ET Euroopa Liidu Teataja C 73/1

Juhised loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate inim- ja veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohu vähendamiseks (EMA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Käesolevates juhistes selgitatakse, kuidas vähendada loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate inim- ja veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohtu.

Käesolev TSE (transmissiivne spongioosne entsefalopaatia) juhiste kolmas tehniline läbivaatamine on ette võetud selleks, et võtta arvesse teaduse arengut transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiate alal ning veiste spongioosse entsefalopaatiaga (BSE) seonduva olukorra muutumist maailmas.

Riikide ja piirkondade klassifitseerimisel nende BSE ohu järgi lähtutakse läbivaadatud juhistes Maailma Loomatervishoiuorganisatsiooni (OIE) eeskirjadest senise GBR klassifikatsiooni asemel. Selliseid riike, kellel on küll GBR klassifikatsioon, aga seni puudub OIE klassifikatsioon, liigitatakse endiselt GBR järgi tingimusel, et nende BSE staatus ei ole oluliselt muutunud.

Kehtestatud on ka uued kriteeriumid inim- ja veterinaarravimite tootmisel kasutatavate želatiini ja veisevere derivaatide päritolu ja töötlemise jaoks, samuti on lisatud peptoone käsitlev alajaotus.

Käesoleva läbivaatamisega asendatakse eelmine juhiste redaktsioon (EMEA/410/01 Rev. 2, avaldatud Euroopa Liidu Teatajas C 24, 28.1.2004, lk 6). Läbivaadatud juhiste kavandatav kohaldamiskuupäev on 1. juuli 2011.

1. SISSEJUHATUS

1.1. Teaduslik taust

Transmissiivsed spongioossed entsefalopaatiad (TSEd) on kroonilised degeneratiivsed närvihaigused, mida iseloomustab PrP ehk prioonvalguna tuntud tsellulaarse glükoproteiini ebanormaalse isovormi akumuleerumine. Ebanormaalne PrP isovorm (PrPTSE) erineb normaalsest PrP-st (PrPc), sest see on äärmiselt resistentne proteaasile ja kuumdenatureerimistöötlusele. PrPTSE-d peetakse haigusetekitajaks, mis põhjustab TSE haiguse edasikandumist.

TSE haiguste hulka loomadel kuuluvad:

— veiste spongioosne entsefalopaatia (BSE) kariloomadel;

— skreipi lammastel ja kitsedel;

— krooniline kurtumustõbi (CWD) sarvloomadel (hirv ja põder);

— naaritsate transmissiivne entsefalopaatia (TME) farmis kasvatatavatel naaritsatel;

— kaslaste spongioosne entsefalopaatia (FSE) kaslastel (eriti kodukassidel ja vangistuses peetavatel suurtel kaslastel) ja

— eksootiliste kabjaliste spongioosne entsefalopaatia loomaaedades.

Inimestel kuuluvad spongioossete entsefalopaatiate hulka Creutzfeldti-Jakobi tõve (CJD), kuru-tõve, Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri sündroomi (GSS) ja fataalse perekondliku unetuse (FFI) erivormid.

On teatatud spongioossete entsefalopaatiate iatrogeensest edasikandumisest. Lammastele on skreipi kogemata edasi kantud Louping Ill vaktsiiniga, mida valmistati formaldehüüdiga töödeldud lambaajude ja -põrnade segust, mille hulka oli tahtmatult sattunud skreipiga nakatunud loomadelt pärit materjali. Samuti on lambad ja kitsed nakatunud skreipisse pärast seda, kui neid vaktsineeriti nakkava agalaktia vastu formaliiniga inaktiveeritud vaktsiiniga, mille valmistamisel oli kasutatud Mycoplasma agalactiae'sse nakatunud lammaste homogeenitud ajusid ja piimanäärmeid. Inimestel on teatatud CJD edasikandumisest, mille põhjuseks on peetud inimlaipade ajuripatsitest saadud kasvuhormooni ja gonadotropiini parenteraalset manustamist. CJD juhtumite põhjuseks on peetud ka saastunud instrumentide kasutamist ajukirurgias ning inimese aju kõvakelme ja sarvkesta siirdamist.

Liikidevaheline TSEde edasikandumine on piiratud mitmete loomulike barjääridega, kusjuures edasikanduvust mõjutavad päritoluliik, priooni tüvi, doos, kokkupuutumistee ja mõnel liigil peremeesorganismi PrP geeni alleel. Liikidevahelisi barjääre saab sobivatel tingimustel ületada.

Veiste spongioosne entsefalopaatia (BSE) avastati esmakordselt Ühendkuningriigis 1986. aastal ja see on nakatanud suure hulga kariloomi ning terveid karju. On selge, et BSE on toiduga edasikanduv haigus, mida seostatakse TSE nakkusega loomadelt pärit söödaga (nt liha- ja kondijahu). Teistes riikides on BSE juhtumeid esinenud kas Ühendkuningriigist imporditud loomadel või kodumaistel loomadel. On olemas veenvad tõendid näitamaks, et CJD teisendit (vCJD) põhjustab sama haigustekitaja, mis põhjustab BSEd kariloomadel. Seepärast on jätkuvalt õigustatud ettevaatlik lähenemine, kui ravimite tootmiseks kasutatakse bioloogilisi materjale, mis on saadud loomulikul teel TSE haigustesse nakatunud liikidelt, eriti veistelt.

Aktiivsete seireprogrammide raames tuvastati haruldaste üksikjuhtumitena Euroopas, Põhja-Ameerikas ja Jaapanis kaks senitundmatut ebatüüpilist BSE vormi (BSE-L, tuntud ka BASEna, ja BSE-H). „L” ja „H” tähistavad nende proteaasile resistentsete PrPTSE isoformide kõrgemaid ja madalamaid elektroforeetilisi positsioone. Tasub märkida, et need ebatüüpilised juhtumid tuvastati riikides, kus ei olnud seni esinenud klassikalisi BSE juhtumeid, nagu Rootsi, või kus olid seni esinenud vähesed klassikalised BSE juhtumid, nagu Kanada ja USA. Need ebatüüpilised BSE tekitajad kanti katse käigus transgeensetele hiirtele, kel esineb inimese prioonvalgu ekspressioon, ja Jaava makaagile.

Skreipi esineb üle maailma ja sellest on teatatud enamikus Euroopa riikides. Kõige rohkem on seda haigust täheldatud Küprosel. Kuigi inimesed on looduslikult esineva skreipiga kokku puutunud üle 250 aasta, puuduvad epidemioloogilised tõendid, mis seostaksid skreipit otseselt inimestel esineva spongioosse entsefalopaatiaga (1). Siiski jääb alles teoreetiline oht, mille suurust ei ole praegu võimalik hinnata, et lammastele võib olla söödetud mõnda BSEga saastatud valgulisandit. Lisaks tuleb eeldada, et saastunud sööda kaudu väikesesse mäletsejate populatsiooni sattunud BSE tekitaja satub tõenäoliselt ringlusse ja selle mõju võimendub (2).

Teaduslikel põhjustel oleks oluline nakatada rakke TSE tekitajatega katsematerjalide saamiseks. Neutraalsete rakuliinidega on see teataval määral õnnestunud, aga mitte alati Nakatamiseks vajalikud tingimused ei ole täpselt selged, samuti nõuab see haigustekitaja ja raku erilist kombinatsiooni. Seetõttu ei peeta asjakohaseks anda konkreetseid soovitusi bioloogilist/biotehnoloogilist päritolu materjalide valmistamiseks sobivate rakusubstraatide osas. Siiski tuleks riskihinnangutes arvesse võtta võimalust nakatada rakuliine TSE tekitajatega.

1.2. Vastavus õigusnormidele

Riski hindamine. Kuna loomset päritolu materjalide kasutamine on teatavate ravimite tootmiseks vältimatu ja täielik riskiallika kõrvaldamine on harva võimalik, püütakse ravimite kaudu loomade TSEde edasikandumise ohu vähendamiseks võetavate meetmetega pigem riski vähendada kui seda kõrvaldada. Sellest tulenevalt peab nõuetele vastavus põhinema riski hindamisel, arvestades kõiki käesolevates juhistes kindlakstehtud asjakohaseid tegureid (vt allpool).

Õiguslik alus. Käesolevad juhised on avaldatud Euroopa Komisjoni poolt järgmistel alustel:

Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ (3) inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (muudetud kujul) I lisa I osa mooduli 3 punkti 3.2: Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded alapunkt 9 ja,

Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/82/EÜ (4) veterinaarravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (muudetud kujul) I lisa I jaotise 2. osa alajaotis C Lähteainete kontrollimine.

Kõnealustes direktiivides nõutakse, et inim- ja veterinaarravimite müügiloa taotlejad tõendaksid, et ravimid on toodetud vastavalt käesolevate juhiste viimasele versioonile, mis on avaldatud Euroopa Liidu Teatajas. See kohustus kehtib ka pärast müügiloa andmist.

Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruses (EÜ) nr 999/2001 (5) sõnastatud määratletud riskiteguriga materjalide põhimõtet ei kohaldada selle määratluse alusel ravimite suhtes. Siiski on alates 1. maist 2003 kehtivas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruses (EÜ) nr 1774/2002 (6) sätestatud muuks otstarbeks kui inimtoiduks ettenähtud loomsete kõrvalsaaduste sanitaareeskirjad. Üldreeglina peavad kõik ravimite tootmisel lähtematerjalidena kasutatavad loomsed kõrvalsaadused olema 3. kategooria (st ohutud) materjalid, nagu on määratletud määruses (EÜ) nr 1774/2002; mis tahes kõrvalekallet sellest reeglist tuleb nõuetekohaselt põhjendada. Muude, kõrge nakkavusega materjalidest saadud ainete kasutamist tuleb põhjendada asjakohase kasu/riski hindamise alusel (vt allpool).

Käesolevaid juhiseid tuleb lugeda koos erinevate Euroopa Liidu aktidega, sealhulgas alates 1991. aastast järkjärgult rakendatud komisjoni otsustega. Vajaduse korral on tekstis esitatud viited kõnealustele otsustele. Inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komitee (CHMP) ja veterinaarravimite komitee (CVMP) seisukohavõtte ja selgitavaid märkusi kohaldatakse õigusnormidele vastavuse tagamiseks edasi, kui neid ei ole käesolevate juhistega muudetud.

Euroopa farmakopöa sisaldab üldmonograafiat pealkirjaga „Loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate edasikandumisohuga tooted”. Kõnealuses monograafias viidatakse Euroopa farmakopöa üldpeatükile ning see on identne käesolevate juhistega. Sellele monograafiale tugineb vastavussertifikaatide väljastamismenetlus, mille abil tõendatakse inim- ja veterinaarravimite tootmiseks kasutatavate ainete ja materjalide TSE-nõuetele vastavust.

Juhistele lisatud selgitus. Kuna teaduslik arusaamine TSEdest, eriti haiguste patogeneesist, areneb, võib aeg-ajalt tekkida vajadus, et CHMP ja selle biotehnoloogia töörühm koostöös CVMP ja selle immunoloogiliste ravimite töörühmaga peavad käesolevate juhiste selgitamiseks välja töötama lisajuhised seisukohavõttude või selgitavate märkuste kujul. Lisajuhised avaldatakse komisjoni poolt Euroopa Ravimiameti (EMA) veebileheküljel ning neid võetakse Euroopa ravimi- ja tervishoiukvaliteedi direktoraadi (EDQM) sertifitseerimismenetluses vastavalt arvesse.

2. KOHALDAMISALA

TSEdele vastuvõtlikud loomaliigid. Veiseid, lambaid, kitsi ja loomi, kes on loomulikult vastuvõtlikud transmissiivse spongioosse entsefalopaatia haigusetekitajate infektsioonile või vastuvõtlikud infektsioonile suu kaudu, välja arvatud inimesed (7) ja ahvilised, määratletakse TSEdele vastuvõtlike loomaliikidena (8).

Materjalid. Käesolevad juhised käsitlevad TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt saadavaid materjale, mida kasutatakse järgmiste ainete valmistamiseks:

toimeained;

abiained ja adjuvandid ja

tootmises kasutatavad toor- ja lähtematerjalid ning reaktiivid (nt veise seerumi albumiin, ensüümid, söötmed, kaasa arvatud need, mida kasutatakse töörakupankade, sh uute tüvirakupankade loomiseks uut müügiluba vajavate ravimite jaoks).

Käesolevaid juhiseid kohaldatakse ka materjalide suhtes, mis satuvad otsesesse kontakti ravimi tootmisel kasutatavate seadmetega või mis satuvad kontakti ravimiga ja on seetõttu potentsiaalselt saastavad.

Materjale, mida kasutatakse tehase ja seadmete sobivuse testimisel, nagu söötmed, mida kasutatakse söötmetega täitmise eksperimentides, et valideerida aseptilist täitmisprotsessi, peetakse käesolevatele juhistele vastavaks, kui need materjalid või nende koostisosad pärinevad ilma tuvastatava infektsioossuseta kudedest (IC-kategooria koed), kui on arvestatud ristsaastumise ohtu potentsiaalselt infektsioossete kudedega (vt punkt 3.3) ja kui materjalid on pärit väheolulise või kontrollitud BSE ohuga riigist (A- ja B-kategooria – vt punkt 3.2). See informatsioon esitatakse müügiloa toimikus ja seda kontrollitakse tavapärastel headele tootmistavadele vastavuse inspekteerimisel.

Muid materjale, nagu puhastusained, pehmendajad ja lubrikandid, mis puutuvad ravimiga kokku selle tavapärase tootmise käigus või viimistluse või esmase pakendamise staadiumis, peetakse käesolevatele juhistele vastavaks, kui need on rasva teisendtooted, mis on valmistatud 6. jaos kirjeldatud rangeid füüsikalis-keemilisi protsesse kasutades.

Seemnepartiid, rakupangad ja tavapärane fermentatsioon/tootmine (9). Õigusnormidele vastavuse eesmärgil kuuluvad käesolevate juhiste reguleerimisalasse algkülvid või tüvirakupangad, mida on nimetatud pärast 1. juulit 2000 (inimravimid) või 1. oktoobrit 2000 (veterinaarravimid) esitatud müügilubade taotlustes.

Algkülvid ja tüvirakupangad

vaktsiini antigeenide jaoks,

biotehnoloogiliselt toodetud ravimi jaoks Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) 726/2004 (10) lisa tähenduses ja

muude ravimite jaoks, mille tootmises kasutatakse seemnepartiisid või rakupangasüsteeme,

loetakse juhul, kui need on lubatud ravimi koostisosa tootmiseks juba heaks kiidetud, käesolevatele juhistele vastavaks isegi siis, kui neid on nimetatud pärast 1. juulit 2000 (inimravimid) või 1. oktoobrit 2000 (veterinaarravimid) esitatud müügilubade taotlustes.

Tüvirakupankade ja algkülvide puhul, mis loodi enne 1. juulit 2000 (inimravimid) või 1. oktoobrit 2000 (veterinaarravimid), kuid mida ei ole veel heaks kiidetud lubatud ravimi koostisosana, tuleb tõendada, et need vastavad käesolevate juhiste nõuetele. Kui mõne toor- või lähtematerjali või reaktiivi puhul, mida on kasutatud kõnealuste rakupankade või külvide loomiseks, ei ole täielikud dokumentaalsed tõendid (enam) kättesaadavad, peab taotleja esitama riskihinnangu, nagu on kirjeldatud käesolevate juhiste 4. jaos.

Olemasolevaid töökülve või rakupanku, mida kasutati enne 1. juulit 2000 (inimravimid) või 1. oktoobrit 2000 (veterinaarravimid) lubatud ravimite tootmiseks ning mille puhul on liikmesriigi pädev asutus või EMA viinud läbi nõuetekohase riskihindamise ja need vastuvõetavaks tunnistanud, peetakse samuti nõuetele vastavaks.

Kui TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid materjale kasutatakse fermenteerimisprotsessis või tavapärases tootmisprotsessis või töökülvide ja töörakupankade loomisel, peab taotleja siiski tõendama, et need vastavad käesolevate juhiste nõuetele.

3. ÜLDKAALUTLUSED

3.1. Riski vähendamise teaduslikud põhimõtted

Kui tootjatel on võimalus valida, eelistatakse TSEdele mittevastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid või mitteloomse päritoluga materjale. Juhul kui kasutatakse TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid materjale TSEdele mittevastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevate või mitteloomse päritoluga materjalide asemel, tuleb esitada põhjendus. Kui tootja peab kasutama TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid materjale, tuleb kaaluda kõiki vajalikke meetmeid TSEde edasikandumise ohu vähendamiseks.

Seni ei ole veel kättesaadavad lihtsalt kasutatavad TSE nakkuse in vivo diagnostilised testid. Diagnoos põhineb iseloomulike ajukahjustuste surmajärgsel kindlakstegemisel histopatoloogilise uuringu teel ja/või PrPTSE tuvastamisel western blot või immunoloogilise analüüsi abil. Samuti kasutatakse nakkuse tõendamiseks kahtlase koe sihtloomaliigile või katseloomadele inokuleerimist. Kõigi TSEde pikkade inkubatsiooniperioodide tõttu on in vivo testide tulemused kättesaadavad aga alles kuude või aastate pärast.

Välja on töötatud mitmed immunokeemilised testid PrPTSE tuvastamiseks lahkamistulemustes, sh väga tundlikud meetodid. Nende testide suutlikkus tuvastada looma nakatumist sõltub aga mitmest tegurist, nt nakatumise ja näidise võtmise vahelisest ajavahemikust, näidiseks võetud koeliigist, nakatamiseks manustatud kogusest ja samuti haiguse kliinilise pildi arengust. Hetkel puudub teave, kuidas erinevad tüveliigid võivad seda protsessi mõjutada.

Kuigi lähteloomade kontrollimisega in vivo testide abil saab vältida haiguse peiteaja hiliste staadiumidega loomade kasutamist ja selline kontrollimine võib anda teavet teatava riigi või piirkonna epidemioloogilise seisundi kohta, ei saa ühegi sellise testi abil kindlalt tõendada looma negatiivset TSE staatust.

TSEde edasikandumise ohu vähendamine põhineb kolmel täiendaval parameetril:

— lähteloomad ja nende geograafiline päritolu;

— tootmises kasutatava loomse materjali laad ja

— suurema riskiga materjalidega ristsaastumise vältimiseks rakendatavad meetmed;

— tootmisprotsess(id), kaasa arvatud toote järjepidevuse ja jälgitavuse kindlustamiseks kasutatav kvaliteedi tagamise süsteem.

3.2. Lähteloomad

Lähtematerjalid, mida kasutatakse ravimite valmistamiseks ettenähtud materjalide tootmiseks, tuleb võtta inimtarbimiseks sobivatelt loomadelt pärast surmaeelset ja -järgset uurimist vastavalt ELis kehtestatud või samaväärsetele (kolmandate riikide) nõuetele, välja arvatud materjalid, mida saadakse elusloomadelt, kes peavad olema kliinilisel uurimisel terveks tunnistatud.

3.2.1. Geograafiline päritolu

3.2.1.1. Veistelt pärinevad materjalid

Maailma Loomatervishoiu Organisatsioon (OIE) (11) kehtestab rahvusvahelise loomatervishoiu eeskirja veiste spongioosset entsefalopaatiat käsitlevas peatükis kriteeriumid riikide seisundi hindamiseks. Riikide ja piirkondade liigitus on järgmine:

A. väheolulise BSE ohuga riigid ja piirkonnad,

B. kontrollitud BSE ohuga riigid ja piirkonnad,

C. määratlemata BSE ohuga riigid ja piirkonnad.

Vastavalt muudetud komisjoni määruses (EÜ) nr 999/2001 (12) sätestatule on OIE eeskirjadel põhinev riikide ja piirkondade klassifikatsioon nende BSE ohu järgi alates 1. juulist 2007 ELis õiguslikult siduv. Komisjoni otsuses 2007/453/EÜ (13) (muudetud kujul) on esitatud riikide ja piirkondade liigitus nende BSE ohu järgi.

Varem on Euroopa Komisjoni juhtiv teaduskomitee (SSC) (14) loonud süsteemi riikide liigitamiseks vastavalt nende geograafilisele BSE ohule (GBR) (15).

Käesolevate juhiste kohaldamisel tuleb kasutada OIE eeskirjadel põhinevat BSE liigitust. Selliseid riike, kellel on küll Euroopa Komisjoni juhtiva teaduskomitee GBR klassifikatsioon, aga seni puudub OIE klassifikatsioon, liigitatakse endiselt GBR järgi kuni OIE klassifikatsiooni saamiseni tingimusel, et nende BSE staatus ei ole oluliselt muutunud (16).

Kui on olemas valikuvõimalus, tuleks loomad hankida võimalikult madala BSE ohu tasemega riikidest (A-kategooria ehk väheolulise BSE ohuga riigid), välja arvatud juhul, kui kõrgema GBR ohuga riikidest pärineva materjali kasutamine on õigustatud. Mõningaid 6. jaos „Konkreetsed tingimused” nimetatud materjale võib hankida kontrollitud BSE ohuga (B-kategooria) ja mõnedel juhtudel määratlemata BSE ohuga (C-kategooria) riikidest, juhul kui rakendatakse asjaomastes jagudes kirjeldatud kontrollimehhanisme ja nõudeid. Välja arvatud kõnealused erandid, ei tohi loomi hankida määratlemata BSE ohuga (C-kategooria) riikidest ja niisugusel juhul tuleb alati esitada selle kategooria riikidest pärit loomade kasutamise põhjendused.

3.2.1.2. Lambad ja kitsed (väikemäletsejalised)

Looduslikult esinevatest skreipi juhtudest on teatatud mitmetes riikides üle maailma. Kuna BSEd lammastel ja kitsedel võib segi ajada skreipiga, tuleb väikemäletsejalistelt pärinevate materjalide soetamisel ettevaatusabinõuna arvestada nii BSE kui ka skreipi esinemissagedust riigis ja kudesid, millest materjale saadakse.

Lisaks saab väikemäletsejaliste puhul rakendada väheolulise BSE ohuga (suletud) veisekarjadega (vt punkt 3.2.2) seotud põhimõtteid, et arendada välja raamistik väikemäletsejaliste karja TSE staatuse määramiseks. Lammaste puhul tuleb TSE-vabade karjade loomisel kaaluda BSE/skreipi suhtes resistentsete genotüüpide kasutamist, arvestades BSE võimalikkust lammastel (17). Arvesse tuleb võtta ka võimalust, et skreipi suhtes resistentsed genotüübid võivad olla vastuvõtlikud BSEle (katseline suukaudne infektsioon) või atüüpilisele skreipile (looduslikud juhtumid). Kitsi ei ole siiski genotüübi-spetsiifilise tundlikkuse osas piisavalt uuritud.

Väikemäletsejalistelt pärinev materjal tuleks eelistatult soetada pika skreipivaba minevikuga riikidest. Põhjendus on vajalik, kui materjal pärineb muudest allikatest.

3.2.2. Väheolulise BSE ohuga (suletud) veisekarjad

Kõige ohutum on soetada materjale väheolulise BSE ohuga riikidest või piirkondadest (A-kategooria riigid). Teistes riikides võib teataval ajahetkel esineda või on juba esinenud BSE juhtumeid, mistõttu SCC on välja töötanud väheolulise BSE ohuga (suletud) veisekarjade kontseptsiooni, mille CHMP ja CVMP on heaks kiitnud. Kriteeriumid väheolulise BSE ohuga (suletud) veisekarjade kindlakstegemiseks ja säilitamiseks on esitatud SSC 22. ja 23. juuli 1999. aasta arvamuses (18).

Hetkel ei ole võimalik kvantifitseerida geograafilise BSE riski vähenemist veiste puhul „väheolulise BSE ohuga (suletud) veisekarjade” kriteeriumi alusel. Siiski on kõnealuse riski vähenemine eeldatavalt märkimisväärne. Seetõttu arvestatakse riskihinnangus päritolu sellistest suletud veisekarjadest koos riigi OIE klassifikatsiooniga.

3.3. Loomade kehaosad, kehavedelikud ja eritised lähtematerjalidena

TSE nakkusega looma erinevatel organitel ja eritistel on erinevad nakkavuse tasemed. Kui ollakse sunnitud kasutama TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid materjale, tuleb kaaluda kõige madalama riskikategooriaga materjalide kasutamist. Käesolevate juhiste lisa tabelites (19) on võetud kokku olemasolevad andmed nakkavuse ja PrPTSE jaotumise kohta BSEsse nakatunud veistel ning skreipi nakatunud lammastel ja kitsedel (20).

Tabelites esitatud informatsioon põhineb ainult looduslikult esinevat haigust või primaarset katselist suukaudset infektsiooni käsitlevatel uuringutel (veised), kuid ei sisalda andmeid katseloomadele kohandatud mudelite kohta, mille puhul kasutatakse TSE tüvesid, kuna siiratud tüve fenotüübid võivad oluliselt ja ettearvamatult erineda looduslikult esineva haiguse omadest. Kuna valesti kokkupakitud peremeesorganismi valgu (PrPTSE) immunohistokeemiline ja/või western blot-meetodi abil avastamine on osutunud nakkavuse surrogaatmarkeriks, on PrPTSE testimise tulemused esitatud paralleelselt bioanalüüside andmetega. Koed on rühmitatud kolme suurde nakkavuskategooriasse sõltumata haiguse staadiumist:

IA-kategooria : väga nakkavad koed: kesknärvisüsteemi (KNS) koed, mis omandavad kõrge nakkavusastme kõigi TSEde hilistes staadiumides, ja teatavad koed, mis on anatoomiliselt seotud KNSga; IB-kategooria : madalama nakkavusega koed: perifeersed koed, mis on nakkavuse ja/või PrPTSE osas andnud positiivse tulemuse vähemalt ühe TSE vormi puhul; IC-kategooria : ilma avastatava nakkavuseta koed: koed, mida on nakkavuse suhtes uuritud, kuid tulemus on negatiivne, st nakkavust ja/või PrPTSE-d ei ole avastatud.

IA-kategooria kudesid ja neist saadud aineid ei tohi ravimite tootmisel kasutada, välja arvatud põhjendatud juhtudel (vt 5. jagu).

Kuigi madalama riskiga kudede kategooria (IB-kategooria koed) sisaldab peaaegu kindlalt teatavaid kudesid (nt veri), mille risk on madalam kui teistel (nt lümforetikulaarkoed), on andmed nende kudede nakkavustaseme kohta liiga piiratud, et jagada kategooriat erinevateks riskitasemeteks. Samuti on selge, et teatava koe paigutamine ühte või teise kategooriasse võib olla haiguse- ja liigispetsiifiline ning kuuluda uute andmete ilmnemisel läbivaatamisele.

Riski hindamisel (vt 4. jagu) peavad tootjad ja/või müügiloa omanikud/taotlejad arvestama käesolevate juhiste lisas esitatud kudede klassifitseerimise tabeleid.

Neis tabelites esitatud kategooriad on soovitava iseloomuga ja oluline on tähele panna järgmisi punkte.

— Teatavates olukordades võib esineda erineva nakkavustasemega kudede ristsaastumist. Potentsiaalset riski mõjutavad tingimused, milles koed eemaldatakse, eriti madalama nakkavusega kudede ja ilma avastatava nakkavusega kudede (IB- ja IC-kategooria koed) kokkupuutumine väga nakkavate kudedega (IA-kategooria koed). Seetõttu võib mõningate kudede ristsaastumise oht olla suurem, kui nakatunud loomi tapetakse (läbiva või mitteläbiva) ajutuimastusega või kui aju ja/või seljaaju saetakse. Ristsaastumise risk on väiksem, kui kehavedelikud kogutakse kokku minimaalse kudede kahjustamisega ja rakulised komponendid eemaldatakse ning kui looteveri kogutakse kokku ilma, et seda saastaksid ema või loote koed, kaasa arvatud platsenta, amnioni- ja allantoisivedelik. Teatavate kudede puhul on väga raske või võimatu vältida ristsaastumist IA-kategooria kudedega (nt kolju). Seda tuleb riski hindamisel arvestada.

— Teatavate aineklasside puhul võivad võimalike riskide kindlakstegemisel (21) olla olulised kasutatavad tuimastamis-/tapmistehnikad ajuosakeste sattumise tõenäosuse tõttu perifeersetesse organitesse, eriti kopsudesse. Kirjeldada tuleks nii tuimastamis-/tapmistehnikaid kui ka kõrge nakkavusega kudede eemaldamise protseduure. Samuti tuleb detailselt kirjeldada protseduure, mille abil kogutakse loomseid kudesid/organeid, ja meetmeid, mida rakendatakse suurema riskiga materjalidega ristsaastumise vältimiseks.

— Kudede ja organite saastumise risk, mis tuleneb kesknärvisüsteemimaterjalis potentsiaalselt leiduvatest BSE haigusetekitajatest, mis on sinna sattunud veiste tapmisel kasutatava tuimastamismeetodi tõttu, sõltub järgmistest teguritest: — BSE haigusetekitajate kogusest tapetud looma ajus; — ajukahjustuse ulatusest; — ajuosakeste levikust looma kehas.

Lisaks neile teguritele tuleb arvestada lähteloomade OIE/GBR klassifikatsiooni, loomade vanust (veiste puhul) ja veiste surmajärgset testimist valideeritud meetodi abil.

Eespool nimetatud põhiprintsiibid on samavõrra rakendatavad lammaste ja kitsede puhul.

Ristsaastumise oht sõltub mitmest lisategurist, mille hulka kuuluvad:

— kudede kogumise ajal saastumise vältimiseks rakendatavad meetmed (vt eespool);

— saastumise tase (saastava koe kogus);

— samal ajal kogutud materjalide kogus ja tüüp.

Tootjad või müügiloa omanikud/taotlejad peavad arvestama riski seoses ristsaastumisega.

3.4. Loomade vanus

Kuna TSE nakkavus akumuleerub veistel mitmeaastase peiteaja jooksul, on mõistlik kasutada noorloomi.

Nakatunud materjale on tuvastatud peamiselt kesknärvisüsteemis ja sellega seotud kudedes, samuti lümforetikulaarsüsteemis, sõltuvalt TSE tekitajast (BSE veiste puhul ja skreipi lammaste ja kitsede puhul). Kummagi loomaliigi puhul ei ole teada, kui kiiresti nakkus pärast nakatumist vastavates kehaosades ja kudedes levib, mistõttu on raske kindlaks määrata vanust, millest alates võivad looma koed olla nakatunud ja seega tuleks nende kogumisest hoiduda. Seetõttu tuleks jääda esialgse soovituse juurde, st võtta kudesid võimalikult noorelt loomalt. Lisaks tuleb märkida, et vanusekriteerium on seotud ka looma geograafilise päritoluga. Vanus on olulisem materjalide puhul, mis pärinevad kõrgema ohuga riikidest (B- ja C-kategooria), võrreldes väheolulise BSE ohuga riikidega (A-kategooria riigid).

3.5. Tootmismeetod

Ravimi üldise TSE riski vähenemise hindamisel peab arvestama rakendatavaid kontrollmeetmeid seoses:

— toor-/lähtematerjalide päritoluga ja

— tootmisprotsessiga.

Kontrollitud soetamine on väga oluline toote vastuvõetava ohutuse saavutamise kriteerium TSE tekitajate dokumenteeritud resistentsuse tõttu enamiku inaktiveerimismeetodite suhtes.

Tootmisprotsessi jälgimiseks ja partiide piiritlemiseks (st partii määratlemine, partiide eraldamine, seadmete puhastamine partiide vahel) tuleb rakendada kvaliteedi tagamise süsteemi, nagu ISO 9000 sertifitseerimine, HACCP (22) või GMP. Lisaks tuleb kasutada menetlusi, et tagada jälgitavus, sisekontroll ning toor-/lähtematerjalide tarnijate auditeerimine.

Teatavate tootmisprotseduuridega on võimalik oluliselt kaasa aidata TSE saastumise riski vähendamisele, näiteks protseduuridega, mida kasutatakse rasva derivaatide tootmiseks (vt 6. jagu). Kuna sellist ranget töötlemist ei saa paljude toodete puhul rakendada, on füüsilise eemaldamise protseduurid, nagu sadestamine ja filtratsioon priooniderikka materjali eemaldamiseks, tõenäoliselt kohasemad kui keemiline töötlemine. Esitada tuleb tootmisprotsessi kirjeldus, kaasa arvatud protsessi käigus rakendatavad kontrollid, ja arutleda abinõude üle, mis võiksid aidata TSEdega saastumist vähendada või kõrvaldada. Kui tootmine toimub erinevates kohtades, tuleb täpselt määratleda igas kohas võetavad abinõud. Tuleb kirjeldada meetmeid, mida rakendatakse iga tootepartii jälgitavuse tagamiseks kuni lähtematerjalini.

Puhastamisprotsess. Tootmisseadmete puhastamine, et tagada TSE tekitajate kõrvaldamine, võib osutuda raskeks. On teatatud, et pärast kokkupuutumist TSE tekitaja kõrge tiitriga preparaadiga võib avastatav nakkavus jääda roostevaba terase pinnale. Kogu adsorbeerunud valgu eemaldamist 1 M naatriumhüdroksiidi või kloori eraldavate desinfitseerimisvahenditega (nt 20 000 ppm kloori 1 tunni jooksul) peetakse vastuvõetavaks lahenduseks, kui seadmed, mida ei saa välja vahetada, on puutunud kokku potentsiaalselt saastunud materjaliga. Leebemad lahendused, mille puhul kasutatakse pesemisvahendite koostises piiratud koguses alust või stabiliseeritud pleegitusainet kindlaksmääratud temperatuuridel, on andnud prioonide eemaldamisel sama tõhusa tulemuse kui klassikaline töötlus naatriumhüdroksiidi või klooriga. TSE tekitajate inaktiveerimisel on osutunud tõhusaks ka aurustatud vesinikperoksiidil põhinev süsteem. Need uued töötlused on tundlike materjalide jaoks ja praktiliseks kasutuseks sobivamad (23).

Kui toote valmistamisel kasutatakse riskimaterjale, tuleb rakendada puhastusprotseduure, kaasa arvatud kontrollmeetmeid, et vähendada tootepartiide ristsaastumise ohtu. See on eriti oluline, kui samas tehases käideldakse samade seadmetega erinevatesse riskikategooriatesse kuuluvaid materjale. Toote valmistamisel IA-kategooria materjalidest tuleb kasutada eriseadmeid, välja arvatud põhjendatud juhtudel.

Vaja on täiendavaid uuringuid, et töötada välja ja kiita heaks uued saastumisvastased protseduurid selliste materjalide ja seadmete ristsaastumise ohu vähendamiseks, mille puhul ei saa kasutada WHO soovitatud menetlusi

Eemaldamise/inaktiveerimise valideerimine. TSEde eemaldamise/inaktiveerimise protseduuride valideerimiseks tehtud uuringuid on raske tõlgendada. Vajalik on võtta arvesse selle materjali omadusi, millele nakkusetekitaja lisatakse, nende omaduste tähtsust loomulikus olukorras, uuringu ülesehitust (kaasa arvatud protsesside lõpetamine) ja tekitaja avastamise meetodit (in vitro või in vivo katse). Uurimistööd tuleb jätkata, et leida valideerimisuuringute jaoks kõige sobivam preparaat. Seetõttu valideerimisuuringuid praegu üldiselt ei nõuta. Siiski, kui toote ohutuse kohta esitatakse seoses TSEdega väiteid, võttes aluseks tootmisprotsesside võime eemaldada või inaktiveerida TSE tekitajaid, tuleb neid väiteid tõendada asjakohaste valideerimisuuringutega (24).

Lisaks materjalide nõuetekohasele soetamisele julgustatakse tootjaid jätkama eemaldamis- ja inaktiveerimismeetodite uuringuid, et teha kindlaks abinõud/protsessid, millest oleks kasu TSE tekitajate eemaldamise või inaktiveerimise tagamisel. Igal juhul tuleb tootmisprotsess võimaluse korral kavandada nii, et arvestatakse olemasolevat teavet meetodite kohta, millega on eeldatavalt võimalik TSE tekitajaid inaktiveerida või eemaldada.

Teatavate tooteliikide puhul (vt punkt 6.3 „Veisevere derivaadid”), kui ei võimalik kohaldada valideeritud eemaldamis-/inaktiveerimismeetodeid, võib osutuda nõutavaks tootmisprotsessi hindamine. See peab tuginema lähtematerjalile ja kõigile TSE riski kohta avaldatud andmetele.

4. RAVIMITE TOOTMISEL JA VALMISTAMISEL KASUTATAVATE MATERJALIDE VÕI AINETE RISKI HINDAMINE SEOSES VASTAVUSEGA ÕIGUSNORMIDELE

TSEdega seotud riski hindamisel peab tähelepanelikult arvestama kõiki punktis 3.1 (riski vähendamise teaduslikud põhimõtted) kirjeldatud parameetreid.

Nagu on osutatud käesolevate juhiste sissejuhatuses, põhineb õigusnormidele vastavus riski hindamise positiivsel tulemusel. Ravimi tootmisel kasutatavate TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevate erinevate materjalide või ainete riski hindamine, mille on läbi viinud tootjad ja/või müügiloa omanikud või taotlejad, peab näitama, et arvestatud on kõiki TSE riskifaktoreid ja et võimaluse korral on riski vähendatud käesolevates juhistes kirjeldatud põhimõtete kohaselt. Müügiloa omanikud või taotlejad võivad riskihinnangute alusena kasutada EDQMi väljastatud TSE sobivussertifikaate.

Müügiloa omanike või taotlejate läbiviidaval ravimi üldise riski hindamisel peab arvestama TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevate kõigi erinevate materjalide riskihinnanguid ja vajaduse korral TSE vähenemist või inaktiveerimist toimeaine ja/või lõpetatud toote tootmisetappidel.

Lõpliku otsuse tegemine nõuete vastavuse osas on pädeva asutuse ülesanne.

Nii inim- kui ka veterinaarravimite tootjate ja/või müügiloa omanike või taotlejate ülesandeks on valida ja põhjendada teatavatelt TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärineva derivaadi kontrollmeetmeid, arvestades teaduse ja tehnoloogia arengut.

5. KASU/RISKI HINDAMINE

Lisaks 3. jaos nimetatud parameetritele (mida võib katta EDQMi väljastatud TSE sobivussertifikaat) ja 4. jao parameetritele, peab TSEdele vastuvõtlikelt loomaliikidelt pärinevaid materjale sisaldava ravimi või tootmise tõttu neid materjale sisaldada võiva ravimi vastuvõetavuse hindamisel arvestama järgmisi faktoreid:

— ravimi manustamistee;

— ravimis kasutatud loomse materjali kogus;

— maksimaalne terapeutiline annus (päevane annus ja ravi kestus);

— ravimi kasutamise näidustused ja sellest saadav kliiniline kasu;

— liikidevahelise barjääri olemasolu.

Väga nakkavaid kudesid (IA-kategooria koed) ja nendest saadud aineid ei tohi kasutada ravimite, nende lähtematerjalide ja vahesaaduste (kaasa arvatud toimeained, abiained ja reaktiivid) tootmisel, välja arvatud põhjendatud juhtudel. Siis tuleb esitada põhjendus, miks ei saa kasutada muid materjale. Neil erandlikel ja põhjendatud asjaoludel võib kaaluda toimeainete tootmist väga nakkavatest kudedest, kui pärast käesolevate juhiste 4. jaos kirjeldatud riski hindamist ja ettenähtud kliinilise kasutuse arvessevõtmist esitab müügiloa taotleja positiivse kasu/riski hinnangu. Ainete tootmisel IA-kategooria materjalidest – kui nende kasutamine on õigustatud – tuleb kasutada lähteloomadena väheolulise BSE ohuga (A-kategooria) riikidest pärinevaid loomi.

6. KONKREETSED MÄRKUSED

Järgmisi TSEdele vastuvõtlikest loomaliikidest valmistatud materjale peetakse käesolevatele juhistele vastavaks, kui need vastavad vähemalt allpool kirjeldatud tingimustele. Asjakohase informatsiooni või EDQMi väljastatud sobivussertifikaadi esitab müügiloa taotleja/omanik.

6.1. Kollageen

Kollageen on imetajate sidekoe kiuline valkkomponent.

Kollageeni puhul peab esitama dokumentatsiooni, millega tõendatakse vastavust käesolevatele juhistele, kusjuures arvesse tuleb võtta 3.–5. jaos esitatud tingimusi. Lisaks tuleb arvestada järgmist.

— Luudest toodetud kollageeni puhul kehtivad želatiinile kehtestatud tingimused (vt allpool). Kollageeni valmistusprotsessi puhul on inaktiveerimisvõime väiksem kui želatiini valmistamisel, mistõttu materjalide hankimisele tuleb suuremat tähelepanu pöörata.

— Sellistest kudedest nagu toornahad, kõõlused ja sooned toodetud kollageeniga ei kaasne enamasti mõõdetavat TSE riski, kui nende kudede hankimisel välditakse saastumist potentsiaalselt nakatunud materjalidega, näiteks vere ja/või kesknärvisüsteemi kudedega. Sellepärast on toornahad inimestele ettenähtud kollageenimplantaatide puhul ohutum lähtematerjal. Siiski võib olla raske vältida ristsaastumist tapmisel looma nahale sattunud ja seal kuivanud ajumaterjaliga. See on samuti oluline aspekt, mida tuleb kõnealuse lähtematerjali ohutuse hindamisel arvesse võtta.

Teatavad kollageeni valmistamise etapid on samad mis želatiini valmistamisel, nagu näiteks töötlemine aluse ja naatriumsulfaadiga, kaltsiumhüdroksiidi ja naatriumhüdroksiidi või ensüümidega. Kuid need etapid võivad erineda oma kestuse ja pH tingimuste poolest, mis võib nende inaktiveerimisvõimet oluliselt mõjutada. Et tagada toote ohutus, peaksid tootjad viima läbi protsessi hindamise, mis tugineks kollageeni valmistusetappide sarnasusele želatiini valmistusetappidega, mille inaktiveerimisvõime on teada. Lisaks töötlusele on erinev ka nende materjalide lõppkasutus ja seega ka riskide hindamine: želatiini tarbitakse peamiselt suu kaudu, aga kollageeni kasutatakse enamasti kirurgilistes implantaatides. Lõplikus riskihindamises tuleb seda silmas pidada.

6.2. Želatiin

Želatiin on looduslik lahustuv valk, želeeriv või mitte, mida saadakse loomade luudest ja toornahkadest toodetud kollageeni osalisel hüdrolüüsil.

Želatiini puhul peab esitama dokumentatsiooni, millega tõendatakse vastavust käesolevatele juhistele, kusjuures arvesse tuleb võtta 3.–5. jaos esitatud tingimusi. Lisaks tuleb arvestada järgmist (25).

i) Kasutatud lähtematerjal

Ravimites kasutatavat želatiini võib toota luudest või toornahkadest.

—

—

ii) Tootmismeetodid

—

—

Želatiini võib toota väheolulise, kontrollitud või määratlemata BSE ohuga (vastavalt A-, B- ja C-kategooria) riikidest pärit luudest, mis on hangitud punkti 6.2 alapunktis i kirjeldatud tingimuste kohaselt, kasutades happelist, aluselist või kuumuse/rõhuga töötlemist.

Käesolevate juhiste 4. jaos kirjeldatud riskihindamisel tuleb arvestada tootmisprotsessi. Želatiini tootmismeetodite valideerimisuuringud on näidanud, et happelisel ja aluselisel tootmismeetodil on sarnane üldine TSE nakkavuse inaktiveerimise/eemaldamise võime. Uuringud on näidanud, et luude/osseiini aluseline lisatöötlus (pH 13, 2 tundi) suurendab veelgi happelise tootmisprotsessi TSE inaktiveerimise/eemaldamise võimet. Želatiini ohutust aitavad veelgi suurendada lisameetmed, nagu filtreerimine, ioonivahetuskromatograafia ja UHT steriliseerimine.

Tüüpilise aluselise tootmisprotsessi puhul purustatakse luud peeneks, rasvatustatakse kuuma veega ja demineraliseeritakse lahjendatud soolhappega (minimaalselt 4 % ja pH < 1,5) vähemalt kahe päeva jooksul osseiini saamiseks. Sellele järgneb aluseline töötlus küllastatud lubjalahusega (pH vähemalt 12,5) vähemalt 20päevase perioodi jooksul.

Veiseluid võib töödelda ka happelise protsessiga. Sel puhul asendatakse lupjamisprotsess happelise eeltöötlusega, kus osseiini leotatakse vähemalt 10 tunni jooksul pH < 3,5 juures.

Nii happelise kui ka aluselise meetodi puhul rakendatakse kiiret kuumtöötlust (steriliseerimist) temperatuuril 138 °C vähemalt 4 sekundi jooksul.

Kuumuse/rõhuga töötlemise puhul autoklaavitakse purustatud rasvatustatud luid küllastatud auruga rõhul üle 3 baari ja miinimumtemperatuuril 133 °C vähemalt 20 minutit, millele järgneb valgu ekstraheerimine kuuma veega.

Lõppjärgud on aluselisel, happelisel ja kuumuse/rõhu protsessil sarnased ja sisaldavad želatiini ekstraheerimist, mida seejärel pestakse, filtreeritakse ja kontsentreeritakse.

6.3. Veiseveri ja selle derivaadid

Rakukultuurides kasutatakse tavaliselt veise loote seerumit. Veise loote seerum tuleb hankida loodetelt, mis saadakse tapamajadest tervetelt emasloomadelt, kes sobivad inimtarbimiseks, kusjuures emakas tuleb täielikult eemaldada ja loote veri koguda selleks ettenähtud ruumis või alas südamepunktsiooni abil suletud kogumissüsteemi aseptilist meetodit kasutades.

Vastsündinud vasikate seerum saadakse alla 20päevastelt vasikatelt ja vasikaseerum alla 12kuulistelt loomadelt. Veiste doonorseerumi puhul, arvestades, et seda võib võtta alla 36kuulistelt loomadelt, peab doonorkarja TSE staatus olema hästi määratletud ja dokumenteeritud. Kõigil juhtudel peab seerumit koguma nende protseduuride alal väljaõpetatud personal vastavalt kindlaksmääratud protokollile, et vältida kõrge riskiga kudedega ristsaastumist.

Veisevere ja selle derivaatide puhul peab esitama dokumentatsiooni, millega tõendatakse vastavust käesolevatele juhistele, kusjuures arvesse tuleb võtta 3.–5. jaos esitatud tingimusi. Lisaks tuleb arvestada järgmist.

i) Jälgitavus

Iga seerumi- või plasmapartii puhul tuleb tagada jälgitavus kuni tapamajani. Tapamajas peavad olema kättesaadavad nimekirjad farmidest, kust loomad pärit olid. Kui seerumit toodetakse elusloomadest, peavad iga seerumipartii puhul olema kättesaadavad dokumendid, millega tagatakse jälgitavus kuni farmideni.

ii) Geograafiline päritolu

Ehkki veiste kudede BSE nakkavus on piiratum kui skreipi puhul, peab veiseveri ettevaatusabinõuna pärinema riikidest, mida klassifitseeritakse A-kategooria riikidena. Sobib ka B-kategooria riikidest pärinev veiseveri tingimusel, et on välistatud ristsaastumise oht üle 21kuuliste (26) tapetud loomade ajumaterjalist pärit verega.

iii) Tuimastamismeetodid

Kui materjali kogutakse tapetud loomadelt, on materjali ohutuse tagamiseks oluline tapmismeetod. Tõendust on leidnud, et tuimastamine poltuimastiga koos seljaaju läbitorkamisega või ilma, samuti pneumaatilise tuimastiga, eriti kui see süstib õhku, võib hävitada aju ja levitada ajumaterjali vereringesse. Mitteläbistavat tuimastamist ei peeta enam läbistava tuimastamise alternatiiviks, sest on tõendatud vere saastumine ajumaterjaliga (27). Elektronarkoosiga kaasneb küll vähene risk, (28) kuid ka see lahendus ei ole täiesti ohutu, sest kui see ei toimi, tuleb loomi tuimastada mõne muu meetodiga. Seetõttu peavad olema kirjeldatud veisevere kogumisprotsessi tuimastamismeetodid.

Juhul kui kontrollitud BSE ohuga (B-kategooria) riikides ei suudeta rutiintapmise käigus välistada vere ristsaastumise ohtu ajumaterjaliga, tuleb rakendada ohutusmeetmeid, nagu veiste vanusepiirangud ja/või nakkusetekitajate vähendamine tootmise käigus.

iv) Vanus

Kontrollitud BSE ohuga (B-kategooria) riikides kohaldatakse veisevere ja selle derivaatide suhtes ennetavat 21kuulist vanusepiirangut, kui TSE tekitajate oluline vähendamine tootmise käigus ei ole võimalik. 30kuuline vanusepiirang loetakse piisavaks vere derivaatide puhul juhul, kui tootmise käigus tagatakse TSE tekitajate oluline vähendamine vastavalt allpool kirjeldatud korrale.

v) TSE tekitajate vähendamine tootmise käigus

Vere derivaatide puhul tuleks tootmismeetodite suutlikkust vähendada/kõrvaldada TSE tekitajaid hinnata vastavate uuringutega. Hinnangud võivad toetuda avaldatud andmetele või ettevõtte siseandmetele, kui vaid suudetakse tõendada, et need andmed on seotud konkreetse tootmisprotsessiga. Kui aga vähendamismeetodi võrreldavust ei ole võimalik näidata, peaksid tootjad teostama konkreetse tootega seotud uuringu. Biokeemilistest testidest piisab, kui esitatakse teaduslikke tõendeid, et need testid kajastavad nakkavustaset. Välja on töötatud TSE tekitajate vähendamist käsitlevate uuringute üldjuhis (29). Nakatunud ajumaterjali preparaadid sobivad uuringuteks, millega hinnatakse vere ajumaterjaliga ristsaastumise ohtu.

Tabel 1

Veisevere/seerumite ja nende derivaatide vastuvõetavuse kriteeriumid

Toode Veiselooteseerum Vasika doonorseerum Täiskasvanud veise doonorseerum Vasika seerum Täiskasvanud veise seerum/plasma Täiskasvanud veise seerum / plasma / seerumi derivaadid Täiskasvanud veise seerumi derivaadid Täiskasvanud veise seerumi derivaadid Veiste geograafiline päritolu A- ja B-kategooria A- ja B-kategooria A- ja B-kategooria (30) A- ja B-kategooria A-kategooria B-kategooria A-kategooria B-kategooria Loomade vanus Sündimata Alla 1 aasta < 36 kuud Alla 1 aasta Ülempiiri ei ole kehtestatud < 21 kuud (31) Ülempiiri ei ole kehtestatud < 30 kuud Tapmine / vere ristsaastumine KNS materjaliga Ristsaastumise oht puudub Ristsaastumise oht puudub Tõendid prioonide vähendamise kohta tootmisprotsessi ajal Puuduvad Puuduvad On olemas (32)

6.4. Rasva derivaadid

Sulatatud rasva saadakse kudedest, kaasa arvatud subkutaansetest, abdominaalsetest ja intermuskulaarsetest piirkondadest ja luudest. Rasv, mida kasutatakse lähtematerjalina rasva derivaatide tootmisel, on 3. kategooria materjal või selle ekvivalent vastavalt määratlusele, mis on antud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 3. oktoobri 2002. aasta määruses (EÜ) nr 1774/2002, milles sätestatakse muuks otstarbeks kui inimtoiduks ettenähtud loomsete kõrvalsaaduste sanitaareeskirjad.

Selliste rasva derivaatide nagu rasvast rangete protsesside abil valmistatavate glütserooli ja rasvhapete nakkavust peetakse ebatõenäoliseks ja nende puhul kehtivad CPMP ja CVMP spetsiifilised kaalutlused. Seetõttu peetakse selliseid materjale, mis on toodetud vähemalt sama rangetes tingimustes kui allpool täpsustatud, vastavaks käesolevate juhiste nõuetele sõltumata nende geograafilisest päritolust ja nende kudede iseloomust, millest rasva derivaadid pärinevad. Rangete protsesside näiteks on:

— trans-esterifitseerimine või hüdrolüüs vähemalt 200 °C juures mitte vähem kui 20 minuti jooksul rõhu all (glütserooli, rasvhapete ja rasvhapete estrite tootmine);

— seebistamine 12 M NaOHga (glütserooli ja seebi tootmine): — partiiprotsess: vähemalt 95 °C juures mitte alla 3 tunni; — pidev protsess: vähemalt 140 °C juures mitte vähem kui 8 minuti jooksul rõhu all või samaväärsetel tingimustel;

— destilleerimine 200 °C juures.

Vastavalt neile tingimustele toodetud rasva derivaatide puhul ei esine tõenäoliselt mingit TSE riski ja seetõttu peetakse neid vastavaks käesolevatele juhistele.

Muude tingimuste kohaselt toodetud rasva derivaatide puhul tuleb tõendada nende vastavust käesolevatele juhistele.

6.5. Loomne süsi

Loomset sütt valmistatakse loomsete kudede, nt luude karboniseerimise abil, kasutades kõrgeid temperatuure üle 800 °C. Välja arvatud põhjendatud juhtudel, on loomse söe lähtematerjal 3. kategooria materjal või selle ekvivalent vastavalt määratlusele, mis on antud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 3. oktoobri 2002. aasta määruses (EÜ) nr 1774/2002, milles sätestatakse muuks otstarbeks kui inimtoiduks ettenähtud loomsete kõrvalsaaduste sanitaareeskirjad. Sõltumata koe geograafilisest päritolust ja koe iseloomust peetakse loomset sütt vastavaks käesolevatele juhistele.

Vastavalt neile tingimustele toodetud loomse söe puhul ei esine tõenäoliselt mingit TSE riski ja seetõttu peetakse seda vastavaks käesolevatele juhistele. Muude tingimuste kohaselt toodetud loomse söe puhul tuleb tõendada selle vastavust käesolevatele juhistele.

6.6. Piim ja piima derivaadid

Tänapäevaste teaduslike arvamuste kohaselt ja sõltumata geograafilisest päritolust ei ole tõenäoline, et piimaga kaasneks TSE nakkusoht (33).

Teatavaid materjale, kaasa arvatud laktoos, ekstraheeritakse vadakust, juustutootmise jääkvedelikust, pärast koaguleerimist. Koaguleerimisel võib kasutada vasikalaapi, libediku ekstrakti või teistelt mäletsejalistelt saadud laapi. CHMP/CVMP on teostanud vasikalaabist toodetud laktoosi ja teiste vadaku derivaatide riskihindamise ja leidnud, et TSE risk on madal, kui vasikalaap on toodetud vastavalt riski hindamise aruandes (34) kirjeldatud protsessile. Selle järelduse kiitis heaks SSC, (35) kes viis samuti läbi üldise laabi TSE riski hindamise (36).

Vastavalt allpool esitatud tingimustele toodetud veisepiima derivaadid ei kujuta endast tõenäoliselt mingit TSE riski ja seetõttu peetakse neid vastavaks käesolevatele juhistele.

— Piim on hangitud tervetelt loomadelt samades tingimustes kui inimtarbimiseks kogutud piim ja

— selliste derivaatide tootmisel ei kasutata mingeid muid mäletsejaliste materjale (nt pankrease ensüümide lahustatud kaseiini), välja arvatud vasikalaapi.

Muude protsessidega või muudelt mäletsejaliste liikidelt pärinevast laabist toodetud piima derivaatide puhul tuleb tõendada nende vastavust käesolevatele juhistele.

6.7. Villa derivaadid

Mäletsejaliste villa ja karvade derivaate, nagu lanoliin ja villarasvaalkoholid, mis pärinevad karvadest, peetakse vastavaks käesolevate juhiste nõuetele, kui vill ja karvad pärinevad elusloomadelt.

Villa derivaadid, mis on valmistatud inimtarbimiseks kõlblikuks tunnistatud tapetud loomadelt pärinevast villast ja mille tootmisprotsessi pH, temperatuur ja töötlemise kestus vastab vähemalt ühele järgmistest töötlemistingimustest, ei kujuta endast tõenäoliselt mingit TSE riski ja seetõttu peetakse neid vastavaks käesolevatele juhistele.

— Töötlemine pH ≥13 (esmane; vastab vähemalt 0,1 M NaOH kontsentratsioonile) ja ≥ 60 °C juures vähemalt ühe tunni jooksul. See esineb tavaliselt orgaanilis-aluselise töötlemise tagasivoolustaadiumis.

— Molekulaarne destilleerimine ≥ 220 °C juures vähendatud rõhu all.

Muude tingimuste kohaselt toodetud villa derivaatide puhul tuleb tõendada nende vastavust käesolevatele juhistele.

6.8. Aminohapped

Aminohappeid saadakse erinevatest allikatest pärit materjalide hüdrolüüsil.

Välja arvatud põhjendatud juhtudel, on aminohapete lähtematerjal 3. kategooria materjal või selle ekvivalent vastavalt määratlusele, mis on antud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 3. oktoobri 2002. aasta määruses (EÜ) nr 1774/2002, milles sätestatakse muuks otstarbeks kui inimtoiduks ettenähtud loomsete kõrvalsaaduste sanitaareeskirjad.

Vastavalt allpool kirjeldatud tingimustele toodetud aminohapetega ei kaasne tõenäoliselt mingit TSE riski ja seetõttu peetakse neid vastavaks käesolevatele juhistele.

— Aminohapped, mis on toodetud toornahkadest protseduuri abil, mis hõlmab materjali töötlemist pH-ga 1 kuni 2, millele järgneb pH > 11 ning seejärel kuumtöötlemine 140 °C juures 30 minuti jooksul rõhuga 3 baari.

— Saadud aminohappeid või peptiide tuleb pärast tootmist filtreerida.

— Analüüs viiakse läbi valideeritud ja tundliku kontrollmeetodi abil, et kontrollida intaktseid jääkmakromolekule piisava kindlaksmääratud piirnormiga.

Muude tingimuste kohaselt toodetud aminohapete puhul tuleb tõendada nende vastavust käesolevatele juhistele.

6.9. Peptoon

Peptoonid on valkude osalised hüdrolüsaadid, mis on saadud ensümaatilise või happelise hüdrolüüsiga. Neid kasutatakse mikrobioloogilistes söötmetes, et tagada vajalikud toitained mikroorganismide jaoks, keda võidakse kasutada paljundamiseks, samuti tööstuslikes fermentatsiooniprotsessides, et toota inim- ja veterinaarravimeid, sh vaktsiine. Praegusel ajal uuritakse võimalusi kasutada loomse päritoluga valgu asemel taimse päritoluga valku. Siiski tuleb arvestada järgmist:

— želatiini kasutamisel valgulise lähtematerjalina tuleb viidata käesolevate juhiste punktile 6.2 (želatiin);

— kaseiini kasutamisel valgulise lähtematerjalina tuleb viidata käesolevate juhiste punktile 6.6 (piim ja piima derivaadid);

— TSEdele vastuvõtlike loomade kudede kasutamisel valgulise lähtematerjalina tuleb kudesid hankida tarbimiseks sobivatelt loomadelt (vt juhiste punkt 3.2 (lähteloomad)); kui veised pärinevad kontrollitud BSE ohuga (B-kategooria) riikidest, ei tohi nad olla vanemad kui 30 kuud. Väheolulise BSE ohuga (A-kategooria) riikidest pärit loomade puhul ei ole vanus oluline.

(1) Seda hindavad praegu Euroopa Toiduohutusamet (EFSA) ja Haiguste Ennetamise ja Tõrje Euroopa Keskus (ECDC). Ajakohastatud teavet saab järgmiselt lingilt: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) Jaanuaris 2005 võeti pärast seda, kui Prantsusmaal oli kinnitust leidnud BSEga nakatunud kitse juhtum, seadusandlikke meetmeid, et suurendada väikeste mäletsejate seiret ja testimist. Siiski ei avastatud aktiivsema seire käigus ELi lammastel ja kitsedel rohkem BSE juhtumeid.

(3) EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67.

(4) EÜT L 311, 28.11.2001, lk 1.

(5) EÜT L 147, 31.5.2001, lk 1.

(6) EÜT L 273, 10.10.2002, lk 1. Määrus (EÜ) 1774/2002 tühistati määrusega (EÜ) 1069/2009, mis hakkab kehtima 4. märtsil 2011 (ELT L 300, 14.11.2009, lk 1).

(7) Inimtervishoius kasutatavate ravimite alaline komitee ja selle biotehnoloogia töörühm on avaldanud regulatiivsed juhised ja seisukohavõtud inimkoest pärinevate ravimite kohta seoses CJD ja vCJDga. Need juhised leiab aadressilt http://www.ema.europa.eu

(8) Sead ja linnud, kes on ravimite tootmise seisukohalt erilist huvi pakkuvad loomaliigid, ei ole looduslikult vastuvõtlikud infektsioonidele suu kaudu. Seepärast ei ole nad TSEdele vastuvõtlikud loomaliigid käesolevates juhistes määratletud tähenduses. Samuti ei ole TSEdele vastuvõtlikud loomaliigid käesolevate juhiste tähenduses koerad, küülikud ja kalad.

(9) Vaata lisaks: seisukohavõtt veterinaarvaktsiinide tootmisel kasutatavate algkülvi materjalide kaudu loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate edasikandumise ohu hindamise kohta (EMEA/CVMP/019/01 – veebruar 2001, vastu võtnud veterinaarravimite komitee (CVMP) juulis 2001, ELT C 286, 12.10.2001, lk 12).

(10) ELT L 136, 30.4.2004, lk 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Komisjoni määrus (EÜ) nr 722/2007, 25. juuni 2007 (ELT L 164, 26.6.2007, lk 7).

(13) ELT L 172, 30.6.2007, lk 84.

(14) Komisjoni otsusega 97/404/EÜ (EÜT L 169, 27.6.1997, lk 8) loodud juhtiv teaduskomitee abistab komisjoni parimate võimalike teaduslike nõuannete saamisel tarbijate tervisega seotud küsimustes. Alates 2003. aasta maist täidab seda ülesannet Euroopa Toiduohutusamet (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15) Euroopa juhtiva teaduskomitee geograafilise BSE ohu (GBR) klassifikatsioon osutab kliiniliselt või prekliiniliselt BSEsse nakatunud ühe või enama veise olemasolu tõenäosusele konkreetses riigis või piirkonnas. Nelja kategooria määratlused on esitatud tabelis.

GBR tase Ühe või enama kliiniliselt või prekliiniliselt BSEsse nakatunud veise esinemine geograafilises piirkonnas / riigis I Väga ebatõenäoline II Ebatõenäoline, kuid mitte välistatud III Tõenäoline, kuid kinnitamata või kinnitatud madalamal tasemel IV Kinnitatud kõrgemal tasemel (≥ 100 juhtumit / 1 miljoni täiskasvanud veise kohta aastas)

Riikide GBR hindamise aruanded on kättesaadaval SSC veebileheküljel. (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Ekspertide arvates on GBR klassifikatsioonisüsteem piisavalt stabiilne, mistõttu seda võib üleminekuperioodil edasi kasutada, et tõendada vastavust käesolevatele juhistele.

(17) Bioloogiliste ohtude teaduskomisjoni arvamus TSE-resistentsete lammaste aretusprogrammi kohta: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) SSC teaduslik arvamus väheolulise BSE riskiga (suletud) veisekarjadega seotud tingimuste kohta, vastu võetud 22. ja 23. juuli 1999. aasta istungil. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Kudede klassifitseerimise tabelid põhinevad kõige hilisematel WHO juhistel, mis käsitlevad transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiate nakkavuse jaotumist kudedes (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) EFSAs on praegu läbivaatamisel teaduslik arvamus BSE/TSE nakkavuse jaotuse kohta väikemäletsejaliste kudedes (küsimus nr EFSA-Q-2010-052). Ajakohastatud teavet saab lingilt: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) SSC arvamus tuimastusmeetodite ja BSE riski kohta (ajuosakeste levitamise risk verre ja korjusesse teatud tuimastusmeetodite kasutamisel), vastu võetud 10. ja 11. jaanuari 2002. aasta istungil: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

EFSA töörühma aruanne BSE riski kohta (ajuosakeste levitamine verre ja korjusse).

Küsimus nr EFSA-Q-2003-122, vastu võetud 21. oktoobril 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Ohuanalüüs ja kriitilised kontrollpunktid.

(23) WHO suunised nakkavuse jaotumise kohta kudedes transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiate puhul (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Juhis vereplasmast saadud ravimi tootmisprotsessi uurimiseks seoses vCJD ohuga CPMP/BWP/5136/03.

(25) Vastavalt Euroopa Toiduohutusameti bioloogiliste ohtude teaduskomisjoni arvamusele „Želatiini põhjustatud BSE riskist inimestele seoses BSE jääkidest tuleneva ohuga (kvantitatiivne riskihindamine”, EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Lähtematerjali valiku ja tootmise nõuded on samad nii suu kaudu kui ka parentaalselt manustatava želatiini jaoks, mida kasutatakse inim-ja veterinaarravimites.

(26) Bioloogiliste ohtude teaduskomisjoni arvamus teatava määratletud riskiteguriga materjali kõrvaldamise vanusepiirangu läbivaatamiseks veiste puhul. Küsimus nr EFSA-Q-2004-146, vastu võetud 28. aprillil 2005.

(27) Kudede klassifitseerimise tabelid põhinevad kõige hilisematel WHO juhistel, mis käsitlevad transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiate nakkavuse jaotumist kudedes (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(28) EFSA töörühma aruanne BSE riski kohta (ajuosakeste levitamine verre ja korjusse). Küsimus nr EFSA-Q-2003-122, vastu võetud 21. oktoobril 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Juhis vereplasmast saadud ravimi tootmisprotsessi uurimiseks seoses vCJD ohuga CPMP/BWP/5136/03.

(30) Materjalide soetamisel B-kategooria riikidest peavad veised pärinema hästi määratletud ja dokumenteeritud karjadest.

(31) Lubatud on ka kõrgem vanus, kui saab selgelt välistada vere KNS materjalidega ristsaastumise ohu (nt halal-tapmise korral).

(32) Prioonide vähendamise tõendi nõudmine ei ole vajalik, kui saab selgelt välistada vere KNS materjalidega ristsaastumise ohu (nt halal-tapmise korral).

(33) Väikemäletsejaliste piima ja piima derivaatide kohta vt EFSA arvamuse seoses küsimusega nr EFSA-Q-2008-310, vastu võetud 22. oktoobril 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) Inimravimikomitee ja selle biotehnoloogia töörühm viisid läbi vasikalaabist saadud laktoosi riski- ja regulatiivhindamise. Riskihindamine hõlmas loomade päritolu, libedike ekstsisiooni ja hästi määratletud kvaliteedi tagamise protseduuride olemasolu. Eriti oluline on piimaasendajate kvaliteet, mida kasutatakse nende loomade söötmiseks, kellelt libedikud on saadud. Aruandega saab tutvuda aadressil http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Ajutine arvamus, mis käsitleb vasikatelt pärineva laabi ohutust laktoosi tootmisel, mille SSC võttis vastu 4. ja 5. aprilli 2002. aasta istungil (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) SSC avaldas arvamuse loomse laabi ohutuse kohta seoses eeskätt loomse TSE ja BSE ohuga; arvamus võeti vastu 16. mai 2002. aasta istungil (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).