Decisión de la Comisión

de 26 de noviembre de 2003

relativa a la ayuda estatal que Italia se propone conceder a la Industria Farmacéutica Cesare Serono SpA para el desarrollo de formas farmacéuticas orales obtenidas mediante nuevas moléculas sintéticas, polipeptídicas y sustancias conjugadas

[notificada con el número C(2003) 3519]

(El texto en lengua italiana es el único auténtico)

(Texto pertinente a efectos del EEE)

(2004/169/CE)

LA COMISIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y, en particular, el primer párrafo del apartado 2 del artículo 88,

Visto el Acuerdo sobre el Espacio Económico Europeo, y, en particular, la letra a) del apartado 1 del artículo 62,

Visto el Reglamento (CE) n° 659/1999 del Consejo(1),

Tras haber invitado los interesados a presentar sus observaciones(2),

Considerando lo siguiente:

1. PROCEDIMIENTO

(1) Mediante carta registrada por la Comisión con fecha de 27 de marzo de 2002 (A/32355), las Autoridades italianas notificaron, con arreglo al apartado 3 del artículo 88 del Tratado CE, un proyecto de ayuda a la industria farmacéutica Cesare Serono SpA (Istituto Farmacologico Sarono, en adelante IFS).

(2) La Comisión solicitó información complementaria sobre la ayuda notificada mediante varias cartas registradas con los números siguientes: D/52251 el 7 de mayo de 2002, D/54639 y D/54654 el 12 de agosto de 2002 y D/56044 el 25 de octubre de 2002.

(3) La información de las autoridades italianas se recibió el 8 de agosto de 2002 (carta A/36069), el 23 de agosto de 2002 (carta A/36253), el 7 de octubre de 2002 (carta A/37252), el 21 de octubre de 2002 (carta A/37664) y el 26 de noviembre de 2002 (carta A/38716).

(4) El 7 de febrero de 2003, la Comisión comunicó su decisión de incoar el procedimiento a que se refiere el apartado 2 del artículo 88 del Tratado CE (en lo sucesivo la decisión de incoar el procedimiento) en relación con la medida planteada mediante carta registrada con el número SG(2003) D/228432.

(5) La Decisión de la Comisión de incoar el procedimiento se publicó en el Diario Oficial de la Unión Europea, junto con la invitación a los interesados a presentar observaciones en el plazo establecido (un mes), con arreglo al apartado 1 del artículo 6 del Reglamento (CE) n° 659/1999.

(6) Las observaciones del IFS se recibieron el 13 de junio de 2003.

(7) La Comisión presentó las observaciones del IFS al Gobierno italiano mediante carta registrada con el número (D/53893), de 17 de junio de 2003.

(8) La República Italiana no comunicó respuesta oficial alguna a las cartas enviadas por la Comisión el 7 de febrero y el 17 de junio de 2003.

2. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MEDIDA

2.1. Fundamento jurídico y objeto de la ayuda

(9) El fundamento jurídico de la ayuda en cuestión es el Decreto legislativo n° 297 de 27.7.1999(3), un régimen existente autorizado por la Comisión el 26 de julio de 2000 [carta SG(2000) D/430165, ayuda estatal N 173/2000](4).

(10) La finalidad de la ayuda es el "desarrollo de formas farmacéuticas orales obtenidas con nuevas moléculas sintéticas, polipeptídicas y sustancias conjugadas".

(11) El proyecto en cuestión debiera permitir al IFS tanto reforzar su posición en los sectores terapéuticos tradicionales (neurología, fertilidad) como desarrollar nuevas actividades en sectores farmacéuticos nuevos para la sociedad (anti-inflamatorios, antitumorales, cardiología).

(12) El proyecto se subdividirá en varias fases o estadios bien definidos, cada uno de ellos con un contenido científico específico:

- estadio 1: caracterización y síntesis química -en laboratorio- de pequeñas moléculas, polipéptidos y sustancias conjugadas para la preparación de sustancias activas destinadas a la experimentación preclínica,

- estadio 2: desarrollo de un proceso de producción de las formas en cantidades suficientes para la experimentación clínica de Fase I,

- estadio 3: verificación experimental y validación del método semicuantitativo y preparación de formas farmacéuticas, tanto mediante pruebas de estabilidad como por experimentación clínica,

- estadio 4: definición y desarrollo de metodologías analíticas mediante la caracterización cualicuantitativa de los intervalos de reacción, los principios activos, los degradados y los contaminantes, además de las formas farmacéuticas orales,

- estadio 5: estudios preclínicos con animales, incluidos roedores y perros (toxicología y farmacoquinesia),

- estadio 6: estudios clínicos en sujetos sanos (Fase I): evaluación de la eficacia, de los efectos colaterales y de las propiedades terapéuticas.

(13) Más concretamente los productos que se estudiarán en todas estas fases pertenecen a las siguientes tres categorías de moléculas:

A. Moléculas de pequeñas dimensiones

De la selección realizada sobre cerca de un millón de moléculas obtenidas de filiales exteriores, el IFS espera conseguir unas 40000 moléculas que pudieran convertirse en "hits". Entre éstas se han localizado 3-5 "lead compounds" (compuestos proteicos) -o ingredientes activos- o sea compuestos de interés farmacológico potencial. La tarea del nuevo centro de Guidonia Montecelio consistirá en desarrollar -ya sea aplicando la Buena Práctica de Laboratorio (BPL) o la Buena Práctica de Gestión (BPG)- nuevos métodos de síntesis química de moléculas de pequeña dimensión para obtener principios activos y formas farmacéuticas terminadas en cantidades suficientes (denominadas "kiloscale") para la experimentación preclínica y clínica de Fase I, o sea estudios clínicos en sujetos sanos. El objetivo es conseguir al final de la duración del proyecto unas doce nuevas moléculas anuales de este tipo. Al contrario de las moléculas de gran dimensión, las moléculas de pequeña dimensión son capaces de interferir con acontecimientos intracelulares como una proteína, bloqueando así la patología. Son más adaptadas a la forma farmacéutica de posología por vía oral y resisten mejor al entorno gastrointestinal.

B. Polipéptidos

Los polipéptidos son la parte activa de la proteína que se adhiere al receptor situado en la membrana celular. En esta unión los polipéptidos sustituyen a la proteína. El proyecto pretende desarrollar la síntesis química de los polipéptidos como alternativa a la manipulación genética.

C. Formas conjugadas

Gracias a su superioridad en el campo biotecnológico, el IFS podrá crear sinergias con la química orgánica clásica (combinación de moléculas simples con macromoléculas complejas). Las formas conjugadas unen ingredientes activos y compuestos químicos inertes con el fin de minimizar la producción de anticuerpos. A este propósito las Autoridades italianas han presentado un proyecto detallado de formación sobre actividades específicas (proyectos de investigación y desarrollo, técnicas analíticas, normas de calidad y seguridad y enlaces con la universidad).

Para realizar el proyecto de investigación y desarrollo, la empresa tendrá que ampliar la sede de Guidonia Montecelio (Roma). El nuevo edificio (4500 m2) alojará un laboratorio con una plantilla de 40 personas (17 investigadores, 13 técnicos y 10 empleados administrativos). Este nuevo laboratorio tendrá que desarrollar esquemas de síntesis química de nuevas moléculas, producir principios activos en cantidad "kiloscale" y proceder a su formulación en formas farmacéuticas.

2.2. Forma de la ayuda

(14) La ayuda proyectada se concederá en forma de subvención a fondo perdido.

2.3. Intensidad de la ayuda, beneficiario y costes subvencionables

(15) El beneficiario IFS es la matriz del grupo multinacional "Serono SpA", con sede en Ginebra (Suiza). Serono SpA es la tercera sociedad biotecnológica a escala mundial con una facturación de 1380 millones de dólares estadounidenses en 2001.

(16) Los costes subvencionables incluyen nómina, gastos generales, bienes de equipo, consultorías, materiales e inmuebles.

(17) Todos los costes relativos la experimentación preclínica y clínica de Fase I se han consignado como costes de consultoría, en cuánto tales actividades no se desarrollarán en Guidonia Montecelio y se encargarán en cambio a otras sedes del IFS (centros de Colleretto Giacosa, Turín y Bourne Hall, Cambridge).

(18) En el cuadro siguiente se indican los datos desglosados relativos a la intensidad de la ayuda prevista, repartidos por categoría de costes subvencionables. Todas las cifras se expresan en millones de euros.

>SITIO PARA UN CUADRO>

(19) Las Autoridades italianas proponen la intensidad máxima subvencionable tanto para las actividades de desarrollo industrial, como para las actividades de investigación y desarrollo precompetitivo.

(20) Con arreglo a lo dispuesto en el artículo 2 del Reglamento (CE) n° 68/2001 de la Comisión, de 12 de enero de 2001, relativo a la aplicación de los artículos 87 y 88 del Tratado CE a las ayudas a la formación(5), se trata de formación general tras la cual los títulos y capacidades adquiridos en el nuevo laboratorio serán aplicables a otros sectores de investigación y desarrollo. La intensidad subvencionable es del 50 %, con arreglo a lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 4 de dicho Reglamento.

2.4. Dotación y duración

(21) El coste previsto del proyecto de investigación y desarrollo en cuestión es de 72991000 de euros, con una duración de siete años: dos años para la ampliación del laboratorio y otros cinco años para la ejecución de las actividades de I& D.

3. MOTIVACIONES DE LA INCOACIÓN DEL PROCEDIMIENTO

(22) En la decisión de incoar el procedimiento la Comisión autorizó la medida de ayuda en la forma notificada por el Gobierno italiano, excepto un elemento.

(23) Las reservas se referían a la fase de experimentación preclínica [véase el quinto guión del considerando 12 además del punto 3)A a que se refiere el considerando 18], por no haberse argumentado de modo suficiente su clasificación como investigación industrial -y como consecuencia también la concesión de una ayuda con intensidad del 50 % equivalente bruto de subvención. En la decisión de incoar el procedimiento no se ponía en duda el aspecto de investigación de tales estudios, ni el carácter subvencionable de los costes relacionados o el efecto incentivador de la ayuda.

(24) Los estudios preclínicos preceden a los estudios clínicos de Fase I y consisten en la experimentación de los principios activos en varias especies animales, empleando progresivamente especies cada vez más cercanas al hombre.

(25) Por un lado, los protocolos de experimentación preclínica se basan en una serie de experimentos realizados con varias especies animales diferentes, cuyos resultados se registran y se someten a un análisis crítico con el fin de averiguar la posibilidad de emprender los estudios de Fase I. Estas actividades podrían ser entendidas como investigación programada e investigación crítica y, por consiguiente, ser consideradas como investigación industrial.

(26) Por otro lado, tanto los estudios preclínicos como los estudios clínicos de Fase I se basan en versiones prototípicas del producto, aunque muy imperfectas. En esta óptica, podrían ser considerados como actividades de desarrollo precompetitivo, como la experimentación clínica de Fase I (al tratarse de estudios realizados con productos menos madurados anteriores a los estudios de Fase I, es evidente que no pueden ser más próximos al mercado que estos últimos).

(27) A la luz de lo anteriormente expuesto, la Comisión no podía excluir que por lo menos parte de las actividades de experimentación preclínica pudiera calificarse de actividad de desarrollo precompetitivo más próxima al mercado. La Comisión no podía autorizar, sin profundizar más, la intensidad del 50 % equivalente bruto de subvención de la ayuda propuesta por las Autoridades italianas en vez de la intensidad del 25 % equivalente bruto de subvención establecida por el régimen de ayudas de I& D para el desarrollo precompetitivo.

4. OBSERVACIONES DE LOS INTERESADOS

(28) El 13 de junio de 2003 se recibieron las observaciones presentadas por el IFS con arreglo al apartado 1 del artículo 6 del Reglamento (CE) n° 659/1999. El IFS sostiene que la experimentación preclínica es investigación industrial según el régimen de ayudas de investigación y desarrollo. El argumento principal es que las actividades desarrolladas en este estadio no alcanzan automáticamente el estadio siguiente, ya que se llevan a cabo con un principio activo cuya síntesis casi nunca se optimiza y cuyos efectos toxicológicos todavía se desconocen. Lo que confirman los datos siguientes:

- entre el 60 y el 70 % de las moléculas queda eliminado por no superar una o más fases de los estudios preclínicos toxicológicos,

- entre el 20 y el 30 % de la totalidad se remite a los laboratorios Medicinal Chemistry (Discovery) para ser sometido a un proceso denominado "lead optimization" cuyo objetivo es minimizar los efectos tóxicos indeseables mediante modificación de la estructura química,

- sólo el 10 % de las moléculas llega al estadio siguiente de "Estudio clínico de Fase I".

(29) Además, los estudios efectuados con animales de laboratorio están muy alejados de las aplicaciones en sujetos humanos sanos de la Fase I.

(30) El IFS sostiene por tanto que el objetivo de los estudios preclínicos "consiste en efectuar investigaciones críticas con el fin de adquirir nuevos conocimientos que pueden ser fundamentales para el desarrollo de nuevos productos, procesos o servicios".

(31) El IFS propone además una cuantificación más esmerada de los costes de consultoría (experimentación preclínica y clínica de Fase I). Por consiguiente, los costes totales de inversión deberían ser los adecuados. Por otra parte, el IFS propone insertar un nuevo elemento de coste "Universidad" -de 775 millones de euros- sin precisar no obstante si debe considerarse como investigación industrial o como desarrollo precompetitivo.

5. EVALUACIÓN

5.1. Legitimidad de la ayuda

(32) Las Autoridades italianas respetaron la obligación de notificación a que se refiere el apartado 3 del artículo 88 del Tratado, notificando la medida a la Comisión antes de ejecutarla.

5.2. Existencia del elemento de ayuda según lo dispuesto en el apartado 1 del artículo 87 del Tratado

(33) El apartado 1 del artículo 87 establece que: "serán incompatibles con el mercado común, en la medida en que afecten a los intercambios comerciales entre Estados miembros, las ayudas otorgadas por los Estados o mediante fondos estatales, bajo cualquier forma, que falseen o amenacen falsear la competencia, favoreciendo a determinadas empresas o producciones".

(34) La medida favorece a una empresa, que puede calificarse de gran empresa multinacional (el Instituto Farmacéutico Serono es la empresa matriz del grupo multinacional "Serono SA"), mediante recursos estatales (subvención a fondo perdido). Por consiguiente, esta medida es de carácter selectivo. En vista de la actividad económica desarrollada por la empresa beneficiaria, la ayuda, según el apartado 1 del artículo 87 del Tratado, pudiera falsear las condiciones de competencia en grado suficiente para incidir en los intercambios comerciales entre Estados miembros.

5.3. Evaluación de la ayuda con arreglo a los apartados 2 y 3 del artículo 87 del Tratado

(35) La letra c) del apartado 3 del artículo 87 establece que: "[...] pueden ser compatibles con el mercado común las ayudas destinadas a facilitar el desarrollo de determinadas actividades o de determinadas regiones económicas, siempre que no alteren las condiciones de los intercambios en forma contraria al interés común".

(36) La ayuda sobre la que la Comisión expresó dudas es una ayuda de investigación y desarrollo, por lo que la evaluación debe hacerse sobre la base del Encuadramiento comunitario sobre ayudas estatales de investigación y desarrollo(6).

(37) El segundo guión del anexo I del Encuadramiento dispone que por investigación industrial la Comisión entiende: "la investigación planificada o estudios críticos cuyo objeto es la adquisición de nuevos conocimientos que puedan resultar de utilidad para la creación de nuevos productos, procesos o servicios o contribuir a mejorar considerablemente los productos, procesos o servicios existentes.".

(38) El tercer guión del anexo I del Encuadramiento dispone que por actividad de desarrollo precompetitivo la Comisión entiende: "la materialización de los resultados de la investigación industrial en un plano, esquema o diseño para productos, procesos o servicios nuevos, modificados o mejorados, destinados a su venta o su utilización, incluida la creación de un primer prototipo no comercializable. Puede abarcar también la formulación conceptual y el diseño de otros productos, procesos o servicios, así como proyectos de demostración inicial o proyectos piloto, siempre que dichos proyectos no puedan convertirse o utilizarse para aplicaciones industriales o su explotación comercial. No incluye las modificaciones habituales o periódicas efectuadas en productos, líneas de producción, procesos de fabricación, servicios existentes y otras operaciones en curso, aun cuando dichas modificaciones puedan representar mejoras de los mismos.".

(39) A partir de los elementos suministrados por el IFS y teniendo en cuenta el elevado índice de pruebas improductivas (entre el 60 y el 70 %) durante la fase de desarrollo de la experimentación preclínica, la Comisión estima que esta actividad no puede ser considerada como una certificación técnica o como la validación de un prototipo, es decir la formulación conceptual y el diseño de otros productos, procesos o servicios, así como proyectos de demostración inicial o proyectos piloto, en el sentido del tercer guión del anexo I del Encuadramiento.

(40) La Comisión estima, en cambio, que la experimentación preclínica efectuada por la empresa tiende más bien a la adquisición de nuevos conocimientos, que pudieran resultar fundamentales en una fase de desarrollo ulterior. La incidencia de éxito del 10 % resulta conforme a los valores medianos del sector y certifica que los resultados obtenidos en esta fase del desarrollo farmacológico todavía están muy lejos tanto de la producción como de la comercialización de una sustancia farmacológica. La Comisión ha tenido en cuenta, además, los costes elevados de dichas pruebas.

(41) En el caso en cuestión, la experimentación puede equipararse por consiguiente a la investigación industrial con arreglo al Encuadramiento de las ayudas de investigación y desarrollo.

(42) En cuanto al nuevo cálculo de los costes subvencionables (nueva cuantificación de los costes de consultoría e inserción de un nuevo elemento de coste), la Comisión no puede tener en cuenta estos elementos en la presente Decisión. La Comisión observa que las Autoridades italianas no han notificado modificación alguna del proyecto y, con arreglo al apartado 3 del artículo 88 del Tratado, sólo a ellas compite tal acto.

6. CONCLUSIÓN

(43) A la luz de lo que precede, la Comisión estima que la fase de experimentación preclínica del proyecto notificado con el n° N213/2002, es conforme a las disposiciones establecidas por el Encuadramiento comunitario sobre ayudas estatales de investigación y desarrollo, especialmente al segundo guión del anexo I (investigación industrial) y, por lo tanto puede acogerse a la excepción a que se refiere la letra c) del apartado 3 del artículo 87 del Tratado, hasta a un límite del 50 % equivalente bruto de subvención, sobre la base del párrafo 5 del apartado 3 de dicho Encuadramiento.

HA ADOPTADO LA SIGUIENTE DECISIÓN:

Artículo 1

La fase de experimentación preclínica del proyecto notificado por la República Italiana, relativo al desarrollo de formas farmacéuticas orales obtenidas a partir de nuevas moléculas sintéticas es una fase de investigación industrial con arreglo al Encuadramiento comunitario de las ayudas estatales de investigación y desarrollo y por consiguiente, puede ser subvencionada hasta el 50 % equivalente bruto de subvención.

La ayuda no excede dicha intensidad y es compatible con el mercado común en virtud de la letra c) del apartado 3 del artículo 87 del Tratado CE.

Artículo 2

El destinatario de la presente Decisión es la República Italiana.

Hecho en Bruselas, el 26 de noviembre de 2003.

Por la Comisión

Mario Monti

Miembro de la Comisión

(1) DO L 83 de 27.3.1999, p. 1.

(2) DO C 110 de 8.5.2003, p. 2.

(3) Y la disposición de aplicación correspondiente: Decreto ministeriale n° 593 de 8 de agosto de 2000.

(4) DO C 310 de 28.10.2000, p. 17.

(5) DO L 10 de 13.1.2001, p. 20.

(6) DO C 45 de 17.2.1996, p. 6.