1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Estedocumentoesuninstrumentodedocumentaciónynocomprometelaresponsabilidaddelasinstituciones
►B DIRECTIVADELCONSEJO
de16defebrero de1987
porlaquesefijanlíneasdirectrices paralaevaluacióndelosaditivosenlaalimentación animal
(87/153/CEE)
(DO L 64 de 7.3.1987, p. 19)
Modificada por:
Diario Oficial
nopágina fecha
►M1Directiva 94/40/CE de la Comisión de 22 de julio de 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Directiva 95/11/CE de la Comisión de 4 de mayo de 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Directiva 2001/79/CE de la comisión de 17 septiembre de 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
DIRECTIVADELCONSEJO
de16defebrero de1987
por la que se fijan líneas directrices para la evaluación de los
aditivosenlaalimentación animal
(87/153/CEE)
EL CONSEJO DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Económica Europea,
Vista la Directiva 70/524/CEE del Consejo, de 23 de noviembre de
1970, sobre los aditivos en la alimentación animal(1), cuya última
modificación la constituye la Directiva 86/525/CEE de la Comisión(2),
y, en particular, su artículo 9,
Vista la propuesta de la Comisión,
Considerando que la Directiva 70/524/CEE prevé que el examen de los
aditivos debe efectuarse basándose en un expediente transmitidooficialmente a losEs tadosmiembrosy a la Comis ión;
Considerando que tales expedientes deben permitir comprobar que los
aditivos responden, para el uso propuesto, a los principios generales
impuestos por la Directiva para su inscripción, en sus Anexos;
Considerando que parece necesario prever que se redacten esos expe-
dientesde acuerdo con líneasdirectricescomunesque definan los
datoscientíficosque permitan identificar y caracterizar losproductos
de que se trate, así como los estudios necesarios para evaluar en parti-cular su eficacia, así como su inocuidad para los seres humanos, losanimalesy el medio ambiente;
Considerando que las líneas directrices constituyen ante todo una guía
general; que, en función de la naturaleza del aditivo o lascondicionesde su empleo, la amplitud de los estudios necesarios para evaluar suspropiedadeso s usefectospodrá variar;
Considerando que es necesario aplicar los principios de las buenas
prácticasde laboratorio en la elaboración de losaditivosdes tinadosala alimentación animal, con el fin de obtener resultados experimentalesválidos; que, además, es conveniente reducir en la máxima medidaposible los procedimientos que recurren a la utilización de animalesde laboratorio con finesexperimentaleso con otrosfinescientíficos ;
Considerando que se han establecido las líneas directrices sobre la base
de losconocimientoscientíficosy técnicosactualesy que podrán s eradaptadas, si hubiese lugar, a cualquier tipo de evolución en esecampo,
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
Artículo 1
Los Estados miembros prescribirán que los expedientes que deban
acompañar a toda solicitud de inscripción de un aditivo o de un nuevouso de un aditivo en los Anexos de la Directiva 70/524/CEE, seredacten según las líneas directrices que figuran en el Anexo de lapresente Directiva.
Artículo 2
La presente Directiva se aplicará sin perjuicio de las disposiciones rela-
tivasa:
a) lasbuenasprácticasde laboratorio referentesa la aceptación mutua
de losdatospara la evaluación de losproductosquímicos , y1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1)D O noL 270 de 14. 12. 1970, p. 1.
(2)D O noL 310 de 5. 11. 1986, p. 19.
▼B
b) la protección de losanimalesutilizadoscon finesexperimentaleso
con otrosfinescientíficos .
Artículo 3
Los Estados miembros pondrán en vigor las disposiciones legales,
reglamentarias o administrativas necesarias para dar cumplimiento a la
presente Directiva el 31 de diciembre de 1987 a más tardar. Informarán
de ello inmediatamente a la Comisión.
Artículo 4
Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
ANEXO
LÍNEAS DIRECTRICES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ADITIVOS
ENLAALIMENTACIÓNANIMAL
PARTE I
ADITIVOS DISTINTOS DE LOS MICROORGANISMOS Y LAS
ENZIMAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Las presentes líneas directrices constituyen una guía para la confección de los
expedientes de las sustancias y preparados en relación a los que se solicita auto-
rización para su uso como aditivos en la alimentación del animal, o para
solicitar autorización para un nuevo empleo de un aditivo ya autorizado. En
estas líneas directrices, el término «aditivo» se refiere a las sustancias química-
mente activas especificadas o a los preparados que contengan sustancias activas,
en la forma en que esas sustancias son incorporadas a las premezclas y a los
piensos. Los expedientes deberán permitir evaluar los aditivos de conformidad
con losconocimientosactualesy comprobar que res ponden a losprincipios
fundamentalesque requiere para s u autorización el artículo 3 bisde la Directiva
70/524/CEE.
Los expedientes relativos a aditivos que contengan o estén constituidos por
organismos modificados genéticamente según los apartados 1 y 2 del artículo 2
de la Directiva 2001/18/CE del Consejo(1), contendrán, ademásde la informa-
ción requerida por estas directrices, la información adicional especificada en el
apartado 1 del artículo 7 bisde la Directiva 70/524/CEE.
Los expedientes contendrán informes detallados de todos los estudios realizados,
presentados según el orden y la numeración propuestos en estas directrices.
Asimismo, contendrán referencias y copias de todos los datos científicos publi-
cadospertinentespara la evaluación del aditivo. Deberá haber una vers ión
electrónica del expediente disponible. Los estudios estarán dirigidos a demostrar
que el uso del aditivo es seguro en relación con:
a) las especies diana, en los niveles propuestos para la incorporación en los
piensos;
b) para las personas que, al manejar el aditivo, ya sea en forma pura o incorpo-
rado a las premezclas o los piensos, estén expuestas al aditivo a través de las
vías respiratorias o por contacto con otras glándulas mucosas, los ojos o la
piel;
c) para loscons umidoresque ingieren alimentosprocedentesde animalesa los
que se ha administrado el aditivo y que podrían contener restos del aditivo o
de sus metabolitos; en general, esto se asegurará por medio del estableci-
miento de plazosde retirada y límitesmáximosde res iduos(LMR);
d) para los animales y las personas a través de la selección y la difusión de
genes resistentes a los agentes antimicrobianos;
e) en relación con losefectoss obre el medio ambiente del propio aditivo o de
los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a través de los
excrementosde losanimales .
Como norma general, deberán presentarse los estudios tendentes a establecer la
identidad, las condiciones de empleo, las propiedades fisicoquímicas, los
métodosde control y la eficacia del aditivo as í como losefectosbiológicosy
toxicológicos de su evolución metábolica y sus residuos en las especies diana.
Cuando el aditivo se destine a una categoría de animales pertenecientes a una
especie determinada, deberán realizarse estudios relativos a la eficacia y a los
residuos con esa misma categoría. Los estudios necesarios para evaluar los
riesgos para la salud humana y el medio ambiente dependerán fundamental-
mente del tipo de aditivo y de las circunstancias de su empleo. A este
respecto, no se aplicará ninguna norma estricta. En caso necesario, se requerirá
información adicional. Deberá justificarse la omisión en el expediente de cual-
quiera de los datos previstos en las presentes líneas directrices. En particular,
sólo se podrá prescindir de estudios sobre el carácter mutagénico y carcinogé-
nico y la toxicidad reproductiva si de la composición química, la experiencia
práctica u otras consideraciones se deriva que es razonable excluir estos efectos.
Los estudios se realizarán y presentarán de conformidad con las normas de
calidad adecuadas[por ejemplo, lasprácticascorrectasde laboratorio des critas
en la Directiva 87/18/CEE del Consejo, de 18 de diciembre de 1986, sobre la1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.▼M3
▼M3
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas rela-
tivasa la aplicación de losprincipiosde prácticascorrectasde laboratorio y al
control de su aplicación para las pruebas sobre las sustancias químicas(1)].
Se presentarán informes de expertos en relación con la calidad, la eficacia y la
seguridad. Sus autores, que estarán debidamente cualificados y serán expertos
reconocidos en el ámbito en cuestión, no podrán participar personalmente en la
realización de laspruebasincluidasen el expediente. Losinformesincluirán una
evaluación crítica de la documentación suministrada por el solicitante; un
resumen objetivo no será suficiente.
La determinación de las propiedades fisicoquímicas, toxicológicas y ecotoxico-
lógicass e llevará a cabo utilizando losmétodosfijadosen la Directiva 67/548/
CEE del Consejo, de 27 de junio de 1967, relativa a la aproximación de las
disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasifica-
ción, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas(2), cuya última
modificación la constituye la Directiva 2000/33/CE de la Comisión(3), o por
medio de métodos internacionalmente reconocidos por organismos científicos.
El uso de métodos distintos de los mencionados deberá justificarse debidamente.
Los expedientes contendrán un resumen apropiado, una propuesta de anexo y,
de forma optativa, una monografía. Losexpedientesrelativosa losantibióticos ,
los coccidiostáticos y otras sustancias medicamentosas, y a los factores de creci-
miento, se acompañarán de una monografía conforme al modelo de la sección V,
que permita identificar y caracterizar el aditivo en cuestión, de conformidad con
el artículo 9 quindecies de la Directiva 70/524/CEE. Para todoslosaditivoss e
suministrará una ficha descriptiva conforme al modelo de la sección VI.
No siempre será necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la
alimentación de animalesde compañía a pruebasde toxicidad crónica, mutagé-
nesis, toxicidad reproductiva y carcinogénesis tan exhaustivas como las
requeridas para los aditivos destinados a la alimentación de animales de abasto,
de los que se obtienen productos destinados al consumo humano. No se
requieren estudios relativos a los residuos en relación con los animales de
compañía.
El estudio de la evolución metabólica del aditivo en los animales diana desti-
nadosa la producción de alimentosy en lases peciesde laboratorio utilizadas
para las pruebas de toxicidad se considera necesario a fin de:
a) asegurar que haya una información adecuada en relación con la toxicidad del
aditivo principal y de cualquier metabolito que se forme en las especies a las
que pueda estar expuesto el consumidor. A este fin, es importante llevar a
cabo una comparación de lastrans formacionesmetabólicasdel aditivo en
las especies animales utilizadas para el consumo humano y en las pruebas
de toxicidad realizadasen el laboratorio;
b) identificar y cuantificar los residuos marcadores adecuados, así como los
plazosde retirada del producto final.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) DO L 196 de 16.8.1967, p. 1.
(3) DO L 136 de 8.6.2000, p. 90.
▼M3
ÍNDICE
1.CapítuloI:Resumendelosdatosdelexpediente
2.Capítulo II: Identidad, características y condiciones de empleo del
aditivo;métodosdecontrol
2.1. Identidad del aditivo
2.2. Caracterización de la(s) sustancia(s) activa(s).2.3. Caracterización del aditivo: propiedadesfís icoquímicasy tecnológicas
2.4. Condicionesde empleo del aditivo
2.5. Métodosde control
3.CapítuloIII:Estudiossobrelaeficacia deladitivo
3.1. Estudios relativos a los efectos en los piensos
3.2. Estudios de los efectos en los animales
3.3. Estudios de la calidad de los productos animales3.4. Estudios de los efectos sobre las características de los residuos de
origen animal
4.CapítuloIV:Estudiossobrelaseguridaddeempleo deladitivo
4.1. Estudios sobre las especies diana
4.2. Estudios con animales de laboratorio
4.3. Evaluación de la seguridad para el consumo humano4.4. Evaluación de la seguridad de los trabajadores
4.5. Evaluación del riesgo para el medio ambiente
5.CapítuloV:Modelodemonografía
5.1. Identidad del aditivo5.2. Características de la sustancia activa
5.3. Propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas del aditivo
5.4. Métodosde control5.5. Propiedadesbiológicasdel aditivo
5.6. Indicación cualitativa y cuantitativa de eventualesres iduosencontrados
en productos de origen animal después de haber seguido las condiciones
de empleo del aditivo previstas
5.7. Si procede, se proporcionarán el valor IDA, los LMR establecidos y el
período de espera
5.8. Otrascaracterís ticaspertinentespara la identificación del aditivo5.9. Condicionesde us o
5.10. Fecha
6.CapítuloVI:Modelodefichadescriptiva
7.Capítulo VII: Renovación de la autorización de los aditivos cuya
autorizaciónestávinculadaaunresponsabledesupuestaencircu-
lación
8.Capítulo VIII: Nueva solicitud basada en la primera autorización
de unaditivo cuyaautorización está vinculadaa unresponsable de
supuestaencirculación1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.CapítuloI:Resumendelosdatosdelexpediente
El resumen seguirá el orden establecido en las directrices y en las dife-
rentesparteshará referencia a laspáginaspertinentesdel expediente.
Contendrá una propuesta que cubra todas las condiciones para la auto-
rización solicitada.
2.Capítulo II: Identidad, características y condiciones de empleo del
aditivo;métodosdecontrol
2.1. Identidad del aditivo
2.1.1. Nombre(s) del propietario propuesto.2.1.2. Tipo de aditivo según su función principal. Si es posible, se incluirán
pruebas del/de los modo(s) de acción. Se especificará cualquier otro
uso de la sustancia activa.
2.1.3. Composición cuantitativa y cualitativa (sustancia activa, otros compo-
nentes, impurezas, variación de un lote a otro). Si la sustancia activa
es una mezcla de componentes activos, deberán describirse por sepa-
rado los principales, indicándose su proporción en la mezcla.
2.1.4. Estado físico, granulometría, forma de las partículas, densidad, densidad
aparente; para líquidos: viscosidad, tensión superficial.
2.1.5. Procedimiento de fabricación. Eventuales tratamientos específicos.2.2. Caracterización de la sustancia o sustancias activas
2.2.1. Denominación genérica, denominación química conforme a la nomen-
clatura de la UIQPA (Unión Internacional de Química Pura y
Aplicada), otrasdenominacionesy abreviaturasgenéricasinternacio-
nales. Número CAS (Chemical Abstract Service Number).
2.2.2. Fórmula desarrollada, fórmula molecular, peso molecular.
Sustancias activas resultado de un proceso de fermentación: origen
microbiano (nombre y lugar de la colección de cultivosreconocida
como autoridad internacional de depósito donde se encuentre depositada
la cepa, si es posible una colección de la Unión Europea, número de
registro y todas las propiedades morfológicas, fisiológicas, genéticas ymoleculares pertinentes para su identificación). En el caso de cepas
modificadasgenéticamente, s e proporcionará información relativa a la
modificación genética en cuestión.
2.2.3. Pureza
Identificación y cuantificación de lasimpurezasquímicasy microbianas
y de las sustancias tóxicas existentes, confirmación de la ausencia de
organismos de producción.
2.2.4. Propiedadespertinentes
Propiedades físicas de las sustancias químicamente definidas: constante
de disociación, valores de pKa, propiedades electrostáticas, punto de
fusión, punto de ebullición, densidad, presión de vapor, solubilidad en
agua y en disolventes orgánicos, Kow y Koc, espectro de masa y de
absorción, datos relativos al NMR, posibles isómeros y cualquier otra
propiedad física pertinente.
2.2.5. Procedimientosde obtención y purificación, mediosempleadosy, para
losproductosde fermentación, variación en la compos ición de loslotes .
2.3. Caracterización del aditivo: propiedades físicoquímicas y tecnológicas
2.3.1. Estabilidad de cada fórmula del aditivo respecto a la exposición a
agentesatmos féricoscomo la luz, la temperatura, el pH, la humedad,
el oxígeno y el material de envasado. Período de validez para su comer-
cialización.
2.3.2. Estabilidad de cada fórmula del aditivo durante la preparación y el
almacenamiento de las premezclas y los piensos, en particular, estabi-
lidad frente a losproces osoperacionalesy lascondicionesde
almacenaje previstos (calor, humedad, esfuerzo de cizallamiento,
tiempo y material de envasado). Posible degradación o descomposición
de losproductos . Período de validez del aditivo.
2.3.3. Otraspropiedadesfis icoquímicasy tecnológicaspertinentespara la
obtención y conservación de mezclas homogéneas en las premezclas y
en los piensos, propiedades electrostáticas y relativos a la formación de
polvo y capacidad de dispersión de los líquidos.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
2.3.4. Incompatibilidades o interacciones previstas con piensos, excipientes,
otrosaditivosaprobadoso medicamentos .
2.4. Condiciones de empleo del aditivo
2.4.1. Losaditivosque tengan efectostecnológicosy zootécnicosimportantes
deben cumplir los requisitos de ambas solicitudes. Las solicitudes rela-
tivas a cada aditivo deberán identificarse y justificarse.
2.4.2. Empleo tecnológico propuesto en la fabricación de piensos o, en su
caso, de materias primas.
2.4.3. Empleos previstos en la alimentación animal (por ejemplo, especies o
categorías de animales, grupo de edad o fase de producción del animal,
tipo de pienso y contraindicaciones).
2.4.4. Métodos y niveles propuestos de inclusión en premezclas y piensos, o,
en su caso, materias primas, expresados como porcentaje del aditivo y
sustancias químicamente especificadas en términos de peso en
premezclas, piensos o, en su caso, materias primas, incluida la dosis
propuesta en el pienso final y la duración propuesta para la administra-
ción y, en su caso, el plazo de retirada.
2.4.5. Se proporcionarán datos sobre otros empleos conocidos de la sustancia
activa (por ejemplo en alimentos, medicina humana o veterinaria, agri-
cultura e industria).
2.4.6. La ficha de datos de seguridad propuesta de acuerdo con las disposi-
cionesde la Directiva 91/155/CEE de la Comis ión(1) por la que se
definen y fijan las modalidades del sistema de información específica
relativo a los preparados peligrosos, en aplicación del artículo 10 de la
Directiva 88/379/CEE del Consejo(2), y, en su caso, las medidas
propuestas para la prevención de los riesgos laborales y los medios
propuestos de protección durante los procesos de fabricación, manipula-
ción, utilización y eliminación.
2.5. Métodos de control
2.5.1. Descripción de los métodos empleados para establecer los criterios
enunciadosen lospuntos2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y
2.3.4.
2.5.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utili-
zados en el control rutinario de la sustancia activa en las premezclas y
los piensos. Este método deberá validarse con una prueba del anillo en
la que participen por lo menoscuatro laboratorioso s e validará interna-
mente de acuerdo con lasdirectricesinternacionalesarmonizadaspara
la validación interna de métodosde anális is (3) en relación con los
siguientes parámetros: aplicabilidad, selectividad, calibración, exactitud,
precisión, intervalo, límite de detección, límite de cuantificación sensi-
tiva, robustez y practicabilidad. Deberán proporcionarse pruebas de que
estas características han sido evaluadas (2.5.4).
2.5.3. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utili-
zados para determinar el residuo o residuos marcadores(4)d el a
sustancia activa en los tejidos o los productos animales en cuestión.
2.5.4. Losmétodosmencionadosen lospuntos2.5.2 y 2.5.3 deben ir acompa-
ñadosde información relativa al método de mues treo aplicado, el
porcentaje de recuperación, la especificidad, la exactitud, los límites
de detección, loslímitesde cuantificación y el método de validación
utilizado. Los patrones de referencia de la sustancia activa y del/de los
residuo(s) marcador(es) deben estar disponibles, así como información
relativa a lascondicionesde almacenamiento óptimaspara es tos
patronesde referencia. A la hora de concebir losmétodoss e debe tener
en cuenta que loslímitesde cuantificación deben s er inferioresa los
LMR. Además, debe tenerse en cuenta su idoneidad para realizar
análisis rutinarios.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) DO L 76 de 22.3.1991, p. 35.
(2) DO L 187 de 16.7.1988, p. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) El residuo marcador es un residuo cuya concentración se encuentra en una relación
conocida con el índice en el que la concentración total de residuos en el tejido en cues-
tión sobrepasa el LMR.
▼M3
3.CapítuloIII:Estudiossobrelaeficacia deladitivo
3.1. Estudios relativos a los efectos en los piensos
Estos estudios tendrán por objeto los aditivos tecnológicos, tales como
los agentes antioxidantes, conservantes, aglutinantes, emulsionantes,
estabilizadores, gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinen
a mejorar o estabilizar las características de las premezclas y de los
piensos pero que no tienen efectos biológicos directos en los productos
de origen animal. Todaslasactividadeso efectosdel aditivo que s e
presenten deberán estar justificados a través de información científica.
Deberá probarse la eficacia del aditivo por medio de los criterios
adecuadoses tablecidosen métodosreconocidosaceptablesen lascondi-
ciones de empleo previstas en comparación con piensos de control
adecuados. Estos estudios se elaborarán y se realizarán de modo que
permitan una evaluación estadística.
Se proporcionará información completa sobre las sustancias activas, los
preparados, las premezclas y los piensos analizados, el número de refe-
rencia de loslotesy lascondicionesdetalladasdel tratamiento y las
pruebas. Para cada estudio se describirán los efectos positivos y nega-
tivos, tanto biológicos como tecnológicos.
3.2. Estudios de los efectos en los animales
Los estudios relativos a los aditivos zootécnicos se realizarán compa-
rando cada una de lases pecieso lascategoríasanimalesa lasque s e
destine el aditivo con grupos de control negativo (sin antibióticos,
promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y, even-
tualmente, con grupos de animales a los que se administran piensos que
contengan aditivosaprobadosen la UE, de reconocida eficacia en las
dosis recomendadas (control positivo).
Los animales utilizados estarán sanos y formarán preferiblemente un
grupo homogéneo.
Loses tudiospermitirán evaluar la eficacia del aditivo de acuerdo con
lasprácticasganaderasde la UE. En la medida de lo pos ible, losproto-
colosutilizadosen todaslaspruebastendrán el mis mo dis eño, a fin de
que, en su caso, se pueda probar la homogeneidad de los datos y se
puedan utilizar éstos (si las pruebas así lo indican) para una evaluación
estadística.
No se recomienda ningún método en particular, al permitirse la flexibi-
lidad en la elección de criterioscientíficosal dis eñar y realizar los
estudios. El diseño experimental utilizado se justificará de acuerdo con
el empleo propuesto del aditivo e incluirá consideraciones relativas a su
idoneidad estadística.
3.2.1. En relación con los coccidiostáticos y otras sustancias medicamentosas
Deberá atenderse, en primer lugar, a la comprobación de los efectos
específicos (por ejemplo, especies controladas, fases afectadas del ciclo
vital) y, especialmente, a las propiedades profilácticas (por ejemplo,
morbilidad, mortalidad, número de ooquistes y calificación de las
lesiones).
Se adjuntará información sobre la eficacia nutritiva y sobre el creci-
miento de losanimales .
Losdatoss obre la eficacia requeridoshacen referencia a trestiposde
investigación de los animales diana:
a) experimentoscontroladosen jaulasen batería (infeccioness implesy
compuestas);
b) estudios controlados en corral (simulación de las condiciones de
empleo);
c) estudios de campo controlados (condiciones de empleo reales).
Simultáneamente, y si ello fuera pertinente, en las pruebas de eficacia
se registrará información adicional a fin de facilitar una evaluación de
lasinterferenciasen el crecimiento y en la trans formación de los
piensos (aves de abasto, gallinas ponedoras y conejos) y los efectos en
la fertilidad y fecundidad de loshuevos(avesde cría).
3.2.2. En relación con otrosaditivoszootécnicos
Se facilitará información sobre los efectos en la alimentación, el creci-
miento, la eficacia nutritiva (preferiblemente sobre una base sólida), la
calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro parámetro que
tenga efectos positivos sobre los animales, el medio ambiente, el1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
productor o el consumidor. En su caso, los estudios incluirán una indi-
cación de la relación dosis/respuesta.
3.2.3. Condicionesexperimentales
Las pruebas se realizarán por lo menos en dos lugares diferentes. Se
describirán por separado y proporcionarán detalles de los controles y
de cada tratamiento experimental. El protocolo de laspruebass e
elaborará cuidadosamente, teniendo en cuenta los siguientes datos
descriptivos generales:
3.2.3.1. Rebaño o piara: lugar y tamaño; condicionesde alimentación y de
crianza, y método de alimentación; para las especies acuáticas, tamaño
y número de tanqueso cis ternasde la explotación y calidad del agua.
3.2.3.2. Animales: especie (las especies acuáticas destinadas al consumo
humano se identificarán mediante su nombre corriente, seguido de su
denominación latina o Linnean entre paréntesis), raza, edad, sexo,
método de identificación, fase fisiológica y estado general de salud.
3.2.3.3. Número de losgruposde experimentación y de control; número de
animalesen cada grupo. El número de animalesque participan en las
pruebas permitirá el análisis estadístico. Se establecerán los métodos
de evaluación estadística. Para mostrar el efecto mencionado se propor-
cionarán como mínimo tres(3) pruebasindependientescomparablesa
nivel de p<0,05 en cada una de las categorías de animales propuestas.
En el caso de los rumiantes, se podrá aceptar un nivel de probabilidad
másbajo, p<0,10. El informe incluirá todoslosanimaleso unidades
experimentalesque ya han participado en laspruebas . Se informará de
los casos que no se puedan evaluar debido a la falta o la pérdida de
información, así como su distribución en los grupos de animales clasi-
ficados.
3.2.3.4. Dietas: descripción de la fabricación y la composición cuantitativa de la
dieta o dietasen términosde ingredientesutilizados , nutrientesperti-
nentes (valores analizados) y energía. Registros de alimentación.
3.2.3.5. Concentración en los piensos de la sustancia activa (y, en su caso, de
las sustancias utilizadas como elemento de comparación), determinada
mediante un análisis de control con el método reconocido apropiado.
Número de referencia de loslotes .
3.2.3.6. Fecha y duración exacta de laspruebas . Fecha y tipo de losexámenes
realizados.
3.2.3.7. Estudios del establecimiento de la dosis: el objetivo de estos estudios es
explicar losmotivosque han conducido a afirmar que una dos iso una
serie de dosis determinada(s) presenta(n) una eficacia óptima. La deter-
minación de la dosis se hará sobre la base de un control (sin
antibióticos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamen-
tosas) y como mínimo a tres niveles distintos de cero en los animales
diana.
3.2.3.8. Se comunicará la fecha y la ocurrencia de toda consecuencia negativa
del tratamiento sobre individuos o grupos (detalles del programa de
observación aplicado en el estudio).
3.2.3.9. Todos los aditivos estudiados en condiciones de explotación dispondrán
de pruebascientíficasválidasen relación con la s eguridad para el
usuario, el consumidor, el animal y el medio ambiente. Si un aditivono cumple los requisitos de seguridad de los consumidores, los estudios
sobre el mismo se diseñarán para prevenir que los productos animales
derivadosde losanimalesde prueba s e introduzcan en la cadena de
alimentación humana.
3.3. Estudios de la calidad de los productos animales
En su caso, se examinarán las características organolépticas, nutritivas,
higiénicasy tecnológicasde losproductosde origen animal.
3.4. Estudios de los efectos sobre las características de los residuos de
origen animal
Si el aditivo está destinado a modificar determinadas características de
los residuos de origen animal (por ejemplo, nitrógeno, fósforo, olor,
volumen) se exigirán estudios que prueben estas propiedades.
4.Capítulo4:estudiossobrelaseguridaddeempleodeladitivo
Los estudios indicados en este capítulo se destinarán a evaluar:
— la seguridad de empleo del aditivo para las especies diana,1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
— los riesgos asociados con la selección y transferencia de la resis-
tencia a los antibióticos y el incremento de la persistencia y
excreción de patógenos intestinales,
— los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingestión de
alimentos que contengan residuos del aditivo o de sus metabolitos,
— losries gosque puedan entrañar la inhalación y el contacto con las
mucosas, los ojos o la piel para las personas que manipulen el
aditivo puro o incorporado a las premezclas o a los piensos,
— losries gosde losefectosnegativospara el medio ambiente del
propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea direc-
tamente o a travésde losexcrementosde animales .
Se tendrán en cuenta lasincompatibilidadese interaccionesconocidas
entre el aditivo y medicamentosveterinariosy componentesde dietas
pertinentes para las especies en cuestión.
Normalmente, se requerirá la totalidad de estos estudios para todos los
aditivos, a menos que la Directiva contenga exclusiones o modifica-
ciones específicas respecto a alguno.
En general, se aceptará un número más limitado de estudios cuando se
proponga ampliar la autorización de empleo a especies que se encuen-
tren fisiológica y metabólicamente próximas a la especie para la cual el
empleo del aditivo ya está autorizado. Este conjunto reducido de datos
demostrará la seguridad en relación con las nuevas especies, así como
la ausencia de diferencias importantes en relación con la evolución
metabólica y los residuos en los tejidos comestibles. Se justificará el
LMR propuesto y el plazo de retirada relativo a las especies en cues-
tión.
Con objeto de evaluar los riesgos para el consumidor y establecer en
consecuencia los LMR y el plazo de retirada, se proporcionará la
siguiente información:
— la estructura química de la sustancia activa,
— el metabolismo de las especies diana propuestas,— la naturaleza de los residuos en estas especies diana,— estudio de depleción de los tejidos de los residuos,— datos sobre los efectos biológicos de la sustancia activa y sus meta-
bolitos.
El conocimiento de la biodisponibilidad de los residuos (ligados y no
ligados) podrá ser de utilidad especialmente en caso de que se
produzcan muchos metabolitos y no se pueda señalar ningún residuo
marcador (véase punto 4.1.3.3).
Ademas, el conocimiento de la composición y de las propiedades físico-
químicas y biológicas de las principales sustancias en los excrementos
derivadas del aditivo es imprescindible para determinar los estudios
necesarios para la evaluación del riesgo de persistencia o de efectos
negativos sobre el medio ambiente (véase punto 4.5).
4.1. Estudios sobre las especies diana
4.1.1. Pruebasde tolerancia en lases peciesdiana/categoríasde animales
El objetivo esdeterminar el margen de s eguridad (esdecir, el margen
entre la dosis máxima propuesta en los piensos y la dosis que provoque
efectos negativos). Sin embargo, un margen de seguridad de un factor
de por lo menos diez se considerará suficiente para no requerir ninguna
prueba suplementaria. Esta prueba de tolerancia deberá llevarse a cabo
en lases peciesdiana/lascategoríasanimalespreferiblemente durante
todo el período de producción, si bien normalmente se aceptará un
período de prueba de un mes. Esto requiere por lo menos la evaluación
de signos clínicos y otros parámetros para determinar efectos en la
salud de los animales diana. Se incluirá un grupo de control negativo
(sin antibióticos, promotores de crecimiento u otras sustancias medica-
mentosas). En función del perfil toxicológico, también podrán
requerirse parámetros adicionales. En esta sección se comunicará
asimismo cualquier efecto nocivo detectado durante las pruebas de
eficacia.
Siempre que el producto se destine para uso en animales que pueden
utilizarse para la cría, deberán llevarse a cabo estudios para identificar
posibles deficiencias en la función reproductiva general masculina o
femenina o efectos dañinos en la descendencia derivados de la adminis-
tración del aditivo investigado.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
4.1.2. Seguridad microbiológica del aditivo
4.1.2.1. Todos los estudios harán referencia al más alto nivel de dosis
propuesto.
4.1.2.2. Si la sustancia activa presenta actividad antimicrobiana a nivel de utili-
zación en el pienso, se determinará la Concentración Mínima Inhibitoria
(CMI) en lasbacteriaspatógenasy no patógenas , endógenasy exógenas
apropiadas, de conformidad con procedimientos estandardizados.
4.1.2.3. Pruebaspara determinar la capacidad del aditivo para:
— inducir la resistencia cruzada a los antibióticos pertinentes,
— seleccionar cepas bacterianas resistentes, en condiciones de campo,
en las especies diana; en caso afirmativo, se estudiarán los meca-
nismos genéticos de transferencia de los genes resistentes.
4.1.2.4. Pruebasdes tinadasa determinar el efecto del aditivo:
— sobre determinados patógenos oportunistas del tracto digestivo (por
ejemplo enterobacteriaceae , enterococosy clos tridia),
— en la diseminación o excreción de microorganismos zoonóticos
pertinentes, por ejemplo salmonella spp ,campylobacter spp .
4.1.2.5. En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acción antimi-
crobiana, se efectuarán estudios de campo para determinar la resitencia
bacteriana del aditivo.
4.1.3. Estudios del metabolismo y de los residuos4.1.3.1. El objetivo de los estudios es:
— identificar las vías metabólicas de la sustancia activa como base
para su evaluación toxicológica,
— identificar los residuos y determinar su cinética en los tejidos y
productos comestibles (leche, huevos),
— identificar las sustancias excretadas como requisito previo para
evaluar su impacto en el medio ambiente.
En ocasiones, por ejemplo en los aditivos derivados por fermentación,
será necesario ampliar estos estudios a otras sustancias añadidas o deri-
vadas durante el proceso de fermentación, como en el caso de la
presencia de una toxicidad significativa en relación con la del compo-
nente o componentesactivosdel aditivo.
4.1.3.2. Aspectos farmacocinéticos
En la planificación y el diseño experimental de los estudios se debe
tener en cuenta la categoría anatómica, fisiológica (edad, tipo, sexo) y
zootécnica y lasparticularidadesambientalesde la población diana. En
su caso, se tendrá en cuenta la influencia de la microflora del intestino
o de la panza, del ciclo enterohepático y de la cecotrofia. El régimen de
dosis de las pruebas será el mismo que el que se pretende utilizar y, en
caso justificado, incluso un múltiplo de la mencionada dosis. La
sustancia activa (incluida la sustancia etiquetada) se incorporará a la
alimentación a menos que exista un motivo justificado para no hacerlo.
Se requerirán los siguientes estudios:
— balance metabólico y cinética del plasma/la sangre tras la adminis-
tración de una sola dosis a fin de evaluar el índice y grado de
absorción, distribución y excreción (orina, excrementos, branquias,
bilis, aire expirado, leche o huevos),
— identificación de losprincipales(> 10 %) metabolitosen losexcre-
mentos; excepto si uno de los metabolitos menos importantes
(< 10 %) presenta interés toxicológico,
— dis tribución del material etiquetado en tejidosy productostrasla
administración de una sola dosis a animales que ya han alcanzado
un equilibrio constante con el aditivo sin etiqueta.
Loses tudiosmencionadosen lospuntos4.1.3.1 y 4.1.3.2 incluirán el
indicador de isótopos o métodos pertinentes alternativos.
4.1.3.3. Estudio de los residuos
— identificación de los residuos [compuesto de origen, metabolitos,
productosde degradación, res iduosligados (
1)] que representan más1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 12
(1) Los residuos ligados corresponden a la fracción residual de tejido que no se puede
extraer con medios fisicoquímicos o biológicos. Proceden de la unión covalente de un
metabolito del compuesto con macromoléculas celulares.
▼M3
de un 10 % del residuo total (excepto si un metabolito de menor
importancia presenta interés toxicológico) en los tejidos y productos
comestibles (leche, huevos) en equilibrio metabólico, es decir,
después de la administración de varias dosis de la sustancia etique-
tada; coeficiente del residuo marcador en relación con los residuos
totales,
— estudio cinético de los residuos en los tejidos (incluidos, si procede,
la leche y loshuevos ) durante el período de depleción una vez
logrado el equilibrio y utilizando el nivel másalto del perfil meta-
bólico propuesto, determinación del tejido diana(1) y del residuo
marcador,
— estudio de depleción del residuo marcador de los tejidos diana
(incluidos, en su caso, la leche y los huevos) una vez eliminado el
aditivo después de una repetida administración conforme a lascondiciones de uso propuestas y que sea suficiente para alcanzar el
equilibrio constante, con objeto de establecer un plazo de retirada
sobre la base del LMR establecido,
— el tiempo de espera del aditivo no será inferior al tiempo necesario
para que la concentración del residuo marcador determinado en el
tejido diana llegue a ser inferior al valor LMR (límite de confianza
de 95 %). El establecimiento de los momentos temporales espa-
ciados, convenientemente elegidos por referencia a la fase de
depleción de la sustancia activa y de sus metabolitos, y estudiar
por lo menoscuatro animalespor momento temporal en función de
las especies (tamaño, variabilidad genética) se considerará requisito
mínimo(
2).
4.2. Estudios con animales de laboratorio
Estos estudios analizarán la sustancia activa por medio de métodos de
prueba estandardizados internacionalmente reconocidos de conformidad
con lasDirectricesde la OCDE s obre detallesmetodológicoso las
disposiciones de la Directiva 67/548/CEE, y conforme a los principios
de buenas práctica de laboratorio (BPL). Podrá ser necesario realizar
estudios adicionales sobre metabolitos particulares producidos por las
especies diana, si éstos no aparecen de forma significativa en las espe-
cies de prueba en el laboratorio. Además, si existen datos referentes a
las personas, éstos deberán considerarse a la hora de decidir los estudios
adicionalesque deberán llevars e a cabo.
4.2.1. Toxicidad aguda
Se efectuarán estudios de toxicidad aguda por vía oral por lo menos con
dos especies mamíferas. Si procede, se sustituirá una de las especies de
laboratorio por una especie diana. No será necesario determinar el LD50exacto; normalmente, se requerirá una determinación aproximada de ladosis letal mínima. A fin de reducir el número de animales necesarios y
de minimizar su sufrimiento, la dosis máxima no deberá sobrepasar los
2 000 mg/kg de peso corporal; se recomienda aplicar métodos alterna-
tivos (ensayo límite, método de dosis fija, método de clase tóxica
aguda).
Los riesgos para los trabajadores se evaluarán mediante una serie de
estudios en los que se utilizará el producto (sustancia activa más exci-
piente en la forma en que se comercializará). Se realizarán estudios
sobre el efecto irritante en la piel y, si los resultados son positivos, se
evaluará el efecto irritante en lasmembranasmucos as(por ejemplo, el
ojo). Asimismo, se evaluará el potencial alergénico y el potencial de
sensibilización cutánea. En caso de que el producto pueda formar polvo
o neblina susceptibles de ser respirados, se realizarán estudios sobre la
toxicidad aguda por inhalación del producto.
4.2.2. Estudios de genotoxicidad, incluida la mutagenicidad
A fin de identificar sustancias activas y, si procede, sus metabolitos y
sus productos de degradación con propiedades mutágenas y genotó-
xicas, se realizará una combinación selectiva de por lo menos tres1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) El tejido diana es el tejido comestible seleccionado para evaluar el conjunto de residuos
en el animal diana.
(2) Para determinar el tiempo de espera, se sugieren las siguientes cantidades mínimas de
animales sanos muestreados en relación con cada matanza o momento temporal:— reses lactantes: ocho, incluidos los animales de la segunda lactancia y las lactancias
subsiguientes (cuatro reses de alto rendimiento en una fase temprana de lactancia y
cuatro reses de bajo rendimiento en una fase tardía de lactancia),
— otrosanimalesde gran tamaño, cuatro por período de mues treo,— aves de corral, seis por período de muestreo,— avesponedoras , diez huevoscada unidad de tiempo,
— pescados, diez por período de muestreo.
▼M3
pruebasdiferentesde genotoxicidad. Normalmente, la batería de
ensayos incluirá pruebas de los sistemas procariótico y eucariótico,
incluidos los sistemas de ensayo in vitro ein vivo en mamíferos. Si
procede, las pruebas se llevarán a cabo con y sin activación metabólica
mamífera.
Se justificará la elección de las pruebas en términos de fiabilidad para
evaluar los efectos genotóxicos en relación con diversos aspectos gené-
ticosa nivel de gen, cromos oma y genoma. En función de los
resultados de las pruebas, del perfil toxicológico general de la sustancia
y del uso previsto, podrá indicarse la conveniencia de efectuar
exámenes complementarios. Los ensayos se realizarán de conformidad
con procedimientos establecidos, actualizados y validados. Si el obje-
tivo del ensayo es la médula ósea, en caso de que el resultado sea
negativo se requerirá una prueba de la exposición de las células a la
sustancia de ensayo.
4.2.3. Estudios de toxicidad oral subcrónica (90 días)
La duración de los ensayos será, como mínimo, de 90 días. Por lo que
se refiere a los aditivos destinados al uso en especies animales utili-
zadas en la producción de alimentos, los ensayos se llevarán a cabo
con dos especies animales, una de las cuales será una especie no
roedora, que pueden ser las especies diana. Por lo que se refiere a los
aditivos destinados al uso en animales que no se destinan al consumo
humano, bastarán los estudios sobre las especies diana: a fin de obtener
una reacción a la dosis, la sustancia activa se administrará oralmente
por lo menosa tresnivelesy a un grupo de control.
Normalmente, la dosis máxima provocará efectos dañinos. La dosis
mínima no debería provocar ningún efecto tóxico.
4.2.4. Estudios de toxicidad oral crónica (incluidos los estudios de carcinoge-
nicidad)
Loses tudiosde toxicidad crónica, que podrán incluir el examen de la
carcinogenicidad, deberán efectuarse por lo menos con una especie de
roedores.
El examen de la carcinogenicidad no será necesario si la sustancia
activa y sus metabolitos:
— dan regularmente resultados negativos en una gama adecuada de
pruebasde genotoxicidad,
— no están estructuralmente relacionados con agentes carcinógenos
conocidos, y
— no señalan ningún efecto indicativo de una posible (pre)neoplasia en
ensayos de toxicidad crónica.
4.2.5. Estudios de toxicidad reproductiva, incluida la teratogenicidad
4.2.5.1. Estudio de toxicidad reproductiva en dos generaciones
— Los estudios de los efectos en la reproducción se extenderán como
mínimo a dosgeneracionesen línea directa (F1, F2) y podrán
combinarse con un examen de teratogenicidad. La sustancia objeto
del estudio se administrará a machos y hembras en un momento
adecuado previo al apareamiento. La administración se prolongará
hasta el destete de la segunda generación filial (F2).
— Todoslosparámetrosreferentesa la fertilidad, la ges tación, el parto,
el comportamiento materno, la lactancia, el crecimiento y el desa-
rrollo de la primera generación filial (F1) desde la concepción
hasta la madurez, y el desarrollo de la segunda generación filial
(F2) hasta el destete deberán estudiarse y anotarse cuidadosamente.
4.2.5.2. Estudio de teratogenicidad
El estudio de teratogenicidad incluye el examen de embriotoxicidad y
de fetotoxicidad. Se realizará por lo menos en dos especies.
4.2.6. Estudios de metabolismo y disposición
Se realizarán estudios sobre absorción, distribución en los fluidos y
tejidoscorporalesy víasde excreción. Se llevará a cabo un es tudio
metabólico, incluidosel equilibrio y la determinación metabólicosde
losprincipalesmetabolitosen la orina y losexcrementos , en animales
de ambos sexos de las mismas especies que los utilizados en los estu-
dios toxicológicos. Se administrará una sola dosis de la molécula
etiquetada (véase punto 4.1.3) en estado de equilibrio constante alcan-
zado con el uso del compuesto no etiquetado en una dosis igual al nivel
más alto propuesto para el uso en el animal diana.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
4.2.7. Biodisponibilidad de los residuos
Para la evaluación del riesgo para los consumidores de determinados
residuos de los productos de origen animal, a saber, los residuos
ligados, se podrá tener en cuenta un factor de seguridad adicional
basado en la determinación de su biodisponibilidad con animales de
laboratorio adecuadosy métodosreconocidos .
4.2.8. Otros estudios toxicológicos y farmacológicos específicos
Si persiste algún motivo de duda, se llevarán a cabo estudios adicio-
nalesque proporcionen información complementaria de utilidad para
la evaluación de la seguridad de la sustancia activa y sus residuos.
4.2.9. Determinación del nivel de efecto nulo (NOEL)
Para determinar un NOEL expresado en términos de mg/kg de peso
corporal diario se tendrán en cuenta todos los resultados anteriormente
mencionados, así como todos los datos pertinentes publicados (incluida
cualquier información sobre los efectos de la sustancia activa en el ser
humano) y, en su caso, información sobre estructuras químicas estre-
chamente relacionadas. Se seleccionará el NOEL más bajo.
Sin embargo, el NOEL que deberá utilizarse para el cálculo de la IDA
se seleccionará sobre la base de los efectos toxicológicos o farmacoló-
gicos según el caso. La IDA para determinados aditivos, por ejemplo
los antibacterianos, se establecerá sobre la base de los efectos en la
microflora del intestino humano. A falta de métodos aceptados y vali-
dados internacionalmente para describir la flora del intestino, será más
adecuado describir los efectos en cepas bacterianas sensibles del intes-
tino humano seleccionadas.
4.3. Evaluación de la seguridad para el consumo humano
4.3.1. Propuesta de ingesta diaria admisible (IDA) del aditivo
Si procede, se propondrá un valor IDA.
El valor IDA (expresado en términos de mg de aditivo o de material
relacionado con el aditivo por persona por día) se deriva dividiendo el
NOEL (el nivel de efecto nulo) por un factor de seguridad adecuado y
multiplicando por un peso corporal humano medio de 60 kg. Este
NOEL expresado en términos de mg por kg de peso corporal por día,
se podrá seleccionar sobre la base de datos biológicos o farmacológicos
disponibles. En algunos casos, el valor IDA basado en las propiedades
microbiológicasde losaditivoss erá máspertinente. La elección
dependerá de qué propiedad esla máspertinente en términosde ries go
para la salud del consumidor.
El factor de seguridad utilizado para determinar el valor IDA para un
aditivo específico se seleccionará teniendo en cuenta lo siguiente:
— la naturaleza del efecto biológico utilizado para identificar el
NOEL,
— la pertinencia de este efecto sobre el hombre y su reversibilidad,
— la gama y calidad de losdatosutilizadospara identificar el NOEL,
— cualquier conocimiento sobre el efecto de los componentes del
residuo.
Para calcular el valor IDA eshabitual emplear un factor de s eguridad
de por lo menos100 (esdecir, un factor 10 a fin de tener en cuenta la
posible variación entre especies y otro factor 10 a fin de tener en cuenta
las posibles diferencias en las reacciones individuales de los seres
humanos). Si se dispone de datos sobre la sustancia activa en relación
con el ser humano, se aceptará un factor más bajo de seguridad.
4.3.2. Propuesta de límites máximos de residuos (LMR) del aditivo
Para calcular el LMR se asume que la ingesta de tejidos comestibles,
productosde la leche y loshuevosforma la única fuente pos ible de
exposición para el ser humano. En caso contrario, deberá solicitarse
autorización para otrasfuentes .
Varias de estas sustancias se han utilizado tanto como aditivos en la
alimentación animal como en otras aplicaciones. En estos casos, los
LMR calculados deberían ser idénticos. Puede haber casos en que,
estrictamente por consideraciones científicas, se calcule un LMR dife-
rente para cada uso cuando la vía, la cantidad, la frecuencia de
dosificación y la duración de la misma difieren lo suficiente de las
adecuadas para el empleo del aditivo en los piensos como para suponer
que los procesos cinéticos y metabólicos arrojarán un perfil de residuos
distinto. En estas circunstancias, se aplicará el LRM más estricto.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
Para establecer un LMR se definirá la naturaleza química del material
relacionado con el fármaco utilizado para determinar losnivelesde
residuo en el tejido. Es lo que se denomina residuo marcador, que no
ha de ser necesariamente el residuo toxicológicamente pertinente, sino
que se debe elegir como indicador conveniente para representar al
residuo total significativo. Se establecerán los coeficientes del residuo
marcador/losres iduostotalesen relación con el valor IDA (esdecir, el
coeficiente del residuo marcador/total de los residuos radiactivos,
residuo de marcador/todos los residuos biológicamente activos) para
todo el período de duración de los estudios de depleción. En especial,
deberá conocerse este coeficiente en relación con el momento de deter-
minación de los LMR. Asimismo, se dispondrá de un método analítico
adecuado de este residuo marcador, a fin de asegurar que se respeta el
LMR.
Para establecer los LMR (expresados en términos de g/kg de residuo marcador por kg de
tejido o producto blando comestible) sobre la base de un valor IDA, se aplicarán los
siguientes valores relativos al consumo diario de alimentos para seres humanos:
MamíferosAves Pes cado
Carne 300 g 300 g 300 g (*)
Hígado 100 g 100 g
Riñones50 g 10 g
Grasa 50 g (**) 90 g (***)
+ Leche 1 500 g
+ Huevos100 g
(*) Músculo y piel en proporciones normales.
(**) Para cerdos, 50 g de grasa y piel en proporciones normales.
(***) Grasa y piel en proporciones normales.
LosLMR individualesen diferentestejidosdeberán reflejar la cinética
de depleción de losres iduosen lostejidosde lases peciesanimales
destinados a uso. Se requerirá un método analítico con un límite de
cuantificación por debajo del LMR (véase la sección II, punto 2.5.3).
Si una sustancia puede producir residuos en los tejidos y los productos,
los LMR propuestos serán tales que la cantidad total de residuo toxico-
lógicamente (o microbiológicamente) significativo injerido
diariamente(1) esté por debajo del valor IDA (véase el cuadro anterior).
El LMR sólo se establecerá previa consideración e inclusión de otras
posibles fuentes de exposición del consumidor a los componentes de
los residuos.
Los residuos relacionados con determinados aditivos podrán presentar
nivelesinferioresa losvaloresLMR en la leche, loshuevoso la carne
y, no obstante, incidir en la calidad de los alimentos, especialmente en
determinados procesos de transformación de los alimentos, por ejemplo,
el empleo de leche en la fabricación de quesos. Para tales aditivos,
además del establecimiento de valores LMR, convendrá considerar un
«residuo máximo compatible con el proceso de transformación (de
productosalimenticios )».
No se requerirá valor LMR en los siguientes casos:
— no hay biodisponibilidad de los residuos ni se produce ningún efecto
dañino en el intestino humano, incluida su microflora,
— degradación total en nutrientes o en sustancias inofensivas en las
especies diana,
— «No se especifica» el valor IDA a causa de una toxicidad baja en
laspruebascon animales ,
— en los casos en que se emplee únicamente en la alimentación de
animalesde compañía,1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Cálculo propuesto: [500 g de carne (que puede ser 300 g de músculo, 100 g de hígado,
50 g de riñón, 50 g de grasa) o 500 g de aves de corral (que puede ser 300 g demúsculo, 100 g de hígado, 10 g de riñón, 90 g de grasa) o 300 g de pescado] + 1 500 g
de leche + 100 g de huevo.
▼M3
— en los casos en que una sustancia está autorizada como aditivo
alimentario (1), normalmente no se requerirá LMR si el residuo
marcador es fundamentalmente la sustancia madre y constituye
sólo una fracción insignificante del IDA del aditivo alimentario.
4.3.3. Propuesta de tiempo de espera para el aditivo
El tiempo de espera se establecerá sobre la base de los niveles LMR. El
tiempo de espera comprende el período inmediatamente posterior al
cese de la administración de la fórmula del aditivo propuesta, necesario
para permitir que los niveles de residuo se sitúen por debajo de los
nivelesde LMR (límite de confianza del 95 %).
Para establecer un plazo de espera, se podrá identificar un tejido comes-
tible particular, a menudo denominado tejido diana, como sustituto de
otros.
4.4. Evaluación de la seguridad de los trabajadores
Los trabajadores pueden estar sometidos principalmente a exposición
por inhalación o a exposición tópica durante la fabricación, la manipu-
lación o el empleo del aditivo; por ejemplo, lostrabajadoresagrícolas
están potencialmente expuestos durante los procesos de manipulación
y mezcla del aditivo. Se proporcionará información adicional relativa
al modo como se deben manipular las sustancias. Se incluirá una
evaluación del riesgo para los trabajadores.
La experiencia en la fábrica escon frecuencia una fuente importante de
información para evaluar losries gospara lostrabajadoresderivadosde
la exposición al propio aditivo, tanto por vía respiratoria como por vía
cutánea. Especial atención merecen los aditivos/los piensos tratados con
aditivos y los excrementos animales que se presentan en forma de polvo
seco, o pueden dar lugar al mismo, así como los aditivos de los piensos
que pueden tener potencial alergénico.
4.4.1. Evaluación del riesgo toxicológico en relación con la seguridad de los
trabajadores
4.4.1.1. Efectos en el sistema respiratorio
Se proporcionarán pruebasde que losnivelesde polvo en el aire no s on
peligrosos para la salud de los trabajadores. En caso necesario, se
incluirán las siguientes pruebas: pruebas de inhalación en animales de
laboratorio, datosepidemiológicospublicadosy losdatosdel s olicitante
en relación con su fábrica y con las pruebas de irritabilidad y sensibili-
zación del sistema respiratorio.
4.4.1.2. Efectosen losojosy la piel
Si se tienen, se proporcionarán pruebas directas de la ausencia de irrita-
bilidad y sensibilización en las personas en determinadas situaciones,
que se completarán con los resultados de pruebas validadas en animales
en relación con la irritación de la piel y el ojo, y con el potencial de
sensibilización, efectuadas con el aditivo adecuado.
4.4.1.3. Toxicidad sistémica
Los datos sobre toxicidad derivados del cumplimiento de los requisitos
de seguridad (incluidas la toxicidad por administración repetida, la
mutagenicidad, la carcinogenicidad y la prueba de reproducción) se
utilizarán para evaluar otros aspectos de la seguridad de los trabaja-
dores, para lo que se tendrá en cuenta que la contaminación cutánea y
la inhalación del aditivo constituyen las vías de exposición más proba-
bles.
4.4.2. Evaluación de la exposición
Se proporcionará información sobre el modo de empleo del aditivo que
probablemente causa exposición a través de todas las vías, es decir, por
inhalación, por ingestión o por vía cutánea. Esta información incluirá, a
ser posible, una evaluación cuantitativa, como la concentración típica
en la atmósfera, la contaminación cutánea o la ingestión. En caso de
que no se disponga de información cuantitativa, se proporcionará infor-
mación suficiente para permitir una evaluación adecuada de la
exposición.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) De conformidad con la Directiva 89/107/CEE del Consejo, de 21 de diciembre de
1988, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobrelosaditivosalimentariosautorizadosen losproductosalimenticiosdes tinadosal
consumo humano (DO L 40 de 11.2.1989, p. 27).
▼M3
4.4.3. Medidasde control de la expos ición
De la información de la evaluación toxicológica y de exposición se
extraerá una conclusión sobre los riesgos para la salud de los usuarios
(sistémicos, de toxicidad, irritación o sensibilización) al aplicar las
medidas de control de la exposición razonables dadas las circunstancias.
Si el riesgo es inaceptable, se introducirán medidas de precaución a fin
de controlar o eliminar el riesgo de exposición. La mejor solución es la
reformulación o la modificación del proceso de producción, empleo o
eliminación del aditivo. El uso de equipos de protección individual se
considerará únicamente como último recurso de protección para
proteger contra cualquier riesgo residual una vez se hayan introducido
lasmedidasde control.
4.5. Evaluación del riesgo para el medio ambiente
Esimportante tener en cuenta lascons ecuenciaspara el medio ambiente
de los aditivos en los piensos, puesto que la administración de aditivos
en la alimentación animal se realiza normalmente durante un largo
período de tiempo (incluso durante toda una vida), puede afectar a
numerosos grupos de animales y muchos aditivos se absorben mal y
aparecen prácticamente intactos en los excrementos. No obstante, en
algunos casos, la necesidad de evaluar los riesgos para el medio
ambiente será limitada. No resulta adecuado establecer pautas estrictas
en las presentes directrices generales. Para determinar el impacto
medioambiental de un aditivo en la alimentación animal, se adoptará
un planteamiento gradual (véase esquema decisional), en el que, en
una primera fase, se identifiquen claramente los aditivos que no nece-
sitan más pruebas. Para los demás aditivos será necesario introducir
una segunda fase de pruebas (fase II A) a fin de obtener información
adicional sobre la base de la cuál se podrá considerar necesario llevar
a cabo estudios ulteriores (fase II B). En su caso, los estudios se
llevarán a cabo de conformidad con las disposiciones de la Directiva
67/548/ CEE.
4.5.1. Fase I de evaluación
El objetivo de la fase I de evaluación es determinar, en gran parte sobre
la base de datos ya establecidos para otros fines, si es probable que un
aditivo o sus metabolitos presenten efectos ambientales significativos.
No se realizará la fase II de evaluación sobre la base de uno de los dos
criterios siguientes:
a) La naturaleza química y el efecto biológico del aditivo y de su uso
indican que el impacto será insignificante: es decir, en los casos en
que el aditivo o su metabolito o metabolitos principales (más del
20 % del total de residuos en los excrementos) son:
— sustancias fisiológicas/naturales (por ejemplo una vitamina o un
mineral) que no alterarán la concentración en el ambiente, a
menos que exista un motivo evidente que aconseje la evaluación
(por ejemplo, cobre),
— aditivosdes tinadosa losanimalesde compañía (excluidoslos
caballos).
b) En el peor de los casos, la concentración ambiental prevista (PEC)
es demasiado baja para resultar peligrosa.
Probablemente, el peor valor PEC de suelo aparecerá al esparcir en la
tierra el abono generado durante el período de máxima excreción de los
constituyentes residuales más importantes (el aditivo y/o sus principales
metabolitos). Deberá evaluarse el valor PEC en relación con cada uno
de losprincipalescomponentesres idualesen el abono y en relación con
cada compartimiento en cuestión. Por lo que se refiere al comparti-
miento terrestre, no se requerirá ninguna evaluación adicional si el
valor PEC no excede de los100 µg/kg para el conjunto de losprinci-
pales componentes residuales en el abono, o si los principales
componentes residuales en el abono ya se han convertido (tiempo de
degradación DT 50 < 30 días) (en caso de que estos datos estén dispo-
nibles) en componentes naturales o en concentraciones de menos de
100 µg/kg, o si el valor PEC del suelo (5 cm de profundidad) es menor
de 10 µg/kg.
Por lo que se refiere al agua, el peor valor PEC aparecerá ya sea por
vertido directo de lospiens oso losexcrementosque contienen el
aditivo y sus metabolitos en depósitos de agua o por medio de lixivia-
ción del material que se encuentra en los excrementos o en el suelo en
las aguas freáticas. Si se puede establecer de forma admisiblemente
fiable que el valor PEC relativo a la contaminación de losdepós itos
de agua o del agua freática esmenor de 0,1 µg por litro, no s erá nece-1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
sario llevar a cabo la fase II de la evaluación del efecto medioambiental
del aditivo en losmediosacuáticos .
En general, si el solicitante no puede demostrar que el aditivo se puede
clasificar en una de estas categorías de exención, o si el aditivo se
libera directamente en el medio ambiente (por ejemplo, en la acuicul-
tura), se requerirá la fase II de la evaluación.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
RIESGOS PARA EL MEDIO AMBIENTE DE LOS ADITIVOS PARA LA ALIMENTACIÓN
ANIMAL
Esquemadecisional,faseI
1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
4.5.2. Fase II de la evaluación
La fase II de la evaluación se realizará en dos partes: fase II A y
fase II B.
Se evaluará el potencial de bioacumulación del aditivo y de sus princi-
pales metabolitos, así como su influencia sobre el margen de seguridad
previsto. Se considera que la bioacumulación no es potencialmente
significativa si, por ejemplo, el coeficiente de reparto, Kow,e s<3 .
Generalmente se requerirán las pruebas adecuadas de la fase II si no
se pueden establecer estos márgenes de seguridad.
4.5.2.1. Fase II A
El objetivo de la fase II A de la evaluación es identificar el riesgo para
el medio ambiente por medio de:
— el refinamiento del cálculo de losvaloresPEC;
— la determinación de la relación entre la exposición, los niveles del
aditivo y/o de sus principales metabolitos y los efectos nocivos a
corto plazo en especies animales y vegetales sustitutas pertinentes
para el compartimiento ambiental objeto de estudio;
— el uso de estos resultados para determinar los valores de la concen-
tración prevista sin efecto (PNEC).
Para determinar el riesgo se recomienda el siguiente procedimiento
secuencial:
a) Si no se completa en la fase I, se calculará un valor PEC más
preciso para cada compartimiento ambiental objeto de estudio. Para
determinar el valor PEC se tendrá en cuenta lo siguiente:
— la concentración de aditivo y/o de sus principales metabolitos en
el abono tras la administración a animales del nivel de dosis
propuesto del aditivo. Este cálculo tendrá en cuenta el volumende excrementosy losíndicesde dos ificación;
— la posible dilución del material excretado relacionado con el
aditivo por proceso normal de fabricación y almacenamiento del
abono antesde s er utilizado en la tierra;
— la adsorción/desorción del aditivo y de sus metabolitos en el
suelo, la persistencia de residuos en el suelo (DT
50yD T90); el
sedimento en el caso de la acuicultura;
— otros factores como la fotólisis, la hidrólisis, la evaporación, la
degradación en sistemas de sedimentación en el suelo o en el
agua, la dilución por medio del arado, etc.
A efectos de la fase II A de la evaluación del riesgo se adoptará el
valor PEC másalto obtenido con es toscálculosen relación con cada
compartimiento ambiental objeto de estudio.
En caso de preverse una alta persistencia en el suelo (DT90> 1 año)
de concentraciones superiores a 10 g/kg de suelo en equilibrio cons-
tante, podrá ser necesario realizar la evaluación prevista en la
fase II B.
b) A continuación, se determinarán los niveles en los que aparecen
importantesefectosnegativosa corto plazo en relación con varios
nivelestróficosen loscompartimientosambientalesobjeto de
estudio (suelo, agua). Estas pruebas se realizarán conforme a las
directricesde la OCDE(1) o a otras directrices similares estable-
cidas. Pruebas pertinentes para el medio ambiente terrestre
incluyen: toxicidad para laslombricesde tierra (concentración letal
del 50 %, valor CL50), fitotoxicidad (concentración efectiva del 50 %,
valor CE50) en plantas terrestres, efectos sobre los microorganismos
del suelo (por ejemplo, CE50para losefectosde metanogénes isy
fijación del nitrógeno). Con respecto al entorno acuático: peces, un
estudio de CL50de 96 horas; Daphnia magna , un estudio de CE50de
48 horas; algas, un estudio de CL50y un estudio de toxicidad para
los organismos de sedimentación.
c) Se calculará el valor PNEC para cada compartimiento ambiental
objeto de estudio. Normalmente, este cálculo se realizará a partir
del valor más bajo observado (es decir, el resultado en la especie
más sensible) con un efecto nocivo negativo en las mencionadas
pruebasde ecotoxicidad, dividiendo por un factor de s eguridad de
por lo menos100 en función del indicador y del número de es pecies
de prueba que se utilicen.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
▼M3
d) Se compararán losvaloresPEC y PNEC calculados . El coeficiente
aceptable del valor PEC con respecto al valor PNEC dependerá de
la naturaleza del resultado de la prueba utilizado para determinar el
PNEC. Normalmente estará entre 1 y 0,1. Si se identifican coefi-
cientes perceptiblemente más bajos que éstos, es poco probable que
sea necesario realizar pruebas ecotoxicológicas adicionales, a menos
que se espere una bioacumulación. En cambio, unos coeficientes
más altos indicarán la necesidad de realizar pruebas correspon-
dientesa la fas e II B de la evaluación.
4.5.2.2. Fase II B (estudios toxicológicos más detallados)
Por lo que se refiere a los aditivos en relación a los cuales persisten
dudas sobre su impacto medioambiental una vez realizada la fase II A
de la evaluación, se requerirán estudios más detallados de sus efectos
en lases peciesbiológicasde loscompartimientosambientalesque, de
acuerdo con los resultados de los estudios de la fase II A, siguen
presentando dudas. En este caso, será necesario realizar pruebas adicio-
nalesa fin de determinar losefectoscrónicosy máses pecíficosen las
especies animales, vegetales y microbianas pertinentes. Es posible que
en la fase II A de la evaluación se haya sobrestimado el valor PEC;
para demostrarlo podrá ser necesario realizar mediciones de las concen-
traciones ambientales y de la persistencia del aditivo y/o de sus
principales metabolitos en situaciones reales de uso.
En varias publicaciones, por ejemplo en las directrices de la OCDE, se
describen las pruebas adicionales de ecotoxicidad que conviene realizar.
Será necesario considerar tres categorías de especies ambientales, a
saber, animales, plantas y microorganismos. Habrá que elegir cuidado-
samente estas pruebas, asegurándose de que son las adecuadas para las
condiciones de liberación y dispersión del aditivo o sus metabolitos en
el ambiente.
La evaluación del impacto en el compartimiento terrestre incluirá:
— Un estudio subletal de los efectos en las lombrices de tierra, estu-
dios adicionales sobre el impacto en la microflora del suelo,
pruebasde fitotoxicidad en una gama de es peciesvegetaleseconó-
micamente importantes, estudios en los invertebrados de los pastos,incluidos insectos y pájaros silvestres.
—N.B.Puede que no sea necesario llevar a cabo una evaluación sepa-
rada de la toxicidad en los mamíferos, ya que, probablemente, este
aspecto se evalúe en las pruebas de toxicidad en mamíferos para la
determinación del valor IDA.
La evaluación del impacto en el compartimiento acuático incluirá:
— Pruebas de toxicidad crónica en los organismos acuáticos más sensi-
blesidentificadosen la fas e II A de la evaluación, por ejemplo: el
ensayo en las primeras fases de la vida de los peces, el ensayo de
reproducción en Dafnia, pruebasde 72 horasen algasy un es tudio
de bioacumulación.
— En caso de que no se pueda establecer un margen de seguridad
adecuado entre losvaloresPEC y PNEC, s e proporcionarán medidas
atenuanteseficacespara limitar lascons ecuenciasen el medio
ambiente.
5.CapítuloV:modelodemonografía
5.1. Identidad del aditivo
5.1.1. Denominación o denominaciones comerciales propuestas.
5.1.2. Tipo de aditivo según su función principal. Se especificará cualquier
otro empleo del aditivo.
5.1.3. Composición cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros compo-
nentes, impurezas, variación entre lotes). Si la sustancia activa es una
mezcla de componentesactivos , cada uno de loscualesesclaramente
definible, deberán describirse por separado los principales, indicándose
su proporción en la mezcla.
5.1.4. Estado físico, distribución granulométrica, forma de las partículas,
densidad, densidad aparente; para los líquidos: viscosidad, tensión
superficial.
5.1.5. Procedimiento de fabricación, incluidoslospos iblestratamientos
específicos.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 22
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5.2. Características de la sustancia activa
5.2.1. Denominación genérica, denominación química según la nomenclatura
UIQPA, otrasdenominacionesgenéricasinternacionalesy abreviaturas .
Número CAS (Chemical Abstract Service Number).
5.2.2. Fórmula empírica, fórmula estructural y peso molecular. Si la sustancia
activa esun producto de fermentación, compos ición cuantitativa y
cualitativa de losprincipalescomponentes , origen microbiano (nombre
y lugar de la colección de cultivos donde se encuentre depositada la
cepa).
5.2.3. Pureza
Composición cuantitativa y cualitativa de las sustancias activas y de las
impurezas y las sustancias tóxicas relacionadas, confirmación de la
ausencia de organismos de producción.
5.2.4. Propiedadespertinentes
Propiedades físicas de las sustancias químicamente definidas: constante
de disociación, pKa, propiedades electrostáticas, punto de fusión, punto
de ebullición, densidad, tensión de vapor, solubilidad en agua y en
disolventes orgánicos, KowyKoc, espectro de masa y de absorción, datos
sobre los LMR, posibles isómeros y cualquier otra propiedad física
pertinente.
5.3. Propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas del aditivo
5.3.1. Estabilidad del aditivo respecto a agentes atmosféricos como la luz, la
temperatura, el pH, la humedad y el oxígeno. Propuesta de período de
validez.
5.3.2. Estabilidad durante la preparación de las premezclas y los piensos, en
particular frente a lascondicionesoperacionalesprevis tas(el calor, la
humedad, la persistencia de deplazamiento/rozamiento y tiempo). Even-
tuales productos de degradación o descomposición.
5.3.3. Estabilidad durante la conservación de las premezclas y los piensos en
condiciones determinadas. Propuesta de período de validez.
5.3.4. Otras propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas pertinentes,
como la capacidad de dispersión en condiciones favorables a fin de
formar y conservar mezclas homogéneas en las premezclas y en los
piensos, propiedades antiestáticas y en relación con la formación de
polvo y capacidad de dispersión en medios líquidos.
5.4. Métodos de control
5.4.1. Descripción de los métodos aplicados para establecer los criterios enun-
ciadosen lospuntos2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y 2.3.4.
5.4.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo
empleados para determinar el residuo marcador de la sustancia activa
en lostejidosy losproductosanimalesdiana.
5.4.3. Si dichos métodos han sido publicados, bastará con indicar las referen-
cias bibliográficas, debiéndose facilitar una separata de la publicación.
5.4.4. Información relativa a lascondicionesóptimasde cons ervación para la
normativa de referencia.
5.5. Propiedades biológicas del aditivo
5.5.1. Datoss obre losefectosprofilácticosde loscoccidios táticosy otros
medicamentos(por ejemplo, morbilidad, mortalidad, número de
ooquistes y calificación de las lesiones).
5.5.2. Con respecto a los aditivos zootécnicos distintos de los contemplados
en el punto 5.5.1, datoss obre losefectosen la alimentación, el creci-
miento, la eficacia nutritiva, la calidad y el rendimiento del producto y
cualquier otro parámetro que tenga efectos positivos para el bienestar
animal, el medio ambiente, el productor o los consumidores.
5.5.3. Con respecto a los aditivos tecnológicos, los efectos tecnológicos perti-
nentes.
5.5.4. Cualquier efecto negativo, contraindicación o advertencia (animales
diana, consumidores, medio ambiente), incluidas las incompatibilidades
biológicas, con detalles sobre su justificación. Se especificará cualquier
valor IDA o LMR establecido en relación con otros usos de la sustancia
activa.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 23
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5.6. Indicación cualitativa y cuantitativa de eventuales residuos encontrados
en productos de origen animal depués de emplear el aditivo de las
condiciones de empleo previstas
5.7. Si procede, se proporcionarán el valor IDA, los LMR establecidos y el
plazo de retirada.
5.8. Otras características pertinentes para la identificación del aditivo
5.9. Condiciones de uso
5.10. Fecha
6.CapítuloVI:modelodefichadescriptiva
1.Identidad del aditivo
1.1. Tipo de aditivo1.2. Estado físico1.3. Composición cualitativa y cuantitativa1.4. Método de análisis del aditivo y los residuos
1.5. Número de registro comunitario (número CE)
1.6. Envasado2.Características relativas a la sustancia activa
2.1. Nombre genérico, denominación química, número CAS
— Nombre genérico
— Denominación química (IUPAC)— Número CAS
2.2. Fórmula empírica3.Propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas del aditivo
3.1. Estabilidad del aditivo
3.2. Estabilidad durante la preparación de premezclas y piensos3.3. Estabilidad durante la conservación de premezclas y piensos3.4. Otraspropiedades4.Condiciones de uso
4.1. Especie o categoría de animales, edad máxima si procede4.2. Contenido mínimo y máximo en lospiens os4.3. Contraindicaciones, incompatibilidades
4.4. Advertencias
5.Persona responsable de su puesta en circulación
5.1. Nombre5.2. Dirección5.3. Número de registro6.Fabricante
6.1. Nombre6.2. Dirección
6.3. Número de autorización o de registro del establecimiento o del
intermediario
7.Fecha1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
7.Capítulo VII: renovación de la autorización de los aditivos cuya
autorizaciónestávinculadaaunresponsabledesupuestaencircu-
lación
1.Generalidades
Se elaborarán un expediente y una monografía actualizadosde
conformidad con lasdirectricesmásactualizadasy s e proporcionará
una lista de todas las variaciones de cualquier tipo que hayan tenido
lugar desde la concesión de la autorización para la puesta en circu-
lación o desde la última renovación de la misma.
Se confirmará la adaptación de la monografía y el fichero de segu-
ridad a fin de incluir toda nueva información pertinente para el
aditivo o que se requiere actualmente a consecuencia de los cambios
en lasdirectrices .
Asimismo, se proporcionará información sobre la validez interna-
cional de la autorización y sobre el volumen de ventas.
2.Identidad de la sustancia activa y del aditivo
Se presentarán pruebas de que no se han introducido modificaciones
ni alteracionesen la compos ición, pureza o actividad del aditivo
autorizado. Se comunicará cualquier modificación del proceso de
fabricación.
3.Eficacia
Se presentarán pruebas de que, al solicitar la renovación de la auto-
rización, el aditivo mantiene la eficacia declarada bajo condiciones
normalesde la cría de animalesen la Unión Europea, incluido un
informe de la experiencia general adquirida con el uso del aditivo y
la evaluación del rendimiento.
4.Microbiología
Se prestará especial atención al posible desarrollo de la resistencia a
losagentesantimicrobianosen relación con el us o a largo plazo en
condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizarán sobre el
terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habrá utilizado
regularmente el aditivo durante el mayor tiempo posible. Como
organismos de ensayo se utilizará una selección de bacterias intesti-
nalescomunes , incluidaslasbacteriasendógenasy exógenasgram-
positivas y gram-negativas pertinentes.
Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con
respecto a los datos originales, se examinará la resistencia cruzada
de las bacterias resistentes a los antibióticos pertinentes utilizados
para el tratamiento de enfermedadesinfeccios asen el hombre y los
animales. Los más importantes son los antibióticos pertenecientes al
mismo grupo que el aditivo, aunque se incluirán también antibióticos
de otrosgruposen laspruebas .
Se comunicarán los resultados de los programas de supervisión
adecuados.
5.Seguridad
Se presentarán pruebas de que, a la luz de los actuales conoci-
mientos, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones
aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipula-
doresy el medio el ambiente. Se requerirá una actualización de los
requisitos de seguridad relativos al período transcurrido desde la
autorización de puesta en circulación o desde la última renovación
de la misma, que contendrá la siguiente información:
— informes sobre efectos nocivos, incluidos los accidentes (efectos
previamente desconocidos, efectos graves de todo tipo, aumento
de la incidencia de losefectosconocidos ) en relación con los
animalesdiana, losmanipuladoresy el medio ambiente. En el
informe sobre los efectos nocivos se indicará la naturaleza del
efecto, el número de individuos/organismos afectados, el resul-
tado, las condiciones de uso, la evaluación de la causalidad,
— informess obre incompatibilidadesy contaminacionescruzadas
previamente desconocidas,
— información relativa a la evaluación de los residuos si procede,— cualquier otra información relativa a la seguridad del aditivo.
En caso de no presentar información adicional sobre ninguno de
estos factores, deberán identificarse claramente los motivos de su
omisión.1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
8.CapítuloVIII:nuevasolicitudbasadaenlaprimeraautorizaciónde
unaditivo cuya autorización está vinculada a un responsable de su
puestaencirculación
Puesto que se podrán utilizar todos o parte de los resultados de la
evaluación que haya dado lugar a la autorización inicial, losexpe-
dienteselaboradosde conformidad con el apartado 3 del artículo
9quater sólo deberán cumplir los siguientes requisitos:
A estos efectos, se considerará que un aditivo es idéntico si la compo-
sición cualitativa y cuantitativa y la pureza de sus componentes activos
e inactivos son esencialmente similares, la preparación es la misma y
las condiciones de uso son idénticas.
Normalmente, para estos productos no será necesario repetir el análisis
farmacológico y toxicológico ni laspruebasde eficacia, s ino que podrá
presentarse una solicitud abreviada, incluidos los informes de los
expertos.
— Se presentará toda la información requerida en el capítulo II, así
como una monografía completa.
— Se proporcionarán datos de los que se derive que las características
físicas y químicas del aditivo son esencialmente iguales que las del
producto autorizado.
— Se requerirá confirmación de que losconocimientoscientíficos
adicionales de la documentación existente sobre el aditivo no han
conducido a modificar la evaluación inicial sobre su eficacia desde
la autorización de puesta en circulación del aditivo original.
— Se prestará especial atención al posible desarrollo de la resistencia a
losagentesantimicrobianosen relación con el us o a largo plazo de
la sustancia activa en condiciones reales de empleo. Las pruebas se
realizarán sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se
habrá utilizado regularmente la sustancia activa durante el mayor
tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizará una selec-
ción de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias
endógenas y exógenas gram-positivas y gram-negativas pertinentes.
— Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con
respecto a los datos originales, se examinará la resistencia cruzada
de las bacterias resistentes a los antibióticos pertinentes utilizados
para el tratamiento de enfermedadesinfeccios asen el hombre y los
animales. Los más importantes son los antibióticos pertenecientes al
mismo grupo que el aditivo, aunque se incluirán también antibió-
ticosde otrosgruposen laspruebas .
— Se presentarán pruebas de que, a la luz de los actuales conoci-
mientos científicos disponibles, el aditivo sigue siendo seguro bajo
las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores,
losmanipuladoresy el medio ambiente.
— Se establecerá la conformidad del tiempo de espera con el LMR.
PARTE II
MICROORGANISMOSYENZIMAS (1)1987L0153 — ES — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Véase la Directiva 94/40/CE de la Comisión (DO L 208 de 11.8.1994, p. 15), modifi-
cada por la Directiva 95/11/CE.