KOMISJONI OTSUS,

28. veebruar 2005,

geneetiliselt muundatud mikroorganismide isoleeritud kasutamist käsitleva nõukogu direktiivi 90/219/EMÜ II lisa B osa täiendavate juhiste kehtestamise kohta

(teatavaks tehtud numbri K(2005) 413 all)

(EMPs kohaldatav tekst)

(2005/174/EÜ)

EUROOPA ÜHENDUSTE KOMISJON,

võttes arvesse Euroopa Ühenduse asutamislepingut,

võttes arvesse nõukogu 23. aprilli 1990. aasta direktiivi 90/219/EMÜ geneetiliselt muundatud mikroorganismide isoleeritud kasutamise kohta, (1) eriti selle II lisa B osa sissejuhatavat lõiku,

olles konsulteerinud Euroopa Toiduohutusametiga, (2)

ning arvestades järgmist:

Direktiivi 90/219/EMÜ II lisa B osas loetletud kriteeriumid peavad olema täidetud, kui tehakse kindlaks, kas geneetiliselt muundatud mikroorganism (GMM) on ohutu inimeste tervise ja keskkonna suhtes ning kas selle võib lisada kõnealuse direktiivi II lisa C osasse.

ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA OTSUSE:

Artikkel 1

Käesoleva otsuse lisas sätestatud juhiseid kasutatakse direktiivi 90/219/EMÜ II lisa B osa täiendusena.

Artikkel 2

Käesolev otsus on adresseeritud liikmesriikidele.

(1) EÜT L 117, 8.5.1990, lk 1. Direktiivi on viimati muudetud Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusega (EÜ) nr 1882/2003 (ELT L 284, 31.10.2003, lk 1).

(2) EFSA Teataja (2003) 18, 1–15.

LISA

Direktiivi 90/219/EMÜ II lisa B osa täiendavad juhised

SISSEJUHATUS

GMMide liigid loetakse II lisa C osasse lisamiseks sobivaiks üksnes siis, kui on täidetud nii üldised kui ka spetsiifilised kriteeriumid, mis on loetletud II lisa B osas.

Kõik II lisa C osasse lisatud GMMid avaldatakse Euroopa Liidu Teatajas koos asjakohase GMMi kindlakstegemist võimaldavate omaduste või neid käsitlevate teabeallikatega. Kaaludes, kas lisada teatav GMMi liik II lisa C osasse, tuleks arvesse võtta kõiki selle koostisosi ja vajaduse korral ka protsessi, mille abil asjakohane GMM loodi. Tuleb märkida, et kuigi kõiki aspekte tuleb arvesse võtta, hinnatakse II lisa B osa kriteeriumide alusel üksnes GMMi omadusi. Kui kõiki GMMi koostisosi hinnatakse eraldi ja tuvastatakse nende ohutus, on tõenäoline, et kõnealune GMM vastab ohutuskriteeriumidele. Seda ei tohiks siiski eeldada ning asja on vaja põhjalikult uurida.

Kui GMMid on loodud vaheorganismidena lõpliku GMMi loomise käigus, tuleb neid vaheorganisme samuti hinnata II lisa B osas esitatud kriteeriumide alusel, et võimaldada iga liik ja seega de facto kogu isoleeritud kasutamine käesoleva direktiivi kohaldamisalast välja jätta. Liikmesriigid peaksid tagama, et kasutajad kasutaksid järgmisi juhiseid, et neil oleks hõlpsam kõnealuseid kriteeriume täita, kui esitatakse asjakohased toimikud, mis käsitlevad II lisa C osasse lisatavate GMMide ohutust inimeste tervisele ja keskkonnale, ning siseriiklikud pädevad asutused peaksid nimetatud juhiste alusel hindama kriteeriumide täitmist.

Toimikud peavad sisaldama üksikasjalikku ja põhjendatud teavet, mis võimaldab liikmesriikidel hinnata, kas GMMide ohutust käsitlevad väited on kõnealuseid kriteeriume arvestades põhjendatud. Teadusliku ebakindluse korral tuleks kohaldada ettevaatuspõhimõtet ning GMMide käesoleva direktiivi kohaldamisalast välja jätmist võib kaaluda alles siis, kui on olemas kindlad tõendid, et kõnealused kriteeriumid on täidetud.

Siseriiklik pädev asutus, kes võtab vastu sel eesmärgil esitatud toimiku, peaks kriteeriumide täitmise positiivse hinnangu korral edastama nimetatud toimiku komisjonile, kes peaks konsulteerima nimetatud direktiivi artikli 21 alusel loodud komiteega, kas lisada kõnealune GMM II lisa C osasse. Kasutatud mõisteid on selgitatud 1. liites.

1. ÜLDKRITEERIUMID

1.1. Tüve kontrollimine/kinnitamine

Tüvi tuleb kindlaks teha ja kinnitada ning hoolikalt kirjeldada vektori/inserdi struktuuri ja toimimist lõplikus GMMis. Üksikasjalikud andmed tüve kohta (sealhulgas geneetiline muundamislugu) on ohutuse hindamisel suureks abiks. Tuleks mõista tihedasti seotud, tuntud ja kahjulike mikroorganismide taksonoomilisi suhteid, kuna selle kaudu on võimalik saada teavet võimalike kahjulike omaduste kohta, mis tavaolukorras ei avaldu, kuid võivad ilmneda geneetilise muundamise tulemusena. Eukarüootsete rakkude ja koekultuurisüsteemide päritolu tuleks kontrollida rahvusvahelise klassifikatsiooni (ATCC või muud) alusel.

Tuleks otsida asjakohast kirjandust ajaloo, ohutusandmete, taksonoomiliste üksikasjade, fenotüüpiliste ja geneetiliste markerite kohta, nt “Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology”, teaduslikud dokumendid ja ajakirjad, teave DNAd pakkuvatelt äriühingutelt. Kasulikku teavet võib saada ka kultuuripankadest ja kultuuripankade organisatsioonidelt, nagu näiteks World Federation of Culture Collections (WFCC), kes annab välja kataloogi World Directory of Collections of Cultures of Micro-organisms, ja European Culture Collections Organisation (ECCO). Tuleks arvesse võtta ka tähtsamaid Euroopa kultuuripanku, kus säilitatakse suuri mikroorganismide rühmi. Uue isolaadi või tüve puhul, mida ei ole veel põhjalikult uuritud, tuleb vastamata küsimustele püüda leida vastuseid testide abil, mis viiakse läbi GMMi tuvastamiseks. Selline olukord võib tekkida, kui GMMi tüvi erineb nähtavalt oma eellastüve(de)st, näiteks kui see on saadud rakkude liitmisel või mitme geneetilise muundamise tulemusena.

Kui tüve identiteedi tuvastamiseks on vajalikud testid, võivad need hõlmata morfoloogiat, värvumist, elektronmikroskoopiat, seroloogilist tuvastamist, toitainete kasutamist ja/või lagundamist, ensüümide isovormide analüüsi, valkude ja rasvhapete profiile, nukleotiidide sisaldust, DNA/RNA sõrmejälgi, taksonispetsiifiliste DNA/RNA järjestuste amplifitseerimist, geenide tuvastamist, hübridiseerimist rRNA-spetsiifiliste DNA järjestustega ja DNA/RNA resekveneerimist. Selliste testide tulemused tuleks dokumenteerida.

GMMi geenide identifitseerimise optimaalseks tingimuseks on see, kui teatakse vektori ja inserdi täielikku nukleotiidjärjestust. Siis saab selgitada iga geneetilise ühiku funktsiooni. Vektor ja insert peaksid olema kavandatud otstarbe täitmiseks vajalike geneetiliste järjestuste suhtes võimalikult piiratud suurusega. See vähendab krüptiliste funktsioonide tekitamise ja ekspressiooni ning soovimatute omaduste esinemise tõenäosust.

1.2. Dokumenteeritud ja kinnitatud ohutus

GMMi ohutu kasutamise kohta tuleb esitada dokumenteeritud tõendid. See võib sisaldada eelnevalt tehtud testide tulemusi, kirjandusotsingul saadud andmeid või organismi kasutamisel saadud andmeid ohutuse kohta. Tuleks märkida, et varasem ohutu kasutamine tähenda tingimata ohutuse kinnitamist, eriti kui GMMi on kasutatud rangelt kontrollitud tingimustel ohutuse tagamiseks.

Retsipiendi või eellastüve kindlakstehtud ohutuse dokumenteeritud tõend on oluline tegur, otsustamaks, kas GMM vastab sellele kriteeriumile. Siiski võib GMM märkimisväärselt erineda eellastüve(de)st, see võib mõjutada ohutust ning neid erinevusi tuleb uurida. Eriti hoolikas tuleb olla juhul, kui geneetilise muundamise eesmärk oli kahjuliku või patogeense tunnuse kõrvaldamine retsipiendilt või eellastüvelt. Sellistel juhtudel tuleb ohutuse tõendamiseks esitada selged, dokumenteeritud tõendid kahjulike või potentsiaalselt kahjulike tunnuste eduka kõrvaldamise kohta. Kui andmed konkreetse retsipiendi või eellastüve kohta pole kättesaadavad, siis võib olla võimalik kasutada liigi kohta kogutud andmeid. Kui neid andmeid toetavad kirjanduse ülevaated ja tüve liigisisese varieeruvuse taksonoomiline uurimine, võivad need anda tõendeid konkreetse retsipiendi või eellastüve ohutuse kohta.

Kui ohutust tõendav teave ei ole kättesaadav, siis tuleb läbi viia sobivad testid, et teha kindlaks GMMi ohutus.

1.3. Geneetiline stabiilsus

Geneetiline muundamine ei tohi suurendada GMMi stabiilsust keskkonnas, võrreldes muundamata mikroorganismiga, kui see võib olla kahjulik.

Kus ebastabiilsus geneetilise muundamise puhul võib vähendada ohutust, tuleb esitada tõendid stabiilsuse kohta. See kehtib eriti juhtudel, kus on tekitatud nõrgestav mutatsioon, et vähendada GMMi kahjulikke omadusi.

2. ERIKRITEERIUMID

2.1. Mittepatogeenne

GMM ei tohi olla suuteline põhjustama haigust või kahjustama tervete inimeste, taimede või loomade tervist tavapärastel tingimustel või põhjendatult eeldatava juhtumi tulemusel, nagu näiteks vigastus nõelatorkel, juhuslik allaneelamine, kokkupuude aerosooliga või lekkimine, mis viib kokkupuuteni keskkonnaga. Kui on olemas suur tõenäosus, et nõrgestatud immuunsüsteemiga isikud on GMMile vastuvõtlikud, näiteks kui GMMi kasutatakse kliinilises keskkonnas, siis tuleb sellise kokkupuute võimalikke mõjusid võtta arvesse asjaomase GMMi üldohutuse hindamisel.

Kirjandusotsingud ja taustateave, mis on kogutud üldkriteeriume silmas pidades, peaks andma suure osa siin nõutavast teabest. Tuleks uurida varasemaid andmeid liigi ja tihedalt seotud tüvede käitlemise ja ohutuse kohta. Samuti tuleks uurida inim-, looma- ja taimepatogeenide loetelusid.

Eukarüootsetel viirusvektoritel, mis lisatakse II lisa C osasse, ei tohiks olla kahjulikku mõju inimese tervisele ega keskkonnale. Nende päritolu ja nõrgestamise mehhanism ning asjaomaste tunnuste stabiilsus peab olema teada. Võimaluse korral tuleks kinnitada selliste tunnuste olemasolu viiruses enne ja pärast muundamise läbiviimist. Kui selliseid vektoreid kasutatakse, tuleks kasutada üksnes deletsioonmutatsiooni. Sobida võivad ka konstruktid, mis kasutavad DNA või RNA vektoreid, mis on saadud rakukultuuris kultiveeritud viirustest, kui tegu ei ole nakkusliku viirusega ning kui sellist viirust ei produtseerita.

Võib eeldada, et teadaolevalt patogeensete liikide mittevirulentsed tüved, nagu näiteks inimeste ja loomade elusvaktsiinid, ei ole haigust põhjustavad ja seega vastavad II lisa B osa kriteeriumidele, tingimusel et:

1. mittevirulentne tüvi on kasutamisel olnud ohutu ning sellel puudub kahjulik toime inimeste, loomade või taimede tervisele (kirjanduse ülevaade) või

2. tüvel on virulentsust määrav geneetiline materjal stabiilselt deleteeritud või tüvel on stabiilsed mutatsioonid, mis oluliselt vähendavad virulentsust (patogeensustestid, geneetilised uuringud – geeniproovid, bakteriofaagide ja plasmiidide detekteerimine, restriktsioonanalüüs, sekveneerimine, spetsiifiliste valkude detekteerimine), ja mille puhul on olemas piisavad tõendid ohutuse kohta. Tuleks võtta arvesse geeni deletsiooni või mutatsiooni pöördmutatsiooni riski horisontaalse geeniülekande kaudu.

Kui nõutud teave ei selgu kirjanduse või taksonoomilise uuringu kaudu, tuleb selle saamiseks läbi viia asjaomase mikroorganismi jaoks sobivad patogeensuse testid. Need testid tuleb teha GMMiga, kuigi mõnel juhul võib piisata testidest retsipiendi või eellastüvega. Kui GMM on tunduvalt erinev oma eellasorganismi(de)st, on oluline vältida valede järelduste tegemist mittepatogeensuse osas.

Näited selliste mikroorganismide retsipient- või eellastüvedest, mida võib kasutada selliste GMMide tootmiseks, mida võib käsitada sobivana II lisa C osasse kandmiseks:

— Adekvaatselt nõrgestatud bakteritüvede derivaadid, nagu näiteks Escherichia coli K12 ja Staphylococcus aureus 83254, mille kasv ja ellujäämine sõltub toitainetest, mis ei ole saadaval inimorganismis või keskkonnas, välja arvatud bakterisöötmes, nagu näiteks diaminopimeliinhappe vajadus või tümiini auksotroofsus.

— Eukarüootseid raku- ja koekultuurisüsteeme (taimseid või loomseid, kaasa arvatud imetajad) võib käsitada adekvaatselt nõrgestatud peremeesorganismidena. Rakupõhised GMMid peaksid vastama teistele siin loetletud kriteeriumidele (nt juhuslike kahjulike ainete puudumine ja mittemobiliseeritavad vektorid).

— Mittepatogeensete “metsikut” tüüpi peremeesorganismide tüvedel võivad olla äärmiselt spetsialiseeritud ökoloogilised nišid, mille puhul juhuslikul kontrollitavast olekust pääsemisel on keskkonnale minimaalne mõju, või on need healoomuliselt laialdaselt levinud, mille puhul juhuslikul kontrollitavast olekust pääsemisel on inimeste, loomade või taimede tervisele minimaalsed tagajärjed. Näiteks on sellisteks peremeesorganismideks piimhappebakterid, risobakterid, ekstreemsed termofiilid, antibiootikume tootvad bakterid ja seened. Eespool loetletud mikroorganismide puhul peavad olemas olema põhjalikud geneetilised ja molekulaarsed tõendid.

Lõplikus GMMis esinev vektor ega insert ei tohiks sisaldada geene, mis ekspresseerivad aktiivset valku või transkripti (nt virulentsust määravaid faktoreid, toksiine jne) sellisel määral ja kujul, mis annaks GMMile fenotüübi, mis võiks põhjustada inimeste, loomade või taimede haigusi või kahjulikku mõju keskkonnale.

Tuleks vältida sellise vektori/inserdi kasutamist, mis sisaldab teatud mikroorganismides kahjulikke tunnuseid kodeerivaid järjestusi, kuid mis ei anna GMMile fenotüüpi, mis tõenäoliselt tekitab inimeste, loomade või taimede haigusi või kahjulikku mõju keskkonnale. Samuti tuleks jälgida, et sisestatud geneetiline materjal ei kodeeri patogeensust määravat faktorit, mis on võimeline asendama nõrgestavat mutatsiooni eellasorganismis.

Vektorist tulenev fenotüüp võib sõltuda retsipiendist või eellasorganismist; seda, mis kehtib ühe peremeesorganismi puhul, ei tule automaatselt omistada teisele, kui konstrukt kantakse üle erinevasse peremeesorganismi. Näiteks oleks kahjustatud retroviirusvektor bakterites või enamikus rakuliinides võimetu produtseerima nakkusvõimelisi viiruspartikleid. Sama vektor pakkimisvõimelises rakuliinis toodab aga nakkusvõimelisi viiruspartikleid ja sõltuvalt inaktiveerimise viisist ja inserdi järjestusest võib anda GMMile fenotüübi, mis tõenäoliselt põhjustab haigusi.

2.1.1. Mittetoksigeenne

GMM ei tohi geneetilise muundamise tulemusena produtseerida ootamatuid toksiine ega põhjustada suurenenud toksigeensust. Mikroobsete toksiinide näideteks on eksotoksiinid, endotoksiinid ja mükotoksiinid. Retsipiendi või eellastüve tundmine võiks siinkohal anda kasulikku teavet.

Tuleks arvestada, et kui retsipient või eellastüvi on toksiinivaba, tuleb tähelepanu pöörata igale võimalusele, et vektoriga/inserdiga viiakse sisse toksiine või stimuleeritakse toksiini tootmine või vabastatakse see repressiooni alt. Toksiini esinemist tuleks hoolikalt uurida, kuigi see ei välista tingimata GMMi lisamist II lisa C osasse.

2.1.2. Mitteallergeenne

Kuigi kõik mikroorganismid on mingil määral potentsiaalselt allergeensed, nimetatakse teatavaid liike allergeenideks ning need on kirjas nõukogu direktiivis 93/88/EMÜ, (1) komisjoni direktiivis 95/30/EÜ (2) ja nende muudatustes. Tuleb uurida, kas GMM kuulub kõnealusesse konkreetsesse allergeenide rühma. Mikroorganismide allergeenseteks komponentideks võivad olla rakuseinad, spoorid, looduslikult esinevad ainevahetusproduktid (nt proteolüütilised ensüümid) ja mõned antibiootikumid. Kui vektor ja insert ekspresseeruvad saadud GMMis, ei tohi geeniproduktil olla bioloogilist aktiivsust, mis võib tekitada olulisi allergeene. Tuleks märkida, et seda kriteeriumi ei saa rakendada absoluutsetelt.

2.2. Ei sisalda juhuslikke kahjulikke aineid

GMM ei tohiks sisaldada teadaolevaid juhuslikke kahjulikke aineid nagu mükoplasmat, viirusi, baktereid, seeni, muid taime- või loomarakke ega sümbionte, mis võivad kahju tekitada. Selliste retsipientide või eellastüvede kasutamine GMMi konstruktis, mis on teadaolevalt vabad juhuslikest kahjulikest ainetest, on üks viis seda vältida, kuid ei tohi eeldada, et GMM on juhuslikest ainetest vaba, kuna eellastüvi oli neist vaba. GMMi loomisel võis juurde tulla uusi aineid.

Eriti hoolikas tuleb olla, kui määratakse kindlaks, kas loomarakukultuurid sisaldavad potentsiaalselt kahjulikke juhuslikke aineid, nagu näiteks lümfotsüütaarse koriomeningiidi viirus, või mükoplasmat, nagu näiteks Mycoplasma pneumoniae. Juhuslikke aineid võib olla raske avastada. Tuleb arvestada skriiningu efektiivsuse piirangutega.

2.3. Geneetilise materjali ülekandumine

Sisestatud geneetiline materjal GMMis ei tohi olla edasikanduv või mobiliseeritav, kui see põhjustada kahjuliku fenotüübi tekkimist retsipient-mikroorganismis.

Vektor ja insert ei tohi GMMi üle kanda ühtegi resistentsusmarkerit, kui resistentsus võiks ohustada ravi. Selliste markerite esinemine ei välista a priori GMMi kandmist II lisa C osasse, kuid toob kaasa suurema tähelepanu pööramise selliste geenide mittemobiliseerimise tähtsusele.

Kui vektoriks on viirus, kosmiid või mis tahes tüüpi viirusest pärit vektor, peab see olema muudetud mittelüsogeenseks, kui seda kasutatakse kloonimisvektorina (nt puuduv cI-lambda repressor). Insert ei tohiks olla mobiliseeritav nt edasikanduvate proviiruse järjestuste või teiste funktsionaalsete transponeeruvate järjestuste esinemise tõttu.

Teatavaid vektoreid, mis viiakse peremeesorganismi kromosoomi, võib samuti käsitada mittemobiliseeritavatena, kuid neid tuleb uurida ükshaaval, võttes eriti arvesse mehhanisme, mis võivad soodustada kromosoomide mobiilsust (nt kromosoomse sooteguri esinemine) või transpositsiooni teistele replikonidele, mis võivad peremeesorganismis esineda.

2.4. Ohutus keskkonnale kontrollitavast olekust pääsemise korral

Kahju keskkonnale tekib tavaliselt üksnes siis, kui GMM on võimeline säilima ja tal on kahjulikud omadused. Pidades silmas keskkonnale tekitatavat kahju, tuleb arvesse võtta liikmesriikide erinevaid keskkonnatingimusi ja vajaduse korral arvestada ekstreemsete juhtumitega. Kui need on kättesaadavad, tuleb esitada üksikasjad eelmiste kontrollitavast olekust väljumiste (ettekavatsetud või mitte) ja sellega keskkonnale kaasnenud mõju kohta.

2.4.1. Organismi ellujäämine

Et otsustada, kas GMM võib tõenäoliselt avaldada kahjulikku mõju keskkonnale või tekitada haigusi taimedel ja loomadel, tuleks arvesse võtta, kas GMMi bioloogilised omadused suurendavad, ei muuda või vähendavad GMMi võimet keskkonnas ellu jääda. Kui GMMe on bioloogiliselt nõrgestatud nii, et nad ei suuda elada keskkonnas, ei jää need mikroorganismid väljaspool isoleeritud keskkonda ellu märkimisväärseks ajaks ja seega väheneb vastastikuse keskkonnamõju tõenäosus.

Pidades silmas võimalikku kahjulikku mõjusid keskkonnale, tuleb arvesse võtta GMMide võimalikku saatust väljumisel isoleeritud keskkonnast toiduvõrkudesse.

2.4.2. Levimine

Keskkonnas püsima jäämiseks peab GMM elama üle laialikandumise ja omale sobiva niši leidmise. Tuleks arvestada laialikandumise viisi ja ellujäämise võimalikkust selle ajal. Näiteks jäävad paljud mikroorganismid ellu, kui need kantakse laiali aerosoolide ja piisakestena ning samuti putukate ja usside kaudu.

2.4.3. Organismi kinnistumine keskkonnas

Kinnistumine konkreetses keskkonnas sõltub selle keskkonna iseloomust, kuhu GMM satub ja tema võimest elada üle sattumine uude keskkonda. Sobivas nišis kinnistumise potentsiaal oleneb elujõulise populatsiooni suurusest, niši suurusest ja liigi jaoks sobivate niššide esinemissagedusest. Tõenäosus on iga liigi puhul erinev. Lisaks avaldab GMMi keskkonnas püsima jäämisele suurt mõju resistentsus ehk tundlikkus biootilise või abiootilise stressi suhtes. GMMi püsimajäämine keskkonnas märkimisväärse aja jooksul on seotud tema võimega ellu jääda ja kohaneda keskkonnatingimustega või hakata kasvama teistega konkureeriva kiirusega. Neid faktoreid võib mõjutada geneetiline muundamine ja integratsioonikoht. On näiteid, kus geneetiline muundamine ei ole tõenäoliselt võimeline sellist mõju tekitama, näiteks:

— geeniprodukt, mis aitab kaasa sekundaarse metaboliidi moodustumisele kasvufaasi lõpus, ei suuda alustada kasvu initsiatsiooni.

2.4.4. Geneetilise materjali ülekandumine

Järjest rohkem teavet on kättesaadav geneetilise materjali edasikandumise kohta mikroorganismide vahel. Isegi kui GMMi võime ellu jääda on piiratud, on sisestatava geneetilise materjali puhul tähtis teada selle keskkonnas püsima jäämise või teistesse organismidesse edasikandumise ja kahjutekitamise potentsiaali. On demonstreeritud, et geneetilise materjali ülekandumist esineb näiteks eksperimentaalsetes tingimustes pinnases (kaasa arvatud risosfäärid), loomade soolestikus ja vees konjugatsiooni, transduktsiooni või transformatsiooni teel.

Madala kasvupotentsiaali ja piiratud eluvõimelisusega GMMidelt geneetilise materjali ülekandumise võimalikkus on väga väike. Kui GMM ei kanna edasikanduvaid plasmiide või transduktsiooniks võimelisi bakteriofaage, on aktiivne ülekandumine praktiliselt välistatud. Kui vektor/insert ei ole ülekanduvad ja on halvasti mobiliseeritavad, on risk väga väike.

(1) EÜT L 268, 29.10.1993, lk 71.

(2) EÜT L 155, 6.7.1995, lk 41.