REGLAMENTO (UE) No 544/2011 DE LA COMISIÓN

de 10 de junio de 2011

por el que se aplica el Reglamento (CE) no 1107/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo en lo relativo a los requisitos sobre datos aplicables a las sustancias activas

(Texto pertinente a efectos del EEE)

LA COMISIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1107/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 21 de octubre de 2009, relativo a la comercialización de productos fitosanitarios y por el que se derogan las Directivas 79/117/CEE y 91/414/CEE del Consejo (1), y, en particular, su artículo 8, apartado 4, primera frase,

Previa consulta al Comité permanente de la cadena alimentaria y de sanidad animal,

Considerando lo siguiente:

Por consiguiente, para la aplicación del Reglamento (CE) no 1107/2009 es necesario adoptar un reglamento que contenga dichos requisitos sobre datos aplicables a las sustancias activas. Tal reglamento no debe contener ninguna modificación sustancial.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

Los requisitos sobre datos para la aprobación de una sustancia activa a que se refiere el artículo 8, apartado 1, letra b), del Reglamento (CE) no 1107/2009 serán los que se establecen en el anexo del presente Reglamento.

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Será aplicable a partir del 14 de junio de 2011.

(1) DO L 309 de 24.11.2009, p. 1.

(2) DO L 230 de 19.8.1991, p. 1.

ANEXO

REQUISITOS DE DATOS APLICABLES A LAS SUSTANCIAS ACTIVAS, CONFORME AL ARTÍCULO 8, APARTADO 1, DEL REGLAMENTO (CE) No 1107/2009

INTRODUCCIÓN

1. La información requerida:

1.1. incluirá un expediente técnico con la información necesaria para evaluar los riesgos previsibles, tanto inmediatos como a largo plazo, que pueda entrañar la sustancia para las personas, los animales y el medio ambiente, y que incluya al menos la información y los resultados de los estudios a que se hace referencia a continuación;

1.2. cuando proceda, habrá sido obtenida utilizando la última versión adoptada de las directrices de ensayo que se indican o describen en el presente anexo; cuando se trate de estudios iniciados antes de la entrada en vigor de la modificación del presente anexo, la información habrá sido obtenida utilizando directrices adecuadas reconocidas a escala nacional o internacional o, en su ausencia, directrices aceptadas por la autoridad competente;

1.3. incluirá, cuando una directriz de ensayo sea inadecuada o no haya sido descrita, o cuando se haya utilizado una directriz distinta de las indicadas en el presente anexo, una justificación que resulte aceptable para la autoridad competente; en particular, cuando en el presente anexo se haga referencia a un método establecido en el Reglamento (CE) no 440/2008 de la Comisión (1) que consista en la transposición de uno desarrollado por una organización internacional (como, por ejemplo, la OCDE), los Estados miembros pueden aceptar que la información requerida haya sido obtenida con arreglo a la última versión de dicho método si, al comenzar los estudios, todavía no se había actualizado el método establecido en el Reglamento (CE) no 440/2008;

1.4. incluirá, cuando así lo solicite la autoridad competente, una descripción completa de las directrices de ensayo utilizadas, excepto si se indican o describen en el presente anexo, y una descripción completa de cualquier desviación de las mismas, incluyendo una justificación de dichas desviaciones que resulte aceptable para la autoridad competente;

1.5. incluirá un informe completo e imparcial de los estudios realizados y una descripción completa de los mismos, o bien una justificación que resulte aceptable para la autoridad competente en los siguientes casos: — cuando no se presenten datos e información concretos que, en función de la naturaleza del producto o de sus usos propuestos, no parezcan necesarios, o — cuando no sea científicamente necesaria o técnicamente posible la presentación de información y datos;

1.6. habrá sido obtenida, en su caso, con arreglo a los requisitos de la Directiva 86/609/CEE del Consejo (2).

2. Ensayos y análisis

2.1. Los ensayos y análisis deberán realizarse con arreglo a los principios establecidos en la Directiva 2004/10/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (3), en los casos en que se efectúen para obtener datos sobre las propiedades o la seguridad para la salud humana o animal o el medio ambiente.

2.2. No obstante lo establecido en el punto 2.1, los Estados miembros podrán disponer que los ensayos y análisis realizados en su territorio para obtener datos sobre las propiedades o la seguridad de las sustancias activas con respecto a las abejas y a artrópodos beneficiosos distintos de las abejas podrán haberse efectuado en centros u organizaciones de ensayo oficiales o reconocidos oficialmente que cumplan al menos los requisitos establecidos en los puntos 2.2 y 2.3 de la introducción del anexo del Reglamento (UE) no 545/2011 de la Comisión (4). La presente excepción se aplicará a los ensayos que se hayan iniciado efectivamente, a más tardar, el 31 de diciembre de 1999.

2.3. No obstante lo establecido en el punto 2.1, los Estados miembros podrán establecer que los ensayos de residuos efectuados en su territorio de conformidad con la sección 6 (Residuos en el interior o la superficie de los productos, alimentos y piensos tratados) con productos fitosanitarios que contienen sustancias activas comercializadas ya dos años después de la notificación de la Directiva 91/414/CEE se efectúen en centros u organizaciones de ensayo oficiales o reconocidos oficialmente que cumplan al menos los requisitos establecidos en los puntos 2.2 y 2.3 de la introducción del anexo del Reglamento (UE) no 545/2011. La presente excepción se aplicará a los ensayos controlados de residuos que se hayan iniciado efectivamente, a más tardar, el 31 de diciembre de 1997.

2.4. No obstante lo establecido en el punto 2.1, en el caso de las sustancias activas consistentes en microorganismos o virus, los ensayos y análisis realizados para obtener datos sobre las propiedades o la seguridad con respecto a aspectos distintos de la salud humana podrán haberse efectuado en centros u organizaciones de ensayo oficiales o reconocidos oficialmente que cumplan al menos los requisitos establecidos en los puntos 2.2 y 2.3 de la introducción del anexo del Reglamento (UE) no 545/2011.

PARTE A

SUSTANCIAS QUÍMICAS

1. Identidad de la sustancia activa

La información facilitada deberá bastar para permitir identificar con precisión cada una de las sustancias activas, definirla con relación a su especificación y caracterizarla con respecto a su naturaleza. Excepto cuando se indique lo contrario, los datos contemplados a continuación se exigirán para todas las sustancias activas.

1.1. Solicitante (nombre y dirección, etc.)

Se indicará el nombre y la dirección del solicitante, así como el nombre, cargo y números de teléfono y fax de la persona de contacto.

Cuando, además, el solicitante disponga de una oficina, agente o representante en el Estado miembro en el que se solicite la aprobación y en el Estado miembro ponente nombrado por la Comisión, si es otro, deberá facilitarse su nombre y dirección así como el nombre, cargo y números de teléfono y fax de la persona de contacto.

1.2. Fabricante (nombre y dirección, incluida la ubicación de la fábrica)

Deberá indicarse el nombre y la dirección del fabricante o fabricantes de la sustancia activa, así como el nombre y la dirección de todas las fábricas en las que se elabore la sustancia activa. Deberá indicarse un punto de contacto (de tipo preferentemente central, con inclusión de nombre y números de teléfono y fax), para dar información actualizada y para responder a las preguntas que surjan en torno a la tecnología de fabricación, a los procedimientos y a la calidad del producto (y, si fuera necesario, sobre lotes concretos). Si tras la aprobación de la sustancia se produjeran cambios en la ubicación o el número de fabricantes, la información correspondiente deberá notificarse de nuevo a la Comisión y a los Estados miembros.

1.3. Nombre común propuesto o aceptado por la ISO y sinónimos

Se indicarán el nombre común ISO o el nombre común ISO propuesto y, en su caso, los demás nombres comunes propuestos o aceptados (sinónimos), incluido el nombre (título) de la autoridad en nomenclatura en cuestión.

1.4. Nombre químico (nomenclatura de la IUPAC y CA)

Se proporcionará el nombre químico conforme a lo especificado en el anexo VI del Reglamento (CE) no 1272/2008 del Consejo (5) o, si no está incluido en ese Reglamento, de conformidad con la nomenclatura de la IUPAC y CA.

1.5. Código o códigos de desarrollo asignados por el fabricante

Deberán comunicarse los números de código empleados para identificar la sustancia activa y, si están disponibles, las fórmulas que contengan la sustancia activa durante la fase de experimentación. Por cada número de código comunicado, se declarará el material al que se refiera, el período durante el que se haya empleado y los Estados miembros u otros países en los que se haya empleado y se emplee actualmente.

1.6. Números CAS, CE y CICAP (si existen)

Se comunicarán los números CAS, CE (EINECS o ELINCS) y CICAP, si existen.

1.7. Fórmula molecular, fórmula estructural y peso molecular

Deberán indicarse la fórmula molecular, la masa molecular y la fórmula estructural de la sustancia activa y, en su caso, la fórmula estructural de cada isómero óptico y estereoisómero presentes en la sustancia activa.

1.8. Método de fabricación (procedimiento de síntesis) de la sustancia activa

Para cada fábrica deberá indicarse el método de fabricación, especificando la identidad de los materiales de base, los procedimientos químicos utilizados y la identidad de los subproductos e impurezas presentes en el producto final. En general, no será necesario dar información sobre la técnica de fabricación.

Cuando la información facilitada se refiera a un sistema de producción en planta piloto, se volverá a facilitar la información necesaria una vez que se hayan estabilizado los métodos y procedimientos de producción a escala industrial.

1.9. Especificación de la pureza de la sustancia activa en gramos/kilogramo

Se indicará el contenido en gramos/kilogramo de sustancia activa pura (excluyendo los isómeros inactivos) en el material fabricado empleado para la producción de productos formulados.

Cuando la información facilitada se refiera a un sistema de producción en planta piloto, la información requerida se facilitará de nuevo a la Comisión y los Estados miembros una vez estabilizados los métodos y procedimientos de producción a escala industrial, si los cambios habidos en la producción tienen como resultado una modificación de la especificación de la pureza.

1.10. Identificación de isómeros, impurezas y aditivos (por ejemplo, estabilizadores), junto con la fórmula estructural y el contenido expresado en gramos/kilogramo

Deberá indicarse el contenido máximo en gramos/kilogramo de isómeros inactivos, así como, en su caso, la proporción del contenido de isómeros/diastereoisómeros. Además, deberá facilitarse el contenido máximo en g/kg de cada uno de los demás componentes distintos de los aditivos, incluidos los subproductos y las impurezas. Deberá especificarse el contenido en g/kg de los aditivos.

Deberá proporcionarse la siguiente información, si procede, de cada componente que esté presente en cantidades iguales o superiores a 1 g/kg:

— denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA,

— nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si existe,

— números CAS, CE (EINECS o ELINCS) y CICAP, si existen,

— fórmula empírica y fórmula estructural,

— peso molecular, y

— contenido máximo en g/kg.

Si el proceso de fabricación favorece la presencia en la sustancia activa de impurezas y subproductos especialmente indeseables por sus propiedades toxicológicas, ecotoxicológicas o medioambientales, deberá determinarse e indicarse el contenido de cada uno de dichos componentes. En tales casos, deberán indicarse los métodos analíticos empleados y los límites de determinación, que serán lo suficientemente bajos, correspondientes a cada uno de los compuestos en cuestión. Además, si procede, se deberá proporcionar la siguiente información:

— denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA,

— nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si existe,

— números CAS, CE (EINECS o ELINCS) y CICAP, si existen,

— fórmula molecular y fórmula estructural,

— peso molecular, y

— contenido máximo en g/kg.

Cuando la información facilitada se refiera a un sistema de producción en planta piloto, la información requerida se facilitará de nuevo una vez estabilizados los métodos y procedimientos de producción a escala industrial, si los cambios habidos en la producción tienen como resultado una modificación de la especificación de la pureza.

En caso de que la información facilitada no baste para identificar totalmente un componente, especialmente los condensados, se facilitará información detallada sobre cada uno de dichos componentes.

También se indicará el nombre comercial de los componentes añadidos a la sustancia activa, si se hubieran utilizado, antes de la fabricación del producto formulado, con objeto de mantener su estabilidad y facilitar su manipulación. Asimismo, si procede, se proporcionará la siguiente información sobre dichos aditivos:

— denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA,

— nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si existe,

— números CAS, CE (EINECS o ELINCS) y CICAP, si existen,

— fórmula molecular y fórmula estructural,

— peso molecular, y

— contenido máximo en g/kg.

Se indicará la función de los componentes añadidos (aditivos) distintos de la sustancia activa y que no sean impurezas resultantes del proceso de fabricación:

— antiespumante,

— anticongelante,

— aglutinante,

— estabilizador,

— amortiguador,

— dispersante,

— otras (especifíquense).

1.11. Perfil analítico de los lotes

Se analizarán muestras representativas de la sustancia activa para determinar el contenido de sustancia activa pura, isómeros inactivos, impurezas y aditivos, según proceda. Los resultados analíticos comunicados deberán recoger datos cuantitativos, en términos de g/kg de contenido, de todos los componentes presentes en cantidades superiores a 1 g/kg y, como norma general, deberán representar al menos el 98 % del material analizado. Se determinará e indicará el contenido real de los componentes que sean especialmente peligrosos por sus propiedades toxicológicas, ecotoxicológicas o medioambientales. Los datos facilitados deberán recoger los resultados de los análisis de muestras individuales y un resumen de dichos datos, para mostrar el contenido mínimo o máximo y el contenido normal de cada uno de los componentes pertinentes, si procede.

En caso de que una sustancia activa se produzca en distintas plantas, estos datos deberán facilitarse para cada una de esas plantas.

Además, en caso de que existan y sean significativas, deberán analizarse muestras de la sustancia activa producidas en laboratorio o en sistemas de producción piloto, si se ha utilizado ese material para generar datos toxicológicos o ecotoxicológicos.

2. Propiedades físicas y químicas de la sustancia activa

i) La información facilitada deberá describir las propiedades físicas y químicas de las sustancias activas y, junto con las demás informaciones pertinentes, servirá para caracterizarlas. En concreto, la información suministrada deberá permitir: — identificar los peligros físicos, químicos y técnicos asociados a las sustancias activas, — clasificar la sustancia activa en función de sus peligros, — establecer las restricciones y condiciones necesarias para la aprobación, y — establecer las indicaciones de peligro y los consejos de prudencia que convenga especificar. La información y datos referidos serán necesarios para todas las sustancias activas, a menos que se especifique lo contrario.

ii) La información proporcionada, junto con la recogida sobre los preparados pertinentes, deberá permitir determinar los peligros físicos, químicos y técnicos asociados a los preparados, clasificar estos últimos y establecer que se pueden utilizar sin grandes dificultades y que la exposición a los mismos de las personas, los animales y el medio ambiente es mínima, teniendo en cuenta la forma de empleo.

iii) Se indicará el grado de cumplimiento de las especificaciones pertinentes de la FAO por parte de las sustancias activas cuya aprobación se pretende. Se enumerarán de forma detallada y se justificarán las eventuales diferencias con las especificaciones de la FAO.

iv) En determinados casos concretos, se deberán llevar a cabo ensayos empleando la sustancia activa purificada de la especificación en cuestión. En dichos casos, se informará sobre los principios del método o de los métodos de purificación. Se especificará la pureza de dicho material de ensayo, que deberá ser lo más alta posible utilizando la mejor tecnología disponible para el caso. Se justificarán de manera razonada los casos en los que el grado de pureza alcanzado sea inferior a 980 kg/kg. Tal justificación deberá demostrar que se han agotado todas las posibilidades razonables y viables desde el punto de vista técnico para la producción de la sustancia activa pura.

2.1. Punto de fusión y punto de ebullición

2.1.1. Se determinará y se indicará el punto de fusión o, en su caso, el punto de congelación o de solidificación de la sustancia activa purificada con arreglo al método A.1 del Reglamento (CE) no 440/2008. Las mediciones se efectuarán hasta 360 °C.

2.1.2. En su caso, se determinará y se indicará el punto de ebullición de la sustancia activa purificada con arreglo al método A.2 del Reglamento (CE) no 440/2008. Las mediciones se efectuarán hasta 360 °C.

2.1.3. En caso de que no se pueda determinar el punto de fusión o el de ebullición porque la sustancia se descompone o sublima, se indicará la temperatura a la que se produce la descomposición o sublimación.

2.2. Densidad relativa

En caso de que las sustancias activas consistan en líquidos o sólidos, se determinará y se indicará la densidad relativa de la sustancia activa purificada con arreglo al método A.3 del Reglamento (CE) no 440/2008.

2.3. Presión de vapor (en Pa) y volatilidad (por ejemplo, constante de la ley de Henry)

2.3.1. La presión de vapor de la sustancia activa purificada se indicará con arreglo al método A.4 del Reglamento (CE) no 440/2008. En caso de que la presión de vapor sea inferior a 10–5 Pa, podrá estimarse la presión a 20 o 25 °C mediante una curva de presión de vapor.

2.3.2. En el caso de las sustancias activas sólidas o líquidas, se determinará la volatilidad (constante de la ley de Henry) de la sustancia activa purificada o se calculará a partir de su solubilidad en agua y la presión de vapor, y se proporcionarán estos datos (en Pa × m3 × mol–1).

2.4. Aspecto (estado físico, color y olor, si se conoce)

2.4.1. Deberá proporcionarse una descripción del color, si lo tuviera, y del estado físico tanto de la sustancia activa fabricada como de la purificada.

2.4.2. Se deberá describir cualquier olor asociado tanto con la sustancia activa fabricada como purificada, que se desprenda al manipular los materiales en los laboratorios o fábricas.

2.5. Espectros (UV/VIS, IR, RMN, EM) y extinción molecular a longitudes de onda significativas

2.5.1. Se determinarán e indicarán los siguientes espectros, junto con un cuadro de las características de las señales necesarias para la interpretación: ultravioleta/visible (UV/VIS), infrarrojo (IR), resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (EM) de la sustancia activa purificada y extinción molecular a longitudes de onda significativas.

Se indicarán las longitudes de onda a las que se produzca la extinción molecular ultravioleta/visible y, en su caso, se incluirá la longitud de onda con el valor de absorción más alto por encima de 290 nm.

En el caso de sustancias activas que consistan en isómeros ópticos resueltos, se deberá medir e indicar su pureza óptica.

2.5.2. Se determinarán e indicarán los espectros de absorción ultravioleta/visible, infrarrojos, de resonancia magnética nuclear y de espectrometría de masas necesarios para la identificación de las impurezas que puedan ser importantes desde el punto de vista toxicológico, ecotoxicológico o medioambiental.

2.6. Solubilidad en agua, incluido el efecto del pH (de 4 a 10) en la solubilidad

Se determinará e indicará la hidrosolubilidad de las sustancias activas purificadas con arreglo al método A.6 del Reglamento (CE) no 440/2008. La determinación de la hidrosolubilidad se realizará en un medio neutro (esto es, en agua destilada y equilibrada con dióxido de carbono atmosférico). En caso de que la sustancia activa pueda formar iones, también se harán determinaciones en medios ácidos (pH de 4 a 6) y en medios alcalinos (pH de 8 a 10), y se proporcionarán estos datos. En caso de que la estabilidad de la sustancia activa en los medios acuosos sea tal que no se pueda determinar la solubilidad en agua, se proporcionará una justificación sobre la base de los datos de los ensayos.

2.7. Solubilidad en disolventes orgánicos

Se determinará e indicará la solubilidad de las sustancias activas fabricadas en los disolventes orgánicos que se recogen a continuación, a temperaturas comprendidas entre los 15 y los 25 °C si es inferior a 250 g/kg; deberá especificarse la temperatura aplicada:

— hidrocarburo alifático: preferentemente n-heptano,

— hidrocarburo aromático: preferentemente xileno,

— hidrocarburo halogenado: preferentemente 1,2-dicloretano,

— alcohol: preferentemente metanol o alcohol isopropílico,

— cetona: preferentemente acetona,

— éster: preferentemente acetato de etilo.

Si uno o más de estos disolventes es inadecuado para una sustancia activa concreta (por ejemplo, si la sustancia reacciona con el material de ensayo), se pueden utilizar disolventes alternativos. En tales casos, se deberá justificar la selección de los materiales en términos de estructura y polaridad.

2.8. Coeficiente de partición n-octanol/agua, incluido el efecto del pH (de 4 a 10)

Se determinará e indicará el coeficiente de reparto n-octanol/agua de la sustancia activa purificada con arreglo al método A.8 del Reglamento (CE) no 440/2008. Se investigará el efecto del pH (de 4 a 10) cuando la sustancia sea ácida o básica, en función de su valor pKa (inferior a 12 para los ácidos y superior a 2 para las bases).

2.9. Estabilidad en el agua, velocidad de hidrólisis, degradación fotoquímica, rendimiento cuántico e identificación del producto o productos de degradación, constante de disociación, incluido el efecto del pH (de 4 a 9)

2.9.1. Se determinará e indicará con arreglo al método C.7 del Reglamento (CE) no 440/2008 la velocidad de hidrólisis de las sustancias activas purificadas (generalmente una sustancia activa marcada radiactivamente de una pureza superior al 95 %), para los valores de pH 4, 7 y 9, en condiciones estériles y sin luz. Para las sustancias que tengan una velocidad de hidrólisis baja, esta podrá determinarse a 50 °C u otra temperatura adecuada.

En caso de observarse la aparición de degradación a 50 °C, se determinará la velocidad de degradación a otra temperatura y se construirá un gráfico de Arrhenius para poder estimar la hidrólisis a 20 °C. Se indicará la identificación de los productos de la hidrólisis formados y la constante de velocidad observada. Deberá indicarse asimismo el valor TD50 estimado.

2.9.2. Para los compuestos con un coeficiente de absorción molar (decimal) (épsilon) superior a 10 (1 × mol–1 × cm–1) con una longitud de onda lambda igual o superior a 290 nm, se determinará e indicará la fototransformación directa en agua purificada (por ejemplo, destilada), a una temperatura de 20 °C a 25 °C, de la sustancia activa purificada generalmente marcada radiactivamente empleando luz artificial en condiciones estériles y, si fuera necesario, un solubilizador. No se utilizarán sensibilizadores, como por ejemplo la acetona, como codisolventes o solubilizadores. La fuente luminosa debe simular la luz del sol y estar equipada con filtros para eliminar la radiación a longitudes de onda lambda inferiores a 290 nm. Se indicará la identificación de los productos de descomposición formados que estén presentes en cualquier momento del estudio en cantidades iguales o superiores al 10 % de la sustancia activa añadida, un balance de masas que represente al menos el 90 % de la radiactividad aplicada y la vida media fotoquímica.

2.9.3. Si fuera necesario investigar la fototransformación directa, se determinará e indicará el rendimiento cuántico de la fotodegradación directa en agua, junto con cálculos para estimar la vida teórica de la sustancia activa en la capa superior de los sistemas acuosos y la vida real de la sustancia.

La descripción del método figura en las Directrices revisadas de la FAO sobre los criterios medioambientales de registro de plaguicidas (6).

2.9.4. En caso de producirse la disociación en el agua, se determinarán e indicarán con arreglo a la Directriz de ensayos 112 de la OCDE la constante o las constantes de disociación (valores de pKa) de la sustancia activa purificada. Se indicará la identificación de las especies disociadas formadas, a partir de consideraciones teóricas. Si la sustancia activa fuera una sal, se indicará el valor de pKa del principio activo.

2.10. Estabilidad en el aire, degradación fotoquímica e identificación del producto o de los productos de descomposición

Deberá presentarse una estimación de la degradación oxidativa fotoquímica (fototransformación indirecta) de la sustancia activa.

2.11. Inflamabilidad, con inclusión de la autoinflamabilidad

2.11.1. Se determinará e indicará con arreglo a los métodos A.10, A.11 o A.12 del Reglamento (CE) no 440/2008, según proceda, la inflamabilidad de las sustancias activas fabricadas, que sean sólidos, gases o sustancias que desprendan gases fácilmente inflamables.

2.11.2. La autoinflamabilidad de las sustancias activas fabricadas se determinará e indicará con arreglo a los métodos A.15 o A.16 del Reglamento (CE) no 440/2008, según proceda, o, en caso necesario, de acuerdo con el ensayo en jaula de Bowes-Cameron (no 14.3.4 del capítulo 14 de las Recomendaciones de las Naciones Unidas relativas al transporte de mercancías peligrosas).

2.12. Punto de inflamación

Se determinará e indicará con arreglo al método A.9 del Reglamento (CE) no 440/2008 el punto de inflamación de las sustancias activas fabricadas con un punto de fusión por debajo de los 40 °C; solo se utilizarán métodos de frasco cerrado.

2.13. Propiedades explosivas

En caso necesario, las propiedades explosivas de las sustancias activas fabricadas deberán determinarse e indicarse de conformidad con el método A.14 del Reglamento (CE) no 440/2008.

2.14. Tensión superficial

La tensión superficial deberá determinarse e indicarse con arreglo al método A.5 del Reglamento (CE) no 440/2008.

2.15. Propiedades comburentes

Se determinarán e indicarán con arreglo al método A.17 del Reglamento (CE) no 440/2008 las propiedades comburentes de las sustancias activas fabricadas, excepto en los casos en que el examen de su fórmula estructural establezca sin ningún género de duda razonable que la sustancia activa es incapaz de reaccionar exotérmicamente con un material combustible. En tales casos, será suficiente tal información para justificar que no se determinen las propiedades comburentes de la sustancia.

3. Otros datos sobre la sustancia activa

i) Los datos facilitados deberán especificar el uso que se haga o vaya a hacer de los preparados que contengan la sustancia activa, así como la dosis y la forma de empleo actual o propuesta.

ii) Los datos facilitados especificarán los métodos y las precauciones normales que deberán aplicarse para la manipulación, almacenamiento y transporte de la sustancia activa.

iii) Los estudios y datos presentados, junto con otros estudios y datos pertinentes, deberán especificar y justificar los métodos recomendados y las precauciones que deberán tomarse en caso de incendio. Se hará una estimación de los posibles productos de la combustión, sobre la base de la estructura química y de las propiedades físicas y químicas de la sustancia activa.

iv) Los estudios y datos presentados, junto con otros estudios y datos pertinentes, deberán demostrar la adecuación de las medidas propuestas a las situaciones de emergencia.

v) La información y datos referidos serán necesarios para todas las sustancias activas, a menos que se especifique lo contrario.

3.1. Función, como por ejemplo, fungicida, herbicida, insecticida, repelente o regulador del crecimiento

Deberá especificarse de cuál de las funciones siguientes se trata:

— acaricida,

— bactericida,

— fungicida,

— herbicida,

— insecticida,

— molusquicida,

— nematicida,

— regulador del crecimiento de las plantas,

— repelente,

— rodenticida,

— semioquímico,

— topicida,

— viricida,

— otras (especifíquense).

3.2. Efectos sobre los organismos nocivos, como por ejemplo: tóxico por contacto, inhalación o ingestión, fungitóxico o fungistático, etc.; efecto sistémico o no en las plantas

3.2.1. Se especificará la naturaleza de los efectos sobre los organismos nocivos:

— acción por contacto,

— acción por ingestión,

— acción por inhalación,

— acción fungitóxica,

— acción fungistática,

— desecante,

— inhibidor de la reproducción,

— otros (especifíquense).

3.2.2. Se especificará asimismo si la sustancia activa se transporta o no en las plantas y, en su caso, si el transporte es apoplástico, simplástico o de ambos tipos.

3.3. Ámbito de utilización previsto, por ejemplo, campo, protección de las plantas, almacenamiento de productos vegetales, jardinería doméstica

Se especificarán el ámbito o los ámbitos de uso, existentes o propuestos, de los preparados que contengan la sustancia activa de entre los que se recogen a continuación:

— uso de campo, como agricultura, horticultura, silvicultura y viticultura,

— protección de cultivos,

— servicios,

— lucha contra malas hierbas en zonas no cultivadas,

— jardinería doméstica,

— plantas de interior,

— almacenamiento de productos vegetales,

— otros (especifíquese)

3.4. Organismos nocivos que se intenta controlar y cultivos o productos protegidos o tratados

3.4.1. Se ofrecerán detalles de las aplicaciones existentes y previstas en términos de cultivos, grupos de cultivos, plantas o productos vegetales tratados o, en su caso, protegidos mediante la sustancia activa.

3.4.2. Se facilitarán, en su caso, detalles de los organismos nocivos frente a los que se proporcione protección.

3.4.3. Se indicarán, en su caso, los efectos logrados, por ejemplo, la supresión de los brotes, el retraso de la maduración, la reducción de la longitud del tallo, el aumento de la fertilización, etc.

3.5. Modo de acción

3.5.1. En la medida en que se haya podido averiguar, se indicará el modo de acción de la sustancia activa, cuando sea pertinente, en términos de los mecanismos bioquímicos y fisiológicos y las rutas bioquímicas participantes. Si se dispone de ellos, se proporcionarán los resultados de los estudios experimentales pertinentes.

3.5.2. Cuando se sepa que, para producir el efecto deseado, la sustancia activa debe convertirse en un metabolito o en un producto de degradación tras la aplicación o el empleo de los preparados que la contengan, se proporcionará, si procede, la siguiente información, con referencia a la información proporcionada en los apartados 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 y 9, y a partir de ella, respecto a cada uno de los metabolitos activos o productos degradados:

— denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA,

— nombre común aceptado por la ISO o propuesto,

— números CAS, CE (EINECS o ELINCS), y número CICAP, si existe,

— fórmula empírica y fórmula estructural, y

— masa molecular.

3.5.3. Se facilitará la información disponible sobre la formación de metabolitos activos y de productos de degradación, y se incluirá en ella lo siguiente:

— los procesos, mecanismos y reacciones que intervengan,

— datos cinéticos y de otra naturaleza relativos a la velocidad de conversión y, si se conoce, la fase limitante de esta velocidad,

— los factores ambientales y de otro tipo que afecten a la velocidad y al grado de conversión.

3.6. Información sobre la aparición o posible aparición de resistencias y estrategias de gestión adecuadas

Si se dispone de ella, se deberá proporcionar información sobre la posible aparición de resistencias o resistencia cruzada.

3.7. Métodos y precauciones recomendadas para la manipulación, el almacenamiento o el transporte, o en caso de incendio

Todas las sustancias activas irán acompañadas de su correspondiente ficha de datos de seguridad, de conformidad con el artículo 31 del Reglamento (CE) no 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo (7).

3.8. Procedimientos de destrucción o descontaminación

3.8.1. Incineración controlada

En muchos casos, el único medio o el más adecuado para eliminar de manera segura las sustancias activas, los materiales contaminados o los embalajes contaminados es la incineración controlada en un incinerador autorizado.

Si el contenido de halógenos de la sustancia activa sea superior a un 60 %, se indicarán el comportamiento pirolítico de la sustancia activa en condiciones controladas (incluidos, si procede, un suministro de oxígeno y un determinado tiempo de permanencia) a 800 °C y el contenido de dibenzo-p-dioxinas y dibenzofuranos polihalogenados de los productos de la pirólisis. El solicitante deberá suministrar instrucciones detalladas para eliminar estas sustancias sin peligro.

3.8.2. Otros

Si se propusieran, se describirán con todo detalle otros métodos para eliminar la sustancia activa y los embalajes y materiales contaminados. Se proporcionarán datos sobre dichos métodos para establecer su eficacia y seguridad.

3.9. Medidas de emergencia en caso de accidente.

Se indicarán procedimientos de descontaminación del agua en caso de accidente.

4. Métodos analíticos

Introducción

Las disposiciones de la presente sección solo serán aplicables a los métodos analíticos necesarios para el control y seguimiento posteriores al registro.

Los solicitantes deberán justificar los métodos analíticos utilizados para obtener los datos exigidos en el presente Reglamento o para otros fines; si es preciso, se establecerán orientaciones aparte para esos métodos según los mismos requisitos impuestos en el caso de los métodos para el control y seguimiento posteriores al registro.

Deberán facilitarse descripciones de los métodos que incluyan datos del equipo, los materiales y las condiciones utilizadas.

En la medida de lo posible, dichos métodos deberán basarse en las técnicas más sencillas, costar lo menos posible y utilizar material que pueda obtenerse fácilmente.

A efectos de la presente sección, se entenderá por:

Impurezas, metabolitos, metabolitos relevantes Lo definido en el Reglamento (CE) no 1107/2009. Impurezas relevantes Impurezas de importancia toxicológica, ecotoxicológica o medioambiental. Impurezas significativas Impurezas cuyo contenido en la sustancia activa fabricada es ≥ 1 g/kg.

En caso de ser solicitadas, deberán facilitarse las muestras siguientes:

i) patrón analítico de la sustancia activa pura,

ii) muestras de la sustancia activa fabricada,

iii) patrones analíticos de los metabolitos relevantes y de todos los demás componentes incluidos en la definición de «residuo»,

iv) si están disponibles, muestras de sustancias de referencia de las impurezas relevantes.

4.1. Métodos para el análisis de la sustancia activa fabricada

A efectos del presente punto, se entenderá por:

i) Especificidad

La capacidad de un método para distinguir entre el analito que se mide y otras sustancias.

ii) Linealidad

La capacidad de un método, dentro de unos límites dados, para proporcionar una correlación lineal aceptable entre los resultados y la concentración de la sustancia que se analice presente en las muestras.

iii) Precisión

El grado de concordancia entre el valor determinado de la sustancia analizada presente en una muestra y el valor de referencia aceptado (por ejemplo, ISO 5725).

iv) Precisión

El grado de concordancia entre los resultados de ensayos independientes obtenidos en condiciones determinadas.

Repetibilidad: precisión en condiciones de repetibilidad, es decir, condiciones en las que son obtenidos los resultados de ensayos independientes por parte de un mismo operador en el mismo laboratorio, utilizando el mismo método, idéntico material de ensayo y el mismo equipo en intervalos breves de tiempo.

No se exige la reproducibilidad en el caso de la sustancia activa fabricada (para la definición de reproducibilidad, véase ISO 5725).

4.1.1. Deberán facilitarse métodos (de los que se hará una descripción completa) para la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa fabricada con arreglo al expediente presentado para solicitar la aprobación. Deberá señalarse la aplicabilidad de los métodos CICAP existentes.

4.1.2. También deberán facilitarse métodos para la determinación de impurezas significativas o pertinentes y aditivos (por ejemplo, estabilizadores) en la sustancia activa fabricada.

4.1.3. Especificidad, linealidad, exactitud y repetibilidad

4.1.3.1. Deberá demostrarse e indicarse la especificidad de los métodos presentados. Además, deberá determinarse la amplitud de la interferencia debida a otras sustancias presentes en la sustancia activa fabricada (por ejemplo, isómeros, impurezas o aditivos).

Aunque las interferencias debidas a otros componentes pueden equipararse a errores sistemáticos cometidos en la evaluación de la exactitud de los métodos propuestos para la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa fabricada, deberá explicarse cualquier interferencia producida que suponga más de un ± 3 % de la cantidad total determinada. También deberá demostrarse la amplitud de la interferencia en el caso de métodos para la determinación de impurezas.

4.1.3.2. Deberá determinarse e indicarse la linealidad de los métodos propuestos dentro de un margen adecuado. En la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa, el margen de calibración deberá rebasar (al menos en un 20 %) el contenido nominal máximo y mínimo de la sustancia analizada en las soluciones analíticas pertinentes. Deberán efectuarse determinaciones de calibración por duplicado con tres concentraciones o más; también serán aceptables cinco concentraciones, cada una de las cuales represente una medición única. Los informes presentados deberán incluir la ecuación de la línea de calibración y el coeficiente de correlación, así como documentación del análisis, por ejemplo cromatogramas, representativa y debidamente etiquetada.

4.1.3.3. Se exigirá exactitud en el caso de métodos para la determinación de la sustancia activa pura y de impurezas significativas o pertinentes en la sustancia activa fabricada.

4.1.3.4. En relación con la repetibilidad en la determinación de la sustancia activa pura, en principio deberán realizarse 5 determinaciones como mínimo. Deberá indicarse la desviación típica relativa (% RSD). Podrán descartarse los valores erráticos detectados con un método adecuado (por ejemplo, ensayos de Dixons o Grubbs). En tal caso, deberá indicarse claramente este extremo. Asimismo, deberá tratarse de explicar el motivo de la aparición de dichos valores erráticos.

4.2. Métodos para la determinación de residuos

Los métodos deberán permitir la determinación de la sustancia activa y/o de los metabolitos pertinentes. Deberá determinarse empíricamente e indicarse la especificidad, precisión, recuperación y límite de determinación de cada método y de cada matriz representativa pertinente.

En principio, los métodos propuestos para la determinación de residuos deberán ser de multirresiduos; deberá evaluarse un método estándar para multirresiduos e indicarse su conveniencia para la determinación de residuos. Cuando los métodos propuestos no sean métodos de determinación de multirresiduos o no sean compatibles con tales técnicas, deberá proponerse un método alternativo. Cuando esto dé lugar a un número excesivo de métodos para componentes individuales, podrá aceptarse un método «denominador común».

A efectos de la presente sección, se entenderá por:

i) Especificidad

La capacidad de un método para distinguir entre el analito que se mide y otras sustancias.

ii) Precisión

El grado de concordancia entre los resultados de ensayos independientes obtenidos en condiciones determinadas.

Repetibilidad: precisión en condiciones de repetibilidad, es decir, condiciones en las que son obtenidos los resultados de ensayos independientes por parte de un mismo operador en el mismo laboratorio, utilizando el mismo método, idéntico material de ensayo y el mismo equipo en intervalos breves de tiempo.

Reproducibilidad: dado que la reproducibilidad, tal como se define en las publicaciones pertinentes (por ejemplo, en la norma ISO 5725), no puede aplicarse en general a los métodos de determinación de residuos, en el contexto de la presente Directiva se definirá como una validación de la repetibilidad de recuperación de matrices representativas y a niveles representativos, por parte de al menos un laboratorio que sea independiente del que inicialmente realizó la validación del estudio (dicho laboratorio independiente puede pertenecer a la misma empresa) (validación por laboratorios independientes).

iii) Recuperación

El porcentaje obtenido de la cantidad de sustancia activa o metabolito pertinente, originalmente añadido a una muestra de la matriz correspondiente que no contuviera un nivel detectable de la sustancia que se analiza.

iv) Límite de determinación

El límite de determinación (a menudo designado como límite de cuantificación) se define como la concentración mínima utilizada en ensayos con la que se obtiene una recuperación media aceptable (normalmente entre el 70 % y el 110 % con una desviación típica relativa preferiblemente ≤ 20 %; en algunos casos justificados, podrán aceptarse índices de recuperación media inferiores o superiores y desviaciones típicas relativas mayores).

4.2.1. Residuos en el interior o la superficie de plantas, productos vegetales, alimentos (de origen vegetal y animal) y piensos

Los métodos propuestos deberán ser adecuados para determinar todos los componentes incluidos en la definición de residuo presentada con arreglo a lo dispuesto en los puntos 6.1 y 6.2, a fin de que los Estados miembros puedan establecer la conformidad con los LMR establecidos o determinar los residuos eliminables.

La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación de todos los componentes incluidos en la definición de residuo, utilizándose un método de confirmación suplementario si procede.

Se deberá determinar e indicar la repetibilidad. Las partes alícuotas para el ensayo podrán prepararse a partir de una muestra común tratada sobre el terreno que contenga los residuos en cuestión. Las partes alícuotas para el ensayo también podrán prepararse a partir de una muestra común no tratada, con alícuotas reforzadas al nivel o niveles exigidos.

Deberán comunicarse los resultados de la validación por un laboratorio independiente.

Deberá determinarse e indicarse el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada refuerzo.

4.2.2. Residuos en suelo

Deberán presentarse métodos de análisis del suelo para la determinación del compuesto parental o de metabolitos pertinentes.

La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.

Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada refuerzo.

El límite de determinación propuesto no deberá superar una concentración que sea preocupante en relación con la exposición a organismos no objetivo o debido a efectos fitotóxicos. Normalmente, el límite de determinación propuesto no superará los 0,05 mg/kg.

4.2.3. Residuos en agua (incluida el agua potable, las aguas subterráneas y las superficiales)

Deberán presentarse métodos de análisis del agua para la determinación del compuesto parental o de metabolitos pertinentes.

La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.

Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada refuerzo.

El límite de determinación propuesto para el agua potable no deberá superar 0,1 μg/l. El límite de determinación propuesto para las aguas superficiales no deberá superar una concentración que tenga repercusiones inaceptables en organismos no objetivo, de conformidad con lo establecido en el anexo del Reglamento (UE) no 546/2011 (8).

4.2.4. Residuos en aire

Salvo en caso de que pueda justificarse que es improbable que operadores, trabajadores o circunstantes puedan quedar expuestos, deberán presentarse métodos para la determinación de la sustancia activa o de los metabolitos pertinentes formados en el aire durante la aplicación o poco después de esta.

La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.

Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada refuerzo.

El límite de determinación propuesto deberá tener en cuenta los pertinentes valores límite sanitarios o los pertinentes niveles de exposición.

4.2.5. Residuos en líquidos y tejidos corporales

Cuando una sustancia activa se clasifique como tóxica o muy tóxica, deberán presentarse métodos analíticos adecuados.

La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.

Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada refuerzo.

5. Estudios toxicológicos y metabólicos

Introducción

i) La información proporcionada, junto a la de uno o más preparados que contengan la sustancia activa, permitirá realizar la evaluación de los riesgos que comporta para el ser humano la manipulación y utilización de los productos fitosanitarios que contengan dicha sustancia activa, y los derivados de los residuos que permanezcan en los alimentos y en el agua. Además, la información proporcionada será suficiente para: — poder tomar la decisión de aprobar o no la sustancia activa, — especificar las condiciones o restricciones pertinentes en caso de aprobación, — clasificar la sustancia activa en función del peligro, — fijar la ingesta diaria admisible (ADI) para las personas, — fijar los niveles aceptables de exposición del operador (AOEL), — especificar los pictogramas, las palabras de advertencia, y las correspondientes indicaciones de peligro y consejos de prudencia para la protección de las personas, los animales y el medio ambiente que deberán llevar los envases (recipientes), — determinar los primeros auxilios pertinentes y las medidas de diagnóstico y terapéuticas adecuadas que deberán aplicarse en caso de intoxicación humana, y — permitir la realización de una evaluación sobre la naturaleza y grado de los riesgos para las personas, los animales (especies habitualmente alimentadas y criadas o consumidas por el hombre) y de los riesgos para otras especies de vertebrados no objetivo.

ii) Será necesario, investigar e informar de todos los efectos adversos potenciales descubiertos durante las investigaciones toxicológicas sistemáticas (como los efectos sobre órganos y sistemas específicos, tales como la inmunotoxicidad y la neurotoxicidad), y realizar y dar a conocer los estudios adicionales que puedan ser necesarios para investigar el posible mecanismo implicado y fijar los NOAEL (niveles sin efecto adverso observable), como también deberá evaluarse la importancia de dichos efectos. Se deberá informar de todos los datos biológicos relevantes para la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia sometida a examen.

iii) Dada la influencia que las impurezas pueden tener sobre el comportamiento toxicológico, es fundamental proporcionar para cada estudio presentado una descripción detallada (especificación) del material utilizado, con arreglo a lo dispuesto en el punto 1.11 de la parte A. Los ensayos deberán llevarse a cabo utilizando la sustancia activa que corresponda a la especificación que vaya a utilizarse en la fabricación de preparados pendientes de autorización, excepto en los casos en que se requiera o se permita la utilización de compuestos marcados radiactivamente.

iv) Cuando se realicen estudios utilizando una sustancia activa producida en un laboratorio o en un sistema de producción en planta piloto, los estudios deberán repetirse utilizando la sustancia activa fabricada, a menos que pueda justificarse que el material de ensayo empleado es esencialmente el mismo, a efectos de los ensayos y la evaluación toxicológicos. En caso de duda, se deberán llevar a cabo los estudios extrapolables necesarios para que pueda tomarse una decisión sobre la necesidad de repetir los estudios.

v) Los estudios que requieran una administración prolongada del compuesto se realizarán preferentemente utilizando el mismo lote de sustancia activa, si su estabilidad lo permite.

vi) En todos los estudios deberá indicarse la dosis real alcanzada en mg/kg de peso corporal, así como en cualquier otra unidad adecuada. Cuando la administración del compuesto se realice a través de la dieta, el compuesto sometido a examen deberá distribuirse uniformemente en la misma.

vii) Si, como resultado del metabolismo u otros procesos en el interior o la superficie de las plantas tratadas, o como resultado de la transformación de los productos tratados, el residuo terminal (al que estén expuestos los consumidores o los trabajadores encargados de su manipulación, definidos en punto 7.2.3 de la parte A del anexo del Reglamento (UE) no 545/2011) contiene una sustancia que no es la propia sustancia activa y tampoco es un metabolito detectado en mamíferos, será necesario llevar a cabo estudios de toxicidad de los componentes del residuo terminal, a menos que se demuestre que la exposición del consumidor o del trabajador a estas sustancias no constituye un riesgo importante para la salud. Los estudios toxicocinéticos y metabólicos de los metabolitos y de los productos de degradación solo se realizarán cuando no se pueda valorar la toxicidad del metabolito mediante los resultados disponibles correspondientes a la sustancia activa.

viii) La forma de administración de la sustancia examinada depende de las principales vías de exposición. En los casos en que la exposición se produzca fundamentalmente en la fase gaseosa, puede ser más adecuado realizar estudios de inhalación en lugar de estudios de ingestión.

5.1. Estudios sobre la absorción, distribución, excreción y metabolismo en mamíferos

En esta área es posible que sean necesarios muy pocos datos, que aparecen recogidos a continuación y se limitan al ensayo sobre una sola especie (generalmente la rata). Dichos datos pueden proporcionar información útil para la configuración e interpretación de los ensayos de toxicidad posteriores. No obstante, debe recordarse que puede ser fundamental contar con información sobre las diferencias entre especies para la extrapolación de los datos de animales al ser humano, y que para la evaluación de los riesgos para los operadores puede ser útil la información sobre penetración percutánea, absorción, distribución, excreción y metabolismo. No es posible detallar la información específica necesaria para cada área, puesto que las necesidades exactas dependerán de los resultados obtenidos para cada una de las sustancias examinadas.

Objetivo del ensayo:

Los ensayos deberán proporcionar datos suficientes para poder:

— evaluar el índice y grado de absorción,

— evaluar la distribución en los tejidos y el índice y grado de excreción de la sustancia examinada y los metabolitos pertinentes,

— identificar los metabolitos y la ruta metabólica.

También deberá investigarse el efecto de la dosis sobre estos parámetros y la eventual variación de los resultados dependiendo de que la dosis sea única o repetida.

Circunstancias en que se requiere

Se deberá llevar a cabo, y comunicar los resultados, de un estudio toxicocinético con una dosis única en ratas (administración por vía oral) con un mínimo de dos niveles de dosis, así como de un estudio toxicocinético con dosis repetidas en ratas (administración por vía oral) con un solo nivel de dosis. En algunos casos puede ser necesario realizar estudios adicionales en distintas especies (tales como cabras o pollos).

Directriz de ensayo

Método B.36, toxicocinética, del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2. Toxicidad aguda

Los estudios, datos e información que se faciliten y evalúen deberán bastar para identificar los efectos de una sola exposición a la sustancia activa y, en particular, para determinar o indicar:

— la toxicidad de la sustancia activa,

— la evolución temporal y las características de sus efectos, junto con datos completos de los cambios en el comportamiento y las eventuales observaciones patológicas macroscópicas de la autopsia,

— a ser posible, el modo de la acción tóxica, y

— los peligros relativos de las diferentes vías de exposición.

Aunque la preocupación primordial debe ser estimar los diferentes grados de toxicidad, la información generada también deberá permitir la clasificación de la sustancia activa con arreglo al Reglamento (CE) no 1272/2008. La información obtenida a partir de los ensayos de toxicidad aguda tiene especial importancia para evaluar los peligros probables en caso de accidente.

5.2.1. Por ingestión

Circunstancias en que se requiere

Se deberá informar siempre de la toxicidad oral aguda de la sustancia activa.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con los métodos B.1 bis o B.1 ter del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2.2. Por vía cutánea

Circunstancias en que se requiere

Deberá informarse siempre de la toxicidad aguda por vía cutánea de la sustancia activa.

Directriz de ensayo

Se deberán investigar tanto los efectos locales como los sistémicos. El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.3 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2.3. Por inhalación

Circunstancias en que se requiere

Se deberá informar sobre la toxicidad por inhalación de la sustancia activa cuando esta:

— sea un gas o un gas licuado,

— vaya a utilizarse como fumigante,

— vaya a incluirse en un preparado que genere humo, un aerosol o un preparado que desprenda vapor,

— vaya a utilizarse con un equipo de nebulización,

— tenga una presión de vapor > 1 × 10–2 Pa y vaya a incluirse en preparados empleados en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos,

— vaya a incluirse en preparados en forma de polvo con una proporción significativa de partículas de un diámetro < 50μm (> 1 % en peso), o

— vaya a incluirse en preparados que se apliquen de forma que se genere una cantidad significativa de partículas o gotas de un diámetro < 50μm (> 1 % en peso).

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.2 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2.4. Irritación cutánea

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en que se requiere

La capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa deberá determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.4 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2.5. Irritación ocular

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular de la sustancia activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en que se requiere

Los ensayos de irritación ocular deberán realizarse, excepto cuando sea probable que afecten gravemente a los ojos, tal como se indica en las directrices de ensayo.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.5 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.2.6. Sensibilización cutánea

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá proporcionar información suficiente para determinar la capacidad de la sustancia activa para provocar reacciones de sensibilización cutánea.

Circunstancias en que se requiere

Este ensayo deberá realizarse siempre, excepto cuando sean conocidos los efectos sensibilizantes de la sustancia.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.6 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.3. Toxicidad a corto plazo

Deberán elaborarse estudios de toxicidad a corto plazo para proporcionar información sobre la cantidad de sustancia activa que puede tolerarse sin efectos tóxicos en las condiciones del estudio. Dichos estudios deberán proporcionar datos útiles sobre los riesgos que corren las personas que manipulan y utilizan los preparados que contengan la sustancia activa en cuestión. Concretamente, los estudios a corto plazo proporcionan información fundamental sobre el posible efecto acumulativo de la sustancia activa y los riesgos que corren los trabajadores que pueden estar expuestos a ella intensamente. Además, los estudios a corto plazo proporcionan información útil para diseñar los estudios de toxicidad crónica.

Los estudios, datos e informaciones que deberán proporcionarse y evaluarse permitirán identificar los efectos de la exposición repetida a la sustancia activa y, en particular, establecer o indicar:

— la relación entre la dosis y los efectos adversos,

— en su caso, los órganos que tienen mayores posibilidades de verse afectados,

— los órganos objetivo, cuando sea pertinente,

— la evolución en el tiempo y las características de sus efectos, junto con datos completos de los cambios de comportamiento y, en su caso, los hallazgos anatomopatológicos de la autopsia,

— los efectos tóxicos específicos y cambios anatomopatológicos,

— en su caso, la persistencia y reversibilidad de determinados efectos tóxicos observados, una vez interrumpida la administración,

— a ser posible, el modo de la acción tóxica, y

— los peligros relativos de las diferentes vías de exposición.

5.3.1. Estudio oral de 28 días

Circunstancias en que se requiere

Pese a que no es obligatorio llevar a cabo estudios a corto plazo de veintiocho días, pueden ser útiles como ensayos de fijación de la gama de dosis. Cuando se lleven a cabo, deberá realizarse un informe sobre ellos, ya que los resultados pueden ser especialmente valiosos para detectar las respuestas adaptativas, que pueden hallarse enmascaradas en los estudios de toxicidad crónica.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.7 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008.

5.3.2. Estudio oral de 90 días

Circunstancias en que se requiere

Deberá informarse siempre de los resultados de la toxicidad oral a corto plazo (noventa días) de la sustancia activa en rata y perro. Si se descubre que el perro es considerablemente más sensible, y si se llega a la conclusión de que dichos datos, extrapolados al ser humano, pueden tener validez, deberá llevarse a cabo un estudio de toxicidad de doce meses en perro y se deberá informar de sus resultados.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con los métodos B.26 y B.27 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de toxicidad oral subcrónica por administración continuada (90 días).

5.3.3. Otras vías

Circunstancias en que se requiere

Para valorar la exposición del operador puede ser útil realizar estudios adicionales de absorción por vía cutánea.

Para las sustancias volátiles (presión de vapor > 10–2 Pascal), será necesario contar con la opinión de un experto para decidir si los estudios a corto plazo deben realizarse por exposición oral o por inhalación.

Directrices para la realización del ensayo

— cutáneo de veintiocho días: método B.9 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de toxicidad cutánea por administración continuada,

— cutáneo de noventa días: método B.28 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de toxicidad dérmica subcrónica por administración continuada,

— por inhalación de veintiocho días: método B.8 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de toxicidad por inhalación por administración continuada,

— por inhalación de noventa días: método B.29 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de toxicidad subcrónica por administración continuada.

5.4. Ensayo de genotoxicidad

Objetivo del ensayo

Estos estudios son útiles para:

— predecir el potencial genotóxico,

— detectar precozmente los carcinógenos genotóxicos,

— esclarecer el mecanismo de acción de determinados carcinógenos.

Para evitar respuestas que sean artefactos del sistema de ensayo, no se deberán utilizar para los de mutagenicidad dosis tóxicas excesivas, ni en los ensayos in vitro ni en los in vivo. Este enfoque deberá considerarse como una recomendación general. Es importante adoptar un enfoque flexible, de modo que la selección de nuevos ensayos se efectúe en función de la interpretación de los resultados que se obtengan en cada fase.

5.4.1. Estudios in vitro

Circunstancias en que se requiere

Siempre deberán llevarse a cabo ensayos de mutagenicidad in vitro (ensayo bacteriano de mutación génica, ensayo de clastogenicidad y ensayo de mutación génica, ambos en células de mamífero).

Directrices de ensayo

Se aceptarán las siguientes directrices:

— método B.13/B.14 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de mutación inversa en bacterias,

— método B.10 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro en mamíferos,

— método B.17 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de mutación génica de células de mamíferos in vitro.

5.4.2. Estudios in vivo en células somáticas

Circunstancias en que se requiere

Si todos los resultados de los estudios in vitro son negativos, hay que realizar más ensayos teniendo en cuenta otros datos pertinentes disponibles (toxicocinéticos, toxicodinámicos y fisicoquímicos y datos sobre sustancias análogas). El ensayo podrá ser un estudio in vivo o un estudio in vitro en que se utilice un sistema de metabolización distinto de los utilizados anteriormente.

Si el resultado del ensayo citogenético in vitro es positivo, se deberá llevar a cabo un ensayo in vivo utilizando células somáticas (análisis de la metafase de la médula ósea de roedores o ensayo de micronúcleos en roedores).

Si alguno de los ensayos de mutación génica in vitro resulta positivo, se deberá llevar a cabo un ensayo in vivo para investigar la síntesis no programada de ADN o un ensayo de la mancha en ratón.

Directrices de ensayo

Se aceptarán las siguientes directrices:

— método B.12 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de micronúcleos en eritrocitos de mamífero in vitro,

— método B.24 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de la mancha en el ratón,

— método B.11 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, ensayo de aberraciones cromosómicas in vivo en médula ósea de mamíferos.

5.4.3. Ensayos in vivo en células germinales

Circunstancias en que se requiere

Cuando algún resultado de los estudios in vivo en células somáticas sea positivo, puede estar justificado llevar a cabo ensayos in vivo para determinar los efectos sobre las células germinales. La necesidad de llevar a cabo estos ensayos deberá decidirse caso por caso a partir de la información disponible sobre toxicocinética, uso y exposición previsible. Sería necesario examinar la interacción con el ADN mediante ensayos apropiados (tales como el ensayo de letalidad dominante) para estudiar la potencialidad de producir efectos hereditarios y, si fuera posible, realizar una valoración cuantitativa de dichos efectos. Se reconoce que, dada la complejidad de los estudios cuantitativos, su utilización exigiría que se consideraran muy justificados.

5.5. Toxicidad a largo plazo y carcinogénesis

Objetivo del ensayo

Los estudios a largo plazo, de los cuales se deberá informar, junto con otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los efectos de la exposición repetida a dicha sustancia, y, concretamente, deberán permitir:

— determinar los efectos adversos derivados de la exposición a la sustancia activa,

— en su caso, determinar los órganos que posiblemente se verán más afectados por la sustancia,

— establecer la relación dosis-respuesta,

— determinar los cambios de los signos y manifestaciones tóxicas observados, y

— establecer el NOAEL.

Asimismo, los estudios de carcinogénesis, junto con otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar los peligros para el ser humano derivados de la exposición repetida a la sustancia activa, y, concretamente, deberán permitir:

— determinar los efectos carcinogénicos resultantes de la exposición a la sustancia activa,

— establecer la especificidad en las especies y en los órganos donde se han inducido tumores,

— establecer la relación dosis-respuesta, y

— en el caso de los carcinógenos no genotóxicos, determinar la dosis máxima que no produce efectos adversos (dosis umbral).

Circunstancias en que se requiere

Deberá determinarse la toxicidad y la carcinogénesis a largo plazo de todas las sustancias activas. Si en circunstancias especiales se alegase que tales ensayos son innecesarios, dicha alegación deberá estar totalmente justificada, como, por ejemplo, mediante datos toxicocinéticos que demuestren que la absorción de la sustancia activa no se puede producir a través del intestino, la piel o el aparato respiratorio.

Condiciones de ensayo

Se deberá realizar un estudio a largo plazo (de dos años) de toxicidad oral y otro de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando la rata como especie de ensayo; dichos estudios podrán combinarse.

Se deberá llevar a cabo un estudio de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando el ratón como especie de ensayo.

Cuando, en un caso perfectamente argumentado, se sugiera la existencia de un mecanismo no genotóxico de carcinogénesis, se aportarán los datos experimentales pertinentes, entre los que se incluyan los necesarios para aclarar el posible mecanismo implicado.

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos del control pueden ser útiles para la interpretación de determinados estudios de carcinogénesis. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condición similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información sobre los datos históricos de control deberá recoger:

— la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de un emplazamiento geográfico,

— el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio,

— la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser posible, su cantidad,

— la edad aproximada (en días) de los animales de control al comienzo del estudio y en el momento del sacrificio o la muerte,

— la descripción del modelo de mortalidad del grupo de control observado durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes (por ejemplo, enfermedades o infecciones),

— el nombre del laboratorio y de los científicos responsables de la recopilación e interpretación de los datos patológicos del estudio, y

— una indicación de la naturaleza de los tumores que pueden haber sido combinados para producir algunos de los datos de incidencia.

Las dosis estudiadas, incluida la dosis más alta, deberán seleccionarse a partir de los resultados de los ensayos a corto plazo y, si se dispone de ellos en el momento de la planificación de los estudios, a partir de los datos sobre metabolismo y toxicocinética. La dosis más alta del estudio de carcinogénesis deberá producir signos de toxicidad mínima, tales como un ligero descenso de la ganancia de peso (menos del 10 %), sin causar necrosis tisular o saturación metabólica, y sin alterar de manera sustancial el período de vida normal por efectos distintos de los de los tumores. Si el estudio de toxicidad a largo plazo se efectúa por separado, la dosis más alta deberá producir signos claros de toxicidad, sin causar letalidad excesiva. Las dosis superiores que causen una toxicidad excesiva no se consideran relevantes para las evaluaciones que han de realizarse.

En la recopilación de datos y en la elaboración de los informes no se deberá combinar la incidencia de tumores benignos y malignos, a menos que haya pruebas evidentes de que los tumores benignos se convierten en malignos con el tiempo. Asimismo, en los informes no se deberán combinar tumores distintos y no asociados, tanto si son benignos como malignos, aunque aparezcan en el mismo órgano. Para evitar confusión, se deberá utilizar, en la nomenclatura y en los informes sobre tumores, la terminología fijada por la American Society of Toxicologic Pathologists (9), o en el Registro de tumores de Hannover (RENI). Deberá especificarse el sistema empleado.

Es fundamental que el material biológico seleccionado para el examen histopatológico incluya material seleccionado para proporcionar mayor información sobre las lesiones detectadas durante un examen patológico general. Cuando sea procedente para aclarar el mecanismo de acción y se disponga de ellas, se deberán aplicar técnicas histológicas especiales (tinción), técnicas histoquímicas y exámenes de microscopía electrónica, y se deberá informar sobre ellas.

Directriz de ensayo

Los estudios deberán llevarse a cabo con arreglo al anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, métodos B.30, ensayo de toxicidad crónica, B.32, ensayo de carcinogénesis, o B.33, ensayo combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis.

5.6. Toxicidad para la reproducción

Los efectos adversos sobre la reproducción son de dos tipos principales:

— daños ocasionados a la fertilidad masculina o femenina, y

— repercusiones sobre el desarrollo normal de la progenie (toxicidad del desarrollo).

Se deberán investigar y dar a conocer los efectos posibles sobre todos los aspectos de la fisiología reproductiva tanto en los machos como en las hembras, así como los efectos posibles sobre el desarrollo prenatal y postnatal. Si en circunstancias especiales se alegase que dichos ensayos son innecesarios, deberá justificarse dicha alegación.

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos del control pueden ser útiles para la interpretación de estudios de reproducción. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condición similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información sobre los datos históricos de control deberá recoger:

— la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de un emplazamiento geográfico,

— el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio,

— la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser posible, su cantidad,

— la edad aproximada (en días) de los animales de control al comienzo del estudio y en el momento del sacrificio o la muerte,

— la descripción del modelo de mortalidad del grupo control observado durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes (por ejemplo, enfermedades o infecciones), y

— el nombre del laboratorio y del científico responsable de la recopilación e interpretación de los datos toxicológicos del estudio.

5.6.1. Estudios de varias generaciones

Objetivo del ensayo

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los efectos sobre la reproducción de la exposición repetida a la sustancia activa, y, concretamente, deberán ser suficientes para:

— determinar los efectos directos e indirectos sobre la reproducción de la exposición a la sustancia activa,

— determinar toda potenciación de los efectos tóxicos generales (observados durante los ensayos de toxicidad a corto plazo y crónica),

— establecer la relación dosis-respuesta,

— determinar los cambios de los signos y manifestaciones tóxicas observadas, y

— establecer el NOAEL.

Circunstancias en que se requiere

Se deberá informar siempre de los resultados de un estudio de toxicidad en la reproducción de las ratas realizado con dos generaciones como mínimo.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.35 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, estudio de toxicidad para la reproducción en dos generaciones. Además, deberá comunicarse el peso de los órganos o de los órganos reproductores.

Estudios suplementarios

Cuando se necesite para obtener una mejor interpretación de los efectos sobre la reproducción y no exista todavía información al respecto, puede ser necesario realizar estudios suplementarios que proporcionen los siguientes datos:

— estudios independientes de machos y hembras,

— creación de tres segmentos,

— ensayo de letalidad dominante de la fertilidad masculina,

— apareamientos cruzados de machos tratados con hembras sin tratar y viceversa,

— efectos sobre la espermatogénesis,

— efectos sobre la ovogénesis,

— motilidad, movilidad y morfología del esperma,

— investigación de la actividad hormonal.

5.6.2. Estudios de teratogenicidad

Objetivo del ensayo

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar los efectos sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición repetida a la sustancia activa y, concretamente, deberán ser suficientes para:

— determinar los efectos directos e indirectos sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición a la sustancia activa,

— determinar cualquier toxicidad maternal,

— establecer la relación entre las respuestas observadas y la dosis, tanto en la hembra como en su descendencia,

— determinar los cambios de los signos y manifestaciones tóxicas observadas, y

— establecer el NOAEL.

Asimismo, los ensayos deberán proporcionar información adicional sobre el aumento de los efectos tóxicos generales en las hembras gestantes.

Circunstancias en que se requiere

Los ensayos de teratogenicidad deberán realizarse siempre.

Condiciones de ensayo

Se deberá determinar la teratogenicidad por vía oral en la rata y en el conejo. Se deberán notificar por separado las malformaciones y las variaciones. En el informe se deberá recoger un glosario de terminología y principios de diagnóstico de todas las malformaciones y variaciones.

Directriz de ensayo

El ensayo deberá realizarse de conformidad con el método B.31 del anexo del Reglamento (CE) no 440/2008, estudio de toxicidad para el desarrollo prenatal.

5.7. Estudios de neurotoxicidad retardada

Objetivo del ensayo

Los ensayos deberán proporcionar datos para poder evaluar si la sustancia activa podría provocar neurotoxicidad retardada tras una exposición aguda.

Circunstancias en que se requiere

Deberán someterse a estos estudios las sustancias similares o de estructuras afines a las capaces de producir fenómenos de neurotoxicidad retardada, como los organofosforados.

Directrices de ensayo

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la Directriz 418 de la OCDE.

5.8. Otros estudios toxicológicos

5.8.1. Estudios de toxicidad de los metabolitos mencionados en el punto VII de la introducción

No será necesario llevar a cabo de manera sistemática estudios adicionales de sustancias distintas de la sustancia activa.

La necesidad de llevar a cabo estudios adicionales se decidirá caso por caso.

5.8.2. Estudios adicionales sobre la sustancia activa

En algunos casos puede ser necesario llevar a cabo estudios adicionales para aclarar determinados efectos observados. Estos estudios podrían incluir los siguientes aspectos:

— absorción, distribución, excreción y metabolismo,

— potencial neurotóxico,

— potencial inmunotoxicológico,

— otras vías de administración.

Se deberá decidir la necesidad de realizar estudios adicionales, caso por caso, teniendo en cuenta los resultados disponibles de los estudios toxicológicos y de metabolismo y de las principales vías de exposición.

Los estudios requeridos deberán diseñarse caso por caso a la vista de los parámetros concretos que se vayan a investigar y de los objetivos que se deban alcanzar.

5.9. Datos médicos

Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 10 de la Directiva 98/24/CE del Consejo (10), deberán presentarse datos e información sobre el reconocimiento de los signos de intoxicación, cuando se disponga de ellos, y sobre la eficacia de los primeros auxilios y las medidas terapéuticas. Se deberán proporcionar referencias más específicas para la investigación de antídotos o de inocuidad farmacológica en animales. En su caso, se deberá investigar e informar de la eficacia de los posibles antídotos.

Cuando se dispone de ellos y si son de la calidad necesaria, los datos y la información sobre los efectos de la exposición humana a la sustancia son especialmente valiosos para confirmar la validez de las extrapolaciones realizadas y las conclusiones extraídas con respecto a los órganos más sensibles a la sustancia activa, las relaciones dosis-respuesta y la reversibilidad de los efectos tóxicos. Dichos datos pueden obtenerse tras una exposición accidental o profesional.

5.9.1. Vigilancia médica del personal de las instalaciones de fabricación

Se deberán presentar informes sobre los programas de vigilancia de salud ocupacional, junto con información detallada de la configuración del programa, la exposición a la sustancia activa y la exposición a otros productos químicos. Cuando sea posible, dichos informes deberán incluir datos sobre el mecanismo de acción de la sustancia activa. Cuando se disponga de ellos, dichos informes deberán incluir datos de las personas expuestas en las instalaciones de fabricación o tras la aplicación de la sustancia activa (por ejemplo, en los ensayos de eficacia).

Se proporcionará la información disponible sobre sensibilización, incluida la respuesta alergénica de los trabajadores y otras personas expuestas a la sustancia activa, y se deberán recoger, en su caso, todos los datos relevantes sobre los casos de hipersensibilidad. La información proporcionada incluirá detalles sobre frecuencia, nivel y duración de la exposición, signos observados y demás datos clínicos pertinentes.

5.9.2. Observación directa, por ejemplo, casos clínicos e intoxicaciones

Se deberán presentar, junto con los informes de todo estudio de seguimiento llevado a cabo, los informes existentes en la documentación publicada relativos a los casos clínicos y a los casos de intoxicación, tanto sean de revistas técnicas como de informes oficiales. Dichos informes deberán recoger descripciones completas sobre la naturaleza, nivel y duración de la exposición, así como de los signos clínicos observados, los primeros auxilios y las medidas terapéuticas aplicadas y las mediciones y observaciones realizadas. No se aceptará la información resumida.

Dicha documentación, si contiene suficientes detalles, puede ser especialmente valiosa para confirmar la validez de las extrapolaciones de los datos de animales al ser humano y para identificar efectos adversos inesperados que son específicos para el ser humano.

5.9.3. Observaciones sobre la exposición de la población en general y estudios epidemiológicos cuando procedan

Los estudios epidemiológicos son especialmente valiosos y deberán presentarse cuando se disponga de ellos, se vean apoyados por datos sobre niveles y duración de la exposición y se hayan llevado a cabo siguiendo normas reconocidas (11).

5.9.4. Diagnóstico de la intoxicación (determinación de la sustancia activa, metabolitos), signos específicos de intoxicación, ensayos clínicos

Se deberá proporcionar una descripción detallada de los signos clínicos y de los de intoxicación, incluidos los primeros indicios y signos, e información detallada sobre los ensayos clínicos útiles para diagnosticar, si se dispone de ella; asimismo, se deberán recoger los períodos de tiempo relacionados con la ingestión, la exposición cutánea o la inhalación de distintas cantidades de la sustancia activa.

5.9.5. Tratamiento propuesto: primeros auxilios, antídotos, tratamiento médico

Se deberán indicar los primeros auxilios que deberán proporcionarse en caso de intoxicación (real o presunta) y en el caso de contaminación de los ojos.

Se detallarán los tratamientos terapéuticos que se deben utilizar en caso de intoxicación o contaminación de los ojos, así como el empleo de antídotos, si existieran. Se proporcionará información basada en la experiencia práctica, si existe y se dispone de ella, y, en los demás casos, información teórica sobre la eficacia de los tratamientos alternativos, en su caso. Se deberán describir las contraindicaciones de determinados tratamientos, especialmente las relacionadas con «problemas médicos generales» y enfermedades crónicas.

5.9.6. Efectos previsibles de la intoxicación

Si se conocen, se describirán los efectos previsibles de la intoxicación y la duración de los mismos, y se deberá indicar la repercusión de:

— el tipo, nivel y duración de la exposición o ingestión, y

— distintos períodos de tiempo entre la exposición o la ingestión y el comienzo del tratamiento.

5.10. Resumen de la toxicidad en los mamíferos y evaluación global

Se deberá presentar un resumen de todos los datos e información proporcionados en los apartados 5.1 y 5.10, y se incluirá una evaluación detallada y crítica de dichos datos en el contexto de los criterios y directrices relevantes de evaluación y toma de decisiones, con particular referencia a los riesgos que pueden surgir para personas y animales, y la amplitud, calidad y fiabilidad de los datos básicos.

En su caso, deberá discutirse la importancia de los datos presentados para la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia activa fabricada, en función de los hallazgos con respecto al perfil analítico de los lotes de la sustancia activa (punto 1.11) y de todo estudio extrapolable realizado [inciso iv) de la introducción de la sección 5].

En función de la evaluación de los datos básicos, y de los criterios y directrices de toma de decisiones pertinentes, se deberá presentar una justificación de los NOAEL propuestos para cada uno de los estudios.

A partir de estos datos, se deberán presentar propuestas científicamente justificadas para establecer la ADI y los AOEL de la sustancia activa.

6. Residuos en el interior o la superficie de los productos, alimentos y piensos tratados

Introducción

i) La información facilitada, junto con la aportada en relación con uno o varios preparados que contengan la sustancia activa, deberá ser suficiente para realizar una evaluación de los riesgos para el ser humano derivados de los residuos de la sustancia activa y sus metabolitos y productos de degradación y de reacción que queden en los alimentos. Además, la información proporcionada será suficiente para: — poder tomar la decisión de aprobar o no la sustancia activa, — especificar las condiciones o restricciones pertinentes en caso de aprobación.

ii) Deberá proporcionarse una descripción detallada (especificación) del material utilizado, con arreglo a lo dispuesto en el punto 1.11.

iii) Los estudios se realizarán de conformidad con las Directrices de la UE sobre la obtención de datos sobre residuos (12).

iv) Cuando proceda, los datos se analizarán utilizando métodos estadísticos apropiados. Deberán facilitarse datos completos del análisis estadístico.

v) Estabilidad de los residuos durante el almacenamiento. Podría ser necesario realizar estudios de estabilidad de los residuos durante el almacenamiento. Siempre que las muestras se congelen, por lo general, dentro de las 24 horas siguientes al muestreo y a menos que se sepa que un compuesto es volátil o lábil, normalmente no se necesitarán datos para las muestras extraídas y analizadas dentro de los treinta días siguientes a su obtención (seis meses en el caso de material marcado radiactivamente). Los estudios con sustancias no marcadas radiactivamente deberán realizarse con sustratos representativos y preferiblemente en muestras procedentes de cultivos o animales tratados que contengan residuos. Si no fuera posible, se utilizarán alícuotas de muestras de control preparadas y se enriquecerán con una cantidad conocida de la sustancia química antes de su almacenamiento en condiciones normales. En los casos en los que la degradación durante el almacenamiento sea significativa (mayor del 30 %), podría ser necesario modificar las condiciones de almacenamiento o no almacenar las muestras antes de su análisis y repetir los estudios en los que se hayan dado condiciones insatisfactorias de almacenamiento. Deberá suministrarse información detallada sobre la preparación de la muestra y sobre las condiciones de almacenamiento (temperatura y duración) de las muestras y extractos. Habrá que aportar asimismo los datos de estabilidad durante el almacenamiento utilizando extractos de muestras, salvo que estas se analicen dentro de las veinticuatro horas siguientes a su obtención.

6.1. Metabolismo, distribución y expresión de los residuos en las plantas

Objetivo de los ensayos

Los principales objetivos son:

— proporcionar una estimación de los residuos terminales totales en la parte pertinente de los cultivos en el momento de la recolección, después del tratamiento propuesto,

— identificar los principales componentes de los residuos terminales totales,

— indicar la distribución de los residuos entre las partes pertinentes del cultivo,

— cuantificar los principales componentes de los residuos y establecer la eficacia de los procedimientos de extracción de los mismos,

— decidir sobre la definición y expresión de los residuos.

Circunstancias en que se requiere

Estos estudios deberán realizarse en todos los casos, salvo que pueda justificarse que no quedarán residuos en las plantas o productos vegetales que se utilicen como alimentos o piensos.

Condiciones de ensayo

Los estudios de metabolismo deberán incluir cultivos o categorías de cultivos en los que se utilicen productos fitosanitarios que contengan la sustancia activa de que se trate. Si se prevé una amplia gama de utilizaciones en distintas categorías de cultivos o en los frutos de la categoría en cuestión, deberán efectuarse estudios por lo menos en tres cultivos, a no ser que se pueda justificar que es improbable que exista un metabolismo distinto. En los casos en que se prevea una utilización en distintas categorías de cultivos, los estudios deberán ser representativos de las categorías pertinentes. A tal fin, se podrán clasificar los cultivos en las cinco categorías siguientes: hortalizas de raíz, cultivos de hoja, frutas, legumbres y semillas oleaginosas y cereales. Si se dispone de estudios sobre cultivos de tres de estas categorías y los resultados indican que la vía de degradación es similar en las tres, probablemente no se necesitarán estudios adicionales, a no ser que exista la posibilidad de un metabolismo distinto. Los estudios de metabolismo deberán tener en cuenta asimismo las diferentes propiedades de la sustancia activa y el método de aplicación previsto.

Deberá presentarse una evaluación de los resultados de distintos estudios sobre el punto y la vía de captación (por ejemplo, a través de las hojas o raíces), y sobre la distribución de los residuos en las partes pertinentes del cultivo durante la recolección (con un especial énfasis en las partes comestibles, destinadas a la alimentación humana o animal). Si la sustancia activa o los metabolitos no son captados por el cultivo, se expondrá esta circunstancia. La información sobre el modo de acción y las propiedades fisicoquímicas de la sustancia activa puede ser útil para valorar los datos del ensayo.

6.2. Metabolismo, distribución y expresión de los residuos en el ganado

Objetivo de los ensayos

Los objetivos de estos estudios son:

— identificar los principales componentes de los residuos terminales totales en los productos animales comestibles,

— cuantificar la tasa de degradación y excreción de los residuos totales en determinados productos (leche o huevos) y excreciones animales,

— indicar la distribución de los residuos entre los productos animales comestibles pertinentes,

— cuantificar los principales componentes de los residuos y mostrar la eficacia de los procedimientos de extracción de los mismos,

— generar datos a partir de los cuales pueda tomarse una decisión sobre la necesidad de efectuar estudios de nutrición del ganado con arreglo al punto 6.4,

— decidir sobre la definición y expresión de los residuos.

Circunstancias en que se requiere

Únicamente se necesitarán estudios de metabolismo en animales, como los rumiantes lactantes (por ejemplo, cabra o vaca) o las aves de corral, cuando el plaguicida utilizado pueda dar lugar a residuos significativos en el pienso (≥ 0,1 mg/kg de la dieta total administrada, salvo en casos especiales, como los de acumulación de sustancias activas). Cuando se ponga de manifiesto que la transformación metabólica varía significativamente en la rata respecto a los rumiantes, deberá efectuarse un estudio en el cerdo, a menos que la ingesta prevista en este no sea significativa.

6.3. Ensayos de residuos

Objetivo de los ensayos

Los objetivos de estos estudios son:

— cuantificar los niveles máximos probables de residuos en los cultivos tratados durante la recolección o a la salida del almacén según las normas sobre buena práctica agrícola (BPA) propuestas, y

— determinar, cuando proceda, el porcentaje de disipación de los depósitos del producto fitosanitario.

Circunstancias en que se requiere

Estos estudios deberán efectuarse en todos los casos en que el producto fitosanitario vaya a ser aplicado a vegetales o a productos vegetales que se empleen como alimentos o piensos o en los que dichos vegetales puedan captar residuos del suelo o de otros sustratos, excepto cuando sea posible la extrapolación de los datos a partir de otro cultivo.

Deberán incluirse en el expediente los datos de ensayos de residuos para los usos de productos fitosanitarios cuya autorización se pida al presentar la documentación para la aprobación de la sustancia activa.

Condiciones de ensayo

Los ensayos controlados deberán ajustarse a las normas sobre BPA propuestas. Las directrices deberán tener en cuenta los residuos más elevados que puedan producirse razonablemente (es decir, número máximo de aplicaciones propuestas, uso de la cantidad máxima prevista, intervalos previos a la cosecha y períodos de retención o de almacenamiento más breves) pero que sigan siendo representativos de las peores condiciones realistas en las que pueda utilizarse la sustancia activa.

Deberán producirse y presentarse datos suficientes para confirmar que los patrones establecidos son adecuados para las regiones y la gama de condiciones que es probable encontrar en las regiones en cuestión para las que se recomienda su utilización.

Al elaborar un programa de ensayo controlado se tomarán normalmente en consideración factores como las diferencias climáticas entre las distintas áreas de producción, las diferencias en los métodos de producción (es decir, usos al aire libre o en invernadero), las estaciones de producción, el tipo de formulaciones, etc.

En general, para que exista un conjunto de condiciones comparables, los ensayos deberán efectuarse durante un mínimo de dos estaciones de crecimiento. Todas las excepciones habrán de justificarse por completo.

Es difícil determinar el número preciso de ensayos necesarios antes de hacer una valoración preliminar de los resultados. Únicamente se fijan requisitos mínimos cuando puede establecerse una comparación entre las áreas de producción en lo que respecta al clima, a los métodos y estaciones de crecimiento de la producción, etc. Suponiendo que las demás variables (clima, etc.) sean comparables, habrá que efectuar un mínimo de ocho ensayos representativos de las áreas de crecimiento propuestas en los cultivos importantes. En los cultivos menores, generalmente habrá que efectuar cuatro ensayos representativos del área de crecimiento propuesta.

Debido al nivel intrínsecamente más elevado de homogeneidad de los residuos procedentes de los tratamientos posteriores a la recolección o de los cultivos protegidos, en estos casos será aceptable la realización de ensayos tan solo en una estación de crecimiento. Respecto a los tratamientos posteriores a la recolección, en principio se requiere un mínimo de cuatro ensayos, preferentemente en localizaciones diferentes y con diferentes variedades de cultivo. A menos que se pueda identificar claramente la peor situación de los residuos, debe efectuarse un grupo de ensayos para cada método de aplicación y tipo de almacenamiento.

El número de estudios por estación de crecimiento podrá reducirse si es posible justificar que los niveles de residuos existentes en las plantas o los productos vegetales será inferior al límite de determinación.

Cuando esté presente en el momento de la aplicación una parte significativa del cultivo consumible, la mitad de los ensayos controlados de residuos incluirán datos que muestren el efecto del tiempo sobre el nivel de residuos (estudios de disipación de residuos), a menos que pueda justificarse que el cultivo consumible no se ve afectado por la aplicación del producto fitosanitario en las condiciones de utilización propuestas.

6.4. Estudios de nutrición del ganado

Objetivo de los ensayos

El objetivo es determinar los residuos existentes en los productos de origen animal debido a la presencia de residuos en los piensos o cultivos forrajeros.

Circunstancias en que se requiere

Únicamente deberán efectuarse estudios de nutrición:

— cuando en los cultivos o partes de cultivos (por ejemplo, picos, desechos) utilizados como pienso se produzcan residuos significativos (≥ 0,1 mg/kg de la dieta total administrada, excepto en casos especiales, como los de acumulación de sustancias activas), y

— cuando los resultados de los estudios de metabolismo indiquen que puede haber residuos significativos (0,01 mg/kg o superiores al límite de determinación, si este fuera mayor de 0,01 mg/kg) en cualquier tejido animal comestible, teniendo en cuenta los niveles de residuos en los piensos potenciales obtenidos a la dosis 1 ×.

Deberán presentarse, en su caso, estudios de nutrición por separado para los rumiantes lactantes o las aves de corral. Cuando los estudios de metabolismo comunicados con arreglo a lo dispuesto en el punto 6.2 pongan de manifiesto que la transformación metabólica varía significativamente en el cerdo respecto a los rumiantes, deberá efectuarse un estudio de nutrición en el cerdo, a menos que la ingesta prevista en este no sea significativa.

Condiciones de ensayo

El pienso se administra generalmente en tres dosificaciones (nivel de residuos previsto, 3-5 veces y 10 veces el nivel de residuos previsto). Ajustando la dosis 1 ×, se obtiene una ración de pienso teórica.

6.5. Efectos de la transformación industrial y de la preparación doméstica

Circunstancias en que se requiere

La decisión sobre la necesidad de llevar a cabo estudios de transformación dependerá de:

— la importancia del producto transformado para la dieta humana o animal,

— el nivel de residuos en el vegetal o producto vegetal que se vaya a transformar,

— las propiedades fisicoquímicas de la sustancia activa o de sus metabolitos, y

— la posibilidad de que se encuentren productos de degradación con significación toxicológica tras la transformación del vegetal o producto vegetal.

Normalmente no será necesario efectuar estudios de transformación si no existen residuos significativos o analíticamente determinables en el vegetal o producto vegetal que se vaya a transformar o si la ingesta máxima diaria teórica (TMDI) total es inferior al 10 % de la ingesta diaria admisible (IDA). Lo mismo ocurre si el vegetal o producto vegetal se ingiere fundamentalmente crudo, excepto en los casos de productos con partes no comestibles, como los cítricos, plátanos o kiwis, para los que se requerirán datos sobre la distribución del residuo en piel y pulpa.

Por «residuos significativos» suelen entenderse los superiores a 0,1 mg/kg. Si el plaguicida de que se trate tiene una toxicidad aguda elevada y/o una IDA baja, se debe considerar la realización de estudios de transformación para los residuos determinables por debajo de 0,1 mg/kg.

Normalmente no es preciso realizar estudios sobre los efectos en la naturaleza del residuo cuando se trate de simples operaciones físicas que no impliquen un cambio de temperatura en el vegetal o producto vegetal, como lavado, pelado o exprimido.

6.5.1. Efectos sobre la naturaleza de los residuos

Objetivo de los ensayos

El objetivo es establecer si durante la transformación aparecen en las materias primas productos de degradación o reacción de los residuos que puedan requerir una evaluación de riesgos independiente.

Condiciones de ensayo

Según el nivel y la naturaleza química de los residuos existentes en la materia prima, deberán investigarse, en su caso, un conjunto de situaciones de hidrólisis representativa (que simulen las operaciones de transformación pertinentes). Podrán investigarse también los efectos de procesos distintos de la hidrólisis en caso de que las propiedades de la sustancia activa o de los metabolitos indiquen que estos procesos pueden dar lugar a productos de degradación significativos. Los estudios se efectuarán normal