1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—1
Estedocumentoesuninstrumentodedocumentaciónynocomprometelaresponsabilidaddelasinstituciones
►B REGLAMENTO(CE)No541/95DELACOMISIÓN
de10demarzode1995
relativoalexamendelasmodificacionesdelostérminosdelasautorizacionesdecomercialización
concedidasporlaautoridadcompetentedeunEstadomiembro
(DOL55de11.3.1995,p.7)
Modificadopor:
DiarioOficial
nopágina fecha
►M1Reglamento(CE)no1146/98delaComisiónde2dejuniode1998 L159 31 3.6.1998
Rectificadopor:
►C1Rectificación,DOL171de21.7.1995,p.46(541/95)
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REGLAMENTO(CE)no541/95DELACOMISIÓN
de10demarzode1995
relativo al examen de las modificaciones de los términos de las
autorizaciones de comercialización concedidas por la autoridad
competentedeunEstadomiembro
LACOMISIÓNDELASCOMUNIDADESEUROPEAS,
VistoelTratadoconstitutivodelaComunidadEuropea,
Vista la Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975,
relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentariasy administrativas sobre especialidades farmacéuticas(
1), cuya última
modificación la constituye la Directiva 93/39/CEE(2),y, enparticular,
suartículo15,
Vista la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de
1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estadosmiembros sobre medicamentos veterinarios(
3), cuya última modifica-
ción la constituye la Directiva 93/40/CEE(4), y, en particular, su
artículo23,
Considerando que conviene adoptar las disposiciones adecuadas para
examinar las modificaciones de los términos de las autorizaciones de
comercialización de los medicamentos que se hayan acogido a losprocedimientosdereconocimientomutuoprevistosenlosartículos7y7bisdelaDirectiva65/65/CEEdelConsejo,de26deenerode1965,relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentariasy administrativas sobre especialidades farmacéuticas(
5), cuya última
modificación la constituye la Directiva 93/39/CEE, en el apartado 4
delartículo9delaDirectiva 75/319/CEEoenlosartículos8,8bisy17(apartado4)delaDirectiva81/851/CEE,ylosmedicamentosalosqueseapliquenlosprocedimientosprevistosenlosartículos13y14delaDirectiva75/319/CEEyenlosartículos21y22delaDirectiva81/851/CEE;
Considerando que conviene que tales disposiciones sean igualmente
aplicablesalexamendelassolicitudesdemodificacióndelostérminosdelasautorizacionesdecomercializacióndelosmedicamentospertene-
cientesalámbitodeaplicacióndelaDirectiva87/22/CEEdelConsejo,
de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidasnacionales relativas a la comercialización de medicamentos de altatecnología,enparticularlosobtenidosporbiotecnología(
6);
Considerando que procede prever, entre dichas disposiciones, un
sistemadenotificaciónoprocedimientoadministrativoparalasmodifi-cacionesdeimportanciamenorydefinirconprecisióndichoconcepto;
Considerando, además, que es necesario distinguir de las modifica-
ciones no calificables como de importancia menor aquellas quepuedan alterar de forma tan drástica la autorización de comercializa-ción -en particular desde el punto de vista de la calidad, la seguridad
olaeficaciadeunmedicamento-comoparahacernecesarialapresen-
tacióndeunanuevasolicituddeautorización;
Considerando que las medidas previstas en el presente Reglamento se
ajustanalosdictámenesrespectivosdelComitépermanentedemedica-
mentos de uso humano y del Comité permanente de medicamentosveterinarios,1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—2
(1)D OnoL147de9.6.1975,p.13.
(2)D OnoL214de24.8.1993,p.22.
(3)D OnoL317de6.11.1981,p.1.
(4)D OnoL214de24.8.1993,p.31.
(5)D Ono22de9.2.1965,p.369/65.
(6)D OnoL15de17.1.1987,p.38.
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HAADOPTADOELPRESENTEREGLAMENTO:
Ámbitodeaplicaciónydefiniciones
Artículo 1
1. El presente Reglamento determina el procedimiento para
examinarlassolicitudesdemodificacióndelostérminosdelasautori-zaciones de comercialización de los medicamentos pertenecientes al
ámbito de aplicación de la Directiva 87/22/CEE, los medicamentos
que se hayan acogido a los procedimientos de reconocimiento mutuoprevistos en los artículos 7 y 7 bisde la Directiva 65/65/CEE, en el
apartado4delartículo9delaDirectiva75/319/CEEoenlosartículos8, 8bisy 17 (apartado 4) de la Directiva 81/851/CEE, y los medica-
mentos a los que se apliquen los procedimientos previstos en los
artículos 13 y 14 de la Directiva 75/319/CEE y en los artículos 21 y22delaDirectiva81/851/CEE.
2. ElpresenteReglamento noobstaparaqueeltitulardeunaauto-
rización de comercialización adopte, con carácter provisional, laspertinentes restricciones de seguridad urgentes en caso de riesgo paralasaludpúblicaylasanidadanimal.Enelcasodequelasautoridades
competentesnoformulenobjeciónalgunaconcarácterinmediato,tales
restricciones se comunicarán, en unplazo de 24 horas desde suadop-ción, a la autoridad nacional competente del Estado o Estadosmiembrosenqueestéautorizadoelmedicamento, convistasalaapli-cacióndelodispuestoenelpresenteReglamento.
3. Cuandolasautoridadesnacionalescompetentesimponganrestric-
ciones de seguridad urgentes de carácter provisional al titular de laautorización de comercialización, éste estará obligado a presentar unasolicituddemodificación teniendoencuentalasrestriccionesdesegu-ridad impuestas por las autoridades nacionales. Esta solicitud sepresentará sin demora a las autoridades nacionales competentes para
que se apliquen los procedimientos que establecen los artículos 6 y 7
del presente Reglamento. Este apartado se entiende sin perjuicio delosartículos15 bisdelaDirectiva75/319/CEEy23 bisdelaDirectiva
81/851/CEE.
Artículo 2
AlosefectosdelReglamento,seaplicaránlasdefinicionessiguientes:1) Modificación de los términos de una autorización de comercializa-
ción:
— enelcasodelosmedicamentos deusohumano,todamodifica-
ción del contenido de los documentos a que se refieren losartículos 4 y 4 bisde la Directiva 65/65/CEE, el Anexo de la
Directiva 75/318/CEE y el artículo 2 de la Directiva 75/319/CEE, tal y como existían en el momento en que se decidió
conceder la autorización de comercialización o después de la
aprobacióndecualquierotramodificaciónanterior;
— en el caso de los medicamentos veterinarios, toda modificación
del contenido de los documentos a que se refieren los artículos
5,5bisy7delaDirectiva85/851/CEE,talycomoexistíanenel
momento en que se decidió conceder la autorización de comer-cialización o después de la aprobación de cualquier otramodificaciónanterior,
salvoenloscasosenquehayaquepresentar,conarregloalAnexo
II del presente Reglamento, una nueva solicitud de autorización decomercialización.
2) Estado miembro de referencia: el Estado miembro que, para un
medicamento dado, haya originado el informe de evaluación sobreel que se basaron los procedimientos comunitarios previstos en elartículo1delpresenteReglamentoo,ensucaso,elEstadomiembroescogidoaestosefectosporeltitulardelaautorizaciónconvistasalaaplicacióndelpresenteReglamento.1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—3
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3) Restricción de seguridad urgente: toda modificación provisional
realizada poreltitular delaautorización decomercialización enlainformación sobreel producto por la que se restrinja la indicación,
dosificaciónoespeciedianadelmedicamentooporlaqueseañada
una contraindicación o advertencia motivadas por la existencia deinformación nueva relacionada con la seguridad de la utilizacióndelmedicamento.
Artículo 3
1. a) Por «modificación de importancia menor» (tipo I) se entenderá
una modificación que se ajuste a lo dispuesto en el artículo 2 yque figure entre las relacionadas en el Anexo I del presente
Reglamento, siemprequesereúnanlosrequisitosparatalmodi-
ficaciónestablecidosenelcitadoAnexo.
b) Por«modificacióndeimportanciamayor»(otipoII)seentenderá
una modificación que se ajuste a lo dispuesto en el artículo 2 yquenopuedareputarseunamodificacióndeltipoIconarregloalapartadoanterior.
2. AlosefectosdelpresenteReglamento,latransferenciadelaauto-
rización de comercialización a un nuevo titular -salvo en lassituacionesmencionadasenelpunto3delAnexoIdelpresenteRegla-mento- asícomo loscambios enellímite máximo deresiduos(LMR)no se considerarán modificaciones en el sentido atribuido en el apar-tado1delartículo2.
Procedimiento de notificación para las modificaciones de importancia
menor
Artículo 4
1. a) Al objeto de obtener una modificación del tipo I, se remitirá
simultáneamente una solicitud idéntica a las autoridades nacio-
nales competente de los distintos Estados miembros en que esté
autorizadoelmedicamento;dichasolicitudiráacompañadadeladocumentación pertinente que demuestre que se cumplen losrequisitos que figuran en el Anexo I del presente Reglamentopara proceder a la solicitud de modificación y de toda la docu-
mentaciónmodificadacomoconsecuenciadelasolicitud.
b) La documentación citada incluirá la relación de Estados miem-
bros afectados por la solicitud de modificación, e indicará
asimismo elEstado miembro dereferencia para el medicamentodequesetrate.
2. El Estado miembro de referencia informará inmediatamente a
todoslosdemásEstadosmiembrosafectadosdelarecepcióndelasoli-citud, y asimismo de la fecha de inicio del procedimiento. El Estado
miembro de referencia informará también al titular o titulares de la
autorizacióndecomercializaciónacercadelafechadeiniciodelproce-dimiento.
3. Cada solicitud con arreglo al apartado 1 se referirá exclusiva-
menteaunasolamodificación delaautorización decomercialización.Cuando sea preciso introducir diversas modificaciones en una sola
autorización de comercialización, se presentarán sendas solicitudes
conarregloalodispuestoenelapartado1enloqueserefiereacadamodificación pretendida, debiendo hacerse referencia en cada una detalessolicitudesatodalasdemás.
4. Sinperjuiciodelodispuestoenelapartado3,cuandounamodi-
ficación de la autorización de comercialización entrañe otrasmodificaciones, bastará con presentar una sola solicitud paracomprender todas las modificaciones consecutivas. Dicha solicitudúnica describirá la relación existente entre la modificación principal ylasmodificacionesconsecutivas.1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—4
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5. Paraqueseanválidas,lassolicitudesconarregloalapartado1se
ajustarán a lodispuesto enel presente artículo e iránacompañadas delastasaspertinentesprevistasenlanormativanacionalaplicable.
Artículo 5
1. Si,enunplazode30díasdesdelafechadelcomienzodelproce-
dimiento, la autoridad nacional competente del Estado miembro dereferencia no envía al titular de la autorización de comercializaciónquehayapresentadolasolicitudlanotificaciónaqueserefiereelapar-tado 2 del presente artículo, la modificación solicitada se reputaráaceptada por todos los Estados miembros que hayan recibido la soli-
citud.
2. Cuando una de las autoridades nacionales competentes afectadas
no pueda aceptar la solicitud de modificación, deberá motivar su no
aceptación al Estado miembro de referencia en un plazo de 20 días
desdelafechadelcomienzodelprocedimiento.ElEstadomiembrodereferencia enviará,antesdequevenzaelplazoprevistoenelapartado1,unanotificaciónmotivadaaltitulardelaautorizacióndecomerciali-zaciónquehayapresentadolasolicituddequesetrata:
a) enunplazode30díasdesdelarecepcióndelanotificacióncitada,
eltitulardelaautorizacióndecomercializaciónpodrámodificarunasola vez su solicitud a fin de tener debidamente en cuenta los
motivos alegados en la notificación, en cuyo caso lo dispuesto en
el presente artículo se aplicará a la solicitud modificada, y todaslas solicitudes contempladas en el artículo 4 se reputarán modifi-cadasenelmismosentido;
b) si el titular de la autorización de comercialización no modifica su
solicitud conarregloalaletra a),todaslassolicitudes sereputarándenegadas. La autoridad nacional competente del Estado miembro
de referencia notificará sin demora tal denegación al titular de la
autorización de comercialización y a las demás autoridades nacio-nalescompetentesafectadas.
3. En un plazo de 10 días desde el término del procedimiento
mencionado en el apartado 2 del presente artículo, y en los casos enque difieran las posiciones de las autoridades nacionales competentesde los Estados miembros afectados de modo que hayan dado lugar ala denegación, el titular de la autorización de comercialización podrá
dirigirsealaAgenciasolicitandolaaplicación delúltimoapartadodel
artículo 15 de la Directiva 75/319/CEE o del último apartado delartículo23delaDirectiva81/851/CEE.
Procedimientodeaprobaciónparalasmodificacionesdeimportanciamayor
Artículo 6
1. a) Al objeto de obtener una modificación del tipo II, se remitirá
simultáneamente una solicitud idéntica a las autoridades nacio-nalescompetentesdelosdistintosEstadosmiembrosenqueestéautorizado el medicamento, acompañada de los datos y de ladocumentaciónpertinenteaqueserefiereelpunto1delartículo
2delpresenteReglamento.
Lasolicituddeberáacompañarseigualmentedelosiguiente:— losdatosquerespaldenlamodificaciónsolicitada;
— todos los documentos que resulten modificados por la soli-
citud;
— un apéndice o una actualización de los informes periciales
disponiblesparatenerencuentalamodificaciónsolicitada.
b) La documentación citada incluirá la relación de Estados miem-
bros afectados por la solicitud de modificación, e indicaráasimismo elEstado miembro dereferencia para el medicamentodequesetrate.
2. LosEstadosmiembrosafectadosnotificaránsindemoralarecep-
ción de la solicitud al Estado miembro de referencia. El Estadomiembro de referencia comunicará a los Estados miembros afectados1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—5
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y►C1altitularotitulares ◄delaautorizacióndecomercialización
lafechaenquecomienceelprocedimiento.
3. Cada solicitud con arreglo al apartado 1 se referirá exclusiva-
menteaunasolamodificación delaautorización decomercialización.Cuando sea preciso introducir diversas modificaciones en una sola
autorización de comercialización, se presentarán sendas solicitudes
conarregloalodispuestoenelapartado1enloqueserefiereacadamodificación pretendida, debiendo hacerse referencia en cada una detalessolicitudesatodaslasdemás.
4. Sinperjuiciodelodispuestoenelapartado3,cuandounamodi-
ficación de la autorización de comercialización entrañe otrasmodificaciones, bastará con presentar una sola solicitud para
comprender todas las modificaciones consecutivas. Dicha solicitud
única describirá la relación existente entre la modificación principal ylasmodificacionesconsecutivas.
5. Paraqueseanválidas,lassolicitudesconarregloalapartado1se
ajustarán a lodispuesto enel presente artículo e iránacompañadas delastasaspertinentesprevistasenlanormativanacionalaplicable.
Artículo 7
1. Enunplazode60díasdesdelafechadelcomienzodelprocedi-
miento, la autoridad nacional competente del Estado miembro de
referencia elaborará un informe de evaluación y un proyecto de deci-siónyremitirá ambosalasdemásautoridadesnacionales competentesafectadas.
2. En el transcurso de dicho plazo, la autoridad competente del
Estadomiembrodereferencia sólopodráenviaraltitulardelaautori-zación de comercialización una única solicitud de informaciónadicional a la ya facilitada con arreglo al artículo 6, en cuyo caso el
Estado miembro de referencia podrá prorrogar dicho plazo por un
período de 60 días, a iniciativa propia o a petición del titular de laautorizacióndecomercialización.
3. En unplazo de30días desdela recepción del proyecto de deci-
sión y del informe de evaluación, las demás autoridades nacionalescompetentes afectadas deberán aceptar dicho proyecto de decisión einformar de dicho extremo a la autoridad nacional competente del
Estadomiembrodereferencia.
4. Cadaunadelasautoridadesnacionalescompetentesafectadaspor
lasolicituddemodificaciónadoptaráunadecisióndeconformidadcon
elproyectodedecisiónprevistoenelapartadoanterior.Lasdecisiones
nacionales surtirán efecto el día convenido previamente entre la auto-ridad nacional competente del Estado miembro de referencia y eltitulardelaautorizacióndecomercialización.
5. Para los casos en que, en el plazo previsto en el apartado 3, no
seaposibleelreconocimientomutuoporunaomásautoridadesnacio-nales competentes del proyecto de decisión emanado de la autoridad
nacional competente del Estado miembro de referencia, se estará a lo
dispuestoenelúltimoapartadodelartículo15delaDirectiva75/319/CEEoenúltimoapartadodelartículo23delaDirectiva81/851/CEE.
Artículo 7bis
Dadas laspeculiaridadesinherentes a la fabricación de las vacunas de
lagripehumana,seaplicaránlassiguientesdisposiciones:
1) Enunplazode30díasapartirdelafechadelcomienzodelproce-
dimiento, la autoridad nacional competente del Estado miembro de
referencia elaborará un informe de evaluación sobre el expediente
farmacéutico y un proyecto de decisión, y remitirá ambos a lasdemásautoridadesnacionalescompetentesafectadas.
2) Eneltranscursodedichoplazo,laautoridadcompetentedelEstado
miembrodereferenciasólopodráenviaraltitulardelaautorizacióndecomercializaciónunaúnicasolicituddeinformacióncomplemen-1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—6
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taria de la ya facilitada con arreglo al artículo 6, de lo cual
informaráalasdemásautoridadescompetentesafectadas.
3) Enunplazode12díasapartirdelarecepcióndelproyectodedeci-
siónydelinforme deevaluación, lasdemásautoridadesnacionalescompetentesafectadasdeberánaceptardichoproyectodedecisióneinformar de dicho extremo a la autoridad nacional competente delEstadomiembrodereferencia.
4) Elsolicitanteremitirálosdatosclínicosy,ensucaso,losrelativosa
la estabilidad del medicamento a las autoridades competentes delEstado miembro de referencia ya las de losdemás Estados miem-bros afectados, dentro de los 12 días siguientes a la expiración del
plazofijadoenelapartado3.
El Estado miembro de referencia evaluará estos datos y preparará
unadecisióndefinitivadentrodelos7díassiguientesalarecepciónde los datos mencionados en el primer guión. Cada una de las
demás autoridades nacionales competentes aceptará este proyecto
de decisión y adoptará una decisión de conformidad con talproyectodentrodelos7díassiguientes.
5) Si, durante el procedimiento previsto en el presente artículo, una
autoridad competente plantea una cuestión de salud pública que
consideraquecreaunobstáculoalreconocimientomutuodeladeci-
siónquevayaatomarse,seaplicará,sindemora,lodispuestoenelúltimoapartadodelartículo15delaDirectiva75/319/CEE.
Artículo 7ter
Noobstantelodispuestoenelartículo7 bis,encasodeunasituación
de pandemia debidamente reconocida por la Organización Mundial dela Salud, las autoridades nacionales competentes, de manera excep-cionalytemporal,podránconsideraraceptadalamodificacióndespués
dequesehayapresentadounasolicitudcompleta yantesdequefina-
liceelprocedimientoestablecidoenelartículo7 bis.
Artículo 8
ElpresenteReglamentoentraráenvigoreltercerdíasiguientealdesu
publicaciónenel DiarioOficial delasComunidadesEuropeas .
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y
directamenteaplicableencadaEstadomiembro.1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—7
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ANEXOI
MODIFICACIONES DE IMPORTANCIA MENOR (TIPO I) A UNA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CON ARREGLO AL
ARTÍCULO3.1
Declaracionespreliminares
A. Excepcionalmente, elprocedimientodispuestoenlosartículos6y7del
presenteReglamentoseaplicará:
— alasmodificacionesdeimportanciamenornúmeros11,12,13,15y
16 citadas a continuación, y a las modificaciones de importancia
menor números 24 y 25 cuando el procedimiento de comprobación
empleadonoseaunmétodofisicoquímicoenelcasodelosmedica-
mentos pertenecientes al ámbito de aplicación de las Directivas 89/
342/CEE(1), 89/381/CEE(2) o 90/677/CEE(3) del Consejo, o de los
medicamentosqueseconsiderenincluidosenlalistaAdelaDirec-
tiva87/22/CEE,
— a cualquier modificación de importancia menor cuando tenga que
efectuarseunainspeccióndeunainstalacióndefabricación.
B. Cuando una modificación entrañe la actualización consecuente de la
información sobre el producto (resumen de las propiedades, etiquetado,
prospectoopublicidadincluidaenelproducto),éstaseconsideraráparte
de la modificación y el período de tiempo necesario para llevar a cabo
talactualización sepactará conlaautoridadcompetente enelmomento
delaaprobacióndelamodificación.
1.Cambios tras la modificación de la autorización o autorizaciones de
fabricación
Requisito general: remitir a la autoridad competente la autorización de
fabricaciónmodificada.
— Modificacióndelnombredelfabricantedelmedicamento.
Requisito:lainstalacióndefabricacióndebeseguirsiendolamisma.
— Modificación de la instalación o instalaciones de fabricación para
unaparteotodoelprocesodefabricacióndelmedicamento.
Requisito:nodebehabercambiosnielprocesodefabricaciónnienlas
especificaciones,incluidoslosmétodosdeprueba.
— Retiradadelaautorización defabricaciónconcedidaunainstalación
defabricación.
2.Modificación de la denominación del medicamento (ya sea denomina-
ciónarbitrariaocomún)
Requisito: evitar la confusión con la denominación de otros medica-
mentos existentes o con la DCI. Cuando se trate de modificar una
denominación común, el cambio debe realizarse siempre escogiendo
unadenominaciónregistradaenlafarmacopeaolaDCI.
3.Modificación de la denominación o domicilio del titular de la autoriza-
cióndecomercialización
(véaseelartículo4 bisdelaDirectiva65/65/CEEoelartículo5 bisde
laDirectiva81/851/CEE)
Requisito: el titular de la autorización de comercialización debe seguir
siendolamismapersona.
4.Sustitucióndeunexcipienteporotroexcipientecomparable(salvocoad-
yuvantesparavacunas)
Requisito:laspropiedadesfuncionalesdebenseguirsiendolasmismasy
nodebehabercambiosenlascaracterísticasdedisoluciónenelcasode
lasformasfarmacéuticassólidas.
5.Modificacióndelsistemadecoloracióndelproducto(adición,supresión
osustitucióndeuncoloranteocolorantes)1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—8
(1)D O noL142de25.5.1989,p.14.
(2)D O noL181de28.6.1989,p.44.
(3)D O noL373de31.12.1990,p.26.▼M1
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Requisito:laspropiedadesfuncionalesdebenseguirsiendolasmismasy
no debe haber cambios en las características de disolución cuando se
trate de formas farmacéuticas sólidas. Cualquier pequeña modificación
de la formulación para mantener el peso total deberá hacerse mediante
un excipiente que ya constituya actualmente una parte importante de
dichaformulación.
6.Modificacióndelsistemadearomatizacióndelproducto(adición,supre-
siónosustitucióndeunaromatizanteoaromatizantes).
Requisito: el aromatizante propuesto debe ser conforme a la Directiva
88/388/CEE. Cualquier pequeña modificación de la formulación para
mantener el peso total deberá hacerse mediante un excipiente que ya
constituyaactualmenteunaparteimportantededichaformulación.
7.Modificacióndelpesodelrecubrimientodelasgrageasodelacubierta
delascápsulas
Requisito:nodebehabercambiosenlascaracterísticasdedisolución.
8.Modificacióndelacomposicióncualitativadelmaterialdeacondiciona-
mientoprimario
Requisitos: el material de acondicionamiento propuesto debe poseer,
como mínimo, unas propiedades equivalentes a las del material apro-
bado;elcambionodebeafectaralosproductosestériles.
9.Supresióndeunaindicación
Requisito: la seguridad permanente al utilizar el medicamento no debe
haber sido puesta en tela de juicio por los datos de farmacovigilancia,
seguridadpreclínicaocontroldecalidad.Aportarjustificación.
10.Supresióndeunavíadeadministración
Requisito: la seguridad permanente al utilizar el medicamento no debe
haber sido puesta en tela de juicio por los datos de farmacovigilancia,
seguridadpreclínicaocontroldecalidad.Aportarjustificación.
10bis.Adición osustitución deun dispositivo demedición paraformasfarma-
céuticaslíquidasporvíaoralyotrasformasfarmacéuticas.
Requisito:eltamañoy,ensucaso,laprecisióndeldispositivodemedi-
ciónpropuestodebensercompatiblesconlaposologíaaprobada.
11.Modificación delfabricante delprincipio activo
Requisito: las especificaciones, la vía de síntesis y los métodos de
control de calidad deben ser los mismos que los ya aprobados, o bien
ha de presentarse un certificado de la farmacopea europea de aptitud
paradichoprincipioactivo.
11bis.Modificación delnombredelfabricante delprincipio activo.
Requisito: el fabricante del principio activo debe seguir siendo el
mismo.
11ter.Modificacióndelsuministradordeuncompuestointermedioutilizadoen
lafabricacióndelprincipio activo.
Requisito: las especificaciones, la vía de síntesis y los métodos de
controldecalidaddebenserlosmismosquelosyaaprobados.
12.Modificación de importancia menor en el proceso de fabricación del
principioactivo
Requisito:quenoafectedeformaadversaalasespecificaciones;queno
produzca cambio alguno en las propiedades físicas ni genere nuevas
impurezas o cambios en el nivel de impurezas que hagan necesaria la
realizacióndeotrosestudiosdeseguridad.
Requisito alternativo: «… o se presenta un certificado de conformidad
conlafarmacopeaeuropea».
12bis.Modificación de la especificación de un material inicial o intermedio
utilizadoenlafabricacióndelprincipio activo
Requisito: debe hacerse más rigurosa la especificación o bien deben
añadirsenuevaspruebasylímites.
13.Tamañodellotedelprincipioactivo1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—9
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Requisito: los datos de los lotes deben demostrar que el cambio no
afectaalahomogeneidaddelaproducciónoalaspropiedadesfísicas.
14.Modificación delasespecificaciones delprincipioactivo
Requisito:lasespecificaciones deben hacersemásrigurosas,obienhan
deañadirsenuevaspruebasylímites.
15.Modificación deimportanciamenorenlafabricacióndelmedicamento
Requisito: que no afecte de forma adversa a las especificaciones del
medicamento; el nuevo proceso debe dar lugar a un producto idéntico
desdeelpuntodevistadelacalidad,laseguridadylaeficacia.
15bis.Modificación delos controles del procesoaplicados durantelafabrica-
cióndelproducto.
Requisito: debe hacerse más rigurosa la especificación o bien deben
añadirsenuevaspruebasylímites.
16.Modificación deltamañodelote delproductoacabado
Requisito:elcambio nohadeafectar alahomogeneidad delaproduc-
ción.
17.Modificación delaespecificación delmedicamento
Requisito:lasespecificaciones deben hacersemásrigurosas,obienhan
deañadirsenuevaspruebasylímites.
18.Síntesisorecuperacióndeexcipientesnoregistradosenunafarmacopea
perodescritosenel expediente inicial
Requisito:quenoafectedeformaadversaalasespecificaciones;queno
generenuevasimpurezasocambiosenelniveldeimpurezasquehagan
necesarialarealizacióndeotrosestudiosdeseguridad;quenoproduzca
cambiosenlaspropiedadesfisicoquímicas.
19.Modificación de la especificación de los excipientes en el medicamento
(salvocoadyuvantes paravacunas)
Requisito:lasespecificaciones deben hacersemásrigurosas,obienhan
deañadirsenuevaspruebasylímites.
20.Extensión del período de validez en las condiciones previstas en el
momentodelaautorización
Requisito:haberrealizadoestudiosdeestabilidadconelprotocoloapro-
bado en el momento de la expedición de la autorización de
comercialización;losestudiosdebendemostrarquesiguencumpliéndose
las especificaciones pactadas para el término del período de validez, y
quetalperíodonosobrepasaloscincoaños.
20bis.Prórrogadelperíododevalidezodelperíododerecontroldelprincipio
activo.
Requisito:tienenquehabersehechoestudiosdeestabilidadconrespecto
alprotocoloaprobadoenelmomentodelaexpedicióndelaautorización
decomercialización;losestudiosdebendemostrarquesiguencumplién-
doselasespecificacionesacordadassobreelfinaldelperíododevalidez.
21.Modificación del período de validez una vez abierto el producto por
primeravez
Requisito: los estudios deben demostrar que siguen cumpliéndose las
especificacionespactadasparaeltérminodelperíododevalidez.
22.Modificación delperíododevalideztraslareconstitucióndelproducto
Requisito: los estudios deben demostrar que el medicamento reconsti-
tuido sigue cumpliendo las especificaciones pactadas para el término
delperíododevalidez.
23.Modificación delascondiciones dealmacenamiento
Requisito:haberrealizadoestudiosdeestabilidadconelprotocoloapro-
bado en el momento de la expedición de la autorización de
comercialización;losestudiosdebendemostrarquesiguencumpliéndose
lasespecificacionespactadasparaeltérminodelperíododevalidez.
24.Modificación del procedimiento aplicado a la comprobación del prin-
cipioactivo
Requisito: los resultados de la validación del método deben demostrar
queelnuevoprocedimientodecomprobaciónes,comomínimo,equiva-
lentealprocedimientoanterior.1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—10
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
24bisModificación del método de comprobación de un material inicial o
intermedioutilizadoenlafabricacióndelprincipio activo.
Requisito: los resultados de la validación del método deben demostrar
queelnuevoprocedimientodecomprobaciónes,comomínimo,equiva-
lente al anterior. La especificación no debe resultar afectada
negativamente.
25.Modificacióndelprocedimientoaplicadoalacomprobacióndelmedica-
mento
Requisito: que no afecte de forma adversa a las especificaciones del
medicamento; losresultados dela validación del método deben demos-
trar que el nuevo procedimiento de comprobación es, como mínimo,
equivalentealprocedimientoanterior.
26.Modificación destinada a cumplir los requisitos de los suplementos de
lasfarmacopeas (1)
Requisito: la modificación debe dirigirse exclusivamente a cumplir las
nuevasdisposicionesdeunsuplemento.
27.Modificacióndelprocedimientoaplicadoalacomprobacióndelosexci-
pientesnoregistradosenlasfarmacopeas
Requisito: los resultados de la validación del método deben demostrar
queelnuevoprocedimientodecomprobaciónes,comomínimo,equiva-
lentealprocedimientoanterior.
28.Modificacióndelprocedimientoaplicadoalacomprobacióndelacondi-
cionamientoprimario
Requisito: los resultados de la validación del método deben demostrar
queelnuevoprocedimientodecomprobaciónes,comomínimo,equiva-
lentealprocedimientoanterior.
29.Modificación del procedimiento aplicado a la comprobación del instru-
mentodeadministración
Requisito: los resultados de la validación del método deben demostrar
queelnuevoprocedimientodecomprobaciónes,comomínimo,equiva-
lentealprocedimientoanterior.
30.
Modificación deltamañodelenvasedelmedicamento
Requisito:quenoafectealasespecificaciones delmedicamento, queel
nuevo tamaño sea coherente con la posología y la duración del trata-
miento aprobados en el resumen de características del producto y que
la modificación no afecte a los preparados para vía parenteral.
►M1El material de acondicionamiento debe seguir siendo el
mismo◄.
31.Modificación delaformadelacondicionamiento
Requisito: que no produzca cambio alguno en la calidad ni estabilidad
del producto en el acondicionamiento, ni cambios en las interacciones
entreelacondicionamientoyelproducto.
La modificación no debe referirse a un componente fundamental del
material de acondicionamiento que afecte a la administración o utiliza-
cióndelproducto.
32.Modificación de las marcas de impresión, relieve u otras (salvo inci-
siones) de los comprimidos o de las marcas gráficas de las cápsulas,
incluyendo la adición o modificación de las tintas utilizadas para el
marcodelproducto.
Requisito:quelanuevamarcanosepresteaconfusiónalgunaconotros
comprimidosocápsulas.
33.Modificacióndelasdimensionesdeloscomprimidos,cápsulas,suposito-
riosuóvulosvaginalessincambiarsucomposicióncuantitativanimasa
media1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—11
(1)►M1Cuandolostitularesdelaautorizacióndecomercializaciónhaganreferenciaala
edición vigente de la farmacopea, no se requerirá solicitud de modificación alguna,siempre queelcambio serealice dentro delosseismesessiguientesalaadopción de
lamonografíarevisada. ◄▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
Requisito:quenoproduzcacambioalgunoenlascaracterísticasdediso-
lución.
34.Modificacióndelmétododefabricacióndeuncomponentenoproteínico
aconsecuencia delaposteriorintroduccióndeunafasebiotecnológica.
Observacionesgenerales:
Esta modificación concreta se entiende sin perjuicio de otras modifica-
ciones del presente anexo que puedan aplicarse en este contexto
particular.
Deberá cumplirse la legislación comunitaria aplicable a determinados
gruposdeproductos(1).
Los medicamentos que contengan componentes proteínicos obtenidos
medianteunprocedimiento biotecnológico quedandentrodelámbitode
aplicación de la parte A del Reglamento (CEE) no2309/93 del
Consejo(2).
—Modificaciónenelmétododefabricacióndeloscomponentesquese
ajuste a la monografía de la farmacopea europea y esté acreditada
mediante uncertificado deconformidadcondichafarmacopea
Condiciones generales: las especificaciones, propiedades fisicoquí-
micas y todas las características de los componentes tienen que
seguirsiendolasmismas.
—Modificación en el proceso de fabricación de los componentes que
requieraunnuevométododecomprobacióndeimpurezas
Requisito: las especificaciones, propiedades fisicoquímicas y todas
las características del componente tienen que seguir siendo las
mismas.Elmétododefabricaciónpuededejarimpurezasnocontro-
ladas en la monografía de la farmacopea; estas impurezas deben
declararse y ha de describirse un procedimiento de comprobación
adecuado. Esta comprobación complementaria debe especificarse en
uncertificadodeconformidadconlafarmacopeaeuropea.1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—12
(1) Notendránquenotificarse comomodificacionesdelostérminosdelaautorización de
comercializaciónlosalimentoseingredientesalimentariosalosqueseaplicaelRegla-mento(CE)n
o258/97delParlamentoEuropeoydelConsejo(DOL43de14.2.1997
p.1),loscoloresparausoenproductosalimenticiosenelámbitodelaDirectiva94/36/CEE del Consejo (DO L 237 de 10. 9. 1994, p. 13), los aditivos alimenticios de la
Directiva 88/388/CEE del Consejo (DO L 184 de 15. 7. 1988, p. 61), los disolventes
deextracciónconarregloalaDirectiva88/344/CEEdelConsejo(DOL157de24.6.1988 p. 28), cuya última modificación la constituye la Directiva 92/115/CEE (DO L409 de 31. 12. 1992, p. 31), y los alimentos o ingredientes alimenticios derivados deunafasebiotecnológicaquesehayaintroducidoenlafabricación/producción.
(
2) DOL214de24.8.1993,p.1.▼M1
▼B
ANEXOII
Cambios a las autorizaciones de comercialización que, con arreglo al
artículo2,requierenlapresentacióndeunanuevasolicitud
Determinados cambios introducidos en una autorización de comercialización
producen una alteración radical de sus términos, por lo que no pueden enten-
derse como una modificación en el sentido atribuido en el artículo 15 de la
Directiva 75/319/CEE o en el sentido del artículo 23 de la Directiva 81/85/CEEy,portanto,nopuedenautorizarsemediante losprocedimientosdemodi-
ficación indicados en los artículos 4 a 7 del presente Reglamento. Cualquier
solicitud de este tipo de cambios, que se relacionan a continuación, tiene que
examinarse dentro de un procedimiento completo de evaluación científica
(como el de la concesión de una autorización de comercialización). Según
corresponda, las autoridades nacionales competentes tendrán que conceder una
autorizaciónounamodificacióndelaautorizacióndecomercializaciónenvigor.
ElpresenteAnexohadeentendersesinperjuiciodelodispuestoenelartículo4
delaDirectiva65/65/CEEyenelartículo5delaDirectiva81/851/CEE.
1.Cambiosintroducidosenelprincipio oprincipiosactivos
i) Adición de unoomás principios activos incluidos componentes antigé-
nicosparavacunassinperjuiciodelodispuestoenlosartículos7 bisy7
tersobrelagripehumana.
ii) supresióndeunoomásprincipiosactivos,inclusocomponentesantigé-
nicosparavacunas;
iii) cambioscuantitativosenelprincipiooprincipiosactivos;
iv) sustitucióndelprincipiooprincipiosactivosporunasal,éster,complejo
oderivadodiferente(conlamismafracciónterapéutica);
v) sustitución de un isómero por un isómero diferente o una mezcla dife-
rente de isómeros, o bien de una mezcla por un isómero aislado (por
ejemplo,unracémicoporunenantiómeroaislado);
vi) sustitucióndeunasustanciabiológicaoproductodelabiotecnologíapor
otro de estructura molecular distinta; modificación del vector empleado
para producir el material fuente/antígeno, incluso un banco de células
maestrasdeunafuentediferente;
vii) unnuevoligandoomecanismodeacoplamientopararadiofármacos.
2.Cambiosintroducidosenlasindicaciones terapéuticas (
1)
i) adición de una indicación en un área terapéutica diferente, ya sea trata-
miento,diagnósticooprevención;
ii) cambio de una indicación en un área terapéutica diferente, ya sea trata-
miento,diagnósticooprevención.
3.Cambiosintroducidosenladosis,laformafarmacéuticaylavíadeadminis-
tración(2):
i) cambiodelabiodisponibilidad;
ii) cambiodelafarmacocinética, porejemploenlatasadeliberación;
iii) adicióndeunanuevadosis;
iv) cambiooadicióndeunanuevaformafarmacéutica;
v) adicióndeunanuevavíadeadministración.
4.Cambiosenlosmedicamentosveterinarios
i) adiciónocambiodelaespeciediana;
ii) Reducción del período de supresión de los medicamentos veterinarios
cuando la modificación no esté relacionada con el establecimiento o la
modificacióndeunlímitemáximoderesiduosconarregloalReglamento
(CEE)no2377/90(3).1995R0541—ES—06.06.1998—001.001—13
(1) SedefineáreaterapéuticacomoeltercergradodelcódigoATC/ATCVet(Anatomical
Therapeutic Chemical).
(2) En el caso de la administración por vía parenteral, es preciso distinguir entre las vías
intraarterial,intravenosa,intramuscular,subcutáneayotras.Encasodeadministracióna aves de corral, las vías respiratoria, oral y ocular (nebulización) empleadas para lasvacunasseconsideranvíasdeadministraciónequivalentes.
(
3) DOL22de18.8.1990,p.1.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1