Euroopa lepingu protokoll

inimpäritoluga raviainete vahetamise kohta

I OSA

ÜLDTINGIMUSED

A. ETIKETISTAMINE

Igale anumale või vereandmiskomplektile kinnitatakse inglise ja prantsuse keeles trükitud etikett, mis põhineb käesoleva protokolli 2.–10. lisas antud asjakohastel näidistel.

B. PAKKIMINE JA SAATMINE

Inimese täisverd saadetakse anumates, milles hoitakse kogu transpordi ajal temperatuuri 4–6 °C.

Selle tingimuse täitmist ei nõuta käesolevas protokollis mainitud derivaatide suhtes.

C. TOOTED JA VAHENDID

Käesoleva protokolli II osas osutatud tooted ja vahendid peavad olema steriilsed, mittepürogeensed ja mittetoksilised.

Iga saadetisega koos on soovitatav saata vereandmiskomplekt ning kuivanud toodete jaoks nõutavad lahustid.

D. PLASTIKUST VEREÜLEKANDESEADMETE MITTETOKSILISUS

Seadmed peavad vastama käesoleva protokolli 11. lisa tingimustele.

II OSA

ERITINGIMUSED

1. INIMESE TÄISVERI

Inimese täisveri on normaalse terviseseisundiga inimeselt kogutud veri, mida seejärel on segatud sobiva hüübimisvastase ainega.

Verd ei koguta inimeselt:

a) kes teadaolevalt põeb või on põdenud süüfilist; või

b) kelle verd ei ole kontrollitud negatiivsete tulemustega süüfilisenakkuse tunnuste suhtes; või

c) kes ei ole vaba vereülekandega edasi kanduvast haigusest niivõrd, kui seda on võimalik kindlaks teha pärast arstlikku läbivaatust ning tema eellaste uurimist.

Verd võetakse aseptiliselt läbi kinnise steriilsete torude süsteemi steriilsesse anumasse, kuhu on enne anuma steriliseerimist pandud hüübimisvastast lahust. Kasutatavad seadmed peavad olema mittepürogeensed. Verevõtmise lõpetamisel suletakse anum kohe ja jahutatakse temperatuurile 4–6 °C ning seda ei avata enne vere kasutamist.

Veri kogutakse happelisse tsitraadilahusesse, mis sisaldab glükoosi. Antiseptilisi ega bakteriostaatilisi aineid lisada ei tohi. Hüübimisvastase lahuse maht ei tohi ületada 220 ml inimese täisvere liitri kohta ning hemoglobiini kontsentratsioon ei tohi olla väiksem kui 97 grammi liitri kohta.

Veregrupp

Veregrupp tuleb AB0-süsteemi järgi kindlaks määrata nii vereliblede kui ka seerumi uurimise teel ning Rh-süsteemi järgi kindlaks määrata vereliblede uurimise teel, kasutades eraldi proovi doonori verest. Kui on olemas siseriiklik standard või siseriiklikult soovitatav meetod vere grupeerimiseks, kasutatakse seda meetodit.

Terminit "Rh-negatiivne" kasutatakse üksnes siis, kui konkreetsed katsed on näidanud C, D, Du ja E antigeenide puudumist. Kogu muu veri tuleb märgistada kui Rh-positiivne.

Käesoleva lepingu alusel tehakse verevahetust üksnes vastava AB0 grupi veresaajatele.

Säilitamine

Inimese täisverd hoitakse steriilses anumas, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, ning mida hoitakse temperatuuril 4–6 °C seni, kui verd on vaja kasutada, välja arvatud ajavahemikel, mil seda on vaja uurida või transportida kõrgemal temperatuuril ja mis ei tohi olla pikemad kui 30 minutit, mille möödudes jahutatakse veri uuesti temperatuurile 4–6 °C.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (2. lisas). Reesusgrupp märgitakse kas "positiivseks" või "negatiivseks" või lühendatud kujul "POS" või "NEG".

1a. INIMESE PUNALIBLEDE KONTSENTRAAT

Inimese punaliblede kontsentraat on inimese täisvere osa, millest on eemaldatud suurem osa vereplasmast.

See sisaldab enamikku verelibledest selle valmistamiseks kasutatud vereosast; muud rakukomponendid võivad selles sisalduda või olla osaliselt eemaldatud.

Kontsentraadi vedelsisaldis koosneb kas jääkplasmast või asjakohasest kunstlikust isotoonilisest vesilahusest, mis on lisatud pärast plasma eemaldamist. Punaliblede maht peaks moodustama 65–75 % saaduse kogumahust, kuid suurema punaliblede kontsentratsiooni kasutamise korral näidatakse etiketil ligikaudne erütrotsüütide mahu määr (hematokrit) protsentides.

Kõik vajalikud prepareerimistoimingud tehakse aseptilistes tingimustes: dekanteerimiseks kasutatakse steriilset kinnist süsteemi ja üksnes kompresseerimist. Antiseptilisi ega bakteriostaatilisi aineid lisada ei tohi.

Veregrupp ja säilitamine

sama mis inimese täisvere puhul.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (2a lisas). Reesusgrupp märgitakse kas "positiivseks" või "negatiivseks" või lühendatud kujul "POS" või "NEG". Kui on lisatud kunstlikku vesilahust, tuleb etiketil samuti näidata selle maht ja koostis.

2. KUIVATATUD INIMVEREPLASMA

Kuivatatud inimvereplasma valmistamiseks kuivatatakse settepealne vedelik, mis eraldatakse inimese täisvere kogusest tsentrifuugimise või setitamise teel.

Valmistamise ajal ei tohi lisada antiseptilisi ega bakteriostaatilisi ega muid aineid. Kuivatatud inimvereplasma saadakse külmkuivatamise teel või muul meetodil, millega välditakse proteiinide denaturatsiooni. Kuivsaadus peab olema lahustuv veekoguses, mis võrdub selle vedelikukogusega, millest kõnealune aine valmistati. Selliselt saadud lahuse proteiinikontsentratsioon ei tohi olla väiksem kui 45 grammi liitri kohta ja selles ei tohi ilmneda nähtavaid hemolüüsi saadusi. Hemaglutiniinitiiter ei tohi olla suurem kui 1:32.

Ühest või kahest antud vereühikust valmistatud kuivatatud inimvereplasma

Välistada tuleb vereühikud, mis teadaolevalt sisaldavad ohtlikul määral isohemolüsiine (mis määratakse värske seerumiproovi põhjal) või immuunseid hemaglutiniine. Kui plasmat ei koondata ja külmutata 48 tunni jooksul pärast vere kogumist, kontrollitakse iga vereühiku steriilsust vähemalt 10 ml kultuuriga.

Rohkem kui kahest vereühikust valmistatud kuivatatud inimvereplasma

Välistada tuleb koondühikud, mis teadaolevalt sisaldavad ohtlikul määral immuunseid hemaglutiniine või isohemolüsiine. Selleks et vältida soovimatuid mõjusid, mis tulenevad plasmas bakterite kasvamise saadustest, ei kasutata ühtegi individuaalset vereühikut, kui sellel ilmneb bakteriaalse saastumise tunnuseid, ning iga koondühiku steriilsust kontrollitakse vähemalt 10 ml kultuuriga. Seerumhepatiidi edasikandumise ohu vältimiseks tuleks plasma valmistada kuni 12 ühikust koosnevatest koondühikutest või muul meetodil, mis teadaolevalt samaväärsel määral vähendab kõnealust ohtu.

Lahustuvus vees

Lisage veekogus, mis on mahuliselt võrdne vedelikukogusega, millest proov valmistati; aine peab lahustuma täielikult 10 minuti jooksul temperatuuril 15–20 °C.

Identifitseerimine

Lahutage teadaolev saadusekogus veekoguses, mis on mahuliselt võrdne vedelikukogusega, millest see valmistati; lahus peab läbima järgmised katsed:

i) settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et see sisaldab üksnes inimvereplasma proteiine;

ii) lisage 1 ml saadusele sobiv kogus trombiini või kaltsiumkloriidi; peab toimuma koagulatsioon, mida saab kiirendada inkubeerimise teel temperatuuril 37 °C.

Massikadu kuivamisel

Kuivatamisel fosforpentaoksiidi juures rõhu all, mis ei ületa 0,02 mm elavhõbedasammast, ei tohi kuivatatud inimvereplasma 24 tunni jooksul kaotada rohkem kui 0,5 % oma massist.

Steriilsus

Pärast seda, kui lõppsaadus on uuesti kasutusvalmiks muudetud, peab see olema sobiva bakterioloogilise uurimismeetodi kohaselt steriilne.

Säilitamine

Kuivatatud inimvereplasmat tuleb säilitada lämmastikatmosfääris või vaakumis steriilses anumas, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, ja võimalikult niiskuskindlalt, valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 20 °C.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (3. lisas).

3. INIMALBUMIIN JA INIMVEREPLASMA PROTEIINIFRAKTSIOON

Inimalbumiin ja inimvereplasma proteiinifraktsioon on valmistatud sellest proteiinikomponendist, mis moodustab umbes 60 % proteiinide kogumassist inimese täisvere plasmas.

Selle valmistamiseks kasutatakse sellist meetodit, mille tulemusel saadakse käesolevas protokollis kirjeldatud nõuetele vastav materjal. Hoolimata sellest, kas lõppsaadus on vedel või kuivatatud, peab kõnealust valmistist pärast sobiva stabiliseerimisaine või -ainete lisamist olema lõplikus anumas vedelas olekus kuumutatud 10 tundi temperatuuril 60 °C ± 0,5 °C, et inaktiveerida seerumhepatiidi tekitajad. Valmistamise ajal ei tohi lisada antiseptilisi ega bakteriostaatilisi aineid.

Inimalbumiinipreparaatides peab albumiin moodustama 95 % proteiinide massist. Inimvereplasma proteiinifraktsiooni preparaatides peab albumiin moodustama vähemalt 85 % proteiinide massist. Mõlemas preparaadis peab immunoglobuliin G moodustama rohkem kui 10 mg ühe grammi saaduse kohta.

Kui lõppsaadus on külmkuivatatud, peab see sisaldama vähemalt 950 mg proteiini ühe grammi saaduse kohta.

Kui inimvereplasma proteiinifraktsioon valmistatakse lahusena, peab selle koguproteiinikontsentratsioon olema 45–50 g ühe liitri kohta.

Kui inimalbumiin valmistatakse lahusena, peab selle koguproteiinikontsentratsioon olema vähemalt 45 g ühe liitri kohta.

Kuivatatud saaduse lahustuvus

Lisada vett soovitatud mahuni; kuivatatud preparaat peab täielikult lahustuma.

Stabiilsus

Kuumtöötluse eelse ja järgse lahuse võrdlemisel viskoossus- ja hägususnäitajate hindamise, ultratsentrifuugimise ja elektroforeesi teel ei tohi ilmneda ühtegi märki lahuses sisalduvate proteiinide märkimisväärsest denaturatsioonist. Pärast kuumutamist temperatuuril 57 °C ning sellel temperatuuril kuuetunnist segamist mehaanilises seguris peab lahus olema olulisel määral vaba nähtavatest osakestest.

Identifitseerimine

i) Settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et mõlemad preparaadid sisaldavad üksnes inimvereplasma proteiine.

ii) Elektroforeesi teel, kasutades liikuva piiri meetodit vastuvõetavates ja asjakohastes tingimustes, tuleb näidata, et proteiinifraktsioon, millel on normaalse inimvereplasma liikuvusega albumiinikomponent, moodustab inimalbumiinipreparaatides vähemalt 95 % proteiinimassist ja inimvereplasma proteiinifraktsiooni preparaatides vähemalt 85 % proteiinimassist.

Naatriumisisaldus ja naatriumi kontsentratsioon

Soolavaese inimalbumiini naatriumisisaldus ei tohi ületada 0,61 millimooli ühe grammi albumiini kohta. Muudes inimalbumiini ja inimvereplasma proteiinifraktsiooni preparaatides ei tohi naatriumi kontsentratsioon ületada 0,15 mooli ühe liitri lahuse või uuesti kasutusvalmiks muudetud kuivatatud saaduse kohta.

Kaaliumi kontsentratsioon

Inimvereplasma proteiinifraktsioonis sisalduva kaaliumi kontsentratsioon ei tohi ületada 2 millimooli ühe liitri lahuse või uuesti kasutusvalmiks muudetud kuivatatud saaduse kohta.

Happesus

Kummagi preparaadi pH-määr peab olema 6,8 ± 0,2 mõõdetult temperatuuril 15–25 °C lahuses, mis on lahjendatud proteiinikontsentratsioonile 10 grammi ühe liitri kohta, kasutades lahust, mis sisaldab 0,15 mooli naatriumkloriidi ühe liitri kohta.

Massikadu kuivamisel

Kuivatamisel fosforpentaoksiidi juures rõhu all, mis ei ületa 0,02 mm elavhõbedasammast, ei tohi kuivatatud preparaadid 24 tunni jooksul kaotada rohkem kui 0,5 % oma massist.

Steriilsus

Lõppsaadus peab olema sobiva bakterioloogilise uurimismeetodi kohaselt steriilne.

Säilitamine

Kuivatatud inimalbumiini tuleb säilitada lämmastikatmosfääris või vaakumis steriilses anumas, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, ja võimalikult niiskuskindlalt, valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 20 °C.

Inimalbumiini ja inimvereplasma proteiinifraktsiooni lahuseid tuleb säilitada steriilsetes anumates, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, valguse eest kaitstud kohas temperatuuril 4–6 °C.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (4. lisas). Lahuste puhul on valmistamise kuupäev lõplikus anumas tehtud kuumtöötluse kuupäev.

4. INIMESE NORMAALNE IMMUNOGLOBULIIN

Inimese normaalne immunoglobuliin on plasmaproteiinide preparaat, mis on valmistatud inimese täisverest ja mis sisaldab normaalsete täiskasvanute antikehasid. See saadakse vedela inimvereplasma koondühikust, mis on võetud vähemalt 1000 doonorilt.

Selle valmistamiseks tuleks kasutada sellist meetodit, mille tulemusel saadakse käesolevas protokollis kirjeldatud nõuetele vastav materjal ja millega välditakse seerumhepatiidi edasikandumist lõppsaadusesse. Lisaks peab valmistusmeetod olema selline, et lähtematerjalis sisalduvad antikehad kontsentreeritakse lõppsaaduses piisavas koguses. Iga lõpp-preparaadi suhtes näidatakse, et menetlus on rahuldav, titreerides lähtematerjalis ja lõppsaaduses antikehasid vähemalt ühe viiruse ja ühe bakteriaalse toksiini vastu. Selleks valitakse seesugused antikehad, mille jaoks on olemas heakskiidetud titreerimismeetodid.

Valmistamise ajal ei tohi lisada antiseptilisi ega bakteriostaatilisi aineid; lõpp-preparaadile võidakse lisada sobivat säilitusainet ja stabilisaatorit, et säilitada lõppsaaduse bakteriaalne steriilsus ja stabiilsus.

Lõppsaadus antakse välja lahusena, milles immunoglobuliini kontsentratsioon on 100–170 grammi ühe liitri kohta.

Identifitseerimine

i) Settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et saadus sisaldab üksnes inimvereplasma proteiine.

ii) Elektroforeesi teel, kasutades liikuva piiri meetodit vastuvõetavates ja asjakohastes tingimustes, tuleb näidata, et vähemalt 90 % proteiinimassist on normaalse inimvereplasma globuliinide gammakomponendi liikuvus.

Stabiilsus

Nii enne kui ka pärast lõpliku lahuse soojendamist seitsme päeva jooksul temperatuuril 37 °C ei tohi ilmneda nähtavaid märke settest ega hägususest. Samuti on soovitatav teha katsed ultratsentrifuugimise meetodil, et määrata saaduse väiksema molekulmassiga komponentideks lagunemise ulatus. Kasutada tuleks meetodit, mille on heaks kiitnud riigi kontrolliasutus.

Happesus

Lõpliku lahuse pH-määr peab olema 6,8 ± 0,4 mõõdetult temperatuuril 15–25 °C lahuses, mis on lahjendatud proteiinikontsentratsioonile 10 grammi ühe liitri kohta, kasutades lahust, mis sisaldab 0,15 mooli naatriumkloriidi ühe liitri kohta.

Steriilsus

Lõppsaadus peab olema sobiva bakterioloogilise uurimismeetodi kohaselt steriilne.

Säilitamine

Inimese immunoglobuliini tuleb säilitada steriilses anumas, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, valguse eest kaitstud kohas temperatuuril 4–6 °C.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (5. lisas). Valmistamise kuupäev lõplikusse anumasse paigutamise kuupäev.

5. SPETSIIFILISED INIMESE IMMUNOGLOBULIINID

Spetsiifilised inimese immunoglobuliinid sisaldavad antikehasid teatavate kindlaksmääratud viiruste või bakteriaalsete ainete vastu. Sellepärast võib neid valmistada koondühikutest, mis sisaldavad piiratud arvul vereühikuid.

Käesolevate nõuetega on hõlmatud järgmised spetsiifilised inimese immunoglobuliinid:

- teetanusevastane inimese immunoglobuliin,

- lehmarõugete vastane inimese immunoglobuliin.

Võidakse välja arendada muid spetsiifilisi immunoglobuliine ning kui asjakohane rahvusvaheline standard on olemas, tuleks neid katsetada selle standardi suhtes ning nende tugevust tuleks väljendada rahvusvahelistes ühikutes.

Lehmarõugete vastane inimese immunoglobuliin sisaldab vähemalt 500 rahvusvahelist ühikut lehmarõugete antikehasid ühe milliliitri kohta; see määratakse kindlaks neutralisatsioonikatsega korio-allantoilisel membraanil või koekultuuris. Teetanusevastane inimese immunoglobuliin sisaldab vähemalt 50 rahvusvahelist ühikut teetanuse antitoksiini ühe milliliitri kohta; see määratakse kindlaks loomade peal neutralisatsioonitestiga.

Lisaks sellele peavad inimese spetsiifilised immunoglobuliinid vastama 4. jaos "Inimese normaalne immunoglobuliin" kirjeldatud nõuetele.

Sõltuvalt antikehasisaldusest võib immunoglobuliini kontsentratsioon lõplikus lahuses varieeruda vahemikus 100–170 grammi ühe liitri kohta.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (5. lisas). Lisaks sellele tuleb etiketil näidata preparaadi tugevus rahvusvahelistes ühikutes, võttes aluseks asjakohase rahvusvahelise standardi või rahvusvahelise võrdluspreparaadi.

6. KUIVATATUD INIMFIBRINOGEEN

Kuivatatud inimfibrinogeen on kuivatatud preparaat, mis sisaldab vedela inimvereplasma lahustuvat osa, mis trombiini lisamisel muutub fibriiniks. Valmistamiseks tuleks kasutada sellist meetodit, mille tulemusel saadakse käesolevas protokollis kirjeldatud nõuetele vastav materjal ja millega minimeeritakse seerumhepatiidi edasikandumise oht. Fibrinogeeni valmistamiseks kasutatavad plasma koondühikud peaksid sisaldama nii vähe vereühikuid kui võimalik.

Valmistamise ajal ei tohi lisada antiseptilisi ega bakteriostaatilisi aineid. Lõppsaadus tuleb külmkuivatada.

Lahustuvus

Lisada vett soovitatud mahuni; kuivatatud preparaat peab täielikult lahustuma. Alates uuesti kasutusvalmiks muutmisest ei tohi 60 minuti jooksul tekkida mingit setet.

Identifitseerimine

i) Settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et preparaat sisaldab üksnes inimvereplasma proteiine.

ii) Äsja uuesti kasutusvalmiks muudetud saadusel on omadus trombiini lisamisel kalgeneda. Kui inimfibrinogeeni lahusele, mille kontsentratsioon on sama kui värskes tavalises plasmas, lisada trombiini, toimub kalgenemine mitte rohkem kui kaks korda nii pika aja jooksul, kui kulub kalgenemiseks värskes normaalses plasmas pärast trombiini lisamist.

iii) Kalgenev proteiin. Vähemalt 50 % koguproteiinist peab trombiini mõjul kalgenema.

Massikadu kuivamisel

Kuivatamisel fosforpentaoksiidi juures rõhu all, mis ei ületa 0,02 mm elavhõbedasammast, ei tohi preparaadid 24 tunni jooksul kaotada rohkem kui 0,3 % oma massist.

Steriilsus

Lõppsaadus peab olema sobiva bakterioloogilise uurimismeetodi kohaselt steriilne.

Säilitamine

Inimfibrinogeeni tuleb säilitada lämmastikatmosfääris või vaakumis steriilses anumas, mis on suletud selliselt, et välistatakse mikroorganismid, ja võimalikult niiskuskindlalt, valguse eest kaitstud kohas soovitatud temperatuuril.

Etiketistamine

Anumal oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (6. lisas). Valmistamiskuupäev on enne külmkuivatamist preparaadi lõpplahusesse panemise kuupäev.

7. KUIVATATUD VÕI KÜLMUTATUD INIMKOAGULATSIOONIFAKTOR VIII

I. Doonorite suhtes kohaldatavad nõuded

Doonorid peavad olema hea tervise juures ning ennekõike vabad nakkushaigustest vastavalt kriteeriumidele, mis on vastu võetud kuivatatud inimvereplasma suhtes.

II. Preparaatide suhtes kohaldatavad nõuded

Steriilsus ja atoksilisus

Lõppsaadus peab olema steriilne ja mittepürogeenne. Kui jahutussadestamiseks kasutatakse plastikkotte, ei tohi saadus sisaldada orgaanilist lahustit või muid võõraineid külmutussegus. Selliste toodete imbumist läbi plastikkoti saab ära hoida, asetades plastikkoti kogu immersiooni ajaks teise, vedelikukindlasse plastikkotti. Plastikkoti rebenemise ohtu külmutatult hoidmise ajal saab vähendada, hoides iga kotti kaitsekarbis.

Punalibled, valgelibled ja vereliistakud

Tsentrifuugida tuleks selliselt, et kõrvaldada verelibled nii kiiresti kui võimalik ja täielikult pärast vere kogumist.

Lahustuvus

Näidatud koguse asjakohase lahusti lisamise tulemusel peab kuivsaadus lahustuma temperatuuril 37 °C vähem kui 30 minuti jooksul. Väiksed ja hõlpsasti eraldatavad fibrinogeenikogumid võivad alles jääda.

Stabiilsus

Temperatuuril 20 °C konserveeritud preparaadil ei tohi kolme tunni jooksul pärast lahustamist ilmneda mingeid sadestumise märke.

Tugevus

Uuesti kasutusvalmiks muudetud preparaat peaks sisaldama näidatud miinimumkoguses faktorit VIII, kusjuures üks ühik vastab 1 ml keskmise normaalse värske vereplasma tugevusele ja tugevus määratakse meetodil, mille on heaks kiitnud pädev riiklik asutus.

Ei tohi olla ebakorrapäraseid antikehasid ning kui preparaat on ette nähtud mis tahes AB0 grupi patsientidele, ei tohi anti-A ja anti-B antikehade tiiter olla suurem kui 32.

Identifitseerimine

Settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et saadus sisaldab üksnes inimvereplasma proteiine.

Massikadu kuivamisel

Kuivatamisel fosforpentaoksiidi juures rõhu all, mis ei ületa 0,02 mm elavhõbedasammast, ei tohi külmkuivatatavad preparaadid 24 tunni jooksul kaotada rohkem kui 1,5 % oma massist.

Säilitamine

Inimese faktorit VIII hoitakse sügavkülmutatult temperatuuril alla –30 °C ning külmkuivatatult temperatuuril alla 5 °C valguse eest kaitstud kohas. Kuivatatud preparaati hoitakse lämmastikatmosfääris või vaakumis, steriilses pudelis, mis on kinni korgitud selliselt, et välistada mikroorganismid, ja võimalikult niiskuskindlalt. Külmutatult hoidmine ei tohi kesta kauem kui kuus kuud, kuivatatult hoidmine ei tohi kesta kauem kui üks aasta, välja arvatud juhul, kui preparaati on uuesti kontrollitud minimaalse nõutava tugevuse suhtes.

III. Etiketistamine

Preparaadil oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (7. lisas).

8. KUIVATATUD INIMKOAGULATSIOONIFAKTOR IX

I. Doonorite suhtes kohaldatavad nõuded

Doonorid peavad olema hea tervise juures ning ennekõike vabad nakkushaigustest vastavalt kriteeriumidele, mis on vastu võetud kuivatatud inimvereplasma suhtes.

II. Kontsentraatide suhtes kohaldatavad nõuded

Steriilsus ja atoksilisus

Lõppsaadus peab asjakohastel meetoditel tehtud kontrollkatsete kohaselt olema steriilne, mittepürogeenne ja vaba soovimatutest vasodepressiivsetest või respiratoorsetest mõjudest. Katse vasodepressiivsete mõjude puudumise kohta tuleks sooritada koera või kassi peal.

Lahustuvus

Näidatud koguse asjakohase lahusti lisamise tulemusel peab kuivsaadus 10 minuti jooksul täielikult lahustuma temperatuuril 37 °C.

Tromboplastiini aktiivsus ja vaba trombiini puudumine

Normaalse plasma taaskaltsifikatsiooni aeg mõõdetult temperatuuril 37 °C uuesti kasutusvalmiks muudetud saaduse eri lahjenduste võrdse mahu juures ei tohi olla väiksem kui 40 sekundit. Uuesti kasutusvalmiks muudetud saadus ning sellele lisatud võrdne maht fibrinogeeni (3 g/l) ei tohi kuue tunni jooksul temperatuuril 37 °C koaguleeruda.

Tugevus

Uuesti kasutusvalmiks muudetud saadus peab sisaldama näidatud miinimumkoguses faktorit IX, kusjuures üks ühik vastab 1 ml keskmise normaalse värske vereplasma tugevusele ja tugevus määratakse meetodil, mille on heaks kiitnud pädev riiklik asutus.

Saagis ja stabiilsus in vivo

Valmistamiseks tuleb kasutada sellist meetodit, et doosi, mille suurus on 50 ühikut kehamassi ühe kilogrammi kohta, kiire veenisisene süstimine, kasutades mitut materjalipartiid mitme patsiendi peal, põhjustab spetsiifilise inhibiitori puudumisel ja baastingimustel 15 minuti jooksul keskmise kasvu vähemalt 300 ühikut ühe plasmaliitri kohta ning plasmaliitri kohta keskmiselt 60 ühiku suuruse kasvu säilimise pärast 24 tunni möödumist.

Identifitseerimine

Settekatsel spetsiaalsete antiseerumitega peavad tulemused näitama, et saadus sisaldab üksnes inimvereplasma proteiine.

Massikadu kuivamisel

Kuivatamisel fosforpentaoksiidi juures rõhu all, mis ei ületa 0,02 mm elavhõbedasammast, ei tohi saadus 24 tunni jooksul kaotada rohkem kui 1,5 % oma massist.

Säilitamine

Preparaate tuleb hoida kuivalt temperatuuril alla 5 °C. Säilitusaeg ei tohi ületada kahte aastat, välja arvatud juhul, kui preparaadi tugevust on uuesti kontrollitud.

III. Etiketistamine

Preparaadil oleval etiketil peavad olema kõik andmed, mis on näidatud näidisetiketil (8. lisas).

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 1. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

TÕEND

(Artikkel 4)

TÕENDIT EI TOHI SAADETISEST ERALDADA

… (koht) | …19… (kuupäev) |

Pakendite arv | Allakirjutanu tõendab, et äärel näidatud saadetis | |

… | … | |

… | … | |

Nimetus | mille valmistamise eest vastutab… | |

… | … | |

… | … | |

Partii nr | lepingu artiklis 6 osutatud asutus vastab lepingu protokolli spetsifikatsioonidele ning selle võib viivitamata saajale toimetada | |

(nimi ja koht) … | |

… | |

… (pitser) | … (allkiri) | … (ametinimetus) |

| |

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 2. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

2. Inimese täisveri

3. Viitenumber: …

4. Veregrupp: …

5. Rh grupp: …

… ml | hüübimisvastast lahust |

… g | (glükoosi ühe liitri kohta) |

… mooli | dinaatriumtsitraati ühe liitri kohta |

… ml | verd |

Isohemolüsiini tiiter | (määratud) |

(määramata) |

8. Kogumiskuupäev:…

Aegumiskuupäev:…

9. Hoida temperatuuril 4–6 °C.

10. Mitte kasutada, kui saaduses ilmneb nähtavaid riknemise märke.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 2a LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

2. Inimese punaliblede kontsentraat

3. Viitenumber: …

4. Veregrupp: …

5. Rh grupp: …

6. … ml, valmistatud … ml verest.

7. Kasutatud hüübimisvastase aine maht ja koostis: …

8. Kogumiskuupäev: …

Valmistamiskuupäev: …

Aegumiskuupäev: …

9. Hoida temperatuuril 2–6 °C.

Lisatud kunstlikku vesilahust | koostisega: … |

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 3. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

2. Kuivatatud inimvereplasma:

3. Viitenumber: …

4. Kasutamiseks lisada … ml steriilset mittepürogeenset destilleeritud vett.

5. Uuesti kasutusvalmiks muudetud plasma sisaldab:

… g | glükoosi ühe liitri kohta |

… mooli | dinaatriumitsitraati ühe liitri kohta |

… g/l | proteiinikontsentratsiooni vähemalt |

6. Individuaalsete ühikute arv koondühikus: …

7. Valmistamiskuupäev: …

Aegumiskuupäev: …

8. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 20 °C.

9. Pärast uuesti kasutusvalmiks muutmist kohe kasutada.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 4. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress:…

2. Kuivatatud inimalbumiin

3. Partii number:…

Albumiin: | … g |

Stabilisaator: | laad …, … g/l | (uuesti kasutusvalmiks muudetud lahuses) |

Naatrium: … mmol/g | (albumiinis) |

5. Valmistamiskuupäev:…

Aegumiskuupäev:…

6. Kasutamiseks lisada … ml steriilset mittepürogeenset destilleeritud vett.

7. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 20 °C.

8. Pärast uuesti kasutusvalmiks muutmist kohe kasutada.

--------------------------------------------------

4. LISA (järg 1)

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress:…

Inimalbumiini lahus | … ml |

3. Partii number:…

Albumiin: | … g/l |

Stabilisaator: | laad …, … g/l |

Naatrium:… mmol/g | (albumiinis) |

5. Valmistamiskuupäev:…

Aegumiskuupäev:…

6. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril 4–6 °C.

7. Mitte kasutada, kui preparaat ei ole selge ja settevaba.

--------------------------------------------------

4. LISA (järg 2)

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

Plasma proteiinifraktsioon | … ml |

3. Partii number:…

Albumiin: | … g/l |

Stabilisaator: | laad …, … g/l |

Naatrium: …mmol/l | (albumiinis) |

5. Valmistamiskuupäev:…

Aegumiskuupäev:…

6. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril 4–6 °C.

7. Mitte kasutada, kui preparaat ei ole selge ja settevaba.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 5. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress:…

2. Inimese normaalne immunoglobuliin

3. Partii number:…

Proteiinide koguhulk: | … g/l |

Muud lisatud ained: | laad …, … g/l |

Kogumaht: | … ml |

5. Valmistamiskuupäev: …

Aegumiskuupäev: …

6. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril 4–6 °C.

7. Mitte kasutada veenisiseseks süstimiseks.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 6. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

2. Kuivatatud inimfibrinogeen

3. Partii number: …

Kalgenduvad proteiinid: | … g |

Muud lisatud ained: | laad …, … g/l | uuesti kasutusvalmiks muudetud lahuses |

5. Valmistamiskuupäev: …

Aegumiskuupäev: …

6. Kasutamiseks lisada … ml steriilset mittepürogeenset destilleeritud vett.

Individuaalsete vereühikute arv koondühikus: | … |

8. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 20 °C.

9. Pärast uuesti kasutusvalmiks muutmist kohe kasutada.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 7. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

Külmutatud inimkoagulatsioonifaktor VIII | või |

Kuivatatud inimkoagulatsioonifaktor VIII | |

2. Valmistusmeetod: …

3. Partii number: …

4. Faktori VIII miinimumkogus, koguproteiinide kogus, lisatud ainete laad ja kogus: …

5. Lahusti laad ja maht: …

6. Doonorite arv partii kohta: …

7. Hemaglutiniinitiiter mitte suurem kui 1:32 või AB0 grupp.

8. Valmistamiskuupäev: …

9. Aegumiskuupäev:…

10. Hoida valguse eest kaitstud kohas külmutatult temperatuuril alla –30 °C või kuivatatult temperatuuril alla 5° C.

11. Pärast uuesti kasutusvalmiks muutmist kasutada veenisiseseks süstimiseks kohe või hiljemalt pärast kolmetunnist hoidmist temperatuuril 20 °C.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 8. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress: …

…

2. Kuivatatud inimkoagulatsioonifaktor IX: …

Muud sisalduvad verekoagulatsioonifaktorid: …

Valmistusmeetod:…

3. Partii number:…

4. Faktori IX miinimumkogus, koguproteiinide kogus, lisatud ainete laad ja kogus:…

5. Lahusti laad ja maht:…

6. Doonorite arv partii kohta:…

7. Valmistamiskuupäev:…

8. Aegumiskuupäev:…

9. Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril alla 5° C.

10. Pärast uuesti kasutusvalmiks muutmist kasutada kohe veenisiseseks süstimiseks.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 9. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress:…

2. Steriilne mittepürogeenne destilleeritud vesi

Millega seatakse uuesti kasutusvalmis | kuivatatud inimvereplasma kuivatatud inimalbumiin kuivatatud inimfibrinogeen või kuivatatud inimkoagulatsioonifaktorid VIII ja IX |

Kogus: | … ml |

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 10. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

1. Tootja nimi ja aadress:…

2. Vereandmiskomplekt

Vereandmiskomplekt inimese täisvere, uuesti kasutusvalmiks muudetud kuivatatud inimvereplasma, inimalbumiini, inimvereplasma proteiinifraktsiooni, inimfibrinogeeni või kuivatatud või külmutatud inimkoagulatsioonifaktori VIII või kuivatatud inimkoagulatsioonifaktori IX manustamiseks.

--------------------------------------------------

PROTOKOLLI 11. LISA

EUROOPA NÕUKOGU

EUROOPA LEPING INIMPÄRITOLUGA RAVIAINETE VAHETAMISE KOHTA

PLASTIKUST VEREÜLEKANDEVARUSTUSE MITTETOKSILISUS

1. KEEMILISED KATSED

Katsed on ette nähtud plastikust vereülekandevarustuse jaoks. Varustus koosneb kahest põhilisest osast:

1) plastikanumad vere ja veresaaduste kogumiseks, eraldamiseks ja hoidmiseks;

2) plastikkomplektid vere võtmiseks ja andmiseks.

Katsed tehakse materjalidega pärast seda, kui need on steriliseeritud meetodil, mida kasutatakse varustuse lõplikuks steriliseerimiseks. Need materjalid hõlmavad:

1) anumate valmistamiseks kasutatavat plastikut;

2) anumates kasutatavaid torusid; ja

3) verevõtmise ja -andmise komplekte.

Katsed anumatega tehakse enne anumate täitmist hüübimisvastase lahusega. Kui katseid tehakse anumatega, mis on täidetud hüübimisvastase lahusega, võetakse anumaga tehtud katsete tulemuste hindamisel arvesse hüübimisvastase lahuse enda suhtes tehtud kontrollkatseid, mida on kirjeldatud III jaos.

Vereülekandevarustuse tootja peab asjaomasele tervishoiuasutusele avaldama varustuse valmistamisel kasutatava plastikmaterjali või plastikmaterjalide üksikasjalikud valemid, materjali või materjalide koostisosade allikad ning oma valmistamismeetodi (või liitviitenumbrid), varustuse valmistamisega seotud üksikasjad, mis tahes töötluslisaainete ja liiteainete laadi ning steriliseerimise meetodi. Ühegi eelnevalt loetletud üksikasja suhtes ei lubata muudatusi enne, kui need on esitatud asjaomasele tervishoiuasutusele ja selle asutuse poolt heaks kiidetud.

Varustuse valmistamisel kasutatud iga toorainepartii tuleb identifitseerida partiinumbriga ning varustuse tootja dokumenteerib selle partiinumbri koos kõikide sellest toorainepartiist valmistatud vereülekandevarustuse partiide numbritega ja nende partiide suhtes tehtud katsete tulemustega.

Igal tootmisprotsessi etapil tuleb kasutada kõiki võimalikke ettevaatusabinõusid, et vähendada kõrvalise saastumise ohtu.

A. Ekstrakti ja tühipreparaadi ettevalmistamine

a) Edaspidi kirjeldatud kogukatseks on vaja 1250 cm2 plastikut (kogupindala; lehtplastikuproovi kummagi külje pindala on 625 cm2). Proov, millel ei tohi olla mingisugust trükikirja ega etiketti, tuleb lõigata kuni 10 cm2 suurusteks tükkideks.

Torude jaoks arvutatakse pikkus (L) järgmiselt:

L =

D

+ D

2

kus:

D1 = siseläbimõõt (cm);

D2 = välisläbimõõt (cm).

Torud tuleb lõigata pikkupidi ligikaudu 10 cm pikkusteks osadeks. Ekstraheerimiseks kasutatakse 10 ml vett 50 cm2 suuruse pinna kohta.

b) Plastikkile või -toru tükid tuleks paigutada borosilikaatklaasist anumasse koos 250 ml mittepürogeense destilleeritud veega, mis on saadud klaasist kondensatsioonipindadega ja kogumistorudega varustatud tõhusast destillaatorist [1]. Anuma ava kaetakse tagurpidi pööratud keeduklaasiga ning seejärel kuumutatakse anumat küllastunud aurus 30 minutit temperatuuril 110 °C (autoklaavimine) ning siis jahutatakse anum kiiresti toatemperatuurile ja maht korrigeeritakse mittepürogeense destilleeritud veega 250 milliliitrile. Pole oluline, kas plastikuproovid kalduvad kergelt üksteisega kokku kleepuma või mitte.

Mittekuumakindlat plastikmaterjali võib autoklaavis kuumutamise asemel kuumutada 72 tundi temperatuuril 70 °C.

Vastav tühipreparaat valmistatakse ilma plastikuta.

B. Katsed ekstraktiga

1. Oksüdeeruv aine

Borosilikaatklaasist Erlenmeyeri kolvis olevale 20 ml ekstraktile lisada 20 ml 2millimoolist kaaliumpermanganaadilahust liitri kohta ning 1,0 ml 1moolist väävelhapet liitri kohta; seejärel keeta segu kolm minutit. Lahus kiiresti jahutada ning lisada 0,1 g kaalumjodiidi ja viis tilka tärkliselahust. Titreerida lahusega, mis sisaldab 10 millimooli naatriumtiosulfaati liitri kohta. Samal ajal sooritada tühi titreerimine. Kahes tiitris kasutatud tiosulfaadimahtude vahe ei tohi ületada 2,00 ml lahust, mis sisaldab 10 millimooli naatriumtiosulfaati liitri kohta.

2. Kloriid

Ekstrakt peab vastama sobivale kontrollkatsele kloriidi suhtes, mis on võrdväärne mitte rohkem kui 11,2 mikromooli kloriidiga liitri kohta.

3. Ammoniaak

Ekstrakt peab vastama sobivale kontrollkatsele ammoniaagi suhtes, mis on võrdväärne mitte rohkem kui 120 mikromooli NH3 liitri kohta.

4. Fosforhape – fosfaat

Ekstrakt peab vastama kontrollkatsele fosfaadi suhtes.

Kontrollkatse fosfaadi suhtes

Aurustada 25 ml ekstrakti peaaegu kuivamiseni Kjeldahli kolvis, jääk jahutada, lisada kaks tilka väävelhapet ja 1 ml lämmastikhapet, kuumutada segu kuni valgete aurude tekkimiseni, seejärel jahutada. Lisada üks tilk perkloorhapet ja kuumutada kergelt pool tundi. Jääk jahutada ja lisada 25 ml vett. Paigutada 10 ml lahust 25milliliitrisesse titreerimiskolbi, lisada 8 ml ammooniummolübdaadi ja väävelhappe lahust ja 2 ml äsjavalmistatud askorbiinhappelahust, mille kontsentratsioon on 100 g/l. Kuumutada veevannis 30 minutit temperatuuril 50 °C, jahutada ja lahjendada segu 25 milliliitrile. Lahuse roheline või sinine värvus ei tohi olla intensiivsem kui see, mis saadakse 25 ml tühja lahuse töötlemisel samal viisil.

5. Happesus või leeliselisus

10 ml ekstrakti ei tohi värvuda punaseks, kui lisatakse kaks tilka fenoolftaleiinilahust, ning ei vaja punaseks värvumiseks rohkem kui 0,4 ml lahust, mis sisaldab 10 millimooli naatriumhüdroksiidi liitri kohta. Pärast värvuse eemaldamist sel teel, et lisatakse 0,08 ml lahust, mis sisaldab 10 millimooli soolhapet liitri kohta, tekib viie tilga metüülpunaselahuse lisamisel punane või punakasoranž värvus.

6. Jäägid aurustumisel

Aurustada 100 ml ekstrakti veevannis kuni kuivamiseni ning kuivatada temperatuuril 105 °C, kuni saavutatakse konstantne mass. Jääk ei tohi kaaluda rohkem kui 5,0 mg.

7. Selgus ja värvus

Ekstrakt peab vaatlemisel läbi 5 cm paksuse olema selge ja värvitu, võrreldes tühipreparaadiga.

8. Maitse ja lõhn

Tühipreparaadiga võrreldav ekstrakt peab olema maitsetu ja lõhnatu.

9. Spetsiifilised elemendid

Ekstrakt peab vastama sobivatele kontrollkatsetele:

i) iga järgmise elemendi suhtes: arseen, kroom, vask, seatina, räni, hõbe ja tina väärtuses 1 μg/g,

ii) kaadmium, väärtuses 0,1 μg/g.

10. Jäägid süütamisel

1,0 grammist plastikmaterjalist ei tohi kuni konstantse massini põletamisel jääda rohkem kui 1 mg jääke.

11. Rasked metallid

Lahustada põlemisjääk minimaalses koguses soolhappelahuses (2 mooli liitri kohta), vajadusel kuumutada. Sooritada sobiv kontrolltest raskete metallide suhtes. Plastikmaterjal peab vastama piirväärtusele, mis ei ületa seatinasse arvutatuna 5 μg/g.

II. BIOLOOGILISED KATSED

1. Nõuetele mittevastava toksilisuse katse tehakse anumate ning verevõtmis- ja -andmiskomplektide valmistamiseks kasutada kavatsetavate plastikuvalemite esialgsel hindamisel, kasutades ekstrakti A, ning iga uue, heakskiidetud valemiga materjalipartii suhtes, kasutades ekstrakti B, vastavalt menetlusele, mida on kirjeldatud riiklikus farmakopöas, või muul meetodil, mille riiklik kontrolliasutus on heaks kiitnud. (Ekstraktid A ja B on määratletud käesolevas tekstis edaspidi.)

2. Mittepürogeensuse katse tehakse anumate ning verevõtmis- ja -andmiskomplektide valmistamiseks kasutada kavatsetavate plastikuvalemite esialgsel hindamisel, kasutades ekstrakti A, ning iga uue, heakskiidetud valemiga materjalipartii suhtes, kasutades ekstrakti C, ning anumate ja verevõtmis- ja -andmiskomplektide rutiinkontrollis, kasutades ekstrakti C, vastavalt menetlusele, mida on kirjeldatud riiklikus farmakopöas, või muul meetodil, mille riiklik kontrolliasutus on heaks kiitnud.

Ekstraktiga C tehtavate pürogeensuskatsete sageduse määrab riiklik kontrolliasutus. (Ekstraktid A ja C on määratletud käesolevas tekstis edaspidi.)

3. Puhverdatud süsteemides tekkivate hemolüütiliste mõjude katse tehakse anumate ning verevõtmis- ja -andmiskomplektide valmistamiseks kasutada kavatsetavate plastikuvalemite esialgsel hindamisel ning iga uue, heakskiidetud valemiga materjalipartii suhtes, kasutades eespool lõikes I.A kirjeldatud ekstrakti. (Meetod ja lubatav piirmäär on antud käesoleva lisa liites.)

4. Punaste vereliblede in vivo ellujäämise katse tehakse vereanumate valmistamiseks kasutada kavatsetavate plastikuvalemite esialgsel hindamisel. Kui kokkulepitud valemit muudetakse, tuleb katset korrata. (Soovitatavad meetodid ja lubatav piirmäär on antud käesoleva lisa liites.)

Märkus:

Ekstrakt A

valmistatakse, lisades eespool lõikes I.A kirjeldatud ekstraktile mittepürogeenset naatriumkloriidi, nii et moodustuks lõppkontsentratsioon 9 grammi liitri kohta.

Ekstrakt B:

Vereülekandekomplekt. Täitke ülekandekomplekt nii palju kui võimalik steriilse mittepürogeense lahusega, mis sisaldab 9 grammi naatriumkloriidi ühe liitri kohta, kinnitage otsad kindlalt ning sukeldage täidetud komplekt üheks tunniks üleni vette, mida hoitakse temperatuuril 85 °C.

Plastikanum. Kui anumas on hüübimisvastane lahus, tuleks see tühjendada ning seda tuleks kaks korda loputada, kummalgi korral kasutades 250 ml steriilset mittepürogeenset destilleeritud vett temperatuuriga 20 °C. Täita anum 100 ml steriilse mittepürogeense lahusega, mis sisaldab 9 grammi naatriumkloriidi ühe liitri kohta, sulgeda anum kindlalt ning sukeldada see horisontaalasendis üheks tunniks vette, mida hoitakse temperatuuril 85 °C. Koguda anuma sisu.

Ekstrakt C:

Vereülekandekomplekt. Laske 40milliliitrised kogused steriilset mittepürogeenset naatriumkloriidilahust kontsentratsiooniga 9 grammi ühe liitri kohta toatemperatuuril läbi vähemalt 10 vereülekandekomplekti voolukiirusega ligikaudu 10 ml minutis ning koondage voolanud vedelik. Katsed tehakse saadud lahusega.

Plastikanum. Tühi. Laske 100milliliitrised kogused steriilset mittepürogeenset lahust, mis sisaldab 9,0 grammi naatriumkloriidi liitri kohta, toatemperatuuril läbi vähemalt nelja plastikanuma kogumistoru, laske vedelikul anumates 10 minutit seista ning koondage seisnud vedelik läbi siirdetorude. Katsed tehakse saadud lahusega.

Plastikanum, milles on hüübimisvastane aine (vt III lõige).

III. NÕUDED PLASTIKANUMATES OLEVA HÜÜBIMISVASTASE LAHUSE SUHTES

Iga anum sisaldab sellises koguses ja sellise valemiga hüübimisvastast lahust, nagu on etiketil näidatud kogutava vere mahu suhtes.

Hüübimisvastane lahus ja/või selle valmistamisel kasutatavad koostisosad peavad vastama asjaomase riigi farmakopöa nõuetele.

Hüübimisvastane lahus peab vastama asjaomase riigi farmakopöa nõuetele seoses raskete metallide piirmääradega, aineosakeste puudumisega, mittetoksilisusega ja mittepürogeensusega.

[1] Kui plastik on olnud kokkupuutes hüübimisvastase lahusega, tuleks tükid kõigepealt paigutada samalaadsesse anumasse koos külma destilleeritud veega (100 ml) ning seda tuleks mõned korrad raputada. Seda tuleks üks kord korrata.

--------------------------------------------------

Liide

Bioloogiline katse: piirmäär ja meetodid

A. Nõuetele mittevastava toksilisuse katse

(Vt lisa punkt II.1 eespool): piirmäär vastavalt riiklikule farmakopöale.

B. Mittepürogeensuse katse

(Vt lisa punkt II.2 eespool): piirmäär vastavalt riiklikule farmakopöale.

C. Puhverdatud süsteemides tekkivate hemolüütiliste mõjude katse

(Vt lisa punkt II.3 eespool):

a) Piirmäär

Soolalahus, mis on võrdväärne lahusega, mis sisaldab 5,0 grammi NaCl liitri kohta, niivõrd kui see puudutab elektrolüütilist osmoosireaktsiooni, ei tohi anda suuremat hemolüüsiväärtust kui 10 % ning soolalahus 4,0 grammi liitri kohta ei tohi hemolüüsiväärtuses erineda rohkem kui 10 % sellest väärtusest, mis saadi vastava kontroll-lahusega.

b) Meetod

Esmasest hemolüüsi jaoks valmistatud puhverlahusest valmistatakse kolm lahust: 30 ml puhverlahust ja 10 ml vett (lahus a0), 30 ml puhverlahust ja 20 ml vett (lahus b0) ning 15 ml puhverlahust ja 85 ml vett (lahus c0).

Igasse kolmest tsentrifuugitorust (1, 2 ja 3) lisatakse 1,40 ml ekstrakti. Torusse 1 lisatakse 10 ml lahust a0, torusse 2 lisatakse 0,10 ml lahust b0 ning torusse 3 lisatakse 0,10 ml lahust c0, saades seega soolalahused, mis on võrdväärsed lahustega, mis sisaldavad 5,0 g (toru 1); 4,0 g (toru 2) ja 1,0 grammi (toru 3) naatriumkloriidi liitri kohta, niivõrd kui see puudutab elektrolüütilist osmoosireaktsiooni. Igasse torusse lisatakse 20 μl värsket hoolikalt segatud heparineeritud inimverd. Torud asetatakse 40 minutiks veevanni temperatuuriga 30 °C (±1 °C). Seejärel valmistatakse kolm lahust, mis sisaldavad 3,0 ml lahust a0 ja 12,0 ml vett (lahus α1), 4,0 ml lahust b0 ja 11,0 ml vett (lahus β1) ning 4,75 ml lahust b0 ja 10,25 ml vett (lahus γ1).

E

× 100

E 100 %

kus

E100 % = vaibumine sellise lahuse puhul, mille sisaldis on võrdväärne 1,0 grammi soolaga liitri kohta, ja

Eexp = vaibumine selliste lahuste puhul, mille sisaldis on võrdne vastavalt 4,0 g ja 5,0 g soolaga liitri kohta.

Puhverlahus hemolüüsi jaoks

90,0 g naatriumkloriidi, 13,7 g veevaba dinaatriumfosfaati ja 1,90 g veevaba mononaatriumfosfaati lahustatakse destilleritud vees ning vedeliku maht suurendatakse 1 000,0 milliliitrini.

D. Punaste vereliblede in vivo ellujäämise katse

(Vt lisa punkt II.4 eespool):

a) Piirmäär:

Inimese täisvere punalibledest, milles on ACD hüübimisvastast ainet ja mida on hoitud 21 päeva temperatuuril 4–6 °C, peab vähemalt 70 % puhul olema vereülekandejärgse ellujäämise aeg 24 tundi. Seda saab kindlaks määrata ühel punktis b soovitatud meetodil.

b) Soovitatavad meetodid:

1. Meetod ISO/TC/76/WGD/3, E lisa.

2. Ashby meetod: Ashby, W. The determination of the length of life of transfused blood corpuscules in man.

J. Exp. Med. 29: 267–82, 1919.

Young, L. E., Platzer, R. F. and Rafferty, J. A. Differential agglutination of human erythrocytes.

J. Lab. Clin. Med. 32: 489–501, 1947.

3. Gibson-Scheitlini meetod: Gibson, J. G. and Scheitlin, W. A. A method employing radio-active chromium for assaying the viability of human erythrocytes returned to the circulation after refrigerated storage.

J. Lab. Clin. Med. 46: 679–88, 1955.

4. Strumia meetod: Strumia, M. M., Taylor, L., Sample A. B., Colwell, L. S. and Dugan, A. Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with Cr 51.

Blood 10: 429–40, 1955.

5. Cr51 – I125 meetod: Button, L. N., Gibson, J. G. and Walter, C. W. Simultaneous determination of the volume of red cells and plasma for survival studies of stored blood.

Transfusion 5: 143–148, 1965.

6. Recommended Method for Radioisotope Red Cell Survival Studies Brit. J. Haemat. 21: 241, 1971.

Strasbourg, 19. aprill 1982

Franz Arasek

peasekretär

Tõestatud õige ärakiri ainsast originaaldokumendist inglise ja prantsuse keeles, hoiule antud Euroopa Nõukogu arhiivi.

Erik Harremoes

Euroopa Nõukogu õigusasjade direktor

--------------------------------------------------