EL Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης C 338/1

ΑΝΑΚΟΊΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΉΣ

Κατευθυντήρια γραμμή σχετικά με τη μορφή και το περιεχόμενο των αιτήσεων για έγκριση ή τροποποίηση των προγραμμάτων παιδιατρικής έρευνας και των αιτήσεων για παρεκκλίσεις ή αναβολές, και σχετικά με τη διενέργεια του ελέγχου συμμόρφωσης και τα κριτήρια αξιολόγησης σημαντικών μελετών

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

2014/C 338/01

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

1.1. Πεδίο εφαρμογής

Η παρούσα κατευθυντήρια γραμμή, η οποία αντικαθιστά την προηγούμενη έκδοση του 2008 (1), ορίζει:

— τις λεπτομέρειες για τη μορφή και το περιεχόμενο των αιτήσεων για έγκριση ή τροποποίηση των προγραμμάτων παιδιατρικής έρευνας (ΠΠΕ) και των αιτήσεων για παρεκκλίσεις και αναβολές, σύμφωνα με το άρθρο 10 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1901/2006 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου για τα παιδιατρικά φάρμακα (2) (στο εξής «κανονισμός για τα παιδιατρικά φάρμακα»),

— τις λεπτομέρειες σχετικά με τη διενέργεια του ελέγχου συμμόρφωσης που αναφέρεται στο άρθρο 23 και το άρθρο 28 παράγραφος 3 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, και

— σύμφωνα με το άρθρο 45 παράγραφος 4 του κανονισμού, τα κριτήρια για την εκτίμηση της σημασίας των μελετών που ξεκίνησαν πριν και ολοκληρώθηκαν μετά την έναρξη ισχύος του.

1.2. Ορισμοί

Για τους σκοπούς της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής, ισχύουν οι ακόλουθοι ορισμοί:

α) «πάθηση»: οποιαδήποτε απόκλιση από την κανονική δομή ή λειτουργία του σώματος, όπως εκδηλώνεται από χαρακτηριστική σειρά σημείων και συμπτωμάτων, τυπικώς αναγνωρισμένη ξεχωριστή ασθένεια ή σύνδρομο·

β) «ένδειξη προγράμματος παιδιατρικής έρευνας»: προτεινόμενη ένδειξη στον παιδιατρικό πληθυσμό για τον σκοπό ενός ΠΠΕ, και κατά τον χρόνο υποβολής ενός ΠΠΕ, στο πλαίσιο συγκεκριμένης πάθησης·

γ) «προτεινόμενη ένδειξη»: η ένδειξη για χρήση σε ενηλίκους όπως προτείνεται από τον αιτούντα κατά τον χρόνο υποβολής του ΠΠΕ/της αίτησης παρέκκλισης. Σε περιπτώσεις ολοκληρωμένης ή εν εξελίξει ανάπτυξης φαρμάκων για ενηλίκους, αυτό αποτελεί το σημείο εκκίνησης για τον προσδιορισμό της πάθησης για δυνητική παιδιατρική χρήση·

δ) «μέτρο»: κάθε μελέτη ή άλλη υποχρέωση (για παράδειγμα, υποχρέωση κατάρτισης μητρώου), που περιλαμβάνεται στο ΠΠΕ, προκειμένου να διασφαλιστεί, σύμφωνα με το άρθρο 15 παράγραφος 2 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, η παραγωγή των αναγκαίων δεδομένων για την τεκμηρίωση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου στον παιδιατρικό πληθυσμό·

ε) «μελέτη»: κάθε μέτρο που έχει σχεδιαστεί για να απαντηθεί ειδικό επιστημονικό ζήτημα και πραγματοποιείται σύμφωνα με προκαθορισμένη μεθοδολογία. Αυτό περιλαμβάνει, για παράδειγμα, παρεμβατικές και μη παρεμβατικές μελέτες, μη κλινικές μελέτες, μελέτες παρεκβολής, μελέτες κατάρτισης μοντέλων και προσομοίωσης, ανάπτυξη συγκεκριμένων παιδιατρικών φαρμακευτικών και φαρμακοτεχνικών μορφών·

στ) «μελέτη παρεκβολής»: μελέτη που περιλαμβάνει τη χρήση της παρεκβολής για τη στήριξη της χρήσης του φαρμάκου σε παιδιά (3). Η μελέτη παρεκβολής μπορεί να βασίζεται σε σειρά περιστατικών, μετα-αναλύσεις, συστηματικές επανεξετάσεις και μελέτες κατάρτισης μοντέλων και προσομοίωσης·

ζ) «μελέτη κατάρτισης μοντέλων και προσομοίωσης»: μελέτη με στόχο τον ποσοτικό προσδιορισμό του σχεδιασμού φαρμάκου/συστήματος/πειράματος, προκειμένου:

— να κατανοηθούν και να εκτιμηθούν οι ιδιότητές του,

— να βελτιστοποιηθούν και να προβλεφθούν μελλοντικά πειραματικά αποτελέσματα, και

— να διευκολυνθεί η λήψη κανονιστικών αποφάσεων για την ανάπτυξη φαρμάκων και η χρήση τους·

η) «βασικά στοιχεία»: κάθε μέτρο σε ένα ΠΠΕ μπορεί να περιέχει ένα ή περισσότερα βασικά στοιχεία, όπως ορίζεται στο παράρτημα της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής· τα βασικά στοιχεία είναι δεσμευτικά και παρέχουν τη βάση για τη διενέργεια του ελέγχου συμμόρφωσης.

2. ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΤΩΝ ΑΙΤΗΣΕΩΝ ΓΙΑ ΕΓΚΡΙΣΗ Ή ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΙΤΗΣΕΩΝ ΓΙΑ ΠΑΡΕΚΚΛΙΣΕΙΣ Ή ΑΝΑΒΟΛΕΣ

2.1. Γενικές αρχές και μορφή

2.1.1. Δομή της αίτησης

Οι αιτήσεις για έγκριση ή τροποποίηση ενός ΠΠΕ ή οι αιτήσεις για παρέκκλιση ή αναβολή και οι συνδυασμοί αυτών πρέπει να συνοδεύονται από στοιχεία και έγγραφα σύμφωνα με την παρούσα κατευθυντήρια γραμμή. Οι αιτήσεις πρέπει να αποτελούνται από τις ακόλουθες ενότητες:

Μέρος A: Διοικητικές πληροφορίες και πληροφορίες για το προϊόν

Μέρος Β: Συνολική ανάπτυξη του φαρμάκου

Μέρος Γ: Αίτηση παρέκκλισης για συγκεκριμένο προϊόν

Μέρος Δ: Προτεινόμενο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας

Μέρος E: Αίτηση αναβολής

Μέρος ΣΤ: Παραρτήματα

Οι ενότητες και/ή οι υποενότητες που δεν αφορούν συγκεκριμένη αίτηση μπορούν να μείνουν κενές.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (στο εξής «ο Οργανισμός») δημοσιεύει υποδείγματα και επιγραμμικά έντυπα βάσει της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής. Επιπλέον, συμβουλές για διαδικαστικά θέματα διατίθενται στην ιστοσελίδα του Οργανισμού (www.ema.europa.eu).

2.1.2. Συνοδευτικές πληροφορίες

Η αίτηση πρέπει να βασίζεται σε όλα τα διαθέσιμα στοιχεία που σχετίζονται με την αξιολόγηση, ανεξάρτητα εάν είναι ευνοϊκά ή δυσμενή για το προϊόν και την ανάπτυξή του. Θα πρέπει να περιλαμβάνονται λεπτομέρειες για τυχόν μη ολοκληρωθείσες ή διακοπείσες φαρμακοτοξικολογικές δοκιμές ή κλινικές δοκιμές ή άλλες μελέτες που αφορούν το φάρμακο και/ή ολοκληρωθείσες δοκιμές σχετικά με ενδείξεις που δεν καλύπτονται από την αίτηση.

Το ποσό των διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με τις αιτήσεις θα ποικίλλει σημαντικά, ανάλογα με το εάν ένα φάρμακο είναι αρχικής κλινικής ανάπτυξης ή έχει ήδη εγκριθεί, και διερευνάται για νέες χρήσεις ή επέκταση των χρήσεων. Ως εκ τούτου, το επίπεδο λεπτομερειών που αναμένεται από την αίτηση ενδέχεται να διαφέρει σημαντικά ανάλογα με το συγκεκριμένο στάδιο ανάπτυξης του προϊόντος κατά τον χρόνο υποβολής της αίτησης.

2.1.3. Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι αιτήσεις που υπόκεινται στις απαιτήσεις του άρθρου 7 ή 8 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα πρέπει να καλύπτουν όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού (4), εκτός εάν συντρέχουν λόγοι παρέκκλισης. Ο παιδιατρικός πληθυσμός περιλαμβάνει διάφορα υποσύνολα, όπως ορίζονται, για παράδειγμα, σε διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές (5):

— πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά από 0 έως 27 ημερών,

— βρέφη (ή νήπια) από 1 έως 23 μηνών,

— παιδιά από 2 έως 11 ετών, και

— έφηβοι από 12 έως 18 ετών.

Ωστόσο, όταν θεωρείται καταλληλότερο να χρησιμοποιηθούν διαφορετικά υποσύνολα (π.χ. βάσει του φύλου ή του σταδίου εφηβικής ανάπτυξης), αυτό μπορεί να γίνει αποδεκτό, αλλά η επιλογή των υποσυνόλων πρέπει να εξηγείται και να δικαιολογείται.

Μία αίτηση ΠΠΕ που προορίζεται για την υποστήριξη μελλοντικής άδειας κυκλοφορίας για παιδιατρική χρήση (PUMA) μπορεί να περιορίζεται σε ορισμένα παιδιατρικά υποσύνολα· δεν απαιτείται να καλύπτει όλα τα υποσύνολα.

2.1.4. Πεδίο εφαρμογής της αίτησης

Μία ενιαία αίτηση πρέπει να καλύπτει το προτεινόμενο πρόγραμμα έρευνας και ανάπτυξης για μια μελλοντική ενιαία αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Όταν το προϊόν έχει αναπτυχθεί σταδιακά και για διαφορετικές παθήσεις, ο αιτών μπορεί να υποβάλει αίτηση για επιμέρους ΠΠΕ. Οι αιτήσεις για εγκεκριμένα προϊόντα που εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής του άρθρου 8 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα πρέπει να καλύπτουν όλες τις υπάρχουσες και τις νέες ενδείξεις, φαρμακευτικές μορφές και οδούς χορήγησης, με σκοπό την έγκριση ενός ενιαίου ολοκληρωμένου ΠΠΕ.

Η αίτηση μπορεί να περιλαμβάνει αίτηση παρέκκλισης για συγκεκριμένο προϊόν. Επιπλέον, ένα ΠΠΕ μπορεί να περιλαμβάνει αίτηση αναβολής για μερικά ή όλα τα μέτρα.

2.1.5. Προετοιμασία της αίτησης

Συνιστάται στους αιτούντες να ζητήσουν τη διεξαγωγή συνεδρίασης πριν από την υποβολή της αίτησης για να συζητήσουν τη χρονική στιγμή της υποβολής της αίτησης και να διευκολυνθεί η επιτυχής επικύρωση και αξιολόγηση.

Οι αιτούντες καλούνται να συμβουλεύονται την κοινότητα παιδιατρικής έρευνας, για παράδειγμα μέσω των ευρωπαϊκών δικτύων παιδιατρικής έρευνας που λειτουργούν στο πλαίσιο του Οργανισμού, διότι η έγκαιρη συμμετοχή μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη ενός ΠΠΕ.

2.2. Μέρος A: Διοικητικές πληροφορίες και πληροφορίες για το προϊόν

Όλες οι ενότητες του μέρους Α πρέπει να συμπληρωθούν· όπου δεν διατίθενται πληροφορίες, αυτό πρέπει να αναφέρεται. Οι πληροφορίες του μέρους A πρέπει να υποβάλλονται με χρήση του εντύπου που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

2.2.1. Ονομασία ή εταιρική επωνυμία και διεύθυνση του αιτούντος και πρόσωπο επικοινωνίας

Η ονομασία και η διεύθυνση του αιτούντος πρέπει να παρέχονται μαζί με τα στοιχεία επικοινωνίας του προσώπου που είναι εξουσιοδοτημένο να επικοινωνεί με τον Οργανισμό για λογαριασμό του αιτούντος.

Καθώς οι αποφάσεις του Οργανισμού δημοσιοποιούνται, συνιστάται στον αιτούντα να παράσχει ένα σημείο επαφής (αριθμό τηλεφώνου και/ή διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου) για ερωτήσεις από ενδιαφερόμενα μέρη. Ο Οργανισμός δημοσιοποιεί τα στοιχεία αυτά μαζί με τις αποφάσεις του. Προσωπικές διευθύνσεις ηλεκτρονικού ταχυδρομείου πρέπει να αποφεύγονται.

Σε περιπτώσεις κατά τις οποίες ο αιτών μπορεί να χαρακτηριστεί ως πολύ μικρή, μικρή ή μεσαία επιχείρηση κατά την έννοια της σύστασης 2003/361/ΕΚ (6) της Επιτροπής, αυτό πρέπει να αναφέρεται.

2.2.2. Ονομασία της δραστικής ουσίας

Η δραστική ουσία πρέπει να αναφέρεται με τη συνιστώμενη διεθνή κοινόχρηστη ονομασία (ΔΚΟ) της και να συνοδεύεται από τη μορφή άλατος ή την ένυδρη μορφή της, ανάλογα με την περίπτωση. Εάν δεν υπάρχει «συνιστώμενη» ΔΚΟ, πρέπει να παρέχεται η ονομασία της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή, εάν η ουσία δεν περιλαμβάνεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία, πρέπει να χρησιμοποιείται η συνήθης κοινή ονομασία. Απουσία κοινής ονομασίας, πρέπει να παρέχεται ο ακριβής επιστημονικός χαρακτηρισμός. Οι ουσίες που δεν διαθέτουν ακριβή επιστημονικό χαρακτηρισμό πρέπει να περιγράφονται με μια δήλωση στην οποία αναφέρονται ο τρόπος και τα στοιχεία από τα οποία παρασκευάστηκαν, η οποία θα συμπληρώνεται, όπου συντρέχει περίπτωση, με τυχόν συναφείς λεπτομέρειες.

Εκτός από την κοινή ονομασία ή την επιστημονική ονομασία, ο αιτών μπορεί επίσης να υποβάλει τον κωδικό της εταιρείας ή του εργαστηρίου.

Προκαταρκτικές ονομασίες μπορούν να παρέχονται μόνο εάν είναι αναγκαίο, προκειμένου να τηρηθεί η προθεσμία για την υποβολή των αιτήσεων.

2.2.3. Τύπος προϊόντος

Πρέπει να προσδιορίζεται ο τύπος του προϊόντος για το οποίο υποβάλλεται η αίτηση (π.χ. χημικό προϊόν, βιολογικό προϊόν, εμβόλιο, προϊόν γονιδιακής θεραπείας, φάρμακο σωματοκυτταρικής θεραπείας κ.λπ.). Επιπλέον, όπου είναι δυνατόν, πρέπει να προσδιορίζονται ο φαρμακολογικός στόχος και ο μηχανισμός δράσης. Εάν έχουν αποδοθεί κωδικός φαρμακοθεραπευτικής ομάδας και Ανατομικός Θεραπευτικός Χημικός (ATC) κωδικός, πρέπει να αναφέρονται.

2.2.4. Στοιχεία του φαρμάκου

Θα πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με όλες τις υπό ανάπτυξη διαφορετικές φαρμακευτικές και φαρμακοτεχνικές μορφές, τις δοσολογίες και τις οδούς χορήγησης, ανεξάρτητα από τη μελλοντική χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό. Για την ανάπτυξη του παιδιατρικού προϊόντος, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την προτεινόμενη δοσολογία, τη φαρμακευτική μορφή, την οδό χορήγησης και τη φαρμακοτεχνική μορφή (συμπεριλαμβανομένων των λεπτομερειών σχετικά με τα προτεινόμενα έκδοχα).

2.2.5. Καθεστώς άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου στην αγορά

Οι πληροφορίες σχετικά με το καθεστώς άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου στην αγορά πρέπει να παρέχονται σε μορφή πίνακα.

Για τα φάρμακα που εγκρίνονται στην ΕΕ, πρέπει να παρέχεται το καθεστώς άδειας κυκλοφορίας, συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών για όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις, τις δοσολογίες, τις φαρμακευτικές μορφές και τις οδούς χορήγησης, ενώ, όσον αφορά το καθεστώς έγκρισης εκτός της ΕΕ, θα πρέπει να περιλαμβάνονται μόνο πληροφορίες σχετικά με τις εγκρίσεις για χρήση σε παιδιά.

Για τα προϊόντα που αναπτύσσονται για άδεια κυκλοφορίας για παιδιατρική χρήση (PUMA), πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τα φάρμακα που έχουν εγκριθεί στην ΕΕ και τα οποία περιέχουν την ίδια δραστική ουσία.

Για τα φάρμακα που δεν έχουν ακόμη εγκριθεί στην ΕΕ, θα πρέπει να παρέχεται το καθεστώς άδειας κυκλοφορίας για χρήση σε ενήλικες και παιδιά εκτός της ΕΕ.

Πρέπει να παρέχονται λεπτομερή στοιχεία για οποιαδήποτε ρυθμιστικά μέτρα που περιορίζουν για λόγους ασφαλείας τη χρήση του φαρμάκου εντός ή εκτός της ΕΕ. Αυτά περιλαμβάνουν την αναστολή, ανάκληση ή μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας, την απαγόρευση της διάθεσης, την απόσυρση του φαρμάκου, νέα αντένδειξη, μείωση της συνιστώμενης δόσης ή περιορισμό των ενδείξεων του φαρμάκου.

2.2.6. Συμβουλές από την κανονιστική αρχή που είναι αρμόδια για την ανάπτυξη φαρμάκων για τον παιδιατρικό πληθυσμό

Πρέπει να παρέχονται στον Οργανισμό όλες οι αποφάσεις, γνώμες ή συμβουλές (περιλαμβανομένων των επιστημονικών συμβουλών) που δόθηκαν από τις αρμόδιες αρχές, συμπεριλαμβανομένων των αρχών τρίτων χωρών, σχετικά με την ανάπτυξη παιδιατρικού φαρμάκου. Αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει κάθε γραπτή αίτηση για παιδιατρικές πληροφορίες που εκδίδονται από ρυθμιστικό φορέα. Αντίγραφα όλων των σχετικών εγγράφων πρέπει να επισυναφθούν στην αίτηση.

2.2.7. Καθεστώς ορφανού φαρμάκου στην ΕΕ

Για τα προϊόντα που έχουν χαρακτηριστεί ορφανά φάρμακα, πρέπει να παρέχεται ο αριθμός του μητρώου ορφανών φαρμάκων της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Εάν ζητείται χαρακτηρισμός ορφανού φαρμάκου, αυτό πρέπει να αναφέρεται και, για τις εκκρεμείς αιτήσεις, πρέπει να παρέχεται ο αριθμός της διαδικασίας χαρακτηρισμού φαρμάκων ως ορφανών του Οργανισμού.

2.2.8. Προβλεπόμενη αίτηση για έκδοση άδειας κυκλοφορίας στην αγορά/επέκταση της άδειας κυκλοφορίας/τροποποίηση

Πρέπει να παρέχεται η προβλεπόμενη ημερομηνία υποβολής της αίτησης για την άδεια κυκλοφορίας (ή η επόμενη αίτηση επέκτασης/τροποποίησης δυνάμει του άρθρου 8 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, κατά περίπτωση), μαζί με ένδειξη για το κατά πόσον υπάρχει πρόθεση να υποβληθεί η αίτηση μέσω της κεντρικής διαδικασίας ή μέσω των διαδικασιών που προβλέπονται από την οδηγία 2001/83/ΕΚ (7).

Για φάρμακα που δεν διαθέτουν ακόμη άδεια κυκλοφορίας στην αγορά και τα οποία εμπίπτουν στις απαιτήσεις του άρθρου 7 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, πρέπει να παρέχεται η προβλεπόμενη ή η επιβεβαιωμένη ημερομηνία ολοκλήρωσης των φαρμακοκινητικών μελετών σε ενηλίκους. Στις περιπτώσεις που η αίτηση υποβάλλεται πάνω από έξι μήνες μετά την ολοκλήρωση των μελετών αυτών, πρέπει να παρέχεται αιτιολόγηση στην παρούσα ενότητα.

2.2.9. Περίληψη αίτησης

Οι αιτήσεις για ΠΠΕ ή παρεκκλίσεις πρέπει να συνοδεύονται από περίληψη που δεν υπερβαίνει τις 1 000 λέξεις, γραμμένη σύμφωνα με το υπόδειγμα που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

2.2.10. Μεταφράσεις της απόφασης του Οργανισμού

Εάν η απόφαση του Οργανισμού ζητηθεί σε επίσημη γλώσσα της ΕΕ διαφορετική από την αγγλική, πρέπει να παρασχεθούν στην εν λόγω γλώσσα η ονομασία της δραστικής ουσίας, η πάθηση, η φαρμακευτική μορφή και η οδός χορήγησης.

2.3. Μέρος Β: Συνολική ανάπτυξη του φαρμάκου

Το μέρος Β πρέπει να προσδιορίζει, για κάθε υπάρχουσα ένδειξη και προτεινόμενη πάθηση/ένδειξη, και για κάθε υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού, τον τρόπο με τον οποίο πρέπει να πληρούνται οι απαιτήσεις του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα.

Εάν το φάρμακο αναπτύσσεται μόνο για χρήση σε παιδιά, ορισμένες από τις πληροφορίες που ζητούνται στο Μέρος Β ενδέχεται να μην είναι διαθέσιμες. Για προϊόντα που αναπτύσσονται για άδεια κυκλοφορίας για παιδιατρική χρήση, πρέπει να καλύπτονται μόνο τα οικεία παιδιατρικά υποσύνολα.

Οι αιτούντες πρέπει να υποβάλουν:

— γενική αιτιολόγηση της αίτησης, συμπεριλαμβανομένης, όπου κρίνεται σκόπιμο, της μεθοδολογίας που επιλέχθηκε για τον εντοπισμό δυνητικών παθήσεων παιδιατρικού ενδιαφέροντος,

— περιγραφή της πάθησης στον παιδιατρικό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων των ομοιοτήτων μεταξύ ενήλικων και παιδιατρικών πληθυσμών και μεταξύ των διαφόρων παιδιατρικών υποσυνόλων, του επιπολασμού, της επίπτωσης, των μεθόδων διάγνωσης και θεραπείας, και των εναλλακτικών θεραπειών,

— λεπτομέρειες σχετικά με την πάθηση, για διάγνωση, πρόληψη ή θεραπεία της οποίας προορίζεται το εν λόγω φάρμακο. Η διάγνωση, η πρόληψη και η θεραπεία πρέπει γενικά να εξετάζονται ως ξεχωριστές παθήσεις. Για κοινές, σαφώς καθορισμένες παιδιατρικές παθήσεις, μπορεί να γίνει αναφορά σε παιδιατρικά εγχειρίδια χωρίς να υποβάλλονται λεπτομερείς πληροφορίες. Δεν χρειάζεται να παρέχονται λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την πάθηση στους ενηλίκους,

— ανάλογα με την περίπτωση, αναφορά στην πάθηση σύμφωνα με διεθνές σύστημα ταξινόμησης των νόσων όπως η Διεθνής Ταξινόμηση Ασθενειών του ΠΟΥ (ICD) ή άλλο αναγνωρισμένο σύστημα.

Τα ακόλουθα σημεία πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την περιγραφή της πάθησης. Τα σημεία αυτά αφορούν, ειδικότερα, το τι αποτελεί έγκυρη πάθηση, σε αντίθεση με ό, τι θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μη έγκυρο υποσύνολο στο πλαίσιο μιας πάθησης και το πώς τα στοιχεία αυτά συνδέονται με τις υπάρχουσες θεραπείες και την προτεινόμενη ένδειξη:

α) Τα χαρακτηριστικά που καθορίζουν μια πάθηση πρέπει να προσδιορίζουν μια ομάδα ασθενών στους οποίους η ανάπτυξη ενός φαρμάκου είναι εύλογη, με βάση την παθογένεση της πάθησης και τα φαρμακοδυναμικά στοιχεία και τις παραδοχές·

β) Οι αναγνωρισμένες, διακριτές ιατρικές καταστάσεις μπορούν γενικά να θεωρηθούν έγκυρες παθήσεις. Οι εν λόγω καταστάσεις θα ορίζονται γενικά βάσει των ειδικών χαρακτηριστικών τους, π.χ. παθοφυσιολογικά, ιστοπαθολογικά, κλινικά χαρακτηριστικά·

γ) Οι διαφορετικοί βαθμοί σοβαρότητας ή στάδια μιας ασθένειας δεν θα πρέπει, κατά κανόνα, να θεωρούνται ξεχωριστές παθήσεις·

δ) Το γεγονός ότι υπάρχει ένα υποσύνολο ασθενών στους οποίους το φάρμακο αναμένεται να παρουσιάσει ευνοϊκή σχέση οφέλους/κινδύνου δεν είναι γενικά αρκετό για να καθορίσει μία ξεχωριστεί πάθηση· και

ε) Κατ' εξαίρεση, η ανάγκη για συγκεκριμένη μέθοδο θεραπείας (ανεξαρτήτως των υποκείμενων ασθενειών) μπορεί να θεωρηθεί ως έγκυρο κριτήριο για να καθορίσει μία ξεχωριστή πάθηση, π.χ. προϊόντα για χρήση πριν ή κατά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, ραδιολογικές ή άλλες διαγνωστικές διαδικασίες.

2.3.1. Αναφορά στις ομοιότητες και τις διαφορές που παρουσιάζει η πάθηση μεταξύ των επιμέρους πληθυσμών, και φαρμακολογικό σκεπτικό

Η αίτηση θα πρέπει να περιγράφει εν συντομία τις τυχόν διαφορές ή ομοιότητες που παρουσιάζει η πάθηση μεταξύ των ενήλικων και των παιδιατρικών πληθυσμών και/ή μεταξύ των διαφόρων παιδιατρικών υποσυνόλων.

Οι εν λόγω διαφορές και ομοιότητες θα πρέπει να σχολιασθούν με σκοπό την παρεκβολή της αποτελεσματικότητας και/ή της φαρμακοκινητικής μεταξύ ενηλίκων και παιδιών και μεταξύ των επιμέρους παιδιατρικών υποσυνόλων. Διαφορές ως προς την αιτιολογία, τη σοβαρότητα, τα συμπτώματα, την εξέλιξη, την πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζονται κατά περίπτωση.

Επιπλέον, οι αιτούντες πρέπει να υποβάλουν:

— επαρκώς λεπτομερή περιγραφή των φαρμακολογικών ιδιοτήτων και του γνωστού ή εικαζόμενου μηχανισμού δράσης,

— σχολιασμό της δυνητικής παιδιατρικής χρήσης του προϊόντος, βάσει των χαρακτηριστικών του, στις σχετικές παθήσεις, και

— δεδομένα/παραδοχές και σχολιασμό του αντικτύπου των πτυχών ωρίμασης της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής ανάλογα με την περίπτωση.

2.3.2. Τρέχουσες μέθοδοι διάγνωσης, πρόληψης ή θεραπείας σε παιδιατρικούς πληθυσμούς

Για κάθε πάθηση που καλύπτεται από την αίτηση, πρέπει να εντοπιστούν οι παρεμβάσεις διάγνωσης, πρόληψης και θεραπείας που διατίθενται στην ΕΕ με παραπομπή στην επιστημονική βιβλιογραφία ή σε άλλες σχετικές πληροφορίες. Τα σχετικά στοιχεία πρέπει να περιλαμβάνουν τις μη εγκεκριμένες μεθόδους θεραπείας, είτε φαρμακολογικές, χειρουργικές, διαιτητικές είτε άλλες, εάν αντιπροσωπεύουν το ποιοτικό επίπεδο της περίθαλψης (π.χ. αν γίνεται αναφορά σε διεθνώς αναγνωρισμένες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας). Τα δεδομένα αυτά πρέπει να παρουσιάζονται με μορφή πίνακα.

Στην περίπτωση εγκεκριμένων φαρμάκων, ο κατάλογος αναγνωρισμένων διαθέσιμων θεραπειών θα πρέπει να περιλαμβάνει εκείνες που έχουν εγκριθεί από τις εθνικές αρχές και εκείνες που έχουν εγκριθεί μέσω της κεντρικής διαδικασίας. Οι πληροφορίες αυτές μπορούν να παρουσιάζονται σε πίνακα επισκόπησης. Αν το φάρμακο αναφοράς έχει ταυτοποιηθεί, δε χρειάζεται να παρέχονται πληροφορίες για τα γενόσημα φάρμακα.

Για ιατροτεχνολογικά προϊόντα που διατίθενται στην αγορά της ΕΕ, πρέπει να παρέχονται η επινοημένη ονομασία, καθώς και η εγκεκριμένη χρήση.

Εάν στον κατάλογο θεραπευτικών αναγκών που καταρτίζεται δυνάμει του άρθρου 43 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα περιλαμβάνονται μέθοδοι διάγνωσης, πρόληψης ή θεραπείας της εν λόγω πάθησης, οι πληροφορίες αυτές πρέπει να υπογραμμίζονται.

2.3.3. Σημαντικό θεραπευτικό όφελος και/ή κάλυψη θεραπευτικής ανάγκης

Η Παιδιατρική Επιτροπή θα αξιολογήσει κατά πόσον το συγκεκριμένο φάρμακο αναμένεται να έχει σημαντικό θεραπευτικό όφελος για τα παιδιά και/ή να καλύψει θεραπευτική ανάγκη παιδιών. Η αίτηση πρέπει να περιλαμβάνει σύγκριση του εν λόγω φαρμάκου με τις υπάρχουσες μεθόδους διάγνωσης, πρόληψης ή θεραπείας των παθήσεων που αποτελούν αντικείμενο των ενδείξεων του ΠΠΕ.

Κατά την αξιολόγηση του σημαντικού θεραπευτικού οφέλους, η Παιδιατρική Επιτροπή λαμβάνει υπόψη τη φύση και τη σοβαρότητα της προς θεραπεία (ή διάγνωση ή πρόληψη) πάθησης και τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το οικείο φάρμακο. Το σημαντικό θεραπευτικό όφελος μπορεί να βασίζεται σε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα στοιχεία:

α) εύλογη προσδοκία όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός εγκεκριμένου ή νέου φαρμάκου για τη θεραπεία μιας παιδιατρικής πάθησης, εάν δεν υπάρχει στην αγορά κανένα παιδιατρικό φάρμακο για το οποίο έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας·

β) αναμενόμενη βελτίωση της αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με το ισχύον πρότυπο περίθαλψης για τη θεραπεία, τη διάγνωση ή την πρόληψη της οικείας πάθησης·

γ) αναμενόμενη βελτίωση της ασφάλειας, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες παρενέργειες ή δυνητικά εσφαλμένες φαρμακευτικές αγωγές σε παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με το τρέχον επίπεδο περίθαλψης·

δ) βελτίωση της δοσολογίας ή της μεθόδου χορήγησης (π.χ. αριθμός δόσεων ημερησίως, από του στόματος χορήγηση σε σύγκριση με ενδοφλέβια χορήγηση, μείωση της διάρκειας της θεραπείας), με αποτέλεσμα τη βελτίωση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας ή της συμμόρφωσης·

ε) διαθεσιμότητα νέας από κλινική άποψη φαρμακοτεχνικής ή φαρμακευτικής μορφής, ηλικιακά προσαρμοσμένης·

στ) διαφορετικός μηχανισμός δράσης, με επιστημονική εξήγηση των δυνητικών πλεονεκτημάτων για τον παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά τη βελτιωμένη αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια·

ζ) μη ικανοποιητικές υπάρχουσες θεραπείες και ανάγκη για εναλλακτικές μεθόδους με βελτιωμένη αναμενόμενη στάθμιση οφέλους-κινδύνου· και

η) αναμενόμενη βελτίωση της ποιότητας ζωής του παιδιού.

Δεδομένου ότι η πείρα σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου στον παιδιατρικό πληθυσμό μπορεί να είναι ανύπαρκτη ή πολύ περιορισμένη κατά τον χρόνο υποβολής της αίτησης, η ύπαρξη σημαντικού θεραπευτικού οφέλους θα μπορούσε επίσης να βασίζεται σε επαρκώς αιτιολογημένες παραδοχές. Η αίτηση πρέπει να αναλύει αυτές τις παραδοχές με βάση αιτιολογημένα επιχειρήματα και τη σχετική βιβλιογραφία.

Εάν η θεραπευτική ανάγκη περιλαμβάνεται στον κατάλογο θεραπευτικών αναγκών δυνάμει του άρθρου 43 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, η αίτηση πρέπει να παραπέμπει στον κατάλογο.

2.4. Μέρος Γ: Αιτήσεις παρέκκλισης για συγκεκριμένο προϊόν

2.4.1. Επισκόπηση του αιτήματος παρέκκλισης

Παρέκκλιση μπορεί να χορηγηθεί είτε για ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, είτε για μία ή περισσότερες ενδείξεις/παθήσεις, είτε για συνδυασμό αυτών των δύο. Οι αιτήσεις για παρεκκλίσεις για συγκεκριμένο προϊόν πρέπει να καθορίζουν σαφώς το πεδίο εφαρμογής τους όσον αφορά το υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού και την ένδειξη.

Δεν απαιτείται παρέκκλιση για συγκεκριμένο προϊόν σε περίπτωση που το προϊόν και η προτεινόμενη ένδειξη καλύπτονται ήδη από παρέκκλιση για κατηγορία φαρμάκων.

Συνιστάται στις επιχειρήσεις να ζητούν από τον Οργανισμό να επιβεβαιώσει εκ των προτέρων την εφαρμοσιμότητα μιας παρέκκλισης που αφορά κατηγορία φαρμάκων στην προτεινόμενη ανάπτυξη ενός φαρμάκου για μία ή περισσότερες παθήσεις ενηλίκων.

Σε περίπτωση που οι αιτούντες προτίθενται να ισχυριστούν ότι τα μέτρα δεν είναι εφικτό να εφαρμοστούν στον παιδιατρικό πληθυσμό, θα πρέπει να παρέχεται κατάλληλη και λεπτομερής αιτιολόγηση για την υποστήριξη του ισχυρισμού.

2.4.2. Αιτιολόγηση παρέκκλισης για συγκεκριμένο προϊόν

2.4.2.1. Αιτήσεις που βασίζονται σε πιθανή έλλειψη ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας σε μέρος ή στο σύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού

Σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 στοιχείο α) του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί παρέκκλιση αν «το συγκεκριμένο φάρμακο ή κατηγορία φαρμάκων είναι πιθανό να είναι αναποτελεσματικά ή ανασφαλή για ένα τμήμα του παιδιατρικού πληθυσμού ή για όλο τον παιδιατρικό πληθυσμό». Σε αυτή τη βάση, η αίτηση παρέκκλισης μπορεί να βασίζεται σε φαρμακευτικό σκεπτικό ή σε (προκαταρκτικά) δεδομένα που υποδηλώνουν έλλειψη αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Η αίτηση πρέπει να λαμβάνει υπόψη, για τα διάφορα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, τη σοβαρότητα της πάθησης και τη διαθεσιμότητα άλλων μεθόδων, όπως αναφέρεται στο Μέρος Β. Πρέπει να παρέχονται όλα τα διαθέσιμα στοιχεία προκειμένου να καταδειχθεί η έλλειψη αποτελεσματικότητας στον παιδιατρικό πληθυσμό στο σύνολό του ή σε υποσύνολά του, ανάλογα με την περίπτωση. Η αιτιολόγηση πρέπει να βασίζεται σε επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε μη κλινικά μοντέλα και μελέτες, εφόσον είναι διαθέσιμα, ή σε επισκόπηση της επιστημονικής βιβλιογραφίας.

Η αιτιολόγηση μιας παρέκκλισης βάσει της πιθανότητας ή της απόδειξης ότι το προϊόν είναι πιθανό να προκαλέσει βλάβη μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την εμπειρία από τη χρήση του προϊόντος. Η αιτιολόγηση της παρέκκλισης για τους λόγους αυτούς μπορεί να περιλαμβάνει τις φαρμακολογικές ιδιότητες του προϊόντος ή της κατηγορίας προϊόντων, τα αποτελέσματα μη κλινικών ερευνών, τις κλινικές δοκιμές ή στοιχεία που προκύπτουν μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Ο αιτών πρέπει να επισημαίνει ειδικά γνωστά ζητήματα ασφάλειας ή ζητήματα για τα οποία υπάρχουν υπόνοιες.

Η απουσία διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν θα γίνεται δεκτή ως μοναδική αιτιολογία για τη χορήγηση παρέκκλισης.

2.4.2.2. Αιτήσεις με βάση το γεγονός ότι η ασθένεια ή η πάθηση δεν προσβάλλει το καθορισμένο παιδιατρικό υποσύνολο

Σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 στοιχείο β) του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί παρέκκλιση αν «η ασθένεια ή η πάθηση για την οποία προορίζεται το συγκεκριμένο φάρμακο ή η συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων προσβάλλει μόνο ενηλίκους». Στη βάση αυτή, η αιτιολόγηση για παρέκκλιση μπορεί να βασίζεται σε λεπτομερή περιγραφή της επίπτωσης ή του επιπολασμού της πάθησης σε διάφορους πληθυσμούς. Για τις παρεκκλίσεις που καλύπτουν το σύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού, η αιτιολόγηση πρέπει να επικεντρώνεται ιδίως στην πιο πρώιμη ηλικία εκδήλωσης της πάθησης. Για τις παρεκκλίσεις για ειδικά υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, η αιτιολόγηση πρέπει να επικεντρώνεται στην επίπτωση ή στον επιπολασμό στα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού που καθορίζονται στο μέρος Β.

2.4.2.3. Αιτήσεις που βασίζονται στην απουσία σημαντικού θεραπευτικού πλεονεκτήματος

Σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 στοιχείο γ) του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί παρέκκλιση αν «το συγκεκριμένο φάρμακο δεν προσφέρει σημαντικό θεραπευτικό πλεονέκτημα σε σχέση με τις υπάρχουσες θεραπείες για παιδιά». Στη βάση αυτή, η αιτιολόγηση μιας παρέκκλισης πρέπει να στηρίζεται στην απουσία σημαντικού θεραπευτικού πλεονεκτήματος.

Η αιτιολόγηση για μια τέτοια παρέκκλιση πρέπει να βασίζεται σε λεπτομερή ανάλυση των υφιστάμενων μεθόδων θεραπείας. Μπορεί να γίνει αναφορά στην ανάλυση του σημείου 2.3.3.

Ειδικότερα, όταν τα υφιστάμενα φάρμακα έχουν εγκριθεί για χρήση σε παιδιά, οι αιτούντες που προτίθενται να ζητήσουν παρέκκλιση για τον λόγο αυτό θα πρέπει να αιτιολογήσουν λεπτομερώς τους λόγους για τους οποίους το νέο προϊόν θα στερούνταν σημαντικού πλεονεκτήματος σε σχέση με τις υπάρχουσες θεραπείες.

2.5. Μέρος Δ: Προτεινόμενο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας

Το μέρος Δ πρέπει να επικεντρώνεται στην ανάπτυξη του φαρμάκου για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Ενώ οι αιτούντες μπορούν να συζητήσουν πιθανές επιλογές, δεν υπάρχει ανάγκη να προτείνουν ξεχωριστές εναλλακτικές αναπτύξεις στην αίτηση.

2.5.1. Υπάρχοντα δεδομένα και συνολική στρατηγική που προτείνεται για την ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων

2.5.1.1. Ένδειξη προγράμματος παιδιατρικής έρευνας

Οι ενδείξεις ΠΠΕ θα πρέπει να περιγράφονται για τα παιδιατρικά υποσύνολα που περιλαμβάνονται στο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας. Στο συγκεκριμένο μέρος πρέπει να διευκρινίζεται κατά πόσον το φάρμακο προορίζεται για τη διάγνωση, την πρόληψη ή τη θεραπεία των εν λόγω παθήσεων.

2.5.1.2. Επιλεγμένα παιδιατρικά υποσύνολα

Οι ηλικιακές κατηγορίες που θα μελετηθούν πρέπει να αιτιολογούνται και ενδέχεται να διαφέρουν ανάλογα με τη φαρμακολογία του προϊόντος, την εκδήλωση της πάθησης σε διάφορες ηλικιακές ομάδες και άλλους παράγοντες. Επιπλέον της ηλικίας, η ταξινόμηση του παιδιατρικού πληθυσμού μπορεί να βασίζεται σε άλλες μεταβλητές, όπως η ηλικία κύησης, τα στάδια της ήβης, το φύλο και η νεφρική λειτουργία.

2.5.1.3. Πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα, μη κλινικά και κλινικά δεδομένα

Η αίτηση πρέπει να περιγράφει συνοπτικά την ανάπτυξη του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης παιδιατρικών φαρμάκων, τις ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες σε ενηλίκους και τα αποτελέσματα, όταν είναι διαθέσιμα. Θα πρέπει επίσης να παρέχεται σύντομη περιγραφή των σχεδιαζόμενων μελετών σε ενηλίκους. Οι πληροφορίες αυτές μπορούν να παρουσιάζονται σε μορφή πίνακα.

Δεν χρειάζεται να παρέχονται οι πλήρεις εκθέσεις μελετών των ολοκληρωμένων μη κλινικών και κλινικών μελετών· μια περίληψη των αποτελεσμάτων καθώς και ο σχολιασμός των επιπτώσεων στην ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων είναι κατά κανόνα επαρκής. Το πλήρες κείμενο των εκθέσεων πρέπει να διατίθεται κατόπιν αιτήματος. Η αίτηση πρέπει να λαμβάνει υπόψη τυχόν υπάρχουσες επιστημονικές οδηγίες/συμβουλές και πρότυπα ΠΠΕ δημοσιευμένα από τον Οργανισμό και να αιτιολογεί κάθε απόκλιση όσον αφορά την ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων.

Επιπλέον, στην αίτηση πρέπει να περιλαμβάνεται επισκόπηση τυχόν πληροφοριών για το προϊόν στον παιδιατρικό πληθυσμό, παραπέμποντας σε επιστημονική και ιατρική βιβλιογραφία ή σε άλλες συναφείς πληροφορίες, όπως αναφορές σχετικά με τη χρήση εκτός των όρων άδειας κυκλοφορίας, εσφαλμένες φαρμακευτικές αγωγές, τυχαία έκθεση καθώς και γνωστά αποτελέσματα κατηγορίας φαρμάκων.

2.5.2. Παιδιατρική φαρμακοτεχνική ανάπτυξη

2.5.2.1. Γενική στρατηγική

Στην παρούσα ενότητα πρέπει να εξετάζονται επιλεγμένες πτυχές που συνδέονται με τη χορήγηση του προϊόντος στα οικεία υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού.

Θα πρέπει να συμβουλεύεται κανείς τις κατευθυντήριες γραμμές για την ανάπτυξη φαρμάκων για να αποφασίσει ποια μέτρα είναι σημαντικά στο πλαίσιο της προτεινόμενης στρατηγικής (8).

Η προσθήκη μιας παιδιατρικής ένδειξης μπορεί να δημιουργήσει την αναγκαιότητα μιας ηλικιακά προσαρμοσμένης φαρμακευτικής μορφής, για παράδειγμα ουσία σε διασπειρόμενη μορφή αντί για μεγάλο χάπι, ή μικρό χάπι νέας δοσολογίας, επειδή η υπάρχουσα φαρμακευτική μορφή, έκδοχα ή δοσολογία μπορεί να είναι ακατάλληλα για χρήση στο σύνολο ή σε μέρος των συναφών παιδιατρικών πληθυσμών. Αυτό σημαίνει ότι η καταλληλότητα της υπάρχουσας φαρμακοτεχνικής μορφής, δοσολογίας και φαρμακευτικής μορφής θα πρέπει να αναλυθεί στο ΠΠΕ. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εθνοτικές ή πολιτισμικές διαφορές όσον αφορά την αποδοχή, την οδό χορήγησης, τις αποδεκτές δοσολογικές μορφές και τα έκδοχα, σε σχέση με τα ειδικά χαρακτηριστικά του προϊόντος.

Η ανάλυση θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την υφιστάμενη ή προτεινόμενη φαρμακευτική ανάπτυξη του προϊόντος και να εξετάζει κρίσιμα ζητήματα, όπως:

— την ανάγκη για ειδική φαρμακοτεχνική και φαρμακευτική μορφή, δοσολογία ή οδό χορήγησης σε σχέση με τα επιλεγέντα παιδιατρικά υποσύνολα/ηλικιακές ομάδες και το όφελος από την επιλεγείσα φαρμακοτεχνική και φαρμακευτική μορφή, δοσολογία ή οδό χορήγησης,

— δυνητικά ζητήματα σε σχέση με τα έκδοχα καθώς και τα (προβλεπόμενα) επίπεδα έκθεσης προς χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό,

— χορήγηση του φαρμάκου σε υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού (π.χ. αποδοχή, χρήση ειδικών συσκευών χορήγησης, δυνατότητα ανάμειξης με τροφή),

— ακρίβεια στη χορήγηση δόσης και/ή ακρίβεια δόσης για κάθε φαρμακευτική μορφή, όσον αφορά την προβλεπόμενη παιδιατρική δόση και την ενδεικνυόμενη ηλικιακή κατηγορία, και

— χρονοδιάγραμμα για την ανάπτυξη ηλικιακά προσαρμοσμένων φαρμακοτεχνικών/φαρμακευτικών μορφών, όπου αυτό απαιτείται.

Εάν δεν είναι εφικτή, βάσει επιστημονικών αιτιολογήσεων, η ανάπτυξη μιας φαρμακοτεχνικής/φαρμακευτικής μορφής κατάλληλης και αποδεκτής για παιδιατρική χρήση σε βιομηχανική κλίμακα, ο αιτών πρέπει να αναφέρει με ποιον τρόπο θα διευκολυνθεί η ελεγμένη από τη βιομηχανία ή η εκτός φαρμακοποιίας παρασκευή μιας ατομικής, έτοιμης προς χρήση παιδιατρικής φαρμακοτεχνικής μορφής.

2.5.2.2. Περίληψη όλων των προγραμματισμένων και/ή εν εξελίξει μέτρων στη ανάπτυξη φαρμάκων

Η αίτηση θα πρέπει να περιέχει σε μορφή πίνακα κατάλογο των προγραμματισμένων και/ή των εν εξελίξει μέτρων και μελετών που πρόκειται να καλύψουν τα θέματα που αναφέρονται στο σημείο 2.5.2.1. Αυτός ο κατάλογος πρέπει να αποτελείται από τα προτεινόμενα βασικά στοιχεία, όπως ενδείκνυνται και σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής, και να υποβάλλεται με χρήση του ειδικού εντύπου που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

Εάν η στρατηγική συνίσταται στη δημιουργία μιας ηλικιακά προσαρμοσμένης φαρμακευτικής και φαρμακοτεχνικής μορφής, δοσολογίας ή νέας οδού χορήγησης, οι αναγκαίες μελέτες ανάπτυξης φαρμάκου θα πρέπει ενδεχομένως να είναι πιο εκτενείς. Στα προτεινόμενα μέτρα που παρουσιάζουν ιδιαίτερη συνάφεια για την ανάπτυξη παιδιατρικών προϊόντων συγκαταλέγονται:

— συμβατότητα με παιδιατρικά συστήματα χορήγησης π.χ. ιατροτεχνολογικά προϊόντα, και

— συγκάλυψη της γεύσης και αποδοχή (συμπεριλαμβανομένης της ευγευστότητας).

2.5.3. Μη κλινικές μελέτες

2.5.3.1. Γενική στρατηγική

Στη συγκεκριμένη ενότητα πρέπει να εξετάζεται η στρατηγική για τη μη κλινική ανάπτυξη, η οποία απαιτείται για τη στήριξη της παιδιατρικής χρήσης επιπλέον της κλασικής μη κλινικής ανάπτυξης ή των ήδη υπαρχόντων δεδομένων. Εάν τα δεδομένα για την ανθρώπινη ασφάλεια και οι προηγούμενες μελέτες σε ζώα θεωρούνται ανεπαρκή για την επιβεβαίωση του κατάλληλου επιπέδου ασφάλειας στη σκοπούμενη παιδιατρική ηλικιακή ομάδα, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μελετών σε νεαρά ζώα σε μεμονωμένη βάση.

Κατά την εξέταση των μη κλινικών μελετών, πρέπει να γίνεται αναφορά, εφόσον είναι αναγκαίο, στις κατευθυντήριες γραμμές που αφορούν τη μη κλινική ανάπτυξη.

Η τυπική μη κλινική ανάπτυξη δεν θα πρέπει να υποβληθεί ή να εξεταστεί εκτός εάν προσθέτει σχετικές πληροφορίες στην ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων και δεν καλύπτεται αλλού [π.χ. το συνημμένο ενημερωτικό φυλλάδιο για τον ερευνητή (investigator's brochure)].

Πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες πτυχές, λαμβάνοντας υπόψη τις υπάρχουσες επιστημονικές οδηγίες:

α) φαρμακολογία: — η αναγκαιότητα θεωρητικής απόδειξης για τη χρήση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς, για παράδειγμα με τη χρήση μη κλινικών μοντέλων in vitro και/ή in vivο, — η αναγκαιότητα μελετών φαρμακοδυναμικής (π.χ. για τη θέσπιση μιας σχέσης επίδρασης δόσης για μια φαρμακοδυναμική παράμετρο, εάν υπάρχει ένα αξιόπιστο ζωικό μοντέλο ώστε να αιτιολογείται η επιλογή του πλέον συναφούς είδους για ενδεχόμενες μελέτες σε νεαρά ζώα), και — η αναγκαιότητα για φαρμακολογικά δεδομένα ασφαλείας συναφή με την παιδιατρική (μελέτες με χρήση μη κλινικών μοντέλων in vitro και/ή in vivo για τη διερεύνηση συγκεκριμένης λειτουργίας του φυσιολογικού συστήματος)·

β) τοξικολογία: — η αναγκαιότητα μελετών τοξικότητας για την εξέταση ειδικών παραμέτρων, π.χ. νευροτοξικότητα, ανοσοτοξικότητα ή νεφροτοξικότητα σε συγκεκριμένη φάση ανάπτυξης.

2.5.3.2. Περίληψη όλων των προγραμματισμένων και/ή εν εξελίξει μη κλινικών μελετών

Θα πρέπει να παρέχεται κατάλογος σε μορφή πίνακα με τις προτεινόμενες μη κλινικές μελέτες. Αυτός πρέπει να αποτελείται από τα προτεινόμενα βασικά στοιχεία για τις μη κλινικές μελέτες, όπως ενδείκνυνται και σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής, και να υποβάλλεται με χρήση του ειδικού εντύπου που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

2.5.4. Παιδιατρικές κλινικές μελέτες

2.5.4.1. Γενική στρατηγική

Στη συγκεκριμένη ενότητα πρέπει να εξετάζεται και να αιτιολογείται η στρατηγική για την κλινική ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων σε σχέση με την ανάπτυξη φαρμάκων για ενηλίκους, ανάλογα με την περίπτωση, και σε σχέση με τα υπάρχοντα δεδομένα και τη δυνατότητα παρεκβολής. Αυτή η ενότητα πρέπει να περιλαμβάνει μόνο τις κρίσιμες πτυχές του σχεδιασμού της μελέτης και να παρουσιάζει τα ισχυρά σημεία, τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα της προτεινόμενης κλινικής ανάπτυξης. Όπου χρειάζεται, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επέκτασης των δοκιμών ενηλίκων σε παιδιατρικούς ασθενείς (π.χ. σε έφηβους).

Στην ενότητα αυτή, η αίτηση πρέπει επίσης:

— να εξετάζει την ενδεχόμενη πλήρη ή μερική παρεκβολή από τα στοιχεία για τους ενηλίκους σε παιδιατρικούς ασθενείς καθώς και μεταξύ των παιδιατρικών υποσυνόλων,

— να εξηγεί την αμοιβαία σχέση, όσον αφορά κοινές μελέτες, δεδομένα και χρονοδιαγράμματα, μεταξύ της ανάπτυξης σε ενηλίκους και σε παιδιατρικούς πληθυσμούς,

— εάν η παρεκβολή αποτελεί σημαντική συνιστώσα της προτεινόμενης ανάπτυξης, να περιγράφει μια συγκεκριμένη μελέτη παρεκβολής με καθορισμένο πρωτόκολλο στον κατάλογο των μέτρων, και

— όπου είναι αναγκαίο, να περιλαμβάνει ανάλυση σχετικά με το πώς προσδιορίζεται και επαληθεύεται η δοσολογία σε πολύ νεαρά και νεαρά παιδιά.

Οι δοκιμές πρέπει να πραγματοποιούνται στις λιγότερο ευάλωτες ομάδες, όποτε αυτό είναι εφικτό (δηλαδή σε ενηλίκους παρά σε παιδιά, σε μεγαλύτερα παιδιά παρά σε νεαρότερα). Εάν δεν είναι δυνατή η παρεκβολή των αποτελεσμάτων σε νεαρότερες ομάδες, το γεγονός αυτό πρέπει να αιτιολογείται.

2.5.4.2. Παιδιατρικές φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές μελέτες

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθες πτυχές, ανάλογα με την περίπτωση:

α) φαρμακοδυναμικές μελέτες: — φαρμακοδυναμικές διαφορές μεταξύ ενήλικων και παιδιατρικών πληθυσμών (π.χ. επίδραση της ωρίμασης των υποδοχέων και/ή των συστημάτων), — χρήση φαρμακοδυναμικής κατάρτισης μοντέλων και προσομοιώσεων κλινικών δοκιμών, — εξέταση τυχόν βιοδεικτών για τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική, και — χρήση της φαρμακοδυναμικής προσέγγισης, ιδίως όπου δεν είναι εφικτές οι μετρήσεις φαρμακοκινητικής· και

β) φαρμακοκινητικές μελέτες: — δυνατότητα χρησιμοποίησης αραιής φαρμακοκινητικής δειγματοληψίας, — χρήση φαρμακοκινητικής κατάρτισης μοντέλων και προσομοιώσεων κλινικών δοκιμών, — χρήση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, — εξέταση ηλικιακών ομάδων στις οποίες απαιτούνται εκτενέστερες μελέτες, π.χ. λόγω αναμενόμενης υψηλής κινητικής μεταβλητότητας, και — φαρμακογενετική.

2.5.4.3. Μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας

Ανάλογα με την περίπτωση, πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες πτυχές:

— η αναγκαιότητα ειδικών μελετών προσδιορισμού της δοσολογίας,

— οι επιλεγμένες παράμετροι αποτελεσματικότητας και/ή ασφάλειας (πρωτεύουσες ή δευτερεύουσες), σε καθένα από τα σχετικά παιδιατρικά υποσύνολα,

— τα συναφή ζητήματα στις προτεινόμενες μελέτες, όπως η χρήση εικονικών φαρμάκων ή ενεργού ελέγχου, η ηλικιακή καταλληλότητα των παραμέτρων, η χρήση υποκατάστατων δεικτών, η χρήση εναλλακτικού σχεδιασμού μελέτης και εναλλακτικών αναλύσεων, η δυνητική αναγκαιότητα για μελέτες βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης ασφάλειας και οι διαφοροποιημένοι ανά ηλικιακή ομάδα κίνδυνοι,

— τα ζητήματα σχετικά με τη σκοπιμότητα των προτεινόμενων μελετών (π.χ. ικανότητα προσλήψεων),

— κάθε δυνητική πηγή ανησυχίας όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό, και

— τα ειδικά μέτρα που προτείνονται για την προστασία του παιδιατρικού πληθυσμού που συμμετέχει στην αναπτυξιακή διαδικασία, π.χ. η χρήση λιγότερο επεμβατικών μεθόδων.

2.5.4.4. Περίληψη όλων των προγραμματισμένων και/ή εν εξελίξει παιδιατρικών κλινικών μελετών

Θα πρέπει να παρασχεθεί κατάλογος σε μορφή πίνακα με τις προτεινόμενες κλινικές μελέτες. Αυτός πρέπει να αποτελείται από τα προτεινόμενα βασικά στοιχεία για τις κλινικές μελέτες, όπως ενδείκνυνται και σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής, και να υποβάλλεται με χρήση του ειδικού εντύπου που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

Ο πίνακας θα πρέπει να προτείνει χρονοδιαγράμματα για την έναρξη και την ολοκλήρωση κάθε μελέτης, συμπεριλαμβανομένων είτε συγκεκριμένων ημερομηνιών (μήνας και έτος) είτε χρονικών διαστημάτων έως έξι μηνών, και να διευκρινίζει αν ζητείται αναβολή για την έναρξη και/ή την ολοκλήρωση κάθε μέτρου. Εναλλακτικά, τα χρονοδιαγράμματα για την έναρξη μπορούν να συνδέονται με την ολοκλήρωση μιας μελέτης σε ενηλίκους («x μήνες μετά την ολοκλήρωση της μελέτης y») ή με ένα μέτρο στο ΠΠΕ.

Οι κλινικές μελέτες θεωρείται ότι έχουν ολοκληρωθεί κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης του τελευταίου συμμετέχοντα στη μελέτη ή σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο. Είναι σκόπιμο οι ημερομηνίες που προτείνονται στον πίνακα να λαμβάνουν υπόψη το χρόνο που απαιτείται για την ολοκλήρωση, την ανάλυση και την υποβολή των μελετών στις αρμόδιες αρχές.

2.5.4.5. Αναλυτικά στοιχεία όλων των προγραμματισμένων και/ή εν εξελίξει παιδιατρικών κλινικών μελετών

Για τη διευκόλυνση του ελέγχου του προτεινόμενου προγράμματος ανάπτυξης, ο αιτών μπορεί, επιπλέον των προτεινόμενων βασικών στοιχείων, να παρέχει πιο λεπτομερή στοιχεία, όπως μια σύνοψη του πρωτοκόλλου μελέτης (ή το πλήρες πρωτόκολλο, εάν υπάρχει).

Εφόσον διατίθενται, και ανάλογα με το στάδιο ανάπτυξης του προϊόντος, θα πρέπει να παρέχονται περαιτέρω πληροφορίες για τα εξής:

— αιτιολόγηση του είδους της μελέτης, του σχεδιασμού καθώς και της μεθοδολογίας της,

— αιτιολόγηση της δόσης του προτεινόμενου προϊόντος και της δοσολογίας, καθώς και του είδους ελέγχου (π.χ. εικονικό σκεύασμα ή ενεργός έλεγχος, με δόση προς χρήση),

— περιγραφή του μεγέθους του δείγματος ή του υπολογισμού ισχύος (ανάλογα με την περίπτωση· με αναμενόμενο μέγεθος αποτελέσματος σε παιδιά) που χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί ο προτεινόμενος αριθμός συμμετεχόντων (άνδρες/γυναίκες). Η ανάλυση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει, όπου αυτό είναι δυνατό, ανάλυση ευαισθησίας (πινακοποίηση με διαφορετικές παραδοχές και στατιστικές παραμέτρους, και τα προκύπτοντα μεγέθη δείγματος),

— αιτιολόγηση των σχετικών ηλικιακών ομάδων ή των υποσυνόλων που περιλαμβάνονται στη μελέτη (και της σταδιακής συμπερίληψης, όπου ισχύει),

— αιτιολόγηση της προτεινόμενης διάρκειας θεραπείας (και διάρκεια της μεταθεραπευτικής παρακολούθησης, εφόσον περιλαμβάνεται τέτοια στη μελέτη),

— αιτιολόγηση των βασικών κριτηρίων συμπερίληψης/αποκλεισμού,

— αιτιολόγηση της επιλογής των παραμέτρων/τελικών σημείων αποτελέσματος (πρωτεύοντα, δευτερεύοντα),

— αιτιολόγηση και, εάν χρειάζεται, πιο λεπτομερής περιγραφή των στατιστικών μεθόδων από εκείνη που περιλαμβάνεται στα βασικά στοιχεία, και

— εξέταση των επιλογών σε περίπτωση ζητημάτων προσλήψεων.

2.5.5. Άλλες μελέτες

Εάν η παρεκβολή και/ή οι μελέτες κατάρτισης μοντέλων και προσομοίωσης αποτελούν μέρος του προτεινόμενου ΠΠΕ, θα πρέπει να παρέχεται κατάλογος σε μορφή πίνακα με τις προτεινόμενες μελέτες. Αυτός πρέπει να αποτελείται από τα προτεινόμενα βασικά στοιχεία, όπως ενδείκνυνται και σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής, και να υποβάλλεται με χρήση του εντύπου που έχει δημοσιευθεί από τον Οργανισμό.

Οι λοιπές αυτές μελέτες θεωρείται ότι έχουν ολοκληρωθεί μετά την ολοκλήρωση της σχετικής έκθεσης μελέτης.

2.6. Μέρος E: Αίτηση αναβολής

Στις περιπτώσεις που δεν έχει προγραμματιστεί ότι μια μελέτη ή κάποιο άλλο μέτρο του ΠΠΕ θα έχει δρομολογηθεί ή θα έχει ολοκληρωθεί πριν από την υποβολή της αντίστοιχης αίτησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας σε ενηλίκους, μπορεί να ζητηθεί αναβολή. Οι αιτήσεις αναβολής πρέπει να αιτιολογούνται με βάση επιστημονικούς και τεχνικούς λόγους ή για λόγους δημόσιας υγείας.

Σύμφωνα με τον κανονισμό για τα παιδιατρικά φάρμακα, αναβολή χορηγείται όταν:

— ενδείκνυται η διεξαγωγή μελετών σε ενηλίκους πριν αρχίσουν οι μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό, ή

— οι μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό θα διαρκέσουν περισσότερο από τις μελέτες σε ενηλίκους.

Όσον αφορά τα χρονοδιαγράμματα που αναφέρονται στο μέρος Δ, οποιαδήποτε αίτηση για αναβολή της έναρξης ή της ολοκλήρωσης μελετών ή άλλων μέτρων θα πρέπει να διασαφηνίζει ποια μελέτη/ποιο μέτρο αφορά το χρονοδιάγραμμα για το οποίο ζητείται η αναβολή.

Για τα χρονοδιαγράμματα θα πρέπει να αναφέρονται είτε συγκεκριμένοι μήνες και έτη είτε ένα χρονικό πλαίσιο μέχρι έξι μηνών· τα χρονοδιαγράμματα για την έναρξη μπορούν επίσης να εκφράζονται σε σχέση με την ανάπτυξη σε ενηλίκους.

Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δίνεται στο χρονοδιάγραμμα των μέτρων σε σύγκριση με την ανάπτυξη που αφορά ενηλίκους, για παράδειγμα όπως εκφράζεται στην κατευθυντήρια γραμμή E11 της ICH.

2.7. Μέρος ΣΤ: Παραρτήματα

Στα παραρτήματα της αίτησης πρέπει να περιλαμβάνονται τα ακόλουθα έγγραφα, εφόσον υπάρχουν:

— αναφορές (δημοσιευμένη βιβλιογραφία),

— το ενημερωτικό φυλλάδιο για τον ερευνητή (investigator's brochure) (τελευταία έκδοση) και το πρωτόκολλο του καταλόγου μελετών,

— η τελευταία εγκεκριμένη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος και το σχέδιο διαχείρισης κινδύνου για ένα προϊόν που έχει ήδη εγκριθεί,

— ο αριθμός αναφοράς ή αντίγραφο τυχόν επιστημονικών συμβουλών συναφών με την ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων (φαρμακευτική, μη κλινική και κλινική), που παρέχονται από τον Οργανισμό,

— αντίγραφο τυχόν επιστημονικών συμβουλών συναφών με την ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων (φαρμακευτική, μη κλινική και κλινική), που παρέχονται από αρμόδιο εθνικό φορέα,

— αντίγραφο τυχόν γραπτού αιτήματος της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών και/ή τυχόν συμβουλής/γνωμοδότησης/απόφασης σχετικά με παιδιατρικές πληροφορίες εκ μέρους κανονιστικού οργανισμού εκτός της ΕΕ,

— αντίγραφο τυχόν απόφασης της Επιτροπής για τον χαρακτηρισμό ενός φαρμάκου ως ορφανού, και

— ο αριθμός αναφοράς ή αντίγραφο τυχόν προηγούμενης απόφασης του Οργανισμού για ΠΠΕ ή αρνητικής γνωμοδότησης της Παιδιατρικής Επιτροπής σχετικά με εν λόγω σχέδια.

2.8. Τροποποίηση εγκεκριμένου προγράμματος παιδιατρικής έρευνας

Το άρθρο 22 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα προβλέπει την τροποποίηση ενός εγκεκριμένου προγράμματος, εφόσον απαιτείται. Οι τροποποιήσεις αυτές είναι απαραίτητες όταν κάποια βασικά στοιχεία του ΠΠΕ είναι ανεφάρμοστα ή δεν είναι πλέον κατάλληλα. Αίτημα για τροποποίηση ενός εγκεκριμένου ΠΠΕ δεν είναι απαραίτητο σε περίπτωση που η τροποποίηση θίγει μόνο πτυχές μιας μελέτης ή ενός μέτρου που δεν αντικατοπτρίζονται σε εγκριθέντα βασικά στοιχεία.

Οι αιτούντες πρέπει να εξηγήσουν την έλλειψη καταλληλότητας ή το ζήτημα σκοπιμότητας που αφορά κάθε βασικό στοιχείο για το οποίο ζητείται τροποποίηση, και να εξετάσουν κατά πόσον αυτό πρέπει να ρυθμιστεί με τροποποίηση, αναβολή ή παρέκκλιση. Πρέπει να παρέχεται εκτίμηση της επίπτωσης τόσο της εφαρμογής όσο και της μη εφαρμογής της προτεινόμενης αλλαγής.

Η υποβολή αίτησης τροποποίησης του ΠΠΕ θα είναι ιδιαίτερα σημαντική εάν οι νέες πληροφορίες μπορεί να έχουν αντίκτυπο στη φύση ή τα χρονοδιαγράμματα ολοκλήρωσης ενός από τα βασικά στοιχεία της απόφασης του Οργανισμού για το ΠΠΕ.

Οι αιτήσεις για τροποποίηση πρέπει να ακολουθήσουν την ίδια δομή με τις αρχικές αιτήσεις, αλλά πρέπει να συμπληρωθούν μόνο οι ενότητες που αφορούν την αλλαγή. Οι αιτήσεις πρέπει να συνοδεύονται από περίληψη της αίτησης που να μην υπερβαίνει τις 500 λέξεις.

3. ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ

Σύμφωνα με τα άρθρα 23 και 24 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, η συμμόρφωση με τα εγκεκριμένα ΠΠΕ ελέγχεται σε διάφορα στάδια από τις αρμόδιες εθνικές αρχές ή τον Οργανισμό:

— σύμφωνα με το άρθρο 23, η συμμόρφωση ενδέχεται να χρειαστεί να ελεγχθεί στο πλαίσιο της επικύρωσης των αιτήσεων για άδεια κυκλοφορίας, των επεκτάσεων ή των τροποποιήσεων που εμπίπτουν στις υποχρεώσεις των άρθρων 7, 8 ή 30. Η μη συμμόρφωση συνεπάγεται τη μη επικύρωση της αίτησης,

— η επικύρωση της αίτησης ενδέχεται να μην απαιτεί διαδικασία ελέγχου συμμόρφωσης εάν καμία από τις μελέτες ή τα μέτρα του εγκεκριμένου ΠΠΕ δεν έχουν χρονοδιάγραμμα ολοκλήρωσης που προηγείται της ημερομηνίας υποβολής της αίτησης, και

— σύμφωνα με το άρθρο 24, η διαπίστωση μη συμμόρφωσης κατά τη διάρκεια της επιστημονικής αξιολόγησης έγκυρης αίτησης θα έχει ως αποτέλεσμα τη μη συμπερίληψη στην άδεια κυκλοφορίας της δήλωσης συμμόρφωσης που αναφέρεται στο άρθρο 28 παράγραφος 3· το φάρμακο δεν θα δικαιούται τις ανταμοιβές και τα κίνητρα που προβλέπονται στα άρθρα 36, 37 και 38.

Ο έλεγχος συμμόρφωσης πριν ή κατά την επικύρωση της αίτησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας είναι ιδιαίτερης σημασίας. Το άρθρο 23 προβλέπει ότι η Παιδιατρική Επιτροπή μπορεί, κατόπιν αίτησης, να γνωμοδοτήσει σχετικά με τη συμμόρφωση και διευκρινίζει ποιος μπορεί να ζητήσει μια τέτοια γνωμοδότηση και πότε. Για παράδειγμα, ο Οργανισμός ή οι αρμόδιες εθνικές αρχές μπορούν να ζητούν τη γνωμοδότηση όταν επικυρώνουν μια αίτηση. Δυνάμει του άρθρου 23 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο, τα κράτη μέλη πρέπει να λάβουν υπόψη τη γνώμη της Παιδιατρικής Επιτροπής.

Οι έλεγχοι συμμόρφωσης θα καθορίσουν κατά πόσον:

— τα έγγραφα που υποβάλλονται σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 1 καλύπτουν όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού,

— για τις αιτήσεις που υπάγονται στο πεδίο εφαρμογής του άρθρου 8 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, κατά πόσον τα έγγραφα που υποβάλλονται σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 1 καλύπτουν τόσο τις υφιστάμενες όσο και τις νέες ενδείξεις, φαρμακευτικές μορφές και οδούς χορήγησης, και

— όλα τα μέτρα εγκεκριμένου ΠΠΕ έχουν υλοποιηθεί σύμφωνα με τα βασικά στοιχεία που προσδιορίζονται στην απόφαση με την οποία εγκρίνεται το ΠΠΕ.

Οι μελέτες ή τα άλλα μέτρα που ελέγχονται για συμμόρφωση είναι εκείνα που αποτελούν μέρος της πάθησης που καλύπτει μια ένδειξη για την οποία υποβάλλεται αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας και τα οποία έπρεπε να έχουν ολοκληρωθεί κατά τη χρονική στιγμή της υποβολής της αίτησης. Όταν το πεδίο εφαρμογής της αίτησης καλύπτεται κατ' εξαίρεση από περισσότερα από ένα ΠΠΕ, όλα τα συναφή ΠΠΕ υποβάλλονται σε έλεγχο συμμόρφωσης.

Κάθε αναγκαία τροποποίηση του ΠΠΕ πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν από την υποβολή της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ή τροποποίησης.

Για τη διευκόλυνση του έργου των αρμόδιων αρχών και, ανάλογα με την περίπτωση, της Παιδιατρικής Επιτροπής, προκειμένου να καταλήξουν σε γνώμη σχετικά με τη συμμόρφωση, οι αιτούντες ενθαρρύνονται να υποβάλουν έκθεση συμμόρφωσης κατά την υποβολή της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επέκτασης ή τροποποίησης. Επιπλέον, για προϊόντα που έχουν εγκριθεί σε εθνικό επίπεδο, οι αιτούντες θα πρέπει να υποβάλουν την τελευταία πλήρη απόφαση του Οργανισμού (η οποία περιλαμβάνει τη γνώμη με τα βασικά στοιχεία, και τη συνοπτική έκθεση) στις οικείες αρμόδιες εθνικές αρχές.

Για φάρμακα που υπάγονται στο πεδίο εφαρμογής των άρθρων 7 ή 8, η έκθεση συμμόρφωσης πρέπει να αναφέρει, υπό μορφή πίνακα, τον τρόπο με τον οποίο καλύπτεται κάθε υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού και, για τις αιτήσεις που υπάγονται στο άρθρο 8, τον τρόπο με τον οποίο καλύπτεται κάθε υφιστάμενη και νέα ένδειξη, φαρμακευτική μορφή και οδός χορήγησης από τα έγγραφα που αναφέρονται στο άρθρο 7 παράγραφος 1.

Πρέπει να περιλαμβάνεται επίσης χωριστός πίνακας, ο οποίος θα αφορά τη θέση του αιτούντος όσον αφορά τη συμμόρφωση με τα κύρια στοιχεία και, αν υποβάλλεται με την αίτηση έκδοσης άδειας κυκλοφορίας, να παρέχονται διασταυρούμενες παραπομπές, για κάθε κύριο στοιχείο του ΠΠΕ, προς την αντίστοιχη θέση στο σχετικό τμήμα της αίτησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Εάν ένα ΠΠΕ έχει τροποποιηθεί, ο πίνακας θα πρέπει να βασίζεται στην πιο πρόσφατη απόφαση του Οργανισμού.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι:

— η οικεία αρμόδια αρχή ή ο Οργανισμός διενεργούν λεπτομερή έλεγχο κάθε βασικού στοιχείου του εγκεκριμένου ΠΠΕ σε σχέση με τα στοιχεία που υποβλήθηκαν πραγματικά,

— οι αιτούντες για άδεια κυκλοφορίας ή τροποποίηση θα πρέπει να συμμορφώνονται με κάθε βασικό στοιχείο,

— μικρές αποκλίσεις από τα βασικά στοιχεία που έχουν ζητηθεί από την αρμόδια αρχή που ενέκρινε τη μελέτη δεν θα πρέπει να επηρεάζουν τη συμμόρφωση, και

— όταν στην απόφαση του Οργανισμού χρησιμοποιείται υποθετική γλώσσα όπως «θα μπορούσε» ή «όπως», η συμμόρφωση μπορεί να επιβεβαιωθεί ακόμη και αν τα μέτρα αυτά δεν εφαρμόστηκαν όπως προτείνεται.

Όταν ορισμένα μόνο μέτρα που αναφέρονται στην απόφαση του Οργανισμού έπρεπε να έχουν ολοκληρωθεί κατά τη στιγμή της υποβολής της αίτησης, ο Οργανισμός ή η Παιδιατρική Επιτροπή παρέχουν στον αιτούντα επιστολή που επιβεβαιώνει τη συμμόρφωση ή μη των μέτρων αυτών. Εάν δεν επιβεβαιωθεί η συμμόρφωση, οι λόγοι θα περιγράφονται λεπτομερώς σε έκθεση.

Ο έλεγχος συμμόρφωσης δυνάμει του άρθρου 23 δεν θίγει τη δυνατότητα της αρμόδιας αρχής να αποφανθεί, κατά τη διεξαγωγή της επιστημονικής αξιολόγησης μιας έγκυρης αίτησης, ότι οι μελέτες δεν συμμορφώνονται με το εγκεκριμένο ΠΠΕ.

Η δήλωση συμμόρφωσης πρέπει να περιλαμβάνεται στην άδεια κυκλοφορίας. Αυτό μπορεί να γίνει με την ενσωμάτωσή της στις άλλες τεχνικές πληροφορίες που αποτελούν μέρος της άδειας κυκλοφορίας («τεχνικός φάκελος»), οπότε οι αρμόδιες εθνικές αρχές, ή ο Οργανισμός σε περίπτωση τροποποιήσεων ή επεκτάσεων αδειών κυκλοφορίας που χορηγήθηκαν με την κεντρική διαδικασία, πρέπει να επιβεβαιώσουν στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ότι αυτό πραγματοποιήθηκε.

Αν τα μέτρα ενός ΠΠΕ δεν περιέχουν καμία μελέτη που να ξεκίνησε πριν από την έναρξη ισχύος του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα (ήτοι στις 26 Ιανουαρίου 2007), η δήλωση συμμόρφωσης που αναφέρεται στο άρθρο 28 παράγραφος 3 έχει ως εξής:

«Η ανάπτυξη του παρόντος προϊόντος είναι σύμφωνη με όλα τα μέτρα που περιέχει το εγκεκριμένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας [αριθμός αναφοράς]. Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν μετά την έναρξη ισχύος του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1901/2006».

Αν τα μέτρα ενός ΠΠΕ περιέχουν κάποιες μελέτες που ξεκίνησαν πριν από την έναρξη ισχύος του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, η δήλωση συμμόρφωσης έχει ως εξής:

«Η ανάπτυξη του παρόντος προϊόντος είναι σύμφωνη με όλα τα μέτρα που περιέχει το εγκεκριμένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας [αριθμός αναφοράς]. Για τον σκοπό της εφαρμογής του άρθρου 45 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1901/2006, σημαντικές μελέτες που περιέχονται στο εγκεκριμένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας ολοκληρώθηκαν μετά την έναρξη ισχύος του εν λόγω κανονισμού».

4. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΟ ΑΡΘΡΟ 45 ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΣ 3 ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΥ ΓΙΑ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

4.1. Ιστορικό

Για να είναι επιλέξιμα για τις ανταμοιβές και τα κίνητρα που προβλέπονται στα άρθρα 36, 37 και 38 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα, τα ΠΠΕ που περιλαμβάνουν μελέτες που ξεκίνησαν και/ή ολοκληρώθηκαν πριν από την έναρξη ισχύος του πρέπει να περιλαμβάνουν «σημαντικές» μελέτες που ξεκίνησαν και/ή ολοκληρώθηκαν μετά την εν λόγω ημερομηνία (βλέπε άρθρο 45 παράγραφος 3). Η δήλωση συμμόρφωσης που αναφέρεται στο άρθρο 28 παράγραφος 3 του κανονισμού θα αναφέρει αν οι μελέτες θεωρούνται «σημαντικές» κατά την έννοια του άρθρου 45 παράγραφος 3.

Μια μελέτη θα θεωρηθεί ότι έχει ολοκληρωθεί μετά την έναρξη ισχύος του κανονισμού αν η ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης του τελευταίου ασθενή είναι μετά την εν λόγω ημερομηνία έναρξης ισχύος. Οι ανοικτές παρατάσεις μελετών που συνίστανται στη διατήρηση της θεραπείας ασθενών δεν θα θεωρούνται ότι συνεχίζονται μετά την έναρξη ισχύος του κανονισμού, εάν κάτι τέτοιο δεν περιλαμβάνεται στο πρωτόκολλο που υποβλήθηκε στις οικείες αρμόδιες αρχές.

4.2. Κριτήρια αξιολόγησης

Γενικά, η σημασία των μελετών καθορίζεται από τη συνάφεια, από κλινική άποψη, των παραγόμενων δεδομένων για τον παιδιατρικό πληθυσμό και όχι από τον αριθμό των μελετών. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ένα σύνολο μη σημαντικών μελετών μπορεί να θεωρηθεί σημαντικό, εάν το σύνολο των αποτελεσμάτων τους αναμένεται να παράσχει σημαντικές και συναφείς από κλινική άποψη πληροφορίες.

Ο Οργανισμός ή οι αρμόδιες αρχές θα αξιολογήσουν κατά περίπτωση τη σημασία κάθε μελέτης που προτείνεται στο πλαίσιο ενός ΠΠΕ. Ωστόσο, τα παραδείγματα που ακολουθούν μπορούν να αποτελέσουν οδηγό για την αξιολόγηση της σημασίας των μελετών.

Οι ακόλουθοι τύποι μελετών θα θεωρούνται γενικά σημαντικοί:

α) συγκριτικές μελέτες αποτελεσματικότητας (τυχαιοποιημένες/ενεργού ελέγχου ή εικονικού φαρμάκου)·

β) μελέτες καθορισμού της δοσολογίας·

γ) προοπτικές μελέτες κλινικής ασφάλειας, εάν τα αποτελέσματα αναμένεται να συμβάλουν με σημαντικό τρόπο στην ασφαλή χρήση του φαρμάκου στον παιδιατρικό πληθυσμό (περιλαμβάνονται μελέτες για την ανάπτυξη)·

δ) μελέτες παραγωγής νέας ηλικιακά προσαρμοσμένης φαρμακοτεχνικής μορφής, εάν η φαρμακοτεχνική μορφή αναμένεται να είναι συναφής, από κλινική άποψη, με την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση του φαρμάκου από τον παιδιατρικό πληθυσμό· και

ε) κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής, οι οποίες ενδέχεται να παράσχουν ουσιαστικά δεδομένα, τα οποία θα καταστήσουν περιττή τη μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας και θα απαλλάξουν, επομένως, τα παιδιά που θα έπρεπε να συμμετάσχουν σε μια ευρύτερη δοκιμή.

Προκειμένου να θεωρηθούν σημαντικές, οι μελέτες θα πρέπει κανονικά να καλύπτουν διάφορα παιδιατρικά υποσύνολα, εκτός εάν έχει χορηγηθεί παρέκκλιση. Ωστόσο, μελέτες που διεξάγονται σε ένα μόνο υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού θα μπορούσαν να θεωρηθούν σημαντικές εάν:

— είναι αρκετά εκτεταμένες, ή

— συμβάλλουν σημαντικά στη θεραπεία των παιδιών, ή

— διεξάγονται σε υποσύνολο που θεωρείται ιδιαίτερα δύσκολο να μελετηθεί, π.χ. σε νεογνά.

Εάν υπάρχουν ήδη διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, πρέπει να αποφεύγεται η διενέργεια μελετών με το ίδιο αντικείμενο, και οι περιττές μελέτες δεν θα θεωρούνται σημαντικές.

(1) ΕΕ C 243 της 24.9.2008, σ. 1.

(2) Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 1901/2006 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 12ης Δεκεμβρίου 2006, για τα παιδιατρικά φάρμακα και για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 1768/92, της οδηγίας 2001/20/ΕΚ, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004 (ΕΕ L 378 της 27.12.2006, σ. 1).

(3) Βλέπε Έγγραφο προβληματισμού σχετικά με την παρεκβολή της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας στην ανάπτυξη φαρμάκων (Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development) που διατίθεται στην ιστοσελίδα: www.ema.europa.eu.

(4) Ο παιδιατρικός πληθυσμός ορίζεται στο άρθρο 2 του κανονισμού για τα παιδιατρικά φάρμακα ως «το τμήμα του πληθυσμού μεταξύ γεννήσεως και 18 ετών». Αυτό σημαίνει μη συμπεριλαμβανομένου του 18ου έτους.

(5) Κατευθυντήρια γραμμή E11 της Διεθνούς διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH), διαθέσιμη στη διεύθυνση www.ich.org

(6) ΕΕ L 124 της 20.5.2003, σ. 36.

(7) ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 67.

(8) Βλέπε κατευθυντήρια γραμμή για φαρμακευτική ανάπτυξη φαρμάκων για παιδιατρική χρήση (Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use), που διατίθεται στην ιστοσελίδα www.ema.europa.eu