CONCLUSIONES DEL ABOGADO GENERAL

SR. HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE

presentadas el 25 de julio de 2018 ( 1 )

Asunto C‑29/17

Novartis Farma SpA

contra

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),

Roche Italia SpA,

Consiglio Superiore di Sanità,

con intervención de:

Ministero della Salute,

Regione Veneto,

Società Oftalmologica Italiana (SOI) — Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),

Regione Emilia‑Romagna

[Petición de decisión prejudicial planteada por el Consiglio di Stato (Consejo de Estado, Italia)]

«Procedimiento prejudicial — Medicamentos — Directiva 2001/83/CE — Ámbito de aplicación — Exclusión — Artículo 3, punto 1 — Facultad para establecer excepciones — Artículo 5, apartado 1 — Autorización de comercialización — Artículo 6, apartado 1 — Autorización de fabricación — Artículo 40, apartados 1 y 2 — Reglamento (CE) n.o 726/2004 — Autorización de comercialización concedida al término del procedimiento centralizado — Artículo 3, apartado 1 — Inclusión en el régimen nacional del seguro de enfermedad de un medicamento utilizado para un tratamiento no cubierto por su autorización de comercialización (al margen de su AC)»

I. Introducción

1. Mediante su petición de decisión prejudicial, el Consiglio di Stato (Consejo de Estado, Italia) solicita al Tribunal de Justicia que se pronuncie sobre la interpretación de los artículos 3, punto 1, 5, apartado 1, y 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83/CE, ( 2 ) de los artículos 3, 25 y 26 en relación con el anexo del Reglamento (CE) n.o 726/2004, ( 3 ) y del artículo 1, apartado 3, de la Directiva 89/105/CEE. ( 4 )

2. Dicha petición se ha presentado en el marco de un litigio entre la sociedad Novartis Farma SpA y la Agenzia Italiana del Farmaco (Agencia Italiana del Medicamento; en lo sucesivo, «AIFA»), en relación con la legalidad de las decisiones por las que esta última incluyó en la lista de medicamentos cubiertos por el Servizio Sanitario Nazionale (Servicio Nacional de Salud, Italia; en lo sucesivo, «SSN») un medicamento utilizado para tratar indicaciones terapéuticas que no figuran en su autorización de comercialización (en lo sucesivo, «AC»).

3. Este medicamento, el Avastin, ha sido autorizado para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. Se utiliza asimismo para el tratamiento de una enfermedad frecuente de la retina, la degeneración macular asociada a la edad (en lo sucesivo, «DMAE»), si bien la AC de dicho medicamento no menciona esta indicación terapéutica. Este uso, denominado «al margen de su AC», implica la extracción del Avastin de su vial original y su reacondicionamiento con una dosificación, con una presentación y por una vía de administración que tampoco están cubiertas por su AC.

4. En la estela de los asuntos que dieron lugar a las sentencias Novartis Pharma ( 5 ) y F. Hoffmann‑La Roche y otros, ( 6 ) el presente asunto somete por tercera vez a la consideración del Tribunal de Justicia cuestiones suscitadas por este uso del Avastin al margen de su AC. Las cuestiones planteadas por el órgano jurisdiccional remitente se refieren fundamentalmente a la compatibilidad de la cobertura por el SSN de dicho medicamento al margen de su AC con los requisitos impuestos por la normativa farmacéutica de la Unión para la comercialización de los medicamentos. Además, ese órgano jurisdiccional interroga al Tribunal de Justicia sobre el reparto de competencias entre las autoridades nacionales y las autoridades de la Unión en materia de farmacovigilancia para los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización previsto por el Reglamento n.o 726/2004.

II. Marco jurídico

A. Derecho de la Unión

1. Directiva 2001/83

5. En virtud del artículo 2, apartado 1, de la Directiva 2001/83, esta Directiva «se aplicará a los medicamentos de uso humano destinados a ser comercializados en los Estados miembros y preparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial».

6. El artículo 3 de esta Directiva tiene el siguiente tenor: «La presente Directiva no se aplicará a: 1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denominada comúnmente fórmula magistral); […]».

7. El artículo 5, apartado 1, de dicha Directiva establece que «los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vigente y con vistas a atender necesidades especiales, excluir de las disposiciones de la presente Directiva a los medicamentos que se suministren atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados de acuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que los destine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal directa».

8. El artículo 6, apartado 1, de la misma Directiva prevé: «No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una [AC] con arreglo a la presente Directiva o se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento [n.o 726/2004] […]. Cuando un medicamento haya obtenido una [AC] inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la [AC] inicial. Todas estas [AC] se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización […]».

9. El artículo 8, apartado 3, de la Directiva 2001/83 especifica los datos y documentos que deben acompañar a la solicitud de AC. En particular, la letra j) de esta disposición se refiere al resumen de las características del producto. Con arreglo al artículo 11 de dicha Directiva, este documento indicará, en particular, la dosificación y la forma farmacéutica, la composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes, las indicaciones terapéuticas, la posología y el modo de administración del medicamento.

10. El artículo 40 de esta Directiva establece lo siguiente: «1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la posesión de una autorización […]. 2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de acondicionamiento o de presentación. No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las preparaciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación, en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamente con vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar dichas operaciones.»

2. Directiva 89/105

11. El artículo 1, apartado 3, de la Directiva 89/105 prevé que «nada de lo dispuesto en [esta] Directiva constituye una autorización para la comercialización de una especialidad farmacéutica para la cual no se haya expedido la autorización prevista en el artículo [6, apartado 1] de la Directiva [2001/83]».

3. Reglamento n.o 726/2004

12. El Reglamento n.o 726/2004 establece un procedimiento centralizado para la autorización de los medicamentos en el ámbito de la Unión.

13. En virtud del artículo 3, apartado 1, de este Reglamento, «no podrá comercializarse en la [Unión] ningún medicamento que figure en el anexo a no ser que la [Unión] haya concedido una [AC] de conformidad con lo dispuesto en [dicho] Reglamento». El punto 1 de este anexo incluye los medicamentos desarrollados por medio de determinados procesos biotecnológicos.

14. Con arreglo al artículo 13, apartado 1, del mismo Reglamento, la AC concedida al término del procedimiento centralizado será válida en toda la Unión y conferirá en cada Estado miembro los mismos derechos y las mismas obligaciones que una AC expedida por un Estado miembro con arreglo al artículo 6 de la Directiva 2001/83.

15. El artículo 16, apartado 2, del Reglamento n.o 726/2004 dispone que el titular de una AC concedida al término del procedimiento centralizado comunicará de forma inmediata a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), a la Comisión Europea y a los Estados miembros cualquier información nueva que pueda implicar una modificación de los datos o documentos a que se refiere, en particular, el artículo 8, apartado 3, de la Directiva 2001/83. La información que se debe comunicar «incluirá tanto los resultados positivos como negativos de ensayos clínicos u otros estudios en todas las indicaciones y poblaciones, estén o no incluidos en la [AC], así como los datos sobre el uso del medicamento cuando tal uso no se ajuste a los términos de la [AC]».

16. Además, los artículos 21 a 29 de dicho Reglamento establecen un sistema de farmacovigilancia para los medicamentos autorizados en el ámbito de la Unión.

17. Este sistema incluye, con arreglo al artículo 24, apartado 1, de dicho Reglamento, el establecimiento y la gestión por la EMA, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, de una base de datos a fin de reunir información, en particular, «sobre las sospechas de reacciones adversas en los seres humanos provocadas por el uso de un medicamento de acuerdo con los términos de la [AC] y por otros usos al margen de tales términos».

18. De conformidad con el artículo 25 del mismo Reglamento, «la [EMA], en colaboración con los Estados miembros, desarrollará formularios web estándar estructurados para que los profesionales de la salud y los pacientes notifiquen las sospechas de reacciones adversas […]».

19. El artículo 26 del Reglamento n.o 726/2004 prevé el establecimiento y la gestión por la EMA, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, de un portal web europeo sobre medicamentos para la difusión de información sobre los medicamentos autorizados en la Unión.

B. Derecho italiano

20. El artículo 1, apartado 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n.o 536, convertito senza modificazioni dalla legge 23 dicembre 1996, n.o 648 (Decreto ley n.o 536, de 21 de octubre de 1996, convalidado sin modificaciones por la Ley n.o 648, de 23 de diciembre de 1996; en lo sucesivo, «Ley n.o 648/96»), está redactado en los siguientes términos: «Cuando no exista terapia de sustitución válida, los medicamentos innovadores que han sido autorizados para su comercialización en otros Estados pero no en el territorio nacional, los medicamentos aún no autorizados pero que están sometidos a ensayos clínicos y los medicamentos destinados a ser utilizados para una indicación terapéutica distinta de la indicación autorizada, que figuran en una lista elaborada y actualizada regularmente por la Commissione unica del farmaco [Comisión Única de Medicamentos, Italia] [en lo sucesivo, “lista 648”], de conformidad con los procedimientos y los criterios adoptados por esta última, podrán ser prescritos y sufragados en su totalidad por el [SSN] a partir del 1 de enero de 1997 […]».

21. En virtud del artículo 3, apartado 2, del decreto-legge 20 marzo 2014, n.o 36, convertito con modificazioni dalla legge 16 maggio 2014, n.o 79 (Decreto ley n.o 36, de 20 de marzo de 2014, convalidado con modificaciones por la Ley n.o 79, de 16 de mayo de 2014; en lo sucesivo, «Ley n.o 79/2014»), en el artículo 1 de la Ley n.o 648/96 se introdujo un apartado 4 bis, que prevé: «Aun cuando exista una terapia de sustitución en el marco de los medicamentos autorizados después de la evaluación de la [AIFA], los medicamentos que puedan ser utilizados para una indicación terapéutica diferente de la autorizada se inscribirán en la [lista 648] y serán reembolsados por el [SSN], siempre que dicha indicación sea conocida y conforme a las investigaciones llevadas a cabo por la comunidad médico-científica nacional e internacional, según criterios de economía e idoneidad. En tal caso, la AIFA activará los mecanismos de seguimiento adecuados para proteger la seguridad de los pacientes y garantizar con tiempo suficiente las adaptaciones necesarias.»

III. Litigio principal, cuestiones prejudiciales y procedimiento ante el Tribunal de Justicia

22. Una sociedad del grupo Novartis es titular de una AC para un medicamento biotecnológico, denominado Lucentis, cuyo principio activo es el ranibizumab. Esta AC se concedió al término del procedimiento centralizado previsto por el Reglamento n.o 726/2004. La AC cubre el tratamiento de la DMAE. El Lucentis presenta la forma de un vial que contiene 0,23 ml de solución. Cada vial puede utilizarse para una única inyección intravítrea de 0,05 ml. El coste del Lucentis está cubierto por el SSN.

23. Una sociedad del grupo Roche dispone de una AC para otro medicamento biotecnológico, el Avastin, cuyo principio activo es el bevacizumab. Este medicamento presenta ciertas diferencias de tipo estructural y farmacológico respecto del Lucentis. El Avastin ha sido autorizado, también en el marco del procedimiento centralizado, para indicaciones terapéuticas en oncología. Este medicamento se presenta en forma de un vial que contiene 4 ml de sustancia medicinal que se ha de diluir para su perfusión.

24. Además, algunos médicos prescriben el Avastin para el tratamiento de la DMAE, si bien su AC no cubre esta indicación terapéutica. De la resolución de remisión se desprende que el Derecho italiano autoriza el uso de un medicamento al margen de su AC cuando el médico, en el ejercicio de la libertad terapéutica propia de su profesión, lo considera útil para la salud de su paciente. El Avastin debe entonces reacondicionarse mediante la extracción de la sustancia medicinal del vial original y su distribución en varias jeringuillas de un solo uso, cuyo contenido es de 0,1 ml cada una, para su inyección intravítrea.

25. Sobre la base del artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 y de conformidad con un dictamen del Consiglio Superiore di Sanità (Consejo Superior de Sanidad, Italia), de 15 de abril de 2014, la AIFA adoptó la Decisión n.o 622 de 24 de junio de 2014 (en lo sucesivo, «Decisión n.o 622/2014»), relativa a la inscripción del medicamento «bevacizumab–Avastin» en la lista 648 (que enumera los medicamentos cuya financiación corre a cargo del SSN) ( 7 ) para el tratamiento de la DMAE. ( 8 )

26. El órgano jurisdiccional remitente precisa que la decisión del legislador italiano de autorizar dicha inscripción probablemente se basó en razones puramente económicas. Según las indicaciones proporcionadas por el Consejo Superior de Sanidad en el dictamen mencionado, un vial de Lucentis le cuesta al SSN 902 euros, frente a los 82 euros que le cuesta la dosis de Avastin necesaria para una inyección intravítrea. En dicho dictamen, esta institución consideró que la preparación del bevacizumab para uso intravítreo constituye una «preparación galénica magistral estéril».

27. El artículo 2, apartado 1, de la Decisión n.o 622/2014 dispone: «La dispensación del medicamento bevacizumab‑Avastin se efectuará en las siguientes condiciones, destinadas a proteger al paciente durante el uso de dicho medicamento para una indicación que no figura en el registro: a) a efectos de garantizar la esterilidad, el acondicionamiento en dosis de un solo uso del medicamento bevacizumab para el uso intravítreo solo podrá ser efectuado por farmacias hospitalarias que cumplan los requisitos necesarios, de conformidad con las normas que garantizan una preparación óptima; b) la administración del bevacizumab para el uso intravítreo se reserva a los servicios oftalmológicos altamente especializados de los hospitales públicos designados por las regiones; c) la administración del medicamento solo podrá efectuarse si el paciente firma una declaración de consentimiento informado sobre las razones científicas, acompañadas de la información adecuada acerca de la existencia de terapias de sustitución aprobadas, pero cuyo coste para el SSN resulta más elevado; d) creación de un registro de seguimiento al que se adjuntará el formulario de declaración de reacciones adversas.»

28. Con arreglo al artículo 3 de esta Decisión, «la prescripción del medicamento, a cargo del SSN, por los servicios usuarios deberá efectuarse para cada paciente mediante la cumplimentación del formulario de prescripción informatizado […]».

29. El artículo 4 de dicha Decisión prevé que «la AIFA se reserva el derecho a adoptar cualquier otra apreciación y a tomar cualquier decisión que resulte más adecuada para proteger la seguridad de los pacientes […] tras el análisis de los datos recopilados mediante el seguimiento o de cualquier otra prueba científica disponible».

30. La Decisión n.o 622/2014 fue modificada por la Decisión n.o 79 de 30 de enero de 2015 (en lo sucesivo, «Decisión n.o 79/2015» y, conjuntamente con la Decisión n.o 622/2014, las «decisiones de la AIFA») en lo relativo a la determinación de las personas que pueden administrar el medicamento en cuestión. En lo sucesivo, se incluyen entre ellas, además de los servicios oftalmológicos altamente especializados de los hospitales públicos designados por las regiones, todos los centros hospitalarios altamente especializados así designados. ( 9 )

31. Por otra parte, el órgano jurisdiccional remitente indica que las farmacias efectúan la preparación del Avastin para su uso ocular sobre la base de prescripciones médicas individuales. Sin embargo, estas prescripciones no se adaptan en función de las necesidades individuales concretas, sino que la preparación en cuestión se efectúa de modo idéntico para cada paciente, en serie y repetidamente. ( 10 )

32. Novartis Farma impugnó la legalidad de las decisiones de la AIFA ante el Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Tribunal Regional de lo Contencioso-Administrativo del Lacio, Italia). Según Novartis Farma, estas decisiones pueden favorecer a su competidor, Roche Italia, al reducir notablemente la cuota de mercado del Lucentis para el tratamiento de la DMAE.

33. Dicho recurso fue desestimado mediante sentencia de 13 de enero de 2016. Novartis Farma recurrió dicha sentencia en apelación ante el Consiglio di Stato (Consejo de Estado).

34. En su apelación, Novartis Farma invoca la ilegalidad «indirecta» de las decisiones de la AIFA, basándose en que el artículo 3, apartado 2, de la Ley n.o 79/2014, mediante el cual se introdujo el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96, que constituye la base jurídica de estas decisiones, infringe el Derecho de la Unión en la medida en que autoriza la inscripción en la lista 648 de medicamentos utilizados para indicaciones terapéuticas que no están cubiertas por su AC, y ello aun en presencia de medicamentos autorizados para estas indicaciones.

35. Novartis Farma alega que esta disposición infringe el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, en virtud del cual toda modificación, en particular, de las indicaciones terapéuticas, de la dosificación, de la vía de administración o de la presentación de un medicamento debe obtener una nueva AC o incluirse como una modificación de la AC existente. Dicha disposición solo permite una excepción en virtud del artículo 3, punto 1, o del artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 —los cuales no se aplican en el presente asunto—. La infracción del artículo 6, apartado 1, de esta Directiva conlleva asimismo la infracción del artículo 1, apartado 3, de la Directiva 89/105.

36. Novartis Farma añade que, en la medida en que el artículo 3, apartado 2, de la Ley n.o 79/2014 atribuye a la AIFA una competencia de seguimiento por lo que respecta al uso de medicamentos al margen de su AC, invade las competencias que el Reglamento n.o 726/2004 confiere a la EMA en materia de AC de los medicamentos y de farmacovigilancia.

37. En su escrito de contestación, la AIFA sostiene, en particular, que la preparación del Avastin para su uso ocular no tiene carácter industrial. Por lo tanto, el medicamento que resulta de dicha preparación no está comprendido en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 y constituye una «fórmula magistral» en el sentido de su artículo 3, punto 1. Por otra parte, la República Italiana puede invocar la facultad para establecer excepciones a lo dispuesto en dicha Directiva con arreglo a su artículo 5, apartado 1. En cualquier caso, la AIFA considera, en primer lugar, que el litigio principal no versa sobre la comercialización de un medicamento, sino solo sobre su uso al margen de su AC. En segundo lugar, según la AIFA, el artículo 40, apartado 2, párrafo segundo, de dicha Directiva permite que las operaciones en cuestión se efectúen sin autorización de fabricación. La AIFA añade que la competencia de seguimiento reconocida a la AIFA no interfiere en modo alguno en las competencias de la EMA.

38. En estas circunstancias, el Consiglio di Stato (Consejo de Estado) decidió suspender el procedimiento y plantear al Tribunal de Justicia las siguientes cuestiones prejudiciales: «1) ¿Se oponen las disposiciones de la Directiva [2001/83], y en particular los artículos 5 y 6, en relación con el considerando 2 de dicha Directiva, a la aplicación de una ley nacional […] que, para la consecución de objetivos de contención de los gastos, incentiva, a través de la inclusión en la lista de medicamentos reembolsables por el [SSN], la utilización de un medicamento fuera de la indicación terapéutica autorizada para la generalidad de los pacientes, con independencia de cualquier consideración de las exigencias terapéuticas del paciente concreto y pese a la existencia y la disponibilidad en el mercado de fármacos autorizados para la indicación terapéutica específica? 2) ¿Puede aplicarse el artículo 3, número 1, de la Directiva 2001/83 […] en el caso de que la preparación del producto farmacéutico, aunque se realice en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un paciente concreto, se efectúe no obstante en serie, de modo igual y repetido, sin tener en cuenta las exigencias específicas del paciente concreto, dispensando el producto al hospital y no al paciente (habida cuenta de que el medicamento está clasificado en la clase H‑OSP [medicamentos utilizables exclusivamente en el medio hospitalario]) y con utilización de una estructura distinta de aquella en la que se ha realizado la elaboración? 3) ¿Se oponen las disposiciones del Reglamento [n.o 726/2004], y en particular los artículos 3, 25 y 26, así como el anexo, que atribuyen a la [EMA] la competencia exclusiva para evaluar los aspectos de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que tienen como indicación terapéutica el tratamiento de patologías oncológicas, tanto en el ámbito de concesión de la [AC] (procedimiento centralizado obligatorio) como a efectos del seguimiento y de la coordinación de las acciones de farmacovigilancia posteriores a la comercialización del medicamento, a la aplicación de una ley nacional que reserva a la autoridad reguladora nacional (la AIFA) la competencia para adoptar decisiones sobre los aspectos de seguridad de los medicamentos, vinculados a su uso al margen de la AC, cuya autorización queda comprendida en la competencia exclusiva de la [Comisión], habida cuenta de las evaluaciones técnico-científicas realizadas por la EMA? 4) ¿Se oponen las disposiciones de la Directiva [89/105], y en particular el artículo 1, apartado 3, a la aplicación de una ley nacional que permite al Estado miembro, en el marco de sus decisiones en materia de reembolso de los gastos sanitarios soportados por el paciente, prever el reembolso de un medicamento utilizado fuera de las indicaciones terapéuticas señaladas en la [AC] concedida por la [Comisión] o por una agencia especializada europea, a raíz de un procedimiento de evaluación centralizado, sin que concurran los requisitos establecidos en los artículos 3 y 5 de la Directiva [2001/83]?»

39. Han presentado observaciones escritas Novartis Farma, Roche Italia, la Società Oftalmologica Italiana (SOI) — Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI‑AMOI), la Regione Emilia‑Romagna (región de Emilia-Romaña, Italia), la Regione Veneto (región del Véneto, Italia), Irlanda, los Gobiernos italiano, helénico, polaco, finlandés y sueco y la Comisión.

40. Comparecieron en la vista celebrada el 26 de abril de 2018 Novartis Farma, Roche Italia, SOI‑AMOI, las regiones de Emilia-Romaña y del Véneto, los Gobiernos italiano y polaco y la Comisión.

IV. Análisis

A. Sobre las cuestiones prejudiciales primera y segunda

1. Consideraciones preliminares

41. Mediante su primera cuestión prejudicial, el Consiglio di Stato (Consejo de Estado) pregunta, en esencia, si la normativa farmacéutica de la Unión se opone a una disposición legislativa nacional como el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96, que permite el reembolso de medicamentos utilizados fuera de las indicaciones terapéuticas señaladas en la AC con el único objeto de limitar los gastos del régimen nacional del seguro de enfermedad, aunque existan medicamentos cuya AC cubra tales indicaciones. Según ese órgano jurisdiccional, esta posibilidad de reembolso tiene como efecto promover los usos al margen de la AC independientemente de las necesidades terapéuticas propias de cada paciente.

42. El primer aspecto de esta cuestión se refiere a la conformidad de dicha disposición con el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83. Este último supedita la comercialización de los medicamentos en los Estados miembros a la obtención previa de una AC. Cuando un medicamento haya obtenido una AC inicial, cualquier adición o modificación relativas, en particular, a la dosificación, a la vía de administración, a la presentación y a las indicaciones terapéuticas deberán obtener una nueva AC o incorporarse a la AC inicial. ( 11 )

43. En caso de incompatibilidad de una disposición como la contenida en el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 con las exigencias del artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, el órgano jurisdiccional remitente pretende que se dilucide, mediante el segundo aspecto de su primera cuestión, si el artículo 5, apartado 1, de dicha Directiva autoriza a un Estado miembro a establecer excepciones a estas exigencias en una situación como la controvertida en el litigio principal.

44. Dicho órgano jurisdiccional considera que la falta de conformidad del artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 con la Directiva 2001/83 conllevaría la ilegalidad de las decisiones por las cuales la AIFA, con arreglo a esta disposición, inscribió el Avastin en la lista de medicamentos reembolsables para el tratamiento de la DMAE y precisó, al mismo tiempo, las condiciones en las que dicho medicamento puede ser reacondicionado y administrado a los pacientes.

45. A este respecto, es preciso subrayar que, de conformidad con el artículo 168 TFUE, apartado 7, la organización y la gestión de los servicios de salud, así como la asignación de los recursos que se destinan a dichos servicios, están comprendidas en el ámbito de competencia de los Estados miembros. Esta competencia nacional se reitera en el artículo 4, apartado 3, de la Directiva 2001/83 y en el artículo 1, párrafo primero, del Reglamento n.o 726/2004, en virtud de los cuales las disposiciones de estos instrumentos no afectarán a las competencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fijación de los precios de los medicamentos ni en lo relativo a su inclusión en el ámbito de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por motivos sanitarios, económicos y sociales.

46. De la jurisprudencia se desprende que los Estados miembros también son competentes para regular, además del reembolso de los medicamentos en interés del equilibrio financiero de sus regímenes del seguro de enfermedad, ( 12 ) las condiciones en las que los medicamentos pueden ser prescritos por los médicos. ( 13 ) Por lo tanto, corresponde exclusivamente a los Estados miembros, en su caso, regular el ejercicio por parte de los médicos de su libertad terapéutica. ( 14 )

47. Sin embargo, el Tribunal de Justicia ha declarado reiteradamente que los Estados miembros deben ejercer sus competencias dentro del respeto del Derecho de la Unión. ( 15 ) De ello se desprende, en mi opinión, que el Derecho de la Unión no se opone a la cobertura por los regímenes nacionales del seguro de enfermedad de los Estados miembros de un medicamento utilizado al margen de su AC, siempre y cuando dicho medicamento, en particular, se comercialice y fabrique con arreglo a lo establecido en la normativa farmacéutica de la Unión. So pena de privar de efecto útil a esta normativa, un Estado miembro no puede respaldar válidamente, a través de su política de reembolso de los medicamentos, la comercialización o la fabricación de medicamentos que no poseen las autorizaciones correspondientes en virtud de dicha normativa.

48. Por tanto el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 no es, como tal, contrario al Derecho de la Unión en la medida en que reconoce a la AIFA la facultad de establecer la cobertura por el SSN de medicamentos utilizados al margen de su AC aun en presencia de medicamentos sustitutivos autorizados —con independencia de si dicha cobertura se considera o no como una incitación a la prescripción de estos medicamentos ( 16 )—. No obstante, el reembolso debe limitarse a los medicamentos que se fabrican y comercializan de conformidad con la normativa farmacéutica de la Unión.

49. Habida cuenta de estas consideraciones, es preciso, a efectos de facilitar una respuesta útil al órgano jurisdiccional remitente, ( 17 ) proporcionarle elementos que le permitan determinar si las decisiones cuya legalidad constituye el objeto del litigio principal, mediante las cuales la AIFA ejerció la facultad establecida en el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96, se refieren a tales medicamentos. Cabe recordar, a este respecto, que las decisiones de la AIFA versan sobre los medicamentos resultantes del reacondicionamiento —que efectúan las farmacias dentro del respeto de las condiciones previstas por estas decisiones— de viales de Avastin en varias jeringuillas que contienen únicamente la dosis necesaria para una inyección intravítrea, y que tales jeringuillas se suministran a las estructuras hospitalarias donde su contenido será a continuación administrado a los pacientes.

50. Dicha determinación implica, en un primer momento, examinar si estos medicamentos están comprendidos en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 (epígrafe 2). Esta problemática es asimismo objeto de la segunda cuestión planteada por el órgano jurisdiccional remitente. Suponiendo que dicha Directiva se aplique a estos medicamentos, será preciso, en un segundo momento, definir el contenido de los requisitos que la citada Directiva impone en relación con la comercialización y la fabricación de los medicamentos en una situación como la controvertida en el litigio principal (epígrafe 3). En caso de que se incumplan tales requisitos en el presente asunto, procederá examinar, en un tercer momento, si el Estado miembro en cuestión está autorizado no obstante para establecer excepciones a los mismos en virtud del artículo 5, apartado 1, de dicha Directiva (epígrafe 4).

51. La sentencia Novartis Pharma ( 18 ) ya ha expuesto ampliamente el razonamiento que permite responder a estas cuestiones. Sin embargo, el contexto fáctico del asunto que dio lugar a esa sentencia se distingue del litigio principal en que dicho asunto versaba sobre el reacondicionamiento del Avastin llevado a cabo por una sociedad que a continuación despachaba las dosis individuales resultantes de dicha operación a las farmacias que habían cursado pedidos. En particular, habida cuenta de que no era una farmacia quien llevaba a cabo este reacondicionamiento, la aplicabilidad del artículo 3, punto 1, de la Directiva 2001/83 quedaba excluida de antemano, por lo que el Tribunal de Justicia no abordó este aspecto. En efecto, la citada disposición se refiere únicamente a los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado, denominada comúnmente «fórmula magistral». La situación controvertida en el presente asunto versa, en cambio, sobre el reacondicionamiento del Avastin llevado a cabo por las farmacias con vistas a su suministro a los hospitales.

2. Sobre la inclusión en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 del Avastin preparado para el tratamiento de la DMAE

52. Mediante su segunda cuestión prejudicial, el órgano jurisdiccional remitente pretende que se dilucide si un medicamento como el que se obtiene mediante las operaciones de división y de reacondicionamiento del Avastin, efectuadas en virtud de las decisiones de la AIFA, para su uso en oftalmología está excluido del ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 en virtud de su artículo 3, punto 1.

53. Dicho órgano jurisdiccional pregunta, en particular, si el concepto de «fórmula magistral» en el sentido de esta disposición engloba dicho medicamento cuando las operaciones en cuestión, aunque se realicen en farmacias de acuerdo con prescripciones médicas individuales, se efectúan en serie con una dosificación idéntica para cada paciente. También pregunta al Tribunal de Justicia sobre la incidencia, en este contexto, del hecho de que el medicamento se administre en una estructura distinta de aquella en la que se han llevado a cabo tales operaciones.

54. Por otra parte, aunque la segunda cuestión prejudicial no se refiere específicamente a esta problemática, la región del Véneto, SOI‑AMOI y el Gobierno helénico sostienen que la división y el reacondicionamiento del Avastin para el tratamiento de la DMAE no tienen carácter industrial. En consecuencia, el producto resultante de esta operación, estando en todo caso comprendido en la exclusión del ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 establecida en su artículo 3, punto 1, eludiría este ámbito de aplicación tal como se define positivamente en su artículo 2, apartado 1. ( 19 )

55. Cabe subrayar ante todo que, si se respondiese afirmativamente a la segunda cuestión planteada por el órgano jurisdiccional remitente, este producto no quedaría sujeto ni a los requisitos en materia de comercialización y de fabricación, ni tampoco al conjunto de los demás requisitos impuestos por dicha Directiva —incluidos los relativos a la farmacovigilancia—. Las disposiciones del título II de la Directiva 2001/83, entre las que figuran sus artículos 2 y 3, delimitan, en efecto, el ámbito de aplicación de esta Directiva en su conjunto.

56. A mi parecer, la respuesta a esta cuestión depende primordialmente de si el producto obtenido tras la extracción del Avastin de su vial original y su trasvase a varias jeringuillas de un solo uso para su utilización en oftalmología debe considerarse o no, a efectos de la aplicación de esta Directiva, como un medicamento distinto del medicamento Avastin, desarrollado por el grupo Roche y cubierto por una AC para indicaciones terapéuticas en oncología. ( 20 )

57. Cabe recordar a este respecto que la preparación del Avastin para el tratamiento de la DMAE implica modificaciones relativas a la dosificación, al acondicionamiento y a la vía de administración de este medicamento. Ni la resolución de remisión ni los autos que obran en poder del Tribunal de Justicia indican, en cambio, que esta preparación afecte a la propia sustancia medicinal. Por el contrario, las decisiones de la AIFA se limitan a permitir el reacondicionamiento del Avastin en dosis únicas, en condiciones destinadas a garantizar su esterilidad. ( 21 )

58. En estas circunstancias, de la doctrina extraída de la sentencia Novartis Pharma ( 22 ) ya se desprende que el medicamento reacondicionado de este modo no puede considerarse un producto distinto del medicamento Avastin a efectos de la aplicación de la Directiva 2001/83. ( 23 )

59. En dicha sentencia, el Tribunal de Justicia examinó si las actividades de una sociedad consistentes en fraccionar y reacondicionar los viales de Avastin en jeringuillas que únicamente contenían la dosis dispuesta en la receta de un médico para una inyección intravítrea y en suministrar estas jeringuillas a las farmacias que habían cursado pedidos al respecto precisaban que dicha sociedad obtuviese una AC. Según el Tribunal de Justicia, siempre que tales operaciones no conduzcan a una modificación del medicamento y se efectúen únicamente sobre la base de prescripciones médicas individuales, estas actividades no serán asimilables a una nueva comercialización de un medicamento, recogida en el punto 1 del anexo del Reglamento n.o 726/2004, por lo que no se requerirá una AC. El Tribunal de Justicia encargó al órgano jurisdiccional nacional la tarea de comprobar si concurrían esas condiciones, ( 24 ) debiendo tenerse en cuenta que este órgano jurisdiccional se basó, en su resolución de remisión, en la premisa de que el fraccionamiento y el reacondicionamiento del Avastin no modificaban su composición. ( 25 )

60. En mi opinión, este planteamiento se basaba en la idea de que, siempre que la propia sustancia medicinal no sufra modificación, los cambios en la dosificación, en el acondicionamiento y en la vía de administración del Avastin para su uso al margen de su AC no dan lugar a la creación de un medicamento distinto a efectos de la aplicación de la normativa farmacéutica de la Unión. ( 26 )

61. A mi parecer, cuando el reacondicionamiento de un medicamento que está comprendido en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 en varias dosis individuales no da lugar a la modificación de la sustancia medicinal, el medicamento reacondicionado de este modo sigue estando cubierto por dicha Directiva. En consecuencia, este medicamento sigue estando, en particular, sujeto al sistema de farmacovigilancia establecido por la citada Directiva. ( 27 )

62. En efecto, como pone de manifiesto el tenor de los artículos 2 y 3 de la Directiva 2001/83, la aplicabilidad de la misma no se determina en función de cada operación de la que es objeto un medicamento, sino de cada medicamento considerado como tal. Como ha expuesto, en esencia, Irlanda, cuando un medicamento esté comprendido en el ámbito de aplicación de esta Directiva, todas las operaciones a las que se le someta —entre ellas, su fabricación inicial, su comercialización y, en su caso, las operaciones de división y de reacondicionamiento posteriores— están reguladas por dicha Directiva.

63. Desde este punto de vista, el considerando 35 de la Directiva 2001/83 establece que esta tiene como finalidad garantizar el control del conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, desde su fabricación hasta su despacho al público (debiendo tenerse en cuenta que las obligaciones de farmacovigilancia se aplican después de este despacho al público). Dicho objetivo quedaría quebrantado si la intervención de una farmacia a fin de adaptar la dosis y el acondicionamiento de un medicamento para permitir su administración a los pacientes —tanto en el marco de un uso al margen de su AC como de un tratamiento cubierto por la AC de este medicamento ( 28 )— tuviera como efecto romper esta cadena de control.

64. Esto sucedería aunque las operaciones de división y de reacondicionamiento del medicamento en cuestión, consideradas aisladamente, no tuvieran carácter industrial y fueran llevadas a cabo por farmacias sobre la base de recetas individuales.

65. En cambio, esta circunstancia sí puede afectar al contenido de los requisitos a los que la Directiva 2001/83 supedita estas operaciones y el despacho del medicamento así reacondicionado a los hospitales. Por lo tanto, tal circunstancia será pertinente a efectos de determinar si las farmacias deben disponer, por una parte, de una autorización de fabricación en virtud del artículo 40, apartado 1, de esta Directiva para reacondicionar un vial de Avastin en varias jeringuillas de un solo uso y, por otra parte, de una AC, con arreglo al artículo 6, apartado 1, de dicha Directiva, para suministrar estas jeringuillas a los hospitales. ( 29 )

66. En este sentido, vaya por delante que el artículo 40, apartado 2, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 prevé que la autorización de fabricación no se exigirá en el caso de las preparaciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación de un medicamento, en la medida en que estas operaciones se realicen únicamente con vistas a su despacho al por menor por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros. Esta exención específica se vería privada de su efecto útil si el hecho de que una farmacia divida y reacondicione un medicamento previa presentación de recetas individuales tuviera como consecuencia que dicho medicamento quedara excluido del ámbito de aplicación de dicha Directiva —y, por tanto, que estas operaciones se sustrajeran de entrada a la norma según la cual se exige, en principio, una autorización de fabricación—.

67. En aras de la exhaustividad, cabe añadir que, en cambio, en el supuesto de que las farmacias efectuaran en un medicamento existente y para el que se ha concedido una AC operaciones que modificasen su sustancia medicinal, ( 30 ) el producto así obtenido debería considerarse un medicamento nuevo a efectos de la aplicación de la normativa farmacéutica de la Unión. Procedería entonces verificar si dicho producto está comprendido o no en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 y, en particular, si está excluido del mismo en virtud de su artículo 3, punto 1.

68. En la sentencia Abcur, ( 31 ) el Tribunal de Justicia declaró que la aplicación de esta disposición solo exige la concurrencia de las condiciones expresamente previstas en la misma. Precisó asimismo que la condición según la cual la farmacia debe haber preparado el medicamento en cuestión «de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado» supone que esta prescripción sea redactada antes de dicha preparación. En consecuencia, tal preparación debe realizarse específicamente para un enfermo previamente identificado.

69. Por otra parte, el Tribunal de Justicia no ha exigido que las recetas médicas sean personalizadas para cada paciente en función de necesidades terapéuticas distintas. Así pues, la circunstancia de que se prescriba una dosis idéntica para todos los pacientes, de acuerdo con un protocolo médico estandarizado, no excluye la aplicación del artículo 3, punto 1, de la Directiva 2001/83. ( 32 ) Tampoco tiene importancia que el medicamento en cuestión sea administrado o no en una estructura distinta de la farmacia que ha preparado dicho medicamento, puesto que esta disposición no prevé tal requisito.

3. Sobre los requisitos en materia de comercialización y de fabricación

a) Sobre la necesidad de una AC

70. De la resolución de remisión se desprende que las farmacias que llevan a cabo el reacondicionamiento de los viales de Avastin en jeringuillas individuales y suministran estas jeringuillas a los hospitales no poseen una AC a tal efecto. Por lo tanto, el tratamiento de la DMAE, así como la dosificación, la vía de administración y la presentación exigidas para esta indicación terapéutica, no están cubiertos ni por la AC del Avastin de que dispone una sociedad del grupo Roche, ni por nuevas AC que hayan obtenido estas farmacias.

71. Como ya he expuesto anteriormente, el Tribunal de Justicia ya ha declarado, en la sentencia Novartis Pharma, ( 33 ) que una sociedad podía fraccionar y reacondicionar los viales de Avastin y suministrar a las farmacias las jeringuillas de un solo uso resultantes de esta operación sin obtener previamente una AC, siempre que el fraccionamiento y el reacondicionamiento, en primer lugar, no supusieran una modificación del medicamento y, en segundo lugar, se efectuaran sobre la base de prescripciones individuales.

72. Parece que en el presente asunto se cumple el primero de los requisitos enunciados en dicha sentencia, ya examinado anteriormente. ( 34 ) El segundo, por su parte, se cumple siempre que el medicamento en cuestión se prepare exclusivamente previa presentación de prescripciones médicas individuales, sin que se exija además que cada una de estas prescripciones prevea una dosificación personalizada. En efecto, el Tribunal de Justicia no consideró que la circunstancia de que la sociedad de que se trata en el asunto que dio lugar a dicha sentencia produjera en serie dosis estandarizadas de Avastin para uso ocular impidiera el cumplimiento de tal condición.

73. El enfoque seguido por el Tribunal de Justicia se basaba más bien en la consideración de que la división y el reacondicionamiento del medicamento sobre la base de recetas médicas tienen lugar con posterioridad a su comercialización y corresponden a actos que, sin la intervención de la sociedad en cuestión, «podrían o habrían podido llevarse a cabo de otro modo por los médicos prescriptores y bajo su responsabilidad, o por las propias farmacias en sus laboratorios o en los centros hospitalarios». ( 35 ) En otras palabras, estas operaciones no obedecían a una lógica de comercialización destinada a un conjunto de personas indeterminadas, sino de suministro a pacientes individuales identificados previamente por el médico tratante. En el presente asunto, en virtud de las decisiones de la AIFA, el fraccionamiento y el reacondicionamiento del Avastin precisamente deben ser efectuados por farmacias hospitalarias. ( 36 )

74. En consecuencia, la actividad de las farmacias autorizadas a tal efecto por las decisiones de la AIFA consistente en dividir y reacondicionar los viales de Avastin sobre la base de prescripciones médicas individuales, sin que su sustancia medicinal se vea alterada, y en suministrar a continuación las dosis individuales resultantes de estas operaciones a los hospitales que las administrarán a los pacientes no precisa la obtención de una AC.

75. Dicho esto, como señaló el Tribunal de Justicia en la sentencia Novartis Pharma, ( 37 ) el Avastin preparado para el tratamiento de la DMAE sigue estando sujeto a las disposiciones de la Directiva 2001/83, en particular en lo que se refiere a su fabricación. Desde este punto de vista, procede examinar si la división y el reacondicionamiento del Avastin exigen una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40, apartado 1, de esta Directiva. Si bien el órgano jurisdiccional remitente no ha mencionado dicha disposición al formular sus cuestiones, este examen parece necesario a efectos de facilitarle una respuesta útil. Roche Italia, las regiones de Emilia‑Romaña y del Véneto, SOI‑AMOI, el Gobierno polaco y la Comisión han presentado, por lo demás, observaciones escritas sobre esta cuestión ante el Tribunal de Justicia.

b) Sobre la necesidad de una autorización de fabricación

76. El artículo 40, apartado 1, de la Directiva 2001/83 obliga a los Estados miembros a supeditar la fabricación de los medicamentos que están comprendidos en el ámbito de aplicación de esta Directiva a la concesión de una autorización con arreglo a sus Derechos nacionales. De conformidad con el artículo 40, apartado 2, párrafo primero, de dicha Directiva, la referida autorización se exigirá tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de acondicionamiento o de presentación de un medicamento (las cuales pueden tener lugar, como sucede en el presente asunto, con posterioridad a la comercialización de dicho medicamento).

77. Los artículos 41 a 53 de la Directiva 2001/83 precisan las condiciones que deben reunir estos regímenes nacionales de autorización. En particular, el fabricante en cuestión debe presentar una solicitud en apoyo de la cual facilitará cierta información. ( 38 ) La autoridad competente del Estado miembro de que se trate solo concederá la autorización de fabricación después de asegurarse de que dicha información es exacta. ( 39 ) En consecuencia, la autorización de fabricación supone, más que el simple respeto de las exigencias impuestas por la normativa nacional en materia de fabricación de medicamentos, la concesión de un documento individual específico que faculta a su titular para fabricar medicamentos.

78. En el presente asunto, las decisiones de la AIFA prevén que solo las «farmacias hospitalarias que cumplan los requisitos necesarios, de conformidad con las normas que garantizan una preparación óptima» pueden efectuar la división y el reacondicionamiento del Avastin para su uso ocular. ( 40 ) Ni estas decisiones ni ningún otro elemento en los autos que obran en poder del Tribunal de Justicia indican, en cambio, que estas farmacias deban poseer una autorización de fabricación. El Gobierno italiano declaró en la vista que, según la información de que dispone, estas operaciones no están cubiertas por autorizaciones de fabricación en el sentido del artículo 40, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

79. Suponiendo que el órgano jurisdiccional remitente confirme que las farmacias facultadas para proceder a la división y al reacondicionamiento del Avastin en virtud de las decisiones de la AIFA no poseen tales autorizaciones, estas operaciones podrían, no obstante, estar cubiertas por la excepción prevista en el artículo 40, apartado 2, párrafo segundo, de dicha Directiva. ( 41 )

80. La aplicación de esta excepción requiere, en primer lugar, que las operaciones en cuestión sean efectuadas «por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros». Este requisito debe considerarse satisfecho en la medida en que dichas operaciones se efectúan de conformidad con el marco establecido por las decisiones de la AIFA.

81. Sería preciso comprobar además, en segundo lugar, si la división y el reacondicionamiento del Avastin se efectúan «únicamente con vistas a su despacho al por menor».

82. La Directiva 2001/83 no define el concepto de «despacho al por menor». Este se refiere, según su sentido habitual, al suministro al público de productos por unidades o en pequeñas cantidades. En la sentencia Caronna, ( 42 ) el Tribunal de Justicia entendió este concepto en contraposición con el de «distribución al por mayor». Este último concepto se define en el artículo 1, punto 17, de la Directiva 2001/83, que lo distingue, precisamente, del despacho de medicamentos al público. ( 43 )

83. Tal como se desprende de la sentencia Novartis Pharma, ( 44 ) el cumplimiento de este requisito no exige que los medicamentos a los que se les hayan practicado operaciones de división y de reacondicionamiento sean suministrados directamente a los pacientes a los que van destinados. ( 45 ) En efecto, en el asunto que dio lugar a esta sentencia, las jeringuillas individuales obtenidas a partir de un vial de Avastin se suministraban a las farmacias que las habían solicitado. El Tribunal de Justicia no consideró que esta circunstancia impidiera el cumplimiento de dicho requisito, puesto que este implicaba únicamente que las operaciones en cuestión obedecieran efectivamente a una lógica de despacho al por menor por parte de las farmacias. A este respecto, el Tribunal de Justicia atribuyó una importancia particular a la cuestión de si estas operaciones se llevaban a cabo únicamente sobre la base de prescripciones médicas individuales. ( 46 )

84. En el presente asunto, de la resolución de remisión se desprende que el Avastin se divide y reacondiciona previa presentación de tales prescripciones. Las dosis individuales preparadas de esta forma se suministran a los hospitales, donde posteriormente se administrarán a los pacientes tratados. Además, el Avastin pertenece a la clase de medicamentos cuya administración solo puede ser efectuada por los hospitales, de manera que no podría ser suministrado directamente a los pacientes. Habida cuenta de cuanto antecede, soy de la opinión de que la división y el reacondicionamiento del Avastin no precisan ninguna autorización de fabricación.

85. No obstante, Roche Italia ha afirmado ante el Tribunal de Justicia que las farmacias reacondicionan el Avastin a gran escala, sin recibir previamente recetas nominativas como exigen el Derecho italiano y el Derecho de la Unión. Además, tales farmacias suministran el medicamento así reacondicionado a los oftalmólogos para su administración en sus consultas privadas, a pesar de que la normativa nacional obliga a que dicha administración se efectúe en un centro hospitalario.

86. A mi parecer, aun suponiéndolo probado, el hecho de que algunas farmacias preparen y suministren dicho medicamento incumpliendo los requisitos impuestos por el Derecho italiano y el Derecho de la Unión no es pertinente para responder a las cuestiones planteadas por el órgano jurisdiccional remitente. En efecto, estas prácticas quedarían excluidas del marco que establecen las decisiones de la AIFA y el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96, que constituye la base jurídica de tales decisiones. En consecuencia, no podrían afectar a la validez de las mismas. Como subrayaron SOI‑AMOI, el Gobierno italiano y la Comisión en la vista, corresponde a las autoridades italianas sancionar estas posibles prácticas ilegales. ( 47 )

87. Habida cuenta de lo anterior, las operaciones de división y de reacondicionamiento del Avastin, en la medida en que son efectuadas sobre la base de recetas individuales por farmacias facultadas a tal fin en virtud de las decisiones de la AIFA, no exigen la obtención de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40, apartado 1, de la Directiva 2001/83. El suministro a los centros hospitalarios de los productos obtenidos de esta forma para su administración a los pacientes no debe, por su parte, ser objeto de una AC en virtud del artículo 6, apartado 1, de dicha Directiva, en relación con el artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004.

88. En la medida en que actividades como las contempladas en las decisiones de la AIFA respetan las exigencias impuestas por las disposiciones de la Directiva 2001/83 relativas a la comercialización y a la fabricación de los medicamentos, la legalidad de estas decisiones no depende de la cuestión —que es el objeto del segundo aspecto de la primera cuestión prejudicial— de si la República Italiana está facultada para establecer excepciones a las disposiciones de dicha Directiva en virtud de su artículo 5, apartado 1.

89. No obstante, abordaré esta cuestión en aras de la exhaustividad, por si la respuesta a la misma resulta necesaria para la resolución del litigio principal en caso de que el Tribunal de Justicia declare que las actividades incumplen dichas exigencias.

4. Sobre la aplicabilidad del artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83

90. El segundo aspecto de la primera cuestión prejudicial está referido a la aplicabilidad, en una situación como la del litigio principal, de la facultad, que el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 reconoce a los Estados miembros, de eximir, con arreglo a sus normativas nacionales, determinados medicamentos de la aplicación de las disposiciones de esta Directiva. ( 48 )

91. El ejercicio de la citada facultad implica el cumplimiento de dos requisitos. En primer lugar, el Estado miembro de que se trate debe aspirar a satisfacer «necesidades especiales»; en segundo lugar, los medicamentos deben suministrarse «atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados de acuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que los destine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal directa».

92. En la sentencia Comisión/Polonia, ( 49 ) el Tribunal de Justicia examinó en qué medida el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 permitía la comercialización de un medicamento en un Estado miembro sin que este estuviera cubierto por una AC con arreglo al artículo 6, apartado 1, de dicha Directiva.

93. Tras precisar que el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 debe interpretarse de manera estricta debido a su carácter excepcional, el Tribunal de Justicia consideró, en primer lugar, que el concepto de «necesidades especiales» contemplado en dicha disposición se refiere únicamente a situaciones individuales justificadas por consideraciones médicas y presupone que se necesita el medicamento para atender las necesidades de los pacientes. En segundo lugar, el requisito de que el medicamento en cuestión se suministre atendiendo a una «solicitud de uso compasivo» significa que dicho medicamento debe haber sido prescrito por el médico tras un examen efectivo de sus pacientes y basándose en consideraciones puramente terapéuticas. ( 50 )

94. El Tribunal de Justicia dedujo de ello que la facultad que establece esta disposición solo puede referirse a situaciones en las que el médico considere que el estado de salud de sus pacientes concretos exige la administración de un medicamento que carece de equivalente autorizado —es decir, un medicamento con las mismas sustancias activas, la misma dosificación y la misma forma— en el mercado nacional o que no se halla disponible en ese mercado. ( 51 )

95. Además, el Tribunal de Justicia precisó que las consideraciones económicas no pueden llevar, por sí solas, a reconocer la existencia de tales necesidades específicas. Rechazó expresamente la posibilidad de que un Estado miembro pudiera invocar el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83, cuya aplicación debe seguir siendo excepcional, con la única finalidad de garantizar el equilibrio financiero de su sistema de seguridad social o de permitir a pacientes que únicamente dispongan de recursos económicos limitados acceder a los tratamientos que necesiten. ( 52 )

96. En la sentencia Novartis Pharma, ( 53 ) el Tribunal de Justicia aplicó estos principios con el fin de precisar en qué condiciones el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 permite eximir las operaciones de fraccionamiento y de reacondicionamiento del Avastin para su uso en oftalmología del requisito de obtención de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40, apartado 1, de dicha Directiva.

97. El Tribunal de Justicia dedujo de ello que, dado los principios activos de Avastin y Lucentis son distintos, «un médico puede, frente a una patología determinada y basándose únicamente en consideraciones terapéuticas propias de sus pacientes, incluso por lo que respecta a las modalidades de administración del medicamento, considerar que un tratamiento no incluido en la autorización de comercialización, según la forma galénica y la posología que considere apropiadas y mediante Avastin, que dispone de una autorización de comercialización comunitaria, es preferible a un tratamiento mediante Lucentis». ( 54 )

98. A la luz de esta jurisprudencia, un Estado miembro solo podría invocar la excepción prevista en el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 para sustraer el Avastin, en su forma preparada para el tratamiento de la DMAE, de los requisitos impuestos por esta Directiva —independientemente de si se refieren a la comercialización o a la fabricación de los medicamentos— en el supuesto de que un paciente no pudiera ser tratado con un medicamento autorizado para esta indicación terapéutica. ( 55 ) Tal sería el caso si los medicamentos cuya AC cubre el tratamiento de la DMAE, como el Lucentis, resultasen ineficaces o contraindicados para un paciente determinado, o si no estuvieran disponibles en el mercado de un Estado miembro.

99. En cambio, contrariamente a lo que alegaron, en esencia, la región de Emilia-Romaña y el Gobierno italiano, este supuesto no incluye la situación en la que el médico elige el medicamento utilizado al margen de su AC por razones relativas únicamente a la limitación de los costes que debe soportar el régimen nacional del seguro de enfermedad. Aun cuando dicho medicamento resulte tan eficaz y seguro como los medicamentos cuya AC cubre el tratamiento de la DMAE, una situación de este tipo no justifica el recurso a la excepción prevista en el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

100. Por lo tanto, el hecho de que la AIFA haya inscrito el Avastin, con arreglo al artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 en la lista 648 para el tratamiento de la DMAE tras haberse asegurado de la eficacia terapéutica y de la seguridad de dicho medicamento no sería suficiente para reunir los requisitos enunciados en el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

101. Corresponde, en su caso, al órgano jurisdiccional nacional examinar si, en virtud del Derecho interno, el Avastin solo puede utilizarse al margen de su AC en situaciones en las que, por razones puramente terapéuticas, el medico considera que un paciente determinado no puede ser tratado con un medicamento autorizado para el tratamiento de la DMAE y que está disponible en el mercado nacional. ( 56 )

B. Sobre la tercera cuestión prejudicial

102. Mediante su tercera cuestión, el órgano jurisdiccional remitente pretende que se dilucide si la competencia que el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 atribuye a la AIFA para «[activar] los mecanismos de seguimiento adecuados para proteger la seguridad de los pacientes y garantizar con tiempo suficiente las adaptaciones necesarias» cuando un medicamento utilizado al margen de su AC se inscribe en la lista 648 supone una intromisión en la competencia exclusiva de la EMA para evaluar la eficacia, la seguridad y la calidad de los medicamentos a efectos de la concesión de una AC para los medicamentos sujetos al procedimiento de autorización centralizado con arreglo al artículo 3 del Reglamento n.o 726/2004. Pregunta asimismo si esta competencia de la AIFA es incompatible con las competencias de la EMA es materia de farmacovigilancia, tal como se establecen, en particular, en los artículos 25 y 26 de dicho Reglamento.

103. Desde mi punto de vista, no cabe duda de que ha de darse una respuesta negativa a estas cuestiones.

104. En efecto, la competencia exclusiva que el Reglamento n.o 726/2004 reconoce a la EMA se refiere únicamente a las evaluaciones efectuadas a efectos de la concesión, por parte de la Comisión, de la AC de un medicamento. ( 57 ) Pues bien, la competencia de seguimiento atribuida a la AIFA no guarda relación alguna con estas evaluaciones.

105. Dicha competencia de la AIFA tampoco obsta para el ejercicio por parte de la EMA, tras la concesión de la AC, de sus competencias en materia de farmacovigilancia. Tal como se desprende, en particular, de los artículos 25 y 26 de este Reglamento, el sistema de farmacovigilancia es operado por la EMA, en colaboración con las autoridades nacionales. El artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 no interfiere en absoluto en las atribuciones de la EMA en la medida en que confiere a la AIFA una competencia de seguimiento, complementaria a la que ejerce la EMA, en relación con la utilización de los medicamentos al margen de su AC.

C. Sobre la cuarta cuestión prejudicial

106. Mediante su cuarta cuestión, el órgano jurisdiccional remitente solicita al Tribunal de Justicia que se pronuncie, en esencia, sobre la compatibilidad de las decisiones de la AIFA con el artículo 1, apartado 3, de la Directiva 89/105, en virtud del cual nada de lo dispuesto en dicha Directiva constituye una autorización para la comercialización de un medicamento para el cual no se haya expedido la AC prevista en el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

107. En la medida en que las consideraciones que preceden permiten concluir que las farmacias facultadas a tal fin por las decisiones de la AIFA pueden suministrar a los hospitales el Avastin sometido a operaciones de fraccionamiento y de reacondicionamiento sobre la base de recetas individuales sin disponer de una AC, no procede responder a esta cuestión.

108. En cualquier caso, creo que el artículo 1, apartado 3, de la Directiva 89/105 se limita a precisar que esta Directiva se aplica sin perjuicio de lo establecido en la normativa de la Unión relativa a la comercialización de los medicamentos. No cabe interpretar esta disposición en el sentido de que se opone, como tal, a una normativa nacional que prevé la inclusión de un medicamento en el régimen nacional del seguro de enfermedad, aun cuando las exigencias impuestas por esta normativa no se hubieran respetado.

V. Conclusión

109. Habida cuenta de todas las consideraciones que preceden, propongo al Tribunal de Justicia que responda del siguiente modo a las cuestiones prejudiciales planteadas por el Consiglio di Stato (Consejo de Estado, Italia): «1) El artículo 3, punto 1, de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, en su versión modificada por la Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012, no se aplica a un medicamento para el que se ha concedido una autorización de comercialización (AC) y que ha sido sometido, después de su comercialización, a operaciones de división y de reacondicionamiento efectuadas por farmacias sin que la sustancia medicinal que lo compone haya sufrido alteración alguna. 2) El artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, en relación con el artículo 3, apartado 1, del Reglamento (CE) n.o 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos, en su versión modificada por el Reglamento (UE) n.o 1027/2012 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012, no se opone a la aplicación de una normativa nacional que, con el único propósito de reducir la carga presupuestaria del régimen nacional del seguro de enfermedad, permite la inclusión en dicho régimen de un medicamento utilizado para una indicación terapéutica que no está cubierta por su AC, pese a la disponibilidad en el mercado de medicamentos cuya AC incluye esta indicación terapéutica, siempre que dicho medicamento se haya comercializado y fabricado de conformidad con las disposiciones del Reglamento y la Directiva citados. A este respecto, las actividades mediante las que las farmacias legalmente autorizadas para ello dividen y reacondicionan un medicamento en varias dosis individuales sobre la base de prescripciones médicas individuales y sin que la sustancia medicinal sufra alteración alguna, y suministran estas dosis individuales a los hospitales, donde serán administradas a los pacientes tratados, no requieren la obtención de una AC con arreglo al artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, en relación con el artículo 3, apartado 1, del Reglamento n.o 724/2006. De conformidad con el artículo 40, apartado 2, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, dichas actividades tampoco precisan la obtención de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40, apartado 1, de esta Directiva. 3) El artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 únicamente permite a un Estado miembro sustraer un medicamento de la aplicación de las disposiciones de esta Directiva en caso de que el médico considere, tras un examen efectivo de sus pacientes particulares y basándose en consideraciones puramente terapéuticas, que el tratamiento con este medicamento es necesario para hacer frente a necesidades terapéuticas propias de dichos pacientes que no pueden ser satisfechas con ningún medicamento que posea las autorizaciones exigidas en virtud de la citada Directiva y que esté disponible en el mercado nacional. Por tanto, el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 se opone a que un Estado miembro haga uso de la facultad prevista en esta disposición por razones de naturaleza exclusivamente económica. 4) Ninguna de las disposiciones del Reglamento n.o 726/2004 se opone a una normativa nacional que atribuye a una autoridad nacional una competencia para adoptar decisiones en materia de seguridad de los medicamentos en relación con su utilización para indicaciones que no están cubiertas por su AC.»

( 1 ) Lengua original: francés.

( 2 ) Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO 2001, L 311, p. 67), en su versión modificada por la Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012 (DO 2012, L 299, p. 1).

( 3 ) Reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (DO 2004, L 136, p. 1), en su versión modificada por el Reglamento (UE) n.o 1027/2012 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012 (DO 2012, L 316, p. 38).

( 4 ) Directiva del Consejo, de 21 de diciembre de 1988, relativa a la transparencia de las medidas que regulan la fijación de precios de los medicamentos para uso humano y su inclusión en el ámbito de los sistemas nacionales del seguro de enfermedad (DO 1989, L 40, p. 8).

( 5 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).

( 6 ) Sentencia de 23 de enero de 2018 (C‑179/16, EU:C:2018:25).

( 7 ) Véase el punto 21 de las presentes conclusiones.

( 8 ) A pesar de que el órgano jurisdiccional remitente no ha reiterado estas precisiones fácticas en el presente asunto, me parece útil recordar que, como expuso el Tribunal de Justicia en la sentencia de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann‑La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), apartados 27 a 29, el uso del Avastin al margen de su AC comenzó antes de la comercialización de medicamentos autorizados para el tratamiento de la DMAE. La AIFA inscribió en 2007 el Avastin en la lista 648 para el tratamiento de la DMAE en virtud del artículo 1, apartado 4, de la Ley n.o 648/96, puesto que entonces no existía ninguna terapia alternativa autorizada para esta indicación terapéutica. A raíz de la inscripción en dicha lista del Lucentis y de otros medicamentos autorizados a tal efecto, que tuvo lugar en 2008, la AIFA excluyó el reembolso del Avastin para el tratamiento de la DMAE. La inserción del apartado 4 bis del artículo 1 de la Ley n.o 648/96 permitió a la AIFA volver a inscribir el Avastin en la lista 648 para el tratamiento de la DMAE, pese a la presencia en el mercado de medicamentos cuya AC cubre dicha indicación terapéutica.

( 9 ) De los autos que obran en poder del Tribunal de Justicia se desprende que la Decisión n.o 79/2015 fue a su vez modificada por la Decisión n.o 799 de 28 de abril de 2017 (en lo sucesivo, «Decisión n.o 799/2017») en lo relativo a la designación de las personas que pueden reacondicionar el Avastin en dosis de un solo uso. Actualmente pueden llevar a cabo esta operación, además de las farmacias hospitalarias, todas las farmacias —incluidas las oficinas de farmacia— que cumplan los requisitos necesarios. La AIFA adoptó esta decisión a raíz de una sentencia de 9 de enero de 2017, incorporada a los autos del presente asunto, por la que el Consiglio di Stato (Consejo de Estado) anuló el artículo 2, apartado 1, letra a), de la Decisión n.o 622/2014 en la medida en que este reservaba dicha facultad exclusivamente a las farmacias hospitalarias. Roche Italia SpA formuló oposición de tercero contra esta sentencia.

( 10 ) Estas circunstancias se desprenden del tenor de la segunda cuestión prejudicial.

( 11 ) Si bien el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 no lo menciona expresamente, cualquier modificación relativa a las indicaciones terapéuticas deberá considerarse como una «modificación» en el sentido de esta disposición, como acredita el punto 2, letra a), del anexo II del Reglamento (CE) n.o 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las [AC] de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (DO 2008, L 334, p. 7).

( 12 ) Véanse, en este sentido, las sentencias de 2 de abril de 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite y otros (C‑352/07 a C‑356/07, C‑365/07 a C‑367/07 y C‑400/07, EU:C:2009:217), apartado 19; de 22 de abril de 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219), apartado 36, y de 29 de marzo de 2012, Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181), apartado 47.

( 13 ) Véanse, a este respecto, las sentencias de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann‑La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), apartado 59, y de 11 de junio de 2015, Laboratoires CTRS/Comisión (T‑452/14, no publicada, EU:T:2015:373), apartado 79.

( 14 ) En el apartado 56 de la sentencia de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann‑La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), el Tribunal de Justicia declaró que un médico puede prescribir un medicamento al margen de su AC en los supuestos comprendidos en la facultad para establecer excepciones al ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83, prevista en su artículo 5, apartado 1. Este apartado no puede interpretarse en el sentido de que limita la libertad terapéutica del médico de prescribir dicho medicamento únicamente a estos supuestos excepcionales. En mi opinión, únicamente significa que, incluso cuando un medicamento se comercializa o fabrica sin respetar los requisitos impuestos por la Directiva 2001/83, un Estado miembro puede, en determinadas circunstancias concretas, sustraer este medicamento de la aplicación de dicha Directiva a fin de permitir al médico ejercer su libertad terapéutica en interés de sus pacientes (véanse los puntos 90 y siguientes de las presentes conclusiones).

( 15 ) Véanse, en particular, las sentencias de 2 de abril de 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite y otros (C‑352/07 a C‑356/07, C‑365/07 a C‑367/07 y C‑400/07, EU:C:2009:217), apartado 20, y de 29 de marzo de 2012, Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181), apartado 47.

( 16 ) La región de Emilia-Romaña, la región del Véneto, SOI‑AMOI y los Gobiernos italiano y polaco rebaten el postulado que se desprende de la formulación de la primera cuestión prejudicial, según el cual el artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 incita a los médicos a prescribir medicamentos al margen de su AC. Según estos últimos, esta disposición se limita a hacer efectiva la libertad terapéutica de los médicos. A este respecto, cabe observar que, en cualquier caso, el Tribunal de Justicia consideró, en la sentencia de 22 de abril de 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219), apartados 32 a 37, que, dentro del respeto de la normativa farmacéutica de la Unión, las autoridades nacionales responsables de la salud pública están facultadas para regular el consumo de medicamentos en interés del equilibrio financiero de sus regímenes del seguro de enfermedad, en su caso mediante un sistema de incentivos económicos para la prescripción, siempre que dicho sistema se apoye en criterios objetivos y que no se practique ninguna discriminación entre los medicamentos nacionales y los procedentes de otros Estados miembros.

( 17 ) En el marco del procedimiento establecido en el artículo 267 TFUE, corresponde al Tribunal de Justicia proporcionar al órgano jurisdiccional nacional una respuesta útil que le permita dirimir el litigio del que conoce reformulando, en su caso, las cuestiones prejudiciales que se le planteen (véase, en particular, la sentencia de 22 de febrero de 2018, SAKSA, C‑185/17, EU:C:2018:108, apartado 28 y jurisprudencia citada).

( 18 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).

( 19 ) El Tribunal de Justicia precisó en la sentencia de 16 de julio de 2015, Abcur (C‑544/13 y C‑545/13, EU:C:2015:481), apartado 39, y reiteró en la sentencia de 26 de octubre de 2016, Hecht‑Pharma (C‑276/15, EU:C:2016:801), apartado 29, que para estar comprendido en el ámbito de aplicación de dicha Directiva un medicamento debe, por una parte, reunir las condiciones enunciadas en su artículo 2, apartado 1, y, por otra parte, no estar comprendido en ninguna de las excepciones previstas en su artículo 3.

( 20 ) Consta que el medicamento Avastin constituye un medicamento biotecnológico contemplado en el punto 1 del anexo del Reglamento n.o 726/2004. Este medicamento se comercializó después de obtenerse una AC con arreglo al artículo 3, apartado 1, de dicho Reglamento. Tampoco se discute que el Avastin está comprendido en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 como medicamento preparado industrialmente, destinado a ser comercializado en los Estados miembros y no cubierto por ninguna de las exclusiones previstas en el artículo 3 de dicha Directiva.

( 21 ) Véase el punto 27 de las presentes conclusiones.

( 22 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartados 40 a 42.

( 23 ) Las decisiones de la AIFA también parecen reflejar este punto de vista, en la medida en que han inscrito el medicamento bevacizumab‑Avastin en la lista 648.

( 24 ) Ese órgano jurisdiccional, a saber, el Landgericht Hamburg (Tribunal Regional de lo Civil y Penal de Hamburgo, Alemania), declaró que las operaciones en cuestión modificaban el producto puesto que no se ajustaban a los términos de la AC del Avastin [sentencia de 14 de enero de 2014 (416 HKO 78/11), apartado 117]. Esta sentencia fue revocada a este respecto en apelación por el Oberlandesgericht Hamburg (Tribunal Superior Regional de lo Civil y Penal de Hamburgo, Alemania) [sentencia de 18 de diciembre de 2015 (3 U 43/14), apartado 210]. El órgano jurisdiccional de apelación consideró que el requisito relativo a la falta de modificación del medicamento, enunciado en la sentencia de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartados 40 a 42, solo exige que la composición del medicamento no experimente cambios.

( 25 ) Sentencia de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartados 28 y 41.

( 26 ) En esta misma línea, en la sentencia de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann‑La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), apartados 55 y 58, el Tribunal de Justicia percibió la situación en cuestión en el sentido de que se refería al reacondicionamiento del Avastin con objeto de permitir su inyección intravítrea. El Tribunal de Justicia no calificó el producto resultante de dicho reacondicionamiento de nuevo medicamento, distinto del que ya poseía una AC.

( 27 ) En virtud de los artículos 16, apartado 2, y 24, apartado 1, del Reglamento n.o 726/2004, así como de los artículos 23, apartado 2, párrafo segundo, y 101, apartado 1, de la Directiva 2001/83, las obligaciones de farmacovigilancia que incumben a los titulares de las AC, a la EMA y a las autoridades sanitarias nacionales también contemplan los usos al margen de su AC de los medicamentos que están comprendidos en el ámbito de aplicación de estos instrumentos.

( 28 ) A este respecto, la región de Emilia-Romaña precisó, en la vista, que la preparación de la mayoría de los medicamentos cuya administración se reserva a los hospitales, incluido el Avastin cuando se utiliza en oncología, debe efectuarse en farmacia a fin de adaptar su dosificación a cada paciente.

( 29 ) Véanse los puntos 70 y siguientes de las presentes conclusiones.

( 30 ) Esta hipótesis incluye el supuesto en el que una farmacia desacondiciona un medicamento que está comprendido en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83 para extraer sus principios activos y crear, a partir de los mismos, un medicamento distinto desde el punto de vista de su composición.

( 31 ) Sentencia de 16 de julio de 2015 (C‑544/13 y C‑545/13, EU:C:2015:481), apartados 55 y 71.

( 32 ) Tal como se desprende del apartado 42 de la sentencia de 16 de julio de 2015, Abcur (C‑544/13 y C‑545/13, EU:C:2015:481), ante el órgano jurisdiccional nacional se sostuvo que uno de los medicamentos en cuestión se producía de forma estandarizada. El Tribunal de Justicia no consideró que esta circunstancia impidiese, como tal, la aplicación del artículo 3, punto 1, de la Directiva 2001/83.

( 33 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartados 41 a 43.

( 34 ) Véanse los puntos 57 a 60 de las presentes conclusiones.

( 35 ) Sentencia de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 43.

( 36 ) Actualmente, en virtud de la Decisión n.o 799/2017, también pueden llevar a cabo estas operaciones las oficinas de farmacia que cumplen los requisitos necesarios (véase la nota 9 de las presentes conclusiones).

( 37 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 44.

( 38 ) Véase el artículo 41, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83.

( 39 ) Véase el artículo 42, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

( 40 ) Véanse los puntos 27 y 30 de las presentes conclusiones. Desde la entrada en vigor de la Decisión n.o 799/2017, las oficinas de farmacia también pueden efectuar estas operaciones.

( 41 ) Véanse las sentencias de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 52, y de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann‑La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), apartado 58.

( 42 ) Sentencia de 28 de junio de 2012 (C‑7/11, EU:C:2012:396), apartados 35 y 36.

( 43 ) El artículo 1, punto 17, de la Directiva 2001/83 define la «distribución al por mayor de medicamentos» como «toda actividad que consista en obtener, conservar, suministrar o exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al público; estas actividades serán realizadas con fabricantes o sus depositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas, en el Estado miembro de que se trate, para dispensar medicamentos al público» (el subrayado es mío).

( 44 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 53.

( 45 ) Por otra parte, cuando el legislador ha querido supeditar la aplicación de una disposición de la Directiva 2001/83 a la condición de que el medicamento en cuestión sea suministrado directamente a los pacientes, como lo ha hecho en relación con la exclusión de las fórmulas oficinales prevista en el artículo 3, punto 2, de la citada Directiva, ha enunciado expresamente esta condición (véase, a este respecto, la sentencia de 16 de julio de 2015, Abcur, C‑544/13 y C‑545/13, EU:C:2015:481, apartados 69 y 70).

( 46 ) Sin embargo, de ello no se deduce que la aplicación de la excepción prevista en el artículo 40, apartado 2, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 se reserve siempre a las operaciones efectuadas sobre la base de prescripciones médicas. En efecto, esta disposición puede aplicarse también a las operaciones que tengan por objeto medicamentos suministrados sin prescripción.

( 47 ) Roche Italia también mencionó en la vista una sentencia de 7 de marzo de 2018, por la que el Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Tribunal Regional de lo Contencioso-Administrativo de Lombardía, Italia) confirmó la legalidad de las sanciones administrativas impuestas a una oficina de farmacia por la preparación ilegal del Avastin para un uso ocular.

( 48 ) Como subrayó el Abogado General Jääskinen en sus conclusiones presentadas en el asunto Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2011:622), punto 27, el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83 proporciona a los Estados miembros una cierta flexibilidad que les permite «hacer frente a circunstancias particulares o a determinadas situaciones de emergencia, en las que el tiempo resulta esencial».

( 49 ) Sentencia de 29 de marzo de 2012 (C‑185/10, EU:C:2012:181).

( 50 ) Sentencia de 29 de marzo de 2012, Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181), apartados 31, 34 y 35.

( 51 ) Sentencias de 29 de marzo de 2012, Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181), apartados 36 y 37; de 16 de julio de 2015, Abcur (C‑544/13 y C‑545/13, EU:C:2015:481), apartados 56 y 57, y de 23 de enero de 2018, F. Hoffmann-La Roche y otros (C‑179/16, EU:C:2018:25), apartado 57.

( 52 ) Sentencia de 29 de marzo de 2012, Comisión/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181), apartados 38 y 46 a 48.

( 53 ) Sentencia de 11 de abril de 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 46.

( 54 ) Sentencia de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), apartado 48.

( 55 ) El Conseil d’État (Consejo de Estado, actuando como Tribunal Supremo de lo Contencioso-Administrativo, Francia) adoptó este enfoque en su sentencia n.o 392459 de 24 de febrero de 2017 (FR:CECHR:2017:392459.20170224), apartados 12 a 17, a la que Roche Italia se remite en sus observaciones.

( 56 ) De la resolución de remisión se desprende que las decisiones de la AIFA no parecen limitar el reembolso del Avastin a estos supuestos [véase, en particular, el artículo 2, apartado 1, letra c), de la Decisión n.o 622/2014] y es probable que la adopción del artículo 1, apartado 4 bis, de la Ley n.o 648/96 respondiera a necesidades financieras (véanse los puntos 26 y 27 de las presentes conclusiones). Dicho esto, Novartis Farma, Roche Italia, SOI‑AMOI y el Gobierno italiano han señalado que, según la normativa italiana, los médicos solo pueden prescribir un medicamento al margen de su AC cuando el paciente no puede ser tratado con un medicamento utilizado de conformidad con su AC. Estos últimos invocan, en particular, el artículo 3 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n.o 23, convertito con modificazioni dalla legge 8 aprile 1998, n.o 94 (Decreto ley n.o 23, de 17 de febrero de 1998, convalidado con modificaciones por la Ley n.o 94, de 8 de abril de 1998, denominada «Ley Di Bella»). Por su parte, el órgano jurisdiccional remitente indicó que los médicos pueden prescribir un medicamento al margen de su AC cuando lo consideren útil para la salud de sus pacientes, sin precisar si esta situación supone la falta de terapia alternativa autorizada y adaptada al tratamiento del paciente afectado (véase el punto 24 de las presentes conclusiones). En el supuesto de que el órgano jurisdiccional remitente confirmara que la normativa relativa a la prescripción al margen de la AC exige dicho requisito, le correspondería apreciar si de la interpretación de esta legislación en relación con las decisiones de la AIFA se desprende que, en virtud del Derecho italiano, el Avastin solo puede ser utilizado, y a fortiori reembolsado, para hacer frente a las necesidades terapéuticas de pacientes concretos.

( 57 ) Véanse, en particular, los artículos 5 a 9 del Reglamento n.o 726/2004.