ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 9ης Φεβρουαρίου 1987σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία(87/176/ΕΟΚ)ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,Έχοντας υπόψη:τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητας,την πρόταση της Επιτροπήςφ(1), τη γνώμη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίουφ(2), τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπήςφ(3),Εκτιμώντας:ότι το Συμβούλιο, στη σύστασή του 83/571/ΕΟΚφ(4) σχετικά με τις δοκιμές των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων για τη θέση τους σε κυκλοφορία, εξέδωσε μια πρώτη σειρά επεξηγηματικών σημειώσεων προκειμένου να αποφεύγονται οι διαφορετικές εκτιμήσεις κατά τη διεξαγωγή και την αξιολόγηση των δοκιμών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, που αναφέρονται στην οδηγία 75/318/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 20ης Μαΐου 1975 περί της προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των φαρμακευτικών ιδισκευασμά-τωνφ(5),όπωςτροποποιήθηκεαπότηνοδηγία83/570/ΕΟΚφ(6).ότι η έκδοση νέων επεξηγηματικών σημειώσεων, που συμπληρώνουν εκείνες που προσαρτώνται στη σύσταση 83/571/ΕΟΚ, θα ευνοήσει την ελεύθερη κυκλοφορία των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων διευκολύνοντας τα κράτη μέλη να λαμβάνουν υπόψη άδειες κυκλοφορίας που έχουν ήδη χορηγηθεί από άλλα κράτη μέλη.ότι ζητήθηκε η γνώμη της Φαρμακευτικής Επιτροπής και της Επιτροπής Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων σχετικά με τα μέτρα τα οποία αφορά η παρούσα σύσταση,ΣΥΝΙΣΤΑ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ:

1. Να μεριμνούν ώστε όσοι ζητούν άδεια κυκλοφορίας φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων να τηρούν, κατά τη διεξαγωγή των δοκιμών και κατά την παρουσίαση των αποτελεσμάτων, τις αρχές και τη μεθοδολογία που περιγράφονται στις επεξηγηματικές σημειώσεις των παραρτημάτων.2. Να εξετάζουν και να αξιολογούν τις αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας, σύμφωνα με αυτές τις επεξηγηματικές σημειώσεις.

Βρυξέλλες, 9 Φεβρουαρίου 1987.Για το ΣυμβούλιοΟ ΠρόεδροςP. DEKEERSMAEKER

(1)ΕΕ αριθ. C 293 της 5.11. 1984, σ. 8.

(2)ΕΕ αριθ. C 36 της 17.2. 1986, σ. 152.

(3)ΕΕ αριθ. C 160 της 1.7. 1985, σ. 18.

(4)ΕΕ αριθ. L 332 της 28.11. 1983, σ.11.

(5)ΕΕ αριθ. L 147 της 9.6. 1975, σ. 1.

(6)ΕΕ αριθ. L 332 της 28.11. 1983, σ.1.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι

ΤΟΞΙΚΟΤΗΣ ΔΙ` ΕΦΑΠΑΞ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΣ

Οδηγίες σχετικά με την εφαρμογή του παραρτήματος της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ μέρος 2 κεφάλαιο Ι παράγραφος Β σημείο 1 με σκοπό τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας για ένα νέο φάρμακο.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΙΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥΣ

"A"

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η μετάλλαξη συνίσταται στις μεταβολές του γενετικού υλικού ατόμων ή κυττάρων που λαμβάνουν χώρα αυτογενώς ή με χημικά ή φυσικά μέσα, με αποτέλεσμα οι απόγονοι να διαφέρουν από τους προγόνους κατά τρόπο μόνιμο και κληρονομικό. Τα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα παρέχουν αναμφισβήτητες αποδείξεις ότι πολλά χημικά προϊόντα έχουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες οι οποίες συνιστούν δυνητικό γενετικό κίνδυνο για τις μέλλουσες γενιές, καθώς και δυνητικό κίνδυνο καρκινογένεσης για τη σημερινή. Είναι επομένως απαραίτητο να προσδιοριστούν τα χημικά προϊόντα που έχουν τέτοιες ιδιότητες και να περιοριστεί η έκθεση των ανθρώπων σ` αυτά. Κατά την εκτίμηση των κινδύνων καρκινογένεσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης (οδηγία 75/318/ΕΟΚ). Ωστόσο, ο κύριος στόχος των επεξηγηματικών αυτών σημειώσεων είναι να εντοπισθεί η πιθανή ύπαρξη κινδύνων μεταλλαξιογένεσης.Η βλάβη του συστήματος αναπαραγωγής μπορεί να συμβεί στο επίπεδο των μεμονωμένων γονιδίων (σημειακές μεταλλάξεις-point mutations). Μπορεί όμως η παρέμβαση να είναι γενικοτέρου χαρακτήρα, με μεταβολή της δομής των χρωματοσωμάτων (χρωμοσωμικές μεταλλάξεις) ή τον αριθμό τους (μεταλλάξεις που αφορούν το συνολικό γενετικό υλικό-genome mutations). Στην περίπτωση που η δομική μεταβολή είναι μικρή και έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη ενός ή μερικών γονιδίων, είναι δύσκολο να γίνει διάκριση από σημειακή μετάλλαξη (point mutations). Έχει επινοηθεί ένα ευρύ φάσμα μεθόδων για να δοκιμάζεται η ικανότητα ενός χημικού προϊόντος να προκαλεί τις διάφορες αυτές μεταλλάξεις σε οργανισμούς με την απλούστερη διάταξη του μορίου του δεσοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA) σε βακτήρια (προκαρυωτικά), σε οργανισμούς στους οποίους η διάταξη του DNA με τις πρωτεΐνες και τα ενζυμικά συστήματα (χρωματίνη) είναι συνθετότερη προκειμένου να σχηματισθεί το χρωμοσωμικό σύστημα που απαντάται σε ευκαρυωτικά κύτταρα από τους απλούς οργανισμούς όπως οι μύκητες, τα έντομα και τέλος τα θηλαστικά.

"B"

2. ΣΤΟΧΟΙ ΤΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΩΝ ΙΔΙΟΤΗΤΩΝ

Η οδηγία 75/318/ΕΟΚ ορίζει ότι κάθε νέα ουσία που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα πρέπει να διερευνάται από πλευράς μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων πριν κυκλοφορήσει. Στόχος των σημειώσεων αυτών είναι να δοθούν ορισμένες κατευθύνσεις για τον τρόπο διεξαγωγής των δοκιμασιών αυτών. Κατά το σχεδιασμό της δοκιμασίας για τον εντοπισμό μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων τα ακόλουθα σημεία είναι πρωταρχικής σημασίας:α) η μέθοδος πρέπει να επιτρέπει τον προσδιορισμό χημικών προϊόντων με μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, με τη μέγιστη ακρίβεια και με λογικό κόστος. Κατά συνέπεια, πρέπει να γίνεται συγκεκριμένη επιλογή από ευρύ φάσμα διαθέσιμων δοκιμασιών.β) η μέθοδος πρέπει να επιτρέπει τον εντοπισμό των κύριων κατηγοριών σχετικής γενετικής βλάβης, ιδίως τη μετάλλαξη γονιδίων, τη μετάλλαξη χρωματοσωμάτων και -όποτε αυτό είναι δυνατό- τη μετάλλαξη γενωμάτων.γ) παρά το γεγονός ότι το DNA είναι κοινό για τα προκαρυωτικά και ευκαρυωτικά κύτταρα, η οργάνωση του γενετικού υλικού διαφέρει πολύ στους δύο αυτούς τύπους οργανισμών. Η μέθοδος πρέπει να το λαμβάνει υπόψη.δ) οι δυνατότητες μεταβολισμού -ξενοβιωτικών» (xenobiotic) ουσιών διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ οργανισμών και μεταξύ συστημάτων δοκιμασίας. Σε μεθόδους in vitroο μεταβολισμός των θηλαστικών προσομοιούται με την προσθήκη ενός ή περισσοτέρων εξωγενών συστημάτων μεταβολικής ενεργοποίησης. Τα συστήματα αυτά ωστόσο μπορεί να αποτύχουν όσον αφορά την προσομοίωση τηςin vivo κατάστασης σε κρίσιμα σημεία. Είναι επομένως αναγκαίο να περιλαμβάνεται μια δοκιμασίαin vivo. Σε όλες τις δοκιμασίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα χαρακτηριστικά του μεταβολισμού της ουσίας.

"C"

3. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΟΝΩΝ ΙΔΙΟΤΗΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Αναγνωρίζεται γενικά ότι οι ανωτέρω απαιτήσεις και προβληματισμοί δεν καλύπτονται από μία και μοναδική δοκιμασία αλλά μόνο από έναν καλά επιλεγμένο συνδυασμό διαδικασιών. Ωστόσο ο συνδυασμός των εφαρμοζομένων δοκιμασιών πρέπει σε κάθε περίπτωση να εξαρτάται από τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της υπό δοκιμασία ουσίας.Με βάση το σημερινό επίπεδο των σχετικών γνώσεων, προτείνεται ένα σύστημα από τέσσερις κατηγορίες δοκιμασιών προκειμένου να καλύπτονται οι στόχοι που ορίζονται στο σημείο2 στοιχείαα), β), γ) και δ). Ωστόσο αυτό δεν σημαίνει ότι άλλες δοκιμασίες είναι ακατάλληλες, ή ότι δεδομένα από άλλες δοκιμασίες δεν μπορούν να γίνονται δεκτά ως εναλλακτικά στοιχεία σε μέρος του συνόλου. Τυχόν παρεκκλίσεις από τις διαδικασίες αυτές θα ήταν δυνατόν να υπαγορευθούν, π.χ. από την ύπαρξη ιδιαίτερων χαρακτηριστικών της υπό μελέτη ένωσης ή από κάποια ιδιαιτερότητα του μεταβολισμού της. Λόγου χάριν, μπορεί να μην κρίνεται σκόπιμο να αξιολογείται ένας ισχυρός αντιβακτηριακός παράγοντας σε βακτηριακή δοκιμασία. Αντίθετα, όταν μελέτες τοξικότητας αποκαλύπτουν κάποια επίδραση στο σύστημα αναπαραγωγής, μπορεί να ενδείκνυται η χρησιμοποίηση αρχέγονων γενετικών κυττάρων (germ cells) που αναφέρονται στο στοιχείοδ). Εναπόκειται πάντως στον αιτούντα να δικαιολογεί τους λόγους επιλογής μεμονωμένων δοκιμασιών καθώς και τη συνολική στρατηγική που διέπει το σύστημα των επιλεγομένων δοκιμασιών. Κανονικά πρέπει να επιλέγεται μια δοκιμασία από καθεμιά από τις ακόλουθες τέσσερις κατηγορίες:α) Δοκιμασία μεταλλάξεων των γονιδίων σε βακτήριαΑυτές είναι οι ευρύτερα χρησιμοποιούμενες δοκιμασίες για την αξιολόγηση των μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων των χημικών προϊόντων. Διεξάγονται δοκιμασίες όπου χρησιμοποιούνται πολλά γνωστά βακτηριακά στελέχη προκειμένου να εντοπίζονται διάφορα είδη γενετικών μεταβολών, συμπεριλαμβανομένων των οριακών παρεκκλίσεων (frame shift) και των μεταλλάξεων που οφείλονται σε αλλαγή των βάσεων (base change mutations). Διεξάγονται δοκιμασίες με και χωρίς εξωγενή μεταβολική ενεργοποίηση.β)Δοκιμασία χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων σε κύτταρα θηλαστικών ιν ωιτροΓια τη διαδικασία αυτή είναι δυνατό να χρησιμοποιούνται ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, όπως επίσης και πολλές σειρές κυττάρων θηλαστικών. Οι βλάβες αξιολογούνται με μικροσκοπική εξέταση των χρωματοσωμάτων σε μιτωτική μετάφραση. Οι δοκιμασίες διεξάγονται με ή χωρίς εξωγενή μεταβολική ενεργοποίηση.γ) Δοκιμασία μετάλλαξης γονιδίων σε ευκαρυωτικό σύστημαΗ σημασία της δοκιμασίας αυτής έγκειται στο γεγονός ότι ένα θετικό αποτέλεσμα που διαπιστώθηκε σε βακτήρια μπορεί να αποτελέσει αντικείμενο περαιτέρω μελέτης σε σύστημα με τη σύνθετη δομή των χρωματοσωμάτων των ευκαρυωτικών κυττάρων. Επίσης η δομική αυτή συνθετικότητα παρέχει τη δυνατότητα εντοπισμού μεταλλάξεων που προκαλούνται από μηχανισμούς που δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν στο απλό βακτηριακό γένωμα. Κατάλληλες είναι οι δοκιμασίες που περιλαμβάνουν κύτταρα θηλαστικών που προορίζονται για τον εντοπισμό μεταλλαξιογένεσης σε ειδικές θέσεις (loc

i) όπως αυτές που παρέχουν την πληροφορία για την παραγωγή των ενζύμων υποξανθίνη-γουανίνη-phosphoribosyl-τρανσφεράση ή θυμιθινοκινάση. Άλλα ευκαρυωτικά κύτταρα, όπως αυτά των μυκήτων και των εντόμων, μπορούν να χρησιμοποιούνται. Η εξωγενής μεταβολική ενεργοποίηση μπορεί να ενσωματωθεί κατάλληλα στη δοκιμασία αυτή.δ) Δοκιμασία ιν ωιωο για την επισήμανση γενετικής βλάβηςΟ κύριος ρόλος της δοκιμασίας in vivo στις τέσσερις κατηγορίες δοκιμασιών συνίσταται στο να διαπιστώνεται κατά πόσον κάποια μεταλλαξιογόνος ουσία έχει διαφύγει από τις δοκιμασίες in vitro εξ αιτίας των ακατάλληλων συστημάτων μεταβολικής ενεργοποίησης που χρησιμοποιήθηκαν. Οι δοκιμασίες με τη μεγαλύτερη βαρύτητα είναι αυτές που καταλήγουν σε χρωμοσωμική βλάβη, π.χ. η μετάφαση του μυελού των οστών και τα μικροπυρηνικά τεστ (micronucleous tests), καθώς και οι δοκιμασίες που αφορούν μεταλλάξεις όπου το υπερισχύον γονίδιο είναι θανατηφόρο (dominant lethal test). Τοmouse spot test χρησιμοποιείται ολοένα και σε μεγαλύτερο βαθμό ως δοκιμασία in vivo για μεταλλάξεις σωματικών γονιδίων (somatic gene mutations).Πρέπει όλες οι δοκιμασίες να είναι της δέουσας βαρύτητας και να διεξάγονται σύμφωνα με έγκυρες διαδικασίες που ορίζει η σύγχρονη διεθνής βιβλιογραφία.Υπάρχει μια σημαντική παράλειψη στη συνιστώμενη δέσμη δοκιμασιών όπως αυτή περιγράφεται παραπάνω, και συνίσταται στο γεγονός ότι η δέσμη δεν περιλαμβάνει μια δοκιμασία που να προορίζεται κατά κύριο λόγο για τον εντοπισμό μετάλλαξης γενώματος (non-disjunction, aneuploidy). Οι ειδικές μέθοδοι που αναπτύσσονται τώρα δεν είναι επαρκώς βαρύνουσες ώστε να τις ενσωματώσουν.Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις συντάσσονται με βάση τα σημερινά επιστημονικά δεδομένα. Πρέπει να αναμένεται ότι στο μέλλον θα εμφανιστούν νέες και τροποποιημένες μέθοδοι δοκιμασίας οι οποίες θα εφαρμόζονται στην πράξη. Υπό το φως των μελλοντικών αυτών εξελίξεων, οι επεξηγηματικές αυτές σημειώσεις πρέπει να ενημερώνονται κατά διαστήματα.

"D"

4. ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ

Στόχος των μεθόδων δοκιμασίας που αφορούν τη μεταλλαξιογένεση είναι να εξακριβωθεί -με κάποια λογική βεβαιότητα- κατά πόσον μια ουσία διαθέτει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες ή όχι. Πέραν τούτου εξετάζεται κατά πόσον τα λαμβανόμενα αποτελέσματα υποδηλώνουν την ύπαρξη γενετικών κινδύνων για τον άνθρωπο. Στην περίπτωση που όλα τα αποτελέσματα πείθουν ότι η ουσία δεν εμφανίζει επιδράσεις σε καμία από τις δοκιμασίες, τότε φαίνεται λογικό να συνάγεται το συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος μετάλλαξης είναι σε χαμηλά επίπεδα τα οποία είναι αποδεκτά (αν και μπορεί να θεωρηθεί ανεπαρκής απόδειξη απουσίας καρκινογόνου επίδρασης).Στην περίπτωση που όλα τα αποτελέσματα, τόσο στις in vitro όσο και στιςin vivo δοκιμασίες, δείχνουν ότι η ένωση έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις για την ύπαρξη κινδύνου για τον άνθρωπο. Συχνά συμβαίνει να μην είναι ομοιόμορφα τα αποτελέσματα. Κάτι τέτοιο πρέπει να αναμένεται, δεδομένου ότι οι δοκιμασίες προβλέπεται να έχουν διαφορετικές καταλήξεις ή/και διαφορετικά χαρακτηριστικά για τη μεταβολική ενεργοποίηση. Στις περιπτώσεις αυτές η σημασία των θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων πρέπει να κρίνεται όχι από τον αριθμό τους αλλά από τη φύση τους. Για παράδειγμα, στην ανωτέρω δέσμη δοκιμασιών, ένα θετικό αποτέλεσμα σε δοκιμασίαin vivo έχει μεγαλύτερη βαρύτητα από μια θετική βακτηριακή δοκιμασία. Αυτή η διαφορά δεν ισχύει προκειμένου περί αρνητικών αποτελεσμάτων, δεδομένου ότι μια αρνητική δοκιμασία in vivo δεν αποδυναμώνει κατ` ανάγκη τη σειρά των θετικών αποτελεσμάτων που ελήφθησαν in vitro. Οι γονιδιοτοξικές ιδιότητες της ουσίας μπορούν να διερευνούνται καλύτερα με τη διεξαγωγή συμπληρωματικών ερευνών. Εναπόκειται στον κατασκευαστή να κρίνει εάν χρειάζονται συμπληρωματικές δοκιμασίες και ποιες πρέπει να επιλεγούν. Η εν λόγω εκλογή πρέπει να εξαρτάται από τα αποτελέσματα που είναι ήδη διαθέσιμα, από τις άλλες ιδιότητες της ουσίας, καθώς και από τη χρήση για την οποία προορίζεται. Μπορεί επίσης να ενδείκνυται η διενέργεια διαβουλεύσεων με τις αρμόδιες αρχές.

"E"

5. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΚΙΝΔΥΝΟΙ/ΟΦΕΛΗ

Όταν αποδεικνύεται ότι κάποια ουσία έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, το γεγονός αυτό συνεπάγεται ότι η ουσία αντιπροσωπεύει κίνδυνο γενετικής βλάβης στον άνθρωπο (και ταυτόχρονα κίνδυνο δημιουργίας όγκου).Οι δοκιμασίες σε θηλαστικά, όπως η δοκιμασία συγγενούς διαμετάθεσης (heritable translocation test) ή οι δοκιμασίες ή τα τεστ που εντοπίζουν μια συγκεκριμένη γονιδιακή θέση στο χρωμόσωμα (specific locus test), μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να είναι χρήσιμες για την εκτίμηση του γενετικού κινδύνου στους ανθρώπους. Οι δοκιμασίες αυτές είναι πολυδάπανες και απαιτούν μεγάλο αριθμό ζώων και, ως εκ τούτου, η υιοθέτησή τους σε ορισμένες περιπτώσεις πρέπει να είναι απόλυτα δικαιολογημένη.Στη συνολική εκτίμηση κίνδυνοι/οφέλη κάποιου μεταλλαξιογόνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όχι μόνο τα αποτελέσματα των δοκιμασιών για τον εντοπισμό μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων, αλλά επίσης και η φαρμακοκινητική, ο μεταβολισμός και η συνολική τοξικολογική συμπεριφορά. Πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη η χρήση για την οποία προορίζεται το ιδιοσκεύασμα, ο βαθμός εκθέσεώς του, η ηλικία και η κατάσταση του ασθενούς από πλευράς δυνατοτήτων αναπαραγωγής, καθώς και οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι που η χρησιμοποίηση κάποιας εναλλακτικής ουσίας συνεπάγεται.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ

ΚΑΡΔΙΟΤΟΝΩΤΙΚΟΙ ΓΛΥΚΟΖΙΤΕΣ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΑ

Οι παρακάτω επεξηγηματικές σημειώσεις χρησιμεύουν στην κλινική αξιολόγηση των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών και επίσης μπορούν να ισχύουν και για άλλα φάρμακα που έχουν τις ίδιες φαρμακολογικές επιδράσεις στην καρδιά, δηλαδή θετική ινότροπο και αρνητική χρονότροπο και δρομότροπο επενέργεια.Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις κινούνται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων (οδηγία 75/318/ΕΟΚ), και αποβλέπουν αποκλειστικά στο να βοηθούν τους αιτούντες στην ερμηνεία της τελευταίας όσον αφορά τα συγκεκριμένα προβλήματα που παρουσιάζουν οι καρδιοτονωτικοί γλυκοζίτες και τα συναφή φάρμακα.Κατά την αντιμετώπιση με τα εν λόγω φάρμακα καρδιακών παθήσεων στην κλινική πρακτική (και με βάση την πρακτική αυτή στην αξιολόγηση τέτοιων φαρμάκων όταν χορηγούνται στις καταστάσεις αυτές) συναντώνται πολλές δυσκολίες, οι οποίες, για παράδειγμα, πηγάζουν από:- τη χαμηλή αναλογία θεραπευτικής/τοξικής δόσης των εν λόγω ουσιών,- προβλήματα φαρμακοκινητικής, όπως η τάση να συσσωρεύονται,- προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας,- την πλειάδα των εξωγενών και ενδογενών παραγόντων που επηρεάζουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητά τους,- το γεγονός ότι αναπόφευκτα, οι μελέτες για τα φάρμακα αυτά αφορούν ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση των οποίων η εξέλιξη της πάθησης δεν είναι δεδομένη, και η αιτιολογία ποικίλλει.

"B"

2. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΑΝΑΚΥΠΤΟΥΝ ΑΠΟ ΤΗ ΧΑΜΗΛΗ ΑΝΑΛΟΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ/ΤΟΞΙΚΗΣ ΔΟΣΗΣ

α) Γενικές παρατηρήσειςΌχι σπάνια, η μέτρια υπέρβαση της ενδεδειγμένης θεραπευτικής δόσης προκαλεί εξωκαρδιακά συμπτώματα τοξικότητας, χωρίς ένδειξη καρδιακής τοξικότητας. Επιπλέον είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η υποδοσολόγηση. Οι μέθοδοι προσδιορισμού των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα έχουν διευρύνει κάπως τις σχετικές γνώσεις, χωρίς όμως να έχει κατανοηθεί πλήρως η σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και θεραπευτικών και τοξικών αποτελεσμάτων.β) ΣυστάσειςΠαρά τα προβλήματα που αφορούν τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα και τα οποία αναφέρθηκαν παραπάνω, οι εν λόγω προσδιορισμοί πρέπει να διενεργούνται, δεδομένου ότι μπορούν να παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για τη σχέση απρόβλεπτων παρενεργειών με τοξικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου ή των μεταβολιτών του στους υποδοχείς ή σε άλλα όργανα-στόχους και για τη σχέση της αποτυχίας μιας θεραπείας με απρόσμενα χαμηλές τιμές. Χρήσιμο θα ήταν να παρέχονται, εφόσον αυτό είναι δυνατό, πληροφορίες ποσοτικής φύσεως για την αναλογία θεραπευτικής/τοξικής συ-γκέντρωσης στο πλάσμα καθώς και για τη σχέση της με τη δόση.

"C"

3. ΤΑΣΗ ΠΡΟΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ

α) Γενικές παρατηρήσειςΟι καρδιοτονωτικοί γλυκοζίτες απορροφούνται με σχετικά βραδείς ρυθμούς από τους ιστούς, προσηλώνονται σε αυτούς σε ευρεία έκταση, ενώ ο χρόνος ημισείας ζωής τους είναι μακρύς και η διάρκεια επενέργειας μεγάλη. Ως εκ τούτου, οι φαρμακοκινητικοί και φαρμακοδυναμικοί παράγοντες πρέπει να προσδιορίζονται με ακρίβεια.β) ΣυστάσειςΠροκειμένου να αποφεύγεται η υπερβολική συσσώρευση πρέπει να προσδιορίζονται σαφώς τα δοσολογικά όρια. Πρέπει να παρέχονται κλινικά και αν είναι δυνατό φαρμακοκινητικά στοιχεία, που να στηρίζουν τα δοσολογικά σχήματα χρόνιας θεραπείας, τόσο με (εφόσον κρίνεται αναγκαίο) όσο και χωρίς δόση(εις) φορτίσεως σε ασθενείς στους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση τέτοιων φαρμάκων, συνοδευόμενα από στοιχεία που αφορούν το χρόνο που αναμένεται να διαρρεύσει από την έναρξη της θεραπείας μέχρι τις πρώτες ενδείξεις κλινικού αποτελέσματος. Έτσι, ακόμη και αρχικές κλινικές μελέτες της επενέργειας του φαρμάκου πρέπει να συνεχίζονται περισσότερο από όσο είναι αναγκαίο για να λαμβάνονται σταθερά επίπεδα στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η διάρκεια της βασικής έρευνας εξαρτάται από τη φαρμακοκινητική του συγκεκριμένου γλυκοζίτη. Επιπλέον, όπως συμβαίνει με άλλα φάρμακα μακροχρόνιας χορήγησης, πρέπει να εξετάζονται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα η αποτελεσματικότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες και ιδίως οι πιθανές κλινικές ενδείξεις συσσώρευσης, και κατά τη διάρκεια των μελετών αυτών να αναζητούνται περαιτέρω στοιχεία που να τεκμηριώνουν τον αποκλεισμό του κινδύνου συσσώρευσης. Στην ανάλυση των δεδομένων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κλινικοί παράγοντες, όπως αυτοί που αναφέρονται στην παράγραφο 4, οι οποίοι μπορούν να μεταβάλουν ριζικά τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου.

"D"

4. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ

α) Γενικές παρατηρήσειςΗ ύπαρξη σχετικά μικρών φαρμακοτεχνικών διαφορών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση σημαντικών διακυμάνσεων των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μεταξύ διαφορετικών ατόμων, λόγω των διαφορών στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών σε χορήγηση από το στόμα. Λόγω του στενού θεραπευτικού πλαισίου των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών, οι εν λόγω διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορούν να είναι επιβλαβείς. Έχει δειχθεί σαφώς ότι ο παράγοντας αυτός είναι βασικής σημασίας για τους περισσότερους καρδιοτονωτικούς γλυκοζίτες. Στην κλινική πρακτική απαντώνται διάφοροι βαθμοί βιοδιαθεσιμότητας που κυμαίνονται από 3% περίπου για την από του στόματος λαμβανόμενη ουαβαΐνη, μέχρι 90% περίπου στην περίπτωση της διγιτοξίνης. Όσο μειώνεται η βιοδιαθεσιμότητα, οι διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, στο ίδιο και σε διαφορετικά άτομα, αυξάνονται.Η από του στόματος απορρόφηση εξαρτάται από τις φαρμακοχημικές ιδιότητες του γλυκοζίτη και τη φαρμακοτεχνική μορφή του.β) ΣυστάσειςΣτην περίπτωση που το φάρμακο διατίθεται τόσο σε ενέσιμα και ενδοφλέβια χορήγηση, όσο και σε φαρμακοτεχνικές μορφές για λήψη από το στόμα, ο ιδεώδης υπολογισμός της επί τοις εκατό βιοδιαθεσιμότητας του δισκίου, της κάψουλας ή του διαλύματος που προορίζονται για χορήγηση από το στόμα γίνεται με τη σύγκριση των φαρμακοκινητικών στοιχείων που προκύπτουν μετά από χορήγηση από το στόμα με αυτά που λαμβάνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να παρέχεται πλήρης περιγραφή των ραδιοχημικών ή άλλων βιοχημικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται σε τέτοιες μελέτες για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του φαρμάκου ή/και των μεταβολιτών του στο πλάσμα ή τα ούρα, καθώς και η ακρίβεια, ευαισθησία και αξιοπιστία της προτεινόμενης μεθόδου. Στον υπολογισμό της υπό την καμπύλη συγκεντρώσεως-χρόνου περιοχής της σχετικής γραφικής παράστασης (AUC), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αρκετά μακρόχρονη φάση κατανομής των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών στους διάφορους ιστούς, καθώς και η περιοχή της γραφικής παράστασης που υπολογίζεται από την παρέκταση της φάσης της αδρανοποίησης στο άπειρο.Η ύπαρξη βιοδιαθεσιμότητας πέραν του 50% είναι απίθανο να γίνει αποδεκτή για οποιονδήποτε καρδιοτονωτικό γλυκοζίτη. Οι ατομικές διακυμάνσεις πρέπει να προσδιορίζονται και να είναι όσο το δυνατόν μικρότερες.Για κάθε νέο γλυκοζίτη πρέπει να προσδιορίζεται ο βαθμός διαλυτότητας in vitro. Σε περίπτωση που υπάρξουν μεταγενέστερες μεταβολές στη φαρμακοτεχνική μορφή ή επεξεργασία, πρέπει να υποβληθούν νέες και επαρκείς μελέτες του in vitro ρυθμού διαλυτότητας. Σε ορισμένες τέτοιες περιπτώσεις, ανάλογα με τα στοιχεία των in vitro μελετών και την έκταση της μεταβολής, πρέπει να υποβάλλονται τα αποτελέσματα της σύγκρισηςin vivo του ρυθμού και της έκτασης της απορρόφησης της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής με την παλιά, χρησιμοποιώντας μελέτες συγκεντρώσεων στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόσεις ή πολλαπλές δόσεις.Συνιστάται να υποβάλλονται μελέτες σταθερών επιπέδων πλάσματος κατά τη χρόνια από του στόματος χορήγηση (μελέτες πολλαπλών δόσεων).Εφόσον καταδεικνύεται ότι ένα γνωστό και σημαντικό ποσοστό φαρμάκου απεκκρίνεται από τα ούρα χωρίς να έχει υποστεί μεταβολισμό, οι προσδιορισμοί στα ούρα μπορούν να γίνονται δεκτοί για συγκριτικές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας.

"E"

5. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

α) Γενικές παρατηρήσειςΗ κλινική αποτελεσματικότητα ενός γλυκοζίτη πρέπει να καταδεικνύεται σε ομάδες ασθενών με επαρκή αριθμό μελών, με κλινικά σύνδρομα που συνιστούν την κυριότερη ένδειξη των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών, π.χ. ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας και ταχεία μαρμαρυγή του κόλπου. Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες που αφορούν τους συγκεκριμένους ασθενείς, και στοιχεία που έχουν ληφθεί από τη χορήγηση του γλυκοζίτη σε υγιείς εθελοντές δεν ισχύουν παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τους εν λόγω παράγοντες. Ενώ η επίδραση παραγόντων όπως το νεαρό ή το προχωρημένο της ηλικίας, η ύπαρξη νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας, μπορεί συνήθως να αξιολογείται σωστά με τη βοήθεια φαρμακοκινητικών μελετών, δεν συμβαίνει το ίδιο με παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική, όπως η υποκαλιαιμία και η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.β) ΣυστάσειςΕίναι αναγκαίο να γίνεται πλήρης αξιολόγηση των κλινικώς σημαντικών επιδράσεων του γλυκοζίτη σε ασθενείς με μαρμαρυγή του κόλπου, καθώς και προσδιορισμός των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.Παρά το γεγονός ότι είναι δυσκολότερο, θα ήταν εξαιρετικά χρήσιμο και ίσως απαραίτητο να παρέχονται ποσοτικά στοιχεία για την καρδιακή λειτουργία (π.χ. καρδιακός δείκτης) ορισμένων τουλάχιστον ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και κανονικό φλεβοκομβικό ρυθμό, στους οποίους χορηγούνται καρδιακοί γλυκοζίτες με σκοπό να υπάρξει ένα θετικό ινότροπο αποτέλεσμα ή να προληφθεί η εμφάνιση ταχυαρρυθμιών. Πρέπει επίσης, εφόσον αυτό είναι δυνατό, να παρέχονται στοιχεία για τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Για τα νέα φάρμακα πρέπει να εξετάζεται η ενδεχόμενη συσχέτιση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα με την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών.Στις μελέτες αυτές πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η ύπαρξη ανεπιθύμητων ενεργειών. Μολονότι οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών αποτελούν συμπτώματα υπερδοσολογίας, τόσο οι εξωκάρδιες όσο και οι ενδεχόμενες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες (αρρυθμίες) πρέπει να περιγράφονται με ακρίβεια. Δεν είναι απαραίτητο να είναι μεγάλος ο αριθμός των ασθενών που εξετάζονται για τα ανωτέρω, όμως ο σχεδιασμός και η εκτέλεση των εξετάσεων, καθώς και η καταγραφή και ανάλυση των αποτελεσμάτων πρέπει να γίνεται με προσοχή. Είναι προτιμότερο να γίνονται οι κλινικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς τους παράγοντες περιπλοκής που προαναφέρθηκαν(4.1),δεν πρέπει όμως να αποκλείονται αυτομάτως τα στοιχεία που λαμβάνονται από ασθενείς με επιπλοκές.

"F"

6. ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΑΚΡΙΒΟΥΣ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

Οι οποιεσδήποτε δοσολογικές προτάσεις (συμπεριλαμβανομένων και των δόσεων φορτίσεως) πρέπει να τεκμηριώνονται σε έγκυρα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Η σύσταση δοσολογικών σχημάτων τα οποία διαφέρουν από τα συνήθη πρέπει να βασίζεται σε τεκμηριωμένες παρατηρήσεις, σε κατάλληλα κλινικά σύνδρομα όπως η ταχεία μαρμαρυγή του κόλπου, η νεφρική, ηπατική ή θυρεοειδική δυσλειτουργία, ή σε παρατηρήσεις κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων και αποκατάσταση του καρδιακού ρυθμού (ανάταξη). Στην περίπτωση που οι αιτούντες προβάλλουν ειδικά χαρακτηριστικά ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις, τα παραπάνω πρέπει να τεκμηριώνονται σε κατάλληλες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες.

"G"

7. ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΔΕΛΤΙΑ (DATA SHEETS) ΚΑΙ ΤΑ ΕΝΤΥΠΑ ΟΔΗΓΙΩΝ (DIRECTIONS FOLDERS)

α) Προτεινόμενα δοσολογικά σχήματαΠάντοτε πρέπει να προτείνονται δοσολογικά σχήματα για τα παιδιά, τους ηλικιωμένους ασθενείς και άλλες ομάδες για τις οποίες απαιτούνται ειδικά δοσολογικά σχήματα. Δεδομένου ότι η θεραπευτική αποτελεσματικότητα των καρδιακών γλυκοζιτών μπορεί να επηρεάζεται από πλήθος ενδογενών και εξωγενών, φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών παραγόντων, και οι περισσότεροι από αυτούς εμφανίζονται σε σοβαρές κλινικές καταστάσεις, πρέπει να γίνονται δοσολογικές συστάσεις (μεταβολές της δόσης ή των μεσοδιαστημάτων μεταξύ διαδοχικών δόσεων, ή άλλα θεραπευτικά μέτρα) για τις επόμενες καταστάσεις, ανεξάρτητα από το αν οι συστάσεις βασίζονται σε κλινικά στοιχεία:- νεφρική υπολειτουργία,- υπατική ανεπάρκεια,- υπο- και υπερθυρεοειδισμός,- νέα και ηλικιωμένα άτομα.Πρέπει να εφιστάται η προσοχή στη χορήγηση καρδιακών γλυκοζιτών στις εξής καταστάσεις:- υποκαλιαιμία,- υπερασβεστιαιμία,- υπομαγνησιαιμία,- αποκατάσταση του καρδιακού ρυθμού (ανάταξη),- καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις.β) ΑλληλεπιδράσειςΕάν υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν αλληλεπιδράσεις και ότι αυτές είναι κλινικώς σημαντικές, αυτές πρέπει να μελετώνται διεξοδικά και να αναφέρονται στο έντυπο οδηγιών (directions folder).γ) ΠροφυλάξειςΠρέπει να παρέχεται κάθε πληροφορία σχετικά με τα θεραπευτικά μέτρα για την αντιμετώπιση ατυχημάτων υπερβολικής λήψεως δόσεων ή ηθελημένης (αυτο) δηλητηρίασης.

"H"

8. ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ

Λόγω του στενού θεραπευτικού πλαισίου των καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών και της ανάγκης για προσεκτική εξατομίκευση της δοσολογίας, είναι εξαιρετικά απίθανο να ανταποκρίνονται οι ειδικοί φαρμακευτικοί συνδυασμοί καρδιοτονωτικών γλυκοζιτών στα πρότυπα που ορίζουν οι προδιαγραφές και πρωτόκολλα (βλέπε τις επεξηγηματικές σημειώσεις για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς).

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7ΙΩ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΑ

Οι παρούσες επεξηγηματικές σημειώσεις κινούνται στο πλαίσιο των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων (οδηγία 75/318/ΕΟΚ) καθώς και της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ§(1), και αποβλέπουν αποκλειστικά στο να βοηθούν τους αιτούντες στην ερμηνεία των εν λόγω κειμένων όσον αφορά τα ειδικά κλινικά προβλήματα που συνδέονται με την τεκμηρίωση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των αντισυλληπτικών από του στόματος.Οι παρούσες σημειώσεις αφορούν κυρίως τα αντισυλληπτικά που έχουν ορμονική δράση και χορηγούνται στις γυναίκες από το στόμα. Εξυπακούεται ότι, όσον αφορά άλλα αντισυλληπτικά που υπόκεινται στις νομοθετικές διατάξεις περί φαρμάκων, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας γίνεται με ανάλογες αλλά όχι αναγκαστικά τις ίδιες μεθόδους.Για τα αντισυλληπτικά σκευάσματα που περιλαμβάνουν δύο ή περισσότερες δραστικές ουσίες πρέπει να διερευνούνται τα σημεία που αναφέρονται στις επεξηγηματικές σημειώσεις για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς, δηλαδή οι ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών και η συμβολή τους στο συνολικό αποτέλεσμα.Στις περιπτώσεις όπου ένα νέο αντισυλληπτικό μπορεί να θεωρηθεί ως τροποποίηση κάποιου άλλου με αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (ιδίως στις περιπτώσεις όπου μεταβάλλεται ελαφρά η δοσολογία ή αντικαθίσταται ένα οιστρογόνο από κάποιο άλλο αποδεκτό οιστρογόνο), είναι δυνατό να απλοποιηθούν οι δοκιμασίες, εφόσον η θεωρητική βάση στην οποία στηρίζεται το νέο σκεύασμα είναι τεκμηριωμένη.

"B"

2. ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Οι κλινικές-φαρμακολογικές μελέτες που διεξάγονται με κάποιο αντισυλληπτικό από του στόματος (και στην περίπτωση ειδικού φαρμακευτικού συνδυασμού με καθεμία από τις δραστικές ουσίες του) πιθανότατα θα ανταποκρίνονται στα πρότυπα που καθορίζονται στο τρίτο μέρος των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων, κεφάλαιο ΙΙ στοιχείο Α σημεία 1 έως 4, εφόσον προβλέπεται να παρέχουν στοιχεία για:α) τη φαρμακολογική ενέργεια ή ενέργειες στον άνθρωπο, μέσω της οποίας (των οποίων) επιτυγχάνεται το αντισυλληπτικό αποτέλεσμα.β) άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα και στη διαδικασία αναπαραγωγής, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στη δραστηριότητα του υποθαλάμου και της υπόφυσης, στην ενδοκρινή δραστηριότητα των ωοθηκών, στην ωορρηξία, στην ιστολογία και τη βιοχημική δραστηριότητα του ενδομητρίου, στη βλέννη του τραχήλου της μήτρας και στην εκκριτική δραστηριότητα και την κυτταρολογία του κόλπου. Οι επιδράσεις στη λειτουργία των σαλπίγγων, οι οποίες δεν είναι δυνατό σήμερα να μελετηθούν στον άνθρωπο, μπορούν να διερευνηθούν σε ζώα.γ) την έκταση της προγεσταγόνου, οιστρογόνου, ανδρογόνου, κορτικοστεροειδικής επίδρασης και των άλλων ορμονικών και αντιορμονικών επιδράσεων που έχει το προϊόν και καθεμία από τις δραστικές ουσίες του στον άνθρωπο. Η ποσοτική μελέτη ορισμένων από τις επιδράσεις αυτές (ιδίως της ανδρογόνου και αντιανδρογόνου), από κλινική-φαρμακολογική άποψη, μπορεί να είναι δύσκολη, είναι όμως δυνατό να συναχθούν συμπεράσματα για τα παραπάνω από μελέτες σε ζώα και από τις παρενέργειες που εμφανίζονται κατά τις δοκιμασίες αποτελεσματικότητας.δ) τη φύση της ορμονικής δραστηριότητας των κυρίων μεταβολιτών.ε) τις ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που είναι δυνατό να παραβλάψουν την αποτελεσματικότητα του προϊόντος.ζ) τις ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορούν να εμφανιστούν με προϊόντα του τύπου αυτού ακόμη και σε πολύ μικρό αριθμό ατόμων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που αφορούν την ηπατική λειτουργία, τη δραστηριότητα των επινεφριδίων, το μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων, τον αιμοστατικό μηχανισμό και τη θυρεοειδική λειτουργία.

"C"

3. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Οι κλινικές μελέτες που αφορούν ένα αντισυλληπτικό από του στόματος πιθανότατα θα ανταποκρίνονται στα πρότυπα που καθορίζονται στο τρίτο μέρος των προδιαγραφών και πρωτοκόλλων, κεφάλαιο ΙΙ στοιχείο Β, εφόσον διέπονται από τις εξής αρχές:α) Πληθυσμιακές ομάδες που συμμετέχουν στη δοκιμασίαΟι πληθυσμιακές ομάδες επί των οποίων διεξάγεται η μελέτη πρέπει να είναι συγκρίσιμες με αυτές της χώρας ή των χωρών όπου προτείνεται η θέση σε κυκλοφορία του προϊόντος. Παράγοντες όπως οι διαιτητικές συνθήκες, οι ενδημικές νόσοι, το βάρος του σώματος, ο αναλφαβητισμός, κά. μπορούν να αλλοιώσουν σε σημαντικό βαθμό τα αποτελέσματα κάποιας αντισυλληπτικής μεθόδου.β) Απαιτούμενη ευρύτητα των δοκιμασιώνΟι κλινικές δοκιμασίες πρέπει να έχουν το απαιτούμενο εύρος ώστε να επιτρέπουν την έγκυρη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας [βάσει του Pearl Index και της μεθόδου του Πίνακα Ζωής (Life Table) και της συχνότητας εμφανίσεως ανεπιθύμητων ενεργειών. Στην πράξη απαιτείται η μελέτη 20000 περίπου κύκλων θεραπείας όταν πρόκειται για κάποιο εντελώς νέο αντισυλληπτικό προϊόν (π.χ. όταν το προγεσταγόνο του είναι νέο). Όταν οι δοκιμασίες αφορούν κάποιο προϊόν που αποτελεί τροποποίηση υφισταμένου, είναι δυνατό μερικές φορές να συνάγονται έγκυρα συμπεράσματα από μικρότερο αριθμό κύκλων θεραπείας.Δεδομένου ότι τόσο τα αποτελέσματα του προϊόντος, όσο και η συνέπεια με την οποία λαμβάνεται, μπορούν να μεταβάλλονται σε συνθήκες μακροχρόνιας λήψεως, ένα σημαντικό μέρος του συνολικού πληθυσμού υπό μελέτη πρέπει να έχει χρησιμοποιήσει το αντισυλληπτικό για διάστημα όχι μικρότερο των δώδεκα μηνών, δηλαδή το ένα τέταρτο περίπου του συνόλου των διαθέσιμων στοιχείων πρέπει να προέρχεται από παρατεταμένη λήψη.Μολονότι η ευρείας κλίμακας μελέτη ενός αντισυλληπτικού από του στόματος πρέπει κατά κανόνα νά διεξάγεται σε πολλά κέντρα, μόνο τα στοιχεία που παρέχονται από τα κέντρα που απέκτησαν σημαντική εμπειρία με το συγκεκριμένο προϊόν πρέπει να περιλαμβάνονται στη συνολική ανάλυση.γ) Παράγοντες που πρέπει να εξετάζονται κατά την εισδοχή ατόμων σε μελέτη που αφορά το αντισυλληπτικό προϊόνΚατά τη λήψη του ιστορικού και την κλινική εξέταση που πραγματοποιούνται κατά την εισδοχή ατόμων στη δοκιμασία, πρέπει να γίνεται λεπτομερής καταγραφή των παραγόντων κινδύνου, των σχετικών αντενδείξεων και άλλων στοιχείων που ενδέχεται να έχουν σημασία στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τέτοιοι παράγοντες είναι οι εξής:- ηλικία,- παχυσαρκία,- κάπνισμα (ποσότητα-συνήθειες κλπ.),- κατανάλωση οινοπνευματωδών,- καρδιαγγειακές παθήσεις,- ψυχικές διαταραχές ή συμπτώματα,- ημικρανίες,- ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές,- επιληψία,- αναιμία,- διαταραχές του αιμοστατικού μηχανισμού,- διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας,- ηπατικές διαταραχές,- νεοπλάσματα.Πρέπει να διερευνάται το μαιευτικό, γυναικολογικό και αντισυλληπτικό ιστορικό και να καταγράφεται η πρόσφατη ή η τρέχουσα λήψη φαρμάκων.Οπωσδήποτε τα στοιχεία που θα προκύψουν όσον αφορά ορισμένα από τα παραπάνω στοιχεία θα αποκλείουν έναν αριθμό ατόμων από τη δοκιμασία.δ) Καταγραφή των στοιχείωνΣε μια μελέτη αντισυλληπτικών συνιστάται τα στοιχεία που αφορούν τον κάθε ασθενή να καταγράφονται σε κατάλληλα έντυπα, όπως αυτό που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας. Τα άτομα που λαμβάνουν μέρος στη δοκιμασία πρέπει να εξετάζονται ανά διαστήματα όχι μεγαλύτερα των τριών μηνών.Όλα τα άτομα που συμμετέχουν σε τέτοιες μελέτες πρέπει να υφίστανται περιοδικά γυναικολογική εξέταση η οποία θα περιλαμβάνει τη λήψη κολπικού επιχρίσματος, καθώς και εξέταση του μαστού, του βάρους και της πίεσης του αίματος, δοκιμασία σακχαρουρίας, τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού των καταμηνίων κύκλων και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες υπάρχουν υπόνοιες. Οι παρεμπίπτουσες νόσοι καθώς και οι διαταραχές που διαπιστώνει ο ασθενής, όπως και οι μεταβολές του libido, πρέπει να καταγράφονται.Στις υποομάδες πρέπει να διεξάγονται διεξοδικές εργαστηριακές εξετάσεις για τον εντοπισμό τυχόν αποκλίσεων από τα φυσιολογικά επίπεδα όσον αφορά την κατάσταση του ενδομητρίου, την ηπατική λειτουργία, το μεταβολισμό των λιπιδίων, τις αιματολογικές παραμέτρους, την ποσοστιαία αναλογία λευκωματινών και σφαιρινών, τους ηλεκτρολύτες του ορού, τη σύσταση των ούρων, τη λειτουργία των επινεφριδίων, το μεταβολισμό των υδατανθράκων και κάθε παράμετρο που τα φαρμακολογικά και τοξικολογικά ευρήματα μπορεί να αφορούν. Στις περιπτώσεις εντοπισμού σαφών ανωμαλιών, ο ασθενής πρέπει να υφίσταται κλινική εξέταση και να καταγράφονται τα ευρήματα, ανεξάρτητα με το κατά πόσον το συγκεκριμένο άτομο εξακολουθεί να συμμετέχει στη δοκιμασία.Οι ασθενείς που έγιναν δεκτοί στη μελέτη παρά το γεγονός ότι παρουσίαζαν κατά την εκδοχή τους ορισμένους παράγοντες κινδύνου ή λειτουργικές διαταραχές, πρέπει να εξετάζονται τακτικά κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας, και μάλιστα στους τομείς που παρουσίαζαν τα προβλήματα αυτά.Στις περιπτώσεις αποτυχίας της αντισύλληψης πρέπει να καταγράφονται στοιχεία για την εγκυμοσύνη και την κατάσταση του βρέφους ή του εμβρύου και να αξιολογείται η πιθανότητα της μη συμμόρφωσης του ασθενούς στις οδηγίες εφαρμογής της αντισύλληψης.Όταν κάποιο άτομο αποχωρεί από τη μελέτη πρέπει να καταγράφονται οι λόγοι της αποχώρησης, και, εφόσον είναι δυνατό, πρέπει να παρακολουθείται το άτομο μετά την αποχώρηση προκειμένου να προσδιορισθεί ο χρόνος της επανάληψης της εμμηνορρυσίας και της γονιμότητας καθώς και οι τυχόν επιπτώσεις σε επακόλουθη εγκυμοσύνη.Συνέχιση της παρακολούθησης. Για τα άτομα που παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές των μεταβολικών λειτουργιών, πρέπει να συνεχίζεται η παρακολούθηση, προκειμένου να διερευνάται το κατά πόσον και το πότε οι λειτουργίες αυτές επανέρχονται στο φυσιολογικό μετά την περάτωση της δοκιμασίας.ε) Ανάλυση των στοιχείων

i) ΓενικάΤα στοιχεία που αφορούν την αποτελεσματικότητα, τον έλεγχο του κύκλου, τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα, πρέπει να παρουσιάζονται τόσο σε επίπεδο συνολικού προγράμματος δοκιμασιών όσο και σε επίπεδο μεμονωμένων μελετών και να αναλύονται, προκειμένου να εντοπισθεί η ενδεχόμενη σχέση τους με παράγοντες που είναι δυνατό να επηρεάουν τα ευρήματα.

ii) ΑποτελεσματικότηταΣτην περίπτωση που σημειώθηκαν εγκυμοσύνες κατά τη διάρκεια της μελέτης, πρέπει να υποβάλλεται λεπτομερής ανάλυση κάθε περίπτωσης.

iii) Έλεγχος κύκλουΤα στοιχεία που αφορούν τον έλεγχο του κύκλου πρέπει να καταγράφονται και να παρουσιάζονται κατά τρόπον ώστε να είναι σαφής η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των εμμηνορρυσιακών διαταραχών, των κηλιδώσεων, των ενδιάμεσων αιμορραγιών και της αμηνόρροιας και έτσι να διακρίνεται κάθε διαφορά μεταξύ ατόμων ή για κάποιο χρονικό διάστημα. Είναι χρήσιμο να προσδιορίζεται σε ποιο βαθμό τέτοιου είδους γεγονότα θεωρήθηκαν αποδεκτά από τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη και τα άτομα που τους παρακολουθούσαν.iv) Εργαστηριακά ευρήματαΤα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα πρέπει να αναλύονται επίσης προκειμένου να διερευνηθεί το ενδεχόμενο να συσχετίζονται με κλινικά ευρήματα στα συγκεκριμένα άτομα.ζ) Απόλυτη και σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλειαΈνα αντισυλληπτικό από του στόματος θεωρείται αποτελεσματικό εφόσον ο βαθμός της αντισύλληψης που επιτυγχάνεται, όταν το προϊόν χρησιμοποιείται από ένα φυσιολογικό πληθυσμό υπό πραγματικές συνθήκες, δεν είναι μικρότερος από αυτόν που επιτυγχάνεται με άλλες αντισυλληπτικές μεθόδους ευρείας αποδοχής. Το ενδεχόμενο μικρότερου βαθμού αποτελεσματικότητας μπορεί να είναι ανεκτό, εφόσον αντισταθμίζεται από πλεονεκτήματα όσον αφορά την ασφάλεια και την ανοχή, και εφόσον οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης μπορούν να προσδιορίζονται ποσοτικά και να εξηγούνται με σαφήνεια στα κείμενα που προορίζονται για τον χρήστη.Ένα αντισυλληπτικό από του στόματος θεωρείται μη επιβλαβές εφόσον οι ανεπιθύμητες ενέργειές του δεν είναι σοβαρότερες ή μεγαλύτερης διάρκειας από αυτές των αντισυλληπτικών από του στόματος που χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως, και εφόσον δεν προκαλεί επίμονες διαταραχές της εμμηνορρυσίας κατά τη μακροχρόνια λήψη, ή επίμονες μεταβολές μετά την διακοπή λήψεως.η) Μελέτες μετά τη θέση σε κυκλοφορίαΜολονότι οι οδηγίες 65/65/ΕΟΚ και 75/318/ΕΟΚ δεν απαιτούν τη διενέργεια μελετών μετά τη θέση σε κυκλοφορία, καλούνται αυτοί που προτείνουν τη θέση σε κυκλοφορία ενός νέου τύπου αντισυλληπτικού από του στόματος να εξετάζουν τη δυνατότητα εξακολούθησης μακροπρόθεσμων κλινικών δοκιμασιών και ελέγχων μετά τη θέση σε κυκλοφορία του προϊόντος. Κάτι τέτοιο θα διευκόλυνε σε μεγάλο βαθμό την αξιολόγηση των εκθέσεων σχετικά με τις ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

(1)ΕΕ αριθ. 22 της 9.2. 1965,σ. 369/65.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7Ω

ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΤΟΥ ΧΡΗΣΤΗ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΑ

Η παρούσα σημείωση δίδει τις πληροφορίες για τα αντισυλληπτικά από του στόματος οι οποίες θα έπρεπε να παρεχονται στο χρήστη των προϊόντων αυτών στο έντυπο (άρθρο 6 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ).Πρέπει να σημειωθεί ότι:α) Η παρούσα σημείωση απευθύνεται αποκλειστικά στη γυναίκα που χρησιμοποιεί το προϊόν, και ως εκ τούτου τα θέματα που διαλαμβάνει είναι επιλεγμένα και γραμμένα σε μη τεχνική γλώσσα. Εάν οι εσωτερικές οδηγίες προορίζονται να παρέχουν πληροφορίες στο γιατρό ή το φαρμακοποιό, θα πρέπει να είναι πολύ εκτενέστερες. Στην περίπτωση αυτή, είναι σκόπιμο να διαχωρίζονται οι τεχνικές πληροφορίες από αυτές που απευθύνονται στο χρήστη του φαρμάκου.β) Η παρούσα σημείωση αντανακλά το σημερινό επίπεδο γνώσεων και αναφέρεται στα αντισυλληπτικά από του στόματος τα οποία περιέχουν προγεστογόνες ουσίες και οιστρογόνα, που χρησιμοποιούνται για την αναστολή της ωορρηξίας. Για αντισυλληπτικά άλλου τύπου ίσως να απαιτείται κάποια τροποποίηση του παρόντος κειμένου.γ) Η παρούσα σημείωση κινείται σε γενικά πλαίσια. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι σκοπιμότερη η παροχή λεπτομερέστερων ή εκτενέστερων λεπτομερειών, ή η παράλειψη σημείων τα οποία δεν ανταποκρίνονται στην εκάστοτε εθνική πραγματικότητα.δ) Το κείμενο πρέπει να είναι εύκολα κατανοητό από το μέσο χρήστη αντισυλληπτικών.ε) Η σειρά παροχής των πληροφοριών δεν χρειάζεται οπωσδήποτε να είναι αυτή του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος.

"B"

2. ΦΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Πρέπει να προσδιορίζεται η φύση του προϊόντος και ο(οι) σκοπός(οί) για τον(τους) οποίο(ους) προορίζεται. Στις περιπτώσεις λοιπόν που κάποιο προϊόν προορίζεται να χρησιμοποιηθεί τόσο ως αντισυλληπτικό όσο και για θεραπευτικούς σκοπούς, αυτό πρέπει να διευκρινίζεται.

"C"

3. Η ΕΠΑΦΗ ΜΕ ΤΟ ΓΙΑΤΡΟ ΣΑΣ

Το τμήμα αυτό είναι σκόπιμο να περιλαμβάνει ενδείξεις του ακόλουθου τύπου:α) -πρέπει να συμβουλευθείτε το γιατρό σας προτού αρχίσετε να παίρνετε το ιδιοσκεύασμα αυτό. Μόνο εκείνος μπορεί να κρίνει αν είναι κατάλληλο για σας. Πρέπει επίσης να συμβουλεύεστε το γιατρό σας προτού αλλάξετε ένα αντισυλληπτικό από του στόματος με κάποιο άλλο.β) σε ορισμένες περιπτώσεις δεν είναι γενικά σκόπιμο να καταφεύγετε στα αντισυλληπτικά από του στόματος. Έχει μεγάλη σημασία να αναφέρετε στο γιατρό σας αν είχατε ποτέ κάποια από τις εξής παθήσεις:- θρόμβους στα πόδια ή τους πνεύμονες,- εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιακές προσβολές ή στηθάγχη,- καρκίνο ή όγκο, ή υπόνοια για ενδεχόμενη ύπαρξή τους,- ασυνήθιστη αιμορραγία του κόλπου, χωρίς να έχει εξακριβωθεί η αιτιολογία της,- ίκτερο.Για τον ίδιο λόγο πρέπει να αναφέρετε στο γιατρό σας αν υπάρχουν λόγοι που σας κάνουν να πιστεύετε ότι είστε ήδη έγκυος.γ) σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυνατό ο γιατρός να θέλει να πάρει ορισμένες ιδιαίτερες προφυλάξεις ή να σας συμβουλεύσει να χρησιμοποιήσετε άλλο είδος αντισύλληψης. Βεβαιωθείτε ότι όντως γνωρίζει εάν είχατε ποτέ:- κάποια ανωμαλία στο μαστό η απέκκριση από το μαστό,- διαβήτη,- υψηλή πίεση του αίματος,- υψηλά επίπεδα λίπους στο αίμα,- ημικρανία,- καρδιακή πάθηση,- πάθηση των νεφρών,- επιληψία,- κώφωση,- κατάθλιψη,- ινώματα της μήτρας,- πάθηση της χοληδόχου κύστεως.Για τον ίδιο λόγο πρέπει να αναφέρετε στο γιατρό σας αν και πόσο καπνίζετε, (το πολύ κάπνισμα αυξάνει τις πιθανότητες να εμφανιστούν ορισμένες παρενέργειες), καθώς και για τυχόν φάρμακα στα οποία χρειάζεται να καταφεύγετε συχνά, συμπεριλαμβανομένων των αναλγητικών.».

"D"

4. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΕ ΤΟ ΠΡΟΪΟΝ ΑΥΤΟ

Το τμήμα αυτό πρέπει να περιλαμβάνει:α) σαφείς οδηγίες όσον αφορά:- την ημέρα λήψεως του πρώτου δισκίου,- την ώρα που πρέπει να λαμβάνεται το δισκίο (εφόσον έχει σημασία),- τη διάρκεια της λήψεως σε κάθε κύκλο,- τη σειρά με την οποία πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα δισκία (στην περίπτωση που η τοποθέτησή τους στη συσκευασία ακολουθεί μία συγκεκριμένη σειρά),- την ημέρα κατά την οποία πρέπει να αρχίσει πάλι η θεραπεία κατά το δεύτερο και τους επόμενους κύκλους.β) σαφείς οδηγίες για το τι πρέπει να κάνει ο χρήστης σε περίπτωση που:- ξεχάσει να πάρει έγκαιρα ένα ή περισσότερα δισκία,- εμφανίζεται αιμορραγία εκ διακοπής (-withrawal bleeding»).γ) πρέπει να επισημαίνονται οι συνθήκες υπό τις οποίες επηρεάζεται η αξιοπιστία του σκευάσματος. Αυτές μεταβάλλονται ανάλογα με τη φύση και τη δοσολογία του προϊόντος, μπορεί όμως να περιλαμβάνουν τον πρώτο κύκλο θεραπείας (ιδιαίτερα στην περίπτωση που έχει χρησιμοποιηθεί προηγουμένως σκεύασμα με μεγαλύτερη δόση δραστικής ουσίας), την ταυτόχρονη λήψη ορισμένων άλλων φαρμάκων, και την εμφάνιση εμέτων και σοβαρής διάρροιας.

"E"

5. ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΚΑΙ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

α) πρέπει να αναφέρεται σε γενικές γραμμές η αξιοπιστία (αποτελεσματικότητα) του σκευάσματος.β) πρέπει να συνιστάται στο χρήστη να ενημερώνει τους άλλους γιατρούς ή χειρούργους τους οποίους συμβουλεύεται για οποιαδήποτε αιτία, για το γεγονός ότι παίρνει αντισυλληπτικά από του στόματος, δεδομένου ότι αυτό μπορεί να είναι σημαντικό για τη διάγνωση ή τη θεραπεία.γ) πρέπει να συνιστάται στο χρήστη να επισκέπτεται πάλι το γιατρό που του συνέστησε να παίρνει το φαρμακευτικό προϊόν, ανά τακτά διαστήματα, σε χρόνο που θα συμφωνήσουν από κοινού, και ιδίως:- στην περίπτωση που εμφανίζονται σοβαρά συμπτώματα στο διάστημα που παίρνει το φάρμακο,- στην περίπτωση που έχει κάποιο λόγο να υποψιάζεται ότι συνέλαβε,- πριν από την επανέναρξη της θεραπείας που ακολουθεί τη διακοπή της,- πριν από την επανέναρξη της θεραπείας μετά από εγκυμοσύνη ή κατά τη γαλουχία.δ) πρέπει να γίνεται ενημέρωση του χρήστη για το τι ενδέχεται να επακολουθήσει όταν διακόψει τη λήψη του σκευάσματος (π.χ. το χρόνο εμφάνισης του επόμενου κύκλου και την ανάκτηση της γονιμότητας) και να συνιστάται σ` αυτόν να επισκεφθεί εκ νέου τον γιατρό στην περίπτωση που συμβεί κάτι ασυνήθιστο μετά τη διακοπή.ε) πρέπει να συνιστάται στη γυναίκα που επιθυμεί να καταστεί έγκυος να αποφεύγει τη σύλληψη επί τρίμηνο μετά τη διακοπή της αντισύλληψης από του στόματος, κατά τρόπον ώστε η αναπαραγωγική λειτουργία να επανέλθει πλήρως στο φυσιολογικό ρυθμό της.

"F"

6. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

α) πρέπει να αναφέρονται οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και ορισμένες ενδείξεις για το κατά πόσον είναι συχνότερες κατά την έναρξη της θεραπείας. Μεταξύ των ενεργειών αυτών πρέπει να αναφέρονται τα γαστρεντερικά συμπτώματα, οι ελαφρείς πονοκέφαλοι, οι ενοχλήσεις και οι εξοιδήσεις του μαστού, η ελαφρά αύξηση του βάρους, το χλόασμα και η ελαφρά κατάθλιψη. Πρέπει να περιγράφονται επίσης οι επιπτώσεις του συγκεκριμένου προϊόντος στον καταμήνιο κύκλο.β) πρέπει να αναφέρονται οι λιγότερο συχνές αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως η θρόμβωση και η χολόσταση, και να επισημαίνονται οι προειδοποιητικές ενδείξεις των οποίων η εμφάνιση πρέπει να οδηγήσει σε άμεση επαφή με το γιατρό, όπως:- απεκκρίσεις του μαστού και σχηματισμός οζιδίων στο μαστό,- σημαντικές μεταβολές των χαρακτηριστικών του καταμηνίου κύκλου,- εμφάνιση έντονων κολπικών εκκριμάτων,- ίλιγγοι, τάση προς λιποθυμία,- ίκτερος,- ξαφνική εξασθένιση της όρασης,- ξαφνικός πόνος στο θώρακα ή την κοιλιά,- πόνος ή οίδημα στα κάτω άκρα,- σοβαρός πονοκέφαλος ή ημικρανία,- οποιοδήποτε μη αναμενόμενο σύμπτωμα.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7ΩΙ

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΑ ΔΕΛΤΙΑ ΓΙΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ

Λόγω της ευρύτητας του φάσματος των διαθέσιμων αντιμικροβιακών προϊόντων και της συνθετότητας των πληροφοριών που απαιτούνται για καθένα από αυτά, προκειμένου να γίνει η καλύτερη δυνατή επιλογή και χρήση προϊόντος για κάθε περίπτωση, η μέχρι κάποιου βαθμού τυποποίηση της παρουσίασης των τεχνικών στοιχείων για προϊόντα του εν λόγω τύπου προσφέρει πλεονεκτήματα.Με το παρόν έγγραφο δεν επιδιώκεται η αντικατάσταση ή η τροποποίηση κάποιου υφιστάμενου ή μελλοντικού εθνικού ή διεθνούς οδηγού για την παρουσίαση-πληροφοριακών δελτίων» (data sheets), -τεχνικών δελτίων» (fiche techniques) ή -πληροφοριακού ένθετου» (package inserts) παρά μόνο επισημαίνονται τα σημεία στα οποία πρέπει να αποδίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη σύνταξη τέτοιων εγγράφων που αφορούν αντιμικροβιακά φάρμακα και προτείνονται τρόποι καλύτερης διατύπωσης των πληροφοριακών στοιχείων.Οι παρούσες οδηγίες αφορούν όλα τα αντιμικροβιακά φάρμακα, ανεξάρτητα από τον τρόπο χορήγησης ή τη φαρμακοτεχνική μορφή.Στην παρουσίαση των στοιχείων που αφορούν ένα αντιμικροβιακό φάρμακο, οι συγκρίσεις με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες, οι οποίοι πρέπει να αναφέρονται με την κοινή ονομασία, είναι σκόπιμες μόνον εφόσον αποτελούν σημαντικό παράγοντα κατανόησης των ιδιοτήτων του φαρμάκου.Λόγω της πιθανότητας μεταβολών της αντοχής μικροοργανισμών, τα πληροφοριακά δελτία για τους αντιμικροβιακούς παράγοντες πρέπει να χρονολογούνται και να αναθεωρούνται όποτε αυτό είναι αναγκαίο.

"B"

2. ΓΕΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Το κείμενο πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα τμήματα, με την εξής διευθέτηση και με τους ακόλουθους τίτλους, σύμφωνα με το άρθρο4Α της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ.- σύνθεση,- μικροβιολογία,- φαρμακοκινητική,- ενδείξεις,- αντενδείξεις,- χορήγηση κατά τη διάρκεια της κύησης,- χορήγηση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας,- κίνδυνοι,- προφυλάξεις,- αλληλεπιδράσεις,- δοσολογία και άλλες οδηγίες χρήσεως,- ανεπιθύμητες ενέργειες,- τοξικολογία στον άνθρωπο και αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας,- αποθήκευση και σταθερότητα,- συσκευασία.Η παραπάνω συγκρότηση δεν εφαρμόζεται απαρεγκλίτως σε κάθε τύπο παρουσίασης αντιμικροβιακού παράγοντα. Για παράδειγμα, για ορισμένα φάρμακα εξωτερικής χρήσεως ή φάρμακα που λαμβάνονται από το στόμα, αρκεί να αναφέρεται το γεγονός αυτό αντί να περιλαμβάνεται λεπτομερώς φαρμακοκινητική έκθεση. Στην περίπτωση όμως που η απορρόφηση του εν λόγω τύπου φαρμάκου αυξάνεται σημαντικά λόγω βλάβης του δέρματος ή του εντέρου, αυτό πρέπει να δηλώνεται.Οι παρακάτω τομείς έχουν ιδιαίτερη σημασία για τις αντιμικροβιακές ουσίες:α) ΜικροβιολογίαΠρέπει να αναφέρεται η κατάταξη, η σύσταση και ο τρόπος δράσεως του φαρμάκου. Πρέπει επίσης να αναφέρονται οι ευαίσθητες στο φάρμακο ομάδες μικροοργανισμών. Τα στοιχεία αυτά πρέπει να στηρίζονται σε δοκιμασίες στις οποίες χρησιμοποιούνται πολλαπλά, προσφάτως απομονωθέντα, μη επιδημιολογικώς σχετιζόμενα στελέχη από κάθε είδος στο οποίο ο αιτών δηλώνει ότι το φάρμακο επιδρά. Πρέπει να δίδεται προσοχή στους μικροοργανισμούς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι ή που δεν είναι ευαίσθητοι στο φάρμακο, ιδίως όταν, λόγω της σύστασης του φαρμάκου, κάτι τέτοιο δεν αναμενόταν. Το κείμενο πρέπει να καθιστά σαφές σε ποια έκταση, πόσο γρήγορα και υπό ποίους όρους αναπτύσσεται αντοχή. Η τυχόν ανάπτυξη διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες πρέπει να αναφέρεται. Πρέπει επίσης, εφόσον αυτό είναι δυνατό, να αναφέρονται και τα όρια (break points).Στην περίπτωση που περιλαμβάνονται στοιχεία για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (minimum inhibitory concentration-MIC), για να είναι αυτά έγκυρα πρέπει να ανταποκρίνονται στις εξής απαιτήσεις:- οι ευαίσθητοι μικροοργανισμοί πρέπει να περιλαμβάνονται κατά ομάδες σε πίνακα, κατ` αύξουσα σειρά τιμών ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC),- πρέπει να περιγράφονται εν συντομία οι προδιαγραφές που αφορούν τις μικροβιολογικές μεθόδους προσδιορισμού των τιμών MIC, για παράδειγμα η ποσότητα του ενοφθαλμιζόμενου υλικού, η καταγωγή των οργανισμών και ο αριθμός των δοκιμασθέντων στελεχών, το μέσο και η ημερομηνία της μελέτης,- η ύπαρξη μεγάλης διάστασης ή προσέγγισης στις τιμές MIC και MBC(ελάχιστη βακτηριοκτόνος συγκέντρωση - minimum bacteriocidal concentration) πρέπει να αναφέρεται.Όταν επιτυγχάνονται, κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής χορήγησης, συγκεντρώσεις οι οποίεςin vitro είναι βακτηριοκτόνες, αυτό μπορεί να αναφέρεται εφόσον είναι κλινικώς σημαντικό. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να προσδιορίζονται οι ενεχόμενοι μικροοργανισμοί και ο τόπος όπου επετεύχθησαν οι συγκεντρώσεις.Στην περίπτωση που διαπιστώνεται σημαντικού βαθμού συνέργεια ή ανταγωνισμός με άλλα αντιμικροβιακά φάρμακα, το γεγονός πρέπει να επισημαίνεται.β)ΦαρμακοκινητικήΣυνιστάται η συγκέντρωση των στοιχείων για τη φαρμακοκινητική στον άνθρωπο σε τέσσερις επι μέρους τομείς που αφορούν την απορρόφηση, την κατανομή, το βιομετασχηματισμό (μεταβολισμό) και την απέκκριση.

i) Βιοδιαθεσιμότητα και απορρόφησηΠρέπει να αναφέρεται η βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας του φαρμάκου.Πρέπει να αναφέρονται οι παράγοντες που επηρεάζουν σημαντικά το βαθμό και ρυθμό απορρόφησης.

ii) Κατανομή και επίπεδα πλάσματοςΓια τα αντιμικροβιακά φάρμακα πρέπει να αναφέρονται τα κλινικώς σημαντικά στοιχεία που αφορούν την κατανομή.Τα ακόλουθα σημεία είναι πολύ σημαντικά:- οι μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις ορού ή πλάσματος, μετά από χορήγηση διά της κατάλληλης οδού, προσδιορίζοντας τη χορηγούμενη δόση, το δοσολογικό σχήμα και τα χρονικά διαστήματα στα οποία επιτυγχάνεται μια μέγιστη συγκέντρωση. Στην περίπτωση που η ατομική διακύμανση της συγκέντρωσης του φαρμάκου είναι μεγάλη, το γεγονός αυτό πρέπει να επισημαίνεται,- ο χρόνος ημισείας ζωής στο πλάσμα,- η διάχυση σε άλλα σωματικά υγρά, στο βαθμό που αφορά τις ενδείξεις ή/και την τοξικότητα,- σε περίπτωση ενδοκυτταρικής διείσδυσης του φαρμάκου, το γεγονός αυτό πρέπει να αναφέρεται,- όταν η κατανομή είναι κυρίως εξωκυτταρική, αρκεί να αναφέρεται η συγκέντρωση ελευθέρου φαρμάκου στο πλάσμα,- στο βαθμό που αυτό αφορά τη θεραπευτική χρήση, τα όργανα ή οι ιστοί όπου η διείσδυση του φαρμάκου είναι μικρή (π.χ. οφθαλμός, προστάτης, ΚΝΣ) πρέπει να αναφέρονται,- στις περιπτώσεις όπου οι μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι το φάρμακο σωρεύεται σε συγκεκριμένα όργανα ή ιστούς σε σημαντικό βαθμό από κλινική ή τοξικολογική άποψη, το γεγονός αυτό πρέπει να αναφέρεται.

iii) Βιομετασχηματισμός (μεταβολισμός)Πρέπει να αναφέρεται η πορεία του βιομετασχηματισμού. Για τα αντιμικροβιακά φάρμακα είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αναφέρονται τα διαθέσιμα στοιχεία που αφορούν τους μεταβολίτες που έχουν σημαντική αντιμικροβιακή ή τοξική επίδραση.iv) ΑπέκκρισηΠρέπει να αναφέρεται ο τρόπος απεκκρίσεως του φαρμάκου και οι σημαντικοί μεταβολίτες του. Οι απεκκρίσεις στα ούρα, τη χολή και τα κόπρανα πρέπει να αποδίδονται ως ποσοστό του συνόλου της χορηγουμένης δόσεως, και, όπου αυτό είναι κλινικώς σημαντικό, να αναφέρονται οι συγκεντρώσεις που είναι πιθανό να επιτευχθούν. Πρέπει επίσης να αναφέρεται η απέκκριση στα πτύελα, εφόσον αυτή είναι σχετική με τις ενδείξεις.γ) ΕνδείξειςΠρέπει να καθίσταται σαφές από τους αιτούντες ότι το φάρμακο ενδείκνυται μόνο για ασθένειες προκαλούμενες από μικροοργανισμούς οι οποίοι είναι ευαίσθητοι έναντι του φαρμάκου. Ακόμη και στον συγκεκριμένο αυτό τομέα, είναι σκόπιμο να περιορίζονται οι ενδείξεις ενός νέου αντιμικροβιακού φαρμάκου, προκειμένου να διατηρείται η χρησιμότητά του όσο το δυνατό περισσότερο.Είναι αποδεκτό το να αναφέρονται συνοπτικά τα όργανα και οι ιστοί, τις μικροβιακές προσβολές των οποίων το φάρμακο αντιμετωπίζει αποτελεσματικά. Δεν είναι σκόπιμο να αναφέρονται συγκεκριμένες ασθένειες, εκτός των περιπτώσεων όπου η κλινική χρησιμότητα ενός φαρμάκου μπορεί να προσδιορίζεται μόνο με βάση μία συγκεκριμένη ασθένεια, ή όπου είναι αναγκαίο να υπογραμμίζεται ότι το φάρμακο είναι ακατάλληλο για να αντιμετωπιστεί κάποια κατάσταση. Όταν περιλαμβάνονται προφυλακτικές ενδείξεις, είναι σκόπιμο να αναφέρονται γενικά ή ειδικά οι ενεχόμενες ασθένειες, με την προϋπόθεση ότι η εν προκειμένω αξία του φαρμάκου έχει επαρκώς καταδειχθεί.Δεν είναι αποδεκτή η αναφορά γενικών τομέων ενδείξεων (π.χ. -χειρουργικές λοιμώξεις», -παιδιατρικές λοιμώξεις»).Όταν, σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται άλλη μορφή χορηγήσεως του φαρμάκου, το γεγονός αυτό πρέπει να επισημαίνεται.δ) Χορήγηση κατά τη διάρκεια της γαλουχίαςΠρέπει να αναφέρεται εάν το φάρμακο απεκκρίνεται στο γάλα και εάν υπάρχει κίνδυνος υπερευαισθητοποίησης του βρέφους.ε) ΚίνδυνοιΕάν υπάρχουν άλλα αντιμικροβιακά φάρμακα με τα οποία προκαλείται υπερευαισθησία ή/και διασταυρούμενη αντοχή, αυτά πρέπει να αναφέρονται.Το ενδεχόμενο αναμόλυνσης με μη ευαίσθητους μικροοργανισμούς πρέπει να αναφέρεται.στ) Δοσολογία και άλλες οδηγίες χρήσεωςΠρέπει να αναφέρονται οι συνήθεις δόσεις στις οποίες το φάρμακο έχει αποτελέσματα σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Οι δόσεις αυτές μπορεί να παρουσιάζουν μεγάλες διαφορές μεταξύ τους.Όταν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δοσολογίας σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή παρουσίας άλλης συμπαρομαρτούσας ασθένειας, αυτό πρέπει να αναφέρεται. Πρέπει επίσης να ορίζεται εάν το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιείται από πολύ νεαρά και πολύ ηλικιωμένα άτομα.Στην περίπτωση που το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιείται σε παιδιά, νεογνά και πρόωρα βρέφη, πρέπει να αναφέρεται το δοσολογικό σχήμα για παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, στο οποίο η δόση εκφράζεται σε kg ή mg φαρμάκου την ημέρα. Για τα παιδιά άνω των 3 ετών και τους ενήλικες μπορεί να αναφέρεται η συνολική δόση.Εφόσον είναι σκόπιμο, πρέπει να αναφέρεται ειδικό δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένα άτομα, ιδίως όταν η φυσιολογική εξασθένηση της νεφρικής λειτουργίας το καθιστά αναγκαίο.Πρέπει, εφόσον είναι γνωστές, να αναφέρονται οι μέγιστες ασφαλείς συνολικές δόσεις για ολόκληρη τη θεραπεία.Στην περίπτωση που το φάρμακο χορηγείται δι`εγχύσεως, πρέπει να αναφέρεται η συμβατότητα του φαρμάκου με τη μέθοδο αυτή χορηγήσεως.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7ΩΙΙ

ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΛΗΨΗΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΗΕνώ η οδηγία 75/318/ΕΟΚ μέρος 3 παρέχει τις γενικές προδιαγραφές των κλινικών δοκιμασιών, οι παρούσες οδηγίες αφορούν τις κλινικές δοκιμασίες που τυχόν απαιτούνται για τα φάρμακα μακροχρόνιας λήψης. Κατά τον προγραμματισμό και σχεδιασμό μακροπροθέσμων μελετών διενεργουμένων πριν από τη θέση σε κυκλοφορία πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ιδιαίτερα προβλήματα που δημιουργούνται από κάθε τύπο φαρμάκου και νόσου. Τα κατωτέρω αποτελούν γενικές κατευθυντήριες γραμμές και δεν αποκλείουν ειδικές συστάσεις για ιδιαίτερες θεραπευτικές κατηγορίες."A"

1. ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΛΗΨΗΣ

α) η Επιτροπή Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων (CRMR) έχει ήδη ορίσει τη μακροχρόνια λήψη στις κατευθυντήριες γραμμές που έδωσε για την καρκινογένεση, ως -την περίπτωση κατά την οποία το φάρμακο χορηγείται κανονικά για σημαντική περίοδο, δηλαδή για συνεχή περίοδο έξι μηνών τουλάχιστον, ή συχνά κατά διακεκομμένο τρόπο, έτσι ώστε η τελική έκθεση στο φάρμακο να είναι όμοια».β) η φαρμακοθεραπεία λοιπόν μπορεί να διαιρεθεί στις ακόλουθες κατηγορίες:

i) περιστασιακή, π.χ. η μη τακτική λήψη αναλγητικού για την αντιμετώπιση περιστασιακού πονόδοντου ή πονοκέφαλου, η μη επαναλαμβανόμενη λήψη αντιβιοτικού ή αναισθητικού αερίου. Η περίπτωση αυτή δεν συνιστά μακροχρόνια λήψη,

ii) διακεκομμένη λήψη, π.χ. η τακτική λήψη αντιβιοτικού για χρονία βρογχίτιδα, ή η τακτική λήψη αναλγητικού σε περιπτώσεις δυσμηνόρροιας,

iii) παρατεταμένη λήψη %π.χ. θεραπεία επιληψίας, υπέρτασης. ρευματοειδής αρθρίτις, καρδιακή ανεπάρκεια.in) ισόβια λήψηΟι κατηγορίες

iii) και iv) θεωρούνται ότι υπάγονται στη μακροχρόνια λήψη και αναφέρονται σε κάθε φάρμακο το οποίο η τρέχουσα ιατρική πρακτική υπάγει σε μία από τις κατηγορίες αυτές, ανεξάρτητα από οποιεσδήποτε συστάσεις της ενδιαφερόμενης εταιρείας. Το κατά πόσον φαρμακοθεραπείες που υπάγονται στην κατηγορία

ii) συνιστούν μακροχρόνια λήψη κατά την έννοια των οδηγιών του παρόντος υπομνήματος, θα εξαρτηθεί από τις συγκεκριμένες περιστάσεις, ιδίως από τη φύση της διαταραχής, τους κινδύνους που ενδεχομένως ελλοχεύουν καθώς και από το νεωτερίζοντα χαρακτήρα της ουσίας. Τα παραπάνω παραδείγματα έχουν ενδεικτικό χαρακτήρα και δεν εξαντλούν το θέμα.

"B"

2. ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

α) για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα κατά τη μακροχρόνια λήψη συνήθως προϋποτίθεται ότι η αποτελεσματικότητα της βραχυπρόθεσμης λήψης έχει αποδειχθεί για κάθε προτεινόμενη λήψη με κατάλληλα ηλεγμένες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν το προτεινόμενο σκεύασμα και η προτεινόμενη δοσολογία. Πρέπει επίσης να αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα διατηρείται κατά τη μακροχρόνια ή επαναλαμβανόμενη-διακεκομμένη λήψη.β) στις περιπτώσεις όπου μπορούν να ισχύσουν αντικειμενικά κριτήρια αποτελεσματικότητας, αυτά είναι προτιμότερα από τα υποκειμενικά κριτήρια.γ) η διάγνωση και η ύπαρξη παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς που συμμετέχουν σε δοκιμασία πρέπει να ορίζονται με ακρίβεια. Οι ασθενείς πρέπει να είναι όσο το δυνατό αντιπροσωπευτικότεροι του πληθυσμού ο οποίος στη συνέχεια θα υποβληθεί σε θεραπεία με το φάρμακο. Ειδικότερα, πρέπει να ληφθεί μέριμνα για την κατάλληλη ενσωμάτωση των ομάδων οριακής ηλικίας (ηλικιωμένοι, παιδιά).Όσον αφορά γενικότερα την αποτελεσματικότητα, η τεκμηρίωση για κάθε προτεινόμενη χρήση πρέπει να βασίζεται σε καλά ηλεγμένες μελέτες, καθεμία των οποίων περιλαμβάνει επαρκή αριθμό συγκρίσιμων ασθενών ώστε να θεμελιώνεται η επιστημονική εγκυρότητα, με κατάλληλα και σαφώς καθορισμένα κριτήρια αποτελεσματικότητας.Η έκταση του πληθυσμού-δείγματος που συμμετέχει στη μελέτη, πρέπει να είναι τέτοια ώστε να καταδεικνύονται επαρκώς οι σημαντικές διαφορές. Σε περίπτωση μη σημαντικών διαφορών από τα φάρμακα-μάρτυρες, είναι αναγκαίο να καταδεικνύεται, μέσω του υπολογισμού της ισχύος ή των διαστημάτων εμπιστοσύνης, ότι η ευαισθησία της δοκιμασίας αρκεί να καταδείξει τις σχετικές διαφορές.Κανονικά πρέπει να διεξάγονται ελεγχόμενες δοκιμασίες στις οποίες έχει διασφαλιστεί ο τυχαίος χαρακτήρας της δειγματοληψίας και να χρησιμοποιούνται εικονικά σκευάσματα (placebo) στις κατάλληλες περιπτώσεις.Είναι δυνατόν άλλοι τύποι μελετών, εφόσον σχεδιάζονται και εκτελούνται προσεκτικά, να παρέχουν πρόσθετα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα.Η διάρκεια των μελετών μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τον επιδιωκόμενο στόχο των δοκιμασιών και τη φύση του φαρμάκου. Θα ήταν αρκετό να ληφθούν υπόψη οι τυχόν αυτογενείς διακυμάνσεις στην πορεία της ασθένειας, η πιθανή επενέργεια του φαρμάκου στην πορεία της διαταραχής και οι πιθανές μεταβολές όσον αφορά τη συμμόρφωση.Στην περίπτωση που πιστεύεται ότι εποχιακές διακυμάνσεις επηρεάζουν την πορεία της ασθένειας ή την ανταπόκριση στη θεραπεία, το γεγονός αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη στη διαμόρφωση των δοκιμασιών και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνει τουλάχιστον μία ανάλυση όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία καθώς και των ομάδων μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων όλων των αποχωρήσεων που έγιναν για οποιαδήποτε αιτία. Οι λόγοι για τους οποίους δεν εξαντλήθηκε η περίοδος που προβλέπει η μελέτη, πρέπει, όποτε αυτό είναι δυνατό, να καταγράφονται. Απαιτείται πλήρως τεκμηριωμένη περιγραφή όλων των σημαντικών συμβάντων, ακόμη και αυτών που συμβαίνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας.δ) στις περιπτώσεις όπου σε βραχυπρόθεσμες μελέτες αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα σε υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα από αυτά που προτείνονται στις μακροπρόθεσμες μελέτες, η τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας πρέπει να στηρίζεται σε επαρκή αριθμό ασθενών, η μελέτη των οποίων έγινε με τις πραγματικές δόσεις ή στο πλαίσιο των προτεινόμενων δοσολογικών ορίων.

"C"

3. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΣΕ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

α) όπως με τα φάρμακα για βραχυχρόνια λήψη, είναι σημαντικό να αποδεικνύεται ότι επαρκής αριθμός ασθενών έχει ελεγχθεί ώστε να αποκλειστεί η εμφάνιση συχνών και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και να έχει προσδιοριστεί η συχνότητα ελαφρότερων επιπλοκών. Οι ισχυρισμοί για σχετικά χαμηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών πρέπει να στηρίζονται σε συγκριτικές μελέτες.Η συνολική κλινική δοκιμασία πρέπει γενικά να περιλαμβάνει στοιχεία που αφορούν μεγάλη και αντιπροσωπευτική ομάδα ασθενών (π.χ. 100) στους οποίους έχει χορηγηθεί το φάρμακο επί δώδεκα τουλάχιστον μήνες, ανεξάρτητα από τις ενδείξεις. Σε μερικές περιπτώσεις είναι δυνατό ο αιτών να δικαιολογήσει την παρακολούθηση μεγαλύτερου αριθμού ασθενών (200 P300) για μικρότερο χρονικό διάστημα (6 μήνες). Αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία στις περιπτώσεις φαρμάκων διακεκομένης χορήγησης. Στην περίπτωση που η μοναδική ένδειξη κάποιου φαρμάκου είναι μια σπάνια ασθένεια, μπορεί να γίνει δεκτός μικρότερος αριθμός ασθενών.Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υφίστανται πλήρη παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση κλινικών, βιοχημικών και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, για ορισμένα φάρμακα θα ήταν χρήσιμο να είναι γνωστή η επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ακριβείς προδιαγραφές θα ποικίλλουν οπωσδήποτε με τη φύση του φαρμάκου και της διαταραχής, καθώς και με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες από σχετικές ουσίες. Φυσικά, η πλήρως παρακολουθούμενη αυτή ομάδα, κατά κανόνα συνιστά τμήμα μόνο της συνολικής κλινικής εργασίας που αναφέρεται στη μακροχρόνια λήψη. Στοιχεία για μεμονωμένους ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί το φάρμακο για μεγαλύτερες περιόδους, πρέπει, εφόσον υπάρχουν, να υποβάλλονται.β) για οποιοδήποτε φάρμακο το οποίο προτείνεται για μακροχρόνια λήψη πρέπει επίσης να αποδίδεται σημασία στα εξής ειδικά σημεία:

i) καμία μελέτη που έχει διενεργηθεί πριν από την κυκλοφορία του φαρμάκου δεν είναι δυνατό να δίδει μια πλήρη εικόνα των μακροπρόθεσμων ανεπιθύμητων ενεργειών, και οι κατασκευαστές καλούνται να αναλάβουν την παρακολούθηση της πορείας του φαρμάκου μετά τη θέση του σε κυκλοφορία,

ii) χρειάζονται στοιχεία για τη σώρευση του φαρμάκου με το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα, καθώς και για την ασφάλεια και καταλληλότητα του σχήματος αυτού. Τα στοιχεία αυτά πρέπει να συμπληρώνονται με κλινικές αποδείξεις ασφαλείας,

iii) με τη μακροχρόνια χορήγηση αυξάνονται προφανώς οι πιθανότητες σύγχρονης λήψης άλλων φαρμάκων. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει λοιπόν να δίδεται στο πρόβλημα των αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων,iv) στις περιπτώσεις εποχιακών ανεπιθύμητων ενεργειών, π.χ. φωτοευαισθησίας, χρειάζονται οι κατάλληλες αποδείξεις ασφάλειας, ενώ στις περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών (π.χ. ηλικιωμένοι, παιδιά) στους οποίους μπορεί να χορηγηθεί το φάρμακο, χρειάζεται να αποδεικνύεται η ασφάλειά του στους ασθενείς αυτούς,v) στις περιπτώσεις όπου εμφανίζονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε ιδιαίτερη κατηγορία ασθενών, και η χορήγηση του φαρμάκου σε κατηγορίες εκτός των ως άνω ασθενών παρουσιάζεται σαν ασφαλής, η τεκμηρίωση της ασφάλειας πρέπει να στηρίζεται στην παρακολούθηση επαρκούς αριθμού ασθενών στην υποκατηγορία για την οποία προτείνεται η χορήγηση του φαρμάκου,v

i) όταν διακόπτεται η χορήγηση του φαρμάκου, πρέπει, όπου αυτό ενδείκνυται, να διερευνάται η εμφάνιση συμπτωμάτων στερήσεως ή φαινομένου αναπηδήσεως (rebound effect). Όποτε αυτό είναι δυνατό, πρέπει να γίνεται διάκριση των παραπάνω εκδηλώσεων από την απλή υποτροπή των αρχικών συμπτωμάτων,v

ii) στην περίπτωση που, μετά από τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων από τις προτεινόμενες, εμφανίζονται ανεπιθύμητες ενέργειες, η τεκμηρίωση της ασφάλειας πρέπει να στηρίζεται στη μελέτη επαρκούς αριθμού περιστατικών στα προτεινόμενα δοσολογικά όρια.

"D"

4. ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ

(βλέπε κατευθύνσεις ΕΟΚ για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς)Κατά βάση οι παρούσες οδηγίες αφορούν νέους φαρμακευτικούς συνδυασμούς καθώς και εντελώς νέες ουσίες. Ωστόσο, σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση οι προδιαγραφές θα εξαρτηθούν από τη φύση των ουσιών και την πρωτοτυπία του ειδικού φαρμακευτικού συνδυασμού στην προτεινόμενη χρήση του.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7ΩΙΙΙ

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΟΝΙΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ

ΕΙΣΑΓΩΓΗΟι οδηγίες αυτές εμπίπτουν στο πλαίσιο των γενικών προδιαγραφών που καθορίζονται από τα πρότυπα και τα πρωτόκολλα (οδηγία 75/318/ΕΟΚ)"A"

1. ΟΡΙΣΜΟΣ

Το παρόν έγγραφο αφορά τις αιτήσεις για την έγκριση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων που προορίζονται κυρίως για τη μακροπρόθεσμη συμπτωματική θεραπεία διαταραχών όπως η ρευματοειδής αρθρίτις και η εκφυλιστική οστεοαρθροπάθεια καθώς και άλλων διαταραχών των αρθρώσεων, των μυών και των τενόντων. Στις διάφορες γλώσσες τα φάρμακα αυτά χαρακτηρίζονται συνήθως ως -αντιρευματικά» και-αντιφλογιστικά».Οι παρούσες οδηγίες δεν αφορούν κατά κύριο λόγο τα φάρμακα που προκαλούν υποχώρηση της φλεγμονής.

"B"

2. ΣΤΑΔΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ

α) Αρχικές βραχυπρόθεσμες μελέτες σε ασθενείς (3 έως 14 ημέρες)Οι πρώτες κλινικές μελέτες που θα διεξαχθούν σε ασθενείς θα συμβάλουν στον προσδιορισμό της αντιφλεγμονώδους ενέργειας του παρασκευάσματος και των ενδεχομένων ανεπιθύμητων ενεργειών μιας βραχυχρόνιας λήψης καθώς και στον κατά προσέγγιση υπολογισμό των δόσεων. Σε ορισμένες τουλάχιστον από τις μελέτες αυτές θα πρέπει να γίνονται συγκρίσεις με εικονικά φάρμακα (placebo).β) Μεσοπρόθεσμες μελέτες σε ασθενείς (2 έως 8 εβδομάδες)Σε μεταγενέστερες ελεγχόμενες μελέτες συνιστάται να συγκρίνονται οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του προϊόντος, το οποίο χορηγείται σε διάφορες δόσεις, με τις ιδιότητες ενός τουλάχιστον άλλου καλά μελετημένου φαρμάκου του ιδίου τύπου το οποίο χορηγείται σε πλήρως αποτελεσματικές δόσεις.γ) Μακροπρόθεσμες κλινικές έρευνες (βλέπε επίσης τις οδηγίες που αφορούν τα φάρμακα για μακροχρόνια λήψη) Το γεγονός ότι τα προϊόντα αυτά πρόκειται να χρησιμοποιηθούν, για ορισμένες ενδείξεις τουλάχιστον, επί μεγάλο χρονικό διάστημα, δείχνει την τεράστια σημασία που έχει από πλευράς αποτελεσματικότητας και ασφάλειας η μελέτη της ενέργειάς τους σε περίπτωση παρατεταμένης χρήσεως.

i) ΑποτελεσματικότηταΗ μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα των φαρμάκων του τύπου αυτού για καθεμιά από τις κυριότερες ενδείξεις τους μπορεί γενικά να καθορίζεται με ελεγχόμενες μελέτες διαρκείας έως έξι μηνών.Όταν τα φάρμακα του τύπου αυτού ενδείκνυνται κυρίως για ρευματοειδή αρθρίτιδα, τότε η μακροπρόθεσμη μελέτη πρέπει να αφορά την περίπτωση αυτή. Οι γνωστές εποχιακές μεταβολές που επηρεάζουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τόσο κατά την προετοιμασία των δοκιμασιών όσο και κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.Όταν τα φάρμακα ενδείκνυνται για τη θεραπεία της εκφυλιστικής οστεοαρθροπάθειας ή της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, πέραν των μακροπρόθεσμων ερευνών που αφορούν ειδικά τις περιπτώσεις αυτές, για τον καθορισμό της εκτάσεως και της διάρκειας των εργασιών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το σύνολο των κλινικών στοιχείων που διατίθενται για το εξεταζόμενο φάρμακο, π.χ. άλλες διαθέσιμες παρόμοιες μελέτες που αφορούν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.Επίσης, στις μακροπρόθεσμες κλινικές έρευνες πρέπει να αποδίδεται ιδιαίτερη σημασία σε όλους τους άλλους παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάσουν τα αποτελέσματα, όπως π.χ. σε άλλες μορφές θεραπείας. Λόγω της παρατεταμένης διάρκειας της φάσεως αυτής, οι περισσότεροι από τους ασθενείς υποβάλλονται συγχρόνως και σε κάποια άλλη σχετική θεραπεία η οποία θα πρέπει να σημειώνεται. Συγκεκριμένα, ανεξάρτητα από το είδος της δοκιμασίας (στοιχεία β) και γ)), αν χρειάζεται, είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται ως συμπληρωματικό θεραπευτικό μέσο κάποιο αναλγητικό φάρμακο το οποίο στερείται ουσιαστικής αντιφλεγμονώδους ενέργειας. Στην περίπτωση που ακολουθείται μια τέτοια θεραπεία, αυτό πρέπει να αναφέρεται ξεχωριστά.

ii) ΑσφάλειαΌσον αφορά τον αριθμό των ασθενών και τη διάρκεια της θεραπείας, ισχύουν οι οδηγίες που αφορούν τα-φάρμακα για μακροχρόνια λήψη». Οι ακριβείς προδιαγραφές ποικίλλουν αναγκαστικά μέχρις ενός βαθμού από χώρα σε χώρα, λόγω των κλιματολογικών διαφορών. Σε εύκρατα κλίματα τα φάρμακα αυτά χορηγούνται καθ` όλη τη διάρκεια του χρόνου ενώ σε θερμότερα κλίματα η θεραπεία διακόπτεται συνήθως το καλοκαίρι. Οι δοκιμασίες πάντως πρέπει να προετοιμάζονται κατά τρόπο ώστε να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές εποχιακές μεταβολές των ανεπιθύμητων ενεργειών.Η δοσολογία θα πρέπει να είναι εκείνη που χρησιμοποιείται στην πράξη. Το ίδιο ισχύει και για το σχήμα χορηγήσεως. Μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε δοκιμασία, πρέπει να περιλαμβάνεται επαρκής αριθμός ηλικιωμένων ατόμων.

"C"

3. ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΥΡΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

Στις περιπτώσεις που αναφέρεται ή υπονοείται ότι το φάρμακο έχει συγκεκριμένη αναλγητική ή αντιπυρετική δράση, αυτό πρέπει να ερευνάται απευθείας μέσω ελεγχομένων μελετών που περιλαμβάνουν μια βραχυπρόθεσμη διπλή -τυφλή» σύγκριση με ένα εικονικό σκεύασμα (placebo) καθώς και συγκρίσεις με άλλες ενώσεις.

"D"

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ

Οι κλινικές παράμετροι σε όλες τις μελέτες πρέπει να είναι τέτοιες ώστε να παρέχουν σαφή εικόνα του βαθμού στον οποίο επηρεάζονται η διαταραχή, τα συμπτώματα και οι φυσιολογικές λειτουργίες. Σαν βάση είναι δυνατόν να χρησιμοποιούνται τα ήδη υπάρχοντα κριτήρια για τη διάγνωση και το χαρακτηρισμό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

"E"

5. ΠΑΡΕΚΤΑΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ

Δεδομένου ότι οι διαταραχές των αρθρώσεων, τενόντων, θυλάκων κλπ. που αντιμετωπίζονται συνήθως με αντιφλεγμονώδη και αναλγητικά φάρμακα παρουσιάζουν παθολογικές διαφορές, είναι σκόπιμο να μελετάται η θεραπευτική ενέργεια ενός φαρμάκου σε διάφορους τύπος κλινικών περιπτώσεων που έχουν προσδιοριστεί σαφώς και έχουν διαγνωστεί προσεκτικά. Παρέκταση των αποτελεσμάτων σε άλλη διαταραχή επιτρέπεται όταν οι δύο είναι παθολογικά και κλινικά συγγενείς. Στην περίπτωση που μεταξύ των ενδείξεων του φαρμάκου περιλαμβάνεται η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, αυτό πρέπει να αιτιολογείται με μελέτες σε παιδιά που πάσχουν από την εν λόγω ασθένεια.

"F"

6. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και συγκεκριμένα η φύση, η συχνότητα και η σοβαρότητά τους πρέπει να αποτελούν αντικείμενο προσεκτικής μελέτης. Κάθε ισχυρισμός σύμφωνα με τον οποίο η συχνότητα εμφανίσεως ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του εξεταζόμενου φαρμάκου είναι μικρότερη από εκείνη άλλων προϊόντων του ιδίου τύπου, πρέπει να τεκμηριώνεται με αποδεικτικά στοιχεία που προκύπτουν μετά από χορήγηση πλήρως αποτελεσματικών δόσεων. Κατά την αξιολόγηση αυτή πρέπει να εξετάζονται ιδιαίτερα προσεκτικά η γαστροεντερική ανεκτικότητα του φαρμάκου, η επίδρασή του στο αίμα και την αιμοποίηση, η επίδρασή του στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι δυνατόν να προβλεφθούν βάσει της ζωικής φαρμακολογίας και τοξικολογίας καθώς και ο βαθμός στον οποίο οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτώνται από τη δοσολογία.Επίσης θα πρέπει να διατίθενται στοιχεία σχετικά με τους λόγους απομακρύνσεως ασθενών από τις κλινικές μελέτες, δεδομένου ότι οι λόγοι αυτοί θα μπορούσαν να εξηγήσουν κατά κάποιο τρόπο τη σοβαρότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.Στην περίπτωση που από ορισμένα φαρμακολογικά ή/και τοξικολογικά στοιχεία προκύπτει ότι ένα φάρμακο είναι δυνατόν να τονώσει ή να καταστείλει την ανοσολογική αντίδραση ή να επιδράσει σημαντικά στο ανοσοποιητικό σύστημα, θα πρέπει να διεξάγονται μελέτες στις οποίες θα χρησιμοποιούνται θεραπευτικές δόσεις για να προσδιοριστεί αν οι επιδράσεις αυτές έχουν κλινική σημασία.

"G"

7. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Κατά τη διεξαγωγή των κλινικών δοκιμασιών πρέπει να αναζητούνται τυχόν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που λαμβάνονται ταυτόχρονα, όπως συμβαίνει συνήθως στην περίπτωση ηλικιωμένων ατόμων, και να καταγράφονται προσεκτικά όλα αυτά τα φάρμακα που είναι δυνατόν να χορηγούνται συγχρόνως με το εξεταζόμενο.Επίσης πρέπει να διεξάγονται ειδικές μελέτες των ενδεχομένων αλληλεπιδράσεων με συγκεκριμένα φάρμακα τα οποία είναι δυνατόν να χρησιμοποιούνται συγχρόνως, εφόσον βέβαια υπάρχει λόγος να πιστεύεται η παρουσία των φαρμάκων αυτών.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 7ΙΧ

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ/ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΑ

Οι ακόλουθες οδηγίες αφορούν κυρίως την κλινική αξιολόγηση φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη μακροχρόνια θεραπεία επιληπτικών διαταραχών. Οι μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες που έχουν σχεδιαστεί προσεκτικά είναι απαραίτητες και πρέπει να υποβάλλονται μαζί με βραχυπρόθεσμες μελέτες που αφορούν πιο συγκεκριμένα θέματα αποτελεσματικότητας, ανοχής και ασφάλειας. Η πείρα έχει αποδείξει ότι είναι σκόπιμο, ανεξάρτητα από τη νομική υποχρέωσή τους, οι παραγωγοί και οι ιατροί να συνεχίζουν τη μελέτη φαρμάκων αυτού του τύπου ακόμη και μετά την έγκριση και την κυκλοφορία τους, προκειμένου να διαπιστώνουν ενδεχόμενες ασυνήθιστες ενέργειες, μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μεταβολές της θεραπευτικής ενέργειας μετά την πάροδο μεγάλου χρονικού διαστήματος (βλέπε επίσης οδηγίες σχετικά με τα -φάρμακα μακροχρόνιας λήψης»).

"B"

2. ΕΡΕΥΝΗΤΕΣ

Γενικά συνιστάται, εκτός από την πρώτη φάση των μελετών της ανοχής, οι κλινικές εξετάσεις που αφορούν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα να διεξάγονται από έμπειρους κλινικούς στον τομέα της ιατρικής αξιολόγησης και της αντιμετώπισης της επιληψίας.

"C"

3. ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

Ιδιαίτερα κατά τα πρώτα στάδια των θεραπευτικών μελετών συνιστάται να επιλέγονται άτομα που παρουσιάζουν έναν ή περισσότερους τύπους επιληπτικών παροξυσμών που έχουν καθοριστεί σαφώς και των οποίων η συχνότητα είναι γνωστή. Οι ασθενείς που επιλέγονται για τις κύριες θεραπευτικές μελέτες, θα πρέπει να παρουσιάζουν κατά προτίμηση μια σταθερή μορφή επιληψίας, και αν τους έχουν ήδη χορηγηθεί φάρμακα, η από θεραπευτικής απόψεως αντίδρασή τους σε προηγούμενη θεραπεία πρέπει να είναι γνωστή. Ορισμένες μελέτες πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν έρευνες γύρω από το θεραπευτικό αποτέλεσμα των χορηγηθέντων φαρμάκων σε ασθενείς με επιληψία διαφόρων επιπέδων σοβαρότητας.Είναι γνωστό ότι, προς όφελος του ασθενούς, τα νέα αντιεπιληπτικά φάρμακα πρέπει να δοκιμάζονται σε συνδυασμό με άλλες γνωστές θεραπείες. Αυτό αποκτά ιδιαίτερη σημασία κατά τα πρώτα στάδια της εξέτασης. Ασθενείς που ανταποκρίνονται μερικώς μόνο στα υπάρχοντα φάρμακα αποτελούν ενδιαφέρουσα υπο-ομάδα για μελέτη με σκοπό τον καθορισμό του φάσματος ενέργειας του νέου φαρμάκου. Σ` αυτές τις περιπτώσεις τα προηγούμενα φάρμακα πρέπει να έχουν χορηγηθεί για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα ώστε να έχει επιτευχθεί μια σταθερή κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων αυτών στο αίμα πρέπει να είναι γνωστές και σταθερές και η εξέτασή τους πρέπει να συνεχίζεται μετά τη χορήγηση της νέας ενώσεως. Αφού προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της νέας ενώσεως με άλλες, θα πρέπει οπωσδήποτε να εκτιμάται και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου όταν χορηγείται μόνο του. Ενώ οι αρχικές θεραπευτικές μελέτες διεξάγονται συνήθως μόνο σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε νοσοκομεία, στα επόμενα στάδια είναι απαραίτητο να μελετάται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εξεταζόμενου φαρμάκου όταν χορηγείται σε εξωτερικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ασκούν μια κανονική καθημερινή δραστηριότητα.

"D"

4. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ

Μεταξύ των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που κυκλοφορούν, συναντώνται πολλά παραδείγματα κινητικών προβλημάτων τα οποία είναι σημαντικά για το θεραπευτικό έλεγχο (Μη γραμμική κινητική, μεταβολές στην πρωτεϊνική δέσμευση, ενεργοί μεταβολίτες κλπ.). Για τα φάρμακα αυτά απαιτείται συνεπώς μια διεξοδική κινητική μελέτη που να περιλαμβάνει και πληροφορίες για το βαθμό μεταβολής καθεμίας των κλινικά σημαντικών κινητικών παραμέτρων. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να παρέχονται στοιχεία γύρω από τις παραμέτρους αυτές για έναν αρκετά μεγάλο αριθμό ασθενών. Οι έρευνες αυτές είναι συχνά στενά συνδεδεμένες με τις έρευνες που αφορούν τις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων (βλέπε κατωτέρω). Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που κυκλοφορούν έχουν ορισμένα χαρακτηριστικά (όπως π.χ. συχνά στενά θεραπευτικά περιθώρια ή/και πολύπλοκες σχέσεις μεταξύ της χορηγούμενης δόσεως και των μετρουμένων επιπέδων φαρμάκου, στον ορό) που προκαλούν προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας. Αν η νέα ουσία είναι χημικά συγγενής με τα ήδη κυκλοφορούντα φάρμακα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα προβλήματα αυτά (βλέπε επίσης οδηγίες για τη βιοδιαθεσιμότητα).

"E"

5. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

Στις αρχικές μελέτες καλό είναι να υπάρχει συνεχής παρακολούθηση. Στο στάδιο αυτό καθώς και στα επόμενα η μείωση της συχνότητας εμφανίσεως επιληπτικών παροξυσμών αποτελεί τη σπουδαιότερη παράμετρο αποτελεσματικότητας. Κατά την εξέταση περιπτώσεων περιπατητικών ασθενών και ιδιαίτερα περιπτώσεων μικρής επιληψίας (petit-mal) συνιστάται η χρήση της τηλεμετρίας. Επίσης πρέπει να καταγράφονται συστηματικά τουλάχιστον σε ορισμένες μελέτες, οι αντιδράσεις που παρατηρούνται τόσο στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα όσο και στη συμπεριφορά, ανεξάρτητα από το αν σχετίζονται ή όχι με το αντισπασμωδικό δυναμικό του φαρμάκου. Σε μεταγενέστερες εργασίες η μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των παροξυσμών πρέπει να μετράται και να προσδιορίζεται ποσοτικά υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Η εκτίμηση της ικανότητας για κοινωνική συμπεριφορά και εργασία είναι σκόπιμο να γίνεται ταυτόχρονα. Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να αποδίδεται στην ελάττωση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται η συγκέντρωση στοιχείων σχετικά με την ενέργεια περισσοτέρων δοσολογικών επιπέδων και η χρησιμοποίηση συστήματος παρακολουθήσεως του επιπέδου του φαρμάκου στον ορό (βλέπε σημείο 7).

"F"

6. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Η χρήση μόνο εικονικών σκευασμάτων (placebo) σε ασθενείς που παρουσιάζουν σπασμούς πρέπει να αποφεύγεται. Αντίθετα, όταν πρόκειται για την αξιολόγηση ενός νέου φαρμάκου το οποίο θα αποτελέσει συμπλήρωμα γνωστής αλλά ανεπαρκούς θεραπευτικής αγωγής, η σύγκριση με εικονικά σκευάσματα πρέπει να είναι δυνατή (και είναι μάλιστα πολύτιμη). Κατά την αξιολόγηση της ενέργειας ενός φαρμάκου σε άλλες μορφές επιληψίας (π.χ. μικρή επιληψία) είναι επίσης δυνατόν να γίνουν συγκρίσεις με εικονικά σκευάσματα. Δεδομένου ότι μια πλήρης σύγκριση με εικονικά σκευάσματα δεν είναι πάντα εφικτή ή αποδεκτή από ηθική άποψη, σε περίπτωση σπαστικής επιληψίας, στα τελευταία στάδια της αξιολόγησης, είναι σκόπιμο να διεξάγονται ελεγχόμενες (τυχαίας δειγματοληψίας) κλινικές δοκιμασίες, κατά τις οποίες το εξεταζόμενο φάρμακο συγκρίνεται με άλλα φάρμακα ή συνδυασμούς φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως για τους εν λόγω παροξυσμούς.

"G"

7. ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΟΥ

Η αξιολόγηση της σχέσεως δόσεως/αποτελέσματος (όσον αφορά τόσο τις επιδράσεις όσο και τις παρενέργειες που σχετίζονται με τη δόση) δεν πρέπει να θεωρείται πλήρης, αν δεν έχει ληφθεί σαφής εικόνα του θεραπευτικού και τοξικού φάσματος του φαρμάκου στα πλαίσια των μελετών του επιπέδου του φαρμάκου στον ορό. Οι μελέτες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία διότι προσδιορίζουν αν μια συνεχής παρακολούθηση της συγκεντρώσεως του ορού κατά τη θεραπευτική αγωγή είναι ή όχι σκόπιμη στην πράξη.Στην περίπτωση που προτείνονται άλλες παράμετροι ελέγχου, όπως π.χ. επίπεδα του φαρμάκου στο σίελο θα πρέπει να εξετάζεται η σημασία και η αξιοπιστία τους.

"H"

8. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Κάθε τι που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να καταγράφεται προσεκτικά αποδίδοντας ιδιαίτερη προσοχή στις νευρολογικές και ψυχολογικές μεταβολές (π.χ. μεταβολές που αφορούν τη διαδικασία της σκέψης, το βάδισμα, την ομιλία, το συντονισμό, το νυσταγμό ή το λήθαργο) καθώς και σε οποιοδήποτε πρόβλημα που ενδέχεται να εμφανιστεί μετά από μακροχρόνια χορήγηση και οι κλινικές παρατηρήσεις πρέπει να συμπληρώνονται με κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις.

"I"

9. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Δεδομένου ότι κατά την αντιεπιληπτική φαρμακοθεραπεία χρησιμοποιείται συχνά συνδυασμός δύο ή περισσοτέρων φαρμάκων, είναι αναγκαίο να διεξάγονται μελέτες για τη διαπίστωση κλινικώς τυχόν σημαντικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Οι μελέτες αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν εκείνους τους συνδυασμούς αντιεπιληπτικών φαρμάκων που ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν στην πράξη και εκείνους οι οποίοι είναι περισσότερο πιθανό να προκαλέσουν αλληλεπιδράσεις.Πολλά από τα φάρμακα που κυκλοφορούν (π.χ. η διφαινυλυδαντοΐνη, τα βαρβιτουρικά, η καρβαμαζεπίνη) παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό φαρμάκων άλλου τύπου και προκαλούν ή αναστέλλουν τη λειτουργία των ενζύμων. Για το λόγο αυτό συνιστάται η διεξαγωγή μελετών για τη διαπίστωση επιδράσεων αυτού του είδους, ιδίως όταν πρόκειται για φάρμακα των οποίων η δοσολογία έχει κρίσιμη σημασία (π.χ. καρδιακοί γλυκολίτες, αντιπηκτικά, αντισυλληπτικά λαμβανόμενα από το στόμα) ή για αλληλεπιδράσεις με αλκοόλη.

"J"

10. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ

Οι αρχές που καθορίζονται στις οδηγίες για τα φάρμακα μακροχρόνιας λήψης ισχύουν και για τα αντιεπιληπτικά/αντισπασμωδικά φάρμακα. Για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων αυτών κατά τη μακροχρόνια χρήση, πρέπει να διατίθενται καλά τεκμηριωμένα στοιχεία λαμβανόμενα μετά από παρακολούθηση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία επί 12 μήνες. Τα στοιχεία που αφορούν την ασφάλεια πρέπει να συλλέγονται από 100 τουλάχιστον ασθενείς.

"K"

11. ΕΙΔΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Ορισμένες φορές οι παραγωγοί νέων αντιεπιληπτικών φαρμάκων ισχυρίζονται ότι αυτά έχουν ειδικές ιδιότητες π.χ. ψυχοδιεγερτική ενέργεια. Οι ισχυρισμοί αυτοί πρέπει να τεκμηριώνονται με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμασίες που έχουν σχεδιαστεί ειδικά για το σκοπό αυτό.

"L"

12. ΕΙΔΙΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ

Σε ορισμένους επιληπτικούς χορηγούνται ταυτόχρονα δύο ή και περισσότερα αντισπασμωδικά. Στις περιπτώσεις αυτές όμως πρέπει να γίνεται αρχικά κατάλληλη μεμονωμένη ρύθμιση της δόσεως κάθε φαρμάκου λόγω των μεταβολών που παρουσιάζει το καθένα στις καμπύλες δόσεως/αποτελέσματος, της μεταβαλόμενης κινητικής τους και των στενών τους, πολλές φορές, θεραπευτικών περιθωρίων. Γενικά, αν δεν υπάρχει ειδικό σκεπτικό, δεν συνιστάται η χρησιμοποίηση ειδικών φαρμακευτικών συνδυασμών για την αντιμετώπιση σπαστικών διαταραχών, εκτός αν μακροχρόνιοι πειραματισμοί έχουν αποδείξει ότι ένα συγκεκριμένο μείγμα είναι ιδιαίτερα χρήσιμο και καλά ανεκτό στην πράξη (βλέπε οδηγίες για τους ειδικούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς).

"M"

13. ΠΑΙΔΙΑ

Σύμφωνα με την οδηγία 75/318/ΕΟΚ μέρος 3 κεφάλαιο ΙΙΙ τελευταία παράγραφος, ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο δεν είναι δυνατόν να εγκριθεί για απεριόριστη χρήση σε παιδιά πριν διεξαχθούν αρκετές δοκιμασίες σε διάφορες ομάδες και τύπους ασθενών (π.χ. παιδικοί σπασμοί, ακινητικοί παροξυσμοί) προκειμένου να προσδιοριστούν η δοσολογία, τα επίπεδα ορού, και η αποτελεσματικότητα. θα πρέπει επίσης, αν είναι δυνατό, να σχεδιαστούν μακροπρόθεσμες μελέτες για τη διαπίστωση τυχόν επιδράσεων στη μάθηση, την ευφυΐα, την ανάπτυξη και την εφηβεία. Όπως αναφέρεται στην παράγραφο 1, οι μελέτες αυτές μπορούν να πραγματοποιούνται μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Χ

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ

"A"

1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ

Οι μελέτες βιοδιαθεσιμότητας αξιολογούν την in vivoαποτελεσματικότητα των δοσολογικών σχημάτων. Η διεξαγωγή τους απαιτεί γνώση της φαρμακοκινητικής του φαρμάκου. Σε γενικές γραμμές, μπορούμε να διακρίνουμε δύο κατηγορίες μελετών βιοδιαθεσιμότητας:α) μελέτες που διεξάγονται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ενός νέου προϊόντος.β) συγκρίσεις μεταξύ υφισταμένων και νέων σκευασμάτων.Πρέπει να σημειωθεί ότι η οδηγία 75/318/ΕΟΚ, ενώ αναφέρεται τόσο στο τμήμα που αφορά τη φαρμακολογία (μέρος 2 κεφάλαιο 1 τμήμα Ζ) όσο και στο τμήμα που αφορά την κλινική φαρμακολογία [μέρος 3 κεφάλαιο ΙΙ παράγραφοι 2 Α, 1 γ), στην ανάγκη διεξαγωγής φαρμακοκινητικών μελετών, δεν θεσπίζει προδιαγραφές για τη μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας. Αυτό αντανακλά το γεγονός ότι όταν ένα φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα έχει υποβληθεί στις διάφορες φαρμακολογικές, φαρμακοκινητικές και θεραπευτικές μελέτες που ορίζονται στην οδηγία, οι εκθέσεις που αφορούν τις μελέτες αυτές περιλαμβάνουν ακριβή στοιχεία για την απορρόφηση και την τύχη του φαρμάκου, από τα οποία είναι δυνατό να συνάγονται σαφή συμπεράσματα για την επάρκεια και αξιοπιστία της βιοδιαθεσιμότητάς του στη μορφή υπό την οποία πρόκειται να κυκλοφορήσει. Ωστόσο, παρουσιάζονται ειδικές καταστάσεις κατά τις οποίες το ζήτημα της βιοδιαθεσιμότητας αποκτά ιδιαίτερη σημασία, και πρέπει να μελετάται σε μεγαλύτερη έκταση και πιο συγκεκριμένα. Μερικές από τις καταστάσεις αυτές επισημαίνονται στο παρόν κείμενο.Πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένα θέματα που συνήθως αντιμετωπίζονται σαν πλευρές της βιοδιαθεσιμότητας, στην πραγματικότητα αφορούν τη φαρμακοκινητική. Για τα θέματα αυτά πρέπει να γίνεται αναφορά στις χωριστές οδηγίες που περιέχονται στο υπόμνημα για τις -μελέτες φαρμακοκινητικής στον άνθρωπο».

"B"

2. ΟΡΙΣΜΟΙ

Στη συγκεκριμένη περίπτωση, ως βιοδιαθεσιμότητα νοείται ο ρυθμός και η έκταση διάθεσης στον τόπο δράσεως μιας δραστικής ουσίας του φαρμάκου ή θεραπευτικής ποσότητας (moiety), όταν το φάρμακο χορηγείται με μια ορισμένη φαρμακοτεχνική μορφή. Η βιοδιαθεσιμότητα χαρακτηρίζει τη συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή και δεν συμβαδίζει απαραίτητα με ιδιαίτερες φαρμακολογικές ή θεραπευτικές επιδράσεις. Γενικά, η βιοδιαθεσιμότητα καθορίζεται από το βαθμό και το ρυθμό της απορρόφησης ενός φαρμάκου υπό τη φαρμακοτεχνική μορφή του. Μπορεί όμως να υφίστανται και άλλοι σημαντικοί παράγοντες όπως το πρώτο στάδιο του μεταβολισμού. Χρήσιμο θα ήταν να γίνεται διάκριση μεταξύ της -απόλυτης» βιοδιαθεσιμότητας μιας φαρμακοτεχνικής μορφής σε σύγκριση με αυτήν (100%) που ακολουθεί την ενδοφλέβια χορήγηση, και της -σχετικής» βιοδιαθεσιμότητας σε σύγκριση με άλλη μορφή χορήγησης εκτός της ενδοφλέβιας (π.χ. δισκία προς κάψουλες). Είναι σαφές ότι η συγκέντρωση στον τόπο δράσεως σπάνια είναι άμεσα μετρήσιμη. Για το λόγο αυτό πρέπει συχνά να χρησιμοποιούνται έμμεσες παράμετροι (βλέπε παράγραφο -Παράμετροι»).

"C"

3. ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ

Οι συνηθέστερες περιπτώσεις που ενσκήπτουν προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας είναι αυτές των προϊόντων που χορηγούνται από το στόμα. Οι παρούσες οδηγίες έχουν διαμορφωθεί έχοντας υπόψη τέτοια προϊόντα. Στις περιπτώσεις αυτές, η καταλληλότερη μέτρηση της βιοδιαθεσιμότητας είναι κατά κανόνα η καμπύλη συγκέντρωσης/χρόνου της δραστικής ουσίας στο αίμα ή/και η ενεργός ποσότητά της (active moiety) ή οι μεταβολίτες, δεδομένου ότι οι παράμετροι αυτοί υποτίθεται ότι αντανακλούν τη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στον τόπο δράσεως. Ωστόσο, είναι προφανές ότι η χορήγηση δι` άλλων οδών μπορεί να δημιουργήσει μερικές φορές ανάλογα προβλήματα, τα οποία απαιτούν ανάλογη (αν και διαφορετική) προσέγγιση. Μερικές φορές δεν είναι δυνατό να μετρηθούν οι συγκεντρώσεις του αίματος, και σε άλλες περιπτώσεις δεν είναι ευθέως ανάλογες με την επενέργεια του φαρμάκου. Στις περιπτώσεις αυτές η μέτρηση των συγκεντρώσεων αλλού (π.χ. στα ούρα), της φαρμακολογικής δράσης ή της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας, με τη χρησιμοποίηση ευαίσθητων και αναπαραγώγιμων μεθόδων, μπορεί να είναι αποδεκτή και μερικές φορές περισσότερο ρεαλιστική.Δεν είναι σκόπιμο να παρατεθούν εδώ λεπτομερείς κανόνες για τη μέθοδο μελέτης της βιοδιαθεσιμότητας, ωστόσο μπορούν να επισημανθούν ορισμένες γενικότητες:α) η απορρόφηση ενός φαρμάκου σε διάφορα άτομα μπορεί να επηρεάζεται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς, διαιτητικούς και θρεπτικούς παράγοντες, καθώς και από την ηλικία και την προηγούμενη έκθεση στο ίδιο φάρμακο. Προκειμένου να εξουδετερωθούν, ή τουλάχιστον να ελαχιστοποιηθούν οι παράγοντες αυτοί, οι οποίοι δεν σχετίζονται με τις φαρμακοτεχνικές μορφές, είναι αναγκαίο να διεξάγονται συγκριτικές μελέτες υπό σαφώς καθορισμένες και ελεγχόμενες συνθήκες. Ο σχεδιασμός των μελετών αυτών συνήθως είναι του διασταυρούμενου τύπου, ο οποίος απαιτεί λιγότερους ασθενείς απ` ό,τι οι παράλληλες μελέτες. Η χρησιμοποίηση σεσημασμένων με σταθερά ισότοπα και μη σεσημασμένων φαρμάκων επιτρέπει την ταυτόχρονη χορήγηση από διαφορετικές οδούς, και έτσι απλοποιεί το πρωτόκολλο.β) εκτός από τις μελέτες βιοδιαθεσιμότητας που κανονικά διεξάγονται με άδειο στομάχι, είναι μερικές φορές σκόπιμο να διεξάγονται μελέτες κινητικής για να προσδιοριστεί η τύχη ενός φαρμάκου όταν το στομάχι είναι γεμάτο, όπως θα συμβαίνει συχνά στην πράξη.

"D"

4. ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕ ΠΛΗΡΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ

Εξυπακούεται ότι για φάρμακα που βασίζονται σε νέες χημικές ενώσεις και νέες μορφές χορήγησης, πρέπει να υποβάλλονται όλα τα υλικά που ορίζει η οδηγία 75/318. Όπως επισημαίνεται παραπάνω, αυτή καθορίζει όλα τα περί βιοδιαθεσιμότητας της τεχνικής φαρμακοτεχνικής μορφής στοιχεία που απαιτούνται προκειμένου να συναχθούν συμπεράσματα. Είναι ωστόσο πιθανό, σε ορισμένες περιπτώσεις, να απαιτηθεί λεπτομερέστερη και εκτενέστερη διερεύνηση της βιοδιαθεσιμότητας. παραδείγματα των περιπτώσεων αυτών παρατίθενται στη συνέχεια:α) στις περιπτώσεις όπου τα αποτελέσματα μελετών που διεξήχθησαν σε ζώα ή στον άνθρωπο διαφέρουν μεταξύ τους σε μεγάλο βαθμό και υπάρχει πιθανότητα η διακύμανση αυτή να οφείλεται σε έκδηλη επίδραση της φαρμακοπαρασκευαστικής επεξεργασίας στην απορρόφηση.β) στις περιπτώσεις που έχει ιδιαίτερη σημασία να διασφαλίζεται η ακρίβεια της δοσολογίας π.χ. λόγω του ότι το φάρμακο χαρακτηρίζεται από απότομη καμπύλη δόσης-επενέργειας ή από στενό περιθώριο μεταξύ θεραπευτικής και τοξικής δόσης, ή/και στις περιπτώσεις όπου το ενδεχόμενο της αναποτελεσματικότητας περικλείει κινδύνους για τον ασθενή.γ) στις περιπτώσεις που η ουσία έχει στενή σχέση με κάποια άλλη η οποία είναι γνωστό ότι δημιουργεί προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας.δ) στις περιπτώσεις όπου οι φυσικοχημικές ή φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενός φαρμάκου είναι τέτοιες που κάθε επακόλουθη αλλαγή της φαρμακευτικής μορφής ή της φαρμακοπαρασκευαστικής επεξεργασίας είναι πιθανό να μεταβάλει τη βιοδιαθεσιμότητα.ε) στις περιπτώσεις όπου η χρησιμοποιούμενη μέθοδος φαρμακοπαρασκευαστικής επεξεργασίας είναι ασυνήθης, ή τέτοια ώστε είναι δύσκολο να προβλεφθεί σταθερή βιοδιαθεσιμότητα. Για παράδειγμα, αυτό μπορεί να συμβαίνει στην περίπτωση δισκίων με προστατευτική επικάλυψη, στην περίπτωση μορφών βαθμιαίας απελευθέρωσης ή στην περίπτωση που η δραστική ουσία συνιστά μικρό μόνο μέρος του σκευάσματος.ζ) στις περιπτώσεις όπου το φάρμακο περιέχει περισσότερα του ενός δραστικά συστατικά, εφόσον υπάρχουν θεωρητικοί ή πειραματικοί λόγοι να αναμένεται ότι ένα από αυτά μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα του (των) άλλου (άλλων).

"E"

5. ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΧΩΡΙΣ ΠΛΗΡΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ

Ορισμένες αιτήσεις αφορούν νέα ιδιοσκευάσματα η σύνθεση των οποίων προσομοιάζει σε μεγάλο βαθμό, ή ταυτίζεται με αυτήν υφισταμένων ιδιοσκευασμάτων.Άλλες αιτήσεις αφορούν τροποποιήσεις υφισταμένων προϊόντων. Εξυπακούεται ότι σε τέτοιες περιπτώσεις δεν είναι αναγκαίο να επαναλαμβάνονται όλες οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το αρχικό ιδιοσκεύασμα. Το σημαντικότερο ζήτημα έγκειται στο κατά πόσον το παλαιότερο και το νεώτερο σκεύασμα είναι βιοϊσοδύναμα (βλέπε παράρτημα) και κατά πόσον η ύπαρξη διαφορών μεταξύ τους όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα αναμένεται να μεταβάλει σε σημαντικό βαθμό την αποτελεσματικότητα ή/και την ασφάλειά τους.Ισχύουν οι ακόλουθες αρχές:α) σε περιπτώσεις σημαντικών διαφορών από το αρχικό σκεύασμα ή σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν προβλήματα που αφορούν το φάρμακο, όπως αυτά που απαριθμούνται κάτω απ` τον τίτλο -Αιτήσεις με πλήρη κλινική τεκμηρίωση», απαιτούνται κλινικώς και στατιστικώς κατάλληλες μελέτες βιοδιαθεσιμότητας προκειμένου να συναχθούν συμπεράσματα, οι οποίες να περιλαμβάνουν άμεσες συγκρίσεις των δύο σκευασμάτων στον άνθρωπο. Η συμπλήρωσή τους από φαρμακοκινητικές μελέτες ή θεραπευτικές δοκιμασίες μπορεί να είναι χρήσιμη.β) στις περιπτώσεις που πρόκειται για πολύ μικρές τροποποιήσεις σε υφιστάμενα προϊόντα, πρέπει να διεξάγονται κατάλληλες συγκρίσεις in vitro μεταξύ του παλιού και του νέου σκευάσματος, π.χ. όσον αφορά το χρόνο διάλυσής της ή την απελευθέρωση της δραστικής ουσίας.

"F"

6. ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΙΣ ΟΠΟΙΕΣ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΑΝΑΓΚΑΙΑ Η ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ

Σε γενικές γραμμές δεν απαιτούνται μελέτες βιοδιαθεσιμότητας στις περιπτώσεις κατά τις οποίες:α) το φάρμακο προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χορήγηση.β) το φάρμακο προορίζεται για τοπική θεραπευτική χρήση (η περίπτωση αυτή δεν αποκλείει οπωσδήποτε το ενδεχόμενο να είναι αναγκαία η διενέργεια μελετών για την είσοδό του στη γενική κυκλοφορία).γ) το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα και δεν προϋποθέτει την απορρόφησή του (η περίπτωση αυτή δεν αποκλείει οπωσδήποτε το ενδεχόμενο να είναι αναγκαία η διενέργεια μελετών για την είσοδό του στη γενική κυκλοφορία).δ) το φάρμακο διαφέρει μόνον όσον αφορά την ποσότητα δραστικής ουσίας από κάποιο άλλο που έχει την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή, την ίδια αναλογία δραστικών συστατικών και εκδόχων, και που έχει παρασκευαστεί από τον ίδιο τον παραγωγό, με την προϋπόθεση ότι η βιοδιαθεσιμότητα του τελευταίου έχει καταδειχθεί, και τα δύο προϊόντα ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις μιας κατάλληλης in vitroδοκιμασίας.ε) το φάρμακο έχει υποστεί ορισμένες μεταβολές αλλά παραμένει πανομοιότυπο (εκτός της χρωστικής ουσίας, της γλυκαντικής ουσίας ή του συντηρητικού) με το φάρμακο που παρασκεύαζε προηγουμένως ο ίδιος ο παραγωγός, με την προϋπόθεση ότι η βιοδιαθεσιμότητα του τελευταίου είναι γνωστή και ότι οι δύο τύποι ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κατάλληλης δοκιμασίας in vitro.

Προσάρτημα

Ορισμός του βιοϊσοδύναμου από την 7ΦΔΑ

(Ομοσπονδιακό μητρώο, τόμος 42, αριθ. 5, 7Ιανουαρίου 1977)Ως-βιοϊσοδύναμα φάρμακα» νοούνται φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικές εναλλακτικές μορφές, των οποίων ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης δεν διαφέρουν σημαντικά εφόσον χορηγούνται στην ίδια μοριακή δόση της θεραπευτικής ποσότητας (moiety) υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες, είτε με εφάπαξ δόση είτε με πολλαπλές δόσεις. Μπορεί η έκταση απορρόφησης ορισμένων φαρμακευτικών ισοδυνάμων ή φαρμακευτικών εναλλακτικών μορφών να είναι ισοδύναμη, αλλά όχι ο ρυθμός απορρόφησής τους, και παρ` όλα αυτά, να θεωρούνται βιοϊσοδύναμα φάρμακα, διότι οι εν λόγω διαφορές του ρυθμού απορρόφησης είναι σκόπιμες και αντανακλώνται στη σήμανση με ραδιοϊσότοπα, δεν είναι ουσιώδεις για την επίτευξη αποτελεσματικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο σώμα κατά τη χρόνια χορήγηση, ή θεωρούνται ασήμαντες από ιατρική άποψη για το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν υπό μελέτη.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΧΙ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΧΡΟΝΙΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΩΝ ΝΟΣΩΝ

"A"

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι συνήθεις ενδείξεις των κυκλοφορούντων φαρμάκων που επιδρούν στην περιφερειακή αιμοδυναμική, είτε αυτά επενεργούν στα αγγειακά τοιχώματα είτε στο ίδιο το αίμα, είτε με άλλους τρόπους, είναι η διαλείπουσα χωλότητα, το άλγος αναπαύσεως, ή συμπτώματα που έχουν σχέση με τον αγγειόσπασμο. Η αξία των φαρμάκων που κυκλοφορούν με τις ενδείξεις αυτές αμφισβητείται και η αξιοπιστία ή η εγκυρότητα πολλών κλινικών δοκιμασιών που διενεργούνται με τα προϊόντα αυτά είναι αμφίβολη.

"B"

2. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ

Το κλινικό μέρος των υποβαλλομένων αιτήσεων για φάρμακα της εν λόγω κατηγορίας πρέπει να ανταποκρίνεται στα πρότυπα που εφαρμόζονται γενικά στην καλή ερευνητική πρακτική.Ειδικότερα:α) οι ισχυρισμοί όσον αφορά τις ενδείξεις πρέπει να στηρίζονται σε μελέτες οι οποίες αποδεικνύουν άμεσα μία ενδεικτική από κλινική άποψη και στατιστικώς σημαντική επίδραση στα συμπτώματα που παρουσιάζουν οι ασθενείς ή στην πορεία της νόσου, και όχι μόνο σε φαρμακοδυναμικά ή εργαστηριακά ευρήματα.β) αποτελέσματα που αφορούν ειδικές παθολογικές καταστάσεις, τύπους ασθενών ή μορφές χορήγησης δεν πρέπει ατεκμηρίωτα να παρεκτείνονται σε άλλες καταστάσεις.γ) οι λόγοι για τους οποίους ασθενείς δεν συμπλήρωσαν την περίοδο μελέτης πρέπει, όποτε αυτό είναι δυνατό, να καταγράφονται.δ) πρέπει να δίνεται προσοχή στη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των προϊόντων αυτών, καθώς και σε κάθε επίδραση που εμφανίζεται μετά από τη λήξη της χορήγησής τους.

"C"

3. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

Όσον αφορά το σχεδιασμό και την ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών που προορίζονται να αποτελέσουν μέρος της τεκμηρίωσης μιας αίτησης, εφιστάται ιδιαίτερα η προσοχή αυτών που υποβάλλουν την αίτηση στα εξής σημεία. Η καταχώρηση γίνεται κατά κύριο λόγο με βάση μελέτες για τη διαλείπουσα χωλότητα, ενώ ορισμένα σημεία εφαρμόζονται επίσης σε μελέτες άλλων περιφερειακών ισχαιμικών καταστάσεων.α) Καθορισμός των ασθενώνΠροκειμένου να διενεργηθούν έγκυρες συγκρίσεις και να συσταθούν ομογενείς υποομάδες για ανάλυση, είναι σημαντικό να αξιολογούνται τα συμμετέχοντα στη δοκιμασία άτομα, τη χρονική στιγμή της εισδοχής τους στη δοκιμασία, με βάση ορισμένες μεταβλητές, και ειδικότερα:

i) τη φύση, θέση και έκταση των περιφερειακών αγγειακών διαταραχών, οι οποίες πρέπει να προσδιορίζονται όσο το δυνατό αντικειμενικότερα. Στην περίπτωση αυτή η αγγειογραφία, η οποία πραγματοποιείται συχνά στον εν λόγω τύπο ασθενών, αποτελεί πολύτιμο στοιχείο,

ii) τη διάρκεια και βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων. Σε μελέτες που αφορούν τα κάτω άκρα, μόνο οι ασθενείς που παρουσιάζουν έντονη μείωση της ικανότητας βαδίσματος ανταποκρίνονται στα κριτήρια επιλογής της δοκιμασίας,

iii) τις διαιτητικές συνήθειες και το σημαντικό βάρος,iv) την κατανάλωση οινοπνεύματος, το κάπνισμα,v) την κατανάλωση άλλων φαρμάκων,v

i) την παρουσία σημαντικών ανταγωνιστικών ασθενειών (π.χ. διαβήτη, υπέρτασης),v

ii) το συνηθισμένο επίπεδο σωματικής δραστηριότητας.Μεταβολές που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της μελέτης σχετικά με τα σημεία

iii), iv), v), v

i) και v

ii), πρέπει να καταγράφονται.β) Χρησιμοποίηση μαρτύρωνΕφόσον η βαρύτητα των συμπτωμάτων που οφείλονται στην περιφερειακή ισχαιμία μπορεί να παρουσιάσει αυτογενείς διακυμάνσεις και να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, όπως η άσκηση και άλλα μέτρα στο επίπεδο της συμπεριφοράς κλπ., οι υπό θεραπεία ασθενείς πρέπει να συγκρίνονται ταυτόχρονα με μια ομάδα μαρτύρων. Δεδομένου ότι η αξία όλων των υφισταμένων φαρμάκων στον τομέα αυτό αμφισβητείται ευρέως,