Forslag til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning og administrative bestemmelser om gennemførelse af god klinisk praksis (GCP) ved gennemførelse af kliniske afprøvninger af lægemidler til human brug (97/C 306/10) (EØS-relevant tekst) KOM(97) 369 endelig udg. - 97/0197(COD)

(Forelagt af Kommissionen den 4. september 1997)

EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, særlig artikel 100 A,

under henvisning til forslag fra Kommissionen,

under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale Udvalg,

i henhold til fremgangsmåden i artikel 189 B i traktaten, og

ud fra følgende betragtninger:

Rådets direktiv 65/65/EØF (1) indeholder krav om, at ansøgninger om markedsføringstilladelse for lægemidler skal omfatte oplysninger og dokumentation for resultaterne af forsøg og kliniske afprøvninger, der er gennemført med præparatet; Rådets direktiv 75/318/EØF (2) fastlægger ensartede bestemmelser om indsamling af disse oplysninger samt deres udformning;

Det anerkendte grundlag for gennemførelse af kliniske afprøvninger på mennesker bygger på den nuværende udgave af Helsinki-erklæringen og Europarådets udkast til konvention om beskyttelse af menneskerettighederne og værdighed for mennesker med hensyn til anvendelse af biologi og medicin; beskyttelsen af forsøgspersonerne sikres via risikovurdering, der er baseret på toksikologiske forsøg forud for enhver klinisk afprøvning, screening via etiske komiteer, medlemsstaternes myndigheder og beskyttelse af personlige data;

for at opnå den maksimale sundhedsbeskyttelse bør de ressourcer, der afsættes til lægemiddelforskning, ikke spredes på unyttige eller gentagne forsøg hverken inden for Fællesskabet eller i tredjelande; harmoniseringen af tekniske krav til udvikling af lægemidler bør derfor fortsættes inden for de egnede fora, herunder den internationale harmoniseringskonference;

ved multicenterafprøvninger, der gennemføres i mere end en medlemsstat med mange forskellige undersøgelsessteder, kan der opstå forsinkelser med hensyn til afprøvningens påbegyndelse på grund af de mange forskellige procedurer, der findes, med henblik på at opnå udtalelser fra de etiske komiteer; ved sådanne afprøvninger vil en enkelt udtalelse for hver berørt medlemsstat kunne mindske forsinkelserne, uden at forsøgspersonernes velfærd derved forringes, og der vil være mulighed for at afvise den på specifikke steder, hvis faciliteterne ikke er egnede;

de medlemsstater, på hvis område afprøvningen finder sted, bør underrettes om, hvornår den kliniske afprøvning påbegyndes og afsluttes, og der bør udveksles relevante oplysninger om kliniske afprøvninger mellem medlemsstaterne indbyrdes;

standarderne for god fremstillingspraksis (GMP) bør anvendes i forbindelse med testpræparater; der bør fastsættes særlige bestemmelser for mærkning af testpræparater;

verifikation af at der er overensstemmelse med standarderne for god klinisk praksis (GCP) og behovet for at underkaste alle data, oplysninger og dokumenter inspektion for at bekræfte, at de er blevet rigtigt udarbejdet, registreret og rapporteret, er en væsentlig forudsætning for at gøre det berettiget at lade mennesker deltage i kliniske afprøvninger; de personer, der deltager i en afprøvning, skal orienteres om og give tilladelse til, at deres personlige oplysninger bliver gennemgået ved kompetente myndigheders og behørigt bemyndigede personers inspektion, forudsat at de personlige oplysninger behandles som strengt fortrolige og ikke gøres offentligt tilgængelige;

dette direktiv gælder ikke forud for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger (3);

det er også nødvendigt at fastsætte bestemmelser for kontrol med bivirkninger, der opstår ved kliniske afprøvninger, ved at anvende Fællesskabets lægemiddelovervågningsprocedurer for at sikre, at en klinisk afprøvning straks bringes til ophør, hvis der er et uacceptabelt højt risikoniveau;

gennemførelsen af kliniske afprøvninger skal regelmæssigt tilpasses til de videnskabelige og tekniske fremskridt for at sikre størst mulig beskyttelse af forsøgspersonerne; det er derfor nødvendigt at indføre en hurtig procedure for tilpasning til de tekniske fremskridt af kravene vedrørende gennemførelse af kliniske afprøvninger, samtidig med at der sikres et nært samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne inden for et »udvalg for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske handelshindringer i lægemiddelsektoren« -

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

KAPITEL I

Definition og anvendelsesområde

Artikel 1

1. Dette direktiv vedrører kliniske afprøvninger, herunder multicenterafprøvninger, på mennesker af lægemidler, som defineret i artikel 1 i direktiv 65/65/EØF, men udelukker ikke-interventionsafprøvninger.

2. God klinisk praksis (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for udformning, gennemførelse, registrering og rapportering af afprøvninger, som indebærer deltagelse af forsøgspersoner. Overholdelse af denne standard sikrer offentligheden, at forsøgspersonernes rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes i henhold til de principper, der bygger på Helsinki-erklæringen (1964), og at data fra de kliniske afprøvninger er troværdige.

3. Principperne og retningslinjerne for god klinisk praksis vedtages i form af et direktiv rettet til medlemsstaterne i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er fastlagt i artikel 2c i direktiv 75/318/EØF. Kommissionen vil offentliggøre detaljerede vejledninger på grundlag af disse principper, og de vil i fornødent omfang blive revideret i henhold til den tekniske og videnskabelige udvikling.

4. Alle kliniske afprøvninger, inklusive undersøgelser af biotilgængelighed og bioækvivalens, skal udformes, gennemføres og rapporteres i overensstemmelse med standarden for god klinisk praksis.

Artikel 2

I dette direktiv anvendes følgende definitioner:

Uønsket hændelse: enhver uheldig medicinsk hændelse, der tilstøder en patient eller en forsøgsperson, der tilføres et lægemiddel, og som ikke nødvendigvis har nogen årsagssammenhæng med denne behandling.

Bivirkning: enhver skadelig og utilsigtet reaktion på et testpræparat, uanset den indgivne dosis.

Klinisk afprøvning: enhver afprøvning på mennesker, der har til formål at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske og/eller andre farmako-dynamiske virkninger af et testpræparat, og/eller at identificere bivirkninger ved et testpræparat, og/eller at undersøge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et testpræparat med henblik på at vurdere dets sikkerhed og/eller effekt.

Det omfatter kliniske afprøvninger, der foretages på ét eller flere steder, hvad enten der er tale om én eller flere medlemsstater; ikke-interventionsafprøvninger er ikke omfattet.

Etisk komité: et uafhængigt organ, der består af personer fra sundhedsprofessionerne og lægfolk, der har til opgave at sikre, at personer, der deltager i en afprøvning, beskyttes med hensyn til rettigheder, sikkerhed og velfærd, samt at fremtræde som garant over for offentligheden for denne beskyttelse, bl.a. ved at fremsætte udtalelser om forsøgsprotokollen, investigators egnethed, faciliteter, og de metoder og det materiale, der skal anvendes med henblik på at opnå og dokumentere forsøgspersonernes informerede samtykke.

Inspektion: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre hjælpemidler, som den kompetente myndighed anser for at have relation til den kliniske afprøvning, og som kan være lokaliseret på afprøvningsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen, eller på andre faciliteter, som den kompetente myndighed finder relevante.

Testpræparat: en lægemiddelform af et aktivt stof eller placebo, der afprøves eller anvendes som referencepræparat i en klinisk afprøvning, herunder et præparat med en markedsføringstilladelse, når det anvendes eller samles (formuleret eller pakket) på en anden måde end den godkendte form, eller når det anvendes til en ikke-godkendt indikation, eller når det anvendes for at opnå yderligere oplysninger om en godkendt anvendelse.

Investigator: en person, der er ansvarlig for den praktiske gennemførelse af en klinisk afprøvning på et afprøvningssted. Hvis en afprøvning gennemføres af et hold af enkeltpersoner på et afprøvningssted, er investigator den ansvarlige leder af holdet, og han kan benævnes hovedinvestigator.

Investigators brochure: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om testpræparatet, som er relevante for undersøgelsen af testpræparatets virkning på mennesker.

Multicenterafprøvning: en klinisk afprøvning, der gennemføres efter en og samme forsøgsprotokol, men på mere end et sted, og som derfor gennemføres af mere end en investigator.

Afprøvningsstederne kan være beliggende i en enkelt medlemsstat, i en række medlemsstater og/eller i medlemsstater og tredjelande.

Ikke-interventionsafprøvning: en klinisk afprøvning, hvor udvælgelse af forsøgspersoner eller tildeling af lægemidler eller de undersøgelser, der gennemføres, eller den medicinske eller biologiske opfølgning af forsøgspersoner falder inden for normal medicinsk praksis.

Forsøgsprotokol: et dokument, som beskriver målsætningerne, udformning, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse af en afprøvning. Udtrykket forsøgsprotokol henviser til forsøgsprotokollen, efterfølgende versioner af protokollen og protokolændringer.

Alvorlig, uønsket hændelse eller alvorlig bivirkning: enhver uheldig medicinsk hændelse, som uanset dosis resulterer i dødsfald, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlænget hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller væsentlig handicap/invaliditet, eller er en medfødt misdannelse eller fødselsdefekt.

Sponsor: en person, et firma, en institution eller en organisation, der tager ansvaret for igangsætning, ledelse af og/eller finansiering af en klinisk afprøvning.

Forsøgsperson: en person, der deltager i en klinisk afprøvning, enten som modtager af testpræparatet eller som kontrol.

Uventet bivirkning: en bivirkning, som ikke er nævnt i investigators brochure eller i resumeet af produktegenskaberne, hvis et sådant foreligger.

KAPITEL II

Beskyttelse af forsøgspersoner

Artikel 3

1. Dette direktiv går ikke forud for de foranstaltninger, som medlemsstaterne har fastsat med henblik på beskyttelse af forsøgspersoner.

2. En klinisk afprøvning må først påbegyndes, når risikoen for forsøgspersonerne ikke står i et urimeligt forhold til de potentielle fordele ved den medicinske forskning. Forsøgspersonens ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred skal respekteres.

3. Den ansvarlige for den behandling, der gives til, og de behandlingsmæssige beslutninger, der træffes vedrørende forsøgspersoner, skal være en tilstrækkelig kvalificeret sundhedsperson eller eventuelt en kvalificeret tandlæge.

4. Forsøgspersonen skal have adgang til et kontaktpunkt, som er uafhængigt af investigatorholdet, og hvorfra der kan fås yderligere oplysninger.

Udtalelse fra en etisk komité

Artikel 4

1. Det er en etisk komités opgave og ansvar at sikre alle forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velfærd.

Ved udarbejdelsen af udtalelser skal den etiske komité i det mindste vurdere afprøvningens relevans og afprøvningens udformning, forsøgsprotokollen, investigators egnethed, støttepersonale og disponible faciliteter; desuden skal den vurdere, i hvor høj grad de skriftlige oplysninger, som gives til forsøgspersoner, deres pårørende, værger og eventuelt lovlige repræsentanter, og som udgør grundlaget for samtykket, er velegnede og fuldstændige; bestemmelser om erstatning/behandling i tilfælde af en forsøgspersons tilskadekomst eller dødsfald, som skyldes en klinisk afprøvning, og forsikring eller godtgørelse til dækning af investigators og sponsors ansvar; i hvor høj grad investigatorer og forsøgspersoner kan belønnes eller kompenseres for deltagelse i afprøvningen.

2. Den kliniske afprøvning må først påbegyndes, når der foreligger udtalelse fra en etisk komité.

3. For at kunne ansøge om en udtalelse fra en etisk komité, skal der forelægges en ansøgning med dokumentation. Udtalelsen fra den etiske komité skal afgives skriftligt til ansøgeren inden 30 dage efter modtagelse af en gyldig ansøgning.

4. Inden for denne periode kan den etiske komité fremsende én enkelt anmodning om oplysninger, udover hvad der allerede er forelagt. I så fald forlænges perioden med yderligere 30 dage.

Artikel 5

1. Medlemsstaterne indfører en procedure, hvorved der kan fremsættes en enkelt udtalelse fra en etisk komité for den pågældende medlemsstat. For kliniske multicenterafprøvninger, som gennemføres i mere end en medlemsstat, skal denne procedure sikre, at der er én enkelt udtalelse, der gælder for den pågældende medlemsstat.

2. Medlemsstaterne kan desuden sørge for, at der fremsættes en udtalelse fra den etiske komité for hvert afprøvningssted om dette steds faciliteter og muligheder i forbindelse med den foreslåede kliniske afprøvning. Inden 15 dage efter modtagelse af den i stk. 1 omtalte udtalelse, skal den etiske komité for afprøvningsstedet ved at fremsætte en udtalelse enten godkende eller afvise gennemførelse af afprøvningen på det pågældende sted.

Artikel 6

Kommissionen skal efter høring af medlemsstaterne og de berørte parter udarbejde detaljerede retningslinjer for, hvordan en ansøgning skal udformes, og hvilken dokumentation der skal forelægges i forbindelse med en ansøgning om udtalelse fra en etisk komité, og hvilke sikkerhedsforanstaltninger der skal træffes til beskyttelse af personlige data, især vedrørende de oplysninger, som forsøgspersonerne modtager.

KAPITEL III

Påbegyndelse af en klinisk afprøvning

Artikel 7

1. Inden en klinisk afprøvning påbegyndes, skal sponsor forelægge de medlemsstater, hvor afprøvningen skal finde sted, en ansøgning.

2. Når den etiske komité har fremsat en positiv udtalelse, skal medlemsstaterne give sponsorerne tilladelse til at påbegynde de kliniske afprøvninger. Medlemsstaterne kan imidlertid beslutte, at visse kliniske afprøvninger skal være omfattet af bestemmelserne i stk. 3.

3. I forbindelse med kliniske afprøvninger, der ikke er omfattet af bestemmelserne i stk. 2, skal medlemsstaterne give en sponsor tilladelse til at påbegynde kliniske afprøvninger efter udløbet af en periode på 30 dage efter modtagelse af en gyldig ansøgning, medmindre der inden for denne periode er blevet givet en begrundelse for ikke at godkende afprøvningen.

Inden 30 dage efter modtagelse af ovennævnte begrundelse for at afprøvningen ikke godkendes, kan sponsor én enkelt gang ændre ansøgningen, så der tages hensyn til de grunde, der er fastsat i meddelelsen. Hvis sponsor ikke ændrer ansøgningen som ønsket, skal ansøgningen betragtes som værende afvist.

4. Medlemsstaterne skal underrettes om ændringer af protokollen. Disse ændringer anses for at være godkendt, medmindre den kompetente myndighed inden 30 dage giver en begrundelse for afvisningen.

I de tilfælde, hvor der anføres grunde til afvisning, følges proceduren i stk. 3.

5. Uanset stk. 4 kan sponsor træffe foreløbige nødsikkerhedsforanstaltninger for at fjerne en umiddelbar fare for forsøgspersoner.

6. Inden 90 dage efter afslutningen af en klinisk afprøvning skal sponsor underrette medlemsstaterne om, at den kliniske afprøvning er afsluttet. Denne periode nedsættes til 15 dage, såfremt afprøvningen afsluttes før tiden.

7. Kommissionen skal i samarbejde med medlemsstaterne udarbejde detaljerede retningslinjer om form og indhold af ansøgninger samt den dokumentation, der skal forelægges med hensyn til testpræparatets kvalitet og fremstilling, ethvert toksikologisk og farmakologisk forsøg, protokol og kliniske oplysninger om testpræparatet, herunder investigators brochure samt indholdet af meddelelsen om afslutningen af den kliniske afprøvning.

Udveksling af oplysninger

Artikel 8

1. Uddrag fra den oprindelige ansøgning, eventuelle ændringer hertil og meddelelsen om afslutning af den kliniske afprøvning skal af den medlemsstat, på hvis område afprøvningen finder sted, indføres i en database, hvortil kun medlemsstaterne, Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering og Kommissionen har adgang.

2. Efter anmodning fra en medlemsstat eller Kommissionen skal den kompetente myndighed, som blev underrettet om afprøvningen, fremlægge alle yderligere oplysninger vedrørende den pågældende kliniske afprøvning.

3. For kliniske multicenterafprøvninger, som gennemføres i mere end én medlemsstat kan Kommissionen, såfremt der er uoverensstemmelser mellem medlemsstaterne, anmode de berørte medlemsstater om at opstille årsagerne til uenigheden, som derefter behandles af alle medlemsstater.

4. Kommissionen udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne detaljerede vejledninger om de relevante data, der skal medtages i denne database, samt om metoder til elektronisk fremsendelse af data.

Artikel 9

1. Såfremt betingelserne i ansøgningen ikke længere bliver overholdt, eller såfremt der fremkommer nye oplysninger, som giver anledning til tvivl vedrørende de sikkerhedsmæssige eller videnskabelige aspekter, kan medlemsstaten stille afprøvningen i bero eller forbyde den. Den skal straks underrette de øvrige medlemsstater og Kommissionen herom.

Medlemsstaten skal underrette de andre medlemsstater og Kommissionen om de beslutninger, der træffes, og om baggrunden for dem.

2. Såfremt en medlemsstat finder, at sponsor eller investigator ikke længere opfylder de fastsatte forpligtelser, skal den straks underrette de andre medlemsstater og Kommissionen herom og angive baggrunden herfor i detaljer samt handlingsforløbet.

Medlemsstaten skal straks underrette Kommissionen om, at der er blevet indledt en overtrædelsesprocedure.

KAPITEL IV

Fremstilling, import og mærkning af testpræparater

Artikel 10

1. Medlemsstaterne træffer egnede foranstaltninger til at sikre, at fremstilling og import af testpræparater er betinget af den i artikel 16 i Rådets direktiv 75/319/EØF (4) nævnte tilladelse.

2. Kapitel IV og V i direktiv 75/319/EØF gælder for testpræparater.

3. En person, der er beskæftiget med de aktiviteter, der udføres af den i artikel 21 i direktiv 75/319/EØF nævnte person i en medlemsstat med hensyn til testpræparater på det tidspunkt, hvor dette direktiv træder i kraft i den pågældende stat, men som ikke opfylder bestemmelserne i artikel 23 og 24 i direktiv 75/319/EØF, er berettiget til fortsat at være beskæftiget med sådanne aktiviteter med henblik på fremstilling af testpræparater i den pågældende medlemsstat.

Artikel 11

For testpræparater skal Kommissionen i vejledning om god fremstillingspraksis for testpræparater, som skal vedtages i henhold til artikel 19a i direktiv 75/319/EØF, offentliggøre de oplysninger, som mindst skal være anført på det pågældende lands sprog på den ydre emballage for testpræparater, eller, når der ikke er nogen ydre emballage, på den indre emballage.

KAPITEL V

Overensstemmelse

Artikel 12

1. Overensstemmelse med bestemmelserne om god klinisk praksis skal verificeres på Fællesskabets vegne ved inspektion på relevante steder, herunder afprøvningsstedet og fremstillingsstedet, ethvert laboratorium, der anvendes i afprøvningen og/eller sponsors lokaler, foretaget af inspektører, som medlemsstaterne har udpeget.

2. Efter inspektion udarbejdes der en inspektionsrapport, som efter anmodning skal stilles til rådighed for sponsor i enhver anden medlemsstat eller Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering.

3. Såfremt der er meningsforskelle mellem medlemsstaterne om, hvorvidt bestemmelserne i dette direktiv er blevet opfyldt, kan Kommissionen kræve en ny inspektion. Koordineringen af sådanne inspektioner foretages af Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering.

4. I henhold til eventuelle aftaler, som måtte være indgået mellem Fællesskabet og tredjelande, kan Kommissionen efter at have modtaget begrundet anmodning herom fra en medlemsstat eller på eget initiativ kræve, at afprøvningsstedet og/eller sponsors lokaler og/eller en fremstiller, der er etableret i et tredjeland, underkastes inspektion. Inspektion skal foretages af behørigt kvalificerede inspektører fra Fællesskabet.

5. Kommissionen skal i samråd med medlemsstaterne, Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering og de berørte parter udarbejde detaljerede retningslinjer om dokumentation, arkivering, tilstrækkelige kvalifikationer hos inspektører samt inspektionsprocedurer til påvisning af, at dette direktiv overholdes.

KAPITEL VI

Rapportering om klinisk sikkerhed

Artikel 13

1. Investigator skal straks rapportere alle alvorlige, uønskede hændelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige, uønskede hændelser, som i protokollen eller investigators brochure er betegnet som hændelser, der ikke kræver øjeblikkelig rapportering. Den øjeblikkelige rapport skal opfølges af detaljerede, skriftlige rapporter. Den øjeblikkelige rapport og senere rapporter skal identificere forsøgspersonerne ved personlige kodenumre for forsøgspersonerne.

2. Uønskede hændelser og/eller laboratorieunormaliteter, som i protokollen er identificeret som værende kritiske for sikkerhedsevalueringerne, skal rapporteres til de etiske komitéer og sponsor i henhold til rapporteringskravene, og inden for de tidsfrister, der er anført i protokollen.

3. For rapporterede dødsfald skal investigator fremsende enhver form for yderligere oplysninger, som sponsor og den etiske komité måtte anmode om.

4. Sponsor skal sikre, at alle relevante oplysninger om dødelige eller livstruende, uventede bivirkninger registreres og rapporteres hurtigst muligt til den medlemsstat, på hvis område bivirkningen indtraf, men under ingen omstændigheder senere end syv dage efter, at sponsor for første gang erfarer, at en sag skal rapporteres. Alle andre alvorlige bivirkninger, som ikke er dødelige eller livstruende, skal rapporteres hurtigst muligt, men ikke senere end inden for 15 dage. Sponsor skal også underrette alle investigatorer.

5. Desuden skal sponsor opbevare detaljerede optegnelser over alle formodede uønskede hændelser, som investigator(er) har rapporteret til ham. Disse optegnelser skal forelægges de medlemsstater, på hvis område den kliniske afprøvning gennemføres.

6. Mindst hver tolvte måned skal sponsor under den kliniske afprøvning forsyne de medlemsstater, på hvis område den kliniske afprøvning gennemføres, med en liste over alle formodede, alvorlige bivirkninger, som er indtruffet under hele undersøgelsen, og en kort oversigt over forsøgspersonernes sikkerhed ved afprøvningen.

7. Hver medlemsstat skal sikre, at alle formodede, alvorlige, uventede bivirkninger, der indtræder på dens område med et testpræparat, som den bliver gjort opmærksom på, registreres og rapporteres øjeblikkeligt til Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering, og under ingen omstændigheder senere end 15 dage efter modtagelse af oplysningerne.

Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering skal underrette de kompetente myndigheder i de andre medlemsstater.

8. Kommissionen skal i samarbejde med Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering, medlemsstaterne og berørte parter udarbejde vejledning om indsamling, verifikation og fremlæggelse af rapporter om uønskede hændelser og bivirkninger.

KAPITEL VII

Generelle bestemmelser

Artikel 14

Dette direktiv går ikke forud for sponsors eller investigators generelle, civile og strafferetlige ansvar.

Medmindre medlemsstaterne har fastsat præcise betingelser for særtilfælde, kan de lægemidler, der anvendes ved kliniske afprøvninger, ikke omsættes. Medlemsstaterne skal underrette Kommissionen om disse betingelser.

Artikel 15

Enhver ændring, som måtte være nødvendig for at ajourføre bestemmelserne i dette direktiv, så der tages hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, vedtages i overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 2c i direktiv 75/318/EØF.

Artikel 16

Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden den 1. januar 1999. De underretter straks Kommissionen herom.

Når medlemsstaterne træffer disse foranstaltninger, skal de indeholde en henvisning til dette direktiv, eller de skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. Nærmere regler for denne henvisning vedtages af medlemsstaterne.

Medlemsstaterne skal fremsende ordlyden af de bestemmelser i national lovgivning, som de vedtager på det område, som dette direktiv omfatter.

Artikel 17

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

(1) EFT 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.

(2) EFT L 147 af 9. 6. 1975, s. 1.

(3) EFT L 281 af 23. 11. 1995, s. 31.

(4) EFT L 147 af 9. 6. 1975, s. 13.