet,sinécessaire,lavoied'administration,
— la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le
momentauquellemédicamentpeutoudoitêtreadministré,
et,lecaséchéant,selonlanatureduproduit:
— laduréedutraitement,lorsqu'elledoitêtrelimitée,
— l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple
symptômes,conduitesd'urgence),
— l'attitude àadopter au casoùl'administration d'uneouplusieurs
dosesaétéomise,
— l'indication,sinécessaire,durisqued'unsyndromedesevrage;
e) unedescriptiondeseffetsindésirablespouvantêtreobservéslorsde
l'usage normal du médicament, et, le cas échéant, l'action à entre-prendre; le patient est expressément invité à communiquer à sonmédecin ou à son pharmacien tout effet indésirable qui ne seraitpasdécritdanslanotice;
f) unrenvoiàladatedepéremptionfigurantsurl'emballage,avec:
— unemiseengardecontretoutdépassementdecettedate,
— s'ilyalieu,lesprécautionsparticulièresdeconservation,
— lecaséchéant,unemiseengardecontrecertainssignesvisibles
dedétérioration;
g) ladateàlaquellelanoticeaétéréviséepourladernièrefois.
2. Par dérogation au paragraphe 1, point b), l'autorité compétente
peut décider que certaines indications thérapeutiques ne soient pas
mentionnéessurlanotice,lorsqueladiffusiondecetteinformationestsusceptibled'entraînerdesinconvénientsgravespourlepatient.
Article 60
Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le
marché de médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'éti-quetage ou à la notice, lorsque ceux-ci sont conformes auxprescriptionsduprésenttitre.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—30
▼B
Article 61
1. Un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage exté-
rieur et du conditionnement primaire, ainsi que le projet de notice,sont soumis à l'autorité compétente en matière d'autorisation de misesurlemarchélorsdelademanded'autorisationdemisesurlemarché.
2. L'autoritécompétentenes'opposepasàlamisesurlemarchédu
médicament si l'étiquetage ou la notice sont conformes aux prescrip-tions du présent titre, et s'ils sont en conformité avec lesrenseignementsfigurantdanslerésumédescaractéristiquesduproduit.
3. Tout projet de modification d'unélément relatif àl'étiquetage ou
àlanoticecouvertparleprésenttitreetnonliéaurésumédescaracté-ristiques du produit est soumis à l'autorité compétente en matièred'autorisation de mise sur le marché. Si cette autorité compétente nes'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de
quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le deman-
deurpeutprocéderàlamiseenœuvredesmodifications.
4. Lefaitquel'autoritécompétentenesesoitpasopposéeàlamise
surlemarchédumédicamentenapplicationduparagraphe2ouàune
modification de l'étiquetage ou de la notice en application du para-
graphe 3 ne porte pasatteinte à la responsabilité de droit commun dufabricantet,lecaséchéant,dutitulairedel'autorisationdemisesurlemarché.
Article 62
L'emballageextérieuretlanoticepeuventcomporterdessignesoudes
pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées àl'article 54 et à l'article 59, paragraphe 1, ainsi que d'autres informa-tionscompatiblesaveclerésumédescaractéristiquesduproduit,utiles
pour l'éducation sanitaire, à l'exclusion de tout élément pouvant
présenteruncaractèrepromotionnel.
Article 63
1. Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'étiquetage
doiventêtrerédigéesdanslaouleslanguesofficiellesdel'Étatmembredemisesurlemarché.
La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces
mentions soient rédigées en plusieurs langues, à condition que les
mêmesmentionsfigurentdanstoutesleslanguesutilisées.
2. La notice doit être rédigée en termes clairs et compréhensibles
pourlesutilisateurs,danslaouleslanguesofficiellesdel'Étatmembre
demisesurlemarchéetdemanièreàêtrefacilementlisible.
Ladispositiondupremieralinéanefaitpasobstacleàcequelanotice
soit rédigée en plusieurs langues, à condition que les mêmes informa-tionsfigurentdanstoutesleslanguesutilisées.
3. L'autorité compétente peut dispenser de l'obligation de faire
figurer certaines mentions sur les étiquettes et les notices de médica-ments spécifiques, et de rédiger la notice dans la ou les languesofficielles del'Étatmembredemisesurlemarché,lorsquelemédica-
ment n'est pas destiné à être fourni au patient en vue de son
automédication.
Article 64
En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités
compétentes des États membres pourront procéder, après une mise endemeureàl'intéressénonsuivied'effet,àlasuspensiondel'autorisationdemisesurlemarché,jusqu'àcequel'étiquetageetlanoticedumédi-cament en cause soient mis en conformité avec les prescriptions duprésenttitre.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—31
▼B
Article 65
En cas de besoin, la Commission établit des lignes directrices concer-
nantnotamment:
— laformulation decertaines misesengardespéciales pourcertaines
catégoriesdemédicaments,
— lesbesoinsparticuliersd'informationrelatifsàl'automédication,
— lalisibilitédesmentionsfigurantsurl'étiquetageetsurlanotice,
— lesméthodesd'identificationetd'authentificationdesmédicaments,
— lalistedesexcipientsquidoiventfigurersurl'étiquetagedesmédi-
caments ainsi que la manière dont ces excipients doivent êtreindiqués.
Ceslignesdirectricessontadoptéessousformed'unedirective,confor-
mémentàlaprocédureviséeàl'article121,paragraphe2.
Article 66
1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant
desradionucléides doivent être étiquetés conformément auxréglemen-tations de l'agence internationale de l'énergie atomique sur la sécuritédu transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doitrépondreauxdispositionsénoncéesauxparagraphes2et3.
2. L'étiquetage dublindage de protection doit comporter les rensei-
gnements mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindagede protection doit fournir toutes les explications relatives aux codes
utiliséssurleflaconet,pouruneheureetdatedonnées,indiquers'ily
a lieu la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre decapsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus danslerécipient.
3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements
suivants:
— le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole
chimiqueduradionucléide,
— l'identificationdulotetladatedepéremption,
— lesymboleinternationaldelaradioactivité,
— lenomdufabricant,
— laquantitéderadioactivitécommespécifiéauparagraphe2.
Article 67
L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est
jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, généra-
teurs de radionucléides, trousses de radionucléides ou précurseurs de
radionucléides. Le texte de cette notice doit être établi conformémentàl'article59.Enoutre,lanoticedoitinclure lesprécautionsàprendreparl'utilisateuretlepatientdurantlapréparationetl'administrationdumédicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'embal-
lageetdesescontenusnonutilisés.
Article 68
Sanspréjudicedesdispositionsdel'article69,lesmédicamentshoméo-
pathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions duprésent titre et être identifiés, par la mention de leur nature homéopa-thiqueencaractèresclairsetlisibles.
Article 69
1. L'étiquetageet,lecaséchéant,lanoticedesmédicamentsvisésà
l'article 14, paragraphe 1, portent de manière obligatoire et exclusive-
ment les mentions suivantes, outre l'indication très apparente«médicamenthoméopathique»:
— dénomination scientifique de la (des) souche(s) suivie du degré de
dilution en employant les symboles de la pharmacopée utiliséeconformémentàl'article1
er,point5,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—32
▼B
— nometadressedutitulairedel'enregistrementet,lecaséchéant,du
fabricant,
— moded'administrationet,sinécessaire,lavoied'administration,
— datedepéremptionenclair(mois,année),— formepharmaceutique,— contenancedumodèledevente,
— précautionsparticulièresdeconservation,s'ilyalieu,
— miseengardespéciale,sielles'imposepourlemédicament,— numérodulotdefabrication,— numérod'enregistrement,
— médicament homéopathique «sans indications thérapeutiques
approuvées»,
— avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si
lessymptômespersistentpendantl'utilisationdumédicament.
2. Pardérogationauparagraphe1,lesÉtatsmembrespeuventexiger
lerecoursàcertainesmodalitésd'étiquetagepermettantl'indication:
— duprixdumédicament,
— des conditions de remboursement par les organismes de sécurité
sociale.
TITREVI
CLASSIFICATIONDES MÉDICAMENTS
Article 70
1. Lorsqu'ellesautorisentlamisesurlemarchéd'unmédicament,les
autoritéscompétentesprécisentlaclassificationdumédicamenten:
— médicamentsoumisàprescriptionmédicale,
— médicamentnonsoumisàprescription.
Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71, para-
graphe1.
2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour
lesmédicamentsquinepeuventêtredélivrésquesurprescriptionmédi-cale.Danscecas,ellesseréfèrentàlaclassificationsuivante:
a) médicaments sur prescription médicale renouvelable ou non renou-
velable;
b) médicamentssoumisàprescriptionmédicalespéciale;
c) médicamentssurprescriptionmédicalerestreinte,réservésàcertains
milieuxspécialisés.
Article 71
1. Lesmédicamentssontsoumisàprescriptionmédicalelorsqu'ils:
— sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirecte-
ment, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sontutiliséssanssurveillancemédicale,
ou
— sontutiliséssouvent,etdansunetrèslargemesure,dansdescondi-
tions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en danger
directementouindirectementlasanté,
ou
— contiennent des substances ou des préparations à base de ces
substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou
leseffetsindésirables,
ou
— sont,saufexception,prescritsparunmédecinpourêtreadministrés
parvoieparentérale.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—33
▼B
2. LorsquelesÉtatsmembresprévoient lasous-catégorie desmédi-
caments soumis à prescription médicale spéciale, ils tiennent comptedesélémentssuivants:
— le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance
classée comme stupéfiant ou psychotrope au sens des conventionsinternationales telles que la convention des Nations unies de 1961et1971,
ou
— le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire
l'objetderisquesimportantsd'abusmédicamenteux, d'entraînerune
pharmacodépendance ou d'être détourné de son usage à des finsillégales,
ou
— le médicament contient unesubstance qui, dufait de sa nouveauté
oudesespropriétés,pourraitêtreconsidéréecommeappartenantaugroupeviséaudeuxièmetiret,parmesuredeprécaution.
3. LorsquelesÉtatsmembresprévoient lasous-catégorie desmédi-
caments soumis à prescription médicale restreinte, ils tiennent compte
desélémentssuivants:
— lemédicament,dufaitdesescaractéristiques pharmacologiquesou
desanouveauté,oupourdesraisonsdesantépublique,estréservéàdestraitementsquinepeuventêtresuivisqu'enmilieuhospitalier,
ou
— lemédicamentestutilisédansletraitementdemaladiesquidoivent
êtrediagnostiquéesenmilieuhospitalieroudansdesétablissements
disposant de moyens de diagnostic adéquats, mais l'administrationetlesuivipeuventsefairehorsdel'hôpital,
ou
— le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son
emploi peut produire des effets indésirables très graves, ce quirequiert une prescription établie, au besoin, par un spécialiste et
unesurveillanceparticulièrependantletraitement.
4. Uneautoritécompétentepeutdérogeràl'applicationdesparagra-
phes1,2et3euégard:
a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au
dosage,àlaformepharmaceutique,àcertainsconditionnements,et/
ou
b) àd'autresconditionsd'utilisationqu'elleaspécifiées.
5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans
l'une des sous-catégories visées à l'article 70, paragraphe 2, elle doitnéanmoins tenir compte des critères visés aux paragraphes 2 et 3 duprésent article pourdéterminer siunmédicament doitêtre classé dansla catégorie des médicaments délivrés uniquement sur prescription
médicale.
Article 72
Lesmédicamentsnonsoumisàprescriptionsontceuxquinerépondent
pasauxcritèresénumérésàl'article71.
Article 73
Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la
délivrance est soumise sur leur territoire à l'obligation de prescriptionmédicale, en précisant, si nécessaire, la catégorie de classement. Ellesmettentàjourcettelisteannuellement.
Article 74
À l'occasion du renouvellement quinquennal de l'autorisation de mise
sur le marché, ou lorsque des éléments nouveaux sont portés à laconnaissance des autorités compétentes, celles-ci réexaminent et, lecaséchéant,modifientlaclassificationd'unmédicament,enappliquantlescritèresénumérésàl'article71.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—34
▼B
Article 75
Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et
aux autres États membres les modifications qu'ils ont apportées à la
listeviséeàl'article73.
TITREVII
DISTRIBUTIONEN GROS DES MÉDICAMENTS
Article 76
Sanspréjudice del'article 6,les Étatsmembres prennent toute mesure
utile pour que ne soient distribués sur leur territoire que des médica-
ments pour lesquels une autorisation de mise sur le marché conformeaudroitcommunautaireaétédélivrée.
Article 77
1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour
que la distribution en gros des médicaments soit soumise à la posses-
siond'uneautorisationd'exercerl'activitédegrossisteenmédicaments,précisantlelieupourlequelelleestvalable.
2. Lorsque les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des
médicaments aupublicpeuventégalement, envertudeleurlégislation
nationale,exerceruneactivitédegrossiste,cespersonnessontsoumisesàl'autorisationviséeauparagraphe1.
3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de
distribuerengroslesmédicamentsconcernésparcetteautorisation.La
possessiond'uneautorisationd'exercerl'activitédegrossisteenmédica-
ments ne dispense pas de l'obligation de posséder l'autorisation defabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard, mêmelorsquel'activitédefabricationoud'importationestexercéeaccessoire-ment.
4. ÀlarequêtedelaCommissionoudetoutÉtatmembre,lesÉtats
membres sont tenus de fournir toute information utile concernant lesautorisations individuelles qu'ils ont octroyées en vertu du paragraphe1.
5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l'activité de gros-
sistes en médicaments, et l'inspection des locaux dont elles disposent,sont effectués sous la responsabilité de l'État membre qui a octroyél'autorisation.
6. L'État membre quia octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1
suspend ou retire cette autorisation si les conditions d'autorisation
cessent d'être remplies. Il en informe immédiatement les autres ÉtatsmembresetlaCommission.
7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire
d'uneautorisationoctroyéeparunautreÉtatmembreenvertudupara-
graphe 1, les conditions d'autorisation ne sont pas ou ne sont plus
respectées, ileninformeimmédiatement laCommissionetl'autre Étatmembre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures nécessaires etcommuniqueàlaCommissionetaupremierÉtatmembrelesdécisionsprisesetlesmotifsdecesdécisions.
Article 78
LesÉtats membres veillent àcequelaprocédure pourl'examen dela
demande del'autorisation dedistribution n'excède pasquatre-vingt-dixjoursàcompterdeladatedelaréceptiondelademandeparl'autoritécompétentedel'Étatmembreconcerné.
Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il
fournissetouteinformationnécessaireconcernantlesconditionsd'auto-risation. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, ledélai prévu aupremier alinéa est suspendujusqu'àce que les donnéescomplémentairesrequisesaientétéfournies.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—35
▼B
Article 79
Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire
aumoinsauxexigencessuivantes:
a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et
suffisants,de façon à assurerune bonneconservation et une bonne
distributiondesmédicaments;
b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable
désignée, qualifiée danslesconditionsprévuesparlalégislation del'Étatmembreconcerné;
c) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de
l'article80.
Article 80
Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins
auxexigencessuivantes:
a) rendreleslocaux,lesinstallationsetleséquipementsvisésàl'article
79, point a), en tout temps accessibles aux agents chargés de leurinspection;
b) neseprocurersesapprovisionnementsdemédicamentsqu'auprèsde
personnesqui,soitpossèdentelles-mêmes l'autorisationdedistribu-tion, soit sont dispensées de cette autorisation en vertu de l'article77,paragraphe3;
c) ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possèdent
elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont autorisées ouhabilitées dans l'État membre concerné à délivrer des médicamentsaupublic;
d) posséderunpland'urgencequigarantisselamiseenœuvreeffective
de toute action de retrait du marché ordonnée par les autoritéscompétentes ou engagée en coopération avec le fabricant du médi-cament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarchépourleditmédicament;
e) conserverunedocumentationquipeutêtretenuesoitsousformede
facturesd'achats-ventes,soitsousformeinformatisée,soitsoustouteautre forme comportant pour toute transaction d'entrée et de sortieaumoinslesrenseignementssuivants:
— date,
— dénominationdumédicament,
— quantitéreçueoufournie,— nometadressedufournisseuroududestinataire,selonlecas;
f) tenir la documentation visée au point e) à la disposition des auto-
rités compétentes, à des fins d'inspection, durant une période de
cinqans;
g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les
bonnespratiquesdedistributionprévuesàl'article84.
Article 81
En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et
aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments aupublic, les États membres n'imposent au titulaire d'une autorisation dedistribution, octroyée par un autre État membre, aucune obligation,
notamment les obligations de service public, plus stricte que celles
qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées àexerceruneactivitééquivalente.
Ilconvientenoutrequecesobligationssoientjustifiées,enconformité
avec le traité, par des raisons de protection de la santé publique etproportionnéesparrapportàl'objectifconcernantcetteprotection.
Article 82
Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou
habilitée à délivrer des médicaments au public, dans l'État membre2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—36
▼B
concerné,legrossisteautorisédoitjoindretoutdocumentpermettantde
connaître:
— ladate,
— ladénominationetlaformepharmaceutiquedumédicament,— laquantitéfournie,
— lenometl'adressedufournisseuretdudestinataire.
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer
que les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicamentsau public soient à même de fournir les informations permettant deretracerlavoiededistributiondechaquemédicament.
Article 83
Lesdispositionsduprésenttitreneportentpaspréjudiceauxexigences
plusstrictesauxquelleslesÉtatsmembressoumettentladistributionengros:
— dessubstancesnarcotiquesoupsychotropessurleurterritoire,
— desmédicamentsdérivésdusang,— desmédicamentsimmunologiques,
— desmédicamentsradiopharmaceutiques.
Article 84
La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes
pratiquesdedistribution.Elleconsulteàcettefinlecomitédesspécia-
lités pharmaceutiques et le comité pharmaceutique institué par la
décision75/320/CEEduConseil(
1).
Article 85
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments
homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article 14, paragraphe
1.
TITREVIII
PUBLICITÉ
Article 86
1. Auxfinsduprésenttitre,onentendpar«publicitépourdesmédi-
caments» toute forme dedémarchage d'information, deprospection ou
d'incitation qui vise à promouvoir la prescription, la délivrance, lavente oulaconsommation de médicaments; elle comprend enparticu-lier:
— lapublicitépourlesmédicamentsauprèsdupublic,
— lapublicitépourlesmédicamentsauprèsdespersonneshabilitéesà
lesprescrireouàlesdélivrer,
— la visite des délégués médicaux auprès de personnes habilitées à
prescrireouàdélivrerdesmédicaments,
— lafournitured'échantillons,— lesincitationsàprescrireouàdélivrerdesmédicamentsparl'octroi,
l'offre ou la promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauflorsqueleurvaleurintrinsèqueestminime,
— le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des
personneshabilitéesàprescrireouàdélivrerdesmédicaments,
— le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des
personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, etnotamment la prise en charge de leurs frais de déplacement et deséjouràcetteoccasion.
2. Nesontpascouvertsparleprésenttitre:
— l'étiquetageetlanoticequisontsoumisauxdispositionsdutitreV,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—37
(1) JOL187du9.6.1975,p.23.
▼B
— la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document
non publicitaire, nécessaire pour répondre à une question précisesurunmédicamentparticulier,
— les informations concrètes et les documents de référence relatifs,
par exemple, aux changements d'emballages, aux mises en gardeconcernantleseffetsindésirablesdanslecadredelapharmacovigi-lance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes de prix pour
autantquen'yfigureaucuneinformationsurlemédicament,
— les informations relatives à la santé humaine ou à des maladies
humaines,pourautantqu'iln'yaitpasderéférence,mêmeindirecte,àunmédicament.
Article 87
1. Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un
médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marchéconformeaudroitcommunautairen'apasétédélivrée.
2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être
conformesauxrenseignementsfigurantdanslerésumédescaractéristi-quesduproduit.
3. Lapublicitéfaiteàl'égardd'unmédicament:
— doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de
façonobjectiveetsansenexagérerlespropriétés,
— nepeutêtretrompeuse.
Article 88
1. LesÉtatsmembresinterdisentlapublicitéauprèsdupublicfaiteà
l'égarddesmédicaments:
— quine peuvent être délivrés que sur prescription médicale, confor-
mémentautitreVI,
— qui contiennent des psychotropes ou des stupéfiants, au sens des
conventions internationales telles que la convention des Nationsuniesde1961et1971,
— qui ne sont pas susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès
dupublicconformémentauparagraphe2,deuxièmealinéa.
2. Sontsusceptiblesdefaire l'objetd'unepublicité auprèsdupublic
lesmédicaments qui,parleurcompositionetleurobjectif,sontprévusetconçuspourêtreutiliséssansinterventiond'unmédecinpourlediag-nostic, la prescription oulasurveillance dutraitement, aubesoin avecleconseildupharmacien.
Les États membres interdisent la mention, dans la publicité auprès du
public,d'indicationsthérapeutiquestellesque:
— latuberculose,
— lesmaladiessexuellementtransmissibles,
— lesautresmaladiesinfectieusesgraves,
— lecanceretautresmaladiestumorales,
— l'insomniechronique,— lediabèteetautresmaladiesdumétabolisme.
3. LesÉtatsmembrespeuventinterdiresurleurterritoirelapublicité
auprès du public faite à l'égard des médicaments qui sont remboursa-bles.
4. L'interdictionviséeauparagraphe1nes'appliquepasauxcampa-
gnes de vaccination faites par l'industrie, approuvées par les autoritéscompétentesdesÉtatsmembres.
5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de
l'article14deladirective89/552/CEE.
6. LesÉtats membres interdisent ladistribution directe desmédica-
mentsaupublicàdesfinspromotionnelles parl'industrie; ilspeuvent,toutefois, dans des cas exceptionnels, autoriser cette distribution àd'autresfins.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—38
▼B
Article 89
1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public
faiteàl'égardd'unmédicamentdoit:
a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message
soitévidentetqueleproduitsoitclairementidentifiécommemédi-cament;
b) comporteraumoins:
— la dénomination du médicament, ainsi que la dénomination
commune lorsque le médicament ne contient qu'une seulesubstanceactive,
— les informations indispensables pour un bon usage du médica-
ment,
— uneinvitationexpresseetlisibleàlireattentivement lesinstruc-
tionsfigurantsurlanoticeousurl'emballage extérieur,selonle
cas.
2. LesÉtatsmembrespeuventprévoirquelapublicitéfaiteàl'égard
d'un médicament auprès du public peut, par dérogation au paragraphe1, ne comporter que la dénomination du médicament, lorsqu'elle a
pourobjetexclusifderappelercelle-ci.
Article 90
La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut
comporteraucunélémentqui:
a) ferait apparaître la consultation médicale ou l'intervention chirurgi-
calecommesuperflue,enparticulier enoffrantundiagnosticouen
préconisantuntraitementparcorrespondance;
b) suggéreraitquel'effetdumédicament estassuré,sanseffetsindési-
rables,supérieurouégalàcelui d'unautretraitement oud'unautremédicament;
c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être
amélioréeparl'utilisationdumédicament;
d) suggéreraitquelabonnesanténormaledusujetpuisseêtreaffectée
en cas de non-utilisation du médicament; cette interdiction ne
s'applique pas aux campagnes de vaccination visées à l'article 88,paragraphe4;
e) s'adresseraitexclusivementouprincipalementauxenfants;
f) se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de
professionnels de la santé ou de personnes qui, bien que n'étant ni
des scientifiques ni des professionnels de la santé, peuvent, de parleurnotoriété,inciteràlaconsommationdemédicaments;
g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit
cosmétiqueouàunautreproduitdeconsommation;
h) suggéreraitquelasécuritéoul'efficacité dumédicament estdueau
faitqu'ils'agitd'unesubstancenaturelle;
i) pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de
l'anamnèseàunfauxautodiagnostic;
j) se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des
attestationsdeguérison;
k) utiliseraitdemanièreabusive,effrayanteoutrompeusedesreprésen-
tations visuelles des altérations du corps humain dues à desmaladiesouàdeslésions,oul'actiond'unmédicamentdanslecorps
humainoudespartiesdecelui-ci;
l) mentionnerait que le médicament a reçu une autorisation de mise
surlemarché.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—39
▼B
Article 91
1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des
personneshabilitéesàleprescrireouàledélivrerdoitcomporter:
— lesinformationsessentielles compatibles aveclerésumédescarac-
téristiquesduproduit,
— laclassificationdumédicamentenmatièrededélivrance.
Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité
comporteleprixdeventeoutarifindicatifdesdifférentesprésentationset les conditions de remboursement par les organismes de sécurité
sociale.
2. LesÉtatsmembrespeuventprévoirquelapublicitéfaiteàl'égard
d'unmédicament auprèsdespersonneshabilitées àleprescrireouàle
délivrer peut, par dérogation au paragraphe 1, ne comporter que ladénomination du médicament, lorsqu'elle a pour objet exclusif derappelercelle-ci.
Article 92
1. Toutedocumentationrelativeàunmédicament,quiestcommuni-
quée dans le cadre de la promotion de ce médicament auprès despersonnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer, doit inclure aumoins les informations visées à l'article 91, paragraphe 1, et préciserladateàlaquelleelleaétéétablieouréviséeendernierlieu.
2. Touteslesinformationscontenuesdansladocumentationviséeau
paragraphe1doiventêtreexactes,actuelles,vérifiablesetsuffisamment
complètes pour permettre au destinataire de se faire une idée person-
nelledelavaleurthérapeutiquedumédicament.
3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des
revues médicales ou à des ouvrages scientifiques, qui sont utilisésdans la documentation visée au paragraphe 1, doivent être reproduitsfidèlementetlasourceexactedoitêtreprécisée.
Article 93
1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les
emploie defaçon adéquate etposséderdesconnaissances scientifiquessuffisantes pour donner des renseignements précis et aussi completsquepossiblesurlesmédicamentsqu'ilsprésentent.
2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de
remettreàlapersonnevisitéeoudeteniràsadisposition,pourchacundes médicaments qu'ils présentent, le résumé des caractéristiques du
produit complété, si la législation de l'État membre le permet, par les
informations sur le prix et les conditions de remboursement visées àl'article91,paragraphe1.
3. Lesdéléguésmédicauxsonttenusderapporterauservicescienti-
fiqueviséàl'article 98,paragraphe1,touteslesinformationsrelativesàl'utilisationdesmédicamentsdontilsassurentlapublicité,enparticu-lier en ce qui concerne les effets indésirables qui leur sont
communiquésparlespersonnesvisitées.
Article 94
1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des
personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer, il est interditd'octroyer,d'offriroudepromettreàcespersonnesuneprime,unavan-
tagepécuniaireouunavantageennatureàmoinsqueceux-cinesoient
devaleur négligeable etn'aient traitàl'exercice delamédecine oudelapharmacie.
2. L'hospitalitéofferte,lorsdemanifestationsdepromotiondemédi-
caments, doittoujoursêtred'unniveauraisonnableetresteraccessoirepar rapport à l'objectif principal de la réunion; elle ne doit pas êtreétendueàdespersonnesautresquelesprofessionnelsdelasanté.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—40
▼B
3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médica-
ments ne peuvent solliciter ou accepter aucune des incitationsinterdites en vertu du paragraphe 1 ou contraires aux dispositions du
paragraphe2.
4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des
États membres en matière de prix, de marges et de remises ne sontpasaffectéesparlesparagraphes1,2et3.
Article 95
Les dispositions de l'article 94, paragraphe 1, ne font pas obstacle à
l'hospitalité offerte,demanière directe ouindirecte, lorsdemanifesta-
tions à caractère exclusivement professionnel et scientifique; cettehospitalitédoittoujoursêtred'unniveauraisonnableetresteraccessoireparrapportàl'objectifscientifiqueprincipaldelaréunion;ellenedoitpas être étendue à des personnes autres que les professionnels de la
santé.
Article 96
1. Des échantillons gratuits ne peuvent être remis à titre excep-
tionnel qu'aux personnes habilitées à prescrire et dans les conditionssuivantes:
a) le nombre d'échantillons fourni pour chaque médicament par an et
parprescripteurdoitêtrelimité;
b) chaquefournitured'échantillonsdoitrépondreàunedemandeécrite,
datéeetsignée,émanantduprescripteur;
c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un
systèmeappropriédecontrôleetderesponsabilité;
d) chaqueéchantillondoitêtreidentiqueaupluspetitconditionnement
commercialisé;
e) chaque échantillon doit porter la mention «échantillon médical
gratuit—nepeutêtrevendu»outouteautreindicationdesignifica-tionanalogue;
f) chaqueéchantillondoitêtreaccompagnéd'unecopiedurésumédes
caractéristiquesduproduit;
g) aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou
des stupéfiants, au sens des conventions internationales telles quela convention des Nations unies de 1961 et 1971, ne peut êtredélivré.
2. Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution
deséchantillonsdecertainsmédicaments.
Article 97
1. LesÉtatsmembresveillentàcequ'ilexistedesmoyensadéquats
etefficacespourcontrôlerlapublicitéfaiteàl'égarddesmédicaments.Ces moyens, qui peuvent se fonder sur un système de contrôle préa-
lable, doivent en tous cas comporter des dispositions selon lesquelles
les personnes ouorganisations ayant, selonla législation nationale, unintérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec leprésenttitrepeuventintenteruneactionenjusticecontrecettepublicitéouportercette publicitédevantunorganeadministratif compétent soitpourstatuersurlesplaintes,soitpourengagerlespoursuitesjudiciaires
appropriées.
2. Danslecadre desdispositionsjuridiques viséesauparagraphe 1,
lesÉtatsmembresconfèrentauxtribunauxouauxorganesadministra-tifsdescompétences leshabilitant, aucasoùceux-ciestimentquecesmesures sont nécessaires compte tenu de tous les intérêts en jeu, etnotammentdel'intérêtgénéral:
— à ordonner la cessation d'unepublicité trompeuse ouà engager les
poursuitesappropriéesenvuedefaireordonnerlacessationdecette
publicité,
ou2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—41
▼B
— à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appro-
priées en vue de faire ordonner l'interdiction de la publicitétrompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été portée à la connaissance
dupublic,maisquesapublicationestimminente,
même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou
d'uneintentionounégligencedelapartdel'annonceur.
3. Les États membres prévoient que les mesures visées au para-
graphe 2 peuvent être prises dans le cadre d'une procédure accéléréeaveceffetprovisoireoudéfinitif.
Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux
optionsprévuesaupremieralinéaseraretenue.
4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux
organesadministratifsdescompétencesleshabilitant,envued'éliminerles effets persistants d'une publicité trompeuse dont la cessation a été
ordonnéeparunedécisiondéfinitive:
— àexigerlapublicationdecettedécisionentoutouenpartieetdans
laformequ'ilsjugentadéquate,
— àexiger,enoutre,lapublicationd'uncommuniquérectificatif.
5. Lesparagraphes 1à4n'excluent paslecontrôle volontaire dela
publicité faite à l'égard des médicaments par des organismes d'autoré-glementation et le recours à de tels organismes, s'il existe desprocédures devant de tels organismes en plus des procédures juridic-
tionnellesouadministrativesviséesauparagraphe1.
Article 98
1. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchéétablitausein
de son entreprise un service scientifique chargé de l'information rela-
tiveauxmédicamentsqu'ilmetsurlemarché.
2. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarché:
— tientàladispositiondesautoritésouorganeschargésducontrôlede
lapublicité pharmaceutique ouleurcommunique unexemplaire detoute publicité émise par son entreprise, accompagné d'une ficheindiquant les destinataires, le mode de diffusion et la date de
premièrediffusion,
— s'assurequelapublicitépharmaceutiquefaiteparsonentrepriseest
conformeauxprescriptionsduprésenttitre,
— vérifiequelesdéléguésmédicauxemployésparsonentreprisesont
formés de façon adéquate et respectent les obligations qui leur
incombentenvertudel'article93,paragraphes2et3,
— fournitauxautoritésouorganeschargésducontrôledelapublicité
pharmaceutique l'information et l'assistance que ceux-ci requièrent
dansl'exercicedeleurscompétences,
— veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes
chargésducontrôledelapublicitépharmaceutiquesoientimmédia-
tementetcomplètementrespectées.
Article 99
Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer
l'applicationdesdispositionsduprésenttitreetnotammentdéterminent
les sanctions à appliquer en cas d'infraction aux dispositions adoptéesenexécutionduprésenttitre.
Article 100
La publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques visés à
l'article 13, paragraphe 2, et à l'article 14, paragraphe 1, est soumiseauxdispositionsduprésenttitreàl'exceptiondel'article87,paragraphe1.
Toutefois, seules les informations visées à l'article 69, paragraphe 1,
peuvent être utilisées dans la publicité faite à l'égard de ces médica-ments.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—42
▼B
En outre, chaque État membre peut interdire sur son territoire toute
publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques visés àl'article13,paragraphe2,etàl'article14,paragraphe1.
TITREIX
PHARMACOVIGILANCE
Article 101
Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour encou-
rager les médecins et les autres professionnels de la santé à notifierleseffetsindésirablesprésumésàl'autoritécompétente.
Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques aux
médecins et autres professionnels de la santé, en ce qui concerne lanotification des effets indésirables graves ou inattendus présumés, enparticulier quand la notification est une condition de l'autorisation de
misesurlemarché.
Article 102
Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées
concernant lesmédicaments autorisésdanslaCommunauté, auvudesinformations recueillies sur les effets indésirables des médicaments
dans les conditions normales d'emploi, les États membres établissent
un système de pharmacovigilance. Ce système est chargé de recueillirdes informations utiles pour la surveillance des médicaments, notam-ment de leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluerscientifiquementcesinformations.
Ces informations doivent être mises en rapport avec les données
concernantlaconsommationdesmédicaments.
Cesystèmetientcompteégalementdetouteinformationdisponiblesur
lescasdemésusageetd'abusdemédicaments pouvantavoiruneinci-dencesurl'évaluationdeleursrisquesetbénéfices.
Article 103
Letitulaire del'autorisationdemisesurlemarchédoitavoirdefaçon
permanente et continue à sa disposition une personne possédant lesqualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigi-lance.
Cettepersonnequalifiéeestchargéede:
a) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les
informations relatives à tous les effets indésirables présuméssignalés au personnel del'entreprise et auxvisiteurs médicaux sontrassembléesettraitées demanière àêtreaccessibles aumoinsdansunendroitprécis;
b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à
l'article 104, dans la forme exigée par ces autorités, conformémentauxlignesdirectricesviséesàl'article106,paragraphe1;
c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes,
visant à obtenir desinformations complémentaires nécessaires pour
l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médica-
ment, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce quiconcernelevolumedeventeoudeprescriptionpourlemédicamentconcerné;
d) fournirauxautoritéscompétentestouteautreinformationprésentant
unintérêtpourl'évaluationdesrisquesetdesbénéficesqueprésente
unmédicament,notammentlesinformationsrelativesauxétudesde
sécuritépost-autorisation.
Article 104
1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de
conserverdesrapportsdétaillésdetousleseffetsindésirablesprésuméssurvenusdanslaCommunautéoudansunpaystiers.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—43
▼B
2. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchéesttenud'enre-
gistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée àsonattentionparunprofessionneldelasantéetdelanotifierimmédia-
tementàl'autoritécompétentedel'Étatmembresurleterritoireduquel
l'incident s'est produit, et au plus tard dans les quinze jours civilssuivantlaréceptiondel'information.
3. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchéesttenud'enre-
gistrertouslesautreseffetsindésirablesgravesprésumésquirépondent
auxcritèresdenotification,conformémentauxlignesdirectricesviséesà l'article 106, paragraphe 1, dont il est raisonnablement censé avoirconnaissance, et de les notifier aussitôt à l'autorité compétente del'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit, au plustarddanslesquinzejourscivilssuivantleurcommunication.
4. Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchéveilleàceque
touteprésomptiond'effetindésirablegraveetinattendu,survenusurleterritoired'unpaystiersetayantétéportéàsonattentionparunprofes-sionnel de la santé, soit immédiatement notifiée conformément aux
lignes directrices visées à l'article 106, paragraphe 1, de sorte que
l'agence et les autorités compétentes des États membres dans lesquelsle médicament est autorisé en soient informées, au plus tard dans lesquinzejourscivilssuivantlaréceptiondel'information.
5. Dansle cas des médicaments relevant de la directive 87/22/CEE
ouquiontbénéficiédeprocéduresdereconnaissancemutuelleprévues
parlesarticles17et18delaprésentedirectiveoudel'article28,para-graphe 4, de la présente directive, ou ayant fait l'objet de procéduresprévuesparlesarticles32,33et34delaprésentedirective,letitulairede l'autorisation de mise sur le marché doit également garantir que
toute présomption d'effet indésirable grave survenu dans la Commu-
nauté, soit communiquée de manière à être accessible pour l'Étatmembre de référence selon un format et une périodicité à conveniravec l'État membre de référence ou une autorité compétente agissantenqualitéd'Étatmembrederéférence.
6. À moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme
conditions lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ouparlasuite,conformément auxlignesdirectrices viséesàl'article106,paragraphe1,lesnotificationsdetouteffetindésirablesontsoumisesàl'autoritécompétentesouslaformed'unrapportpériodiqueactualiséde
sécurité, soit immédiatement sur demande soit à intervalles réguliers
aveclapériodicitésuivante:touslessixmoisdurantlesdeuxpremièresannées suivant l'autorisation, annuellement pendant les deux annéessuivantes et une fois au moment du premier renouvellement. Ensuite,les rapports périodiques actualisés de sécurité sont soumis à intervallede cinq ans, en même temps que la demande de renouvellement de
l'autorisation. Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont
accompagnésd'uneévaluationscientifiquedesbénéficesetdesrisquesqueprésentelemédicament.
7. Aprèsavoirbénéficiéd'uneautorisationdemisesurlemarché,le
titulaire de cette autorisation peut demander une modification de la
périodicité visée dans le présent article conformément à la procédurefixéeparlerèglement(CE)n
o541/95delaCommission(1).
Article 105
1. L'agencemetenplace,encollaborationaveclesÉtatsmembreset
la Commission, un réseau informatique en vue de faciliter l'échange
d'informations de pharmacovigilance concernant les médicamentscommercialisés dans la Communauté, dans le but de permettre auxautoritéscompétentesdepartagersimultanémentl'information.
2. À l'aide du réseau prévu au paragraphe 1, les États membres
doivent assurer que les notifications d'effets indésirables gravesprésumés, survenus sur leur territoire, sont mises immédiatement à la2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—44
(1) JO L 55 du 11.3.1995, p. 7. Règlement modifié par le règlement (CE) no
1146/98(JOL159du3.6.1998,p.31).
▼B
dispositiondel'agenceetdesautresÉtatsmembres,etauplustarddans
lesquinzejourssuivantleurnotification.
3. Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets
indésirables graves présumés, survenus sur leur territoire, sont mises
immédiatement à la disposition du titulaire de l'autorisation de misesurlemarché,etauplustarddanslesquinzejourssuivantleurnotifi-cation.
Article 106
1. Pour faciliter l'échange d'informations sur la pharmacovigilance
dans la Communauté, la Commission, après consultation de l'agence,
des États membres et des parties intéressées, élabore des lignes direc-trices surla collecte, la vérification et la présentation desrapports surles effets indésirables, y compris sur les exigences techniques enmatière d'échange électronique d'informations de pharmacovigilanceselon les modalités adoptées à l'échelon international, et publie un
document faisant référence à une terminologie médicale acceptée à
l'écheloninternational.
Ceslignesdirectrices sontpubliéesdanslevolume9de La réglemen-
tation des médicaments dans la Communauté européenne et tiennent
compte des travaux d'harmonisation internationale menés dans le
domainedelapharmacovigilance.
2. Pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1
er, points
11 à 16, et des principes énoncés dans le présent titre, le titulaire del'autorisationdemisesurlemarchéetlesautoritéscompétentesseréfè-rentauxlignesdirectricesviséesauparagraphe1.
Article 107
1. Quand, à la suite de l'évaluation des données de pharmacovigi-
lance, un État membre considère qu'il faut suspendre, retirer ou
modifierl'autorisationdemisesurlemarchéconformémentauxlignesdirectrices viséesàl'article 106,paragraphe 1,ileninforme immédia-tementl'agence,lesautresÉtatsmembresetletitulairedel'autorisationdemisesurlemarché.
2. Encasd'urgence,l'Étatmembreconcernépeutsuspendrel'autori-
sation de mise sur le marché d'un médicament, à condition que
l'agence,laCommissionetlesautresÉtatsmembresensoientinformésauplustardlepremierjourouvrablesuivant.
Article 108
Toute modification, qui peut être nécessaire pour mettre à jour les
dispositions des articles 101 à 107 afin de tenir compte des progrès
scientifiques et techniques, est adoptée conformément à la procédure
viséeàl'article121,paragraphe2.
TITREX
DISPOSITIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LES MÉDICA-
MENTS DÉRIVÉSDU SANG ET DU PLASMA HUMAINS
Article 109
Pour ce qui est de la collecte et du contrôle du sang humain et du
plasma humain, la directive 2002/98/CE du Parlement européen et duConseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et desécuritépourlacollecte,lecontrôle,latransformation,laconservationetladistributiondusanghumainetdescomposantssanguins,etmodi-fiantladirective2001/83/CE(
1)estapplicable.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—45
(1) JOL33du8.2.2003,p.30.▼M1
▼B
Article 110
Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir
l'autosuffisancedelaCommunautéensangetplasmahumains.Àcettefin, ils encouragent les dons de sang ou de plasma volontaires et nonrémunérés etprennent toutesmesuresutiles pourledéveloppement dela production et de l'utilisation des produits dérivés du sang ou duplasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. Ils
notifientàlaCommissionlesmesuresprises.
TITREXI
SURVEILLANCEET SANCTIONS
Article 111
1. L'autoritécompétentedel'Étatmembreconcernés'assure,pardes
inspectionsrépétées,quelesprescriptionslégalesconcernantlesmédi-
camentssontrespectées.
Cesinspectionssonteffectuées pardesagentsdel'autoritécompétente
quidoiventêtrehabilitésà:
a) procéder à des inspections des établissements de fabrication et de
commerce ainsi que des laboratoires chargés, par le titulaire del'autorisation de fabrication, d'effectuer des contrôles en vertu del'article20;
b) préleverdeséchantillons;
c) prendre connaissance de tous les documents se rapportant à l'objet
des inspections, sous réserve des dispositions en vigueur dans lesÉtatsmembresau21mai1975,quilimitent cette faculté encequiconcerneladescriptiondumodedepréparation.
2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que
lesprocédésdefabrication utilisésdanslafabrication demédicamentsimmunologiquessoientdûmentvalidésetpermettentd'assurerdefaçoncontinuelaconformitédeslots.
3. Les agents de l'autorité compétente font rapport, après chacune
des inspections mentionnées au paragraphe 1, sur le respect par lefabricant desprincipesetdeslignesdirectrices debonnespratiquesdefabricationvisésàl'article47.Lateneurdecesrapportsestcommuni-quéeaufabricantsoumisàl'inspection.
Article 112
LesÉtatsmembresprennenttoutesdispositionsutilespourqueletitu-
laire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, letitulaire de l'autorisation de fabrication justifient de l'exécution descontrôles effectués sur le médicament et/ou sur les composants et les
produits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes retenues
pourl'autorisationdemisesurlemarchéviséesàl'article8,paragraphe3,pointh).
Article 113
En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent
exigerquelesfabricantsdemédicamentsimmunologiquesoudemédi-caments dérivés du sang ou du plasma humains soumettent à uneautorité compétente une copie de tous les comptes rendus de contrôlesignésparlapersonnequalifiée,conformémentàl'article51.
Article 114
1. Lorsqu'ill'estimenécessairedansl'intérêtdelasantépublique,un
Étatmembrepeutexigerqueletitulairedel'autorisationdemisesurlemarché:
— d'unvaccinvivant,
— d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation
primairedejeunesenfantsoud'autresgroupesàrisque,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—46
▼B
— d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes
d'immunisationrelevantdelasantépublique,
— d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des
techniques nouvelles ou modifiées, ou présentant un caractère denouveauté pour un fabricant déterminé, ceci pendant une périodetransitoire normalement fixée dans l'autorisation de mise sur lemarché,
soumetteaucontrôled'unlaboratoire d'Étatoud'unlaboratoire destiné
à cet effet des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou dumédicament, avant sa mise en circulation, à moins que, dans le cas
d'un lot fabriqué dans un autre État membre, l'autorité compétente de
cetÉtatmembren'aitdéjàexaminélelotenquestionetnel'aitdéclaréconforme aux spécifications approuvées. LesÉtats membres veillent àcequecetexamensoitachevédanslessoixantejoursàcompterdelaréceptiondeséchantillons.
2. Lorsquedansl'intérêtdelasantépublique,lalégislationd'unÉtat
membreleprévoit,lesautoritéscompétentespeuventexigerqueletitu-lairedel'autorisationdemisesurlemarchéd'unmédicamentdérivédu
sangouduplasmahumainssoumetteaucontrôled'unlaboratoired'État
oud'unlaboratoiredésignéàceteffetdeséchantillonsdechaquelotduproduit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation, àmoins que les autorités compétentes d'un autre État membre n'aientdéjà examiné le lot en question et ne l'aient déclaré conforme auxspécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet
examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception
deséchantillons.
Article 115
Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les
procédés de fabrication et de purification utilisés pour la préparationdemédicaments dérivésdusangouduplasmahumainssoientdûment
validésetpermettentd'assurerdefaçoncontinuelaconformitédeslots
et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet,l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricantdoit informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilisepour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'êtretransmis par les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.
Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un labora-
toire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons duproduit en vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demandeprévuàl'article19ouaprèsladélivrance del'autorisationdemisesurlemarché.
Article 116
Les autorités compétentes des États membres suspendent ou retirent
l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'il apparaît que le médica-
ment est nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effetthérapeutiquefaitdéfautouenfinquelemédicamentn'apaslacompo-sition qualitative et quantitative déclarée. l'effet thérapeutique faitdéfaut lorsqu'il est établi que le médicament ne permet pas d'obtenir
derésultatsthérapeutiques.
L'autorisation est également suspendue ou retirée lorsqu'il est reconnu
que les renseignements figurant dansle dossieren vertu de l'article 8,
del'article10,paragraphe1,etdel'article11sonterronésoun'ontpas
étémodifiésconformémentàl'article23,oulorsquelescontrôlesvisésàl'article112n'ontpasétéeffectués.
Article 117
1. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États
membres prennent toutes les dispositionsutiles pourquela délivrancedu médicament soit interdite et que ce médicament soit retiré du
marchélorsque:
a) ilapparaîtquelemédicamentestnocifdanslesconditionsnormales
d'emploi,2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—47
▼B
ou
b) l'effetthérapeutiquedumédicamentfaitdéfaut,
ou
c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative
déclarée,
ou
d) les contrôles sur le médicament et/ou sur les composants et les
produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués oulorsqu'uneautreexigenceouobligationrelativeàl'octroidel'autori-sationdefabricationn'apasétérespectée.
2. L'autoritécompétentepeutlimiterl'interdictiondedélivranceetle
retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une
contestation.
Article 118
1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrica-
tionpourunecatégoriedepréparationsoupourl'ensembledecelles-cilorsqu'unedesexigencesprévuesàl'article41n'estplusrespectée.
2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117,
peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de médicaments en
provenance de pays tiers, soit suspendre ou retirer l'autorisation de
fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble decelles-ciencasdenon-respectdesarticles42,46,51et112.
Article 119
Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments
homéopathiques, sous réserve des dispositions de l'article 14, para-graphe3.
TITREXII
COMITÉ PERMANENT
Article 120
Les modifications qui sont nécessaires pour adapter l'annexe I aux
progrès scientifiques et techniques sont arrêtées conformément à laprocédureviséeàl'article121,paragraphe2.
Article 121
1. LaCommissionestassistéeparuncomitépermanentdesmédica-
ments à usage humain pour l'adaptation au progrès technique des
directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échangesdans le secteur des médicaments (ci-après dénommé «comité perma-nent»).
2. Danslecasoùilestfaitréférenceauprésentparagraphe,lesarti-
cles5et7deladécision1999/468/CEs'appliquent,danslerespectdes
dispositionsdel'article8decelle-ci.
Lapériodeprévueàl'article 5,paragraphe 6,deladécision1999/468/
CEestfixéeàtroismois.
3. Lecomitépermanentadoptesonrèglementintérieur.
TITREXIII
DISPOSITIONSGÉNÉRALES
Article 122
LesÉtats membres prennent touteslesdispositionsutiles pourqueles
autorités compétentes concernées se communiquent mutuellement lesinformations appropriées pour garantir le respect des exigences rete-nues pour l'autorisation de fabrication ou pour l'autorisation de misesurlemarché.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—48
▼B
Sur demande motivée, les États membres communiquent aussitôt aux
autorités compétentes d'un autre État membre les rapports visés àl'article111,paragraphe3.Si,auvudesrapports,l'Étatmembredesti-
nataire des rapports estime qu'il ne peut accepter les conclusions
adoptées par les autorités compétentes de l'État membre où le rapporta été établi, il en informe les autorités compétentes concernées enexposant les raisons et peut demander des informations supplémen-taires. Les États membres concernés s'efforcent de parvenir à un
accord. Si nécessaire, en cas de divergences de vues graves, la
Commissionestinforméeparl'undesÉtatsmembresconcernés.
Article 123
1. ChaqueÉtatmembreprendtouteslesdispositionsutilespourque
les décisions d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou de
retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation de décision
de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'interdic-tion de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soientimmédiatement portésàlaconnaissancedel'agence.
2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de
notifier immédiatement aux États membres concernés toute action
qu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médicament du marché,en indiquant les raisonsde cette action sicelle-ci concerne l'efficacitédu médicament ou la protection de la santé publique. Les Étatsmembres veillent à ce que cette information soit portée à la connais-
sancedel'agence.
3. LesÉtatsmembress'assurentqu'uneinformation appropriéerela-
tive aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2susceptiblesd'affecterlaprotectiondelasantépubliquedansdespaystierssoitcommuniquéesansdélaiàl'Organisationmondialedelasanté
aveccopieàl'agence.
4. La Commission publie chaque année une liste des médicaments
interditsdanslaCommunauté.
Article 124
LesÉtatsmembressecommuniquentmutuellementtouteslesinforma-
tionsnécessairespourgarantirlaqualitéetl'innocuitédesmédicamentshoméopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté,notammentcellesmentionnéesauxarticles122et123.
Article 125
ToutedécisiondesautoritéscompétentesdesÉtatsmembresviséedans
laprésentedirectivedoitêtremotivéedefaçonprécise.
Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours
prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recours
peutêtreprésenté.
Chaque État membre publie dans son Journal officiel les autorisations
demisesurlemarchéainsiquelesdécisionsderetrait.
Article 126
L'autorisationdemisesurlemarchénepeutêtrerefusée,suspendueou
retiréequepourlesraisonsénuméréesdanslaprésentedirective.
Toutedécisiondesuspensiondefabrication oud'importation demédi-
camentsenprovenancedepaystiers,d'interdictiondedélivranceetderetrait du marché d'un médicament ne peut être prise que pour des
raisonsénuméréesauxarticles117et118.
Article 127
1. Àlademande dufabricant, del'exportateur oudesautorités d'un
pays tiers importateur, les États membres certifient qu'un fabricant demédicaments possède l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—49
▼B
de tels certificats, les États membres respectent les conditions
suivantes:
a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de
l'Organisationmondialedelasanté;
b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà
autoriséssurleurterritoirelerésumédescaractéristiquesduproduit,telqu'approuvéconformémentàl'article21.
2. Lorsquelefabricant nepossèdepasuneautorisation demisesur
lemarché,ilfournitauxautoritéscompétentespourétablirlecertificat
visé au paragraphe 1 une déclaration expliquant les raisons pour
lesquellescetteautorisationn'estpasdisponible.
TITREXIV
DISPOSITIONSFINALES
Article 128
Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/
343/CEE,89/381/CEE,92/25/CEE,92/26/CEE,92/27/CEE,92/28/CEE
et92/73/CEE,tellesquemodifiéesparlesdirectivesfigurantàl'annexe
II, partie A, sont abrogées, sans préjudice des obligations des Étatsmembres en ce qui concerne les délais de transposition figurant àl'annexeII,partieB.
Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la
présentedirectiveetsontàlireselonletableaudecorrespondancefigu-rantàl'annexeIII.
Article 129
La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui
desapublicationau Journal officiel des Communautés européennes .
Article 130
LesÉtatsmembressontdestinatairesdelaprésentedirective.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—50
▼B
ANNEXE I
NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACO-
LOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE
MÉDICAMENTS
INTRODUCTION
Lesrenseignementsetdocumentsquidoiventêtrejointsàlademanded'autori-
sation en vertu de l'article 8 et de l'article 10, paragraphe 1, sont présentés en
quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe et en
tenantcomptedeslignesdirectricespubliéesparlaCommissiondans La régle-
mentation des médicaments dans la Communauté européenne , volume 2: Avis
aux demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage
humain dans les États membres de la Communauté européenne .
Lorsqu'ilspréparentledossierdedemanded'autorisationdemisesurlemarché,
lesdemandeurstiennentcomptedesnotesexplicativescommunautairesrelatives
àlaqualité,lasécuritéetl'efficacitédesmédicamentspubliéesparlaCommis-
sion dans: La réglementation des médicaments dans la Communauté
européenne,volume 3 et ses suppléments: Notes explicatives sur la qualité, la
sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain .
Touteinformationrelativeàl'évaluationdumédicamentconcernéestjointeàla
demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment
fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmaco-toxicolo-
gique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre,
afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après
autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du
dossier,toutenouvelleinformationquinesetrouvepasdansledossieroriginal
et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis aux autorités compé-
tentes.
La présente annexe contient des sections à caractère général, dont les disposi-
tions s'appliquent à toutes les catégories de médicaments, auxquelles s'ajoutent
dessectionsdéfinissantlesdispositionsspécialessupplémentairespourlesmédi-
caments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les
médicaments immunologiques, les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains. Les dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments
biologiques s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des
procédésmentionnésàlapartieAetaupremiertiretdelapartieBdel'annexe
durèglement(CEE)no2309/93.
Les Étatsmembres veillent àcequelesessaissurles animaux soient exécutés
en conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986
concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et
administrativesdesÉtatsmembresrelativesàlaprotectiondesanimauxutilisés
àdesfinsexpérimentalesouàd'autresfinsscientifiques(1).
PREMIÈREPARTIE
RÉSUMÉ DU DOSSIER
A.Renseignements d'ordre administratif
Lemédicamentfaisantl'objetdelademandeestidentifiéparsonnometle
nomdelaoudessubstancesactivesainsiqueparlaformepharmaceutique,
le mode d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'embal-
lage.
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou
desfabricants etdessitesimpliquésauxdifférentsstadesdelaproduction
(incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des
substancesactives),et,lecaséchéant,lenometl'adressedel'importateur.
Ledemandeurindiquelenombredevolumesdedocumentationprésentésà
l'appuidesademandeet,lecaséchéant,leséchantillonsfournis.
Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif copie de
l'autorisation de fabriquer définie à l'article 40, ainsi que la liste des pays
oùuneautorisationaétédélivrée,copiedetouslesrésumésdescaractéris-
tiquesduproduitselonl'article11telsqu'approuvésparlesÉtatsmembres
etlalistedespaysoùunedemanded'autorisationaétéprésentée.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—51
(1) JOL358du18.12.1986,p.1.
▼B
B.Résumé des caractéristiques du produit
Ledemandeurproposeunrésumédescaractéristiquesduproduitconformé-
mentàl'article11.
En outre, le demandeur fournit des échantillons ou des maquettes de
l'emballage,desétiquettesetdesnoticespourlemédicamentenquestion.
C.Rapports d'experts
Conformément à l'article 12, paragraphe 2, des rapports d'experts doivent
être présentés respectivement sur la documentation chimique, pharmaceu-
tique et biologique, la documentation pharmaco-toxicologique et la
documentationclinique.
Lerapportd'expertdoitconsisterenuneévaluationcritiquedelaqualitédu
médicamentetdesessaisfaitssurl'animaletsurl'hommeetdoitmettreen
évidence toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il doit être
rédigédemanièretellequelelecteurcomprenneclairementlespropriétés,
laqualité,lesméthodesdecontrôleetlesspécificationsproposées,lasécu-
rité,l'efficacité,lesavantagesetlesinconvénientsdumédicament.
Touteslesdonnéesimportantes sontrésuméesdansuneannexeaurapport
d'expert;ysontjoints,chaquefoisquepossible,destableauxoudesgraphi-
ques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références
précisesàl'informationcontenuedansladocumentationdebase.
Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expéri-
mentée.Ilestsignéetdatéparl'expert;ilyestjointunebrèvedescription
des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert.
Lesliensprofessionnelsdel'expertavecledemandeursontdéclarés.
DEUXIÈMEPARTIE
ESSAIS CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DES
MÉDICAMENTS
Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès
scientifiquedumomentetsontdesprocéduresquiontétévalidées;lesrésultats
desétudesdevalidationsontfournis.
La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles
lorsdescontrôleseffectuésàlademandedesautoritéscompétentes;lematériel
particulierquipourraitêtreemployédoitfairel'objetd'unedescriptionsuffisante
avecschémaéventuelàl'appui.Sinécessaire,laformuledesréactifsdelabora-
toire doit être complétée par le mode de fabrication. Pour des procédures
d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou la pharmacopée d'un
État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à
lapharmacopéeenquestion.
A.Compositions qualitative et quantitative des composants
Lesrenseignementsetdocumentsquidoiventêtrejointsàlademanded'autori-
sation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point c), sont présentés
conformémentauxprescriptionssuivantes:
1.Composition qualitative
1.1. Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il
fautentendreladésignationouladescription:
— delaoudessubstancesactives,
— duoudescomposantsdel'excipient,quellequesoitlanatureetquelle
que soit la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conserva-
teurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs
degoût,aromatisants,etc.,
— deséléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés
ou, en général, administrés au malade, tels que capsules ou gélules,
enveloppesdecapsulesrectales,etc.
Cesindications sontcomplétées partousrenseignements utilessurleréci-
pient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires
aveclesquelslemédicamentserautiliséouadministréetquiserontdélivrés
aveclemédicament.
1.2. Dansune trousseradiopharmaceutique, dontle marquage radioactif sefait
aprèslivraisonparlefabricant,lasubstanceactives'entendcommelapartie
de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionu-
cléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont
donnés.Deplus,toutcomposantindispensableaumarquageestdécrit.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—52
▼B
Pourungénérateur,lesradionucléidespèreetfilssontàconsidérercomme
dessubstancesactives.
2. Par«termesusuels»destinésàdésignerlescomposantsdesmédicaments,il
fautentendre,sanspréjudicedel'applicationdesautresprécisionsprévuesà
l'article8,paragraphe3,pointc):
— pourlesproduitsfigurantàla Pharmacopée européenne ou,àdéfaut,à
lapharmacopéenationaledel'undesÉtatsmembres,obligatoirementla
dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec
référenceàladitepharmacopée,
— pour les autres produits, la dénomination commune internationale
recommandée par l'Organisation mondiale de la santé pouvant être
accompagnéed'uneautredénominationcommuneou,àdéfaut,ladéno-
mination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination
commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront
désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention
complétée,lecaséchéant,partoutesprécisionsutiles,
— pourlesmatièrescolorantes,ladésignationparlenuméro«E»quileur
est affecté dans la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre
1977 relative au rapprochement des législations des États membres
concernant lesmatières pouvantêtreajoutées auxmédicaments envue
deleurcoloration(1).
3.Composition quantitative
3.1. Pourdonnerla«compositionquantitative» detouteslessubstancesactives
du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser pour
chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biolo-
gique,soitparunitédeprise,soitparunitédemasseoudevolume.
Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne
peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la
santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est
utilisée.Lorsqu'iln'yapasd'unitéinternationale,lesunitésd'activitébiolo-
giquesontexpriméesdefaçonàrenseignersanséquivoquesurl'activitéde
lasubstance.
Chaquefoisquepossible,l'activité biologiqueparunitédemasseestindi-
quée.
Cesindicationssontcomplétées:
— pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d'activité
biologique de chaque substance active contenue dans le récipient
unitaire, comptetenu duvolume utilisable, lecaséchéant aprèsrecon-
stitution,
— pourlesmédicamentsdevantêtreadministréspargouttes,parlamasse
oulesunitésd'activité biologiquedechaquesubstanceactive contenue
danslenombredegouttescorrespondantàunmillilitre ouungramme
depréparation,
— pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques
devant être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités
d'activitébiologiquedechaquesubstanceactiveparmesure.
3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées
quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif,
parlamassedelaoudesfractionsactivesdelamolécule.
3.3. Pourles médicaments contenant unesubstance active qui fait l'objet d'une
demanded'autorisationdemisesurlemarchépourlapremièrefoisdansun
desÉtats membres de la Communauté européenne, la composition quanti-
tative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est
systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des
fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative
de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée
delamêmemanièrepourcettemêmesubstanceactive.
3.4. Pour les allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités
d'activitébiologiquesaufpourlesallergènesbiendéfinisdontlaconcentra-
tionpeutêtreexpriméeenmasseparunitédevolume.
3.5. L'obligation d'exprimerlecontenuensubstance(s)active(s)enfonctionde
la masse des fractions actives, selon le point 3.3, peut ne pas être appli-
cable aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, la
radioactivitéestexpriméeenbecquerelsàunedatedonnéeetsinécessaire2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—53
(1) JOL11du14.1.1978,p.18.Directivemodifiéeendernierlieuparl'acted'adhésionde
1985.
▼B
àuneheuredonnéeavecl'indicationdufuseauhoraire.Letypederadiation
estindiqué.
4.Développement galénique
4.1. Lechoixdelacomposition,descomposantsetdurécipient,demêmeque
la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués etjustifiés par des données scientifiques relatives au développement galé-
nique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être
indiqués.
4.2. Pourlesmédicamentsradiopharmaceutiques,lespuretéschimiqueetradio-
chimique ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être
fournies.
B.Description du mode de fabrication
1. La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation,
en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point d), est énoncée de façon à
donneruneidéesatisfaisanteducaractèredesopérationsmisesenœuvre.
Àceteffet,ellecomporteauminimum:
— l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier
si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont
paspuprovoquerl'altérationdescomposants,
— en cas de fabrication en continu, tousrenseignements sur les garanties
d'homogénéitéduproduitfini,
— la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes
lessubstancesutilisées,lesquantitésd'excipientspouvanttoutefoisêtre
donnéesdemanièreapproximative,danslamesureoùlaformepharma-
ceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au
coursdelafabrication;toutsurdosagedoitêtreindiquéetjustifié,
— la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les
prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication
lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier,
nécessairesaucontrôledelaqualitéduproduitfini,
— desétudesexpérimentales devalidationduprocédédefabricationlors-
qu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela
estessentielcomptetenuduproduit,
— pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures
aseptiqueset/oulesprocédésdestérilisationmisenœuvre.
2. Pourlestroussesradiopharmaceutiques,ladescriptiondumodedefabrica-
tioncomprendraàlafoislesrenseignementscompletsdelafabricationde
latrousseetl'indication desopérationsàeffectuer pourpréparerextempo-
ranémentlemédicamentradioactif.
Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explici-
tées.
C.Contrôle des matières premières
1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par «matières
premières» tous les composants du médicament et, si besoin est, le réci-
pient,telsqu'ilssontvisésàlasectionA,point1.
Danslecas:
— d'unesubstanceactivequin'estpasdécritedansla Pharmacopée euro-
péennenidanslapharmacopéed'unÉtatmembre,
ou
— d'unesubstanceactivedécritedansla Pharmacopée européenne oudans
la pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une
méthodesusceptibledelaisserdesimpuretésnonmentionnéesdansles
monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquelles les
monographiesnepermettentdoncpasuncontrôleadéquatdelaqualité,
fabriquéeparunepersonneautrequeledemandeur,cedernierpeutprendre
les dispositions pour que la description détaillée des procédés de fabrica-
tion, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des
procédéssoientfournisdirectement auxautoritéscompétentesparlefabri-
cant de la substance active. Dans ce cas, le producteur doit cependant
fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce
dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le
producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la
constancedefabricationd'unlotàl'autreetànepasprocéderàunemodi-
fication du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir
informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modifica-
tionsontfournisauxautoritéscompétentes.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—54
▼B
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, points h) et i), et de
l'article 10,paragraphe 1,comprennent notamment lesrésultats desessais,
ycomprislesanalysesdeslotsnotammentpourlessubstancesactives,qui
serapportent aucontrôle dequalité detouslescomposantsmisenœuvre.
Les renseignements et documents sont présentés conformément aux
prescriptionssuivantes:
1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
Lesmonographiesdela Pharmacopée européenne s'imposentpourtousles
produitsyfigurant.
Pourlesautresproduits,chaqueÉtatmembrepeutimposer,pourlesfabri-
cationsexécutéessursonterritoire,lerespectdesapharmacopéenationale.
La conformité descomposants auxprescriptions dela Pharmacopée euro-
péenneoudelapharmacopéedel'undesÉtatsmembresestsuffisantepour
l'application del'article 8,paragraphe 3,point h).Dansce cas,ladescrip-
tiondesméthodesanalytiquespeutêtreremplacéeparlaréférencedétaillée
àlapharmacopéeencause.
Toutefois,lorsqu'unematière premièreinscritedansla Pharmacopée euro-
péenneou dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée
selonuneméthodesusceptibledelaisserdesimpuretésnoncontrôléesdans
lamonographiedecettepharmacopée,cesimpuretésdoiventêtresignalées
avecl'indicationdeslimitesmaximalesadmissiblesetuneprocédured'ana-
lyseappropriéedoitêtredécrite.
Lesmatièrescolorantesdoivent,danstouslescas,satisfaireauxexigences
deladirective78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières
doiventêtredéclarésdanslademanded'autorisationdemisesurlemarché.
Sid'autresessaisqueceuxmentionnésdanslapharmacopéesontutilisés,il
faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences
dequalitédecettepharmacopée.
Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée euro-
péenneou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas
pourgarantirlaqualitéduproduit,lesautoritéscompétentespeuventexiger
du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus
appropriées.
Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause.
Le titulaire de l'autorisation de mise surle marché du médicament fournit
aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la
prétendueinsuffisancedelamonographieenquestionetdesspécifications
supplémentairesquiontétéappliquées.
Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée euro-
péenneni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une
monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans
ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompa-
gnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues
danscettemonographieet,lecaséchéant,d'unetraduction.
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une
monographieportantsurchacunedesrubriquessuivantes:
a) ladénominationdelasubstance,répondantauxexigencesdelasection
A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit
scientifiques;
b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la
Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes justifications
nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il
yalieu;celle-cidoitêtreaccompagnéed'unedescriptionappropriéede
la méthode de synthèse. En ce qui concerne les substances ne pouvant
être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffi-
samment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa
compositionetàseseffets;
c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques
complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au
pointduproduitetenessaisdevantêtrepratiquésderoutine;
d) lesessaisdepuretésontdécritsenfonctiondel'ensembledesimpuretés
prévisibles, notamment decelles qui peuvent avoir un effet nocif et, si
nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse
faisantl'objetdelademande,pourraientprésenteruneinfluencedéfavo-2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—55
▼B
rable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analyti-
ques;
e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale
ou humaine, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques
multiples nécessitent uncontrôle chimique,physiqueoubiologiquedes
principauxcomposants,etlecasdesproduitsrenfermantunouplusieurs
groupesdeprincipesd'activitéanalogue,pourlesquelspeutêtreadmise
uneméthodeglobalededosage;
f) lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les
mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement patho-
gènesdoiventêtredécrites;
g) pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'iso-
tope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité
spécifiquedoiventêtreindiqués;
h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si
nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière
premièredoitêtrerecontrôlée.
1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la
biodisponibilité
Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou
non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la
description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la
biodisponibilitédumédicament:
— formecristallineetcoefficientsdesolubilité,
— tailledesparticules,lecaséchéantaprèspulvérisation,
— étatd'hydratation,
— coefficientdepartagehuile/eau(1).
Lestroispremierstiretsnes'appliquentpasauxsubstancesutiliséesunique-
mentensolution.
2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologi-
ques, tels que les médicaments immunologiques et les médicaments
dérivésdusangouduplasmahumains.
Pourl'applicationduprésentpoint,ilfautentendrepar«matièrepremière»
toute substance utilisée danslafabrication dumédicament; cela comprend
touslescomposantsdumédicamentet,sibesoinest,lerécipient,telsqu'ils
sontvisésàlasectionA,point1,ainsiquelesmatièresdedéparttellesque
desmicro-organismes,destissusd'origineanimaleouvégétale,descellules
ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou
animale, et les constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'ori-
gine et l'historique des matières premières doivent être décrits et
documentés.
La description des matières premières doit couvrir la stratégie de produc-
tion, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et
touteslesprocéduresdecontrôleencoursdefabricationdestinéesàassurer
laqualité,lasécuritéetlaconformitédeslotsduproduitfini.
2.1. Lorsquedesbanquesdecellulessontutilisées,ildoitêtredémontréqueles
caractéristiquesdescellulesrestentinchangéesauniveaudepassageutilisé
pourlaproductionetau-delà.
2.2. Lessemences,lesbanquesdecellules,lesmélangesdesérumoudeplasma
et, chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés
sonttestéspourlesagentsincidents.
Silaprésenced'agentsincidentspotentiellement pathogènesestinévitable,
lematérielcorrespondantn'estutiliséquedanslescasoùlasuitedutraite-
mentassureleuréliminationet/ouinactivation;celadoitêtrevalidé.
2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un
système de lots de semences et de banques de cellules établies; pour les
sérums,desmélangesdéfinisdematièrepremièresontutilisés.
Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infec-
tieux doivent être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les
vaccinsvivants,lastabilitédescaractéristiquesd'atténuationdelasemence
doitêtredémontrée;silapreuven'enestpassuffisante,lescaractéristiques
d'atténuation doivent également être démontrées au niveau de la produc-
tion.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—56
(1) LesautoritéscompétentespeuventdemanderégalementlesvaleurspK/pHsiellesesti-
mentcesinformationsindispensables.
▼B
2.4. Pour les allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des
matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La
description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement
etlaconservation.
2.5. Pourlesmédicamentsdérivésdusangetduplasmahumains,l'origineetles
critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la
matièrededépartdoiventêtredécritsetdocumentés.
Desmélangesdéfinisdematièresdedépartdoiventêtreutilisés.
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières
comprennentlematérielcibledel'irradiation.
D.Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des
encéphalopathies spongiformes animales
Le demandeur doit démontrer que le médicament est fabriqué conformé-
ment aux notes explicatives concernant la réduction du risque de
transmission des encéphalopathies spongiformes animales par les médica-
ments et leurs mises à jour, qui sont publiées par la Commission dans le
volume 3 de la publication La réglementation des médicaments dans la
Communauté européenne .
E.Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, points h) et i), et de
l'article 10, paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se rapportent
aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de
lafabrication,envuedes'assurerdelaconstancedescaractéristiquestech-
nologiquesetdelarégularitédelafabrication.
Cesessaissontindispensablespourpermettrelecontrôledeconformitédu
médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur
présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le
dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'exci-
pientsoumisauxmêmesexigencesquelessubstancesactives).
Ilenestdemême lorsquelesvérifications effectuées encoursdefabrica-
tionconditionnentlecontrôledelaqualitéduproduitfini,notammentdans
lecasoùlemédicamentestessentiellementdéfiniparsonprocédédefabri-
cation.
2. Pour les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologi-
ques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les
procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations
de l'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les produits biologi-
ques)servent de lignes directrices pour tous les contrôles en cours de
fabrication qui ne sontpasspécifiés dansla Pharmacopée européenne ,ou
àdéfautdanslapharmacopéenationaled'unÉtatmembre.
Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactiva-
tion ou de détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de
production,àmoinsquecettevérificationimpliqueunessaipourlequella
disponibilité d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est
réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la corrélation avec
des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été
établies; cetessaipeutêtreensuitecompensépardesprocédésdecontrôle
appropriésencoursdefabrication.
3. Les allergènes modifiés ou adsorbés sont caractérisés qualitativement et
quantitativement à un stade intermédiaire, mais le plus tard possible dans
leprocédédefabrication.
F.Contrôles du produit fini
1. Pourlecontrôleduproduitfini,lelotd'unmédicament estl'ensemble des
unités d'uneformepharmaceutique provenant d'unemême quantité initiale
etayantétésoumisàlamêmeséried'opérationsdefabricationoudestéri-
lisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble
desunitésfabriquéesdansunlapsdetempsdéterminé.
La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui
sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des
essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la
libérationdoiventêtreindiquées.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, points h) et i), et de
l'article 10, paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se rapportent2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—57
▼B
aux contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération. Ils sont
présentésconformémentauxprescriptionssuivantes:
Les dispositions des monographies de la Pharmacopée européenne ou, à
défaut, de la pharmacopée d'un État membre, sur les formes pharmaceuti-
ques, les immunosérums, les vaccins et les préparations
radiopharmaceutiques sont applicables aux produits qui y sont définis.
Pourtous les contrôles desmédicaments biologiques, tels que les médica-
ments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains,quinesontpasprécisésdansla Pharmacopée européenne ,ou,à
défaut, dans la pharmacopée d'un État membre, les procédures et critères
d'acceptabilitépubliéscommerecommandationsdel'Organisationmondiale
delasanté( Normes pour les produits biologiques )serventdelignesdirec-
trices.
Si des procédures d'analyse et des limites autres que celles mentionnées
dans les monographies de la Pharmacopée européenne , ou, à défaut, dans
la pharmacopée nationale d'un État membre, sont mises en œuvre, il faut
démontrer que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette
pharmacopée pour la forme pharmaceutique concernée, s'il était testé
conformémentàcesmonographies.
1.1. Caractères généraux du produit fini
Certainscontrôlesdescaractèresgénérauxd'unproduitfigurentobligatoire-
mentparmilesessaissurleproduitfini.Cescontrôlesportent,chaquefois
qu'il y a lieu, sur les masses moyennes et les écarts maximaux, sur les
caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les
caractères organoleptiques et surles caractères physiques tels que densité,
pH,indicederéfraction,etc.Pourchacundecescaractères,desnormeset
limitesdoiventêtredéfinies,danschaquecasparticulier,parledemandeur.
Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel
utilisés et les normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent
pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale
desÉtatsmembres;ilenestdemêmedanslescasoùlesméthodesprévues
parlesditespharmacopéesnesontpasapplicables.
Enoutre,lesformespharmaceutiques solides,devantêtreadministréespar
voieorale,sontsoumisesàdesétudesinvitrodelalibération,delavitesse
de dissolution de la ou des substances actives; ces études sont effectuées
également en cas d'administration par une autre voie, si les autorités
compétentesdel'Étatmembreconcernél'estimentnécessaire.
1.2. Identification et dosage de la ou des substances actives
L'identification etledosagedelaoudessubstancesactivesserontréalisés
soitsurunéchantillonmoyenreprésentatifdulotdefabrication,soitsurun
certainnombred'unitésdepriseconsidéréesisolément.
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de
substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au
momentdelafabrication.
Surlabasedesessaisdestabilité,lefabricantdoitproposeretjustifierles
limites maximales de tolérance en teneur de substance active dans le
produitfini,valablesjusqu'àlafindelapériodedevaliditéproposée.
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes
dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible
proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables
à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'une ou plusieurs substances
actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse
quelesdosagessoienteffectuéssurdesproduitsintermédiairesdelafabri-
cation; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation
desditessubstances.Cettetechniquesimplifiéeestalorscomplétée parune
méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de
faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercia-
lisé.
Unessaid'activitébiologiqueinvivoouinvitroestobligatoirelorsqueles
méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la
qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai
comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permet-
tant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne
peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stadeintermédiaire,leplustardpossibledansleprocédédefabrication.
LorsquelesindicationsfourniesàlasectionBfontapparaîtreunsurdosage
important en substance active pour la fabrication du médicament, la
description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas
échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—58
▼B
subieparcettesubstanceavec,éventuellement,caractérisationet/oudosage
desproduitsdedégradation.
1.3. Identification et dosage des composants de l'excipient
Pourautantquecelasoitnécessaire,lescomposantsdel'excipientfont,au
minimum,l'objetd'uneidentification.
Latechniqueprésentéepourl'identificationdescolorantsdoitpermettrede
vérifierqu'ilsfigurentsurlalisteannexéeàladirective78/25/CEE.
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les
agentsconservateursetd'unessailimitesupérieurtoutautrecomposantde
l'excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions
organiques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supé-
rieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la
biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne
soitgarantiepard'autresessaisappropriés.
1.4. Essais d'innocuité
1. Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la
demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels
que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de
tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois
qu'ilsdoiventêtrepratiquésenroutinepourvérifierlaqualitéduproduit.
2. Pourtous les contrôles desmédicaments biologiques, tels que les médica-
ments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma
humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne ,o uà
défaut danslapharmacopée nationale d'unÉtat membre, lesprocédureset
les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisa-
tion mondiale de la santé ( Normes pour les produits biologiques ) servent
delignesdirectrices.
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et
radiochimiqueetl'activitéspécifiquesontdécrites.Leslimitesdetolérance
delaradioactivitéindiquéesurl'étiquettenepeuventpasexcéder±10%.
Pourlesgénérateurs,lesrenseignementsconcernantlesessaissurlesradio-
nucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les
résultatsd'essaissurlesradionucléidesparentsetsurlesautrescomposants
dugénérateursontfournis.
Pourlestrousses,lesspécifications duproduitfinicomprennent desessais
deperformancedesproduitsaprèsradiomarquage.Descontrôlesappropriés
de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué
sont inclus. Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et
testé.
G.Essais de stabilité
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, points g) et h), sont
présentésconformémentauxprescriptionssuivantes:
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déter-
miner la durée de validité proposée, les conditions de conservation
recommandéesetlesspécificationsàlafindeladuréedevalidité.
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégrada-
tion, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de
caractérisationetlesprocéduresd'analyse.
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la
duréedevaliditéproposéedansdesconditionsdeconservationrecomman-
déesetlesspécificationsduproduitfiniàlafindeladuréedevaliditédans
cesmêmesconditionsdeconservation.
Letauxmaximalacceptableenproduitsdedégradationàlafindeladurée
devaliditédoitêtreindiqué.
Uneétudesurl'interactionduproduitetdurécipientestprésentéedanstous
les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il
s'agitdepréparationsinjectablesoud'aérosolspourl'usageinterne.
2. Lorsqu'il n'est paspossible pour les médicaments biologiques, tels que les
médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du
plasmahumains,deréaliserl'essaidestabilitésurleproduitfini,desessais
indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le
plus tard possible dans le procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer
lastabilitéduproduitfiniàl'aided'autresessais.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—59
▼B
3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité
doit être fournie pour les générateurs de radionucléides, les trousses de
radionucléides et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments
radiopharmaceutiques dansdesflaconsmultidosesaucoursdeleurutilisa-
tiondoitêtredocumentée.
TROISIÈMEPARTIE
ESSAISTOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
I.Introduction
1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point i), et de l'article
10, paragraphe 1, sont présentés conformément aux prescriptions ci-
dessous.
Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés
enconformitéaveclesdispositionsrelativesauxprincipesdebonnesprati-
quesdelaboratoireétabliesparlesdirectives87/18/CEE(1)et88/320/CEE
duConseil(2).
Lesessaistoxicologiquesetpharmacologiquesdoiventmettreenévidence:
a) leslimitesdetoxicitéduproduitetseseffetsdangereuxouindésirables
éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci
devantêtreestimésenfonctiondel'étatpathologique;
b) ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation
chez l'homme sousl'aspect de la posologie et de l'activité pharmacolo-
gique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la
mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statisti-
ques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et
l'appréciationdesrésultats.
Enoutre,ilestnécessaired'éclairerlesclinicienssurlapossibilitéd'utiliser
leproduitenthérapeutique.
2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption
doitêtreétudiéeentenantégalementcomptedel'applicationéventuelledu
produit sur une peau présentant des lésions et de l'absorption éventuelle à
traversd'autressurfaces.Uniquements'ilestprouvéquelarésorptiondans
ces conditions est négligeable, les essais de toxicité par administrations
réitéréesparvoiegénérale,lesessaisdetoxicitéfœtaleetlecontrôledela
fonctionreproductricepeuventêtreéliminés.
Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démon-
trée, il faut pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas
échéant,lesessaisdetoxicitéfœtale.
Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée
doivent être réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles
histologiques; les recherches sur la possibilité de sensibilisation doivent
êtreenvisagéesetlepouvoircancérogèneestrecherchédanslescasprévus
auchapitreII,sectionE,delaprésentepartie.
3. Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologi-
ques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut
s'avérernécessaired'adapterlesdispositionsdelaprésentepartieàchaque
produit; c'estlaraisonpourlaquelle leprogramme d'essairéalisé doit être
justifiéparledemandeur.
Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière
doitêtreportéeauxpointssuivants:
— lesessaisimpliquantuneadministrationréitéréeduproduitdoiventêtre
conçusdemanièreàtenircompted'uneinductionpossibled'anticorpset
deleurinterférence,
— l'étudedelafonctionreproductrice,delatoxicitéembryo/fœtaleetpéri-
natale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée.
Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont
mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les
études.
4. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, il est admis que la toxicité
peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, cela est une2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—60
(1) JOL15du17.1.1987,p.29.
(2) JO L 145 du 11.6.1988, p. 35. Directive modifiée par la directive 90/18/CEE de la
Commission(JOL11du13.1.1990,p.37).
▼B
conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en
thérapeutique, c'estlapropriétérecherchée.Parconséquent,l'évaluationde
la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit
tenir compte des dispositions pour les médicaments en général et des
aspectsrelatifsàladosimétrie.L'expositiondestissusetorganesauxradia-
tions doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée
sera calculée conformément à un système défini et internationalement
reconnupourunevoied'administrationdonnée.
5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé
pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être
étudiées.
6. Lorsqu'unedégradationsignificativedumédicamentpeutsurveniraucours
dustockage,l'étudedespropriétéstoxicologiquesdesproduitsdedégrada-
tiondoitêtreenvisagée.
II.RÉALISATION DES ESSAIS
A.Toxicité
1.Toxicité par administration unique
Un essai de toxicité aiguë est une étude qualitative et quantitative des
phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la
substance ou des substances actives contenues dans le médicament dans
lesproportionsetl'étatphysico-chimiquedanslesquelsellessontprésentes
dansleproduitlui-même.
L'essaidetoxicitéaiguëdoitêtreeffectuésurdeuxouplusieursespècesde
mammifèresdesoucheconnue,sauflorsquel'utilisationd'uneseuleespèce
peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration
doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour
l'usagechezl'hommeetl'autregarantissantuneexpositionsystémiqueàla
substance.
Cetteétudedoitportersurlessignesobservés,notammentlesphénomènes
locaux. La durée d'observation desanimaux expérimentaux est déterminée
par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des
détériorations ou la guérison des tissus ou des organes, cette durée étant
généralement de quatorze jours, mais non inférieure à sept jours, sans
toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux
quimeurentaucoursdelapérioded'observationdoiventêtresoumisàune
autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période
d'observation. Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous
les organes révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un
maximum d'informations doit être obtenu à partir des animaux utilisés
dansl'étude.
Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de
telle manière que les signes de toxicité aiguë soient mis en évidence et
que les conditions de la mort soient déterminées dans une mesure aussi
largequepossible.Uneévaluationquantitativedeladoselétaleapproxima-
tivedoitêtreeffectuéechezlesespècesappropriéesetdesinformationssur
lerapportdose-effet doiventêtreobtenues;toutefois,unegrandeprécision
n'estpasexigée.
Cesétudes peuvent donneruneindication deseffets probablesd'unsurdo-
sageaiguchezl'hommeetpeuventêtreutilespourlaconceptiondesétudes
de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appro-
priées.
Danslecasd'uneassociationdesubstancesactives,l'étudedoitêtreeffec-
tuée de manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou
apparitiond'effetstoxiquesnouveaux.
2.Toxicité par administration réitérée (toxicité «subaiguë» et toxicité «chro-
nique»)
Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de
mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologi-
ques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou
del'associationdessubstancesactivesetd'établirlesconditionsdel'appari-
tiondecesaltérationsenfonctiondelaposologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves: l'une à
court terme d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme
dont la durée dépend des conditions d'application clinique. Cette dernière
épreuve a pour but de vérifier les limites d'innocuité expérimentale du
produitexaminéetsaduréehabituelleestdetroisàsixmois.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—61
▼B
Pourlesmédicamentsdevantêtreadministrésàdoseuniquechezl'homme,
uneseuleépreuved'uneduréededeuxàquatresemainesseraréalisée.
Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme,
l'expérimentateurresponsablejugeconvenabled'adopterdesduréesd'expé-
rimentationdifférentes—parexcèsoupardéfaut—decellesindiquéesci-
dessus,ilesttenud'enfournirunejustificationadéquate.
L'expérimentateurdoitenoutrefournirlajustificationdesdoseschoisies.Les expérimentations par administrations réitérées devront être effectuées
surdeuxespècesdemammifèresdontl'unenedoitpasapparteniràl'ordre
des rongeurs, et le choix de la ou des voies d'administration doit tenir
comptedecellesprévuespourl'emploithérapeutiqueetdespossibilitésde
résorption. Le mode et le rythme des administrations doivent être claire-
mentindiqués.
Ilestutiledechoisirladoselaplusélevéedefaçonàfaireapparaître des
effets nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de
toléranceduproduitchezl'animal.
Les conditions expérimentales et les contrôles mis en œuvre doivent tenir
comptedel'importanceduproblèmeenvisagéetpermettrel'estimationdes
limitesdeconfiance,chaquefoisquecelaestpossible,ettoutaumoinsen
cequiconcernelespetitsrongeurs.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du
comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuvesfonctionnelles,particulièrement cellesquiserapportentauxorganesexcré-
teurs,ainsiquesurlabasedescomptes rendusnécropsiquesaccompagnés
desexamenshistologiquesquis'yrattachent.Letypeetl'étenduedechaque
catégoried'examensontchoisiscomptetenudel'espèceanimaleutiliséeet
del'étatdesconnaissancesscientifiques.
Danslecasd'associationsnouvellesdesubstancesdéjàconnuesetétudiées
selonlesdispositionsdelaprésentedirective, lesessaischroniquesàlong
terme peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une
manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et
subaiguëarévélédesphénomènesdepotentialisationoudeseffetstoxiques
nouveaux.
B.Examen de la fonction reproductrice
Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître
des éléments de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la
descendanceoudesaltérationsdanslaféconditémâleoufemelle,lafonc-
tionreproductricedevraêtrecontrôléedemanièreadéquate.
C.Toxicité embryo/fœtale et toxicité périnatale
Cetteétudeconsisteàexaminerlesphénomènestoxiques,notammenttéra-
togènes, qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception
lorsque le médicament examiné est administré à la femelle au coursde la
gestation.
Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle
limitéeencequiconcernelatranspositiondesrésultatsàl'espècehumaine,
on estime qu'ils permettent de recueillir des informations importantes
lorsquelesrésultatsmontrentdesaccidentstelsquerésorptions,anomalies,
etc.
Lanon-réalisationdecesessais,soitpourlesmédicamentsqui,d'habitude,
nesontpasemployésparlesfemmessusceptiblesd'avoirdesenfants,soit
pourd'autrescas,devraêtrejustifiéed'unemanièreadéquate.
Enrèglegénérale,desessaisdetoxicitéembryo/fœtaleseronteffectuéssur
deux espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri- et post-
natalesseronteffectuéesdansuneespèceaumoins.Lorsqu'ilestétablique
le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à
celuichezl'homme,ilestsouhaitabled'inclurecetteespècedansl'étude.Il
est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à
l'unedecellesutiliséespourl'étudedetoxicitéparadministrationréitérée.
Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de
l'administration etcritèresd'évaluationdesrésultats)serontdéterminées en
tenantcomptedel'étatdesconnaissancesscientifiquesaumomentdudépôt
du dossier et de la signification statistique que les résultats doivent
atteindre.
D.Pouvoir mutagène
L'étudedupouvoirmutagèneapourobjetderévélerleschangementsocca-
sionnésparunesubstanceaumatériel génétique d'individusoudecellules2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—62
▼B
ayant pour effet de rendre les successeursdifférents, de façon permanente
et héréditaire, de leurs prédécesseurs. Cette étude est exigée pour toute
nouvellesubstance.
Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déter-
minéscomptetenudel'état desconnaissancesscientifiques aumoment du
dépôtdudossier.
E.Pouvoir cancérogène
Des expérimentations, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont
habituellementexigées:
a) pourlesproduitsquiprésententuneanalogiechimiqueétroite avecdes
composésreconnuscancérogènesoucocancérogènes;
b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont
provoquédesmanifestationssuspectes;
c) pourlesproduitsayantdonnédesrésultatssuspectsauxtestsdupouvoir
mutagèneouàd'autrestestscourtsdecancérogenèse.
De telles expérimentations peuvent également être demandées pour les
substances entrant dans la composition des médicaments susceptibles
d'être régulièrement administrés au cours d'une période substantielle de la
viedupatient.
Les modalités de l'expérience sont déterminées compte tenu de l'état des
connaissancesscientifiquesaumomentdudépôtdudossier.
F.Pharmacodynamie
On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le
médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient
normalesouexpérimentalementaltérées.
Cetteétudedoitêtreeffectuéesuivantdeuxprincipesdistincts.D'unepart,cetteétudedoitdécriredemanièreadéquatelesactionsquisont
àlabasedesapplications pratiquespréconisées, enexprimant lesrésultats
sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et,
autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est
bienconnue.Siunproduitestprésenté comme ayantuncoefficient théra-
peutique supérieur, la différence doit être démontrée avec l'appui des
limitesdeconfiance.
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une caractérisation générale du
produit en visant spécialement la possibilité d'effets indésirables. En
général, il convient d'explorer les principales fonctions, aussi bien de la
vie végétative que de la vie de relation, et cette exploration doit être
d'autantplusapprofondiequelesdosespouvantsusciterceseffetsindésira-
bles se rapprochent de celles responsables des actions principales pour
lesquellesleproduitestproposé.
Lestechniquesexpérimentales,lorsqu'ellesnesontpashabituelles,doivent
êtredécritesdefaçonàpermettreleurreproductibilité,etl'expérimentateur
doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont
présentéesdefaçonexpliciteet,pourcertainstypesd'essais,leursignifica-
tionstatistiquefournie.
Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des
effetsàlasuitedelarépétitiondesdosesdoitêtreégalementrecherchée.
Lesassociationsmédicamenteuses peuventrésultersoitdeprémissesphar-
macologiques,soitd'indicationscliniques.
Danslepremiercas,l'étudepharmacodynamiquedoitmettreenlumièreles
interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour
l'usageclinique.
Danslesecondcas,lajustificationscientifiquedel'associationmédicamen-
teuseétant demandée àl'expérimentation clinique, ildoitêtrerecherché si
les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez
l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être
contrôlée.
Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière
doitavoirfaitl'objetd'uneétudeapprofondiepréalable.
G.Pharmacocinétique
On entend par pharmacocinétique le sort que le produit subit dans l'orga-
nisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la
distribution,delabiotransformationetdel'excrétion.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—63
▼B
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes
physiques, chimiques ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'acti-
vitépharmacodynamiquemêmeduproduit.
Lesinformationsconcernantladistribution,labiotransformationetl'excré-
tionsontnécessairespourlesproduitschimiothérapeutiques (antibiotiques,
etc.)etpourceuxdontl'usagereposesurdeseffetsnonpharmacodynami-
ques(notammentdenombreuxmoyensdediagnostic,etc.)etdanstousles
cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application
chezl'homme.
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'examen pharmaco-
cinétiqueestnécessaire.
Danslecasd'associationsnouvellesdesubstancesdéjàconnuesetétudiées
selonlesdispositionsdelaprésentedirective,lesrecherchespharmacociné-
tiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et
l'expérimentationcliniquelejustifient.
H.Tolérance locale
Le but desessaisdetolérance locale est des'assurerque les médicaments
(substancesactivesetexcipients)sonttolérésauxsitesducorpshumainqui
peuventêtreencontactaveccesmédicamentsparsuitedeleuradministra-
tion dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de
distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physico-chimiques
liésàl'administrationduproduitdeseffetstoxicologiquesoupharmacody-namiques.
I.Usage médical bien établi
Auxfins de démontrer, en vertu de l'article 10, paragraphe 1,point a) ii),
que les composants d'un médicament ont un usage bien établi avec un
niveaudesécuritéacceptable,lesrèglesparticulièressuivantesserontutili-
sées:
a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage
médical des composants d'un médicament est bien établi sont la durée
d'utilisation d'une substance, les aspects quantitatifs de l'usage de la
substance, le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (tel
qu'il se reflète dans la littérature scientifique publiée) et la cohérence
desévaluations scientifiques. Enconséquence, deslapsdetemps diffé-
rents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de
substancesdifférentes.Entoutétatdecause,lelapsdetempsnécessaire
pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament
estbienétablinepeutcependantpasêtreinférieuràdixanscomptésà
partir de la première application systématique et documentée de cette
substanceentantquemédicamentàl'intérieurdelaCommunauté.
b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les
aspects de l'évaluation de la sécurité; elle doit inclure ou se référer à
une étude bibliographique appropriée qui prend en compte les études
de précommercialisation et de postcommercialisation et la littérature
scientifique publiée relatant l'expérience recueillie sous la forme
d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologi-
ques comparatives. Tous les documents, favorables ou défavorables,
doiventêtrecommuniqués.
c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de
justifier pourquoi on peut soutenir que l'existence d'unniveau de sécu-
ritéacceptableestétabliemalgrél'absencedecertainesétudes.
d) Lerapportd'expertdoitexpliquerlapertinencedesdonnéesfourniesau
sujetd'unproduitdifférentdecelui quiseracommercialisé. Ildoitêtre
jugésileproduitétudiépeutêtreconsidérécommesimilaireàceluiqui
bénéficiera de l'autorisation de mise sur le marché malgré les diffé-rencesquiexistent.
e) L'expérience postcommercialisation recueillie avec d'autres produits
contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et
lesdemandeursdoiventinsisterspécialementsurcetaspect.
QUATRIÈMEPARTIE
DOCUMENTATIONCLINIQUE
Lesrenseignementsetdocumentsquidoiventêtrejointsàlademanded'autori-
sation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point i), et de l'article 10,
paragraphe1,sontdonnésconformémentauxprescriptionssuivantes:
On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez
l'homme, qu'il s'agisse de volontaires, malades ou sains, afin d'en mettre en
évidence ou d'en vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—64
▼B
d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en
établirl'efficacitéetlasécuritéd'emploi.
La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée surla base des
essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur
l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en
question,comptetenudesesindicationsthérapeutiqueschezl'homme.Lesavan-
tagesthérapeutiquesdoiventprévaloirsurlesrisquespotentiels.
A.Exigences générales
Lesrenseignementscliniquesàfournirenvertudel'article8,paragraphe3,
point i),et de l'article 10,paragraphe 1,doivent permettre de se faire une
opinionsuffisammentfondéeetscientifiquementvalablesurlaquestionde
savoirsilemédicamentrépondauxcritèresdedélivranced'uneautorisation
de mise sur le marché. C'est pourquoi il est exigé en premier lieu que
soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués,
aussibienfavorablesquedéfavorables.
Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologi-
ques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les
dispositions de la troisième partie de la présente annexe. L'investigateur
doit prendre connaissance desconclusionsdesétudes pharmacologiques ettoxicologiques.Parconséquent,ledemandeurdoitluifournirauminimum
labrochuredel'investigateurcomportanttouteslesinformationspertinentes
connuesavantledébutd'unessaiclinique:lesdonnéeschimiques,pharma-
ceutiquesetbiologiques,lesdonnéestoxicologiques,pharmacocinétiqueset
pharmacodynamiqueschezlesanimauxetlesrésultatsd'essaismenéschez
l'hommeantérieurement,avecsuffisammentd'informationspourjustifierle
type,latailleetladuréedel'essaiproposé;surdemande,lesrapportsphar-
macologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les
matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles
doiventêtremisenœuvreafind'assurerlanon-transmissiond'agentsinfec-
tieuxavantlecommencementdel'essai.
B.Conduite des essais
1.Bonnes pratiques cliniques
1.1. Touteslesphasesdesessaiscliniques,ycomprislesétudesdebiodisponi-
bilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées et mises en œuvre et
fairel'objetderapportsconformémentauxbonnespratiquescliniques.
1.2. Touslesessaiscliniquessontréalisésconformémentauxprincipeséthiques
prévuspar la versionen vigueur de ladéclaration d'Helsinki. Enprincipe,
leconsentement éclairé doitêtredonnélibrement parchaquesujetpartici-
pantàunessaicliniqueetconsigné.
Leprotocole d'essai(ycomprissaconception dupointdevuestatistique),
les techniques mises en œuvre et la documentation sont soumises par le
promoteur et/ou l'investigateur pour avis au comité d'éthique approprié.
Lesessaisnepeuvent commencer avantque cecomité n'aitémis sonavis
parécrit.
1.3. Danslecadred'unessaiclinique,ilestnécessairedeformaliseraprioriet
parécritl'organisation,laconduite,lerecueildesdonnées,lesdocumentset
lesprocéduresdevérification.
1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques
sontplacéssouslaresponsabilitéd'unmédecinautoriséàutiliserdesradio-
nucléidesàdesfinsmédicales.
2.Archivage
Letitulairedel'autorisationdemisesurlemarchédumédicamentprendles
mesuresnécessairesàl'archivagedeladocumentation:
a) l'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients
pendant au moins quinze ans après l'achèvement ou l'interruption de
l'essai;
b) les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés
aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le cabinet de consultation
lepermettent;
c) le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre
documentation relative àl'essaiaussilongtemps quelemédicament est
autorisé.Celacomprendra:
— le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes
statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les condi-
tions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—65
▼B
renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médica-
mentderéférenceetle placebo,
— lesprocéduresopératoiresstandard,
— tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en
œuvre,
— labrochuredel'investigateur,
— lecahierd'observationdechaquesujetparticipantàl'essai,
— lerapportfinal,
— leoulescertificatsd'audit,sidisponibles;
d) lerapportfinalestconservéparlepromoteuroulepropriétairesuivant
pendantcinqansaprèsquelemédicamentn'estplusautorisé.
Toutchangementdepropriétédesdonnéesdoitêtredocumenté.Sirequis,touteslesdonnéesettouslesdocumentsdoiventêtremisàla
dispositiondesautoritésconcernées.
C.Présentation des résultats
1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être
suffisammentdétailléspourpermettreunjugementobjectif:
— leprotocole,ycomprislajustification,lesobjectifs,lesméthodesstatis-
tiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans
lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au
médicamentétudié,
— leoulescertificatsd'audit,sidisponibles,
— la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom,
adresse, fonctions, titres, activités hospitalières et le site où l'essai a
été réalisé; il présente séparément l'information sur chaque patient
aveclecahierd'observationdechaquesujetparticipantàl'essai,
— le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicen-
trique, par tous les investigateurs, ou, à défaut, par l'investigateur
principal.
2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont
transmisauxautoritéscompétentes.Cependant,enaccordaveclesautorités
compétentes,ledemandeurpeutomettreunepartiedecetteinformation.La
documentationcomplèteestalorsmiseàladispositiondesautoritéscompé-
tentessurdemande.
3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en
indiquant:
a) lenombredespatientstraités,avecrépartitionparsexe;
b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de
l'examenetdesessaiscomparatifs;
c) lenombredepatientsayantinterrompulesessaisavanttermeainsique
lesmotifsdecetteinterruption;
d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions
mentionnéesci-dessus,silegroupeexpérimentaldecontrôle:
— n'aétésoumisàaucunethérapeutique,
— areçuun placebo,
— areçuunmédicamentàeffetconnu,
— areçuuntraitementautrequemédicamenteux;
e) lafréquencedeseffetsindésirablesconstatés;
f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières
(vieillards,enfants,femmesenceintesouenpérioded'activitégénitale),
oudontl'étatphysiologiqueoupathologiqueestàprendreenconsidéra-
tion;
g) desparamètres oucritères d'évaluation del'efficacité etlesrésultats en
fonctiondecesparamètres;
h) uneappréciationstatistiquedesrésultats,lorsqu'elleestimpliquéeparla
programmationdesessais,etlavariabilité.
4. L'investigateurdoit,danssesconclusionsdel'essai,seprononcersurl'inno-
cuité dans les conditions normales d'emploi et la tolérance, l'efficacité du
produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indica-
tions, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas
échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du
surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur
principaldoit,danssesconclusions,seprononcersurlasécuritéetl'effica-
citédumédicamentétudiéaunomdetouslescentresimpliqués.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—66
▼B
5. Enoutre,l'investigateurdoittoujourssignalerlesobservationsfaitessur:
a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de
sevrage;
b) lesinteractionsconstatéesavecd'autresmédicamentsadministréssimul-
tanément;
c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des
essais;
d) lesdécèsquiontlieupendantl'essaioulapériodedesuivi.
6. Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle
doiventêtreidentiquesàceuxprévuspourunnouveaumédicamentetjusti-
fierl'associationparrapportàl'innocuitéetàl'efficacité.
7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier.
Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques,
de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques
doiventêtreréaliséesetanalyséesenconséquence.
Silemédicamentestdestinéàuneadministrationprolongée,desrenseigne-
mentsdoiventêtrefournissurleséventuellesmodificationssurvenuesdans
l'actionpharmacologiqueaprèsdesadministrationsrépétéesetsurladéter-
minationdelaposologiepouruneadministrationprolongée.
D.Pharmacologie clinique
1.Pharmacodynamique
L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y
compris:
— larelationdose-effetetsonévolutionavecletemps,
— lajustificationdelaposologieetdesconditionsd'administration,— lemoded'action,sipossible.
Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être
décrites.
La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit
pasàelleseuleàjustifierdesconclusionsquantàunéventueleffetthéra-
peutique.
2.Pharmacocinétique
Lescaractéristiquespharmacocinétiquessuivantesdoiventêtredécrites:
— absorption(vitesseetintensité),
— distribution,
— métabolisme,— excrétion.
Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que
les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour
les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces
animalesutiliséespourlesétudesprécliniques.
3.Interactions
Silemédicamentdoitêtrecourammentutilisésimultanémentavecd'autres
médicaments,desrenseignementsdoiventêtredonnéssurlesessaisd'admi-
nistration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles
modificationsdel'actionpharmacologique.
S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques
entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme
l'alcool,lacaféine,letabacoulanicotine,susceptiblesd'êtreprissimulta-
nément, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être
décritesetdiscutées,enparticuliersousl'angledelapertinencecliniqueet
de la relation avec l'énoncé concernant les interactions médicamenteuses
dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément àl'article11,point5.6.
E.Biodisponibilité/bioéquivalence
L'évaluation delabiodisponibilité doitêtreentreprisedanstouslescasoù
elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la
dosetoxiqueouquelesessaisprécédentsontfaitapparaîtredesanomalies
pouvant être en relation avec des propriétés pharmacodynamiques, par
exempleuneabsorptionvariable.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—67
▼B
En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère
nécessaire pourdémontrer labioéquivalence pourlesmédicaments visésà
l'article10,paragraphe1,pointa).
F.Efficacité et sécurité cliniques
1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous
formed'essaiscontrôléset,sipossible,randomisés;touteautremanièrede
procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe contrôle peut
varier selon les cas; ce choix peut être influencé par des considérations
d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer
l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la
valeurthérapeutiqueestdéjàcommunémentconnue,plutôtqu'àl'effetd'un
placebo.
Danslamesuredupossible,etenparticulierlorsquelecritèred'évaluation
est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter le
biais,notammentdesméthodesderandomisationetdedoubleinsu.
2. Leprotocoledel'essaidoitcomporterladescriptiondétailléedesméthodes
statistiquesmisesenœuvre,lenombredepatientsparticipantàl'essaietles
raisonsdeleurparticipation(ycomprislecalculdelavaleurstatistiquede
l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de
calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, notamment les
méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand
nombredepatientsaucoursd'unessainedoitenaucuncasêtreconsidéré
commepouvantremplacerunessaicontrôlébienexécuté.
3. Desdéclarationscliniquessurl'efficacitéetsurl'innocuitéd'unmédicament
danslesconditionsnormalesd'emploi,quinesontpasétayéesscientifique-
ment,nepeuventêtreacceptéescommepreuvesvalables.
4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un
médicament danslesconditionsnormalesd'emploiestfortementrehaussée
si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et
indépendants.
5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population
participantàl'essaietl'épidémiologielocalesontd'uneimportancecapitale;
ilsdoiventêtresuivisdurantl'essaietdécritsendétail.
Pourlesvaccinsvivantsatténués,lesessaiscliniquesdoiventêtreplanifiés
de manière à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent
immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la
transmission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de
l'agentimmunisantdoitêtreétudiée.
Pourlesvaccinsetlesallergènes,lesuivicomprenddesessaisimmunolo-
giquesappropriés,etlecaséchéant,destitragesd'anticorps.
6. Lapertinencedesdifférentsessaispourévaluerlasécuritéetlavaliditédes
méthodesd'évaluationdoiventêtrediscutéesdanslerapportd'expert.
7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique
anormales, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront
discutés,notamment:
— demanièreglobale,
et
— enfonctiondelanature,delagravitéetdelacausalitédeseffets.
8. Uneévaluationcritiquedelasécuritérelative,comptetenudeseffetsindé-
sirables,doitêtreeffectuéeàpropos:
— del'affectiontraitée,
— desautresdémarchesthérapeutiques,
— descaractéristiquesparticulièresdessous-groupesdepatients,
— desdonnéesprécliniquesdetoxicologieetdepharmacologie.
9. Desrecommandationsdoiventêtrefaitesquantauxconditionsd'utilisation,
danslebutdediminuerl'incidencedeseffetsindésirables.
G.Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circons-
tances exceptionnelles
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut
démontrerqu'iln'estpasenmesuredefournirdesrenseignementscomplets2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—68
▼B
sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi parce
que:
— lesindicationsprévuespourlesproduitsencauseseprésententsirare-
mentqueledemandeurnepeutraisonnablementêtretenudefournirles
renseignementscomplets,
ou
— l'étatd'avancementdelasciencenepermetpasdedonnerlesrenseigne-
mentscomplets,
ou
— des principes de déontologie médicale, communément admis, interdi-
sentderecueillircesrenseignements,
l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves
suivantes:
a) ledemandeurdoitmeneràsontermeunprogrammed'essaisdéfinidans
le délai fixé par l'autorité compétente dontles résultats serviront à une
réévaluationdurapportbénéfice-risque;
b) lemédicamentenquestionnedoitpouvoirêtredélivréquesurprescrip-
tionmédicaleet,lecaséchéant,sonadministrationpeutn'êtreautorisée
quesouscontrôlemédicalstrict,éventuellementenmilieuhospitalier,et
pourunmédicamentradiopharmaceutique,parunepersonneautorisée;
c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du
médecin sur le fait que, souscertains aspects, nommément désignés, il
n'existe pas encore suffisamment de renseignements surle médicament
enquestion.
H.Expérience après mise sur le marché
1. Silemédicament estdéjàautorisédansd'autrespays,lesinformationssur
leseffetsindésirablesdumédicamentenquestionetdemédicamentsconte-
nant la ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les
chiffres d'utilisation dans ces pays. Des informations provenant d'études à
l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également
fournies.
Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction
nociveetnonvoulue,seproduisantauxdosesutiliséeschezl'hommepour
laprophylaxie,lediagnosticouletraitementd'unemaladieoulamodifica-
tiond'unefonctionphysiologique.
2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, desinformations
surle suividesujetsvaccinés sontfournies lorsquecelles-ci sontdisponi-
bles, afin que soit évaluée l'incidence de l'affection en question, en
comparaisonavecungroupedepersonnesnonvaccinées.
3. Pour les allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène
doitêtredécrite.
I.Usage médical bien établi
Auxfins de démontrer, en vertu de l'article 10, paragraphe 1,point a) ii),
que les composants d'un médicament ont un usage bien établi avec une
efficacitéreconnue,lesrèglesparticulièressuivantesserontutilisées:
a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage
médical des composants d'un médicament est bien établi sont la durée
d'utilisation d'une substance, les aspects quantitatifs de l'usage de la
substance, le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (tel
qu'il se reflète dans la littérature scientifique publiée) et la cohérence
desévaluations scientifiques. Enconséquence, deslapsdetemps diffé-
rents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de
substancesdifférentes.Entoutétatdecause,lelapsdetempsnécessaire
pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament
estbienétablinepeutcependantpasêtreinférieuràdixanscomptésà
partir de la première application systématique et documentée de cette
substanceentantquemédicamentàl'intérieurdelaCommunauté.
b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les
aspects de l'évaluation de l'efficacité; elle doit inclure ou se référer à
une étude bibliographique appropriée qui prend en compte les études
de précommercialisation et de postcommercialisation et la littérature
scientifique publiée relatant l'expérience recueillie sous la forme
d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologi-
ques comparatives. Tous les documents, favorables ou défavorables,
doiventêtrecommuniqués.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—69
▼B
c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de
justifierpourquoionpeutsoutenirquel'efficacité duproduitestétablie
malgrél'absencedecertainesétudes.
d) Lerapportd'expertdoitexpliquerlapertinencedesdonnéesfourniesau
sujetd'unproduitdifférentdecelui quiseracommercialisé. Ildoitêtre
jugésileproduitétudiépeutêtreconsidérécommesimilaireàceluiqui
bénéficiera de l'autorisation de mise sur le marché malgré les diffé-
rencesquiexistent.
e) L'expérience postcommercialisation recueillie avec d'autres produits
contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et
lesdemandeursdoiventinsisterspécialementsurcetaspect.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—70
▼B
ANNEXE II
PARTIEA
Directives abrogées, avec leurs modifications successives (visées à l'article
128)
Directive65/65/CEEduConseil(JO22du9.2.1965,p.369/65)
Directive66/454/CEEduConseil(JO144du5.8.1966,p.2658/66)
Directive75/319/CEEduConseil(JOL147du9.6.1975,p.13)
Directive83/570/CEEduConseil(JOL332du28.11.1983,p.1)
Directive87/21/CEEduConseil(JOL15du17.1.1987,p.36)Directive89/341/CEEduConseil(JOL142du25.5.1989,p.11)
Directive92/27/CEEduConseil(JOL113du30.4.1992,p.8)
Directive93/39/CEEduConseil(JOL214du24.8.1993,p.22)
Directive75/318/CEEduConseil(JOL147du9.6.1975,p.1)
Directive83/570/CEEduConseil
Directive87/19/CEEduConseil(JOL15du17.1.1987,p.31)
Directive89/341/CEEduConseil
Directive91/507/CEEdelaCommission(JOL270du26.9.1991,p.32)Directive93/39/CEEduConseilDirective1999/82/CEdelaCommission(JOL243du15.9.1999,p.7)
Directive1999/83/CEdelaCommission(JOL243du15.9.1999,p.9)
Directive75/319/CEEduConseil
Directive78/420/CEEduConseil(JOL123du11.5.1978,p.26)
Directive83/570/CEEduConseilDirective89/341/CEEduConseil
Directive92/27/CEEduConseil
Directive93/39/CEEduConseilDirective2000/38/CEdelaCommission(JOL139du10.6.2000,p.28)
Directive89/342/CEEduConseil(JOL142du25.5.1989,p.14)
Directive89/343/CEEduConseil(JOL142du25.5.1989,p.16)Directive89/381/CEEduConseil(JOL181du28.6.1989,p.44)
Directive92/25/CEEduConseil(JOL113du30.4.1992,p.1)
Directive92/26/CEEduConseil(JOL113du30.4.1992,p.5)
Directive92/27/CEEduConseil
Directive92/28/CEEduConseil(JOL113du30.4.1992,p.13)
Directive92/73/CEEduConseil(JOL297du13.10.1992,p.8)2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—71
▼B
PARTIEB
Liste des délais de transposition en droit national (visés à l'article 128)
Directive Datelimitedetransposition
Directive65/65/CEE 31décembre1966
Directive66/454/CEE —
Directive75/318/CEE 21novembre1976
Directive75/319/CEE 21novembre1976
Directive78/420/CEE —Directive83/570/CEE 31octobre1985
Directive87/19/CEE 1
erjuillet1987
Directive87/21/CEE 1erjuillet1987
1erjanvier1992(1)
Directive89/341/CEE 1erjanvier1992
Directive89/342/CEE 1erjanvier1992
Directive89/343/CEE 1erjanvier1992
Directive89/381/CEE 1erjanvier1992
Directive91/507/CEE 1erjanvier1992(2)
1erjanvier1995(3)
Directive92/25/CEE 1erjanvier1993
Directive92/26/CEE 1erjanvier1993
Directive92/27/CEE 1erjanvier1993
Directive92/28/CEE 1erjanvier1993
Directive92/73/CEE 31décembre1993
Directive93/39/CEE 1erjanvier1995(4)
1erjanvier1998(5)
Directive1999/82/CE 1erjanvier2000
Directive1999/83/CE 1ermars2000
Directive2000/38/CE 5décembre2001
(1) DatelimitedetranspositionapplicableàlaGrèce,àl'EspagneetauPortugal.
(2) ExceptélasectionA,point3.3,deladeuxièmepartiedel'annexe.
(3) DatelimitedetranspositionapplicableàlasectionA,point3.3,deladeuxièmepartie
del'annexe.
(4) Exceptéencequiconcernel'article1er,point6.
(5) Datelimitedetranspositionapplicableàl'article1er,point7.2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—72
ANNEXE III
TABLEAU DE CORRESPONDANCE
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.1,points1
à3art.1,points
1à3
art.1,point4 annexe art.1,par.1
et2
art.1,point5 art.1
art.1,points6
à9art.1,par.2
art.1,point10 art.1,par.1
art.1,points
11à16art.29ter,al.
1
art.1,points
17et18art.1,par.2
art.1,point19 art.1,par.2,
2ephrase
art.1,points
20à26art.1,par.2
art.1,point27 art.8,al.1
art.1,point28 art.10,par.1
art.2 art.2,par.1
art.3,points1
et2art.1,points
4et5
art.2,par.3,
tiret1▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—73
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.3,points3
et4art.2,par.3,
tirets2et3
art.3,point5 art.1,par.1
art.3,point6 art.1,par.2
art.4,par.1 art.1,par.3
art.4,par.2 art.1,par.3
art.4,par.3 art.3,al.2
art.4,par.4 art.6
art.5 art.2,par.4art.6,par.1 art.3,al.1
art.6,par.2 art.2,1
re
phrase
art.7 art.2,2e
phrase
art.8,par.1et
2art.4,al.1et
2
art.8,par.3,a)
àe)art.4,al.3,
points1à5art.1,al.1
art.8,par.3,f)
ài)art.4,al.3,
points6à8.1
art.8,par.3,j)
àl)art.4,al.3,
points9à11
art.9 art.3▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—74
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.10,par.1 art.4,al.3,
point8.2
art.10,par.2 art.1,al.2art.11,points
1à5.3art.4bis,
points1à5.3
art.11,point
5.4art.4bis,
point5.4art.3
art.11,points
5.5à6.4art.4bis,
points5.5à
6.4
art.11,point
6.5art.4bis,
point6.6
art.11,point7 art.4 bis,
point6.5
art.11,points
8à9art.4
art.12,par.1 art.1
art.12,par.2
et3art.2
art.13 art.6,par.1et
2
art.14,par.1
et2art.7,par.1et
4
art.14,par.3 art.4,2
eal.
art.15 art.8
art.16 art.9▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—75
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.17 art.7
art.18 art.7 bis
art.19 art.4
art.20 art.5
art.21 art.4 ter
art.22 art.10,par.2art.23 art.9 bis
art.24 art.10,par.1
art.25 art.9art.26 art.5art.27 art.8
art.28,par.1 art.9,par.3
art.28,par.2 art.9,par.1art.28,par.3 art.9,par.2art.28,par.4 art.9,par.4art.29 art.10
art.30 art.11
art.31 art.12art.32 art.13art.33 art.14,par.1▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—76
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.34 art.14,par.2
à4
art.35 art.15
art.36 art.15 bis
art.37 art.15 ter
art.38 art.15 quater
art.39 art.14,par.5
art.40 art.16art.41 art.17art.42 art.18
art.43 art.20,par.1
art.44 art.20,par.2art.45 art.20,par.3art.46 art.19art.47 art.19 bis
art.48 art.21
art.49 art.23art.50 art.24art.51,par.1
et2art.22,par.1
art.51,par.3 art.22,par.2▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—77
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.52 art.25
art.53 art.3
art.54 art.2,par.1
art.55 art.3
art.56 art.4,par.1
art.57 art.5,par.2
art.58 art.6
art.59 art.7,par.1
et2
art.60 art.5,par.1,
etart.9
art.61 art.10,par.1
à4
art.62 art.2,par.2,
etart.7,par.
3
art.63,par.1 art.4,par.2
art.63,par.2 art.8
art.63,par.3 art.10,par.5
art.64 art.11,par.1
art.65 art.12
art.66 art.5▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—78
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.67 art.6,par.1
art.68 art.2,par.2
art.69 art.7,par.2et
3
art.70 art.2
art.71 art.3
art.72 art.4
art.73 art.5,par.1
art.74 art.5,par.2
art.75 art.6,par.2
art.76 art.2
art.77 art.3
art.78 art.4,par.1
art.79 art.5
art.80 art.6
art.81 art.7
art.82 art.8
art.83 art.9
art.84 art.10
art.85 art.9▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—79
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.86 art.1,par.3
et4
art.87 art.2
art.88 art.3,par.1à
6
art.89 art.4
art.90 art.5
art.91 art.6
art.92 art.7
art.93 art.8
art.94 art.9
art.95 art.10
art.96 art.11
art.97,par.1à
4art.12,par.1
et2
art.97,par.5 art.12,par.4
art.98 art.13
art.99 art.14
art.100 art.6,par.3
art.101 art.29 sexies
art.102 art.29 bis▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—80
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.103 art.29 quater
art.104 art.29 quin-
quies
art.105 art.29 septies
art.106,par.1 art.29 octies
art.106,par.2 art.29 ter,al.
2
art.107 art.29 nonies
art.108 art.29 decies
art.109 art.3,points
1à3
art.110 art.3,point4
art.111,par.1 art.26,al.1
et2
art.111,par.2 art.4,par.1
art.111,par.3 art.26,al.3
art.112 art.8 art.27
art.113 art.4,par.2 art.4,par.2
art.114,par.1 art.4,par.3
art.114,par.2 art.4,par.3
art.115 art.4,par.1
art.116 art.11▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—81
Présentedir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.117 art.28
art.118 art.29art.119 art.4,al.1
art.120 art.2 bis,al.
1
art.121 art.2 terart.37bis
art.122 art.30
art.123 art.33art.124 art.5
art.125 art.12 art.31 art.4,par.2 art.11,par.2 art.12,par.3
art.126,al.1 art.21
art.126,al.2 art.32art.127 art.28 bis
art.128 — — —————————
art.129 — — —————————
art.130 — — —————————
annexeI annexeannexeII — — —————————
annexeIII — — —————————▼B2001L0083—FR—08.02.2003—001.001—82