„II LISA

ARTIKLI 8 LÕIKE 1 PUNKTIS B OSUTATUD NÕUDED

Sisukord

I JAGU ÜLDPÕHIMÕTTED JA -NÕUDED 11

I.1. Üldpõhimõtted 11

I.2. Toimiku ülesehituse nõuded 11

I.2.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte 11

I.2.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave) 12

I.2.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid) 13

I.2.4. 4. osa: efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud) 13

I.2.5. Üksikasjalikud nõuded eri liiki veterinaarravimitele või müügiloa toimikutele 14

II JAGU NÕUDED SEOSES MUUDE VETERINAARRAVIMITEGA PEALE BIOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE 14

II.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte 14

II.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave) 14

II.2A. Toote kirjeldus 14

II.2A1. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis 14

II.2A2. Tootearendus 16

II.2B. Valmistamisviisi kirjeldus 16

II.2C. Lähteainete tootmine ja kontrollimine 16

II.2C1. Toimeaine(d) 17

II.2C1.1. Farmakopöades loetletud toimeained 18

II.2C1.2. Farmakopöas loetlemata toimeained 18

II. 2C1.3. Füüsikalis-keemilised omadused, mis võivad mõjutada biosaadavust 18

II.2C2. Abiained 19

II.2C3. Pakend (pakendid ja sulgemissüsteemid) 19

II. 2C3.1. Toimeaine 19

II. 2C3.2. Valmistoode 19

II.2C4. Bioloogilise päritoluga ained 20

II.2D. Valmistamisprotsessi isoleeritud vahesaadustega tehtavad kontrolltestid 20

II.2E. Valmistoote kontrolltestid 20

II.2E1. Valmistoote üldised omadused 21

II. 2E2. Toimeaine(te) identifitseerimine ja analüüs 21

II. 2E3. Abiaine komponentide identifitseerimine ja analüüs 21

II. 2E4. Mikrobioloogiline kontroll 21

II. 2E5. Partiide ühetaolisus 21

II. 2E6. Muu kontroll 22

II.2F. Stabiilsustest 22

II.2F1. Toimeaine(d) 22

II.2F2. Valmistoode 22

II.2G. Muu teave 23

II.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid) 23

II.3A. Ohutustestid 23

II.3A1. Toote ja selle toimeaine(te) täpne identifitseerimine 24

II.3A2. Farmakoloogia 24

II.3A2.1. Farmakodünaamika 24

II.3A2.2. Farmakokineetika 25

II.3A3. Toksikoloogia 25

II.3A4. Muud nõuded 26

II.3A.4.1. Eriuuringud 26

II.3A.4.2. Mõju inimestele 26

II.3A.4.3. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht inimestele 27

II.3A5. Kasutajate ohutus 27

II.3A6. Keskkonnariski hindamine 27

II.3B. Jääkide tuvastamise testid 28

II.3B1. Toote identifitseerimine 28

II.3B2. Jääkide kadumine (ainevahetus ja jääkide kineetika) 28

II.3B3. Jääkide tuvastamise analüüsimeetod 29

II.4. 4. osa: efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud) 29

II.4A. Prekliinilised uuringud 29

II.4A1. Farmakoloogia 29

II.4A.1.1. Farmakodünaamika 29

II.4A.1.2. Farmakokineetika 29

II.4A2. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht loomadele 30

II.4A3. Doosi määramine ja kinnitamine 30

II.4A4. Sihtloomaliigi ravimitaluvus 30

II.4B. Kliinilised uuringud 31

II.4B1. Üldpõhimõtted 31

II.4B2. Dokumendid 31

II.4AB2.1. Prekliiniliste uuringute tulemused 31

II.4AB2.2. Kliiniliste uuringute tulemused 32

III JAGU NÕUDED BIOLOOGILISTELE VETERINAARRAVIMITELE 32

IIIa JAGU NÕUDED SEOSES MUUDE BIOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITEGA PEALE IMMUNOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE 33

IIIa.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte 33

IIIa.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave) 33

IIIa.2A. Toote kirjeldus 33

IIIa.2A1. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis 33

IIIa.2A2. Tootearendus 34

IIIa.2A3. Iseloomustus 34

IIIa.2A3.1. Struktuuri ja muude omaduste määramine 34

IIIa.2A3.2. Lisandid 35

IIIa.2B. Valmistamisviisi kirjeldus 35

IIIa.2C. Lähteainete tootmine ja kontrollimine 35

IIIa.2C1. Farmakopöas loetletud lähteained 36

IIIa.2C2. Farmakopöas loetlemata lähteained 36

IIIa.2C2.1. Bioloogilise päritoluga lähteained 36

IIIa.2C2.2. Muu kui bioloogilise päritoluga lähteained 37

IIIa.2D. Kontrolltestid valmistamisprotsessi ajal 37

IIIa.2E. Valmistoote kontrolltestid 38

IIIa.2E1 Valmistoote spetsifikatsioon 38

IIIa.2E2. Meetodite kirjeldused ja turulelaskmise testide valideerimine 38

IIIa.2E3. Etalonid või etalonained 39

IIIa.2F. Partiide ühetaolisus 39

IIIa.2F1. Toimeaine 39

IIIa.2F2. Valmistoode 39

IIIa.2G. Stabiilsustestid 39

IIIa.2H. Muu teave 40

IIIa.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid) 40

IIIa.3A. Ohutustestid 41

IIIa.3A1. Toote ja selle toimeaine(te) täpne identifitseerimine: 41

IIIa.3A2. Farmakoloogia 41

IIIa.3A2.1. Farmakodünaamika 42

IIIa.3A2.2. Farmakokineetika 42

IIIa.3A3. Toksikoloogia 42

IIIa.3A3.1. Ühekordse doosi mürgisus 42

IIIa.3A3.2. Kordusdoosi mürgisus 42

IIIa.3A3.3. Taluvus sihtloomaliigi puhul 43

IIIa.3A3.4. Paljunemisvõimet, sealhulgas arengut mõjutav mürgisus 43

IIIa.3A3.5. Genotoksilisus 43

IIIa.3A3.6. Kantserogeensus 43

IIIa.3A3.7. Erandid 43

IIIa.3A4. Muud nõuded 44

IIIa.3A4.1. Eriuuringud 44

IIIa.3A4.2. Mõju inimestele 44

IIIa.3A4.3. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht inimestele 44

IIIa.3A5. Kasutajate ohutus 45

IIIa.3A6. Keskkonnariski hindamine 45

IIIa.3A6.1. Selliste veterinaarravimite keskkonnariski hindamine, mis ei sisalda geneetiliselt muundatud organisme ega koosne nendest 45

IIIa.3A6.2. Geneetiliselt muundatud organisme sisaldavate või nendest koosnevate veterinaarravimite keskkonnariski hindamine 45

IIIa.3B. Jääkide tuvastamise testid 46

IIIa.3B1. Toote identifitseerimine 46

IIIa.3B2. Jääkide kadumine 46

IIIa.3B3. Jääkide tuvastamise analüüsimeetod 46

IIIa.4. 4. osa: Efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud) 47

IIIa.4A. Prekliinilised uuringud 47

IIIa.4A1. Farmakoloogia 47

IIIa.4A1.1. Farmakodünaamika 47

IIIa.4A1.2. Farmakokineetika 47

IIIa.4A2. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht loomadele 48

IIIa.4A3. Doosi määramine ja kinnitamine 48

IIIa.4A4. Sihtloomaliigi ravimitaluvus 48

IIIa.4B. Kliinilised uuringud 48

IIIa.4B1. Üldpõhimõtted 48

IIIa.4B2. Dokumendid 49

IIIa.4B2.1. Prekliiniliste uuringute tulemused 49

IIIa.4B2.2. Kliiniliste uuringute tulemused 49

IIIb JAGU NÕUDED IMMUNOLOOGILISTELE VETERINAARRAVIMITELE 50

IIIb.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte 50

IIIb.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline ja mikrobioloogiline teave) 50

IIIb.2.A. Toote kirjeldus 50

IIIb.2A1. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis 50

IIIb.2A2. Tootearendus 51

IIIb.2B. Valmistamisviisi kirjeldus 52

IIIb.2C. Lähteainete tootmine ja kontrollimine 52

IIIb.2C1. Farmakopöades loetletud lähteained 53

IIIb.2C2. Farmakopöas loetlemata lähteained 53

IIIb.2C2.1. Bioloogilise päritoluga lähteained 53

IIIb.2C2.2. Muu kui bioloogilise päritoluga lähteained 54

IIIb.2D. Kontrolltestid valmistamisprotsessi ajal 54

IIIb.2E. Valmistoote kontrolltestid 55

IIIb.2F. Partiide ühetaolisus 56

IIIb.2G. Stabiilsustestid 56

IIIb.2H. Muu teave 57

IIIb.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid) 57

IIIb.3A. Üldnõuded 57

IIIb.3B. Prekliinilised uuringud 58

IIIb.3C. Kliinilised uuringud 60

IIIb.3D. Keskkonnariski hindamine 60

IIIb.3E. Geneetiliselt muundatud organisme sisaldavate või nendest koosnevate veterinaarravimite puhul nõutav hindamine 61

IIIb.3F. Prekliinilistesse uuringutesse lisatavad jääkide tuvastamise testid 61

IIIb.4. 4. osa: efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud) 61

IIIb.4A. Üldnõuded 61

IIIb.4B. Prekliinilised uuringud 62

IIIb.4C. Kliinilised uuringud 63

IV JAGU NÕUDED MÜÜGILOA ERITAOTLUSTELE 64

IV.1. Geneeriliste veterinaarravimite taotlused 64

IV.2. Hübriidsete veterinaarravimite taotlused 65

IV.3. Kombineeritud veterinaarravimite taotlused 66

IV.4. Teadval nõusolekul põhinevad taotlused 66

IV.5. Kirjanduse andmetel põhinevad taotlused 66

IV.6. Taotlused piiratud turgude jaoks 68

IV.7. Erandlikel asjaoludel esitatud taotlused 68

V JAGU TEATAVATE VETERINAARRAVIMITE MÜÜGILOATAOTLUSTE NÕUDED 68

V.1. Uudsed veterinaarravimid 68

V.1.1 Üldnõuded 68

V.1.2. Kvaliteedinõuded 69

V.1.3. Ohutusnõuded 70

V.1.4. Efektiivsusnõuded 70

V.1.5. Konkreetsed andmenõuded teatavat liiki uudsetele ravimitele 70

V.1.5.1. Põhimõtted 70

V.1.5.2. Geeniteraapia veterinaarravimid 70

V.1.5.3. Regeneratiivse meditsiini, koetehnoloogia ja rakuteraapia veterinaarravimid 71

V.1.5.4. Spetsiaalselt fagoteraapias kasutamiseks välja töötatud veterinaarravim 72

V.1.5.5. Nanotehnoloogial põhinev veterinaarravim 72

V.1.5.6. RNA-antisensravis ja RNA-interferentsravis kasutatavad ravimid 73

V.2. Vaktsiiniantigeeni põhitoimik 74

V.3. Mitmetüveliste viiruste toimik 75

V.4. Vaktsiiniplatvormi tehnoloogia 75

V.5. Müügiloa saanud homöopaatilised veterinaarravimid 76

I JAGU

ÜLDPÕHIMÕTTED JA -NÕUDED

I.1. Üldpõhimõtted

I.1.1. Artiklite 8 ja 18–25 kohasele müügiloa taotlusele lisatud dokumentatsioon esitatakse vastavalt käesolevas lisas sätestatud nõuetele ning selles võetakse arvesse komisjoni avaldatud suunisdokumente ja ameti avaldatud elektroonilise vormi nõudeid.

I.1.2. Müügiloa taotluse toimikut koostades juhinduvad taotlejad ka kõige ajakohasematest veterinaarravimite alastest teadmistest ning ameti avaldatud veterinaarravimite kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse alastest teaduslikest suunistest.

I.1.3. Veterinaarravimite asjakohaste toimikute puhul tuleb kohaldada Euroopa farmakopöa kõiki asjakohaseid monograafiaid, sealhulgas üldmonograafiaid ja üldpeatükke.

I.1.4. Toimeaine(te) ja valmistoote valmistamisprotsess peab vastama heale tootmistavale.

I.1.5. Taotlusele lisatakse kogu asjaomase veterinaarravimi hindamisega seotud asjakohane teave, olenemata sellest, kas see on ravimile soodus või ebasoodus. Eelkõige esitatakse kõik asjakohased andmed veterinaarravimi mittetäielike või katkestatud uuringute või testide kohta.

I.1.6. Farmakoloogilised ja toksikoloogilised testid ning ravimijääkide uuringud ja prekliinilised uuringud tehakse vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivide 2004/10/EÜ ( 1 ) ja 2004/9/EÜ ( 2 ) head laboritava käsitlevatele sätetele.

I.1.7. Kõik loomkatsed tehakse direktiivis 2010/63/EL sätestatud põhimõtteid arvesse võttes, olenemata katsete tegemise kohast.

I.1.8. Toimikus esitatakse eraldi dokumendina keskkonnariski hinnang seoses direktiivi 2001/18/EÜ artikli 2 tähenduses geneetiliselt muundatud organisme (GMOsid) sisaldavate või neist koosnevate veterinaarravimite turule laskmisega. See teave esitatakse direktiivi 2001/18/EÜ sätete kohaselt, võttes arvesse komisjoni avaldatud suuniseid.

I.1.9. Taotleja kinnitab müügiloa taotluse toimiku 1. osas, et tehniliste dokumentide kaitse ei kehti veterinaarravimi kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse kohta esitatud andmetele, sealhulgas avalikult kättesaadavatele andmetele.

I.2. Toimiku ülesehituse nõuded

Veterinaarravimi müügiloa taotluse toimikus peavad olema alljärgnevad osad.

I.2.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte

1. osa sisaldab I lisas kirjeldatud haldusteavet järgmiselt:

a) 1A osa: punktid 1–4 ja 6.1–6.4;

b) 1B osa: punkt 5;

c) 1C osa: punkt 6.5.

Seoses artikli 35 lõike 1 punktiga l ja 1B osa punktiga 5.1 peab taotlus, milles tehakse ettepanek liigitada veterinaarravim „veterinaarretseptita väljastatavaks ravimiks“, hõlmama ravimi omaduste kriitilist ülevaadet, et põhjendada sellise liigituse sobivust, võttes arvesse siht- ja muude loomade ohutust, rahvatervist ja keskkonnaohutust, nagu on kirjeldatud artikli 34 lõike 3 punktides a–g esitatud kriteeriumides.

Iga kriitilise eksperdiaruande koostamisel lähtutakse teaduslikult põhjendatud teadmiste tasemest taotluse esitamise ajal. Selles esitatakse hinnang erinevatele testidele ja uuringutele, mis moodustavad müügiloa taotluse toimiku, ning käsitletakse kõiki aspekte, mis on olulised veterinaarravimi kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse hindamisel. Selles näidatakse esitatud testide ja uuringute üksikasjalikud tulemused ning täpsed bibliograafilised viited. Samuti esitatakse viidatud bibliograafiliste viidete koopiad.

Kriitilise eksperdiaruande autor allkirjastab selle ja märgib sellele kuupäeva ning aruandele lisatakse teave autori hariduse, väljaõppe ja erialase töökogemuse kohta. Tehakse teatavaks autori ja taotleja kutsealane seotus.

Kriitilised eksperdiaruanded ja lisad sisaldavad täpseid ja selgeid ristviiteid tehnilistes dokumentides sisalduvale teabele.

Kui 2. osa esitatakse ühise tehnilise dokumendi (Common Technical Document – CTD) vormis, kasutatakse kvaliteeti käsitleva kriitilise eksperdiaruande esitamiseks kvaliteeti käsitlevat üldkokkuvõtet (quality overall summary – QOS).

Kriitiline eksperdiaruanne sisaldab 3. ja 4. osa puhul ka tabelina esitatud kokkuvõtet kõigist esitatud tehnilistest dokumentidest ja asjakohastest andmetest.

I.2.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave)

1) Farmatseutilised (füüsikalis-keemilised, bioloogilised või mikrobioloogilised) kvaliteediandmed peavad toimeaine(te) ja valmis veterinaarravimite osas sisaldama teavet järgmiste punktide kohta: valmistamisprotsess, iseloomustus ja omadused, kvaliteedikontrolli menetlused ja nõuded, püsivus ja ka koostise kirjeldus ning veterinaarravimi arendustöö ja esitus.

2) Kohaldada tuleb Euroopa farmakopöa kõiki monograafiaid, sealhulgas erimonograafiaid, üldmonograafiaid ja üldpeatükke. Põhjendatud vastuväidete puudumise korral tuleb immunoloogiliste veterinaarravimite puhul kohaldada Euroopa farmakopöa kõiki monograafiaid, sealhulgas erimonograafiaid, üldmonograafiaid ja üldpeatükke. Kui monograafiat ei ole Euroopa farmakopöas esitatud, võib kohaldada liikmesriigi farmakopöa monograafiat. Kui ainet ei ole kirjeldatud ei Euroopa ega liikmesriigi farmakopöas, võidakse heaks kiita kolmanda riigi farmakopöa monograafia järgimine, kui selle sobivus on tõendatud; sel juhul esitab taotleja monograafia koopia, millele vajaduse korral lisatakse tõlge. Esitatakse andmed, et tõendada monograafia sobivust aine kvaliteedi nõuetekohaseks kontrollimiseks.

3) Kui kasutatakse muid kui farmakopöas nimetatud teste, tuleb selliste testide kasutamist põhjendada, esitades tõendid, et farmakopöa kohaselt testituna vastavad materjalid farmakopöa asjakohases monograafias ettenähtud kvaliteedinõuetele.

4) Kõikides analüüsi ja kvaliteedikontrolli katsemenetlustes võetakse arvesse kehtestatud suuniseid ja nõudeid. Esitatakse valideerimisuuringute tulemused. Kõiki katsemenetlus(t)e üksikasju kirjeldatakse piisavalt täpselt, et neid oleks võimalik pädeva asutuse nõudmise korral kontrolltestides korrata ja et pädev asutus saaks neid nõuetekohaselt hinnata. Kõiki kasutatavaid seadmeid ja vahendeid kirjeldatakse piisavalt ja asjakohasel juhul lisatakse diagramm. Laboris kasutatavate reaktiivide valemitele lisatakse vajaduse korral valmistamisviis. Euroopa farmakopöas või liikmesriigi farmakopöas esitatud katsemenetluste puhul võib kirjelduse asendada üksikasjaliku viitega asjaomasele farmakopöale.

5) Võimaluse korral kasutatakse Euroopa farmakopöa keemilisi ja bioloogilisi etalonaineid. Muude etalonpreparaatide ja standardite kasutamisel need identifitseeritakse ja neid kirjeldatakse üksikasjalikult.

6) Toimeaine ja/või valmistoote farmatseutilist (füüsikalis-keemilist, bioloogilist või mikrobioloogilist) kvaliteeti käsitlevad andmed võib toimikusse lisada ühise tehnilise dokumendi vormis.

7) Bioloogiliste veterinaarravimite, sealhulgas immunoloogiliste ravimite puhul lisatakse toimikusse teave valmistoote preparaadi valmistamiseks vajalike lahustite kohta. Bioloogilist veterinaarravimit käsitletakse ühe tootena, isegi kui erinevate manustamisteede või -viiside tarbeks on valmistoote erinevate preparaatide valmistamiseks vaja rohkem kui üht lahustit. Bioloogiliste veterinaarravimitega kaasa pandavad lahustid võib pakendada koos toimeainepudelitega või eraldi.

8) Kooskõlas direktiiviga 2010/63/EL ning katsetes ja muul teaduslikul eesmärgil kasutatavate selgroogsete loomade kaitse Euroopa konventsiooniga viiakse testid läbi nii, et kasutatakse minimaalset arvu loomi ja põhjustatakse võimalikult vähe valu, kannatusi, stressi või püsivaid kahjustusi. Võimaluse korral tuleb kasutada alternatiivset in vitro testi, kui tänu sellele saab vältida või vähendada loomade kasutamist või kannatusi.

I.2.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid)

1) Ohutusuuringute toimik sisaldab järgmist: a) käesoleva osa kohaselt tehtud testide kokkuvõttev aruanne koos üksikasjalike viidetega avaldatud kirjandusele, sealhulgas kõigi saadud tulemuste objektiivne arutelu. Märgitakse kõik välja jäetud testid või uuringud ja põhjendatakse nende tegematajätmist, samuti märgitakse tehtud alternatiivuuringud ja põhjendatakse nende tegemist; b) prekliiniliste uuringute puhul vajaduse korral kinnitus hea laboritava järgimise kohta koos aruteluga panuse kohta, mida heale laboritavale mittevastav uuring võib anda üldisesse riskihindamisse, ning põhjendusega uuringu heale laboritavale mittevastavuse staatuse kohta.

2) Toimik sisaldab järgmist: a) toimikus esitatud kõikide uuringute ja testide sisujuht; b) põhjendus mis tahes liiki uuringu ja testi tegematajätmise kohta; c) selgitus alternatiivse uuringu või testi tegemise kohta; d) arutelu panuse kohta, mida heale laboritavale mittevastav uuring või test võib anda üldisesse riskihindamisse, ning põhjendus heale laboritavale mittevastavuse staatuse kohta.

I.2.4. 4. osa: efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud)

1) Ravimi efektiivsuse toimik sisaldab kõiki prekliinilisi ja kliinilisi dokumente, mis on veterinaarravimi jaoks nii soodsad kui ka ebasoodsad, et võimaldada anda objektiivne üldhinnang toote kasu ja riski vahelisele tasakaalule.

2) Efektiivsusuuringute toimik sisaldab järgmist: a) käesoleva osa kohaselt tehtud testide kokkuvõttev aruanne koos üksikasjalike viidetega avaldatud kirjandusele, sealhulgas kõigi saadud tulemuste objektiivne arutelu. Märgitakse kõik välja jäetud testid või uuringud ja põhjendatakse nende tegematajätmist, samuti märgitakse tehtud alternatiivuuringud ja põhjendatakse nende tegemist; b) prekliiniliste uuringute puhul vajaduse korral kinnitus hea laboritava järgimise kohta koos aruteluga panuse kohta, mida heale laboritavale mittevastav uuring võib anda üldisesse riskihindamisse, ning põhjendusega uuringu heale laboritavale mittevastavuse staatuse kohta.

3) Toimik sisaldab järgmist: a) toimikus esitatud kõikide uuringute sisujuht; b) põhjendus mis tahes liiki uuringu tegematajätmise kohta; c) selgitus alternatiivse uuringu tegemise kohta.

4) Käesolevas osas kirjeldatud uuringute eesmärk on tõendada veterinaarravimi efektiivsust. Kõiki taotleja väiteid seoses ravimi omaduste, toimete ja kasutamisega peab saama täielikult kinnitada müügiloa taotluses sisalduvate konkreetsete uuringute abil.

5) Kõik efektiivsuse uuringud tehakse põhjalikult läbiarutatud üksikasjaliku uuringuplaani kohaselt, mis koostatakse kirjalikult enne uuringu algust. Kõigi uuringuplaanide väljatöötamisel ning kogu uuringu ajal võetakse täiel määral arvesse katseloomade heaolu, mille eest hoolitseb veterinaarjärelevalve.

6) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral tehakse kliinilised uuringud (väliuuringud) hea kliinilise tava põhimõtete kohaselt.

7) Enne iga väliuuringu algust tuleb uuringus kasutatavate loomade omanikult saada teadev nõusolek, mis dokumenteeritakse. Loomaomanikku teavitatakse kirjalikult uuringus osalemise võimalikest tagajärgedest, eelkõige seoses ravimit saanud loomade hilisema kõrvaldamise või toiduainete saamisega loomadelt, kellele on ravimit manustatud.

I.2.5. Üksikasjalikud nõuded eri liiki veterinaarravimitele või müügiloa toimikutele

1) Üksikasjalikud nõuded eri liiki veterinaarravimitele või konkreetset liiki müügiloa toimikutele on esitatud käesoleva lisa järgmistes jagudes: a) II jaos kirjeldatakse standarditud nõudeid muude veterinaarravimite taotlustele peale bioloogiliste veterinaarravimite; b) III jaos kirjeldatakse standarditud nõudeid bioloogiliste veterinaarravimite taotlustele: i) IIIa jaos kirjeldatakse standarditud nõudeid muude bioloogiliste veterinaarravimite taotlustele peale immunoloogiliste veterinaarravimite; ii) IIIb jaos kirjeldatakse standarditud nõudeid immunoloogiliste veterinaarravimite taotlustele; c) IV jaos kirjeldatakse konkreetset liiki müügiloa toimikutele esitatavaid nõudeid; d) V jaos kirjeldatakse nõudeid eriliiki veterinaarravimite toimikutele.

II JAGU

NÕUDED SEOSES MUUDE VETERINAARRAVIMITEGA PEALE BIOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE

Muudele veterinaarravimitele peale bioloogiliste veterinaarravimite kohaldatakse järgmisi üksikasjalikke nõudeid, kui IV jaos ei ole sätestatud teisiti.

II.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte

Vt I jagu.

II.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave)

II.2A. Toote kirjeldus

II.2A1. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

1) Ravimi kõigi komponentide kvalitatiivse koostise all mõistetakse nimetust või kirjeldust, mis hõlmab järgmist: a) toimeaine(d); b) abiained, abiainete komponendid, olenemata liigist või kasutatavast kogusest, sealhulgas värvained, konservandid, vaktsiinide abiained, stabilisaatorid, paksendajad, emulgaatorid, lõhna- ja maitseühendid; c) suu kaudu või muul viisil loomadele manustamiseks mõeldud muud veterinaarravimi kattekomponendid, näiteks kapslid, želatiinikapslid, intraruminaalsed vahendid; d) kõik asjakohased andmed esmapakendi ja, kui see on asjakohane, siis ka välispakendi kohta ning vajaduse korral selle sulgemisviisi ning kasutamis- või manustamisvahendite kohta, mis antakse veterinaarravimiga kaasa.

2) Ilma et see piiraks artikli 8 muude sätete kohaldamist, hõlmab veterinaarravimite komponentide kirjeldamisel kasutatav mõiste „tavapärane terminoloogia“ järgmist: a) Euroopa farmakopöasse või sealt puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöasse kantud ainete puhul kõnealuse monograafia põhinimetus koos viitega asjaomasele farmakopöale; b) muude ainete puhul Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovitatud rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus, millega võib kaasneda teine mittekaubanduslik nimetus või selle puudumisel täpne teaduslik nimetus; c) rahvusvahelise mittekaubandusliku nimetuse või täpse teadusliku nimetuseta komponente kirjeldatakse seletuse kaudu, kuidas ja millest need valmistati, ning lisatakse vajaduse korral kõik muud asjakohased andmed; d) värvaine puhul E-kood, millega tähistatakse värvainet vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivile 2009/35/EÜ.

3) Veterinaarravimite kõigi toime- ja abiainete kvantitatiivse koostise esitamiseks on sõltuvalt asjaomasest ravimvormist vaja kindlaks määrata iga toime- ja abiaine mass või bioloogilise aktiivsuse ühikute arv doosi-, massi- või ruumalaühiku kohta.

4) Bioloogilise aktiivsuse ühikuid kasutatakse ainete puhul, mida ei saa keemiliselt määratleda. Kui on määratletud rahvusvaheline bioloogilise aktiivsuse ühik, siis kasutatakse seda. Kui rahvusvahelist ühikut ei ole määratletud, peavad bioloogilise aktiivsuse ühikud olema väljendatud nii, et ainete toime on nende alusel üheti mõistetav, kasutades vajaduse korral Euroopa farmakopöa ühikuid.

5) Kvantitatiivsele koostisele lisatakse järgmised andmed: a) ühekordse doosi preparaatide puhul: iga toimeaine mass või bioloogilise aktiivsuse ühikud ühes tootepakendis, võttes arvesse toote kasutatavat mahtu vajaduse korral pärast selle lähteoleku taastamist; b) tilkadena manustatavate veterinaarravimite puhul: iga toimeaine mass või bioloogilise aktiivsuse ühikud ühes tilgas või preparaadi 1 milliliitrile või 1 grammile vastavas tilkade arvus; c) mõõdetud koguses manustatavate ravimvormide puhul: iga toimeaine mass või bioloogilise aktiivsuse ühikud mõõdetud koguse kohta.

6) Ühendite või derivaatidena esinevaid toimeaineid kirjeldatakse kvantitatiivselt nende üldmassi abil või molekuli aktiivse osa või aktiivsete osade massi abil, kui see on vajalik või asjakohane.

7) Veterinaarravimite puhul, milles sisalduvale toimeainele taotletakse liidus müügiluba esimest korda ja mille toimeaine on sool või hüdraat, väljendatakse süstemaatiliselt toimeaine kvantitatiivseid andmeid molekuli aktiivosa või -osade massina. Kõigi liikmesriikides hiljem loa saanud veterinaarravimite kvantitatiivset koostist väljendatakse ühe ja sama toimeaine osas ühtmoodi.

II.2A2. Tootearendus

1) Esitatakse selgitus koostise, komponentide, pakendi, abiainete eeldatava toime kohta valmistootes ja valmistoote tootmismeetodi kohta, sealhulgas põhjendus meetodi valiku kohta ja üksikasjalikud andmed kasutatud steriliseerimisprotseduuri ja/või aseptiliste menetluste kohta. Selgitusele lisatakse farmaatsiaalast arendustööd käsitlevad teaduslikud andmed. Esitatakse ravimpreparaati liias lisatud koostisainete kogused koos põhjendustega. Mikrobioloogilisi omadusi (mikrobioloogiline puhtus ja mikroobivastane toime) ja kasutamisjuhendeid peetakse veterinaarravimi kavatsetava kasutuse puhul sobivaks müügiloa taotluse toimikus esitatud kujul.

2) Uuring valmistoote ja esmapakendi koosmõju kohta esitatakse juhul, kui sellise koosmõju riski peetakse võimalikuks, eelkõige sel juhul, kui on tegemist süstitavate preparaatidega.

3) Kavandatavad pakendi suurused peavad olema põhjendatud, vastates kavandatavale manustamisteele, annustamisele ja sihtliikidele, eelkõige mikroobivastaste (toime)ainete puhul.

4) Kui valmistootega on kaasas doseerimisvahend, tuleb esitada teave annus(t)e täpsuse kohta.

5) Kui valmistootega soovitatakse kasutada sobivustesti (nt diagnostilist testi), tuleb esitada testi kohta asjakohane teave.

6) Söödale lisamiseks mõeldud veterinaarravimite puhul esitatakse järgmine teave: lisamismäär, lisamisjuhised, homogeensus söödas ja vastavus/sobiv sööt.

II.2B. Valmistamisviisi kirjeldus

1) Müügiloa taotlusele artikli 8 kohaselt lisatud valmistamisviisi kirjeldus koostatakse nii, et tekiks ammendav ülevaade kasutatavate toimingute laadist.

2) Selleks sisaldab kirjeldus vähemalt järgmist: a) kavandatava(te) müügipartii(de) tegelik valmistamise reglement koos kõigi kasutatud ainete kvantitatiivsete andmetega. Esitatakse teave kõigi ainete kohta, mis võivad tootmise käigus kaduda; esitatakse ravimisse liias lisatud koostisainete kogused; b) jutustavas laadis kirjeldus valmistamise eri etappide kohta koos teabega protsessi töötingimuste kohta ja protsessi vooskeemiga; c) pideva valmistamise korral täielikud andmed valmistoote ühetaolisuse tagamiseks võetud ettevaatusabinõude kohta. Esitatakse teave partii määratlemise kohta (näiteks võib partiid esitada vahemikena, lähtudes ajaperioodist või tootekogusest); d) valmistamise käigus tehtavate kontrolltestide loetelu, sealhulgas teave selle kohta, millises valmistamisetapis neid tehakse, ja heakskiitmiskriteeriumid; e) eksperimentaaluuringud valmistamisprotsessi valideerimiseks ja vajaduse korral tootmismahus partiide valmistamisprotsessi valideerimise skeem; f) kui steriilsete ravimite puhul kasutatakse farmakopöaga hõlmamata steriliseerimist, siis üksikasjalikud andmed kasutatud steriliseerimisprotseduuri ja/või aseptiliste menetluste kohta.

II.2C. Lähteainete tootmine ja kontrollimine

1) Käesolevas punktis tähendab „lähteaine“ toimeaineid, abiaineid ja pakendeid (esmapakend koos selle sulgemissüsteemiga ning vajaduse korral välispakend ja veterinaarravimiga kaasnevad doseerimisvahendid).

2) Toimikusse lisatakse teave kõikide lähteainepartiide kvaliteedikontrolliks tehtavate testide kohta ning nende spetsifikatsioonid.

3) Lähteainetega tehtavad regulaarsed testid peavad vastama toimikus esitatule.

4) Kui Euroopa ravimi- ja tervishoiukvaliteedi direktoraat (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare – EDQM) on väljastanud lähteaine, toimeaine või abiaine kohta sobivussertifikaadi, tähendab kõnealune sertifikaat viidet Euroopa farmakopöa asjakohasele monograafiale.

5) Kui viidatakse sobivussertifikaadile, kinnitab tootja taotlejale kirjalikult, et valmistamisprotsessi ei ole muudetud pärast EDQM-ilt sobivussertifikaadi saamist. Kui sertifikaadi väli „teabekasutusnõusolek“ on täidetud ja allkirjastatud, loetakse see nõue täidetuks, ilma et oleks vaja täiendavat kinnitust.

6) Lähteainete puhul esitatakse tõend analüüsi tulemuste kohta eesmärgiga tõendada vastavust määratletud spetsifikaadile.

II.2C1. Toimeaine(d)

1) Nõutavad andmed esitatakse ühel kolmest punktides 2–4 kirjeldatud viisist.

2) Esitatakse järgmised andmed: a) toimeaine nimetus ja struktuur ning füüsikalis-keemiliste ja muude asjakohaste omaduste loetelu, eelkõige toimeaine ohutust ja efektiivsust mõjutada võivad füüsikalis-keemilised omadused. Asjakohasel juhul sisaldavad molekulaarstruktuuri tõendid aminohapete järjestuse skeemi ja suhtelist molekulmassi; b) teave valmistamisprotsessi kohta sisaldab toimeaine valmistamisprotsessi kirjeldust, mis annab ettekujutuse taotleja seotusest toimeaine valmistamisega. Loetletakse kõik toimeaine(te) valmistamiseks vajalikud materjalid, näidates, millises valmistamisprotsessi osas neid kasutatakse. Esitatakse teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrollimise kohta. Samuti esitatakse teave, mis näitab, et materjalid vastavad nende kavatsetava kasutuse jaoks asjakohastele standarditele; c) teave kvaliteedikontrolli kohta sisaldab kõikides kriitilistes järkudes tehtud teste (sealhulgas heakskiitmiskriteeriume), teavet kvaliteedi ja vahesaaduste kontrolli kohta ning vajaduse korral protsessi valideerimise ja/või hindamise uuringuid. Kui see on asjakohane, esitatakse ka toimeainete suhtes kohaldatavate analüüsimeetodite valideerimisandmed; d) teabes lisandite kohta näidatakse eeldatavad lisandid koos täheldatud lisandite määrade ja laadiga. Samuti esitatakse vajaduse korral teave kõnealuste lisandite ohutuse kohta.

3) Toimeaine peatoimik Mittebioloogilise toimeaine korral võib taotleja ette näha, et toimeaine tootja esitab toimeaine kohta punktis 2 viidatud teabe vahetult pädevatele asutustele toimeaine peatoimiku kujul. Sel juhul esitab toimeaine tootja taotlejale kõik andmed (taotleja osa toimeaine peatoimikus), mida taotleja võib vajada veterinaarravimi eest vastutuse võtmisel. Toimeaine tootja poolt taotlejale esitatud andmete koopia lisatakse ravimi toimikusse. Toimeaine tootja kinnitab taotlejale kirjalikult, et ta tagab kõigi ravimipartiide ühetaolisuse ega muuda valmistamisprotsessi ega spetsifikatsioone sellest taotlejale teatamata.

4) Euroopa ravimi- ja tervishoiukvaliteedi direktoraadi välja antud sobivussertifikaat Esitatakse sobivussertifikaat ja kõik lisaandmed, mis on asjakohased sobivussertifikaadiga hõlmamata ravimvormi puhul.

II.2C1.1. Farmakopöades loetletud toimeained

1) Toimeaineid, mis vastavad Euroopa farmakopöa nõuetele või Euroopa farmakopöa monograafia puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa nõuetele, peetakse piisavalt vastavaks artiklile 8. Sel juhul asendatakse analüüsimeetodite ja -menetluste kirjeldus igas asjaomases lõigus täpse viitega kõnealusele farmakopöale.

2) Juhul kui Euroopa farmakopöa või liikmesriigi riikliku farmakopöa monograafias sisalduv spetsifikatsioon ei ole piisav aine kvaliteedi tagamiseks, võivad pädevad asutused nõuda taotlejalt asjakohasemaid spetsifikatsioone, sealhulgas konkreetsete lisandite heakskiitmiskriteeriume koos valideeritud katsemenetlustega.

3) Pädevad asutused teatavad sellest kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele. Müügiloa hoidja esitab kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele andmed väidetava puuduse ning täiendavalt rakendatud spetsifikatsioonide kohta.

II.2C1.2. Farmakopöas loetlemata toimeained

1) Farmakopöas loetlemata toimeaineid kirjeldatakse monograafia vormis järgmiste rubriikidena: a) komponendi nimetus vastavalt alajao II.2A1 punkti 2 nõuetele, millele lisatakse kõik kaubanduslikud või teaduslikud nimetused; b) aine määratlus, samasuguses vormis nagu Euroopa farmakopöas, millele lisatakse kõik selgitavad tõendid, eelkõige need, mis käsitlevad molekulaarstruktuuri. Ainult valmistamisviisi kaudu kirjeldatavate ainete kirjeldus peab olema piisavalt üksikasjalik, et see iseloomustaks nii koostiselt kui ka toime poolest püsivat ainet; c) identifitseerimisviise võib kirjeldada aine tootmisel kasutatud täielike meetodite vormis ning regulaarsete testide vormis; d) puhtustestide kirjeldamisel võetakse arvesse iga üksikut eeldatavat lisandit, eelkõige võimaliku kahjuliku toimega lisandeid ning vajaduse korral selliseid lisandeid, mis võivad taotluses viidatud ainete kombinatsioonide puhul kahjustada ravimi stabiilsust või analüüsitulemusi; e) kirjeldatakse teste ja heakskiitmiskriteeriume valmistoote selliste parameetrite kontrollimiseks nagu steriilsus ning vajaduse korral valideeritakse meetodid; f) taimsete või loomsete kompleksainetega seoses tehakse vahet juhtudel, mil sagedasti esineva farmakoloogilise toime tõttu on vaja aine põhikomponente keemiliselt, füüsikaliselt või bioloogiliselt kontrollida, ning juhtudel, mil ained sisaldavad üht või mitut samalaadse toimega põhiainete rühma, mille suhtes võib lubada üldist analüüsimeetodit.

2) Kõnealuste andmetega tõendatakse, et kavandatud katsemenetlused on piisavad, et kontrollida määratletud lähteainest pärit toimeaine kvaliteeti.

II.2C1.3. Füüsikalis-keemilised omadused, mis võivad mõjutada biosaadavust

Toimeainete üldise kirjelduse ühe osana esitatakse järgmised toimeainete andmed, kui nendest sõltub veterinaarravimi biosaadavus:

a) kristallilisus ja lahustuvus;

b) osakeste suurus;

c) hüdrateerimisaste;

d) õli/vee jaotustegur;

e) pK/pH väärtused.

Punkte a–c ei kohaldata ainete suhtes, mida kasutatakse ainult lahuses.

II.2C2. Abiained

1) Abiaineid, mis vastavad Euroopa farmakopöa nõuetele või Euroopa farmakopöa monograafia puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa nõuetele, peetakse piisavalt vastavaks artiklile 8. Sel juhul asendatakse analüüsimeetodite ja -menetluste kirjeldus igas asjaomases lõigus täpse viitega kõnealusele farmakopöale. Vajaduse korral täiendatakse monograafia nõudeid testidega, mille eesmärk on kontrollida selliseid näitajaid nagu osakeste suurus, steriilsus ja/või solvendijäägid.

2) Farmakopöa monograafia puudumise korral tuleb esitada soovitus spetsifikatsiooni kohta ning seda põhjendada. Järgida tuleb alajao II.2C1.2 lõike 1 punktides a–e sätestatud nõudeid toimeainete spetsifikatsioonidele. Esitatakse kavandatud meetodid ja asjaomased valideerimisandmed.

3) Esitatakse deklaratsioon, mis kinnitab, et veterinaarravimitesse lisatavad värvained vastavad Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2009/35/EÜ ( 3 ) nõuetele, välja arvatud juhul, kui müügiloa taotluses käsitletakse teatavaid paikseks kasutamiseks ette nähtud veterinaarravimeid, näiteks ravimit sisaldavaid kaelarihmu või kõrvamärke.

4) Tuleb esitada deklaratsioon, mis kinnitab, et kasutatud värvained vastavad komisjoni määruses (EL) nr 231/2012 ( 4 ) sätestatud puhtuse kriteeriumidele.

5) Uute abiainete puhul, st abiaine(te) puhul, mida kasutatakse liidus veterinaarravimis esimest korda või mida manustatakse uut moodi, esitatakse üksikasjad valmistamise, iseloomustuse ja kontrollide kohta koos kliinilisi ja mitte-kliinilisi ohutusalaseid andmeid toetavate ristviidetega. Värvainete puhul loetakse piisavaks punktides 3 ja 4 esitatud vastavusdeklaratsioonid.

II.2C3. Pakend (pakendid ja sulgemissüsteemid)

II.2C3.1. Toimeaine

1) Esitatakse teave toimeaine pakendi ja selle sulgemissüsteemi kohta, sealhulgas iga esmapakendi materjali nimetus ja nende spetsifikatsioonid. Millist teavet nõutakse, määratakse kindlaks toimeaine füüsikalise olekuga (vedel, tahke).

2) Kui esitatakse kavandatava lähteaine toimeaine sobivussertifikaat, milles täpsustatakse pakend ja selle sulgemissüsteem, võib kõnealuse lähteaine toimeaine pakendit ja selle sulgemissüsteemi käsitleva üksikasjaliku teabe asendada viitega kehtivale sobivussertifikaadile.

3) Kui esitatakse kavandatava lähteaine toimeaine peatoimik, milles täpsustatakse pakend ja selle sulgemissüsteem, võib kõnealuse lähteaine toimeaine pakendit ja selle sulgemissüsteemi käsitleva üksikasjaliku teabe asendada viitega toimeaine peatoimikule.

II.2C3.2. Valmistoode

1) Esitatakse teave valmistoote pakendi ja selle sulgemissüsteemi ning mis tahes vahendi kohta, sealhulgas iga esmapakendi materjali nimetus ja nende spetsifikatsioonid. Millist teavet nõutakse, määratakse kindlaks veterinaarravimi manustamistee ja ravimvormi füüsikalise olekuga (vedel, tahke).

2) Farmakopöa monograafia puudumise korral esitatakse soovitus pakendimaterjali spetsifikatsiooni kohta ning põhjendatakse seda.

3) Liidus esimest korda kasutatavate ja tootega kokkupuutuvate pakendimaterjalide puhul esitatakse teave nende koostise, valmistamise ja ohutuse kohta.

II.2C4. Bioloogilise päritoluga ained

1) Kooskõlas asjakohaste suunistega esitatakse teave veterinaarravimite valmistamisel kasutatud kõigi bioloogilist päritolu (inim-, loomset, taimset päritolu või mikroorganismide toodetud) materjalide lähteaine, töötlemise, iseloomustuse ja kontrolli kohta, sealhulgas viirusohutuse andmed.

2) Esitatakse dokumendid, millega tõendatakse, et transmissiivse spongioosse entsefalopaatia edasikandumisega seotud loomse päritoluga materjal vastab juhistele loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate inimesel kasutatavate ja veterinaarravimite kaudu edasikandumise riski vähendamiseks ( Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products ) ning vastavale Euroopa farmakopöa monograafiale. Vastavuse tõendamiseks võib kasutada Euroopa ravimi- ja tervishoiukvaliteedi direktoraadi välja antud sobivussertifikaate koos viitega asjakohasele Euroopa farmakopöa monograafiale.

II.2D. Valmistamisprotsessi isoleeritud vahesaadustega tehtavad kontrolltestid

1) Käesolevas alajaos tähendab „isoleeritud vahesaadus“ osaliselt töödeldud materjali, mida võib ladustada kindla aja jooksul ja mida tuleb täiendavalt töödelda, enne kui sellest saab valmistoode.

2) Igale vahesaadusele määratakse spetsifikatsioon ning vajaduse korral kirjeldatakse ja valideeritakse analüüsimeetodid.

3) Esitatakse vahesaaduse esmapakendil esitatud teave, kui see erineb valmistoote omast.

4) Stabiilsusuuringutest tulenevate andmete alusel määratakse kindlaks vahesaaduse säilimisaeg ja säilitamistingimused.

II.2E. Valmistoote kontrolltestid

1) Valmistoote kontrollimisel moodustavad kontrollitava valmistoote partii kõik ravimvormi ühikud, mis on toodetud samast materjali algkogusest ning läbinud sama valmistamis- ja/või steriliseerimistoimingute jada. Pideva tootmise korral võib esitada partii suuruse vahemikena, lähtudes ajaperioodist või tootekogusest.

2) Loetletakse valmistootega tehtavad testid. Esitatakse kavandatud spetsifikatsiooni põhjendus. Nende testide osas, mida ei tehta regulaarselt, märgitakse sagedus ja seda põhjendatakse. Nimetatakse turulelaskmise kriteeriumid.

3) Toimik peab sisaldama enne valmistoote turulelaskmist tehtud kontrolltestide andmeid ja nende valideerimist. Need esitatakse järgmiste nõuete kohaselt.

4) Kui kasutatakse katsemenetlusi ja heakskiitmiskriteeriume, mis erinevad Euroopa farmakopöa asjakohastes monograafiates ja üldpeatükkides või nende puudumise korral liikmesriigi farmakopöas nimetatutest, tuleb neid katsemenetlusi ja heakskiitmiskriteeriume põhjendada, esitades tõendid, et kõnealuste monograafiate kohaselt testituna vastab valmistoode asjaomase ravimvormi kõnealuses farmakopöas ettenähtud kvaliteedinõuetele.

II.2E1. Valmistoote üldised omadused

1) Valmistoote testimisel tehakse alati teatavaid teste toote üldiste omaduste kontrollimiseks. Kui kohaldatakse selliseid kontrollteste, hõlmavad need keskmise massi/mahu ja suurimate lubatud kõrvalekallete määramist, mehaanilisi ja füüsikalisi teste, välimust, füüsikalisi omadusi, nagu pH väärtus või osakeste suurus. Taotleja määrab iga kõnealuse omadusega seotud normid ja heakskiitmiskriteeriumid.

2) Kui testide tingimusi ja vajaduse korral kasutatud seadmeid/aparatuuri ning standardeid ei ole kantud Euroopa farmakopöasse või liikmesriigi farmakopöasse, tuleb neid piisavalt üksikasjalikult kirjeldada; sama kehtib ka sel juhul, kui ei ole võimalik kohaldada kõnealuste farmakopöadega ettenähtud meetodeid.

II.2E2. Toimeaine(te) identifitseerimine ja analüüs

1) Toimeaine(d) identifitseeritakse ja analüüsitakse kas tootepartii representatiivse proovi alusel või mitmel üksikult analüüsitaval doosiühikul.

2) Kui ei ole asjakohast põhjendust, võib valmistoote toimeaine sisalduse suurim lubatud hälve valmistamise ajal olla kuni ± 5 %.

3) Teatavatel erandjuhtudel, kui on tegemist eriti keeruliste segudega, mille väga arvukate või väga väikeses koguses esinevate toimeainete analüüsimisel on vaja keerulisi uuringuid, mida on raske läbi viia iga tootepartii puhul, võidakse üks või mitu valmistoote toimeainet jätta analüüsimata, kui on täiesti kindel, et seda tehakse tootmisprotsessi vaheetappidel. Sellist lihtsustatud meetodit ei või laiendada asjaomaste ainete iseloomustamisele. Sellisele meetodile lisandub kvantitatiivse hindamise meetod, mis võimaldab pädeval asutusel kontrollida ravimi vastavust spetsifikatsioonile pärast selle turulelaskmist.

4) In vivo või in vitro bioloogilised analüüsid on kohustuslikud, kui füüsikalis-keemilised meetodid ei anna piisavat teavet toote kvaliteedi kohta. Selline analüüs sisaldab võimaluse korral etalonaineid ja statistilist analüüsi, mis võimaldab arvutada usalduspiiri. Kui selliseid teste ei saa teha valmistootel, siis võib need teha valmistamisprotsessi võimalikult hilisel vaheetapil.

5) Kohe pärast tootmist määratakse üksikute ja kõikide lagunemisproduktide suurimad lubatud piirnormid. Tuleb põhjendada lagunemisproduktide lisamist spetsifikatsiooni või sellest väljajätmist.

II.2E3. Abiaine komponentide identifitseerimine ja analüüs

Identifitseerimistest ning ülem- ja alammääratest on kohustuslikud iga üksiku mikroobivastase säilitusaine puhul ja mis tahes abiaine puhul, mis võib mõjutada toimeaine biosaadavust, välja arvatud juhul, kui biosaadavus tagatakse muude asjakohaste testidega. Identifitseerimistest ning ülemmäära test on kohustuslikud mis tahes antioksüdandi puhul ja mis tahes abiaine puhul, mis võib kahjustada organismi talitlust, kusjuures turulelaskmiseks vabastamisel tuleb teha ka antioksüdantide alammäära test.

II.2E4. Mikrobioloogiline kontroll

Analüütilistesse andmetesse lisatakse mikrobioloogiliste testide sellised üksikasjad nagu steriilsus ja bakteriaalsed endotoksiinid, kui kõnealuseid teste tehakse regulaarselt toote kvaliteedi kontrollimiseks.

II.2E5. Partiide ühetaolisus

Et tagada tootepartiide kvaliteedi ühetaolisus ja tõendada vastavust spetsifikatsioonile, esitatakse partiide andmed, mis hõlmavad kavandatud tootmiskohas (tootmiskohtades) kirjeldatud tootmisprotsessile vastavalt valmistatud umbes [3] partiil tehtud kõigi testide tulemusi.

II.2E6. Muu kontroll

Kontrollitakse kõiki muid ravimi kvaliteedi kinnitamiseks vajalikuks peetavaid teste.

II.2F. Stabiilsustest

II.2F1. Toimeaine(d)

1) Täpsustatakse toimeaine taastestimisaeg ja säilitamistingimused, välja arvatud juhul, kui valmistoote tootja testib toimeainet uuesti kohe enne selle kasutamist valmistoote valmistamisel.

2) Esitatakse stabiilsusandmed, et tõendada toimeaine kvaliteedi muutumist ajas eri keskkonnategurite mõjul ning vajaduse korral toetada määratletud taastestimisaja ja säilitamistingimuste andmeid. Esitatakse tehtud stabiilsusuuringute liik, kasutatud protokollid ja analüütilised menetlused ning nende valideerimine koos üksikasjalike tulemustega.

3) Kui kavandatava lähteaine toimeaine sobivussertifikaat on kättesaadav ning selles täpsustatakse taastestimisaeg ja säilitamistingimused, võib kõnealuse lähteaine toimeaine stabiilsusandmed asendada viitega kehtivale sobivussertifikaadile.

4) Kui esitatakse kavandatava lähteaine toimeaine peatoimik, milles täpsustatakse stabiilsusandmed, võib kõnealuse lähteaine toimeaine stabiilsust käsitleva üksikasjaliku teabe asendada viitega toimeaine peatoimikule.

II.2F2. Valmistoode

1) Kirjeldatakse uuringuid, mille abil on määratud kindlaks taotleja pakutud kõlblikkusaeg, soovitatavad säilitamistingimused ning spetsifikatsioonid kõlblikkusaja lõpul.

2) Esitatakse tehtud stabiilsusuuringute liik, kasutatud protokollid ja analüütilised menetlused ning nende valideerimine koos üksikasjalike tulemustega.

3) Kui valmistoode tuleb enne manustamist kasutamiskõlblikuks muuta või lahjendada, tuleb esitada asjaomastele stabiilsusandmetele tuginevad andmed kasutamiskõlblikuks muudetud/lahjendatud toote kavandatud kõlblikkusaja ja spetsifikatsiooni kohta.

4) Multidoosiliste pakendite puhul esitatakse vajaduse korral stabiilsusandmed, mis kinnitavad toote kõlblikkusaega pärast selle esmakordset avamist ning määratletakse kasutamisspetsifikatsioon.

5) Kui valmistoode võib anda lagunemisprodukte, peab taotleja need produktid nimetama ning märkima nende puhul kasutatud määramis- ja katsemenetlused.

6) Kui stabiilsusandmed näitavad, et toimeaine väheneb säilitamisel, sisaldab valmistoote kontrolltestide kirjeldus asjakohasel juhul nende kõnealuses aines toimunud muutuste keemilisi või toksikoloogilis-farmakoloogilisi uuringuid ning võimaluse korral lagunemisproduktide iseloomustust ja/või analüüsi.

7) Esitatakse lagunemisproduktide suurim lubatud individuaalne ja kogupiirnorm kõlblikkusaja lõpul ning seda põhjendatakse.

8) Stabiilsustestide tulemuste põhjal loetletakse valmistootel selle kõlblikkusaja jooksul tehtud testid ja nende heakskiitmiskriteeriumid ning neid põhjendatakse.

9) Järeldused peavad sisaldama analüüsitulemusi, millega põhjendatakse kavandatud kõlblikkusaega ja vajaduse korral kasutusaega soovitatud säilitamistingimustes.

10) Söödale lisamiseks mõeldud veterinaarravimite puhul esitatakse ka teave söödale lisamise järgse stabiilsuse ja kavandatava kõlblikkusaja kohta. Samuti esitatakse spetsifikatsioon ravimsööda kohta, mis on valmistatud kõnealuseid veterinaarravimeid kasutades kooskõlas soovitatud kasutusjuhistega.

II.2G. Muu teave

Selle punkti alusel võib toimikusse lisada veterinaarravimi kvaliteediga seonduva teabe, mida mujal selles osas ei ole käsitletud.

II.3 3. OSA: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid)

1) Iga uuringuaruanne peab sisaldama järgmisi andmeid: a) uuringukava koopia (protokoll); b) vajaduse korral kinnitus hea laboritava järgimise kohta; c) kasutatud meetodite, seadmete ja materjalide kirjeldus; d) testimissüsteemi kirjeldus ja põhjendus; e) saadud tulemuste piisavalt üksikasjalik kirjeldus, et tulemusi oleks võimalik autori tõlgendust arvesse võtmata kriitiliselt hinnata; f) vajaduse korral tulemuste statistiline analüüs; g) tulemuste arutelu, esitades märkused täheldatud ja mittetäheldatud toime tasemete ning mis tahes ebatavaliste tulemuste kohta; h) labori nimi; i) uuringu juhi nimi; j) allkiri ja kuupäev; k) uuringu tegemise koht ja ajavahemik; l) lühendite ja koodide selgitus, olenemata sellest, kas need on rahvusvaheliselt tunnustatud või mitte; m) matemaatiliste ja statistiliste menetluste kirjeldus.

2) Avaldatud uuringud võib vastu võtta, kui need sisaldavad piisavalt andmeid ja üksikasju, et võimaldada sõltumatut hindamist. Uurimismeetodeid kirjeldatakse kordamist võimaldava üksikasjalikkusega ning uurija tõendab nende kehtivust. Kokkuvõtteid uuringutest, mille kohta ei ole kättesaadavad üksikasjalikud aruanded, ei ole vastuvõetavad dokumendid. Et täita teatavad ohutusnõuded, võib viidata Euroopa avalikele ravimijääkide piirnormide hindamise aruannetele (EPMAR), kui ainet on varem hinnatud ravimijääkide piirnormi määramiseks. Kui viidatakse EPMARile, ei ole vaja esitada uuringuid, mida on ravimijääkide piirnormide hindamise raames juba hinnatud; esitada tuleb ainult uued uuringud, mis ei ole ravimijääkide piirnormide hindamiseks kättesaadavad. Kui kokkupuuteviis (näiteks kasutajal) ei ole sama, mida kasutatakse vastavalt komisjoni määrusele (EL) 2018/782, ( 5 ) võib olla vaja teha uusi uuringuid.

II.3A. Ohutustestid

1) Ohutusdokumendid peavad olema piisavad, et hinnata järgmist: a) veterinaarravimi võimalik mürgisus ning igasugune ohtlik või soovimatu toime sihtliigile, mis võib tekkida kavandatud kasutustingimustes; b) võimalik risk, mis võib tuleneda inimeste kokkupuutest veterinaarravimiga, näiteks ravimi manustamisel loomale; c) võimalik risk keskkonnale, mis võib tuleneda veterinaarravimi kasutamisest.

2) Mõnel juhul on vaja testida lähteainet metaboliitide suhtes, kui asjaomased jäägid sisaldavad metaboliite.

3) Abiainet, mida kasutatakse veterinaarravimis esimest korda või mida manustatakse uut moodi, käsitletakse samamoodi nagu toimeainet.

II.3A1. Toote ja selle toimeaine(te) täpne identifitseerimine

a) Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN);

b) rahvusvahelise puhta keemia ja rakenduskeemia liidu (International Union of Pure and Applied Chemistry Name – IUPAC) antud nimetus;

c) Chemical Abstract Service’i antud number;

d) terapeutiline, farmakoloogiline ja keemiline liigitus;

e) sünonüümid ja lühendid;

f) struktuurivalem;

g) molekulivalem;

h) molekulmass;

i) puhtusaste;

j) lisandite kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis;

k) füüsikaliste omaduste kirjeldus: i) sulamistemperatuur, ii) keemistemperatuur, iii) aururõhk, iv) lahustuvus vees ja orgaanilistes lahustites väljendatuna g/l kohta teataval temperatuuril, v) tihedus, vi) valguse murdumine, optiline pöörang jne;

l) ravimi täpne koostis.

II.3A2. Farmakoloogia

1) Veterinaarravimi farmakoloogilistel uuringutel on ravitoime avaldumise mehhanismide väljaselgitamisel oluline tähtsus ning seetõttu tuleb lisada katseloomadel ja sihtliikidel tehtud farmakoloogilised uuringud. Vajaduse korral võib esitada ristviited toimiku 4. osas esitatud uuringutele.

2) Kui veterinaarravimi farmakoloogiline toime ilmneb ilma mürgistusreaktsioonita või dooside puhul, mis on mürgistuse tekkimiseks liiga väikesed, võetakse kõnealust farmakoloogilist toimet veterinaarravimi kasutusohutuse hindamisel arvesse.

3) Ohutusdokumendid peavad alati sisaldama katseloomadel tehtud farmakoloogiliste uuringute üksikasjalikke andmeid ning sihtlooma kliinilistes uuringutes kogutud asjakohast teavet.

II.3A2.1. Farmakodünaamika

Esitatakse teave toimeaine(te) toimimismehhanismide kohta ning samuti teave esmaste ja teiseste farmakodünaamiliste mõjude kohta, et aidata mõista mis tahes kõrvaltoimeid loomuuringutes. Üksikasjalikud andmed ravitoimega seotud farmakodünaamiliste omaduste kohta esitatakse toimiku 4A osas.

II.3A2.2. Farmakokineetika

Esitatakse andmed toimeaine ja selle metaboliitide säilimise kohta katseloomades; kõnealused andmed hõlmavad imendumist, jaotumist, ainevahetust ja eritumist. Andmed on seotud doosi/toime alaste tähelepanekutega farmakoloogilistes ja toksikoloogilistes uuringutes eesmärgiga määrata kindlaks piisav kokkupuude.

II.3A3. Toksikoloogia

1) Toksikoloogiat käsitlevate dokumentide puhul järgitakse ameti avaldatud suuniseid üldise lähenemisviisi kohta testimisel ning suuniseid eriuuringute tegemiseks. Üldiselt tehakse mürgisuse uuringud toimeaine(te)ga, mitte valmistoodetega, kui ei ole konkreetselt nõutud teisiti.

2) Loomkatsed viiakse läbi katseloomade väljakujunenud liinidega, mille kohta on (eelistatavalt) olemas varasemad andmed.

3) Ühekordse doosi mürgisus Ühekordse doosi mürgisuse uuringute abil võib prognoosida: a) akuutse üledoosi võimalikku toimet sihtliigile; b) ettekavatsemata manustamise võimalikku mõju inimesele; c) doose, mida võib otstarbekohaselt kasutada kordusdoosi mürgisuse uurimisel. Ühekordse doosi mürgisuse uuringute põhjal selguvad aine ägeda toksilisuse nähud ning nende ilmnemise ja taandumise ajavahemik. Tehtavad uuringud valitakse eesmärgiga anda teavet kasutaja ohutuse kohta, näiteks kui võib eeldada veterinaarravimi kasutaja olulist kokkupuudet sissehingamise teel või naha kaudu, uuritakse vastavaid kokkupuuteviise.

4) Kordusdoosi mürgisus Kordusdoosi mürgisuse testid on mõeldud füsioloogiliste ja/või patoloogiliste muutuste väljaselgitamiseks, mis tekivad toimeaine või toimeainete kombinatsiooni korduval kontrollitud manustamisel, ning kõnealuste muutuste ning dooside vahelise seose kindlaksmääramiseks. Tavaliselt piisab kordusdoosi mürgisuse uuringust ühel katseloomaliigil. Kõnealust uuringut võib asendada sihtloomal tehtud uuring. Manustamissagedus ja -tee ning uuringu pikkus tuleb valida vastavalt kavandatud kliinilistele kasutustingimustele ja/või kasutaja kokkupuutele. Taotleja peab uuringute ulatust ja pikkust ning dooside valikut põhjendama.

5) Taluvus sihtloomaliigi puhul Kõigi alajao II.4A4 (sihtloomaliigi ravimitaluvus) nõuete kohaselt tavaliselt lõpliku koostisega tehtud uuringute ajal sihtloomaliigil täheldatud taluvushäirete kohta esitatakse kokkuvõte. Tuleb märkida asjaomane uuring, doos, mille puhul taluvushäire ilmnes, ning asjaomane liik ja tõug. Andmed tuleb esitada ka kõigi ootamatute füsioloogiliste muutuste kohta. Toimiku 4. osasse lisatakse täielikud aruanded kõnealuste uuringute kohta.

6) Paljunemisvõimet, sealhulgas arengut mõjutav mürgisus Paljunemisvõimele avalduva toime uurimine Aretusloomadel kasutamiseks ettenähtud toodete puhul tuleb esitada veterinaarravimite tehniliste registreerimisnõuete rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi (VICH) suunise GL43 kohased paljunemisvõime ohutusuuringud. Kasutajale avalduva mõju hindamiseks ei eeldata katseloomade paljunemisvõimet mõjutava mürgisuse uuringuid.

7) Uuring arengut mõjutava mürgisuse kohta Sihtloomaliigile avalduva mõju hindamiseks ei nõuta arengut mõjutava mürgisuse uuringuid toodete puhul, mis on ette nähtud kasutamiseks üksnes muudel kui aretusloomadel. Muude toodete puhul tehakse arengut mõjutava mürgisuse uuring vähemalt ühel liigil, mis võib olla sihtliik. Kui uuring viiakse läbi sihtliikidel, esitatakse siin kokkuvõte ja uuringu täielik aruanne lisatakse toimiku 4. osasse. Kõikidel juhtudel, kui võib eeldada kasutaja märkimisväärset kokkupuudet, tehakse kasutajaohutuse hindamiseks arengut mõjutava mürgisuse standardtestid, mis vastavad kehtestatud suunistel põhinevatele standardtestidele (sealhulgas VICH suunise GL32 ja OECD suuniste kohased testid).

8) Genotoksilisus Võimaliku genotoksilise mõju testid tehakse eesmärgiga selgitada välja muutused, mida aine võib raku geneetilises materjalis põhjustada. Genotoksilisuse suhtes tuleb uurida kõiki aineid, mida kavatsetakse esimest korda lisada veterinaarravimisse. Toimeaine(te)l tehakse seeria genotoksilisuse standardteste, mis vastavad kehtestatud suunistel põhinevatele standardtestidele (sealhulgas VICH suunise GL23 ja OECD suuniste kohased testid).

9) Kantserogeensus Kantserogeensustesti vajalikkuse üle otsustamisel võetakse arvesse genotoksilisuse testide tulemusi, struktuuri ja toime suhet ning kordusdoositestide järeldusi, mis võivad viidata hüper- või neoplastilistele muudatustele. Võetakse arvesse mürgisusmehhanismi teadaolevat liigispetsiifilisust ning samuti erinevusi katseliikide, sihtloomaliikide ja inimeste ainevahetuses. Kantserogeensustestid viiakse läbi vastavalt kehtestatud suunistel põhinevatele standardtestidele (sealhulgas VICH suunise GL28 ja OECD suuniste kohased testid).

10) Erandid Paikseks kasutamiseks mõeldud veterinaarravimi puhul uuritakse süsteemset imendumist sihtloomaliigil. Kui tõendatakse, et süsteemne imendumine ei ole märkimisväärne, võib kordusdoosi mürgisuse testid, paljunemisvõimet ja arengut kahjustava mürgisuse ja kantserogeensustestid tegemata jätta, välja arvatud juhul, kui: a) kavandatud kasutustingimuste kohaselt võib arvata, et loomale manustatakse veterinaarravimit suukaudselt, või b) kavandatud kasutustingimuste kohaselt võib arvata, et kasutajal on veterinaarravimiga suukaudne kokkupuude.

II.3A4. Muud nõuded

II.3A.4.1. Eriuuringud

Teatavate ainerühmade puhul või kui korduvdoosi uuringute käigus täheldatud toime loomadele hõlmab muutusi, mis osutavad näiteks immuuntoksilisusele, neurotoksilisusele või endokrinoloogilistele funktsioonihäiretele, on nõutavad lisatestid, näiteks ülitundlikkuse uuringud või viivistoimega neurotoksilisuse testid. Ravimi olemusest sõltuvalt võib olla vaja teha lisauuringuid, et hinnata toksilist toimet põhjustavat mehhanismi või ärrituse tekkimise võimalikkust.

Kui toote puhul võib esineda kokkupuudet naha ja silmadega, tuleb esitada ärritus- ja ülitundlikkusuuringud. Need uuringud tehakse lõpliku koostisega.

Selliste uuringute kavandamisel ja tulemuste hindamisel lähtutakse teaduslikult põhjendatud teadmiste kõrgeimast tasemest ja kehtestatud suunistest.

II.3A.4.2. Mõju inimestele

Esitatakse andmed selle kohta, kas veterinaarravimi farmakoloogilisi toimeaineid kasutatakse ravimitena inimeste ravimisel. Sellisel juhul koostatakse kokkuvõte kõigi inimestel avalduvate mõjude (sh kõrvaltoimete) ning nende põhjuste kohta ulatuses, mis võib olla oluline veterinaarravimi ohutuse hindamisel avaldatud uuringutulemuste põhjal, kui see on vajalik; kui veterinaarravimite komponente ei kasutata või enam ei kasutata inimeste ravimisel, tuleb esitada selle põhjused, kui need on avalikult kättesaadavad.

II.3A.4.3. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht inimestele

Selles punktis kirjeldatud andmenõuded on seotud antibakteriaalsete ainetega ega pruugi olla täielikult kohaldatavad muud liiki antimikroobikumidele (nagu viirusevastased ained, seenevastased ja algloomavastased ained), kuigi põhimõtteliselt võib neid nõudeid asjakohasel juhul järgida.

Veterinaarravimite puhul on vajalikud andmed inimeste tervist mõjutavate ja veterinaarravimite kasutamisega seostatavate resistentsete bakterite või resistentsuse determinantide võimaliku tekkimise kohta. Seoses sellega on sellise resistentsuse arenemise ja valikumehhanism eriti oluline. Taotleja esitab vajaduse korral meetmed veterinaarravimi kavatsetavast kasutamisest tuleneva resistentsuse arenemise piiramiseks.

Sihtloomadel ravimi kliinilise kasutuse seisukohast tähtsaid resistentsusandmeid käsitletakse kooskõlas alajaoga II.4A2. Vajaduse korral esitatakse ristviited alajaos II.4A2 sätestatud andmetele.

1) Toiduloomade puhul käsitletakse riskihindamises järgmist: a) selliste resistentsete bakterite või resistentsuse determinantide kindlakstegemine, mida võib seostada inimeste haigustega (zoonootilised ja/või kommensaalsed bakterid) ja mis valitakse mikroobivastase veterinaarravimi sihtloomadel kasutamise teel (ohu kindlakstegemine); b) asjaomase veterinaarravimi kasutamisest sihtloomaliigile tuleneva kindlakstehtud ohu või ohtude keskkonda sattumise tõenäosus; c) tõenäosus, et inimesed puutuvad kindlakstehtud ohu või ohtudega kokku toidu kaudu või otsese kokkupuute kaudu, ja selle tagajärjed (kahjulik tervisemõju) inimeste tervisele. Suunised on esitatud VICH suunises GL27 ja ELi suunistes.

2) Lemmikloomade puhul hõlmab inimeste tervisele või rahvatervisele avalduva ohu hindamine järgmist: a) selliste resistentsete bakterite või resistentsuse determinantide kindlakstegemine, mida võib seostada inimeste haigustega ja mis valitakse mikroobivastase veterinaarravimi sihtloomadel kasutamise teel; b) hinnang sihtloomaliigi zoonootiliste ja kommensaalsete bakteritega kokkupuutumisele, lähtudes asjaomase veterinaarravimi kasutustingimustest; c) hinnang inimeste hilisema kokkupuute kohta mikroobide resistentsusega ja selle tagajärjed inimeste tervisele.

3) Käsitletakse resistentsust keskkonnas.

II.3A5. Kasutajate ohutus

Selles alajaotises hinnatakse alajagudes II.3A–II.3A4 nimetatud toimeid ja seostatakse need toimed inimese ja ravimi kokkupuute liigi ja ulatusega, eesmärgiga sõnastada asjakohased hoiatused kasutajale ja muud riskijuhtimismeetmed.

Kasutajate ohutust käsitletakse vastavalt veterinaarravimite komitee (CVMP) suunistele.

II.3A6. Keskkonnariski hindamine

1) Keskkonnariski hindamine tehakse eesmärgiga hinnata veterinaarravimi kasutamisel tekkida võivat kahjulikku mõju keskkonnale ning teha kindlaks sellise mõju risk. Hindamisel määratakse ka kindlaks ettevaatusabinõud, mis võivad olla vajalikud kõnealuse riski vähendamiseks.

2) Hindamisel on kaks etappi. Esimene etapp viiakse alati läbi. Hinnangu üksikasjad esitatakse kooskõlas ameti avaldatud suunistega. Hinnangus näidatakse ravimi võimalik kokkupuute ulatus keskkonnaga ning iga sellise kokkupuutega seotud ohu ulatus, võttes arvesse eelkõige järgmist: a) sihtloomaliike ja kavandatavat kasutamisviisi; b) manustamisviisi, eelkõige ravimi vahetu keskkonnasüsteemidesse pääsemise tõenäolist ulatust, c) ravimi, selle toimeainete või asjakohaste metaboliitide võimalikku keskkonda eritumist ravitavate loomade kaudu; nende püsivust eritistes; d) kasutamata veterinaarravimi või muude jäätmete kõrvaldamist.

3) Teises etapis tehakse kooskõlas ameti avaldatud suunistega edasised eriuuringud seoses ravimi säilimise ja mõjuga konkreetsetes ökosüsteemides. Uuritakse ravimi keskkonnaga kokkupuute ulatust ning asjaomase aine või asjaomaste ainete füüsikalis-keemiliste, farmakoloogiliste ja/või toksikoloogiliste omadustega, sealhulgas tuvastatud riski puhul metaboliitidega, seotud olemasolevaid andmeid, mis on saadud muude käesoleva määruse alusel nõutud uuringute ja testide põhjal.

4) Toiduloomaliikidele ettenähtud toodete puhul liigitatakse püsivad, bioakumuleeruvad ja toksilised ained (PBT-ained) või väga püsivad ja väga bioakumuleeruvad ained (vPvB-ained) Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1907/2006 ( 6 ) (REACH-määrus) XIII lisas sätestatud kriteeriumide kohaselt ning neid hinnatakse vastavalt ameti avaldatud veterinaarravimites kasutatavate ainete PBT- ja vPvB-hindamise suunistele.

II.3B. Jääkide tuvastamise testid

1) Käesolevas punktis kohaldatakse määruse (EÜ) nr 470/2009 mõisteid.

2) Ravi saanud loomadelt pärit söödavatest kudedest või munadest, piimast ja meest (asjakohasel juhul vahast) jääkide kadumise uurimise eesmärk on kindlaks määrata, millistel tingimustel ja mil määral võivad jäägid neilt loomadelt saadud toiduainetes säilida. Lisaks võimaldavad uuringud kindlaks määrata keeluajad.

3) Toiduloomadel kasutamiseks mõeldud veterinaarravimite puhul peavad jääkide esinemise kohta koostatud dokumendid näitama: a) kui suures ulatuses ning kui kaua veterinaarravimi jäägid või metaboliidid püsivad ravimit saanud loomalt pärit söödavates kudedes või selliselt loomalt saadud piimas, munades ja/või mees (asjakohasel juhul vahas); b) võimalust kehtestada realistlikud, tegelikes pidamistingimustes järgitavad keeluajad, et vältida ravimit saanud loomadelt saadud toidust tulenevat riski tarbija tervisele; c) et jääkide kadumise uurimisel kasutatud analüüsimeetod(id) on piisavalt valideeritud, et anda piisavat kinnitust, et jääkide kohta esitatud andmed on sobivaks aluseks keeluaja määramisel.

II.3B1. Toote identifitseerimine

Esitatakse testimisel kasutatava(te) veterinaarravimi(te) andmed, sealhulgas:

a) koostis;

b) asjaomase partii või asjaomaste partiide füüsikalise ja keemilise (tõhususe ja puhtuse) testi tulemused;

c) partii identifitseerimine.

II.3B2. Jääkide kadumine (ainevahetus ja jääkide kineetika)

1) Uuringud, mille käigus mõõdetakse jääkide kadumist sihtlooma kudedest pärast ravimi viimast manustamist, võimaldavad kindlaks määrata keeluajad, et tagada, et ravimit saanud loomadelt saadud toidus ei leidu jääke, mis võiksid tarbijatele ohtlikuks osutuda.

2) Esitatakse veterinaarravimi komponentide jääkide piirnormi praegune staatus asjaomasel sihtliigil.

3) Olemasolevate jääkide normid mõõdetakse piisaval arvul ajahetkedel pärast veterinaarravimi lõpliku doosi manustamist katseloomadele. Imetajate ja lindudega tehtavad uuringud viiakse läbi vastavalt VICH suunisele GL48 ja muudele asjakohastele suunistele. Mees jääkide tuvastamise uuringud tehakse vastavalt VICH suunisele GL56 ja uuringud jääkide kadumise kohta veeloomaliikidest vastavalt VICH suunisele GL57.

4) Hindamise põhjal käsitletakse kavandatud keeluaja põhjendust.

II.3B3. Jääkide tuvastamise analüüsimeetod

Jääkide kadumise uuring (uuringud), analüüsimeetod(id) ja selle (nende) valideerimine viiakse läbi vastavalt VICH suunisele GL49.

Analüüsimeetodi puhul lähtutakse teaduslike ja tehniliste teadmiste tasemest taotluse esitamise ajal.

II.4. 4. OSA: efektiivsust käsitlevad dokumendid (prekliinilised ja kliinilised uuringud)

II.4A. Prekliinilised uuringud

Prekliiniliste uuringute eesmärk on uurida ravimi ohutust ja efektiivsust sihtloomadel ning teha kindlaks ravimi farmakoloogiline toime, farmakokineetilised omadused, doos ja dooside intervall, resistentsus (kui see on asjakohane) ja sihtlooma taluvus.

II.4A1. Farmakoloogia

II.4A.1.1. Farmakodünaamika

1) Iseloomustatakse veterinaarravimis sisalduva(te) toimeaine(te) farmakodünaamilisi toimeid.

2) Igakülgselt kirjeldatakse toimeviisi ja farmakoloogilisi toimeid, millel soovitatud praktiline rakendus põhineb, kaasa arvatud teiseseid toimeid (kui neid on). Üldiselt uuritakse mõju peamistele kehalistele funktsioonidele. Tulemused väljendatakse kvantitatiivselt (näiteks kasutatakse doosi/toime ja/või aja/toime kõveraid) ning võimaluse korral võrreldes ainega, mille toime on hästi tuntud (kui täheldatakse suuremat efektiivsust võrreldes ainega, mille toime on hästi tuntud, siis näidatakse ära vahe ning tõendatakse selle statistilist olulisust).

3) Uuritakse ravimite muude omaduste (näiteks manustamistee või koostise) mõju toimeaine farmakoloogilisele toimele.

4) Kui uurimismeetodid ei vasta standardmenetlustele, kirjeldatakse neid kordamist ja nende kehtivust tõendada võimaldava üksikasjalikkusega. Uurimistulemused esitatakse selgesti ja arusaadavalt ning esitatakse statistiliste võrdluste tulemus.

5) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral uuritakse ka aine korduvast manustamisest tulenevate reaktsioonide kvantitatiivseid muutusi.

II.4A.1.2. Farmakokineetika

1) Toimeaine farmakokineetilisi põhiandmeid nõutakse, et hinnata veterinaarravimi ohutust ja efektiivsust sihtliigi loomadel, eriti kui tegemist on uue aine või koostisega.

2) Sihtloomaliikidega tehtavate farmakokineetiliste uuringute eesmärgid võib jagada nelja peamisse valdkonda: a) koostises sisalduva toimeaine farmakokineetiliste põhiomaduste (nagu imendumine, jaotumine, ainevahetus ja eritumine) kirjeldus; b) kõnealuste farmakokineetiliste põhiomaduste kasutamine seoste uurimisel doseeringu, plasmas ja kudedes tekkiva kontsentratsiooni ning farmakoloogilise, terapeutilise või toksilise toime vahel; c) vajaduse korral erinevate sihtliikide vaheliste farmakokineetiliste parameetrite võrdlemine ja selliste võimalike liigierinevuste uurimine, millel on mõju sihtlooma ohutusele ja veterinaarravimi efektiivsusele; d) vajaduse korral biosaadavuse võrdlemine, et toetada eri toodete, ravimvormide, toimeainekoguste või manustamisteede ohutus- ja efektiivsusteabe seostamist, või valmistamises või koostises toimunud muutuste mõju võrdlemine.

3) Sihtloomaliikide farmakokineetilisi uuringuid on üldiselt vaja farmakodünaamiliste uuringute täiendamiseks, et toetada ohutute ja toimivate doseerimisskeemide koostamist (manustamistee ja -koht, doos, dooside intervall, manustamiskordade arv jne). Farmakokineetiliste lisauuringute tegemine võib olla nõutav doseerimisskeemide koostamiseks vastavalt teatavatele kasutajaskonna muutujatele.

4) Kui toimiku 3. osas on esitatud farmakokineetilised uuringud, võib teha ristviite sellistele uuringutele. Püsikombinatsioonide kohta vt IV jagu.

II.4A2. Resistentsuse teke ja sellega seotud oht loomadele

1) Asjaomaste veterinaarravimite (nt mikroobi- ja parasiidivastased ained) puhul esitatakse teave hetkeresistentsuse kohta (kui see on asjakohane) ja kliiniliselt olulise resistentsuse võimaliku tekke kohta sihtloomaliigil kavandatud näidustuse korral. Võimaluse korral esitatakse teave resistentsusmehhanismi(de), resistentsuse molekulaarse geneetilise baasi ja resistentsuse determinantide ülekandekiiruse kohta. Vajaduse korral esitatakse teave kaas- ja ristresistentsuse kohta. Taotleja esitab meetmed veterinaarravimi kavatsetavast kasutamisest tuleneva resistentsuse arenemise piiramiseks kliiniliselt olulistes organismides.

2) Inimestele avalduvate riskide seisukohast tähtsat resistentsust käsitletakse kooskõlas alajao II.3A4 punktiga 3. Kui see on asjakohane, viidatakse alajao II.3A4 punktis 3 esitatud andmetele.

II.4A3. Doosi määramine ja kinnitamine

Esitatakse asjakohased andmed, mis põhjendavad kavandatud doosi, dooside intervalli, ravi kestust ja kordusravi intervalli.

Nõuetekohaselt põhjendatud vastuväidete puudumise korral esitatakse välitingimustes tehtavate uuringute puhul asjakohane teave vastavalt alajaole II.4B.

II.4A4. Sihtloomaliigi ravimitaluvus

Veterinaarravimi lokaalset ja süsteemset taluvust uuritakse sihtloomaliikidel. Sihtloomade ohutuse uuringute eesmärk on iseloomustada talumatuse märke ja määrata kindlaks täpne ohutusvaru, kasutades soovitatud manustamisteed või -teid. Eesmärgi võib saavutada, suurendades doosi ja/või ravi kestust. Uuringuaruanne (aruanded) sisaldab üksikasjalikke andmeid kõikide oodatavate farmakoloogiliste toimete ja kõrvaltoimete kohta. Sihtloomade ohutuse uuringute läbiviimisel lähtutakse veterinaarravimite tehniliste registreerimisnõuete rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi (VICH) rahvusvahelistest suunistest ja ameti avaldatud asjakohas(t)est suunis(t)est. Sihtliikide ohutuse teavet võib saada ka muudest prekliinilistest uuringutest, sealhulgas 3. osas sätestatud uuringutest, ning kliinilistest uuringutest koos avaldatud kirjandusest pärineva asjakohase teabega. Siia lisatakse sihtloomaliigil tehtud arengut mõjutava mürgisuse uuringud ja toimiku 3. osas esitatakse kokkuvõte.

II.4B. Kliinilised uuringud

II.4B1. Üldpõhimõtted

1) Kliiniliste uuringute kavandamisel, tegemisel ja nendest teatamisel võetakse nõuetekohaselt arvesse VICH rahvusvahelisi hea kliinilise tava suuniseid ja ameti avaldatud asjakohaseid suuniseid. Väljaspool liitu läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmeid võib müügiloa taotluse hindamisel võtta arvesse üksnes juhul, kui andmed esindavad piisavalt liidu olukorda.

2) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral kinnitatakse eksperimentaaluuringute, näiteks proovi- või katseuuringute andmeid või muude kui eksperimentaaluuringute tulemusi kliiniliste uuringutega.

3) Kliiniliste uuringute eesmärk on uurida välitingimustes veterinaarravimi ohutust sihtloomadele ja ravimi efektiivsust loomakasvatuse tavatingimustes ja/või hea veterinaartava osana. Need tõendavad veterinaarravimi toimet pärast ravimi manustamist ettenähtud sihtliigile, kasutades soovitatud doseerimisskeemi ja soovitatud manustamisteed või -teid. Uuringu struktuuri eesmärk on toetada näidustusi ja võtta arvesse vastunäidustusi vastavalt liigile, vanusele, tõule ja soole, ravimi kasutamisjuhised ning ravimi võimalikke kõrvaltoimeid.

4) Kõik veterinaarsed kliinilised uuringud tehakse üksikasjaliku uuringuplaani kohaselt.

5) Liidu veterinaarsetes kliinilistes uuringutes kasutamiseks ettenähtud koostise puhul on märgistusele kantud selgesti nähtavalt ja kustutamatult sõnad „kasutamiseks ainult veterinaarsetes kliinilistes uuringutes“.

6) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral tehakse kliinilised uuringud kontrollrühma loomadel (võrdlevad kliinilised uuringud). Uue tootega saadud efektiivsustulemusi võrreldakse efektiivsustulemustega sihtloomaliigil, kellele on manustatud veterinaarravimit, mis on liidus müügiloa saanud, mis on tõendatult piisavalt efektiivne ja on heaks kiidetud kavandatud näidustus(t)el kasutamiseks samal sihtloomaliigil, või platseebomõjuga või ravi puudumisega. Kõik tulemused, nii soodsad kui ka ebasoodsad, registreeritakse.

7) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral kasutatakse kliiniliste uuringute plaani koostamisel, analüüsimisel ja hindamisel kehtestatud statistilisi põhimõtteid kooskõlas ameti avaldatud asjakohaste suunistega.

II.4B2. Dokumendid

II.4B2.1. Prekliiniliste uuringute tulemused

Võimaluse korral esitatakse järgmiste testide tulemused:

1) testid, mis tõendavad farmakoloogilist toimet, sealhulgas testid, mis tõendavad ravitoime aluseks olevaid farmakodünaamilisi mehhanisme, ja testid, mis tõendavad põhilist farmakokineetilist profiili;

2) vajaduse korral resistentsustestid ja -uuringud;

3) testid, mis tõendavad ohutust sihtloomaliigi jaoks;

4) testid, millega määratakse kindlaks ja kinnitatakse doos (sealhulgas dooside intervall, ravi kestus ja kordusravi intervall).

Testide ajal ilmnevaid ootamatuid tulemusi tuleb üksikasjalikult kirjeldada. Kõnealuste andmete puudumist tuleb põhjendada. Kõigis prekliiniliste uuringute aruannetes esitatakse järgmised andmed:

a) kokkuvõte;

b) uuringuprotokoll;

c) üksikasjalik eesmärkide, ülesehituse ja läbiviimise kirjeldus, mis hõlmab kasutatud meetodeid, seadmeid ja materjale, andmeid loomade liigi, vanuse, kaalu, soo, arvu, tõu või liini kohta, loomade märgistust, doosi, manustamisteed ja -skeemi;

d) vajaduse korral tulemuste statistiline analüüs;

e) saadud tulemuste objektiivne arutelu koos järeldustega veterinaarravimi efektiivsuse ja sihtloomade ohutuse kohta.

II.4B2.2. Kliiniliste uuringute tulemused

Uurijad esitavad iga üksikisendi raviandmed eraldi andmelehtedel ning isendite rühma raviandmed ühistel andmelehtedel.

Müügiloa hoidja võtab kõik vajalikud meetmed tagamaks, et algdokumente, millele esitatud andmed tuginevad, säilitatakse vähemalt viis aastat pärast veterinaarravimi müügiloa lõppemist.

Kõigil kliinilistel uuringutel tehtud vaatlustest ning nende tulemustest koostatakse lühikokkuvõte, milles esitatakse eelkõige:

a) kas üksikult või rühmana ravitud kontroll- ja katseloomade arv liikide, tõugude või liinide, vanuse ja soo kaupa;

b) enne uuringu lõppu kõrvaldatud loomade arv ning sellise kõrvaldamise põhjused;

c) kontrollrühma loomade puhul see, kas loomad: i) ei ole ravimit saanud, ii) on saanud platseebot või iii) on saanud muud veterinaarravimit, mis on liidus müügiloa saanud, mis on tõendatult piisavalt efektiivne ja on heaks kiidetud kavandatud näidustus(t)e jaoks kasutamiseks samal sihtloomaliigil, või iv) on saanud uuritavat toimeainet eri koostisena või eri manustamistee kaudu;

d) vaatlemisel täheldatud kõrvaltoimete sagedus;

e) vajaduse korral vaatlustulemused loomade talitlusvõimele avalduva mõju kohta;

f) andmed katseloomade kohta, kelle risk on suurem vanuse, pidamis- või söötmisviisi või pidamise eesmärgi tõttu, või loomade kohta, kelle füsioloogilist või patoloogilist seisundit tuleb eriliselt arvesse võtta;

g) tulemuste statistiline analüüs.

Uuringu juht koostab üldised järeldused veterinaarravimi efektiivsuse ja sihtloomade ohutuse kohta kavandatud kasutustingimustes ning esitab kogu teabe seoses näidustuste ja vastunäidustustega, dooside ja ravi kestusega ning vajaduse korral tähelepanekud seoses ravimi ja muude veterinaarravimite või söödalisandite vastastikuse mõjuga ning ravimise ajal võetavate ettevaatusabinõudega, samuti üledoosi kliinilised nähud.

III JAGU

NÕUDED BIOLOOGILISTELE VETERINAARRAVIMITELE

Ilma et see piiraks konkreetsete nakkuslike loomahaiguste tõrjet ja likvideerimist käsitlevate liidu õigusaktidega kehtestatud konkreetsete nõuete kohaldamist, kohaldatakse bioloogiliste veterinaarravimite suhtes järgmisi nõudeid, välja arvatud juhul, kui ravimid on mõeldud kasutamiseks teatavatel liikidel või konkreetsete näidustuste puhul, nagu on määratletud IV ja V jaos ning asjakohastes suunistes.

IIIa JAGU

NÕUDED SEOSES MUUDE BIOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITEGA PEALE IMMUNOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE

Artikli 4 punktis 6 määratletud bioloogilistele veterinaarravimitele, kuid mitte artikli 4 punktis 5 määratletud ravimitele, kohaldatakse järgmisi nõudeid, kui IV jaos ei ole sätestatud teisiti.

Käesolevas jaos sätestatud nõuete järgimisel on lubatud paindlikkus, kuid kõrvalekalded käesoleva lisa nõuetest peavad olema teaduslikult põhjendatud ja põhinema bioloogilise ravimi konkreetsetel omadustel. Toote laadist olenevalt võib teatavate ainete puhul nõuda lisaks käesolevas jaos loetletud nõuetele ka ohutusandmeid.

IIIa.1. 1. osa: toimiku kokkuvõte

Vt I jagu.

IIIa.2. 2. osa: kvaliteeti käsitlevad dokumendid (füüsikalis-keemiline, bioloogiline või mikrobioloogiline teave)

IIIa.2A. Toote kirjeldus

IIIa.2A1. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

1) Esitatakse bioloogilise veterinaarravimi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis. Selles punktis esitatakse järgmine teave: a) toimeaine(d); b) abiainete komponent (komponendid), olenemata nende laadist ja kasutatud kogusest, sealhulgas vaktsiinide abiained, säilitusained, stabilisaatorid, emulgaatorid, värvained, lõhna- ja maitseained, märgistusained jne; c) koostis, st kõigi ravimvormi komponentide loetelu ja nende kogus ühiku kohta (sh ravimisse liias lisatud koostisainete kogused, kui neid on), komponentide funktsioon ja viide nende kvaliteedistandarditele (nt kokkuvõtvad monograafiad või tootja spetsifikatsioonid); d) kaasasolev(ad) taastuslahusti(d); e) ravimvormi ja vajaduse korral sellega kaasnevate lahustite ja vahendite puhul kasutatud pakendi tüüp ja sulgemisviis. Kui bioloogilise veterinaarravimiga ei anta kaasa kasutamis- või manustamisvahendit, lisatakse selle kohta asjakohane teave.

2) Veterinaarravimite kõigi toime- ja abiainete kvantitatiivse koostise esitamiseks on sõltuvalt asjaomasest ravimvormist vaja kindlaks määrata iga toime- ja abiaine mass või bioloogilise aktiivsuse ühikute arv doosi-, massi- või ruumalaühiku kohta.

3) Võimaluse korral esitatakse bioloogiline aktiivsus massi- või ruumalaühikute kohta. Kui on määratletud rahvusvaheline bioloogilise aktiivsuse ühik, siis kasutatakse seda, kui ei ole teisiti põhjendatud. Kui rahvusvahelist ühikut ei ole määratletud, peavad bioloogilise aktiivsuse ühikud olema väljendatud nii, et ainete toime on nende alusel üheti mõistetav, kasutades vajaduse korral Euroopa farmakopöa ühikuid.

4) Olenemata artikli 8 muude sätete kohaldamisest, tähendab bioloogiliste veterinaarravimite komponentide kirjeldamisel kasutatav mõiste „tavapärane terminoloogia“: a) Euroopa farmakopöas või sealt puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöas esitatud ainete puhul kõnealuses monograafias olevat põhinimetust, mille kasutamine on kohustuslik kõigi nende ainete puhul, koos viitega asjaomasele farmakopöale; b) muude ainete puhul WHO soovitatud rahvusvahelist mittekaubanduslikku nimetust, millega võib kaasneda teine mittekaubanduslik nimetus või selle puudumisel täpne teaduslik nimetus; rahvusvahelise mittekaubandusliku nimetuse või täpse teadusliku nimetuseta aineid kirjeldatakse seletuse kaudu, kuidas ja millest need valmistati, ning lisatakse vajaduse korral kõik muud asjakohased andmed; c) värvaine puhul E-koodi, millega tähistatakse värvainet vastavalt direktiivile 2009/35/EÜ.

IIIa.2A2. Tootearendus

Esitatakse selgitus, mis sisaldab muu hulgas järgmist:

a) koostise ja koostisosade valik, eelkõige seoses nende kavandatud funktsioonide ja vastavate kontsentratsioonidega;

b) põhjendus säilitusaine koostisesse lisamise kohta;

c) esmapakend ning valmistoote säilitamiseks ja kasutamiseks kasutatava pakendi ja selle sulgemissüsteemi sobivus. Uuring valmistoote ja esmapakendi koosmõju kohta esitatakse juhul, kui sellise koosmõju riski peetakse võimalikuks, eelkõige sel juhul, kui on tegemist süstitavate preparaatidega;

d) mikrobioloogilised omadused (mikrobioloogiline puhtus ja mikroobivastane toime) ja kasutamisjuhendid;

e) võimalik muu pakend ja vajaduse korral välispakend;

f) kavandatavad pakendi suurused seoses kavandatava manustamistee, annustamise ja sihtliikidega;

g) koostisesse liias lisatud koostisainete kogused, et tagada minimaalne tõhusus kõlblikkusaja lõpus, koos põhjendusega;

h) toimeaine ja valmistoote valmistamisprotsessi valik;

i) arutlus kliinilistes uuringutes kasutatavate partiide valmistamiseks kasutatud valmistamisprotsessi(de) ja müügiloa taotluses kirjeldatud protsessi vaheliste erinevuste kohta;

j) kui valmistootega on kaasas doseerimisvahend, tuleb esitada teave doosi(de) täpsuse kohta;

k) kui valmistootega soovitatakse kasutada sobivustesti (nt diagnostilist testi), tuleb esitada testi kohta asjakohane teave.

l) Selgitusele lisatakse tootearendust käsitlevad teaduslikud andmed.

IIIa.2A3. Iseloomustus

IIIa.2A3.1. Struktuuri ja muude omaduste määramine

1) Sobiva spetsifikatsiooni kehtestamiseks on vajalik iseloomustada asjakohaste meetoditega biotehnoloogilist või bioloogilist ainet (mis hõlmab füüsikalis-keemiliste omaduste, bioloogilise aktiivsuse, immunokeemiliste omaduste, puhtuse ja lisandite määramist). Viitamine üksnes kirjanduse andmetele ei ole vastuvõetav, välja arvatud juhul, kui see on põhjendatud varasemate teadmistega sarnastest molekulidest muudatuste tegemiseks, kui see ei põhjusta ohutusprobleeme. Arendusetapis ja vajaduse korral pärast oluliste protsessimuudatuste tegemist tuleb teha piisav iseloomustus.

2) Esitatakse kogu asjakohane kättesaadav teave toimeaine esmase, teisese ja kõrgema järgu struktuuri kohta, sealhulgas translatsioonijärgsed (näiteks glükovormid) ja muud muutused.

3) Esitatakse üksikasjad bioloogilise aktiivsuse kohta (näiteks toote konkreetne võime saavutada määratletud bioloogiline toime). Bioloogiline aktiivsus määratakse või seda hinnatakse tavaliselt asjakohase, usaldusväärse ja kvalifitseeritud meetodi abil. Sellise analüüsi puudumist tuleb põhjendada. On teada, et arenduse käigus suureneb iseloomustavate andmete hulk.

4) Põhjendatakse iseloomustamiseks kasutatud meetodite valikut ja nende sobivust.

IIIa.2A3.2. Lisandid

1) Käsitletakse protsessiga seotud lisandeid (näiteks peremeesraku valgud, peremeesraku DNA, söötme jäägid, kolonnis leostavad ained) ja tootega seotud lisandeid (näiteks lähteained, eraldunud vormid, lagunemisproduktid, agregaadid). Esitatakse kvantitatiivne teave lisandite kohta, sealhulgas suurima doosi maksimumkogus. Teatavate protsessiga seotud lisandite (näiteks vahutamisvastased ained) puhul võib olla põhjendatud kliirensi hindamine.

2) Kui teatavate lisandite kohta on esitatud ainult kvalitatiivsed andmed, tuleb seda põhjendada.

IIIa.2B. Valmistamisviisi kirjeldus

1) Müügiloa taotlusele artikli 8 kohaselt lisatud valmistamisviisi kirjeldus koostatakse nii, et tekiks ammendav kirjeldus kasutatavate toimingute laadist.

2) Esitatakse iga tootja nimi (nimed), aadress(id) ja kohustused, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ning iga tootmise, testimise ja partiide turulelaskmisega seotud kavandatav tootmiskoht või rajatis.

3) Valmistamisprotsessi kirjeldus peab sisaldama vähemalt järgmist: a) valmistamise eri etapid, sealhulgas toimeaine tootmine ja puhastusetappide kirjeldus; b) esitatakse kõigi järjestikuste etappide vooskeem, et oleks võimalik hinnata valmistamismenetluse reprodutseeritavust ning kõrvaltoimetest tulenevaid ohte valmistoodetele, näiteks mikrobioloogilist saastumist; c) pideva tootmise korral kõik andmed valmistoote partiide ühetaolisuse ja vastavuse tagamiseks võetud ettevaatusabinõude kohta; esitatakse teave selle kohta, kuidas partii on määratletud, ja kavandatava(te) kaubapartii(de) suurus(t)e kohta; d) loetelu kõikide kasutatud ainete kohta vastavates etappides, hõlmates ained, mida ei saa tootmise ajal taaskasutada; e) andmed segude valmistamise kohta koos kõigi kasutatud ainete kvantitatiivsete andmetega, sealhulgas representatiivse tootepartii näide; f) valmistamise käigus tehtavate kontrolltestide loetelu, sealhulgas teave selle kohta, millises valmistamisetapis neid tehakse, ja heakskiitmiskriteeriumid; g) kui steriilsete ravimite puhul kasutatakse farmakopöaga hõlmamata steriliseerimist, siis üksikasjalikud andmed kasutatud steriliseerimisprotseduuri ja/või aseptiliste menetluste kohta.

4) Valideerimise ja/või hindamisuuringute kirjeldus, dokumendid ja tulemused esitatakse valmistamisprotsessis kasutatavate kriitiliselt tähtsate etappide või analüüside kohta (näiteks steriliseerimisprotsessi või aseptilise töötlemise või täitmise valideerimine) ning terve tootmisprotsessi valideerimise tõendamiseks esitatakse kirjeldatud meetodi abil toodetud kolme järjestikuse partii tulemused.

IIIa.2C. Lähteainete tootmine ja kontrollimine

1) Käesolevas punktis tähendab mõiste „lähteained“ kõiki bioloogilise veterinaarravimi tootmisel kasutatud komponente, sealhulgas toimeaineid. Toimeainete tootmiseks kasutatavaid kasvukeskkondi peetakse üheks lähteaineks.

2) Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis esitatakse sellises ulatuses, mida vastutavad asutused peavad vajalikuks valmistoote kvaliteedi puhul, ning sellest tulenevad mis tahes riskid.

3) Kui kasvukeskkondade valmistamiseks kasutatakse loomse päritoluga materjali, tuleb lisada kasutatud loomaliigid ja -koed ning tõendada vastavust Euroopa farmakopöa asjakohastele monograafiatele, sealhulgas üldmonograafiatele ja üldpeatükkidele.

4) Taotleja esitab dokumendid, millega tõendatakse, et transmissiivse spongioosse entsefalopaatia edasikandumisega ja veterinaarravimi valmistamisega seotud lähteained, sealhulgas seemnematerjal, rakuliinid, seerumipartiid ja muu loomse päritoluga materjal vastavad loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate inimesel kasutatavate ja veterinaarravimite kaudu edasikandumise riski vähendamise juhiste ( Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products ) nõuetele ning Euroopa farmakopöa vastava monograafia nõuetele.

5) Vastavuse tõendamiseks võib kasutada Euroopa ravimi- ja tervishoiukvaliteedi direktoraadi välja antud sobivussertifikaate koos viitega asjakohasele Euroopa farmakopöa monograafiale.

6) Toimik sisaldab spetsifikatsioone, teavet lähteainete kõikide partiide kvaliteedikontrolliks korraldatavate testide kohta ja kõigi kasutatud partii komponentide kvaliteedikontrolli tulemuste kohta ning see esitatakse järgmiste nõuete kohaselt.

7) Lähteainete puhul esitatakse tõend analüüsi tulemuste kohta eesmärgiga tõendada vastavust määratletud spetsifikaadile.

8) Värvaine peab igal juhul vastama nõukogu direktiivi 2009/35/EÜ nõuetele.

9) Antibiootikumide kasutamine tootmises ja säilitusainete kasutamine peab olema kooskõlas Euroopa farmakopöaga.

10) Uute abiainete puhul, st abiaine(te) puhul, mida kasutatakse liidus veterinaarravimis esimest korda või mida manustatakse uut moodi, esitatakse üksikasjad valmistamise, iseloomustuse ja kontrollide kohta koos ristviidetega toetavatele kliinilistele ja mitte-kliinilistele ohutusalastele andmetele. Värvainete puhul loetakse piisavaks alajao II.2C2 punktides 3 ja 4 esitatud vastavusdeklaratsioonid.

IIIa.2C1. Farmakopöades loetletud lähteained

1) Põhjendatud vastuväidete puudumise korral kohaldatakse Euroopa farmakopöa monograafiaid kõigi selles loetletud lähteainete suhtes.

2) Muude ainete osas võib iga liikmesriik oma territooriumil valmistatud ravimite suhtes nõuda oma riigi farmakopöa nõuete täitmist.

3) Analüüsimeetodite kirjelduse võib asendada täpse viitega asjaomasele farmakopöale.

4) Kõigi lähteainepartiidega tehtud regulaarsed testid peavad vastama müügiloa taotlusel märgitud testidele. Kui kasutatakse farmakopöades nimetatud testidest erinevaid teste, tuleb tõendada lähteainete vastavust kõnealuse farmakopöa kvaliteedinõuetele.

5) Kui Euroopa farmakopöa monograafias või liikmesriigi farmakopöas sisalduv spetsifikatsioon või muud sätted võivad osutuda aine kvaliteedi tagamisel ebapiisavaks, võivad pädevad asutused nõuda müügiloa taotlejalt asjakohasemaid spetsifikatsioone. Oletatavast ebapiisavusest teatatakse kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele.

IIIa.2C2. Farmakopöas loetlemata lähteained

IIIa.2C2.1. Bioloogilise päritoluga lähteained

1) Kui veterinaarravimite valmistamisel kasutatakse lähteaineid, nagu näiteks mikroorganismid, taimse või loomse päritoluga koed, inim- ja loomset päritolu rakud või vedelikud (sealhulgas veri) või biotehnoloogilised rakukonstruktsioonid, esitatakse ja dokumenteeritakse lähteainete päritolu, sealhulgas geograafiline päritolu, ning taust. Esitatakse andmed tootmiseks kasutatud loomade päritolu, üldise tervisliku seisundi ja immunoloogilise seisundi kohta ning kasutatakse kindlaksmääratud lähteainesegu.

2) Võõrpäritolu ainete (bakterite, mükoplasma, seente ja viiruste) puudumist tuleb tõendada kooskõlas Euroopa farmakopöaga seemnematerjalide, sealhulgas rakuliinide ja seerumisegude ning võimaluse korral lähteainete puhul, millest need on saadud.

3) Andmed esitatakse kõigi valmistamisprotsessis kasutatud bioloogilise päritoluga ainete kohta. Teave hõlmab valmistamisstrateegiat, puhastus- ja inaktiveerimisprotseduure koos valideerimisega ning kõiki tootmise ajal rakendatud kontrollimenetlusi, mis on ette nähtud valmistoote partiide kvaliteedi, ohutuse ja ühetaolisuse tagamiseks, samuti üksikasjalikke andmeid kõigile ainepartiidele tehtud saastetesti kohta. Näidatakse kõik lähteaine säilitamise ajal vajalikud eriettevaatusabinõud ning vajaduse korral lähteaine kõlblikkusaeg.

4) Kui kasutatakse loomset või inimpäritolu aineid, kirjeldatakse meetmeid, millega tagatakse, et aines ei esine võõrpäritolu aineid. Kui avastatakse võõrpäritolu aineid või kahtlustatakse nende olemasolu, kõrvaldatakse vastav aine või töödeldakse seda valideeritud viisil, et vähendada olemasolu riski. Kui töötlemise järel avastatakse või kahtlustatakse võõrpäritolu aine olemasolu, kasutatakse vastavat materjali vaid juhul, kui toote edasine töötlemine tagab nende ainete kõrvaldamise ja/või inaktiveerimise; võõrpäritolu ainete kõrvaldamist ja/või inaktiveerimist tõendatakse.

5) Rakuliinide kasutamise korral tõendatakse, et raku omadused on muutumatuna säilinud suurima tootmisel kasutatud passaažide arvuni.

6) Geneetiliselt muudetud lähteainete puhul peab olema lisatud üksikasjalik teave algselt kasutatud rakkude ja nende tüvede kohta, ekspressioonivektori ehitus (nimi, päritolu, replikoni funktsioon, promootori võimendaja ning teised regulaatorid), vektorisse sisestatud nukleiinhapete järjestuse kontroll, rakusisese plasmiidvektori nukleotiidne järjestus, kaastransfektsiooniks kasutatud plasmiidid, lisatud või eemaldatud geenid, lõpliku konstrukti ja ekspresseeritud geenide bioloogilised omadused, koopiate arv ja geneetiline stabiilsus.

7) Geneetiliselt muundatud organisme sisaldavate või nendest koosnevate veterinaarravimite puhul lisatakse taotluse kvaliteediosale ka direktiivi 2001/18/EÜ kohaselt nõutud dokumendid.

8) Vajaduse korral esitatakse bioloogilise lähteaine või katsemenetlustes kasutatud reaktiivide proovid, et võimaldada pädeval asutusel korraldada ettenähtud kontrollteste.

IIIa.2C2.2. Muu kui bioloogilise päritoluga lähteained

1) Kirjeldus esitatakse monograafia vormis järgmiste rubriikidena: a) lisaks alajao IIIa.2A1 punkti 4 nõuetele vastavale lähteaine nimetusele esitatakse kauba- või teadusliku nimetuse sünonüüm; b) lähteaine kirjeldus Euroopa farmakopöas kasutatud kirjeldusele vastavas vormis; c) lähteaine ülesanne; d) identifitseerimisviisid; e) näidatakse kõik lähteaine säilitamise ajal vajalikud eriettevaatusabinõud ning vajaduse korral lähteaine kõlblikkusaeg.

IIIa.2D. Kontrolltestid valmistamisprotsessi ajal

1) Toimik peab sisaldama üksikasjalikke andmeid valmistamise vaheetappidel tehtud kontrolltestide kohta eesmärgiga kontrollida valmistamisprotsessi ja valmistoote vastavust nõuetele. Igale kontrolltestile määratakse spetsifikatsioonid ja kirjeldatakse analüüsimeetodid. Põhjendatud vastuväidete puudumise korral tuleb kontrolltestid valideerida.

2) Toimeainepartii(de) spetsifikatsioonis määratakse kindlaks heakskiitmiskriteeriumid ja toimeaine kvaliteedi piisavaks kontrollimiseks kasutatud testid. Põhjendatud vastuväidete puudumise korral lisatakse bioloogilise aktiivsuse test. Lisanditele kehtestatakse ülemmäärad, võttes arvesse ohutuskaalutlusi. Määratakse kindlaks toimeaine mikrobioloogiline kvaliteet. Võõrpäritolu ainete (bakterite, mükoplasma, seente ja viiruste) puudumist tuleb tõendada kooskõlas Euroopa farmakopöaga.

3) Kooskõlas direktiiviga 2010/63/EL ning katsetes ja muul teaduslikul eesmärgil kasutatavate selgroogsete loomade kaitse Euroopa konventsiooniga viiakse testid läbi nii, et kasutatakse minimaalset arvu loomi ja põhjustatakse võimalikult vähe valu, kannatusi, stressi või püsivaid kahjustusi. Võimaluse korral tuleb kasutada alternatiivset in vitro testi, kui tänu sellele saab vältida või vähendada loomade kasutamist või kannatusi.

IIIa.2E. Valmistoote kontrolltestid

IIIa.2E1. Valmistoote spetsifikatsioon

Valmistoote analüüsimiseks tehtavate testide kirjeldus ja meetodid esitatakse kvaliteedihindamise eesmärgil piisavalt üksikasjalikult.

Kui on olemas asjakohased monograafiad ning kui kasutatakse muid katsemenetlusi ja piirnorme peale Euroopa farmakopöa monograafiasse või nende puudumisel liikmesriigi farmakopöa monograafiatesse kantute, tuleb tõendada, et kõnealuste monograafiate kohaselt testitud valmistoode vastab kõnealuses farmakopöas asjaomase ravimvormi puhul ette nähtud kvaliteedinõuetele. Müügiloa taotluses loetletakse iga valmistootepartii representatiivsete proovidega tehtud testid. Vajaduse korral märgitakse pakkimata valmistootel, mitte sellest moodustatud partiil või partiidel tehtud testide sagedus. Põhjendatakse nende testide sagedust, mida ei tehta regulaarselt. Nimetatakse turulelaskmise kriteeriumid ja neid põhjendatakse. Esitatakse valmistootega tehtud kontrolltestide valideerimine.

Lisanditele kehtestatakse ülemmäärad, võttes arvesse ohutuskaalutlusi.

IIIa.2E2. Meetodite kirjeldused ja turulelaskmise testide valideerimine

1) Üldised omadused Kui kohaldatakse üldiste omaduste määramise teste, hõlmavad need valmistoote välimust ning füüsikalisi või keemilisi teste, nagu pH-test, osmolaalsuse test jne. Igal konkreetsel juhul määrab taotleja iga kõnealuse omadusega seotud spetsifikatsioonid ja asjakohased piirnormid.

2) Identifitseerimistest ja tõhususuuring Vajaduse korral tehakse spetsiaalne toimeaine identifitseerimise test. Asjakohasel juhul võib identifitseerimistesti kombineerida tõhususuuringuga. Tehakse aktiivsustest või toimeaine kvantifitseerimise test või asjakohaste bioloogiliste omadustega seotud funktsionaalsuse (bioloogiline aktiivsus/funktsionaalne toime) kvantitatiivse mõõtmise test, näitamaks, et iga partii on ohutuse ja efektiivsuse tagamiseks piisavalt tõhus. Bioloogiline analüüs on kohustuslik, kui füüsikalis-keemilised meetodid ei anna piisavat teavet toote kvaliteedi kohta. Selline analüüs sisaldab võimaluse korral etalonaineid ja statistilist analüüsi, mis võimaldab arvutada usalduspiiri. Kui selliseid teste ei saa teha valmistootel, siis võib need teha valmistamisprotsessi võimalikult hilisel vaheetapil. Kui valmistoote valmistamise jooksul esineb lagunemine, määratakse kohe pärast tootmist üksikute ja kõikide lagunemisproduktide suurimad lubatud piirnormid.

3) Abiaine komponentide identifitseerimine ja analüüs Abiaine või -ainete suhtes kohaldatakse vajaduse korral vähemalt identifitseerimisteste. Säilitusainete puhul on kohustuslik ülem- ja alammäära test. Kõigi muude abiainekomponentide puhul, mis võivad tekitada kõrvaltoimet, on kohustuslik ülemmäära test. Asjakohasel juhul ja põhjendatud vastuväidete puudumise korral kontrollitakse valmistootel vaktsiiniabiaine ja selle komponentide kogust ja liiki.

4) Steriilsus- ja puhtustestid Võõrpäritolu ainete (bakterite, mükoplasma, seente ja asjakohasel juhul bakteriaalsete endotoksiinide) puudumist tuleb tõendada kooskõlas Euroopa farmakopöaga. Asjakohased testid muudest ainetest tingitud saaste puudumise tõendamiseks tehakse vastavalt bioloogilise veterinaarravimi laadile, valmistamisviisile ja -tingimustele. Kui iga partii puhul tehakse regulaarselt vähem teste, kui on nõutud asjaomases Euroopa farmakopöas, on need testid kriitilise tähtsusega vastavuse tagamisel monograafia nõuetele. Esitatakse tõendid, et bioloogiline veterinaarravim vastaks nõuetele, kui tehtaks monograafia kohased täielikud testid.

5) Jääkniiskus Kõiki lüofiliseeritud või tabletivormis tootepartiisid kontrollitakse jääkniiskuse suhtes.

6) Täitemaht Õige täitmismahu tõendamiseks tehakse asjakohased testid.

IIIa.2E3. Etalonid või etalonained

Etalonaine kindlaksmääramiseks esitatakse teave kasutatud valmistamisprotsessi kohta. Kui tootearenduse käigus on konkreetse testi jaoks kasutatud rohkem kui üht etaloni, esitatakse kvalifitseerimise ajalugu, milles kirjeldatakse, kuidas säilitati eri etalonide vahelist seost.

Muude kui Euroopa farmakopöa etalonpreparaatide ja standardite kasutamisel need identifitseeritakse ja neid kirjeldatakse üksikasjalikult.

IIIa.2F. Partiide ühetaolisus

IIIa.2F1. Toimeaine

Et tagada partiide toimeaine kvaliteedi ühetaolisus ja tõendada vastavust spetsifikatsioonidele, esitatakse tüüppartiide andmed.

IIIa.2F2. Valmistoode

Et tagada tootepartiide kvaliteedi ühetaolisus ja tõendada vastavust spetsifikatsioonidele, esitatakse tavatootmisele vastava kolme järjestikuse partii täielik aruanne.

IIIa.2G. Stabiilsustestid

1) Stabiilsustestides uuritakse toimeaine ja valmistoote, sealhulgas vajaduse korral lahusti(te) stabiilsust. Kui toimeainet (toimeaineid) säilitatakse, määratakse stabiilsusandmete põhjal kindlaks kavandatud säilitamistingimused ja säilitamise kestus; stabiilsusandmete saamiseks testitakse kas toimeaineid või valmistoodet.

2) Kirjeldatakse teste, mis tõendavad taotleja pakutud kõlblikkusaega, soovitatavaid säilitamistingimusi ning spetsifikatsioone kõlblikkusaja lõpul. Kõnealused testid on alati reaalajalised; need tehakse vähemalt kolmel representatiivsel partiil, mille valmistamisprotsess vastab kirjeldusele, ning lõplikus pakendis (lõplikes pakendites) säilitatavatel toodetel; testid hõlmavad bioloogilisi ja füüsikalis-keemilisi stabiilsusteste, mida tehakse regulaarsete ajavahemike järel valmistootega kuni väidetava kõlblikkusaja lõpuni.

3) Järeldustes esitatakse analüüsitulemused, millega põhjendatakse pakutud kõlblikkusaega kõigis ettenähtud säilitamistingimustes. Stabiilsusuuringu käigus saadud tulemusi võetakse arvesse asjakohaste koostise ja turulelaskmise spetsifikatsioonide määratlemisel, et tagada toote vastavus väidetavale kõlblikkusajale.

4) Söödaga manustatavate ravimite puhul esitatakse andmed ravimi kõlblikkusaja kohta vajaduse korral ka segude valmistamise eri etappidel, kui segude valmistamine toimub ettenähtud juhendi kohaselt.

5) Kui valmistoode tuleb enne manustamist kasutamiskõlblikuks muuta või seda manustatakse joogivees, tuleb esitada andmed soovituste kohaselt kasutamiskõlblikuks muudetud toote kavandatud kõlblikkusaja kohta. Esitatakse andmed, mis kinnitavad kasutamiskõlblikuks muudetud ravimi kavandatud kõlblikkusaega.

6) Multidoosiliste pakendite puhul esitatakse vajaduse korral stabiilsusandmed, mis kinnitavad toote kõlblikkusaega pärast selle esmakordset avamist ning määratletakse kasutamisspetsifikatsioon.

7) Kui valmistoode võib anda lagunemisprodukte, peab taotleja need produktid nimetama ning märkima nende puhul kasutatud määramis- ja katsemenetlused.

8) Kombineeritud toodete alusel saadud stabiilsusandmeid võib kasutada ühte või mitut sama komponenti sisaldava teisendtoote puhul, kui seda on piisavalt põhjendatud.

9) Tõendatakse kõigi konserveerimissüsteemide efektiivsust. Teave säilitusainete efektiivsuse kohta teistes sama tootja sarnastes bioloogilistes veterinaarravimites võib olla piisav.

IIIa.2H. Muu teave

Toimikusse võib lisada alajagudes IIIa.2–IIIa.2G nimetamata teabe bioloogilise veterinaarravimi kvaliteedi kohta.

IIIa.3. 3. osa: ohutusdokumendid (ohutustestid ja jääkide tuvastamise testid)

1) Iga uuringuaruanne peab sisaldama järgmisi andmeid: a) uuringukava koopia (protokoll); b) vajaduse korral kinnitus hea laboritava järgimise kohta; c) kasutatud meetodite, seadmete ja materjalide kirjeldus; d) testimissüsteemi kirjeldus ja põhjendus; e) saadud tulemuste piisavalt üksikasjalik kirjeldus, et tulemusi oleks võimalik autori tõlgendust arvesse võtmata kriitiliselt hinnata; f) vajaduse korral tulemuste statistiline ana