02013R0283 — ES — 21.11.2022 — 002.002

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►B REGLAMENTO (UE) No 283/2013 DE LA COMISIÓN de 1 de marzo de 2013 que establece los requisitos sobre datos aplicables a las sustancias activas, de conformidad con el Reglamento (CE) no 1107/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, relativo a la comercialización de productos fitosanitarios (Texto pertinente a efectos del EEE) (DO L 093 de 3.4.2013, p. 1)

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▼B

REGLAMENTO (UE) No 283/2013 DE LA COMISIÓN

de 1 de marzo de 2013

que establece los requisitos sobre datos aplicables a las sustancias activas, de conformidad con el Reglamento (CE) no 1107/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, relativo a la comercialización de productos fitosanitarios

(Texto pertinente a efectos del EEE)







Artículo 1

Requisitos sobre datos aplicables a las sustancias activas

Los requisitos sobre datos aplicables a una sustancia activa que se establecen en el artículo 8, apartado 1, letra b), del Reglamento (CE) no 1107/2009 serán los que figuran en el anexo del presente Reglamento.

Artículo 2

Derogación

Queda derogado el Reglamento (UE) no 544/2011.

Las referencias hechas al Reglamento derogado se entenderán hechas al presente Reglamento.

Artículo 3

Medidas transitorias respecto a los procedimientos relativos a las sustancias activas

Con respecto a las sustancias activas, seguirá siendo de aplicación el Reglamento (UE) no 544/2011 en relación con lo siguiente:

a) los procedimientos de aprobación de una sustancia activa o de modificación de la aprobación de esa sustancia con arreglo al artículo 13 del Reglamento (CE) no 1107/2009 para los que se hayan presentado los expedientes establecidos en el artículo 8, apartados 1 y 2, no más tarde del 31 de diciembre de 2013;

b) los procedimientos de renovación de la aprobación de una sustancia activa con arreglo al artículo 20 del Reglamento (CE) no 1107/2009 para los que se hayan presentado los expedientes complementarios a los que se refiere el artículo 9 del Reglamento (UE) no 1141/2010 de la Comisión ( 1 ) no más tarde del 31 de diciembre de 2013.

Artículo 4

Medidas transitorias respecto a los procedimientos relativos a los productos fitosanitarios

▼M1

1. o 1107/2009 y que tengan por objeto productos fitosanitarios que contengan una o más sustancias activas para las cuales los expedientes se hayan presentado de conformidad con el artículo 3 o para las cuales no se haya renovado la aprobación de conformidad con el artículo 14 del Reglamento (CE) n o 1107/2009 y con arreglo al Reglamento de Ejecución (UE) n o 844/2012 de la Comisión ( o 544/2011 seguirá aplicándose a la presentación de datos relativos a esta(s) sustancia(s) activa(s). En el caso de las solicitudes de autorización a que hace referencia el artículo 28 del Reglamento (CE) n1107/2009 y que tengan por objeto productos fitosanitarios que contengan una o más sustancias activas para las cuales los expedientes se hayan presentado de conformidad con el artículo 3 o para las cuales no se haya renovado la aprobación de conformidad con el artículo 14 del Reglamento (CE) n1107/2009 y con arreglo al Reglamento de Ejecución (UE) n844/2012 de la Comisión ( 2 ), el Reglamento (UE) n544/2011 seguirá aplicándose a la presentación de datos relativos a esta(s) sustancia(s) activa(s).

▼B

2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, a partir del 1 de enero de 2014 los solicitantes podrán optar por aplicar los requisitos sobre datos que figuran en el anexo del presente Reglamento. Esta elección deberá hacerse por escrito al presentar la solicitud, y será irrevocable.

Artículo 5

Entrada en vigor y fecha de aplicación

1. El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

2. Con respecto a los procedimientos de renovación de la aprobación de sustancias activas cuya aprobación expire el 1 de enero de 2016 o con posterioridad, el presente Reglamento será aplicable desde su entrada en vigor.

Por lo que se refiere a los demás procedimientos, será aplicable desde el 1 de enero de 2014.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.









ANEXO

▼M2

INTRODUCCIÓN

Información que debe aportarse y generación y presentación de esa información

Se presentará un expediente de conformidad con la parte A si la sustancia activa es:

a) una sustancia química (incluidos los semioquímicos y los extractos de material biológico), o

b) un metabolito producido por un microorganismo, en caso de que: — el metabolito sea purificado a partir del microorganismo; o — el metabolito no sea purificado a partir de un microorganismo productor que ya no es capaz de replicarse ni de transferir material genético.

Se presentará un expediente de conformidad con la parte B si la sustancia activa es:

a) un microorganismo, de una sola cepa o una combinación de cepas definida cualitativamente tal como aparecen de forma natural o por fabricación, o

b) un microorganismo, de una sola cepa o una combinación de cepas definida cualitativamente tal como aparecen de forma natural o por fabricación, y uno o varios metabolitos producidos por el microorganismo sobre los que se alega que forman parte de la acción fitosanitaria (es decir, cuando la aplicación de los metabolitos purificados a partir del microorganismo no causaría la acción fitosanitaria alegada).

1. A los efectos del presente anexo, se aplicarán las siguientes definiciones:

1) «eficacia»: medida del efecto global de la aplicación de un producto fitosanitario en el sistema agrícola en el que se utiliza (incluidos los efectos positivos del tratamiento en la realización de la actividad fitosanitaria deseada y los efectos negativos, como el desarrollo de resistencias, la fitotoxicidad o la reducción del rendimiento cualitativo o cuantitativo);

2) «impureza relevante»: impureza química que es preocupante para la salud humana, la salud animal o el medio ambiente;

3) «efectividad»: capacidad del producto fitosanitario para producir un efecto positivo en relación con la actividad fitosanitaria deseada;

4) «toxicidad»: grado de lesión o daño para un organismo causado por una toxina o una sustancia tóxica;

5) «toxina»: sustancia que se produce en células u organismos vivos y es capaz de lesionar o dañar a un organismo vivo.

La información presentada deberá cumplir los requisitos establecidos en los puntos 1.1 a 1.14.

1.1. La información será suficiente para evaluar los riesgos previsibles, tanto inmediatos como a largo plazo, que pueda entrañar la sustancia activa para las personas, en especial los grupos vulnerables, para los animales y para el medio ambiente, y contener al menos los datos y los resultados de los estudios a los que se hace referencia en el presente anexo.

1.2. Se incluirá toda la información, incluidos todos los datos conocidos, sobre los posibles efectos nocivos de la sustancia activa, sus metabolitos y sus impurezas para la salud humana y animal, o sobre su posible presencia en las aguas subterráneas.

1.3. Se incluirá toda la información, incluidos todos los datos conocidos, sobre los posibles efectos inaceptables de la sustancia activa, sus metabolitos y sus impurezas para el medio ambiente, los vegetales y los productos vegetales.

1.4. La información incluirá todos los datos pertinentes procedentes de la bibliografía científica de acceso libre y arbitrada acerca de la sustancia activa, sus metabolitos relevantes y, cuando proceda, sus productos de degradación o reacción, y acerca de los productos fitosanitarios que la contengan, y que se refieran a los efectos secundarios en la salud humana y animal, el medio ambiente y las especies no objetivo. Deberá proporcionarse un resumen de esos datos.

1.5. La información incluirá un informe completo y sin sesgo de los estudios efectuados, así como una descripción completa de esos estudios. No se exigirá tal información cuando se presente una justificación que demuestre que:

a) no es necesaria debido a la naturaleza del producto fitosanitario o de sus usos propuestos, o no lo es desde un punto de vista científico; o

b) es técnicamente imposible aportarla.

1.6. Se informará sobre la utilización simultánea de la sustancia activa como biocida o en medicina veterinaria. Si el solicitante de la aprobación de la sustancia activa incluida en el producto fitosanitario es también el responsable de la notificación de la sustancia activa como biocida o como medicamento veterinario, deberá aportarse un resumen de todos los datos pertinentes presentados para la aprobación del biocida o el medicamento veterinario. Cuando proceda, ese resumen incluirá los valores de referencia toxicológicos y las propuestas de límites máximos de residuos, teniendo en cuenta la posible exposición acumulativa debida a usos diferentes de la misma sustancia, sobre la base de métodos científicos aceptados por las autoridades competentes de la Unión, junto con información sobre los residuos, los datos toxicológicos y el uso del producto fitosanitario. Si el solicitante de la aprobación de la sustancia activa incluida en el producto fitosanitario no es el responsable de la notificación de la sustancia activa como biocida o como medicamento veterinario, deberá aportarse un resumen de todos los datos disponibles.

1.7. Cuando proceda, la información se generará utilizando métodos de ensayo que figuren en la lista contemplada en el punto 6.

En ausencia de directrices de ensayo adecuadas, validadas a nivel internacional o nacional, se utilizará el protocolo de ensayo debatido con las autoridades competentes de la Unión y aceptado por ellas. Cualquier divergencia con respecto a estas directrices de ensayo deberá describirse y justificarse.

1.8. La información deberá contener una descripción completa de los métodos de ensayo utilizados.

1.9. La información incluirá una lista de los criterios de valoración aplicables a la sustancia activa, cuando proceda.

1.10. Cuando proceda, la información se generará de conformidad con la Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 3 ).

1.11. La información sobre la sustancia activa, junto con la información relativa a uno o varios productos fitosanitarios que la contengan y con la información, si procede, relativa a los protectores, sinergistas y otros componentes del producto fitosanitario, deberá ser suficiente para:

a) permitir evaluar los riesgos para las personas asociados con la manipulación y el uso de productos fitosanitarios que contengan la sustancia activa;

b) en el caso de las sustancias activas químicas: permitir evaluar los riesgos para la salud humana y animal derivados de los residuos de la sustancia activa y de sus metabolitos relevantes, impurezas y, en su caso, productos de degradación y reacción que queden en el agua, el aire, los alimentos y los piensos;

c) en el caso de las sustancias activas que son microorganismos: permitir evaluar los riesgos para la salud humana y animal derivados de los residuos de los metabolitos preocupantes en el agua, el aire, los alimentos y los piensos;

d) en el caso de las sustancias activas químicas: prever la distribución, el destino y el comportamiento en el medio ambiente de la sustancia activa y los metabolitos y productos de degradación y reacción, cuando tengan importancia toxicológica o medioambiental, así como las evoluciones temporales correspondientes;

e) permitir una evaluación del impacto en especies no objetivo (de flora y fauna) que con probabilidad estén expuestas a la sustancia activa, sus metabolitos relevantes y, cuando proceda, sus productos de degradación y reacción, cuando tengan importancia toxicológica, patogénica o medioambiental, incluido el impacto en su comportamiento; el impacto podrá ser el resultado de una exposición única, prolongada o repetida, y podrá ser directo o, cuando proceda, indirecto, reversible o irreversible;

f) evaluar el impacto en la biodiversidad y en el ecosistema;

g) determinar las especies y poblaciones no objetivo para las que plantee riesgos una posible exposición;

h) permitir una evaluación de los riesgos a corto y largo plazo para poblaciones, comunidades y procesos de las especies no objetivo;

i) clasificar la sustancia activa química atendiendo a su peligro de conformidad con el Reglamento (CE) n.o 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 4 );

j) especificar los pictogramas, las palabras de advertencia, así como las indicaciones de peligro y los consejos de prudencia pertinentes, que deben utilizarse en las etiquetas a fin de proteger la salud humana y animal, las especies no objetivo y el medio ambiente;

k) fijar, cuando proceda, una ingesta diaria admisible (IDA) para las personas;

l) fijar, cuando proceda, niveles aceptables de exposición del operario (NAEO);

m) fijar, cuando proceda, una dosis aguda de referencia (DARf) para las personas;

n) determinar los primeros auxilios pertinentes y las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas que deben aplicarse en caso de intoxicación o infección humana;

o) en el caso de las sustancias activas químicas: establecer la composición isomérica y la posible conversión metabólica de los isómeros, si procede;

p) establecer definiciones de residuo apropiadas para la evaluación de riesgos, si procede;

q) establecer definiciones de residuo apropiadas con fines de seguimiento y garantía de cumplimiento, si procede;

r) permitir evaluar los riesgos de la exposición de los consumidores, incluidos, cuando proceda, los riesgos acumulativos que se derivan de la exposición a más de una sustancia activa;

s) permitir una estimación de la exposición de operarios, trabajadores, residentes y circunstantes, incluida, cuando proceda, la exposición acumulativa a más de una sustancia activa;

t) establecer, si procede, límites máximos de residuos y factores de concentración o dilución de conformidad con el Reglamento (CE) n.o 396/2005 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 5 );

u) permitir una evaluación de la naturaleza y la amplitud de los riesgos para las personas, los animales (las especies normalmente alimentadas y mantenidas por las personas, o los animales destinados a la producción de alimentos) y los riesgos para otras especies de vertebrados no objetivo;

v) señalar las medidas necesarias para mitigar los riesgos detectados para la salud humana y animal, el medio ambiente o las especies no objetivo;

w) en el caso de las sustancias activas químicas: decidir si la sustancia activa debe o no considerarse un contaminante orgánico persistente (COP), una sustancia persistente, bioacumulativa y tóxica (PBT) o una sustancia muy persistente y muy bioacumulativa (mPmB), de conformidad con los criterios establecidos en el anexo II del Reglamento (CE) n.o 1107/2009;

x) decidir si la sustancia activa ha de aprobarse o no;

y) en el caso de las sustancias activas químicas: decidir si la sustancia activa debe o no considerarse candidata a la sustitución, de conformidad con los criterios establecidos en el anexo II del Reglamento (CE) n.o 1107/2009;

z) decidir si la sustancia activa debe o no considerarse de bajo riesgo, de conformidad con los criterios establecidos en el anexo II del Reglamento (CE) n.o 1107/2009;

aa) especificar las condiciones o restricciones que deben estar asociadas con la aprobación.

1.12. Cuando proceda, los ensayos deberán ser diseñados y los datos analizados utilizando métodos estadísticos apropiados. Los detalles del análisis estadístico se comunicarán de forma transparente.

1.13. Los cálculos de la exposición se remitirán a los métodos científicos aceptados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, si están disponibles. La utilización de otros métodos deberá justificarse.

1.14. Con respecto a cada sección del presente anexo deberá presentarse un resumen de todos los datos e informaciones y de la evaluación realizada. El resumen incluirá una evaluación detallada y crítica conforme a lo dispuesto en el artículo 4 del Reglamento (CE) n.o 1107/2009.

2. Los requisitos establecidos en el presente anexo constituyen el conjunto mínimo de datos que deben presentarse. Los Estados miembros podrán establecer requisitos adicionales a nivel nacional para abordar circunstancias específicas, escenarios de exposición específicos y pautas de uso específicas diferentes de las consideradas para la aprobación. El solicitante prestará una atención cuidadosa a las condiciones medioambientales, climáticas y agronómicas cuando se establezcan ensayos sujetos a la aprobación del Estado miembro en el que se haya presentado la solicitud.

3. Buenas prácticas de laboratorio (BPL)

3.1. Los ensayos y análisis deberán realizarse con arreglo a los principios establecidos en la Directiva 2004/10/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 6 ), en los casos en que los ensayos se efectúen con el fin de obtener datos sobre las propiedades o la seguridad para la salud humana o animal o para el medio ambiente.

3.2. No obstante lo dispuesto en el punto 3.1:

a) en el caso de las sustancias activas que sean microorganismos, los ensayos y análisis realizados para obtener datos sobre sus propiedades y seguridad en relación con aspectos que no sean la salud humana podrán ser efectuados por instalaciones u organizaciones de ensayo oficiales o reconocidas oficialmente que cumplan, como mínimo, los requisitos establecidos en los puntos 3.2 y 3.3 de la introducción del anexo del Reglamento (UE) n.o 284/2013 de la Comisión ( 7 );

b) en el caso de los ensayos y análisis efectuados para obtener datos relativos a cultivos menores exigidos en la parte A, puntos 6.3 y 6.5.2: — la fase de campo podrá haber sido efectuada por instalaciones u organizaciones de ensayo oficiales o reconocidas oficialmente que cumplan los requisitos establecidos en los puntos 3.2 y 3.3 de la introducción del anexo del Reglamento (UE) n. o 284/2013; — la fase analítica, si no se realiza conforme a los principios de buenas prácticas de laboratorio («principios BPL»), deberá ser efectuada por laboratorios acreditados para el método pertinente con arreglo a la norma europea EN ISO/IEC 17025 «Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y calibración»;

c) los estudios efectuados antes de la aplicación del presente Reglamento, aunque no se ajusten plenamente a los principios BPL o a los métodos de ensayo actuales, podrán integrarse en la evaluación si se llevaron a cabo de acuerdo con directrices de ensayo validadas científicamente, de manera que se evite la repetición de ensayos con animales, especialmente en los estudios de carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción; esta excepción a lo dispuesto en el punto 3.1 se aplicará, en particular, a los estudios con especies de vertebrados.

4. Material de ensayo

4.1. Deberá proporcionarse una descripción detallada (especificación) del material de ensayo utilizado. En los ensayos que se hagan utilizando la sustancia activa, el material de ensayo utilizado deberá ajustarse a la especificación empleada en la fabricación de los productos fitosanitarios que vayan a autorizarse, excepto cuando se trate de material radiomarcado o la sustancia activa química purificada.

4.2. Cuando se efectúen estudios utilizando una sustancia activa fabricada en el laboratorio o en un sistema de producción en planta piloto, los estudios deberán repetirse utilizando la sustancia activa fabricada, a menos que el solicitante muestre que el material de ensayo utilizado es esencialmente el mismo a efectos de ensayo y evaluación toxicológicos, patológicos, ecotoxicológicos, medioambientales y de residuos. En caso de incertidumbre, deberán presentarse estudios de extrapolación que sirvan para decidir si es necesario repetir los estudios.

4.3. Cuando se efectúen estudios utilizando una sustancia activa de pureza diferente o que contenga impurezas diferentes o niveles de impurezas diferentes con respecto a la especificación técnica, o cuando la sustancia activa sea una mezcla de componentes, la importancia de esas diferencias deberá abordarse con una argumentación fáctica o científica. En caso de incertidumbre, deberán presentarse estudios adecuados que utilicen la sustancia activa fabricada para la producción comercial, de modo que sirvan de base para tomar una decisión.

4.4. En caso de estudios en los que la administración se prolongue durante un período determinado (por ejemplo, estudios de administración repetida), se utilizará el mismo lote de sustancia activa, si su estabilidad lo permite. Cuando un estudio implique el uso de dosis diferentes, deberá indicarse la relación entre la dosis y los efectos adversos.

4.5. En el caso de las sustancias activas químicas, cuando los ensayos se efectúen utilizando una sustancia activa química purificada (≥ 980 g/kg) de la especificación declarada, la pureza de ese material de ensayo deberá ser la máxima que permita la mejor tecnología disponible, y deberá indicarse. Deberá proporcionarse una justificación en los casos en los que el grado de pureza alcanzado sea inferior a 980 g/kg. Tal justificación deberá demostrar que se han agotado todas las posibilidades razonables y viables desde el punto de vista técnico para la producción de la sustancia activa química purificada.

4.6. En el caso de las sustancias activas químicas, cuando se utilice material de ensayo radiomarcado de la sustancia activa química, los radiomarcadores deberán colocarse en lugares (uno o varios, según sea necesario) que faciliten la elucidación de las vías metabólicas y de transformación y la investigación de la distribución de la sustancia activa y de sus metabolitos y productos de reacción y degradación.

5. Ensayos en vertebrados

5.1. Solo se efectuarán ensayos en vertebrados cuando no se disponga de ningún otro método validado. Entre los métodos alternativos se incluirán métodos in vitro o métodos in silico. También se fomentarán los métodos de reducción y refinamiento en los ensayos in vivo, a fin de reducir al mínimo el número de animales empleados.

5.2. Al diseñar los métodos de ensayo deberán tenerse en cuenta los principios de sustitución, reducción y refinamiento del uso de vertebrados, en particular cuando se disponga de métodos validados adecuados para sustituir, reducir o refinar los ensayos con animales.

5.3. Los diseños de los estudios se estudiarán cuidadosamente desde el punto de vista ético, teniendo en cuenta las posibilidades de reducción, refinamiento y sustitución de los ensayos con animales. Por ejemplo, si en un estudio se incluyen uno o varios grupos tratados o momentos adicionales de extracción de sangre, puede evitarse la necesidad de realizar otro estudio.

6. A efectos de información y armonización, la lista de métodos de ensayo y de documentos orientativos pertinentes para la aplicación del presente Reglamento se publicará en el Diario Oficial de la Unión Europea. Esta lista se actualizará periódicamente.

▼B

PARTE A

SUSTANCIAS ACTIVAS QUÍMICAS

ÍNDICE SECCIÓN 1. Identidad de la sustancia activa 1.1. Solicitante 1.2. Productor 1.3. Nombre común propuesto o aceptado por la ISO y sinónimos 1.4. Denominación química (nomenclatura IUPAC y CA) 1.5. Códigos de desarrollo asignados por el productor 1.6. Números CAS, CE y CIPAC 1.7. Fórmula molecular, fórmula estructural y peso molecular 1.8. Método de fabricación (vía de síntesis) de la sustancia activa 1.9. Especificación de la pureza de la sustancia activa en g/kg 1.10. Identidad y contenido de los aditivos (por ejemplo estabilizadores) y las impurezas 1.10.1. Aditivos 1.10.2. Impurezas significativas 1.10.3. Impurezas relevantes 1.11. Perfil analítico de los lotes SECCIÓN 2. Propiedades físicas y químicas de la sustancia activa 2.1. Punto de fusión y punto de ebullición 2.2. Presión de vapor y volatilidad 2.3. Aspecto (estado físico y color) 2.4. Espectros (UV/VIS, IR, RMN, EM), extinción molar a longitudes de onda significativas y pureza óptica 2.5. Solubilidad en agua 2.6. Solubilidad en disolventes orgánicos 2.7. Coeficiente de reparto n-octanol/agua 2.8. Disociación en agua 2.9. Inflamabilidad y autocalentamiento 2.10. Punto de inflamación 2.11. Propiedades explosivas 2.12. Tensión superficial 2.13. Propiedades comburentes 2.14. Otros estudios SECCIÓN 3. Más información sobre la sustancia activa 3.1. Uso de la sustancia activa 3.2. Función 3.3. Efectos en los organismos nocivos 3.4. Ámbito de utilización previsto 3.5. Organismos nocivos combatidos y cultivos o productos protegidos o tratados 3.6. Modo de acción 3.7. Información sobre la aparición o posible aparición de resistencias y diseño de estrategias de gestión adecuadas 3.8. Métodos y precauciones para la manipulación, el almacenamiento o el transporte, o para caso de incendio 3.9. Procedimientos de destrucción o descontaminación 3.10. Medidas de emergencia en caso de accidente SECCIÓN 4. Métodos analíticos Introducción 4.1. Métodos empleados para generar datos previos a la aprobación 4.1.1. Métodos para el análisis de la sustancia activa tal como se fabrique 4.1.2. Métodos para la evaluación del riesgo 4.2. Métodos de control posterior a la aprobación y con fines de seguimiento SECCIÓN 5. Estudios toxicológicos y metabólicos Introducción 5.1. Estudios sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción en mamíferos 5.1.1. Absorción, distribución, metabolismo y excreción tras la exposición por vía oral 5.1.2. Absorción, distribución, metabolismo y excreción tras la exposición por otras vías 5.2. Toxicidad aguda 5.2.1. Oral 5.2.2. Cutánea 5.2.3. Por inhalación 5.2.4. Irritación cutánea 5.2.5. Irritación ocular 5.2.6. Sensibilización cutánea 5.2.7. Fototoxicidad 5.3. Toxicidad a corto plazo 5.3.1. Estudio oral de veintiocho días 5.3.2. Estudio oral de noventa días 5.3.3. Otras vías 5.4. Ensayos de genotoxicidad 5.4.1. Estudios in vitro 5.4.2. Estudios in vivo con células somáticas 5.4.3. Estudios in vivo con células germinales 5.5. Toxicidad y carcinogenicidad a largo plazo 5.6. Toxicidad para la función reproductora 5.6.1. Estudios generacionales 5.6.2. Estudios de toxicidad para el desarrollo 5.7. Estudios de neurotoxicidad 5.7.1. Estudios de neurotoxicidad en roedores 5.7.2. Estudios de polineuropatía retardada 5.8. Otros estudios toxicológicos 5.8.1. Estudios de toxicidad de los metabolitos 5.8.2. Estudios suplementarios sobre la sustancia activa 5.8.3. Propiedades de interferencia endocrina 5.9. Datos médicos 5.9.1. Vigilancia médica del personal de las fábricas y estudios de seguimiento 5.9.2. Datos recogidos sobre seres humanos 5.9.3. Observaciones directas 5.9.4. Estudios epidemiológicos 5.9.5. Diagnóstico de la intoxicación (determinación de la sustancia activa y sus metabolitos), signos específicos de intoxicación y ensayos clínicos 5.9.6. Tratamiento propuesto: primeros auxilios, antídotos y tratamiento médico 5.9.7. Efectos previstos de la intoxicación SECCIÓN 6. Residuos en el interior o la superficie de los productos, alimentos y piensos tratados 6.1. Estabilidad de los residuos durante el almacenamiento 6.2. Metabolismo, distribución y expresión de los residuos 6.2.1. Vegetales 6.2.2. Aves de corral 6.2.3. Rumiantes lactantes 6.2.4. Cerdos 6.2.5. Peces 6.3. Ensayos de la magnitud de los residuos en los vegetales 6.4. Estudios sobre la alimentación animal 6.4.1. Aves de corral 6.4.2. Rumiantes 6.4.3. Cerdos 6.4.4. Peces 6.5. Efectos de la transformación 6.5.1. Naturaleza del residuo 6.5.2. Distribución del residuo en la piel no comestible y la pulpa 6.5.3. Magnitud de los residuos en los productos transformados 6.6. Residuos en los cultivos rotatorios 6.6.1. Metabolismo en los cultivos rotatorios 6.6.2. Magnitud de los residuos en los cultivos rotatorios 6.7. Definiciones de residuo y límites máximos de residuos (LMR) propuestos 6.7.1. Definiciones de residuo propuestas 6.7.2. LMR propuestos y justificación de la aceptabilidad de esos límites 6.7.3. LMR propuestos y justificación de la aceptabilidad de esos límites para productos importados (tolerancia de importación) 6.8. Intervalos de seguridad propuestos 6.9. Estimación de la exposición potencial y real a través de la alimentación y otras fuentes 6.10. Otros estudios 6.10.1. Nivel de residuos en el polen y los productos apícolas SECCIÓN 7. Destino y comportamiento en el medio ambiente 7.1. Destino y comportamiento en el suelo 7.1.1. Vía de degradación en el suelo 7.1.1.1. Degradación aerobia 7.1.1.2. Degradación anaerobia 7.1.1.3. Fotólisis en el suelo 7.1.2. Índice de degradación en el suelo 7.1.2.1. Estudios de laboratorio 7.1.2.1.1. Degradación aerobia de la sustancia activa 7.1.2.1.2. Degradación aerobia de los metabolitos y de los productos de degradación y reacción 7.1.2.1.3. Degradación anaerobia de la sustancia activa 7.1.2.1.4. Degradación anaerobia de los metabolitos y de los productos de degradación y reacción 7.1.2.2. Estudios de campo 7.1.2.2.1. Estudios de disipación en el suelo 7.1.2.2.2. Estudios de acumulación en el suelo 7.1.3. Adsorción y desorción en el suelo 7.1.3.1. Adsorción y desorción 7.1.3.1.1. Adsorción y desorción de la sustancia activa 7.1.3.1.2. Adsorción y desorción de los metabolitos y los productos de degradación y reacción 7.1.3.2. Sorción en función del tiempo 7.1.4. Movilidad en el suelo 7.1.4.1. Estudios de lixiviación en columna 7.1.4.1.1. Lixiviación en columna de la sustancia activa 7.1.4.1.2. Lixiviación en columna de los metabolitos y los productos de degradación y reacción 7.1.4.2. Estudios con lisímetro 7.1.4.3. Estudios de lixiviación sobre el terreno 7.2. Destino y comportamiento en el agua y el sedimento 7.2.1. Vía e índice de degradación en sistemas acuáticos (degradación química y fotoquímica) 7.2.1.1. Degradación hidrolítica 7.2.1.2. Degradación fotoquímica directa 7.2.1.3. Degradación fotoquímica indirecta 7.2.2. Vía e índice de degradación biológica en sistemas acuáticos 7.2.2.1. «Biodegradabilidad fácil» 7.2.2.2. Mineralización aerobia en aguas superficiales 7.2.2.3. Estudio del agua y el sedimento 7.2.2.4. Estudio del agua y el sedimento irradiados 7.2.3. Degradación en la zona saturada 7.3. Destino y comportamiento en la atmósfera 7.3.1. Vía e índice de degradación en la atmósfera 7.3.2. Transporte por la atmósfera 7.3.3. Efectos locales y mundiales 7.4. Definición de residuo 7.4.1. Definición de residuo a efectos de evaluación del riesgo 7.4.2. Definición de residuo a efectos de seguimiento 7.5. Datos de seguimiento SECCIÓN 8. Estudios ecotoxicológicos Introducción 8.1. Efectos en las aves y otros vertebrados terrestres 8.1.1. Efectos en las aves 8.1.1.1. Toxicidad oral aguda 8.1.1.2. Toxicidad alimentaria a corto plazo 8.1.1.3. Toxicidad subcrónica y para la función reproductora 8.1.2. Efectos en vertebrados terrestres distintos de las aves 8.1.2.1. Toxicidad oral aguda en los mamíferos 8.1.2.2. Toxicidad a largo plazo y para la función reproductora de los mamíferos 8.1.3. Bioconcentración de la sustancia activa en aves y mamíferos cazados 8.1.4. Efectos en la fauna vertebrada terrestre (aves, mamíferos, reptiles y anfibios) 8.1.5. Propiedades de interferencia endocrina 8.2. Efectos en los organismos acuáticos 8.2.1. Toxicidad aguda en los peces 8.2.2. Toxicidad a largo plazo y crónica en los peces 8.2.2.1. Ensayo de toxicidad en las primeras fases de vida de los peces 8.2.2.2. Ensayo sobre el ciclo vital completo de los peces 8.2.2.3. Bioconcentración en los peces 8.2.3. Propiedades de interferencia endocrina 8.2.4. Toxicidad aguda en los invertebrados acuáticos 8.2.4.1. Toxicidad aguda en Daphnia magna 8.2.4.2. Toxicidad aguda en otra especie de invertebrados acuáticos 8.2.5. Toxicidad a largo plazo y crónica en los invertebrados acuáticos 8.2.5.1. Toxicidad para la función reproductora y el desarrollo de Daphnia magna 8.2.5.2. Toxicidad para la función reproductora y el desarrollo de otra especie de invertebrados acuáticos 8.2.5.3. Desarrollo y emergencia en Chironomus riparius 8.2.5.4. Organismos bentónicos 8.2.6. Efectos en el crecimiento de las algas 8.2.6.1. Efectos en el crecimiento de las algas verdes 8.2.6.2. Efectos en el crecimiento de otra especie de algas 8.2.7. Efectos en los macrófitos acuáticos 8.2.8. Otros ensayos con organismos acuáticos 8.3. Efectos en los artrópodos 8.3.1. Efectos en las abejas 8.3.1.1. Toxicidad aguda en las abejas 8.3.1.1.1. Toxicidad oral aguda 8.3.1.1.2. Toxicidad por contacto aguda 8.3.1.2. Toxicidad crónica en las abejas 8.3.1.3. Efectos en la fase de desarrollo y otras fases de la vida de las abejas 8.3.1.4. Efectos subletales 8.3.2. Efectos en artrópodos no objetivo distintos de las abejas 8.3.2.1. Efectos en Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Efectos en Typhlodromus pyri 8.4. Efectos en la mesofauna y la macrofauna del suelo no objetivo 8.4.1. Lombrices: efectos subletales 8.4.2. Efectos en la mesofauna y la macrofauna del suelo no objetivo (excepto lombrices) 8.4.2.1. Ensayos a nivel de especie 8.5. Efectos en la transformación del nitrógeno del suelo 8.6. Efectos en plantas superiores terrestres no objetivo 8.6.1. Resumen de los datos de cribado 8.6.2. Ensayos con vegetales no objetivo 8.7. Efectos en otros organismos terrestres (flora y fauna) 8.8. Efectos en los métodos biológicos de tratamiento de aguas residuales 8.9. Datos de seguimiento SECCIÓN 9. Datos bibliográficos SECCIÓN 10. Clasificación y etiquetado

SECCIÓN 1

Identidad de la sustancia activa

La información facilitada deberá bastar para identificar con precisión cada sustancia activa y definirla con relación a su especificación y naturaleza.

1.1. Solicitante

Deberán indicarse el nombre y la dirección del solicitante, así como el nombre, cargo, números de teléfono y fax y dirección de correo electrónico de una persona de contacto.

1.2. Productor

Deberán indicarse el nombre y la dirección del productor de la sustancia activa, así como el nombre y la dirección de todas las fábricas en las que se elabore. Deberá facilitarse asimismo el nombre, números de teléfono y fax y dirección de correo electrónico de una persona de contacto. Si, tras la aprobación de las sustancias activas, se producen cambios en la ubicación o el número de productores, la información correspondiente deberá notificarse de nuevo a la Comisión, a la Autoridad y a los Estados miembros.

1.3. Nombre común propuesto o aceptado por la ISO y sinónimos

Se indicarán el nombre común ISO (Organización Internacional de Normalización), o el nombre común ISO propuesto y, en su caso, los demás nombres comunes propuestos o aceptados (sinónimos), incluyendo el nombre (título) de la autoridad de nomenclatura de que se trate.

1.4. Denominación química (nomenclatura IUPAC y CA)

Se proporcionará la denominación química indicada en la parte 3 del anexo VI del Reglamento (CE) no 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 8 ), o, si no figura en dicho Reglamento, la denominación química de conformidad con la nomenclatura de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) y los Chemical Abstracts (CA), cuando sea aplicable.

1.5. Códigos de desarrollo asignados por el productor

Deberán indicarse los números de código empleados para identificar la sustancia activa y, si están disponibles, las fórmulas que contengan la sustancia activa durante la fase de experimentación. Por cada número de código comunicado se declarará el material al que se refiera, el período durante el cual se haya empleado y los Estados miembros u otros países en los que se haya empleado y se emplee actualmente.

1.6. Números CAS, CE y CIPAC

Deberán indicarse los números CAS (Chemical Abstracts Service), CE (Comisión Europea) y CIPAC (Collaborative International Pesticides Analytical Council), si existen.

1.7. Fórmula molecular, fórmula estructural y peso molecular

Deberán indicarse la fórmula molecular, el peso molecular y la fórmula estructural de la sustancia activa y, en su caso, la fórmula estructural de cada isómero presente en ella.

En el caso de los extractos vegetales podrá adoptarse otro planteamiento si se justifica adecuadamente.

1.8. Método de fabricación (vía de síntesis) de la sustancia activa

En relación con cada fábrica deberá indicarse el método de fabricación, especificando la identidad (nombre, número CAS y fórmula estructural) y la pureza de los materiales de base y si están disponibles en el mercado, las rutas químicas utilizadas y la identidad de las impurezas presentes en el producto final. Deberá facilitarse información detallada sobre el origen de esas impurezas. Cada impureza deberá categorizarse como resultante de reacciones secundarias, impureza presente en el material de base, producto de reacción intermediario remanente o material de base. Deberá examinarse su importancia toxicológica, ecotoxicológica y medioambiental. En esta información deberán incluirse las impurezas que, aun no habiendo sido detectadas, podrían en teoría formarse. En general, no será necesario dar información sobre la técnica de fabricación.

Cuando la información exigida se facilite con relación a un sistema de producción en planta piloto, volverá a facilitarse una vez que se hayan estabilizado los métodos y procedimientos de producción a escala industrial. Si están disponibles, se proporcionarán datos relativos a la producción a escala industrial antes de la aprobación conforme al Reglamento (CE) no 1107/2009. Si no se dispone de tales datos, deberá presentarse una justificación.

1.9. Especificación de la pureza de la sustancia activa en g/kg

Deberá indicarse, en g/kg, el contenido mínimo de sustancia activa pura incluido en el material fabricado que se emplee en la producción de productos fitosanitarios. El contenido mínimo propuesto en la especificación deberá justificarse, entre otras cosas con un análisis estadístico de los datos relativos a por lo menos cinco lotes representativos, según el punto 1.11. Podrán aportarse datos de apoyo adicionales para dar mayor justificación a la especificación técnica.

Cuando la información exigida se facilite con relación a un sistema de producción en planta piloto, volverá a facilitarse una vez que se hayan estabilizado los métodos y procedimientos de producción a escala industrial. Si están disponibles, se proporcionarán datos relativos a la producción a escala industrial antes de la aprobación conforme al Reglamento (CE) no 1107/2009. Si no se dispone de tales datos, deberá presentarse una justificación.

Si la sustancia activa se fabrica como concentrado técnico, deberá indicarse el contenido mínimo y máximo de la sustancia activa pura, así como su proporción en el peso seco teórico del material.

Si la sustancia activa es una mezcla de isómeros, deberá indicarse la razón o el intervalo de razones del contenido de isómeros. Deberá indicarse la actividad biológica relativa de cada isómero, en cuanto a eficacia y en cuanto a toxicidad.

En el caso de los extractos vegetales podrá adoptarse otro planteamiento si se justifica adecuadamente.

1.10. Identidad y contenido de los aditivos (por ejemplo estabilizadores) y las impurezas

Deberá indicarse, en g/kg, el contenido mínimo y máximo de cada aditivo.

También deberá indicarse, en g/kg, el contenido máximo de cada uno de los demás componentes que no sean aditivos.

Si la sustancia activa se fabrica como concentrado técnico, deberá indicarse el contenido máximo de cada impureza, así como su proporción en el peso seco teórico del material.

Los isómeros que no forman parte del nombre común ISO se consideran impurezas.

Si la información facilitada no basta para identificar totalmente un componente (por ejemplo, los condensados), se facilitará información detallada sobre la composición de cada uno de esos componentes.

Cuando la información exigida se facilite con relación a un sistema de producción en planta piloto, volverá a facilitarse una vez que se hayan estabilizado los métodos y procedimientos de producción a escala industrial. Si están disponibles, se proporcionarán datos relativos a la producción a escala industrial antes de la aprobación conforme al Reglamento (CE) no 1107/2009. Si no se dispone de tales datos, deberá presentarse una justificación.

En el caso de los extractos vegetales podrá adoptarse otro planteamiento si se justifica adecuadamente.

1.10.1. Aditivos

También deberá indicarse el nombre comercial de los componentes añadidos a la sustancia activa, antes de fabricar el producto fitosanitario, con objeto de mantener su estabilidad y facilitar su manipulación, denominados en lo sucesivo «aditivos». Si procede, se proporcionará la siguiente información sobre dichos aditivos:

a) denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA;

b) nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si está disponible;

c) número CAS y número CE;

d) fórmula molecular y fórmula estructural;

e) peso molecular;

f) contenido mínimo y máximo en g/kg, y

g) función (por ejemplo, estabilizante).

1.10.2. Impurezas significativas

Se considerarán significativas las impurezas presentes en cantidades iguales o superiores a 1 g/kg. Con respecto a las impurezas significativas deberá proporcionarse, si procede, la siguiente información:

a) denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA;

b) nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si está disponible;

c) número CAS y número CE;

d) fórmula molecular y fórmula estructural;

e) peso molecular, y

f) contenido máximo en g/kg.

Deberá informarse del modo en que se determinó la identidad estructural de las impurezas.

1.10.3. Impurezas relevantes

Se considerarán relevantes las impurezas especialmente indeseables por sus propiedades toxicológicas, ecotoxicológicas o medioambientales. Con respecto a las impurezas relevantes deberá proporcionarse, si procede, la siguiente información:

a) denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA;

b) nombre común propuesto o aceptado por la ISO, si está disponible;

c) número CAS y número CE;

d) fórmula molecular y fórmula estructural;

e) peso molecular, y

f) contenido máximo en g/kg.

Deberá informarse del modo en que se determinó la identidad estructural de las impurezas.

1.11. Perfil analítico de los lotes

Deberán analizarse, como mínimo, cinco lotes representativos de una producción reciente y actual a escala industrial de la sustancia activa, a fin de determinar el contenido de sustancia activa pura, impurezas, aditivos y cada uno de los demás componentes que no sean aditivos, según proceda. Todos los lotes representativos deberán haberse fabricado en los últimos cinco años. Si no se dispone de datos sobre los últimos cinco años de producción, deberá proporcionarse una justificación. Los resultados analíticos comunicados deberán recoger datos cuantitativos, en g/kg de contenido, de todos los componentes presentes en cantidades iguales o superiores a 1 g/kg y, como norma general, conviene que representen al menos 980 g/kg del material analizado. En el caso de los extractos vegetales y las sustancias semioquímicas (como las feromonas) podrán hacerse excepciones justificadas. Deberá explicarse la base estadística del contenido propuesto en la especificación técnica (por ejemplo: nivel máximo que se encuentra en la práctica, media más tres desviaciones estándar de los niveles hallados en la práctica, etc.). Podrán aportarse datos de apoyo para dar mayor justificación a la especificación técnica. Deberá determinarse e indicarse el contenido real de los componentes que sean especialmente indeseables por sus propiedades toxicológicas, ecotoxicológicas o medioambientales, incluso aunque estén presentes en cantidades inferiores a 1 g/kg. Los datos facilitados deberán recoger los resultados de los análisis de muestras individuales y un resumen de dichos resultados, para mostrar el contenido mínimo, máximo y medio de cada uno de los componentes pertinentes.

En caso de que una sustancia activa se produzca en distintas plantas, la información indicada en el párrafo primero deberá facilitarse en relación con cada una de ellas.

Además, cuando proceda, deberán analizarse muestras de la sustancia activa producidas en laboratorio o en sistemas de producción piloto, si ese material se ha utilizado para generar datos toxicológicos o ecotoxicológicos. Si no se dispone de tales datos, deberá proporcionarse una justificación.

Cuando la información facilitada se refiera a un sistema de producción en planta piloto, volverá a facilitarse una vez que se hayan estabilizado los métodos y procedimientos de producción a escala industrial. Si están disponibles, se proporcionarán datos relativos a la producción a escala industrial antes de la aprobación conforme al Reglamento (CE) no 1107/2009. Si no se dispone de tales datos, deberá presentarse una justificación.

SECCIÓN 2

Propiedades físicas y químicas de la sustancia activa

2.1. Punto de fusión y punto de ebullición

Deberán determinarse e indicarse el punto de fusión o, cuando proceda, el punto de congelación o solidificación, de la sustancia activa purificada. Las mediciones se efectuarán hasta los 360 °C.

Asimismo, deberá determinarse e indicarse el punto de ebullición de la sustancia activa purificada. Las mediciones se efectuarán hasta los 360 °C.

En caso de que no pueda determinarse el punto de fusión o de ebullición porque la sustancia se descompone o sublima, deberá indicarse la temperatura a la que se produce la descomposición o sublimación.

2.2. Presión de vapor y volatilidad

Deberá indicarse la presión de vapor de la sustancia activa purificada a 20 °C o 25 °C. Cuando sea inferior a 10–5 Pa a 20 °C, la presión de vapor a 20 °C o 25 °C se estimará mediante una curva de presión de vapor con mediciones a temperaturas más altas.

En el caso de sustancias activas sólidas o líquidas, la volatilidad (constante de la ley de Henry) de la sustancia activa purificada se determinará o calculará a partir de su solubilidad en agua y presión de vapor, y se indicará en Pa × m3 × mol–1.

2.3. Aspecto (estado físico y color)

Deberá proporcionarse una descripción del color, si lo tuviera, y del estado físico tanto de la sustancia activa tal como se fabrique, como de la sustancia activa purificada.

2.4. Espectros (UV/VIS, IR, RMN, EM), extinción molar a longitudes de onda significativas y pureza óptica

Deberán determinarse e indicarse los siguientes espectros, junto con un cuadro de las características de las señales necesarias para la interpretación: ultravioleta/visible (UV/VIS), infrarrojo (IR), resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (EM) de la sustancia activa purificada.

Deberá determinarse e indicarse la extinción molar a longitudes de onda significativas (e en L × mol–1 × cm–1). Las longitudes de onda significativas incluyen todas las máximas del espectro de absorción UV/VIS, así como las que se encuentran en el intervalo de 290-700 nm.

En el caso de sustancias activas que consistan en isómeros ópticos resueltos, deberá medirse e indicarse su pureza óptica.

Cuando sea necesario para la identificación de las impurezas consideradas relevantes desde el punto de vista toxicológico, ecotoxicológico o medioambiental, deberán determinarse e indicarse los espectros de absorción UV/VIS y los espectros IR, RMN y EM.

2.5. Solubilidad en agua

Deberá determinarse la solubilidad en agua de las sustancias activas purificadas a presión atmosférica, indicando un valor correspondiente a 20 °C. La determinación de la hidrosolubilidad se realizará en un medio neutro (esto es, en agua destilada y equilibrada con dióxido de carbono atmosférico). Si el valor pKa se encuentra entre 2 y 12, la solubilidad en agua se determinará también en medios ácidos (pH de 4 a 5) y en medios alcalinos (pH de 9 a 10). En caso de que la estabilidad de la sustancia activa en medios acuosos sea tal que no pueda determinarse la solubilidad en agua, deberá proporcionarse una justificación basada en los datos de los ensayos.

2.6. Solubilidad en disolventes orgánicos

Si es inferior a 250 g/L, deberá determinarse e indicarse la solubilidad de las sustancias activas tal como se fabriquen, o como sustancias activas purificadas, en los disolventes orgánicos que se recogen a continuación, a temperaturas comprendidas entre 15 °C y 25 °C; deberá especificarse la temperatura aplicada. Los resultados se indicarán en g/L:

a) hidrocarburo alifático: preferentemente heptano;

b) hidrocarburo aromático: preferentemente tolueno;

c) hidrocarburo halogenado: preferentemente diclorometano;

d) alcohol: preferentemente metanol o alcohol isopropílico;

e) cetona: preferentemente acetona, y

f) éster: preferentemente acetato de etilo.

Si uno o más de estos disolventes es inadecuado para una sustancia activa concreta (por ejemplo, si reacciona con el material de ensayo), podrán utilizarse disolventes alternativos. En tales casos, deberá justificarse la selección de los disolventes en cuanto a su estructura y polaridad.

2.7. Coeficiente de reparto n-octanol/agua

Deberá determinarse e indicarse el coeficiente de reparto n-octanol/agua (Kow o log Pow) de la sustancia activa purificada y de todos los componentes de la definición de residuo a efectos de evaluación del riesgo, a 20 °C o 25 °C. Se analizará el efecto del pH (de 4 a 10) cuando la sustancia activa tenga un valor pKa de 2 a 12.

2.8 Disociación en agua

En caso de producirse disociación en agua, deberán determinarse e indicarse las constantes de disociación (valores pKa) de la sustancia activa purificada a 20 °C. Se indicará la identidad de las especies disociadas formadas, a partir de consideraciones teóricas. Si la sustancia activa es una sal, se indicará el valor pKa de su forma no disociada.

2.9. Inflamabilidad y autocalentamiento

Deberán determinarse e indicarse la inflamabilidad y el autocalentamiento de las sustancias activas tal como se fabriquen. Se aceptará una estimación teórica basada en la estructura si cumple los criterios expuestos en el apéndice 6 del documento Recomendaciones relativas al transporte de mercancías peligrosas. Manual de pruebas y criterios ( 9 ) de las Naciones Unidas. En casos justificados podrán utilizarse datos correspondientes a la sustancia activa purificada.

2.10. Punto de inflamación

Deberá determinarse e indicarse el punto de inflamación de las sustancias activas tal como se fabriquen cuyo punto de fusión sea inferior a 40 °C. En casos justificados podrán utilizarse datos correspondientes a la sustancia activa purificada.

2.11. Propiedades explosivas

Deberán determinarse e indicarse las propiedades explosivas de las sustancias activas tal como se fabriquen. Se aceptará una estimación teórica basada en la estructura si cumple los criterios expuestos en el apéndice 6 del documento Recomendaciones relativas al transporte de mercancías peligrosas. Manual de pruebas y criterios de las Naciones Unidas. En casos justificados podrán utilizarse datos correspondientes a la sustancia activa purificada.

2.12. Tensión superficial

Deberá determinarse e indicarse la tensión superficial de la sustancia activa purificada.

2.13. Propiedades comburentes

Deberán determinarse e indicarse las propiedades comburentes de las sustancias activas tal como se fabriquen. Se aceptará una estimación teórica basada en la estructura si cumple los criterios expuestos en el apéndice 6 del documento Recomendaciones relativas al transporte de mercancías peligrosas. Manual de pruebas y criterios de las Naciones Unidas. En casos justificados podrán utilizarse datos correspondientes a la sustancia activa purificada.

2.14. Otros estudios

Deberán realizarse los estudios suplementarios necesarios para clasificar la sustancia activa según su peligro, de conformidad con el Reglamento (CE) no 1272/2008.

SECCIÓN 3

Más información sobre la sustancia activa

3.1. Uso de la sustancia activa

La información facilitada deberá especificar el uso que se haga o vaya a hacerse de los productos fitosanitarios que contengan la sustancia activa, así como la dosis y la forma de empleo actual o propuesta.

3.2. Función

Deberá especificarse de cuál de las funciones siguientes se trata:

a) acaricida;

b) bactericida;

c) fungicida;

d) herbicida;

e) insecticida;

f) molusquicida;

g) nematicida;

h) regulador del crecimiento vegetal;

i) repelente;

j) rodenticida;

k) semioquímico;

l) topicida;

m) viricida;

n) otro (el solicitante deberá especificarlo).

3.3. Efectos en los organismos nocivos

Deberá especificarse la naturaleza de los efectos en los organismos nocivos:

a) acción por contacto;

b) acción por ingestión;

c) acción por inhalación;

d) acción fungitóxica;

e) acción fungistática;

f) desecante;

g) inhibidor de la función reproductora;

h) otro (el solicitante deberá especificarlo).

Deberá especificarse si la sustancia activa se transloca en los vegetales y, si procede, si esa translocación es apoplástica, simplástica o de ambos tipos.

3.4. Ámbito de utilización previsto

Se especificarán los ámbitos de utilización, existentes o propuestos, de los productos fitosanitarios que contengan la sustancia activa, de entre los que se recogen a continuación:

a) utilización de campo, por ejemplo agricultura, horticultura, silvicultura y viticultura;

b) protección de cultivos;

c) servicios e instalaciones;

d) lucha contra malas hierbas en zonas no cultivadas;

e) jardinería doméstica;

f) plantas de interior;

g) almacenamiento de productos vegetales;

h) otro (el solicitante deberá especificarlo).

3.5. Organismos nocivos combatidos y cultivos o productos protegidos o tratados

Deberán darse detalles de los usos existentes y previstos en cuanto a cultivos, grupos de cultivos, vegetales o productos vegetales tratados o, en su caso, protegidos.

Deberán precisarse, en su caso, los organismos nocivos frente a los que se proporcione protección.

Cuando corresponda, deberán indicarse los efectos conseguidos, como supresión de brotes, retraso de la maduración, reducción de la longitud del tallo o mejora de la fertilización.

3.6. Modo de acción

En la medida en que se haya podido averiguar, deberá indicarse el modo de acción de la sustancia activa en relación, cuando proceda, con los mecanismos bioquímicos y fisiológicos y las rutas bioquímicas intervinientes. Si se dispone de ellos, deberán proporcionarse los resultados de los estudios experimentales pertinentes.

Cuando se sepa que, para ejercer su efecto previsto, la sustancia activa debe convertirse en un metabolito o un producto de degradación tras la aplicación o el uso de los productos fitosanitarios que la contienen, deberá proporcionarse la información que sigue en relación con el metabolito o los productos de degradación activos:

a) denominación química con arreglo a la nomenclatura IUPAC y CA;

b) nombre común propuesto o aceptado por la ISO;

c) número CAS y número CE;

d) fórmula molecular y fórmula estructural, y

e) peso molecular.

Cuando proceda, la información indicada en las letras a) a e) se basará en la suministrada conforme a las secciones 5 a 8, e incluirá referencias cruzadas a ella.

Deberá facilitarse la información disponible sobre la formación de metabolitos y productos de degradación activos. Dicha información deberá incluir:

— los procesos, mecanismos y reacciones que intervengan,

— datos cinéticos y de otra naturaleza relativos a la velocidad de conversión y, si se conoce, la fase limitante de esta velocidad, y

— los factores ambientales y de otro tipo que afecten a la velocidad y al grado de conversión.

3.7. Información sobre la aparición o posible aparición de resistencias y diseño de estrategias de gestión adecuadas

Si se dispone de ella, deberá proporcionarse información sobre la aparición o posible aparición de resistencias o resistencias cruzadas.

Deberán diseñarse estrategias de gestión del riesgo adecuadas para zonas nacionales o regionales.

3.8. Métodos y precauciones para la manipulación, el almacenamiento o el transporte, o para caso de incendio

Todas las sustancias activas irán acompañadas de su correspondiente ficha de datos de seguridad, de conformidad con el artículo 31 del Reglamento (CE) no 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 10 ).

Los estudios, los datos y la información presentados, junto con otros estudios, datos e informaciones pertinentes, deberán especificar y justificar los métodos aplicables y las precauciones que deberán tomarse en caso de incendio. Deberá hacerse una estimación de los posibles productos de la combustión en caso de incendio, sobre la base de la estructura química y de las propiedades químicas y físicas de la sustancia activa.

3.9. Procedimientos de destrucción o descontaminación

En muchos casos, el único medio, o el más adecuado, para eliminar de manera segura las sustancias activas, los materiales contaminados o los envases contaminados es la incineración controlada en una incineradora autorizada. La incineración deberá realizarse conforme a los criterios expuestos en la Directiva 94/67/CE del Consejo ( 11 ).

Si se proponen otros métodos para eliminar la sustancia activa y los envases y materiales contaminados, deberán describirse con todo detalle. Deberán proporcionarse datos sobre dichos métodos, a fin de establecer su eficacia y seguridad.

3.10. Medidas de emergencia en caso de accidente

Deberán indicarse los procedimientos de descontaminación del agua y el suelo en caso de accidente.

Los estudios, datos e información presentados, junto con otros estudios, datos e informaciones pertinentes, deberán demostrar la adecuación de las medidas propuestas a las situaciones de emergencia.

SECCIÓN 4

Métodos analíticos

Introducción

Las disposiciones de la presente sección se refieren a los métodos analíticos empleados para generar los datos previos a la aprobación y necesarios a efectos del control y el seguimiento posteriores a la aprobación.

Deberán describirse los métodos, precisando el equipo y los materiales empleados y las condiciones aplicadas.

En caso de ser solicitadas, deberán facilitarse las muestras siguientes:

a) patrones analíticos de la sustancia activa purificada;

b) muestras de la sustancia activa tal como se fabrique;

c) patrones analíticos de los metabolitos relevantes y de todos los demás componentes incluidos en las definiciones de residuo a efectos de seguimiento;

d) muestras de sustancias de referencia de las impurezas relevantes.

Cuando sea posible, los patrones a los que se refieren las letras a) y c) deberán comercializarse y, si se solicita, deberá indicarse el nombre de la empresa distribuidora.

4.1. Métodos empleados para generar datos previos a la aprobación

4.1.1. Métodos para el análisis de la sustancia activa tal como se fabrique

Deberán aportarse y describirse con todo detalle los métodos empleados para determinar:

a) el contenido de sustancia activa pura de la sustancia activa tal como se fabrique especificado en el expediente presentado en apoyo de la aprobación conforme al Reglamento (CE) no 1107/2009;

b) las impurezas significativas y relevantes y los aditivos (como los estabilizantes) que contenga la sustancia activa tal como se fabrique.

Deberá evaluarse e indicarse la aplicabilidad de los métodos CIPAC existentes. Si se utiliza un método CIPAC, no serán necesarios más datos de validación, pero deberán aportarse ejemplos de cromatogramas, si se dispone de ellos.

Deberá determinarse e indicarse la especificidad de los métodos. Además, deberá determinarse la amplitud de la interferencia debida a otras sustancias presentes en la sustancia activa tal como se fabrique (por ejemplo, impurezas o aditivos).

Deberá determinarse e indicarse la linealidad de los métodos. El intervalo de calibración deberá rebasar (al menos en un 20 %) el contenido nominal máximo y mínimo del analito en las soluciones analíticas pertinentes. Deberán realizarse o bien determinaciones duplicadas con tres o más concentraciones, o bien determinaciones únicas con cinco o más concentraciones. Deberán indicarse la ecuación de la línea de calibración y el coeficiente de correlación, y deberá proporcionarse una tabla característica de calibración. Si se utiliza una respuesta no lineal, el solicitante deberá justificarlo.

Deberá determinarse e indicarse la precisión (repetibilidad) de los métodos. Deberán realizarse, como mínimo, cinco determinaciones muestrales replicadas e indicarse la media, la desviación estándar relativa y el número de determinaciones.

Para determinar el contenido de sustancia activa, deberá estimarse la exactitud del método evaluando la interferencia y la precisión.

Por lo que se refiere a los aditivos y las impurezas significativas y relevantes:

— la exactitud de los métodos deberá determinarse con un mínimo de dos muestras representativas, a niveles que sean adecuados con respecto a los datos del lote y a la especificación del material; deberán indicarse la media y la desviación estándar relativa de los resultados,

— no será necesaria la determinación experimental del límite de cuantificación; no obstante, deberá demostrarse que los métodos son lo bastante precisos para analizar las impurezas significativas a niveles adecuados con respecto a la especificación del material y las impurezas relevantes con una concentración equivalente, como mínimo, al 20 % por debajo del límite de especificación.

4.1.2. Métodos para la evaluación del riesgo

Deberán presentarse métodos, descritos con todo detalle, para la determinación de los residuos sin marcado isotópico en todos los ámbitos del expediente, según se indica pormenorizadamente en los puntos que siguen:

a) en el suelo, el agua, el sedimento, la atmósfera y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios sobre el destino en el medio ambiente;

b) en el suelo, el agua y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios de eficacia;

c) en los piensos, los líquidos y tejidos corporales, la atmósfera y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios toxicológicos,

d) en los líquidos corporales, la atmósfera y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios sobre la exposición de los operarios, trabajadores, residentes y circunstantes;

e) en el interior o la superficie de los vegetales, productos vegetales, productos alimenticios transformados, alimentos de origen vegetal o animal, piensos y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios de residuos;

f) en el suelo, el agua, el sedimento, los piensos y cualquier otra matriz que se emplee para documentar los estudios ecotoxicológicos;

g) en el agua, soluciones tampón, disolventes orgánicos y cualquier otra matriz que se emplee en los ensayos de las propiedades físicas y químicas.

Deberá determinarse e indicarse la especificidad de los métodos. Si procede, deberán presentarse métodos confirmatorios validados.

Deberán determinarse e indicarse la linealidad, la recuperación y la precisión (repetibilidad) de los métodos.

Los datos se generarán dentro del límite de cuantificación y, o bien con los niveles de residuos probables, o bien tomando diez veces el límite de cuantificación. Cuando proceda, el límite de cuantificación deberá determinarse e indicarse en relación con cada analito.

4.2. Métodos de control posterior a la aprobación y con fines de seguimiento

Deberán presentarse y describirse con todo detalle los métodos empleados para:

a) la determinación de todos los componentes incluidos en la definición de residuo a efectos de seguimiento presentada conforme a lo dispuesto en el punto 6.7.1 para que los Estados miembros puedan comprobar el cumplimiento de los límites máximos de residuos (LMR) establecidos; se incluirán los residuos presentes en el interior o la superficie de los alimentos y los piensos de origen vegetal y animal;

b) la determinación de todos los componentes incluidos en las definiciones de residuo a efectos de seguimiento correspondientes al suelo y al agua presentadas conforme a lo dispuesto en el punto 7.4.2;

c) el análisis de la presencia en la atmósfera de la sustancia activa y los productos de degradación pertinentes formados durante o tras la aplicación, a menos que el solicitante demuestre que la exposición de los operarios, trabajadores, residentes y circunstantes es insignificante, y

d) el análisis de la presencia de las sustancias activas y los metabolitos relevantes en los líquidos y tejidos corporales.

En la medida en que sea viable, estos métodos deberán seguir el planteamiento más sencillo posible, tener un coste mínimo y requerir equipos que puedan obtenerse fácilmente.

Deberá determinarse e indicarse la especificidad de los métodos. Dicha especificidad deberá permitir determinar cada uno de los componentes incluidos en la definición de residuo a efectos de seguimiento. Si procede, deberán presentarse métodos confirmatorios validados.

Asimismo, deberán determinarse e indicarse la linealidad, la recuperación y la precisión (repetibilidad) de los métodos.

Los datos se generarán dentro del límite de cuantificación y, o bien con los niveles de residuos probables, o bien tomando diez veces el límite de cuantificación. El límite de cuantificación deberá determinarse e indicarse en relación con cada componente incluido en la definición de residuo a efectos de seguimiento.

En el caso de los residuos presentes en el interior o la superficie de alimentos y piensos de origen vegetal o animal y de los residuos presentes en el agua potable, la reproducibilidad del método deberá determinarse por medio de una validación de laboratorio independiente, y deberá indicarse.

SECCIÓN 5

Estudios toxicológicos y metabólicos

Introducción

1. Deberá estudiarse la pertinencia de generar datos toxicológicos en modelos animales con perfiles metabólicos distintos a los que se encuentran en los seres humanos, si tal información metabólica está disponible, y esos datos se tendrán en cuenta en el diseño de los estudios y en la evaluación del riesgo.

2. Deberán indicarse todos los posibles efectos adversos hallados en los estudios toxicológicos (en especial los efectos en órganos o sistemas como el inmunitario, el nervioso o el endocrino). Puede ser necesario realizar más estudios a fin de examinar los mecanismos que subyacen a los efectos que podrían resultar esenciales para la identificación de peligros o la evaluación del riesgo.

Deberán suministrarse toda la información y todos los datos biológicos disponibles que sean pertinentes para la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia activa sometida a ensayo, incluidos los modelos.

3. Si están disponibles, deberán proporcionarse regularmente datos históricos de control. Los datos presentados deberán corresponder a criterios de valoración que pudieran representar efectos adversos esenciales, y deberán ser específicos de una cepa y provenir del laboratorio que llevó a cabo el estudio de indexación. Deberán abarcar un período de cinco años, centrado lo más próximo posible a la fecha del estudio de indexación.

4. Al preparar el plan de estudio, deberán tenerse en cuenta los datos disponibles sobre la sustancia de ensayo, como son sus propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, la volatilidad), su pureza, su reactividad (como la velocidad de hidrólisis o la electrofilia) y las relaciones estructura-actividad de los análogos químicos.

5. En todos los estudios deberá indicarse la dosis real alcanzada en mg/kg de peso corporal, así como en cualquier otra unidad adecuada (como mg/L inhalado, mg/cm2 de piel).

6. Los métodos analíticos que vayan a utilizarse en los estudios de toxicidad deberán ser específicos de la entidad que vaya a medirse y estar adecuadamente validados. El límite de cuantificación deberá ser adecuado para medir el intervalo de concentración previsto en la generación de los datos toxicocinéticos.

7. Cuando, como resultado del metabolismo u otros procesos en el interior o la superficie de los vegetales tratados, en el ganado, en el suelo, en las aguas subterráneas o al aire libre, o a consecuencia de la transformación de productos tratados, el residuo último al que estarán expuestos los seres humanos contenga una sustancia que no es la propia sustancia activa ni está identificada como metabolito significativo en los mamíferos, deberán llevarse a cabo, si es técnicamente posible, estudios de toxicidad sobre esa sustancia, a menos que pueda demostrarse que la exposición humana a la misma no constituye un riesgo importante para la salud.

Solo serán necesarios estudios toxicocinéticos y metabólicos de los metabolitos y de los productos de degradación si los resultados disponibles correspondientes a la sustancia activa no permiten evaluar los resultados relativos a la toxicidad del metabolito.

8. Si es factible, deberá emplearse siempre la vía oral. En los casos en que la exposición humana se produzca fundamentalmente en la fase gaseosa, puede ser más adecuado realizar algunos estudios por vía inhalatoria.

9. Para seleccionar la dosis, deberán tenerse en cuenta datos toxicocinéticos como la saturación de absorción medida por la disponibilidad sistémica de la sustancia o los metabolitos.

5.1. Estudios sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción en mamíferos

Deberán generarse datos sobre la concentración sanguínea y tisular de la sustancia activa y los metabolitos relevantes, por ejemplo acerca del tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax), en estudios a corto y largo plazo sobre las especies pertinentes, a fin de valorizar los datos toxicológicos generados para una mejor comprensión de los estudios de toxicidad.

El principal objetivo de los datos toxicocinéticos es describir la exposición sistémica que se alcanza en los animales y su relación con las dosis y la evolución temporal de los estudios de toxicidad.

Otros objetivos son:

a) relacionar la exposición alcanzada en los estudios de toxicidad con los resultados toxicológicos y contribuir a evaluar la importancia de estos resultados para la salud humana, con especial atención a los grupos vulnerables;

b) ayudar a diseñar un estudio de toxicidad (elección de la especie, régimen de tratamiento, selección de las dosis) en relación con la cinética y el metabolismo;

c) aportar información que, en relación con los resultados de los estudios de toxicidad, contribuya a diseñar estudios de toxicidad suplementarios según lo esbozado en el punto 5.8.2;

d) comparar el metabolismo de las ratas con el del ganado, según lo indicado en el punto 6.2.4.

5.1.1. Absorción, distribución, metabolismo y excreción tras la exposición por vía oral

En lo que se refiere a la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción tras la exposición por vía oral, puede bastar con unos pocos datos limitados a una especie de ensayo in vivo (normalmente, ratas). Dichos datos pueden proporcionar información útil para la configuración e interpretación de los ensayos de toxicidad posteriores. No obstante, debe recordarse que la información sobre las diferencias entre especies es crucial para la extrapolación de los datos de animales al ser humano y que en la evaluación de los riesgos para las personas puede ser útil la información sobre el metabolismo tras la administración por otras vías.

No es posible especificar al detalle los datos necesarios en cada ámbito, pues las necesidades exactas dependerán de los resultados obtenidos con cada una de las sustancias examinadas.

Los estudios deberán ofrecer información suficiente sobre la cinética de la sustancia activa y de sus metabolitos en las especies pertinentes tras una exposición a lo siguiente:

a) una dosis oral única (dosis baja y alta);

b) una dosis intravenosa, preferiblemente, o, si está disponible, una dosis oral única, con evaluación de la excreción biliar (dosis baja), y

c) una dosis repetida.

Un parámetro clave es la biodisponibilidad sistémica (F), obtenida comparando el área bajo la curva tras la administración de las dosis oral e intravenosa.

Si no es factible la dosis intravenosa, deberá proporcionarse una justificación.

En el diseño de los estudios cinéticos necesarios deberá incluirse:

a) una evaluación de la velocidad y el grado de absorción oral, en especial la concentración plasmática máxima (Cmax), el área bajo la curva, la Tmax y otros parámetros apropiados, como la biodisponibilidad;

b) el potencial de bioacumulación;

c) las semividas plasmáticas;

d) la distribución por órganos y tejidos mayores;

e) información sobre la distribución en las células sanguíneas;

f) la estructura química y la cuantificación de los metabolitos en los líquidos y tejidos biológicos;

g) las diferentes vías metabólicas;

h) la vía y la evolución temporal de la excreción de la sustancia activa y los metabolitos;

i) estudios sobre si se produce, y en qué medida, circulación enterohepática.

Deberán realizarse estudios comparativos in vitro del metabolismo con especies animales, para utilizarlos en los estudios fundamentales, y con material humano (microsomas o sistemas celulares intactos), a fin de determinar la pertinencia de los datos toxicológicos animales y de orientar en la interpretación de los resultados y en la definición más precisa de la estrategia de ensayos.

Cuando se encuentre in vitro un metabolito en el material humano y no en la especie animal sometida a ensayo, deberá darse una explicación o deberán hacerse más ensayos.

5.1.2. Absorción, distribución, metabolismo y excreción tras la exposición por otras vías

Deberán aportarse datos sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción tras la exposición por vía cutánea si la toxicidad tras esta exposición es preocupante en comparación con la que resulta de la exposición oral. Antes de analizar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción in vivo tras la exposición cutánea, deberá realizarse un estudio in vitro de la penetración por la piel a fin de estimar la magnitud y la velocidad probables de la biodisponiblidad cutánea.

La absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción tras la exposición por vía cutánea se examinarán sobre la base de la información antes indicada, a menos que la sustancia activa provoque irritación cutánea, lo cual pondría en peligro el resultado del estudio.

La estimación de la absorción cutánea a partir de los datos generados por estos estudios sobre la sustancia activa se someterá a examen crítico a fin de comprobar su pertinencia para los seres humanos. La medición de la absorción cutánea del producto fitosanitario se aborda específicamente en el punto 7.3 de la parte A del anexo del Reglamento (UE) no 284/2013.

En el caso de las sustancias activas volátiles (presión de vapor > 10–2 Pa), los datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción tras la exposición por vía inhalatoria pueden resultar útiles en las evaluaciones del riesgo para los seres humanos.

5.2. Toxicidad aguda

Los estudios, datos e información que se faciliten y evalúen deberán bastar para identificar los efectos de una sola exposición a la sustancia activa y, en particular, para determinar o indicar:

a) la toxicidad de la sustancia activa;

b) la evolución temporal y las características de los efectos, con datos completos de los cambios en el comportamiento, los signos clínicos, si son evidentes, y los eventuales resultados anatomopatológicos macroscópicos de la autopsia;

c) la posible necesidad de plantear el establecimiento de dosis agudas de referencia [DARf o NAEaO ( 12 )];

d) a ser posible, el modo de la acción tóxica;

e) los peligros relativos de las diferentes vías de exposición.

Aunque el énfasis se pondrá en estimar los diferentes grados de toxicidad, la información generada también deberá permitir la clasificación de la sustancia activa con arreglo al Reglamento (CE) no 1272/2008. La información generada con los ensayos de toxicidad aguda tiene especial importancia para evaluar los peligros probables en caso de accidente.

5.2.1. Oral

Circunstancias en que se requiere

La toxicidad oral aguda de la sustancia activa deberá indicarse siempre.

5.2.2. Cutánea

Circunstancias en que se requiere

Deberá indicarse la toxicidad cutánea aguda de la sustancia activa, salvo que haya justificación científica para no hacerlo [por ejemplo, cuando la DL50 ( 13 ) sea mayor de 2 000 mg/kg]. Deberán analizarse tanto los efectos locales como los sistémicos.

En lugar de realizar un estudio de irritación específico, se utilizarán los resultados de una irritación cutánea grave (eritema o edema de grado 4) obtenidos en el estudio cutáneo.

5.2.3. Por inhalación

Circunstancias en que se requiere

Deberá indicarse la toxicidad aguda por inhalación de la sustancia activa cuando se aplique cualquiera de los siguientes factores:

— la sustancia activa tiene una presión de vapor > 1 × 10 –2 Pa a 20 °C,

— la sustancia activa es un polvo que contiene una proporción importante de partículas de diámetro < 50 μm ( >1 % en peso),

— la sustancia activa se incluye en productos en polvo o aplicados por pulverización.

Se utilizará únicamente la exposición de la cabeza y la nariz, salvo que esté justificada la exposición del cuerpo entero.

5.2.4. Irritación cutánea

Los resultados del estudio deberán ofrecer información sobre la posible capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa, incluida, cuando proceda, la posible reversibilidad de los efectos observados.

Antes de emprender estudios in vivo de la capacidad corrosiva o irritante de la sustancia activa, deberá analizarse el peso probatorio de los datos pertinentes existentes. Cuando los datos disponibles sean insuficientes, podrán obtenerse más datos realizando ensayos secuenciales.

La estrategia de ensayo deberá seguir un planteamiento por fases:

1) evaluación de la corrosividad cutánea mediante un método de ensayo in vitro validado;

2) evaluación de la irritación cutánea mediante un método de ensayo in vitro validado (por ejemplo, modelos de piel humana reconstituida);

3) estudio inicial in vivo de la irritación cutánea con un animal y, si no se observan efectos adversos,

4) ensayos confirmatorios con uno o dos animales más.

Circunstancias en que se requiere

El estudio de la irritación cutánea causada por la sustancia activa deberá facilitarse siempre. Cuando esté disponible, un estudio de toxicidad cutánea en el que se haya demostrado que la dosis límite de ensayo de 2 000 mg/kg de peso corporal no produce irritación en la piel servirá para eludir la necesidad de realizar estudios de irritación cutánea.

5.2.5. Irritación ocular

Los resultados del estudio deberán ofrecer información sobre la posible capacidad de irritación ocular de la sustancia activa, incluida, cuando proceda, la posible reversibilidad de los efectos observados.

Antes de emprender estudios in vivo de la capacidad corrosiva o irritante ocular de la sustancia activa, deberá analizarse el peso probatorio de los datos pertinentes existentes. Cuando los datos disponibles se consideren insuficientes, podrán obtenerse más datos realizando ensayos secuenciales.

La estrategia de ensayo deberá seguir un planteamiento por fases:

1) ensayo in vitro de irritación o corrosión cutánea para predecir la irritación o corrosión ocular;

2) estudio in vitro de irritación ocular validado o aceptado para identificar agentes irritantes o corrosivos oculares intensos (por ejemplo: prueba de opacidad y permeabilidad corneal en bovinos, prueba con ojo de pollo aislado, prueba con ojo de conejo aislado o prueba con huevo de gallina y membrana corioalantoidea); si se obtienen resultados negativos, evaluación de la irritación ocular mediante un método de ensayo in vitro para identificar agentes irritantes o no irritantes y, si no está disponible,

3) estudio inicial in vivo de la irritación ocular con un animal y, si no se observan efectos adversos,

4) ensayos confirmatorios con uno o dos animales más.

Circunstancias en que se requiere

La irritación ocular de la sustancia activa deberá ensayarse siempre, a menos que sea probable la aparición de efectos graves en los ojos de acuerdo con los criterios enumerados en los métodos de ensayo.

5.2.6. Sensibilización cutánea

El estudio deberá proporcionar información suficiente para evaluar la capacidad de la sustancia activa para provocar reacciones de sensibilización cutánea.

Circunstancias en que se requiere

Este estudio deberá realizarse siempre, excepto cuando sean conocidos los efectos sensibilizantes de la sustancia. Deberá emplearse la prueba de ganglio linfático local, incluida, cuando proceda, su variante reducida. Si no pudiera realizarse dicho ensayo, deberá presentarse una justificación y efectuarse en su lugar el ensayo de maximización con cobaya. Si está disponible una prueba con cobaya (maximización o Buehler) que siga las directrices de la OCDE y ofrezca un resultado claro, no se harán más ensayos, por razones de bienestar animal.

Puesto que una sustancia activa que esté identificada como sensibilizante cutáneo puede inducir una reacción de hipersensibilidad, conviene tener en cuenta la posible sensibilización respiratoria cuando se disponga de ensayos adecuados o haya indicios de efectos de sensibilización respiratoria.

5.2.7. Fototoxicidad

El estudio deberá aportar información sobre la capacidad citotóxica de algunas sustancias activas en combinación con la luz, por ejemplo sustancias activas que sean fototóxicas in vivo tras la exposición sistémica y su distribución sistémica por la piel, así como otras que actúen como fotoirritantes tras su aplicación sobre la piel. Se tendrá en cuenta un resultado positivo cuando se analice una posible exposición humana.

Circunstancias en que se requiere

Deberá realizarse el estudio in vitro cuando la sustancia activa absorba radiación electromagnética en el intervalo de 290-700 nm y pueda llegar a los ojos o a zonas de la piel expuestas a la luz, ya sea por contacto directo o por distribución sistémica.

Si el coeficiente de extinción/absorción molar ultravioleta/visible de la sustancia activa es inferior a 10 L × mol–1 × cm–1, no será necesario realizar ensayos de toxicidad.

5.3. Toxicidad a corto plazo

Deberán diseñarse estudios de toxicidad a corto plazo para proporcionar información sobre la cantidad de sustancia activa que puede tolerarse sin efectos adversos en las condiciones del estudio y dilucidar los peligros para la salud a dosis más elevadas. Dichos estudios proporcionan datos útiles sobre los riesgos que corren las personas que manipulan y utilizan los productos fitosanitarios que contienen la sustancia activa, entre otros posibles grupos expuestos. En particular, los estudios a corto plazo permiten percibir esencialmente la posible acción repetida de la sustancia activa y los riesgos para las personas que pueden estar expuestas. Además, los estudios a corto plazo aportan información útil para diseñar los estudios de toxicidad crónica.

Los estudios, datos e informaciones que han de proporcionarse y evaluarse deberán ser suficientes para poder identificar los efectos de una exposición repetida a la sustancia activa y, en particular, para establecer o indicar:

a) la relación entre la dosis y los efectos adversos;

b) la toxicidad de la sustancia activa, incluido, si es posible, el nivel sin efecto adverso observado;

c) los órganos afectados, cuando proceda (en particular los sistemas inmunitario, nervioso y endocrino);

d) la evolución temporal y las características de los efectos adversos, junto con datos completos de los cambios en el comportamiento y las eventuales observaciones anatomopatológicas de la autopsia;

e) los efectos adversos y los cambios anatomopatológicos específicos;

f) en su caso, la persistencia y reversibilidad de determinados efectos adversos observados, una vez interrumpida la administración;

g) a ser posible, el modo de la acción tóxica;

h) los peligros relativos de las diferentes vías de exposición, y

i) los criterios de valoración esenciales pertinentes en momentos apropiados para establecer valores de referencia, si es necesario.

En los estudios a corto plazo deberán incluirse datos toxicocinéticos (es decir, concentración en sangre). Para evitar el uso de más animales, los datos podrán derivarse de estudios de determinación del intervalo de dosis.

Si el sistema nervioso, el sistema inmunitario o el sistema endocrino constituyen un objetivo específico de los estudios a corto plazo a dosis que no producen una toxicidad evidente, deberán realizarse estudios suplementarios, incluidos ensayos funcionales (véase el punto 5.8.2).

5.3.1. Estudio oral de veintiocho días

Circunstancias en que se requiere

Si se dispone de ellos, deberán proporcionarse los resultados de los estudios de veintiocho días.

5.3.2. Estudio oral de noventa días

Circunstancias en que se requiere

Deberá indicarse siempre la toxicidad oral a corto plazo de la sustancia activa en roedores (noventa días), por lo general la rata —si se emplea otra especie, deberá justificarse—, y en no roedores (estudio de toxicidad de noventa días en perros).

En el estudio de noventa días se pondrá especial atención en los posibles efectos neurotóxicos e inmunotóxicos, en la genotoxicidad por formación de micronúcleos y en los efectos que puedan estar relacionados con cambios en el sistema hormonal.

5.3.3. Otras vías

Circunstancias en que se requieren

Con vistas a la evaluación de los riesgos para el ser humano, se planteará en cada caso concreto la posibilidad de realizar otros estudios cutáneos, salvo que la sustancia activa tenga un intenso poder irritante.

En relación con las sustancias activas volátiles (presión de vapor > 10–2 Pa), será necesario contar con una opinión experta (por ejemplo basándose en datos cinéticos específicos de una vía) para decidir si los estudios a corto plazo deben realizarse por exposición inhalatoria.

5.4. Ensayos de genotoxicidad

La finalidad de los ensayos de genotoxicidad será:

— predecir la posible capacidad genotóxica,

— identificar los carcinógenos genotóxicos en una fase temprana,

— esclarecer el mecanismo de acción de algunos carcinógenos.

En los análisis in vitro o in vivo se utilizarán las dosis apropiadas, en función de los requisitos de ensayo. Deberá adoptarse un planteamiento por fases, de modo que los ensayos afinados se seleccionen en función de la interpretación de los resultados obtenidos en cada fase.

La estructura de una molécula podrá indicar los requisitos de ensayo especiales relacionados con la fotomutagenicidad. Si el coeficiente de extinción/absorción molar ultravioleta/visible de la sustancia activa y sus principales metabolitos es inferior a 1 000 L × mol–1 × cm–1, no será necesario realizar ensayos de fotomutagenicidad.

5.4.1. Estudios in vitro

Circunstancias en que se requieren

Deberán llevarse a cabo los siguientes ensayos de mutagenicidad in vitro: análisis bacteriano de mutación génica, ensayo combinado de anomalías en la estructura y el número de cromosomas en células de mamífero y ensayo de mutación génica en células de mamífero.

Sin embargo, si se detectan mutación génica y clastogenicidad o aneuploidia en una serie de ensayos de Ames y micronúcleos in vitro, no será necesario efectuar más ensayos in vitro.

Si en una prueba de micronúcleos in vitro hay indicios de formación de micronúcleos, deberán realizarse más ensayos con procedimientos de tinción apropiados para aclarar si existe una respuesta aneugénica o clastogénica. Puede considerarse la posibilidad de analizar más en profundidad la respuesta aneugénica para determinar si existen pruebas suficientes de que dicha respuesta (en particular la ausencia de disyunción) tiene un mecanismo y una concentración liminares.

Las sustancias activas que presenten propiedades muy bacteriostáticas, según se haya demostrado en un ensayo de determinación del intervalo de dosis, deberán someterse a dos ensayos in vitro diferentes con células de mamífero para detectar mutaciones génicas. Si no se realiza el ensayo de Ames, deberá justificarse.

En el caso de sustancias activas con alertas estructurales que hayan dado resultados negativos en la serie de ensayos estándar, podrán ser necesarios más ensayos si los ensayos estándar no han sido optimizados con respecto a esas alertas. La elección de realizar más estudios o de modificar el plan de estudios depende de la naturaleza química, la reactividad conocida y los datos metabólicos de la sustancia activa con alertas estructurales.

5.4.2. Estudios in vivo con células somáticas

Circunstancias en que se requieren

Si todos los resultados de los estudios in vitro son negativos, deberá efectuarse por lo menos un estudio in vivo con demostración de la exposición del tejido de ensayo (por ejemplo, toxicidad celular o datos toxicocinéticos), a menos que se generen en un estudio de dosis repetida datos válidos de micronúcleos in vivo y el ensayo de micronúcleos in vivo sea el adecuado para cumplir este requisito de información.

Un resultado negativo en el primer ensayo in vivo con células somáticas ofrecerá garantía suficiente con respecto a las sustancias activas que den negativo en los tres ensayos in vitro.

Tratándose de sustancias activas con las que en cualquiera de los ensayos in vitro se obtenga un resultado equívoco o positivo, la naturaleza de los ensayos adicionales que sean necesarios se examinará en cada caso particular teniendo en cuenta toda la información pertinente y atendiendo al mismo criterio de valoración que en el ensayo in vitro.

Si el resultado del ensayo de anomalía cromosómica in vitro con células de mamífero o del ensayo de micronúcleos in vitro es positivo en cuanto a la clastogenicidad, deberá realizarse un ensayo de clastogenicidad in vivo con células somáticas, como el análisis de la metafase de la médula ósea de roedor o el ensayo de micronúcleos en roedores.

Si el ensayo de micronúcleos in vitro para detectar anomalías en el número de cromosomas en células de mamífero da positivo, o si el ensayo de cromosomas de mamífero in vitro resulta positivo en cuanto a alteraciones en el número de cromosomas, deberá realizarse un ensayo de micronúcleos in vivo. Si la prueba de micronúcleos in vivo da positivo, deberá emplearse un procedimiento de tinción adecuado, como la hibridación in situ fluorescente, para detectar una respuesta aneugénica o clastogénica.

Si ninguno de los ensayos de mutación génica in vitro da positivo, deberá efectuarse un ensayo in vivo para examinar la inducción de mutaciones génicas, por ejemplo la prueba de mutación génica de células somáticas y germinales de roedor transgénico.

Al realizar los estudios de genotoxicidad in vivo, solo se emplearán las vías y los métodos de exposición pertinentes (por ejemplo, dosis en la comida o el agua potable, aplicación sobre la piel, inhalación o alimentación por sonda nasogástrica). Deberá haber pruebas convincentes de que con la vía de exposición y el método de aplicación escogidos se llegará al tejido pertinente. El empleo de otras técnicas de exposición (por ejemplo, inyección intraperitoneal o subcutánea) que puedan dar lugar a una cinética, una distribución o un metabolismo anormales deberá justificarse.

Deberá examinarse la posibilidad de realizar un estudio in vivo como parte de uno de los estudios de toxicidad a corto plazo descritos en el punto 5.3.

5.4.3. Estudios in vivo con células germinales

Circunstancias en que se requieren

La necesidad de llevar a cabo estos ensayos deberá decidirse caso por caso, teniendo en cuenta la información disponible sobre toxicocinética, uso y exposición prevista.

Con respecto a la mayoría de las sustancias activas reconocidas como mutágenos de células somáticas in vivo no serán necesarios más ensayos de genotoxicidad, pues se considerará que son carcinógenos genotóxicos potenciales y mutágenos de células germinales potenciales.

No obstante, en algunos casos concretos podrán emprenderse estudios de células germinales para demostrar si un mutágeno de célula somática es o no un mutágeno de célula germinal.

Al seleccionar la prueba adecuada, deberá tenerse en cuenta el tipo de mutación producida en estudios anteriores, a saber, mutación génica o alteración del número o la estructura de los cromosomas.

También podrá considerarse la posibilidad de realizar un estudio para detectar la presencia de compuestos de adición de ADN en las células reproductoras.

5.5. Toxicidad y carcinogenicidad a largo plazo

Los resultados de los estudios a largo plazo que se realicen y comuniquen, junto con otros datos e informaciones pertinentes sobre la sustancia activa, deberán ser suficientes para poder identificar los efectos de la exposición repetida a dicha sustancia y, concretamente:

— determinar los efectos adversos derivados de la exposición prolongada a la sustancia activa,

— en su caso, determinar los órganos afectados,

— establecer la relación dosis-respuesta,

— determinar el nivel sin efecto adverso observado y, si es necesario, otros puntos de referencia apropiados.

Del mismo modo, los estudios de carcinogenicidad, junto con otros datos e informaciones pertinentes sobre la sustancia activa, deberán ser suficientes para poder evaluar los peligros para el ser humano derivados de la exposición repetida a dicha sustancia y, concretamente:

a) determinar los efectos carcinogénicos derivados de la exposición prolongada a la sustancia activa;

b) establecer la especificidad de los tumores inducidos en cuanto a especie, sexo y órgano;

c) establecer la relación dosis-respuesta;

d) si es posible, determinar la dosis máxima sin efecto carcinogénico;

e) si es posible, determinar el modo de acción y la pertinencia para el ser humano de toda respuesta carcinogénica detectada.

Circunstancias en que se requiere

Deberá determinarse la toxicidad y la carcinogenicidad a largo plazo de todas las sustancias activas. Si en circunstancias excepcionales se alega que dichos ensayos son innecesarios, deberá darse una justificarse detallada.

Condiciones de ensayo

Deberá realizarse un estudio de toxicidad oral a largo plazo y otro de carcinogenicidad a largo plazo (dos años) de la sustancia activa utilizando la rata como especie de ensayo; cuando sea posible, estos estudios deberán combinarse.

Deberá efectuarse un segundo estudio de carcinogenicidad de la sustancia activa con el ratón como especie de ensayo, a menos que pueda justificarse científicamente que no es necesario. En esos casos, en lugar de un segundo estudio de carcinogenicidad podrán utilizarse modelos alternativos de carcinogenicidad científicamente validados.

Si los datos comparativos del metabolismo indican que la rata o el ratón son modelos inapropiados para evaluar el riesgo de cáncer en el ser humano, deberá examinarse la posibilidad de emplear otra especie.

Cuando el modo de acción relacionado con la carcinogenicidad se considere no genotóxico, deberán aportarse datos experimentales que esclarezcan el posible modo de acción y la pertinencia para el ser humano.

Cuando se presenten, los datos históricos de control deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condiciones similares en el mismo laboratorio, y deberán proceder de estudios contemporáneos. Podrán aportarse por separado, como información suplementaria, datos históricos de control adicionales procedentes de otros laboratorios.

Los datos históricos de control aportados deberán recoger:

a) la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de un emplazamiento geográfico;

b) el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;

c) la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser posible, su cantidad;

d) la edad aproximada, en días, y el peso de los animales de referencia al comienzo del estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;

e) la descripción del modelo de mortalidad del grupo de referencia observado durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes (por ejemplo, enfermedades o infecciones);

f) el nombre del laboratorio y de los científicos responsables de la recopilación e interpretación de los datos anatomopatológicos del estudio, y

g) una indicación de la naturaleza de los tumores que pueden haber sido combinados para producir algunos de los datos de incidencia.

Los datos históricos de control deberán presentarse estudio por estudio, con valores absolutos y con valores porcentuales y relativos o transformados cuando estos sean útiles para la evaluación. Si se presentan datos combinados o resumidos, deberán informar del intervalo de valores y de la media, la mediana y, si es aplicable, la desviación estándar.

Las dosis ensayadas, incluida la dosis más alta, deberán seleccionarse a partir de los resultados de los ensayos a corto plazo y, si se dispone de ellos en el momento de la planificación de los estudios, a partir de los datos sobre metabolismo y toxicocinética. En la selección de la dosis conviene tener en cuenta datos toxicocinéticos como la saturación de absorción medida por la disponibilidad sistémica de la sustancia activa o los metabolitos.

Las dosis que causen una toxicidad excesiva no se considerarán pertinentes para las evaluaciones que han de realizarse. En los estudios a largo plazo se considerará la posibilidad de determinar la concentración en sangre de la sustancia activa (por ejemplo en torno a la Tmax).

En la recopilación de datos y la elaboración de informes no se combinará la incidencia de tumores benignos y malignos. Los tumores distintos y no asociados, ya sean benignos o malignos, que aparezcan en el mismo órgano no se combinarán para elaborar los informes.

Para evitar confusiones, en la nomenclatura y en los informes sobre tumores deberá emplearse la terminología histopatológica convencional comúnmente utilizada durante el estudio, como la publicada por el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer. Deberá especificarse el sistema empleado.

El material biológico seleccionado para el examen histopatológico deberá incluir material seleccionado para proporcionar más información sobre las lesiones detectadas durante un examen anatomopatológico macroscópico. Cuando sirvan para aclarar el mecanismo de acción y estén disponibles, puede resultar útil aplicar técnicas histológicas (de tinción) especiales, técnicas histoquímicas y exámenes de microscopía electrónica; si se emplean, deberán indicarse.

5.6. Toxicidad para la función reproductora

Deberán examinarse e indicarse los posibles efectos sobre la fisiología reproductora y el desarrollo de la descendencia, en relación con los siguientes aspectos:

— alteración de la función o la capacidad reproductora masculina y femenina, por ejemplo por efectos en el ciclo estrual, el comportamiento sexual, cualquier aspecto de la espermatogénesis o la ovogénesis, la actividad hormonal o la respuesta fisiológica que puedan interferir en la capacidad fertilizadora, en el propio proceso de fertilización o en el desarrollo del huevo fecundado hasta la fase de implantación, incluida esta última,

— efectos nocivos sobre la descendencia, por ejemplo cualquiera que interfiera en el desarrollo normal, antes y después del nacimiento. Esto incluye malformaciones morfológicas como la distancia anogenital o la retención de los pezones y trastornos funcionales (tales como efectos sobre la función reproductora y neurológicos).

Deberán indicarse