Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση (EMA/410/01 αναθ.3)

2011/C 73/01

Το παρόν σημείωμα περιέχει επεξηγήσεις για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση.

Η τρίτη αναθεώρηση του επεξηγηματικού σημειώματος για τη ΜΣΕ (Μεταδοτική Σπογγώδη Εγκεφαλοπάθεια) πραγματοποιήθηκε για να συνεκτιμηθεί η πρόοδος της επιστήμης στον τομέα των μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών, όπως επίσης και η εξέλιξη όσον αφορά τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΣΕΒ) σε παγκόσμιο επίπεδο.

Για την ταξινόμηση των χωρών ή περιφερειών ανάλογα με την επικινδυνότητά τους για ΣΕΒ, το αναθεωρημένο επεξηγηματικό σημείωμα ανατρέχει στους κανόνες του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (ΟΙΕ), που αντικαθιστούν την προηγούμενη ταξινόμηση ΓΚΣ. Ωστόσο, για χώρες που έχουν ταξινομηθεί σύμφωνα με τα κριτήρια ΓΚΣ αλλά όχι, ακόμη, σύμφωνα με τα κριτήρια του ΟΙΕ, ισχύει η υφιστάμενη ταξινόμηση ΓΚΣ, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν σημαντική αλλαγή όσον αφορά τον κίνδυνο ΣΕΒ.

Για τη συλλογή και την παρασκευή ζελατίνης και παραγώγων αίματος βοοειδών που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση, έχουν εισαχθεί νέα κριτήρια, καθώς και ένα νέο υποτμήμα για τις πεπτόνες.

Το παρόν σημείωμα αντικαθιστά την προηγούμενη αναθεώρηση του επεξηγηματικού σημειώματος (EMEA/410/01 αναθ. 2 που δημοσιεύτηκε στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης C 24 της 28.1.2004, σ. 6). Η προτεινόμενη ημερομηνία εφαρμογής του παρόντος αναθεωρημένου επεξηγηματικού σημειώματος είναι η 1η Ιουλίου 2011.

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

1.1. Επιστημονικό πλαίσιο

Οι μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (ΜΣΕ) είναι χρόνιες εκφυλιστικές νευρολογικές νόσοι που χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση ενός μη φυσιολογικού ισόμορφου της κυτταρικής γλυκοπρωτεϊνης που είναι γνωστό ως PrP ή πρωτεΐνη πρίον. Το μη φυσιολογικό ισόμορφο PrP (PrPTSE) διαφέρει από το φυσιολογικό PrP (PrPc) ως προς το ότι είναι πολύ ανθεκτικό στις πρωτεάσες και στις διαδικασίες θερμικής μετουσίωσης. Το PrPTSE θεωρείται ότι είναι ο μολυσματικός παράγοντας που ευθύνεται για τη μετάδοση της νόσου ΜΣΕ.

Στις ΜΣΕ των ζώων περιλαμβάνονται:

Στους ανθρώπους, οι σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες περιλαμβάνουν διάφορες μορφές της νόσου Creutzfeldt-Jakob (CJD), τη νόσο Kuru, το σύνδρομο Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) και τη θανατηφόρο οικογενή αϋπνία (FFI).

Έχει αναφερθεί ιατρογενής μετάδοση των σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών. Στα πρόβατα, η τρομώδης νόσος μεταδόθηκε τυχαία με τη χρήση του εμβολίου Louping Ill που είχε παρασκευαστεί από εγκεφάλους και σπλήνες προβάτων, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποστεί επεξεργασία με φορμαλδεΰδη, και όπου είχε ενσωματωθεί κατά λάθος υλικό από πρόβατα μολυσμένα από τον παράγοντα της τρομώδους νόσου. Επίσης, η μετάδοση της τρομώδους νόσου σε αιγοπρόβατα σημειώθηκε ύστερα από χρήση αδρανοποιημένου με φορμαλδεΰδη εμβολίου κατά της λοιμώδους αγαλαξίας, το οποίο παρασκευάστηκε από ομοιογενοποιημένο εγκέφαλο και μαστικό αδένα προβάτου που είχε μολυνθεί με Mycoplasma agalactiae. Στον άνθρωπο, έχουν αναφερθεί κρούσματα μετάδοσης της CJD, τα οποία αποδόθηκαν στην παρεντερική χορήγηση αυξητικής ορμόνης και γοναδοτροπίνης από την υπόφυση ανθρώπινων πτωμάτων. Κρούσματα CJD έχουν επίσης αποδοθεί στη χρήση μολυσμένων οργάνων κατά τη χειρουργική του εγκεφάλου και κατά τη μεταμόσχευση σκληράς μήνιγγος και κερατοειδούς χιτώνα ανθρώπου.

Η μετάδοση των ΜΣΕ μεταξύ των ειδών περιορίζεται από φυσικά εμπόδια, λόγω του ότι η μεταδοτικότητα επηρεάζεται από το είδος καταγωγής, το στέλεχος πρίον, τη δοσολογία, την οδό έκθεσης και, σε ορισμένα είδη, από το αλληλόμορφο του γονιδίου PRNP του ξενιστή. Ωστόσο τα εμπόδια αυτά μεταξύ των ειδών είναι δυνατόν να ξεπεραστούν εάν υπάρξουν οι κατάλληλες συνθήκες.

Η ΣΕΒ διαγνώστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1986, όπου προσβλήθηκε μεγάλος αριθμός βοοειδών και μεμονωμένων κοπαδιών. Είναι σαφές ότι η ΣΕΒ είναι τροφιμογενής νόσος που συνδέεται με ζωοτροφές (π.χ. κρεατάλευρα και οστεάλευρα) που προέρχονται από ζώα που έχουν μολυνθεί από ΜΣΕ. Σε άλλες χώρες παρουσιάστηκαν κρούσματα ΣΕΒ, είτε σε ζώα που είχαν εισαχθεί από το Ηνωμένο Βασίλειο είτε σε αυτόχθονα ζώα. Υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι η παραλλαγή της CJD (vCJD) προκαλείται από τον παράγοντα που ευθύνεται για τη ΣΕΒ στα βοοειδή. Ως εκ τούτου, η προσεκτική προσέγγιση εξακολουθεί να είναι δικαιολογημένη, αν στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων χρησιμοποιούνται βιολογικά υλικά που λαμβάνονται από είδη που μπορεί να προσβληθούν από ΜΣΕ, και ιδίως από βοοειδή.

Κατά την εφαρμογή των προγραμμάτων ενεργητικής επιτήρησης, εντοπίστηκαν δύο μη αναγνωρισμένες προηγουμένως μορφές άτυπης ΣΕΒ (ΣΕΒ-L, επονομαζόμενη και BASE, και ΣΕΒ-H), σε σπάνια σποραδικά κρούσματα από την Ευρώπη, τη Βόρειο Αμερική και την Ιαπωνία. Τα γράμματα «L» και «H» προσδιορίζουν την υψηλότερη και τη χαμηλότερη θέση ηλεκτροφόρησης των ανθεκτικών στα πρωτεολυτικά ένζυμα των ισομόρφων PrPTSE. Πρέπει να σημειωθεί ότι άτυπα κρούσματα έχουν διαπιστωθεί σε χώρες στις οποίες μέχρι στιγμής δεν έχει εμφανιστεί κλασσική ΣΕΒ, όπως η Σουηδία, ή σε χώρες που έχουν εντοπιστεί λίγα μόνο κρούσματα ΣΕΒ, όπως ο Καναδάς και οι ΗΠΑ. Ο παράγοντας της άτυπης ΣΕΒ μεταδόθηκε πειραματικά σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν την ανθρώπινη πρωτεΐνη πρίον και σε μακάκο cynomolgus.

Κρούσματα της τρομώδους νόσου έχουν σημειωθεί σε όλο τον κόσμο και έχουν αναφερθεί στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες. Ο μεγαλύτερος επιπολασμός της σημειώνεται στην Κύπρο. Παρά το γεγονός ότι ο άνθρωπος εκτίθεται στην τρομώδη νόσο εδώ και πάνω από 250 χρόνια, δεν υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες να συνδέεται άμεσα η τρομώδης νόσος με τις σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες στον άνθρωπο (1). Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει θεωρητικά ο κίνδυνος, ο οποίος δεν έχει έως τώρα εκτιμηθεί ποσοτικά, να έχουν ενδεχομένως χρησιμοποιηθεί στη διατροφή προβάτων συμπληρώματα πρωτεΐνης μολυσμένα από τη ΣΕΒ. Επιπλέον, πρέπει επίσης να θεωρηθεί ότι οποιοσδήποτε παράγοντας ΣΕΒ εισαχθεί στον πληθυσμό των μικρών μηρυκαστικών μέσω μολυσμένης ζωοτροφής είναι πιθανόν να ανακυκλωθεί και να πολλαπλασιαστεί (2).

Υπάρχει ενδιαφέρον για την επιμόλυνση κυττάρων με παράγοντες ΜΣΕ για την ανάπτυξη δοκιμών και για βασικούς ερευνητικούς λόγους. Αναφέρθηκε κάποια πρόοδος, συνήθως αλλά όχι πάντοτε, με σειρές νευρικών κυττάρων. Οι συνθήκες που απαιτούνται για την επιμόλυνση ενός κυττάρου δεν είναι επαρκώς γνωστές και η διαδικασία είναι δύσκολη, επειδή απαιτεί συγκεκριμένους συνδυασμούς παραγόντων και κυττάρων. Δεν κρίνεται σκόπιμη η κατάρτιση ειδικών συστάσεων όσον αφορά τα υποστρώματα κυττάρων που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παραγωγή ουσιών βιολογικής/βιοτεχνολογικής προέλευσης. Ωστόσο, η δυνατότητα επιμόλυνσης κυτταρικών σειρών με παράγοντες ΣΜΕ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις αξιολογήσεις κινδύνου.

1.2. Συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις

Αξιολόγηση κινδύνου– Επειδή η χρήση υλικών που προέρχονται από ζώα είναι αναπόφευκτη στην παραγωγή ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων και επομένως η πλήρης εξάλειψη του κινδύνου στην πηγή είναι μάλλον αδύνατη, τα μέτρα που λαμβάνονται για τη διαχείριση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών ΜΣΕ μέσω των φαρμακευτικών προϊόντων αφορούν την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μάλλον παρά την εξάλειψή του. Συνεπώς, η συμμόρφωση προς τις κανονιστικές διατάξεις πρέπει να βασίζεται σε αξιολόγηση του κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη όλους τους σχετικούς παράγοντες όπως προσδιορίζονται στο παρόν επεξηγηματικό σημείωμα (βλ. παρακάτω).

Νομική βάση– Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εκδίδεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή σύμφωνα με:

το παράρτημα Ι, μέρος Ι, ενότητα 3, τμήμα 3.2: Περιεχόμενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις, σημείο 9 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (3), όπως τροποποιήθηκε, και

παράρτημα Ι τίτλος Ι μέρος 2 τμήμα Γ, παραγωγή και έλεγχος αρχικού υλικού, της οδηγίας 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα κτηνιατρικά φάρμακα (4), όπως τροποποιήθηκε.

Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά για φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση οφείλουν να αποδεικνύουν ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα παρασκευάζονται σύμφωνα με την τελευταία έκδοση του επεξηγηματικού αυτού σημειώματος που έχει δημοσιευτεί στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Πρόκειται για διαρκή υποχρέωση που ισχύει και μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά.

Εξ ορισμού, η αρχή των ειδικών υλικών κινδύνου όπως ορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 999/2001 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (5) δεν εφαρμόζεται στα φαρμακευτικά προϊόντα. Ωστόσο, ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 1774/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (6), ο οποίος ισχύει από την 1η Μαΐου 2003, ορίζει γενικούς υγειονομικούς κανόνες για ζωικά προϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο. Κατά γενικό κανόνα, εκτός αν αιτιολογείται επαρκώς, όλα τα ζωικά υποπροϊόντα που χρησιμοποιούνται ως υλικά εκκίνησης στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι «υλικά της κατηγορίας 3 (δηλ. ασφαλή) ή ισοδύναμα», όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1774/2002. Η αιτιολόγηση της χρήσης ουσιών που προέρχονται από άλλα, υψηλής μολυσματικότητας, υλικά πρέπει να έπεται κατάλληλης αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου (βλ. παρακάτω). Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα πρέπει να αναγνωστεί σε συνδυασμό με τις διάφορες νομοθετικές πράξεις της ΕΕ συμπεριλαμβανομένων των αποφάσεων της Επιτροπής που έχουν εφαρμοστεί προοδευτικά από το 1991 και εξής. Όταν χρειάζεται, παρέχονται στο κείμενο οι κατάλληλες παραπομπές στις αποφάσεις αυτές. Οι δηλώσεις θέσεων και τα επεξηγηματικά σημειώματα που έγιναν από την επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP) και από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP) εξακολουθούν να ισχύουν για τους σκοπούς της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατάξεις εκτός εάν αντικαθίστανται από το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

Μια γενική μονογραφία με τον τίτλο: «Προϊόντα με κίνδυνο μετάδοσης παραγόντων ζωικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών» έχει περιληφθεί στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία. Η μονογραφία αυτή, η οποία αναφέρεται σ’ ένα γενικό κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας, είναι πανομοιότυπη με αυτό το επεξηγηματικό σημείωμα και αποτελεί τη βάση για την έκδοση πιστοποιητικών καταλληλότητας, ως διαδικασία που αποσκοπεί στην απόδειξη της συμμόρφωσης στις απαιτήσεις για τη ΣΕΒ για τις ουσίες και τα υλικά που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση.

Διευκρίνιση του επεξηγηματικού σημειώματος– Επειδή η επιστημονική γνώση όσον αφορά τις ΜΣΕ, και ειδικά όσον αφορά την παθογένεια των νόσων, εξελίσσεται, από καιρού εις καιρόν η CHMP και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά φάρμακα σε συνεργασία με τη CVMP και την ομάδα εργασίας της για τα ανοσολογικά φάρμακα είναι δυνατόν να χρειαστεί να αναπτύξουν στο μέλλον συμπληρωματικές κατευθύνσεις με τη μορφή δηλώσεων θέσεων ή επεξηγηματικών σημειωμάτων με σκοπό την παροχή διευκρινίσεων σχετικά με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα. Οι συμπληρωματικές κατευθύνσεις θα δημοσιεύονται από την Επιτροπή και στον ιστοχώρο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων και θα λαμβάνονται υπόψη σύμφωνα με το πεδίο πιστοποίησης της Ευρωπαϊκής Διεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρμάκων (EDQM).

2. ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ

Είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ– Τα βοοειδή, τα αιγοπρόβατα και άλλα ζώα εκτός του ανθρώπου (7) και των πρωτευόντων πλην του ανθρώπου τα οποία είναι από τη φύση τους ευάλωτα στη μόλυνση από παράγοντες μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών ή είναι ευάλωτα στη μόλυνση διά της στοματικής οδού ορίζονται ως «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ» (8).

Υλικά– Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα αφορά υλικά που προέρχονται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ» τα οποία χρησιμοποιούνται για την παρασκευή:

δραστικών ουσιών,

εκδόχων και ανοσοενισχυτικών, και

πρώτων υλών, υλικών εκκίνησης και αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή (π.χ. βόειος λευκωματίνη ορού· ένζυμα· μέσα καλλιέργειας συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία τραπεζών κυττάρων εργασίας ή νέων τραπεζών κύριων κυττάρων για φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία υπόκεινται σε νέα άδεια κυκλοφορίας στην αγορά).

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ισχύει επίσης για τα υλικά τα οποία έρχονται σε άμεση επαφή με τον εξοπλισμό που χρησιμοποιείται στην παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος ή τα οποία έρχονται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν και συνεπώς μπορεί να είναι πηγή μόλυνσης.

Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση εγκαταστάσεων και εξοπλισμών, όπως είναι τα μέσα καλλιέργειας που χρησιμοποιούνται σε πειράματα πλήρωσης μέσων για την επικύρωση της άσηπτης διαδικασίας πλήρωσης, πρέπει να εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εφόσον το συστατικό ή τα συστατικά προέρχονται από ιστούς στους οποίους δεν έχει ανιχνευτεί μολυσματικότητα (ιστοί κατηγορίας ΙΓ), για τους οποίους έχει εξεταστεί ο κίνδυνος της διασταυρούμενης μόλυνσης με πιθανώς μολυσμένους ιστούς (βλ. τμήμα 3.3) και εφόσον τα υλικά προέρχονται από χώρες με αμελητέο ή υπό έλεγχο κίνδυνο (κατηγορίες Α και Β αντίστοιχα - βλ. τμήμα 3.2). Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να περιλαμβάνονται στο φάκελο της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά και να επαληθεύονται κατά τη συνήθη εξέταση της συμμόρφωσης με τους κανόνες ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (ΟΠΠ).

Άλλα υλικά όπως τα προϊόντα καθαρισμού, μαλακτικά και λιπαντικά που έρχονται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν κατά τη διάρκεια της συνήθους παρασκευής ή κατά το τελικό στάδιο ή στην πρωτογενή συσκευασία εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα, εάν προέρχονται από στέαρ και έχουν παρασκευαστεί με τη χρήση των αυστηρών φυσικοχημικών διαδικασιών που περιγράφονται στο τμήμα 6.

Υλικά μικροοργανισμών, τράπεζες κυττάρων και συνήθης ζύμωση/παραγωγή (9)– Όσον αφορά τη συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις, τα κύρια υλικά μικροοργανισμών ή οι κύριες τράπεζες κυττάρων στις αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας που υποβλήθηκαν μετά την 1η Ιουλίου 2000 (για φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή μετά την 1η Οκτωβρίου 2000 (για κτηνιατρικά φάρμακα) θα καλύπτονται από το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

Κύρια υλικά μικροοργανισμών και τράπεζες κυρίων κυττάρων,

για αντιγόνα εμβολίων,

για φάρμακα βιοτεχνολογικής προέλευσης, όπως περιγράφονται στο παράρτημα του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (10), και

για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία χρησιμοποιούνται υλικά μικροοργανισμών ή συστήματα τραπεζών κυττάρων στην παρασκευή τους,

που έχουν ήδη εγκριθεί για την παρασκευή ενός συστατικού ενός εγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος, εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ακόμη και αν έχουν ενσωματωθεί στις αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στην αγορά που υποβλήθηκαν μετά την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση), ή μετά την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα).

Οι τράπεζες κυρίων κυττάρων και τα κύρια υλικά μικροοργανισμών που δημιουργήθηκαν πριν από την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή πριν από την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα), αλλά δεν έχουν ακόμη εγκριθεί ως συστατικά εγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αποδεικνύουν ότι πληρούν τις απαιτήσεις του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος. Εάν, για ορισμένες πρώτες ύλες, υλικά εκκίνησης ή αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία αυτών των τραπεζών κυττάρων ή υλικών μικροοργανισμών δεν είναι πλέον διαθέσιμα πλήρη αποδεικτικά στοιχεία, ο αιτών πρέπει να υποβάλει αξιολόγηση κινδύνου όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος.

Καθιερωμένα υλικά μικροοργανισμών εργασίας ή τράπεζες κυττάρων που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων που εγκρίθηκαν πριν από την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή πριν από την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα), τα οποία έχουν υποβληθεί σε ορθά διεξαχθείσα αξιολόγηση κινδύνου από αρμόδια αρχή των κρατών μελών ή τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Τροφίμων και έχουν γίνει δεκτά, πρέπει επίσης να θεωρείται ότι συμμορφώνονται.

Ωστόσο, εάν στις συνήθεις διαδικασίες ζύμωσης/παραγωγής ή στην καθιέρωση υλικών μικροοργανισμών εργασίας και τραπεζών κυττάρων εργασίας χρησιμοποιούνται υλικά που προέρχονται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ», ο αιτών πρέπει να αποδεικνύει ότι πληρούν τις απαιτήσεις του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος.

3. ΓΕΝΙΚΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

3.1. Επιστημονικές αρχές για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου

Όταν οι παρασκευαστές έχουν δυνατότητα επιλογής προτιμάται η χρήση υλικών από «είδη ζώων που δεν συνδέονται με τις ΜΣΕ» ή μη ζωικής προέλευσης. Πρέπει να εξηγούνται οι λόγοι για τους οποίους χρησιμοποιούνται υλικά που προέρχονται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ» αντί για υλικά από «είδη ζώων που δεν συνδέονται με τις ΜΣΕ» ή αντί για υλικά μη ζωικής προέλευσης. Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθούν υλικά από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ», πρέπει να λαμβάνονται όλα τα αναγκαία μέτρα ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος μετάδοσης ΜΣΕ.

Άμεσα διαθέσιμες διαγνωστικές δοκιμές in vivo για τη μολυσματικότητα ΜΣΕ δεν υπάρχουν ακόμη. Η διάγνωση βασίζεται σε μεταθανάτια επιβεβαίωση των χαρακτηριστικών αλλοιώσεων του εγκεφάλου με ιστοπαθολογοανατομική εξέταση και/ή ανίχνευση του PrPTSE με τη μέθοδο Western Blot ή με ανοσολογική δοκιμή. Η απόδειξη της μολυσματικότητας με τον ενοφθαλμισμό ύποπτου ιστού σε είδος-στόχο ή πειραματόζωα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για επιβεβαίωση. Ωστόσο, λόγω των μακρών περιόδων επώασης όλων των ΜΣΕ, τα αποτελέσματα των δοκιμών in vivo δεν είναι διαθέσιμα παρά μόνο μετά από μήνες ή χρόνια.

Έχουν αναπτυχθεί πολλές ανοσοχημικές δοκιμές για την ανίχνευση του PrPTSE σε δείγματα μετά τη σφαγή και ορισμένες θεωρούνται πλέον ιδιαίτερα ευαίσθητες. Ωστόσο, η δυνατότητά τους να εντοπίσουν ένα μολυσμένο ζώο εξαρτάται, αφενός, από τη χρονική στιγμή που έγινε η λήψη του δείγματος σε σχέση με τη χρονική στιγμή της έκθεσης, και αφετέρου, από τον τύπο του ληφθέντος ιστού και της μολυσματικής δόσης και τη συνεπακόλουθη χρονική στιγμή εκδήλωσης της κλινικής νόσου. Προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες ποια μπορεί να είναι η επίδραση των παραλλαγών στελεχών.

Παρ’ ότι η διαλογή των χρησιμοποιούμενων ζώων με δοκιμές in vitro μπορεί να αποτρέψει τη χρήση ζώων που βρίσκονται στα τελευταία στάδια επώασης της νόσου και μπορεί να προσφέρει πληροφορίες σχετικά με την επιδημιολογική κατάσταση μιας χώρας ή μιας περιοχής, καμία από τις δοκιμές αυτές δεν κρίνεται κατάλληλη για την αδιαφιλονίκητη επιβεβαίωση της αρνητικής κατάστασης ενός ζώου.

Η ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ΜΣΕ βασίζεται σε τρεις συμπληρωματικές παραμέτρους:

3.2. Χρησιμοποιούμενα ζώα

Οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή υλικών για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να προέρχονται από ζώα κατάλληλα για κατανάλωση από τον άνθρωπο κατόπιν επιθεώρησης πριν από και μετά τη σφαγή σύμφωνα με τους όρους της ΕΕ ή ισοδύναμους όρους (τρίτης χώρας), με εξαίρεση τα υλικά που προέρχονται από ζώντα ζώα, τα οποία πρέπει να κρίνονται υγιή ύστερα από κλινική εξέταση.

3.2.1 Γεωγραφική προέλευση

3.2.1.1. Υλικά από βοοειδή

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός για την Υγεία των Ζώων (OIE) (11) καθορίζει τα κριτήρια για την αξιολόγηση της κατάστασης των χωρών στο κεφάλαιο του διεθνούς ζωοϋγειονομικού κώδικα σχετικά με τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών. Οι χώρες ή περιφέρειες ταξινομούνται ως εξής:

Όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 999/2001 της Επιτροπής, όπως έχει τροποποιηθεί (12), η ταξινόμηση των χωρών ή περιφερειών ανάλογα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ, βάσει των κανόνων του ΟΙΕ, είναι νομικά δεσμευτική στην ΕΕ από την 1η Ιουλίου 2007. Η απόφαση 2007/453/ΕΚ της Επιτροπής (13), όπως έχει τροποποιηθεί, προβλέπει την ταξινόμηση των χωρών και περιφερειών ανάλογα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ.

Στο παρελθόν, η επιστημονική συντονιστική επιτροπή (ΕΣΕ) (14) της Ευρωπαϊκής Επιτροπής είχε καθιερώσει ένα προσωρινό σύστημα για την ταξινόμηση των χωρών σύμφωνα με το γεωγραφικό τους κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (ΓΚΣ) (15).

Για τους σκοπούς του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος, πρέπει να χρησιμοποιείται η ταξινόμηση ΣΕΒ βάσει των κανόνων του ΟΙΕ. Αν μια χώρα, που προηγουμένως ήταν ταξινομημένη σύμφωνα με τα κριτήρια ΓΚΣ της ΕΣΕ, δεν έχει ακόμη ταξινομηθεί σύμφωνα με τους κανόνες του ΟΙΕ, η ταξινόμηση ΓΚΣ μπορεί να χρησιμοποιείται έως ότου πραγματοποιηθεί η ταξινόμηση ΟΙΕ, με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να πιστοποιούν σημαντική αλλαγή όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (16).

Όταν υπάρχει δυνατότητα επιλογής, τα ζώα πρέπει να προέρχονται από χώρες με τον χαμηλότερο δυνατό κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ [χώρες με αμελητέο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Α)], εκτός εάν αιτιολογείται η χρήση υλικού από χώρες υψηλότερου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ. Ορισμένα από τα υλικά που προσδιορίζονται στο τμήμα 6 «Ειδικοί όροι» είναι δυνατόν να προέρχονται από χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Β) και, σε ορισμένες περιπτώσεις, από χώρες ακαθόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ), με την προϋπόθεση ότι έχουν εφαρμοστεί οι έλεγχοι και οι απαιτήσεις όπως καθορίζονται στα αντίστοιχα τμήματα παρακάτω. Εκτός από τις εξαιρέσεις αυτές, τα ζώα δεν πρέπει να προέρχονται από χώρες απροσδιόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ) και πρέπει πάντοτε να αιτιολογείται η χρήση ζώων από χώρες απροσδιόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ).

3.2.1.2. Αιγοπρόβατα (μικρά μηρυκαστικά)

Κλινικά κρούσματα τρομώδους νόσου φυσικής αιτιολογίας έχουν αναφερθεί σε πολλές χώρες σε όλο τον κόσμο. Επειδή στα αιγοπρόβατα είναι πιθανόν αντί για ΣΕΒ να διαγνωστεί λανθασμένα τρομώδης νόσος, για λόγους πρόληψης, στις πηγές από τις οποίες λαμβάνονται τα υλικά από μικρά μηρυκαστικά πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο επιπολασμός τόσο της ΣΕΒ όσο και της τρομώδους νόσου στη χώρα και στους ιστούς από τους οποίους προέρχονται τα υλικά.

Οι αρχές που συνδέονται με «(κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ» (βλ. τμήμα 3.2.2) μπορούν να εφαρμοστούν και στα μικρά μηρυκαστικά ώστε να αναπτυχθεί ένα πλαίσιο για τον προσδιορισμό της κατάστασης ως προς τις ΜΣΕ σ' ένα κοπάδι μικρών μηρυκαστικών. Στα πρόβατα, λόγω της ανησυχίας σχετικά με την πιθανότητα εμφάνισης ΣΕΒ, πρέπει να εξετάζεται η χρήση γονότυπου(-ων) που είναι ανθεκτικός(-οί) στη μόλυνση από τη ΣΕΒ/τρομώδη νόσο για τη δημιουργία κοπαδιών ελεύθερων ΜΣΕ (17). Ωστόσο, πρέπει επίσης να συνεκτιμάται η πιθανότητα γονότυποι ανθεκτικοί στην τρομώδη νόσο να είναι ευαίσθητοι στη ΣΕΒ (πειραματική έκθεση διά του στόματος) ή στην άτυπη τρομώδη νόσο (φυσικά κρούσματα). Οι αίγες δεν έχουν μελετηθεί αρκετά όσον αφορά ένα γονότυπο με ειδική ευαισθησία.

Υλικό από μικρά μηρυκαστικά πρέπει, κατά προτίμηση, να προέρχεται από χώρες με μακρά προϊστορία απουσίας της τρομώδους νόσου. Εάν τα υλικά είναι άλλης προέλευσης πρέπει να απαιτείται αιτιολόγηση.

3.2.2 (Κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ

Η ασφαλέστερη πηγή υλικών είναι χώρες ή περιφέρειες με αμελητέο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (χώρες κατηγορίας Α). Άλλες χώρες μπορεί να έχουν ή να είχαν κρούσματα ΣΕΒ σε κάποια χρονική στιγμή και η πρακτική έννοια των « (κλειστών) αγελών βοοειδών αμελητέου κινδύνου» αναπτύχθηκε από την ΕΣΕ και επικυρώθηκε από τη CPMP και τη CVMP. Τα κριτήρια για τη δημιουργία και τη διατήρηση « (κλειστής) αγέλης βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ» βρίσκονται στη γνώμη της ΕΣΕ της 22-23 Ιουλίου 1999 (18).

Προς το παρόν δεν είναι δυνατόν να γίνει ποσοτική εκτίμηση της μείωσης του γεωγραφικού κινδύνου ΣΕΒ για τα βοοειδή από τις « (κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ». Ωστόσο, αναμένεται ότι αυτή η μείωση του κινδύνου είναι ουσιαστική. Συνεπώς η προέλευση υλικών από τέτοιου είδους κλειστές αγέλες βοοειδών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση κινδύνου σε συνδυασμό με την ταξινόμηση της χώρας κατά ΟΙΕ.

3.3. Μέρη των ζώων, σωματικά υγρά και εκκρίματα ως υλικά εκκίνησης

Σε ένα ζώο που έχει μολυνθεί από ΜΣΕ, η μολυσματικότητα διαφέρει ανάλογα με το όργανο και το έκκριμα. Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθούν υλικά από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ», πρέπει να χρησιμοποιούνται υλικά της χαμηλότερης κατηγορίας κινδύνου, όσο αυτό είναι δυνατόν. Οι πίνακες στο παράρτημα του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος X (19) συνοψίζουν τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με την κατανομή της μολυσματικότητας και του PrPTSE στα βοοειδή με ΣΕΒ και στα αιγοπρόβατα με τρομώδη νόσο (20).

Οι πληροφορίες που περιλαμβάνονται στους πίνακες βασίζονται αποκλειστικά σε παρατηρήσεις της νόσου που έχει φυσική αιτιολογία ή σε πρωτογενή πειραματική μόλυνση διά του στόματος (σε βοοειδή), αλλά δεν περιλαμβάνουν δεδομένα από μοντέλα που χρησιμοποιούν στελέχη ΣΕΒ τα οποία είναι προσαρμοσμένα στα πειραματόζωα, επειδή οι φαινότυποι των προσαρμοσμένων στελεχών μπορεί να διαφέρουν σε μεγάλο και απρόβλεπτο βαθμό από εκείνους της νόσου που εμφανίζεται με φυσικό τρόπο. Επειδή η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση και/ή η ανίχνευση western blot της πρωτεΐνης ξενιστή με μη φυσιολογική αναδίπλωση (PrPTSE) έχει αποδειχτεί ότι είναι υποκατάστατος δείκτης της μολυσματικότητας, τα αποτελέσματα των δοκιμών PrPTSE παρουσιάζονται παράλληλα με τα δεδομένα των βιοδοκιμών. Οι ιστοί έχουν ομαδοποιηθεί σε τρεις μεγάλες κατηγορίες μολυσματικότητας, ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου:

Οι ιστοί της κατηγορίας ΙΑ και οι ουσίες που προέρχονται από αυτούς δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων, εκτός εάν κάτι τέτοιο αιτιολογείται (βλ. τμήμα 5).

Αν και η κατηγορία των ιστών χαμηλότερης μολυσματικότητας (ιστοί κατηγορίας ΙΒ) είναι σχεδόν βέβαιο ότι περιλαμβάνουν και ορισμένους ιστούς (π.χ. αίμα) που παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο από άλλους (π.χ. λεμφοειδείς ιστοί), τα δεδομένα για τα επίπεδα μολυσματικότητας στους ιστούς αυτούς είναι πολύ περιορισμένα ώστε να υποδιαιρεθεί η κατηγορία σε επιμέρους επίπεδα κινδύνου. Είναι επίσης προφανές ότι η κατάταξη ενός δεδομένου ιστού στη μία ή στην άλλη κατηγορία μπορεί να εξαρτάται από τη νόσο και το είδος, καθώς και να αναθεωρηθεί εάν προκύψουν νέα στοιχεία.

Για την αξιολόγηση του κινδύνου (βλ. τμήμα 4), οι παρασκευαστές και/ή οι κάτοχοι άδειας ή οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους πίνακες ταξινόμησης των ιστών που βρίσκονται στο παράρτημα του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος.

Οι κατηγορίες στους πίνακες είναι απλώς ενδεικτικές και είναι σημαντικό να τονιστούν τα ακόλουθα σημεία:

Οι παράμετροι αυτοί πρέπει να εξετάζονται σε συνδυασμό με την ταξινόμηση ΟΙΕ/ΓΚΣ των χρησιμοποιούμενων ζώων, την ηλικία των ζώων στην περίπτωση των βοοειδών και τις μετά τη σφαγή δοκιμές με επικυρωμένη μέθοδο στα βοοειδή.

Οι βασικές αρχές που αναφέρονται πιο πάνω πρέπει επίσης να εφαρμόζονται και στα αιγοπρόβατα.

Ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης εξαρτάται από διάφορους συμπληρωματικούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων:

Οι παρασκευαστές ή οι κάτοχοι άδειας και οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον κίνδυνο όσον αφορά τη διασταυρούμενη μόλυνση.

3.4. Ηλικία των ζώων

Επειδή η μολυσματικότητα ΣΕΒ συσσωρεύεται στα βοοειδή κατά τη διάρκεια της πολυετούς περιόδου επώασης, είναι συνετό να χρησιμοποιούνται ως πηγή υλικών νεαρά ζώα.

Παρουσία μολυσματικού υλικού έχει αναφερθεί ουσιαστικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τους συναφείς ιστούς, καθώς και στο λεμφοειδές σύστημα, ανάλογα με τον παράγοντα ΣΜΕ (ΣΕΒ σε βοοειδή ή τρομώδης νόσος σε αιγοπρόβατα). Η ακριβής χρονική εξέλιξη της επιμόλυνσης στα αντίστοιχα μέρη του σώματος και τους ιστούς, από την ημέρα μόλυνσης, δεν είναι γνωστή στα δύο είδη και, επομένως, είναι δύσκολο να δοθούν σαφείς οδηγίες για την ηλικία άνω της οποίας οι διάφοροι ιστοί ενδεχομένως έχουν μολυνθεί και δεν πρέπει να συλλέγονται. Η αρχική σύσταση για τη συλλογή ιστών στη μικρότερη ηλικία εξακολουθεί να ισχύει. Επίσης, πρέπει να αναφερθεί ότι τα ηλικιακά κριτήρια εξαρτώνται επίσης από τη γεωγραφική προέλευση. Η ηλικία αποτελεί σημαντικότερη παράμετρο για υλικά από χώρες όπου ο κίνδυνος είναι υψηλότερος (χώρες κατηγορίας Β και Γ), απ’ ό,τι από χώρες με αμελητέο κίνδυνο ΣΕΒ (χώρες κατηγορίας Α).

3.5. Διεργασία παρασκευής

Στην αξιολόγηση της συνολικής μείωσης του κινδύνου ΣΕΒ ενός φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα μέτρα ελέγχου που εφαρμόζονται όσον αφορά:

Ο έλεγχος της πηγής είναι πολύ σημαντικό κριτήριο για την εξασφάλιση αποδεκτής ασφάλειας του προϊόντος λόγω της τεκμηριωμένης αντοχής των παραγόντων ΜΣΕ στις περισσότερες διαδικασίες αδρανοποίησης.

Πρέπει να εφαρμόζεται σύστημα διασφάλισης της ποιότητας, όπως η πιστοποίηση ISO 9000, το σύστημα HACCP (22) ή οι κανόνες ΟΠΠ για την παρακολούθηση της διαδικασίας παραγωγής και για την παραγωγή κατά καθορισμένες παρτίδες (δηλ. καθορισμός των παρτίδων, διαχωρισμός των παρτίδων, καθαρισμός μεταξύ παρτίδων). Πρέπει να εφαρμόζονται διαδικασίες για την εξασφάλιση της ιχνηλασιμότητας, καθώς και του αυτοελέγχου και του ελέγχου των προμηθευτών πρώτων υλών/υλικών εκκίνησης.

Ορισμένες διαδικασίες παρασκευής συμβάλλουν, ενδεχομένως, σημαντικά στη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από ΜΣΕ, π.χ. διαδικασίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή παραγώγων στέατος (βλ. τμήμα 6). Επειδή τέτοιου είδους αυστηρές διαδικασίες δεν είναι δυνατόν να εφαρμοστούν σε πολλά προϊόντα, οι διαδικασίες που απαιτούν φυσική αφαίρεση, όπως είναι καθίζηση και η διήθηση για την αφαίρεση υλικού πλούσιου σε πρίον, φαίνεται ότι είναι καταλληλότερες από τις χημικές επεξεργασίες. Πρέπει να παρουσιάζεται περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής, συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων που εφαρμόζονται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αυτής, και να αναλύονται τα βήματα που είναι δυνατόν να συμβάλουν στη μείωση ή στην εξάλειψη του μολυσματικού παράγοντα ΜΣΕ. Όταν εμπλέκονται διαφορετικές εγκαταστάσεις παρασκευής πρέπει να προσδιορίζονται με σαφήνεια τα βήματα που ακολουθούνται σε κάθε εγκατάσταση. Πρέπει να περιγράφονται τα μέτρα που εφαρμόζονται ώστε να εξασφαλίζεται η ιχνηλασιμότητα από κάθε παρτίδα παραγωγής έως την πηγή του υλικού.

Διαδικασία καθαρισμού– Ο καθαρισμός του εξοπλισμού μπορεί να είναι δύσκολο να επικυρωθεί για την εξάλειψη παραγόντων ΜΣΕ. Έχει αναφερθεί ότι μετά την έκθεση σε υψηλού τίτλου παρασκευάσματα παράγοντα ΜΣΕ, ανιχνεύσιμη μολυσματικότητα μπορεί να παραμείνει στην επιφάνεια του ανοξείδωτου ατσαλιού. Η αφαίρεση κάθε ίχνους πρωτεΐνης που έχει προσροφηθεί με τη χρήση απολυμαντικών που απελευθερώνουν υδροξείδιο του νατρίου 1 M ή χλώριο (π.χ. 20 000 ppm. χλωρίου επί 1 ώρα) έχουν θεωρηθεί αποδεκτές προσεγγίσεις για τις περιπτώσεις εξοπλισμού που έχει εκτεθεί σε δυνητικά μολυσματικό υλικό και δεν είναι δυνατόν να αντικατασταθεί. Ηπιότερες επεξεργασίες με περιορισμένες συγκεντρώσεις βάσεως ή σταθεροποιημένου λευκαντικού, όταν συνδυάζονται σωστά με απορρυπαντικά και χρησιμοποιούνται σε καθορισμένες θερμοκρασίες, έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα για την απομάκρυνση πριόνων με αυτήν των κλασικών επεξεργασιών με NaOH ή χλώριο. Για την αδρανοποίηση παραγόντων ΜΣΕ φάνηκε επίσης να είναι αποτελεσματικό και ένα σύστημα που βασίζεται σε εξατμιζόμενο υπεροξείδιο του υδρογόνου. Αυτές οι νέες επεξεργασίες είναι περισσότερο συμβατές με τα ευαίσθητα υλικά και, ενδεχομένως, κατάλληλες για πρακτική χρήση (23).

Εάν στην παρασκευή ενός προϊόντος χρησιμοποιούνται υλικά κινδύνου πρέπει να εφαρμόζονται διαδικασίες καθαρισμού, καθώς και μέτρα ελέγχου, ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος της διασταυρούμενης μόλυνσης μεταξύ των παρτίδων παραγωγής. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν στην ίδια εγκατάσταση γίνεται χειρισμός υλικών από διαφορετικές κατηγορίες κινδύνου με τον ίδιο εξοπλισμό. Στην περίπτωση χρήσης υλικών κατηγορίας ΙΑ στην παρασκευή ενός προϊόντος πρέπει να χρησιμοποιείται εξοπλισμός που προορίζεται μόνο γι' αυτή τη χρήση, εκτός εάν αιτιολογείται το αντίθετο.

Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για την ανάπτυξη και την επικύρωση νέων διαδικασιών απολύμανσης, για να μειωθεί ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης για υλικά και συσκευές που δεν είναι συμβατά με τις συνιστώμενες από την ΠΟΥ διαδικασίες.

Επικύρωση εξάλειψης/αδρανοποίησης– Οι μελέτες επικύρωσης των διαδικασιών εξάλειψης/αδρανοποίησης για τις ΜΣΕ μπορεί να είναι δύσκολο να ερμηνευτούν. Είναι αναγκαίο να ληφθούν υπόψη η φύση του υλικού ενοφθαλμισμού και η σχέση του με τη φυσική κατάσταση, ο σχεδιασμός της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της κλίμακας των διαδικασιών) και η μέθοδος ανίχνευσης του παράγοντα (δοκιμασία in vitro ή in vivo). Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να γίνει κατανοητό το καταλληλότερο «παρασκεύασμα ενοφθαλμισμού» για τις μελέτες επικύρωσης. Έτσι, σήμερα, κατά κανόνα δεν απαιτούνται μελέτες επικύρωσης. Ωστόσο, εάν προβληθούν ισχυρισμοί, για την ασφάλεια του προϊόντος όσον αφορά τις ΜΣΕ, έχοντας ως βάση την ικανότητα των διαδικασιών παρασκευής να εξαλείψουν ή να αδρανοποιήσουν τους παράγοντες ΜΣΕ, οι ισχυρισμοί αυτοί θα πρέπει να τεκμηριωθούν με κατάλληλες ερευνητικές μελέτες (24).

Εκτός από τη σωστή επιλογή των πηγών, οι παρασκευαστές ενθαρρύνονται να συνεχίσουν τις έρευνές τους σχετικά με τις μεθόδους εξάλειψης και αδρανοποίησης, ώστε να προσδιορίσουν τα στάδια/διαδικασίες που θα συμβάλουν στην εξασφάλιση της εξάλειψης ή της αδρανοποίησης των παραγόντων ΜΣΕ. Σε κάθε περίπτωση, μια διαδικασία παραγωγής, οποτεδήποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να σχεδιάζεται λαμβάνοντας υπόψη τις διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις μεθόδους οι οποίες θεωρείται ότι αδρανοποιούν ή εξαλείφουν τους παράγοντες ΜΣΕ.

Για ορισμένα είδη προϊόντων (βλ. τμήμα 6.3 Παράγωγα αίματος βοοειδών), όπου η επικυρωμένη απομάκρυνση/αδρανοποίηση δεν είναι άμεσα εφαρμόσιμη, ενδεχομένως να απαιτείται αξιολόγηση της διαδικασίας. Αυτή πρέπει να βασίζεται στο υλικό εκκίνησης και σε όσα στοιχεία έχουν δημοσιευτεί για τον κίνδυνο ΜΣΕ.

4. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΛΙΚΩΝ ΚΑΙ ΟΥΣΙΩΝ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΚΑΝΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ

Η αξιολόγηση του κινδύνου που συνδέεται με τις ΜΣΕ απαιτεί προσεκτική εξέταση όλων των παραμέτρων, όπως περιγράφεται στο τμήμα 3.1 (Επιστημονικές αρχές για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου).

Όπως αναφέρθηκε στην εισαγωγή του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος, η συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις βασίζεται στο ευνοϊκό αποτέλεσμα της αξιολόγησης κινδύνου. Οι αξιολογήσεις κινδύνου, που διενεργούνται από τους παρασκευαστές και/ή τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά, για τα διάφορα υλικά ή ουσίες από «είδη ζώων που συνδέονται με ΜΣΕ» και τα οποία χρησιμοποιούνται στην παρασκευή ενός φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αποδεικνύουν ότι έχουν ληφθεί υπόψη όλοι οι παράγοντες κινδύνου ΜΣΕ και, όπου αυτό είναι δυνατόν, ότι ο κίνδυνος έχει ελαχιστοποιηθεί με την εφαρμογή των αρχών που περιγράφονται στο παρόν επεξηγηματικό σημείωμα. Τα πιστοποιητικά καταλληλότητας όσον αφορά τις ΜΣΕ που εκδίδονται από την EDQM μπορούν να χρησιμοποιηθούν από τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά ως βάση για τις αξιολογήσεις κινδύνου.

Σε μια γενική αξιολόγηση κινδύνου για το φαρμακευτικό προϊόν, που διενεργείται από τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αξιολογήσεις κινδύνου για κάθε είδους υλικό που προέρχεται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ» και, κατά περίπτωση, η μείωση ή η αδρανοποίηση των παραγόντων ΜΣΕ κατά τα στάδια παρασκευής της δραστικής ουσίας και/ή του τελικού προϊόντος.

Ο τελικός προσδιορισμός της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατάξεις εναπόκειται στην αρμόδια αρχή.

Στους παρασκευαστές και/ή στους κατόχους άδειας ή αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά φαρμακευτικών προϊόντων τόσο για ανθρώπινη όσο και για κτηνιατρική χρήση εναπόκειται να επιλέγουν και να αιτιολογούν τα μέτρα ελέγχου για τα παράγωγα «ειδών ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ», λαμβάνοντας υπόψη τις τελευταίες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις.

5. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΟΦΕΛΟΥΣ/ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Εκτός από τις παραμέτρους που αναφέρονται στα τμήματα 3 (που μπορεί να καλύπτονται από πιστοποιητικό καταλληλότητας όσον αφορά τις ΜΣΕ που εκδίδεται από την EDQM) και 4, για την αποδοχή ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει υλικά που προέρχονται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ», ή το οποίο λόγω του τρόπου παρασκευής του μπορεί να περιέχει τέτοιου είδους υλικά, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες:

Οι υψηλής μολυσματικότητας ιστοί (ιστοί κατηγορίας ΙΑ) και οι ουσίες που προέρχονται από αυτούς δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων, στα υλικά εκκίνησης και τα ενδιάμεσα προϊόντα τους (συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών, των εκδόχων και των αντιδραστηρίων), εκτός εάν η χρήση αυτή αιτιολογείται. Πρέπει να παρέχεται αιτιολόγηση σχετικά με το για τους λόγους για τους οποίους δεν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν άλλα υλικά. Σε αυτές τις εξαιρετικές και αιτιολογημένες περιπτώσεις, η χρήση ιστών υψηλής μολυσματικότητας θα μπορούσε να επιτραπεί για την παρασκευή δραστικών ουσιών όταν, μετά την πραγματοποίηση της αξιολόγησης του κινδύνου, όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος, και αφού έχει ληφθεί υπόψη η επιδιωκόμενη κλινική χρήση, ο αιτούντας άδειας κυκλοφορίας στην αγορά μπορεί να υποστηρίξει ότι υπάρχει θετική σχέση οφέλους/κινδύνου. Οι ουσίες από υλικά της κατηγορίας ΙΑ, εάν η χρήση τους αιτιολογείται, πρέπει να παράγονται από ζώα χωρών με αμελητέο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Α).

6. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

Τα ακόλουθα υλικά που παρασκευάζονται από «είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ» θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα, με την προϋπόθεση ότι ανταποκρίνονται τουλάχιστον στους όρους που καθορίζονται παρακάτω. Ο κάτοχος άδειας ή ο αιτών άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να παρέχει τις σχετικές πληροφορίες ή ένα πιστοποιητικό καταλληλότητας από την EDQM.

6.1. Κολλαγόνο

Το κολλαγόνο είναι ινώδες πρωτεϊνούχο συστατικό των συνδετικών ιστών των θηλαστικών.

Για το κολλαγόνο πρέπει να αποδεικνύεται η συμμόρφωση προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5. Επιπλέον, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα:

Η διαδικασία παρασκευής κολλαγόνου μπορεί να έχει ορισμένα κοινά στάδια με την παρασκευή ζελατίνης, όπως η αλκαλική επεξεργασία και η επεξεργασία με θειικό νάτριο, οι επεξεργασίες με υδροξείδιο του ασβεστίου και του νατρίου ή η επεξεργασία με ένζυμα. Ωστόσο, ακόμη και αυτά τα κοινά στάδια μπορεί να διαφέρουν στη διάρκεια και στις συνθήκες pH, με αποτέλεσμα τις σημαντικές διαφορές στην ικανότητά τους αδρανοποίησης. Οι παρασκευαστές πρέπει, τουλάχιστον, να εφαρμόζουν διαδικασία αξιολόγησης που να βασίζεται στις ομοιότητες των σταδίων επεξεργασίας του κολλαγόνου, σε σύγκριση με τα γνωστά στάδια αδρανοποίησης κατά την παρασκευή ζελατίνης, έτσι ώστε να υποστηρίζεται η ασφάλεια του προϊόντος. Εκτός από την επεξεργασία, διαφορές υπάρχουν επίσης στην τελική χρήση του υλικού και, συνεπώς, στην αξιολόγηση της επικινδυνότητας· ενώ η ζελατίνη χρησιμοποιείται ευρέως για λήψη από το στόμα, πολλές εφαρμογές του κολλαγόνου έχουν τη μορφή χειρουργικών εμφυτευμάτων. Αυτό πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη στην τελική εκτίμηση της επικινδυνότητας.

6.2. Ζελατίνη

Η ζελατίνη είναι φυσική, διαλυτή πρωτεΐνη, πηκτική ή μη πηκτική, η οποία παράγεται με μερική υδρόλυση του κολαγόνου που παράγεται από οστά, δορές και δέρματα ζώων.

Η ζελατίνη πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5. Επιπλέον, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα (25):

i) Η πρώτη ύλη που χρησιμοποιείται

Η ζελατίνη που χρησιμοποιείται στα φαρμακευτικά προϊόντα παρασκευάζεται από οστά ή δορές.

— Οι δορές ως υλικό εκκίνησης- Σύμφωνα με τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις, οι δορές αποτελούν ασφαλέστερη πρώτη ύλη για την παραγωγή ζελατίνης απ' ότι τα οστά. Ωστόσο, συνιστάται ιδιαίτερα να εφαρμόζονται μέτρα για τη αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης με πιθανώς μολυσμένα υλικά κατά την αφαίρεσή τους.

— Τα οστά ως υλικό εκκίνησης- Όταν για την παρασκευή ζελατίνης χρησιμοποιούνται οστά, η ποιότητα των υλικών εκκίνησης πρέπει να ελέγχεται ως πρόσθετη παράμετρος για να εξασφαλίζεται η ασφάλεια του τελικού προϊόντος. Επομένως, πρέπει να εφαρμόζονται τα ακόλουθα:

ii) Μέθοδοι παρασκευής

— Δορές– Δεν απαιτούνται ειδικά μέτρα όσον αφορά τις συνθήκες επεξεργασίας για τη ζελατίνη που παράγεται από δορές, εφόσον εφαρμόζονται μέτρα ελέγχου για την αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης τόσο κατά τη διάρκεια της αφαίρεσης των δορών όσο και κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής.

— Οστά– Όταν ως υλικό εκκίνησης χρησιμοποιούνται οστά, ο τρόπος παρασκευής αποτελεί τη δεύτερη παράμετρο για την ασφάλεια της ζελατίνης.

Η ζελατίνη μπορεί να παρασκευάζεται από οστά που προέρχονται από χώρες με αμελητέο, ελεγχόμενο ή απροσδιόριστο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορίες Α, Β και Γ) και τα οποία αφαιρούνται σύμφωνα με τους όρους που αναφέρονται στο τμήμα 6.2. σημείο i), με τη χρήση διαδικασίας επεξεργασίας με οξύ, αλκαλικής επεξεργασίας, ή θερμικής επεξεργασίας/επεξεργασίας υπό πίεση.

Η διαδικασία παρασκευής πρέπει να συνεκτιμάται κατά την εκτέλεση της αξιολόγησης κινδύνου, όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος. Στα πειράματα πιστοποίησης ζελατίνης τόσο η μέθοδος επεξεργασίας με οξύ όσο και η αλκαλική μέθοδος επεξεργασίας έχουν εμφανίσει παρόμοια συνολική αδρανοποίηση/εξάλειψη της μολυσματικότητας από ΜΣΕ. Από μελέτες προκύπτει ότι μια επιπλέον αλκαλική επεξεργασία (pH 13 επί 2 ώρες) των οστών/κολλαγόνου μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την ικανότητα της διαδικασίας παρασκευής να αδρανοποιεί/εξαλείφει τη ΣΕΒ. Άλλα στάδια επεξεργασίας, όπως η διήθηση, η χρωματογραφία ανταλλαγής ιόντων και η αποστείρωση UHT συμβάλλουν επίσης στην ασφάλεια της ζελατίνης.

Για μια τυπική αλκαλική επεξεργασία παρασκευής, τα οστά κονιοποιούνται, απολιπαίνονται με ζεστό νερό και αφαιρούνται από αυτά τα ανόργανα άλατα με διάλυμα υδροχλωρικού οξέος (τουλάχιστον 4 % και pH < 1,5) για μια περίοδο τουλάχιστον δύο ημερών για την παραγωγή κολλαγόνου. Την επεξεργασία αυτή ακολουθεί αλκαλική επεξεργασία με κορεσμένο διάλυμα υδροξειδίου του ασβεστίου (pH τουλάχιστον 12,5) για μια περίοδο 20 ημερών τουλάχιστον.

Η επεξεργασία των οστών των βοοειδών μπορεί επίσης να γίνει με χρήση οξέος. Στην περίπτωση αυτή το στάδιο του υδροξειδίου του ασβεστίου αντικαθίσταται από μια προεπεξεργασία με οξύ κατά την οποία το κολλαγόνο υποβάλλεται σε επεξεργασία σε pH < 3,5 για τουλάχιστον 10 ώρες.

Ακολουθεί στάδιο θερμικής επεξεργασίας (αποστείρωσης) στους 138 °C, τουλάχιστον, επί τουλάχιστον 4 δευτερόλεπτα, τόσο για τη μέθοδο επεξεργασίας με οξύ όσο και για την αλκαλική μέθοδο.

Στη θερμική/υπό πίεση διαδικασία, τα οστά, αφού έχουν αποξηρανθεί, απολιπανθεί και κονιορτοποιηθεί, υποβάλλονται σε επεξεργασία σε αυτόκαυστο με κορεσμένο ατμό σε πίεση υψηλότερη των 3 bar και σε ελάχιστη θερμοκρασία 133 °C για 20 τουλάχιστον λεπτά και ακολουθεί αφαίρεση της πρωτεΐνης με ζεστό νερό.

Τα τελικά στάδια είναι παρόμοια για την αλκαλική διαδικασία, τη διαδικασία με οξύ και τη θερμική/υπό πίεση διαδικασία και περιλαμβάνουν εκχύλιση της ζελατίνης, έκπλυση, διήθηση και συμπύκνωση.

6.3. Αίμα και παράγωγα αίματος βοοειδών

Ο βόειος εμβρυικός ορός χρησιμοποιείται συχνά σε καλλιέργειες κυττάρων. Ο βόειος εμβρυικός ορός πρέπει να προέρχεται από έμβρυα που έχουν συλλεχθεί σε σφαγεία από υγιή θηλυκά ζώα κατάλληλα για κατανάλωση από τον άνθρωπο, η μήτρα πρέπει να έχει αφαιρεθεί τελείως και το εμβρυικό αίμα να έχει συγκεντρωθεί σε ειδικό χώρο με καρδιακή παρακέντηση σε κλειστό σύστημα συλλογής με άσηπτη τεχνική.

Ο ορός νεογέννητου βοοειδούς συλλέγεται από ζώα ηλικίας μικρότερης των 20 ημερών και ο ορός βοοειδούς από ζώα ηλικίας μικρότερης των 12 μηνών. Στην περίπτωση δότη βόειου ορού, επειδή είναι δυνατόν να προέρχεται από ζώα ηλικίας μικρότερης των 36 μηνών, πρέπει να προσδιορίζεται σαφώς και να τεκμηριώνεται η αρνητική κατάσταση της δότριας αγέλης ως προς τη ΣΕΒ. Σε κάθε περίπτωση, ο ορός συλλέγεται σύμφωνα με τα ειδικά πρωτόκολλα από εκπαιδευμένο για τις διαδικασίες αυτές προσωπικό, ώστε να αποφεύγεται η διασταυρούμενη μόλυνση με υψηλότερου κινδύνου ιστούς.

Για το αίμα και τα παράγωγα αίματος βοοειδών πρέπει να αποδεικνύεται η συμμόρφωση προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5. Επιπλέον, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα:

i) Ιχνηλασιμότητα

Για κάθε παρτίδα ορού ή πλάσματος πρέπει να εξασφαλίζεται η ιχνηλασιμότητα μέχρι το σφαγείο. Τα σφαγεία πρέπει να διαθέτουν καταλόγους με τις εκμεταλλεύσεις από τις οποίες προήλθαν τα ζώα. Εάν ο ορός παράγεται από ζώντα ζώα πρέπει να υπάρχουν αρχεία για κάθε παρτίδα ορού, τα οποία να εξασφαλίζουν την ιχνηλασιμότητα έως τις εκμεταλλεύσεις.

ii) Γεωγραφική προέλευση

Παρ’ όλο που η μολυσματικότητα ΣΕΒ των ιστών στα βοοειδή είναι πιο περιορισμένη από την τρομώδη νόσο, για προληπτικούς λόγους, το αίμα βοοειδών πρέπει να προέρχεται από χώρες της κατηγορίας Α. Το αίμα βοοειδών από χώρες της κατηγορίας Β είναι επίσης αποδεκτό, εφόσον δεν υπάρχει κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης του αίματος με μόρια του εγκεφάλου, από τη σφαγή ζώων άνω των 21 μηνών (26).

iii) Μέθοδοι αναισθητοποίησης

Εάν έχουν ληφθεί δείγματα από σφάγια, η μέθοδος σφαγής έχει μεγάλη σημασία για την ασφάλεια του υλικού. Έχει αποδειχτεί ότι η αναισθητοποίηση με πιστόλι με διατρητική ράβδο με ή χωρίς διάσχιση, καθώς και με αναισθητοποιητή που εγχέει αέρα, μπορεί να καταστρέψει τον εγκέφαλο και να διαχυθούν μόρια του εγκεφάλου στο αίμα. Ο κίνδυνος που είναι δυνατόν να αναμένεται από αναισθητοποιητή χωρίς διατρητική ράβδο και από τη νάρκωση με ηλεκτρισμό είναι αμελητέος. Η αναισθητοποίηση χωρίς διατρητική ράβδο δεν θεωρείται πια εναλλακτική της αναισθητοποίησης με διατρητική ράβδο, επειδή έχει αποδειχτεί η μόλυνση του αίματος με μόρια του εγκεφάλου (27). Ο κίνδυνος που είναι δυνατόν να αναμένεται από τη νάρκωση με ηλεκτρισμό είναι αμελητέος (28), αλλά και έτσι δεν παρέχεται απόλυτη ασφάλεια, διότι, όταν αποτυγχάνει, τα ζώα ενδέχεται να πρέπει να υποστούν πρόσθετη αναισθητοποίηση. Εάν επιτρέπεται η χρησιμοποίηση ζώων από χώρες στις οποίες έχουν διαγνωστεί κρούσματα ΣΕΒ (ΓΚΣ ΙΙΙ), για τη σφαγή πρέπει να χρησιμοποιείται αναισθητοποιητής χωρίς διατρητική ράβδο.

Όποτε ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης του αίματος από τον εγκέφαλο δεν μπορεί να αποφευχθεί κατά τη συνήθη σφαγή σε χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Β), πρέπει να εφαρμόζονται περιοριστικά μέτρα, όπως ο περιορισμός της ηλικίας του βοοειδούς και/ή η μείωση μολυσματικών παραγόντων κατά την παρασκευή.

iv) Ηλικία

Για χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Β) για αίμα και παράγωγα αίματος βοοειδών ισχύει προληπτικό όριο ηλικίας 21 μηνών, όταν από την παρασκευή δεν μπορεί να υποθέσει κανείς σημαντική μείωση των παραγόντων ΜΣΕ. Το όριο ηλικίας των 30 μηνών θεωρείται επαρκές για παράγωγα αίματος, όταν μπορεί να αποδειχτεί σημαντική μείωση παραγόντων ΜΣΕ, όπως περιγράφεται παρακάτω.

v) Μείωση των παραγόντων ΜΣΕ κατά την παρασκευή

Για παράγωγα αίματος, η ικανότητα της διαδικασίας παρασκευής να μειώσει/εξαλείψει τους παράγοντες ΜΣΕ πρέπει να εκτιμάται με ερευνητικές μελέτες. Η εκτίμηση μπορεί να βασίζεται σε δημοσιευμένα στοιχεία ή σε εσωτερικά στοιχεία, όπου μπορεί να αποδεικνύεται ότι αυτά τα στοιχεία είναι συναφή με τη συγκεκριμένη διαδικασία παρασκευής. Εάν δεν μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η ικανότητα μείωσης είναι συγκρίσιμη, συνιστάται στους παρασκευαστές να διενεργούν ερευνητικές μελέτες για το συγκεκριμένο προϊόν. Οι έρευνες που χρησιμοποιούν βιοχημικές δοκιμές ενδέχεται να επαρκούν αν αποδεικνύεται επιστημονικά ότι η εν λόγω δοκιμές αντιστοιχούν στα στοιχεία μολυσματικότητας. Οι γενικές οδηγίες για τις ερευνητικές μελέτες σχετικά με τη μείωση των παραγόντων ΜΣΕ έχουν περιγραφεί σε ειδικό έγγραφο (29). Τα παρασκευάσματα ενοφθαλμισμού που προέρχονται από μόρια του εγκεφάλου προσφέρονται για τη διερεύνηση του κινδύνου από αίμα που έχει μολυνθεί με μόρια εγκεφάλου.

Πίνακας 1

Πλαίσιο αποδοχής για αίμα, ορούς και παράγωγα αίματος βοοειδών

6.4. Παράγωγα στέατος

Το στέαρ είναι λίπος το οποίο προέρχεται από ιστούς μεταξύ των οποίων είναι και η υποδόρια, η κοιλιακή και η μεταξύ των μυών μοίρα και τα οστά. Το στέαρ που χρησιμοποιείται ως υλικό εκκίνησης για την παρασκευή παραγώγων στέατος πρέπει να είναι υλικό «κατηγορίας 3 ή ισοδύναμο», όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1774/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο.

Τα παράγωγα στέατος, όπως η γλυκερόλη και τα λιπαρά οξέα, που παρασκευάζονται από στέαρ με αυστηρές διαδικασίες κρίνεται ότι παρουσιάζουν ελάχιστες πιθανότητες να είναι μολυσματικά και έχουν αποτελέσει αντικείμενο ειδικής εξέτασης από τη CPMP και τη CVMP. Για τον λόγο αυτό, τέτοιου είδους υλικά που παρασκευάζονται υπό συνθήκες τουλάχιστον εξίσου αυστηρές με αυτές που περιγράφονται παρακάτω, πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα, ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση και τη φύση των ιστών από τους οποίους προήλθαν τα παράγωγα του στέατος. Παραδείγματα αυστηρών διαδικασιών είναι:

Τα αράωγα στέατος που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις συνθήκες αυτές είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και επομένως πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώννται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

Τα παράγωγα στέατος που αράγονται υό άλε συνθήκες πρέπει να αποδεικνύουν τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

6.5. Ζωικός άνθρακας

Ο ζωικός άνθρακας παρασκευάζεται με ανθρακοποίηση ζωικών ιστών, όπως οστών, σε θερμοκρασία άνω των 800 °C. Εκτός εάν αιτιολογείται διαφορετικά, , το υλικό εκκίνησης για την παρασκευή ζωικού άνθρακα πρέπει να είναι υλικό κατηγορίας 3 ή ισοδύναμο, όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1774/200228 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο. Ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση και τη φύση του ιστού, για τους σκοπούς της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατξεις, ο ζωικός άνθρακας πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

Ο άνθρακας που παρασκευάζεται σύμφωνα με τις συνθήκες αυτές είναι απίθανο να παρουσιάσει οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και επομένως πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα. Όσον αφορά τον άνθρακα που παράγεται υπό άλλες συνθήκες, πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

6.6. Γάλα και παράγωγα γάλακτος

Με βάση τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις και ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση, το γάλα βοοειδών είναι απίθανο να παρουσιάζει οποιονδήποτε κίνδυνο μόλυνσης από ΜΣΕ (33).

Ορισμένα υλικά, μεταξύ των οποίων και η λακτόζη, εκχυλίζονται τον ορό του γάλακτος, το υγρό που απομένει από την παραγωγή του τυριού μετά την πήξη. Για την πήξη είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται πυτιά βοοειδών, που είναι εκχύλισμα του ήνυστρου, ή πυτιά που προέρχεται από άλλα μηρυκαστικά. Οι CHMP/CVMP έχουν πραγματοποιήσει αξιολόγηση κινδύνου για τη λακτόζη και άλλα παράγωγα του ορού του γάλακτος, η παραγωγή των οποίων έγινε με χρήση πυτιάς βοοειδούς και κατέληξαν ότι ο κίνδυνος ΣΕΒ είναι αμελητέος εφόσον η πυτιά βοοειδούς έχει παραχθεί σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στην έκθεση αξιολόγησης κινδύνου (34). Το συμπέρασμα επικυρώθηκε από την ΕΣΕ (35), η οποία πραγματοποίησε επίσης αξιολόγηση του κινδύνου ΜΣΕ για την πυτιά γενικότερα (36).

Τα παράγωγα γάλακτος βοοειδών που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις συνθήκες που περιγράφονται παρακάτω είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και, επομένως, πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνονται με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εφόσον:

Τα παράγωγα γάλακτος που παράγονται με τη χρήση άλλων διαδικασιών ή με τη χρήση πυτιάς που προέρχεται από άλλα μηρυκαστικά πρέπει να αποδεικνύουν τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

6.7. Παράγωγα μαλλιού

Τα παράγωγα μαλλιού και τριχών μηρυκαστικών, όπως η λανολίνη και οι αλκοόλες μαλλιού θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα, εφόσον το μαλλί και οι τρίχες λαμβάνονται από ζώντα ζώα.

Τα παράγωγα από μαλλί σφαγίων τα οποία έχουν κριθεί «κατάλληλα για κατανάλωση από τον άνθρωπο» και για τα οποία η διαδικασία παραγωγής, όσον αφορά το pH, τη θερμοκρασία και τη διάρκεια της επεξεργασίας, ανταποκρίνεται σε μία τουλάχιστον από τις συνθήκες που αναφέρονται παρακάτω, είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιονδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και πρέπει επομένως να θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

Τα παράγωγα μαλλιού που παράγονται υπό άλλες συνθήκες πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνονται με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

6.8. Αμινοξέα

Τα αμινοξέα παράγονται με την υδρόλυση υλικών από διάφορες πηγές.

Εκτός εάν δικαιολογείται διαφορετικά, το υλικό εκκίνησης για την παρασκευή αμινοξέων πρέπει να είναι υλικό «κατηγορίας 3 ή ισοδύναμο», όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1774/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο.

Τα αμινοξέα στέατος που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις παρακάτω συνθήκες είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα, εφόσον:

Τα αμινοξέα που παράγονται υπό άλλες συνθήκες πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

6.9. Πεπτόνες

Οι πεπτόνες είναι προϊόντα μερικής υδρόλυσης, που πραγματοποιείται με ενζυματική ή όξινη χώνευση. Χρησιμοποιούνται σε μέσα μικροβιολογικής καλλιέργειας για την υποστήριξη των διατροφικών απαιτήσεων μικροοργανισμών, που μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως αποθέματα καλλιεργειών ή σε ζυμώσεις βιομηχανικής κλίμακας για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση, συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων. Υπάρχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη χρήση φυτικών πρωτεϊνών, ως εναλλακτικών των πρωτεϊνών ζωικής προέλευσης. Ωστόσο:

(1) Υπό αξιολόγηση από την EFSA και το ECDC. Επικαιροποιημένες πληροφορίες στο σύνδεσμο: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) Τον Ιανουάριο του 2005, ύστερα από την επιβεβαίωση κρούσματος ΣΕΒ σε αίγα στη Γαλλία, θεσπίστηκαν πρόσθετα μέτρα σχετικά με την παρακολούθηση και την ένταση των δοκιμών σε μικρά μηρυκαστικά. Από την ενισχυμένη επιτήρηση δεν εντοπίστηκαν άλλα κρούσματα ΣΕΒ σε αιγοπρόβατα στην ΕΕ.

(3) ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 67.

(4) ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 1.

(5) ΕΕ L 147 της 31.5.2001, σ. 1.

(6) ΕΕ L 273 της 10.10.2002, σ. 1. Ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 1774/2002 έχει καταργηθεί με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1069/2009, ο οποίος θα αρχίσει να ισχύει από τις 4 Μαρτίου 2011 (ΕΕ L 300 της 14.11.2009, σ. 1).

(7) Η επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά προϊόντα έχουν εκδώσει κατευθύνσεις και έγγραφα θέσης σχετικά με φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται από ανθρώπινους ιστούς σε σχέση με τη νόσο CJD και vCJD. Οι κατευθύνσεις αυτές βρίσκονται στον ιστοχώρο http://www.emea.eu.int.

(8) Οι χοίροι και τα πτηνά, τα οποία είναι είδη ζώων με ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων, δεν είναι από τη φύση τους ευαίσθητα στη μόλυνση διά της στοματικής οδού. Επομένως δεν είναι είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ κατά την έννοια του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος. Επίσης τα σκυλιά, τα κουνέλια και τα ψάρια δεν είναι είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ κατά την έννοια του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος.

(9) Βλ., επίσης, έγγραφο θέσης για την αξιολόγηση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω κύριων υλικών μικροοργανισμών που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή κτηνιατρικών εμβολίων (EMEA/CVMP/019/01 - Φεβρουάριος 2001) εγκρίθηκε από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP) τον Ιούλιο του 2001(EE C 286 της 12.10.2001, σ. 12).

(10) ΕΕ L 136 της 30.4.2004, σ.1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 722/2007 (ΕΕ L 164 της 26.2.2007, σ. 7).

(13) ΕΕ L 172 της 30.6.2007, σ. 84.

(14) Η επιστημονική συντονιστική επιτροπή η οποία συστάθηκε με την απόφαση 97/404/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 169 της 27.6.1997, σ. 85) έχει ως καθήκον να παρέχει στην Επιτροπή τις καλύτερες διαθέσιμες επιστημονικές συμβουλές σχετικά με θέματα που αφορούν την υγεία των καταναλωτών. Από τον Μάιο 2003, ανέλαβε τα καθήκοντα αυτά η ευρωπαϊκή αρχή για την ασφάλεια των τροφίμων (ΕΑΑΤ): http://www.efsa.europa.eu.

(15) Η ταξινόμηση για το γεωγραφικό κίνδυνο της ΣΕΒ (ΓΚΣ) της Ευρωπαϊκής επιστημονικής συντονιστικής επιτροπής παρέχει μια ένδειξη του πιθανότητας παρουσίας ενός ή περισσότερων βοοειδών με κλινική ή προκλινική μόλυνση από ΣΕΒ σε μια συγκεκριμένη χώρα ή περιοχή. Ο ορισμός των τεσσάρων κατηγοριών παρέχεται στον πίνακα

Οι εκθέσεις της εκτίμησης του ΓΚΣ για τις διάφορες χώρες βρίσκονται στον ιστοχώρο της ΕΣΕ (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Οι ειδικοί θεωρούν ότι το σύστημα ταξινόμησης ΓΚΣ είναι αρκετά σταθερό, ώστε να μπορεί να συνεχιστεί η χρήση του, κατά τη διάρκεια της προσωρινής περιόδου, για την απόδειξη της συμμόρφωσης με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα.

(17) Γνώμη της επιστημονικής ομάδας «Biological Hazards on the breeding programme for TSE resistance in sheep»: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) Η επιστημονική γνώμη της ΕΣΕ σχετικά με τους όρους που συνδέονται με τις «(κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ» εγκρίθηκε στη συνεδρίαση της 22-23 Ιουλίου 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Οι πίνακες ταξινόμησης ιστών βασίζονται στις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) Η επιστημονική γνώμη για τη μολυσματικότητα ΣΕΒ/ΜΣΕ σε μικρά μηρυκαστικά βρίσκεται στο στάδιο επισκόπησης από την EFSA (Ερώτηση αριθ. EFSA-Q-2010-052). Επικαιροποιημένες πληροφορίες παρέχονται στον σύνδεσμο: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) Γνώμη της ΕΣΕ για τις μεθόδους αναισθητοποίησης και τον κίνδυνο της ΣΕΒ (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods), εγκρίθηκε στη συνεδρίαση της 10-11 Ιανουαρίου 2002. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Έκθεση της ομάδας εργασίας της EFSA για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ από τη διάχυση μορίων του εγκεφάλου στο αίμα και στο σφάγιο.

Ερώτηση αριθ. EFSA-Q-2003-122, εκδοθείσα στις 21 Οκτωβρίου 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Hazard Analysis Critical Control Point (Ανάλυση Επικινδυνότητας στα Κρίσιμα Σημεία Ελέγχου).

(23) Κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Κατευθυντήρια γραμμή για τη διαδικασία παραγωγής φαρμάκων που προέρχονται από πλάσμα, όσον αφορά τον κίνδυνο vCJD, CPMP/BWP/5136/03.

(25) Με βάση τη γνώμη της επιστημονικής ομάδας για τους βιολογικούς κινδύνους της Ευρωπαϊκής Αρχής για την Ασφάλεια των Τροφίμων, με τίτλο «Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk» (ποσοτική αξιολόγηση του κινδύνου για ΣΕΒ στον άνθρωπο που θέτει η ζελατίνη όσον αφορά τους υπολειπόμενους κινδύνους ΣΕΒ), The EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Οι απαιτήσεις για την επιλογή και την παρασκευή του υλικού εκκίνησης είναι κατάλληλες για τη χρήση ζελατίνης σε φάρμακα για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση στοματικής ή παρεντερικής χορήγησης.

(26) Γνώμη της επιστημονικής ομάδας για τους βιολογικούς κινδύνους για την εκτίμηση του ορίου ηλικίας βοοειδών για την απομάκρυνση ειδικών υλικών κινδύνου (ΕΥΚ). Ερώτηση αριθ. EFSA-Q-2004-146, εκδοθείσα στις 28 Απριλίου 2005.

(27) Οι πίνακες ταξινόμησης ιστών βασίζονται στις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(28) Έκθεση της ομάδας εργασίας της EFSA για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ από τη διάχυση μορίων του εγκεφάλου στο αίμα και στο σφάγιο.

Ερώτηση αριθ. EFSA-Q-2003-122, εκδοθείσα στις 21 Οκτωβρίου 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Κατευθυντήρια γραμμή για τη διαδικασία παραγωγής φαρμάκων που προέρχονται από πλάσμα, όσον αφορά τον κίνδυνο vCJD, CPMP/BWP/5136/03.

(30) Όταν προέρχεται από χώρες της κατηγορίας Β, τα βοοειδή πρέπει να είναι από σαφώς προσδιοριζόμενες και τεκμηριωμένες αγέλες.

(31) Μπορεί να επιτρέπεται μεγαλύτερη ηλικία αν μπορεί να αποκλειστεί σαφώς η διασταυρούμενη μόλυνση αίματος με υλικό του ΚΝΣ (π.χ. σφαγή χαλάλ).

(32) Ενδέχεται να μην απαιτείται απόδειξη της μείωσης των παραγόντων πρίον, αν μπορεί να αποκλειστεί σαφώς η διασταυρούμενη μόλυνση αίματος με υλικό του ΚΝΣ (π.χ. σφαγή χαλάλ).

(33) Για το γάλα και τα παράγωγα γάλακτος μικρών μηρυκαστικών, βλ. τη γνώμη της EFSA στην ερώτηση αριθ. EFSA-Q-2008-310, η οποία εκδόθηκε στις 22 Οκτωβρίου 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) Η επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά προϊόντα διενήργησαν αξιολόγηση κινδύνου και κανονιστική αξιολόγηση για τη λακτόζη που παρασκευάζεται με χρήση πυτιάς βοοειδών. Η αξιολόγηση κινδύνου περιελάμβανε την πηγή των ζώων, την εκτομή του ήνυστρου και την ύπαρξη σαφώς καθορισμένων διαδικασιών διασφάλισης της ποιότητας. Ιδιαίτερη σημασία έχει η ποιότητα οποιουδήποτε υποκατάστατου του γάλακτος που χρησιμοποιείται στη διατροφή των ζώων από τα οποία προέρχονται οι στόμαχοι. Η έκθεση είναι διαθέσιμη στο δικτυακό τόπο http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Προσωρινή δήλωση σχετικά με την ασφάλεια της πυτιάς βοοειδών που χρησιμοποιείται στην παρασκευή λακτόζης, εκδοθείσα από την ΕΣΕ στη συνεδρίασή της στις 4-5 Απριλίου 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) Η ΕΣΕ εξέδωσε γνώμη σχετικά με την ασφάλεια της ζωικής πυτιάς όσον αφορά τους κινδύνους από ζωικές ΜΣΕ και ιδίως από τη ΣΕΒ, η οποία εγκρίθηκε κατά τη συνεδρίασή της στις 16 Μαΐου 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Κύριες κατηγορίες μολυσματικότητας

Οι πίνακες που ακολουθούν προέρχονται από τις κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2010).

Οι καταχωρίσεις των δεδομένων χαρακτηρίζονται ως εξής:

+ Παρουσία μολυσματικότητας ή PrPTSE – Απουσία ανιχνεύσιμης μολυσματικότητας ή PrPTSE NT Δεν έχει ελεγχθεί ? Αντιφατικά ή αβέβαια αποτελέσματα

Κατηγορία ΙΑ: Ιστοί υψηλής μολυσματικότητας

Ιστός Βοοειδή Αιγοπρόβατα Άλκες και ελάφια ΣΕΒ Τρομώδης νόσος (scrapie) ΧΕΝ Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Εγκέφαλος + + + + + + Νωτιαίος μυελός + + + + NT + Αμφιβληστροειδής χιτώνας + NT NT + NT + Οπτικό νεύρο (2) + NT NT + NT + Νωτιαία γάγγλια + + + + NT + Γάγγλια του τριδύμου + + NT + NT – Υπόφυση (3) – NT + + NT + Σκληρά μήνιγγα (3) NT NT NT NT NT NT





Κατηγορία ΙΒ: Ιστοί χαμηλότερης μολυσματικότητας

Ιστός Βοοειδή Αιγοπρόβατα Άλκες και ελάφια ΣΕΒ Τρομώδης νόσος (scrapie) ΧΕΝ Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Περιφερικό νευρικό σύστημα Περιφερικά νεύρα |+| + + + NT + Αυτόνομα γάγγλια (4) NT + NT + NT + Λεμφοειδείς ιστοί Σπλήνα – – + + NT + Λεμφαδένες – – + + NT + Αμυγδαλή + – + + NT + Σκαρδαμυκτική μεμβράνη + – [+] + NT + Θύμος – NT + + NT – Πεπτικός σωλήνας (5) Οισοφάγος – NT [+] + NT + Προστόμαχος (6) (μόνο για τα μηρυκαστικά) – NT [+] + NT + Στόμαχος/ήνυστρο – NT [+] + NT + Δωδεκαδάκτυλο – – [+] + NT + Νήστις (7) – + [+] + NT NT Ειλεός (7) + + + + NT + Προσάρτημα ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ Παχύ έντερο/τυφλό έντερο (7) – – + + NT + Ορθό NT NT NT + NT + Αναπαραγωγικοί ιστοί Πλακούντας (8) – NT + + NT – Ωοθήκη (3) – NT – – NT – Μήτρα (3) – NT – – NT – Άλλοι ιστοί Μαστικός αδένας/μαστός (9) – NT – + NT NT Δέρμα (3), (10) – NT – + [+] [+] Λιπώδης ιστός – NT NT NT [+] NT Καρδιά/περικάρδιο – NT – NT NT + Πνεύμονας – NT – – NT + Ήπαρ (3) – NT + – NT – Νεφρός (3), (11) – – [+] + NT + Επινεφρίδια [+] + + – NT + Πάγκρεας (3) – NT + NT NT + Μυελός οστών (12) (+) NT + NT NT – Σκελετικός μυς (13) [+] NT [+] + [+] – Γλώσσα (14) – NT [+] + NT – Αιμοφόρα αγγεία – NT NT + NT – Ρινικός βλεννογόνος (15) – NT + + NT + Σιελογόνος αδένας – NT + NT – – Κερατοειδής χιτώνας (16) NT NT NT NT NT NT Σωματικά υγρά, εκκρίματα και απεκκρίσεις ΕΝΥ – NT + – NT NT Αίμα (17) – ? + ? + ? Σίελος NT NT – NT + [–] Γάλα (18) – – + [+] NT NT Ούρα (19) – NT – – –[+] [+] Κόπρανα (19) – NT – NT –[+] NT





Κατηγορία ΙΒ: Ιστοί χαμηλότερης μολυσματικότητας

Ιστός Βοοειδή Αιγοπρόβατα Άλκες και ελάφια ΣΕΒ Τρομώδης νόσος (scrapie) ΧΕΝ Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Μολυσματικότητα (1) PrPTSE Αναπαραγωγικοί ιστοί Όρχις – NT – – NT – Προστάτης/Επιδιδυμίδα/Σπερματοδόχος κύστη – NT – – NT – Σπέρμα – NT – – NT NT Υγρά πλακούντα – NT NT NT NT NT Έμβρυο άνω των 8 εβδομάδων (20) – NT – – NT (–) Έμβρυο κάτω των 8 εβδομάδων (20) – NT ? NT NT NT Μυοσκελετικοί ιστοί Οστούν – NT NT NT NT NT Τένοντας – NT NT NT NT NT Άλλοι ιστοί Ουλαίοι ιστοί NT NT NT NT NT NT Οδοντικός πολτός NT NT NT NT NT NT Τραχεία – NT NT NT NT – Θυρεοειδής αδένας NT NT – NT NT – Σωματικά υγρά, εκκρίματα και απεκκρίσεις Πρωτόγαλα (21) (–) – (?) NT NT NT Αίμα ομφάλιου λώρου (21) – NT NT NT NT NT Ιδρώτας NT NT NT NT NT NT Δάκρυα NT NT NT NT NT NT Ρινική βλέννα NT NT NT NT NT NT Χολή NT NT NT NT NT NT

(1) Βιοδοκιμές μολυσματικότητας ανθρώπινων ιστών έχουν διενεργηθεί σε πρωτεύοντα ή μυς (ή και στα δύο)· βιοδοκιμές ιστών βοοειδών έχουν διενεργηθεί σε βοοειδή ή μυς (ή και στα δύο)· οι περισσότερες βιοδοκιμές σε ιστούς αιγοπροβάτων έχουν διενεργηθεί μόνο σε μυς. Όσον αφορά τα αιγοπρόβατα, δεν είναι όλα τα αποτελέσματα συνεπή για τα δύο είδη· π.χ. δύο αίγες (αλλά κανένα πρόβατο) μολύνθηκαν από ΣΕΒ με φυσικό τρόπο [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. Ομοίως, τα περισσότερα αποτελέσματα που περιγράφονται για τη ΧΕΝ προέρχονται από μελέτες σε ελάφια και τα συμπεράσματα μπορεί να μην είναι ταυτόσημα για άλκες ή άλλα παρόμοια είδη.

(2) Σε πειραματικά μοντέλα ΜΣΕ παρατηρήθηκε ότι το οπτικό νεύρο αποτελεί οδό νευροεισβολής και περιέχει υψηλούς τίτλους μολυσματικότητας.

(3) Δεν έχουν αναφερθεί πειραματικά δεδομένα σχετικά με τη μολυσματικότητα της υπόφυσης ή της σκληράς μήνιγγος του ανθρώπου με όλες τις μορφές ανθρώπινης ΣΕΒ, αλλά επιθέματα πτωματικής σκληράς μήνιγγος και αυξητική ορμόνη που έχει προέλθει από πτωματικές υποφύσεις έχουν μεταδώσει τη νόσο σε εκατοντάδες άτομα και επομένως πρέπει να περιληφθούν στην κατηγορία των ιστών υψηλού κινδύνου. PrPTSE ανιχνεύτηκε με ανοσοαποτύπωση σε σκληρά μήνιγγα ασθενούς με vCJD, ο οποίος πέθανε στις ΗΠΑ ύστερα από ασυνήθιστα μακρά περίοδο επώασης (βλ. επίσης πίνακα ΙΒ για άλλους θετικούς ιστούς: δέρμα, νεφρός, ήπαρ, πάγκρεας, ωοθήκες και μήτρα) [Notari et al., 2010]. Πρέπει να αναφερθεί ότι προηγούμενες μελέτες διαφόρων περιπτώσεων που εξετάστηκαν στο ΗΒ ανέφεραν, ότι όλοι οι ιστοί αυτοί είναι αρνητικοί [Ironside et al., 2002· Mills et al., 2004).

(4) Στα βοοειδή, η παρουσία PrPTSE αναφέρεται να παρουσιάζει διαφοροποιήσεις στο εντερικό πλέγμα στον άπω ειλεό, όμως από ανοσοϊστοχημική εξέταση ιστών σε ένα μοναδικό «νεκρό ζώο» από κρούσμα ΣΕΒ στην στην Ιαπωνία προέκυψε ένδειξη (αν και όχι αδιαμφισβήτητη) για την εμπλοκή μυεντερικών πλεγμάτων σε όλο το λεπτό και παχύ έντερο [Kimura and Haritani, 2008].

(5) Στη νόσο vCJD, το PrPTSE περιορίζεται σε λεμφοειδείς και νευρικούς ιστούς που σχετίζονται με τον πεπτικό σωλήνα (βλεννογόνος, μύες και ορογόνες κοιλότητες είναι αρνητικοί).

(6) Οι προστόμαχοι των μηρυκαστικών (κεκρύφαλος, μεγάλη κοιλία και εχίνος) καταναλώνονται ευρέως, όπως και ο κύριος στόμαχος (ήνυστρον). Το ήνυστρον βοοειδών (και καμιά φορά και των προβάτων) είναι επίσης πηγή πυτιάς.

(7) Όταν χρησιμοποιήθηκε μεγάλη από του στόματος δόσης ΣΕΒ για την πειραματική επιμόλυνση βοοειδών, η μολυσματικότητα ανιχνεύθηκε στη νήστιδα και στην ειλεοτυφλική βαλβίδα σε διαγονιδιακούς μύς που υπερεκφράζουν το PrP [με την ευγενική άδεια του δρ. M Groschup]. Το PrPTSE ανιχνεύθηκε με μικρή επίπτωση στο λεμφοειδή ιστό του ειλεού [Terry et al., 2003] και με ακόμη χαμηλότερη συχνότητα σε λεμφαδένες της νήστιδος βοοειδών που είχαν επιμολυνθεί κατά παρόμοιο τρόπο διά της στοματικής οδού [EFSA, 2009].

(8) Η μοναδική αναφορά μετάδοσης της μολυσματικότητας της σποραδικής μορφής της CJD από ανθρώπινο πλακούντα δεν επιβεβαιώθηκε ποτέ και θεωρείται απίθανη.

(9) Το PrPTSE έχει ανιχνευτεί σε μολυσμένα από την τρομώδη νόσο πρόβατα με χρόνια μαστίτιδα, όχι όμως και σε μολυσμένα πρόβατα χωρίς μαστίτιδα [Ligios et al., 2005].

(10) Μελέτες σε κρικητούς που είχαν επιμολυνθεί από του στόματος με την τρομώδη νόσο αποκάλυψαν ότι η επαπόθεση του PrPTSE στο δέρμα σημειωνόταν κατά κύριο λόγο στις μικρές νευρικές ίνες. PrPTSE και μολυσματικότητα έχει επίσης αναφερθεί ότι περιέχει το «βελούδο» του δέρματος των κεράτων μολυσμένων από τη ΧΕΝ [Angers et al., 2009].

(11) PrPTSE ανιχνεύθηκε ανοσοϊστοχημικά στη νεφρική πύελο προβάτων μολυσμένων με τρομώδη νόσο [Siso et al., 2006]·καθώς και στα λεμφοειδή κύττρα του παρακείμενου στη νεφρική πύελο συνδετικού ιστού σε ελάφια Odocoileus hemionus με ΧΕΝ [Fox et al., 2006].

(12) Πολλαπλά πειράματα μετάδοσης διά της στοματικής οδού από βοοειδή με μολυσμένο εγκέφαλο με ΣΕΒ έδωσαν ένα μοναδικό θετικό αποτέλεσμα [Wells et al., 1999 Mills et al., 2005 Mills et al., 2009)·

(13) Ομογενοποιημένα παρασκευάσματα μυών δεν μετέδωσαν τη νόσο σε πρωτεύοντα από άνθρωπο με σποραδική CJD, ούτε σε βοοειδή με ΣΕΒ. Ωστόσο, ο διεγκεφαλικός ενοφθαλμισμός ομογενοποιημένου ημιτενοντώδους παρασκευάσματος μυ (που περιελάμβανε νευρικά και λεμφικά στοιχεία) από ένα μοναδικό βοοειδές με κλινική BSE μετέδωσε τη νόσο σε διαγονιδιακούς μυς που υπερεκφράζουν το PrP σε επίπεδα που υποδεικνύουν ίχνη μολυσματικότητας [Buschmann and Groschup, 2005]. Επίσης, προσφάτως δημοσιευθείσες και αδημοσίευτες μελέτες αναφέρουν την παρουσία του PrPTSE σε σκελετικούς μυς σε πειραματικά τρωκτικά μοντέλα τρομώδους νόσου (scrapie) και vCJD [Beekes et al., 2005], σε πειραματικές και φυσικές μολύνσεις από την τρομώδη νόσο (scrapie) σε αιγοπρόβατα [Andreoletti et al., 2004], σε πρόβατα που μολύνθηκαν διά της στοματικής οδού με ΣΕΒ [Andreoletti, μη δημοσιευμένα στοιχεία ], καθώς και σε ανθρώπους με τη σποραδική, την ιατρογενή μορφή CJD καθώς με παραλλαγές CJD [Glatzel et al., 2003 Mills et al., 2004 Mills et al., 2006). Βιοδοκιμές μυών σε διαγονιδιακούς μυς που εκφράζουν το PrP των ελαφοειδών έχουν τεκμηριώσει την ύπαρξη μολυσματικότητας σε μολυσμένα με ΧΕΝ ελάφια Odocoileus hemionus [Angers et al., 2006], ενώ διεξάγονται πειράματα προκειμένου να προσδιοριστεί κατά πόσον συνδέεται με την ύπαρξη μολυσματικότητας το ανιχνεύσιμο PrPTSE σε άλλες μορφές της ΣΕΒ

(14) Αρνητική ήταν βιοδοκιμή, στα βοοειδή, μολυσματικότητας στη γλώσσα, ανησυχίες όμως προκάλεσε η ύπαρξη μολυσματικότητας σε παρίσθμια αμυγδαλή για την πιθανή ύπαρξη μολυσματικότητας σε ιστό γλωσσικής αμυγδαλής στη βάση της γλώσσας που μπορεί να μην έχει αφαιρεθεί κατά τη σφαγή [Wells et al., 2005· EFSA, 2008]. Σε πρόβατα μολυσμένα με τρομώδη νόσο, σε 7 από τα 10 ζώα το PrPTSE ήταν ανιχνεύσιμο στη βάση της γλώσσας [Casalone et al., 2005·Μills et al., 2006).

(15) Περιορίζεται κυρίως σε περιοχές που συμμετέχουν στην όσφρηση.

(16) Επειδή στους εκατοντάδες χιλιάδες λήπτες κερατοειδούς έχει αποδοθεί με βεβαιότητα μόνο ένα κρούσμα ιατρογενούς CJD (ένα ακόμη κρούσμα θεωρείται πιθανό και ένα άλλο μόνο δυνητικό), ο κερατοειδής ταξινομείται στους ιστούς χαμηλότερου κινδύνου σε άλλους ιστούς του πρόσθιου θαλάμου (φακός, υδατοειδές υγρό οφθαλμού, ίριδα, επιπεφυκώς) έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμές με αρνητικό αποτέλεσμα τόσο για τη vCJD όσο και για άλλες ΜΣΕ του ανθρώπου, και δεν υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις οι οποίες να συνδέονται με ιατρογενή μετάδοση νόσου.

(17) Πάρα πολλά στοιχεία μελετών για τη μολυσματικότητα του αίματος σε πειραματικά τρωκτικά μοντέλα ΣΕΒ έχουν επεκταθεί με πρόσφατες μελέτες που τεκμηριώνουν τη μολυσματικότητα στο αίμα προβάτων με φυσική τρομώδη νόσο και προβάτων στα οποία έχει γίνει μετάγγιση αίματος με αίμα μολυσμένων με ΣΕΒ βοοειδών [Houston et al., 2008]· ελαφιών με φυσική ΧΕΝ [Mathiason et al., 2006] καθώς και (από επιδημιολογικές παρατηρήσεις) στο κλάσμα ερυθρών αιμοσφαιρίων (το οποίο περιλαμβάνει σημαντικές ποσότητες πλάσματος και λευκών αιμοσφαιρίων) τεσσάρων αιμοδοτών σε προκλινικό στάδιο της vCJD [επισκόπηση: Brown, 2006· Hewitt et al., 2006]. Η χορήγηση παράγοντα πήξης VIII θεωρείται επίσης ως πιθανή αιτία ενός υποκλινικού κρούσματος vCJD σε έναν ασθενή με αιμορροφιλία [Peden et al., 2010]. Το αίμα ανθρώπου με οποιαδήποτε μορφή «κλασσικής» ΜΣΕ [Dorsey et al., 2009], ή βοοειδών με ΣΕΒ (συμπεριλαμβανομένου του βοείου εμβρυικού αίματος) δεν έχει αποδειχθεί ότι μεταδίδει τη νόσο. Ορισμένα εργαστήρια που χρησιμοποιούν νέες, ιδιαίτερα ευαίσθητες μεθόδους για την ανίχνευση του PrPTSE αναφέρουν επιτυχίες σε διάφορες ΜΣΕ του ανθρώπου ή των ζώων. Ωστόσο, πολλά εργαστήρια αντιμετωπίζουν δυσκολίες στο να επιτύχουν αναπαραγώγιμα αποτελέσματα στο πλάσμα και δεν είναι ακόμη σαφές ότι τα θετικά αποτελέσματα συνεπάγονται τη δυνατότητα μετάδοσης της νόσου, είτε εξαιτίας των ψευδών θετικών αποτελεσμάτων είτε επειδή τα «όντως» θετικά αποτελέσματα οφείλονται σε συγκεντρώσεις του PrPTSE κάτω από το επίπεδο μετάδοσης. Έτσι (και με βάση το γεγονός ότι δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία από τυφλές μελέτες με δείγματα ανθρώπων ή ζώων με τη φυσική νόσο), η ομάδα εμπειρογνωμόνων κρίνει ότι είναι ακόμη πολύ νωρίς για να αξιολογηθεί η εγκυρότητα αυτών των πειραμάτων με επαρκή εμπιστοσύνη που να επιτρέπει να συναχθεί αρνητικό ή θετικό συμπέρασμα.

(18) Τα στοιχεία σχετικά με το ότι δεν υπάρχει μολυσματικότητα στο γάλα μολυσμένων με ΣΕΒ βοοειδών περιλαμβάνουν χρονοχωρικές επιδημιολογικές παρατηρήσεις που αποτυγχάνουν να ανιχνεύσουν μετάδοση από τη μητέρα σε μόσχους που θήλασαν για μακρές περιόδους. Κλινικές παρατηρήσεις σε περισσότερα από εκατό βοοειδή που θήλαζαν από μολυσμένες αγελάδες και πειραματικές παρατηρήσεις που υποδεικνύουν ότι το γάλα μολυσμένων αγελάδων ηλικίας μεγαλύτερης της ελάχιστης περιόδου επώασης δεν μεταδίδει τη νόσο όταν χορηγείται διεγκεφαλικώς σε μυς [Middleton and Barlow, 1993· Mills et al., 1995). Επίσης, δεν ανιχνεύτηκε, το PrPTSE σε γάλα από αγελάδα σε στάδιο επώασης της ΣΕΒ ύστερα από πειραματική στοματική πρόκληση [SEAC, 2005]. Ωστόσο, ανιχνεύθηκαν χαμηλά επίπεδα(μg to ng/L) φυσιολογικού PrP σε γάλα ζώων και ανθρώπων [Franscini et al., 2006]. Το PrPTSE ανιχνεύθηκε στους μαστικούς αδένες προβάτου με τρομώδη νόσο που έπασχε από χρόνια μαστίτιδα [Ligios et al., 2005], ενώ πολύ πρόσφατα αναφέρθηκε ότι το γάλα (το οποίο σε ορισμένες περιπτώσεις περιείχε και πρωτόγαλα) προβάτου με τρομώδη νόσο μετέδωσε τη νόσο σε υγιή ζώα [Konold et al., 2008·Μills et al., 2008)·

(19) Μεικτό υλικό ενοφθαλμισμού από ούρα και κόπρανα ελαφιών με φυσιολογική ΧΕΝ δεν μετέδωσαν τη νόσο κατά τη διάρκεια της 18μηνης περιόδου παρατήρησης μετά τον ενοφθαλμισμό υγιούς ελαφιού ετεροζυγωτικού ως προς το PRNP (96 G/S) [Mathiason et al., 2006]. Ωστόσο, σε πρόσφατες βιοδοκιμές με διαγονιδιακούς μυς επετεύχθηκε η μετάδοση της νόσου τόσο από τα ούρα [Haley et al., 2009] όσο και από τα κόπρανα [Tamgüney et al., 2009]. Επιπλέον, σε βιοδοκιμές με διαγονιδιακούς μυς, μυς με λεμφοκυτταρική νεφρίτιδα που είχαν μολυνθεί πειραματικά με την τρομώδη νόσο εμφάνιζαν στα ούρα τόσο PrPTSE όσο και μολυσματικότητα [Seeger et al., 2005]. Πολύ χαμηλά επίπεδα μολυσματικότητα ανιχνεύθηκαν επίσης στα ούρα (και σε ιστολογικά φυσιολογικούς νεφρούς) κρικητών που είχαν μολυνθεί πειραματικά με την τρομώδη νόσο [Gregori and Rohwer, 2007· Gonzalez-Romero et al., 2008]. Τέλος, στα πλαίσια των βιοδοκιμών με διαγονιδιαικούς μυς που υπερεκφράζουν το PrP, μετά τη μόλυνση διά της στοματικής οδού, εμφανίστηκε μολυσματικότητα στα κόπρανα [Safar et al., 2008].

(20) Τα έμβρυα προσβεβλημένων με ΣΕΒ βοοειδών δεν έχουν μεταδώσει νόσο σε ποντίκια, αλλά δεν έχουν γίνει μετρήσεις μολυσματικότητας σε άλλους ιστούς διαμορφωμένου εμβρύου βοοειδούς εκτός από το αίμα (αρνητική βιοδοκιμή σε ποντίκια) [Fraser and Foster, 1994]. Τα βοοειδή που γεννήθηκαν από θηλυκά στα οποία τοποθετήθηκαν έμβρυα μολυσμένα με ΣΕΒ επιβίωσαν σε περιόδους παρατηρήσεων έως και επτά ετών και η εξέταση του εγκεφάλου τόσο των μη προσβεβλημένων μητέρων όσο και των απογόνων τους δεν έδειξε σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια ή PrPTSE

(21) Οι πρώτες αναφορές μετάδοσης μολυσματικότητας σποραδικής CJD από αίμα ανθρώπινου ομφάλιου λώρου, πρωτογάλατος και ούρων δεν επιβεβαιώθηκαν ποτέ και θεωρούνται απίθανες. Το αποτέλεσμα μίας βιολογικής δοκιμής μετάδοσης από αγελάδα με ΣΕΒ σε διαγονιδιακό μυ που υπερεκφράζει το βόειο PrP ήταν αρνητικό [Buschmann and Groschup, 2005]· ενώ δεν ανιχνεύθηκε το PrPTSE σε πρωτόγαλα από αγελάδες σε στάδιο επώασης της ΣΕΒ ύστερα από διά του στόματος πρόκληση [SEAC, 2005].