22. 5. 86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/7 
Ændring til forslag til Rådets direktiv om ændring af direktiv 81/852/EØF om indbyrdes til­
nærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske 
normer og forskrifter for afprøvning af veterinærmedicinske præparater (') 
KOM(86) 117 endelig udg. 
(Forelagt Rådet af Kommissionen i henhold til EØF-traktatens artikel 149, stk. 2, den 14. marts 
1986) 
(86/C 122/10) 
Kommissionen forelagde Rådet ovennævnte forslag den 
25. september 1984. Af de i begrundelsen fremsatte årsa­
ger ændres det oprindelige forslag herved således: 
1. I artikel 1 indsættes som punkt 2 : 
»2. 1. del af bilaget »Analytiske (fysisk-kemiske, bi­
ologiske eller mikrobiologiske) forsøg med medi­
cinske specialiteter«, ændres således: 
a) i første del, afsnit A, indsættes som punkt 4: 
»4. Der skal med baggrund i resultater af det 
udførte farmaceutiske udviklingsarbejde 
gøres rede for valget af den medicinske 
specialitets sammensætning, bestanddele 
og emballage. Overdosering i forhold til 
deklarationen skal angives og begrundes.« 
b) i første del, afsnit B, indsættes som femte led: 
»— angivelse af de undersøgelser, der ligger 
til grund for validering af fremstillingsme­toden i de tilfælde, hvor der ikke anven­
des en anerkendt fremstillingsmetode, el­
ler hvor denne er kritisk for produktet.« 
c) første del, afsnit C, punkt 2, litra b), affattes 
således: 
»b) beskrivelsen af stoffet i en udformning 
svarende til den, der anvendes i den euro­
pæiske farmakopes beskrivende afsnit, skal 
være ledsaget af al nødvendig dokumenta­
tion, navnlig hvad angår molekylestruktu­
ren, hvor dette er påkrævet, og af en pas­
sende beskrivelse af syntesemetoden; med 
hensyn til de produkter, der kun kan defi­
neres ved deres fremstillingsmade, må 
denne være tilstrækkelig udførligt beskre­
vet til at kendetegne et produkt med kon­
stant sammensætning og virkning;« 
(') EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 6. 2. I artikel 1 bliver det nuværende punkt 2 punkt 3. 
Ændring til forslag til Rådets henstilling om undersøgelser med henblik på markedsføring af 
medicinske specialiteter (') 
KOM(86) 117 endelig udg. 
(Forelagt Rådet af Kommissionen i henhold til EØF-traktatens artikel 149, stk 2, den 14. marts 
1986) 
(86/C 122/11) 
Kommissionen forelagde Rådet ovennævnte forslag den 25. september 1984. Af de i begrun­
delsen fremsatte årsager ændres det oprindelige forslag herved således: 
Følgende bilag XIII »Lægemidler mod angina« og bilag XIV »Kortikosteroider til anvendelse 
på huden« tilføjes: 
O EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 8. 
Nr. C 122/8 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
BILAG XIII 
LÆGEMIDLER IMOD ANGINA 
1. GENERELT 
Disse retningslinjer er udformet til at give vejledning vedrørende kliniske undersøgelser til bestem­
melse af lægemidlers værdi med hensyn til at forebygge anfald af angina pectoris, uanset disse 
lægemidlers art, virkningsmekanisme eller applikationsmåde. 
Denne vejledning bør læses i lyset af »Normer og Forskrifter« (direktiv 75/318/EØF) og er udeluk­
kende tænkt som støtte for ansøgere ved fortolkningen af disse i henseende til de særlige problemer, 
som lægemidler til anvendelse mod angina frembyder. 
Den kliniske profil af et sådant lægemiddel bør undersøges i både den akutte (eksperimentelle) 
situation, dvs. med fremkaldelse af anginaanfald eller iskæmiske episoder samt under betingelserne 
for normal praksis. I begge situationer er der kun sandsynlighed for at opnå gyldige resultater, hvis 
der tages tilstrækkeligt hensyn til sådanne faktorer som den udtalte placeboeffekt ved angina pecto­
ris, den væsentlige variation i symptomernes art og styrke samt den subjektive karakter af »bryst­
smerter«. I alle faser af undersøgelsen skal muligheden af, at et pludseligt ophør med anvendelsen af 
et effektivt lægemiddel vil kunne bevirke en forværring af symptomerne, tages i betragtning. I de 
tilfælde, hvor virkningsmekanismen synes at være ny, bør man bestræbe sig særligt på at undersøge 
denne. Fuldstændige undersøgelser af kinetikken er i høj grad ønskelige. 
Der må skelnes mellem angina ved anstrengelser og spontan angina (angina i hvile). Mekanismen i 
disse to tilfælde kan være forskellig, hvorfor separate undersøgelser er påkrævet. 
2. ANGINA VED ANSTRENGELSE 
Angina ved anstrengelse karakteriseres ved forbigående perioder med brystsmerter, fremkaldt ved 
anstrengelse eller ved andre situationer, der medfører øget iltbehov i myokardiet. 
2.1. Definition og udvælgelse af patienter 
Patienter, der anses for egnede til alle faser af disse undersøgelser, bør have koronar-insufficiens 
med eller uden anginasmerter samt reproducerbare iskæmiske forandringer ved anstrengelse (provo-
kationsprøve). 
a) Til alle faser i de kliniske undersøgelser (se 5: studier i marken) bør patienterne lide af stabil 
anstrengelsesangina: deres tilstand bør være tilnærmelsesvis stabil, f.eks. over en periode på 
mindst en måned ('), hvor der ikke bør have været nogen tydelig forværring eller bedring. Svær­
hedsgraden af deres lidelse bør kendes nøjagtigt. Eftersom anstrengelsesangina er forbundet med 
fikseret koronararterieokklusion, er selektiv koronararteriografi, som ofte udføres på denne type 
patienter, af stor værdi i denne henseende. 
Patienter med abnormt hvile-EKG, som, hvilken årsag dette end har, vanskeliggør fortolkningen 
af ST-T forandringer, bør udelukkes fra undersøgelserne. Risikofaktorer såsom tobaksrygning, 
hypertension eller hypercholesterolæmia såvel som brugen af antianginøse midler og andre læge­
midler, bør omhyggeligt registreres. Andre relevante aspekter vedr. livsførelsen, f.eks. motions­
vaner, bør noteres, og forandringer registreres. 
Følgende kategorier af patienter bør udelukkes fra undersøgelsen: a) myokardieinfarkt indenfor 
de foregående måneder (mindst tre måneder); b) klinisk billede af en truende infarkt; c) hvilean­
gina i hviletilstand; d) angina, der helt eller delvis skyldes andet end koronararterie-lidelse; e) 
enhver tilstand, der vil kunne gøre undersøgelsens resultater uholdbare. 
(') Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Circulation (1979), 59, 607-609 (Nomenklatur og 
kriterier for diagnose af iskæmisk hjertelidelse. 1979, vol. 59 p.p. 607-609). 
22.5.86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/9 
En enkelt-blind placeboindkøringsperiode er nødvendig for at: 
i) fastslå eller verificere stabiliteten af patientens tilstand, 
ii) vurdere sværhedsgraden af patientens lidelse, dvs. hvilken grad af fysisk anstrengelse eller 
intensiteten af provokationsprøve, der er påkrævet for at fremkalde en positiv reaktion, og/ 
eller antallet af anginaanfald pr. uge: et vist minimum er nødvendigt for at lade patienterne 
indgå i undersøgelsen, 
iii) få oplysninger om patienternes evne til at føre dagbog over anginaanfald og brugen af nitrit­
præparater, 
iv) vænne patienterne til forsøgsrutinen og mindske efterfølgende placeboreaktion i løbet af un­
dersøgelsen, 
v) eliminere virkninger af tidligere behandling (»carry-over« virkning). 
Indkøringsperioden bør være flere uger (f.eks. to til seks uger), idet den nøjagtige varighed af­
hænger af styrken og hyppigheden af anginaanfald samt arten af tidligere behandling; perioden 
skal være klart lang nok til at opfylde formålene i) til v). 
b) Til den akutte forsøgsfase (se 4), f.eks. kvantificerede anstrengelsesprøver, kan en indkøringspe­
riode på nogle få dage være tilstrækkelig til at gøre patienterne fortrolige med prøver til vurde­
ring af deres fysiske præstation, men det skal påvises, at denne periode er lang nok til at sikre en 
tilstrækkelig udskillelse af tidligere indgivne midler mod angina. 
2.2. Brug af placebo 
På grund af den betydelige placebo-effekt i behandlingen af angina pectoris, må nogle undersøgel­
ser af et nyt lægemiddel på dette område gennemføres i sammenligning med placebo, hvilket vil 
blive omtalt nedenfor. Alle forsøgspersoner, der indgår i undersøgelser af lægemidler mod angina, 
bør have kortvirkende nitritpræparater til rådighed i tilfælde af et anginaanfald, og et sådant brug 
må registreres. 
2.3. Sammenlignende undersøgelser 
Med henblik på at skelne placebo-reaktioner fra lægemiddeleffekter bør de indledende undersøgel­
ser planlægges som sammenlignende dobbelte blindforsøg, f.eks. som overkrydsningsforsøg. I disse 
undersøgelser er det nyttigt at sammenligne det aktive stof, som undersøges, med placebo. Hver 
enkelt af de indledende kliniske undersøgelser bør omfatte sammenligning med enten placebo og/el­
ler et lægemiddel med anerkendt virkning. I undersøgelsen som helhed bør der forekomme et antal 
sammenligninger med lægemidler mod angina, hvis værdi er erkendt, idet sådanne sammenligninger 
er nyttige for den fremtidige kliniske anvendelse af præparatet. 
2.4. Den akutte (eksperimentelle) fase 
Anginasmerter eller tegn på en akut iskæmisk tilstand bør fremkaldes under kontrollerede betingel­
ser, f.eks. er reproducerbare kvantificerede motionsundersøgelser påkrævet, udført under omhygge­
ligt tilsyn og overvågning. Prøverne bør udføres under veldefinerede betingelser, f.eks. med hensyn 
til tidspunkt på dagen, den tid, der er forløbet efter indgivelse af lægemiddel eller placebo samt 
tidsfastsættelse med hensyn til måltider. Indgiftsmåden skal være hensigtsmæssig for den forelåede 
lægemiddelanvendelse. 
De vigtigste variable i målsætningen er den maksimale arbejdsbelastning og/eller den samlede ar­
bejdsbelastning, som er opnået på tidspunktet for: 
a) smerter karakteristiske for angina, 
b) ST-T forandringer, 
c) dyspnøe, 
d) maksimal hjertefrekvens, 
e) rytme- og ledningsforstyrrelser, 
f) betydende blodtryksændringer, 
g) ekstraordinær træthed. 
Nr. C 122/10 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
Observationerne vedrørende a) og b) vedrører direkte den iskæmiske myokardietilstand og skal 
betragtes separat fra observationerne vedrørende c) til g), der, uanset de er vigtige, ikke i sig selv 
kan anses som specifikke kriterier for anti-angina virkning. 
Hjertefrekvens og systolisk blodtryk bør registreres. Man er nu ved at have teknikker til rådighed, 
hvormed man kan opdage iskaemi og undersøge myokardieiltforbruget; disse kan vise sig at være af 
værdi (f.eks. thalliumscanning, isotopangiografi). 
Udformningen af forsøgene bør omfatte undersøgelse af dosis/effekt-sammenhænge, varighed og 
virkningerne af enkelt dosis, samt, om muligt, sammenhængen mellem blodniveauer og virkninger. 
Påvisningen af en hæmodynamisk effekt indebærer ikke automatisk, at lægemidlet vil være effektivt 
med hensyn til behandling af anginasmerter. Hvis en sådan parallel postuleres, bør den påvises 
adækvat under langtids-anvendelse af lægemidlet. 
2.5. Kliniske undersøgelser 
a) Kortvarige undersøgelser (f.eks. af nogle ugers varighed) bør være omhyggeligt udformede og 
kontrollerede for at tilvejebringe data vedrørende effektiviteten af det undersøgte lægemiddel i 
forhold til et andet aktivt stof. I det mindste en del af disse undersøgelser bør udføres som 
dobbelte blindforsøg over for placebo. Disse indledende undersøgelser skal tilvejebringe tilstræk­
kelige data vedrørende dosering, varighed af virkningen samt mulige uønskede reaktioner således 
at strukturen af yderligere undersøgelser kan tilrettelægges. 
b) Længerevarige undersøgelser (f.eks. af en varighed på indtil seks måneder) bør være udformede 
til undersøgelse af lægemidlets effektivitet og sikkerhed under forhold så nær som muligt op ad 
dem, under hvilke det skal bruges, såvel som til at opdage forøgelse eller aftagen i præparatets 
virkning ved fortsat brug. Nogle af disse undersøgelser bør være sammenlignende. Effektivitets-
kriterier kan være antallet af anginaanfald, forbrug af nitritpræparater og/eller tolerance med 
hensyn til anstrengelser. Data vedrørende forbrug af nitritpræparater bør betragtes med et vist 
forbehold, medmindre det tidligere har været konstant over en lang periode, hvilket sjældent er 
tilfældet. I nogle undersøgelser bør anstrengelsestolerancen udforskes systematisk. Frafaldsraten 
samt grundene til frafald, dvs. bivirkninger, hjerteinfarkt, død med diagnose når muligt, skal 
registreres. Den mulighed, at pludselig seponering af præparatet vil kunne bevirke forværring af 
symptomerne, bør tages i betragtning. 
Der bør også foreligge data til vurdering af resultater, som er opnået tidligere i undersøgelses-
rækken (f.eks. med hensyn til uønskede reaktioner), særlige påstande som fabrikanten ønsker at 
anføre (f.eks. med hensyn til virkningsmekanismen) og eventuelle interaktioner med andre læge­
midler, der almindeligvis indtages af patienter i denne kategori. 
c) Langvarige undersøgelser (se også retningslinjer for »Lægemidler til langvarig brug«). 
Der bør være foretaget nogle kliniske observationer (f.eks. på 100 personer) over en periode på 
mindst et år for at afsløre alle ændringer i den kliniske effekt i løbet af denne periode og for at 
definere uønskede virkninger. Langtidsundersøgelser behøver ikke at være sammenlignende. År­
sager til frafald skal beskrives. 
Det er indlysende, at der i planlægningen af enhver undersøgelse, hvori der fremprovokeres 
angina eller EKG-forandringer, skal tages hensyn til nødvendigheden af at undgå unødvendige 
risici for patienter; se f.eks. »American Heart Journal« (1978), 95, nr. 1, 102-114. 
3. SPONTAN ANGINA (ANGINA I HVILE) 
Spontan angina (angina i hvile) er karakteriseret ved ubehag og/eller iskæmiske episoder, der fore­
kommer i hvile og ofte noget atypisk og uden en tilsyneladende fremkaldende faktor. Det skyldes 
sædvanligvis koronararteriel »krampe« (vasospastisk angina). Mange patienter har en blandet form 
for angina, hvor »krampe« er forbundet med fikseret koronar-arterie stenose; sådanne patienter bør 
undersøges separat. »Krampen« kan provokeres af stoffer, der øger koronar-arterietonus såsom er-
gonovinmaleat og i mindre omfang alfaadrenerge receptoragonister eller kulde; sådanne provokatio­
ner er imidlertid farlige og vil normalt ikke blive forlangt. Ikke desto mindre kan dokumentation 
vedrørende sådanne fremgangsmåder, hvis undersøgeren selv anser dem nødvendige for diagnosen 
og/eller behandlingen, være acceptabel, forudsat at prøverne gennemføres på en afdeling for hjerte­
sygdomme, og at der anvendes de sædvanlige metoder til begrænsning af risici. Nogle af de diagno­
semetoder, der anvendes til angina ved • anstrengelse, kan være af værdi på dette område, såsom 
thalliumscanning eller isotopangiografi. 
22.5.86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/11 
Følgende specifikke punkter skal tages i betragtning: 
a) circadiske variationer, 
b) ekstrem spontan variation i sygdomsforløbet, 
c) hyppig tilbagevenden af forbigående EKG-forandringer, der er typiske for myokardie-iskæmi, 
uden tilstedeværelse af brystsmerter, 
d) vanskelighed med at stille en diagnose samt hyppighed af alvorlige komplikationer, der kræver, 
at patienten indlægges på en afdeling for hjertesygdomme, 
e) etiske betragtninger, begrundet i lidelsens alvorlige karakter. 
Selv om der i fremtiden sandsynligvis vil være nye vurderingsmetoder til rådighed, giver følgende 
generelle principper for undersøgelse en vejledning, der er forenelig med praksis for øjeblikket. 
3.1. Udvælgelse af patienter 
Patienterne skal lide af episoder af ukompliceret angina i hvile med samtidige iskæmiske forandrin­
ger i EKG og angiografisk påvist sandsynlighed for fasospatisk angina. 
Mest egnet til undersøgelse med de for øjeblikket til rådighed stående teknikker er patienter med 
tilbagevendende smertefulde og/eller smertefri iskæmiske episoder mindst tre gange daglig. 
3.2. Kliniske undersøgelser 
Alle forsøgspersoner skal have kortvirkende nitritpræparater til rådighed, dersom der skulle optræde 
anginaanfald, og et sådant brug registreres. 
a) Korttidsundersøgelser (nogle dage) skal udføres på specialafdelinger under nøje tilsyn. Effektivi­
teten vurderes efter et eller flere af følgende kriterier: 
— forekomst af spontane eller fremkaldte ST-T forandringer, påvist ved kontinuerlig EKG-regi-
strering, 
— hyppigheden af spontane eller fremkaldte anginaanfald, 
— forbrug af kortvirkende nitritpræparater. 
Dobbelt-blinde overkrydsningsundersøgelser over for placebo er yderst ønskelige og gennemfør­
lige. Der er udtrykt betydelig bekymring over anvendelsen af dobbelt-blinde randomiserede kon­
trollerede undersøgelser, hovedsagelig over for placebo, på patienter med vasospastisk angina. 
Akut hjerteinfarkt og pludselig død er rapporteret hos sådanne patienter. Hvis der imidlertid 
forekommer intraktabel angina med EKG-bevis for iskæmi under disse forsøg, skal patienten 
tages ud af forsøget og gives den rette behandling. 
b) Længerevarende undersøgelser (flere uger til flere måneder): 
Nye midler bør almindeligvis afprøves over for lægemidler af fastslået værdi. De vigtigste objek­
tive vurderingskriterier er følgende: 
— hyppigheden af brystsmerter, 
— forbruget af kortvirkende nitritpræparater, 
— antal episoder af forbigående ST segmentændring, påvist ved ambulant EKG-undersøgelse 
(f.eks. månedlig), 
— behandlingssvigt, der fører til ustabilitet af angina, elier truende hjerteinfarkt, 
— pludselig død, 
samt, eventuelt, periodisk reaktion på provokationsprøver. 
Bivirkninger bør overvåges omhyggeligt. Der skal ofres særlig opmærksomhed på en mulig ttf-
bageslagsvirkning ved seponering af præparatet. 
Nr. C 122/12 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
c) Langvarige undersøgelser: 
Patienter, der lider af vasospastisk angina, kan behandles i måneder eller år; det er derfor ønske­
ligt, ligesom ved anstrengelsesangina, at lade foretage langvarige undersøgelser over en periode 
på mindst ét år. 
Når et nyt stof påstås at være effektivt over for angina i hvile og angina under anstrengelse, bør 
der udføres kliniske observationer (f.eks. 100 patienter: se B, 5 c)) med ensartede og repræsenta­
tive grupper for hver type angina. 
Når kun angina i hvile undersøges, kan færre end 100 patienter accepteres, når hensyntages til 
vanskeligheden af sådanne undersøgelser: ikke desto mindre bør antallet af patienter være til­
strækkeligt til at følge den kliniske virkning og at påvise langtidsbivirkninger. 
BILAG XIV 
KORTIKOSTEROIDER, DER PÅTÆNKES ANVENDT PÅ HUDEN 
I. INDLEDNING 
Følgende retningslinjer vedrørende klinisk afprøvning gælder i princippet for alle aktuelle kortiko-
steroider, der påtænkes anvendt på huden. Virkningerne, herunder lokale bivirkninger, er i princip­
pet de samme for alle kortikosteroider som følge af fælles egenskaber, dvs. antiinflammatoriske og 
mitosehæmmende virkning samt hæmning af kollagensyntese. Åbenbare forskelle mellem stofferne 
afspejler i realiteten forskelle i styrke, koncentration samt absorptions- og eliminationshastighed. 
Disse vejledende retningslinjer bør læses i lyset af »Normer og forskrifter« (direktiv 75/318/EØF) 
og har alene til formål at støtte ansøgerne i fortolkningen af disse dokumenter for så vidt angår de 
særlige problemer, der forekommer ved lokal applikation af kortikosteroider. Dokumentet omhand­
ler: 
— generelle egenskaber ved aktuelle kortikosteroider (se 2) 
— specifikke punkter, der bør undersøges på mennesker for hvert nyt præparat, der indeholder et 
kortikosteroid som aktiv substans (se 3) 
Dokumentet gælder ikke specielt for kombinationspræparater; ikke desto mindre er de almindelige 
principper, som er opstillet i »Vejledende retningslinjer vedrørende kombinationspræparater«, fuldt 
ud anvendelige på sådanne præparater; især bør fordelene ved sådanne kombinationer og hver 
enkelt aktive bestanddels klare bidrag til den kliniske virkning påvises. 
2. ALMINDELIGE EGENSKABER VED KORTIKOSTEROIDER TIL LOKAL ANVENDELSE 
2.1. Penetration og lokal virkning 
For at være effektive lokalt må kortikosteroider gennemtrænge huden. Det er påvist, at absorptionen 
og dermed både den kliniske virkning og de fleste bivirkninger afhænger af selve stoffet, såvel som 
for et givet kortikosteroid, af adskillige faktorer: 
a) koncentrationen af præparatet: 
over en vis koncentration i et givet salvegrundlag medfører yderligere forøgelse af koncentratio­
nen dog ikke en proportionelt større virkning, men øger faktisk forekomsten af bivirkninger; 
b) den farmaceutiske formulering: 
det aktive stofs penetration afhænger af grundlagets fysisk-kemiske egenskaber; tilstedeværelsen 
af andre bestanddele eller tilsætningsstoffer kan ændre penetrationen af stratum corneum og/el­
ler effekten (f.eks. salicylsyre, urinstof, propylenglykol, antibiotika og antiseptika, tjære); 
22. 5. 86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/13 
c) applikationssted: 
et tykt stratum corneum er årsag til ringe penetration på områder som fodsåler og håndflader; 
modsat kan en meget hurtig og betydelig absorption ske f.eks. gennem slimhinde, huden på scro-
tum, øjenlåg samt i noget ringere omfang, huden på panden og hårzonen på hovedet; 
d) hudens tilstand: 
penetrationen øges i beskadiget hud (f.eks. afskrabning eller patologiske tilstande som parakera-
tosis); beskadiget stratum corneum heles dog ofte efter få dages behandling; 
e) applikationsbetingelser: 
okklusion fremmer penetrationen: den kan utilsigtet fremkaldes af bleer hos spædbørn eller frem­
komme ved påsmøring på hudområder, der gnider mod hinanden, eller i bøjninger. 
Disse forskellige faktorers indflydelse skal tages i betragtning under kliniske forsøg. 
2.2. Aktivitetsgrad og indikationer 
Virkninger af et præparat bestemmes af penetrationsgraden (se 2.1), af præparatets intrinsikke virk­
ning og af dets eliminationshastighed. Blandt de kendte kortikosteroider er det, afhængigt af stoffet 
og koncentrationen, sædvane at skelne mellem fire niveauer (grader af aktivitet), strækkende sig fra 
mild over moderat stærk og stærk til meget stærk. Data i vedføjede tabel 1 er modificeret fra J. A. 
Miller og D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134). 
Det drejer sig om en vejledning i grove træk, idet der ikke er foretaget direkte sammenligninger 
mellem alle disse præparater. Skillelinjerne mellem klasserne, især mellem de mellemste klasser »mo­
derat stærk« og »stærk« er ikke let at definere. Nogle kortikosteroider fås i forskellige koncentratio­
ner, hvilket kan berettige til at optage dem i en anden kategori af klinisk virkning. Herudover kan 
salvegrundlagets indflydelse resultere i skift til det næste virkningsniveau (se 2.1 b)). I betragtning af 
disse variable ville det i princippet være ønskeligt at råde over en objektiv sammenligning af alle 
eksisterende farmaceutiske specialiteter af denne type, hvori der er anvendt en metode, hvis gyldig­
hed er universelt anerkendt; men i betragtning af det store antal farmaceutiske specialiteter og meto­
dologiske usikkerheder er dette endnu ikke gennemførligt. 
Det er almindeligt accepteret, at nogle indikationer vedr. hudsygdomme, der påvirkes af kortikoste­
roider lokalt, er direkte knyttet til præparatets aktivitetsniveau som angivet i de vedlagte tabeller I 
og II: denne liste er kun til vejledning og kan tilpasses til national praksis. 
2.3. Bivirkninger 
Ved flertallet af kortikosteroider er det under normale anvendelsesbetingelser ikke de mulige syste­
miske bivirkninger som følge af absorption gennem huden, der er den vigtigste bekymring, men de 
ofte irreversible lokale bivirkninger på huden, såsom hudatrofi. 
2.3.1. Lokale bivirkninger 
Jo stærkere præparater, jo større chance for udvikling af bivirkninger såsom: 
a) hudatrofi, der ofte bliver irreversibel og fremkalder klinisk fortyndning af huden, teleangiectasia, 
purpura, striae, 
b) rosecea-lignende dermatitis samt dermatitis perioralis med eller uden hudatrofi, 
c) »rebound«-fænomener ved seponering, der kan føre til steroid-»afhængighed«, 
d) hæmmede helingsprocesser, 
e) virkninger på øjet: øget risiko for glaukom, katarakt, eksacerbåtion af mykose og af herpes sim­
plex, 
f) andre bivirkninger: pigmentdegeneration, hypertrikose. 
Nr. C 122/14 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
Muligheden for udvikling af dermal toksicitet øges også med behandlingernes varighed, samt når 
påsmøring udføres uden okklusion eller på særlige steder såsom ansigtet (se 2.1 c)). 
Som følge af bestanddelene i salvegrundlaget eller af et stof, der indgår i præparatet, men sjældent 
af selve kortikosteroidet, kan kontaktallergi forekomme. Som følge af undertrykkelse af immunfor­
svaret kan maskering og/eller forværrelse af infektion blive resultatet i tilfælde af at kosteroidpræpa-
rater anvendes fejlagtigt ved hudlidelser betinget af svampe, virus eller bakterier. 
2.3.2. Systemiske virkninger 
Hos voksne kan der, almindeligvis inden for de første dage af behandlingen, som følge af at hypo-
thalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen supprimeres, iagttages et fald i plasmakortisolkoncentratio-
nen. Sådanne systemiske virkninger forekommer dog sjældent. De forekommer oftere hos børn 
(f.eks. akut binyrebark insufficiens ved seponering af præparatet, hyperkorticisme, væksthæmning, 
forøget interkranialt tryk) på grund af det høje overflade/vægtforhold og utilsigtet okklusion på 
grund af bleer. 
Disse systemiske virkninger skyldes den betydelige penetration af et stærkt præparat (eller af dets 
aktive metabolit(ter); dette sker, fordi en eller flere af de faktorer, som fremmer penetrationen (se 
2.1), gør sig gældende. Risikoen for systemiske virkninger øges med påsmøring over store områder, 
anvendelse af store mængder materiale samt langvarig anvendelse. 
Ugunstige lokale og systemiske virkninger kan i almindelighed undgås med velundersøgte og velde­
finerede præparater, når styrken af præparatet og arten af den farmaceutiske form vælges betryg­
gende med hensyn til typen af hudlidelse, påsmøringsstedet, behandlingsperioden samt patientens 
alder, og når præparater benyttes ifølge de hensigtsmæssige betingelser for anvendelse, som er un­
derbygget ved kliniske forsøg. 
3. VEJLEDNING FOR KLINISK AF PRØVNING 
I betragtning af de egenskaber, der er anført i afsnit 2, er det nødvendigt, at et nyt præparat under­
søges på en sådan måde, at placeringen af det pågældende kortikosteroid (anvendt i den koncentra­
tion og med det salvegrundlag, som er angivet i ansøgningen) i spektret af kortikosteroidpræparater 
kan bestemmes og betingelser for dets anvendelse udarbejdes. 
3.1. Farmakodynamiske undersøgelser 
Placeringen af et nyt præparat i spektret af kortikosteroidpræparater og de optimale koncentrationer 
til klinisk brug kan i vidt omfang forudsiges på grundlag af resultaterne af en række farmakologiske 
prøver (anti-inflammatorisk virkning, hæmning af mitose) på dyr eller »in vitro«. 
Kortikosteroidinduceret vasokonstriktion på mennesker kan give en foreløbig og grov, men nyttig 
rettesnor for lokal anti-inflammatorisk virkning. Vasokonstriktorprøver, der stammer fra McKenzie 
& Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608-610) med det nye præparat i dets salvegrund­
lag bør derfor sammenlignes med gennemprøvede kortikosteroidpræparater, ikke blot de, der har 
tilnærmelsesvis samme virkning, men også med stærkere og svagere præparater. 
Også andre metoder kan anvendes eller befinder sig i øjeblikket under udvikling. Det anses ikke for 
ønskeligt at gøre bestemte undersøgelsesmetoder obligatoriske; myndighederne indenfor lægemiddel­
området vil være indstillet på at overveje nye metoder, forudsat at disse metoders kliniske relevans 
påvises. Det virkningsniveau, som man bestemmer med sådanne prøver, skal altid bekræftes ved 
kliniske undersøgelser (se 3.2.1). 
22. 5. 86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/15 
3.2. Klinisk undersøgelse 
3.2.1. Effektivitet 
Virkningsniveauet som bestemt i de under 3.1 anførte prøver skal bekræftes klinisk. 
a) Et præparat bør altid undersøges i randomiserede dobbelt-blindundersøgelser; enkelt-blindunder-
søgelse bør kun tillades, hvis det i realiteten er umuligt at udføre dobbelt-blindforsøg. Undersø­
gelser i parallelle grupper er i de fleste tilfælde sandsynligvis det bedste, men der har været frem­
sat modstridende synspunkter om, hvorvidt parallelle grupper er at foretrække frem for halvside­
undersøgelser, dvs. intraindividuelle venstre-højre sammenligninger på den enkelte forsøgsperson. 
Hvis der anvendes undersøgelser af sidstnævnte type, bør man dog være opmærksom på eventu­
elle medikamentelle påvirkninger af behandlingerne som følge af systemisk overførsel fra den ene 
side til den anden, især når sammenligningen foretages mellem præparater med forskellig aktivi­
tet påsmurt store flader. Et præparat bør i princippet sammenlignes med sit salvegrundlag, men 
også undersøges i forhold til kendte præparater med forskellig aktivitet. I de tilfælde, hvor et 
præparat kan betragtes som en mindre ændring af et allerede eksisterende, vil en sammenligning 
med dette sidstnævnte præparat ofte være tilstrækkelig, dog i det mindste omfattende en adækvat 
vasokonstriktionsprøve. 
For nye kortikosteroider skal den optimale koncentration for klinisk anvendelse bekræftes ved 
sammenlignende undersøgelse af forskellige koncentrationer. Dette er vigtigt på grund af mulig­
heden for en forøgelse i bivirkningsforekomsten over en vis koncentration (se 2.1 a) uden kende­
lig forbedring af den terapeutiske virkning. Rapporterne bør give et klart billede af hvor hyppigt 
påsmøring har fundet sted, især i den indledende behandlingsperiode. Når hyppigheden afviger 
fra den sædvanligvis anbefalede (dvs. én eller højst to gange dagligt), er det ønskeligt, at dette 
skal begrundes af ansøgeren. Rapporterne bør også klart angive påsmøringsstederne, de områder 
der er blevet behandlet, samt de mængder præparat, der er brugt pr. uge. 
Såfremt præparatet er tænkt anvendt under okklusion, skal indflydelsen heraf på virkningen i 
kliniske forsøg undersøges. 
b) Gyldige sammenligninger kan kun foretages mellem behandlinger, der er givet for den samme 
lidelse. Et præparat bør undersøges ved en række tilstande, der hver især kræver forskellige gra­
der af behandlingens intensitet. 
De hudlidelser, der er tilrådelige at udnytte til kliniske prøver, er anført i venstre række af bilag 
III. De præsenteres i to gruper: én, der kræver præparater med meget stærk og stærk virkning, 
og en anden, hvor der kan anvendes moderat stærke og milde præparater, med hhv. psoriasis og 
dermatitis atopica, som de mest egnede lidelser til afprøvning. Ud fra den effektivitet, som obser­
veres i de forskellige kliniske former for disse hudlidelser, kan indikationerne defineres og det 
nye præparats placering i spektret af kortikosteroidpræparater fastslås endeligt (se klasserne i 
tabel II). Under forudsætning af, at de kræver behandling med præparater fra samme klasse, er 
ekstrapolation af resultaterne mulig for hudlidelserne, der er anført i højre række i bilag III. 
Kliniske forsøg kan også udføres ved hudlidelser anført i højre række, men de muliggør ikke 
ekstrapolation til andre hudlidelser. Der kan også foreslås andre indikationer end dem, som er 
anført, forudsat at der er opnået positive resultater i specifikke kliniske undersøgelser udført med 
en adækvat metodologi. 
Som generelt princip er det ikke tilfredsstillende at antage, at et stof, som er aktivt ved et vist 
dosisniveau, vil være lige så egnet ved andre niveauer for mere alvorlige eller mindre alvorlige 
lidelser. Det er dog anerkendt, at under normale praksisbetingelser kan behandlingssvigt med et 
givet præparat føre til anvendelse af et stærkere præparat i blot nogle få dage, efterfulgt af et 
svagere præparat til vedligeholdelsesbehandlinger. Denne anvendelsesmåde bør omtales i ledsa­
gende information. 
c) Kortvarige undersøgelser over en eller to uger er ikke nødvendigvis den eneste relevante under­
søgelse til sammenligning af to dermatologiske kortikosteroidpræparater. I praksis anvendes så­
danne undertiden over lange perioder, og forskelle i klinisk effektivitet og sikkerhed vil først vise 
sig efter behandling i adskillige uger eller måneder. Af denne grund, og afhængigt af, hvor meget 
nyt der er ved præparatet, samt de påståede indikationer, vil visse undersøgelser af såvel effektivi­
tet som sikkerhed under langvarig anvendelse (f.eks. over en periode på tre måneder) undertiden 
være nødvendige. 
Nr. C 122/16 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
3.2.2. Sikkerhed 
Eftersom betydningen af bivirkninger ikke nødvendigvis følger den kliniske virkning, bør mulighe­
den af deres forekomst undersøges i løbet af den kliniske vurdering. 
Når et præparat påstås at fremkalde mindre hyppige eller alvorlige bivirkninger end et allerede 
gennemprøvet præparat af samme virkningsgrad, bør dette dokumenteres ved hjælp af kontrollerede 
undersøgelser. 
a) Lokale bivirkninger: 
— Atrofisk aktivitet: 
Den grad af atrofi, som induceres af præparatet, skal bestemmes efter påsmøring af præpara: 
tet. Anvendelsesmåden, herunder påsmøringsstederne, skal nærmere angives. Forandringer 
som følge af fortyndning af epidermis og ændringer i dermis kan bestemmes ved forskellige 
metoder, såsom måling af hudens tykkelse (radiografiske teknikker, ultrasonografi), histologi, 
måling af kollagenfibriller, stereomikroskopi. Atrofiske forandringer kan først afgøres efter 
fire ugers lokal behandling under normale anvendelsesbetingelser. Imidlertid kan eksponerin­
gen være kortere under eksperimentelle forhold, hvor påsmøring sker under okklusion. 
— I enhver undersøgelse skal tolerancen bestemmes (udtørring af huden, irritation, sensibilise­
ring) for såvel præparatet som helhed som for salvegrundlaget. Efter afslutning af undersøgel­
sen skal der udføres lappeprøver med den farmaceutiske formulering og med salvegrundlaget. 
b) Systemiske virkninger: 
Det er både af interesse og muligt at gennemføre en direkte vurdering af virkningen på »H.P.A.-
aksen«. Plasmakortisol giver i denne henseende flere oplysninger end undersøgelse af kortisolme-
tabolitter i urinen. Under udførelse af plasmakortisolbestemmelser skal der tages hensyn til den 
døgnrytme, som plasmakortisolkoncentrationen gennemløber og til faktorer, som påvirker plas­
makortisol, såsom stress, seksuel udfoldelse, årstiden, perorale antikonceptiva osv. Da heling af 
beskadiget stratum corneum, der ofte sker inden for 8 dages behandling, reducerer systemisk 
absorption, er det nødvendigt af foretage gentagne bestemmelser i løbet af ekspositionsperioden. 
Det er også sædvane at bestemme plasmakortisolkoncentrationen under både normale og ek­
streme applikationsforhold, idet sidstnævnte prædisponerer til maksimal absorption. Det er derfor 
ønskeligt at bestemme plasmakortisolkoncentrationen under sådanne betingelser som: 
— den femte og den 20. dag af behandling uden okklusion og den femte dag med okklusion på 
den normale og på den syge hud, 
— adskillige gange på et antal patienter, der behandles i lange perioder. 
H.P.A.-aksens evne til at reagere på stimulation kan også vurderes på grundlaget af bestemmelser 
af plasmakortisol efter stimulation (f.eks. ACTH). 
Sammenlignende data med et eller flere referencepræparater, der er anvendt under samme betin­
gelser, vil i princippet være nødvendige for en nøje vurdering af den systemiske absorptions om­
fang. 
Da passage ind i cirkulationen afhænger af forskellige faktorer (se 2.3.2), skal de nøjagtige for­
hold (f.eks. påsmøringssteder og den behandlede procentdel af legemsoverfladen, vægten af det 
anvendte præparat) samt anvendelsesmåden angives for hvert enkelt behandlet individ. Med hen­
syn til præparater for hvilke fabrikanten ønsker at angive behandling af kroniske lidelser på en 
flade med høj absorption, skal der efter påsmøring af dette område gennemføres undersøgelse af 
absorptionen. Hvis præparatet anbefales til anvendelse på små børn, skal systemsike virkninger i 
denne aldersgruppe også registreres, men der skal ofres særlig opmærksomhed på de etiske 
aspekter ved en sådan undersøgelse. 
22. 5. 86 De Europæiske Fællesskabers Tidende Nr. C 122/17 
TABEL I 
Virkningsniveauer af kendte kortikosteroider 
(tilpasset udfra J. A. Miller og D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134) 
Kortikosteroid 
Beclometasone dipropionate 
Betamethasone benzoate 
Betamethasone dipropionate 
Betamethasone valerate 
Clobetasol propionate 
Clobetasone butyrate 
Desonide 
Desoxymethasone 
Dexamethasone 
Diflorasone diacetate 
Diflucortolone valerate 
Fluclorolone acetonide 
Fludroxycortide (flurandrenolone) 
Flumethasone pivalate 
Fluocinolone acetonide 
Fluocinonide 
Fluocortin butylester 
Fluocortolone 
Fluoprednidene acetate 
Halcinonide 
Hydrocortisone 
Hydrocortisone butyrate 
Methylprednisolone 
Triamcinolone acetonide Meget stærk 
0,5 % 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
0,3 % 
— 
— 
— 
0,2 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— Stærk 
0,025 % 
0,025 % 
0,05 % 
0,1 % 
— 
— 
0,05 % 
0,25 % 
— 
0,05 % 
0,1 % 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,5 % 
0,1 % 
0,1 % 
— 
0,1 % 
— 
0,1 % Moderat stærk 
— 
— 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,0125 til 
0,025 % 
0,02 % 
0,01 % 
0,75 % 
0,2 % 
— Mild 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,01 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,1 til 1 % 
— 
0,25 % 
TABEL II 
Indikationer for kortikosteroider til lokal anvendelse i forhold til deres aktivitetsniveau 
MEGET STÆRK VIRKNING 
lokaliserede og resistente pletter af: 
— psoriasis, 
— lichenisation, 
— diskoid lupus erythematosus, 
— hypertrofisk lichen, 
hypertrofiske ar. 
STÆRK VIRKNING 
psoriasis, 
lichenisation, 
lichen pianus, 
lichen sclerosus et atrophicus, 
granuloma annulare, 
diskoid lupus erythematosus, 
pustolosis palmaris og p. plantaris, 
mycosis fungoides. 
Nr. C 122/18 De Europæiske Fællesskabers Tidende 22. 5. 86 
MODERAT STÆRK VIRKNING 
atopisk dermatitis, 
irritativ og/eller allergisk kontaktdermatitis, 
nummulær dermatitis, 
pompholyx (»dyshidrosis«). 
MILD VIRKNING 
seboroisk dermatitis, 
stasedermatitis, 
ano-genital kløe. 
TABEL III 
Hudlidelser, der er formålstjenlige med henblik på undersøgelse af kortikosteroider til lokalt brug 
Formålstjenlige Ikke-tilrådelige 
MEGET STÆRKE OG STÆRKE KORTIKOSTEROIDER 
— psoriasis 
— lichen pianus 
— lichen sclerosus et atrophicus (genital) 
— pustolosis palmaris og p. plantaris 
— lokaliserede lichenisationer — granuloma annulare 
— diskoid lupus erythematosus 
— mycosis fungoides 
MODERAT STÆRKE OG MILDE KORTIKOSTEROIDER 
— atofisk dermatitis 
— seboroisk dermatitis 
— nummulær dermatitis — irritativ og/eller allergisk kontaktdermatitis 
— statisk dermatitis 
— pompholyx (»dyshidrosis«) 
— ano-genital kløe