KOMISJONI MÄÄRUS (EL) 2018/782,

29. mai 2018,

millega kehtestatakse määruses (EÜ) nr 470/2009 osutatud riskihindamise ja riskijuhtimisalaste soovituste metodoloogilised põhimõtted

(EMPs kohaldatav tekst)

EUROOPA KOMISJON,

võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut,

võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. mai 2009. aasta määrust (EÜ) nr 470/2009, milles sätestatakse ühenduse menetlused farmakoloogiliste toimeainete jääkide piirnormide kehtestamiseks loomsetes toiduainetes ning millega tunnistatakse kehtetuks nõukogu määrus (EMÜ) nr 2377/90 ning muudetakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/82/EÜ ja Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrust (EÜ) nr 726/2004, (1) eriti selle artikli 13 lõike 2 punkti a,

ning arvestades järgmist:

Määrusega (EÜ) nr 470/2009 on ette nähtud, et välja arvatud juhul, kui kohaldatakse codex alimentarius'es sätestatud korda, esitab Euroopa Ravimiamet (edaspidi „amet“) iga farmakoloogilise toimeaine puhul, mis on liidus ette nähtud kasutamiseks toiduloomadele manustatavas veterinaarravimis, arvamuse veterinaarravimis kasutatava või selles kasutamiseks ette nähtud farmakoloogilise toimeaine jääkide piirnormide kohta. Ameti arvamus peaks sisaldama teadusliku riskihindamise tulemusi ja riskijuhtimisalaseid soovitusi.

Lähtuvalt määruse (EÜ) nr 470/2009 artiklis 7 esitatud nõuetest tuleks käesolevas määruses sätestada üksikasjalikud eeskirjad metodoloogiliste põhimõtete kohta seoses ameti arvamuse selle osaga, mis hõlmab riskijuhtimisalaseid soovitusi. Amet on riskijuhtimisalaste soovituste puhul kohustatud võtma arvesse ka alternatiivsete ainete kättesaadavust ja muid asjakohaseid tegureid, näiteks toidu- ja söödatootmise tehnoloogilisi aspekte ja kontrollide teostatavust. Seepärast on asjakohane sätestada seda nõuet käsitlevad eeskirjad.

ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:

Artikkel 1

Reguleerimisese

1. Käesolevas määruses on sätestatud määruse (EÜ) nr 470/2009 artiklites 6 ja 7 osutatud teadusliku riskihindamise ja riskijuhtimisalaste soovituste metodoloogilised põhimõtted, mida amet kohaldab arvamuste koostamisel farmakoloogiliste toimeainete jääkide piirnormide kohta, millele vastavas sisalduses võivad toimeained kõnealuse määruse alusel esineda loomses toidus.

2. Teadusliku riskihindamise metodoloogilised põhimõtted on esitatud I lisas.

3. Riskijuhtimisalaste soovituste metodoloogilised põhimõtted on esitatud II lisas.

Artikkel 2

Mõisted

Käesolevas määruses kasutatakse peale määruses (EÜ) nr 470/2009 sätestatud mõistete järgmisi mõisteid:

— „peamised metaboliidid“– metaboliidid, mille sisaldus sihtliigi loomalt metabolismiuuringu jaoks kogutud proovis on ≥ 100 μg/kg või ≥ 10 % jääkide üldsisaldusest;

— „markerjääk“– jääk, mille sisalduse suhe söödavas koes esinevate jääkide üldsisaldusse on teada;

— „piimatoodete starterkultuurid“– mikroorganismide valmiskultuurid, mida kasutatakse mitmesuguste piimatoodete, sealhulgas või, juustu, jogurti ja fermenteeritud piima valmistamisel.

Artikkel 3

Jõustumine

Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.

(1) ELT L 152, 16.6.2009, lk 11.

I LISA

Määruse (EÜ) nr 470/2009 artiklis 6 osutatud teadusliku riskihindamise metodoloogilised põhimõtted

I. ÜLDPÕHIMÕTTED

I.1. Jääkide piirnormide kehtestamiseks tehtavad ohutus- ja jäägikatsed viiakse läbi vastavuses Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2004/10/EÜ (1) sätetega hea laboritava kohta.

Kui olemasolevad andmed ei ole saadud hea laboritava kohastes tingimustes, võetakse arvesse selle võimalikku mõju.

I.2. Katseloomi kasutatakse ohutus- ja jäägikatsetes vastavuses Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiiviga 2010/63/EL (2).

I.3. Seoses ohutus- ja jäägikatsetega esitatavates dokumentides märgitakse labori nimi, kus töö tehti, ning dokumendid allkirjastatakse ja lisatakse kuupäev. Uuringukokkuvõte, millele ei ole lisatud asjakohaseid töötlemata andmeid, ei ole nõuetekohase dokumendina vastuvõetav.

Uuringuaruandes esitatakse selgesõnaliselt uuringukava ja -meetodid, uuringu läbiviimise üksikasjad, koht ja aeg ning uuringu tegija nimi ja kvalifikatsioon. Katsemeetodeid kirjeldatakse nii üksikasjalikult, et neid oleks võimalik reprodutseerida, ning uuringu tegija tõendab nende kehtivust. Esitatakse kõikide lühendite ja koodide selgitus, sõltumata sellest, kas need on rahvusvaheliselt tunnustatud või mitte.

I.4. Vajaduse korral hinnatakse kõiki esitatud uuringutulemusi sobiva statistilise meetodi alusel ja käsitletakse neid koos muude kättesaadavate uuringutulemustega. Kõikide uuringute tulemused esitatakse nende läbivaatamist hõlbustavas vormis.

I.5. Uuringuaruandes esitatakse järgmine teave (vajaduse korral):

a) uuritava farmakoloogilise toimeaine keemiline iseloomustus, sealhulgas vajaduse korral andmed isomeeride suhte ja enantiomeeride kohta;

b) uuritava aine puhtus;

c) manustatava ravimi koostis ja annuse ettevalmistamise meetod;

d) püsivus, sealhulgas püsivus vehiikulis ja söödas, kui manustamine toimub sellisel kujul;

e) ravimi manustamisrežiim (annus milligrammides kehamassi kilogrammi kohta, annustamissagedus ja ravi kestus);

f) uuritava aine manustamisel muul viisil kui söödas või joogivees: vehiikuli omadused, sealhulgas toksikoloogilised omadused;

g) katses kasutatud loomaliik ja -liin, loomade päritolu, teatud kindlate patogeenivabade loomade kasutamine, manustamisel kasutatud loomade sugu ja arv, loomade vanus manustamisperioodi alguses;

h) annus ning manustamisviis ja -sagedus (annus milligrammides kehamassi kilogrammi kohta päevas), katseperiood, vaadeldud näitajad, vaatlemissagedus; loomakasvatustingimused, sealhulgas keskkonnatingimused ning vee ja toidu tarbimine (eelkõige joogivee ja/või söödaga manustatavate ravimite puhul);

i) proovivõtuajad;

j) vajaduse korral mürgisuse ilmingute kirjeldus, sealhulgas ilmnemisaeg, tase ja kestus (ohutuskatsete puhul);

k) vajaduse korral kliiniliste vaatluste, täieliku lahkamise ja histopatoloogilise analüüsi tulemused ning kõik muud uuritud näitajad (ohutuskatsete puhul);

l) vajaduse korral hinnanguline täheldatava (kahjuliku) toime puudumise annus (NO(A)EL), vähima täheldatava (kahjuliku) toime avaldumise annus (LO(A)EL) või võrdlusannuse alumisele usalduspiirile vastav väärtus (BMDL) (ohutuskatsete puhul);

m) manustamisel kasutatud loomade kaal;

n) piima- ja munatootmine (vajaduse korral);

o) märgistatud ainete eriaktiivsus ja radiokeemiline puhtus (jäägikatsete puhul);

p) proovivõtmine, proovi suurus ja proovide säilitamine;

q) analüüsimeetodid: meetodi täielik kirjeldus, mis hõlmab analüüsitavate proovide ettevalmistamist, mõõteseadmeid ning standardite, kontrollkudede, rikastatud kudede ja jääke sisaldavate kudedega saadud andmeid; esitatakse analüüsimeetodi valideerimisandmed, sealhulgas avastamispiir, määramispiir, lineaarsus asjakohases kontsentratsioonivahemikus ja selle lähedal, stabiilsus, mõõtetäpsus, kordustäpsus ja tundlikkus häirete suhtes;

r) kõiki katsetulemusi, sealhulgas söödavas koes või tootes esinevate jääkide tuvastamiseks kasutatud analüüsimeetodiga saadud tulemusi hõlmavad töötlemata andmed, arvutusmeetodid.

I.6. Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 470/2009 (3) artikli 1 lõike 2 punktis a nimetamata bioloogiliste ainete puhul:

a) kohaldatakse tavapärast jääkide piirnormi, kui bioloogiline aine on kemikaalilaadne, st seda saab toota keemilise sünteesi teel ning see tekitab seega samasuguseid probleeme kui kemikaalid ja sellest jäävad jäägid samal viisil kui kemikaalidest (nt tsütokiinid, hormoonid);

b) hinnatakse iga ainet eraldi, kui bioloogiline aine ei ole kemikaalilaadne, st see on keerukam kui keemiliselt sünteesitud farmakoloogilised toimeained ja võib seega sisaldada mitut liiki keemilisi komponente, mille jäägid võivad üldjuhul olla rakud, aminohapped, lipiidid, süsivesikud, nukleiinhapped ja nende lagunemissaadused.

I.7. Bioloogiliste ainete puhul, mis ei ole kemikaalilaadsed, on nõutav aruanne, milles kirjeldatakse teaduslikku alust taotlusele selle kohta, et jääkide piirnorme käsitlev täielik hindamine on või ei ole vajalik, ning esitatakse järgmine teave:

a) asjaomase bioloogilise aine olemus (nt rakk, kude, elus või surnud organism) ja võrdlus sarnaste bioloogiliste ainetega, millega tarbija teadaolevalt tavapäraselt kokku puutub;

b) aine ravitoime aluseks oleva mehhanismi kirjeldus ja võimaluse korral teave toime tugevuse kohta;

c) aine säilimine ravitud loomas (st selle biosaadavus, jääkide eeldatav esinemine toidukaupades);

d) aine mis tahes võimalik toime inimese soolestikus (kas jäägid on inaktiivsed või on neil lokaalne mõju);

e) jääkide süsteemne kättesaadavus pärast seda, kui tarbija on need alla neelanud, ning tarbija kokkupuute hinnanguline määr halvimal juhul.

Eespool kirjeldatud teavet hinnatakse vastavalt Euroopa Ravimiameti (edaspidi „amet“) avaldatud suunistele, et teha kindlaks, kas on vaja viia läbi jääkide piirnormide hindamine. Amet avaldab loetelu bioloogilistest ainetest, mille puhul on jõutud järeldusele, et jääkide piirnormide hindamine ei ole vajalik.

I.8. Vähemtähtsatel liikidel kasutatava või väheoluliste kasutusaladega aine puhul võib teatavad jääkide piirnorme käsitleva taotluse toetuseks nõutavad andmed esitada sellesse kategooriasse mittekuuluva aine puhul nõutavate andmetega võrreldes vähendatud mahus. Hindamisel lähtutakse andmenõuetest, mis on sätestatud ameti dokumendis „Guideline on safety and residue data requirements for pharmaceutical veterinary medicinal products intended for minor use or minor species (MUMS)/limited market“ („Suunised väheolulise kasutusalaga või vähemtähtsatele liikidele ette nähtud/piiratud turuga farmatseutiliste veterinaarravimite ohutuse ja jääkidega seotud andmenõuete kohta“) (4).

I.9. Loomakasvatuses kasutatavate biotsiidide jääkide piirnormide kindlaksmääramise üldpõhimõtted, mis on sätestatud määruse (EÜ) nr 470/2009 artiklis 10, on samad kui veterinaarravimite puhul kohaldatavad põhimõtted.

II. OHUTUSTOIMIK

II.1. Toiduloomaliikide puhul varem kasutamata ainete jääkide piirnormide hindamiseks esitatakse käesolevas jaos kirjeldatud täielik ohutusandmete kogum.

II.2. Taotleja tellitava täieliku uuringuaruande asemel võib asjakohasel juhul olla võimalik tugineda kõiki uuringu üksikasju hõlmavatele kvaliteetsetele kirjandusandmetele, kui sellised andmed on kättesaadavad.

II.3. Tavapäraste lõppnäitajate kohta andmete esitamata jätmisel tuleb seda ammendavalt põhjendada.

II.4. Üksikasjalik kriitiline kokkuvõte

II.4.1. Esitatakse ohutustoimiku üksikasjalik kriitiline kokkuvõte.

II.4.2. Üksikasjalikus kriitilises kokkuvõttes:

a) esitatakse olemasolevatest teaduslikest teadmistest lähtuv selgesõnaline seisukoht esitatud andmete piisavuse kohta;

b) selle sissejuhatuses kirjeldatakse hinnatava aine tegelikku või kavandatud kasutusviisi loomakasvatuses ning tehakse kokkuvõte mis tahes muudest aine kasutamise kogemustest;

c) vaadeldakse, mil määral asjaomane aine sarnaneb teiste teadaolevate ainetega, mida võib olla asjakohane hindamisel arvesse võtta;

d) käsitletakse kõiki komisjoni rakendusmäärusega (EL) 2017/12 (5) ette nähtud standardseid andmenõudeid, hinnatakse kriitiliselt olemasolevaid uuringutulemusi ja esitatakse tulemuste tõlgendus;

e) esitatakse teaduslik põhjendus käesolevas jaos kirjeldatud mis tahes uuringu ärajätmise kohta;

f) arutletakse lisauuringute vajaduse üle;

g) kirjeldatakse ja selgitatakse iga uuringu põhitulemusi. Käsitletakse järgmisi aspekte: kasutatud loomaliik või -liigid ja loomade arv, manustamisviis(id), annus(ed), ravi kestus, saavutatud kokkupuute ulatus, toime sõltuvus annusest, kahjuliku toime iseloomustus (ilmnemisaeg ja kestus, sõltuvus annusest, pöörduvus ja mis tahes liigi- või soospetsiifilised erisused), asjakohane teadaolev struktuuri ja aktiivsuse seos ning tulemuste tähtsus inimtarbija jaoks;

h) esitatakse põhjendus iga uuringu puhul välja pakutud NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi kohta;

i) tehakse kokkuvõte asjakohasest teaduskirjandusest, sealhulgas muude teadusasutuste – näiteks Euroopa Toiduohutusameti, Euroopa Kemikaaliameti ning ÜRO Toidu- ja Põllumajandusorganisatsiooni (FAO) ja Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ühise lisaainete eksperdikomisjoni (JECFA) – hindamisaruannetest, ning arutletakse selle üle. Kui kasutatakse üksikasjalikke viiteid avaldatud teaduskirjandusele, täidetakse võimalikult suures ulatuses punktis I.5 sätestatud nõudeid;

j) esitatakse teave ohutusuuringutes kasutatud uuritava aine partiide kvaliteedi kohta. Tuuakse välja kõik seosed tulemuste ning uuritava aine ja/või ravimi kvaliteedi vahel. Vajaduse korral esitatakse kriitiline hinnang toimeaines esinevate lisandite kohta ja teave nende võimaliku bioloogilise mõju kohta. Kirjeldatakse ohutusuuringutes kasutatud aine ning turustatava vormi vaheliste võimalike kiraalsuse, keemilise vormi ja lisandisisalduse erinevuste mõju;

k) kirjeldatakse esitatud andmete saamiseks tehtud uuringute vastavust heale laboritavale;

l) kirjeldatakse võimalikke puudujääke uuringute kavandamisel, läbiviimisel ja dokumenteerimisel; seejuures lähtutakse ameti avaldatud ja muudest suunistest; tuuakse välja kõik kõrvalekalded kohaldatavatest suunistest, kirjeldatakse selliste kõrvalekallete mõju ja esitatakse nende teaduslik põhjendus;

m) käsitletakse katseloomade kasutamist uuringutes ja uuringute vastavust direktiivile 2010/63/EL;

n) põhjendatakse kriitilis(t)e NO(A)ELi(de) või BMDLi(de) valikut ja tuletatud aktsepteeritava päevadoosi väärtust ning asjaomaste määramatustegurite valikut. Kui aktsepteeritava päevadoosi kohta ettepanekut ei tehta või valitakse selle asemel mõni muu toksikoloogiline võrdlusväärtus, esitatakse sellekohane ammendav põhjendus.

II.4.3. Üksikasjaliku kriitilise kokkuvõtte lisad hõlmavad järgmist:

a) loetelu kõikidest viidetest, mis esitatakse vastavalt rahvusvaheliselt tunnustatud standarditele. Viidatud kirjandusallikad lisatakse toimikusse;

b) uuringuaruanded kokkuvõtlike tabelite kujul. Peale selle lisatakse toimikusse uuringuaruannete täiskomplekt.

II.5. Taotluses käsitletava aine täpsed identifitseerimisandmed

II.5.1. Andmetega tõendatakse, et aine on täpselt identifitseeritud ja iseloomustatud; sellega tagatakse, et ohutuskatsetes kasutatud aine vastab tegelikkuses kasutatavale ainele.

II.5.2. Ohutusuuringutes kasutatud partiid identifitseeritakse ja esitatakse nende piisav kirjeldus, sealhulgas andmed puhtuse (lisandite kontsentratsiooni), isomeeride suhte ja enantiomeeride, lahustuvuse ja muude aine aktiivsust mõjutada võivate tegurite kohta.

II.5.3. Teave aine keemiliste ja füüsikalis-keemiliste omaduste kohta võib aidata tuvastada ja/või lahendada ainega seotud probleeme lähtuvalt sarnaste keemiliste ja füüsikalis-keemiliste omadustega ainete teadaolevatest omadustest.

II.6. Farmakoloogia

II.6.1. Farmakodünaamika

II.6.1.1. Farmakodünaamikauuringute andmed võimaldavad tuvastada ja iseloomustada toimemehhanisme, mille alusel saavutatakse soovitud ravitoime, samuti kahjulikku mõju või kõrvalnähte põhjustavaid toimemehhanisme. Need uuringud kavandatakse iga juhtumi puhul eraldi, kusjuures võetakse arvesse kättesaadavat teavet aine tõenäolise farmakoloogilise toime kohta.

II.6.1.2. Erilist tähelepanu pööratakse aine sellisele farmakodünaamilisele mõjule, mis võib avalduda toksikoloogilise mõju avaldumiseks vajalikust sisaldusest väiksemal sisaldusel, ning seejuures kaalutakse vajadust teha kindlaks farmakoloogiline aktsepteeritav päevadoos.

II.6.1.3. Farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kehtestamiseks vajalikes uuringutes tehakse kindlaks toimemehhanism ja toime sõltuvus annusest või iseloomustatakse neid ja tehakse võimaluse korral kindlaks NOEL või BMDL ning saadud andmeid kasutatakse farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramise lähtekohana. Asjakohaste inimuuringutest saadud andmete olemasolul (näiteks varem inimtervishoius kasutatud ainete puhul) osutuvad need andmed farmakoloogilise NOELi või BMDLi kindlakstegemisel tavaliselt kõige kasulikumaks. Järgitakse ameti avaldatud suuniseid farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramise kohta (6).

II.6.1.4. Andmed aine farmakodünaamilise mõju kohta:

a) võimaldavad teha kindlaks aine toimemehhanismi või seda iseloomustada;

b) võimaldavad asjaomaste farmakoloogiliste lõppnäitajate puhul iseloomustada toime sõltuvust annusest;

c) annavad teavet aine võimaliku mürgise mõju kohta lähtuvalt sarnaste farmakodünaamiliste omadustega muude ainete teadaolevast mõjust;

d) aitavad mõista toksikoloogilistes uuringutes täheldatud kahjuliku mõju avaldumise mehhanisme;

e) annavad teatavatel juhtudel teavet selle kohta, milline on laboriloomadel täheldatud mõju asjakohasus inimeste puhul.

II.6.1.5. Farmakodünaamika andmete esitamata jätmisel põhjendatakse andmete puudumist teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

II.6.1.6. Kui farmakoloogilist aktsepteeritavat päevadoosi ei ole kindlaks tehtud, esitatakse sellekohane teaduslik põhjendus.

II.6.2. Farmakokineetika

II.6.2.1. Farmakokineetikauuringutega saadakse teavet aine absorbeerumise, kudedes jaotumise ja säilimise, metabolismi ja eritamise kohta. Farmakokineetikauuringutes kasutatakse peamise manustamisviisina suukaudset manustamist, kuna tarbija puutub ainega kokku just sel viisil.

II.6.2.2. Vastavalt veterinaarravimite tehniliste registreerimisnõuete rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi (VICH) raames välja töötatud juhenddokumendile „VICH GL47: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: laboratory animal comparative metabolism studies“ („VICH GL47: uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: metabolismi võrdlusuuringud laboriloomadega“) (7) võrreldakse laboris kasutatavate liikide loomades tekkivaid metaboliite sihtliigi loomades täheldatavate metaboliitidega.

II.6.2.3. Laboriloomadega tehtud farmakokineetikauuringutest saadud andmeid kasutatakse selleks, et modelleerida aine kineetikat inimeses pärast allaneelamist.

II.6.2.4. Farmakokineetikaandmeid laboriloomade kohta kasutatakse ka selleks, et teha kindlaks, kas metaboliidid, mida tarbija manustab loomset päritolu toidukaupadega, tekivad ka ohutuskatsetes kasutatud laboriloomades. See on vajalik, et teha kindlaks toksikoloogilistes uuringutes tuvastatud toksikoloogilise mõju ja NO(A)ELi või BMDLi asjakohasus. Kui laboriloomades tekivad samad metaboliidid kui toiduloomades, siis loetakse need laboriloomad olevat inimese tarbitavate metaboliitidega automaatselt kokku puutunud. Seda käsitatakse tavaliselt tõendina, et metaboliitide ohutust on toksikoloogilistes uuringutes piisavalt hinnatud. Kui sihtliigi loomades tekkivaid metaboliite laboriloomadega tehtavates uuringutes ei täheldata, võib olla vaja viia läbi ohutusuuringud, milles kasutatakse sihtloomades tuvastatud peamist metaboliiti või peamisi metaboliite.

II.6.2.5. Farmakokineetikaandmed võivad ühtlasi aidata selgitada mürgisusuuringute ebatavalisi tulemusi, näiteks toime ja annuse vahelise sõltuvuse ilmset puudumist olukorras, kus ravim ei absorbeeru hästi.

II.6.3. Toksikoloogia

II.6.3.1. Üldpõhimõtted

II.6.3.1.1. Loomkatsetes kasutatakse suukaudset manustamist, kuna tarbija puutub ainega kokku just sel viisil.

II.6.3.1.2. Loomkatsed viiakse läbi laboriloomade väljakujunenud liinidega, mille kohta on olemas varasemad andmed. Iga aine puhul kasutatakse katsetes loomaliiki ja -liini, mis sobib kõige paremini mudeliks aine mõju kohta inimesele.

II.6.3.1.3. Uuritavaks aineks võetakse toimeaine. Kui ravitud loomadelt saadud toidus esinevad jäägid sisaldavad märkimisväärses koguses metaboliiti, mida laboris kasutatavate liikide loomades ei teki, võib olla vaja sellise metaboliidi mürgisust eraldi hinnata.

II.6.3.1.4. Järgitakse juhenddokumenti „VICH GL33: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to testing“ („VICH GL33: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: üldine lähenemisviis katsete tegemisel“) (8).

II.6.3.2. Mürgisus ühekordsel manustamisel, kui see on teada

II.6.3.2.1. Ägeda mürgisuse uuringud võivad olla läbi viidud muul eesmärgil kui tarbijaohutuse hindamiseks (näiteks toote kasutaja ohutuse hindamiseks) või olla avaldatud kirjanduses juba kirjeldatud. Kõikide selliste uuringute andmed esitatakse ohutustoimiku koosseisus.

II.6.3.2.2. Esitatakse kättesaadavad ägeda mürgisuse andmed, mis võivad aidata luua üldpildi aine toksikoloogilistest omadustest ja tuua esile mõju, mida tuleks jälgida pikemaajalistes uuringutes.

II.6.3.3. Mürgisus korduval manustamisel

II.6.3.3.1. Korduval suukaudsel manustamisel (90 päeva vältel) avalduva mürgisuse uuringud

II.6.3.3.1.1. Korduval suukaudsel manustamisel (90 päeva vältel) avalduva mürgisuse uuringute andmed esitatakse nii ühe näriliseliigi kui ka ühe näriliste hulka mittekuuluva liigi kohta koos liikide valimise põhjendusega lähtuvalt kogu kättesaadavast teabest aine metabolismi kohta loomades ja inimeses.

II.6.3.3.1.2. Korduval suukaudsel manustamisel avalduva mürgisuse uuringutest saadud andmed:

a) võimaldavad hinnata uuritava(te) aine(te) korduval manustamisel täheldatavaid talitluslikke ja morfoloogilisi muutusi ning selliste muutuste sõltuvust annusest;

b) võimaldavad kindlaks teha NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi;

c) aitavad valida sobivad annused ja kõige asjakohasema liigi kroonilise mürgisuse uuringute jaoks.

II.6.3.3.1.3. Järgitakse korduva manustamise (90-päevaste) uuringute kavandamist käsitlevaid suuniseid, mis on esitatud dokumendis „VICH GL31: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: repeat-dose (90 days) toxicity testing“ („VICH GL31: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: korduval manustamisel (90 päeva vältel) avalduva mürgisuse uurimine“) (9). Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.3.1.4. Samuti tuleb teaduslikult põhjendada närilisi ja/või mittenärilisi hõlmavate korduval suukaudsel manustamisel (90 päeva vältel) avalduva mürgisuse uuringute tegemata jätmist ja kirjeldada selle mõju.

II.6.3.3.2. Korduval manustamisel avalduva (kroonilise) mürgisuse uuringud

II.6.3.3.2.1. Kroonilist mürgisust uuritakse vähemalt ühel liigil. Selleks kasutatakse kõige sobivamat liiki, mis on valitud kõikide kättesaadavate teadusandmete, sealhulgas 90-päevaste uuringute tulemuste alusel; vaikimisi kasutatav liik on rott.

II.6.3.3.2.2. Suukaudsel manustamisel avalduva kroonilise mürgisuse uuringute andmed võimaldavad:

a) hinnata uuritava(te) aine(te) korduval manustamisel täheldatavaid talitluslikke ja morfoloogilisi muutusi ning selliste muutuste sõltuvust annusest;

b) teha kindlaks NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi.

II.6.3.3.2.3. Järgitakse korduval manustamisel avalduva (kroonilise) mürgisuse uuringu kavandamist käsitlevaid suuniseid, mis on esitatud dokumendis „VICH GL37: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: repeat-dose (chronic) toxicity testing“ („VICH GL37: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: korduval manustamisel avalduva (kroonilise) mürgisuse uurimine“) (10). Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.3.2.4. Kui korduval suukaudsel manustamisel avalduva (kroonilise) mürgisuse uuringu tulemused jäetakse esitamata, põhjendatakse seda teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

II.6.3.4. Talutavus sihtliigi puhul, kui see on teada

II.6.3.4.1. Andmete esitamine sihtliigi puhul täheldatava talutavuse kohta ei ole tarbijaohutuse hindamiseks nõutav. Kui asjakohased andmed on juba olemas või avaldatud kirjanduses kättesaadavad, esitatakse need siiski ohutustoimiku koosseisus.

II.6.3.4.2. Kättesaadavad andmed sihtliigi puhul täheldatava talutavuse kohta võivad aidata luua üldpildi aine toksikoloogilistest omadustest ja tuua esile mõju, mida tuleks jälgida mürgisusuuringutes.

II.6.3.5. Reproduktiivtoksilisus, sealhulgas arengutoksilisus

II.6.3.5.1. Paljunemisvõimele avalduva mõju uuring

II.6.3.5.1.1. Üldist reproduktiivtoksilisust uuritakse vähemalt ühel liigil; vaikimisi kasutatav liik on rott. Kasutatakse suukaudset manustamist.

II.6.3.5.1.2. Paljunemisvõimele avalduva mõju uuringu eesmärk on teha kindlaks uuritava aine kahjulik mõju ainega kokku puutunud täiskasvanud isendite paljunemisvõimele ja nende järglaste normaalsele arengule ning sellist mõju iseloomustada.

II.6.3.5.1.3. Katsetega tehakse kindlaks võimalik mõju isas- ja emasloomade paljunemisvõimele, näiteks sugunäärmete talitlusele, innatsüklile, paaritumiskäitumisele, eostumisele, poegimisele, imetamisele, võõrutamisele ning järglaste kasvule ja arengule. Nendest uuringutest võib saada teavet ka arengule avalduva kahjuliku mõju, näiteks teratogeneesi kohta.

II.6.3.5.1.4. Kui tõenditest nähtub mõju kesknärvisüsteemi arengule, võib olla vaja sellist mõju eraldi analüüsida, näiteks muude katsete tulemuste hindamise teel (vt punkt II.6.4.1).

II.6.3.5.1.5. Saadud andmed võimaldavad kindlaks teha NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi.

II.6.3.5.1.6. Järgitakse reproduktiivtoksilisuse uuringu kavandamist käsitlevaid suuniseid, mis on esitatud dokumendis „VICH GL22: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: reproduction testing“ („VICH GL22: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: paljunemisvõime uurimine“) (11). Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.5.1.7. Kui paljunemisvõimele avalduva mõju uuringu tulemused jäetakse esitamata, põhjendatakse seda teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

II.6.3.5.2. Arengutoksilisuse uuring

II.6.3.5.2.1. Arengutoksilisuse uuringu eesmärk on teha kindlaks mis tahes kahjulik mõju tiinele emasloomale või embrüo või loote arengule ainega kokkupuutel alates implantatsioonist kuni tiinuse lõpuni. Selline mõju võib hõlmata suuremat mürgisust tiinele emasloomale, embrüo või loote surma, muutusi loote kasvus ning lootel esinevaid strukturaalseid kõrvalekaldeid ja anomaaliaid.

II.6.3.5.2.2. Kui rottidel täheldatakse selgeid tõendeid teratogeensusest, ei ole täiendava liigiga uuringu tegemine vajalik, välja arvatud juhul, kui kõikide põhiuuringute läbivaatamisel ilmneb, et aktsepteeritav päevadoos põhineks rottidega tehtud teratogeensuse uuringul. Kui rottidega tehtud uuringus ei täheldata tõendeid teratogeensusest või tulemused on ebaselged, eeldatakse uuringu läbiviimist mõne muu liigiga (tavaliselt küülikutega).

II.6.3.5.2.3. Arengutoksilisuse uuringu puhul kasutatavat lähenemisviisi käsitlevaid suuniseid on kirjeldatud dokumendis „VICH GL32: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: developmental toxicity testing“ („VICH GL32: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: arengutoksilisuse uurimine“) (12). Nendega nähakse ette astmeline lähenemisviis, mille kohaselt kasutatakse uuringus esialgu vaid ühte liiki (rotti). Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.5.2.4. Uuringutes kasutatakse suukaudset manustamist.

II.6.3.5.2.5. Saadud andmed võimaldavad kindlaks teha NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi.

II.6.3.5.2.6. Kui arengutoksilisuse uuringu tulemused jäetakse esitamata, põhjendatakse seda teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

II.6.3.6. Genotoksilisus

II.6.3.6.1. Enamikul juhtudel on uuritav aine ainult lähteühend. Mõnel juhul võib siiski olla vaja eraldi uurida veel ühte või mitut peamist metaboliiti. Seda tehakse juhul, kui mõnda sihtliigi puhul tekkivat peamist metaboliiti ei teki laboris kasutatava loomaliigi puhul.

II.6.3.6.2. Dokumendis „VICH GL23: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: genotoxicity testing“ („VICH GL23: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: genotoksilisuse uurimine“) (13) on esitatud standardkomplekt katsemeetoditest, mida soovitatakse kasutada aine genotoksilisuse hindamiseks. See standardkomplekt hõlmab katseid mutageense, klastogeense ja aneugeense mõju tuvastamiseks. Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.6.3. Genotoksilisuse katsete tulemuste alusel hinnatakse, kas on tõenäoline, et aine põhjustab desoksüribonukleiinhappele (DNA) otsest või kaudset mõju avaldades geneetilisi kahjustusi, mis võivad kanduda emarakust edasi tütarrakkudesse.

II.6.3.6.4. Kokkupuude teatavate genotoksiliste ainetega on teadaolevalt seotud vähitekkega ja seepärast käsitatakse selgelt positiivseid genotoksilisuse katsete tulemusi tõendina selle kohta, et aine võib olla kantserogeenne. Kuna sugurakkude mutatsioonid on teadaolevalt seotud haigusetekkega, käsitatakse selgelt positiivseid genotoksilisuse katsete tulemusi ühtlasi tõendina selle kohta, et aine võib põhjustada pärilikku haigust (reproduktiivtoksilisus).

II.6.3.6.5. Vahetult DNAga seonduva genotoksilise aine tahtlik kasutamine toiduloomadele ette nähtud ravimis ei ole lubatud.

II.6.3.6.6. Genotoksilisuse katsete tulemused aitavad hinnata kantserogeensuse andmete vajalikkust. Samuti võetakse kantserogeensuse andmete vajalikkuse kindlakstegemisel muude teguritena arvesse asjakohaseid struktuurist tulenevaid hoiatusi ja korduval manustamisel avalduva mürgisuse katsetes täheldatavaid neoplaasiaeelseid muutusi.

II.6.3.6.7. Ainet, mis genotoksilisuse katsetes otseselt põhjustab selgelt positiivseid tulemusi, on võimalik kasutada toiduloomade puhul üksnes juhul, kui on tõendatud, et asjaomased genotoksilisuse ilmingud ei mõjuta tarbijat. Sellise tõendusmaterjali osana võib kasutada kantserogeensusuuringute tulemusi, millest nähtub neoplasmide puudumine. Samuti on vaja esitada mehhanistlikud andmed, millega tõendatakse, et täheldatud genotoksilisuse avaldumise mehhanism ei ole tarbija seisukohast asjakohane.

II.6.3.6.8. Kui puuduvad tõendavad andmed selle kohta, et asjaomased genotoksilisuse ilmingud ei mõjuta tarbijat, tehakse selgelt positiivsete tulemuste korral järeldus, et aktsepteeritavat päevadoosi ei ole võimalik kehtestada ja aine ei sobi toiduloomaliikidel kasutamiseks.

II.6.3.6.9. Genotoksilisuse katsete standardkomplekti kasutamisel saadud selgelt negatiivsete tulemuste korral tehakse järeldus, et aine ei ole genotoksiline.

II.6.3.6.10. Kui genotoksilisuse katsete tulemused on ebaselged, kaalutakse olemasolevate andmete kaalukusest lähtuvalt vajadust lisakatsete järele.

II.6.3.6.11. Üldjuhul loetakse lähteainega tehtud uuringute tulemusi peamiste metaboliitide genotoksilisuse hindamiseks piisavaks. Ent kui mõnda sihtliigi puhul tekkivat peamist metaboliiti ei täheldata laboris kasutatava loomaliigi puhul, ei pruugi siiski olla võimalik teha järeldust jääkide genotoksilisuse kohta ilma asjaomase metaboliidi kohta lisaandmeid saamata.

II.6.3.6.12. Üldiselt ei ole väikese osakaaluga metaboliitide kindlakstegemine nõutav.

II.6.3.6.13. Väikese osakaaluga metaboliitideks loetakse metaboliite, mille sisaldus on alla 100 μg/kg või alla 10 % jääkide üldsisaldusest, nagu on kirjeldatud dokumendis „VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues“ („VICH GL46: uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: metabolismiuuring jääkide koguse ja laadi kindlakstegemiseks“) (14).

II.6.3.6.14. Kui väikese osakaaluga metaboliidi struktuur on teada või tuletatav ja kui selline metaboliit seondub või eeldatavalt seondub vahetult DNAga, tuleb hinnata sellest tulenevat võimalikku ohtu tarbijale. Esitatakse tõendid selle kohta, et asjaomase metaboliidi sisaldus on piisavalt väike, et pidada seda põhimõtteliselt ohutuks – selle sisaldus peab olema nii väike, et tarbija kokkupuutest ainega tulenev suurenenud vähirisk on väiksem kui 1/106. Selleks kasutatakse kas kemikaalispetsiifilisi andmeid või selliste andmete puudumisel toksikoloogilise ohutuskünnise põhimõtet, mille raames rakendatakse konkreetset lähenemisviisi ainega kokkupuute teatava tasemega seotud riski kvantifitseerimiseks. Järgitakse Euroopa Toiduohutusameti ja WHO avaldatud suuniseid toksikoloogilisel ohutuskünnisel põhineva lähenemisviisi kohta (15).

II.6.3.6.15. Samamoodi esitatakse juhul, kui on võimalus, et loomses toidus esineva väikese osakaaluga metaboliidi edasisel metaboliseerumisel tarbijas tekib DNAga reageeriv aine, tõendid selle kohta, et tarbija kokkupuute tase on nii madal, et seda peetakse põhimõtteliselt ohutuks.

II.6.3.6.16. Kõikide kõnealuste ainete puhul (sihtloomas või tarbijas tekkivad potentsiaalselt genotoksilised väikese osakaaluga metaboliidid) peab loomses toidus esinevate jääkide sisaldus olema nii väike, et tarbija kokkupuude jääks mis tahes hetkel pärast ravi alustamist toksikoloogilisest ohutuskünnisest allapoole. Kuna ei saa välistada võimalust, et kokkupuude toimub enne keeluaja lõppu, ning tuleb võtta arvesse tõsist mõju, mis ei põhine läviväärtusel, ei piisa tõendusest, et sisaldus langeb allapoole toksikoloogilist ohutuskünnist hetkeks, mil jääkide sisaldus langeb allapoole kavandatud jääkide piirnormi.

II.6.3.6.17. Kui DNAga reageerib mitu väikese osakaaluga metaboliiti, eeldatakse vastupidiste tõendite puudumisel, et kõikidel DNAga reageerivatel ainetel on sama toimemehhanism. Sellest tulenevalt kasutatakse toksikoloogilise ohutuskünnisega võrdlemiseks DNAga reageerivate ainete üldsisaldust (sisaldused summeeritakse).

II.6.3.6.18. Ainete ja metaboliitide puhul, mis võivad tekitada vähki mõne muu mehhanismi alusel kui otsene DNAga seondumine, võib eeldada läviväärtusel põhineva toimemehhanismi olemasolu. Kui selliseid aineid soovitakse kasutada toiduloomadele ette nähtud veterinaarravimis, viiakse läbi nõuetekohaselt põhjendatud uuringud NO(A)ELi või BMDLi kindlakstegemiseks iga asjaomase mõju puhul.

II.6.3.7. Kantserogeensus

II.6.3.7.1. Kantserogeensuse uurimiseks ainete valimise kriteeriumid

II.6.3.7.1.1. Järgitakse kantserogeensuse uurimise vajaduse kindlakstegemisel arvesse võetavaid tegureid ja läbiviidavaid kantserogeensusuuringuid käsitlevaid suuniseid, mis on esitatud dokumendis „VICH GL28: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: carcinogenicity testing“ („VICH GL28: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: kantserogeensuse uurimine“) (16). Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.3.7.1.2. Juhtudel, kus kantserogeensuse uurimist peetakse asjakohaseks, on tavapäraselt nõutav kahe aasta pikkuse uuringu tegemine rottidega ja 18 kuu pikkuse uuringu tegemine hiirtega, ent asjakohase põhjenduse esitamisel võivad olla vastuvõetavad ka ainult ühe näriliseliigi kohta esitatud andmed.

II.6.3.7.1.3. Genotoksiliste kantserogeenide kasutamine ei ole toiduloomade puhul lubatud.

II.6.3.7.1.4. Ainet, millega saadakse kantserogeensusuuringutes positiivsed tulemused, võidakse lubada kasutada toiduloomade puhul üksnes juhul, kui on tõendatud, et asjaomased kantserogeensusandmed ei ole tarbija seisukohast asjakohased (näiteks kui on teada, et täheldatud liiki kasvajat inimesel ei esine) või et kantserogeensus põhineb läviväärtusest sõltuval toimemehhanismil. Viimasel juhul tehakse kindlaks kantserogeensusega seotud NO(A)EL või BMDL.

II.6.3.7.1.5. Kantserogeensusuuringute tegemata jätmisel põhjendatakse andmete puudumist teaduslikult ja käsitletakse andmete puudumise mõju.

II.6.4. Muud nõuded

II.6.4.1. Üldpõhimõtted

II.6.4.1.1. Muud võimalikku mõju käsitlevate ohutusandmete esitamise vajadus tehakse kindlaks juhtumipõhiselt. Lisauuringute tegemise vajadust on käsitletud dokumendis VICH GL33.

II.6.4.1.2. Selliste andmete vajalikkuse hindamisel võetakse muu hulgas arvesse järgmisi tegureid:

a) aine struktuur ja sarnasus teadaoleva toksikoloogilise mõjuga ainetega;

b) aine klass ja muude selle klassi ainete teadaolevad toksikoloogilised omadused;

c) aine toimemehhanism;

d) tavapärastes mürgisusuuringutes täheldatud mis tahes mõju, mida tuleks täiendavalt uurida (nt immuuntoksilisus, neurotoksilisus või sisesekretsioonihäired);

e) asjakohaseid tulemusi, sealhulgas ainega kokku puutunud inimestel täheldatud mõju käsitlevate avaldatud kirjandusandmete olemasolu.

II.6.4.2. Eriuuringud (nt immuuntoksilisus, neurotoksilisus)

II.6.4.2.1. Immuuntoksilisus

II.6.4.2.1.1. Kui korduval manustamisel avalduva mürgisuse uuringus või muudes mürgisusuuringutes täheldatakse asjakohast mõju (nt muutusi lümfielundite kaalus ja/või histoloogias või muutusi lümfikudede rakulises koostises, luuüdis või perifeersetes leukotsüütides), võib olla vaja viia läbi täiendavad funktsionaalsed uuringud. Uuringu tegija esitab kõikide lisauuringute kohta põhjenduse, võttes arvesse muudes mürgisusuuringutes tehtud tähelepanekuid.

II.6.4.2.1.2. Teatava klassi ainete (näiteks β-laktaamantibiootikumide) puhul, mis teadaolevalt põhjustavad tundlikel inimestel ülitundlikkust (allergilisi reaktsioone), esitatakse andmed ülitundlikkusnähtude ilmnemisega seotud kokkupuutetaseme kohta.

II.6.4.2.1.3. Esitatakse hindamise mis tahes osana läbi viidud kõikide aine immunoloogiliste uuringute üksikasjad (nt tarbijaohutuse hindamiseks tehtud sensibiliseerimiskatsete ja immuunsüsteemi mõjutavate ainetega tehtud tõhususuuringute tulemused). Samuti esitatakse teave inimesel täheldatud mis tahes kahjuliku mõju kohta.

II.6.4.2.1.4. Sellistest uuringutest saadud andmeid võetakse arvesse toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi või alternatiivse piirmäära kindlaksmääramisel.

II.6.4.2.2. Neurotoksilisus, arenguga seotud neurotoksilisus ja hilisneurotoksilisus

II.6.4.2.2.1. Neurotoksilisuse uurimine on nõutav, kui korduva manustamise uuringutest nähtub, et sellekohane mure võib olla põhjendatud.

II.6.4.2.2.2. Aineid, mis muudes toksikoloogilistes katsetes kutsuvad tõendatult esile närvisüsteemi histoloogilisi, biofüüsikalisi või biokeemilisi muutusi või neuroloogilis-käitumuslikke muutusi, uuritakse ka neurotoksilisuse suhtes. Neurotoksilisuse katsete vajalikkusele võivad viidata ka aine füüsikalis-keemilised omadused, andmed struktuuri ja aktiivsuse kohta ning tuvastatud kahjulik mõju inimesele.

II.6.4.2.2.3. Neurotoksilisuse uurimisel kasutatakse suukaudset manustamist ning järgitakse nõuandeid, mis on esitatud kemikaalidega katsete tegemist käsitlevates Majanduskoostöö ja Arengu Organisatsiooni (OECD) juhendites, täpsemalt närilistega tehtavates neurotoksilisuse uuringutes kasutatavaid meetodeid kirjeldavas katsejuhendis nr 424 (17). Selle uuringu võib läbi viia eraldi või muude korduval manustamisel avalduva mürgisuse uuringute osana.

II.6.4.2.2.4. Ehkki OECD katsejuhendis nr 424 ei käsitleta konkreetselt mõju atsetüülkoliini esteraasi aktiivsusele, kasutatakse seda lõppnäitajat kõikides korduval manustamisel avalduva mürgisuse uuringutes, kus vaadeldakse aineid, millel on või arvatakse olevat selline mõju (näiteks organofosfaadid ja karbamaadid). Koliini esteraasi pärssimise uurimine hõlmab mõõtmisi vähemalt ajus ja erütrotsüütides.

II.6.4.2.2.5. Kui aine põhjustab tõendatult neuropatoloogilisi muutusi ja neurotoksilisust täiskasvanutel või närvisüsteemi kaasatusele viitavat muud liiki mürgisust arengu käigus, võib olla vaja teha arenguga seotud neurotoksilisuse uuring. Sellisel juhul järgitakse OECD katsejuhendit nr 426, (18) milles on esitatud arenguga seotud neurotoksilisuse uuringutes kasutatavaid meetodeid käsitlevad nõuanded. Arenguga seotud neurotoksilisuse uurimist on kirjeldatud ka ühte põlvkonda hõlmavat laiendatud reproduktiivtoksilisuse uuringut käsitlevas OECD katsejuhendis nr 443 (19).

II.6.4.2.2.6. Organofosfaatide hilisneurotoksilisust uuritakse kanadega tehtavas katses, mis hõlmab neuropaatia sihtesteraasi (NTE) mõõtmist ajukoes. Kaalutakse nii ühekordse kokkupuute uuringu (OECD katsejuhend nr 418) (20) kui ka korduva kokkupuute uuringu (OECD katsejuhend nr 419) (21) tegemist. OECD katsejuhendi nr 418 kohase ühekordse manustamise uuringuga võib olla võimalik tuvastada vaid hilisneurotoksilisust, samas kui OECD katsejuhendile 419 vastava korduva manustamise uuringuga võib olla võimalik teha kindlaks NO(A)EL või BMDL.

II.6.4.2.2.7. Neurotoksilisuse uuringud peavad võimaldama teha kindlaks NO(A)ELi, LO(A)ELi või BMDLi, mida võetakse arvesse toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi või alternatiivse piirmäära kindlaksmääramisel.

II.6.4.3. Jääkide mikrobioloogilised omadused

II.6.4.3.1. Võimalik mõju inimese soolestiku mikrofloorale

II.6.4.3.1.1. Mikroobivastase toimega ainete puhul võib nende mõju inimese soolestiku mikrofloorale avalduda annuse juures, mis on väiksem kui mürgisuskatsetes mürgisuse avaldumise annus. Selliste ainete puhul määratakse mikrobioloogiline aktsepteeritav päevadoos kindlaks vastavalt dokumendile „VICH GL36: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI“ („VICH GL36: uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: üldine lähenemisviis mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks“) (22).

II.6.4.3.1.2. Saadud andmeid kasutatakse mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamiseks.

II.6.4.3.1.3. Jääkidest tulenevaid riske eristatakse selgelt võimalikust rahvatervisele avalduvast ohust seoses sellise loomse toidu tarbimisega, mis sisaldab mikroobivastasest ravist tuleneva valikusurve all selekteerunud resistentseid baktereid.

II.6.4.3.1.4. Nagu on kirjeldatud dokumendis VICH GL36, jälgitakse mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramisel järgmist kahte probleemset lõppnäitajat:

a) koloniseerimisbarjääri häirumine – esimese probleemse lõppnäitaja puhul vaadeldakse, kas loomses toidus leiduvate mikroobivastase toimega ainete jääkide allaneelamisega kaasneb oht inimeste tervisele seoses soolestiku normaalse mikrofloora koloniseerimisbarjääri funktsiooni häirumisega;

b) resistentsete bakterite populatsiooni suurenemine – teise probleemse lõppnäitaja puhul vaadeldakse, kas mikroobivastase toimega ainete jääkide allaneelamisega kaasneb oht inimeste tervisele seoses resistentsete bakterite populatsiooni suurenemisega tulenevalt sellest, et varem tundlikud bakterid muutuvad resistentseks, või sellest, et vähem tundlike organismide osakaal suureneb.

II.6.4.3.1.5. Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

II.6.4.3.1.6. Inimese soolestiku mikrofloorale avalduva mõju uuringute tegemata jätmisel põhjendatakse andmete puudumist teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

II.6.4.4. Mõju inimesele

II.6.4.4.1. Esitatakse kõik olemasolevad andmed inimestel täheldatud tervisemõju kohta pärast ainega kokku puutumist. Sellised andmed võivad olla seotud inimeste tahtliku kokkupuutega (näiteks kui ainet kasutatakse inimtervishoius) või tahtmatu kokkupuutega (näiteks teave kokkupuute kohta töökeskkonnas). Need andmed võivad olla seotud epidemioloogiliste, farmakoloogiliste, toksikoloogiliste või kliiniliste ilmingutega.

II.6.4.4.2. Inimeste kokkupuudet kajastavatest andmetest võib saada väärtuslikku lisateavet aine üldiste toksikoloogiliste omaduste kohta ning samuti teavet inimeste ja loomade suhtelise tundlikkuse kohta, ehkki neid andmeid ei pruugi olla võimalik kasutada aktsepteeritava päevadoosi tuletamiseks. Mõnel juhul võivad sellised andmed aidata toetada väiteid teatavate laboriloomadel täheldatud ilmingute asjakohasuse (või asjakohatuse) kohta.

II.6.5. Muude ELi või rahvusvaheliste teadusasutuste saadud andmed

II.6.5.1. Kui aine ohutust on asjakohaselt hinnanud mõni muu ELi või rahvusvaheline teadusasutus, näiteks Euroopa Toiduohutusamet, Euroopa Kemikaaliamet, JECFA või pestitsiidijääkide teemalistel FAO ja WHO ühisnõupidamistel osalejad, tuuakse see välja ja esitatakse ka tehtud järeldused.

II.6.6. Aktsepteeritava päevadoosi või alternatiivse piirmäära kindlaksmääramine

II.6.6.1. Aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramine

Üldjuhul tuletatakse aktsepteeritav päevadoos farmakoloogilistest, toksikoloogilistest või mikrobioloogilistest andmetest, kuid asjakohaste andmete olemasolul võib selle tuletada ka inimesi käsitlevatest andmetest.

II.6.6.1.1. Toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamine

II.6.6.1.1.1. Toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamiseks jagatakse valitud toksikoloogiline NO(A)EL või BMDL määramatusteguriga, et võtta arvesse võimalikku liikidevahelist varieeruvust (st inimeste ja laboriloomade vahelist tundlikkuse erinevust) ja liigisisest varieeruvust (st inimestevahelist tundlikkuse erinevust). Määramatustegurit võib vajaduse korral kohandada, et võtta arvesse muud liiki määramatust (vt allpool).

II.6.6.1.1.2. Toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks kasutatakse järgmist valemit:

aktsepteeritav päevadoos (milligrammides kehamassi kilogrammi kohta päevas) = NOAEL või BMDL (milligrammides kehamassi kilogrammi kohta päevas) jagatud määramatusteguriga.

II.6.6.1.1.3. NO(A)ELi või BMDLi ja määramatusteguri valimist põhjendatakse.

II.6.6.1.1.4. Kui ei ole teisiti põhjendatud, tuletatakse toksikoloogiline aktsepteeritav päevadoos kõige tundlikuma toksikoloogilistes uuringutes kasutatud liigi puhul täheldatud väikseima NO(A)ELi või BMDLi põhjal. Teatavatel juhtudel võib olla võimalik põhjendada alternatiivse lähtealuse kasutamist (näiteks kui on olemas tõendavad andmed selle kohta, et kõige tundlikumal liigil LO(A)ELi juures täheldatud mõju ei ole inimese puhul asjakohane).

II.6.6.1.1.5. Võrdlusannusel põhineva lähenemisviisi rakendamisel kasutatakse aktsepteeritava päevadoosi tuletamise lähtealusena BMDLi. Enamikul juhtudel eeldatakse, et BMDLi kasutamisel NO(A)ELi asemel ei muutu kriitilise lõppnäitaja valik, kuna lähtutakse samadest bioloogilistest kaalutlustest.

II.6.6.1.1.6. Vaikeväärtuste valimisel selle mõju ulatuse puhul, millega seoses BMDL on leitud (st võrdlusmõju puhul), soovitatavate annuse ja toime vahelise sõltuvuse mudelite valimisel ning võrdlusannuse analüüsi tulemuste esitamisel järgitakse suuniseid, mis on esitatud Euroopa Toiduohutusameti arvamuses võrdlusannusel põhineva lähenemisviisi kasutamise kohta riskihindamisel (23).

II.6.6.1.1.7. Määramatusteguri puhul lähtutakse vaikimisi eeldusest, et inimene võib olla katsetes kasutatavatest loomaliikidest kuni 10 korda tundlikum ja et inimestevaheline tundlikkuse erinevus võib olla kuni kümnekordne. Seepärast kohaldatakse asjakohaste uuringute olemasolul tavaliselt määramatustegurit 100.

II.6.6.1.1.8. Kui loomkatsete tulemustest nähtub teratogeenne mõju annuste juures, mille puhul ei täheldata mürgisust emasloomale, kohaldatakse teratogeensusega seotud NO(A)ELi või BMDLi suhtes üldist määramatustegurit väärtusega kuni 1 000. Kantserogeenide puhul, millel puudub genotoksilisuse läviväärtus, võib toimemehhanismist sõltuvalt kasutada määramatustegurit väärtusega kuni 1 000.

II.6.6.1.1.9. Võib juhtuda, et kõige tundlikumat lõppnäitajat on vaadeldud sellisel liigil ja/või sellises uuringus, kus kõikides annuserühmades on kontrollrühmaga võrreldes täheldatud olulist mõju. Sellisel juhul soovitatakse aktsepteeritava päevadoosi tuletamise lähtealuse kindlakstegemiseks kasutada BMDLi-põhist lähenemisviisi. Teise võimalusena võib juhul, kui väikseima annuse juures täheldatud mõju on piisavalt väike, olla võimalik määrata aktsepteeritav päevadoos kindlaks kõnealuse LO(A)ELi põhjal. Sellisel juhul kasutatakse täiendavat määramatustegurit väärtusega 2–5, et võtta arvesse asjaolu, et ei ole teada, kui palju on kõnealune lähtealusena kasutatav LO(A)EL suurem tegelikust läviväärtusest.

II.6.6.1.1.10. Aktsepteeritava päevadoosi tuletamiseks kasutatava määramatusteguri valik ei sõltu sellest, kas lähtealuseks võetakse NO(A)EL või BMDL.

II.6.6.1.1.11. Kui aktsepteeritav päevadoos määratakse kindlaks inimesi käsitlevate andmete põhjal, ei saa loomadelt inimesele ekstrapoleerimist võimaldavat määramatustegurit kasutada. Seega on juhul, kui aktsepteeritava päevadoosi tuletamiseks kasutatakse kvaliteetseid andmeid inimese kohta, asjakohane kohaldada määramatustegurit väärtusega üksnes 10, et võtta arvesse eri indiviididel täheldatava mõju varieeruvust.

II.6.6.1.1.12. Määramatusteguri valikul rakendatava standardse lähenemisviisi kohandamine võib olla vastuvõetav juhul, kui esitatakse piisav sellekohane põhjendus. Näiteks võib indiviididevahelise (liigisisese) varieeruvuse puhul rakendatava määramatusteguri kohandamiseks olla asjakohane kasutada (metabolismi)radadega seotud määramatustegurit.

II.6.6.1.1.13. Liigisisesel ja liikidevahelisel kümnekordsel varieeruvusel põhinevat määramatustegurit võib olla võimalik juhtumipõhiselt veelgi kohandada, kui seda toetavad toksikokineetika ja toksikodünaamika andmed.

II.6.6.1.1.14. Määramatusteguri kordistamisel võib olla asjakohane kasutada tõenäosuspõhiseid lähenemisviise.

II.6.6.1.1.15. Selliste ja muud liiki lähenemisviiside kasutamist standardsete määramatustegurite kohandamiseks põhjendatakse ammendavalt.

II.6.6.1.1.16. Eespool esitatud kaalutlustest lähtuvalt jääb kasutatav määramatustegur tavaliselt vahemikku 10–1 000. Asjakohase põhjenduse esitamisel võib kaaluda muude väärtuste kasutamist.

II.6.6.1.2. Farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamine

II.6.6.1.2.1. Farmakoloogilist aktsepteeritavat päevadoosi ei tuletata kõikide farmakoloogiliste toimeainete puhul, kuna toksikoloogilised uuringud võivad juba hõlmata asjakohaseid farmakoloogilisi lõppnäitajaid. Sellistel juhtudel ei pruugi toksikoloogilise ja farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi eraldi kindlaksmääramine vajalik olla.

II.6.6.1.2.2. Farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramise vajalikkuse üle otsustamisel järgitakse veterinaarravimite komitee suuniseid farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks kasutatava lähenemisviisi kohta (24). Kui farmakoloogilist aktsepteeritavat päevadoosi ei tuletata, esitatakse sellekohane põhjendus.

II.6.6.1.2.3. Kui farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramine on vajalik, kasutatakse selle tuletamiseks toksikoloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamist käsitlevas punktis II.6.6.1.1 kirjeldatule analoogset lähenemisviisi. Ainsa erinevusena võetakse farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamise lähtealuseks farmakoloogilistes uuringutes kasutatud kõige tundlikuma liigi puhul täheldatud väikseim NOEL või BMDL.

II.6.6.1.3. Mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi tuletamine

II.6.6.1.3.1. Nagu on kirjeldatud punktis II.6.4.3, tuletatakse mikrobioloogiline aktsepteeritav päevadoos selliste ainete kohta, millel on mikroobivastane toime. Järgitakse mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramise meetodeid, mida on üksikasjalikult kirjeldatud dokumendis VICH GL36.

II.6.6.1.4. Üldine aktsepteeritav päevadoos

Vajaduse korral tuletatakse eraldi farmakoloogiline, toksikoloogiline ja mikrobioloogiline aktsepteeritav päevadoos ning üldjuhul valitakse üldiseks aktsepteeritavaks päevadoosiks (st riskihindamisel ja jääkide piirnormide kehtestamisel kasutatavaks aktsepteeritavaks päevadoosiks) neist kolmest väikseim.

II.6.6.1.5. Ained, mille mõju ei põhine läviväärtusel

Ainete puhul, mille mõju ei pruugi põhineda läviväärtusel, näiteks genotoksiliste kantserogeenide puhul, ei ole NO(A)ELi ega BMDLi leidmine võimalik, kuna sellise mõju avaldumise läviväärtust ei saa täpselt kindlaks teha. Selliste ainete puhul ei ole aktsepteeritava päevadoosi tuletamine võimalik.

II.6.6.2. Aktsepteeritava päevadoosi alternatiivid

Mõne aine puhul ei pruugi aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramine olla võimalik ega mõttekas. Sellisel juhul võib kasutada aktsepteeritava päevadoosi alternatiivi.

II.6.6.2.1. Ained, mille suhtes on kehtestatud soovitatav toiduga manustamise piirmäär

II.6.6.2.1.1. Enamik mineraale ja mikroelemente esineb inimorganismi osades looduslikul baastasemel, mis kujuneb nende omastamisel toidust ja muudest keskkonnaallikatest ning elemendispetsiifiliste homöostaatiliste või akumuleerumisprotsesside tulemusena. On oluline eristada asendamatuid mikroelemente, mida iseloomustavad nii toiduga manustatava vajaliku päevase koguse alammäär kui ka vastuvõetav tarbitava koguse ülemmäär, muudest elementidest, mida peetakse inimesele ebasoovitavaks või koguni mürgiseks.

II.6.6.2.1.2. Aktsepteeritaval päevadoosil põhinev lähenemisviis ei sobi asendamatute elementide hindamisel, kuna nende mõju võib avalduda nende puudujääki kajastaval väga madalal kokkupuute tasemel. Enamiku mineraalide ja mikroelementide puhul on asjakohased teadusasutused (nt ELi Toiduohutusamet, WHO) kehtestanud soovitatavad toiduga manustamise piirmäärad. Asendamatute elementide hinnangulist päevast toidukaudse kokkupuute määra võib võrrelda selliste asjakohaste võrdlusväärtustega nagu soovitatav päevadoos, toidu kaudu omastamise võrdlusväärtus (varem: soovituslik päevane kogus), lubatav päevadoos või lubatav nädaladoos ja ajutine lubatav nädaladoos. Neid väärtusi võib riskihindamisel kasutada aktsepteeritava päevadoosiga analoogsel viisil. Ravi tagajärjel tekkinud jääkidega ning toidust ja looduslikest allikatest omastatud ainega kokkupuute summaarne määr ei tohi ületada asjaomast võrdlusväärtust.

II.6.6.2.1.3. See lähenemisviis võib olla asjakohane mineraalide, elementide, vitamiinide ja muude toidu looduslike koostisainete puhul, mille suhtes on kehtestatud vastav soovitatav toiduga manustamise piirmäär.

II.6.6.2.2. Ained, millega tarbija puutub kokku toidu või muude allikate kaudu ja mille suhtes ei ole kehtestatud soovitatavat manustamise piirmäära

II.6.6.2.2.1. Kui tarbija kokkupuude loomses toidus leiduvate toimeaine jääkidega on keskkonnas või kaupades (eelkõige toiduainetes) juba esineva ainega kokkupuute määraga võrreldes tühine või väga vähene, võib olla võimalik tõendada, et aine kavandatud veterinaarravimis kasutamise mõju, mis väljendub tarbija kokkupuutes jääkidega, on tühine ning aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramine ei ole vajalik. Esitatakse teave aine kavandatud kasutuse korral halvimal juhul esineda võiva jääkide hinnangulise sisalduse ja sellest tuleneva tarbija kokkupuute hinnangulise määra kohta. Neid andmeid võrreldakse muude allikate kaudu kokku puutumise teadaoleva määraga. See lähenemisviis võib eelkõige olla asjakohane taimsete ravimite ja taimeekstraktide ning samuti looduslike orgaaniliste hapete (nt oblikhappe) puhul.

II.6.6.2.2.2. Taimepõhiste toodete (sealhulgas ekstraktide) keemiline koostis on tavaliselt keerukas ning võib olla üsna erinev ravitud loomadelt saadud toidukaupades esinevate jääkide koostisest. Lähtematerjali keerukusest tingituna ei ole tekkivate jääkide kindlakstegemine otstarbekas või koguni võimalik. Selliste ainete puhul võib olla asjakohane kasutada aktsepteeritaval päevadoosil põhineva standardse lähenemisviisi asemel alternatiivset lähenemisviisi.

II.6.6.2.2.3. Sellise lähenemisviisi kasutamisel on oluline välistada täielikult võimalus, et esineb mõju, mis ei põhine läviväärtusel – näiteks genotoksiline mõju.

II.6.6.2.3. Endogeensed farmakoloogilised toimeained

II.6.6.2.3.1. Kui farmakoloogiline toimeaine on identne endogeenselt toodetava molekuliga, võib olla võimalik tõendada, et loomses toidus esinevatest jääkidest tulenev tarbija kokkupuute määr on endogeensest ainest tuleneva inimese kokkupuute määraga võrreldes ebaoluline.

II.6.6.2.3.2. Inimese kokkupuude selliste ainetega võib eeldatavalt hõlmata nii eksogeenset (loomses toidus leiduvad raviga seotud jäägid ja selles looduslikult esinev aine) kui ka endogeenset (inimese füsioloogiaga seotud) ainet. Jääkidest tuleneva riski hindamist raskendab asjaolu, et väikese koguse eksogeense aine allaneelamise tõenäolist mõju on keeruline hinnata olukorras, kus inimene puutub pidevalt kokku endogeense aine suhteliselt suurte ja varieeruvate kogustega ning toidu kaudu omastatava aine varieeruvate kogustega. Peale selle võib kokkupuude eksogeense ainega tuua paljude toimeainete (näiteks hormoonide, kortikosteroidide) puhul kaasa endogeense aine tootmise reguleerimise, mille tulemusena võib muutuda endogeense hormooni tase ja üldine mõju. See raskendab tavapäraste toksikoloogiliste uuringute tulemuste tõlgendamist ja aktsepteeritava päevadoosi tuletamist. Samuti võib biokeemiliste või farmakodünaamiliste reguleerimismehhanismide keerukatest spetsiifilistest erinevustest tulenevalt olla raske ekstrapoleerida laboriloomadega saadud tulemusi inimesele.

II.6.6.2.3.3. Parim viis hinnata tarbija kokkupuudet jääkidega võib olla võrrelda ravist tulenevat täiendavat jääkide toiduga manustamist aine omastamisega ravi mitte saanud loomadelt (looduslik tausttase). Seda võib seejärel ühtlasi võrrelda inimeses iga päev endogeenselt toodetava aine kogusega. Seejuures kirjeldatakse võimalikke liigispetsiifilisi erinevusi (analooge).

II.6.6.2.3.4. See lähenemisviis võib olla asjakohane hormoonide ja muude endogeensete ainete puhul.

II.6.6.2.4. Ained, mis ei ole biosaadavad

II.6.6.2.4.1. Ainete puhul, mida pärast allaneelamist ei absorbeerita, on süsteemne kokkupuude tühine (või lausa olematu). Selliste ainete puhul ei ole tavapärase suukaudse kokkupuutega seotud NO(A)ELi või BMDLi ja aktsepteeritava päevadoosi kindlakstegemine võimalik. Seda liiki ainete puhul põhineb riskihindamine tavaliselt selle tõendamisel, et aine ei ole sobivates mudelites suukaudsel kokkupuutel biosaadav, või vajaduse korral selle tõendamisel, et aine lagundatakse ja/või inaktiveeritakse maos (tõendusmaterjal saadakse tõenäoliselt in vitro mudelitest). Peale selle vaadeldakse selliste ainete võimalikku lokaalset mõju seedekulglale (sealhulgas mikrobioloogilist mõju koloniseerimisbarjäärile).

III. JÄÄKIDE TOIMIK

III.1. Üldjuhul on jääkide kohta nõutav täielik andmekogum. Tavapäraste lõppnäitajate kohta andmete esitamata jätmisel tuleb seda ammendavalt põhjendada.

III.2. Üksikasjalik kriitiline kokkuvõte

III.2.1. Esitatakse jääkide toimiku üksikasjalik kriitiline kokkuvõte kõikide kasutusalade kohta.

III.2.2. Üksikasjalikus kriitilises kokkuvõttes:

a) esitatakse olemasolevatest teaduslikest teadmistest lähtuv selgesõnaline seisukoht esitatud andmete piisavuse kohta;

b) selle sissejuhatuses kirjeldatakse hinnatava aine tegelikku või kavandatud kasutusviisi loomakasvatuses ning tehakse kokkuvõte mis tahes muudest aine kasutamise kogemustest;

c) vaadeldakse, mil määral asjaomane aine sarnaneb teiste teadaolevate ainetega, mida võib olla asjakohane hindamisel arvesse võtta;

d) käsitletakse kõiki rakendusmäärusega (EL) 2017/12 ette nähtud standardseid andmenõudeid, hinnatakse kriitiliselt olemasolevaid uuringutulemusi ja esitatakse tulemuste tõlgendus;

e) esitatakse teaduslik põhjendus mis tahes standarduuringu tegemata jätmise kohta;

f) kirjeldatakse ja selgitatakse iga uuringu põhitulemusi. Käsitletakse järgmisi aspekte: kasutatud loomaliik (liik, liin, sugu, vanus, kaal jms), katsetingimused (loomade pidamine, toitmine jms), ajapunktid ja loomade arv igas ajapunktis, vajaduse korral piima- või munatootmine, proovivõtmine (proovide suurus, kogumine ja säilitamine) ning kasutatud analüüsimeetodid;

g) tehakse kokkuvõte asjakohasest teaduskirjandusest, sealhulgas muude teadusasutuste – näiteks Euroopa Toiduohutusameti või JECFA – hindamisaruannetest, ning arutletakse selle üle. Kui kasutatakse üksikasjalikke viiteid avaldatud teaduskirjandusele, täidetakse võimalikult suures ulatuses üldpõhimõtete jao punktis 5 (I.5) sätestatud nõudeid;

h) esitatakse teave jäägikatsetes kasutatud uuritava aine partiide kvaliteedi kohta. Tuuakse välja kõik seosed tulemuste ning uuritava aine ja/või ravimi kvaliteedi vahel. Vajaduse korral esitatakse kriitiline hinnang toimeaines esinevate lisandite kohta ja teave nende võimaliku mõju kohta farmakokineetikale, metabolismile, jääkide kineetikale ja jääkide määramiseks kasutatavatele analüüsimeetoditele. Kirjeldatakse jäägikatsetes kasutatud aine ning turustatava vormi vaheliste võimalike kiraalsuse, keemilise vormi ja lisandisisalduse erinevuste mõju;

i) kirjeldatakse esitatud andmete saamiseks tehtud uuringute vastavust heale laboritavale;

j) kirjeldatakse võimalikke puudujääke uuringute kavandamisel, läbiviimisel ja dokumenteerimisel; seejuures lähtutakse ameti avaldatud ja muudest suunistest; tuuakse välja kõik kõrvalekalded kohaldatavatest suunistest, kirjeldatakse selliste kõrvalekallete mõju ja esitatakse nende teaduslik põhjendus;

k) käsitletakse katseloomade kasutamist uuringutes ja uuringute vastavust direktiivile 2010/63/EL;

l) põhjendatakse konkreetsete uuringute tegemata jätmist ja käsitletakse lisauuringute tegemise nõudeid;

m) esitatakse riskijuhtimiskaalutlusi hõlmav osa, milles käsitletakse allpool II lisas kirjeldatud küsimusi ja selgitatakse jääkide kavandatud piirnormide leidmist.

III.2.3. Üksikasjaliku kriitilise kokkuvõtte lisad hõlmavad järgmist:

a) loetelu kõikidest viidetest, mis esitatakse vastavalt rahvusvaheliselt tunnustatud standarditele. Viidatud kirjandusallikad lisatakse toimikusse;

b) üksikasjalikule kriitilisele kokkuvõttele lisatakse uuringuaruanded kokkuvõtlike tabelite kujul. Peale selle lisatakse toimikusse uuringuaruannete täiskomplekt.

III.3. Metabolism ja jääkide kineetika sihtliigi loomades

III.3.1. Andmed metabolismi ja jääkide kohta on vajalikud selleks, et iseloomustada asjaomastes toidukaupades esinevaid jääke, teha kindlaks nende sisalduse ohutu tasemeni vähenemise sõltuvus ajast (tavaliselt aktsepteeritava päevadoosi põhjal) ning sellest lähtuvalt võimaldada määrata kindlaks jääkide piirnormid.

III.3.2. Andmed esitatakse jääkide üldsisalduse vähenemise uuringu tulemustena ning hõlmavad kvantitatiivseid andmeid lähteravimi ja selle peamiste metaboliitide kohta asjakohastes toidukaupades ja nende sisalduse muutumist ajas. Jääkide üldsisalduse uuringus kasutatakse tavaliselt radioaktiivselt märgistatud ravimit, ent kui see on asjakohane, võib esitada radioaktiivselt märgistamata ravimiga tehtud uuringute andmed (näiteks kui ainet teadaolevalt ei metaboliseerita). Sageli esitatakse ka eraldi markerjäägi sisalduse vähenemise uuringu tulemused; kõnealuses uuringus kasutatakse märgistamata ravimit ja jälgitakse markerjäägi sisalduse vähenemist asjakohastes toidukaupades aja jooksul. Esitatavad andmed jääkide üldsisalduse ja markerjäägi kohta võivad pärineda ühest ja samast uuringust, kus radioaktiivse märgistamise kõrval kasutatakse meetodit, mis võimaldab jälgida radioaktiivselt märgistamata markerjäägi sisalduse vähenemist.

III.3.3. Katsematerjal sisaldab vaatlusalust ainet representatiivses kontsentratsioonis. Ainet manustatakse kavandatud toote manustamiseks ette nähtud viisil suurimas ette nähtud annuses ja ravi maksimaalsele ette nähtud kestusele vastava ajavahemiku jooksul või söödavates kudedes tasakaalusisalduse saavutamiseks vajaliku ajavahemiku jooksul. Uuringud viiakse läbi kavandatud sihtpopulatsiooni suhtes representatiivsete loomadega.

III.3.4. Jääkide üldsisalduse ja peamiste metaboliitide sisalduse vähenemise seirel (kvantifitseerimisel) järgitakse dokumendis „VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues“ (25) esitatud suuniseid. Nendes uuringutes kasutatakse tavaliselt radioaktiivselt märgistatud ravimit.

III.3.5. Analüüsimeetodite standarditele vastavuse tõendamiseks ja markerjäägi sisalduse vähenemise kohta vastuvõetava kvaliteediga andmete saamiseks järgitakse dokumendis „VICH GL49: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food producing animals: validation of analytical methods used in residue depletion studies“ („VICH GL49: uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: jääkide sisalduse vähenemise uuringutes kasutatavate analüüsimeetodite valideerimine“) (26) esitatud suuniseid.

III.3.6. Meemesilastel kasutamiseks ette nähtud ainete puhul järgitakse jäägiuuringuid käsitlevaid erisuuniseid, mis on esitatud dokumendis „VICH GL56: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing species: study design recommendations for residue studies in honey for establishing MRLs and withdrawal periods“ („VICH GL56: uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: soovitused mee puhul jääkide piirnormide ja keeluaegade kindlaksmääramiseks tehtavate jäägiuuringute mudelite kohta“) (27).

III.3.7. Jääkide üldsisalduse uuringust, milles tavaliselt kasutatakse radioaktiivselt märgistatud ravimit, saadakse järgmist teavet:

a) andmed ravitud loomadest saadud asjakohastes toidukaupades esinevate jääkide sisalduse vähenemise kohta ajas;

b) asjakohastes toidukaupades esinevate jääkide põhikomponentide tuvastamisandmed;

c) kvantitatiivne seos jääkide põhikomponentide sisalduse ja jääkide üldsisalduse vahel.

Neid andmeid kasutatakse markerjäägi kindlaksmääramiseks ning markeri sisalduse ja jääkide üldsisalduse suhtarvu leidmiseks iga asjakohase toidukauba puhul.

III.3.8. Tehakse kindlaks sobiv markerjääk. See võib olla lähteravim, selle mis tahes metaboliit või nimetatud ainete kombinatsioon. Markerjääki iseloomustavad järgmised omadused:

a) selle sisalduse ja jääkide üldsisalduse suhtarv huvipakkuvas söödavas koes või toidukaubas on teada;

b) see sobib huvipakkuvas ajapunktis jääkide esinemise kindlakstegemiseks;

c) seda saab kasutuskõlbliku analüüsimeetodiga mõõta jääkide piirnormile vastava sisalduse juures.

III.3.9. Markerisisalduse ja jääkide üldsisalduse suhtarv väljendab markerjäägi sisalduse seost jääkide üldsisaldusega igas asjakohases toidukaubas. See suhtarv võib olla eri toidukaupade puhul erinev ja kuna see võib ajas varieeruda, tehakse see kindlaks kuni hetkeni, mis vastab hetkele, mil vaatlusaluste jääkide sisaldus on eeldatavalt langenud allapoole aktsepteeritava päevadoosi väärtust. Markerisisalduse ja jääkide üldsisalduse suhtarvu kasutatakse tarbitava koguse arvutamisel, et leida markerjäägi andmete põhjal jääkide üldsisaldusest tulenev võimalik tarbija kokkupuute määr.

III.3.10. Söödavates kudedes või toidukaupades esinevate jääkide üldsisalduse vähenemise seirega tehakse kindlaks ajapunkt, kus jääkide üldsisaldus langeb allapoole aktsepteeritava päevadoosi väärtust (või aktsepteeritava päevadoosi kasutada oleva osa väärtust). Selles ajapunktis igas koes või toidukaubas täheldatav valitud markerjäägi sisaldus võetakse aluseks jääkide piirnormi kindlaksmääramisel.

III.3.11. Ühtlasi võimaldavad metabolismiuuringust saadud andmed võrrelda sihtliigi loomas tekkinud metaboliite laboris kasutatava liigi loomas tekkivate metaboliitidega ning seeläbi tagada, et peamisi jääke, millega tarbija kokku puutub, st sihtliigi loomas tekkivaid peamisi metaboliite on laboriloomadega tehtud mürgisusuuringutes piisavalt analüüsitud.

III.3.12. Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

III.4. Võimaluse korral esitatavad andmed seire ja kokkupuute kohta

III.4.1. Farmakoloogilise toimeaine seiret või sellega kokkupuudet käsitlevad andmed ei ole nõutavad. Ent kui sellised andmed on olemas, võivad need teatavatel juhtudel anda väärtuslikku lisateavet – näiteks ainete puhul, mis on keskkonnas juba olemas (kas looduslikult või loomatervishoius või mõnes muus valdkonnas kasutamise tulemusena). Sellised andmed võivad aidata teha kindlaks taustsisalduse, millele vastava ainekogusega võivad tarbijad juba olla kokku puutunud. Kõnealuste andmete olemasolul – olgu need ametlikku jääkide seiret tegevate asutuste avaldatud tulemused või akadeemiliste või muude teadusuuringute andmed – kuuluvad need esitamisele.

III.5. Jääkide tuvastamise meetod

III.5.1. Esitatakse jäägiuuringutes markerjäägi kvantifitseerimiseks kasutatud analüüsimeetodi valideerimise aruanne. Valideerimisega tõendatakse, et asjaomane analüüsimeetod vastab asjakohaste tõhususnäitajate suhtes kohaldatavatele kriteeriumidele. Järgitakse konkreetseid analüüsimeetodite valideerimise suuniseid, mis on esitatud dokumendis VICH GL49.

III.5.2. Analüüsimeetodid esitatakse vähemalt nende toidukaupade ja liikide kohta, mille puhul on nõutav jääkide piirnorm.

III.5.3. Kinnitatakse standardite olemasolu ja esitatakse kontaktandmed, et võimaldada vajaduse korral teabevahetust ELi esindajate ja riikliku referentlabori töötajate ning ettevõtte esindajate vahel.

III.5.4. Kõiki kõrvalekaldeid eespool kirjeldatud nõuetest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

III.5.5. Hinnatakse analüüsimeetodi vastavust dokumendile VICH GL49 ja eespool käsitletud lisanõuetele. Peale selle konsulteerib amet olemasolevate meetodite sobivuse ja valideerimisandmete piisavuse suhtes asjaomast liiki ainete jääkide kontrolliga tegeleva Euroopa referentlaboriga.

III.5.6. Pärast ameti arvamuse esitamist võib valideerimisandmeid jagada teiste ELi ja riiklike referentlaboritega, et hõlbustada asjakohaste meetodite väljatöötamist nendes asutustes.

III.6. Võimalik mõju tööstuslikul toidutöötlemisel kasutatavatele mikroorganismidele

III.6.1. Jääkide hindamine hõlmab mikrobioloogiliselt aktiivsetest jääkidest tuleneva tööstuslikul toidutöötlemisel, eriti piimatoodete valmistamisel kasutatavatele mikroorganismidele avalduva võimaliku mõju hindamist.

III.6.2. Neid andmeid kasutatakse sellise jääkide sisalduse kindlakstegemiseks, mille puhul mõju starterkultuuridele puudub. Seda võetakse arvesse jääkide piirnormide kindlaksmääramisel, et tagada, et asjaomased toidukaubad (st piim) ei sisalda jääke kontsentratsioonis, mille puhul täheldatakse mõju piimatoodete starterkultuuridele.

III.6.3. Tehtavate uuringute puhul järgitakse ameti suuniseid mikroobivastastest ainetest tuleneva piimatoodete starterkultuuridele avalduva mõju hindamise kohta (28).

III.6.4. Kõiki kõrvalekaldeid kehtestatud suunistest põhjendatakse ja kirjeldatakse nende mõju.

III.6.5. Tööstuslikul toidutöötlemisel kasutatavatele mikroorganismidele avalduva mõju uuringute tegemata jätmisel põhjendatakse andmete puudumist teaduslikult ja kirjeldatakse andmete puudumise mõju.

III.7. Muude ELi või rahvusvaheliste teadusasutuste saadud andmed

III.7.1. Kui jääke on asjakohaselt hinnanud mõni muu ELi või rahvusvaheline teadusasutus, näiteks Euroopa Toiduohutusamet, Euroopa Kemikaaliamet, JECFA või pestitsiidijääkide teemalistel FAO ja WHO ühisnõupidamistel osalejad, tuuakse see välja ja esitatakse ka tehtud järeldused.

(1) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 11. veebruari 2004. aasta direktiiv 2004/10/EÜ, mis käsitleb keemiliste ainetega katsete tegemisel heade laboritavade põhimõtete rakendamist ja nende rakendamise tõendamist puudutavate õigusnormide ühtlustamist (ELT L 50, 20.2.2004, lk 44).

(2) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 22. septembri 2010. aasta direktiiv 2010/63/EL teaduslikel eesmärkidel kasutatavate loomade kaitse kohta (ELT L 276, 20.10.2010, lk 33).

(3) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. mai 2009. aasta määrus (EÜ) nr 470/2009, milles sätestatakse ühenduse menetlused farmakoloogiliste toimeainete jääkide piirnormide kehtestamiseks loomsetes toiduainetes ning millega tunnistatakse kehtetuks nõukogu määrus (EMÜ) nr 2377/90 ning muudetakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/82/EÜ ja Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrust (EÜ) nr 726/2004 (ELT L 152, 16.6.2009, lk 11).

(4) Väheolulise kasutusalaga või vähemtähtsatele liikidele ette nähtud/piiratud turuga veterinaarravimite ohutuse ja jääkidega seotud andmenõuded (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001536.jsp&mid=WC0b01ac058002dd38).

(5) Komisjoni 6. jaanuari 2017. aasta rakendusmäärus (EL) 2017/12, milles käsitletakse jääkide piirnormide kehtestamise taotluste ja nõuete vormi ja sisu vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusele (EÜ) nr 470/2009 (ELT L 4, 7.1.2017, lk 1).

(6) Lähenemisviis farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001530.jsp&mid=).

(7) VICH GL47 – uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: metabolismi võrdlusuuringud laboriloomadega (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001515.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(8) VICH GL33 – inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutusuuringud: üldine lähenemisviis katsete tegemisel (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001480.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(9) VICH GL31 – inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutusuuringud: korduval manustamisel (90 päeva vältel) avalduva mürgisuse uurimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001478.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(10) VICH GL37 – inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutusuuringud: korduval manustamisel avalduva (kroonilise) mürgisuse uurimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001481.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(11) VICH GL22 – inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutusuuringud: paljunemisvõime uuringud (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001475.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(12) VICH GL32 – uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: arengutoksilisuse uurimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001479.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(13) VICH GL23 – uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: genotoksilisuse uurimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001476.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(14) VICH GL46 – uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: metabolismiuuring jääkide koguse ja laadi kindlakstegemiseks (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001516.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(15) „Review of the Threshold of Toxicological Concern (TTC) approach and development of new TTC decision tree“ („Toksikoloogilise ohutuskünnise läbivaatamine ja sellekohase uue otsustusskeemi väljatöötamine“) (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/sp.efsa.2016.EN-1006/epdf).

(16) VICH GL28 – uuringud veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks inimesel: kantserogeensuse uurimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001477.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(17) OECD katsejuhend nr 424 „Neurotoxicity Study in Rodents“ („Neurotoksilisuse uuring närilistel“) (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-424-neurotoxicity-study-in-rodents_9789264071025-en).

(18) OECD katsejuhend nr 426 „Developmental Neurotoxicity Study“ („Arenguga seotud neurotoksilisuse uuring“) (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-426-developmental-neurotoxicity-study_9789264067394-en).

(19) OECD katsejuhend nr 443 „Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study“ („Ühte põlvkonda hõlmav laiendatud reproduktiivtoksilisuse uuring“) (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-443-extended-one-generation-reproductive-toxicity-study_9789264185371-en).

(20) OECD katsejuhend nr 418 „Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances Following Acute Exposure“ („Fosfororgaaniliste ainete hilisneurotoksilisus ägedal kokkupuutel“) (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-418-delayed-neurotoxicity-of-organophosphorus-substances-following-acute-exposure_9789264070905-en).

(21) OECD katsejuhend nr 419 „Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances: 28-day Repeated Dose Study“ („Fosfororgaaniliste ainete hilisneurotoksilisus: 28-päevane korduva manustamise uuring“) (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-419-delayed-neurotoxicity-of-organophosphorus-substances-28-day-repeated-dose-study_9789264070929-en).

(22) VICH GL36 – uuringud inimtoidus esinevate veterinaarravimijääkide ohutuse hindamiseks: üldine lähenemisviis mikrobioloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001531.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(23) Teaduskomitee suunised võrdlusannusel põhineva lähenemisviisi kasutamise kohta riskihindamisel (http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1150).

(24) Lähenemisviis farmakoloogilise aktsepteeritava päevadoosi kindlaksmääramiseks (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001530.jsp&mid=).

(25) VICH GL46 – uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: metabolismiuuring jääkide koguse ja laadi kindlakstegemiseks (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001516.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(26) VICH GL49 – uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: jääkide sisalduse vähenemise uuringutes kasutatavate analüüsimeetodite valideerimine (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001513.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(27) VICH GL56 – uuringud veterinaarravimite metabolismi ja jääkide kineetika hindamiseks toiduloomades: soovitused mee puhul jääkide piirnormide ja keeluaegade kindlaksmääramiseks tehtavate jäägiuuringute mudelite kohta (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/safety_residues_pharmaceuticals/general_content_001815.jsp&mid=WC0b01ac058002dd37).

(28) „Note for guidance for the assessment of the effect of antimicrobial substances on dairy starter cultures“ („Suunised mikroobivastastest ainetest tuleneva piimatoodete starterkultuuridele avalduva mõju hindamise kohta“) (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.jsp?webContentId=WC500004533&mid=WC0b01ac058009a3dc).