ARCHIVESHISTORIQUES
DELACOMMISSION
COLLECTION RELIEEDES
DOCUMENTS "COM"
COM(80)789
Vol.1980/0248

Disclaimer
Conformément aurèglement(CEE,Euratom)n°354/83duConseildu1erfévrier1983
concernantl'ouvertureaupublicdesarchiveshistoriquesdelaCommunauté économique
européenneetdelaCommunautéeuropéennedel'énergieatomique(JOL43du15.2.1983,
p.1),telquemodifiéparlerèglement(CE,Euratom)n°1700/2003du22septembre2003
(JOL243du27.9.2003,p.1),cedossierestouvertaupublic.Lecaséchéant,lesdocuments
classifiésprésentsdanscedossierontétédéclassifiésconformément àl'article5dudit
règlement.
InaccordancewithCouncilRegulation(EEC,Euratom)No354/83of1February1983
concerningtheopeningtothepublicofthehistoricalarchivesoftheEuropeanEconomic
CommunityandtheEuropeanAtomicEnergyCommunity(OJL43,15.2.1983,p.1),as
amendedbyRegulation(EC,Euratom)No1700/2003of22September2003(OJL243,
27.9.2003,p.1),thisfileisopentothepublic.Wherenecessary,classifieddocumentsinthis
filehavebeendeclassified inconformitywithArticle5oftheaforementioned regulation.
InÜbereinstimmung mitderVerordnung(EWG,Euratom)Nr.354/83desRatesvom1.
Februar1983überdieFreigabederhistorischen ArchivederEuropäischen
Wirtschaftsgemeinschaft undderEuropäischen Atomgemeinschaft (ABI.L43vom15.2.1983,
S.1),geändertdurchdieVerordnung(EG,Euratom)Nr.1700/2003vom22.September2003
(ABI.L243vom27.9.2003,S.1),istdieseDateiderÖffentlichkeitzugänglich.Soweit
erforderlich,wurdendieVerschlusssachen indieserDateiinÜbereinstimmung mitArtikel5
dergenanntenVerordnungfreigegeben.

KOMMISSIONEN FORDEEUROPAEISKE FÆLLESSKABE *
KOM(80)789 endeligudg.
Bruxelles,den9.december1980
BERETNING
omtilnærmelse aflovgivning om
medicinske specialitater
FORSLAGTILRÅDETSDIREKTIV
omændringafdirektiv65/65/EØF,75/318/EØFog75/319/EØF
omtilnærmelse aflovgivning ommedicinskespecialiteter
FORSLAGTILRÅDETSHENSTILLING
omundersøgelse afmedicinskespecialiteter
o
medhenblikpamarkedsføring
o
(forelagtafKommissionen forRådet)"
KOM<80)789endeligudg.

BERETNING OMTILNÆRMELSEN "AFLOVGIVNING OMMEDICINSKE
SPECIALITETER
1.FormåletmeddenneberetningeratforelæggeKommissionens forslag'
ogretningslinjer påområdetmedicinskespecialiteter ien"bredere
*
sammenhæng.Fællesskabets arbejdeerkoncentreret omdelsatlette
adgangentilmarkedetforatskabeetstort,,åbentmarked,delsat
forberedemarkedetsfunktionsmåde foratskabeetgennemsigtigt og ■»
> «
ordnetmarked. ■
I.Etstort,åbentmarked
1.Deopnåederesultater '
2.Rådetharvedtagetfiredirektiverogenafgørelsemeddetformålat
fjernehindringerforlægemidlersfriebevægelighed .Detharidenne .
forbindelse væretnødvendigtatskabesikkerhedforbeskyttelseaf
denoffentligesundheditoled,nemligproduktets sammensætning og'v
detsfremstilling .J <
3.Enførstesikkerhedfor,atproduktetharenpassendesammensætning ,
opnåsveddeforsøg,derskalforetages,ogdeprincipper,derskalfølges
veddisseforsøg.
Enandensikkerhedliggerivedtagelsenafenordningmedforhåndstilladelse ,
idetdennetilladelseerbetingetaftregrundlæggende forhold:•'
lægemidletskvalitet,udskadelighed ogterapeutiske virkning.
4.Sikkerhedenforentilfredsstillende fremstillingliggerfordetførste,
ienfabrikationstilladelse ,somudstedesunderhensyntagentilsådanne
forholdsomlokaler,tekniskudstyrogpersonale,fordetandeti,aten
kvalificeret personskalværeansvarligforfremstillingen ogkontrolfor­
anstaltninger ,ogfordettredjeikontrolbesøg ivirksomhederne . .
5.Pågrundlagafdenne ■sikkerhedharsystematiskkontrolafdeindførte
produkterkunnetafskaffesmedlemsstaterne imellem:uansethvoriFælles­
skabetlægemidleterproduceret,erdetfremstillet ogkontrolleret tinderover­
holdelseafdesammereglerogundertilsynfrapersoner,somerligevel­
kvalificerede .

-3-
Markedsføringstilladelserne erdogfortsat nationale .For såvidt
muligt atundgå afvigende afgprelsQr ,erder "blevet etableret etsamarbejde
mellem dekompetente myndigheder iUdvalget formedicinske specialiteter .
6..Endvidere erderblevet nedsat etlægemiddeludvalg ,somkanafgive sådanne
udtalelser tilKommissionen ,somdermåtte være "behov for iforbindelse med
medicinske specialiteter .
2.Konstaterede mangler
7.Anvendelsen afdirektiverne virker stort settilfredsstillende .Alle
medlemsstater har indført ordningen med forhåndstilladelser iden
nationale lovgivning ,ogdererkungrund tilatlave ompånogle få
særlige punkter ivisse nationale "bestemmelser .Kommissionen anvender
herEØF-traktatens artikel 169over forBelgien ,Luxembourg ogItalien .
8.Derhar ikke altid været taget fuldt hensyn tilenhedsmarkedets krav
idehidtil vedtagne direktiver .Bestemmelser ,derertilfredsstillende nok
påetnationalt market eruegnede eller utilstrækkelige påetfælles marked .
Eftersom både personer ogvarer istadig højere grad bevæger siginden for
Fællesskabets område ,erdetvigtigt fordenoffentlige sundhed ,atder
anvendes desamme betegnelser pådesamme produkter ,medmindre andre
forhold gør siggældende .
Det erheller ikke tilstrækkeligt ,atenkompetent myndighed ved ,hvilke
markedsføringstilladelser ,derermeddelt afdeøvrige medlemsstater .Den
måogså vide ,hvad derergivet tilladelse til ,ogpåhvilke betingelser .
Det erendvidere nødvendigt atbegrænse debestemmelser ,derhindrer
1
handelen mellem medlemsstaterne ,tildetabsolutte minimum ,der er
nødvendigt afhensyn tilbeskyttelsen afdenoffentlige sundhed ,ogtil
gengæld udarbejde bestemmelser ,dervilkunne skabe ensartethed i
forsøgsarbejdet ideforskellige medlemsstater ogbringe denationale
myndigheders afgørelser istørre overensstemmelse medhinanden .
9.Derkanpeges påentredje form formangler ,somvedrører selve de
bestemmelser ,dererblevet vedtaget ,eller denringe brug ,der ergjort heraf ,
somdet ertilfaldet medfremgangsmåden viaUdvalget formedicinske

-4-
Specialiteter vedmarkedsføring afmedicinskespecialiteter .I"begyndelsen
afseptember 19S0,dvs*eft#renpsriod®pånæst«n4år,varderkun
ottegange "blevetanmodetomanvendelseafdennefremgangsmåde .Detskal,
dog"bemærkes,atderidesenestemånederersketenstigningiantallet
A 'afanmodninger ,somudentvivlhængersammenmeden"bedreoplysningtilde
I
pågældendekredse. 1(1. -
Ikkedestomindretager,medicinalvareindustrien envisafstandfradenne
fremgangsmåde .Principielt menerden,atdennuværendefremgangsmåde på
ingenmådeeregnettilformålet,ogatden"børudskiftesmedenordning,
som,indebærergensidiganerkendelse .Ienovergangsperiode vildet
nuværendesystemkunneforbedrespåtovæsentligepunktersmulighederne for
atindledefremgangsmåden erfor"begrænsedeogansøgerenharikkemuli^ied
forat"blivehørtunderfremgangsmåden . ;,
DenrådgivendeForbrugerkomité menerogså,atdennuværepdeprocedure
eruegnet;efterdensopfattelseharUdvalgetformedicinskeSpecialiteter
ikketilstrækkelige beføjelsertilatkunnearbejdeeffektivt.Denråd­
givendeForbrugerkomité ertotalmodstanderafanerkendelsen aftilladelser og
ønsker,atUdvalgetformedicinskeSpecialiteter gradvisskalændrestilet
europæiskeregistreringskontor.
' . 'y -
\ 3.,Foreslåedeforbedringer ogtilføjelser ;
10.Pågrundafdenævnteproblemerogeftermegetomfattendedrøftelser
medalleberørtekredseharKommissionen indtagetfølgendestillings .
-bestemmelserneidirektiv65/65/EØFog75/318/EØFbørajourføresogsuppleres
foratfølgedenvidenskabelige udviklingogforattagebedrehensyntil
enhedsmarkedets krav;.''■
-deternødvendigtatændrekapitelIIIidirektiv75/319/EØFmedhensyn .
tilUdvalgetformedicinskeSpecialiteter ,somomhandletiartikel15,
stk.2,idirektivet ;underdenuværendeomstændigheder fhvorderikke
ernogetpresserende behovherforarhensyntildenoffentligesundhed,
findesdetikkehensigtsmæssigt atopretteetEF-organtiludstedelseog
inddragelseafmarkedsføringstilladelser ,selvomenforlængelseraf

-5-
dennuværendestærktkritiseredeordningnæppehellererhensigtsmæssig ;
anerkendelse aftill&oolsereynessat"/&redenenklest«ogmesteffektive
mulighedsetlægemiddel,so;.:filmstilles ogmarkedsføresienmedlemsstat
efterdeharmoniserede "bestemmelsen ,skalprincipielttilladespåallede
andremedlemsstaters marked,ogindsigelser forelægggesforUdvalgetfor
medicinskeSpecialitetertiludtalelse;
-dethørklargøres,hvilkeprincipperderskalfølgesvedanvendelsenaf
bestemmelserneidirektiv75/318/EØFomnormerogforskriftervedrørende
undersøgelser afmedicinskespecialiteter ,foratskahestørreoverensstemmelse
{ ,
mellemdenationaleafgørelser;enhenstillingfraRådetsynesatværedet
mestegnedemiddeltilatfølgedenvidenskabelige ogtekniskeudvikling,
ogtilattagehensyntildenbetydning,detharforbeskyttelsen af
sygeogforlægemiddelforskningen ,atdettegøres.
II.Etgennemsigtigt ogordnetmarked
11.Markedsføringen aflægemidlerudgørnuikkelængeredensamme
hindringsomtidligerepågrundaftilnærmelsen afmedlemsstaternes
lovgivningogprincipper.Andrehindringerfor,atmarkedetfungerer
pårettevistræderhervediforgrunden.Deterderforafstørste
betydning,atFællesskabet anvenderdeovervågningsbeføjelser ,derhar
imedføraftraktaten,ogtræfferdenødvendigeharmoniseringsforanstaltninger .
1.Fliser
12.Problemerneiforbindelse medprisernepålægemidlerne ogrefusionen
ikraftafsygesikringsordninger er destørste
hindringerfordenfrievarebevægelse .Fastsættelse afforlavenpris
elleretlægemiddelsudelukkelsefrarefusionerligesåeffektiven
hindringsomnægtelseafenmarkedsføringstilladelse .
Forsåvidtangårovervågningen ,erKommissionens doktrinogDomstolens
retspraksis medhensyntilanvendelsenaftraktatensart.30-36klar.Trak­
tatenberøreriprincippetsletikkemedlemsstaternes beføjelsertilat
træffepassendeforanstaltninger vedrørendeprisdannelsen ;imidlertid

-6-
foreliggerderenovertrædelse afart.30,narenprisordningikke
tilladerentenenproducentellerenimportøriFællesskabet at.afsætte
einvarepåmarkedetidenpågældendemedlemsstattilenrentabelpris.
Dereralleredetruffetvisseforanstaltninger ,ogflereer-under
•overvejelse . ..
-Mendeterligesånødvendigtatfåfjernetdetnuværendemodsætnings­
forholdmellemlægemidlerogsygesikring ,forbrugerbeskyttelse og
forbrugsforøgelse vedramme-ogledsageforanstaltninger ,somtagersigte
påatforbedrekonkurrencen gennempriserne.Enøgetkonkurrenceville
kunkunnelettereformenafsygesikringsordningerne .
Dereridenneforbindelse grundtilathenvisetildetforslagtil "«
direktiv,somblevfremsendttilRådetdan2.juni1980,ogsomsigter
modindførelseafetensartetsystemforregistrering afparallel-
importørerafmedicinskespecialiteter .Detforeslåsspecieltatforbyde,en-
kunstigproduktdifferentiering ideforskellige medlemsstater vedikke
terapeutisk begrundedeændringerafsammensætningen ellerændringafnavnet
udengyldiggrund. „ -
Kommissionenvilfortsættesinebestræbelser på,atderskabeset
gennemsigtigt ogordnetmarked,hvorprisenkanspilledenregulerende
rolledenbør.
2.Reklame •■"■
13.Samtidigmedatreklameeretvigtigtmiddeltilattrængeindpåmarkeder,
virkerreklamenogsåsomoplysningsmiddel forlægerogforbrugere.Kommis­
sionenhartidligereforsøgtatudligneforskelleneidenationalelovgivninger
pådetteområde.Detharvistsigumuligtatfindeenfællesfremgangsmåde
tilkontrolmedreklamer:denpræventiveordning(forhåndstilladelse ),
denrepressiveordning(strafforovertrædelser )ogdenselvkontrollerende <
ordning(frivilligadfærdskodeks )synesatfungeretilfredsstillende der,
hvordeanvendes". -–
Kommissionen harderefterforsøgtentilnærmelseafprincipperneforreklamens
indhold.Mendetvistesighurtigt,atsådannefællesprincipper,derville
væreenslagsminimumsbestemmelser ,ikkekunnefåindflydelse påvarebevægelser
*

-7-
eller konkurrenceforhold ,dahver medlemsstat ftit ville kunne bygge
vider® pådisse bestemmelser .
Disse langvarige drøftelser harfordetførste haft denfordel ,atde
forskellige "berørte parter (myndigheder ,industri ,faglige grupperinger )
har gjort siggrundige overvejelser ,ogdernæst vist ,atetdirektiv­
forslag ,somsituationen er,ikke ville kunne "betegne etreelt fremskridt .
Desuden "børdeterindres ,atderforeligger etforslag tildirektiv onj
vildledende ogilloyal reklame ,sompågenerelt plan kanudgøre grundlaget
for "beskyttelse afforbrugerne .
Under disse omstændigheder forekommer detikke Kommissionen hensigts­
mæssigt atfremsætte etspecifikt forslag formedicinske specialiteter .
3.Fremtiden
14.Opmærksomheden børikke kunvære rettet moddeøkonomiske ,tekniske og
finansielle problemer ,selv omdeernok såvigtige .Forskningen er
medicinalindustriens drivfjeder ,ogifølge ennylig rapport "vil
bioteknikken oggenteknikken medsikkerhed komme tilatspille enstadig
vigtigere rolle forfremstillingen afvisse molekyler medmedikamentel
virkning ".
Medhensyn tilforskningen forelagde Kommissionen den22.januar 1^80
Rådet etforslag tiletfemårigt forskningsprogram iform afindirekte
aktion påområdet biomolekylær teknik .Den4«august I98O forelagde
denRådet etforslag tilhenstilling tilmedlemsstaterne omregistrering
afarbejde vedrørende rekombinant desoxyribonukleinsyre (DM).
Det erpåhøje tidatbeskæftige sigmed dejuridiske ogforskrifts­
mæssige konsekvenser afdenne forsknings overgang tilindustri stadiet ,
herunder specielt dens anvendelse iterapeutisk øjemed .
15.Endelig børderuden forFællesskabet skabes bevidsthed omdengaranti ,
derligger idenne gradvise ogfleksible harmonisering ,ogsompåsinviskan
siges atvære deteuropæiske kvalitetskontrolmærke ,somvore varer forfremii –
denvilbære ,således atalle konsekvenserne heraf kandrages ideninterna -
•tionale samhandel .

-8-
FORSLAGTILRÅDETSDIREKTIV
omændringafdirektiv65/65/EØF.75/318/EØFog75/319/EØF
β
bmtilnærmelseaflovgivning ommedicinskespecialiteter
Resume
Forslagethartoformål: ,
-ajourføringafdédirektiver,dertievvedtageti19^5og
1975vedrørendemedicinskespecialiteter ,
-ændringaffremgangsmåden iUdvalgetformedicinskeSpecialiteter
ogindførelseafprincippet omanerkendelse afmarkedsføringstil­
ladelser.

Begrundelse
I.Generellebemærkninger
DetteforslagfraKommissionen hartoformåls
-fordetførsteændringaffremgangsmåden iUdvalgetformedicinske
Specialiteter ,såderopnåsfrievarebevægelser fordisseprodukter,
-fordetandetændringogsuppleringafdealleredevedtagnedirektiver
omtilnærmelseaflovgivning ommedicinskespecialiteter ,sådisse
direktiverajourføres .
Detfastsættesiartikel15,stk.2.,idirektivT5/319/^ØF,at
"pågrundlagafdenindvundneerfaringogsenestfireårefterdette
direktivsikrafttræden ,forelæggerKommissionen Rådetetforslag
indeholdende alleegnedeforanstaltninger ,dersigtermodfjernelse
afdeendnubeståendehindringerfordenfrievarebevægelighed for
medicinskespecialiteter ."
Erfaringenviser,athindringerne forfrievarebevægelser iforbindelse
medsystemetmednationalemarkedsføringstilladelser ikkeerblevetfjernet
ivæsentliggradvedfremgangsmåden viaUdvalgetformedicinske
Specialiteter ,derernedsatihenholdtilkapitelIIIiovennævnte
direktiv.
Defireår,fremgangsmåden meddetteudvalgharvirket,visertydeligt
industriens forbehold.x 1 .
Detskyldesheltgivetselvefremgangsmåden ,somdenerfastsatved
direktiv75/319/EØF.Denbørderforændres,navnligpåtoefterindustriens
meningvæsentligepunkter:detilfælde,ihvilkefremgangsmåden kan
anvendes,børøges,ogansøgernebørhavemulighedforatudtalesigunder
sagensbehandling .

-■v••
Udoverfremgangsmåden serdetdogogsåudtil,atselvesystemfet
bærerskylden. *
Industrienmener,atdenuværendefremgangsmåder underingenomstæn­
dighederkan"betragtessomformålstjenlige .Gensidiganerkendelse ,
somalleredevedtaget .fortalrigeområder,,erdetenestesystemindustrien
finderacceptabelt. [
Forbrugerne menerderimod,atensådananerkendelse lige"sålidtsom
denuværendefremgangsmåder kanføretilenfællesEF-politikfor
medicinskespecialiteter .KunetsystemmedEP-tiHadeIser,meddelt
afetEF-kontor,erforeneligtmedetsådantmål.
Medlemsstaternes administrationer ,somfleregangeerblevethørti
Lægemiddeludvalget ,harikkekunnetfindefremtilnogenfælles
stilling,menflertalletermereellermindrestemtforanerkendelsen
afmarkedsføringstilladelser .
Kommissionen menerudfradisseforskellige synspunkter ogpågrundlagaf
arbejdetiUdvalgetformedicinskeSepcialiteter ,atensimpelforbedring
afdennuværendefremgangsmåde ikkevilændreproblemernevæsentligtog
villeværeimodbogstavogåndiartikel15,stk-.2,idirektiv75/319/^ØF.
LøsningenmedEF-tilladelse ernaturligvisprincipielt megettillokkende ,!
mensynesatværeåtgåforvidtunderdenuværendeforhold.Oprettelsen
afetEF^-organmedhøjtkvalificerede videnskabelige eksperter,etstort
administrativt personaleogeventueltdeforskningslaboratorier ,som
eksperterneharbehovfor,villemedføreuoverkommelige udgifter.Navnlig
ibetragtningafatdetteEF-organienperiodeafukendtvarigfred N
skullefungereparalleltmednationaleorganer.
Selvudenhensyntagentildepolitiske,juridiskeogpraktiskeproblemer,"
ensådanløsningvilleindebære,ville.denøkonomiskebelastning som
følgeafoprettelsenvirkeuforholdsmæssig storiforholdtildennuværende
situationogderesultater,dervillekunneopnås.
Kommissionenforeslårderfor,atmyndighederne herefterskalanderkende
markedsføringstilladelser ,derermeddeltafdenationalemyndvghederpå
grundlagafharmoniserede bestemmelser .Enspecialitet,derfremstillesog

-11-
markedsføres ienmedlemsstat iovoronsstemmolee ned deharmoniserede
bestemmelser ,bør ,"bortset fra isærlige undtagelsestilfælde ,tillades
pådeandre medlemsstater-ns markeder .
Itilfælde afindsigelser fanmodes Udvalget formedicinske Specialiteter
omatafgive udtalelse .
'Detté varenkort oversigt over baggrunden forforslaget medhensyn til
den gradvise gennemførelse affrie varebevægelser formedicinske
specialiteter .
Bestemmelserne medhenblik påajourføring ogsupplering afdetidligere
vedtagne direktiver vilblive behandlet ide .følgende bemærkninger
artikel for artikel .

> • •-1-2-
*' – \ ·- Ν
*•
II.Bemærkningertildeenkelteartikler
Artikel1'
7.FormåleteratændreRådetsdirektiv65/65/EØF.
Denvigtigsteændringvedrørerindførelsenafenteknisk "beskrivelse
(stk.2og3)»somtilenvisgraderetfotografiafdentilladtemedicinske
specialitet.Detdrejersigmedandreordometdokument,somindeholderen
Sammenfatning afdeegenskaberogmanglervedproduktet,somdekompetente
myndi^ieder harkendskabtil.
Dennebeskrivelser skalgøredetmuligtfordekompetentemyndighederi
formafresumeeratholderegnskabpå,hvaddehargivettilladelsetil.
Deiskalgøredetmuligtforfabrikanterne atskabesigetklartoverblik
over,hvilkeoplysninger dekanmedtageideresmeddelelsertiloffent­
lighedenogtildepågældendeerhvervskredse . -
Deøkonomiskeoplysninger ,dereromhandlet .i.stk.3»nr.8,erikke -
gjortobligatoriske pågrundafderesvarierendeart.Deterpåden
andensidehensigtsmæssigt påsammested,såvidtdetermuligt,at
samlealleoplysninger vedrørendedemedicinskespecialiteter ,uanset
omdisseoplysninger erafsundhedsmæssig ,administrativ ,ellerøkonomiskart._
8.Deøvrigeændringerkræverikkesærligebemærkninger ,bortsetfra
ændringerneafartikel13,nr.1.Ensystematiskanvendelseafdenaf
Verdensundhedsorganisatiohen anbefaledeinternationale fællesbetegnelse
eftersærnavnetfindesabsolutpåkrævet,hvismarkedetforlægemidler
skaludviseetminimumafgennemsigtighed .Deterdetvæsentligste middel
forlægerogapotekeretilatfindefremtilproduktetsvirkeligeidentitet
blandtalledemangeforskellige særnavne.Detersåledesengrundlæggende
bestemmelse bådemedhenblikpåsundhedogmedhenblikpåkonkurrence ..
Artikel2 ,
» "1 ■ -'
9.Formåleteratændredirektiv75/318/EØF.
Ændringeri1.delidirektivetsbilag(fysisk-kemiske ,biologiskeeller
mikrobiologiske forsøg)harførstogfremmesttilformålattydeliggøre

-13-
ogpræcisere visse punkter .
10.Princippet medunder søgalsarafbioAisponibilitet ogmutagenes «
indføres derimod afhensyn tiludviklingen inden forvidenskaben .
Undersøgelsen afbiodisponibiliteten skal give oplysninger om,hvor
hurtigt ogihvilken grad envirksom "bestanddel ilægemidlet eller en
delheraf nårfrem tildetsted ,hvor den skal virke ,nårlægemidlet
gives iensærlig dispenseringsforin .
Mutagenesen vedrører ændringer iindividers eller cellers genetiske
materiale ,spontane eller fremkaldt afkemiske produkter eller "ved
strålinger ,ogsommedfører ,atdeefterfølgende generationer pludseligt
bliver permanent ogaf-veligt forskellige fraderes forgængere .For
øjeblikket gårvidenskaben overalt udfradenforudsætning ,atderer
flere kemiske produkter medsådanne mutagene egenskaber ,ogdeter
derfor påkrævet atbestemme disse produkter ogbegrænse deres udbredelse
imenneskets omgivelser .Ethvert nytterapeutisk stof ,Bomindeholder
nyehjælpestoffer eller nyevirksomme bestanddele ,ogsomforventes
anvendt istørre stil ,skal undersøges formutagen virkning .
Principperne forgennemførelsen afdisse forsøg samt forsøgene for
biodisponibilitet vilblive nærmere behandlet ihenstillinger fra
Kommissionen . 1,
Artikel 3
11.Veddenne artikel ændres kapitel III idirektiv 75/319/EØFmedhensyn til
Udvalget formedicinske Specialiteter .
Dethidtidige system ,hvor Udvalget formedicinske Specialiteter harfået sagen
forelagt frabegyndelsen ogfungeret somcentrum foransøgninger ommarkeds­
føringstilladelse ,afløses afsystemet medanerkendelse afdenoprindelige
tilladelse ,som ihover sagen angår fabrikanten ogdemedlemsstater ,han ■
stiller ansøgningen til .Udvalget formedicinske Specialiteter fårsimpelt hen
.X.. VO .'\ .. > _
meddelelse herom ,ogdet skal kunafgive udtalelse isærlige tilfælde ,hvor
I
derrejses indsigelse mod anerkendelsen .
ii. . "•r . . --
à>

14-
12.Dentidligere artikel 8,hvori udvalgets opgave fastsættes ,ændres på
topunkter .Somnytformål indføres gensidig anerkendelse aftilladelser ,
ogudvalgets opgave "belyses nærmere •det "behandler ethvert spørgsmål
vedrørende et "bestemt lagemiddels eller énlægemiddelgruppes kvalitet ,
sikkerhed ogvirkning .
r i. .
13.Anerkende 1sesprincippet ogdenærmere "bestemmelser foransøgningen om
anerkendelse fastlægges iaxtikel 9.Foratkunne fremsætte ensådan
ansøgning erdettilstrækkeligt ,atdereropnået markedsføringstil –
--ladelse fordenpågældende specialitet ienanden medlemsstat .Under den
nuværende ordning erensådan første tilladelse ikke noktilat "bringe
udvalget ivirksomhed ,idet derogså skal ansøges omtilladelse til
atmarkedsføre produktet imindst femandre medlemsstater .
14.Detpræciseres ,hvilke sager derkanforelægges udvalget ,idenye
artikler 10.11og12»
z-enmyndighed gørindsigelse modanerkendelse aftilladelsen (artikel 10),
-denationale afgørelser erimodstrid medhinanden (artikel li),
-enmyndighed ønsker ,inden dentræffer afgørelse ,udvalgets udtalelse
vedrørende etproblem af'fælles interesse (artikel 12).
N • ■ ..." . • . .
15.Anerkendelsen opnås normalt inden forenfrist ,dererfastsat til120
dage .Denne frist erforholdsvis lang pågrund afmyndighedernes
-omfattende arbejde med atgennemgå gamle produkter imedfør afartikel
39>stk.2,idirektiv 75/319/EØFsamt pågrund afdenyeopgaver ,de
nationale myndigheder harfået imedfør afdennyeartikel 13,menderfast­
sættes mulighed foratafkorte denne frist iartikel 15,,stk.2.
.16.Fristen på120dage nedsattes fradirektivets ikrafttræden (artikel 4)
til60dage formedicinske specialiteter omhandlet iartikel 13.stk .1.-
Detdrejer sigomspecialiteter ,somindeholder etnytvirksomt stof ,dvs .
hvorom derforførste gang ansøges ommarkedsføringstilladelse idenpå­
gældende medlemsstat .Denne nyefremgangsmåde erfaktisk mere "beregnet på
nyeprodukter endpågamle produkter ,somallerede markedsføres påde
forskellige markeder .

4
-15-
Denneafkortedefriet "bliverlettereatoverholde,nårderfindes
evalueringsrapporter ovtrprcvarosultaterneudarbejdetafmindst
énmedlemsstat ,idetdisserapportertilenvisgradudgørbegrundelÆR
formeddelelsenaftilladelsen .Detkanvedførsteøjekastvirke
paradoksalt ,atdennehurtigefremgangsmåde forbeholdes nyeprodukter,
somperdefinitionermindrekendteenddegamleprodukter.Disseer
imidlertidgenstandfornationalereevalueringer (jf.artikel39»stk.2,i
direktiv75/319/EØF)hvordertageshensyntilerfaringerogbibliografisk
materiale(jf.artikel4,punkt8,andetafsnit),somdetofteervanskeligt
atvurdere.
Nyeproduktererderimodomhyggeligtundersøgt'efterfællesprincipper
ogioverensstemmelse meddenvidenskabelige udvikling,sombeskrevet
ideforklarende bemærkningertilforsøgenemedhenblikpåmarkedsføring
afmedicinskespecialiteter .Detteforsøgsarbejde erblevetomhyggeligt
vurderetafdekompetentemyndighederimindsténmedlemsstat oganvendt
sombegrundelseforderesafgørelser.Etbedrekendskabtildetpågældende
lægemiddelopnåsikkeisåhøjgradvedennyadministrativ undersøgelse
afdesammeoplysninger somvedtilsynetmedprodukteteftermarkedsføringen .
Endvideresuppleresevalueringsrapporten omnødvendigt medoplysningerfra
bl.a.lægemiddelkontrolsystemerne (artikel13»stk.3),dvs.medoplysninger
indhenteteftermarkedsføringen aflægemidler omuønskedereaktioner.
17.Artikel14indeholderreglernefordenfremgangsmåde ,deranvendesved
behandlingen afsageriUdvalgetformedicinskeSpecialiteter .Derer
foretagetenformelændrihgiforholdtildetidligereregler,såledesat
disseregler,dertidligerevarspredtoverflereartikler,nuersamlet
her,ogderudovererderogsåforetagetenindholdsmæssig ændring.Den
ansvarligeformarkedsføringen kanafgivemundtligellerskriftligfor­
klaringforudvalget,nogetsomindustrienindstændigtharanmodetom.

-16-
RÅDETFORIEEUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR-
underhenvisningtiltraktatenomoprettelseafBeteuropaiskeøkonomiske
Fællesskab,særligartikel100,
underhenvisningtilforslagfraKommissionen ,
underhenvisningtiludtalelsefraEuropa-Parlamentet ,
■ <4
underhenvisningtiludtalelsefraDetøkonomiskeogsocialeUdvalg,og
*
udfrafølgendebetragtninger »
Direktiverne omtilnærmelseaflovgivning ommedicinskespecialiteter bør
tilpaæesdenvidenskabelige udviklingogtilgodesedeerfaringer,derer
• f
indhøstetsidenderesikrafttræden ; i•
* ■'
iRådetsdirektiv75/319/EØFomtilnærmelseaflovgivning ommedicinske
specialiteter^fastsættesdetiartikel15,stk.2,ut"Kommissionen
forelæggerRådetetforslagindeholdendealleegnedeforanstaltninger ,der
sigtermodfjernelseafdeendnubeståendehindringerfordenfriebevægelighed
formedicinskespecialiteter",senestfireårefterdirektivetsikrafttræden ;
afhensyntildenoffentligesundhedogdefrievarebevægelser erdet
nødvendigt,atdekompetentemyndi^ieder ,fabrikanterne ogforbrugernehar
letadgangtilallenyttigeoplysninger omtilladtespecialiteter ,navnlig
vedhjælpaftekniskebeskrivelser ogenpassendeetikettering ;
-deternødvendigtatfastsættevissebestemmelser omfysisk-s-kemiske,biologiske
ogmikrobiologiske undersøgelser afmedicinskespecialiteter ogatindføredet
princip,atderafhensyntildenoffentligesundhedskalforetagesundersøgelse
afbiodisponibilitet ogmutagenvirkning;
l)EFTnr.L147af19.6.1975

dengennemførte tilnærme !;.JafIc^GIVNIA^n "børgøre detmuligt atindføre en
speoialiiet ,scaifremstiller ,og -rrxkec *sføres ienmedlemsstat pågrundlag af
deharmoni sered--, "bestemmelser ,på ;.-n>reranden medlemsstats marked ,idet
denoprindelige tilladelse anerkendes ,ogIcunvisse undtagelsestilfælde fore­
lægges Udvalget formedicinnke Specialiteter tiludtalelse -
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV i

ARTIKEL 1
IRådets direktiv 65/65/EØFomtelnærmelse af ■lovgivning ommedicinske
specialiteter ^foretages følgende ændringer :
1)Artikel 4ændres således :
a)Inr6udgår ordene "såfremt denne ermindre end 3år".
b)Inr.8litra a),i.den engelske udgave ændres "published references "
til "published data ".
2)Efter artikel 4indsættes somartikel "4a: ■t
"Den iartikel 4omhandlede ansøgning ledsages ligeledes afenteknisk
beskrivelse .Denne beskrivels skal omfatte følgende oplysninger :
1.specialitetens navn ,
<2;deafVerdenssundhedsorganisation anbefalede internationale fællesbe­
tegnelser påalle virksomme bestanddele ,hvor sådanne betegnelser findes
eller imangel heraf ,fællesnavne eller kemiske betegnelser .
3.dispenser ingsform , ,
4.farmakologiske egenskaber ogidetomfang sådanne oplysninger eraf
betydning fordenterapeutiske anvendelse ,farmakokinetiske oplysninger ,
5.kliniske oplysninger :
5.1 terapeutiske indikationer
5.2 kontraindikationer
5.3 uønskede virkninger (hyppighed oggrad )
5.4 særlige forsigtighedsforanstaltninger under brugen
5.5 _anvendelse under graviditet oglaktation
5.6 medikamentelle eller andre interaktioner .
5.7 dosering oganvendelsesmåde
5.8 overdosering (symptomer ,nødhjælpsbehandl ing ,modgift )
'5.9 særlige advarsler .
(1)EFTnr.22af9.2.1965

-19-
(..frL'.'M'.acnuti sop ..y-'i ":'ngc.r:
5.1 /vc.lit-vfciv u„kvan -.i*••tisarnmensutning afvirksomme bestanddele
6.2 .iiGj .old afhjalov •i:.c :7:ir(hvortil kendskab ernødvendigt forden
.ette anvendelse ?flegemidlet
6.3 stprre uforeneligheder
6.4 holdbarhed
6.5 særlige opbevaringsregler
6.6 beholderens indhold
6.7 navn eller firmanavn ogbopæl eller hovedsæde forindehaveren af
markedsføringstilladelsen ".
f
3)Efter artikel 4aindsattes som artikel 4b:
"Medlemsstaternes kompetente myndigheder træffer alle hensigtsmæssige for­
holdsregler for atsikre ,atoplysningerne iden tekniske beskrivelse eri
overnesstemmelse meddeoplysninger ,derforelå vedmeddelelsen afmarkeds -
føringstilladelsen eller senere .
Endvidere suppleres den iartikel 4aomhandlede tekniske beskrivelse med
sølgende oplysninger :
7.administrative oplysninger :
7.1 markedsf0ringstilladelsens nummer
7.2 betingelser forudlevering tiloffentligheden
7.3 dato forudarbejdelse afdentekniske beskrivelse ogdenseneste
ændring heraf .
Denkanogså suppleres medfølgende oplysninger :
8.økonomiske oplysninger :
8.1 salgspriser fordeforskellige pakninger vedsalg tiloffentligheden
8.2 omkostninger veddaglig behandling
8.3 sygeforsikringsforhold ."
4)Artikel 5,stk .2,affattes saledes :
"Tilladelsen nægtes ligeledes ,hvis detilstøtte foransøgningen fremlagte
dokumenter ogoplysninger ikke svarer tilbestemmerlserne iartikel 4og4a."
II
•♦»/•••

-20-
5)Efter artikel 9indsættes som artikel 9a: •
"Efter meddelelsen aftilladelsen skal denformarkedsføringen ansvarlige
forsåvidt angår den iartikel -4,nr.7,omhandlede kontrolmetode tage
hensyn tildentekniske udvikling ogdevidenskabelige fremskridt og
indføre deændringer ,derernødvendige tilenmere sikker kontrol afdeu
medicinske specialitet ."
6)Artikel 10affattes således :
"Tilladelsen ergyldig ifemår,ogkanforlænges medfemåradgangen ,
nårindehaveren indgiver ansøgning herom senest tremåneder førtilladelsens
lidløb ." ... » v
7)Artikel 11,stk .2,affattes således :.
"Markedsføringstilladelsen suspenderes eller tilbagekaldes ligeledes ,hvis
detfindes ,,atdeoplysninger ,der ihenhold tilartikel 4og4aforeligger
isagens akter ,erurigtige eller ikke erblevet ændret ioverensstemmelse
med artikel 9a,eller hvis derikke meddetfærdige produkt erført den
kontrol ,dereromhandlet iartikel 8idette direktiv eller iartikel 27
iRådets andet direktiv 75/319/EØFaf20.maj "1975 omtilnærmelse af
lovgivning om .medicinske specialiteter ."
8)Iartikel 13affattes nr.1,2og7saledes : - ,
"1.Specialitetens navn ,somkanvære enten etsærnavn eller etfællesnavn
\iforbindelse med etvaremærke eller fremstillerens navn eller en
videnskabelig betegnelse medetvaremærke eller fremstillerens navn .
Såfremt navnet påetlægemiddel ,somkunindeholder etenkelt virksomt
stof ,eretsærnavn ,skal dette systematisk ogletlæseligt efterfølges
afdenafVerdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale
fællessbetegnelse ,hvor ensådan findes ."
"2.Denkvalitative ogkvantitative sammensætning afdevirksomme stoffer
angivet pr..dosisenhed eller iprocent altefter dispenser ingsf orm ,•
idet deranvendes internationale fællesbetegnelser ,hvor sådanne findes .".
_"7.Sidste anvendelsesdato iklart sprog ."
I - • • - Si
r , .. i
•• ••
h>

-21-
ARTIKEL 2
Ibiliget til Racists direktiv 75/313/E*3Fomtilnærmelse afmedlemsstaternes
lovgivning omnorner cgforskriver vedrørende analytiske ,toksikologisk -
farmakolocxi'~ke cgkliniske undersøgelser afmedicinske specialiteter ^
foretages følgende andringer :
1)II .del ,afsnit C,punkt 1affattes syvende afsnit således :
"Derutinemæssige undersøgelser ,derskal foretages afhvert råvareparti ,
skal angives iansøgningen ommarkedsføringstilladelse medbevis for ,at
hvert råvareparti opfylder kvalitetskravene idenpågældende farmakopés
monografi ."
Iottende afsnit tilføjes følgende :
"Deoplyser demyndigheder ,dereransvarlige fordenpågældende
farmakopé ,herom ."
2)II .del ,afsnit C,indsættes sompunkt 3:
"3.Fysisk-kemiske egenskaber ,somkanændre biodisponibiliteten .
Nedennævnte oplysninger vedrørende devirksomme bestanddele ,uanset
omdisser eropført ifarmakopeerne ,skal meddeles ,såfremt dehar
indflydelse pålægemidlets biodisponibilitet :
-krystallinsk form ogopløselighedskoefficient ,
-partikelstørrelse ,eventuelt efter pulverisering ,
-hydratiseringsgrad ,
-forholdet mellem olie ogvand
Detre første ledgælder ikke forstoffer ,derudelukkende anvendes
iopløsninger ."
3)I1.del ,afsnit E,indsættes somandet afsnit :
"Vedenmedicinsk specialitets produktionscharge forstås alle enheder af
endispenser ings form ,somhidrører frasamme oprindelige masse ,ogsom
harundergået samme mekaniske processer eller samme sterilisationsproces ."
DEFT nr.L147 af9.6.1975 .

4)II .del ,afsnit E,punkt 1,indsættes somfjérde afsnit :
- »
"Endvidere underkastes faste dispenseringsformer ,somskal indgives oralt ,
igivet fald undersøgelser invitro cifdevirksomme bestanddeles
frigørelse ogopløsni'ng'shastighed .sålaenge derendnu ikke eroffentliggjort
* -V-'K's -■
normer ideneuropæiske "farmakope ,beskrive forsøgsbetingelserne ogde
anvendte apparater nøjagtigt ."
5)II .del ,afsnit JB;-purtkt 2,~andet afsnit ^.tilføjes følgende :^ ' V
"Medmindre derforeliggeren rimelig begrundelse herfor ,mådestørste
tilladte afvigelser ikke overstige 59»."
6)II .del ,afsnit E,punkt 3,affattes tredje afsnit således :1
"Bestemmelse afdenøverste grænseværdi erobligatorisk forkonserverings­
midler ogandre hjælpestoffer ,somkanantages atindvirke negativt på
legemsfunktionerne ;bestemmelse afdenøverste ogdennederste grænseværdi
•· I ^
erobligatorisk forhjælpestoffer ,somkanantages atindvirke pået
virksomt stofs biodisponibilitet ." ,
7)II .del ;afsnit E,punkt 5,affattes første afsnit således :
"Såfremt derideneuropæiske farmakopé eller imedlemsstaternes nationale
farmakopeer findes generelle monografier fordispenser ingsformerne ,skal de
.>færdige produkter opfylde betingelserne heri .Imodsat fald skal neden­
stående bestemmes ."
Endvidere andres nedenstående afsnit således :
"Injektions præparater :tallet "10ml"ændres til "15ml"."
"Salver ,cremer,m.m.:farve ogkonsistens ;virksomme bestanddeles
partikelstørrelse ;vægt ogtilerancer ;beholderens art ;mikrobiologisk
kontrol ipåkrævede tilfælde ." v
"Suspensioner :farve ;bundelfældningshastighed ;itilfælde afbundfald
mulighed forgenoprettelse afsuspension ." ,
"Suppositor ierogvagitorier :farve ;virksomme bestanddeles partikel -
størrelse ;vægt oginterdos isvariationer ;smeltetemperatur eller
henfaldstid ,medbeskrivelse afbestemmelsesmetode ." >

-23
8)12.c ',kacirel 1,j:■c'væc' .-:smellcvi afsnit Dogafsnit Esomafsnit D':
"D' ;;*.TAOETT £..ENC1/
For ..Al-A r-:aproven :■f-:3<=>mutagene egenskaber eratafsløre ,omet
stof £«•/•.l-xse-ger ændring ii^^'ividers eller cellers genetiske materiale ,
således atdeefterfølgende individer eller celler bliver permanent og
arveligt forskellige fr\>deres forgængere .Denne prøve skal foretages for
ethvert nyt stof ."
9)12 .del ,kapitel 1,afsnit E,ændres overskriften "KRÆFTFREMKALDENDE
VIRKNING "til "KRÆFTFREMKALDENDE EGENSKABER ".
Endvidere affattes første afsnit således :
"Forsøg ,derkan afsløre kræftfremkaldende virkninger ,ernormalt
nødvendige :" (Resten uændret )
Endvidere indsættes som nr .3:
"3.forprodukter ,der harreageret positivt vedprøver vedrørende
mutagene egenskaber eller andre prøver ,derkantyde påkræftfrem­
kaldende virkninger ."
10)I2.del ,kapitel 1,efsnit G,indsættes mellem fjerde ogfemte afsnit
følgende nye afsnit :
"Forlægemidler ,hvor biodisponibiliteten skal bestemmes ,skal der i
oplysningerne tages hensyn tilresultaternes tidsmæssige forløb og
mere generelt gøres rede forproduktets eller dets metabol iters
biodisponibilitet ."
11)I3.del ,kapitel II ,afsnit A,ændres overskriften "FAFIMAKOLOGISK -
KLINISKEOPLYSNINGER (Klinisk farmakologi )"til "FARMAKOLOGISK-KLINISKE
OPLYSNINGER (Klinisk farmakologi ogbiodisponibilitet )".
Isamme kapitel II ,afsnit A,indsættes somnytpunkt 5:
"5.Biodisponibiliteten skal bestemmes ialle tilfælde ,hvor det er
nødvendigt afhensyn tilpatienten ,foreksempel nårderkuneren
lille terapeutisk margen ,eller tidligere prøver harvist uregel -
raessigheder somkanhave forbindelse medenvariable absorbering ."
•••/•••

ARTIKEL 3 ' '
Idirektiv 75/319/EØFantilnærmelse aflovgivning ommedicinske specialiteter
foretages følgende ændringer :
Bestemmelserne ikapitel IIIaffattes således :
"Artikel 8
1.Foratfremme atmedlemsstaterne indtager enfælles holdning medhensyn til
markedsføringstilladelser ,ogforatdisse tilladelser kananerkendes
gensidigt ,nedsættes deretudvalg formedicinske specialiteter ,idet
følgende benævnt "udvalget ",sombestår afrepræsentanter formedlems­
staterne ogforKommissionen . v
2.Udvalget behandler påanmodning afetafdets medlemmer ethvert spørgsmål
■'M I
vedrørende medicinske specialiteters kvalitet ,sikkerhed ,pgnvirkning og
særlig iovernesstemmelse medartikel 9-14 spørgsmål vedrørende anvendelsen
'il
afartikel 5og11idirektiv 65/65/EØF .
! '
3.Udvalget fastsætter selv sinforretningsorden .
Artikel 9 ^
1.Indehaveren afenmarkedsføringstilladelse meddelt afenmedlemsstat imedfør
afbestemmelserne idirektiverne ommedicinske specialiteter kan ansøge om
atfådenne tilladelse anerkendt ,nårhanieneller flere medlemsstater
indgiver enansøgning omtilladelse ioverensstemmelse medartikel 4i
direktiv 65/65/EØF . . '
2.Hanunderretter udvalget omdenne ansøgning ,meddeler det ,forhvilke
medlemsstater hanharforelagt den ,ogfremsender engenpart aftidligere
,meddelte markedsføringstilladelser .
3.Udvalget meddeler medlemss taterne disse oplysninger . '
4.Deneller depågældende medlemsstater indrømmer anerkendelsen vedudstedelse
afenpåderes market gyldig tilladelse inden forenfrist på120dage fra
ovennævnte meddelelse eller 60dage ,nårdetdrejer sigomeniartikel 13,
stk .1,omhandlet medicinsk specialitet ,if.dognedenstående bestemmelser .

Artikel 10
I.Dersom er .rnrc;. "at m•-=";} ku:anerkende markedsfør iny=1ti11adelsen ,
tilsander ritenudvalget c;r>„ .-;o-laarkedsftirinoen ansvarlige sinbegrundede
indsigelse pågrundlag ?.fa>.ti^el 5idjxektiv 65/65/EØFinden fordei
/N
artikel 9,s':k .4,omhai idlsrle frister .
2.Efter udløbet afdenpågeldende frist behandler udvalget sagen efter fremgangs­
måden iartikel 14.
3.Straks efter athave modtaget den istk „1nævnte begrundede indsigelse
tilsender den formarkedsføringen ansvarlige udvalget engenpart afdei
artikel 4,stk .2,idirektiv 65/65/EØFomhandlede oplysninger ogdokumenter .
Artikel 11
Itilfælde ,hvor der forenmedicinsk specialitet erindgivet flere ansøgninger
ommarkedsføringstilladelse ioverensstemmelse med artikel 4idirektiv
65/65/EØF ,oghvor eneller flere medlemsstater hargivet tilladelsen ,mens en
eller flere andre medlemsstater harnægtet den ,kan etmedlem afudvalget
indbringe s&gen forudvalget ,foratfådenbehandlet efter fremgangsmåden i
artikel 14 .
Derforholder sigpåsamme måde ,dersom eneller flere medlemsstater harsus­
penderet eller tilbagekaldt enmarkedsføringstilladelse ,mens eneller flere
medlemsstater ikke har foretaget denne suspension eller tilbagekaldelse .
Artikel 12
Dekompetente mandigheder ienmedlemsstat kan isærlige tilfælde afinteresse
forFællesskabet indbringe ensagforudvalget foratfådenbehandlet efter
fremgangsmåden iartikel 14,inden detræffer afgørelse omenansøgning ,en
suspension eller entilbagekaldelse afenmarkedsføringstilladelse ognævnlig
såfremt depåtænker atafvise enansøgning ,somvedrører eniartikel 13,stk .1,
omhandlet nyspecialitet oms allerede ertilladt ienanden medlemsstat .

Artikel 13
i ' - .
1.Foratlette udvalgets eventuelle sagsbehandling udarbejder dekompetente
myndigheder enevalueringsrapport omresultaterne afdeanalytiske ,toksiko -
farmakologiske ogkliniske forsøg forenhever specialitet , :Lideholder et-
nytvirksomt stof ,ogforhvilken derforføre tegang ansøges ciinarkeds -
føringstilladelse idenpågældende medlemsstat ,eller forenhver anden
specialitet demåtte ønske .
2.Eftermodtagelsen afden iartikel 9,stk .3,omhandlede meddelelse tilsender
dekompetente myndigheder straks deøvrige medlemsstater ogucValget enhver
evalueringsrapport ,deharcmsamme spedialitet eller omspecialiteter ,der
indeholder samme virksomme stof .Detsamme ertilfældet ,nårudvalget
behandler ensag imedfør afartikel 11og12.
3.Evalueringsrapporten ajourføres annødvendigt herunder medoplysninger fra
lægemiddelkontrolesystemerne .
i ' ■ -■'
Artikel 14
1.Nårderhenvises tilfremgangsmåden idenne artikel ,behandler udvalget sagen
ogafgiver enbegrundet udtalelse inden forenfrist på60dage ,efter at
detharfået sagen forelagt . •»
Ideiartikel 10omhandlede tilfælde kandenformarkedsføringen ansvarlige
efter egen anmodning ,afgive mundtlig eller skriftlig torklaring ,inden
udvalget afgiver sinudtalelse .Hankanligeledes opnå udsættelse afdeni
første afsnit omhandlede frist . .
2.Udvalgets udtalelse vedrører denpågældende medlemsstater ogdenformarkeds­
føringen ansvarlige omsinudtalelse eller ,såfremt dererdelte meninger ,om
udvalgsmedlemmernes udtalelser .
3.Deneller depågældende medlemsstater udtaler siginden forenfrist på
30dage fraden istk .2omhandlede underretning om,hvilke forholdsregler
derpåtænkes truffet somfølge afudvalgets udtalelse .Demeddeler straks
udvalget deres afgørelse . - .•

-27-
....Ko-ini;~s ; jerhver ;"andet arberetning forRåds' o-,hvorledes den
idette ' !;•?! i'astl agte (fremgangsmåde fungerer ,,oghvor ]ed^s denpåvirker
U(3--K !ir ."?s<isamhandel eninden for Fællesskabet .
2.Udfra 'len .i.vy.Vundne erfaring foreslår Kommissionen pågrundlag af
artikel 100 itraktaten senest inden den 1.januar 1988 ennedsættelse af
deiartikel 10omhandlede frister ogigivet fald enhver supplerende
forans t?Jtring ,der' vil kunne lette dengensidige anerkendelse afmarkeds­
føring stillade1se.r.
3.Rådet udtal ersigomKommissionens forslag senest den 1.januar 1989 ."
ARTIKEL 4
Medlemss taterne sætter defornødne love ogadministrative bestemmelser ikraft
forsenest ."'en1.januar 1983 atefterkomme dette direktiv ogunderretter
straks Kommissionen herom .
Medlemsstaterne meddeler Konsul ssionen teksten tildenationale retsforskrifter ,
somdeucls ;:eder pådetområde ,der eromfattet afdette direktiv .
ARTIKEL 5
Dette direktiv errettet til medl emss taterne .
Udfaî.ridget iBruxelles ,den
PaRådets vegne
Formand

-28-
FORSLAG TILRÅDETS HENSTILLING
omundersøgelse afmedicinske
specialiteter medhenblik på
markedsføring

-29-
FORSLAG TILRÅDETS HENSTILLING
omundersøgelse afmedicinske specialiteter
medhenblik påmarkedsføring
RESUME
) '
Kommissionen foreslår ,atmedlemsstaterne drager omsorg for ,atundersøgelserne
afmedicinske specialiteter medhenblik påmarkedsføring udføres ogfremlægges
efter deprincipper ogdenmetodologi ,derfremgår cifforklarende bemærkninger
tildirektiv 75/318/EØFomnormer ogforskrifter vedrørende undersøgelser af
lægemidler .
Disse forklarende bemærkninger vedrører følgende sikkerheds -ogeffektivi tes-
aspekter vedlægemidlerne :
-toksicitet vedenkeltindgift
-toksicitet vedgentagen indgift
-undersøgelse afforplantning
-kræftfremkaldende virkning
-farmakokinetik ogmetabolisme hosdyrudfraetsikkerhedssynspunkt
-kombinationspraeparater .

*
ι -30-
BEGRUNDELSE
1.Idesidste fire årharmedlemsstaterne givet tilladelse tilmarkedsføring
afmedicinske specialiteter imedfør aftre ,ogsenere fire ,direktiver ud­
stedt afRådet . •\
Direktiv 75/318/EØFvedrører specielt deundersøgelser ,dertager sigte på
atkonstatere lægemidlets ufarlighed ,terapeutiske virkning ogkvalitet ,inden
detmarkedsføres .Ibilaget tildette direktiv beskrives påmeget general vis
deforskellige kategorier afundersøgelser ,derskaludføre ^pådetanalytiske
farmako-toksikologiske ogkliniske område ,ogdetanføres ,|ivorle5es
dokumentation ogresultater skal fremlægges .
2.Erfaringerne harvist ,atdermedhensyn tilsamme lægemiddel ikke sjæl­
<
dent forekommer afvigelser mellem denationale myndigheder forsåvidt angår
indikationer ,kontraindikationer osv .eller endog selve afgørelsen om,
hvorvidt markedsføring skal tillades .
Påbaggrund afdisse erfaringer harKommissionen måttet konstatere ,atden
harmoniser ingsgr ad,deropnås ikraft afdeeksisterende direktiver ,ikke er
tilstrækkelig til atskabe denødvendige forudsætninger fordenfrie
bevægelighed formedicinske specialiteter ,medmindre denledsages afet
snævrere samarbejde mellem denationale ansvarlige . -
3.Udvalget formedicinske Specialiteter somernedsat foratfremme ,at
medlemsstaterne indtager enfælles holdning medhensyn tilmarkedsførings­
tilladelser ,ogsombestår afrepræsentanter formedlemsstaterne ogfor
Kommissionen ,harpåtaget sigatundersøge deaktuelle nationale oginter­
nationale krav ogatsøge atfinde fælles løsninger udfradennuværende
videnskabelige ogtekniske viden .Kommissionen harlige frastarten støttet -
dette arbejde ,sommåformodes atkunne føre tilenmærkbar indbyrdes
tilnærmelse afdenationale myndigheders synspunkter .Medhenblik herpå har
udvalget imedfør afartikel 13isinforretningsorden nedsat
X)-direktiv 65/65/EØFaf26.januar 1965
-direktiv 75/318/EØFaf20.maj 1975
-direktiv 75/319/EØFaf20.maj 1975
-direktiv 78/25/EØF af12.december 1977
9») '.... _ J ■ 'direktiv 75/319/EØF ,kapitel III .../...

-31-
ovq:-!■ r- c3iideafvioerv kabelige eksperter udpeget afmedlemsstaterne
:l!-j£e' ,r^ •'trioritnter atudarbejde forklarende beni?rkrii:oj?r iforbindelse
n'vd nieo ■ .■-» -c.ialitetera frie bevægelighed iFællesskabet .
4-,Dennåc^,hvorpå deforkl »rende bemærkninger erudarbejdet ,ogkonsul ta~
tionsprocedur iforbindelse hermedskulle sikre ,atdekananses for
forsvarlig oo-jg'dk.er.des såvel afdekompetente myndigheder somdenberørte
industri .
Forslagene Fadetovidenskabelige eksper tgrupper ,grupperne "sikkerhed "cg
"effektiv ibet",blev udarbejdet isamarbejde medspecialister pådet
pågældende område ,
DeafUdvalget formedicinske Specialiteter godkendte forslag harværet sendt
tiludtalelse hosdenationale myndigheder ogmedicinalindustriens sammen­
slutninger ,
Disse forslog blev derefter igen gennem åetafeksperterne ilyset afde
indkomne bemærkninger ,ogdarblev udarbejdet etendeligt forslag ,som
udvalget godkendte enstemmigt .
5.Forsåv.'dl angår indholdet erbemærkningerne ividudstrækning baseret
pådekrav ,derfortiden gælder eller erunder forberedelse pånationalt og
internationalt plan .Pådetmere omfattende område nyekemiske stoffers
toksicitet vil Kommissionen anbefale tilsvarende tekster iforbindelse med
sjette ændring afdirektivet fra 1967 omfarlige stoffer .
6.Fordem ,deransøger ommarkedsføringstilladelse formedicinske specialiteter ,
erhovedfordelen vedsådanne forklarende bemærkninger ,atdepåforhånd kan
være bekendt meddenationale myndigheders krav ,således atdeikke påføres
ekstra forsinkelser iudarbejdelsen afderes sagsmateriale .Forsåvidt angår
samhandelen ind^n forFællesskabet ogpålængere sigt også samhandelen med
tredjelande vildisse bemærkninger spare ansøgerne for atskulle gentage
tilsvarende undersøgelser ,fordi forsøgsmodel lerne eropstillet forskelligt
fraland tilland ,somdethidtil harværet tilfældet .

-32-
Sådanne yderligere forsinkelser oggentagelser forekommer iøjeblikket og
harugunstige virkninger fqromkostningerne vednyelægemidler .Udfraet
etisk synspunkt børmanisærlig grad søge atundgå gentagelse afkliniske
forsøg hosmennesket ogetunødigt stort antal forsøg meddyr .
7.Denne første række forklarende bemærkninger drejer sigspecielt omde
sikkerhedsmæssige aspekter vedlægemidler bortset framutationsfremkaldende
virkninger .DeterKommissionens hensigt atforeslå ,atsidstnævnte område
medtages ideundersøgelseskategorier ,dereranført idirektiv 75/318/EØF .v
Deforklarende bemærkninger vedrørende sikkerhed vilregelmæssigt blive •
taget optilfornyet overvejelse medhenblik påstadig tilpasning tilden'
videnskabelige ogtekniske udvikling .
8.Denne række omfatter også forklarende bemærkninger vedrørende effektivi -v
teten afspecialiteter ,derindeholder enkombination afvirksomme stoffer .
Mere specifikke bemærkninger vedrørende kliniske undersøgel seraflægemidler
tilhørende visse terapeutiske klasser erunder udairbe jdelse .
9.Disse videnskabelige tekster ,dermere harkarakter afenansproing end
afentvang ,skal fortolkes smidigt ogrevideres periodisk .Detmest
^ » **
hensigtsmæssige juridiske instrument erderfor enhenstilling .
Ibetragtning afdisse forklarende bemærkningers betydning forbeskyttelsen
afpatienterne ogforlægemiddelforskningen finder Kommissionen dethensigts­
mæssigt atforeslå ,atRådet efter udtalelse fraEuropa-Parlamentet ogDet
økonomiske ogsociale Udvalg vedtager ensådan henstilling .
••/ «#

RADFZT ''"'OR IEFV-'OPFISKE FÆLLES ?KÅBER ,
sorahenviser tiltraktaten omoprettelse afDeteuropæiske økonomiske
Fællesskab ,
somhenviser tilforslag fra Kormiiss ionen ,
somhenviser tiludtalelse fraEuropa-Parlamentet ,
somhenviser tiludtalelse fraDetøkonomiske ogsociale Udvalg ,og
1.somtager ibetragtning ,atderveddirektiv 65/65/EØFaf26.januar 1965
blev indledt entilnærmelse afmedlemsstaternes lovgivning ommedicinske
specialiteter ,ogatdirektiverne 75/318/EøFog75/319/EØFaf20.maj 1975
fortsatte denne tilnærmelse ogudbyggede deidet første direktiv
opsLii.' - •principper ;
2.somsærlig tager ibetragtning ,atRådets direktiv 75/318/EØFopstiller en
generel ramme forafprøvning afmedicinske specialiteter ,opregner de
forskellige typer undersøgelser ,der skal gennemføres ,ogbeskriver visse
principp: -.-.forbehandling afansøgninger ommarkedsføringstilladelse ;
3.se-t !tager ibetragtning ,aterfaringen harvist ,atformen ogindholdet
undersøgelserne børpræciseres bedre foratmuliggøre enensartet anvendelse
affællesskabsdirektiverne vedgennemførelsen afundersøgelserne ogde
nationale myndigheders behandling afansøgningerne ;
4.som tager ibetragtning ,atforklarende berrøerkninger derfore ernødvendige
medhenblik påatundgå fortolkningsforskelle vedanvendelsen ,afnormerne
ogforskrifterne idirektiv 75/318/EØF ,ogatsådanne bemærkninger vil
bidrage til atfremme mediqinske specialiteters frie bevægelse ;
*)EFT nr.22af9.2.1965
æe )EFT nr.L147 af9.6.1975

-34-
5.somtager ibetragtning ,atundersøgelserne tilvurdering afkvaliteten ,
sikkerheden ognyttevirkningen afmedicinske -specialiteter tilstadighed
skal tilpasses denvidenskabelige ogtekniske udvikling ,uden atdette
dogmåmedføre spild cifressourcer eller brug af1aborator ieforsøgsdyr
udover detstrengt nødvendige ; " .
6.somtager ibetragtning ,atdetsåledes ersærdelse ønskeligt ,atde
forklarende bemærkninger revideres regelmæssigt forattage hensyn til
dentekniske udvikling ,ogatderaltefter prioriteterne udarbejdes nye
'forklarende bemærkninger iforståelse meddenationale myndigheder ;
7.somtager ibetragtning ,atetsådant fremskridt iharmoniseringen ,somer
nødvendigt påfællesskabsplan ,ligeledes vilfremme anerkendelsen på
internationalt plan afundersøgelser afmedicinalvarer ,somforetages
efter disse bemærkninger ,ogsåledes kanføre til ,atmanundgår
gentagelse afundersøgelserne medhenblik påeksport tiltredjelande ;
8.somtager ibetragtning ,atLægemiddeludvalget ogUdvalget formedicinske
Specialiteter erblevet hørt omdeidenne henstilling omhandlede
foranstaltninger ;
HENSTILLER TIL MEDLEMSSTATERNE :
1.atdedrager omsorg for ,atansøgere ommarkedsføringstilladelse for
medicinske specialiteter vedundersøgelserne ogfremlæggelsen cifresultaterne
respekterer' deprincipper ogdenmetodologi ,derfremgår afdeforklarende
bemærkninger ,der\erbilagt denne henstilling ;
2.atdebehandler ogvurderer ansøgninger ommarkedsføringstilladelse i
overensstenmelse meddisse forklarende bemærkninger ;
3.atdegradvis ,ogsenest treårefter meddelelsen afdenne henstilling ,
bringer deforklarende bemærkninger ianvendelse . \

-35-
-:LAG I; TOKSICITET VED ENKELTINDGIFT
••'ejledene -;e. •.--sLinjer forafvendelse afbilaget tildirektiv 75/318/EøF,
?.,6i' -., '7Erpunkt 1,med henblik pimarkedsføringstilladelse for
ernyt l.æqen ■'c::e!..
X®U*Dj-iHII)!' !TKG
Denne vejledning omfatter kvalitative ogkvantitative undersøgelser
aftoksiske fænomener irelation tildentid ,derforløber inden de
viser sigefter enenkelt indgift afstoffet (eller afenblanding
afstoffer ),
Unders .Jfrjis ,?xnekangive etfingerpeg omsandsynlige virkninger på
mennesket -fakut overdosering samt være nyttige vedplanlæggelse
aftoksicitetsundersøgelser vedrørende doser samt ved reproduktions -
undersøgelser medrelevante dyrearter .
Enkeltdag istcksicitetsprøver udføres påsymptomerne påakut toksici­
tetsamt Hødsrcåden kanfastslås .Påegnede dyrearter kandereven­
tuelt foretages beregning afdenletale dosis størrelse ,$enstor
nøjagtighed erikke påkrævet , f­
\
2.PRODUKT' /'••■CIF :KATION
2.1 Det farmac eutiske præparets bestanddele
Detaktive stof børsåvidt muligt udvise samme artoggrad af
ur . •"\-.rsom .handelsvaren .Hvis den endelige dosisform viser
sig si-indeholde urenheder ,derkvantitativt eller kvalitativt
afviger væsentligt fraprøvepartiets ,skal manforetage detfor­
nødne "oratfastslå deres eventuelle toksicitet .Irelation
til indgiftvejen bør defysiske egenskaber afstofferne ipræ­
paratet tages ibetragtning ,f„eks .partikelstørrelsen ifor­
bindelser ,derindgives oralt *
2.2 Det endelige produkt
Såfremt store dyranvendes itoksicitetsundersøgelsen ,kandet
være muligt atgennemføre denne med etpræparat med samme far­
maceutiske sammensætning somhandelsvaren ,ogdette erønskeligt .
2.3Remedier
Når etnytremedium anvendes første gang ,børdetbetragtes som
etnyt aktivt stof .
2.4Produkter ned indhold afenblanding afaktive stoffer
Hvis etprodukt består afenblanding afaktive stoffer ,under­
søges hvert enkelt stof forsig ;endvidere undersøges blandingen
med deaktive stoffer isamme indbyrdes forhold som idetfore­
slåede erdelige produkt medhenblik påatafsløre alle ændringer
eller potentielle toksiske virkninger .
2.5Fedbrydnir .■rsprodukt er
Såfrem "oplagringsforholdene medfører ,atderdannes nedbryd -
ningsp :odktvtbørdisses eventuelle toksicitet tages ibetragt­
ning ; kanvære mest hensigtsmæssigt atforetage bedømmelsen
•joraf 1påbegyndelsen afenakuttoksicitetsundersøgelse «

36-
3»jyn
3.1Enkeltdosis-tokeicitetspiaver udføres påmindst topatiedjrsrter
afkendt ^acaogmedlige stort antal iianner oghunner ,Rr\avere ,
somf.eks .BTUS ,rotter oghamstere ,ervelegnede tild<»3?kvali­
tative undersøgelse aftoksiske synq>tomer r-jrbestemmelse sfstør­
relsen afdenletale dosis .Forandre pattedyrs ve^kcæner-ie bør
•toksiske symptomer iagttages ogregistrare ":idetaljer forhvert
enkelt dyr .
3.2Uanset doudvalgte dyrB aurfcograce erdetafgørende ,atfølgen­
deoplysninger foreligger :alder ,køn ,vægt ,oprindelse ,hvor
længe deharværet pålaboratoriet inden prøven ,omdyrene er
klassificeret somfriforspecifikke patogener eller ej,omde
ervacaireret eller behandlet påanden måde «Earbærgives de­
taljerede oplysninger omhvordan dyrene eranbragt ogdemiljø­
mæssige forhold .Fodringsmetode ,foderets art ,ogvandingsnsetode
børanføres .Detervelkendt ,atalla ovennævnte faktorer har
indflydelse påstoffers akutte toksioitet .
4.IFPOIFT
4.1 Indgiftvej
Forgnaveres vedkommende børdernormalt anvendes toindgif tveje
ogommuligt den ,dererforeslået anvendt formennesker ;endvidere
børmindst enindgiftvej give sikkerhed for ,athele præparatmæng *-
den kommer ind iblodomløbet ;uden atomdannes .Hvis mennesket skal
have præparatet indgivet intravenøst ,erdettilstrækkeligt ,at
kundenne indgiftve janvendes veddyreforsøg .
4«2Forhold ved indgift 1
Derbørskaffes nøjagtige oplysninger oaiindgift afproduktet Ther­
'ur-derenkeltheder omhvilket opløsningsmiddel eller hvilke §tdju-
variser ,dereranvendt ,hvordan opslæmningen tilberedes ,hvis det
drejer sigomuopløselige stoffer samt denanvendte opløsnings
koncentration ogdenmængde ,derindgives .Indgift vejog-metode
skal angives utvetydigt .Indgives præparatet intravenøst angives
indspr øjtningshas tigheden (ml/min)samt denindgivne opløsnings
pHogtemperatur . .
Hvis dervedparenteral indgift måbenyttes mere endanindsprøjt­
nings zone .bør dette angives .
4.3Dcsisniveauer
Forgnaveres vedkommende børdervære såmange dosisniveauer ,at
hele denakutte toksicitets spektrum kanafsløres ,ogLDs_-jværdier>imedS5%somreferenoebegrænsning kanbestemnes foralle iadgj ft~
veje ogbegge køn . '
Fe-:?andre pattedyrs vedkommende "bardarvære såmange dosisniveauer ,
attoicsioit®tB8pektretlcaii afslæros oglstalitetan hedøernes .,

OBSERVATIONER
Dyrene tilBes medregelmæssige mellemrum ,ogalle symptomer påtoksicitet ,
tidspunktet hvor deviser eigførste gang ,hvor alvorlige deerogderes
varighed registreres .Dødstidspunkt og-måde registreres ihvert enkelt
tilfælde .Anvendes store forsøgsdyr angives alle symptomer påtoksioitet
forhvert enkelt dyrforsig .
Observationsperioden "børnormalt være 14dage ,menkanforlænges sålæn­
ge,derersynlige symptomer påtoksioitet ,f.eks .fortsat vægttab eller
hæmmet vækst .
OBDUKTION
Alle dyr ,deroverlever undersøgelsen ,ogalle dyr ,derdør iobserva -
tionsperioden ;.obduceres .Såfremt derfordesidstnævntes ^vedkommende
konstateres fremskreden autolyse ,børdetrapporteres . |
FREMLÆGGELSE AFDATA
Dergives nøjagtige oplysninger omderesultater ,derdanner grundlag
forberegninger afenhver art 5endvidere angives beregningsmet oderne .
Detoksiske virkninger beskrives foralle dosisniveauer ,forhver en­
kelt dyreart oghver enkelt indgiftvej .
Forskeren drager alle relevante konklusioner afdaoplysninger undersø­
gelsen hargivet .

-38-
BILAG II: TOKSÏCITET VED GENTAGEN INDGIFT
Vejledende retningslinjer foranvendelse afbilaget tildirektiv 75/318/EØF,
2.del,'kapitel I,B,punkt2,medhenblik påmarkedsføringstilladelse for
etnyt lægemiddel . ' ■ -
1.INDLEDlDENa ' - ~
Formålet meddisse undersøgelser eratskaffe oplysninger omtoksiciteten
afetprodukt vedenforventet gentagen medicinisk behandling herned ,så
risikoen veddets terapeutiske anvendelse kanbedømmes ,idet bi.otran.a -
foraationsprodukter medregnes .
Undersøgelsernes varighed afhænger afdenforeslåede humBiomedicinske an­
vendelse eller behandlingens varighsd .Serforeslås følgende vejledende
indgiftperioder for atkoordiner «undersøgelsernes varighed medvarig­
heden afdenforeslåede behandling afmennesket medpræparatet .
-1 ■ ·\ · · . ,
Varigheden afdenpåtænkte Denforeslåede varighed afundes–
humanmedioinske behandling søgelser aftoksicitet ved gen­
tagen indgift
Eneller flere doser p&samme 2tiger
•dag
Flere doser iindtil 7dage ( 4uger
Flere doser 1indtil 30dage 3måneder
Flere doser imere end30dage 6måneder
Hvis detersandsynligt ,atmennesker skal behandles ilængere tid ,f»eks
hvis stadig afbrudt indgift medfører enbehandlingstid påialt1måned
" /
eller mere inden for1år,eller hvis enenkelt dosis afpræparatet
retineres vedvarende ilegemet ,skal undersøgelsens varighed vær® 6
måneder . •.<.- , ' -
Erdetnødvendigt atgennemføre toksicitetsundersøgelser af3eller 6
måneders varighed ,skal dertillige gennemføres ensubakut toksicitets -
undersøgelse af2eller 4ugers varighed ,tilrettelagt ogudført somen
undersøgelse tilfastlæggelse afdosisniveauer veddelangvarige under­
søgelser (sepkt.2.5)* S ^
Begrundelsen er,atindgift ,afenforstor dosis ville medføre ,atfor
fådyroverlevede undersøgelser afenvarighed på3måneder eller mere }
indgift afenforlille dosis ville hindre udviklingen aftoksiske for­
andringer *

-39-
1.1 Generelle specifikationer forundersøgelser aftoksicitet ved
gentagen indgift
Indlednings ^til "Borner ogforskrifter ,(75/318/EØF)2.deltoksi­
kologiske ogfarmakologiske forseg "fastslår ,atdisse forsøg bl.a .
skal vise toksicitetstærsklerne :
"Prøverne fortoksicitet vadgentagen indgift hartilformål atpå­
vise funktionelle og/eller anatomiske patologiske forandringer som
følge afgentagen indgift afstoffer eller afenkombination afde
undersøgte virksomme stoffer ogfastslå "betingelserne forderes fore­
komst iforhold til dosisstørrelse .
Ialmindelighed erdetønskeligt ,atdergennemføres toprøver *den
eneafkort varighed ,totilfire uger ,denanden aflængere varighed
afhængigt afbetingelserne forklinisk anvendelse «.Sidstnævnte prøve
hartilformål atfastslå uskadeligheds grænserne fordetundersøgte
produkt ".Datærskelværdierne kunkanfastslås ved atoverskrides ,
måundersøgelserne aftoksioitet vedgentagen indgift tilrettelægges ,
zsåderfremkaldes tegn påtoksicitet .Dette medfører at*
1.1.1 Vedudvælgelse blandt deforsøgsdyrearter ,dersædvanligvis
anvendes tiltoksicitetsforsøg iforbindelse med gentagen
indgift ,erdettillangvarige undersøgelser inden markedsføring
ønskeligt ,atdemedhensyn tilpræparatets metabolisme og
farsnakokinetik ligner mennesket mest muligt .Hvis derervæsentlige
metaboliske forskelle ,børdet tages ibetragtning vedvurdering
afresultaterne .
1.1.2 Såfremt kendskab hertil foreligger ,erdetønskeligt ogpraktisk
.atdefarmakologiske receptororganer ogproduktets farmakologiske
virkninger pådeanvendte dyrearter svarer tilreceptororganer
ogterapeutiske virkninger hosmennesket .
1.1.3 Dosering ,indgiftvej og-hyppighed børplanlægges ,sådemfrem­
kalder enbelastning afdyreorganismen medproduktet ogdets
metabolitter ,somertilstrækkelig til ,atderkanpåvises
skadelige sekundære virkninger påreceptororganet eller
-organerne .Vedudformningen afforskrifter skal dertages hen­
syntilpræpratets farmakokLnetiske data .
Vedløbende indgift afetpræparat itilstrækkeligt store doser
kanfølgende principielle stadier nås :

-40-
«
a)Belastningenaforganismenmedpræparatetvokser,Indtil
derernåetenstabiltilstand *
1))Organismenstilpasningtilbelastningen medhensyntilde
farmakologiske reoeptororganer ellerdebiotransfox®erende
enzymerellerekskretionsorganerne .
o)Ivissetilfældeaktiveresensekundærmetaboliskkanal,fordi
denprimæreafgiftningskanaloverbelastes ;derkanherved
dannesennytoksiskmetabolit *
d)Qimanifestationsfaseaftoksicitetoverforreceptororganet
vedsvigtenaffysiologiske funktionerogidensidstende
vedpatologiskeforandringer .
Vedundersøgelser aftoksicitetvedgentagenindgiftskulleindgiftaf
produktetisigselvværetilstrækkeligttilartslutstadietd)nås,
sådenformfortoksicitet,derfremkaldesvedoverbelastning ogmultiplum
Bfdentoksicitetsfremk^dende terapeutiske dosis,kanvurderes.Ikke
allefarmaceutiske præparaterkanipraksisindgivesidoseringer,som
fremkaldertoksioitetireceptororganer *Isåfaldbørderfremskaffes
bevisfor,atdereranvendtdenstørstedosis,somdetharværet
praktiskmuligtatindgive,ogatpræparateterblevetsystematisk
absorberet * - .
SPECIFIKATIONER FORDETFARMACEUTISKE PRÆPARAT00DETSINDGIFT
2*1Præparatetskvalitet
DenaktivestofbørGinmuligtudvisesammegradafurenhedersomdet
produkt,derskalmarkedsføres *Viserdetsig,aturenhederneiden
endeligedosisfozmkvantitativtellerkvalitativtafvigervæsentligtfra
prøvépartiet ,børdetfornødneforetagesforatfastslådereseventuelle
toksicitet.Indgivespræparatetoralt,kandetsfysiskekarakteristika ,
f.eks*partikelstørrelsen ,væreafbetydning;derforbørdefysiske 1
karakteristika samtstabiliteten afdestoffer,deranvendesiunder­
søgelseraftoksioitetvedgentagenindgift,angivesihvertenkelt
tilfælde.Såfremtdertilundersøgelsen brugesmereendetpartiaf
detaktivestof,børdetangivesmedidentifikation afhvertenkelt
parti.,Detellerdepartier,deranvendestilundersøgelsen ,børikke
haveenhøjererenhedsgrad,endpåtænktfordetendeligeprodukt.Kår
præparatetindgivesifødeellerdrikkevand,børdetværesikkert,at
deterBtabiltidetpågældendemedium*
Kåretnytremediumanvendesførstegang,børdetprøvesihenholdtil
kriterierneforetnytaktivtstof*

-41-
2.2Indgiftensvarqgfoed
Undersøgelsernes varighed "b^rståirelationtilvarighedenafden
foreslåedeterapeutiskebehandlingafmennesker(seplet.l).
2.3Imgi.r^svejsn
Urpc'otertekniskmuJJ.gl ■anvendessammeindgiftsvej somformennesker,
ogorønskeligt,atcv^ufarmakologiske virkningkanpåvisesad
dennevej«Kandetteikkeladesiggørs,børdetovervejesatan­
vendeEE.'ilreindgiftpve;-.(indgiftvedinhalationeromtaltibilaget).
Denpræparatmaagde ,de.'El^orbereBfradenpåtænkteindgiftszone,
børværekendtfrafaraakckinetiskeundersøgelser .Hvisproduktet
indgivesmedfødeellerdrikkevand,skalansøgerengaranter®,at
enrimeligogkendtmængdeafpræparatetabsorberes *Hvisdosenaf
detstof,derprøves,erenbestanddelaffødeellerdrikkevand,skal
præparatmængden heriregelmæssigt justeresforatkompenserefor
vakstogændretfødeindtagelse .
Udoverdensystematiske toksicitetbørmanhaveopmærksomheden hen­
ledtpålokaltoksicitetiindigftzonen,f.eks.vedanvendelse .på
huden,vedintravaginal anvendelse,vedintravenøs,intramuskulær ,
rektal,subcutan,intra-artikalær ,intrathekal,konjunktival,intra-
nasalogauralindgivelseellernårpræp.aratetinhaleres.
2.4Indgiftenshyppighed
Forvisseproduktersv^Lkommendekandenstabiletilstandforbe­
lastningaforganismen ,kunopnåsveddagligindgiftiugensløb.På
dyrbørindgiftafetfarmaceutisk præparatnormaltskepådenne
måde.Kandetteivkeladesiggøre,angivesgrunden.Indgiftens
hyppighedkannedsættes,nårelimineringshastigheden erlav.En
højelimineringshastighed elleroverfølsomhedimavenkangøredet
nødvendigtatindgiveprodukterne mereen1gangdaglig.
2.5Dosisniveauer
Behandlingen børomfatte*
a)Enstordosis,valgtmedhenblikpåatfremkaldetoksioiteti
receptororganet,eller,hvisdetteikkelykkes,daandenikke-
specifiktoksioitet,såvidtdosisstørrelsen tillader.

-42-
Tiltoksicitetsundersøgelser af3eller6månedersvarighedfast­
sættesdosenp&grundlagafensubaknttoksicitetsprøve af2eller ■
4tidersvarighed,dertilrettelægges oggennemføres medhenblik
påatfastsættedosisstørrelser .
b)Enlilledosis,tilstrækkeligtilatfremkaldeenfarmakodynamisk
virkningellerdenønskedeterapeutiske virkning,ellertilat
fremkaldekonoentrationer iblodet,derkansammenlignes meddem,
derventesatfremkaldedissevirkningerhosmennesket «'
c)Enmellemstordosis,f.eks.afdengeometriskemiddelværdimellem
denstoreogdenlilledosis..
d)Iundersøgelsenbørderindgåenpassendekontrolgruppe (evt.
kontrolgrupper )|isærligetilfældekanen,positiv,kontrolgruppe
.i
værenødvendig.Ovenståendebetragtninger gælderdogikke,når
.-.- -- *denfannakodynamiske ^virkningisigselvforårsage^toksioitet }
hypoglykaamiiforbindelse medantidiabetiskemidlerereteksempel
.herpå.
Forskeren "børangivebegrundelsen forvalgetafdosisniveauer «
r
2.6,Forstadiemedikamenter
Nardetindgivneprodukteretforstadiemedikament ,børdetsomdannelse
tilatkivtpræparatidyrenetinderundersøgelsen påvises.
3.SPECIFIKATIONER FORFORSØGSDYR \ t
3*1Dyrearter:valgogkarakterisering '
Såvidtmuligtvælgesarternepågrundlagafdereslighedmedmennesket
medhensyntilfarmakokinetik ,herunderproduktetsbiotransformation
(sepkt.1.1.1).
Præparatets farmakodynamiske virkningbørsåvidtmuligtpåvisespå
mindstenafarterneforatfåoplysningommargenenmellemterapeutisk
ogtoksiskvirkning.
Forskerenbørmotiverevalgetafartograce.
AnvendelseafSPF-dyrvilnormaltøgeundersøgelsens værdi.
3.2Køn
Derbørnormaltanvendesetligestortantalhan-oghundyr.

-A3-
3.'3Behandlingsgruppernesstørrelse
Ved.fastsættelse afbehandlingsgruppernes størrelse "børfølgende
tag«sibetragtnings -
a)Behandlingsgrupperne "børhaveenstørrelse,dertilladeratalle
toksikologisk betydningsfulde virkninger kommertiltidtryk.
b)Behandlingsgruppernebørvarestorenoktil,atdyrkanudgåi
løbetafundersøgelsen ,udenatdetpåvirkerdenendeligestatistiske
analyse*
c)Behandlingsgruppernabørvarestor«noktil,atenkeltedyrkan
-tilbageholdes veddoseringsperiodens udløb,forartdetoksiske
virkningersreversibilitet kanbedømmes
d)Baggrundsviden omomfangetafdevariable,derskalundersøgeshos
deanvendtearterogracer,erogsårelevantvedfastsættelse af
gruppernesstørrelse.
Kontrol-ogbehandlingsgruppernesstørrelsevildogaltidvare
begrænsetafpraktiskeogfinansielle grund.«samtafhumanehen­
syn.
3*4Antalletafarter
Formåletmedundersøgelserne aftoksicitetvedgentagenindgifter
atopstilleendyremodelforgentagenindgiftafproduktetpå
mennesker *Modallensværdimedhenblikpåekstrapolation tilmennesker
afhængerihøjgradafdenkvalitativelighedmellemdyremodellen og
.mennesket|dennekendesalmindeligvis ikke.Foratnedsættefejl-
risikoenvedekstrapolation somfølgeafvirkningerellermangelpå
virkninger,somerspecielleforenbestemtart,børderanvendes
mindsttoarter,hvorafdeneneikkeergnaver.Valgetafarterbør
begrundes(sepkfc.l.l.l).
4*DYRENESPASNIITO
Dyreneskalpassesmegetomhyggeligt|derskalførestilsynmeddemiljø­
mæssigeforhold.,ogfodersammensætningen skalheletidenvarekonstant.
Detilopnåelseheraftrufneforanstaltninger børregistreresirapporten.
ι

' -44-
«
OBSERVATIONER '
5.1Forbehandlings -ogkontrolværdier
Forsmåpattedyrs vedkommende skad derforeligge kontroldata fra
kolonien for alle morfologiske ,biokemiske ogfysiologiske variable *
Forstørre dyrs vedkommende børforbehandlings-værdier fremskaffes fra
dedyr fderanvendes iundersøgelsen *
5.2Kontrol iløbet afundersøgelsen
.. \
5.2.I Almindelig kontrol
Almindelig kontrol omfattende foderindtagelse ,kropsvægt ,
hæmatologi ,klinisk kemi ,urinanalyse ,oftalmologi ,EKGog
talmindelig adfærd ,børgennemføres under hele undersøgelsen >
Denvalgte teknik samt andre prøver børvære ioverensstemmelse
meddennuværende viden ogpasse tildeanvendte dyrearter .Så­
fremt EKGogoftalmologi eller andre specialundersøgelser er
påkrævet ,erdetforgnaveres vedkommende tilstrækkeligt ,atde
udføres P&etbegrænset antal dyrfrahvert dbsisniveau .
5*2.2 Kontrollens hyppighed
Kontrolhyppigheden tilpasses forbehandlingsundersøgelser og
slutkontrol samt toksicitetsmanifestationer ogpræparatets
farmakokinetik .Prøver ,dergennemføres iforbindelse med
kontrollen (herunder indsamling afblodprøver ),børogså gennem­
føres påkontroldyrene )prøverne børikke påvirke forsøgsdyrene
pådenmåde ,derfårindflydelse pådenendelige fortolkning af
toksioitetsprøvens resultater .
t ,
5*2*3 Foderindtagelse
Kårprodukter indgives medfoderet ,børmanisær være opmærksom på
produktets virkning påædelysten .Derbørtages hensyn tilefter­
virkningerne afindtagelsen afpræparatet .
5*3 Slutkontrol /
Deafsluttende observationer børvære såfuldstændige sommuligt *Alle
dyrskal obduoeres .Derbørforetages histopatologiske undersøgelser af
alle organer ogvævfradøitabellen anførte dyr idegrupper ,der
fikindgivet store doser ,ogikontrolgrupperne *Forgnavernes ved­
kommende kanundersøgelsen afdegrupper ,derharfået indgivet lavere

doser ,"begrænses txldeorganer ogvæv ,dervedobduktionen udviser
patologiske forandringer .Påandre dyrearter ,afhvilke derkun
anvendes ©tlille antal dyr ?foreta£es histopatologisk undersøgelse
afdeanførte vævfraalle dyrpåalle dosisniveauer .
Hvis organer ikke undersøgas mikroskopisk ,børpræparater tilmikro­
skopi (ivoks eller scm "slides ")fremstilles ogopbevares i5år
framaxkedaf årings tidspmktat atregne ,medhenblik påundersøgelse ,
hvis deterpåkrævet .Ejendommeligheder vedpræparatets spredning kan
nødvendiggøre yderligere histopatologiske undersøgelser .
MNmOIÎîTERFBREÎTS
Denomfattende udvikling afimmunologien ogerkendelsen afdens betydning
harmedført ,atopmærksomheden mårettes moddetilsigtede eller util­
sigtede forstyrrelser afdetimmunologiske system ,derskyldes farma­
ceutiske præparater .Ensådan forstyrrelse kanmedføre uønskede bivirkninger
(påvirkning afinfektion ,carcinoma ).Vedafslutningen aftoksicitets -
undersøgelsen erdetdprfor nødvendigt atforetage ,enmakroskopisk under –
«
søgelse afmilt ,thymus ogvisse lymfekirtler «Undersøgelsen skal vise
alle virkninger påimmunsystemet ogsåledes behovet foryderligere prøver .
Davorviden pådette område hurtigt øges ,børprøver tilundersøgelse af
etfarmaceutisk præparats immunologiske virkninger bero pådenviden­
skabelige viden pådetpågældende tidspunkt .
KONKLUSIONER
Forskeren børdrage konklusioner afdisse undersøgelser .

i-46-
APPENDIKS A.
Fortegnelseovervæv,derskalundersøgeshistologisk vedundersøgelser af
toksicitet vedgentagenindgift
!■ -
-grovebeskadigelser
-vævmasserellertumorer(herunderregionalelymfeknuder )
-blodudstrygningspræparater (i''i'tiIfaldeafanæmi,forstørretthymus,
lymfadenopati)
-lymfeknuder
-brystkirtler
-spytkirtler
-sternebras,femurellervertebrae (herunderknoglemarv)
-hypofyse •
-thymus
-luftrør !
-lunger
-hjerte
-skjoldbruskkirtel
-spiserør ,
-mave
-tyntarm(Swiss-roll-metoden)
-tyktarm
-lever
-laldeblœre
-bugspytkirtel
-miIt
-nyrer >
-binyrer
-blære ,
-prostata
-testikler
-ovarier ■!-
-uterus
-hjerne(kronafsnitpåtreniveauer)
-øjne
-rygmarv -

-47-
APPENDIKS B
Udførelsen afundersøgelser aftoksicitet vedinhalation
1.IKDL3MING
Humanmedicinske præparater beregnet tilinhalation kanenten være aero­
soler ,derindeholder detfarmakologisk aktive stof ifast eller fly­
dende form ,eller præparater ,derindgives iforstøvet eller fordampet
form .Idesidstnævnte tilfælde anvendes præparaterne som anæstetiske
inhalationspræparater ,medens aerosoler normalt indeholder etfarmar -
ceutisk .produkt iform afpartikler opblandet ietdrivmiddel ,der
principielt børvære biologisk inaktivt . |
Toksikologiske undersøgelser iforbindelse medinhalation skal udføres
når ; 1 S /
a)derefter inhalation afpræparatet forekommer kvalitative eller
kvantitative farmakokinetiske afvigelser fradetmør^ter ,derfrem­
kommer vedandre indgiftveje , ' ;4
*eller ^ v
b)detfarmaceutiske præparat ogdrivmidlet reagerer medhinanden i
legemet ,
eller
c)detinhalerede produkt påvirker luftvejene ,enten kortfristet (på­
virkning afdenciliære funktion eller andre tegn pålokal irrita­
tion )eller langfrist ^(emfysem ,bronkitis ,malignansi ).
Aerosoler anvendes ti-1 indgift affarmaceutiske præparater enten for at
opnå enlokal virkning iåndedrætssystemet eller systemiske virkninger
iluftvejsvæggene ,sådenaktive forbindelse absorberes ,eller for at
hindre ,atpræparatet Omdannes imave/tarmkanalen .
Ivisse tilfælde kan der allerede være udført omfattende toksikologiske
undersøgelser afpræparatet under anvendelse afandre indgiftsve je,når
undersøgelserne vedrørende inhalation skal planlægges .Iandre tilfælde ,
f.eks .vedforbindelser medlokal virkning (bl.a .mucolytiske stoffer ),
erder ikke foretaget toksikologiske undersøgelser vedrørende andre ind-
giftsveje ,eller sådanne undersøgelser ermindre relevante .Vedplan­
lægning aftoksikologiske undersøgelser iforbindelse medinhalation
bør aleksisterende toksikologisk ogfarmakologisk viden omstoffet ta­
ges ibetragtning .
2.FYSI SK-KEIHSKE EGENSKABER
Oplysninger omdet aktive stofs fysisk-kemiske egenskaber børfrem­
skaffes påsamme måde somved andre toksikologiske undersøgelser .
Supplerende oplysninger børfremskaffes pågrundlag afaerosols ka <-
rakteristika ogbøromfatte partiklernes fordeling eller det aktive
stofs dråbestørrelse samt denfysisk-kemiske specifikation fordet
eller destoffer ,deranvendes somdrivmiddel .
Dettilundersøgelserne anvendte drivmiddelsystem børvære otimrae .
somerforeslået tildetfærdige produkt .Anvendes deretnytdriv–
middelsystem ,børdetundersøges efter samme normer somdetnyeaktive
stof . >

-48-
3.D0S3RBTGSPLAH5R
3.1 .Indgift
' Indgiftmetoden afhænger afstoffets artogdenpåtænkte anvendelse .
Vedakutundersøgelser synes det "bedst atindgive stoffet direkte i
luftvejene vedhjælp afetnasotrachealt røreller vedtracheotomi .
Derved kandenindgivne mængde bestemmes direkte .
Vedundersøgelser aflangtidspåvirkninger vedinhalation erdet
normalt nødvendigt atanvende kamre eller masker afenten "head
only "eller "nose only"–typen .Hvis hele legemet udsættes forpå­
virkning ,børdervedbestemmelse afdenindgivne dosis tages
hensyn tilpræparatets fordeling påhuden ,ihårlaget ogdeøvre
luftveje samt tildenmængde ,dernedsvælges .
Detbørpåvises ,atindgiftmetoden skaber sikkerhed for ,atstof­
fetkommer frem tilaen ønskede region .
3.2 .Dosenngsniveauer
Tildisse undersøgelser børderbåde tilforsøg medenenkelt og
med flere doser ,normalt anvendes tredosisniveauer ogeneller
flere kontrolgrupper efter omstændighederne .Deforskellige ni-
1veauer forpræparatets påvirkning kanopnås ved atændre koncen­
trationen afdetstof ,derinhaleres ,eller påvirkningens varig­
hed .Dosisniveauerne børsåvidt muligt vælges efter samme prin­
cipper ,somanvendes vedtoksicitetsundersøgelser iforbindelse
med andre indgif tveje .
Såfremt dervælges særlige dosisniveauer børbegrundelsen herfor
anføres .
3.3 «Undersøgelsens varirfied
Derbørvære envissammenhæng mellem undersøgelsens varighed og
denforeslåede påvirkning afdetmenneskelige legeme .
4.FARMAKOKHTETI KOG .METABOLISMS
Derkanvære forskel padetinhalerede præparats metaboliske mønster og
detmønster ,deriagttages ,nårpræparatet indgives adanden véj .For­
.skeren børafgøre ,omderforekommer farmakokinetiske eller metaboliske
forskelle ,dererrelevante iforbindelse medfortolkning afundersøgel­
serne aftoksicitet ved inhalation .
/^3kerderenbiotransformation iselve lungen børmuligheden forenzym-
induktion tages ibetragtning idenne sammenhæng ^ -v .
5.DYR '
Dyr ,deranvendes idisse forsøg ,børikke have lungeinfektion ,og
forekomsten afandre lungesygdomme børvære ringe .
Antallet afforsøgsdyr ihver gruppe børpasse tilstatistiske analyser ,
ogskal fastsættes <$fter forsøgets varighed ogantallet afiagttagelser ,
målinger ogtab ideperioder ,dyrene udsættes forpåvirkning .Tilalle
gentagne undersøgelser bør'lder idetmindste anvendes éngnaver ogén
ikke-gnaver . ■ ',L

-49-
0B3ERVATI CTTER
Denmellemfaldende kontrol ogdeafsluttende undersøgelser børud­
føres somangivet forandre .toksicitetsundersøgelser .Manbørisær
være opmærksom påalle lokale påvirkninger .Vedgentagen indgift af
præparatet kandetvære nødvendigt atforetage særlige undersøgelser
afdenciliære funktion ogmikrofloraen .
Kontrol med indholdet afpræparat ogdrivmiddel iblodet eller andre
metoder tilbestemmelse afabsorbtionen afpræparat ogdrivmiddel bør
under gentagne dosisundersøgelser gennemføres med .mellemrum .
Afsluttende undersøgelse
Vedundersøgelsens afslutning børalle dyrobduceres ,ligesom derbør
foretages vsvsundersøgelser somved andre toksikologiske undersøgelser .
Efter inhaleringsundersøgelser børalle dyrs lunger vejes ,ogderbør
gennemføres histopatologisk undersøgelse afvævfra alle regioner i
åndedrætssystemet ,derharværet udsat forpåvirkning ,ogfradetil­
hørende lymfoide væv .
FORELÆGGELSE AFRESULTATER OGKONKLUSIONER
Resultaterne opstilles somfor andre toksicitetsundersøgelser ,og
forskeren drager defornødne konklusioner afundersøgelsen .

-50-
BILAGIII:UNDERSØGELSE AFFORTPLANTNING
Vejledenderetningslinjer foranvendelse af-bilagettildirektiv75/318/EØF,
2.del,kapitel 1,CogD,medhenblikpåmarkedsføringstilladelse foret
nytlægemiddel . ^
GENERELLE BEMÆRKNINGER .
Allenyelægemidler børmedhensyntilvirkninger påforplantning undersø­
gespåenmåde,derrouliggerkonstatering afeventuellevirkninger påpar-
ringsadfærd ogeventuellevirkninger,.derkanresultereifostertab,fo-
sterabnormitet ogskaderhos(afkommetsenereilivet,f.eks.
(i)ændringerifrugtbarhedelleravlingafabnormeungersomfølgeaf"1
beskadigelse afdehanligeog/ellerhunligegameter,
(ii)fortyrrelser ipræimplantations -ogimplantationsstadier under
fosterudviklingen ,
(iii)toksiskevirkninger påembryo,
(iv)toksiskevirkninger påføtus,*■
(v)ændringerimoderindividets fysiologi,dermedføfersekundære
virkninger påembryoellerføtus,
(vi)virkninger påuterinellerplacentalvækstellerudvikling,
(vu)f0dselsforstyrrelser ,i
t. '
<viii>virkninger påafkommetspostnataleudviklingogamningsamtpå
moderlaktation,
(ix)senerevirkninger påafkommet.
s
SÆRLIGERETNINGSLINJER
Vedfortolkning af.nedenstående retningslinjer mådeterindres,atderikke
ertaleomufravigelige kravogatdemåskeikkevilkunneanvendesialle
tilfælde.Vejledningenbørderforfortolkesfleksibelt ogunderhensyntildenpåtenkteanvendelseaflægemidlet;valgetafundersøgelser skal
begrundes.
1.UDVÆLGELSE AFARTER
Embryotoksicitetsundersøgelser børnormaltudførespåtopattedyrarter ,
hvorafdeneneikkebørværeengnaver.Frugtbarheds-ogperinatale under
søgelserskaludførespåmindsténart.Hvisdetvides,atenbestemt
artmedhensyntilstofskiftet foretlægemiddellignermennesket,er
detønskeligtatmedtagedenneart.Deterønskeligt,atdeneneaf
arterneerdensammesomidelangvarigetoksicitetsundersøgelser .Un­
dersøgelser hosentredjeartkanværetilnytte,hvisderfremkommer
modstridende resultater meddetoførstearter.Detbørspecificeres ,
hvilkearterogstammerderanvendestilundersøgelsen .
•41

DOSERING
Derbørnormalt anvendes tredosisniveauer .Den høje dosis bør ial­
mindelighed være således ,atderkanpåvises envistoksicitet hosmo-
derindividet ,f.eks .nedsat vægtforøgelse .Den lave dosis børvære
tilstrækkelig stor tilatfremkalde enfarmakodynamisk virkning svarende
tildenønskede terapeutiske virkning ,eller til atfremkalde blodniveauer
somdem,dererpåkrævet for atfremkalde virkningen (dette gælder ikke ,
hvis den farmakodynami skegeometriske middelværdi afdenhøje ogdenlave
dosis .
Indgift bør skeaddeneller de ,veje ,derpåtænkes anvendt vedklinisk
indgift .
Indgift sprogrammer tilundersøgelse aflægemidlers virknjinger påfor­
plantning børnormalt omfatte i
! *
H
a)embryotoksicitetsundersøgelser ;indgift ihele embryoøeneseperioden
(organogeneseperioden )hostoarter ,hvoraf denene ij<ke børvære en
gnaver , ;s
b)enfrugtbarhedsundersøgelse børudføres påmindst enfrt .Indgift bør
påbegyndes hoshanner oghunner isågodtidførdenplanlagte par­
ring ,ateventuelle virkninger pågametogenese kanpåvises .Doserede
dyrkanparres meddoserede partnere ,menkonstateres der enforplant -
ningsdefekt ,børundersøgelsen gentages meddoserede dyrparret med
ikke-doserede dyr .Efter parring bør dedoserede hunner fortsat do­
seres ihele drægtighedsperioden .
Halvdelen afhunnerne børaflives iløbet afdrægtighedsperioden ,
fortrinsvis nogle dage inden denforventede fødselsdato ,ogfostrene
,fjernes vedkejsersnit ogundersøges .Deresterende hunner børføde
normalt ogopfostere deres afkom .
!
c)Derbørudføres pennatale undersøgelser påmindst énart .Doseringen
børdække drægtighedsperioden fraafslutningen aforganogenese til
fødsel ogbørfortsætte ihele laktationsperioden indtil fravænning .
ANTAL DYR
Derbøranvendes etpassende antal dyr forhvert dosisniveau ,således
atderkanforetages gyldige vurderinger .Medundtagelse afprimater
foreslås følgende mindsteantal pr.dosisniveau :
a)Embryotoksicitetsundersøgelser :20drægtige hunner afgnavere ,
12drægtige hunner afikke-gnavere ;
/
b)frugtbarhedsundersøgelspr :24hunner og24hanner ;
c)perinatale undersøgelser :12drægtige hunner .

Anvendes deren "tredje art,foreslås detatanvende et ^tilstrækkeligt
antal doserede dyrsaznmen medkontroldyr ,således atdekkandrages en
klar konklusion afundersøgelsen . .■- ;
. . 1
1
ANBRINGELSE OGKOST ...
Der "børgives enfuldstændig beskrivelse afdyrenes anbringelses –og
burforhold .Derskal ligeledes gives endetaljeret beskrivelse afko­
sten (inklusive tilsætningsstoffer ).
* '
FARMAKOKINETIK
Vedudførelse afforplantningsundersøgelser børdertages hensyn til .
lægmidlets farmakokinetik hosdetdrægtige dyr.Niveauet forfosterets
eksponering forlægemidlet børvare bestemt ,såvidt dette erteknisk
muligt * . ' '
VURDERING
a)Derbørforetages undersøgelse affostrene fradedyr ,derdoseres
iembryogenese--perioden .fyrrene aflives ogfostrene fjernes vedkej­
sersnit .Hosdisse dyrbør der'skeregistrering afantallet afcor–
porå ,lutea ,,implantationssteder (synlige ogbestemt vedspecielle metoder
f.eks .Salewsky-metode /i),resorptioner ogdeenkelte fostres .vægt ogkøn .
Deenkelte fostre børundersøges forydre abnormiteter ,og'derbørfore­
tages entilstrækkelig undersøgelse afalle fostres skelet eller involde ,
eller begge dele .Hvis derfindes tydelige abnormiteter ,børderud­
føres yderligere hensigtsmæssig undersøgelse .Manbørvære særlig
opmærksom påunormalt store antal resorptioner ,dadette kantyde på
behov foryderligere undersøgelser afteratogane virkninger ide
tidlige drægtighedsstadier .
♦
b)Vedfrugtbarheds-undersøgelsen børfostre frahunner ,deraflives i
drægtighedsperioden ,fjernes vedkejsersnit ,ogfølgende data bør
registreresx antallet afcorpora lutea ,impiantationssteder ,resorp­
tioner ,deenkelte fostres vægt ogkøn .Alle fostre børundersøges
medhensyn tilenten skelet –og/eller indvoldsabnormiteter .
Fradyr ,derdoseres under frugtbarhedsundersøgelsen ogfårlovtil
atføde normalt ogopfostre deres afkom tilfravanningsstadiet ,bør '
etantal afkoms individer ,der ertilstrækkeligt stort til ,atder
kanforetages senere undersøgelser ,fålovtilatleve ,indtil deer
fuldt udviklet .Senere virkninger aflægemidlet påafkoms individerne
medhensyn tilsvækkelse afhørelse ,synogadfærd børvurderes .
Frugtbarheden børbestemmes hos afkommet ved atlade mindst énhan
ogénhunfrahvert kuld unger afdoserede dyrformere sigogyngle
etkuld (broder /søstei^parring påregnes ikke).
o)Dehunner ,derdoseres idenpræ-ogpostnatale periode ,børføde
spontant ,ogafkommet bøi 4undersøges vedfravænning .Alle dyr ,der
aflives vedlaktat ionens afslutning ,børunderkastes enindgående
obduktionsundersøgelse *Under visse omstsaidigheder kanmanlade nogle

-53-
afafkomsindividerne leve,-tildeerfuldtudviklet,såledesatderes
formeringsevne kanvurderes,ogandresenerevirkningeraflægemid­
letpåafkommetmedhensyntilsvækkelseafadfærd,synoghørelse
"konstateres®
7.KONKLUSIONER
Undersøgeren skaldragesamledekonklusioner afresultaterne afdisse
undersøgelser ,idetderanføresenten
a)dererikkepåvistugunstigevirkningeraflægemidletpåforplant-
ningsfunktionen ,eller
>
b)dererpåvistugunstige;.virkningerpåforplantningsfunktion(erne )
somnærmereangivet,
eiler
c)dataeneerikketilstrækkeligetil,atderkandrageskonklusioner.
Hvisbestemteundersøgelser ikkeerblevetforetaget,børundersøgeren
anføreårsagernehertil*
APPENDIKS
Varighedenafgametogenese .
Vedundersøgelse afgnaverebørhannendoseres-mindst60dageoghunnen
mindst14dageforudforparring.Oyrenebørværeomkring40dagegamle
yeddoseringensbegyndelse.Somvorvidener.forøjeblikket >mådisse
tidsangivelser betragtessomacceptable.

-54-
BILAG IV:KRÆFTFREMKALDENDE VIRKNING
Vejledende retningslinjer foranvendelse afbilaget tildirektiv 75/318/EøF,
2.del,kapitel 1,E,medhenblik påmarkedsføringstilladelse foretnyt
lægemiddel .
Detstærkeste 'bevis for ,atenforbindelse erenkarcinogen risiko for
mennesket ,erepidemiologisk ,selv omdefleste kendte humane -karcinogener
viser sig atvære karoinogene hosforsøgsdyr .Dereringen "beviser for ,at
alle stoffer ,dererkaroinogene hosdyr ,også erkarcinogene hosmennesket ",
mendetervanskeligt aterklære enforbindelse forikke-karcinogen hos .
mennesket ,nårdenharvist sigatvære karcinogen veddyreforsøg® '' ,
Ekstrapolation tilmennesket eren'v&nekelig ogundertiden vilkårlig proce­
dure ,ogdetideelle ville være atanalysere demekanismer ,dererforbundet
med enforøgelse afincidensen afeksperimentelle tumorer ,ogatafgøre ,om
sådanne mekanismer ,derindebærer specifikke biokemiske processer og
dannelse afdet -middelbare karcinogen ,ville gælde formennesket .Dekriterier
hvorpå ekstrapolation baseres ,kanvariere efter detundersøgte middel ,dets
påtænkte anvendelse ,dosering ogindgiftsmåde pådeneneside ,ogarten ,
stederne ,incidensen aftumorer samt denpåkrævede prøvedosering pådenanden
side . ;
Sandsynligheden forkarcinogenrisiko formennesket øges ,fc,vis dererstor
forekomst afmaligne tumorer for etbestemt vævs vedkommende ,nårforsøgs­
dyret indgives prøvestoffet addenvej ,dersked anvendes hosmennesket ,
ogvedendosering ,dersvarer tileller ermindre endden ,somfremkalder
minimal toksicitet .Daderimidlertid ikke ernoget godt bevis for et .
tærskelniveau ,måøget forekomst afbenigne tumorer ,eller maligne tumorer
ved enhøjere dosis ,eller erilatensfonnindskelse fortolkes somudgørende
enmulig risiko formennesket .Under sådanne omstændigheder betragtes
midlet somregel sommindre kraftigt ,ogrisikoen kanlettere forenes med
dennytte ,dererforbundet medterapeutisk anvendelse afforbindelsen .N
1.NØDVENDIGHEDEN AFKARCINOGENITETSUNDERSØGELSER ~
Karcinogenitetsundersøgelser vilsædvanligvis være påkrævet under
følgende omstændigheder :
a)hvis lægemidlet skal gives over etlaigere tidsrum (konstant imindst
6måneder eller medhyppige mellemrum ,dergiver entilsvarende samlet
eksponering .
eller - -
b)hvis stoffet harenkemj.sk struktur /dergiver grund tilfonnodning
ometkaroinogent potentiel . '
eller
c)hvis stoffet giver grund tilusikkerhed somfølge af '
i)etbestemt aspekt afdets biologiske virkning (f.eks .en
terapeutisk klasse ,hvoraf flere medlemmer hargivet positive
karcinogene resultater ),
ii)dets toksicitetsmønster eller langtidsretention (præparat eller
metabolitter )påvist vedtidligere undersøgelser ,
iii)resultater afmutagenitetsundersøgelser og/eller kortvarige
karcinogenitetsundersøgelser .

-55-
Undersøgelse afkarcinogenitet kanikke anses fornødvendig ,hvis det
pågældende stof kunskal anvendes hospatienter medenforventet levetid ,
dererkortere endden ,hvori etkemikalie kunne vise enkarcinogen
risiko formennesket .Skulle omstændighederne ændre sigogetlæge­
middel afsidstnævnte art "blive anvendt under mindre alvorlige forhold ,
vi.12Bkarcinogenitetsundersøgelse blive nødvendig .Uopløselige stoffer ,
derikke absorberes ,kræver ikke nødvendigvis formelle karcinogenit ets-
undersøgelser .
2.■UDVÆGELSE AFARTER OGRACER ,
Erkarcinogenitetsundersøgelser påkrævet ,børdenormalt udføres påto
arter .Denmetaboliske håndtering afpræparatet børvære kendt hosde
anvendte arter ogskulle helst udvise ligheder medmetabolismen hos
mennesket .Mailbørbemærke sigkendte arts–ogracereaktioner med
lignende kemikalier .Arter ogracer med enhøjincidens afspontan tumor -
dannelse børnormalt undgås .De,derforetager undersøgelsen ,børudvælge
arter ogracer ,hvorom detvides ,atdeermodtagelige over for eteller
flere karcinogener .Positive kontrolforanstaltninger erikke rutine­
mæssigt påkrævet ,menincidensen afspontane tumorer hosdeanvendte
racer bør noteres .
3«DOSERING
a)Indgift svejog-hyppighad .
Indgift bør ommuligt skeaddenforeslåede kliniske indgift svej.Gm
nødvendigt bør dergives bevis forabsorption .Indgift shyppigheden vil
normalt være daglig .
b)Dosisniveauer
Karcinogenit etsundersøgelsen bør sædvanligvis foretages vedtre dosis -
niveauer .Denstørste dosis bør give enminimal toksisk virkning ,f.eks .
V^/ovægttab ,manglende vækst eller minimal målorgantoksicitet .Målorgan –
.toksiciteten viser sigvedfysiologiske funktioners svigten ogtil slut
vedpatologiske ændringer .Denmindste dosis bør svare tilto-tre gange
denmaksimale terapeutiske dosis formennesker eller dendosis ,der
fremkalder enfarmakologisk virkning hosdyr .Mellemdosen skal være det
geometriske gennemsnit afdenstørste ogdenmindste dosis .
Derkan skeundtagelser fradisse principper ,f.eks «hvor dentoksiske
dosis aflægemidlet erethøjt multiplum afdenterapeutiske dosis ;
under sådanne omstændigheder erdetacceptabelt ,hvis denhøjeste dosis
sættes tilca.100gange denterapeutiske dosis formennesker ,hvor det­
telader sig gøre teknisk .
4.PRAKTISKE TRÆK , '
Dyrene skal have engodalmen sundhedstilstand til atbegynde med ,ogdenne
skal opretholdes under hele undersøgelsen .Enhøj dyreavlsstandard ernød-r
vendig .Særlige forholdsregler ernødvendige vedundersøgelse afkarcino -
-gener ,derinhaleres eller erflygtige .
'

-56-
'Denfarmaceutiske kvalitet afd«ngruppe (degrupper ),der .anvendes ,bør
specificeres klart « ^
a)Dyrenes alder vedundersøgelsens begyndelse *
KaroinogenitetsundersBgelser børpåbegyndes snarest efter fravaanning ,
dvs .såsnart dyrene ervant tilderes kost ogomgivelser .
b)Undersøgelsernes varighed . --,■
,Detnuanbefalede praksis eratudføre undersøgelserne i24måneder på
rotter og18måneder påmusoghamstere .Eroverlevelsesprocenten høj ,
kandervære fordele ved atudvide undersøgelserne til30måneder for
rotter og24måneder formus ,eller så1sangø dyrene lever ,dvs.til 2S3fo
overlevelse forkontroldyrenes vedkommende «
o)Antal dyrpr.gruppe .
Tilrutineundersøgelser medmus ,rotter oghamstere foreslås det ,
atderforhvert køner50dyrpr.behandlings gruppe samt tokontrol -
grupper på50forhvert Iran ,somindgives vehikelet adsamme vej (ide
fleste tilfælde vilpræparatet blive indgivet ikosten ).
d)Poderets sammensætning .,
Kommercielt foder varierer ,ogderbørsørges forensåensartet kost som
muligt ihele denperiode ,karcinogenitetsundersøgelsen varer .Der
bør gives endetaljeret beskrivelse affoderet .
5.EKSTRAUNDERS0GELSER
Karcinogenitetsundersøgelser børvære tilrettelagt således ,atderopnås
denmaksimale mængde infoimation fradeanvendte dyr ,meneventuelle
undersøgelser ,derforetages foratopnå yderligere toksikoligiske data ,
børikke skade hovedformålet ,dereratvurdere etpræparats karcinogene
potentiel .Oplysninger ompræparatets absorption ,distribution ogmeta­
bolisme ogom,hvorvidt præparatet akkumuleredes eller varenzymfreo -
kaldende ,børvære opnået vedandre toksicitetsundersøgelser .
6.STATISTISK TILRETTELÆGGELSE AFUNDERSØGELSEN
Derbørvælges enpassende forsøgsfora ,og'specielt *
i)Burene meddebehandlede dyrogkontrolgrupperne børfordeles så­
ledes idyrehuset ,atskævheder ,somskyldes virkninger afeventuelle
miljøfaktorer fjernes .
ii)Dyrene børanbringes vilkårligt ideforskellige forsøgseriheder (f.eks .
bure ),ogderbørklart redegøres fordenmetode ,deranvendes tilat
opnå ensådan vilkårlighed .-
iii)Hvis det afpraktiske grunde iforbindelse meddet store antal dyr,
derindgår iundersøgelsen ,besluttes atforskyde undersøgelsens start ,
børalle grupper være repræsenteret ilige stort antal ihver start .
Hvis undersøgelsen gennemføres medanvendelse afforskudt start ,skal
detidspunkter ,påhvilke deforskellige dyregrupper inddrages i
undersøgelsen ,anføres.'

-57-
7.AFSLUTTENDE UNDERSØGELSER
7.1Obduktion
Derbørforetagesfuldobduktionafalledyr,derdørunderunder­
søgelsenelleraflivespågrundafderesdårligetilstand.
Vedundersøgelsens afslutning børalleoverlevende dyraflives,ogder
børforetagesfi^Ldobduktionafhvertenkeltdyr.Tidligerekonsta­
teredetoksiskevirkninger kangiveanledningtilundersøgelse af
særligespørgsmål.Hæmatologiske ogbiokemiske undersøgelser kanbidragetilforklaring afeventuelle Læsioner.
7.2Histopatologi
7.2.1Karcinogenitetsunders0gelse
t \
i)Derbørforetagesmikroskopisk undersøgelse afsamtlige
deilistenanførtevævogorganerfraallehøjdosisdyr
ogallekontroldyr
og
ii)vævfraethvertdyrienhvilkensomhelstgruppe,hvori
dervedobduktionfindesmakroskopiske læsionerafen
ellerandenart;
Hvisresultaterne af(i)viser,atderforekommer tumorer
ietellerflerevævellerorganer,da
iii)børdissevævogorganerundersøgesimellem-oglav-
dosisgrupperne ,selvomdemakroskopisk ernormale.
Derbørforetagesmikroskopisk undersøgelse afsamtlige
deilistenanførtevævhosdyr,derdørelleraflives
iløbetafundersøgelsen .
7.2.2Toksicitetsunders0gelse :
Tidligerepåvistetoksiskevirkninger kangiveanledningtilundersøgelse afsærligeaspekter.
Hæmatologiske ogbiokemiske undersøgelser kanbidragetilforklaring afeventuelle læsioner,derfindes.
Derbørlæggessærligvægtpåapplikationsstedet ,hvis
præparatet ikkeindgivesoralt.
\8.PRINCIPPER FORUDARBEJDELSE .AFRAPPORTER OMKARCINOGENITETSUNDERSflGELSER
8.1Definitioner
Enneoplasme (tumor)betragtes somenvækstafabnormecellermet
ukontrolleret ogsædvanligvis øgetproliferationsaktivitet ogandre
mindreveldefinerede morfologiske ogfunktionelle træk.
Enmalignneoplasmeerenneoplasme,dertrængerindiomgivende væv
ellermetastaterer .Genereltbetragtestumorensombenigneller '
malignpåbasisafdenshistopatolagiske fænomenerogpatologens
sammenligning sisådanneændringer medbiologiskadfærd,derfra

tidligereerfaringvidesatforekomme 1tumorer/derudviser
tilsvarende karakteristika .
Tumorerbørbeskrivesikonventionelle histopatologiske termeri
overensstemmelse medveldefinerede klassifikationer (f.eks.WHO).
8.2Præsentation afdata
Iførsteomgangbørresultaterne opsummeressærskiltforhverbehand­
lingsgruppe oghverkontrolgruppe ,idetkønneneholdesadskilt,ogder
anføres:
1.Antalundersøgtedyrogderesindividuelle grovundersøgelse og
mikroskopiske undersøgelse ;
2.antallet(ogprocent)afdyrmedtumorerafhveridentificeret type.
,ietbestemtvæv,idetderskelnesmellemmaligne'ogbenignetumorer
hvordetteermuligt;
3.fordyrmedenellerfleretumorerafsammeeller'forskellig type,
enfrekvensfordeling afdetsamledeantaltumorer'^derfindesi
dyret,ogenanden.afdetsamledeantalmalignetymorer,derfindes
idyret.Hvistumorérneikkekanopregnes,børderistedetanvendes
enellerandenformforklassificering afmangfoldigheden aftumorer
Ü•
4.tidenindtilhvertmellemliggende dødsfald;|
5.fremkomsttidspunktet foreventuelmasse(regnetfraklinisk
palpation)ogdensudvikling,samtdenseventuellehistopatologi .
ANALYSE AFDATAENE
Denform,dergivesanølysenogforsøgeneafstatistisk betydning,bør
væreafpassetefter^ypen afdataogdengrundlæggende forsøgsform .Det
børklartanføres,hvilkestatistiske metoderderanvendes.
Reaktionerne børbedømmespåfølgendemåde:
i)Samletincidensafdyrmedtumorer. '
ii)Samletincidensaftumorer.
iii>Incidensen aftumoreriforbindelse medetbestemtvæv.
iv)Incidensen aftumorer,derskønnesatværemaligne.
v)Latensperioden indtiltumorfremkomsten (anvendelse afaktuarmetoder ).
Analysenbørrettesmod:
a)Vurderingaftilstedeværelse afvirkningerafdetundersøgtestof,
somvistvedsammenligning mellemreaktionenidetrebehandlings-.
gruppersomhelhedogreaktionen 1detokontrolgrupper somhelhed.

-59-
b)Vurderingaf,omnogenafvirkningerne harrelationtildosis,som
vistvedtendensenireaktionerne ilav-,mellem-oghøjdosis-
grupperne.Dennevurderingerstatistisk uafhængigafvurderingen
undera).
Derbørværeprofessionel statistisk rådgivningtilrådighedforat
vurdereindflydelsen afanderefaktorer,såsomforsøgsdyrs dødpågrund
afandresygdommeogfortidligaflivningafdyrpågrundafklinisk
påvisningaftumorer;Desærligeforsøgafstatistisk betydning,som
skalanvendestilvurderingaftilstedeværelsen afenvirkningelleren
dosisforbindelse ermedviljeikkespecificeret .Dataeneiétforsøg
kankræveenandenfremgangsmåde enddataeneietandet.
Forsøgsstoffet børansesforatkunneøgerisikoenforneoplastisk
ændring,hvisenellerflereafovenstående reaktioner ervæsentligt
øget(ellerlatenstiden ervæsentligt nedsat).Forbindelsen kananses
forathaveenkraftigerevirkningpådyret,hvisflereafovenstående
reaktioner berøres,oghvisderertegnpåendosisreaktion såvelsom
tilstedeværelse afvirkningen ,øgettumorincidens hosbehandlede dyr
sammenlignet medkontroldyr erafbetydning,uansethvilkenmekanisme
derpostuleresellerdefineresforudviklingen afsådannetumorer,men
eventuelle særligeomstændigheder børidentificeres ellerbemærkes.
Eksemplerne omfatterkendteprocesser,derkanværesæregneforenart
(griseofulvin-ogporfyrin-metabolisme hosmusen),stærkstimulering af
endokrinekirtler(specieltforhunden)ellerudviklingaffysisketræk,
deraleneerkarakteristiske forprøvearten (blæresten hosrotten).
Forskellige omstændigheder kanresulterei:
i)Øgetincidensafellernedsatlatensformalignetumorer,
ii)øgetincidensafbenignetumorer,
iii)lokalfremkaldelse aftumorerpåinjektionsstedet .
10.ANVENDELSE AFKORTVARIGE KARCINOGENITETSUNDERSØGELSER -
Vurderingafnyeforbindelser vedenmutagenitetsundersøgelse er
ønskelig.Demetoder,derertilrådighedforkorttidsundersøgelse af
kemikalier medhensyntilmutagenitet/karcinogenitet kanimidlertid ikke
erstatteformellekarcinogenitetsundersøgelser hosdyrsometmiddeltilvurderingafetpræparatskarcinogene potentiel.Korttidsunder-
søgelser,dergiverpositiveresultater,vilaltidværetegnpåbehov
forformellekarcinogenitetsundersøgelser ,hvispræparatet skaludvikles
yderligere;undersøgelser ,dergivernegativeresultater,udelukkerikke
behovetforformellekarcinogenitetsundersøgelser ,nårsådanneer
tilrådelige afdeårsager,dereranførtiafsnit1ovenfor.
11.KONKLUSIONER
Konklusioner afdisseundersøgelser børdragesafundersøgeren .
f■"■

-60-
,.APPENDIKS
^Sgel3 e°'erVOT'd8r0kalnnderBøees ^=t°K>gisk vedenkaroinogenitete'
~grove beskadigelser
-vævmasser eller tumorer (herunder regionale lymfeknuder )
~^™«? ySniHgSpræpar "el'(i anani ,forstørret thjooe ,l™fa-
f –/
~lymfeknuder ;
-brystkirtler l
-spytkirtler
-sternebraa ,femur eller vertebrae (herunder knoglemarv ) ■
-hypofyse .• . |
-thymus i
-luftror
lunger . ' ' i
hjerte
skjoldbruskkirtel
spiserør : . ■*•v V- ,/ , , '
mave ■ ;c ■' '' ;
tyndtaim (SwisB roll-tnetoden )
tyktaim
lever ■- ' •i",.
galdeblære
•· .κι ., .
bugspytkirtel
milt
nyrer
binyrer
blære ' -
prostata
testikler
ovarier '
uterus ; s
h.jerne (kronafsnit p&treniveauer )
øjne i -
ryanarv
.

-61-
BILAGViJJNDER?«G£lS|AfFAftMAKOKINE-T!tKOGrøETASQLISMF .HOSDYRUDFRAET
==== === sikKERHED SSYN 5PUNKT
Vejledenderetningslinjer foranvendelseafbilagettildirektiv75/318/EØF,
2odel,kapitel 1,FogG,medhenblikpåmarkedsføringstilladelse foret
nytlægemiddel .
L TTTDLIglTlTg
Denne vejledning omhandl artidsforløbet fernyefarmaceutiske præ­
paraters absorption ,spredning o.-;udskillelse samt deres metabolisme
irelation tilderosfarlighed .Påmange punkter iforbindelse med
bedømmelsen afetpræparat har oplysninger afdenne art e.f~ørende
betydning |dette /gnider f0©ks,;
a)vedvurdering afdosisniveauer forpræparatet ogdets metabolitter
samt deres kinetiske forhold iblod ,1egern svæsker ogorganer ?
b)foratfåoplysning omforholdet mellem toksiciteten ireceptoror -
ganet ogkoncentrat ioner afpræparatet iblod ,legemevæsker og
organer 5
c)vsdvurderingen a\eventuel enzyminduktion ogkumulation af'præpa­
ratet vedgentagen indgift |
d)vedj hvor determuligt atudvælge dyreart ertiltoksikologiske
forsag pågrundlag afligheden mellem dyreorgani sroens ogdenmen­
neskelige organismes reaktion påpræparatet sanrfc vedafgørelse af,
omtoksicitet sforsøg afdenne art errelevante iforbindelee med
mennesket .
2.SP33IFIKÆTIOFSR FORPRÆPARATET
Specifikationer forpræparatets fysiske ogkemiske egerskaber skal
angives ,ogpræparatet skal være stabilt «
Ved anvendelse af"mærkede "præparater angives mærkets plads imole­
kylet samt stoffets specifikke aktivitet «Ved valg afmærkets posi­
tion børdertages hensyn til det sandsynlige metaboliske forløb .
3.ilBTODER
\
Oplysninger ommængden afpræparat ogmetabolitter ibiod,le^ems-
væsker ,organer ogekskrementer kanfåsvedhjælp affysiske fkemi­
ske eller biologiske metoder .Forskeren bør give endetaljeret be­
grundelse fordeanvendte metoder samt forderes gyldighed ,ogrepro -
ducerbarhed ,herunder specificitet ,nøjagtighed ogakkurat esse c
(Undersøgelser aftidsforløbet afpræparatets fsrmakodynamiske virk­
ninger kangive nyttige supplerende oplysninger ),
Vedanvendelse af"mærkede "præparater skal manvære opmærksom på?
atmærket }nårdetmåles ilegemsvæsker ,måske ikke svarer tildet
uændrede præparats ,mentillige kanomfatte "mærkede "metabolitter
ogkonjngater .Manbørvære opmærksom påmuligheden forisotopbytning
med endogene forbindelser .

-62
4.ARTER
Tildisse forsøg børmananvende dedyrearter ,dernormalt anvendes
tilfarmakologiske ogtoksikologiske laboratorieundersøgelser .Ved
valg afandre arter bør grundene angives .
Enindledende undersøgelse afpræparatets kinetiske forhold ogmeta­
bolisme pånogle fåforsøgspersoner kangive nyttige oplysninger
"vedrørende valg afdyrearter tilundersøgelser aftoksicitet ved
gentagen indgift «
5.PRÆPARATETS IHDOrfT <
Doser ogindgift veje bør ,hvor determuligt ,ståirelation til
præparatets påtænkte kliniske anvendelse *Enafdevalgte indgift -
veje børgive sikkerhed ,forabsorption ,såfremt dette errelevant
iforbindelse medbehandling afmennesker .
6.FREMLÆGGELSE APRESULTATER
Derbørforeligge oplysninger omfølgende punkter «
(i)absorption (frslJctionel absorption ,kinetik ) <
(ii)spredningen idevigtigste organer ogvævsamt tidsforløbet
ilegemsvæsker
(iii)halveringstid iblod ,plasma eller serum
(iv)plasmaproteiribinding
(v)karakterisering afdemetabolitiske forhold iekskrementer
samt bestemmelse afdevigtigste metabolitter ,såfremt dette
ermuligt - ,
(vi)præparatets ogdets metabolitters udskillelsesvej ogtids­
forløbet herfor
(vii)hvis elimination ,hovedsagelig sker gennem galden ,børmu­
ligheden forenterohepatisk regeneration undersøges
i ' •'
(viii )detbørforsøges atudarbejde enkvantitativ opgørelse over
•doseringens forløb
(ix)mulighederne forenzymiilduktion børundersøges .Såfremt
enzyminduktion påvises ,børdetundersøges ,omdette har
relevans tilpræparatets påtænkte anvendelse .
7.KONKLUSIONER
Derbørdrages defornødne konklusioner afdisse undersøgelser i>
forbindelse meddeunder pkt .1angivne forhold .

-63-
BILAG VI:KOMBINATIONSPRÆPARATER
Vejledende retningslinjer foranvendelse afbilaget tildirektiv 75/318/EC&F,
3.del,kapitel II,C,punkt 2,medhenblik påmarkedsføringstilladelse for
etnyt lægemiddel .
1.BEGRUNDELSE ' .
Ansøgerne skal begrunde densærlige kombination afaktive stoffer ,derfore­
slås «Kombinations præparat ervilkunkunne godkendes ,hvis |denpåtænkte kombi­
nation errationel ogbasaret pågyldige terapeutiske prinqipper .
Forhver enkelt kombination vildetvære nødvendigt atvurdere depotentielle
fordele idenkliniske situation iforhold tilmulige ulemper for atkunne af­
gøre ompræparatet opfylder kravene iNormer ogForskriftet medhensyn tilef­
fektivitet ogsikkerhed# £
Potentielle fordele vedkombinationspræparater omfatter !
1.enforbedring afdetterapeutisk /toksiske forhold ,f.eke «somresultat afpo-
tentiering afdenterapeutiske virkning } i
2.forenkling afterapien ,dermedfører forbedret overensstemmelse medpatienten «
Ulemper vedkombinationspræparater omfatters
1.denkends gerning ,atselv enkombination ,derimødekommer gennsinsnitspatien –
tens behov ,sandsynligvis ikke erideelt formuleret tildenenkeltes behov ;
2«akkumulering afugunstige reaktioner .
Kombinationer vilikke kunne betragtes somrationelle ,hvis halvtiden og/eller
virkningens varighed afviger betydeligt ,mendette gælder ikke nødvendigvis ,hvis
detkanbevises ,atkombinationen erklinisk velbegrundet trods forskelle idenne
henseende ,f.eks «,hvis denenebestanddel skal øgeabsorptionen afdenanden ,el­
ler hvis bestanddelene skal virke successivt «
Medtagelse afetstof for atmodvirke enugunstig virkning afenafdeøvrige be­
standdele kanbetragtes sombegrundet ,menkunhvis denugunstige r<=>nl +1 •.*«ral­
mindeligt forekommende 9
Medtagelse afenbestanddel ,derskal fremkalde ubehagelige bivirkninger forat
hindre misbrug ,erikke ønske /lig.
Stoffer ,derharenkritisk doseringsskala eller etsnævert terapeutisk indeks ,
ersandsynligvis ikke egnede tilmedtagelse ikombinationspræparater .
2.INDIKATIONER
Depåståede indikationer foretkombinat ionBpræparat skal være således ,athver
enkelt bestanddel erpåkrævet forhver enkelt indikation «Præparatet skal være
formuleret således ,atdosen ogandelen afhver enkelt bestanddel ,derertil
stede «passer tilsamtlige anbefalede anvendelser «

• -64-
Deterindlysende ,a-ten'•indikation "skal være envelerkendt sygdomstilstand ,
dysfunktionstilstand ,syndrom eller patologisk entitet «Deenkelte "bestanddele
ietkombinat ionspræparat kanvære beregnet påatskulle lette forskellige symp­
tomer samtidigt vedensådan sygdoms-tilstand ,mendetvilikke være rigtigt at
betragte hvert enkelt symptom somindikation forkombinationspræparatet ,efter­
somdetogså vilkunne forekomme ved andre sygdomme ,ogtilbehandling afdette
symptom alene kandeøvrige bestanddele være irrelevante .
3.SIKKERHED OGEFFEKTIVITET
Derskal skelnes mellem dekombinationspræparater ,dernært svarer tilkombina -
tionspræparater .derallerede harudbredt anvend ;:].se,forudsat atdisse ergrun–
digt ogpålideligt dokumenteret ,ogdekombinationspræparater ,derervæsentligt
nye (enten fordi depågældende legemidler sædvanligvis ikke kombiner as,fort ?,i
denkvantitative sammensætning erusædvanlig ,eller fordi enafbestanddelene er
fuldstændig ny). \
Sikkerhedsundereøgelser pådyrafkombinationer børsomgenerel regel være udført
meddeaktive bestanddele ideandele ,somertilstede ipræparatet «Sådanne un­
dersøgelser erikke nødvendige ,hvis alle bestanddele harværet omfattende ogsik­
kert anvendt påmennesker ilang tid iidentiske eller meget nært tilsvarende kom­
binationer ,ogsådanne kombinationers sikkerhed erveldokumenteret . '
Såvel etkombinationepræparats effektivitet somdets sikkerhed børvære undersøgt
påmennesket ..Forvelkendte kombinationers vedkommende vilvelfunderede bibliogra­
fiske data ivisse tilfælde kunne accepteres ,Detvilvære nødvendigt atafprøve
ennykombination klinisk iforhold tileneller flere afbestanddelene foratde­
finere denrolle ,hver enkelt spiller ihelheden .
4.INTERAKTIONER ' ■ '
Muligheden forinteraktioner mellem bestanddelene børaltid tages ibetragtning .
Nårenfarmaceutisk ,farmakokinetisk eller farmakodynami skinteraktion forekommer
mulig ,børansøgeren -fremlægge data enten foratgodtgøre ,atderikke forekom­
merensådan interaktion ,eller atdenerklart erkendt ogdefineret .
5.UGUNSTIGE VIRKNINGER .
Erdergrund tilatformode ,atetkombinationspræparat vilvære "væsentlig mere
skadeligt eller vilmedføre meget hyppigere ugunstige virkninger endnogen en­
kelt bestanddel ,dergives alene ,børansøgeren tilvejebringe bevismateriale for ,
atdette ikke sker vedterapeutisk brug ,eller atfordelene vedkombinationen ,f.
eks.øget effektivitet ,vejer stærkere endsådanne ulemper .,
i ■ ,
6.DOSERING '- 1 -
Kombinations præparat etskal være sikkert ogeffektivt gennem hele denanbefalede
dosisskala .
7.KOMBINATIONSPAKNINGER
Deprincipper ,dergælder forkombinationspræparater ,vilogså blive anvendt ved
bedømmelse afpræparater ,sombestår afforskellige lægemidler ikombinationspak –
ninger ,hvor præparaterne erberegnet tilsamtidig eller sekventiel indgift .
8.KEMISKE KOMBINATIONER OGKOMPLEKSER
Stoffer afdenne type ,derførabsorptionen opløses itoeller flere aktive be­
standdele ,kanmedhenblik påanvendelse afdeforegående bestemmelser betragtes
som kombinationer afdisse stoffer snarere end enkelte kemiske helheder «

ETIKETTERING
Indpakningen ogetiketteringen afetkombinationspræparat skal være således ,
atdeterklart forden ,derordinerer eller køber præparatet ,atdetindehol­
dermere endétaktivt stof ,ogdeaktive stoffers farmakologiske artbørvæ­
retydeligt angivet ihensigtsmæssig formalering *