FORSLAG TIL AFGØRELSE FRA GENERALADVOKAT

L. MEDINA

fremsat den 6. oktober 2022 ( 1 )

Forenede sager C-438/21 P – C-440/21 P

Europa-Kommissionen (C-438/21 P)

Biogen Netherlands BV (C-439/21 P)

Det Europæiske Lægemiddelagentur (C-440/21 P)

mod

Pharmaceutical Works Polpharma S.A.

»Appel – humanmedicinske lægemidler – ansøgning om markedsføringstilladelse for en generisk udgave af lægemidlet Tecfidera – EMA’s afgørelse om ikke at godkende ansøgningen – Kommissionens forudgående afgørelse om, at Tecfidera ikke hørte under den samme samlede markedsføringstilladelse som Fumaderm – ulovlighedsindsigelse – direktiv 2001/83 – artikel 6, stk. 1, andet afsnit – begrebet »samlet markedsføringstilladelse« og dens formål – artikel 10, stk. 1 – lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode – forordning (EF) nr. 726/2004 – decentraliseret anvendelse af EU’s lægemiddellovgivning – princippet om gensidig anerkendelse«

I. Indledning

1. Dette forslag til afgørelse vedrører tre appeller iværksat af Kommissionen, Biogen Netherlands BV (herefter »Biogen«) og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) med påstand om ophævelse af dom af 5. maj 2021, Pharmaceutical Works Polpharma mod EMA (T-611/18, EU:T:2021:241, herefter »den appellerede dom«). Ved denne dom annullerede Retten EMA’s afgørelse af 30. juli 2018 (herefter »den anfægtede afgørelse«), hvorved agenturet afslog at godkende den ansøgning, som Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (herefter »Polpharma«) havde indgivet med henblik på at opnå en markedsføringstilladelse for en generisk udgave af lægemidlet Tecfidera – Dimethylfumarat (herefter »Tecfidera«).

2. Domstolen har anmodet om en undersøgelse af to retlige spørgsmål, som i vid udstrækning er fælles for de tre sager. I dette forslag til afgørelse fokuserer jeg således på appelanbringenderne vedrørende begrebet »samlet markedsføringstilladelse« som omhandlet i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 ( 2 ) og det kriterium, som Retten har opstillet med henblik på at vurdere, om de to lægemidler, som den foreliggende sag drejer sig om, hører under den samme samlede markedsføringstilladelse. Dette kriterium ville i det væsentlige have forpligtet Kommissionen til på grundlag af EMA’s videnskabelige vurdering at kontrollere det terapeutiske bidrag af bestanddelene i et lægemiddel, der tidligere er godkendt af en kompetent national myndighed, med henblik på at afgøre, om et nyudviklet produkt er omfattet af den samme samlede markedsføringstilladelse.

3. Denne appel giver Domstolen lejlighed til at præcisere de krav, der gælder for henholdsvis tilladelse til markedsføring af et lægemiddel i Den Europæiske Union og for vurderingen af, om to lægemidler hører under samme globale markedsføringstilladelse. Denne sag giver ligeledes Domstolen mulighed for at definere forholdet mellem Kommissionen, EMA og medlemsstaternes myndigheder i forbindelse med denne vurdering og graden af (de)centralisering, der følger af direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004 ( 3 ) om anvendelse af EU’s lægemiddellovgivning.

II. Retsforskrifter

A. Direktiv 2001/83

4. I 9. og 12. betragtning til direktiv 2001/83 hedder det: »(9) Erfaringen har vist, at det vil være rimeligt i endnu højere grad at præcisere de tilfælde, hvor det ikke er påkrævet at fremlægge resultater af toksikologiske, farmakologiske eller kliniske forsøg med henblik på tilladelse til markedsføring af et lægemiddel, som i det væsentlige svarer til et tilladt lægemiddel, idet det dog bør undgås, at produktudviklende virksomheder bringes i en ugunstig situation. […] (12) Med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesskabets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført ved [forordning nr. 2309/93 ( 4 )], bør en tilladelse til at markedsføre et lægemiddel udstedt af en kompetent myndighed i en medlemsstat anerkendes af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er tungtvejende grunde til at formode, at godkendelse af det pågældende lægemiddel kan indebære sundhedsfare. Hvis der opstår uenighed mellem medlemsstater om et lægemiddels kvalitet, sikkerhed eller effekt, bør der foretages en videnskabelig vurdering af spørgsmålet på fællesskabsplan, og den videnskabelige vurdering skal føre til en enkelt afgørelse vedrørende stridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte medlemsstater. Afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure, der sikrer snævert samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne.«

5. I artikel 1 i direktiv 2001/83 defineres begreberne »lægemiddel« og »virksomt stof« på følgende måde: »[…] 2. Lægemiddel: a) Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der præsenteres som et egnet middel til behandling eller forebyggelse af sygdomme hos mennesker eller b) Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der kan anvendes i eller gives til mennesker med henblik på enten at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner ved at udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning, eller at stille en medicinsk diagnose. […] 3a. Virksomt stof: ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose. […]«

6. Artikel 6 i direktiv 2001/83 bestemmer: »1. Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelse dertil i henhold til bestemmelserne i forordning […] nr. 726/2004]. Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse, især med henblik på anvendelsen af artikel 10, stk. 1. […]«

7. Artikel 8 i direktiv 2001/83 bestemmer: »[…] 3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation forelagt i overensstemmelse med bilag I: […] c) kvalitativ og kvantitativ oplysning om alle lægemidlets bestanddele, herunder det internationale fællesnavn (INN), der anbefales af Verdenssundhedsorganisationen, såfremt et sådant fællesnavn for lægemidlet findes, eller en henvisning til det kemiske navn (betegnelse) […]«

8. Artikel 10 i direktiv 2001/83 bestemmer: »1. Uanset artikel 8, stk. 3, litra i), og med forbehold af lovgivningen vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret er ansøgeren ikke forpligtet til at forelægge resultater af prækliniske og kliniske forsøg, hvis han kan godtgøre, at lægemidlet er en generisk udgave af et referencelægemiddel, der er eller har været godkendt i henhold til artikel 6 i mindst otte år i en medlemsstat eller i [Den Europæiske Union]. Et generisk lægemiddel, som har opnået godkendelse i medfør af denne bestemmelse, må ikke markedsføres, før den tiårige periode efter den oprindelige markedsføringstilladelse for referencelægemidlet er udløbet. […] Den i andet afsnit fastsatte periode på ti år forlænges til maksimalt 11 år, hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen i løbet af de otte første år af denne tiårsperiode opnår en tilladelse til en eller flere nye terapeutiske indikationer, som ved den videnskabelige evaluering, der foretages med henblik på at godkende dem, vurderes at udgøre en vigtig klinisk fordel i forhold til eksisterende behandlingsformer. 2. I denne artikel forstås ved: a) »referencelægemiddel«: et lægemiddel, der er godkendt i henhold til artikel 6 og i overensstemmelse med artikel 8 b) »generisk lægemiddel«: et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer og samme lægemiddelform som referencelægemidlet, og hvis bioækvivalens med referencelægemidlet er påvist ved relevante biotilgængelighedsundersøgelser. De forskellige salte, estere, ætere, isomerer, blandinger af isomerer, komplekser eller derivater af et virksomt stof betragtes som samme virksomme stof, medmindre de afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. Er dette tilfældet, forelægger ansøgeren yderligere oplysninger, der godtgør, at de forskellige salte, estere eller derivater af et godkendt virksomt stof er sikre og/eller virkningsfulde. Forskellige orale lægemiddelformer med øjeblikkelig frigivelse betragtes som en og samme lægemiddelform. Ansøgeren kan fritages for at gennemføre biotilgængelighedsundersøgelser, hvis han kan påvise, at det generiske lægemiddel opfylder de relevante kriterier som defineret i de relevante detaljerede retningslinjer.«

9. Artikel 11 i direktiv 2001/83 bestemmer: »Produktresuméet skal omfatte følgende oplysninger i denne rækkefølge: […] 2. Den kvalitative og kvantitative sammensætning af de virksomme stoffer og hjælpestoffer, som skal være bekendt med henblik på forsvarlig brug af lægemidlet, idet de almindelige fællesnavne eller kemiske betegnelser finder anvendelse […]«

10. Artikel 30 i direktiv 2001/83 bestemmer: »1. Er et lægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er indgivet i henhold til artikel 8, 10, 10a, 10b, 10c og 11, og har medlemsstaterne vedtaget indbyrdes afvigende afgørelser om godkendelse, suspension eller tilbagetrækning, kan en medlemsstat, Kommissionen, ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen indbringe sagen for Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, i det følgende benævnt »udvalget«, for at få den behandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34.«

11. Artikel 31 i direktiv 2001/83 har følgende ordlyd: »1. Medlemsstaterne, Kommissionen, ansøgeren eller indehaveren af en markedsføringstilladelse skal i særlige tilfælde, hvor Unionens interesser er berørt, indbringe spørgsmålet for udvalget for at få det behandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34, inden der træffes afgørelse om en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring i en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet […].«

12. Af del II, punkt 3, i bilag I til direktiv 2001/83 fremgår følgende: »Når det virksomme stof i et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel, indeholder samme terapeutiske andel som det oprindeligt godkendte lægemiddel, men i forbindelse med et andet salt/esterkompleks/derivat, skal det godtgøres, at der ikke er sket nogen ændring i andelens farmakokinetik, farmakodynamik og/eller toksicitet, som kan ændre sikkerheds-/effektivitetsprofilen. Er dette ikke tilfældet, anses denne forbindelse for at være et nyt virksomt stof.«

B. Forordning (EF) nr. 726/2004

13. Følgende fremgår af 9. og 19. betragtning til forordning nr. 726/2004: »(9) Hvad angår humanmedicinske lægemidler bør der ligeledes være regler om frivillig adgang til den centraliserede procedure i de tilfælde, hvor en fælles procedure indebærer en ekstra fordel for patienten. Proceduren bør fortsat være frivillig for lægemidler, der, skønt de ikke hører ind under de nævnte kategorier, ikke desto mindre udgør en terapeutisk nyskabelse. Denne procedure bør desuden tillades anvendt for lægemidler, der, skønt de ikke er nyskabende, kan være til gavn for samfundet eller for patienterne, hvis de på én gang tillades på fællesskabsplan. Det kan f.eks. dreje sig om visse lægemidler, der ikke er receptpligtige. Denne mulighed kan udvides til at omfatte generiske udgaver af lægemidler, der er godkendt af Fællesskabet, hvis den harmonisering, der var opnået ved evalueringen af referencelægemidlet, og resultaterne af denne evaluering ikke på nogen måde udhules. […] (19) [EMA’s] primære opgave bør være at give fællesskabsinstitutionerne og medlemsstaterne højt kvalificeret videnskabelig rådgivning om udøvelsen af deres beføjelser i henhold til fællesskabsretten om lægemidler, for så vidt angår godkendelse og overvågning af lægemidler. Kun efter at have foretaget en enkelt videnskabelig vurdering på det højest mulige niveau af højteknologiske lægemidlers kvalitet, sikkerhed eller virkning, der skal foretages af agenturet, bør Fællesskabet udstede en markedsføringstilladelse efter en hurtig procedure, der sikrer snævert samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne.«

14. Artikel 3 i forordning nr. 726/2004 har følgende ordlyd: »[…] 2. Der kan anmodes om, at Fællesskabet udsteder en markedsføringstilladelse for et lægemiddel, som ikke er opført i bilaget, efter bestemmelserne i denne forordning, hvis […] b) ansøgeren dokumenterer, at det pågældende lægemiddel udgør en betydelig terapeutisk, videnskabelig eller teknisk innovation, eller at det af hensyn til patienterne eller dyrs sundhed er af interesse på fællesskabsplan, at der udstedes en godkendelse i henhold til denne forordning. […] 3. En generisk udgave af et EF-referencelægemiddel, der er godkendt af Fællesskabet, kan godkendes af medlemsstaternes kompetente myndigheder på [visse] betingelser i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og direktiv 2001/82/EF ( 5 ): […]«

15. Artikel 14 i forordning nr. 726/2004 bestemmer: »[…] 11. For humanmedicinske lægemidler, der er godkendt efter denne forordning, gælder, uden at det berører lovgivningen om beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret, databeskyttelse i 8 år og markedsføringsbeskyttelse i 10 år, idet sidstnævnte forlænges til højst 11 år, såfremt indehaveren af markedsføringstilladelsen opnår godkendelse for en eller flere terapeutiske indikationer, der under den videnskabelige vurdering, der går forud for godkendelsen, anses for at yde en væsentlig behandlingsmæssig fordel frem for eksisterende behandlinger.«

16. Artikel 57 i forordning nr. 726/2004 har følgende ordlyd: »1. [EMA] yder medlemsstaterne og Fællesskabets institutioner den bedst mulige videnskabelige rådgivning om alle spørgsmål vedrørende vurdering af human- eller veterinærmedicinske lægemidlers kvalitet, sikkerhed og virkning, som det får forelagt i overensstemmelse med bestemmelserne i fællesskabsretten om lægemidler. […]«

17. Følgende er fastsat i artikel 60 i forordning nr. 726/2004: »Efter Kommissionens anmodning indsamler [EMA] – med hensyn til godkendte lægemidler – de oplysninger, der er til rådighed om de metoder, som medlemsstaternes kompetente myndigheder anvender for at bestemme den terapeutiske merværdi, som et nyt lægemiddel medfører.«

III. Faktiske omstændigheder og retsforhandlinger

A. Baggrund for tvisten

18. Baggrunden for tvisten er beskrevet i den appellerede doms præmis 1-51. Med henblik på dette forslag til afgørelse kan baggrunden sammenfattes i følgende ubestridte faktiske omstændigheder, som er relevante for appellen.

19. Fumaderm er et lægemiddel, for hvilket der i 1994 i Tyskland blev udstedt en markedsføringstilladelse af Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (forbundsinstituttet for lægemidler og medicinsk udstyr, herefter »BfArM«). Det var beregnet til behandling af psoriasis som en fast kombination af dimethylfumarat (herefter »DMF«) og forskellige salte af monomethylfumarat (herefter »MEF«). Ansøgningen om denne tilladelse blev indgivet af Fumapharm AG, der blev erhvervet af Biogen i 2006. I henhold til artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83 udløb den lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode for Fumaderm i 2004. BfArM fornyede imidlertid markedsføringstilladelsen i juni 2013.

20. Tecfidera er et lægemiddel baseret på et monostof, som kun indeholder DMF og ikke MEF. Efter ansøgning fra Biogen blev det den 30. januar 2014 godkendt af Kommissionen til behandling af multipel sklerose i henhold til gennemførelsesafgørelse C(2014) 601 final om tilladelse til markedsføring i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af det humanmedicinske lægemiddel »Tecfidera – Dimethylfumarat« (»afgørelsen af 2014«).

21. I forbindelse med behandlingen af ansøgningen om markedsføringstilladelse for Tecfidera anmodede Kommissionen EMA’s Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler (herefter »Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler«) om at vurdere, om Tecfidera og Fumaderm, der begge ejes af Biogen, var forskellige lægemidler.

22. Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler fandt i denne henseende, at DMF og MEF var forskellige virksomme stoffer, for så vidt som de ikke indeholdt den samme terapeutiske andel. Endvidere fandt Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, at Tecfidera, for så vidt som det udelukkende bestod af DMF, og Fumaderm, der bestod af en kombination af DMF og MEF, havde forskellige kvalitative sammensætninger. Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler konkluderede således, at Fumaderm og Tecfidera var forskellige lægemidler.

23. På grundlag af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidlers videnskabelige konklusioner fastslog Kommissionen i afgørelsen af 2014, at Tecfidera havde opfyldt kravene i direktiv 2001/83, og at der skulle gives tilladelse til markedsføring heraf. Kommissionen præciserede ligeledes, at Tecfidera ikke hørte under samme samlede markedsføringstilladelse som Fumaderm som omhandlet i artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83: I denne forbindelse fremgik følgende af tredje betragtning til afgørelsen af 2014: »Dimethylfumarat (DMF) er det virksomme stof i »Tecfidera – Dimethylfumarat« og indgår i sammensætningen af det godkendte lægemiddel Fumaderm, som består af DMF og calciumsalt af ethylfumarat, magnesiumsalt af ethylhydrogenfumarat og zinksalt af ethylhydrogenfumarat (MEF-salte), og begge tilhører samme markedsføringstilladelsesindehaver. [Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler] konkluderede, at både MEF og DMF er virksomme stoffer, men at de ikke er samme virksomme stof, idet de ikke har samme terapeutiske fraktion. Tecfidera, der indeholder DMF, anses derfor for at være forskelligt fra Fumaderm, som er det allerede godkendte lægemiddel sammensat af DMF og MEF-salte. »Tecfidera – dimethylfumarat«, hvis anvendelse var baseret på artikel 8, stk. 3, i direktiv [2001/83], og det allerede godkendte lægemiddel Fumaderm hører derfor ikke ind under samme samlede markedsføringstilladelse, jf. artikel 6, stk. 1, i direktiv [2001/83].«

24. Som følge af afgørelsen af 2014 blev Tecfidera indrømmet en selvstændig periode for lovgivningsmæssig databeskyttelse, der indledtes på datoen for meddelelsen af denne afgørelse. Andre virksomheder kunne således ikke henvise til de prækliniske og kliniske oplysninger i sagsakterne for Tecfidera i otte år eller markedsføre en generisk version af Tecfidera i ti år.

25. I 2017 ansøgte Polpharma, en medicinalvirksomhed, der udvikler og sælger lægemidler, om en markedsføringstilladelse til en generisk udgave af Tecfidera. Polpharma gjorde i ansøgningen gældende, at perioden for lovgivningsmæssig databeskyttelse for Tecfidera allerede var udløbet, idet tilladelsen måtte anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse som Fumaderm.

26. EMA afslog ved den anfægtede afgørelse at godkende Polpharmas ansøgning. EMA anførte navnlig, at Tecfidera og Fumaderm ifølge afgørelsen af 2014 ikke hørte ind under den samme samlede markedsføringstilladelse på grund af deres forskellige kvalitative sammensætning af virksomme stoffer. EMA henviste ligeledes til udsagnet i tredje betragtning til afgørelsen af 2014 og afslog at godkende Polpharmas ansøgning om markedsføringstilladelse med den begrundelse, at Tecfideras lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode ikke var udløbet.

B. Det for Retten anlagte annullationssøgsmål og den appellerede dom

27. Ved stævning indleveret til Rettens Justitskontor anlagde Polpharma sag med påstand om annullation af den omtvistede afgørelse.

28. Til støtte for sin annullationspåstand fremsatte Polpharma et enkelt anbringende om, at afgørelsen af 2014 var ulovlig og derfor skulle erklæres uanvendelig i henhold til artikel 277 TEUF. Polpharma fandt i det væsentlige, at Kommissionen og EMA for at fastslå, om Tecfidera og Fumaderm var forskellige i forbindelse med den samlede markedsføringstilladelse, burde have været forpligtet til ikke blot at vurdere den kvalitative sammensætning med hensyn til virksomme stoffer i Fumaderm i forhold til Tecfidera, men også MEF’s relevante terapeutiske bidrag i Fumaderm. Polpharma gjorde derfor gældende, at den anfægtede afgørelse, hvorved der blev givet afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse for et generisk lægemiddel for Tecfidera, savnede hjemmel og burde annulleres.

29. I den appellerede dom fastslog Retten for det første, at Polpharmas ulovlighedsindsigelse mod afgørelsen af 2014 kunne antages til realitetsbehandling.

30. I sin begrundelse anførte Retten bl.a., at Polpharma ikke havde mulighed for at anlægge et direkte annullationssøgsmål til prøvelse af afgørelsen af 2014 med den begrundelse, at selskabet ikke opfyldte de relevante kriterier i stk. 4 i artikel 263 TEUF. I denne forbindelse fandt Retten på den ene side, at Polpharma ikke var individuelt berørt af afgørelsen af 2014. Retten fandt på den anden side derimod, at denne afgørelse udgjorde en regelfastsættende retsakt, som omfattede gennemførelsesforanstaltninger. Retten bemærkede under alle omstændigheder, at Polpharmas interesse i at nedlægge påstand om annullation af afgørelsen af 2014 ikke var faktisk og eksisterende, således som det kræves i henhold til fast retspraksis, men fremtidig og usikker på det tidspunkt, hvor Polpharma ville have været berettiget til at anlægge sag med påstand om annullation af denne afgørelse.

31. For det andet tog Retten ulovlighedsindsigelsen til følge og fastslog, at den omtvistede afgørelse, for så vidt som den var støttet på afgørelsen af 2014, var ugrundet og skulle annulleres.

32. For det første undersøgte Retten begrebet »samlet markedsføringstilladelse« og dens formål. Retten anførte ligeledes, at Kommissionen med vedtagelsen af afgørelsen af 2014 for første gang på EU-plan stod over for spørgsmålet om, hvorvidt dels et tilladt lægemiddel med fast sammensætning dels et lægemiddel baseret på et monostof baseret på en bestanddel i denne faste sammensætning hørte ind under den samme samlede markedsføringstilladelse. Desuden fandt den, at Kommissionen skulle tage hensyn til, at EU-retten vedrørende kombinationspræparater og videnskabelig viden var væsentligt anderledes i 1994, da BfArM udstedte tilladelsen til Fumaderm. I denne sammenhæng var det ifølge Retten med rette, at Kommissionen anmodede Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler om at vurdere, om Tecfideras eneste virksomme stof var forskelligt fra Fumaderms.

33. For det andet bemærkede Retten, at medlemsstaterne, Kommissionen, en ansøger eller indehaveren af markedsføringstilladelsen i specifikke tilfælde af interesse for Den Europæiske Union kan indbringe spørgsmålet for Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, som skal foretage sin egen vurdering på EU-plan af det pågældende lægemiddel, uafhængigt af den vurdering der foretages af de nationale myndigheder. Ifølge Retten udøver EMA og Kommissionen således en særlig funktion inden for rammerne af procedurerne for markedsføringstilladelser, der ikke er sammenlignelig med de nationale myndigheders. I denne henseende er princippet om gensidig anerkendelse ikke til hinder for, at Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler undersøger tidligere vurderinger, som er foretaget af en national myndighed, eller at udvalget foretager en uafhængig vurdering. Dette gælder så meget desto mere, når en ansøgning om markedsføringstilladelse indgives på EU-plan for et stof, der er en del af en lægemiddelsammensætning, der blev godkendt 15 år tidligere på nationalt niveau. Spørgsmålet om, hvorvidt Tecfidera hørte ind under den samme samlede markedsføringstilladelse som Fumaderm, var nemlig af særlig interesse for Den Europæiske Union henset til de formål, der forfølges med direktiv 2001/83 i almindelighed og med begrebet samlet markedsføringstilladelse i særdeleshed.

34. For det tredje bemærkede Retten, at EMA og Kommissionen på tidspunktet for vedtagelsen af afgørelsen af 2014 rådede over eller kunne have rådet over oplysninger, der kunne gøre den antagelse, at MEF, som var en del af Fumaderm, men som ikke var indeholdt i Tecfidera, spillede en rolle i Fumaderm, usandsynlig. Ifølge Retten kunne Kommissionen således ikke med rette konkludere, at Tecfidera hørte ind under en anden samlet markedsføringstilladelse end Fumaderm uden selv at have kontrolleret eller anmodet Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler om at kontrollere den rolle, som MEF spillede i Fumaderm. Da en sådan kontrol ikke var udført, og henset til den omstændighed, at Kommissionen ikke havde analyseret alle de relevante oplysninger, der skulle tages i betragtning for at fastslå, at Tecfidera og Fumaderm ikke hørte ind under den samme samlede markedsføringstilladelse, fastslog Retten, at afgørelsen af 2014 var behæftet med et åbenbart urigtigt skøn.

IV. Parternes påstande for Domstolen

35. I deres respektive appeller har Kommissionen, Biogen og EMA nedlagt påstand om, at Domstolen ophæver den appellerede dom, frifinder sagsøgte i søgsmålet, der er anlagt i første instans, og tilpligter Polpharma at betale sagens omkostninger. Såfremt sagen ikke er moden til påkendelse, har Biogen i givet fald ligeledes nedlagt påstand om, at sagen hjemvises til Retten med henblik på, at denne træffer afgørelse.

36. Polpharma har nedlagt påstand om, at appellen forkastes, at den appellerede dom stadfæstes, og at appellanterne tilpligtes at betale appelsagens omkostninger.

V. Bedømmelse

37. Til støtte for deres appeller har Kommissionen, Biogen og EMA påberåbt sig fire anbringender i henholdsvis sag C-438/21 P, sag C-439/21 P og sag C-440/21 P, hvis indhold er næsten identisk.

38. Disse appelanbringender vedrører i det væsentlige, for det første, en åbenbart urigtig gengivelse af de faktiske omstændigheder i den foreliggende sag og navnlig den omstændighed, at der ikke blev draget de korrekte retlige konsekvenser af den vurdering, som BfArM foretog i forbindelse med fornyelsen af markedsføringstilladelsen til Fumaderm i 2013, for det andet, tilsidesættelse af artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 vedrørende begrebet »samlet markedsføringstilladelse« og formålene med denne, således som disse er fortolket i Domstolens praksis, for det tredje, tilsidesættelse af den decentraliserede ordning for anvendelse af EU’s lægemiddellovgivning som defineret i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004 samt tilsidesættelse af princippet om gensidig tillid, og, for det fjerde, tilsidesættelse af omfanget af domstolsprøvelsen for så vidt angår videnskabelige vurderinger og videnskabelige beviser.

39. Biogen har endvidere påberåbt sig en tilsidesættelse af artikel 277 TEUF for så vidt angår den af Retten i første instans anerkendte antagelse til realitetsbehandling af den ulovlighedsindsigelse, som Polpharma havde rejst mod afgørelsen af 2014.

40. I overensstemmelse med Domstolens anmodning vil min analyse for det første vedrøre fortolkningen af begrebet »samlet markedsføringstilladelse« og dens formål, således som det fremgår af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, som det andet appelanbringende i sagerne C-438/21 P og C-439/21 P samt det tredje appelanbringende i sag C-440/21 P vedrører. Da besvarelsen vedrørende disse anbringender afhænger af de retlige konsekvenser, der skal drages af BfArM’s fornyelse af Fumaderms markedsføringstilladelse i 2013, tillader jeg mig i min analyse at henvise til spørgsmålet om, hvorvidt Retten baserede sin begrundelse på en urigtig faktisk forudsætning, der kan påvirke den endelige konklusion i den appellerede dom, således som de tre appellanter har gjort gældende. Dette vedrører det første appelanbringende i sagerne C-438/21 P og C-440/21 P samt det tredje anbringende i sag C-439/21 P.

41. For det andet vil jeg undersøge, om Retten i lyset af bestemmelserne i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004 og princippet om gensidig anerkendelse lovligt kunne fastslå, at Kommissionen og EMA har kompetence til at foretage en fornyet vurdering af markedsføringstilladelsen for en fast lægemiddelsammensætning, som er udstedt af en kompetent national myndighed, når der skal træffes afgørelse om, hvorvidt et lægemiddel baseret på et monostof, som er et af stofferne i den pågældende faste sammensætning, hører ind under den samme samlede markedsføringstilladelse. Dette spørgsmål vedrører henholdsvis det tredje appelanbringende i sag C-438/21 P, det fjerde anbringende i sag C-439/21 P og det andet anbringende i sag C-440/21 P.

A. Appelanbringender vedrørende tilsidesættelse af artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 og rigtigheden af den faktiske forudsætning, som Retten lagde til grund

42. I den appellerede dom konkluderede Retten, at »for så vidt som hverken Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Kommissionen på trods af de særlige omstændigheder i den foreliggende sag vurderede MEF’s rolle i Fumaderm eller anmodede om oplysninger herom fra BfArM«, var afgørelsen af 2014 »behæftet med et åbenbart urigtigt skøn [ ( 6 )].«

43. Denne konklusion er bl.a. baseret på følgende begrundelse, der fremgår af nævnte doms præmis 282: »[…] I betragtning af [i)] målene med den samlede markedsføringstilladelse, [ii)] EU-retten der fandt anvendelse på lægemiddelsammensætninger i 1994 og den videnskabelige udvikling fra 1994 til 2014, [iii)] den særlige funktion, som EMA og Kommissionen udøvede, samt [iv)] de oplysninger, som de rådede over eller kunne råde over, og som var egnede til at gøre den antagelse, at MEF spillede en rolle i Fumaderm, usandsynlig […], skal det fastslås, at Kommissionen ikke med rette kunne konkludere, at Tecfidera hørte under en anden samlet markedsføringstilladelse end Fumaderm, der tidligere var godkendt, uden at have kontrolleret eller anmodet Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler om at undersøge, om og i givet fald hvorledes BfArM havde vurderet MEF’s rolle i Fumaderm, og uden at have anmodet Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler om at kontrollere den rolle, som MEF spillede i Fumaderm.«

44. Appellanterne har gjort gældende, at Rettens tidligere konklusion er behæftet med flere retlige fejl, for så vidt som den indebærer, at Kommissionen og EMA burde have foretaget en fornyet vurdering af MEF’s terapeutiske bidrag i Fumaderm, der er et nationalt godkendt lægemiddel, med henblik på at afgøre, hvorvidt Tecfideras hørte under den samme samlede markedsføringstilladelse.

45. De har i det væsentlige gjort gældende, at denne forpligtelse til fornyet vurdering hverken understøttes af ordlyden af artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 eller af de lovgivningsmæssige mål, der ligger til grund for begrebet »samlet markedsføringstilladelse«. Ifølge den bestemmelse vil en sammenligning af den kvalitative sammensætning af to lægemidler som fastsat i deres respektive markedsføringstilladelser være tilstrækkelig til at afgøre, hvorvidt begge produkter hører under den samme samlede markedsføringstilladelse. De har ligeledes gjort gældende, at Retten i den appellerede dom ulovligt har anvendt en vurdering, der er relevant for godkendelsen af markedsføringen af et lægemiddel, som grundlag for vurderingen af, hvorvidt to lægemidler hører under den samme samlede markedsføringstilladelse. Desuden giver Rettens tilgang anledning til to forskellige definitioner af »samlet markedsføringstilladelse«, alt efter om markedsføringstilladelsen udstedes på nationalt eller europæisk plan. Endelig har appellanterne bestridt, at der foreligger en risiko for misbrug fra originale producenters side i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af lægemidler, der består af stoffer uden reelt terapeutisk bidrag, som gør det muligt at opnå supplerende perioder med lovgivningsmæssig databeskyttelse ved at fjerne disse stoffer i et senere lægemiddel.

46. Polpharma har bestridt appellanternes argumenter. Polpharma er af den opfattelse, at Retten med føje konkluderede, at Kommissionen med henblik på at fastslå, om Tecfidera og Fumaderm var forskellige lægemidler, var forpligtet til at vurdere MEF’s terapeutiske bidrag i Fumaderm. Polpharma har i øvrigt gjort gældende, at når der er indgivet en ansøgning om markedsføringstilladelse for et virksomt stof, der indgår i en tidligere godkendt lægemiddelsammensætning, afhænger vurderingen af, om der foreligger en forskel mellem denne sammensætning og det virksomme stof isoleret set, af spørgsmålet om, hvorvidt de individuelle virksomme stoffer i sammensætningen yder et dokumenteret og relevant terapeutisk bidrag i den pågældende sammensætning. I øvrigt har Polpharma gjort gældende, at det er uhensigtsmæssigt at anse to produkter for at være forskellige alene med den begrundelse, at det ene af dem indeholder en særlig sammensætning, der frembringer en eller anden farmaceutisk virkning, som ikke findes i det produkt, der sammenlignes med. I modsat fald ville indehaveren af en markedsføringstilladelse for let kunne opnå en længere periode med yderligere lovgivningsmæssig databeskyttelse ved på tidspunktet for en udvidelse af produktet til at omfatte en ny terapeutisk indikation at tilføje eller fjerne et aktivstof ud fra en farmaceutisk synsvinkel, men uden klinisk relevans.

1. Ordlyden af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83

47. Hvad angår spørgsmålet om, hvorvidt ordlyden af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83 bekræfter Rettens fortolkning, skal det indledningsvis bemærkes, at denne bestemmelses første afsnit som en forudgående betingelse for markedsføring i en medlemsstat af ethvert lægemiddel fastsætter udstedelsen af en markedsføringstilladelse. Enten kan de kompetente nationale myndigheder i henhold til direktiv 2001/83 eller Kommissionen i henhold til forordning nr. 726/2004 give denne tilladelse.

48. Herefter hedder det i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83, at »[n]år et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse, navnlig med henblik på anvendelsen af artikel 10, stk. 1[, i direktiv 2001/83].«

49. Det følger således af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, at ud over kravet om at opnå en markedsføringstilladelse for et lægemiddel i Unionen definerer denne bestemmelse de former for efterfølgende videreudviklinger af det oprindelige lægemiddel, hvis tilladelser anses for at høre under den samme »samlede markedsføringstilladelse«. Dette indebærer i det væsentlige, at en enkelt periode for lovgivningsmæssig databeskyttelse som fastsat i artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83 finder anvendelse på disse videreudviklinger fra datoen for tilladelsen til det første lægemiddel ( 7 ).

50. Et afgørende element i begrebet »samlet markedsføringstilladelse« er således dets nære forbindelse med den lovgivningsmæssige databeskyttelse, der indrømmes lægemidler, og ændringer heraf ( 8 ). Artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 blev nemlig indsat i dette direktiv ( 9 ) med henblik på at kodificere Domstolens eksisterende praksis for så vidt angår de kategorier af tilladelser, som ikke fører til et andet lægemiddel, men snarere anses for omfattet af den lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode, der udløses af den oprindelige tilladelse til et lægemiddel ( 10 ). I denne henseende er formålet med denne bestemmelse at forhindre en forlængelse af den lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode for et eksisterende produkt på grundlag af simple varianter, der ikke fortjener at drage fordel heraf.

51. I det foreliggende tilfælde skal det fremhæves, at ændringen af et godkendt lægemiddels kvalitative sammensætning for så vidt angår virksomme stoffer ikke synes at henhøre under de særlige kategorier af tilladelser, der er fastsat i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83, dvs. yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje, pakningsstørrelser eller ændringer og udvidelser.

52. Indledningsvis skal disse kategorier anses for at være udtømmende opregnet. Det fremhæves i niende betragtning til direktiv 2001/83, at direktivets artikel 6, stk. 1, andet afsnit, har til formål at »præcisere de tilfælde«, hvor det ikke er påkrævet at fremlægge resultater af tester eller kliniske forsøg med henblik på tilladelse til markedsføring af et lægemiddel, som i det væsentlige svarer til et tilladt lægemiddel. Hensynet til retssikkerheden har således begrundet vedtagelsen af denne bestemmelse, hvori der opfordres til en fortolkning, hvorefter den fastsætter et begrænset antal tilladelser, der ikke ledsages af en ret til en selvstændig lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode.

53. Det fremgår endvidere klart, at en forskel i de to lægemidlers kvalitative sammensætning ikke udgør en »yderligere styrke«, der, som det fremgår af artikel 1, nr. 22), i direktiv 2001/83, henviser til »indholdet af virksomme stoffer udtrykt i mængde pr. dosisenhed, rumfangsenhed eller vægtenhed alt efter præsentationsform«. Den udgør heller ikke en »dispenseringsform«, dvs. måden, hvorpå et lægemiddel præsenteres – kapsler, opløsning til injektion, creme osv. ( 11 ). Den henviser heller ikke til en »administrationsvej« eller en »pakningsstørrelse«, udtryk, der dækker henholdsvis måden, hvorpå et lægemiddel indgives – oralt, intravenøst, subkutant osv. ( 12 ) – og forskelle i dispenseringsform, dosering og pakningsstørrelse for et lægemiddel – f.eks. antallet af tabletter i pakningen ( 13 ).

54. I øvrigt kan ændringen af et lægemiddels kvalitative sammensætning ikke kvalificeres som »alle ændringer og forlængelser« som omhandlet i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83.

55. Det skal i denne forbindelse bemærkes, at forordning nr. 1234/2008 ( 14 ) indeholder en beskrivelse af de ændringer af et lægemiddel, der skal kvalificeres som en ændring eller en udvidelse af en oprindelig markedsføringstilladelse ( 15 ). Hvad navnlig angår ændringer i aktivstoffer anføres det i punkt 1, litra a), i bilag I til denne forordning, at en udvidelse af en markedsføringstilladelse følger af »udskiftning af et kemisk virksomt stof med et andet salt/ester/kompleks/derivat, med samme terapeutiske fraktion, hvor virknings- og sikkerhedsegenskaberne ikke er væsentligt anderledes« ( 16 ).

56. Det følger af denne definition, at for at en ændring af et lægemiddel kan anerkendes som en udvidelse – og ikke som et nyudviklet produkt, der er underlagt en selvstændig markedsføringstilladelse – kan det eller de virksomme stof(fer) i dette lægemiddel ikke erstattes af andre stoffer, der har en anden terapeutisk andel ( 17 ).

57. I den forbindelse er det værd at bemærke for det første, at artikel 1 i direktiv 2001/83 definerer udtrykket »virksomt stof« som ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel. Ifølge den samme definition er virksomme stoffer, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose. Det følger heraf, at en bestanddel af et lægemiddel kan anses for at være et virksomt stof, når det udviser et terapeutisk bidrag i det pågældende produkt.

58. I denne henseende er den terapeutiske andel af et virksomt stof i overensstemmelse med appellanternes bemærkninger den del af molekylet i det pågældende stof, der efter indgift i patienten er ansvarlig for dets fysiske eller farmakologiske effekt ( 18 ). Af denne grund er de virksomme stoffer, der ikke deler den samme terapeutiske andel, pr. definition forskellige. Når en ændring af et virksomt stof udsætter en patient for en anden terapeutisk andel, anses et nyt lægemiddel, der er forskelligt fra et tidligere, for at være skabt. Dette betyder også, at lægemidler, der er forskellige hvad angår deres virksomme stof(fer), er forskellige lægemidler.

59. Domstolen har allerede udtalt sig om betydningen af den terapeutiske del med henblik på at fastslå en forskel mellem de aktive stoffer i SmithKline Beecham-sagen ( 19 ). Andre EU-bestemmelser anvender desuden kriteriet med terapeutisk andel til at fastslå, hvorvidt lægemidler er ens eller forskellige ( 20 ).

60. Det følger af ovenstående betragtninger, at en ændring af et lægemiddels kvalitative sammensætning for så vidt angår virksomme stoffer ikke kan knyttes til nogen af de kategorier af tilladelser, der er fastsat i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83. Lægemidler, der udviser en kvalitativ differentiering, hører derfor ikke under den samme samlede markedsføringstilladelse.

61. Den førnævnte fortolkning bekræftes klart af generaladvokat Bobeks forslag til afgørelse i Novartis-sagen, som jeg tilslutter mig ( 21 ).

62. I forslaget til afgørelse anførte generaladvokat Bobek, at begrebet »samlet markedsføringstilladelse« bygger på identitet mellem to elementer: indehaveren af markedsføringstilladelsen og de(t) virksomme stof(fer) ( 22 ). Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen eller det virksomme stof ændres, finder den samme samlede markedsføringstilladelse ikke længere anvendelse ( 23 ). Han anførte endvidere, at en markedsføringstilladelse, der udstedes for et lægemiddel, som er baseret på et andet virksomt stof end et oprindeligt lægemiddel, ikke kan betragtes som en videreudvikling af et tidligere eksisterende lægemiddel, men vil som en innovation føre til en anden lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode. Endelig identificerede han med henvisning til notatet til ansøgere om markedsføringstilladelser ( 24 ) udskillelsen af stoffet fra en tidligere kombination af virksomme stoffer som en situation, hvor den samme samlede markedsføringstilladelse ikke finder anvendelse ( 25 ).

63. I modsætning til det standpunkt, der blev indtaget i den appellerede dom ( 26 ), er det min opfattelse, at Domstolen i Novartis-dommen bekræftede tesen om, at begrebet »samlet markedsføringstilladelse« ikke omfatter ændringer i et lægemiddels kvalitative sammensætning. Domstolen tog ganske vist ikke stilling til en sag vedrørende et lægemiddel med fast sammensætning og et lægemiddel baseret på et monostof. De i den pågældende sag omhandlede lægemidler indeholdt nemlig kun ét virksomt stof, som i øvrigt var det samme ( 27 ). Men Domstolen understregede, at en ændring i den terapeutiske indikation for det samme virksomme stof skulle behandles som en ændring i betydningen i denne forordning, hvilket i henhold til artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 indebar, at begge lægemidler hørte under den samme samlede markedsføringstilladelse ( 28 ). Det kan logisk set udledes af Domstolens afgørelse, at to lægemidler med forskellig kvalitativ sammensætning ikke kan anses for at udgøre en ændring og dermed ikke kan anses for at høre under samme samlede markedsføringstilladelse.

64. På baggrund af det ovenstående må det konkluderes, at ordlyden af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83 viser, at begrebet »samlet markedsføringstilladelse« ikke finder anvendelse på ændringer af lægemidler, som udgør en ændring af deres kvalitative sammensætning for så vidt angår virksomme stoffer. Dette gælder logisk set for et lægemiddel baseret på et monostof, der består af ét virksomt stof, og for faste lægemiddelsammensætninger, der består af mindst to virksomme stoffer med forskellige andele. Sammenligningen af deres kvalitative sammensætninger forekommer således at være en passende metode til at afgøre, hvorvidt disse to lægemidler er omfattet af den samme samlede markedsføringstilladelse i henhold til denne bestemmelses andet afsnit.

2. Formålet med samlede markedsføringstilladelser

65. Ifølge fast retspraksis skal der ved fortolkningen af en EU-retlig bestemmelse ikke blot tages hensyn til dennes ordlyd, men også til den sammenhæng, hvori den indgår, og til de mål, der forfølges med den ordning, som den udgør en del af ( 29 ). Med hensyn til begrebet »samlet markedsføringstilladelse« – og den lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode, der er helt central for dette begreb – er det overordnede formål at sikre en rimelig balance mellem beskyttelsen af innovative virksomheder og de almene interesser, der varetages ved markedsføringen af generiske lægemidler. Ifølge den retspraksis, der er nævnt i den appellerede dom ( 30 ), ville dette formål blive bragt i fare, hvis fabrikanten af en oprindelig specialitet kunne forlænge den lovgivningsmæssige databeskyttelsesperiode i det uendelige og dermed forhindre fabrikanterne af generiske lægemidler i at anvende dette som referencelægemiddel.

66. I denne henseende skal jeg på forhånd understrege, at andre fortolkningsmetoder end en ordlydsfortolkning, såsom en kontekstuel og teleologisk fortolkning, skal anvendes, når den bogstavelige betydning af teksten er tvetydig eller fører til meningsløse resultater ( 31 ). Den kan ikke omformulere ordlyden af en klar regel i den grad, at det skader retssikkerheden og forudsigeligheden.

67. Eftersom intet i ordlyden af artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 i den foreliggende sag giver anledning til at tro, at begrebet »samlet markedsføringstilladelse« finder anvendelse på lægemidler med en kvalitativ forskel for så vidt angår virksomme stoffer, kan formålene med denne bestemmelse efter min opfattelse ikke i sig selv foranledige mere end en kvalitativ sammenligning af disse produkter ved vurderingen af, hvorvidt de hører under den samme samlede markedsføringstilladelse. Disse formål kan heller ikke anvendes til at fastslå, at der påhviler Kommissionen og EMA en forpligtelse til at foretage en fornyet vurdering af den kvalitative sammensætning af et lægemiddel, der allerede er godkendt af en kompetent national myndighed.

68. Under alle omstændigheder er jeg enig med appellanterne i, at påberåbelsen af formålene med artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 ikke kan begrunde, at den procedure, som EU’s lægemiddellovgivning udtrykkeligt fastsætter for den oprindelige tilladelse til lægemidler i Den Europæiske Union, føjes til området for samlede markedsføringstilladelser.

69. Det gælder rent faktisk, at et lægemiddels kvalitative sammensætning med hensyn til virksomme stoffer indgår i sagsakterne, som ansøgeren om en markedsføringstilladelse skal forelægge for den kompetente myndighed i overensstemmelse med artikel 8, stk. 3, litra c), i direktiv 2001/83. Denne bestemmelse pålægger ansøgeren om en markedsføringstilladelse at fremlægge »kvalitativ og kvantitativ oplysning om alle lægemidlets bestanddele«. Den er ligeledes en del af resuméet af produktets egenskaber – også kaldet produktresuméet – for lægemidlet, som vedlægges dets markedsføringstilladelse i henhold til artikel 11, stk. 2, i direktiv 2001/83, og som ifølge retspraksis skal godkendes sammen med markedsføringstilladelsen ( 32 ).

70. Vurderingen af et lægemiddels kvalitative sammensætning af virksomme stoffer, herunder disse stoffers farmakologiske virkning og terapeutiske bidrag, henhører således under den kompetente myndigheds kompetence, enten på nationalt plan eller på EU-plan. Myndigheden er forpligtet til at undersøge ansøgerens påstand om, at et produkts virksomme stof(fer) som defineret i artikel 1 i direktiv 2001/83 ( 33 ), udøver en påviselig farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning. I modsat fald udstedes markedsføringstilladelsen ikke.

71. For en fast lægemiddelsammensætning indebærer dette en vurdering af spørgsmålet om, hvorvidt dets virksomme stoffer yder et dokumenteret terapeutisk bidrag i sammensætningen, hvilket ligeledes indebærer, at det skal godtgøres, at de virksomme stoffer i sammensætningen ikke er de samme. Som appellanterne har anført, gælder det, at hvis dette ikke er påvist, er et produkt ikke godkendt som en fast lægemiddelsammensætning, men snarere som et lægemiddel, der kun indeholder et enkelt virksomt stof.

72. Det følger heraf, at en fornyet vurdering af et godkendt lægemiddels kvalitative sammensætning af virksomme stoffer, herunder det dokumenterede terapeutiske bidrag af hvert virksomt stof i en fast lægemiddelsammensætning, ikke synes påkrævet af de formål, der ligger til grund for analysen af, om to lægemidler hører under den samme samlede markedsføringstilladelse. Selv om det er korrekt, således som Kommissionen påpeger, at denne analyse er betinget af, at de kompetente myndigheder har identificeret hvert af disse lægemidlers virksomme stoffer korrekt, indebærer dette ikke, at der ved vurderingen af, om en samlet markedsføringstilladelse finder anvendelse, skal foretages en kontrol med hensyn til sammensætningen af det oprindelige lægemiddel for så vidt angår de(t) virksomme stof(fer).

73. Polpharma har anført, at med henblik på at vurdere, hvorvidt en fast lægemiddelsammensætning og et lægemiddel baseret på et monostof hører under samme samlede markedsføringstilladelse, skal det ikke blot dokumenteres, at hver af bestanddelene i førstnævnte produkt yder et terapeutisk bidrag. Formålet med artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 kræver, at bidraget skal være »betydeligt og relevant« ud fra et klinisk synspunkt. Men i denne forbindelse vil jeg gerne påpege, at Retten i den appellerede dom ikke konkluderede, at afgørelsen af 2014 var behæftet med et åbenbart urigtigt skøn som følge af BfArM’s manglende vurdering af, hvorvidt MEF ydede et »betydeligt« eller »relevant« terapeutisk bidrag i Fumaderm. Retten konstaterede blot, at det som følge af sagens særlige omstændigheder var usikkert, om den tyske nationale myndighed rent faktisk havde fastslået, at MEF spillede en rolle i det pågældende lægemiddel. I den forbindelse konkluderede Retten, at Kommissionen burde have vurderet MEF’s rolle i Fumaderm eller i det mindste have udbedt sig oplysninger fra BfArM om dette. Derfor mener jeg, at Polpharmas argument er uden betydning i forbindelse med den foreliggende appel, eftersom Retten ikke præcist tog argumentet til følge i første omgang.

74. Efter min opfattelse finder ovenstående betragtninger anvendelse uanset den af Retten identificerede eventuelle risiko for, at en lægemiddelvirksomhed tilføjer et virksomt stof, der ikke er klinisk relevant, til et kombinationspræparat med henblik på senere at fjerne det for at skabe et nyt produkt med en anden lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode. Ud over at dette er teoretisk i den foreliggende sag i lyset af manglen på konkrete beviser herfor, må det formodes, at de kompetente myndigheder er i stand til at behandle fejlagtige eller urimelige ansøgninger om markedsføringstilladelser. Denne risiko for manipulation kan derfor ikke begrunde en fravigelse af den klare ordlyd af artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83, og ej heller at ordningen for decentraliserede tilladelser og gensidig anerkendelse, der defineres i dette direktiv og forordning nr. 726/2004, anfægtes, således som jeg vil redegøre for nedenfor.

75. På baggrund af ovenstående betragtninger mener jeg ikke, at formålet med de samlede markedsføringstilladelser kan danne grundlag for et krav om mere end en kvalitativ sammenligning af to lægemidler, når det skal vurderes, om de hører under den samme samlede markedsføringstilladelse, eller kan retfærdiggøre den konklusion, at det er påkrævet, at Kommissionen eller EMA foretager en fornyet vurdering af et godkendt lægemiddels kvalitative sammensætning, når det skal afgøres, om et nyudviklet produkt hører under den samme samlede markedsføringstilladelse.

3. De af Retten anførte »særlige omstændigheder«

76. Efter min opfattelse er Rettens konklusion i den appellerede dom ikke principielt til hinder for ovenstående fortolkning af ordlyden af og formålet med artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83. Det fremgår nemlig af en samlet læsning af den appellerede doms præmis 282 og 293, at Retten fandt, at den foreliggende sag var underlagt betingelsen om »særlige omstændigheder«, nemlig at det i lyset af den gældende EU-lovning for kombinationspræparater, der var i kraft i 1994, var uklart, hvorvidt BfArM havde vurderet MEF’s terapeutiske bidrag til Fumaderm i forbindelse med udstedelsen af tilladelsen. Dette betyder grundlæggende, at Retten fortsat var i tvivl om, hvorvidt den tyske nationale myndighed i 1994 havde vurderet, om MEF rent faktisk var et virksomt stof, der udviste et dokumenteret terapeutisk bidrag i det pågældende lægemiddel ( 34 ).

77. Selv om det antages, at de grundlæggende forudsætninger for denne konklusion er korrekte, er det efter min opfattelse imidlertid med rette, at appellanterne har gjort gældende, at Retten ikke har taget hensyn til en faktisk omstændighed, som er indeholdt i Rettens sagsakter ( 35 ), og som ville have haft afgørende betydning i forbindelse med begrundelsen i den appellerede dom.

78. Den sidste vurdering, som BfArM foretog vedrørende Fumaderm, blev nemlig ikke foretaget i forbindelse med tilladelsen i 1994, men i forbindelse med fornyelsen af markedsføringstilladelsen i 2013. Det følger heraf, at i modsætning til, hvad Retten lagde til grund i den appellerede dom, blev der foretaget en ny videnskabelig vurdering af Fumaderms effektivitet og uskadelighed forud for afgørelsen af 2014 og efter den retlige ramme, der fandt anvendelse på dette tidspunkt.

79. Det skal erindres, at den ramme, der fandt anvendelse i 2013 ved fornyelsen af markedsføringstilladelsen for Fumaderm, f.eks. omfatter artikel 24 i direktiv 2001/83, der fastsætter en forpligtelse for de kompetente nationale myndigheder til i forbindelse med denne vurdering at gennemgå »konsolideret dokumentation med hensyn til kvalitet, sikkerhed og virkning, herunder evalueringen af data i indberetningerne om formodede bivirkninger og de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, der forelægges i overensstemmelse med afsnit IX, og alle ændringer, der er indført efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen« ( 36 ). I henhold til artikel 117, stk. 1, i direktiv 2001/83 skal de kompetente nationale myndigheder forbyde et lægemiddel og trække det tilbage fra markedet, hvis det ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning. Endelig præciseredes det i vejledningen til ansøgere, der var gældende på tidspunktet for fornyelsen af markedsføringstilladelserne, at fornyelser af markedsføringstilladelser skulle foretages »på grundlag af en fornyet vurdering af forholdet mellem fordele og risici«, for hvilken indehaveren skulle forelægge »den nationale kompetente myndighed konsolideret dokumentation med hensyn til kvalitet, sikkerhed og virkning« ( 37 ).

80. Som Kommissionen og EMA har gjort gældende, var BfArM ved fornyelsen af markedsføringstilladelsen for Fumaderm i 2013 derfor forpligtet til at tage hensyn til alle de relevante videnskabelige data, der var fremkommet mellem 1994 og juni 2013, og anvende midlerne til evaluering af de videnskabelige data efter normerne fra juni 2013 og ikke fra 1994. Desuden var BfArM forpligtet til at anvende de samme retlige rammer som dem, der fandt anvendelse på afgørelsen af 2014, nemlig retningslinjerne (»1996 Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products«), der blev ajourført i 2009 ( 38 ). I den appellerede dom nævner Retten ganske vist disse retningslinjer for at godtgøre, at det først var efter Fumaderms godkendelse i 1994, at EU-lovgivningen fastsatte en forpligtelse til at fastslå et dokumenteret terapeutisk bidrag fra aktivstofferne i en fast lægemiddelsammensætning ( 39 ). BfArM burde derfor i 2013 have vurderet, om MEF havde et dokumenteret terapeutisk bidrag i Fumaderm, således som det kræves i henhold til de nævnte rammebestemmelser.

81. Det skal i denne forbindelse for fuldstændighedens skyld bemærkes, at BfArM’s fornyelse af en markedsføringstilladelse er reguleret i henhold til § 31, stk. 3, i Arzneimittelgesetz (den tyske lægemiddellov) ( 40 ), hvorefter »[markedsføringstilladelsen] […] skal forlænges på grundlag af en ansøgning […], forudsat at der ikke foreligger nogen registreringshindring i henhold til [§ 25, stk. 2, nr. 5a]«. Til gengæld hedder det i § 25, stk. 2, nr. 5a, i den tyske lægemiddellov, at »[d]en kompetente højere forbundsmyndighed kan kun nægte at udstede markedsføringstilladelsen, hvis […] der i forbindelse med et lægemiddel, der indeholder mere end ét aktivt stof, ikke foreligger tilstrækkelige grunde til at påvise, at hvert enkelt aktivt stof bidrager til en positiv vurdering af lægemidlet, idet der ved risikovurderingen skal tages hensyn til det pågældende lægemiddels særlige karakteristika«.

82. Det følger heraf, at der i modsætning til, hvad Retten har anført i den appellerede dom, ikke var nogen grund til at betvivle, at BfArM ved fornyelsen af markedsføringstilladelsen for Fumaderm i 2013 havde taget hensyn til de gældende regler på tidspunktet for fornyelsen, hvorefter det kunne have været fastslået, at det pågældende lægemiddels kvalitative sammensætning var blevet vurderet på passende vis.

83. Det følger af fast retspraksis, at Domstolen i en appelsag i princippet hverken har kompetence til at fastlægge de faktiske omstændigheder eller bedømme de beviser, som Retten har bekræftet ved fastlæggelsen af de faktiske omstændigheder. Der gælder dog undtagelser fra dette princip, når argumentationen i en bestemt appelleret dom er baseret på en materiel unøjagtighed, der fremgår af de dokumenter, der blev fremlagt i første instans. En sådan unøjagtighed skal fremgå på åbenbar vis af sagsakterne, uden at det skal være fornødent at foretage en fornyet vurdering af de faktiske omstændigheder og beviserne ( 41 ).

84. På baggrund af ovenstående betragtninger opfordrer jeg Domstolen til at gøre opmærksom på den manglende analyse af fornyelsen af markedsføringstilladelsen for Fumaderm i 2013, for så vidt som begrundelsen i den appellerede dom hviler på en fejlagtig forudsætning om, at dette lægemiddel blev vurderet for første og eneste gang i 1994. Som følge heraf opfordrer jeg ligeledes Domstolen til at fastslå, at den foreliggende sag ikke var underlagt betingelsen om »særlige omstændigheder«, således som Retten har fastslået, på en måde, der antyder, at BfArM’s vurdering af Fumaderm kunne være forældet eller have undladt at anvende de relevante anvendelige lovgivningsmæssige kriterier.

85. Eftersom den konklusion, som Retten når frem til i den appellerede doms præmis 293 ( 42 ), ikke er begrundet i lyset af de »særlige omstændigheder« i den foreliggende sag eller baseres på ordlyden af eller formålet med »samlede markedsføringstilladelser« som defineret i direktiv 2001/83, er jeg af den opfattelse, at for det første det andet appelanbringende i sagerne C-438/21 P og C-439/21 P og det tredje appelanbringende i sag C-440/21 P og for det andet det første appelanbringende i sagerne C-438/21 P og C-440/21 P og det tredje appelanbringende i sag C-439/21 P bør tages til følge.

B. Anbringendet om tilsidesættelse af princippet om tillæggelse af beføjelser og princippet om gensidig anerkendelse

86. Som allerede anført fastslog Retten i den appellerede doms præmis 282, at »henset til den særlige funktion, som EMA og Kommissionen udøvede« ( 43 ), burde sidstnævnte have anmodet Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler om at kontrollere, hvilken rolle MEF spillede i Fumaderm, enten selv eller gennem BfArM.

87. Denne konstatering følger af analysen i den appellerede doms præmis 219-238, hvori Retten undersøgte flere betragtninger og bestemmelser i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004, som underbyggede konklusionen om, at Kommissionen og EMA udøver en særlig funktion, som burde have forpligtet dem til at eftersøge en bekræftelse af MEF’s terapeutiske virkning i Fumaderm.

88. Retten anførte i de samme præmisser, at »princippet om gensidig anerkendelse, som EMA har påberåbt sig, […] således ikke [kan] være til hinder for, at Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler efter indgivelsen af en ansøgning om markedsføringstilladelse inden for rammerne af den centraliserede procedure undersøger de vurderinger, der tidligere er foretaget af en national myndighed, eller selv foretager en uafhængig vurdering«.

89. Appellanterne anfægter begge disse konklusioner. De har for det første anført, at begrundelsen i den appellerede dom er åbenbart fejlagtig i lyset af bestemmelserne i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004, som Retten lagde til grund. For det andet har de anført, at den relevante EU-lovgivning og retspraksis udtrykkeligt anerkender princippet om gensidig anerkendelse af forudgående videnskabelige vurderinger – navnlig fra nationale kompetente myndigheder – hvilket Rettens konstateringer direkte undergraver og modsiger.

90. Polpharma mener til gengæld, at Rettens konstateringer på ingen måde er inkonsekvente i forhold til funktionen af den decentraliserede ordning for anvendelse af EU’s lægemiddellovgivning. Polpharma har anført, at Rettens afgørelse ikke drager BfArM’s vurdering af Fumaderm i tvivl, eftersom denne nationale myndighed aldrig udførte nogen vurdering vedrørende anvendelsesområdet for den samlede markedsføringstilladelse for det pågældende lægemiddel. Polpharma har videre anført, at appellanternes anbringender er baseret på en snæver læsning af bestemmelserne i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004, som anføres af Retten.

1. Bestemmelserne i direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004, som Retten har lagt til grund

91. Det er for det første vigtigt at forstå, at enhver EU-institution eller ethvert EU-agentur for at undgå hjemmelsmangel skal basere sin kompetence på en retsakt og angive et retsgrundlag for den afgørelse, der skal vedtages. I den appellerede dom baserede Retten sig på tre sæt bestemmelser med henblik på at fastslå forpligtelsen til i forbindelse med en samlet markedsføringstilladelse at foretage en fornyet undersøgelse eller efterprøvelse af, om en national myndigheds vurdering af det oprindelige lægemiddels kvalitative sammensætning af aktivstoffer er korrekt. Der er tale om følgende sæt bestemmelser: – for det første 12. betragtning til og artikel 30, stk. 1, i direktiv 2001/83 samt 17. betragtning til forordning nr. 726/2004, som vedrører den såkaldte »voldgiftshenvisning« – for det andet artikel 31 i direktiv 2001/83, som vedrører EU-indbringelsesproceduren og – for det tredje 19. betragtning til og artikel 57, stk. 1, og artikel 60 i forordning nr. 726/2004, der vedrører EMA’s forpligtelse til at yde den bedst mulige videnskabelige rådgivning og den beføjelse, der er tillagt Kommissionen til at indsamle oplysninger fra medlemsstaterne om den »terapeutiske merværdi« af nye lægemidler.

92. I mangel af en udtrykkelig bemyndigelse til Kommissionen og EMA i henhold til direktiv 2001/83 eller forordning nr. 726/2004 kan de bestemmelser, som Retten har henvist til, efter min opfattelse ikke lægges til grund – ikke engang, hvis de læses samlet – for at gøre gældende, at Kommissionen i den foreliggende sag havde kompetence til at foretage en fornyet undersøgelse af den kvalitative vurdering, som BfArM foretog i forbindelse med tilladelsen til lægemidlet Fumaderm, og endnu mindre i forbindelse med fornyelsen af tilladelsen i 2013.

93. Det første sæt af de nævnte betragtninger og bestemmelser – nemlig 12. betragtning til og artikel 30, stk. 1, i direktiv 2001/83 og 17. betragtning til forordning nr. 726/2004 – henviser til betydningen af, at man ved hjælp af et centraliseret system for vurdering og afgørelse løser enhver uenighed, der måtte opstå mellem medlemsstaterne om godkendelsen af et bestemt lægemiddel i henhold til proceduren for gensidig anerkendelse og den decentraliserede procedure. Disse bestemmelser vedrører nærmere bestemt den situation, hvor medlemsstaterne er uenige i, at en national myndighed i en anden medlemsstat udsteder en markedsføringstilladelse på grund af en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden. Det er kun i det tilfælde, hvor en sådan uenighed i forbindelse med en trussel mod folkesundheden ikke kan løses mellem de berørte medlemsstater, at spørgsmålet skal forelægges for EMA på grundlag af artikel 29, stk. 4, i direktiv 2001/83.

94. Den foreliggende sag vedrører derimod et lægemiddel, der udelukkende er godkendt i en enkelt medlemsstat. Der har således ikke været nogen procedure for gensidig anerkendelse eller decentraliseret procedure, ingen tvist om Fumaderms indvirkning på menneskers helbred og ingen uenighed mellem medlemsstaterne, der kan begrunde anvendelsen af artikel 29, stk. 4, i direktiv 2001/83.

95. I henhold til det andet sæt bestemmelser har Retten henvist til artikel 31, stk. 1, i direktiv 2001/83, som regulerer proceduren for indbringelse af spørgsmål af interesse for Den Europæiske Union. Som Kommissionen og EMA har forklaret i deres skriftlige indlæg, vedrører denne procedure produkter, der er tilladt i mere end én medlemsstat. Den kan udløses »i særlige tilfælde, hvor Unionens interesser er berørt«, hvor »[m]edlemsstaterne, Kommissionen, ansøgeren eller indehaveren af en markedsføringstilladelse skal […] indbringe spørgsmålet for [Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler] […] inden der træffes afgørelse om en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring i en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet«.

96. Jeg bemærker, at anvendelsesområdet for artikel 31, stk. 1, i direktiv 2001/83 var genstand for Rettens dom i sagen August Wolff og Remedia mod Kommissionen ( 44 ), hvori Retten fastslog, at det kun er, når der gives tilladelse til det samme lægemiddel i flere medlemsstater, og der er usikkerhed om det aktive stof, at begrebet »Unionens interesse« spiller sin fulde rolle. Dette begreb finder anvendelse i situationer, hvor et lægemiddel er godkendt i flere medlemsstater. Indbringelsen i henhold til artikel 31, stk. 1, i direktiv 2001/83 kan ikke udløses for produkter, der kun er tilladt i en enkelt medlemsstat.

97. Jeg mener derfor ikke, at den sammenhæng, som Retten har fastslået mellem artikel 31, stk. 1, i direktiv 2001/83 og Kommissionens kompetence til at efterprøve sagsakterne vedrørende et produkt, der udelukkende er godkendt i en enkelt medlemsstat, understøttes af denne bestemmelse.

98. Hvad angår det tredje sæt bestemmelser, som Retten har henvist til, henvises der til artikel 60 i forordning nr. 726/2004, som vedrører indsamling af oplysninger, som medlemsstaterne råder over med henblik på at vurdere et nyt lægemiddels terapeutiske merværdi med hensyn til prisfastsættelse og godtgørelse. Efter min opfattelse ligger det fast, at denne bestemmelse ikke giver Kommissionen beføjelse til at efterprøve en videnskabelig vurdering, der er foretaget på nationalt plan med henblik på markedsføring af et lægemiddel på den pågældende medlemsstats område.

99. Endelig og i samme retning taler 19. betragtning til og artikel 57, stk. 1, i forordning nr. 726/2004 ikke for, at Retten tillægger Kommissionen og EMA beføjelser. I 19. betragtning, første punktum, hedder det blot, at EMA skal »give [EU-]institutionerne og medlemsstaterne højt kvalificeret videnskabelig rådgivning«. Denne sætning pålægger således agenturet at overholde en standard for videnskabelig ekspertise i forbindelse med vedtagelsen af sine udtalelser i forbindelse med procedurer, der bemyndiger EMA til at gøre dette. Den fastsætter imidlertid ikke nogen beføjelse for EMA i denne henseende i forhold til medlemsstaterne. Artikel 57, stk. 1, i forordning nr. 726/2004 fastsætter en regel om kompetence og en pligt til at rådgive om spørgsmål vedrørende vurdering af lægemidlers kvalitet, sikkerhed og virkning. Denne bestemmelses ordlyd præciserer imidlertid, at standarden og forpligtelsen finder anvendelse på »alle spørgsmål […], som det får forelagt i overensstemmelse med bestemmelserne i fællesskabsretten om lægemidler«, hvilket indebærer, at en udtrykkelig kompetence skal udspringe af forordning nr. 726/2004, for at forordningens artikel 57, stk. 1, kan anvendes.

100. Af samtlige de ovenfor anførte grunde var Retten efter min opfattelse ikke berettiget til at konkludere, at Kommissionen og EMA udøver en »særlig funktion«, hvilket specifikt ville gøre det muligt – eller sågar obligatorisk – for et af disse organer at foretage en fornyet vurdering af markedsføringstilladelsen for en fast lægemiddelsammensætning, der er udstedt af en kompetent national myndighed efter en afgørelse om, hvorvidt et lægemiddel baseret på et monostof bestående af et af stofferne i den pågældende faste sammensætning hører under den samme samlede markedsføringstilladelse.

2. Princippet om gensidig anerkendelse af tidligere videnskabelige vurderinger af lægemidler

101. For det andet er det vigtigt at bemærke, hvilket Retten selv har fastsat i sin retspraksis, at direktiv 2001/83 og forordning nr. 726/2004 »skaber en ensartet og harmoniseret ordning hvad angår den gældende materielle ret, der finder anvendelse på lægemiddeltilladelser«, hvorefter »[lægemidlerne] [u]anset […] [den nationale eller EU-retlige procedure] skal […] opfylde de samme materielle krav og kan nyde samme beskyttelse« ( 45 ). Princippet om gensidig anerkendelse af tidligere videnskabelige vurderinger af lægemidler følger af den omstændighed, at såvel EU-myndighederne som de kompetente nationale myndigheder er underlagt de samme fuldt harmoniserede regler, der, som EMA påpeger, har til formål at skabe et fælles marked for lægemidler.

102. Jeg bemærker, at uanset hvilken procedure der følges for godkendelse af et lægemiddel – national eller centraliseret – afspejles den harmoniserede karakter af EU’s lægemiddellovgivning i 14. betragtning til forordning nr. 726/2004. Det anføres i denne betragtning, at »[k]valitets-, sikkerheds- og virkningskriterierne [i direktiv 2001/83 og 2001/82] […] også [bør] gælde for lægemidler, der er godkendt af [Den Europæiske Union], og bør gøre det muligt at vurdere forholdet mellem fordele og risici ved alle lægemidler, både når de markedsføres, når godkendelsen fornyes, og på et hvilket som helst tidspunkt den kompetente myndighed finder det hensigtsmæssigt«.

103. Med hensyn til princippet om gensidig anerkendelse af tidligere videnskabelige vurderinger er det værd at bemærke, hvilket stemmer overens med EMA’s bemærkninger, at det i niende betragtning til forordning nr. 726/2004 hedder, at Kommissionen kan godkende generiske lægemidler på centralt plan, hvis referencelægemidlet enten er blevet godkendt af Kommissionen via den centraliserede procedure eller af en kompetent national myndighed ved hjælp af procedurer for gensidig anerkendelse eller decentraliserede procedurer. I forbindelse med den centraliserede godkendelse af et generisk lægemiddel kræves det i samme betragtning, at Kommissionen skal afholde sig fra at udhule den harmonisering, der er foretaget i forbindelse med den centraliserede eller nationale tilladelse til referencelægemidlet.

104. Princippet om gensidig anerkendelse af tidligere videnskabelige vurderinger var også den primære genstand for Domstolens dom i Synthon-sagen ( 46 ) og i Astellas-sagen ( 47 ). I den første af disse domme fastslog Domstolen, at det ikke kan accepteres, at en medlemsstat, der modtager en ansøgning om gensidig anerkendelse af en markedsføringstilladelse – også i andre tilfælde end den i artikel 29 [i direktiv 2001/83] omhandlede sundhedsfare – kan foretage en ny vurdering af de oplysninger om, at lægemidlerne i det væsentlige svarede til hinanden, der førte til, at referencemedlemsstaten accepterede en ansøgning i henhold til den forkortede procedure. Ifølge Domstolen ville en sådan fortolkning ikke alene være i strid med selve ordlyden af artikel 28 og 29 i direktiv 2001/83. Den ville ligeledes indebære, at disse bestemmelser mistede deres effektive virkning. Såfremt en medlemsstat, der er anmodet om at anerkende en tilladelse, som allerede er udstedt af en anden medlemsstat, kunne gøre anerkendelsen betinget af en yderligere vurdering af hele eller dele af ansøgningen om markedsføringstilladelse, ville den af fællesskabslovgiver indførte procedure for gensidig anerkendelse nemlig reelt miste sin mening, og gennemførelsen af målene i direktiv 2001/83 ville blive bragt i alvorlig fare ( 48 ). Selv om denne dom udspringer af en tvist, der vedrører de nationale myndigheder i forskellige medlemsstater, bør den samme fortolkning gælde, når Kommissionen og EMA er involveret.

105. Det fremgår desuden af Astellas-dommen, at de kompetente retter i andre medlemsstater ikke har kompetence til efter anmodning fra en producent af generiske lægemidler at vurdere, om en afgørelse om markedsføringstilladelse, der er truffet i andre medlemsstater, er forenelig med direktiv 2001/83. En parallel tilgang må a fortiori gælde for Den Europæiske Unions organer, dvs. Kommissionen og EMA, som, medmindre der udtrykkeligt er fastsat en bestemmelse herom i den gældende lovgivning, ikke bør anfægte afgørelser truffet af medlemsstaterne. Som Kommissionen har gjort gældende, lægger Astellas-dommen op til en fortolkning, hvorefter et selskab, der fremstiller generiske lægemidler, og som ansøger om markedsføringstilladelse for sit produkt, uanset om det er på nationalt niveau eller på EU-plan, har mulighed for at få prøvet afgørelsen om tilladelse til markedsføring af det oprindelige lægemiddel for de nationale retter i den medlemsstat, på hvis område denne tilladelse er blevet meddelt. Denne mulighed foreligger ligeledes for så vidt angår de nationale myndigheders afgørelse om fornyelse af markedsføringstilladelsen, hvilket gør det muligt at få prøvet denne myndigheds vurdering af det omhandlede lægemiddels kvalitative sammensætning.

106. På grundlag af ovenstående betragtninger skal det fastslås, at ikke blot medlemsstaternes myndigheder, men også Den Europæiske Unions organer bør være forpligtet til at anerkende tidligere videnskabelige vurderinger vedrørende et givet lægemiddel, medmindre der foreligger specifikke grunde vedrørende folkesundheden, der vil kunne udløse en ny vurdering. Som tidligere anført er denne overvejelse baseret på, at der er tale om den samme lovgivningsmæssige og reguleringsmæssige ramme, som efter hensigten skal føre til samme resultat, og som af samme grund fjerner behovet for at kontrollere tidligere vurderinger foretaget af kompetente myndigheder.

107. Af samtlige ovennævnte grunde skal princippet om gensidig tillid i den foreliggende sag fortolkes således, at det er til hinder for, at Kommissionen og EMA pålægges en forpligtelse til at kontrollere MEF’s terapeutiske relevans i Fumaderm, eftersom dette ville indebære en fornyet vurdering af den kvalitative sammensætning af dette lægemiddel, for hvilket BfArM havde udstedt en markedsføringstilladelse.

108. I betragtning af den omstændighed, at der ikke tildeles en udtrykkelig kompetence i henhold til direktiv 2001/83 eller forordning nr. 726/2004, konkluderer jeg, at Retten ikke lovligt kunne fastslå, at Kommissionen og EMA havde kompetence til at foretage en fornyet vurdering af markedsføringstilladelsen for en fast lægemiddelsammensætning, som var meddelt af en kompetent national myndighed efter afgørelsen om, hvorvidt et lægemiddel baseret på et monostofstof, der består af et af stofferne i den pågældende faste sammensætning, hører under den samme samlede markedsføringstilladelse.

109. Domstolen bør derfor tage det tredje appelanbringende i sag C-438/21 P, det fjerde appelanbringende i sag C-439/21 P og det andet appelanbringende i sag C-440/21 P til følge.

C. Afsluttende bemærkninger

110. I punkt 85 og 109 i dette forslag til afgørelse foreslår jeg, at Domstolen tager appellanternes appelanbringender vedrørende for det første overtrædelsen af artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 og fraværet af særlige omstændigheder, der kan begrunde Rettens konklusion i den appellerede dom, og for det andet overtrædelsen af princippet om tillæggelse af beføjelser og princippet om gensidig anerkendelse til følge. Den appellerede dom bør derfor ophæves.

111. I henhold til artikel 61, stk. 1, i Statutten for Den Europæiske Unions Domstol kan Domstolen, hvis Rettens afgørelse ophæves, selv træffe endelig afgørelse, hvis sagen er moden til påkendelse. Det er min holdning i denne sag. Havde de konstaterede overtrædelser ikke foreligget, burde Retten have fastslået, at Kommissionen i afgørelsen af 2014 med rette konkluderede, at Fumaderm og Tecfidera, eftersom de er forskellige lægemidler, ikke hørte under den samme samlede markedsføringstilladelse. Dermed ville Polpharmas ulovlighedsindsigelse i første instans være blevet forkastet, og den anfægtede afgørelse ville ikke være blevet annulleret.

112. Endelig gælder det som fastsat i artikel 184, stk. 2, i Domstolens procesreglement, at Domstolen, når appellen tages til følge, og Domstolen selv endeligt afgør sagen, træffer afgørelse om sagsomkostninger. I henhold til artikel 138, stk. 1, i procesreglementet, der i medfør af reglementets artikel 184, stk. 1, finder tilsvarende anvendelse i appelsager, pålægges det den tabende part at betale sagsomkostningerne, hvis der er nedlagt påstand herom. Eftersom appellanterne i den foreliggende sag har nedlagt påstand om, at Polpharma skal betale sagsomkostningerne ved Retten og ved Domstolen, og eftersom Polpharma efter min opfattelse ikke skal have medhold, bør Polpharma tilpligtes at betale appellanternes omkostninger og sine egne omkostninger i både første instans og i appelsagen.

VI. Forslag til afgørelse

113. På baggrund af det ovenstående foreslår jeg Domstolen at: – ophæve Den Europæiske Unions Rets (Syvende Udvidede Afdeling) dom af 5. maj 2021, Pharmaceutical Works Polpharma mod EMA (T-611/18, EU:T:2021:241) – frifinde Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i det annullationssøgsmål, som Pharmaceutical Works Polpharma S.A. har anlagt i første instans – tilpligte Pharmaceutical Works Polpharma S.A. at betale sagens omkostninger.

( 1 ) – Originalsprog: engelsk.

( 2 ) – Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6.11.2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EUT 2011, L 311, s. 67), med senere ændringer.

( 3 ) – Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31.3.2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (EUT 2004, L 136, s. 1).

( 4 ) – Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22.7.1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering (EFT 1993, L 214, s. 1).

( 5 ) – Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF af 6.11.2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler (EFT 2001, L 311, s. 1).

( 6 ) – Jf. den appellerede doms præmis 293.

( 7 ) – Jf. ligeledes dom af 28.6.2017, Novartis Europharm mod Kommissionen (C-629/15 P og C-630/15 P, EU:C:2017:498, præmis 69 og 72), hvori Domstolen præciserede, at artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 omfatter alle de efterfølgende videreudviklinger af det oprindelige lægemiddel, uanset i henhold til hvilken procedure de er blevet godkendt, dvs. godkendelse ved ændring af en oprindelig markedsføringstilladelse for dette lægemiddel eller godkendelse ved udstedelse af en særskilt markedsføringstilladelse.

( 8 ) – Jf. i denne henseende Generaladvokat Bobeks forslag til afgørelse Novartis Europharm mod Kommissionen (C-629/15 P og C-630/15 P, EU:C:2016:1003, punkt 32 og 33).

( 9 ) – Jf. i denne henseende Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/27/EF af 31.3.2004 om ændring af direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EUT 2004, L 136, s. 34). Jf. ligeledes den appellerede doms præmis 176.

( 10 ) – Jf. i denne henseende dom af 3.12.1998, Generics (UK) m.fl. (C-368/96, EU:C:1998:583, præmis 44, 53 og 56), og af 29.4.2004, Novartis Pharmaceuticals (C-106/01, EU:C:2004:245, præmis 69). Denne retspraksis vedrørte i det væsentlige spørgsmålet om, hvorvidt søgningen efter en enkelt ny indikation eller en anden lægemiddelform for det samme aktivstof ændrede produktet og begrundede en lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode. I sidstnævnte dom konkluderede Domstolen, at sådanne ændringer er varianter af det samme produkt, som ikke udløser en ny lovgivningsmæssig databeskyttelsesperiode.

( 11 ) – Jf. den uanfægtede definition på EMA’s hjemmeside, der findes på https://www.ema.europa.eu/en/glossary/pharmaceutical-form

( 12 ) – Jf. den uanfægtede definition på EMA’s hjemmeside, der findes på https://www.ema.europa.eu/en/glossary/route-administration

( 13 ) – Jf. European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for user of the centralised procedure (udgave af 20.6.2022), afsnit 4.7.2 »Presentations«, s. 122.

( 14 ) – Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24.11.2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, som er omfattet af forordning nr. 2309/93 (EUT 2008, L 334, s. 7), som trådte i stedet for Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003 af 3.6.2003 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, som er omfattet af Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 (EUT 2003, L 159, s. 24). Jf. ligeledes dom af 28.6.2017, Novartis Europharm mod Kommissionen (C-629/15 P og C-630/15 P, EU:C:2017:498, præmis 69).

( 15 ) – Som appellanterne påpeger, foretages sondringen mellem »ændringer« og »udvidelser« under hensyntagen til kompleksiteten af den vurdering, der kræves i hvert enkelt tilfælde, og graden af risiko for menneskers sundhed som følge af den eller de foretagne ændringer af produktet på produktets kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Den mindste kategori udgøres af type I-variationer, mens den største kategori består af udvidelser, for hvilke artikel 19 i forordning nr. 1234/2008 kræver, at den samme vurderingsprocedure følges, som for at opnå den oprindelige markedsføringstilladelse.

( 16 ) – Min fremhævelse.

( 17 ) – For en liste over de ændringer, der siden vedtagelsen af afgørelsen af 2014 har været tilladt for lægemidlet Tecfidera, jf. Tecfidera: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/tecfidera-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf

( 18 ) – B.A. Gerstenblith, »An »active ingredient« of a drug must be present when the drug is administered«, Journal of Intellectual Property Law & Practice, bind. 6(2), februar 2011, s. 69-71.

( 19 ) – Dom af 20.1.2005, SmithKline Beecham (C-74/03, EU:C:2005:39, præmis 43 og 44), hvor en lægemiddelvirksomhed anfægtede udstedelsen af en markedsføringstilladelse med den begrundelse, at det pågældende produkt ikke i det væsentlige svarede til referenceproduktet. I denne sag fastslog Domstolen, at en ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel kan behandles efter den forkortede procedure, når det indeholder den samme terapeutisk virksomme del som referencelægemidlet, men i forbindelse med et andet salt. Jf. »Products may be essentially similar with same active substance in different salts«, EU Focus, 2005, 159, s. 19 og 20.

( 20 ) – Jf. f.eks. Kommissionens forordning (EU) 2018/781 af 29.5.2018 om ændring af forordning (EF) nr. 847/2000 for så vidt angår definitionen af udtrykket »lignende lægemiddel« (EUT 2018, L 132, s. 1).

( 21 ) – Generaladvokat Bobeks forslag til afgørelse Novartis Europharm mod Kommissionen (C-629/15 P og C-630/15 P, EU:C:2016:1003).

( 22 ) – Ibidem, punkt 43, hvor han i denne forbindelse citerer M.I. Manley og M. Vickers, Navigating European Pharmaceutical Law, Oxford University Press, Oxford, 2015, s. 264, punkt 8.33.

( 23 ) – Ibidem, punkt 46.

( 24 ) – Notice to Applicants, Volume 2A: Procedures for marketing authorisation, Chapter 1: Marketing authorisation, juli 2015, punkt 2.3, s. 9. Jf. også den aktuelle udgave af samme dokument fra juli 2019.

( 25 ) – Ibidem, punkt 45.

( 26 ) – Jf. den appellerede doms præmis 292.

( 27 ) – Problemet var dels, at de to lægemidler var blevet godkendt ved udstedelse af en særskilt markedsføringstilladelse, dels, at doserne og de terapeutiske indikationer ikke var de samme.

( 28 ) – I sin dom af 28.6.2017, Novartis Europharm mod Kommissionen (C-629/15 P og C-630/15 P, EU:C:2017:498, præmis 66), fastslog Domstolen, at udtrykket »alle ændringer og forlængelser« i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 henviser til en »ændring af betingelserne i en markedsføringstilladelse« eller en »udvidelse af markedsføringstilladelsen« i den forstand, hvori udtrykket er anvendt i Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003 af 3.6.2003 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, som er omfattet af forordning nr. 2309/93 (EUT 2003, L 159, s. 24). Denne forordning gik forud for forordning nr. 1234/2008, som nævnes i punkt 55 i dette forslag til afgørelse.

( 29 ) – Dom af 16.11.2016, Hemming m.fl. (C-316/15, EU:C:2016:879, præmis 27 og den deri nævnte retspraksis).

( 30 ) – Jf. den appellerede doms præmis 176.

( 31 ) – Jf. i denne henseende generaladvokat Légers forslag til afgørelse Schulte (C-350/03, EU:C:2004:568, punkt 84-88 og den deri nævnte retspraksis) og generaladvokat Bobeks forslag til afgørelse European Federation for Cosmetic Ingredients (C-592/14, EU:C:2016:179, punkt 37 og den deri nævnte retspraksis).

( 32 ) – Jf. i denne henseende dom af 14.12.2011, Nycomed Danmark mod EMA (T-52/09, EU:T:2011:738, præmis 71).

( 33 ) – Jf. punkt 57 i nærværende forslag til afgørelse.

( 34 ) – Rettens begrundelse uddybes nærmere i den appellerede doms præmis 181-218, hvori det bl.a. anføres, at »indholdet af retningslinjerne for lægemiddelsammensætninger og omfanget af de oplysninger, som ansøgerne er blevet anmodet om at give, [har] desuden udviklet sig betydeligt i denne henseende mellem på den ene side datoen for tilladelsen til markedsføring af Fumaderm den 9. august 1994 og på den anden side det tidspunkt, hvor gennemførelsesafgørelsen af 30. januar 2014 blev vedtaget«.

( 35 ) – Jf. EMA’s svarskrift for Retten, punkt 37 og bilag B.2.

( 36 ) – Min fremhævelse.

( 37 ) – Jf. Notice of Applicants i udgaven af november 2005, der var gældende i 2013.

( 38 ) – CHMP/EWP/240/95 Rev. 1 (19.2.2009), der findes på adressen https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-development-fixed-combination-medicinal-products-revision-1_en.pdf

( 39 ) – Jf. den appellerede doms præmis 205 og 207.

( 40 ) – BGBl. 2005 I, nr. 73, s. 3394, med senere ændringer. En engelsk udgave af Arzneimittelgesetz er tilgængelig på webstedet https://www.gesetze-im-internet.de/englisch_amg/

( 41 ) – Kendelse af 31.3.2011, Mauerhofer mod Kommissionen (C-433/10 P, ikke trykt i Sml., EU:C:2011:204, præmis 69 og 71).

( 42 ) – Jf. punkt 42 i dette forslag til afgørelse.

( 43 ) – Min fremhævelse.

( 44 ) – Dom af 20.10.2016, August Wolff og Remedia mod Kommissionen (T-672/14, EU:T:2016:623). Jf. navnlig dommens præmis 59-66.

( 45 ) – Jf. i denne henseende dom af 15.9.2015, Novartis Europharm mod Kommissionen (T-472/12, EU:T:2015:637, præmis 74 og 76).

( 46 ) – Dom af 16.10.2008, Synthon (C-452/06, EU:C:2008:565).

( 47 ) – Dom af 14.3.2018, Astellas Pharma (C-557/16, EU:C:2018:181).

( 48 ) – Dom af 16.10.2008, Synthon (C-452/06, EU:C:2008:565, præmis 31 og 32).