2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Estedocumentoesuninstrumentodedocumentaciónynocomprometelaresponsabilidaddelasinstituciones
►B DIRECTIVA2001/83/CEDELPARLAMENTOEUROPEOYDELCONSEJO
de6denoviembrede2001
porlaqueseestablece uncódigocomunitariosobremedicamentosparausohumano
(DO L 311 de 28.11.2001, p. 67)
Modificada por:
Diario Oficial
nopágina fecha
►M1 Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de
enero de 2003L 33 30 8.2.2003
▼B
DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y
DELCONSEJO
de6denoviembrede2001
por la queseestablece uncódigo comunitario sobre medicamentos
parausohumano
EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particularsu artículo 95,
Vista la propuesta de la Comisión,
Visto el dictamen del Comité Económico y Social (
1),
De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del
Tratado (2),
Considerando lo siguiente:
(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965,
relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamenta-rias y administrativas, sobre medicamentos (
3), la Directiva 75/
318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la
aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre
normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materiade pruebas de medicamentos (
4), la segunda Directiva 75/319/
CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproxi-mación de disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas sobre especialidades farmacéuticas (
5), la Direc-
tiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por laque amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEEy 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes envacunas, toxinas, sueros y alergenos (
6), la Directiva 89/343/
CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía
el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementariassobre radiofármacos (89/343/CEE) (
7), la Directiva 89/381/CEE
del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el
ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/
CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales,reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéu-ticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre losmedicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos (
8),
la Directiva 92/25/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992,
relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos
para uso humano (9), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31
de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensa-ción de los medicamentos de uso humano (
10), la Directiva 92/
27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etique-
tado y al prospecto de los medicamentos de uso humano (11), la2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún
en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001.
(3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la cons-
tituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p.
9).
(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la consti-
tuye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p.
28).
(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(9) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(10) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(11) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
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Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, rela-
tiva a la publicidad de los medicamentos para uso humano (1), y
la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de
1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Direc-
tivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación delas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobremedicamentos y por la que se adoptan disposiciones complemen-tarias para los medicamentos homeopáticos (
2), han sido
modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial.
Conviene, en aras de una mayor racionalidad y claridad,proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolasen un texto único.
(2) Toda regulación en materia de producción, distribución o utiliza-ción de los medicamentos debe tener por objetivo esencial lasalvaguardia de la salud pública.
(3) No obstante, los medios que se utilicen para la consecución deeste objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industriafarmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el senode la Comunidad.
(4) Las disparidades que presentan determinadas disposicionesnacionales y, en particular, las disposiciones referentes a losmedicamentos, con exclusión de las sustancias o combinacionesde sustancias que sean alimentos, alimentos destinados a los
animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios
de medicamentos en el seno de la Comunidad y por esta razón,repercuten directamente en el funcionamiento del mercado inte-rior.
(5) Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y paraalcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximaciónde las disposiciones correspondientes.
(6) Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es impor-tante, por una parte, determinar las reglas relativas al control delos medicamentos y por otra, precisar las funciones queincumben a las autoridades competentes de los Estados miem-bros, con miras a asegurar la observancia de las disposiciones
legales.
(7) Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden
entenderse en su relación recíproca y su significación relativaestá en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se
destine el medicamento.Los documentos e informes que se
adjunten a la solicitud de autorización de comercialización debendemostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a losriesgos potenciales.
(8) El establecimiento de normas y protocolos para la realización depruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz parael control de las mismas y, por consiguiente, para la protecciónde la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos
en la medida en que fijen normas comunes para la realización de
la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.
(9) La experiencia demuestra que conviene concretar aún más loscasos en que, con vistas a la autorización de un medicamento
esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innece-
sario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas,farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no sedesfavorezca a las empresas innovadoras.
(10) No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de laspruebas en personas o animales se oponen consideraciones deorden público.
(11) La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estadosmiembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(2) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
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sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios
comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posiblesdivergencias en la apreciación.
(12) Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimientocentralizado de autorización de la Comunidad, previsto en elReglamento (CEE) n
o2309/93 del Consejo, de 22 de julio de
1993, por el que se establecen procedimientos comunitariospara la autorización y supervisión de medicamentos de usohumano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea
para la Evaluación de Medicamentos (
1), las autorizaciones de
comercialización otorgadas por la autoridad competente de unEstado miembro han de ser aceptadas, por las autoridadescompetentes de los demás Estados miembros, a no ser queexistan motivos graves para suponer que la autorización del
medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública.
En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de lacalidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarsea cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cues-tión, que conduzca a una decisión única sobre los puntoslitigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados.
Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido
que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y losEstados miembros.
(13) Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farma-céuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluaciónde Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n
o2309/
93 anteriormente citado.
(14) La presente Directiva constituye una etapa importante en la
realización del objetivo de la libre circulación de los medica-mentos.Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas conel objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experienciaadquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de espe-
cialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos
a la libre circulación que subsisten todavía.
(15) Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad deesfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización decomercialización de los medicamentos, los Estados miembrosdeben preparar de forma sistemática informes de evaluación
respecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, e
intercambiar dichos informes previa solicitud.Además, cualquierEstado miembro debe poder suspender el estudio de una soli-citud de autorización de comercialización de un medicamentoque esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reco-
nocimiento de la decisión que adopte este último Estado
miembro.
(16) Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renun-ciarse a los controles específicos de la calidad de losmedicamentos importados de terceros países cuando la Comu-nidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarse
de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles
necesarios.
(17) Conviene adoptar disposiciones específicas para los medica-mentos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, asícomo para los medicamentos derivados de la sangre y delplasma humanos.
(18) Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos
debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/
Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la quese establecen las medidas fundamentales relativas a la protección2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamento
(CE) no649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).
▼B
radiológica de las personas sometidas a exámenes y tratamientos
médicos (1).También debe tenerse en cuenta la Directiva 80/836/
Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980, por la que se
modifican las directivas que establecen las normas básicas rela-
tivas a la protección sanitaria de la población y de lostrabajadores contra los peligros que resultan de las radiacionesionizantes (
2) cuyo objetivo es evitar la exposición de trabaja-
dores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel excesivo o
innecesariamente elevado y, en particular, la letra c) de su
artículo 5, que exige un régimen de autorización previa para laadición de sustancias radiactivas en la producción y fabricaciónde los medicamentos y para la importación de dichos medica-mentos.
(19) La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo deEuropa por fomentar la donación de sangre y de plasma deforma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia
en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda
la Comunidad y para garantizar el respeto de los principioséticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origenhumano.
(20) La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad yeficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasmahumanos debe aplicarse de la misma forma tanto en los estable-cimientos públicos como en los privados, así como a la sangreimportada de países terceros.
(21) Dadas las especiales características de los medicamentoshomeopáticos, como son la débil concentración de principios
activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadís-
tica convencional sobre ensayos clínicos, parece convenienteestablecer un procedimiento de registro simplificado especialpara los medicamentos homeopáticos que se comercialicen sinuna indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosifi-cación que no presenten riesgo alguno para el paciente.
(22) Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopeaoficial y preparados según un método homeopático puedenasimilarse, a efectos de registro y de autorización de comerciali-
zación, a los medicamentos homeopáticos.
(23) Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medica-mentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y
ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y suinocuidad.
(24) Las normas referentes a la fabricación, al control y a las inspec-ciones de los medicamentos homeopáticos deben serarmonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comu-nidad de medicamentos seguros y de buena calidad.
(25) En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercia-licen con indicación terapéutica o en una presentación quepudiera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico espe-rado, deberán aplicarse las normas habituales para la
autorización de comercialización de los medicamentos.En parti-
cular, a los Estados miembros en los que exista una tradiciónhomeopática se les debe permitir la aplicación de normas especí-ficas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes ademostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos,siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.
(26) A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitarque los controles efectuados en un Estado miembro se efectúende nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las condi-2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 5
(1) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000
por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
(2) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/
Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el
13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).
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ciones mínimas de fabricación y de importación de medica-
mentos procedentes de terceros países y la concesión de lasautorizaciones relativas a éstas.
(27) Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el controlde la fabricación de los medicamentos estén garantizados por
una persona que responda a unas condiciones mínimas de capa-
citación profesional.
(28) El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorizaciónpara comercializar un medicamento inmunológico o de un medi-camento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrarsu capacidad de garantizar de manera continua la conformidadde los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivadosde sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capa-
cidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo
permita, la ausencia de contaminación viral específica.
(29) Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan losmedicamentos al público.
(30) A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad
tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medica-
mentos obtenidos lícitamente para su uso personal.Tambiéndebe ser posible que una persona establecida en un Estadomiembro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razo-nable de medicamentos destinados a su uso personal.
(31) Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) no2309/93,
algunos medicamentos son objeto de una autorización comuni-taria de comercialización.En estas condiciones, es conveniente
establecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos
amparados por una autorización comunitaria de comercializa-ción.En consecuencia, conviene fijar los criterios en que sebasarán las decisiones comunitarias que se adopten.
(32) Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios debase aplicables a la clasificación relativa al despacho de medica-mentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado,inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por
el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización reali-
zados en el marco de las Naciones Unidas en relación con losestupefacientes y los psicotropos.
(33) Las disposiciones referidas a la clasificación en materia dedispensación de medicamentos no afectan a las disposiciones delos regímenes nacionales de seguridad social relativas al reem-bolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.
(34) Muchas operaciones de distribución al por mayor de medica-mentos para uso humano pueden abarcar simultáneamentevarios Estados miembros.
(35) Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución demedicamentos, desde su fabricación o su importación en laComunidad hasta su despacho al público, de forma que quede
garantizado que los medicamentos se conservan, transportan y
manipulan en condiciones adecuadas.Las disposiciones queconviene adoptar con este objetivo facilitarán considerablementela retirada del mercado de productos defectuosos y permitiránluchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.
(36) Cualquier persona que participe en la distribución al por mayorde medicamentos debe ser titular de una autorización específica.No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los
farmacéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos
al público y que se limiten a esta actividad.Sin embargo, paracontrolar el conjunto de la cadena de distribución de medica-mentos, es necesario que los farmacéuticos y personasfacultadas para dispensar medicamentos al público conserven
registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.
(37) La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales,
cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 6
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Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones conce-
didas por los demás Estados miembros.
(38) Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas quesuministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personasautorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas
obligaciones de servicio público.Dichos Estados miembros
deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayo-ristas establecidos en su territorio.Asimismo, deben poderaplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembrossiempre que no impongan ninguna obligación más estricta quelas que imponen a sus propios mayoristas y que puedan conside-
rarse justificadas por razones de protección de la salud pública y
proporcionadas al objetivo relativo a dicha protección.
(39) Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse eletiquetado y la redacción del prospecto.
(40) Las disposiciones relativas a la información a los pacientesdeben garantizar un nivel elevado de protección de los consumi-dores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partirde una información completa y comprensible.
(41) La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado ycuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en lapresente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse pormotivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.
(42) La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplica-ción de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros en materia de publi-cidad engañosa (
1).
(43) Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidasespecíficas relativas a la publicidad de los medicamentos.Entredichas medidas existen disparidades.Estas disparidades influyenen el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de quela publicidad que se difunde en un Estado miembro puede
producir efectos en los demás Estados miembros.
(44) La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989,sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas de los Estados miembros rela-tivas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva (
2),
prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponiblesúnicamente por prescripción facultativa en el Estado miembrodel que dependa el organismo de radiodifusión televisiva.
Procede generalizar este principio ampliándolo a otros medios
de comunicación.
(45) La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos
que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría
afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva eimprudente.Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, porlo tanto, responder a determinados criterios esenciales queconviene definir.
(46) Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de mues-tras al público practicada con fines de promoción.
(47) La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadaspara prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información dedichas personas.No obstante, conviene establecer para esta
información unas condiciones estrictas y un control efectivo,
inspirándose, principalmente, en los trabajos realizados en elmarco del Consejo de Europa.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/
CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(2) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/
36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
▼B
(48) La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control
adecuado y eficaz.A este respecto, es conveniente inspirarse en
los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.
(49) Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en lapromoción de los medicamentos.Por este motivo, convieneimponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obliga-
ción de entregar a la persona que visiten un resumen de las
características del producto.
(50) Las personas facultadas para prescribir medicamentos debenrealizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarseinfluidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.
(51) Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos,respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personasfacultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que sefamiliaricen con los nuevos medicamentos y adquieran expe-riencia respecto a su utilización.
(52) Si bien es importante que las personas facultadas para prescribiro dispensar medicamentos dispongan de fuentes de informaciónneutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en elmercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los queincumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de
su situación particular.
(53) Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medica-
mentos instaure un mecanismo mediante el cual puedagarantizarse que toda la información comunicada respecto a unmedicamento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.
(54) A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras sucomercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comu-nidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico ytécnico.
(55) Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la
armonización internacional de las definiciones, de la termino-
logía y del desarrollo tecnológico en el ámbito de lafarmacovigilancia.
(56) Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicarinformación sobre reacciones adversas a los medicamentos
comercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que
las autoridades competentes compartan la información al mismotiempo.
(57) Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemasde farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objetode un proceso autorización centralizada y, por otra, de los auto-
rizados por otros procedimientos.
(58) Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser
responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen,de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.
(59) Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de lapresente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE delConsejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen losprocedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecu-ción atribuidas a la Comisión (
1).
(60) Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cual-
quier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al
progreso científico y técnico.
(61) La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de losEstados miembros relativas a los plazos de transposición de lasDirectivas indicadas en la parte B del Anexo II,2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.
▼B
HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
TÍTULO I
DEFINICIONES
Artículo 1
A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
1)Especialidad farmacéutica:
todo medicamento previamente elaborado, comercializado bajo una
denominación especial y un determinado acondicionamiento;
2)Medicamento:
toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como
poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a
las enfermedades humanas;
se considerarán asimismo medicamentos todas las sustancias o
combinación de sustancias que puedan administrarse al hombre
con el fin de establecer un diagnóstico médico o de restablecer,corregir o modificar las funciones fisiológicas del hombre;
3)Sustancia:
cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:— humano, como:
la sangre humana y sus productos derivados;
— animal, como:
los microorganismos, animales enteros, partes de órganos,
secreciones animales, toxinas, sustancias obtenidas por extrac-ción, productos derivados de la sangre;
— vegetal, como:
los microorganismos, plantas, partes de plantas, secreciones
vegetales, sustancias obtenidas por extracción;
— químico, como:
los elementos, materias químicas naturales y productos
químicos de transformación y de síntesis;
4)Medicamento inmunológico:
todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y aler-
genos:
a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:
i) los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa
como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipolio-
melítica, la vacuna antivariólica;
ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmu-
nidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, lastoxinas utilizadas en los tests de Schick y de Dick, la bruce-lina;
iii) los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva,
como la antitoxina diftérica, la globulina antivariólica, la
globulina antilinfocítica;
b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medica-
mento destinado a detectar o provocar una alteración adquirida
y específica en la respuesta inmunológica a un agente alergi-zante;
5)Medicamento homeopático:
todo medicamento obtenido a partir de productos, sustancias o
compuestos denominados cepas homeopáticas, con arreglo a unprocedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farma-copea europea o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en
la actualidad de forma oficial en los Estados miembros;
un medicamento homeopático podrá igualmente contener varios
principios;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 9
▼B
6)Radiofármaco:
cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso,
contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incor-porados con algún objetivo médico;
7)Generador de radionucleidos:
cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a partir
del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido por elución o
por cualquier otro método y utilizado en un radiofármaco;
8)Equipo reactivo de radionucleidos:
cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con
radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de su
administración;
9)Precursor de radionucleidos:
cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiactivo
de otras sustancias antes de su administración;
10)Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:
medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados
industrialmente por establecimientos públicos o privados; dichosmedicamentos comprenden, en particular, albúmina, factores decoagulación e inmunoglobulinas de origen humano;
11)Reacción adversa:
cualquier respuesta nociva e involuntaria a un medicamento,
producida a dosis aplicadas normalmente en el hombre para laprofilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o parael restablecimiento, la corrección o la modificación de funciones
fisiológicas;
12)Reacción adversa grave:
cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en
peligro la vida del paciente, exija una hospitalización o la prolon-gación de la misma, ocasione una invalidez o una incapacidad
significativa o persistente o produzca una anomalía o malforma-
ción congénita;
13)Reacción adversa inesperada:
cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuen-
cias no concuerden con el resumen de las características del
producto;
14)Informes periódicos de actualizados en materia de seguridad:
los informes periódicos que contengan las informaciones regis-
tradas con arreglo al artículo 104;
15)Estudios de seguridad posteriores a la autorización:
un estudio farmacoepidemiológico o un ensayo clínico efectuados
de conformidad con los términos de la autorización de comerciali-zación y realizado con el propósito de identificar o cuantificar unriesgo para la seguridad relativo a un medicamento autorizado;
16)Abuso de medicamentos:
el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de medica-
mentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o psicológicas;
17)Distribución al por mayor de medicamentos:
toda actividad que consista en obtener, conservar, suministrar o
exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al
público; estas actividades serán realizadas con fabricantes o susdepositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéu-ticos y personas autorizadas o facultadas, en el Estado miembrode que se trate, para dispensar medicamentos al público;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
18)Obligación de servicio público:
la obligación de los mayoristas de garantizar permanentemente una
provisión de medicamentos suficiente para responder a las necesi-dades de un territorio geográficamente determinado, así como laentrega del suministro solicitado, en cualquier punto de ese terri-torio, en plazos muy breves;
19)Receta médica:
cualquier receta médica extendida por un profesional de la salud
facultado a estos efectos;
20)Denominación del medicamento:
la denominación, que podrá ser un nombre arbitrario o una deno-
minación común o científica acompañada de una marca o delnombre del fabricante; cuando sea un nombre arbitrario, no deberáprestarse a confusión con la denominación común;
21)Denominación común:
la denominación común internacional recomendada por la Organi-
zación Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominacióncomún usual;
22)Dosis del medicamento:
el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por
unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función dela presentación;
23)Acondicionamiento primario:
el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se
encuentre en contacto directo con el medicamento;
24)Embalaje exterior:
el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario;
25)Etiquetado:
las menciones que consten en el embalaje exterior o en el acondi-
cionamiento primario;
26)Prospecto:
la nota informativa para el usuario, que acompañe al medicamento;
27)Agencia:
la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos estable-
cida por el Reglamento (CEE) n
o2309/93.
28)Riesgo para la salud pública:
todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del
medicamento.
TÍTULO II
ÁMBITODEAPLICACIÓN
Artículo 2
Las disposiciones de la presente Directiva se aplicarán a los medica-
mentos para uso humano producidos industrialmente y destinados aser comercializados en los Estados miembros.
Artículo 3
La presente Directiva no se aplicará a:1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una
prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denomi-
nada comúnmente fórmula magistral);
2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las
indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensación2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 11
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directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denomi-
nada comúnmente fórmula oficinal);
3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desa-
rrollo;
4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior
realizada por un fabricante autorizado;
5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen
humano.
Artículo 4
1.Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del
cumplimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra laradiación de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicosni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas de
seguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadores
contra los peligros de la radiación ionizante.
2.La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del
Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de
la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustan-cias terapéuticas de origen humano (
1).
3.Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las
competencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fija-
ción de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbitode aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, pormotivos sanitarios, económicos y sociales.
4.La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legisla-
ciones nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o eluso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos.Los Estadosmiembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales
correspondientes.
Artículo 5
Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vigente y
con miras a atender necesidades especiales, excluir de las disposicionesde la presente Directiva a los medicamentos que se suministren aten-diendo a un encargo leal y no solicitado, elaborados de acuerdo conlas especificaciones de un facultativo reconocido y que los destine asus pacientes particulares bajo su responsabilidad personal directa.
TÍTULO III
COMERCIALIZACIÓN
CAPÍTULO 1
Autorizacióndecomercialización
Artículo 6
1.No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado
miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembrohaya concedido una autorización de comercialización, de conformidadcon la presente Directiva, o sin que se haya concedido una autorizaciónde conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n
o2309/93.
2.La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo
exigida para los generadores de radionucleidos, equipos reactivos deradionucleidos y los radiofármacos precursores de radionucleidos, asícomo para los radiofármacos preparados industrialmente.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 12
(1) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
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Artículo 7
Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado
en el momento de su uso por una persona o una institución que según
la legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos,
en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de genera-dores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos oprecursores de radionucleidos autorizados, con arreglo a las instruc-ciones del fabricante.
Artículo 8
1.Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un
medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Regla-
mento (CEE) n
o2309/93, se presentará una solicitud ante la autoridad
competente del Estado miembro en cuestión.
2.La autorización de comercialización sólo podrá concederse a
aquellos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.
3.La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos
presentados, con arreglo al Anexo I:
a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solicitante y, en
su caso, del fabricante;
b) denominación del medicamento;
c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del
medicamento, de acuerdo con la terminología ordinaria, excluyendolas fórmulas químicas empíricas, y con la denominación comúninternacional recomendada por la Organización Mundial de la
Salud, cuando exista tal denominación;
d) descripción del modo de fabricación;
e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones adversas;
f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y
período o plazo de validez previsto;
g) si ha lugar, las razones por las cuales han de tomarse medidas de
precaución o de seguridad al almacenar el medicamento, al adminis-trarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, juntocon la indicación de cualquier riesgo potencial que presente el
medicamento para el medio ambiente;
h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante
(análisis cualitativo y cuantitativo de los componentes y delproducto acabado, pruebas especiales, por ejemplo, pruebas de este-
rilidad, pruebas para la búsqueda de sustancias pirógenas, búsqueda
de metales pesados, pruebas de estabilidad, pruebas biológicas y detoxicidad, controles de los productos intermedios de la fabricación);
i) resultado de las pruebas:
— fisioquímicas, biológicas o microbiológicas;
— toxicológicas y farmacológicas;— clínicas;
j) un resumen de las características del producto, con arreglo al
artículo 11, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior
y del acondicionamiento primario del medicamento así como el
prospecto;
k) un documento del que se desprenda que el fabricante está autorizado
en su país para fabricar medicamentos;
l) una copia de la autorización de comercialización obtenida para el
medicamento en otro Estado miembro o en un tercer país, juntocon la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando
una solicitud de autorización presentada de conformidad con la
presente Directiva, una copia del resumen de las características delproducto propuesto por el solicitante en virtud del artículo 11 oaprobado por las autoridades competentes del Estado miembro envirtud del artículo 21, y una copia del prospecto propuesto conarreglo al artículo 59 o aprobado por la autoridad competente del2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 13
▼B
Estado miembro de conformidad con el artículo 61; los detalles de
cualquier decisión de denegación de autorización, tanto en la Comu-nidad como en un país tercero, y los motivos de tal decisión.
Esta información deberá actualizarse periódicamente.
Artículo 9
Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado
1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización de
un generador de radionucleidos incluirán también la información y lascaracterísticas siguientes:
— una descripción general del sistema junto con una descripción deta-
llada de los componentes del mismo que puedan afectar a la
composición o calidad del preparado nucleido hijo;
— características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.
Artículo 10
1.No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo
8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedadindustrial y comercial:
a) el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las
pruebas toxicológicas y farmacológicas o los de las pruebas clínicas,si puede demostrar:
i) bien que el medicamento es esencialmente similar a un medica-
mento autorizado en el Estado miembro para el que se curse lasolicitud y que el titular de la autorización de comercializacióndel medicamento original consiente en que, para el estudio de lasolicitud de que se trate, se haga uso de la documentación toxi-
cológica, farmacológica y/o clínica que obra en el expediente
del medicamento original;
ii) bien, que el o los componentes del medicamento tienen un uso
médico claramente establecido y presentan una eficacia recono-cida así como un nivel aceptable de seguridad, mediante unabibliografía científica detallada;
iii) bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro
medicamento autorizado en la Comunidad, según las disposi-
ciones comunitarias vigentes, desde hace seis años como
mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que securse la solicitud; el citado período se elevará a diez añoscuando se trate de medicamentos de alta tecnología autorizadosde acuerdo con el procedimiento establecido por el apartado 5del artículo 2 de la Directiva 87/22/CEE del Consejo (
1);
además, los Estados miembros podrán igualmente ampliar el
citado período a diez años, mediante una decisión única quecubra todos los medicamentos comercializados en sus respec-tivos territorios, cuando estimen que así lo exigen lasnecesidades de la salud pública.Los Estados miembros podrán
suspender la aplicación del período de seis años una vez pasada
la fecha del agotamiento de la patente que ampare el medica-mento original.
Sin embargo, en los casos en que el medicamento esté destinado
a un uso terapéutico diferente o deba administrarse por víasdiferentes o con dosificación diferente con respecto a los otrosmedicamentos comercializados, deberán suministrarse los resul-
tados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y/o clínicas
apropiadas.
b) por lo que se refiere a los nuevos medicamentos que contengan
componentes conocidos, que no hayan sido combinados todavía
con fines terapéuticos, deberán facilitarse los resultados de laspruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a la2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 14
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva derogada por la Directiva 93/41/
CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 40).
▼B
combinación, sin necesidad de facilitar la documentación relativa a
cada componente individual.
2.El Anexo I se aplicará por analogía, cuando se presente una
bibliografía científica detallada en virtud del inciso ii) de la letra a)del apartado 1.
Artículo 11
El resumen de las características del producto recogerá las informa-
ciones siguientes:
1) denominación del medicamento;
2) composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en
componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesariopara una buena administración del medicamento; se emplearánlas denominaciones comunes o las denominaciones químicas;
3) forma farmacéutica;
4) propiedades farmacológicas y, en la medida en que dichas infor-
maciones sean útiles para la utilización terapéutica, elementos defarmacocinética;
5) informaciones clínicas:
5.1. informaciones terapéuticas,5.2. contraindicaciones,
5.3. reacciones adversas (frecuencia y gravedad),
5.4. precauciones particulares de empleo, y para los medicamentos
inmunológicos, deberán tomarse precauciones especiales porparte de las personas que manipulan el medicamento inmunoló-
gico y lo administran a los pacientes, y, en su caso, el paciente
deberá tomar precauciones,
5.5. utilización en caso de embarazo y lactancia,
5.6. interacciones con otros medicamentos y otras formas de interac-
ción,
5.7. posología y modo de administración para adultos y, en la medida
en que ello sea necesario, para niños,
5.8. sobredosis (síntomas, socorros de urgencia, antídotos),5.9. advertencias especiales,
5.10. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar máquinas;
6) informaciones farmacéuticas:
6.1. incompatibilidades mayores,
6.2. duración, si fuera necesario tras la reconstitución del medica-
mento o cuando el acondicionamiento primario sea abierto porprimera vez,
6.3. precauciones particulares de conservación,6.4. naturaleza y contenido del acondicionamiento primario,6.5. precauciones especiales para eliminar medicamentos no utili-
zados o en su caso, residuos derivados de dichos medicamentos;
7) nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la
autorización de comercialización;
8) para los radiofármacos, explicación detallada completa de la
dosimetría interna de la radiación;
9) para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias
para la preparación extemporánea y el control de calidad de estapreparación y, en su caso, tiempo máximo de almacenamientodurante el cual, cualquier preparado intermedio, como un eluido,o el radiofármaco listo para su empleo cumplan las especifica-ciones previstas.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
Artículo 12
1.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que los documentos e informes enumerados en lasletras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y en el inciso ii) de la letra
a) del apartado 1 del artículo 10 sean establecidos por expertos que
reúnan las cualificaciones técnicas o profesionales necesarias, antes deser presentados a las autoridades competentes.Estos documentos einformes serán firmados por dichos expertos.
2.Según sus cualificaciones, la función de tales expertos será:
a) efectuar los trabajos relacionados con su disciplina (análisis, farma-
cología y ciencias experimentales análogas, clínica) y describirobjetivamente los resultados obtenidos (cuantitativos y cualitativos);
b) describir las comprobaciones que hayan realizado con arreglo al
Anexo I, así como el de dictaminar especialmente:
— en el caso del analista, si el medicamento guarda conformidad
con la composición declarada, proporcionando para ello todaslas justificaciones pertinentes en relación con los métodos decontrol que utilizará el fabricante,
— en el caso del farmacólogo o en el del especialista de análoga
competencia experimental, cuál es la toxicidad del medicamentoy cuáles son sus propiedades farmacológicas comprobadas,
— en el caso del clínico, si ha podido encontrar en las personas
tratadas con el medicamento los efectos correspondientes a losinformes aportados por el solicitante en aplicación de losartículos 8 y 10 y, si el producto medicamento se tolera bien,
qué posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindica-
ciones y reacciones adversas;
c) justificar el recurso eventual a la bibliografía científica detallada
mencionada en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo10, en las condiciones previstas en el Anexo I.
3.Los informes detallados de los expertos formarán parte del expe-
diente que el solicitante presente a las autoridades competentes.
CAPÍTULO 2
Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopá-
ticos
Artículo 13
1.Los Estados miembros velarán para que los medicamentos
homeopáticos que se fabriquen y comercialicen en la Comunidad seregistren o autoricen con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15y 16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un
registro o por una autorización acordado(a) de conformidad con la
legislación nacional hasta el 31 de diciembre de 1993 (e independien-temente de la extensión de dicho registro o de dicha autorizacióndespués de esa fecha).Cada Estado miembro tendrá debidamente encuenta los registros o las autorizaciones ya expedidos por otro Estadomiembro.
2.Un Estado miembro podrá abstenerse de establecer un procedi-
miento de registro simplificado especial de los medicamentos
homeopáticos a que se refiere el artículo 14.El Estado miembro
informará de ello a la Comisión.Dicho Estado miembro deberápermitir, en tal caso, la utilización en su territorio de los medicamentosregistrados por otros Estados miembros con arreglo a los artículos 14 y15.
Artículo 14
1.Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado
especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condi-ciones que a continuación se exponen:
— vía de administración oral o externa;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
— ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en
cualquier información relativa al medicamento;
— grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en
particular, el preparado no deberá contener más de una parte por10 000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosis
más baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de
aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamentoalopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.
Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la
dispensación del medicamento en el momento del registro.
2.Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apar-
tado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos
22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimiento
de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos,con excepción de la prueba del efecto terapéutico.
3.La prueba del efecto terapéutico no será necesaria para los medi-
camentos homeopáticos registrados con arreglo al apartado 1 delpresente artículo, o, en su caso, admitidos según el apartado 2 delartículo 13.
Artículo 15
La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una
serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s)
homeopática(s).A dicha solicitud se adjuntarán los documentos
siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéuticay la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:
— denominación científica u otra denominación que figure en una
farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las
distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados dedilución que vayan a registrarse;
— informe en el que se describa la obtención y el control de la cepa o
cepas y se justifique su carácter homeopático, basándose en unabibliografía apropiada;
— informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas
farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos dedilución y de dinamización;
— autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;— copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos
para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;
— una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del acon-
dicionamiento primario de los medicamentos que vayan aregistrarse;
— información sobre la estabilidad del medicamento.
Artículo 16
1.Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en
el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados conarreglo a los artículos 8, 10 y 11.
2.Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus
respectivos territorios normas específicas para las pruebas toxicoló-gicas, farmacológicas y clínicas de los medicamentos homeopáticos
distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con
arreglo a los principios y particularidades de la medicina homeopáticade cada Estado miembro.
En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comi-
sión las normas específicas vigentes.
3.Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los
medicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en elapartado 1 del artículo 14.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
CAPÍTULO 3
Procedimiento relativo alaautorización decomercialización
Artículo 17
1.Los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas
para garantizar que el procedimiento para conceder una autorizaciónde comercialización de un medicamento se haya efectuado dentro delos doscientos diez días siguientes a la presentación de una solicitud
válida.
2.Si un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro
Estado miembro se está estudiando de forma efectiva una solicitud deautorización de un medicamento podrá dejar en suspenso el estudiodetallado de la solicitud a la espera del informe de evaluación prepa-
rado por el otro Estado miembro de conformidad con el apartado 4
del artículo 21.
El Estado miembro interesado informará al otro Estado miembro y al
solicitante acerca de su decisión de dejar en suspenso el examen minu-cioso de dicha solicitud.Tan pronto como haya terminado el examende la solicitud y haya tomado una decisión, el otro Estado miembro
enviará una copia de su informe de evaluación al Estado miembro inte-
resado.
Artículo 18
Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto
en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembro
ha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autori-
zación en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembrosolicitará sin demora a las autoridades del Estado miembro que hubiereconcedido la autorización que le envíen el informe de evaluación a quese refiere el apartado 4 del artículo 21.
Dentro de los 90 días siguientes a la recepción del informe de evalua-
ción, el Estado miembro interesado deberá reconocer la decisión delprimer Estado miembro y el resumen de las características del medica-mento que éste hubiera aprobado o, si considera que existen motivospara suponer que la autorización del medicamento de que se tratepuede constituir un riesgo para la salud pública, aplicar los procedi-
mientos contemplados en los artículos 29 a 34.
Artículo 19
Para instruir la solicitud presentada en virtud del artículo 8 y del apar-
tado 1 del artículo 10, la autoridad competente de los Estadosmiembros:
1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con el
artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 y examinará si reúne lascondiciones de concesión de la autorización de comercialización;
2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser nece-
sario, sus productos intermedios u otros componentes, al control deun laboratorio estatal o de un laboratorio designado a este efecto yse asegura de que son satisfactorios los métodos de control utili-zados por el fabricante y descritos en la documentación de la
solicitud, con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente
en lo referente a los elementos mencionados en el apartado 3 del
artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10.Cuando la autoridad
competente haga uso de esta facultad, los plazos previstos en elartículo 17 quedarán suspendidos hasta que se proporcionen losdatos complementarios requeridos.Asimismo, dichos plazosquedarán suspendidos durante el tiempo concedido, en su caso, alsolicitante para que se explique oralmente o por escrito.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
Artículo 20
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a
fin de que:
a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e impor-
tadores de medicamentos procedentes de terceros países esténcapacitados para llevar a cabo la fabricación en observancia de lasindicaciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado
3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos
descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3del artículo 8;
b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e
importadores de medicamentos procedentes de terceros países, en
casos excepcionales y justificados, a que determinadas fases de la
fabricación y/o determinados controles previstos en la letra a), seefectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autori-dades competentes se efectuarán igualmente en el establecimientoelegido.
Artículo 21
1.Cuando se conceda una autorización de comercialización, la auto-
ridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titularde la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de lascaracterísticas del producto.
2.La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias
para que la información que figure en el resumen concuerde con la
aprobada en el momento de la concesión de la autorización o posterior-
mente.
3.La autoridad competente enviará a la Agencia una copia de la
autorización, junto con el resumen de las características del producto.
4.La autoridad competente elaborará un informe de evaluación y
comentarios sobre el expediente, por lo que se refiere a los resultadosde los ensayos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos del medica-mento de que se trate.El informe de evaluación se actualizará cuandose disponga de nuevos datos que sean importantes para la evaluaciónde la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento.
Artículo 22
En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, podrá
concederse una autorización supeditada a determinadas obligacionesespecíficas en relación con:
— la realización de estudios complementarios tras la concesión de la
autorización,
— la comunicación de reacciones adversas al medicamento.
Estas decisiones excepcionales sólo podrán tomarse por razones obje-
tivas y verificables y deberán basarse en uno de los motivosmencionados en la sección G de la cuarta Parte del Anexo I.
Artículo 23
Tras la concesión de una autorización, el titular de la autorización de la
comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a losmétodos de fabricación y de control previstos en las letras d) y h) delapartado 3 del artículo 8, los avances científicos y técnicos e introducir
las modificaciones necesarias para que el medicamento sea fabricado y
controlado según métodos científicos generalmente aceptados.
Dichas modificaciones deberán ser sometidas a la aprobación de la
autoridad competente del Estado miembro interesado.
Artículo 24
La autorización será válida durante cinco años y podrá renovarse por
períodos de cinco años, previa solicitud del titular presentada al menos2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
tres meses antes de la fecha de expiración y previo examen por la auto-
ridad competente de un informe que incluya en particular el estado dela farmacovigilancia y las demás informaciones pertinentes para la
vigilancia del medicamento.
Artículo 25
La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabri-
cante y, en su caso, del titular.
Artículo 26
Se denegará la autorización cuando de la comprobación de los datos y
documentos enumerados en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo10, se desprenda que:
a) el medicamento es nocivo en sus condiciones normales de empleo, o
b) que el medicamento no tiene efecto terapéutico alguno o éste no ha
sido suficientemente justificado por el solicitante, o
c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa
declarada.
Se denegará asimismo la autorización cuando la documentación y los
datos que se hubieran presentado como fundamento de la solicitud nose ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo10.
CAPÍTULO 4
Reconocimientomutuodeautorizaciones
Artículo 27
1.Para facilitar la adopción, por parte de los Estados miembros, de
decisiones comunes sobre la autorización de medicamentos, basándoseen criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, y conseguir asíla libre circulación de medicamentos en la Comunidad, se crea un
Comité de especialidades farmacéuticas, denominado en lo sucesivo
«el Comité».El Comité estará adscrito a la Agencia.
2.Además de las otras funciones que le confiera el Derecho comu-
nitario, el Comité tendrá por misión examinar los asuntos relativos a laconcesión, modificación, suspensión o retirada de la autorización decomercialización que se hayan presentado de acuerdo con lo dispuestoen la presente Directiva.
3.El Comité establecerá su propio reglamento interno.
Artículo 28
1.Antes de presentar una solicitud de reconocimiento de una auto-
rización de comercialización, el titular de la autorización informará alEstado miembro que haya concedido la autorización en la que se basela solicitud (en lo sucesivo Estado miembro de referencia), de que se
presentará una solicitud con arreglo a la presente Directiva, y le noti-
ficará todas las adiciones efectuadas en el expediente inicial; dichoEstado miembro podrá pedir al solicitante toda la información y todoslos documentos necesarios para poder comprobar si los expedientespresentados son idénticos.
Además, el titular de la autorización solicitará al Estado miembro de
referencia que elabore un informe de evaluación sobre el medicamento
en cuestión o, si fuere necesario, que actualice el informe de evalua-
ción, si éste existe.Dicho Estado miembro elaborará el informe deevaluación o lo actualizará en un plazo de 90 días a partir de la recep-ción de la solicitud.
En el momento en que se presente la solicitud de conformidad con el
apartado 2, el Estado miembro de referencia transmitirá el informe deevaluación al Estado miembro o los Estados miembros afectados por lasolicitud.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
2.Para que se pueda aceptar en uno o varios Estados miembros una
autorización de comercialización expedida por un Estado miembro deconformidad con lo dispuesto en el presente Capítulo, el titular de
dicha autorización presentará una solicitud ante las autoridades compe-
tentes del Estado miembro o Estados miembros interesadosacompañando la información y datos a que se refieren el artículo 8, elapartado 1 del artículo 10 y el artículo 11.El titular deberá acreditarque el expediente es idéntico al aceptado por el Estado miembro de
referencia que le concedió la autorización, o señalar las adiciones o
modificaciones que pueda contener.En ese caso, deberá certificar queel resumen de las características del producto que él mismo propone,de conformidad con el artículo 11, es idéntico al aceptado por elEstado miembro de referencia que le concedió la autorización deconformidad con el artículo 21.También deberá certificar que todos
los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos.
3.El titular de la autorización de comercialización comunicará a la
Agencia la solicitud, le informará de los Estados miembros interesados,
así como de las fechas de presentación de las solicitudes, y le enviaráuna copia de la autorización concedida por el Estado miembro de refe-rencia.Deberá enviar también a la Agencia copias de cualquier otraautorización de comercialización concedida por los demás Estadosmiembros para ese mismo medicamento, y tendrá que indicar si una
solicitud de autorización es ya objeto de examen en un Estado
miembro.
4.Salvo en el supuesto excepcional previsto en el apartado 1 del
artículo 29, cada Estado miembro aceptará la primera autorización de
comercialización concedida por el Estado miembro de referencia dentrode los 90 días siguientes a la recepción de la solicitud.Informará deello al Estado miembro de referencia que concedió la primera autoriza-ción, a los demás Estados miembros a los que concierna la solicitud, a
la Agencia y al titular de la autorización de comercialización.
Artículo 29
1.Si un Estado miembro considera que existen motivos para pensar
que la autorización de comercialización del medicamento puedepresentar un riesgo para la salud pública, informará de ello sin demoraal solicitante, al Estado miembro de referencia, a los demás Estados
miembros implicados en la solicitud y a la Agencia.El Estado
miembro expondrá minuciosamente sus motivos e indicará las medidasque pueden resultar necesarias para corregir las insuficiencias de lasolicitud.
2.Todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un
acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la soli-citud.Ofrecerán al solicitante la posibilidad de exponer su punto devista oralmente o por escrito.No obstante, si, en el plazo mencionadoen el apartado 4 del artículo 28, los Estados miembros no hubieren
llegado a un acuerdo, someterán sin demora el asunto a la Agencia
para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 32.
3.Dentro del plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, los
Estados miembros interesados proporcionarán al Comité una declara-ción pormenorizada de las cuestiones sobre las que no pudieronalcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo.Se facilitará alsolicitante una copia de esta información.
4.En cuanto el solicitante haya sido informado de que se ha recu-
rrido al Comité, le enviará sin demora una copia de la información ydocumentos mencionados en el apartado 2 del artículo 28.
Artículo 30
Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de
comercialización presentadas de conformidad con el artículo 8, el apar-tado 1 del artículo 10 y el artículo 11, y los Estados miembros hayanadoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o conla suspensión de ésta o su retirada, cualquier Estado miembro, la Comi-sión o el titular de la autorización de comercialización podrán recurrir2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el
artículo 32.
El Estado miembro interesado, el titular de la autorización de comer-
cialización o la Comisión deberán identificar con claridad el asuntoque se somete a la consideración del Comité y, si fuere necesario,informarán de ello al titular.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercializa-
ción enviarán al Comité toda la información disponible sobre el asunto.
Artículo 31
En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la
Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o eltitular de la autorización podrán recurrir al Comité para que se apliqueel procedimiento establecido en el artículo 32 antes de que se adopteuna decisión acerca de una solicitud de autorización de comercializa-ción, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de
cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté
formulada una autorización de comercialización, especialmente paratener en cuenta la información recogida de acuerdo con lo dispuestoen el Título IX.
El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con
claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité einformarán de ello al titular de la autorización de comercialización.
Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercializa-
ción del medicamento enviarán al Comité toda la información
disponible sobre la cuestión.
Artículo 32
1.Cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo, el
Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de 90
días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión.
No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los
artículos 30 y 31, este plazo podrá prorrogarse 90 días.
En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá
decidir un plazo más corto.
2.Para examinar la cuestión, el Comité podrá designar como
ponente a uno de sus miembros.Podrá también nombrar expertos inde-
pendientes para que le asesoren en temas específicos.Al nombrar a losexpertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite parala realización de estas funciones.
3.En los casos a que se refieren los artículos 29 y 30, el Comité,
antes de emitir su dictamen, ofrecerá al titular de la autorización decomercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales oescritas.
En el caso a que se refiere el artículo 31, se podrá solicitar al titular de
la autorización de comercialización que presente alegaciones orales o
escritas.
Si lo considera conveniente, el Comité podrá invitar a cualquier otra
persona a que le proporcione información sobre la materia.
El Comité podrá dejar en suspenso la fecha límite mencionada en el
apartado 1 para que el titular de la autorización de la comercializaciónpueda preparar sus alegaciones.
4.La Agencia informará sin demora al titular de la autorización de
comercialización cuando del dictamen del Comité resulte que:
— la solicitud no cumple los criterios de autorización, o
— debe modificarse el resumen de las características del producto
propuesto por el solicitante con arreglo al artículo 11, o
— la autorización debe concederse en determinadas condiciones,
teniendo en cuenta las condiciones que se consideren esenciales2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
para un uso seguro y eficaz del medicamento incluida la farmacovi-
gilancia, o
— debe suspenderse, modificarse o retirarse una autorización de
comercialización.
En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el titular
podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de recurrir.En tal
caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo de 60 días a partir
de la recepción del dictamen, los motivos de su recurso.En un plazo de60 días a partir de la recepción de los motivos del recurso, el Comitédecidirá si debe revisar su dictamen y adjuntará al informe de evalua-ción mencionado en el apartado 5 las conclusiones sobre el recurso.
5.En un plazo de 30 días a partir de su adopción, la Agencia
presentará el dictamen definitivo del Comité a la Comisión, a los
Estados miembros y al titular de la autorización de comercialización,
junto con un informe en el que se explique la evaluación del medica-mento y se expongan las razones en las que se basan sus conclusiones.
En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión de una auto-
rización de comercialización, se adjuntarán al dictamen los siguientesdocumentos:
a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal como
se indica en el artículo 11;
b) en su caso, las condiciones en las que la autorización debe conce-
derse con arreglo al apartado 4.
Artículo 33
En un plazo de 30 días a partir de la recepción del dictamen, la Comi-
sión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud,teniendo en cuenta el Derecho comunitario.
En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una
autorización de comercialización, se adjuntarán los documentosmencionados en las letras a) y b) del apartado 5 del artículo 32.
En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del
dictamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explica-
ción detallada de las razones de las diferencias.
El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solici-
tante.
Artículo 34
1.La decisión definitiva sobre la solicitud se adoptará con arreglo al
procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.
2.Las normas de procedimiento del Comité permanente creado en el
apartado 1 del artículo 121 se modificarán para tener en cuenta lastareas que le corresponden de conformidad con el presente Capítulo.
En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:
— salvo en los casos contemplados en el párrafo tercero del artículo
33, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
— cada Estado miembro contará con 28 días como mínimo para enviar
a la Comisión observaciones por escrito sobre el proyecto de deci-
sión;
— cada Estado miembro podrá solicitar por escrito que el proyecto de
decisión sea debatido por el Comité permanente, pormenorizando
sus motivos.
En el caso de que, a juicio de la Comisión, las observaciones por
escrito de un Estado miembro planteen nuevas cuestiones importantesde índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamende la Agencia, el presidente interrumpirá el procedimiento y devolverála solicitud a la Agencia para un nuevo examen.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este
apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado2 del artículo 121.
3.Toda decisión adoptada de conformidad con el apartado 1 deberá
enviarse a los Estados miembros a quienes concierna el asunto y ser
comunicada al titular de la autorización de comercialización.LosEstados miembros autorizarán o retirarán la autorización de comerciali-zación o introducirán en la autorización las modificaciones que seannecesarias para ajustarse a la decisión dentro de los 30 días siguientesa la notificación de ésta.Informarán de ello a la Comisión y a la
Agencia.
Artículo 35
1.Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de
comercialización para modificar una autorización de comercialización
concedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarse
a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente elmedicamento de que se trate.
La Comisión, previa consulta a la Agencia, adoptará las disposiciones
adecuadas para el examen de las modificaciones introducidas en lostérminos de una autorización de comercialización.
Estas disposiciones comprenderán un sistema de notificación o procedi-
mientos administrativos relativos a las modificaciones de importancia
menor y definirán con precisión el concepto de «modificación de
importancia menor».
La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un regla-
mento de aplicación, con arreglo al procedimiento contemplado en elapartado 2 del artículo 121.
2.En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos
establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis
a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
Artículo 36
1.Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los
términos de una autorización de comercialización concedida según lodispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son nece-sarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a la
Agencia para que se apliquen los procedimientos establecidos en los
artículos 32, 33 y 34.
2.Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 31, en casos excep-
cionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger lasalud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, el Estadomiembro podrá suspender la comercialización y la utilización en suterritorio del medicamento de que se trate.A más tardar el día hábil
siguiente, dicho Estado informará a la Comisión y a los demás Estados
miembros de los motivos de dicha medida.
Artículo 37
Los artículos 35 y 36 se aplicarán por analogía a los medicamentos
autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité
emitido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEEantes del 1 de enero de 1995.
Artículo 38
1.La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento
de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirápara información al Parlamento Europeo y al Consejo.
2.Antes del 1 de enero de 2001, la Comisión publicará un informe
detallado sobre la aplicación de los procedimientos establecidos en elpresente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesariaspara mejorar dichos procedimientos.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
El Consejo, en las condiciones previstas en el Tratado, decidirá sobre
la propuesta de la Comisión en un plazo de un año a partir de supresentación.
Artículo 39
Las disposiciones de los artículos 27 a 34 no se aplicarán a los medi-
camentos homeopáticos mencionados en el apartado 2 del artículo 16.
TÍTULO IV
FABRICACIÓNEIMPORTACIÓN
Artículo 40
1.Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para
que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la
posesión de una autorización.Esta autorización de fabricación será
necesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.
2.La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para
la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, deacondicionamiento o de presentación.
No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las prepara-
ciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación,en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamentecon vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un labora-torio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados
miembros para efectuar dichas operaciones.
3.La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igual-
mente para las importaciones de medicamentos procedentes deterceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente títuloy el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma maneraen que se aplican a la fabricación.
Artículo 41
Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satis-
facer, al menos, las exigencias siguientes:
a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se
vayan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/
o de su control;
b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo
técnico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que
respondan a las exigencias legales que el Estado miembro intere-
sado prevea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y delcontrol, como de la conservación de los medicamentos, en la obser-vancia de las disposiciones del artículo 20;
c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del
artículo 48.
El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.
Artículo 42
1.La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la
autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una inves-
tigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada envirtud del artículo 41 es exacta.
2.La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la obser-
vancia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadas
obligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien,
posteriormente, en el de su concesión.
3.La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en
la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticasindicadas en dicha solicitud.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
Artículo 43
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la auto-
rización de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de lafecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.
Artículo 44
En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autori-
zación de fabricación de uno de los elementos contemplados en las
letras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del proce-dimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días.En casosexcepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.
Artículo 45
La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solici-
tante información complementaria en lo referente a la informaciónfacilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a lapersona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridadcompetente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos
43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementarios
requeridos hubieran sido facilitados.
Artículo 46
El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:
a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales
previstas por el Estado miembro interesado, tanto desde el puntode vista de la fabricación como de los controles;
b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con
la legislación de los Estados miembros interesados;
c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modifica-
ción que deseara aportar a cualquiera de los informes suministradosen aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competenteserá informada sin demora en caso de sustitución imprevista de lapersona cualificada mencionada en el artículo 48;
d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes
de la autoridad competente del Estado miembro interesado;
e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48
pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposicióntodos los medios necesarios;
f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
fabricación de los productos farmacéuticos previstos en el Derechocomunitario.
Artículo 47
Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación
para los medicamentos que se contemplan en la letra f) del artículo 46se adoptarán en forma de Directiva, de conformidad con el apartado 2del artículo 121.
La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo
a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener encuenta los progresos técnicos y científicos.
Artículo 48
1.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas, para que el titular de la autorización de fabricacióndisponga de forma permanente y continua, al menos de una personacualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49,responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especifi-cadas en el artículo 51.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
2.En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones
previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumirpor sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.
Artículo 49
1.Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada
mencionada en el artículo 48 responda a las condiciones mínimas decualificación previstas en los apartados 2 y 3.
2.La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma,
certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universi-
taria —o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el
Estado miembro interesado— que tenga una duración mínima de cuatroaños de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidadescientíficas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, químicay tecnología farmacéuticas, biología.
No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria
podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido por
un período de formación teórica y práctica de una duración mínima
de un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seismeses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examende nivel universitario.
Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación
universitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, unode los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años,el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación
universitaria —o reconocido como equivalente— de tres años se consi-
derará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundopárrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos quesancionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equiva-lentes por dicho Estado.
El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que
puede versar al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:
— física experimental,
— química general e inorgánica,
— química orgánica,— química analítica,
— química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,
— bioquímica general y aplicada (médica),
— fisiología,
— microbiología,— farmacología,
— tecnología farmacéutica,
— toxicología,— farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y
efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal oanimal).
La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que
permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en elartículo 51.
En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos
enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidosen el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro seasegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientos
satisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.
3.La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos
dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autoriza-
ción de fabricación, de actividades de análisis cualitativo demedicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así comode pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de losmedicamentos.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año
cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de almenos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de forma-
ción tenga una duración mínima de seis años.
Artículo 50
1.Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de
la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta enaplicación de la Directiva 75/319/CEE en dicho Estado, sin ajustarse a
las disposiciones del artículo 49, estará cualificada para continuar ejer-
ciendo tales actividades en dicho Estado.
2.El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un
ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equiva-
lente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica quele habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contem-plada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado,podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de
1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareas
propias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición dehaber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, duranteal menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenidouna autorización de fabricación, actividades de control de produccióny/o actividades de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias
activas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la
calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una personacontemplada en el artículo 48.
Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se
refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigiráun año suplementario de experiencia práctica que responda a las condi-ciones del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamenteantes del ejercicio de estas actividades.
Artículo 51
1.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la persona cualificada contemplada en artículo 48,sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabri-cación, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientosmencionados en el artículo 52, de procurar que:
a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro inte-
resado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controlado
con arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en
la observancia de las exigencias requeridas para la autorización decomercialización;
b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países, cada
lote de fabricación importado haya sido objeto, en el Estadomiembro importador, de un análisis cualitativo completo, un análisis
cuantitativo de al menos todas las sustancias activas y de todas las
demás pruebas o verificaciones necesarias para asegurar la calidadde medicamentos en la observancia de las exigencias requeridaspara la autorización de comercialización.
Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro
quedarán exceptuados de los citados controles cuando sean comerciali-zados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de controlfirmadas por la persona cualificada.
2.En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la
Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones
adecuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplica
prácticas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las esta-blecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el paísexportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primerodel apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá serdispensada de realizarlos.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
3.En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean
expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cadalote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo,
en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dicho
registro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que sevayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de losagentes de la autoridad competente durante un período que respete lasdisposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un
período de cinco años como mínimo.
Artículo 52
Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones
de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediante
medidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento de
una disciplina profesional.
Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de
dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedi-miento administrativo o disciplinario seguido contra ella porincumplimiento de sus obligaciones.
Artículo 53
Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los
medicamentos homeopáticos.
TÍTULO V
ETIQUETADOYPROSPECTO
Artículo 54
El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario
de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:
a) la denominación del medicamento, seguida de la denominación
común cuando el medicamento no contenga más que una únicasustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario; en
caso de existir varias presentaciones y/o varias dosificaciones del
mismo medicamento, en la denominación del medicamento deberáfigurar la forma farmacéutica y/o la dosificación (en caso necesario,lactantes, niños, adultos);
b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por
unidad de toma o, según la forma de administración para un
volumen o peso determinado, utilizando las denominacionescomunes;
c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de
toma;
d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y
que estén previstos en las directrices publicadas con arreglo alartículo 65.No obstante, deberán indicarse todos los excipientescuando se trate de un producto inyectable, de una preparacióntópica o de un colirio;
e) la forma de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis-
tración;
f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe
mantenerse fuera del alcance de los niños;
g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;
h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);
i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;
j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no
utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en sucaso;
k) el nombre y dirección del titular de la autorización de comerciali-
zación;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
l) el número de autorización de comercialización;
m) el número del lote de fabricación;
n) para los medicamentos de automedicación, la indicación de uso.
Artículo 55
1.Los acondicionamientos primarios distintos de los que se
mencionan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicacionesprevistas en los artículos 54 y 62.
2.Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de
blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo alo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, las
indicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento tal como se contempla en la letra
a) del artículo 54,
— el nombre del titular de la autorización de comercialización,— la fecha de caducidad,— el número del lote de fabricación.
3.Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea impo-
sible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
— la denominación del medicamento y, si fuere necesario, dosis, vía
de administración,
— la forma de administración,— la fecha de caducidad,— el número del lote de fabricación,— el contenido en peso, en volumen o en unidades.
Artículo 56
Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser
fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.
Artículo 57
No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado
del medicamento que permitan indicar:
— la identificación del precio del medicamento,
— la identificación de las condiciones de reembolso por los orga-
nismos de seguridad social,
— la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medica-
mento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,
— la identificación y autenticidad.
Artículo 58
La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será
obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondiciona-miento primario.
Artículo 59
1.El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las
características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, en
este orden:
a) para la identificación del medicamento:
— la denominación del medicamento, seguida de la denominación
común cuando el medicamento no contenga más que una solasustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario;cuando para un medicamento existan varias presentacionesfarmacéuticas y/o dosificaciones, la presentación farmacéutica2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
y/o la dosificación (en caso necesario, lactantes, niños, adultos)
deberán figurar en la denominación del medicamento;
— la composición cualitativa completa (en sustancias activas y
excipientes), así como la composición cuantitativa en sustancias
activas, utilizando las denominaciones comunes, para cada
presentación del medicamento;
— la forma farmacéutica y el contenido en peso, en volumen, o en
unidad de toma, para cada presentación del medicamento;
— la categoría farmacoterapéutica, o el tipo de actividad, en
términos fácilmente comprensibles para el usuario;
— el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer-
cialización y del fabricante;
b) las indicaciones terapéuticas;
c) enumeración de las informaciones necesarias previas a la toma del
medicamento:
— contraindicaciones;
— precauciones de empleo adecuadas;— interacciones medicamentosas y otras interacciones (por
ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la
acción del medicamento;
— advertencias especiales.
Esta enumeración deberá:
— tener en cuenta la situación particular de ciertas categorías de
usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia,ancianos, personas con ciertas patologías específicas);
— mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre
la capacidad para conducir un vehículo o manipular determi-
nadas máquinas;
— incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea impor-
tante para una utilización eficaz y sin riesgos del medicamento
y que esté establecida por las directrices publicadas con arregloa lo dispuesto en el artículo 65;
d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización,
en particular:
— la posología;
— la forma y, si fuere necesario, vía de administración;— la frecuencia de administración, precisando, si fuere necesario, el
momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
y, en su caso, según la naturaleza del producto:
— la duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
— las medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por
ejemplo: síntomas, tratamiento de urgencia);
— la actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la
administración de una o varias dosis;
— la indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de absti-
nencia;
e) descripción de reacciones adversas que puedan observarse durante el
uso normal del medicamento, y, en su caso, medidas que debanadoptarse; el usuario será invitado expresamente a comunicar a su
médico o a su farmacéutico cualquier reacción no querida que no
estuviere descrita en el prospecto;
f) referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:
— una advertencia para no sobrepasar esta fecha;
— si procediere, las precauciones especiales de conservación;
— en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles
de deterioro;
g) la fecha de la última revisión del prospecto.
2.No obstante lo dispuesto en la letra b) del apartado 1, la autoridad
competente podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
figuren en el prospecto, cuando la difusión de esta información pueda
implicar graves inconvenientes para el paciente.
Artículo 60
Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercializa-
ción de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con eletiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del
presente título.
Artículo 61
1.Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará
a las autoridades competentes en materia de autorización de comercia-
lización, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del
acondicionamiento primario, así como el proyecto de prospecto.
2.La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del
medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en elpresente título, y son conformes con la información que figura en elresumen de las características del producto.
3.Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al
etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no estérelacionada con el resumen de las características del producto, será
presentado a las autoridades competentes en materia de autorización
de comercialización.Si las autoridades competentes no se pronunciancontra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir dela fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder ala realización de las modificaciones.
4.La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan
opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apar-
tado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto en
aplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derechocomún del fabricante ni, en su caso, del titular de la autorización decomercialización.
Artículo 62
El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos
tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en losartículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con elresumen de las características del producto, útiles para la educaciónsanitaria, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener carácter
publicitario.
Artículo 63
1.Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el
etiquetado deberán redactarse en la lengua o lenguas oficiales del
Estado miembro de comercialización.
La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas
indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todaslas lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.
2.El prospecto deberá estar redactado en términos claros y
comprensibles para los usuarios, en la lengua o lenguas oficiales delEstado miembro de comercialización y de manera que resulte fácil-mente legible.
La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que el pros-
pecto esté redactado en varias lenguas, siempre que en todas las
lenguas utilizadas figure la misma información.
3.Cuando el destino del medicamento no sea el suministro al
paciente con fines de automedicación, las autoridades competentespodrán dispensar de la obligación de hacer figurar determinadas indica-ciones en las etiquetas y en los prospectos de medicamentos específicosy de redactar el prospecto en la lengua o lenguas oficiales del Estadomiembro de comercialización.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
Artículo 64
En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las
autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requeri-mientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a lasuspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etique-tado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a lasdisposiciones del presente título.
Artículo 65
De ser necesario, la Comisión publicará directrices especialmente
sobre:
— la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas
categorías de medicamentos;
— las necesidades particulares de información relativas a la automedi-
cación;
— la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en
el prospecto;
— los métodos de identificación y de autentificación de los medica-
mentos;
— la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de
los medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichosexcipientes.
Dichas directrices adoptarán la forma de una Directiva, con arreglo al
procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
Artículo 66
1.El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que
contengan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposi-ciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidaspor el Organismo Internacional de la Energía Atómica.Además, eletiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en los
apartados 2 y 3.
2.El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones
mencionadas en el artículo 54.Además, el etiquetado del blindaje deprotección explicará completamente los códigos utilizados en el vial e
indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de
radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se tratade líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.
3.El vial irá etiquetado con la siguiente información:
— el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o
símbolo químico del radionucleido,
— la indicación del lote y fecha de caducidad,
— el símbolo internacional de radiactividad,— el nombre del fabricante,— la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.
Artículo 67
La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto infor-
mativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores deradionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de
radionucleidos.El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo
con lo dispuesto en el artículo 59.Además, el prospecto incluirá todaslas precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante lapreparación y administración del medicamento, así como las precau-ciones especiales que deban adoptarse para la eliminación del envasey de su contenido no utilizado.
Artículo 68
Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos
homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las dispo-2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
siciones del presente título e identificarse mediante la mención de su
naturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.
Artículo 69
1.En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medica-
mentos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de laindicación «medicamento homeopático» bien visible, constarán únicay obligatoriamente los siguientes datos:
— la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de
dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada de
conformidad con el punto 5 del artículo 1;
— el nombre y dirección del titular de la autorización de comercializa-
ción y, en su caso, del fabricante;
— el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis-
tración;
— la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);— la fórmula galénica;
— el contenido del modelo de venta;
— las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;— advertencias especiales si el medicamento así lo exige;— el número de lote de fabricación;— el número de registro;— medicamento homeopático «sin indicaciones terapéuticas apro-
badas»;
— una advertencia que aconseje al utilizador que consulte a un médico
si los síntomas persisten durante la utilización del medicamento.
2.No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetadoque permitan la indicación:
— del precio del medicamento;
— de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad
social.
TÍTULO VI
CLASIFICACIÓNDELOSMEDICAMENTOS
Artículo 70
1.Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autori-
dades competentes especificarán la clasificación del mismo como:
— medicamento sujeto a receta médica,
— medicamento no sujeto a receta médica.
Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del
artículo 71.
2.Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en
lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse conreceta médica.En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:
a) medicamentos con receta médica renovable o no renovable,
b) medicamentos sujetos a receta médica especial,
c) medicamentos con receta médica restringida, reservados a determi-
nados medios especializados.
Artículo 71
1.Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:
— puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en
condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o
— se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condi-
ciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa oindirectamente, un peligro para la salud, o2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
— contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya
actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más deta-lladamente, o
— se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por
prescripción médica.
2.Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta lossiguientes elementos:
— que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una
sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo
a los convenios internacionales como el Convenio de las Naciones
Unidas de 1961 y 1971, o
— que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización
anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedaprovocar tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o
— que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o
propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupo
contemplado en el segundo guión, como medida de precaución.
3.Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los
medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuentalos siguientes elementos:
— que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o
por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve paratratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,
— que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades
que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en estableci-
mientos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunquela administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital,o
— que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero
cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo
cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un
especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.
4.Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la
aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:
a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la
forma farmacéutica, determinados envases y/o
b) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan deter-
minado.
5.Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento
en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70,deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los
apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasi-
ficar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólopueden dispensarse con receta médica.
Artículo 72
Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no
respondan a los criterios expuestos en el artículo 71.
Artículo 73
Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos
que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, conindicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación.Actuali-
zarán dicha lista cada año.
Artículo 74
Con ocasión de la renovación quinquenal de la autorización de comer-
cialización, o cuando se pongan en conocimiento de las autoridadescompetentes nuevos elementos científicos, dichas autoridades reexami-2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
narán y, en su caso, modificarán la clasificación de un medicamento,
aplicando los criterios establecidos en el artículo 71.
Artículo 75
Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los
demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido enla lista citada en el artículo 73.
TÍTULO VII
DISTRIBUCIÓNALPORMAYORDEMEDICAMENTOS
Artículo 76
Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los Estados miembros
adoptarán todas las medidas adecuadas para que en su territorio sólose distribuyan medicamentos cubiertos por una autorización de comer-cialización concedida con arreglo al Derecho comunitario.
Artículo 77
1.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones
adecuadas para que la distribución al por mayor de medicamentos estésujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad de
mayorista de medicamentos en la que se especifique el lugar para el
que es válida.
2.Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar
medicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislaciónnacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estaránsometidas a la autorización establecida en el apartado 1.
3.La posesión de una autorización de fabricación implica la de
distribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha auto-
rización.La posesión de una autorización para ejercer la actividad de
mayorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseerla autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas aeste respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o deimportación se ejerza de forma accesoria.
4.Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados
miembros estarán obligados a suministrar toda la información perti-
nente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedido
en virtud del apartado 1.
5.El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de
mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de quedispongan, serán efectuados bajo la responsabilidad del Estadomiembro que haya concedido la autorización.
6.El Estado miembro que haya concedido la autorización contem-
plada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización si
dejaran de cumplirse las condiciones de autorización.Informará inme-diatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.
7.Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado
de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular deuna autorización concedida por otro Estado miembro en virtud delapartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otro
Estado miembro interesado.Éste adoptará todas las medidas necesarias
y comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisionesadoptadas y los motivos de éstas.
Artículo 78
Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento
para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución noexceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud porla autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que
proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condi-2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
ciones de autorización.Cuando la autoridad competente haga uso de
esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará ensuspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementarios
requeridos.
Artículo 79
Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá
cumplir al menos los requisitos siguientes:
a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes,
de forma que queden garantizadas la buena conservación y buena
distribución de los medicamentos;
b) disponer de personal y en particular de una persona designada como
responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legis-
lación del Estado miembro de que se trate;
c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en
virtud del artículo 80.
Artículo 80
El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir
al menos los requisitos siguientes:
a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su
inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que serefiere la letra a) del artículo 79;
b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las personas
que posean la autorización de distribución o que estén dispensadasde dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;
c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la autoriza-
ción de distribución o que estén autorizadas o facultadas en elEstado miembro de que se trate para dispensar medicamentos alpúblico;
d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efec-
tiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridadescompetentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medica-mento de que se trate o el titular de la autorización de
comercialización para dicho medicamento;
e) conservar una documentación, en forma de facturas de compras y
ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, que
incluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entrada
y de salida:
— fecha,
— denominación del medicamento,— cantidad recibida o suministrada,— nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según
proceda;
f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de
inspección, durante un período de cinco años, la documentacióncontemplada en la letra e);
g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de
distribución establecidas en el artículo 84.
Artículo 81
En lo que respecta al suministro de medicamentos a los farmacéuticos
y personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al
público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autoriza-
ción de distribución, concedida por otro Estado miembro, ningunaobligación, en especial de servicio público, más estricta que las queimpongan a las personas a las que ellos mismos hayan autorizado paraejercer una actividad equivalente.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
Además, es conveniente que estas obligaciones estén justificadas, de
conformidad con el Tratado, por razones de protección de la saludpública y proporcionada al objetivo relativo a dicha protección.
Artículo 82
Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o
facultada para dispensar medicamentos al público en el Estadomiembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar tododocumento que permita conocer:
— la fecha,
— la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,
— la cantidad suministrada,— el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario.
Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar
que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos
al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía dedistribución de cada medicamento.
Artículo 83
Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los
requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la distri-bución al por mayor de:
— las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;
— los medicamentos derivados de la sangre;— los medicamentos inmunológicos;
— los medicamentos radiofármacos.
Artículo 84
La Comisión publicará líneas directrices sobre las prácticas correctas
de distribución.Consultará a este respecto al Comité de especialidades
farmacéuticas y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE del Consejo (
1).
Artículo 85
Las disposiciones del presente título serán aplicables a los medica-
mentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en elapartado 1 del artículo 14.
TÍTULO VIII
PUBLICIDAD
Artículo 86
1.A efectos del presente título, se entenderá por «publicidad de
medicamentos» toda forma de oferta informativa, de prospección o deincitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, la
venta o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:
— la publicidad de medicamentos destinada al público;
— la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para
prescribirlos o dispensarlos;
— la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para pres-
cribir o dispensar medicamentos;
— el suministro de muestras;— la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante conce-
sión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie,excepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;
— el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 38
(1) DO L 187 de 9.6.1975, p. 23.
▼B
— el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas
facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en parti-cular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento
y estancia con motivo de dichos congresos.
2.El presente título no contempla:
— el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título
V;
— la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier docu-
mento no publicitario, necesaria para responder a una pregunta
concreta sobre un medicamento en particular;
— las informaciones concretas y los documentos de referencia rela-
tivos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertenciasrelativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia,a los catálogos de ventas y a las listas de precios siempre que no
figure ninguna información sobre el medicamento;
— la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las
personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquieraindirecta, a un medicamento.
Artículo 87
1.Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medica-
mento para el que no se haya otorgado una autorización decomercialización de conformidad con el Derecho comunitario.
2.Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán
ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las carac-terísticas del producto.
3.La publicidad referente a un medicamento:
— deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de
forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;
— no podrá ser engañosa.
Artículo 88
1.Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al
público de los medicamentos:
— que sólo pueden dispensarse por prescripción facultativa, con
arreglo al Título VI;
— que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con
arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como elConvenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971;
— que no puedan ser objeto de publicidad destinada al público de
acuerdo con lo dispuesto en el párrafo segundo del apartado 2.
2.Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medica-
mentos, que por su composición y objetivo, estén destinados yconcebidos para su utilización sin la intervención de un médico querealice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento,
en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.
Los Estados miembros prohibirán la mención, en la publicidad desti-
nada al público, de indicaciones terapéuticas tales como:
— la tuberculosis,
— las enfermedades de transmisión sexual,— otras enfermedades infecciosas graves,
— el cáncer y otras enfermedades tumorales,
— el insomnio crónico,— la diabetes y otras enfermedades del metabolismo.
3.Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publi-
cidad destinada al público de los medicamentos reembolsables.
4.La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las
campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por lasautoridades competentes de los Estados miembros.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
5.La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin
perjuicio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.
6.Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medi-
camentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción por
parte de la industria; no obstante, los Estados miembros podrán auto-
rizar esta distribución en casos excepcionales y con otros fines.
Artículo 89
1.Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de
publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:
a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario
del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un
medicamento;
b) incluir como mínimo:
— la denominación del medicamento, así como la denominación
común cuando el medicamento contenga una única sustanciaactiva,
— las informaciones indispensables para la utilización correcta del
medicamento,
— una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente
las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalajeexterno, según el caso.
2.No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros
podrán disponer que la publicidad de un medicamento destinada alpúblico incluya solamente la denominación del mismo, cuando suúnico objetivo sea el de recordar dicha denominación.
Artículo 90
La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir
ningún elemento que:
a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un
carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o acon-sejando un tratamiento por correspondencia;
b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de
reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamientou otro medicamento;
c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utiliza-
ción del medicamento;
d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no
utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a lascampañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artículo88;
e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;
f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos,
profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicosni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitaral consumo de medicamentos;
g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto
cosmético o a cualquier otro producto de consumo;
h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a
que se trata de una sustancia natural;
i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada
de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;
j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de
curación;
k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones
visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas porenfermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en elcuerpo humano o en partes del mismo;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
l) mencione que el medicamento ha recibido una autorización de
comercialización.
Artículo 91
1.Toda publicidad de un medicamento destinada a personas facul-
tadas para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:
— las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las
características del producto,
— la clasificación del medicamento en materia de dispensación.
Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya
el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentacionesy las condiciones de reembolso por parte de los organismos de segu-ridad social.
2.Los Estados miembros podrán establecer que la publicidad de un
medicamento destinada a personas facultadas para prescribirlo odispensarlo pueda, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, incluir
solamente la denominación del medicamento, cuando su único objetivo
sea el de recordar dicha denominación.
Artículo 92
1.Toda documentación relativa a un medicamento que se comu-
nique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para
prescribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informacionescontempladas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en laque dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.
2.Todas las informaciones contenidas en la documentación contem-
plada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y losuficientemente completas como para permitir que el destinatario sehaga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.
3.Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de
revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documen-
tación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente,
precisando con exactitud su fuente.
Artículo 93
1.Los visitadores médicos deberán ser formados de manera
adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos cientí-
ficos suficientes para dar indicaciones precisas y lo más completas
posible sobre los medicamentos que presenten.
2.En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la
persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento quepresenten, el resumen de las características del producto, complemen-tado, si lo permite la legislación del Estado miembro, con lasinformaciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadas
en el apartado 1 del artículo 91.
3.Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico
citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativas
a la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen,indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visi-tadas les comuniquen.
Artículo 94
1.Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facul-
tadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de lapromoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajaspecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas quetengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la prácticade la medicina o la farmacia.
2.La hospitalidad ofrecida en el marco de manifestaciones de
promoción de los medicamentos deberá ser siempre moderada en su2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
nivel y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser
extensible a personas que no sean profesionales de la salud.
3.Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos
no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos en
virtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.
4.Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados
miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no severán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.
Artículo 95
Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un
obstáculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en elmarco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional ycientífico; dicha hospitalidad deberá ser siempre moderada en su nivel
y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser exten-
sible a personas que no sean profesionales de la salud.
Artículo 96
1.En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclu-
sivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en lascondiciones siguientes:
a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y
persona facultada para la prescripción;
b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formu-
lada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;
c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema
adecuado de control y de responsabilidad;
d) las muestras deberán ser idénticas a la presentación más pequeña del
medicamento comercializado;
e) cada muestra deberá llevar la mención «Muestra médica gratuita —
Prohibida su venta», o cualquier otra indicación de significado
análogo;
f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de
las características del producto;
g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que
contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo alo definido en los convenios internacionales, como el Convenio delas Naciones Unidas de 1961 y 1971.
2.Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la
distribución de muestras de determinados medicamentos.
Artículo 97
1.Los Estados miembros velarán por la existencia de medios
adecuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medi-
camentos.Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control
previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo alas cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legisla-ción nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidadincompatible con el presente título puedan interponer una acción judi-
cial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad ante
un órgano administrativo competente para decidir sobre las reclama-ciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.
2.En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apar-
tado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a losórganos administrativos competencias que les faculten, en el caso deque éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta de
todos los intereses en juego y, en particular, del interés general:
— a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las
acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publi-cidad,2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
o
— a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con
vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuandoésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inmi-nente su publicación,
incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o
de una intención o negligencia por parte del anunciante.
3.Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que
se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un proce-dimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definitivo.
Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos
opciones será la que se adopte.
4.Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los
órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas a
eliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese
haya sido ordenado por una decisión definitiva:
— para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y
en la forma que juzguen adecuada,
— para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.
5.Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la publi-
cidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y elrecurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse procedi-
mientos, con independencia de los procedimientos judiciales o
administrativos contemplados en el apartado 1.
Artículo 98
1.El titular de la autorización de comercialización del producto
deberá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado dela información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.
2.El responsable de la comercialización:
— mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados
del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bien
les remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa,junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modode difusión y la fecha de la primera difusión;
— se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su
empresa se ajuste a las prescripciones del presente título;
— verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa
reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que lesincumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;
— proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de
la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstosrequieran en el ejercicio de sus competencias;
— velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u
órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica se
respeten inmediata e íntegramente.
Artículo 99
Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar
la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en
especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en casode infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presentetítulo.
Artículo 100
La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el
apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14 se atendráa las disposiciones del presente título, salvo el apartado 1 del artículo87.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 43
▼B
No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá utili-
zarse la información contemplada en el apartado 1 del artículo 69.
Además, cada Estado miembro podrá prohibir en su territorio toda
publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el
apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14.
TÍTULO IX
FARMACOVIGILANCIA
Artículo 101
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas apropiadas para
fomentar que los médicos y demás profesionales de los servicios sani-tarios informen a la autoridad competente sobre cualquier presuntareacción adversa.
Los Estados miembros podrán obligar a los médicos y otros profesio-
nales sanitarios a cumplir requisitos específicos por lo que respecta a
la notificación de presuntas reacciones adversas graves o inesperadas,especialmente cuando la notificación constituya una condición para laconcesión de una autorización de comercialización.
Artículo 102
Para asegurar la adopción de decisiones normativas adecuadas con
respecto a los medicamentos autorizados en la Comunidad, teniendo
en cuenta la información obtenida sobre reacciones adversas a losmedicamentos en condiciones normales de empleo, los Estados miem-bros establecerán un sistema de farmacovigilancia para reunirinformación útil para la supervisión de medicamentos, y en particularacerca de las reacciones adversas a los medicamentos en los seres
humanos, y para efectuar la evaluación científica de esa información.
Dicha información deberá estar relacionada con los datos relativos al
consumo de los medicamentos.
Este sistema tendrá igualmente en cuenta cualquier información rela-
tiva al uso indebido y al abuso de los medicamentos que puedarepercutir sobre la evaluación de sus beneficios y riesgos.
Artículo 103
El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposi-
ción, de manera permanente y continua, a una persona que posea lascualificaciones apropiadas, responsable en materia de farmacovigi-lancia.
Esta persona cualificada estará encargada de:
a) establecer y mantener un sistema para recopilar y tratar, con el fin
de que sea accesible al menos en un lugar preciso, la información
sobre todas las presuntas reacciones adversas comunicadas alpersonal de la empresa y a los visitadores médicos;
b) preparar y presentar a las autoridades competentes los informes a
que se refiere el artículo 104, en la forma exigida por dichas auto-ridades, de conformidad con las orientaciones a que se refiere elapartado 1 del artículo 106;
c) asegurar que se dé una respuesta rápida y completa a toda solicitud
de información complementaria de las autoridades competentes,necesaria para la evaluación de los beneficios y riesgos de un medi-camento, incluida la información relativa al volumen de ventas o deprescripciones del medicamento de que se trate;
d) facilitar a las autoridades competentes cualquier otra información de
interés para la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a unmedicamento, en particular la información relativa a estudios deseguridad posteriores a la autorización.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
Artículo 104
1.El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
conservar informes detallados de todas las presuntas reaccionesadversas que se produzcan en el interior de la Comunidad o en untercer país.
2.El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente del
Estado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a
más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción dela información, todas las presuntas reacciones adversas graves que lehayan sido comunicadas por profesionales sanitarios.
3.El titular de la autorización de comercialización estará obligado a
registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente delEstado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y amás tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de
la información, cualquier otra presunta reacción adversa grave que
responda a los criterios de notificación con arreglo a las orientacionesa que se refiere el apartado 1 del artículo 106 de la que pueda presu-mirse razonablemente que tenga conocimiento.
4.El titular de la autorización de comercialización garantizará que
todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas que seproduzcan en el territorio de un tercer país, de las que tengan conoci-miento a través de un profesional de los servicios sanitarios, sean
notificadas inmediatamente de conformidad con las orientaciones a
que se refiere el apartado 1 del artículo 106, de manera que estén adisposición de la Agencia y de las autoridades competentes de losEstados miembros en los que está autorizado el medicamento, y a mástardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de la
información.
5.En el caso de los medicamentos que entren dentro del ámbito de
aplicación de la Directiva 87/22/CEE, o que se hayan beneficiado de
los procedimientos de reconocimiento mutuo previstos en los artículos17 y 18 de la presente Directiva, o en el apartado 4 del artículo 28 dela presente Directiva, o que hayan sido objeto de los procedimientosprevistos en los artículos 32, 33 y 34 de la presente Directiva, el titularde la autorización de comercialización deberá garantizar además que
todas las presuntas reacciones adversas graves producidas en la Comu-
nidad se notifiquen en un formato y con una periodicidad acordadoscon el Estado miembro de referencia, o con una autoridad competenteque actúe como Estado miembro de referencia, de manera que seanaccesibles al Estado miembro de referencia.
6.Salvo que se hayan establecido otros requisitos como condición al
conceder la autorización de comercialización, o con posterioridad, conarreglo a las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo
106, las notificaciones de todas las reacciones adversas deberán presen-
tarse a la autoridad competente en forma de informe periódico deactualizado en materia de seguridad, bien inmediatamente cuando éstalo solicite o bien a intervalos regulares con la siguiente periodicidad:semestralmente durante los dos primeros años siguientes a la autoriza-
ción, anualmente durante los dos años siguientes y una vez en el
momento de producirse la primera renovación.A partir de esemomento, los informes periódicos actualizados en materia de seguridadse presentarán a intervalos de cinco años, junto con la solicitud derenovación de la autorización.Los informes periódicos actualizados enmateria de seguridad deberán incluir una evaluación científica de los
beneficios y riesgos asociados al medicamento.
7.Tras la concesión de una autorización de comercialización, su
titular podrá solicitar la modificación de la periodicidad contemplada
en el presente artículo con arreglo al procedimiento establecido por elReglamento (CE) n
o541/95 de la Comisión (1).2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 45
(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Reglamento modificado por el Reglamento
(CE) no1146/98 (DO L 159 de 3.6.1998, p. 31).
▼B
Artículo 105
1.La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la
Comisión, establecerá una red de proceso de datos a fin de facilitar el
intercambio de información sobre farmacovigilancia relativa a los
medicamentos comercializados en la Comunidad, y que permita quetodas las autoridades competentes compartan la información al mismotiempo.
2.Haciendo uso de la red prevista en el apartado 1, los Estados
miembros velarán por que las notificaciones sobre presuntas reacciones
adversas graves que se hayan producido en su territorio sean transmi-
tidas a la Agencia y a los demás Estados miembros inmediatamente, ya más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación.
3.Los Estados miembros velarán por que se pongan inmediatamente
a disposición del titular de la autorización de comercialización, y a mástardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación, lasnotificaciones sobre las presuntas reacciones adversas graves que se
hayan producido en su territorio.
Artículo 106
1.A fin de facilitar el intercambio de información acerca de la
farmacovigilancia en la Comunidad, la Comisión elaborará, previaconsulta a la Agencia, a los Estados miembros y a las partes intere-sadas, orientaciones sobre recopilación, verificación y presentación deinformes sobre reacciones adversas, incluyendo los requisitos técnicos
en materia de intercambio electrónico de información sobre farmacovi-
gilancia de conformidad con las disposiciones acordadasinternacionalmente y publicarán una referencia a una terminologíamédica internacionalmente aceptada.
Dichas orientaciones se publicarán en el volumen 9 de las Normas
sobre medicamentos de la Comunidad Europea y tendrán en cuenta
los trabajos de armonización internacional llevados a cabo en el ámbito
de la farmacovigilancia.
2.A efectos de la interpretación de las definiciones previstas en los
puntos 11 a 16 del artículo 1 y de los principios contenidos en elpresente título, el titular de la autorización de comercialización y lasautoridades competentes se remitirán a las orientaciones contempladasen el apartado 1.
Artículo 107
1.Si, como resultado de la evaluación de los datos sobre farmacovi-
gilancia, un Estado miembro considera que una autorización previa a la
comercialización debe suspenderse, retirarse o modificarse de confor-midad con las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo106, informará inmediatamente de ello a la Agencia, a los demásEstados miembros y al titular de la autorización de comercialización.
2.En casos de urgencia, el Estado miembro de que se trate podrá
suspender la autorización de comercialización de un medicamento,
siempre que informe de ello a la Agencia, a la Comisión y a losdemás Estados miembros, a más tardar el primer día hábil siguiente.
Artículo 108
Cualquier modificación que resulte necesaria para actualizar las dispo-
siciones de los artículos 101 a 107 para tomar en consideración elprogreso científico y técnico se adoptará de conformidad con el proce-dimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
TÍTULO X
DISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICA-
MENTOSDERIVADOSDELASANGREYDELPLASMAHUMANOS
Artículo 109
Para la extracción y verificación de sangre humana y de plasma
humano se aplicará la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeoy del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normasde calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento,
almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y
por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (
1).
Artículo 110
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para
promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasmahumanos.A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangre
o de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las
medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utiliza-ción de medicamentos derivados de sangre o plasma humanosprocedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas.Comunicaránlas medidas adoptadas a la Comisión.
TÍTULO XI
VIGILANCIAYSANCIONES
Artículo 111
1.La autoridad competente del Estado miembro en cuestión se
cerciorará, mediante inspecciones reiteradas, de que se cumplen las
prescripciones legales relativas a los medicamentos.
Estas inspecciones serán efectuadas por agentes de la autoridad compe-
tente que deberán estar facultados para:
a) proceder a inspeccionar los establecimientos fabriles y comerciales,
así como los laboratorios encargados, por el titular de la autoriza-
ción de fabricación, de efectuar controles en virtud del artículo 20;
b) tomar muestras;
c) informarse de todos los documentos relacionados con el objeto de
las inspecciones, sin perjuicio de las disposiciones en vigor en losEstados miembros a 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultad
en lo relativo a la descripción del modo de preparación.
2.Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos
de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmuno-
lógicos estén validados adecuadamente y garanticen de forma
continuada la conformidad de los lotes.
3.Al término de cada una de las inspecciones mencionadas en el
apartado 1, los agentes de las autoridades competentes harán uninforme sobre el cumplimiento, por parte del fabricante, de los princi-pios y directrices de las prácticas correctas de fabricación que estableceel artículo 47.El contenido de dicho informe será comunicado al fabri-cante objeto de la inspección.
Artículo 112
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que el titular de la autorización de comercialización y, en sucaso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realiza-ción de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobrelos componentes y productos intermedios de la fabricación, según los2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 47
(1) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.▼M1
▼B
▼B
métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercialización
mencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.
Artículo 113
A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros
podrán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o
medicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la
autoridad competente copia de todos los informes de control firmadospor la persona cualificada con arreglo al artículo 51.
Artículo 114
1.Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública,
un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización decomercialización:
— de vacunas vivas,
— de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización
primaria de niños o de otros grupos de riesgo,
— de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmu-
nización de salud pública,
— o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas
nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad para
un fabricante determinado, y ello durante un período transitoriofijado normalmente en la autorización de comercialización,
someta al control de un laboratorio estatal o un laboratorio destinado a
dicho efecto muestras de cada lote del producto a granel y/o medica-mento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de unlote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente de
dicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lo
haya declarado conforme con las especificaciones aprobadas.LosEstados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60días a partir de la recepción de las muestras.
2.Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado
miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular
de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de
sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades compe-tentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/oacabado para su examen por un laboratorio estatal o un laboratoriodesignado a tal fin antes de su puesta en circulación a no ser que lasautoridades competentes de otro Estado miembro hayan examinado
previamente el lote correspondiente y hayan declarado que cumple las
especificaciones aprobadas.Los Estados miembros se encargarán deque dicho examen se realice en el plazo de sesenta días a partir de larecepción de las muestras.
Artículo 115
Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de
fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangreo plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionen
homogeneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permita
el estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica.Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentesel método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos quepuedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre oplasma humanos.Las autoridades competentes podrán enviar muestras
del producto a granel y/o medicamento para su estudio en un labora-
torio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien duranteel examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después dehaber concedido la autorización de comercialización.
Artículo 116
Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o
retirarán la autorización de comercialización cuando el medicamentoresulte ser nocivo en las condiciones normales de empleo, cuando2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
carezca de efectos terapéuticos o finalmente cuando no posea la
composición cualitativa y cuantitativa declarada.El medicamentocarece de efectos terapéuticos cuando se pruebe que mediante él no se
pueden obtener resultados terapéuticos.
La autorización será igualmente suspendida o retirada cuando se reco-
nociera que las informaciones que figuren en el expediente en virtuddel artículo 8, del apartado 1 del artículo 10 y del artículo 11 sean erró-neas o no hayan sido modificadas de conformidad con el artículo 23, ocuando los controles contemplados en el artículo 112 no hayan sido
efectuados.
Artículo 117
1.Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los
Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para
que la dispensación del medicamento sea prohibida y dicho medica-mento sea retirado del mercado cuando:
a) resulte que el medicamento sea nocivo en las condiciones normales
de empleo,
o
b) falte el efecto terapéutico del medicamento,
o
c) el medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa
declarada,
o
d) no hayan sido efectuados los controles sobre el medicamento
producto acabado y/o sobre los componentes y productos interme-
dios de la fabricación, o cuando cualquier otra exigencia uobligación relativa al otorgamiento de la autorización de fabricaciónno fuera observada.
2.La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensa-
ción y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que
fueran objeto de discusión.
Artículo 118
1.La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de
fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de
éstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fuera
observada.
2.La autoridad competente, además de las medidas previstas en el
artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medica-mentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar laautorización de fabricación, para una categoría de preparados o para
el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42,
46, 51 y 112.
Artículo 119
Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos
homeopáticos, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo14.
TÍTULO XII
COMITÉPERMANENTE
Artículo 120
Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo I al
progreso científico y técnico se adoptarán con arreglo al procedimientoprevisto en el apartado 2 del artículo 121.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 49
▼B
Artículo 121
1.La Comisión estará asistida por un Comité permanente de medi-
camentos para uso humano para la adaptación al progreso técnico delas directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos en losintercambios en el sector de los medicamentos (denominado en lo suce-sivo «Comité permanente»).
2.En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán
de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser-vando lo dispuesto en su artículo 8.
El plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión
1999/468/CE queda fijado en tres meses.
3.El Comité permanente aprobará su reglamento interno.
TÍTULO XIII
DISPOSICIONESGENERALES
Artículo 122
Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas
para que las autoridades competentes interesadas se comuniquenmutuamente las informaciones que procedan para garantizar la obser-
vancia de las exigencias requeridas para la autorización de fabricación
o para la autorización de comercialización.
Tras una solicitud razonada, los Estados miembros comunicarán inme-
diatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembro los
informes contemplados en el apartado 3 del artículo 111.Si a la vista
de los informes, el Estado miembro destinatario de los informes consi-dera que no puede aceptar las conclusiones adoptadas por lasautoridades competentes del Estado miembro en el que se ha elaboradoel informe, lo comunicará a las autoridades competentes correspon-
dientes exponiendo sus motivos y podrá solicitar información
suplementaria.Los Estados miembros en cuestión se esforzarán porllegar a un acuerdo.Si fuese necesario, en caso de divergencias graves,la Comisión será informada por uno de los Estados miembros impli-cados.
Artículo 123
1.Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas
para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencialas decisiones de autorización, de comercialización, de denegación oretirada de autorización de comercialización, de anulación de la deci-
sión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de
prohibición de venta, de retirada del mercado, así como los motivosque las justifiquen.
2.El titular de la autorización de comercialización deberá notificar
inmediatamente a los Estados miembros afectados cualquier acción
que emprendiere para suspender la comercialización o retirar el medi-camento del mercado, indicando las razones de esta acción, cuando éstase refiera a la eficacia del medicamento o a la protección de la saludpública.Los Estados miembros velarán por que esta información seponga en conocimiento de la Agencia.
3.Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que
se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud unaadecuada información relativa a las acciones emprendidas de confor-midad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección de
la salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la
Agencia.
4.La Comisión publicará cada año una lista de los medicamentos
prohibidos en la Comunidad.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
Artículo 124
Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la informa-
ción necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los
medicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comu-nidad y, en especial, la información mencionada en los artículos 122 y123.
Artículo 125
Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros
contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de formaprecisa.
Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la
legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda
presentarse.
Los Estados miembros publicarán en sus respectivos Diarios Oficiales
las autorizaciones de comercialización y las decisiones de revocación.
Artículo 126
La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse
o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presenteDirectiva.
Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medi-
camentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de
venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá
tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.
Artículo 127
1.A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autori-
dades de un país tercero importador, los Estados miembros
certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la
autorización de fabricación.Al expedir estos certificados los Estadosmiembros respetarán las condiciones siguientes:
a) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la
Organización Mundial de la Salud.
b) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya auto-
rizados en su territorio, el resumen de las características del
producto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.
2.Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de
comercialización en el país de origen, presentará a las autoridadescompetentes para establecer el certificado contemplado en el apartado1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que no
dispone de dicha autorización.
TÍTULO XIV
DISPOSICIONESFINALES
Artículo 128
Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/
CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE,
92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadas
por las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuiciode las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos detransposición que figuran en la parte B del Anexo II.
Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas
a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias que
figura en el Anexo III.
Artículo 129
La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de
su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas .2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 51
▼B
Artículo 130
Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
ANEXO I
NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓ-
GICOS Y CLÍNICOS EN MATERIA DE ENSAYOS DE
MEDICAMENTOS
INTRODUCCIÓN
Los datos y documentos que acompañen a las solicitudes de autorización de
comercialización de conformidad con el artículo 8 y el apartado 1 del artículo
10 se presentarán en cuatro partes, respetando los requisitos que se exponen en
el presente Anexo y teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comi-
sión en el volumen 2 Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de
comercialización de medicamentos de uso humano en los Estados miembros de
laComunidadEuropeade lasNormassobremedicamentos de usohumanode la
Comunidad Europea.
Al confeccionar el expediente para la solicitud de autorización de comercializa-
ción, los solicitantes deberán tener en cuenta las directrices comunitarias sobre
la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, publicadas por la Comi-
sión en el volumen 3 de las Normas sobre medicamentos de uso humano de la
Comunidad Europea y en sus suplementos, Directrices sobre la calidad, segu-
ridad y eficacia de los medicamentos de uso humano .
En la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del
medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no.En particular,
se proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo,
farmaco-toxicológico o clínico, incompleto o abandonado en relación con el
medicamento.Por otra parte, a fin de hacer un seguimiento de la evaluación de
riesgos y beneficios después de haberse concedido la autorización de comercia-
lización, deberán enviarse a las autoridades competentes todas las
modificaciones que se hayan producido en los datos del expediente, toda nueva
información que no figure en la solicitud original y todos los informes de farma-
covigilancia.
El presente Anexo contiene secciones de carácter general, cuyas disposiciones se
aplican a todas las categorías de medicamentos, a las que se añaden secciones
que definen disposiciones especiales adicionales aplicables a los radiofármacos
y a los medicamentos biológicos, como los medicamentos inmunológicos y los
medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos.Las disposiciones
especiales adicionales para medicamentos biológicos se aplicarán también a los
medicamentos obtenidos mediante los procedimientos mencionados en la parte
A y en el primer guión de la parte B del Anexo del Reglamento (CEE) no
2309/93 del Consejo.
Los Estados miembros velarán también por que todas las experiencias sobre
animales se lleven a cabo de conformidad con la Directiva 86/609/CEE del
Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las dispo-
siciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros
respecto a la protección de los animales utilizados para experimentación y otrosfines científicos (
1).
PRIMERA PARTE
RESUMENDELEXPEDIENTE
A.Datosadministrativos
El medicamento objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y
el nombre de la sustancia o sustancias activas junto con la forma farmacéu-
tica, el modo de administración, la dosificación y la presentación final,
incluido el envase.
Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre
y domicilio de los fabricantes y los locales implicados en las distintas fases
de la producción (incluido el fabricante del producto terminado y el fabri-
cante o los fabricantes de la sustancia o sustancias activas) así como,
cuando proceda, el nombre y domicilio del importador.
El solicitante comunicará el número de volúmenes de documentación que
envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que
adjunta.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 53
(1) DO L 358 de 18.12.1986, p. 1.
▼B
Se adjuntarán a los datos administrativos copias de la autorización de fabri-
cación como se exige en el artículo 40, la lista de los países en los que se
haya concedido la autorización, copias de todos los resúmenes de las carac-
terísticas del producto de acuerdo con el artículo 11, aprobados por los
Estados miembros, y la lista de los países donde se haya presentado la soli-
citud.
B.Resumendelascaracterísticas delproducto
El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de
conformidad con el artículo 11.
Además, el solicitante deberá proporcionar muestras o maquetas del envase,
las etiquetas y los prospectos del medicamento de que se trate.
C.Informesdeexpertos
De conformidad con el apartado 2 del artículo 12, las partes farmacoló-
gicas, farmacotoxicológica y clínica del expediente completo deberán
contener cada una un informe del experto.
El informe del experto consistirá en una evaluación crítica de la calidad del
producto y de los estudios realizados en animales y seres humanos, y
deberá poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación.
Deberá estar redactado de modo que el lector pueda comprender las propie-
dades, calidad, especificaciones propuestas y métodos de control,
seguridad, eficacia, ventajas e inconvenientes del producto.
Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice al informe del
experto, incluyendo, siempre que sea posible, tablas y gráficos.El informe
del experto y los resúmenes contendrán referencias cruzadas precisas a la
información que figura en la documentación principal.
Cada informe de experto será elaborado por una persona con la debida
formación y experiencia.El experto lo firmará y fechará; se adjuntará al
informe una breve reseña sobre la titulación, formación y experiencia
profesional del experto.Se hará constar la relación profesional que guarda
el experto con el solicitante.
SEGUNDA PARTE
PRUEBAS QUÍMICAS, FARMACÉUTICAS Y BIOLÓGICAS DE LOS
MEDICAMENTOS
Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances
científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcio-
narán los resultados de los estudios de validación.
Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con
objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a
solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el
necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompa-
ñando la descripción, cuando sea posible, con esquemas.La fórmula de los
reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación.En el
caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea europea o en la
farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una
referencia precisa a la farmacopea en cuestión.
A.Composicióncualitativaycuantitativadeloscomponentes
Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización según lo
dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8 se presentarán con arreglo a
las siguientes disposiciones.
1.Composición cualitativa
1.1. Se entenderá por «composición cualitativa» de todos los componentes del
medicamento, la designación o descripción:
— de la sustancia o sustancias activas,
— del componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su
naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conser-
vantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes,
correctores del sabor, aromatizantes, etc.,
— de los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos
(cápsulas, cápsulas de gelatina, supositorios, etc.) que vayan a ser inge-
ridos o administrados al paciente de otra forma.
Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre
el envase y, en su caso, la manera de abrirlo o cerrarlo, y deberán también2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 54
▼B
describirse detalladamente los dispositivos que se emplearán para utilizar o
administrar el medicamento y que se suministrarán junto con él.
1.2. Cuando se trate de equipos reactivos que deban ser marcados radiactiva-
mente tras el suministro por el fabricante, se considerará que la sustancia
activa es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o
unirse al radionúclido.Se harán constar los pormenores de la fuente de
radionúclidos.Además, se indicará cualquier compuesto esencial para el
marcaje radiactivo.
En un generador, tanto los radionúclidos padre como hijo se considerarán
sustancias activas.
2.Sin perjuicio de lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8, se
entenderá por «terminología usual» que debe ser empleada para la designa-
ción de los componentes del medicamento:
— cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o,
en su defecto, en la farmacopea nacional de cada Estado miembro, la
denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspon-
diente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate;
— para los restantes productos, la denominación común internacional reco-
mendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir
acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la deno-
minación científica exacta; los productos que carezcan de denominación
común internacional o de denominación científica exacta se designarán
mediante referencia a su origen y al modo de obtención, completándose
estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere
necesario;
— para las materias colorantes, la designación por el indicativo «E» atri-
buido mediante la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de
diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de
los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a
los medicamentos para su coloración (1).
3.Composición cuantitativa
3.1. Para proporcionar la «composición cuantitativa» de todas las sustancias
activas del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especi-
ficar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por
dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no
pueden definirse en términos químicos.Cuando la Organización Mundial
de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la
que deberá usarse.En los casos en los que no se haya definido una unidad
internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma
que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.
Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de
masa.
Se expresará también, como información adicional:
— en el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica
de cada sustancia activa contenida en el recipiente unitario, teniendo en
cuenta, si es necesario, el volumen utilizable del producto tras la
reconstitución;
— en los medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o
las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida
en el número de gotas correspondientes a un miligramo o a un gramo
de preparación;
— cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra
presentación farmacéutica que se administre en dosis, la masa o las
unidades de actividad biológica de cada sustancia activa por dosis.
3.2. Las sustancias activas presentes en forma de compuestos o derivados se
designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o
procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.
3.3. Si se trata de medicamentos que contienen una sustancia activa en relación
con la cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una
solicitud de autorización de comercialización, la composición cuantitativa
de una sustancia activa que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáti-
camente en términos de masa de la fracción o fracciones activas en la
molécula.En todos los medicamentos autorizados subsiguientemente en2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 55
(1) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva cuya última modificación la constituye el Acta
de adhesión de 1985.
▼B
los Estados miembros se indicará la composición cuantitativa del mismo
modo para la misma sustancia activa.
3.4. La composición cuantitativa de los alergenos se expresarán en unidades de
actividad biológica, salvo cuando se trate de alergenos bien definidos, en
cuyo caso la concentración podrá expresarse en masa/unidad de volumen.
3.5. El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en términos de
masa de las fracciones activas, como se ha indicado en el punto 3.3, no es
obligatorio para los radiofármacos.Cuando se trate de radionúclidos, la
radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera nece-
sario, la hora, haciendo referencia al huso horario.Deberá indicarse el tipo
de radiación.
4.Desarrollo farmacéutico
4.1. Se explicará la elección de la composición, los componentes y el reci-
piente, así como la función prevista de los excipientes en el producto
acabado.Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al
desarrollo galénico.Deberá indicarse la sobredosificación en la fabricación
y se dará una justificación de ello.
4.2. En el caso de radiofármacos, deberá incluirse una reseña sobre la pureza
química o radioquímica y su relación con la biodistribución.
B.Descripcióndelmétododefabricación
1.La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en
la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá acompañar a la solicitud de
autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter
de las operaciones efectuadas.
Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:
— una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que
permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la
presentación farmacéutica han podido provocar una alteración de los
componentes;
— en caso de fabricación en serie, información completa sobre las
garantías de homogeneidad del producto acabado;
— la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las
sustancias que se hayan utilizado, pudiéndose no obstante indicar las
cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que
la presentación farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias
que desaparezcan en el transcurso del proceso de fabricación; deberá
indicarse y justificarse toda sobredosificación en la fabricación;
— la indicación de aquellas fases del proceso de fabricación en las que se
hayan efectuado tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis
de control, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos
adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis
son necesarios para el control de calidad del producto acabado;
— estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación
cuando éste sea poco habitual o sea de importancia decisiva para el
producto;
— en el caso de medicamentos estériles, los pormenores de los procedi-
mientos asépticos o los procesos de esterilización que se empleen.
2.En el caso de los equipos reactivos radiofarmacéuticos (kits), en la descrip-
ción del método de fabricación deberán figurar también datos sobre la
fabricación del equipo y sobre el tratamiento final recomendado para
producir el medicamento radiactivo.
En el caso de los radionúclidos, se comentarán las reacciones nucleares que
intervengan.
C.Controldelosmateriales departida
1.A los efectos de la presente sección, se entenderá por «materiales de
partida» todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del
envase, tal y como se establece en el punto 1 de la sección A.
En el caso de:
— una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni
en la farmacopea de un Estado miembro, o de
— una sustancia activa descrita en la Farmacopea europea o en la farma-
copea de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que
pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farma-
copea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por
esta monografía,2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 56
▼B
que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, este
último podrá disponer que el fabricante de dicha sustancia proporcione
directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del
método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y
de la validación del proceso.En este caso, sin embargo, el fabricante
deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar
necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del
medicamento.El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al
solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el
proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado.Se
deberán presentar a las autoridades competentes los datos y documentos
en apoyo de esta solicitud de modificación.
En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización en
aplicación de las letras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y del apartado 1
del artículo 10 deberán figurar principalmente los resultados de las pruebas,
incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de las sustancias
activas, relacionados con el control de calidad de todos los componentes
utilizados.Los datos y documentos se presentarán con arreglo a las pres-
cripciones siguientes.
1.1. Materiales de partida inscritos en las farmacopeas
Las monografías de la Farmacopea europea serán aplicables a todos los
productos que figuren en ella.
Para los restantes productos, los Estados miembros podrán exigir la obser-
vancia de su farmacopea nacional en relación con los productos que se
fabriquen en su territorio.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra h) del apartado 3 del
artículo 8, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las
prescripciones de la Farmacopea europea o de la farmacopea de cada
Estado miembro.En estos casos, la descripción de los métodos de análisis
podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se
trate.
Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea
europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo
un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la mono-
grafía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas
impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá propo-
nerse un método de prueba apropiado.
En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se esta-
blecen en la Directiva 78/25/CEE.
Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de
partida deberán ser declaradas en la solicitud de autorización de comercia-
lización.Si se utilizan otras pruebas además de las mencionadas en la
farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a las
exigencias de calidad de dicha farmacopea.
En aquellos casos en que las especificaciones de la monografía de la
Farmacopea europea o de la farmacopea nacional de un Estado miembro
no sean suficientes para garantizar la calidad del producto, las autoridades
competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la
autorización de comercialización del medicamento.
Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsa-
bles de la farmacopea de que se trate.El titular de la autorización de la
comercialización del medicamento suministrará a las autoridades responsa-
bles de dicha farmacopea los pormenores acerca de la pretendida
insuficiencia y de las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea europea
ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la
farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará una
copia de la monografía, acompañada, cuando sea necesario, de la valida-
ción de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su
caso, de una traducción.
1.2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea
Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de
una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
a) la denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del punto 2
de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos;
b) la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se
emplea en la Farmacopea europea, se acompañará de todas las explica-
ciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 57
▼B
molecular, si ha lugar; estas explicaciones deberán ir acompañadas de
una descripción adecuada del método de síntesis.Cuando las substan-
cias no puedan definirse más que por su método de fabricación, éste
deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar una substancia
constante en cuanto a su composición y a sus efectos;
c) los medios de identificación, que podrán describirse en forma de
técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en
forma de pruebas que deban efectuarse rutinariamente;
d) los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impu-
rezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos
nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la
asociación de medicamentos que sean objeto de la solicitud, puedan
influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los
resultados analíticos;
e) en lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal o
humano, deberá distinguirse el caso en que acciones farmacológicas
múltiples exijan un control químico, físico o biológico de los principales
componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios
grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse
un método global de dosificación;
f) cuando se utilicen materias de origen animal o humano, se describirán
las medidas para asegurar la ausencia de agentes potencialmente pató-
genos;
g) por lo que respecta a los radionúclidos, se indicará la naturaleza del
radionúclido, la identidad del isótopo, las impurezas probables, el
portador, el uso y la actividad específica;
h) cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del
material de partida y, de ser necesario, el período máximo de conserva-
ción antes de un nuevo análisis.
1.3. Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponi-
bilidad
Las informaciones que figuran a continuación, referentes a las sustancias
activas inscritas o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto
que elementos de la descripción general de las sustancias activas, cuando
condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
— forma cristalina y coeficientes de solubilidad,
— dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización,— estado de hidratación,— coeficiente de separación aceite/agua (
1).
Los tres primeros guiones no se aplicarán a las sustancias que se utilicen
únicamente en solución.
2.Los requisitos del presente punto se aplicarán a los medicamentos bioló-
gicos, tales como los medicamentos inmunológicos o medicamentos
derivados de la sangre o el plasma humanos.
A efectos del presente punto, se entenderá por material de partida toda
sustancia empleada en la fabricación del medicamento, incluidos los
componentes del medicamento y, cuando sea necesario, de su envase,
como se indica en el punto 1 de la sección A supra , al igual que los mate-
riales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o
animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal
así como diseños celulares biotecnológicos.Se describirá y documentará
el origen y la historia de los materiales de partida.
La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de produc-
ción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su
validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya
finalidad sea asegurar la calidad, seguridad y homogeneidad de los lotes
del producto acabado.
2.1. Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las caracterís-
ticas de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados
para la producción y posteriormente.
2.2. Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o
plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico así como,
siempre que sea posible, los materias básicas de las que se hayan obtenido,2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 58
(1) Las autoridades competentes podrán solicitar también los valores pK/pH si estiman que
esta información es indispensable.
▼B
deberán someterse a pruebas para comprobar que están libres de agentes
adventicios.
Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente
patogénicos, solamente se utilizará el material correspondiente si el trata-
miento posterior garantiza su eliminación o inactivación, extremo que
deberá demostrarse.
2.3. Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un
sistema de lotes de siembra y de bancos de células establecidos; para los
sueros, se emplearán lotes definidos de materiales de partida.
En el caso de vacunas bacterianas y víricas, las características del agente
infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra.Además,
para las vacunas vivas, si no es suficiente la prueba de la estabilidad de
las características de atenuación del material de siembra, deberán demos-
trarse, en la fase de producción, las características de atenuación del o de
los agentes infecciosos.
2.4. En el caso de alergenos, se describirán las especificaciones y los métodos
de control de las materias básicas de la forma más detallada posible.La
descripción deberá incluir datos referentes a la recogida, el tratamiento
previo y la conservación.
2.5. Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre y del plasma
humano, deberán describirse y documentarse el origen y los criterios derecogida, transporte y conservación de los materiales básicos.
Deberán emplearse mezclas definidas de materiales básicos.
3.En el caso de radiofármacos, las materias irradiadas se incluyen entre los
materiales de partida.
D.Medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de las
encefalopatíasespongiformesanimales
El solicitante debe demostrar que el medicamento ha sido fabricado de
acuerdo con la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de trans-misión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los
medicamentos y sus actualizaciones, publicadas por la Comisión en el
volumen 3 de su publicación Normas sobre medicamentos de la Comu-
nidad Europea .
E.Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de
fabricación
1.Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización
en cumplimiento de lo dispuesto en las letras h) e i) del apartado 3 del
artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 deberán incluirse aquellos que se
refieran a los controles que hayan podido efectuarse sobre productos que se
hallen en una fase intermedia del proceso de fabricación con objeto de
garantizar la permanencia de las características tecnológicas y la regula-
ridad del proceso de fabricación.
Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación del medi-
camento a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante
proponga, para probar el producto final, un método analítico que no incluya
la determinación de la totalidad de las sustancias activas (o de aquellos
componentes del excipiente sometidos a las mismas exigencias que las
sustancias activas).
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del
producto final dependa de las pruebas que se efectúen durante la fabrica-
ción, especialmente en el caso de que el medicamento se defina
principalmente por su proceso de preparación.
2.Cuando se trate de medicamentos biológicos tales como los medicamentos
inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma
humanos, los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados
como recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (Normas
para los productos biológicos) servirán de directrices para todos los
controles de las fases de producción que no estén especificados en la
Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un
Estado miembro.
En el caso de vacunas inactivadas o detoxificadas, la eficacia de la inacti-
vación o de detoxificación se verificará durante cada ciclo de producción, a
menos que este control dependa de una prueba para la que se dispone de
pocos animales susceptibles.En esta situación, la prueba se llevará a cabo
hasta que se hayan establecido la coherencia de la producción y la correla-
ción con controles adecuados efectuados durante el proceso y se hayan2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 59
▼B
compensado posteriormente mediante los controles apropiados durante el
proceso.
3.En el caso de alergenos modificados o absorbidos, estos se caracterizarán
cualitativa y cuantitativamente en una fase intermedia, lo más tarde posible
dentro del proceso de fabricación.
F.Pruebasdecontroldelproductofinal
1.A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un
medicamento acabado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica
que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido
sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización
o, en el caso de un proceso de producción continuo, el conjunto de
unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las
pruebas que se realicen de forma sistemática sobre cada lote de productos
acabados.Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a
cabo de forma sistemática.Se indicarán los límites de entrega.
Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización
en cumplimiento de lo dispuesto en las letras h) e i) del apartado 3 del
artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 de la presente, deberán incluirse
especialmente aquellos que se refieren a los controles efectuados en el
producto acabado en el momento de la entrega.Dichos controles se presen-
tarán con arreglo a las siguientes prescripciones.
Las disposiciones de las monografías sobre las formas farmacéuticas, los
sueros inmunes, las vacunas y los preparados radiofarmacéuticos de la
Farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea de un Estado
miembro, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.Para todos
los controles de medicamentos biológicos, tales como medicamentos inmu-
nológicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos queno estén especificados en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la
farmacopea de un Estado miembro, servirán como directrices los procedi-
mientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones
en los requisitos de la Organización Mundial de la Salud (Requisitos para
sustancias biológicas) sobre sustancias biológicas.
Si se emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en
las monografías de la Farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea
nacional de un Estado miembro, deberá aportarse la demostración de que,
en caso de someterlo a pruebas conforme a estas monografías, el producto
acabado cumpliría los requisitos de dicha farmacopea para la forma farma-
céutica de que se trate.
1.1. Caracteres generales del producto acabado
Determinados controles de las características generales de un producto figu-
rarán siempre entre las pruebas del mismo.Estas pruebas de control se
referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas
medias y las desviaciones máximas, las pruebas farmacotécnicas, físicas o
microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características físicas,
como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc.El solicitante deberá
definir las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos carac-
teres, haciendo referencia a cada caso particular.
Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas
se describirán con precisión cuando no figuren en la Farmacopea europea o
en la farmacopea nacional de los Estados miembros o cuando los métodos
previstos por las citadas farmacopeas no sean aplicables.
Además, las fórmulas farmacéuticas sólidas que deban ser administradas
por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velo-
cidad de disolución de la sustancia o sustancias activas; dichos estudios se
efectuarán igualmente en caso de administración por otra vía si las autori-
dades competentes del Estado miembro en cuestión lo estiman necesario.
1.2. Identificación y dosificación de la sustancia o sustancias
activas
La identificación y la dosificación de la sustancia o sustancias activas se
efectuarán bien sobre una muestra media representativa del lote de fabrica-
ción, bien sobre un determinado número de unidades analizadas
aisladamente.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de
sustancia activa en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 % en el
momento de fabricación.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y
justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido de prin-
cipio activo en el producto acabado, válidos hasta la fecha de caducidad
propuesta para el producto.
En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en
las que la determinación de las sustancias activas, muy numerosas o
presentes sólo en pequeñas proporciones, requiera investigaciones igual-
mente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación,
podrá omitirse la determinación de una o varias sustancias activas en el
producto acabado, con la condición expresa de que estas determinaciones
se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación.Esta excepción
no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias.Esta técnica
simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa
que permita a las autoridades competentes comprobar la adecuación a la
fórmula del medicamento, después de que éste haya sido comercializado.
Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente infor-
mación sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica
in vitro oin vivo .Siempre que sea posible, en esta prueba deberán
emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita
calcular los límites de confianza.Cuando estas pruebas no puedan reali-
zarse sobre el producto acabado, será admisible que se lleven a cabo en
una fase intermedia, en un momento lo más avanzado posible del proceso
de fabricación.
Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B
se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobre-
dosis importante de una sustancia activa, la descripción de los métodos de
control del producto acabado deberá incluir, en su caso, el estudio químico
y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida
por esta sustancia, con caracterización, dosificación o ambas cosas, si ha
lugar, de los productos de degradación.
1.3. Identificación y dosificación de los componentes del exci-
piente
En la medida de lo necesario, el componente o componentes del excipiente
serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.
La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá
permitir verificar que figuran en la relación anexa a la Directiva 78/25/
CEE.
Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior
los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro
componente del excipiente que pueda ejercer una actividad desfavorable
en las funciones orgánicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a
una prueba límite superior e inferior si pudiera actuar sobre la biodisponi-
bilidad de una sustancia activa, a menos que la biodisponibilidad esté
garantizada por otras pruebas apropiadas.
1.4. Pruebas de seguridad
1.Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la
solicitud de autorización de comercialización, deberán figurar en el expe-
diente analítico los pormenores de las pruebas de seguridad, por ejemplo,
de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en
animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse
periódicamente para comprobar la calidad del producto.
2.Para todos los controles de medicamentos biológicos, tales como medica-
mentos inmunológicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma
humanos, que no estén especificados en la Farmacopea europea o, en su
defecto, en la farmacopea de un Estado miembro, servirán como directrices
los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como reco-
mendaciones de la Organización Mundial de la Salud (Requisitos para
sustancias biológicas).
3.En el caso de radiofármacos, se describirá la pureza radionucleídica, la
pureza radioquímica y la actividad específica.Para el contenido de radiac-
tividad, la desviación del valor indicado en la etiqueta no deberá ser
superior a ± 10 %.
Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de
radionúclidos padre e hijo.En el caso de eluidos del generador deben reali-zarse pruebas de radionúclidos padres y de los demás componentes del
generador.
En el caso de equipos reactivos (kits), las especificaciones del producto
acabado incluirán pruebas de la eficacia de los productos tras el marcado
radiactivo.Deberán efectuarse controles apropiados de pureza radioquímica2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
y radionucleídica del producto marcado radiactivamente.Se identificarán y
probarán todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.
G.Pruebasdeestabilidad
1.Los datos y documentos que deberán adjuntarse a la solicitud de autoriza-
ción en virtud de las letras g) y h) del apartado 3 del artículo 8 se
presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el
período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y
las especificaciones al final del período de validez que propone el solici-
tante.
Cuando un producto acabado pueda dar lugar a productos de degradación,
el solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y
los procedimientos analíticos.
Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando
el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se
recomiendan, así como las especificaciones del producto acabado al final
de su período de validez en dichas condiciones recomendadas de conserva-
ción.
Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degrada-
ción al final del plazo de validez.
Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente
en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se
trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.
2.Cuando, en el caso de medicamentos biológicos, tales como medicamentos
inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma
humanos, no puedan realizarse pruebas de estabilidad sobre el producto
acabado, será admisible efectuar, en una fase intermedia de la producción,
lo más avanzada posible dentro del proceso de fabricación, pruebas indica-
doras de la estabilidad.Además, debe haber una evaluación de la
estabilidad del producto acabado, utilizando otras pruebas secundarias.
3.Si se trata de radiofármacos, la información sobre la estabilidad se indicará
para los generadores de radionúclidos, los equipos de radionúclidos reac-
tivos (kits) y los productos marcados radiactivamente.Deberá
documentarse la estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales
multidosis.
TERCERA PARTE
PRUEBASTOXICOLÓGICASYFARMACOLÓGICAS
I.Introducción
1.Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización
conforme a lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 se
presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.
Los Estados miembros velarán por que las pruebas de seguridad se realicen
de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio
que establecen las Directivas 87/18/CEE (1) y 88/320/CEE (2) del Consejo.
Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de manifiesto:
a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no desea-
bles que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de
uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patoló-
gico de que se trate;
b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad
farmacológica con el uso indicado en seres humanos.Todos los resul-
tados deberán ser fiables y de aplicación general.En la medida en que
sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos
para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los
resultados.
Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéu-
tico del producto.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 62
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35. Directiva modificada por la Directiva 90/18/CEE de la
Comisión (DO L 11 de 13.1.1990, p. 37).
▼B
2.Cuando se trate de medicamentos de uso tópico, deberá estudiarse la resor-
ción, teniendo también en cuenta la posible aplicación del producto sobre
piel lesionada y la absorción a través de otras superficies pertinentes.Sólo
si se comprueba que la absorción sistémica en estas condiciones es despre-
ciable podrán omitirse las pruebas de toxicidad por administración reiterada
por vía general y de toxicidad fetal, así como el estudio de la función
reproductora.
Sin embargo, si las pruebas clínicas demuestran la existencia de resorción,
deberán practicarse pruebas de toxicidad en animales incluyendo, cuando
sea necesario, pruebas de toxicidad fetal.
En todos los casos, las pruebas de tolerancia local después de una adminis-
tración reiterada deberán realizarse con especial cuidado e incluir exámenes
histológicos.Deberán también investigarse las posibilidades de sensibiliza-
ción, así como el posible poder cancerígeno en los casos a los que se
refiere la sección E del capítulo II de la presente parte.
3.En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmuno-
lógicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos,
puede ser necesario adaptar los requisitos de la presente parte para algunos
productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el
programa de las pruebas.
Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los
siguientes puntos:
— todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto
se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción
de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;
— deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad
embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del
potencial carcinógeno.Cuando los efectos sean atribuibles a compo-
nentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá
sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
4.En el caso de radiofármacos, se estima que la toxicidad puede ir asociada a
la dosis de radiación.En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de
radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada.Por tanto, la evaluación
de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requi-
sitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación.
Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos.
Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con
arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente mediante
una determinada vía de administración.
5.Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un excipiente
que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
6.Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa durante el
almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en consideración la toxi-
cología de los productos de la degradación.
II.REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS
A.Toxicidad
1.Toxicidad por dosis única
Una prueba de toxicidad aguda es un estudio cualitativo y cuantitativo de
los fenómenos tóxicos que pueden derivarse de una administración única de
la sustancia o sustancias activas contenidas en las proporciones y en el
estado fisicoquímico en que están presentes en el producto en su presenta-
ción efectiva.
La prueba de toxicidad aguda deberá efectuarse con dos o más especies de
mamíferos de cepa conocida, excepto cuando se pueda justificar la utiliza-
ción de una sola especie.Normalmente, deberán utilizarse al menos dos
vías de administración, una idéntica o similar a la prevista para su uso en
el hombre y otra que garantice la exposición sistémica a la sustancia.
Dicho estudio deberá abarcar a los signos observados, incluyendo las reac-
ciones locales.El período de observación de los animales de
experimentación será determinado por el experto de manera que sea sufi-
ciente para demostrar el daño o la recuperación de los tejidos o los
órganos; dicho período será generalmente de catorce días y no inferior a
siete días, pero sin exponer a los animales a sufrimientos prolongados.
Deberá realizarse la autopsia de losanimales que mueran durante el período
de observación, así como de los animales supervivientes al final del
período.Deberá preverse el examen histopatológico de todos los órganos
que muestren modificaciones macroscópicas en la autopsia.Se procurará2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
obtener la máxima información a partir de los animales utilizados en el
estudio.
Los ensayos de toxicidad por administración única deberán efectuarse de
manera que se pongan de manifiesto los signos de toxicidad aguda y que
se determinen las condiciones de la muerte en la medida de lo posible.
Deberá efectuarse la evaluación cuantitativa de la dosis letal aproximada
en las especies adecuadas y deberán obtenerse informaciones sobre la rela-
ción dosis-efecto; sin embargo, no se exigirá un alto nivel de precisión.
Estos estudios podrán dar indicaciones sobre los efectos probables de una
sobredosificación aguda en el hombre y serán útiles para el diseño de los
estudios de toxicidad por administración repetida en las especies animales
adecuadas.
En caso de asociación de sustancias activas, el estudio deberá efectuarse de
forma que se compruebe si hay o no aumento de la toxicidad o aparición de
efectos tóxicos nuevos.
2.Toxicidad por administración continuada (toxicidad «subaguda» y
«crónica»)
Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto
revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a
la administración repetida de la sustancia activa o de la asociación de
sustancias activas y establecer las condiciones de aparición de dichas alte-
raciones en función de la posología.
De forma general, será conveniente realizar dos pruebas: una a corto plazo,
de una duración de dos a cuatro semanas, y otra a largo plazo, cuya dura-
ción dependerá de las condiciones de aplicación clínica.Esta última prueba
tendrá por objeto establecer los límites de inocuidad experimental del
producto examinado y su duración habitual será de tres a seis meses.
Para los medicamentos que en el uso clínico se administren en dosis únicas,
se realizará una sola prueba con una duración de dos a cuatro semanas.
Sin embargo, si, teniendo en cuenta la duración previsible de empleo en el
hombre, el investigador responsable juzga conveniente llevar a cabo expe-
rimentos de duración superior o inferior a las anteriormente indicadas,
deberá justificar debidamente dicha conveniencia.
El investigador deberá además justificar las dosis que elija.Las pruebas de toxicidad por administración reiterada deberán realizarse
con dos especies de mamíferos, una de las cuales no deberá pertenecer al
orden de los roedores, y la elección de la vía o vías de administración
deberá hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso terapéutico y las
posibilidades de absorción sistémica.Deberá indicarse claramente la forma
y frecuencia de administración.
Convendrá elegir la dosis máxima de manera que con ella se hagan
aparecer los efectos nocivos, ya que de este modo las dosis menores permi-
tirán fijar el margen de tolerancia del producto en el animal.
Siempre que sea posible, y en todos los casos en que las pruebas se efec-
túen con pequeños roedores, las condiciones de la prueba y los controles
que se realicen deberán adaptarse a la importancia del problema planteado
y permitir la estimación de los márgenes de fiabilidad.
La valoración de los efectos tóxicos se basará en la observación del
comportamiento, del crecimiento, de la fórmula sanguínea y de las pruebas
funcionales, en especial de aquellas relativas a los órganos excretores, así
como en los informes de la autopsia y en los correspondientes exámenes
histológicos.La elección y amplitud de cada grupo de pruebas dependerá
de la especie animal utilizada y del estado de los conocimientos científicos.
Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que
hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Direc-
tiva, las pruebas crónicas a largo plazo podrán, si el investigador lo
justifica, modificarse de forma adecuada, excepto en el caso en que las
pruebas de toxicidad aguda y subaguda hayan revelado fenómenos de
potenciación o nuevos efectos tóxicos.
B.Estudiodelafunciónreproductora
Si los resultados de otros experimentos efectuados manifiestan elementos
que hagan suponer la existencia de efectos nocivos para la prole o altera-
ciones de la fertilidad masculina o femenina, deberá controlarse de manera
adecuada la función reproductora.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
C.Toxicidadembrionaria,fetalyperinatal
Este estudio consistirá en el examen de los fenómenos tóxicos y, especial-
mente, los efectos teratógenos observados en el producto de la concepción
cuando el medicamento analizado haya sido administrado a la hembra en el
curso de la gestación.
Aunque estas pruebas no tienen hasta el presente más que un valor de
predicción limitado en lo que toca a la extrapolación de los resultados a la
especie humana, se cree que permitirán obtener información importante
cuando los resultados muestren efectos tales como resorción y otras
anomalías.
La no realización de estas pruebas, bien sea porque se trate de medica-
mentos que normalmente no usan las mujeres en edad fértil, o por
cualquier otra razón, deberá justificarse de forma adecuada.
Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normalmente
con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor.
Los estudios peri y posnatales se llevarán a cabo con al menos una especie.
Cuando se sepa que el metabolismo de un medicamento en una determi-
nada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie.
También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los
estudios de toxicidad por administración continuada.
Los detalles del experimento (número de animales, cantidades adminis-
tradas, momento de administración y criterios para la valoración de los
resultados) dependerán del estado de los conocimientos científicos en el
momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación
estadística que deban alcanzar los resultados.
D.Potencial mutágeno
El estudio del potencial mutágeno tendrá por objeto revelar los cambios
ocasionados por una sustancia en el material genético de individuos o de
células que tengan por efecto hacer diferentes a los sucesores, de manera
permanente y hereditaria, de sus predecesores.Dicho estudio será obliga-
torio para cualquier sustancia nueva.
El número y los tipos de resultados, así como los criterios de evaluación, se
determinarán teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos
en el momento de presentarse la solicitud.
E.Potencial cancerígeno
Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos
cancerígenos:
a) en los productos que presenten una estrecha analogía química con
compuestos reconocidos como cancerígenos o cocancerígenos;
b) en los productos que, durante el estudio toxicológico a largo plazo,
hayan provocado manifestaciones sospechosas;
c) en los productos que hayan dado resultados sospechosos en las pruebas
del poder mutágeno o en otras pruebas a corto plazo de cancerogénesis.
Tales pruebas podrán exigirse igualmente para aquellas sustancias que
entren en la composición de medicamentos que puedan ser administrados
regularmente a lo largo de un período prolongado de la vida del paciente.
Las modalidades de las pruebas se determinarán teniendo en cuenta el
estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la
solicitud.
F.Farmacodinámica
Se entiende por farmacodinámica el estudio de las variaciones provocadas
por el medicamento en las funciones de los sistemas fisiológicos, tanto si
son normales como si son modificadas experimentalmente.
Este estudio deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.En primer lugar, se describirán de manera adecuada las acciones en que se
basan las aplicaciones terapéuticas recomendadas, expresando los resul-
tados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y,
en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya
actividad se conozca.En el caso de que se presente un producto que posea
un coeficiente terapéutico superior, deberá demostrarse la diferencia con
ayuda de límites de confianza.
Por otra parte, el investigador suministrará una caracterización farmacoló-
gica general del producto con especial referencia a la posibilidad de
reacciones adversas.En general, deberán examinarse las principales2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
funciones de los sistemas fisiológicos, y este examen deberá ser tanto más
profundo cuanto más se aproximen las dosis que puedan provocar reac-
ciones adversas a aquellos que determinan las acciones principales para
las que se prescribe el producto.
Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitual-
mente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo
el investigador demostrar su validez.Los resultados de la prueba deberán
expresarse claramente y deberá hacerse referencia a su significación
estadística cuando ello sea importante para la prueba.
Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modifi-
cación cuantitativa de los efectos que resulten de una administración
reiterada del medicamento.
Las pruebas de combinaciones de sustancias activas podrán justificarse bien
por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas.
En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner en evidencia
aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso
clínico.
En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justi-
ficar científicamente la combinación de sustancias, se exige que el
investigador compruebe si los efectos esperados de la combinación pueden
demostrarse en animales y que investigue, como mínimo, la importancia de
reacciones adversas.
En caso de que una combinación incluya una nueva sustancia activa, esta
última deberá haber sido objeto de un minucioso estudio previo.
G.Farmacocinética
Se entiende por farmacocinética el conjunto de procesos que sufre el
producto en el organismo.La farmacocinética comprende el estudio de la
absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de la
sustancia.
El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo con métodos
físicos, químicos o biológicos, y por la observación de la actividad farma-
codinámica real del producto.
Los datos referentes a la distribución y eliminación (es decir, la biotransfor-
mación y la excreción) serán necesarios en todos los casos en que dichos
datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a
seres humanos, así como en los productos quimioterapéuticos (antibióticos,
etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos
(por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).
Para las sustancias farmacológicamente activas, es necesario el estudio
farmacocinético.
Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que
hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Direc-
tiva, no será necesario exigir las investigaciones farmacocinéticas cuando
las pruebas toxicológicas y la experimentación clínica justifiquen su
omisión.
H.Tolerancialocal
El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medica-
mentos (tanto las sustancias activas como los excipientes) se toleran en los
lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento
como consecuencia de su administración durante el uso clínico.El procedi-
miento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la
administración, o las acciones puramente fisicoquímicas del producto,
puedan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodinámicos.
I.Usomédicosuficientementecomprobado
A efectos de demostrar, con arreglo al inciso ii) de la letra a) del apartado
1 del artículo 10, que los componentes de un medicamento tienen un uso
suficientemente comprobado, con un nivel aceptable de seguridad, se utili-
zarán las siguientes reglas específicas:
a) Los factores que se deberán tener en cuenta para demostrar que el uso
médico de los componentes de un medicamento está suficientemente
comprobado serán: el tiempo durante el cual se haya utilizado una
sustancia, los aspectos cuantitativos y el grado de interés científico del
uso de dicha sustancia (reflejado en la literatura científica publicada) y
la coherencia de las evaluaciones científicas.Por tanto, pueden ser nece-
sarios periodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico
suficientemente comprobado de las diferentes sustancias.En todo caso,2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un
medicamento tiene un uso médico suficientemente comprobado no
podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera aplicación
sistemática y documentada de esa sustancia utilizada como medica-
mento en el interior de la Comunidad.
b) La documentación presentada por el solicitante deberá abarcar todos los
aspectos de la evaluación de la seguridad e incluir o hacer referencia a
un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios
previos y posteriores a la comercialización y la literatura científica
publicada relativa a la experimentación en forma de estudios epidemio-
lógicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos.Deberán comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables
como desfavorables.
c) Se prestará atención particular a los datos que falten y se justificará por
que puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad,
pese a la ausencia de determinados estudios.
d) El informe de los expertos deberá explicar la pertinencia de todos los
datos presentados relativos a un producto diferente de aquél que será
comercializado.Se deberá apreciar si el producto examinado puede
considerarse similar al producto al que se concederá la autorización de
comercialización a pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que
contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y
los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.
CUARTA PARTE
DOCUMENTACIÓNCLÍNICA
Los datos y documentos que deberán adjuntarse a la solicitud de autorización,
según lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado
1 del artículo 10, se presentarán de conformidad con lo dispuesto a continua-
ción.
Por ensayo clínico se entenderá todo estudio sistemático de medicamentos en
sujetos humanos, en voluntarios sanos o enfermos, cuyo fin sea descubrir o veri-
ficar los efectos y/o determinar cualquier reacción adversa a los productos que
se investigan, y/o estudiar su absorción, distribución, metabolismo y excreción
para determinar la eficacia y seguridad de los medicamentos.
La valoración de la solicitud de autorización de comercialización se basará en
los ensayos clínicos, incluidos los ensayos farmacológicos clínicos, destinados
a determinar la eficacia y la seguridad del producto en sus condiciones normales
de uso, tomando en consideración sus indicaciones terapéuticas en seres
humanos.Las ventajas terapéuticas deberán superar los riesgos potenciales.
A.Requisitosgenerales
Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en
la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10
deberán permitir formarse una opinión suficientemente fundada y científi-
camente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios
previstos para la concesión de la autorización de comercialización.Por
este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los
ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavora-
bles.
Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias
pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo
a lo dispuesto en la tercera parte del presente Anexo.El investigador
deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicoló-
gico y, por tanto, el solicitante deberá proporcionarle, como mínimo, el
manual de investigador, que consistirá en toda la información pertinente
conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos,
farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farma-
codinámicos en animales así como los resultados de ensayos clínicos
anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la dura-
ción del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán
suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos.Cuando
se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los
medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se
transmiten agentes infecciosos.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
B.Realizacióndelosensayos
1.Buenas prácticas clínicas
1.1. Todas las fases de la investigación clínica, incluidos los estudios de biodis-
ponibilidad y de bioequivalencia, se diseñarán y llevarán a cabo siguiendo
las buenas prácticas clínicas, y los informes se elaborarán según estos
mismos principios.
1.2. Todos los ensayos clínicos deberán realizarse de conformidad con los prin-
cipios éticos establecidos en la actual revisión de la Declaración de
Helsinki.En principio, deberá obtenerse y documentarse el consentimiento
informado de cada uno de los sujetos del ensayo, consentimiento que éstos
deberán dar voluntariamente.
El promotor o el investigador remitirá el protocolo del ensayo (incluido el
diseño estadístico), los procedimientos de aplicación y la documentación al
comité de ética pertinente para que éste emita su dictamen.Los ensayos no
deberán iniciarse hasta que no se haya recibido por escrito el dictamen de
este comité.
1.3. La organización, realización, recopilación de datos, documentación y veri-
ficación de los ensayos clínicos se regirá por procedimientos normalizados
de trabajo, previamente establecidos.
1.4. En el caso de radiofármacos, los ensayos clínicos se llevarán a cabo bajo la
responsabilidad de un doctor en medicina autorizado a utilizar radionú-
clidos para fines médicos.
2.Archivo
El titular de la autorización de comercialización del medicamento se
ocupará de que se archiven los documentos.
a) El investigador se ocupará de que los códigos de identificación del
paciente se conserven durante al menos quince años después de
concluido o interrumpido el ensayo.
b) Los expedientes de los pacientes y los demás datos originales deberán
conservarse durante el máximo plazo que permita el hospital, la institu-
ción o la consulta privada.
c) El promotor o propietario de los datos conservará toda la restante docu-
mentación relativa al ensayo durante el período de validez del
medicamento.Estos documentos incluirán:
— el protocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño
estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las
que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento
de investigación, el medicamento usado como referencia y/o el
placebo que se empleen;
— los procedimientos normalizados de trabajo;— todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos;— el manual del investigador;— el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto;— el informe final;— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos).
d) El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final
hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del
medicamento.
Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la posesión de
los datos.
Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las
autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.
C.Presentacióndelosresultados
1.Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente deta-
llados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en particular:
— el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadís-
tico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se
efectúa y gestiona así como los pormenores del medicamento objeto
de estudio que se emplee;
— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);— la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre,
domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, hacer constar dónde
se llevó a cabo el ensayo y reunir la información relativa a cada uno de
los pacientes, incluyendo los impresos para el historial de cada sujeto;2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
— el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicén-
tricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de
la coordinación.
2.Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autori-
dades competentes.No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta
información con el consentimiento de dichas autoridades.A petición de
éstas, deberá enviar sin demora la documentación completa.
3.Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:
a) el número de los pacientes tratados, distribuidos por sexo;
b) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacientes en los
grupos experimental y control;
c) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los
ensayos, así como los motivos para ello;
d) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo
dispuesto anteriormente, si el grupo control:
— no ha sido sometido a ninguna terapia,
— ha recibido un placebo,— ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
— ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
e) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
f) todas las precisiones sobre los sujetos que presenten una especial sensi-
bilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en período de
menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial
consideración;
g) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados
referentes a estos parámetros;
h) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se
requiera por el diseño de los ensayos y las variables implicadas.
4.El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimen-
tación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de
utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que
resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la
duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precau-
ciones particulares de uso y los signos clínicos de sobredosificación.
Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el inves-
tigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la
seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre
de todos los centros.
5.Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observaciones
sobre:
a) los posibles fenómenos de habituación, de adicción o de abstinencia;
b) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren
simultáneamente;
c) lo criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes
del ensayo;
d) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el
período de seguimiento.
6.Los datos relativos a una nueva asociación de sustancias medicamentosas
deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos
nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia terapéutica de la
combinación.
7.Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se
producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán reali-
zarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y farmacológicos
adicionales.
Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada,
habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmaco-
lógica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación
de una dosificación a largo plazo.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 69
▼B
D.Farmacología clínica
1.Farmacodinámica
Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la
eficacia, incluyendo:
— la relación dosis-respuesta y su curso temporal,
— la justificación de la posología y las condiciones de administración,— cuando sea posible, el modo de acción.
Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la eficacia.La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará
por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto
terapéutico.
2.Farmacocinética
Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:
— absorción (velocidad y magnitud),
— distribución,— metabolismo,— excreción.
Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista
clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen
de dosificación, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferen-
cias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios
preclínicos.
3.Interacciones
Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultá-
neamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre los
ensayos que se hayan efectuado de administración conjunta, para descubrir
posibles modificaciones de la acción farmacológica.
Si existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas entre la
sustancia y otros medicamentos o sustancias tales como el alcohol, la
cafeína, el tabaco o la nicotina, cuya ingestión simultánea resulta probable,
o si dichas interacciones resultan verosímiles, éstas deberán describirse y
comentarse, especialmente desde el punto de vista de la importancia clínica
y de la relación con la declaración de las interacciones médicas en el
resumen de las características del producto que debe presentarse con
arreglo al punto 5.6 del artículo 11.
E.Biodisponibilidad/bioequivalencia
Deberá realizarse una evaluación de la biodisponibilidad siempre que sea
necesario, por ejemplo cuando la dosis terapéutica sea cercana a la dosis
tóxica o cuando las pruebas anteriores hayan revelado anomalías que
puedan estar relacionadas con propiedades farmacodinámicas, como la
absorción variable.
Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para
demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere la
letra a) del apartado 1 del artículo 10.
F.Eficacia yseguridadclínicas
1.En general, los ensayos clínicos se efectuarán bajo la forma de ensayos
clínicos controlados, aleatorizados siempre que sea posible; cualquier otro
diseño deberá justificarse.El tratamiento asignado al grupo control variará
según los casos y dependerá también de consideraciones éticas.En este
sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia
de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo
valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.
En la medida de lo posible, y muy especialmente cuando el parámetro de
evaluación es de apreciación subjetiva, se tomarán medidas para evitar un
sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble
ciego).
2.El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenorizada de
los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y
las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico
del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la
unidad estadística.Deben documentarse las medidas que se adopten para
evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización.La inclusión
de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá conside-2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 70
▼B
rarse en ningún caso como sustituto válido de un ensayo controlado bien
ejecutado.
3.No podrán aceptarse como pruebas válidas las declaraciones clínicas sobre
la eficacia o la seguridad de un medicamento en condiciones normales de
uso que no se hayan comprobado científicamente.
4.El valor de los datos relativos a la eficacia y a la seguridad del medica-
mento en condiciones normales de utilización aumentará
considerablemente si dichos datos proceden de varios investigadores
competentes que trabajan de forma independiente.
5.Para las vacunas y sueros, el estado inmunológico y la edad de la población
incluida en el ensayo y la epidemiología local tienen una importancia deci-
siva; deberán controlarse a lo largo del ensayo y describirse con todo
detalle.
En el caso de vacunas vivas atenuadas, los ensayos clínicos se diseñarán de
modo que revelen la posibilidad de transmisión del agente inmunizante de
un sujeto vacunado a otro no vacunado.Cuando sea posible la transmisión,
deberá estudiarse la estabilidad genotípica y fenotípica del agente inmuni-
zante.
Los estudios de control para vacunas y alergenos incluirán pruebas inmuno-
lógicas adecuadas y, en su caso, la determinación de anticuerpos.
6.En el informe de experto, deberá comentarse la pertinencia de los distintos
ensayos para la determinación de la seguridad y la validez de los métodos
de evaluación.
7.Se señalarán uno por uno y se comentarán todos los acontecimientos
adversos, incluidas los valores de laboratorio anormales y, en particular:
— de manera global,
— y en función de la naturaleza, gravedad y causalidad de los efectos.
8.Será preceptiva una evaluación crítica de la seguridad relativa, teniendo en
cuenta las reacciones adversas, en relación con los siguientes aspectos:
— la enfermedad que es objeto del tratamiento,
— otros enfoques terapéuticos,
— características particulares en subgrupos de pacientes,— datos preclínicos de toxicología y farmacología.
9.Deberán darse recomendaciones en cuanto a las condiciones de uso, con el
fin de reducir la incidencia de reacciones adversas.
G.Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias
excepcionales
Cuando, en relación con determinadas indicaciones terapéuticas, el solici-
tante pueda demostrar que no está en condiciones de suministrar datos
completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de
uso del producto, porque:
— los casos para los que están indicados los productos en cuestión se
presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente
estar obligado a proporcionar los informes completos;
— el estado de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar los
informes completos;
— principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben
recoger esta información,
la autorización de comercialización podrá concederse con las siguientes
reservas:
a) el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la autoridad
competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados
constituirán la base de una nueva evaluación de la relación beneficio/
riesgo;
b) la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en
caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo
estricto control médico, de ser posible en un centro hospitalario y,
cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona autori-
zada;
c) el prospecto y cualquier otra información médica indicarán al médico
que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables
sobre el medicamento en cuestión.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 71
▼B
H.Experienciaposterioralacomercialización
1.Si el medicamento ya está autorizado en otros países, deberá proporcio-
narse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y
a medicamentos que contengan las mismas sustancias activas, a ser posible
en relación con la tasa de utilización.Se incluirá información procedente de
estudios a escala mundial referentes a la seguridad del medicamento.
En este sentido, se entiende por reacción adversa una reacción perjudicial y
no deseada que se produce a dosis que se emplean normalmente en el
hombre a efectos de profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfer-
medad o para modificar la función fisiológica.
2.En el caso de vacunas ya autorizadas en otros países, habrá que presentar
información sobre la vigilancia de sujetos vacunados para evaluar la preva-
lencia de la enfermedad en cuestión en comparación con sujetos no
vacunados, siempre que se disponga de dicha información.
3.Cuando se trate de alergenos, se describirá la respuesta en los períodos de
exposición incrementada al antígeno.
I.Usomédicosuficientementecomprobado
A efectos de demostrar, con arreglo al inciso ii) de la letra a) del apartado
1 del artículo 10, que los componentes de un medicamento tienen un uso
suficientemente comprobado, con una eficacia reconocida, se utilizarán las
siguientes reglas específicas:
a) Los factores que se deberán tener en cuenta para demostrar que el uso
médico de los componentes de un medicamento está suficientemente
comprobado serán: el tiempo durante el cual se haya utilizado una
sustancia, los aspectos cuantitativos y el grado de interés científico del
uso de dicha sustancia (reflejado en la literatura científica publicada) y
la coherencia de las evaluaciones científicas.Por tanto, pueden ser nece-
sarios periodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico
suficientemente comprobado de las diferentes sustancias.En todo caso,
el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un
medicamento tiene un uso médico suficientemente comprobado no
podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera aplicación
sistemática y documentada de esa sustancia utilizada como medica-
mento en el interior de la Comunidad.
b) La documentación presentada por el solicitante deberá abarcar todos los
aspectos de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio
bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y
posteriores a la comercialización y la literatura científica publicada rela-
tiva a la experimentación en forma de estudios epidemiológicos y, en
particular, de estudios epidemiológicos comparativos.Deberán comuni-
carse todos los documentos existentes, tanto favorables como
desfavorables.
c) Se prestará atención particular a los datos que falten y se justificará por
que puede defenderse la eficacia del producto, pese a la ausencia de
determinados estudios.
d) El informe de los expertos deberá explicar la pertinencia de todos los
datos presentados relativos a un producto diferente de aquél que será
comercializado.Se deberá apreciar si el producto examinado puede
considerarse similar al producto al que se concederá la autorización de
comercialización a pesar de las diferencias existentes.
e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que
contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y
los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 72
▼B
ANEXO II
PARTE A
Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el
artículo 128)
Directiva 65/65/CEE del Consejo (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)
Directiva 66/454/CEE del Consejo (DO 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)
Directiva 75/319/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 13)
Directiva 83/570/CEE del Consejo (DO L 332 de 28.11.1983, p. 1)
Directiva 87/21/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 36)Directiva 89/341/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 11)
Directiva 92/27/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 8)
Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22)
Directiva 75/318/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 1)
Directiva 83/570/CEE del Consejo
Directiva 87/19/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 31)
Directiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 91/507/CEE de la Comisión (DO L 270 de 26.9.1991, p. 32)Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 1999/82/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 7)
Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Directiva 75/319/CEE del Consejo
Directiva 78/420/CEE del Consejo (DO L 123 de 11.5.1978, p. 26)
Directiva 83/570/CEE del ConsejoDirectiva 89/341/CEE del Consejo
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 93/39/CEE del ConsejoDirectiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Directiva 89/342/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 14)
Directiva 89/343/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 16)Directiva 89/381/CEE del Consejo (DO L 181 de 28 6.1989, p. 44)
Directiva 92/25/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 1)
Directiva 92/26/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 5)
Directiva 92/27/CEE del Consejo
Directiva 92/28/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 13)
Directiva 92/73/CEE del Consejo (DO L 297 de 13.10.1992, p. 8)2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 73
▼B
PARTE B
Lista de plazos de transposición al Derecho nacional (contemplados en el
artículo 128)
Directiva Fecha límite de transposición
Directiva 65/65/CEE 31 de diciembre de 1966
Directiva 66/454/CEE —
Directiva 75/318/CEE 21 de noviembre de 1976
Directiva 75/319/CEE 21 de noviembre de 1976Directiva 78/420/CEE —
Directiva 83/570/CEE 31 de octubre de 1985
Directiva 87/19/CEE 1 de julio de 1987
Directiva 87/21/CEE 1 de julio de 1987
1 de enero de 1992 (
1)
Directiva 89/341/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/342/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/343/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 89/381/CEE 1 de enero de 1992
Directiva 91/507/CEE 1 de enero de 1992 (2)
1 de enero de 1995 (3)
Directiva 92/25/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/26/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/27/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/28/CEE 1 de enero de 1993
Directiva 92/73/CEE 31 de diciembre de 1993
Directiva 93/39/CEE 1 de enero de 1995 (4)
1 de enero de 1998 (5)
Directiva 1999/82/CE 1 de enero de 2000
Directiva 1999/83/CE 1 de marzo de 2000
Directiva 2000/38/CE 5 de diciembre de 2001
(1) Fecha líite de transposición aplicable a Grecia, España y Portugal.
(2) Exceptuando el punto 3.3 de la sección A de la segunda parte del Anexo.
(3) Fecha límite de transposición aplicable al punto 3.3 de la sección A de la segunda parte
del Anexo.
(4) Exceptuando lo que se refiere al punto 6 del artículo 1.
(5) Fecha límite de transposición aplicable al punto 7 del artículo 1.2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 74
ANEXO III
CUADRODECORRESPONDENCIAS
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.1 puntos 1
a3art.1 puntos
1a3
art.1 punto 4 Anexo art.1 apts.1 y
2
art.1 punto 5 art.1
art.1 puntos 6
a9art.1 apt.2
art.1 punto 10 art.1 apt.1
art.1 puntos
11 a 16art.29 ter pár.
1
art.1 puntos
17 y 18art.1 apt.2
art.1 punto 19 art.1 apt.2
segunda frase
art.1 puntos
20 a 26art.1 apt.2
art.1 punto 27 art.8 pár.1
art.1 punto 28 art.10 apt.1
art.2 art.2 apt.1
art.3 puntos 1
y2art.1 puntos
4y5
art.2 apt.3
primer guión▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 75
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.3 puntos 3
y4art.2 apt.3
guiones 2 y 3
art.3 punto 5 art.1 apt.1
art.3 punto 6 art.1 apt.2
art.4 apt.1 art.1 apt.3
art.4 apt.2 art.1 apt.3
art.4 apt.3 art.3 pár.2
art.4 apt.4 art.6
art.5 art.2 apt.4art.6 apt.1 art.3 pár.1
art.6 apt.2 art.2 primera
frase
art.7 art.2 segunda
frase
art.8 apts.1 y
2art.4 párs.1
y2
art.8 apt.3
letras a) a e)art.4 pár.3
puntos 1 a 5art.1 pár.1
art.8 apt.3
letras f) a i)art.4 pár.3
puntos 6 a 8.1
art.8 apt.3
letras j) a l)art.4 pár.3
puntos 9 a 11
art.9 art.3▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 76
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.10 apt.1 art.4 pár.3
puntos 8.2
art.10 apt.2 art.1 pár.2art.11 puntos
1 a 5.3art.4bis
puntos 1 a 5.3
art.11 punto
5.4art.4 bis
punto 5.4art.3
art.11 puntos
5.5 a 6.4art.4bis
puntos 5.5 a
6.4
art.11 punto
6.5art.4bis punto
6.6
art.11 punto 7 art.4bis punto
6.5
art.11 puntos
8y9art.4
art.12 apt.1 art.1
art.12 apts.2 y
3art.2
art.13 art.6 apts.1 y
2
art.14 apts.1 y
2art.7 apts.1 y
4
art.14 apt.3 art.4 pár.2
art.15 art.8
art.16 art.9▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.17 art.7
art.18 art.7 bis
art.19 art.4
art.20 art.5
art.21 art.4 ter
art.22 art.10 apt.2art.23 art.9 bis
art.24 art.10 apt.1
art.25 art.9art.26 art.5art.27 art.8
art.28 apt.1 art.9 apt.3
art.28 apt.2 art.9 apt.1art.28 apt.3 art.9 apt.2art.28 apt.4 art.9 apt.4art.29 art.10
art.30 art.11
art.31 art.12art.32 art.13art.33 art.14 apt.1▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.34 art.14 apts.2
a4
art.35 art.15
art.36 art.15 bis
art.37 art.15 ter
art.38 art.15 quater
art.39 art.14 apt.5
art.40 art.16art.41 art.17art.42 art.18
art.43 art.20 apt.1
art.44 art.20 apt.2art.45 art.20 apt.3art.46 art.19art.47 art.19 bis
art.48 art.21
art.49 art.23art.50 art.24art.51 apts.1 y
2art.22 apt.1
art.51 apt.3 art.22 apt.2▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 79
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.52 art.25
art.53 art.3
art.54 art.2 apt.1
art.55 art.3
art.56 art.4 apt.1
art.57 art.5 apt.2
art.58 art.6
art.59 art.7 apts.1 y
2
art.60 art.5 apts.1 y
art.9
art.61 art.10 apts.1
a4
art.62 art.2 apt.2
y art.7 apt.3
art.63 apt.1 art.4 apt.2
art.63 apt.2 art.8
art.63 apt.3 art.10 apt.5
art.64 art.11 apt.1
art.65 art.12
art.66 art.5
art.67 art.6 apt.1▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 80
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.68 art.2 apt.2
art.69 art.7 apts.2 y
3
art.70 art.2
art.71 art.3
art.72 art.4
art.73 art.5 apt.1
art.74 art.5 apt.2
art.75 art.6 apt.2
art.76 art.2
art.77 art.3
art.78 art.4 apt.1
art.79 art.5
art.80 art.6
art.81 art.7
art.82 art.8
art.83 art.9
art.84 art.10
art.85 art.9
art.86 art.1 apts.3 y
4▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 81
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.87 art.2
art.88 art.3 apts.1 a
6
art.89 art.4
art.90 art.5
art.91 art.6
art.92 art.7
art.93 art.8
art.94 art.9
art.95 art.10
art.96 art.11
art.97 apts.1 a
4art.12 apts.1
y2
art.97 apt.5 art.12 apt.4
art.98 art.13
art.99 art.14
art.100 art.6 apt.3
art.101 art.29 sexto
art.102 art.29 bis
art.103 art.29 quater
art.104 art.29 quinto▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 82
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.105 art.29
séptimo
art.106 apt.1 art.29 octavo
art.106 apt.2 art.29 terpár.
2
art.107 art.29 noveno
art.108 art.29 décimo
art.109 art.3 puntos
1a3
art.110 art.3 punto 4
art.111 apt.1 art.26 párs.1
y2
art.111 apt.2 art.4 apt.1
art.111 apt.3 art.26 pár.3
art.112 art.8 art.27
art.113 art.4 apt.2 art.4 apt.2
art.114 apt.1 art.4 apt.3
art.114 apt.2 art.4 apt.3
art.115 art.4 apt.1
art.116 art.11
art.117 art.28
art.118 art.29▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 83
Presente Dir.65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE
art.119 art.4 pár.1
art.120 art.2 bis pár.
1
art.121 art.2 ter art.37 bis
art.122 art.30art.123 art.33
art.124 art.5
art.125 art.12 art.31 art.4 apt.2 art.11 apt.2 art.12 apt.3art.126 pár.1 art.21art.126 pár.2 art.32
art.127 art.28 bis
art.128 — — —————————
art.129 — — —————————
art.130 — — —————————
Anexo I Anexo
Anexo II — — —————————
Anexo III — — —————————▼B2001L0083 — ES — 08.02.2003 — 001.001 — 84