Fælles holdning (EF) nr. 44/2000

fastlagt af Rådet den 20. juli 2000

med henblik på vedtagelse af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/.../EF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug

(2000/C 300/03)

EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, særlig artikel 95,

under henvisning til forslag fra Kommissionen(1),

under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale Udvalg(2),

efter proceduren i traktatens artikel 251(3), og

ud fra følgende betragtninger:

(1) Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om lægemidler(4) indeholder krav om, at ansøgninger om markedsføringstilladelse for et lægemiddel skal omfatte oplysninger og dokumentation for resultaterne af forsøg og kliniske forsøg, der er gennemført med præparatet. Rådets direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af lægemidler(5) fastlægger ensartede bestemmelser om indsamling af disse oplysninger samt deres udformning.

(2) De anerkendte grundprincipper for gennemførelse af kliniske forsøg på mennesker bygger på beskyttelse af menneskerettighederne og den menneskelige værdighed i forbindelse med biologiske og medicinske anvendelser, således som det f.eks. er nævnt i 1996-udgaven af Helsingfors-erklæringen. Beskyttelse af deltagerne i et klinisk forsøg sikres ved risikovurdering, der er baseret på resultaterne af toksikologiske forsøg forud for ethvert klinisk forsøg, vurdering foretaget af etiske komitéer og medlemsstaternes myndigheder og ved regler om beskyttelse af personoplysninger.

(3) Medlemsstaterne bør fastsætte bestemmelser til beskyttelse af personer, der ikke er i stand til at give deres samtykke til at deltage, såsom mindreårige og umyndiggjorte. Samtykke til deltagelse for sådanne personer bør derfor gives af en person eller en organisation, der ifølge loven har hjemmel hertil.

(4) For at opnå den maksimale sundhedsbeskyttelse bør unyttige eller gentagne forsøg hverken finde sted inden for Fællesskabet eller i tredjelande. Harmoniseringen af tekniske krav til udvikling af lægemidler bør derfor foregå inden for de egnede fora, herunder den internationale harmoniseringskonference.

(5) For lægemidler, der er omfattet af del A i bilaget til Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering(6), hvilket er tilfældet for lægemidler bestemt til gen- og celleterapi, skal Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering, i det følgende benævnt "agenturet", i samarbejde med Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter foretage en videnskabelig evaluering, inden Kommissionen udsteder en markedsføringstilladelse. Som led i denne evaluering kan udvalget kræve udtømmende oplysninger om resultaterne af de kliniske forsøg, der danner grundlag for ansøgningen om markedsføringstilladelse, herunder hvorledes disse forsøg er blevet gennemført, og udvalget kan desuden kræve, at ansøgeren gennemfører supplerende kliniske forsøg. Derfor bør det fastsættes, at agenturet skal have stillet alle oplysninger vedrørende gennemførelsen af et klinisk forsøg med sådanne lægemidler til rådighed.

(6) En enkelt udtalelse for hver berørt medlemsstat vil kunne mindske forsinkelserne forud for forsøgets påbegyndelse, uden at forsøgspersonernes velfærd derved forringes, og der vil være mulighed for at afvise det på visse forsøgssteder.

(7) De medlemsstater, på hvis område forsøg finder sted, bør underrettes om, hvad det kliniske forsøg går ud på, og hvornår det påbegyndes og afsluttes, og de andre medlemsstater bør have de samme oplysninger; derfor bør der oprettes en europæisk database over sådanne oplysninger under overholdelse af reglerne om tavshedspligt.

(8) Kliniske forsøg er komplekse processer, der som regel varer et eller flere år og som oftest involverer mange parter og flere forsøgssteder, der ofte er beliggende i flere medlemsstater; på nuværende tidspunkt har medlemsstaterne meget divergerende praksis for så vidt angår regler for påbegyndelse og gennemførelse af kliniske forsøg og for så vidt angår de krav, der stilles til udførelsen, hvilket medfører forsinkelser og komplikationer, der er til skade for en effektiv gennemførelse inden for Fællesskabet. Derfor forekommer det nødvendigt at forenkle og harmonisere disse regler, idet der etableres en klar og gennemsigtig procedure og skabes gunstige betingelser, for at de berørte instanser i Fællesskabet kan foretage en effektiv koordinering af kliniske forsøg.

(9) Standarderne for god fremstillingspraksis bør anvendes i forbindelse med testpræparater.

(10) Der bør fastsættes særlige bestemmelser for mærkning af testpræparater.

(11) Verifikation af overensstemmelsen med standarderne for god klinisk praksis og kontrol af alle data, oplysninger og dokumenter for at bekræfte, at de er blevet rigtigt udarbejdet, registreret og rapporteret, er en væsentlig forudsætning for at gøre det berettiget at lade mennesker deltage i kliniske forsøg.

(12) De personer, der deltager i et forsøg, skal give tilladelse til, at deres personlige oplysninger gennemgås ved kompetente myndigheders og behørigt bemyndigede personers inspektion, idet de personlige oplysninger behandles som strengt fortrolige og ikke gøres offentligt tilgængelige.

(13) Dette direktiv gælder med forbehold af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger(7).

(14) Det er ligeledes nødvendigt at fastsætte bestemmelser for kontrol med bivirkninger, der opstår ved kliniske forsøg, ved at anvende Fællesskabets lægemiddelovervågningsprocedurer for at sikre, at et klinisk forsøg straks bringes til ophør, hvis der er et uacceptabelt højt risikoniveau.

(15) De nødvendige foranstaltninger til gennemførelse af dette direktiv bør vedtages i overensstemmelse med Rådets afgørelse 1999/468/EF af 28. juni 1999 om fastsættelse af de nærmere vilkår for udøvelsen af de gennemførelsesbeføjelser, der tillægges Kommissionen(8) -

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Anvendelsesområde

1. I dette direktiv fastsættes der særlige bestemmelser om kliniske forsøg på mennesker, herunder multicenterforsøg, der vedrører de lægemidler, der er defineret i artikel 1 i direktiv 65/65/EØF, for så vidt angår god klinisk praksis. Dette direktiv finder ikke anvendelse på ikke-interventionsforsøg.

2. God klinisk praksis er en internationalt anerkendt etisk og videnskabelig kvalitetsstandard, som skal overholdes ved udformning, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, som indebærer deltagelse af forsøgspersoner. Overholdelse af denne standard sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes, og at data fra de kliniske forsøg er troværdige.

3. Principperne for god klinisk praksis og de detaljerede vejledninger, der udarbejdes på grundlag af disse principper, vedtages og revideres eventuelt for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling i overensstemmelse med proceduren i artikel 19, stk. 2.

Kommissionen offentliggør disse detaljerede vejledninger.

4. Alle kliniske forsøg, inklusive undersøgelser af biotilgængelighed og bioækvivalens, udformes, gennemføres og anmeldes i overensstemmelse med standarderne for god klinisk praksis.

Artikel 2

Definitioner

I dette direktiv forstås ved:

a) "klinisk forsøg": ethvert forsøg på mennesker, der har til formål at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et eller flere testpræparater og/eller at identificere bivirkninger ved et eller flere testpræparater og/eller at undersøge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et eller flere testpræparater med henblik på at vurdere sikkerhed og/eller effekt.

Det omfatter kliniske forsøg, der foretages på et sted eller på flere steder, i en eller flere medlemsstater

b) "multicenterforsøg": et klinisk forsøg, der gennemføres efter en og samme forsøgsprotokol, men på forskellige steder og dermed af flere investigatorer; forsøgsstederne kan være beliggende i en enkelt medlemsstat, i flere medlemsstater og/eller i medlemsstater og tredjelande

c) "ikke-interventionsforsøg": en undersøgelse, hvor lægemidlet eller lægemidlerne ordineres som normalt i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen. Det fastlægges ikke på forhånd i en forsøgsprotokol, hvordan patienten skal anvendes i forbindelse med en bestemt terapeutisk strategi; dette følger almindelig praksis, og beslutningen om at ordinere lægemidlet er klart adskilt fra beslutningen om at inddrage patienten i undersøgelsen. Der bør ikke anvendes nogen yderligere diagnose- eller kontrolprocedure over for patienterne, og der anvendes epidemiologiske metoder til at analysere de indsamlede data

d) "testpræparat": en lægemiddelform af et virksomt stof eller placebo, der afprøves eller anvendes som referencepræparat i et klinisk forsøg, herunder et præparat med en markedsføringstilladelse, når dets anvendelse eller formulering (udseende eller pakning) adskiller sig fra den godkendte form, eller når det anvendes til en ikke-godkendt indikation, eller når det anvendes for at opnå yderligere oplysninger om en godkendt anvendelse

e) "sponsor": en person, et firma, en institution eller et organ, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelse og/eller finansiering af et klinisk forsøg

f) "investigator": en person, der er ansvarlig for den praktiske gennemførelse af et klinisk forsøg på et bestemt forsøgssted. Hvis et forsøg gennemføres af et hold på et forsøgssted, er investigator den ansvarlige leder af holdet, og han kan benævnes hovedinvestigator

g) "investigators brochure": en samling af kliniske og ikke-kliniske data om testpræparatet eller testpræparaterne, som er relevante for undersøgelsen af dette præparats eller disse præparaters virkning på mennesker

h) "forsøgsprotokol": et dokument, som beskriver målsætning eller målsætninger, udformning, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et forsøg. Udtrykket forsøgsprotokol omfatter forsøgsprotokollen, efterfølgende versioner af protokollen og protokolændringer

i) "forsøgsperson": en person, der deltager i et klinisk forsøg, uanset om han er modtager af testpræparatet eller deltager i en kontrolgruppe

j) "informeret samtykke": beslutning om at deltage i et klinisk forsøg, der efter fyldestgørende information om reglerne og modtagelse af passende dokumentation er truffet af egen fri vilje af en person, der er i stand til at give sit samtykke eller, hvis det drejer sig om en person, der ikke er i stand hertil, af den pågældendes værge og/eller en myndighed og/eller en organisation og/eller en person, der ifølge loven har hjemmel hertil

k) "etisk komité": et uafhængigt organ i en medlemsstat, der består af personer fra sundhedsprofessionerne og lægfolk, der har til opgave at sikre, at personer, der deltager i et forsøg, beskyttes med hensyn til rettigheder, sikkerhed og velfærd, samt at fremtræde som garant over for offentligheden for denne beskyttelse, bl.a. ved at fremsætte udtalelser om forsøgsprotokollen, investigatorernes egnethed, faciliteter, og de metoder og det materiale, der skal anvendes for at informere forsøgspersonerne med henblik på at opnå deres informerede samtykke

l) "inspektion": den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre hjælpemidler, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på forsøgsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere

m) "hændelse": enhver uønsket hændelse hos en patient eller en forsøgsperson i et klinisk forsøg, der er blevet behandlet med et lægemiddel, som ikke nødvendigvis har med denne behandling at gøre

n) "bivirkning": enhver skadelig og uønsket reaktion på et testpræparat uanset dosis

o) "alvorlig hændelse eller alvorlig bivirkning": en hændelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i død, er livstruende, medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller fører til en medfødt anomali eller misdannelse

p) "uventet bivirkning": en bivirkning, hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne (f.eks. investigators brochure for et ikke-godkendt testpræparat eller, såfremt der er tale om et godkendt produkt, indlægssedlen, som er vedlagt resuméet af produktegenskaberne).

Artikel 3

Beskyttelse af forsøgspersoner

1. Dette direktiv går ikke forud for de foranstaltninger, medlemsstaterne selv har fastsat med henblik på beskyttelse af deltagere i kliniske forsøg, for så vidt sådanne foranstaltninger er mere vidtgående end dette direktiv, men i øvrigt er i overensstemmelse med de heri fastlagte procedurer og frister.

2. Et klinisk forsøg må kun påbegyndes,

a) hvis de forudseelige risici og ulemper er blevet afvejet i forhold til gevinsten for den enkelte forsøgsperson og for samfundet. Et klinisk forsøg må kun påbegyndes eller fortsættes, hvis den forventede gevinst kan berettige risikoen

b) hvis forsøgspersonens ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred respekteres, og oplysninger vedrørende forsøgspersonen beskyttes efter bestemmelserne i direktiv 95/46/EF

c) hvis der er indhentet informeret samtykke i overensstemmelse med de fastsatte regler

d) hvis forsøgspersonen når som helst, og uden at det er til skade for ham, kan udgå af det kliniske forsøg ved at trække sit informerede samtykke tilbage.

3. Den ansvarlige for den behandling, der gives forsøgspersonerne, og de behandlingsmæssige beslutninger, der træffes vedrørende disse, skal være en behørigt kvalificeret læge eller eventuelt tandlæge.

4. Forsøgspersonen skal have adgang til et kontaktpunkt, hvorfra der kan fås yderligere oplysninger.

Artikel 4

Etisk komité

1. Med henblik på gennemførelse af kliniske forsøg træffer medlemsstaterne de nødvendige foranstaltninger for at sikre, at der oprettes etiske komitéer, og at disse kan fungere.

2. Den etiske komité skal afgive udtalelse om et klinisk forsøg, som den er blevet anmodet om at tage stilling til, inden forsøget påbegyndes.

3. Den etiske komité afgiver sin udtalelse navnlig under hensyn til følgende:

a) forsøgets relevans og udformning

b) forsøgsprotokollen

c) investigatorens og støttepersonalets egnethed

d) investigatorens brochure

e) faciliteternes kvalitet

f) relevansen og fuldstændigheden af de skriftlige oplysninger, som skal udleveres, samt fremgangsmåden herfor, med det formål at danne grundlag for et informeret samtykke

g) bestemmelserne om erstatning eller godtgørelse, hvis en forsøgsperson lider skade eller dør som følge af et klinisk forsøg

h) forsikringer eller godtgørelser til dækning af investigators og sponsors ansvar

i) størrelsen af og de nærmere regler for udbetaling af eventuelt honorar eller eventuel kompensation til investigatorer og forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg, og de relevante klausuler i enhver påtænkt kontrakt mellem sponsor og forsøgssted

j) reglerne for hvervning af forsøgspersoner.

4. Uanset bestemmelserne i denne artikel kan en medlemsstat beslutte at pålægge den kompetente myndighed, som den har udpeget til at varetage opgaverne i artikel 7, at undersøge elementerne i stk. 3, litra g), h) og i), i denne artikel og afgive udtalelse herom.

Når en medlemsstat påberåber sig denne bestemmelse, underretter den Kommissionen, de øvrige medlemsstater og agenturet herom.

5. Den etiske komité har en frist på højst 60 dage efter modtagelsen af en behørigt udformet ansøgning til at meddele ansøgeren og den kompetente myndighed i den berørte medlemsstat en begrundet udtalelse.

6. Inden for den periode, hvor ansøgningen om udtalelse behandles, kan den etiske komité højst fremsende én enkelt anmodning om oplysninger ud over, hvad ansøgeren allerede har forelagt. Fristen i stk. 5 afbrydes, indtil de supplerende oplysninger er modtaget.

7. Fristen i stk. 5 kan ikke forlænges, medmindre det drejer sig om forsøg med lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi, herunder xenogen celleterapi.

Artikel 5

Enkeltudtalelse

For multicenterforsøg, som kun gennemføres i én medlemsstat, fastlægger medlemsstaterne en procedure for en enkeltudtalelse fra den (de) etiske komité(er) for den berørte medlemsstat.

Når det drejer sig om multicenterforsøg, der gennemføres i flere medlemsstater, afgives der lige så mange enkeltudtalelser, som der er medlemsstater involveret i det pågældende kliniske forsøg.

Artikel 6

Retningslinjer

Kommissionen skal efter høring af medlemsstaterne og de berørte parter udarbejde og offentliggøre detaljerede retningslinjer for, hvordan en ansøgning skal udformes, og hvilken dokumentation der skal forelægges i forbindelse med en ansøgning om udtalelse fra en etisk komité, især vedrørende de oplysninger, som forsøgspersonerne modtager, samt hvilke sikkerhedsforanstaltninger der skal træffes til beskyttelse af personoplysninger.

Artikel 7

Påbegyndelse af et klinisk forsøg

1. Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger til at sikre, at et klinisk forsøg påbegyndes i overensstemmelse med den i denne artikel beskrevne procedure.

Sponsor kan først påbegynde et klinisk forsøg, når der foreligger en positiv udtalelse fra den etiske komité, og hvis den kompetente myndighed i den berørte medlemsstat ikke har sendt sponsor en begrundet indsigelse mod forsøget. Afviklingen af procedurerne for disse afgørelser kan alt efter sponsors ønske foregå parallelt eller ej.

2. Inden et klinisk forsøg påbegyndes, skal sponsor indgive en behørigt udformet ansøgning om tilladelse til den kompetente myndighed i den medlemsstat, hvor han ønsker at gennemføre et klinisk forsøg.

3. Hvis den kompetente myndighed i denne medlemsstat har sendt sponsor en begrundet indsigelse, kan sponsor ændre indholdet i den i stk. 2 nævnte ansøgning én gang for at tage hensyn til indsigelsen. Hvis sponsor ikke ændrer sin ansøgning i overensstemmelse hermed, anses den for at være afvist, og det kliniske forsøg kan ikke påbegyndes.

4. Den i stk. 2 omhandlede kompetente myndighed har højst 60 dage til at behandle en behørigt udformet ansøgning om tilladelse. Hvis den kompetente myndighed ikke inden 60 dage har svaret sponsor, betyder det, at forsøget ikke giver anledning til indsigelse fra den kompetente myndigheds side.

Fristen i første afsnit kan ikke forlænges, medmindre det drejer sig om forsøg med de i stk. 6 nævnte lægemidler.

5. Der kan dog kræves en skriftlig forhåndstilladelse til kliniske forsøg med lægemidler, der ikke har markedsføringstilladelse i henhold til direktiv 65/65/EØF, og som er omhandlet i del A i bilaget til forordning (EØF) nr. 2309/93, samt med alle andre lægemidler med særlige egenskaber, der er anført på en liste, som vedtages efter proceduren i artikel 19, stk. 2, jf. dog stk. 6 i nærværende artikel.

Medlemsstaterne anvender fortsat deres nationale procedurer, indtil denne liste er vedtaget.

6. Der skal foreligge en skriftlig forhåndstilladelse til kliniske forsøg med lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi, herunder xenogen celleterapi, samt alle lægemidler, der indeholder genetisk modificerede organismer.

7. Denne tilladelse udstedes med forbehold af eventuel anvendelse af Rådets direktiv 90/219/EØF af 23. april 1990 om indesluttet anvendelse af genetisk modificerede mikroorganismer(9) og Rådets direktiv 90/220/EØF af 23. april 1990 om udsætning i miljøet af genetisk modificerede organismer(10).

8. Efter høring af medlemsstaterne udarbejder og offentliggør Kommissionen detaljerede retningslinjer for:

a) form og indhold af den i stk. 2 omhandlede ansøgning samt den dokumentation, der skal forelægges til støtte for denne ansøgning med hensyn til testpræparatets kvalitet og fremstilling, de toksikologiske og farmakologiske forsøg, forsøgsprotokollen og de kliniske oplysninger om testpræparatet, herunder investigators brochure

b) form og indhold af det i artikel 8, litra a), omhandlede ændringsforslag vedrørende væsentlige ændringer til protokollen

c) indholdet af meddelelsen om afslutningen af det kliniske forsøg.

Artikel 8

Gennemførelse af et klinisk forsøg

Under gennemførelsen af et klinisk forsøg kan der foretages ændringer efter følgende regler:

a) Efter at et klinisk forsøg er påbegyndt, kan sponsor foretage ændringer i forsøgsprotokollen. Når disse ændringer er væsentlige og kan få indvirkning på forsøgspersonernes sikkerhed eller kan medføre ændringer af fortolkningen af den videnskabelige dokumentation, som afviklingen af forsøget bygger på, eller hvis de er betydningsfulde ud fra et hvilket som helst andet synspunkt, meddeler sponsor grundene til og indholdet af disse ændringer til de kompetente myndigheder i den eller de berørte medlemsstater, og han underretter den eller de berørte etiske komitéer herom i overensstemmelse med artikel 4 og 7.

Ud fra de elementer, der er nævnt i artikel 4, stk. 3, og under hensyntagen til artikel 5 afgiver den etiske komité udtalelse inden for en frist på højst 35 dage fra modtagelsen af ændringsanmodningen. Hvis udtalelsen er negativ, må sponsor ikke iværksætte ændringen af forsøgsprotokollen.

Hvis udtalelsen fra den etiske komité er positiv, og hvis medlemsstaternes kompetente myndigheder ikke har afgivet en begrundet indsigelse mod de pågældende væsentlige ændringer, viderefører sponsor det kliniske forsøg i overensstemmelse med den ændrede forsøgsprotokol. I modsat fald kan sponsor enten tage hensyn til indsigelsen og tilpasse den planlagte ændring af forsøgsprotokollen i overensstemmelse hermed eller trække sin ændringsanmodning tilbage.

b) Med forbehold af litra a) træffer sponsor og investigator efter omstændighederne, især når der viser sig nye elementer i forbindelse med afviklingen af forsøget eller udviklingen af det nye testpræparat, som vil kunne udgøre en risiko for forsøgsdeltagernes sikkerhed, de nødvendige nødsikkerhedsforanstaltninger for at beskytte forsøgspersonerne mod en overhængende fare. Sponsor underretter straks de kompetente myndigheder om disse nye elementer og de trufne foranstaltninger samt sikrer sig, at den etiske komité underrettes samtidig.

c) Højst 90 dage efter afslutningen af et klinisk forsøg underretter sponsor de kompetente myndigheder i den eller de berørte medlemsstater samt den etiske komité om, at det kliniske forsøg er afsluttet. Når et klinisk forsøg må afbrydes, er fristen 15 dage, og der skal afgives en klar begrundelse for afbrydelsen.

Artikel 9

Udveksling af oplysninger

1. De medlemsstater, på hvis område det kliniske forsøg finder sted, indfører følgende i en europæisk database, hvortil kun medlemsstaternes kompetente myndigheder, agenturet og Kommissionen har adgang:

a) udvalgte data fra den i artikel 7, stk. 2, nævnte ansøgning om tilladelse

b) eventuelle ændringer af denne ansøgning, som er foretaget i overensstemmelse med artikel 7, stk. 3

c) eventuelle ændringer af forsøgsprotokollen, der er foretaget i overensstemmelse med artikel 8, litra a)

d) den positive udtalelse fra den etiske komité

e) meddelelsen om afslutning af det kliniske forsøg

f) angivelse af, at der er foretaget inspektion af overensstemmelsen med god klinisk praksis.

2. Efter begrundet anmodning fra en medlemsstat, agenturet eller Kommissionen skal den kompetente myndighed, hvortil ansøgningen om tilladelse er stilet, ud over de data, der er indført i den europæiske database, fremlægge alle yderligere oplysninger vedrørende det pågældende kliniske forsøg.

3. Efter høring af medlemsstaterne udarbejder og offentliggør Kommissionen detaljerede retningslinjer for de data, der skal indføres i denne europæiske database, samt om metoder til elektronisk fremsendelse af data; databasen forvaltes af Kommissionen med bistand fra agenturet. Disse detaljerede retningslinjer udarbejdes under streng overholdelse af datahemmeligheden.

Artikel 10

Suspension af forsøget eller overtrædelser

1. Hvis en medlemsstat har objektive grunde til at mene, at betingelserne i den i artikel 7, stk. 2, omhandlede ansøgning om tilladelse ikke længere er overholdt, eller hvis den har oplysninger, som giver anledning til tvivl vedrørende de sikkerhedsmæssige eller videnskabelige aspekter, kan den stille det kliniske forsøg i bero eller forbyde det, idet den underretter sponsor herom.

Den berørte kompetente myndighed meddeler straks de øvrige kompetente myndigheder, den berørte etiske komité, agenturet og Kommissionen sin beslutning om at stille forsøget i bero eller forbyde det samt om baggrunden herfor.

2. Hvis en kompetent myndighed har objektive grunde til at mene, at sponsor eller investigator eller enhver anden part i forsøget ikke længere opfylder de fastsatte forpligtelser, skal den straks underrette den pågældende herom og fremlægge et forslag om, hvad der skal gøres for at råde bod på situationen. Den kompetente myndighed fremsender straks dette forslag til den etiske komité, de øvrige kompetente myndigheder og Kommissionen.

Artikel 11

Fremstilling og import af testpræparater

1. Medlemsstaterne træffer egnede foranstaltninger til at sikre, at fremstilling og import af testpræparater kun finder sted, når der foreligger en tilladelse. For at opnå en sådan tilladelse skal ansøgeren og senere indehaveren opfylde krav, der mindst svarer til de krav, der vil blive fastlagt i overensstemmelse med proceduren i artikel 19, stk. 2.

2. Medlemsstaterne træffer egnede foranstaltninger til at sikre, at indehaveren af den i stk. 1 omhandlede tilladelse til stadighed råder over mindst én sagkyndig person, som især er ansvarlig for udførelsen af de i nærværende artikels stk. 3 definerede opgaver, og som opfylder betingelserne i artikel 23 i Rådets andet direktiv (75/319/EØF) af 20. maj 1975 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter(11).

3. Medlemsstaterne træffer egnede foranstaltninger til at sikre, at den sagkyndige person, som er omhandlet i artikel 21 i direktiv 75/319/EØF, uanset hans forhold til producent eller importør, inden for rammerne af procedurerne i artikel 25 i nævnte direktiv er ansvarlig for overvågningen af:

a) at ethvert parti testpræparater, der er fremstillet i den pågældende medlemsstat, er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse med kravene i Kommissionens direktiv 91/356/EØF af 13. juni 1991 om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler(12), med produktets specifikationer og med de oplysninger, der gives i henhold til artikel 7, stk. 2, i nærværende direktiv

b) at ethvert parti testpræparater, der er fremstillet i et tredjeland, er fremstillet og kontrolleret efter standarder for god fremstillingspraksis, som mindst svarer til standarderne i direktiv 91/356/EØF, i overensstemmelse med produktets specifikationer, og at ethvert parti er kontrolleret i overensstemmelse med de oplysninger, der gives i henhold til artikel 7, stk. 2, i nærværende direktiv

c) at ethvert parti testpræparater, der er sammenligningspræparater med oprindelse i et tredjeland, og som har markedsføringstilladelse, når der ikke foreligger dokumentation for, at hvert parti er fremstillet efter standarder for god fremstillingspraksis svarende mindst til ovennævnte standarder, er blevet underkastet enhver analyse, test eller kontrol, som er relevant og nødvendig for at sikre kvaliteten i overensstemmelse med de oplysninger, der gives i henhold til artikel 7, stk. 2.

De detaljerede retningslinjer vedrørende de elementer, som skal tages med i betragtning ved vurderingen af, om partierne kan frigives i Fællesskabet, udarbejdes efter vejledningerne for god fremstillingspraksis, navnlig disses bilag 13. Disse retningslinjer vedtages efter proceduren i dette direktivs artikel 19, stk. 2, og offentliggøres i henhold til artikel 19a i direktiv 75/319/EØF.

For så vidt litra a), b) og c) er overholdt, vil testpræparaterne være fritaget for yderligere kontrol, såfremt de indføres i en anden medlemsstat sammen med frigivelsescertifikater, som er underskrevet af den sagkyndige person.

4. Under alle omstændigheder skal den sagkyndige person ved hjælp af et register eller et tilsvarende dokument attestere, at hvert parti opfylder bestemmelserne i denne artikel. Registret eller det tilsvarende dokument ajourføres, efterhånden som forsøgene gennemføres, og stilles til rådighed for den kompetente myndigheds repræsentanter i en periode, der fastsættes af de berørte medlemsstater, og som under alle omstændigheder ikke må være under fem år.

5. Når en person, der på tidspunktet for dette direktivs gennemførelse i den medlemsstat, hvor han er etableret, er beskæftiget med de aktiviteter, som udføres af den i artikel 21 i direktiv 75/319/EØF nævnte sagkyndige person, og, når det drejer sig om testpræparater, ikke opfylder bestemmelserne i artikel 23 og 24 i nævnte direktiv, er han dog berettiget til fortsat at være beskæftiget med sådanne aktiviteter i forbindelse med testpræparater i den pågældende medlemsstat.

Artikel 12

Mærkning

Kommissionen skal i vejledningen om god fremstillingspraksis for testpræparater, vedtaget i henhold til artikel 19a i direktiv 75/319/EØF, offentliggøre de oplysninger, som mindst skal være anført på den pågældende medlemsstats officielle sprog på den ydre emballage for testpræparater, eller, når der ikke er nogen ydre emballage, på den indre emballage.

Artikel 13

Verifikation af testpræparaters overensstemmelse med god klinisk praksis og god fremstillingspraksis

1. For at verificere, om bestemmelserne om god klinisk praksis og god fremstillingspraksis overholdes, udpeger medlemsstaterne særlige inspektører, som skal foretage inspektion på steder, der er berørt af et klinisk forsøg, især: selve forsøgsstedet eller -stederne, det sted, hvor testpræparaterne fremstilles, alle de analyselaboratorier, der gøres brug af, og/eller sponsors lokaler.

Inspektionerne foretages af den kompetente myndighed i den berørte medlemsstat, som underretter agenturet herom; de gennemføres på Fællesskabets vegne, og resultaterne godkendes af alle de andre medlemsstater. Agenturet varetager inden for rammerne af dets beføjelser i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93 koordineringen af inspektionerne. En medlemsstat kan i den forbindelse anmode en anden medlemsstat om bistand.

2. Efter en inspektion udarbejdes der en inspektionsrapport. Denne rapport skal være til rådighed for sponsor, samtidig med at der tages hensyn til fortrolighedsaspekterne. Den kan efter begrundet anmodning stilles til rådighed for de andre medlemsstater, for den etiske komité og for agenturet.

3. Efter anmodning fra agenturet inden for rammerne af dets beføjelser i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93 eller fra en berørt medlemsstat og efter høring af de berørte medlemsstater kan Kommissionen kræve en ny inspektion, hvis der er observeret afvigelser medlemsstaterne imellem med hensyn til overholdelsen af dette direktiv.

4. Med forbehold af aftaler, som måtte være indgået mellem Fællesskabet og tredjelande, kan Kommissionen efter at have modtaget begrundet anmodning herom fra en medlemsstat eller på eget initiativ eller en medlemsstat foreslå, at forsøgsstedet og/eller sponsors lokaler og/eller en fabrikant, der er etableret i et tredjeland, underkastes inspektion. Denne inspektion foretages af Fællesskabets behørigt kvalificerede inspektører.

5. De detaljerede vejledninger for den dokumentation om det kliniske forsøg, som skal føres under hele forløbet, arkiveringsmetoder, inspektørernes kvalifikationer samt inspektionsprocedurer til påvisning af, at det kliniske forsøg overholder dette direktiv, vedtages og revideres i overensstemmelse med proceduren i artikel 19, stk. 2.

Artikel 14

Indberetning af uønskede hændelser

1. Investigator indberetter straks alle alvorlige uønskede hændelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige, uønskede hændelser, som i forsøgsprotokollen eller investigators brochure er betegnet som hændelser, der ikke kræver øjeblikkelig indberetning. Den øjeblikkelige indberetning opfølges af detaljerede skriftlige rapporter. I den øjeblikkelige indberetning og senere rapporter identificeres forsøgspersonerne ved et personligt kodenummer.

2. Uønskede hændelser og/eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er identificeret som værende kritiske for sikkerhedsevalueringerne, indberettes til sponsor i henhold til indberetningsreglerne og inden for de tidsfrister, der er anført i forsøgsprotokollen.

3. Ved en forsøgspersons indberettede dødsfald fremsender investigator alle yderligere oplysninger, som sponsor og den etiske komité måtte anmode om.

4. Sponsor opbevarer detaljerede optegnelser over alle uønskede hændelser, som investigatoren eller investigatorerne har indberettet til ham. Disse optegnelser forelægges efter anmodning de medlemsstater, på hvis område det kliniske forsøg gennemføres.

Artikel 15

Indberetning af alvorlige bivirkninger

1. a) Sponsor skal sikre, at alle vigtige oplysninger om formodede alvorlige uventede bivirkninger, som er dødelige eller livstruende, registreres og indberettes hurtigst muligt til de kompetente myndigheder i alle de berørte medlemsstater samt til den etiske komité, men under ingen omstændigheder senere end syv dage efter, at sponsor har fået kendskab til et sådant tilfælde, og at relevante oplysninger vedrørende det videre forløb derefter gives inden for en ny frist på otte dage.

b) Alle andre formodede alvorlige uventede bivirkninger skal indberettes hurtigst muligt til de berørte kompetente myndigheder og til den berørte etiske komité, men senest 15 dage regnet fra den dato, hvor sponsor for første gang fik kendskab til dem.

c) Hver medlemsstat skal sikre, at alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af et testpræparat, som den bliver gjort opmærksom på, registreres.

d) Sponsor skal også underrette de andre investigatorer.

2. En gang om året i hele forsøgsperioden meddeler sponsor de af medlemsstaterne, på hvis område det kliniske forsøg gennemføres, og den etiske komité en liste over alle formodede alvorlige bivirkninger, som er indtruffet inden for dette tidsrum, og en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed.

3. a) Hver medlemsstat skal sikre, at alle formodede alvorlige bivirkninger af et testpræparat, der indtræder, og som den bliver gjort opmærksom på, øjeblikkeligt indberettes til agenturet af det kliniske forsøgs sponsor.

b) De oplysninger, som indberettes af sponsoren, stilles til rådighed for de kompetente myndigheder i medlemsstaterne af agenturet.

Artikel 16

Retningslinjer for rapporter

Kommissionen skal efter høring af agenturet, medlemsstaterne og de berørte parter udarbejde og offentliggøre detaljerede retningslinjer for udarbejdelse, verifikation og fremlæggelse af rapporter om hændelser og bivirkninger samt reglerne for afkodning i tilfælde af alvorlige bivirkninger.

Artikel 17

Generelle bestemmelser

Dette direktiv berører ikke sponsors eller investigators civile og strafferetlige ansvar. Med henblik herpå skal sponsor eller dennes repræsentant være etableret i Fællesskabet.

Medmindre medlemsstaterne har fastsat præcise betingelser for særlige tilfælde, leverer sponsor gratis testpræparater og eventuelt de anordninger, der anvendes til at indgive dem.

Medlemsstaterne underretter Kommissionen om de betingelser, de måtte have fastsat.

Artikel 18

Tilpasning til den videnskabelige og tekniske udvikling

Dette direktiv tilpasses til den videnskabelige og tekniske udvikling efter proceduren i artikel 19, stk. 2.

Artikel 19

Udvalg

1. Kommissionen bistås af Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler, som er nedsat ved artikel 2b i direktiv 75/318/EØF, i det følgende benævnt "udvalget".

2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 og 7 i afgørelse 1999/468/EF, jf. dennes artikel 8.

Fristen i artikel 5, stk. 6, i afgørelse 1999/468/EF fastsættes til tre måneder.

3. Udvalget vedtager selv sin forretningsorden.

Artikel 20

Gennemførelse

1. Medlemsstaterne vedtager og offentliggør inden den ...(13) de love og administrative bestemmelser, der er nødvendige for at efterkomme direktivet. De underretter straks Kommissionen herom.

Medlemsstaterne anvender disse bestemmelser senest fra den ...(14).

Disse bestemmelser skal ved vedtagelsen indeholde en henvisning til dette direktiv, eller de skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for henvisningen fastsættes af medlemsstaterne.

2. Medlemsstaterne meddeler Kommissionen teksten til de nationale retsforskrifter, som de udsteder på det område, der er omfattet af dette direktiv.

Artikel 21

Ikrafttræden

Dette direktiv træder i kraft på dagen for offentliggørelsen i De Europæiske Fællesskabers Tidende.

Artikel 22

Adressater

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfærdiget i ...

På Europa-Parlamentets vegne

Formand

På Rådets vegne

Formand

(1) EFT C 306 af 8.10.1997, s. 9, og EFT C 161 af 8.6.1999, s. 5.

(2) EFT C 95 af 30.3.1998, s. 1.

(3) Europa-Parlamentets udtalelse af 17.11.1998 (EFT C 379 af 7.12.1998, s. 27), Rådets fælles holdning af 20.7.2000 og Europa-Parlamentets afgørelse af ... (endnu ikke offentliggjort i EFT).

(4) EFT 22 af 9.2.1965, s. 1/65. Direktivet er senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 22).

(5) EFT L 147 af 9.6.1975. s. 1. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 1999/83/EF (EFT L 243 af 15.9.1999, s. 9).

(6) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1. Forordningen er ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24.3.1998, s. 7).

(7) EFT L 281 af 23.11.1995. s. 31.

(8) EFT L 184 af 17.7.1999, s. 23.

(9) EFT L 117 af 8.5.1990, s. 1. Direktivet er senest ændret ved direktiv 98/81/EF (EFT L 330 af 5.12.1998, s. 13).

(10) EFT L 117 af 8.5.1990, s. 15. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 97/35/EF (EFT L 169 af 27.6.1997, s. 72).

(11) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 13. Direktivet er senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 22).

(12) EFT L 193 af 17.7.1991, s. 30.

(13) 24 måneder efter dette direktivs ikrafttræden.

(14) 36 måneder efter dette direktivs ikrafttræden.

RÅDETS BEGRUNDELSE

I. INDLEDNING

1. Den 4. september 1997 forelagde Kommissionen Rådet et forslag til direktiv om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug(1).

2. Det Økonomiske og Sociale Udvalg afgav udtalelse den 28. januar 1998(2).

3. Europa-Parlamentet afgav udtalelse efter førstebehandlingen den 17. november 1998(3). På baggrund af Europa-Parlamentets udtalelse forelagde Kommissionen Rådet et ændret forslag(4) ved skrivelse af 27. april 1999.

4. Den 20. juli 2000 vedtog Rådet sin fælles holdning i henhold til traktatens artikel 251.

II. FORMÅLET MED FORSLAGET

5. Formålet med direktivforslaget er at rationalisere medlemsstaternes dokumentations- og administrationsprocedurer for kliniske forsøg med lægemidler til human brug og tilnærme dem indbyrdes ved hjælp af en ensartet anvendelse af god klinisk praksis.

6. EF-retningslinjerne for god klinisk praksis, der er harmoniseret på internationalt plan, er ikke bindende og anvendes ikke ens i de forskellige medlemsstater. Denne situation medfører ofte store forsinkelser i det kliniske forsøgsprogram, især i kliniske multicenterforsøg, når samme forsøg foretages i flere medlemsstater samtidig.

Det er derfor vigtigt at omsætte EF-principperne og -retningslinjerne til en bindende EF-retsakt.

III. ANALYSE AF DEN FÆLLES HOLDNING

7. Rådets fælles holdning bygger hovedsagelig på Kommissionens ændrede forslag og indeholder derfor i ånd eller bogstav de fleste af de ændringsforslag fra Europa-Parlamentet, som Kommissionen har accepteret.

8. En vigtig undtagelse er proceduren for påbegyndelse af et klinisk forsøg, som Rådet har ændret betydeligt (ændring 13, 15, 18 og 31) for at forenkle og fremskynde beslutningsproceduren for medlemsstaternes kompetente myndigheder.

9. En anden undtagelse er bestemmelserne om beskyttelse af forsøgspersoner, især visse aspekter vedrørende mindreårige og umyndiggjorte (ændring 1, 10 og 28), som Rådet og Kommissionen kun delvis har kunnet acceptere; de mener dog ikke, at garantierne for beskyttelse af forsøgspersoner forringes af den grund (se punkt 21).

10. Kommissionen kan godkende alle Rådets ændringer.

11. Der gøres opmærksom på, at Kommissionens ændrede forslag foruden nye bestemmelser på baggrund af Parlamentets udtalelse indeholder vigtige tekstændringer i forhold til det oprindelige forslag.

Rådet har også foretaget nogle tekstændringer i den fælles holdning. En del af de oprindelige bestemmelser, som Europa-Parlamentets ændringsforslag vedrører, er derfor senere blevet omskrevet eller flyttet.

Ændringer, der er accepteret, som de står, med omskrivninger eller i princippet

12. Rådet har accepteret ændring 6, idet det har tilføjet en definition af "informeret samtykke" på listen over definitioner i artikel 2. Den definition, som Rådet har valgt, adskiller sig fra den, som Parlamentet har foreslået, ved også at omfatte personer, der ikke er i stand til at give deres informerede samtykke.

13. Rådet har accepteret ændring 9 vedrørende definitionen af "uventet bivirkning" i artikel 2, litra p), med nogle tekstændringer.

14. Anden del af ændring 12 (artikel 4, stk. 7) vedrørende en undtagelsesvis forlængelse af fristen på 60 dage til meddelelse af den etiske komités udtalelse, hvis forsøgene omfatter lægemidler til genterapi, er accepteret af Rådet, som har tilføjet somatisk celleterapi, herunder xenogen celleterapi.

15. Rådet har accepteret ændring 19 (artikel 9, stk. 3) vedrørende streng overholdelse af datahemmeligheden for de data, der skal indføres i den europæiske database.

16. Ændring 21 (artikel 10, stk. 1) om pligten til at underrette sponsor, de øvrige kompetente myndigheder, de relevante etiske komitéer og Kommissionen, hvis forsøget skal stilles i bero, er accepteret af Rådet, som har tilføjet pligten til at underrette agenturet.

17. Rådet har også accepteret ændring 22 (artikel 10, stk. 2) vedrørende sponsors pligt til at fremlægge et forslag om, hvad der skal gøres, hvis han ikke opfylder sine forpligtelser, og fremsende det til den etiske komité, de øvrige kompetente myndigheder og Kommissionen.

18. Rådet har accepteret princippet i ændring 23, 24 og 25 vedrørende fremstilling og import af testpræparater (artikel 11).

19. Rådet har accepteret ændring 33 om, at inspektionsrapporten skal stilles til rådighed efter begrundet anmodning (artikel 13, stk. 2).

20. Rådet har accepteret ændring 27 med nogle tekstændringer (artikel 15, stk. 1, litra a)-d)).

Ændringer, der delvis er accepteret

21. Rådet har delvis accepteret ændring 1, 10 og 28 vedrørende beskyttelse af forsøgspersoner. Det har medtaget en del af ændring 1 vedrørende ændring af betragtning 2 i en ny betragtning 3.

Det har også accepteret de foreslåede ændringer i artikel 3, stk. 1 og stk. 2, litra a), vedrørende forsøgspersonens ret til fysisk og mental integritet.

Rådet har indsat en operationel definition af "informeret samtykke" (artikel 2, litra j)), der svarer til definitionen i konventionen om menneskerettigheder og biomedicin.

Desuden har det foretaget en tilføjelse i artikel 3 om afgivelse og tilbagetrækning af samtykke (artikel 3, stk. 2, litra a) og b)) og om pligten til at oprette et kontaktpunkt, hvorfra forsøgspersoner kan få yderligere oplysninger (artikel 3, stk. 4).

Ændringer, der ikke er accepteret

22. Ændring 2 og 3 er blevet irrelevante, fordi direktivet ikke længere indeholder bestemmelser om lokale undersøgelsessteder.

23. Rådet har ikke accepteret ændring 7 om ændring af "person" til "læge" i definitionen af "investigator" (artikel 2, litra f)).

24. Rådet har ikke accepteret en tilføjelse i definitionen af "alvorlig hændelse eller alvorlig bivirkning" af den bestemmelse, som Parlamentet foreslår (ændring 8 - artikel 2, litra o)).

25. Rådet har ikke accepteret at lade bestemmelsen om belønning eller kompensation til investigatorer og forsøgspersoner for deltagelse i kliniske forsøg udgå som et af de elementer, den etiske komité skal vurdere ved udarbejdelsen af udtalelser (ændring 11 - artikel 4, stk. 3, litra i)).

26. Ændring 13, 15, 18 og 31 er blevet irrelevante, da den procedure for påbegyndelse af et klinisk forsøg, som Rådet har valgt, er meget anderledes end Kommissionens oprindelige og ændrede direktivforslag (artikel 7) (se også punkt 8).

27. Rådet har ikke accepteret ændring 26 om, at det skal angives på emballagen, at præparatet anvendes som led i en klinisk afprøvning, og at det ikke må sælges (artikel 12).

28. Rådet har ikke accepteret ændring 32 om, at "på Fællesskabets vegne" skal udgå i teksten om inspektion for at verificere overholdelse af god klinisk praksis og fremstillingspraksis (artikel 13, stk. 1).

(1) EFT C 306 af 8.10.1997, s. 9.

(2) EFT C 95 af 30.3.1998, s. 1.

(3) EFT C 379 af 7.12.1998, s. 27.

(4) EFT C 161 af 8.6.1999, s. 5.