MEDDELELSE FRA KOMMISSIONEN

Retningslinjer om formatet og indholdet af ansøgninger om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme og om overførsel af udpegelser fra en sponsor til en anden

(2022/C 440/02)

INDLEDNING

Disse retningslinjer giver supplerende rådgivning om, hvilke oplysninger sponsorer skal opgive, når de ansøger om udpegelse af et lægemiddel som et lægemiddel til sjældne sygdomme. De dækker både ansøgningens format og indhold og skal følges, medmindre der gives gode grunde til at fravige dem.

Retningslinjerne skal sammenholdes med eksisterende oplysninger og vejledning om ansøgningsformatet, som findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA's) websted (1). EMA's onlineretningslinjer forklarer i detaljer de trin, der skal gennemføres, inden der indgives en onlineansøgning via EMA's »IRIS«-platform (2).

Enhver ansøgning om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme skal indgives til EMA og skal indeholde de oplysninger, der er angivet i disse retningslinjer.

Retningslinjernes afsnit G indeholder råd om overførsel af udpegelsen af et lægemiddel til sjældne sygdomme til en anden sponsor og ændring af en sponsors navn eller adresse.

Afsnit H indeholder råd om ændring af en eksisterende udpegelse af et lægemiddel til sjældne sygdomme.

RETSGRUNDLAG

I henhold til artikel 5 i forordning (EF) nr. 141/2000 (3) om lægemidler til sjældne sygdomme skal Kommissionen i samråd med medlemsstaterne, EMA og interesserede parter udarbejde detaljerede retningslinjer for:

— det krævede format og indhold for ansøgninger om udpegelse af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme (artikel 5, stk. 3) og

— form og indhold af ansøgninger om overførsel af udpegelse til en anden sponsor (artikel 5, stk. 11).

Det fremgår af samme forordnings artikel 4, at Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme (COMP) bl.a. har til opgave at bistå Kommissionen med at udarbejde detaljerede retningslinjer. Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 af 27. april 2000 (4) fastsætter, hvordan kriterierne for udpegelse af lægemidler til sjældne sygdomme skal gennemføres, og henviser til yderligere retningslinjer, der er udarbejdet i henhold til artikel 5, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000. Kommissionens meddelelse (2016/C 424/03) af 18. november 2016 (5) indeholder Kommissionens fortolkninger af visse spørgsmål vedrørende gennemførelsen af bestemmelserne om eneret til udpegelse og markedsføring.

DEFINITIONER

Definitionerne i direktiv 2001/83/EF, forordning (EF) nr. 141/2000 og Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 finder anvendelse.

I disse retningslinjer finder følgende yderligere definitioner anvendelse:

a) lidelse: enhver afvigelse fra kroppens normale struktur eller funktion, som kommer til udtryk ved et karakteristisk sæt af tegn og symptomer (typisk en anerkendt særskilt sygdom eller et syndrom)

b) sjælden lidelse: en lidelse som defineret ovenfor, der opfylder kriterierne i artikel 3 i forordning (EF) nr. 141/2000. Det skal også præciseres, om det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen om udpegelse, er beregnet til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af sygdommen

c) terapeutisk indikation: de(n) foreslåede indikation(er) for den fremtidige markedsføringstilladelse baseret på sponsors forventninger på tidspunktet for ansøgningen om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme. Enhver fremtidig terapeutisk indikation skal være omfattet af anvendelsesområdet for betegnelsen »sjælden lidelse«. Den terapeutiske indikation, der bevilges med markedsføringstilladelsen, eller den udvidede indikation, der bevilges efterfølgende, afhænger af resultatet af en vurdering af de data om kvalitet, sikkerhed og virkning, der fremlægges sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse. Den kan være forskellig fra den indikation, der blev foreslået på tidspunktet for ansøgningen om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme.

ANSØGNINGSFRISTER

En sponsor kan ansøge om at få udpeget et lægemiddel som lægemiddel til sjældne sygdomme når som helst under udviklingen af lægemidlet, inden ansøgningen om markedsføringstilladelse indgives. Hvis den samme sponsor imidlertid allerede har indgivet en ansøgning om markedsføringstilladelse for det samme lægemiddel i en EU-medlemsstat (6) eller centralt via EMA, kan lægemidlet ikke længere udpeges som lægemiddel til en sjælden lidelse, der omfatter den foreslåede terapeutiske indikation i ansøgningen om markedsføringstilladelse, selv om markedsføringstilladelsen endnu ikke er blevet udstedt.

Sponsorer opfordres kraftigt til at anmode om et gratis møde med EMA forud for indgivelsen af ansøgningen om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme, navnlig hvis det er deres første ansøgning om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme.

For at synkronisere vurderingen af ansøgninger om udpegelse af sjældne sygdomme med møderne i COMP er der fastsat frister for indgivelse af ansøgninger, som offentliggøres på EMA's websted.

En sponsor kan ansøge om udpegelse af et allerede godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme, forudsat at ansøgningen vedrører en sygdom, der er forskellig fra den sygdom, der er nævnt i den godkendte terapeutiske indikation. Hvis lægemidlet allerede har en markedsføringstilladelse til lægemidler til sygdomme, som ikke er sjældne, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen ansøge om en særskilt markedsføringstilladelse (med et andet særnavn), som kun omfatter den sjældne lidelse.

Mere end én sponsor kan ansøge om udpegelse af det samme produkt med henblik på at diagnosticere, forebygge eller behandle den samme eller en anden lidelse. Hver sponsor skal udfylde en særskilt ansøgning.

SPROG

Den komplette ansøgning skal være på engelsk. I tilfælde af bibliografiske henvisninger på andre sprog skal der så vidt muligt vedlægges et resumé på engelsk.

Ved indgivelsen af ansøgningen skal følgende oplysninger angives på alle officielle EU-sprog samt islandsk og norsk:

— det virksomme stofs navn (det internationale fællesnavn (INN), hvis et sådant findes, ellers det generiske navn)

— den foreslåede sjældne lidelse.

INFORMATION, DER SKAL OPGIVES

Ansøgningen underskrives elektronisk af sponsor med angivelse af, at den forelagte dokumentation er fuldstændig og nøjagtig. Det videnskabelige dokument, der forelægges sammen med ansøgningen (del A-E), skal generelt være relativt kortfattet (højst 30 sider).

Hvis der ansøges om udpegelse til mere end én sjælden lidelse for det samme lægemiddel, skal der indgives særskilte ansøgninger for hver sjælden lidelse. Med henblik herpå betragtes hver enkelt »diagnose«, »behandling« og »forebyggelse« for samme lidelse som særskilte sjældne sygdomme, og der skal indgives særskilte ansøgninger om udpegelse.

Hver ansøgning om udpegelse skal indeholde fuldstændige bibliografiske referencer i overensstemmelse med de retlige krav og proceduremæssige råd, der er offentliggjort på EMA's websted.

Potentielle sponsorer skal konsultere de proceduremæssige råd, der er tilgængelige på EMA's offentlige websted, og kontakte EMA ved eventuelle udestående spørgsmål.

OPLYSNINGER, DER SKAL INDGÅ I ANSØGNINGEN

1. Navn på det/de aktive stof(fer)

Inden ansøgningen indgives, skal hvert aktivt stof registreres som en kontrolleret term i EMA's relevante dataforvaltningstjeneste for stoffer under anvendelse af dets anbefalede internationale fællesnavn (INN) og dets salt- eller hydratform, hvis det er relevant. Hvis der ikke findes noget anbefalet INN, anvendes navnet i Den Europæiske Farmakopé eller, hvis stoffet ikke er opført i farmakopéen, det sædvanlige generiske navn. I mangel af et generisk navn opgives den nøjagtige videnskabelige betegnelse. Stoffer, der ikke har en præcis videnskabelig betegnelse, skal beskrives ved en redegørelse for, hvordan og af hvad de er fremstillet, sammen med eventuelle relevante oplysninger. Hvis det aktive stof er af biologisk oprindelse, angives det anvendte celle- eller ekspressionssystem.

Hvis den virksomme ingrediens er af planteoprindelse, skal deklareringen af det virksomme stof være i overensstemmelse med vejledningen om kvaliteten af plantelægemidler.

2. Foreslået sjælden lidelse

Sponsor skal fremlægge oplysninger om den foreslåede sjældne lidelse, for hvilken der ansøges om udpegelse, med angivelse af, om lægemidlet er beregnet til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af sygdommen. Det skal bemærkes, at den foreslåede sjældne lidelse kan være bredere end den foreslåede terapeutiske indikation (se definitionerne ovenfor).

Hvis der for samme lægemiddel ansøges om mere end én sjælden lidelse, skal der indgives særskilte ansøgninger for hver lidelse.

3. Særnavn, styrke, lægemiddelform og administrationsvej

Der skal så vidt muligt angives nærmere oplysninger om det foreslåede særnavn, styrken (kvantitative oplysninger om det virksomme stof), lægemiddelformen og administrationsvejen for lægemidlet til sjældne sygdomme. Dette kan muligvis ikke lade sig gøre for produkter, der befinder sig på et tidligt udviklingstrin.

4. Sponsor/kontaktperson

Sponsors navn eller firmanavn og registrerede adresse skal angives som en kontrolleret term i EMA's dataforvaltningstjeneste inden ansøgningen. Ansøgere, der tilhører samme koncern, tæller som en enkelt sponsor.

Sponsor skal være etableret i EU og skal fremlægge dokumentation for sin faste adresse i EU.

En kontraktforskningsorganisation kan være sponsor for et lægemiddel til sjældne sygdomme, forudsat at den er etableret i EU som krævet i forordning (EF) nr. 141/2000.

Sponsor skal angive en person, der er bemyndiget til at kommunikere med EMA på dennes vegne under udpegelsesproceduren. Sponsor skal opgive kontaktoplysninger (telefonnummer i EU og e-mailadresse) til forespørgsler fra patienter, sundhedspersonale eller andre interesserede parter efter udpegelsen. I forbindelse med disse interaktioner efter udpegelsen er det tilrådeligt at angive en ikkepersonlig/generel virksomhedsadresse frem for en e-mailadresse, der er knyttet til en bestemt person.

OPLYSNINGER, DER SKAL INDGÅ I DEN VIDENSKABELIGE DEL AF ANSØGNINGEN

Hver ansøgning skal indeholde en liste over forkortelser. Der skal inkluderes en gennemgang af den relevante videnskabelige litteratur, og denne skal underbygges med krydshenvisninger til offentliggjorte referencer. Følgende information skal indgå:

A. Beskrivelse af lidelsen

1. Nærmere oplysninger om den sjældne lidelse

Der skal gives en klar beskrivelse af den sygdom eller lidelse, som lægemidlet har til formål at diagnosticere, forebygge eller behandle. Denne beskrivelse skal baseres på offentliggjorte referencer. Der skal gives nærmere oplysninger om årsager og symptomer.

Den sjældne lidelse kan omfatte en bredere population end den population, der er defineret af den foreslåede terapeutiske indikation. Denne bredere population skal danne grundlag for skøn over forekomsten.

I løbet af udpegelsesprocessen kan COMP ændre den sjældne lidelse, der er ansøgt om. Desuden berører en udpeget sjælden lidelse ikke de endelige terapeutiske indikationer, der skal aftales i vilkårene for markedsføringstilladelsen.

2. Medicinsk antagelighed

Dette afsnit, der skal udfyldes for alle ansøgninger, skal indeholde en detaljeret begrundelse for anvendelsen af lægemidlet til den foreslåede sjældne lidelse. Den skal omfatte en beskrivelse af lægemidlet og en diskussion af dets virkningsmekanisme, i det omfang den er kendt. For at underbygge begrundelsen for at udvikle produktet til den foreslåede lidelse kræves der generelt ikkekliniske eller prækliniske data. Det er vigtigt så vidt muligt at medtage en diskussion af resultaterne af ikkekliniske undersøgelser, der inddrager det specifikke lægemiddel i modeller af den specifikke lidelse, der er nævnt i ansøgningen, og/eller en diskussion af prækliniske data for patienter, der er berørt af sygdommen. Ansøgningen skal, hvor det er muligt, indeholde undersøgelsesrapporter fra sponsor til støtte for anvendelsen af produktet til den lidelse, der er genstand for ansøgningen. Formålet, metodologien, resultaterne af alle relevante undersøgelser osv. skal fremlægges på ansøgningstidspunktet.

Hvis den foreslåede sjældne lidelse henviser til en delgruppe af en bestemt lidelse, skal dette afsnit begrunde, hvorfor det er medicinsk antageligt at begrænse anvendelsen af lægemidlet til delgruppen. De metoder eller kriterier, der anvendes til at afgrænse denne population, skal også beskrives.

Følgende punkter skal tages i betragtning, når det overvejes, hvordan lidelsen skal defineres. Disse punkter omhandler navnlig, hvad der udgør en gyldig lidelse, hvad der vil blive betragtet som ugyldige delgrupper af en lidelse, og hvordan disse elementer er knyttet til eksisterende behandlinger, den væsentlige fordel ved nye behandlinger og den foreslåede terapeutiske indikation.

Generelle krav

Anerkendte særlige medicinske enheder betragtes generelt som gyldige lidelser. Sådanne enheder vil generelt blive defineret ud fra deres særlige karakteristika, f.eks. patofysiologiske, histopatologiske, genetiske undertyper/genomiske og kliniske karakteristika. Den omstændighed alene, at der findes en delgruppe af patienter, som forventes at få gavn af produktet (som defineret i den foreslåede terapeutiske indikation), vil generelt ikke være et acceptabelt kriterium for en særskilt lidelse.

De karakteristika, der definerer en særskilt lidelse, skal afgrænse en gruppe af patienter, for hvem udviklingen af et lægemiddel er antagelig, baseret på sygdommens patogenese og farmakologisk dynamisk evidens og antagelser. En sygdoms forskellige alvorlighedsgrader eller stadier vil normalt ikke blive betragtet som særskilte lidelser. Det er lidelsen i bred forstand, der skal tages i betragtning med hensyn til at opfylde udpegelseskriterierne.

Særlige overvejelser

a) I betragtning af ovenstående generelle krav vil det være nødvendigt at fremlægge overbevisende argumenter for at påvise den medicinske antagelighed af enhver foreslået delgruppe og begrundelsen for at udelukke den bredere population. En delgruppe af en lidelse, der samlet set har en prævalens på over 5 ud af 10 000, kan undtagelsesvis betragtes som en gyldig lidelse, hvis patienterne i denne delgruppe har særlige og unikke målbare egenskaber, som har en sandsynlig forbindelse til sygdommen, og hvis sådanne egenskaber er væsentlige for, at lægemidlet kan opnå sin virkning. Navnlig skal den genetiske undertype/profil og/eller de patofysiologiske egenskaber, der er forbundet med denne delgruppe, være tæt forbundet med lægemidlets diagnostiske og/eller forebyggende og/eller behandlingsmæssige virkning på en sådan måde, at fraværet af disse egenskaber vil gøre produktet ineffektivt i resten af den del af populationen, der lider af sygdommen.

b) Patienterne kan blive ramt af mere end én lidelse. Generelt vil sameksistens mellem to (eller flere) samtidige lidelser ikke blive betragtet som en gyldig lidelse. Det kan imidlertid være acceptabelt, hvis dette resulterer i en række nye og målbare egenskaber, som er afgørende for den farmakologiske virkning og det medicinske resultat.

c) I sjældne tilfælde kan en særlig behandlingsmetode anses for at definere en særlig lidelse. Dette kan gælde for lægemidler, der er nødvendige i forbindelse med medicinske procedurer, uanset den specifikke tilgrundliggende lidelse.

3. Påvisning af lidelsens livstruende eller invaliderende karakter

a) For så vidt angår ansøgninger, der indgives i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), første afsnit, i forordning (EF) nr. 141/2000, skal der fremlægges en erklæring, der forklarer lidelsens livstruende eller kronisk invaliderende karakter, understøttet af videnskabelige eller medicinske referencer.

b) For så vidt angår ansøgninger, der indgives i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), andet afsnit, i forordning (EF) nr. 141/2000, skal der fremlægges en erklæring, der viser, at lidelsen er livstruende eller alvorligt invaliderende eller alvorlig og kronisk, understøttet af videnskabelige eller medicinske referencer.

B. Lidelsens prævalens (7)

Hvis der ansøges om udpegelse i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), første afsnit, i forordning (EF) nr. 141/2000, skal der gives oplysninger om prævalensen af lidelsen eller sygdommen i EU i overensstemmelse med kravene i Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000. Ansøgningen skal angive prævalensen af lidelsen (antallet af personer, der er ramt af en lidelse på et bestemt tidspunkt i en given population) i EU (8) på tidspunktet for ansøgningen om udpegelse, og den skal beregnes for den lidelse, der er ansøgt om i ansøgningen om udpegelse. Beregningsmetoden skal være klart beskrevet.

Forud for udfyldelsen af dette afsnit i ansøgningen rådes sponsorer til at konsultere COMP's vejledende dokument med titlen »Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation« (9).

1. Den sjældne sygdoms eller lidelses prævalens i EU

1.1. Referenceoplysninger

Oplysningerne skal omfatte en omfattende gennemgang af autoritative referencer (herunder kilder såsom epidemiologiske og medicinske peerevaluerede artikler, databaser og registre), som påviser, at den sygdom eller lidelse, som lægemidlet vil blive anvendt til, berører højst fem ud af 10 000 personer i EU på ansøgningstidspunktet. Disse oplysninger skal så vidt muligt klart illustrere prævalensen af sygdommen i EU (i så mange medlemsstater som muligt) og omfatte en konklusion om den anslåede forekomst pr. 10 000 personer i EU på det tidspunkt, hvor ansøgningen om udpegelse indgives.

For lægemidler, der er beregnet til diagnosticering eller forebyggelse af en lidelse, skal beregningen af prævalens baseres på den population, som lægemidlet forventes at blive anvendt til, en gang om året.

Sponsor skal klart forklare, hvordan den anslåede prævalens er beregnet, med angivelse af metoder og resultater både til identifikation af kildedata/oplysninger (peerevaluerede artikler, databaser og registre) og til beregning af prævalensen (se »Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation«) (10).

Henvisninger til medicinsk og epidemiologisk litteratur, databaser, registre og andre informationskilder, der anvendes til at anslå prævalens, skal sammenfattes i tabelform med angivelse af de mest relevante oplysninger og resultater fra hver undersøgelse såsom undersøgelsespopulationens karakteristika og størrelse, definition af tilfælde osv. Hvis der ikke foreligger ajourførte evidensbaserede referencer, skal sponsor give en klar begrundelse for antagelsen om, at sygdommen eller lidelsen vil opfylde kriterierne for prævalens for sjældne sygdomme på ansøgningstidspunktet. Med henblik herpå skal sponsor fremlægge og drøfte tendenser over tid med hensyn til incidens eller forlængelse af den tid, som det er muligt at leve med lidelsen, som følge af bedre behandlingsresultater.

1.2. Oplysninger fra databaser om sjældne sygdomme

Der skal tilvejebringes oplysninger fra relevante datakilder, herunder databaser og registre i EU, hvis de foreligger. Hvis en eksisterende database henviser til prævalensen af sygdommen eller lidelsen i én medlemsstat, skal der gives en forklaring på, hvorfor det er rimeligt at ekstrapolere disse data til andre medlemsstater under hensyntagen til eventuelle etniske og kulturelle forskelle.

Hvis der i mangel af epidemiologiske data eller databaser og registre kun foreligger indberetninger af sygdomstilfælde i EU, kan der henvises til epidemiologiske data og databaser i tredjelande, forudsat at der gives en forklaring på ekstrapoleringen til EU's befolkning.

2. Prævalens og incidens af lidelsen i EU

Hvis der ansøges om udpegelse i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), andet afsnit, skal sponsor til orientering fremlægge data om prævalensen og incidensen af lidelsen i EU på det tidspunkt, hvor ansøgningen om udpegelse indgives.

C. Investeringens mulige afkast

For så vidt angår ansøgninger, der er baseret på artikel 3, stk. 1, litra a), andet afsnit, i forordning (EF) nr. 141/2000, dvs. hvor det uden incitamenter er usandsynligt, at markedsføringen af lægemidlet i EU vil give et tilstrækkeligt afkast til at berettige den nødvendige investering, skal oplysningerne være i overensstemmelse med artikel 2, stk. 2, i Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000.

Omkostninger og indtægter skal specificeres i de underpositioner, der er anført nedenfor.

1. Tilskud og skatteincitamenter — tilskud, skatteincitamenter eller andre former for omkostningsdækning modtaget i EU eller i lande uden for EU.

2. Tidligere og fremtidige udviklingsomkostninger — nærmere oplysninger om de udgifter, der allerede er afholdt i forbindelse med udviklingen af lægemidlet, og en erklæring og redegørelse for alle de udviklingsomkostninger, som sponsor forventer at afholde efter indgivelsen af ansøgningen. De nærmere oplysninger om tidligere omkostninger skal omfatte, men ikke være begrænset til: prækliniske undersøgelser, kliniske undersøgelser, formuleringsundersøgelser, stabilitetsundersøgelser, litteratursøgninger, møder med tilsynsmyndigheder, udgifter til udlevering af lægemidlet og udarbejdelse af ansøgningen. De fremlagte oplysninger skal omfatte antallet af undersøgelser, der er udført i hvert enkelt tilfælde, varigheden af og tidspunktet for hver enkelt undersøgelse eller aktivitet, antallet af patienter eller dyr, der er involveret i hver undersøgelse eller aktivitet, og antallet af arbejdstimer, der er blevet brugt. Hvis lægemidlet allerede er godkendt til en indikation eller overvejes til en eller flere andre indikationer, skal opgørelsen over omkostningerne klart angive og forklare den metode, der er anvendt til at fordele udviklingsomkostningerne mellem de forskellige indikationer.

3. Produktions- og markedsføringsomkostninger — en erklæring og redegørelse for alle produktions- og markedsføringsomkostninger, som sponsoren tidligere har afholdt og forventer at pådrage sig i løbet af de første 10 år efter godkendelsen.

4. Forventede indtægter — et skøn over og en redegørelse for de forventede indtægter fra salget af lægemidlet i EU i de første 10 år efter godkendelsen.

5. Attestering foretaget af den registrerede revisor — en underskrevet erklæring om, at alle omkostnings- og indtægtsdata er beregnet i overensstemmelse med almindeligt anerkendt regnskabspraksis og er blevet attesteret af en registreret revisor i EU.

D. Andre metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af sygdommen

I henhold til artikel 3, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 141/2000 og artikel 2, stk. 3, i Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 er det sponsors ansvar at fastslå, at der ikke findes nogen tilfredsstillende metode til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende lidelse, eller, hvis der allerede findes en sådan metode, at lægemidlet vil være til væsentlig gavn for personer, der er berørt af sygdommen.

Afsnit D.1 (»Nærmere oplysninger om eksisterende diagnose, forebyggelse eller behandlingsmetoder«) skal udfyldes for alle ansøgninger. Afsnit D.2 (»Begrundelse for, hvorfor metoderne ikke anses for at være tilfredsstillende«) og afsnit D.3 (»Begrundelse for væsentlig gavn«) udelukker hinanden, og kun én af dem skal udfyldes.

1. Nærmere oplysninger om eksisterende diagnose, forebyggelse eller behandlingsmetoder

I henhold til artikel 2, stk. 3, litra a), i Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 skal der, hvis der allerede findes lægemidler til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af en sjælden sygdom, gives en begrundelse for, hvorfor de eksisterende metoder ikke anses for at være tilfredsstillende, eller hvorfor det nye lægemiddel vil være til væsentlig gavn for dem, der er berørt af sygdommen.

I denne del af ansøgningen skal sponsor gennemgå tilgængelige diagnose-, forebyggelses- eller behandlingsmetoder i EU under henvisning til videnskabelig og medicinsk litteratur eller andre relevante oplysninger.

Hvis der ikke aktuelt findes andre metoder, skal dette anføres.

Almindeligt anvendte metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling (f.eks. kirurgi, strålebehandling eller medicinsk udstyr) uden markedsføringstilladelse kan betragtes som tilfredsstillende, hvis klinikerne på det pågældende område er enige om værdien af en sådan behandling, eller hvis der foreligger videnskabelig dokumentation for værdien af sådanne metoder. Ved vurderingen af, om en bestemt metode kan anses for tilfredsstillende, skal der tages hensyn til erfaringerne med metoden, dokumenterede resultater og andre faktorer, herunder om metoden er invasiv eller kræver hospitalsindlæggelse.

Gennemgangen skal, hvor det er relevant, omfatte:

— medicinsk udstyr (herunder aktivt implantabelt medicinsk udstyr) på EU-markedet i overensstemmelse med de relevante retlige rammer (11)

— magistrelle eller officinelle formuleringer, hvis de er velkendte og sikre, og dette er en almindelig praksis i EU (12)

— om muligt andre metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende sygdom eller lidelse såsom kost eller fysiske midler, som er almindeligt anvendt i EU.

Gennemgangen skal henvise til videnskabelig og medicinsk litteratur eller andre relevante oplysninger, f.eks. kliniske retningslinjer fra europæiske lægeforeninger, hvis sådanne foreligger.

For så vidt angår godkendte lægemidler skal gennemgangen omfatte dem, der er godkendt nationalt i mindst én medlemsstat (decentraliserede procedurer eller procedurer for gensidig anerkendelse) eller af Kommissionen (centraliseret procedure) for lidelsen som sådan, for en bredere defineret lidelse, der omfatter den lidelse, som ansøgningen vedrører, eller for det samme sæt symptomer. Der skal fremlægges en oversigtstabel over alle relevante godkendte lægemidler, herunder:

— særnavn

— medlemsstater, hvor det er godkendt

— indehaver af bevillingen samt

— godkendt indikation.

For medicinsk udstyr skal navnet og de godkendte anvendelser angives.

2. Begrundelse for, hvorfor metoderne ikke er tilfredsstillende

Sponsor skal begrunde, hvorfor de gennemgåede metoder ikke anses for at være tilfredsstillende. Dette kan være baseret på kliniske oplysninger eller videnskabelig litteratur.

Hvis lægemidler allerede er godkendt til den foreslåede sjældne lidelse, vil disse blive betragtet som »tilfredsstillende metoder«, og sponsor vil skulle argumentere for »væsentlig gavn«. Når der er dokumentation for, at magistrelle eller officinelle formuleringer er velkendte og sikre, og dette er en generel praksis i EU, forventes sponsor at behandle disse metoder i dette afsnit og drøfte, hvorfor de ikke betragtes som »tilfredsstillende metoder«. Hvis dette afsnit udfyldes, er det ikke nødvendigt at udfylde afsnit D3 (»Begrundelse for væsentlig gavn«).

3. Begrundelse for væsentlig gavn

Hvis der allerede findes metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende lidelse, skal sponsor begrunde antagelsen om, at det lægemiddel, for hvilket der ansøges om udpegelse, vil være til væsentlig gavn for dem, der er berørt af sygdommen. Denne begrundelse skal henvise til relevant videnskabelig litteratur eller resultaterne af endelige og foreløbige sammenlignende undersøgelser. Hvis dette afsnit udfyldes, er det ikke nødvendigt at udfylde afsnit D2 (»Begrundelse for, hvorfor metoderne ikke anses for at være tilfredsstillende«).

På tidspunktet for udpegelsen kan antagelsen om væsentlig gavn baseres på ikkekliniske eller prækliniske data i lidelsens specifikke kontekst. Antagelserne om mulige fordele skal være antagelige og om muligt baseret på sunde farmakologiske principper. Der skal vedlægges ikkekliniske data og prækliniske data som dokumentation. Generelt kan en påvisning af større effektivitet og/eller en forbedret sikkerhedsprofil (dvs. klinisk relevant fordel) anses for at understøtte begrebet væsentlig gavn. Hvis der argumenteres for, at der kan opnås væsentlig gavn gennem et betydeligt bidrag til patientplejen på grund af betydeligt bedre behandlingsforløb som følge af en ændring i lægemiddelformen, skal dette ledsages af en drøftelse af de alvorlige og dokumenterede vanskeligheder med den eksisterende formulering og eksisterende data for at påvise, at det foreslåede lægemiddel kan afhjælpe sådanne vanskeligheder. I alle tilfælde vil COMP afgøre, om disse antagelser er antagelige og underbygges i ansøgningen af passende dokumentation.

Da mange sponsorer vil ansøge om udpegelse af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme på et tidligt udviklingsstadium, hvor der ofte ikke foreligger sammenlignelige data, skal der foretages en kritisk gennemgang, der sammenligner tilfredsstillende metoder, og som forklarer, hvorfor lægemidlet kan antages at være til væsentlig gavn. Denne gennemgang skal tage hensyn til de tilgængelige metoders begrænsninger og risici og fokusere på den forventede gavn af det foreslåede produkt.

Alle udpegelser af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme revideres på tidspunktet for EMA's Udvalg for Humanmedicinske Lægemidlers vedtagelse af deres videnskabelige udtalelse, for at sikre, at kriterierne opretholdes, inden der udstedes en markedsføringstilladelse. På det tidspunkt vil sponsorer af udpegede lægemidler til sjældne sygdomme skulle påvise væsentlig gavn i forhold til de nuværende tilfredsstillende metoder for at opretholde status som lægemiddel til sjældne sygdomme. Med henblik herpå vil COMP kræve et højere niveau af data/dokumentation for at opretholde status som lægemiddel til sjældne sygdomme, end det er tilfældet for den oprindelige udpegelse.

Det anbefales på det kraftigste at yde protokolbistand for at sikre en passende klinisk udvikling af lægemidlet til sjældne sygdomme. Protokolbistand skal også omfatte vejledning med henblik på at påvise væsentlig gavn i forhold til tilfredsstillende metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling.

Yderligere oplysninger og eksempler findes i Kommissionens meddelelse (2016/C 424/03).

E. Beskrivelse af udviklingsstadiet

1. Resumé af produktets udvikling

Ansøgeren skal give en kortfattet beskrivelse af den aktuelle udviklingsstatus for lægemidlet til sjældne sygdomme i EU, f.eks. indledende forskning, kortfattede oplysninger om udviklingen af lægemidlet samt præklinisk afprøvning, klinisk afprøvning og endelig udarbejdelse af markedsføringstilladelse i tabelformat. Der skal gives nærmere oplysninger om de foreslåede udviklingsplaner for den sjældne lidelse. Der skal gives oplysninger om enhver foreslået udvikling i forbindelse med andre indikationer. Disse oplysninger skal gives i form af et resumé af typen »investigatorbrochure«. Det er ikke nødvendigt at fremlægge fuldstændige undersøgelsesrapporter om ikkekliniske og kliniske undersøgelser, medmindre der anmodes herom.

Dette afsnit skal også indeholde oplysninger om, hvorvidt sponsor har til hensigt at ansøge EMA om protokolbistand. Forventede datoer for ansøgning om protokolbistand og indgivelse af ansøgningen om markedsføringstilladelse, angives, hvis de kendes.

2. Oplysninger om den nuværende reguleringsmæssige status og markedsføringshistorik i EU og i lande uden for EU

Der skal fremlægges et resumé af lægemidlets internationale reguleringsmæssige status og markedsføringshistorik. Dette skal f.eks. omfatte kliniske undersøgelser og status for ansøgninger om markedsføringstilladelse, nærmere oplysninger om de indikationer, som lægemidlet er godkendt til i lande uden for EU, tidligere ansøgninger om markedsføringstilladelse og eventuelle negative reguleringsmæssige foranstaltninger, der er truffet mod lægemidlet i forskellige lande.

Dette afsnit skal også indeholde oplysninger om, hvorvidt der er ansøgt om eller tildelt status som lægemiddel til sjældne sygdomme i andre lande. Hvis der er tildelt status som lægemiddel til sjældne sygdomme andetsteds, er det nyttigt at vedlægge ansøgningen en kopi af afgørelsen om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme.

F. Bibliografi

Alle de offentliggjorte referencer, der henvises til, skal indsendes sammen med ansøgningen. Hvis der er downloadet eller udtrukket oplysninger fra et websted, skal datoen for dette noteres.

Det foretrukne format for krydshenvisninger til offentliggjort litteratur i ansøgningen er ledende forfatter og år, f.eks. (Smith et al., 2002).

G. Overførsel af udpegelsen som lægemiddel til sjældne sygdomme til en anden sponsor og ændring af sponsors navn eller adresse

1. Overførsel af udpegelsen som lægemiddel til sjældne sygdomme til en anden sponsor

Udpegelsen af et lægemiddel til sjældne sygdomme kan overføres til en anden sponsor i henhold til artikel 5, stk. 11, i forordning (EF) nr. 141/2000.

Når ansøgningen om markedsføringstilladelse indgives, skal ansøgeren om markedsføringstilladelsen og sponsoren af lægemidlet til sjældne sygdomme være den samme for at kunne drage fordel af gebyrincitamentet for sjældne sygdomme. Med henblik herpå kan sponsor om nødvendigt anmode om en overførsel, inden ansøgningen om markedsføringstilladelse indgives. Både ansøger og sponsor skal være etableret i EU.

Når den nuværende sponsor indgiver en ansøgning om overførsel, skal den følge de proceduremæssige retningslinjer på EMA's websted. EMA vil ikke kunne udtale sig om overførslen, hvis ansøgningen er ufuldstændig eller udfyldt forkert.

Senest 30 dage efter indgivelsen af anmodningen sender EMA sin udtalelse til den nuværende sponsor og til Kommissionen.

Hvis Kommissionen accepterer overførslen, ændrer den afgørelsen om udpegelse som lægemiddel til sjældne sygdomme. Overførslen er gyldig fra den dato, hvor Kommissionen giver meddelelse om den ændrede beslutning. Kommissionen offentliggør også afgørelsen om fællesskabsregistret for lægemidler til sjældne sygdomme (13).

2. Ændring af sponsors navn eller adresse

En ændring af en eksisterende sponsors navn eller adresse kræver ikke en ny retsakt, forudsat at sponsor forbliver den samme person eller juridiske enhed.

Sponsor skal indgive anmodningen i overensstemmelse med de proceduremæssige retningslinjer på EMA's websted. Sponsor skal navnlig først ændre de relevante data i listen over kontrollerede termer i EMA's dataforvaltningstjeneste).

Disse oplysninger opbevares af EMA og Kommissionen. Navneændringer registreres i fællesskabsregistret over lægemidler til sjældne sygdomme.

H. Ændring af en eksisterende udpegelse

I særlige tilfælde kan den udpegede lidelse ændres i overensstemmelse med Kommissionens meddelelse (2016/C 424/03). Under udviklingen af produktet kan klassificeringen af en sygdom blive ændret, og det kan være nødvendigt at ændre den udpegede lidelse for bedre at afspejle den indikation, som sponsor har til hensigt at anmode om på tidspunktet for markedsføringstilladelsen. Ændringsproceduren anvendes kun i forbindelse med ændringer af klassificeringen af en sygdom. Den kan ikke anvendes til at udvide eller begrænse den sjældne lidelse efter anmodning fra sponsor. Med henblik herpå skal sponsor indgive en revideret ansøgning om udpegelse af lægemiddel til sjældne sygdomme, inden der ansøges om markedsføringstilladelse. Sponsor skal ajourføre alle relevante afsnit i overensstemmelse hermed, f.eks. afsnit vedrørende prævalens. Sponsor skal angive referencen for den eksisterende udpegelse i afsnit I.1.3.

Denne procedure kan ikke anvendes til andre ændringer (f.eks. nyt salt eller nyt INN), som ikke påvirker lidelsen. Ønskes andre ændringer, skal der indgives en ny ansøgning.

En anmodning om ændring af en eksisterende udpeget lidelse skal gennemgå den samme vurderingsproces som en ny udpegelse. Ansøgeren skal påvise, at alle kriterier for udpegelse stadig er opfyldt. Hvis COMP accepterer anmodningen om ændring, vil Kommissionen udstede en ny afgørelse, og den oprindelige afgørelse vil automatisk blive ophævet.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) EFT L 18 af 22.1.2000, s. 1.

(4) EFT L 103 af 28.4.2000, s. 5.

(5) EUT C 424 af 16.11.2016, s. 3.

(6) Når der henvises til EU, skal dette forstås som omfattende EU-medlemsstater samt Island, Liechtenstein og Norge.

(7) Ordet »lidelse« anvendes i forordningen.

(8) Med henblik på udpegelse af sjældne sygdomme skal antallet af berørte personer i EU beregnes på grundlag af befolkningen i EU-medlemsstaterne plus Island, Liechtenstein og Norge.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation. 20. juni 2019 EMA/COMP/436/01 rev. 1.

(10) Se fodnote 7.

(11) Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) 2017/745 af 5. april 2017 om medicinsk udstyr, om ændring af direktiv 2001/83/EF, forordning (EF) nr. 178/2002 og forordning (EF) nr. 1223/2009 og om ophævelse af Rådets direktiv 90/385/EØF og 93/42/EØF (EUT L 117 af 5.5.2017, s. 1).

(12) Se Kommissionens meddelelse (2016/C 424/03) af 18. november 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm