Πρόταση οδηγίας του Ευρωπαϊκού Κοινοβολίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη σύγκλιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων όσον αφορά την εφαρμογή της ορθής κλινικής πρακτικής στη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στα φάρμακα που προορίζονται για τον άνθρωπο (97/C 306/10) (Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ) COM(97) 369 τελικό - 97/0197(COD)

(Υποβλήθηκε από την Επιτροπή στις 4 Σεπτεμβρίου 1997)

ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη:

τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, και ιδίως το άρθρο 100 Α,

την πρόταση της Επιτροπής,

τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής,

Ενεργώντας σύμφωνα με τη διαδικασία που ορίζεται στο άρθρο 189 Β της συνθήκης,

Εκτιμώντας:

ότι, σύμφωνα με την οδηγία 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου (1), οι αιτήσεις για τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας φαρμάκου πρέπει να συνοδεύονται από φάκελο που περιέχει πληροφορίες και έγγραφα σχετικά με τα αποτελέσματα των ελέγχων και κλινικών δοκιμών που διεξήχθησαν στο φάρμακο αυτό 7 ότι η οδηγία 75/318/ΕΟΚ καθορίζει ενιαίους κανόνες για τη σύνταξη, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίασης του Συμβουλίου (2) των φακέλων 7

ότι η διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στον άνθρωπο θεμελιώνεται στην τρέχουσα αναθεώρηση της Διακήρυξης του Ελσίνκι και στην Σύμβαση του Συμβουλίου της Ευρώπης για την κατοχώρωση των ανθρωπίνων δικαιωμάτων και της αξιοπρέπειας του ανθρώπου έναντι των εφαρμογών της βιολογίας και της ιατρικής 7 ότι η προστασία των ατόμων που συμμετέχουν σε δοκιμή εξασφαλίζεται με την αξιολόγηση του κινδύνου βάσει τοξικολογικών δοικιμών που διενεργούνται πριν από οποιαδήποτε κλινική δοκιμή, με τη διεξοδική εξέταση που πραγματοποιείται από τις επιτροπές δεοντολογίας και τις αρχές των κρατών μελών, καθώς επίσης και με την προστασία των προσωπικών δεδομένων 7

ότι προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη προστασία της υγείας, οι πόροι που προορίζονται για τη φαρμακευτική έρευνα δεν πρέπει να σπαταλώνται σε παρωχημένες δοκιμές ή στην επανάληψη δοκιμών, στην Κοινότητα ή σε τρίτες χώρες 7 ότι η εναρμόνιση των τεχνικών προδιαγραφών για την ανάπτυξη φαρμάκων πρέπει, κατά συνέπεια, να συνεχιστεί στα κατάλληλα fora, συμπεριλαμβανομένης της Διεθνούς Συνδιάσκεψης για την εναρμόνιση 7

ότι, όσον αφορά τις πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές που διεξάγονται σε πλείονα του ενός κράτη μέλη, και όπου εμπλέκεται σειρά ερευνητικών κέντρων, είναι δυνατή η καθυστέρηση της έναρξης της δοκιμής, λόγω της πολλαπλότητας και ποικιλίας των διαδικασιών γνωμοδοτήσεως των επιτροπών δεοντολογίας 7 ότι για τις εν λόγω δοκιμές, η ύπαρξη μιας και μόνης γνωμοδότησης για κάθε εμπλεκόμενο κράτος μέλος, περιορίζει τις καθυστερήσεις, χωρίς να εκθέτει σε κίνδυνο τα άτομα που συμμετέχουν στη δοκιμή, ενώ υπάρχει η δυνατότητα απορρίψεως της διεξαγωγής τους σε ένα συγκεκριμένο κέντρο εφόσον οι εγκαταστάσεις του κριθούν ακατάλληλες 7

ότι πρέπει να διαβιβάζονται στο κράτος μέλος όπου διεξάγεται η δοκιμή τα σχετικά με την έναρξη και τον τερματισμό της κλινικής δοκιμής στοιχεία, ενώ τα σχετικά με τις κλινικές δοκιμές στοιχεία πρέπει να ανταλλάσσονται μεταξύ των κρατών μελών 7

ότι επιβάλλεται η εφαρμογή των προτύπων της ορθής πρακτικής παρασκευής στα ερευνώμενα φάρμακα 7 ότι επιβάλλεται η θέσπιση ειδικών για την επισήμανση των ερευνώμενων φαρμάκων διατάξεων 7

ότι, η επαλήθευση της συμμόρφωσης με τα πρότυπα της ορθής κλινικής πρακτικής και η υποβολή δεδομένων, πληροφοριών και εγγράφων σε επιθεώρηση, ώστε να εξασφαλισθεί η κατάλληλη παραγωγή, καταγραφή και αναφορά τους, είναι απαραίτητες προϋποθέσεις προκειμένου να αιτιολογηθεί η συμμετοχή ανθρώπων σε κλινικές δοκιμές 7 ότι επιβάλλεται η εκ των προτέρων ενημέρωση και συναίνεση του ατόμου που συμμετέχει σε κλινική δοκιμή για το ότι ενδέχεται να εξεταστούν ενδελεχώς προσωπικά δεδομένα κατά την επιθεώρηση από τις αρμόδιες αρχές και από καταλλήλως εξουσιοδοτημένα άτομα, αλλά ότι τα προσωπικά δεδομένα θεωρούνται ως απόρρητα και μη δημοσιοποιήσιμα 7

ότι η παρούσα οδηγία δεν θίγει την οδηγία 95/46/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 24ης Οκτωβρίου 1995, για την προστασία των ατόμων όσον αφορά την επεξεργασία προσωπικών δεδομένων, καθώς και την ελεύθερη κυκλοφορία των εν λόγω δεδομένων (3) 7

ότι είναι επίσης αναγκαία η θέσπιση ρυθμίσεων για την παρακολούθηση των παρενεργειών που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, μέσω των διαδικασιών του κοινοτικού συστήματος παρακολούθησης (φαρμακοεπαγρύπνησης) προκειμένου να εξασφαλιστεί η άμεση διακοπή οποιασδήποτε κλινικής δοκιμής με απαράδεκτα υψηλό βαθμό επικινδυνότητας 7

ότι η διεξαγωγή κλινικών δοκιμών πρέπει να προσαρμόζεται τακτικά στην επιστημονική και τεχνολογική πρόοδο προκειμένου να εξασφαλίζεται η βέλτιση προστασία των ατόμων που συμμετέχουν στη δοκιμή 7 ότι είναι ως εκ τούτου αναγκαίο να θεσπιτστεί ταχεία διαδικασία για την προσαρμογή στην τεχνολογική πρόοδο των προδιαγραφών σχετικά με τη διεξαγωγή των κλινικών δοκιμών, εξασφαλίζοντας στενή συνεργασία μεταξύ της Επιτροπής και των κρατών μελών στο πλαίσιο «Επιτροπής για την προσαρμογή στην τεχνολογική πρόοδο των οδηγιών για την άρση των τεχνικών εμποδίων στο εμπόριο στον τομέα των φαρμακευτικών προϊόντων».

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:

ΚΕΦΑΛΑΙΟ I

Πεδίο εφαρμογής και ορισμοί

Άρθρο 1

1. Η παρούσα οδηγία διαλαμβάνει τις κλινικές συμπεριλαμβανομένων των πολυκεντρικών δοκιμών στον άνθρωπο στις οποίες χρησιμοποιούνται φάρμακα, όπως ορίζονται στο άρθρο 1 της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ, αλλά δεν καλύπτει τις μη επεμβατικές δοκιμές.

2. Η ορθή κλινική πρακτική (ΟΚΠ) αποτελεί διεθνές δεοντολογικό και επιστημονικό πρότυπο ποιότητας για το σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή και την αναφορά δοκιμών στις οποίες συμμετέχουν άνθρωποι. Η συμμόρφωση με το πρότυπο αυτό παρέχει δημόσια εγγύηση ότι κατοχυρώνονται τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η υγεία των ατόμων που συμμετέχουν στη δοκιμή, σύμφωνα με τις αρχές που απορρέουν από τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1964), και ότι τα δεδομένα της κλινικής δοκιμασίας είναι αξιόπιστα.

3. Οι αρχές και κατευθυντήριες γραμμές της ορθής κλινικής πρακτικής θα υιοθετηθούν υπό μορφήν οδηγίας προς τα κράτη μέλη, σύμφωνα με τη διαδικασία που καθορίζεται στο άρθρο 2 της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ. Λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές στο πλαίσιο των εν λόγω αρχών θα δημοσιευθούν από την Επιτροπή και θα αναθεωρούνται ανάλογα με τις τεχνολογικές και επιστημονικές εξελίξεις.

4. Όλες οι κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των μελετών βιοδιαθεσιμότητας και βιοϊσοδυναμίας, σχεδιάζονται, διεξάγονται και αναφέρονται σύμφωνα με το πρότυπο της ορθής κλινικής πρακτικής.

Άρθρο 2

Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας ισχύουν οι ακόλουθοι ορισμοί:

Ανεπιθύμητο συμβάν: κάθε δυσάρεστο ιατρικό συμβάν σε ασθενή ή σε υποκείμενο κλινικής έρευνας που του έχει χορηγηθεί φάρμακο και το οποίο δεν έχει κατ' ανάγκην σχέση αιτίου-αιτιατού με τη συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή.

Παρενέργεια: κάθε επιβλαβής και μη σκοπούμενη αντίδραση σε ερευνώμενο φάρμακο, σε οποιαδήποτε δόση.

Κλινική δοκιμή: κάθε έρευνα σε ανθρώπους (εν προκειμένω: υποκείμενα), που αποβλέπει στη διερεύνηση ή επαλήθευση των κλινικών, φαρμακολογικών ή/και άλλων φαρμακοδυναμικών δράσεων ερευνώμενου(-ων) φαρμάκου(-ων), ή/και στον εντοπισμό τυχόν παρενεργειών ερευνώμενου(-ων) προϊόντος(-ων), ή/και στη μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης ερευνώμενου(-ων) προϊόντος(-ων), με στόχο τον έλεγχο της ασφάλειας ή/και αποτελεσματικότητάς του(τους).

Στον ορισμό περιλαμβάνονται οι κλινικές δοκιμές που διεξάγονται είτε σε ένα κέντρο, είτε σε πολλά κέντρα ταυτοχρόνως, σε ένα ή περισσότερα κράτη μέλη. Δεν περιλαμβάνονται όμως οι μη επεμβατικές δοκιμές.

Επιτροπή δεοντολογίας: ανεξάρτητο σώμα από επαγγελματίες ιατρούς/επιστήμονες και από μη ιατρικά/μη επιστημονικά στελέχη, των οποίων η ευθύνη συνίσταται στο να εξασφαλίζουν την προστασία των δικαιωμάτων, της ασφάλειας και της υγείας των υποκειμένων της δοκιμής και να παρέχουν δημόσια εγγύηση της εν λόγω προστασίας, αποφαινόμενοι, μεταξύ άλλων, για το πρωτόκολλο της δοκιμής, την καταλληλότητα του(των) ερευνητή(-ων), των εγκαταστάσεων και των μεθόδων και λοιπών μέσων που χρησιμοποιούνται για την απόσπαση και την τεκμηρίωση της εν επιγνώσει συναίνεσης των ατόμων που συμμετέχουν στη δοκιμή.

Επιθεώρηση: ο επίσημος έλεγχος, από αρμόδια αρχή, των εγγράφων, της υλικοτεχνικής υποδομής, των μητρώων, ρυθμίσεων για τη διασφάλιση της ποιότητας, και οποιωδήποτε άλλων στοιχείων που η αρμόδια αρχή θεωρεί ότι σχετίζονται με την κλινική δοκιμή και του ενδέχεται να βρίσκονται στο κέντρο διεξαγωγής της δοκιμής, στις εγκαταστάσεις του υποστηρικτή ή/και του συμβεβλημένου ερευνητικού οργανισμού, ή σε άλλες εγκαταστάσεις, υποκείμενες, κατά την κρίση της αρμόδιας αρχής, σε επιθεώρηση.

Ερευνώμενο φάρμακο: φαρμακοτεχνική μορφή δραστικής ουσίας ή εικονικό σκεύασμα (placebo) που τίθεται υπό δοκιμήν ή χρησιμοποιείται ως αναφορά σε κλινική δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων προϊόντων που διαθέτουν άδεια κυκλοφορίας, όταν χρησιμοποιούνται ή καθίστανται έτοιμα προς χρήσιν (παρασκευάζονται ή συσκευάζονται) κατά τρόπο διαφορετικό απ' ό,τι η εγκριθείσα μορφή, ή όταν χρησιμοποιούνται για μη εγκεκριμένη ένδειξη, ή όταν χρησιμοποιούνται για τη συλλογή περαιτέρω στοιχείων σχετικά με εγκεκριμένη χρήση.

Ερευνητής: άτομο υπεύθυνο για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής σε συγκεκριμένο κέντρο. Εάν μια δοκιμή διεξάγεται από ομάδα ατόμων σε συγκεκριμένο κέντρο, ο ερευνητής αποτελεί τον υπεύθυνο προϊστάμενο της ομάδας και καλείται «επικεφαλής ερευνητής».

Ενημερωτικό φυλλάδιο για τον ερευνητή: η συλλογή των κλινικών και μη κλινικών δεδομένων του(των) ερευνώμενου(-ων) φαρμάκου(-ων) που σχετίζεται με τη μελέτη του(των) ερευνώμενου(-ων) φαρμάκου(-ων) σε ανθρώπους.

Πολυκεντρική δοκιμή: κλινική δοκιμή που διεξάγεται βάσει ενός και μόνου πρωτοκόλλου, πλην όμως σε πλείονα του ενός κέντρα και, ως εκ τούτου, διεξάγεται από πλείονες του ενός ερευνητές.

Είναι δυνατόν τα κέντρα διεξαγωγής της δοκιμής να βρίσκονται σε ένα μόνο κράτος μέλος, σε σειρά κρατών μελών ή/και σε κράτη μέλη και τρίτες χώρες ταυτοχρόνως.

Μη επεμβατική δοκιμή: κλινική δοκιμή όπου η επιλογή των υποκειμένων ή η χορήγηση φαρμάκων, ή οι διενεργούμενες εξετάσεις, ή η ιατρική και βιολογική μεταπαρακολούθηση (follow-up) των υποκειμένων, εντάσσονται στην τρέχουσα ιατρική πρακτική.

Πρωτόκολλο: έγγραφο που περιγράφει τον(τους) στόχο(-ους), το σχεδιασμό, τη μεθοδολογία, το στατιστικό σχεδιασμό και την οργάνωση δοκιμής. Ο όρος πρωτόκολλο αναφέρεται στο πρωτόκολλο, στις διαδοχικές μορφές του πρωτοκόλλου και στις τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου.

Σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν ή σοβαρή παρενέργεια: κάθε ατυχές ιατρικό συμβάν το οποίο, σε οποιαδήποτε δόση, καταλήγει στο θάνατο, είναι επικίνδυνο για τη ζωή, απαιτεί εσωτερική νοσηλεία ή παράταση τρέχουσας νοσηλείας, έχει ως αποτέλεσμα μόνιμη ή σημαντική αναπηρία/ανικανότητα ή αποτελεί συγγενή ανωμαλία/εκ γενετής ελάττωμα.

Υποστηρικτής: άτομο, εταιρεία, θεσμικός φορέας ή οργάνωση που επωμίζεται την ευθύνη για την έναρξη, τη διαχείριση ή/και τη χρηματοδότηση κλινικής δοκιμής.

Υποκείμενο: άτομο που συμμετέχει σε κλινική δοκιμή, είτε ως λήπτης του ερευνώμενου φαρμάκου, είτε ως μάρτυρας.

Απροσδόκητη παρενέργεια: παρενέγεια που δεν αναφέρεται στο ενημερωτικό φυλλάδιο για τον ερευνητή ή στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, κατά περίπτωση.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ II

Προστασία των υποκειμένων

Άρθρο 3

1. Η παρούσα οδηγία εφαρμόζεται με την επιφύλαξη των μέτρων που έχουν θεσπιστεί από τα κράτη μέλη για την προστασία των υποκειμένων των δοκιμών.

2. Η κλινική δοκιμή διεξάγεται μόνο εφόσον οι κίνδυνοι για το υποκείμενο δεν είναι δυσανάλγοι με το όφελος που ενδεχομένως να προκύψει για την ιατρική έρευνα. Πρέπει να γίνεται σεβαστό το δικαίωμα του υποκειμένου όσον αφορά τη σωματική και ψυχική ακεραιότητά του, καθώς και η ιδιωτική ζωή του.

3. Η ιατρική περίθαλψη που παρέχεται στα υποκείμενα, καθώς και οι ιατρικές αποφάσεις που ενδεχομένως λαμβάνονται εξ ονόματός τους, αποτελούν ευθύνη νομίμως εξουσιοδοτημένου γιατρού ή, κατά περίπτωσιν, νομίμως εξουσιοδοτημένου οδοντιάτρου.

4. Εξασφαλίζεται σύνδεσμος για το υποκείμενο της δοκιμής, ανεξάρτητος από την ερευνητική ομάδα, στον οποίο το υποκείμενο μπορεί να απευθύνεται για περαιτέρω πληροφορίες.

Επιτροπή δεοντολογίας

Άρθρο 4

1. Αποστολή και ευθύνη μιας επιτροπής δεοντολογίας είναι η κατοχύρωση των δικαιωμάτων, της ασφάλειας και της υγείας όλων των υποκειμένων δοκιμής.

Για τη διαμόρφωση της γνώμης της, η επιτροπή δεοντολογίας εκτιμά, κατελάχιστον, την καταλληλότητα της δοκιμής και του σχεδιασμού της, το πρωτόκολλο, την καταλληλότητα του ερευνητή, του βοηθητικού προσωπικού καθώς και τη διαθέσιμη υλικοτεχνική υποδομή 7 εκτιμά την επάρκεια και πληρότητα των γραπτών πληροφοριών που πρέπει να περιέλθουν στα υποκείμενα της δοκιμασίας, στους συγγενείς τους, στους κηδεμόνες τους και, εφόσον χρειαστεί, στους νόμιμους αντιπροσώπους των οποίων απαιτείται η συγκατάθεση 7 μεριμνά για την εξασφάλιση αποκατάστασης/θεραπευτικής αγωγής σε περίπτωση βλάβης ή θανάτου υποκειμένου, εφόσον η βλάβη ή ο θάνατος αποδοθεί σε κλινική δοκιμή, καθώς και για κάθε ασφαλιστική κάλυψη ή αποζημίωση ώστε να καλύπτεται η ευθύνη του ερευνητή και του υποστηρικτή 7 εκτιμά το ύψος της αμοιβής ή αποζημίωσης των ερευνητών και υποκειμένων για την συμμετοχή τους στη δοκιμή.

2. Η γνώμη της εκάστοτε επιτροπής δεοντολογίας πρέπει να κοινοποιείται προτού αρχίσει η κλινική δοκιμή.

3. Προκειμένου να ζητηθεί γνωμοδότηση επιτροπής δεοντολογίας, υποβάλλεται καταλλήλως τεκμηριωμένη αίτηση. Η γραπτή γνώμη της επιτροπής δεοντολογίας επιδίδεται στον αιτούντα, γραπτώς, εντός 30 ημερών από της παραλαβής εγκύρου αιτήσεως.

4. Εντός της περιόδου αυτής, η επιτροπή δεοντολογίας δύναται να υποβάλει μία και μόνη αίτηση για πληροφορίες πέραν αυτών που έχουν ήδη δοθεί. Στην περίπτωση αυτή, η περίοδος παρατείνεται για άλλες 30 ημέρες.

Άρθρο 5

1. Τα κράτη μέλη θεσπίζουν διαδικασία βάσει της οποίας εκφέρεται η γνώμη μίας και μόνης επιτροπής δεοντολογίας για το συγκεκριμένο κράτος μέλος. Για τις πολυκεντρικές δοκιμές που διεξάγονται σε πλείονα του ενός κράτη μέλη, η διαδικασία αυτή προβλέπει μία και μόνη γνώμη για το εν λόγω κράτος μέλος.

2. Τα κράτη μέλη δύνανται, επιπλέον, να απαιτούν γνωμοδότηση της επιτροπής δεοντολογίας για κάθε κέντρο, όσον αφορά την υλικοτεχνική υποδομή και τις δυνατότητες του εν λόγω κέντρου σε σχέση με την προτεινόμενη κλινική δοκιμή. Εντός 15 ημερών από της παραλαβής της γνώμης που αναφέρεται στην παράγραφο 1, γίνεται δεκτή ή απορρίπτεται, βάσει της γνώμης της επιτροπής δεοντολογίας για το κέντρο, η διεξαγωγή της δοκιμής στο συγκεκριμένο κέντρο.

Άρθρο 6

Η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τα κράτη μέλη και τα ενδιαφερόμενα μέρη, συντάσσει λεπτομερείς οδηγίες για το έντυπο αιτήσεως και την τεκμηρίωση που πρέπει να συνοδεύουν μια αίτηση για γνωμοδότηση της επιτροπής δεοντολογίας, καθώς και για τις απαραίτητες διασφαλίσεις όσον αφορά την προστασία των προσωπικών δεδομένων, και ειδικότερα όσον αφορά τις πληροφορίες που περιέρχονται στα υποκείμενα της δοκιμασίας.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ III

Έναρξη κλινικής δοκιμής

Άρθρο 7

1. Πριν από την έναρξη κλινικής δοκιμής, υποβάλλεται από τον υποστηρικτή αίτηση στα κράτη μέλη όπου θα πραγματοποιηθεί η δοκιμή.

2. Τα κράτη μέλη επιτρέπουν στους υποστηρικτές να αρχίσουν την διενέργεια των κλινικών δοκιμών, εφόσον η επιτροπή δεοντολογίας έχει γνωμοδοτήσει θετικά. Μπορούν ωστόσο να αποφασίσουν ότι ορισμένες κλινικές δοκιμές θα υπόκεινται στις διατάξεις της παραγράφου 3.

3. Στην περίπτωση κλινικών δοκιμών που δεν καλύπτονται από τις διατάξεις της παραγράφου 2, τα κράτη μέλη επιτρέπουν σε υποστηρικτή να αρχίσει κλινικές δοκιμές κατά τη λήξη περιόδου 30 ημερών από της παραλαβής εγκύρου αιτήσεως, εκτός εάν έχουν κοινοποιηθεί τεκμηριωμένοι λόγοι μη αποδοχής εντός της εν λόγω χρονικής περιόδου.

Εντός 30 ημερών από της παραλαβής της ως άνω αιτιολογήσεως περί μη αποδοχής, ο υποστηρικτής δύναται να τροποποιήσει, για μία μόνο φορά, την αίτηση, προκειμένου να λάβει δεόντως υπόψη τους λόγους που περιγράφονται στην κοινοποίηση. Σε περίπτωση που ο υποστηρικτής δεν τροποποιήσει την αίτηση όπως προβλέπεται, η αίτηση θεωρείται ως απορριφθείσα.

4. Οι τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου κοινοποιούνται στα κράτη μέλη. Οι εν λόγω τροποποιήσεις θεωρούνται ως εγκριθείσες, εκτός εάν η αρμόδια αρχή κοινοποιήσει τους λόγους μη αποδοχής εντός 30 ημερών.

Στις περιπτώσεις κατά τις οποίες προβάλλονται λόγοι μη αποδοχής, θα ακολουθείται η διαδικασία που προβλέπεται στην παράγραφο 3.

5. Υπό την επιφύλαξη της παραγράφου 4, είναι δυνατή η λήψη από τον υποστηρικτή προσωρινών επειγόντων μέτρων ασφαλείας προκειμένου να αποτραπεί ένας άμεσος κίνδυνος για τα υποκείμενα της δοκιμής.

6. Εντός 90 ημερών από της περατώσεως της κλινικής δοκιμής, ο υποστηρικτής κοινοποιεί στα κράτη μέλη τη λήξη της κλινικής δοκιμής. Σε περίπτωση πρώιμου τερματισμού της δοκιμής η εν λόγω περίοδος περιορίζεται στις 15 ημέρες.

7. Η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τα κράτη μέλη, συντάσσει λεπτομερείς οδηγίες για το έντυπο και το περιεχόμενο των αιτήσεων εγκρίσεως, καθώς και για την τεκμηρίωση που υποβάλλεται σε σχέση με την ποιότητα και την παραγωγή του ερευνώμενου φαρμάκου, τις τυχόν τοξικολογικές και φαρμακολογικές δοκιμές, τα πρωτόκολλα και τα κλινικά δεδομένα για το ερευνώμενο φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου του ενημερωτικού φυλλαδίου για τον ερευνητή, επιπλέον του περιεχομένου της κοινοποιήσεως της λήξεως της κλινικής δοκιμής.

Ανταλλαγή πληροφοριών

Άρθρο 8

1. Αποσπάσματα της αρχικής αιτήσεως, οι τροποποιήσεις, καθώς και η κοινοποίηση που συνοδεύει τη λήξη της κλινικής δοκιμής, θα εισάγονται από το κράτος μέλος στο οποίο πραγματοποιείται η δοκιμή, σε βάση δεδομένων στην οποία έχουν πρόσβαση μόνον τα κράτη μέλη, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων και η Επιτροπή.

2. Αιτήσει κράτους μέλους ή της Επιτροπής, η αρμόδια αρχή στην οποία κοινοποιήθηκε η δοκιμή προσκομίζει όλες τις περαιτέρω πληροφορίες που αφορούν την εν λόγω κλινική δοκιμή.

3. Σε περίπτωση πολυκεντρικών κλινικών δοκιμών που διεξάγονται σε πλείονα του ενός κράτη μέλη, και όπου υπάρχουν διαφορές μεταξύ των κρατών μελών,η Επιτροπή δύναται να ζητήσει από τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη να τεκμηριώσουν τη διαφορά τους, η οποία στη συνέχεια θα εξετασθεί από όλα τα κράτη μέλη.

4. Σε συνεννόηση με τα κράτη μέλη, η Επιτροπή συντάσσει λεπτομερείς οδηγίες για τα προς εισαγωγή δεδομένα στην εν λόγω βάση δεδομένων, καθώς και για τις μεθόδους ηλεκτρονικής διαβίβασης των δεδομένων.

Άρθρο 9

1. Σε περίπτωση που δεν τηρούνται πλέον οι όροι της αιτήσεως, ή σε περίπτωση που προκύψουν νέα στοιχεία που δημιουργούν αμφιβολίες για την ασφάλεια ή τις επιστημονικές παραμέτρους της κλινικής δοκιμής, το κράτος μέλος δύναται να αναστείλει ή να απαγορεύσει τη δοκιμή. Ενημερώνει πάραυτα τα άλλα κράτη μέλη περί αυτού, καθώς και την Επιτροπή.

Το κράτος μέλος ενημερώνει τα άλλα κράτη μέλη και την Επιτροπή για τις αποφάσεις που έλαβε, καθώς και για τους σχετικούς λόγους.

2. Στις περιπτώσεις κατά τις οποίες ένα κράτος μέλος είναι της γνώμης ότι ο υποστηρικτής ή ο ερευνητής δεν εκπληρώνει πλέον τις καθορισθείσες υποχρεώσεις, ενημερώνει πάραυτα τα άλλα κράτη μέλη και την Επιτροπή για το γεγονός αυτό, αναφέροντας λεπτομερώς τους σχετικούς λόγους και υποδεικνύοντας σχετικά μέτρα.

Το κράτος μέλος ενημερώνει πάραυτα την Επιτροπή για την έναρξη τυχόν διαδικασιών επί παραβάσει.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ IV

Παραγωγή, εισαγωγή και επισήμανση των ερευνώμενων φαρμάκων

Άρθρο 10

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα μέτρα που είναι κατάλληλα για να εξασφαλίσουν ότι η παραγωγή και η εισαγωγή ερευνώμενων φαρμάκων υπόκειται στην άδεια που αναφέρεται στο άρθρο 16 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ του Συμβουλίου (4).

2. Τα κεφάλαια IV και V της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ εφαρμόζονται στα ερευνώμενα φάρμακα.

3. Τα πρόσωπα που ασκούν τις σχετικές με τα ερευνώμενα φάρμακα δραστηριότητες των προσώπων που αναφέρονται στο άρθρο 21 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ σε κράτος μέλος κατά τη θέση σε ισχύ της παρούσας οδηγίας στο εν λόγω κράτος μέλος, χωρίς όμως να ανταποκρίνονται στις διατάξεις των άρθρων 23 και 24 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ, είναι επιλέξιμα για να συνεχίσουν την άσκηση των εν λόγω δραστηριοτήτων με σκοπό την παραγωγή ερευνώμενων φαρμάκων στο εμπλεκόμενο κράτος μέλος.

Άρθρο 11

Όσον αφορά τα ερευνώμενα φάρμακα, τα στοιχεία που πρέπει να εμφαίνονται, τουλάχιστον στην(στις) εθνική(-ές) γλώσσα(-ές), στην εξωτερική συσκευασία των ερευνώμενων φαρμάκων ή, ελλείψει εξωτερικής συσκευασίας, στην εσωτερική συσκευασία, θα δημοσιευθούν από την Επιτροπή στις κατευθυντήριες γραμμές της ορθής πρακτικής παραγωγής των ερευνώμενων φαρμάκων, οι οποίες θα θεσπιστούν σύμφωνα με το άρθρο 19 στοιχείο α) της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ V

Συμμόρφωση

Άρθρο 12

1. Η συμμόρφωση με τις διατάξεις της ορθής κλινικής πρακτικής θα ελέγχεται, εκ μέρους της Κοινότητας, μέσω της διενέργειας επιθεωρήσεων στα σχετικά με τη δοκιμή κέντρα, συμπεριλαμβανομένου του κέντρου διεξαγωγής της δοκιμής, και των εγκαταστάσεων παραγωγής, στο ή στα εργαστήρια που χρησιμοποιούνται ενδεχομένως για τη δοκιμή ή/και στις εγκαταστάσεις του υποστηρικτή, από επιθεωρητές που ορίζουν τα κράτη μέλη.

2. Με το πέρας των επιθεωρήσεων, συντάσσεται έκθεση επιθεωρήσεως η οποία διατίθεται, κατόπιν αιτήσεως στον υποστηρικτή, σε οποιοδήποτε άλλο κράτος μέλος ή στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων.

3. Εάν υπάρχουν διαφορές μεταξύ κρατών μελών για το κατά πόσον υπάρχει ή όχι συμμόρφωση με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, η Επιτροπή δύναται να απαιτήσει νέα επιθεώρηση. Ο συντονισμός των εν λόγω επιθεωρήσεων διενεργείται από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Αξιολόγησης των Φαρμάκων.

4. Ανάλογα με τις τυχόν ρυθμίσεις τις οποίες ενδέχεται να έχει συμφωνήσει η Κοινότητα με τρίτες χώρες, η Επιτροπή δύναται, άμα τη παραλαβή αιτιολογημένης αιτήσεως από κράτος μέλος, ή εξ ιδίας πρωτοβουλίας να απαιτήσει την επιθεώρηση του κέντρου διεξαγωγής της δοκιμής ή/και των εγκαταστάσεων του υποστηρικτή ή/και του εγκατεστημένου σε τρίτη χώρα παραγωγού. Η επιθεώρηση διενεργείται από καταλλήλως εξουσιοδοτημένους προς τούτο επιθεωρητές από την Κοινότητα.

5. Η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τα κράτη μέλη, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων και τα ενδιαφερόμενα μέρη, συντάσσει λεπτομερείς οδηγίες για την τεκμηρίωση, την αρχειοθέτηση, τα κατάλληλα προσόντα των επιθεωρητών και τις διαδικασίες επιθεωρήσεως για την κατάδειξη της συμμόρφωσης με την παρούσα οδηγία.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ VI

Αναφορές κλινικής ασφάλειας

Άρθρο 13

1. Ο ερευνητής οφείλει να αναφέρει πάραυτα στον υποστηρικτή κάθε σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν, εκτός από τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα τα οποία το πρωτόκολλο του ενημερωτικού φυλλαδίου για τον ερευνητή χαρακτηρίζει ως μη χρήζοντα άμεσης αναφοράς. Η άμεση αναφορά θα ακολουθείται από λεπτομερείς, γραπτές εκθέσεις. Οι άμεσες και οι επακόλουθες εκθέσεις θα καθορίζουν το θέμα με αποκλειστικούς κωδικούς αριθμούς που θα εκχωρούνται στα επιμέρους θέματα της δοκιμής.

2. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ή/και οι εργαστηριακές ανωμαλίες που χαρακτηρίζονται στο πρωτόκολλο ως κρίσιμες για την αξιολόγηση της ασφάλειας, θα αναφέρονται στην επιτροπή δεοντολογίας και στον υποστηρικτή, σύμφωνα με τις απαιτήσεις αναφοράς, και εντός της χρονικής περιόδου που καθορίζεται στο πρωτόκολλο.

3. Για τους αναφερθέντες θανάτους, ο ερευνητής θα παρέχει στον υποστηρικτή και στην επιτροπή δεοντολογίας κάθε συμπληρωματική πληροφορία που του ζητείται.

4. Ο υποστηρικτής θα εξασφαλίζει ότι όλες οι πληροφορίες οι σχετικές με απροσδόκητες παρενέργειες που αποβαίνουν μοιραίες ή που απειλούν τη ζωή, καταγράφονται και αναφέρονται το συντομότερο δυνατόν στο κράτος μέλος, στην επικράτεια του οποίου σημειώθηκε η παρενέργεια, και οπωσδήποτε όχι μετά παρέλευσιν διαστήματος πλέον των επτά ημερών αφ' ής στιγμής περιέρχεται εις γνώσιν του υποστηρικτή κρούσμα που εμπίπτει στην ως άνω περιγραφή. Κάθε άλλη σοβαρή παρενέργεια η οποία δεν αποβαίνει μοιραία ή δεν απειλεί τη ζωή, θα αναφέρεται το ενωρίτερο δυνατόν, και οπωσδήποτε όχι μετά παρέλευσιν διαστήματος μεγαλύτερου των 15 ημερών. Ο υποστηρικτής ενημερώνει επίσης όλους τους ερευνητές.

5. Επιπλέον, ο υποστηρικτής διατηρεί λεπτομερές αρχείο όλων των εικαζόμενων ανεπιθύμητων συμβάτων που του αναφέρονται από τον(τους) ερευνητή(-ές). Τα εν λόγω αρχεία τίθεται στη διάθεση του κράτους μέλους στην επικράτεια του οποίου διεξάγεται η κλινική δοκιμή.

6. Τουλάχιστον ανά δυδεκάμηνο κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής, ο υποστηρικτής υποβάλλει στο κράτος μέλος, στο έδαφος του οποίου διεξάγεται η κλινική δοκιμή, αναλυτικό κατάλογο με όλες τις εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες που παρουσιάστηκαν καθ' όλη την μελέτη, καθώς και συνοπτική ανασκόπηση της ασφάλειας των υποκειμένων της δοκιμής.

7. Κάθε κράτος μέλος εξασφαλίζει ότι όλες οι εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες ερευνώμενου φαρμάκου που σημειώνονται στο έδαφός του και των οποίων λαμβάνει γνώση, καταγράφονται και αναφέρονται πάραυτα στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων, και οπωσδήποτε εντός των 15 ημερών που έπονται της ημέρας κατά την οποία του περιήλθε η σχετική πληροφορία.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων ενημερώνει τις αρμόδιες αρχές των άλλων κρατών μελών.

8. Σε συνεννόηση με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων, τα κράτη μέλη και τα ενδιαφερόμενα μέρη, η Επιτροπή συντάσσει κατευθυντήριες γραμμές για την συγκέντρωση, την επαλήθευση και την παρουσίαση των αναφορών ανεπιθύμητων συμβάτων/παρενεργειών.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ VII

Γενικές διατάξεις

Άρθρο 14

Η παρούσα οδηγία εφαρμόζεται με την επιφύλαξη της γενικής αστικής και ποινικής ευθύνης του υποστηρικτή ή του ερευνητή.

Εκτός των περιπτώσεων κατά τις οποίες τα κράτη μέλη έχουν καθορίσει τις ακριβείς προϋποθέσεις υπάρξεως «εξαιρετικών περιστάσεων», τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές δεν πωλούνται. Τα κράτη μέλη κοινοποιούν στην Επιτροπή τις εν λόγω προϋποθέσεις.

Άρθρο 15

Κάθε τροπολογία που ενδέχεται να είναι αναγκαία για την προσαρμογή των διατάξεων της παρούσας οδηγίας στην επιστημονική και τεχνολογική πρόοδο θεσπίζεται σύμφωνα με τις διατάξεις του άρθρου 2 στοιχείο γ) της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ.

Άρθρο 16

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα για να συμμορφωθούν με την παρούσα οδηγία πριν από την 1η Ιανουαρίου 1999. Ενημερώνουν πάραυτα την Επιτροπή σχετικά.

Όταν τα κράτη μέλη θεσπίζουν τις εν λόγω διατάξεις, αυτές περιέχουν παραπομπή στην παρούσα οδηγία ή συνοδεύονται από παρόμοια παραπομπή κατά την επίσημη δημοσίευσή τους. Ο τρόπος της παραπομπής καθορίζεται από τα κράτη μέλη.

Τα κράτη μέλη ανακοινώνουν στην Επιτροπή το κείμενο των διατάξεων εσωτερικού δικαίου τις οποίες θεσπίζουν στον τομέα που διέπεται από την παρούσα οδηγία.

Άρθρο 17

Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη μέλη.

(1) ΕΕ 22 της 9. 2. 1965, σ. 369/65.

(2) ΕΕ L 147 της 9. 6. 1975, σ. 1.

(3) ΕΕ L 281 της 23. 11. 1995, σ. 31.

(4) ΕΕ L 147 της 9. 6. 1975, σ. 13.