Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση

(EMEA/410/01 Αναθ. 1 - Μάιος 2001)

εγκρίθηκε από την επιτροπή φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων (CPMP) και την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP)

Ιούλιος 2001

(2001/C 286/04)

Σημείωση:

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα αναθεωρήθηκε προκειμένου να αντικατοπτρίζει τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις όσον αφορά τις ΜΣΕ και παρέχεται με την επιφύλαξη των μελλοντικών μέτρων που ενδέχεται να λάβουν τα κοινοτικά όργανα στον τομέα αυτό.

Το παρόν κοινό επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση των CPMP-CVMP αντικαθιστά τα ακόλουθα επεξηγηματικά σημειώματα:

- "επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων" της CPMP, Αναθεώρηση του Σεπτεμβρίου 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Αναθ. 1),

- "επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων" της CVMP, αναθεώρηση του Ιουνίου 1999 (ΕΜΕΑ/CVMP/145/97/Αναθεώρηση)

Ιστορικό

Σκοπός του παρόντος κοινού επεξηγηματικού σημειώματος των CPMP/CVMP είναι να ορίσει τις επιστημονικές αρχές που ελαχιστοποιούν τους πιθανούς κινδύνους μετάδοσης της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση. Οι αρχές αυτές περιλαμβάνουν διάφορα μέτρα ελέγχου, όπως ο έλεγχος των πηγών και ο ποιοτικός έλεγχος των πρώτων υλών, καθώς και ο σχεδιασμός και ο έλεγχος της διαδικασίας παρασκευής. Ο συνδυασμός όλων αυτών των μέτρων εξασφαλίζει την ασφάλεια των προϊόντων. Δόθηκε ιδιαίτερη προσοχή στις πηγές από τις οποίες λαμβάνονται τα διάφορα υλικά και στην ταξινόμηση των ιστών κατά κατηγορίες.

Το σημείωμα ενημερώθηκε ώστε να ληφθούν υπόψη οι παρατηρήσεις των κρατών μελών και άλλων ενδιαφερομένων.

Το παρόν σημείωμα πρέπει να συνδυαστεί και να εφαρμοστεί μαζί με την κοινοτική νομοθεσία για τις ΜΣΕ(1).

1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ

Οι μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (ΜΣΕ) περιλαμβάνουν την τρομώδη νόσο των προβάτων και των αιγών, τη χρόνια εξασθενητική νόσο των ελαφιών και των αλκών, τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΜΣΕ) στα βοοειδή, καθώς και τη νόσο Kuru και τη νόσο Creutzfeldt-Jakob (CJD) στους ανθρώπους. Οι παράγοντες που προκαλούν αυτές τις νόσους πολλαπλασιάζονται στα μολυσμένα άτομα γενικά χωρίς ένδειξη μόλυνσης που να μπορεί να ανιχνευθεί με τις διαθέσιμες διαγνωστικές δοκιμές in vivo. Ύστερα από περίοδο επώασης που φθάνει έως και τα επτά έτη, οι παράγοντες προκαλούν τη νόσο και τελικά το θάνατο. Δεν υπάρχουν γνωστοί τρόποι θεραπείας.

Η διάγνωση βασίζεται σε κλινικά σημεία με μεταθανάτια επιβεβαίωση των χαρακτηριστικών αλλοιώσεων του εγκεφάλου με ιστοπαθολογοανατομική εξέταση ή ανίχνευση των ινωδών πρωτεϊνών που είναι ειδικές για τις σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες. Η απόδειξη της μολυσματικότητας με τον ενοφθαλμισμό ύποπτου ιστού σε είδος-στόχο ή πειραματόζωα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για επιβεβαίωση, αλλά η περίοδος επώασης διαρκεί από μήνες έως έτη. Έχει αναφερθεί ιατρογενής μετάδοση των σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών. Στα πρόβατα, η τρομώδης νόσος μεταδόθηκε τυχαία με τη χρήση του εμβολίου Louping Ill που είχε παρασκευαστεί από εγκεφάλους και σπλήνες προβάτων, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποστεί επεξεργασία με φορμαλδεΰδη, όπου υλικό από πρόβατα μολυσμένα από τον παράγοντα της τρομώδους νόσου είχαν ενσωματωθεί κατά λάθος. Στον άνθρωπο, έχουν αναφερθεί κρούσματα μετάδοσης της CJD, τα οποία αποδόθηκαν στην επανειλημμένη παρεντερική χορήγηση αυξητικής ορμόνης και γοναδοτροπίνης από την υπόφυση ανθρώπινων πτωμάτων. Κρούσματα CJD έχουν επίσης αποδοθεί στη χρήση μολυσμένων οργάνων κατά τη χειρουργική του εγκεφάλου και κατά τη μεταμόσχευση μηνίγγων και κερατοειδούς χιτώνα ανθρώπου.

Οι πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά των παραγόντων αυτών είναι περιορισμένες. Είναι εξαιρετικά ανθεκτικοί στις περισσότερες χημικές και φυσικές διαδικασίες που αδρανοποιούν τους συμβατικούς ιούς. Δεν επάγουν ανιχνεύσιμη απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος. Υπάρχουν φυσικοί φραγμοί, οι οποίοι περιορίζουν τη διασπορά της λοίμωξης μεταξύ των ειδών, αλλά μπορούν να διαπεραστούν υπό ορισμένες συνθήκες. Αυτό συνήθως εξαρτάται από το στέλεχος, τη δόση, τον τρόπο έκθεσης και το μέγεθος του φραγμού είδους. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος είναι ο ενδοεγκεφαλικός ενοφθαλμισμός.

Ο άνθρωπος εκτίθεται με φυσικό τρόπο στην τρομώδη νόσο των προβάτων εδώ και 200 χρόνια τουλάχιστον, αλλά παρά τις εκτενείς επιδημιολογικές μελέτες δεν έχει διαπιστωθεί κανένα σημείο μετάδοσης της τρομώδους νόσου στον άνθρωπο. Η σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΣΕΒ) αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1986, όπου έχει μολυνθεί μεγάλος αριθμός βοοειδών και μεμονωμένων κοπαδιών. Είναι σαφές ότι η ΣΕΒ είναι μια τροφιμογενής λοίμωξη. Σε άλλες χώρες παρουσιάστηκαν κάποια κρούσματα ΣΕΒ, είτε σε ζώα που είχαν εισαχθεί από το ΗΒ είτε σε αυτόχθονα ζώα. Στο βαθμό που οι βιολογικές ιδιότητες της ΣΕΒ διαφέρουν από εκείνες της τρομώδους νόσου, είναι δυνατόν να διαφέρουν και οι φραγμοί είδους. Υπάρχουν πειστικές αποδείξεις ότι η νέα παραλλαγή της CJD προκαλείται από τον παράγοντα που ευθύνεται για τη ΣΕΒ στα βοοειδή.

Η εμφάνιση της νέας παραλλαγής της ανθρώπινης CJD προκάλεσε πρόσθετες ανησυχίες περί του ότι ο παράγοντας της ΣΕΒ μπορεί να μεταδοθεί στον άνθρωπο. Ως εκ τούτου, η λήψη των δεόντων μέτρων πρόνοιας εξακολουθεί να είναι δικαιολογημένη, όταν στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων χρησιμοποιούνται βιολογικά υλικά προερχόμενα από είδη που έχουν μολυνθεί από αυτές τις νόσους, εκτός περιπτώσεων πειραμάτων, και ιδίως από βοοειδή.

Κατά συνέπεια, πρέπει να ακολουθούνται οι παρακάτω συστάσεις για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μόλυνσης. Παρά το επεξηγηματικό αυτό σημείωμα, πρέπει να υπογραμμιστεί ότι οι δυνητικοί κίνδυνοι που σχετίζονται με ένα δεδομένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εξετάζονται κατά περίπτωση με βάση τις συγκεκριμένες συνθήκες και τις τρέχουσες γνώσεις.

2. ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΤΟΥ ΕΠΕΞΗΓΗΜΑΤΙΚΟΥ ΣΗΜΕΙΩΜΑΤΟΣ

Το παρόν σημείωμα εξετάζει τις συνέπειες των ΜΣΕ για τα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και τα μέτρα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης μέσω της χρήσης τους. Συνεπώς, ισχύει για υλικά ζωικής προέλευσης, και ιδίως μηρυκαστικών, τα οποία χρησιμοποιούνται στην παρασκευή:

- δραστικών ουσιών,

- εκδόχων,

- πρώτων υλών και αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή (π.χ. βόειος λευκωματίνη ορού, ένζυμα, μέσα καλλιέργειας συμπεριλαμβανομένων εκείνων για την προετοιμασία τραπεζών κυττάρων εργασίας ή νέων κύριων τραπεζών κυττάρων).

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ισχύει επίσης για υλικά που έρχονται σε άμεση επαφή με τον εξοπλισμό που χρησιμοποιείται στην παραγωγή (και συνεπώς έχει τη δυνατότητα να επιτρέψει τη μόλυνση), για παράδειγμα, σε μέσα δοκιμών που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση εγκαταστάσεων και εξοπλισμών.

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα αφορά υλικά από κάθε είδους μηρυκαστικό. Τα προτεινόμενα μέτρα αφορούν ιδίως τα υλικά βοοειδών και ενδέχεται να πρέπει να προσαρμοστούν ανάλογα ώστε να καλύψουν υλικά από πρόβατα, αίγες και άλλα είδη που είναι γνωστό ότι μπορούν να προσβληθούν από τις ΜΣΕ, με τρόπους άλλους εκτός από πειραματικούς.

Με βάση τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις και ανεξαρτήτως γεωγραφικής προέλευσης, το γάλα είναι απίθανο να παρουσιάζει οποιονδήποτε κίνδυνο μόλυνσης από ΜΣΕ(2). Συνεπώς, το γάλα και τα υλικά που παράγονται μόνο από γάλα εξαιρούνται από το πεδίο εφαρμογής του σημειώματος, με την προϋπόθεση ότι το γάλα αυτό προέρχεται από υγιή ζώα υπό τις ίδιες συνθήκες με το γάλα που συλλέγεται για ανθρώπινη κατανάλωση. Τα παράγωγα του γάλακτος μηρυκαστικών που παρασκευάζονται με τη χρήση άλλων υλικών μηρυκαστικών (π.χ. παγκρεατικά ένζυμα πέψης της καζεΐνης) δεν εξαιρούνται από το πεδίο εφαρμογής του σημειώματος λόγω της χρήση αυτών των άλλων υλικών μηρυκαστικών.

Τα παράγωγα μαλλιού και τριχώματος μηρυκαστικών, όπως η λανολίνη, οι αλκοόλες μαλλιού και τα αμινοξέα, εξαιρούνται επίσης από το πεδίο εφαρμογής του σημειώματος, εφόσον το μαλλί και το τρίχωμα λαμβάνονται από ζώντα ζώα. Τα παράγωγα μαλλιού και τριχώματος μηρυκαστικών που παρασκευάζονται με τη χρήση άλλων υλικών μηρυκαστικών (π.χ. παγκρεατικά ένζυμα) δεν εξαιρούνται από το πεδίο εφαρμογής του σημειώματος λόγω της χρήσης αυτών των άλλων υλικών μηρυκαστικών.

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα θα πρέπει να αναγνωσθεί σε συνδυασμό με τις διάφορες αποφάσεις της Επιτροπής που έχουν εκδοθεί από το 1991 και εξής. Όταν χρειάζονται, παρέχονται στο κείμενο οι κατάλληλες παραπομπές στις αποφάσεις αυτές.

3. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ (ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΗΣ ΤΗΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ)

Όταν οι παρασκευαστές έχουν την επιλογή να χρησιμοποιούν υλικό προερχόμενο ή μη προερχόμενο από μηρυκαστικά, προτιμάται η χρήση υλικού που δεν προέρχεται από μηρυκαστικά. Η αντικατάσταση πρώτων υλών μηρυκαστικών από πρώτες ύλες άλλων ειδών που έχουν αναγνωριστεί ότι πάσχουν από ΜΣΕ ή μπορούν να μολυνθούν εργαστηριακά δια της στοματικής οδού δεν πρέπει κανονικά να γίνεται δεκτή.

Στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, ο αιτών πρέπει να παρέχει στοιχεία σχετικά με την πηγή του υλικού (συμπεριλαμβανομένης της γεωγραφικής καταγωγής του ζώου) και με τα υπόλοιπα μέτρα που έχουν ληφθεί για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μετάδοσης των παραγόντων ΜΣΕ. Ο φαρμακευτικός παρασκευαστής πρέπει να ελέγχει τον προμηθευτή των υλικών αυτών ώστε να εξασφαλίζεται ότι έχουν ληφθεί και χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα και με κατάλληλα συστήματα ποιοτικού ελέγχου.

Ο κίνδυνος μετάδοσης των λοιμογόνων παραγόντων μπορεί να μειωθεί σε μεγάλο βαθμό με τον έλεγχο διαφόρων παραμέτρων. Μεταξύ των παραμέτρων αυτών είναι:

- η πηγή προέλευσης των ζώων,

- η φύση του ζωικού ιστού που χρησιμοποιείται στην παρασκευή,

- η διαδικασία(ες) παραγωγής.

Δεδομένου ότι καμιά ενιαία προσέγγιση δεν εξασφαλίζει κατ' ανάγκη την ασφάλεια ενός προϊόντος, οι τρεις προσεγγίσεις που αναφέρονται παραπάνω μπορεί να χρειαστεί να αλληλοσυμπληρωθούν προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μόλυνσης.

3.1. Τα ζώα ως πηγή υλικών

Η προσεκτική επιλογή των πρώτων υλών είναι το σημαντικότερο κριτήριο ασφάλειας των φαρμακευτικών προϊόντων.

3.1.1. Η πιο ικανοποιητική πηγή υλικών είναι από χώρες που δεν έχουν αναφέρει κρούσματα ΣΕΒ(3) και έχουν:

- σύστημα υποχρεωτικής κοινοποίησης και

- υποχρεωτική κλινική και εργαστηριακή επαλήθευση των ύποπτων περιστατικών.

Θα πρέπει να υπάρχει επίσημη πιστοποίηση. Επιπλέον, θα πρέπει να εξασφαλιστεί ότι δεν θα δημιουργεί κίνδυνος μόλυνσης από τη ΣΕΒ από τους ακόλουθους παράγοντες:

- εισαγωγή βοοειδών από χώρες με υψηλή επίπτωση ΣΕΒ,

- εισαγωγή απογόνων μολυσμένων αγελάδων,

- χρήση στη διατροφή μηρυκαστικών κρεατάλευρων και οστεάλευρων που περιέχουν οποιαδήποτε πρωτεΐνη μηρυκαστικών που προέρχεται από χώρες με υψηλή ή χαμηλή επίπτωση ΣΕΒ, ή άγνωστης κατάστασης(4).

3.1.2. Υλικά μπορούν επίσης να λαμβάνονται από χώρες στις οποίες έχει σημειωθεί μικρός αριθμός αυτόχθονων κρουσμάτων, εάν επιπλέον από τους παράγοντες που αναφέρονται στην παράγραφο 3.1.1:

- καταστρέφονται τα σφάγια όλων των μολυσμένων ζώων,

- δεν χρησιμοποιούνται οι απόγονοι των μολυσμένων αγελάδων,

- απαγορεύεται η διατροφή των μηρυκαστικών με πρωτεΐνες θηλαστικών(5),

- τα ζώα από τα οποία λαμβάνονται τα υλικά πρέπει να έχουν γεννηθεί μετά την απαγόρευση όσον αφορά τη διατροφή. Εάν η ημερομηνία γέννησης των ζώων δεν είναι γνωστή, η ασφάλεια της πηγής θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τόσο την ημερομηνία επιβολής της απαγόρευσης σχετικά με τη διατροφή όσο και την περίοδο επώασης των ΜΣΕ.

- δεν χρησιμοποιούνται ως πηγή τα κοπάδια στα οποία έχουν αναφερθεί κρούσματα ΣΕΒ.

3.1.3. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται πρώτες ύλες από χώρες που παρουσιάζουν υψηλή επίπτωση ΣΕΒ(6).

Παράλληλα με αυτά τα μέτρα, οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να αιτιολογούν τη στρατηγική τους σχετικά με την πηγή προέλευσης, σε σχέση με την κατηγορία των υλικών, την ποσότητα των πρώτων υλών και την προβλεπόμενη χρήση του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος στον άνθρωπο. Στις προμηθεύτριες χώρες, οι πρώτες ύλες από κοπάδια που παρακολουθούνται αυστηρά μπορούν να προσφέρουν πρόσθετο περιθώριο ασφάλειας (βλέπε παράρτημα).

3.2. Μέρη του σώματος των ζώων, σωματικά υγρά και εκκρίματα ως πρώτες ύλες

Σε ένα ζώο που έχει μολυνθεί από ΜΣΕ, η μολυσματικότητα διαφέρει ανάλογα με το όργανο και το έκκριμα. Με βάση τα δεδομένα για τη φυσικά απαντώμενη τρομώδη νόσο, τα όργανα, οι ιστοί και τα υγρά έχουν ταξινομηθεί σε τέσσερις κύριες ομάδες διαφορετικού δυνητικού κινδύνου, όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα. Μολονότι είναι σήμερα γνωστό ότι η κατανομή της μολυσματικότητας σε βοοειδή που έχουν προσβληθεί από τη ΣΕΒ εμφανίζεται πιο περιορισμένη, η ταξινόμηση των ιστών και των σωματικών υγρών στον πίνακα θα πρέπει να εξακολουθήσει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή των πρώτων υλών. Οι κατηγορίες στον πίνακα είναι απλώς ενδεικτικές και θα πρέπει να υπογραμμιστούν τα ακόλουθα σημεία:

- η ταξινόμηση των ιστών στον επισυναπτόμενο πίνακα βασίζεται στην τιτλοδότηση της μολυσματικότητας στους ποντικούς δια της ενδοεγκεφαλικής οδού. Στα πειραματικά μοντέλα που χρησιμοποιούν στελέχη που είναι προσαρμοσμένα στα πειραματόζωα, οι τίτλοι μπορεί να είναι υψηλότεροι και η ταξινόμηση των ιστών ελαφρώς διαφορετική.

- Σε ορισμένες περιπτώσεις θα μπορούσε να παρουσιαστεί διασταυρούμενη μόλυνση ιστών διαφορετικών κατηγοριών μολυσματικότητας. Ο δυνητικός κίνδυνος επηρεάζεται από τις συνθήκες αφαίρεσης των ιστών, ιδίως από την επαφή με υλικό ομάδας χαμηλού κινδύνου με υλικό ομάδας υψηλού κινδύνου. Έτσι, η διασταυρούμενη μόλυνση ορισμένων ιστών μπορεί να αυξηθεί εάν τα μολυσμένα ζώα σφάζονται με τη χρήση πιστολιού με στέλεχος που διαπερνά τον εγκέφαλο ή εάν πριονίζεται ο εγκέφαλος ή/και ο νωτιαίος μυελός. Ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης μειώνεται όταν συλλέγονται τα σωματικά υγρά με ελάχιστη βλάβη των ιστών και αφαιρούνται τα έμμορφα συστατικά, και όταν το εμβρυϊκό αίμα συλλέγεται χωρίς μόλυνση από άλλους μητρικούς ή εμβρυϊκούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων του πλακούντα, του αμνιακού και του αλλαντοϊκού υγρού.

- Ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης εξαρτάται από διάφορους συμπληρωματικούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων:

- οι προφυλάξεις που λαμβάνονται για την αποφυγή της μόλυνσης κατά τη διάρκεια της συλλογής των ιστών (βλέπε παραπάνω),

- το επίπεδο μόλυνσης (ποσότητα του μολύνοντος ιστού),

- ποσότητα του χρησιμοποιούμενου υλικού,

- διαδικασία στην οποία θα υποβληθεί το υλικό κατά την παρασκευή.

Οι παρασκευαστές πρέπει να υποβάλλουν αξιολόγηση του κινδύνου.

Τίτλοι σχετικής μολυσματικότητας της τρομώδους νόσου σε ιστούς και σωματικά υγρά από πρόβατα και αίγες μολυσμένα με φυσικό τρόπο και με κλινικά εκδηλωμένη τρομώδη νόσο((Οι ιστοί εντός παρενθέσεων δεν τιτλοδοτήθηκαν στις αρχικές μελέτες, αλλά η σχετική τους μολυσματικότητα προκύπτει από άλλα δεδομένα σχετικά με τις σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες. Τα υλικά που δεν αναφέρονται μπορούν να ταξινομηθούν κατ' αναλογία με εκείνα που αναφέρονται, με βάση τη σύνθεσή τους.))

>ΘΕΣΗ ΠΙΝΑΚΑ>

3.3. Επικύρωση διαδικασίας

Ο έλεγχος της πηγής είναι το σημαντικότερο κριτήριο για την εξασφάλιση αποδεκτής ασφάλειας του προϊόντος λόγω της τεκμηριωμένης αντοχής των παραγόντων ΜΣΕ στις περισσότερες διαδικασίες αδρανοποίησης.

Οι μελέτες επικύρωσης των διαδικασιών εξάλειψης/αδρανοποίησης είναι δύσκολο να ερμηνευτούν, δεδομένου ότι πρέπει να ληφθούν υπόψη η φύση του προστεθέντος υλικού και η σχέση του με τη φυσική κατάσταση, ο σχεδιασμός της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της κλίμακας των διαδικασιών) και η μέθοδος ανίχνευσης του παράγοντα (δοκιμασία in vitro ή in vivo), μετά την προσθήκη και μετά την επεξεργασία. Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα προκειμένου να γίνει κατανοητή η καταλληλότερη μεθοδολογία για την επικύρωση των μελετών. Συνεπώς, οι μελέτες επικύρωσης δεν είναι γενικά απαραίτητες σήμερα. Ωστόσο, εάν προβληθούν ισχυρισμοί ότι κάποιες διαδικασίες παρασκευής μπορούν να εξαλείψουν ή να αδρανοποιήσουν τους παράγοντες ΜΣΕ, οι ισχυρισμοί αυτοί θα πρέπει να τεκμηριωθούν με κατάλληλες μελέτες επικύρωσης. Οι μελέτες επικύρωσης είναι ειδικές για κάθε διαδικασία.

Πέρα από τους συγκεκριμένους περιορισμούς που ισχύουν για τις μελέτες επικύρωσης ΜΣΕ και την ερμηνεία τους, η μεγαλύτερη δυσκολία είναι ο προσδιορισμός των σταδίων τα οποία εξαλείφουν ή αδρανοποιούν πραγματικά τους παράγοντες ΜΣΕ κατά τη διάρκεια της παρασκευής βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι παρασκευαστές ενθαρρύνονται να συνεχίσουν τις έρευνές τους σχετικά με τις μεθόδους εξάλειψης και αδρανοποίησης προκειμένου να προσδιορίσουν τα στάδια/διαδικασίες που θα συμβάλουν στην εξασφάλιση της εξάλειψης ή της αδρανοποίησης των παραγόντων ΜΣΕ.

Σε κάθε περίπτωση, μια διαδικασία παραγωγής, οποτεδήποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να σχεδιάζεται λαμβάνοντας υπόψη τις διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις μεθόδους οι οποίες θεωρείται ότι αδρανοποιούν ή εξαλείφουν τους παράγοντες ΜΣΕ.

Ορισμένες διαδικασίες παραγωγής συμβάλλουν, ενδεχομένως, σημαντικά στη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από ΜΣΕ, π.χ. διαδικασίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή στέατος και των παραγώγων του (βλέπε παρακάτω).

3.4. Ηλικία των ζώων

Δεδομένου ότι η συσσώρευση της μολυσματικότητας των ΜΣΕ πραγματοποιείται επί μια περίοδο επώασης διάρκειας πολλών ετών, η λήψη πρώτων υλών από νεαρά ζώα πρέπει να γίνεται με σύνεση.

3.5. Ειδικά προϊόντα

Το στέαρ που χρησιμοποιείται ως πρώτη ύλη για την παραγωγή παραγώγων στέατος πρέπει να παράγεται με μέθοδο τουλάχιστον εξίσου ασφαλή και αυστηρή με αυτές που ορίζονται στην απόφαση 92/562/ΕΚ της Επιτροπής. Τα παράγωγα στέατος, όπως η γλυκερόλη και τα λιπαρά οξέα που παρασκευάζονται από στέαρ με αυστηρές διαδικασίες έχουν υποβληθεί σε ειδική εξέταση και έχουν κριθεί ότι παρουσιάζουν ελάχιστες πιθανότητες να είναι λοιμογόνα. Παραδείγματα αυστηρών διαδικασιών είναι:

- η διεστεροποίηση ή η υδρόλυση σε τουλάχιστον 200 °C επί τουλάχιστον 20 λεπτά υπό πίεση (παραγωγή γλυκερόλης, λιπαρών οξέων και εστέρων λιπαρών οξέων)

- η σαπωνοποίηση με NaOH 12 M (παραγωγή γλυκερόλης και σάπωνος)

- ασυνεχής διαδικασία: σε τουλάχιστον 95 °C επί τουλάχιστον 3 ώρες,

- συνεχής διαδικασία: σε τουλάχιστον 140 °C, υπό πίεση επί τουλάχιστον 8 λεπτά, ή ισοδύναμη.

Ζελατίνη

- Όσον αφορά τη ζελατίνη που παράγεται από οστά βοοειδών(7), όλες οι παρακάτω παράμετροι θα συμβάλουν στην ασφάλεια του εν λόγω προϊόντος:

- γεωγραφική καταγωγή των χρησιμοποιούμενων ζώων,

- τα κρανία και οι νωτιαίοι μυελοί πρέπει να αφαιρούνται από τις πρώτες ύλες(8),

- συνιστάται επίσης να αφαιρείται η σπονδυλική στήλη, ιδίως ανάλογα με τη γεωγραφική καταγωγή,

- η τρέχουσα προτιμώμενη μέθοδος παρασκευής είναι η "αλκαλική υδρόλυση",

- θα πρέπει να υπάρχουν συστήματος όπως η πιστοποίηση ISO 9000 και το HACCP για την παρακολούθηση της διαδικασίας παραγωγής και για την παραγωγή κατά καθορισμένες παρτίδες (ήτοι καθορισμός των παρτίδων, διαχωρισμός των παρτίδων, καθαρισμός μεταξύ παρτίδων ...),

- θα πρέπει να καθιερωθούν διαδικασίες για την εξασφάλιση της ανιχνευσιμότητας των πρώτων υλών και τον έλεγχο των προμηθευτών τους.

- Για τη ζελατίνη που παράγεται από δέρματα βοοειδών:

- θα πρέπει να αποφεύγεται κάθε διασταυρούμενη μόλυνση με δυνητικό λοιμογόνο υλικό.

Οι παρασκευαστές πρέπει να υποβάλλουν αξιολόγηση του κινδύνου.

4. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η αξιολόγηση του κινδύνου που σχετίζεται με τις ΜΣΕ απαιτεί προσεκτική συνεκτίμηση όλων των παραμέτρων που προαναφέρθηκαν, η δε προτιμώμενη επιλογή πρέπει να είναι η αποφυγή της χρήσης υλικών που προέρχονται από ζώα τα οποία είναι γνωστό ότι μπορούν να προσβληθούν (με τρόπους εκτός από πειραματικούς) από ΜΣΕ στα προϊόντα που παράγει η φαρμακευτική βιομηχανία. Η αποδοχή ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει τέτοια υλικά, ή που μπορεί να περιέχει τέτοια υλικά λόγω της παρασκευής του, θα επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, μεταξύ των οποίων:

- η τεκμηριωμένη και καταγεγραμμένη πηγή των ζώων,

- η φύση του ζωικού ιστού που χρησιμοποιείται στην παρασκευή,

- η διαδικασία(ες) παραγωγής,

- η οδός χορήγησης,

- η ποσότητα του ιστού που χρησιμοποιείται στα φαρμακευτικά προϊόντα,

- η μέγιστη θεραπευτική δόση (ημερήσια δόση και διάρκεια της αγωγής),

- η προβλεπόμενη χρήση του προϊόντος.

Οι παρασκευαστές και παραγωγοί φαρμακευτικών προϊόντων ζωικής προέλευσης είναι υπεύθυνοι για την επιλογή και την αιτιολόγηση των κατάλληλων μέτρων. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πρόοδος της επιστήμης και της τεχνολογίας.

Παρά το επεξηγηματικό αυτό σημείωμα, πρέπει να υπογραμμιστεί ότι οι δυνητικοί κίνδυνοι που σχετίζονται με ένα δεδομένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εξετάζονται κατά περίπτωση με βάση τις συγκεκριμένες συνθήκες και τις τρέχουσες γνώσεις.

Οι κατευθυντήριες αυτές γραμμές πρέπει να χρησιμοποιούνται επίσης κατά την αξιολόγηση των μεμονωμένων προϊόντων με βάση τη σχέση οφέλους/κινδύνου.

(1) Η απόφαση 2000/418/ΕΚ της Επιτροπής ορίζει τα ειδικά υλικά κινδύνου, αλλά τα ιατροφαρμακευτικά προϊόντα, τα υλικά εκκίνησής τους και τα ενδιάμεσα προϊόντα εξαιρούνται από την εν λόγω νομοθετική πράξη.

Ωστόσο, λόγω νομικών περιορισμών, τα ειδικά υλικά κινδύνου, όπως ορίζονται στην απόφαση 2000/418/ΕΚ της Επιτροπής ή σε τυχόν μελλοντικές ενημερώσεις, δεν θα πρέπει κανονικά να χρησιμοποιούνται κατά την παρασκευή ιατροφαρμακευτικών προϊόντων, των υλικών εκκίνησής τους και των ενδιάμεσων προϊόντων (συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών, των εκδόχων και των αντιδραστηρίων), εκτός εάν η χρήση τους είναι δικαιολογημένη.

Σε εξαιρετικές και δικαιολογημένες περιπτώσεις, η χρήση ειδικών υλικών κινδύνου θα μπορούσε να επιτραπεί για την παρασκευή δραστικών ουσιών όταν, μετά την πραγματοποίηση της αξιολόγησης του κινδύνου (όπως περιγράφεται στο επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση) και έχοντας ληφθεί υπόψη η επιδιωκόμενη κλινική χρήση, μπορεί να παρουσιαστεί θετική σχέση οφέλους/κινδύνου από τον αιτούντα άδεια κυκλοφορίας.

(2) Κατά την αξιολόγηση και την ελαχιστοποίηση των κινδύνων που σχετίζονται με κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση στα μηρυκαστικά, ο αιτών και οι σχετικές αρμόδιες αρχές πρέπει να εξετάζουν πρόσθετους παράγοντες που έχουν ειδική σημασία μόνο για το είδος αυτό. Οι παράγοντες αυτοί παρατίθενται λεπτομερώς σε σχετικό έγγραφο θέσης (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Τόσο ο Διεθνής Οργανισμός Επιζωοτιών (Office Internationale Des Epizooties - OIE) όσο και η επιστημονική συντονιστική επιτροπή (ΕΣΕ) της Ευρωπαϊκής Επιτροπής αναπτύσσουν κριτήρια για την ταξινόμηση των χωρών ή των ζωνών ανάλογα με την κατάσταση ως προς τη ΣΕΒ. Η πιο πρόσφατη έκδοση του κεφαλαίου του Διεθνούς ζωοϋγειονομικού κώδικα του ΟΙΕ σχετικά με τη ΣΕΒ υπάρχει στην ακόλουθη διεύθυνση του Διαδικτύου: http://www.oie.int. Οι γνώμες της ΕΣΕ υπάρχουν στη διεύθυνση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής στο Διαδίκτυο: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.htm. Εάν χρειαστεί, το παρόν σημείωμα θα ενημερωθεί όταν οριστικοποιηθεί η ταξινόμηση OIE/ΕΣΕ.

(4) Κατά την αξιολόγηση και την ελαχιστοποίηση των κινδύνων που σχετίζονται με κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση στα μηρυκαστικά, ο αιτών και οι σχετικές αρμόδιες αρχές πρέπει να εξετάζουν πρόσθετους παράγοντες που έχουν ειδική σημασία μόνο για το είδος αυτό. Οι παράγοντες αυτοί παρατίθενται λεπτομερώς σε σχετικό έγγραφο θέσης (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Πρωτεΐνη κατά την έννοια της απόφαση 94/381/ΕΚ της Επιτροπής, όπως τροποποιήθηκε.

(6) Απόφαση 98/256/ΕΚ του Συμβουλίου, της 16ης Μαρτίου 1998, σχετικά με επείγοντα μέτρα για προστασία από τη ΣΕΒ.

(7) Ως πρώτες ύλες θεωρούνται εδώ τα οστά πριν από την αφαίρεση του λίπους.

(8) Η μελλοντική γεωγραφική κατανομή των ΣΕΒ/ΜΣΕ δεν μπορεί να προβλεφθεί. Οποιαδήποτε αλλαγή στη γεωγραφική κατανομή των ΣΕΒ/ΜΣΕ μπορεί να έχει ως συνέπεια, στη χειρότερη περίπτωση, την ανάκληση της άδειας κυκλοφορίας των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν ζελατίνη. Λόγω του μεγάλου αριθμού των προϊόντων που περιέχουν ζελατίνη ως έκδοχο και της "μακράς διάρκειας ζωής" της ζελατίνης από την παραγωγή της μέχρι το πέρας της διάρκειας ζωής των φαρμακευτικών προϊόντων, οποιαδήποτε σχετική ανάκληση αδειών κυκλοφορίας θα μπορούσε να έχει δραματικές συνέπειες για την επαρκή κυκλοφορία απαραίτητων φαρμακευτικών προϊόντων. Ως εκ τούτου, το κρανίο και ο νωτιαίος μυελός πρέπει να αφαιρούνται από τις πρώτες ύλες της ζελατίνης που παράγεται από οστά βοοειδών ανεξάρτητα από τη γεωγραφική καταγωγή των χρησιμοποιούμενων ζώων.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Σχέδιο απαιτήσεων σχετικά με τη λήψη πρώτων υλών από αυστηρώς παρακολουθούμενα κοπάδια που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση

Παρ' όλο που η επιστημονική αρχή στην οποία βασίζεται η έννοια των αυστηρώς παρακολουθούμενων κοπαδιών είναι ενδιαφέρουσα, η εφαρμογή της και ο έλεγχός της απαιτούν περαιτέρω εξέταση.

Μεταξύ των κριτηρίων για τα αυστηρώς παρακολουθούμενα κοπάδια είναι:

- να μην έχει σημειωθεί κανένα κρούσμα ΜΣΕ,

- να μην έχει ποτέ χρησιμοποιηθεί πρωτεΐνη θηλαστικών ως ζωοτροφή (απόφαση 94/381/ΕΚ της Επιτροπής, όπως τροποποιήθηκε),

- να υπάρχει πλήρως τεκμηριωμένο γενεαλογικό ιστορικό,

- να έχει εισαχθεί νέο γενετικό υλικό προερχόμενο αποκλειστικά από κοπάδια που επίσης δεν έχουν ποτέ προσβληθεί από ΣΕΒ,

- τα ζώα να είναι άμεσα αναγνωρίσιμα.

Οι πρόσθετες εγγυήσεις που παρέχονται από τα αυστηρώς παρακολουθούμενα κοπάδια θα εξαρτώνται από:

- το σύστημα δημιουργίας και παρακολούθησης που εφαρμόζει τόσο ο αιτών όσο και οι αρχές ελέγχου της(-ων) οικείας(-ων) χώρας(-ών) σχετικά με τα αυστηρώς παρακολουθούμενα κοπάδια,

- την εφικτότητα και τη διενέργεια κατάλληλων επιθεωρήσεων και ελέγχων που εξαρτώνται από το μέγεθος του κοπαδιού και την ποσότητα του συλλεγόμενου υλικού,

- ακρίβεια των σχετικών πιστοποιητικών.

Τα παραπάνω κριτήρια είναι σωρευτικά.