2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 1
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►B DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 6 de noviembre de 2001
por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano
(DO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Modificada por:
Diario Oficial
nopágina fecha
►M1 Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de
enero de 2003L 33 30 8.2.2003
►M2 Directiva 2003/63/CE de la Comisión de 25 de junio de 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3 Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de
marzo de 2004L 136 85 30.4.2004
►M4 Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de
marzo de 2004L 136 34 30.4.2004
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DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y
DEL CONSEJO
de 6 de noviembre de 2001
por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos
para uso humano
EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particularsu artículo 95,
Vista la propuesta de la Comisión,
Visto el dictamen del Comité Económico y Social (
1),
De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del
Tratado (2),
Considerando lo siguiente:
(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965,
relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamenta-rias y administrativas, sobre medicamentos (
3), la Directiva 75/
318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la
aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre
normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materiade pruebas de medicamentos (
4), la segunda Directiva 75/319/
CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproxi-mación de disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas sobre especialidades farmacéuticas (
5), la Direc-
tiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por laque amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEEy 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes envacunas, toxinas, sueros y alergenos (
6), la Directiva 89/343/
CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía
el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementariassobre radiofármacos (89/343/CEE) (
7), la Directiva 89/381/CEE
del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el
ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/
CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales,reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéu-ticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre losmedicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos (
8),
la Directiva 92/25/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992,
relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos
para uso humano (9), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31
de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensa-ción de los medicamentos de uso humano (
10), la Directiva 92/
27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etique-
tado y al prospecto de los medicamentos de uso humano (11), la2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún
en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001.
(3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la cons-
tituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p.
9).
(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
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Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, rela-
tiva a la publicidad de los medicamentos para uso humano (1), y
la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de
1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Direc-
tivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación delas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobremedicamentos y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias para los medicamentos homeopáticos (
2), han sido
modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial.
Conviene, en aras de una mayor racionalidad y claridad,proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolasen un texto único.
(2) Toda regulación en materia de producción, distribución o utiliza-ción de los medicamentos debe tener por objetivo esencial lasalvaguardia de la salud pública.
(3) No obstante, los medios que se utilicen para la consecución deeste objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industriafarmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el senode la Comunidad.
(4) Las disparidades que presentan determinadas disposicionesnacionales y, en particular, las disposiciones referentes a losmedicamentos, con exclusión de las sustancias o combinacionesde sustancias que sean alimentos, alimentos destinados a los
animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios
de medicamentos en el seno de la Comunidad y por esta razón,repercuten directamente en el funcionamiento del mercado inte-rior.
(5) Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y paraalcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximaciónde las disposiciones correspondientes.
(6) Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es impor-tante, por una parte, determinar las reglas relativas al control delos medicamentos y por otra, precisar las funciones queincumben a las autoridades competentes de los Estados miem-bros, con miras a asegurar la observancia de las disposiciones
legales.
(7) Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden
entenderse en su relación recíproca y su significación relativaestá en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se
destine el medicamento. Los documentos e informes que se
adjunten a la solicitud de autorización de comercialización debendemostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a losriesgos potenciales.
(8) El establecimiento de normas y protocolos para la realización depruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz parael control de las mismas y, por consiguiente, para la protecciónde la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos
en la medida en que fijen normas comunes para la realización de
la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.
(9) La experiencia demuestra que conviene concretar aún más loscasos en que, con vistas a la autorización de un medicamento
esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innece-
sario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas,farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no sedesfavorezca a las empresas innovadoras.
(10) No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de laspruebas en personas o animales se oponen consideraciones deorden público.
(11) La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estadosmiembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
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sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios
comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posiblesdivergencias en la apreciación.
(12) Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimientocentralizado de autorización de la Comunidad, previsto en elReglamento (CEE) n
o2309/93 del Consejo, de 22 de julio de
1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios
para la autorización y supervisión de medicamentos de uso
humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europeapara la Evaluación de Medicamentos (
1), las autorizaciones de
comercialización otorgadas por la autoridad competente de unEstado miembro han de ser aceptadas, por las autoridadescompetentes de los demás Estados miembros, a no ser que
existan motivos graves para suponer que la autorización del
medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública.En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de lacalidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarsea cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cues-
tión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos
litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados.Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápidoque garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y losEstados miembros.
(13) Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farma-céuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluaciónde Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n
o2309/
93 anteriormente citado.
(14) La presente Directiva constituye una etapa importante en larealización del objetivo de la libre circulación de los medica-mentos. Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas conel objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experienciaadquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de espe-cialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos
a la libre circulación que subsisten todavía.
(15) Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad de
esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización decomercialización de los medicamentos, los Estados miembros
deben preparar de forma sistemática informes de evaluación
respecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, eintercambiar dichos informes previa solicitud. Además, cualquierEstado miembro debe poder suspender el estudio de una soli-citud de autorización de comercialización de un medicamentoque esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reco-
nocimiento de la decisión que adopte este último Estado
miembro.
(16) Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renun-ciarse a los controles específicos de la calidad de los
medicamentos importados de terceros países cuando la Comu-
nidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarsede que en el país exportador se han llevado a cabo los controlesnecesarios.
(17) Conviene adoptar disposiciones específicas para los medica-
mentos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, así
como para los medicamentos derivados de la sangre y delplasma humanos.
(18) Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos
debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/
Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la quese establecen las medidas fundamentales relativas a la2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamento
(CE) no649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).
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protección radiológica de las personas sometidas a exámenes y
tratamientos médicos (1). También debe tenerse en cuenta la
Directiva 80/836/Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980,
por la que se modifican las directivas que establecen las normas
básicas relativas a la protección sanitaria de la población y delos trabajadores contra los peligros que resultan de las radia-ciones ionizantes (
2) cuyo objetivo es evitar la exposición de
trabajadores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel exce-
sivo o innecesariamente elevado y, en particular, la letra c) de
su artículo 5, que exige un régimen de autorización previa parala adición de sustancias radiactivas en la producción y fabrica-ción de los medicamentos y para la importación de dichosmedicamentos.
(19) La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo deEuropa por fomentar la donación de sangre y de plasma deforma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia
en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda
la Comunidad y para garantizar el respeto de los principioséticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origenhumano.
(20) La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad yeficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasmahumanos debe aplicarse de la misma forma tanto en los estable-cimientos públicos como en los privados, así como a la sangreimportada de países terceros.
(21) Dadas las especiales características de los medicamentoshomeopáticos, como son la débil concentración de principios
activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadís-
tica convencional sobre ensayos clínicos, parece convenienteestablecer un procedimiento de registro simplificado especialpara los medicamentos homeopáticos que se comercialicen sinuna indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosifi-cación que no presenten riesgo alguno para el paciente.
(22) Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopeaoficial y preparados según un método homeopático puedenasimilarse, a efectos de registro y de autorización de comerciali-
zación, a los medicamentos homeopáticos.
(23) Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medica-mentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y
ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y suinocuidad.
(24) Las normas referentes a la fabricación, al control y a las inspec-ciones de los medicamentos homeopáticos deben serarmonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comu-nidad de medicamentos seguros y de buena calidad.
(25) En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercia-licen con indicación terapéutica o en una presentación quepudiera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico espe-rado, deberán aplicarse las normas habituales para la
autorización de comercialización de los medicamentos. En parti-
cular, a los Estados miembros en los que exista una tradiciónhomeopática se les debe permitir la aplicación de normas especí-ficas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes ademostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos,siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.
(26) A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitarque los controles efectuados en un Estado miembro se efectúende nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las condi-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 5
(1) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000
por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
(2) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/
Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el
13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).
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ciones mínimas de fabricación y de importación de medica-
mentos procedentes de terceros países y la concesión de lasautorizaciones relativas a éstas.
(27) Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el controlde la fabricación de los medicamentos estén garantizados por
una persona que responda a unas condiciones mínimas de capa-
citación profesional.
(28) El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorizaciónpara comercializar un medicamento inmunológico o de un medi-camento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrarsu capacidad de garantizar de manera continua la conformidadde los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivadosde sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capa-
cidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo
permita, la ausencia de contaminación viral específica.
(29) Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan losmedicamentos al público.
(30) A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad
tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medica-
mentos obtenidos lícitamente para su uso personal. Tambiéndebe ser posible que una persona establecida en un Estadomiembro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razo-nable de medicamentos destinados a su uso personal.
(31) Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) no2309/93,
algunos medicamentos son objeto de una autorización comuni-taria de comercialización. En estas condiciones, es conveniente
establecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos
amparados por una autorización comunitaria de comercializa-ción. En consecuencia, conviene fijar los criterios en que sebasarán las decisiones comunitarias que se adopten.
(32) Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios debase aplicables a la clasificación relativa al despacho de medica-mentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado,inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por
el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización reali-
zados en el marco de las Naciones Unidas en relación con losestupefacientes y los psicotropos.
(33) Las disposiciones referidas a la clasificación en materia dedispensación de medicamentos no afectan a las disposiciones delos regímenes nacionales de seguridad social relativas al reem-bolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.
(34) Muchas operaciones de distribución al por mayor de medica-mentos para uso humano pueden abarcar simultáneamentevarios Estados miembros.
(35) Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución demedicamentos, desde su fabricación o su importación en laComunidad hasta su despacho al público, de forma que quede
garantizado que los medicamentos se conservan, transportan y
manipulan en condiciones adecuadas. Las disposiciones queconviene adoptar con este objetivo facilitarán considerablementela retirada del mercado de productos defectuosos y permitiránluchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.
(36) Cualquier persona que participe en la distribución al por mayorde medicamentos debe ser titular de una autorización específica.No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los
farmacéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos
al público y que se limiten a esta actividad. Sin embargo, paracontrolar el conjunto de la cadena de distribución de medica-mentos, es necesario que los farmacéuticos y personasfacultadas para dispensar medicamentos al público conserven
registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.
(37) La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales,
cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 6
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Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones conce-
didas por los demás Estados miembros.
(38) Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas quesuministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personasautorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas
obligaciones de servicio público. Dichos Estados miembros
deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayo-ristas establecidos en su territorio. Asimismo, deben poderaplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembrossiempre que no impongan ninguna obligación más estricta quelas que imponen a sus propios mayoristas y que puedan conside-
rarse justificadas por razones de protección de la salud pública y
proporcionadas al objetivo relativo a dicha protección.
(39) Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse eletiquetado y la redacción del prospecto.
(40) Las disposiciones relativas a la información a los pacientesdeben garantizar un nivel elevado de protección de los consumi-dores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partirde una información completa y comprensible.
(41) La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado ycuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en lapresente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse pormotivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.
(42) La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplica-ción de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros en materia de publi-cidad engañosa (
1).
(43) Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidasespecíficas relativas a la publicidad de los medicamentos. Entredichas medidas existen disparidades. Estas disparidades influyenen el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de quela publicidad que se difunde en un Estado miembro puede
producir efectos en los demás Estados miembros.
(44) La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989,sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas de los Estados miembros rela-tivas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva (
2),
prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponiblesúnicamente por prescripción facultativa en el Estado miembrodel que dependa el organismo de radiodifusión televisiva.
Procede generalizar este principio ampliándolo a otros medios
de comunicación.
(45) La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos
que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría
afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva eimprudente. Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, porlo tanto, responder a determinados criterios esenciales queconviene definir.
(46) Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de mues-tras al público practicada con fines de promoción.
(47) La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadaspara prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información dedichas personas. No obstante, conviene establecer para esta
información unas condiciones estrictas y un control efectivo,
inspirándose, principalmente, en los trabajos realizados en elmarco del Consejo de Europa.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 7
(1) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/
CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/
36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
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(48) La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control
adecuado y eficaz. A este respecto, es conveniente inspirarse en
los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.
(49) Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en lapromoción de los medicamentos. Por este motivo, convieneimponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obliga-
ción de entregar a la persona que visiten un resumen de las
características del producto.
(50) Las personas facultadas para prescribir medicamentos debenrealizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarseinfluidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.
(51) Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos,respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personasfacultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que sefamiliaricen con los nuevos medicamentos y adquieran expe-riencia respecto a su utilización.
(52) Si bien es importante que las personas facultadas para prescribiro dispensar medicamentos dispongan de fuentes de informaciónneutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en elmercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los queincumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de
su situación particular.
(53) Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medica-
mentos instaure un mecanismo mediante el cual puedagarantizarse que toda la información comunicada respecto a unmedicamento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.
(54) A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras sucomercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comu-nidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico ytécnico.
(55) Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la
armonización internacional de las definiciones, de la termino-
logía y del desarrollo tecnológico en el ámbito de lafarmacovigilancia.
(56) Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicarinformación sobre reacciones adversas a los medicamentos
comercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que
las autoridades competentes compartan la información al mismotiempo.
(57) Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemasde farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objetode un proceso autorización centralizada y, por otra, de los auto-
rizados por otros procedimientos.
(58) Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser
responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen,de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.
(59) Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de lapresente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE delConsejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen losprocedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecu-ción atribuidas a la Comisión (
1).
(60) Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cual-
quier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al
progreso científico y técnico.
(61) La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de losEstados miembros relativas a los plazos de transposición de lasDirectivas indicadas en la parte B del Anexo II,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 8
(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.
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HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINICIONES
Artículo 1
A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
2) Medicamento:
a) toda sustancia o combinación de sustancias que se presente
como poseedora de propiedades para el tratamiento o
prevención de enfermedades en seres humanos, o
b) toda sustancia o combinación de sustancias que pueda
usarse en, o administrarse a seres humanos con el fin de
restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas
ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o meta-bólica, o de establecer un diagnóstico médico;
3) Sustancia:
cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:
— humano, como:
la sangre humana y sus productos derivados;
— animal, como:
los microorganismos, animales enteros, partes de órganos,
secreciones animales, toxinas, sustancias obtenidas por
extracción, productos derivados de la sangre;
— vegetal, como:
los microorganismos, plantas, partes de plantas, secre-
ciones vegetales, sustancias obtenidas por extracción;
— químico, como:
los elementos, materias químicas naturales y productos
químicos de transformación y de síntesis;
4) Medicamento inmunológico:
todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y
alergenos:
a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en parti-
cular:
i) los agentes utilizados para provocar una inmunidad
activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacunaantipoliomelítica, la vacuna antivariólica;
ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de
inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculinaPPD, las toxinas utilizadas en los tests de Schick y deDick, la brucelina;
iii) los agentes utilizados para provocar una inmunidad
pasiva, como la antitoxina diftérica, la globulina antiva-
riólica, la globulina antilinfocítica;
b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medica-
mento destinado a detectar o provocar una alteraciónadquirida y específica en la respuesta inmunológica a unagente alergizante;
5) Medicamento homeopático:
Todo medicamento obtenido a partir de sustancias denomi-
nadas cepas homeopáticas con arreglo a un procedimiento defabricación homeopático descrito en la Farmacopea Europea2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 9
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o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en la actualidad
de forma oficial en los Estados miembros. Un medicamentohomeopático podrá contener varios principios;
6) Radiofármaco:
cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su
uso, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioac-
tivos), incorporados con algún objetivo médico;
7) Generador de radionucleidos:
cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a
partir del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido porelución o por cualquier otro método y utilizado en un radiofár-
maco;
8)►
M4 Equipo◄:
cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con
radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de suadministración;
9) Precursor de radionucleidos:
cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiac-
tivo de otras sustancias antes de su administración;
10) Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:
medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados
industrialmente por establecimientos públicos o privados;dichos medicamentos comprenden, en particular, albúmina,factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen
humano;
11) Reacción adversa:
cualquier respuesta nociva e involuntaria a un medicamento,
producida a dosis aplicadas normalmente en el hombre parala profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades,o para el restablecimiento, la corrección o la modificación defunciones fisiológicas;
12) Reacción adversa grave:
cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en
peligro la vida del paciente, exija una hospitalización o laprolongación de la misma, ocasione una invalidez o una inca-pacidad significativa o persistente o produzca una anomalía omalformación congénita;
13) Reacción adversa inesperada:
cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o conse-
cuencias no concuerden con el resumen de las característicasdel producto;
14) Informes periódicos de actualizados en materia de seguridad:
los informes periódicos que contengan las informaciones regis-
tradas con arreglo al artículo 104;
15) Estudios de seguridad posteriores a la autorización:
un estudio farmacoepidemiológico o un ensayo clínico efec-
tuados de conformidad con los términos de la autorización decomercialización y realizado con el propósito de identificar ocuantificar un riesgo para la seguridad relativo a un medica-mento autorizado;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼B
▼B
16) Abuso de medicamentos:
el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de
medicamentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o
psicológicas;
17) Distribución al por mayor de medicamentos:
toda actividad que consista en obtener, conservar, suministrar
o exportar medicamentos, excluido el despacho de medica-mentos al público; estas actividades serán realizadas con
fabricantes o sus depositarios, importadores, otros mayoristas
o con los farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas,en el Estado miembro de que se trate, para dispensar medica-mentos al público;
18) Obligación de servicio público:
la obligación de los mayoristas de garantizar permanentemente
una provisión de medicamentos suficiente para responder a lasnecesidades de un territorio geográficamente determinado, asícomo la entrega del suministro solicitado, en cualquier puntode ese territorio, en plazos muy breves;
18 bis) Representante del titular de la autorización de comercializa-
ción:
La persona, normalmente conocida como representante local,
designada por el titular de la autorización de comercializaciónpara representarle en el Estado miembro de que se trate;
19) Receta médica:
cualquier receta médica extendida por un profesional de la
salud facultado a estos efectos;
20) Denominación del medicamento:
La denominación, que podrá ser un nombre de fantasía que no
pueda confundirse con la denominación común, o una denomi-nación común o científica acompañada de una marcacomercial o del nombre del titular de la autorización de
comercialización;
21) Denominación común:
la denominación común internacional recomendada por la
Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denomi-nación común usual;
22) Dosis del medicamento:
el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por
unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en funciónde la presentación;
23) Acondicionamiento primario:
el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se
encuentre en contacto directo con el medicamento;
24) Embalaje exterior:
el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento
primario;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 11
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25) Etiquetado:
las menciones que consten en el embalaje exterior o en el
acondicionamiento primario;
26) Prospecto:
la nota informativa para el usuario, que acompañe al medica-
mento;
27) Agencia:
La Agencia Europea de Medicamentos establecida por el
Reglamento (CE) no726/2004 (1);
28) Riesgos relacionados con la utilización del medicamento:
— cualquier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y
la eficacia del medicamento para la salud del paciente o lasalud pública;
— cualquier riesgo de efectos no deseados en el medio
ambiente;
28 bis) Relación beneficio-riesgo:
La evaluación de los efectos terapéuticos positivos del medica-
mento en relación con el riesgo descrito en el primer guión delpunto 28;
29) medicamento tradicional a base de plantas:
medicamento a base de plantas que cumpla las condiciones
establecidas en el apartado 1 del artículo 16 bis;
30) medicamento a base de plantas:
cualquier medicamento que contenga exclusivamente como
sustancias activas una o varias sustancias vegetales o uno ovarios preparados vegetales, o una o varias sustancias vege-tales en combinación con uno o varios preparados vegetales;
31) sustancias vegetales:
todas las plantas principalmente enteras, fragmentadas o
cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes notratados, normalmente en forma seca pero a veces frescos.Determinados exudados que no han sido sometidos a un trata-
miento específico se consideran también sustancias vegetales.
Las sustancias vegetales se definen precisamente por la partede la planta utilizada y la denominación botánica de acuerdocon el sistema binomial (género, especie, variedad y autor);
32) preparados vegetales:
los que se obtienen sometiendo las sustancias vegetales a trata-
mientos como extracción, destilación, prensado,fraccionamiento, purificación, concentración o fermentación.Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas,las tinturas, los extractos, los aceites esenciales, los zumosexprimidos y los exudados tratados.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 12
(1) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1.▼M4
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TÍTULO II
ÁMBITO DE APLICACIÓN
Artículo 2
1. La presente Directiva se aplicará a los medicamentos de uso
humano destinados a ser comercializados en los Estados miembros ypreparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un procesoindustrial.
2. En caso de duda, cuando, considerando todas las características
de un producto, éste pueda responder a la definición de medicamento
y a la definición de producto contemplada por otras normas comunita-
rias, se aplicará la presente Directiva.
3. No obstante lo dispuesto en el apartado 1 y en el punto 4 del
artículo 3, las disposiciones del título IV de la presente Directiva seaplicarán a los medicamentos destinados exclusivamente a la exporta-ción y a los productos intermedios.
Artículo 3
La presente Directiva no se aplicará a:1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una
prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denomi-nada comúnmente fórmula magistral);
2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las
indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensacióndirecta a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denomi-nada comúnmente fórmula oficinal);
3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desa-
rrollo, sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE delParlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa ala aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y admi-
nistrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas
prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica-mentos de uso humano (
1);
4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior
realizada por un fabricante autorizado;
5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;
6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen
humano, con excepción del plasma elaborado mediante un procesoindustrial.
Artículo 4
1. Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del
cumplimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra la
radiación de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicosni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas deseguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadorescontra los peligros de la radiación ionizante.
2. La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del
Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de
la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustan-cias terapéuticas de origen humano (
2).2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
(2) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.▼M4
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3. Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las
competencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fija-ción de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbito
de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por
motivos sanitarios, económicos y sociales.
4. La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legisla-
ciones nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o eluso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos. Los Estadosmiembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales
correspondientes.
Artículo 5
1. Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación
vigente y con vistas a atender necesidades especiales, excluir de lasdisposiciones de la presente Directiva a los medicamentos que se sumi-nistren atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados deacuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que losdestine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal
directa.
2. Los Estados miembros podrán autorizar temporalmente la distri-
bución de medicamentos no autorizados en respuesta a la propagaciónsupuesta o confirmada de un agente patógeno o químico, toxina oradiación nuclear capaz de causar daños.
3 Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miem-
bros podrán establecer disposiciones destinadas a garantizar que lostitulares de autorizaciones de comercialización, los fabricantes y los
profesionales del sector sanitario no estén sujetos a responsabilidad
civil o administrativa por todas las consecuencias derivadas del uso deun medicamento fuera de las indicaciones autorizadas o de la utiliza-ción de un medicamento no autorizado, siempre que este uso estérecomendado o impuesto por una autoridad competente en respuesta a
la propagación supuesta o confirmada de un agente patógeno o
químico, toxina o radiación nuclear capaz de causar daños. Estas dispo-siciones se aplicarán independientemente de que se haya otorgado unaautorización, nacional o comunitaria.
4. El apartado 3 no engloba la responsabilidad por productos defec-
tuosos establecida en la Directiva 85/374/CEE del Consejo, de 25 dejulio de 1985, relativa a la aproximación de las disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas de los Estados Miembros en materia
de responsabilidad por los daños causados por productos defectuosos (
1)
TÍTULO III
COMERCIALIZACIÓN
CAPÍTULO 1
Autorización de comercialización
Artículo 6
1. No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado
miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro
haya concedido una autorización de comercialización, de conformidadcon la presente Directiva, o sin que se haya concedido una autorizaciónde conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n
o2309/93.
Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercia-
lización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 14
(1) DO L 210 de 7.8.1985, p. 29. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 1999/34/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (DO L
141 de 4.6.1999, p. 20)▼M4
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▼M4
forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales,
así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se intro-duzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al
párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización
inicial. Todas estas autorizaciones de comercialización se consideraránpertenecientes a la misma autorización global de comercialización, enparticular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.
1bis. El titular de la autorización de comercialización será respon-
sable de la comercialización del medicamento. La designación de unrepresentante no exonerará al titular de la autorización de comercializa-
ción de su responsabilidad jurídica.
2. La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo
exigida para los generadores de radionucleidos, ►
M4 equipos◄ y
los radiofármacos precursores de radionucleidos, así como para losradiofármacos preparados industrialmente.
Artículo 7
Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado
en el momento de su uso por una persona o una institución que segúnla legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos,en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de genera-dores de radionucleidos, ►
M4 equipos◄ o precursores de
radionucleidos autorizados, con arreglo a las instrucciones del fabri-
cante.
Artículo 8
1. Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un
medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Regla-
mento (CEE) no2309/93, se presentará una solicitud ante la autoridad
competente del Estado miembro en cuestión.
2. La autorización de comercialización sólo podrá concederse a
aquellos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.
3. La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos
presentados, con arreglo al Anexo I:
a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solicitante
y, en su caso, del fabricante;
b) denominación del medicamento;
c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes
del medicamento, incluyendo la de su denominación común
internacional (DCI) recomendada por la OMS, cuando la tenga,
o la mención de la denominación química pertinente;
cbis) evaluación del riesgo que el medicamento podría representar
para el medio ambiente. Este impacto se deberá estudiar y sedeberán prever, caso por caso, las disposiciones particulares
destinadas a limitarlo;
d) descripción del modo de fabricación;
e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones
adversas;
f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y
período o plazo de validez previsto;
g) indicaciones sobre las medidas de precaución y de seguridad
que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al adminis-
trarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales,
junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que elmedicamento podría presentar para el medio ambiente;
h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabri-
cante;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 15
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i) resultado de las pruebas:
— farmacéuticas (fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas)
— preclínicas (toxicológicas y farmacológicas)— clínicas;
ibis) una descripción detallada de los sistemas de farmacovigilancia
y, cuando corresponda, de gestión de riesgos que el solicitantevaya a crear;
iter) una declaración según la cual los ensayos clínicos llevados a
cabo fuera de la Unión Europea cumplen los requisitos éticos
de la Directiva 2001/20/CE;
j) un resumen de las características del producto, con arreglo al
artículo 11, una maqueta del embalaje exterior que incluya lasindicaciones contempladas en el artículo 54 y del acondiciona-
miento primario del medicamento que incluya las indicaciones
contempladas en el artículo 55, así como el prospecto de confor-midad con el artículo 59.
k) un documento del que se desprenda que el fabricante está auto-
rizado en su país para fabricar medicamentos;
l) una copia de la autorización de comercialización obtenida para
el medicamento en otro Estado miembro o en un tercer país,junto con la lista de los Estados miembros en los que se estéestudiando una solicitud de autorización presentada de confor-midad con la presente Directiva, una copia del resumen de lascaracterísticas del producto propuesto por el solicitante en virtud
del artículo 11 o aprobado por las autoridades competentes del
Estado miembro en virtud del artículo 21, y una copia del pros-pecto propuesto con arreglo al artículo 59 o aprobado por laautoridad competente del Estado miembro de conformidad conel artículo 61; los detalles de cualquier decisión de denegaciónde autorización, tanto en la Comunidad como en un país tercero,
y los motivos de tal decisión.
Esta información deberá actualizarse periódicamente;
m) una copia de toda designación del medicamento como medica-
mento huérfano, de conformidad con el Reglamento (CE)n
o141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de
diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (1), acompa-
ñada de una copia del dictamen correspondiente de la Agencia;
n) la prueba de que el solicitante dispone de una persona cualifi-
cada responsable de la farmacovigilancia, así como de lainfraestructura necesaria para informar sobre toda reacción
adversa que se sospeche o que se produzca en la Comunidad o
en un tercer país.
Los documentos e información relativos a los resultados de las pruebas
farmacéuticas, preclínicas y clínicas a que se refiere la letra i) delprimer párrafo deberán ir acompañados de resúmenes detallados deconformidad con lo dispuesto en el artículo 12.
Artículo 9
Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado
1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización deun generador de radionucleidos incluirán también la información y lascaracterísticas siguientes:
— una descripción general del sistema junto con una descripción deta-
llada de los componentes del mismo que puedan afectar a la
composición o calidad del preparado nucleido hijo;
— características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 16
(1) DO L 18 de 22.1.2000, p. 1.▼B
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Artículo 10
1. No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo
8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedadindustrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitarlos resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar
que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que
está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho añoscomo mínimo en un Estado miembro o en la Comunidad.
Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente
disposición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desdela fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.
Lo dispuesto en el primer párrafo será asimismo de aplicación cuando
el medicamento de referencia no estuviera autorizado en el Estadomiembro en que se presente la solicitud para un medicamento genérico.En tal caso, el solicitante deberá indicar en el impreso de solicitud el
nombre del Estado miembro en que esté o haya sido autorizado el
medicamento de referencia. A petición de la autoridad competente delEstado miembro en que se presente la solicitud, la autoridad compe-tente del otro Estado miembro transmitirá en el plazo de un mes unaconfirmación de que el medicamento de referencia está o ha sido auto-rizado, junto con la composición completa del medicamento de
referencia y, en caso necesario, cualquier otra documentación perti-
nente.
El período de diez años a que se hace referencia en el párrafo segundo
se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primerosocho años del período de diez años, el titular de la autorización decomercialización obtiene una autorización para una o varias nuevasindicaciones terapéuticas y, durante la evaluación científica previa asu autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un
beneficio clínico significativo en comparación con las terapias exis-
tentes.
2. A efectos del presente artículo se entenderá por:
a) «medicamento de referencia», todo medicamento autorizado con
arreglo al artículo 6, de conformidad con lo dispuesto en el artículo8;
b) «medicamento genérico», todo medicamento que tenga la misma
composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la
misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medica-
mento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuadosde biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros,mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activase considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan
propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/
o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suple-mentarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidadde sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa auto-rizada. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberacióninmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici-
tante podrá estar dispensado de los estudios de biodisponibilidad si
puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criteriospertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.
3. En los casos en que el medicamento no esté incluido en la defini-
ción de medicamento genérico de la letra b) del apartado 2 o cuando labioequivalencia no pueda ser demostrada por medio de estudios debiodisponibilidad o en caso de que se modifiquen las sustancias activas,las indicaciones terapéuticas, la dosificación, la forma farmacéutica o la
vía de administración con respecto a las del medicamento de refe-
rencia, deberán facilitarse los resultados de los ensayos preclínicos yclínicos adecuados.
4. Cuando un medicamento biológico que sea similar a un producto
biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición demedicamentos genéricos, debido en particular a diferencias relacio-nadas con las materias primas o diferencias en el proceso defabricación del medicamento biológico y del medicamento biológico2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼M4
de referencia, deberán aportarse los resultados de los ensayos preclí-
nicos o clínicos adecuados relativos a dichas condiciones. El tipo y lacantidad de datos suplementarios deben ajustarse a los criterios perti-
nentes expuestos en el anexo I y a las directrices detalladas afines. No
será necesario aportar los resultados de otras pruebas a partir del expe-diente del medicamento de referencia.
5. Además de las disposiciones establecidas en el apartado 1, cuando
se curse una solicitud para una nueva indicación de una sustancia sufi-
cientemente comprobada, se concederá un período no acumulativo deun año de exclusividad de los datos, siempre y cuando se hayan llevadoa cabo estudios clínicos o preclínicos significativos en relación con lanueva indicación.
6. La realización de los estudios necesarios para la aplicación de los
apartados 1, 2, 3 y 4 y los consiguientes requisitos prácticos no seconsiderarán contrarios al derecho sobre patentes ni a los certificadosde protección complementaria para medicamentos.
Artículo 10 bis
No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y
sin perjuicio del Derecho relativo a la protección de la propiedad
industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitarlos resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrarque las sustancias activas del medicamento han tenido un uso médicobien establecido al menos durante diez años dentro de la Comunidad y
presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de
seguridad en virtud de las condiciones previstas en el anexo I. En talcaso, los resultados de estos ensayos se sustituirán por una documenta-ción bibliográfico-científica adecuada.
Artículo 10 ter
Por lo que se refiere a los medicamentos que contengan sustancias
activas que entren en la composición de medicamentos autorizados,pero que no hayan sido combinadas todavía con fines terapéuticos,deberán facilitarse, con arreglo a lo dispuesto en la letra i) del apartado3 del artículo 8, los resultados de los nuevos ensayos preclínicos oclínicos relativos a la combinación, sin necesidad de facilitar la docu-
mentación relativa a cada sustancia activa individual.
Artículo 10 quater
Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de
la misma podrá consentir en que se haga uso de la documentaciónfarmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente del medi-
camento, para el estudio de una solicitud posterior para un
medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantita-tiva en sustancias activas y la misma forma farmacéutica.
Artículo 11
El resumen de las características del producto contendrá, en este orden,
los datos siguientes:
1. denominación del medicamento seguida de la dosificación del
medicamento y de la forma farmacéutica.
2. composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en
componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesario parauna buena administración del medicamento; se emplearán las deno-minaciones comunes o las denominaciones químicas.
3. forma farmacéutica.4. datos clínicos:
4.1. información terapéutica,
4.2. posología y forma de administración en adultos y, en caso
necesario, en niños,
4.3. contraindicaciones,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 18
▼M4
4.4. advertencias y precauciones particulares de empleo y, en el
caso de los medicamentos inmunológicos, las precaucionesespeciales que deban tomar las personas que manipulan el
medicamento inmunológico y lo administran a los pacientes
y, en su caso, las que deba tomar el paciente,
4.5. interacciones con otros medicamentos y otras formas de inte-
racción,
4.6. administración durante el embarazo y la lactancia,4.7. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar maquinaria,4.8. efectos indeseables,4.9. sobredosis (síntomas, procedimientos de urgencia, antídotos).
5. propiedades farmacológicas:
5.1. propiedades farmacodinámicas,
5.2. propiedades farmacocinéticas5.3. datos preclínicos de seguridad.
6. datos farmacéuticos:
6.1. lista de excipientes,
6.2. principales incompatibilidades,6.3. plazo de caducidad, en caso necesario, tras la reconstitución
del medicamento o cuando se abra por primera vez el acondi-cionamiento primario,
6.4. precauciones especiales de conservación,6.5. naturaleza y contenido del envase,6.6. precauciones especiales para eliminar el medicamento utili-
zado o los residuos derivados del mismo, en su caso.
7. titular de la autorización de comercialización.8. número de la autorización de comercialización.9. fecha de la primera autorización/renovación de la autorización.
10. fecha de la revisión del texto.11. para los radiofármacos, explicación detallada completa de la dosi-
metría interna de la radiación.
12. para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias
para la preparación extemporánea y el control de calidad de estapreparación y, en su caso, tiempo máximo de almacenamiento
durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o
el radiofármaco listo para su empleo cumplan las especificacionesprevistas.
Para autorizaciones conforme al artículo 10, no es necesario que se
incluyan aquellas partes del resumen de las características del medica-mento de referencia que se refieren a indicaciones o formas dedosificación que estuvieran todavía cubiertas por el derecho sobrepatentes en el momento en que el medicamento genérico fue comercia-
lizado.
Artículo 12
1. El solicitante velará por que los resúmenes detallados previstos en
el último párrafo del apartado 3 del artículo 8 sean elaborados yfirmados por personas que posean las cualificaciones técnicas o profe-sionales necesarias, que deberán constar en un breve curriculum vitae ,
antes de ser presentados a las autoridades competentes.
2. Las personas que posean las cualificaciones técnicas o profesio-
nales contempladas en el apartado 1 deberán justificar, en su caso, elrecurso a la documentación bibliográfico-científica contemplada en el
artículo 10 bis en las condiciones previstas por el anexo I.
3. Los resúmenes detallados formarán parte del expediente que el
solicitante presentará a las autoridades competentes.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼B
CAPÍTULO 2
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopá-
ticos
Artículo 13
1. Los Estados miembros velarán por que los medicamentos
homeopáticos fabricados y comercializados en la Comunidad se auto-ricen o registren con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15 y16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un
registro o por una autorización concedidos con arreglo a la legislación
nacional hasta el 31 de diciembre de 1993. En el caso de los registrosse aplicarán el artículo 28 y los apartados 1 a 3 del artículo 29.
2. Los Estados miembros establecerán un procedimiento de registro
simplificado especial para los medicamentos homeopáticos a que se
refiere el artículo 14.
Artículo 14
1. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado
especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condi-ciones que a continuación se exponen:
— vía de administración oral o externa;
— ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en
cualquier información relativa al medicamento;
— grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en
particular, el preparado no deberá contener más de una parte por10 000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosismás baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de
aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamento
alopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.
Si así lo justifican nuevos conocimientos científicos, la Comisión podrá
adaptar lo dispuesto en el tercer guión del párrafo primero de confor-midad con el procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la
dispensación del medicamento en el momento del registro.
2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apar-
tado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimientode registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos,
con excepción de la prueba del efecto terapéutico.
Artículo 15
La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una
serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s)homeopática(s). A dicha solicitud se adjuntarán los documentos
siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéutica
y la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:
— denominación científica u otra denominación que figure en una
farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de lasdistintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados dedilución que vayan a registrarse;
— expediente en el que se describa el modo de obtención y control de
la cepa o cepas y se justifique su uso homeopático, basándose enuna bibliografía apropiada;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 20
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▼B
— informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas
farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos dedilución y de dinamización;
— autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;
— copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos
para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;
— una o varias maquetas del embalaje exterior y del acondiciona-
miento primario de los medicamentos que vayan a registrarse;
— información sobre la estabilidad del medicamento.
Artículo 16
1. Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en
el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados conarreglo►
M4 al artículo 8 y a los artículos 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater
y1 1◄.
2. Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus
respectivos territorios normas específicas para las ►M4 pruebas
preclínicas ◄ y clínicas de los medicamentos homeopáticos distintos
de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con arreglo alos principios y particularidades de la medicina homeopática de cadaEstado miembro.
En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comi-
sión las normas específicas vigentes.
3. Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los
medicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en elapartado 1 del artículo 14.
CAPÍTULO 2 bis
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos tradicio-
nales a base de plantas
Artículo 16 bis
1. Queda establecido un procedimiento de registro simplificado (en
lo sucesivo, «el registro para uso tradicional») para los medicamentos
a base de plantas que cumplan todos los criterios siguientes:
a) que tengan indicaciones apropiadas exclusivamente para medica-
mentos tradicionales a base de plantas que, por su composición yfinalidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin elcontrol de un facultativo médico a efectos de diagnóstico o de pres-cripción o seguimiento de un tratamiento;
b) que se administren exclusivamente de acuerdo con una dosis o
posología determinada;
c) que se trate de preparados para uso por vía oral, externo o por inha-
lación;
d) que haya transcurrido el período de uso tradicional según lo esta-
blecido en la letra c) del apartado 1 del artículo 16 quater ;
e) que la información sobre el uso tradicional del medicamento sea
suficiente, en particular que el producto demuestre no ser nocivoen las condiciones de uso especificadas y la acción farmacológica
o la eficacia del medicamento se puedan deducir de su utilización
y experiencia de larga tradición.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el punto 30 del artículo 1, la
presencia en el medicamento a base de plantas de vitaminas o mine-
rales cuya seguridad esté bien documentada no impedirá que el
producto esté sujeto a registro de conformidad con el apartado 1,siempre que la acción de las vitaminas o minerales sea secundaria conrespecto a la de las sustancias activas vegetales en lo referente a laindicación o indicaciones específicas afirmadas.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 21
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3. No obstante, cuando las autoridades competentes consideren que
un medicamento tradicional a base de plantas reúne los criterios parauna autorización con arreglo al artículo 6 o para un registro en virtud
del artículo 14, lo dispuesto en el presente capítulo no será de aplica-
ción.
Artículo 16 ter
1. El solicitante y el titular del registro deberán estar radicados en la
Comunidad.
2. Con objeto de obtener un registro para uso tradicional, el solici-
tante deberá presentar una solicitud a la autoridad competente del
Estado miembro de que se trate.
Artículo 16 quater
1. La solicitud irá acompañada de:
a) los datos y documentos siguientes:
i) aquellos a que hacen referencia las letras a) a h), j) y k) del
apartado 3 del artículo 8,
ii) los resultados de las pruebas farmacológicas a que hace refe-
rencia el segundo guión del inciso i) del apartado 3 del artículo8,
iii) el resumen de las características del producto, sin la información
especificada en el apartado 4 del artículo 11,
iv) en caso de combinación según lo dispuesto en el punto 30 del
artículo 1 o en el apartado 2 del artículo 16 bis, la información
a que hace referencia la letra e) del apartado 1 del artículo 16 bis
sobre una combinación de ese tipo; si las sustancias activas indi-viduales no son suficientemente conocidas, la informacióntambién se referirá asimismo a éstas;
b) los pormenores relativos a las autorizaciones o registros obtenidos
por el solicitante en otro Estado miembro, o en un tercer país, paracomercializar el medicamento y los relativos a todo tipo de decisión
que deniegue una autorización o registro, tanto en la Comunidad
como en un tercer país, con especificación de los motivos de esadecisión;
c) las referencias bibliográficas o los informes de expertos en los que
se demuestre que el medicamento en cuestión o un producto equiva-
lente ha tenido un uso farmacológico durante un período mínimo de30 años anteriormente a la fecha de la solicitud, de los cuales almenos 15 años en la Comunidad. A petición del Estado miembroen el que se presente la solicitud de registro para uso tradicional,
el Comité de medicamentos a base de plantas emitirá un dictamen
sobre la suficiencia de la experiencia de larga tradición en la utiliza-ción del medicamento o del medicamento correspondiente. ElEstado miembro presentará la documentación adecuada en apoyode su petición de dictamen;
d) un estudio bibliográfico de la información sobre seguridad junto con
un informe de expertos y, cuando lo requiera la autoridad compe-tente, mediante solicitud adicional, la información necesaria paraevaluar la seguridad del medicamento.
El anexo I se aplicará por analogía a los datos y documentos especifi-
cados en la letra a).
2. Un producto equivalente, como se indica en la letra c) del apar-
tado 1, se caracteriza por contener las mismas sustancias activas,independientemente de los excipientes utilizados, tener la misma osimilar finalidad, poseer una posología o dosis equivalente y la misma
o similar vía de administración que los del medicamento objeto de la
solicitud.
3. El requisito de presentar pruebas del uso farmacológico durante
un período de 30 años, como se indica en la letra c) del apartado 1,se cumplirá incluso cuando la comercialización del producto no sehaya basado en una autorización específica. Asimismo, se cumplirá si2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 22
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el número o la cantidad de ingredientes del medicamento se ha redu-
cido durante ese período.
4. Si el producto ha estado en uso en la Comunidad durante menos
de 15 años, pero puede acogerse por otros motivos al registro simplifi-cado, el Estado miembro en que se haya presentado la solicitud de
registro para uso tradicional remitirá el producto al Comité de medica-
mentos a base de plantas. El Estado miembro presentará ladocumentación adecuada en apoyo de su petición de dictamen.
El Comité considerará si se cumplen plenamente los demás criterios
para el registro simplificado recogidos en el artículo 16 bis.S ie l
Comité lo considera posible, elaborará una monografía comunitariasobre plantas medicinales del tipo de la recogida en el apartado 3 delartículo 16 nono , que deberá ser tenida en cuenta por el Estado
miembro para adoptar su decisión definitiva.
Artículo 16 quinto
1. Sin perjuicio del apartado 1 del artículo 16 nono , el capítulo 4 del
título III se aplicará por analogía a los registros concedidos de confor-midad con el artículo 16 bis, siempre que:
a) se haya elaborado una monografía comunitaria sobre plantas medi-
cinales de conformidad con el apartado 3 del artículo 16 nono ,o
b) el medicamento a base de plantas esté compuesto por sustancias,
preparados o combinaciones de éstos que figuren en la lista a que
se refiere el artículo 16 séptimo .
2. Para los medicamentos a base de plantas distintos de los mencio-
nados en el artículo 16 bis, todo Estado miembro que evalúe una
solicitud de registro para uso tradicional tendrá debidamente en cuentalos registros concedidos por otro Estado miembro de conformidad conel presente capítulo.
Artículo 16 sexto
1. El registro para su uso tradicional se denegará si la solicitud no
cumple los artículos 16 bis,1 6 ter o1 6 quater , o si se da al menos
una de las siguientes condiciones:
a) la composición cualitativa y/o cuantitativa no coincide con la decla-
rada;
b) las indicaciones no respetan las condiciones establecidas en el
artículo 16 bis;
c) el producto pudiera ser nocivo en condiciones normales de uso;d) la información sobre el uso tradicional es insuficiente, especial-
mente si los efectos farmacológicos o la eficacia no se deducen de
su utilización y experiencia de larga tradición;
e) su calidad farmacéutica no está satisfactoriamente demostrada.
2. Las autoridades competentes de los Estados miembros notificarán
al solicitante, a la Comisión y a toda autoridad competente que lo
requiera cualquier decisión que adopten relativa a la denegación de un
registro para uso tradicional y las razones de esta última.
Artículo 16 séptimo
1. De conformidad con el procedimiento establecido en el apartado
2 del artículo 121, se elaborará una lista de sustancias y preparadosvegetales y de combinaciones de éstos, para su uso en medicamentos
tradicionales a base de plantas. Dicha lista recogerá con respecto a
cada sustancia vegetal la indicación, la dosis y la posología especifi-cadas, la vía de administración y cualquier otra información necesariapara un uso seguro de la sustancia vegetal como medicamento tradi-cional.
2. Si una solicitud de registro para uso tradicional hace referencia a
una sustancia o preparado vegetal o a una combinación de éstos quefigure en la lista a que se refiere el apartado 1, no será necesariopresentar la información especificada en las letras b), c) y d) del apar-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 23
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tado 1 del artículo 16 quater . Las letras c) y d) del apartado 1 del
artículo 16 sexto no serán de aplicación.
3. Si una sustancia o preparado vegetal o una combinación de éstos
deja de figurar en la lista a que se refiere el apartado 1, se retirarán los
registros con arreglo al apartado 2 de los medicamentos a base de
plantas que contengan esa sustancia, a menos que se presenten en unplazo de tres meses los datos y documentos a que hace referencia elapartado 1 del artículo 16 quater .
Artículo 16 octavo
1. Los apartados 1 y 2 del artículo 3, el apartado 4 del artículo 4, el
apartado 1 del artículo 6, el artículo 12, el apartado 1 del artículo 17,los artículos 19, 20, 23, 24, 25, 40 a 52, 70 a 85, 101 a 108, los apar-tados 1 y 3 del artículo 111, los artículos 112, 116 a 118, 122, 123,125, el párrafo segundo del artículo 126 y el artículo 127 de la presenteDirectiva, así como la Directiva 91/356/CEE de la Comisión (
1), se
aplicarán, por analogía, al registro para uso tradicional concedido de
acuerdo con el presente capítulo.
2. Además de los requisitos de los artículos 54 a 65, todo etiquetado
y prospecto contendrán una declaración sobre los extremos siguientes:
a) el producto es un medicamento tradicional a base de plantas para
uso en una indicación o indicaciones específicas, basado exclusiva-mente en un uso de larga tradición, y
b) el usuario deberá consultar a un médico o a un profesional sanitario
cualificado si persisten los síntomas durante el uso del medica-mento o si se producen reacciones adversas no mencionadas en elprospecto.
Un Estado miembro podrá exigir que el etiquetado y el prospecto
mencionen asimismo la naturaleza de la tradición en cuestión.
3. Además de los requisitos de los artículos 86 a 99, toda publicidad
de un medicamento registrado con arreglo al presente capítulocontendrá la siguiente mención: Medicamento tradicional a base de
plantas para su uso en indicación o indicaciones específicas basado
exclusivamente en un uso de larga tradición.
Artículo 16 nono
1. Se crea un Comité de medicamentos a base de plantas. Dicho
Comité formará parte de la Agencia y tendrá las competencias
siguientes:
a) por lo que se refiere al registro simplificado:
— cumplirá las funciones enunciadas en los apartados 1 y 4 del
artículo 16 quater ,
— cumplirá las funciones que se derivan del artículo 16 quinto ,
— preparará un proyecto de lista de sustancias y preparados vege-
tales y de combinaciones de éstos, según lo indicado en elapartado 1 del artículo 16 séptimo ,
— elaborará monografías comunitarias sobre medicamentos tradi-
cionales a base de plantas, según lo indicado en el apartado 3del presente artículo;
b) por lo que respecta a las autorizaciones de medicamentos a base de
plantas, elaborará monografías comunitarias sobre plantas medici-nales para los medicamentos a base de plantas, según lo indicado
en el apartado 3 del presente artículo;
c) por lo que respecta a las peticiones de dictamen presentadas a la
Agencia en virtud del capítulo 4 del título III, en relación con losmedicamentos a base de plantas mencionados en el artículo 16 bis,
cumplirá las funciones definidas en el artículo 32;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 24
(1) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
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d) cuando, de conformidad con el capítulo 4 del título III, se pida a la
Agencia su dictamen sobre otros medicamentos que contengansustancias vegetales, emitirá un dictamen sobre la sustancia vegetal,
si procede.
Por último, el Comité de medicamentos a base de plantas cumplirá
cualquier otra función que le sea encomendada en virtud del Derechocomunitario.
La debida coordinación con el Comité de medicamentos de uso
humano se realizará por el procedimiento que determine el DirectorEjecutivo de la Agencia, de conformidad con el apartado 2 del artículo57 del Reglamento (CEE) n
o2309/93.
2. Cada Estado miembro nombrará, para un período de tres años
renovables, un miembro titular y un suplente para el Comité de medi-
camentos a base de plantas.
Los suplentes representarán a los titulares y votarán en su nombre en su
ausencia. Los titulares y los suplentes se elegirán en razón de sus cuali-
ficaciones y experiencia en la evaluación de los medicamentos a basede plantas y representarán a sus autoridades nacionales competentes.
Dicho Comité podrá cooptar a un máximo de cinco miembros adicio-
nales elegidos por su competencia científica específica. Esos miembrosserán nombrados por un período de tres años renovables y no contaráncon suplentes.
Para proceder a la cooptación de esos miembros, dicho Comité deter-
minará qué competencia específica científica complementaria necesitan
tener los miembros adicionales. Los miembros cooptados se elegiránentre los expertos propuestos por los Estados miembros o la Agencia.
Los miembros de dicho Comité podrán estar acompañados por expertos
en campos científicos o técnicos específicos.
3. El Comité de medicamentos a base de plantas elaborará mono-
grafías comunitarias sobre plantas medicinales para los medicamentosa base de plantas a los efectos de la aplicación del inciso ii) de la letraa) del apartado 1 del artículo 10, así como sobre los medicamentos
tradicionales a base de plantas. Dicho Comité asumirá todas las respon-
sabilidades que le sean conferidas en virtud de lo dispuesto en elpresente capítulo y del Derecho comunitario.
Cuando se hayan elaborado las monografías comunitarias sobre plantas
medicinales en el sentido del presente apartado, los Estados miembroslas tomarán en consideración en el estudio de las solicitudes que se lespresenten. Cuando no se hayan elaborado todavía esas monografías
comunitarias, se podrá hacer referencia a otras monografías, publica-
ciones o datos pertinentes.
Cuando se elaboren nuevas monografías comunitarias sobre plantas
medicinales, el titular del registro estudiará la necesidad de modificarel expediente de autorización en consecuencia. El titular del registronotificará cualquier modificación de esa índole a la autoridad compe-tente del Estado miembro en cuestión.
Las monografías comunitarias sobre plantas medicinales se publicarán.4. Las disposiciones generales del Reglamento (CEE) n
o2309/93
relativo al Comité de medicamentos de uso humano se aplicarán poranalogía al Comité de medicamentos a base de plantas.
Artículo 16 décimo
Antes del 30 de abril de 2007, la Comisión presentará un informe al
Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de las disposi-ciones del presente capítulo.
Ese informe incluirá una evaluación de la posible ampliación del
registro para uso tradicional a otras categorías de medicamentos.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 25
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CAPÍTULO 3
Procedimiento relativo a la autorización de comercialización
Artículo 17
1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas oportunas
para garantizar que el procedimiento para conceder una autorizaciónde comercialización de un medicamento se haya completado dentro
del plazo máximo de los 210 días siguientes a la presentación de una
solicitud válida.
Las solicitudes de autorización de comercialización de un medicamento
en varios Estados miembros se presentarán con arreglo a los artículos27 a 39.
2. Cuando un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro
Estado miembro se está estudiando una solicitud de autorización decomercialización de un mismo medicamento, el Estado miembro inte-resado se abstendrá de evaluar la solicitud e informará al solicitante deque los artículos 27 a 39 son de aplicación.
Artículo 18
Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto
en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembroha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autori-zación de comercialización en el Estado miembro interesado, dicho
Estado miembro rechazará la solicitud, salvo en caso de que ésta se
haya presentado de conformidad con lo dispuesto en los artículos 27 a39.
Artículo 19
Para instruir la solicitud presentada en virtud ►
M4 de los artículos 8,
10, 10 bis,1 0 ter y1 0 quater◄, la autoridad competente de los
Estados miembros:
1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con
►M4 los artículos 8, 10, 10 bis,1 0 ter y1 0 quater◄y examinará
si reúne las condiciones de concesión de la autorización de comer-cialización;
2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser nece-
sario, sus productos intermedios u otros componentes, al control de►
M4 un laboratorio oficial de control de medicamentos o un labo-
ratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ ys e
asegura de que son satisfactorios los métodos de control utilizados
por el fabricante y descritos en la documentación de la solicitud,
con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente
en lo referente a los elementos mencionados ►M4 en el apartado 3
del artículo 8 y en los artículos 10, 10 bis,1 0 ter y1 0 quater◄.
Cuando la autoridad competente haga uso de esta facultad, losplazos previstos en el artículo 17 quedarán suspendidos hasta quese proporcionen los datos complementarios requeridos. Asimismo,
dichos plazos quedarán suspendidos durante el tiempo concedido,
en su caso, al solicitante para que se explique oralmente o porescrito.
Artículo 20
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a
fin de que:
a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e impor-
tadores de medicamentos procedentes de terceros países esténcapacitados para llevar a cabo la fabricación en observancia de lasindicaciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 26
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descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3 del
artículo 8;
b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e
importadores de medicamentos procedentes de terceros países,►
M4 en casos justificados ◄, a que determinadas fases de la
fabricación y/o determinados controles previstos en la letra a), se
efectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autori-dades competentes se efectuarán igualmente en el establecimientoelegido.
Artículo 21
1. Cuando se conceda una autorización de comercialización, la auto-
ridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titularde la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de lascaracterísticas del producto.
2. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias
para que la información que figure en el resumen concuerde con laaprobada en el momento de la concesión de la autorización o posterior-mente.
3. Para cada medicamento que hayan autorizado, las autoridades
competentes pondrán a disposición del público sin dilación la autoriza-
ción de comercialización, junto con el resumen de las características
del producto.
4. Las autoridades competentes elaborarán un informe de evaluación
y comentarios sobre el expediente, por lo que se refiere a los resultados
de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas del medicamento de
que se trate. El informe de evaluación se actualizará cuando sedisponga de nuevos datos que sean importantes para la evaluación dela calidad, la seguridad o la eficacia del medicamento.
Las autoridades competentes pondrán a disposición del público sin
dilación el informe de evaluación y los motivos del dictamen, previa
supresión de cualquier información comercial de carácter confidencial.Se facilitará una justificación por separado para cada una de las indica-ciones solicitadas.
Artículo 22
En circunstancias excepcionales y tras consultar al solicitante, podrá
concederse una autorización, supeditada a la obligación por parte delsolicitante de cumplir determinadas condiciones, en especial en lo querespecta a la seguridad del medicamento, a la información a las auto-
ridades competentes de todo incidente relacionado con su utilización y
a las medidas que deben adoptarse. Esta autorización sólo podrá conce-derse por razones objetivas y verificables y deberá basarse en algunode los motivos contemplados en el anexo I. El mantenimiento de laautorización quedará vinculado a la revisión anual de tales condiciones.La lista de condiciones se pondrá a disposición del público sin demora,
junto con los plazos y las fechas de cumplimiento.
Artículo 23
Tras la concesión de una autorización, el titular de la autorización de la
comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a losmétodos de fabricación y de control previstos en las letras d) y h) delapartado 3 del artículo 8, los avances científicos y técnicos e introducir
las modificaciones necesarias para que el medicamento sea fabricado y
controlado según métodos científicos generalmente aceptados.
Dichas modificaciones deberán ser sometidas a la aprobación de la
autoridad competente del Estado miembro interesado.
El titular de la autorización notificará de inmediato a la autoridad
competente cualquier nueva información que pueda dar lugar a la2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 27
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modificación de los datos y documentos a que se refieren el apartado 3
del artículo 8, los artículos 10, 10 bis,1 0 ter y 11 o el apartado 5 del
artículo 32 o el anexo I.
En particular, comunicará de forma inmediata a la autoridad compe-
tente cualquier prohibición o restricción impuesta por las autoridadescompetentes de cualquier país en el que se comercialice el medica-mento de uso humano y cualquier otra información nueva que puedainfluir en la evaluación de los beneficios y riesgos del medicamento
de uso humano de que se trate.
Para poder evaluar permanentemente la relación beneficio-riesgo, la
autoridad competente podrá pedir en cualquier momento al titular dela autorización de comercialización que transmita información acredita-tiva de que la relación beneficio-riesgo sigue siendo favorable.
Artículo 23 bis
Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de
la misma informará a la autoridad competente del Estado miembro enque se haya concedido la autorización de la fecha de comercializaciónefectiva del medicamento de uso humano en dicho Estado miembro,teniendo en cuenta las diferentes presentaciones autorizadas.
Asimismo, notificará a la autoridad competente cualquier posible cese
de comercialización del medicamento en ese Estado miembro, ya seade forma temporal o permanente. Salvo en circunstancias excepcio-nales, dicha notificación tendrá lugar como mínimo dos meses antesde la interrupción de la puesta en el mercado del medicamento.
A petición de la autoridad competente, en particular en el marco de la
farmacovigilancia, el titular de la autorización de comercializaciónfacilitará a dicha autoridad todos los datos relativos al volumen deventas del medicamento, así como cualquier dato de que disponga enrelación con el volumen de prescripciones.
Artículo 24
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 4 y 5, la autoriza-
ción de comercialización tendrá una duración de cinco años.
2. La autorización de comercialización podrá renovarse tras cinco
años, previa reevaluación de la relación beneficio-riesgo por la auto-ridad competente del Estado miembro de autorización.
A tal efecto, el titular de la autorización de comercialización facilitará
a la autoridad competente una versión consolidada del expediente enrelación con la calidad, seguridad y eficacia, incluyendo todas lasvariaciones introducidas desde la concesión de la autorización decomercialización, al menos seis meses antes de que expire la validez
de la autorización de comercialización con arreglo al apartado 1.
3. La autorización de comercialización, una vez renovada, tendrá
una duración ilimitada, a menos que la autoridad competente, porrazones justificadas relativas a la farmacovigilancia, decida llevar acabo una renovación por cinco años con arreglo al apartado 2.
4. Toda autorización que no vaya seguida de una comercialización
efectiva del medicamento autorizado en el Estado miembro que laconcedió en los tres años siguientes a su expedición perderá su validez.
5. Cuando un medicamento autorizado, comercializado previamente
en el Estado miembro que concedió la autorización, deje de encontrarse
de forma efectiva en el mercado de dicho Estado miembro durante tres
años consecutivos, la autorización concedida para dicho medicamentoperderá su validez.
6. En circunstancias excepcionales y por razones de salud pública, la
autoridad competente podrá conceder excepciones a los apartados 4 y5. Dichas excepciones deberán estar debidamente justificadas.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 28
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Artículo 25
La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabri-
cante y, en su caso, del titular.
Artículo 26
1. Se denegará la autorización de comercialización cuando de la
comprobación de los datos y documentos enumerados en los artículos8, 10, 10 bis,1 0 ter y1 0 quater resulte que:
a) la relación beneficio-riesgo no es favorable; ob) la eficacia terapéutica del medicamento está insuficientemente justi-
ficado por el solicitante; o
c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa
declarada.
2. Se denegará asimismo la autorización cuando los datos y los
documentos que se hubieran presentado como fundamento de la soli-
citud no se ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en los artículos10, 10 bis,1 0 ter y1 0 quater .
3. El solicitante o el titular de una autorización de comercialización
será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.
CAPÍTULO 4
Procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descen-
tralizado
Artículo 27
1. Se creará un grupo de coordinación para examinar las cuestiones
relacionadas con la autorización de comercialización de medicamentos
en dos o más Estados miembros, de conformidad con los procedi-mientos previstos en el presente capítulo. La Agencia asumirá laslabores de secretaría de este grupo de coordinación.
2. El grupo de coordinación estará compuesto por un representante
de cada Estado miembro, nombrado para un período renovable de tresaños. Los miembros del grupo de coordinación podrán ir acompañadosde expertos.
3. El grupo de coordinación elaborará su propio reglamento interno,
que entrará en vigor previo dictamen favorable de la Comisión. Dichoreglamento interno se hará público.
Artículo 28
1. Con vistas a la concesión de una autorización de comercialización
de un medicamento en más de un Estado miembro, el solicitantepresentará una solicitud basada en un expediente idéntico en estosEstados miembros. El expediente incluirá la información y documentosa que se refieren el artículo 8 y los artículos 10, 10 bis,1 0 ter,
10 quater y 11. Los documentos presentados incluirán una lista de los
Estados miembros afectados por la solicitud.
El solicitante pedirá a un Estado miembro que actúe como «Estado
miembro de referencia» y que prepare un informe de evaluación sobreel medicamento, de conformidad con los apartados 2 o 3.
2. Si el medicamento hubiera ya recibido una autorización de
comercialización en el momento de la solicitud, los Estados miembrosafectados reconocerán la autorización de comercialización concedidapor el Estado miembro de referencia. Para ello, el titular de la autori-zación de comercialización solicitará al Estado miembro de referencia,
bien que prepare un informe de evaluación del medicamento, bien, en
caso necesario, que actualice cualquier informe de evaluación existente.El Estado miembro de referencia preparará o actualizará el informe deevaluación en un plazo de noventa días a partir de la recepción de lasolicitud válida. El informe de evaluación, así como el resumen de las2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 29
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características del producto aprobado, etiquetado y prospecto, se
enviarán a los Estados miembros afectados y al solicitante.
3. Si el medicamento no dispone de una autorización de comerciali-
zación en el momento de la solicitud, el solicitante pedirá al Estadomiembro de referencia que prepare un proyecto de informe de evalua-ción, un proyecto de resumen de las características del producto, y unproyecto de etiquetado y de prospecto. El Estado miembro de refe-rencia elaborará estos proyectos de documentos en un plazo de 120
días a partir de la recepción de la solicitud válida y los transmitirá a
los Estados miembros afectados y al solicitante.
4. En un plazo de noventa días a partir de la recepción de los docu-
mentos a que se refieren los apartados 2 y 3, los Estados miembrosafectados aprobarán el informe de evaluación, el resumen de las carac-
terísticas del producto, el etiquetado y el prospecto e informarán de ello
al Estado miembro de referencia. Este último dará fe del acuerdogeneral, cerrará el procedimiento e informará de ello al solicitante.
5. Cada Estado miembro en el que se haya presentado una solicitud
con arreglo al apartado 1 adoptará una decisión de conformidad con el
informe de evaluación, el resumen de las características del producto,
el etiquetado y el prospecto aprobados, en un plazo de 30 días a partirde la comprobación del acuerdo general.
Artículo 29
1. Si, en el plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, un Estado
miembro no puede aprobar el informe de evaluación, el resumen de las
características del producto, el etiquetado y el prospecto debido a unriesgo potencial grave para la salud pública, motivará su decisión deforma detallada y comunicará sus razones al Estado miembro de refe-rencia, a los otros Estados miembros interesados y al solicitante. Loselementos de desacuerdo se comunicarán inmediatamente al grupo de
coordinación.
2. En las directrices que debe adoptar la Comisión se definirá el
concepto de riesgo potencial grave para la salud pública.
3. Todos los Estados miembros mencionados en el apartado 1 harán
todo lo posible para ponerse de acuerdo, en el marco del grupo de
coordinación, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecerán al soli-citante la posibilidad de expresar su punto de vista oralmente o porescrito. Si en un plazo de sesenta días a partir de la comunicación delos motivos de desacuerdo los Estados miembros llegan a un acuerdo,el Estado miembro de referencia dará fe del acuerdo, cerrará el proce-
dimiento e informará de ello al solicitante. En dicho caso será aplicable
el apartado 5 del artículo 28.
4. Si en el plazo de sesenta días contemplado en el apartado 3 los
Estados miembros no llegan a un acuerdo, se informará de ello a laAgencia con el fin de aplicar el procedimiento previsto en los artículos
32, 33 y 34. Se transmitirá a la Agencia una descripción pormenorizada
de las cuestiones sobre las que los Estados miembros no han podidoalcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviará al soli-citante una copia de esta información.
5. Tan pronto como el solicitante haya sido informado del recurso a
la Agencia, enviará a ésta sin demora una copia de la información y
documentos mencionados en el párrafo primero del apartado 1 delartículo 28.
6. En el supuesto contemplado en el apartado 4, los Estados miem-
bros que hayan aprobado el informe de evaluación, el proyecto de
resumen de las características del producto y el etiquetado y el pros-
pecto del Estado miembro de referencia podrán, a petición delsolicitante, autorizar la comercialización del medicamento sin esperarel resultado del procedimiento previsto en el artículo 32. En este caso,la autorización se concederá a reserva del resultado de este procedi-miento.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼M4
Artículo 30
1. Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de
autorización de comercialización presentadas de conformidad con los
artículos 8, 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater y 11, y los Estados miembros
hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización,o con la suspensión de ésta o su revocación, cualquier Estado miembro,la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de la comercia-lización podrán recurrir al Comité de medicamentos de uso humano, en
lo sucesivo denominado «el Comité», a fin de que se aplique el proce-
dimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34.
2. A fin de fomentar la armonización de los medicamentos autori-
zados en la Comunidad, los Estados miembros transmitirán cada añoal grupo de coordinación una lista de los medicamentos para los cualesdeberán elaborarse resúmenes armonizados de las características del
producto.
El grupo de coordinación establecerá una lista teniendo en cuenta las
propuestas presentadas por todos los Estados miembros y la transmitiráa la Comisión.
La Comisión o un Estado miembro, de acuerdo con la Agencia y
teniendo en cuenta los puntos de vista de las partes interesadas, podrá
someter estos medicamentos al Comité con arreglo al apartado 1.
Artículo 31
1. En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la
Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o eltitular de la autorización de comercialización recurrirán al Comitépara que se aplique el procedimiento establecido en los artículos 32,33 y 34 antes de que se adopte una decisión acerca de una solicitud
de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revo-
cación de una autorización, o de cualquier otra modificación necesariade los términos en que esté formulada una autorización de comerciali-zación, especialmente para tener en cuenta la información recogida deacuerdo con lo dispuesto en el título IX.
El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con
claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e
informarán de ello al solicitante o al titular de la autorización decomercialización.
Los Estados miembros y el solicitante o el titular de la autorización de
comercialización del medicamento facilitarán al Comité toda la infor-mación disponible sobre la cuestión.
2. Si el recurso al Comité se refiere a una serie de medicamentos o a
una categoría terapéutica, la Agencia podrá limitar el procedimiento a
determinadas partes específicas de la autorización.
En tal caso, el artículo 35 sólo se aplicará a estos medicamentos si
están cubiertos por los procedimientos de autorización de comercializa-ción mencionados en el presente capítulo.
Artículo 32
1. Cuando se haga referencia al procedimiento previsto en el
presente artículo, el Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado
en un plazo de sesenta días a partir de la fecha en que le fue sometidala cuestión.
No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los
artículos 30 y 31, este plazo podrá ser prorrogado por el Comité porun periodo suplementario que podrá llegar a noventa días, teniendo en
cuenta la opinión de los solicitantes o los titulares de la autorización de
comercialización afectados.
En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá
decidir un plazo más corto.
2. Para examinar la cuestión, el Comité designará como ponente a
uno de sus miembros. El Comité podrá también nombrar expertos inde-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 31
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pendientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a los
expertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite parala realización de estas funciones.
3. Antes de emitir su dictamen, el Comité ofrecerá al solicitante o al
titular de la autorización de comercialización la posibilidad depresentar alegaciones orales o escritas dentro de un plazo que deberáespecificar.
El dictamen del Comité irá acompañado del proyecto de resumen de
las características del producto y del proyecto de los textos de etique-tado y de prospecto.
En caso necesario, el Comité podrá invitar a cualquier otra persona a
que le proporcione información sobre la materia.
El Comité podrá dejar en suspenso las fechas límite mencionadas en el
apartado 1 para que el solicitante o el titular de la autorización de
comercialización pueda preparar sus alegaciones.
4. La Agencia informará sin demora al solicitante o al titular de la
autorización de comercialización cuando del dictamen del Comitéresulte que:
a) la solicitud no cumple los criterios de autorización, ob) debe modificarse el resumen de las características del producto
propuesto por el solicitante o el titular de la autorización de comer-cialización con arreglo al artículo 11, o
c) la autorización debe concederse con determinadas condiciones,
teniendo en cuenta las que se consideren esenciales para un uso
seguro y eficaz del medicamento, incluida la farmacovigilancia, o
d) debe suspenderse, modificarse o revocarse una autorización de
comercialización.
En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el solici-
tante o el titular de la autorización de comercialización podrá notificarpor escrito a la Agencia su intención de pedir un reexamen del
dictamen. En tal caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo
de sesenta días a partir de la recepción del dictamen, los motivos desu petición.
En un plazo de sesenta días a partir de la recepción de los motivos de
la petición, el Comité reexaminará su dictamen de conformidad con el
párrafo cuarto del apartado 1 del artículo 62 del Reglamento (CE)n
o726/2004. El Comité adjuntará sus conclusiones motivadas al
informe de evaluación mencionado en el apartado 5 del presenteartículo.
5. En un plazo de quince días a partir de su adopción, la Agencia
presentará el dictamen definitivo del Comité a los Estados miembros,a la Comisión y al solicitante o al titular de la autorización de comer-cialización, junto con un informe en el que se explique la evaluacióndel medicamento y se expongan las razones en las que se basan sus
conclusiones.
En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión o al manteni-
miento de una autorización de comercialización del medicamento encuestión, se adjuntarán al dictamen los siguientes documentos:
a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal
como se indica en el artículo 11;
b) en su caso, las condiciones bajo las que se conceda la autorización
con arreglo a la letra c) del apartado 4;
c) una explicación detallada de las condiciones o restricciones reco-
mendadas, si las hubiera, en relación con la utilización segura y
eficaz del medicamento;
d) el texto del etiquetado y el prospecto propuestos.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 32
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Artículo 33
En un plazo de ►M4 15 días◄a partir de la recepción del dictamen,
la Comisión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud,
teniendo en cuenta el Derecho comunitario.
En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una
autorización de comercialización, se adjuntarán los documentosmencionados ►
M4 en el párrafo segundo del apartado 5 del artículo
32◄.
En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del
dictamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explica-
ción detallada de las razones de las diferencias.
El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solici-
tante►M4 o el titular de la autorización de comercialización ◄.
Artículo 34
1. La Comisión adoptará una decisión definitiva con arreglo al
procedimiento contemplado en el apartado 3 del artículo 121 y en un
plazo de quince días tras la finalización de dicho procedimiento.
2. Se modificará el reglamento interno del Comité permanente
creado en virtud del apartado 1 del artículo 121 para tener en cuentalas tareas que le corresponden en virtud del presente capítulo.
En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:
a) salvo en los casos contemplados en el tercer párrafo del artículo 33,
el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
b) Los Estados miembros dispondrán de un plazo de veintidós días
para transmitir por escrito a la Comisión sus observaciones sobreel proyecto de decisión. No obstante, en los casos en que seaurgente adoptar una decisión, el Presidente podrá fijar un plazomás breve según la urgencia. Salvo en circunstancias excepcionales,este plazo no deberá ser inferior a cinco días;
c) los Estados miembros podrán solicitar por escrito que el proyecto
de decisión sea examinado por el Comité permanente, reunido ensesión plenaria.
Cuando la Comisión estime que las observaciones presentadas por
escrito por un Estado miembro plantean nuevas cuestiones importantes
de índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamenemitido por la Agencia, el Presidente suspenderá el procedimiento ydevolverá la solicitud a la Agencia para su consideración complemen-taria.
La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este
apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado
2 del artículo 121.
3. La decisión a que se refiere el apartado 1 se comunicará a todos
los Estados miembros y se transmitirá para su información al titular dela autorización de comercialización o al solicitante. Los Estados miem-bros afectados y el Estado miembro de referencia concederán o
revocarán la autorización de comercialización o introducirán en la
misma las modificaciones que sean necesarias para ajustarse a la deci-sión en un plazo de treinta días tras la notificación de ésta y haránreferencia a la misma. Informarán de ello a la Comisión y a laAgencia.
Artículo 35
1. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de
comercialización para modificar una autorización de comercializaciónconcedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarsea todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente elmedicamento de que se trate.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 33
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▼B
▼B
La Comisión, previa consulta a la Agencia, adoptará las disposiciones
adecuadas para el examen de las modificaciones introducidas en lostérminos de una autorización de comercialización.
La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un regla-mento de aplicación, con arreglo al procedimiento contemplado en elapartado 2 del artículo 121.
2. En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos
establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis
a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
Artículo 36
1. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los
términos de una autorización de comercialización concedida según lo
dispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son nece-sarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a laAgencia para que se apliquen los procedimientos establecidos en losartículos 32, 33 y 34.
2. Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 31, en casos excep-
cionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger lasalud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, el Estadomiembro podrá suspender la comercialización y la utilización en suterritorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil
siguiente, dicho Estado informará a la Comisión y a los demás Estados
miembros de los motivos de dicha medida.
Artículo 37
Los artículos 35 y 36 se aplicarán por analogía a los medicamentos
autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité
emitido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEEantes del 1 de enero de 1995.
Artículo 38
1. La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento
de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirápara información al Parlamento Europeo y al Consejo.
2. La Comisión publicará, al menos cada 10 años, un informe sobre
la experiencia adquirida a partir de los procedimientos descritos en elpresente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesarias
para mejorar dichos procedimientos. La Comisión presentará estos
informes al Parlamento Europeo y al Consejo.
Artículo 39
Los apartados 4, 5 y 6 del artículo 29 y los artículos 30 a 34 no se
aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el artículo
14.
Los artículos 28 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos
mencionados en el apartado 2 del artículo 16.
TÍTULO IV
FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN
Artículo 40
1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para
que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a laposesión de una autorización. Esta autorización de fabricación seránecesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 34
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▼B
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▼B
2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para
la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, deacondicionamiento o de presentación.
No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las prepara-
ciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación,en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamentecon vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un labora-torio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados
miembros para efectuar dichas operaciones.
3. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igual-
mente para las importaciones de medicamentos procedentes deterceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente títuloy el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma manera
en que se aplican a la fabricación.
4. Los Estados miembros enviarán a la Agencia una copia de la
autorización mencionada en el apartado 1. La Agencia registrará esta
información en la base de datos comunitaria a que se refiere el apar-tado 6 del artículo 111.
Artículo 41
Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satis-
facer, al menos, las exigencias siguientes:
a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se
vayan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/
o de su control;
b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo
técnico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que
respondan a las exigencias legales que el Estado miembro intere-
sado prevea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y delcontrol, como de la conservación de los medicamentos, en la obser-vancia de las disposiciones del artículo 20;
c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del
artículo 48.
El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.
Artículo 42
1. La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la
autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una inves-tigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada envirtud del artículo 41 es exacta.
2. La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la obser-
vancia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadasobligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien,posteriormente, en el de su concesión.
3. La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en
la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticas
indicadas en dicha solicitud.
Artículo 43
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la auto-rización de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de la
fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.
Artículo 44
En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autori-
zación de fabricación de uno de los elementos contemplados en lasletras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del proce-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 35
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▼B
dimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días. En casos
excepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.
Artículo 45
La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solici-
tante información complementaria en lo referente a la información
facilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a la
persona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridadcompetente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementariosrequeridos hubieran sido facilitados.
Artículo 46
El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:
a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales
previstas por el Estado miembro interesado, tanto desde el puntode vista de la fabricación como de los controles;
b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con
la legislación de los Estados miembros interesados;
c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modifica-
ción que deseara aportar a cualquiera de los informes suministradosen aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competente
será informada sin demora en caso de sustitución imprevista de la
persona cualificada mencionada en el artículo 48;
d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes
de la autoridad competente del Estado miembro interesado;
e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48
pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposicióntodos los medios necesarios;
f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de medicamentos y a utilizar únicamente como materiasprimas solo sustancias activas fabricadas de conformidad con lasdirectrices detalladas de prácticas correctas de fabricación de mate-
rias primas.
La presente letra se aplicará asimismo a determinados excipientes.
La lista de estos excipientes y las condiciones específicas de utiliza-ción se establecerán en una directiva que la Comisión adoptará deconformidad con el procedimiento contemplado en el apartado 2del artículo 121.
Artículo 46 bis
1. A efectos de la presente Directiva, se entenderá por fabricación
de sustancias activas utilizadas como materias primas, la fabricacióncompleta o parcial o la importación de una sustancia activa utilizada
como materia prima, tal como se define en el punto 3.2.1.1.b) de la
primera parte del anexo I, así como los diversos procesos de división,acondicionamiento y presentación previos a su incorporación en unmedicamento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado, reali-zados en particular por mayoristas de materias primas.
2. Las modificaciones necesarias para adaptar las disposiciones del
apartado 1 al progreso científico y técnico se adoptarán según el proce-dimiento contemplado en el apartado 2 del artículo 121.
Artículo 47
Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación
para los medicamentos que se contemplan en la letra f) del artículo 46se adoptarán en forma de Directiva, de conformidad con el apartado 2del artículo 121.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 36
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▼B
▼B
La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo
a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener encuenta los progresos técnicos y científicos.
Los principios relativos a las prácticas correctas de fabricación de
sustancias activas utilizadas como materias primas con arreglo a laletra f) del artículo 46 se adoptarán en forma de directrices detalladas.
La Comisión publicará, asimismo, orientaciones sobre la forma y el
contenido de la autorización a que se refiere el apartado 1 del artículo
40, sobre los informes mencionados en el apartado 3 del artículo 111,así como sobre la forma y el contenido del certificado de prácticascorrectas de fabricación contemplado en el apartado 5 del artículo 111.
Artículo 48
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas, para que el titular de la autorización de fabricación
disponga de forma permanente y continua, al menos de una personacualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49,responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especifi-cadas en el artículo 51.
2. En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones
previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumir
por sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.
Artículo 49
1. Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada
mencionada en el artículo 48 responda a las condiciones►
M4 ◄de cualificación previstas en los apartados 2 y
3.
2. La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma,
certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universi-taria —o un ciclo de formación reconocido como equivalente por elEstado miembro interesado— que tenga una duración mínima de cuatroaños de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidadescientíficas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, química
y tecnología farmacéuticas, biología.
No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria
podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido porun período de formación teórica y práctica de una duración mínimade un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seismeses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examen
de nivel universitario.
Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación
universitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, unode los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años,el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación
universitaria —o reconocido como equivalente— de tres años se consi-
derará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundopárrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos quesancionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equiva-lentes por dicho Estado.
El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que
puede versar al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:
— física experimental,
— química general e inorgánica,— química orgánica,— química analítica,— química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,— bioquímica general y aplicada (médica),
— fisiología,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼M4
▼B
▼B
— microbiología,
— farmacología,
— tecnología farmacéutica,
— toxicología,
— farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y
efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal o
animal).
La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que
permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en el
artículo 51.
En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos
enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidosen el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro seasegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientossatisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.
3. La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos
dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autoriza-ción de fabricación, de actividades de análisis cualitativo de
medicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así como
de pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de losmedicamentos.
La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año
cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de almenos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de forma-ción tenga una duración mínima de seis años.
Artículo 50
1. Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de
la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta enaplicación de la Directiva 75/319/CEE ►
M4 en la Comunidad ◄, sin
ajustarse a las disposiciones del artículo 49, estará cualificada paracontinuar ejerciendo tales actividades en dicho Estado.
2. El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un
ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equiva-
lente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica que
le habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contem-plada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado,podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareaspropias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición de
haber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, durante
al menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenidouna autorización de fabricación, actividades de control de produccióny/o actividades de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustanciasactivas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la
calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una persona
contemplada en el artículo 48.
Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se
refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigirá
un año suplementario de experiencia práctica que responda a las condi-ciones del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamenteantes del ejercicio de estas actividades.
Artículo 51
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la persona cualificada contemplada en artículo 48,sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabri-cación, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientosmencionados en el artículo 52, de procurar que:
a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro inte-
resado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controladocon arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 38
▼B
la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de
comercialización;
b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países,
aunque hayan sido fabricados en la Comunidad, cada lote de fabri-cación importado haya sido objeto, en un Estado miembro, de un
análisis cualitativo completo, de un análisis cuantitativo de al menos
todas las sustancias activas, y de todas las demás pruebas o verifica-ciones necesarias para garantizar la calidad de los medicamentos enobservancia de las exigencias requeridas para la autorización decomercialización.
Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro
quedarán exceptuados de los citados controles cuando sean comerciali-
zados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de control
firmadas por la persona cualificada.
2. En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la
Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones
adecuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplicaprácticas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las esta-blecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el paísexportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primerodel apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá ser
dispensada de realizarlos.
3. En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean
expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cada
lote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo,
en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dichoregistro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que sevayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de losagentes de la autoridad competente durante un período que respete lasdisposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un
período de cinco años como mínimo.
Artículo 52
Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones
de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediantemedidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento deuna disciplina profesional.
Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de
dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedi-miento administrativo o disciplinario seguido contra ella porincumplimiento de sus obligaciones.
Artículo 53
Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los
medicamentos homeopáticos.
TÍTULO V
ETIQUETADO Y PROSPECTO
Artículo 54
El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario
de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:
a) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de
la forma farmacéutica y, cuando proceda, la mención de los desti-
natarios: lactantes, niños o adultos; cuando el producto contengahasta tres sustancias activas, se incluirá la denominación comúninternacional (DCI) o bien, si ésta no existe, la denominacióncomún;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 39
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▼M4
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b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por
unidad de toma o, según la forma de administración para unvolumen o peso determinado, utilizando las denominaciones
comunes;
c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de
toma;
d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y
que estén previstos en las ►
M4 directrices detalladas ◄ publi-
cadas con arreglo al artículo 65. No obstante, deberán indicarsetodos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, deuna preparación tópica o de un colirio;
e) la forma de administración y, en caso necesario, la vía de adminis-
tración. Deberá preverse un espacio que permita indicar laposología recetada;
f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe
mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños;
g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;
h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);
i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;
j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no
utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en sucaso, así como una referencia a los sistemas de recogida adecuadosexistentes;
k) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comercia-
lización y, en su caso, el nombre del representante del titulardesignado por este último;
l) el número de autorización de comercialización;
m) el número del lote de fabricación;
n) para los medicamentos no sujetos a prescripción médica, las
instrucciones de utilización.
Artículo 55
1. Los acondicionamientos primarios distintos de los que se
mencionan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicacionesprevistas ►
M4 en el artículo 54 ◄.
2. Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de
blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo alo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, lasindicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento tal como se prevé en la letra a)
del artículo 54,
— el nombre del titular de la autorización de comercialización,
— la fecha de caducidad,
— el número del lote de fabricación.
3. Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea impo-
sible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62
deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento con arreglo a la letra a) del
artículo 54 y, si fuera necesario, la vía de administración,
— la forma de administración,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 40
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▼B
— la fecha de caducidad,
— el número del lote de fabricación,— el contenido en peso, en volumen o en unidades.
Artículo 56
Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser
fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.
Artículo 56 bis
La denominación del medicamento, tal como se contempla en la letra
a) del artículo 54, también deberá indicarse en alfabeto braille en elenvase. El titular de la autorización de comercialización garantizaráque, previa solicitud de las organizaciones de pacientes, el prospecto
de información del producto estará disponible en formatos apropiados
para las personas invidentes o con visión parcial.
Artículo 57
No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado
del medicamento que permitan indicar:
— la identificación del precio del medicamento,
— la identificación de las condiciones de reembolso por los orga-
nismos de seguridad social,
— la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medica-
mento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,
— la identificación y autenticidad.
En lo que respecta a los medicamentos autorizados de conformidad con
lo dispuesto en el Reglamento (CE) n
o726/2004, los Estados miem-
bros, al aplicar el presente artículo, respetarán las directricesdetalladas a que se refiere el artículo 65 de la presente Directiva.
Artículo 58
La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será
obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondiciona-miento primario.
Artículo 59
1. El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las
características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, eneste orden:
a) para la identificación del medicamento:
i) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y
de la forma farmacéutica y cuando proceda la mención delactantes, niños, adultos; se incluirá la denominación comúncuando el medicamento no contenga más que una única
sustancia activa y su nombre sea un nombre de fantasía;
ii) el grupo farmacoterapéutico o el tipo de actividad en términos
fácilmente comprensibles para el usuario;
b) las indicaciones terapéuticas;
c) la enumeración de la información necesaria previa a la toma del
medicamento:
i) contraindicaciones,
ii) precauciones de empleo adecuadas,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 41
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
iii) interacciones medicamentosas y otras interacciones (por
ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a laacción del medicamento,
iv) advertencias especiales;
d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización,
en particular:
i) posología;
ii) forma y, si fuera necesario, vía de administración;
iii) frecuencia de administración, precisando, si fuera necesario, el
momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
y, en su caso, según la naturaleza del producto:
iv) duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
v) medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo,
síntomas, tratamiento de urgencia);
vi) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la
administración de una o varias dosis;
vii) indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de absti-
nencia;
viii) recomendación específica de consultar al médico o farmacéu-
tico, según proceda, para cualquier aclaración sobre lautilización del producto;
e) una descripción de las reacciones adversas que puedan observarse
durante el uso normal del medicamento y, en su caso, las medidas
que deban adoptarse; se pedirá expresamente al usuario a que comu-nique a su médico o a su farmacéutico cualquier reacción adversaque no estuviera descrita en el prospecto;
f) una referencia a la fecha de caducidad que figura en el envase, con:
i) una advertencia para no sobrepasar esta fecha;
ii) si procede, las precauciones especiales de conservación;
iii) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visi-
bles de deterioro;
iv) la composición cualitativa completa (en sustancias activas y
excipientes), así como la composición cuantitativa en sustanciasactivas, utilizando las denominaciones comunes, para cada
presentación del medicamento;
v) la forma farmacéutica y el contenido en peso, volumen o
unidad de toma, para cada presentación del medicamento;
vi) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer-
cialización y, en su caso, el nombre de sus representantes
designados en los Estados miembros;
vii) el nombre y la dirección del fabricante;
g) cuando el medicamento se autorice en virtud de los artículos 28 a
39 con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, unalista del nombre autorizado en cada uno de los Estados miembros;
h) la fecha de la última revisión del prospecto.
2. La enumeración prevista en la letra c) del apartado 1 deberá:
a) tener en cuenta la situación particular de determinadas categorías de
usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia,
ancianos, personas con ciertas patologías específicas);
b) mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre la
capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadasmáquinas;
c) incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea importante
para una utilización segura y eficaz del medicamento y que esténcontemplados en las directrices detalladas publicadas con arreglo alartículo 65;
3. El prospecto deberá reflejar los resultados de las consultas con
grupos diana de pacientes para garantizar su legibilidad, claridad yfacilidad de utilización.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 42
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Artículo 60
Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercializa-
ción de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con eletiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del
presente título.
Artículo 61
1. Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará
a las autoridades competentes en materia de autorización de comercia-
lización una o varias maquetas del embalaje exterior y del
acondicionamiento primario, así como el proyecto de prospecto. Porotra parte se proporcionarán a la autoridad competente los resultadosde las evaluaciones realizadas en cooperación con grupos diana depacientes.
2. La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del
medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en el
presente título, y son conformes con la información que figura en el
resumen de las características del producto.
3. Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al
etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no estérelacionada con el resumen de las características del producto, serápresentado a las autoridades competentes en materia de autorizaciónde comercialización. Si las autoridades competentes no se pronuncian
contra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir de
la fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder ala realización de las modificaciones.
4. La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan
opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apar-tado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto enaplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derechocomún del fabricante ►
M4 y◄ del titular de la autorización de
comercialización.
Artículo 62
El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos
tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en los
artículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con el
resumen de las características del producto, útiles ►M4 para el
paciente ◄, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener
carácter publicitario.
Artículo 63
1. Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el
etiquetado deberán redactarse en la lengua o lenguas oficiales delEstado miembro de comercialización.
La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas
indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todaslas lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.
En el caso de determinados medicamentos huérfanos, las indicaciones
previstas en el artículo 54 podrán redactarse, previa solicitud debida-
mente motivada, en una única lengua oficial de la Comunidad.
2. El prospecto deberá estar redactado y concebido en términos
claros y comprensibles para permitir que los usuarios actúen de formaadecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanita-rios. El prospecto deberá ser fácilmente legible en la lengua o en laslenguas oficiales del Estado miembro de comercialización.
El primer párrafo no impedirá que los prospectos se impriman en
varios idiomas, siempre que se proporcione la misma información entodos los idiomas utilizados.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 43
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▼M4
3. Cuando el destino del medicamento no sea la entrega directa al
paciente, las autoridades competentes podrán dispensar de la obligaciónde hacer figurar determinadas indicaciones en el etiquetado y el pros-
pecto, y de redactar el prospecto en la lengua o lenguas oficiales del
Estado miembro de comercialización.
Artículo 64
En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las
autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requeri-mientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a la
suspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etique-
tado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a lasdisposiciones del presente título.
Artículo 65
La Comisión, previa consulta con los Estados miembros y las partes
interesadas, formulará y publicará directrices detalladas especialmente
sobre:
a) la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas
categorías de medicamentos;
b) las necesidades particulares de información relativas a los medica-
mentos que no requieren prescripción;
c) la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en
el prospecto;
d) los métodos de identificación y de autentificación de los medica-
mentos;
e) la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de los
medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichos
excipientes;
f) las normas armonizadas de aplicación del artículo 57.
Artículo 66
1. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que
contengan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposi-
ciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidaspor el Organismo Internacional de la Energía Atómica. Además, eletiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en losapartados 2 y 3.
2. El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones
mencionadas en el artículo 54. Además, el etiquetado del blindaje de
protección explicará completamente los códigos utilizados en el vial eindicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad deradiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se tratade líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.
3. El vial irá etiquetado con la siguiente información:
— el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o
símbolo químico del radionucleido,
— la indicación del lote y fecha de caducidad,— el símbolo internacional de radiactividad,
— el nombre y la dirección del fabricante,— la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.
Artículo 67
La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto infor-
mativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores deradionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 44
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radionucleidos. El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo con
lo dispuesto en el artículo 59. Además, el prospecto incluirá todas lasprecauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la prepa-
ración y administración del medicamento, así como las precauciones
especiales que deban adoptarse para la eliminación del envase y de sucontenido no utilizado.
Artículo 68
Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos
homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las dispo-
siciones del presente título e identificarse mediante la mención de sunaturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.
Artículo 69
1. En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medica-
mentos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de la
indicación «medicamento homeopático» bien visible, constarán únicay obligatoriamente los siguientes datos:
— la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de
dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada deconformidad con el punto 5 del artículo 1; si el medicamento
homeopático se compone de varias cepas, la denominación cientí-
fica de las mismas en el etiquetado podrá completarse por unnombre de fantasía;
— el nombre y dirección del titular de la autorización de comercializa-
ción y, en su caso, del fabricante;
— el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis-
tración;
— la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);— la fórmula galénica;— el contenido del modelo de venta;— las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;— advertencias especiales si el medicamento así lo exige;— el número de lote de fabricación;— el número de registro;— medicamento homeopático «sin indicaciones terapéuticas apro-
badas»;
— una advertencia que aconseje al usuario que consulte a un médico si
los síntomas persisten.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado
que permitan la indicación:
— del precio del medicamento;
— de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad
social.
TÍTULO VI
CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Artículo 70
1. Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autori-
dades competentes especificarán la clasificación del mismo como:
— medicamento sujeto a receta médica,
— medicamento no sujeto a receta médica.
Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del
artículo 71.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 45
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2. Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en
lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse conreceta médica. En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:
a) medicamentos de venta bajo receta médica de dispensación reno-
vable o no renovable;
b) medicamentos sujetos a receta médica especial,
c) medicamentos de venta bajo receta médica «restringida», de utiliza-
ción reservada a determinados medios especializados.
Artículo 71
1. Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:
— puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en
condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o
— se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condi-
ciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa oindirectamente, un peligro para la salud, o
— contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya
actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más deta-lladamente, o
— se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por
prescripción médica.
2. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta los
siguientes elementos:
— que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una
sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo
a los convenios internacionales como el Convenio de las Naciones
Unidas de 1961 y 1971, o
— que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización
anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedaprovocar tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o
— que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o
propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupocontemplado en el segundo guión, como medida de precaución.
3. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuenta
los siguientes elementos:
— que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o
por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve paratratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,
— que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades
que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en estableci-
mientos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunque
la administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital,o
— que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero
cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, locual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por unespecialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.
4. Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la
aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:
a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la
forma farmacéutica, determinados envases y/o
b) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan deter-
minado.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 46
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▼B
5. Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento
en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70,deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los
apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasi-
ficar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólopueden dispensarse con receta médica.
Artículo 72
Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no
respondan a los criterios expuestos en el artículo 71.
Artículo 73
Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos
que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, conindicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación. Actuali-zarán dicha lista cada año.
Artículo 74
Cuando se pongan en conocimiento de las autoridades competentes
nuevos elementos, dichas autoridades reexaminarán y, en su caso,modificarán la clasificación de un medicamento, aplicando los criterios
establecidos en el artículo 71.
Artículo 74 bis
Cuando se haya autorizado una modificación en la clasificación de un
medicamento basándose en pruebas preclínicas o ensayos clínicossignificativos, al examinar una solicitud de otro solicitante o titular deautorización de comercialización de que se modifique la clasificación
de la misma sustancia, la autoridad competente no se remitirá a los
resultados de dichas pruebas o ensayos hasta transcurrido un año desdela autorización de la primera modificación.
Artículo 75
Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los
demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido enla lista citada en el artículo 73.
TÍTULO VII
DISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR DE MEDICAMENTOS
Artículo 76
►M4 1.◄ Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los
Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que ensu territorio sólo se distribuyan medicamentos cubiertos por una auto-
rización de comercialización concedida con arreglo al Derecho
comunitario.
2. En lo que respecta a las actividades de distribución al por mayor
y de almacenamiento, los medicamentos deberán estar cubiertos por
una autorización de comercialización concedida de conformidad conel Reglamento (CE) n
o726/2004 o por una autoridad competente de
un Estado miembro, de conformidad con la presente Directiva.
3. Todo distribuidor que, sin ser titular de la autorización de comer-
cialización, desee importar un producto de otro Estado miembro deberá
notificar su intención al titular de la autorización de comercialización ya la autoridad competente del Estado miembro en el que vaya a impor-tarse el producto. En el caso de los medicamentos a los que no se hayaconcedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE)n
o726/2004, la notificación a la autoridad competente se entenderá2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 47
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sin perjuicio de los procedimientos adicionales previstos en la legisla-
ción de dicho Estado miembro.
Artículo 77
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la distribución al por mayor de medicamentos esté
sujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad demayorista de medicamentos en la que se especifique el lugar para elque es válida.
2. Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar
medicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislación
nacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estaránsometidas a la autorización establecida en el apartado 1.
3. La posesión de una autorización de fabricación implica la de
distribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha auto-
rización. La posesión de una autorización para ejercer la actividad demayorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseerla autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas aeste respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o deimportación se ejerza de forma accesoria.
4. Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados
miembros estarán obligados a suministrar toda la información perti-nente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedidoen virtud del apartado 1.
5. El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de
mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de quedispongan, serán efectuados bajo la responsabilidad del Estadomiembro que haya concedido la autorización.
6. El Estado miembro que haya concedido la autorización contem-
plada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización sidejaran de cumplirse las condiciones de autorización. Informará inme-diatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.
7. Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado
de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular deuna autorización concedida por otro Estado miembro en virtud delapartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otroEstado miembro interesado. Éste adoptará todas las medidas necesariasy comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisiones
adoptadas y los motivos de éstas.
Artículo 78
Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento
para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución no
exceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por
la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que
proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condi-ciones de autorización. Cuando la autoridad competente haga uso de
esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará en
suspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementariosrequeridos.
Artículo 79
Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá
cumplir al menos los requisitos siguientes:
a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes,
de forma que queden garantizadas la buena conservación y buenadistribución de los medicamentos;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 48
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b) disponer de personal y en particular de una persona designada como
responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legis-lación del Estado miembro de que se trate;
c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en
virtud del artículo 80.
Artículo 80
El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir
al menos los requisitos siguientes:
a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su
inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que serefiere la letra a) del artículo 79;
b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las personas
que posean la autorización de distribución o que estén dispensadasde dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;
c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la autoriza-
ción de distribución o que estén autorizadas o facultadas en el
Estado miembro de que se trate para dispensar medicamentos al
público;
d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efec-
tiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridadescompetentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medica-mento de que se trate o el titular de la autorización de
comercialización para dicho medicamento;
e) conservar una documentación, en forma de facturas de compras y
ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, queincluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entraday de salida:
— fecha,
— denominación del medicamento,— cantidad recibida o suministrada,
— nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según
proceda;
f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de
inspección, durante un período de cinco años, la documentacióncontemplada en la letra e);
g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
distribución establecidas en el artículo 84.
Artículo 81
Con relación al suministro de medicamentos a farmacéuticos y
personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al
público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autoriza-
ción de distribución expedida por otro Estado miembro ningunaobligación, en particular de servicio público, más estricta que las obli-gaciones impuestas a las personas a quienes ellos mismos hayanautorizado a ejercer actividades similares.
El titular de una autorización de comercialización de un medicamento
y los distribuidores de dicho medicamento realmente comercializado enun Estado miembro garantizarán, dentro de los límites de sus responsa-
bilidades respectivas, un abastecimiento adecuado y continuado de ese
medicamento a farmacias y a personas autorizadas para la distribuciónde medicamentos, de modo que estén cubiertas las necesidades de lospacientes de dicho Estado miembro.
Por otra parte, las medidas que se adopten para poner en práctica este
artículo deberían estar justificadas por razones de protección de lasalud pública y ajustarse al objetivo de dicha protección, en cumpli-miento de las normas del Tratado, y en particular las relativas a lalibre circulación de mercancías y a la competencia.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 49
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Artículo 82
Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o
facultada para dispensar medicamentos al público en el Estado
miembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar tododocumento que permita conocer:
— la fecha,
— la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,
— la cantidad suministrada,
— el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario.
Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar
que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos
al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía de
distribución de cada medicamento.
Artículo 83
Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los
requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la distri-
bución al por mayor de:
— las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;
— los medicamentos derivados de la sangre;— los medicamentos inmunológicos;
— los medicamentos radiofármacos.
Artículo 84
La Comisión publicará directrices sobre prácticas correctas de distribu-
ción. Consultará a este respecto al Comité de medicamentos de usohumano y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE (
1) del Consejo.
Artículo 85
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos
homeopáticos.
TÍTULO VIII
PUBLICIDAD
Artículo 86
1. A efectos del presente título, se entenderá por «publicidad de
medicamentos» toda forma de oferta informativa, de prospección o deincitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, laventa o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:
— la publicidad de medicamentos destinada al público;
— la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para
prescribirlos o dispensarlos;
— la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para pres-
cribir o dispensar medicamentos;
— el suministro de muestras;— la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante conce-
sión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie,excepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;
— el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 50
(1) DO L 147 de 9.6.1975, p. 23.▼M4
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— el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en parti-cular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento
y estancia con motivo de dichos congresos.
2. El presente título no contempla:
— el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título
V;
— la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier docu-
mento no publicitario, necesaria para responder a una preguntaconcreta sobre un medicamento en particular;
— las informaciones concretas y los documentos de referencia rela-
tivos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertencias
relativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia,
a los catálogos de ventas y a las listas de precios siempre que nofigure ninguna información sobre el medicamento;
— la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las
personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquieraindirecta, a un medicamento.
Artículo 87
1. Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medica-
mento para el que no se haya otorgado una autorización de
comercialización de conformidad con el Derecho comunitario.
2. Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán
ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las carac-
terísticas del producto.
3. La publicidad referente a un medicamento:
— deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de
forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;
— no podrá ser engañosa.
Artículo 88
1. Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al
público de los medicamentos:
a) que sólo puedan dispensarse con receta médica, con arreglo al título
VI;
b) que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con
arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como losconvenios de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medica-
mentos que, por su composición y objetivo, estén destinados y
concebidos para su utilización sin la intervención de un médico querealice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento,en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.
3. Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publi-
cidad destinada al público en general de los medicamentosreembolsables.
4. La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las
campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por lasautoridades competentes de los Estados miembros.
5. La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin
perjuicio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.
6. Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medi-
camentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción porparte de la industria.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 51
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TÍTULO VIII bis
INFORMACIÓN Y PUBLICIDAD
Artículo 88 bis
En un plazo de tres años desde la entrada en vigor de la Directiva
2004/726/CE, la Comisión, tras consultar con las organizaciones de
pacientes, consumidores, médicos y farmacéuticos, con los Estados
miembros y con las demás partes interesadas, presentará al ParlamentoEuropeo y al Consejo un informe sobre las prácticas actuales enmateria de información en particular en Internet, así como sobre losriesgos y beneficios de éstas para el paciente.
Una vez analizados los datos, la Comisión, si lo considera útil,
formulará propuestas destinadas a definir una estrategia de informaciónque garantice la calidad, la objetividad, la fiabilidad y el carácter nopublicitario de la información relativa a los medicamentos y otros trata-
mientos, y abordará el asunto de la responsabilidad de la fuente de
información.
Artículo 89
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de
publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:
a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario
del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un
medicamento;
b) incluir como mínimo:
— la denominación del medicamento en cuestión, así como la
denominación común cuando el medicamento contenga unaúnica sustancia activa,
— las informaciones indispensables para la utilización correcta del
medicamento,
— una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente
las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalajeexterno, según el caso.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán permitir que la publicidad de un medicamento destinada al granpúblico incluya solamente la denominación del mismo, o su denomina-ción común internacional, siempre que exista, o la marca comercial,cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.
Artículo 90
La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir
ningún elemento que:
a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un
carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o acon-sejando un tratamiento por correspondencia;
b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de
reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamiento
u otro medicamento;
c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utiliza-
ción del medicamento;
d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no
utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a lascampañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artículo88;
e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 52
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f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos,
profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicosni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitar
al consumo de medicamentos;
g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto
cosmético o a cualquier otro producto de consumo;
h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a
que se trata de una sustancia natural;
i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada
de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;
j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de
curación;
k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones
visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas por
enfermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en elcuerpo humano o en partes del mismo.
Artículo 91
1. Toda publicidad de un medicamento destinada a personas facul-
tadas para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:
— las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las
características del producto,
— la clasificación del medicamento en materia de dispensación.
Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya
el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentacionesy las condiciones de reembolso por parte de los organismos de segu-ridad social.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán permitir que la publicidad de un medicamento dirigida a
personas facultadas para prescribirlo o dispensarlo incluya solamentela denominación del mismo, o su denominación común internacional,siempre que exista, o la marca comercial, cuando su único objetivosea el de recordar dicha denominación.
Artículo 92
1. Toda documentación relativa a un medicamento que se comu-
nique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para
prescribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informaciones
contempladas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en laque dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.
2. Todas las informaciones contenidas en la documentación contem-
plada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y losuficientemente completas como para permitir que el destinatario se
haga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.
3. Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de
revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documen-tación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente,precisando con exactitud su fuente.
Artículo 93
1. Los visitadores médicos deberán ser formados de manera
adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos cientí-ficos suficientes para dar indicaciones precisas y lo más completasposible sobre los medicamentos que presenten.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 53
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2. En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la
persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento quepresenten, el resumen de las características del producto, complemen-
tado, si lo permite la legislación del Estado miembro, con las
informaciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadasen el apartado 1 del artículo 91.
3. Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico
citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativasa la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen,indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visi-tadas les comuniquen.
Artículo 94
1. Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facul-
tadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de lapromoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajaspecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas quetengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la práctica
de la medicina o la farmacia.
2. La hospitalidad ofrecida en la promoción de ventas deberá limi-
tarse siempre estrictamente al objetivo principal del acto y no podráextenderse a personas que no sean profesionales de la salud.
3. Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos
no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos envirtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.
4. Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados
miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no severán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.
Artículo 95
Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un
obstáculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en el
marco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional y
científico; dicha hospitalidad deberá limitarse estrictamente al objetivocientífico principal del acto; no podrá extenderse a personas que nosean profesionales de la salud.
Artículo 96
1. En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclu-
sivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en las
condiciones siguientes:
a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y
persona facultada para la prescripción;
b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formu-
lada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;
c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema
adecuado de control y de responsabilidad;
d) las muestras no deberán ser más grandes que la presentación más
pequeña del medicamento comercializado;
e) cada muestra deberá llevar la mención «Muestra médica gratuita —
Prohibida su venta», o cualquier otra indicación de significadoanálogo;
f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de
las características del producto;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 54
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g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que
contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo alo definido en los convenios internacionales, como el Convenio de
las Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2. Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la
distribución de muestras de determinados medicamentos.
Artículo 97
1. Los Estados miembros velarán por la existencia de medios
adecuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medi-camentos. Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control
previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo a
las cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legisla-ción nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidadincompatible con el presente título puedan interponer una acción judi-cial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad anteun órgano administrativo competente para decidir sobre las reclama-
ciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.
2. En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apar-
tado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a los
órganos administrativos competencias que les faculten, en el caso deque éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta detodos los intereses en juego y, en particular, del interés general:
— a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las
acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publi-
cidad,
o
— a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con
vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuandoésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inmi-nente su publicación,
incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o
de una intención o negligencia por parte del anunciante.
3. Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que
se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un proce-dimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definitivo.
Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos
opciones será la que se adopte.
4. Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los
órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas aeliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese
haya sido ordenado por una decisión definitiva:
— para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y
en la forma que juzguen adecuada,
— para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.
5. Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la publi-
cidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y el
recurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse procedi-mientos, con independencia de los procedimientos judiciales oadministrativos contemplados en el apartado 1.
Artículo 98
1. El titular de la autorización de comercialización del producto
deberá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado de
la información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.
2. El responsable de la comercialización:
— mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados
del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bienles remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa,junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modode difusión y la fecha de la primera difusión;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 55
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— se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su
empresa se ajuste a las prescripciones del presente título;
— verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa
reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que lesincumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;
— proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de
la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstosrequieran en el ejercicio de sus competencias;
— velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u
órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica serespeten inmediata e íntegramente.
3. Los Estados miembros no prohibirán la copromoción de un
mismo medicamento por parte del titular de la autorización de comer-
cialización y de una o varias empresas designadas por este último.
Artículo 99
Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar
la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en
especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en caso
de infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presentetítulo.
Artículo 100
La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el
apartado 1 del artículo 14 se atendrá a las disposiciones del presentetítulo, salvo el apartado 1 del artículo 87.
No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá utili-
zarse la información mencionada en el apartado 1 del artículo 69.
TÍTULO IX
FARMACOVIGILANCIA
Artículo 101
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas apropiadas para
fomentar que los médicos y demás profesionales de los servicios sani-tarios informen a la autoridad competente sobre cualquier presuntareacción adversa.
Los Estados miembros podrán obligar a los médicos y otros profesio-
nales sanitarios a cumplir requisitos específicos por lo que respecta a
la notificación de sospechas de reacciones adversas graves o inespe-
radas.
Artículo 102
Para garantizar la adopción de decisiones normativas adecuadas y
armonizadas con respecto a los medicamentos autorizados en la Comu-
nidad, teniendo en cuenta la información obtenida sobre reaccionesadversas a los medicamentos en condiciones normales de empleo, losEstados miembros establecerán un sistema de farmacovigilancia. Estesistema se encargará de recabar información útil para la supervisión
de medicamentos y, en particular, acerca de las reacciones adversas a
los medicamentos en los seres humanos, y de efectuar la evaluacióncientífica de esa información.
Los Estados miembros velarán por que la información pertinente reco-
gida mediante este sistema se transmita a los demás Estados miembrosy a la Agencia. Esta información se registrará en la base de datos a quese refiere la letra l) del segundo párrafo del apartado 1 del artículo 57del Reglamento (CE) n
o726/2004, estará permanentemente accesible2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 56
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para todos los Estados miembros y deberá ponerse sin demora a dispo-
sición del público.
Este sistema tendrá igualmente en cuenta cualquier información dispo-
nible relativa al uso indebido y al abuso de los medicamentos quepueda repercutir en la evaluación de sus beneficios y riesgos.
Artículo 102 bis
La gestión de los fondos destinada a las actividades de farmacovigi-
lancia, al funcionamiento de las redes de comunicación y a lasupervisión del mercado estará bajo el control permanente de las auto-ridades competentes con el fin de garantizar su independencia.
Artículo 103
El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposi-
ción, de manera permanente y continua, a una persona que posea lascualificaciones apropiadas, responsable en materia de farmacovigi-lancia.
Esta persona cualificada deberá residir en la Comunidad y estará encar-
gada de:
a) establecer y mantener un sistema para recopilar y tratar, con el fin
de que sea accesible al menos en un lugar preciso, la informaciónsobre todas las presuntas reacciones adversas comunicadas alpersonal de la empresa y a los visitadores médicos;
b) preparar y presentar a las autoridades competentes los informes a
que se refiere el artículo 104, en la forma exigida por dichas auto-
ridades, de conformidad con las orientaciones a que se refiere el
apartado 1 del artículo 106;
c) asegurar que se dé una respuesta rápida y completa a toda solicitud
de información complementaria de las autoridades competentes,necesaria para la evaluación de los beneficios y riesgos de un medi-camento, incluida la información relativa al volumen de ventas o deprescripciones del medicamento de que se trate;
d) facilitar a las autoridades competentes cualquier otra información de
interés para la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a un
medicamento, en particular la información relativa a estudios de
seguridad posteriores a la autorización.
Artículo 104
1. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
conservar registros detallados de todas las sospechas de reacciones
adversas que se produzcan en el interior de la Comunidad o en un
tercer país.
Salvo en circunstancias excepcionales, estas reacciones se comunicarán
en forma de notificación por vía electrónica y de conformidad con las
orientaciones contempladas en el apartado 1 del artículo 106.
2. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar rápidamente a la autoridad competente del Estado
miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a más
tardar dentro de los quince días naturales siguientes a la recepción dela información, todas las sospechas de reacciones adversas graves quele hayan sido comunicadas por profesionales sanitarios.
3. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar rápidamente a la autoridad competente del Estadomiembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a mástardar dentro de los quince días siguientes a la recepción de la informa-ción, cualquier otra sospecha de reacción adversa grave que responda alos criterios de notificación con arreglo a las orientaciones a que se2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 57
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refiere el apartado 1 del artículo 106 de la que pueda presumirse razo-
nablemente que tenga conocimiento.
4. El titular de la autorización de comercialización garantizará que
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas ytoda sospecha de transmisión de un agente infeccioso mediante unmedicamento que se produzcan en el territorio de un tercer país seannotificadas rápidamente de conformidad con las orientaciones a que se
refiere el apartado 1 del artículo 106, de manera que la Agencia y las
autoridades competentes de los Estados miembros en los que está auto-rizado el medicamento estén informadas a más tardar dentro de losquince días siguientes a la recepción de la información.
5. No obstante lo dispuesto en los apartados 2, 3 y 4, en el caso de
los medicamentos que entran dentro del ámbito de aplicación de la
Directiva 87/22/CEE o que se hayan beneficiado de los procedimientosprevistos en los artículos 28 y 29 de la presente Directiva o que hayansido objeto de los procedimientos previstos en los artículos 32, 33 y 34de la presente Directiva, el titular de la autorización de comercializa-ción deberá garantizar además que todas las sospechas de reacciones
adversas graves producidas en la Comunidad se notifiquen de manera
que sean accesibles para el Estado miembro de referencia o para cual-quier autoridad competente que actúe en calidad de Estado miembro dereferencia. El Estado miembro de referencia deberá asumir la responsa-bilidad del análisis y el seguimiento de estas reacciones adversas.
6. Salvo que se hayan establecido otros requisitos para la concesión
de la autorización de comercialización, o con posterioridad, con arregloa las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106, lasnotificaciones de todas las reacciones adversas deberán presentarse ala autoridad competente en forma de informe periódico actualizado en
materia de seguridad, inmediatamente cuando ésta lo solicite, o, como
mínimo, cada seis meses a partir de la autorización y hasta su comer-cialización. Los informes periódicos actualizados relativos a laseguridad también deberán presentarse con carácter inmediato cuandose soliciten o, como mínimo, cada seis meses durante los dos primerosaños siguientes a la comercialización inicial y anualmente durante los
dos años siguientes. A partir de ese momento, los informes se presen-
tarán cada tres años o inmediatamente cuando se soliciten.
Los informes periódicos actualizados de seguridad deberán ir acompa-
ñados de una evaluación científica de la relación beneficio-riesgo delmedicamento.
7. A la vista de la experiencia obtenida tras la aplicación del apar-
tado 6, la Comisión podrá establecer disposiciones para modificarlo. LaComisión adoptará dichas disposiciones de conformidad con el procedi-miento al que se hace referencia en el apartado 2 del artículo 121.
8. Tras la concesión de una autorización de comercialización, su
titular podrá solicitar la modificación de la periodicidad contempladaen el apartado 6, con arreglo al procedimiento previsto en el Regla-mento (CE) n
o1084/2003 de la Comisión (1).
9. El titular de una autorización de comercialización no podrá comu-
nicar al público datos sobre cuestiones de farmacovigilancia relativos a
su medicamento autorizado sin comunicarlo antes o simultáneamente ala autoridad competente.
En cualquier caso, el titular de la autorización de comercialización se
cerciorará de que la información se presente de manera objetiva y no
sea engañosa.
Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar
que un titular de una autorización de comercialización que incumplaestas obligaciones sea sometido a sanciones efectivas, proporcionadasy disuasorias.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 58
(1) DO L 159 de 27.6.2003, p. 1.
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Artículo 105
1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la
Comisión, establecerá una red informática a fin de facilitar el inter-cambio de información de farmacovigilancia relativa a losmedicamentos comercializados en la Comunidad, con objeto depermitir a las autoridades competentes compartir la información al
mismo tiempo.
2. Con ayuda de la red prevista en el apartado 1, los Estados miem-
bros velarán por que las notificaciones sobre sospechas de reaccionesadversas graves que se hayan producido en su territorio sean transmi-
tidas a la Agencia y a los demás Estados miembros rápidamente, y en
cualquier caso dentro de los quince días siguientes a su notificación.
3. Los Estados miembros velarán por que se pongan rápidamente a
disposición del titular de la autorización de comercialización, y en
cualquier caso dentro de los quince días siguientes a su notificación,
las notificaciones sobre las sospechas de reacciones adversas gravesque se hayan producido en su territorio.
Artículo 106
1. A fin de facilitar el intercambio de información en materia de
farmacovigilancia en la Comunidad, la Comisión elaborará, trasconsultar a la Agencia, los Estados miembros y las partes interesadas,directrices relativas a la recopilación, verificación y presentación denotificaciones de reacciones adversas, incluyendo los requisitos
técnicos en materia de intercambio electrónico de información sobre
farmacovigilancia, con arreglo a formatos acordados internacional-mente, y publicará una referencia a una terminología médicainternacionalmente aceptada.
De acuerdo con las directrices, los titulares de autorizaciones de comer-
cialización utilizarán la terminología médica internacionalmenteaceptada para la notificación de las reacciones adversas.
Dichas orientaciones se publicarán en el volumen 9 de las Normas
sobre medicamentos de la Comunidad Europea y tendrán en cuentalos trabajos de armonización internacional llevados a cabo en el ámbitode la farmacovigilancia.
2. A efectos de la interpretación de las definiciones previstas en los
puntos 11) a 16) del artículo 1 y de los principios contenidos en elpresente título, el titular de la autorización de comercialización y lasautoridades competentes se remitirán a las directrices contempladas enel apartado 1.
Artículo 107
1. Si, como resultado de la evaluación de los datos sobre farmacovi-
gilancia, un Estado miembro considera que una autorización decomercialización debe suspenderse, revocarse o modificarse de confor-
midad con las directrices a que se refiere el apartado 1 del artículo 106,
informará inmediatamente de ello a la Agencia, a los demás Estadosmiembros y al titular de la autorización de comercialización.
2. Cuando sea necesario actuar con urgencia para proteger la salud
pública, el Estado miembro de que se trate podrá suspender la autoriza-
ción de comercialización de un medicamento, siempre que informe deello a la Agencia, a la Comisión y a los demás Estados miembros amás tardar el primer día hábil siguiente.
Cuando la Agencia reciba información de conformidad con el apartado
1 en relación con las suspensiones y con la revocación, o con el párrafoprimero del presente apartado, el Comité deberá emitir un dictamen enun plazo que se determinará en función de la urgencia de la cuestión.En relación con las modificaciones, el Comité podrá elaborar un
dictamen a petición de un Estado miembro.
A raíz de este dictamen, la Comisión podrá solicitar a todos los Estados
miembros en los que esté comercializado el medicamento que adopteninmediatamente medidas provisionales.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 59
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Las medidas definitivas se determinarán conforme al procedimiento
mencionado en el apartado 3 del artículo 121.
Artículo 108
Cualquier modificación que resulte necesaria para actualizar las dispo-
siciones de los artículos 101 a 107 para tomar en consideración elprogreso científico y técnico se adoptará de conformidad con el proce-dimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.
TÍTULO X
DISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICA-
MENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE Y DEL PLASMA HUMANOS
Artículo 109
Para la extracción y verificación de sangre humana y de plasma
humano se aplicará la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeoy del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normasde calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento,almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes ypor la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (
1).
Artículo 110
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para
promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasmahumanos. A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangreo de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las
medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utiliza-
ción de medicamentos derivados de sangre o plasma humanosprocedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas. Comunicaránlas medidas adoptadas a la Comisión.
TÍTULO XI
VIGILANCIA Y SANCIONES
Artículo 111
1. La autoridad competente del Estado miembro en cuestión se
cerciorará, mediante inspecciones reiteradas, y si fuera necesarioinspecciones sin previo aviso así como, en su caso, pidiendo la realiza-
ción de controles de muestras a un laboratorio oficial de control de
medicamentos o a un laboratorio designado al efecto, de que secumplen las prescripciones legales relativas a los medicamentos.
La autoridad competente podrá también inspeccionar sin previo aviso
las instalaciones de los fabricantes de sustancias activas que se utilicen
como materias primas en la fabricación de medicamentos, o de los titu-lares de autorizaciones de comercialización, si considera que existenmotivos que hagan presumir el incumplimiento de los principios ydirectrices de las prácticas correctas de fabricación de medicamentoscontempladas en el artículo 47. Estas inspecciones podrán también
tener lugar a instancia de un Estado miembro, la Comisión o la
Agencia.
Con el fin de verificar que los datos presentados con vistas a obtener el
certificado de conformidad cumplen lo establecido en las monografías
de la Farmacopea europea, el órgano de normalización de las nomen-
claturas y normas de calidad en el sentido del Convenio sobre laelaboración de una Farmacopea europea (
2) (Dirección Europea de la2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 60
(1) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.
(2) DO L 158 de 25.6.1994, p. 19.▼B
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Calidad del Medicamento) podrá dirigirse a la Comisión o a la Agencia
para solicitar una inspección si la materia prima de que se trate esobjeto de una monografía de la Farmacopea europea.
La autoridad competente del Estado miembro afectado podrá proceder
a una inspección de un fabricante de materias primas si lo solicitaexpresamente el propio fabricante.
Dichas inspecciones serán efectuadas por agentes de la autoridad
competente que deberán estar facultados para:
a) inspeccionar los establecimientos de fabricación o de comercializa-
ción de los fabricantes de medicamentos o de sustancias activasutilizadas como materias primas, así como los laboratorios encar-
gados por el titular de la autorización de fabricación de efectuar
controles en virtud del artículo 20;
b) tomar muestras incluso con vistas a un análisis independiente en un
laboratorio oficial de control de medicamentos o en un laboratorio
designado al efecto por un Estado miembro;
c) examinar todos los documentos relacionados con el objeto de las
inspecciones, a reserva de las disposiciones vigentes en los Estadosmiembros a fecha de 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultaden lo relativo a la descripción del modo de fabricación;
d) inspeccionar los locales, archivos y documentos de los titulares de
autorizaciones de comercialización o de cualquier empresa encar-gada por el titular de la autorización de comercialización derealizar las actividades que se describen en el título IX, y en parti-cular en sus artículos 103 y 104.
2. Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos
de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmuno-
lógicos estén validados adecuadamente y garanticen de forma
continuada la conformidad de los lotes.
3. Al término de cada una de las inspecciones mencionadas en el
apartado 1, los agentes de las autoridades competentes redactarán uninforme sobre el cumplimiento, por parte del fabricante, de los princi-pios y directrices de las prácticas correctas de fabricación que seestablecen en el artículo 47, o, en su caso, las exigencias prescritas en
los artículos 101 a 108. El contenido de dichos informes será comuni-
cado al fabricante o al titular de la autorización de comercializaciónobjeto de la inspección.
4. Sin perjuicio de posibles acuerdos celebrados entre la Comunidad
y un país tercero, un Estado miembro, la Comisión o la Agencia
podrán solicitar a un fabricante establecido en un tercer país que se
someta a las inspecciones previstas en el apartado 1.
5. En los noventa días siguientes a la inspección mencionada en el
apartado 1, se expedirá al fabricante un certificado de prácticascorrectas de fabricación si la inspección llega a la conclusión de que
éste respeta los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación previstos por la legislación comunitaria.
Si las inspecciones se efectúan en el marco del procedimiento de certi-
ficación a efectos de las monografías de la Farmacopea europea, se
establecerá un certificado de observancia de la monografía.
6. Los Estados miembros consignarán los certificados de prácticas
correctas de fabricación que ellos expidan en una base de datos comu-nitaria que será administrada por la Agencia en nombre de laComunidad.
7. Si tras la inspección a que se refiere el apartado 1 se llega a la
conclusión de que el fabricante no respeta los principios y directricesen materia de prácticas correctas de fabricación establecidos por lalegislación comunitaria, se consignará esta información en la base dedatos comunitaria a que se refiere el apartado 6.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 61
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Artículo 112
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que el titular de la autorización de comercialización y, en sucaso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realiza-ción de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobre
los componentes y productos intermedios de la fabricación, según los
métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercializaciónmencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.
Artículo 113
A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros
podrán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o
medicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la
autoridad competente copia de todos los informes de control firmadospor la persona cualificada con arreglo al artículo 51.
Artículo 114
1. Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública,
un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización de
comercialización:
— de vacunas vivas,
— de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización
primaria de niños o de otros grupos de riesgo,
— de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmu-
nización de salud pública,
— o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas
nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad paraun fabricante determinado, y ello durante un período transitoriofijado normalmente en la autorización de comercialización,
someta al control de ►
M4 un laboratorio oficial de control de medica-
mentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a talefecto◄ muestras de cada lote del producto a granel y/o medica-
mento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de un
lote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente dedicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lohaya declarado conforme con las especificaciones aprobadas. LosEstados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60días a partir de la recepción de las muestras.
2. Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado
miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular
de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de
sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades compe-tentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/oacabado para su examen por ►
M4 un laboratorio oficial de control de
medicamentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a talefecto◄antes de su puesta en circulación a no ser que las autoridades
competentes de otro Estado miembro hayan examinado previamente el
lote correspondiente y hayan declarado que cumple las especificacionesaprobadas. Los Estados miembros se encargarán de que dicho examense realice en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de lasmuestras.
Artículo 115
Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de
fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangreo plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionenhomogeneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permitael estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica.
Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentes
el método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos quepuedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre oplasma humanos. Las autoridades competentes podrán enviar muestrasdel producto a granel y/o medicamento para su estudio en un labora-torio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien durante2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 62
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el examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después de
haber concedido la autorización de comercialización.
Artículo 116
Las autoridades competentes suspenderán, revocarán, retirarán, o modi-
ficarán la autorización de comercialización cuando se considere que el
medicamento es nocivo en las condiciones normales de utilización,cuando carezca de efectos terapéuticos, cuando la relación beneficio-riesgo no sea favorable en las condiciones normales de utilización o,por último, cuando no posea la composición cualitativa y cuantitativadeclarada. Se considerará que el medicamento carece de efectos tera-
péuticos cuando se llegue a la conclusión de que mediante su uso no
se pueden obtener resultados terapéuticos.
La autorización será igualmente suspendida, retirada, revocada o modi-
ficada cuando los datos en los que se base la solicitud en virtud delartículo 8 o de los artículos 10, 10 bis,1 0 ter,1 0 quater y 11 sean
erróneos o no hayan sido modificados de conformidad con el artículo
23, o cuando no se hayan efectuado los controles contemplados en el
artículo 112.
Artículo 117
1. Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los
Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas paraque se prohíba la dispensación del medicamento y se lo retire del
mercado cuando se considere que:
a) el medicamento es nocivo en las condiciones normales de empleo, o
b) el medicamento carece de efecto terapéutico, o
c) la relación beneficio-riesgo no es favorable en las condiciones de
empleo autorizadas, o
d) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa
declarada, o
e) no se han efectuado los controles del medicamento o de sus compo-
nentes y los controles intermedios de la fabricación, o no se haobservado cualquier otra exigencia u obligación relativa a la conce-sión de la autorización de fabricación.
2. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensa-
ción y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que
fueran objeto de discusión.
Artículo 118
1. La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de
fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto deéstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fueraobservada.
2. La autoridad competente, además de las medidas previstas en el
artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medica-
mentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar la
autorización de fabricación, para una categoría de preparados o parael conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42,46, 51 y 112.
Artículo 119
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos
homeopáticos.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 63
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TÍTULO XII
COMITÉ PERMANENTE
Artículo 120
Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo I al
progreso científico y técnico se adoptarán con arreglo al procedimientoprevisto en el apartado 2 del artículo 121.
Artículo 121
1. Para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a
la supresión de los obstáculos técnicos a los intercambios en el sectorde los medicamentos la Comisión estará asistida por el Comité perma-
nente de medicamentos de uso humano, denominado en lo sucesivo
«Comité permanente».
2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán
de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser-vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión
1999/468/CE queda fijado en tres meses.
3. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán
de aplicación los artículos 4 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser-vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 3 del artículo 4 de la Decisión
1999/468/CE queda fijado en un mes.
4. El Comité permanente aprobará su reglamento interno que se hará
público.
TÍTULO XIII
DISPOSICIONES GENERALES
Artículo 122
1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que las autoridades competentes interesadas se comuni-quen mutuamente la información que proceda para garantizar laobservancia de las exigencias requeridas para las autorizacionescontempladas en los artículos 40 y 77, los certificados a que se refiere
el apartado 5 del artículo 111 o para la autorización de comercializa-
ción.
2. Previa solicitud motivada, los Estados miembros comunicarán
inmediatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembrolos informes contemplados en el apartado 3 del artículo 111.
3. Las conclusiones alcanzadas de conformidad con el apartado 1
del artículo 111 serán válidas para toda la Comunidad.
No obstante, en circunstancias excepcionales, si un Estado miembro,
por motivos relacionados con la salud pública, no puede aceptar lasconclusiones de la inspección a que se refiere el apartado 1 del artículo
111, informará de ello inmediatamente a la Comisión y a la Agencia.
La Agencia informará a los Estados miembros afectados.
Cuando se informe a la Comisión de estas discrepancias, ésta podrá,
previa consulta a los Estados miembros afectados, solicitar al inspectorque ha procedido a la primera inspección que efectúe otra nueva; esteinspector podrá ir acompañado de dos inspectores de Estados miembrosque no sean parte discrepante.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 64
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Artículo 123
1. Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas
para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencialas decisiones de autorización, de comercialización, de denegación oretirada de autorización de comercialización, de anulación de la deci-sión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de
prohibición de venta, de retirada del mercado, así como los motivos
que las justifiquen.
2. El titular de la autorización de comercialización deberá notificar
inmediatamente a los Estados miembros afectados cualquier acción
que emprendiere para suspender la comercialización o retirar el medi-
camento del mercado, indicando las razones de esta acción, cuando éstase refiera a la eficacia del medicamento o a la protección de la saludpública. Los Estados miembros velarán por que esta información seponga en conocimiento de la Agencia.
3. Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que
se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud unaadecuada información relativa a las acciones emprendidas de confor-midad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección dela salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la
Agencia.
4. La Comisión publicará cada año una lista de los medicamentos
prohibidos en la Comunidad.
Artículo 124
Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la informa-
ción necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de losmedicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comu-
nidad y, en especial, la información mencionada en los artículos 122 y
123.
Artículo 125
Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros
contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de forma
precisa.
Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la
legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda
presentarse.
Las decisiones de conceder o revocar una autorización de comercializa-
ción se pondrán a disposición del público.
Artículo 126
La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse
o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presente
Directiva.
Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medi-
camentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de
venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá
tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.
Artículo 126 bis
1. A falta de una autorización de comercialización o de una solicitud
pendiente correspondiente a un medicamento autorizado en otro Estadomiembro en virtud de la presente Directiva, un Estado miembro podrá,
por razones justificadas de salud pública, autorizar la comercialización
de dicho medicamento.
2. Cuando un Estado miembro haga uso de esta posibilidad,
adoptará las medidas necesarias para garantizar el cumplimiento de2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 65
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los requisitos de la presente Directiva, en particular los que se esta-
blecen en los Títulos V, VI, VIII, IX y XI.
3. Antes de conceder estas autorizaciones, el Estado miembro
deberá:
a) notificar al titular de la autorización de comercialización en el
Estado miembro en que el medicamento esté autorizado la propuestade concesión de autorización con arreglo al presente artículo para elmedicamento de que se trate; y
b) solicitar a la autoridad competente de dicho Estado copia del
informe de evaluación a que se refiere el apartado 4 del artículo 21
y de la autorización de comercialización vigente para el medica-
mento.
4. La Comisión establecerá un registro de medicamentos autorizados
con arreglo al apartado 1 al que tendrá acceso el público. Los Estados
miembros notificarán a la Comisión la autorización o el fin de la auto-rización de un medicamento con arreglo al apartado 1, indicando elnombre o razón comercial y el domicilio del titular de la autorización.La Comisión modificará el registro de medicamentos conforme a ello y
pondrá el registro a disposición del público en su sitio web.
5. A más tardar 30 de abril de 2008, la Comisión presentará un
informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de lapresente disposición a fin de proponer las modificaciones que sean
necesarias.
Artículo 126 ter
En aras de la independencia y la transparencia, los Estados miembros
garantizarán que los agentes de la autoridad competente que esténencargados de conceder las autorizaciones, los autores de los informesy los expertos encargados de la autorización y el control de los medi-camentos no tengan intereses financieros ni de otro tipo en la industria
farmacéutica que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas
presentarán anualmente una declaración de intereses económicos.
Además, los Estados miembros velarán por que la autoridad compe-
tente dé acceso público a su reglamento interno y al de sus comités,
al orden del día y a las actas de sus reuniones, acompañadas estasúltimas de las decisiones adoptadas, de los resultados detallados de lasvotaciones y de los motivos invocados, incluidas las opiniones minori-tarias.
Artículo 127
1. A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autori-
dades de un país tercero importador, los Estados miembros
certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la
autorización de fabricación. Al expedir estos certificados los Estadosmiembros respetarán las condiciones siguientes:
a) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la
Organización Mundial de la Salud.
b) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya auto-
rizados en su territorio, el resumen de las características delproducto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.
2. Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de
comercialización en el país de origen, presentará a las autoridadescompetentes para establecer el certificado contemplado en el apartado1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que nodispone de dicha autorización.
Artículo 127 bis
Cuando vaya a autorizarse un medicamento de conformidad con el
Reglamento (CE) n
o726/2004 y el Comité Científico se refiera en su2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 66
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dictamen a determinadas condiciones recomendadas o restricciones con
respecto a la seguridad y a la utilización eficaz del medicamento talcomo se establece en la letra c) del apartado 4 del artículo 9 de dicho
Reglamento, se adoptará para la aplicación de tales condiciones o
restricciones una decisión dirigida a los Estados miembros con arregloal procedimiento establecido en los artículos 33 y 34 de la presenteDirectiva.
Artículo 127 ter
Los Estados miembros garantizarán la existencia de sistemas adecuados
de recogida de los medicamentos no utilizados o caducados.
TÍTULO XIV
DISPOSICIONES FINALES
Artículo 128
Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/
CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE,92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadaspor las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuicio
de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de
transposición que figuran en la parte B del Anexo II.
Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas
a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias quefigura en el Anexo III.
Artículo 129
La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de
su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas .
Artículo 130
Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 67
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ANEXO I
NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS
RELATIVOS A LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
Introducción y principios generales . . . ..................................................
Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de autorización de comercialización . . . ......
1. Módulo 1: Información administrativa . . ......................................
1.1. Índice ..................................................................
1.2. Formulario de solicitud . . . .................................................
1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto ................
1.3.1. Resumen de las características del producto . . .................................
1.3.2. Etiquetado y prospecto .....................................................
1.3.3. Bocetos y muestras . .......................................................
1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro . . .
1.4. Información acerca de los expertos ...........................................
1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes . ......................
1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente . .................................
2. Módulo 2: Resúmenes .....................................................
2.1. Índice general ............................................................
2.2. Introducción . ............................................................
2.3. Resumen global de la calidad . . . ............................................
2.4. Visión general de la parte no clínica . . . ......................................
2.5. Visión general de la parte clínica ............................................
2.6. Resumen no clínico .......................................................
2.7. Resumen clínico . . . .......................................................
3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y biológica para medicamentos que
contengan sustancias activas químicas y/o biológicas . ...........................
3.1. Formato y presentación . . . .................................................
3.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
3.2.1. Principio(s) activo(s) ......................................................
3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas . .
3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principios ...............................
3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos ...............................
3.2.1.4. Control de la sustancia o sustancias activas . . . .................................
3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia . . . ......................................
3.2.1.6. Envase y sistema de cierre del principio activo .................................
3.2.1.7. Estabilidad de la sustancia o sustancias activas .................................
3.2.2. Producto terminado .......................................................
3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado . . ...........................
3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico . . . .................................................
3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado .................................
3.2.2.4. Control de los excipientes . .................................................
3.2.2.5. Control del producto terminado . . ............................................
3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia . . . ......................................
3.2.2.7. Envase y cierre del producto terminado . ......................................
3.2.2.8. Estabilidad del producto terminado ...........................................
4. Módulo 4: Informes no clínicos . ............................................
4.1. Formato y presentación . . . .................................................2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 68
▼M2
4.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
4.2.1. Farmacología ............................................................
4.2.2. Farmacocinética . . . .......................................................
4.2.3. Toxicología . . ............................................................
5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos ......................................
5.1. Formato y presentación . . . .................................................
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos .....................................
5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos . . ......................................
5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos . . . .....
5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana ...............................
5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana . . . ...........................
5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad ................................
5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada .........
5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en
diversos estudios y otros informes de estudios clínicos ...........................
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización ..........................
5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes ..........................
Parte II: Expedientes de autorización de comercialización y requisitos específicos . . . ...........
1. Uso médico suficientemente comprobado ......................................
2. Medicamentos esencialmente similares . . ......................................
3. Informaciónadicional adicionales exigidos en situaciones específicas ...............
4. Medicamentos biológicos similares ...........................................
5. Medicamentos de combinación fija ...........................................
6. Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales . . .
7. Solicitudes mixtas de autorización de comercialización ..........................
Parte III: Medicamentos particulares . ..................................................
1. Medicamentos biológicos . . .................................................
1.1. Medicamentos derivados del plasma ..........................................
1.2. Vacunas .................................................................
2. Radiofármacos y precursores ................................................
2.1. Radiofármacos ...........................................................
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo . . . ................
3. Medicamentos homeopáticos ................................................
4. Medicamentos a base de plantas . ............................................
5. Medicamentos huérfanos . . .................................................
Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada ............................................
1. Medicamentos de terapia génica (de origen humano y xenogénicos) ................
1.1. Diversidad de los medicamentos de terapia génica . . . ...........................
1.2. Requisitos específicos relativos al módulo 3 . . .................................
2. Medicamentos de terapia celular somática (de origen humano y xenogénicos) . . . .....
3. Requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica y terapia celular somática
(de origen humano y xenogénicos) en relación con los módulos 4 y 5 ..............
3.1. Módulo 4 . . . ............................................................
3.2. Módulo 5 . . . ............................................................2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 69
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3.2.1. Estudios de farmacología humana y eficacia . . .................................
3.2.2. Seguridad . . . ............................................................
4. Declaración específica sobre medicamentos de xenotrasplante .....................2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 70
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Introducción y principios generales
(1) Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de
autorización de comercialización con arreglo al artículo 8 y al
apartado 1 del artículo 10 deberán presentarse según los requisitos que
se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas
por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad
Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medica-
mentos de uso humano, Presentación y contenido del expediente,
Documento técnico común (DTC).
(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el
módulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comu-
nidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la
calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química,
farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos;
y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha
presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la
Conferencia internacional sobre armonización (International Conference
on Harmonisation, ICH) (1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y
Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estricta-
mente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que
se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada
Nota explicativa para los solicitantes.
(3) La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos
los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier
procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o
nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o simplificada.
También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las
Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, derivados del
plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.
(4) Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comercializa-
ción, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices
científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de
uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas
y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medica-
mentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas
comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de
las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
(5) Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y bioló-
gica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografías,
incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea
europea.
(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva
91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se esta-
blecen los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de los medicamentos de uso humano (2) y con los principios
y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publi-
cados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea, volumen 4.
(7) Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la
evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable
como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos
los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacoto-
xicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al
medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones tera-
péuticas no cubiertas por la solicitud.
(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea
deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/
CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación
de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los
Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en
la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (3).
Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud,
los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacio-
nados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma
deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las
prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equiva-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 71
(1) Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro
de medicamentos de uso humano.
(2) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(3) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.
▼M2
lentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a
cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo,
en la Declaración de Helsinki.
(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de
acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio
expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproxima-
ción de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas
relativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de labo-
ratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las
sustancias químicas (1) y 88/320/CEE del Consejo, relativa a la inspec-
ción y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL) (2).
(10) Los Estados miembros deberán garantizar también que todas las
pruebas realizadas con animales se llevan a cabo con arreglo a la Direc-
tiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administra-
tivas de los Estados Miembros respecto a la protección de los animales
utilizados para experimentación y otros fines científicos.
(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/
riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva infor-
mación que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre
farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercializa-
ción, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán
someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos
que figuran en los Reglamentos (CE) no1084/2003 (3) y (CE) no1085/
2003 (4) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones
nacionales, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la
publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comu-
nidad Europea .
El presente anexo se divide en cuatro partes:
— En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de
características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requi-
sitos de presentación de las solicitudes normalizadas (módulos 1 a
5).
— En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las
«solicitudes específicas», a saber: uso médico suficientemente
comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos
de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstan-
cias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte
de estudios propios).
— En la parte III se abordan los «Requisitos particulares de las solici-
tudes de autorización de comercialización» de medicamentos
biológicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre
antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos,
medicamentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.
— La parte IV, que trata de los «medicamentos de terapia avanzada»,
aborda los requisitos específicos de los medicamentos de terapia
génica (mediante un sistema autólogo o alogénico humano, o
mediante sistema xenogénico) y medicamentos de terapia celular,
tanto de origen humano como animal, y medicamentos para tras-
plantes xenogénicos.
PARTE I
REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORI-
ZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
1. MÓDULO 1: INFORMACIÓN ADMINISTRATIVA
1.1. Índice
Deberá presentarse un índice exhaustivo de los módulos 1 a 5 del expe-
diente presentado para solicitar la autorización de comercialización.
1.2. Formulario de solicitud
El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse
mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 72
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35.
(3) Véase la página 1 del presente Diario Oficial.
(4) Véase la página 24 del presente Diario Oficial.
▼M2
con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y
presentación final, incluido el envase.
Deberá hacerse constar el nombre y dirección del solicitante, así como
el nombre y la dirección de los fabricantes y los lugares donde se
realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del
producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas)
y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.
El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso,
las muestras que facilita.
Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autoriza-
ción de fabricación que se define en el artículo 40, junto con una lista
de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resú-
menes de características del producto aprobadas por los Estados
miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.
Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes
deberán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medi-
camento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el
titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante
o fabricantes, información sobre la situación jurídica de los medica-
mentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo
pediátrico.
1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto
1.3.1. Resumen de las características del producto
El solicitante deberá proponer un resumen de las características del
producto, con arreglo al artículo 11.
1.3.2. Etiquetado y prospecto
Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondiciona-
miento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto.
Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se rela-
cionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso
humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).
1.3.3. Maquetas y muestras
El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondiciona-
miento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos
del medicamento correspondiente.
1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el
Estado miembro
Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán
copias de todos los resúmenes de características del producto con
arreglo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados
miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado
solicitud.
1.4. Información acerca de los expertos
Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar
informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los
datos que constituyen el expediente de autorización de comercializa-
ción, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química,
farmacéutica y biológica, documentación no clínica y documentación
clínica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos deci-
sivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios
realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos
pertinentes para la evaluación.
Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la
calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de
estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica
que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autoriza-
ción de comercialización. En el módulo 1 se presentará una declaración
firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos acadé-
micos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos deberán
poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá decla-
rarse la relación profesional entre el experto y el solicitante.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 73
▼M2
1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes
En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos
para los distintos tipos de solicitudes.
1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente
Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se
incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio
ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se
formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que
procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente rela-
cionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan
en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al
artículo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del
Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el
medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la
que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (1).
La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente
deberá figurar como anexo del módulo 1.
La información se presentará con arreglo a lo dispuesto en la Directiva
2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación
publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada
Directiva.
La información constará de los elementos siguientes:
— una introducción;
— una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la
liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de
investigación y desarrollo con arreglo a la parte B de la Directiva
2001/18/CE;
— la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva
2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y
el identificador único de los OMG, más toda información suplemen-
taria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la
evaluación del riesgo para el medio ambiente;
— un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elabo-
rado a partir de la información que se especifica en los anexos III y
IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la
Directiva 2001/18/CE;
— una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior
y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga
una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo
que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan
de seguimiento de la fase de poscomercialización y la determina-
ción de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de
características del producto, el etiquetado o el prospecto;
— medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.
Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de
formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la rela-
ción entre el autor y el solicitante.
2. MÓDULO 2: RESÚMENES
El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farmacéu-
ticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los
módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercialización, y
proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 12 de la
presente Directiva.
Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resú-
menes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se
remitirá a las tablas o a la información que contenga la documentación
principal presentada en el módulo 3 (documentación química, farma-
céutica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el
módulo 5 (documentación clínica).
La información que contenga el módulo 2 deberá presentarse con
arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen
en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis
y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que
se establecen a continuación:2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 74
(1) DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.
▼M2
2.1. Índice general
En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica
presentada en los módulos 2 a 5.
2.2. Introducción
Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utiliza-
ción clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la
autorización de comercialización.
2.3. Resumen global de la calidad
Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará
la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y
biológicos.
Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones funda-
mentales en relación con aspectos de calidad, así como en la
justificación de los casos en los no que se sigan las directrices perti-
nentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los
datos detallados correspondientes que se presentan en el módulo 3.
2.4. Visión general de la parte no clínica
Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación
no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la
discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación
respecto a las directrices pertinentes.
Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una evalua-
ción de las impurezas y productos de degradación, así como de sus
potenciales efectos farmacológicos y toxicológicos. Deberán discutirse
las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la
forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado
en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.
Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del
material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el
medicamento que se desea comercializar.
Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo
nuevo excipiente.
Se definirán las características del medicamento demostradas en los
estudios no clínicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones
en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica
prevista en el ser humano.
2.5. Visión general de la parte clínica
La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis
crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el
módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medica-
mento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones
relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.
Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la
que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y
beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá
interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la
seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evalua-
ción de cómo el resumen de características del producto y otros
optimizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.
Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se
planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de resolu-
ción.
2.6. Resumen no clínico
Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y toxi-
cología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúmenes
objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:
— Introducción
— Resumen escrito de farmacología
— Resumen tabulado de farmacología
— Resumen escrito de farmacocinética
— Resumen tabulado de farmacocinética2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 75
▼M2
— Resumen escrito de toxicología
— Resumen tabulado de toxicología.
2.7. Resumen clínico
Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica
relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá
los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios
clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y
seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.
La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:
— Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos
relacionados
— Resumen de los estudios clínicos de farmacología— Resumen sobre eficacia clínica
— Resumen sobre seguridad clínica
— Sinopsis de cada estudio.
3. MÓDULO 3: INFORMACIóN QUíMICA, FARMACéUTICA Y
BIOLóGICA PARA MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN
SUSTANCIAS ACTIVAS QUíMICAS Y/O BIOLóGICAS
3.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 3 es el siguiente:
— Índice
— Conjunto de datos
— Prtincipio activo
Información general
— Nomenclatura
— Estructura— Propiedades generales
Fabricación— Fabricante(s)
— Descripción del proceso de fabricación y de los controles en
proceso
— Control de materiales— Control de las etapas críticas y los productos intermedios— Validación y/o evaluación del proceso
— Desarrollo del proceso de fabricación
Caracterización
— Elucidación de la estructura y otras características
— Impurezas
Control del principio activo— Especificaciones
— Procedimientos analíticos— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Justificación de las especificaciones
Estándares o materiales de referenciaS i s t e m ad ec i e r r ed e le n v a s e
Estabilidad
— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y
compromiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
— Producto terminado
Descripción y composición del medicamento
Desarrollo farmacéutico
— Componentes del medicamento
— Principio activo
— Excipientes2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 76
▼M2
— Medicamento
— Desarrollo de la formulación
— Sobredosificación
— Propiedades físico-químicas y biológicas
— Desarrollo del proceso de fabricación
— Sistema de cierre del envase
— Atributos microbiológicos
— Compatibilidad
Fabricación— Fabricante(s)
— Fórmula del lote— Descripción del proceso de fabricación y de los sistemas de
control del proceso
— Control de etápas críticas y de los productos intermedios
— Validación y/o evaluación del proceso
Control de los excipientes— Especificaciones
— Procedimientos analíticos— Validación de los procedimientos analíticos
— Justificación de las especificaciones
— Excipientes de origen humano o animal— Nuevos excipientes
Control del producto terminado— Especificación(-ones)
— Procedimientos analíticos
— Validación de los procedimientos analíticos
— Análisis de lotes
— Caracterización de las impurezas— Justificación de la especificación(-ones)
Estándares o materiales de referenciaS i s t e m ad ec i e r r ed e le n v a s eEstabilidad— Resumen y conclusiones sobre estabilidad
— Protocolo de estabilidad después de la autorización y
compromiso de estabilidad
— Datos de estabilidad
— Anexos
— Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos bioló-
gicos)
— Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/
externos
— Excipientes
— Información suplementaria para la Comunidad Europea
— Esquema de la validación del proceso para el producto
terminado
— Producto sanitario
— Certificado(s) de idoneidad
— Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de
fabricación materiales de origen animal y/o humano (proce-
dimiento relativo a las encefalopatías espongiformes
transmisibles, EET)
— Referencias bibliográficas.
3.2. Contenido: principios básicos y requerimientos
(1) En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten
deberán incluir, en relación con el (los) pricipio(s) activo(s) y el
producto terminado, toda la información pertinente acerca del
desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propie-
dades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad,
así como una descripción de la composición y presentación del
producto terminado.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 77
▼M2
(2) Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectivamente
relacionados con, el (los) principio(s) activo(s) y con el producto
terminado.
(3) Este módulo deberá, además proporcionar información detallada
sobre los materiales de partida y materias primas utilizados
durante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s),
y los excipientes incorporados en la formulación del producto
terminado.
(4) Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación
y control del principio activo y el producto terminado deberán
describirse de manera suficientemente pormenorizada para que
puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la
autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia
con el estado actual del progreso científico y deberán estar vali-
dados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de
validación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos
en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por
la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s)
general(es).
(5) Las monografías de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables
a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que
figuren en ella Con respecto a otras substancias, cada Estado
Miembro podría solicitar el cumplimiento con su farmacopea
nacional.
No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de
la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado
mediante un método susceptible de dejar impurezas no controladas
en la monografía de la farmacopea, se deberán declarar dichas
impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá descri-
birse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en
que una especificación que figure en una monografía de la Farma-
copea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda
resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las
autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autoriza-
ción de comercialización especificaciones más adecuadas. Las
autoridades competentes deberán informar a las autoridades
responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la
autorización de comercialización proporcionará a las autoridades
responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insu-
ficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.
En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Farma-
copea europea, podrá sustituirse tal descripción en cada apartado
pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s)
monografía(s) y capítulo(s) general(es).
(6) En caso de que los materiales de partida, materias primas, prin-
cipi(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la
Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro,
podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farma-
copea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará
una copia de la monografía, acompañada por la validación de los
procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, por una
traducción, cuando proceda.
(7) En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia
prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la
Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un
certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la
Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se
presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se
considerará que dichos certificados de idoneidad de la monografía
de la Farmacopea europea sustituyen los datos pertinentes de los
apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante
garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación
no se ha modificado desde la concesión del certificado de
idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del
Medicamento.
(8) Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solici-
tante podrán disponer que:
(i) la descripción del proceso de fabricación,
(ii) el control de calidad durante la fabricación, y(iii) la validación del proceso2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 78
▼M2
se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido
directamente a las autoridades competentes por el fabricante del
principio activo, en calidad de archivo maestro del principio
activo.
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al
solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para
que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante
deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar
la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabri-
cación o las especificaciones sin haberle previamente informado.
Se deberán presentar a las autoridades competentes los docu-
mentos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos
documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se
refieran a la parte abierta del archivo maestro.
(9) Medidas específicas concernientes a la prevención de la transmi-
sión de encefalopatías espongiformes animales (materiales
procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabrica-
ción, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los
materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización
del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía
Espongiforme Animal a través de medicamentos y sus actualiza-
ciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la
Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispu-
esto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse
presentando preferiblemente, un certificado de idoneidad en rela-
ción con la monografía pertinente de la Farmacopea europea
expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medica-
mento, o bien los datos científicos que corroboren dicho
cumplimiento.
(10) En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse
información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación
potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales,
tal como se establece en las directrices correspondientes y en la
monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea
Europea.
(11) Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y
equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del
proceso de fabricación y las operaciones de control del producto
terminado.
(12) En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la
marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre productos
sanitarios.
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
3.2.1. Principio o principios activos
3.2.1.1. I n f o r m a c i ó n g e n e r a l e i n f o r m a c i ó n s o b r e l o s m a t e r i a l e s d e
partida y materias primas
a) Se proporcionará información sobre la nomenclatura del principio
activo incluyendo la denominación común internacional recomen-
dada (DCI), la denominación de la Farmacopea Europea si procede
y la(s) denominación(-ones) química(s).
Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquí-
mica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular
relativa. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, si
procede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemá-
tica y la masa molecular relativa.
Se presentará una lista de propiedades físico-químicas y otras
propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la acti-
vidad biológica en el caso de los medicamentos biológicos.
b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de partida
todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se
extrae el principio activo.
En el caso de los medicamentos biológicos, se entenderá por mate-
riales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los
microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las
células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o
animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares,
sean o no recombinantes, incluidas las células primarias).2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es
biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se
extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su carac-
terización y determinación de su calidad, una combinación de
ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de produc-
ción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los
medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la
sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los
apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan
al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento
(CEE) no2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos
en la parte IV de este anexo.
Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción
del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directa-
mente dicho principio activo , como los reactivos, los medios de
cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utili-
zadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.
3.2.1.2. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o a a c t i v o s
a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo repre-
senta el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del
principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de
fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información
adecuada que se establece en las directrices publicadas por la
Agencia.
b) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para
fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte
del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre
la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará
información que demuestre que los materiales cumplen los están-
dares apropiados para su utilización prevista.
Se presentará una relación de las materias primas y se documentarán
también su calidad y sus procedimientos de control.
Se proporcionarán el nombre, la dirección y la responsabilidad de
cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes
de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación
y control.
c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requi-
sitos adicionales.
Se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales
de partida.
Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión
de las encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá
demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la
Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de
los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de
Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en
el Diario Oficial de la Unión Europea.
Cuando se usen bancos celulares , deberá demostrarse que las carac-
terísticas de las células se han mantenido inalteradas en los pasos
empleados para la producción y posteriormente.
Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de
suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico,
así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se
hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que
están libres de agentes extraños/externos.
Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente
patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utili-
zarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o
inactivación, y esto deberá ser validado.
Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse
en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares estable-
cidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las
características del agente infeccioso deberán demostrarse en los
materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, la estabi-
lidad de las características de atenuación deberán ser demostradas
en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las carac-
terísticas de atenuación deberán también demostrarse en la etapa de
producción.
Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del
plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a
lo dispuesto en la parte III del presente anexo el origen y los crite-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 80
▼M2
rios de recogida, transporte y conservación de los materiales de
partida.
Se describirán las instalaciones y el equipo de fabricación.
d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de acepta-
ción realizados en cada una de las etapas críticas, información sobre
la calidad y el control de los productos intermedios, así como sobre
la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.
e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente pató-
genos, es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse
únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o
inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se
aborde la evaluación de la seguridad viral.
f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significa-
tivos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarrollo
y/o el lugar de fabricación del principio activo.
3.2.1.3. C a r a c t e r i z a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o s a c t i v o s
Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y
otras características de la(s) sustancia(s) activa(s).
Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s)
activa(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico
y/o biológico, así como información sobre las impurezas.
3.2.1.4. C o n t r o l d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )
Se presentará información detallada sobre las especificaciones utilizadas
para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justifica-
ción de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su
validación.
Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados
durante el desarrollo.
3.2.1.5. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y prepara-
ciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de
referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.
3.2.1.6. E n v a s e y s i s t e m a d e c i e r r e d e l a s u s t a n c i a a c t i v a
Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre
y sus especificaciones.
3.2.1.7. E s t a b i l i d a d d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos
empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de
los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los
procedimientos de analíticos para obtener dichos datos, así como la
validación de estos procedimientos.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el
compromiso de estabilidad.
3.2.2. Producto terminado
3.2.2.1. D e s c r i p c i ó n y c o m p o s i c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
Deberá describirse el producto terminado y su composición. La infor-
mación deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su
composición con todos los componentes del producto terminado, la
cantidad de los mismos por unidad y la función:
— del principio(s) activo(s),
— componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la
cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyu-
vantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del
sabor, aromatizantes, etc.,
— los componentes de la cubierta externa de los medicamentos
(cápsulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recu-
biertos, comprimidos recubiertos con cubierta películar, etc.) que
vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
— Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato reve-
lante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de
cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para
la administración del medicamento y que se suministrarán con él.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 81
▼M2
De acuerdo con lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8,
la «terminología usual», a utilizar en la descripción de los componentes
del medicamento, deberá ser:
— cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea
o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro,
la denominación principal recogida en el encabezamiento de la
correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que
se trate;
— para los restantes productos, la denominación común internacional
recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su
defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que
carezcan de denominación común internacional o de denominación
científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de
obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle
relevante, en caso necesario;
— con respecto a los colorantes, la designación por el código «E» que
se les atribuya en la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de
diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones
de los Estados Miembros referentes a los colorantes autorizados
para el uso en los medicamentos (1) y/o en la Directiva 94/36/CE
del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994,
relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios (2).
Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principioas
activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica,
especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica,
bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada
sustancia activa.
Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se
designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso nece-
sario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la
molécula.
En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya
autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por
primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea
una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de
los fragmentos activos de la molécula. Todas las autorizaciones poste-
riores de medicamentos en los Estados miembros dispondrán de su
composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo
principio activo.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que
no pueden definirse en términos moleculares. Cuando la Organización
Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica,
es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya defi-
nido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se
expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la
actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la
Farmacopea europea.
3.2.2.2. D e s a r r o l l o f a r m a c é u t i c o
El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de
desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la
formulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase,
los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los
adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de soli-
citud de autorización de comercialización.
Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las
pruebas de controles de rutina que se realizan según las especifica-
ciones. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la
formulación y los atributos del proceso que puedan influir en la repro-
ducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos
de apoyo adicionales, deberán remitir, cuando proceda a los capítulosrelevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del
Módulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud
de autorización de comercialización.
a) Deberá documentarse la compatibilidad del principio activo con los
excipientes, así como las características físico-químicas clave del
principio activo que puedan influir en la eficacia del producto termi-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 82
(1) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18.
(2) DO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
▼M2
nado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre
sí en el caso de los productos en los que se combinen.
b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en
relación con sus funciones respectivas y su concentración.
c) Se describirá el desarrollo del producto terminado, teniendo en
consideración la vía de administración y la utilización propuestas.
d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formulació-
n(ones).
e) En lo que respecta a las propiedades físico-químicas y biológicas,
deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que
conciernan al comportamiento del producto terminado.
f) Se presentará la selección y optimización del proceso de fabricación,
así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricación utili-
zados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado
para la fabricación del producto terminado propuesto.
g) Se documentará la idoneidad del envase y el sistema de cierre
empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del
producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible inte-
racción entre el medicamento y el envase.
h) Los atributos microbiológicos de la forma farmacéutica en relación
con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo prescrito
en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiquetado,
se documentará la compatibilidad del producto terminado con los
diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administración.
3.2.2.3. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
a) La descripción del método de fabricación que, conforme a lo esta-
blecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá
acompañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que
ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:
— referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación,
incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de
aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si
los procesos utilizados en la producción de la forma farmacéu-
tica puedan producir un cambio adverso en los componentes;
— en caso de fabricación en serie, información completa sobre las
precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del
producto terminado;
— estudios experimentales de validación del procedimiento de
fabricación cuando se emplee un método de fabricación no
estándar o cuando sea crítico para el producto;
— en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de
esterilización y/o asépticos utilizados;
— la fórmula detallada del lote.
Se presentará el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada
fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de
producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y
ensayo.
b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del producto
que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabrica-
ción, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.
Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del
medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente el solicitante
proponga, un método analítico para analizar el producto terminado
que no incluya la determinación de todas los principios activos (o
de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos reque-
rimientos que las sustancias activas).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad
del producto terminado dependa de los controles en proceso, espe-
cialmente en el caso de que el medicamento se defina
principalmente por su proceso de preparación.
c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estu-
dios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en
el proceso de fabricación.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 83
▼M2
3.2.2.4. C o n t r o l d e l o s e x c i p i e n t e s
a) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para
fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada
material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y
el control de dichos materiales. También se presentará información
que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados
para su utilización prevista.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que
se establecen en las Directivas 78/25/CEE y/o 94/36/CE. Además,
los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos
en virtud de la Directiva 95/45/CE, modificada.
b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como
su justificación. Se describirán y validarán debidamente los procedi-
mientos analíticos.
c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o
animal.
Respecto a las medidas específicas relativas a la prevención de la
transmisión de encefalopatías espongiformes animales, el solicitante
deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabricado con
arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de
Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme
Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada
por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada
Nota Explicativa, se podrá presentar, preferiblemente, un certificado
de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongi-
formes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos
científicos que corroboran dicho cumplimiento.
d) Nuevos excipientes
Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o
para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al
formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos
de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia
cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos
como no clínicos.
Se presentará un documento en el que figurará la información
pormenorizada de carácter químico, farmacéutico y biológico. Dicha
información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo
dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.
La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse
como documento independiente según el formato descrito en los
párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante
del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente
deberá ponerse a disposición del solicitante para su presentación a
la autoridad competente.
En el módulo 4 del expediente se ofrecerá información suplemen-
taria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.
En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.
3.2.2.5. C o n t r o l d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o
A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de
un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una
forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de
material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de
fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción
continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determi-
nado.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del conte-
nido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior
a ± 5 % en el momento de fabricación.
Se presentará información detallada sobre las especificaciones, la justi-
ficación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos
de análisis y su validación.
3.2.2.6. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a
Se determinarán y describirán detalladamente los Estándares y mate-
riales de referencia utilizados para poner a prueba el producto
terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el
apartado relativo a la sustancia activa.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
3.2.2.7. E n v a s e y c i e r r e d e l p r oducto terminado
Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre,
incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario
y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la descrip-
ción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no
recogidos en la farmacopea (con validación).
Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales única-
mente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de
embalaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.
3.2.2.8. E s t a b i l i d a d d e l p r oducto terminado
a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos
empleados y los resultados de los estudios.
b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenori-
zados de los estudios sobre estabilidad, incluida la información
relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los
datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las
vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad
acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el
compromiso de estabilidad.
4. MÓDULO 4: INFORMES NO CLíNICOS4.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 4 es el siguiente:
— Índice
— Informes de estudios
— Farmacología,
— Farmacodinámica primaria
— Farmacodinámica secundaria
— Farmacología de seguridad— Interacciones farmacodinámicas
— Farmacocinética
— Métodos analíticos e informes de validación
— Absorción— Distribución— Metabolismo— Excreción— Interacciones farmacocinéticas (no clínicas)— Otros estudios de farmacocinética
— Toxicología
— Toxicidad por dosis única
— Toxicidad por administración continuada— Genotoxicidad
— In vitro
— In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de
apoyo)
— Carcinogénesis
— Estudios a largo plazo
— Estudios a corto o medio plazo
— Otros estudios
— Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
— Fertilidad y desarrollo embrionario inicial
— Desarrollo embrionario y fetal
— Desarrollo prenatal y posnatal— Estudios en los que se administran dosis a las crías
(animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente
— Tolerancia local
— Otros estudios sobre toxicidad
— Antigenicidad
— Inmunotoxicidad— Estudios mecanicistas2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
— Dependencia
— Metabolitos
— Impurezas
— Otros
— Referencias bibliográficas.
4.2. Contenido: principios y requisitos básicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
(1) Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de mani-
fiesto lo siguiente:
a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no
deseables que pudieran producirse en seres humanos en las
condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en
función del proceso patológico de que se trate;
b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la
actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos.
Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general.
En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedi-
mientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los
métodos experimentales y la valoración de los resultados.
Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial
terapéutico y toxicológico del producto.
(2) En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos
inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma
humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente
módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el
solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.
Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los
siguientes puntos:
todas las pruebas que requieran la administración reiterada del
producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la
posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;
deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxi-
cidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así
como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribui-
bles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas,
el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de
aquéllos.
(3) Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un exci-
piente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
(4) Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa
durante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en
consideración la toxicología de los productos de la degradación.
4.2.1. Farmacología
El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos plantea-
mientos distintos.
— En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico
propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada.
Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y vali-
dados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas
experimentales novedosas de manera suficientemente pormenori-
zada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán
en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-
efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se estable-
cerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia
o sustancias con una acción terapéutica análoga.
— En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles reper-
cusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las
funciones fisiológicas. Tales investigaciones se realizarán en exposi-
ciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por encima
de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que
se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan
su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez.
Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las respuestas
derivadas de la administración reiterada de la sustancia.
Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las
pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En
el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto
aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el
uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica
tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la
investigación deberá determinar si los efectos esperados de la combina-
ción pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la importancia
de las reacciones adversas.
4.2.2. Farmacocinética
Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que
sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende
el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (biotransfor-
mación) y la excreción de las sustancias.
El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente
con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la
observación de la actividad farmacodinámica real de la propia
sustancia.
Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en
todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para deter-
minar las dosis administrables a seres humanos, así como en las
sustancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias
cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, nume-
rosos agentes de diagnóstico, etc.).
También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utili-
zación de material humano para su comparación con material animal
(es decir, fijación con proteínas, metabolismo, interacción entre medica-
mentos).
Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farmaco-
lógicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de
sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las dispo-
siciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las
investigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experi-
mentación clínica justifican su omisión.
El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la
comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.
4.2.3. Toxicología
a) Toxicidad por dosis única
Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y
cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una
administración única del principio o principios activos contenidos
en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-
químico en que están presentes en el producto.
La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo
a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia.
b) Toxicidad por administración continuada
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por
objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas
subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de
la combinación de principios activos en cuestión y establecer de
qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.
Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo,
durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de
la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización
clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los
que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración
se define en las directrices correspondientes publicadas por la
Agencia.
c) Genotoxicidad
El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es
revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el mate-
rial genético de las personas y las células. Las sustancias
mutagénicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la
exposición a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación
germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de
mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer Dicho
estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.
d) Carcinogénesis2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos
carcinógenos:
1. Estos estudios se realizarán con todos los medicamentos cuya
utilización clínica se prevea para un período prolongado de la
vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera
reiterada e intermitente.
2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se reco-
miendan si se piensa que representan un potencial
carcinogenético, por ejemplo tomando como referencia un
producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obte-
nidas en estudios de toxicidad por administración continuada.
3. No son necesarios los estudios con componentes inequívoca-
mente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que
afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser
humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo
de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un
estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo
La investigación acerca de posibles alteraciones de la función repro-
ductora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los
descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinentes.
En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función
reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y tera-
tógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la
madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medica-
mento investigado ha sido administrado a la mujer durante el
embarazo.
Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.En función de la utilización indicada del medicamento, podrá justi-
ficarse la realización de estudios suplementarios acerca del
desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.
Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normal-
mente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no
ser un roedor. Los estudios perinatales y posnatales se llevarán a
cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de
un medicamento en determinada especie es similar al del hombre,
es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las
especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por admi-
nistración continuada.
La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el
estado de los conocimientos científicos en el momento de presen-
tarse la solicitud.
f) Tolerancia local
El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los
medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se
toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con
el medicamento como consecuencia de su administración durante el
uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto
mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquí-
micas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos
o farmacodinámicos.
Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el prepa-
rado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el
vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos
de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de refe-
rencia positivos.
La concepción de las pruebas de tolerancia local (elección de la
especie, duración, frecuencia y vía de administración, dosificación)
dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones
propuestas de administración en la utilización clínica. Deberá reali-
zarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte
pertinente.
Los estudios en animales podrán sustituirse por pruebas validadas in
vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y
utilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.
En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por
ejemplo, dérmicas, rectales, vaginales) se evaluará el potencial de
sensibilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba
actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio
linfático local).2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
5. MÓDULO 5: INFORMES DE ESTUDIOS CLíNICOS
5.1. Formato y presentación
El esquema general del módulo 5 es el siguiente:
— Índice de informes de estudios clínicos
— Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos
— Informes de los estudios clínicos
— Informes de estudios biofarmacéuticos
— Informes de estudios de biodisponibilidad
— Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y
bioequivalencia
— Informes de estudios de correlación in vitro — in vivo
— Informes de métodos bioanalíticos y analíticos
— Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomate-
riales humanos
— Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma
— Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interac-
ción
— Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos
— Informes de estudios de farmacocinética humana
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial
en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial
en pacientes
— Informes de estudios de farmacocinética de factores intrín-
secos
— Informes de estudios de farmacocinética de factores extrín-
secos
— Informes de estudios de farmacocinética en la población
— Informes de estudios de farmacodinámica humana
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/
farmacodinámica en sujetos sanos
— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/
farmacodinámica en pacientes
— Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
— Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indi-
cación declarada
— Informes de estudios clínicos no controlados
— Informes de análisis de datos procedentes de diversos estu-
dios, incluido cualquier meta-análisis, análisis comparativo
(bridging analyses) y análisis integrado formal.
— Otros informes de estudio
— Informes de experiencia posterior a la comercialización
— Referencias bibliográficas.
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos
Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados
siguientes.
a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispu-
esto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del
artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficientemente
fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad
responde a los criterios previstos para la concesión de la autoriza-
ción de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se
comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se
hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias
pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con
arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investi-
gador deberá conocer las conclusiones de los exámenes
farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá
proporcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que
consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio
de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y
biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodiná-
micos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 89
▼M2
anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y
la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se
deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos
completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal,
se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del
ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
c) Los titulares de la autorización de comercialización deberán tomar
las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos
clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos)
distintos del expediente médico del sujeto sean custodiados por los
propietarios de los datos:
— durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción
del ensayo, o
— durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última
autorización de comercialización en la Comunidad Europea y
en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización
pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o
— durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del
desarrollo clínico del producto objeto de investigación.
El expediente médico del sujeto deberá ser custodiado con arreglo a
la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por
el hospital, institución o consulta privada.
No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período
más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o
el acuerdo con el promotor. Corresponderá al promotor informar al
hospital, institución o consulta privada acerca del momento en que
no será preciso continuar conservando dichos documentos.
El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante
documentación relativa al ensayo durante el período de validez del
medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar: el proto-
colo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y
la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe
y gestione, así como los pormenores del medicamento de investiga-
ción, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen;
los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes
escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del
investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el
informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga
de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el
informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo
de validez del medicamento.
Además de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad
Europea, el titular de la autorización de comercialización tomará
todas las medidas suplementarias para el archivo de la documenta-
ción con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las
directrices detalladas de aplicación.
Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad
de los datos.
Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las
autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.
d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente
detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en parti-
cular:
— el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño
estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en
las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medi-
camento objeto de estudio que se emplee;
— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él
(ellos);
— la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su
nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas,
hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la infor-
mación relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los
impresos de recogida de datos de cada sujeto;
— el informe final, firmado por el investigador y para ensayos
multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador
responsable de la coordinación.
e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las
autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir
parte de esta información con el consentimiento de dichas autori-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 90
▼M2
dades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documenta-
ción completa.
El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la expe-
rimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones
normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas
las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contrain-
dicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así
como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los
signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los
resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal
deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad
y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de
todos los centros.
f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:
1) el número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
2) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacientes
que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;
3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente
de los ensayos, así como los motivos para ello;
4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados
según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
— no ha sido sometido a tratamiento,
— ha recibido un placebo,
— ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
— ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una espe-
cial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en
período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico
exija una especial consideración;
7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resul-
tados referentes a estos parámetros;
8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que
se requiera por el diseño de los ensayos y las variables impli-
cadas.
g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observa-
ciones sobre:
1) todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes
que dejan de tomar el medicamento;
2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se
administren simultáneamente;
3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados
pacientes de los ensayos;
4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el
período de seguimiento.
h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medica-
mentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de
medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia
de la combinación.
i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se
producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán
realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y
farmacológicos adicionales.
j) Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma
prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de
la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como
sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.
5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos
Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodis-
ponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro — in
vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.
Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario
para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se
refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 91
▼M2
5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales
humanos
A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos
todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen
humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades
farmacocinéticas de las sustancias medicamentosas.
A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con
proteínas del plasma, estudios de metabolismo hepático e interacción
de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales
humanos.
5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana
a) Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:
— absorción (velocidad y magnitud),
— distribución,— metabolismo,— excreción.
Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de
vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para
el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de
riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales
utilizadas en los estudios preclínicos.
Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras
múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en
un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden
abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores
intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-
respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de
farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes,
informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la reper-
cusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de
estudios farmacocinéticos de la población.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual,
simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse
datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para
demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los princi-
pios activos y otros medicamentos o sustancias.
5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana
a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con
la eficacia, incluyendo:
— la relación dosis-respuesta y su curso temporal,
— la justificación de la posología y las condiciones de administra-
ción,
— cuando sea posible, el modo de acción.
Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la
eficacia.
La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no
bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un
posible efecto terapéutico.
b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual,
simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse
datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para
demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre las sustan-
cias activas y otros medicamentos o sustancias.
5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
5.2.5.1. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s c o n t r o l a d o s r e l a t i v o s a l a
indicación declarada
En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos
clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según
convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conocido,
cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño
deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará
según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del
ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más
conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 92
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efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien
establecido, y no con el efecto de un placebo.
(1) En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los
que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se
tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de alea-
torización y métodos ciegos (de doble ciego).
(2) El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenori-
zada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número
de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo
del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se
use y una descripción de la unidad estadística. Deben documentarse
las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los
métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de
pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningúncaso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.
Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las
directrices publicadas por la Comisión, prestando especial atención a
hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad
de medicación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provo-
quen la retirada y fallecimientos. Deberán determinarse todos los
pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial aten-
ción a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar
poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad
avanzada delicadas, personas con fuertes anomalías de metabolismo o
excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la segu-
ridad para los posibles empleos del medicamento.
5.2.5.2. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s n o c o n t r o l a d o s , i n f o r m e s d e
análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros
informes de estudios clínicos
Deberán facilitarse todos estos informes.
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización
Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá propor-
cionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en
cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios activos
, a ser posible en relación con la tasa de utilización.
5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes
Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes
con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia,
deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes
de estudios clínicos e indexarse por estudio.
PARTE II
EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y
REQUISITOS ESPECÍFICOS
Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria
la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización
de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el
fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una
presentación adaptada y adecuada del expediente.
1. SOLICITUDES BIBLIOGRAFICAS
Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los
medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se
menciona en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10,
un «uso medicinal claramente establecido» (o suficientemente compro-
bado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.
El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se
describen en la parte I del presente anexo.
Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las características clínicas y
no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.
Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la
existencia de un uso médico suficientemente comprobado:
a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso
médico suficientemente comprobado de los componentes del medi-
camento son los siguientes:
— el período durante el que se ha utilizado una sustancia,2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 93
▼M2
— los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,
— el grado de interés científico de su utilización (que se refleja en
la bibliografía científica publicada),
— la coherencia de las evaluaciones científicas.
Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin
de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las dife-
rentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para
establecer que un componente de un medicamento tiene un uso
medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez
años, contados a partir de la primera utilización sistemática y docu-
mentada de esa sustancia como medicamento dentro de de la
Comunidad.
b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos
los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e
incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que
tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializa-
ción y la literatura científica publicada relativa a la experimentación
en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios
epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los docu-
mentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a
las disposiciones sobre «uso médico suficientemente comprobado»,
es particularmente necesario aclarar que la «referencia bibliográfica»
a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios
epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos,
puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un
medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente
la utilización de estas fuentes de información.
c) Se prestará atención particular a cualquier informacion omitida y se
justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel acep-
table de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados
estudios.
d) En las visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá
explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a
un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá
valorar si el producto examinado puede considerarse similar al
producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado a
pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos
que contengan los mismos componentes revestirá particular impor-
tancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este
aspecto.
2. MEDICAMENTOS ESENCIALMENTE SIMILARES
a) Las solicitudes basadas en el inciso i) de la letra a) del apartado 1
del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares) deberán
contener los datos descritos en los módulos 1, 2y3d el a parte I
del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el
consentimiento del titular de la autorización de comercialización
original para hacer referencia cruzada al contenido de sus
módulos 4 y 5.
b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1
del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es,
genéricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de
la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la
biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original,
siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4
de la parte II, Medicamentos biológicos similares).
Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos
productos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:
— los motivos por los que se reclamaa la similaridad esencial;
— un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s)
activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda,
los productos de descomposición que se forman durante el almace-
namiento) tal como se propone paraser comercializador,
acompañado de una evaluación de dichas impurezas;
— una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justifica-
ción por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices
sobre la «Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia»;
— una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la
presente solicitud; se aceptarán las anotaciones con este fin de
artículos de publicaciones especializadas;2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 94
▼M2
— cada afirmación que figure en el resumen de las características del
producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del
medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en las resú-
menes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y
justificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplemen-
tarios;
— si procede, el solicitante deberá aportar datos adicionales para
probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia
de las diferentes sales, ésteres o derivados de un principio activo
autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.
3. DATOS SUPLEMENTARIOS EXIGIDOS EN SITUACIONES ESPE-
CÍFICAS
Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar
contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado
original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes,habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacoci-
nética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda
modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará
que tal asociación constituye un nuevo principio activo.
En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico
diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba admi-nistrarse por vías diferentes o con dosificación diferente, deberán
suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacoló-
gicas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el inciso iii)
de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 puede no ser suficiente. Si
la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente simi-
lares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de
dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplementarios,
en particular el perfil toxicológico y clínico.
Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el
período de protección de datos, una autorización de comercialización
de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del
presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya
obtenido la autorización de comercialización en la Comunidad, se
aplicará el enfoque que se expone a continuación.
— La información que habrá de facilitarse no se limitará a los
módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos),
complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibi-
lidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos
toxicológicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se
determinará en cada caso, conforme a todas las directrices cientí-
ficas pertinentes.
— Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad
competente determinará si es necesario exigir los estudios identifi-
cados previstos en los módulos 4 y 5, teniendo en cuenta las
características especiales de cada medicamento.
Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las direc-
trices publicadas por la Agencia, en las que se tienen en cuenta las
características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de
que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indica-
ción, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento
que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por
separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.
5. MEDICAMENTOS DE COMBINACIÓN FIJA
Las solicitudes basadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 10 se
referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos
como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como medica-
mento de combinación fija.
En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo
(módulos 1 a 5) para el medicamento de combinación fija. Si procede,
se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la
evaluación de la seguridad de los agentes extraños/externos.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 95
▼M2
6. DOCUMENTACIÓN PARA LAS SOLICITUDES DE AUTORI-
ZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES
Cuando, como se establece en el artículo 22, el solicitante pueda
demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia
y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por
alguna de las razones siguientes:
— los casos para los que están indicados los productos en cuestión se
presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente
estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
— el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar
información completa;
— principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben
recoger esta información,
podrá concederse la autorización de comercialización en función de
determinadas obligaciones específicas.
Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:
— el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la auto-
ridad competente, un programa de estudios determinado cuyos
resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la rela-
ción riesgo/beneficio;
— la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y,
en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa
bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario
y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona
autorizada;
— el prospecto y cualquier otra información médica destacaráque, en
relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables
sobre el medicamento en cuestión.
7. SOLICITUDES MIXTAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI-
ZACIÓN
Por solicitudes mixtas de autorización de comercialización se enten-
derán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5
constan de una combinación de informes de estudios limitados no
clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias
bibliográficas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura
descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente
deberá aceptar el formato propuesto que presente el solicitante conside-
rando individualmente cada caso.
PARTE III
MEDICAMENTOS PARTICULARES
En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de
determinados medicamentos.
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1.1. Medicamentos derivados del plasma
Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y
no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expe-
dientes mencionados en «información sobre los materiales de partida y
materias primas» referentes a los materiales de partida derivados de
sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Prin-
cipal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente
parte.
a ) PrincipiosA efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «Archivo Principal sobre Plasma» aquella docu-
mentación independiente y separada del expediente de autorización
de comercialización que contenga toda la información pormenori-
zada pertinente sobre las características de todo el plasma humano
empleado como material de partida y/o materia prima para la fabri-
cación de subfracciones o fracciones, componentes del excipiente y
principio(s) activo(s), que forman parte de los medicamentos o
productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000,
que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 96
▼M2
los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la
sangre o plasma humanos (1).
— Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/tratamiento de
plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de
información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia
en el archivo principal sobre plasma.
— El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de
la autorización de comercialización presentará el archivo principal
sobre plasma a la Agencia o a la autoridad competente. En caso de
que el solicitante de una autorización de comercialización o el
titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre
plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del solicitante o
del titular de la autorización de comercialización para su presenta-
ción a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o
titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabi-
lidad del medicamento.
— La autoridad competente que evalúa la autorización de comerciali-
zación esperará a que la Agencia expida el certificado antes de
tomar una decisión sobre la solicitud.
— Todos los expedientes de autorización de comercialización que
contengan algún componente derivado de plasma humano deberán
remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma
utilizado como material de partida o materia prima.
b ) ContenidoCon arreglo a lo dispuesto en el artículo 109, modificado por la Direc-
tiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los
donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal
sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como mate-
rial de partida o materia prima, en concreto:
(1) Origen del plasma
(i) Información acerca de los centros o establecimientos en los
que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y
aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones transmi-
sibles por la sangre.
(ii) Centros o establecimientos de información en los que se
realizan análisis de las donaciones y bancos de plasma,
incluida la categoría de la inspección y aprobación.
(iii) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y
plasma.
(iv) Sistema implantado que permite rastrear el itinerario de cada
donación desde el establecimiento de recogida de sangre y
plasma hasta los productos terminados y viceversa.
(2) Calidad y seguridad del plasma
(i) Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.
(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y
plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la informa-
ción sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos
de plasma, datos de validación acerca de los métodos de
análisis empleados .
(iii) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y
plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagu-
lantes empleadas.
(iv) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
(v) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o
períodos de cuarentena.
(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original .
(3) Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos
derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fracciona-
miento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o
establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por
otra, que define las condiciones de su interacción y las especifica-
ciones acordadas entre ellos.
Además, en el archivo principal sobre plasma se ofrecerá una lista
de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los
medicamentos que han obtenido una autorización de comercializa-
ción como los que están en vías de obtenerla, incluidos los
medicamentos mencionados en el artículo 2 de la Directiva 2001/2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 97
(1) DO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
▼M2
20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproxi-
mación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de
buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de
medicamentos de uso humano.
c ) Evaluación y certificación
— En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de
la autorización de comercialización presentará un expediente
completo a la autoridad competente, que deberá ir acompañado por
un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste noexista ya.
— El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación
científica y técnica que realiza la Agencia. La evaluación positiva
de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de
cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo prin-
cipal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación.
El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.
— El archivo principal sobre plasma se actualizará y certificará de
nuevo anualmente.
— Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación
del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento
de evaluación establecido en el Reglamento (CE) n
o542/95 (1), rela-
tivo al examen de las modificaciones de los términos de las
autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de apli-
cación del Reglamento (CEE) no2309/93 del Consejo de 22 de julio
de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para
la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evalua-
ción de Medicamentos (2). Las condiciones para la evaluación de
dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE)
no1085/2003.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero,
segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o
que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en
cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del
archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se
trate.
— No obstante lo dispuesto en el segundo guión del presente punto
(evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal
sobre plasma corresponda únicamente a medicamentos derivados
de sangre o plasma cuya autorización de comercialización se limite
a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de
dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad
nacional competente de ese Estado miembro.
1.2. Vacunas
Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el
módulo 3 sobre «principio(s) activo(s)», serán de aplicación los
siguientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema
de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.
El expediente de solicitud de autorización de comercialización de toda
vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo prin-
cipal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio
activo de la misma.
a ) PrincipiosA efectos del presente anexo:
— Se entenderá por «archivo principal sobre un antígeno de vacuna»
una parte independiente del expediente de solicitud de autorización
de comercialización de una vacuna que contendrá toda la informa-
ción pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química
relativa a cada una de los principios activos que forman parte del
medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o
varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo
solicitante o titular de autorización de comercialización.
— Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada
vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 98
(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 15.
(2) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
▼M2
— Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos
distintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades
infecciosas.
— Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la
prevención de una sola enfermedad infecciosa.
b ) ContenidoEl archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la información
siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del
módulo 3 sobre «calidad de los datos», tal como se define en la parte I
del presente anexo:
Principio activo1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías
pertinentes de la Farmacopea europea.
2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar
el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de
partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evalua-
ción de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/
externose instalaciones y equipo.
3. Caracterización del principio activo
4. Control de calidad del principio activo5. Estándares y materiales de referencia
6. Envase y sistema de cierre del principio activo
7. Estabilidad del principio activo .
c ) Evaluación y certificación— En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antígeno,
el solicitante presentará a una autoridad competente un expediente
completo de solicitud de autorización de comercialización que
incluya todos los archivos principales sobre antígeno de vacuna
correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de
la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo prin-
cipal de cada antígeno. La Agencia realizará la evaluación científica
y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de
vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la
expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación
comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antígeno de
vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certifi-
cado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
— Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna
consistente en una nueva combinación de antígenos de vacuna,
independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda
formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.
— Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre
antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la
Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica
que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido
en el Reglamento (CE) n
o1085/2003. En caso de evaluación posi-
tiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la
legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de
vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la
Comunidad.
— No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del
presente apartado (evaluación y certificación), en caso de que un
archivo principal sobre antígeno de vacuna corresponda únicamente
a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comerciali-
zación que no se ha concedido (o que no se concederá) según un
procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada
incluya antígenos de vacuna no evaluados mediante un procedi-
miento comunitario, la autoridad nacional competente que concedió
la autorización de comercialización realizará la evaluación científica
y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de
vacuna y sus posteriores modificaciones.
— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero,
segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o
que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en
cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del
archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los medica-
mentos de que se trate.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 99
▼M2
2. RADIOFÁRMACOS Y PRECURSORES
2.1. Radiofármacos
A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el
apartado 2 del artículo 6 y el artículo 9 deberá presentarse un expe-
diente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:
Módulo 3
a) Cuando se trate de dispositivos reactivos radiofarmaceúticos que
deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabri-
cante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la
formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido.
La descripción del método de fabricación de equipos reactivos radio-
farmaceúticos incluirá detalles de la fabricación del equipo y del
tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las
especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es
pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías
específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cual-
quier compuesto esencial para el marcado radiactivo. También se
describirá la estructura del compuesto al que se ha aplicado el
marcado radiactivo.
En cuanto a los radionucleido, se discutirán las reacciones nucleares
que comportan.
En un generador, tanto los radionucleido padre como hijo ( en inglés
se indica madre e hija) se considerarán sustancias activas.
b) Se ofrecerán detalles sobre la naturaleza del radionúclido, la iden-
tidad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la
actividad específica.
c) Las materias objeto de irradiación se incluyen entre los materiales
de partida.
d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquí-
mica y su relación con la biodistribución.
e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la
actividad específica.
f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las
pruebas de radionucleido padre e hijo (en inglés se indica madre e
hija). En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas
de radionucleido padres (en inglés madre) y de los demás compo-
nentes del generador.
g) El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en
términos de masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los
equipos reactivos (kits) radiofarmacéuticos. Cuando se trate de
radionucleido la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando
la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso
horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
h) En el caso de dispositivos reactivos, las especificaciones del
producto acabado incluirán pruebas del funcionamiento de los
productos tras el marcado radiactivo. Deberán incluirse controles
apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto
marcado radiactivamente. Se identificarán y controlaran todos los
materiales esenciales para el marcado radiactivo.
i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los gene-
radores radionucleídicos, los dispositivos radionucleídicos y los
productos marcados radiactivamente. La estabilidad durante el uso
de los radiofármacos en viales multidosis, deberá documentarse.
Módulo 4Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En
diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia,
es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y
eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los
medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá
documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las
estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con
arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente
mediante una determinada vía de administración.
Módulo 5
Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si
no se hace, deberá justificarse en las síntesis clínicas.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo
En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga
únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será
presentar información acerca de las posibles consecuencias de una
escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de
la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones
relacionadas con las repercusiones en el paciente del radionucleido
libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información
pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición
a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.
En concreto, se facilitará cuando proceda la información que se especi-
fica a continuación:
Módulo 3Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará,
cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.
Módulo 4En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración
continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por
el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de confor-
midad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que
establecen las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.
Los estudios de mutagenicidad sobre el radionúclido no se consideran
útiles en este caso concreto.
Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y
la disposición del núclido «frío» pertinente.
Módulo 5La información clínica elaborada a partir de estudios clínicos mediante
el precursor en sí no se considera pertinente en el caso específico de un
precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el
marcado radiactivo.
No obstante, se facilitará información que demuestre la utilidad clínica
del precursor radiofarmacéutico cuando está ligado a moléculas porta-
doras pertinentes.
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la apli-
cación de los módulos 3y4al o s medicamentos homeopáticos
definidos en el apartado 5 del artículo 1.
Módulo 3Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados
conforme al artículo 15 en el registro simplificado de medicamentos
homeopáticos que se mencionan en el apartado 1 del artículo 14, así
como a los documentos para la autorización de otros medicamentos
homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 16, con las
modificaciones que se exponen a continuación.
a) Terminología
La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expe-
diente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser
acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en
su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado
Miembro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o
nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
b) Control de los materiales de partida
Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir,
todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e inter-
medias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto
terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con
datos adicionales sobre la cepa homeopática.
Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los mate-
riales de partida y materias primas, así como a los pasos
intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que
será incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerirá
una determinación cuantitativa si hay presencia de componentes
tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no
puede ser controlada en la dilución final que será incorporada. Se2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
describirá minuciosamente cada paso del proceso de fabricación
desde los materiales de partida hasta la dilución final que será incor-
porada al producto terminado.
En el caso de intervención de diluciones, dichos pasos de dilución
deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de
fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farma-
copea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un
Estado Miembro.
c) Métodos de control del producto terminado
Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medica-
mentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar
debidamente cualquier excepción.
Se efectuará la identificación y determinacion cuantitativa de todos
los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico.
En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación
y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un
punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el
producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la vali-
dación completa de los procesos de fabricación y dilución.
d) Pruebas de estabilidad
Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos
de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son transferi-
bles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es
posible la identificación o determinación cuantitativa del principio
activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos
de estabilidad de la forma farmacéutica.
Módulo 4
Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro
simplificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el
apartado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.
Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificará
por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de segu-
ridad, pese a la ausencia de determinados estudios.
4. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS
Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presen-
tarán con un expediente completo en el que figurarán los detalles
específicos siguientes.
Módulo 3
Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las mono-
grafías pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicará a la
autorización de medicamentos a base de plantas. Al presentar la soli-
citud se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.
Habrán de considerarse los siguientes aspectos específicos de los medi-
camentos a base de plantas.
( 1 ) Sustancias y preparados vegetalesA efectos del presente anexo, el término «sustancias vegetales y prepa-
rados vegetales» se considerará equivalente al término «herbal drugs
and herbal drug preparations» , tal y como aparece definido en la
Farmacopea Europea.
Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluirá la
denominación científica binomial de la planta (género, especie,
variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes
de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros
nombres (sinónimos mencionados en las otras farmacopeas) y el código
de laboratorio.
Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la deno-
minación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y
autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las
plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción
entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s)
para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras farma-
copeas) y el código de laboratorio.
Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vege-
tal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la
forma física, la descripción de los componentes con actividad terapéu-2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
tica conocida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecular
relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y abso-
luta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa), así como las
de otros constituyentes.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia
vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la
responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar
o instalación propuestos para la producción/recogida y control de la
sustancia vegetal.
Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado
vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la
responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar
de fabricación o instalación propuestos para la fabricación y ensayo
del preparado vegetal.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los
controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecerá información
para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas,
incluidas la procedencia geográfica de la planta medicinal y sus condi-
ciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.
En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los
controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá información
para describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado
vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reac-
tivos, las fases de purificación y la estandarización.
Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se
presentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el
desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s)
vegetal, teniendo en cuenta la vía de administración y utilización
propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que
se compare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y
preparados vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos
bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vege-
tales, según el caso, que contiene como sustancias activas el
medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la
sustancia vegetal(es) , se facilitará información sobre la caracterización
botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su
actividad biológica si fuera necesario.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los
preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización
fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si
fuera necesario.
Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s)
vegetal(es)y de los preparado(s) vegetales.
También se informará si procede acerca de los procedimientos analí-
ticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los
preparado(s) vegetal(es).
Por lo que se refiere a la validación de los procedimientos analíticos,
cuando proceda, se ofrecerá información sobre validación analítica,
incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos
empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s)
vegetal(es).
En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los
lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con
la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo
los de las sustancias de farmacopea.
Habrán de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de
la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).
Asimismo se informará, en su caso, sobre las normas y materiales de
referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los
preparado(s) vegetal(es).
Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una
monografía, el solicitante podrá solicitar un certificado de idoneidad
expedido por la Dirección Europea de la Calidad del Medicamento.
( 2 ) M e d i c a m e n t o sab a s ed ep l a n t a s
Respecto al desarrollo de la formulación, se presentará un resumen
sucinto en el que se describirá el desarrollo del medicamento a base2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼M2
de plantas, teniendo en cuenta la vía de administración y la utilización
propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en los
que se compare la composición fitoquímica de los productos reseñados
en los datos bibliográficos de apoyo y el medicamento a base de plantas
para el que se solicita autorización.
5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
— En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Regla-
mento (CE) no141/2000, se pueden aplicar las disposiciones
generales que figuran en el punto 6 de la parte II (circunstancias
excepcionales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no
clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información
completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento
huérfano de que se trate.
— Cuando un solicitante de una autorización de comercialización de
un medicamento huérfano invoque lo dispuesto en el inciso ii) de
la letra a) del apartado 1 del artículo 10 y en el punto 1 de la
parte II del presente anexo (uso médico suficientemente compro-
bado), la utilización sistemática y documentada de la sustancia de
que se trate puede referirse, con carácter excepcional, a la utiliza-
ción de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el artículo 5 de
la presente Directiva.
PARTE IV
MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA
Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricación que
se basan en diversas moléculas biológicas producidas por transferencia genética
y/o en células terapéuticas modificadas biológicamente avanzados como sustan-
cias activas o parte de las mismas.
La presentación de la solicitud de autorización de comercialización de dichos
medicamentos deberá satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I
del presente anexo.
Los módulos 1 a 5 serán de aplicación. En cuanto a los organismos modificados
genéticamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deberá pres-
tarse atención a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible
duplicación y/o modificación de los mismos al liberarse en el medio ambiente.
La información relativa al riesgo para el medio ambiente deberá figurar en el
anexo del módulo 1.
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA (DE ORIGEN HUMANO
Y XENOGÉNICOS)
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia
génica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de
fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen
profiláctico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido
nucleico) a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo.
La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en
un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de
origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula
humana o animal.
1.1. Diversidad de los medicamentos de terapia génica
a) Medicamentos de terapia génica basados en células alogénicas o
xenogénicas
El vector se prepara para su utilización y se almacena antes de trans-
ferirlo a las células huéspedes.
Las células se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como
un banco de células (recogida en banco o banco establecido
mediante la obtención de células primarias) con una viabilidad limi-
tada.
Las células modificadas genéticamente por el vector representan un
principio activo.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este
tipo es su administración a una determinada cantidad de pacientes.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼M2
b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células
humanas autólogas
El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización
que se almacena antes de transferirlo a las células autólogas.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado.
Estos productos se preparan a partir de células obtenidas de un solo
paciente. A continuación las células se modifican genéticamente
mediante un vector preparado para su utilización que contiene el
gen adecuado que se ha preparado con antelación y constituye el
principio activo. La preparación, destinada por definición a un solo
paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de
fabricación, desde la recogida de las células del paciente hasta la
reinyección al paciente, se considerará una sola intervención.
c) Administración de vectores preparados para su utilización con mate-
rial genético insertado (profilático, de diagnóstico o terapéutico)
El principio activo es un lote de vector preparado para su utiliza-
ción.
Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto
terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administración
a varios pacientes.
La transferencia de material genético puede realizarse por inyección
directa del vector preparado para su utilización a sus destinatarios.
1.2. Requisitos específicos relativos al módulo 3
Entre los medicamentos de terapia génica se encuentran los siguientes:
— ácido nucleico desnudo
— ácido nucleico complejado o vectores no virales— vectores virales
— células modificadas genéticamente.
En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres
elementos principales del proceso de fabricación, a saber:
— los materiales de partida: los materiales a partir de los que se
fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los
plásmidos de expresión, los bancos de células y los stocks de virus
o vector no viral;
— principio activo: vector recombinante, virus, plásmidos desnudos o
complejos, virus productores de células, células modificadas genéti-
camente in vitro;
— Producto terminado: principio activo formulado en su recipiente
primario final para el uso médico previsto. En función del tipo de
medicamento de terapia génica, la vía de administración y las
condiciones de utilización pueden requerir el tratamiento ex vivo
de las células del paciente (véase 1.1.b).
Deberá prestarse particular atención a los elementos siguientes.
a) Se facilitará información sobre las características pertinentes del
medicamento de terapia génica, incluida su expresión en la pobla-
ción celular destinataria. Se facilitará información sobre la fuente,
construcción, caracterización y verificación de la secuencia genética
codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitará la
secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el
esqueleto del vector.
b) Se ofrecerá información acerca de la caracterización del vector utili-
zado para transferir y transportar el gen. Ello incluirá su
caracterización físico-química y/o biológica/inmunológica.
Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las
bacterias o los virus, para facilitar la transferencia genética (transfe-
rencia genética biológica), datos sobre la patogénesis de la cepa
parental y sobre su tropismo para tipos específicos de tejidos y
células, así como la dependencia de la interacción respecto al ciclo
celular.
Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no
biológicos para facilitar la transferencia génica , deberán comuni-
carse las propiedades físico-químicas de los componentes
individualmente y combinados.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 105
▼M2
c) Los principios de establecimiento y caracterización de bancos de
células o lotes de siembra se aplicarán, en su caso, a los medica-
mentos producidos mediante transferencia génica .
d) Deberá comunicarse la fuente de las células que albergan el vector
recombinante.
Se documentarán las características de la fuente humana, como la
edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiológicas y
virales, los criterios de exclusión y el país de origen.
Para las células de origen animal, se ofrecerán datos detallados rela-
tivos a los elementos siguientes:
— Origen de los animales
— Cría y cuidado de los animales
— Animales transgénicos (métodos de creación, caracterización de
las células transgénicas, naturaleza del gen insertado)
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los
animales fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos
— Instalaciones
— Control de los materiales de partida y las materias primas.
Deberá documentarse la metodología de la recogida de células,
incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agru-
pamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los
controles realizados durante la recogida.
e) La evaluación de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos
desde el donante al producto terminado constituyen partes funda-
mentales de la documentación que se ha de presentar. Por ejemplo,
se excluirá la presencia de virus competentes para replicación en
stocks de vectores virales no replicativos.
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE
ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS)
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamentos de terapia
celular somática la utilización en seres humanos de células somáticas
vivas, tanto autólogas (procedentes del propio paciente), como alogé-
nicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas
características biológicas han sido alteradas sustancialmente como
resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, de
diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e
inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación
de poblaciones celulares autólogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adop-
tiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con
productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microcápsulas,
matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables).
Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relación
con el módulo 3
Entre los medicamentos de terapia celular somática se encuentran los
siguientes:
— Células manipuladas para modificar sus propiedades inmunológicas,
metabólicas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o
cuantitativos.
— Células clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten
posteriormente a un proceso de fabricación con el fin de obtener el
producto terminado.
— Células manipuladas y combinadas con componentes no celulares
(por ejemplo, matrices o productos sanitarios biológicos o inertes)
que ejercen la acción pretendida en principio en el producto
acabado.
— Derivados de células autólogas expresadas in vitro en condiciones
específicas de cultivo.
— Células modificadas genéticamente o sometidas a otro tipo de mani-
pulación para expresar propiedades funcionales homólogas o no
homólogas anteriormente no expresadas.
La totalidad del proceso de fabricación, desde la recogida de las células
del paciente (situación autóloga) hasta la reinyección al paciente, se
considerará una sola intervención.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 106
▼M2
En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres
elementos del proceso de fabricación, a saber:
— los materiales de partida: los materiales a partir de los que se
fabrica la sustancia activa, esto es, órganos, tejidos, fluidos corpo-
rales o células;
— los principios activos: células manipuladas, lisados celulares, células
proliferantes y células utilizadas junto con matrices y productos
sanitarios inertes;
— los productos terminados: principio activo formulado en su reci-
piente primario final para el uso médico previsto.
a) Información general sobre el (los) principio(s) activo(s)
Los principios activos de los medicamentos de terapia celular
consisten en células que, como consecuencia del tratamiento in
vitro, presentan propiedades profilácticas, de diagnóstico o terapéu-
ticas distintas de sus propiedades fisiológicas y biológicas originales.
En este apartado se describirá el tipo de células y cultivo correspon-
dientes. Se documentarán los tejidos, órganos o fluidos biológicos de
los que derivan las células, así como la naturaleza autóloga, alogé-
nica o xenogénica de la donación y su origen geográfico. Se
detallará la recogida de células, el muestreo y el almacenamiento
previo a transformaciones posteriores. En el caso de las células
alogénicas, se prestará una atención especial a la primera fase del
proceso, que incluye la selección de donantes. Deberá informarse
acerca del tipo de manipulación realizada y la función fisiológica
de las células que se utilizan como sustancia activa.
b) Información relacionada con los materiales de partida del (los) prin-
cipio(s) activo(s)
1 . Células somáticas humanas
Los medicamentos de terapia con células somáticas humanas están
formados por un número definido (pool) de células viables que
derivan de un proceso de fabricación que comienza bien en el nivel
de los órganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el
nivel de un sistema de banco de células muy definido, en el que el
pool de células se basa en líneas continuas de células. A efectos del
presente capítulo, se entenderá por principio activo el pool de semi-
llas de células humanas y por producto terminado el pool de
semillas de células humanas formuladas para el uso médico previsto.
Se documentarán minuciosamente los materiales de partida y cada
etapa del proceso de fabricación, incluyendo los aspectos de segu-
ridad viral.
(1) Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano
Se documentarán las características de la fuente humana, como la
edad, el sexo, la situación microbiológica, los criterios de exclusión
y el país de origen.
Deberá documentarse la descripción del muestreo, incluyendo el
lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacena-
miento y la trazabilidad, así como los controles realizados.
(2) Sistemas de bancos celulares
Los requisitos pertinentes descritos en la parte I serán de aplicación
para la preparación y el control de calidad de los sistemas de bancos
de células. Ello se refiere básicamente a las células alogénicas o
xenogénicas.
(3) Materiales o productos sanitarios auxiliares
Se proporcionará información sobre la utilización de cualquier
materia prima (p. ej., citoquinas, factores de crecimiento, medios de
cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej,
productos de clasificación de células, matriz de polímeros biocom-
patible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su
biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.
2 . Células somáticas animales (xenogénicas)
Se facilitará información pormenorizada en relación con los
siguientes elementos:
— Origen de los animales2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 107
▼M2
— Cría y cuidado de los animales
— Animales modificados genéticamente (métodos de creación,
caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen
insertado o eliminado)
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los
animales fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorga-
nismos transmitidos verticalmente (también retrovirus
endógenos)
— Instalaciones
— Sistemas de bancos celulares
— Control de los materiales de partida y las materias primas.
a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s)
activo(s) y el producto acabado
Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabrica-
ción, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la
población celular que interese, el cultivo de la célula in vitro, y la
transformación de la misma bien mediante agentes físico-químicos,
bien por transferencia génica.
b) Caracterización del principio(s) activo(s)
Se proporcionará toda la información pertinente sobre la caracteriza-
ción de la población celular de que se trate desde el punto de vista
de la identidad (especie de origen, citogenética de bandeo, análisis
morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y
contaminantes celulares), potencia (actividad biológica definida) y
adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso
médico previsto.
c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado
Además del método de administración específico utilizado (infusión
intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de tras-
plantes), deberá ofrecerse información sobre la utilización de
posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles,
matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y
durabilidad.
d) Trazabilidad
Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de
los productos desde el donante hasta el producto terminado.
3. REQUISITOS ESPECÍFICOS DE LOS MEDICAMENTOS DE
TERAPIA GÉNICA Y TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE
ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS) EN RELACIÓN CON LOS
MÓDULOS 4 Y 5
3.1. Módulo 4
Para los medicamentos de terapia génica y somática, se reconoce que
los requisitos convencionales establecidos en el módulo 4 para las
pruebas no clínicas de medicamentos no siempre resultan adecuados,
debido a las propiedades estructurales y biológicas, únicas y diversas,
de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad
según la especie y el sujeto, barreras inmunológicas y diferencias en
las respuestas pleiotrópicas.
Deberán ilustrarse adecuadamente en el módulo 2 las razones que acon-
sejan el desarrollo no clínico y los criterios aplicados para elegir las
especies y modelos pertinentes.
Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos
animales con el fin de contribuir a la extrapolación de conclusiones
específicas sobre parámetros funcionales y toxicidad para la actividad
in vivo de los productos en los seres humanos. Deberá justificarse
científicamente la utilización de dichos modelos animales de dolencia
para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.
3.2. Módulo 5
Deberá demostrarse y describirse en el módulo 5 la eficacia de los
medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determi-
nados productos e indicaciones terapéuticas, quizá no resulte posible2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 108
▼M2
realizar ensayos clínicos convencionales. En el módulo 2 se justificará
cualquier desviación respecto a las directrices vigentes.
El desarrollo clínico de los medicamentos de terapia avanzada tendrán
algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los
principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de
las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferación, migración y
diferenciación de las células (terapia celular somática) y su capacidad
de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circuns-
tancias clínicas en las que se utilizan los productos o del especial
modo de acción mediante la expresión genética (terapia génica
somática).
En la solicitud de autorización de medicamentos de terapia avanzada
deberán abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos
productos, derivados de la contaminación potencial con agentes infec-
ciosos. Deberá hacerse especial hincapié tanto en las fases tempranas
de desarrollo, incluida la elección de los donantes en el caso de los
medicamentos de terapia celular, como en la intervención terapéutica
en su conjunto, incluidos un manejo y administración adecuados del
producto.
Por otra parte, en el módulo 5 de la solicitud deberán incluirse, si
procede, datos sobre las medidas de inspección y control de las
funciones y el desarrollo de las células vivas en el destinatario, con el
fin de impedir la transmisión de agentes infecciosos a este y minimizar
todos los posibles riesgos para la salud pública.
3.2.1. Estudios de farmacología humana y eficacia
Los estudios de farmacología humana deberán ofrecer información
sobre el modo de acción y la eficacia que se prevén según parámetros
justificados, la biodistribución, la dosificación adecuada, el calendario y
los métodos de administración o modalidad de utilización deseable para
los estudios de eficacia.
Los estudios de farmacocinética convencionales pueden no ser perti-
nentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones,
los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de
la dosificación y la cinética resultará difícil de determinar en los
ensayos clínicos. No obstante, es necesario estudiar la distribución y el
comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferación de las
células y la función a largo plazo, así como el alcance y distribución
del producto génico y la duración de la expresión génica deseada.
Deberá recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarro-
llarán para rastrear el producto celular o la célula que exprese el gen
deseado en el cuerpo humano y para controlar la función de las células
que se administraron o transfectaron.
La evaluación de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia
avanzada deberá incluir la minuciosa descripción y evaluación del
procedimiento terapéutico en su conjunto, incluidas las vías especiales
de administración (como la transfección de células ex vivo, la manipu-
lación in vitro o el empleo de técnicas de intervención) y la detección
de posibles regímenes asociados (incluidos el tratamiento inmunosu-
presor, antiviral y citotóxico).
Deberá ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos
clínicos y describirse en la información sobre el producto.
3.2.2. Seguridad
Deberán considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la
respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteínas expresadas,
el rechazo inmunitario, la inmunosupresión y el fallo de los dispositivos
de inmunoaislamiento.
Determinados medicamentos de terapia génica avanzada y de terapia
celular somática (por ejemplo, productos de terapia celular xenogénica
y algunos de transferencia genética) pueden contener partículas y
agentes infecciosos aptos para la duplicación. Se podrá efectuar un
seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infec-
ciones y sus secuelas patológicas durante las fases previa y/o posterior a
la autorización; dicha vigilancia podrá ampliarse a las personas en
contacto con él, incluido el personal sanitario.
Al usar determinados medicamentos de terapia celular somática y de
transferencia genética no puede eliminarse totalmente el riesgo de
contaminación con agentes potencialmente transmisibles. No obstante,
el riesgo puede reducirse al mínimo mediante las medidas descritas en
el módulo 3.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 109
▼M2
Las medidas incluidas en el proceso de producción habrán de comple-
mentarse con métodos de prueba con acompañamiento, procesos de
control de calidad y métodos adecuados de vigilancia que deben descri-
birse en el módulo 5.
El empleo de determinados medicamentos de terapia celular somática
avanzada podrá limitarse, de manera temporal o permanente, a estable-
cimientos que hayan documentado competencias especializadas e
instalaciones para garantizar un seguimiento específico de la seguridad
de los pacientes. Podrá resultar pertinente el mismo planteamiento para
determinados medicamentos de terapia génica que se asocian con un
riesgo potencial de contener agentes infecciosos aptos para la duplica-
ción.
En la solicitud también se considerarán y abordarán los aspectos del
seguimiento a largo plazo en relación con complicaciones tardías.
Cuando proceda, el solicitante deberá presentar el plan detallado de
gestión de riesgos que abarque los datos clínicos y de laboratorio del
paciente, los datos epidemiológicos que surjan y, en su caso, datos de
los archivos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un
sistema de este tipo es necesario para asegurar la trazabilidad del medi-
camento y la rápida respuesta a modelos sospechosos de
acontecimientos adversos.
4. DECLARACIÓN ESPECÍFICA SOBRE MEDICAMENTOS DE
XENOTRASPLANTE
A efectos del presente anexo, se entenderá por xenotrasplante todo
procedimiento que implique el trasplante, implantación o infusión en
un destinatario humano de tejidos u órganos vivos procedentes de
animales, o bien fluidos, células, tejidos u órganos que hayan experi-
mentado contacto ex vivo con células, tejidos u órganos vivos animales.
Habrá de prestarse una atención muy especial a los materiales de
partida.
A este respecto, se facilitará información pormenorizada en relación
con los siguientes elementos con arreglo a directrices específicas:
— Origen de los animales
— Cría y cuidado de los animales— Animales modificados genéticamente [métodos de creación, caracte-
rización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o
eliminado (knocked out)]
— Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales
fuente/donantes
— Pruebas relativas a agentes infecciosos— Instalaciones— Control de los materiales de partida y materias primas— Trazabilidad.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 110
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el
artículo 128)
Directiva 65/65/CEE del Consejo (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE del Consejo (DO 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 13)
Directiva 83/570/CEE del Consejo (DO L 332 de 28.11.1983, p. 1)
Directiva 87/21/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 36)Directiva 89/341/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 8)
Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE del Consejo
Directiva 87/19/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 91/507/CEE de la Comisión (DO L 270 de 26.9.1991, p. 32)Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 1999/82/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 7)
Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE del Consejo
Directiva 78/420/CEE del Consejo (DO L 123 de 11.5.1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE del ConsejoDirectiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 16)Directiva 89/381/CEE del Consejo (DO L 181 de 28 6.1989, p. 44)
Directiva 92/25/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 92/28/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE del Consejo (DO L 297 de 13.10.1992, p. 8)2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 111
▼B
PARTE B
Lista de plazos de transposición al Derecho nacional (contemplados en el
artículo 128)
Directiva Fecha límite de transposición
Directiva 65/65/CEE 31 de diciembre de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de noviembre de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de noviembre de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de octubre de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de julio de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de julio de 1987
1 de enero de 1992 (
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de enero de 1992 (2)
1 de enero de 1995 (3)
Directiva 92/25/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de diciembre de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de enero de 1995 (4)
1 de enero de 1998 (5)
Directiva 1999/82/CE 1 de enero de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de marzo de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de diciembre de 2001
(1) Fecha líite de transposición aplicable a Grecia, España y Portugal.
(2) Exceptuando el punto 3.3 de la sección A de la segunda parte del Anexo.
(3) Fecha límite de transposición aplicable al punto 3.3 de la sección A de la segunda parte
del Anexo.
(4) Exceptuando lo que se refiere al punto 6 del artículo 1.
(5) Fecha límite de transposición aplicable al punto 7 del artículo 1.2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 112
ANEXO III
CUADRO DE CORRESPONDENCIAS
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 1 puntos 1
a3art. 1 puntos
1a3
art. 1 punto 4 Anexo art. 1 apts. 1 y
2
art. 1 punto 5 art. 1
art. 1 puntos 6
a9art. 1 apt. 2
art. 1 punto 10 art. 1 apt. 1
art. 1 puntos
11 a 16art. 29 ter pár.
1
art. 1 puntos
17 y 18art. 1 apt. 2
art. 1 punto 19 art. 1 apt. 2
segunda frase
art. 1 puntos
20 a 26art. 1 apt. 2
art. 1 punto 27 art. 8 pár. 1
art. 1 punto 28 art. 10 apt. 1
art. 2 art. 2 apt. 1
art. 3 puntos 1
y2art. 1 puntos
4y5
art. 2 apt. 3
primer guión▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 113
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 3 puntos 3
y4art. 2 apt. 3
guiones 2 y 3
art. 3 punto 5 art. 1 apt. 1
art. 3 punto 6 art. 1 apt. 2
art. 4 apt. 1 art. 1 apt. 3
art. 4 apt. 2 art. 1 apt. 3
art. 4 apt. 3 art. 3 pár. 2
art. 4 apt. 4 art. 6
art. 5 art. 2 apt. 4art. 6 apt. 1 art. 3 pár. 1
art. 6 apt. 2 art. 2 primera
frase
art. 7 art. 2 segunda
frase
art. 8 apts. 1 y
2art. 4 párs. 1
y2
art. 8 apt. 3
letras a) a e)art. 4 pár. 3
puntos 1 a 5art. 1 pár. 1
art. 8 apt. 3
letras f) a i)art. 4 pár. 3
puntos 6 a 8.1
art. 8 apt. 3
letras j) a l)art. 4 pár. 3
puntos 9 a 11
art. 9 art. 3▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 114
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 10 apt. 1 art. 4 pár. 3
puntos 8.2
art. 10 apt. 2 art. 1 pár. 2art. 11 puntos
1 a 5.3art. 4bis
puntos 1 a 5.3
art. 11 punto
5.4art. 4 bis
punto 5.4art. 3
art. 11 puntos
5.5 a 6.4art. 4bis
puntos 5.5 a
6.4
art. 11 punto
6.5art. 4bis punto
6.6
art. 11 punto 7 art. 4bis punto
6.5
art. 11 puntos
8y9art. 4
art. 12 apt. 1 art. 1
art. 12 apts. 2 y
3art. 2
art. 13 art. 6 apts. 1 y
2
art. 14 apts. 1 y
2art. 7 apts. 1 y
4
art. 14 apt. 3 art. 4 pár. 2
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 115
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 17 art. 7
art. 18 art. 7 bis
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4 ter
art. 22 art. 10 apt. 2art. 23 art. 9 bis
art. 24 art. 10 apt. 1
art. 25 art. 9art. 26 art. 5art. 27 art. 8
art. 28 apt. 1 art. 9 apt. 3
art. 28 apt. 2 art. 9 apt. 1art. 28 apt. 3 art. 9 apt. 2art. 28 apt. 4 art. 9 apt. 4art. 29 art. 10
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12art. 32 art. 13art. 33 art. 14 apt. 1▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 116
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 34 art. 14 apts. 2
a4
art. 35 art. 15
art. 36 art. 15 bis
art. 37 art. 15 ter
art. 38 art. 15 quater
art. 39 art. 14 apt. 5
art. 40 art. 16art. 41 art. 17art. 42 art. 18
art. 43 art. 20 apt. 1
art. 44 art. 20 apt. 2art. 45 art. 20 apt. 3art. 46 art. 19art. 47 art. 19 bis
art. 48 art. 21
art. 49 art. 23art. 50 art. 24art. 51 apts. 1 y
2art. 22 apt. 1
art. 51 apt. 3 art. 22 apt. 2▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 117
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2 apt. 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4 apt. 1
art. 57 art. 5 apt. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7 apts. 1 y
2
art. 60 art. 5 apts. 1 y
art. 9
art. 61 art. 10 apts. 1
a4
art. 62 art. 2 apt. 2
y art. 7 apt. 3
art. 63 apt. 1 art. 4 apt. 2
art. 63 apt. 2 art. 8
art. 63 apt. 3 art. 10 apt. 5
art. 64 art. 11 apt. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5
art. 67 art. 6 apt. 1▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 118
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 68 art. 2 apt. 2
art. 69 art. 7 apts. 2 y
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5 apt. 1
art. 74 art. 5 apt. 2
art. 75 art. 6 apt. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4 apt. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9
art. 86 art. 1 apts. 3 y
4▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 119
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3 apts. 1 a
6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97 apts. 1 a
4art. 12 apts. 1
y2
art. 97 apt. 5 art. 12 apt. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14
art. 100 art. 6 apt. 3
art. 101 art. 29 sexto
art. 102 art. 29 bis
art. 103 art. 29 quater
art. 104 art. 29 quinto▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 120
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 105 art. 29
séptimo
art. 106 apt. 1 art. 29 octavo
art. 106 apt. 2 art. 29 terpár.
2
art. 107 art. 29 noveno
art. 108 art. 29 décimo
art. 109 art. 3 puntos
1a3
art. 110 art. 3 punto 4
art. 111 apt. 1 art. 26 párs. 1
y2
art. 111 apt. 2 art. 4 apt. 1
art. 111 apt. 3 art. 26 pár. 3
art. 112 art. 8 art. 27
art. 113 art. 4 apt. 2 art. 4 apt. 2
art. 114 apt. 1 art. 4 apt. 3
art. 114 apt. 2 art. 4 apt. 3
art. 115 art. 4 apt. 1
art. 116 art. 11
art. 117 art. 28
art. 118 art. 29▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 121
Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art. 119 art. 4 pár. 1
art. 120 art. 2 bis pár.
1
art. 121 art. 2 ter art. 37 bis
art. 122 art. 30art. 123 art. 33
art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4 apt. 2 art. 11 apt. 2 art. 12 apt. 3art. 126 pár. 1 art. 21art. 126 pár. 2 art. 32
art. 127 art. 28 bis
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————
Anexo I Anexo
Anexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — ES — 30.04.2004 — 003.001 — 122