Έγγραφο θέσης για την αξιολόγηση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω κύριων υλικών ενοφθαλμισμού που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή κτηνιατρικών εμβολίων

(EMEA/CVMP/019/01 - Φεβρουάριος 2001)

εγκρίθηκε από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP)

Ιούλιος 2001

(2001/C 286/06)

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Από το 1993 ζητείται από τους παρασκευαστές ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων (ΑΚΦ) να συμμορφούνται προς το "επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων", όπως εκδόθηκε και ενημερώνεται περιοδικά από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP). Η οδηγία 1999/104/EΚ της Επιτροπής έδωσε στο εν λόγω επεξηγηματικό σημείωμα την ισχύ κοινοτικού νόμου. Προκειμένου να εξασφαλίσουν τη συνοχή όσον αφορά τις απαιτήσεις που επιβάλλονται στους παρασκευαστές, τα κράτη μέλη χρειάζεται να έχουν μια εναρμονισμένη θέση σχετικά με την αξιολόγηση του κινδύνου των ΜΣΕ για τις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή των ΑΚΦ.

Τον Ιανουάριο του 2001, η CPMP και η CVMP συμφώνησαν να εναρμονίσουν τα ξεχωριστά επεξηγηματικά σημειώματα σε ένα επεξηγηματικό σημείωμα για τα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση. Η CVMP, θεωρώντας ότι η εξαίρεση του γάλακτος και των παραγώγων του γάλακτος θα ήταν ακατάλληλη για τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται στα μηρυκαστικά, προσέθεσε τη διάταξη που προβλέπει ότι όταν αξιολογούνται και ελαχιστοποιούνται οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση σε μηρυκαστικά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη από τον αιτούντα και από τις σχετικές αρμόδιες αρχές πρόσθετοι παράγοντες οι οποίοι έχουν ειδική σημασία μόνο για το εν λόγω είδος.

Ως εκ τούτου, το έγγραφο θέσης αναφέρεται στο επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση ("κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP").

Τα υλικά ενοφθαλμισμού που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή εμβολίων για τα οποία υποβλήθηκε αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας μετά την 1η Οκτωβρίου 2000 πρέπει να συμμορφούνται πλήρως προς τις απαιτήσεις του κοινού επεξηγηματικού σημειώματος των CPMP/CVMP, σύμφωνα με την οδηγία 1999/104/EΚ (νέα υλικά ενοφθαλμισμού). Συνεπώς, το παρόν έγγραφο θέσης περιορίζεται στην εξέταση των υλικών ενοφθαλμισμού που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή εμβολίων για τα οποία οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υποβλήθηκαν πριν από την ημερομηνία αυτή (καθιερωμένα υλικά ενοφθαλμισμού).

Το παρόν έγγραφο θεωρεί ότι η συμμόρφωση προς το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP εξαλείφει, στο μέτρο του δυνατού, τον κίνδυνο εισαγωγής μολυσματικότητας ΜΣΕ σε ένα ΑΚΦ κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής μέσω της χρήσης υλικών βιολογικής προέλευσης τα οποία χρησιμοποιούνται στη συνήθη παρασκευή (π.χ. ορός και προϊόντα αίματος, ιστοί ή εκχυλίσματα ιστών). Αν η υπόθεση αυτή είναι ορθή, τότε ο μόνος κίνδυνος που απομένει να εξεταστεί είναι εκείνος που τίθεται από τα υλικά ενοφθαλμισμού, ήτοι τα κύρια υλικά ενοφθαλμισμού και τα υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας.

ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΤΟΥ ΕΓΓΡΑΦΟΥ

Το παρόν έγγραφο εξετάζει τους παράγοντες που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται ο κίνδυνος που τίθεται από τα καθιερωμένα υλικά ενοφθαλμισμού έτσι ώστε να μπορεί να πραγματοποιείται συστηματική και συνεκτική αξιολόγηση του κινδύνου. Ως υλικά ενοφθαλμισμού (ΥΕ) νοούνται τα κύρια υλικά ενοφθαλμισμού και τα υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας για ιούς, μικροοργανισμούς, παράσιτα και κύτταρα. Προσδιορίζονται οι επιμέρους παράγοντες κινδύνου και συζητείται η πιθανότητα εμφάνισής τους σε σχέση με τους διάφορους τύπους εμβολίων. Όταν χρειάζεται, αξιολογούνται οι πιθανές συνέπειες του κινδύνου.

1. ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΝΑ ΦΕΡΟΥΝ ΤΑ ΥΛΙΚΑ ΕΝΟΦΘΑΛΜΙΣΜΟΥ ΜΟΛΥΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΣΕ

ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ

Η μόλυνση των υλικών ενοφθαλμισμού θα μπορούσε να προκύψει είτε από την πηγή προέλευσης του παράγοντα/κυτταρικής σειράς είτε από τα υλικά που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή ή/και την αποθήκευση των υλικών ενοφθαλμισμού.

Ο κίνδυνος μόλυνσης είτε στην πηγή είτε κατά τη διάρκεια της παρασκευής ενός υλικού ενοφθαλμισμού με μολυσματικότητα ΜΣΕ μπορεί να αξιολογηθεί με βάση το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP σε σχέση με την πηγή του ζώου προέλευσης, τη φύση του υλικού και τη διαδικασία που χρησιμοποιείται για τη λήψη ή την επεξεργασία του υλικού ενοφθαλμισμού ή οποιουδήποτε υλικού που χρησιμοποιείται στην παρασκευή του. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται στο είδος προέλευσης σε σχέση τόσο με τον κίνδυνο ΜΣΕ στην πηγή όσο και με το είδος στο οποίο πρόκειται να χρησιμοποιηθεί. Θα πρέπει να συγκεντρώνονται όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη φύση και την πηγή των ουσιών ζωικής προέλευσης που χρησιμοποιούνται στην απομόνωση, τη μεταφορά και την αποθήκευση του υλικού ενοφθαλμισμού.

Όσον αφορά τα υλικά ενοφθαλμισμού, θα πρέπει να εξετάζονται ιδιαίτερα οι ακόλουθοι παράγοντες:

- Η χρονική στιγμή κατά την οποία απομονώθηκε/λήφθηκε το υλικό ενοφθαλμισμού σε σχέση με το ιστορικό της ΣΕΒ στη χώρα προέλευσης του σχετικού υλικού. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για τα υλικά ενοφθαλμισμού που λήφθηκαν πριν από την εμφάνιση της ΣΕΒ. Η FDA θεωρεί ότι το 1980 θα πρέπει να είναι η οριακή ημερομηνία μετά την οποία θα πρέπει να πραγματοποιείται αξιολόγηση του κινδύνου για τα υλικά ζωικής προέλευσης που προέρχονται από ευρωπαϊκές χώρες.

- Στην περίπτωση άλλων ΜΣΕ, όπως η τρομώδης νόσος των προβάτων, το ιστορικό του υλικού θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το ιστορικό της σχετικής ΜΣΕ, την καταγωγή του υλικού και την ευαισθησία του είδους-στόχου.

- Το ιστορικό μεταφοράς του υλικού και το εάν και κατά πόσο θα μπορούσε να έχει εισαχθεί μολυσματικότητα μετά την αρχική απομόνωση/λήψη του υλικού ενοφθαλμισμού. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για τα υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας τα οποία μπορεί να έχουν ληφθεί μετά τα κύρια υλικά ενοφθαλμισμού, σε χρονική στιγμή κατά την οποία ο κίνδυνος μολυσματικότητας στις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή μέσων κ.λπ. ήταν υψηλότερος.

- Οι κυτταροκαλλιέργειες μπορεί να χρησιμοποιούνται είτε ως υπόστρωμα για ιούς κύριων υλικών ενοφθαλμισμού ή υλικών ενοφθαλμισμού εργασίας είτε ως κύρια κυτταρικά υλικά ενοφθαλμισμού ή κυτταρικά υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας αυτά καθαυτά. Και στις δύο περιπτώσεις, ο κίνδυνος μόλυνσης συνήθως αυξάνει εάν χρησιμοποιούνται πρωτογενείς κυτταροκαλλιέργειες και θα πρέπει να γίνεται μνεία στο κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP σε σχέση με την πηγή προέλευσης της κυτταροκαλλιέργειας.

- Για τα παλαιά κύρια υλικά ενοφθαλμισμού είναι πιθανόν να μην υπάρχουν ορισμένες από τις απαιτούμενες πληροφορίες είτε επειδή δεν καταχωρήθηκαν ποτέ είτε επειδή απωλέσθηκαν. Σε τέτοιες περιπτώσεις, θα πραγματοποιείται αξιολόγηση της ενδεχόμενης σημασίας των ελλειπόντων αυτών στοιχείων σε σχέση με το συνολικό κίνδυνο μολυσματικότητας από ΜΣΕ. Παράγοντες όπως η χώρα στην οποία χρησιμοποιήθηκε αρχικά το υλικό και οι πραγματικές ή πιθανές πηγές οποιωνδήποτε ουσιών ζωικής προέλευσης οι οποίες χρησιμοποιούνται θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, μαζί με οποιοδήποτε σχετικό ιστορικό των ΜΣΕ στις σχετικές χώρες ή είδη.

ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ

Σε πολλές περιπτώσεις, ο κίνδυνος μόλυνσης θα κρίνεται χαμηλός ή εξαιρετικά χαμηλός λόγω είτε της χρονικής στιγμής κατά την οποία λήφθηκαν τα υλικά ενοφθαλμισμού είτε του είδους προέλευσης των υλικών που χρησιμοποιήθηκαν για την παρασκευή τους. Ωστόσο, εκτός από την περίπτωση που θα μπορεί να πιστοποιηθεί και να αιτιολογηθεί πλήρης συμμόρφωση προς το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP, ο συνολικός κίνδυνος μετάδοσης τον οποίο αντιπροσωπεύουν τα υλικά ενοφθαλμισμού θα πρέπει να αξιολογείται λαμβανομένων υπόψη των ακόλουθων παραγόντων.

2. ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΤΗΣ ΜΟΛΥΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΜΣΕ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ

Τα μέχρι σήμερα επιστημονικά στοιχεία δείχνουν ότι είναι δύσκολο να θεμελιωθεί και να διατηρηθεί η μολυσματικότητα ΜΣΕ in vitro. Γενικά, απαιτούνται υψηλοί τίτλοι λοιμογόνου υλικού για την επίτευξη in vitro αλλαγών που σχετίζονται με τη μολυσματικότητα ενώ απαιτούνται και ειδικευμένες κυτταρικές σειρές και συνθήκες in vitro προκειμένου να διατηρηθούν οι εν λόγω συσχετισμοί μολυσματικότητας. Δεν έχουν, προς το παρόν, δημοσιευθεί εκθέσεις που να αποδεικνύουν τη μετάδοση της νόσου μέσω της χρήσης "λοιμογόνου" υλικού που παράγεται in vitro.

Λαμβανομένων υπόψη των παραπάνω παραγόντων, ο κίνδυνος διασποράς in vitro της μολυσματικότητας ΜΣΕ κατά τη διάρκεια της παρασκευής εμβολίων είναι πιθανόν να είναι χαμηλός στις περισσότερες περιπτώσεις. Ωστόσο, η μολυσματικότητα ΜΣΕ μπορεί να μεταδοθεί μέσω πειραματικού ενοφθαλμισμού μεταξύ ειδών, ανεξάρτητα από το εάν τα είδη-αποδέκτες παρουσιάζουν ή όχι ευαισθησία στη συγκεκριμένη ΜΣΕ. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιείται αξιολόγηση του κινδύνου η οποία θα λαμβάνει υπόψη αυτή την αβεβαιότητα όταν η ίδια η διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνει τον ενοφθαλμισμό ζώων και τη λήψη υλικού από τα ζώα αυτά. Επιπλέον, αξιολόγηση του κινδύνου θα πραγματοποιείται στις εξαιρετικές εκείνες περιπτώσεις κατά τις οποίες χρησιμοποιείται ένας ιδιαίτερος κυτταρικός τύπος ικανός να διασπείρει in vitro τη μολυσματικότητα ΜΣΕ (π.χ. μια νευρωνική κυτταρική σειρά) είτε ως υλικό ενοφθαλμισμού είτε για τον πολλαπλασιασμό άλλων υλικών ενοφθαλμισμού. Σ' αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να γίνεται μνεία στο κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP και, σε πολύ εξαιρετικές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί να ζητηθούν πρόσθετα στοιχεία προκειμένου να αξιολογείται άμεσα εάν και κατά πόσο υπάρχει κίνδυνος διασποράς της μολυσματικότητας ΜΣΕ.

3. ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΣΕΙ Η ΜΟΛΥΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΠΟΥ ΥΠΑΡΧΕΙ ΣΤΟ ΚΥΡΙΟ ΥΛΙΚΟ ΕΝΟΦΘΑΛΜΙΣΜΟΥ ΝΑ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΙ ΣΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΚΑΙ ΝΑ ΜΕΤΑΔΩΣΕΙ ΤΗ ΜΟΛΥΝΣΗ

Ο κίνδυνος είναι σχετικά εύκολο να εκτιμηθεί και ποικίλλει ανάλογα με τη μέθοδο παρασκευής. Για τα αντιβακτηριακά εμβόλια, μπορεί συνήθως να γίνει μια εκτίμηση της αραίωσης όσον αφορά το πόσο υλικό ενοφθαλμισμού μπορεί να βρίσκεται στην τελική συγκομιδή. Για τα εμβόλια κατά των ιών, η ποσότητα του αρχικού υλικού που απομένει εξαρτάται από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τη διέλευση (π.χ. αραίωση έναντι απορρόφησης που ακολουθείται από πλύση του αρχικού υλικού). Θα πρέπει να μπορεί να εκτιμηθεί κατά προσέγγιση πόσος από τον αρχικό όγκο υλικού ενοφθαλμισμού μπορεί να απομείνει στην τελική συγκομιδή. Η εκτίμηση αυτή θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το γεγονός ότι οποιοδήποτε μεταγενέστερο βήμα καθαρισμού μπορεί να επηρεάσει τον υπολειπόμενο βαθμό μολυσματικότητας π.χ. πλύση των βακτηριακών προϊόντων συγκομιδής, φυγοκέντρηση, καθαρισμός, στάδια συγκέντρωσης και αραίωση του συμπυκνωμένου αντιγόνου για το τελικό προϊόν. Για τα εμβόλια που παρασκευάζονται με την ανάμειξη διαφορετικών παρτίδων, η ποσότητα της πιθανής υπολειπόμενης μολυσματικότητας μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τις επιμέρους παρτίδες.

Για τα περισσότερα εμβόλια, οι παράγοντες αραίωσης είναι πιθανόν να είναι υψηλοί και η ποσότητα της πιθανής μολυσματικότητας που υπάρχει στο υλικό ενοφθαλμισμού χαμηλή. Αυτό συχνά συνεπάγεται ανυπολόγιστα μικρές ποσότητες πιθανής μολυσματικότητας που ενδεχομένως απομένουν στο τελικό προϊόν. Ωστόσο, μέχρις ότου έλθει η στιγμή κατά την οποία θα καθοριστούν οι μολυσματικές δόσεις για τις διάφορες ΜΣΕ, ο κίνδυνος που τίθεται από την υπολειπόμενη μολυσματικότητα δεν μπορεί να αγνοηθεί εντελώς. Επιπλέον, για τα εμβόλια, υπάρχει τουλάχιστον ένας θεωρητικός κίνδυνος σωρευτικής μολυσματικότητας καθώς συχνά χορηγούνται περισσότερες από μία φορές στο ίδιο ζώο.

Ο κίνδυνος μετάδοσης μιας ΜΣΕ λόγω οποιουδήποτε υπολειπόμενου μολυσμένου υλικού ενοφθαλμισμού στο τελικό εμβόλιο εξαρτάται κυρίως από το είδος στο οποίο χορηγείται το προϊόν και από την οδό χορήγησης. Το είδος προέλευσης οποιασδήποτε δυνητικής μολυσματικότητας πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το είδος-αποδέκτη του εμβολίου και τη συνεπαγόμενη παρουσία ή απουσία «φραγμών είδους» στη μολυσματικότητα. Η ευαισθησία σε πειραματικές ΜΣΕ ποικίλλει ανάλογα με την οδό χορήγησης του λοιμογόνου υλικού. Η σχετική αποτελεσματικότητα της μετάδοσης, κατά φθίνουσα σειρά, έχει ως εξής: ενδοεγκεφαλική, ενδοφλέβια, ενδοπεριτοναϊκή, υποδερμική/ενδοδερμική και στοματική, ενδογάστρια. Η αποτελεσματικότητα μέσω της ενδομυϊκής οδού θεωρείται παρόμοια με εκείνη της ενδοπεριτοναϊκής οδού. Ο κίνδυνος μετάδοσης σχετίζεται επίσης με τη χορηγούμενη δόση αλλά, σε σχέση με τους υπόλοιπους εμπλεκόμενους παράγοντες, δεν είναι πιθανό να αποτελεί σημαντικό παράγοντα στη συνολική αξιολόγηση του κινδύνου.

ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Συνδυάζοντας τις αξιολογήσεις των επιμέρους παραγόντων, θα μπορούσε κανείς ενδεχομένως να φθάσει σε μια συνολική αξιολόγηση του κινδύνου για τα υλικά ενοφθαλμισμού που περιέχονται σε ένα εμβόλιο.

ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Το παρόν έγγραφο θέσης δεν εξετάζει τις απαιτήσεις για τα υλικά ενοφθαλμισμού που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή εμβολίων για τα οποία οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υποβλήθηκαν μετά την 1η Οκτωβρίου 2000. Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την αποθήκευση και τη μεταφορά τέτοιων υλικών ενοφθαλμισμού συμμορφούνται πλήρως προς τις απαιτήσεις του κοινού επεξηγηματικού σημειώματος των CPMP/CVMP. Στην περίπτωση καθιέρωσης ενός νέου κύριου υλικού ενοφθαλμισμού, θα πρέπει να ακολουθείται το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος μόλυνσης στην πηγή. Θα πρέπει να δίνεται απόλυτη προσοχή σε παράγοντες όπως το ιστορικό ΜΣΕ του ζώου, της αγέλης και της χώρας καταγωγής, ο τύπος υλικού από το οποίο απομονώθηκε το στέλεχος και τυχόν πιθανά μέτρα που μπορούν να ληφθούν προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος σε μεταγενέστερη επεξεργασία.

Όσον αφορά τα καθιερωμένα κύρια υλικά ενοφθαλμισμού, οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας (ΚΑΚ) θα πρέπει να αποδείξουν ότι έχουν αξιολογήσει τον κίνδυνο που θέτουν τα εν λόγω υλικά σε σχέση με το παρόν έγγραφο. Αντίθετα, οι αρμόδιες αρχές θα πρέπει να κάνουν, κατά την αξιολόγησή τους, μνεία στο παρόν έγγραφο θέσης όσον αφορά το εάν και κατά πόσο οι κίνδυνοι αυτοί θεωρούνται αποδεκτοί στη συνολική ανάλυση κινδύνου/οφέλους του προϊόντος.

Εν όψει i) των παραγόντων που περιγράφονται στο παρόν έγγραφο θέσης, ii) των μέτρων ελέγχου που αναφέρονται παρακάτω και τα οποία μπορούν να θεσπιστούν προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τα υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας και iii) του πιθανού ιστορικού της ασφαλούς χρήσης του προϊόντος επί σειρά ετών, είναι πιθανό ότι η αρμόδια αρχή μπορεί μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις να θεωρήσει μη αποδεκτό τον κίνδυνο που αντιπροσωπεύει η χρήση ενός κύριου υλικού ενοφθαλμισμού. Σε μια τέτοια εξαιρετική περίπτωση, οι ΚΑΚ θα πρέπει να συζητήσουν με την αρμόδια αρχή πώς θα μπορούσε να μειωθεί ο κίνδυνος αυτός σε αποδεκτό επίπεδο, πιθανώς με μια διαδικασία χειρισμών μέσω της αντικατάστασης του υλικού αυτού από κάποιο ισοδύναμο αλλά συμμορφούμενο κύριο υλικό ενοφθαλμισμού ή, εάν δεν υπάρχει τελικά άλλη εναλλακτική λύση, με την απόσυρση του προϊόντος από την αγορά.

Η χρήση υλικών ενοφθαλμισμού εργασίας θα πρέπει να είναι αποδεκτή από τις αρμόδιες αρχές μόνον εφόσον μπορεί να πιστοποιηθεί και να αιτιολογηθεί η πλήρης συμμόρφωση προς το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP. Σε περιπτώσεις στις οποίες δεν μπορεί να πιστοποιηθεί η πλήρης συμμόρφωση των υλικών ενοφθαλμισμού εργασίας, θα πρέπει να αναλαμβάνεται δέσμευση από τους ΚΑΚ οι οποίοι υποβάλλουν τροποποίηση της άδειάς τους για αντικατάσταση των εν λόγω υλικών με υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας που παράγονται με τη χρήση πρώτων υλών πλήρως συμμορφούμενων προς το κοινό επεξηγηματικό σημείωμα των CPMP/CVMP το συντομότερο δυνατόν και εντός συγκεκριμένου χρονοδιαγράμματος που έχει συμφωνηθεί με την αρμόδια αρχή. Εκτός εάν προκύψουν νέες πληροφορίες ή γεγονότα σε μια σημαντικά αναθεωρημένη αξιολόγηση του κινδύνου για τα καθιερωμένα υλικά ενοφθαλμισμού εργασίας, οι αρμόδιες αρχές θα πρέπει γενικά να επιτρέπουν την πώληση εμβολίων που παρασκευάζονται με τη χρήση των εν λόγω υλικών μέχρι το πέρας της διάρκειας ζωής τους.