RECOMENDACIÓN DEL CONSEJO

de 9 de febrero de 1987 relativa a las pruebas para la comercialización de las especialidades farmacéuticas (87/176/CEE)

EL CONSEJO DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Económica Europea,

Vista la propuesta de la Comisión (1), Visto el dictamen del Parlamento Europeo (2), Visto el dictamen del Comité Económico y Social (3), Considerando que el Consejo, en su Recomendación 83/571/CEE (4), relativa a las pruebas para la comercialización de las especialidades farmacéuticas, ha adoptado una primera serie de notas explicativas destinadas a evitar divergencias de apreciación en la realización y evaluación de las pruebas de especialidades farmacéuticas contempladas en la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas (5), modificada por la Directiva 83/570/CEE (6); Considerando que la adopción de nuevas notas explicativas, que completen a las que figuran anejas a la Recomendación 83/571/CEE, contribuirá a favorecer la libre circulación de las especialidades farmacéuticas al facilitar la consideración por los Estados miembros de las autorizaciones de comercialización ya expedidas por otros Estados miembros; Considerando que el Comité farmacéutico y el Comité de especialidades farmacéuticas han sido consultados sobre las medidas que figuran en la presente Recomendación,

RECOMIENDA A LOS ESTADOS MIEMBROS:

1. Velar por que los solicitantes de autorización de comercialización de especialidades farmacéuticas respeten, durante las pruebas y en la presentación de los resultados, los principios y la metodología de las notas explicativas que figuran en los Anexos 2.

Instruir y evaluar, con arreglo a dichas notas explicativas, las solicitudes de autorización de comercialización.

Hecho en Bruselas,

el 9 de febrero de 1987.

Por el Consejo

El Presidente

P. DE KEERSMAEKER

(1)DO n° C 293 de 5. 11. 1984, p. 8.

(2)DO n° C 36 de 17. 2. 1986, p. 152.

(3)DO n° C 160 de 1. 7. 1985, p. 18.

(4)DO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 11.

(5)DO n° L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.

(6)DO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 1.

ANEXO I

TOXICIDAD POR ADMINISTRACIÓN ÚNICA

Nota explicativa relativa a la aplicación del punto 1 del apartado B del Capítulo primero de la segunda parte del Anexo de la Directiva 75/318/CEE, referente a la autorización de comercialización de un nuevo medicamento.

"A" 1. INTRODUCCIÓN

La presente nota se refiere al estudio cualitativo y cuantitativo de los fenómenos tóxicos y de su aparición en función del tiempo tras la administración única de la sustancia o de un conjunto de sustancias. Estos estudios pueden proporcionar indicaciones sobre los efectos probables de una sobredosis aguda en el hombre y pueden ser útiles para el diseño de estudios de toxicidad por administración repetida en las especies animales adecuadas. Los ensayos de toxicidad por administración única deben realizarse de manera que permitan detectar los síntomas de toxicidad aguda y determinar las condiciones de la muerte. Debe realizarse en especies adecuadas la evaluación cuantitativa de la dosis letal aproximada y deben recogerse datos sobre la relación dosis-efecto; sin embargo, no se exige un grado elevado de precisión. Los toxicólogos deben ser cuidadosos en el diseño de los estudios, de forma que se obtenga la cantidad máxima de datos pertinentes a partir de un mínimo de animales.

"B" 2. ESPECIFICACIÓN DE LOS PRODUCTOS

a)Sustancia medicamentosa. A ser posible, la sustancia activa debe tener el mismo espectro de impurezas que el producto que se vaya a comercializar. Si se demuestra que la forma de administración definitiva presenta impurezas sensiblemente diferentes bien en cantidad, bien en calidad, de las del lote experimental, deberán tomarse otras medidas para determinar su eventual toxicidad. Será necesario tener en cuenta las características físicas de las sustancias medicamentosas respecto al modo de administración; por ejemplo, la dimensión de las partículas de un compuesto destinado a administrarse por vía oral.

b) Producto terminado.

Cuando se utilizan animales grandes para el estudio de toxicidad aguda, puede que sea posible realizar un estudio con la presentación farmacéutica destinada a comercializarse. Es especialmente recomendable hacerlo así cuando la presentación farmacéutica es capaz de provocar variaciones importantes de la biodisponibilidad del o de los principios activos.

c) Excipientes.

Todo excipiente nuevo utilizado por primera vez deberá evaluarse como una nueva sustancia activa.

d) Productos con una asociación de sustancias activas.

En el caso de una asociación de sustancias activas, es necesario estudiar cada sustancia activa por separado y la asociación de sustancias activas en las proporciones en que se encuentren en el producto terminado previsto, con el fin de comprobar si se da o no aumento de la toxicidad o aparición de nuevos efectos tóxicos. Las desviaciones respecto a esta norma dependerán de las diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas documentadas entre las especies animales estudiadas y el hombre.

e) Productos de degradación.

Cuando se formen productos de degradación en las condiciones de almacenamiento, será conveniente comprobar su toxicidad eventual y la mejor forma de hacerlo es efectuar en primer lugar un estudio de toxicidad aguda.

"C" 3. ANIMALES

a) Las pruebas de toxicidad por administración única deberán realizarse con dos especies al menos de mamíferos de cepa conocida y utilizar un número igual de animales de los dos sexos. Los roedores como el ratón, la rata y el hámster son adecuados para el estudio cualitativo de las manifestaciones tóxicas y la determinación cuantitativa de la dosis letal aproximada. Si no se observa diferencia en la reacción entre los animales de los dos sexos de la primera especie de roedor, será suficiente utilizar animales del mismo sexo en los demás estudios de toxicidad aguda. En el caso de los otros mamíferos, deberán observarse y anotarse en detalle las manifestaciones tóxicas para cada animal utilizado.

b) Independientemente de la especie o de la cepa de animal que se haya elegido, es fundamental presentar los siguientes datos: edad, sexo, peso, origen, tiempo de presencia en el laboratorio antes de la prueba, animales clasificados o no como exentos de microorganismos patógenos específicos, animales vacunados o no, otros tratamientos eventuales. Deben darse precisiones sobre las condiciones de estabulación y sobre el ambiente, deben indicarse el acceso a la comida y la naturaleza de ésta, así como el aporte de agua a los animales. Se sabe que todos los factores anteriormente citados influyen sobre la toxicidad aguda de las sustancias.

"D" 4. ADMINISTRACIÓN

a) Vía de administración.

En el caso de los roedores en general, deben utilizarse dos vías de administración, que comprenderán a ser posible las vías previstas en el hombre, y una de ellas al menos debe garantizar el paso íntegro del medicamento sin transformar al sistema circulatorio. Si la vía de administración prevista en el hombre es la administración intravenosa, sólo será aceptable la utilización de esta vía de administración para las pruebas realizadas con animales.

b) Condiciones de administración.

Se proporcionarán precisiones sobre la administración del producto y, en especial, las características del vehículo o de los coadyuvantes utilizados, el método de preparación de la suspensión en caso de productos insolubles, la concentración de la solución utilizada y el volumen administrado. Deberán indicarse claramente la vía y el método de administración. La presentación para administrar deberá ser lo más neutra posible y también aproximarse al pH fisiológico y a la presión osmótica de la solución. Es necesario tener en cuenta especialmente el hecho de que la presentación sea alcalina, ácida o eventualmente corrosiva. Debe evitarse sobrepasar el volumen tolerable. En caso de administración intravenosa, deberán indicarse la velocidad de inyección (ml por minuto) así como el pH y la temperatura de la solución administrada. Deberá señalarse si es necesario utilizar diversos lugares de inyección para la administración por vía parenteral.

c) Dosis.

En todas las especies utilizadas, el número de niveles de dosis debe permitir la determinación del espectro de toxicidad. En los roedores, debe obtenerse una estimación cuantitativa de la letalidad aproximada de la relación dosis/efecto.

"E" 5. OBSERVACIONES

Los animales deben observarse a intervalos regulares y deben anotarse todos los síntomas de toxicidad, así como el momento de su primera aparición, su gravedad, su duración y su progresión. Deben anotarse el momento y las características de todas las muertes y deben describirse todos los síntomas de toxicidad por separado para cada animal. La duración de la observación es normalmente de 14 días, pero debe prolongarse durante todo el tiempo en que se observen síntomas de toxicidad, por ejemplo, pérdida progresiva de peso o inhibición del crecimiento.

"F" 6. AUTOPSIA

Todos los animales aún en vida al fin del estudio y todos los animales que hayan muerto durante el período de observación deben someterse a autopsia. Cualquier órgano que presente modificaciones macroscópicas (distintas de las agónicas) debe someterse a un examen histopatológico, a menos que estas modificaciones sean bien conocidas y que pueda darse una explicación satisfactoria basándose en la experiencia ya adquirida sobre la cepa animal utilizada.

"G" 7. PRESENTACIÓN DE LOS DATOS

Deben indicarse en detalle los resultados a partir de los que sean realizados todos los cálculos, así como los métodos de cálculo utilizados. Los efectos tóxicos y, especialmente, la evaluación de la morbilidad deben describirse para cada especie y cada vía de administración para todos los niveles de dosis. El experto debe extraer todas las conclusiones pertinentes de los datos obtenidos durante estos estudios. Deberán justificarse todas las desviaciones significativas respecto a la presente nota.

ANEXO II

PRUEBA DEL PODER MUTAGÉNICO DE LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

"A" 1. INTRODUCCIÓN

La mutagénesis se refiere a las modificaciones del material genético, espontáneas, inducidas química o físicamente, que afectan al individuo o a la célula y que provocan una variación permanente y hereditaria de las generaciones siguientes de individuos o de células respecto a los precedentes. El estado actual de los conocimientos científicos indica de forma convincente que numerosos productos químicos poseen propiedades mutagénicas, que implican un riesgo genético potencial para las generaciones futuras y un riesgo potencial de cáncer para la generación actual. En consecuencia, es importante identificar los productos químicos que presentan tales propiedades y restringir la exposición del hombre a tales productos. Cuando se evalúa el riesgo de carcinogenicidad (Directiva 75/318/CEE) se deben tener en cuenta los índices positivos de mutagenicidad. Las presentes notas explicativas se dirigen, en primer lugar, a determinar la existencia eventual de riesgos mutagénicos. Las lesiones causadas al patrimonio genético pueden situarse a nivel de los genes (mutaciones puntuales) o, de manera más perceptible, a nivel de los cromosomas cuya estructura se altera (mutaciones cromosómicas) o del genoma (variación del número de cromosomas). Si se trata de una ligera modificación de estructura resultante de la deleción de uno o varios genes, puede ser difícil distinguir el efecto global del derivado de una mutación puntual. Se ha puesto a punto un amplio abanico de métodos experimentales para determinar si un producto químico dado puede inducir estos diferentes tipos de mutaciones cuando la disposición de la molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) es la más simple (bacterias procariotas) a los tipos de mutaciones cuando el ADN forma con proteínas o sistemas enzimáticos una asociación muy compleja (cromatina), constituyendo el sistema cromosómico presente en todos los eucariotas, desde los organismos simples como los hongos, hasta las diversas especies de mamíferos, pasando por los insectos.

"B" 2. FINALIDAD DE UN PROCEDIMIENTO DE PRUEBAS DE MUTAGENICIDAD

Con arreglo a la Directiva 75/318/CEE, es importante garantizar, previamente a la comercialización de las especialidades farmacéuticas, que ninguna nueva sustancia destinada a utilizarse en dichas especialidades presente propiedades mutagénicas. La presente nota explicativa tiene como objeto proporcionar algunas indicaciones respecto a la manera de realizar dichas investigaciones. Los aspectos siguientes son de importancia fundamental cuando se elabora un procedimiento de pruebas de mutagenicidad:

a) El procedimiento previsto debe ser capaz de identificar, con la máxima precisión y sin costes excesivos, los productos químicos que posean propiedades mutagénicas. En consecuencia, es importante realizar una selección deliberada en el amplio abanico de pruebas disponibles.

b) El procedimiento debe ser capaz de detectar las categorías esenciales de daños genéticos co-rrespondientes, en particular las mutaciones génicas, las mutaciones cromosómicas y, cuando sea posible, las mutaciones del genoma.

c) Aunque el ADN esté presente tanto en los procariotas como en los eucariotas, la organización del material genético de estos dos tipos de organismos es muy diferente. El procedimiento debe tener esto en cuenta.

d) Las capacidades de metabolizar los compuestos xenobióticos difieren ampliamente en función de los organismos y de los tipos de pruebas considerados. En el caso de procedimientos in vitro, se simula el metabolismo de los mamíferos añadiendo uno o varios sistemas extrínsecos de activación del metabolismo. Sin embargo, estos sistemas pueden no ser capaces de simular la situación in vivo en puntos críticos. En consecuencia, es importante incluir un ensayo in vivo. En todos los ensayos deben tomarse en consideración las características del metabolismo de la sustancia ensayada.

"C" 3. ENSAYOS DE MUTAGENICIDAD PROPUESTOS PARA LA EXPERIMENTACIÓN DE MEDICAMENTOS

Se admite generalmente que no es posible cumplir los criterios y consideraciones anteriores con una sola prueba, sino que es necesario recurrir a una asociación de procedimientos, seleccionada juiciosamente. Sin embargo, la combinación de los ensayos debería estar condicionada en cada caso por las características específicas de la sustancia que se estudia. En el estado actual de los conocimientos, se propone, a modo de aproximación capaz de cumplir los criterios adoptados en el apartado 2 de a) a d), utilizar un sistema que cuente con cuatro categorías de ensayos. Sin embargo, no habría que deducir que son inadecuados otros ensayos o que los elementos de prueba obtenidos de otros ensayos no pueden constituir una alternativa aceptable a una parte de la batería de ensayos. Se pueden cambiar oportunamente estos procedimientos, por ejemplo si el compuesto estudiado o su metabolismo presentan características particulares. Así, se puede estimar inoportuno evaluar a un agente antibacteriano potente en el marco de un ensayo bacteriano. A la inversa, cuando los estudios de toxicidad han revelado determinados efectos sobre el sistema de la reproducción, puede estar indicada la utilización de células sexuales contempladas en el punto

d). De todas formas, corresponderá al solicitante explicar las razones que lo han incitado a seleccionar los ensayos individuales elegidos y explicar la estrategia global que ha inspirado la selección del sistema de ensayos. Como norma general, convendría elegir un ensayo de cada una de las cuatro categorías siguientes:

a) Ensayo de mutaciones génicas en las bacterias.

Se trata de los ensayos utilizados más frecuentemente para la evaluación de las propiedades mutagénicas de los productos químicos. Para estos ensayos, se utilizan diversas cepas bacterianas bien caracterizadas para la detección de diversos tipos de mutaciones genéticas, incluyendo las mutaciones por desplazamiento del marco de lectura(frame shift) y las mutaciones por cambios de bases. Estos ensayos se efectúan con y sin activación metabólica extrínseca.

b) Ensayos in vitro de aberraciones cromosómicas en las células de los mamíferosDentro de este procedimiento, se pueden utilizar linfocitos humanos, así como diversas líneas de células de mamíferos. Los daños se aprecian mediante examen microscópico de los cromosomas durante la metafase mitótica. Los ensayos se realizan con y sin activación metabólica extrínseca.

c) Ensayo de las mutaciones génicas en el sistema eucariota. El interés de este ensayo reside en el hecho de que un resultado bacteriano positivo puede incluir un estudio complementario sobre un sistema que implique la estructura compleja de los cromosomas eucariotas. Dicha complejidad estructural permite asimismo detectar mutaciones que se producen bajo el efecto de mecanismos que no pueden intervenir en el genoma bacteriano simple. Los ensayos más adecuados incluyen aquellos que utilizan células de mamíferos, diseñados para detectar la inducción de mutaciones en loci específicos, como los que codifican para las enzimas hypoxantina - guanina - fosforibosil - transferasa, o tymidina-kinasa. También pueden considerarse otros eucariotas, como los hongos o los insectos. Cuando sea oportuno, puede incluirse una activación metabólica extrínseca en el ensayo.

d) Ensayo in vivo de lesiones genéticas.

El papel principal del ensayo in vivoen las cuatro categorías de ensayos consiste en comprobar si no se ha detectado un componente mutagénico mediante los ensayosin vitro debido a la utilización de sistemas de activación metabólicos inadecuados. Los ensayos más adecuados son los que presentan, como puntos terminales, daños cromosómicos, por ejemplo los ensayos de metafase de la médula ósea y los ensayos de micronúcleos, así como el ensayo de letalidad dominante. En tanto que ensayo in vivo destinado a poner de relieve las mutaciones génicas somáticas, el ensayo puntual con el ratón(spot test) se utiliza cada vez más. Todos los ensayos utilizados deberían validarse correctamente y su ejecución debería realizarse con arreglo a procedimientos reconocidos que figuren en las publicaciones internacionales actuales. La batería de ensayos recomendada y descrita anteriormente refleja una omisión importante en el sentido de que no menciona un ensayo concebido inicialmente para la detección de las mutaciones del genoma (no disyunción, aneuploidia). Los métodos específicos actualmente en fase de desa-rrollo no están suficientemente validados para que se puedan tener en cuenta. Para la preparación de las presentes Notas explicativas, se ha considerado el estado actual de los conocimientos. Se puede esperar que se elaboren posteriormente y se apliquen en la práctica nuevos procedimientos de ensayo modificados. Con el fin de tener en cuenta dicha evolución futura, será necesario actualizar periódicamente dichas Notas explicativas.

"D" 4. INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS

El objetivo de los procedimientos de las pruebas de mutagénesis es determinar, con un grado de certitud razonable, si una sustancia posee o no un potencial mutagénico. A continuación, un segundo problema claramente distinto consistirá en evaluar los resultados obtenidos en términos de riesgo genético para el hombre. Si todos los resultados indican, de forma convincente, que una sustancia terapéutica no tiene ningún efecto, independientemente del ensayo utilizado, parece razonable deducir que la probabilidad de riesgo de mutagenicidad es suficientemente baja para ser aceptable, aunque se pueda estimar que los indicios de ausencia de riesgo cancerígeno son insuficientes. Si todos los resultados - se trate de ensayosin vitro o de ensayos in vivo - indican que el compuesto presenta propiedades mutagénicas, se puede argumentar, con grandes probabilidades de no equivocarse, que dicho medicamento presenta un riesgo para el hombre. Con frecuencia se obtienen resultados heterogéneos. Es una situación que debe esperarse desde el momento en que los ensayos se diseñan para presentar puntos terminales diferentes y/o características diferentes en materia de activación metabólica. En estos casos, la significación de resultados positivos y negativos debe apreciarse no en función de su número sino de su naturaleza. Así, en el marco de la batería de ensayos anteriormente mencionado, un resultado positivo en un ensayo in vivo es más determinante que un ensayo bacteriano positivo. Esta diferencia de apreciación no se aplica a los resultados negativos; en otras palabras, un resultado negativo en un ensayo in vivo no invalida necesariamente una serie de resultados positivos obtenidos dentro de un ensayo in vitro. Se puede conseguir una mejor comprensión del potencial genotóxico de una sustancia realizando ensayos suplementarios. Corresponde al fabricante decidir si deben realizarse ensayos complementarios y qué ensayos deberían elegirse. Esta selección se basará en los resultados ya obtenidos, en otras propiedades del compuesto y en el uso al que se destina. Puede ser útil establecer contactos con las autoridades competentes.

"E" 5. EVALUACIÓN DE LOS RIESGOS/VENTAJAS

Si se establecen las propiedades mutagénicas de un compuesto, esto indica que la sustancia presenta un riesgo genético potencial para el hombre (y, a la vez, un riesgo oncológico). Eventualmente, los ensayos con mamíferos, como el ensayo de la translocación trasmisible o el ensayo del locus específico, pueden ser útiles para apreciar el riesgo genético de estas sustancias para el hombre. Estos ensayos son caros y exigen utilizar un número muy elevado de animales, y sólo se justifican en algunos casos muy concretos. En conjunto, la evaluación global de los riesgos/ventajas inherentes a una sustancia mutagénica no debe tomar en consideración solamente los resultados de los ensayos de mutagénesis, sino también los datos de la farmacocinética, del metabolismo y del perfil completo de toxicidad. Además, se tendrá en cuenta la aplicación prevista del medicamento, el nivel de exposición, la edad y la fecundidad del paciente, así como los riesgos potenciales que suponga la administración de las sustancias sustitutorias de que se disponga.

ANEXO III

GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

"A" 1. GENERALIDADES

Las notas que siguen a continuación están pensadas para permitir la evaluación clínica de los glucósidos cardiotónicos y pueden aplicarse asimismo a otros productos farmacéuticos que ejercen acciones farmacológicas similares en el corazón, es decir, efectos positivos inotrópicos y efectos negativos cronotrópicos y dromotrópicos. La lectura de las presentes notas de información debe inspirarse en las Normas y Protocolos (Directiva 75/318/CEE); estas notas intentan únicamente facilitar la interpretación de dichas normas y protocolos por los solicitantes respecto a los problemas específicos que presentan los glucósidos cardiotónicos y los medicamentos de la misma naturaleza. El tratamiento clínico de las enfermedades cardíacas con ayuda de estos productos farmacéuticos (y, como consecuencia, la evaluación de los productos utilizados en dichas condiciones) se enfrenta a dificultades consecutivas, por ejemplo:

- a la baja proporción dosis terapéutica/dosis tóxica de estos compuestos;

- a los problemas asociados a su farmacocinética, por ejemplo la tendencia a la acumulación;

- a los problemas de biodisponibilidad;

- a una multitud de factores extrínsecos e intrínsecos que influyen sobre el efecto terapéutico;

- al hecho de que los estudios consagrados a estos medicamentos se refieren inevitablemente a enfermos cuyo estado es crítico y que presentan una evolución patológica inestable de etiología variable.

"B" 2. PROBLEMAS DERIVADOS DE LA BAJA RELACIÓN DOSIS TERAPÉUTICA/DOSIS TÓXICA

a) Observaciones generales.

No es raro que un débil exceso de dosis provoque síntomas extracardíacos de toxicidad sin síntomas de toxicidad cardíaca. Por otra parte, puede ser difícil determinar si la dosis es insuficiente. Algunos métodos de análisis de las concentraciones en el plasma han proporcionado algunas aclaraciones aunque no se conozca aún perfectamente la relación entre la farmacocinética y la farmacodinámica, por una parte, y los efectos terapéuticos y tóxicos por la otra.

b) Recomendaciones.

A pesar de los problemas inherentes a los análisis de las concentraciones a nivel del plasma, estos análisis deberían realizarse ya que pueden proporcionar una información válida sobre la cuestión de saber si algunos efectos secundarios imprevistos se deben a una concentración tóxica del medicamento o de sus metabolitos a nivel del receptor o de otros órganos-diana, y si el fracaso del tratamiento está unido a valores anormalmente bajos. Sería útil obtener, a ser posible, una información cuantitativa sobre la relación de las concentraciones terapéutica/tóxica a nivel del plasma y sobre su correlación con las dosis administradas.

"C" 3. TENDENCIA A LA ACUMULACIÓN

a)Observaciones generales.

Los glucósidos cardiotónicos se caracterizan generalmente por una absorción relativamente lenta y por una prolongada fijación a nivel tisular, así como por una semi-vida prolongada con acción de larga duración. En consecuencia, es importante definir bien los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos de este tipo.

b)Recomendaciones.

Los límites posológicos deben determinarse con precisión si se quiere evitar una acumulación excesiva; sería necesario disponer de datos clínicos y, a ser posible, farmacocinéticos que justificaran las dosis que se deberían administrar dentro de un tratamiento crónico, con (en su caso) o sin dosis de ataque, al paciente para el que está indicado el uso de tales medicamentos, así como de datos relativos al tiempo que puede transcurrir entre el comienzo de la administración y la manifestación de los primeros síntomas del efecto clínico. En consecuencia, los estudios clínicos iniciales de los efectos del medicamento deberían proseguirse incluso más allá del tiempo necesario para la obtención de niveles plasmáticos estables; de esta forma, la duración del análisis fundamental será función de la farmacocinética del glucósido individual. Además, a ejemplo de otros medicamentos de administración prolongada, la eficacia, los efectos adversos y especialmente los eventuales ensayos clínicos de acumulación deberían estudiarse durante un período prolongado. Con ocasión de tales estudios, es conveniente recoger la información complementaria que permita eliminar el riesgo de acumulación. Durante el análisis de los datos, es conveniente tener en cuenta factores clínicos como los que se citan en el apartado 4 y que pueden modificar considerablemente el comportamiento farmacocinético del medicamento.

"D" 4. PROBLEMAS RELATIVOS A LA BIODISPONIBILIDAD

a) Observaciones generales.

Diferencias relativamente débiles en la fórmula farmacéutica pueden traducirse en variaciones individuales considerables de las concentraciones a nivel del plasma, en razón de diferencias en las tasas y grados de absorción de los glucósidos cardiotónicos, administrados por vía oral. Habida cuenta de su estrecho margen terapéutico, estas variaciones de concentración pueden presentar riesgos. Se ha demostrado claramente que este factor presentaba una importancia capital para la mayoría de los glucósidos cardiotónicos; en la práctica clínica, se pueden encontrar todos los grados posibles de biodisponibilidad, desde el 3 % aproximadamente para la ouabaína oral hasta el 90 % aproximadamente en el caso de la digitoxina. Las variaciones individuales y personales de la concentración a nivel de plasma aumentan en función del descenso de la biodisponibilidad. La absorción oral es función de las propiedades farmacoquímicas del glucósido y de su fórmula farmacéutica.

b) Recomendaciones.

Si el producto puede administrarse por inyección intravenosa o por vía oral, el porcentaje de biodisponibilidad del comprimido, de la cápsula o de la solución debería evaluarse idealmente por comparación de los datos farmacocinéticos consecutivos a la administración oral y de los datos obtenidos tras la administración intravenosa.

Hay que indicar una descripción completa de los métodos radioquímicos y de los otros métodos bioquímicos utilizados en estos estudios para el análisis de las concentraciones del medicamento y/o de sus metabolitos, a nivel del plasma o en la orina, y hay que indicar el grado de precisión, la sensibilidad y la especificidad del método. En el cálculo del área bajo la curva (AUC), habría que tener en cuenta la fase de distribución relativamente larga de los glucósidos cardiotónicos y calcular el área mencionada por extrapolación de la fase de eliminación hasta la asímtota. No debería admitirse un porcentaje de biodisponibilidad inferior al 50 % para ningún glucósido cardiotónico. Deben definirse las variaciones individuales, que deben ser lo más pequeñas posible. Para cada nuevo glucósido, hay que determinar la velocidad de disolución in vitro. Cualquier modificación ulterior de la fórmula farmacéutica o del tratamiento exige nuevos estudios sobre la velocidad de disolución in vitro. Con arreglo a las observaciones in vitro y a la importancia de la modificación, será necesario proceder a una comparación in vivo de la velocidad y del grado de absorción de la nueva fórmula respecto a la antigua, basándose en estudios de concentración a nivel de plasma, bien de dosis única o bien de dosis múltiples. Es deseable realizar estudios de concentración a nivel de plasma en estado estable durante la administración crónica oral (estudios de dosis múltiples). Si se demuestra que una proporción conocida y considerable del producto se elimina sin metabolizarse en la orina, pueden admitirse análisis de orina para los estudios comparativos de biodisponibilidad.

"E" 5. ENSAYOS CLÍNICOS Y FACTORES QUE INFLUYEN EN SU EFICACIA Y SEGURIDAD

a) Observaciones generales.

La eficacia clínica de un glucósido debe demostrarse en grupos de pacientes suficientemente importantes, cuyos síndromes clínicos constituyen la principal indicación para la utilización de glucósidos cardiotónicos, por ejemplo, insuficiencia del ventrículo izquierdo y fibrilación atrial rápida. La eficacia clínica y la seguridad dependen de muchos factores individuales y los datos obtenidos en voluntarios con buena salud pueden no aplicarse en presencia de uno o varios de dichos factores. Si algunos estudios farmacocinéticos permiten evaluar la influencia de factores como la edad y la alteración de las funciones renales y hepáticas, no sería el caso de los factores que influyen en la farmacodinámica, como la hipocalemia y la disfunción tiroidea.

b) Recomendaciones.

Es importante evaluar íntegramente los efectos, importantes desde el punto de vista clínico, del glucósido aplicado a pacientes con fibrilación atrial, y estimar las concentraciones a nivel del plasma. Aunque esto sea más difícil, es muy recomendable y puede ser incluso esencial disponer de datos cuantitativos sobre el funcionamiento cardíaco (es decir, índice cardíaco) de al menos algunos pacientes con insuficiencias cardíacas y que presenten un ritmo regular del sinus aórtico, a los que se administran los glucósidos cardiotónicos para obtener un efecto inotrópico positivo o prevenir las taquiarritmias. Los datos relativos a la concentración a nivel de plasma deben registrarse si se dispone de ellos. Respecto a los nuevos medicamentos, hay que establecer si existe una correlación entre las concentraciones a nivel del plasma y la aparición de efectos indeseables. Se controlarán cuidadosamente las reacciones adversas que pueden producirse durante estos estudios; aunque la mayoría de las reacciones adversas de los glucósidos cardiotónicos constituyen los síntomas de una dosificación excesiva, es necesario describir con precisión tanto las reacciones extracardíacas como las reacciones cardíacas adversas eventuales (arritmias). El número de pacientes contemplados en estos estudios no debe ser necesariamente elevado, pero las investigaciones deben diseñarse, aplicarse y registrarse con cuidado. Los estudios clínicos versarán preferentemente sobre pacientes que no presenten los factores de complicación antes mencionados (5.

a), pero no se excluirán per se los datos obtenidos con pacientes que los presenten.

"F" 6. DIFICULTADES RELATIVAS A LAS RECOMENDACIONES EN MATERIA DE POSOLOGÍA

Las recomendaciones relativas a la posología (incluyendo las dosis de ataqu

e) deben basarse en elementos farmacocinéticos seguros. Si deben administrarse dosis que se apartan de la normal, es conveniente basarse en las observaciones realizadas dentro de síndromes clínicos adecuados, tales como la fibrilación atrial rápida, funcionamiento anormal de los riñones, del hígado o del tiroides, cirugía cardíaca y cardioversión. Cualquier afirmación específica relativa a la seguridad o a la eficacia en determinadas situaciones clínicas deberá basarse en estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos adecuados.

"G" 7. RECOMENDACIONES RELATIVAS A LOS MODOS DE EMPLEO Y A LOS PROSPECTOS

a) Recomendaciones posológicas.

De todas formas, hay que dar indicaciones relativas a las dosis que se deben administrar a los niños, a los pacientes ancianos y a otros grupos que necesiten regímenes especiales.

Hay muchos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos intrínsecos y extrínsecos, que pueden influir sobre el efecto terapéutico positivo de los glucósidos cardiotónicos y la mayoría de dichos factores se relacionan con situaciones clínicas graves; en consecuencia, es importante que se realicen recomendaciones en materia de dosificación (modificaciones de la dosis, de la frecuencia de administración o de otras medidas terapéuticas), basadas o no en datos clínicos, teniendo en cuenta los siguientes elementos:

- disminución de la función renal,

- fallo hepático,

- hipotiroidismo e hipertiroidismo,

- edad. Deberían darse advertencias adecuadas respecto a la utilización de los glucósidos cardiotónicos en las siguientes circunstancias:

- hipocalemia,

- hipercalcemia,

- hipomagnesemia,

- cardioversión,

- cirugía cardíaca.

b) Interacciones.

Si se ve que pueden producirse interacciones importantes desde el punto de vista clínico, es conveniente estudiarlas detalladamente y mencionarlas en los prospectos.

c) Precauciones.

Deberían darse todos los datos disponibles relativos a las medidas terapéuticas que deban tomarse en caso de sobredosificación accidental o de (auto) envenenamiento voluntario.

"H" 8. ASOCIACIONES FIJAS

Dado el margen terapéutico extremadamente estrecho de los glucósidos cardiotónicos y dada la necesidad de realizar una dosificación individual precisa, las asociaciones fijas de glucósidos cardiotónicos y de otros productos farmacéuticos no se adecuarán probablemente a las normas adoptadas en el marco de las Normas y Protocolos (véanse las Notas explicativas sobre las asociaciones medicamentosas especializadas).

ANEXO IV

EXAMEN CLÍNICO DE LOS CONTRACEPTIVOS ORALES

"A" 1. GENERALIDADES

Las presentes notas explicativas deben interpretarse teniendo en cuenta las Normas y Protocolos previstos:

Directiva 75/318/CEE, así como la Directiva 65/65/CEE (1); su intención es únicamente ayudar a los solicitantes a interpretar estos documentos en lo relativo a los problemas clínicos específicos que plantea el establecimiento de la inocuidad y de la eficacia de los contraceptivos orales. Las presentes notas se han redactado fundamentalmente para los contraceptivos que ejercen una acción hormonal y que se administran a las mujeres por vía oral. Es evidente que para otros contraceptivos sometidos a la legislación sobre los medicamentos, los métodos de investigación necesarios para la evaluación de la eficacia y de la inocuidad serán análogos sin ser necesariamente idénticos. Cualquier preparado contraceptivo compuesto por dos elementos al menos debe analizarse igualmente con el fin de dilucidar los puntos enumerados en las notas explicativas sobre las asociaciones medicamentosas especializadas; así pues, se trata de determinar las propiedades de los diferentes componentes y su contribución al efecto total. Cuando un nuevo producto contraceptivo puede considerarse como modificación de un contraceptivo ya reconocido como eficaz y seguro (en particular cuando no se trata de un cambio de dosificación poco importante o cuando un estrógeno es sustituido por otro estrógeno admitido), las pruebas pueden simplificarse siempre que la base teórica de la nueva fórmula parezca correcta.

"B" 2. PRUEBAS CLÍNICAS Y FARMACOLÓGICAS

Las pruebas clínicas y farmacológicas efectuadas con un contraceptivo oral (y, en caso de asociación especializada, igualmente con sus componentes) tienen todas las posibilidades de adecuarse a las condiciones previstas en la tercera parte de las Normas y Protocolos, Capítulo II, letra A, puntos 1 a 4, si su objeto es proporcionar datos sobre:

a) la acción o las acciones farmacológicas en la mujer, que producen el efecto contraceptivo;

b) los restantes efectos farmacológicos sobre el sistema y el proceso de la reproducción, incluyendo los efectos sobre la actividad hipotalámica y pituitaria, sobre las secreciones endocrinas del ovario, sobre la ovulación, sobre la histología y la actividad bioquímica del endometrio, sobre el mocus cervical y sobre la citología y las secreciones vaginales. Los efectos sobre la función de las trompas de Falopio, que no pueden estudiarse actualmente en la mujer, pueden serlo en animales;

c) el grado de actividad progestagénica, estrogénica, androgénica, corticosteroide y otras acciones hormonales o antihormonales del producto y de sus componentes en la mujer. El estudio cuantitativo de algunos de estos efectos (en especial el androgénico) durante la fase clínica y farmacológica puede ser difícil, pero también pueden obtenerse conclusiones sobre este punto a partir de los estudios realizados en animales y de los efectos secundarios que se manifiestan durante investigaciones sobre la eficacia;

d) la naturaleza y la actividad hormonal de los metabolitos principales;

e) las interacciones eventuales entre medicamentos, que sean capaces de alterar la eficacia del producto;

f) los efectos nocivos que puedan detectarse para los productos de este tipo incluso en una población limitada, especialmente los efectos sobre la función hepática, la actividad de la adrenalina, el metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono, el tiroides y los mecanismos hemostáticos.

"C" 3. EXÁMENES CLÍNICOS DE LA EFICACIA Y DE LA INOCUIDAD

Los estudios clínicos relativos a un contraceptivo oral tienen todas las posibilidades de adecuarse a las condiciones establecidas en la tercera parte de las Normas y Protocolos, Capítulo II, letra B, si se cumplen los siguientes principios:

a) Población sometida a la prueba.

La población estudiada debe ser sensiblemente comparable a la del país o países en que se piensa introducir el producto. No hay que olvidar los hábitos alimentarios, las enfermedades endémicas, el peso corporal, el analfabetismo, etc. , que pueden afectar de forma importante a los resultados obtenidos por un método contraceptivo determinado.

b) Alcance de las pruebas.

Los estudios clínicos serán lo bastante amplios para permitir una estimación fiable de la eficacia (según el índice Pearl y el método de las tablas de mortalida

d) y de la frecuencia de las reacciones indeseables. En la práctica, se considera generalmente que para un producto contraceptivo totalmente nuevo (por ejemplo, un producto que contenga un nuevo progestrágeno), es necesario estudiar unos 20 000 ciclos de tratamiento. Cuando las investigaciones se refieren a la modificación de un producto existente, pueden obtenerse a veces conclusiones válidas a partir de datos más limitados. Dado que el efecto del producto y la regularidad de su toma puedan cambiar en caso de utilización prolongada, una parte importante de la población total estudiada debe haber utilizado el contraceptivo durante un período de doce meses al menos, es decir, que alrededor de la cuarta parte de los datos totales disponibles deben aplicarse a un uso prolongado. A pesar de que cualquier estudio a gran escala de un contraceptivo oral, en principio, debe realizarse simultáneamente en diversos centros, sólo deberían incluirse en el análisis total los datos procedentes de los centros que han conseguido gran experiencia en materia de administración del producto.

c) Estudios sobre los criterios de admisión a las pruebas.

La anamnesis y el examen clínico en el momento de la admisión a las pruebas deben proporcionar datos detallados sobre todos los factores de riesgo, las contraindicaciones relativas u otros elementos que puedan revestir importancia para la evaluación de la eficacia y de los efectos nocivos eventuales, por ejemplo:

- la edad,

- la obesidad,

- el tabaco,

- el alcoholismo,

- la enfermedades cardio-vasculares,

- los trastornos o síntomas psíquicos,

- la migraña,

- los trastornos endocrinos y metabólicos,

- la epilepsia,

- la anemia,

- los trastornos del sistema hemostático,

- los trastornos renales,

- los trastornos hepáticos,

- los tumores. Debe conocerse la anamnesis de orden obstétrico, ginecológico y anticonceptivo y se registrará la administración reciente o concomitante de medicamentos. Los datos relativos a algunos de los elementos contemplados pueden llevar a excluir a determinados sujetos de las pruebas.

d) Registro de los datos.

Para los estudios relativos a los contraceptivos, se recomienda registrar los datos relativos a cada paciente en un formulario tipo como el recomendado por la Organización Mundial de la Salud. Los sujetos sometidos a la prueba se examinarán a intervalos no superiores a los tres meses. Todos los sujetos que participen en estos estudios pasarán una visita ginecológica periódica para el examen de la secreción cervical, de los senos, del peso y de la presión sanguínea, un ensayo de la glucosuria y un informe detallado sobre el ciclo menstrual y sobre las eventuales reacciones adversas. Se anotarán las enfermedades concomitantes, así como los fenómenos indeseables observados por la paciente y cualquier cambio de la líbido. Se realizarán exámenes de laboratorio detallados con un subgrupo para detectar cualquier modificación del endometrio, de la función hepática, del metabolismo de los lípidos, de los parámetros hematológicos, del espectro proteínico, de los electrolitos del suero, de la composición de la orina, de la actividad de la adrenalina, del metabolismo de los hidratos de carbono y de cualquier parámetro que pudiera verse afectado según las previsiones basadas en observaciones de orden farmacológico y toxicológico. Si se detectan anomalías importantes, la paciente será sometida a exámenes clínicos y se registrarán los resultados, independientemente de que el sujeto continúe o no participando en las pruebas. Todas las pacientes admitidas a las pruebas a pesar de la existencia, en el momento de la admisión, de determinados factores de riesgo o de trastornos funcionales, se someterán a una revisión periódica de estos puntos durante el período de prueba. En caso de que fracase la contracepción, se registrarán los datos relativos al embarazo y al estado del recién nacido o del embrión, así como la posibilidad de error de la paciente evaluada. Cuando un sujeto interrumpe las pruebas, se anotarán las causas de esta interrupción y se seguirá la evolución del sujeto, a ser posible, con el fin de determinar la fecha de reaparición de las reglas, la vuelta de la fertilidad y cualquier efecto eventual sobre el embarazo. Seguimiento: Todas las pacientes cuyas funciones metabólicas hayan acusado variaciones importantes deberán controlarse para determinar si su estado vuelve a ser normal tras el fin del período de prueba y, en caso afirmativo, en qué momento se produce.

e) Análisis de los datos

i) Generalidades.

Para el programa de investigación global y para los diferentes estudios se presentarán datos relativos a la eficacia, al control del ciclo, a las reacciones adversas y a las observaciones del laboratorio; también se analizarán para intentar establecer una correlación entre los factores que puedan afectar a los resultados.

ii) Eficacia.

En caso de que se produzcan embarazos durante el período estudiado, se presentará un análisis detallado de cada caso.

iii) Control del ciclo.

Los datos relativos al control del ciclo se registrarán y presentarán con el fin de poner en evidencia la existencia y la gravedad de las irregularidades menstruales, de las pérdidas, de las hemorragias y de la amenorrea, de forma que se detecte cualquier variación de estos fenómenos entre los individuos o en el tiempo. Es conveniente indicar si estos fenómenos se consideran aceptables por las interesadas y los examinadores.

iv) Observaciones de laboratorio.

Las anomalías observadas en laboratorio se analizarán especialmente para determinar la eventual correlación entre las observaciones clínicas realizadas en los sujetos estudiados.

f) Eficacia e inocuidad absolutas y relativas.

Un contraceptivo oral se considera eficaz si el grado de eficacia contraceptiva obtenida, cuando el producto se utiliza en condiciones naturales por una población normal, no es inferior al obtenido generalmente con ayuda de otros métodos contraceptivos utilizados corrientemente. Puede admitirse un grado de eficacia ligeramente inferior si está compensado por ventajas de inocuidad y de tolerancia y siempre que los riesgos de fracaso de contracepción puedan cuantificarse y estén claramente explicados en las informaciones puestas a disposición de las usuarias. Un contraceptivo oral se considera no nocivo si sus efectos adversos no son más marcados o más prolongados que los de los contraceptivos orales utilizados corrientemente y si no provoca ni perturbación continua del ciclo menstrual en caso de utilización prolongada, ni cambio persistente tras interrupción del período de prueba.

g) Estudios tras la comercialización.

A pesar de que las Directivas 65/65/CEE y 75/318/CEE no exigen la realización de estudios tras la comercialización, se aconseja vivamente a los solicitantes que deseen comercializar contraceptivos de un tipo nuevo que examinen la posibilidad de proseguir las pruebas y los controles clínicos a largo plazo tras la introducción de sus productos; este procedimiento facilitaría grandemente la evaluación de las declaraciones relativas a las eventuales reacciones adversas.

(1)DO n° 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

ANEXO V

INFORMACIÓN A LAS USUARIAS SOBRE LOS CONTRACEPTIVOS ORALES

"A" 1. GENERALIDADES

La presente nota se refiere a la información sobre los contraceptivos orales que debe proporcionarse a la usuaria de estos productos, por ejemplo en las instrucciones del artículo 6 de la Directiva 75/319/CEE. Conviene resaltar los puntos siguientes:

a) La presente nota se destina exclusivamente a la mujer que utiliza el producto y, por esta razón, es de carácter selectivo y está redactado en un lenguaje no técnico. Si se supone que una literatura de acompañamiento proporciona información al médico o al farmacéutico, ésta deberá ser mucho más precisa; en este caso, es conveniente separar esta información técnica de la información destinada al usuario.

b) La presente nota se redacta teniendo en cuenta los conocimientos actuales, y se refiere a los contraceptivos orales que contienen progestágenos y estrógenos utilizados para inhibir la ovulación. Para los contraceptivos de otro tipo podría ser necesario adaptar el texto.

c) La presente nota sólo representa una exigencia general. En algunas situaciones, podría ser adecuado proporcionar una información más detallada o más amplia, o bien omitir puntos no pertinentes en el contexto nacional.

d) La presente nota debería presentarse de forma fácil de comprender por la usuaria media.

e) El orden en que se presente la información no deberá ser necesariamente el de las presentes notas de orientación.

"B" 2. NATURALEZA DEL PRODUCTO

Debería indicarse la naturaleza del producto y su utilización. Dicho en otras palabras, habría que precisar cuándo un mismo producto puede utilizarse a la vez como contraceptivo oral y en el tratamiento ginecológico.

"C"

3. CONSULTA AL MÉDICO

Este punto debería incluir una indicación del tipo siguiente:

a) «Consulte a su médico antes de arriesgarse a tomar este preparado; es el único capaz de decirle si le conviene; consulte también a su médico antes de cambiar de tipo de contraceptivo oral.

b) En algunas circunstancias, se desaconseja utilizar contraceptivos orales. Es muy importante que le indique a su médico si ha padecido alguna de las siguientes enfermedades:

- coágulos sanguíneos en las piernas o los pulmones,

- congestión, ataque cardíaco o angina de pecho,

- cáncer o tumor de carácter conocido o sospechado,

- hemorragia vaginal anormal de causa desconocida,

- ictericia. También debería indicarle a su médico si piensa tener hijos.

c) En algunos casos, el médico le hará tomar precauciones especiales o le aconsejará la utilización de un tipo de contraceptivo. Asegúrese de que el médico queda informado de algunas enfermedades que usted hubiera padecido anteriormente:

- trastornos a nivel de los senos, derrame,

- diabetes,

- hipertensión,

- alto contenido en lípidos sanguíneos,

- migrañas,

- enfermedades cardíacas,

- enfermedades renales,

- epilepsia,

- sordera,

- depresión nerviosa,

- fibroma uterino,

SIGUE EL TEXTO EN EL NUM.DOC: 387X0176.1

- cólico de la vesícula biliar. Informe también a su médico sobre un eventual consumo de tabaco (los grandes fumadores corren riesgos a nivel de efectos secundarios) y sobre los eventuales medicamentos de utilización esporádica, especialmente analgésicos. »

"D" 4. CÓMO UTILIZAR ESTE PRODUCTO

Este punto debería incluir los siguientes elementos:

a) Datos siguientes:

- día de la primera toma,

- momento del día en que debe realizarse la toma (en su caso),

- duración de la ingestión para cada ciclo,

- orden en que deben utilizarse las píldoras (si están dispuestas en el material de acondicionamiento siguiendo un orden particular),

- día en que deben comenzar el segundo ciclo de tratamiento y los ciclos posteriores.

b) Indicación precisa de la forma como debe actuar la usuaria:

- si ha olvidado una o varias tomas,

- si no se da hemorragia de «retirada» (withdrawal bleeding).

c) Advertencia sobre las circunstancias en que podría dudarse de la fiabilidad del preparado. Estas circunstancias pueden variar según la naturaleza y la dosificación del producto, pero pueden englobar el primer ciclo de tratamiento (especialmente si se ha utilizado anteriormente un preparado de dosis alta), el uso simultáneo de algunos medicamentos y la producción de vómitos o de fuertes diarreas.

"E" 5. INFORMACIÓN Y ADVERTENCIAS DE CARÁCTER GENERAL

a) Debería indicarse el grado de fiabilidad del preparado en términos generales.

b) Habría que aconsejar a la usuaria que consulte a un médico o cirujano por alguna otra razón, que informe a éste de que está utilizando contraceptivos orales, ya que este factor puede influir sobre el diagnóstico o el tratamiento.

c) Habría que aconsejar a la usuaria que consultara de nuevo al médico que ha recetado el producto, a intervalos regulares, de acuerdo con él, y además:

- si durante la utilización observa síntomas inquietantes,

- si tiene la más mínima sospecha de que está embarazada,

- antes de volver al tratamiento tras haberlo interrumpido,

- antes de volver al tratamiento después de un embarazo o durante la lactancia.

d) La usuaria debería ser informada sobre el curso probable de los acontecimientos si interrumpe la toma del producto (por ejemplo, momento de aparición de las reglas siguientes y reaparición de la fertilida

d) y se le debería aconsejar que consultara a su médico de nuevo si se produjera en ese momento algo anormal.

e) Una mujer que desee quedarse embarazada debería ser aconsejada para posponer esta intención durante un período de tres meses tras la interrupción de la píldora, de forma que se dejara a la función reproductora tiempo para volver a su equilibrio inicial íntegramente.

"F" 6. REACCIONES ADVERSAS

a) Habría que enumerar las reacciones adversas que se observan comúnmente con indicaciones para saber si presentan o no un carácter más común al principio del tratamiento. Estos efectos deberían incluir los síntomas gastro-intestinales, el ligero dolor de cabeza, la sensación de incomodidad o la hinchazón de las mamas, cierto aumento de peso, el cloasma (máscara de embarazo) y la ligera depresión. Deberían describirse los efectos del ciclo menstrual en términos adaptados al producto de que se trate.

b) Habría que mencionar la existencia de reacciones adversas menos comunes pero graves, especialmente la trombosis y la colestasis, así como los signos premonitorios que justifiquen la consulta inmediata de un médico, como:

- derrame de las mamas y formación de nódulos,

- modificación importante de la estructura del flujo mensual,

- secreción vaginal marcada,

- vértigos, mareos,

- ictericia,

- debilitamiento repentino de la vista,

- dolor repentino de pecho o de abdomen,

- dolor de piernas o hinchazón,

- dolor de cabeza o migraña grave,

- cualquier otro síntoma alarmante.

ANEXO VI

FICHA TÉCNICA RELATIVA A LOS MEDICAMENTOS ANTIMICROBIANOS

"A" 1. GENERALIDADES

Dada la amplia gama de productos antimicrobianos de que se dispone y la complejidad de la información relativa a cada uno de ellos, que es necesaria si se quiere elegir y utilizar de forma óptima el producto más adecuado a un caso determinado, es conveniente normalizar en cierta medida la presentación de la información técnica relativa a los productos de este tipo. El presente documento no intenta sustituir o modificar ninguna directiva nacional o internacional que pueda o pudiera existir en materia de presentación de las «fichas técnicas» o «instrucciones de empleo», sino que se limita a sugerir los temas sobre los que convendría llamar la atención en la redacción de documentos de este tipo para los medicamentos antimicrobianos y la mejor forma de disponer la información. Estas notas de información son válidas para todos los medicamentos antimicrobianos independientemente de su modo de administración o de la forma farmacéutica. En la presentación de la información sobre un medicamento antimicrobiano, las comparaciones con otros agentes antimicrobianos, que deben mencionarse bajo su nombre genérico, sólo se justifican cuando constituyen un elemento indispensable para la comprensión de la utilización adecuada del producto. Dadas las posibles modificaciones de la resistencia de los microorganismos, las fichas técnicas relativas a los agentes antimicrobianos deben fecharse y revisarse en su caso.

"B" 2. PRESENTACIÓN GENERAL

El texto debe incluir los siguientes capítulos, clasificados y titulados con arreglo al artículo 4 A de la Directiva 65/65/CEE:

- Composición,

- Microbiología,

- Farmacocinética,

- Indicaciones,

- Contraindicaciones,

- Empleo durante el embarazo,

- Empleo en período de lactancia,

- Advertencias,

- Precauciones,

- Interacciones,

- Posología y otras indicaciones relativas al modo de empleo,

- Reacciones adversas,

- Toxicología en el hombre y tratamiento en caso de absorción de dosis excesivas,

- Conservación y estabilidad,

- Acondicionamiento. Los capítulos de este documento no se aplicarán en su totalidad estrictamente a todos los tipos o a todas las presentaciones de agentes antimicrobianos. Para algunos medicamentos administrados por vía oral, que sólo se absorben débilmente será suficiente, por ejemplo, mencionar este hecho en lugar de entrar en todos los detalles de la farmacocinética, aunque sea necesario precisar que la absorción de este tipo de medicamentos aumenta fuertemente en caso de deterioro de la piel o de la mucosa intestinal. Los capítulos siguientes se refieren más especialmente a los agentes antimicrobianos:

a) Microbiología.

Habría que indicar la clasificación, la naturaleza y el modo de acción del medicamento, así como los grupos de microorganismos sensibles al medicamento. Estos datos deben apoyarse en pruebas con cepas múltiples no relacionadas - y aisladas recientemente a nivel epidemiológico - de las especies sobre las que se supone que actúa el medicamento.

Hay que mencionar especialmente los microorganismos particularmente sensibles o resistentes al medicamento, sobre todo cuando el fenómeno no sería de esperar dada la naturaleza de éste. El texto debe indicar en qué medida puede producirse la resistencia, a qué ritmo y en qué circunstancias. Deben mencionarse las posibilidades de resistencia cruzada a otros agentes antimicrobianos. También deben indicarse, a ser posible, los límites críticos de resistencia. Si se incluyen datos MIC (concentración mínima inhibitoria) (Minimum Inhibitory Concentration), para ser significativos, deben responder a las siguientes normas:

- hay que enumerar los microorganismos sensibles por grupos presentados en forma de tabla en orden creciente de valores MIC;

- hay que proporcionar ciertas precisiones relativas a los métodos microbiológicos utilizados para la determinación de los valores MIC, por ejemplo, el tamaño del inóculo, el origen de los organismos y el número de cepas estudiadas, el medio y la fecha del estudio;

- si la diferencia entre los valores MIC y MBC (concentración mínima bacteriológica) (Minimum Bacteriological Concentration) es extremadamente pequeña o extremadamente grande, será necesario mencionarlo. Cuando, durante la utilización terapéutica, se alcancen concentraciones bactericidas in vitro, esto podrá mencionarse a condición de que presente interés desde el punto de vista clínico; hay que precisar los microorganismos de que se trate y las condiciones en que se alcanzan las concentraciones. También hay que precisar si se ha observado un grave o importante sinergismo o un antagonismo con otros medicamentos antimicrobianos.

b) Farmacocinética.

Se aconseja distribuir la información relativa a la farmacocinética en el hombre en apartados sobre la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción.

i) Biodisponibilidad y absorción.

Es necesario indicar la biodisponibilidad del medicamento activo.

Hay que enumerar los factores que ejercen un efecto importante sobre el grado y la tasa de absorción.

ii) Distribución y concentración a nivel del plasma.

Para los medicamentos antimicrobianos, es necesario dar las indicaciones sobre la distribución que presenten interés desde el punto de vista clínico. Son especialmente importantes los siguientes puntos:

- concentraciones máximas y mínimas medias en el suero o en el plasma tras la administración de la forma adecuada, con indicación de la dosis administrada, de la posología y de los plazos en que se alcanza la concentración máxima. También hay que precisar la variación individual de la concentración del medicamento cuando ésta sea importante;

- semiv da en el plasma;

- penetración en otros fluidos orgánicos, en la medida en que este aspecto presente interés para las indicaciones y/o la toxicidad;

- habrá que indicar si el medicamento penetra de forma intracelular;

- cuando la distribución sea esencialmente intracelular, será suficiente indicar la concentración libre en el plasma;

- en la medida en que sea interesante a nivel terapéutico, habrá que enumerar los órganos o tejidos en que el medicamento penetra mal (por ejemplo, el ojo, la próstata, el SNC);

- cuando los estudios en animales demuestran que el medicamento se acumula más intensamente en algunos órganos o tejidos, habrá que indicarlo si es interesante a nivel clínico o toxicológico.

iii) Biotransformación.

Hay que indicar el esquema de la biotransformación; para los medicamentos antimicrobianos es muy importante incluir los datos de que se disponga sobre los metabolitos que ejerzan acción antimicrobiana o tóxica pertinente.

iv) Excreción.

Hay que indicar el esquema de excreción del medicamento y de sus principales metabolitos. La excreción en la orina, la bilis y las heces deben expresarse en porcentaje de la dosis total administrada, y habrá que enumerar las concentraciones que se pueden alcanzar, cuando presenten interés desde el punto de vista clínico. En la medida en que sea interesante respecto a las indicaciones, habrá que mencionar la excreción en la saliva.

c) Indicaciones.

Es necesario precisar que el medicamento sólo está indicado para las enfermedades causadas por microorganismos sensibles al medicamento. Pero, incluso en este campo, es deseable limitar las indicaciones relativas a un nuevo medicamento antimicrobiano, con el fin de garantizar su utilidad durante un período lo más largo posible. Se puede admitir un resumen de los órganos y de los tejidos afectados por infecciones microbianas que pueden tratarse de forma eficaz por el medicamento. No es conveniente precisar las enfermedades, salvo si la utilidad clínica de un medicamento no puede definirse más que respecto a una enfermedad particular, o cuando sea necesario subrayar que el medicamento no es adecuado para el tratamiento de un caso particular. Cuando se citen indicaciones profilácticas, es conveniente mencionar las enfermedades correspondientes en términos generales o específicos a condición de que se haya demostrado el valor del medicamento con este fin. Son inadmisibles las denominaciones de indicación general (por ejemplo, «infecciones quirúrgicas», «infecciones pediátricas»). Si, en algunos casos, es más conveniente otra forma de administración del medicamento, habrá que mencionarlo.

d) Empleo en período de lactancia.

Es conveniente señalar si el medicamento se excreta en la leche y si presenta riesgo de sensibilización del lactante.

e)Advertencias.

Deben citarse los demás medicamentos antimicrobianos que pueden provocar un aumento de la hipersensibilidad y/o de la resistencia. Deberá citarse la posibilidad de superinfección por los microorganismos no sensibles, si ésta es importante.

f) Posología y otras indicaciones relativas al modo de empleo.

Deberán citarse las dosis administradas habitualmente en los diferentes casos clínicos para los que sea útil el medicamento y que puedan variar considerablemente.

Hay que precisar si es necesario adaptar la posología en caso de insuficiencia renal o en presencia de otras enfermedades concomitantes y si el medicamento puede administrarse a los niños muy pequeños y a las personas de edad muy avanzada. Si el medicamento puede administrarse a los niños, a los recién nacidos y a los prematuros, la dosis para niños de menos de tres años debe indicarse en cantidades diarias por kilo o m2. Para los niños mayores y los adultos, puede indicarse la dosis total. En su caso, habrá que indicar una posología especial para las personas de edad avanzada, sobre todo cuando es necesario por el deterioro de la función renal. Deben darse las dosis máximas totales que pueden administrarse sin peligro durante toda la duración del tratamiento, siempre que se conozcan. Debe precisarse la compatibilidad con las perfusiones cuando el medicamento pueda administrarse de esta forma.

ANEXO VII

EXIGENCIAS EN MATERIA DE ENSAYOS CLÍNICOS DE MEDICAMENTOS PARA SU EMPLEO A LARGO PLAZO

INTRODUCCIÓN

Las exigencias generales relativas a los ensayos clínicos figuran en la tercera parte de la Directiva 75/318/CEE. Las presentes notas explicativas se refieren a los ensayos clínicos que pueden pedirse para los empleos de larga duración. La planificación y el diseño de los estudios anteriores a la comercialización a largo plazo deberían tener en cuenta los problemas específicos planteados por cada tipo de medicamento o de enfermedad; las siguientes recomendaciones revisten un carácter general y no excluyen de ninguna forma recomendaciones específicas relativas a categorías terapéuticas particulares.

"A" 1. DEFINICIÓN DEL EMPLEO A LARGO PLAZO

a) El Comité de especialidades farmacéuticas ha decidido para lo sucesivo la utilización a largo plazo en su nota explicativa relativa al poder cancerígeno, como aquella «en que el medicamento puede administrarse regularmente durante un período importante de la vida de forma continua durante una duración mínima de seis meses o frecuentemente con carácter intermitente, de forma que la exposición total sea la misma».

b) Por esta razón debe subdividirse la terapia medicamentosa de la manera siguiente:

i) ocasional, por ejemplo el empleo no frecuente de un analgésico para un dolor de muelas o un dolor de cabeza ocasional, la prescripción no repetitiva de un antibiótico, o la utilización de un gas anestésico. No se trata de un empleo a largo plazo;

ii) utilización intermitente, por ejemplo un antibiótico prescrito de forma regular en caso de bronquitis crónica, o la utilización regular de un analgésico para la dismenorrea;

iii) utilización prolongada por ejemplo, el tratamiento de la epilepsia, de la hipertensión, de la artritis reumatoide o de una insuficiencia cardíaca.

iv) utilización por vidaLas categorías iii) y iv) se consideran como empleo a largo plazo y se aplicarán a cualquier medicamento que la práctica médica corriente haga entrar en una de ellas, independientemente de la recomendación particular del fabricante correspondiente. El que ii) constituya un empleo a largo plazo tal como se define en las presentes notas explicativas dependerá de las circunstancias particulares de cada caso, especialmente la naturaleza del trastorno, pero también los riesgos que se considere y la novedad del producto. Los ejemplos citados tienen carácter ilustrativo y no constituyen un inventario exhaustivo.

"B" 2. ESTUDIO DE LA EFICACIA EN LOS ESTUDIOS A LARGO PLAZO

a) La necesidad de una prueba de la eficacia a largo plazo supone que la eficacia del empleo a corto plazo se ha establecido para cada empleo propuesto, mediante estudios controlados juiciosamente, acompañados por la formulación y la posología propuestas. Es importante también demostrar que la eficacia persiste durante el empleo a largo plazo o en caso de empleo discontinuo repetido.

b) Cuando existen criterios de eficacia objetivos y adecuados, se preferirán a los criterios subjetivos.

c) La determinación de los pacientes expuestos a las pruebas se efectuará con precisión a nivel del establecimiento del diagnóstico y de la existencia de factores de riesgo y estos pacientes serán lo más representativos posible de la población a la que se administre el medicamento posteriormente. En particular, se reservará una proporción razonable a los grupos de edades extremas (ancianos, niños). Desde el punto de vista de la eficacia en general, la adecuación de cada empleo propuesto deberá deducirse de estudios correctamente controlados, realizados cada uno con un número adecuado de pacientes comparables a efectos de variedad científica, bien entendido que los puntos terminales que deben servir como criterios de eficacia serán adecuados y estarán definidos con precisión. La muestra será numéricamente suficiente para detectar diferencias significativas apropiadas. Si los medicamentos patrón acusan diferencias no significativas, habrá que demostrar mediante el cálculo de la potencia o de los intervalos de confianza, que la sensibilidad del ensayo ha sido suficiente para detectar la existencia de diferencias importantes. Deberían realizarse normalmente pruebas mediante control aleatorio, entendiéndose que el placebo se utilizará cuando la situación lo permita. Otros tipos de estudio pueden constituir una prueba suplementaria de eficacia a condición de que se diseñen y realicen con cuidado. La duración de los estudios podrá variar en función de la finalidad de las pruebas y de la naturaleza del medicamento. Debería ser suficiente tomar en consideración los elementos siguientes: variaciones espontáneas durante la enfermedad, efectos eventuales del medicamento sobre la evolución de la enfermedad y modificaciones de tolerancia que se puedan producir. Si hubiera razones para creer que las variaciones estacionales influyen sobre la evolución de la enfermedad o sobre la respuesta al tratamiento terapéutico, sería conveniente tomarlo en consideración para la organización de las pruebas y la interpretación de los resultados. La evaluación de los resultados incluirá siempre al menos un análisis de todos los pacientes admitidos al tratamiento, así como de los grupos de control, incluyendo todos los abandonos, independientemente de su causa. En la medida de lo posible, se anotarán las causas invocadas por los pacientes para no terminar el período cubierto por el estudio. Es indispensable proceder a una descripción detallada de todos los hechos críticos, incluso los que se produjeran tras la interrupción del tratamiento terapéutico.

d) Cuando se haya establecido la eficacia con arreglo a estudios a corto plazo con niveles de dosis superiores a los niveles propuestos en los estudios a largo plazo, la prueba de la eficacia deberá basarse en el estudio de un muestreo adecuado de pacientes a los que se haya administrado la dosis real o la gama de dosis propuestas.

"C" 3. ESTUDIO DE LA SEGURIDAD EN LAS INVESTIGACIONES A LARGO PLAZO

a) De la misma forma que para los medicamentos con breve período de utilización, es importante que se demuestre que se ha vigilado a un número suficiente de pacientes, con el fin de excluir graves y frecuentes reacciones adversas y definir la frecuencia de las complicaciones más benig-nas. Las afirmaciones relativas a una frecuencia relativamente baja de reacciones desfavorables deberán basarse en estudios comparativos. La experienca clínica global incluirá, como norma general, datos relativos a un importante grupo representativo de pacientes (por ejemplo, 100) que hayan tomado el medicamento durante doce meses al menos, independientemente de las indicaciones respectivas. En ciertos casos, el solicitante puede demostrar que ha realizado estudios con un número más importante de pacientes (200-300) durante una duración menor (6 meses). Esta particularidad puede ser importante sobre todo cuando se trata de medicamentos utilizados de manera intermitente. Cuando la única indicación del medicamento se refiere a una afección rara, puede admitirse un número de pacientes más limitado. Estos pacientes deberán ser objeto de un control íntegro de las eventuales reacciones adversas a nivel clínico, bioquímico y hematológico. Además, sería conveniente conocer los efectos de algunos medicamentos sobre el sistema inmunitario. Las exigencias precisas tendrán que variar necesariamente en función de la naturaleza del medicamento y de la afección, así como de los efectos adversos conocidos de los productos de que se trate. Evidentemente, este grupo totalmente controlado no incluirá en principio más que una parte de la experiencia clínica total relativa al empleo a largo plazo. Los datos relativos a los pacientes individuales a los que se haya administrado el medicamento durante períodos prolongados deberán comunicarse si se dispone de ellos.

b) También hay que prestar atención a los aspectos específicos citados a continuación para cualquier medicamento que haya sido objeto de una propuesta de empleo a largo plazo.

i) Ningún estudio de precomercialización es capaz de recoger la gama completa de reacciones desfavorables a largo plazo y, en consecuencia, los fabricantes quedan invitados a asumir un control adecuado en la fase de poscomercialización.

ii) Es conveniente demostrar, por una parte, que el medicamento se acumula cuando se respeta el calendario posológico propuesto y, por otra parte, que dicho calendario es fiable y adecuado. Estos elementos de prueba deberán reforzarse mediante una demostración clínica de la seguridad del medicamento.

iii) En el contexto del empleo a largo plazo existe, por supuesto, un aumento de la probabilidad de que se utilicen otros medicamentos a la vez, lo que exige consagrar una atención muy especial al problema de la interacción de los medicamentos.

iv) Cuando puedan producirse reacciones desfavorables en razón de un fenómeno estacional, por ejemplo la fotosensibilidad, habrá que demostrar de manera adecuada que se cumplen las exigencias de seguridad. Cuando algunas reacciones adversas puedan afectar a categorías particulares de pacientes (por ejemplo, ancianos, niños) que puedan utilizar el medicamento, hay que demostrar que la seguridad de estos pacientes está garantizada.

v) Cuando haya efectos desfavorables que afecten a una categoría particular de pacientes y cuando se afirme que el medicamento es de utilización segura para las categorías que no incluyan a dichos pacientes la prueba de la seguridad de la utilización del medicamento derivará de la observación de un número adecuado de pacientes, en el marco del subgrupo al que se destine el medicamento.

vi) Su fuera necesario, se realizarán estudios para determinar si se producen síntomas de rechazo o de rebote, cuando se interrumpe la administración del medicamento. En la medida de lo posible, se distinguirán dichos efectos de una recrudescencia banal de los síntomas originales.

vii) Cuando de la administración de una dosis superior a la dosis propuesta se deriven efectos desfavorables, la prueba de la seguridad de la utilización del medicamento deberá basarse en el estudio de un número adecuado de pacientes a los que se haya administrado el nivel de dosis propuesto.

"D" 4. ASOCIACIONES MEDICAMENTOSAS ESPECIALIZADAS

(Véanse las Notas explicativas CEE sobre las asociaciones medicamentosas especializadas)En principio, las presentas Notas explicativas se aplican tanto a nuevas asociaciones fijas como a compuestos totalmente nuevos. Sin embargo, en cada caso particular, los imperativos dependerán de la naturaleza de los compuestos, de la originalidad de la asociación fija y de la utilización que se proponga.

ANEXO VIII

MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS

INTRODUCCIÓN

La presente nota explicativa debe entenderse con arreglo a las especificaciones generales contenidas en la «Normas y Protocolos» (Directiva 75/318/CEE).

"A" 1. DEFINICIÓN

El presente documento se aplica a las solicitudes de autorización de productos antiinflamatorios no esteroides destinados básicamente al tratamiento sintomático a largo plazo de afecciones como la artritis reumatoide y la osteoartritis, así como otros estados articulares, musculares y tendinosos. En las diferentes lenguas se utilizan normalmente los términos «antirreumático» y «antiflogístico» para designar estas substancias. La presente nota no está destinada, en principio, a aplicarse a los medicamentos que se centran en la remisión de los síntomas.

"B" 2. ETAPAS DEL ESTUDIO CLÍNICO

a) Estudios iniciales a corto plazo con pacientes (3-14 días)

Los estudios clínicos iniciales realizados con pacientes servirán para definir los efectos anti in-flamatorios del preparado, así como algunas reacciones desfavorables derivadas de la administración a corto plazo, así como para indicar una gama aproximada de dosis. Al menos algunos de estos estudios deberían realizarse comparando con un placebo.

b) Estudios a medio plazo con pacientes (2-8 semanas)

Durante estudios posteriores controlados, es conveniente comparar las propiedades antiinflamatorias del producto a diversas dosis con las propiedades de al menos otra sustancia bien estudiada de tipo análogo, administrada a dosis plenamente eficaces.

c)Estudios clínicos a largo plazo (véase también: Nota explicativa relativa a los «Medicamentos para su empleo a largo plazo») El hecho de que estos productos se destinen a utilizarse durante períodos muy prolongados, al menos para algunas indicaciones, significa que es capital, desde el doble punto de vista de la eficacia de la seguridad, estudiar sus efectos durante un empleo prolongado.

i) Eficacia

La estructura de la eficacia a largo plazo para los medicamentos de este tipo puede establecerse correctamente, de forma general, a partir de estudios controlados que pueden alcanzar seis meses y que se refieren a cada una de las principales indicaciones seleccionadas. Cuando esté particularmente indicado el recurso a medicamentos de este tipo en el tratamiento de la artritis reumatoide, un estudio de este tipo a largo plazo debería tener en cuenta dicho factor. La organización de esas pruebas y la interpretación de los resultados debería tener en cuenta las variaciones estacionales notorias que caracterizan a la artritis reumatoide. Si la osteoartritis o la espondilartritis anquilosante figuran entre las indicaciones, será conveniente asimismo efectuar estudios a largo plazo teniendo en cuenta esos factores, pero la amplitud y la duración de los trabajos dependerán del conjunto de las pruebas clínicas relativas al medicamento, por ejemplo la disponibilidad de estudios análogos consagrados a la artritis reumatoide. Dentro de los estudios clínicos a largo plazo, se concederá importancia muy especial a todos los demás factores que pueden influir en los resultados, por ejemplo otras formas de tratamiento. Debido a la importante duración de esta fase de tratamiento, la mayoría de los pacientes serán sometidos probablemente a una terapia concomitante que convendrá tener en cuenta. Especialmente, independientemente del tipo de prueba (puntos b-c), un medicamento analgésico desprovisto de efectos antinflamatorios comprobados puede utilizarse como medio terapéutico suplementario si se observa su necesidad. Los tratamientos de este tipo deberían quedar reflejados en un informe distinto.

ii) Seguridad

Respecto al número de pacientes y la duración del tratamiento, véase la Nota explicativa relativa a los «Medicamentos para su empleo a largo plazo». Las exigencias precisas pueden variar en cierta medida de un país a otro, en función del clima; en las regiones templadas, estos medicamentos se administran generalmente durante todo el año mientras que, en regiones más cálidas, se tiende a suspender el tratamiento durante el verano. Sin embargo, el diseño de las pruebas debería tener en cuenta las eventuales variaciones de los efectos adversos en función de las estaciones. La posología y la estructura del empleo deberían corresponder a las que se aplican generalmente en la práctica. El muestreo de pacientes sometidos a las pruebas debería incluir una proporción importante de personas de edad avanzada.

"C" 3. ACCIÓN ANALGÉSICA Y ANTIPIRÉTICA

Si se atribuye, ímplicita o explícitamente, al medicamento un poder analgésico o antipirético específico, este fenómeno debe haberse comprobado directamente en estudios controlados con inclusión de comparaciones a corto plazo en doble ciego con un placebo, así como comparaciones con otros compuestos.

"D" 4. PARÁMETROS CLÍNICOS

Para todos los estudios, los parámetros clínicos deben permitir la determinación sin ambigueedad de la medida en que se influye sobre la afección, los síntomas y las funciones físicas. La gama de criterios de que se dispone para el diagnóstico y la evaluación de la artritis reumatoide puede servir de base de apreciación.

"E" 5. EXTRAPOLACIÓN DE LOS RESULTADOS

Dado que las diversas afecciones de las articulaciones, tendones, cavidades, etc. , que se tratan generalmente por medio de sustancias antiinflamatorias y analgésicas, difieren a nivel patológico, es importante estudiar los efectos terapéuticos de un medicamento en distintos tipos de condiciones clínicas netamente circunscritas y basadas en un diagnóstico meticuloso. La extrapolación de los resultados a una afección diferente sólo es admisible si las dos afecciones están muy relacionadas a nivel patológico y clínico. La afirmación según la cual la artritis reumatoide juvenil constituye una indicación para la administración del medicamento debe basarse en estudios realizados con niños que padezcan dicha afección.

"F" 6. EFECTOS SECUNDARIOS

Es indispensable un estudio cuidadoso de los efectos adversos (naturaleza, frecuencia y graveda

d). Cualquier afirmación según la cual la frecuencia de determinados efectos adversos sería menor que en caso de administración de otros productos del mismo tipo debe corroborarse mediante pruebas adecuadas, obtenidas por medio de la administración del producto a dosis plenamente eficaces. En la apreciación de este elemento se prestará especial atención a la tolerancia gastrointestinal, a los efectos sobre la sangre, la hematopoiesis y la aglutinación de las plaquetas, a las reacciones adversas que se puedan deducir de la farmacología y de la toxicología animal así como a la medida en que las principales reacciones adversas dependen de la dosis administrada. Es importante conocer las razones que producen interrupciones del tratamiento durante los estudios clínicos, dado que estos elementos pueden dar indicaciones sobre la gravedad de los efectos adversos. Si los datos farmacológicos y/o toxicológicos permiten suponer que un medicamento es capaz de favorecer o de suprimir la respuesta inmunitaria o de pertubar sensiblemente el sistema inmunitario, es conveniente determinar, con ayuda de dosis terapéuticas, si dichos efectos revisten importancia clínica.

"G" 7. INTERACCIONES

Es conveniente investigar, dentro de los ensayos clínicos eventuales interacciones con otros medicamentos prescritos de forma concomitante y de llevar una lista rigurosa de todos los medicamentos administrados de esta forma. Deberían realizarse estudios específicos sobre las interacciones eventuales con medicamentos determinados que puedan administrarse a la vez, si se tuvieran razones para suponer la existencia de interacciones de este tipo.

ANEXO IX

PRODUCTOS ANTIEPILÉPTICOS/ANTICONVULSIONANTES

"A" 1. GENERALIDADES

Las siguientes observaciones se refieren fundamentalmente a la evaluación clínica de los productos farmacéuticos utilizados a largo plazo para tratar los trastornos epilépticos. Es esencial efectuar estudios clínicos a largo plazo, diseñados a tal fin, y presentarlos a la vez que los estudios a corto plazo relativos a ciertos aspectos especiales sobre la eficacia, la tolerancia y la inocuidad. La experiencia adquirida hasta la actualidad demuestra que los fabricantes y los médicos deberían seguir vigilando, independientemente de cualquier obligación legal, este tipo de productos farmacéuticos tras su registro y su comercialización, con el fin de detectar efectos extraños, reacciones nocivas a largo plazo o modificaciones de las propiedades terapéuticas tras un uso prolongado (véanse también las notas explicativas para los medicamentos de largo período de utilización).

"B" 2. EXPERIMENTADORES

Aparte de la fase de estudios relativa a la tolerancia, que se desarrollará en fecha próxima, es deseable en general que la evaluación clínica de los productos antiepilépticos sea realizada por clínicos experimentados en el campo de la evaluación médica y del tratamiento de la epilepsia.

"C" 3. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES

Especialmente en las primeras fases de los estudios terapéuticos, se recomienda seleccionar a individuos que padezcan uno o varios tipos de crisis de aspecto bien definido y de frecuencia conocida. Los pacientes seleccionados para los principales estudios terapéuticos deben presentar de preferencia una forma estable de epilepsia y, si ya han tomado productos farmacéuticos, debe conocerse su respuesta terapéutica a la terapia anterior. Algunos estudios deberían incluir también investigaciones sobre el efecto terapéutico en pacientes que presenten diferentes grados de gravedad de epilepsia. Se admite que, en interés del paciente, los nuevos productos antiepilépticos deban evaluarse en combinación con otros tratamientos farmacéuticos conocidos y este tipo de tratamiento será fundamental generalmente durante las primeras fases de la evaluación. Los pacientes que no estén totalmente controlados respecto a los productos existentes constituyen un importante subgrupo que debe estudiarse con el fin de definir el espectro de actividad del nuevo producto en este caso, es básico que los productos precedentes hayan sido prescritos durante un período suficientemente largo para que su efecto se haya estabilizado. La concentración en la sangre de los productos administrados durante los tratamientos precedentes debe ser conocida y constante, y será objeto de vigilancia continua tras la administración del nuevo compuesto. Cuando se haya determinado el efecto del nuevo compuesto en combinación con otros, será igualmente importante evaluar el efecto del producto cuando se administre por separado. Mientras que normalmente los estudios terapéuticos iniciales se realizarán únicamente con pacientes hospitalizados, es fundamental estudiar igualmente en las últimas fases el efecto y la inocuidad del producto experimental cuando se utiliza con pacientes no hospitalizados, incluyendo los que realizan una actividad cotidiana normal.

"D" 4. FARMACOCINÉTICA Y BIODISPONIBILIDAD

Entre los productos antiepilépticos existentes, algunos plantean problemas cinéticos importantes para un control terapéutico (cinética no lineal), alteraciones de los compuestos proteínicos, metabolitos activos, etc. ). Así pues, es especialmente necesario un estudio cinético completo para estos productos y debería incluir datos sobre el grado individual de variación de los parámetros cinéticos importantes desde el punto de vista clínico. En consecuencia, hay que presentar datos relativos a estos parámetros para un número adecuado de pacientes. A menudo, estas investigaciones se relacionan estrechamente con las investigaciones sobre las interacciones de los productos (véase más arrib

a). Los productos antiepilépticos existentes presentan ciertas características (como margen terapéutico estrecho y/o relaciones complejas entre nivel de dosis y nivel en el suero) que plantean problemas de biodisponibilidad. Si la composición química del nuevo producto es semejante a la de medicamentos existentes, este problema deberá estudiarse con especial atención (véase las notas explicativas sobre la biodisponibilida

d).

"E" 5. CRITERIOS DE EFICACIA

Es conveniente la observación continua durante los primeros estudios. En esta fase y después, el principal parámetro clínico de eficacia es la disminución de la frecuencia de las crisis. Para evaluar los casos ambulatorios, y en particular los casos de pequeño mal, puede recomendarse el empleo de la telemetría. Los efectos sobre el E. E. G. y sobre el comportamiento deberán registrarse sistemáticamente, al menos en algunos estudios, estén o no en correlación con el poder anticonvulsionante del producto. Después, la disminución de la frecuencia y de la gravedad de las crisis deberá medirse y cuantificarse en condiciones controladas. Se evaluará a la vez la capacidad de adaptación a la vida en sociedad y al trabajo. También debe considerarse como síntoma favorable la disminución de las reacciones adversas. Se recogerán elementos de información sobre los efectos de la administración de más de una dosis y se vigilará la concentración del producto en el suero (véase el punto 7 a continuación).

"F" 6. ESTUDIOS COMPARATIVOS

Debería evitarse la utilización de placebo sólo en pacientes que presenten convulsiones, pero debería ser posible (y es válid

a) la aplicación de comparaciones con placebo para evaluar las ventajas de un nuevo producto asociado a un régimen conocido pero inadecuado. Para evaluar los efectos en otras formas de epilepsia (por ejemplo, pequeño mal) puede estudiarse asimismo un nuevo producto en relación con el placebo. Dado que no es siempre posible la comparación concreta con un placebo, ni normalmente admisible en los casos de epilepsia convulsiva, durante las últimas fases de evaluación se efectuarán ensayos clínicos controlados (aleatorios), durante los cuales el producto se comparará con otros medicamentos o con otras combinaciones de medicamentos utilizados generalmente para combatir las crisis de que se trate.

"G" 7. NIVELES EN EL SUERO

La evaluación de la dosis/respuesta (a la vez efectos y efectos secundarios relacionados con la dosis) no debe considerarse completada mientras que no se hayan obtenido datos precisos sobre la gama terapéutico/tóxica del producto, incluyendo los estudios relativos al nivel del suero. Este último punto es especialmente importante para determinar si, en la práctica, la vigilancia de la concentración sérica es o no juiciosa y recomendable en condiciones terapéuticas. Si se proponen otros parámetros de control, por ejemplo la concentración del producto en la saliva, se estudiará su importancia y su fiabilidad de forma adecuada.

"H" 8. EFECTOS ADVERSOS

Se registrarán cuidadosamente los sucesos que se produzcan durante el tratamiento, teniendo en cuenta especialmente los cambios neurológicos y psicológicos (por ejemplo, los efectos sobre la ideación, la marcha, la palabra, la coordinación, así como el nistagmo o la letargi

a) y cualquier otro problema que pueda derivar de una utilización prolongada. También será conveniente registrar las observaciones clínicas que resulten de las pruebas adecuadas de laboratorio.

"I" 9. INTERACCIONES

No es raro que la farmacoterapia antiepiléptica se obtenga por la combinación de dos o más productos y, por tanto, es particularmente importante que se realicen estudios que permitan detectar las interacciones de los productos importantes desde el punto de vista clínico. Dichos estudios deben versar sobre las combinaciones de productos antiepilépticos que se utilizarán probablemente en la práctica y las combinaciones que parezca que puedan dar lugar a interacciones. Numerosos productos antiepilépticos existentes (por ejemplo, cinetoína, barbitúricos, carbamazepin

a) son también muy conocidos por sus interferencias con el metabolismo de otros tipos de productos al implicar una reacción enzimática o una inhibición; por tanto, es conveniente proceder a los estudios necesarios para detectar los efectos de este tipo, sobre todo si el nuevo producto interacciona con medicamentos cuya dosificación es crítica (por ejemplo, los glucósidos cardiotónicos, los anticoagulantes, los contraceptivos orales) o con el alcohol.

"J" 10. DURACIÓN DE LOS ENSAYOS

Los principios enunciados en las notas explicativas relativas a los productos de utilización prolongada serán aplicables evidentemente a los productos antiepilépticos/anticonvulsionantes. Deberá disponerse de observaciones bien documentadas relativas a pacientes tratados durante doce meses para la evaluación de la seguridad y de la eficacia de estos medicamentos durante una utilización prolongada. Deberá disponerse de datos relativos a la seguridad que se refieran a un mínimo de 100 pacientes.

"K" 11. DECLARACIONES ESPECIALES

A veces se afirma respecto a nuevos productos antiepilépticos que presentan propiedades especiales, por ejemplo, efectos psicoestimulantes. La base de estas afirmaciones debe establecerse durante ensayos clínicos controlados, especialmente diseñados a tal fin.

"L" 12. ASOCIACIONES FIJAS

Algunos pacientes epilépticos son tratados sirviéndose de dos o más anticonvulsionantes. Sin embargo, es muy importante en estos casos proceder a un ajuste individual de la dosis para cada producto en razón de las variaciones individuales de las curvas dosis/respuesta, de la cinética variable y del margen terapéutico a veces estrecho. Salvo razón especial, las asociaciones fijas de productos utilizadas para los trastornos convulsivos son generalmente poco deseables y no deberían admitirse a menos que una experiencia práctica profunda obtenida durante varios años haya indicado que una mezcla particular es realmente válida y es bien tolerada en la práctica (véanse las Notas explicativas sobre las asociaciones medicamentosas especializadas).

"M" 13. NIÑOS

Con arreglo al último apartado del Capítulo III de la tercera parte de la Directiva 75/318/CEE, un medicamento antiepiléptico puede administrarse raramente sin restricciones a los niños antes de que se haya obtenido una experiencia suficiente con diversos grupos y tipos de pacientes (por ejemplo, los espasmos infantiles, las crisis acinéticas), con el fin de determinar su dosificación, su concentración en el suero y su eficacia. A ser posible, se establecerán estudios a largo plazo para detectar cualquier efecto posible sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento y la pubertad. Como se indica en el punto 1, del presente Anexo, es posible que dichos estudios deban realizarse tras la comercialización.

ANEXO X

ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD

"A" 1. OBSERVACIONES GENERALES

Los estudios de biodisponibilidad evalúan las características in vivode las diferentes formas de administración. Exigen generalmente un conocimiento de la farmacocinética del medicamento. En líneas generales, existen dos tipos de estudios de biodisponibilidad:

a) los estudios realizados durante la puesta a punto de un nuevo producto,

b) las comparaciones entre las presentaciones existentes y nuevas. Se observará que la Directiva 75/318/CEE, aunque refiriéndose, tanto en la sección farmacológica (Sección G del Capítulo 1 de la segunda parte) como en la sección clínica (punto 2 A, apartado 1 c del Capítulo II de la tercera part

e), a la necesidad de estudios farmacocinéticos, no plantea ninguna exigencia respecto al estudio de la biodisponibilidad. Este silencio está relacionado con el hecho de que cuando un producto farmacéutico se ha sometido a los diferentes estudios farmacológicos, farmacocinéticos y terapéuticos especificados en dicha Directiva los informes elaborados con arreglo a estos estudios contiene en general datos precisos sobre la absorción y el destino del medicamento que permiten deducir conclusiones claras respecto al carácter adecuado y seguro de la biodisponibilidad de dicho medicamento en la forma bajo la que debe comercializarse. Sin embargo, en algunos casos específicos, la cuestión de la biodisponibilidad tiene una importancia particular y puede ser que tenga que estudiarse de forma más exhaustiva y más explícita. En las presentes notas explicativas citamos algunos de estos casos.

Hay que observar que algunas cuestiones generalmente consideradas como aspectos de la biodisponibilidad se refieren en realidad a la farmacocinética; para estas cuestiones nos referiremos a las notas explicativas sobre los estudios de farmacocinética humana.

"B" 2. DEFINICIONES

En el caso presente, se entiende por biodisponibilidad la velocidad y las proporciones en que un componente activo o una fracción terapéutica acceden al lugar donde deben actuar cuando el medicamento se administra bajo una forma farmacéutica particular. La biodisponibilidad es una característica de esta forma, pero no es necesariamente paralela a los efectos farmacológicos o terapéuticos particulares. La biodisponibilidad se determina generalmente por la tasa y la velocidad de absorción de un medicamento a partir de su forma farmacéutica, pero puede haber otros parámetros importantes como el metabolismo en el primer paso. Puede ser conveniente distinguir entre la biodisponibilidad «absoluta» de una forma farmacéutica dada respecto a la obtenida por administración por vía intravenosa (100 %) y la biodisponibilidad «relativa» respecto a otra forma administrada de forma diferente a la vía intravenosa (por ejemplo, comprimidos/cápsulas). Es evidente que la concentración en el lugar de acción puede medirse directamente en muy pocas ocasiones y que deben utilizarse con frecuencia parámetros indirectos (véase el apartado «parámetros»).

"C" 3. PARÁMETROS

Los problemas de biodisponibilidad se plantean lo más frecuentemente para productos administrados por vía oral y las presentes Notas explicativas se han elaborado teniendo ésto en cuenta. En principio, lo que da la mejor indicación de la biodisponibilidad de estos productos es la curva de las concentraciones sanguíneas del componente activo de su fracción activa o de sus metabolitos activos en función del tiempo, curva que ilustra normalmente la concentración obtenida a nivel de lugar de acción. Sin embargo, la administración por otras vías plantea a veces problemas análogos, que exigen un enfoque comparable (aunque diferente). El estudio de las concentraciones sanguíneas no puede realizarse siempre y tampoco informa siempre directamente sobre los efectos de un medicamento; en tales casos, puede admitirse, y a veces es más realista, medir otras concentraciones (por ejemplo, en la orina) o medir efectos farmacológicos o la eficacia terapéutica con ayuda de métodos sensibles y reproducibles. No parece conveniente establecer aquí normas metodológicas precisas para el estudio de la biodisponibilidad, pero pueden hacerse algunas observaciones generales:

a) La absorción de un medicamento en diferentes sujetos puede verse influida por factores de orden genético, por el medio ambiente, por el régimen alimentario y por factores nutricionales, así como por la edad y por una exposición anterior al mismo medicamento; para eliminar o al menos minimizar estos factores independientes de las presentaciones, es necesario efectuar estudios comparativos en condiciones bien determinadas y controladas. Estos estudios se realizan generalmente de forma cruzada, lo que exige menos sujetos que los estudios paralelos. El método que utiliza medicamentos marcados por isótopos estables y medicamentos no marcados permite la administración simultánea por diferentes vías y simplifica el protocolo en consecuencia.

b) Paralelamente a la biodisponibilidad, que se estudia normalmente en ayunas, a veces es útil estudiar la genética de un medicamento para determinar su destino en sujetos no en ayunas, lo que corresponde a las condiciones frecuentas del empleo del medicamento en la práctica.

"D" 4. SOLICITUDES ACOMPAÑADAS DE UN EXPEDIENTE CLÍNICO COMPLETO

En el caso de medicamentos a base de nuevas sustancias clínicas y en el caso de nuevas formas farmacéuticas de sustancias conocidas, puede suponerse que se presentará toda la documentación especificada en la Directiva 75/318/CEE. Incluso si esta documentación contiene todos los datos que como se ha indicado posteriormente, permiten extraer conclusiones respecto a la biodisponibilidad a partir de la forma farmacéutica final, es probable que sea necesario un estudio más explícito y más exhaustivo de la biodisponibilidad en situaciones como las siguientes:

a) si se han obtenido resultados muy variables en estudios realizados con animales o con hombres y si existe la posibilidad de que esta variación se deba a un efecto especialmente marcado del modo de preparación farmacéutico sobre la absorción,

b) si es especialmente importante garantizar una dosificación exacta, por ejemplo, por que la curva de reacción en función de la dosis presenta una fuerte pendiente o que el margen entre dosis terapéutica o dosis tóxica es estrecho y/o que el paciente corre peligro en caso de ineficacia,

c) si la sustancia está estrechamente relacionada a una sustancia conocida por plantear problemas de biodisponibilidad,

d) si las propiedades físico-químicas o farmacocinéticas de un medicamento son tales que cualquier modificación posterior de la fórmula o del modo de preparación farmacéutico es capaz de modificar la biodisponibilidad,

e) si el procedimiento farmacéutico utilizado es de uso poco corriente o de naturaleza tal que es difícil establecer la constancia de la biodisponibilidad, lo que puede suceder especialmente en el caso de los comprimidos con revestimiento protector, para formas farmacéuticas de liberación retardada o para medicamentos en los que el principio activo no constituye más que una parte muy pequeña del conjunto de l