ΟΔΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 28ης Σεπτεμβρίου 1981 περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των Κρατών μελών σχετικά με τα αναλυτικά, φαρμακοτοξικολογικά και κλινικά πρότυπα και πρωτόκολλα στον τομέα του ελέγχου των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,

Έχοντας υπόψη:

τη συνθήκη περί ιδρύσεως της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητος, και ιδίως το άρθρο 100,

την πρόταση της Επιτροπής(1),

Εκτιμώντας:

ότι είναι σημαντικό, αφ' ενός, να συνεχισθεί η προσέγγιση η οποία άρχισε με την οδηγία 81/851/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 28ης Σεπτεμβρίου 1981 περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των Κρατών μελών σχετικά με τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα (2), και, αφ' ετέρου, να εξασφαλισθεί η εφαρμογή των αρχών που θέτει η οδηγία αυτή-

ότι αφ'ενός, μεταξύ των διαφορών που υπάρχουν, εκείνες που αφορούν τον έλεγχο των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων έχουν πρωταρχική σημασία και,

αφ' ετέρου, στο άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ προβλέπεται η προσκόμιση πληροφοριακών στοιχείων και δικαιολογητικών σχετικά με τα αποτελέσματα δοκιμών που έχουν γίνει στο κτηνιατρικό φάρμακο για το οποίο έχει υποβληθεί αίτηση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας-

ότι τα πρότυπα και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση των δοκιμασιών επί των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία συνιστούν αποτελεσματικό μέσο για τον έλεγχο των φαρμάκων αυτών και, κατά συνέπεια, για την προστασία της δημόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν την κυκλοφορία των κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων με τη θέσπιση κοινών κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιμών και τη σύνταξη των φακέλων-

ότι η υιοθέτηση των ίδιων προτύπων και πρωτοκόλλων από όλα τα Κράτη μέλη, θα επιτρέψει στις αρμόδιες αρχές να αποφαίνονται με βάση ομοιόμορφες δοκιμασίες και σύμφωνα με κοινά κριτήρια, και θα συμβάλλει, κατά συνέπεια, στην πρόληψη των διαφορών εκτιμήσεως-

ότι οι φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές δοκιμασίες που προβλέπονται από το άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ είναι στενά συνδεδεμένες με τα σημεία 3, 4, 6 και 9 του ίδιου εδαφίου και ότι, κατά συνέπεια, είναι αναγκαίο να καθοριστούν και τα στοιχεία που πρέπει να παρέχονται δυνάμει αυτών των σημείων-

ότι ο χρόνος αναμονής που αναφέρεται στο άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 8 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, πρέπει να καθορισθεί σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα των δοκιμασιών που προβλέπονται στο σημείο 10 του εν λόγω άρθρου-

ότι οι έννοιες της "βλαβερότητας" και "θεραπευτικής δράσεως", που αναφέρονται στο άρθρο 11 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, μπορούν να εξετασθούν μόνο σε αμοιβαία σχέση και έχουν σχετική μόνο σημασία που εκτιμάται σε συνάρτηση με την πρόοδο της επιστήμης και λαμβανομένου υπόψη του προορισμού του φαρμακευτικού προϊόντος- ότι τα δικαιολογητικά και τα πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να καθιστούν έκδηλο το θετικό αποτέλεσμα της σταθμίσεως μεταξύ της αποτελεσματικότητας και των πιθανών κινδύνων- ότι, σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος, η αίτηση πρέπει να απορρίπτεται-

ότι η ποιότητα των δοκιμασιών αποτελεί ουσιώδες στοιχείο- ότι, κατά συνέπεια, οι δοκιμασίες που πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις παρούσες διατάξεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ανεξάρτητα από την ιθαγένεια των εμπειρογνωμόνων που τις διεξάγουν και τη χώρα όπου πραγματοποιούνται,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:

Άρθρο 1

Τα Κράτη μέλη θεσπίζουν τις αναγκαίες διατάξεις ώστε να υποβάλλονται από τους ενδιαφερομένους, σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας οδηγίας, τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος, δυνάμει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημεία 3, 4, 6, 8, 9 και 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ.

Στην περίπτωση που υποβάλλεται βιβλιογραφική τεκμηρίωση, δυνάμει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 10 υπό α ή β της προαναφερόμενης οδηγίας, η παρούσα οδηγία εφαρμόζεται αναλόγως.

Άρθρο 2

Η Επιτροπή Κτηνιατρικών Φαρμακευτικών Προϊόντων, που αναφέρεται στο άρθρο 16 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, μπορεί να εξετάζει κάθε ζήτημα σχετικά με την εφαρμογή της παρούσας οδηγίας.

Άρθρο 3

Τα Κράτη μέλη θέτουν σε ισχύ τις αναγκαίες διατάξεις για να συμμορφωθούν με την παρούσα οδηγία εντός προθεσμίας 24 μηνών από της κοινοποιήσεώς της και πληροφορούν αμέσως σχετικά την Επιτροπή.

Τα Κράτη μέλη φροντίζουν ώστε να ανακοινώνουν στην Επιτροπή τα κείμενα των ουσιαστικών διατάξεων εσωτερικού δικαίου που θεσπίζουν στον τομέα που διέπεται από την παρούσα οδηγία.

Άρθρο 4

Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα Κράτη μέλη.

Έγινε στις Βρυξέλλες, στις 28 Σεπτεμβρίου 1981.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

P. WALKER

(1) ΕΕ αριθ. C της 5. 7. 1976, σ. 11.

(2) Βλέπε σ. 1 της παρούσας Επίσημης Εφημερίδας.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

ΜΕΡΟΣ 1 ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ (ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΕΣ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ Ή ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ) ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΠΙ ΤΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Α. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας, δυνάμει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 3 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες και με την παροχή όλων των αιτιολογητικών στοιχείων, σε περίπτωση τροποποιήσεων σε σχέση με τους κανόνες αυτούς, για λόγους οι οποίοι αναφέρονται στην πρόοδο της επιστήμης.

1. Ως "ποιοτική σύνθεση" όλων των συστατικών του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να νοείται ο προσδιορισμός ή η περιγραφή:

- του ήτωνδραστικών συστατικών,

- του ή των συστατικών του εκδόχου, ανεξάρτητα από τη φύση τους και από την ποσότητα που έχει χρισημοποιηθεί, περιλαμβανομένων των χρωστικών ουσιών, συντηρητικών των σταθεροποιητών, των πυκτωματογόνων, των γαλακτωματοποιητών, των αντισυγκολλητικών, των διορθωτικών της γεύσεως, των αρωματικών, των προωθητικών υγρών, κλπ.,

- των συστατικών, που προορίζονται για κατάποση ή κατ' άλλον τρόπο ναν χορηγηθούν στα ασθενή ζώα, του εξωτερικού περιβλήματος του κτηνιατρικού φαρμακεντικού προϊόντος, όπως π.χ. κάψουλες, όστιες, κλπ.

Οι ενδείξεις αυτές συμπληρώνονται με κάθε χρήσιμο πληροφοριακό στοιχείο σχετικά με τον περιέκτη και, ενδεχόμενα, με τον τρόπο κλεισίματός του.

2. Ως "συνήθεις όροι" που προορίζονται για τον προσδιορισμό των συστατικών του φαρμάκου πρέπει να νοούνται, με την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων που προβλέπονται στο άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος, σημείο 3 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ:

- για ουσίες που αναγράφονται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, όταν δεν αναφέρονται εκεί, στην εθνική φαρμακοποιία ενός των Κρατών μελών, υποχρεωτικά η κύρια ονομασία που δίνει η σχετική μονογραφία, με αναφορά στην παραπάνω φαρμακοποιία,

- για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινόχρηστη ονομασία που έχει υποδειχθεί από το Διεθνή Οργανισμό Υγείας, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από άλλη κοινόχρηστη ονομασία ή, ελλείψει αυτής, η ακριβής επιστημονική ονομασία- τα προϊόντα, για τα οποία δεν υπάρχει διεθνής κοινόχρηστη ονομασία ή ακριβής επιστημονική ονομασία, προσδιορίζονται με περιγραφή της προελεύσεως και του τρόπου παρασκευής τους, που συμπληρώνεται, κατά περίπτωση, με κάθε χρήσιμη λεπτομέρεια,

- για τις χρωστικές ουσίες, ο προσδιορισμός με τον κώδικα "Ε", που θεσπίζεται με την οδηγία 78/25/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 12ης Δεκεμβρίου 1977, περί προσεγγίσως των νομοθεσιών Κρατών μελών σχετικά με τις ουσίες που μπορούν να προστεθούν στα φάρμακα για το χρωματισμό τους (1), όπως τροποποιήθηκε από την οδηγία 81/464/ΕΟΚ(2).

3. Όσον αφορά την "ποσοτική σύνθεση" όλων των συστατικών του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή, να προσδιορίζεται, για τα μεν δραστικά συστατικά, το βάρος ή ο αριθμός των διεθνών μονάδων, είτε ανά μονάδα δόσεως, είτε ανά μονάδα βάρους ή όγκου, για τα δε συστατικά του εκδόχου, το βάρος και ο όγκος του κάθε συστατικού, λαμβανομένων υπόψη των λεπτομερειών που παρέχονται παρακάτω στο σημείο Β.

Οι ενδείξεις αυτές συμπληρώνονται:

- για τα φαρμακευτικά προϊόντα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες, με το βάρος κάθε συστατικού που περιέχεται στον αριθμό των σταγόνων που αντιστοιχούν στη δόση που συνιστάται,

- για τα σιρόπια, τα γαλακτώματα, τα παρασκευάσματα κοκκώδους μορφής και τις άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές που πρέπει να χορηγούνται με μετρητές δόσεως, με το βάρος κάθε δραστικού συστατικού ανά μετρητή δόσεως.

Τα δραστικά συστατικά, που βρίσκονται υπό μορφή συνθέσεων ή παραγώγων, προσδιορίζονται ποσοτικά με το συνολικό τους βάρος και, εφ' όσον αυτό είναι αναγκαίο ή έχει σημασία, με το βάρος του ή των δραστικών τμημάτων του μορίου (π.χ. για την παλμιτική χλωραμφενικόλη προσδιορίζονται αντίστοιχα το βάρος του εστέρα και το βάρος της χλωραμφενικόλης).

Οι βιολογικές μονάδες των προϊόντων που δεν είναι χημικώς καθορισμένα, και για τα οποία δεν υπάρχει επαρκής βιβλιογραφία, εκφράζονται κατά τέτοιο τρόπο ώστε να δηλώνουν με σαφήνεια τη δραστικότητα της ουσίας, αναφέροντας π.χ. τη φυσιολογική δράση στην οποία βασίζεται η μέθοδος προσδιορισμού της δόσεως.

Β. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ Η "συνοπτική περιγραφή της μεθόδου παρασκευής", που επισυνάπτεται στην αίτηση άδειας του άρθρου 5 παράγραφος δεύτερη σημείο 4 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, συντάσσεται κατά τρόπο που να δίνει ικανοποιητική εικόνα της φύσεως των διενεργουμένων ενεργειών.

Προς το σκοπό αυτόν περιέχει τα ακόλουθα τουλάχιστον στοιχεία:

- μνεία των διαφόρων σταδίων παρασκευής, ώστε να είναι δυνατό να εκτιμηθεί αν οι διαδικασίες που ακολουθούνται για να δοθεί η φαρμακευτική μορφή δεν προκαλούν αλλοίωση των συστατικών,

- σε περίπτωση συνεχούς παρασκευής, κάθε πληροφορία σχετικά με την εξασφάλση ομοιογένειας του τελικού παρασκευάσματος,

- τον πραγματικό τύπο παρασκευής, με ποσοτικά στοιχεία των ουσιών που χρησιμοποιούνται, ενώ οι ποσότητες εκδόχων μπορούν να αναφέρονται κατά προσέγγιση, στο μέτρο που αυτό είναι αναγκαίο από τη φαρμακευτική μορφή- γίνεται μνεία των ουσιών που εξαφανίζονται κατά την παρασκευή,

- τον προσδιορισμό των σταδίων παρασκευής κατά τα οποία λαμβάνονται δείγματα για τις δοκιμασίες κατά τη διάρκεια της παραγωγής, στην περίπτωση που οι δοκιμασίες αυτές κρίνονται αναγκαίες λόγω των άλλων στοιχείων του φακέλου, για τον έλεγχο της ποιότητας του φαρμακευτικού προϊότος.

Γ. ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΥΛΩΝ Για την εφαρμογή της παραγράφου αυτής, ως "πρώτες ύλες" νοούνται όλα τα συστατικά του φαρμακευτικού προϊόντος και, αν είναι ανάγκη, ο περιέκτης, όπως αναφέρονται στην παράγραφο Α σημείο 1.

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά, που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημεία 9 και 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν κυρίως τα αποτελέσματα των δοκιμασιών που σχετίζονται με τον έλεγχο ποιότητας όλων των συστατικών που χρησιμοποιούνται με τις ακόλουθες διατάξεις.

1. Πρώτες ύλες που περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες

Οι μονογραφές της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας είναι υποχρεωτικές για όλες τις ουσίες που αναγράφονται σ' αυτές.

Για τις άλλες ουσίες, κάθε Κράτος μέλος μπορεί να επιβάλει την τήρηση της εθνικής του φαρμακοποιίας για προϊόντα που παρασκευάζονται στην επικράτειά του.

Η συμφωνία των συστατικών με τις προδιαγραφές της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της φαρμακοποιίας ενός από τα Κράτη μέλη αρκεί για την εφαρμογή των διατάξεων του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 9 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ. Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των αναλυτικών μεθόδων μπορεί να αντικατασταθεί από λεπτομερή αναφορά στην εν λόγω φαρμακοποιία.

Πάντως, όταν μία πρώτη ύλη που περιλαμβάνεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στην φαρμακοποιία ενός από τα Κράτη μέλη παρασκευάζεται με μέθοδο που είναι δυνατόν να αφήσει προσμείξεις που δεν αναφέρονται στη μονογραφία της φαρμακοποιίας αυτής, οι προσμείξεις αυτές πρέπει να αναφέρονται με ένδειξη της μέγιστης επιτρεπτής περιεκτικότητας και πρέπει να προτείνεται μια κατάλληλη ανιχνευτική μέθοδος.

Αν η ουσία δεν περιγράφεται ούτε στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ούτε στη φαρμακοποιία του ενδιαφερόμενου Κράτους μέλους, μπορεί να επιτραπεί αναφορά σε οποιαδήποτε φαρμακοποιία τρίτων χωρών- στην περίπτωση αυτή υποβάλλεται η μονογραφία που χρησιμοποιείται συνοδευόμενη, ενδεχόμενα, από μετάφραση που γίνεται με ευθύνη του αιτούντος.

Σε κάθε περίπτωση, οι χρωστικές ουσίες πρέπει να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ.

Οι συνηθισμένες δοκιμασίες που πρέπει να διενεργηθούν σε κάθε παρτίδα πρώτων υλών πρέπει να δηλώνονται στην αίτηση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας. Αυτές οι δοκιμασίες πρέπει να παρέχουν την απόδειξη ότι κάθε παρτίδα πρώτων υλών ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις ποιότητας της μονογραφίας της σχετικής φαμακοποιίας.

Σε περίπτωση που ο προσδιορισμός μιας μονογραφίας της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της εθνικής φαρμακοποιίας Κράτους μέλους δεν επαρκεί για την εγγύηση της ποιότητας του προϊόντος, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να απαιτήσουν, από τον υπεύθυνο της άδειας κυκλοφορίας του προϊότος, καταλληλότερους προσδιορισμούς.

2. Πρώτες ύλες που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία

Τα συστατικά που δεν περιλαμβάνονται σε καμία φαρμακοποιία αποτελούν αντικείμενο μονογραφίας που αναφέρεται σε κάθε έναν από τους ακόλουθους τίτλους:

α) η ονομασία της ουσίας, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις της παραγράφου Α σημείο 2, συμπληρώνεται είτε με εμπορικά είτε με επιστημονικά συνώνυμα-

β) η περιγραφή της ουσίας, σύμφωνα με εκείνη που έχει επιλεγεί για τη σύνταξη ενός άρθρου της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας, συνοδεύεται από όλα τα αναγκαία δικαιολογητικά, ιδίως, εφ' όσον συντρέχει λόγος ως προς τη μοριακή δομή, οπότε αυτή πρέπει να συνοδεύεται από περιληπτική ένδειξη του τρόπου συνθετικής παρασκευής- όσον αφορά τις ουσίες που μπορούν να προσδιορισθούν μόνον από τον τρόπο παρασκευής τους, η περιγραφή του τρόπου αυτού πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζει την ουσία που είναι σταθερή τόσο ως προς τη σύνθεσή της όσο και ως προς τις δράσεις της-

γ) οι μέθοδοι ελέγχου ταυτότητας μπορούν να διαχωρισθούν σε πλήρεις τεχνικές, όπως αυτές έχουν χρησιμοποιηθεί κατά τη διαδικασία παρασκευής του φαρμακευτικού προϊόντος και σε δοκιμασίες ρουτίνας-

δ) οι δοκιμασίες καθαρότητας περιγράφονται σε συνάρτηση με το σύνολο των προβλεψίμων προσμείξεων, ιδίως εκείνων που μπορούν να έχουν επιβλαβή ενέργεια και, αν είναι αναγκαίο, των προσμείξεων οι οποίες, λαμβανομένου υπόψη του φαρμακευτικού συνδυασμού των ουσιών στις οποίες αναφέρεται η αίτηση, θα μπορούσαν να έχουν δυσμενή επίδραση στη σταθερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος ή να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα της χημικής αναλύσεως-

ε) η τεχνική ή οι τεχνικές του ποσοτικού προσδιορισμού περιγράφονται λεπτομερώς ώστε να μπορούν να επαναληφθούν κατά τους ελέγχους που διενεργούνται μετά από αίτηση των αρμοδίων αρχών- ο ειδικός εξοπλισμός, που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί, περιγράφεται επαρκώς και συνοδεύεται, ενδεχομένως, από διάγραμμα, και ο χημικός τύπος των εργαστηριακών αντιδραστηρίων συμπληρώνεται, αν είναι αναγκαίο, με την περιγραφή της μεθόδου παρασκευής.

Το σταθερό σφάλμα της μεθόδου, η αξιοπιστία της και τα όρια παραδοχής των αποτελεσμάτων, καθορίζονται επακριβώς και, ενδεχομένως, αιτιολογούνται λαμβανομένων υπόψη των δυνατοτήτων και της εξελίξεως των επιστημονικών γνώσεων.

Όσον αφορά τα σύνθετα προϊόντα φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, πρέπει να γίνεται διάκριση μεταξύ της περιπτώσεως όπου πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις απαιτούν χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κυρίων συστατικών, και της περιπτώσεως προϊόντων, που περιέχουν μία ή περισσότερες ομάδες συστατικών με παρόμοια δράση, για τα οποία μπορεί να γίνει δεκτή συνολική μέθοδος ποσοτικού περιορισμού-

στ) εκτίθενται οι τυχόν ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την αποθήκευση, καθώς και τα χρονικά όρια διατηρήσεως της πρώτης ύλης, αν αυτό είναι αναγκαίο.

Δ. ΕΛΕΓΧΟΙ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας, βάσει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημεία 9 και 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν, ιδίως, εκείνα που έχουν σχέση με τους ελέγχους που μπορούν να διενεργούνται στα ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής, με σκοπό να εξασφαλιστεί η σταθερότητα των τεχνολογικών χαρακτηριστικών και η ομαλότητα της παραγωγής.

Οι δοκιμασίες αυτές είναι απαραίτητες για να επαληθευθεί αν το φαρμακευτικό προϊόν ανταποκρίνεται στη σύνθεση, όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ο αιτών υποβάλλει μία τεχνική αναλυτική δοκιμασία του τελικού προϊόντος η οποία δεν περιλαμβάνει τον ποσοτικό προσδιορισμό του συνόλου των δραστικών συστατικών (ή των συστατικών του εκδόχου που υπόκεινται στις ίδιες απαιτήσεις με τα δραστικά συστατικά).

Το ίδιο εφαρμόζεται όταν ο έλεγχος της ποιότητας του τελικού προϊόντος εξαρτάται από τις επαληθεύσεις που γίνονται κατά την παραγωγή, ιδίως, στην περίπτωση όπου το φάρμακο καθορίζεται βασικά από τη μέθοδο παρασκευής του.

Ε. ΕΛΕΓΧΟΙ ΤΟΥ ΤΕΛΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και δικαιολογητικά που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας, βάσει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημεία 9 και 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, περιλαμβάνουν, ιδίως, εκείνα που έχουν σχέση με τους ελέγχους που διενεργούνται στο τελικό προϊόν. Υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες διατάξεις.

1. Γενικά χαρακτηριστικά των διαφόφων φαρμακευτικών μορφών

Ορισμένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών που μπορούν να διενεργούνται κατά την παραγωγή περιλαμβάνονται υποχρεωτικά στις δοκιμασίες του τελικού προϊόντος.

Ενδεικτικά, και με την επιφύλαξη ενδεχομένων διατάξεων της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας καθώς και της εθνικής φαρμακοποιίας των Κρατών μελών, τα γενικά χαρακτηριστικά που πρέπει να επαληθεύονται για διάφορες φαρμακευτικές μορφές αναφέρονται στο σημείο 5.

Οι έλεγχοι αυτοί αφορούν, εφ' όσον συντρέχει λόγος, τον καθορισμό των μέσων βαρών και των μέγιστων αποκλίσεων, τις μηχανικές, φυσικές και μικροβιολογικές δοκιμασίες, τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά όπως η διαύγεια, το χρώμα, η γεύση, τα φυσικά χαρακτηριστικά όπως η πυκνότητα, το pH, ο δείκτης διαθλάσεως, κλπ. Για κάθε ένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, τα πρότυπα και τα όρια πρέπει να ορίζονται, σε κάθε ειδική περίπτωση, από τον αιτούντα.

2. Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός του ή των δραστικών συστατικών

Η περιγραφή των τεχνικών χημικής αναλύσεως του τελικού προϊόντος αναφέρεται στις μεθόδους που έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταυτοποίηση και τον ποσοτικό προσδιορισμό του ή των δραστικών συστατικών είτε σε ένα μέσο δείγμα, αντιπροσωπευτικό της παρτίδας παραγωγής, είτε σε ορισμένο αριθμό μονάδων δόσεων που εξετάζονται μεμονωμένα. Η περιγραφή αυτή πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να είναι δυνατή η άμεση επανάληψη των μεθόδων αυτών.

Σε κάθε περίπτωση, οι μέθοδοι πρέπει να ανταποκρίνονται στο επίπεδο της προόδου της επιστήμης και να παρέχουν ακριβή σοιχεία και αποδείξεις ως προς τα σταθερά σφάλματα, την αξιοπιστία της μεθόδου χημικής αναλύσεως και τις μέγιστες ανεκτές αποκλίσεις.

Σε ορισμένες εξαιρετικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα συνθέτων μειγμάτων, όπου ο ποσοτικός προσδιορισμός των δραστικών συστατικών, τα οποία είναι πολυάριθμα, ή περιέχονται σε πολύ μικρή ποσότητα, θα απαιτούσε λεπτές έρευνες που είναι δύσκολο να εφαρμοσθούν σε κάθε παρτίδα παραγωγής, γίνεται ανεκτό να μην εκτελείται ο ποσοτικός προσδιορισμός ενός ή περισσότερων δραστικών συστατικών στο τελικό προϊόν, υπό το ρητό όρο ότι οι ποσοτικοί αυτοί προσδιορισμοί θα γίνονται στα ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής. Η εξαίρεση αυτή δεν μπορεί να επεκταθεί στο χαρακτηρισμό των ουσιών αυτών. Στην περίπτωση αυτή, η απλοποιημένη αυτή τεχνική συμπληρώνεται με μέθοδο ποσοτικής εκτιμήσεως η οποία επιτρέπει στις αρμόδιες αρχές να ελέγχουν αν το φάρμακο που τίθεται σε κυκλοφορία συμφωνεί με τον τύπο συνδέσεως.

Η τιτλοποίηση της βιολογικής δραστικότητας είναι υποχρεωτική εφ' όσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι δεν επαρκούν για την παροχή στοιχείων για την ποιότητα του προϊόντος.

Όταν τα πληροφοριακά στοιχεία που παρέχονται στο σημείο Β δείχνουν σημαντικά υψηλότερη περιεκτικότητα δραστικού συστατικού για την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος, η περιγραφή των μεθόδων ελέγχου του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, τη χημική και ακόμη και την τοξικοφαρμακολογική μελέτη των αλλαγών που έχει υποστεί η ουσία αυτή και, ενδεχομένως, το χαρακτηρισμό ή τον ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων αποδομήσεως.

3. Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιοροσμός των συστατικών του εκδόχου

Τα συστατικά του εκδόχου, που υπάγονται στις διατάξεις για τις τοξικές ουσίες ή που χρησιμοποιούνται σαν συντηρητικά, αποτελούν υποχρεωτικά αντικείμενο δοκιμασίας ανώτατου ορίου. Επίσης, τα συστατικά που είναι δυνατόν να επηρεάσουν τις λειτουργίες του οργανισμού πρέπει να προσδιορισθούν ποσοτικώς.

Η τεχνική που υποβάλλεται για την ταυτοποίηση των χρωστικών ουσιών πρέπει να επιτρέπει να επιβεβαιωθεί αν οι ουσίες αυτές είναι δεκτές βάσει της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ.

Τα άλλα συστατικά του εκδόχου αποτελούν αντικείμενο χαρακτηρισμού, αν αυτό είναι απαραίτητο.

4. Δοκιμασίες αβλαβείας

Κάθε φορά που πρέπει να διενεργούνται δοκιμασίες αβλαβείας (μη κανονική τοξικότητα) ή τοπικής ανοχής στα ζώα ως συνήθης διαδικασία για την εξακρίβωση της ποιότητας του προϊόντος, οι δοκιμασίες αυτές περιλαμβάνονται στον αναλυτικό φάκελο, ανεξάρτητα από τις τοξικοφαρμακολογικές δοκιμασίες οι οποίες υποβάλλονται με την αίτηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος.

5. Γενικά χαρακτηριστικά που πρέπει να επαληθεύονται συστηματικά στα προϊόντά ανάλογα με τη φαρμακευτική τους μορφή

Οι ακόλουθες απαιτήσεις αναφέρονται ενδεικτικά και με την επιφύλαξη των μελλοντικών προδιαγραφών της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή τω εθνικών φαρμακοποιιών των Κρατών μελών:

- Δισκία και καταπότια: χρώμα, βάρος και ανεκτές αποκλίσεις του βάρους ανά μονάδα. Εφ' όσον είναι αναγκαίο, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού.

- Επικαλυμμένα δισκία: χρώμα, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού. Βάρος των τελικών δισκίων, βάρος του πυρήνα και ανεκτές αποκλίσεις του βάρους ανά μονάδα.

- Κάψουλες και κάψουλες από ζελατίνα: χρώμα, χρόνος αποσαθρώσεως με μέθοδο προσδιορισμού. Όψη και βάρος του περιεχομένου με ανεκτές αποκλίσεις του βάρους ανά μονάδα.

- Οξυανθεκτικά παρασκευάσματα (δισκία, κάψουλες, κάψουλες από ζελατίνα, κοκκώδη παρασκευάσματα): εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακευτικής μορφής, ενδείξεις σχετικά με το χρόνο αντοχής και το χρόνο αποσαθρώσεως σε συνθήκες μεταβλητής οξύτητας (σε διάφορα pH), με μέθοδο προσδιορισμού.

- Παρασκευάσματα με ειδικό προστατευτικό επικάλυμμα (δισκία, κάψουλες, κάψουλες από ζελατίνα, κοκκώδη παρασκευάσματα): εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακευτικής μορφής, επαλήθευση της αποτελεσματικότητας του επικαλύμματος για τον επιδιωκόμενο σκοπό.

- Παρασκευάσματα προοδευτικής απελευθερώσεως του δραστικού συστατικού: εκτός από τις ιδιαίτερες απαιτήσεις κάθε φαρμακευτικής μορφής, απαιτήσεις που αφορούν την προοδευτική απελευθέρωση με μέθοδο προσδιορισμού.

- Ένζυμα, πακετάκια και φακελίσκοι: φύση και βάρος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις του βάρους ανά μονάδα.

- Ενέσιμα παρασκευάσματα: χρώμα, όγκος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις του όγκου αυτού, pH, διαύγεια του διαλύματος, όρια μεγέθους των σωματιδίων όταν πρόκειται για εναιωρήματα. Έλεγχος στειρότητας με περιγραφή της μεθόδου και, αν είναι αναγκαίο, δοκιμασίας για την απουσία πυρετογόνου δράσεως, με περιγραφή της μεθόδου.

- Φύσιγγες με στερεό περιεχόμενο: ποσότητα φαρμακευτικού προϊόντος ανά αμπούλα και επιτρεπόμενα όρια αποκλίσεως βάρους, δοκιμασίας και απαιτήσεις στειρότητας.

- Πόσιμες φύσιγγες: χρώμα, όψη, όγκος του περιεχομένου και ανεκτές αποκλίσεις.

- Αλοιφές, κρέμες, κλπ: χρώμα και σύσταση- βάρος και ανεκτά όρια- φύση του περιέκτη- σε ορισμένες περιπτώσεις μικροβιολογικός έλεγχος.

- Εναιωρήματα: χρώμα- σε περίπτωση καθιζήσεως, ευχέρεια επαναφοράς σε εναιώρημα.

- Γαλακτώματα: χρώμα- τύπος- σταθερότητα.

- Υπόθετα, κηρία με παρασκευάσματα για ενδομητρική χρήση: χρώμα, βάρος και ανεκτές αποκλίσεις από το βάρος ανά μονάδα- θερμοκρασία τήξεως ή χρόνος αποσαθρώσεως με περιγραφή της μεθόδου.

- Αεροζόλες: περιγραφή του περιέκτη και της βαλβίδας, με ακριβή στοιχεία όσον αφορά την ποσότητα αποδόσεως- όρια μεγέθους των σωματιδίων όταν το φάρμακο προορίζεται για εισπνοή.

- Κολλύρια, οφθαλμικές αλοιφές, υγρά για οφθαλμικές πλύσεις: χρώμα, όψη- έλεγχος στειρότητας με περιγραφή της μεθόδου κατά περίπτωση, διαύγεια ή όρια μεγέθους των σωματιδίων για τα εναιωρήματα, προσδιορισμός του pH.

- Σιρόπια, διαλύματα, κλπ.: χρώμα, όψη.

- Προμείγματα για φαρμακούχες ζωοτροφές: εκτός από τις ειδικές απαιτήσεις για κάθε φαρμακευτική μορφή, κάθε χρήσιμη ένδειξη για τα χαρακτηριστικά του προμείγματος τα οποία επιτρέπουν την παρασκευή μιας φαρμακούχου ζωοτροφής αρκετά ομοιογενούς και αρκετά σταθερής.

- Παρασκευάσματα που προορίζονται για χορήγη στο εσωτερικό του μαστού μέσω του πόρου της θηλής: χρώμα, σύσταση- βάρος του περιεχομένου και, για τα προϊόντα που εμφανίζονται υπό μορφή μοναδικής ενέσιμης δόσεως, βάρος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ανεκτή απόκλιση- έλεγχος στειρότητας- προσδιορισμός του pH.

ΣΤ. ΔΟΚΙΜΕΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας, κατά το άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος σημεία 6 και 9 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες:

Ο αιτών είναι υποχρεωμένος να περιγράφει τις έρευνες που επέτρεψαν τον προσδιορισμό της προτεινόμενης διάρκειας ισχύος. Στην περίπτωση προμειγμάτων για φαρμακούχες ζωοτροφές πρέπει επίσης να χορηγούνται, αν είναι αναγκαίο, οι πληροφορίες που αφορούν τη διάρκεια ισχύος των φαρμακούχων ζωοτροφών που παρασκευάζονται από τα προμείγματα αυτά, σύμφωνα με τον τρόπο χρήσεως που συνιστάται.

Όταν ένα τελικό προϊόν είναι πιθανόν να δημιουπγήσει τοξικά προϊόντα αποδομήσεως, ο αιτών πρέπει να τα δηλώσει και να υποδείξει τις μεθόδους για το χαρακτηρισμό ή τον ποσοτικό προσδιορισμό τους.

Τα αποτελέσματα πρέπει να περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα των χημικών αναλύσεων, που αποδεικνύουν τη διάρκεια ισχύος που προτείνεται υπό κανονικές συνθήκες, ή, ανάλογα με την περίπτωση, υπό ειδικές συνθήκες διατηρήσεως.

Σε όλες τις περιπτώσεις που θεωρείται πιθανός ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεως μεταξύ του προϊόντος και του περιέκτη, και ιδίως όταν πρόκειται για ενέσιμα παρασκευάσματα ή αεροζόλες εσωτερικής χρήσεως, υποβάλλεται έκθεση σχετικά με την αλληλεπίδραση αυτή.

ΜΕΡΟΣ 2 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προστασία του ζώου, ως ζωντανού όντος. Αναγνωρίζεται πάντως ότι, όσον αφορά τα κτηνιατρικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι ανεκτή κάποια τοξικότητα και κάποιος κίνδυνος για το ζώο, υπό την προϋπόθεση ότι η τοξικότητα αυτή δεν έχει συνέπειες για τον άνθρωπο και ότι η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος στο ζώο δικαιολογείται από το θεραπευτικό ή/και οικονομικό αποτέλεσμα.

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που πρέπει να επισυνάπτονται στην αίτηση χορηγήσεως άδειας κυκλοφορίας, κατά το άρθρο 5 δεύτερη παράγραφος, σημείο 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τους κανόνες των κεφαλαίων I και II.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ I ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι τοξικολογικές και φαρμακολογικές δοκιμασίες πρέπει να δείχνουν:

1. τα όρια τοξικότητας του φαρμακευτικού προϊόντος και τις ενδεχόμενες επικίνδυνες ή ανεπιθύμητες επιδράσεις του υπό τις συνθήκες χρήσεως που προβλέπονται για το ζώο. Τα χαρακτηριστικά αυτά πρέπει να υπολογίζονται ανάλογα με τη σοβαρότητα της παθολογικής καταστάσεως-

2. τις φαρμακολογικές του ιδιότητες σε ποιοτική και ποσοτική σχέση με την προτεινόμενη χρήση στο ζώο-

3. σε ποιο βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα από τη χρησιμοποίηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στο ζώο παρουσιάζονται κατάλοιπα στα τρόφιμα που προέρχονται από αυτό το ζώο, ποια είναι τα πιθανά επιβλαβή αποτελέσματα αυτών των καταλοίπων για τον άνθρωπο, και ποιες δυσχέρειες δημιουργούνται στη βιομηχανική επεξεργασία των τροφίμων.

Όλα τα αποτελέσματα πρέπει να είναι δυνατόν να επαναλαμβάνονται και να γενικεύονται. Εφ' όσον ενδείκνυται, θα χρησιμοποιούνται μαθηματικές και στατιστικές διαδικασίες κατά την εκπόνηση των πειραματικών μεθόδων και κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων. Επι πλέον, είναι αναγκαίο να ενημερώνονται οι κλινικοί κτηνίατροι για τη δυνατότητα χρησιμοποιήσεως του προϊόντος στη θεραπευτική και για τους κινδύνους που συνδέονται με τη χρησιμοποίησή του.

Β. ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ 1. Τοξικότητα δι' εφάπαξ χορηγήσεως

Σαν δοκιμασία τοξικότητας δι' εφ' άπαξ χορηγήσεως νοείται η ποιοτική και ποσοτική μελέτη των τοξικών φαινομένων που δύνανται να εμφανισθούν από μία εφ' άπαξ χορήγηση της ή των δραστικών ουσιών που περιέχονται στο φαρμακευτικό προϊόν, στις αναλογίες που οι εν λόγω ουσίες υπάρχουν στο ίδιο το φαρμακευτικό προϊόν.

Κάθε φορά που θα θεωρείται αναγκαίο, το προϊόν που έλαβε τη φαρμακευτική του μορφή θα υποβάλλεται το ίδιο σε μια δοκιμασία οξείας τοξικότητας.

Η δοκιμασία τοξικότητας δι' εφ' άπαξ χορηγήσεως πρέπει να πραγματοποιείται σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών καθορισμένου στελέχους και, κανονικά, να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον δύο οδοί χορηγήσεως. Η μελέτη σε δύο είδη θηλαστικών μπορεί να αντικατασταθεί από τη μελέτη σε ένα είδος θηλαστικού και σε ένα είδος ζώου άλλης κατηγορίας για την οποία προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν. Ο ένας τρόπος χορηγήσεως πρέπει να είναι ίδιος ή όμοιος με εκείνον που προτείνεται για το ζώο για το οποίο προορίζεται και ο άλλος να δύναται να εξασφαλίζει την απορρόφηση του προϊόντος. Η μελέτη πρέπει να πραγματοποιείται σε ισάριθμα αρσενικά και θηλυκά ζώα.

Η μελέτη αυτή θα περιγράφει τα παρατηρηθέντα συμπτώματα, περιλαμβανομένων των τοπικών φαινομένων και παρέχει, εφ'όσον είναι δυνατόν, την ένδειξη της DL 50 με τα όρια εμπιστοσύνης αυτής (95 %). Η διάρκεια παρατηρήσεως των ζώων θα καθορίζεται από τον πειραματιστή και δεν θα είναι μικρότερη μιας εβδομάδας.

Στην περίπτωση συνδυασμού δραστικών ουσιών, η μελέτη διεξάγεται κατά τρόπο που να επαληθεύεται η ύπαρξη ή μη φαινομένων επαυξήσεως της τοξικότητας ή νέων τοξικών ενεργειών.

2. Τοξικότητα δι' επαναλαμβανομένης χορηγήσεως

Οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' επαναλαμβανόμενης χορηγήσεως αποσκοπούν στο να αποκαλύψουν τις συνεχείς λειτουργικές ή/και ανατομοπαθολογικές αλλοιώσεις που επέρχονται από τις επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή του συνδυασμού δραστικών ουσιών, και στο να καθορίσουν τις συνθήκες εμφανίσεως αυτών των αλλοιώσεων σε συνάρτηση με τη δοσολογία.

Γενικά, είναι ευκταίο να γίνεται τουλάχιστον μία δοκιμή, η διάρκεια της οποίας εξαρτάται από τις συνθήκες της κλινικής εφαρμογής, και της οποίας ο σκοπός είναι η επαλήθευση των ορίων της πειραματικής αβλαβείας του εξεταζόμενου προϊόντος κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας. Ο πειραματιστής πρέπει να δικαιολογήσει την έκταση και τη διάρκεια των δοκιμασιών καθώς και τις επιλεγείσες δόσεις.

Αν πάντως, λαμβανομένου υπόψη του τρόπου χρήσεως του φαρμακευτικού προϊόντος, ο υπεύθυνος πειραματιστής κρίνει πρόσφορο να μην πραγματοποιήσει αυτή την εξέταση, υποχρεούται να το δικαιολογήσει αυτό καταλλήλως.

Οι πειραματισμοί δι' επαναλαμβανομένων χορηγήσεων πρέπει να διεξάγονται σε δύο είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα δεν πρέπει να ανήκει στη τάξη των τρωκτικών. Η μελέτη σε δύο είδη θηλαστικών μπορεί να αντικατασταθεί από τη μελέτη σε ένα είδος θηλαστικού και σε άλλο είδος ζώου για το οποίο προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν. Κατά την εκλογή της ή των οδών χορηγήσεως πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτές που προβλέπονται για τη θεραπευτική χρήση και οι δυνατότητες απορροφήσεως. Ο τρόπος και ο ρυθμός των χορηγήσεων και η διάρκεια των δοκιμασιών πρέπει να αναφέρονται σαφώς.

Αρμόζει να επιλέγεται η μέγιστη δόση, ώστε να εμφανίζονται οι επιβλαβείς ενέργειες- οι μικρότερες δόσεις επιτρέπουν, τότε, τον καθορισμό των ορίων ανοχής του νέου προϊόντος στο ζώο.

Η εκτίμηση των τοξικών αποτελεσμάτων γίνεται με βάση την εξέταση της συμπεριφοράς, της αναπτύξεως, του αιματολογικού τύπου και των δοκιμασιών λειτουργίας, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με τα όργανα απεκκρίσεως, ως και, ενδεχομένως, με βάση τα νεκροσκοπικά ευρήματα συνοδευόμενα από σχετικές ιστολογικές εξετάσεις. Ο τύπος και η έκταση κάθε κατηγορίας εξετάσεων επιλέγονται λαμβανομένων υπόψη του είδους του ζώου που χρησιμοποιείται και του επιπέδου των επιστημονικών γνώσεων.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ήδη ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, οι δοκιμασίες δι' επαναλαμβανομένης χορηγήσεως δύνανται, με αιτιολόγηση από τον πειραματιστή, να απλοποιούνται καταλλήλως, πλην της περιπτώσεως όπου η εξέταση της τοξικότητας καταδεικνύει επαύξηση της τοξικότητας ή νέες τοξικές δράσεις. Εξομοιώνονται προς τις ουσίες οι οποίες είναι ήδη γνωστές και έχουν μελετηθεί, σύμφωνα με τις παρούσες διατάξεις, οι ουσίες που έχουν αποδειχθεί αβλαβείς μετά από πολύ ευρεία χρήση, τουλάχιστον τριών ετών, σε κλινική θεραπεία ανθρώπων ή ζώων και μετά από εξετάσεις που έχουν ελεγχθεί.

3. Ανοχή στο ζώο προορισμού

Αυτή η μελέτη πρέπει να πραγματοποιείται σε όλα τα είδη των ζώων για τα οποία προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν. Αντικείμενο αυτής της μελέτης είναι η πραγματοποίηση, στο ή στα είδη των ζώων για τα οποία προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν, δοκιμασιών τοπικής ή γενικής ανοχής, για να καθορισθεί μια ανεκτή δόση αρκετά μεγάλη με σκοπό τον προσδιορισμό ενός κατάλληλου περιθωρίου ασφάλειας και των κλινικών συμπτωμάτων μη ανοχής, χρησιμοποιώντας την ή τις οδούς που συνιστώνται, στο μέτρο που είναι δυνατόν να επιτευχθεί αυτό, αυξάνοντας τη θεραπευτική δόση. Το πρωτόκολλο των πειραματισμών πρέπει να περιλαμβάνει όσο το δυνατόν περισσότερες λεπτομέρειες για τις αναμενόμενες φαρμακολογικές ενέργειες και τις ανεπιθύμητες παρενέργειες, οι οποίες πρέπει να εκτιμώνται λαμβανομένης, ενδεχομένως, υπόψη της μεγάλης αξίας των πειραματοζώων.

Το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται δια των κατάλληλων οδών ώστε να καταδεικνύονται τα αναζητούμενα φαρμακολογικά αποτελέσματα.

Στην περίπτωση που οι δοκιμασίες πρέπει να πραγματοποιούνται σε ζώα των οποίων η ανά μονάδα τιμή είναι μεγάλη, ο πειραματισμός μπορεί να πραγματοποιηδεί χρησιμοποιώντας τη διαδοχική μέθοδο (methode sequentielle) που περιγράφεται σε προσάρτημα.

4. Τοξικότητα στο έμβρυο

Η μείωση αυτή συνίσταται στην εξέταση των τοξικών και εκτρωτικών φαινομένων που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν στο προϊόν της συλλήψεως, όταν το εξεταζόμενο φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται στο θήλυ κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Όταν πειραματικές μελέτες, που πραγματοποιούνται στο πλαίσιο της επιδράσεως των καταλοίπων, καταδεικνύουν τοξικές εκδηλώσεις στο έμβρυο ή όταν άλλες παρατηρήσεις που πραγματοποιούνται εκτός αυτών των μελετών προκαλούν αμφιβολίες ως προς αυτό το θέμα, θα πρέπει να απαιτείται να πραγματοποιηθούν δοκιμασίες στο ζώο προορισμού. Αυτές θα δύνανται να πραγματοποιηθούν στο πλαίσιο κλινικών δοκιμασιών.

5. Εξέταση της αναπαραγωγικής λειτουργίας

Αν τα αποτελέσματα των άλλων πειραμάτων που έχουν πραγματοποιηθεί αφήνουν να διαφανούν στοιχεία που δύνανται να δημιουργήσουν υπόνοια αλλοιώσεως της ανδρικής ή θηλυκής αναπαραγωγικής ικανότητας ή επιβλαβών ενεργειών στους απογόνους, η αναπαραγωγική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται καταλλήλως.

Έκδοχο που χρησιμοποιείται για πρώτη φορά στο φαρμακευτικό τομέα θεωρείται ως δραστικό συστατικό.

Γ. ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΩΝ ΙΔΙΟΤΗΤΩΝ 1. Φαρμακοδυναμική

Με τον όρο "φαρμακοδυναμική" νοείται η μελέτη των μεταβολών που προκαλούνται από το φαρμακευτικό προϊόν στις λειτουργίες του οργανισμού είτε οι λειτουργίες αυτές είναι κανονικές είτε πειραματικά τροποποιημένες.

Η μελέτη αυτή πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με δύο ξεχωριστές αρχές.

Αφ' ενός, η μελέτη αυτή πρέπει να περιγράφει με κατάλληλο τρόπο τις δράσεις στις οποίες βασίζονται οι προτεινόμενες πρακτικές εφαρμογές εκφράζοντας τα αποτελέσματα ποσοτικά (καμπύλες δόσεως-ενεργείας, χρόνου-ενεργείας, κλπ.) και, όσο είναι δυνατόν, σε σύγκριση με προϊόν του οποίου η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή. Αν ένα προϊόν εμφανίζεται ότι έχει μεγαλύτερο θεραπευτικό συντελεστή, η διαφορά πρέπει να καταδεικνύεται με τη βοήθεια των ορίων εμπιστοσύνης

Αφ' ετέρου, ο πειραματιστής πρέπει να προσκομίσει μια γενική φαρμακευτική εκτίμηση της ουσίας, με ειδική αναφορά της δυνατότητας παρενεργειών. Γενικά, αρμόζει να διερευνώνται οι κύριες λειτουργίες. Η διερεύνηση αυτή πρέπει να συνεχίζεται όσο περισσότερο οι δόσεις, που δύνανται να προκαλέσουν αυτές τις παρενέργειες, προσεγγίζουν εκείνες που παράγουν τις θεραπευτικές δράσεις για τις οποίες το προϊόν προτείνεται.

Οι πειραματικές τεχνικές, όταν δεν είναι συνήθεις, πρέπει να περιγράφονται με τρόπο ώστε να επιτρέπουν τη δυνατότητα αναπαραγωγής τους, και ο πειραματιστής πρέπει να καταδεικνύει το κύρος τους. Τα πειραματικά δεδομένα παρουσιάζονται κατά τρόπο σαφή και για ορισμένους τύπους δοκιμασιών παρατίθεται η στατιστική σημασία τους.

Επίσης, πρέπει να ερευνάται, εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, ενδεχόμενη ποσοτική μεταβολή της δράσεως η οποία απορρέει από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί δύνανται να είναι το αποτέλεσμα είτε φαρμακολογικών θεωρήσεων είτε κλινικών ενδείξεων. Στην πρώτη περίπτωση, η φαρμακοδυναμική μελέτη πρέπει να αποκαλύπτει τις αλληλεπιδράσεις που καθιστούν τον ίδιο το συνδυασμό ενδεδειγμένο για κλινική χρήση. Στη δεύτερη περίπτωση, όπου η επιστημονική αιτιολόγηση του φαμακευτικού συνδυασμού αναζητείται στον κλινικό πειραματισμό, πρέπει να ερευνάται αν οι αναμενόμενες ενέργειες από το συνδυασμό δύνανται να καταστούν εμφανείς στα ζώα και, τουλάχιστον, πρέπει να ελέγχεται η σπουδαιότητα των παρενεργειών. Αν ένας συνδυασμός περιλαμβάνει μία νέα δραστική ουσία, η τελευταία αυτή πρέπει προηγουμένως να έχει γίνει αντικείμενο βαθειάς μελέτης.

2. Φαρμακοκινητική

Ως "φαρμακοκινητική" νοείται η πορεία των ουσιών εντός του οργανισμού. Η φαρμακοκινητική περιλαμβάνει τη μελέλη της απορροφήσεως, της κατανομής, του βιομετασχηματισμού (ή μεταβολισμού) και της απεκκρίσεως.

Η μελέτη των διαφόρων αυτών φάσεων δύναται να διεξάγεται τόσο με φυσικές, χημικές ή βιολογικές μεθόδους, όσο και με παρατήρηση της ίδιας της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας του φαμακευτικού προϊόντος.

Οι πληροφορίες που αφορούν την κατανομή και την απέκκριση είναι αναγκαίες για τα χημιοθεραπευτικά προϊόντα (αντιβιοτικά, κλπ.) και για εκείνα των οποίων η χρήση βασίζεται σε μη φαρμακοδυναμικές ενέργειες καθώς και σε όλες τις περιπτώσεις όπου τα λαμβανόμενα πληροφοριακά στοιχεία είναι απαραίτητα για τη χορήγηση στα ζώα ή για την αναγνώριση των καταλοίπων στα τρόφιμα.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, δεν απαιτούνται φαρμακοκινητικές έρευνες, εφ' όσον η τοξικολογική δράση και ο κλινικός πειραματισμός δικαιολογούν την παράλειψή τους. Σύμφωνα με τα παρόντα πρότυπα, εξομοιώνονται προς τις ουσίες οι οποίες ήδη είναι γνωστές και έχουν μελετηθεί, που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και αβλαβείς, μετά από πολύ ευρεία χρήση, τουλάχιστον τριών ετών, στη θεραπευτική επί ανθρώπων ή ζώων και μετά από εξετάσεις που έχουν ελεγχθεί.

Δ. ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ Για την εφαρμογή της παρούσας οδηγίας, ως "κατάλοιπα" νοούνται όλα τα δραστικά συστατικά και οι μεταβολίτες τους που παραμένουν στο κρέας και στα τρόφιμα που προέρχονται από το ζώο στο οποίο χορηγήθηκε το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν.

Σκοπός της μελέτης των καταλοίπων είναι να καθορισθεί εάν, και ενδεχόμενα υπό ποίες συνθήκες και σε ποιο βαθμό, τα κατάλοιπα παραμένουν στα τρόφιμα που προέρχονται από τα ζώα στα οποία χορηγήθηκαν φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς και να εξακριβωθούν οι προθεσμίες αναμονής που πρέπει να τηρηθούν για να μην υπάρχει κίνδυνος για την υγεία του ανθρώπου ή/και τις δυσχέρειες που παρουσιάζουν για τη βιομηχανική μεταποίηση των τροφίμων.

Η εκτίμηση του παρουσιαζόμενου κινδύνου από τα κατάλοιπα περιλαμβάνει την εξακρίβωση της πιθανής παρουσίας καταλοίπων στα ζώα στα οποία χορηγήθηκαν φαρμακευτικά προϊόντα υπό κανονικές συνθήκες χρησιμοποιήσεως και η μελέτη της δράσεως αυτών των καταλοίπων.

1. Προσδιορισμός των καταλοίπων

Ο προσδιορισμός των καταλοίπων πραγματοποιείται λαμβανομένων ιδίως υπ' όψη των αποτελεσμάτων των φαρμακοκινητικών δοκιμασιών. Σε διαφορετικό χρόνο, μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος στο πειραματόζωο, οι ποσότητες των υπαρχόντων καταλοίπων προσδιορίζονται με την βοήθεια καταλλήλων φυσικών, χημικών ή βιολογικών μεθόδων- πρέπει να καθορίζονται επακριβώς οι τεχνικές διαδικασίες, η αξιοπιστία και η ευαισθησία των χρησιμοποιουμένων μεθόδων. Τα αποτελέσματα πρέπει να επαληθεύονται στο μέτρο του δυνατού και, εφ' όσον αυτό έχει πρακτική αξία, τουλάχιστον δειγματοληπτικά σε άρρωστα ζώα για τα οποία συνιστάται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Είναι απαραίτητο να προτείνονται μέθοδοι επαληθεύσεως οι οποίες να είναι δυνατόν να εκτελούνται με συνήθη εξέταση και το επίπεδο ευαισθησίας των οποίων να επιτρέπει να προσδιορίζεται με ακρίβεια, σε βρώσιμα προϊόντα ζωικής προελεύσεως, η συγκέντρωση καταλοίπων τα οποία υπάρχει κίνδυνος να προσβάλουν την υγεία.

2. Μελέτη της δράσεως των καταλοίπων

α) Τοξικότητα των καταλοίπων δια της στοματικής οδού

Η μελέτη της τοξικότητας των καταλοίπων δια της στοματικής οδού γίνεται με διαφορετικό τρόπο, ανάλογα αν πρόκειται για φαρμακευτικό προϊόν απεκρινόμενο χωρίς μετασχηματισμό ή για ένα μεταβολισμένο φαρμακευτικό προϊόν. Στην πρώτη περίπτωση είναι δυνατόν να γίνεται η μελέτη απευθείας στο φαρμακευτικό προϊόν. Στη δεύτερη περίπτωση, πρέπει να γίνεται στους σπουδαιότερους μεταβολίτες που υπάρχουν κυρίως στα τρόφιμα. Όταν αυτοί δεν είναι δυνατόν να απομονωθούν ή να συντεθούν, η μελέτη της τοξικότητας πρέπει να πραγματοποιηθεί με διαφορετικό τρόπο- στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να χρησιμοποιηθεί η μελέτη της προστιθέμενης τοξικότητας (toxicite de relais).

Οι πειραματισμοί πρέπει να πραγματοποιούνται δια της στοματικής οδού σε δύο είδη θηλαστικών, από τα οποία το ένα δεν πρέπει να ανήκει στην τάξη των τρωκτικών. Η συνήθης διάρκειά τους είναι από τρεις μέχρι έξι μήνες. Αν ο πειραματισμός πραγματοποιείται απευθείας στο φαρμακευτικό προϊόν ή σε ένα μεταβολίτη, οι δόσεις πρέπει να ορίζονται λαμβανομένων υπόψη των πραγματικών καταλοίπων που υπάρχουν και να επιλέγονται κατά τρόπο ώστε η μεγαλύτερη δόση να εμφανίζει κατά το δυνατόν τις επιβλαβείς δράσεις, ώστε οι κατώτερες δόσεις να επιτρέπουν τον καθορισμό του ορίου ανοχής στο ζώο. Αν γίνει χρήση της μελέτης της προτιθέμενης τοξικότητας (toxicite de relais), η βαθμιαία αύξηση των δόσεων περιορίζεται από την ποσότητα των καταλοίπων που πράγματι υπάρχουν.

Η αξιολόγηση των τοξικών αποτελεσμάτων βασίζεται στην εξέταση της συμπεριφοράς, της αναπτύξεως, του αιματολογικού τύπου και των λειτουργικών δοκιμασιών, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με τα όργανα απεκκρίσεως, καθώς και σε νεκροσκοπικά ευρήματα συνοδευόμενα από σχετικές ιστολογικές εξετάσεις. Ο τύπος και η έκταση κάθε κατηγορίας εξετάσεων εκλέγονται λαμβανομένων υπόψη του είδους του ζώου που χρησιμοποιείται και του επιπέδου των επιστημονικών γνώσεων.

β) Άλλες δράσεις των καταλοίπων δια της στοματικής οδού

Οι δράσεις των καταλοίπων στις λειτουργίες αναπαραγωγής πρέπει να ελέγχονται σε τρωκτικά και των δύο φύλων.

Πειραματισμοί για την αποκάλυψη καρκινογόνου δράσεως είναι απαραίτητοι:

1. για τις ουσίες που παρουσιάζουν στενή χημική αναλογία με ανεγνωρισμένες καρκινογόνες ή συγκαρκινογόνες ενώσεις-

2. για τις ουσίες που, κατά τη διάρκεια της μελέτης της τοξικότητας δι' επαναλαμβανόμενης χορηγήσεως, προκάλεσαν ύποπτες εκδηλώσεις-

3. όταν από τα αποτελέσματα της μελέτης της μεταλλαγογόνου δράσεως (effets mutagenes) προκύπτει ότι υπάρχει κίνδυνος καρκινογόνου δράσεως.

Πειραματισμοί για την αποκάλυψη τερατογεννητικής δράσεως είναι απαραίτητοι:

1. για τις ουσίες που παρουσιάζουν στενή χημική αναλογία με ανεγνωρισμένα τερατογεννητικά προϊόντα-

2. για τις ουσίες που, κατά τη διάρκεια της μελέτης δράσεώς τους στις αναπαραγωγικές λειτουργίες, προκάλεσαν ύποπτες εκδηλώσεις-

3. για τα νέα μόρια (χημικών ουσιών) που παρουσιάζουν χημική σύνθεση διαφορετική από τα γνωστά προϊόντα.

Η μελέτη τερατογεννητικής δράσεως πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον σε δύο είδη ζώων: στο κουνέλι (ευαίσθητης φυλής σε ουσίες ανεγνωρισμένης τοξικότητας στο έμβρυο) και στον αρουραίο ή τον ποντικό (καθορίζοντας το στέλεχος). Οι λεπτομέρειες του πειράματος (αριθμός ζώων, δόσεις, χρονική στιγμή χρηγήσεως- και κριτήρια εκτιμήσεως των αποτελεσμάτων) καθορίζονται, λαμβανομένων υπόψη του επιπέδου των επιστημονικών γνώσεων, κατά τη στιγμή της καταθέσεως του φακέλου, και της στατικής σημασίας που πρέπει να έχουν τα αποτελέσματα.

Επί πλέον, είναι αναγκαία η μελέτη της μεταλλαγογόνου δράσεως η οποία πραγματοποιείται με κατάλληλη δοκιμή (π.χ. η δοκιμή AMES) για την αξιολόγηση των κινδύνων. Η μελέτη αλλεργικών φαινομένων είναι επιθυμητή.

γ) Δυσχέρειες για τη βιομηχανική μεταποίηση των τροφίμων

Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι αναγκαίο να γίνουν πειράματα που θα επιτρέψουν να προσδιορισθεί αν τα κατάλοιπα παρουσιάζουν δυσχέρειες για τεχνολογικές διαδικασίες κατά τη βιομηχανική μεταποίηση των τροφίμων.

3. Εξαιρέσεις

Η μελέτη δράσεως των καταλοίπων, σύμφωνα με τα σημεία α μέχρι γ δεν απαιτείται εάν έχει διαπιστωθεί ότι το φάρμακο αποβάλλεται γρήγορα και πλήρως ή αν η χρήση είναι περιστασιακή. Στις περιπτώσεις αυτές, ο χρόνος αναμονής να καθορισθεί, ανάλογα με τις διαθέσιμες πληροφορίες, κατά τρόπο που να μην υπάρχει κανένας κίνδυνος για τους καταναλωτές τροφίμων.

Ε. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Στην περίπτωση που ένα φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για τοπική χρήση, η απορρόφησή του πρέπει να ερευνάται στο ζώο προορισμού. Εάν αποδειχθεί ότι η απορρόφηση είναι αμελητέα, δύνανται να παραλειφθούν οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' επαναλαμβανομένων χορηγήσεων, οι δοκιμασίες τοξικότητας στο έμβρυο και ο έλεγχος της αναπαραγωγικής λειτουργίας που αναφέρονται στο σημείο Β περιπτώσεις 2, 4 και 5.

Εάν το φαρμακευτικό προϊόν απορροφάται σε σημαντική ποσότητα, από πλευράς καταλοίπων ή από πλευράς φαρμακοδυναμικής (συγκέντρωση) ή αν πρέπει να αναμένεται, υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες χρησιμοποιήσεως, απορρόφηση δια του στόματος του φαρμακευτικού προϊόντος από το ζώο, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να μελετάται σύμφωνα με τους κανόνες των σημείων Β μέχρι Δ.

Σε όλες τις περιπτώσεις, πρέπει να διεξάγονται οι δοκιμασίες τοπικής ανοχής μετά από επανειλημένη χρήση και να περιλαμβάνουν ιστολογικούς ελέγχους. Όταν ένα φαρμακευτικό προϊόν που δεν απορροφάται μπορεί να περάσει σε ένα από τα τρόφιμα που προέρχονται από το ζώο στο οποίο χορηγείται (εμφυτεύματα μαστού κλπ.), πρέπει κάθε φορά να πραγματοποιείται η έρευνα των καταλοίπων σύμφωνα με το σημείο Δ.

ΣΤ. ΑΝΤΟΧΗ Πρέπει να παρέχονται σχετικά στοιχεία με την εμφάνιση ανθεκτικών οργανισμών στην περίπτωση φαρμακευτικών προϊόντων (ιδίως αντιμικροβιακών) που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή τη θεραπεία λοιμωδών νοσημάτων που προσβάλλουν τα ζώα.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ II ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΚΑΙ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΤΙΚΩΝ Όπως σε κάθε επιστημονική εργασία, ο φάκελος των τοξικολογικών και φαρμακολογικών πειραματισμών πρέπει να περιλαμβάνει:

α) εισαγωγή που επιτρέπει τον καθορισμό του θέματος συνοδευόμενη, ενδεχομένως, από χρήσιμα βιβλιογραφικά στοιχεία-

β) λεπτομερειακό πειραματικό σχέδιο με αιτιολόγηση της ενδεχόμενης απουσίας ορισμένων δοκιμασιών που έχουν προβλεφθεί ανωτέρω, περιγραφή των μεθόδων που έχουν ακολουθηθεί, των συσκευών και των υλικών που έχουν χρησιμοποιηθεί, του είδους, της φυλής και του στελέχους των ζώων, της προελεύσεώς τους και των συνθηκών περοβάλλοντος και διατροφής τους, προσδιορίζοντας, μεταξύ άλλων αν είναι απαλλαγμένα από ειδικά παθογόνα μικρόβια (SPF) ή από συνήθη μικρόβια-

γ) όλα τα επιτευχθέντα αποτελέσματα, ευνοϊκά και μη, και τα βασικά δεδομένα, εκτιθέμενα λεπτομερώς κατά τρόπο που να επιτρέπεται η κριτική αξιολόγησή τους, ανεξάρτητα από την ερμηνεία που δίνει ο συγγραφέας- ως επεξήγηση και παράδειγμα, τα αποτελέσματα δύνανται να συνοδεύονται από έγγραφα που αναπαριστούν κυμογραφικά διαγράμματα, μικροφωτογραφίες, κλπ.-

δ) στατιστική εκτίμηση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμασιών και τη διαφορά των στοιχείων-

ε) αντικειμενική συζήτηση για τα επιτευχθέντα αποτελέσματα η οποία θα παρέχει τελικές πληροφορίες για τις τοξικολογικές και φαρμακολογικές ιδιότητες του προϊόντος, τα περιθώρια ασφάλειας του στο πειραματόζωο και στο ζώο προορισμού και τις ενδεχόμενες παρενέργειές του, τα πεδία εφαρμογής, τις δραστικές δόσεις και τις πιθανές ασυμβατότητες-

στ) πληροφορίες που να δείχνουν αν οι ουσίες που περιέχονται στο φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιούνται ως φάρμακο για τη θεραπεία ανθρώπου- σ' αυτή την περίπτωση, πρέπει να αναφερθούν όλες οι διαπιστωθείσες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων των παρενεργειών) στον άνθρωπο και η αιτιολογία τους, στο μέτρο που μπορεί να έχουν σημασία για την αξιολόγηση του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος, κατά περίπτωση, από όσα προκύπτουν από τα αποτελέσματα δοκιμασιών ή από βιβλιογραφικά στοιχεία- στην περίπτωση που οι ουσίες που περιέχονται στο φαρμακευτικό προϊόν δεν χρησιμοποιούνται ή δεν χρησιμοποιούνται πλέον ως φάρμακο, για τη θεραπεία ανθρώπου, πρέπει να αναφερθούν οι αιτίες-

ζ) λεπτομερής περιγραφή και συζήτηση σε βάθος των αποτελεσμάτων της μελέτης για την ενδεχόμενη ύπαρξη καταλοίπων στα τρόφιμα και εκτίμηση των κινδύνων που παρουσιάζουν για τον άνθρωπο. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλα τα στοιχεία που μπορεί να έχουν σημασία, ιδίως από άποψη συνηθειών διατροφής ή επιπέδου μολύνσεως από ξένες ουσίες του περιβάλλοντος. Για κάθε προτεινόμενη χρήση, αυτή η περιγραφή θα πρέπει να συνοδεύεται από προτάσεις ως προς τις προθεσμίες αναμονής οι οποίες, λαμβανομένου υπόψη ενός καταλλήλου περιθωρίου ασφάλειας, πρέπει να καθορίζονται κατά τρόπο που να μην παραμένει περαιτέρω κανένα κατάλοιπο στα τρόφιμα ή, αν αυτό είναι αδύνατο, να μην υπάρχει κανένας κίνδυνος για τον άνθρωπο, εφαρμόζοντας διεθνώς αναγνωρισμένα κριτήρια εκτιμήσεως: δόση που δεν επιδρά στο ζώο, αποδεκτή καθημερινή δόση, περιθώριο ασφαλείας

1: 100 ή 1: 100, κ.ο.κ., σύμφωνα με τις διαθέσιμες πληροφορίες, κλπ.-

η) όλα τα αναγκαία στοιχεία για την καλύτερη δυνατή διαφώτιση του κλινικού κτηνιάτρου σχετικά με τη χρησιμότητα του προτεινομένου προϊόντος- η συζήτηση συμπληρώνεται με υποδείξεις για τις παρενέργειες και για τη δυνατότητα θεραπείας οξειών τοξικώσεων στο ζώο προορισμού-

ι) περίληψη και ακριβείς παραπομπές σε βιβλιογραφία.

ΜΕΡΟΣ 3 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα δικαιολογητικά που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση άδειας κυκλοφορίας, δυνάμει του άρθρου 5 δεύτερη παράγραφος σημείο 10 της οδηγίας 81/851/ΕΟΚ, υποβάλλονται σύμφωνα με τα κεφάλαια I και II.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ I ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ Ο σκοπός των κλινικών δοκιμασιών είναι να καταδεικνύουν ή να επαληθεύουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμακευτικού προϊόντος, να διασαφίζουν τις ενδείξεις και αντενδείξεις κατά είδος, ηλικία, τρόπο χρησιμοποιήσεώς του, τις ενδεχόμενες παρενέργειές του και το αβλαβές αυτού υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως.

Των κλινικών δοκιμασιών πρέπει να προηγούνται επαρκείς φαρμακολογικές και τοξικολογικές δοκιμασίες που πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας και, εφ' όσον είναι πραγματοποιήσιμες, δοκιμασίες που πραγματοποιούνται κατά προτίμηση στο ή τα είδη των ζώων για τα οποία προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν. Ο πειραματιστής πρέπει να λαμβάνει γνώση των συμπερασμάτων αυτών των προκαταρκτικών δοκιμασιών.

Στο μέτρο του δυνατού, οι κλινικές δοκμασίες πρέπει να γίνονται με χρήση μαρτύρων πειραματοζώων (ελεγχόμενες δοκιμασίες)- εφ' όσον αυτό δικαιολογείται οικονομικά, το λαμβανόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα πρέπει να συγκρίνεται με εκείνο ενός αδρανούς φαρμάκου "placebo" και ελλείψει θεραπείας ή/με εκείνο ενός καθιερωμένου φαρμάκου που ήδη χρησιμοποιείται και η θεραπευτική ενέργεια του οποίου είναι ήδη γνωστή. Πρέπει να αναφέρεται κάθε λαμβανόμενο αποτέλεσμα, είτε θετικό είτε αρνητικό.

Πρέπει να προσδιορίζονται οι μεθόδοι που χρησιμοποιήθηκαν για τη διάγνωση. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται χρησιμοποιώντας ποσοτικά ή συμβατικά κριτήρια (σύστημα των σταυρών, κλπ.).

ΚΕΦΑΛΑΙΟ II Πληροφοριακά στοιχεία και δικαιολογητικά Τα παρεχόμενα πληροφοριακά στοιχεία, σχετικά με τις κλινικές δοκιμασίες, πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερή για να επιτρέπουν το σχηματισμό αντικειμενικής κρίσεως.

1. Καρτέλες κλινικών παρατηρήσεων

Όλα τα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει να παρέχονται από κάθε πειραματιστή με ατομικές καρτέλες κλινικών παρατηρήσεων για τις μεμονωμένες θεραπείες και με συλλογικές καρτέλες για τις συλλογικές θεραπείες.

Τα παρεχόμενα πληροφοριακά στοιχεία παρουσιάζονται ως ακολούθως:

α) όνομα, διεύθυνση, υπηρεσιακή ιδιότητα και πανεπιστημιακοί τίτλοι του πειραματιστή-

β) τόπος και ημερομηνία της πραγματοποιηθείσας θεραπείας, καθώς και όνομα και διεύθυνση του ιδιοκτήτη των ζώων-

γ) για τις μεμονωμένες θεραπείες και, στο μέτρο που πραγματοποιήθηκαν, για τις συλλογικές θεραπείες, πλήρης ταυτοποίηση των ζώων που χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμασίες, όνομα ή αριθμός μητρώου, είδος, φυλή ή στέλεχος, ηλικία, βάρος, φύλο (για τα θηλυκά θα πρέπει να προσδιορίζεται η κατάσταση κυήσεως, γαλακτοπαραγωγής, ωοτοκίας, κλπ.)-

δ) τρόπος εκτροφής και διατροφής με ένδειξη της φύσεως και της ποσότητας των προσθετικών που ενδεχόμενα περιέχονται στις ζωοτροφές-

ε) κατά το δυνατό, πλήρες αναμνηστικό- εμφάνιση και εξέλιξη ενδεχόμενων παρεμπιπτόντων νοσημάτων-

στ) διάγνωση και μέσα που οδήγησαν σ'αυτήν-

ζ) συμπτώματα και σοβαρότητα της ασθένειας, εάν είναι δυνατόν σύμφωνα με τα συμβατικά κριτήρια (σύστημα σταυρών, κλπ.)-

η) δοσολογία του φαρμακευτικού προϊόντος, τρόπος και οδός χορηγήσεως, συχνότητα χορηγήσεως και, ενδεχόμενα, προφυλάξεις που λαμβάνονται για τη χορήγηση (διάρκεια της εγχύσεως, κλπ.)-

θ) διάρκεια της θεραπείας και επακόλουθη περίοδος παρατηρήσεως-

ι) όλες τις λεπτομέρειες για τα φάρμακα (εκτός από εκείνο που αποτελεί αντικείμενο της δοκιμασίας) που χορηγούνται κατά τη διάρκεια της περιόδου εξετάσεως είτε προηγουμένως είτε συγχρόνως και στην περίπτωση αυτή για τις διαπιστωθείσες αλληλεπιδράσεις-

ια) όλα τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμασιών (συμπεριλαμβανομένων των μη ευνοϊκών ή αρνητικών αποτελεσμάτων), με πλήρη αναφορά των κλινικών παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμών δραστικότητας (εργαστηριακών αναλύσεων, λειτουργικών δοκιμασιών, κλπ.) που απαιτούνται για την εκτίμηση της αιτήσεως- οι μεθόδοι που έχουν ακολουθηθεί πρέπει να αναφέρονται, καθώς και η σημασία των διαφόρων αποκλίσεων που έχουν παρατηρηθεί (διακύμανση της μεθόδου, ατομική διακύμανση, επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής)- η εμφάνιση του φαρμακοδυναμικού αποτελέσματος στο ζώο δεν αρκεί μόνη να δικαιολογήσει τα συμπεράσματα για ένα ενδεχομένο θεραπευτικό αποτέλεσμα-

ιβ) όλες οι πληροφορίες για τις διαπιστωθείσες παρενέργειες, επιβλαβείς ή όχι, καθώς και για τα μέτρα που ελήφθησαν στη συνέχεια. Η σχέση αιτίου και αιτιατού πρέπει να ερευνάται εφ' όσον είναι δυνατόν-

ιγ) επίπτωση στις αποδόσεις των ζώων (π.χ. ωοτοκία, γαλακτοπαραγωγή, γονιμότητα)-

ιδ) συμπεράσματα για κάθε μεμονωμένη περίπτωση ή για τις συλλογικές θεραπείες, για κάθε συλλογική περίπτωση.

Η μη προσκόμιση ενός ή περισσοτέρων από τα πληροφοριακά στοιχεία που αναφέρονται στα σημεία α μέχρι ιδ πρέπει να αιτιολογείται.

Όταν, για ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, ο αιτών μπορεί να αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να παρέχει πλήρη πληροφορικά στοιχεία για τη θεραπευτική ενέργεια γιατί:

α) οι προβλεπόμενες ενδείξεις για τα συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα παρουσιάζονται τόσο σπάνια ώστε, λογικά, ο αιτών δεν μπορεί να υποχρεωθεί να παρέχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία,

β) με τις παρούσες γνώσεις δεν είναι δυνατόν να παρασχεθούν πλήρη πληροφοριακά στοιχεία,

η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά μπορεί να χορηγηθεί με τους ακόλουθους όρους:

α) το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να παρέχεται μόνο με κτηνιατρική συνταγή και, κατά περίπτωση, η χορήγησή του δύναται να επιτρέπεται μόνο υπό αυστηρό κτηνιατρικό έλεγχο-

β) το έντυπο οδηγιών και κάθε πληροφορία πρέπει να εφιστούν την προσοχή του κτηνιάτρου στο γεγονός ότι, ως προς ορισμένα συγκεκριμένα θέματα τα οποία προσδιορίζονται, δεν υπάρχουν ακόμη αρκετά πληροφοριακά στοιχεία για το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν.

Ο υπεύθυνος της κυκλοφορίας στην αγορά του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος λαμβάνει όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε να εξασφαλίζει ότι όλα τα πρωτότυπα έγγραφα, που έχουν χρησιμεύσει σαν βάση για τα παρασχεθέντα πληροφοριακά στοιχεία, φυλάσσονται τουλάχιστον επί πέντε χρόνια από την ημέρα της διαβιβάσεως του φακέλου στην αρμόδια αρχή.

2. Περίληψη και συμπεράσματα

Οι κλινικές παρατηρήσεις, που αναφέρονται στο σημείο 1, πρέπει να συνοψίζονται ανακεφαλαιώνοντας τις δοκιμασίες και τα αποτελέσματά τους και αναφέροντας ιδίως:

α) τον αριθμό των υπό θεραπεία ζώων μεμονωμένα ή συλλογικά με κατανομή κατά είδος, φυλή ή στέλεχος, ηλικία και φύλο-

β) τον αριθμό των ζώων στα οποία διεκόπησαν οι δοκιμασίες πριν από τη λήξη τους, καθώς και τους λόγους αυτής της διακοπής-

γ) για τα ζώα ελέγχου να διευκρινίζεται εάν:

- δεν υπεβλήθησαν σε καμία θεραπεία,

- δεν έλαβαν αδρανές φάρμακο (placebo),

- έλαβαν φάρμακο γνωστής ενέργειας-

δ) τη συχνότητα των διαπιστουμένων παρενεργειών-

ε) παρατηρήσεις σχετικά με τις επιπτώσεις στις αποδόσεις των ζώων (π.χ. ωοτοκία, γαλακτοπαραγωγή, γονιμότητα), όταν το φάρμακο προορίζεται για ζώα η απόδοση των οποίων είναι σημαντική-

στ) ακριβή στοιχεία για τα πειραματόζωα που παρουσιάζουν ιδιαίτερη ευαισθησία λόγω της ηλικίας τους, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, του προορισμού τους ή για τα ζώα για τα οποία πρέπει να ληφθεί υπόψη η φυσιολογική ή παθολογική κατάστασή τους-

ζ) στατιστική εκτίμηση των αποτελεσμάτων, όταν αυτή απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμασιών.

Ο πειραματιστής πρέπει, τέλος, να εξαγάγει γενικά συμπεράσματα, εκφράζοντας τη γνώμη του, στο πλαίσιο του πειραματισμού για την αβλάβεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, τη θεραπευτική δράση του φαρμακευτικού προϊόντος με όλα τα χρήσιμα ακριβή πληροφοριακά στοιχεία για τις ενδείξεις και αντενδείξεις, τη δοσολογία και τη μέση διάρκεια της θεραπείας, καθώς και, κατά περίπτωση, τις διαπιστωθείσες αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή προσθετικά τροφίμων, τις ειδικές προφυλάξεις χρήσεως και τα κλινικά συμπτώματα της υπερδοσολογίας.

Προσάρτημα Διαδοχική μέθοδος (Methode sequentielle) Αυτή η μέθοδος συνίσταται στον υπολογισμό μιας θεωρητικής μη θανατηφόρου δόσεως για το ζώο το οποίο αφορά, με βάση δόσεις φαρμακολογικά αποτελεσματικές που προορίζονται κατά τη διάρκεια πειραματικών δοκιμασιών του φαρμακευτικού προϊόντος, λαμβανομένων υπόψη των ανώτατων ανεκτών δόσεων που παρατηρήθηκαν κατά τη μελέτη τοξικότητας δι' εφ' άπαξ χορηγήσεως, σύμφωνα με το σημείο Β περίπτωση 1. Έπειτα αυτή η δόση χορηγείται σε ένα ζώο το οποίο παρακολουθείται πολύ προσεκτικά για να ληφθούν κατά το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες όσον αφορά τη δράση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Εάν το ζώο δεν εμφανίζει συμπτώματα μη ανοχής, το πείραμα επαναλαμβάνεται σε άλλο ζώο με πολύ ισχυρότερη δόση ο καθορισμός της οποίας επαφίεται στη διάκριση του πειραματιστή. Αν το ζώο ανέχεται καλά αυτή τη νέα δόση, το πείραμα συνεχίζεται με νέα ισχυρότερη δόση. Η εμφάνιση σε δεδομένη στιγμή συμπτωμάτων τοξικότητας επιτρέπει τη διαπίστωση του ορίου της δόσεως που δεν πρέπει να ξεπερασθεί. Εάν πεθάνει το ζώο, το πείραμα επαναλαμβάνεται με μικρότερη δόση και ούτω καθεξής. Σε κάθε περίπτωση, ο σκοπός είναι να προσδιορισθεί μία μόνο δόση που δίνει την ευνοϊκή φαρμακολογική δράση που δεν είναι επιβλαβής για τα ζώα.

(1) ΕΕ αριθ. L 11 της 14. 1. 1978, σ. 18.

(2) ΕΕ αριθ. L 183 της 4. 7. 1981, σ. 33.