DA Den Europæiske Unions Tidende C 73/1

Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler (EMA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Denne vejledning indeholder retningslinjer for minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

Formålet med denne tredje tekniske revision af vejledningen om transmissibel spongiform encephalopati (TSE) er at tage hensyn til den videnskabelige udvikling inden for transmissible spongiforme encephalopatier og udviklingen i situationen verden over med hensyn til bovin spongiform encephalopati (BSE).

I denne reviderede vejledning henvises til de regler, der er fastsat af Det Internationale Kontor for Epizootier (OIE) vedrørende klassificering af lande og regioner i henhold til deres BSE-risiko, og som erstatter den tidligere GBR-klassificering. Ikke desto mindre bør den nuværende GBR-klassificering gælde for lande klassificeret i henhold til GBR-kriterierne, men endnu ikke i henhold til OIE-kriterierne, forudsat at der ikke er bevis for betydelige ændringer i landenes BSE-risiko.

Der er indført nye kriterier for udgangsmaterialer til og forarbejdning af gelatine og blodderivater fra kvæg, der anvendes til fremstilling af humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, samt et nyt afsnit om peptoner.

Dette erstatter den tidligere reviderede udgave af vejledningen (EMEA/410/01 rev. 2, offentliggjort i Den Europæiske Unions Tidende C 24 af 28. januar 2004, s. 6). Nærværende reviderede vejledning foreslås anvendt fra den 1. juli 2011.

1. INDLEDNING

1.1. Videnskabelig baggrund

Transmissible spongiforme encephalopatier (TSE) er kroniske degenerative nervesygdomme, der er kendetegnet ved ophobning af en anormal isoform af et cellulært glycoprotein (kaldet PrP eller prionprotein). Den anormale isoform PrP (PrPTSE) adskiller sig fra normalt PrP (PrPc) ved at være stærkt resistent over for protease- og varmebehandling. PrPTSE anses for at være den infektiøse agens, der forårsager overførsel af TSE-sygdomme.

TSE-sygdomme hos dyr omfatter:

— bovin spongiform encephalopati (BSE) hos kvæg

— scrapie hos får og geder

— chronic wasting disease (CWD) hos visse hjortearter (rådyr og elsdyr)

— transmissibel minkencephalopati (TME) hos mink i fangenskab

— felin spongiform encephalopati (FSE) hos dyr af kattefamilien (særlig huskatte og store katte i fangenskab)

— spongiform encephalopati hos eksotiske hovdyr i zoologiske haver.

Hos mennesker omfatter spongiforme encephalopatier forskellige former for Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD), kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sygdom (GSS) og fatal familiær insomnia (FFI).

Der har været tilfælde af iatrogen overførsel af spongiforme encephalopatier. Får er utilsigtet blevet inficeret med scrapie ved anvendelse af louping ill-vaccine fremstillet af pooled formaldehydbehandlet fårehjerne- og milt, som uforvarende var blevet iblandet materiale fra får med scrapie. Overførsel af scrapie til får og geder fandt desuden sted efter anvendelse af en formalininaktiveret vaccine mod smitsom agalactia, fremstillet ved hjælp af homogenater af hjerne og mælkekirtler fra får inficeret med Mycoplasma agalactiae. Hos mennesker har man set tilfælde af CJD, som er blevet tilskrevet parenteral indgift af væksthormon og gonadotropin fra menneskelige nekrohypofyser. En række tilfælde af CJD er også blevet tilskrevet anvendelse af kontaminerede instrumenter ved hjernekirurgi og transplantation af dura mater og hornhinder fra mennesker.

Der er naturlige barrierer, som begrænser overførslen af TSE til andre arter, idet overførbarheden afhænger af oprindelsesarterne, prionstammen, dosis, eksponeringsvejen og hos nogle arter værtsallelen for PRNP-genet. Artsbarriererne kan i visse tilfælde overskrides.

BSE blev først påvist i Det Forenede Kongerige i 1986. Et stort antal kreaturer og hele besætninger har været ramt. Det er klart, at BSE er en fødevarebåren sygdom, der skyldes foder (f.eks. kød- og benmel) fremstillet af TSE-inficerede dyr. I andre lande har der været enkelte tilfælde af BSE, enten hos dyr importeret fra Det Forenede Kongerige eller hos indenlandske dyr. Der er overbevisende dokumentation for, at varianten af CJD (vCJD) forårsages af den agens, som forårsager BSE hos kvæg. Der må derfor fortsat udvises behørig forsigtighed, hvis biologisk materiale fra arter, som er ramt af TSE-sygdomme, specielt kvægarter, anvendes til fremstilling af lægemidler.

I løbet af de aktive overvågningsprogrammer er der identificeret to hidtil ukendte former for atypisk BSE (BSE-L, også kaldet BASE, og BSE-H) i sjældne, sporadiske tilfælde fra Europa, Nordamerika og Japan. »L« og »H« betegner de proteaseresistente PrPTSE-isoformers høje og lave elektroforetiske positioner. Det er værd at bemærke, at der er fundet atypiske tilfælde i lande, hvor der ikke hidtil er påvist klassisk BSE, eksempelvis Sverige, eller hvor der kun er konstateret få tilfælde af klassisk BSE, såsom Canada eller USA. Den atypiske BSE-agens er blevet eksperimentelt overført til transgene mus, der udtrykker humant prionprotein, og til en java-makak.

Scrapie findes verden over, og der er blevet meldt om tilfælde i de fleste europæiske lande. Sygdommen forekommer hyppigst i Cypern. Mennesker har været udsat for naturligt forekommende scrapie i over 250 år, men der er ikke epidemiologisk dokumentation, der direkte knytter scrapie til spongiforme encephalopatier hos mennesker (1). Der er imidlertid stadig en teoretisk og i øjeblikket ikke kvantificerbar risiko for, at BSE-kontamineret protein er blevet anvendt i tilskudsfoder til får. Det må endvidere antages, at enhver BSE-agens, der indføres i populationen af små drøvtyggere via kontamineret foder, vil indgå i kredsløbet og vil blive forstærket (2).

Inficering af celler med TSE-agenser kan med fordel benyttes til at udvikle assays og af grundlæggende videnskabelige årsager. Der rapporteres om gode resultater, sædvanligvis, men ikke altid, med neurale cellelinjer. De betingelser, der kræves for at inficere en celle, er ikke fuldt ud kortlagte, og processen er vanskelig og kræver særlige kombinationer af agens og celle. Det anses ikke for rimeligt at fremsætte specifikke henstillinger om cellesubstrater, der skal anvendes til produktion af stoffer fremstillet ved biologiske/bioteknologiske metoder. Ikke desto mindre bør muligheden for at inficere cellelinjer med TSE-agenser tages i betragtning i risikovurderinger.

1.2. Lægemidlers overensstemmelse med forskrifterne

Risikovurdering— Da det er næsten uundgåeligt at anvende materiale fra dyr ved fremstillingen af en række lægemidler, og da det sjældent er muligt at eliminere risikoen ved kilden, udgør foranstaltningerne mod risikoen for overførsel af TSE fra dyr via lægemidler en form for risikominimering og ikke en egentlig risikoeliminering. Følgelig bør indsatsen for, at lægemidler opfylder forskrifterne, baseres på en risikovurdering, hvor der tages hensyn til alle relevante faktorer som påpeget i denne vejledning (jf. nedenfor).

Retsgrundlag— Nærværende vejledning offentliggøres af Europa-Kommissionen i henhold til

bilag I, del I, modul 3, afsnit 3.2: Indhold: grundlæggende principper og krav, punkt 9), i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (3), med senere ændringer, og

bilag I, afsnit I, del 2, afdeling C, Fremstilling og kontrol af udgangsmaterialer, i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler (4), med senere ændringer.

I henhold til disse direktiver skal ansøgere om markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler godtgøre, at lægemidlerne er fremstillet i overensstemmelse med den seneste udgave af denne vejledning, der er offentliggjort i Den Europæiske Unions Tidende. Denne forpligtelse gælder også, efter at markedsføringstilladelsen er blevet udstedt.

Principperne for specificeret risikomateriale som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 999/2001 (5) gælder pr. definition ikke for lægemidler. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1774/2002 (6), som har skullet anvendes siden den 1. maj 2003, indeholder imidlertid sundhedsbestemmelser for animalske biprodukter, som ikke er bestemt til konsum. Generelt, og medmindre dette er velbegrundet, skal alle animalske biprodukter, der anvendes som udgangsmateriale ved fremstillingen af lægemidler, være kategori 3-materiale eller tilsvarende (dvs. sikre), jf. forordning (EF) nr. 1774/2002. Hvis der anvendes materialer fremstillet af andre stoffer, der har høj infektivitet, skal dette være begrundet efter en vurdering af fordele og risici (jf. nærmere nedenfor).

Denne vejledning bør læses sammen med de forskellige EU-retsakter, herunder de kommissionsbeslutninger, der er blevet gennemført siden 1991. Hvis det er relevant, er der henvist til disse beslutninger i teksten. Positionspapirer og forklarende bemærkninger fra Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) og Udvalget for Veterinærlægemidler (CVMP) finder stadig anvendelse i forbindelse med lægemidlers overensstemmelse med forskrifterne, medmindre andet fremgår af denne vejledning.

Den europæiske farmakopé indeholder en monografi med titlen: »Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies«. Denne monografi, der er knyttet til et generelt kapitel i den europæiske farmakopé, er identisk med denne vejledning. Monografien danner grundlag for udstedelse af overensstemmelsescertifikater som led i proceduren for godtgørelse af, at TSE-bestemmelserne er overholdt for stoffer og materialer, der anvendes ved fremstilling af humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

Præcisering af vejledningen— Da der løbende sker en udvikling i den videnskabelige viden om TSE, særligt sygdommenes patogenese, kan det forekomme, at CHMP og udvalgets arbejdsgruppe for biologiske lægemidler i samarbejde med CVMP og udvalgets immunologiarbejdsgruppe fra tid til anden i fremtiden bliver nødt til at give yderligere vejledning i form af positionspapirer eller forklarende bemærkninger for at præcisere denne vejledning. Denne yderligere vejledning offentliggøres af Kommissionen på webstedet for Det Europæiske Lægemiddelagentur. Der vil også blive taget hensyn hertil i forbindelse med den certificering, som foretages af Det Europæiske Direktorat for Lægemiddelkvalitet (EDQM).

2. ANVENDELSESOMRÅDE

TSE-relevante dyrearter— Ved »TSE-relevante dyrearter« (7) forstås kvæg, får, geder og dyr, der er naturligt modtagelige for infektion med transmissibel spongiform encephalopati-agenser eller modtagelige for infektion ad oral vej, bortset fra mennesker (8) og menneskeaber.

Materialer— Denne vejledning vedrører materialer, der er fremstillet af »TSE-relevante dyrearter«, og som anvendes til fremstilling af:

virksomme stoffer

hjælpestoffer og tilsætningsstoffer

råvarer, udgangsmaterialer og reagenser, der anvendes i produktionen (f.eks. kvægserumalbumin, enzymer, dyrkningssubstrater, herunder de, der anvendes til workingcellebanker eller mastercellebanker til lægemidler, som er omfattet af en ny markedsføringstilladelse).

Vejledningen gælder også materiale, som kommer i direkte kontakt med det udstyr, der anvendes ved fremstillingen af lægemidlet, eller som kommer i berøring med lægemidlet og derfor potentielt kan være inficeret.

Materialer, der anvendes ved kvalificering af anlæg og udstyr, f.eks. dyrkningsmedier, der anvendes ved substratpåfyldningseksperimenter til validering af aseptiske aftapningsprocesser, anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning, hvis hjælpestoffet eller hjælpestofferne er fremstillet af væv uden påviselig infektivitet (kategori IC-væv), hvor der er taget hensyn til risikoen for krydskontaminering med potentielt infektiøst væv (jf. afsnit 3.3), og hvor materialerne kommer fra lande med ubetydelig BSE-risiko eller kontrolleret BSE-risiko (henholdsvis kategori A og B — jf. afsnit 3.2). Sådanne oplysninger skal fremgå af ansøgningen om markedsføringstilladelse, og det skal rutinemæssigt undersøges, om de er i overensstemmelse med god fremstillingspraksis.

Andre materialer som f.eks. rensemidler, blødgørere og smøremidler, der kommer i berøring med lægemidlet under fremstillingen eller færdiggørelsen eller i den indvendige emballage, anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning, hvis de er talgderivater, der er fremstillet ved fysisk-kemiske processer med strenge krav som beskrevet i afsnit 6.

Seed lots, cellebanker og rutinemæssig fermentering/produktion (9)— Master seeds og mastercellebanker, der indgår i ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er indgivet efter henholdsvis den 1. juli 2000 (for humanmedicinske lægemidlers vedkommende) og den 1. oktober 2000 (for veterinærlægemidlers vedkommende), vil være omfattet af denne vejledning.

Master seeds og mastercellebanker

til vaccineantigener

til lægemidler fremstillet ved bioteknologi som defineret i bilaget til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 (10), og

til andre lægemidler, hvor der anvendes seed lots eller cellebanksystemer ved fremstillingen,

der allerede er godkendt til fremstillingen af en bestanddel af et godkendt lægemiddel, anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning, selv om de indgår i ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er indgivet efter den 1. juli 2000 (for humanmedicinske lægemidlers vedkommende) eller den 1. oktober 2000 (for veterinærlægemidlers vedkommende).

For mastercellebanker og master seeds, der er etableret før henholdsvis den 1. juli 2000 (for humanmedicinske lægemidlers vedkommende) og den 1. oktober 2000 (for veterinærlægemidlers vedkommende), men som endnu ikke er godkendt som en bestanddel af et godkendt lægemiddel, skal det godtgøres, at de opfylder kravene i denne vejledning. Hvis der for nogle af råvarerne eller udgangsmaterialerne eller reagenserne, der er anvendt ved etablering af disse cellebanker eller seeds, ikke længere findes fuld dokumentation, bør ansøgeren forelægge en risikovurdering som beskrevet i afsnit 4 i denne vejledning.

Etablerede working seeds eller cellebanker, der anvendes ved fremstillingen af lægemidler, der er godkendt før henholdsvis den 1. juli 2000 (for humanmedicinske lægemidlers vedkommende) og den 1. oktober 2000 (for veterinærlægemidlers vedkommende), og som af en kompetent myndighed i medlemsstaterne eller Det Europæiske Lægemiddelagentur har været underkastet en korrekt gennemført risikovurdering og er blevet godkendt, anses også for at være i overensstemmelse med vejledningen.

Hvis imidlertid materialer, der er fremstillet af »TSE-relevante dyrearter«, anvendes ved fermenteringen eller i den rutinemæssige produktionsproces eller ved etableringen af working seeds og workingcellebanker, skal ansøgeren godtgøre, at de opfylder kravene i denne vejledning.

3. GENERELLE BETRAGTNINGER

3.1. Videnskabelige principper for risikominimering

Hvis producenterne har en valgmulighed, foretrækkes materialer fra »ikke-TSE-relevante dyrearter« eller materialer af ikke-animalsk oprindelse. Hvis der anvendes materialer fremstillet af »TSE-relevante dyrearter« i stedet for materialer fra »ikke-TSE-relevante dyrearter« eller materialer af ikke-animalsk oprindelse, bør dette begrundes. Hvis det er nødvendigt at anvende materialer fra »TSE-relevante dyrearter«, bør der træffes alle de nødvendige foranstaltninger for at begrænse risikoen for overførsel af TSE.

Der findes endnu ikke umiddelbart anvendelige test for TSE-infektivitet til anvendelse in vivo. Diagnosen er baseret på postmortel bekræftelse af karakteristiske vævsforandringer i hjernen ved hjælp af histopatologi og/eller påvisning af PrPTSE ved Western blot eller immunassay. Som bekræftelse anvendes også påvisning af infektiviteten ved inokulation af suspekt væv i målarter eller laboratoriedyr. På grund af den lange inkubationstid for alle TSE foreligger resultaterne af in vivo-test først efter flere måneder eller år.

Der er udviklet flere immunokemiske test til påvisning af PrPTSE i obduktionsprøver, og nogle af disse anses nu for at være yderst følsomme. Disses evne til at påvise inficerede dyr afhænger imidlertid af tidspunktet for prøveudtagningen set i forhold til tidspunktet for eksponeringen, den udtagne vævstype og størrelsen af den infektiøse dosis samt tidspunktet for sygdommens kliniske udbrud. Der er på nuværende tidspunkt utilstrækkelige oplysninger om, hvordan stammevariationer evt. har indvirkning herpå.

Selv om screening af kildedyr ved in vitro-test kan forhindre, at der anvendes dyr, som er langt fremme i sygdommens inkubationsforløb, og kan give oplysninger om et givet lands eller en given regions epidemiologiske status, er der ikke tale om test, der er egnede til at afgive en entydig bekræftelse af, om dyret er frit for sygdommen.

Minimering af risikoen for overførsel af TSE er baseret på tre parametre, der supplerer hinanden:

— kildedyrene og deres geografiske oprindelse

— arten af det animalske materiale, der anvendes ved fremstillingen, og eventuelle procedurer, der

— er indført for at undgå krydskontaminering med materialer, der udgør en højere risiko

— produktionsprocesserne, herunder det kvalitetssikringssystem, der er indført for at sikre produkternes ensartethed og sporbarhed.

3.2. Dyrenes oprindelse

De kildematerialer, der anvendes til fremstillingen af materialer, som anvendes til lægemidler, skal stamme fra dyr, der efter undersøgelsen før og efter slagtning er fundet egnet til konsum i overensstemmelse med EU-bestemmelserne eller tilsvarende tredjelandsbestemmelser, undtagen for materialer fra levende dyr, som bør være konstateret sunde efter klinisk undersøgelse.

3.2.1 Geografisk oprindelse

3.2.1.1. Materialer fra kvæg

Det Internationale Kontor for Epizootier (OIE) (11) fastlægger kriterierne for bedømmelse af de forskellige landes status i BSE-kapitlet i den internationale dyresundhedskodeks. Lande og regioner klassificeres som følger:

A. lande eller regioner med en ubetydelig BSE-risiko

B. lande eller regioner med en kontrolleret BSE-risiko

C. lande eller regioner med en ikke-fastsat BSE-risiko.

Som anført i Kommissionens forordning (EF) nr. 999/2001, med senere ændringer (12), har klassificeringen af lande eller deres regioner i henhold til BSE-risikoen, baseret på de bestemmelser, der er fastsat af OIE, været juridisk bindende i EU siden den 1. juli 2007. Kommissionens beslutning 2007/453/EF (13), med senere ændringer, indeholder en klassificering af lande eller regioner i henhold til deres BSE-risiko.

Tidligere havde Den Videnskabelige Styringskomité (SSC) under Europa-Kommissionen (14) etableret et midlertidigt system til klassificering af landene efter deres geografiske BSE-risiko (GBR) (15).

I denne vejledning anvendes BSE-klassificeringen baseret på OIE’s bestemmelser. Hvis et land, der tidligere har været klassificeret i henhold til SSC's GBR-kriterier, endnu ikke er blevet klassificeret i henhold til OIE’s bestemmelser, kan GBR-klassificeringen anvendes, indtil OIE-klassificeringen har fundet sted, forudsat at der ikke er tegn på betydelige ændringer af landets BSE-risiko (16).

Hvis der er en valgmulighed, bør dyrene komme fra lande med den lavest mulige BSE-risiko (lande med ubetydelig BSE-risiko (kategori A)), medmindre det kan godtgøres, at det er nødvendigt at anvende materiale fra lande med en højere BSE-risiko. Nogle af de materialer, der er nævnt i afsnit 6, kan hentes fra lande med kontrolleret BSE-risiko (kategori B) og i nogle tilfælde fra lande med ikke-fastsat BSE-risiko (kategori C), forudsat at den kontrol og de krav, der er anført i de relevante afsnit nedenfor, anvendes. Bortset fra disse undtagelser må dyr ikke hentes fra lande med en ikke-fastsat BSE-risiko (kategori C), og hvis der anvendes dyr fra lande med ikke-fastsat BSE-risiko (kategori C), skal dette altid begrundes.

3.2.1.2. Får og geder (små drøvtyggere)

I en række lande verden over har der været konstateret kliniske tilfælde af naturligt forekommende scrapie. Da BSE hos får og geder kan forveksles med scrapie, skal der ved anvendelse af materialer fra små drøvtyggere af sikkerhedshensyn tages højde for forekomsten af både BSE og scrapie i det land og de væv, som materialerne stammer fra.

Principperne i forbindelse med »kvægbesætninger med ubetydelig BSE-risiko (lukkede kvægbesætninger)« (jf. afsnit 3.2.2) kan også anvendes i forbindelse med små drøvtyggere, når der skal fastlægges rammer for bestemmelse af TSE-status hos en besætning af små drøvtyggere. På grund af muligheden for forekomst af BSE hos får kan man overveje at anvende genotyper, der har vist sig at være resistente over for BSE-/scrapieinfektion, når der etableres TSE-frie fårebesætninger (17). Muligheden for, at genotyper, der er resistente over for scrapie, kan være modtagelige for BSE (eksperimentel oral eksponering) eller atypisk scrapie (naturligt forekommende tilfælde), bør også tages i betragtning. Der er ikke foretaget tilstrækkelige undersøgelser af geder, hvad angår genotypespecifik sensitivitet.

Materiale fra små drøvtyggere bør fortrinsvis komme fra lande, der længe har været scrapiefrie. Hvis der anvendes materiale af anden oprindelse, skal dette begrundes.

3.2.2 Kvægbesætninger med ubetydelig BSE-risiko (lukkede kvægbesætninger)

Det sikreste er at anvende materiale fra lande eller regioner med en ubetydelig BSE-risiko (lande i kategori A). Andre lande kan have eller have haft tilfælde af BSE på et tidspunkt, og SSC har udviklet det praktiske begreb »kvægbesætninger med ubetydelig risiko (lukkede kvægbesætninger)«, som er blevet godkendt af CPMP og CVMP. Kriterierne for at etablere og bevare en »kvægbesætning med ubetydelig BSE-risiko (lukket kvægbesætning)« findes i SSC's udtalelse af 22.-23. juli 1999 (18).

I øjeblikket er det ikke muligt at kvantificere, i hvor høj grad den geografiske BSE-risiko mindskes, når der er tale om kvæg fra besætninger med ubetydelig BSE-risiko (lukkede besætninger). Det formodes imidlertid, at der er tale om en betydelig nedsættelse af risikoen. Muligheden for at anvende materiale fra sådanne lukkede besætninger skal derfor tages i betragtning ved risikovurderingen i forbindelse med OIE-klassificeringen af landet.

3.3. Dele af dyr, kropsvæsker og sekreter som udgangsmateriale

I et TSE-inficeret dyr har forskellige organer og sekreter forskellige infektivitetsniveauer. Hvis det er nødvendigt at anvende materialer fra »TSE-relevante dyrearter«, bør det overvejes at anvende materialer i den laveste risikokategori. Tabellerne i bilaget til denne vejledning (19) indeholder en oversigt over de gældende data om fordelingen af infektivitet og PrPTSE i kvæg med BSE og i får og geder med scrapie (20).

Oplysningerne i tabellen er udelukkende baseret på observationer af naturligt forekommende sygdomme eller primær eksperimentel infektion ad oral vej (hos kvæg), men omfatter ikke data om modeller, hvor der har været anvendt TSE-stammer, der er blevet tilpasset forsøgsdyr, fordi fænotyper af overførte stammer kan adskille sig væsentligt og uforudsigeligt fra naturligt forekommende sygdommes. Da immunhistokemisk og/eller Western blot-påvisning af fejlfoldet værtsprotein (PrPTSE) har vist sig at kunne anvendes som erstatningsmarkør for infektivitet, vises PrPTSE-testresultater parallelt med bioassaydata. Vævene er grupperet i tre større infektivitetskategorier, uanset sygdomsstadiet:

Kategori IA : Væv med høj infektivitet: centralnervevæv, som får en høj infektivitetsgrad i de senere faser af alle former for TSE, og visse væv, som er anatomisk forbundet med centralnervesystemet. Kategori IB : Væv med lavere infektivitet: perifert væv, som er blevet testet positivt for infektivitet og/eller PrPTSE i mindst én form for TSE. Kategori IC : Væv uden påviselig infektivitet: væv, som er blevet undersøgt for infektivitet, uden at der er blevet konstateret infektivitet, og/eller PrPTSE med negativt resultat.

Væv i kategori IA og stoffer fremstillet heraf må ikke anvendes til fremstilling af lægemidler, medmindre dette kan begrundes (jf. afsnit 5).

Selv om kategorien af væv med lavere infektivitet (væv af kategori IB) næsten med sikkerhed indbefatter væv (f.eks. blod) med en lavere risiko end andre (f.eks. lymferetikulært væv), er dataene om disse vævs infektivitetsniveauer for begrænsede til, at kategorien kan underopdeles i forskellige risikoniveauer. Det er også indlysende, at et givet vævs placering i den ene eller anden kategori kan være sygdoms- og artsspecifik og kan blive ændret, efterhånden som der fremkommer nye data.

I forbindelse med risikovurderingen (jf. afsnit 4) skal producenter og/eller indehavere af markedsføringstilladelser samt ansøgere om tilladelser inddrage vævsklassifikationstabellerne i bilaget til denne vejledning.

Kategorierne i tabellerne er kun vejledende, og det er vigtigt at være opmærksom på følgende:

— I nogle situationer kan der ske krydskontaminering af væv fra forskellige infektivitetskategorier. Den potentielle risiko vil afhænge af de omstændigheder, hvorunder vævet fjernes, specielt hvis væv med lavere infektivitet eller uden påviselig infektivitet (væv af kategori IB og IC) kommer i berøring med væv med høj infektivitet (væv af kategori IA). Der kan således forekomme større krydskontaminering af nogle former for væv, hvis inficerede dyr slagtes med penetrerende eller ikke-penetrerende boltpistol, eller hvis hjernen og/eller rygmarven gennemsaves. Risikoen for krydskontaminering mindskes, hvis kropsvæsker indsamles med så lidt skade på vævet som muligt, hvis celleelementerne fjernes, og hvis fosterblod opsamles uden kontaminering fra andet moder- eller fostervæv, herunder moderkage og allantois/amnionvæske. For nogle vævs vedkommende er det meget vanskeligt eller umuligt at undgå krydskontaminering med væv af kategori IA (f.eks. kraniet). Der skal tages hensyn hertil ved risikovurderingen.

— For nogle grupper stoffers vedkommende kan den anvendte bedøvelses-/slagteteknik være vigtig for bestemmelsen af den potentielle risiko (21) på grund af sandsynligheden for at sprede hjernepartiklerne til de perifere organer, særlig lungerne. Bedøvelses-/slagteteknikkerne samt procedurerne til fjernelse af væv med høj infektivitet bør beskrives. Procedurerne til udtagning af de animalske væv og organer, der skal anvendes, og de iværksatte foranstaltninger til forhindring af krydskontaminering med materiale med højere risiko skal også beskrives detaljeret.

— Risikoen for kontaminering af væv og organer med BSE-infektivitet, der er potentielt indlejret i centralnervevæv, som følge af den bedøvelsesmetode, der anvendes i forbindelse med slagtningen, afhænger af følgende faktorer: — mængden af BSE-infektivitet i det slagtede dyrs hjerne — omfanget af den skade, der forårsages på hjernen — spredningen af hjernepartikler i dyrets krop.

Der skal tages hensyn til disse faktorer i tilknytning til OIE-/GBR-klassificeringen af kildedyrene, dyrenes alder, når der er tale om kvæg, og den postmortelle testning af kvæget under anvendelse af en valideret metode.

De grundlæggende principper, der er anført ovenfor, finder også anvendelse på får og geder.

Risikoen for krydskontaminering afhænger af flere faktorer, der supplerer hinanden, herunder:

— de iværksatte foranstaltninger for at undgå kontaminering ved udtagning af vævet (jf. ovenfor)

— kontamineringsniveauet (mængden af det kontaminerende væv)

— mængde og type materialer, der udtages samtidigt.

Producenter og indehavere af markedsføringstilladelser samt ansøgere om tilladelser bør tage højde for risikoen for krydskontaminering.

3.4. Dyrenes alder

Da TSE-infektiviteten akkumuleres i kvæg i en inkubationsperiode på flere år, bør der af forsigtighedshensyn anvendes unge dyr.

Der er blevet meldt om tilfælde af infektiøst materiale i centralnervevæv og tilhørende væv samt i det lymferetikulære system afhængigt af TSE-agensen (BSE hos kvæg eller scrapie hos får og geder). Det nøjagtige tidsforløb for infektivitet i de pågældende kropsdele og -væv fra infektionsdatoen er ukendt for begge arter, og det er derfor vanskeligt at give klar vejledning om den øvre aldersgrænse for, hvornår de forskellige væv kan være inficeret og ikke bør udtages. Den første henstilling om udtagning af væv hos yngre dyr har stadig virkning. Derudover skal det bemærkes, at alderskriterierne også afhænger af den geografiske oprindelse. Alder er en vigtigere parameter for materiale fra lande med en højere risiko (lande i kategori B og C) end fra lande med ubetydelig BSE-risiko (lande i kategori A).

3.5. Fremstillingsproces

Ved vurderingen af den generelle nedbringelse af TSE-risikoen i forbindelse med et lægemiddel skal der tages hensyn til de kontrolforanstaltninger, der er indført med hensyn til:

— råvarernes/udgangsmaterialernes oprindelse, og

— fremstillingsprocessen.

Kontrolleret udvælgelse er et meget vigtigt kriterium, når der skal opnås en acceptabel produktsikkerhed, da det er dokumenteret, at TSE-agenser er resistente over for de fleste inaktiveringsprocedurer.

Der skal indføres et kvalitetssikringssystem, f.eks. ISO 9000-certificering, HACCP (22) eller GMP, med henblik på overvågning af produktionsprocessen og for adskillelse mellem de enkelte produktionsserier (dvs. definering af produktionsserie, adskillelse af produktionsserierne, rengøring mellem produktionsserierne). Der skal indføres procedurer med henblik på sporbarhed og egenkontrol og med henblik på kontrol af leverandører af råvarer og udgangsmaterialer.

Bestemte produktionsprocedurer kan yde et væsentligt bidrag til at begrænse risikoen for TSE-kontaminering, f.eks. de procedurer, der anvendes ved fremstilling af talgderivater (jf. afsnit 6). Da en så streng fremstillingspraksis ikke kan anvendes på mange produkter, vil processer, der indebærer fysisk fjernelse, f.eks. bundfældning eller filtrering med henblik på fjernelse af prionrigt materiale, sandsynligvis være mere egnet end kemisk behandling. Der skal gives en beskrivelse af fremstillingsprocessen, herunder af den anvendte procesinterne kontrol, og foranstaltninger, der vil kunne bidrage til at begrænse eller eliminere TSE-kontamineringen, bør drøftes. Hvis forskellige fremstillingsanlæg er involveret, skal det tydeligt fremgå, hvilke trin der gennemføres på hvert anlæg. De foranstaltninger, der er indført for at sikre, at hver produktionsserie kan spores til udgangsmaterialet, bør beskrives.

Rengøring— Det kan være vanskeligt at validere rengøringen af fremstillingsudstyr i henseende til eliminering af TSE-agenser. Der kan angiveligt stadig være sporbar infektivitet på overfladen af rustfrit stål, når dette har været udsat for højkoncentrerede præparater med TSE-agens. Det har været anset for at være en acceptabel metode at fjerne alt adsorberet protein ved at anvende desinfektionsmidler indeholdende 1 M natriumhydroxid eller klor (f.eks. 20 000 ppm klor i 1 time), hvis udstyr, der ikke kan udskiftes, har været udsat for potentielt kontamineret materiale. En mildere behandling med begrænsede koncentrationer af alkali eller stabiliserede blegemidler har med den korrekte tilsætning af rengøringsmidler og anvendelse ved fastsatte temperaturer vist sig at være lige så effektiv til at fjerne prioner som den traditionelle NaOH- eller klorinbehandling. Et system baseret på forstøvet hydrogenperoxid viste sig også effektivt med hensyn til at inaktivere TSE-agenser. Disse nye behandlingsmetoder egner sig bedre til følsomme materialer og til anvendelse i praksis (23).

Hvis der anvendes risikomateriale ved fremstillingen af et produkt, skal der indføres rengøringsprocedurer, herunder kontrolforanstaltninger, for at minimere risikoen for krydskontaminering mellem produktionsserier. Dette er særlig vigtigt, hvis der anvendes materialer fra forskellige risikokategorier på samme anlæg og med samme udstyr. Hvis der anvendes materiale af kategori IA ved fremstilling af et lægemiddel, skal der anvendes dedikeret udstyr, medmindre der er begrundelse for andet.

Det er nødvendigt med yderligere forskning med henblik på udvikling og validering af nye dekontamineringsprocedurer for at mindske risikoen for krydskontaminering for materialer og anordninger, der ikke er i overensstemmelse med WHO-anbefalede procedurer.

Validering af fjernelse/inaktivering— Det kan være vanskeligt at fortolke valideringsundersøgelser af fjernelses-/inaktiveringsprocedurer for TSE. Det er nødvendigt at tage hensyn til arten af det udtagne materiale og dets relevans for den naturlige situation, undersøgelsens udformning (herunder gennemførelse af processerne i mindre målestok) og metoden til påvisning af agensen (in vitro- eller in vivo-assay). Det er nødvendigt med yderligere forskning for at finde ud af, hvilken metode der er mest egnet til valideringsundersøgelser. Der kræves derfor ikke i øjeblikket generelt valideringsundersøgelser. Hvis produktionsprocesser imidlertid påstås at kunne fjerne eller inaktivere TSE-agenser, må dette underbygges med egnede undersøgelser (24).

Ud over at anvende passende udgangsmateriale opfordres producenterne til at fortsætte deres undersøgelser vedrørende metoder til fjernelse og inaktivering for at finde frem til foranstaltninger/processer, som kan bidrage til, at TSE-agenser fjernes eller inaktiveres. Under alle omstændigheder bør en produktionsproces så vidt muligt udformes under hensyn til de tilgængelige oplysninger om metoder, som menes at inaktivere eller fjerne TSE-agenser.

For visse typer produkter (jf. afsnit 6.3, Blod og blodderivater fra kvæg), hvor valideret fjernelse/inaktivering ikke er umiddelbart anvendelig, kan en procesevaluering være påkrævet. Dette bør være baseret på udgangsmaterialet og offentliggjorte data om TSE-risiko.

4. RISIKOVURDERING AF MATERIALER ELLER STOFFER, DER ANVENDES VED FREMSTILLING OG TILBEREDNING AF ET LÆGEMIDDEL SOM LED I INDSATSEN FOR, AT LÆGEMIDLER OPFYLDER FORSKRIFTERNE

Ved vurderingen af TSE-risikoen må der tages nøje hensyn til samtlige parametre som beskrevet i afsnit 3.1 (Videnskabelige principper for risikominimering).

Som anført i indledningen til denne vejledning bør indsatsen for, at lægemidler opfylder forskrifterne, baseres på en risikovurdering. De risikovurderinger, der af producenterne og/eller indehaverne af markedsføringstilladelser eller ansøgere om tilladelser foretages af de forskellige materialer og stoffer fra »TSE-relevante dyrearter«, der anvendes ved fremstillingen af et lægemiddel, skal vise, at der er blevet taget hensyn til alle TSE-risikofaktorer, og, om muligt, at risikoen er blevet minimeret ved anvendelse af de principper, der er beskrevet i denne vejledning. Indehaverne af markedsføringstilladelser eller ansøgere om tilladelser kan basere risikovurderingerne på TSE-overensstemmelsescertifikater udstedt af EDQM.

Ved en overordnet risikovurdering af lægemidlet, der foretages af indehaverne af markedsføringstilladelser eller af ansøgere om tilladelser, skal der tages hensyn til risikovurderingerne af alle de forskellige materialer fra »TSE-relevante dyrearter« og om fornødent TSE-reduktion eller -inaktivering i de forskellige led af fremstillingsprocessen for det virksomme stof og/eller det færdige lægemiddel.

Det er den kompetente myndighed, der træffer endelig afgørelse om, hvorvidt forskrifterne er opfyldt.

I forbindelse med både humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler påhviler det producenterne og/eller indehaverne af markedsføringstilladelser eller ansøgere om tilladelser at udvælge og begrunde kontrolforanstaltningerne for et givet derivat af »TSE-relevante dyrearter« under hensyn til den seneste videnskabelige og tekniske udvikling.

5. VURDERING AF FORDELE OG RISICI

Ud over de parametre, der er anført i afsnit 3 (der kan være omfattet af TSE-overensstemmelsescertifikater udstedt af EDQM) og 4, skal der ved vurderingen af et lægemiddel, der indeholder materialer fra en »TSE-relevant dyreart«, eller som på grund af fremstillingen kan indeholde sådanne materialer, også tages hensyn til følgende faktorer:

— indgiftsvej for lægemidlet

— mængden af animalsk materiale, der anvendes i lægemidlet

— den maksimale terapeutiske dosis (daglig dosis og behandlingens varighed)

— den påtænkte anvendelse af lægemidlet og dets kliniske fordele

— eksistensen af en artsbarriere.

Væv med høj infektivitet (væv af kategori IA) og stoffer fremstillet deraf må ikke anvendes til fremstilling af lægemidler, udgangsmaterialer hertil og mellemprodukter (herunder virksomme stoffer, hjælpestoffer og reagenser), medmindre det kan begrundes. Det skal dokumenteres, hvorfor der ikke kan anvendes andre materialer. I sådanne ekstraordinære og begrundede tilfælde kan der anvendes væv med høj infektivitet til fremstilling af virksomme stoffer, når ansøgeren om markedsføringstilladelse efter risikovurdering, som beskrevet i afsnit 4 i denne vejledning og under hensyn til den påtænkte kliniske anvendelse, kan forelægge en positiv vurdering af forholdet mellem fordele og risici. Stoffer fra kategori IA-materialer skal, hvis anvendelsen af dem er begrundet, fremstilles af dyr fra lande med ubetydelig BSE-risiko (kategori A).

6. SÆRLIGE FORHOLD

Følgende materialer fremstillet af »TSE-relevante dyrearter« anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning, hvis de som minimum opfylder nedennævnte betingelser. Indehaveren af markedsføringstilladelsen eller ansøgeren om tilladelse skal forelægge de relevante oplysninger eller et overensstemmelsescertifikat udstedt af EDQM.

6.1. Kollagen

Kollagen er et fiberprotein, der indgår i pattedyrs bindevæv.

Det skal for kollagen dokumenteres, at denne vejledning er overholdt, idet der tages hensyn til bestemmelserne i afsnit 3 til 5. Herudover skal der tages hensyn til følgende:

— For kollagen fremstillet af knogler gælder de betingelser, der er anført for gelatine (se nedenfor). Kollagenfremstillingsprocessen forventes at være mindre effektiv til inaktivering end gelatinefremstillingsprocessen. Derfor skal der i højere grad lægges vægt på materialets oprindelse.

— Kollagen fremstillet af væv som f.eks. huder, skind og sener udgør normalt ikke en målelig TSE-risiko, forudsat at man undgår kontaminering med potentielt inficerede materialer, f.eks. blod og/eller centralnervevæv, under fremstillingen. Derfor er huder et mere sikkert råmateriale til menneskelige implantater fremstillet af kollagen. Krydskontaminering med hjernemateriale, der er udtrængt under slagteprocessen, og som kan være indtørret på overfladen af huderne, vil imidlertid være vanskelig at eliminere. Dette bør også overvejes ved evalueringen af sikkerheden ved dette kildemateriale.

Kollagenfremstillingsprocessen og fremstillingen af gelatine har visse elementer til fælles såsom behandling med alkali og natriumsulfat, calciumhydroxid og natriumhydroxid samt enzymbehandling. Selv disse fælles forarbejdningsled kan imidlertid variere med hensyn varighed og pH-tilstand, hvilket kan medføre betydelige forskelle i inaktiveringskapaciteten. Producenterne bør som minimum foretage en procesevaluering baseret på lighederne mellem de forskellige forarbejdningstrin for kollagen og de velkendte inaktiveringstrin i fremstillingen af gelatine for at underbygge sikkerheden ved lægemidlet. Ud over forskelle i forarbejdningen er der ligeledes forskelle i den endelige anvendelse af materialet og således i risikovurderingen. Gelatine anvendes i stort omfang til oral indgift, mens kollagen ofte anvendes i form af kirurgiske implantater. Der bør ligeledes tages hensyn hertil ved den endelige risikovurdering.

6.2. Gelatine

Gelatine er et naturligt, opløseligt protein, geldannende eller ikke-geldannende, som er fremkommet ved delvis hydrolyse af kollagen fremstillet af knogler, huder og skind fra dyr.

Det skal for gelatine dokumenteres, at det er i overensstemmelse med denne vejledning, idet der tages hensyn til bestemmelserne i afsnit 3 til 5. Herudover skal der tages hensyn til følgende (25):

i) Det anvendte kildemateriale

Gelatine, der anvendes i lægemidler, kan fremstilles af knogler eller huder.

— Huder som udgangsmateriale— På grundlag af den nuværende viden er det sikrere at anvende huder ved gelatinefremstilling end knogler. Det anbefales imidlertid kraftigt, at der træffes forholdsregler for at undgå krydskontaminering med potentielt inficeret materiale under fremstillingen.

— Knogler som udgangsmateriale— Hvis der anvendes knogler til gelatinefremstilling, skal kvaliteten af udgangsmaterialerne kontrolleres som supplerende parameter for at garantere, at det færdige produkt er sikkert. Derfor gælder følgende:

ii) Fremstillingsmetoder

— Huder— Der kræves ikke særlige foranstaltninger ved fremstillingsprocessen i forbindelse med gelatine, der fremstilles af huder, forudsat at der indføres kontrolforanstaltninger for at undgå krydskontaminering både under afhudningen og under fremstillingsprocessen.

— Knogler— Hvis der anvendes knogler som udgangsmateriale, er fremstillingsmetoden et yderligere parameter til at garantere, at gelatinen er sikker.

Gelatine kan fremstilles af knogler, der kommer fra lande med ubetydelig, kontrolleret eller ikke-fastsat BSE-risiko (kategori A, B eller C), og som er udtaget som beskrevet i afsnit 6.2. i), der skal anvendes syrebehandling, alkaliproces eller varme/trykproces ved fremstillingen.

Ved risikovurderingen som beskrevet i afsnit 4 i denne vejledning skal der tages hensyn til fremstillingsprocessen. Både syre- og alkalimetoden til fremstilling har i gelatinevalideringseksperimenter vist sig at have stort set samme generelle inaktiverings-/eliminereringsevne, hvad angår TSE-infektivitet. Undersøgelser har vist, at en supplerende alkalibehandling (pH 13,2 i 2 timer) af knoglerne/osseinet yderligere forbedrer fremstillingsprocessens TSE-inaktiverings/-elimineringsevne. Andre forarbejdningstrin såsom filtrering, ionbytningskromatografi og UHT-sterilisering bidrager også til sikkerheden ved gelatine.

Ved en typisk alkalisk fremstillingsproces formales knoglerne fint, hvorefter de affedtes med hedt vand og demineraliseres med fortyndet saltsyre (ved en minimumskoncentration på 4 % og en pH-værdi på under 1,5) i mindst to dage med henblik på fremstilling af ossein. Herefter følger en alkalibehandling med en mættet kalkopløsning (pH mindst 12,5) i mindst 20 dage.

Knogler fra kvæg kan også syrebehandles. Kalkbehandlingen erstattes i så fald af en syreforbehandling, hvor osseinet behandles ved pH-værdi under 3,5 i mindst 10 timer.

Både syre- og alkalimetoden til fremstilling underkastes herefter en lynvarmebehandling (sterilisering) ved minimum 138 °C i mindst 4 sekunder.

Ved varme-/trykprocessen autoklaveres de tørrede, affedtede, knuste knogler ved hjælp af mættet damp ved et tryk på over 3 bar og en minimumstemperatur på 133 °C i mindst 20 minutter, hvorefter proteinet ekstraheres med hedt vand.

Færdigfremstillingen er stort set den samme ved både alkali-, syre- og varme-/trykprocessen og indbefatter en ekstraktion af gelatinen samt vaskning, filtrering og koncentrering.

6.3. Blod og blodderivater fra kvæg

Det er almindeligt at anvende serum fra kvægfostre i cellekulturer. Serum fra kvægfostre bør tages fra fostre, der på slagterier er udtaget af sunde moderdyr, og livmoderen bør fjernes helt, og fosterblodet opsamles på et dertil indrettet område ved hjertepunktur i et lukket opsamlingssystem under anvendelse af en aseptisk teknik.

Serum fra nyfødte kalve fås fra kalve, der er under 20 dage gamle, og serum fra kalve fra dyr, der er under 12 måneder gamle. Hvis der er tale om donorserum fra kvæg, skal donorbesætningens negative TSE-status være veldefineret og dokumenteret, da dette serum kan stamme fra dyr, der er under 36 måneder gamle. Serum skal i alle tilfælde indsamles efter specifikke protokoller og af personale, der er uddannet i disse procedurer, således at krydskontaminering med væv med højere risiko undgås.

For blod og blodderivater af kvæg skal det dokumenteres, at denne vejledning er overholdt, idet der tages hensyn til bestemmelserne i afsnit 3 til 5. Herudover skal der tages hensyn til følgende:

i) Sporbarhed

Hver batch af serum eller plasma skal kunne spores til slagteriet. Slagterierne skal have fortegnelser over de bedrifter, som dyrene stammer fra. Hvis serummet fremstilles af levende dyr, skal hver serumbatch kunne spores til bedrifterne.

ii) Geografisk oprindelse

Selv om infektiviteten i væv i forbindelse med BSE hos kvæg er mere begrænset end i forbindelse med scrapie, skal blod fra kvæg som forebyggende foranstaltning udvælges fra lande i kategori A. Blod fra kvæg, der stammer fra kategori B-lande, kan også accepteres, hvis der ikke er nogen risiko for krydskontaminering af blodet med hjernemateriale fra slagtningen af dyr, der er over 21 måneder (26) gamle.

iii) Bedøvelsesmetoder

Hvis materialet udtages af slagtede dyr, er slagtemetoden af betydning for materialets sikkerhed. Det er påvist, at bedøvelse med boltpistol med eller uden rygmarvsstødning eller med pneumatisk boltpistol, særlig hvis den puster luft ind, kan ødelægge hjernen og sprede hjernemateriale til blodbanen. Anvendelsen af ikke-penetrerende boltpistol betragtes ikke længere som et alternativ til den penetrerende boltpistol, eftersom der er påvist kontaminering af blod med hjernemateriale (27). Bedøvelse med strøm frembyder ubetydelig risiko (28), men garanterer ikke sikkerheden fuldt ud, eftersom dyrene, hvis metoden ikke virker, skal bedøves igen. I forbindelse med opsamling af blod fra kvæg skal bedøvelsesmetoderne derfor beskrives.

Hvis risikoen for krydskontaminering af blod med hjernemateriale ikke kan undgås i forbindelse med rutineslagtning i lande med kontrolleret BSE-risiko (kategori B), skal der anvendes sikkerhedsforanstaltninger såsom begrænsninger med hensyn til kvægets alder og/eller reducering af infektiøse agenser under fremstillingen.

iv) Alder

For lande med en kontrolleret BSE-risiko (kategori B) er aldersgrænsen præventivt 21 måneder for blod eller blodderivater fra kvæg, hvor TSE-agenserne ikke formodes betydeligt reduceret i fremstillingen. En aldersgrænse på 30 måneder anses for tilstrækkelig for blodderivater, hvor en betydelig reduktion af TSE-agenser kan påvises som beskrevet nedenfor.

v) Reduktion af antallet af TSE-agenser under fremstilling

For blodderivater bør fremstillingsprocessens evne til at reducere/eliminere TSE-agenser vurderes på undersøgelsesbasis. Vurderingen kan være baseret på offentliggjorte data eller interne data, hvis det påvises, at dataene er relevante for den specifikke fremstillingsproces. Hvis det ikke kan konkluderes, at den reducerende evne er sammenlignelig, anbefales det producenterne at iværksætte produktspecifikke undersøgelser. Undersøgelser med anvendelse af biokemiske assays kan være tilstrækkelige, hvis der er videnskabelig dokumentation for, at disse assays korrelerer med infektivitetsdataene. Der er fastsat generelle retningslinjer for undersøgelser vedrørende reduktion af TSE-agenser (29). Præparater fremstillet af hjernemateriale er hensigtsmæssige til undersøgelser af risikoen forbundet med hjernekontamineret blod.

Tabel 1

Koncept for godkendelse af blod/sera og derivater fra kvæg

Produkt Serum fra kvægfostre Donorkalveserum Donorserum fra voksent kvæg Kalveserum Serum/plasma fra voksent kvæg Serum/plasma/serumderivat fra voksent kvæg Derivater af serum fra voksent kvæg Derivater af serum fra voksent kvæg Kvægets geografiske oprindelse Kategori A og B Kategori A og B Kategori A og B (30) Kategori A og B Kategori A Kategori B Kategori A Kategori B Kvægets alder ufødt < 1 år < 36 måneder < 1 år Ingen øvre grænse < 21 måneder (31) Ingen øvre grænse < 30 måneder Slagtning/krydskontaminering af blod med CNS-materiale Ingen risiko for krydskontaminering Risiko for krydskontaminering Påvist reduktion af prioner under fremstilling Nej Nej Ja (32)

6.4. Talgderivater

Talg er fedt fremstillet af væv, herunder subkutant og abdominalt væv samt muskelvæv og knogler. Talg, der anvendes som udgangsmateriale ved fremstilling af talgderivater, skal fremstilles af kategori 3-materiale eller tilsvarende, jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1774/2002 af 3. oktober 2002 om sundhedsbestemmelser for animalske biprodukter, som ikke er bestemt til konsum.

Talgderivater som f.eks. glycerol og fedtsyrer, som fremstilles af talg ved processer med strenge krav, menes næppe at kunne give anledning til infektion og er blevet vurderet særskilt af CPMP og CVMP. Sådanne materialer, der fremstilles på betingelser, der er mindst lige så strenge som dem, der er anført nedenfor, anses derfor for at være i overensstemmelse med denne vejledning uanset den geografiske oprindelse og arten af væv, som talgderivaterne fremstilles af. Som eksempler på processer, der opfylder strenge krav, kan nævnes:

— transesterificering eller hydrolyse ved ikke under 200 °C i mindst 20 minutter under tryk (fremstilling af glycerol, fedtsyrer og fedtsyreestere)

— forsæbning med NaOH 12 M (fremstilling af glycerol og sæbe) — batchproces: ved mindst 95 °C i mindst 3 timer — kontinuerlig proces: ved mindst 140 °C under tryk i mindst 8 minutter eller tilsvarende

— destillation ved 200 °C.

Talgderivater, der fremstilles på disse betingelser, udgør næppe nogen TSE-risiko og anses derfor for at være i overensstemmelse med denne vejledning.

For talgderivater, der er fremstillet på andre betingelser, skal det dokumenteres, at de er i overensstemmelse med denne vejledning.

6.5. Benkul

Benkul fremstilles ved karbonisering af animalsk væv som f.eks. knogler ved høj temperatur over 800 °C. Medmindre andet kan begrundes, skal udgangsmaterialet ved fremstilling af benkul være kategori 3-materiale eller tilsvarende, jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1774/2002 af 3. oktober 2002 om sundhedsbestemmelser for animalske biprodukter, som ikke er bestemt til konsum. Uanset den geografiske oprindelse og arten af vævet anses benkul for at være i overensstemmelse med denne vejledning.

Benkul fremstillet på disse betingelser udgør næppe nogen TSE-risiko og anses derfor for at være i overensstemmelse med denne vejledning. For benkul, der er fremstillet på andre betingelser, skal det dokumenteres, at det er i overensstemmelse med denne vejledning.

6.6. Mælk og mælkederivater

Ud fra den nuværende videnskabelige viden og uanset geografisk oprindelse udgør komælk næppe nogen risiko for TSE-kontaminering (33).

Visse materialer, herunder laktose, fremstilles af valle, dvs. den væske, der udskilles under osteproduktionen ved koaguleringen. Under koaguleringen kan der anvendes osteløbe fremstillet af kalvekallun eller fremstillet på basis af andre drøvtyggere. CHMP/CVMP har foretaget en risikovurdering af laktose og andre vallederivater, der er fremstillet under anvendelse af kalveløbe, og konkluderet, at TSE-risikoen er ubetydelig, hvis osteløben er fremstillet i overensstemmelse med den proces, der er beskrevet i risikovurderingsrapporten (34). Konklusionen blev godkendt af SSC (35), som også har foretaget en vurdering af TSE-risikoen ved osteløbe generelt (36).

Derivater af komælk, der fremstilles på de betingelser, der er anført nedenfor, udgør næppe nogen TSE-risiko og anses derfor for at være i overensstemmelse med denne vejledning:

— Mælken skal komme fra sunde dyr under samme forhold, som gælder for mælk til konsum.

— Der må ikke anvendes andre materialer fra drøvtyggere, undtagen osteløbe fremstillet af kalvekallun, ved fremstillingen af sådanne derivater (f.eks. pancreaseenzymopløsninger af kasein).

Det skal for mælkederivater, der fremstilles ved andre processer eller under anvendelse af osteløbe fremstillet på basis af andre drøvtyggerarter, dokumenteres, at de er i overensstemmelse med denne vejledning.

6.7. Uldderivater

Derivater af uld og hår af drøvtyggere, f.eks. lanolinalkoholer fremstillet af hår, anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning, forudsat at ulden og håret kommer fra levende dyr.

Uldderivater fremstillet af uld, der kommer fra slagtede dyr, der er erklæret egnede til konsum, og for hvilken fremstillingsprocessen med hensyn til pH, temperatur og varighed af behandlingen opfylder mindst en af nedennævnte procesbetingelser, udgør næppe nogen TSE-risiko og anses derfor for at være i overensstemmelse med denne vejledning.

— Behandling ved pH ≥ 13 (ved processens start; svarende til en NaOH-koncentration på mindst 0,1 M NaOH) ved ≥ 60 °C i mindst 1 time. Dette opnås normalt i refluksfasen under den organisk-alkaliske behandling.

— Molekylær destillation ved ≥ 220 °C ved nedsat tryk.

For uldderivater, der er fremstillet på andre betingelser, skal det dokumenteres, at de er i overensstemmelse med denne vejledning.

6.8. Aminosyrer

Aminosyrer kan fremstilles ved hydrolyse af materialer fra forskellige kilder.

Medmindre andet kan begrundes, skal udgangsmaterialet ved fremstilling af aminosyrer være kategori 3-materiale eller tilsvarende, jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1774/2002 af 3. oktober 2002 om sundhedsbestemmelser for animalske biprodukter, som ikke er bestemt til konsum.

Aminosyrer, der fremstilles på nedennævnte procesbetingelser, udgør næppe nogen TSE-risiko og anses for at være i overensstemmelse med denne vejledning.

— Aminosyrer fremstillet af huder og skind ved en proces, som indebærer, at materialet udsættes for en pH 1-2, efterfulgt af en pH > 11 og efterfulgt af varmebehandling ved 140 °C i 30 minutter ved 3 bar.

— De aminosyrer eller peptider, der fremkommer, filtreres efter produktion.

— Der skal gennemføres analyse med en valideret og følsom metode til kontrol af, om der er intakte makromolekyler tilbage, og der skal fastsættes en passende grænseværdi.

For aminosyrer, der fremstilles på andre betingelser, skal det dokumenteres, at de er i overensstemmelse med denne vejledning.

6.9. Peptoner

Peptoner er delvist hydrolyseret protein, der opnås ved enzym- eller syreoplukning. De anvendes i mikrobiologiske kulturmedier til ernæring af mikroorganismer, som kan benyttes til stamkulturer eller i industriel fermentering til fremstilling af humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, herunder vacciner. Vegetabilsk protein kan med fordel anvendes som et alternativ til animalsk protein. Dog gælder følgende:

— Ved anvendelse af gelatine som proteinkildemateriale henvises til afsnit 6.2, Gelatine, i denne vejledning.

— Ved anvendelse af kasein som proteinkildemateriale henvises til afsnit 6.6., Mælk og mælkederivater, i denne vejledning.

— Ved anvendelse af væv fra TSE-relevante dyrearter som proteinkildemateriale skal der anvendes væv fra dyr, der er fundet egnet til konsum (jf. afsnit 3.2, Dyrenes oprindelse, i denne vejledning), hvor aldersgrænsen er 30 måneder for kvæg fra lande med en kontrolleret BSE-risiko (kategori B). Dyrenes alder giver anledning til minimal bekymring, når dyrene stammer fra lande med ubetydelig BSE-risiko (kategori A).

(1) Dette vurderes på nuværende tidspunkt af EFSA og ECDC. Følgende link indeholder ajourførte oplysninger: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) Efter at der blev fundet et bekræftet tilfælde af BSE hos en ged i Frankrig, blev der i januar 2005 truffet yderligere lovgivningstiltag om overvågning og øget testning af små drøvtyggere. Under den skærpede overvågning blev der ikke påvist yderligere tilfælde af BSE hos får og geder i EU.

(3) EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67.

(4) EFT L 311 af 28.11.2001, s. 1.

(5) EFT L 147 af 31.5.2001, s. 1.

(6) EFT L 273 af 10.10.2002, s. 1. Forordning (EF) 1774/2002 blev ophævet ved forordning (EF) 1069/2009, der træder i kraft den 4. marts 2011 (EUT L 300 af 14.11.2009, s. 1).

(7) Svin og fugle, der som dyrearter er af særlig interesse ved fremstilling af lægemidler, er ikke naturligt modtagelige for infektion ad oral vej. De er derfor ikke TSE-relevante dyrearter i denne vejlednings forstand. Heller ikke hunde, kaniner og fisk er TSE-relevante dyrearter i denne vejlednings forstand.

(8) Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler og dette udvalgs arbejdsgruppe for biologiske lægemidler har udgivet vejledninger og offentliggjort positionspapirer om lægemidler fremstillet af humant væv i tilknytning til CJD og vCJD. Vejledningerne findes på http://www.ema.europa.eu

(9) Se også: Positionspapir om vurderingen af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via master seed-materialer, der anvendes ved fremstilling af veterinærvacciner (EMEA/CVMP/019/01 — februar 2001, vedtaget af Udvalget for Veterinærlægemidler (CVMP) i juli 2001 (EFT C 286 af 12.10.2001, s. 12)).

(10) EUT L 136 af 30.4.2004, s. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Forordning (EF) nr. 722/2007 (EUT L 167 af 26.6.2007, s. 7).

(13) EUT L 172 af 30.6.2007, s. 84.

(14) Den Videnskabelige Styringskomité, der er nedsat ved Kommissionens afgørelse 97/404/EF (EUT L 169 af 27.6.1997, s. 85), bistår Kommissionen med den bedst mulige videnskabelige rådgivning om forbrugersundhedsspørgsmål. I maj 2003 blev komitéens opgaver overdraget til Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15) Den Europæiske Videnskabelige Styringskomités klassificering af geografisk BSE-risiko (GBR) angiver, hvor stor sandsynlighed der er for, at der i et givet land eller område findes et eller flere kreaturer, der er klinisk eller præklinisk inficeret med BSE. De fire kategorier fremgår af følgende tabel:

GBR-niveau Forekomst af et eller flere kreaturer, der er inficeret klinisk eller præklinisk med BSE i et geografisk område/land I Meget usandsynlig II Usandsynlig, men ikke udelukket III Sandsynlig, men ikke bekræftet, eller bekræftet på et lavere niveau IV Bekræftet på et højere niveau (≥ 100 tilfælde/1 mio. voksne kreaturer pr. år)

Der findes rapporter om GBR-bedømmelsen af de forskellige lande på SSC's websted (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Ifølge eksperterne er GBR-klassificeringssystemet stabilt nok til, at det fortsat kan anvendes i overgangsperioden som dokumentation for, at bestemmelserne i vejledningen er opfyldt.

(17) Videnskabelig udtalelse afgivet af Panelet for Biologiske Farer om avlsprogrammet med henblik på TSE-resistens hos får: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) SSC's videnskabelige udtalelse om betingelserne i tilknytning til »kvægbesætninger med ubetydelig BSE-risiko (lukkede kvægbesætninger)«, vedtaget på mødet den 22.-23. juni 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Vævsklassificeringstabellerne er baseret på de seneste WHO-retningslinjer (WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2010)) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) En videnskabelig udtalelse om BSE-/TSE-infektivitet i drøvtyggervæv er i øjeblikket til behandling i EFSA (Spørgsmål nr. EFSA-Q-2010-052). Følgende link indeholder ajourførte oplysninger: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) SSC's udtalelse om bedøvelsesmetoder og BSE-risikoen (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods), vedtaget på mødet den 10. og 11. januar 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

Rapport fra EFSA’s arbejdsgruppe om BSE-risiko ved spredning af hjernepartikler i blod og slagtekrop (BSE risk from dissemination of brain particles in blood and carcass).

Spørgsmål nr. EFSA-Q-2003-122, vedtaget den 21. oktober 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Hazard Analysis Critical Control Point.

(23) WHO-retningslinjer (WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2006)) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Vejledning om undersøgelse af fremstillingsprocessen for lægemidler fremstillet på basis af plasma for så vidt angår risikoen for vCJD CPMP/BWP/5136/03 (Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk CPMP/BWP/5136/03).

(25) Baseret på en videnskabelig udtalelse afgivet af Panelet for Biologiske Farer under Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet om kvantitativ vurdering af BSE-risiko for mennesker forbundet med gelatine for så vidt angår resterende BSE-risiko (Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk, The EFSA Journal, 312, (1-28)). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Kravene til valg af udgangsmateriale og fremstilling er relevante i forbindelse med oral eller parenteral anvendelse af gelatine i humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

(26) Videnskabelig udtalelse afgivet af Panelet for Biologiske Farer om vurdering af aldersgrænsen hos kvæg for fjernelse af visse former for specificeret risikomateriale (Opinion of the Scientific Panel on Biological Hazards on the assessment of the age limit in cattle for the removal of certain Specified Risk Materials (SRM)). Spørgsmål nr. EFSA-Q-2004-146, vedtaget den 28. april 2005.

(27) Vævsklassificeringstabellerne er baseret på de seneste WHO-retningslinjer (WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2010)) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(28) Rapport fra EFSA’s arbejdsgruppe om BSE-risiko ved spredning af hjernepartikler i blod og slagtekrop (BSE risk from dissemination of brain particles in blood and carcass). Spørgsmål nr. EFSA-Q-2003-122, vedtaget den 21. oktober 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Vejledning om undersøgelse af fremstillingsprocessen for lægemidler fremstillet på basis af plasma for så vidt angår risikoen for vCJD CPMP/BWP/5136/03 (Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk CPMP/BWP/5136/03).

(30) Kvæg, der hentes fra lande i kategori B, bør stamme fra veldefinerede og dokumenterede besætninger.

(31) En højere aldersgrænse kan tillades, hvis krydskontaminering af blod med CNS-materiale klart kan udelukkes (f.eks. halalslagtning).

(32) Påvisning af prionreduktion er ikke nødvendigvis påkrævet, hvis krydskontaminering af blod med CNS-materiale klart kan udelukkes (f.eks. halalslagtning).

(33) EFSA’s udtalelse om spørgsmål nr. EFSA-Q-2008-310, vedtaget den 22. oktober 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm indeholder yderligere oplysninger om mælk og mælkederivater fra små drøvtyggere.

(34) Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler og arbejdsgruppen for biologiske lægemidler under udvalget gennemførte en risikovurdering og en overensstemmelsesvurdering af laktose fremstillet under anvendelse af osteløbe produceret af kalvekallun. I risikovurderingen indgik dyrenes oprindelse, udtagningen af kallunet og spørgsmålet om, hvorvidt der findes fastlagte kvalitetssikringsprocedurer. Kvaliteten af erstatningsprodukter for mælk, der anvendes til fodring af de dyr, fra hvilke kallunet fås, er særlig vigtig. Rapporten findes på http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Foreløbig udtalelse om sikkerheden ved osteløbe, der er fremstillet af kalvekallun, og som anvendes til fremstilling af laktose, vedtaget af SSC på mødet den 4.-5. april 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) SSC afgav udtalelse om sikkerheden ved animalsk osteløbe, særlig med henblik på risikoen for TSE og BSE. Udtalelsen blev vedtaget på mødet den 16. maj 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).