Πρόταση ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ για τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων που προορίζονται για τον άνθρωπο και για την κατάργηση της οδηγίας 2001/20/ΕΚ /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ 1. ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΗΣ ΠΡΟΤΑΣΗΣ Οι κλινικές δοκιμές, όπως ορίζονται στην οδηγία 2001/20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 4ης Απριλίου 2001, για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών όσον αφορά την εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο[1] είναι διερευνήσεις φαρμάκων στον άνθρωπο, κατά τις οποίες τα φάρμακα χορηγούνται εκτός της συνήθους κλινικής πρακτικής βάσει ερευνητικού πρωτοκόλλου. Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται σε πολλά και διαφορετικά πλαίσια. Οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας και οι δημοσιεύσεις στα ιατρικά περιοδικά βασίζονται σε στοιχεία που έχουν προκύψει από κλινικές δοκιμές. Συνεπώς, οι κλινικές δοκιμές είναι ένα απολύτως απαραίτητο μέρος της κλινικής έρευνας η οποία, με τη σειρά της, έχει θεμελιώδη σημασία για την παρασκευή φαρμάκων και τη βελτίωση της ιατρικής αγωγής. Χωρίς τις κλινικές δοκιμές, δεν θα υπήρχαν νέα φάρμακα, ούτε περαιτέρω εξέλιξη των υπαρχόντων φαρμάκων ούτε βελτίωση, βάσει τεκμηριωμένης έρευνας, των φαρμακευτικών αγωγών. Στην ΕΕ και τον ΕΟΧ πραγματοποιούνται περίπου 4 400 κλινικές δοκιμές κάθε χρόνο[2]. Το 60 % περίπου των κλινικών δοκιμών χρηματοδοτούνται από τη φαρμακευτική βιομηχανία και το 40 % από άλλα ενδιαφερόμενα μέρη, όπως από τον πανεπιστημιακό χώρο. Το 24 % περίπου όλων των αιτήσεων για κλινικές δοκιμές στην ΕΕ είναι πολυεθνικές κλινικές δοκιμές, δηλαδή κλινικές δοκιμές που προορίζονται να πραγματοποιηθούν από τουλάχιστον δύο κράτη μέλη. Μπορεί να φαίνεται σχετικά μικρό ποσοστό, αλλά σε αυτό το 24 % των κλινικών δοκιμών συμμετέχει το 67 % περίπου όλων των προσώπων που έχουν εγγραφεί για συμμετοχή σε κλινική δοκιμή. Αυτό σημαίνει ότι, κατά μέσο όρο, μια κλινική δοκιμή στην οποία συμμετέχουν πάνω από 40 συμμετέχοντες διεξάγεται σε περισσότερα του ενός κράτη μέλη. Οι κλινικές δοκιμές που διεξάγονται σε ένα μόνο κράτος μέλος περιορίζονται σε μικρές μελέτες με ολιγάριθμους συμμετέχοντες. Η οδηγία 2001/20/ΕΚ έχει επιφέρει σημαντικές βελτιώσεις στην ασφάλεια και την ορθότητα, από την πλευρά της δεοντολογίας, των κλινικών δοκιμών στην ΕΕ και στην αξιοπιστία των δεδομένων των κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η οδηγία για τις κλινικές δοκιμές είναι ένα νομοθέτημα της ΕΕ που έχει, εύλογα, δεχθεί αυστηρή κριτική στον τομέα των φαρμάκων. Η κριτική αυτή προέρχεται από όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη –ασθενείς, φαρμακοβιομηχανίες και πανεπιστημιακή έρευνα. Τα διαθέσιμα στοιχεία στηρίζουν την κριτική αυτή. · Ο αριθμός των αιτήσεων για κλινικές δοκιμές μειώθηκε κατά 25 % μεταξύ 2007 και 2011[3]. · Το κόστος διεξαγωγής των κλινικών δοκιμών έχει αυξηθεί. Σε σύγκριση με την κατάσταση που επικρατούσε πριν από την εφαρμογή της οδηγίας 2001/20/ΕΚ, οι ανάγκες προσωπικού στις αναδόχους βιομηχανίες για τη διαχείριση της διαδικασίας έγκρισης μιας κλινικής δοκιμής έχουν διπλασιαστεί (107 %). Στις δε μικρές εταιρείες η αύξηση των εξόδων είναι ακόμα μεγαλύτερη. Για τους μη εμπορικούς αναδόχους, η αύξηση των διοικητικών απαιτήσεων λόγω της οδηγίας 2001/20/ΕΚ οδήγησε σε αύξηση κατά 98 % των διοικητικών δαπανών. Επιπλέον, από την εφαρμογή της οδηγίας 2001/20/ΕΚ και μετά, τα έξοδα ασφάλισης αυξήθηκαν κατά 800 % για τις αναδόχους βιομηχανίες. · Η μέση καθυστέρηση για τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής αυξήθηκε κατά 90 % και έφτασε τις 152 ημέρες. Θα ήταν λάθος να αποδώσουμε τη μείωση των κλινικών δοκιμών αποκλειστικά και μόνο στην οδηγία 2001/20/ΕΚ. Ωστόσο, η οδηγία 2001/20/ΕΚ είχε πολλές και άμεσες συνέπειες για το κόστος και το εφικτό της διεξαγωγής κλινικών δοκιμών, γεγονός που με τη σειρά του οδήγησε σε μείωση της δραστηριότητας κλινικών δοκιμών στην ΕΕ. Επιπλέον, άλλα αίτια (όπως το μισθολογικό κόστος και η ανάγκη διεξαγωγής πολυεθνικών δοκιμών για την επίτευξη ικανοποιητικού αριθμού συμμετεχόντων) επιδεινώθηκαν λόγω των κανονιστικών απαιτήσεων και του συνεπαγόμενου κόστους της οδηγίας 2001/20/ΕΚ. Κατά συνέπεια, οι υφιστάμενες διατάξεις της οδηγίας 2001/20/ΕΚ φαίνεται να έχουν παρεμποδίσει τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην Ευρώπη. Επομένως, είναι ανάγκη να αναλάβει πρωτοβουλία η Επιτροπή. 2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΩΝ ΔΙΑΒΟΥΛΕΥΣΕΩΝ ΜΕ ΤΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΜΕΝΑ ΜΕΡΗ ΚΑΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΤΙΚΤΥΠΟΥ Κατά την κατάρτιση της εκτίμησης αντικτύπου για την παρούσα πρόταση, η Επιτροπή πραγματοποίησε δύο διαβουλεύσεις με το κοινό, την πρώτη από τις 9 Οκτωβρίου 2009 έως τις 8 Ιανουαρίου 2010 και τη δεύτερη από τις 9 Φεβρουαρίου έως τις 13 Μαΐου 2011. Και στις δύο δημόσιες διαβουλεύσεις τηρήθηκαν όλες «οι γενικές αρχές και ελάχιστες προδιαγραφές για τη διαβούλευση των ενδιαφερόμενων μερών από την Επιτροπή». Η Επιτροπή δημοσίευσε τις απαντήσεις καθώς και περίληψή τους. Επιπλέον, από το 2009 η Επιτροπή πραγματοποίησε αρκετές συναντήσεις με τα ενδιαφερόμενα μέρη, ώστε να λάβει υπόψη της την αξιολόγησή τους σχετικά με το πώς λειτούργησε η οδηγία για τις κλινικές δοκιμές και να συζητήσει τον αντίκτυπο ενδεχόμενων μέτρων πολιτικής. Ένα εργαστήριο με ευρύτερη συμμετοχή των ενδιαφερόμενων πραγματοποιήθηκε στις 31 Μαρτίου 2011 για να αποσαφηνιστούν διάφορα σημεία που περιλαμβάνονταν στο έγγραφο που είχε υποβληθεί σε δημόσια διαβούλευση. Η Επιτροπή διενήργησε εκτίμηση αντικτύπου σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές της και δημοσίευσε τα αποτελέσματα σε έκθεση εκτίμησης αντικτύπου. 3. ΝΟΜΙΚΕΣ ΠΤΥΧΕΣ ΤΗΣ ΠΡΟΤΑΣΗΣ 3.1. πεδιο εφαρμογησ (κεφαλαια 1 και 2 του προτεινομενου κανονισμου) Το πεδίο εφαρμογής του παρόντος κανονισμού είναι, στην ουσία, το ίδιο με το πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/20/ΕΚ. Το πεδίο εφαρμογής περιορίζεται στην κλινική έρευνα για φάρμακα, αλλά είναι πολύ ευρύ, δεδομένου ότι εξαιρούνται μόνο οι κλινικές μελέτες που δεν συνεπάγονται «παρέμβαση» (π.χ. έρευνες μεταξύ ιατρών χωρίς πρόσθετη παρέμβαση ή «άντληση δεδομένων»). Για τις «μη παρεμβατικές μελέτες» που είναι μετεγκριτικές μελέτες ασφάλειας οι οποίες δρομολογήθηκαν, αποτέλεσαν αντικείμενο διαχείρισης ή χρηματοδοτήθηκαν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας οικειοθελώς ή λόγω υποχρεώσεων επιβεβλημένων από την αρμόδια για τις άδειες κυκλοφορίας αρχή, οι κανόνες παρατίθενται στην οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση[4]. 3.2 διαδικασια εγκρισησ και φακελοσ εγκρισησ (υποβολη, αξιολογηση, αποφαση· κεφαλαια 2, 3, 14 και 15 του προτεινομενου κανονισμου) Η πρόταση εισάγει μια νέα διαδικασία έγκρισης για τις κλινικές δοκιμές βάσει των ακόλουθων εννοιών: · εναρμονισμένος φάκελος έγκρισης, ο οποίος εν μέρει κωδικοποιεί τις υπάρχουσες οδηγίες της Επιτροπής που περιέχονται στην EudraLex, τόμος 10· · μία μοναδική διαδικτυακή πύλη για την υποβολή της αίτησης για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής η οποία θα συνδέεται με τη βάση δεδομένων της ΕΕ. Την εν λόγω πύλη διαχειρίζεται η Ευρωπαϊκή Επιτροπή και είναι δωρεάν για τους αναδόχους· · μια ευέλικτη και εύρυθμη διαδικασία αξιολόγησης χωρίς περισσότερη γραφειοκρατία. Η αξιολόγηση αυτή είναι σε μεγάλο βαθμό ελεγχόμενη από τα κράτη μέλη. Όλα τα κράτη μέλη στα οποία ο ανάδοχος προτίθεται να διεξάγει κλινική δοκιμή εμπλέκονται στην αξιολόγηση· · σαφής μηχανισμός ορισμού του «κοινοποιούντος κράτους μέλους»· · σαφές χρονοδιάγραμμα, εισαγωγή της έννοιας σιωπηρή έγκριση, για να εξασφαλιστεί η συμμόρφωση· · συντονιστικό και συμβουλευτικό φόρουμ για την εξέταση θεμάτων που μπορεί να προκύψουν κατά τη διαδικασία της έγκρισης. Τη διαχείριση και προεδρία του φόρουμ αναλαμβάνει η Επιτροπή· · σαφής διάκριση μεταξύ πτυχών για τις οποίες συνεργάζονται τα κράτη μέλη κατά την αξιολόγηση και πτυχών εγγενούς δεοντολογικής ή εθνικής/τοπικής φύσης, όταν η αξιολόγηση γίνεται από κάθε κράτος μέλος μεμονωμένα· · δυνατότητα, σε ορισμένες σαφώς καθορισμένες περιπτώσεις, για ένα κράτος μέλος να επιλέξει να αποχωρήσει από τα συμπεράσματα της αξιολόγησης μιας αίτησης για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής (αιτιολογημένη αυτοεξαίρεση)· · επαφίεται σε κάθε κράτος μέλος ο καθορισμός του οργανωτικού πλαισίου και οι εσωτερικές αρμοδιότητες για την αξιολόγηση των αιτήσεων έγκρισης μιας κλινικής δοκιμής, υπό την προϋπόθεση ότι τηρούνται οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για την ανεξαρτησία των αξιολογητών· · ευέλικτη διαδικασία για την «επέκταση» μιας κλινικής δοκιμής σε πρόσθετα κράτη μέλη· · όταν μια κλινική δοκιμή τροποποιείται μετά την έγκριση της διεξαγωγής της, η τροποποίηση αυτή υπόκειται σε έγκριση αν, και μόνον αν, η τροποποίηση έχει ουσιαστικό αντίκτυπο στην ασφάλεια ή τα δικαιώματα των συμμετεχόντων ή στην αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των στοιχείων που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή. Σημαντικό στοιχείο των κανόνων έγκρισης μιας κλινικής δοκιμής είναι η σαφής διάκριση μεταξύ των πτυχών για τις οποίες τα κράτη μέλη συνεργάζονται στην αξιολόγηση της αίτησης έγκρισης μιας κλινικής δοκιμής (άρθρο 6 του προτεινόμενου κανονισμού) και εκείνων των πτυχών για τις οποίες τα κράτη μέλη διεξάγουν τη δική τους αξιολόγηση (άρθρο 7 του προτεινόμενου κανονισμού). Στην τελευταία περιέχονται πτυχές που είναι αμιγώς εθνικές (για παράδειγμα, η ευθύνη), δεοντολογικές (για παράδειγμα, η εν επιγνώσει συναίνεση) ή τοπικές (για παράδειγμα, η καταλληλότητα του τόπου διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής. Ωστόσο, η διάκριση αυτή δεν θίγει τον οργανισμό στον οποίο το κράτος μέλος έχει αναθέσει τη διεξαγωγή της αξιολόγησης. Η πρόταση δεν επεμβαίνει στην εσωτερική οργάνωση του κράτους μέλους που αφορά τους οργανισμούς που εμπλέκονται στην έγκριση (ή την απόρριψη της αίτησης) μιας κλινικής δοκιμής. Εναπόκειται στα κράτη μέλη ο καθορισμός του οργανωτικού πλαισίου που θα τηρήσει τη διαδικασία έγκρισης του παρόντος κανονισμού. Κατά συνέπεια, ο προτεινόμενος κανονισμός δεν προβλέπει –σε αντίθεση με την οδηγία 2001/20/ΕΚ– τον οργανισμό ή τους οργανισμούς που εγκρίνει (ή απορρίπτει) εντός ενός κράτους μέλους την αίτηση για τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής. Ο προτεινόμενος κανονισμός ρυθμίζει, όμως, ή εναρμονίζει την επακριβή λειτουργία των επιτροπών δεοντολογίας, επιβάλλει τη συστηματική συνεργασία σε επιχειρησιακό επίπεδο μεταξύ επιτροπών δεοντολογίας στην ΕΕ ή περιορίζει το πεδίο εφαρμογής της επιτροπής δεοντολογίας στην αξιολόγηση των καθαρά δεοντολογικών πτυχών (επιστήμη και δεοντολογία δεν μπορούν να διαχωριστούν). Η πρόταση αφήνει στα κράτη μέλη το περιθώριο να οργανώσουν, εσωτερικά, την κατανομή των καθηκόντων στους διάφορους οργανισμούς. Αυτό που ενδιαφέρει είναι να εξασφαλίσει το κράτος μέλος μια ανεξάρτητη, υψηλής ποιότητας αξιολόγηση εντός του χρονοδιαγράμματος που θέτει η νομοθεσία. Επιπλέον, έχει μεγάλη σημασία να αποσαφηνιστεί ποια θέματα εξετάζονται με συνεργασία των κρατών μελών, και ποια θέματα εξετάζονται μεμονωμένα από κάθε κράτος μέλος λόγω της εγγενούς εθνικής, τοπικής ή δεοντολογικής τους φύσης. Με την προσέγγιση αυτή, ωστόσο, ο προτεινόμενος κανονισμός εξακολουθεί να προβλέπει ότι κάθε αίτηση για κλινική δοκιμή θα πρέπει να αξιολογείται από κοινού από εύλογο αριθμό προσώπων που είναι ανεξάρτητοι, διαθέτουν όλα τα αναγκαία προσόντα και εμπειρία σε όλους τους σχετικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένης της άποψης των μη ειδικών. Η πρόταση είναι, συνεπώς, ευθυγραμμισμένη με τις διεθνείς κατευθύνσεις και εξασφαλίζει μια ενδελεχή, ανεξάρτητη και υψηλής ποιότητας αξιολόγηση της αίτησης για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής σε όλη την ΕΕ, χωρίς να αγνοούνται οι αρμοδιότητες των κρατών μελών για την εσωτερική οργάνωση της διαδικασίας λήψης αποφάσεων σχετικά με μια αίτηση για τη διεξαγωγής κλινικής δοκιμής. 3.3. Σχεση με τις «επιστημονικεσ συμβουλεσ» Ανεξάρτητα από τον κανονισμό για τις κλινικές δοκιμές, οι ρυθμιστικές αρχές μπορούν να συμμετάσχουν ενεργά στο προπαρασκευαστικό στάδιο μιας δοκιμής στο πλαίσιο της συνδρομής στην κατάρτιση πρωτοκόλλων[5], του προγράμματος παιδιατρικής έρευνας[6], της παροχής επιστημονικών συμβουλών[7] και των μετεγκριτικών μελετών αποτελεσματικότητας/ασφάλειας[8] (στο εξής αναφέρονται ως «παροχή επιστημονικών συμβουλών»). Στον προτεινόμενο κανονισμό δεν συγχέεται η πτυχή των επιστημονικών συμβουλών με αυτήν της έγκρισης διεξαγωγής κλινικής δοκιμής για δύο λόγους: · Η ανάμειξη της ρυθμιστικής αρχής στο πλαίσιο της παροχής επιστημονικών συμβουλών είναι τελείως διαφορετικό θέμα από την έγκριση διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής: ενώ στην πρώτη περίπτωση καθορίζεται ποια κλινικά δεδομένα είναι επιθυμητά για τη χορήγηση ή την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας σε μεταγενέστερο επίπεδο, στη δεύτερη περίπτωση καθορίζεται αν μια κλινική δοκιμή είναι αποδεκτή από την άποψη των δικαιωμάτων και της ασφάλειας του ασθενούς, καθώς και από την άποψη της αξιοπιστίας και της ανθεκτικότητας των δεδομένων. Μάλιστα, είναι απολύτως δυνατόν (και έχει συμβεί μερικές φορές στο παρελθόν) να είναι αντιφατικά τα αποτελέσματα αυτών των δύο προσεγγίσεων: ενώ, από την άποψη της μελλοντικής χρήσης για την επιτυχή έκβαση μιας αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, μπορεί να είναι ευκταίο να υπάρχουν κλινικά δεδομένα βάσει πειραμάτων σε ανθρώπους, αυτές οι κλινικές δοκιμές ενδέχεται να μην είναι αποδεκτές από την άποψη της προστασίας των ασθενών που συμμετείχαν. · Η νομοθεσία για τις κλινικές δοκιμές στην ΕΕ πραγματεύεται τις κλινικές δοκιμές ανεξάρτητα από το αν τα αποτελέσματα πρόκειται να χρησιμοποιηθούν σε μελλοντική αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ή για κάποιο άλλο σκοπό (π.χ. βελτίωση των στρατηγικών αγωγής, σύγκριση της αγωγής με άλλα φάρμακα κ.τ.λ.). Αυτή η διαφορά αντικατοπτρίζεται συνήθως στην αντίθεση «εμπορικές» έναντι «πανεπιστημιακών» κλινικών δοκιμών. Οι τελευταίες συνιστούν το 40 % περίπου των κλινικών δοκιμών για τις οποίες υποβάλλονται αιτήσεις στην ΕΕ. Κατά συνέπεια, το ζήτημα της σύγχυσης επιστημονικών συμβουλών και έγκρισης κλινικών δοκιμών δεν θα αφορά πάνω από το ένα τρίτο όλων των κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η παρούσα πρόταση αποβλέπει ακριβώς στην ενθάρρυνση αυτών των «πανεπιστημιακών» κλινικών δοκιμών. 3.4. προστασια των συμμετεχοντων και εν επιγνωσει συναινεση (κεφαλαιο 5 του προτεινομενου κανονισμου) Σύμφωνα με το άρθρο 3 παράγραφος 2 στοιχείο α) του Χάρτη των Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της ΕΕ, τυχόν παρέμβαση στο πεδίο της ιατρικής και της βιολογίας δεν μπορεί να πραγματοποιείται χωρίς την ελεύθερη και εν επιγνώσει συναίνεση του προσώπου το οποίο αφορά η παρέμβαση. Η νομοθεσία της ΕΕ πρέπει να συμβαδίζει με την αρχή αυτή. Οι κανόνες για την προστασία των συμμετεχόντων και την ελεύθερη και εν επιγνώσει συναίνεση συζητήθηκαν εκτενώς στη νομοθετική διαδικασία που οδήγησε στην οδηγία 2001/20/ΕΚ. Ο προτεινόμενος κανονισμός δεν αλλάζει την ουσία των κανόνων αυτών (με εξαίρεση το θέμα των κλινικών δοκιμών σε καταστάσεις εκτάκτου ανάγκης, βλέπε επόμενη παράγραφο). Ωστόσο, για λόγους σύνταξης και για χάρη της σαφήνειας, ορισμένες διατάξεις αλλάζουν θέση και, όπου είναι δυνατόν, συντομεύονται. Για παράδειγμα, οι διατάξεις που αφορούν τη διαδικασία έγκρισης μετακινήθηκαν στα κεφάλαια 2 και 3 του προτεινόμενου κανονισμού και οι διατάξεις σχετικά με την αποζημίωση για αποκατάσταση ζημίας μετακινήθηκαν στο κεφάλαιο 12 του προτεινόμενου κανονισμού. Όσον αφορά τις κλινικές δοκιμές σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, η οδηγία 2001/20/ΕΚ δεν έχει ασχοληθεί έως τώρα με την ξεχωριστή περίπτωση κατά την οποία, λόγω του επείγοντος χαρακτήρα της κατάστασης, είναι αδύνατον να υπάρξει ελεύθερη και εν επιγνώσει συναίνεση του συμμετέχοντος ή του νόμιμου εκπροσώπου του («κλινικές δοκιμές σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης»). Για να ρυθμιστεί το θέμα αυτό, προστέθηκαν ειδικές διατάξεις για τις κλινικές δοκιμές σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης σύμφωνα με τις υπάρχουσες διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για το θέμα αυτό. Επιπλέον, όσον αφορά την προστασία των προσωπικών δεδομένων, εφαρμόζονται οι διατάξεις της οδηγίας 95/46/ΕΚ[9] και του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 45/2001[10]. Στη βάση δεδομένων της ΕΕ δεν θα αποθηκεύεται κανένα προσωπικό δεδομένο των συμμετεχόντων στη δοκιμή. Είναι σημαντικό τα προσωπικά δεδομένα των ερευνητών, τα οποία είναι δυνατόν να αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων της ΕΕ, να τηρούνται σύμφωνα με την εξαίρεση που προβλέπεται στο άρθρο 17 παράγραφος 3 στοιχείο β) της πρότασης κανονισμού του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου για την προστασία των φυσικών προσώπων έναντι της επεξεργασίας δεδομένων προσωπικού χαρακτήρα και για την ελεύθερη κυκλοφορία των δεδομένων αυτών («γενικός κανονισμός για την προστασία των δεδομένων»). Εάν διαπιστωθούν περιπτώσεις παραπτώματος κατά την κλινική δοκιμή, θα πρέπει, για παράδειγμα, να εξεταστούν όλες οι κλινικές δοκιμές στις οποίες εμπλέκονταν οι ίδιοι ερευνητές, ακόμα και αν έχουν παρέλθει αρκετά χρόνια από την ολοκλήρωση των εν λόγω κλινικών δοκιμών. 3.5. κοινοποιηση για την ασφαλεια (κεφαλαιο 7 του προτεινομενου κανονισμου) Οι κανόνες για την κοινοποίηση της ασφάλειας ακολουθούν τις αρχές που προβλέπονται στις ισχύουσες διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές. Σε σύγκριση με την οδηγία 2001/20/ΕΚ, οι κανόνες έχουν εναρμονιστεί, απλοποιηθεί και εκσυγχρονιστεί ως εξής: · δυνατότητα απαλλαγής του ερευνητή από την υποχρέωση κοινοποίησης ανεπιθύμητων συμβάντων στον ανάδοχο, αν αυτό προβλέπεται στο πρωτόκολλο· · άμεση αναφορά εικαζόμενων απροσδόκητων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τον ανάδοχο στην ευρωπαϊκή βάση δεδομένων EudraVigilance· · απλουστευμένη διαδικασία υποβολής της ετήσιας έκθεσης για την ασφάλεια από τον ανάδοχο. Επιπλέον, η ετήσια έκθεση για την ασφάλεια δεν υποβάλλεται για εγκεκριμένα υπό έρευνα φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο των εγκεκριμένων ενδείξεων. Για τα προϊόντα αυτά, ισχύουν οι συνήθεις κανόνες φαρμακοεπαγρύπνησης. Λεπτομέρειες για τους κανόνες που αφορούν την υποβολή εκθέσεων για την ασφάλεια, με τους οποίους κωδικοποιούνται οι υφιστάμενες οδηγίες της Επιτροπής[11] περιέχονται σε παράρτημα του προτεινόμενου κανονισμού. Έτσι θα διευκολυνθεί η επικαιροποίηση των υφιστάμενων κανόνων, με κατ’ εξουσιοδότηση πράξεις, ενόψει της τεχνικής προόδου ή της παγκόσμιας ρυθμιστικής ευθυγράμμισης. Σε ό,τι αφορά την ευρωπαϊκή βάση δεδομένων EudraVigilance, η εν λόγω βάση υπάρχει ήδη για τις δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης σύμφωνα με την οδηγία 2001/83/ΕΚ και τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 726/2004· τη βάση συντηρεί και διαχειρίζεται ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων. Η οδηγία 2001/20/ΕΚ έκανε ήδη μνεία στη συγκεκριμένη βάση δεδομένων και στον διαχειριστικό ρόλο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων. Ο προτεινόμενος κανονισμός δεν εισάγει αλλαγές ως προς αυτό. 3.6. διεξαγωγη της δοκιμησ (κεφαλαιο 8 του προτεινομενου κανονισμου) Η οδηγία 2001/20/ΕΚ περιέχει σχετικά λίγους κανόνες για την ίδια τη διεξαγωγή των δοκιμών. Οι κανόνες αυτοί περιέχονται εν μέρει στην οδηγία 2005/28/ΕΚ της Επιτροπής, της 8ης Απριλίου 2005, για τον καθορισμό αρχών και λεπτομερών κατευθυντήριων γραμμών για την ορθή κλινική πρακτική όσον αφορά τα υπό έρευνα φάρμακα που προορίζονται για τον άνθρωπο, καθώς και των απαιτήσεων για την έγκριση της παρασκευής ή εισαγωγής τέτοιων προϊόντων[12], ενώ περιέχονται εν μέρει και στα έγγραφα της Επιτροπής με τις σχετικές οδηγίες. Οι κανόνες αυτοί συγκεντρώνονται στον προτεινόμενο κανονισμό. 3.7. υπο ερευνα φαρμακα και συγχορηγουμενα φαρμακα, παρασκευη, επισημανση (κεφαλαια 9 εωσ 10 του προτεινομενου κανονισμου) Τα φάρμακα που προορίζονται για δοκιμές έρευνας και ανάπτυξης εξαιρούνται από το πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, όπως και οι κανόνες για την παρασκευή, την εισαγωγή και την επισήμανσή τους. Οι κανόνες περιέχονται στην οδηγία 2001/20/ΕΚ, στην οδηγία 2005/28/ΕΚ και στις κατευθυντήριες γραμμές της Επιτροπής. Οι κανόνες αυτοί συγκεντρώνονται στον προτεινόμενο κανονισμό. Οι νέοι κανόνες εξακολουθούν να βασίζονται στην έννοια του «υπό έρευνα φαρμάκου». Ωστόσο, οι προτεινόμενοι νέοι κανόνες αντανακλούν σαφέστερα το γεγονός ότι τα υπό έρευνα φάρμακα μπορούν να έχουν ήδη άδεια κυκλοφορίας, δηλαδή να έχουν ήδη τοποθετηθεί στην αγορά σύμφωνα με την οδηγία 2001/83/ΕΚ. Επιπλέον, η εμπειρία από την εφαρμογή της οδηγίας 2001/20/ΕΚ δείχνει ότι υπάρχει ανάγκη για σαφήνεια σχετικά με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής και τα οποία δεν είναι τα υπό έρευνα φάρμακα. Αυτά τα «συγχορηγούμενα φάρμακα» (μέχρι σήμερα αναφέρονται ως «μη δοκιμαζόμενα φάρμακα» στις κατευθυντήριες γραμμές εφαρμογής της Επιτροπής) θα υπόκεινται σε ανάλογους κανόνες για την παρασκευή και την επισήμανση. 3.8. αναδοχοι, από κοινου αναδοχοι, αρμοδιοσ επικοινωνιασ με την ΕΕ (κεφαλαιο 11 του προτεινομενου κανονισμου) Κάθε κλινική δοκιμή πρέπει να διαθέτει «ανάδοχο», δηλαδή νομικό ή φυσικό πρόσωπο υπεύθυνο (αρμόδιο) για την έναρξη και τη διαχείριση της κλινικής δοκιμής. Αυτή η «αρμοδιότητα» δεν πρέπει να συγχέεται με την έννοια της «ευθύνης» για την πρόκληση βλάβης σε ασθενή. Οι κανόνες για την ευθύνη εξαρτώνται από την εφαρμοστέα εθνική νομοθεσία περί ευθύνης και είναι ανεξάρτητοι από την ευθύνη (αρμοδιότητα) του αναδόχου. Σε ό,τι αφορά την αρμοδιότητα, είναι σαφώς προτιμότερο να υπάρχει ένας μόνο αρμόδιος ανάδοχος ανά κλινική δοκιμή. Η ύπαρξη ενός και μόνο αναδόχου είναι ο καλύτερος τρόπος για να εξασφαλιστεί ότι όλες οι πληροφορίες που αφορούν το σύνολο της κλινικής δοκιμής παρέχονται στα όργανα που εποπτεύουν την κλινική δοκιμή και ότι λαμβάνονται όλα τα αναγκαία μέτρα. Ωστόσο, υπάρχει η ανοδική τάση να ξεκινούν οι κλινικές δοκιμές από χαλαρά δίκτυα επιστημόνων ή επιστημονικά ιδρύματα ενός κράτους μέλους ή σε διάφορα κράτη μέλη παράλληλα. Τα δίκτυα αυτά έχουν, σε μερικές περιπτώσεις, για πρακτικούς ή νομικούς λόγους, δυσκολίες να καθορίσουν τον ένα και μοναδικό ανάδοχο μεταξύ των αναδόχων. Τα δίκτυα αυτά ενδέχεται να έχουν, επίσης, πρακτικές ή νομικές δυσκολίες, στον σχηματισμό μιας νομικής οντότητας που θα ενεργεί ως «μοναδικός ανάδοχος». Για να ξεπεραστεί η δυσκολία αυτή και, παράλληλα, για να εξασφαλιστεί ότι δεν κινδυνεύει η αποτελεσματική εποπτεία της κλινικής δοκιμής, ο προτεινόμενος κανονισμός εισάγει την έννοια της «από κοινού αναδοχής». Στην αρχή όλοι οι από κοινού ανάδοχοι είναι αρμόδιοι για το σύνολο της κλινικής δοκιμής. Ωστόσο, ο προτεινόμενος κανονισμός επιτρέπει στους από κοινού αναδόχους να επιμερίσουν την αρμοδιότητα για τις κλινικές δοκιμές μεταξύ τους. Ακόμα κι αν οι από κοινού ανάδοχοι μοιράσουν τις αρμοδιότητες, ωστόσο, όλοι οι από κοινού ανάδοχοι παραμένουν υπεύθυνοι για τον ορισμό ενός αναδόχου που θα λάβει τα μέτρα που ζητά ένα κράτος μέλος και ο οποίος θα μπορεί να δώσει πληροφορίες για την κλινική δοκιμή στο σύνολό της. Οι υποχρεώσεις του αναδόχου είναι ανεξάρτητες από το μέρος στο οποίο είναι εγκατεστημένος ο ανάδοχος –είτε στην ΕΕ είτε σε τρίτη χώρα. Εντούτοις, αν ο ανάδοχος είναι εγκατεστημένος σε τρίτη χώρα, για να εξασφαλιστεί η αποτελεσματική εποπτεία μιας κλινικής δοκιμής, πρέπει να υπάρχει πρόσωπο αρμόδιο για την επικοινωνία σε επίπεδο ΕΕ. Η επικοινωνία με το εν λόγω πρόσωπο θεωρείται επικοινωνία με τον ανάδοχο. 3.9. αποζημίωση για αποκατάσταση ζημιασ (κεφαλαιο 12 του προτεινομενου κανονισμου) Με την οδηγία 2001/20/ΕΚ εισήχθη η έννοια της «υποχρεωτικής ασφάλισης/ αποζημίωσης». Εξαιτίας αυτής της υποχρεωτικής ασφάλισης/αποζημίωσης αυξήθηκαν σημαντικά οι δαπάνες και η διοικητική επιβάρυνση από τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, αλλά δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι αυξήθηκε ο αριθμός, ή το ποσό, των αποζημιώσεων με την έναρξη ισχύος της οδηγίας. Στον προτεινόμενο κανονισμό αναγνωρίζεται ότι οι κλινικές δοκιμές δεν συνεπάγονται, σε όλες τις περιπτώσεις, πρόσθετο κίνδυνο για τους ασθενείς σε σχέση με την αγωγή που θα δινόταν σε συνθήκες συνήθους κλινικής πρακτικής. Κατά συνέπεια, όπου δεν υπάρχει πρόσθετος κίνδυνος ή όπου ο πρόσθετος κίνδυνος είναι αμελητέος, δεν είναι αναγκαίο να υπάρχει ειδική αποζημίωση για αποκατάσταση ζημίας (είτε πρόκειται για ασφάλιση είτε για αποζημίωση) για την κλινική δοκιμή. Στις περιπτώσεις αυτές, η ασφαλιστική κάλυψη αστικής ευθύνης του ιατρού, του ιδρύματος ή του προϊόντος παρέχει επαρκή κάλυψη. Σε περιπτώσεις που μια κλινική δοκιμή συνεπάγεται πράγματι πρόσθετο κίνδυνο, ο προτεινόμενος κανονισμός υποχρεώνει τον ανάδοχο να εξασφαλίσει αποζημίωση –είτε μέσω ασφάλισης είτε μέσω μηχανισμού καταβολής αποζημιώσεων. Ως προς αυτό, ο προτεινόμενος κανονισμός επιβάλλει την υποχρέωση στα κράτη μέλη να καθιερώσουν εθνικό μηχανισμό αποζημιώσεων που θα λειτουργεί σε μη κερδοσκοπική βάση. Αυτό θα βοηθήσει ιδιαιτέρως τους μη εμπορικούς αναδόχους να αποκτήσουν κάλυψη απέναντι σε ενδεχόμενες αντισταθμίσεις. Αυτοί οι μη εμπορικοί ανάδοχοι είχαν, από την εισαγωγή –με την οδηγία 2001/20/EK– της «υποχρεωτικής ασφάλισης/αποζημίωσης», μεγάλες δυσκολίες να αποκτήσουν κάλυψη για αντιστάθμιση. 3.10. επιθεωρησεισ (κεφαλαιο 13 του προτεινομενου κανονισμου) Οι διατάξεις για τις επιθεωρήσεις βασίζονται σε μεγάλο βαθμό στην οδηγία 2001/20/EΚ. Σε ό,τι αφορά την ικανότητα επιθεώρησης, ο προτεινόμενος κανονισμός παρέχει τη νομική βάση για τη διεξαγωγή ελέγχων από το προσωπικό της Επιτροπής στα κράτη μέλη και σε τρίτες χώρες στο πλαίσιο του ενωσιακού κεκτημένου για φάρμακα προοριζόμενα για ανθρώπινη χρήση και κλινικές δοκιμές. 3.11. καταργηση πραξεων και εναρξη ισχυοσ (κεφαλαιο 19 του προτεινομενου κανονισμου) Ο προτεινόμενος κανονισμός εξετάζει τις πτυχές που ρυθμίζονται με την οδηγία 2001/20/ΕΚ. Συνεπώς, η εν λόγω οδηγία καταργείται. Για να καταστεί δυνατή η ομαλή μετάβαση από τους κανόνες της (μεταφερθείσας στο εθνικό δίκαιο) οδηγίας 2001/20/ΕΚ στον παρόντα κανονισμό, θα ισχύουν παράλληλα, για τρία χρόνια, και οι δύο κανονιστικές δέσμες μετά την ημερομηνία έναρξης εφαρμογής του παρόντος κανονισμού. Αυτό θα διευκολύνει τη μετάβαση, ιδίως για πτυχές της διαδικασίας έγκρισης. 3.12 απλουστευση των ουσιωδων κανονων για κλινικεσ δοκιμεσ με εγκεκριμενα φαρμακα και κλινικεσ δοκιμεσ χαμηλησ παρεμβασησ Ο κανονισμός για τις κλινικές δοκιμές εξετάζει δύο διακριτούς κινδύνους: τον κίνδυνο για την ασφάλεια του συμμετέχοντος στη δοκιμή και τον κίνδυνο για την αξιοπιστία των δεδομένων. Ο πρώτος κίνδυνος μπορεί να κυμαίνεται ανάλογα με ένα εύρος παραγόντων, ιδίως: · την έκταση της γνώσης και της προηγούμενης εμπειρίας που έχει αποκτηθεί από τη χρήση του φαρμάκου (ιδίως, αν το υπό έρευνα φάρμακο έχει άδεια κυκλοφορίας ή όχι στην ΕΕ)· και · το είδος της παρέμβασης (που μπορεί να κυμαίνεται από απλή αιμοληψία έως πολύπλοκη βιοψία). Η οδηγία 2001/20/ΕΚ έχει επικριθεί αυστηρά, επειδή δεν λαμβάνει υπόψη αυτές τις διαφορές ως προς τους κινδύνους. Αντιθέτως, οι υποχρεώσεις και οι περιορισμοί που καθορίζονται στην οδηγία 2001/20/ΕΚ εφαρμόζονται σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα από τον κίνδυνο για την ασφάλεια του συμμετέχοντος. Η πτυχή αυτή συζητείται εκτεταμένα στην έκθεση εκτίμησης αντικτύπου. Βάσει της εν λόγω εκτίμησης αντικτύπου, έχουν ληφθεί δεόντως υπόψη, σε όλο τον προτεινόμενο κανονισμό, πτυχές σχετικές με την αναλογικότητα των κινδύνων. 3.13. η νομικη μορφη του κανονισμου Το προτεινόμενο νομικό κείμενο έχει τη μορφή κανονισμού και αντικαθιστά την οδηγία 2001/20/ΕΚ. Η νομική μορφή του κανονισμού διασφαλίζει μια συνεκτική διαδικασία για την υποβολή των αιτήσεων έγκρισης κλινικών δοκιμών και των ουσιαστικών τροποποιήσεων τους. Πράγματι, η εμπειρία δείχνει ποιες δυσκολίες δημιουργούνται όταν τα κράτη μέλη βασίζουν, κατά τη συνεργασία τους, τη δραστηριότητά τους σε παρόμοιους αλλά διαφορετικούς εθνικούς νόμους μεταφοράς. Μόνον η νομική μορφή ενός κανονισμού εξασφαλίζει ότι τα κράτη μέλη βασίζουν την αξιολόγηση μιας αίτησης για την έγκριση κλινικής δοκιμής σε ένα πανομοιότυπο κείμενο, και όχι σε αποκλίνοντα εθνικά μέτρα εφαρμογής. Αυτό ισχύει όχι μόνο για τη συνολική διαδικασία έγκρισης αλλά και για όλα τα άλλα θέματα που εξετάζει ο παρών κανονισμός, όπως η κοινοποίηση για την ασφάλεια κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών και οι απαιτήσεις για την επισήμανση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής. Επιπλέον, από την εμπειρία φαίνεται ότι τα κράτη μέλη δεν χρησιμοποίησαν σωστά τη διαδικασία μεταφοράς στην εθνική νομοθεσία και εισήγαγαν πρόσθετες διαδικαστικές απαιτήσεις. Τέλος, η νομική μορφή του κανονισμού έχει σημαντικό απλουστευτικό αποτέλεσμα. Η αντικατάσταση μέτρων μεταφοράς σε εθνικό επίπεδο επιτρέπει στους σχετικούς συντελεστές να σχεδιάζουν και να διεξάγουν την κλινική δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων των πολυεθνικών κλινικών δοκιμών, βάσει κανονιστικού πλαισίου και όχι σε βάση «συρραφής» 27 εθνικών πλαισίων μεταφοράς στα κράτη μέλη. Παρά τη νομική μορφή του κανονισμού, ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν τομείς όπου το ρυθμιστικό πλαίσιο σε επίπεδο ΕΕ θα συνοδεύεται από εθνικούς νόμους: ως παράδειγμα αναφέρονται κανόνες για τον καθορισμό του νόμιμου εκπροσώπου του συμμετέχοντος, καθώς και ουσιώδεις κανόνες για την ευθύνη στην περίπτωση ζημιών. 3.14. αρμοδιοτητεσ, διπλη νομικη βαση και επικουρικοτητα Ο προτεινόμενος κανονισμός βασίζεται, όπως η οδηγία 2001/20/ΕΚ, στο άρθρο 114 της Συνθήκης για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΣΛΕΕ). Επιπλέον, ο προτεινόμενος κανονισμός βασίζεται στο άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ. Ο προτεινόμενος κανονισμός βασίζεται στο άρθρο 114 της ΣΛΕΕ, καθώς αποβλέπει στην εναρμόνιση του ρυθμιστικού πλαισίου για τις κλινικές δοκιμές. Επιπροσθέτως, ο προτεινόμενος κανονισμός αποβλέπει στο να συμβάλει στην εναρμόνιση των κανόνων για τα φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά, συμπεριλαμβανομένης της διάθεσής τους στην αγορά. Τέλος, ο προτεινόμενος κανονισμός αποβλέπει στην εναρμόνιση των κανόνων για τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής, ώστε να επιτρέπεται η ελεύθερη κυκλοφορία τους στην Ένωση. Σε ό,τι αφορά την εναρμόνιση των κανόνων για τις κλινικές δοκιμές, κάθε μεγάλη κλινική δοκιμή διενεργείται στην πράξη σε περισσότερα του ενός κράτη μέλη. Επιπλέον, τα αποτελέσματα που προκύπτουν από μια κλινική δοκιμή μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βάση για άλλες κλινικές δοκιμές. Για το θέμα αυτό έχει σημασία να εξασφαλιστεί ότι οι κανόνες για τα δικαιώματα και την ασφάλεια των ασθενών καθώς και για την αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των δεδομένων είναι εναρμονισμένοι ώστε να μπορούν να αναγνωριστούν σε όλη την Ένωση. Όσον αφορά την εναρμόνιση των κανόνων για τα φάρμακα γενικά, οι εναρμονισμένοι κανόνες για τις κλινικές δοκιμές δίνουν τη δυνατότητα να γίνεται αναφορά στα αποτελέσματα και στα ευρήματα των κλινικών δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων των επακόλουθων μεταβολών και επεκτάσεων της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, στις αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε ένα φάρμακο στην αγορά της Ένωσης. Σχετικά με την εναρμόνιση των κανόνων για φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής, πρέπει να υπενθυμιστεί ότι τα φάρμακα που προορίζονται για δοκιμές έρευνας και ανάπτυξης εξαιρούνται από τον κοινοτικό κώδικα για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση. Τέτοιου είδους φάρμακα μπορεί να έχουν παραχθεί σε διαφορετικό κράτος μέλος από εκείνο στο οποίο διεξάγεται η κλινική δοκιμή. Συνεπώς, τα εν λόγω προϊόντα δεν επωφελούνται από το παράγωγο δίκαιο της Ένωσης που εξασφαλίζει την ελεύθερη κυκλοφορία τους και, παράλληλα, διατηρεί υψηλό επίπεδο προστασίας της υγείας του ανθρώπου. Επιπλέον, ο προτεινόμενος κανονισμός βασίζεται στο άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ, καθώς αποσκοπεί στον καθορισμό υψηλών προτύπων ποιότητας και ασφάλειας για τα φάρμακα. Σύμφωνα με το άρθρο 168 παράγραφος 4 και το άρθρο 4 παράγραφος 2 στοιχείο ια) της ΣΛΕΕ, αυτή η αρμοδιότητα της Ένωσης είναι –όπως το άρθρο 114 της ΣΛΕΕ- επιμεριζόμενη αρμοδιότητα που ασκείται με την έκδοση του προτεινόμενου κανονισμού. Σκοπός της παρούσας πρότασης κανονισμού είναι η διαμόρφωση υψηλών προτύπων ποιότητας και ασφάλειας για τα φάρμακα με δύο τρόπους: · Εξασφαλίζεται ότι τα δεδομένα που προκύπτουν από τις κλινικές δοκιμές είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά και, συνεπώς, ότι οι αγωγές και τα φάρμακα που υποτίθεται ότι είναι «ασφαλέστερα» για τον ασθενή βασίζονται σε αξιόπιστα και ανθεκτικά κλινικά δεδομένα. Μόνον αν τα δεδομένα βάσει των οποίων λαμβάνονται οι αποφάσεις είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά, μπορούν οι ρυθμιστικές αρχές, οι επιστήμονες, οι φαρμακοβιομηχανίες και το κοινό να αποφασίζουν σωστά, ώστε να υπάρχει εγγυημένο επίπεδο ποιότητας και ασφάλειας για τα φάρμακα. Οι διατάξεις που σχετίζονται με αυτό αφορούν ιδίως τη διαδικασία χορήγησης έγκρισης, τους κανόνες διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής και, μεταξύ άλλων, τους κανόνες για την παρακολούθηση και την εποπτεία από τα κράτη μέλη. · Τίθεται ως στόχος η διαμόρφωση υψηλών προτύπων τα οποία εξασφαλίζουν την ποιότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων που χορηγούνται στους συμμετέχοντες σε μια κλινική δοκιμή (ενώ αναγνωρίζεται ότι η εξασφάλιση αυτή είναι δυνατή μόνο εντός των περιορισμών της έλλειψης γνώσεων που χαρακτηρίζει μια κλινική δοκιμή): αυτό εξασφαλίζεται, μεταξύ άλλων, με τη διαδικασία έγκρισης που θεσπίζει η παρούσα πρόταση κανονισμού, καθώς και με τους κανόνες για την παρασκευή των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών, της κοινοποίησης για την ασφάλεια και των επιθεωρήσεων. Το άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ δεν μπορεί να λειτουργήσει ως μία και μόνη νομική βάση, αλλά χρειάζεται να συμπληρωθεί με τη νομική βάση του άρθρου 114 της ΣΛΕΕ για τους ακόλουθους λόγους: · όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η πρόταση κανονισμού επιδιώκει ισότιμα τόσο την καθιέρωση και λειτουργία της εσωτερικής αγοράς όσο και τη διαμόρφωση υψηλών προτύπων για την ποιότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων· · η πρόταση κανονισμού επιδιώκει τη διαμόρφωση υψηλών προτύπων όσον αφορά την ποιότητα και την ασφάλεια, αλλά επίσης και όσον αφορά την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση: εξασφαλίζει ότι, από πλευράς ασφάλειας, οι συμμετέχοντες σε μια κλινική δοκιμή μπορούν να λαμβάνουν αποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή. Αποσκοπεί, επίσης, στο να εξασφαλίσει ότι τα δεδομένα που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά, όχι μόνο όσον αφορά την ποιότητα και την ασφάλεια αλλά και όσον αφορά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Ωστόσο, αυτή η πτυχή της αποτελεσματικότητας δεν περιλαμβάνεται σαφώς στο άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ. Αυτή η πτυχή της δημόσιας υγείας εξετάζεται μάλλον στο άρθρο 114 παράγραφος 3 της ΣΛΕΕ (υψηλό επίπεδο προστασίας). Τέτοιες καταστάσεις δεν είχαν αντιμετωπιστεί ικανοποιητικά έως την έναρξη ισχύος της οδηγίας 2001/20/ΕΚ. Οι νομοθετικές, κανονιστικές και διοικητικές διατάξεις διέφεραν από το ένα κράτος μέλος στο άλλο. Οι διαφορές αυτές ανάγκασαν τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου να προσαρμόζουν ανάλογα τις αιτήσεις τους για τη θέση σε κυκλοφορία στην αγορά. Αποτελούσαν, επίσης, εμπόδιο για τη διανομή των εν λόγω προϊόντων. Αυτό είχε άμεσο αντίκτυπο στην ολοκλήρωση και λειτουργία της εσωτερικής αγοράς. Η νομοθεσία της ΕΕ για τις κλινικές δοκιμές επιχειρεί να ανταποκριθεί στην ανάγκη αυτή. Καθορίζει, σε επίπεδο Ένωσης, τους διαδικαστικούς κανόνες που πρέπει να τηρούνται για πτυχές, όπως η έγκριση και η διεξαγωγή των κλινικών δοκιμών, η κοινοποίηση της ασφάλειας, η παρασκευή και η επισήμανση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε μια κλινική δοκιμή. Για τη ρύθμιση των θεμάτων που αφορούν τις κλινικές δοκιμές, η Ένωση ασκεί επιμερισμένη αρμοδιότητα σύμφωνα με το άρθρο 4 παράγραφος 2 της ΣΛΕΕ. Οποιαδήποτε αλλαγή στους κανόνες αυτούς από τα κράτη μέλη θα ερχόταν σε αντίθεση με τις απαιτήσεις της Συνθήκης, αφού μόνο η Ένωση μπορεί να τους αλλάξει. Βάσει αυτών, για τη ρύθμιση των κλινικών δοκιμών, η Συνθήκη θέτει όρια όσον αφορά την εναρμόνιση των δεοντολογικών πτυχών που άπτονται της έγκρισης και της ρύθμισης των κλινικών δοκιμών. Οι δεοντολογικές πτυχές αφορούν, ιδίως, την ανάγκη για «εν επιγνώσει συναίνεση» από τον συμμετέχοντα ή τον νόμιμο εκπρόσωπό του. Ανεξάρτητα από τον κίνδυνο που μπορεί να ενέχει μια κλινική δοκιμή για τον συμμετέχοντα, το γεγονός και μόνο ότι η θεραπεία είναι μέρος ενός πειράματος καθιστά αναγκαία –από δεοντολογική άποψη- την απόκτηση εν επιγνώσει συναίνεσης του συμμετέχοντος στη δοκιμή. Γι’ αυτό, οι πτυχές της αξιολόγησης που αφορούν την «εν επιγνώσει συναίνεση» δεν αποτελούν μέρος της συνεργασίας των κρατών μελών, αλλά αξιολογούνται από κάθε κράτος μέλος ξεχωριστά. Υπάρχουν επίσης αρκετές πτυχές εγγενώς εθνικής φύσης, συγκεκριμένα: · κανόνες για τον προσδιορισμό του «νόμιμου εκπροσώπου» ενός συμμετέχοντος που δεν μπορεί να δώσει εν επιγνώσει συναίνεση (για παράδειγμα, επειδή είναι παιδί): οι κανόνες αυτοί διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό στην ΕΕ, ανάλογα με την εθνική παράδοση και τις πρακτικές· · οι κανόνες για την έκταση και τις προϋποθέσεις της ευθύνης για τις ζημίες που υπέστη κάποιος συμμετέχων: οι κανόνες αυτοί είναι βαθειά ριζωμένοι στο εθνικό αστικό δίκαιο για την ιατρική ευθύνη. Αυτό ισχύει όχι μόνο για τον βαθμό αμέλειας (π.χ. ανυπαίτια ή αντικειμενική ευθύνη) αλλά και για τους κανόνες που αφορούν το βάρος της αποδείξεως και τον υπολογισμό της έκτασης της ζημίας. Κατά συνέπεια, ενώ η ρύθμιση των κλινικών δοκιμών και, ιδίως, η αναθεώρηση της οδηγίας 2001/20/ΕΚ, είναι συμβατές με την αρχή της επικουρικότητας, οι Συνθήκες θέτουν όρια τα οποία πρέπει να γίνουν σεβαστά. 4. ΔΗΜΟΣΙΟΝΟΜΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ Οι δημοσιονομικές επιπτώσεις της παρούσας πρότασης είναι οι εξής: · κόστος των βάσεων δεδομένων (εφάπαξ δαπάνες και δαπάνες συντήρησης)· · προσωπικό της Επιτροπής για τη διαχείριση της λειτουργίας του κανονισμού· · κόστος συνεδριάσεων των κρατών μελών για να εξασφαλιστεί ότι η διαδικασία έγκρισης που προβλέπεται στον κανονισμό λειτουργεί σωστά· · έξοδα προσωπικού της Επιτροπής και άλλα για τη διεξαγωγή ελέγχων και επιθεωρήσεων της Ένωσης Λεπτομερή στοιχεία για το κόστος περιέχονται στο νομοθετικό δημοσιονομικό δελτίο. Στην έκθεση εκτίμησης αντικτύπου περιέχεται επίσης διεξοδική ανάλυση του κόστους. Τα έξοδα θα καλύπτονται από τον προϋπολογισμό που προβλέπεται για το πρόγραμμα «Υγεία για την Ανάπτυξη» 2014-2020 2012/0192 (COD) Πρόταση ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ για τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων που προορίζονται για τον άνθρωπο και για την κατάργηση της οδηγίας 2001/20/ΕΚ (Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ) ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ, Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης, και ιδίως το άρθρο 114 και το άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ), Έχοντας υπόψη την πρόταση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής[13], Κατόπιν διαβίβασης του σχεδίου νομοθετικής πράξης στα εθνικά κοινοβούλια, Έχοντας υπόψη τη γνώμη της Ευρωπαϊκής Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής[14], Έχοντας υπόψη τη γνώμη της Επιτροπής των Περιφερειών[15], Ύστερα από διαβούλευση με τον Ευρωπαίο Επόπτη Προστασίας Δεδομένων[16], Αποφασίζοντας σύμφωνα με τη συνήθη νομοθετική διαδικασία[17], Εκτιμώντας τα ακόλουθα: (1) Σε μια κλινική δοκιμή η ασφάλεια και τα δικαιώματα των συμμετεχόντων πρέπει να προστατεύονται και τα στοιχεία που προκύπτουν να είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά. (2) Για να είναι δυνατός ο ανεξάρτητος έλεγχος της τήρησης των εν λόγω αρχών, μια κλινική δοκιμή πρέπει να υπόκειται σε προέγκριση. (3) Ο υπάρχων ορισμός της κλινικής δοκιμής, όπως περιέχεται στην οδηγία 2001/20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 4ης Απριλίου 2001, για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών όσον αφορά την εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο[18] θα πρέπει να αποσαφηνιστεί. Για τον σκοπό αυτό, η έννοια της κλινικής δοκιμής θα πρέπει να οριστεί επακριβώς με την εισαγωγή ευρύτερης έννοιας της «κλινικής μελέτης», της οποίας η κλινική δοκιμή αποτελεί κατηγορία. Η εν λόγω κατηγορία θα πρέπει να οριστεί με βάση ειδικά κριτήρια. Η προσέγγιση αυτή λαμβάνει υπόψη τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές και είναι σύμφωνη με τη νομοθεσία που διέπει τα φάρμακα, η οποία βασίζεται στη διάκριση «κλινικής δοκιμής» και «μη παρεμβατικής μελέτης». (4) Η οδηγία 2001/20/ΕΚ είχε σκοπό την απλούστευση και εναρμόνιση των διοικητικών διατάξεων που διέπουν τις κλινικές δοκιμές στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Ωστόσο, η εμπειρία δείχνει ότι μόνο μερικώς επιτεύχθηκε η εναρμόνιση των ρυθμίσεων για τις κλινικές δοκιμές. Αυτό καθιστά ιδιαίτερα δύσκολη τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής σε πολλά κράτη μέλη. Από τις επιστημονικές εξελίξεις, ωστόσο, φαίνεται ότι οι μελλοντικές κλινικές δοκιμές θα στοχεύουν περισσότερο σε ειδικές κατηγορίες ασθενών, όπως υποσύνολα που προσδιορίζονται βάσει γονιδιακών πληροφοριών. Για να συμπεριληφθεί επαρκής αριθμός ασθενών σε τέτοιου είδους δοκιμές, ενδέχεται να χρειάζεται συμμετοχή από πολλά, αν όχι από όλα, τα κράτη μέλη. Οι νέες διαδικασίες έγκρισης των κλινικών δοκιμών πρέπει να ενθαρρύνουν τη συμπερίληψη όσο το δυνατόν περισσότερων κρατών μελών. Συνεπώς, για να απλουστευτούν οι διαδικασίες υποβολής μιας αίτησης, πρέπει να αποφευχθεί η παράλληλη υποβολή ταυτόσημων σε μεγάλο βαθμό πληροφοριών και να αντικατασταθεί από την υποβολή μιας αίτησης μέσω μιας και μόνο πύλης υποβολής για όλα τα οικεία κράτη μέλη. (5) Η εμπειρία από την οδηγία 2001/20/ΕΚ έδειξε επίσης ότι ο σκοπός της απλούστευσης και της εναρμόνισης των διοικητικών διατάξεων που διέπουν τις κλινικές δοκιμές στην Ένωση δεν μπορεί να επιτευχθεί με μια νομοθετική πράξη, όπως η οδηγία, αλλά μπορεί να επιτευχθεί μόνο με έναν κανονισμό. Μόνον η νομική μορφή ενός κανονισμού εξασφαλίζει ότι τα κράτη μέλη βασίζουν την αξιολόγηση μιας αίτησης για την έγκριση διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής σε ταυτόσημα κριτήρια, και όχι σε αποκλίνοντα μέτρα εθνικής εφαρμογής. Αυτό ισχύει όχι μόνο για τη συνολική διαδικασία έγκρισης αλλά και για όλα τα άλλα θέματα που εξετάζει ο παρών κανονισμός, όπως η κοινοποίηση για την ασφάλεια κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών και οι απαιτήσεις για την επισήμανση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής. (6) Τα οικεία κράτη μέλη θα πρέπει να συνεργάζονται στην αξιολόγηση μιας αίτησης έγκρισης για τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής. Η συνεργασία αυτή δεν μπορεί να περιλαμβάνει πτυχές εγγενώς εθνικές ούτε δεοντολογικές πτυχές μιας κλινικής δοκιμής, όπως η εν επιγνώσει συναίνεση. (7) Η διαδικασία θα πρέπει να είναι ευέλικτη και αποτελεσματική, ώστε να αποφεύγονται οι διοικητικές καθυστερήσεις για την έναρξη της κλινικής δοκιμής. (8) Τα χρονοδιαγράμματα για την αξιολόγηση του φακέλου μιας αίτησης για την έγκριση κλινικών δοκιμών θα πρέπει να επαρκούν για την αξιολόγηση του φακέλου και, παράλληλα, να διασφαλίζουν την ταχεία πρόσβαση σε νέες, καινοτομικές αγωγές και να εγγυώνται ότι η Ένωση παραμένει ελκυστικό μέρος για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών. Με βάση αυτά, η οδηγία 2001/20/ΕΚ εισήγαγε την έννοια της σιωπηρούς έγκρισης. Η έννοια αυτή θα πρέπει να εξακολουθήσει να υφίσταται, ώστε να εξασφαλιστεί ότι τηρούνται τα χρονοδιαγράμματα. Στην περίπτωση εκδήλωσης μιας κρίσης στον τομέα της δημόσιας υγείας, τα κράτη μέλη θα πρέπει να έχουν τη δυνατότητα ταχείας αξιολόγησης και έγκρισης της αίτησης για την έγκριση κλινικής δοκιμής. Συνεπώς, δεν θα πρέπει να καθορίζονται ελάχιστες προθεσμίες για την έγκριση κλινικής δοκιμής. (9) Ο κίνδυνος για την ασφάλεια του συμμετέχοντος σε μια κλινική δοκιμή απορρέει κυρίως από δύο πηγές: το υπό έρευνα φάρμακο και την παρέμβαση. Πολλές κλινικές δοκιμές, ωστόσο, δημιουργούν έναν ελάχιστο πρόσθετο κίνδυνο για την ασφάλεια του συμμετέχοντος σε σχέση με τη συνήθη κλινική πρακτική. Αυτό συμβαίνει ιδίως όταν το υπό έρευνα φάρμακο καλύπτεται από άδεια κυκλοφορίας (π.χ. η ποιότητα, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα έχουν ήδη αξιολογηθεί κατά τη διαδικασία της άδειας κυκλοφορίας) και όταν η παρέμβαση δημιουργεί μόνο πολύ περιορισμένο πρόσθετο κίνδυνο στον ασθενή σε σύγκριση με τη συνήθη κλινική πρακτική. Αυτές οι «κλινικές δοκιμές χαμηλής παρέμβασης» έχουν συχνά πολύ μεγάλη σημασία για την αξιολόγηση των συνήθων φαρμακευτικών αγωγών και διαγνώσεων, βελτιστοποιούν τη χρήση των φαρμάκων και, συνεπώς, συμβάλλουν σε δημόσια υγεία υψηλού επιπέδου. Θα πρέπει να υπόκεινται σε λιγότερο αυστηρούς κανόνες, όπως συντομότερες προθεσμίες έγκρισης. (10) Η αξιολόγηση της αίτησης για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής θα πρέπει να εξετάζει ιδίως τα προσδοκώμενα θεραπευτικά οφέλη και τα οφέλη για τη δημόσια υγεία («σπουδαιότητα») καθώς και τον κίνδυνο και τις δυσάρεστες επιπτώσεις για τον συμμετέχοντα. Ως προς τη σπουδαιότητα, πολλές πτυχές θα πρέπει να ληφθούν υπόψη, συμπεριλαμβανομένου του αν οι κλινικές δοκιμές έχουν προταθεί ή επιβληθεί από τις ρυθμιστικές αρχές που είναι επιφορτισμένες με την αξιολόγηση ενός φαρμάκου και την άδεια για τη θέση σε κυκλοφορία του εν λόγω φαρμάκου στην αγορά (11) Η διαδικασία έγκρισης θα πρέπει να δίνει τη δυνατότητα αναστολής της αξιολόγησης, ώστε να έχει τη δυνατότητα ο ανάδοχος να εξετάσει θέματα ή σχόλια που προκύπτουν κατά την αξιολόγηση του φακέλου της αίτησης. Για τη μέγιστη διάρκεια της αναστολής θα πρέπει να συνεκτιμάται αν η κλινική δοκιμή είναι κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης ή όχι. Επιπλέον, θα πρέπει να εξασφαλιστεί ότι, ύστερα από το τέλος της αναστολής, υπάρχει πάντα επαρκής χρόνος για την αξιολόγηση των πρόσθετων πληροφοριών που υποβλήθηκαν. (12) Ορισμένες πτυχές σε μια αίτηση για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής αφορούν ζητήματα εγγενώς εθνικής φύσης ή δεοντολογικές πτυχές μιας κλινικής δοκιμής. Τα ζητήματα αυτά δεν θα πρέπει να αξιολογηθούν σε συνεργασία όλων των οικείων κρατών μελών. (13) Η έγκριση για τη διεξαγωγή κλινικής δοκιμής θα πρέπει να εξετάζει όλες τις πτυχές που αφορούν την προστασία του συμμετέχοντος και την αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των δεδομένων. Η άδεια για τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής θα πρέπει, συνεπώς, να περιέχεται σε μία μόνο διοικητική απόφαση του οικείου κράτους μέλους. (14) Θα πρέπει να επαφίεται στο οικείο κράτος μέλος ο ορισμός του κατάλληλου οργανισμού ή οργανισμών που θα ασχοληθούν με την αξιολόγηση. Η εν λόγω απόφαση είναι θέμα εσωτερικής οργάνωσης κάθε κράτους μέλους. Τα κράτη μέλη θα πρέπει να εξασφαλίζουν, κατά τον προσδιορισμό του κατάλληλου οργανισμού ή οργανισμών, αν θα συμμετάσχουν μη ειδικοί και ασθενείς. Επίσης, θα πρέπει να εγγυώνται την ύπαρξη της αναγκαίας εμπειρογνωμοσύνης. Σε κάθε περίπτωση πάντως και σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές, η αξιολόγηση θα πρέπει να γίνεται από κοινού από εύλογο αριθμό ατόμων που έχουν όλα τα προσόντα και την πείρα που είναι αναγκαία. Τα πρόσωπα που αξιολογούν την αίτηση θα πρέπει να είναι ανεξάρτητα από τον ανάδοχο, το ίδρυμα του κέντρου δοκιμών και τους εμπλεκόμενους ερευνητές, καθώς και ανεπηρέαστα από οποιαδήποτε άλλη αθέμιτη επιρροή. (15) Στην πράξη, κατά την υποβολή μιας αίτησης για την έγκριση διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής, οι ανάδοχοι δεν έχουν πάντα πλήρη βεβαιότητα για τα κράτη μέλη στα οποία ενδέχεται να διεξαχθεί μια κλινική δοκιμή. Θα πρέπει να είναι δυνατόν για τους αναδόχους να υποβάλουν μια αίτηση αποκλειστικά και μόνο βάσει των εγγράφων που αξιολογούνται από κοινού από εκείνα τα κράτη μέλη στα οποία θα μπορούσε να διεξαχθεί η κλινική δοκιμή. (16) Θα πρέπει να επιτραπεί στον ανάδοχο να αποσύρει την αίτηση για την έγκριση της διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής. Για να εξασφαλιστεί η αξιόπιστη λειτουργία της διαδικασίας αξιολόγησης, ωστόσο, η αίτηση για την έγκριση μιας κλινικής δοκιμής θα πρέπει να αποσύρεται μόνο για ολόκληρη την κλινική δοκιμή. Ο ανάδοχος θα πρέπει να μπορεί να υποβάλει νέα αίτηση για την έγκριση μιας κλινικής δοκιμής μετά την απόσυρση μιας αίτησης. (17) Στην πράξη, για να καταστεί δυνατή η επίτευξη των στόχων της επιλογής συμμετεχόντων ή για άλλους λόγους, οι ανάδοχοι ενδέχεται να ενδιαφέρονται να επεκτείνουν την κλινική δοκιμή σε πρόσθετα κράτη μέλη μετά την αρχική έγκριση διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής. Θα πρέπει να προβλεφθεί η ύπαρξη εγκριτικού μηχανισμού ώστε να επιτρέπεται η επέκταση αυτή και να αποφεύγεται παράλληλα η επαναξιολόγηση της αίτησης από όλα τα οικεία κράτη μέλη που συμμετείχαν στην αρχική έγκριση της κλινικής δοκιμής. (18) Οι κλινικές δοκιμές συνήθως υπόκεινται σε πολλές τροποποιήσεις μετά την έγκρισή τους. Οι τροποποιήσεις αυτές ενδέχεται να αφορούν τη διεξαγωγή, τον σχεδιασμό, τη μεθοδολογία, το υπό έρευνα φάρμακο ή το συγχορηγούμενο φάρμακο ή τον ερευνητή ή το κέντρο δοκιμών. Όταν οι εν λόγω τροποποιήσεις έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην ασφάλεια ή τα δικαιώματα των συμμετεχόντων ή στην αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή, θα πρέπει να υπόκεινται σε εγκριτική διαδικασία παρόμοια με τη διαδικασία αρχικής έγκρισης. (19) Το περιεχόμενο του φακέλου της αίτησης για την έγκριση μιας κλινικής δοκιμής θα πρέπει να εναρμονιστεί, ώστε να εξασφαλιστεί ότι όλα τα κράτη μέλη έχουν τις ίδιες διαθέσιμες πληροφορίες και για να απλουστευτεί η διαδικασία αίτησης για κλινικές δοκιμές. (20) Για να αυξηθεί η διαφάνεια στον τομέα των κλινικών δοκιμών, τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών που υποβάλλονται για την υποστήριξη μιας αίτησης θα πρέπει να βασίζονται μόνο στις κλινικές δοκιμές που καταγράφονται σε βάση δεδομένων στην οποία υπάρχει δημόσια πρόσβαση. (21) Εναπόκειται στα κράτη μέλη να ορίσουν τις γλωσσικές απαιτήσεις για τον φάκελο της αίτησης. Για να εξασφαλιστεί ότι η αξιολόγηση της αίτησης έγκρισης μιας κλινικής δοκιμής διεκπεραιώνεται ομαλά, τα κράτη μέλη θα θεωρήσουν ότι αποδέχονται μια κατανοητή από όλους γλώσσα στον ιατρικό τομέα ως τη γλώσσα της τεκμηρίωσης που δεν απευθύνεται στον συμμετέχοντα. (22) Η ανθρώπινη αξιοπρέπεια και το δικαίωμα στην ακεραιότητα του προσώπου αναγνωρίζονται στον Χάρτη των Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Ειδικότερα, σύμφωνα με τον Χάρτη, δεν μπορεί να γίνεται παρέμβαση στο πεδίο της βιολογίας και της ιατρικής χωρίς ελεύθερη και εν επιγνώσει συναίνεση του ενδιαφερόμενου προσώπου. Στην οδηγία 2001/20/ΕΚ περιέχεται εκτεταμένο σύνολο κανόνων για την προστασία των συμμετεχόντων στις δοκιμές. Οι κανόνες αυτοί πρέπει να διατηρηθούν. Σχετικά με τους κανόνες που αφορούν τον ορισμό του νόμιμου εκπροσώπου των ανίκανων προς δικαιοπραξία προσώπων και των ανηλίκων, οι κανόνες αυτοί διαφέρουν μεταξύ των κρατών μελών. Θα πρέπει, συνεπώς, τα κράτη μέλη να καθορίσουν τον νόμιμο εκπρόσωπο των ανίκανων προς δικαιοπραξία προσώπων και ανηλίκων. (23) Ο παρών κανονισμός θα πρέπει να παρέχει σαφείς κανόνες για την εν επιγνώσει συναίνεση σε καταστάσεις εκτάκτου ανάγκης, όπου στην πράξη δεν είναι δυνατόν να υπάρξει εν επιγνώσει συναίνεση. Τέτοιες καταστάσεις αφορούν περιπτώσεις κατά τις οποίες, παραδείγματος χάριν, ο ασθενής αντιμετωπίζει μια αιφνίδια κλινική κατάσταση που απειλεί τη ζωή εξαιτίας πολλαπλών τραυμάτων, εγκεφαλικών επεισοδίων ή επεισοδίων καρδιακής προσβολής, που απαιτούν άμεση ιατρική παρέμβαση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μπορεί να είναι σκόπιμη η παρέμβαση στο πλαίσιο, ήδη εγκεκριμένης, κλινικής δοκιμής που βρίσκεται σε εξέλιξη. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, σε ασθενείς με απώλεια συνείδησης και ελλείψει ενός άμεσα παρόντος νομικού εκπροσώπου, δεν είναι δυνατόν να ληφθεί η εν επιγνώσει συναίνεση πριν απο την παρέμβαση. Επομένως, ο κανονισμός θα πρέπει να προβλέπει σαφείς κανόνες σύμφωνα με τους οποίους οι εν λόγω ασθενείς μπορούν να συμμετέχουν στην κλινική δοκιμή υπό πολύ αυστηρές προϋποθέσεις. Επιπλέον, η εν λόγω κλινική δοκιμή θα πρέπει να αφορά άμεσα την κλινική κατάσταση στην οποία οφείλεται η αδυναμία του ασθενούς να δώσει εν επιγνώσει συναίνεση. Πρέπει να γίνεται σεβαστή οποιαδήποτε αντίρρηση που έχει προηγουμένως εκφράσει ο ασθενής, ενώ θα πρέπει να επιδιώκεται να ληφθεί η εν επιγνώσει συναίνεση του συμμετέχοντος το ταχύτερο δυνατό. (24) Σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές, η ελεύθερη και εν επιγνώσει συναίνεση του συμμετέχοντος θα πρέπει να γίνεται γραπτώς, εκτός από εξαιρετικές περιστάσεις. Θα πρέπει να βασίζεται σε πληροφορίες σαφείς, σχετικές με το θέμα και κατανοητές από τον συμμετέχοντα στη δοκιμή. (25) Για να μπορέσουν οι ασθενείς να αξιολογήσουν τις δυνατότητες συμμετοχής τους σε μια κλινική δοκιμή και να επιτρέψουν την αποτελεσματική εποπτεία μιας κλινικής δοκιμής από το οικείο κράτος μέλος, θα πρέπει να γνωστοποιούνται η έναρξη της κλινικής δοκιμής, το τέλος της διαδικασίας επιλογής των συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή και το τέλος της κλινικής δοκιμής. Σύμφωνα με τα διεθνή πρότυπα, τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής θα πρέπει να αναφέρονται στις αρμόδιες αρχές εντός ενός έτους από το τέλος της κλινικής δοκιμής. (26) Για να μπορέσει ο ανάδοχος να αξιολογήσει όλες τις δυνητικά χρήσιμες πληροφορίες για την ασφάλεια, ο ερευνητής θα πρέπει να αναφέρει σ’ αυτόν όλα τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα. (27) Ο ανάδοχος θα πρέπει να αξιολογήσει τις πληροφορίες που έλαβε από τον ερευνητή και να αναφέρει στον Οργανισμό τις πληροφορίες για την ασφάλεια από σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που συνιστούν εικαζόμενες απροσδόκητες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. (28) Ο Οργανισμός θα πρέπει να διαβιβάσει τις πληροφορίες αυτές στα κράτη μέλη ώστε να τις αξιολογήσουν. (29) Τα μέλη της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Καταχώριση των Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (ICH) συμφώνησαν σχετικά με ένα λεπτομερές σύνολο κατευθυντήριων γραμμών για την ορθή κλινική πρακτική που αποτελούν πλέον ένα διεθνώς αποδεκτό πρότυπο για τον σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή και την κοινοποίηση των κλινικών δοκιμών, σε συνέπεια με τις αρχές που προέρχονται από τη δήλωση του Ελσίνκι της Παγκόσμιας Ιατρικής Ένωσης. Κατά τον σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή και την κοινοποίηση των κλινικών δοκιμών μπορεί να προκύψουν ζητήματα ως προς το ενδεικνυόμενο επίπεδο ποιότητας. Στην περίπτωση αυτή, οι κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH) που αφορούν την ορθή κλινική πρακτική πρέπει να χρησιμοποιούνται ως οδηγός για την εφαρμογή των κανόνων που ορίζονται στον παρόντα κανονισμό, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν άλλες οδηγίες εκδοθείσες από την Επιτροπή και ότι αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές δεν είναι αντίθετες με τον παρόντα κανονισμό. (30) Η διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς από τον ανάδοχο, ώστε να εξασφαλίζεται η αξιοπιστία και η ανθεκτικότητα των αποτελεσμάτων. Η παρακολούθηση μπορεί, επίσης, να συμβάλει στην ασφάλεια του συμμετέχοντος, λαμβανομένων υπόψη των χαρακτηριστικών της κλινικής δοκιμής, και στον σεβασμό των θεμελιωδών δικαιωμάτων των συμμετεχόντων. Κατά τον καθορισμό της έκτασης της παρακολούθησης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα χαρακτηριστικά της κλινικής δοκιμής. (31) Τα άτομα που εμπλέκονται στη διεξαγωγή της κλινικής δοκιμής, ιδίως οι ερευνητές και το λοιπό υγειονομικό προσωπικό, θα πρέπει να έχουν επαρκή ειδίκευση για την εκτέλεση των καθηκόντων τους σε μια κλινική δοκιμή και οι εγκαταστάσεις στις οποίες διεξάγεται η κλινική δοκιμή πρέπει να είναι κατάλληλες για την κλινική δοκιμή. (32) Ανάλογα με τις περιστάσεις της κλινικής δοκιμής, θα πρέπει να είναι δυνατόν να ιχνηλατούνται τα υπό έρευνα φάρμακα και ορισμένα συγχορηγούμενα φάρμακα, ώστε να εξασφαλίζεται η ασφάλεια των συμμετεχόντων και η αξιοπιστία και η ανθεκτικότητα των δεδομένων. Για τους ίδιους λόγους, τα εν λόγω προϊόντα θα πρέπει να καταστρέφονται, αν χρειαστεί, και, ανάλογα με τις περιστάσεις της κλινικής δοκιμής, να υπόκεινται σε ειδικές συνθήκες αποθήκευσης. (33) Στη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής μπορεί να έρθουν σε γνώση του αναδόχου σοβαρές παραβιάσεις των κανόνων διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής. Αυτό θα πρέπει να αναφερθεί στα οικεία κράτη μέλη, ώστε να λάβουν μέτρα, αν χρειαστεί. (34) Εκτός από την κοινοποίηση των εικαζόμενων απροσδόκητων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, μπορεί να υπάρχουν άλλα συμβάντα που είναι σημαντικά για την ισορροπία οφελών-κινδύνου και τα οποία θα πρέπει να κοινοποιούνται έγκαιρα στα οικεία κράτη μέλη. (35) Όταν απροσδόκητα συμβάντα απαιτούν επείγουσα τροποποίηση μιας κλινικής δοκιμής, ο ανάδοχος και ο ερευνητής θα πρέπει να μπορούν να λαμβάνουν επείγοντα μέτρα ασφάλειας χωρίς να περιμένουν προέγκριση. (36) Για να εξασφαλιστεί η συμμόρφωση της διεξαγωγής της κλινικής δοκιμής με το πρωτόκολλο και για να μπορούν οι ερευνητές να είναι ενημερωμένοι για τα υπό έρευνα φάρμακα που χορηγούν, ο ανάδοχος θα πρέπει να προμηθεύσει τους ερευνητές με ένα φυλλάδιο του ερευνητή. (37) Οι πληροφορίες που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή θα πρέπει να καταγράφονται, να αποτελούν αντικείμενο χειρισμού και να αποθηκεύονται κατάλληλα, ώστε να διασφαλίζονται τα δικαιώματα και η ασφάλεια του συμμετέχοντος, η ανθεκτικότητα και η αξιοπιστία των δεδομένων που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή, η ακριβής κοινοποίηση και ερμηνεία, η αποτελεσματική παρακολούθηση από τον ανάδοχο και η αποτελεσματική επιθεώρηση από τα κράτη μέλη ή την Επιτροπή. (38) Για να είναι δυνατή η απόδειξη της συμμόρφωσης με το πρωτόκολλο και με τον παρόντα κανονισμό, ο ανάδοχος και ο ερευνητής θα πρέπει να φυλάσσουν τον κύριο φάκελο της κλινικής δοκιμής που περιέχει τη σχετική τεκμηρίωση, ώστε να είναι δυνατή η αποτελεσματική εποπτεία (παρακολούθηση από τον ανάδοχο και επιθεώρηση από τα κράτη μέλη και την Επιτροπή). Ο κύριος φάκελος της κλινικής δοκιμής θα πρέπει να αρχειοθετείται σωστά, ώστε να είναι δυνατή η εποπτεία μετά το τέλος της κλινικής δοκιμής. (39) Τα φάρμακα που προορίζονται για δοκιμές έρευνας και ανάπτυξης δεν εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση[19]. Τέτοιου είδους φάρμακα περιλαμβάνουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής. Αυτά θα πρέπει να καλύπτονται από ειδικούς κανόνες λαμβανομένων υπόψη των ιδιαιτεροτήτων τους. Κατά τον καθορισμό αυτών των κανόνων, θα πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ των υπό έρευνα φαρμάκων (το υπό δοκιμή προϊόν και τα προϊόντα αναφοράς του, του εικονικού σκευάσματος συμπεριλαμβανομένου) και των συγχορηγούμενων φαρμάκων (φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής αλλά όχι ως υπό έρευνα φάρμακα), όπως είναι αυτά που χρησιμοποιούνται για τη βασική θεραπευτική αγωγή, οι παράγοντες πρόκλησης, η θεραπεία διάσωσης ή χρησιμοποιούνται για την αποτίμηση των σημείων κατάληξης σε μια κλινική δοκιμή. Τα συγχορηγούμενα φάρμακα δεν μπορούν να περιλαμβάνουν ταυτόχρονη χορήγηση άλλου φαρμάκου, δηλαδή φαρμάκου που δεν έχει σχέση με την κλινική δοκιμή και δεν αφορά τον σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής. (40) Για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια του συμμετέχοντος και η αξιοπιστία και η ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν από μια κλινική δοκιμή και για να είναι δυνατή η διανομή των υπό έρευνα φαρμάκων και των συγχορηγούμενων φαρμάκων σε κέντρα κλινικών δοκιμών σε όλη την Ένωση, θα πρέπει να καθοριστούν κανόνες για την παρασκευή και την εισαγωγή των υπό έρευνα και συγχορηγούμενων φαρμάκων. Όπως ήδη ισχύει για την οδηγία 2001/20/ΕΚ, οι εν λόγω κανόνες θα πρέπει να αντανακλούν τους υπάρχοντες κανόνες ορθής παρασκευαστικής πρακτικής για τα προϊόντα που καλύπτονται από την οδηγία 2001/83/ΕΚ. Σε ορισμένες ειδικές περιπτώσεις, θα πρέπει να επιτρέπονται παρεκκλίσεις από τους εν λόγω κανόνες, ώστε να διευκολύνεται η διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής. Συνεπώς, οι εφαρμοστέοι κανόνες θα πρέπει να επιτρέπουν κάποια ευελιξία, υπό την προϋπόθεση ότι δεν διακινδυνεύεται η ασφάλεια του συμμετέχοντος ή η αξιοπιστία και η ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν στην κλινική δοκιμή. (41) Τα υπό έρευνα και συγχορηγούμενα φάρμακα θα πρέπει να έχουν την κατάλληλη επισήμανση, ώστε να εξασφαλίζεται η ασφάλεια του συμμετέχοντος και η αξιοπιστία και η ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν σε μια κλινική δοκιμή και να καταστεί δυνατή η διανομή των εν λόγω προϊόντων σε κέντρα κλινικών δοκιμών σε όλη την Ένωση. Οι κανόνες για την επισήμανση θα πρέπει να προσαρμόζονται στους κινδύνους για την ασφάλεια του συμμετέχοντος και την αξιοπιστία και τη σταθερότητα των στοιχείων που προκύπτουν από μια κλινική δοκιμή. Στις περιπτώσεις που το υπό έρευνα ή συγχορηγούμενο φάρμακο έχει ήδη τεθεί σε κυκλοφορία στην αγορά ως εγκεκριμένο φάρμακο σύμφωνα με την οδηγία 2001/83/ΕΚ, δεν θα πρέπει κατά κανόνα να απαιτείται πρόσθετη επισήμανση για τις ανοικτές δοκιμές. Επιπλέον, υπάρχουν ειδικά προϊόντα, όπως τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται ως διαγνωστικά υπό έρευνα φάρμακα, για τα οποία οι γενικοί κανόνες για την επισήμανση δεν είναι κατάλληλοι λόγω του ιδιαίτερα ελεγχόμενου πλαισίου της χρήσης των ραδιοφαρμάκων στις κλινικές δοκιμές. (42) Για να υπάρξει σαφής διαχωρισμός των αρμοδιοτήτων, η οδηγία 2001/20/ΕΚ εισήγαγε την έννοια του «αναδόχου» μιας κλινικής δοκιμής, σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές. Η έννοια αυτή θα πρέπει να διατηρηθεί. (43) Στην πράξη, μπορεί να υπάρχουν χαλαρά, άτυπα δίκτυα ερευνητών ή ερευνητικών ιδρυμάτων που διεξάγουν από κοινού μια κλινική δοκιμή. Τα εν λόγω δίκτυα θα πρέπει να είναι σε θέση να αναλαμβάνουν από κοινού ως ανάδοχοι μια κλινική δοκιμή. Για να μην εξασθενίσει η έννοια της αρμοδιότητας για μια κλινική δοκιμή, όταν μια κλινική δοκιμή έχει πολλούς αναδόχους, όλοι θα πρέπει να υπόκεινται στις υποχρεώσεις του αναδόχου δυνάμει του παρόντος κανονισμού. Ωστόσο, οι από κοινού ανάδοχοι θα πρέπει να είναι σε θέση να μοιράσουν τις ευθύνες του αναδόχου με συμβατική συμφωνία. (44) Ο ανάδοχος μιας κλινικής δοκιμής μπορεί να είναι εγκατεστημένος σε μια τρίτη χώρα. Για να διευκολυνθεί η εποπτεία και ο έλεγχος, ο ανάδοχος που βρίσκεται σε τρίτη χώρα θα πρέπει να ορίσει ένα πρόσωπο επικοινωνίας στην Ένωση για να μπορεί η αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους να επικοινωνεί με τον ανάδοχο. Το πρόσωπο επικοινωνίας μπορεί να είναι νομικό ή φυσικό πρόσωπο. (45) Όταν, στη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής, προκαλείται στον συμμετέχοντα ζημία που συνεπάγεται αστική ή ποινική ευθύνη του ερευνητή ή του αναδόχου, οι προϋποθέσεις στοιχειοθέτησης της ευθύνης σε τέτοιες περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων των θεμάτων που αφορούν την αιτιώδη συνάφεια, το ύψος της αποζημίωσης και τις κυρώσεις, θα πρέπει να εξακολουθήσουν να διέπονται από την εθνική νομοθεσία. (46) Σε κλινικές δοκιμές με μη εγκεκριμένα υπό έρευνα φάρμακα, ή όπου η παρέμβαση ενέχει όχι αμελητέο κίνδυνο για την ασφάλεια του συμμετέχοντος, θα πρέπει να είναι εγγυημένη η καταβολή της αποζημίωσης που έχει, επιτυχώς, ζητηθεί σύμφωνα με τους ισχύοντες νόμους. (47) Προς το παρόν, τέτοιου είδους αποζημίωση για αποκατάσταση της προκληθείσης ζημίας παρέχεται μέσω της ασφάλισης. Η ασφάλιση μπορεί να καλύπτει αποζημίωση καταβλητέα στον συμμετέχοντα από τον ανάδοχο και τον ερευνητή σε περίπτωση αποδεδειγμένης ευθύνης. Μπορεί επίσης να παρέχεται αποζημίωση απευθείας στον συμμετέχοντα χωρίς προηγούμενη απόδειξη της ευθύνης του αναδόχου ή του ερευνητή. Η εμπειρία δείχνει ότι η αγορά ασφαλίσεων είναι μικρή και το κόστος της ασφαλιστικής κάλυψης είναι δυσανάλογα υψηλό. Επιπλέον, επειδή τα καθεστώτα σχετικά με την ευθύνη διαφέρουν πολύ από το ένα κράτος μέλος στο άλλο, είναι δύσκολο και επαχθές για τον ανάδοχο μιας πολυεθνικής δοκιμής να αποκτήσει ασφάλιση σύμφωνα με τους εν λόγω εθνικούς νόμους. Συνεπώς, κάθε κράτος μέλος θα πρέπει να καθιερώσει έναν εθνικό μηχανισμό αποζημιώσεων που να παρέχει αποζημίωση στους συμμετέχοντες σύμφωνα με τους νόμους του εν λόγω κράτους μέλους. (48) Το οικείο κράτος μέλος θα πρέπει να έχει την εξουσία να τερματίζει πρόωρα, να αναστέλλει ή να τροποποιεί μια κλινική δοκιμή. (49) Για να εξασφαλιστεί η συμμόρφωση με τον παρόντα κανονισμό, τα κράτη μέλη θα πρέπει να είναι σε θέση να διεξάγουν επιθεωρήσεις και να έχουν επαρκείς ικανότητες επιθεώρησης. (50) Η Επιτροπή θα πρέπει να είναι σε θέση να ελέγχει αν τα κράτη μέλη εποπτεύουν ορθά τη συμμόρφωση με τον παρόντα κανονισμό. Επιπλέον, η Επιτροπή θα πρέπει να είναι σε θέση να ελέγχει αν τα ρυθμιστικά συστήματα των τρίτων χωρών εξασφαλίζουν τη συμμόρφωση με τις ειδικές διατάξεις του παρόντος κανονισμού και της οδηγίας 2001/83/ΕΚ όσον αφορά τις κλινικές δοκιμές που διεξάγονται σε τρίτες χώρες. (51) Για την εναρμόνιση και τη διευκόλυνση της ροής των πληροφοριών μεταξύ αναδόχων και κρατών μελών, καθώς και μεταξύ κρατών μελών, η Επιτροπή θα πρέπει να φτιάξει και να συντηρεί μια βάση δεδομένων, στην οποία η πρόσβαση θα πραγματοποιείται μέσω διαδικτυακής πύλης. (52) Η βάση δεδομένων θα πρέπει να περιέχει όλες τις σχετικές πληροφορίες για την κλινική δοκιμή. Στη βάση δεδομένων δεν καταγράφεται κανένα προσωπικό δεδομένο των συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή. Οι πληροφορίες στη βάση δεδομένων θα πρέπει να είναι δημόσιες, εκτός κι αν ειδικοί λόγοι απαιτούν να μη δημοσιευτούν ορισμένες πληροφορίες, ώστε να προστατευτεί το δικαίωμα του ατόμου στην ιδιωτική ζωή και το δικαίωμα στην προστασία των προσωπικών δεδομένων, που αναγνωρίζονται από τα άρθρα 7 και 8 του Χάρτη των Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της Ευρωπαϊκής Ένωσης. (53) Μέσα σε ένα κράτος μέλος ενδέχεται να υπάρχουν διάφορα όργανα που εμπλέκονται στην έγκριση των κλινικών δοκιμών. Για να είναι δυνατή η αποτελεσματική και αποδοτική συνεργασία μεταξύ των κρατών μελών, κάθε κράτος μέλος θα πρέπει να ορίσει έναν αρμόδιο επικοινωνίας. (54) Η διαδικασία έγκρισης που προβλέπεται στον κανονισμό ελέγχεται σε μεγάλο βαθμό από τα κράτη μέλη. Ωστόσο, η Επιτροπή θα πρέπει να στηρίζει την καλή λειτουργία της διαδικασίας αυτής, σύμφωνα με τον παρόντα κανονισμό. (55) Για τη διεξαγωγή των δραστηριοτήτων που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό, θα πρέπει να επιτραπεί στα κράτη μέλη να επιβάλλουν τέλη. Εντούτοις, τα κράτη μέλη δεν θα πρέπει να απαιτούν πολλαπλές πληρωμές σε διάφορα όργανα αξιολόγησης, σε ένα κράτος μέλος, μιας αίτησης για την έγκριση κλινικής δοκιμής. (56) Για να εξασφαλιστούν ενιαίοι όροι εφαρμογής του παρόντος κανονισμού, ενδείκνυται να εκχωρηθούν εκτελεστικές αρμοδιότητες στην Επιτροπή για την έκδοση εκτελεστικών πράξεων σε σχέση με τις επιθεωρήσεις. Οι αρμοδιότητες αυτές πρέπει να ασκούνται σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 182/2011 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 16ης Φεβρουαρίου 2011, για τη θέσπιση κανόνων και γενικών αρχών σχετικά με τους τρόπους ελέγχου από τα κράτη μέλη της άσκησης των εκτελεστικών αρμοδιοτήτων από την Επιτροπή[20]. (57) Για να εξασφαλιστεί ότι οι πληροφορίες και ότι η τεκμηρίωση που έχουν υποβληθεί σε μια αίτηση για έγκριση κλινικής δοκιμής ή ουσιαστική τροποποίηση επιτρέπουν την αξιολόγηση μιας αίτησης λόγω τεχνικής προόδου και των παγκόσμιων ρυθμιστικών απαιτήσεων και για να εξασφαλιστεί υψηλό επίπεδο προστασίας του συμμετέχοντος και αξιοπιστίας και ανθεκτικότητας των στοιχείων που προκύπτουν σε μια κλινική δοκιμή μέσω μιας εύρυθμης διαδικασίας κοινοποίησης και μέσω λεπτομερών απαιτήσεων για την παρασκευή και την επισήμανση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής, η Επιτροπή θα πρέπει να έχει την εξουσία να εκδίδει κατ’ εξουσιοδότηση πράξεις σύμφωνα με το άρθρο 290 της Συνθήκης για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης για την τροποποίηση του καταλόγου των τεκμηριωτικών εγγράφων και πληροφοριών που πρέπει να υποβάλλονται σε μια αίτηση για την έγκριση μιας κλινικής δοκιμής ή ουσιαστικής τροποποίησης, την τροποποίηση τεχνικών πτυχών για την κοινοποίηση της ασφάλειας στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής, τη θέσπιση λεπτομερών απαιτήσεων ορθής παρασκευαστικής πρακτικής και την τροποποίηση του καταλόγου των πληροφοριών που πρέπει να εμφανίζονται στην επισήμανση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής. Έχει ιδιαίτερη σημασία να διεξάγει η Επιτροπή τις απαιτούμενες διαβουλεύσεις κατά τη διάρκεια του προπαρασκευαστικού έργου της, συμπεριλαμβανομένων των διαβουλεύσεων σε επίπεδο εμπειρογνωμόνων. Η Επιτροπή, κατά την προπαρασκευή και κατάρτιση κατ’ εξουσιοδότηση πράξεων, θα πρέπει να διασφαλίζει την ταυτόχρονη, έγκαιρη και κατάλληλη διαβίβαση των σχετικών εγγράφων στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και το Συμβούλιο. (58) Το άρθρο 4 παράγραφος 5 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ προβλέπει ότι η εν λόγω οδηγία και όλοι οι κανονισμοί στους οποίους αναφέρεται δεν επηρεάζουν την εφαρμογή εθνικής νομοθεσίας που απαγορεύει ή περιορίζει τη χρήση οποιουδήποτε συγκεκριμένου είδους ανθρώπινων ή ζωικών κυττάρων. Παρομοίως, ο παρών κανονισμός δεν θα πρέπει να θίγει εθνική νομοθεσία που απαγορεύει ή περιορίζει τη χρήση οποιουδήποτε συγκεκριμένου είδους ανθρώπινων ή ζωικών κυττάρων. Όπως και στην οδηγία 2001/83/ΕΚ, τα κράτη μέλη θα πρέπει να κοινοποιούν τις συγκεκριμένες εθνικές διατάξεις στην Επιτροπή. (59) Η οδηγία 95/46/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 24ης Οκτωβρίου 1995, για την προστασία των φυσικών προσώπων έναντι της επεξεργασίας δεδομένων προσωπικού χαρακτήρα και για την ελεύθερη κυκλοφορία των δεδομένων αυτών[21] εφαρμόζεται στην επεξεργασία των προσωπικών δεδομένων στα κράτη μέλη, υπό την εποπτεία των αρμόδιων αρχών των κρατών μελών, ιδιαίτερα των ανεξάρτητων αρχών που ορίζουν τα κράτη μέλη και ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 45/2001 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 18ης Δεκεμβρίου 2000, σχετικά με την προστασία των φυσικών προσώπων έναντι της επεξεργασίας δεδομένων προσωπικού χαρακτήρα από τα όργανα και τους οργανισμούς της Κοινότητας και σχετικά με την ελεύθερη κυκλοφορία των δεδομένων αυτών[22], εφαρμόζεται στην επεξεργασία των προσωπικών δεδομένων από την Επιτροπή και τον Οργανισμό εντός του πλαισίου του παρόντος κανονισμού, υπό την εποπτεία του ευρωπαίου επόπτη προστασίας δεδομένων. (60) Με την επιφύλαξη των εθνικών συστημάτων για το κόστος και την επιστροφή δαπανών για ιατροφαρμακευτική περίθαλψη, οι συμμετέχοντες σε μια κλινική δοκιμή δεν θα πρέπει να πληρώνουν για υπό έρευνα φάρμακα. (61) Η διαδικασία έγκρισης που καθορίζεται στον παρόντα κανονισμό θα πρέπει να εφαρμοστεί το ταχύτερο δυνατόν, ώστε οι ανάδοχοι να αποκομίσουν τα οφέλη από μια εναρμονισμένη διαδικασία έγκρισης. Ωστόσο, για να καταστεί δυνατή σε επίπεδο Ένωσης η καθιέρωση των λειτουργιών πληροφορικής που απαιτούνται για τη διαδικασία έγκρισης, ενδείκνυται να υπάρξει εύλογη χρονική περίοδος πριν από την έναρξη εφαρμογής του παρόντος κανονισμού. (62) Η οδηγία 2001/20/ΕΚ θα πρέπει να καταργηθεί για να εξασφαλιστεί ότι μόνον ένα σύνολο κανόνων εφαρμόζεται στη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην Ένωση. Για να διευκολυνθεί η μετάβαση στους κανόνες που προβλέπει ο παρών κανονισμός, οι ανάδοχοι θα πρέπει να μπορούν να ξεκινήσουν και να διεξάγουν μια κλινική δοκιμή σύμφωνα με την οδηγία 2001/20/ΕΚ στη διάρκεια μεταβατικής περιόδου. (63) Ο παρών κανονισμός είναι σύμφωνος με τα σημαντικότερα διεθνή έγγραφα κατευθύνσεων για τις κλινικές δοκιμές, όπως η πλέον πρόσφατη έκδοση (2008) της δήλωσης του Ελσίνκι της Παγκόσμιας Ιατρικής Ένωσης και η ορθή κλινική πρακτική που εκπορεύεται από τη δήλωση του Ελσίνκι. (64) Ο παρών κανονισμός βασίζεται στη διπλή νομική βάση των άρθρων 114 και 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ. Αποσκοπεί στην επίτευξη εσωτερικής αγοράς όσον αφορά τις κλινικές δοκιμές και τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση, θεωρώντας ως βάση το υψηλό επίπεδο προστασίας της υγείας. Ταυτόχρονα, ο παρών κανονισμός θέτει υψηλά πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας για τα φάρμακα, ώστε να αντιμετωπίζονται οι κοινές ανησυχίες για την ασφάλεια όσον αφορά τα προϊόντα αυτά. Η επίτευξη και των δύο στόχων επιδιώκεται ταυτόχρονα. Και οι δύο στόχοι συνδέονται άρρηκτα και κανένας από τους δύο δεν είναι δευτερεύων: όσον αφορά το άρθρο 114 της ΣΛΕΕ, ο παρών κανονισμός εναρμονίζει τους κανόνες διεξαγωγής των κλινικών δοκιμών στην ΕΕ, εξασφαλίζοντας έτσι τη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς ενόψει της διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής σε περισσότερα κράτη μέλη, την αποδοχή σε όλη την Ένωση των στοιχείων που έχουν προκύψει από την κλινική δοκιμή και έχουν υποβληθεί στην αίτηση για την έγκριση άλλης κλινικής δοκιμής ή τη θέση σε κυκλοφορία ενός φαρμάκου και την ελεύθερη κυκλοφορία των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής. Όσον αφορά το άρθρο 168 παράγραφος 4 στοιχείο γ) της ΣΛΕΕ, ο παρών κανονισμός θέτει υψηλά πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας των φαρμάκων, εξασφαλίζοντας ότι τα στοιχεία που προκύπτουν από τις κλινικές δοκιμές είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά, ότι οι θεραπευτικές αγωγές και τα φάρμακα που προορίζονται για τη βελτίωση της αγωγής των ασθενών βασίζονται σε αξιόπιστα και ανθεκτικά στοιχεία. Επιπλέον, ο παρών κανονισμός θέτει υψηλά πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής, εξασφαλίζοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο την ασφάλεια των συμμετεχόντων σε μια κλινική δοκιμή. (65) Ο παρών κανονισμός σέβεται τα θεμελιώδη δικαιώματα και τηρεί τις αρχές που αναγνωρίζει, ειδικότερα, ο Χάρτης των Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της Ευρωπαϊκής Ένωσης και, ιδίως, την ανθρώπινη αξιοπρέπεια, την ακεραιότητα του προσώπου, τα δικαιώματα του παιδιού, τον σεβασμό της ιδιωτικής και οικογενειακής ζωής, την προστασία των προσωπικών δεδομένων και την ελευθερία της τέχνης και της επιστήμης. Ο παρών κανονισμός θα πρέπει να εφαρμόζεται από τα κράτη μέλη σύμφωνα με τα εν λόγω δικαιώματα και αρχές. (66) Δεδομένου ότι ο στόχος του παρόντος κανονισμού, συγκεκριμένα η εξασφάλιση αξιόπιστων και ανθεκτικών δεδομένων για τις κλινικές δοκιμές σε όλη την Ένωση με παράλληλη εξασφάλιση της ασφάλειας και των δικαιωμάτων των συμμετεχόντων, δεν μπορούν να επιτευχθούν επαρκώς από τα κράτη μέλη, μπορούν όμως, λόγω της κλίμακας του μέτρου, να επιτευχθούν καλύτερα στο επίπεδο της Ένωσης, η Ένωση μπορεί να θεσπίσει μέτρα, σύμφωνα με την αρχή της επικουρικότητας, η οποία προβλέπεται στο άρθρο 5 της Συνθήκης για την Ευρωπαϊκή Ένωση. Σύμφωνα με την αρχή της αναλογικότητας, όπως ορίζεται στο ίδιο άρθρο, ο παρών κανονισμός δεν υπερβαίνει το αναγκαίο για την επίτευξη αυτού του στόχου, ΕΞΕΔΩΣΑΝ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ: Κεφάλαιο I Γενικές διατάξεις Άρθρο 1 Πεδίο εφαρμογής Ο παρών κανονισμός εφαρμόζεται στις κλινικές δοκιμές που διεξάγονται στην Ένωση. Δεν εφαρμόζεται στις μη παρεμβατικές μελέτες. Άρθρο 2 Ορισμοί Για τους σκοπούς του παρόντος κανονισμού, για τα «φάρμακα», τα «ραδιοφάρμακα», την «ανεπιθύμητη ενέργεια», τη «σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια», τη «στοιχειώδη συσκευασία» και την «εξωτερική συσκευασία» ισχύουν οι ορισμοί στο άρθρο 1 παράγραφοι 2, 6, 11, 12, 23 και 24 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ. Επίσης, ισχύουν και οι ακόλουθοι ορισμοί : (1) «κλινική μελέτη»: κάθε διερεύνηση επί ανθρώπου η οποία αποβλέπει α) στον προσδιορισμό ή την επαλήθευση των κλινικών, φαρμακολογικών ή άλλων φαρμακοδυναμικών αποτελεσμάτων ενός ή περισσότερων φαρμάκων· β) στον προσδιορισμό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών ενός ή περισσότερων φαρμάκων· ή γ) η μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα φαρμάκων, με στόχο τον έλεγχο της ασφάλειας ή της αποτελεσματικότητάς τους. (2) «κλινική δοκιμή»: μια κλινική μελέτη που πληροί οποιαδήποτε από τις ακόλουθες προϋποθέσεις: α) τα υπό έρευνα φάρμακα δεν έχουν άδεια κυκλοφορίας· β) σύμφωνα με το πρωτόκολλο της κλινικής μελέτης, τα υπό έρευνα φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τους όρους της άδειας κυκλοφορίας του οικείου κράτους μέλους· γ) η ένταξη του συμμετέχοντος σε μια συγκεκριμένη θεραπευτική στρατηγική προαποφασίζεται και δεν εμπίπτει στη συνήθη κλινική πρακτική του οικείου κράτους μέλους· δ) η απόφαση για τη χορήγηση των υπό έρευνα φαρμάκων λαμβάνεται μαζί με την απόφαση να συμπεριληφθεί το άτομο στην κλινική μελέτη· ε) εφαρμόζονται διαδικασίες διάγνωσης ή παρακολούθησης επιπλέον της συνήθους κλινικής πρακτικής στους συμμετέχοντες. (3) «κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης»: μια κλινική δοκιμή που πληροί όλες τις ακόλουθες προϋποθέσεις: α) τα υπό έρευνα φάρμακα έχουν άδεια κυκλοφορίας· β) σύμφωνα με το πρωτόκολλο της κλινικής δοκιμής, τα υπό έρευνα φάρμακα χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τους όρους της άδειας κυκλοφορίας ή η χρήση τους είναι η συνήθης αγωγή σε καθένα από τα οικεία κράτη μέλη· γ) οι πρόσθετες διαδικασίες διάγνωσης ή παρακολούθησης δεν προκαλούν περισσότερο από τον ελάχιστο πρόσθετο κίνδυνο ή επιβάρυνση για την ασφάλεια των συμμετεχόντων σε σύγκριση με την κανονική κλινική πρακτική που ακολουθείται σε όλα τα οικεία κράτη μέλη· (4) «μη παρεμβατική μελέτη»: κλινική μελέτη πλην της κλινικής δοκιμής· (5) «υπό έρευνα φάρμακο»: φάρμακο που υποβάλλεται σε δοκιμή ή χρησιμοποιείται ως αναφορά, συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου (placebo), σε κλινική δοκιμή· (6) «συνήθης κλινική πρακτική»: το σχήμα αγωγής που ακολουθείται για τη θεραπεία, πρόληψη ή διάγνωση νόσου ή διαταραχής· (7) «υπό έρευνα φάρμακο προηγμένης θεραπείας»: υπό έρευνα φάρμακο που είναι φάρμακο προηγμένης θεραπείας όπως αυτό ορίζεται στο άρθρο 2 παράγραφος 1 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1394/2007 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου[23]· (8) «συγχορηγούμενο φάρμακο»: φάρμακο που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο κλινικής δοκιμής αλλά όχι ως υπό έρευνα φάρμακο· (9) «εγκεκριμένο υπό έρευνα φάρμακο»: φάρμακο εγκεκριμένο σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 726/2004, ή, σε οποιοδήποτε οικείο κράτος μέλος, σύμφωνα με την οδηγία 2001/83/ΕΚ, ανεξάρτητα από τις αλλαγές στην επισήμανση του φαρμάκου, το οποίο χρησιμοποιείται ως υπό έρευνα φάρμακο· (10) «εγκεκριμένο συγχορηγούμενο φάρμακο»: φάρμακο εγκεκριμένο σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 726/2004, ή, σε οποιοδήποτε οικείο κράτος μέλος, σύμφωνα με την οδηγία 2001/83/ΕΚ, ανεξάρτητα από τις αλλαγές στην επισήμανση του φαρμάκου, το οποίο χρησιμοποιείται ως συγχορηγούμενο φάρμακο· (11) «οικείο κράτος μέλος»: το κράτος μέλος στο οποίο έχει υποβληθεί η αίτηση για την έγκριση διεξαγωγής κλινικής δοκιμής ή ουσιαστικής τροποποίησης, δυνάμει των κεφαλαίων ΙΙ και ΙΙΙ του παρόντος κανονισμού· (12) «ουσιαστική τροποποίηση»: οποιαδήποτε αλλαγή σε μια πτυχή της κλινικής δοκιμής η οποία γίνεται μετά την κοινοποίηση της απόφασης που αναφέρεται στα άρθρα 8, 14, 19, 20 και 23 και η οποία είναι δυνατόν να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην ασφάλεια ή τα δικαιώματα των συμμετεχόντων ή στην αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή· (13) «ανάδοχος»: άτομο, εταιρεία, ίδρυμα ή οργανισμός που αναλαμβάνει την ευθύνη για την έναρξη και τη διαχείριση της κλινικής δοκιμής· (14) «ερευνητής»: o ερευνητής που έχει την ιατρική ευθύνη για τη διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής σε συγκεκριμένο μέρος διεξαγωγής κλινικών δοκιμών· (15) «συμμετέχων»: άτομο που συμμετέχει σε κλινική δοκιμή, είτε ως λήπτης υπό έρευνα φαρμάκου είτε ως απλός μάρτυρας· (16) «ανήλικος»: άτομο που δεν έχει, σύμφωνα με τη νομοθεσία του οικείου κράτους μέλους, την ηλικία που απαιτείται εκ του νόμου για να συναινέσει εν επιγνώσει· (17) «ανίκανος προς δικαιοπραξία συμμετέχων»: συμμετέχων ο οποίος δεν είναι σε θέση να συναινέσει εν επιγνώσει σύμφωνα με τους νόμους του οικείου κράτους μέλους, για λόγους διαφορετικούς από την ηλικία που απαιτείται εκ του νόμου για τον σκοπό αυτό· (18) «νόμιμος εκπρόσωπος»: νομικό ή φυσικό πρόσωπο, αρχή ή οργανισμός, οι οποίοι, σύμφωνα με την εθνική νομοθεσία του οικείου κράτους μέλους, συναινούν εν επιγνώσει εκ μέρους ατόμου που είναι ανίκανο προς δικαιοπραξία ή ανήλικος· (19) «εν επιγνώσει συναίνεση»: διαδικασία με την οποία ένα άτομο επιβεβαιώνει οικειοθελώς την επιθυμία του/της να συμμετάσχει σε μια συγκεκριμένη δοκιμή, αφού έχει ενημερωθεί για όλες τις πτυχές της δοκιμής που είναι συναφείς με την απόφαση του ατόμου να συμμετάσχει· (20) «πρωτόκολλο»: έγγραφο που περιγράφει τους στόχους, τον σχεδιασμό, τη μεθοδολογία, τις στατιστικές πτυχές και την οργάνωση μιας κλινικής δοκιμής· (21) «παρασκευή»: πλήρης και μερική παρασκευή, καθώς και οι διάφορες διεργασίες του διαχωρισμού, της συσκευασίας, της επισήμανσης (συμπεριλαμβανομένης της τυφλοποίησης)· (22) «έναρξη της κλινικής δοκιμής»: η πρώτη ενέργεια για την επιλογή ενός δυνητικού συμμετέχοντος, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά στο πρωτόκολλο· (23) «τέλος της κλινικής δοκιμής»: η τελευταία επίσκεψη του τελευταίου συμμετέχοντος, εκτός κι αν ορίζεται διαφορετικά στο πρωτόκολλο· (24) «προσωρινή παύση της κλινικής δοκιμής»: διακοπή της διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής από τον ανάδοχο, με πρόθεση όμως από πλευράς αναδόχου να ολοκληρώσει τη δοκιμή· (25) «αναστολή της κλινικής δοκιμής»: διακοπή της διεξαγωγής μιας κλινικής δοκιμής από ένα κράτος μέλος· (26) «ορθή κλινική πρακτική»: σύνολο λεπτομερών ποιοτικών απαιτήσεων δεοντολογικού και επιστημονικού χαρακτήρα, που πρέπει να τηρούνται κατά τον σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την εκτέλεση, την παρακολούθηση, τον έλεγχο, την καταγραφή, την ανάλυση και την κοινοποίηση των κλινικών δοκιμών, που εξασφαλίζουν ότι προστατεύονται τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η ευημερία των ασθενών και ότι τα δεδομένα που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά· (27) «επιθεώρηση»: ο επίσημος έλεγχος, από αρμόδια αρχή, των εγγράφων, εγκαταστάσεων, μητρώων, συστημάτων διασφάλισης της ποιότητας και οιουδήποτε άλλου στοιχείου σχετιζομένου, κατά τη γνώμη της αρμόδιας αρχής, με την κλινική δοκιμή και το οποίο μπορεί να βρίσκεται στο κέντρο διεξαγωγής της δοκιμής, στις εγκαταστάσεις του αναδόχου και/ή του συμβεβλημένου ερευνητικού οργανισμού ή σε οιαδήποτε άλλη εγκατάσταση, που η αρμόδια αρχή κρίνει ότι πρέπει να επιθεωρήσει· (28) «ανεπιθύμητο συμβάν»: κάθε επιβλαβής εκδήλωση σε συμμετέχοντα στον οποίο χορηγείται φάρμακο και η οποία δεν έχει αναγκαστικά αιτιώδη συνάφεια με την αγωγή αυτή· (29) «σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν»: κάθε επιβλαβής εκδήλωση που, ανεξάρτητα από τη δόση, απαιτεί νοσηλεία ή παράταση της νοσηλείας, επιφέρει διαρκή ή σημαντική αναπηρία ή ανικανότητα, προκαλεί συγγενή ανωμαλία ή διαμαρτία, θέτει σε κίνδυνο τη ζωή του συμμετέχοντος ή επιφέρει τον θάνατο· (30) «απροσδόκητη ανεπιθύμητη ενέργεια»: σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια της οποίας η φύση, η σοβαρότητα ή το αποτέλεσμα δεν ανταποκρίνεται στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Για τους σκοπούς του παρόντος κανονισμού, ένας συμμετέχων που εμπίπτει στον ορισμό του «ανηλίκου» και του «ανίκανου προς δικαιοπραξία συμμετέχοντος» θεωρείται ως ανίκανος προς δικαιοπραξία συμμετέχων. Άρθρο 3 Γενική αρχή Μια κλινική δοκιμή δύναται να διεξάγεται μόνον αν – προστατεύονται τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η ευζωία των συμμετεχόντων· και – τα στοιχεία που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή είναι αξιόπιστα και ανθεκτικά. Κεφάλαιο II Διαδικασία έγκρισης κλινικής δοκιμής Άρθρο 4 Προέγκριση Η κλινική δοκιμή αποτελεί το αντικείμενο έγκρισης που χορηγείται σύμφωνα με το παρόν κεφάλαιο. Άρθρο 5 Υποβολή αίτησης 1. Για να λάβει έγκριση, ο ανάδοχος υποβάλλει φάκελο αίτησης στο οικείο κράτος μέλος μέσω της πύλης που αναφέρεται στο άρθρο 77 (στο εξής «πύλη της ΕΕ»). Ο ανάδοχος προτείνει ένα από τα οικεία κράτη μέλη ως κοινοποιούν κράτος μέλος. Εάν το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος δεν επιθυμεί να είναι κοινοποιούν κράτος μέλος, συνεννοείται με άλλο οικείο κράτος μέλος προκειμένου αυτό το τελευταίο να αναλάβει τα καθήκοντα του κοινοποιούντος κράτους μέλους. Εάν κανένα από τα οικεία κράτη μέλη δεν δεχθεί να είναι κοινοποιούν κράτος μέλος, τότε ορίζεται κοινοποιούν κράτος μέλος το προτεινόμενο κράτος μέλος. 2. Εντός έξι ημερών από την υποβολή του φακέλου αίτησης, το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος ενημερώνει τον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ σχετικά με τα εξής: α) εάν είναι το κοινοποιούν κράτος μέλος ή ποιο άλλο από τα οικεία κράτη μέλη είναι το κοινοποιούν κράτος μέλος· β εάν η κλινική δοκιμή εμπίπτει στο πεδίο του παρόντος κανονισμού· γ) εάν η αίτηση είναι πλήρης σύμφωνα με το παράρτημα Ι· δ) εάν η κλινική δοκιμή είναι κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης, στην περίπτωση που αυτό ισχυρίζεται ο ανάδοχος. 3. Εάν το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος δεν ενημερώσει τον ανάδοχο εντός της χρονικής περιόδου που αναφέρεται στην παράγραφο 2, η κλινική δοκιμή για την οποία υποβάλλεται αίτηση θεωρείται ότι εμπίπτει στο πεδίο του παρόντος κανονισμού, η αίτηση θεωρείται πλήρης, η κλινική δοκιμή θεωρείται κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης στην περίπτωση που αυτό ισχυρίζεται ο ανάδοχος και το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος είναι το κοινοποιούν κράτος μέλος. 4. Εάν το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος διαπιστώσει ότι η αίτηση δεν είναι πλήρης, ότι η κλινική δοκιμή για την οποία υποβλήθηκε αίτηση δεν εμπίπτει στο πεδίο εφαρμογής του παρόντος κανονισμού ή ότι η κλινική δοκιμή δεν είναι κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης ενώ αυτό ισχυρίζεται ο ανάδοχος, ενημερώνει σχετικά τον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ και ορίζει μέγιστη προθεσμία έξι ημερών προκειμένου ο ανάδοχος να υποβάλει παρατηρήσεις ή να συμπληρώσει την αίτηση μέσω της πύλης της ΕΕ. Εάν ο ανάδοχος δεν υποβάλει παρατηρήσεις ούτε συμπληρώσει την αίτηση εντός της χρονικής προθεσμίας που αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο, η αίτηση θεωρείται ότι έχει αποσυρθεί. Εάν το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος δεν ενημερώσει τον ανάδοχο σύμφωνα με τα σημεία α) έως δ) της παραγράφου 2 εντός τριών ημερών από την παραλαβή των παρατηρήσεων ή της συμπληρωμένης αίτησης, η αίτηση θεωρείται πλήρης, η κλινική δοκιμή θεωρείται ότι εμπίπτει στο πεδίο εφαρμογής του παρόντος κανονισμού, η κλινική δοκιμή θεωρείται κλινική δοκιμή χαμηλής παρέμβασης στην περίπτωση που αυτό ισχυρίζεται ο ανάδοχος και το προτεινόμενο κοινοποιούν κράτος μέλος είναι το κοινοποιούν κράτος μέλος. 5. Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου, η ημερομηνία κατά την οποία ενημερώνεται ο ανάδοχος σύμφωνα με την παράγραφο 2 είναι η ημερομηνία επικύρωσης της αίτησης. Εάν ο ανάδοχος δεν ενημερωθεί, ημερομηνία επικύρωσης είναι η τελευταία ημέρα των χρονικών περιόδων που αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 4. Άρθρο 6 Έκθεση αξιολόγησης – Πτυχές που καλύπτονται από το μέρος Ι 6. Το κοινοποιούν κράτος μέλος αξιολογεί την αίτηση όσον αφορά τις ακόλουθες πτυχές: α) τη συμμόρφωση με το κεφάλαιο V όσον αφορά τα εξής: i) τα προσδοκώμενα οφέλη από πλευρά θεραπευτικής και δημόσιας υγείας λαμβάνουν υπόψη το σύνολο των ακόλουθων στοιχείων: – τα χαρακτηριστικά των υπό έρευνα φαρμάκων και τις γνώσεις σχετικά με αυτά· – τη σημασία της κλινικής δοκιμής, λαμβανομένης υπόψη της τρέχουσας κατάστασης των επιστημονικών γνώσεων και κατά πόσον η κλινική έχει προταθεί η επιβληθεί από ρυθμιστικές αρχές οι οποίες είναι αρμόδιες για την αξιολόγηση και την έγκριση της διάθεση στην αγορά φαρμάκων· – την αξιοπιστία και την ανθεκτικότητα των δεδομένων που προκύπτουν από την κλινική δοκιμή, λαμβανομένων υπόψη των στατιστικών προσεγγίσεων, του σχεδιασμού της δοκιμής και της μεθοδολογίας (συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους τού δείγματος και της τυχαιοποίησης, του φαρμάκου σύγκρισης και των σημείων κατάληξης)· ii) τους κινδύνους και τις δυσάρεστες επιπτώσεις για τον συμμετέχοντα, λαμβάνοντας υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία: – τα χαρακτηριστικά των υπό έρευνα φαρμάκων και τις γνώσεις σχετικά με αυτά· – τα χαρακτηριστικά της παρέμβασης σε σύγκριση με τη συνήθη κλινική πρακτική· – τα μέτρα ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένων των διατάξεων που αφορούν τα μέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου, την παρακολούθηση, τη υποβολή εκθέσεων σχετικά με την ασφάλεια, καθώς και το σχέδιο ασφάλειας· – τον κίνδυνο για την υγεία του συμμετέχοντος που συνιστά η παθολογία για την οποία διερευνάται το υπό έρευνα φάρμακο· β) τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις όσον αφορά την παρασκευή και την εισαγωγή υπό έρευνα φαρμάκων και συγχορηγούμενων φαρμάκων που παρατίθενται στο κεφάλαιο ΙΧ· γ) τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις επισήμανσης που καθορίζονται στο κεφάλαιο Χ· δ) την πληρότητα και την καταλληλότητα του φακέλου του ερευνητή. 2. Το κοινοποιούν κράτος μέλος καταρτίζει έκθεση αξιολόγησης. Η αξιολόγηση των πτυχών που αναφέρονται στην παράγραφο 1 συνιστούν το μέρος 1 της έκθεσης αξιολόγησης. 3. Η έκθεση αξιολόγησης περιέχει ένα από τα ακόλουθα συμπεράσματα όσον αφορά τις πτυχές που εξετάζονται στο μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης: α) η διενέργεια της κλινικής δοκιμής είναι αποδεκτή με βάση τις απαιτήσεις που ορίζει ο παρών κανονισμός· β) η διενέργεια της κλινικής δοκιμής είναι αποδεκτή με βάση τις απαιτήσεις που ορίζει ο παρών κανονισμός, αλλά υπόκειται στη συμμόρφωση με τους ειδικούς όρους που προσδιορίζονται συγκεκριμένα στο εν λόγω συμπέρασμα· γ) η διενέργεια της κλινικής δοκιμής δεν είναι αποδεκτή με βάση τις απαιτήσεις που ορίζει ο παρών κανονισμός. 4. Το κοινοποιούν κράτος μέλος υποβάλλει το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένου του συμπεράσματος, στον ανάδοχο και στα άλλα οικεία κράτη μέλη εντός των ακόλουθων χρονικών προθεσμιών: α) εντός 10 ημερών από την ημερομηνία επικύρωσης για κλινικές δοκιμές χαμηλής παρέμβασης· β) εντός 25 ημερών από την ημερομηνία επικύρωσης για κλινικές δοκιμές εκτός των δοκιμών χαμηλής παρέμβασης· γ) εντός 30 ημερών από την ημερομηνία επικύρωσης για κλινικές δοκιμές εκτός των δοκιμών με υπό έρευνα φάρμακο προηγμένων θεραπειών. Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου, η ημερομηνία αξιολόγησης αρχίζει την ημερομηνία κατά την οποία υποβάλλεται η έκθεση αξιολόγησης στον ανάδοχο και στο άλλο οικείο κράτος μέλος. 5. Έως την ημερομηνία αξιολόγησης, οποιοδήποτε από τα οικεία κράτη μέλη μπορεί να διαβιβάζει στο κοινοποιούν κράτος μέλος τυχόν απόψεις σχετικά με την αίτηση. Το κοινοποιούν κράτος μέλος λαμβάνει τις εν λόγω απόψεις δεόντως υπόψη. 6. Το κοινοποιούν κράτος μέλος, και μόνον αυτό, μπορεί, μεταξύ της ημερομηνίας επικύρωσης και της ημερομηνίας αξιολόγησης, να ζητεί επιπρόσθετες εξηγήσεις από τον ανάδοχο, λαμβάνοντας υπόψη τις απόψεις που αναφέρονται στην παράγραφο 5. Το κοινοποιούν κράτος μέλος, για να λάβει τις περαιτέρω αυτές εξηγήσεις, μπορεί να αναστείλει τη χρονική περίοδο που αναφέρεται στην παράγραφο 4 το ανώτερο κατά 10 ημέρες για κλινικές δοκιμές χαμηλής παρέμβασης και το ανώτερο κατά 20 ημέρες για δοκιμές εκτός των κλινικών δοκιμών χαμηλής παρέμβασης. Εάν, κατόπιν παραλαβής των επιπλέον εξηγήσεων, η εναπομείνασα χρονική περίοδος για την υποβολή του μέρους Ι της έκθεσης αξιολόγησης είναι μικρότερη από τρεις ημέρες στην περίπτωση κλινικών δοκιμών χαμηλής παρέμβασης και μικρότερη από πέντε ημέρες για άλλες κλινικές δοκιμές χαμηλής παρέμβασης, παρατείνεται σε τρεις και πέντε ημέρες αντιστοίχως. Εάν ο ανάδοχος δεν δώσει επιπλέον εξηγήσεις εντός της χρονικής περιόδου που ορίζει το κοινοποιούν κράτος μέλος σύμφωνα με το δεύτερο εδάφιο, η αίτηση θεωρείται ότι έχει αποσυρθεί. Το αίτημα για επιπλέον εξηγήσεις και οι επιπλέον εξηγήσεις υποβάλλονται μέσω της πύλης της ΕΕ. 7. Ο ανάδοχος μπορεί, με δική του πρωτοβουλία, να αλλάξει το περιεχόμενο της αίτησης μόνον μεταξύ της ημέρας επικύρωσης και της ημέρας αξιολόγησης και μόνο για δεόντως αιτιολογημένους λόγους. Στην περίπτωση αυτή, το κοινοποιούν κράτος μέλος μπορεί, ανάλογα με τον βαθμό της αλλαγής που επιφέρεται στο περιεχόμενο της αίτησης, να αναστείλει την περίοδο που αναφέρεται στην παράγραφο 4 το ανώτερο για 60 ημέρες. Άρθρο 7 Έκθεση αξιολόγησης – Πτυχές που καλύπτονται από το μέρος ΙΙ 1. Κάθε οικείο κράτος μέλος αξιολογεί, για το δικό του έδαφος, την αίτηση σε σχέση με τις ακόλουθες πτυχές: α) τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις για εν επιγνώσει συναίνεση που ορίζονται στο κεφάλαιο V· β) τη συμμόρφωση των ρυθμίσεων όσον αφορά την ανταμοιβή ή την αποζημίωση των ερευνητών και των συμμετεχόντων με τις απαιτήσεις που ορίζονται στο κεφάλαιο V· γ) τη συμμόρφωση των ρυθμίσεων όσον αφορά την επιλογή των συμμετεχόντων με τις απαιτήσεις που ορίζονται στο κεφάλαιο V· δ) τη συμμόρφωση με την οδηγία 95/46/ΕΚ· ε) τη συμμόρφωση με το άρθρο 46· στ) τη συμμόρφωση με το άρθρο 47· ζ) τη συμμόρφωση με το άρθρο 72· η) τη συμμόρφωση με τους εφαρμοστέους κανόνες για τη συλλογή, την αποθήκευση και τη μελλοντική χρήση βιολογικών δειγμάτων του συμμετέχοντος. Η αξιολόγηση των πτυχών που αναφέρονται στο πρώτο εδάφιο συνιστούν το μέρος ΙΙ της έκθεσης αξιολόγησης. 2. Κάθε οικείο κράτος μέλος ολοκληρώνει την αξιολόγησή του εντός δέκα ημερών από την ημερομηνία επικύρωσης. Μπορεί να ζητήσει, με αιτιολόγηση, επιπλέον εξηγήσεις από τον ανάδοχο όσον αφορά τις πτυχές που αναφέρονται στην παράγραφο 1 μόνο εντός της εν λόγω χρονικής περιόδου. 3. Το οικείο κράτος μέλος, για να λάβει επιπλέον εξηγήσεις από τον ανάδοχο, μπορεί να αναστείλει την περίοδο που αναφέρεται στην παράγραφο 2 το ανώτερο για δέκα ημέρες. Εάν, ύστερα από την παραλαβή των επιπλέον εξηγήσεων, η εναπομείνασα χρονική περίοδος για την ολοκλήρωση της αξιολόγησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 είναι μικρότερη από πέντε ημέρες, παρατείνεται σε πέντε ημέρες. Εάν ο ανάδοχος δεν δώσει επιπλέον εξηγήσεις εντός της χρονικής περιόδου που ορίζει το κράτος μέλος σύμφωνα με το πρώτο εδάφιο, η αίτηση θεωρείται ότι έχει αποσυρθεί. Η απόσυρση ισχύει μόνον για το οικείο κράτος μέλος. Το αίτημα για επιπλέον εξηγήσεις και οι επιπλέον εξηγήσεις υποβάλλονται μέσω της πύλης της ΕΕ. Άρθρο 8 Απόφαση σχετικά με την κλινική δοκιμή 1. Κάθε οικείο κράτος μέλος ενημερώνει τον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ εάν έχει εγκριθεί η κλινική δοκιμή, εάν η έγκρισή της υπόκειται σε όρους ή εάν έχει απορριφθεί. Η ενημέρωση γίνεται με μία μόνο απόφαση εντός δέκα ημερών από την ημερομηνία επικύρωσης ή την τελευταία ημέρα της αξιολόγησης που αναφέρεται στο άρθρο 7, όποια είναι αργότερα. 2. Στην περίπτωση που το κοινοποιούν κράτος μέλος καταλήξει στο συμπέρασμα, όσον αφορά το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης του, ότι η διενέργεια της κλινικής δοκιμής είναι αποδεκτή ή αποδεκτή υπό όρους, το συμπέρασμα του οικείου κράτος μέλους είναι το ίδιο με αυτό του κοινοποιούντος κράτους μέλους. Κατά παρέκκλιση του πρώτου εδαφίου, το οικείο κράτος μέλος μπορεί να διαφωνεί με το συμπέρασμα του κοινοποιούντος κράτους μέλους μόνο για τους ακόλουθους λόγους: α) υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συνήθη κλινική πρακτική μεταξύ του οικείου κράτους μέλους και του κοινοποιούντος κράτους μέλους οι οποίες θα είχαν ως αποτέλεσμα να λάβει ο συμμετέχων κατώτερη αγωγή από τη συνήθη κλινική πρακτική· β) παραβιάζεται η εθνική νομοθεσία όπως αναφέρεται στο άρθρο 86. Εάν το οικείο κράτος μέλος διαφωνεί με το συμπέρασμα βάσει του σημείου α) του δεύτερου εδαφίου, κοινοποιεί τη διαφωνία του, μαζί με λεπτομερή αιτιολόγηση βάσει επιστημονικών και κοινωνικοοικονομικών επιχειρημάτων και με την περίληψη αυτών, στην Επιτροπή, σε όλα τα κράτη μέλη και στον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ. 3. Εάν, όσον αφορά το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης, η κλινική δοκιμή είναι αποδεκτή ή αποδεκτή υπό όρους, το οικείο κράτος μέλος ενσωματώνει στην απόφασή του το συμπέρασμά του σχετικά με το μέρος ΙΙ της έκθεσης αξιολόγησης. 4. Εάν το οικείο κράτος μέλος δεν έχει κοινοποιήσει στον ανάδοχο την απόφασή του εντός των χρονικών προθεσμιών που αναφέρονται στην παράγραφο 1, το συμπέρασμα σχετικά με το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης θεωρείται ότι αποτελεί την απόφαση του οικείου κράτους μέλους σχετικά με την αίτηση έγκρισης της κλινικής δοκιμής. 5. Τα οικεία κράτη μέλη δεν ζητούν επιπλέον εξηγήσεις από τον ανάδοχο ύστερα από την ημερομηνία αξιολόγησης. 6. Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου, η ημερομηνία κοινοποίησης είναι η ημερομηνία κατά την οποία κοινοποιείται η απόφαση της παραγράφου 1 στον ανάδοχο. Εάν ο ανάδοχος δεν έχει ενημερωθεί σύμφωνα με την παράγραφο 1, η ημερομηνία ενημέρωσης είναι η τελευταία ημέρα της χρονικής περιόδου που προβλέπεται στην παράγραφο 1. Άρθρο 9 Πρόσωπα που αξιολογούν την αίτηση 1. Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ότι τα πρόσωπα που επικυρώνουν και αξιολογούν την αίτηση δεν έχουν συγκρουόμενα συμφέροντα, είναι ανεξάρτητα από τον ανάδοχο, από τον οργανισμό διεξαγωγής της δοκιμής και από τους συμμετέχοντες ερευνητές, καθώς και από κάθε άλλη αθέμιτη επιρροή. 2. Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ότι την αξιολόγηση πραγματοποιεί από κοινού ένας εύλογος αριθμός προσώπων τα οποία διαθέτουν, στο σύνολό τους, τα απαραίτητα προσόντα και πείρα. 3. Κατά την αξιολόγηση, λαμβάνεται υπόψη η γνώμη τουλάχιστον ενός προσώπου από πρωταρχικό μη επιστημονικό τομέα ενδιαφέροντος. Λαμβάνεται υπόψη η γνώμη ενός τουλάχιστον ασθενούς. Άρθρο 10 Ειδική προσοχή για ευαίσθητες ομάδες του πληθυσμού 1. Εάν οι συμμετέχοντες στη δοκιμή είναι ανήλικοι, δίνεται ειδική προσοχή στην αξιολόγηση της αίτησης για έγκριση της κλινικής δοκιμής με βάση την παιδιατρική εμπειρογνωμοσύνη ή τις συμβουλές σχετικά με κλινικά, δεοντολογικά και ψυχοκοινωνικά προβλήματα που αφορούν τον κλάδο της παιδιατρικής. 2. Εάν οι συμμετέχοντες είναι ανίκανοι προς δικαιοπραξία, δίνεται ειδική προσοχή στην αξιολόγησης της αίτησης για έγκριση της κλινικής δοκιμής με βάση την εμπειρογνωμοσύνη όσον αφορά τη σχετική νόσο και τον σχετικό πληθυσμό ασθενών ή τις συμβουλές σχετικά με τυχόν κλινικά, δεοντολογικά και ψυχοκοινωνικά προβλήματα που αφορούν τον κλάδο της σχετικής νόσου και της σχετικής ομάδας του πληθυσμού. 3. Στις αιτήσεις για έγκριση των κλινικών δοκιμών που αναφέρονται στο άρθρο 32, ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στις συνθήκες διενέργειας της κλινικής δοκιμής. Άρθρο 11 Υποβολή και αξιολόγηση των αιτήσεων που περιορίζονται στις πτυχές που καλύπτονται στο μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης Κατόπιν σχετικού αιτήματος του αναδόχου, η αίτηση για την έγκριση κλινικής δοκιμής, η αξιολόγησή της και η σχετική απόφαση περιορίζονται στις πτυχές που καλύπτονται από το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης. Ύστερα από την κοινοποίηση της απόφασης σχετικά με τις πτυχές που καλύπτονται από το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης, ο ανάδοχος μπορεί να υποβάλει αίτηση για έγκριση που να περιορίζεται στις πτυχές που καλύπτονται από το μέρος ΙΙ της έκθεσης αξιολόγησης. Στην περίπτωση αυτή, η εν λόγω αίτηση αξιολογείται σύμφωνα με το άρθρο 7 και το οικείο κράτος μέλος κοινοποιεί την απόφασή του σχετικά με το μέρος ΙΙ της έκθεσης αξιολόγησης σύμφωνα με το άρθρο 8. Άρθρο 12 Απόσυρση Ο ανάδοχος μπορεί να αποσύρει την αίτηση οποιαδήποτε στιγμή έως την ημέρα αξιολόγησης. Στην περίπτωση αυτή, η αίτηση μπορεί να αποσυρθεί μόνο σε σχέση με όλα τα οικεία κράτη μέλη. Άρθρο 13 Εκ νέου υποβολή Το παρόν κεφάλαιο δεν θίγει τη δυνατότητα του αναδόχου να υποβάλει αίτηση, ύστερα από άρνηση έγκρισης ή απόσυρση της αίτησης, για έγκριση σε οποιοδήποτε οικείο κράτος μέλος. Η εν λόγω αίτηση θεωρείται νέα αίτηση για έγκριση άλλης κλινικής δοκιμής. Άρθρο 14 Μεταγενέστερη προσθήκη οικείου κράτους μέλους 1. Εάν ο ανάδοχος επιθυμεί να επεκτείνει την εγκεκριμένη κλινική δοκιμή σε άλλο κράτος μέλος (στο εξής «επιπρόσθετο οικείο κράτος μέλος»), ο ανάδοχος υποβάλει φάκελο αίτησης στο εν λόγω κράτος μέλος μέσω της πύλης της ΕΕ. Η αίτηση μπορεί να υποβληθεί μόνο ύστερα απο την ημερομηνία κοινοποίησης της αρχικής απόφασης έγκρισης. 2. Το κοινοποιούν κράτος μέλος για την αίτηση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 πρέπει να είναι το κοινοποιούν κράτος μέλος για την αρχική διαδικασία έγκρισης. 3. Το επιπρόσθετο οικείο κράτος μέλος ενημερώνει τον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ με μία μόνο απόφαση εάν έχει εγκριθεί η κλινική δοκιμή, εάν η έγκρισή της υπόκειται σε όρους ή εάν έχει απορριφθεί, εντός των ακόλουθων χρονικών προθεσμιών: α) εντός 25 ημερών από την ημερομηνία υποβολής της αίτησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 για κλινικές δοκιμές χαμηλής παρέμβασης· β) εντός 35 ημερών από την ημερομηνία υποβολής της αίτησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 για κλινικές δοκιμές εκτός των κλινικών δοκιμών χαμηλής παρέμβασης· γ) εντός 40 ημερών από την ημερομηνία υποβολής της αίτησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 για κάθε κλινική δοκιμή με υπό έρευνα φάρμακο προηγμένων θεραπειών. 4. Στην περίπτωση που το κοινοποιούν κράτος μέλος καταλήξει στο συμπέρασμα, όσον αφορά το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης του, ότι η διενέργεια της κλινικής δοκιμής είναι αποδεκτή ή αποδεκτή υπό όρους, το συμπέρασμα του επιπρόσθετου κράτος μέλους είναι το ίδιο με αυτό του κοινοποιούντος κράτους μέλους που αναφέρεται στο άρθρο 6 παράγραφος 3. Κατά παρέκκλιση του πρώτου εδαφίου, το επιπρόσθετο κράτος μέλος μπορεί να διαφωνεί με το συμπέρασμα του κοινοποιούντος κράτους μέλους μόνο για τους ακόλουθους λόγους: α) υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συνήθη κλινική πρακτική μεταξύ του οικείου κράτους μέλους και του κοινοποιούντος κράτους μέλους οι οποίες θα είχαν ως αποτέλεσμα να λάβει ο συμμετέχων κατώτερη αγωγή από αυτή που προβλέπει η συνήθης κλινική πρακτική· β) παραβιάζεται η εθνική νομοθεσία όπως αναφέρεται στο άρθρο 86. Εάν το επιπρόσθετο οικείο κράτος μέλος διαφωνεί με το συμπέρασμα βάσει του σημείου α) του δεύτερου εδαφίου, κοινοποιεί τη διαφωνία του, μαζί με λεπτομερή αιτιολόγηση βάσει επιστημονικών και κοινωνικοοικονομικών επιχειρημάτων και με την περίληψη αυτών, στην Επιτροπή, σε όλα τα κράτη μέλη και στον ανάδοχο μέσω της πύλης της ΕΕ. 5. Μεταξύ της ημερομηνίας υποβολής της αίτησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 και της λήξης της σχετικής χρονικής προθεσμίας που αναφέρεται στην παράγραφο 3, το επιπρόσθετο οικείο κράτος μέλος μπορεί να κοινοποιεί στο κοινοποιούν κράτος μέλος τυχόν απόψεις σχετικά με την αίτηση. 6. Το κοινοποιούν κράτος μέλος, και μόνον αυτό, μπορεί, μεταξύ της ημερομηνίας υποβολής της αίτησης που αναφέρεται στην παράγραφο 1 και της λήξης της σχετικής χρονικής προθεσμίας που αναφέρεται στην παράγραφο 3, να ζητήσει επιπλέον εξηγήσεις από τον ανάδοχο όσον αφορά το μέρος Ι της έκθεσης αξιολόγησης, λαμβάνοντας υπόψη τις απόψεις που αναφέρονται στην παράγραφο 5. Το κοινοποιούν κράτος μέλος, για να