KOMISJONI TEATIS

Suunis harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluste vormi ja sisu ning nimetuste ühelt sponsorilt teisele üleandmise kohta

(2022/C 440/02)

SISSEJUHATUS

Käesolev suunis sisaldab täiendavaid nõuandeid teabe kohta, mille peavad esitama ravimi harva kasutatavaks ravimiks nimetamist taotlevad sponsorid. Selles käsitletakse nii taotluse vormi kui ka sisu ning kui puuduvad mõjuvad põhjused sellest kõrvale kalduda, tuleks seda järgida.

Suunist tuleks tõlgendada koostoimes Euroopa Ravimiameti (EMA) veebisaidil (1) avaldatud teabe ja juhendiga taotluste vormi kohta. EMA veebijuhendis on üksikasjalikult selgitatud etappe, mis tuleb läbida enne veebitaotluse esitamist EMA platvormil IRIS (2).

Kõik harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotlused tuleb esitada EMA-le ning need peavad sisaldama käesolevas suunises osutatud teavet.

Suunise jaotises G on esitatud nõuanded selle kohta, kuidas anda harva kasutatava ravimi nimetus üle teisele sponsorile ja muuta sponsori nime või aadressi.

Jaotis H sisaldab nõuandeid selle kohta, kuidas muuta olemasolevat harva kasutatava ravimi nimetust.

ÕIGUSLIK ALUS

Harva kasutatavaid ravimeid käsitleva määruse (EÜ) nr 141/2000 (3) artikli 5 kohaselt peab komisjon koostama liikmesriikide, EMA ja huvitatud osapooltega konsulteerides üksikasjalikud suunised

— ravimi harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluse vormi ja sisu kohta (artikli 5 lõige 3) ning

— harva kasutatava ravimi nimetuse teisele sponsorile üleandmise taotluse vormi ja sisu kohta (artikli 5 lõige 11).

Sama määruse artikli 4 kohaselt on harva kasutatavate ravimite komitee üks ülesandeid aidata komisjonil koostada üksikasjalikud suunised. Komisjoni 27. aprilli 2000. aasta määruses (EÜ) nr 847/2000 (4) on sätestatud harva kasutatavaks ravimiks nimetamise kriteeriumide rakendamise kord ning osutatud täiendavatele määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 5 lõike 3 kohaselt koostatavatele suunistele. 18. novembri 2016. aasta teatises (2016/C 424/03) (5) esitas komisjon oma tõlgendused teatavate küsimuste kohta, mis on seotud nimetamist ja turustamise ainuõigust käsitlevate sätetega.

MÕISTED

Kohaldatakse direktiivis 2001/83/EÜ, määruses (EÜ) nr 141/2000 ja komisjoni määruses (EÜ) nr 847/2000 sätestatud mõisteid.

Käesolevas suunises kasutatakse järgmisi täiendavaid mõisteid:

(a) „haigusseisund“ – rea iseloomulike tunnuste ja sümptomitena avalduv kõrvalekalle organismi tavapärasest struktuurist või talitlusest (üldjuhul on tegemist konkreetse teadaoleva haiguse või sündroomiga);

(b) „haruldane haigusseisund“ – eespool määratletud haigusseisund, mis vastab määruse (EÜ) nr 141/2000 artiklis 3 kindlaks määratud kriteeriumidele; samuti tuleb täpsustada, kas nimetamistaotlusega hõlmatud ravim on ette nähtud haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks;

(c) „näidustus“ – kasutusotstarve (-otstarbed), mida sponsor harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotlemisel oma eelduste kohaselt edasise müügiloa jaoks kavandab. Kõik edasised näidustused peavad kuuluma harva kasutatava ravimi nimetusega hõlmatud haruldase haigusseisundi alla. Müügiloaga hõlmatav näidustus või hiljem laiendatav näidustus oleneb müügiloa taotlusega esitatud kvaliteedi-, ohutus- ja tõhususandmete hindamise tulemustest. See võib erineda harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluses kavandatud näidustusest.

TAOTLUSTE ESITAMISE AEG

Sponsor saab ravimi harva kasutatavaks ravimiks nimetamist taotleda ükskõik millises ravimi väljatöötamise etapis enne, kui esitatakse müügiloa taotlus. Kui aga sama sponsor on juba esitanud sama ravimi kohta müügiloa taotluse ükskõik millises ELi (6) liikmesriigis või tsentraliseeritud menetluse korras EMA kaudu, ei saa ravimit enam nimetada harva kasutatavaks ravimiks selle haruldase haigusseisundi puhul, mis hõlmab müügiloa taotluses märgitud kavandatavat näidustust, isegi juhul, kui müügiluba ei ole veel antud.

Enne ravimi harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluse esitamist on sponsoritel tungivalt soovitatav paluda tasuta kohtumist EMAga, eelkõige juhul, kui harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotlus esitatakse esimest korda.

Selleks et ühitada harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluste hindamine harva kasutatavate ravimite komitee kohtumistega, on kindlaks määratud ja EMA veebisaidil avaldatud tähtajad taotluste esitamiseks.

Juba heaks kiidetud ravimi nimetamist harva kasutatavaks ravimiks võib sponsor taotleda juhul, kui taotlus on seotud muu haruldase haigusseisundiga kui heakskiidetud näidustuses osutatud haigusseisund. Kui ravimil on juba muu kui harva kasutatava ravimi müügiluba, peab müügiloa hoidja taotlema eraldi müügiluba (teistsuguse väljamõeldud nimetusega) üksnes asjaomase haruldase haigusseisundi jaoks.

Sama ravimi puhul, mis on ette nähtud sama või muu haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks, võib harva kasutatavaks ravimiks nimetamist taotleda enam kui üks sponsor. Iga sponsor peab täitma eraldi taotluse.

KEEL

Kogu taotlus peaks olema inglise keeles. Kui bibliograafilised viited on muus keeles, tuleks võimaluse korral esitada ingliskeelne kokkuvõte.

Samuti tuleks taotluses järgmine teave esitada kõigis ELi ametlikes keeltes ning ka islandi ja norra keeles:

— toimeaine nimetus (rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN), kui see on olemas, või üldnimetus);

— kavandatava taotlusega hõlmatud haruldane haigusseisund.

ESITATAV TEAVE

Sponsor peaks taotluse elektrooniliselt allkirjastama ning kinnitama, et esitatud dokumendid on täielikud ja täpsed. Taotlusega esitatav teaduslik dokument (A–E osa) peaks üldjuhul olema võrdlemisi lühike ja kokkuvõtlik (kõige enam 30 lk).

Kui sama ravimi puhul taotletakse nimetamist enam kui ühe haruldase haigusseisundi jaoks, tuleks iga haruldase haigusseisundi kohta esitada eraldi taotlus. Sel otstarbel käsitatakse sama haigusseisundi diagnoosimist, ravi ja ennetust eraldiseisvate haruldaste haigusseisunditena ning esitada tuleks eraldi nimetamistaotlused.

Iga nimetamistaotlus peab sisaldama kõiki bibliograafilisi viiteid kooskõlas õiguslike nõuete ning EMA veebisaidil avaldatud menetlusnõuannetega.

Võimalikud sponsorid peaksid EMA avalikul veebisaidil avaldatud menetlusnõuannetega tutvuma ning võtma EMAga ühendust, et saada vastuseid küsimustele või selgitusi.

TAOTLUSES ESITATAV TEAVE

1. Toimeaine(te) nimetus

Enne taotluse esitamist tuleks kõik toimeained registreerida kontrollitud terminina vastavas ainete andmete haldamiseks kasutatavas EMA süsteemis ning kasutada selleks toimeaine soovituslikku rahvusvahelist mittekaubanduslikku nimetust (INN), vajaduse korral koos soola- ja hüdraadivormiga. Kui soovituslik INN puudub, tuleks kasutada Euroopa farmakopöa kohast nimetust, ning kui aine ei ole ka Euroopa farmakopöas, tuleb kasutada selle tavalist üldnimetust. Üldnimetuse puudumisel peab esitama täpse teadusliku nimetuse. Täpse teadusliku nimetuseta aineid tuleks kirjeldada märkega selle kohta, kuidas ja millest need on valmistatud, ning lisada kõik asjakohased andmed. Bioloogilise päritoluga toimeaine korral tuleb märkida kasutatud rakud või ekspressioonisüsteem.

Kui toimeaine on taimset päritolu, tuleks selle nimetus esitada kooskõlas taimsete ravimite kvaliteeti käsitlevate suunistega.

2. Kavandatava taotlusega hõlmatud haruldane haigusseisund

Sponsor peaks nimetamistaotlusega hõlmatud kavandatava haruldase haigusseisundi andmetes täpsustama, kas ravim on ette nähtud haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks. Tasub meeles pidada, et kavandatava taotlusega hõlmatud haruldane haigusseisund võib olla kavandatavast näidustusest laiem (vt mõistete määratlused eespool).

Kui sama ravimi puhul taotletakse nimetamist enam kui ühe haruldase haigusseisundi jaoks, tuleks iga haigusseisundi kohta esitada eraldi taotlus.

3. Väljamõeldud nimetus, tugevus, ravimivorm ja manustamisviis

Võimaluse korral tuleks esitada andmed harva kasutatava ravimi kavandatava väljamõeldud nimetuse, tugevuse (toimeaine kvantitatiivsed andmed), ravimivormi ja manustamisviisi kohta. See ei pruugi võimalik olla juhul, kui ravimi väljatöötamine on alles algusjärgus.

4. Sponsor/kontaktisik

Enne taotluse esitamist peab sponsori nimi või ärinimi ja registreeritud aadress olema kantud kontrollitud terminina organisatsioonide andmete haldamiseks kasutatavasse EMA süsteemi. Samasse äriühingute kontserni kuuluvaid taotlejaid käsitatakse ühe sponsorina.

Sponsor peab olema asutatud ELis ning esitama dokumendid, mis tõendavad tema alalist elu- või asukohta ELis.

Lepingulisi teadusuuringuid korraldav organisatsioon saab harva kasutatava ravimi sponsor olla juhul, kui see on asutatud ELis, nagu on nõutav määruse (EÜ) nr 141/2000 alusel.

Sponsor peab märkima isiku, kes on volitatud suhtlema nimetamismenetluse ajal tema nimel EMAga. Esitada tuleks kontaktandmed (telefoninumber ELis ja e-posti aadress), mille kaudu patsiendid, tervishoiutöötajad või teised huvitatud isikud saavad pärast nimetamist esitada küsimusi. Nimetamisele järgnevaks suhtluseks on soovitatav määrata ärilisel eesmärgil loodud isikustamata/üldine e-posti aadress, mitte konkreetse isiku e-posti aadress.

TAOTLUSE TEADUSLIKUS OSAS ESITATAV TEAVE

Iga taotlus peab sisaldama lühendite loendit. Lisada tuleb ülevaade asjakohasest teaduskirjandusest koos tõendava teabe ja ristviidetega avaldatud materjalidele. Esitada tuleks alljärgnev teave.

A. Haigusseisundi kirjeldus

1. Haruldase haigusseisundi andmed

Esitada tuleks selge kirjeldus selle haiguse või haigusseisundi kohta, mille diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks ravim on ette nähtud. See kirjeldus peaks põhinema avaldatud materjalidel ning sisaldama andmeid põhjuste ja sümptomite kohta.

Haruldane haigusseisund võib hõlmata laiemat populatsiooni kui see, mis on kindlaks määratud kavandatava näidustuse puhul. Esinemissageduse hindamisel tuleks lähtuda sellest laiemast populatsioonist.

Nimetamismenetluse ajal võib harva kasutatavate ravimite komitee taotletavat haruldast haigusseisundit muuta. Peale selle ei piira nimetuse aluseks olev haruldane haigusseisund lõplikku näidustust (lõplikke näidustusi), mis lepitakse kokku müügiloa tingimustes.

2. Meditsiiniline usutavus

See jaotis tuleb täita kõigis taotlustes ning see peab sisaldama üksikajalikku põhjendust ravimi kasutamise kohta kavandatava taotlusega hõlmatud haruldase haigusseisundi korral. Siin tuleks esitada ravimi kirjeldus ja selgitada selle teadaolevat toimemehhanismi. Selleks et põhjendada ravimi väljatöötamist kavandatava haigusseisundi jaoks, on üldjuhul nõutavad mittekliinilised või esialgsed kliinilised andmed. Oluline on võimaluse korral lisada analüüs mittekliiniliste uuringute kohta, kus konkreetset ravimit on kasutatud taotluses osutatud haigusseisundi mudelitel, ja/või haigusseisundiga patsientide kohta kogutud esialgsete kliiniliste andmete analüüs. Taotlus peaks sisaldama sponsori uuringuaruandeid (kui need on olemas), mis tõendavad ravimi kasutamist taotlusega hõlmatud haigusseisundi korral, ning teavet kõigi asjaomaste uuringute eesmärgi, meetodite, tulemuste jms kohta.

Kui kavandatava taotlusega hõlmatud haruldase haigusseisundi puhul osutatakse teatava haigusseisundi allrühmale, tuleks selles jaotises põhjendada, miks on meditsiiniliselt usutav piirata ravimi kasutust üksnes sellele allrühmale. Kirjeldada tuleks ka meetodeid või kriteeriume populatsiooni vastava allrühma piiritlemiseks.

Haigusseisundi kirjeldamisel tuleb arvesse võtta alljärgnevaid aspekte. Need aspektid on eelkõige seotud sellega, mida käsitatakse asjakohase haigusseisundina ja mida ei käsitata haigusseisundi asjakohase allrühmana ning kuidas on need elemendid seotud olemasolevate ravivõimaluste, uute ravivõimaluste märkimisväärse kasu ja kavandatava näidustusega.

Üldnõuded

Asjakohase haigusseisundina käsitatakse üldjuhul selgesti eristatavaid üldteadaolevaid haigusseisundeid. Kõnealuseid haigusseisundeid saab üldiselt määratleda neile iseloomulike, nt patofüsioloogiliste, histopatoloogiliste, geneetilise alatüübiga seotud / genoomiliste ja kliiniliste tunnuste kaudu. Ainuüksi sellise patsientide allrühma olemasolu, kes saavad ravimist eeldatavalt kasu (nagu on määratletud kavandatavas näidustuses), ei oleks üldjuhul vastuvõetav kriteerium eraldiseisva haigusseisundi määretlemiseks.

Tunnustega, millega eraldiseisvat haigusseisundit määratletakse, tuleks kindlaks määrata patsiendirühm, kelle puhul niisuguse ravimi väljatöötamine on usutav, võttes arvesse haigusseisundi patogeneesi, farmakodünaamilisi tõendeid ja eeldusi. Haiguse raskusastmeid või staadiumeid eraldiseisvate haigusseisunditena üldjuhul ei käsitata. Nimetamise kriteeriumidele vastavuse puhul tuleks arvesse võtta laiemat haigusseisundit.

Erikaalutlused

(a) Eespool esitatud üldnõudeid arvestades tuleks esitada veenev põhjendus, et tõendada kõigi kavandatavate allrühmade meditsiinilist usutavust ja laiema populatsiooni väljajätmise aluseid. Erandjuhul võidakse asjakohase haigusseisundina käsitada sellise haigusseisundi allrühma, mille esinemissagedus on tervikuna vaadeldes enam kui 5 : 10 000, kui vastava allrühma patsientidel on vähemalt üks eristatav ja ainulaadne hinnatav tunnus, millel on usutav seos asjaomase haigusseisundiga, ning need tunnused on vajalikud ravimi toime avaldumiseks. Eelkõige peaks(id) selle allrühmaga seostatav(ad) geneetiline alatüüp/profiil ja/või patofüsioloogilised tunnused olema ravimi diagnostiliste ja/või ennetavate ja/või raviomadustega nii tihedalt seotud, et nende tunnuste puudumisel ei avaldaks ravim asjaomase haigusseisundiga populatsiooni ülejäänud osale mingit toimet.

(b) Patsientidel võib olla enam kui üks haigusseisund. Üldjuhul ei käsitataks kahe (või enama) kaasuva haigusseisundi samaaegset esinemist asjakohase haigusseisundina. See võib aga olla vastuvõetav juhul, kui sel juhul esineks teatav uus ja hinnatav tunnus, mis on vajalik ravimi farmakoloogilise toime ja meditsiinilise tulemuse avaldumiseks.

(c) Harvadel juhtudel võidakse eraldiseisva haigusseisundina käsitada konkreetset ravimeetodit. See võib kehtida ravimite puhul, mida on vaja meditsiinilistel protseduuridel, olenemata konkreetsest põhihaigusseisundist.

3. Põhjendus haigusseisundi eluohtliku või invaliidistava olemuse kohta

a) Määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a esimese lõigu alusel esitatavate taotluste korral tuleks esitada selgitus haigusseisundi eluohtliku või jäävalt invaliidistava olemuse kohta koos teaduslike või meditsiiniliste viidetega.

b) Määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a teise lõigu alusel esitatavate taotluste korral tuleks esitada selgitus haigusseisundi eluohtliku või tõsiselt invaliidistava või tõsise ja kroonilise olemuse kohta koos teaduslike või meditsiiniliste viidetega.

B. Haigusseisundi (7) esinemissagedus

Kui nimetamist taotletakse määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a esimese lõigu alusel, tuleks esitada teave kõnealuse haigusseisundi või haiguse esinemissageduse kohta ELis kooskõlas komisjoni määruses (EÜ) nr 847/2000 sätestatud nõuetega. Taotluses tuleb märkida asjaomase haigusseisundi esinemissagedus (haigusseisundiga inimeste arv teatavas populatsioonis ja kindlaksmääratud ajal) ELis (8) nimetamistaotluse esitamise ajal, kusjuures esinemissagedus peab olema arvutatud nimetamistaotlusega hõlmatud haigusseisundi kohta. Selgelt tuleks kirjeldada arvutusmeetodit.

Enne taotluse selle jaotise täitmist on sponsoritel soovitatav tutvuda harva kasutatavate ravimite komitee suunisdokumendiga, milles kirjeldatakse kaalutlusi, mida tuleb arvesse võtta haigusseisundi esinemissageduse hindamisel ja teatamisel harva kasutatavaks ravimiks nimetamise korral (9).

1. Haruldase haiguse või haigusseisundi esinemissagedus ELis

1.1. Teave viidete kohta

Teave peaks sisaldama terviklikku ülevaadet usaldusväärsetest viidetest (sh sellised allikad nagu eelretsenseeritud epidemioloogia- ja meditsiiniartiklid, andmebaasid ja registrid), mis tõendavad, et haigus või haigusseisund, mille korral ravimit manustataks, ei esine taotluse esitamise ajal ELis rohkem kui viiel inimesel 10 000st. Selles teabes tuleks haigusseisundi esinemissageduse kohta ELis (võimalikult paljudes liikmesriikides) esitada võimalikult selged näited ning järeldus selle kohta, kui suur on nimetamistaotluse esitamise ajal hinnanguline esinemissagedus 10 000 inimese kohta ELis.

Haigusseisundi diagnoosimiseks või ennetuseks ette nähtud ravimite puhul tuleks esinemissageduse arvutuses lähtuda populatsioonist, kellel ravimit eeldatavalt kasutama hakatakse (aasta kohta).

Sponsor peaks selgelt kirjeldama hinnangulise esinemissageduse arvutuskäiku ning osutama nii lähteandmete/-teabe (eelretsenseeritud artiklid, andmebaasid ja registrid) kindlakstegemise kui ka esinemissageduse arvutamise meetoditele ja tulemustele (vt dokument „Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation“ (10)).

Viited meditsiini- ja epidemioloogiaväljaannetele, andmebaasidele, registritele ja muudele esinemissageduse hindamisel kasutatud teabeallikatele tuleks esitada kokkuvõtlikult tabeli kujul; iga uuringu kohta tuleks märkida kõige olulisemad andmed ja tulemused, näiteks uuringupopulatsiooni omadused ja suurus, haigusjuhu definitsioon jne. Kui ajakohaseid tõenduspõhiseid viiteid ei ole, peaks sponsor esitama selge põhjenduse eelduse kohta, et haigus või haigusseisund vastab taotluse esitamise ajal esinemissageduse kriteeriumidele, mis võimaldavad seda käsitada haruldase haiguse või haigusseisundina. Sel eesmärgil peaks sponsor osutama ravitulemuste paranemisest tulenevatele suundumustele seoses esmahaigestumuse või haigusseisundi kestuse pikenemisega.

1.2. Harvikhaiguste andmebaasidest pärit teave

Esitada tuleks teave asjakohastest andmeallikatest, sealhulgas ELi andmebaasidest ja registritest, kui need on olemas. Kui olemasolevas andmebaasis viidatakse haiguse või haigusseisundi esinemissagedusele teatavas liikmesriigis, tuleks esitada selgitus selle kohta, miks on usutav ekstrapoleerida neid andmeid teistele liikmesriikidele, võttes arvesse võimalikke etnilisi ja kultuurilisi erinevusi.

Kui epidemioloogiliste andmete või andmebaaside ja registrite puudumisel on saadaval üksnes haiguse üksikjuhtuuringud EList, võib viidata ELi mittekuuluvates riikides kättesaadavatele epidemioloogilistele andmetele ja andmebaasidele, kui ELi populatsioonile ekstrapoleerimise kohta esitatakse selgitus.

2. Haigusseisundi esinemissagedus ja esmahaigestumus ELis

Kui nimetamist taotletakse artikli 3 lõike 1 punkti a teise lõigu alusel, peaks sponsor teavitamise eesmärgil esitama andmed haigusseisundi esinemissageduse ja esmahaigestumuse kohta ELis nimetamistaotluse esitamise ajal.

C. Investeeringutasuvuse potentsiaal

Määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a teise lõigu alusel esitatavate taotluste korral, st juhul, kui ilma soodustusteta ei ole tõenäoline, et ravimi turustamine ELis annaks piisavat tulu vajaliku investeeringu õigustamiseks, peaks esitatav teave vastama komisjoni määruse (EÜ) nr 847/2000 artikli 2 lõikele 2.

Kulud ja tulud tuleks märkida allpool loetletud alamrubriikidena.

1. „Grants and tax incentives“ (toetused ja maksusoodustused) – ELis või ELi mittekuuluvates riikides saadud toetused, maksusoodustused või muud liiki kulude katmine.

2. „Past and future development costs“ (varasemad ja edasised väljatöötamiskulud) – andmed kulude kohta, mis on ravimi väljatöötamisel juba tekkinud, ning märge ja selgitus kõigi väljatöötamisega seotud kulude kohta, mis sponsori hinnangul tekivad pärast taotluse esitamist. Varasemate kulude andmetes tuleks muu hulgas osutada järgmisele: prekliinilised uuringud, kliinilised uuringud, ravimi koostise uuringud, stabiilsusuuringud, kirjanduse läbitöötamine, kohtumised reguleerivate asutustega, ravimi tarnimine, taotluse koostamine. Muu hulgas tuleks esitada teave igal juhul tehtud uuringute arvu, iga uuringu või tegevuse kestuse ja aja, igasse uuringusse või tegevusse kaasatud patsientide või loomade arvu ja töötundide arvu kohta. Kui ravimil on juba müügiluba mõnel näidustusel või selle puhul kaalutakse müügiloa andmist ühe või enama näidustuse jaoks, tuleks kulude andmetes selgelt märkida ja põhjendada, kuidas väljatöötamisega seotud kulud eri näidustuste vahel jagunesid/jagunevad.

3. „Production and marketing costs“ (tootmis- ja turustamiskulud) – märge ja selgitus kõigi tootmis- ja turustamiskulude kohta, mis sponsorile on tekkinud ja eeldatavasti tekivad esimese kümne aasta jooksul pärast müügiloa saamist.

4. „Expected revenue“ (eeldatav tulu) – hinnang ja selgitus tulu kohta, mis eeldatavasti saadakse ravimi müügist ELis esimese kümne aasta jooksul pärast müügiloa saamist.

5. „Certification by registered accountant“ (registreeritud raamatupidaja kinnitus) – allkirjastatud kinnitus selle kohta, et kõik kulud ja tulud on arvutatud vastavalt üldtunnustatud raamatupidamistavadele ning et need on kinnitanud ELis registreeritud raamatupidaja.

D. Muud meetodid haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks

Määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti b ja komisjoni määruse (EÜ) nr 847/2000 artikli 2 lõike 3 kohaselt peab sponsor tõendama, et asjaomase haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks ei ole muud rahuldavat meetodit või, kui selline meetod on olemas, et ravim toob selle haigusseisundiga inimestele märkimisväärset kasu.

Kõigis taotlustes tuleb täita jaotis D.1 („Details of any existing diagnosis, prevention or treatment methods“ (olemasolevate diagnoosi-, ennetus- või ravimeetodite üksikasjad)). Jaotised D.2 („Justification as to why the methods are not considered satisfactory“ (põhjendus selle kohta, miks meetodeid ei peeta rahuldavaks)) ja D.3 („Justification of significant benefit“ (märkimisväärse kasu põhjendus)) välistavad teineteist ning täita tuleks ainult üks neist.

1. Olemasolevate diagnoosi-, ennetus- või ravimeetodite üksikasjad

Määruse (EÜ) nr 847/2000 artikli 2 lõike 3 punkti a kohaselt tuleb juhul, kui haruldase haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks on juba ravim olemas, esitada põhjendus selle kohta, miks olemasolevaid meetodeid ei peeta rahuldavaks või miks toob uus ravim haigusseisundiga inimestele märkimisväärset kasu.

Taotluse selles osas peaks sponsor andma ülevaate ELis olemasolevatest diagnoosi-, ennetus- või ravimeetoditest ning viitama teadus- ja meditsiinikirjandusele või muule asjakohasele teabele.

Kui muud meetodid parajasti puuduvad, tuleb see ära märkida.

Tavapäraselt kasutatavaid diagnoosi-, ennetus- või ravimeetodeid (nt kirurgiline ravi, kiiritusravi või meditsiiniseadmed), millel puudub müügiluba, võidakse rahuldavana käsitada juhul, kui konkreetses valdkonnas praktiseerivad arstid on üksmeelel sellis(t)e meetodi(te) kasulikkuses või selliste ravimeetodite kasulikkust tõendavad teadusandmed. Hindamisel, kas teatavat meetodit saab pidada rahuldavaks, tuleks arvesse võtta meetodi puhul omandatud kogemusi, dokumenteeritud tulemusi ja muid tegureid, sealhulgas seda, kas meetod on invasiivne või nõuab haiglaravi.

Kui see on asjakohane, tuleks ülevaates muu hulgas osutada alljärgnevale:

— meditsiiniseadmed (sh aktiivsed siiratavad meditsiiniseadmed), mida turustatakse ELis kooskõlas asjaomase õigusraamistikuga (11);

— ekstemporaalsed või seeriaviisilised ravimid, kui selline ravim on hästi teada ja ohutu ning selline praktika on ELis üldlevinud (12);

— võimaluse korral muud asjaomase haiguse või haigusseisundi diagnoosimise, ennetamise või ravi võimalused, näiteks dieet või füüsilised meetodid, mida ELis tavapäraselt kasutatakse.

Kõnealuses ülevaates tuleks viidata teadus- ja meditsiinikirjandusele või muule asjakohasele teabele, nt Euroopa meditsiiniühingute ravijuhendid, kui need on kättesaadavad.

Mis puudutab müügiloaga ravimeid, siis peaks ülevaade sisaldama selliseid ravimeid, mis on saanud müügiloa riigi tasandil vähemalt ühes liikmesriigis (detsentraliseeritud või vastastikuse tunnustamise menetlus) või millele on müügiloa andnud Euroopa Komisjon (tsentraliseeritud menetlus) konkreetse haigusseisundi, taotluses käsitletavat haigusseisundit hõlmava laiema haigusseisundi või sama sümptomite kogumi jaoks. Esitada tuleks kokkuvõtlik tabel, kus on loetletud kõik asjaomased müügiloaga ravimid, sealhulgas märgitud nende

— väljamõeldud nimetus,

— liikmesriik, kus müügiluba anti,

— müügiloa hoidja ja

— müügiloaga hõlmatud näidustus.

Meditsiiniseadmete puhul tuleks esitada nimetus ja heakskiidetud kasutusviisid.

2. Põhjendus selle kohta, miks meetodid ei ole rahuldavad

Sponsor peaks esitama põhjenduse selle kohta, miks ülevaates osutatud meetodeid ei peeta rahuldavaks. Põhjendus võib põhineda kliinilisel teabel või teaduskirjandusel.

Kui kavandatava taotlusega hõlmatud haruldase haigusseisundi puhul on juba olemas müügiloaga ravimid, käsitatakse neid rahuldavate meetoditena ning sponsor peaks põhjendama märkimisväärset kasu. Kui on tõendeid selle kohta, et ekstemporaalsed või seeriaviisilised ravimid on hästi teada ja ohutud ning et selline praktika on ELis üldlevinud, peaks sponsor neid meetodeid selles jaotises kirjeldama ja arutlema, miks neid ei peeta rahuldavateks meetoditeks. Kui see jaotis täidetakse, ei ole vaja täita jaotist D3 („Justification of significant benefit“ (märkimisväärse kasu põhjendus)).

3. Märkimisväärse kasu põhjendus

Kui asjaomase haigusseisundi diagnoosimiseks, ennetuseks või raviks on juba meetodid olemas, peaks sponsor põhjendama eeldust, et ravim, millele harva kasutatava ravimi nimetust taotletakse, toob haigusseisundiga inimestele märkimisväärset kasu. Põhjenduses tuleks viidata asjakohasele teaduskirjandusele või lõplike ja esialgsete võrdlusuuringute tulemustele. Kui see jaotis täidetakse, ei ole vaja täita jaotist D2 („Justification as to why methods are not considered satisfactory“ (põhjendus selle kohta, miks meetodeid ei peeta rahuldavaks)).

Nimetamise ajal võib eeldatavat märkimisväärset kasu tõendada konkreetse haigusseisundiga seotud mittekliiniliste või esialgsete kliiniliste andmetega. Eeldatav võimalik kasu peaks olema usutav ning võimaluse korral tõendatud usaldusväärsete farmakoloogiliste põhimõtete alusel. Mittekliinilised andmed ja esialgsed kliinilised andmed tuleks lisada toetava tõendusmaterjalina. Üldjoontes toetab märkimisväärse kasu olemasolu see, kui tõendatakse suuremat tõhusust ja/või paremat ohutusprofiili (st kliiniliselt olulist eelist). Kui väidetakse, et märkimisväärne kasu seisneb olulises panuses patsientide hooldamisel, sest tänu ravimivormi muutmisele järgivad patsiendid oluliselt paremini raviskeemi, tuleks sel juhul kirjeldada olemasoleva ravimikoostisega seotud tõsiseid ja dokumenteeritud puudusi ning esitada andmed, mis tõendavad, et kavandataval ravimil selliseid puudusi ei ole. Kõikidel juhtudel teeb harva kasutatavate ravimite komitee kindlaks, kas need eeldused on usutavad ja kas need on taotluses asjakohaselt tõendatud.

Kuna paljud sponsorid taotlevad harva kasutatavaks ravimiks nimetamist varajases väljatöötamisetapis, mil sageli ei ole veel saadaval võrdlusandmeid, tuleks esitada kriitiline analüüs, milles võrreldakse rahuldavaid meetodeid ning selgitatakse, miks võib eeldada märkimisväärset kasu. Selles analüüsis tuleks arvesse võtta olemasolevate meetodite piiranguid ja riske ning keskenduda kavandatava ravimi eeldatavale kasulikkusele.

Kõik harva kasutatavaks ravimiks nimetatud ravimid vaadatakse enne müügiloa andmist läbi, et tagada jätkuv vastavus kriteeriumidele; see leiab aset EMA inimravimite komitee arvamuse vastuvõtmise ajal. Selles etapis peavad harva kasutatavaks ravimiks nimetatud ravimite sponsorid tõendama märkimisväärset kasu võrreldes parasjagu rahuldavaks peetavate meetoditega, et säilitada harva kasutatava ravimi staatus. Harva kasutatava ravimi staatuse säilitamiseks vajab harva kasutatavate ravimite komitee põhjalikumaid andmeid/tõendeid kui esialgsel nimetamisel.

Harva kasutatava ravimi kliinilise arendustöö asjakohasuse tagamiseks on tungivalt soovitatav taotleda uuringuplaaniabi. Uuringuplaaniabi peaks samuti hõlmama suuniseid selle kohta, kuidas tõendada märkimisväärset kasu võrreldes rahuldavate diagnoosi-, ennetus- või ravimeetoditega.

Lisateave ja näited on esitatud komisjoni teatises (2016/C 424/03).

E. Väljatöötamisetapi kirjeldus

1. Kokkuvõte ravimi väljatöötamise kohta

Taotleja peaks lühidalt kirjeldama, mis seisus harva kasutatava ravimi väljatöötamine ELis parasjagu on, nt esialgsed uuringud, ravimiarendus (lühikirjeldus), prekliinilised uuringud (tabel), kliinilised uuringud, müügiloa toimiku lõplik koostamine. Esitada tuleks andmed haruldase haigusseisundiga seotud esialgsete ravimi väljatöötamise kavade kohta ning muude näidustuste korral kavandatud arendustöö kohta. See teave tuleks esitada uurijateatmikuga (uuritava ravimi omaduste kokkuvõte) sarnaneva kokkuvõttena. Mittekliiniliste ja kliiniliste uuringute täielikke uuringuaruandeid esitama ei pea, kui seda ei nõuta.

Selles jaotises tuleks samuti esitada teave selle kohta, kas sponsor kavatseb taotleda EMA uuringuplaaniabi. Esitada tuleb kuupäevad, mil uuringuplaaniabi eeldatavalt taotletakse ja müügiloa taotlus esitatakse, kui need on teada.

2. Andmed kehtiva õigusliku staatuse ning varasema turustamise kohta ELis ja ELi mittekuuluvates riikides

Esitada tuleks kokkuvõte ravimi õiguslikust staatusest ja varasematest turustamistest riikides üle maailma. Näiteks tuleks kirjeldada kliiniliste uuringute ja müügiloa taotlemise seisu, näidustusi, mille jaoks ravim on heaks kiidetud ELi mittekuuluvates riikides, varem esitatud müügiloataotlusi ja võimalikke negatiivseid reguleerimismeetmeid, mida ravimi puhul on ükskõik millises riigis võetud.

See jaotis peaks samuti sisaldama andmeid selle kohta, kas harva kasutatava ravimi staatust on taotletud või see on antud mõnes muus riigis. Kui ravimile on antud harva kasutatava ravimi staatus muus riigis, on kasulik lisada taotlusele harva kasutatavaks ravimiks nimetamise otsuse koopia.

F. Bibliograafia

Taotlusega koos tuleks esitada kõik viidatud avaldatud materjalid. Kui teave on alla laaditud või võetud veebisaidilt, tuleks märkida veebisaidi külastamise kuupäev.

Ristviited avaldatud kirjandusele tuleks taotluses esitada põhiautori ja aastaga, nt „(Smith et al, 2002)“.

G. Harva kasutatava ravimi nimetuse üleandmine teisele sponsorile ja sponsori nime või aadressi muutmine

1. Harva kasutatava ravimi nimetuse üleandmine teisele sponsorile

Harva kasutatava ravimi nimetuse saab teisele sponsorile üle anda määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 5 lõike 11 alusel.

Kui müügiloa taotlus on esitatud, peavad müügiloa taotleja ja harva kasutatava ravimi sponsor olema sama, et saada harva kasutatava ravimi lõivu soodustust. Selleks saab sponsor enne müügiloa taotluse esitamist taotleda vajaduse korral üleandmist. Nii taotleja kui ka sponsor peavad olema asutatud ELis.

Üleandmistaotluse esitamisel peaks isik, kes on sel ajal sponsor, järgima EMA veebisaidil esitatud menetlussuuniseid. Kui taotlus ei ole täielik või on täidetud valesti, ei saa EMA esitada arvamust üleandmise kohta.

30 päeva jooksul alates taotluse esitamisest saadab EMA oma arvamuse isikule, kes on sel ajal sponsor, ning komisjonile.

Kui komisjon nõustub üleandmisega, muudab ta otsust, millega ravim nimetati harva kasutatavaks ravimiks. Üleandmine kehtib alates kuupäevast, mil komisjon annab teada muudetud otsusest. Samuti avaldab komisjon otsuse harva kasutatavate ravimite liidu registris (13).

2. Sponsori nime või aadressi muutmine

Olemasoleva sponsori nime või aadressi muutmiseks ei ole vaja vastu võtta uut õigusakti, kui sponsoriks jääb sama füüsiline või juriidiline isik.

Sponsor peaks esitama taotluse kooskõlas EMA veebisaidil avaldatud menetlussuunistega. Eeskätt peab sponsor kõigepealt muutma asjaomaseid andmeid organisatsioonide andmete haldamiseks kasutatava süsteemi kontrollitud terminite loetelus.

Seda teavet säilitavad EMA ja Euroopa Komisjon. Nimemuudatused registreeritakse harva kasutatavate ravimite liidu registris.

H. Olemasoleva nimetuse muutmine

Erandjuhtudel võidakse nimetamise aluseks olevat haigusseisundit kooskõlas komisjoni teatisega (2016/C 424/03) muuta. Ravimi väljatöötamise ajal võib muutuda haiguse klassifikatsioon ja nimetamise aluseks olevat haigusseisundit võib olla vaja kohandada, et see vastaks paremini näidustusele, mida sponsor kavatseb müügiloa menetluses taotleda. Kõnealust muutmismenetlust kasutatakse üksnes juhul, kui haiguse klassifikatsioon on muutunud. Seda ei saa kasutada selleks, et haruldast haigusseisundit sponsori nõudmisel laiendada või kitsendada. Selleks peaks sponsor enne müügiloa taotlemist esitama harva kasutatavaks ravimiks nimetamise taotluse läbivaadatud versiooni. Sponsor peaks vastavalt ajakohastama kõiki asjakohaseid jaotisi, nt esinemissagedust käsitlev jaotis, ning viitama olemasolevale nimetusele jaotises I.1.3.

Seda menetlust ei saa kasutada muude muudatuste jaoks (nt uus soolavorm või INN), mis haigusseisundiga seotud ei ole. Selleks tuleb esitada uus taotlus.

Taotlust nimetamise aluseks oleva haigusseisundi muutmiseks hinnatakse samamoodi nagu uut nimetust. Taotleja peab tõendama, et kõik nimetamise kriteeriumid on endiselt täidetud. Kui harva kasutatavate ravimite komitee muutmistaotluse rahuldab, avaldab komisjon uue otsuse ja esialgne otsus tunnistatakse automaatselt kehtetuks.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) EÜT L 18, 22.1.2000, lk 1.

(4) EÜT L 103, 28.4.2000, lk 5.

(5) ELT C 424, 16.11.2016, lk 3.

(6) Kui viidatakse ELile, peetakse silmas ELi liikmesriike, Islandit, Liechtensteini ja Norrat.

(7) Määruses on kasutatud terminit „haigusseisund“.

(8) Harva kasutatavaks ravimiks nimetamise puhul tuleks haigusseisundiga inimeste arv ELis arvutada ELi liikmesriikide ning Islandi, Liechtensteini ja Norra elanikkonna põhjal.

(9) „Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation“, 20. juuni 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Vt joonealune märkus nr 7.

(11) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 5. aprilli 2017. aasta määrus (EL) 2017/745, milles käsitletakse meditsiiniseadmeid, millega muudetakse direktiivi 2001/83/EÜ, määrust (EÜ) nr 178/2002 ja määrust (EÜ) nr 1223/2009 ning millega tunnistatakse kehtetuks nõukogu direktiivid 90/385/EMÜ ja 93/42/EMÜ (ELT L 117, 5.5.2017, lk 1).

(12) Vt komisjoni 18. novembri 2016. aasta teatis (2016/C 424/03).

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm