1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—1
Estedocumentoesuninstrumentodedocumentaciónynocomprometelaresponsabilidaddelasinstituciones
►B DIRECTIVADELCONSEJO
de16defebrero de1987
porlaquesefijanlíneasdirectrices paralaevaluacióndelosaditivosenlaalimentación animal
(87/153/CEE)
(DOL64de7.3.1987,p.19)
Modificadapor:
DiarioOficial
nopágina fecha
►M1Directiva94/40/CEdelaComisiónde22dejuliode1994 L208 15 11.8.1994
▼B
DIRECTIVADELCONSEJO
de16defebrero de1987
por la que se fijan líneas directrices para la evaluación de los
aditivosenlaalimentación animal
(87/153/CEE)
ELCONSEJODELASCOMUNIDADESEUROPEAS,
VistoelTratadoconstitutivodelaComunidadEconómicaEuropea,
Vista la Directiva 70/524/CEE del Consejo, de 23 de noviembre de
1970, sobre los aditivos en la alimentación animal(1), cuya última
modificaciónlaconstituyelaDirectiva86/525/CEEdelaComisión(2),
y,enparticular,suartículo9,
VistalapropuestadelaComisión,
ConsiderandoquelaDirectiva70/524/CEEprevéqueelexamendelos
aditivos debe efectuarse basándose en un expediente transmitidooficialmentealosEstadosmiembrosyalaComisión;
Considerando que tales expedientesdeben permitir comprobar que los
aditivos responden, para el uso propuesto, a los principios generales
impuestosporlaDirectivaparasuinscripción,ensusAnexos;
Considerando que parece necesario prever que se redacten esos expe-
dientes de acuerdo con líneas directrices comunes que definan los
datos científicos que permitan identificar y caracterizar los productos
dequesetrate,asícomolosestudiosnecesariosparaevaluarenparti-cular su eficacia, así como su inocuidad para los seres humanos, losanimalesyelmedioambiente;
Considerando quelaslíneas directrices constituyen ante todounaguía
general; que,enfuncióndelanaturaleza deladitivo olascondicionesde su empleo, la amplitud de los estudios necesarios para evaluar suspropiedadesosusefectospodrávariar;
Considerando que es necesario aplicar los principios de las buenas
prácticas de laboratorio en la elaboración de los aditivos destinados alaalimentaciónanimal,conelfindeobtenerresultadosexperimentalesválidos; que, además, es conveniente reducir en la máxima medidaposible los procedimientos que recurren a la utilización de animalesdelaboratorioconfinesexperimentalesoconotrosfinescientíficos;
Considerandoquesehanestablecidolaslíneasdirectricessobrelabase
de los conocimientos científicos y técnicos actuales y que podrán seradaptadas, si hubiese lugar, a cualquier tipo de evolución en esecampo,
HAADOPTADOLAPRESENTEDIRECTIVA:
Artículo 1
Los Estados miembros prescribirán que los expedientes que deban
acompañaratodasolicituddeinscripcióndeunaditivoodeunnuevouso de un aditivo en los Anexos de la Directiva 70/524/CEE, seredacten según las líneas directrices que figuran en el Anexo de lapresenteDirectiva.
Artículo 2
LapresenteDirectivaseaplicarásinperjuiciodelasdisposicionesrela-
tivasa:
a) lasbuenasprácticasdelaboratorioreferentesalaaceptación mutua
delosdatosparalaevaluacióndelosproductosquímicos,y1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—2
(1)D OnoL270de14.12.1970,p.1.
(2)D OnoL310de5.11.1986,p.19.
▼B
b) la protección de los animales utilizados con fines experimentales o
conotrosfinescientíficos.
Artículo 3
Los Estados miembros pondrán en vigor las disposiciones legales,
reglamentarias oadministrativasnecesariasparadarcumplimientoala
presenteDirectivael31dediciembrede1987amástardar.Informarán
deelloinmediatamente alaComisión.
Artículo 4
LosdestinatariosdelapresenteDirectivasonlosEstadosmiembros.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—3
▼M1
ANEXO
LÍNEAS DIRECTRICES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ADITIVOS
ENLAALIMENTACIÓNANIMAL
CONSIDERACIONESGENERALES
Estaslíneasdirectrices tienenporobjetoservirdeguíaenlaconfección delos
expedientes relativos a las sustancias y preparados para los que se solicite una
autorización de uso como aditivos en los piensos. Los expedientes deberán
permitir evaluar los aditivos según el estado actual de los conocimientos y
comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su
autorizaciónelapartado2delartículo7delaDirectiva70/524/CEE.
Podrápedirsequesepresententodoslosestudiosindicadosenestaslíneasdirec-
trices y, en caso necesario, solicitarse información complementaria. Como
normageneral, deberán facilitarse estudiosquetenganporobjetodeterminar la
identidad, las condiciones de empleo, las propiedades fisicoquímicas y los
métodos de determinación y eficacia del aditivo, así como su metabolismo y
sus efectos biológicos y toxicológicos en las especies a las que se destine el
mismo.Cuandoeladitivosedestineaunacategoríadeanimalespertenecientes
aunaespeciedeterminada, losestudiosdeberánrealizarse conesamismacate-
goría.Losestudiosnecesariosparaevaluarlosriesgosparalasaludhumanayel
medio ambiente dependerán fundamentalmente del tipo de aditivo y de las
circunstancias de su empleo. A este respecto, no se aplicará ninguna norma
estricta.
No siempre será necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la
alimentación de animales de compañía a pruebas de toxicidad crónica y de
mutagénesis y carcinogénesis tan exhaustivas como las requeridas para los
aditivos destinados a la alimentación de animales de abasto, de los que se
obtienenproductosdestinadosalconsumohumano.Paradeterminarlatoxicidad
crónica,comonormageneralseránsuficienteslosestudiosrealizadosduranteun
año con dos de las especies a las que se destine el aditivo o bien con una de
esas especies y con ratas. En general, se podrá prescindir de los estudios de
mutagénesis y carcinogénesis cuando ni la composición química ni la expe-
riencia práctica ni otros motivos revelen indicios de alteración. Se podrá
prescindir también de los análisis de residuos en el caso de los animales de
compañía.
Elconocimientodelmetabolismodeladitivoenlosanimalesdeabastoydelos
residuos y su biodisponibilidad reviste una importancia fundamental. En espe-
cial,dichoconocimientodeberápermitirdeterminarlaamplituddelosestudios
toxicológicosquedebanrealizarse conanimalesdelaboratorioafindeevaluar
losriesgosqueeladitivopuedaentrañarparaelconsumidor.Talevaluaciónno
podrábasarseúnicamenteendatoscircunscritosalosefectosdirectosdeladitivo
de los animales de laboratorio, que no proporcionan información específica
sobrelosefectosrealesdelosresiduosresultantesdelmetabolismoenlasespe-
ciesalasquesedestineeladitivo.
Toda solicitud de autorización de un aditivo o de un nuevo uso de un aditivo
deberá documentarse con un expediente constituido por informes detallados,
los cuales se presentarán según el orden y la numeración propuestos en estas
líneas directrices. La omisión en el expediente de cualquiera de los datos
previstos en ellas deberá justificarse. Se adjuntarán las publicaciones a que se
haga referencia. Los informes de experimentos incluirán el plan, el número de
referenciaylafechadelprincipioyfindelexperimento,unadescripciónporme-
norizada de las pruebas, de sus resultados y de sus análisis, y el nombre,
dirección y firma del responsable del estudio. Todos los lotes de piensos que
se utilicen en los estudios experimentales con animales tendrán que analizarse
conunmétodoapropiadoafindedeterminarlaconcentracióndelassustancias
activaspertinentes,debiéndosefacilitaruninformeconlosresultadosanalíticos
obtenidos. El informe indicará también las dosis individuales determinadas en
cada uno de los estudios experimentales, así como las fechas correspondientes
y el nombre, dirección y firma de la persona responsable de los controles.
Además, al informe se adjuntará un certificado, expedido por el laboratorio o
laboratorios donde hayan tenido lugar los experimentos, en el que se indique
que las pruebas se han realizado de acuerdo con los principios que rigen las
prácticas correctas de laboratorio según la Directiva 87/18/CEE del Consejo,
de18dediciembrede1986,sobrelaaproximacióndelasdisposicioneslegales,
reglamentarias y administrativas relativas a la aplicación de los principios de
prácticascorrectasdelaboratorioyalcontroldesuaplicación paralaspruebas
sobrelassustanciasquímicas(1).1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—4
(1)D O noL15de17.1.1987,p.29.
▼M1
La determinación de las propiedades fisicoquímicas, toxicológicas y ecotoxico-
lógicassellevará acaboutilizando losmétodosfijadosenlaDirectiva 67/548/
CEE del Consejo, de 27 de junio de 1967, relativa a la aproximación de las
disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasifica-
ción, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas(1), cuya última
modificaciónlaconstituyelaDirectiva93/105/CEdelaComisión(2)ohaciendo
uso de métodos internacionalmente reconocidos por organismos científicos. El
empleodeotrosmétodoshabrádejustificarse.
Cadaexpedienteincluiráunresumenadecuado.Losexpedientesqueserefieran
a antibióticos, coccidiostáticos u otras sustancias medicamentosas o a promo-
tores del crecimiento, microorganismos o preparados enzimáticos deberán
llevar además una monografía, presentada según el modelo que figura en el
capítulo V, que permite identificar y caracterizar el aditivo con arreglo a lo
dispuestoenelapartado1delartículo8delaDirectiva70/524/CEE.
Enestaslíneasdirectrices,eltérmino«aditivo»hacereferencia alassustancias
activasyalospreparadosquecontengansustanciasactivasenlaformaenque
se vayan a incorporar a las premezclas y a los piensos. Sustancias activas
pueden ser las sustancias químicamente definidas, los microorganismos o los
preparadosenzimáticos.
Aefectos de estas directrices, se entenderá por«sustancias químicamente defi-
nidas» las sustancias químicas para las que se haya acordado un nombre
químicoconarregloalanomenclaturaUIQPA.
El Estado miembro que presente un expediente deberá notificar a la Comisión
enunplazorazonablecualquiermodificaciónqueseproduzcaenelprocesode
fabricaciónoenlacomposicióndeladitivo,ensucampodeaplicaciónoensus
condicionesdeempleo.Enestoscasospodrásernecesariopresentardocumenta-
ción adecuada para una nueva evaluación. Estos requisitos se exigirán, en
especial, cuando se trate de productos derivados de microorganismos cuyos
rasgosgenéticoshayansidomodificadosoqueconstituyanmutantesnaturales.
ÍNDICE
CAPÍTULOI: Resumendelosdatosdelexpediente
CAPÍTULOII: Identidad, características y condiciones de empleo del
aditivo—Métodosdecontrol
CAPÍTULOIII: Estudiossobrelaeficaciadeladitivo
1. Estudios sobre la mejora de las características de los
piensos
2. Estudios de los efectos de los aditivos en la producción
animal
3. Estudiosdelacalidaddelosproductosanimales
CAPÍTULOIV: Estudiossobrelaseguridaddeempleodeladitivo
1. Estudiossobrelasespeciesalasquesedestineeladitivo
1.1. Estudiostoxicológicosdeladitivo
1.2. Estudiosmicrobiológicosdeladitivo1.3. Estudiodelmetabolismoydelosresiduos2. Estudiosdelosresiduosexcretados
3. Estudiosconanimalesdelaboratorio
CAPÍTULOV: Modelodemonografía1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—5
(1)D O noL196de16.8.1967,p.1.
(2)D O noL294de30.11.1993,p.21.
▼M1
CAPÍTULOI
RESUMENDELOSDATOSDELEXPEDIENTE
CAPÍTULOII
IDENTIDAD, CARACTERÍSTICAS Y CONDICIONES DE EMPLEO
DELADITIVO—MÉTODOSDECONTROL
1.Identidaddeladitivo
1.1. Denominaciónodenominacionescomercialesprevistas1.2. Tipodeaditivosegúnsufunciónprincipal1.3. Composición cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros compo-
nentes,impurezas)
1.4. Estadofísico,tamañodelaspartículas1.5. Procedimientodefabricaciónytratamientosespecíficos
N.B.:Silasustanciaactivaesunamezcla decomponentesactivos,cada
unodeloscualesseráclaramentedefinido,deberándescribirsepor
separadolosprincipales,indicándosesuproporciónenlamezcla.
2.Características delasustanciaactiva
2.1. Sustancias químicamente definidas: denominación genérica, denomina-
ción química en la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones
genéricas internacionales y abreviaturas. Número CAS (Chemical
AbstractsServiceNumber).
Microorganismos: denominación y descripción taxonómica según los
códigos de nomenclatura internacionales. También podrán emplearse
otrosmanualesdeclasificaciónreconocidosinternacionalmente(
1).
Preparados enzimáticos: denominación según las principales actividades
enzimáticasdescritasenIUB/UIQPA.NúmeroEINECSyCAS.
2.2. Fórmulaempíricayestructuralypesomolecular.Silasustanciaactivaes
un producto de fermentación, composición cualitativa y cuantitativa de
losprincipaleselementos.
Microorganismos: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se
encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y
número de registro, modificaciones genéticas y todas las propiedades
pertinentes para su identificación. Asimismo, origen, características
morfológicas y fisiológicas, fases de desarrollo, factores pertinentes que
puedanafectarasuactividadbiológicacomoaditivoydemásdatosgené-
ticos que faciliten la identificación. Número de unidades formadoras de
colonias(UFC)porgramo.
Preparados enzimáticos: origen biológico (si son de origen microbiano:
nombreylugardelacoleccióndecultivosdondeseencuentredepositada
lacepa,siesposibleunacoleccióndelaCE,ynúmeroderegistro,modi-
ficaciones genéticas y todas las propiedades pertinentes para su
identificación, incluidoslosdatosgenéticos),actividades enrelacióncon
loscorrespondientessustratostipoquímicamentepurosyotrascaracterís-
ticasfisicoquímicas.
2.3.Gradodepureza
Composicióncualitativaycuantitativadelasimpurezas.Microorganismos:estabilidadgenéticaypurezadelascepascultivadas.Preparadosenzimáticos:
— pureza,comprobandoelgradodecontaminación microbiana, metales
pesados, ausencia de toxinas procedentes del organismo fuente (por
ejemplo,micotoxinas),demostradaporunmétodoadecuado,
— ausencia de actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el
pienso,determinadaporunmétodoapropiado,1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—6
(1) Como por ejemplo el Manual of Systematic Bacteriology de Bergey,The Yeasts, a
taxonomic study deLodderyKregervanRij, Ainsworth and Bisby's Dictionary of the
Fungide Hawksworth, Sutton y Ainsworth y The Genus Aspergillus de Raper y
Fennell.
▼M1
— composición de los componentes no enzimáticos [particularmente de
lossólidosorgánicostotales(1)].
2.4.Propiedadespertinentes
Sustancias químicamente definidas: propiedades electrostáticas, punto de
fusión, punto de ebullición, temperatura de descomposición, densidad,
tensióndevapor,solubilidadenaguayendisolventesorgánicos,espectro
demasaydeabsorciónycualquierotrapropiedadfísicapertinente.
Microorganismos: propiedades relevantes para la identificación y el uso
previsto (por ejemplo, forma vegetativa o esporulada, UFC por gramo,
etc).
Preparados enzimáticos: valores óptimos de pH y temperatura y demás
propiedadespertinentes.
2.5.Procedimientos deobtención ydepurificación ymediosempleados
Variaciónenlacomposicióndeloslotesduranteelprocesodeobtención.
3.Propiedadesfisicoquímicas,tecnológicasybiológicasdeladitivo
3.1. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
por ejemplo, viabilidad) respecto a agentes atmosféricos tales como la
luz,latemperatura,elpH,lahumedadyeloxígeno.Períododevalidez.
3.2. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
por ejemplo, viabilidad) durante la preparación de las premezclas y los
piensos,enparticular,estabilidadfrentealcalor,lapresiónylahumedad.
Eventualesproductosdedescomposición.
3.3. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
porejemplo, viabilidad) durante laconservacióndelaspremezclas ylos
piensosencondicionesdeterminadas.Períododevalidez.
Preparados enzimáticos: datos pormenorizados de la presencia de
productosdereacciónnoprevistosprocedentesdereaccionesenzimáticas
o químicas del preparado enzimático con los componentes del pienso, o
formadospordegradacióndelpreparadoenzimáticoduranteelalmacena-mientodelpienso.
3.4. Otras propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas pertinentes,
como la aptitud para formar mezclas homogéneas en las premezclas y
en los piensos, propiedades en relación con la formación de polvo y,
paralosmicroorganismosylospreparadosenzimáticos,evaluacióndela
resistencia a la degradación o a la pérdida de actividad biológica en el
tractodigestivoomediantesistemasdesimulación«invitro».
3.5. Incompatibilidades o interacciones fisicoquímicas o biológicas (por
ejemplo, con los piensos, con otros aditivos aprobados o con medica-
mentos).
4.Condicionesdeempleo deladitivo
4.1. Empleos previstos en la alimentación animal (por ejemplo, especies o
categorías deanimales, tipodepienso,períododeutilización, tiempode
retirada,etc.).
4.2.Contraindicaciones
4.3. Dosificaciónpropuestaenlaspremezclasylospiensosexpresadaen:
— porcentajeenpesodelasustanciaactivaparalaspremezclasyenmg/
kgparalospiensos,cuandosetratedesustanciasquímicamentedefi-
nidas,
— unidades adecuadas de la actividad biológica, como UFC por gramo
deproducto,paralosmicroorganismos,ounidadesdeactividadperti-
nentesparalospreparadosenzimáticos.
4.4. Otros empleos conocidos de la sustancia o del preparado (en alimentos,
medicina humana o veterinaria, agricultura e industria). Para cada uso
deberá hacerse constar la denominación comercial así como las indica-
cionesylascontraindicaciones.
4.5. Encasonecesario,medidasdeprevenciónderiesgosymediosdeprotec-
ciónduranteelprocesodeobtenciónylamanipulación.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—7
(1) %sólidosorgánicostotales=100−(%cenizas+%agua+%diluyentesoaditivose
ingredientes).
▼M1
5.Métodosdecontrol
5.1. Descripcióndelosmétodosempleadosparaestablecerloscriteriosenun-
ciadosenlospuntos1.3,2.3,2.4,2.5,3.1,3.2,3.3,3.4y4.3.
5.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utili-
zados en el control de rutina del aditivo en las premezclas y en los
piensos.
5.3. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo utili-
zadosparadeterminarlosresiduosdeaditivosenlosproductosanimales.
N.B.:Losmétodosdescritosylosresultadosdeberániracompañadosde
datos sobre la tasa de recuperación, la especificidad, la sensibi-
lidad, los límites de detección, las eventuales interferencias, la
reproducibilidad y el método de muestreo utilizado. Asimismo,
deberá proporcionarse un patrón de referencia del preparado y de
lasustanciaactiva.
Cuandosetrate demicroorganismos, seindicarán losmétodosdedetec-
ción,enumeracióneidentificaciónylosmarcadoresadecuados.
CAPÍTULOIII
ESTUDIOSSOBRELAEFICACIADELADITIVO
1.Estudiossobrelamejoradelascaracterísticas delospiensos
Estosestudiostendránporobjetolosaditivostecnológicos,talescomolos
agentes antioxidantes, conservantes,aglutinantes, emulsionantes, estabili-
zadores, gelificantes, etc., que se destinen a mejorar o estabilizar las
características de las premezclas y de los piensos. Algunos microorga-
nismos y preparados enzimáticos podrán considerarse aditivos
tecnológicossimejorancaracterísticasimportantesdelpienso.
Deberá probarse la eficacia del aditivo con criterios adecuados, compa-
rando,enlascondicionesdeempleoprevistas,elpiensoconaditivocon
piensostestigoy,ensucaso,conpiensosquecontenganaditivostecnoló-
gicosdeeficaciareconocida.
Encadaestudioseránecesarioprecisarlanaturalezaexactadelassustan-
cias activas, de los preparados, de las premezclas y de los piensos
analizados, el número de referencia de los lotes, la concentración de
sustanciasactivasenlaspremezclas yenlospiensos,lascondicionesde
ensayo(porejemplo, temperatura yhumedad)ylasfechasyladuración
de los ensayos, así como los efectos adversos y negativos observados
durantelosensayos.
2.Estudiosdelosefectosdelosaditivosenlaproducciónanimal
Estosestudiosabordaránlosaditivoszootécnicosquetienenefectosenla
producción animal. Los estudios indicados a continuación, que incluirán
larelacióndosis/respuesta,habránderealizarsecomparandocadaunade
lasespeciesalasquesedestineeladitivocongruposdeanimalestestigo
y, eventualmente, con grupos de animales que reciban piensos con
aditivosdeeficaciaconocida.
Silasustanciaactivaesunamezcladecomponentesactivos,lapresencia
decadaunodeéstosdeberájustificarse.
2.1. Coccidiostáticosyotrassustanciasmedicamentosas:deberáatenderse,en
primer lugar, a la comprobación de los efectos específicos y especial-
mente a las propiedades profilácticas (por ejemplo, morbilidad, número
de ooquistes y calificación de las lesiones). Se adjuntará información
sobre la eficacia nutritiva, sobre el crecimiento de los animales y sobre
la cantidad y la calidad comercial de los productos animales derivados
deellos.
2.2. Otrosaditivoszootécnicos (incluidos, ensucaso,losmicroorganismosy
preparadosenzimáticos):sefacilitará informaciónsobrelosefectosenla
eficacianutritiva,enelcrecimientodelosanimales,enlascaracterísticas
y el rendimiento de la producción animal, en el bienestar animal y en
otrosparámetrosquetenganefectospositivosenlaproducciónanimal.
2.3.Condicionesexperimentales
Laspruebasqueserealicenylosresultadosdeberándescribirseporsepa-
rado y de forma detallada. Se indicarán la valoración estadística y losmétodosempleados.Sedeberánprecisarlossiguientesdatos:
2.3.1. Especie,raza,edadysexodelosanimalesymétododeidentificación.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—8
▼M1
2.3.2. Númerodelosgruposdeexperimentaciónycontrol;númerodeanimales
de cada grupo. A efectos estadísticos, deberá seleccionarse un número
suficientedeanimalesdelosdossexos.
2.3.3. Concentraciónenlospiensosdelasustanciaactiva(y,ensucaso,delas
sustancias utilizadas como elemento de comparación), determinada
mediante un análisis de control con el método reconocido apropiado.Númerodereferenciadeloslotes.Composicióncualitativaycuantitativa
delaracióndiaria.
2.3.4. Lugardondesehayarealizadocadaprueba.Estadosanitarioyfisiológico
delosanimalesycondicionesdealimentación ycríadelosmismoscon
relaciónalasprácticashabitualesdelaComunidad.Controldealimenta-
ción y medidas tomadas para evitar la contaminación de los grupos
testigo durante las pruebas (en especial, en el caso de los microorga-
nismos, a través de la contaminación cruzada del pienso por el propio
microorganismo).
2.3.5. Fecha y duración exacta de las pruebas. Fecha y tipo de los exámenes
realizados.
2.3.6. Efectos desfavorables y otras incidencias observadas durante las pruebas
ytiempodeaparicióndelosmismos.
3.Estudiosdelacalidaddelosproductosanimales
Estudio de las características organolépticas, nutricionales, higiénicas y
tecnológicas de los productos obtenidos de animales que hayan recibido
piensosquecontenganeladitivo.
CAPÍTULOIV
ESTUDIOSSOBRELASEGURIDADDEEMPLEODELADITIVO
Losestudiosaqueserefiereestecapítulosedestinaránaevaluar:
— laseguridaddeempleodeladitivoparalasespeciesaquesedestineéste,
— losriesgosquepuedanentrañarlainhalaciónyelcontactoconlasmucosas,
losojosolapielparalaspersonasquemanipuleneladitivopurooincorpo-
radoalaspremezclasoalospiensos,
— los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingestión de
alimentosquecontenganresiduosdeladitivoosusmetabolitos,
— los riesgos de contaminación o de persistencia en el medio ambiente del
propio aditivo o de los productos derivados de él y excretados por los
animales,
— losposiblesriesgosparaespeciesalasquenosedestineeladitivo.
Estosestudiosserequeriránensutotalidadoenparte,dependiendodeltipode
aditivoydelascondicionesdeempleoprevistas.
Comoprincipiogeneral,losmicroorganismosypreparadosenzimáticosdeberán
seroprocederdemicroorganismosque,enlascondicionesdeempleoprevistas,
no sean patógenos ni toxicógenos para las especies a las que se destine el
aditivoniparalaspersonas.
Enelcasodelosmicroorganismosydelospreparadosenzimáticosserealizarán
pruebasdeseguridadapropiadas,amenosquesepresenteotrotipodedocumen-
tación satisfactoria al respecto. Además, para los microorganismos se realizará
almenosunapruebadetoleranciaenlasespeciesalasquesedestineeladitivo.
Porloqueserefierealasenzimasderivadasdepartescomestiblesdeanimales
oplantas,enprincipionoserequeriránpruebastoxicológicas;cuandosetratede
partes que generalmente no se consideren normales en la alimentación, podrá
exigirsealgunapruebatoxicológica.
Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida, el conocimiento
de su metabolismo en las distintas especies a las que se destine el aditivo así
comodelacomposiciónybiodisponibilidaddesusresiduostisularesserádeter-
minante para definir la amplitud de los estudios que hayan de realizarse con
animales de laboratorio a fin de evaluar los riesgos para el consumidor. Por
otra parte, el conocimiento de la composición y de las propiedades fisicoquí-
micas y biológicas de los residuos excretados procedentes del aditivo será
indispensable para definir la amplitud de los estudios necesarios para evaluar
losriesgosdecontaminaciónodepersistenciaenelmedioambiente.
1.Estudiossobrelasespeciesalasquesedestineeladitivo
1.1.Estudiostoxicológicos deladitivo
Pruebasdetolerancia.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—9
▼M1
Estudiodelosefectosbiológicos,toxicológicos,macroscópicosehistoló-
gicos.
Determinacióndelmargendeseguridadentreladosismáximapropuesta
y la dosis que provoque efectos desfavorables. Podrá ser suficiente con
indicarunvalormínimooaproximadoparaesemargensisecomprueba
queladosisqueproduceefectosdesfavorablesexcedeampliamentedela
dosismáximapropuesta.
1.2.Estudiosmicrobiológicosdeladitivo
1.2.1. Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida y posee
actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el pienso, deberán
presentarse estudios del espectro de acción antibacteriana del aditivo
medianteladeterminación delaconcentración mínimainhibitoria(CMI)
en diversas bacterias patógenas y no patógenas gram-negativas y gram-
positivas.
1.2.2. Estudios de la resistencia cruzada frente a antibióticos terapéuticos
mediante la determinación de la concentración mínima inhibitoria en
mutantesproducidos«invitro»cuyaresistenciacromosomáticaaladitivo
sea conocida. En el caso de los microorganismos que sean resistentes a
losantibióticos terapéuticos, sedemostrará labasegenética deesaresis-
tencia.
1.2.3. Estudios destinados adeterminar si el aditivo puede seleccionar factores
deresistencia.Estosestudiosdeberánrealizarseencondicionesdecampo
conlasespeciesanimalesalasquesedestineprioritariamenteeladitivo.
A continuación se investigará si los factores R que eventualmente se
hayan descubierto son portadores de una resistencia múltiple y transmi-
sible.
1.2.4. Estudiosdestinadosadeterminarelefectodeladitivosobre:
— lamicrofloradeltractodigestivo,
— lacolonizacióndeltractodigestivo,sisetratadeunmicroorganismo
odeunamezcladevariascepasdemicroorganismos,
— la diseminación o excreción de microorganismos patógenos, si la
sustanciaactivaestáquímicamentedefinidayposeeactividadantimi-
crobiana.
1.2.5. En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acción antimi-
crobiana, se efectuarán estudios de campo para determinar el porcentaje
debacteriasresistentesaladitivo.Dichosestudiosserealizaránagrandes
intervalostemporalesantes,duranteydespués(unmes)delautilización
deladitivo.
1.2.6. Si la sustancia activa es un microorganismo, deberá determinarse si es
resistentealosantibióticos.
1.2.7. Silasustanciaactiva(porejemplo,preparadosenzimáticos)esproducida
por microorganismos, se determinará la cantidad de organismos produc-
toresviables.
1.2.8. Sieladitivo contiene oconsisteenunorganismogenéticamente modifi-
cado,enlostérminosdelosapartados1y2delartículo2delaDirectiva
90/220/CEE,seproporcionarálasiguienteinformación:
— una copia del consentimiento o consentimientos por escrito de las
autoridades competentes para la liberación intencional en el medio
ambientedelosorganismosmodificadosgenéticamente, confinesde
investigación y desarrollo, de conformidad con el apartado 4 del
artículo6delaDirectiva90/220/CEE,yelresumendelanotificación
contempladaenelartículo9dedichaDirectivaconarregloalmodelo
establecidoenlaDecisión91/596/CEEdelConsejo(1),
— elexpedientetécnicocompletoconlainformaciónquesedisponeen
elAnexoIIdelaDirectiva 90/220/CEE, ampliado encasonecesario
paratenerencuentaladiversidaddeentornosdeusodeladitivo,que
contenga información sobre los datos y resultados obtenidos en la
liberación de los organismos con fines de investigación y desarrollo
en los ecosistemas que puedan verse afectados y una evaluación de
los posibles riesgos que presenten para la salud humana, la salud
animal y el medio ambiente los organismos modificados genética-
mentecontenidosenelproducto,evaluaciónquedeberáincluirdatos
obtenidosenlafaseexperimental,
— las condiciones de comercialización del aditivo, entre las que figu-
rarán las condiciones especiales de uso y manipulación y una1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—10
(1)D O noL322de23.11.1991,p.1.
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propuesta de etiquetado y envasado que deberá ajustarse como
mínimoalosrequisitosdelAnexoIIIdelaDirectiva90/220/CEE.
Si la persona responsable del expediente, a la vista de los resultados de
unaliberacióndetalesorganismosnotificadaconarregloalaparteBde
la Directiva 90/220/CEE o por motivos científicos justificados y razo-
nados, considera que la comercialización o el uso del aditivo no
presenta riesgos para la salud humana, la salud animal ni el medio
ambiente, podrá proponer que no sea obligatorio cumplir uno o varios
delosrequisitosdelAnexoIIIB.
Deberáincluirseinformaciónsobrelosdatosoresultadosobtenidosenla
liberación, notificada previamente o en el momento y efectuada por la
persona responsable del expediente dentro o fuera de la Comunidad, del
mismo organismo modificado genéticamente o de las mismas combina-
cionesdeorganismos.
Podrán mencionarse otros datos o resultados extraídos de notificaciones
presentadaspreviamenteporterceros,conlaautorizaciónescritadeéstos.
1.3.Estudios del metabolismo y de los residuos (1)(2)(si la sustancia activa
esunasustanciaquímicamente definida)
1.3.1. Estudiodelmetabolismo
— balancemetabólico:velocidadygradodeabsorciónydeeliminación
delasustanciaactiva,
— determinación de las vías metabólicas y de los principales metabo-
litos,
— distribuciónyexcreción(biliar,urinaria,fecal)delosmetabolitos,— ensucaso,influenciadelamicrofloradelintestinoodelapanza,del
cicloenterohepáticoydelacecotrofiaenelmetabolismo.
1.3.2. Estudiosanalíticosdelosresiduos:composicióncualitativaycuantitativa
delosresiduos(sustanciaactiva,metabolitos)enlosdiferentesproductos
alimenticios de origen animal, en equilibrio metabólico y en las condi-
cionesprácticasdeempleodeladitivo.
1.3.3. Estudio cinético de los residuos (tras la ingestión reiterada del aditivo
según el empleo propuesto): persistencia de la sustancia activa y de los
principales metabolitos en los diferentes órganos y tejidos después de
retirarelpiensoquecontengaeladitivo.
1.3.4. Estudiodelabiodisponibilidaddelosresiduospresentesenlosproductos
alimenticiosdeorigenanimal(véaseelpunto3.7).
1.3.5. Métodos de control: métodos de determinación cualitativa y cuantitativa
utilizados en los estudios contemplados en los puntos 1.3.1 a 1.3.4, con
indicación de los índices de recuperación, de la especificidad y de los
límites de detección. Los métodos de determinación de los residuos
deberán ser suficientemente sensibles para detectar los residuos hasta
nivelestoxicológicamente nosignificativos.
2.Estudios de los residuos excretados (si la sustancia activa es una
sustanciaquímicamentedefinida)
2.1. Naturaleza y concentración de los residuos derivados del aditivo
(sustanciaactiva,metabolitos)enlosexcrementos.
2.2. Persistencia(valordesemivida)ycinéticadeeliminacióndelosresiduos
enlospurines,estiércolesycamas.
2.3.Efectosenlaproduccióndemetano
2.4. Degradación, persistencia (valor de semivida) y cinética de eliminación
enlossuelos(comparandodiversostiposdesuelo).
2.5. Efectosenlafaunadelsueloyenlosprocesosmicrobianosdetransfor-
mación (por ejemplo, descomposición de los residuos vegetales y
animales).
2.6. Efectosenlosvegetalesterrestres(porejemplo,germinacióndesemillas,
crecimientodeplantas,absorciónatravésdeplantas,etc.).Estosestudios
seefectuaránencondicionescontroladasyencondicionesdecampocon
diferentesespeciesvegetales.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—11
(1) Los estudios indicados en los puntos 1.3.1, 1.3.3 y 1.3.4 se realizarán con moléculas
marcadas u otros métodos apropiados, debiéndose justificar en cada caso el métodoelegido.Elmarcadodeberáajustarsealobjetivoquesepersiga.
(
2) Si la sustancia activa es producida por fermentación, los estudios deberán hacerse
extensivosalassustanciasquesederivendelprocesodeproducción.
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2.7. Solubilidad y estabilidad en el agua de los productos derivados del
aditivo(sustanciaactiva,metabolitos).
2.8.Efectosenlavidaacuática
2.8.1. Efectosenlaflor(porejemplo, Chlorella).
2.8.2. Toxicidadeninvertebrados(porejemplo, Daphniamagna) .
2.8.3. Toxicidad en peces (por lo menos dosespecies salvajes del territorio de
laComunidad).
3.Estudiosconanimalesdelaboratorio
Estosestudiosanalizaránlasustanciaactivaysusprincipalesmetabolitos
oproductossitambiénéstossehallanpresentesenlosproductoscomes-
tibles animales y están biodisponibles. En la medida de lo posible, se
elegirán animales de laboratorio que puedan digerir y metabolizar el
aditivo de forma similar al ser humano o a las especies a las que se
destineeladitivo.
Se facilitará una descripción detallada de las pruebas efectuadas, preci-
sandolaespecieylaestirpedelosanimalesutilizados,lamagnitudyel
númerodegruposdeensayoydegrupostestigo,lasdosisadministradas,
lacomposicióndeladietaylosresultadosdelosanálisisdepiensos,las
condiciones de cría, la duración exacta de las pruebas, las fechas de los
distintos exámenes y la mortalidad. Se describirán en informes exhaus-
tivos los fenómenos patológicos macroscópicos e histopatológicos
observadosentodoslosanimalesdeensayo,conindicacióndelmomento
de la aparición de todas las lesiones patológicas. Todos los resultados,
incluidalaevaluaciónestadísticadelosmismos,sepresentarándetallada-
mente.
3.1.Toxicidadaguda(nopertinente paralosmacroorganismos)
3.1.1. Se efectuarán estudios de toxicidad aguda por vía oral con dos especies
animales (una de ellas será, preferentemente, la rata). La dosis máxima
nodeberásobrepasar2000mg/kgdepesocorporal.Sefacilitaránobser-
vaciones detalladas de los efectos biológicos observados durante un
período mínimo de dos semanas después de la ingestión. Estos estudios
noseránnecesarioscuandosetratedepreparadosenzimáticos.
3.1.2. Sededicarán estudiosa latoxicidad aguda porinhalación, alefecto irri-
tante en la piel, si fuere necesario en las mucosas, y al potencial
alergénico, realizando para ello pruebas adecuadas que permitan la
evaluación de los posibles riesgos asociados a la manipulación del
aditivo.
3.2.Mutagénesis
3.2.1. Silasustanciaactivaesunasustanciaquímicamentedefinida:
Con objeto de identificar las sustancias activas o sus metabolitos o
productos que posean propiedades mutagénicas, se efectuará una combi-
nación selectiva de pruebas de mutagénesis basadas en diferentesmecanismosgenéticos.Estaspruebasdeberánrealizarseparalaactivación
metabólicaenpresenciayenausenciadeunpreparadodemicrosomasde
mamíferos.
Serecomiendalasiguientecombinacióndepruebas:
a) unapruebademutacionesdegenesensistemaprocariótico;
b) una prueba de mutaciones de genes en sistema eucariótico in vitroo
una prueba letal recesiva asociada al sexo con Drosophila mela-
nogaster;
c) unapruebadeaberracionescromosómicas invitroeinvivo.
Sin embargo, esta combinación no significa que los demás tipos de
pruebas sean inapropiados o que no se acepten como alternativa otras
pruebas,especialmente invivo.
Entodosloscasosdeberájustificarselaeleccióndelaspruebas.Éstasse
habránderealizarconarregloaprocedimientosestablecidosyvalidados.
En función de los resultados de las pruebas, del perfil toxicológico
general de la sustancia y del uso previsto, podrá ser preciso efectuar
exámenescomplementarios.
3.2.2. Para los preparados enzimáticos derivados de microorganismos, las
pruebasquenormalmenteseexigiránsonlassiguientes:
a) unapruebademutacionesgénicasenbacterias;
b) unapruebadeaberracionescromosómicas(preferentemente invitro).1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—12
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Laspruebastoxicológicasserealizarán,enlamedidadeloposible,enun
lote del producto final de fermentación purificado, antes de añadir exci-
pientes, diluyentes u otras sustancias. Por norma general, deberán
realizarseconarregloadirectricesestablecidas(1)pororganismosinterna-
cionales reconocidos, si bien, debido a los efectos que la naturaleza
proteicaolasactividadesenzimáticas dealgunospreparadosenzimáticos
pueden producir a nivel celular, podrán necesitarse algunas modifica-
cionesdelosprotocolosmodelodepruebas,especialmenteenelcasode
las pruebasin vitro. Dichas modificaciones se aceptarán si se aportan
argumentosquelasjustifiquen.
El sistema de pruebas se diseñará para poner de manifiesto reacciones
tóxicosnoespecificadas yposiblesefectos genotóxicos.Lacombinación
de la información de las características generales con la que arroje ese
conjunto de pruebas hará posible detectar la presencia en el producto
tantodetoxinasespecíficasbienconocidascomodecomponentestóxicos
desconocidos.
El informe toxicológico deberá incluir documentación que demuestre
satisfactoriamente que las pruebas se han realizado con el material que
constituyelabasedelproductocomercialdescritoenelexpedientetecno-
lógico.
3.3.Aspectosfarmacocinéticos
Si la sustancia activa es una sustancia químicamente definida, deberán
efectuarse estudios de balance y de identificación de metabolitos,
empleando para ello moléculas debidamente marcadas u otras técnicas
apropiadas yabarcando la administración tanto de dosisúnicas como de
dosismúltiplesdelasustanciaactivaenperíodosdetiempoconvenientes.
Losestudiosdelmetabolismohabrándecomprenderademáslainvestiga-
ción de la farmacocinética de la sustancia activa y de los principales
metabolitos. Se prestará atención a las diferencias que presente la meta-
bolización de la sustancia activa por las distintas especies animales con
objeto de elegir entre éstas la que sea más útil para las investigaciones
toxicológicasposteriores.
3.4.Toxicidadsubcrónica
En general, estos estudios deberán realizarse con dos especies animales
(una de ellas será, preferentemente, la rata). La segunda podrá ser, en
ciertos casos, una de las especies a las que se destine el aditivo. La
sustanciaseadministrará porvíaoralysedeterminará larelacióndosis-
respuesta. La duración de la prueba en roedores será como mínimo de
noventadías.
Enalgunoscasosseráprecisoefectuarestudiosdeunaduracióndeentre
seismesesydosañosconanimalesnoroedoresparadeterminarlasdife-
renciasdesensibilidaddelasdistintasespeciesanimalesalasustanciade
quesetrate.
Estos estudios no serán necesarios cuando se trate de microorganismos.
Enelcasodelospreparadosenzimáticosderivadosdemicroorganismos,
podrá bastar con una prueba de toxicidad oral de noventa días realizada
conunaespeciederoedores.
3.5.Toxicidadcrónica/carcinogenicidad
Losestudiosdetoxicidad crónicadeberán efectuarse conunaespecie de
roedores (preferentemente ratas) y los de carcinogenicidad preferente-
mente con dos. La sustancia se administrará por vía oral en diferentes
dosis. Asimismo, se podrá efectuar un estudio combinado de toxicidad
crónica y carcinogenicidad con exposición in-utero. Los ensayos se
prolongarán un mínimo de veinticuatro meses en el caso de las ratas y
dedieciocho meseseneldelosratones.Sisecontinúa másallá deeste
período mínimo, el experimento finalizará cuando el porcentaje de
animalessupervivientesdecadagrupo,conexcepcióndelquehayareci-
bidoladosismásalta,quedereducidoal20%.
Durante el período de pruebas se realizarán, a intervalos adecuados,
análisisdequímicaclínica,hematológicosyurinarioscompletos.Deberán
efectuarseexámenesmacroscópicosehistológicoscompletosdetodoslos1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—13
(1) Como,porejemplo:
— Presentacióndeunasolicitudparalaevaluacióndeunaditivoalimentarioantesde
suautorización.1989(ISBN92-826-0135-B).
— Informe del Comité científico de alimentación humana sobre directrices para la
evaluación de seguridad de los aditivos alimentarios. 1980, 10a serie de informes
(EUR6892).
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animalesquemuerandurantelaspruebasydetodoslosquesobrevivanal
términodeéstas.
Estosestudiosnoseránnecesarioscuandosetratedemicroorganismoso
depreparadosenzimáticos.
3.6.Toxicidad reproductiva (si la sustancia activa es una sustancia química-
mentedefinida)
Los estudios de los efectos en la reproducción se efectuarán preferente-
mente con ratas. Se extenderán como mínimo a dos generaciones en
líneadirectaypodráncombinarseconestudiosdeembriotoxicidad, tera-
togénesis incluida. Todos los parámetros referentes a la fertilidad, la
gestación, el parto y la situación peri y postnatal deberán estudiarse y
anotarse cuidadosamente. Los estudios específicos de teratogénesis
tendránqueefectuarseconalmenosdosespeciesanimalesapropiadas.
3.7.Toxicología de los metabolitos (si la sustancia activa es una sustancia
químicamentedefinida)
Se requerirá información relativa al cálculo de la concentración de resi-
duoscomobaseparalaevaluacióndelosriesgosparaelserhumano.
Se presentarán las basespara el cálculo del tiempo de espera propuesto.
Los estudios mencionados en el punto 1.3.4 deberán efectuarse con
animalesdelaboratorio.
3.8.Otrosestudios
Podrá presentarse cualquier otro estudio especial que aporte comple-
mentos de información útiles para la evaluación de la sustancia (por
ejemplo, sobre la biodisponibilidad, la neurotoxicidad o la inmunotoxi-
cidad).
CAPÍTULOV
MODELODEMONOGRAFÍA
1.Identidaddeladitivo
1.1.Denominaciónodenominacionescomercialespropuestas
1.2.Tipodeaditivo segúnsufunción principal
1.3.Composición cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros compo-
nentes,impurezas)
1.4.Estadofísico,tamañodelaspartículas
1.5.Tratamientosespecíficos eventuales
N.B.:Silasustanciaactivaesunamezcladecomponentesactivos,cada
unodeloscualesseráclaramentedefinido,deberándescribirsepor
separadolosprincipales,indicándosesuproporciónenlamezcla.
2.Características delasustanciaactiva
2.1. Sustancias químicamente definidas: denominación genérica, denomina-
ción química según la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones
genéricas internacionales y abreviaturas. Número CAS (Chemical
AbstractsServiceNumber).
Microorganismos: denominación y descripción taxonómica según los
códigos de nomenclatura internacionales. También podrán emplearse
otrosmanualesdeclasificaciónreconocidosinternacionalmente(1).
Preparados enzimáticos: denominación según las principales actividades
enzimáticasdescritasenIUB/UIQPA.NúmerosEINECSyCAS.
2.2. Fórmulaempíricayestructuralypesomolecular.Silasustanciaactivaes
un producto de fermentación, composición cualitativa y cuantitativa de
losprincipalescomponentes.
Microorganismos: nombre y lugar de la colección de cultivos donde se
encuentre depositada la cepa, si es posible una colección de la CE, y
número de registro, modificaciones genéticas y todas las propiedades
pertinentesparasuidentificación.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—14
(1) ComoelManualofSystematic Bacteriology deBergey,TheYeasts,ataxonomicstudy
deLodderyKregervanRij, AinsworthandBisby'sDictionaryoftheFungi deHawks-
worth,SuttonyAinsworth,o TheGenusAspergillus deRaperyFennel.
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Preparados enzimáticos: origen biológico (si son de origen microbiano:
nombreylugardelacoleccióndecultivosdondeseencuentredepositada
lacepa,siesposibleunacoleccióndelaCE,ynúmeroderegistro,modi-
ficaciones genéticas y todas las propiedades pertinentes para su
identificación), actividadesenrelaciónconloscorrespondientessustratos
tipoquímicamentepurosyotrascaracterísticasfisicoquímicas.
2.3.Gradodepureza
Composicióncualitativaycuantitativadelasimpurezas.
Microorganismos:estabilidadgenéticaypurezadelascepascultivadas.
Preparadosenzimáticos:
— pureza [grado de contaminación microbiana, metales pesados,
ausenciadetoxinas(porejemplo,micotoxinas)procedentesdelorga-
nismofuente,demostradaporunmétodoadecuado];
— ausencia de actividad antimicrobiana al nivel de utilización en el
pienso,determinadaporunmétodoapropiado;
— composición de los componentes no enzimáticos (particularmente de
lossólidosorgánicostotales).
2.4.Propiedadespertinentes
Sustancias químicamente definidas: propiedades electrostáticas, punto de
fusión, punto de ebullición, temperatura de descomposición, densidad,
tensióndevapor,solubilidadenaguayendisolventesorgánicos,espectro
demasaydeabsorciónycualquierotrapropiedadfísicapertinente.
Microorganismos: propiedades relevantes para la identificación y el uso
previsto (por ejemplo, forma vegetativa o esporulada, UFC por gramo,
etc.).
Preparados enzimáticos: valores óptimos de pH y temperatura y demás
propiedadespertinentes.
3.Propiedadesfisicoquímicas,tecnológicasybiológicasdeladitivo
3.1. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
por ejemplo, viabilidad) respecto a agentes atmosféricos tales como la
luz,latemperatura,elpH,lahumedadyeloxígeno.Períododevalidez.
3.2. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
por ejemplo, viabilidad) durante la preparación de las premezclas y los
piensos,enparticular,estabilidadfrenteelcalor,lapresiónylahumedad.
Eventualesproductosdedescomposición.
3.3. Estabilidad (para los microorganismos: pérdida de actividad biológica,
porejemplo, viabilidad) durante laconservacióndelaspremezclas ylos
piensosencondicionesdeterminadas.Períododevalidez.
3.4. Otras propiedades fisicoquímicas, tecnológicas y biológicas pertinentes,
como la aptitud para formar mezclas homogéneas en las premezclas y
en los piensos, propiedades en relación con la formación de polvo y,
paralosmicroorganismosylospreparadosenzimáticos,evaluacióndela
resistencia a la degradación o a la pérdida de actividad biológica en el
tractodigestivoomediantesistemasdesimulación invitro.
3.5. Incompatibilidades o interacciones fisicoquímicas o biológicas (por
ejemplo con los piensos, con otros aditivos aprobados o con medica-
mentos).
4.Métodosdecontrol
4.1. Descripción de los métodos aplicados para establecer los criterios enun-
ciadosenlospuntos1.3,2.3,2.4,3.1,3.2,3.3y3.4deestecapítulo.
4.2. Descripción de los métodos de análisis cualitativo y cuantitativo
empleados para determinar los residuos de aditivos en los productos
animales.
4.3. Sidichosmétodoshansidopublicados,bastaráconindicarlasreferencias
bibliográficas,debiéndosefacilitarunaseparatadelapublicación.
5.Propiedadesbiológicasdeladitivo
5.1. Coccidiostáticos y otros medicamentos: datos sobre los efectos profilác-
ticos(porejemplo,morbilidad,númerodeooquistesycalificacióndelas
lesiones).1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—15
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5.2. Aditivos zootécnicos distintos de los contemplados en el punto 5.1,
incluidos, en su caso, los microorganismos y preparados enzimáticos:
datos sobre los efectos en la eficacia nutritiva, en el crecimiento de los
animales,enlascaracterísticasyelrendimientodelaproducciónanimal,
enelbienestaranimalyenotrosparámetrosquetenganefectospositivos
enlaproducciónanimal.
5.3. Eventualescontraindicacionesoadvertencias,incluidaslasincompatibili-
dadesbiológicas,justificándolas.
6.Indicacióncuantitativaycualitativadeloseventualesresiduosencon-
trados en productos de origen animal después de haber seguido las
condicionesdeempleodeladitivoprevistas.
7.Otrascaracterísticas pertinentesparalaidentificacióndeladitivo.1987L0153—ES—31.08.1994—001.001—16