SKRIFTLIG FORESPØRGSEL E-2144/01

af Jo Leinen (PSE) til Kommissionen

(18. juli 2001)

Om: Direktivet om lægemidler til sjældne sygdomme - markedsføringstilladelse for behandling af Fabry's sygdom

Da direktivet om lægemidler til sjældne sygdomme blev udarbejdet og drøftet, forestillede ingen sig åbenbart den mulighed, at to produkter til samme indikation kunne blive forelagt samtidig. Det lader imidlertid til, at dette skete i juli 2000 for Fabry's sygdom. Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme gav begge produkter status som lægemidler til sjældne sygdomme. Desuden afgav Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter den 29. marts 2001 for begge produkters vedkommende positiv udtalelse om muligheden af at give tilladelse til at markedsføre dem. Siden direktiv EF/65/65 skal et farmaceutisk produkt evalueres for dets kvalitet, sikkerhed og effektivitet, før der kan gives markedsføringstilladelse. Effektiviteten af et farmaceutisk produkt skal bevises på grundlag af kliniske undersøgelser med godkendte endepunkter for klinisk udbytte, og ikke baseres på ikke-godkendte såkaldte surrogatmarkører. I det foreliggende tilfælde viste et produkt, Replagal, klinisk udbytte ved at mindske smerter, forbedre nyrefunktionen og mindske hjertemassen. Et andet produkt, Fabrazyme, har ikke kunnet dokumentere klinisk udbytte, men virker kun på en ikke-godkendt surrogatmarkør. Firmaet selv og den instans, der primært har testet produktet, har også gjort opmærksom på sidstnævnte forhold.

1. Hvordan kan et produkt få en positiv udtalelse om markedsføringstilladelse i Europa baseret på ikke-godkendte surrogatmarkører, når det ikke har dokumenteret klinisk udbytte? Hvordan kunne dette overhovedet ske, når det andet produkt har dokumenteret markant klinisk udbytte med en sandsynligvis bedre sikkerhedsprofil?

2. Hvordan kan det være til fordel for patienter med en svækkende sjælden sygdom at blive behandlet med et produkt, der er godkendt på grundlag af en ikke-godkendt surrogatmarkør, når de skal afvente resultatet af kommende undersøgelser for at få at vide, om der er klinisk udbytte, særlig når det er videnskabeligt bevist, at et andet produkt har klinisk udbytte?

3. Den 21. december 2000 skrev TKT Europe 5S om dette spørgsmål i et brev til Enheden for Farmaceutiske Produkter og Kosmetik i Kommissionens ansvarlige direktorat. Hvorfor er dette brev aldrig blevet officielt besvaret med hensyn til brugen af ikke-godkendte surrogatmarkører? Man skulle tro, at det ville fremme gennemskueligheden af processen, hvis der blev svaret hurtigt.

4. Afspejler den positive udtalelse fra Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter om et produkt, der kun virker på en ikke-godkendt surrogatmarkør, en ændring i politikken for udstedelse af markedsføringstilladelser i Europa, og hvorfor er dette i bekræftende fald ikke blevet meddelt offentligt til erhvervslivet og det medicinske miljø?

Svar afgivet på Kommissionens vegne af Erkki Liikanen

(12. oktober 2001)

Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 af 16. december 1999 om lægemidler til sjældne sygdomme(1) trådte i kraft den 28. april 2000. Forordningen har til formål at fremme ordninger, der tilskynder til forskning i, samt udvikling og markedsføring af lægemidler til sjældne sygdomme, dvs. sygdomme, der berører højst 5 ud af 10 000 personer i Fællesskabet, og for hvilke der ikke findes nogen tilfredsstillende behandlingsmetode. Fabry's sygdom er en sådan sygdom, som optræder hos omkring én ud af 400 000 personer. Det er en arvelig stofskiftesygdom, som skyldes enzymmangel, som giver sig udslag i ophobning af sphingolipider, hvilket afstedkommer smerte, skade på nyrer og andre organer samt en meget nedsat forventet levealder.

Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter(2) kræver, at alle lægemidler evalueres på basis af et dossier, som er udarbejdet af en virksomhed, og som blandt andet skal indeholde resultaterne af fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske undersøgelser samt farmakologiske, toksikologiske og kliniske undersøgelser. De kliniske undersøgelser skal være egnede til at fastslå lægemidlets virkning og sikkerhed ved normal brug. Hvad angår visse terapeutiske indikationer, navnlig for sjældne sygdomme hvor de indikationer, for hvilke midlet er beregnet, forekommer så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at kunne forelægge så omfattende beviser, som der normalt kræves, kan der under særlige omstændigheder gives tilladelse til markedsføring (artikel 13, stk. 2 i Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering(3), med senere ændringer(4), og del 4G i bilaget til Rådets direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af lægemidler(5)). Markedsføringstilladelser, som gives under særlige omstændigheder, er underlagt visse specifikke forpligtelser, som kontrolleres hvert år. Hvad angår de pågældende to lægemidler, er der afgivet positive, videnskabelige udtalelser på basis af denne bestemmelse.

1. Hver markedsføringstilladelse vurderes særskilt på basis af fordele, der er redegjort for i den kliniske dokumentation, der er vedlagt i dossieret. Det er ikke usædvanligt, at markedsføringstilladelser gives på basis af surrogatendepunkter, navnlig hvis den pågældende sygdom er længe om at udvikle sig og har langfristede følger.

Det er karakteristisk for Fabry's sygdom, at der sker en ophobning af sphingolipider, som har til følge, at patienten bliver syg og dør. En reduktion af denne ophobning hos patienterne indikerer en potentiel klinisk forbedring over længere tid. Anvendelsen af ophobning af sphingolipider i nyrerne som endepunkt blev derfor anset for at være videnskabeligt acceptabel baseret på denne meget sjældne og alvorlige sygdoms patofysiologi og årsagsforbindelsen mellem ophobningen af sphingolipider og sygelighed samt død.

Fabry's sygdoms patogenese er baseret på enzymmangel, og der er derfor en gyldig farmakologisk begrundelse for, at indgivelse af enzymet hos patienter vil være en potentiel klinisk fordel for patienterne.

Selv om den kliniske udvikling, herunder de endepunkter, der anvendtes for både Fabrazyme og Replagal, var forskellig, blev der for begge produkter forelagt data, der af det kompetente videnskabelige udvalg, Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter, ansås for at være indikative for langfristede kliniske fordele. Hvad angår deres sikkerhedsprofiler, konkluderede udvalget ligeledes, at begge produkter havde en acceptabel profil med hensyn til utilsigtede hændelser. Begge produkter blev behandlet i henhold til de ovenfor anførte bestemmelser om særlige omstændigheder, og begge producenter er blevet bedt om at indsende yderligere kliniske data som en del af deres specifikke forpligtelser.

2. Fabry's sygdom er en sjælden og invaliderende sygdom, for hvilken der ikke for øjeblikket findes nogen effektiv behandling. Tilladelsen til to nye behandlinger, som har vist resultater, som indikerer langfristede kliniske fordele, uanset om dette er baseret på surrogater eller andre endepunkter, forventes derfor at udgøre et stort skridt fremad for patienter, der lider af denne sygdom.

3. Kommissionen modtog et oplæg med titlen Application of orphan drug legislation fra Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT) dateret den 21. december, og sendte et svar den 31. januar 2001. Dette oplæg er blevet gennemgået med hensyn til anvendelse af Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 af 16. december 1999 om lægemidler til sjældne sygdomme(6), på de to lægemidler, dette spørgsmål handler om. Relevansen af surrogatmarkører for en individuel markedsføringstilladelse er et videnskabeligt anliggende, som skal undersøges af det relevante videnskabelige organ, der er ansvarligt for undersøgelsen af en specifik ansøgning, i det foreliggende tilfælde Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter.

4. Adskillige produkter til både sjældne og mindre sjældne sygdomme har fået tildelt markedsføringstilladelse på basis af surrogatendepunkter, herunder produkter til behandling af diabetes, hypertension, Gaucher's sygdom og nefropatisk cystinose. For alle lægemidler, der er tilladt på basis af en videnskabelig udtalelse fra Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (centralt godkendte produkter), offentliggøres der et resumé af de forelagte data og af de argumenter, der lægges til grund for tilladelsen, i form af en European Public Assessment Report (EPAR) efter tildelingen af markedsføringstilladelsen, for således at sikre gennemskueligheden af beslutningsprocessen for alle interesserede parter, herunder industrien, medicinske kredse og den almindelige offentlighed.

(1) EFT L 18 af 22.1.2000.

(2) EFT B 22 af 9.2.1965.

(3) EFT L 214 af 24.8.1993.

(4) EFT C 335 af 6.11.1997.

(5) EFT L 147 af 9.6.1975.

(6) EFT L 18 af 22.1.2000.