02000R0847 — ET — 19.06.2018 — 001.001

Käesolev tekst on üksnes dokumenteerimisvahend ning sel ei ole mingit õiguslikku mõju. Liidu institutsioonid ei vastuta selle teksti sisu eest. Asjakohaste õigusaktide autentsed versioonid, sealhulgas nende preambulid, on avaldatud Euroopa Liidu Teatajas ning on kättesaadavad EUR-Lexi veebisaidil. Need ametlikud tekstid on vahetult kättesaadavad käesolevasse dokumenti lisatud linkide kaudu

Muudetud:









▼B

KOMISJONI MÄÄRUS (EÜ) nr 847/2000,

27. aprill 2000,

millega kehtestatakse ravimi harva kasutatavaks ravimiks nimetamise kriteeriumi rakendussätted ja mõistete “sarnane ravim” ning “kliiniline paremus” määratlused







Artikkel 1

Eesmärk

Käesolev määrus sätestab tegurid, mida tuleb arvestada määruse (EÜ) nr 141/2000 harva kasutatavate ravimite kohta artikli 3 rakendamisel, ja kehtestab nimetatud määruse artikli 8 rakendamise eesmärgil määratlused “sarnane ravim” ja “kliiniline paremus”. See on kavandatud abiks võimalikele sponsoritele, harva kasutatavate ravimite komiteele ja pädevatele asutustele määruse (EÜ) nr 141/2000 tõlgendamisel.

Artikkel 2

Nimetamise kriteeriumid

1.

Haigusseisundi esinemissagedus ühenduses

Selleks et vastavalt määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a esimesele lõigule tõendada, et ravim on mõeldud eluohtliku või jäävalt invaliidistava haigusseisundi diagnoosimiseks, vältimiseks või raviks ega mõjuta ühenduses rohkem kui viit inimest kümnest tuhandest, tuleb kohaldada järgmisi konkreetseid eeskirju ja esitada edaspidi loetletavad dokumendid, mis on kooskõlas määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 5 lõike 3 kohaselt koostatud suunistega:

a) dokumentatsioonile tuleb lisada usaldusväärsed viited, kui need on kättesaadavad, mis näitavad, et haigus või haigusseisund, mille korral ravimit kasutataks, ei mõjuta nimetamistaotluse esitamise ajal ühenduses rohkem kui viit inimest kümnest tuhandest;

b) andmed peavad sisaldama vajalikke üksikasju ravida kavatsetava haigusseisundi kohta ja teaduslike või meditsiiniliste viidetega toetatud põhjendust haigusseisundi eluohtliku või jäävalt invaliidistava olemuse kohta;

c) sponsori esitatud dokumentatsioonis peab olema ülevaade asjakohasest teaduskirjandusest või viide sellele ning teave asjakohastest andmebaasidest ühenduses, kui sellised on olemas. Kui ühenduses pole ühtki andmebaasi, võib viidata kolmandates riikides olemasolevatele andmebaasidele, kui on tehtud vajalikud ekstrapolatsioonid;

d) kui haigust või haigusseisundit on käsitletud seoses muude haruldaste haiguste ravimise meetmetega ühenduses, esitatakse see teave. Kui haiguste või haigusseisundite korral saadakse ühenduse rahalist tuge projektidest, mille ülesanne on saada lisateavet haruldaste haiguste kohta, tuleb esitada asjakohane väljavõte sellest teabest, eelkõige üksikasjad kõnealuse haiguse või haigusseisundi esinemissageduse kohta.

2.

Investeeringutasuvuse potentsiaal

Selleks et vastavalt määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punkti a teisele lõigule tõendada, et ravim on mõeldud eluohtliku, tõsiselt invaliidistava või tõsise ja kroonilise haigusseisundi diagnoosimiseks, vältimiseks või raviks ühenduses ning et ilma soodustusteta ei ole tõenäoline, et ravimi müük ühenduses annaks piisavat tulu vajaliku investeeringu õigustamiseks, kohaldatakse järgmisi konkreetseid eeskirju ja esitatakse edaspidi loetletud dokumendid, mis on kooskõlas määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 5 lõike 3 kohaselt koostatud suunistega:

a) andmed peavad sisaldama vajalikke üksikasju ravida kavatsetava haigusseisundi kohta ja teaduslike või meditsiiniliste viidetega toetatud põhjendust haigusseisundi eluohtliku või tõsiselt invaliidistava või tõsise ja kroonilise olemuse kohta;

b) sponsori esitatud dokumentatsioonis peavad olema andmed kõigi kulude kohta, mis sponsorile on selle ravimi arendamise käigus tekkinud;

c) esitatud dokumentatsioonis peavad olema üksikasjad kõigi ühenduses või kolmandates riikides saadud toetuste, maksusoodustuste või kulude muude katmisviiside kohta;

d) juhtudel, kui ravimil on juba luba ükskõik millise näidustuse jaoks või kui ravimit uuritakse ühe või mitme muu näidustuse suhtes, tuleb esitada arusaadav selgitus, kuidas arenduskulusid mitmesuguste näidustuste vahel jagatakse, ja põhjendada meetodit;

e) tuleb esitada kõigi arenduskulude aruanne, mis sponsoril tõenäoliselt tekivad pärast nimetamistaotluse esitamist, ja põhjendada neid;

f) tuleb esitada kõigi tootmis- ja turustuskulude aruanne, mis sponsorile on varem tekkinud ja eeldatavasti tekivad esimese 10 aasta jooksul pärast ravimi lubamist, ja põhjendada neid;

g) tuleb esitada hinnang ravimi müügist ühenduses eeldatavasti saadava tulu kohta esimese 10 aasta jooksul pärast loa saamist ja põhjendada seda;

h) kõik andmed kulude ja tulude kohta määratakse kindlaks vastavalt üldtunnustatud raamatupidamistavadele ja neid peab kinnitama ühenduses registreeritud raamatupidaja;

i) esitatud dokumentatsioon peab sisaldama teavet, millise haigusseisundi puhul ravimit kavatsetakse kasutada, samuti selle leviku ja esinemissageduse kohta nimetamistaotluse esitamise ajal.

3.

Muude diagnoosi-, vältimis- või ravimeetodite olemasolu

Taotluse ravimi nimetamiseks harva kasutatavaks ravimiks võib esitada vastavalt käesoleva artikli lõikele 1 või lõikele 2. Olenemata sellest, kas nimetamistaotlus esitatakse vastavalt lõikele 1 või 2, peab sponsor täiendavalt tõendama, et kõnealuse haigusseisundi diagnoosiks, vältimiseks või raviks ei ole muud rahuldavat meetodit või, kui selline meetod on olemas, et ravim toob selle haigusseisundi all kannatajatele märkimisväärset kasu.

Selleks et vastavalt määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 lõike 1 punktile b tõestada, et kõnealuse haigusseisundi diagnoosiks, vältimiseks või raviks ei ole rahuldavat meetodit või, kui selline meetod on olemas, et ravim toob selle haigusseisundi all kannatajatele märkimisväärset kasu, kohaldatakse järgmisi eeskirju:

a) esitatakse kõik kõnealuse haigusseisundi ühenduses lubatud diagnoosi-, vältimis- või ravimeetodite üksikasjad, viidates teadus- ja meditsiinikirjandusele või muule asjakohasele teabele. Siia võivad kuuluda ühenduses kasutatavad lubatud ravimid, meditsiiniseadmed või muud diagnoosi-, vältimis- või ravimeetodid;

b) esitatakse kas põhjendus, miks lõikes a nimetatud meetodeid ei peeta rahuldavaks;

või

c) põhjendatakse, et ravim, millele taotletakse harva kasutatava ravimi nimetust, toob haigusseisundi all kannatajatele märkimisväärset kasu.

4.

Üldsätted

a) Sponsor, kes esitab taotluse ravimi nimetamiseks harva kasutatavaks ravimiks, taotleb nimetust ükskõik millisel ravimi arendusetapil enne müügiloa taotluse esitamist. Samuti võib esitada nimetamistaotluse juba loa saanud ravimi uue näidustuse kohta. Sel juhul taotleb müügiloa valdaja eraldi müügiluba, mis hõlmab ainult harva esinevat näidustust (esinevaid näidustusi).

b) Harva kasutatava ravimi nimetuse samale ravimile, mis on mõeldud sama haiguse või haigusseisundi vältimiseks, ravimiseks või diagnoosiks, võivad saada mitu sponsorit sel juhul, kui igaüks neist on esitanud artikli 5 lõikes 3 nimetatud suunistes ettenähtud täieliku nimetamistaotluse.

c) Kui harva kasutatavate ravimite komitee annab ravimile harva kasutatava ravimi nimetuse, viidatakse käesoleva määruse artikli 2 lõike 1 või artikli 2 lõike 2 nimetamiskriteeriumidele.

Artikkel 3

Mõisted

1. Käesolevas määruses kasutatakse järgmisi määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 2 mõisteid:

— aine : direktiivi 65/65/EMÜ artiklis 1 määratletud inimtervishoius kasutatava ravimi tootmisel kasutatav aine.

2. Harva kasutatavaid ravimeid käsitleva määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 3 rakendamisel kohaldatakse järgmist määratlust:

— märkimisväärne kasu : kliiniline eelis või oluline panus patsientide hooldamisel.

3. ►M1 Harva kasutatavaid ravimeid [Termin on muutunud. Uus termin on „harvikravim”] käsitleva määruse (EÜ) nr 141/2000 artikli 8 kohaldamisel kasutatakse järgmisi määratlusi:

a) välja jäetud;

b) „sarnane ravim” – ravim, mis sisaldab kehtiva müügiloaga harvikravimis sisalduva toimeainega sarnast toimeainet või -aineid ja on ette nähtud sama näidustuse jaoks;

c) „sarnane toimeaine” – identne või samade molekulaarstruktuuri põhiomadustega (kuigi mitte tingimata kõigi samade molekulaarstruktuuri omadustega) toimeaine, mille toimemehhanism on sama. Uudsete ravimite korral, mille puhul ei ole võimalik molekulaarstruktuuri põhiomadusi täielikult määrata, hinnatakse kahe toimeaine sarnasust bioloogiliste ja funktsionaalsete omaduste põhjal.

Eespool oleva punkti c kohaldamisel kehtib järgmine kord.

1) Keemilised ravimid

Molekulraastruktuuri põhiomadused on toimeaine olulised struktuurikomponendid. Need võivad olla terve molekul või selle osa. Kahe või enama molekuli molekulaarstruktuuri põhiomaduste samasus määratakse võrreldes nende struktuure.

1.1) Algupärase toimeaine isomeere, isomeeride segusid, komplekse, estreid, eetreid, soolasid ja derivaate või toimeainet, mis erineb algupärasest toimeainest üksnes molekulaarstruktuuri ebaoluliste muutuste poolest, nagu struktuurianaloog, käsitatakse sarnastena.

1.2) Sünteetilisi ühe- või kaheahelalisi polünukleotiide, mis koosnevad kahest või enamast eri nukleotiidist, mille puhul — puriin- ja pürimidiinaluste või nende derivaatide nukleotiidijärjestuse erinevus on ebaoluline, käsitatakse sarnastena. Seepärast käsitatakse sihtmärgiga hübridisatsiooni kineetikat vähe mõjutava nukleotiidi lisamisel, asendamisel või deletsioonil saadud antisenss- või interfereeruva nukleotiidijärjestusega aineid tavaliselt sarnastena; — riboosist või desoksüriboosist suhkrukomponentide modifikatsioonide või nende sünteetiliste analoogidega asendamisega seotud struktuurierinevuste tulemusel saadud aineid käsitatakse tavaliselt sarnastena. Antisenss- või interfereeruva nukleotiidijärjestusega ainete puhul ei mõjuta desoksüriboosi muutused sihtmärgiga hübridisatsiooni kineetikat oluliselt ning nendega aineid käsitatakse tavaliselt sarnastena.

2) Bioloogilised ravimid (v.a uudsed ravimid)

Molekulaarstruktuuri põhiomadused on toimeaine struktuurikomponendid, mis on olulised selle toimeaine funktsionaalsete omaduste jaoks. Molekulaarstruktuuri põhiomadused võivad hõlmata terapeutiliselt aktiivset osa või terapeutiliselt aktiivset osa koos lisastruktuurielemendiga (lisastruktuurielementidega), mis on toimeaine funktsionaalsete omaduste jaoks oluline (olulised).

Sellise(d) lisastruktuurielemendi(d) võib terapeutiliselt aktiivse osaga konjugeerida, toota liitvalguna või muul meetodil siduda või saada, lisades terapeutiliselt aktiivse valguosa peaahelasse aminohappeid. Aineid, mille struktuurielementide saamiseks kasutatakse sarnaseid modifikatsiooni- või konjugatsioonimeetodeid, käsitatakse tavaliselt sarnastena.

Bioloogilisi toimeaineid, mis erinevad algupärasest bioloogilisest ainest ainult molekulaarstruktuuri ebaoluliste muutuste poolest, käsitatakse sarnastena.

2.1) Valgulised ained Kui nende struktuurierinevus tuleneb translatsioonijärgsetest modifikatsioonidest (nt erinevad glükosüleerimismustrid), käsitatakse aineid tavaliselt sarnastena. Mõne translatsioonijärgse modifikatsiooni tulemusel, kui see mõjutab oluliselt funktsionaalseid omadusi, võib erandlikult siiski tekkida mittesarnane aine. Kui aminohapete järjestuse erinevus on ebaoluline, käsitatakse aineid tavaliselt sarnastena. Seepärast käsitatakse kahte samasse rühma kuuluvat farmakoloogiliselt sarnast valku (mille erinevus on näiteks seotud N-terminaalse otsa metioniiniga, looduslikult ekstraheeritud vs. rDNA abil saadud valkudega või muude ebaoluliste modifikatsioonidega) tavaliselt sarnastena. Mõne struktuurielemendi lisamisel, kui see mõjutab oluliselt aine funktsionaalseid omadusi, võivad tekkida ained, mida käsitatakse mittesarnastena. Monoklonaalseid antikehi, mis seonduvad sama epitoobiga, käsitatakse tavaliselt sarnastena. Kaht monoklonaalse antikeha konjugaati või liitvalku võidakse käsitada siiski mittesarnastena, kui antikeha komplementaarsust määrava regiooni järjestus või konjugeeritud monoklonaalse antikeha lisastruktuurielement on erinevad.

2.2) Polüsahhariidid Kui ainete korduvad sahhariidiühikud on ühesugused, käsitatakse neid aineid isegi juhul, kui ühikute arv on erinev, tavaliselt sarnastena. Konjugeeritud polüsahhariidvaktsiini käsitatakse sama antigeeni sisaldava konjugeerimata polüsahhariidvaktsiiniga võrreldes mittesarnase ainena.

3) Uudsed ravimid

3.1) Rakupõhised uudsed ravimid. Kaks samalaadset rakupõhist ravimit ei ole sarnased, kui — toote lähtematerjalis või lõppkoostises on erinevusi, millel on oluline mõju bioloogilistele omadustele ja/või bioloogilisele aktiivsusele, mis on olulised toote kavandatud ravitoime ja/või ohutusomaduste suhtes. Lähtematerjalide eri allikad (näiteks autoloogsete uudsete ravimite puhul) ei ole piisav põhjendus väitele, et kaks toodet ei ole sarnased; või — tootmistehnoloogias on erinevusi, millel on oluline mõju bioloogilistele omadustele ja/või bioloogilisele aktiivsusele, mis on olulised toote kavandatud ravitoime ja/või ohutusomaduste suhtes.

3.2) Geeniteraapiaravimid. Kaht geeniteraapiaravimit ei käsitata sarnastena, kui ravitoimet tagavas järjestuses, viirusvektoris, ülekandesüsteemis, regulatoorsetes järjestustes või tootmistehnoloogias esineb erinevusi, millel on oluline mõju bioloogilistele omadustele ja/või bioloogilisele aktiivsusele, mis on olulised toote kavandatud ravitoime ja/või ohutusomaduste suhtes. Ravitoimet tagava järjestuse erinevused, millel puudub oluline mõju kavandatud ravitoimele, ei ole piisav põhjendus väitele, et kaks geeniteraapiaravimit ei ole sarnased.

3.3) Geneetiliselt muundatud rakud. Kohaldatakse punktides 3.1 ja 3.2 esitatud seisukohti.

4) Radiofarmatseutikumid

Sama radiofarmatseutilist toimeainet või ainet, mis erineb algupärasest radionukliidi, ligandi, märgistamiskoha või molekuli ja radionukliidi ühendava molekuli-radionukliidi sidusmehhanismi poolest, käsitatakse sarnasena, kui tema toimemehhanism on sama; ◄

d) kliiniline paremus – ravim annab võrreldes lubatud harva kasutatava ravimiga tõestatult märkimisväärseid ravi- või diagnostikaeeliseid ühel või mitmel järgmisel viisil:

1) suurem tõhusus kui lubatud harva kasutataval ravimil (hinnatuna mõju kliiniliselt olulise lõpptulemusele seisukohalt piisavate ja korralikult kontrollitud kliiniliste uuringute alusel). Üldiselt tähendaks see samasugust tõestust, nagu vajatakse kahe erineva ravimi tõhususe võrdlemisel. Tavaliselt on vaja otseseid võrdlevaid kliinilisi uuringuid, kasutada võib ka muudel lõpptulemustel, sealjuures asendustulemustel põhinevaid võrdlusi. Igal juhul peab metodoloogiline lähenemine olema põhjendatud;

või

2) suurem turvalisus sihtpopulatsiooni(de) märkimisväärses osas. Mõnedel juhtudel on vaja otseseid võrdlevaid kliinilisi uuringuid;

või

3) erandjuhtudel, kui ei ilmne ei suurem turvalisus ega suurem tõhusus, tõestus, et ravim annab muul viisil olulise panuse diagnoosimisel või patsientide hooldamisel.

Artikkel 4

Jõustumine

Käesolev määrus jõustub järgmisel päeval pärast selle vastuvõtmist komisjoni poolt ja seda kohaldatakse samast päevast alates.

Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.