Ettepanek: EUROOPA PARLAMENDI JA NÕUKOGU MÄÄRUS, milles käsitletakse inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilisi katseid ja millega tunnistatakse kehtetuks direktiiv 2001/20/EÜ /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





SELETUSKIRI 1. ETTEPANEKU TAUST Kliinilised uuringud on Euroopa Parlamendi ja nõukogu 4. aprilli 2001. aasta direktiivis 2001/20/EÜ (liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes)[1] määratletud kui inimestega läbiviidavad ravimiuuringud, mille puhul kasutatakse ravimeid muul viisil kui normaalsete kliiniliste tavade kohaselt uurimisprotokolli alusel. Kliinilisi uuringuid (edaspidi „kliinilised katsed”) viiakse läbi mitmes eri valdkonnas. Müügiloa taotlused ja meditsiiniajakirjade publikatsioonid põhinevad kliiniliste katsete käigus saadud andmetel. Seetõttu moodustavad kliinilised katsed lahutamatu osa kliinilistest teadusuuringutest, mis omakorda on olulised ravimite väljatöötamiseks ja arstiabi kvaliteedi parandamiseks. Kliiniliste katseteta ei oleks uusi ravimeid, olemasolevate ravimite täiustamist ega medikamentoosse ravi tõenduspõhist arendamist. ELis/EMPis taotletakse luba ligikaudu 4400 kliinilise katse jaoks aastas[2]. Ravimitööstus spondeerib ligikaudu 60 % kliinilistest katsetest ja ülejäänud 40 % spondeerivad muud sidusrühmad, näiteks teadusringkonnad. Ligikaudu 24 % kõigist kliinilistest katsetest, mille jaoks taotlusi esitatakse, on rahvusvahelised – st kliinilised katsed, mida kavatsetakse teha vähemalt kahes liikmesriigis. Kuigi see arv võib esmapilgul suhteliselt väike tunduda, moodustab nimetatud 24 % ligikaudu 67 % kõigist kliinilises katsetes osalejatest. See tähendab, et keskmiselt kõik kliinilised katsed, milles osalevaid isikuid on rohkem kui 40, tehakse mitmes liikmesriigis. Ainult ühes riigis tehtavad kliinilised katsed on väikesemahulised ja nende tegemiseks värvatakse vähe osalejaid. Direktiivi 2001/20/EÜ abil on oluliselt parandatud ELi kliiniliste katsete ohutust ja eetilisust, samuti kliiniliste katsete andmete tõepärasust. Siiski on kliiniliste uuringute direktiiv väidetavalt enim kritiseeritud ELi õigusakt farmaatsiatoodete valdkonnas. Kriitilisi avaldusi on teinud kõik sidusrühmad – nii patsiendid, tööstus kui ka akadeemilised ringkonnad. Kättesaadavatest andmetest ilmneb, et kriitikal on alust. · Kliiniliste katsete tegemiseks esitatud taotluste arv vähenes 25 % ajavahemikul 2007–2011[3]. · Kliiniliste katsete tegemine on muutunud kulukamaks. Pärast seda, kui direktiivi 2001/20/EÜ rakendama hakati, on vajadus kliinilise katse loamenetlusega tegelevate spondeerivate ettevõtete töötajate järele kahekordistunud (107 %); väikeste ettevõtete puhul on vajaduse suurenemine isegi märkimisväärsem. Mitteärilisel eesmärgil tegutsevate sponsorite jaoks on direktiivis 2001/20/EÜ sätestatud haldusnõuded tõstnud halduskulusid 98 %. Lisaks on sponsorettevõtete kindlustustasud direktiivi 2001/20/EÜ jõustumise järel tõusnud 800 %. · Kliinilise katse alustamisel tekkinud keskmine viivitus on suurenenud 90 % – 152 päevani. Vale oleks arvata, et kliinilisi katseid on hakatud vähem tegema ainuüksi direktiivi 2001/20/EÜ tõttu. Kõnealune direktiiv on aga nii mõnelgi viisil otseselt mõjutanud kliiniliste katsete kulukust ja teostatavust, mis on omakorda põhjustanud kliiniliste katsete vähenemise ELis. Lisaks on direktiivi 2001/20/EÜ regulatiivsed nõuded võimendanud muid põhjuseid (näiteks palgakulusid ja vajadust teha värbamiseesmärkide saavutamise nimel rahvusvahelisi uuringuid) ja sellest tulenevalt on kasvanud ka kulud. Näib, et direktiivi 2001/20/EÜ sätted on kliiniliste katsete tegemist Euroopas pärssinud. Seega peab komisjon midagi ette võtma. 2. HUVITATUD ISIKUTEGA KONSULTEERIMISE JA MÕJU HINDAMISE TULEMUSED Käesoleva ettepaneku mõjuhinnangu ettevalmistamise käigus korraldas komisjon kaks avalikku konsultatsiooni. Esimene neist toimus ajavahemikul 9. oktoobrist 2009 kuni 8. jaanuarini 2010, teine ajavahemikul 9. veebruarist 13. maini 2011. Mõlema avaliku konsultatsiooni puhul olid täidetud üldpõhimõtted ja miinimumnõuded komisjoni konsulteerimiseks huvitatud isikutega. Komisjon avaldas mõlema konsultatsiooni raames saadud vastused ja nendest tehtud kokkuvõtte. Lisaks on komisjonil alates 2009. aastast olnud mitmeid kohtumisi sidusrühmadega, et kuulda nende arvamusi selle kohta, kuidas kliiniliste uuringute direktiiv toimib, ja arutleda võimalike poliitikavalikute mõju üle. 31. märtsil 2011 peeti ulatuslik sidusrühmade seminar eesmärgiga selgitada avalikeks konsultatsioonideks esitatud kontseptsioonidokumendis väljatoodud punkte. Komisjon viis läbi mõjuhinnangu kooskõlas komisjoni mõjuhinnangu suunistega ning avaldas mõjuhinnangu aruande tulemused. 3. ETTEPANEKU ÕIGUSLIK KÜLG 3.1. reguleerimisala (kavandatava määruse 1. ja 2. peatükk) Kavandatava määruse reguleerimisala on direktiivi 2001/20/EÜ reguleerimisalaga sisuliselt identne. Reguleerimisala piirdub ravimeid käsitlevate kliiniliste teadusuuringutega, kuid on siiski väga lai, sest välja on jäetud ainult need kliinilised uuringud, mis ei hõlma „sekkumist” (näiteks arstide seas tehtavad küsitlused ilma täiendava sekkumiseta ehk teisisõnu andmete hankimiseta). Ravisse mittesekkuvate uuringute ehk müügiloa saamisjärgsete mittesekkuvate ohutusuuringute suhtes, mida algatavad, korraldavad või rahastavad müügiloa omanikud, kas vabatahtlikult või müügilubadega tegelevate pädevate asutuste kehtestatud kohustuste tõttu, ning mille käigus kogutakse patsientidelt või tervishoiutöötajatelt ohutusalast teavet, on eeskirjad sätestatud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivis 2001/83/EÜ (inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta)[4]. 3.2 loamenetlus ja loataotlustoimik (esitamine, hindamine, otsus; kavandatava määruse 2., 3., 14. ja 15. peatükk) Ettepanekus esitatakse kliiniliste katsete uus loamenetlus, mis põhineb järgmistel alustel. · Ühtlustatud loataotlustoimik, mis osaliselt kodifitseerib komisjoni olemasolevaid suuniseid EudraLexi 10. köites. · Ühtne portaal kliinilise katse tegemise taotluse esitamiseks, mis on ühendatud ELi andmebaasiga. Portaali haldab Euroopa Komisjon ning sponsorid võivad seda tasuta kasutada. · Paindlik ja kiire hindamismenetlus ilma uue keskse bürokraatia loomiseta. Hindamist kontrollivad peamiselt liikmesriigid. Hindamises osalevad kõik need liikmesriigid, milles mõni sponsor kavatseb kliinilist katset teha. · Selge mehhanism „aruandva liikmesriigi” määramiseks. · Täpne ajakava vaikimisi heakskiitmise kontseptsiooni kohaselt, et tagada vastavus tingimustele. · Koordineeriv ja nõuandev kogu loamenetluse käigus tekkivate võimalike probleemide lahendamiseks. Seda kogu juhatab ja haldab komisjon. · Selge piir aspektide vahel, mille puhul liikmesriigid hindamisel koostööd teevad ja oluliste eetilist või riiklikku/kohalikku laadi aspektide vahel, mille puhul teeb hindamise iga liikmesriik eraldi. · Teatavatel kindlaksmääratud juhtudel võivad liikmesriigid taotluse hindamise tulemusest loobuda („kvalifitseeritud loobumine”). · Iga liikmesriik määratleb ise organisatsioonilise korralduse ja sisepädevused kliiniliste katsete lubamise hindamiseks eeldusel, et toimitakse hindajate sõltumatuse rahvusvaheliste suuniste kohaselt. · Kiire menetlus kliinilise katse laiendamiseks muudesse liikmesriikidesse. · Kui kliinilist katset pärast loa andmist muudetakse, on muudatuse jaoks vaja luba ainult juhul, kui see mõjutab oluliselt katses osalejate ohutust või õigusi või uuringu käigus saadud andmete usaldusväärsust ja stabiilsust. Kliinilise katse jaoks loa andmise eeskirjade puhul on väga oluline selgelt eristada kaht tüüpi aspekte: esiteks need, mille osas liikmesriigid kliinilise katse loataotluse hindamisel koostööd teevad (kavandatava määruse artikkel 6) ja teiseks aspektid, mille osas toimub individuaalne hindamine (kavandatava määruse artikkel 7). Viimane eristus hõlmab ka aspekte, mis on olemuselt riiklikud (näiteks vastutus), eetilised (näiteks teadev nõusolek) või kohalikud (näiteks kliinilise katse koha sobivus). Kuid selline eristamine ei mõjuta mingil määral asutust, mis liikmesriigis hindamist läbi viib. Ettepanekuga ei sekkuta sellesse, kuidas liikmesriigid loovad kliinilisele katsele loa andmisega (või sellest keeldumisega) seotud asutuste sisemise struktuuri. Liikmesriikide ülesandeks jäetakse ka organisatsiooniline korraldus, mis vastaks käesoleva määruse loamenetlusele. Järelikult ei sätestata kavandatavas määruses (vastupidiselt direktiivile 2001/20/EÜ), missugune asutus või asutused liikmesriigis kliinilise katse heaks kiidab (või seda ei tee). Kavandatava määrusega ei reguleerita ega kooskõlastata eetikakomiteede üksikasjalikku toimimist, ei kohustata ELi eetikakomiteesid tegema süstemaatilist operatiivkoostööd ega piirata eetikakomiteede hindamise ulatust üksnes eetiliste küsimustega (teadust ja eetikat ei saa teineteisest lahutada). Pigem jäetakse ettepanekuga liikmesriikidele vabad käed ülesannete jagamiseks eri asutuste vahel. Oluline on see, et liikmesriigid tagaksid sõltumatu ja kvaliteetse hindamise õigusnormides sätestatud tähtaegade jooksul. Lisaks on väga tähtis tagada selgus selles osas, milliseid küsimusi käsitletakse liikmesriikidevahelise koostöö raames ning milliseid küsimusi käsitleb nende riikliku, kohaliku või eetilise laadi tõttu iga liikmesriik eraldi Seesuguse lähenemisviisi poole püüdlemisel jääb kavandatavas määruses siiski kõlama seisukoht, et iga kliinilise katse loataotluse kohta annab ühise hinnangu mõistlik hulk inimesi, kes on sõltumatud, kellel on vajalik kvalifikatsioon ja kogemus kõigis vastavates valdkondades; arvesse tuleb võtta ka väljaõppeta isikute seisukohti. Seega on ettepanek kooskõlas rahvusvaheliste suunistega ning tagab kliinilise katse loataotluse põhjaliku, sõltumatu ja kvaliteetse hindamise kõikjal ELis, sekkumata sealjuures liikmesriikide pädevusse sisemiste otsustamisprotsesside väljatöötamisel kliinilise katse loataotluse suhtes. 3.3. teadusliku nõu andmine Kliiniliste katsete määrusest sõltumata võivad reguleerivad asutused olla kaasatud katse ettevalmistusetappi seoses ravimi väljatöötamisega[5], pediaatriliste uuringute programmiga[6], teadusliku nõustamisega[7] ning loa saamisele järgnevate ohutus-/tõhususuuringutega[8] (edaspidi „teadusliku nõu andmine”). Kavandatava määrusega ei „miksita” teadusliku nõu andmise aspekti kliinilisele katsele loa andmise aspektiga järgmisel kahel põhjusel. · Reguleeriva asutuse kaasamine teadusliku nõu andmisse tähendab põhimõtteliselt hoopis midagi muud kui kliinilisele katsele loa andmine: kui esimene määrab kindlaks, millised kliinilised andmed on soovitavad selleks, et hiljem võimalikku müügiluba anda või seda kinnitada, siis teise puhul määratakse kindlaks, kas kliiniline katse on vastuvõetav patsiendiõiguste ja -ohutuse ning andmete usaldusväärsuse ja stabiilsuse seisukohast. On ju täiesti mõistetav (ning seda on varem ka ette tulnud), et kõnealused lähenemisviisid on teineteisele vastukäivad: kuigi müügiloa saamiseks tulevikus võib osutuda vajalikuks teatavate kliiniliste andmete saamine inimestega tehtavate katsete põhjal, ei pruugi need kliinilised katsed olla katses osalejate kaitse seisukohalt vastuvõetavad. · ELi õigusaktides on kliinilisi katseid seni käsitletud üldiselt, st pööramata tähelepanu sellele, kas katsete tulemusi kavatsetakse edaspidi kasutada müügiloa taotlemisel või muul eesmärgil (nt ravistrateegiate tõhustamine, erinevate medikamentoossete raviviiside võrdlemine jne.). Sellise erinevuse üle arutletakse tavaliselt vastanduse „kaubanduslikud” vs „akadeemilised” kliinilised katsed põhjal. Viimased moodustavad ligikaudu 40 % kliinilistest katsetest, mille jaoks ELis luba taotletakse. Seetõttu ei töötaks teadusliku nõu andmise ja kliinilistele katsetele loa andmise „miksimise” põhimõte rohkem kui ühe kolmandiku puhul kõigist kliinilistest katsetest. Kuid just nende „akadeemiliste” kliiniliste katsete tegemist soovitakse käesoleva ettepanekuga hoogustada. 3.4. katses osalejate kaitse ja teadev nõusolek (kavandatava määruse 5. peatükk) Euroopa Liidu põhiõiguste harta artikli 3 lõike 2 punkti a kohaselt ei tohi ükski sekkumine meditsiini ja bioloogia valdkonnas toimuda asjaomase isiku vaba ja teadva nõusolekuta, mis on antud seaduses ettenähtud korra kohaselt. ELi õigus peab seda põhimõtet järgima. Katses osalejate kaitsmise eeskirjade ning vaba ja teadva nõusoleku üle peeti põhjalikult aru seadusandliku menetluse käigus, mis päädis direktiivi 2001/20/EÜ vastuvõtmisega. Kavandatava määrusega ei muudeta nende eeskirjade sisu, välja arvatud hädaolukorras tehtavate kliiniliste katsete osas (vt järgmist lõiku). Koostamisjärgus tehakse siiski selguse huvides mõned sätted ümber ja võimalusel ka lühendatakse. Näiteks on loamenetlusega seotud sätted tõstetud kavandatava määruse 2. ja 3. peatüki alla ning kahju hüvitamisega seotud sätted kavandatava määruse 12. peatüki alla. Hädaolukorras tehtavate kliiniliste katsete osas ei ole direktiivis 2001/20/EÜ seni käsitletud konkreetseid olukordi, mille pakilisuse tõttu on võimatu saada katses osaleja või tema seadusliku esindaja vaba ja teadvat nõusolekut („kliinilised katsed hädaolukorras”). Seepärast on lisatud olemasolevate rahvusvaheliste juhenddokumentidega kooskõlas olevad konkreetsed sätted hädaolukorras tehtavate kliiniliste katsete kohta. Lisaks kohaldatakse seoses isikuandmete kaitsega direktiivi 95/46/EÜ[9] ja määruse (EÜ) nr 45/2001[10] sätteid. Katses osalevate andmesubjektide isikuandmeid ELi andmebaasi ei koguta. Uurijate isikuandmeid, mida ELi andmebaasi koguda tohib, tuleb kindlasti säilitada Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (üksikisikute kaitse kohta isikuandmete töötlemisel ja selliste andmete vaba liikumise kohta) ehk isikuandmete kaitse üldmääruse artikli 17 lõike 3 punkti b kohaselt. Kui kliinilise katse käigus tuvastatakse väärtegude toimepanemisi, on oluline näiteks see, et oleks võimalik jälgida kõiki kliinilisi katseid, milles on osalenud samad uurijad – ka siis, kui katsete lõppemisest on möödas juba palju aastaid. 3.5. ohutusalane aruandlus (kavandatava määruse 7. peatükk) Ohutusalase aruandluse eeskirjad järgivad kehtivate rahvusvaheliste juhenddokumentide põhimõtteid. Direktiiviga 2001/20/EÜ võrreldes on eeskirju lihtsustatud ja ajakohastatud järgmistel viisidel. · Võimalus välistada uurijapoolne kohustus sponsorit kõrvalnähtudest teavitada, kui uuringuplaanis on nii ette nähtud. · Sponsori otsene aruandlus Euroopa andmebaasi EudraVigilance kahtlustatavate raskete ootamatute kõrvaltoimete kohta. · Sponsori iga-aastase ohutusaruande lihtsustatud esitamine. Lisaks ei nõuta iga-aastase ohutusaruande esitamist lubatud uuritavate ravimite kohta, mida kasutatakse lubatud otstarbel. Nende ravimite suhtes kehtivad ravimiohutuse järelevalve eeskirjad. Ohutusalase aruandluse eeskirjad, mis osaliselt kodifitseerivad komisjoni olemasolevaid suuniseid[11], on esitatud kavandatava määruse lisas. Nii on lihtsam olemasolevaid eeskirju delegeeritud õigusaktide abil ajakohastada, pidades silmas tehnika arengut või õigusnormide ülemaailmset ühtlustamist. Mis puutub Euroopa andmebaasi EudraVigilance, siis on see juba loodud ravimiohutuse järelevalvega seotud toimingute eesmärgil vastavalt direktiivile 2001/83/EÜ ja määrusele (EÜ) nr 726/2004 ning seda peab ja juhib Euroopa Ravimiamet. Direktiivis 2001/20/EÜ oli kõnealusele andmebaasile juba osutatud, samuti Euroopa Ravimiameti rollile selle haldamisel. Kavandatav määrus ei too selles osas kaasa muudatusi. 3.6. katse tegemine (kavandatava määruse 8. peatükk) Direktiivis 2001/20/EÜ on suhteliselt vähe katsete tegemist käsitlevaid eeskirju. Osaliselt sisalduvad need komisjoni 8. aprilli 2005. aasta direktiivis 2005/28/EÜ, millega kehtestatakse inimtervishoius kasutatavate uuritavate ravimite hea kliinilise tava põhimõtted ja suunised ning nõuded nimetatud ravimite tootmis- ja impordilubadele[12], samuti komisjoni juhenddokumentides. Kavandatavasse määrusesse koondatakse need eeskirjad kokku. 3.7. uuritavad ja täiendavad ravimid, tootmine, märgistamine (kavandatava määruse peatükid 9 ja 10) Uurimis- ja arendusalasteks katsetusteks ettenähtud ravimid on direktiivi 2001/83/EÜ reguleerimisalast välja jäetud, sealhulgas ka eeskirjad tootmise, impordi ja märgistamise kohta. Eeskirjad on esitatud direktiivis 2001/20/EÜ, direktiivis 2005/28/EÜ ja komisjoni suunistes. Kavandatavasse määrusesse koondatakse need eeskirjad kokku. Ka uued eeskirjad on üles ehitatud „uuritava ravimi” mõistele. Siiski kajastub uutes kavandatavates eeskirjades selgemini asjaolu, et uuritavad ravimid võivad olla lubatud, st need on juba turule viidud vastavalt direktiivile 2001/83/EÜ. Lisaks näitab direktiivi 2001/20/EÜ rakendamisel saadud kogemus, et kliinilises katses kasutatavate muude kui uuritavate ravimite osas on vaja selgust. Nende „täiendavate ravimite” (millele komisjoni rakendussuunistes on seni viidatud kui „uuringus kasutatavatele mitteuuritavatele ravimitele”) suhtes kehtivad proportsionaalsed tootmis- ja märgistamiseeskirjad. 3.8. sponsorid, kaassponsorlus, ELi kontaktisik (kavandatava määruse 11. peatükk) Igal kliinilisel katsel peab olema „sponsor”, st füüsiline või juriidiline isik, kes vastutab kliinilise katse algatamise ja juhtimise eest. Seda vastutust ei tohi segamini ajada patsiendile kahjustuste tekitamisega seotud vastutusküsimustega. Patsiendile tekkiva kahjuga seotud vastutuse eeskirjad sõltuvad kohaldatavatest siseriiklikest vastutusealastest õigusaktidest ning ei ole seotud sponsori vastutusega. Seoses „vastutusega” eelistatakse selgelt, et ühel kliinilisel katsel on ainult üks sponsor. Ühe sponsori puhul on kõige lihtsam tagada, et kogu teave kliinilise katse kohta esitatakse kliinilist katset kontrollivatele asutustele ja võetakse kõik vajalikud meetmed. Kuid üha sagedamini tulevad algatused kliiniliste katsete tegemiseks teadlaste või teadusasutuste hajusatest võrgustikest ühes või mitmes liikmesriigis. Sellistel võrgustikel on mõningatel juhtudel praktilistel või õiguslikel põhjustel raskusi endi hulgast ühele sponsori rolli määramisega. Samuti võib neil tekkida praktilisi või õiguslikke raskusi ühiselt ühe juriidilise isiku määramisega „ühe sponsori” ülesannetesse. Selle küsimuse lahendamiseks tuuakse kavandatavas määruses sisse kaassponsorluse mõiste, tagades samas, et kliinilise katse tõhusa järelevalve suhtes ei tehta mööndusi. Kõigepealt tuleb märkida, et kõik kaassponsorid vastutavad kliinilise katse eest tervikuna. Samas antakse kavandatava määrusega kaassponsoritele võimalus vastutust kliinilise katse eest omavahel jagada. Kuid isegi kui kaassponsorid vastutust jagavad, vastutavad nad endiselt ühiselt selle eest, et määratakse üks sponsor, kes võib võtta liikmesriigi nõutud meetmeid ning anda teavet kogu kliinilise katse kohta. Sponsori kohustused ei sõltu kohast, kus sponsor määratakse – kas ELis või kolmandas riigis. Siiski tuleb juhul, kui sponsor määratakse kolmandas riigis, määrata kliinilise katse tõhusa järelevalve tagamiseks kindlaks ka ELi kontaktisik. Teabevahetust kõnealuse kontaktisikuga käsitatakse kui teabevahetust sponsoriga. 3.9. kahju hüvitamine (kavandatava määruse 12. peatükk) Direktiivis 2001/20/EÜ toodi sisse mõiste „kohustuslik kindlustus/hüvitamine”. Kohustuslik kindlustus/hüvitamine on kaasa toonud kliiniliste katsetega seotud kulude märkimisväärse kasvu ja halduskoormuse suurenemise, kuid puuduvad tõendid selle kohta, et kahjujuhtumite arv või nende hüvitamise summad on direktiivi jõustumisega seoses suurenenud. Kavandatavas määruses tunnistatakse, et kliiniliste katsetega ei kaasne tingimata alati täiendavat riski katses osalejatele, võrreldes normaalsete kliiniliste tavadega. Järelikult ei pea täiendava riski puudumisel või juhul, kui risk ei ole mainimisväärne, sätestama spetsiaalset kliinilise katsega seotud kahju hüvitamist (olgu tegemist siis kindlustuse või hüvitisega). Nimetatud juhtudel pakub piisavat kindlustuskaitset arsti, asutuse või tootevastutuskindlustus. Juhtudel, mil kliinilise katsega täiendav risk siiski kaasneb, kohustatakse sponsorit kavandatava määrusega tagama kahju hüvitamine kas kindlustuse või hüvitamismehhanismi kaudu. Viimasega seoses pannakse kavandatava määrusega liikmesriikidele kohustus luua riiklik hüvitamismehhanism, mis toimib mittetulunduslikul alusel. Selle abil on eriti mitteärilisel eesmärgil tegutsevatel sponsoritel võimalik omandada kate võimalikuks hüvitamiseks. Mitteärilisel eesmärgil tegutsevatel sponsoritel on alates direktiiviga 2001/20/EÜ sätestatud kohustusliku kindlustuse/hüvitamise kehtestamisest olnud suuri raskusi hüvitise summa hankimisel. 3.10. inspektsioonid (kavandatava määruse 13. peatükk) Inspekteerimist käsitlevad sätted lähtuvad peamiselt direktiivist 2001/20/EÜ. Inspekteerimissuutlikkuse osas sätestatakse kavandatava määrusega õiguslik alus kontrollimisele, mida komisjoni töötajad vastavalt inimtervishoius ja kliinilistes katsetes kasutatavaid ravimeid käsitlevale ELi õigustikule liikmesriikides ja kolmandates riikides läbi viivad. 3.11. kehtetukstunnistamised ja jõustumine (kavandatava määruse 19. peatükk) Kavandatavas määruses käsitletakse direktiiviga 2001/20/EÜ reguleeritud aspekte. Kõnealune direktiiv tunnistatakse seega kehtetuks. Et võimaldada sujuv üleminek (ülevõetud) direktiivi 2001/20/EÜ eeskirjadelt käesolevale määrusele, kohaldatakse mõlemaid eeskirjakogumeid paralleelselt kolme aasta jooksul käesoleva määruse kohaldamise kuupäevast alates. See hõlbustab üleminekut eelkõige loamenetluse aspektide osas. 3.12 lubatud ravimitega tehtavaid kliinilisi katseid ja vähesekkuvaid kliinilisi katseid reguleerivate eeskirjade lihtsustamine Kliiniliste katsete määruses käsitletakse kaht erinevat riski: riski katses osaleja ohutusele ja riski andmete usaldusväärsusele. Esimene neist võib märkimisväärselt varieeruda sõltuvalt mitmest tegurist, eelkõige: · uuritava ravimiga seotud teadmistest ja eelnevatest kogemustest (eelkõige seoses küsimusega, kas uuritava ravimi jaoks on ELis luba antud või mitte) ning · sekkumise liigist (mis võib olla nii tavaline vereproov kui ka keerukas biopsia). Direktiivi 2001/20/EÜ kritiseeritakse palju seetõttu, et seesuguseid riskide erinevusi ei ole vajalikul määral arvesse võetud. Direktiivis sätestatud kohustused ja piirangud rakenduvad hoopis katses osaleja ohutusele tekkivat riski suuresti arvestamata. Seda aspekti on põhjalikumalt käsitletud mõju hindamise aruandes. Aruandest lähtuvalt on riski osakaalu aspekte kõikjal kavandatavas määruses hoolikalt arvesse võetud. 3.13. määruse õiguslik vorm Kavandatava õigusakti vorm on määrus ning sellega asendatakse direktiiv 2001/20/EÜ. Määruse vorm tagab kliiniliste katsete ja nende oluliste muudatuste loataotluste esitamise jaoks ühtse menetluse. Kogemused on tõepoolest näidanud, et kui liikmesriigid lähtuvad koostööd tehes „samasugustest, kuid erinevatest” siseriiklikku õigusesse ülevõetavatest aktidest, tekivad probleemid. Ainult määruse õigusliku vormiga tagatakse, et liikmesriigid rajavad kliinilise katse loataotluse hindamise identsele tekstile, mitte erinevatele siseriiklikele ülevõtmismeetmetele. See kehtib nii loamenetlusprotsessi kohta tervikuna kui ka muude käesolevas määruses vaadeldavate küsimuste kohta, nagu ohutusalane aruandlus kliiniliste katsete tegemise ajal ning kliinilises katses kasutatavate ravimite märgistamisnõuded. Lisaks näitab kogemus, et liikmesriigid kuritarvitasid ülevõtmisprotsessi eesmärgiga kehtestada täiendavad menetlusnõuded. Ühtlasi avaldab määruse õiguslik vorm olulist lihtsustavat mõju. Ülevõtmismeetmete asendamine riiklikul tasandil võimaldab asjaomastel isikutel kliinilisi katseid (sealhulgas ka rahvusvahelisi katseid) kavandada ja teha ühe õigusraamistiku alusel, mitte lähtuvalt ülevõtvate liikmesriikide seaduste 27 riiklikust raamistikust koosnevast kogumist. Määruse õiguslikule vormile vaatamata leidub aga siiski veel valdkondi, mille ELi tasandi õigusraamistikku täiendavad siseriiklikud õigusaktid. Näiteks võib tuua katses osaleja „seadusliku esindaja” määratlemise eeskirjad, samuti eeskirjad kahju tekkimise korral vastutuse kandmise kohta. 3.14. pädevused, kahetine õiguslik alus ja subsidiaarsus Kavandatav määrus põhineb sarnaselt direktiivile 2001/20/EÜ Euroopa Liidu toimimise lepingu artiklil 114. Lisaks põhineb kavandatav määrus Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 punktil c. Kavandatav määrus põhineb Euroopa Liidu toimimise lepingu artiklil 114, sest selle eesmärk on ühtlustada kliinilisi katseid reguleerivat õigusraamistikku. Lisaks soovitakse kavandatava määrusega aidata kaasa turuleviidud farmaatsiatooteid käsitlevate eeskirjade ühtlustamisele, sealhulgas turuleviimise lubamise osas. Viimaks tahetakse kavandatava määruse abil ühtlustada eeskirju, millega reguleeritakse ravimite kasutamist kliiniliste katsete käigus, ning võimaldada seeläbi nende vaba liikumist liidu piires. Kliinilisi katseid reguleerivate eeskirjade ühtlustamise puhul tuleb nentida, et peaaegu kõik suuremad kliinilised katsed toimuvad mitmes liikmesriigis. Lisaks võib kliinilise katse käigus saadud tulemusi kasutada järgmiste kliiniliste katsete lähtealusena. Seda silmas pidades tuleb kindlasti tagada, et patsiendiõiguste ja -ohutuse ning andmete stabiilsuse ja usaldusväärsuse eeskirjad oleksid ühtsed ning seega tunnustatud kogu Euroopa Liidus. Ravimeid üldiselt käsitlevate eeskirjade ühtlustamise puhul peab märkima, et kliinilisi katseid reguleerivad ühtlustatud eeskirjad annavad võimaluse viidata kliiniliste katsete tulemustele taotluse esitamisel ravimi viimiseks liidu turule ning ka hilisemate muudatuste ja müügiloa laiendamise eesmärgil. Kliinilise katse käigus kasutatavaid ravimeid käsitlevate eeskirjade ühtlustamise puhul tuleb meenutada, et uurimis- ja arendusalasteks katsetusteks ettenähtud ravimid on inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjadest välja jäetud. Need ravimid võivad aga olla toodetud muudes liikmesriikides kui nendes, kus kliiniline katse tehakse. Seega ei kohaldata kõnealuste ravimite suhtes liidu teiseseid õigusakte, mis tagaksid nende vaba liikumise, kuid säilitaksid samal ajal inimeste tervise kõrgetasemelise kaitse. Lisaks põhineb kavandatav määrus Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 punktil c, sest eesmärgiks on kehtestada ravimitele kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded. Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 ja lõike 4 punkti 2 alapunkti k kohaselt on kõnealune liidu pädevus jagatud pädevus, mida teostatakse kavandatava määruse vastuvõtmise kaudu, nagu osutatud Euroopa Liidu toimimise lepingu artiklis 114. Kavandatava määrusega tahetakse ravimitele kehtestada kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded kahel viisil. · Määruse abil tagatakse, et kliiniliste katsete käigus saadud andmed on stabiilsed ja usaldusväärsed, mis omakorda tagab, et patsiendi jaoks eeldatavalt ohutumad raviviisid ja ravimid põhinevad stabiilsetel ja usaldusväärsetel kliinilistel andmetel. Ainult siis, kui andmed, millest lähtuvalt otsused langetati, on stabiilsed ja usaldusväärsed, saavad reguleerivad asutused, teadlased, tööstus ja avalikkus langetada ravimite kvaliteedi ja ohutuse tagamiseks õigeid otsuseid. Seda tagavad sätted puudutavad eelkõige loamenetlust ja kliinilise katse tegemist reguleerivaid eeskirju, sealhulgas liikmesriikidepoolse järelevalve eeskirju. · Määrusega tahetakse kehtestada ranged nõuded nende ravimite kvaliteedi ja ohutuse tagamiseks, mida katses osalejatele kliinilise katse käigus manustatakse (samas teadvustades asjaolu, et selline kindlus on võimalik ainult kliinilist katset iseloomustavate puuduvate teadmiste raames). See tagatakse muu hulgas loamenetluse kaudu, mis on kavandatavas määruses sätestatud, aga ka eeskirjade kaudu selliste ravimite tootmise kohta, mida kasutatakse kliinilistes katsetes, ohutusaruandluses ja inspekteerimisel. Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 punkti c ei saa kasutada ainsa õigusliku alusena, vaid seda tuleb täiendada Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 114 õigusliku alusega järgmistel põhjustel. · Nagu eespool nimetatud, on kavandatava määruse eesmärgiks nii siseturu rajamine ja toimimine kui ka ravimitele kõrgete kvaliteedi- ja ohutusnõuete kehtestamine. · Kavandatava määruse eesmärk on kehtestada kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded, samal ajal aga ka nõuded inimtervishoius kasutatavate ravimite tõhususele. Nagu ka seoses ohutuse aspektiga, tagatakse, et katses osalejad saavad osa tõhusast ravimist/ravist. Samuti soovitakse kindlustada, et kliinilise katse käigus saadud andmed on stabiilsed ja usaldusväärsed mitte vaid kvaliteedi ja ohutuse osas, vaid ka ravimi tõhususe osas. Tõhususe aspekti ei ole aga Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 punktis c selgesõnaliselt käsitletud. Kõnealust rahvatervise aspekti on käsitletud hoopis Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 114 lõikes 3 (tervise kõrgetasemeline kaitse). Selliseid olukordi ei suudetud rahuldavalt lahendada seni, kuni jõustus direktiiv 2001/20/EÜ. Õigusaktid, määrused ja haldusnormid erinesid liikmesriigiti. Erinevused sundisid müügilubade omanikke oma ravimite turuleviimise loataotlusi kohandama. Samuti takistasid need erinevused kõnealuste toodete turustamist. See mõjutas otseselt siseturu väljakujundamist ja selle toimimist. Kliinilisi katseid käsitlevate ELi õigusaktide abil püütakse nimetatud probleemi lahendada. Liidu tasandil on sätestatud menetluseeskirjad, mida tuleb täita näiteks kliiniliste katsete lubamise ja teostamise, ohutusalase aruandluse, katses kasutatavate ravimite tootmise ja märgistamisega seoses. Kliiniliste katsete reguleerimisel teostab liit jagatud pädevust vastavalt Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 4 lõikele 2. Eeskirjadesse tehtavad muudatused liikmesriikide poolt oleksid vastuolus lepingu nõuetega, sest ainult liit võib neid muuta. Seda arvestades seab leping kliiniliste katsete reguleerimisega seoses piirangud loa andmise ja kliiniliste katsete reguleerimise eetiliste aspektide ühtlustamise suhtes. Eetilised aspektid on eelkõige seotud vajadusega saada katses osalejalt või tema seaduslikult esindajalt „teadev nõusolek”. Jättes kõrvale tõsiasja, et kliiniline katse võib patsiendi tervise ohtu seada, muudab ainuüksi see, et ravi moodustab osa eksperimendist, katses osaleja teadva nõusoleku saamise eetilisest vaatepunktist vajalikuks. Seega ei kuulu teadva nõusolekuga seotud aspektide hindamine liikmesriikidevahelise koostöö valda, vaid neid hindab iga liikmesriik ise. On ka mõningaid olemuslikult riiklikku laadi aspekte, näiteks: · eeskirjad, millega määratakse kindlaks, kes on teadva nõusoleku andmiseks võimetu katses osaleja „seaduslik esindaja” (näiteks juhul kui katses osaleja on laps); eeskirjad on ELi piires väga erinevad olenevalt riiklikest traditsioonidest ja praktikast; · katses osalejale tekitatud kahju hüvitamise ulatust ning eeldusi reguleerivad eeskirjad: need eeskirjad tulenevad liikmesriikide tsiviilõiguse sellest osast, mis reguleerib meedikute vastutust. See kehtib lisaks hooletuse määrale (nt mittesüüline või objektiivne vastutus) ka tõendamiskoormise eeskirjade ja kahjustuste eeldatava ulatuse arvutamise suhtes. Järelikult on selge, et ehkki kliiniliste katsete reguleerimine ja eriti direktiivi 2001/20/EÜ läbivaatamine on vastavuses subsidiaarsuse põhimõttega, tulenevad aluslepingutest teatavad piirangud, millega tuleb arvestada. 4. MÕJU EELARVELE Käesoleva ettepaneku mõju eelarvele on järgmine: · andmebaasidega seotud kulud (ühekordsed kulud ja andmebaaside haldamiskulud); · määruse toimimisega tegelevad komisjoni töötajad; · kulud, mis on seotud liikmesriikide koosolekutega käesolevas määruses sätestatud loamenetluse sujuva toimimise tagamiseks; · liidu kontrollimise ja inspektsioonide korraldamisega seotud kulud ja sellega tegelevate komisjoni töötajatega seotud kulud. Kulude üksikasjad on esitatud finantsselgituses. Kulusid käsitlev põhjalik arutelu sisaldub mõju hindamise aruandes. Kulud kaetakse programmi „Tervis ja majanduskasv 2014–2020” rahastamispaketiga. 2012/0192 (COD) Ettepanek: EUROOPA PARLAMENDI JA NÕUKOGU MÄÄRUS, milles käsitletakse inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilisi katseid ja millega tunnistatakse kehtetuks direktiiv 2001/20/EÜ (EMPs kohaldatav tekst) EUROOPA PARLAMENT JA EUROOPA LIIDU NÕUKOGU, võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut, eriti selle artiklit 114 ja artikli 168 lõike 4 punkti c, võttes arvesse Euroopa Komisjoni ettepanekut[13], pärast seadusandliku akti eelnõu edastamist liikmesriikide parlamentidele, võttes arvesse Euroopa Majandus- ja Sotsiaalkomitee arvamust[14], võttes arvesse Regioonide Komitee arvamust[15], olles konsulteerinud Euroopa andmekaitseinspektoriga[16], toimides seadusandliku tavamenetluse kohaselt[17], ning arvestades järgmist: (1) Kliinilises katses osalejate ohutus ja õigused peaksid olema kaitstud ning kogutud andmed peaksid olema stabiilsed ja usaldusväärsed. (2) Et nende põhimõtete järgimist oleks võimalik sõltumatult kontrollida, peaks kliinilise katse tegemise jaoks olema eelnev luba. (3) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 4. aprilli 2001. aasta direktiivis 2001/20/EÜ liikmesriikide õigus- ja haldusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes[18], on esitatud kliinilise uuringu määratlus, mida tuleks selgitada. Kliinilise uuringu mõiste tuleks täpsemalt määratleda sel viisil, et kasutusele võetakse laiem mõiste „kliiniline uuring”, mille üks kategooria on kliiniline katse. Nimetatud kategooria tuleks määratleda konkreetsete kriteeriumide alusel. Sellise lähenemise puhul võetakse nõuetekohaselt arvesse rahvusvahelisi suuniseid ning säilitatakse kooskõla ravimeid reguleerivate ELi õigusaktidega, milles on lähtutud kahestumisest „kliiniline uuring” ja „ravisse mittesekkuv uuring”. (4) Direktiivi 2001/20/EÜ eesmärk oli lihtsustada ja ühtlustada ELis tehtavaid kliinilisi katseid käsitlevaid haldusnorme. Kogemused näitavad, et ühtlustatud lähenemine kliiniliste katsete reguleerimisele on saavutatud ainult osaliselt. Seetõttu on eriti keerukas ühe kliinilise katse tegemine mitmes liikmesriigis. Teaduse arengu põhjal võib aga oletada, et tulevikus tehtavad kliinilised katsed on suunatud konkreetsematele patsiendirühmadele, näiteks genoomiinfo abil määratletud alarühmad. Piisava hulga patsientide kaasamiseks sellistesse katsetesse võib osutuda vajalikuks mitme või kõikide liikmesriikide osalus. Kliiniliste katsete uued loamenetlused peaksid stimuleerima nii paljude liikmesriikide osalemist kui võimalik. Niisiis tuleks taotluste esitamise korra lihtsustamiseks vältida paljuski samasuguse teabe mitmekordset esitamist ning asendada see ühe taotlustoimiku esitamisega ühtse taotluste portaali kaudu, mida saaksid kasutada kõik asjaomased liikmesriigid. (5) Direktiivi 2001/20/EÜ kogemus on näidanud ka seda, et ELis tehtavaid kliinilisi katseid käsitlevate haldusnormide lihtsustamise ja ühtlustamise eesmärki ei ole õiguslikult võimalik saavutada direktiivi, vaid ainult määruse abil. Ainult määrusega tagatakse, et liikmesriigid rajavad kliinilise katse loataotluse hindamise identsetele kriteeriumidele, mitte erinevatele siseriiklikele ülevõtmismeetmetele. See kehtib nii kogu loamenetlusprotsessi kohta kui ka käesolevas määruses käsitletavate kõikide muude küsimuste kohta, nagu ohutusalane aruandlus kliiniliste katsete käigus ning kliinilises katses kasutatavate ravimite märgistamisnõuded. (6) Asjaomased liikmesriigid peaksid kliinilise katse loataotluse hindamisel koostööd tegema. Koostöö ei peaks aga hõlmama riiklikku laadi aspekte ja kliinilise katse eetilisi aspekte nagu teadev nõusolek. (7) Menetlus peaks olema paindlik ja tõhus, et vältida halduslikke viivitusi kliinilise katse alustamisel. (8) Tähtajad kliiniliste katsete taotlustoimikute hindamiseks peaksid olema piisavalt pikad toimiku hindamiseks, tagades samas kiire juurdepääsu uutele innovaatilistele raviviisidele ning säilitades liidu atraktiivsuse kliiniliste katsete tegijate jaoks. Sellest lähtuvalt esitati direktiivis 2001/20/EÜ vaikimisi loa andmise kontseptsioon. See kontseptsioon tuleks alles jätta tähtaegadest kinnipidamise tagamiseks. Rahvatervisealases kriisiolukorras peaks liikmesriikidel olema võimalus kliinilise katse loataotlust kiiresti hinnata ja see rahuldada. Niisiis ei tuleks kehtestada minimaalseid heakskiitmise tähtaegu. (9) Risk kliinilises katses osaleja ohutusele tuleneb peamiselt kahest allikast: uuritav ravim ja sekkumine. Paljude kliiniliste katsete puhul on täiendav risk katses osalejate ohutusele võrreldes normaalsete kliiniliste tavadega aga minimaalne. Eelkõige kehtib see juhul, kui uuritaval ravimil on müügiluba (st kvaliteeti, ohutust ja tõhusust on müügiloa menetluse raames juba hinnatud) ning kui sekkumisega osalejale kaasnev täiendav risk on normaalse kliinilise tavaga võrreldes väike. Niisugused „vähesekkuvad kliinilised katsed” on tavapärase ravi ja diagnooside hindamise seisukohalt sageli ülimalt olulised, sest optimeerivad ravimite kasutamist ning aitavad seega kaasa rahvatervise taseme tõstmisele. Selliste kliiniliste katsete suhtes peaksid kehtima leebemad eeskirjad, näiteks lühem heakskiitmise tähtaeg. (10) Kliiniliste katsete loataotluste hindamise keskmes peaksid olema eeldatavad terapeutilised ja rahvatervisele ilmnevad kasud („asjakohasus”) ning katses osalejate riskid ja ebamugavused. Asjakohasusest lähtuvalt tuleks arvestada väga paljude aspektidega, sealhulgas sellega, kas ravimite hindamise ja turuleviimise lubamise eest vastutavad reguleerivad asutused on soovitanud konkreetset kliinilist katset teha või selle tegemist nõudnud. (11) Loamenetluses peaks olema sätestatud võimalus hindamise peatamiseks, et sponsor saaks esitada taotlustoimiku hindamise ajal tekkinud küsimusi või kommentaare. Peatamise maksimumkestusest peaks ilmnema asjaolu, kas tegemist on vähesekkuva kliinilise katsega või mitte. Lisaks tuleks tagada, et peatamise lõpetamise järel on alati piisavalt aega esitatud täiendava teabe hindamiseks. (12) Mõned kliinilise katse taotluse aspektid on seotud oluliste riiklikku laadi küsimustega või kliinilise katse eetiliste aspektidega. Neid küsimusi tuleks hinnata muul viisil kui asjaomaste liikmesriikide koostöö kaudu. (13) Kliinilise katse lubamise puhul tuleks käsitleda kõik aspekte, mis on seotud katses osaleja kaitse ning andmete stabiilsuse ja usaldusväärsusega. Kliinilise katse tegemise luba peaks seetõttu sisalduma ühes haldusotsuses, mille on vastu võtnud asjaomane liikmesriik. (14) Hindamisega tegeleva asutuse või asutuste kindlaksmääramine peaks olema asjaomase liikmesriigi ülesanne. Otsus on iga liikmesriigi siseriikliku korralduse küsimus. Pädeva asutuse või asutuste määramisel peaksid liikmesriigid tagama ka väljaõppeta isikute ja patsientide kaasamise. Lisaks peaksid nad kindlustama vajaliku ekspertiisi kättesaadavuse. Igal juhul peaks hindamise ühiselt ja kooskõlas rahvusvaheliste suunistega läbi viima mõistlik hulk inimesi, kes on sõltumatud, kellel on ühiselt vajalik kvalifikatsioon ja kogemus. Taotlust hindavad isikud ei tohiks olla seotud sponsoriga, asutusega, kus kliiniline katse toimub ega katsega seotud uurijatega ning peaksid olema vabad mis tahes muudest mõjutustest. (15) Tegelikkuses ei ole sponsoritel kliinilise katse loataotluse esitamisel alati täit kindlust selle suhtes, millistes liikmesriikides kliiniline katse teha otsustatakse. Sponsoritel peaks olema võimalus esitada taotlus ainult nende dokumentide põhjal, mida need liikmesriigid on ühiselt hinnanud, kus võimalik kliiniline katse toimub. (16) Sponsoril peaks olema õigus kliinilise katse loataotlus tagasi võtta. Hindamismenetluse usaldusväärse toimimise tagamiseks tuleks kliinilise katse loataotluse tagasivõtmist võimaldada ainult kliinilise katse kui terviku suhtes. Sponsoril peaks olema võimalus pärast taotluse tagasivõtmist esitada uus kliinilise katse loataotlus. (17) Tegelikkuses võib sponsoreid värbamiseesmärkide saavutamise nimel või muul põhjusel huvitada kliinilise katse laiendamine ka muudesse liikmesriikidesse kliinilisele katsele esialgse loa andmise järel. Laiendamise võimaldamiseks tuleks luua loa andmise mehhanism ning vältida taotluse uut hindamist kõigi nende asjaomaste liikmesriikide poolt, kes olid kliinilise katse esialgse loamenetluse osalised. (18) Pärast loa saamist tehakse kliinilistesse katsetesse tavaliselt veel palju muudatusi. Muuta võidakse läbiviimist, kavandamist, metoodikat, uuritavat või täiendavat ravimit, uurijat või kliinilise katse asukohta. Kui muudatused mõjutavad oluliselt määral katses osaleja ohutust või õigusi või kliinilise katse käigus saadud andmete stabiilsust ja usaldusväärsust, tuleks ka nende suhtes rakendada esialgse loamenetlusega sarnast loamenetlust. (19) Kliinilise katse loataotlustoimiku sisu peaks olema ühtlustatud, sest see tagab, et kõikidele liikmesriikidele on kättesaadav sama teave, ning lihtsustab kliiniliste katsete jaoks loa taotlemise protsessi. (20) Kliiniliste katsete valdkonna läbipaistvuse suurendamise eesmärgil peaksid kliiniliste katsete andmed, mis taotluse toetuseks esitatakse, põhinema üksnes avalikus andmebaasis registreeritud kliinilistel katsetel. (21) Taotlustoimiku keelenõuete kehtestamine peaks jääma liikmesriikide ülesandeks. Et tagada kliinilise katse loataotluse hindamise sujuv toimimine, peaksid liikmesriigid kaaluma meditsiinivaldkonnas üldiselt arusaadava keele aktsepteerimist sellise dokumentatsiooni keelena, mis ei ole määratud katses osalejale tutvumiseks. (22) Euroopa Liidu põhiõiguste hartas on tunnustatud inimväärikuse ja isikupuutumatuse õigust. Eelkõige nõutakse hartas, et ükski sekkumine meditsiini ja bioloogia valdkonnas ei tohi toimuda asjaomase isiku vaba ja teadva nõusolekuta. Direktiiv 2001/20/EÜ sisaldas palju katses osalejate kaitset reguleerivaid eeskirju. Need eeskirjad tuleks säilitada. Piiratud teovõimega isikute ja alaealiste seadusliku esindaja määramist käsitlevad eeskirjad erinevad liikmesriigiti. Seega peaks piiratud teovõimega isikute ja alaealiste seadusliku esindaja kindlaksmääramine jääma liikmesriikide ülesandeks. (23) Käesoleva määrusega tuleks kehtestada selged reeglid hädaolukorras antava teadva nõusoleku kohta. Selliste olukordade all peetakse silmas näiteks juhtumeid, mil patsiendi seisund on äkki muutunud eluohtlikuks mitme trauma, rabanduse või südameinfarkti tõttu ning vaja on viivitamatut meditsiinilist sekkumist. Kõnealuste juhtumite korral võib osutuda vajalikuks sekkumine juba loa saanud käimasolevasse kliinilisse katsesse. Teatavates olukordades ei ole aga patsiendi teadvusetuse ja viivitamatult kättesaadava seadusliku esindaja puudumise tõttu võimalik sekkumiseelset teadvat nõusolekut saada. Sellepärast tuleks määrusega kehtestada selged reeglid, millega sätestatakse, et selliseid patsiente tohib kliinilisse katsesse kaasata ainult väga rangetel tingimustel. Lisaks peaks kõnealune kliiniline katse olema otseses seoses terviseprobleemiga, mis põhjustab patsiendi võimetuse teadvat nõusolekut anda. Arvestada tuleb patsiendi mis tahes varem esitatud vastuväiteid ning katses osaleja või seadusliku esindaja teadvat nõusolekut tuleb taotleda esimesel võimalusel. (24) Vastavalt rahvusvahelistele suunistele peaks katses osaleja vaba ja teadev nõusolek olema esitatud kirjalikus vormis, välja arvatud erakorraliste olukordade puhul. See peaks põhinema selgel, asjakohasel ja katses osalejale arusaadaval teabel. (25) Et patsiendid saaksid hinnata kliinilises katses osalemise võimalusi ning et asjaomasel liikmesriigil oleks võimalik kliinilist katset igakülgselt kontrollida, tuleks teatada kliinilise katse alustamisest, katses osalejate värbamise lõpetamisest ning kliinilise katse lõpetamisest. Rahvusvaheliste standardite kohaselt tuleks kliinilise katse tulemused teatada pädevatele asutustele ühe aasta jooksul kliinilise katse lõpetamisest alates. (26) Et sponsor saaks kogu potentsiaalselt asjaomast ohutusalast teavet hinnata, peaks uurija teda kõigist tõsistest kõrvalnähtudest teavitama. (27) Sponsor peaks hindama uurijalt saadud teavet ja edastama ametile ohutusalase teabe tõsiste kõrvalnähtude kohta, mida peetakse kahtlustatavateks ootamatuteks rasketeks kõrvaltoimeteks. (28) Amet peaks sama teabe edastama liikmesriikidele, et nad saaksid seda hinnata. (29) Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelisel konverentsil osalejad töötasid ühiselt välja heade kliiniliste tavade üksikasjalikud juhised, mis praegu moodustavad kliiniliste katsete kavandamise, läbiviimise, teostuse, andmete talletamise ja katsete kohta aruannete esitamise rahvusvaheliselt tunnustatud standardi kooskõlas Maailma Arstide Liidu Helsingi deklaratsioonist lähtuvate põhimõtetega. Kliiniliste katsete kavandamise, läbiviimise, andmete talletamise ja katsete kohta aruannete esitamise käigus võib asjakohaste kvaliteedinõuete suhtes tekkida spetsiifilisi küsimusi. Sel juhul tuleks lähtuda inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelise konverentsi juhistest heade kliiniliste tavade kohta eeldusel, et komisjon ei ole välja andnud muid spetsiifilisi suuniseid ning need juhised ei piira käesoleva määruse kohaldamist. (30) Sponsor peaks kliinilise katse tegemist nõuetekohaselt kontrollima, et tagada tulemuste kindlus ja usaldusväärsus. Kontrollimine võib kaasa aidata ka katses osaleja ohutuse tagamisele, võttes arvesse kliinilise katse laadi ja katses osalejate põhiõiguste austamist. Kontrolli ulatuse kindlaksmääramisel tuleks võtta arvesse kliinilise katse laadi. (31) Kliinilise katsega seotud isikutel, eriti uurijatel ja teistel tervishoiutöötajatel, peaks olema kliinilise katse ajal ülesannete täitmiseks piisav kvalifikatsioon ja kliinilise katse tegemise kohad peavad olema kliinilise katse jaoks sobivad. (32) Kliinilise katse asjaoludest sõltuvalt peaks olema võimalik jälgida uuritavaid ja teatavaid täiendavaid ravimeid eesmärgiga tagada katses osalejate ohutus ning andmete stabiilsus ja usaldusväärsus. Samadel põhjustel tuleks need tooted vajadusel hävitada ning sõltuvalt kliinilise katse asjaoludest säilitada neid spetsiaalsetes tingimustes. (33) Kliinilise katse käigus võib sponsor tuvastada kliinilise katse tegemise eeskirjade tõsiseid rikkumisi. Neist tuleks asjaomastele liikmesriikidele teatada, et liikmesriigid saaksid vajadusel meetmeid võtta. (34) Lisaks kahtlustatavate ootamatute raskete kõrvaltoimete ilmnemisele võib toimuda ka muid sündmusi, mis on riski ja kasulikkuse vahekorra seisukohast olulised ning millest tuleks asjaomastele liikmesriikidele õigeaegselt teatada. (35) Kui ootamatute sündmuste tõttu tuleb kliinilist katset kiiresti muuta, peaks sponsoril ja uurijal olema võimalik võtta kiireloomulisi ohutusmeetmeid eelnevat luba taotlemata. (36) Et tagada kliinilise katse tegemise vastavus uuringuplaanile ning et uurijatel oleks vajalik teave uuritavate ravimite kohta, mida nad manustavad, peaks sponsor andma uurijatele uurijateatmikud. (37) Kliinilise katse käigus saadud teavet tuleks salvestada, käidelda ja säilitada eesmärgiga tagada katses osalejate õigused ja ohutus, kliinilise katse käigus saadud andmete stabiilsus ja usaldusväärsus, täpne aruandlus ja tõlgendamine, tõhus sponsoripoolne järelevalve ja liikmesriikide või komisjoni tõhus inspekteerimine. (38) Et oleks võimalik näidata vastavust uuringuplaanile ja käesolevale määrusele, peaks kliinilise katse peatoimik, mis sisaldab asjaomast dokumentatsiooni tõhusa järelevalve võimaldamiseks (tõhus sponsoripoolne järelevalve ja liikmesriikide või komisjoni tõhus inspekteerimine), olema sponsori ja uurija valduses. Kliinilise katse peatoimik tuleks nõuetekohaselt arhiveerida, et võimaldada järelevalvet ka pärast kliinilise katse lõpetamist. (39) Uurimis- ja arendusalasteks katsetusteks ettenähtud ravimid on Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ (inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta)[19] reguleerimisalast välja jäetud. Selliste ravimite hulka kuuluvad ka kliinilistes katsetes kasutatavad ravimid. Nende suhtes peaksid kehtima konkreetsed eeskirjad, mille puhul on arvesse võetud niisuguste ravimite eripärasid. Eeskirjade kehtestamisel tuleks eristada uuritavaid ravimeid (katsetatav ravim ja selle võrdlusravimid, sealhulgas platseebod) ning täiendavaid ravimeid (ravimid, mida kasutatakse kliinilises katses, kuid mitte uuritavate ravimitena), näiteks taustravis kasutatavad ravimid, provokatsiooniained, päästeravimid või ravimid, mida kliinilises katses kasutatakse lõpptulemuste hindamiseks. Täiendavate ravimite hulka ei tohiks arvata kaasuvaid ravimeid, st ravimeid, mis ei ole kliinilise katsega seotud ning mis ei ole kliinilise katse kavandamisel asjakohased. (40) Katses osaleja ohutuse ning kliinilise katse käigus saadud andmete stabiilsuse ja usaldusväärsuse tagamiseks ning selleks, et võimaldada uuritavate ja täiendavate ravimite jagamist kliiniliste katsete kohtades kogu liidus, tuleks kehtestada nii uuritavate kui ka täiendavate ravimite tootmist ja importi käsitlevad eeskirjad. Nagu direktiivis 2001/20/EÜ, peaksid need eeskirjad kajastama direktiiviga 2001/83/EÜ hõlmatud toodete heade tootmistavade eeskirju. Üksikutel erijuhtudel peaks olema lubatud ka nimetatud eeskirjadest kõrvalekaldumine, et kliinilise katse tegemist hõlbustada. Seetõttu peaksid kohaldatavad eeskirjad võimaldama mõningat paindlikkust eeldusel, et katses osalejate ohutus ning katse käigus saadud andmete stabiilsus ja usaldusväärsus on tagatud. (41) Katses osaleja ohutuse ning kliinilise katse käigus saadud andmete kindluse ja usaldusväärsuse tagamiseks ning selleks, et võimaldada uuritavate ja täiendavate ravimite jagamist kliiniliste katsete tegemise kohtades kogu liidus, peaksid nii uuritavad kui ka täiendavad ravimid olema nõuetekohaselt märgistatud. Märgistamiseeskirjad peaksid olema kohandatud vastavalt katses osalejate ning kliinilise katse käigus saadud andmete stabiilsuse ja usaldusväärsuse suhtes tekkida võivatele ohtudele. Kui uuritav või täiendav ravim on vastavalt direktiivile 2001/83/EÜ loa saanud ravimina juba turule viidud, ei ole täiendav märgistus avatud katsete puhul reeglina nõutav. Lisaks leidub teatavaid konkreetseid ravimeid nagu radiofarmatseutilised preparaadid, mida kasutatakse diagnostilise uuritava ravimina – nende jaoks üldised märgistamiseeskirjad ei sobi, arvestades kliinilistes katsetes kasutatavate radiofarmatseutiliste preparaatide suhtes kehtivat ranget kontrolli. (42) Vastutusalade selge määratlemise tagamiseks toodi direktiivis 2001/20/EÜ kooskõlas rahvusvaheliste suunistega sisse kliinilise katse „sponsori” mõiste. See mõiste tuleks alles jätta. (43) Tegelikkuses võivad kliinilist katset ühiselt läbi viia teadlaste või teadusasutuste hajusad mitteametlikud võrgustikud. Need võrgustikud peaksid olema kliinilise katse kaassponsorid. Et mitte nõrgendada kliinilise katsega seotud vastutuse mõistet, peaksid juhul, kui kliinilisel katsel on mitu sponsorit, kehtima nende kõigi suhtes käesolevas määruses sponsorile pandud kohustused. Siiski peaks kaassponsoritel olema võimalus sponsorikohustusi lepingulise kokkuleppe alusel jagada. (44) Kliinilise katse sponsor võib asuda kolmandas riigis. Järelevalve ja kontrolli hõlbustamiseks peaks kolmandas riigis asuv sponsor määrama liidus asuva kontaktisiku, et võimaldada liikmesriigi pädeval asutusel sponsoriga suhelda. Kontaktisik võib olla füüsiline või juriidiline isik. (45) Kui kliinilise katse käigus on katses osaleja kannatanud kahju, mis kuulub uurija või sponsori tsiviil- või kriminaalvastutuse alla, peaksid vastutuse tingimused olema reguleeritud siseriiklike õigusaktidega. (46) Kliiniliste katsete puhul ravimitega, millel puudub luba või juhul kui sekkumisega kaasneb märkimisväärne risk osalejale, peaks olema tagatud nende kahjude hüvitamine, mille hüvitamist on kehtivate õigusaktide kohaselt taotletud. (47) Praegu saab selliseid kahjusid hüvitada kindlustuse kaudu. Kindlustus võib katta kahjud, mille hüvitamise peavad määratud vastutuse korral katses osalejale tasuma sponsor ja uurija. Kindlustus võib katses osaleja tasuda ka otse, sponsorile või uurijale eelnevat vastutust kehtestamata. Kogemus näitab, et kindlustusturg on väike ja kindlustuskaitse kulud ebaproportsionaalselt kõrged. Pealegi on vastutuse normid liikmesriigiti väga erinevad ja seetõttu on kindlustuse saamine vastavalt siseriiklikele õigusaktidele rahvusvaheliste katsete sponsorite jaoks keeruline ja koormav. Sellepärast peaks iga liikmesriik looma riikliku hüvitamismehhanismi, mis hüvitab osalejatele kahjud vastavalt konkreetse liikmesriigi seadustele. (48) Asjaomane liikmesriik peaks olema volitatud kliinilist katset ennetähtaegselt lõpetama, peatama või muutma. (49) Käesoleva määruse täitmise tagamiseks peaks liikmesriikidel olema võimalik korraldada inspekteerimisi ning neil peaks olema piisav kontrollisuutlikkus. (50) Komisjon peaks saama kontrollida, kas liikmesriigid teostavad käesoleva määruse täitmise üle nõuetekohast järelevalvet. Lisaks peaks komisjonil olema võimalus kontrollida, kas kolmandate riikide õigusraamistike puhul on tagatud vastavus käesoleva määruse ja direktiivi 2001/83/EÜ konkreetsele sätetele kolmandates riikides tehtud kliiniliste katsete kohta. (51) Teabe liikumise ühtlustamiseks ja lihtsustamiseks sponsorite ja liikmesriikide ning liikmesriikide endi vahel peaks komisjon looma portaali kaudu juurdepääsetava andmebaasi ning seda haldama. (52) Andmebaas peaks sisaldama kogu kliinilise katsega seotud asjakohast teavet. Katses osalevate andmesubjektide isikuandmeid ei tohiks andmebaasi salvestada. Andmebaasis sisalduv teave peaks olema avalik, välja arvatud juhul kui konkreetsetel põhjustel ei tohi mingit osa teabest avalikustada Euroopa Liidu põhiõiguste harta artiklite 7 ja 8 kohaste eraelu puutumatuse ja isikuandmete kaitse õiguste kaitsmise tõttu. (53) Ühe liikmesriigi piires võib kliiniliste katsete loa andmise protsessi olla kaasatud mitu asutust. Et liikmesriikidevaheline koostöö oleks tõhus ja tulemuslik, peaks iga liikmesriik määrama ühe kontaktpunkti. (54) Käesolevas määruses sätestatud loamenetlust kontrollivad peamiselt liikmesriigid. Sellele vaatamata peaks komisjon toetama menetluse sujuvat toimimist käesoleva määruse kohaselt. (55) Käesolevas määruses esitatud tegevuste läbiviimiseks peaks liikmesriikidel olema õigus küsida tasu. Liikmesriigid ei peaks aga nõudma mitmekordsete maksete tasumist ühes liikmesriigis kliinilise katse loataotlust hindavatele eri asutustele. (56) Et tagada käesoleva määruse rakendamiseks ühesugused tingimused, tuleks komisjonile anda volitused võtta vastu rakendusakte seoses inspekteerimistega. Kõnealuseid volitusi tuleks kasutada vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu 16. veebruari 2011. aasta määrusele (EL) nr 182/2011, millega kehtestatakse eeskirjad ja üldpõhimõtted, mis käsitlevad liikmesriikide läbiviidava kontrolli mehhanisme, mida kohaldatakse komisjoni rakendusvolituste teostamise suhtes[20]. (57) Selle tagamiseks, et kliinilise katse loataotluses või olulises muudatuses esitatud teave ja dokumendid võimaldavad taotluse hindamist, pidades silmas tehnika arengut või ülemaailmseid õigusnormide nõudeid, ning ühtlasi katses osalejate kõrgetasemelise kaitse ning kliinilise katse käigus saadud andmete usaldusväärsuse ja stabiilsuse tagamiseks hästitoimiva ohutusalase aruandluse ning katses kasutatavate ravimite tootmist ja märgistamist käsitlevate üksikasjalike nõuete abil, tuleks komisjonile anda volitused võtta vastu delegeeritud õigusakte vastavalt Euroopa Liidu toimimise lepingu artiklile 290, millega on võimalik muuta kliinilise katse loataotluses või olulises muudatuses esitatavate dokumentide ja teabe loetelu, kliinilise katse ohutuse alase aruandluse tehnilisi nüansse, töötada välja heade tootmistavade üksikasjalikud nõuded ning muuta kliinilises katses kasutatavate ravimite märgistusel esitatud teabe loetelu. On väga tähtis, et komisjon korraldaks ettevalmistustöö käigus asjakohaseid konsultatsioone, sealhulgas eksperditasandil. Komisjon peaks delegeeritud õigusaktide ettevalmistamise ja koostamise ajal tagama asjakohaste dokumentide sama- ja õigeaegse ning asjakohase edastamise Euroopa Parlamendile ja nõukogule. (58) Direktiivi 2001/83/EÜ artikli 4 lõikega 5 sätestatakse, et kõnealune direktiiv ja kõik selles osutatud määrused ei tohiks põhimõtteliselt mõjutada liikmesriigi õigusakte, millega keelatakse või piiratakse mis tahes konkreetset tüüpi inimrakkude või loomsete rakkude kasutamist. Ka käesolev määrus ei tohiks mõjutada liikmesriigi õigusakte, millega keelatakse või piiratakse mis tahes konkreetset tüüpi inimrakkude või loomsete rakkude kasutamist. Nagu on sätestatud ka direktiivis 2001/83/EÜ, peaksid liikmesriigid edastama kõnealused siseriiklikud õigusnormid komisjonile. (59) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 24. oktoobri 1995. aasta direktiivi 95/46/EÜ üksikisikute kaitse kohta isikuandmete töötlemisel ja selliste andmete vaba liikumise kohta[21] kohaldatakse isikuandmete töötlemise suhtes liikmesriikides liikmesriikide pädevate asutuste, eelkõige liikmesriikide määratud sõltumatute ametiasutuste järelevalve all. Euroopa Parlamendi ja nõukogu 18. detsembri 2000. aasta määrust (EÜ) nr 45/2001 üksikisikute kaitse kohta isikuandmete töötlemisel ühenduse institutsioonides ja asutustes ning selliste andmete vaba liikumise kohta[22] kohaldatakse seoses isikuandmete töötlemisega, millega tegelevad komisjon ja amet käesoleva määruse raames Euroopa andmekaitseinspektori järelevalve all. (60) Ilma et see piiraks ravi kulude ja hüvitamise riiklikke süsteeme, ei peaks katses osalejad ise uuritavate ravimite eest maksma. (61) Käesolevas määruses sätestatud loamenetlust tuleks hakata rakendama nii ruttu kui võimalik, et sponsorid saaksid lihtsustatud loamenetlusest kasu. Kuid selleks, et võimaldada loamenetluse jaoks vajalike ulatuslike IT-rakenduste loomist liidu tasandil, on kohane sätestada, et käesolevat määrust hakatakse kohaldama alles piisavalt pika ajavahemiku möödudes. (62) Direktiiv 2001/20/EÜ tuleks kehtetuks tunnistada, et tagada ainult ühe eeskirjakogumi kehtimine kliiniliste katsete tegemise kohta liidus. Ülemineku hõlbustamiseks käesolevas määruses sätestatud eeskirjadele tuleks sponsoritel lubada üleminekuajal kliinilist katset alustada ja läbi viia vastavalt direktiivile 2001/20/EÜ. (63) Käesolev määrus on kooskõlas peamiste rahvusvaheliste juhenddokumentidega kliiniliste katsete kohta nagu Maailma Arstide Liidu Helsingi deklaratsiooni hiliseim (2008. aasta) versioon ja head kliinilised tavad, mis põhinevad Helsingi deklaratsioonil. (64) Käesolev määrus põhineb kahetisel õiguslikul alusel: Euroopa Liidu toimimise lepingu artiklil 114 ja artikli 168 lõike 4 punktil c. Määruse eesmärk on saavutada siseturg kliiniliste katsete ja inimtervishoius kasutatavate ravimite osas kõrgest tervisekaitse tasemest lähtuvalt. Samal ajal kehtestatakse käesoleva määrusega ravimitele kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded kõnealuste toodetega seotud ühiste ohutusprobleemide lahendamiseks. Mõlemaid eesmärke püütakse saavutada samaaegselt. Mõlemad eesmärgid on lahutamatult seotud ning võrdselt olulised. Seoses Euroopa Liidu toimimise lepingu artikliga 114 ühtlustatakse käesoleva määruse abil kliiniliste katsete tegemise eeskirju ELis, tagades seega siseturu toimimise kliiniliste katsete tegemise osas mitmes liikmesriigis, kliinilise katse käigus saadud ja muu kliinilise katse loataotluses esitatud andmete või ravimi liidu turule viimise aktsepteerimise kogu Euroopa Liidus, samuti kliinilises katses kasutatud ravimite vaba liikumise. Seoses Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 168 lõike 4 punktiga c kehtestatakse käesoleva määrusega ravimite kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded, tagades, et kliiniliste katsete käigus saadud andmed on kindlad ja usaldusväärsed, mis omakorda tagab, et ravimeetodid ja ravimid, millega patsientide ravimist eeldatavalt tõhustatakse, põhinevad stabiilsetel ja usaldusväärsetel andmetel. Lisaks kehtestatakse käesoleva määrusega kliinilises katses kasutatavate ravimite kõrged kvaliteedi- ja ohutusnõuded, tagades seega katses osalejate ohutuse. (65) Käesolev määrus austab põhiõigusi ja järgib iseäranis Euroopa Liidu põhiõiguste hartas tunnustatud põhimõtteid, eelkõige õigust inimväärikusele, isikupuutumatusele, lapse õigusi, era- ja perekonnaelu austamist, õigust isikuandmete kaitsele ning kunsti ja teadustegevuse vabadust. Liikmesriigid peaksid käesolevat määrust kohaldama kooskõlas nimetatud õiguste ja põhimõtetega. (66) Kuna käesoleva määruse eesmärki (tagada terves ELis kliiniliste katsete andmete kindlus ja usaldusväärsus, kindlustades samas katses osalejate ohutuse ja õigused) ei suuda liikmesriigid piisavalt saavutada ning selle ulatuse ja toime tõttu on seda parem saavutada liidu tasandil, võib liit võtta meetmeid kooskõlas Euroopa Liidu lepingu artiklis 5 sätestatud subsidiaarsuse põhimõttega. Nimetatud artiklis sätestatud proportsionaalsuse põhimõtte kohaselt ei lähe käesolev määrus kaugemale sellest, mis on vajalik kõnealuse eesmärgi saavutamiseks, ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE: I peatükk Üldsätted Artikkel 1 Kohaldamisala Käesolevat määrust kohaldatakse liidus tehtavate kliiniliste katsete suhtes. Seda ei kohaldata ravisse mittesekkuvate uuringute suhtes. Artikkel 2 Mõisted Käesolevas määruses kasutatakse järgmisi mõisteid: „ravim”, „radiofarmatseutiline preparaat”, „kõrvaltoime”, „raske kõrvaltoime”, „esmapakend” ja „välispakend”, mis on esitatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 1 lõikes 2, lõikes 6, lõikes 11, lõikes 12, lõikes 23 ja lõikes 24. Lisaks kasutatakse järgmisi mõisteid: (1) Kliiniline uuring” – inimestega seotud mis tahes uurimine, mille eesmärk on a) avastada või tõestada ühe või mitme ravimi kliiniline, farmakoloogiline ja/või muu farmakodünaamiline toime; b) kindlaks teha ühe või mitme ravimi mis tahes kõrvaltoime; või c) uurida ühe või mitme ravimi imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist eesmärgiga määrata kindlaks selle (nende) ohutus ja/või tõhusus. (2) Kliiniline katse” – kliiniline uuring, mille puhul on täidetud üks järgmistest tingimustest: a) uuritavate ravimite jaoks ei ole luba antud; b) kliinilise uuringu uuringuplaani kohaselt ei kasutata uuritavaid ravimeid vastavalt asjaomase liikmesriigi müügiloa tingimustele; c) katses osalejale konkreetse ravistrateegia määramine otsustatakse eelnevalt ning see ei jää asjaomase liikmesriigi normaalse kliinilise tava piiresse; d) uuritavate ravimite väljakirjutamise otsus langetatakse koos otsusega katses osaleja kliinilisse uuringusse kaasamise kohta; e) lisaks normaalsete kliiniliste tavade järgimisele tehakse katses osalejatega diagnostilisi või jälgimisega seotud lisaprotseduure. (3) „Vähesekkuv kliiniline katse” – kliiniline katse, mille puhul on täidetud kõik järgmised tingimused: a) uuritavate ravimite jaoks on luba antud; b) kliinilise katse uuringuplaani kohaselt kasutatakse uuritavaid ravimeid vastavalt müügiloa tingimustele või nende kasutamine tähendab tavapärast ravi mis tahes asjaomases liikmesriigis; c) diagnostilised või jälgimisega seotud lisaprotseduurid kujutavad endast vaid minimaalset täiendavat riski või kahtlust katses osalejate ohutuse suhtes võrreldes asjaomase liikmesriigi normaalsete kliiniliste tavadega. (4) „Ravisse mittesekkuv uuring” – muu kliiniline uuring kui kliiniline katse; (5) „Uuritav ravim” – kliinilise katse käigus katsetatav ravim või võrdlusravimina kasutatav ravim, sealhulgas platseebo; (6) „Normaalsed kliinilised tavad” – haiguse või tervisehäire diagnoosimisel, ennetamisel või ravimisel järgitav tüüpiline ravirežiim; (7) „Uudne uuritav ravim” – uuritav ravim, mis on Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1394/2007[23] artikli 2 lõike 1 tähenduses uudne ravim; (8) „Täiendav ravim” – kliinilises katses kasutatav muu ravim kui uuritav ravim; (9) „Lubatud uuritav ravim” – määruse (EÜ) nr 726/2004 alusel või asjaomases liikmesriigis direktiivi 2001/83/EÜ alusel loa saanud ravim (olenemata ravimi markeerimise suhtes tehtud muudatustest), mida kasutatakse uuritava ravimina; (10) „Lubatud täiendav ravim” – määruse (EÜ) nr 726/2004 alusel või asjaomases liikmesriigis direktiivi 2001/83/EÜ alusel loa saanud ravim (olenemata ravimi markeerimise suhtes tehtud muudatustest), mida kasutatakse täiendava ravimina; (11) „Asjaomane liikmesriik” – liikmesriik, milles on esitatud käesoleva määruse II ja III peatükile vastav kliinilise katse või oluliste muudatuste tegemiseks vajaliku loa taotlus; (12) „Oluline muudatus” – kliinilise katse mis tahes aspekti mis tahes muudatus, mis viiakse läbi pärast artiklites 8, 14, 19, 20 ja 23 osutatud otsuse teatavakstegemist ning mis mõjutab tõenäoliselt oluliselt katses osalejate ohutust või õigusi või katse käigus saadud andmete usaldusväärsust ja stabiilsust; (13) „Sponsor” – üksikisik, ettevõte, asutus või organisatsioon, kes vastutab kliinilise katse algatamise ja juhtimise eest; (14) „Uurija” – isik, kes vastutab kliinilise katse läbiviimise eest kliinilise katse kohas; (15) „Katses osaleja” – isik, kes osaleb kliinilises katses uuritava ravimi saajana või kontrollisikuna; (16) „Alaealine” – isik, kes asjaomase liikmesriigi õigusaktide järgi ei ole veel õiguslikult pädev teadva nõusoleku andmiseks; (17) „Piiratud teovõimega isik” – isik, kes asjaomase liikmesriigi seaduse järgi on õiguslikult ebapädev teadva nõusoleku andmiseks muul kui alaealisusega seotud põhjusel; (18) „Seaduslik esindaja” – füüsiline või juriidiline isik, asutus või organ, kes asjaomase liikmesriigi õiguse kohaselt annab teadva nõusoleku katses osaleva piiratud teovõimega isiku või alaealise nimel; (19) „Teadev nõusolek” – protsess, mille käigus kinnitab katses osaleja vabatahtlikult oma valmidust konkreetses katses osaleda pärast seda, kui teda on katse kõigist osalusotsuse seisukohast asjakohastest aspektidest teavitatud; (20) „Uuringuplaan” – dokument, milles kirjeldatakse uuringu eesmärke, kavandamist, metoodikat, statistilisi kaalutlusi ja korraldust; (21) „Tootmine” – täielik ja osaline tootmine, samuti osadeks jagamise, pakkimise ja märgistamise mitmesugused protsessid (sealhulgas pimemenetlus); (22) „Kliinilise katse alustamine” – võimaliku katses osaleja värbamisega seotud esimene protseduur, kui uuringuplaanis ei ole ette nähtud teisiti; (23) „Kliinilise katse lõpetamine” – viimase katses osaleja viimane visiit, kui uuringuplaanis ei ole ette nähtud teisiti; (24) „Kliinilise katse ajutine peatamine” – kliinilise katse katkestamine sponsori poolt kavatsusega seda hiljem taas jätkata; (25) „Kliinilise katse peatamine” – kliinilise katse katkestamine liikmesriigi poolt; (26) „Head kliinilised tavad” – kliiniliste katsete kavandamise, läbiviimise, teostuse, järelevalve, auditeerimise, andmete talletamise, analüüsimise ja aruandmise üksikasjalike eetiliste ja teaduslike kvaliteedinõuete kogum, millega tagatakse, et katses osalejate õigused, ohutus ja heaolu on kaitstud ning kliinilise katse käigus saadud andmed on stabiilsed ja usaldusväärsed; (27) „Inspekteerimine” – pädeva asutuse toiming, mis seisneb dokumentide, vahendite, andmete, kvaliteedi tagamise korra ja muude allikate ametlikus läbivaatamises, mis on pädeva asutuse arvates kliinilise katsega seotud ja mis võivad asuda katse kohas, sponsori ja/või lepinguosalise uurimisorganisatsiooni rajatistes või muudes asutustes, mida pädev asutus peab kohaseks kontrollida; (28) „Kõrvalnäht” – mis tahes ebasoovitav meditsiiniline näht katses osalejal, kellele on manustatud ravimit, ning mis ei pruugi olla selle raviga põhjuslikus seoses; (29) „Tõsine kõrvalnäht” – mis tahes ebasoovitav meditsiiniline näht, mis annusest sõltumata nõuab statsionaarset haiglaravi või selle pikendamist, lõpeb püsiva või tõsise puude või töövõimetusega, põhjustab kaasasündinud väärarengu või sünnidefekti, on eluohtlik või lõpeb surmaga; (30) „Ettearvamatu tõsine kõrvaltoime” – tõsine kõrvaltoime, mis oma olemuse, raskusastme ja tagajärgede poolest ei ole ravimi ohutusalase teabega kooskõlas. Käesolevas määruses käsitatakse katses osalejat, kes kuulub nii „alaealise” kui ka „piiratud teovõimega isiku” määratluse alla, piiratud teovõimega isikuna. Artikkel 3 Üldpõhimõte Kliinilist katset võib teha ainult juhul kui: – katses osaleja õigused, ohutus ja heaolu on kaitstud ning – katse käigus saadud andmed on stabiilsed ja usaldusväärsed. II peatükk Kliinilise katse loamenetlus Artikkel 4 Eelnev luba Kliinilise katse tegemiseks on vaja käesolevale peatükile vastavat luba. Artikkel 5 Taotluse esitamine 1. Loa saamiseks esitab sponsor artiklis 77 osutatud portaali (edaspidi „ELi portaal”) kaudu asjaomastele liikmesriikidele taotlustoimiku. Sponsor esitab ühe asjaomase liikmesriigi aruandvaks liikmesriigiks. Kui esitatud aruandev liikmesriik selleks hakata ei soovi, lepib ta kokku muu asjaomase liikmesriigiga, et viimane hakkab aruandvaks liikmesriigiks. Juhul kui ükski asjaomane liikmesriik aruandvaks liikmesriigiks hakata ei soovi, hakkab selleks esitatud aruandev liikmesriik. 2. Kuue päeva jooksul alates taotlustoimiku esitamisest teavitab esitatud aruandev liikmesriik sponsorit ELi portaali kaudu järgnevatest asjaoludest: (a) kas aruandev liikmesriik on kõnealune esitatud aruandev liikmesriik või mõni muu asjaomane liikmesriik; (b) kas kliiniline katse kuulub käesoleva määruse reguleerimisalasse; (c) kas taotlus on täielik vastavalt I lisale; (d) kas tegemist on vähesekkuva kliinilise katsega, kui sponsor nii väidab. 3. Kui esitatud aruandev liikmesriik ei ole sponsorit lõikes 2 osutatud ajavahemikul teavitanud, peetakse taotletud kliinilist katset käesoleva määruse reguleerimisalasse kuuluvaks, taotlus loetakse täielikuks, kliinilist katset käsitatakse vähesekkuva kliinilise katsena, kui sponsor nii väidab, ning esitatud aruandev liikmesriik hakkab aruandvaks liikmesriigiks. 4. Kui esitatud aruandev liikmesriik leiab, et taotlus ei ole täielik, taotletud kliiniline katse ei kuulu käesoleva määruse reguleerimisalasse või tegemist ei ole vähesekkuva kliinilise katsega, kuigi sponsor nii väidab, teavitab ta sellest sponsorit ELi portaali kaudu ja annab sponsorile kuni kuus päeva aega kommentaaride esitamiseks või taotluse täiendamiseks ELi portaali kaudu. Kui sponsor esimeses lõigus osutatud ajavahemikul ei ole kommentaare esitanud või taotlusele midagi lisanud, loetakse taotlus tagasivõetuks. Kui esitatud aruandev liikmesriik ei ole sponsorit vastavalt lõike 2 punktidele a–d teavitanud kolme päeva jooksul alates kommentaaride või lõpetatud taotluse kättesaamisest, loetakse taotlus täielikuks, kliinilist katset peetakse käesoleva määruse reguleerimisalasse kuuluvaks, kliinilist katset käsitatakse vähesekkuva kliinilise katsena, kui sponsor nii väidab, ning esitatud aruandev liikmesriik hakkab aruandvaks liikmesriigiks. 5. Käesoleva peatüki tähenduses on kuupäev, mil sponsorit vastavalt lõikele 2 teavitatakse, taotluse kinnitamise kuupäev. Kui sponsorit ei teavitata, on kinnitamise kuupäev lõikes 2 ja lõikes 4 osutatud ajavahemike viimane päev. Artikkel 6 Hindamisaruanne – I osaga hõlmatud aspektid 1. Aruandev liikmesriik hindab taotlust järgmiste aspektide suhtes. (a) Vastavus V peatükile, pidades silmas alltoodut. i) Eeldatav kasu ravi ja rahvatervise seisukohalt järgnevat arvesse võttes: – uuritavate ravimite omadused ja teadmised nende kohta; – kliinilise katse asjakohasus, arvestades teaduse hetkeseisu ning asjaolu, kas ravimite turuleviimise lubamise eest vastutavad reguleerivad asutused on soovitanud konkreetset kliinilist katset teha või selle tegemist nõudnud; – kliinilise katse käigus saadud andmete stabiilsus ja usaldusväärsus, arvestades statistilisi lähenemisviise, katse kavandamist ja metoodikat (sealhulgas valimi maht ja juhuvalik, võrdlusravim ja näitajad); ii) Katses osalejate riskid ja ebamugavused järgnevat arvesse võttes: – uuritavate ravimite ja täiendavate ravimite omadused ja teadmised nende kohta; – sekkumise laad normaalsete kliiniliste tavadega võrreldes; – ohutusmeetmed, sealhulgas riskivähendamismeetmeid käsitlevad sätted, järelevalve, ohutusalane aruandlus ja ohutuskava; – katses osaleja terviserisk, mida põhjustab terviseprobleem, mille lahendamiseks uuritavat ravimit uuritakse; (b) IX peatükis sätestatud uuritavate ravimite ja täiendavate ravimite tootmist ja importi käsitlevate nõuete järgimine; (c) X peatükis sätestatud märgistamisnõuete järgimine; (d) Uurijateatmiku terviklikkus ja selles sisalduva teabe piisavus. 2. Aruandev liikmesriik koostab hindamisaruande. Lõikes 1 osutatud aspektide hindamine moodustab hindamisaruande I osa. 3. Hindamisaruanne sisaldab üht järgmistest järeldustest hindamisaruande I osas käsitletud aspektide kohta: a) kliinilise katse tegemine on käesolevas määruses sätestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav; b) kliinilise katse tegemine on käesolevas määruses sätestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav, kuid see peab vastama eritingimustele, mis konkreetses järelduses on täpselt loetletud; c) kliinilise katse tegemine ei ole käesolevas määruses sätestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav. 4. Aruandev liikmesriik esitab hindamisaruande I osa, sealhulgas järelduse, sponsorile ja muudele asjaomastele liikmesriikidele järgmiste ajavahemike jooksul: (a) kümne päeva jooksul alates vähesekkuvate kliiniliste katsete kinnitamise kuupäevast; (b) 25 päeva jooksul alates muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete kinnitamise kuupäevast; (c) 30 päeva jooksul alates uudsete uuritavate ravimitega tehtavate kliiniliste katsete kinnitamise kuupäevast. Käesoleva peatüki tähenduses on hindamiskuupäev kuupäev, mil hindamisaruanne sponsorile ja muudele asjaomastele liikmesriikidele esitatakse. 5. Kuni hindamiskuupäevani võib asjaomane liikmesriik edastada aruandvale liikmesriigile taotlusega seotud mis tahes kaalutlusi. Aruandev liikmesriik võtab neid kaalutlusi nõuetekohaselt arvesse. 6. Ainult aruandev liikmesriik võib kinnitamise kuupäeva ja hindamise kuupäeva vahele jääval ajavahemikul nõuda sponsorilt lisaselgitusi, võttes arvesse lõikes 5 osutatud kaalutlusi. Kõnealuste lisaselgituste saamise eesmärgil võib aruandev liikmesriik lõikes 4 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul ning kuni kahekümneks päevaks muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul. Kui lisaselgituste saamisel on hindamisaruande I osa esitamiseks jäänud vähem kui kolm päeva vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul ja vähem kui viis päeva muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul, pikendatakse ajavahemikke vastavalt kolme ja viie päevani. Kui sponsor aruandva liikmesriigi sätestatud ajavahemikul vastavalt teisele lõigule lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Nõue lisaselgituste saamiseks ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. 7. Sponsor võib omaalgatuslikult taotluse sisu muuta ainult kinnitamise kuupäeva ja hindamise kuupäeva vahele jääval ajavahemikul ning ainult nõuetekohaselt põhjendatud juhtudel. Sellisel juhul võib aruandev liikmesriik taotluse sisusse tehtava muudatuse ulatusest sõltuvalt peatada lõikes 4 osutatud ajavahemiku kuni 60 päevaks. Artikkel 7 Hindamisaruanne – II osaga hõlmatud aspektid 1. Iga asjaomane liikmesriik hindab taotlust oma territooriumil järgnevat silmas pidades: (a) V peatükis sätestatud teadvat nõusolekut käsitlevate nõuete järgmine; (b) uurijate ja katses osalejate tasustamise või neile hüvitise maksmise korra vastavus V peatükis sätestatud nõuetele; (c) katses osalejate värbamise korra vastavus V peatükis sätestatud nõuetele; (d) vastavus direktiivile 95/46/EÜ; (e) vastavus artiklile 46; (f) vastavus artiklile 47; (g) vastavus artiklile 72; (h) katses osaleja bioloogiliste proovide kogumise, säilitamise ja edaspidise kasutamise suhtes kohaldatavate eeskirjade täitmine. Esimeses lõigus osutatud aspektide hindamine moodustab hindamisaruande II osa. 2. Iga asjaomane liikmesriik viib hindamise lõpule kümne päeva jooksul alates kinnitamise kuupäevast. Mõjuvatel põhjustel võib asjaomane liikmesriik nõuda sponsorilt lisaselgitusi 1 lõikes osutatud aspektide kohta ainult nimetatud ajavahemikul. 3. Sponsorilt lisaselgituste saamise eesmärgil võib asjaomane liikmesriik lõikes 2 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks. Kui lisaselgituste saamisel on lõikes 1 osutatud hindamise lõpuleviimiseks jäänud vähem kui viis päeva, pikendatakse seda viie päevani. Kui sponsor liikmesriigi sätestatud ajavahemikul vastavalt esimesele lõigule lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Tagasivõtmine kehtib ainult asjaomase liikmesriigi suhtes. Nõue ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. Artikkel 8 Otsus kliinilise katse kohta 1. Iga asjaomane liikmesriik teatab sponsorile ELi portaali kaudu, kas kliinilise katse tegemiseks on luba antud, kas luba on antud teatud tingimustel või kas loa andmisest on keeldutud. Teavitamine toimub üheainsa otsusega kümne päeva jooksul alates hindamise kuupäevast või hindamise viimasest päevast vastavalt artiklile 7 olenevalt sellest, kumb on hilisem. 2. Kui aruandva liikmesriigi järeldus seoses hindamisaruande I osaga kliinilise katse tegemise kohta on heakskiitev või heakskiitev teatavatel tingimustel, on asjaomase liikmesriigi järeldus sama mis aruandva liikmesriigi järeldus. Olenemata esimesest lõigust võib asjaomane liikmesriik aruandva liikmesriigi järelduse vaidlustada ainult järgmistel alustel: (a) asjaomase liikmesriigi ja aruandva liikmesriigi normaalsete kliiniliste tavade vahel esinevad märkimisväärsed erinevused, mis võib viia selleni, et katses osaleja ravi on halvema kvaliteediga kui normaalse kliinilise tava puhul; (b) artiklis 86 osutatud siseriiklike õigusaktide rikkumine. Kui asjaomane liikmesriik ei ole vastavalt teise lõigu punktile a tehtud järeldusega nõus, edastab ta teabe mittenõustumise kohta koos üksikasjaliku põhjendusega, milles on lähtutud teaduslikest ja sotsiaal-majanduslikest argumentidest, ning põhjenduse kokkuvõtte ELi portaali kaudu komisjonile, kõikidele liikmesriikidele ja sponsorile. 3. Kui hindamisaruande I osaga seoses on kliiniline katse heaks kiidetud või heaks kiidetud teatavatel tingimustel, lisab asjaomane liikmesriik järelduse hindamisaruande II osa kohta oma otsusesse. 4. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit oma otsusest teavitanud lõikes 1 osutatud ajavahemikel, käsitatakse järeldust hindamisaruande I osa kohta asjaomase liikmesriigi otsusena kliinilise katse loa taotlemise kohta. 5. Asjaomased liikmesriigid ei nõua sponsorilt pärast hindamiskuupäeva möödumist lisaselgitusi. 6. Käesoleva peatüki tähenduses loetakse teatavakstegemise kuupäevaks kuupäeva, mil sponsorit teavitatakse lõikes 1 osutatud otsusest. Kui sponsorit ei ole vastavalt lõikele 1 teavitatud, on teatavakstegemise kuupäev lõikes 1 sätestatud ajavahemiku viimane päev. Artikkel 9 Taotlust hindavad isikud 1. Liikmesriigid tagavad, et isikutel, kes taotlust hindavad ja selle kinnitavad, ei ole huvide konflikti, et nad ei ole seotud sponsoriga, asutusega, kus kliiniline katse toimub ega katsega seotud uurijatega ning on vabad mis tahes muudest mõjutustest. 2. Liikmesriigid tagavad, et hindamise teeb ühiselt mõistlik hulk inimesi, kes on sõltumatud, kellel on ühiselt vajalik kvalifikatsioon ja kogemus kõigis vastavates valdkondades. 3. Hindamisel võetakse arvesse vähemalt ühe sellise isiku vaatenurka, kelle eriala ei ole seotud teadusega. Arvesse võetakse ka vähemalt ühe patsiendi vaatenurka. Artikkel 10 Haavatavate elanikerühmadega seotud erikaalutlused 1. Kui kliinilises katses osalejad on alaealised, tuleb erilist tähelepanu pöörata sellele, et kliinilise katse loataotluse hindamine põhineb pediaatrilisel ekspertiisil või pediaatriavaldkonna kliiniliste, eetiliste ja psühhosotsiaalsete probleemide suhtes küsitud nõuannetel. 2. Kui katses osalejate teovõime on piiratud, tuleb erilist tähelepanu pöörata sellele, et kliinilise katse loataotluse hindamine põhineb asjaomase haiguse ja patsientide alasel ekspertiisil või küsitud on nõu asjaomase haiguse ja patsientidega seotud kliiniliste, eetiliste ja psühhosotsiaalsete küsimuste suhtes. 3. Artiklis 32 osutatud kliiniliste katsete loataotluste puhul tuleb erilist tähelepanu pöörata kliinilise katse tegemise tingimustele. Artikkel 11 Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektidega piirduvate taotluste esitamine ja hindamine Sponsori nõudmisel piirdub kliinilise katse loataotlus, selle hindamine ja vastav otsus hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektidega. Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektide kohta tehtud otsusest teavitamise järel võib sponsor taotleda luba, mis piirdub hindamisaruande II osaga hõlmatud aspektidega. Sellisel juhul hinnatakse taotlust vastavalt artiklile 7 ja asjaomane liikmesriik teeb teatavaks oma otsuse hindamisaruande II osa kohta vastavalt artiklile 8. Artikkel 12 Tagasivõtmine Sponsor võib taotluse mis tahes ajal tagasi võtta kuni hindamise kuupäevani. Sellisel juhul võetakse taotlus tagasi ainult kõikide asjaomaste liikmesriikide suhtes. Artikkel 13 Uue taotluse esitamine Käesolev peatükk ei piira sponsorile antud võimalust pärast loa andmisest keeldumist või taotluse tagasivõtmist esitada loataotlus mis tahes asjaomasele liikmesriigile. Kõnealust taotlust käsitatakse uue loataotlusena muu kliinilise katse tegemiseks. Artikkel 14 Asjaomase liikmesriigi hilisem lisamine 1. Kui sponsor soovib kliinilist katset muusse liikmesriiki (edaspidi „uus asjaomane liikmesriik”) laiendada, esitab ta kõnealusele liikmesriigile ELi portaali kaudu taotlustoimiku. Taotluse võib esitada ainult pärast loa andmise esialgse otsuse teatavakstegemise kuupäeva. 2. Lõikes 1 osutatud taotluse suhtes aru andev liikmesriik on esialgse loamenetluse suhtes aru andev liikmesriik. 3. Uus asjaomane liikmesriik teatab sponsorile ELi portaali kaudu üheainsa otsuse vormis, kas kliinilise katse tegemiseks on luba antud, kas luba on antud teatavatel tingimustel või kas loa andmisest keeldutakse järgmistel ajavahemikel: (a) vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul 25 päeva alates lõikes 1 osutatud taotluse esitamise kuupäevast; (b) muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul 35 päeva alates lõikes 1 osutatud taotluse esitamise kuupäevast; (c) uudsete ravimitega tehtavate kliiniliste katsete puhul 40 päeva alates lõikes 1 osutatud taotluse esitamise kuupäevast. 4. Kui aruandva liikmesriigi järeldus seoses hindamisaruande I osaga kliinilise katse tegemise kohta on heakskiitev või heakskiitev teatavatel tingimustel, on uue asjaomase liikmesriigi järeldus sama mis artikli 6 lõikes 3 osutatud aruandva liikmesriigi järeldus. Olenemata esimesest lõigust võib uus asjaomane liikmesriik aruandva liikmesriigi järelduse vaidlustada ainult järgmistel alustel: (a) asjaomase liikmesriigi ja aruandva liikmesriigi normaalsete kliiniliste tavade vahel esinevad märkimisväärsed erinevused, mis võib viia selleni, et katses osaleja ravi on halvema kvaliteediga kui normaalse kliinilise tava puhul; (b) artiklis 86 osutatud siseriiklike õigusaktide rikkumine. Kui uus asjaomane liikmesriik ei ole vastavalt teise lõigu punktile a tehtud järeldusega nõus, edastab ta teabe mittenõustumise kohta koos üksikasjaliku põhjendusega, milles on lähtutud teaduslikest ja sotsiaalmajanduslikest argumentidest, ning põhjenduse kokkuvõttega ELi portaali kaudu komisjonile, kõikidele liikmesriikidele ja sponsorile. 5. Lõikes 1 osutatud taotluse esitamise kuupäeva ning lõikes 3 osutatud vastava ajavahemiku vahelisel ajal võib uus asjaomane liikmesriik edastada aruandvale liikmesriigile taotlusega seotud mis tahes kaalutlusi. 6. Ainult aruandev liikmesriik võib lõikes 1 osutatud taotluse esitamise kuupäeva ning lõikes 3 osutatud vastava ajavahemiku vahelisel ajal nõuda sponsorilt lisaselgitusi hindamisaruande I osa kohta, võttes arvesse lõikes 5 osutatud kaalutlusi. Kõnealuste lisaselgituste saamise eesmärgil võib aruandev liikmesriik lõikes 3 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul ning kuni kahekümneks päevaks muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul. Kui lisaselgituste saamisel on lõikes 4 osutatud otsusest teatamiseks jäänud vähem kui kolm päeva vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul ja vähem kui viis päeva muude kui vähesekkuvate kliiniliste katsete puhul, pikendatakse seda vastavalt kolme ja viie päevani. Kui sponsor aruandva liikmesriigi sätestatud ajavahemikul vastavalt teisele lõigule lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Nõue ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. 7. Uus asjaomane liikmesriik hindab oma territooriumit silmas pidades hindamisaruande II osaga hõlmatud olulise muudatuse aspekte kümne päeva jooksul alates taotluse esitamise kuupäevast, mis on esitatud lõikes 1. Sel ajavahemikul võib kõnealune liikmesriik mõjuvatel põhjustel nõuda sponsorilt lisaselgitusi hindamisaruande II osaga hõlmatud aspektide kohta seoses enda territooriumiga. 8. Lisaselgituste saamise eesmärgil võib uus asjaomane liikmesriik lõikes 7 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks. Kui lisaselgituste saamisel on hindamisaruande II osaga hõlmatud aspektide hindamiseks jäänud vähem kui viis päeva, pikendatakse seda viie päevani. Nõue lisaselgituste saamiseks ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. 9. Kui hindamisaruande I osaga seoses on kliiniline katse heaks kiidetud või heaks kiidetud teatavatel tingimustel, lisab uus asjaomane liikmesriik järelduse hindamisaruande II osa kohta oma otsusesse. 10. Kui uus asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit oma otsusest teavitanud lõikes 3 osutatud ajavahemikul, käsitatakse järeldust hindamisaruande I osa kohta uue asjaomase liikmesriigi otsusena kliinilise katse loataotluse kohta. 11. Sponsor ei esita taotlust käesoleva artikli kohaselt juhul, kui III peatükis osutatud menetlus konkreetse kliinilise katse osas on pooleli. III peatükk Kliinilise katse olulise muutmise loamenetlus Artikkel 15 Üldpõhimõtted Olulist muudatust võib rakendada ainult juhul kui see on käesolevas peatükis sätestatud menetlusele vastavalt heaks kiidetud. Artikkel 16 Taotluse esitamine Loa saamiseks esitab sponsor ELi portaali kaudu asjaomastele liikmesriikidele taotlustoimiku. Artikkel 17 Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti olulise muutmise jaoks loa andmise taotluse kinnitus 1. Olulise muudatuse lubamise suhtes aru andev liikmesriik on esialgse loamenetluse suhtes aru andev liikmesriik. 2. Nelja päeva jooksul alates taotlustoimiku esitamisest teavitab aruandev liikmesriik sponsorit ELi portaali kaudu järgnevatest asjaoludest: (a) kas oluline muudatus puudutab hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti või mitte; (b) kas taotlus on täielik vastavalt II lisale; (c) kas kliiniline katse on vähesekkuv kliiniline katse või mitte, kas ka pärast olulist muutmist on endiselt tegemist vähesekkuva kliinilise katsega või mitte. 3. Kui aruandev liikmesriik ei ole sponsorit lõikes 2 osutatud ajavahemikul teavitanud, käsitatakse taotletud olulist muudatust kui sellist, mis puudutab hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti, taotlus loetakse täielikuks ning juhul kui tegemist on vähesekkuva kliinilise katsega, peetakse seda ka pärast olulise muudatuse tegemist vähesekkuvaks kliiniliseks katseks. 4. Kui aruandev liikmesriik leiab, et taotlus ei puuduta hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti, et taotlus ei ole täielik või et kliiniline katse ei ole pärast olulist muutmist enam vähesekkuv kliiniline katse vastupidiselt sponsori väidetele, teavitab aruandev liikmesriik sponsorit sellest ELi portaali kaudu ja annab sponsorile maksimaalselt kuus päeva aega kommenteerimiseks või taotluse täiendamiseks ELi portaali kaudu. Kui sponsor esimeses lõigus osutatud ajavahemikul kommentaare esitanud või taotlusele midagi lisanud ei ole, loetakse taotlus tagasivõetuks. Kui aruandev liikmesriik ei ole sponsorit lõike 2 punktide a–c kohaselt teavitanud kolme päeva jooksul alates kommentaaride või täieliku taotluse saamisest, loetakse taotlus täielikuks ning juhul kui tegemist on vähesekkuva kliinilise katsega, käsitatakse seda endiselt vähesekkuva kliinilise katsena ka pärast oluliste muudatuste tegemist. 5. Artiklite 18, 19 ja 22 tähenduses on kuupäev, mil sponsorit vastavalt lõikele 2 teavitatakse, taotluse kinnitamise kuupäev. Kui sponsorit ei teavitata, on kinnitamise kuupäev lõikes 2 ja lõikes 4 osutatud ajavahemike viimane päev. Artikkel 18 Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti olulise muutmise hindamine 1. Aruandev liikmesriik hindab taotlust ja koostab hindamisaruande. 2. Hindamisaruanne sisaldab üht järgmistest järeldustest hindamisaruande I osas käsitletud aspektide kohta: (a) oluline muudatus on käesolevas määruses sätestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav; (b) oluline muudatus on käesolevas määruses kehtestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav, kuid see peab vastama eritingimustele, mis konkreetses järelduses on täpselt loetletud; (c) oluline muudatus ei ole käesolevas määruses kehtestatud nõudeid silmas pidades vastuvõetav. 3. Aruandev liikmesriik esitab hindamisaruande I osa, sealhulgas järelduse, sponsorile ja muudele asjaomastele liikmesriikidele 15 päeva jooksul alates kinnitamise kuupäevast. Käesoleva artikli ning artiklite 19 ja 23 tähenduses on hindamiskuupäev kuupäev, mil hindamisaruanne sponsorile ja muudele asjaomastele liikmesriikidele esitatakse. 4. Kuni hindamiskuupäevani võib asjaomane liikmesriik edastada aruandvale liikmesriigile taotlusega seotud mis tahes kaalutlusi. Aruandev liikmesriik võtab neid kaalutlusi nõuetekohaselt arvesse. 5. Ainult aruandev liikmesriik võib kinnitamise kuupäeva ja hindamise kuupäeva vahele jääval ajavahemikul nõuda sponsorilt lisaselgitusi, võttes arvesse lõikes 4 osutatud kaalutlusi. Kõnealuste lisaselgituste saamise eesmärgil võib asjaomane liikmesriik lõikes 4 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks. Kui lisaselgituste saamisel on hindamisaruande I osa esitamiseks jäänud vähem kui viis päeva, pikendatakse seda viie päevani. Kui sponsor aruandva liikmesriigi sätestatud ajavahemikul vastavalt teisele lõigule lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Nõue ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. 6. Sponsor võib omaalgatuslikult taotluse sisu muuta ainult kinnitamise kuupäeva ja hindamise kuupäeva vahele jääval ajavahemikul ning ainult nõuetekohaselt põhjendatud juhtudel. Sellisel juhul võib aruandev liikmesriik taotluse sisusse tehtava muudatuse ulatusest sõltuvalt peatada lõikes 3 osutatud ajavahemiku kuni 60 päevaks. Artikkel 19 Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekti olulise muutmise otsus 1. Iga asjaomane liikmesriik teatab sponsorile ELi portaali kaudu, kas olulise muudatuse tegemiseks on luba antud, kas luba on antud teatud tingimustel või kas loa andmisest keeldutakse. Teavitamine toimub üheainsa otsusega kaudu kümne päeva jooksul alates hindamise kuupäevast. 2. Kui aruandva liikmesriigi järeldus olulise muudatuse kohta on kas heakskiitev või heakskiitev teatavatel tingimustel, on asjaomase liikmesriigi järeldus sama mis aruandva liikmesriigi järeldus. Olenemata esimesest lõigust võib asjaomane liikmesriik aruandva liikmesriigi järelduse vaidlustada ainult järgmistel alustel: (a) asjaomase liikmesriigi ja aruandva liikmesriigi normaalsete kliiniliste tavade vahel esinevad märkimisväärsed erinevused, mis võib viia selleni, et katses osaleja ravi on halvema kvaliteediga kui normaalse kliinilise tava puhul; (b) artiklis 86 osutatud siseriiklike õigusaktide rikkumine. Kui asjaomane liikmesriik ei ole vastavalt teise lõigu punktile a tehtud järeldusega nõus, edastab ta teabe mittenõustumise kohta koos üksikasjaliku põhjendusega, milles on lähtutud teaduslikest ja sotsiaalmajanduslikest argumentidest, ning põhjenduse kokkuvõttega ELi portaali kaudu komisjonile, kõikidele liikmesriikidele ja sponsorile. 3. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit oma otsusest teavitanud lõikes 1 osutatud aja jooksul, käsitatakse järeldust hindamisaruande kohta asjaomase liikmesriigi otsusena olulise muudatuse tegemiseks loa taotlemise kohta. Artikkel 20 Hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekti olulise muudatuse kinnitamine, hindamine ja selle kohta otsuse langetamine 1. Nelja päeva jooksul alates taotlustoimiku esitamisest teavitab asjaomane liikmesriik sponsorit ELi portaali kaudu järgnevatest asjaoludest: (a) kas oluline muudatus puudutab hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekti või mitte ning (b) kas taotlus on täielik vastavalt II lisale. 2. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit 1 lõikes osutatud ajavahemikul teavitanud, käsitatakse olulist muudatust, mille jaoks taotlus esitati, hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekti puudutavaks ning taotlus loetakse täielikuks. 3. Kui asjaomane liikmesriik leiab, et oluline muudatus ei puuduta hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekti või taotlus ei ole täielik, teavitab ta sellest ELi portaali kaudu sponsorit ja annab sponsorile maksimaalselt kuus päeva aega ELi portaali kaudu kommenteerida või taotlusele midagi lisada. Kui sponsor esimeses lõigus osutatud ajavahemikul kommentaare esitanud või taotlusele midagi lisanud ei ole, loetakse taotlus tagasivõetuks. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit vastavalt lõike 1 punktile a ja punktile b teavitanud kolme päeva jooksul alates kommentaaride või lõpetatud taotluse kättesaamisest, käsitatakse olulist muudatust hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekti puudutavaks ning taotlus loetakse täielikuks. 4. Käesoleva artikli tähenduses on kuupäev, mil sponsorit vastavalt lõikele 1 teavitatakse, taotluse kinnitamise kuupäev. Kui sponsorit ei teavitata, on kinnitamise kuupäev lõikes 1 ja lõikes 3 osutatud ajavahemike viimane päev. 5. Asjaomane liikmesriik hindab taotlust ja teatab sponsorile ELi portaali kaudu, kas olulise muudatuse tegemiseks on luba antud, kas luba on antud teatavatel tingimustel või loa andmisest keeldutakse. Teavitamine toimub üheainsa otsusega kümne päeva jooksul alates kinnitamise kuupäevast. 6. Lõike 5 teises lõigus osutatud ajavahemikul võib asjaomane liikmesriik mõjuvatel põhjustel nõuda sponsorilt lisaselgitusi kõnealuse olulise muudatuse kohta seoses enda territooriumiga. Lisaselgituste saamise eesmärgil võib asjaomane liikmesriik lõike 5 teises lõigus osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks. Kui lisaselgituste saamisel on lõike 5 teises lõigus osutatud hindamiseks jäänud vähem kui viis päeva, pikendatakse seda viie päevani. Kui sponsor liikmesriigi sätestatud ajavahemikul vastavalt esimesele ja teisele lõigule lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Nõue ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. 7. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit oma otsusest lõikes 5 ja lõikes 6 määratud ajavahemikel teavitanud, käsitatakse olulist muudatust lubatuna. Artikkel 21 Hindamisaruande I ja II osaga hõlmatud aspektide oluline muutmine 1. Kui oluline muudatus on seotud hindamisaruande I ja II osaga hõlmatud aspektidega, kinnitatakse selle muudatuse jaoks loa taotlemine artikli 17 kohaselt. 2. Hindamisaruande I osaga hõlmatud aspekte hinnatakse artikli 18 kohaselt ja hindamisaruande II osaga hõlmatud aspekte hinnatakse artikli 22 kohaselt. Artikkel 22 Hindamisaruande I ja II osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise hindamine – hindamisaruande II osaga hõlmatud aspektide hindamine 1. Iga asjaomane liikmesriik hindab oma territooriumit silmas pidades hindamisaruande II osaga hõlmatud olulise muudatuse aspekte kümne päeva jooksul alates kinnitamise kuupäevast. 2. Lõikes 1 osutatud ajavahemikul võib asjaomane liikmesriik mõjuvatel põhjustel nõuda sponsorilt lisaselgitusi kõnealuse olulise muudatuse kohta seoses enda territooriumiga. 3. Sponsorilt lisaselgituste saamise eesmärgil võib asjaomane liikmesriik lõikes 1 osutatud ajavahemiku peatada kuni kümneks päevaks. Kui lisaselgituste saamisel on lõikes 1 osutatud hindamiseks jäänud vähem kui viis päeva, pikendatakse seda viie päevani. Kui sponsor esimeses ja teises lõigus osutatud ajavahemikul lisaselgitusi ei esita, loetakse taotlus tagasivõetuks. Nõue ja lisaselgitused esitatakse ELi portaali kaudu. Artikkel 23 Hindamisaruande I ja II osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise otsus 1. Iga asjaomane liikmesriik teatab sponsorile ELi portaali kaudu, kas olulise muudatuse tegemiseks on luba antud, kas luba on antud teatud tingimustel või kas loa andmisest keeldutakse. Teavitamine toimub üheainsa otsusega kümne päeva jooksul alates hindamise kuupäevast või hindamise viimasest päevast vastavalt artiklile 22 olenevalt sellest, kumb on hilisem. 2. Kui aruandva liikmesriigi järeldus hindamisaruande I osaga hõlmatud olulise muudatuse kohta on kas heakskiitev või heakskiitev teatavatel tingimustel, on asjaomase liikmesriigi järeldus sama mis aruandva liikmesriigi järeldus. Olenemata esimesest lõigust võib asjaomane liikmesriik aruandva liikmesriigi järelduse vaidlustada ainult järgmistel alustel: (a) asjaomase liikmesriigi ja aruandva liikmesriigi normaalsete kliiniliste tavade vahel esinevad märkimisväärsed erinevused, mis võib viia selleni, et katses osaleja ravi on halvema kvaliteediga kui normaalse kliinilise tava puhul; (b) artiklis 86 osutatud siseriiklike õigusaktide rikkumine. Kui asjaomane liikmesriik ei ole vastavalt teise lõigu punktile a hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise kohta tehtud järeldusega nõus, edastab ta teabe mittenõustumise kohta koos üksikasjaliku põhjendusega, milles on lähtutud teaduslikest ja sotsiaal-majanduslikest argumentidest, ning põhjenduse kokkuvõtte ELi portaali kaudu komisjonile, kõikidele liikmesriikidele ja sponsorile. 3. Kui seoses hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise kohta on oluline muudatus heaks kiidetud või heaks kiidetud teatavatel tingimustel, lisab asjaomane liikmesriik oma järelduse otsusesse hindamisaruande II osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise kohta. 4. Kui asjaomane liikmesriik ei ole sponsorit oma otsusest teavitanud lõikes 1 osutatud aja jooksul, käsitatakse järeldust hindamisaruande I osaga hõlmatud aspektide olulise muutmise kohta asjaomase liikmesriigi otsusena olulise muudatuse tegemiseks loa taotlemise kohta. Artikkel 24 Taotlust hindavad isikud Artiklit 9 kohaldatakse käesoleva peatüki alusel tehtud hindamise suhtes. IV peatükk Taotlustoimik Artikkel 25 Taotlustoimikus esitatavad andmed 1. Kliinilise katse loataotluse toimik sisaldab kõiki dokumente ja kogu teavet, mis on vajalik II peatükis osutatud kinnitamiseks ja hindamiseks ning seotud: (a) kliinilise katse teostamisega (sh teaduslik taust ja sõlmitud kokkulepped); (b) sponsorite, uurijate, võimalike osalejate, osalejate ning kliinilise katse teostamiskohtadega; (c) uuritava ravimiga ja vajaduse korral ka täiendava ravimiga (eelkõige nende omadused, märgistus, tootmine ja kontroll); (d) osalejate kaitseks võetavate meetmetega. Dokumentide ja teabe loetelu on esitatud I lisas. 2. Olulise muudatuse loataotluse toimik sisaldab kõiki järgmisi dokumente ja kogu teavet, mis on vajalik III peatükis osutatud kinnitamiseks ja hindamiseks: (a) viide sellele kliinilisele katsele või nendele kliinilistele katsetele, mida on kavas oluliselt muuta; (b) oluliste muudatuste üksikasjalik kirjeldus; (c) andmed ja täiendav teave, mis kinnitavad oluliste muudatuste tegemise vajadust (vajaduse korral); (d) oluliste muudatuste tagajärgede üksikasjalik kirjeldus, lähtudes katses osalejate õigustest ning kliinilise katse käigus saadud andmete usaldusväärsusest ja stabiilsusest. Dokumentide ja teabe loetelu on esitatud II lisas. 3. Taotlustoimikus esitatud mittekliinilised andmed toetuvad uuringutele, mis on kooskõlas uuringute teostamise ajal kehtivate hea laboritava põhimõtteid käsitlevate liidu õigusaktidega või samaväärsete normidega. 4. Kui taotlustoimikus viidatakse kliinilise katse käigus saadud andmetele, peab kliiniline katse olema teostatud käesoleva määruse kohaselt. 5. Kui kliiniline katse on tehtud