ET Euroopa Liidu Teataja C 338/1

KOMISJONI TEATIS

Suunis pediaatrilise uuringu programmi heakskiitmise või muutmise taotluste ja uuringust loobumise või uuringu edasilükkamise taotluste sisu ja vormi kohta

(EMPs kohaldatav tekst)

2014/C 338/01

1. SISSEJUHATUS

1.1. Kohaldamisala

Käesolevas suunises, mis asendab eelmist, 2008. aasta versiooni (1), sätestatakse:

— üksikasjalik kord, mis käsitleb pediaatrilise uuringu programmi heakskiitmise või muutmise taotluste ning uuringust loobumise või uuringu edasilükkamise taotluste sisu ja vormi, lähtudes Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1901/2006 (pediaatrias kasutatavate ravimite kohta (edaspidi „pediaatriamäärus”)) (2) artiklist 10;

— pediaatriamääruse artiklis 23 ja artikli 28 lõikes 3 osutatud vastavuskontrollide läbiviimise kord ning

— kõnealuse määruse artikli 45 lõike 4 kohased kriteeriumid enne määruse jõustumist alustatud ja pärast selle jõustumist lõpetatud uuringute olulisuse hindamiseks.

1.2. Mõisted

Käesolevas suunises kasutatakse järgmisi mõisteid:

a) haigusseisund– igasugune kõrvalekalle tavalisest kehaehitusest või keha tavalisest talitlusest, mis ilmneb iseloomulike märkide ja sümptomite kaudu üldiselt üldtunnustatud haiguse või sündroomina;

b) pediaatrilise uuringu programmi näidustus– pediaatrilise uuringu programmis käsitletava laste ravi taotletav näidustus seoses konkreetse haigusseisundiga pediaatrilise uuringu programmi esitamise ajal;

c) taotletav näidustus– täiskasvanute ravi taotletav näidustus, nagu on märgitud taotluse esitaja poolt pediaatrilise uuringu programmi/uuringust loobumise taotluses selle esitamisel. Kui täiskasvanute ravimi väljatöötamine on lõpetatud või alles toimub, on see lähtepunkt, et teha kindlaks tingimused ravimi võimalikuks kasutamiseks laste ravis;

d) meede– pediaatrilise uuringu programmis esitatud uuring või muu kohustus (nt nõue luua register), et tagada pediaatriamääruse artikli 15 lõike 2 kohaselt vajalike andmete kogumine, mis tõendavad lastel kasutatava ravimi kvaliteeti, ohutust ja tõhusust;

e) uuring– meede, mille eesmärk on vastata konkreetsele teaduslikule küsimusele ja mis viiakse läbi vastavalt eelnevalt kindlaks määratud metoodikale. See hõlmab näiteks ravisse sekkuvaid ja mittesekkuvaid uuringuid, mittekliinilisi uuringuid, ekstrapoleerimist, modelleerimist ja simulatsiooni hõlmavaid uuringuid ning spetsiifiliste pediaatriliste ravimvormide ja ravimikoostiste väljatöötamist;

f) ekstrapoleerimist hõlmav uuring– uuring, mille puhul kasutatakse ekstrapoleerimist, et toetada ravimi kasutamist laste ravis (3). Ekstrapoleerimist hõlmav uuring võib toetuda juhtude seeriale, meta-analüüsidele, süsteemsetele läbivaatamistele ning modelleerimist ja simulatsiooni hõlmavatele uuringutele;

g) modelleerimist ja simulatsiooni hõlmav uuring– uuring, mille eesmärk on kvantifitseerida ravim/süsteem/uuring, et

— mõista ja hinnata selle omadusi,

— optimeerida ja prognoosida uusi katsetulemusi ning

— aidata kaasa õigusloomet ning ravimi väljatöötamist ja kasutamist käsitlevate otsuste vastuvõtmisele;

h) põhielement– vastavalt käesoleva suunise lisale võib pediaatrilise uuringu programmi iga meede sisaldada ühte või mitut asjakohast põhielementi; põhielement on siduv ja sellest lähtutakse vastavuskontrolli läbiviimisel.

2. PEDIAATRILISE UURINGU PROGRAMMI HEAKSKIITMISE VÕI MUUTMISE TAOTLUSTE JA UURINGUST LOOBUMISE VÕI UURINGU EDASILÜKKAMISE TAOTLUSTE SISU JA VORM

2.1. Üldpõhimõtted ja vorm

2.1.1. Taotluse struktuur

Pediaatrilise uuringu programmi heakskiitmise või muutmise taotlusele, uuringust loobumise või uuringu edasilükkamise taotlusele ja kombineeritud taotlustele peavad olema lisatud käesoleva suunise kohased üksikasjad ja dokumendid. Taotlused peavad sisaldama järgmist:

A osa. Haldusteave ja ravimiinfo

B osa. Ravimi väljatöötamisega seotud üldised küsimused

C osa. Konkreetse ravimiga seotud uuringust loobumise taotlus

D osa. Kavandatava pediaatrilise uuringu programm

E osa. Uuringu edasilükkamise taotlus

F osa. Lisad

Jaod ja/või punktid, mis ei ole konkreetse taotluse puhul asjakohased, võib jätta täitmata.

Euroopa Ravimiamet (edaspidi „ravimiamet”) avaldab vormid (ka veebipõhised), mis on kooskõlas käesoleva suunisega. Lisaks on menetlust käsitlevad nõuanded kättesaadavad ravimiameti kodulehel (www.ema.europa.eu).

2.1.2. Tõendav teave

Taotlus peab põhinema kogu kättesaadaval hindamisega seotud teabel, olenemata sellest, kas teave on toote ja selle väljatöötamise seisukohalt soodne või ebasoodne. Siia kuuluvad üksikasjad kõigi ravimit puudutavate lõpetamata või katkestatud farmakoloogilis-toksikoloogiliste katsete või kliiniliste uuringute või muude uuringute kohta ja/või taotluses mittesisalduvaid ravinäidustusi puudutavate läbiviidud uuringute kohta.

Taotluse suhtes asjakohase ja kättesaadava teabe hulk on erinev ning sõltub sellest, kas ravim on varases kliinilise väljatöötamise staadiumis või on sel juba müügiluba ja uuringuid tehakse uute või avaramate kasutusvõimaluste leidmiseks. Sõltuvalt toote väljatöötamise etapist taotluse esitamise ajal võib teabe eeldatav üksikasjalikkuse tase olla väga erinev.

2.1.3. Lapsed

Taotlused, mille suhtes kohaldatakse pediaatriamääruse artiklite 7 või 8 nõudeid, peavad hõlmama kõiki lasterühmi (4) välja arvatud juhul, kui on olemas põhjused uuringust loobumiseks. Laste populatsioon hõlmab mitut vanuserühma, mis on määratletud näiteks rahvusvahelistes suunistes (5), järgmiselt:

— enne- ja õigeaegsed vastsündinud: 0–27 päeva;

— imikud (väikelapsed): 1–23 kuud;

— lapsed: 2–11 aastat ja

— noorukid: 12–18 aastat.

Siiski, kui peetakse asjakohaseks kasutada muud liigitust (nt soo või murdeea arenguetappide kaupa), võib see olla lubatav, kuid valikut tuleb selgitada ja põhjendada.

Pediaatrilise uuringu programmi taotlus, mille eesmärk on toetada pediaatrias kasutatava ravimi müügiloa (PUMA) väljaandmist, võib piirneda teatava lasterühmaga ning kõikide lasterühmade hõlmamine ei ole kohustuslik.

2.1.4. Taotluse ulatus

Iga tulevase müügiloa taotluse kohta esitatakse üks taotlus, mis hõlmab kavandatud teadusuuringute ja arendusprogrammi. Kui tootearendus toimub etapiti ja erinevatel tingimustel, võib taotluse esitada mitme pediaatrilise uuringu programmi kohta. Loa saanud ravimeid käsitlevad taotlused, mille suhtes kohaldatakse pediaatriamääruse artiklit 8, peavad hõlmama kõiki olemasolevaid ja uusi näidustusi, ravimvorme ja manustamisviise, et nõusoleku saaks anda ühele põhjalikule pediaatrilise uuringu programmile.

Taotlus võib sisaldada ka uuringutest loobumise taotlust konkreetse ravimi puhul. Lisaks võib taotleda pediaatrilise uuringu programmi raames mõne või kõigi meetmete edasilükkamist.

2.1.5. Taotluse ettevalmistamine

Taotluse esitajatel soovitatakse leppida kokku esitamiseelne kohtumine, et arutada taotluse esitamise ajakava ning lihtsustada valideerimist ja hindamist.

Taotluse esitajatel soovitatakse konsulteerida pediaatrilisi uuringuid teostavate asutustega, näiteks ravimiameti juurde loodud Euroopa pediaatriliste teadusuuringute võrgustike kaudu, sest varajane kaasamine võib lihtsustada pediaatrilise uuringu programmi väljatöötamist.

2.2. A osa. Haldusteave ja ravimiinfo

Täita tuleb kõik A osa jaod ning kui teave puudub, tuleb see nii ka märkida. A osas nõutava teabe esitamisel tuleb kasutada ravimiameti avaldatud vormi.

2.2.1. Taotluse esitaja nimi või ärinimi, aadress ja kontaktisik

Esitada tuleb taotluse esitaja nimi ja aadress, samuti andmed kontaktisiku kohta, kes on taotluse esitaja nimel volitatud suhtlema ravimiametiga.

Kuna ravimiameti otsused kuuluvad avaldamisele, soovitatakse taotluse esitajal lisada kontaktandmed (telefoninumber ja/või e-posti aadress) huvitatud isikute päringute esitamiseks. Ravimiamet avaldab kontaktandmed koos otsusega. Vältida tuleks isikliku e-posti aadressi märkimist.

Kui taotluse esitaja on mikro-, väike- või keskmise suurusega ettevõtja komisjoni soovituse 2003/361/EÜ (6) tähenduses, tuleb see ära märkida.

2.2.2. Toimeaine nimetus

Esitada tuleb toimeaine soovituslik rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN), vajadusel koos soola- ja hüdraadivormiga. Kui rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus puudub, tuleb kasutada Euroopa farmakopöa nimetust; kui aine nimetust ei ole ka Euroopa farmakopöas, tuleb kasutada selle tavalist üldnimetust. Üldnimetuse puudumisel peab esitama täpse teadusliku nimetuse. Ainete puhul, millel ei ole täpset teaduslikku nimetust, tuleb kirjeldada, kuidas ja millest need valmistati, lisades vajadusel kõik vajalikud üksikasjad.

Lisaks üldnimetusele või teaduslikule nimetusele võib taotluse esitaja märkida ka ettevõtja või labori koodi.

Ainult esialgsed nimetused võib esitada juhul, kui see on taotluste esitamise tähtpäeva silmas pidades vajalik.

2.2.3. Toote liik

Täpsustada tuleb ravimi liik (nt keemiline ühend, bioloogiline toode, vaktsiin, geeniteraapia ravim, somaatilise rakuteraapia ravim), mille kohta taotlus esitatakse. Lisaks tuleb võimaluse korral täpsustada farmakoloogiline eesmärk ja toimemehhanism. Kui ravimile on omistatud farmakoterapeutiline rühm ja anatoomilis-terapeutiline keemiline kood, tuleb lisada ka need.

2.2.4. Üksikasjad ravimi kohta

Esitada tuleb teave kõikide ravimvormide, ravimikoostiste, toimeainekoguste ja manustamisviiside kohta, olenemata nende tulevasest kasutamisest laste ravis. Kui tegemist on lastel kasutatava ravimi väljatöötamisega, tuleb esitada teave taotletava toimeainekoguse, ravimvormi, manustamisviisi ja ravimikoostise (sealhulgas üksikasjalik teave taotletavate abiainete) kohta.

2.2.5. Ravimi müügiloa staatus

Teave ravimi müügiloa staatuse kohta tuleb esitada tabeli kujul.

ELis lubatud ravimite puhul tuleb esitada teave müügiloa staatuse kohta, sealhulgas teave kõigi lubatud näidustuste, toimeainekoguste, ravimvormide ja manustamisviiside kohta. Müügiloa staatuse kohta väljaspool ELi tuleb lisada teave ainult laste ravis kasutatavate ravimite müügiloa kohta.

Pediaatrias kasutatavale ravimile müügiloa taotlemiseks tuleb esitada teave ELis lubatud ravimite kohta, mis sisaldavad sama toimeainet.

Ravimite puhul, mis ei ole veel ELis lubatud, esitatakse teave müügiloa staatuse kohta ravimi kasutamisel täiskasvanute ja laste ravis väljaspool ELi.

Üksikasjalik teave tuleb esitada kõigi reguleerivate meetmete kohta, millega piiratakse turvalisuse kaalutlustel ravimi kasutamist ELis või väljaspool. See hõlmab ravimi müügiloa peatamist ja tühistamist või selle uuendamisest keeldumist, tarnimise keelamist, ravimi turult kõrvaldamist, uusi vastunäidustusi, soovitusliku doosi vähendamist või näidustuse piiramist.

2.2.6. Reguleerivate asutuste nõuanded lastel kasutatava ravimi väljatöötamise kohta

Ravimiametile tuleb esitada kõigi, ka kolmandate riikide pädevate asutuste otsused, arvamused ja nõuanded, k.a teaduslikud nõuanded, lastel kasutatava ravimi väljatöötamise kohta. Siia kuuluvad kõik reguleerivate asutuste kirjalikud päringud pediaatrilise teabe saamiseks. Asjaomaste dokumentide koopiad tuleb lisada taotlusele.

2.2.7. Harvikravimi staatus ELis

Harvikravimina määratletud ravimite puhul tuleb esitada Euroopa Liidu harva kasutatavate ravimite registri number. Kui taotletakse ravimi määratlemist harvikravimina, tuleb sellele viidata, menetluses olevate taotluste puhul tuleb märkida harva kasutatava ravimina määratlemise ravimiameti menetluse number.

2.2.8. Kavandatav müügiloa/müügiloa laiendamise/muudatuse taotlus

Müügiloa taotluse (kui see on asjakohane, siis pediaatriamääruse artikli 8 kohase müügiloa muutmise/laiendamise taotluse) puhul tuleb teatada taotluse esitamise kavandatav kuupäev ning märkida, kas taotlus on kavas esitada tsentraliseeritud korra kohaselt või kasutades direktiiviga 2001/83/EÜ (7) ette nähtud menetlust.

Ravimite puhul, millele ei ole veel luba antud ja mis seega on hõlmatud pediaatriamääruse artikliga 7, tuleb esitada täiskasvanute farmakokineetiliste uuringute läbiviimise kavandatud või kinnitatud tähtaeg. Kui taotlus esitatakse rohkem kui kuus kuud pärast kõnealuste uuringute lõpetamist, tuleb käesolevas jaos esitada selgitus.

2.2.9. Taotluse kokkuvõte

Pediaatriliste uuringute programmi taotlustele ja uuringust loobumise taotlustele tuleb lisada kokkuvõte, mis ei ole pikem kui 1 000 sõna ning on koostatud ravimiameti avaldatud vormi kohaselt.

2.2.10. Ravimiameti otsuse tõlge

Kui ravimiameti otsust taotletakse mõnes muus ELi ametlikus keeles peale inglise keele, tuleb selles keeles esitada ka toimeaine nimetus, haigusseisund, ravimvorm ja manustamisviis.

2.3. B osa. Ravimi väljatöötamisega seotud üldised küsimused

B osas tuleb selgitada, kuidas tagatakse pediaatriamääruse nõuete täitmine iga olemasoleva näidustuse ja taotletava haigusseisundi/näidustuse ning iga lasterühma puhul.

Kui ravim on välja töötatud kasutamiseks ainult laste ravis, ei pruugi kogu B osas nõutud teave olla kättesaadav. Pediaatrias kasutatava ravimi müügiloa taotlemisel tuleb esitada ainult asjaomase lasterühmaga seotud teave.

Taotluse esitaja peab esitama järgmise teabe:

— üldine selgitus esitatud taotluse kohta, sealhulgas, kui see on asjakohane, valitud meetodid pediaatrias kasutatavaid ravimeid eeldavate haigusseisundite kindlakstegemiseks;

— laste haigusseisundite kirjeldus, sealhulgas kirjeldus sarnasuste kohta täiskasvanute ja laste ning laste eri vanuserühmade puhul ning teave levimuse, esinemissageduse, diagnoosi- ja ravimeetodite ning alternatiivsete raviviiside kohta;

— üksikasjad haigusseisundite kohta, mille diagnoosimiseks, ennetamiseks või raviks ravim on ette nähtud. Diagnoosi, ennetamist ja ravi käsitletakse üldjuhul erinevate haigusseisunditena. Laste tavaliste üksikasjalikult kirjeldatud haigusseisundite puhul võib viidata pediaatria õpikutele ning üksikasjalikku teavet ei ole vaja esitada. Täiskasvanute haigusseisundi kohta ei ole vaja esitada üksikasjalikku teavet;

— vajaduse korral võib lisada viite haigusseisundile vastavalt rahvusvahelise haiguste klassifitseerimissüsteemile, nagu Maailma Terviseorganisatsiooni rahvusvaheline haiguste klassifikatsioon või muu tunnustatud süsteem.

Haigusseisundi kirjeldamisel tuleb arvesse võtta järgnevaid aspekte. Need hõlmavad peamiselt selgitusi selle kohta, mida käsitatakse asjakohase haigusseisundina ja mida ei käsitata haigusseisundi asjakohase sihtrühmana, ning kuidas on need aspektid seotud olemasolevate ravivõimaluste ja taotletava näidustusega:

a) haigusseisundi kirjeldus peab võimaldama määrata kindlaks patsientide rühma, kelle jaoks niisuguse ravimi väljatöötamine on tõenäoline, võttes arvesse haigusseisundi patogeneesi, farmakodünaamilisi tõendeid ja eeldusi;

b) üldtunnustatud selgesti eristatavaid haigusi peetakse tavaliselt asjakohaseks haigusseisundiks. Kõnealuseid haigusi saab üldiselt määratleda neile iseloomulike (nt patofüsioloogiliste, histopatoloogiliste ja kliiniliste) tunnuste kaudu;

c) haiguse raskusastmeid või faase ei käsitleta üldjuhul erinevate haigusseisunditena;

d) sellise patsiendirühma olemasolu, kelle puhul ravimi kasu ja riski vahekord on eeldatavasti positiivne, ei ole piisav põhjus eraldiseisva haigusseisundi määretlemiseks; ning

e) erandkorras võib vajadust konkreetse raviviisi järele (sõltumata haigusest) käsitleda asjakohase kriteeriumina eraldiseisva haigusseisundi määratlemiseks (nt seoses ravimitega, mida kasutatakse luuüdi siirdamisel ning radioloogiliste või muude diagnostikaprotseduuride puhul kas eelnevalt või nende ajal).

2.3.1. Analüüs haigusseisundite sarnasuse ja erinevuse kohta patsiendirühmade vahel ning farmakoloogiline põhjendus

Taotluses tuleb esitada lühike analüüs haigusseisundite võimaliku erinevuse ja sarnasuse kohta täiskasvanute ja laste vahel ja/või laste eri vanuserühmade vahel.

Täiskasvanute ja laste vaheliste ning eri lasterühmade vaheliste erinevuste ja sarnasuste kirjeldamise eesmärk on ekstrapoleerida tõhususe ja/või farmakokineetikaga seotud aspekte. Vajaduse korral peab käsitlema erinevusi, mis on seotud mõju, raskusastme, sümptomite, arengu, prognoosimise ja ravile alluvusega.

Lisaks peab taotluse esitaja esitama:

— piisavalt üksikasjaliku kirjelduse farmakoloogiliste omaduste ning teadaoleva või oletatava toimemehhanismi kohta;

— analüüsi toote võimaliku kasutamise kohta laste ravis, lähtudes toote omadustest ja asjakohasest haigusseisundist; ning

— vajaduse korral andmed/eeldused farmakokineetika ja farmakodünaamika küpsusega seotud aspektide mõju kohta ning nende analüüsi.

2.3.2. Kaasaegsed diagnoosimis-, ennetus- ja raviviisid laste puhul

Taotlusega hõlmatud iga haigusseisundi puhul tuleb nimetada kõik ELis kättesaadavad diagnoosimis-, ennetus- ja raviviisid, viidates teaduslikule kirjandusele või muule asjakohasele teabele. Siia kuuluvad ka luba mitte omavad ravimeetodid (farmakoloogilised, kirurgilised, toitumisalased jm), kui need vastavad ravi üldnõuetele ja on näiteks ära toodud rahvusvaheliselt tunnustatud ravisuunistes. Andmed tuleb esitada tabelis.

Lubatud ravimite puhul peab olemasolevate ravimeetodite loetelu sisaldama nii riiklike ametiasutuste poolt kui ka tsentraliseeritud korra kohaselt lubatud ravimeetodeid. Selle teabe võib esitada ülevaatliku tabelina. Kui originaalravim on nimetatud, ei ole vaja esitada teavet geneeriliste ravimite kohta.

ELis turustatavate meditsiiniseadmete puhul tuleb esitada väljamõeldud nimi ja heakskiidetud kasutusala.

Kui kõnealuse haigusseisundi diagnoosimis-, ennetus- ja raviviisid sisalduvad pediaatriamääruse artikli 43 kohaselt koostatud ravivajaduste nimekirjas, tuleb seda nimetada.

2.3.3. Märkimisväärne raviga seotud kasu ja/või ravivajaduste täitmine

Pediaatriakomitee hindab, kas konkreetsel ravimil võiks olla laste jaoks märkimisväärne raviga seotud kasu ja/või kas see rahuldab laste ravivajadusi. Taotlus peab sisaldama asjaomase ravimi võrdlust kaasaegsete diagnoosimis-, ennetus- ja raviviisidega haigusseisundite puhul, mis kuuluvad pediaatrilise uuringu programmi näidustuste hulka.

Raviga seotud kasu olulisuse üle otsustades arvestab pediaatriakomitee ravitava, diagnoositava või ennetatava pediaatrilise haigusseisundi iseloomu ja tõsidust ning olemasolevaid andmeid asjaomase ravimi kohta. Märkimisväärne raviga seotud kasu võib tugineda ühele või mitmele punktile alljärgnevatest:

a) mõistlik ootus, et loaga või uus ravim on ohutu ja tõhus sellise pediaatrilise haigusseisundi ravimisel, mille jaoks turul puudub loaga ravim;

b) eeldatav parem tõhusus laste ravis võrrelduna olemasolevate üldiste asjaomase haigusseisundi ravi, diagnoosimise ja ennetamise viisidega;

c) eeldatav parem ohutus (kõrvaltoimete või võimalike ravivigade vähenemine) laste ravis võrrelduna olemasolevate üldiste raviviisidega;

d) parem annustamisskeem või manustamisviis (nt annuste arv päevas, suukaudne manustamine veenisisese asemel, ravi kestuse vähendamine), mille tulemusel paranevad ohutus, tõhusus ja ravisoostumus;

e) uue, kliiniliselt sobiva ja vanusele vastava ravimikoostise või ravimvormi olemasolu;

f) varasemast erinev toimemehhanism ja teaduslik selgitus selle võimaliku eelise kohta laste ravi tõhususe ja ohutuse seisukohast;

g) olemasolevate raviviiside puudulikkus ja vajadus alternatiivsete meetodite järele, mille puhul on riski ja kasulikkuse vahekord eeldatavasti parem; ning

h) lapse elukvaliteedi eeldatav paranemine.

Kuna taotluse esitamise ajal võivad kogemused ravimi kasutamisest laste ravis puududa või olla väga piiratud, võib märkimisväärne raviga seotud kasu tugineda ka hästi põhjendatud eeldustele. Taotluses peab neid eeldusi analüüsima, toetudes põhjendatud argumentidele ja asjakohasele kirjandusele.

Kui ravivajadus on kantud pediaatriamääruse artikli 43 kohaselt koostatud ravivajaduste nimekirja, tuleb taotluses sellele viidata.

2.4. C osa. Konkreetse ravimiga seotud uuringust loobumise taotlus

2.4.1. Uuringust loobumise taotlust käsitlev ülevaade

Uuringust loobumist võib lubada kas ühe või mitme konkreetse lasterühma või ühe või mitme konkreetse näidustuse/haigusseisundi või nende kahe kombinatsiooni puhul. Konkreetse ravimiga seotud uuringust loobumise taotluses tuleb selgelt esitada selle ulatus lasterühma ja näidustuste osas.

Konkreetse ravimiga seotud uuringust loobumise taotlust ei pea esitama, kui toode ja taotletav näidustus on juba hõlmatud ravimirühma uuringust loobumise taotlusega.

Ettevõtetel soovitatakse küsida ravimiametilt eelnevat kinnitust selle kohta, kas kavandatud ravimi väljatöötamise puhul saab esitada ravimirühmaga seotud uuringust loobumise taotluse, mis hõlmab täiskasvanute üht või mitut haigusseisundit.

Kui taotluse esitaja väidab, et laste puhul ei ole meetmete kohaldamine võimalik, peab ta väite toetuseks esitama asjakohased ja üksikasjalikud põhjendused.

2.4.2. Konkreetse ravimiga seotud uuringust loobumise põhjendus

2.4.2.1. Taotlused, mille aluseks on tõenäoliselt puudulik ohutus või tõhususe puudumine osa või kõikide laste ravis.

Pediaatriamääruse artikli 11 lõike 1 punkti a kohaselt võib anda loa uuringust loobuda, kui „konkreetne ravim või ravimirühm ei ole tõenäoliselt tõhus või on ohtlik osale või kõigile lastele”. Sellest tulenevalt võib uuringust loobumise taotlus põhineda farmakoloogilisel põhjendusel või (esialgsetel) andmetel, mis osutavad tõhususe puudumisele või puudulikule ohutusele laste ravis.

Eri lasterühmade puhul tuleb taotluses arvestada haigusseisundi tõsidusega ja teiste meetodite olemasoluga, nagu B osas sätestatud. Vajaduse korral tuleb esitada kõik olemasolevad tõendid, mis osutavad võimalikule tõhususe puudumisele kõigi või osa laste ravis. Põhjendus peab tuginema mittekliiniliste mudelite ja uuringute puhul täheldatud mõjudele, kui need on kättesaadavad, või teaduskirjanduse ülevaatele.

Uuringust loobumise põhjendused, mis põhinevad tõenditel ravimi võimaliku ohtlikkuse kohta, võivad erineda sõltuvalt olemasolevatest ravimiga seotud kogemustest. Neil alustel uuringust loobumise põhjendusteks võivad olla ravimi või ravimirühma farmakoloogilised omadused, mittekliiniliste uuringute tulemused, kliinilised uuringud või turustamisjärgsed andmed. Taotluse esitaja peab teatama konkreetsetest teadaolevatest või oletatavatest ohutusega seotud probleemidest.

Andmete puudumist laste ravi ohutuse või tõhususe kohta ei peeta piisavaks põhjenduseks uuringust loobumiseks.

2.4.2.2. Taotlused, mille põhjuseks on asjaolu, et konkreetsel lasterühmal haigust või haigusseisundit ei esine.

Pediaatriamääruse artikli 11 lõike 1 punkti b kohaselt lubatakse uuringust loobuda, kui „haigus või haigusseisund, mille jaoks konkreetne ravim või ravimirühm on ette nähtud, esineb ainult täiskasvanutel”. Sellest tulenevalt võib uuringust loobumise põhjendus tugineda üksikasjalikule teabele haiguse levimuse ja esinemissageduse kohta eri rahvastikurühmades. Kõiki lapsi hõlmavatest uuringutest loobumiste puhul peab põhjendus keskenduma eelkõige haigusseisundi tunnuste ilmnemise varaseimale staadiumile. Konkreetseid laste vanuserühmi hõlmavatest uuringutest loobumiste puhul peab põhjendus keskenduma esinemissagedusele ja levimusele B osas kirjeldatud lasterühmades.

2.4.2.3. Taotlused, mis põhinevad raviga seotud märkimisväärse kasu puudumisel

Pediaatriamääruse artikli 11 lõike 1 punkti c kohaselt võib uuringust loobumist lubada, kui „konkreetne ravim ei anna lastel märkimisväärset raviga seotud kasu, võrreldes olemasoleva raviga”. Sellest tulenevalt võib uuringust loobumise põhjendus tugineda raviga seotud märkimisväärse kasu puudumisele.

Sellise uuringutest loobumise põhjendus peab põhinema olemasolevate raviviiside üksikasjalikul analüüsil. Viidata võib punktis 2.3.3 esitatud analüüsile.

Juhul, kui olemasolevaid ravimeid on lubatud kasutada laste ravis, peab taotluse esitaja, kellel on kavas esitada uuringust loobumise taotlus nimetatud põhjusel, üksikasjalikult põhjendama, miks uue toote puhul puudub märkimisväärne kasu võrreldes olemasoleva raviga.

2.5. D osa. Kavandatava pediaatrilise uuringu programm

D osa hõlmab laste ravis kasutatava ravimi väljatöötamist. Isegi kui taotluse esitaja arvates on olemas võimalikud valikud, ei ole taotluses vaja esitada alternatiivseid võimalusi ravimi väljatöötamiseks.

2.5.1. Olemasolevad andmed ja lastel kasutatava ravimi kavandatava väljatöötamise üldstrateegia

2.5.1.1. Pediaatrilise uuringu programmi näidustus

Kirjeldada tuleb pediaatrilise uuringu programmi näidustust pediaatrilise uuringu programmiga hõlmatud lasterühmade puhul. Selles osas tuleb täpsustada, kas ravimit kavandatakse kõnealuste haigusseisundite diagnoosimiseks, ennetamiseks või raviks.

2.5.1.2. Programmiga hõlmatud lasterühmad

Vanuserühmade kaasamine uuringusse peab olema põhjendatud ning need võivad muutuda sõltuvalt ravimi farmakoloogiast, haigusseisundi avaldumisest eri vanuserühmadel ja muudest teguritest. Lisaks vanusele võib lapsi liigitada ka muude näitajate põhjal, nagu raseduskestus sünnihetkel, puberteedistaadium, sugu ja neerutalitlus.

2.5.1.3. Teave kvaliteedi ning mittekliiniliste ja kliiniliste andmete kohta

Taotluses tuleb anda ülevaade ravimi väljatöötamisest, muu hulgas farmatseutilisest arendustööst, mis on seotud ravimi kasutamisega laste ravis, täiskasvanutel tehtud kliinilistest uuringutest ja võimalusel selle tulemustest. Esitada tuleb ka ülevaade kavandatavatest uuringutest täiskasvanutel. Andmed võib esitada tabelina.

Lõpule viidud mittekliiniliste ja kliiniliste uuringute täielikke aruandeid ei ole vaja esitada, piisab, kui esitatakse tulemuste kokkuvõte ja lastel kasutatava ravimi väljatöötamise seisukohast olulise mõju analüüs. Täielikud aruanded peavad olema kättesaadavad taotluse korral. Taotluses tuleb arvesse võtta kõiki olemasolevaid teaduslikke juhiseid/nõuandeid ja ravimiameti avaldatud pediaatrilise uuringu standardprogramme ning põhjendada igasuguseid kõrvalekaldeid lastel kasutatava ravimi väljatöötamisel.

Lisaks peab taotluses esitama ülevaate igasugusest teabest ravimi kasutamise kohta lastel, viidates teadus- ja meditsiinikirjandusele ning muule asjakohasele infole, nagu teated müügiloa tingimustes nimetamata kasutuse kohta, ravivead, juhuslikud kokkupuuted või teadaolevad ravimirühma mõjud.

2.5.2. Pediaatrilise ravimikoostise väljatöötamine

2.5.2.1. Üldstrateegia

Selles jaos käsitletakse ravimi asjaomastele lasterühmadele manustamisega seotud teatavaid aspekte.

Selleks et otsustada, millised meetmed võiksid olla kavandatava strateegia (8) puhul asjakohased, tuleb tugineda ravimite väljatöötamise suunistele.

Pediaatrilise näidustuse lisamisel võib tekkida vajadus vanusele vastava ravimvormi järele, näiteks suure tableti asemel vedeliku või uue toimeaineannusega mini-tableti järele, kuna olemasolev ravimvorm, abiained või toimeainekogus ei pruugi sobida ühelegi lasterühmale või osale neist. See tähendab, et pediaatrilise uuringu programmi raames tuleb analüüsida olemasoleva ravimikoostise, toimeainekoguse ja ravimvormi sobivust. Arvesse tuleb võtta etnilisi ja kultuurilisi erinevusi, mis on seotud vastuvõetavuse, manustamisviiside, vastuvõetavate annusevormide ja abiainete ning toote eriomadustega.

Kõnealuses analüüsis peab arvesse võtma olemasolevaid ravimeid või neid, mille väljatöötamist kavandatakse, ja käsitlema olulisi teemasid, nagu:

— vajadus konkreetse ravimikoostise, ravimvormi, toimeainekoguse või manustamisviisi järele seoses valitud lasterühma/vanuserühmaga ja valitud ravimikoostisest, ravimvormist, toimeainekogusest või manustamisviisist tulenev kasu;

— võimalikud probleemid seoses abiainetega ning nende (eeldatav) kokkupuutetase laste ravimisel;

— ravimite manustamine lasterühmadele (nt vastuvõetavus, manustamise erivahendid, toiduga segamise võimalus);

— doseerimise täpsus manustamisel ja/või mis tahes ravimvormi puhul, võttes arvesse lastele ettenähtud doosi ja asjakohast vanuserühma; ning

— vajaduse korral vanusele vastava ravimikoostise/ravimvormi väljatöötamise ajakava.

Juhul, kui teaduslikele põhjendustele toetudes ei ole võimalik välja töötada lastele sobivat ja vastuvõetavat ravimikoostist/ravimvormi tööstuslikuks tootmiseks, peab taotluse esitaja märkima, kuidas on tal kavas hõlbustada individuaalse kasutusvalmis ravimvormi tööstuslikult kontrollitud või ekstemporaalset valmistamist.

2.5.2.2. Kokkuvõte kõigist ravimi väljatöötamise raames kavandatud ja/või käimasolevatest meetmetest

Taotlus peab sisaldama tabeli vormis loetelu kavandatud ja/või käimasolevatest meetmetest ja uuringutest, mille eesmärk on käsitleda punktis 2.5.2.1 tõstatatud teemasid. Loetelu peab hõlmama kavandatud põhielemente, kui see on asjakohane ja kooskõlas käesoleva suunise lisaga, ning loetelu tuleb esitada ravimiameti avaldatud ettenähtud vormil.

Kui eesmärk on luua vanusele vastav ravimvorm, ravimisisaldus, toimeainekogus või uus manustamisviis, võivad vajalikud ravimi väljatöötamise uuringud olla ulatuslikumad. Ravimite väljatöötamise seisukohalt olulised kavandatavad meetmed hõlmavad järgmist:

— sobivus laste ravis kasutatavate manustamissüsteemidega, nt meditsiiniseadmetega, ja

— maitse ja selle sobivus (sealhulgas maitse varjamine).

2.5.3. Mittekliinilised uuringud

2.5.3.1. Üldstrateegia

Selles jaos käsitletakse ravimi mittekliinilise väljatöötamise strateegiat, mida on lisaks klassikalisele mittekliinilisele arendustööle või juba olemasolevatele andmetele vaja selleks, et toetada kasutamist laste ravis. Kui andmeid ravimi inimestele ohutuse kohta ja tehtud loomkatseid ei peeta taotletava lasterühma puhul sobiva ohutuse piisavaks kinnituseks, tuleb iga juhtumi puhul eraldi kaaluda katseid noorloomadega.

Mittekliiniliste uuringute analüüsis tuleb vajaduse korral viidata ravimi mittekliinilise väljatöötamise suunistele.

Ravimi standardset mittekliinilist väljatöötamist ei pea käsitlema ega analüüsima, välja arvatud juhul, kui sellega lisandub muude dokumentidega hõlmamata asjakohast teavet laste ravis kasutatavate ravimite väljatöötamise kohta (nt lisatud uurijateatmik).

Olemasolevaid teaduslikke juhiseid arvesse võttes tuleb analüüsida järgmisi aspekte:

a) farmakoloogiaga seotud aspektid: — vajadus tõestada kontseptsiooni õigsust ravimi kasutamiseks laste ravis, nt kasutades mittekliinilisi in vitro ja/või in vivo mudeleid; — vajadus farmakodünaamiliste uuringute järele (nt et teha kindlaks annuse ja farmakodünaamilise näitajate suhe, kui on olemas usaldusväärne mudel põhjendamaks kõige asjakohasema liigi valikut võimalikuks uuringuks noorloomadega); ning — vajadus lastega seotud farmakoloogiliste ohutusandmete järele (nt uuringud, kus kasutatakse mittekliinilisi in vitro ja/või in vivo mudeleid, et uurida füsioloogilise süsteemi konkreetset funktsiooni);

b) toksikoloogiaga seotud aspektid: — vajadus toksilisuse uuringute järele, et väljatöötamise teatavas staadiumis käsitleda konkreetseid, nt neurotoksilisuse, immunotoksilisuse või nefrotoksilisuse näitajaid.

2.5.3.2. Kokkuvõte kõigi kavandatud ja/või käimasolevate mittekliiniliste uuringute kohta

Loetelu kavandatud mittekliinilistest uuringutest tuleb esitada tabelina. Loetelu peab hõlmama mittekliiniliste uuringute kavandatud põhielemente, kui see on asjakohane ja kooskõlas käesoleva suunise lisaga, ning loetelu tuleb esitada ravimiameti avaldatud ettenähtud vormil.

2.5.4. Pediaatrilised kliinilised uuringud

2.5.4.1. Üldstrateegia

Selles jaos tuleb käsitleda ja põhjendada pediaatrilise ravimi kliinilise väljatöötamise strateegiat, võrreldes seda vajaduse korral täiskasvanute ravimi väljatöötamise strateegiaga, ning võttes arvesse olemasolevaid andmeid ja ekstrapoleerimise võimalust. Ära tuleb märkida ainult uuringu ülesehituse olulised aspektid ning esitada kavandatava kliinilise väljatöötamise tugevad küljed, eelised ja puudused. Vajaduse korral võib kaaluda pediaatriliste patsientide (nt noorukite) kaasamist täiskasvanuid hõlmavatesse uuringutesse.

Lisaks peab taotluse esitaja käesolevas osas

— analüüsima võimalusi täiskasvanuid hõlmavate uuringute andmete täielikuks või osaliseks ekstrapoleerimiseks pediaatrilistele patsientidele või andmete ekstrapoleerimiseks ühelt lasterühmalt teisele;

— selgitama täiskasvanute ja laste ravimi väljatöötamise vastastikust seost (ühised uuringud, andmed ja tähtajad);

— kirjeldama konkreetset ekstrapoleerimise uuringut ning esitama meetmete loetelus asjakohase uuringukava, kui ekstrapoleerimine on ravimi kavandatud väljatöötamisel oluline komponent;

— selgitama vajaduse korral, kuidas määratakse kindlaks ja kontrollitakse doseerimist väga väikeste laste ja väikelaste puhul.

Uuringud tuleb läbi viia nii vähe haavatavatel rühmadel kui võimalik (st pigem täiskasvanutel kui lastel, pigem vanematel kui noorematel lastel). Kui tulemusi ei saa noorematele vanuserühmadele ekstrapoleerida, tuleb seda põhjendada.

2.5.4.2. Pediaatrilised farmakokineetilised/farmakodünaamilised uuringud

Vajaduse korral tuleb arvesse võtta järgmisi aspekte:

a) farmakodünaamilised uuringud: — farmakodünaamilised erinevused täiskasvanute ja laste vahel (nt retseptorite ja/või süsteemide küpsuse mõju); — farmakodünaamilise modelleerimise ja kliinilise uuringu simulatsiooni kasutamine; — farmakokineetika/farmakodünaamika biomarkerite käsitlemine; — farmakodünaamilise lähenemisviisi kasutamine, eriti kui farmakokineetikat ei ole võimalik mõõta;

b) farmakokineetilised uuringud: — võimalus kasutada pistelisi farmakokineetilisi uuringuid; — farmakokineetilise modelleerimise ja kliinilise uuringu simulatsiooni kasutamine; — populatsiooni farmakokineetika kasutamine; — ulatuslikumate uuringute vajaduse tekkides (näiteks eeldatavalt kõrge kineetilise muutlikkuse tõttu) vanuserühmade valiku käsitlemine; ja — farmakogeneetika.

2.5.4.3. Tõhususe ja ohutuse kliinilised uuringud

Vajaduse korral tuleb arvesse võtta järgmisi aspekte:

— konkreetsete annust reguleerivate uuringute vajadus;

— tõhususe ja/või ohutuse valitud esmased või teisesed tulemusnäitajad iga asjakohase lasterühma puhul;

— kavandatud uuringutega seonduvad küsimused, nagu platseebo või võrdlusravimi kasutamine, näitajate vastavus vanusele, nn surrogaatmarkerite kasutamine, uuringu alternatiivse ülesehituse ja analüüsi kasutamine, võimalike lühi- ja pikaajaliste ohutusuuringute vajadus ning erinevad riskid vanuserühmade lõikes;

— kavandatud uuringute teostatavusega seotud küsimused (näiteks värbamissuutlikkus);

— võimalikud probleemid, mis on seotud pikaajalise ohutuse või tõhususega laste puhul;

— konkreetsed meetmed, mis on kavas võtta ravimi väljatöötamisse kaasatud laste kaitseks, nt vähem invasiivsete meetodite kasutamine.

2.5.4.4. Kokkuvõte kõigi kavandatud ja/või käimasolevate pediaatriliste kliiniliste uuringute kohta

Loetelu kavandatud kliinilistest uuringutest tuleb esitada tabelina. Loetelu peab hõlmama kliiniliste uuringute kavandatud põhielemente, kui see on asjakohane ja kooskõlas käesoleva suunise lisaga, ning loetelu tuleb esitada ravimiameti avaldatud ettenähtud vormil.

Tabelis tuleb esitada iga uuringu alustamise ja lõpetamise tähtajad (kas konkreetsed kuupäevad (kuu ja aasta) või kuni kuue kuu pikkune ajavahemik) ja täpsustada iga meetme puhul, kas edasilükkamist taotletakse meetme alustamiseks või lõpetamiseks. Teise võimalusena võib uuringute alustamise tähtaja siduda täiskasvanuid hõlmava uuringu lõpetamisega (X kuu jooksul pärast uuringu Y lõpetamist) või pediaatrilise uuringu programmi meetmega.

Kliiniliste uuringute lõpetamise kuupäevaks loetakse viimase uuringus osaleja viimase visiidi kuupäev või uuringuplaanis ette nähtud hilisem kuupäev. On soovitatav, et tabelis esitatud kuupäevade puhul võetaks arvesse uuringu lõpetamiseks, uuringutulemuste analüüsimiseks ja pädevatele asutustele uuringuaruande esitamiseks vajalikku aega.

2.5.4.5. Kavandatud ja/või käimasolevate pediaatriliste kliiniliste uuringute üksikasjad

Kontrolli hõlbustamiseks ravimi kavandatud väljatöötamise üle võib taotluse esitaja esitada lisaks kavandatud põhielementidele ka üksikasjalikuma teabe, näiteks uuringuplaani kokkuvõtte või kogu uuringuplaani (kui see on kättesaadav).

Kui teave on kättesaadav ja ravimi väljatöötamise etapis asjakohane, tuleb esitada järgmine täiendav teave:

— uuringu liigi, ülesehituse ja metoodika põhjendus;

— kavandatud ravimi doosi ja manustamise režiimi ning kontrolli liigi (platseebo või võrdlusravim koos kasutatava annusega) põhjendus;

— valimi suuruse/võimsuse arvutamise (vajaduse korral ka eeldatav mõju lastele) metoodika, millest lähtuti osalejate arvu (mehed/naised) kindlaksmääramisel. Kõnealune analüüs peab võimaluse korral hõlmama tundlikkusanalüüsi (tabel eelduste ja statistiliste parameetrite kohta ning neist tulenev valimi suurus);

— asjaomaste vanuserühmade või osalejarühmade uuringusse kaasamise (vajaduse korral ajatatud kaasamise) põhjendus;

— ravi kavandatud kestuse (ja kui uuring seda hõlmab, siis ka ravijärgse jälgimise kestuse) põhjendus;

— peamiste kaasamis-/välistamiskriteeriumide põhjendus;

— tulemuste parameetrite või näitajate (esmased, teisesed) valiku põhjendus;

— statistiliste meetodite põhjendus ja vajaduse korral nende üksikasjalikum kirjeldus kui see, mis on esitatud põhielemente käsitlevas osas; ning

— võimalikud lahendused värbamisega seotud probleemide korral.

2.5.5. Muud uuringud

Kui pediaatrilise uuringu programmi raames kasutatakse ekstrapoleerimist ja/või modelleerimist ja simulatsiooni hõlmavaid uuringuid, tuleb esitada tabel, kus on loetletud kavandatud uuringud. Loetelu peab hõlmama kavandatud põhielemente, kui see on asjakohane ja kooskõlas käesoleva suunise lisaga, ning loetelu tuleb esitada ravimiameti avaldatud vormil.

Muud uuringud loetakse lõpetatuks pärast asjakohase uuringuaruande esitamist.

2.6. E osa. Edasilükkamise taotlus

Kui pediaatrilise uuringu programmi raames ei ole kavas alustada või lõpetada uuringut või muud meedet enne asjakohase müügiloa taotluse esitamist täiskasvanute ravimi kohta, võib taotleda edasilükkamist. Edasilükkamise taotlus peab olema põhjendatud kas teaduslikust ja tehnilisest või rahvatervise seisukohast lähtudes.

Pediaatriamääruse kohaselt võib edasilükkamist lubada, kui:

— on mõistlik viia läbi täiskasvanute uuringud enne uuringute alustamist lastel; või

— uuringute läbiviimine lastel kestab kauem kui täiskasvanutel.

Osutades D osas sätestatud tähtajale, peab uuringu või muu meetme alustamise või lõpetamise edasilükkamise taotluses olema täpsustatud, millise uuringu/meetmega on edasilükkamine seotud.

Tähtaja puhul tuleb esitada kas konkreetne kuu ja aasta või kuni kuue kuu pikkune ajavahemik, tähtaja võib ka siduda täiskasvanute ravimi väljatöötamise tähtajaga.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata meetmete ajakavale võrreldes täiskasvanute ravimi väljatöötamisega, nagu on välja toodud rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi suunises E11.

2.7. F osa. Lisad

Võimaluse korral peavad taotluse lisad sisaldama järgmisi dokumente:

— allikaviited (st avaldatud kirjandus);

— uurijateatmik (uusim versioon) ja uuringuplaanis loetletud uuringud;

— loaga ravimi korral viimatine heakskiidetud ravimi omaduste kokkuvõte ja riskijuhtimiskava;

— lastel kasutatava ravimi väljatöötamisega (ravimi-, mittekliiniline, kliiniline uuring) seoses ravimiameti poolt antud kõigi teaduslike nõuannete koopiad või viitenumbrid;

— lastel kasutatava ravimi väljatöötamisega (ravimi-, mittekliiniline, kliiniline uuring) seoses liikmesriigi pädeva asutuse poolt antud kõigi teaduslike nõuannete koopiad;

— Ameerika Ühendriikide toidu- ja ravimiameti kirjalike teabenõuete koopiad ja/või väljaspool ELi asuvate reguleerivate asutuste kõigi pediaatrilist teavet sisaldavate nõuannete/arvamuste/otsuste koopiad;

— koopiad Euroopa Komisjoni otsustest ravimile harva kasutatava ravimi nimetuse omistamise kohta; ning

— viitenumber või koopia ravimiameti kõigist varasematest otsustest pediaatrilise uuringu programmide kohta või pediaatriakomitee negatiivsest arvamusest kõnealuste programmide kohta.

2.8. Heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi muutmine

Pediaatriamääruse artikli 22 kohaselt heakskiidetud kava võib vajaduse korral muuta. Sellised muudatused on vajalikud, kui pediaatrilise uuringu programmi põhielemendid on rakendamiskõlbmatud või ei ole enam asjakohased. Taotlust heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi muutmise kohta ei ole vaja esitada, kui muudatus mõjutab ainult neid uuringu aspekte või meetmeid, mida ükski kokkulepitud põhielement ei kajasta.

Taotluse esitajad peavad selgitama, miks ei ole uuring enam asjakohane või teostatav, ning tõstma esile iga põhielementi, mille muutmist taotletakse; lisaks tuleb märkida, kas olukorra lahendamiseks on vaja programmi muuta, selle teostamist edasi lükata või sellest loobuda. Esitada tuleb hinnang mõju kohta, mis avaldub nii kavandatud muudatuse tegemise kui ka selle tegemata jätmise puhul.

Eriti tähtis on esitada pediaatrilise uuringu programmi muutmise taotlus juhul, kui uus teave võib mõjutada ravimiameti otsust pediaatrilise uuringu programmi mõne põhielemendi laadi või lõpuleviimise tähtaja kohta.

Programmi muutmise taotluse struktuur peab olema sama nagu esialgsel taotlusel, kuid täitma peab ainult muutmisega seotud osad. Taotlustele tuleb lisada kokkuvõte, mis ei ole pikem kui 500 sõna.

3. VASTAVUSKONTROLLIDE LÄBIVIIMINE

Pediaatriamääruse artiklite 23 ja 24 kohaselt kontrollib liikmesriigi pädev asutus või ravimiamet heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi vastavust mitmes etapis:

— vastavalt artiklile 23 võib kontrollida, kas müügiloa saamise, selle laiendamise või sellesse muudatuste tegemise taotlus vastab artiklites 7, 8 ja 30 sätestatud nõuetele. Taotluste mittevastavuse korral seda kehtivaks ei tunnistata;

— taotluse kinnitamise puhul ei ole vaja kohaldada nõuetele vastavuse kontrolli menetlust, kui heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi ühegi uuringu või muu meetme lõpetamise tähtaeg ei ole varasem taotluse esitamise kuupäevast;

— vastavalt artiklile 24 jääb kehtiva taotluse teadusliku hindamise ajal avastatud mittevastavuse korral müügiloale lisamata pediaatriamääruse artikli 28 lõikes 3 nimetatud vastavuse kinnitus ja ravim ei vasta artiklites 36, 37 ja 38 sätestatud soodustuste ja stiimulite saamise tingimustele.

Vastavuse kontrollimine enne müügiloa taotluse kinnitamist või taotluse kinnitamise ajal on väga tähtis. Artiklis 23 on sätestatud, et pediaatriakomitee võib esitada arvamuse vastavuse kohta, ning on selgitatud, kes saab seda arvamust taotleda ja millal. Näiteks võivad ravimiamet või liikmesriigi pädev asutus taotleda kõnealust arvamust müügiloa taotluse kinnitamisel. Artikli 23 lõike 3 teise lõigu kohaselt peavad liikmesriigid pediaatriakomitee arvamust arvesse võtma.

Vastavuse kontrollimisel tehakse kindlaks, kas

— vastavalt artikli 7 lõikele 1 esitatud dokumendid hõlmavad kõiki lasterühmi;

— pediaatriamääruse artikli 8 reguleerimisalasse kuuluvate taotluste puhul hõlmavad vastavalt artikli 7 lõikele 1 esitatud dokumendid olemasolevaid ja uusi näidustusi, ravimvorme ja manustamisviise; ning

— heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi meetmete võtmisel on järgitud kõnealuse programmi heakskiitvas otsuses täpsustatud põhielemente.

Kontrollitakse selliste uuringute ja muude meetmete nõuetele vastavust, mis on seotud haigusseisundiga, mis hõlmab näidustust, millele taotletakse müügiluba, ning mis peavad olema lõpule viidud enne taotluse esitamist. Kui taotlus hõlmab erandkorras rohkem kui ühte pediaatrilise uuringu programmi, kontrollitakse kõigi asjaomaste programmide nõuetele vastavust.

Pediaatrilise uuringu programmi muutmine, kui see on vajalik, peab toimuma enne taotluse esitamist müügiloa saamiseks või selle muutmiseks.

Et lihtsustada vastavuse kohta pädevate asutuste ja vajaduse korral pediaatriakomitee arvamuse koostamist, on soovitatav esitada koos taotlusega müügiloa väljastamiseks, pikendamiseks või muutmiseks ka taotluse vastavuse aruanne. Riikliku loaga toodete puhul peavad taotluse esitajad esitama liikmesriigi asjaomasele pädevale asutusele ravimiameti viimase täieliku otsuse, mis hõlmab arvamust, põhielemente ja koondaruannet.

Vastavuse aruandes peab tabeli kujul näitama, kuidas on artiklite 7 ja 8 reguleerimisalasse kuuluvate ravimite puhul iga lasterühm ning artikli 8 reguleerimisalasse kuuluvate taotluste puhul iga olemasolev ja uus näidustus, ravimvorm ja manustamisviis hõlmatud dokumentides, millele on viidatud artikli 7 lõikes 1.

Lisada tuleb eraldi tabel, mis hõlmab taotluse esitaja seisukohta põhielementidele vastavuse osas ning juhul kui koos müügiloa taotlusega esitati pediaatrilise uuringu programm, siis programmi iga põhielemendi viidet selle asukohale müügiloa taotluse vastavas moodulis. Kui pediaatrilise uuringu programmi on muudetud, peab tabeli koostamisel tuginema ravimiameti viimatisele otsusele.

Tähele tuleb panna järgmist:

— asjakohane pädev asutus või ravimiamet võrdleb üksikasjalikult heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi iga põhielementi tegelikult esitatuga;

— müügiloa või müügiloa muutmise taotlejad peavad järgima kõiki põhielemente;

— väikesed kõrvalekalded põhielementidest, mida on taotlenud uuringu heaks kiitnud pädev asutus, ei mõjuta nõuetele vastavust; ning

— tingiva kõneviisi kasutamise korral (nagu „võiks” või „näiteks”) võib amet vastavust kinnitada isegi siis, kui meetmeid ei ole nimetatud viisil järgitud.

Kui taotluse esitamise ajaks tuli lõpule viia üksnes mõned ravimiameti otsuses osutatud meetmed, saadab ravimiamet või pediaatriakomitee taotluse esitajale kirja, milles kinnitatakse nende meetmete nõuetele vastavust või mittevastavust. Kui taotluse nõuetele vastavust ei kinnitata, tuleb seda aruandes üksikasjalikult põhjendada.

Artikli 23 kohane vastavuse kontroll ei piira võimalust, et pädev asutus otsustab kehtiva müügiloa taotluse teadusliku hindamise käigus, et uuringud ei ole kooskõlas heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmiga.

Müügiluba peab sisaldama vastavuse kinnitust. Selleks võib lisada otsuse koos muu tehnilise teabega nn tehnilisse toimikusse, mis on müügiloa osa; sellisel juhul peab liikmesriigi pädev asutus või ravimiamet, kui tegemist on tsentraliseeritud korras antud müügiloa muutmise või laiendamisega, kinnitama müügiloa omanikule, et seda on tehtud.

Kui pediaatrilise uuringu programmi meetmed ei sisalda ühtegi uuringut, mida on alustatud enne pediaatriamääruse jõustumist (s.o enne 26. jaanuari 2007), on artikli 28 lõikes 3 osutatud vastavuse kinnituse sõnastus järgmine:

„Käesoleva ravimi väljatöötamine vastab kõigile heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi [viitenumber] meetmetele. Kõik uuringud viidi läbi pärast määruse (EÜ) nr 1901/2006 jõustumist”.

Kui pediaatrilise uuringu programmi meetmed sisaldavad mõnda uuringut, mida alustati enne pediaatriamääruse jõustumist, on vastavuse kinnituse sõnastus järgmine:

„Käesoleva ravimi väljatöötamine vastab kõigile heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi [viitenumber] meetmetele. Määruse (EÜ) nr 1901/2006 artikli 45 lõike 3 rakendamiseks lõpetati heakskiidetud pediaatrilise uuringu programmi olulised uuringud pärast nimetatud määruse jõustumist.”

4. UURINGUTE OLULISUSE HINDAMISE KRITEERIUMID VASTAVALT PEDIAATRIAMÄÄRUSE ARTIKLI 45 LÕIKELE 3

4.1. Taustteave

Selleks et saada pediaatriamääruse artiklites 36, 37 ja 38 sätestatud soodustusi ja stiimuleid, peab heakskiidetud pediaatrilise uuringu programm, mis sisaldab enne kõnealuse määruse jõustumist alustatud ja/või lõpetatud uuringuid, hõlmama ka olulisi uuringuid, mida on alustatud ja/või mis on lõpetatud pärast nimetatud kuupäeva (vt artikli 45 lõige 3). Määruse artikli 28 lõikes 3 osutatud vastavuse kinnituses osutatakse, kas uuringuid peetakse oluliseks artikli 45 lõike 3 tähenduses.

Uuringut peetakse lõpetatuks pärast määruse jõustumist, kui viimase patsiendi viimane visiit toimus pärast nimetatud kuupäeva. Kui patsientide ravi ja hooldusega seotud uuringuid pikendati, kuid seda pole mainitud pädevatele asutustele esitatud protokollis, ei loeta neid pärast määruse jõustumist kestvateks uuringuteks.

4.2. Hindamiskriteeriumid

Üldiselt otsustatakse uuringute olulisuse üle pigem laste kohta käivate kogutud andmete kliinilise tähtsuse kui uuringute arvu põhjal. Erandjuhtudel võib pidada oluliseks ebaoluliste uuringute sarja, mille tulemused kokku annavad eeldatavalt olulist ja kliiniliselt tähtsat teavet.

Ravimiamet või pädevad asutused hindavad iga pediaatrilise uuringu programmis esitatud uuringu olulisust konkreetsest juhtumist lähtuvalt. Uuringute olulisuse hindamisel võib juhinduda järgmistest näidetest.

Oluliseks peetakse üldiselt järgmisi uuringuid:

a) võrdlevad tõhususuuringud (randomiseeritud/kontroll võrdlusravimi või platseeboga);

b) uuringud annuse määramiseks;

c) prospektiivsed kliinilised ohutusuuringud, mille puhul eeldatakse, et tulemused parandavad ravimi ohutut kasutamist lastel (sh kasvu ja arengu uuringud);

d) uuringud uue, vanusele vastava ravimikoostise saamiseks, millest eeldatakse, et see on kliiniliselt tähtis ravimi ohutuks ja tõhusaks kasutamiseks lastel;

e) farmakokineetilised/farmakodünaamilised kliinilised uuringud, kui nende tulemusel saadakse tõenäoliselt olulisi andmeid, mis välistavad kliiniliste tõhususuuringute vajaduse ja seega säästavad suurt hulka lapsi suuremas uuringus osalemisest.

Selleks et neid peetaks oluliseks, peavad uuringud tavaliselt hõlmama mitut lasterühma, välja arvatud juhul, kui on heaks kiidetud taotlus uuringust loobumiseks. Üksikul lasterühmal läbi viidud uuringuid võib pidada oluliseks, kui need

— on piisavalt ulatuslikud,

— aitavad oluliselt kaasa laste ravile või

— on läbi viidud lasterühmal, kelle uurimist peetakse eriti keeruliseks, näiteks vastsündinutel.

Kui ühe või mitme lasterühma kohta on juba olemas piisavalt andmeid, tuleb vältida uuringute kordamist. Tarbetuid uuringuid ei peeta oluliseks.

(1) ELT C 243, 24.9.2008, lk 1.

(2) Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrus (EÜ) nr 1901/2006 pediaatrias kasutatavate ravimite ning määruse (EMÜ) nr 1768/92, direktiivi 2001/20/EÜ, direktiivi 2001/83/EÜ ja määruse (EÜ) nr 726/2004 muutmise kohta (ELT L 378, 27.12.2006, lk 1).

(3) Vt „Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development” (Kontseptsioonidokument tõhusus- ja ohutusandmete ekstrapoleerimise kohta ravimite väljatöötamisel), mis on avaldatud aadressil www.ema.europa.eu

(4) Pediaatriamääruse artikli 2 kohaselt on lapsed kõik inimesed alates sünnist kuni 18. eluaastani. See tähendab kuni 18aastaseks saamiseni, 18aastased aga välja arvatud.

(5) Rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi (ICH) suunis E11, avaldatud veebilehel www.ich.org

(6) ELT L 124, 20.5.2003, lk 36.

(7) EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67.

(8) Vt „Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use” (Laste ravis kasutatavate ravimite väljatöötamise suunised), avaldatud aadressil www.ema.europa.eu