2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Estedocumentoesuninstrumentodedocumentaciónynocomprometelaresponsabilidaddelasinstituciones
►B DIRECTIVA2001/83/CEDELPARLAMENTOEUROPEOYDELCONSEJO
de6denoviembrede2001
porlaqueseestablece uncódigocomunitariosobremedicamentosparausohumano
(DO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Modificada por:
Diario Oficial
nopágina fecha
►M1Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de
enero de 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Directiva 2003/63/CE de la Comisión de 25 de junio de 2003 L 159 46 27.6.2003
▼B
DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y
DELCONSEJO
de6denoviembrede2001
por la queseestablece uncódigo comunitario sobre medicamentos
parausohumano
EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particularsu artículo 95,
Vista la propuesta de la Comisión,
Visto el dictamen del Comité Económico y Social (
1),
De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del
Tratado (2),
Considerando lo siguiente:
(1)La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965,
relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamenta-rias y administrativas, sobre medicamentos (
3), la Directiva 75/
318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la
aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre
normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materiade pruebas de medicamentos (
4), la segunda Directiva 75/319/
CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproxi-mación de disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas sobre especialidades farmacéuticas (
5), la Direc-
tiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por laque amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEEy 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes envacunas, toxinas, sueros y alergenos (
6), la Directiva 89/343/
CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía
el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementariassobre radiofármacos (89/343/CEE) (
7), la Directiva 89/381/CEE
del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el
ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/
CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales,reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéu-ticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre losmedicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos (
8),
la Directiva 92/25/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992,
relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos
para uso humano (9), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31
de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensa-ción de los medicamentos de uso humano (
10), la Directiva 92/
27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etique-
tado y al prospecto de los medicamentos de uso humano (11), la2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún
en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001.
(3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la cons-
tituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p.
9).
(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
▼B
Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, rela-
tiva a la publicidad de los medicamentos para uso humano (1), y
la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de
1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Direc-
tivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación delas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobremedicamentos y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias para los medicamentos homeopáticos (
2), han sido
modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial.
Conviene, en aras de una mayor racionalidad y claridad,proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolasen un texto único.
(2)Toda regulación en materia de producción, distribución o utiliza-ción de los medicamentos debe tener por objetivo esencial lasalvaguardia de la salud pública.
(3)No obstante, los medios que se utilicen para la consecución deeste objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industriafarmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el senode la Comunidad.
(4)Las disparidades que presentan determinadas disposicionesnacionales y, en particular, las disposiciones referentes a losmedicamentos, con exclusión de las sustancias o combinacionesde sustancias que sean alimentos, alimentos destinados a los
animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios
de medicamentos en el seno de la Comunidad y por esta razón,repercuten directamente en el funcionamiento del mercado inte-rior.
(5)Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y paraalcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximaciónde las disposiciones correspondientes.
(6)Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es impor-tante, por una parte, determinar las reglas relativas al control delos medicamentos y por otra, precisar las funciones queincumben a las autoridades competentes de los Estados miem-bros, con miras a asegurar la observancia de las disposiciones
legales.
(7)Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden
entenderse en su relación recíproca y su significación relativaestá en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se
destine el medicamento. Los documentos e informes que se
adjunten a la solicitud de autorización de comercialización debendemostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a losriesgos potenciales.
(8)El establecimiento de normas y protocolos para la realización depruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz parael control de las mismas y, por consiguiente, para la protecciónde la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos
en la medida en que fijen normas comunes para la realización de
la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.
(9)La experiencia demuestra que conviene concretar aún más loscasos en que, con vistas a la autorización de un medicamento
esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innece-
sario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas,farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no sedesfavorezca a las empresas innovadoras.
(10)No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de laspruebas en personas o animales se oponen consideraciones deorden público.
(11)La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estadosmiembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
▼B
sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios
comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posiblesdivergencias en la apreciación.
(12)Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimientocentralizado de autorización de la Comunidad, previsto en elReglamento (CEE) n
o2309/93 del Consejo, de 22 de julio de
1993, por el que se establecen procedimientos comunitariospara la autorización y supervisión de medicamentos de usohumano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea
para la Evaluación de Medicamentos (
1), las autorizaciones de
comercialización otorgadas por la autoridad competente de unEstado miembro han de ser aceptadas, por las autoridadescompetentes de los demás Estados miembros, a no ser queexistan motivos graves para suponer que la autorización del
medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública.
En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de lacalidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarsea cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cues-tión, que conduzca a una decisión única sobre los puntoslitigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados.
Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido
que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y losEstados miembros.
(13)Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farma-céuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluaciónde Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n
o2309/
93 anteriormente citado.
(14)La presente Directiva constituye una etapa importante en la
realización del objetivo de la libre circulación de los medica-mentos. Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas conel objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experienciaadquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de espe-
cialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos
a la libre circulación que subsisten todavía.
(15)Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad deesfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización decomercialización de los medicamentos, los Estados miembrosdeben preparar de forma sistemática informes de evaluación
respecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, e
intercambiar dichos informes previa solicitud. Además, cualquierEstado miembro debe poder suspender el estudio de una soli-citud de autorización de comercialización de un medicamentoque esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reco-
nocimiento de la decisión que adopte este último Estado
miembro.
(16)Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renun-ciarse a los controles específicos de la calidad de losmedicamentos importados de terceros países cuando la Comu-nidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarse
de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles
necesarios.
(17)Conviene adoptar disposiciones específicas para los medica-mentos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, asícomo para los medicamentos derivados de la sangre y delplasma humanos.
(18)Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos
debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/
Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la quese establecen las medidas fundamentales relativas a la protección2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamento
(CE) no649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).
▼B
radiológica de las personas sometidas a exámenes y tratamientos
médicos (1). También debe tenerse en cuenta la Directiva 80/836/
Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980, por la que se
modifican las directivas que establecen las normas básicas rela-
tivas a la protección sanitaria de la población y de lostrabajadores contra los peligros que resultan de las radiacionesionizantes (
2) cuyo objetivo es evitar la exposición de trabaja-
dores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel excesivo o
innecesariamente elevado y, en particular, la letra c) de su
artículo 5, que exige un régimen de autorización previa para laadición de sustancias radiactivas en la producción y fabricaciónde los medicamentos y para la importación de dichos medica-mentos.
(19)La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo deEuropa por fomentar la donación de sangre y de plasma deforma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia
en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda
la Comunidad y para garantizar el respeto de los principioséticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origenhumano.
(20)La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad yeficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasmahumanos debe aplicarse de la misma forma tanto en los estable-cimientos públicos como en los privados, así como a la sangreimportada de países terceros.
(21)Dadas las especiales características de los medicamentoshomeopáticos, como son la débil concentración de principios
activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadís-
tica convencional sobre ensayos clínicos, parece convenienteestablecer un procedimiento de registro simplificado especialpara los medicamentos homeopáticos que se comercialicen sinuna indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosifi-cación que no presenten riesgo alguno para el paciente.
(22)Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopeaoficial y preparados según un método homeopático puedenasimilarse, a efectos de registro y de autorización de comerciali-
zación, a los medicamentos homeopáticos.
(23)Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medica-mentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y
ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y suinocuidad.
(24)Las normas referentes a la fabricación, al control y a las inspec-ciones de los medicamentos homeopáticos deben serarmonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comu-nidad de medicamentos seguros y de buena calidad.
(25)En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercia-licen con indicación terapéutica o en una presentación quepudiera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico espe-rado, deberán aplicarse las normas habituales para la
autorización de comercialización de los medicamentos. En parti-
cular, a los Estados miembros en los que exista una tradiciónhomeopática se les debe permitir la aplicación de normas especí-ficas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes ademostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos,siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.
(26)A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitarque los controles efectuados en un Estado miembro se efectúende nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las condi-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 5
(1) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000
por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
(2) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/
Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el
13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).
▼B
ciones mínimas de fabricación y de importación de medica-
mentos procedentes de terceros países y la concesión de lasautorizaciones relativas a éstas.
(27)Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el controlde la fabricación de los medicamentos estén garantizados por
una persona que responda a unas condiciones mínimas de capa-
citación profesional.
(28)El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorizaciónpara comercializar un medicamento inmunológico o de un medi-camento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrarsu capacidad de garantizar de manera continua la conformidadde los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivadosde sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capa-
cidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo
permita, la ausencia de contaminación viral específica.
(29)Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan losmedicamentos al público.
(30)A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad
tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medica-
mentos obtenidos lícitamente para su uso personal. Tambiéndebe ser posible que una persona establecida en un Estadomiembro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razo-nable de medicamentos destinados a su uso personal.
(31)Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) no2309/93,
algunos medicamentos son objeto de una autorización comuni-taria de comercialización. En estas condiciones, es conveniente
establecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos
amparados por una autorización comunitaria de comercializa-ción. En consecuencia, conviene fijar los criterios en que sebasarán las decisiones comunitarias que se adopten.
(32)Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios debase aplicables a la clasificación relativa al despacho de medica-mentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado,inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por
el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización reali-
zados en el marco de las Naciones Unidas en relación con losestupefacientes y los psicotropos.
(33)Las disposiciones referidas a la clasificación en materia dedispensación de medicamentos no afectan a las disposiciones delos regímenes nacionales de seguridad social relativas al reem-bolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.
(34)Muchas operaciones de distribución al por mayor de medica-mentos para uso humano pueden abarcar simultáneamentevarios Estados miembros.
(35)Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución demedicamentos, desde su fabricación o su importación en laComunidad hasta su despacho al público, de forma que quede
garantizado que los medicamentos se conservan, transportan y
manipulan en condiciones adecuadas. Las disposiciones queconviene adoptar con este objetivo facilitarán considerablementela retirada del mercado de productos defectuosos y permitiránluchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.
(36)Cualquier persona que participe en la distribución al por mayorde medicamentos debe ser titular de una autorización específica.No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los
farmacéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos
al público y que se limiten a esta actividad. Sin embargo, paracontrolar el conjunto de la cadena de distribución de medica-mentos, es necesario que los farmacéuticos y personasfacultadas para dispensar medicamentos al público conserven
registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.
(37)La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales,
cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 6
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Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones conce-
didas por los demás Estados miembros.
(38)Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas quesuministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personasautorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas
obligaciones de servicio público. Dichos Estados miembros
deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayo-ristas establecidos en su territorio. Asimismo, deben poderaplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembrossiempre que no impongan ninguna obligación más estricta quelas que imponen a sus propios mayoristas y que puedan conside-
rarse justificadas por razones de protección de la salud pública y
proporcionadas al objetivo relativo a dicha protección.
(39)Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse eletiquetado y la redacción del prospecto.
(40)Las disposiciones relativas a la información a los pacientesdeben garantizar un nivel elevado de protección de los consumi-dores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partirde una información completa y comprensible.
(41)La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado ycuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en lapresente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse pormotivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.
(42)La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplica-ción de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros en materia de publi-cidad engañosa (
1).
(43)Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidasespecíficas relativas a la publicidad de los medicamentos. Entredichas medidas existen disparidades. Estas disparidades influyenen el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de quela publicidad que se difunde en un Estado miembro puede
producir efectos en los demás Estados miembros.
(44)La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989,sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas de los Estados miembros rela-tivas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva (
2),
prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponiblesúnicamente por prescripción facultativa en el Estado miembrodel que dependa el organismo de radiodifusión televisiva.
Procede generalizar este principio ampliándolo a otros medios
de comunicación.
(45)La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos
que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría
afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva eimprudente. Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, porlo tanto, responder a determinados criterios esenciales queconviene definir.
(46)Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de mues-tras al público practicada con fines de promoción.
(47)La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadaspara prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información dedichas personas. No obstante, conviene establecer para esta
información unas condiciones estrictas y un control efectivo,
inspirándose, principalmente, en los trabajos realizados en elmarco del Consejo de Europa.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/
CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/
36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
▼B
(48)La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control
adecuado y eficaz. A este respecto, es conveniente inspirarse en
los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.
(49)Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en lapromoción de los medicamentos. Por este motivo, convieneimponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obliga-
ción de entregar a la persona que visiten un resumen de las
características del producto.
(50)Las personas facultadas para prescribir medicamentos debenrealizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarseinfluidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.
(51)Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos,respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personasfacultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que sefamiliaricen con los nuevos medicamentos y adquieran expe-riencia respecto a su utilización.
(52)Si bien es importante que las personas facultadas para prescribiro dispensar medicamentos dispongan de fuentes de informaciónneutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en elmercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los queincumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de
su situación particular.
(53)Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medica-
mentos instaure un mecanismo mediante el cual puedagarantizarse que toda la información comunicada respecto a unmedicamento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.
(54)A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras sucomercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comu-nidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico ytécnico.
(55)Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la
armonización internacional de las definiciones, de la termino-
logía y del desarrollo tecnológico en el ámbito de lafarmacovigilancia.
(56)Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicarinformación sobre reacciones adversas a los medicamentos
comercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que
las autoridades competentes compartan la información al mismotiempo.
(57)Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemasde farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objetode un proceso autorización centralizada y, por otra, de los auto-
rizados por otros procedimientos.
(58)Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser
responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen,de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.
(59)Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de lapresente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE delConsejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen losprocedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecu-ción atribuidas a la Comisión (
1).
(60)Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cual-
quier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al
progreso científico y técnico.
(61)La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de losEstados miembros relativas a los plazos de transposición de lasDirectivas indicadas en la parte B del Anexo II,2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.
▼B
HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINICIONES
Artículo 1
A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
1)Especialidad farmacéutica:
todo medicamento previamente elaborado, comercializado bajo una
denominación especial y un determinado acondicionamiento;
2)Medicamento:
toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como
poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a
las enfermedades humanas;
se considerarán asimismo medicamentos todas las sustancias o
combinación de sustancias que puedan administrarse al hombre
con el fin de establecer un diagnóstico médico o de restablecer,corregir o modificar las funciones fisiológicas del hombre;
3)Sustancia:
cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:— humano, como:
la sangre humana y sus productos derivados;
— animal, como:
los microorganismos, animales enteros, partes de órganos,
secreciones animales, toxinas, sustancias obtenidas por extrac-ción, productos derivados de la sangre;
— vegetal, como:
los microorganismos, plantas, partes de plantas, secreciones
vegetales, sustancias obtenidas por extracción;
— químico, como:
los elementos, materias químicas naturales y productos
químicos de transformación y de síntesis;
4)Medicamento inmunológico:
todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y aler-
genos:
a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:
i) los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa
como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipolio-
melítica, la vacuna antivariólica;
ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmu-
nidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, lastoxinas utilizadas en los tests de Schick y de Dick, la bruce-lina;
iii) los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva,
como la antitoxina diftérica, la globulina antivariólica, la
globulina antilinfocítica;
b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medica-
mento destinado a detectar o provocar una alteración adquirida
y específica en la respuesta inmunológica a un agente alergi-zante;
5)Medicamento homeopático:
todo medicamento obtenido a partir de productos, sustancias o
compuestos denominados cepas homeopáticas, con arreglo a unprocedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farma-copea europea o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en
la actualidad de forma oficial en los Estados miembros;
un medicamento homeopático podrá igualmente contener varios
principios;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 9
▼B
6)Radiofármaco:
cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso,
contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incor-porados con algún objetivo médico;
7)Generador de radionucleidos:
cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a partir
del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido por elución o
por cualquier otro método y utilizado en un radiofármaco;
8)Equipo reactivo de radionucleidos:
cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con
radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de su
administración;
9)Precursor de radionucleidos:
cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiactivo
de otras sustancias antes de su administración;
10)Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:
medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados
industrialmente por establecimientos públicos o privados; dichosmedicamentos comprenden, en particular, albúmina, factores decoagulación e inmunoglobulinas de origen humano;
11)Reacción adversa:
cualquier respuesta nociva e involuntaria a un medicamento,
producida a dosis aplicadas normalmente en el hombre para laprofilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o parael restablecimiento, la corrección o la modificación de funciones
fisiológicas;
12)Reacción adversa grave:
cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en
peligro la vida del paciente, exija una hospitalización o la prolon-gación de la misma, ocasione una invalidez o una incapacidad
significativa o persistente o produzca una anomalía o malforma-
ción congénita;
13)Reacción adversa inesperada:
cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuen-
cias no concuerden con el resumen de las características del
producto;
14)Informes periódicos de actualizados en materia de seguridad:
los informes periódicos que contengan las informaciones regis-
tradas con arreglo al artículo 104;
15)Estudios de seguridad posteriores a la autorización:
un estudio farmacoepidemiológico o un ensayo clínico efectuados
de conformidad con los términos de la autorización de comerciali-zación y realizado con el propósito de identificar o cuantificar unriesgo para la seguridad relativo a un medicamento autorizado;
16)Abuso de medicamentos:
el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de medica-
mentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o psicológicas;
17)Distribución al por mayor de medicamentos:
toda actividad que consista en obtener, conservar, suministrar o
exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al
público; estas actividades serán realizadas con fabricantes o susdepositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéu-ticos y personas autorizadas o facultadas, en el Estado miembrode que se trate, para dispensar medicamentos al público;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
18)Obligación de servicio público:
la obligación de los mayoristas de garantizar permanentemente una
provisión de medicamentos suficiente para responder a las necesi-dades de un territorio geográficamente determinado, así como laentrega del suministro solicitado, en cualquier punto de ese terri-torio, en plazos muy breves;
19)Receta médica:
cualquier receta médica extendida por un profesional de la salud
facultado a estos efectos;
20)Denominación del medicamento:
la denominación, que podrá ser un nombre arbitrario o una deno-
minación común o científica acompañada de una marca o delnombre del fabricante; cuando sea un nombre arbitrario, no deberáprestarse a confusión con la denominación común;
21)Denominación común:
la denominación común internacional recomendada por la Organi-
zación Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominacióncomún usual;
22)Dosis del medicamento:
el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por
unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función dela presentación;
23)Acondicionamiento primario:
el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se
encuentre en contacto directo con el medicamento;
24)Embalaje exterior:
el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario;
25)Etiquetado:
las menciones que consten en el embalaje exterior o en el acondi-
cionamiento primario;
26)Prospecto:
la nota informativa para el usuario, que acompañe al medicamento;
27)Agencia:
la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos estable-
cida por el Reglamento (CEE) n
o2309/93.
28)Riesgo para la salud pública:
todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del
medicamento.
TÍTULO II
ÁMBITODEAPLICACIÓN
Artículo 2
Las disposiciones de la presente Directiva se aplicarán a los medica-
mentos para uso humano producidos industrialmente y destinados aser comercializados en los Estados miembros.
Artículo 3
La presente Directiva no se aplicará a:1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una
prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denomi-
nada comúnmente fórmula magistral);
2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las
indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensación2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 11
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directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denomi-
nada comúnmente fórmula oficinal);
3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desa-
rrollo;
4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior
realizada por un fabricante autorizado;
5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen
humano.
Artículo 4
1. Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del
cumplimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra laradiación de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicosni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas de
seguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadores
contra los peligros de la radiación ionizante.
2. La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del
Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de
la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustan-cias terapéuticas de origen humano (
1).
3. Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las
competencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fija-
ción de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbitode aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, pormotivos sanitarios, económicos y sociales.
4. La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legisla-
ciones nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o eluso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos. Los Estadosmiembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales
correspondientes.
Artículo 5
Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vigente y
con miras a atender necesidades especiales, excluir de las disposicionesde la presente Directiva a los medicamentos que se suministren aten-diendo a un encargo leal y no solicitado, elaborados de acuerdo conlas especificaciones de un facultativo reconocido y que los destine asus pacientes particulares bajo su responsabilidad personal directa.
TÍTULO III
COMERCIALIZACIÓN
CAPÍTULO 1
Autorizacióndecomercialización
Artículo 6
1. No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado
miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembrohaya concedido una autorización de comercialización, de conformidadcon la presente Directiva, o sin que se haya concedido una autorizaciónde conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n
o2309/93.
2. La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo
exigida para los generadores de radionucleidos, equipos reactivos deradionucleidos y los radiofármacos precursores de radionucleidos, asícomo para los radiofármacos preparados industrialmente.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 12
(1) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
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Artículo 7
Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado
en el momento de su uso por una persona o una institución que según
la legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos,
en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de genera-dores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos oprecursores de radionucleidos autorizados, con arreglo a las instruc-ciones del fabricante.
Artículo 8
1. Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un
medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Regla-
mento (CEE) n
o2309/93, se presentará una solicitud ante la autoridad
competente del Estado miembro en cuestión.
2. La autorización de comercialización sólo podrá concederse a
aquellos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.
3. La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos
presentados, con arreglo al Anexo I:
a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solicitante y, en
su caso, del fabricante;
b) denominación del medicamento;
c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del
medicamento, de acuerdo con la terminología ordinaria, excluyendolas fórmulas químicas empíricas, y con la denominación comúninternacional recomendada por la Organización Mundial de la
Salud, cuando exista tal denominación;
d) descripción del modo de fabricación;
e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones adversas;
f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y
período o plazo de validez previsto;
g) si ha lugar, las razones por las cuales han de tomarse medidas de
precaución o de seguridad al almacenar el medicamento, al adminis-trarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, juntocon la indicación de cualquier riesgo potencial que presente el
medicamento para el medio ambiente;
h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante
(análisis cualitativo y cuantitativo de los componentes y delproducto acabado, pruebas especiales, por ejemplo, pruebas de este-
rilidad, pruebas para la búsqueda de sustancias pirógenas, búsqueda
de metales pesados, pruebas de estabilidad, pruebas biológicas y detoxicidad, controles de los productos intermedios de la fabricación);
i) resultado de las pruebas:
— fisioquímicas, biológicas o microbiológicas;
— toxicológicas y farmacológicas;— clínicas;
j) un resumen de las características del producto, con arreglo al
artículo 11, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior
y del acondicionamiento primario del medicamento así como el
prospecto;
k) un documento del que se desprenda que el fabricante está autorizado
en su país para fabricar medicamentos;
l) una copia de la autorización de comercialización obtenida para el
medicamento en otro Estado miembro o en un tercer país, juntocon la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando
una solicitud de autorización presentada de conformidad con la
presente Directiva, una copia del resumen de las características delproducto propuesto por el solicitante en virtud del artículo 11 oaprobado por las autoridades competentes del Estado miembro envirtud del artículo 21, y una copia del prospecto propuesto conarreglo al artículo 59 o aprobado por la autoridad competente del2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 13
▼B
Estado miembro de conformidad con el artículo 61; los detalles de
cualquier decisión de denegación de autorización, tanto en la Comu-nidad como en un país tercero, y los motivos de tal decisión.
Esta información deberá actualizarse periódicamente.
Artículo 9
Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado
1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización de
un generador de radionucleidos incluirán también la información y lascaracterísticas siguientes:
— una descripción general del sistema junto con una descripción deta-
llada de los componentes del mismo que puedan afectar a la
composición o calidad del preparado nucleido hijo;
— características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.
Artículo 10
1. No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo
8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedadindustrial y comercial:
a) el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las
pruebas toxicológicas y farmacológicas o los de las pruebas clínicas,si puede demostrar:
i) bien que el medicamento es esencialmente similar a un medica-
mento autorizado en el Estado miembro para el que se curse lasolicitud y que el titular de la autorización de comercializacióndel medicamento original consiente en que, para el estudio de lasolicitud de que se trate, se haga uso de la documentación toxi-
cológica, farmacológica y/o clínica que obra en el expediente
del medicamento original;
ii) bien, que el o los componentes del medicamento tienen un uso
médico claramente establecido y presentan una eficacia recono-cida así como un nivel aceptable de seguridad, mediante unabibliografía científica detallada;
iii) bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro
medicamento autorizado en la Comunidad, según las disposi-
ciones comunitarias vigentes, desde hace seis años como
mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que securse la solicitud; el citado período se elevará a diez añoscuando se trate de medicamentos de alta tecnología autorizadosde acuerdo con el procedimiento establecido por el apartado 5del artículo 2 de la Directiva 87/22/CEE del Consejo (
1);
además, los Estados miembros podrán igualmente ampliar el
citado período a diez años, mediante una decisión única quecubra todos los medicamentos comercializados en sus respec-tivos territorios, cuando estimen que así lo exigen lasnecesidades de la salud pública. Los Estados miembros podrán
suspender la aplicación del período de seis años una vez pasada
la fecha del agotamiento de la patente que ampare el medica-mento original.
Sin embargo, en los casos en que el medicamento esté destinado
a un uso terapéutico diferente o deba administrarse por víasdiferentes o con dosificación diferente con respecto a los otrosmedicamentos comercializados, deberán suministrarse los resul-
tados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y/o clínicas
apropiadas.
b) por lo que se refiere a los nuevos medicamentos que contengan
componentes conocidos, que no hayan sido combinados todavía
con fines terapéuticos, deberán facilitarse los resultados de laspruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a la2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 14
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva derogada por la Directiva 93/41/
CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 40).
▼B
combinación, sin necesidad de facilitar la documentación relativa a
cada componente individual.
2. El Anexo I se aplicará por analogía, cuando se presente una
bibliografía científica detallada en virtud del inciso ii) de la letra a)del apartado 1.
Artículo 11
El resumen de las características del producto recogerá las informa-
ciones siguientes:
1) denominación del medicamento;
2) composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en
componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesariopara una buena administración del medicamento; se emplearánlas denominaciones comunes o las denominaciones químicas;
3) forma farmacéutica;
4) propiedades farmacológicas y, en la medida en que dichas infor-
maciones sean útiles para la utilización terapéutica, elementos defarmacocinética;
5) informaciones clínicas:
5.1. informaciones terapéuticas,5.2. contraindicaciones,
5.3. reacciones adversas (frecuencia y gravedad),
5.4. precauciones particulares de empleo, y para los medicamentos
inmunológicos, deberán tomarse precauciones especiales porparte de las personas que manipulan el medicamento inmunoló-
gico y lo administran a los pacientes, y, en su caso, el paciente
deberá tomar precauciones,
5.5. utilización en caso de embarazo y lactancia,
5.6. interacciones con otros medicamentos y otras formas de interac-
ción,
5.7. posología y modo de administración para adultos y, en la medida
en que ello sea necesario, para niños,
5.8. sobredosis (síntomas, socorros de urgencia, antídotos),5.9. advertencias especiales,
5.10. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar máquinas;
6) informaciones farmacéuticas:
6.1. incompatibilidades mayores,
6.2. duración, si fuera necesario tras la reconstitución del medica-
mento o cuando el acondicionamiento primario sea abierto porprimera vez,
6.3. precauciones particulares de conservación,6.4. naturaleza y contenido del acondicionamiento primario,6.5. precauciones especiales para eliminar medicamentos no utili-
zados o en su caso, residuos derivados de dichos medicamentos;
7) nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la
autorización de comercialización;
8) para los radiofármacos, explicación detallada completa de la
dosimetría interna de la radiación;
9) para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias
para la preparación extemporánea y el control de calidad de estapreparación y, en su caso, tiempo máximo de almacenamientodurante el cual, cualquier preparado intermedio, como un eluido,o el radiofármaco listo para su empleo cumplan las especifica-ciones previstas.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
Artículo 12
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que los documentos e informes enumerados en lasletras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y en el inciso ii) de la letra
a) del apartado 1 del artículo 10 sean establecidos por expertos que
reúnan las cualificaciones técnicas o profesionales necesarias, antes deser presentados a las autoridades competentes. Estos documentos einformes serán firmados por dichos expertos.
2. Según sus cualificaciones, la función de tales expertos será:
a) efectuar los trabajos relacionados con su disciplina (análisis, farma-
cología y ciencias experimentales análogas, clínica) y describirobjetivamente los resultados obtenidos (cuantitativos y cualitativos);
b) describir las comprobaciones que hayan realizado con arreglo al
Anexo I, así como el de dictaminar especialmente:
— en el caso del analista, si el medicamento guarda conformidad
con la composición declarada, proporcionando para ello todaslas justificaciones pertinentes en relación con los métodos decontrol que utilizará el fabricante,
— en el caso del farmacólogo o en el del especialista de análoga
competencia experimental, cuál es la toxicidad del medicamentoy cuáles son sus propiedades farmacológicas comprobadas,
— en el caso del clínico, si ha podido encontrar en las personas
tratadas con el medicamento los efectos correspondientes a losinformes aportados por el solicitante en aplicación de losartículos 8 y 10 y, si el producto medicamento se tolera bien,
qué posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindica-
ciones y reacciones adversas;
c) justificar el recurso eventual a la bibliografía científica detallada
mencionada en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo10, en las condiciones previstas en el Anexo I.
3. Los informes detallados de los expertos formarán parte del expe-
diente que el solicitante presente a las autoridades competentes.
CAPÍTULO 2
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopá-
ticos
Artículo 13
1. Los Estados miembros velarán para que los medicamentos
homeopáticos que se fabriquen y comercialicen en la Comunidad seregistren o autoricen con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15y 16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un
registro o por una autorización acordado(a) de conformidad con la
legislación nacional hasta el 31 de diciembre de 1993 (e independien-temente de la extensión de dicho registro o de dicha autorizacióndespués de esa fecha). Cada Estado miembro tendrá debidamente encuenta los registros o las autorizaciones ya expedidos por otro Estadomiembro.
2. Un Estado miembro podrá abstenerse de establecer un procedi-
miento de registro simplificado especial de los medicamentos
homeopáticos a que se refiere el artículo 14. El Estado miembro
informará de ello a la Comisión. Dicho Estado miembro deberápermitir, en tal caso, la utilización en su territorio de los medicamentosregistrados por otros Estados miembros con arreglo a los artículos 14 y15.
Artículo 14
1. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado
especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condi-ciones que a continuación se exponen:
— vía de administración oral o externa;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
— ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en
cualquier información relativa al medicamento;
— grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en
particular, el preparado no deberá contener más de una parte por10000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosis
más baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de
aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamentoalopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.
Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la
dispensación del medicamento en el momento del registro.
2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apar-
tado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos
22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimiento
de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos,con excepción de la prueba del efecto terapéutico.
3. La prueba del efecto terapéutico no será necesaria para los medi-
camentos homeopáticos registrados con arreglo al apartado 1 delpresente artículo, o, en su caso, admitidos según el apartado 2 delartículo 13.
Artículo 15
La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una
serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s)
homeopática(s). A dicha solicitud se adjuntarán los documentos
siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéuticay la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:
— denominación científica u otra denominación que figure en una
farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las
distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados dedilución que vayan a registrarse;
— informe en el que se describa la obtención y el control de la cepa o
cepas y se justifique su carácter homeopático, basándose en unabibliografía apropiada;
— informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas
farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos dedilución y de dinamización;
— autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;— copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos
para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;
— una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del acon-
dicionamiento primario de los medicamentos que vayan aregistrarse;
— información sobre la estabilidad del medicamento.
Artículo 16
1. Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en
el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados conarreglo a los artículos 8, 10 y 11.
2. Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus
respectivos territorios normas específicas para las pruebas toxicoló-gicas, farmacológicas y clínicas de los medicamentos homeopáticos
distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con
arreglo a los principios y particularidades de la medicina homeopáticade cada Estado miembro.
En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comi-
sión las normas específicas vigentes.
3. Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los
medicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en elapartado 1 del artículo 14.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
CAPÍTULO 3
Procedimiento relativo alaautorización decomercialización
Artículo 17
1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas
para garantizar que el procedimiento para conceder una autorizaciónde comercialización de un medicamento se haya efectuado dentro delos doscientos diez días siguientes a la presentación de una solicitud
válida.
2. Si un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro
Estado miembro se está estudiando de forma efectiva una solicitud deautorización de un medicamento podrá dejar en suspenso el estudiodetallado de la solicitud a la espera del informe de evaluación prepa-
rado por el otro Estado miembro de conformidad con el apartado 4
del artículo 21.
El Estado miembro interesado informará al otro Estado miembro y al
solicitante acerca de su decisión de dejar en suspenso el examen minu-cioso de dicha solicitud. Tan pronto como haya terminado el examende la solicitud y haya tomado una decisión, el otro Estado miembro
enviará una copia de su informe de evaluación al Estado miembro inte-
resado.
Artículo 18
Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto
en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembro
ha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autori-
zación en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembrosolicitará sin demora a las autoridades del Estado miembro que hubiereconcedido la autorización que le envíen el informe de evaluación a quese refiere el apartado 4 del artículo 21.
Dentro de los 90 días siguientes a la recepción del informe de evalua-
ción, el Estado miembro interesado deberá reconocer la decisión delprimer Estado miembro y el resumen de las características del medica-mento que éste hubiera aprobado o, si considera que existen motivospara suponer que la autorización del medicamento de que se tratepuede constituir un riesgo para la salud pública, aplicar los procedi-
mientos contemplados en los artículos 29 a 34.
Artículo 19
Para instruir la solicitud presentada en virtud del artículo 8 y del apar-
tado 1 del artículo 10, la autoridad competente de los Estadosmiembros:
1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con el
artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 y examinará si reúne lascondiciones de concesión de la autorización de comercialización;
2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser nece-
sario, sus productos intermedios u otros componentes, al control deun laboratorio estatal o de un laboratorio designado a este efecto yse asegura de que son satisfactorios los métodos de control utili-zados por el fabricante y descritos en la documentación de la
solicitud, con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente
en lo referente a los elementos mencionados en el apartado 3 del
artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10. Cuando la autoridad
competente haga uso de esta facultad, los plazos previstos en elartículo 17 quedarán suspendidos hasta que se proporcionen losdatos complementarios requeridos. Asimismo, dichos plazosquedarán suspendidos durante el tiempo concedido, en su caso, alsolicitante para que se explique oralmente o por escrito.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
Artículo 20
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a
fin de que:
a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e impor-
tadores de medicamentos procedentes de terceros países esténcapacitados para llevar a cabo la fabricación en observancia de lasindicaciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado
3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos
descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3del artículo 8;
b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e
importadores de medicamentos procedentes de terceros países, en
casos excepcionales y justificados, a que determinadas fases de la
fabricación y/o determinados controles previstos en la letra a), seefectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autori-dades competentes se efectuarán igualmente en el establecimientoelegido.
Artículo 21
1. Cuando se conceda una autorización de comercialización, la auto-
ridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titularde la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de lascaracterísticas del producto.
2. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias
para que la información que figure en el resumen concuerde con la
aprobada en el momento de la concesión de la autorización o posterior-
mente.
3. La autoridad competente enviará a la Agencia una copia de la
autorización, junto con el resumen de las características del producto.
4. La autoridad competente elaborará un informe de evaluación y
comentarios sobre el expediente, por lo que se refiere a los resultadosde los ensayos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos del medica-mento de que se trate. El informe de evaluación se actualizará cuandose disponga de nuevos datos que sean importantes para la evaluaciónde la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento.
Artículo 22
En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, podrá
concederse una autorización supeditada a determinadas obligacionesespecíficas en relación con:
— la realización de estudios complementarios tras la concesión de la
autorización,
— la comunicación de reacciones adversas al medicamento.
Estas decisiones excepcionales sólo podrán tomarse por razones obje-
tivas y verificables y deberán basarse en uno de los motivosmencionados en el ►
M2punto 6 de la Parte II ◄del Anexo I.
Artículo 23
Tras la concesión de una autorización, el titular de la autorización de la
comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a losmétodos de fabricación y de control previstos en las letras d) y h) delapartado 3 del artículo 8, los avances científicos y técnicos e introducir
las modificaciones necesarias para que el medicamento sea fabricado y
controlado según métodos científicos generalmente aceptados.
Dichas modificaciones deberán ser sometidas a la aprobación de la
autoridad competente del Estado miembro interesado.
Artículo 24
La autorización será válida durante cinco años y podrá renovarse por
períodos de cinco años, previa solicitud del titular presentada al menos2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 19
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tres meses antes de la fecha de expiración y previo examen por la auto-
ridad competente de un informe que incluya en particular el estado dela farmacovigilancia y las demás informaciones pertinentes para la
vigilancia del medicamento.
Artículo 25
La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabri-
cante y, en su caso, del titular.
Artículo 26
Se denegará la autorización cuando de la comprobación de los datos y
documentos enumerados en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo10, se desprenda que:
a) el medicamento es nocivo en sus condiciones normales de empleo, o
b) que el medicamento no tiene efecto terapéutico alguno o éste no ha
sido suficientemente justificado por el solicitante, o
c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa
declarada.
Se denegará asimismo la autorización cuando la documentación y los
datos que se hubieran presentado como fundamento de la solicitud nose ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo10.
CAPÍTULO 4
Reconocimientomutuodeautorizaciones
Artículo 27
1. Para facilitar la adopción, por parte de los Estados miembros, de
decisiones comunes sobre la autorización de medicamentos, basándoseen criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, y conseguir asíla libre circulación de medicamentos en la Comunidad, se crea un
Comité de especialidades farmacéuticas, denominado en lo sucesivo
«el Comité». El Comité estará adscrito a la Agencia.
2. Además de las otras funciones que le confiera el Derecho comu-
nitario, el Comité tendrá por misión examinar los asuntos relativos a laconcesión, modificación, suspensión o retirada de la autorización decomercialización que se hayan presentado de acuerdo con lo dispuestoen la presente Directiva.
3. El Comité establecerá su propio reglamento interno.
Artículo 28
1. Antes de presentar una solicitud de reconocimiento de una auto-
rización de comercialización, el titular de la autorización informará alEstado miembro que haya concedido la autorización en la que se basela solicitud (en lo sucesivo Estado miembro de referencia), de que se
presentará una solicitud con arreglo a la presente Directiva, y le noti-
ficará todas las adiciones efectuadas en el expediente inicial; dichoEstado miembro podrá pedir al solicitante toda la información y todoslos documentos necesarios para poder comprobar si los expedientespresentados son idénticos.
Además, el titular de la autorización solicitará al Estado miembro de
referencia que elabore un informe de evaluación sobre el medicamento
en cuestión o, si fuere necesario, que actualice el informe de evalua-
ción, si éste existe. Dicho Estado miembro elaborará el informe deevaluación o lo actualizará en un plazo de 90 días a partir de la recep-ción de la solicitud.
En el momento en que se presente la solicitud de conformidad con el
apartado 2, el Estado miembro de referencia transmitirá el informe deevaluación al Estado miembro o los Estados miembros afectados por lasolicitud.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
2. Para que se pueda aceptar en uno o varios Estados miembros una
autorización de comercialización expedida por un Estado miembro deconformidad con lo dispuesto en el presente Capítulo, el titular de
dicha autorización presentará una solicitud ante las autoridades compe-
tentes del Estado miembro o Estados miembros interesadosacompañando la información y datos a que se refieren el artículo 8, elapartado 1 del artículo 10 y el artículo 11. El titular deberá acreditarque el expediente es idéntico al aceptado por el Estado miembro de
referencia que le concedió la autorización, o señalar las adiciones o
modificaciones que pueda contener. En ese caso, deberá certificar queel resumen de las características del producto que él mismo propone,de conformidad con el artículo 11, es idéntico al aceptado por elEstado miembro de referencia que le concedió la autorización deconformidad con el artículo 21. También deberá certificar que todos
los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos.
3. El titular de la autorización de comercialización comunicará a la
Agencia la solicitud, le informará de los Estados miembros interesados,
así como de las fechas de presentación de las solicitudes, y le enviaráuna copia de la autorización concedida por el Estado miembro de refe-rencia. Deberá enviar también a la Agencia copias de cualquier otraautorización de comercialización concedida por los demás Estadosmiembros para ese mismo medicamento, y tendrá que indicar si una
solicitud de autorización es ya objeto de examen en un Estado
miembro.
4. Salvo en el supuesto excepcional previsto en el apartado 1 del
artículo 29, cada Estado miembro aceptará la primera autorización de
comercialización concedida por el Estado miembro de referencia dentrode los 90 días siguientes a la recepción de la solicitud. Informará deello al Estado miembro de referencia que concedió la primera autoriza-ción, a los demás Estados miembros a los que concierna la solicitud, a
la Agencia y al titular de la autorización de comercialización.
Artículo 29
1. Si un Estado miembro considera que existen motivos para pensar
que la autorización de comercialización del medicamento puedepresentar un riesgo para la salud pública, informará de ello sin demoraal solicitante, al Estado miembro de referencia, a los demás Estados
miembros implicados en la solicitud y a la Agencia. El Estado
miembro expondrá minuciosamente sus motivos e indicará las medidasque pueden resultar necesarias para corregir las insuficiencias de lasolicitud.
2. Todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un
acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la soli-citud. Ofrecerán al solicitante la posibilidad de exponer su punto devista oralmente o por escrito. No obstante, si, en el plazo mencionadoen el apartado 4 del artículo 28, los Estados miembros no hubieren
llegado a un acuerdo, someterán sin demora el asunto a la Agencia
para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 32.
3. Dentro del plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, los
Estados miembros interesados proporcionarán al Comité una declara-ción pormenorizada de las cuestiones sobre las que no pudieronalcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se facilitará alsolicitante una copia de esta información.
4. En cuanto el solicitante haya sido informado de que se ha recu-
rrido al Comité, le enviará sin demora una copia de la información ydocumentos mencionados en el apartado 2 del artículo 28.
Artículo 30
Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de
comercialización presentadas de conformidad con el artículo 8, el apar-tado 1 del artículo 10 y el artículo 11, y los Estados miembros hayanadoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o conla suspensión de ésta o su retirada, cualquier Estado miembro, la Comi-sión o el titular de la autorización de comercialización podrán recurrir2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el
artículo 32.
El Estado miembro interesado, el titular de la autorización de comer-
cialización o la Comisión deberán identificar con claridad el asuntoque se somete a la consideración del Comité y, si fuere necesario,informarán de ello al titular.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercializa-
ción enviarán al Comité toda la información disponible sobre el asunto.
Artículo 31
En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la
Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o eltitular de la autorización podrán recurrir al Comité para que se apliqueel procedimiento establecido en el artículo 32 antes de que se adopteuna decisión acerca de una solicitud de autorización de comercializa-ción, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de
cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté
formulada una autorización de comercialización, especialmente paratener en cuenta la información recogida de acuerdo con lo dispuestoen el Título IX.
El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con
claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité einformarán de ello al titular de la autorización de comercialización.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercializa-
ción del medicamento enviarán al Comité toda la información
disponible sobre la cuestión.
Artículo 32
1. Cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo, el
Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de 90
días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión.
No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los
artículos 30 y 31, este plazo podrá prorrogarse 90 días.
En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá
decidir un plazo más corto.
2. Para examinar la cuestión, el Comité podrá designar como
ponente a uno de sus miembros. Podrá también nombrar expertos inde-
pendientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a losexpertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite parala realización de estas funciones.
3. En los casos a que se refieren los artículos 29 y 30, el Comité,
antes de emitir su dictamen, ofrecerá al titular de la autorización decomercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales oescritas.
En el caso a que se refiere el artículo 31, se podrá solicitar al titular de
la autorización de comercialización que presente alegaciones orales o
escritas.
Si lo considera conveniente, el Comité podrá invitar a cualquier otra
persona a que le proporcione información sobre la materia.
El Comité podrá dejar en suspenso la fecha límite mencionada en el
apartado 1 para que el titular de la autorización de la comercializaciónpueda preparar sus alegaciones.
4. La Agencia informará sin demora al titular de la autorización de
comercialización cuando del dictamen del Comité resulte que:
— la solicitud no cumple los criterios de autorización, o
— debe modificarse el resumen de las características del producto
propuesto por el solicitante con arreglo al artículo 11, o
— la autorización debe concederse en determinadas condiciones,
teniendo en cuenta las condiciones que se consideren esenciales2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
para un uso seguro y eficaz del medicamento incluida la farmacovi-
gilancia, o
— debe suspenderse, modificarse o retirarse una autorización de
comercialización.
En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el titular
podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de recurrir. En tal
caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo de 60 días a partir
de la recepción del dictamen, los motivos de su recurso. En un plazo de60 días a partir de la recepción de los motivos del recurso, el Comitédecidirá si debe revisar su dictamen y adjuntará al informe de evalua-ción mencionado en el apartado 5 las conclusiones sobre el recurso.
5. En un plazo de 30 días a partir de su adopción, la Agencia
presentará el dictamen definitivo del Comité a la Comisión, a los
Estados miembros y al titular de la autorización de comercialización,
junto con un informe en el que se explique la evaluación del medica-mento y se expongan las razones en las que se basan sus conclusiones.
En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión de una auto-
rización de comercialización, se adjuntarán al dictamen los siguientesdocumentos:
a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal como
se indica en el artículo 11;
b) en su caso, las condiciones en las que la autorización debe conce-
derse con arreglo al apartado 4.
Artículo 33
En un plazo de 30 días a partir de la recepción del dictamen, la Comi-
sión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud,teniendo en cuenta el Derecho comunitario.
En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una
autorización de comercialización, se adjuntarán los documentosmencionados en las letras a) y b) del apartado 5 del artículo 32.
En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del
dictamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explica-
ción detallada de las razones de las diferencias.
El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solici-
tante.
Artículo 34
1. La decisión definitiva sobre la solicitud se adoptará con arreglo al
procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.
2. Las normas de procedimiento del Comité permanente creado en el
apartado 1 del artículo 121 se modificarán para tener en cuenta lastareas que le corresponden de conformidad con el presente Capítulo.
En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:
— salvo en los casos contemplados en el párrafo tercero del artículo
33, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
— cada Estado miembro contará con 28 días como mínimo para enviar
a la Comisión observaciones por escrito sobre el proyecto de deci-
sión;
— cada Estado miembro podrá solicitar por escrito que el proyecto de
decisión sea debatido por el Comité permanente, pormenorizando
sus motivos.
En el caso de que, a juicio de la Comisión, las observaciones por
escrito de un Estado miembro planteen nuevas cuestiones importantesde índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamende la Agencia, el presidente interrumpirá el procedimiento y devolverála solicitud a la Agencia para un nuevo examen.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este
apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado2 del artículo 121.
3. Toda decisión adoptada de conformidad con el apartado 1 deberá
enviarse a los Estados miembros a quienes concierna el asunto y ser
comunicada al titular de la autorización de comercialización. LosEstados miembros autorizarán o retirarán la autorización de comerciali-zación o introducirán en la autorización las modificaciones que seannecesarias para ajustarse a la decisión dentro de los 30 días siguientesa la notificación de ésta. Informarán de ello a la Comisión y a la
Agencia.
Artículo 35
1. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de
comercialización para modificar una autorización de comercialización
concedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarse
a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente elmedicamento de que se trate.
La Comisión, previa consulta a la Agencia, adoptará las disposiciones
adecuadas para el examen de las modificaciones introducidas en lostérminos de una autorización de comercialización.
Estas disposiciones comprenderán un sistema de notificación o procedi-
mientos administrativos relativos a las modificaciones de importancia
menor y definirán con precisión el concepto de «modificación de
importancia menor».
La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un regla-
mento de aplicación, con arreglo al procedimiento contemplado en elapartado 2 del artículo 121.
2. En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos
establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis
a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
Artículo 36
1. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los
términos de una autorización de comercialización concedida según lodispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son nece-sarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a la
Agencia para que se apliquen los procedimientos establecidos en los
artículos 32, 33 y 34.
2. Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 31, en casos excep-
cionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger lasalud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, el Estadomiembro podrá suspender la comercialización y la utilización en suterritorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil
siguiente, dicho Estado informará a la Comisión y a los demás Estados
miembros de los motivos de dicha medida.
Artículo 37
Los artículos 35 y 36 se aplicarán por analogía a los medicamentos
autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité
emitido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEEantes del 1 de enero de 1995.
Artículo 38
1. La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento
de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirápara información al Parlamento Europeo y al Consejo.
2. Antes del 1 de enero de 2001, la Comisión publicará un informe
detallado sobre la aplicación de los procedimientos establecidos en elpresente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesariaspara mejorar dichos procedimientos.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
El Consejo, en las condiciones previstas en el Tratado, decidirá sobre
la propuesta de la Comisión en un plazo de un año a partir de supresentación.
Artículo 39
Las disposiciones de los artículos 27 a 34 no se aplicarán a los medi-
camentos homeopáticos mencionados en el apartado 2 del artículo 16.
TÍTULO IV
FABRICACIÓNEIMPORTACIÓN
Artículo 40
1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para
que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la
posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación será
necesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.
2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para
la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, deacondicionamiento o de presentación.
No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las prepara-
ciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación,en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamentecon vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un labora-torio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados
miembros para efectuar dichas operaciones.
3. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igual-
mente para las importaciones de medicamentos procedentes deterceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente títuloy el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma maneraen que se aplican a la fabricación.
Artículo 41
Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satis-
facer, al menos, las exigencias siguientes:
a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se
vayan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/
o de su control;
b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo
técnico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que
respondan a las exigencias legales que el Estado miembro intere-
sado prevea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y delcontrol, como de la conservación de los medicamentos, en la obser-vancia de las disposiciones del artículo 20;
c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del
artículo 48.
El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.
Artículo 42
1. La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la
autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una inves-
tigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada envirtud del artículo 41 es exacta.
2. La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la obser-
vancia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadas
obligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien,
posteriormente, en el de su concesión.
3. La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en
la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticasindicadas en dicha solicitud.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
Artículo 43
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la auto-
rización de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de lafecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.
Artículo 44
En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autori-
zación de fabricación de uno de los elementos contemplados en las
letras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del proce-dimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días. En casosexcepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.
Artículo 45
La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solici-
tante información complementaria en lo referente a la informaciónfacilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a lapersona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridadcompetente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos
43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementarios
requeridos hubieran sido facilitados.
Artículo 46
El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:
a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales
previstas por el Estado miembro interesado, tanto desde el puntode vista de la fabricación como de los controles;
b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con
la legislación de los Estados miembros interesados;
c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modifica-
ción que deseara aportar a cualquiera de los informes suministradosen aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competenteserá informada sin demora en caso de sustitución imprevista de lapersona cualificada mencionada en el artículo 48;
d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes
de la autoridad competente del Estado miembro interesado;
e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48
pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposicióntodos los medios necesarios;
f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de los productos farmacéuticos previstos en el Derechocomunitario.
Artículo 47
Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación
para los medicamentos que se contemplan en la letra f) del artículo 46se adoptarán en forma de Directiva, de conformidad con el apartado 2del artículo 121.
La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo
a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener encuenta los progresos técnicos y científicos.
Artículo 48
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas, para que el titular de la autorización de fabricacióndisponga de forma permanente y continua, al menos de una personacualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49,responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especifi-cadas en el artículo 51.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
2. En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones
previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumirpor sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.
Artículo 49
1. Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada
mencionada en el artículo 48 responda a las condiciones mínimas decualificación previstas en los apartados 2 y 3.
2. La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma,
certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universi-
taria —o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el
Estado miembro interesado— que tenga una duración mínima de cuatroaños de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidadescientíficas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, químicay tecnología farmacéuticas, biología.
No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria
podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido por
un período de formación teórica y práctica de una duración mínima
de un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seismeses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examende nivel universitario.
Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación
universitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, unode los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años,el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación
universitaria —o reconocido como equivalente— de tres años se consi-
derará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundopárrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos quesancionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equiva-lentes por dicho Estado.
El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que
puede versar al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:
— física experimental,
— química general e inorgánica,
— química orgánica,— química analítica,
— química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,
— bioquímica general y aplicada (médica),
— fisiología,
— microbiología,— farmacología,
— tecnología farmacéutica,
— toxicología,— farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y
efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal oanimal).
La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que
permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en elartículo 51.
En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos
enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidosen el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro seasegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientos
satisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.
3. La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos
dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autoriza-
ción de fabricación, de actividades de análisis cualitativo demedicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así comode pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de losmedicamentos.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año
cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de almenos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de forma-
ción tenga una duración mínima de seis años.
Artículo 50
1. Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de
la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta enaplicación de la Directiva 75/319/CEE en dicho Estado, sin ajustarse a
las disposiciones del artículo 49, estará cualificada para continuar ejer-
ciendo tales actividades en dicho Estado.
2. El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un
ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equiva-
lente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica quele habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contem-plada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado,podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de
1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareas
propias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición dehaber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, duranteal menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenidouna autorización de fabricación, actividades de control de produccióny/o actividades de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias
activas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la
calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una personacontemplada en el artículo 48.
Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se
refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigiráun año suplementario de experiencia práctica que responda a las condi-ciones del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamenteantes del ejercicio de estas actividades.
Artículo 51
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la persona cualificada contemplada en artículo 48,sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabri-cación, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientosmencionados en el artículo 52, de procurar que:
a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro inte-
resado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controlado
con arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en
la observancia de las exigencias requeridas para la autorización decomercialización;
b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países, cada
lote de fabricación importado haya sido objeto, en el Estadomiembro importador, de un análisis cualitativo completo, un análisis
cuantitativo de al menos todas las sustancias activas y de todas las
demás pruebas o verificaciones necesarias para asegurar la calidadde medicamentos en la observancia de las exigencias requeridaspara la autorización de comercialización.
Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro
quedarán exceptuados de los citados controles cuando sean comerciali-zados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de controlfirmadas por la persona cualificada.
2. En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la
Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones
adecuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplica
prácticas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las esta-blecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el paísexportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primerodel apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá serdispensada de realizarlos.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
3. En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean
expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cadalote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo,
en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dicho
registro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que sevayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de losagentes de la autoridad competente durante un período que respete lasdisposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un
período de cinco años como mínimo.
Artículo 52
Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones
de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediante
medidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento de
una disciplina profesional.
Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de
dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedi-miento administrativo o disciplinario seguido contra ella porincumplimiento de sus obligaciones.
Artículo 53
Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los
medicamentos homeopáticos.
TÍTULO V
ETIQUETADOYPROSPECTO
Artículo 54
El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario
de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:
a) la denominación del medicamento, seguida de la denominación
común cuando el medicamento no contenga más que una únicasustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario; en
caso de existir varias presentaciones y/o varias dosificaciones del
mismo medicamento, en la denominación del medicamento deberáfigurar la forma farmacéutica y/o la dosificación (en caso necesario,lactantes, niños, adultos);
b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por
unidad de toma o, según la forma de administración para un
volumen o peso determinado, utilizando las denominacionescomunes;
c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de
toma;
d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y
que estén previstos en las directrices publicadas con arreglo alartículo 65. No obstante, deberán indicarse todos los excipientescuando se trate de un producto inyectable, de una preparacióntópica o de un colirio;
e) la forma de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis-
tración;
f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe
mantenerse fuera del alcance de los niños;
g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;
h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);
i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;
j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no
utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en sucaso;
k) el nombre y dirección del titular de la autorización de comerciali-
zación;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
l) el número de autorización de comercialización;
m) el número del lote de fabricación;
n) para los medicamentos de automedicación, la indicación de uso.
Artículo 55
1. Los acondicionamientos primarios distintos de los que se
mencionan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicacionesprevistas en los artículos 54 y 62.
2. Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de
blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo alo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, las
indicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento tal como se contempla en la letra
a) del artículo 54,
— el nombre del titular de la autorización de comercialización,— la fecha de caducidad,— el número del lote de fabricación.
3. Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea impo-
sible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento y, si fuere necesario, dosis, vía
de administración,
— la forma de administración,— la fecha de caducidad,— el número del lote de fabricación,— el contenido en peso, en volumen o en unidades.
Artículo 56
Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser
fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.
Artículo 57
No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado
del medicamento que permitan indicar:
— la identificación del precio del medicamento,
— la identificación de las condiciones de reembolso por los orga-
nismos de seguridad social,
— la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medica-
mento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,
— la identificación y autenticidad.
Artículo 58
La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será
obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondiciona-miento primario.
Artículo 59
1. El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las
características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, en
este orden:
a) para la identificación del medicamento:
— la denominación del medicamento, seguida de la denominación
común cuando el medicamento no contenga más que una solasustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario;cuando para un medicamento existan varias presentacionesfarmacéuticas y/o dosificaciones, la presentación farmacéutica2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
y/o la dosificación (en caso necesario, lactantes, niños, adultos)
deberán figurar en la denominación del medicamento;
— la composición cualitativa completa (en sustancias activas y
excipientes), así como la composición cuantitativa en sustancias
activas, utilizando las denominaciones comunes, para cada
presentación del medicamento;
— la forma farmacéutica y el contenido en peso, en volumen, o en
unidad de toma, para cada presentación del medicamento;
— la categoría farmacoterapéutica, o el tipo de actividad, en
términos fácilmente comprensibles para el usuario;
— el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer-
cialización y del fabricante;
b) las indicaciones terapéuticas;
c) enumeración de las informaciones necesarias previas a la toma del
medicamento:
— contraindicaciones;
— precauciones de empleo adecuadas;— interacciones medicamentosas y otras interacciones (por
ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la
acción del medicamento;
— advertencias especiales.
Esta enumeración deberá:
— tener en cuenta la situación particular de ciertas categorías de
usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia,ancianos, personas con ciertas patologías específicas);
— mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre
la capacidad para conducir un vehículo o manipular determi-
nadas máquinas;
— incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea impor-
tante para una utilización eficaz y sin riesgos del medicamento
y que esté establecida por las directrices publicadas con arregloa lo dispuesto en el artículo 65;
d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización,
en particular:
— la posología;
— la forma y, si fuere necesario, vía de administración;— la frecuencia de administración, precisando, si fuere necesario, el
momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
y, en su caso, según la naturaleza del producto:
— la duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
— las medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por
ejemplo: síntomas, tratamiento de urgencia);
— la actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la
administración de una o varias dosis;
— la indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de absti-
nencia;
e) descripción de reacciones adversas que puedan observarse durante el
uso normal del medicamento, y, en su caso, medidas que debanadoptarse; el usuario será invitado expresamente a comunicar a su
médico o a su farmacéutico cualquier reacción no querida que no
estuviere descrita en el prospecto;
f) referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:
— una advertencia para no sobrepasar esta fecha;
— si procediere, las precauciones especiales de conservación;
— en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles
de deterioro;
g) la fecha de la última revisión del prospecto.
2. No obstante lo dispuesto en la letra b) del apartado 1, la autoridad
competente podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
figuren en el prospecto, cuando la difusión de esta información pueda
implicar graves inconvenientes para el paciente.
Artículo 60
Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercializa-
ción de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con eletiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del
presente título.
Artículo 61
1. Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará
a las autoridades competentes en materia de autorización de comercia-
lización, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del
acondicionamiento primario, así como el proyecto de prospecto.
2. La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del
medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en elpresente título, y son conformes con la información que figura en elresumen de las características del producto.
3. Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al
etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no estérelacionada con el resumen de las características del producto, será
presentado a las autoridades competentes en materia de autorización
de comercialización. Si las autoridades competentes no se pronunciancontra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir dela fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder ala realización de las modificaciones.
4. La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan
opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apar-
tado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto en
aplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derechocomún del fabricante ni, en su caso, del titular de la autorización decomercialización.
Artículo 62
El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos
tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en losartículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con elresumen de las características del producto, útiles para la educaciónsanitaria, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener carácter
publicitario.
Artículo 63
1. Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el
etiquetado deberán redactarse en la lengua o lenguas oficiales del
Estado miembro de comercialización.
La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas
indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todaslas lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.
2. El prospecto deberá estar redactado en términos claros y
comprensibles para los usuarios, en la lengua o lenguas oficiales delEstado miembro de comercialización y de manera que resulte fácil-mente legible.
La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que el pros-
pecto esté redactado en varias lenguas, siempre que en todas las
lenguas utilizadas figure la misma información.
3. Cuando el destino del medicamento no sea el suministro al
paciente con fines de automedicación, las autoridades competentespodrán dispensar de la obligación de hacer figurar determinadas indica-ciones en las etiquetas y en los prospectos de medicamentos específicosy de redactar el prospecto en la lengua o lenguas oficiales del Estadomiembro de comercialización.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
Artículo 64
En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las
autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requeri-mientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a lasuspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etique-tado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a lasdisposiciones del presente título.
Artículo 65
De ser necesario, la Comisión publicará directrices especialmente
sobre:
— la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas
categorías de medicamentos;
— las necesidades particulares de información relativas a la automedi-
cación;
— la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en
el prospecto;
— los métodos de identificación y de autentificación de los medica-
mentos;
— la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de
los medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichosexcipientes.
Dichas directrices adoptarán la forma de una Directiva, con arreglo al
procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
Artículo 66
1. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que
contengan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposi-ciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidaspor el Organismo Internacional de la Energía Atómica. Además, eletiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en los
apartados 2 y 3.
2. El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones
mencionadas en el artículo 54. Además, el etiquetado del blindaje deprotección explicará completamente los códigos utilizados en el vial e
indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de
radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se tratade líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.
3. El vial irá etiquetado con la siguiente información:
— el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o
símbolo químico del radionucleido,
— la indicación del lote y fecha de caducidad,
— el símbolo internacional de radiactividad,— el nombre del fabricante,— la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.
Artículo 67
La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto infor-
mativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores deradionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de
radionucleidos. El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo
con lo dispuesto en el artículo 59. Además, el prospecto incluirá todaslas precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante lapreparación y administración del medicamento, así como las precau-ciones especiales que deban adoptarse para la eliminación del envasey de su contenido no utilizado.
Artículo 68
Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos
homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las dispo-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
siciones del presente título e identificarse mediante la mención de su
naturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.
Artículo 69
1. En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medica-
mentos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de laindicación «medicamento homeopático» bien visible, constarán únicay obligatoriamente los siguientes datos:
— la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de
dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada de
conformidad con el punto 5 del artículo 1;
— el nombre y dirección del titular de la autorización de comercializa-
ción y, en su caso, del fabricante;
— el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis-
tración;
— la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);— la fórmula galénica;
— el contenido del modelo de venta;
— las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;— advertencias especiales si el medicamento así lo exige;— el número de lote de fabricación;— el número de registro;— medicamento homeopático «sin indicaciones terapéuticas apro-
badas»;
— una advertencia que aconseje al utilizador que consulte a un médico
si los síntomas persisten durante la utilización del medicamento.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetadoque permitan la indicación:
— del precio del medicamento;
— de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad
social.
TÍTULO VI
CLASIFICACIÓNDELOSMEDICAMENTOS
Artículo 70
1. Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autori-
dades competentes especificarán la clasificación del mismo como:
— medicamento sujeto a receta médica,
— medicamento no sujeto a receta médica.
Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del
artículo 71.
2. Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en
lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse conreceta médica. En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:
a) medicamentos con receta médica renovable o no renovable,
b) medicamentos sujetos a receta médica especial,
c) medicamentos con receta médica restringida, reservados a determi-
nados medios especializados.
Artículo 71
1. Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:
— puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en
condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o
— se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condi-
ciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa oindirectamente, un peligro para la salud, o2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
— contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya
actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más deta-lladamente, o
— se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por
prescripción médica.
2. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta lossiguientes elementos:
— que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una
sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo
a los convenios internacionales como el Convenio de las Naciones
Unidas de 1961 y 1971, o
— que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización
anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedaprovocar tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o
— que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o
propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupo
contemplado en el segundo guión, como medida de precaución.
3. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuentalos siguientes elementos:
— que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o
por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve paratratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,
— que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades
que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en estableci-
mientos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunquela administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital,o
— que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero
cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo
cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un
especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.
4. Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la
aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:
a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la
forma farmacéutica, determinados envases y/o
b) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan deter-
minado.
5. Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento
en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70,deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los
apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasi-
ficar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólopueden dispensarse con receta médica.
Artículo 72
Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no
respondan a los criterios expuestos en el artículo 71.
Artículo 73
Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos
que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, conindicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación. Actuali-
zarán dicha lista cada año.
Artículo 74
Con ocasión de la renovación quinquenal de la autorización de comer-
cialización, o cuando se pongan en conocimiento de las autoridadescompetentes nuevos elementos científicos, dichas autoridades reexami-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
narán y, en su caso, modificarán la clasificación de un medicamento,
aplicando los criterios establecidos en el artículo 71.
Artículo 75
Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los
demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido enla lista citada en el artículo 73.
TÍTULO VII
DISTRIBUCIÓNALPORMAYORDEMEDICAMENTOS
Artículo 76
Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los Estados miembros
adoptarán todas las medidas adecuadas para que en su territorio sólose distribuyan medicamentos cubiertos por una autorización de comer-cialización concedida con arreglo al Derecho comunitario.
Artículo 77
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la distribución al por mayor de medicamentos estésujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad de
mayorista de medicamentos en la que se especifique el lugar para el
que es válida.
2. Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar
medicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislaciónnacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estaránsometidas a la autorización establecida en el apartado 1.
3. La posesión de una autorización de fabricación implica la de
distribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha auto-
rización. La posesión de una autorización para ejercer la actividad de
mayorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseerla autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas aeste respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o deimportación se ejerza de forma accesoria.
4. Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados
miembros estarán obligados a suministrar toda la información perti-
nente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedido
en virtud del apartado 1.
5. El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de
mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de quedispongan, serán efectuados bajo la responsabilidad del Estadomiembro que haya concedido la autorización.
6. El Estado miembro que haya concedido la autorización contem-
plada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización si
dejaran de cumplirse las condiciones de autorización. Informará inme-diatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.
7. Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado
de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular deuna autorización concedida por otro Estado miembro en virtud delapartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otro
Estado miembro interesado. Éste adoptará todas las medidas necesarias
y comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisionesadoptadas y los motivos de éstas.
Artículo 78
Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento
para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución noexceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud porla autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que
proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condi-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 36
▼B
ciones de autorización. Cuando la autoridad competente haga uso de
esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará ensuspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementarios
requeridos.
Artículo 79
Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá
cumplir al menos los requisitos siguientes:
a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes,
de forma que queden garantizadas la buena conservación y buena
distribución de los medicamentos;
b) disponer de personal y en particular de una persona designada como
responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legis-
lación del Estado miembro de que se trate;
c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en
virtud del artículo 80.
Artículo 80
El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir
al menos los requisitos siguientes:
a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su
inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que serefiere la letra a) del artículo 79;
b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las personas
que posean la autorización de distribución o que estén dispensadasde dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;
c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la autoriza-
ción de distribución o que estén autorizadas o facultadas en elEstado miembro de que se trate para dispensar medicamentos alpúblico;
d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efec-
tiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridadescompetentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medica-mento de que se trate o el titular de la autorización de
comercialización para dicho medicamento;
e) conservar una documentación, en forma de facturas de compras y
ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, que
incluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entrada
y de salida:
— fecha,
— denominación del medicamento,— cantidad recibida o suministrada,— nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según
proceda;
f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de
inspección, durante un período de cinco años, la documentacióncontemplada en la letra e);
g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
distribución establecidas en el artículo 84.
Artículo 81
En lo que respecta al suministro de medicamentos a los farmacéuticos
y personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al
público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autoriza-
ción de distribución, concedida por otro Estado miembro, ningunaobligación, en especial de servicio público, más estricta que las queimpongan a las personas a las que ellos mismos hayan autorizado paraejercer una actividad equivalente.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
Además, es conveniente que estas obligaciones estén justificadas, de
conformidad con el Tratado, por razones de protección de la saludpública y proporcionada al objetivo relativo a dicha protección.
Artículo 82
Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o
facultada para dispensar medicamentos al público en el Estadomiembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar tododocumento que permita conocer:
— la fecha,
— la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,
— la cantidad suministrada,— el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario.
Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar
que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos
al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía dedistribución de cada medicamento.
Artículo 83
Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los
requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la distri-bución al por mayor de:
— las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;
— los medicamentos derivados de la sangre;— los medicamentos inmunológicos;
— los medicamentos radiofármacos.
Artículo 84
La Comisión publicará líneas directrices sobre las prácticas correctas
de distribución. Consultará a este respecto al Comité de especialidades
farmacéuticas y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE del Consejo (
1).
Artículo 85
Las disposiciones del presente título serán aplicables a los medica-
mentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en elapartado 1 del artículo 14.
TÍTULO VIII
PUBLICIDAD
Artículo 86
1. A efectos del presente título, se entenderá por «publicidad de
medicamentos» toda forma de oferta informativa, de prospección o deincitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, la
venta o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:
— la publicidad de medicamentos destinada al público;
— la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para
prescribirlos o dispensarlos;
— la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para pres-
cribir o dispensar medicamentos;
— el suministro de muestras;— la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante conce-
sión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie,excepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;
— el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 38
(1) DO L 187 de 9.6.1975, p. 23.
▼B
— el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en parti-cular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento
y estancia con motivo de dichos congresos.
2. El presente título no contempla:
— el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título
V;
— la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier docu-
mento no publicitario, necesaria para responder a una pregunta
concreta sobre un medicamento en particular;
— las informaciones concretas y los documentos de referencia rela-
tivos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertenciasrelativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia,a los catálogos de ventas y a las listas de precios siempre que no
figure ninguna información sobre el medicamento;
— la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las
personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquieraindirecta, a un medicamento.
Artículo 87
1. Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medica-
mento para el que no se haya otorgado una autorización decomercialización de conformidad con el Derecho comunitario.
2. Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán
ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las carac-terísticas del producto.
3. La publicidad referente a un medicamento:
— deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de
forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;
— no podrá ser engañosa.
Artículo 88
1. Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al
público de los medicamentos:
— que sólo pueden dispensarse por prescripción facultativa, con
arreglo al Título VI;
— que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con
arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como elConvenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971;
— que no puedan ser objeto de publicidad destinada al público de
acuerdo con lo dispuesto en el párrafo segundo del apartado 2.
2. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medica-
mentos, que por su composición y objetivo, estén destinados yconcebidos para su utilización sin la intervención de un médico querealice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento,
en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.
Los Estados miembros prohibirán la mención, en la publicidad desti-
nada al público, de indicaciones terapéuticas tales como:
— la tuberculosis,
— las enfermedades de transmisión sexual,— otras enfermedades infecciosas graves,
— el cáncer y otras enfermedades tumorales,
— el insomnio crónico,— la diabetes y otras enfermedades del metabolismo.
3. Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publi-
cidad destinada al público de los medicamentos reembolsables.
4. La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las
campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por lasautoridades competentes de los Estados miembros.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 39
▼B
5. La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin
perjuicio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.
6. Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medi-
camentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción por
parte de la industria; no obstante, los Estados miembros podrán auto-
rizar esta distribución en casos excepcionales y con otros fines.
Artículo 89
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de
publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:
a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario
del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un
medicamento;
b) incluir como mínimo:
— la denominación del medicamento, así como la denominación
común cuando el medicamento contenga una única sustanciaactiva,
— las informaciones indispensables para la utilización correcta del
medicamento,
— una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente
las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalajeexterno, según el caso.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán disponer que la publicidad de un medicamento destinada alpúblico incluya solamente la denominación del mismo, cuando suúnico objetivo sea el de recordar dicha denominación.
Artículo 90
La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir
ningún elemento que:
a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un
carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o acon-sejando un tratamiento por correspondencia;
b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de
reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamientou otro medicamento;
c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utiliza-
ción del medicamento;
d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no
utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a lascampañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artículo88;
e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;
f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos,
profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicosni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitaral consumo de medicamentos;
g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto
cosmético o a cualquier otro producto de consumo;
h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a
que se trata de una sustancia natural;
i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada
de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;
j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de
curación;
k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones
visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas porenfermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en elcuerpo humano o en partes del mismo;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
l) mencione que el medicamento ha recibido una autorización de
comercialización.
Artículo 91
1. Toda publicidad de un medicamento destinada a personas facul-
tadas para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:
— las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las
características del producto,
— la clasificación del medicamento en materia de dispensación.
Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya
el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentacionesy las condiciones de reembolso por parte de los organismos de segu-ridad social.
2. Los Estados miembros podrán establecer que la publicidad de un
medicamento destinada a personas facultadas para prescribirlo odispensarlo pueda, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, incluir
solamente la denominación del medicamento, cuando su único objetivo
sea el de recordar dicha denominación.
Artículo 92
1. Toda documentación relativa a un medicamento que se comu-
nique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para
prescribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informacionescontempladas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en laque dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.
2. Todas las informaciones contenidas en la documentación contem-
plada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y losuficientemente completas como para permitir que el destinatario sehaga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.
3. Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de
revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documen-
tación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente,
precisando con exactitud su fuente.
Artículo 93
1. Los visitadores médicos deberán ser formados de manera
adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos cientí-
ficos suficientes para dar indicaciones precisas y lo más completas
posible sobre los medicamentos que presenten.
2. En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la
persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento quepresenten, el resumen de las características del producto, complemen-tado, si lo permite la legislación del Estado miembro, con lasinformaciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadas
en el apartado 1 del artículo 91.
3. Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico
citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativas
a la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen,indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visi-tadas les comuniquen.
Artículo 94
1. Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facul-
tadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de lapromoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajaspecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas quetengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la prácticade la medicina o la farmacia.
2. La hospitalidad ofrecida en el marco de manifestaciones de
promoción de los medicamentos deberá ser siempre moderada en su2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
nivel y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser
extensible a personas que no sean profesionales de la salud.
3. Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos
no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos en
virtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.
4. Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados
miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no severán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.
Artículo 95
Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un
obstáculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en elmarco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional ycientífico; dicha hospitalidad deberá ser siempre moderada en su nivel
y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser exten-
sible a personas que no sean profesionales de la salud.
Artículo 96
1. En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclu-
sivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en lascondiciones siguientes:
a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y
persona facultada para la prescripción;
b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formu-
lada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;
c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema
adecuado de control y de responsabilidad;
d) las muestras deberán ser idénticas a la presentación más pequeña del
medicamento comercializado;
e) cada muestra deberá llevar la mención «Muestra médica gratuita —
Prohibida su venta», o cualquier otra indicación de significado
análogo;
f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de
las características del producto;
g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que
contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo alo definido en los convenios internacionales, como el Convenio delas Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2. Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la
distribución de muestras de determinados medicamentos.
Artículo 97
1. Los Estados miembros velarán por la existencia de medios
adecuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medi-
camentos. Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control
previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo alas cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legisla-ción nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidadincompatible con el presente título puedan interponer una acción judi-
cial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad ante
un órgano administrativo competente para decidir sobre las reclama-ciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.
2. En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apar-
tado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a losórganos administrativos competencias que les faculten, en el caso deque éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta de
todos los intereses en juego y, en particular, del interés general:
— a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las
acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publi-cidad,2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
o
— a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con
vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuandoésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inmi-nente su publicación,
incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o
de una intención o negligencia por parte del anunciante.
3. Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que
se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un proce-dimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definitivo.
Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos
opciones será la que se adopte.
4. Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los
órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas a
eliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese
haya sido ordenado por una decisión definitiva:
— para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y
en la forma que juzguen adecuada,
— para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.
5. Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la publi-
cidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y elrecurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse procedi-
mientos, con independencia de los procedimientos judiciales o
administrativos contemplados en el apartado 1.
Artículo 98
1. El titular de la autorización de comercialización del producto
deberá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado dela información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.
2. El responsable de la comercialización:
— mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados
del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bien
les remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa,junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modode difusión y la fecha de la primera difusión;
— se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su
empresa se ajuste a las prescripciones del presente título;
— verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa
reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que lesincumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;
— proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de
la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstosrequieran en el ejercicio de sus competencias;
— velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u
órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica se
respeten inmediata e íntegramente.
Artículo 99
Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar
la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en
especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en casode infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presentetítulo.
Artículo 100
La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el
apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14 se atendráa las disposiciones del presente título, salvo el apartado 1 del artículo87.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 43
▼B
No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá utili-
zarse la información contemplada en el apartado 1 del artículo 69.
Además, cada Estado miembro podrá prohibir en su territorio toda
publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el
apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14.
TÍTULO IX
FARMACOVIGILANCIA
Artículo 101
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas apropiadas para
fomentar que los médicos y demás profesionales de los servicios sani-tarios informen a la autoridad competente sobre cualquier presuntareacción adversa.
Los Estados miembros podrán obligar a los médicos y otros profesio-
nales sanitarios a cumplir requisitos específicos por lo que respecta a
la notificación de presuntas reacciones adversas graves o inesperadas,especialmente cuando la notificación constituya una condición para laconcesión de una autorización de comercialización.
Artículo 102
Para asegurar la adopción de decisiones normativas adecuadas con
respecto a los medicamentos autorizados en la Comunidad, teniendo
en cuenta la información obtenida sobre reacciones adversas a losmedicamentos en condiciones normales de empleo, los Estados miem-bros establecerán un sistema de farmacovigilancia para reunirinformación útil para la supervisión de medicamentos, y en particularacerca de las reacciones adversas a los medicamentos en los seres
humanos, y para efectuar la evaluación científica de esa información.
Dicha información deberá estar relacionada con los datos relativos al
consumo de los medicamentos.
Este sistema tendrá igualmente en cuenta cualquier información rela-
tiva al uso indebido y al abuso de los medicamentos que puedarepercutir sobre la evaluación de sus beneficios y riesgos.
Artículo 103
El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposi-
ción, de manera permanente y continua, a una persona que posea lascualificaciones apropiadas, responsable en materia de farmacovigi-lancia.
Esta persona cualificada estará encargada de:
a) establecer y mantener un sistema para recopilar y tratar, con el fin
de que sea accesible al menos en un lugar preciso, la información
sobre todas las presuntas reacciones adversas comunicadas alpersonal de la empresa y a los visitadores médicos;
b) preparar y presentar a las autoridades competentes los informes a
que se refiere el artículo 104, en la forma exigida por dichas auto-ridades, de conformidad con las orientaciones a que se refiere elapartado 1 del artículo 106;
c) asegurar que se dé una respuesta rápida y completa a toda solicitud
de información complementaria de las autoridades competentes,necesaria para la evaluación de los beneficios y riesgos de un medi-camento, incluida la información relativa al volumen de ventas o deprescripciones del medicamento de que se trate;
d) facilitar a las autoridades competentes cualquier otra información de
interés para la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a unmedicamento, en particular la información relativa a estudios deseguridad posteriores a la autorización.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼B
Artículo 104
1. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
conservar informes detallados de todas las presuntas reaccionesadversas que se produzcan en el interior de la Comunidad o en untercer país.
2. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente del
Estado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a
más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción dela información, todas las presuntas reacciones adversas graves que lehayan sido comunicadas por profesionales sanitarios.
3. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente delEstado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y amás tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de
la información, cualquier otra presunta reacción adversa grave que
responda a los criterios de notificación con arreglo a las orientacionesa que se refiere el apartado 1 del artículo 106 de la que pueda presu-mirse razonablemente que tenga conocimiento.
4. El titular de la autorización de comercialización garantizará que
todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas que seproduzcan en el territorio de un tercer país, de las que tengan conoci-miento a través de un profesional de los servicios sanitarios, sean
notificadas inmediatamente de conformidad con las orientaciones a
que se refiere el apartado 1 del artículo 106, de manera que estén adisposición de la Agencia y de las autoridades competentes de losEstados miembros en los que está autorizado el medicamento, y a mástardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de la
información.
5. En el caso de los medicamentos que entren dentro del ámbito de
aplicación de la Directiva 87/22/CEE, o que se hayan beneficiado de
los procedimientos de reconocimiento mutuo previstos en los artículos17 y 18 de la presente Directiva, o en el apartado 4 del artículo 28 dela presente Directiva, o que hayan sido objeto de los procedimientosprevistos en los artículos 32, 33 y 34 de la presente Directiva, el titularde la autorización de comercialización deberá garantizar además que
todas las presuntas reacciones adversas graves producidas en la Comu-
nidad se notifiquen en un formato y con una periodicidad acordadoscon el Estado miembro de referencia, o con una autoridad competenteque actúe como Estado miembro de referencia, de manera que seanaccesibles al Estado miembro de referencia.
6. Salvo que se hayan establecido otros requisitos como condición al
conceder la autorización de comercialización, o con posterioridad, conarreglo a las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo
106, las notificaciones de todas las reacciones adversas deberán presen-
tarse a la autoridad competente en forma de informe periódico deactualizado en materia de seguridad, bien inmediatamente cuando éstalo solicite o bien a intervalos regulares con la siguiente periodicidad:semestralmente durante los dos primeros años siguientes a la autoriza-
ción, anualmente durante los dos años siguientes y una vez en el
momento de producirse la primera renovación. A partir de esemomento, los informes periódicos actualizados en materia de seguridadse presentarán a intervalos de cinco años, junto con la solicitud derenovación de la autorización. Los informes periódicos actualizados enmateria de seguridad deberán incluir una evaluación científica de los
beneficios y riesgos asociados al medicamento.
7. Tras la concesión de una autorización de comercialización, su
titular podrá solicitar la modificación de la periodicidad contemplada
en el presente artículo con arreglo al procedimiento establecido por elReglamento (CE) n
o541/95 de la Comisión (1).2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 45
(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Reglamento modificado por el Reglamento
(CE) no1146/98 (DO L 159 de 3.6.1998, p. 31).
▼B
Artículo 105
1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la
Comisión, establecerá una red de proceso de datos a fin de facilitar el
intercambio de información sobre farmacovigilancia relativa a los
medicamentos comercializados en la Comunidad, y que permita quetodas las autoridades competentes compartan la información al mismotiempo.
2. Haciendo uso de la red prevista en el apartado 1, los Estados
miembros velarán por que las notificaciones sobre presuntas reacciones
adversas graves que se hayan producido en su territorio sean transmi-
tidas a la Agencia y a los demás Estados miembros inmediatamente, ya más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación.
3. Los Estados miembros velarán por que se pongan inmediatamente
a disposición del titular de la autorización de comercialización, y a mástardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación, lasnotificaciones sobre las presuntas reacciones adversas graves que se
hayan producido en su territorio.
Artículo 106
1. A fin de facilitar el intercambio de información acerca de la
farmacovigilancia en la Comunidad, la Comisión elaborará, previaconsulta a la Agencia, a los Estados miembros y a las partes intere-sadas, orientaciones sobre recopilación, verificación y presentación deinformes sobre reacciones adversas, incluyendo los requisitos técnicos
en materia de intercambio electrónico de información sobre farmacovi-
gilancia de conformidad con las disposiciones acordadasinternacionalmente y publicarán una referencia a una terminologíamédica internacionalmente aceptada.
Dichas orientaciones se publicarán en el volumen 9 de las Normas
sobre medicamentos de la Comunidad Europea y tendrán en cuenta
los trabajos de armonización internacional llevados a cabo en el ámbito
de la farmacovigilancia.
2. A efectos de la interpretación de las definiciones previstas en los
puntos 11 a 16 del artículo 1 y de los principios contenidos en elpresente título, el titular de la autorización de comercialización y lasautoridades competentes se remitirán a las orientaciones contempladasen el apartado 1.
Artículo 107
1. Si, como resultado de la evaluación de los datos sobre farmacovi-
gilancia, un Estado miembro considera que una autorización previa a la
comercialización debe suspenderse, retirarse o modificarse de confor-midad con las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo106, informará inmediatamente de ello a la Agencia, a los demásEstados miembros y al titular de la autorización de comercialización.
2. En casos de urgencia, el Estado miembro de que se trate podrá
suspender la autorización de comercialización de un medicamento,
siempre que informe de ello a la Agencia, a la Comisión y a losdemás Estados miembros, a más tardar el primer día hábil siguiente.
Artículo 108
Cualquier modificación que resulte necesaria para actualizar las dispo-
siciones de los artículos 101 a 107 para tomar en consideración elprogreso científico y técnico se adoptará de conformidad con el proce-dimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
TÍTULO X
DISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICA-
MENTOSDERIVADOSDELASANGREYDELPLASMAHUMANOS
Artículo 109
Para la extracción y verificación de sangre humana y de plasma
humano se aplicará la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeoy del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normasde calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento,
almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y
por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (
1).
Artículo 110
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para
promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasmahumanos. A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangre
o de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las
medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utiliza-ción de medicamentos derivados de sangre o plasma humanosprocedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas. Comunicaránlas medidas adoptadas a la Comisión.
TÍTULO XI
VIGILANCIAYSANCIONES
Artículo 111
1. La autoridad competente del Estado miembro en cuestión se
cerciorará, mediante inspecciones reiteradas, de que se cumplen las
prescripciones legales relativas a los medicamentos.
Estas inspecciones serán efectuadas por agentes de la autoridad compe-
tente que deberán estar facultados para:
a) proceder a inspeccionar los establecimientos fabriles y comerciales,
así como los laboratorios encargados, por el titular de la autoriza-
ción de fabricación, de efectuar controles en virtud del artículo 20;
b) tomar muestras;
c) informarse de todos los documentos relacionados con el objeto de
las inspecciones, sin perjuicio de las disposiciones en vigor en losEstados miembros a 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultad
en lo relativo a la descripción del modo de preparación.
2. Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos
de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmuno-
lógicos estén validados adecuadamente y garanticen de forma
continuada la conformidad de los lotes.
3. Al término de cada una de las inspecciones mencionadas en el
apartado 1, los agentes de las autoridades competentes harán uninforme sobre el cumplimiento, por parte del fabricante, de los princi-pios y directrices de las prácticas correctas de fabricación que estableceel artículo 47. El contenido de dicho informe será comunicado al fabri-cante objeto de la inspección.
Artículo 112
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que el titular de la autorización de comercialización y, en sucaso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realiza-ción de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobrelos componentes y productos intermedios de la fabricación, según los2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 47
(1) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.▼M1
▼B
▼B
métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercialización
mencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.
Artículo 113
A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros
podrán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o
medicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la
autoridad competente copia de todos los informes de control firmadospor la persona cualificada con arreglo al artículo 51.
Artículo 114
1. Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública,
un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización decomercialización:
— de vacunas vivas,
— de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización
primaria de niños o de otros grupos de riesgo,
— de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmu-
nización de salud pública,
— o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas
nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad para
un fabricante determinado, y ello durante un período transitoriofijado normalmente en la autorización de comercialización,
someta al control de un laboratorio estatal o un laboratorio destinado a
dicho efecto muestras de cada lote del producto a granel y/o medica-mento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de unlote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente de
dicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lo
haya declarado conforme con las especificaciones aprobadas. LosEstados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60días a partir de la recepción de las muestras.
2. Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado
miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular
de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de
sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades compe-tentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/oacabado para su examen por un laboratorio estatal o un laboratoriodesignado a tal fin antes de su puesta en circulación a no ser que lasautoridades competentes de otro Estado miembro hayan examinado
previamente el lote correspondiente y hayan declarado que cumple las
especificaciones aprobadas. Los Estados miembros se encargarán deque dicho examen se realice en el plazo de sesenta días a partir de larecepción de las muestras.
Artículo 115
Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de
fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangreo plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionen
homogeneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permita
el estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica.Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentesel método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos quepuedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre oplasma humanos. Las autoridades competentes podrán enviar muestras
del producto a granel y/o medicamento para su estudio en un labora-
torio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien duranteel examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después dehaber concedido la autorización de comercialización.
Artículo 116
Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o
retirarán la autorización de comercialización cuando el medicamentoresulte ser nocivo en las condiciones normales de empleo, cuando2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼B
carezca de efectos terapéuticos o finalmente cuando no posea la
composición cualitativa y cuantitativa declarada. El medicamentocarece de efectos terapéuticos cuando se pruebe que mediante él no se
pueden obtener resultados terapéuticos.
La autorización será igualmente suspendida o retirada cuando se reco-
nociera que las informaciones que figuren en el expediente en virtuddel artículo 8, del apartado 1 del artículo 10 y del artículo 11 sean erró-neas o no hayan sido modificadas de conformidad con el artículo 23, ocuando los controles contemplados en el artículo 112 no hayan sido
efectuados.
Artículo 117
1. Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los
Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para
que la dispensación del medicamento sea prohibida y dicho medica-mento sea retirado del mercado cuando:
a) resulte que el medicamento sea nocivo en las condiciones normales
de empleo,
o
b) falte el efecto terapéutico del medicamento,
o
c) el medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa
declarada,
o
d) no hayan sido efectuados los controles sobre el medicamento
producto acabado y/o sobre los componentes y productos interme-
dios de la fabricación, o cuando cualquier otra exigencia uobligación relativa al otorgamiento de la autorización de fabricaciónno fuera observada.
2. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensa-
ción y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que
fueran objeto de discusión.
Artículo 118
1. La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de
fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de
éstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fuera
observada.
2. La autoridad competente, además de las medidas previstas en el
artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medica-mentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar laautorización de fabricación, para una categoría de preparados o para
el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42,
46, 51 y 112.
Artículo 119
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos
homeopáticos, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo14.
TÍTULO XII
COMITÉPERMANENTE
Artículo 120
Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo I al
progreso científico y técnico se adoptarán con arreglo al procedimientoprevisto en el apartado 2 del artículo 121.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼B
Artículo 121
1. La Comisión estará asistida por un Comité permanente de medi-
camentos para uso humano para la adaptación al progreso técnico delas directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos en losintercambios en el sector de los medicamentos (denominado en lo suce-sivo «Comité permanente»).
2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán
de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser-vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión
1999/468/CE queda fijado en tres meses.
3. El Comité permanente aprobará su reglamento interno.
TÍTULO XIII
DISPOSICIONESGENERALES
Artículo 122
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que las autoridades competentes interesadas se comuniquenmutuamente las informaciones que procedan para garantizar la obser-
vancia de las exigencias requeridas para la autorización de fabricación
o para la autorización de comercialización.
Tras una solicitud razonada, los Estados miembros comunicarán inme-
diatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembro los
informes contemplados en el apartado 3 del artículo 111. Si a la vista
de los informes, el Estado miembro destinatario de los informes consi-dera que no puede aceptar las conclusiones adoptadas por lasautoridades competentes del Estado miembro en el que se ha elaboradoel informe, lo comunicará a las autoridades competentes correspon-
dientes exponiendo sus motivos y podrá solicitar información
suplementaria. Los Estados miembros en cuestión se esforzarán porllegar a un acuerdo. Si fuese necesario, en caso de divergencias graves,la Comisión será informada por uno de los Estados miembros impli-cados.
Artículo 123
1. Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas
para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencialas decisiones de autorización, de comercialización, de denegación oretirada de autorización de comercialización, de anulación de la deci-
sión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de
prohibición de venta, de retirada del mercado, así como los motivosque las justifiquen.
2. El titular de la autorización de comercialización deberá notificar
inmediatamente a los Estados miembros afectados cualquier acción
que emprendiere para suspender la comercialización o retirar el medi-camento del mercado, indicando las razones de esta acción, cuando éstase refiera a la eficacia del medicamento o a la protección de la saludpública. Los Estados miembros velarán por que esta información seponga en conocimiento de la Agencia.
3. Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que
se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud unaadecuada información relativa a las acciones emprendidas de confor-midad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección de
la salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la
Agencia.
4. La Comisión publicará cada año una lista de los medicamentos
prohibidos en la Comunidad.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼B
Artículo 124
Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la informa-
ción necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los
medicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comu-nidad y, en especial, la información mencionada en los artículos 122 y123.
Artículo 125
Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros
contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de formaprecisa.
Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la
legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda
presentarse.
Los Estados miembros publicarán en sus respectivos Diarios Oficiales
las autorizaciones de comercialización y las decisiones de revocación.
Artículo 126
La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse
o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presenteDirectiva.
Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medi-
camentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de
venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá
tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.
Artículo 127
1. A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autori-
dades de un país tercero importador, los Estados miembros
certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la
autorización de fabricación. Al expedir estos certificados los Estadosmiembros respetarán las condiciones siguientes:
a) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la
Organización Mundial de la Salud.
b) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya auto-
rizados en su territorio, el resumen de las características del
producto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.
2. Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de
comercialización en el país de origen, presentará a las autoridadescompetentes para establecer el certificado contemplado en el apartado1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que no
dispone de dicha autorización.
TÍTULO XIV
DISPOSICIONESFINALES
Artículo 128
Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/
CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE,
92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadas
por las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuiciode las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos detransposición que figuran en la parte B del Anexo II.
Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas
a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias que
figura en el Anexo III.
Artículo 129
La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de
su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas .2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼B
Artículo 130
Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼M2
ANEXO I
NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS
RELATIVOSALAREALIZACIÓNDEPRUEBASDEMEDICAMENTOS
ÍNDICE
Introducción y principios generales ... ..................................................
Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de autorización de comercialización ... ......
1. Módulo 1: Información administrativa .. ......................................
1.1. Índice ..................................................................
1.2. Formulario de solicitud ... .................................................
1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto ................
1.3.1. Resumen de las características del producto .. .................................
1.3.2. Etiquetado y prospecto .....................................................
1.3.3. Bocetos y muestras . .......................................................
1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro ...
1.4. Información acerca de los expertos ...........................................
1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes . ......................
1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente . .................................
2. Módulo 2: Resúmenes .....................................................
2.1. Índice general ............................................................
2.2. Introducción . ............................................................
2.3. Resumen global de la calidad ... ............................................
2.4. Visión general de la parte no clínica ... ......................................
2.5. Visión general de la parte clínica ............................................
2.6. Resumen no clínico .......................................................
2.7. Resumen clínico ... .......................................................
3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y biológica para medicamentos que
contengan sustancias activas químicas y/o biológicas . ...........................
3.1. Formato y presentación ... .................................................
3.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
3.2.1. Principio(s) activo(s) ......................................................
3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas ..
3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principios ...............................
3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos ...............................
3.2.1.4. Control de la sustancia o sustancias activas ... .................................
3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia ... ......................................
3.2.1.6. Envase y sistema de cierre del principio activo .................................
3.2.1.7. Estabilidad de la sustancia o sustancias activas .................................
3.2.2. Producto terminado .......................................................
3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado .. ...........................
3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico ... .................................................
3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado .................................
3.2.2.4. Control de los excipientes . .................................................
3.2.2.5. Control del producto terminado .. ............................................
3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia ... ......................................
3.2.2.7. Envase y cierre del producto terminado . ......................................
3.2.2.8. Estabilidad del producto terminado ...........................................
4. Módulo 4: Informes no clínicos . ............................................
4.1. Formato y presentación ... .................................................2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 53
▼M2
4.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
4.2.1. Farmacología ............................................................
4.2.2. Farmacocinética ... .......................................................
4.2.3. Toxicología .. ............................................................
5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos ......................................
5.1. Formato y presentación ... .................................................
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos .. ......................................
5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos ... .....
5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana ...............................
5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana ... ...........................
5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad ................................
5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada .........
5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en
diversos estudios y otros informes de estudios clínicos ...........................
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización ..........................
5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes ..........................
Parte II: Expedientes de autorización de comercialización y requisitos específicos ... ...........
1. Uso médico suficientemente comprobado ......................................
2. Medicamentos esencialmente similares .. ......................................
3. Informaciónadicional adicionales exigidos en situaciones específicas ...............
4. Medicamentos biológicos similares ...........................................
5. Medicamentos de combinación fija ...........................................
6. Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales ...7. Solicitudes mixtas de autorización de comercialización ..........................
Parte III: Medicamentos particulares . ..................................................
1. Medicamentos biológicos .. .................................................
1.1. Medicamentos derivados del plasma ..........................................
1.2. Vacunas .................................................................
2. Radiofármacos y precursores ................................................
2.1. Radiofármacos ...........................................................
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo ... ................
3. Medicamentos homeopáticos ................................................
4. Medicamentos a base de plantas . ............................................
5. Medicamentos huérfanos .. .................................................
Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada ............................................
1. Medicamentos de terapia génica (de origen humano y xenogénicos) ................
1.1. Diversidad de los medicamentos de terapia génica ... ...........................
1.2. Requisitos específicos relativos al módulo 3 .. .................................
2. Medicamentos de terapia celular somática (de origen humano y xenogénicos) ... .....
3. Requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica y terapia celular somática
(de origen humano y xenogénicos) en relación con los módulos 4 y 5 ..............
3.1. Módulo 4 ... ............................................................
3.2. Módulo 5 ... ............................................................
3.2.1. Estudios de farmacología humana y eficacia .. .................................2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 54
▼M2
3.2.2. Seguridad ... ............................................................
4. Declaración específica sobre medicamentos de xenotrasplante .....................2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 55
▼M2
Introducciónyprincipiosgenerales
(1) Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de
autorización de comercialización con arreglo al artículo 8 y al
apartado 1 del artículo 10 deberán presentarse según los requisitos que
se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas
por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad
Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medica-
mentos de uso humano, Presentación y contenido del expediente,
Documento técnico común (DTC).
(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el
módulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comu-
nidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la
calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química,
farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos;
y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha
presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la
Conferencia internacional sobre armonización (International Conference
on Harmonisation, ICH)(1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y
Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estricta-
mente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que
se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada
Nota explicativa para los solicitantes.
(3) La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos
los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier
procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o
nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o simplificada.
También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las
Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, derivados del
plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.
(4) Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comercializa-
ción, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices
científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de
uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas
y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medica-
mentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas
comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de
las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
(5) Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y bioló-
gica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografías,
incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea
europea.
(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva
91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se esta-
blecen los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de los medicamentos de uso humano (2) y con los principios
y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publi-
cados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea, volumen 4.
(7) Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la
evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable
como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos
los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacoto-
xicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al
medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones tera-
péuticas no cubiertas por la solicitud.
(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea
deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/
CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación
de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los
Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en
la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (3).
Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud,
los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacio-
nados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma
deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las
prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equiva-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 56
(1) Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro
de medicamentos de uso humano.
(2) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(3) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
▼M2
lentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a
cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo,
en la Declaración de Helsinki.
(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de
acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio
expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproxima-
ción de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas
relativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de labo-
ratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las
sustancias químicas (1) y 88/320/CEE del Consejo, relativa a la inspec-
ción y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL)(2).
(10) Los Estados miembros deberán garantizar también que todas las
pruebas realizadas con animales se llevan a cabo con arreglo a la Direc-
tiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administra-
tivas de los Estados Miembros respecto a la protección de los animales
utilizados para experimentación y otros fines científicos.
(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/
riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva infor-
mación que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre
farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercializa-
ción, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán
someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos
que figuran en los Reglamentos (CE) no1084/2003 (3) y (CE) no1085/
2003(4) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones
nacionales, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la
publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comu-
nidad Europea .
El presente anexo se divide en cuatro partes:
— En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de
características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requi-
sitos de presentación de las solicitudes normalizadas (módulos 1 a
5).
— En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las
«solicitudes específicas», a saber: uso médico suficientemente
comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos
de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstan-
cias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte
de estudios propios).
— En la parte III se abordan los «Requisitos particulares de las solici-
tudes de autorización de comercialización» de medicamentos
biológicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre
antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos,
medicamentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.
— La parte IV, que trata de los «medicamentos de terapia avanzada»,
aborda los requisitos específicos de los medicamentos de terapia
génica (mediante un sistema autólogo o alogénico humano, o
mediante sistema xenogénico) y medicamentos de terapia celular,
tanto de origen humano como animal, y medicamentos para tras-
plantes xenogénicos.
PARTE I
REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORI-
ZACIÓNDECOMERCIALIZACIÓN
1. MÓDULO 1: INFORMACIÓN ADMINISTRATIVA
1.1.Índice
Deberá presentarse un índice exhaustivo de los módulos 1 a 5 del expe-
diente presentado para solicitar la autorización de comercialización.
1.2.Formulariodesolicitud
El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse
mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 57
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35.
(3) Véase la página 1 del presente Diario Oficial.
(4) Véase la página 24 del presente Diario Oficial.
▼M2
con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y
presentación final, incluido el envase.
Deberá hacerse constar el nombre y dirección del solicitante, así como
el nombre y la dirección de los fabricantes y los lugares donde se
realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del
producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas)
y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.
El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso,
las muestras que facilita.
Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autoriza-
ción de fabricación que se define en el artículo 40, junto con una lista
de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resú-
menes de características del producto aprobadas por los Estados
miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.
Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes
deberán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medi-
camento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el
titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante
o fabricantes, información sobre la situación jurídica de los medica-
mentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo
pediátrico.
1.3.Resumendelascaracterísticasdelproducto,etiquetadoyprospecto
1.3.1.Resumen de las características del producto
El solicitante deberá proponer un resumen de las características del
producto, con arreglo al artículo 11.
1.3.2.Etiquetado y prospecto
Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondiciona-
miento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto.
Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se rela-
cionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso
humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).
1.3.3.Maquetas y muestras
El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondiciona-
miento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos
del medicamento correspondiente.
1.3.4.Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el
Estado miembro
Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán
copias de todos los resúmenes de características del producto con
arreglo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados
miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado
solicitud.
1.4.Informaciónacerca delosexpertos
Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar
informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los
datos que constituyen el expediente de autorización de comercializa-
ción, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química,
farmacéutica y biológica, documentación no clínica y documentación
clínica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos deci-
sivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios
realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos
pertinentes para la evaluación.
Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la
calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de
estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica
que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autoriza-
ción de comercialización. En el módulo 1 se presentará una declaración
firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos acadé-
micos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos deberán
poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá decla-
rarse la relación profesional entre el experto y el solicitante.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
1.5.Requisitosespecialesparalosdistintostiposdesolicitudes
En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos
para los distintos tipos de solicitudes.
1.6.Evaluacióndelriesgoparaelmedioambiente
Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se
incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio
ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se
formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que
procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente rela-
cionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan
en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al
artículo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del
Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el
medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la
que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (1).
La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente
deberá figurar como anexo del módulo 1.
La información se presentará con arreglo a lo dispuesto en la Directiva
2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación
publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada
Directiva.
La información constará de los elementos siguientes:
— una introducción;
— una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la
liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de
investigación y desarrollo con arreglo a la parte B de la Directiva
2001/18/CE;
— la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva
2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y
el identificador único de los OMG, más toda información suplemen-
taria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la
evaluación del riesgo para el medio ambiente;
— un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elabo-
rado a partir de la información que se especifica en los anexos III y
IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la
Directiva 2001/18/CE;
— una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior
y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga
una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo
que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan
de seguimiento de la fase de poscomercialización y la determina-
ción de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de
características del producto, el etiquetado o el prospecto;
— medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.
Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de
formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la rela-
ción entre el autor y el solicitante.
2. MÓDULO 2: RESÚMENES
El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farmacéu-
ticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los
módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercialización, y
proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 12 de la
presente Directiva.
Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resú-
menes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se
remitirá a las tablas o a la información que contenga la documentación
principal presentada en el módulo 3 (documentación química, farma-
céutica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el
módulo 5 (documentación clínica).
La información que contenga el módulo 2 deberá presentarse con
arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen
en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis
y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que
se establecen a continuación:2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 59
(1) DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
▼M2
2.1.Índicegeneral
En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica
presentada en los módulos 2 a 5.
2.2.Introducción
Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utiliza-
ción clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la
autorización de comercialización.
2.3.Resumenglobaldelacalidad
Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará
la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y
biológicos.
Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones funda-
mentales en relación con aspectos de calidad, así como en la
justificación de los casos en los no que se sigan las directrices perti-
nentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los
datos detallados correspondientes que se presentan en el módulo 3.
2.4.Visióngeneral delapartenoclínica
Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación
no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la
discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación
respecto a las directrices pertinentes.
Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una evalua-
ción de las impurezas y productos de degradación, así como de sus
potenciales efectos farmacológicos y toxicológicos. Deberán discutirse
las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la
forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado
en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.
Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del
material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el
medicamento que se desea comercializar.
Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo
nuevo excipiente.
Se definirán las características del medicamento demostradas en los
estudios no clínicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones
en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica
prevista en el ser humano.
2.5.Visióngeneral delaparteclínica
La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis
crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el
módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medica-
mento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones
relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.
Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la
que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y
beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá
interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la
seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evalua-
ción de cómo el resumen de características del producto y otros
optimizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.
Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se
planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de resolu-
ción.
2.6.Resumennoclínico
Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y toxi-
cología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúmenes
objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:
— Introducción
— Resumen escrito de farmacología
— Resumen tabulado de farmacología
— Resumen escrito de farmacocinética
— Resumen tabulado de farmacocinética2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 60
▼M2
— Resumen escrito de toxicología
— Resumen tabulado de toxicología.
2.7.Resumenclínico
Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica
relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá
los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios
clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y
seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.
La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:
— Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos
relacionados
— Resumen de los estudios clínicos de farmacología— Resumen sobre eficacia clínica
— Resumen sobre seguridad clínica
— Sinopsis de cada estudio.
3. MÓDULO 3: INFORMACIóN QUíMICA, FARMACéUTICA Y
BIOLóGICA PARA MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN
SUSTANCIAS ACTIVAS QUíMICAS Y/O BIOLóGICAS
3.1.Formatoypresentación
El esquema general del módulo 3 es el siguiente:
— Índice
— Conjunto de datos
—Prtincipio activo
Información general
— Nomenclatura
— Estructura— Propiedades generales
Fabricación— Fabricante(s)
— Descripción del proceso de fabricación y de los controles en
proceso
— Control de materiales— Control de las etapas críticas y los productos intermedios— Validación y/o evaluación del proceso
— Desarrollo del proceso de fabricación
Caracterización
— Elucidación de la estructura y otras características
— Impurezas
Control del principio activo— Especificaciones
— Procedimientos analíticos— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Justificación de las especificaciones
Estándares o materiales de referenciaS i s t e m ad ec i e r r ed e le n v a s e
Estabilidad
— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y
compromiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
—Producto terminado
Descripción y composición del medicamento
Desarrollo farmacéutico
— Componentes del medicamento
— Principio activo
— Excipientes2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
— Medicamento
— Desarrollo de la formulación
— Sobredosificación
— Propiedades físico-químicas y biológicas
— Desarrollo del proceso de fabricación
— Sistema de cierre del envase
— Atributos microbiológicos
— Compatibilidad
Fabricación— Fabricante(s)
— Fórmula del lote— Descripción del proceso de fabricación y de los sistemas de
control del proceso
— Control de etápas críticas y de los productos intermedios
— Validación y/o evaluación del proceso
Control de los excipientes— Especificaciones
— Procedimientos analíticos— Validación de los procedimientos analíticos
— Justificación de las especificaciones
— Excipientes de origen humano o animal— Nuevos excipientes
Control del producto terminado— Especificación(-ones)
— Procedimientos analíticos
— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Caracterización de las impurezas— Justificación de la especificación(-ones)
Estándares o materiales de referenciaS i s t e m ad ec i e r r ed e le n v a s eEstabilidad— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y
compromiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
—Anexos
— Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos bioló-
gicos)
— Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/
externos
— Excipientes
—Información suplementaria para la Comunidad Europea
— Esquema de la validación del proceso para el producto
terminado
— Producto sanitario
— Certificado(s) de idoneidad
— Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de
fabricación materiales de origen animal y/o humano (proce-
dimiento relativo a las encefalopatías espongiformes
transmisibles, EET)
— Referencias bibliográficas.
3.2.Contenido:principiosbásicosyrequerimientos
(1) En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten
deberán incluir, en relación con el (los) pricipio(s) activo(s) y el
producto terminado, toda la información pertinente acerca del
desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propie-
dades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad,
así como una descripción de la composición y presentación del
producto terminado.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
(2) Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectivamente
relacionados con, el (los) principio(s) activo(s) y con el producto
terminado.
(3) Este módulo deberá, además proporcionar información detallada
sobre los materiales de partida y materias primas utilizados
durante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s),
y los excipientes incorporados en la formulación del producto
terminado.
(4) Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación
y control del principio activo y el producto terminado deberán
describirse de manera suficientemente pormenorizada para que
puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la
autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia
con el estado actual del progreso científico y deberán estar vali-
dados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de
validación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos
en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por
la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s)
general(es).
(5) Las monografías de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables
a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que
figuren en ella Con respecto a otras substancias, cada Estado
Miembro podría solicitar el cumplimiento con su farmacopea
nacional.
No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de
la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado
mediante un método susceptible de dejar impurezas no controladas
en la monografía de la farmacopea, se deberán declarar dichas
impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá descri-
birse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en
que una especificación que figure en una monografía de la Farma-
copea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda
resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las
autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autoriza-
ción de comercialización especificaciones más adecuadas. Las
autoridades competentes deberán informar a las autoridades
responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la
autorización de comercialización proporcionará a las autoridades
responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insu-
ficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.
En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Farma-
copea europea, podrá sustituirse tal descripción en cada apartado
pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s)
monografía(s) y capítulo(s) general(es).
(6) En caso de que los materiales de partida, materias primas, prin-
cipi(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la
Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro,
podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farma-
copea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará
una copia de la monografía, acompañada por la validación de los
procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, por una
traducción, cuando proceda.
(7) En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia
prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la
Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un
certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la
Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se
presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se
considerará que dichos certificados de idoneidad de la monografía
de la Farmacopea europea sustituyen los datos pertinentes de los
apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante
garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación
no se ha modificado desde la concesión del certificado de
idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del
Medicamento.
(8) Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solici-
tante podrán disponer que:
(i) la descripción del proceso de fabricación,
(ii) el control de calidad durante la fabricación, y(iii) la validación del proceso2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido
directamente a las autoridades competentes por el fabricante del
principio activo, en calidad de archivo maestro del principio
activo.
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al
solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para
que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante
deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar
la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabri-
cación o las especificaciones sin haberle previamente informado.
Se deberán presentar a las autoridades competentes los docu-
mentos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos
documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se
refieran a la parte abierta del archivo maestro.
(9) Medidas específicas concernientes a la prevención de la transmi-
sión de encefalopatías espongiformes animales (materiales
procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabrica-
ción, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los
materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización
del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía
Espongiforme Animal a través de medicamentos y sus actualiza-
ciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la
Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispu-
esto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse
presentando preferiblemente, un certificado de idoneidad en rela-
ción con la monografía pertinente de la Farmacopea europea
expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medica-
mento, o bien los datos científicos que corroboren dicho
cumplimiento.
(10) En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse
información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación
potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales,
tal como se establece en las directrices correspondientes y en la
monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea
Europea.
(11) Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y
equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del
proceso de fabricación y las operaciones de control del producto
terminado.
(12) En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la
marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre productos
sanitarios.
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
3.2.1.Principio o principios activos
3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de
partida y materias primas
a) Se proporcionará información sobre la nomenclatura del principio
activo incluyendo la denominación común internacional recomen-
dada (DCI), la denominación de la Farmacopea Europea si procede
y la(s) denominación(-ones) química(s).
Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquí-
mica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular
relativa. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, si
procede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemá-
tica y la masa molecular relativa.
Se presentará una lista de propiedades físico-químicas y otras
propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la acti-
vidad biológica en el caso de los medicamentos biológicos.
b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de partida
todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se
extrae el principio activo.
En el caso de los medicamentos biológicos, se entenderá por mate-
riales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los
microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las
células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o
animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares,
sean o no recombinantes, incluidas las células primarias).2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es
biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se
extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su carac-
terización y determinación de su calidad, una combinación de
ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de produc-
ción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los
medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la
sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los
apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan
al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento
(CEE) no2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos
en la parte IV de este anexo.
Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción
del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directa-
mente dicho principio activo , como los reactivos, los medios de
cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utili-
zadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.
3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principioa activos
a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo repre-
senta el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del
principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de
fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información
adecuada que se establece en las directrices publicadas por la
Agencia.
b) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para
fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte
del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre
la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará
información que demuestre que los materiales cumplen los están-
dares apropiados para su utilización prevista.
Se presentará una relación de las materias primas y se documentarán
también su calidad y sus procedimientos de control.
Se proporcionarán el nombre, la dirección y la responsabilidad de
cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes
de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación
y control.
c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requi-
sitos adicionales.
Se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales
de partida.
Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión
de las encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá
demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la
Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de
los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de
Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en
el Diario Oficial de la Unión Europea.
Cuando se usen bancos celulares , deberá demostrarse que las carac-
terísticas de las células se han mantenido inalteradas en los pasos
empleados para la producción y posteriormente.
Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de
suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico,
así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se
hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que
están libres de agentes extraños/externos.
Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente
patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utili-
zarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o
inactivación, y esto deberá ser validado.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse
en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares estable-
cidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las
características del agente infeccioso deberán demostrarse en los
materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, la estabi-
lidad de las características de atenuación deberán ser demostradas
en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las carac-
terísticas de atenuación deberán también demostrarse en la etapa de
producción.
Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del
plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a
lo dispuesto en la parte III del presente anexo el origen y los crite-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
rios de recogida, transporte y conservación de los materiales de
partida.
Se describirán las instalaciones y el equipo de fabricación.
d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de acepta-
ción realizados en cada una de las etapas críticas, información sobre
la calidad y el control de los productos intermedios, así como sobre
la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.
e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente pató-
genos, es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse
únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o
inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se
aborde la evaluación de la seguridad viral.
f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significa-
tivos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarrollo
y/o el lugar de fabricación del principio activo.
3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos
Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y
otras características de la(s) sustancia(s) activa(s).
Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s)
activa(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico
y/o biológico, así como información sobre las impurezas.
3.2.1.4. Control del principio(s) activo(s)
Se presentará información detallada sobre las especificaciones utilizadas
para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justifica-
ción de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su
validación.
Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados
durante el desarrollo.
3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia
Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y prepara-
ciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de
referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.
3.2.1.6. Envase y sistema de cierre de la sustancia activa
Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre
y sus especificaciones.
3.2.1.7. Estabilidad del principio(s) activo(s)
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos
empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de
los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los
procedimientos de analíticos para obtener dichos datos, así como la
validación de estos procedimientos.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el
compromiso de estabilidad.
3.2.2.Producto terminado
3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado
Deberá describirse el producto terminado y su composición. La infor-
mación deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su
composición con todos los componentes del producto terminado, la
cantidad de los mismos por unidad y la función:
— del principio(s) activo(s),
— componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la
cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyu-
vantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del
sabor, aromatizantes, etc.,
— los componentes de la cubierta externa de los medicamentos
(cápsulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recu-
biertos, comprimidos recubiertos con cubierta películar, etc.) que
vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
— Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato reve-
lante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de
cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para
la administración del medicamento y que se suministrarán con él.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
De acuerdo con lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8,
la «terminología usual», a utilizar en la descripción de los componentes
del medicamento, deberá ser:
— cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea
o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro,
la denominación principal recogida en el encabezamiento de la
correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que
se trate;
— para los restantes productos, la denominación común internacional
recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su
defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que
carezcan de denominación común internacional o de denominación
científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de
obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle
relevante, en caso necesario;
— con respecto a los colorantes, la designación por el código «E» que
se les atribuya en la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de
diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones
de los Estados Miembros referentes a los colorantes autorizados
para el uso en los medicamentos (1) y/o en la Directiva 94/36/CE
del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994,
relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios (2).
Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principioas
activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica,
especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica,
bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada
sustancia activa.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se
designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso nece-
sario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la
molécula.
En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya
autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por
primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea
una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de
los fragmentos activos de la molécula. Todas las autorizaciones poste-
riores de medicamentos en los Estados miembros dispondrán de su
composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo
principio activo.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que
no pueden definirse en términos moleculares. Cuando la Organización
Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica,
es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya defi-
nido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se
expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la
actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la
Farmacopea europea.
3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico
El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de
desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la
formulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase,
los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los
adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de soli-
citud de autorización de comercialización.
Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las
pruebas de controles de rutina que se realizan según las especifica-
ciones. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la
formulación y los atributos del proceso que puedan influir en la repro-
ducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos
de apoyo adicionales, deberán remitir, cuando proceda a los capítulosrelevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del
Módulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud
de autorización de comercialización.
a) Deberá documentarse la compatibilidad del principio activo con los
excipientes, así como las características físico-químicas clave del
principio activo que puedan influir en la eficacia del producto termi-2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 67
(1) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18.
(2) DO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
▼M2
nado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre
sí en el caso de los productos en los que se combinen.
b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en
relación con sus funciones respectivas y su concentración.
c) Se describirá el desarrollo del producto terminado, teniendo en
consideración la vía de administración y la utilización propuestas.
d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formulació-
n(ones).
e) En lo que respecta a las propiedades físico-químicas y biológicas,
deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que
conciernan al comportamiento del producto terminado.
f) Se presentará la selección y optimización del proceso de fabricación,
así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricación utili-
zados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado
para la fabricación del producto terminado propuesto.
g) Se documentará la idoneidad del envase y el sistema de cierre
empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del
producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible inte-
racción entre el medicamento y el envase.
h) Los atributos microbiológicos de la forma farmacéutica en relación
con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo prescrito
en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiquetado,
se documentará la compatibilidad del producto terminado con los
diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administración.
3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado
a) La descripción del método de fabricación que, conforme a lo esta-
blecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá
acompañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que
ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:
— referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación,
incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de
aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si
los procesos utilizados en la producción de la forma farmacéu-
tica puedan producir un cambio adverso en los componentes;
— en caso de fabricación en serie, información completa sobre las
precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del
producto terminado;
— estudios experimentales de validación del procedimiento de
fabricación cuando se emplee un método de fabricación no
estándar o cuando sea crítico para el producto;
— en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de
esterilización y/o asépticos utilizados;
— la fórmula detallada del lote.
Se presentará el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada
fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de
producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y
ensayo.
b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del producto
que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabrica-
ción, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.
Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del
medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente el solicitante
proponga, un método analítico para analizar el producto terminado
que no incluya la determinación de todas los principios activos (o
de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos reque-
rimientos que las sustancias activas).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad
del producto terminado dependa de los controles en proceso, espe-
cialmente en el caso de que el medicamento se defina
principalmente por su proceso de preparación.
c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estu-
dios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en
el proceso de fabricación.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
3.2.2.4. Control de los excipientes
a) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para
fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada
material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y
el control de dichos materiales. También se presentará información
que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados
para su utilización prevista.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que
se establecen en las Directivas 78/25/CEE y/o 94/36/CE. Además,
los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos
en virtud de la Directiva 95/45/CE, modificada.
b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como
su justificación. Se describirán y validarán debidamente los procedi-
mientos analíticos.
c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o
animal.
Respecto a las medidas específicas relativas a la prevención de la
transmisión de encefalopatías espongiformes animales, el solicitante
deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabricado con
arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de
Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme
Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada
por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada
Nota Explicativa, se podrá presentar, preferiblemente, un certificado
de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongi-
formes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos
científicos que corroboran dicho cumplimiento.
d) Nuevos excipientes
Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o
para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al
formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos
de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia
cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos
como no clínicos.
Se presentará un documento en el que figurará la información
pormenorizada de carácter químico, farmacéutico y biológico. Dicha
información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo
dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.
La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse
como documento independiente según el formato descrito en los
párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante
del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente
deberá ponerse a disposición del solicitante para su presentación a
la autoridad competente.
En el módulo 4 del expediente se ofrecerá información suplemen-
taria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.
En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.
3.2.2.5. Control del producto terminado
A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de
un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una
forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de
material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de
fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción
continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determi-
nado.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del conte-
nido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior
a ± 5 % en el momento de fabricación.
Se presentará información detallada sobre las especificaciones, la justi-
ficación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos
de análisis y su validación.
3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia
Se determinarán y describirán detalladamente los Estándares y mate-
riales de referencia utilizados para poner a prueba el producto
terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el
apartado relativo a la sustancia activa.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
3.2.2.7. Envase y cierre del pr oducto terminado
Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre,
incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario
y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la descrip-
ción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no
recogidos en la farmacopea (con validación).
Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales única-
mente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de
embalaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.
3.2.2.8. Estabilidad del pr oducto terminado
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos
empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenori-
zados de los estudios sobre estabilidad, incluida la información
relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los
datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las
vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad
acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el
compromiso de estabilidad.
4. MÓDULO 4: INFORMES NO CLíNICOS4.1.Formatoypresentación
El esquema general del módulo 4 es el siguiente:
— Índice
— Informes de estudios
—Farmacología,
— Farmacodinámica primaria
— Farmacodinámica secundaria
— Farmacología de seguridad— Interacciones farmacodinámicas
—Farmacocinética
— Métodos analíticos e informes de validación
— Absorción— Distribución— Metabolismo— Excreción— Interacciones farmacocinéticas (no clínicas)— Otros estudios de farmacocinética
—Toxicología
— Toxicidad por dosis única
— Toxicidad por administración continuada— Genotoxicidad
— In vitro
— In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de
apoyo)
— Carcinogénesis
— Estudios a largo plazo
— Estudios a corto o medio plazo
— Otros estudios
— Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
— Fertilidad y desarrollo embrionario inicial
— Desarrollo embrionario y fetal
— Desarrollo prenatal y posnatal— Estudios en los que se administran dosis a las crías
(animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente
— Tolerancia local
—Otros estudios sobre toxicidad
— Antigenicidad
— Inmunotoxicidad— Estudios mecanicistas2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
— Dependencia
— Metabolitos
— Impurezas
— Otros
— Referencias bibliográficas.
4.2.Contenido:principiosyrequisitosbásicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
(1) Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de mani-
fiesto lo siguiente:
a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no
deseables que pudieran producirse en seres humanos en las
condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en
función del proceso patológico de que se trate;
b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la
actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos.
Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general.
En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedi-
mientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los
métodos experimentales y la valoración de los resultados.
Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial
terapéutico y toxicológico del producto.
(2) En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos
inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma
humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente
módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el
solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.
Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los
siguientes puntos:
todas las pruebas que requieran la administración reiterada del
producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la
posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;
deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxi-
cidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así
como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribui-
bles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas,
el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de
aquéllos.
(3) Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un exci-
piente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
(4) Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa
durante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en
consideración la toxicología de los productos de la degradación.
4.2.1.Farmacología
El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos plantea-
mientos distintos.
— En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico
propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada.
Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y vali-
dados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas
experimentales novedosas de manera suficientemente pormenori-
zada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán
en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-
efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se estable-
cerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia
o sustancias con una acción terapéutica análoga.
— En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles reper-
cusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las
funciones fisiológicas. Tales investigaciones se realizarán en exposi-
ciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por encima
de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que
se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan
su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez.
Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las respuestas
derivadas de la administración reiterada de la sustancia.
Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las
pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En
el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto
aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el
uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica
tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la
investigación deberá determinar si los efectos esperados de la combina-
ción pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la importancia
de las reacciones adversas.
4.2.2.Farmacocinética
Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que
sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende
el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (biotransfor-
mación) y la excreción de las sustancias.
El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente
con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la
observación de la actividad farmacodinámica real de la propia
sustancia.
Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en
todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para deter-
minar las dosis administrables a seres humanos, así como en las
sustancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias
cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, nume-
rosos agentes de diagnóstico, etc.).
También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utili-
zación de material humano para su comparación con material animal
(es decir, fijación con proteínas, metabolismo, interacción entre medica-
mentos).
Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farmaco-
lógicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de
sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las dispo-
siciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las
investigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experi-
mentación clínica justifican su omisión.
El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la
comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.
4.2.3.Toxicología
a) Toxicidad por dosis única
Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y
cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una
administración única del principio o principios activos contenidos
en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-
químico en que están presentes en el producto.
La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo
a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia.
b) Toxicidad por administración continuada
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por
objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas
subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de
la combinación de principios activos en cuestión y establecer de
qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.
Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo,
durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de
la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización
clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los
que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración
se define en las directrices correspondientes publicadas por la
Agencia.
c) Genotoxicidad
El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es
revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el mate-
rial genético de las personas y las células. Las sustancias
mutagénicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la
exposición a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación
germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de
mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer Dicho
estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
d) Carcinogénesis
Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos
carcinógenos:
1. Estos estudios se realizarán con todos los medicamentos cuya
utilización clínica se prevea para un período prolongado de la
vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera
reiterada e intermitente.
2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se reco-
miendan si se piensa que representan un potencial
carcinogenético, por ejemplo tomando como referencia un
producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obte-
nidas en estudios de toxicidad por administración continuada.
3. No son necesarios los estudios con componentes inequívoca-
mente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que
afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser
humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo
de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un
estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
La investigación acerca de posibles alteraciones de la función repro-
ductora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los
descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinentes.
En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función
reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y tera-
tógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la
madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medica-
mento investigado ha sido administrado a la mujer durante el
embarazo.
Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.
En función de la utilización indicada del medicamento, podrá justi-
ficarse la realización de estudios suplementarios acerca del
desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.
Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normal-
mente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no
ser un roedor. Los estudios perinatales y posnatales se llevarán a
cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de
un medicamento en determinada especie es similar al del hombre,
es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las
especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por admi-
nistración continuada.
La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el
estado de los conocimientos científicos en el momento de presen-
tarse la solicitud.
f) Tolerancia local
El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los
medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se
toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con
el medicamento como consecuencia de su administración durante el
uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto
mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquí-
micas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos
o farmacodinámicos.
Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el prepa-
rado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el
vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos
de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de refe-
rencia positivos.
La concepción de las pruebas de tolerancia local (elección de la
especie, duración, frecuencia y vía de administración, dosificación)
dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones
propuestas de administración en la utilización clínica. Deberá reali-
zarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte
pertinente.
Los estudios en animales podrán sustituirse por pruebas validadas in
vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad yutilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.
En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por
ejemplo, dérmicas, rectales, vaginales) se evaluará el potencial de
sensibilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio
linfático local).
5. MÓDULO 5: INFORMES DE ESTUDIOS CLíNICOS5.1.Formatoypresentación
El esquema general del módulo 5 es el siguiente:
— Índice de informes de estudios clínicos
— Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos
— Informes de los estudios clínicos
—Informes de estudios biofarmacéuticos
— Informes de estudios de biodisponibilidad
— Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y
bioequivalencia
— Informes de estudios de correlación in vitro — in vivo— Informes de métodos bioanalíticos y analíticos
—Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomate-
riales humanos
— Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma
— Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interac-
ción
— Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos
—Informes de estudios de farmacocinética humana
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial
en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial
en pacientes
— Informes de estudios de farmacocinética de factores intrín-
secos
— Informes de estudios de farmacocinética de factores extrín-
secos
— Informes de estudios de farmacocinética en la población
—Informes de estudios de farmacodinámica humana
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/
farmacodinámica en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/
farmacodinámica en pacientes
—Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
— Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indi-
cación declarada
— Informes de estudios clínicos no controlados— Informes de análisis de datos procedentes de diversos estu-
dios, incluido cualquier meta-análisis, análisis comparativo
(bridging analyses) y análisis integrado formal.
— Otros informes de estudio
—Informes de experiencia posterior a la comercialización
— Referencias bibliográficas.
5.2.Contenido:principiosyrequisitosbásicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispu-
esto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del
artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficientemente
fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad
responde a los criterios previstos para la concesión de la autoriza-
ción de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se
comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se
hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias
pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con
arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investi-
gador deberá conocer las conclusiones de los exámenes
farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá
proporcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que
consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y
biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodiná-
micos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos
anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y
la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se
deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos
completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal,
se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del
ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
c) Los titulares de la autorización de comercialización deberán tomar
las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos
clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos)
distintos del expediente médico del sujeto sean custodiados por los
propietarios de los datos:
— durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción
del ensayo, o
— durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última
autorización de comercialización en la Comunidad Europea y
en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización
pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o
— durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del
desarrollo clínico del producto objeto de investigación.
El expediente médico del sujeto deberá ser custodiado con arreglo a
la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por
el hospital, institución o consulta privada.
No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período
más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o
el acuerdo con el promotor. Corresponderá al promotor informar al
hospital, institución o consulta privada acerca del momento en que
no será preciso continuar conservando dichos documentos.
El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante
documentación relativa al ensayo durante el período de validez del
medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar: el proto-
colo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y
la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe
y gestione, así como los pormenores del medicamento de investiga-
ción, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen;
los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes
escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del
investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el
informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga
de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el
informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo
de validez del medicamento.
Además de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad
Europea, el titular de la autorización de comercialización tomará
todas las medidas suplementarias para el archivo de la documenta-
ción con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las
directrices detalladas de aplicación.
Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad
de los datos.
Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las
autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.
d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente
detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en parti-
cular:
— el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño
estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en
las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medi-
camento objeto de estudio que se emplee;
— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él
(ellos);
— la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su
nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas,
hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la infor-
mación relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los
impresos de recogida de datos de cada sujeto;
— el informe final, firmado por el investigador y para ensayos
multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador
responsable de la coordinación.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las
autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir
parte de esta información con el consentimiento de dichas autori-
dades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la
documentación completa.
El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la expe-
rimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones
normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas
las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contrain-
dicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así
como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los
signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los
resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal
deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad
y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre detodos los centros.
f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:
1) el número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
2) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacientes
que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;
3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente
de los ensayos, así como los motivos para ello;
4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados
según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
— no ha sido sometido a tratamiento,
— ha recibido un placebo,
— ha recibido otro medicamento de efecto conocido,— ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una espe-
cial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en
período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico
exija una especial consideración;
7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resul-
tados referentes a estos parámetros;
8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que
se requiera por el diseño de los ensayos y las variables impli-
cadas.
g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observa-
ciones sobre:
1) todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes
que dejan de tomar el medicamento;
2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se
administren simultáneamente;
3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados
pacientes de los ensayos;
4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el
período de seguimiento.
h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medica-
mentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de
medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia
de la combinación.
i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se
producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán
realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y
farmacológicos adicionales.
j) Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma
prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de
la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como
sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.
5.2.1.Informes de estudios biofarmacéuticos
Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodis-
ponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro — in
vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario
para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se
refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.
5.2.2.Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales
humanos
A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos
todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen
humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades
farmacocinéticas de las sustancias medicamentosas.
A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con
proteínas del plasma, estudios de metabolismo hepático e interacción
de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales
humanos.
5.2.3.Informes de estudios de farmacocinética humana
a) Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:
— absorción (velocidad y magnitud),
— distribución,
— metabolismo,
— excreción.
Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de
vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para
el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de
riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animalesutilizadas en los estudios preclínicos.
Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras
múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en
un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden
abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores
intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-
respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de
farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes,
informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la reper-
cusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de
estudios farmacocinéticos de la población.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual,
simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse
datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para
demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los princi-
pios activos y otros medicamentos o sustancias.
5.2.4.Informes de estudios de farmacodinámica humana
a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con
la eficacia, incluyendo:
— la relación dosis-respuesta y su curso temporal,
— la justificación de la posología y las condiciones de administra-
ción,
— cuando sea posible, el modo de acción.
Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la
eficacia.
La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no
bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un
posible efecto terapéutico.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual,
simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse
datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para
demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre las sustan-
cias activas y otros medicamentos o sustancias.
5.2.5.Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la
indicación declarada
En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos
clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según
convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conocido,
cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará
según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del
ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más
conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el
efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien
establecido, y no con el efecto de un placebo.
(1) En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los
que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se
tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de alea-
torización y métodos ciegos (de doble ciego).
(2) El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenori-
zada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número
de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo
del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se
use y una descripción de la unidad estadística. Deben documentarse
las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los
métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de
pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún
caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.
Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las
directrices publicadas por la Comisión, prestando especial atención a
hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad
de medicación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provo-
quen la retirada y fallecimientos. Deberán determinarse todos los
pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial aten-
ción a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar
poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad
avanzada delicadas, personas con fuertes anomalías de metabolismo o
excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la segu-
ridad para los posibles empleos del medicamento.
5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de
análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros
informes de estudios clínicos
Deberán facilitarse todos estos informes.
5.2.6.Informes de experiencia posterior a la comercialización
Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá propor-
cionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en
cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios activos
, a ser posible en relación con la tasa de utilización.
5.2.7.Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes
Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes
con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia,
deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes
de estudios clínicos e indexarse por estudio.
PARTE II
EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y
REQUISITOSESPECÍFICOS
Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria
la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización
de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el
fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una
presentación adaptada y adecuada del expediente.
1. SOLICITUDES BIBLIOGRAFICAS
Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los
medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se
menciona en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10,
un «uso medicinal claramente establecido» (o suficientemente compro-
bado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.
El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se
describen en la parte I del presente anexo.
Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las características clínicas y
no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la
existencia de un uso médico suficientemente comprobado:
a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso
médico suficientemente comprobado de los componentes del medi-
camento son los siguientes:
— el período durante el que se ha utilizado una sustancia,
— los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,
— el grado de interés científico de su utilización (que se refleja en
la bibliografía científica publicada),
— la coherencia de las evaluaciones científicas.
Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin
de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las dife-
rentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para
establecer que un componente de un medicamento tiene un uso
medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez
años, contados a partir de la primera utilización sistemática y docu-
mentada de esa sustancia como medicamento dentro de de la
Comunidad.
b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos
los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e
incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que
tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializa-
ción y la literatura científica publicada relativa a la experimentación
en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios
epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los docu-
mentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a
las disposiciones sobre «uso médico suficientemente comprobado»,
es particularmente necesario aclarar que la «referencia bibliográfica»
a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios
epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos,
puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un
medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente
la utilización de estas fuentes de información.
c) Se prestará atención particular a cualquier informacion omitida y se
justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel acep-
table de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinadosestudios.
d) En las visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá
explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a
un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá
valorar si el producto examinado puede considerarse similar al
producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado a
pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos
que contengan los mismos componentes revestirá particular impor-
tancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este
aspecto.
2. MEDICAMENTOS ESENCIALMENTE SIMILARES
a) Las solicitudes basadas en el inciso i) de la letra a) del apartado 1
del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares) deberán
contener los datos descritos en los módulos 1, 2y3d el ap arte I
del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el
consentimiento del titular de la autorización de comercialización
original para hacer referencia cruzada al contenido de sus
módulos 4 y 5.
b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1
del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es,
genéricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de
la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la
biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original,
siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4
de la parte II, Medicamentos biológicos similares).
Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos
productos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:
— los motivos por los que se reclamaa la similaridad esencial;
— un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s)
activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda,
los productos de descomposición que se forman durante el almace-
namiento) tal como se propone paraser comercializador,
acompañado de una evaluación de dichas impurezas;2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
— una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justifica-
ción por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices
sobre la «Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia»;
— una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la
presente solicitud; se aceptarán las anotaciones con este fin de
artículos de publicaciones especializadas;
— cada afirmación que figure en el resumen de las características del
producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del
medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en las resú-
menes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y
justificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplemen-
tarios;
— si procede, el solicitante deberá aportar datos adicionales para
probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia
de las diferentes sales, ésteres o derivados de un principio activo
autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.
3. DATOS SUPLEMENTARIOS EXIGIDOS EN SITUACIONES ESPE-
CÍFICAS
Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar
contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado
original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes,
habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacoci-
nética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda
modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará
que tal asociación constituye un nuevo principio activo.
En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico
diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba admi-
nistrarse por vías diferentes o con dosificación diferente, deberán
suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacoló-
gicas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el inciso iii)
de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 puede no ser suficiente. Si
la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente simi-
lares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de
dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplementarios,
en particular el perfil toxicológico y clínico.
Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el
período de protección de datos, una autorización de comercialización
de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del
presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya
obtenido la autorización de comercialización en la Comunidad, se
aplicará el enfoque que se expone a continuación.
— La información que habrá de facilitarse no se limitará a los
módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos),
complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibi-
lidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos
toxicológicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se
determinará en cada caso, conforme a todas las directrices cientí-
ficas pertinentes.
— Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad
competente determinará si es necesario exigir los estudios identifi-
cados previstos en los módulos 4 y 5, teniendo en cuenta las
características especiales de cada medicamento.
Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las direc-
trices publicadas por la Agencia, en las que se tienen en cuenta las
características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de
que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indica-
ción, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento
que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por
separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.
5. MEDICAMENTOS DE COMBINACIÓN FIJA
Las solicitudes basadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 10 se
referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos
como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como medica-
mento de combinación fija.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo
(módulos 1 a 5) para el medicamento de combinación fija. Si procede,
se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la
evaluación de la seguridad de los agentes extraños/externos.
6. DOCUMENTACIÓN PARA LAS SOLICITUDES DE AUTORI-
ZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES
Cuando, como se establece en el artículo 22, el solicitante pueda
demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia
y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por
alguna de las razones siguientes:
— los casos para los que están indicados los productos en cuestión se
presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente
estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
— el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar
información completa;
— principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben
recoger esta información,
podrá concederse la autorización de comercialización en función de
determinadas obligaciones específicas.
Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:
— el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la auto-
ridad competente, un programa de estudios determinado cuyos
resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la rela-
ción riesgo/beneficio;
— la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y,
en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa
bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario
y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona
autorizada;
— el prospecto y cualquier otra información médica destacaráque, en
relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables
sobre el medicamento en cuestión.
7. SOLICITUDES MIXTAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI-
ZACIÓN
Por solicitudes mixtas de autorización de comercialización se enten-
derán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5
constan de una combinación de informes de estudios limitados no
clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias
bibliográficas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura
descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente
deberá aceptar el formato propuesto que presente el solicitante conside-
rando individualmente cada caso.
PARTE III
MEDICAMENTOSPARTICULARES
En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de
determinados medicamentos.
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1.1.Medicamentosderivadosdelplasma
Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y
no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expe-
dientes mencionados en «información sobre los materiales de partida y
materias primas» referentes a los materiales de partida derivados de
sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Prin-
cipal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente
parte.
a) PrincipiosA efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «Archivo Principal sobre Plasma» aquella docu-
mentación independiente y separada del expediente de autorización
de comercialización que contenga toda la información pormenori-
zada pertinente sobre las características de todo el plasma humano2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
empleado como material de partida y/o materia prima para la fabri-
cación de subfracciones o fracciones, componentes del excipiente y
principio(s) activo(s), que forman parte de los medicamentos o
productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000,
que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a
los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la
sangre o plasma humanos (1).
— Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/tratamiento de
plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de
información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia
en el archivo principal sobre plasma.
— El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de
la autorización de comercialización presentará el archivo principal
sobre plasma a la Agencia o a la autoridad competente. En caso de
que el solicitante de una autorización de comercialización o el
titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre
plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del solicitante o
del titular de la autorización de comercialización para su presenta-
ción a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o
titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabi-
lidad del medicamento.
— La autoridad competente que evalúa la autorización de comerciali-
zación esperará a que la Agencia expida el certificado antes de
tomar una decisión sobre la solicitud.
— Todos los expedientes de autorización de comercialización que
contengan algún componente derivado de plasma humano deberán
remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma
utilizado como material de partida o materia prima.
b) ContenidoCon arreglo a lo dispuesto en el artículo 109, modificado por la Direc-
tiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los
donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal
sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como mate-
rial de partida o materia prima, en concreto:
(1) Origen del plasma
(i) Información acerca de los centros o establecimientos en los
que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y
aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones transmi-
sibles por la sangre.
(ii) Centros o establecimientos de información en los que se
realizan análisis de las donaciones y bancos de plasma,
incluida la categoría de la inspección y aprobación.
(iii) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y
plasma.
(iv) Sistema implantado que permite rastrear el itinerario de cada
donación desde el establecimiento de recogida de sangre y
plasma hasta los productos terminados y viceversa.
(2) Calidad y seguridad del plasma
(i) Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.
(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y
plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la informa-
ción sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos
de plasma, datos de validación acerca de los métodos de
análisis empleados .
(iii) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y
plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagu-
lantes empleadas.
(iv) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
(v) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o
períodos de cuarentena.
(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original .
(3) Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos
derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fracciona-
miento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o
establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 82
(1) DO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
▼M2
otra, que define las condiciones de su interacción y las especifica-
ciones acordadas entre ellos.
Además, en el archivo principal sobre plasma se ofrecerá una lista
de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los
medicamentos que han obtenido una autorización de comercializa-
ción como los que están en vías de obtenerla, incluidos los
medicamentos mencionados en el artículo 2 de la Directiva 2001/
20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproxi-
mación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de
buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de
medicamentos de uso humano.
c) Evaluación y certificación
— En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de
la autorización de comercialización presentará un expediente
completo a la autoridad competente, que deberá ir acompañado por
un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste no
exista ya.
— El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación
científica y técnica que realiza la Agencia. La evaluación positiva
de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de
cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo prin-
cipal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación.
El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.
— El archivo principal sobre plasma se actualizará y certificará de
nuevo anualmente.
— Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación
del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento
de evaluación establecido en el Reglamento (CE) no542/95 (1), rela-
tivo al examen de las modificaciones de los términos de las
autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de apli-
cación del Reglamento (CEE) no2309/93 del Consejo de 22 de julio
de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para
la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evalua-
ción de Medicamentos (2). Las condiciones para la evaluación de
dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE)
no1085/2003.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero,
segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o
que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en
cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del
archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se
trate.
— No obstante lo dispuesto en el segundo guión del presente punto
(evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal
sobre plasma corresponda únicamente a medicamentos derivados
de sangre o plasma cuya autorización de comercialización se limite
a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de
dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad
nacional competente de ese Estado miembro.
1.2.Vacunas
Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el
módulo 3 sobre «principio(s) activo(s)», serán de aplicación los
siguientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema
de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.
El expediente de solicitud de autorización de comercialización de toda
vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo prin-
cipal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio
activo de la misma.
a) Principios
A efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «archivo principal sobre un antígeno de vacuna»
una parte independiente del expediente de solicitud de autorización
de comercialización de una vacuna que contendrá toda la informa-
ción pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 83
(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 15.
(2) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
▼M2
relativa a cada una de los principios activos que forman parte del
medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o
varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo
solicitante o titular de autorización de comercialización.
— Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada
vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.
— Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos
distintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades
infecciosas.
— Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la
prevención de una sola enfermedad infecciosa.
b) Contenido
El archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la información
siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del
módulo 3 sobre «calidad de los datos», tal como se define en la parte I
del presente anexo:
Principio activo
1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías
pertinentes de la Farmacopea europea.
2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar
el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de
partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evalua-
ción de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/
externose instalaciones y equipo.
3. Caracterización del principio activo4. Control de calidad del principio activo
5. Estándares y materiales de referencia
6. Envase y sistema de cierre del principio activo7. Estabilidad del principio activo .
c) Evaluación y certificación
— En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antígeno,
el solicitante presentará a una autoridad competente un expediente
completo de solicitud de autorización de comercialización que
incluya todos los archivos principales sobre antígeno de vacuna
correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de
la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo prin-
cipal de cada antígeno. La Agencia realizará la evaluación científica
y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de
vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la
expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación
comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antígeno de
vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certifi-
cado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
— Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna
consistente en una nueva combinación de antígenos de vacuna,
independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda
formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
— Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre
antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la
Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica
que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido
en el Reglamento (CE) n
o1085/2003. En caso de evaluación posi-
tiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la
legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de
vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la
Comunidad.
— No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del
presente apartado (evaluación y certificación), en caso de que un
archivo principal sobre antígeno de vacuna corresponda únicamente
a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comerciali-
zación que no se ha concedido (o que no se concederá) según un
procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada
incluya antígenos de vacuna no evaluados mediante un procedi-
miento comunitario, la autoridad nacional competente que concedió
la autorización de comercialización realizará la evaluación científica
y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de
vacuna y sus posteriores modificaciones.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero,
segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en
cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del
archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los medica-
mentos de que se trate.
2. RADIOFÁRMACOS Y PRECURSORES
2.1.Radiofármacos
A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el
apartado 2 del artículo 6 y el artículo 9 deberá presentarse un expe-
diente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:
Módulo 3
a) Cuando se trate de dispositivos reactivos radiofarmaceúticos que
deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabri-
cante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la
formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido.
La descripción del método de fabricación de equipos reactivos radio-
farmaceúticos incluirá detalles de la fabricación del equipo y del
tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las
especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es
pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías
específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cual-
quier compuesto esencial para el marcado radiactivo. También se
describirá la estructura del compuesto al que se ha aplicado el
marcado radiactivo.
En cuanto a los radionucleido, se discutirán las reacciones nucleares
que comportan.
En un generador, tanto los radionucleido padre como hijo ( en inglés
se indica madre e hija) se considerarán sustancias activas.
b) Se ofrecerán detalles sobre la naturaleza del radionúclido, la iden-
tidad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la
actividad específica.
c) Las materias objeto de irradiación se incluyen entre los materiales
de partida.
d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquí-
mica y su relación con la biodistribución.
e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la
actividad específica.
f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las
pruebas de radionucleido padre e hijo (en inglés se indica madre e
hija). En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas
de radionucleido padres (en inglés madre) y de los demás compo-
nentes del generador.
g) El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en
términos de masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los
equipos reactivos (kits) radiofarmacéuticos. Cuando se trate de
radionucleido la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando
la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso
horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
h) En el caso de dispositivos reactivos, las especificaciones del
producto acabado incluirán pruebas del funcionamiento de los
productos tras el marcado radiactivo. Deberán incluirse controles
apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto
marcado radiactivamente. Se identificarán y controlaran todos los
materiales esenciales para el marcado radiactivo.
i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los gene-
radores radionucleídicos, los dispositivos radionucleídicos y los
productos marcados radiactivamente. La estabilidad durante el uso
de los radiofármacos en viales multidosis, deberá documentarse.
Módulo 4
Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En
diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia,es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y
eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los
medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá
documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las
estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con
arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente
mediante una determinada vía de administración.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
Módulo 5
Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si
no se hace, deberá justificarse en las síntesis clínicas.
2.2.Precursores radiofarmacéuticos confinesdemarcadoradiactivo
En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga
únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será
presentar información acerca de las posibles consecuencias de una
escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de
la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones
relacionadas con las repercusiones en el paciente del radionucleido
libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información
pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición
a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.
En concreto, se facilitará cuando proceda la información que se especi-
fica a continuación:
Módulo 3
Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará,
cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.
Módulo 4En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración
continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por
el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de confor-
midad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que
establecen las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.
Los estudios de mutagenicidad sobre el radionúclido no se consideran
útiles en este caso concreto.
Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y
la disposición del núclido «frío» pertinente.
Módulo 5La información clínica elaborada a partir de estudios clínicos mediante
el precursor en sí no se considera pertinente en el caso específico de un
precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el
marcado radiactivo.
No obstante, se facilitará información que demuestre la utilidad clínica
del precursor radiofarmacéutico cuando está ligado a moléculas porta-
doras pertinentes.
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la apli-
cación de los módulos 3y4al o s medicamentos homeopáticos
definidos en el apartado 5 del artículo 1.
Módulo 3Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados
conforme al artículo 15 en el registro simplificado de medicamentos
homeopáticos que se mencionan en el apartado 1 del artículo 14, así
como a los documentos para la autorización de otros medicamentos
homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 16, con las
modificaciones que se exponen a continuación.
a) Terminología
La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expe-
diente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser
acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en
su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado
Miembro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o
nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
b) Control de los materiales de partida
Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir,
todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e inter-
medias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto
terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con
datos adicionales sobre la cepa homeopática.
Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los mate-
riales de partida y materias primas, así como a los pasos
intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
será incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerirá
una determinación cuantitativa si hay presencia de componentes
tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no
puede ser controlada en la dilución final que será incorporada. Se
describirá minuciosamente cada paso del proceso de fabricación
desde los materiales de partida hasta la dilución final que será incor-
porada al producto terminado.
En el caso de intervención de diluciones, dichos pasos de dilución
deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de
fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farma-
copea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un
Estado Miembro.
c) Métodos de control del producto terminado
Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medica-
mentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar
debidamente cualquier excepción.
Se efectuará la identificación y determinacion cuantitativa de todos
los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico.
En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación
y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un
punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el
producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la vali-
dación completa de los procesos de fabricación y dilución.
d) Pruebas de estabilidad
Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos
de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son transferi-
bles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es
posible la identificación o determinación cuantitativa del principio
activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos
de estabilidad de la forma farmacéutica.
Módulo 4Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro
simplificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el
apartado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.
Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificará
por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de segu-
ridad, pese a la ausencia de determinados estudios.
4. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS
Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presen-
tarán con un expediente completo en el que figurarán los detalles
específicos siguientes.
Módulo 3Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las mono-
grafías pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicará a la
autorización de medicamentos a base de plantas. Al presentar la soli-
citud se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.
Habrán de considerarse los siguientes aspectos específicos de los medi-
camentos a base de plantas.
(1) Sustancias y preparados vegetalesA efectos del presente anexo, el término «sustancias vegetales y prepa-
rados vegetales» se considerará equivalente al término «herbal drugs
and herbal drug preparations» , tal y como aparece definido en la
Farmacopea Europea.
Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluirá la
denominación científica binomial de la planta (género, especie,
variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes
de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros
nombres (sinónimos mencionados en las otras farmacopeas) y el código
de laboratorio.
Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la deno-
minación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y
autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las
plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción
entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s)
para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras farma-
copeas) y el código de laboratorio.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vege-
tal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la
forma física, la descripción de los componentes con actividad terapéu-
tica conocida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecular
relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y abso-
luta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa), así como las
de otros constituyentes.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia
vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la
responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar
o instalación propuestos para la producción/recogida y control de la
sustancia vegetal.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado
vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la
responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar
de fabricación o instalación propuestos para la fabricación y ensayo
del preparado vegetal.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los
controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecerá información
para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas,
incluidas la procedencia geográfica de la planta medicinal y sus condi-
ciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los
controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá informaciónpara describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado
vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reac-
tivos, las fases de purificación y la estandarización.
Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se
presentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el
desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s)
vegetal, teniendo en cuenta la vía de administración y utilización
propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que
se compare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y
preparados vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos
bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vege-
tales, según el caso, que contiene como sustancias activas el
medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la
sustancia vegetal(es) , se facilitará información sobre la caracterización
botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su
actividad biológica si fuera necesario.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los
preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización
fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si
fuera necesario.
Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s)
vegetal(es)y de los preparado(s) vegetales.
También se informará si procede acerca de los procedimientos analí-
ticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los
preparado(s) vegetal(es).
Por lo que se refiere a la validación de los procedimientos analíticos,
cuando proceda, se ofrecerá información sobre validación analítica,
incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos
empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s)
vegetal(es).
En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los
lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con
la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo
los de las sustancias de farmacopea.
Habrán de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de
la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).
Asimismo se informará, en su caso, sobre las normas y materiales de
referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los
preparado(s) vegetal(es).
Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una
monografía, el solicitante podrá solicitar un certificado de idoneidad
expedido por la Dirección Europea de la Calidad del Medicamento.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
( 2 ) M e d i c a m e n t o sab a s ed epl a n t a s
Respecto al desarrollo de la formulación, se presentará un resumen
sucinto en el que se describirá el desarrollo del medicamento a base
de plantas, teniendo en cuenta la vía de administración y la utilización
propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en los
que se compare la composición fitoquímica de los productos reseñados
en los datos bibliográficos de apoyo y el medicamento a base de plantas
para el que se solicita autorización.
5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
— En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Regla-
mento (CE) no141/2000, se pueden aplicar las disposiciones
generales que figuran en el punto 6 de la parte II (circunstancias
excepcionales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no
clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información
completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento
huérfano de que se trate.
— Cuando un solicitante de una autorización de comercialización de
un medicamento huérfano invoque lo dispuesto en el inciso ii) de
la letra a) del apartado 1 del artículo 10 y en el punto 1 de la
parte II del presente anexo (uso médico suficientemente compro-
bado), la utilización sistemática y documentada de la sustancia de
que se trate puede referirse, con carácter excepcional, a la utiliza-
ción de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el artículo 5 de
la presente Directiva.
PARTE IV
MEDICAMENTOSDETERAPIAAVANZADA
Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricación que
se basan en diversas moléculas biológicas producidas por transferencia genética
y/o en células terapéuticas modificadas biológicamente avanzados como sustan-
cias activas o parte de las mismas.
La presentación de la solicitud de autorización de comercialización de dichos
medicamentos deberá satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I
del presente anexo.
Los módulos 1 a 5 serán de aplicación. En cuanto a los organismos modificados
genéticamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deberá pres-
tarse atención a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible
duplicación y/o modificación de los mismos al liberarse en el medio ambiente.
La información relativa al riesgo para el medio ambiente deberá figurar en el
anexo del módulo 1.
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA (DE ORIGEN HUMANO
Y XENOGÉNICOS)
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia
génica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de
fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen
profiláctico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido
nucleico) a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo.
La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en
un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de
origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula
humana o animal.
1.1.Diversidaddelosmedicamentosdeterapia génica
a) Medicamentos de terapia génica basados en células alogénicas o
xenogénicas
El vector se prepara para su utilización y se almacena antes de trans-
ferirlo a las células huéspedes.
Las células se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como
un banco de células (recogida en banco o banco establecido
mediante la obtención de células primarias) con una viabilidad limi-
tada.
Las células modificadas genéticamente por el vector representan un
principio activo.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este
tipo es su administración a una determinada cantidad de pacientes.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼M2
b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células
humanas autólogas
El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización
que se almacena antes de transferirlo a las células autólogas.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado.
Estos productos se preparan a partir de células obtenidas de un solo
paciente. A continuación las células se modifican genéticamente
mediante un vector preparado para su utilización que contiene el
gen adecuado que se ha preparado con antelación y constituye el
principio activo. La preparación, destinada por definición a un solo
paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de
fabricación, desde la recogida de las células del paciente hasta la
reinyección al paciente, se considerará una sola intervención.
c) Administración de vectores preparados para su utilización con mate-
rial genético insertado (profilático, de diagnóstico o terapéutico)
El principio activo es un lote de vector preparado para su utiliza-
ción.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administración
a varios pacientes.
La transferencia de material genético puede realizarse por inyección
directa del vector preparado para su utilización a sus destinatarios.
1.2.Requisitosespecíficosrelativosalmódulo3
Entre los medicamentos de terapia génica se encuentran los siguientes:
— ácido nucleico desnudo
— ácido nucleico complejado o vectores no virales— vectores virales
— células modificadas genéticamente.
En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres
elementos principales del proceso de fabricación, a saber:
— los materiales de partida: los materiales a partir de los que se
fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los
plásmidos de expresión, los bancos de células y los stocks de virus
o vector no viral;
— principio activo: vector recombinante, virus, plásmidos desnudos o
complejos, virus productores de células, células modificadas genéti-
camente in vitro;
— Producto terminado: principio activo formulado en su recipiente
primario final para el uso médico previsto. En función del tipo de
medicamento de terapia génica, la vía de administración y las
condiciones de utilización pueden requerir el tratamiento ex vivo
de las células del paciente (véase 1.1.b).
Deberá prestarse particular atención a los elementos siguientes.
a) Se facilitará información sobre las características pertinentes del
medicamento de terapia génica, incluida su expresión en la pobla-
ción celular destinataria. Se facilitará información sobre la fuente,
construcción, caracterización y verificación de la secuencia genética
codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitará la
secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el
esqueleto del vector.
b) Se ofrecerá información acerca de la caracterización del vector utili-
zado para transferir y transportar el gen. Ello incluirá su
caracterización físico-química y/o biológica/inmunológica.
Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las
bacterias o los virus, para facilitar la transferencia genética (transfe-
rencia genética biológica), datos sobre la patogénesis de la cepa
parental y sobre su tropismo para tipos específicos de tejidos y
células, así como la dependencia de la interacción respecto al ciclo
celular.
Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no
biológicos para facilitar la transferencia génica , deberán comuni-
carse las propiedades físico-químicas de los componentes
individualmente y combinados.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼M2
c) Los principios de establecimiento y caracterización de bancos de
células o lotes de siembra se aplicarán, en su caso, a los medica-
mentos producidos mediante transferencia génica .
d) Deberá comunicarse la fuente de las células que albergan el vector
recombinante.
Se documentarán las características de la fuente humana, como la
edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiológicas y
virales, los criterios de exclusión y el país de origen.
Para las células de origen animal, se ofrecerán datos detallados rela-
tivos a los elementos siguientes:
— Origen de los animales
— Cría y cuidado de los animales
— Animales transgénicos (métodos de creación, caracterización de
las células transgénicas, naturaleza del gen insertado)
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los
animales fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos
— Instalaciones
— Control de los materiales de partida y las materias primas.
Deberá documentarse la metodología de la recogida de células,
incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agru-
pamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los
controles realizados durante la recogida.
e) La evaluación de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos
desde el donante al producto terminado constituyen partes funda-
mentales de la documentación que se ha de presentar. Por ejemplo,
se excluirá la presencia de virus competentes para replicación en
stocks de vectores virales no replicativos.
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE
ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS)
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamentos de terapia
celular somática la utilización en seres humanos de células somáticas
vivas, tanto autólogas (procedentes del propio paciente), como alogé-
nicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas
características biológicas han sido alteradas sustancialmente como
resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, de
diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e
inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación
de poblaciones celulares autólogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adop-
tiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con
productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microcápsulas,
matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables).
Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relación
con el módulo 3
Entre los medicamentos de terapia celular somática se encuentran los
siguientes:
— Células manipuladas para modificar sus propiedades inmunológicas,
metabólicas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o
cuantitativos.
— Células clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten
posteriormente a un proceso de fabricación con el fin de obtener el
producto terminado.
— Células manipuladas y combinadas con componentes no celulares
(por ejemplo, matrices o productos sanitarios biológicos o inertes)
que ejercen la acción pretendida en principio en el producto
acabado.
— Derivados de células autólogas expresadas in vitro en condiciones
específicas de cultivo.
— Células modificadas genéticamente o sometidas a otro tipo de mani-
pulación para expresar propiedades funcionales homólogas o no
homólogas anteriormente no expresadas.
La totalidad del proceso de fabricación, desde la recogida de las células
del paciente (situación autóloga) hasta la reinyección al paciente, se
considerará una sola intervención.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 91
▼M2
En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres
elementos del proceso de fabricación, a saber:
— los materiales de partida: los materiales a partir de los que se
fabrica la sustancia activa, esto es, órganos, tejidos, fluidos corpo-
rales o células;
— los principios activos: células manipuladas, lisados celulares, células
proliferantes y células utilizadas junto con matrices y productos
sanitarios inertes;
— los productos terminados: principio activo formulado en su reci-
piente primario final para el uso médico previsto.
a) Información general sobre el (los) principio(s) activo(s)
Los principios activos de los medicamentos de terapia celular
consisten en células que, como consecuencia del tratamiento in
vitro, presentan propiedades profilácticas, de diagnóstico o terapéu-
ticas distintas de sus propiedades fisiológicas y biológicas originales.
En este apartado se describirá el tipo de células y cultivo correspon-
dientes. Se documentarán los tejidos, órganos o fluidos biológicos de
los que derivan las células, así como la naturaleza autóloga, alogé-
nica o xenogénica de la donación y su origen geográfico. Se
detallará la recogida de células, el muestreo y el almacenamiento
previo a transformaciones posteriores. En el caso de las células
alogénicas, se prestará una atención especial a la primera fase del
proceso, que incluye la selección de donantes. Deberá informarse
acerca del tipo de manipulación realizada y la función fisiológica
de las células que se utilizan como sustancia activa.
b) Información relacionada con los materiales de partida del (los) prin-
cipio(s) activo(s)
1. Células somáticas humanas
Los medicamentos de terapia con células somáticas humanas están
formados por un número definido (pool) de células viables que
derivan de un proceso de fabricación que comienza bien en el nivel
de los órganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el
nivel de un sistema de banco de células muy definido, en el que el
pool de células se basa en líneas continuas de células. A efectos del
presente capítulo, se entenderá por principio activo el pool de semi-
llas de células humanas y por producto terminado el pool de
semillas de células humanas formuladas para el uso médico previsto.
Se documentarán minuciosamente los materiales de partida y cada
etapa del proceso de fabricación, incluyendo los aspectos de segu-
ridad viral.
(1) Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano
Se documentarán las características de la fuente humana, como la
edad, el sexo, la situación microbiológica, los criterios de exclusión
y el país de origen.
Deberá documentarse la descripción del muestreo, incluyendo el
lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacena-
miento y la trazabilidad, así como los controles realizados.
(2) Sistemas de bancos celulares
Los requisitos pertinentes descritos en la parte I serán de aplicación
para la preparación y el control de calidad de los sistemas de bancos
de células. Ello se refiere básicamente a las células alogénicas o
xenogénicas.
(3) Materiales o productos sanitarios auxiliares
Se proporcionará información sobre la utilización de cualquier
materia prima (p. ej., citoquinas, factores de crecimiento, medios de
cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej,
productos de clasificación de células, matriz de polímeros biocom-
patible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su
biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.
2. Células somáticas animales (xenogénicas)
Se facilitará información pormenorizada en relación con los
siguientes elementos:
— Origen de los animales2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 92
▼M2
— Cría y cuidado de los animales
— Animales modificados genéticamente (métodos de creación,
caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen
insertado o eliminado)
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los
animales fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorga-
nismos transmitidos verticalmente (también retrovirus
endógenos)
— Instalaciones
— Sistemas de bancos celulares
— Control de los materiales de partida y las materias primas.
a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s)
activo(s) y el producto acabado
Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabrica-
ción, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la
población celular que interese, el cultivo de la célula in vitro, y la
transformación de la misma bien mediante agentes físico-químicos,
bien por transferencia génica.
b) Caracterización del principio(s) activo(s)
Se proporcionará toda la información pertinente sobre la caracteriza-
ción de la población celular de que se trate desde el punto de vista
de la identidad (especie de origen, citogenética de bandeo, análisis
morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y
contaminantes celulares), potencia (actividad biológica definida) y
adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso
médico previsto.
c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado
Además del método de administración específico utilizado (infusión
intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de tras-
plantes), deberá ofrecerse información sobre la utilización de
posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles,
matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y
durabilidad.
d) Trazabilidad
Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de
los productos desde el donante hasta el producto terminado.
3. REQUISITOS ESPECÍFICOS DE LOS MEDICAMENTOS DE
TERAPIA GÉNICA Y TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE
ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS) EN RELACIÓN CON LOS
MÓDULOS 4 Y 5
3.1.Módulo4
Para los medicamentos de terapia génica y somática, se reconoce que
los requisitos convencionales establecidos en el módulo 4 para las
pruebas no clínicas de medicamentos no siempre resultan adecuados,
debido a las propiedades estructurales y biológicas, únicas y diversas,
de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad
según la especie y el sujeto, barreras inmunológicas y diferencias en
las respuestas pleiotrópicas.
Deberán ilustrarse adecuadamente en el módulo 2 las razones que acon-
sejan el desarrollo no clínico y los criterios aplicados para elegir las
especies y modelos pertinentes.
Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos
animales con el fin de contribuir a la extrapolación de conclusiones
específicas sobre parámetros funcionales y toxicidad para la actividad
in vivo de los productos en los seres humanos. Deberá justificarse
científicamente la utilización de dichos modelos animales de dolencia
para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.
3.2.Módulo5
Deberá demostrarse y describirse en el módulo 5 la eficacia de los
medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determi-
nados productos e indicaciones terapéuticas, quizá no resulte posible2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 93
▼M2
realizar ensayos clínicos convencionales. En el módulo 2 se justificará
cualquier desviación respecto a las directrices vigentes.
El desarrollo clínico de los medicamentos de terapia avanzada tendrán
algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los
principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de
las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferación, migración y
diferenciación de las células (terapia celular somática) y su capacidad
de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circuns-
tancias clínicas en las que se utilizan los productos o del especial
modo de acción mediante la expresión genética (terapia génica
somática).
En la solicitud de autorización de medicamentos de terapia avanzada
deberán abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos
productos, derivados de la contaminación potencial con agentes infec-
ciosos. Deberá hacerse especial hincapié tanto en las fases tempranas
de desarrollo, incluida la elección de los donantes en el caso de los
medicamentos de terapia celular, como en la intervención terapéutica
en su conjunto, incluidos un manejo y administración adecuados del
producto.
Por otra parte, en el módulo 5 de la solicitud deberán incluirse, si
procede, datos sobre las medidas de inspección y control de las
funciones y el desarrollo de las células vivas en el destinatario, con el
fin de impedir la transmisión de agentes infecciosos a este y minimizar
todos los posibles riesgos para la salud pública.
3.2.1.Estudios de farmacología humana y eficacia
Los estudios de farmacología humana deberán ofrecer información
sobre el modo de acción y la eficacia que se prevén según parámetros
justificados, la biodistribución, la dosificación adecuada, el calendario y
los métodos de administración o modalidad de utilización deseable para
los estudios de eficacia.
Los estudios de farmacocinética convencionales pueden no ser perti-
nentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones,
los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de
la dosificación y la cinética resultará difícil de determinar en los
ensayos clínicos. No obstante, es necesario estudiar la distribución y el
comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferación de las
células y la función a largo plazo, así como el alcance y distribución
del producto génico y la duración de la expresión génica deseada.
Deberá recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarro-
llarán para rastrear el producto celular o la célula que exprese el gen
deseado en el cuerpo humano y para controlar la función de las células
que se administraron o transfectaron.
La evaluación de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia
avanzada deberá incluir la minuciosa descripción y evaluación del
procedimiento terapéutico en su conjunto, incluidas las vías especiales
de administración (como la transfección de células ex vivo, la manipu-
lación in vitro o el empleo de técnicas de intervención) y la detección
de posibles regímenes asociados (incluidos el tratamiento inmunosu-
presor, antiviral y citotóxico).
Deberá ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos
clínicos y describirse en la información sobre el producto.
3.2.2.Seguridad
Deberán considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la
respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteínas expresadas,
el rechazo inmunitario, la inmunosupresión y el fallo de los dispositivos
de inmunoaislamiento.
Determinados medicamentos de terapia génica avanzada y de terapia
celular somática (por ejemplo, productos de terapia celular xenogénica
y algunos de transferencia genética) pueden contener partículas y
agentes infecciosos aptos para la duplicación. Se podrá efectuar un
seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infec-
ciones y sus secuelas patológicas durante las fases previa y/o posterior a
la autorización; dicha vigilancia podrá ampliarse a las personas en
contacto con él, incluido el personal sanitario.
Al usar determinados medicamentos de terapia celular somática y de
transferencia genética no puede eliminarse totalmente el riesgo de
contaminación con agentes potencialmente transmisibles. No obstante,
el riesgo puede reducirse al mínimo mediante las medidas descritas en
el módulo 3.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 94
▼M2
Las medidas incluidas en el proceso de producción habrán de comple-
mentarse con métodos de prueba con acompañamiento, procesos de
control de calidad y métodos adecuados de vigilancia que deben descri-
birse en el módulo 5.
El empleo de determinados medicamentos de terapia celular somática
avanzada podrá limitarse, de manera temporal o permanente, a estable-
cimientos que hayan documentado competencias especializadas e
instalaciones para garantizar un seguimiento específico de la seguridad
de los pacientes. Podrá resultar pertinente el mismo planteamiento para
determinados medicamentos de terapia génica que se asocian con un
riesgo potencial de contener agentes infecciosos aptos para la duplica-
ción.
En la solicitud también se considerarán y abordarán los aspectos del
seguimiento a largo plazo en relación con complicaciones tardías.
Cuando proceda, el solicitante deberá presentar el plan detallado de
gestión de riesgos que abarque los datos clínicos y de laboratorio del
paciente, los datos epidemiológicos que surjan y, en su caso, datos de
los archivos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un
sistema de este tipo es necesario para asegurar la trazabilidad del medi-
camento y la rápida respuesta a modelos sospechosos de
acontecimientos adversos.
4. DECLARACIÓN ESPECÍFICA SOBRE MEDICAMENTOS DE
XENOTRASPLANTE
A efectos del presente anexo, se entenderá por xenotrasplante todo
procedimiento que implique el trasplante, implantación o infusión en
un destinatario humano de tejidos u órganos vivos procedentes de
animales, o bien fluidos, células, tejidos u órganos que hayan experi-
mentado contacto ex vivo con células, tejidos u órganos vivos animales.
Habrá de prestarse una atención muy especial a los materiales de
partida.
A este respecto, se facilitará información pormenorizada en relación
con los siguientes elementos con arreglo a directrices específicas:
— Origen de los animales
— Cría y cuidado de los animales— Animales modificados genéticamente [métodos de creación, caracte-
rización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o
eliminado (knocked out)]
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales
fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos— Instalaciones— Control de los materiales de partida y materias primas— Trazabilidad.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 95
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el
artículo 128)
Directiva 65/65/CEE del Consejo (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE del Consejo (DO 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 13)
Directiva 83/570/CEE del Consejo (DO L 332 de 28.11.1983, p. 1)
Directiva 87/21/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 36)Directiva 89/341/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 8)
Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE del Consejo
Directiva 87/19/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 91/507/CEE de la Comisión (DO L 270 de 26.9.1991, p. 32)Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 1999/82/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 7)
Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE del Consejo
Directiva 78/420/CEE del Consejo (DO L 123 de 11.5.1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE del ConsejoDirectiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 16)Directiva 89/381/CEE del Consejo (DO L 181 de 28 6.1989, p. 44)
Directiva 92/25/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 92/28/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE del Consejo (DO L 297 de 13.10.1992, p. 8)2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 96
▼B
PARTE B
Lista de plazos de transposición al Derecho nacional (contemplados en el
artículo 128)
Directiva Fecha límite de transposición
Directiva 65/65/CEE 31 de diciembre de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de noviembre de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de noviembre de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de octubre de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de julio de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de julio de 1987
1 de enero de 1992(
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de enero de 1992(2)
1 de enero de 1995(3)
Directiva 92/25/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de diciembre de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de enero de 1995(4)
1 de enero de 1998(5)
Directiva 1999/82/CE 1 de enero de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de marzo de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de diciembre de 2001
(1) Fecha líite de transposición aplicable a Grecia, España y Portugal.
(2) Exceptuando el punto 3.3 de la sección A de la segunda parte del Anexo.
(3) Fecha límite de transposición aplicable al punto 3.3 de la sección A de la segunda parte
del Anexo.
(4) Exceptuando lo que se refiere al punto 6 del artículo 1.
(5) Fecha límite de transposición aplicable al punto 7 del artículo 1.2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 97
ANEXO III
CUADRODECORRESPONDENCIAS
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 1 puntos 1
a3art. 1 puntos
1a3
art. 1 punto 4 Anexo art. 1 apts. 1 y
2
art. 1 punto 5 art. 1
art. 1 puntos 6
a9art. 1 apt. 2
art. 1 punto 10 art. 1 apt. 1
art. 1 puntos
11 a 16art. 29 ter pár.
1
art. 1 puntos
17 y 18art. 1 apt. 2
art. 1 punto 19 art. 1 apt. 2
segunda frase
art. 1 puntos
20 a 26art. 1 apt. 2
art. 1 punto 27 art. 8 pár. 1
art. 1 punto 28 art. 10 apt. 1
art. 2 art. 2 apt. 1
art. 3 puntos 1
y2art. 1 puntos
4y5
art. 2 apt. 3
primer guión▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 98
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 3 puntos 3
y4art. 2 apt. 3
guiones 2 y 3
art. 3 punto 5 art. 1 apt. 1
art. 3 punto 6 art. 1 apt. 2
art. 4 apt. 1 art. 1 apt. 3
art. 4 apt. 2 art. 1 apt. 3
art. 4 apt. 3 art. 3 pár. 2
art. 4 apt. 4 art. 6
art. 5 art. 2 apt. 4art. 6 apt. 1 art. 3 pár. 1
art. 6 apt. 2 art. 2 primera
frase
art. 7 art. 2 segunda
frase
art. 8 apts. 1 y
2art. 4 párs. 1
y2
art. 8 apt. 3
letras a) a e)art. 4 pár. 3
puntos 1 a 5art. 1 pár. 1
art. 8 apt. 3
letras f) a i)art. 4 pár. 3
puntos 6 a 8.1
art. 8 apt. 3
letras j) a l)art. 4 pár. 3
puntos 9 a 11
art. 9 art. 3▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 99
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 10 apt. 1 art. 4 pár. 3
puntos 8.2
art. 10 apt. 2 art. 1 pár. 2art. 11 puntos
1 a 5.3art. 4bis
puntos 1 a 5.3
art. 11 punto
5.4art. 4 bis
punto 5.4art. 3
art. 11 puntos
5.5 a 6.4art. 4bis
puntos 5.5 a
6.4
art. 11 punto
6.5art. 4bis punto
6.6
art. 11 punto 7 art. 4bis punto
6.5
art. 11 puntos
8y9art. 4
art. 12 apt. 1 art. 1
art. 12 apts. 2 y
3art. 2
art. 13 art. 6 apts. 1 y
2
art. 14 apts. 1 y
2art. 7 apts. 1 y
4
art. 14 apt. 3 art. 4 pár. 2
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 17 art. 7
art. 18 art. 7 bis
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4 ter
art. 22 art. 10 apt. 2art. 23 art. 9 bis
art. 24 art. 10 apt. 1
art. 25 art. 9art. 26 art. 5art. 27 art. 8
art. 28 apt. 1 art. 9 apt. 3
art. 28 apt. 2 art. 9 apt. 1art. 28 apt. 3 art. 9 apt. 2art. 28 apt. 4 art. 9 apt. 4art. 29 art. 10
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12art. 32 art. 13art. 33 art. 14 apt. 1▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 101
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 34 art. 14 apts. 2
a4
art. 35 art. 15
art. 36 art. 15 bis
art. 37 art. 15 ter
art. 38 art. 15 quater
art. 39 art. 14 apt. 5
art. 40 art. 16art. 41 art. 17art. 42 art. 18
art. 43 art. 20 apt. 1
art. 44 art. 20 apt. 2art. 45 art. 20 apt. 3art. 46 art. 19art. 47 art. 19 bis
art. 48 art. 21
art. 49 art. 23art. 50 art. 24art. 51 apts. 1 y
2art. 22 apt. 1
art. 51 apt. 3 art. 22 apt. 2▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 102
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2 apt. 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4 apt. 1
art. 57 art. 5 apt. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7 apts. 1 y
2
art. 60 art. 5 apts. 1 y
art. 9
art. 61 art. 10 apts. 1
a4
art. 62 art. 2 apt. 2
y art. 7 apt. 3
art. 63 apt. 1 art. 4 apt. 2
art. 63 apt. 2 art. 8
art. 63 apt. 3 art. 10 apt. 5
art. 64 art. 11 apt. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5
art. 67 art. 6 apt. 1▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 103
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 68 art. 2 apt. 2
art. 69 art. 7 apts. 2 y
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5 apt. 1
art. 74 art. 5 apt. 2
art. 75 art. 6 apt. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4 apt. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9
art. 86 art. 1 apts. 3 y
4▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 104
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3 apts. 1 a
6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97 apts. 1 a
4art. 12 apts. 1
y2
art. 97 apt. 5 art. 12 apt. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14
art. 100 art. 6 apt. 3
art. 101 art. 29 sexto
art. 102 art. 29 bis
art. 103 art. 29 quater
art. 104 art. 29 quinto▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 105
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 105 art. 29
séptimo
art. 106 apt. 1 art. 29 octavo
art. 106 apt. 2 art. 29 terpár.
2
art. 107 art. 29 noveno
art. 108 art. 29 décimo
art. 109 art. 3 puntos
1a3
art. 110 art. 3 punto 4
art. 111 apt. 1 art. 26 párs. 1
y2
art. 111 apt. 2 art. 4 apt. 1
art. 111 apt. 3 art. 26 pár. 3
art. 112 art. 8 art. 27
art. 113 art. 4 apt. 2 art. 4 apt. 2
art. 114 apt. 1 art. 4 apt. 3
art. 114 apt. 2 art. 4 apt. 3
art. 115 art. 4 apt. 1
art. 116 art. 11
art. 117 art. 28
art. 118 art. 29▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 106
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 119 art. 4 pár. 1
art. 120 art. 2 bis pár.
1
art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
art. 122 art. 30art. 123 art. 33
art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4 apt. 2 art. 11 apt. 2 art. 12 apt. 3art. 126 pár. 1 art. 21art. 126 pár. 2 art. 32
art. 127 art. 28 bis
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————
Anexo I Anexo
Anexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — ES — 01.07.2003 — 002.001 — 107