Sentencia del Tribunal de Primera Instancia (Sala Segunda ampliada) de 26 de noviembre de 2002. - Artegodan GmbH y otros contra Comisión de las Comunidades Europeas. - Medicamentos de uso humano - Procedimientos comunitarios de arbitraje - Retirada de las autorizaciones de comercialización - Competencia - Criterios de retirada - Anorexígenos: anfepramona, clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, fentermina - Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE. - Asuntos acumulados T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 y T-141/00.



Recopilación de Jurisprudencia 2002 página II-04945



Índice

Partes

Motivación de la sentencia

Decisión sobre las costas

Parte dispositiva



Palabras clave

1. Aproximación de las legislaciones - Especialidades farmacéuticas - Autorización de comercialización - Retirada de la autorización - Autorizaciones «concedidas según lo dispuesto en el capítulo III» de la Directiva 75/319/CEE - Concepto - Autorizaciones nacionales armonizadas en el marco de un procedimiento basado en el artículo 12 de dicha Directiva - Exclusión

(Directiva 75/319/CEE del Consejo, arts. 12 y 15 bis)

2. Aproximación de las legislaciones - Especialidades farmacéuticas - Autorización de comercialización - Retirada de la autorización - Causas establecidas en la Directiva 65/65/CEE - Carácter exclusivo - Interpretación conforme al principio general de primacía de la protección de la salud pública

(Directiva 65/65/CEE del Consejo, arts. 11 y 21)

3. Aproximación de las legislaciones - Especialidades farmacéuticas - Autorización de comercialización - Retirada de la autorización - Causas establecidas en la Directiva 65/65/CEE - Necesidad de nuevos datos científicos o informaciones - Alcance - Evolución de un criterio de apreciación - Exclusión

(Directiva 65/65/CEE del Consejo, art. 11)

Índice

1. El artículo 15 bis, apartado 1, de la Directiva 75/319, relativa a las especialidades farmacéuticas, prevé que la modificación, suspensión o retirada de las autorizaciones de comercialización «concedida[s] según lo dispuesto en el [...] capítulo [III]» de dicha Directiva, por iniciativa de un Estado miembro, con vistas a garantizar la protección de la salud pública, son competencia exclusiva de la Comisión, que decide previo dictamen del comité de especialidades farmacéuticas, con arreglo a los procedimientos regulados en los artículos 13 y 14 de dicha Directiva. En cambio, la modificación, suspensión y retirada de las autorizaciones de comercialización que no estén incluidas en el ámbito de aplicación del artículo 15 bis siguen siendo, en principio, competencia exclusiva de los Estados miembros.

A este respecto, el concepto de autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el capítulo III no puede ser interpretado en el sentido de que engloba asimismo las autorizaciones armonizadas previa consulta al comité de especialidades farmacéuticas, con arreglo al artículo 12 de dicha Directiva.

En efecto, el artículo 12 establece, en el ámbito de la competencia de los Estados miembros, un procedimiento meramente consultivo, que por otro lado tiene carácter facultativo y que, además, puede ser iniciado no sólo por los Estados miembros afectados sino también por la Comisión o por el solicitante o el titular de una autorización de comercialización. En este contexto, el principio en virtud del cual la Comunidad actúa dentro de los límites de las competencias que le han sido atribuidas se opone a que el artículo 15 bis sea interpretado en el sentido de que la armonización de determinadas autorizaciones de comercialización, en el marco de un procedimiento basado en el artículo 12, pueda tener el efecto de privar de su competencia a los Estados miembros afectados, al dar lugar a la aplicación del procedimiento de arbitraje previsto en el artículo 15 bis para la adopción de cualquier decisión ulterior relativa a la suspensión o la retirada de tales autorizaciones.

( véanse los apartados 121, 150 y 155 )

2. Los requisitos materiales para retirar una autorización de comercialización se rigen exclusivamente por el artículo 11 de la Directiva 65/65, relativa a las especialidades farmacéuticas, de conformidad con el artículo 21 de ésta, el cual dispone que la autorización de comercialización sólo puede denegarse, suspenderse o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en dicha Directiva. Los mencionados requisitos han de interpretarse de conformidad con el principio general según el cual debe atribuirse incontestablemente un carácter preponderante a la protección de la salud pública frente a las consideraciones económicas.

( véanse los apartados 171 y 173 )

3. La retirada de una autorización de comercialización, en aplicación del artículo 11 de la Directiva 65/65, relativa a las especialidades farmacéuticas, sólo se justifica, en principio, si la existencia de un nuevo riesgo potencial o el supuesto de falta de eficacia viene confirmado por informaciones o datos científicos y/o médicos que sean nuevos y objetivos. A este respecto, la mera evolución de un criterio de apreciación, por más que tal evolución se base en un «consenso» en el seno de la comunidad médica, no puede justificar por sí sola la retirada de una autorización, si no se fundamenta en nuevos datos científicos o informaciones.

( véanse los apartados 194 y 211 )

Partes

En los asuntos acumulados T-74/00, T-76/00, T-83/00 a T-85/00, T-132/00, T-137/00 y T-141/00,

Artegodan GmbH, con domicilio social en Lüchow (Alemania), representada por U. Doepner, abogado, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA, con domicilio social en Roma (Italia),

Essential Nutrition Ltd, con domicilio social en Brough (Reino Unido),

Hoechst Marion Roussel Ltd, con domicilio social en Denham (Reino Unido),

Hoechst Marion Roussel SA, con domicilio social en Bruselas (Bélgica),

Marion Merell SA, con domicilio social en Puteaux (Francia),

Marion Merell, S.A., con domicilio social en Barcelona,

Sanova Pharma GmbH, con domicilio social en Viena (Austria),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG, con domicilio social en Marburg (Alemania),

representadas por los Sres. B. Sträter y M. Ambrosius, abogados, que designan domicilio en Luxemburgo,

partes demandantes en el asunto T-76/00,

Schuck GmbH, con domicilio social en Schwaig (Alemania), representada por los Sres. B. Sträter y M. Ambrosius, abogados, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-83/00,

Laboratórios Roussel L.da, con domicilio social en Mem Martins (Portugal), representada por los Sres. B. Sträter y M. Ambrosius, abogados, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en los asuntos T-84/00 y T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL, con domicilio social en Puteaux (Francia), representada por los Sres. B. Sträter y M. Ambrosius, abogados, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-84/00,

Roussel Ibérica, S.A., con domicilio social en Barcelona, representada por los Sres. B. Sträter y M. Ambrosius, abogados, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH, con domicilio social en Viena (Austria), representada por el Sr. K. Grigkar, abogado, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd, con domicilio social en Norfolk (Reino Unido), representada por los Sres. D. Vaughan y K. Bacon, Barristers, y por el Sr. S. Davis, Solicitor, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA, con domicilio social en Bruselas, representada por Mes L. Defalque y X. Leurquin, abogados, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandante en el asunto T-141/00,

contra

Comisión de las Comunidades Europeas, representada por los Sres. H. Støvlbæk y R. Wainwright, en calidad de agentes, asistidos por el Sr. B. Wägenbaur, abogado, que designa domicilio en Luxemburgo,

parte demandada,

que tienen por objeto la anulación de las Decisiones de la Comisión, de 9 de marzo de 2000, relativas a la retirada de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos de uso humano que contienen «anfepramona», en lo que atañe a los asuntos T-74/00, T-76/00 y T-141/00 [C(2000) 453], «norpseudoefedrina», «clobenzorex» y «fenproporex», en lo que atañe a los asuntos T-83/00 a T-85/00 [C(2000) 608], y «fentermina», en lo que atañe a los asuntos T-132/00 y T-137/00 [C(2000) 452],

EL TRIBUNAL DE PRIMERA INSTANCIA

DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS (Sala Segunda ampliada),

integrado por el Sr. R.M. Moura Ramos, Presidente, y la Sra. V. Tiili y los Sres. J. Pirrung, P. Mengozzi y A.W.H. Meij, Jueces;

Secretaria: Sra. D. Christensen, administradora;

habiendo considerado los escritos obrantes en autos y celebrada la vista los días 7 y 8 de mayo de 2002;

dicta la siguiente

Sentencia

Motivación de la sentencia

Marco jurídico

Directiva 65/65/CEE

1 El 26 de enero de 1965, el Consejo adoptó la Directiva 65/65/CEE, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas (DO 1965, 22, p. 369; EE 13/01, p. 18). Esta Directiva fue modificada en diversas ocasiones, en especial por las Directivas 83/570/CEE del Consejo, de 26 de octubre de 1983 (DO L 332, p. 1; EE 13/14, p. 205), y 93/39/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1993 (DO L 214, p. 22) (en lo sucesivo, en su versión modificada, «Directiva 65/65»). El artículo 3 de dicha Directiva enuncia el principio según el cual no puede comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro a no ser que la autoridad competente de ese Estado haya concedido una autorización previa a la comercialización, en virtud de dicha Directiva, o se haya concedido una autorización de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) nº 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (DO L 214, p. 1).

2 El artículo 4 de la Directiva 65/65 prevé, en particular, que, con objeto de lograr la autorización de comercialización (en lo sucesivo, «AC») prevista en el artículo 3, el responsable de ésta ha de presentar una solicitud a la autoridad competente del Estado miembro. A tenor del artículo 5, se deniega esta autorización cuando resulta que la especialidad farmacéutica es nociva en sus condiciones normales de empleo, o no tiene efecto terapéutico alguno o éste no ha sido suficientemente justificado por el solicitante, o no tiene la composición cualitativa y cuantitativa declarada, o cuando la documentación y los datos que se han presentado como fundamento de la solicitud no se ajustan a lo dispuesto en el artículo 4. Según el artículo 4 ter de la Directiva 65/65, cuando se concede una AC en virtud del artículo 3, la autoridad competente del Estado miembro interesado debe comunicar al responsable de la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de las características del producto contemplado en el artículo 4, párrafo segundo, punto 9, y cuyo contenido se define en el artículo 4 bis.

3 El artículo 10, apartado 1, de la Directiva 65/65 dispone que la autorización es válida durante cinco años y puede renovarse por períodos de cinco años, previo examen por la autoridad competente de un informe que ha de incluir en particular el estado de la farmacovigilancia y las demás informaciones pertinentes para la vigilancia del medicamento.

4 El artículo 11, párrafo primero, de la Directiva 65/65 establece:

«Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o retirarán la autorización de comercialización cuando el medicamento resulte ser nocivo en las condiciones normales de empleo, cuando carezca de efectos terapéuticos o finalmente cuando no posea la composición cualitativa y cuantitativa declarada. El medicamento carece de efectos terapéuticos cuando se pruebe que mediante él no se pueden obtener resultados terapéuticos.»

5 Según el artículo 21 de la Directiva 65/65, la AC sólo puede denegarse, suspenderse o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en dicha Directiva.

Directiva 75/318/CEE

6 La Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos (DO L 147, p. 1; EE 13/04, p. 80), modificada en varias ocasiones, en particular por las Directivas 83/570 y 93/39 (en lo sucesivo, en su versión modificada, «Directiva 75/318»), establece las normas comunes para llevar a cabo las pruebas previstas en el artículo 4, párrafo segundo, punto 8, de la Directiva 65/65, y precisa los informes que deben adjuntarse a la solicitud de AC de un medicamento en virtud de los puntos 3, 4, 6 y 7 del mismo párrafo.

7 Los considerandos séptimo y octavo de dicha Directiva tienen el siguiente tenor literal:

«Considerando que los conceptos de "nocividad" y de "efecto terapéutico" a que se refiere el artículo 5 de la Directiva 65/65/CEE sólo pueden entenderse en su relación recíproca y que su significación relativa está en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se destine el medicamento; que los documentos e informes que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización deberán resaltar el aspecto positivo de la relación entre la eficacia y los riesgos potenciales; que, en caso contrario, la solicitud deberá rechazarse;

Considerando que la apreciación de la nocividad y del efecto terapéutico puede variar como consecuencia de nuevos descubrimientos, y que las normas y protocolos deberán adaptarse periódicamente al progreso científico».

Directiva 75/319/CEE

8 La Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, Segunda Directiva relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas (DO L 147, p. 13; EE 13/04, p. 92), modificada en varias ocasiones, en particular por las Directivas 83/570 y 93/39 (en lo sucesivo, en su versión modificada, «Directiva 75/319»), establece, en su capítulo III (artículos 8 a 15 quater), un procedimiento de reconocimiento mutuo de las AC nacionales (artículo 9), junto con procedimientos de arbitraje comunitarios.

9 Dicha Directiva prevé expresamente la consulta al Comité de especialidades farmacéuticas (en lo sucesivo, «CEF») de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, a efectos de la aplicación del procedimiento regulado en el artículo 13, cuando un Estado miembro considere, en el marco del procedimiento de reconocimiento mutuo contemplado en el artículo 9, que existen motivos para pensar que la autorización del medicamento de que se trata puede presentar un riesgo para la salud pública y los Estados miembros no logren ponerse de acuerdo dentro del plazo establecido (artículo 10 de la Directiva citada), en caso de decisiones discrepantes de los Estados miembros sobre la concesión, suspensión o retirada de autorizaciones nacionales (artículo 11) y en casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad (artículo 12). Por otra parte, la Directiva somete expresamente a la aplicación de los procedimientos previstos en los artículos 13 y 14 (artículos 15 y 15 bis) la modificación, suspensión o retirada de las AC concedidas en virtud de lo dispuesto en su capítulo III. Por último, en el artículo 15 ter, la Directiva prevé que los artículos 15 y 15 bis se aplican por analogía a los medicamentos autorizados por los Estados miembros, previo dictamen del CEF emitido, antes del 1 de enero de 1995, según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE del Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología (DO 1987, L 15, p. 38). Los procedimientos regulados en los artículos 12 y 15 bis de la Directiva 75/319 revisten un interés particular para el caso de autos.

10 El artículo 12 de la Directiva 75/319 dispone lo siguiente:

«En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización podrán recurrir al [CEF] para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 13 antes de que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización previa a la comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté formulada una autorización previa a la comercialización, especialmente para tener en cuenta la información recogida [en el marco del sistema de farmacovigilancia previsto] en el capítulo V bis.

El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al responsable de la comercialización del medicamento.

Los Estados miembros y el responsable de la comercialización del medicamento enviarán al Comité toda la información disponible sobre la cuestión.»

11 El artículo 15 bis de la Directiva 75/319 prevé:

«1. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los términos de una autorización previa a la comercialización concedida según lo dispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son necesarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto al [CEF] para que se apliquen los procedimientos establecidos en los artículos 13 y 14.

2. Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 12, en casos excepcionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, el Estado miembro podrá suspender la comercialización y la utilización en su territorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil siguiente, dicho Estado informará a la Comisión y a los demás Estados miembros de los motivos de dicha medida.»

12 El artículo 13 de la Directiva 75/319 regula el desarrollo del procedimiento ante el CEF, el cual emite un dictamen motivado. El apartado 5 de dicho artículo prevé que la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos ha de presentar el dictamen definitivo del CEF a la Comisión, a los Estados miembros y al responsable de la comercialización del medicamento, junto con un informe en el que se explique la evaluación del medicamento y se expongan las razones en las que se basan sus conclusiones. El artículo 14 de la misma Directiva regula el procedimiento decisorio comunitario. A tenor del párrafo primero de su apartado 1, en un plazo de treinta días a partir de la recepción del dictamen del CEF, la Comisión debe preparar un proyecto de decisión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho comunitario. Según el párrafo tercero de ese mismo apartado, «en el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dictamen de la Agencia [Europea para la Evaluación de Medicamentos], la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las diferencias». La decisión definitiva se adopta con arreglo al procedimiento de reglamentación regulado en los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen los procedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas a la Comisión (DO L 184, p. 23). En el marco de este procedimiento, asiste a la Comisión el Comité permanente de medicamentos de uso humano, creado por el artículo 2 ter de la Directiva 75/318.

Código comunitario de medicamentos de uso humano

13 El conjunto de Directivas sobre los medicamentos de uso humano, que regulan el «procedimiento comunitario descentralizado», en particular las Directivas 65/65, 75/318 y 75/319, ha sido objeto de codificación por parte de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311, p. 67; en lo sucesivo, «Código»). Aunque el Código no estaba en vigor en el momento de la adopción de las Decisiones impugnadas, procede tomarlo en consideración a los efectos oportunos. En la medida en que el Código reproduce en un conjunto más estructurado, sin modificarlas, las disposiciones de las Directivas 65/65 y 75/319, el análisis sistemático de las disposiciones del capítulo III de esta última Directiva se inscribe en el marco de dicho Código.

Antecedentes de hecho del litigio

14 Las demandantes son titulares de AC, expedidas inicialmente por las autoridades nacionales competentes, de medicamentos que contienen sustancias anorexígenas «de tipo anfetamínico». Estos anorexígenos de acción central -es decir, que actúan a nivel del sistema nervioso central- aceleran la impresión de saciedad y desde hace varios años se utilizan en algunos Estados miembros en el marco del tratamiento de la obesidad.

15 Las demandantes en los asuntos T-74/00, T-76/00 y T-141/00 son titulares de AC de medicamentos que contienen anfepramona. Las demandantes en los asuntos T-83/00, T-84/00 y T-85/00 disponen de AC de medicamentos que contienen norpseudoefedrina, clobenzorex y fenproporex, respectivamente. Por su parte, las demandantes en los asuntos T-132/00 y T-137/00 son titulares de AC de medicamentos que contienen fentermina.

16 Basándose en el artículo 15 bis de la Directiva 75/319, la Comisión adoptó el 9 de marzo de 2000 tres Decisiones (en lo sucesivo, «Decisiones impugnadas») relativas a la retirada de las AC de medicamentos de uso humano que contengan, respectivamente, «fentermina» [Decisión C(2000) 452], «anfepramona» [Decisión C(2000) 453], así como las sustancias «clobenzorex», «fenbutrazato», «fenproporex», «mazindol», «mefenorex», «norpseudoefedrina», «fenmetrazina», «fendimetrazina» o «propilhexedrina» [Decisión C(2000) 608]. En el artículo 1 de la parte dispositiva de cada una de estas Decisiones, la Comisión ordenó a los Estados miembros que retiraran «las autorizaciones nacionales para la comercialización contempladas en el párrafo primero del artículo 3 de la Directiva 65/65/CEE, en relación con los medicamentos [que contengan la sustancia o sustancias examinadas] recogidos en el Anexo I» de la respectiva Decisión. En el artículo 2 de cada una de las Decisiones impugnadas, la Comisión motiva esa retirada remitiéndose a las conclusiones científicas que acompañan al dictamen final del CEF, de 31 de agosto de 1999, sobre dicha sustancia o sustancias y que figuran en anexo a la Decisión (anexo II). En el artículo 3 de cada una de las Decisiones impugnadas, la Comisión impone a los Estados miembros afectados la obligación de cumplir lo dispuesto en la respectiva Decisión en un plazo de treinta días desde su notificación.

17 Las sustancias anorexígenas a que se refieren las mencionadas Decisiones ya habían sido objeto anteriormente de la Decisión C(96) 3608 final/1 de la Comisión, de 9 de diciembre de 1996, relativa a la comercialización de los medicamentos de uso humano que contengan las sustancias siguientes: clobenzorex, norpseudoefedrina, fentermina, fenproporex, mazindol, amfepramona, fendimetrazina, fenmetrazina, mefenorex (en lo sucesivo, «Decisión de 9 de diciembre de 1996»), adoptada previo dictamen del CEF, convocado en virtud del artículo 12 de la Directiva 75/319 (véanse los apartados 20 a 25 infra). Las Decisiones impugnadas se adoptaron a raíz de una nueva evaluación de dichas sustancias, con arreglo al artículo 15 bis de esa misma Directiva, a petición de varios Estados miembros.

18 Según las respuestas de las demandantes a una pregunta escrita formulada por el Tribunal de Primera Instancia, el período de validez de cinco años -definido en el artículo 10, apartado 1, de la Directiva 65/65- de las AC de algunos de los medicamentos que ellas comercializan y que se mencionan en las Decisiones impugnadas había expirado antes de la adopción de dichas Decisiones. En la vista, sin embargo, las demandantes precisaron que, en el momento de la referida adopción, dichas autorizaciones eran objeto de procedimientos de renovación ante las autoridades competentes de los Estados miembros afectados. Tales procedimientos quedaron interrumpidos como consecuencia de las Decisiones impugnadas. Así pues, las AC seguían siendo válidas, con arreglo a las normas nacionales aplicables, a la espera de que se adoptaran las decisiones relativas a las solicitudes de renovación. La Comisión no ha cuestionado estas declaraciones.

19 En la vista, sin embargo, las demandantes añadieron que las autoridades competentes de los Estados miembros afectados procedieron en el ínterin, en ejecución de las Decisiones impugnadas, bien a suspender o bien a retirar las AC de los medicamentos a que se refiere el caso de autos. En respuesta a una pregunta del Tribunal de Primera Instancia, las demandantes confirmaron que, en el supuesto de que las Decisiones impugnadas fueran anuladas por incompetencia de la Comisión, la eventual reanudación de la comercialización de los medicamentos considerados estaría supeditada a que las autoridades nacionales competentes adoptaran decisiones de carácter positivo.

Decisión C(96) 3608 final/1 de la Comisión, de 9 de diciembre de 1996

20 El 17 de mayo de 1995, la República Federal de Alemania se dirigió al CEF, conforme al artículo 12 de la Directiva 75/319, expresando sus temores respecto de los riesgos que presentan algunos anorexígenos que actúan por vía central. La consulta versaba, por un lado, sobre los anorexígenos «de tipo anfetamínico» -comercializados por las demandantes- que aumentan la neurotransmisión a la altura de los neurotransmisores (catecolamina) y habitualmente producen efectos estimulantes y, por otro lado, sobre los anorexígenos serotoninérgicos, los cuales actúan incrementando la liberación de serotonina e inhibiendo su recaptura y carecen de efectos estimulantes o euforizantes. La autoridad nacional competente sospechaba que tales medicamentos podían provocar hipertensión arterial pulmonar primitiva (en lo sucesivo, «HPP»).

21 El CEF inició el procedimiento previsto en el artículo 13 de la Directiva 75/319 a fin de examinar esas dos categorías de anorexígenos.

22 En su informe de evaluación científica de 5 de febrero de 1996, el ponente, Dr. Le Courtois, analizó el balance riesgos/beneficios que presentan los anorexígenos. En este contexto, puso de relieve, por un lado, el riesgo de HPP, «casi siempre mortal», así como el hecho de que los anorexígenos, combinados con un régimen de adelgazamiento, provocan una pérdida de tres a cuatro kilos y «con frecuencia se prescriben por razones estéticas a mujeres jóvenes que en realidad no son obesas». De ello dedujo que estaban justificadas las medidas restrictivas del uso de anorexígenos, puesto que, sin tales medidas, «los riesgos relacionados con el uso de anorexígenos superarían manifiestamente sus beneficios terapéuticos». El Dr. Le Courtois subrayó, por otro lado, que, «cuando la obesidad revista tal gravedad que reduzca la esperanza de vida del paciente, es preciso añadir un tratamiento farmacológico, en el contexto de un enfoque global que incluya medidas dietéticas, psicoterapia y ejercicio físico. En la actualidad, los anorexígenos constituyen el único tratamiento farmacológico disponible, por lo que se incluyen en el tratamiento de la obesidad». El Dr. Le Courtois acabó su informe recomendando la armonización de ciertos datos contenidos en el resumen de las características del producto en lo que atañe a los medicamentos en cuestión.

23 El 17 de julio de 1996, el CEF emitió tres dictámenes finales relativos, respectivamente, a la anfepramona, a la fentermina y al tercer grupo de sustancias «de tipo anfetamínico» consideradas, compuesto principalmente del clobenzorex, el fenproporex y la norpseudoefedrina. El CEF recomendaba el mantenimiento de las AC, junto con cierto número de modificaciones en lo que atañe a los resúmenes de las características del producto referentes a los medicamentos que contienen tales sustancias.

24 En su informe de evaluación de 18 de julio de 1996, relativo al conjunto de las sustancias anorexígenas, el CEF explicó específicamente, en lo fundamental, que un estudio internacional sobre la HPP (en lo sucesivo, «estudio IPPH»), objeto de un informe fechado el 7 de marzo de 1995, había determinado la existencia de una relación de causalidad entre el consumo de anorexígenos y la aparición de la HPP. El riesgo de HPP aumentaba cuando la duración del tratamiento excedía de tres meses. El CEF precisó que los casos observados muestran que «se trata de un efecto de clase» que afecta a todos los anorexígenos. En lo que atañe a la eficacia de dichas sustancias, el CEF puso de relieve que la pérdida de peso conseguida tras un tratamiento de corta duración supone como término medio entre dos y cinco kilos, que no se ha acreditado la eficacia a largo plazo y que tan pronto como se interrumpe el tratamiento con medicación se produce una recuperación de peso. En tales circunstancias, el CEF estimó que el balance riesgos/beneficios que presentan las sustancias anorexígenas era favorable, siempre que se modificara el resumen de las características del producto en lo relativo a los medicamentos en cuestión.

25 Este procedimiento condujo a la adopción de la Decisión de 9 de diciembre de 1996, que se basa expresamente en el artículo 14 de la Directiva 75/319. De conformidad con los dictámenes del CEF de 17 de julio de 1996, la Comisión insta a los Estados miembros a que modifiquen determinados datos clínicos que figuran en los resúmenes de las características del producto aprobadas en el momento de la concesión de las AC de los medicamentos en cuestión. La Comisión prescribe que se mencionen los datos clínicos siguientes:

«Indicaciones terapéuticas

Tratamiento añadido a la dieta, en pacientes con obesidad y un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 30 kg/m2 que no hayan respondido al régimen dietético apropiado solo.

Nota: En cuanto a la reducción de peso, sólo se ha demostrado su eficacia a corto plazo. Por el momento no se dispone de datos significativos sobre las eventuales modificaciones de las tasas de morbilidad o mortalidad.»

«Posología y forma de administración

Se recomienda que el tratamiento se desarrolle bajo el control de un médico con experiencia en el tratamiento de la obesidad. [...]

El tratamiento de la obesidad debe llevarse a cabo mediante una estrategia global, que debe incluir medidas dietéticas, médicas y psicoterápicas. [...]

La duración del tratamiento es de 4-6 semanas, y no deberá superar los tres meses.»

«Contraindicaciones

- Hipertensión arterial pulmonar.

- Hipertensión arterial severa.

- Historia médica actual o previa de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.

- Historia médica actual o previa de trastornos psiquiátricos, incluidas la anorexia nerviosa y la depresión.

- Propensión al consumo de drogas, alcoholismo conocido.

- Niños menores de 12 años.

Está contraindicada la terapia de asociación con otros anorexígenos de acción central, debido al aumento del riesgo de aparición de hipertensión arterial pulmonar de consecuencias potencialmente mortales.»

«Advertencias y precauciones especiales de empleo

En pacientes en tratamiento con anorexígenos del tipo de este producto se han descrito casos de hipertensión arterial pulmonar severa y con frecuencia fatal. Un estudio epidemiológico ha demostrado que [...] el empleo de anorexígenos se encuentra fuertemente asociado a un aumento del riesgo de dicha reacción adversa. Dado este riesgo, raro pero grave, [...] es necesario respetar escrupulosamente la indicación y la duración del tratamiento [...]»

«Reacciones adversas

[...] hipertensión arterial pulmonar [...] El primer signo clínico suele consistir en la presentación o el empeoramiento de disnea de ejercicio, lo que requiere la suspensión del tratamiento y el estudio del paciente en un servicio especializado [...]

Efectos sobre el [sistema nervioso central]:

- El empleo prolongado de [estas sustancias] conlleva el riesgo de desarrollo de tolerancia farmacológica, dependencia y síndrome de abstinencia.

- Las reacciones adversas más comunes descritas son: reacciones psicóticas o psicosis, depresión, nerviosismo, agitación, trastornos del sueño y vértigo.

- Se han comunicado convulsiones.

Efectos cardiovasculares:

- Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia son: taquicardia, palpitaciones, hipertensión y dolor precordial.

- En raros casos, en pacientes tratados con anorexígenos se han descrito accidentes cardiovasculares o cerebrovasculares. En particular se han comunicado ictus, angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y parada cardíaca.»

Decisión C(2000) 453, relativa a la retirada de las AC de medicamentos que contengan anfepramona, Decisión impugnada en los asuntos T-74/00, T-76/00 y T-141/00

26 Mediante escrito de 7 de noviembre de 1997, el Ministerio belga de Asuntos Sociales, Salud Pública y Medio Ambiente puso en conocimiento del CEF varios casos de mal funcionamiento de la válvula cardíaca observados en pacientes tratados con medicamentos que contenían fenfluramina, tanto en monoterapia como en combinación con medicamentos que contenían fentermina y anfepramona. El 22 de octubre de 1997 se había iniciado ya un procedimiento con arreglo al artículo 15 bis de la Directiva 75/319 en relación con la fenfluramina y la dexfenfluramina, en vista de lo cual el Gobierno belga solicitaba que se iniciara un procedimiento de ese tipo en lo que atañe a la anfepramona y a la fentermina.

27 El 19 de noviembre de 1997, el CEF inició el procedimiento previsto en el artículo 13 de la Directiva 75/319 en lo que atañe a la anfepramona utilizada en monoterapia.

28 Del 12 al 14 de mayo de 1998, en el seno del grupo de trabajo «farmacovigilancia», compuesto de especialistas nacionales en el campo de la farmacovigilancia y cuyo cometido es asesorar al CEF sobre las cuestiones relativas a la seguridad de los medicamentos (la vigilancia farmacológica), se discutió el proyecto de primer informe científico sobre la anfepramona (informe Picon/Abadie). En su informe al CEF, dicho grupo de trabajo llega a la siguiente conclusión: «[...] no ha podido demostrarse una relación de causalidad entre el uso de anfepramona y la producción de deficiencias en las válvulas cardíacas. De una comparación con el precedente dictamen del CEF resulta que no se ha modificado el grado de eficacia. El balance riesgos/beneficios de los medicamentos que contienen anfepramona permanece invariable».

29 El informe Picon/Abadie, emitido el 4 de junio de 1998, enuncia lo siguiente: «No existe ninguna prueba clínica, epidemiológica o experimental de que exista cualquier relación entre la anfepramona y la producción de deficiencias en las válvulas cardíacas. [...] No ha sufrido modificación alguna la eficacia de la anfepramona en el tratamiento de la obesidad [...]»

30 Mediante escritos de 27 de julio de 1998, el CEF instó a los titulares de AC de medicamentos que contienen anfepramona y fentermina a que presentaran sus observaciones, entre otros extremos, sobre el balance riesgos/beneficios de dichos medicamentos, a la luz de la «note for guidance on clinical investigation of drugs used in weight control», aprobada por el CEF en diciembre de 1997 y que entró en vigor en junio de 1998 (líneas directrices sobre la investigación clínica de los medicamentos utilizados para controlar el peso; en lo sucesivo, «líneas directrices del CEF»).

31 En su reunión de 17 de septiembre de 1998, el CEF decidió tramitar por separado los dos procedimientos relativos, respectivamente, a la anfepramona y a la fentermina, pero tramitar ambos al mismo tiempo que el procedimiento iniciado aquel mismo día en lo que atañe, entre otros, al clobenzorex, el fenproporex y la norpseudoefedrina (véase el apartado 62 infra). En su informe de 31 de agosto de 1999 relativo a la fentermina (véase el apartado 55 infra), el CEF motivó tal decisión basándose, por un lado, en el hecho de que los medicamentos no constituyen sino uno de los factores del tratamiento de la obesidad y, por otro lado, en que todas las sustancias consideradas presentan las mismas características farmacológicas y tienen las mismas indicaciones.

32 En abril de 1999 se elaboró un nuevo informe, complementario del informe Picon/Abadie (informe Castot/Fosset Martinetti/Saint-Raymon). En dicho informe se llegaba a la siguiente conclusión: «La anfepramona no responde a los criterios de una terapia eficaz en el tratamiento de la obesidad. Habida cuenta de los riesgos en materia de tolerancia y de dependencia fisiológica, la anfepramona sólo puede utilizarse durante un período inferior a tres meses, lo que resulta incompatible con las vigentes líneas directrices, que recomiendan un tratamiento a largo plazo. En razón de su carencia de eficacia terapéutica y de los riesgos vinculados a un tratamiento a largo plazo (superior a tres meses), la relación riesgos/beneficios tiene carácter negativo.»

33 El 12 de abril de 1999, el Prof. Winkler comunicó a los miembros del CEF un documento de trabajo que recuerda la apreciación negativa del balance riesgos/beneficios de las sustancias consideradas, apreciación contenida en los informes de evaluación elaborados para la anfepramona (antes citados), para la fentermina (véanse los apartados 47 y siguientes infra), y asimismo para el clobenzorex, el fenproporex y la norpseudoefedrina (véanse los apartados 61 y siguientes infra), y que recapitula las observaciones orales de los titulares de AC afectados. En lo que atañe específicamente a la eficacia de las mencionadas sustancias, de dicho documento de trabajo se desprende que, en el marco de una primera pregunta oral, se había pedido a los titulares de AC que aportaran datos que demostraran que las sustancias consideradas permitían conseguir bien una pérdida de peso a largo plazo y, por consiguiente, un beneficio terapéutico (a saber, una disminución de la morbilidad o de la mortalidad o una mejora de la calidad de vida), bien una pérdida de peso a corto plazo que implicara ventajas a largo plazo en el marco de un programa de tratamiento de la obesidad. Por otra parte, en el referido documento el Prof. Winkler refuta el argumento que los titulares de AC alegaron en relación con la inexistencia de nuevos avances en materia de seguridad y eficacia de las sustancias consideradas. Se remite a la evolución de los criterios de apreciación, basándose en las líneas directrices del CEF y en las nuevas líneas directrices nacionales, para afirmar que se ha alcanzado un «consenso generalizado» sobre el hecho de que el tratamiento de la obesidad requiere una pérdida de peso significativa a largo plazo (durante más de un año). Así pues, los medicamentos que contienen tales sustancias sólo son eficaces si pueden utilizarse durante períodos prolongados o si su utilización durante períodos cortos entraña una pérdida de peso significativa y duradera. Por otro lado, el Prof. Winkler pone de relieve que la comercialización de nuevas sustancias, a saber, el «orlistat» y la «sibutramina», aparentemente apropiadas para un tratamiento de larga duración, confirma que el campo de los anorexígenos se ha modificado en unos pocos años. Por último, pone en tela de juicio la pertinencia de dos nuevos estudios, a saber, el «estudio Trenker» sobre la anfepramona, llevado a cabo por el Prof. Rottiers (1999), y el estudio que realizaron sobre la fentermina el Prof. Caterson y otros, cuyo objeto es demostrar la eficacia a largo plazo de dichas sustancias.

34 El 22 de abril de 1999, el CEF emitió su dictamen (CPMP/969/99) sobre la evaluación científica de los medicamentos que contienen anfepramona y recomendó la retirada de las AC de dichos medicamentos.

35 Las demandantes interpusieron ante el CEF recursos administrativos contra el referido dictamen, con arreglo a la última frase del artículo 13, apartado 4, de la Directiva 75/319.

36 En su informe de 17 de agosto de 1999 relativo a la anfepramona, el ponente y el ponente adjunto en el procedimiento de recurso, a saber, el Prof. Garattini y el Prof. de Andres-Trelles, recomendaron la retirada del mercado de los medicamentos que contienen anfepramona. Subrayaron, entre otras cosas, que pueden aceptarse riesgos muy elevados cuando son compensados por los beneficios, pero si el beneficio esperado es casi insignificante, no cabe admitir ningún riesgo de cierta entidad.

37 El 27 de agosto de 1999, las demandantes propusieron que se llevaran a cabo pruebas clínicas adicionales en lo que atañe a la anfepramona.

38 En su dictamen final de 31 de agosto de 1999 (CPMP/2163/99), el CEF desestimó los recursos de las demandantes, recomendando, sobre la base de un análisis del balance riesgos/beneficios, que se retiraran las AC de los medicamentos que contengan anfepramona.

39 En las conclusiones científicas que adjuntaba al referido dictamen, el CEF hizo constar lo siguiente:

«La eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad requiere una pérdida de peso significativa y duradera (de un año por lo menos). Esta observación, fundada en una serie de conocimientos científicos adquiridos a lo largo de los años, figura en las recomendaciones médicas en vigor. Se refleja, por ejemplo, en [las líneas directrices del CEF], en la directriz escocesa (noviembre de 1996), en una directriz del Royal College of Physicians (1998) y en otra de la American Society for Clinical Nutrition (1998).»

40 El CEF señala que, según la mayor parte de los estudios disponibles sobre la anfepramona, dicha sustancia, unida a un régimen alimenticio hipocalórico, provoca una pérdida de peso mayor que el placebo. Sin embargo, su efecto medio es reducido, sin que en ningún caso exceda de 5,1 kg, con independencia de la duración del tratamiento. Por otra parte, no se ha demostrado que tenga ningún efecto específico sobre los factores conocidos de riesgo de obesidad. Además, la recuperación de peso es rápida tras la interrupción del tratamiento y ningún estudio fiable prueba que un efecto limitado al corto plazo aporte un beneficio clínico en el marco de un programa de tratamiento de la obesidad. El CEF añade que, por su parte, el «estudio Trenker» relativo a la anfepramona no demuestra la eficacia de un tratamiento con anfepramona durante doce meses, habida cuenta, por un lado, del reducido número de pacientes incluidos en el citado estudio (29 en el grupo anfepramona), de la elevada tasa de abandonos (25 %) y del escaso equilibrio de los grupos, y, por otro lado, de lo exiguo de la pérdida de peso. El CEF llega a la siguiente conclusión: «Por lo que se refiere a la eficacia, a pesar de que en el momento presente la obesidad se considere una afección crónica y de que la estrategia de su tratamiento deba concebirse a largo plazo, parece que la anfepramona no produce sino pérdidas de peso reducidas y a corto plazo, cuya pertinencia no se ha probado y resulta insegura en lo que atañe a la evolución futura de esta afección. Su eficacia a largo plazo no ha sido demostrada.»

41 En cuanto a la seguridad de la sustancia objeto de discusión, el CEF recuerda esencialmente las reacciones adversas que ya se tuvieron en cuenta en la Decisión de 9 de diciembre de 1996.

42 Por lo que se refiere, en particular, al riesgo de HPP, el CEF recuerda que, en sus dictámenes de 17 de julio de 1996 (véanse los apartados 23 y 24 supra), se basó en el estudio IPPH para llegar a la conclusión de que el riesgo de que aparezca HPP puede obedecer a un efecto de clase de las sustancias de tipo anfetamínico. No obstante, algunos datos publicados con posterioridad han demostrado que el mencionado estudio no era concluyente a este respecto. Poniendo de relieve que «en el marco de la notificación espontánea se han señalado varios casos de hipertensión arterial pulmonar primitiva relacionados con el uso de anfepramona», el CEF hace constar lo siguiente: «en el momento presente, al no existir pruebas epidemiológicas más formales, no puede confirmarse ni tampoco negarse la posibilidad de un mayor riesgo [de hipertensión arterial pulmonar] asociado al uso de anfepramona».

43 Por último, tras indicar que se habían notificado espontáneamente 25 casos de valvulopatías cardíacas relacionadas con el consumo de anfepramona, generalmente junto con fenfluramina o dexfenfluramina, el CEF llegó a la siguiente conclusión: «Parece que la utilización de anfepramona en monoterapia no aumenta el riesgo de valvulopatías cardíacas, pero, como sucede a menudo cuando no existen estudios epidemiológicos específicos, no cabe excluir categóricamente tal posibilidad.»

44 En cuanto al balance riesgos/beneficios, el CEF estima que «basándose en las pruebas disponibles sobre la eficacia [de la anfepramona], ya no es posible considerar que la anfepramona tenga eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad ni (en consecuencia) que su relación riesgos/beneficios sea positiva».

45 En una opinión discrepante que figura como anexo al dictamen final del CEF de 31 de agosto de 1999, cuatro miembros de dicho Comité, a saber, el Prof. Hildebrandt, el Dr. Haase, el Prof. Odlind y el Dr. Sjöberg, se mostraron más partidarios de la suspensión de la retirada de las AC de los medicamentos que contengan anfepramona, habida cuenta del hecho de que «la obesidad supone un problema de salud significativo». Poniendo de relieve, por un lado, que tras el dictamen del CEF de 17 de julio de 1996 no hubo nuevas preocupaciones graves en lo relativo a la seguridad y, por otro lado, la inexistencia de datos referentes a la eficacia de la anfepramona a largo plazo, alegan en particular que, habida cuenta de las «líneas directrices recientes en materia de tratamiento de la obesidad», resulta necesario proceder a pruebas clínicas, a fin de recabar datos a largo plazo (durante un período superior a un año) sobre la eficacia y seguridad de la sustancia en cuestión.

46 El 9 de marzo de 2000, la Comisión adoptó la Decisión impugnada C(2000) 453.

Decisión C(2000) 452, relativa a la retirada de las AC de medicamentos que contengan fentermina, Decisión impugnada en los asuntos T-132/00 y T-137/00

47 El 19 de noviembre de 1997, el CEF inició el procedimiento previsto en el artículo 13 de la Directiva 75/319 en lo que atañe a la fentermina utilizada en monoterapia, a raíz de la petición del Ministerio belga de Asuntos Sociales, Salud Pública y Medio Ambiente (véase el apartado 26 supra).

48 En el informe sobre la fentermina elaborado con motivo de la reunión celebrada del 12 al 14 de mayo de 1998, en el curso de la cual el ponente adjunto, Prof. Hildebrandt, presentó su proyecto de informe científico, el grupo de trabajo «farmacovigilancia» llegó a la conclusión de que, al igual que sucedía en lo relativo a la anfepramona (véase el apartado 28 supra), con posterioridad al dictamen del CEF de 17 de julio de 1996 no se había modificado la eficacia de aquella sustancia.

49 En su informe científico definitivo sobre la fentermina de 12 de abril de 1999, el ponente adjunto llegó a la conclusión de que dicha sustancia presentaba un balance riesgos/beneficios «no satisfactorio». En cuanto a los beneficios, puso de relieve que la eficacia de la fentermina como tratamiento complementario contra la obesidad fue demostrada en un reducido número de estudios que incluyen un número relativamente escaso de pacientes y que no responden a los criterios actuales. La pérdida de peso conseguida es escasa y no existen datos relativos a los efectos de la fentermina a largo plazo ni, a fortiori, al mantenimiento de la reducción ponderal. Por consiguiente, concluyó, no se cumplen la mayor parte de los requisitos que exigen las líneas directrices.

50 En esa misma fecha, se comunicó a los miembros del CEF el documento de trabajo elaborado por el Prof. Winkler, antes mencionado (apartado 33).

51 En su dictamen sobre la fentermina de 22 de abril de 1999 (CPMP/968/99), el CEF recomendó la retirada de las AC de los medicamentos que contengan dicha sustancia. Las demandantes interpusieron ante el CEF un recurso administrativo contra el referido dictamen.

52 Mediante escrito de 13 de agosto de 1999, también los titulares de AC de medicamentos que contienen fentermina propusieron que se llevaran a cabo pruebas clínicas sobre la eficacia de dicha sustancia a largo plazo.

53 En su informe sobre la fentermina de 17 de agosto de 1999, el ponente y el ponente adjunto en el procedimiento de recurso, a saber, el Prof. Garattini y el Prof. de Andres-Trelles, propugnan que se recomiende la retirada de dichas AC. Ponen de relieve, en particular, que la mejor prueba disponible de la eficacia de la fentermina utilizada a largo plazo (pero sólo durante 36 semanas) se recoge en el informe del Dr. Munro y otros, de 1968. No obstante, añaden, según dicho estudio, la pérdida de peso era inferior al 10 % del peso inicial, afectaba tan sólo a un reducido porcentaje de pacientes y tendía a disminuir a medida que el tratamiento se prolongaba. Además, la recuperación de peso una vez finalizado el tratamiento podía sobrepasar el peso inicial. Garattini y de Andres-Trelles añaden que no existen estudios referidos a un tratamiento superior a 36 semanas. Los resultados disponibles no constituyen, a su juicio, prueba suficiente de la eficacia de la fentermina a largo plazo.

54 El 31 de agosto de 1999, el CEF emitió su dictamen final sobre la fentermina, en el cual recomienda que se retiren las AC de los medicamentos que contengan dicha sustancia, basándose en que presenta un balance riesgos/beneficios desfavorable. El CEF se fundamenta, en lo esencial, en los mismos motivos formulados en su dictamen final sobre la anfepramona (véanse los apartados 39 a 44 supra). Esos dos dictámenes dieron lugar a opiniones discrepantes, similares en ambos casos (véase el apartado 45 supra).

55 En las conclusiones científicas que adjunta a su dictamen final sobre la fentermina, así como en su informe de 31 de agosto de 1999 sobre dicha sustancia, el CEF recuerda esencialmente, en primer lugar, que, según las más recientes directrices, la eficacia terapéutica presupone una pérdida de peso significativa y duradera (de un año por lo menos). Por lo que se refiere más específicamente a la fentermina, el CEF precisa que, según cierto número de estudios a corto plazo, «la fentermina sólo permite conseguir una ligera pérdida de peso». Por otra parte, afirma que no se dispone de ningún estudio relativo a los efectos de la fentermina sobre los factores de riesgo de obesidad. El nuevo estudio al que aluden algunos titulares de AC no aporta, según el CEF, ninguna información adicional pertinente. Además, la recuperación de peso es rápida tras la interrupción del tratamiento y ningún estudio fiable prueba que un efecto limitado al corto plazo aporte un beneficio clínico en el marco de un programa de tratamiento de la obesidad. Por lo tanto, el CEF llega a la conclusión de la falta de eficacia de la fentermina, en términos similares a los utilizados en lo que atañe a la anfepramona (véase el apartado 40 supra, in fine).

56 En cuanto a la seguridad, el CEF recuerda asimismo las reacciones adversas de las sustancias consideradas, que la Comisión ya tuvo en cuenta en su Decisión de 9 de diciembre de 1996.

57 No obstante, por lo que se refiere al riesgo de HPP, el CEF admite que la fentermina no formaba parte de las sustancias examinadas en el estudio IPPH, estudio en el que se había basado su dictamen de 17 de julio de 1996, y que, «por consiguiente, no existen pruebas formales procedentes de estudios epidemiológicos». Poniendo de relieve que se han observado varios casos relacionados con el uso de fentermina, el CEF sugiere que, al carecerse de pruebas de que no existe relación entre la fentermina y la referida afección, «no puede excluirse la posibilidad de un mayor riesgo [de HPP]».

58 En cuanto al riesgo de valvulopatías cardíacas, el CEF indica que la Food and Drug Administration (Agencia norteamericana de alimentación y medicamentos; en lo sucesivo, «FDA») comunicó en 1997 numerosos casos de valvulopatías cardíacas en pacientes que habían recibido una combinación de fenfluramina y de fentermina, así como cinco casos de valvulopatías cardíacas asociadas a la fentermina utilizada en monoterapia. En dos de los casos, la duración del tratamiento había sido inferior a tres meses. En la Unión Europea, tan sólo se habían comunicado a los sistemas de farmacovigilancia diez casos (en Bélgica), relacionados con la combinación de la fentermina y otros anorexígenos. El CEF deduce de ello que «aunque no existen pruebas suficientes que permitan afirmar que la fentermina aumenta el riesgo de valvulopatías cardíacas, de momento no cabe excluir tal posibilidad».

59 Al igual que en lo relativo a la anfepramona (véase el apartado 44 supra), el CEF llega a la conclusión de que la fentermina presenta un balance riesgos/beneficios desfavorable, debido a su falta de eficacia.

60 El 9 de marzo de 2000, la Comisión adoptó la Decisión impugnada C(2000) 452.

Decisión C(2000) 608, relativa a la retirada de las AC de los medicamentos que contengan, entre otras sustancias, clobenzorex, fenproporex y norpseudoefedrina, Decisión impugnada en los asuntos T-83/00, T-84/00 y T-85/00

61 En su escrito al CEF de 31 de agosto de 1998, a raíz de la mencionada consulta a dicho Comité en lo que atañe a la fentermina y la anfepramona (apartado 26), el Ministerio austriaco de Trabajo, Salud y Asuntos Sociales puso de relieve que el clobenzorex, el fenbutrazato, el fenproporex, el mazindol, el mefenorex, la norpseudoefedrina, la fenmetrazina, la fendimetrazina y la propilhexedrina pertenecen al mismo grupo de anorexígenos emparentados con la anfetamina. Dicho Ministerio añadió que era probable que todas esas sustancias presentaran las mismas propiedades y los mismos efectos secundarios y pidió al CEF que emitiera un dictamen motivado, con arreglo al artículo 15 bis de la Directiva 75/319, en lo que atañe al conjunto de medicamentos que contengan tales sustancias. Ponía de relieve que las recientes vicisitudes relacionadas con la eficacia de los anorexígenos (a saber, las decisiones del CEF sobre nuevos medicamentos contra la obesidad, las líneas directrices del CEF y las deficiencias de las válvulas cardíacas señaladas por el Gobierno belga) justificaban una nueva evaluación del balance riesgos/beneficios de las referidas sustancias.

62 El 17 de septiembre de 1998, el CEF inició el procedimiento previsto en el artículo 13 de la Directiva 75/319, en lo que atañe a las sustancias contempladas en la petición austriaca.

63 El ponente y los ponentes adjuntos presentaron sus informes científicos de evaluación sobre las referidas sustancias. El 12 de abril de 1999, se comunicó a los miembros del CEF el documento de trabajo elaborado por el Prof. Winkler, antes citado (apartado 33).

64 El 22 de abril de 1999, el CEF emitió un dictamen sobre las sustancias consideradas, en el que recomendaba la retirada de las AC de los medicamentos que contengan tales sustancias. Las demandantes interpusieron ante el CEF un recurso administrativo contra el referido dictamen.

65 El 27 de agosto de 1999, las demandantes propusieron que se llevaran a cabo pruebas clínicas adicionales, de conformidad con la «directriz más reciente del CEF».

66 En su dictamen final de 31 de agosto de 1999 (CPMP/2164/99), el CEF desestimó los recursos de las demandantes, recomendando, sobre la base de un análisis del balance riesgos/beneficios, que se retiraran las AC de los medicamentos que contuvieran clobenzorex, fenproporex y norpseudoefedrina. El referido dictamen fue objeto de una opinión discrepante, similar a las opiniones que figuran en anexo a los dictámenes relativos a la anfepramona y a la fentermina, respectivamente.

67 En las conclusiones científicas que adjunta al referido dictamen, el CEF recuerda fundamentalmente, en los mismos términos que en sus dictámenes sobre la anfepramona y la fentermina (véanse los apartados 39 y 55 supra), que, según las más recientes directrices, la eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad presupone una pérdida de peso significativa y duradera, de un año por lo menos.

68 El CEF afirma que existen muy pocos estudios doble ciego controlados con placebo que demuestren que las sustancias de tipo anfetamínico permiten conseguir una pérdida de peso cuando menos durante un corto período y de manera limitada. Según dicho Comité, la administración de dosis más elevadas provoca una reducción ponderal más pronunciada, pero viene acompañada de reacciones adversas significativas. Al cabo de algunas semanas de tratamiento, se desarrolla una tolerancia farmacéutica. Además, la recuperación de peso es rápida tras la interrupción del tratamiento y ningún estudio fiable prueba que un efecto limitado al corto plazo aporte un beneficio clínico en el marco de un programa de tratamiento de la obesidad. Por otra parte, continúa el CEF, debido al riesgo de dependencia asociado a las sustancias examinadas, no ha podido llevarse a cabo ningún estudio para determinar si, más allá del período de tres meses, dichas sustancias producen una reducción ponderal a largo plazo. El CEF llega a la conclusión de que, en el estado actual de los conocimientos científicos y de las «recomendaciones médicas» en materia de tratamiento de la obesidad, las sustancias examinadas carecen de efecto terapéutico cuando se utilizan durante un período máximo de tres meses. El CEF concluye que, como no es admisible la prescripción para un período mayor, no resulta pertinente la utilización a largo plazo de tales sustancias.

69 En lo que atañe a la seguridad, el CEF recuerda las reacciones adversas de las sustancias consideradas, que ya se tuvieron en cuenta en la Decisión de 9 de diciembre de 1996.

70 Por lo que se refiere, más específicamente, al riesgo de HPP, el CEF indica, tal como lo hizo respecto de la anfepramona (véase el apartado 42 supra), que, según datos publicados posteriormente, no resulta concluyente a este respecto el estudio IPPH, en el que se había basado su dictamen de 17 de julio de 1996 para llegar a la conclusión de que existía tal riesgo. Por lo que se refiere a este riesgo, el CEF afirma lo siguiente: «Habida cuenta de las informaciones procedentes de la notificación espontánea, y al no existir pruebas epidemiológicas más formales, el CEF ha llegado a la conclusión de que en el momento presente no cabe excluir la posibilidad de un mayor riesgo de HPP asociado a los mencionados principios activos».

71 Por último, en cuanto al riesgo de valvulopatías cardíacas, el CEF afirma que no se ha comunicado ningún caso en relación con las sustancias examinadas en el dictamen. El CEF hace constar que, en el momento presente, no hay ninguna prueba de que exista una relación entra la administración de dichas sustancias y las valvulopatías cardíacas.

72 Al igual que en lo relativo a la anfepramona y a la fentermina, el CEF llega a la conclusión de que las sustancias examinadas presentan una relación riesgos/beneficios desfavorable, debido a su falta de eficacia (véase el apartado 44 supra).

73 El 9 de marzo de 2000, la Comisión adoptó la Decisión impugnada C(2000) 608.

Procedimiento

74 Mediante demandas presentadas en la Secretaría del Tribunal de Primera Instancia los días 30 de marzo, 3 y 6 de abril y 17, 22 y 25 de mayo de 2000, respectivamente, las demandantes interpusieron los presentes recursos.

75 Mediante escritos separados presentados en la Secretaría del Tribunal de Primera Instancia los mismos días que las demandas principales, las demandantes presentaron ocho demandas de suspensión de la ejecución de las tres Decisiones impugnadas.

76 Mediante auto de 28 de junio de 2000, Artegodan/Comisión (T-74/00 R, Rec. p. II-2583), el Presidente del Tribunal de Primera Instancia ordenó suspender la ejecución de la Decisión C(2000) 453 en lo que atañe a la parte demandante Artegodan. Contra este auto no se ha interpuesto recurso de casación.

77 Mediante auto de 19 de octubre de 2000, Trenker/Comisión (T-141/00 R, Rec. p. II-3313), y mediante otros seis autos de 31 de octubre de 2000, Bruno Farmaceutici y otros/Comisión (T-76/00 R, Rec. p. II-3557), Schuck/Comisión (T-83/00 R II, Rec. p. II-3585), Roussel y Roussel Diamant/Comisión (T-84/00 R, Rec. p. II-3591), Roussel y Roussel Ibérica/Comisión (T-85/00 R, Rec. p. II-3613), Gerot Pharmazeutika/Comisión (T-132/00 R, Rec. p. II-3635) y Cambridge Healthcare Supplies/Comisión (T-137/00 R, Rec. p. II-3653), el Presidente del Tribunal de Primera Instancia ordenó asimismo la suspensión de la ejecución de las tres Decisiones impugnadas en lo que atañe a las partes demandantes. Contra estos siete autos la Comisión ha interpuesto sendos recursos de casación. Mediante autos de 11 de abril de 2001, Comisión/Trenker [C-459/00 P(R), Rec. p. I-2823], Comisión/Cambridge Healthcare Supplies [C-471/00 P(R), Rec. p. I-2865], Comisión/Bruno Farmaceutici y otros [C-474/00 P(R), Rec. p. I-2909], Comisión/Schuck [C-476/00 P(R), Rec. p. I-2995], Comisión/Roussel y Roussel Diamant [C-477/00 P(R), Rec. p. I-3037], Comisión/Roussel y Roussel Ibérica [C-478/00 P(R), Rec. p. I-3079] y Comisión/Gerot Pharmazeutika [C-479/00 P(R), Rec. p. I-3121], el Presidente del Tribunal de Justicia anuló los mencionados autos del Tribunal de Primera Instancia y desestimó las demandas de medidas provisionales.

78 En el asunto Artegodan/Comisión (T-74/00 R, antes citado), mediante demanda registrada en la Secretaría del Tribunal de Primera Instancia el 20 de abril de 2001, la Comisión solicitó que, con arreglo al artículo 108 del Reglamento de Procedimiento de dicho Tribunal, se revocara el auto del Presidente del Tribunal de Primera Instancia de 28 de junio de 2000, antes citado. Mediante auto de 5 de septiembre de 2001, el Presidente del Tribunal de Primera Instancia desestimó dicha demanda. El 13 de noviembre de 2001, la Comisión interpuso recurso de casación contra el referido auto. Mediante auto de 14 de febrero de 2002, el Tribunal de Justicia anuló el auto de 5 de septiembre de 2001 y revocó el auto de 28 de junio de 2000, antes citado, poniendo fin de este modo a la suspensión de la ejecución de la Decisión impugnada [C(2000) 453] en lo que atañe a Artegodan [C-440/01 P (R), Rec. p. I-1489].

79 La demandante en el asunto T-141/00 había solicitado, en su demanda, que se acumularan dicho asunto y el asunto T-76/00. Mediante auto de 23 de julio de 2001, el Presidente de la Sala Segunda decidió, después de haber oído a todas las partes, acumular los asuntos T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00,T-85/00, T-132/00, T-137/00 y T-141/00, a efectos de la fase oral y de la sentencia.

80 Mediante resolución de 14 de marzo de 2002, el Tribunal de Primera Instancia atribuyó los asuntos a la Sala Segunda ampliada, de conformidad con el artículo 51, apartado 1, de su Reglamento de Procedimiento.

81 Mediante auto de 25 de abril de 2002, el Presidente de la Sala Segunda ampliada decidió, después de haber oído a todas las partes, acumular los asuntos antes mencionados y el asunto T-147/00, a efectos de la fase oral.

82 Visto el informe del Juez Ponente, el Tribunal de Primera Instancia (Sala Segunda ampliada) decidió iniciar la fase oral. En el marco de las diligencias de ordenación del procedimiento se requirió a las partes para que respondieran a algunas preguntas escritas del Tribunal de Primera Instancia y presentaran determinados documentos. Las partes cumplimentaron estos requerimientos.

83 En la vista celebrada los días 7 y 8 de mayo de 2002 se oyeron los informes de las partes y sus respuestas a las preguntas del Tribunal de Primera Instancia. En el transcurso de dicha vista, a petición de las partes, también se oyó a los peritos que las asistían.

Pretensiones de las partes

84 En el asunto T-74/00, la demandante solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 453 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión en la medida en que su artículo 1, en relación con el anexo 1, obliga a Alemania a retirar la AC del medicamento «Tenuate Retard», que contiene anfepramona, comercializado por la demandante.

- Condene en costas a la demandada.

85 En el asunto T-76/00, las demandantes solicitan al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión de C(2000) 453 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión en la medida en que su artículo 1, en relación con el anexo I, impone a Bélgica, Dinamarca, Alemania, Reino Unido, Francia, Italia, Luxemburgo, Austria y España la obligación de retirar las AC de los medicamentos que contienen anfepramona comercializados por la demandante.

- Condene en costas a la Comisión.

86 En el asunto T-141/00, la demandante solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 453 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Condene en costas a la demandada.

87 En el asunto T-83/00, la demandante solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 608 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión en la medida en que, mediante su artículo 1 en relación con el anexo I, se impone a Alemania la obligación de retirar las AC del medicamento que contiene norpseudoefedrina comercializado por la demandante.

- Condene en costas a la demandada.

88 En el asunto T-84/00, las demandantes solicitan al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 608 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión en la medida en que, mediante su artículo 1 en relación con el anexo I, se impone a Francia y a Portugal la obligación de retirar las AC de los medicamentos que contienen clobenzorex comercializados por las demandantes.

- Condene en costas a la demandada.

89 En el asunto T-85/00, las demandantes solicitan al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 608 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión en la medida en que, mediante su artículo 1 en relación con el anexo I, se impone a Portugal y a España la obligación de retirar las AC de los medicamentos que contienen fenproporex comercializados por las demandantes.

- Condene en costas a la demandada.

90 En el asunto T-132/00, la demandante solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 452 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Con carácter subsidiario, anule dicha Decisión de la Comisión en la medida en que, mediante su artículo 1 en relación con el anexo I, se impone a Austria la obligación de retirar las AC del medicamento «Adipex Retard-Kapseln», que contiene fentermina, comercializado por la demandante.

- Condene en costas a la demandada.

91 En el asunto T-137/00, la demandante solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Anule la Decisión C(2000) 452 de la Comisión, de 9 de marzo de 2000.

- Condene en costas a la demandada.

92 En los ocho asuntos acumulados, la demandada solicita al Tribunal de Primera Instancia que:

- Desestime los recursos.

- Condene en costas a las demandantes.

Fundamentos de Derecho

93 Para fundamentar sus recursos de anulación, las demandantes invocan una serie de motivos que procede calificar y reagrupar de la siguiente manera: en primer lugar, la incompetencia de la Comisión y, en segundo lugar, la infracción de los artículos 11 y 21 de la Directiva 65/65 y del artículo 15 bis de la Directiva 75/319 y la violación de los principios de irretroactividad, seguridad jurídica y proporcionalidad, así como la existencia de vicio sustancial de forma, error manifiesto de apreciación y desviación de poder. Por otro lado, las demandantes invocan, en tercer lugar, la supuesta modificación del objeto de los procedimientos de arbitraje iniciados a petición de Bélgica; en cuarto lugar, el incumplimiento de los plazos que establecen los artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319; en quinto lugar, la violación del derecho de las empresas afectadas a ser oídas; en sexto lugar, la infracción de algunas disposiciones de la Directiva 75/318, y, en séptimo lugar, el incumplimiento de la obligación de motivación.

Sobre el motivo basado en la incompetencia de la Comisión para adoptar las Decisiones impugnadas

Motivos y alegaciones de las partes

94 La totalidad de las demandantes sostienen que la Comisión no era competente para adoptar las Decisiones impugnadas. Alegan que las AC de los medicamentos considerados son puramente nacionales, de manera que el artículo 15 bis de la Directiva 75/319 no proporciona una base jurídica válida para que la Comisión adopte tales Decisiones. En efecto, concluyen las demandantes, dicho artículo únicamente permite que un Estado miembro inicie el procedimiento decisorio comunitario previsto en los artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319 en lo que atañe a las autorizaciones concedidas con arreglo a las disposiciones del capítulo III de la mencionada Directiva.

95 A este respecto, las demandantes subrayan que coexisten en la Comunidad tres procedimientos de AC de los medicamentos: el procedimiento de autorización por las autoridades nacionales competentes, previsto en el artículo 3, apartado 1, de la Directiva 65/65; el procedimiento comunitario descentralizado, regulado en el capítulo III de la Directiva 75/319, y, por último, el procedimiento comunitario centralizado que establece el Reglamento nº 2309/93.

96 Según las demandantes, en el caso de autos, contrariamente a la tesis de la Comisión, la circunstancia de que las AC nacionales en cuestión hayan sido completadas por la Decisión de 9 de diciembre de 1996, a resultas de un procedimiento basado en el artículo 12 de la Directiva 75/319, no permite considerar que hayan sido concedidas con arreglo a las disposiciones del capítulo III de dicha Directiva ni que, en virtud de ese hecho, esté incluidas en el ámbito de aplicación del artículo 15 bis.

97 En la Decisión de 9 de diciembre de 1996, añaden las demandantes, la Comisión se limitó a modificar algunos de los datos contenidos en el resumen de las características del producto. Aun suponiendo que aquella Decisión hubiera armonizado parcialmente las AC de los medicamentos de que se trata, no cabe asimilar tal armonización a la concesión de una AC según las disposiciones del capítulo III de la Directiva 75/319.

98 Las demandantes en los asuntos T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00 y T-132/00 y T-141/00 alegan que el artículo 15 bis de la Directiva 75/319 enuncia claramente que el procedimiento de arbitraje comunitario que prevé se aplica únicamente en lo relativo a las AC concedidas con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo contemplado en el artículo 9 de dicha Directiva. Dentro del sistema del capítulo III de la Directiva 75/319, la finalidad del artículo 15 bis es garantizar que se mantenga la armonización realizada con ocasión de la expedición de una AC a través del reconocimiento mutuo, cuando un Estado miembro considere que, por razones de protección de la salud pública, resulta necesaria la modificación ulterior o la retirada de dicha AC. En tal sistema, concluyen las referidas demandantes, las AC que no hayan sido objeto de reconocimiento mutuo son puramente nacionales, de manera que en ningún caso pueden ser objeto de un procedimiento de arbitraje comunitario en virtud de dicho artículo.

99 La demandante en el asunto T-74/00 opina que el artículo 15 bis de la Directiva 75/319 se refiere a las AC concedidas a través del reconocimiento mutuo, de conformidad con el artículo 9 de dicha Directiva, o según los procedimientos previstos en los artículos 10 y 11, respectivamente, de dicha Directiva. En cambio, el procedimiento de consulta al CEF que establece el artículo 12 de esa misma Directiva no puede dar lugar a una «autorización concedida según las disposiciones del [capítulo III]».

100 La demandante en el asunto T-137/00 estima, por su parte, que los artículos 15 y 15 bis de la Directiva 75/319 establecen procedimientos obligatorios de arbitraje en los casos en que la AC se haya concedido a través del reconocimiento mutuo o como resultado de la intervención del CEF con arreglo a los artículos 10, 11 y 12 de esa misma Directiva. Alega que, mediante la intervención del CEF, «la concesión de la autorización ha alcanzado ya cierto grado de armonización». Resulta lógico, pues, que la AC sólo pueda ser modificada, suspendida o retirada mediante una decisión uniforme dentro de la Comunidad. En cambio, los Estados miembros siguen siendo competentes para modificar, suspender o retirar una AC concedida al término de un procedimiento puramente nacional, aunque dicha autorización ya haya sido objeto de una modificación tras un dictamen del CEF con arreglo al artículo 12 de la Directiva 75/319. En este marco, concluye la referida demandante, los Estados miembros disponen de la facultad de acudir al CEF, con arreglo a los artículos 11 y 12 de dicha Directiva, con vistas a obtener un dictamen consultivo.

101 Para fundamentar sus respectivas tesis, las demandantes en los asuntos T-74/00 y T-137/00 alegan que el artículo 12 de la Directiva 75/319 no permite llevar a cabo una armonización, siquiera sea parcial, de las autorizaciones nacionales de comercialización. En efecto, dicho artículo no habilita a la Comisión para adoptar una decisión vinculante. Al igual que los artículos 10 y 11 de dicha Directiva, se limita a prever, de manera expresa, la consulta al CEF con arreglo al procedimiento establecido en el artículo 13 de aquélla. Por consiguiente, concluyen, la Decisión de 9 de diciembre de 1996 es contraria a Derecho y no puede constituir el fundamento de la competencia de la Comisión con arreglo al artículo 15 bis de dicha Directiva.

102 En respuesta a una pregunta del Tribunal de Primera Instancia formulada en la vista, todas las demandantes recordaron que los artículos 15 y 15 bis de la Directiva 75/319 prevén expresamente la aplicación de los procedimientos regulados en los artículos 13 y 14 de dicha Directiva. En este contexto, el hecho de que los artículos 10, 11 y 12 de la Directiva 75/319 no contengan remisión alguna al procedimiento decisorio regulado en el artículo 14 no constituye, según las demandantes, una laguna en la redacción, como corrobora la redacción idéntica de los correspondientes artículos del Código de los medicamentos.

103 Además, en el asunto T-74/00, la demandante añade que, habida cuenta especialmente del objeto y de la finalidad del artículo 15 bis de la Directiva 75/319, el procedimiento que dicho artículo prevé no es aplicable «por analogía» al supuesto de AC nacionales modificadas parcialmente con arreglo al artículo 12 de la citada Directiva. En efecto, en el marco del procedimiento de reconocimiento mutuo previsto en el artículo 9 de dicha Directiva, la totalidad de los datos y documentos contemplados en los artículos 4, 4 bis y 4 ter de la Directiva 65/65 -que habían sido comunicados a la autoridad competente de un Estado miembro a fin de obtener una autorización nacional de comercialización- se transmite, en virtud del artículo 9, apartado 1, de la Directiva 75/319, a las autoridades competentes de los Estados miembros que conozcan de solicitudes dirigidas a obtener el reconocimiento de la autorización nacional inicial. Es este «examen concordante» de esa amplia documentación por parte de los Estados miembros lo que justifica, según la demandante, el procedimiento de arbitraje previsto en el artículo 15 bis de la Directiva 75/319. Ahora bien, tal justificación no existe en el caso de una autorización puramente nacional, modificada con arreglo al artículo 12 de dicha Directiva.

104 La Comisión rechaza esta argumentación. A su juicio, del tenor literal del artículo 15 bis de la Directiva 75/319, que alude expresamente a las autorizaciones concedidas según lo dispuesto en el capítulo III -capítulo que contiene los artículos 8 a 15 ter-, resulta que el mencionado artículo no se refiere únicamente a las AC concedidas según el procedimiento de reconocimiento mutuo previsto en el artículo 9 de esa misma Directiva, sino que abarca también las AC armonizadas con arreglo al artículo 12 de la Directiva.

105 Además, según la Comisión, la interpretación teleológica del artículo 15 bis de la Directiva 75/319 confirma que una AC armonizada en virtud del artículo 12 de dicha Directiva está incluida en el ámbito de aplicación del mencionado artículo 15 bis. En efecto, al igual que los artículos 15 y 15 ter de la misma Directiva, el artículo 15 bis tiene por objeto excluir que medidas nacionales unilaterales pongan en entredicho una evaluación uniforme de determinados medicamentos o grupos de medicamentos, en aras de garantizar la protección de la salud pública y de salvaguardar el mercado único.

106 En particular, añade la Comisión, la finalidad del artículo 15 bis se opone a una interpretación restrictiva que excluya las armonizaciones parciales del ámbito de aplicación de dicho artículo. A este respecto, la Comisión recuerda que, en el apartado 7 de su Comunicación 98/C 229/03, de 22 de julio de 1998, sobre los procedimientos comunitarios de AC de medicamentos (DO C 229, p. 4), precisó que «el principio de mantenimiento de la armonización no se limita [...] a los productos que hayan sido objeto de reconocimiento mutuo. [...] También abarca todos los demás casos en que se haya producido una armonización total o parcial del resumen de las características de un producto mediante la aplicación de un procedimiento comunitario».

107 En el caso de autos, prosigue la Comisión, la Decisión de 9 de diciembre de 1996, basada en el artículo 12 de la Directiva 75/319, armonizó parcialmente a escala europea las AC nacionales de los medicamentos que contienen las sustancias contempladas en las Decisiones impugnadas, imponiendo a los Estados miembros la obligación de modificar sustancialmente el resumen de las características del producto correspondiente a dichos medicamentos. En efecto, el resumen de las características del producto, mencionado en el artículo 4 bis de la Directiva 65/65, constituye el verdadero objeto de la AC de un medicamento. En particular, las informaciones clínicas que, a tenor del artículo 4 bis, apartado 5, de la citada Directiva, deben recogerse en dicho resumen constituyen el medio más directo de garantizar la salvaguardia de la salud pública, de conformidad con la finalidad esencial de la Directiva 65/65 (primer considerando). De este modo, concluye la Comisión, la Decisión de 9 de diciembre de 1996 modificó de una manera sustancial y «radical» las autorizaciones relativas a los medicamentos sobre los que versa el caso de autos.

108 A este respecto, la Comisión rechaza el argumento de las demandantes según el cual su Decisión de 9 de diciembre de 1996 no armonizó las AC de los medicamentos de que se trata, debido a que el artículo 12 de la Directiva 75/319 no prevé la aplicación del procedimiento decisorio regulado en el artículo 14 de la citada Directiva. La Comisión alega que los artículos 13 y 14 de esta última establecen un procedimiento único, en la medida en que el artículo 14, apartado 1, prevé que la Comisión ha de preparar un proyecto de decisión, una vez recibido el dictamen del CEF que se le haya transmitido con arreglo al artículo 13, apartado 5.

109 En respuesta a una pregunta formulada por el Tribunal de Primera Instancia, la Comisión añadió en la vista que el conjunto de las disposiciones del capítulo III de la Directiva 75/319 debe interpretarse a la luz de la finalidad que define el artículo 8 de dicha Directiva, cuyo objeto es facilitar la adopción, por parte de los Estados miembros, de decisiones comunes sobre la autorización de medicamentos. La persecución de tal objetivo se concreta mediante la aplicación automática del procedimiento decisorio previsto en el artículo 14 de dicha Directiva, tras la consulta al CEF de conformidad con su artículo 13. Este objetivo viene corroborado tanto por el cuarto considerando de la Directiva 93/39, en el cual se afirma en lo sustancial que, en caso de discrepancias entre los Estados miembros en el procedimiento de reconocimiento mutuo, debe instarse la intervención del CEF para alcanzar una decisión única, como por el artículo 7 bis de la Directiva 65/65, el cual dispone que, si un Estado miembro considera que la AC de un medicamento concedida por otro Estado miembro puede constituir un riesgo para la salud pública, debe aplicar «los procedimientos contemplados en los artículos 10 a 14 de la Directiva 75/319/CEE». El carácter indisociable de los procedimientos previstos en los artículos 13 y 14 -así confirmado por el artículo 7 bis de la Directiva 65/65 y por el cuarto considerando de la Directiva 93/39 en el ámbito del artículo 10 de la Directiva 75/319- resulta asimismo válido en el ámbito del artículo 12 de esta última Directiva, porque dicho artículo se refiere a «los casos particulares que revisten interés comunitario». Por consiguiente, concluye la Comisión, en el caso de autos la Decisión de 9 de diciembre de 1996 fue adoptada válidamente.

110 En cualquier caso, añade la Comisión, la referida Decisión no fue impugnada por las demandantes dentro de plazo y, por consiguiente, ya no cabe cuestionar su regularidad. Así pues, la armonización de las AC nacionales realizada en 1996 debe mantenerse con independencia de la cuestión relativa a la interpretación del artículo 12 de la Directiva 75/319, cuestión que en el caso de autos ha quedado privada de pertinencia. En tales circunstancias, según las respuestas de la Comisión a las preguntas del Tribunal de Primera Instancia en la vista, la retirada de las referidas autorizaciones era en todo caso competencia de aquella institución, con arreglo al artículo 15 bis de la citada Directiva.

111 Por último, la Comisión alega que la tesis de las demandantes conduciría a una situación en la que, a pesar de existir una decisión de armonización comunitaria basada en el artículo 12 de la Directiva 75/319, podría ocurrir que determinados medicamentos continuaran estando autorizados en algunos Estados miembros y fueran objeto de una decisión de retirada de la AC en otros, lo que resultaría incompatible con un mercado único. Además, la referida tesis no tiene en cuenta el hecho de que, en cualquier caso, los Estados miembros participan en el procedimiento que establece el artículo 15 bis, apartado 1, de la Directiva 75/319, en la medida en que están representados en el seno del Comité permanente de medicamentos de uso humano.

Apreciación del Tribunal de Primera Instancia

112 Debe precisarse, con carácter liminar, el régimen jurídico aplicable a las AC de los medicamentos a que se refieren las Decisiones impugnadas, a la luz de los principios del Derecho transitorio, para determinar posteriormente el alcance jurídico de la controversia relativa a la incidencia de la Decisión de 9 de diciembre de 1996, antes de analizar las disposiciones pertinentes del capítulo III de la Directiva 75/319, a fin de determinar si la retirada de las autorizaciones en cuestión era competencia de la Comisión.

Régimen jurídico de las AC de los medicamentos a que se refieren las Decisiones impugnadas a la luz de los principios del Derecho transitorio

113 Existe acuerdo entre las partes en que las AC de los medicamentos a que se refieren las Decisiones impugnadas fueron otorgadas y, en su caso, renovadas de conformidad con los procedimientos nacionales respectivos aplicables en los diversos Estados miembros afectados, y no con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo, junto con procedimientos de arbitraje, previsto en el capítulo III de la Directiva 75/319.

114 Así pues, dejando de lado la Decisión de 9 de diciembre de 1996, las referidas autorizaciones revestían carácter puramente nacional. Por consiguiente, prescindiendo de aquella Decisión, la suspensión, modificación o retirada de las AC era, en el momento de la adopción de las Decisiones impugnadas, competencia exclusiva de los Estados miembros afectados, competencia que, en principio, reviste carácter residual después de que la Directiva 93/39 hubo establecido el procedimiento de reconocimiento mutuo.

115 En efecto, es preciso recordar que, con posterioridad al 1 de enero de 1998, en la Comunidad coexisten únicamente dos procedimientos autónomos y distintos de autorización y de inspección de los medicamentos: por un lado, el procedimiento comunitario centralizado establecido por el Reglamento nº 2309/93 y aplicable a partir del 1 de enero de 1995 y, por otro lado, el «procedimiento comunitario descentralizado», según la formulación que utiliza el séptimo considerando del Reglamento nº 2309/93. Este último procedimiento, aplicable también a partir del 1 de enero de 1995, fue establecido, en el capítulo III de la Directiva 75/319, en forma de un reconocimiento mutuo de la AC nacional inicial del medicamento considerado -expedida por el Estado miembro de referencia de conformidad con los criterios comunes de calidad, seguridad y eficacia enunciados en la Directiva 65/65-, acompañado de procedimientos de arbitraje comunitarios, aplicables en caso de fracaso del procedimiento de reconocimiento mutuo y en lo que atañe a la gestión de las AC a las que se aplica dicho régimen.

116 En este contexto, al delimitar el ámbito de aplicación del procedimiento de reconocimiento mutuo, el artículo 9 de la Directiva 75/319, así como los artículos 7 y 7 bis de la Directiva 65/65, permiten definir a contrario el ámbito, en principio residual, de la competencia exclusiva de los Estados miembros. A partir del 1 de enero de 1995, esta competencia exclusiva se circunscribe, por un lado, a la concesión y gestión de las AC de medicamentos comercializados únicamente en un solo Estado miembro y, por otro lado, a la gestión de las autorizaciones puramente nacionales concedidas con anterioridad a aquella fecha o durante el período transitorio comprendido entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 1997. En efecto, las disposiciones pertinentes del capítulo III de la Directiva 75/319 prevén expresamente la aplicación de un procedimiento comunitario únicamente para la gestión de las autorizaciones concedidas según lo dispuesto en el propio capítulo. Por otra parte, del artículo 4 de la Directiva 93/39, en relación con el artículo 7 bis de la Directiva 65/65, se desprende que, durante el período transitorio, los Estados miembros eran competentes para conceder AC de medicamentos ya comercializados en uno o varios Estados miembros distintos, cuando el solicitante optaba por el procedimiento nacional de AC, en lugar de por el procedimiento de reconocimiento mutuo.

117 El presente litigio se inscribe en el marco del sistema que acaba de describirse, aplicable a partir del 1 de enero de 1995. En efecto, según los principios del Derecho transitorio, este nuevo sistema estaba destinado a aplicarse inmediatamente en lo relativo a los futuros efectos y a la gestión ex nunc de las AC concedidas con anterioridad (en este sentido, véase la sentencia del Tribunal de Justicia de 4 de julio de 1973, Westzucker, 1/73, Rec. p. 723, apartado 5). Así pues, en el presente asunto, las autorizaciones nacionales de que se trata quedaron inmediatamente sujetas a las disposiciones pertinentes de la Directiva 75/319, en su versión modificada por la Directiva 93/39.

118 En el caso de autos, por consiguiente, procede apreciar a la luz de esta normativa la incidencia de la Decisión de 9 de diciembre de 1996 sobre la calificación de las referidas autorizaciones y, correlativamente, la competencia de la Comisión para adoptar las Decisiones impugnadas.

Alcance jurídico de la controversia relativa a la incidencia de la Decisión de 9 de diciembre de 1996

119 Incumbe al Tribunal de Primera Instancia determinar si, tras su modificación de conformidad con la Decisión de 9 de diciembre de 1996, las AC de los medicamentos a que se refieren las Decisiones impugnadas estaban incluidas en el ámbito de aplicación del artículo 15 bis, apartado 1, de la Directiva 75/319.

120 A este respecto, es preciso hacer constar de entrada que la Comisión alega acertadamente que la referida modificación versaba sobre un elemento esencial de las mencionadas autorizaciones (véase el apartado 107 supra). De este modo, dichas autorizaciones fueron objeto en la práctica de una armonización parcial, con independencia de la cuestión de si tal armonización resultaba de una decisión vinculante adoptada válidamente por la Comisión.

121 El artículo 15 bis, apartado 1, de la Directiva 75/319 se refiere a las AC «concedida[s] según lo dispuesto en el [...] capítulo [III]» de dicha Directiva. La citada disposición prevé, en lo sustancial, que la modificación, suspensión o retirada de tales autorizaciones por iniciativa de un Estado miembro, con vistas a garantizar la protección de la salud pública, son competencia exclusiva de la Comisión, que decide previo dictamen emitido por el CEF con arreglo a los procedimientos regulados en los artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319. En cambio, la modificación, suspensión y retirada de las AC que no estén incluidas en el ámbito de aplicación del artículo 15 bis siguen siendo, en principio, competencia exclusiva de los Estados miembros.

122 En el caso de autos, las demandantes sostienen, en lo fundamental, que las autorizaciones nacionales, armonizadas en el marco de un procedimiento basado en el artículo 12 de la Directiva 75/319, continúan siendo competencia exclusiva de los Estados miembros.

123 Por su parte, la demandada se basa especialmente en su Comunicación de 22 de julio de 1998 para afirmar que la gestión de dichas autorizaciones corresponde a un procedimiento de arbitraje comunitario.

124 Ahora bien, dicha Comunicación no puede constituir una interpretación auténtica de las disposiciones pertinentes. Su objeto únicamente puede ser dar a conocer la interpretación que la Comisión hace de la normativa relativa a los procedimientos comunitarios de AC de medicamentos. Aunque la Comisión está facultada para aportar precisiones en tal Comunicación o incluso para completar determinadas disposiciones de la normativa aplicable con vistas a garantizar su eficacia, dicha Comunicación no puede tener como efecto modificar las normas imperativas contenidas en la mencionada regulación (véanse, en este sentido, las sentencias del Tribunal de Justicia de 16 de junio de 1994, Peugeot/Comisión, C-332/93 P, Rec. p. I-2727, apartados 12 y 15, y del Tribunal de Primera Instancia de 22 de abril de 1993, Peugeot/Comisión, T-9/92, Rec. p. II-493, apartados 44 y 46). En particular, no puede consagrar la aplicación de un procedimiento de arbitraje comunitario que no esté previsto en la normativa aplicable.

125 En el caso presente, el tenor literal de los artículos 12 y 15 bis de la Directiva 75/319 no aporta ninguna indicación precisa. Por consiguiente, es necesario verificar si, en el sistema del capítulo III de dicha Directiva y a la luz de los objetivos que ésta persigue, el artículo 15 bis, apartado 1, en relación con el artículo 12, puede interpretarse en el sentido de que se refiere también a las AC nacionales armonizadas en el marco del artículo 12.

126 Con dicho fin, teniendo en cuenta los hechos y la argumentación de las partes, es preciso determinar, en primer lugar, si el artículo 12 establece -tal como sostiene la Comisión- un procedimiento de arbitraje que suponga transferir a la Comunidad una competencia de los Estados miembros afectados. En efecto, en el sistema del capítulo III de la Directiva 75/319, la modificación, retirada y suspensión de AC armonizadas en el marco de un procedimiento de arbitraje han de regirse necesariamente por el artículo 15 bis de dicha Directiva. A este respecto, en la medida en que el procedimiento de reconocimiento mutuo establecido en el capítulo III de la Directiva 75/319 persigue la adopción de decisiones comunes, no resulta necesario, para calificar tales autorizaciones a la luz de los requisitos de aplicación del artículo 15 bis, apartado 1, de dicha Directiva, distinguir según que la armonización haya sido realizada con motivo de la concesión de las autorizaciones iniciales o en un momento posterior, con ocasión de la modificación sustancial de éstas.

127 En cambio, en el supuesto de que el artículo 12 deba interpretarse en el sentido de que establece un mero procedimiento consultivo, la Decisión de 9 de diciembre de 1996 queda privada de base jurídica. Aunque esta Decisión es definitiva, por no haber sido recurrida dentro de plazo, no por ello puede tener el efecto de modificar la distribución de competencias entre los Estados miembros y la Comunidad, tal como se desprende de la normativa pertinente en materia de retirada de las AC. En tal supuesto, procede verificar, en segundo lugar, si las AC nacionales de medicamentos, armonizadas voluntariamente por los Estados miembros previo dictamen del CEF con arreglo al artículo 12 de la Directiva 75/319, pueden ser asimiladas a las AC «concedidas según lo dispuesto [en el capítulo III]» de dicha Directiva.

Autoridad competente para resolver, previo dictamen del CEF, sobre la base del artículo 12 de la Directiva 75/319

128 Procede determinar si la consulta al CEF con arreglo al artículo 12 de la Directiva 75/319 (artículo 13 del Código) tiene el efecto de atribuir a la Comisión competencia para resolver según el procedimiento decisorio previsto en el artículo 14 de dicha Directiva, a pesar de que el artículo 12 se limita a prever expresamente la aplicación del procedimiento consultivo regulado en el artículo 13. Con dicho fin, es preciso interpretar el artículo 12 de la Directiva 75/319 dentro del sistema de su capítulo III, después de haber analizado las principales disposiciones relativas al procedimiento de reconocimiento mutuo. En efecto, habida cuenta de la imprecisión y de la consiguiente falta de transparencia de algunas disposiciones del capítulo III de la Directiva 75/319, para la interpretación sistemática del artículo 12 de ésta resulta indispensable el examen detallado de las disposiciones relativas al procedimiento de reconocimiento mutuo, aunque no sean aplicables en el caso de autos.

129 En primer lugar, procede recordar que, en el procedimiento de reconocimiento mutuo que establece el artículo 9, apartado 4, de la Directiva 75/319 (artículo 28, apartado 4, del Código), los Estados miembros afectados aceptan en principio la AC inicial concedida por el Estado miembro de referencia dentro de los noventa días siguientes a la recepción de la solicitud y del informe de evaluación elaborado por dicho Estado, excepto en el «supuesto excepcional» previsto en el artículo 10, apartado 1, de dicha Directiva (artículo 29, apartado 1, del Código), en el que un Estado miembro se abstiene de aceptar la autorización inicial.

130 En tal supuesto, el artículo 10, apartado 2, de esa misma Directiva (artículo 29, apartado 2, del Código) prevé la aplicación de un procedimiento en dos fases. En un primer momento, «todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud». En un segundo momento, y si en el plazo mencionado en el apartado anterior no hubieren llegado a un acuerdo, someterán el asunto al CEF «para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 13». Este procedimiento reviste carácter meramente consultivo.

131 De lo anterior resulta que, mientras los artículos 15 y 15 bis de la Directiva 75/319 prevén de un modo explícito la aplicación de los procedimientos regulados en los artículos 13 y 14 de dicha Directiva, el artículo 10, apartado 2, no establece expresamente un procedimiento de arbitraje comunitario en el supuesto de que fracase la fase de concertación entre los Estados miembros. Procede, pues, interrogarse sobre el alcance jurídico que ha de atribuirse a esta inexistencia de remisión expresa al procedimiento decisorio previsto en el artículo 14, en el marco del procedimiento de reconocimiento mutuo.

132 A este respecto, es preciso hacer constar que la finalidad del procedimiento de reconocimiento mutuo se opone a una interpretación literal del artículo 10, apartado 2, de la Directiva 75/319 que excluya la aplicación del procedimiento previsto por el artículo 14. En efecto, en el considerando 12 del Código, que reproduce en lo sustancial el cuarto considerando de la Directiva 93/39, que establece el procedimiento de reconocimiento mutuo, se afirma lo siguiente: «[...] las autorizaciones de comercialización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros». Por otro lado, el octavo considerando del Reglamento nº 2309/93 confirma que la Directiva 93/39 previó que, en caso de que surja tal desacuerdo entre los Estados miembros, «el problema debe resolverse mediante una decisión comunitaria vinculante, previa evaluación científica del problema [por el CEF]».

133 Así pues, el artículo 10, apartado 2, de la Directiva 75/319 debe interpretarse en relación con el considerando 12 del Código, en el sentido de que, si los Estados miembros no superan sus divergencias dentro del plazo señalado, deben iniciar un procedimiento de arbitraje, acudiendo al CEF para la aplicación de los procedimientos previstos en los artículos 13 y 14 de dicha Directiva. En este contexto, la estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros a que alude el considerando 12 del Código se concreta en la aplicación del procedimiento de reglamentación, en cuya tramitación asiste a la Comisión el Comité permanente de medicamentos de uso humano, compuesto por representantes de los Estados miembros y presidido por un representante de la Comisión, de conformidad con el artículo 2 ter de la Directiva 75/318.

134 Esta interpretación resulta coherente con el tenor literal de los artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319. En efecto, tal como observa la Comisión, el artículo 13, apartado 5, prevé que, al final del período consultivo, el dictamen del CEF se transmita no sólo a los Estados miembros y a los titulares de AC afectados, sino también a la Comisión. Además, mientras el artículo 13 precisa, en su apartado 1, que el CEF delibera y emite un dictamen «cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo», el artículo 14 se limita a enunciar que, en un plazo de treinta días a partir de la recepción del dictamen, la Comisión ha de preparar un proyecto de decisión, y a remitirse al procedimiento de reglamentación a efectos de la adopción de la decisión final. De lo anterior se deduce que los procedimientos previstos en los artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319 tienden, en principio, a imbricarse de un modo automático con vistas a la adopción de una decisión comunitaria. En este contexto, la interpretación teleológica y sistemátic