Forslag til EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





BEGRUNDELSE 1. BAGGRUND FOR FORSLAGET Kliniske forsøg som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug[1] er forsøg med lægemidler på mennesker, hvor lægemidlerne anvendes uden for normal klinisk praksis på grundlag af en forsøgsprotokol. Kliniske forsøg gennemføres i mange forskellige sammenhænge. Ansøgninger om markedsføringstilladelse og publikationer i lægetidsskrifter er baseret på data, der genereres i kliniske forsøg. Derfor er kliniske forsøg uundværlige for klinisk forskning, som til gengæld er absolut nødvendig for udvikling af lægemidler og forbedring af den medicinske behandling. Uden kliniske forsøg ville der ikke findes nye lægemidler, ingen videreudvikling af eksisterende lægemidler og ingen evidensbaseret forbedring af behandlinger med lægemidler. I EU/EØS indgives der hvert år omkring 4 400 ansøgninger om kliniske forsøg[2]. Cirka 60 % af de kliniske forsøg sponsoreres af medicinalindustrien og 40 % af andre interessenter, f.eks. forskere. Hen ved 24 % af alle kliniske forsøg, der ansøges om i EU, er multinationale kliniske forsøg, dvs. kliniske forsøg, der skal gennemføres i mindst to medlemsstater. Dette kan synes en relativ lille andel, men disse 24 % af de kliniske forsøg omfatter ca. 67 % af alle forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg. Det betyder, at et klinisk forsøg med mere end 40 forsøgspersoner i gennemsnit gennemføres i mere end én medlemsstat. Kliniske forsøg, der kun gennemføres i én medlemsstat, indskrænker sig til mindre undersøgelser med lave rekrutteringsmål. Direktiv 2001/20/EF har på vigtige områder forbedret kliniske forsøgs sikkerhed og deres etiske forsvarlighed i EU og de kliniske forsøgsdatas pålidelighed. Direktivet om kliniske forsøg er formentlig den mest kritiserede retsakt på lægemiddelområdet. Kritikken fremføres af alle interessenter, dvs. patienter, industrien og forskere. De tilgængelige data støtter kritikken: · Antallet af ansøgninger om kliniske forsøg faldt med 25 % fra 2007 til 2011[3]. · Omkostningerne i forbindelse med gennemførelse af kliniske forsøg er vokset. Industriens sponsorer har brug for dobbelt så meget personale (107 %) til at håndtere godkendelsesprocessen for kliniske forsøg sammenlignet med situationen før anvendelsen af direktiv 2001/20/EF, og for små virksomheder er behovet vokset endnu mere. For ikke-kommercielle sponsorer har de øgede administrative krav som følge af direktiv 2001/20/EF ført til en stigning på 98 % i de administrative omkostninger. Desuden er forsikringsgebyrerne for industriens sponsorer steget med 800 % siden gennemførelsen af direktiv 2001/20/EF. · Den gennemsnitlige forsinkelse for iværksættelse af et klinisk forsøg er vokset med 90 % til 152 dage. Det ville være forkert udelukkende at give direktiv 2001/20/EF skylden for den faldende aktivitet med hensyn til kliniske forsøg. Direktiv 2001/20/EF har haft mange direkte virkninger for omkostningerne ved og mulighederne for at gennemføre kliniske forsøg, hvilket igen har ført til et fald i aktiviteten med hensyn til kliniske forsøg i EU. Endvidere er situationen af andre grunde (som f.eks. lønomkostninger og nødvendigheden af at gennemføre multinationale undersøgelser for at nå rekrutteringsmålene) blevet forværret gennem myndighedskrav og følgeomkostninger ved direktiv 2001/20/EF. De eksisterende bestemmelser i direktiv 2001/20/EF synes at have vanskeliggjort gennemførelsen af kliniske forsøg i Europa. Det er derfor nødvendigt, at Kommissionen handler. 2. RESULTAT AF HØRINGER AF INTERESSEREDE PARTER OG KONSEKVENSANALYSER For at forberede konsekvensanalysen af dette forslag afholdt Kommissionen to offentlige høringer, den første fra den 9. oktober 2009 til den 8. januar 2010 og den anden fra den 9. februar til den 13. maj 2011. I begge høringer blev alle "Generelle principper og minimumsstandarder ved Kommissionens høring af interesserede parter" opfyldt. Kommissionen har offentliggjort svarene sammen med resumé heraf. Endvidere har Kommissionen siden 2009 holdt flere møder med interessenter for at få deres vurdering af, hvordan direktivet om kliniske forsøg fungerer, og diskutere virkningen af de forskellige politikmuligheder. Der blev den 31. marts 2011 afholdt en stor workshop for interessenter for at klarlægge forskellige punkter, som blev fremsat i debatoplægget til offentlig høring. Kommissionen foretog en konsekvensanalyse i overensstemmelse med sine retningslinjer for konsekvensanalyser og offentliggjorde resultaterne i en konsekvensanalyserapport. 3. JURIDISKE ASPEKTER AF FORSLAGET 3.1. Anvendelsesområde (kapitel 1 og 2 i forordningsforslaget) Anvendelsesområdet for forordningsforslaget er grundlæggende det samme som for direktiv 2001/20/EF. Anvendelsesområdet er begrænset til klinisk forskning om lægemidler, men er meget bredt, idet det kun udelukker kliniske undersøgelser, der ikke indebærer en "intervention" (f.eks. undersøgelser blandt læger uden yderligere intervention eller "data mining"). Hvad angår "ikke-interventionsundersøgelser", som er undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, som indledes, gennemføres eller finansieres af indehaveren af markedsføringstilladelsen enten frivilligt eller som følge af en forpligtelse, som den kompetente myndighed for markedsføringstilladelser har pålagt, er reglerne fastsat i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler[4]. 3.2 Godkendelsesprocedure og godkendelsesdossier (indgivelse, vurdering, beslutning; kapitel 2, 3, 14 og 15 i forordningsforslaget) Med forslaget indføres der en ny godkendelsesprocedure for kliniske forsøg, der bygger på følgende:  Et harmoniseret godkendelsesdossier, der delvist kodificerer de eksisterende retningslinjer fra Kommissionen, der findes i EudraLex, bind 10.  En "enkelt portal" for indgivelse af ansøgninger om gennemførelse af kliniske forsøg, der er forbundet med en EU-database. Denne portal forvaltes af Europa-Kommissionen og er gratis for sponsorer.  En fleksibel og hurtig vurderingsprocedure, uden at der skabes nyt, centralt bureaukrati. Denne vurdering er overvejende underlagt medlemsstaternes kontrol. Alle medlemsstater, hvor sponsor agter at gennemføre det kliniske forsøg, er involveret i vurderingen.  En klar mekanisme til udpegelse af en "rapporterende medlemsstat".  Klare frister med begrebet stiltiende godkendelse for at sikre overholdelse.  Et forum for koordinering og rådgivning, som skal behandle de spørgsmål, der måtte opstå i forbindelse med godkendelsesproceduren. Dette forum ledes af Kommissionen, som også varetager formandskabet.  En klar sondring mellem aspekter, hvor medlemsstaterne samarbejder om vurderingen, og aspekter af egentlig etisk eller national/lokal art, hvor vurderingen foretages individuelt af hver enkelt medlemsstat.  En medlemsstats mulighed for i visse veldefinerede tilfælde at være uenig i konklusionerne i en vurdering af en ansøgning om at gennemføre et klinisk forsøg ("kvalificeret opt-out").  Det er op til hver enkelt medlemsstat at fastsætte den organisatoriske opbygning og de interne kompetencer med henblik på vurdering af godkendelser af kliniske forsøg, forudsat at de internationale retningslinjer for assessorer er fulgt.  En hurtig procedure for "udvidelse" af et klinisk forsøg til yderligere medlemsstater.  Hvis et klinisk forsøg ændres, efter at det er blevet godkendt, kræves denne ændring kun godkendt, hvis - og kun hvis - ændringen har væsentlig betydning for forsøgspersonernes sikkerhed og rettigheder eller for, hvor pålidelige og robuste de data, som genereres i det kliniske forsøg, er. Et centralt element i reglerne for godkendelse af et klinisk forsøg er den klare sondring mellem de aspekter, som medlemsstaterne skal samarbejde om ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg (artikel 6 i forordningsforslaget), og de aspekter, som medlemsstaterne foretager deres individuelle vurdering af (artikel 7 i forordningsforslaget). Sidstnævnte omfatter aspekter, som er af egentlig national (f.eks. ansvar), etisk (f.eks. informeret samtykke) eller lokal (f.eks. det kliniske forsøgssted) art. Denne sondring berører dog ikke det organ, som i en medlemsstat, foretager vurderingen. Forslaget griber ikke ind i medlemsstaternes interne organisation af de organer, der medvirker ved godkendelsen (eller ikke-godkendelsen) af et klinisk forsøg. Det er op til medlemsstaterne at definere de organisatoriske rammer, der er nødvendige for at overholde godkendelsesproceduren i denne forordning. I modsætning til direktiv 2001/20/EF fastsættes det derfor ikke i forordningsforslaget, hvilket eller hvilke organer i en medlemsstat der godkender (eller ikke godkender) et klinisk forsøg. Forordningsforslaget regulerer eller harmoniserer derfor ikke, hvordan de etiske komitéer præcist fungerer, eller stiller krav om systematisk samarbejde på det operationelle plan mellem de etiske komitéer i EU eller begrænser de etiske komitéers vurdering til rent etiske spørgsmål (videnskab og etik kan ikke adskilles). Forslaget lader det snarere være op til medlemsstaterne internt at tilrettelægge fordelingen af opgaver på forskellige organer. Det vigtigste er faktisk, at medlemsstaterne sikrer en uafhængig vurdering af høj kvalitet inden for de frister, som er fastsat i lovgivningen. Det er endvidere yderst vigtigt at sikre klarhed over, hvilke spørgsmål der behandles i et samarbejde mellem medlemsstaterne, og hvilke spørgsmål der skal behandles individuelt af hver medlemsstat, fordi de er af egentlig national, lokal eller etisk karakter. Ved at følge denne tilgang fastholder forordningsforslaget, at enhver ansøgning om kliniske forsøg i fællesskab skal vurderes af et rimeligt antal personer, som er uafhængige, og som kollektivt har de nødvendige kvalifikationer og erfaringer på alle relevante områder, også lægfolks synspunkter skal være repræsenteret. Forslaget er dermed i overensstemmelse med internationale retningslinjer og sikrer en grundig og uafhængig vurdering af høj kvalitet af en ansøgning om et klinisk forsøg i hele EU uden at trænge ind på medlemsstaternes kompetence til at tilrettelægge deres egen beslutningstagning om en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg. 3.3. Berøringsflade med "videnskabelig rådgivning" Uafhængigt af forordningen om kliniske forsøg kan reguleringsmyndigheder være inddraget i et forsøgs indledende fase i forbindelse med protokolbistand[5], den pædiatriske undersøgelsesplan[6], videnskabelig rådgivning[7] og sikkerhedsundersøgelser/virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring[8] (i det følgende benævnt "videnskabelig rådgivning"). Forordningsforslaget blander af to grunde ikke aspektet vedrørende videnskabelig rådgivning sammen med aspektet vedrørende godkendelse af kliniske forsøg.  Reguleringsmyndighedernes medvirken inden for rammerne af videnskabelig rådgivning er begrebsmæssigt noget helt andet end godkendelsen af et klinisk forsøg. Mens det gennem videnskabelig rådgivning fastslås, hvilke kliniske data der er ønskelige, for at der senere kan udstedes eller opretholdes en markedsføringstilladelse, fastslås det ved godkendelsen af et klinisk forsøg, om et klinisk forsøg er acceptabelt i forhold til patienters rettigheder og sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed. Det er absolut tænkeligt (og tidligere set), at disse to tilgange fører til modstridende resultater: Selv om det af hensyn til en fremtidig succesfuld markedsføringstilladelse kan være ønskeligt at indhente visse kliniske data på basis af forsøg på mennesker, er disse forsøg måske ikke acceptable af hensyn til beskyttelsen af forsøgspersoner.  Lovgivningen om kliniske forsøg i EU behandler kliniske forsøg rent abstrakt, dvs. uafhængigt af om resultaterne skal anvendes i en fremtidig ansøgning om markedsføringstilladelse eller til andre formål (f.eks. forbedring af behandlingsstrategier, sammenligning af behandlinger med forskellige lægemidler osv.) Når denne forskel diskuteres, sker det som regel efter modellen "kommercielle" kontra "akademiske" kliniske forsøg. Sidstnævnte udgør ca. 40 % af de kliniske forsøg, der ansøges om i EU. Derfor ville idéen om at "blande" videnskabelig rådgivning og godkendelsen af kliniske forsøg kun fungere i en tredjedel af alle kliniske forsøg. Det er imidlertid især de "akademiske" kliniske forsøg, som forslaget ønsker at fremme. 3.4. Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykke (kapitel 5 i forordningsforslaget) I overensstemmelse med artikel 3, stk. 2, litra a) i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder må der ikke foretages nogen indgreb i forbindelse med lægevidenskab og biologi uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. EU-lovgivningen skal overholde dette princip. Reglerne om beskyttelse af forsøgspersoner og frit og informeret samtykke blev indgående drøftet i den lovgivningsmæssige proces, der førte frem til direktiv 2001/20/EF. Forordningsforslaget ændrer ikke – med undtagelse af spørgsmålet om kliniske forsøg i akutte situationer (se næste afsnit) – ved substansen i disse regler. Ved udarbejdelsen er der dog af klarhedshensyn blevet flyttet om på nogle bestemmelser, som om muligt er blevet forkortet. F.eks. er bestemmelserne om godkendelsesproceduren flyttet til kapitel 2 og 3 i forordningsforslaget, og bestemmelserne om erstatning er flyttet til kapitel 12 i forordningsforslaget. Hvad angår kliniske forsøg i akutte situationer har direktiv 2001/20/EF hidtil ikke taget højde for de særlige situationer, hvor det på grund af situationens hastende karakter ikke er muligt at indhente frit og informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes juridiske repræsentant ("kliniske forsøg i akutte situationer"). Derfor er der blevet tilføjet særlige bestemmelser om kliniske forsøg i akutte situationer i overensstemmelse med eksisterende internationale retningslinjer om dette spørgsmål. Hvad angår beskyttelsen af personoplysninger finder bestemmelserne i direktiv 95/46/EF[9] og forordning (EF) nr. 45/2001[10] anvendelse. Personoplysninger om registrerede forsøgspersoner, der deltager i et forsøg, vil ikke blive samlet i EU-databasen. Det er vigtigt, at investigatorers personoplysninger, som kan samles i EU-databasen, opbevares i overensstemmelse med den undtagelse, der er fastsat i artikel 17, stk. 3, litra b), i forslaget til Europa-Parlamentets og Rådets forordning om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger (generel forordning om databeskyttelse). Hvis der påvises tilfælde af fejl i et klinisk forsøg, er det f.eks. vigtigt at spore alle kliniske forsøg, som de samme investigatorer har været involveret i, selv flere år efter, at disse kliniske forsøg er afsluttet. 3.5. Sikkerhedsindberetning (kapitel 7 i forordningsforslaget) Reglerne om sikkerhedsindberetning følger principperne i de gældende internationale vejledninger. Sammenlignet med direktiv 2001/20/EF er reglerne blevet strømlinet, forenklet og moderniseret: • Mulighed for, at investigator kan undlade at indberette hændelser til sponsor, hvis dette er fastsat i forsøgsprotokollen. • Sponsors direkte indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til den europæiske database Eudravigilance. • Sponsors forenklede fremlæggelse af den årlige sikkerhedsrapport. Desuden fremlægges den årlige sikkerhedsrapport ikke for godkendte forsøgslægemidler, der anvendes til den godkendte indikation. De almindelige bestemmelser om lægemiddelovervågning finder anvendelse på disse lægemidler. Nærmere oplysninger om bestemmelserne om sikkerhedsindberetning, som delvist kodificerer de eksisterende retningslinjer fra Kommissionen[11], findes i et bilag til forordningsforslaget. Dette vil ved hjælp af delegerede retsakter lette opdateringen af de eksisterende bestemmelser på baggrund af de tekniske fremskridt eller tilpasningen af lovgivningen på internationalt plan. Hvad angår den europæiske Eudravigilance-database, så indgår denne database allerede i systemet for lægemiddelovervågning i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004, og den drives og forvaltes af Det Europæiske Lægemiddelagentur. Direktiv 2001/20/EF henviste allerede til denne database og til agenturets rolle i forvaltningen af den. Forordningsforslaget indfører ingen ændringer i den henseende. 3.6. Forsøgets gennemførelse (kapitel 8 i forordningsforslaget) Direktiv 2001/20/EF indeholder relativt få bestemmelser om den faktiske gennemførelse af forsøg. Disse bestemmelser findes dels i Kommissionens direktiv 2005/28/EF af 8. april 2005 om principper og detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis i forbindelse med testpræparater til human brug og om krav i forbindelse med tilladelse til fremstilling eller import af sådanne præparater[12] og dels i Kommissionens retningslinjer. Disse bestemmelser samles i forordningsforslaget. 3.7. Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, fremstilling og mærkning (kapitel 9 og 10 i forordningsforslaget) Lægemidler, som er bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg, er ikke omfattet af direktiv 2001/83/EF, dette gælder også bestemmelserne om fremstilling, import og mærkning. Disse bestemmelser findes i direktiv 2001/20/EF, direktiv 2005/28/EF og i Kommissionens retningslinjer. Disse bestemmelser samles i forordningsforslaget. De nye bestemmelser bygger fortsat på begrebet "forsøgslægemiddel". De foreslåede nye regler afspejler imidlertid tydeligere, at forsøgslægemidler kan være godkendte, dvs. at de allerede er markedsført i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF. Desuden viser erfaringerne med anvendelsen af direktiv 2001/20/EF, at der er behov for klarhed med hensyn til lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg, og som ikke er forsøgslægemidler. Disse "hjælpelægemidler" (som i Kommissionens retningslinjer hidtil er blevet benævnt "ikke-testpræparater") underlægges passende bestemmelser om fremstilling og mærkning. 3.8. Sponsorer, medsponsorering, EU-kontaktperson (kapitel 11 i forordningsforslaget) Ethvert klinisk forsøg skal have en "sponsor", dvs. en fysisk eller juridisk person, der er ansvarlig for at igangsætte eller lede det kliniske forsøg. Dette "ansvar" må ikke forveksles med "erstatningsansvar" for skader, der påføres patienten. Bestemmelserne om erstatningsansvar afhænger af de gældende nationale love om erstatningsansvar og er uafhængige af sponsors ansvar. Med hensyn til "ansvar" er det klart at foretrække, at der kun er én sponsor pr. klinisk forsøg. Med en "fælles sponsor" kan det bedst sikres, at alle oplysninger vedrørende hele det kliniske forsøg bliver forelagt for de organer, der overvåger det kliniske forsøg, og at alle nødvendige foranstaltninger bliver truffet. Kliniske forsøg bliver dog i stigende omfang igangsat af løse netværk af videnskabsmænd eller videnskabelige institutioner i én medlemsstat eller i flere medlemsstater. I nogle tilfælde har disse netværk af praktiske eller juridiske grunde problemer med at fastslå, hvem af deltagerne der skal fungere som "fællesponsor". Disse netværk kan også have praktiske eller juridiske problemer med i fællesskab at danne én juridisk enhed, som skal fungere som "fælles sponsor". For at løse dette problem, uden at det går ud over det effektive tilsyn med et klinisk forsøg, indfører forordningsforslaget begrebet "medsponsorering". I starten er alle medsponsorer ansvarlige for hele det kliniske forsøg. Forordningsforslaget giver dog medsponsorerne mulighed for at "dele" ansvaret for de kliniske forsøg mellem sig. Selv om medsponsorer deler ansvaret mellem sig, er alle medsponsorer dog stadig ansvarlige for at udpege en sponsor, som kan træffe de foranstaltninger, som en medlemsstat kræver, og som kan give oplysninger om det kliniske forsøg i sin helhed. Sponsors forpligtelser er uafhængige af, hvor sponsor er etableret - om det er i EU eller i et tredjeland. Hvis sponsor er etableret i et tredjeland, skal der for at sikre en effektiv overvågning af forsøget imidlertid udpeges en EU-kontaktperson. Kommunikationen med denne kontaktperson betragtes som kommunikation med sponsor. 3.9. Skadeserstatning (kapitel 12 i forordningsforslaget) Ved direktiv 2001/20/EF blev der indført en "obligatorisk forsikrings/erstatningsordning". Denne obligatoriske forsikrings/erstatningsordning har betydet en væsentlig forøgelse af omkostningerne og de administrative byrder ved at gennemføre kliniske forsøg, men der er ikke nogen dokumentation for, at antallet af skader eller erstatningsbeløbet er steget med direktivets ikrafttrædelse. Forordningsforslaget anerkender, at kliniske forsøg ikke i alle tilfælde indebærer en yderligere risiko for forsøgspersoner sammenholdt med behandling i normal klinisk praksis. Det er derfor ikke nødvendigt med en særlig erstatning for skader (via en forsikring eller en erstatningsordning) for kliniske forsøg, der ikke indebærer en yderligere risiko, eller hvis denne yderligere risiko er ubetydelig. I disse tilfælde giver lægens eller institutionens forsikring eller produktansvarsforsikringen tilstrækkelig dækning. I de tilfælde, hvor et klinisk forsøg rent faktisk udgør en yderligere risiko, skal sponsor ifølge forordningsforslaget sikre, at der ydes erstatning – hvad enten det sker gennem en forsikring eller gennem en erstatningsordning. Med hensyn til sidstnævnte forpligtes medlemsstaterne ifølge forordningsforslaget til at indføre en national erstatningsordning uden fortjeneste for øje. Dette skal navnlig hjælpe "ikke-kommercielle" sponsorer med at opnå dækning for mulige erstatninger. Disse ikke-kommercielle sponsorer har siden indførelsen af den "obligatoriske forsikrings/erstatningsordning" ved direktiv 2001/20/EF haft store problemer med at opnå dækning for erstatning. 3.10. Inspektioner (kapitel 13 i forordningsforslaget) Bestemmelserne om inspektioner er i det store og hele baseret på direktiv 2001/20/EF. Med hensyn til inspektionskapacitet udgør dette forslag til forordning retsgrundlaget for Kommissionens personales gennemførelse af kontrol i medlemsstaterne og i tredjelande på grundlag af den gældende EU-ret på området for humanmedicinske lægemidler og kliniske forsøg. 3.11. Ophævelse og ikrafttrædelse (kapitel 19 i forordningsforslaget) Forordningsforslaget omhandler aspekter reguleret i direktiv 2001/20/EF. Dette direktiv ophæves derfor. For at muliggøre en gnidningsløs overgang fra bestemmelserne i (det gennemførte) direktiv 2001/20/EF til nærværende forordning bør begge sæt regler gælde parallelt i tre år efter datoen for anvendelsen af denne forordning. Dette vil lette overgangen, navnlig med hensyn til aspekter af godkendelsesproceduren. 3.12 Forenkling af væsentlige bestemmelser om kliniske forsøg med godkendte lægemidler og kliniske lav-interventionsforsøg Reguleringen af kliniske forsøg behandler to adskilte risici: risikoen for forsøgspersoners sikkerhed og risikoen for dataenes pålidelighed. Førstnævnte kan variere meget afhængigt af en række faktorer, herunder navnlig:  omfanget af viden om og tidligere erfaring med forsøgslægemidlet (navnlig om forsøgslægemidlet er godkendt i EU) og  typen af intervention (som kan variere fra en simpel blodprøve til en avanceret biopsi). Direktiv 2001/20/EF er blevet stærkt kritiseret for ikke at tage tilstrækkeligt hensyn til, at der er disse forskelle med hensyn til risici. I stedet finder de forpligtelser og restriktioner, der er fastsat i direktiv 2001/20/EF, i vid udstrækning anvendelse uanset risikoen for forsøgspersonernes sikkerhed. Dette aspekt er drøftet indgående i konsekvensanalysen. På grundlag af denne er der i hele forordningsforslaget taget nøje hensyn til aspekter vedrørende risiko/proportionalitet. 3.13. Form af en forordning Den foreslåede retsakt har form af en forordning og afløser direktiv 2001/20/EF. Med en retsakt i form af en forordning sikres en sammenhængende procedure for indgivelse af ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg og væsentlige ændringer heraf. Erfaringen viser, hvilke vanskeligheder der opstår, hvis medlemsstaterne i deres samarbejde baserer deres arbejde på "lignende, men forskellige" gennemførelsesbestemmelser. Kun en forordning sikrer, at medlemsstaterne baserer deres vurdering af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg på en identisk tekst, snarere end på forskellige nationale gennemførelsesforanstaltninger. Ovennævnte gælder ikke kun for hele godkendelsesproceduren, men også for alle andre spørgsmål, der behandles i denne forordning, f.eks. sikkerhedsindberetning under kliniske forsøg og krav om mærkning af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. Desuden har erfaringen vist, at medlemsstaterne har benyttet sig af gennemførelsesprocessen til at indføre yderligere proceduremæssige krav. Endelig vil en retsakt i form af en forordning føre til en betydelig forenkling. En erstatning af gennemførelsesforanstaltninger på nationalt plan giver de relevante aktører mulighed for at planlægge og gennemføre det kliniske forsøg, herunder multinationale kliniske forsøg, på grundlag af et enkelt regelsæt snarere end på grundlag af et "kludetæppe" af 27 nationale regelsæt i de medlemsstater, som har gennemført lovgivningen. Trods den valgte form af en forordning er der imidlertid fortsat områder, hvor de lovgivningsmæssige rammer på EU-plan vil blive suppleret med national lovgivning: Eksempler er reglerne om, hvem der er forsøgspersonens "juridiske repræsentant", samt de væsentlige bestemmelser om erstatningsansvar i tilfælde af skader. 3.14. Kompetencer, dobbelt retsgrundlag og nærhedsprincippet Forordningsforslaget er ligesom direktiv 2001/20/EF baseret på artikel 114 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF). Desuden er forordningsforslaget baseret på artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Forordningsforslaget er baseret på artikel 114 i TEUF, da det har til formål at harmonisere de lovgivningsmæssige rammer for kliniske forsøg. Desuden har den forordningsforslaget til formål at bidrage til harmonisering af bestemmelserne om markedsførte lægemidler, herunder deres tilladelse til markedsføring. Endelig tager forordningsforslaget sigte på at harmonisere bestemmelserne om lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg, og åbner dermed mulighed for deres frie bevægelighed inden for EU. Vedrørende harmonisering af bestemmelserne om kliniske forsøg: Næsten alle større kliniske forsøg gennemføres i mere end én medlemsstat. Desuden kan de resultater, der genereres i et klinisk forsøg, anvendes som grundlag for andre kliniske forsøg. Det er i denne henseende afgørende at sikre, at bestemmelserne om patienters rettigheder og sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed harmoniseres, så de kan blive anerkendt overalt i EU. Vedrørende harmonisering af bestemmelserne om lægemidler generelt: Harmoniserede bestemmelser om kliniske forsøg åbner mulighed for at henvise til resultaterne af kliniske forsøg i ansøgninger om tilladelse til at markedsføre et lægemiddel i EU, herunder efterfølgende ændringer og udvidelser af markedsføringstilladelser. Vedrørende harmonisering af bestemmelserne om lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg: Det skal erindres, at lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg er udelukket fra fællesskabskodeksen for humanmedicinske lægemidler. Sådanne lægemidler kan imidlertid være fremstillet i en anden medlemsstat end den, hvor det kliniske forsøg gennemføres. Disse lægemidler er derfor ikke er omfattet af den afledte EU-ret, der sikrer deres frie bevægelighed, samtidig med at der opretholdes et højt niveau for beskyttelse af menneskers sundhed. Desuden er forordningsforslaget baseret på artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF, da den tager sigte på at fastsætte høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler. I henhold til artikel 168, stk. 4, og artikel 4, stk. 2, litra k), i TEUF er denne EU-kompetence – jf. også artikel 114 TEUF – en delt kompetence, som udøves med vedtagelsen af forordningsforslaget. Forordningsforslaget tager sigte på at fastsætte høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed på to områder:  Forordningen sikrer, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og det sikres således, at behandlinger og lægemidler, som forventes at være "sikrere" for patienten, bygger på pålidelige og robuste kliniske data. Kun hvis de data, som ligger til grund for beslutningstagningen, er pålidelige og robuste, kan reguleringsmyndigheder, videnskabsfolk, industrien og offentligheden træffe de rigtige beslutninger, der sikrer en høj standard for lægemidlers kvalitet og sikkerhed. De bestemmelser, der skal sikre dette, vedrører navnlig godkendelsesproceduren, bestemmelserne om gennemførelse af et klinisk forsøg, herunder bestemmelserne om medlemsstaternes overvågning og tilsyn.  Forordningen sigter mod at opstille høje standarder for at sikre kvaliteten og sikkerheden af de lægemidler, som forsøgspersoner behandles med i et klinisk forsøg (samtidig med at det anerkendes, at denne sikring kun er mulig inden for de begrænsninger, som manglende viden sætter, hvilket karakteriserer et klinisk forsøg). Dette sikres, bl.a. gennem den godkendelsesprocedure, der er fastsat i forordningsforslaget, samt bestemmelserne om fremstilling af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, sikkerhedsindberetning og inspektioner. Artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF kan ikke anvendes som eneste retsgrundlag, men skal suppleres med retsgrundlaget i artikel 114 i TEUF af følgende grunde:  Som anført ovenfor tager forordningsforslaget også sigte på det indre markeds oprettelse og funktion og på fastsættelse af høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed.  Forordningsforslaget tilstræber fastsættelse af høje standarder hvad angår humanmedicinske lægemidlers kvalitet og sikkerhed, men også hvad angår deres effekt. Forordningen sikrer, lige som med sikkerhedsaspektet, at forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, kan få virkningsfuld medicin/behandling. Den har også til formål at sikre, at de data, der genereres i et klinisk forsøg, er pålidelige og robuste, ikke kun hvad angår kvalitets- og sikkerhedsaspekter, men også hvad angår aspekter af lægemidlets effekt. Dette aspekt er imidlertid ikke behandlet eksplicit i artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Dette aspekt af folkesundheden er snarere behandlet via artikel 114, stk. 3, i TEUF (højt niveau for sundhedsbeskyttelse). Sådanne situationer blev håndteret utilfredsstillende, indtil direktiv 2001/20/EF trådte i kraft. Love og administrative bestemmelser var forskellige fra den ene medlemsstat til den anden. Disse forskelle tvang indehavere af markedsføringstilladelser til at tilpasse deres ansøgninger om tilladelse til at markedsføre deres lægemidler. De hæmmede også distributionen af disse produkter. Dette havde en direkte indflydelse på gennemførelsen af det indre marked og den måde, det fungerede på. EU-lovgivningen om kliniske forsøg forsøger at rette op på dette. Den fastlægger på EU-plan, hvilke procedureregler der skal overholdes i forbindelse med godkendelse og gennemførelse af kliniske forsøg, sikkerhedsindberetning samt fremstilling og mærkning af lægemidler, der anvendes i kliniske forsøg. Ved fastsættelsen af bestemmelser vedrørende kliniske forsøg udøver Unionen sin delte kompetence i overensstemmelse med artikel 4, stk. 2, i TEUF. Eventuelle ændringer af disse bestemmelser fra medlemsstaternes side ville være i modstrid med traktatens krav, idet kun Unionen kan ændre dem. Det skal dog også tilføjes, at når det gælder fastsættelse af bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, sætter traktaten grænser for harmoniseringen af de etiske aspekter i forbindelse med kliniske forsøgs godkendelse og regulering. Etiske aspekter vedrører især behovet for at indhente "informeret samtykke" fra forsøgspersonen eller den juridiske repræsentant. Uanset den risiko, som et klinisk forsøg kan udgøre for en patient, gør selve det forhold, at behandlingen er en del af et forsøg, det nødvendigt — ud fra et etisk synspunkt - at indhente forsøgspersonens informerede samtykke. Derfor er vurderingen af forhold vedrørende "informeret samtykke" ikke en del af samarbejdet mellem medlemsstaterne, men vurderes af de enkelte medlemsstater hver for sig. Der er også flere aspekter af egentlig national karakter, navnlig:  Regler for fastlæggelse af, hvem der er "juridisk repræsentant" for en forsøgsperson, der ikke kan give informeret samtykke (f.eks. fordi forsøgspersonen er et barn). Disse regler varierer meget i EU, afhængigt af national tradition og praksis.  Regler om omfanget af og forudsætningerne for ansvar i tilfælde af skader, som en forsøgsperson lider. Disse regler er dybt rodfæstede i nationale civilretlige bestemmelser om lægeansvar. Dette gælder ikke alene graden af forsømmelighed (f.eks. ansvar uden skyld eller objektivt ansvar), men også reglerne om bevisbyrde og om beregning af skadens omfang. Selv om reguleringen af kliniske forsøg og navnlig ændringen af direktiv 2001/20/EF er forenelige med nærhedsprincippet, skal der tages hensyn til de ved traktaterne fastsatte begrænsninger. 4. VIRKNINGER FOR BUDGETTET Dette forslag har følgende virkninger for budgettet:  Udgifter til databaser (engangsudgifter og vedligeholdelse).  Kommissionens personale, der skal forvalte forordningens virkemåde.  Udgifter til medlemsstaternes møder til sikring af, at godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, fungerer korrekt.  Kommissionens personale og andre udgifter til gennemførelse af EU-kontrol og -inspektioner. Nærmere oplysninger om udgifterne er anført i finansieringsoversigten. En indgående drøftelse om udgifterne findes i konsekvensanalysen. Udgifterne vil blive dækket af Sundhed for Vækst-programmets finansieringsramme. 2012/0192 (COD) Forslag til EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF (EØS-relevant tekst) EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR — under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), under henvisning til forslag fra Europa-Kommissionen[13], efter fremsendelse af udkast til lovgivningsmæssig retsakt til de nationale parlamenter, under henvisning til udtalelse fra Det Europæiske Økonomiske og Sociale Udvalg[14], under henvisning til udtalelse fra Regionsudvalget[15], efter høring af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse[16], efter den almindelige lovgivningsprocedure[17], og ud fra følgende betragtninger: (1) I et klinisk forsøg bør forsøgspersoners sikkerhed og rettigheder beskyttes, og de genererede data bør være pålidelige og robuste. (2) For at give mulighed for uafhængig kontrol med, om disse principper overholdes, bør et klinisk forsøg være betinget af en forhåndsgodkendelse. (3) Den nuværende definition af et klinisk forsøg, som findes i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug[18], bør præciseres. Med henblik herpå bør begrebet klinisk forsøg defineres mere præcist ved at indføre det bredere begreb "klinisk undersøgelse", som det kliniske forsøg er en kategori af. Denne kategori bør fastlægges på grundlag af specifikke kriterier. Denne fremgangsmåde tager behørigt hensyn til internationale retningslinjer og er i overensstemmelse med EU's lovgivning om lægemidler, som bygger på opdelingen mellem "klinisk forsøg" og "ikke-interventionsundersøgelse". (4) Direktiv 2001/20/EF havde til formål at forenkle og harmonisere de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i Den Europæiske Union. Erfaringen viser dog, at en harmoniseret tilgang til regulering af kliniske forsøg kun er blevet delvist gennemført. Dette gør det særligt vanskeligt at gennemføre et klinisk forsøg i flere medlemsstater. Den videnskabelige udvikling viser imidlertid, at fremtidige kliniske forsøg i højere grad vil være målrettet særlige patientpopulationer, såsom undergrupper, der identificeres gennem genominformation. For at kunne medtage et tilstrækkeligt antal patienter i sådanne forsøg kan det være nødvendigt at inddrage mange eller alle medlemsstater. De nye procedurer for godkendelse af kliniske forsøg bør tilskynde til, at så mange medlemsstater som muligt inddrages. For at forenkle ansøgningsprocedurerne bør de mange fremlæggelser af stort set identiske oplysninger undgås og erstattes af indgivelse af ét ansøgningsdossier via en fælles portal for indgivelse af ansøgninger til alle de berørte medlemsstater. (5) Erfaringerne med direktiv 2001/20/EF har ligeledes vist, at målsætningen om forenkling og harmonisering af de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i EU ikke kan opnås i den retlige form af et direktiv, men kun kan nås med den retlige form af en forordning. Kun en forordning sikrer, at medlemsstaterne baserer deres vurdering af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg på identiske kriterier, snarere end på forskellige nationale gennemførelsesforanstaltninger. Dette gælder ikke kun for hele godkendelsesproceduren, men også for alle andre forhold, der behandles i denne forordning, f.eks. sikkerhedsindberetning under kliniske forsøg og kravene om mærkning af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. (6) De berørte medlemsstater bør samarbejde ved vurderingen af en anmodning om godkendelse af et klinisk forsøg. Dette samarbejde bør ikke omfatte aspekter af egentlig national karakter eller etiske aspekter af et klinisk forsøg, såsom informeret samtykke. (7) Proceduren bør være fleksibel og effektiv for at undgå administrative forsinkelser for påbegyndelse af et klinisk forsøg. (8) Fristerne for vurdering af et ansøgningsdossier for kliniske forsøg skal være tilstrækkelig lange til, at man kan vurdere dokumentationen, samtidig med at det sikres, at der er hurtig adgang til nye, innovative behandlinger, og at EU forbliver et attraktivt sted for gennemførelse af kliniske forsøg. På denne baggrund indførte direktiv 2001/20/EF begrebet stiltiende godkendelse. Dette begreb bør opretholdes for at sikre, at tidsfristerne overholdes. I tilfælde af en krise på folkesundhedsområdet bør medlemsstaterne have mulighed for hurtigt at vurdere og godkende en ansøgning om et klinisk forsøg. Der bør derfor ikke fastsættes nogen minimumsfrister for godkendelse. (9) Risikoen for forsøgspersoners sikkerhed i et klinisk forsøg stammer hovedsagelig fra to kilder: forsøgslægemidlet og interventionen. Mange kliniske forsøg indebærer imidlertid kun en minimal risiko for forsøgspersoners sikkerhed i forhold til normal klinisk praksis. Dette er især tilfældet, når forsøgslægemidlet er omfattet af en markedsføringstilladelse (dvs. kvalitet, sikkerhed og effekt er allerede blevet vurderet under proceduren for markedsføringstilladelse), og hvor interventionen kun medfører en meget begrænset ekstra risiko i forhold til normal klinisk praksis. Disse "kliniske lav-interventionsforsøg" har ofte afgørende betydning for vurderingen af standardbehandlinger og -diagnoser og optimerer dermed anvendelsen af lægemidler og bidrager således til et højt folkesundhedsniveau. De bør være underlagt mindre strenge regler, såsom kortere godkendelsesfrister. (10) Vurderingen af ansøgningen om et klinisk forsøg bør navnlig tage hensyn til den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden ("relevans") og risikoen og ulemper for forsøgspersonen. Med hensyn til relevansen bør talrige aspekter tages i betragtning, herunder om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de reguleringsmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler. (11) Godkendelsesproceduren bør give mulighed for at suspendere vurderingen for at give sponsor mulighed for at tage stilling til de spørgsmål eller bemærkninger, der fremsættes i løbet af vurderingen af ansøgningsdossieret. Den maksimale varighed af suspensionen bør afspejle, om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg eller ej. Det bør endvidere sikres, at der efter udløbet af suspensionsperioden altid er tilstrækkelig tid til at vurdere de forelagte supplerende oplysninger. (12) Visse aspekter i en ansøgning om et klinisk forsøg vedrører spørgsmål af egentlig national karakter eller etiske aspekter af et klinisk forsøg. Disse spørgsmål bør ikke vurderes i samarbejde mellem alle berørte medlemsstater. (13) Godkendelsen af et klinisk forsøg bør vedrøre alle aspekter i forbindelse med beskyttelse af forsøgspersoner og datas pålidelighed og robusthed. Tilladelsen til at gennemføre et klinisk forsøg bør derfor være indeholdt i én enkelt administrativ beslutning, der træffes af den berørte medlemsstat. (14) Det bør overlades til de berørte medlemsstater at beslutte, hvilke(t) relevant(e) organ(er) der skal inddrages i denne vurdering. Denne beslutning afhænger af den interne organisation i hver medlemsstat. Medlemsstaterne bør ved udvælgelsen af de(t) relevant(e) organ(er) sikrer lægfolks og patienters inddragelse. De bør også sikre, at den nødvendige ekspertise er til rådighed. Under alle omstændigheder og i overensstemmelse med internationale retningslinjer bør vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der til sammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer. De personer, som vurderer ansøgningen, bør være uafhængige af sponsor, institutionen på forsøgsstedet og de involverede investigatorer, og de bør ikke være under anden upassende indflydelse. (15) Når sponsorer indgiver en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, har de i praksis ikke altid fuld vished om, i hvilke medlemsstater et klinisk forsøg i sidste ende vil blive gennemført. Det bør være muligt for sponsorer at indgive en ansøgning udelukkende på grundlag af de dokumenter, der i fællesskab er vurderet af de medlemsstater, hvor det kliniske forsøg vil kunne gennemføres. (16) Sponsor bør kunne trække ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg tilbage. For at sikre, at vurderingsproceduren fungerer pålideligt, bør en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg dog kun kunne trækkes tilbage for hele det kliniske forsøg. Det bør være muligt for sponsor at indgive en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, efter at en ansøgning er blevet trukket tilbage. (17) Med henblik på at nå rekrutteringsmålene eller af andre grunde kan sponsorer i praksis have interesse i at udvide det kliniske forsøg til yderligere en medlemsstat efter den første godkendelse af det kliniske forsøg. Der bør indføres en godkendelsesmekanisme, som giver mulighed for en sådan udvidelse, samtidig med at man undgår en fornyet vurdering af ansøgningen i alle de berørte medlemsstater, som var involveret i den første godkendelse af det kliniske forsøg. (18) Kliniske forsøg er normalt genstand for mange ændringer, efter at de er blevet godkendt. Disse ændringer kan vedrøre gennemførelse, design, metodologi, forsøgslægemiddel eller hjælpelægemiddel eller investigator eller forsøgssted. Hvis disse ændringer har en væsentlig indflydelse på forsøgspersoners sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg, bør de underkastes en godkendelsesprocedure svarende til den oprindelige godkendelsesprocedure. (19) Indholdet af ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør harmoniseres for at sikre, at alle medlemsstater har de samme oplysninger til rådighed, og for at forenkle ansøgningsproceduren for kliniske forsøg. (20) For at øge gennemsigtigheden på området for kliniske forsøg bør data om kliniske forsøg, der forelægges til støtte for en ansøgning om et klinisk forsøg, kun være baseret på kliniske forsøg, der er registreret i en offentligt tilgængelig database. (21) Det bør overlades til medlemsstaterne at fastsætte sprogkravene til ansøgningsdossieret. For at sikre, at vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg fungerer tilfredsstillende, bør medlemsstaterne overveje at acceptere et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område, som sprog for den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen. (22) Den menneskelige værdighed og retten til respekt for menneskets integritet er anerkendt i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder. Ifølge chartret skal det især respekteres, at interventioner i forbindelse med biologi og lægevidenskab ikke må gennemføres uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. Direktiv 2001/20/EF indeholdt et omfattende regelsæt for beskyttelse af forsøgspersoner. Disse regler bør opretholdes. Reglerne vedrørende udpegning af juridiske repræsentanter for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige er forskellige i medlemsstaterne. Det bør derfor overlades til medlemsstaterne at udpege en juridisk repræsentant for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige. (23) Ved denne forordning bør de fastsættes klare bestemmelser om informeret samtykke i akutte situationer. Det drejer sig f.eks. om situationer, hvor en patient rammes af en pludselig livstruende sygdom som følge af multiple traumer, slagtilfælde eller hjerteanfald, som kræver øjeblik medicinsk intervention. I disse tilfælde kan det være relevant at foretage en intervention inden for et igangværende klinisk forsøg, som allerede er godkendt. Under visse omstændigheder, f.eks. hvis patienten er bevidstløs og den juridiske repræsentant ikke er umiddelbart tilgængelig, er det dog ikke muligt at opnå informeret samtykke inden interventionen. Forordningen bør derfor fastsætte klare bestemmelser, hvorefter disse patienter kan deltage i det kliniske forsøg under meget strenge betingelser. Endvidere bør det pågældende kliniske forsøg direkte vedrøre den sygdomstilstand, som gør det umuligt for patienten at give informeret samtykke. Tidligere fremførte indvendinger fra patientens side skal respekteres, og der bør hurtigst muligt indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen eller den juridiske repræsentant. (24) I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør forsøgspersoner afgive frit og informeret skriftligt samtykke, undtagen i ekstraordinære tilfælde. Det bør være baseret på oplysninger, som er klare, relevante og forståelige for forsøgspersonen. (25) For at patienter kan vurdere mulighederne for at deltage i et klinisk forsøg og for at give den berørte medlemsstat mulighed for effektivt at føre tilsyn med et klinisk forsøg bør der gives meddelelse om påbegyndelsen af det kliniske forsøg, afslutningen af rekrutteringen til det kliniske forsøg og afslutningen af det kliniske forsøg. I overensstemmelse med internationale standarder bør resultaterne af kliniske forsøg indberettes til de kompetente myndigheder senest et år efter afslutningen af det kliniske forsøg. (26) For at sponsor kan vurdere alle potentielt relevante sikkerhedsoplysninger, bør investigator indberette alle alvorlige hændelser til sponsor. (27) Sponsor bør vurdere de oplysninger, som modtages fra investigatoren, og indberette alle sikkerhedsoplysninger om alvorlige hændelser, som er formodede alvorlige uventede bivirkninger, til agenturet. (28) Agenturet bør videresende disse oplysninger til medlemsstaterne, således at de kan vurdere disse oplysninger. (29) Medlemmerne af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (ICH) er nået til enighed om et sæt detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis, som nu er en internationalt anerkendt standard for design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, og som er i overensstemmelse med principper, som har deres oprindelse i World Medical Associations Helsingfors-erklæring. I forbindelse med design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg kan der opstå usikkerhed om, hvad der er en passende kvalitetsstandard. I et sådant tilfælde bør ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis anvendes som vejledning i forbindelse med anvendelsen af de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, forudsat at der ikke er andre specifikke retningslinjer udstedt af Kommissionen, og at denne vejledning ikke berører denne forordning. (30) Gennemførelsen af et klinisk forsøg bør på passende vis overvåges af sponsor for at sikre, at resultaterne er pålidelige og robuste. Overvågning kan også bidrage til forsøgspersoners sikkerhed, idet der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika og respekt for forsøgspersoners grundlæggende rettigheder. Ved fastlæggelse af, hvor omfattende overvågningen skal være, bør der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika. (31) De personer, der er involveret i gennemførelse af det kliniske forsøg, navnlig investigatorer og andet sundhedspersonale, bør være tilstrækkeligt kvalificerede til at udføre deres opgaver i et klinisk forsøg, og de faciliteter, hvor det kliniske forsøg gennemføres, bør være egnede hertil. (32) Afhængigt af omstændighederne ved det kliniske forsøg bør det være muligt at spore forsøgslægemidlerne og visse hjælpelægemidler for at sikre forsøgspersonens sikkerhed og dataenes robusthed og pålidelighed. Af samme årsag bør disse lægemidler om nødvendigt destrueres og afhængigt af omstændighederne ved det kliniske forsøg opbevares under særlige forhold. (33) Under et klinisk forsøg kan en sponsor få kendskab til alvorlige overtrædelser af bestemmelserne om gennemførelse af det kliniske forsøg. Dette bør indberettes til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger. (34) Ud over indberetningen af formodede alvorlige uventede bivirkninger kan der være andre hændelser, der er relevante for forholdet mellem fordele og risici, og som bør indberettes rettidigt til de berørte medlemsstater. (35) Hvor uventede hændelser kræver en hurtig ændring af et klinisk forsøg, bør det være muligt for sponsor og investigator at træffe hastende sikkerhedsforanstaltninger uden at afvente forhåndsgodkendelse. (36) For at sikre, at det kliniske forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og for at investigatorerne kan være informeret om de forsøgslægemidler, de administrerer, bør sponsor fremlægge en investigatorbrochure for investigatorerne. (37) De oplysninger, der genereres i forbindelse med det kliniske forsøg, registreres, behandles og opbevares på passende vis for at sikre forsøgspersonernes rettigheder og sikkerhed, robustheden og pålideligheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, nøjagtig rapportering og fortolkning, sponsors effektive overvågning og medlemsstaternes eller Kommissionens effektive inspektion. (38) For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors overvågning og medlemsstaternes og Kommissionens inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet. (39) Lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg falder uden for anvendelsesområdet for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler[19]. Sådanne lægemidler omfatter lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. De bør omfattes af specifikke bestemmelser under hensyntagen til deres særlige kendetegn. Ved fastsættelsen af disse bestemmelser bør der sondres mellem forsøgslægemidler (det afprøvede lægemiddel og dets referencelægemidler, herunder placebo) og hjælpelægemidler (lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som forsøgslægemidler), f.eks. lægemidler, der anvendes til baggrundsbehandling, stoffer til provokationstests, erstatningsmedicin eller til at vurdere endepunkter i et klinisk forsøg. Hjælpelægemidler bør ikke omfatte ledsagende medicinering, dvs. medicinering uden relation til det kliniske forsøg og uden relevans for det kliniske forsøgs design. (40) For at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen, bør der fastsættes bestemmelser om fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler. Således som det allerede er tilfældet i direktiv 2001/20/EF, bør disse bestemmelser afspejle de gældende bestemmelser om god fremstillingspraksis for lægemidler, som er omfattet af direktiv 2001/83/EF. I visse særlige tilfælde bør det være muligt at fravige disse bestemmelser for at lette gennemførelsen af et klinisk forsøg. Derfor bør de gældende bestemmelser åbne mulighed for en vis fleksibilitet, forudsat at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, ikke bringes i fare. (41) Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler bør mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af disse lægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen. Bestemmelserne om mærkning bør tilpasses risiciene for forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg. Hvis forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet allerede er blevet markedsført som et godkendt lægemiddel i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, bør der som hovedregel ikke kræves yderligere mærkning for ikke-blindede forsøg. Der findes desuden særlige lægemidler, f.eks. radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, hvor de generelle bestemmelser om mærkning er uhensigtsmæssige i betragtning af de meget kontrollerede betingelser for anvendelsen af radioaktive lægemidler i kliniske forsøg. (42) For at sikre klart definerede ansvarsområder blev begrebet "sponsor" af et klinisk forsøg, i overensstemmelse med internationale retningslinjer, indført ved direktiv 2001/20/EF. Dette begreb bør fastholdes. (43) I praksis kan der forekomme løse uformelle netværk af forskere og forskningsinstitutioner, der i fællesskab gennemfører kliniske forsøg. Disse netværk bør kunne være medsponsorer af et klinisk forsøg. For ikke at svække ansvarsbegrebet i forbindelse med et klinisk forsøg, bør alle sponsorer i et klinisk forsøg med flere sponsorer være underlagt de forpligtelser, der gælder for en sponsor i henhold til denne forordning. Medsponsorer bør dog ved kontraktlig aftale kunne opdele sponsors ansvarsopgaver. (44) Sponsoren af et klinisk forsøg kan være beliggende i et tredjeland. Med henblik på at lette tilsyn og kontrol bør en sponsor, der er beliggende i et tredjeland, etablere en kontaktperson i Unionen, således at den berørte medlemsstats kompetente myndighed kan kommunikere med sponsoren. Denne kontaktperson kan være en juridisk eller en fysisk person. (45) Hvis en forsøgsperson under gennemførelsen af et klinisk forsøg påføres skader, og investigator eller sponsor således pådrager sig civil- eller strafferetligt ansvar, bør erstatningsbetingelserne i sådanne tilfælde, herunder spørgsmål om årsagssammenhæng og omfanget af skadeserstatningen og sanktionerne, fortsat være reguleret af national lovgivning. (46) I kliniske forsøg med ikke-godkendte forsøgslægemidler, eller hvis interventionen udgør mere end en ubetydelig risiko for forsøgspersonens sikkerhed, bør det sikres, at skadeserstatning, som der med held er gjort krav på i henhold til gældende lovgivning, udbetales. (47) I øjeblikket ydes der erstatning via en forsikring. Denne forsikring kan dække den erstatning, som sponsor eller investigator skal betale til forsøgspersonen, hvis erstatningsansvaret er fastlagt. Der kan også udbetales erstatning direkte til forsøgspersonen uden forudgående fastlæggelse af sponsors eller investigators ansvar. Erfaringerne viser, at forsikringsmarkedet er lille og udgifterne til forsikringsdækning er uforholdsmæssigt høje. Desuden er der stor forskel på ordningerne for erstatningsansvar i de forskellige medlemsstater, og derfor er det vanskeligt og byrdefuldt for sponsor af et multinationalt forsøg at tegne en forsikring i overensstemmelse med disse nationale love. Derfor bør hver medlemsstat indføre en national erstatningsordning, der udbetaler erstatning til forsøgspersoner i overensstemmelse med den pågældende medlemsstats love. (48) Den berørte medlemsstat bør have beføjelse til at afbryde, suspendere eller ændre et klinisk forsøg. (49) For at sikre overholdelsen af denne forordning bør medlemsstaterne kunne foretage inspektioner, og de bør have tilstrækkelig inspektionskapacitet. (50) Kommissionen bør kunne kontrollere, om medlemsstaterne på korrekt vis overvåger, at denne forordning overholdes. Desuden bør Kommissionen kunne kontrollere, om tredjelandes reguleringsordninger sikrer overholdelse af de specifikke bestemmelser i denne forordning og i direktiv 2001/83/EF vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres i tredjelande. (51) For at strømline og lette informationsstrømmen mellem sponsorer og medlemsstaterne såvel som mellem medlemsstaterne bør Kommissionen oprette og vedligeholde en database, som der er adgang til via en portal. (52) Databasen bør indeholde alle relevante oplysninger vedrørende kliniske forsøg. Der bør ikke registreres personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, i databasen. Oplysningerne i databasen bør være offentligt tilgængelige, medmindre særlige forhold kræver, at en given oplysning ikke offentliggøres for at beskytte den enkeltes ret til privatlivets fred og retten til beskyttelse af personoplysninger, der anerkendes ved artikel 7 og 8 i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder. (53) I en medlemsstat kan der være flere organer involveret i godkendelsen af kliniske forsøg. For at muliggøre et effektivt samarbejde mellem medlemsstaterne, bør hver medlemsstat udpege et kontaktpunkt. (54) Den godkendelsesprocedure, der er fastsat i denne forordning, kontrolleres i vid udstrækning af medlemsstaterne. Alligevel bør Kommissionen i overensstemmelse med denne forordning støtte denne procedure, således at den fungerer tilfredsstillende. (55) For at medlemsstaterne kan udføre de aktiviteter, der er fastsat i denne forordning, bør de kunne opkræve gebyrer. Medlemsstaterne må imidlertid ikke kræve, at der betales gebyr flere gange til forskellige organer, der i en given medlemsstat vurderer en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg. (56) For at sikre ensartede betingelser for gennemførelse af denne forordning bør Kommissionen tillægges gennemførelsesbeføjelser til at vedtage gennemførelsesretsakter vedrørende inspektioner Disse beføjelser bør udøves i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 182/2011 af 16. februar 2011 om de generelle regler og principper for, hvordan medlemsstaterne skal kontrollere Kommissionens udøvelse af gennemførelsesbeføjelser[20]. (57) For at sikre, at de oplysninger og den dokumentation, der skal forelægges i forbindelse med en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring, giver mulighed for at vurdere ansøgningen på baggrund af den tekniske udvikling og de internationale myndighedskrav, og for at sikre et højt niveau for forsøgspersoners beskyttelse og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg ved hjælp af en velfungerende procedure for sikkerhedsindberetning og detaljerede krav til fremstilling og mærkning af lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg, bør beføjelsen til at vedtage retsakter delegeres til Kommissionen i overensstemmelse med artikel 290 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde for at ændre listen over den dokumentation og de oplysninger, der skal forelægges i forbindelse med en ansøgning om godkendelse af klinisk forsøg eller en væsentlig ændring for at ændre de tekniske aspekter vedrørende sikkerhedsindberetning i forbindelse med et klinisk forsøg, for at vedtage detaljerede krav til god fremstillingspraksis og for at ændre listen over de oplysninger, der skal fremgå af mærkningen af lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. Det er navnlig vigtigt, at Kommissionen gennemfører relevante høringer under sit forberedende arbejde, herunder på ekspertniveau. Kommissionen bør i forbindelse med forberedelsen og udarbejdelsen af delegerede retsakter sørge for samtidig, rettidig og hensigtsmæssig fremsendelse af de relevante dokumenter til Europa-Parlamentet og Rådet. (58) Artikel 4, stk. 5, i direktiv 2001/83/EF fastslår, at national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, i princippet ikke bør blive berørt af nævnte direktiv og samtlige forordninger, der er henvist til heri. Ligeledes bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler. Som i direktiv 2001/83/EF bør medlemsstaterne meddele disse nationale bestemmelser til Kommissionen. (59) Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger[21] finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som foretages i medlemsstaterne under tilsyn af medlemsstaternes kompetente myndigheder, særlig de uafhængige offentlige myndigheder, som medlemsstaterne udpeger, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 af 18. december 2000 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger i fællesskabsinstitutionerne og -organerne og om fri udveksling af sådanne oplysninger[22], finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som Kommissionen og agenturet foretager inden for rammerne af denne forordning, under tilsyn af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse. (60) Uden at det berører de nationale ordninger for udgifter og godtgørelse af udgifter til medicinsk behandling, bør forsøgspersoner ikke betale for forsøgslægemidler. (61) Godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, bør finde anvendelse så hurtigt som muligt, for at sponsorer kan udnytte fordelene ved en strømlinet godkendelsesprocedure. For at give mulighed for på EU-plan at indføre de omfattende it-funktionaliteter, der er nødvendige til godkendelsesproceduren, bør der dog gå en vis tid, inden forordningen finder anvendelse. (62) Direktiv 2001/20/EF bør ophæves for at sikre, at der kun gælder et enkelt sæt regler for gennemførelse af kliniske forsøg i EU. For at lette overgangen til de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, bør sponsorer i en overgangsperiode kunne påbegynde og gennemføre et klinisk forsøg i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF. (63) Denne forordning er i overensstemmelse med de større internationale vejledninger om kliniske forsøg såsom den seneste (2008) version af World Medical Associations Helsingfors-erklæring og god klinisk praksis med rod i Helsingfors-erklæringen. (64) Denne forordning har et dobbelt retsgrundlag, nemlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Målet er at skabe et indre marked med hensyn til kliniske forsøg og humanmedicinske lægemidler med udgangspunkt i et højt niveau for sundhedsbeskyttelse. Denne forordning fastsætter samtidig høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler for at imødegå fælles sikkerhedsudfordringer for så vidt angår disse produkter. Begge mål forfølges samtidig. Begge mål er uadskilleligt forbundne, og det ene er ikke sekundært i forhold til det andet. For så vidt angår artikel 114 i TEUF harmoniserer denne forordning bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg i EU og sikrer dermed et velfungerende indre marked med henblik på gennemførelse af et klinisk forsøg i flere medlemsstater, anerkendelse i hele EU af data, som er genereret i et klinisk forsøg og forelagt i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg eller om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, og den frie bevægelighed for lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. For så vidt angår artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF fastsætter denne forordning høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed ved at sikre, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og dermed sikres det, at behandlinger og lægemidler, som forventes at give en forbedret patientbehandling, bygger på pålidelige og robuste data. Denne forordning fastsætter endvidere høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, og sikrer således sikkerheden af de forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. (65) I denne forordning overholdes de grundlæggende rettigheder og de principper, som bl.a. Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder anerkender, navnlig den menneskelige værdighed, menneskets integritet, børns rettigheder, respekt for privatliv og familieliv og beskyttelse af personoplysninger og frihed for kunst og videnskab. Denne forordning bør anvendes af medlemsstaterne i overensstemmelse med disse rettigheder og principper. (66) Målet for denne forordning, nemlig at sikre, at data fra kliniske forsøg er pålidelige og robuste overalt i Unionen, samtidig med at forsøgspersoners sikkerhed og rettigheder sikres, kan ikke i tilstrækkelig grad opfyldes af medlemsstaterne og kan derfor på grund af den påtænkte handlings omfang, bedre kan gennemføres på EU-plan; Unionen kan derfor træffe foranstaltninger i overensstemmelse med nærhedsprincippet, jf. artikel 5 i traktaten om Den Europæiske Union. I overensstemmelse med proportionalitetsprincippet, jf. nævnte artikel, går denne forordning ikke videre, end hvad der er nødvendigt for at nå dette mål – VEDTAGET DENNE FORORDNING: Kapitel I Almindelige bestemmelser Artikel 1 Anvendelsesområde Denne forordning finder anvendelse på kliniske forsøg, der gennemføres i Unionen. Den finder ikke anvendelse på ikke-interventionsundersøgelser. Artikel 2 Definitioner Ved anvendelsen af denne forordning finder definitionerne af "lægemiddel", "radioaktivt lægemiddel", "bivirkning", "alvorlig bivirkning", "indre emballage" og "ydre emballage" i artikel 1, nr. 2), 6), 11), 12), 23) og 24), i direktiv 2001/83/EF anvendelse. Herudover finder følgende definitioner anvendelse: 1) "Klinisk undersøgelse": enhver undersøgelse vedrørende mennesker, der har til formål a) at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske eller andre farmakodynamiske virkninger af et eller flere lægemidler b) at identificere bivirkninger ved et eller flere lægemidler eller c) at undersøge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af en eller flere lægemidler med henblik på at vurdere deres sikkerhed eller effekt. 2) "Klinisk forsøg": en klinisk undersøgelse, som opfylder en af følgende betingelser: a) forsøgslægemidlerne er ikke godkendt b) ifølge den kliniske undersøgelses forsøgsprotokol anvendes forsøgslægemidlerne ikke i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen i den berørte medlemsstat c) det fastlægges på forhånd, hvordan forsøgspersonen skal anvendes i forbindelse med en bestemt terapeutisk strategi, og dette følger ikke normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat d) beslutningen om at ordinere forsøgslægemidlet træffes sammen med beslutningen om at inddrage forsøgspersonen i den kliniske undersøgelse e) diagnose- eller kontrolprocedure ud over normal klinisk praksis anvendes over for forsøgspersonerne. 3) "Kliniske lav-interventionsforsøg": et klinisk forsøg, som opfylder alle nedenstående betingelser: a) forsøgslægemidlerne er godkendt b) ifølge det kliniske forsøgs forsøgsprotokol anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen, eller de anvendes som standardbehandling i en af de berørte medlemsstater c) den yderligere diagnose- eller kontrolprocedure udgør kun en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet med normal klinisk praksis i en berørt medlemsstat. 4) "Ikke-interventionsundersøgelse": en klinisk undersøgelse, der ikke er et klinisk forsøg. 5) "Forsøgslægemiddel": et lægemiddel, der afprøves eller anvendes som referencelægemiddel, herunder som placebo, i et klinisk forsøg. 6) "Normal klinisk praksis": den behandling, der typisk følges for at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom eller en lidelse. 7) "Forsøgslægemiddel til avanceret terapi": et forsøgslægemiddel, som er et lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007[23] 8) "Hjælpelægemiddel": et lægemiddel, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som et forsøgslægemiddel. 9) "Godkendt forsøgslægemiddel": et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater, i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et forsøgslægemiddel. 10) "Godkendt hjælpelægemiddel": et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater, i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et hjælpelægemiddel. 11) "Berørt medlemsstat": den medlemsstat, hvor en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring er indgivet i henhold til kapitel II og III i denne forordning. 12) "Væsentlig ændring": enhver ændring af et aspekt af det kliniske forsøg, som foretages efter meddelelsen af den beslutning, der er omhandlet i artikel 8, 14, 19, 20 og 23, og som kan få en væsentlig indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden eller robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg. 13) "Sponsor": en person, et firma, en institution eller et organ, der påtager sig ansvaret for igangsætning og ledelse af det kliniske forsøg. 14) "Investigator": en person, der er ansvarlig for gennemførelsen af et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted. 15) "Forsøgsperson": en person, der deltager i et klinisk forsøg, enten som modtager af et forsøgslægemiddel, eller som deltager i en kontrolgruppe. 16) "Mindreårig": en forsøgsperson, der i overensstemmelse med lovgivningen i den berørte medlemsstat er under den alder, som kræves for at have retlig kompetence til at give informeret samtykke. 17) "Forsøgsperson uden handleevne": en forsøgsperson, som af andre grunde end alderen, hvor man er myndig til at give et oplyst samtykke, er ude af stand til retligt at give et oplyst samtykke efter loven i den pågældende medlemsstat 18) "Juridisk repræsentant": en fysisk eller juridisk person, myndighed eller organ, som i henhold til national lovgivning i den berørte medlemsstat, giver informeret samtykke for en forsøgsperson, som er uden handleevne, eller mindreårig. 19) "Informeret samtykke": en proces, hvorved en forsøgsperson frivilligt bekræfter sin vilje til at deltage i et bestemt forsøg efter at være blevet informeret om alle de aspekter af forsøget, som er relevante for forsøgspersonens beslutning om at deltage. 20) "Forsøgsprotokol: et dokument, som beskriver målsætninger, design, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et klinisk forsøg 21) "Fremstilling": fuldstændig og delvis fremstilling samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og mærkning (herunder blinding). 22) "Påbegyndelse af det kliniske forsøg": første rekruttering af en potentiel forsøgsperson, medmindre det er anderledes defineret i forsøgsprotokollen. 23) "Afslutning af det kliniske forsøg": det sidste besøg af den sidste forsøgsperson, medmindre andet er fastlagt i forsøgsprotokollen. 24) "Midlertidig standsning af det kliniske forsøg": sponsors afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg med den hensigt at genoptage forsøget. 25) "Suspension af det kliniske forsøg": en medlemsstats afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg. 26) "God klinisk praksis": en detaljeret etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, udførelse, overvågning, audit, registrering, analyse og anmeldelse af kliniske forsøg, der sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes, og at data, der genereres i det kliniske forsøg, er pålidelige og robuste. 27) "Inspektion": den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på forsøgsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere. 28) "Hændelse": enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson i et klinisk forsøg efter behandling med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse. 29) "Alvorlig hændelse": enhver uønsket medicinsk hændelse, som uanset dosis medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, fører til medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller resulterer i død. 30) "Alvorlig uventet bivirkning": en alvorlig bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke stemmer overens med referencesikkerhedsoplysningerne. I denne forordning betragtes en forsøgsperson, som falder ind under definitionen af både "mindreårig" og "forsøgsperson uden handleevne", som en forsøgsperson uden handleevne. Artikel 3 Generelt princip Et klinisk forsøg må kun gennemføres – hvis forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes, og – hvis data, der genereres i det kliniske forsøg, vil være pålidelige og robuste. Kapitel II Godkendelsesprocedure for et klinisk forsøg Artikel 4 Forhåndsgodkendelse Et klinisk forsøg skal godkendes i overensstemmelse med dette kapitel. Artikel 5 Indgivelse af en ansøgning 1. For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den berørte medlemsstat via den i artikel 77 omhandlede portal (i det følgende benævnt "EU- portalen"). Sponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat. Hvis den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke ønsker at være rapporterende medlemsstat, skal den aftale med en anden medlemsstat, at denne er rapporterende medlemsstat. Hvis ingen medlemsstat ønsker at være rapporterende medlemsstat, skal den foreslåede rapporterende medlemsstat være det. 2. Senest seks dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret underretter den foreslåede rapporterende medlemsstat sponsor via EU-portalen: a) om den er rapporterende medlemsstat, eller hvilken anden berørt medlemsstat der er rapporterende medlemsstat b) om det kliniske forsøg er omfattet af denne forordning c) om ansøgningen i overensstemmelse med bilag I er fuldstændig d) om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, såfremt det påstås af sponsor. 3. Hvis den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke har underrettet sponsor inden for den frist, der er omhandlet i stk. 2, anses det kliniske forsøg, der er ansøgt om, for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, ansøgningen anses for at være fuldstændig, det kliniske forsøg anses for at være et klinisk lav-interventionsforsøg, hvis det påstås af sponsor, og den foreslåede rapporterende medlemsstat skal være rapporterende medlemsstat. 4. Hvor den foreslåede rapporterende medlemsstat finder, at ansøgningen ikke er fuldstændig, at det kliniske forsøg, der er ansøgt om, ikke falder ind under denne forordnings anvendelsesområde, eller at det kliniske forsøg ikke er et klinisk lav-interventionsforsøg, selv om det påstås af sponsor, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst seks dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger eller til at fuldstændiggøre ansøgningen via EU-portalen. Hvis sponsor ikke har fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningen inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Hvis den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke har underrettet sponsor i henhold til stk. 2, litra a)-d), senest tre dage efter modtagelsen af bemærkningerne eller af den fuldstændiggjorte ansøgning, anses ansøgningen for at være fuldstændig, det kliniske forsøg anses for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, det kliniske forsøg anses for at være et klinisk lav-interventionsforsøg, hvis det påstås af sponsor, og den foreslåede rapporterende medlemsstat skal være rapporterende medlemsstat. 5. Ved anvendelsen af dette kapitel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de tidsfrister, der er nævnt i stk. 2 og 4. Artikel 6 Vurderingsrapport – aspekter omfattet af del I 1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen med hensyn til følgende aspekter: a) Overensstemmelse med kapitel V med hensyn til følgende: i) Den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden under hensyntagen til følgende: – forsøgslægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne – det kliniske forsøgs relevans, idet der tages hensyn til den aktuelle videnskabelige viden og til, om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de reguleringsmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler – pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, under hensyntagen til statistiske metoder, forsøgets design og metodologi (herunder stikprøvestørrelse og randomisering, komparator og endepunkter). ii) Risici og ulemper for forsøgspersonen under hensyntagen til følgende: – forsøgslægemidlernes og hjælpelægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne og hjælpelægemidlerne – karakteristika ved interventionen sammenlignet med normal klinisk praksis – sikkerhedsforanstaltningerne, herunder bestemmelser om risikominimeringsforanstaltninger, overvågning, sikkerhedsindberetning og sikkerhedsplanen – den risiko, som sygdomstilstanden, mod hvilken forsøgslægemiddel afprøves, medfører for forsøgspersonens sundhed b) Overholdelse af kravene vedrørende fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, jf. kapitel IX. c) Overholdelse af mærkningskravene, jf. kapitel X. d) Investigatorbrochurens fuldstændighed og hensigtsmæssighed. 2. Den rapporterende medlemsstat udarbejder en vurderingsrapport. Vurderingen af de aspekter, der er nævnt i stk. 1, udgør del I af vurderingsrapporten. 3. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I af vurderingsrapporten: a) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning b) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen c) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning. 4. Den rapporterende medlemsstat forelægger del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater inden for følgende frister: a) senest 10 dage efter valideringsdatoen for kliniske lav-interventionsforsøg b) senest 25 dage efter valideringsdatoen for andre kliniske forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg c) senest 30 dage efter valideringsdatoen for kliniske forsøg med et forsøgslægemiddel til avanceret terapi. Ved anvendelsen af dette kapitel er vurderingsdatoen den dato, hvor vurderingsrapporten forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater. 5. Indtil vurderingsdatoen kan en berørt medlemsstat meddele den rapporterende medlemsstat de betragtninger, der er relevante for ansøgningen. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til disse betragtninger. 6. Den rapporterende medlemsstat, og kun denne, kan mellem valideringsdatoen og vurderingsdatoen anmode sponsor om supplerende redegørelser under hensyntagen til de betragtninger, der er nævnt i stk. 5. Med henblik på indhentning af disse supplerende redegørelser kan den rapporterende medlemsstat suspendere den i stk. 4 nævnte frist i højst 10 dage for kliniske lav-interventionsforsøg og i højst 20 dage for andre forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg. Hvis det efter modtagelsen af de supplerende redegørelser viser sig, at den resterende frist for fremlæggelse af del I af vurderingsrapporten er under tre dage for kliniske lav-interventionsforsøg og under fem dage for andre kliniske forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg, forlænges fristen til henholdsvis tre og fem dage. Hvis sponsor ikke fremlægger de supplerende redegørelser inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Anmodningen om supplerende redegørelser og de supplerende redegørelser forlægges via EU-portalen. 7. Sponsor kan på eget initiativ ændre indholdet af ansøgningen, men kun mellem valideringsdatoen og vurderingsdatoen og kun af behørigt begrundede årsager. I så fald kan den rapporterende medlemsstat, afhængigt af hvor omfattende ændringen af ansøgningens indhold er, suspendere den i stk. 4 nævnte frist i højst 60 dage. Artikel 7 Vurderingsrapport – aspekter omfattet af del II 1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår sit område, ansøgningen med hensyn til følgende aspekter: a) opfyldelse af kravene til informeret samtykke, jf. kapitel V b) reglerne for udbetaling af honorar eller kompensation til investigatorer og forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V c) reglerne for rekruttering af forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V d) overensstemmelse med direktiv 95/46/EF e) overensstemmelse med artikel 46 f) overensstemmelse med artikel 47 g) overensstemmelse med artikel 72 h) overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver fra forsøgspersonen. Vurderingen af de i første afsnit omhandlede aspekter udgør del II af vurderingsrapporten. 2. Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering senest ti dage efter valideringsdatoen. Den kan af begrundede årsager anmode om supplerende redegørelser fra sponsor vedrørende de aspekter, der er nævnt i stk. 1, men kun inden for denne frist. 3. Med henblik på indhentning af supplerende redegørelser kan den berørte medlemsstat suspendere den i stk. 2 nævnte frist i højst ti dage. Hvis det efter modtagelsen af de supplerende redegørelser viser sig, at den resterende frist for færdiggørelse af den i stk. 1 nævnte vurdering er under fem dage, forlænges fristen til fem dage. Hvis sponsor ikke fremlægger de supplerende redegørelser inden for den frist, der er fastsat af medlemsstaten i overensstemmelse med første afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Tilbagetrækningen gælder kun for den berørte medlemsstat. Anmodningen og de supplerende redegørelser forelægges via EU-portalen. Artikel 8 Beslutning om det kliniske forsøg 1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse. Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt beslutning senest ti dage efter vurderingsdatoen eller den sidste dag i den vurdering, der er omhandlet i artikel 7, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest. 2. Hvis den rapporterende medlemsstat for så vidt angår del I af vurderingsrapporten er nået frem til den konklusion, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller accepteres på visse betingelser, skal den berørte medlemsstats konklusion være den samme som den rapporterende medlemsstats konklusion. Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner af følgende grunde: a) betydelige forskelle mellem normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat og i den rapporterende medlemsstat, hvilket ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis b) overtrædelse af national lovgivning, jf. artikel 86. Hvis den berørte medlemsstat ikke er enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, litra a), underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse på basis af videnskabelige og socioøkonomiske argumenter samt et sammendrag heraf. 3. Hvis det kliniske forsøg for så vidt angår del I af vurderingsrapporten kan accepteres eller accepteres på visse betingelser, skal den berørte medlemsstats beslutning indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten. 4. Hvis den berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsor sin beslutning inden for de i stk. 1 nævnte frister, betragtes konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten som den berørte medlemsstats beslutning om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg. 5. De berørte medlemsstater må ikke anmode sponsor om supplerende redegørelser efter vurderingsdatoen. 6. Ved anvendelsen af dette kapitel er meddelelsesdatoen den dato, hvor den i stk. 1 omhandlede beslutning meddeles sponsor. Hvis der ikke er givet meddelelse til sponsor i overensstemmelse med stk. 1, er meddelelsesdatoen den sidste dag i den frist, der er fastsat i stk. 1. Artikel 9 Personer, der vurderer ansøgningen 1. Medlemsstaterne sikrer, at de personer, der validerer og vurderer ansøgningen, ikke har interessekonflikter, at de er uafhængige af sponsor, institutionen på forsøgsstedet og de involverede investigatorer, og at de ikke er under anden upassende indflydelse. 2. Medlemsstaterne sikrer, at vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer. 3. I vurderingen skal der tages hensyn til holdningen hos mindst én person, hvis primære interesseområde er ikke-videnskabeligt. Der skal tages hensyn til mindst én patients holdning. Artikel 10 Særlige overvejelser i forbindelse med sårbare befolkningsgrupper 1. Hvis forsøgspersonerne er mindreårige, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på pædiatrisk ekspertise eller på indhentning af rådgivning om kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende pædiatri. 2. Hvis forsøgspersonerne er personer uden handleevne, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe eller på indhentning af rådgivning i kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe. 3. I ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg, jf. artikel 32, skal der tages særligt hensyn til omstændighederne ved gennemførelsen af det kliniske forsøg. Artikel 11 Indgivelse og vurdering af ansøgninger, der kun vedrører aspekter omfattet af del I af vurderingsrapporten Sponsor kan anmode om, at ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg, vurderingen heraf og beslutningen herom kun vedrører de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten. Efter meddelelsen af beslutningen om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan sponsor ansøge om en godkendelse, der kun vedrøre aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten. I så fald vurderes ansøgningen i overensstemmelse med artikel 7, og den berørte medlemsstat meddeler sin beslutning med hensyn til del II af vurderingsrapporten i overensstemmelse med artikel 8. Artikel 12 Tilbagetrækning Sponsor kan trække ansøgningen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt indtil vurderingsdatoen. I så fald trækkes ansøgningen tilbage i alle berørte medlemsstater. Artikel 13 Genindgivelse Dette kapitel berører ikke sponsors mulighed for, efter at have fået afslag på en godkendelse eller efter at have trukket ansøgningen tilbage, at indgive en ansøgning om godkendelse til en påtænkt berørt medlemsstat. Ansøgningen betragtes som en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg. Artikel 14 Efterfølgende udvidelse med en berørt medlemsstat 1. Hvis sponsor ønsker at udvide et godkendt kliniske forsøg til en anden medlemsstat (i det følgende benævnt "yderligere berørt medlemsstat"), indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den pågældende medlemsstat via EU-portalen. Ansøgningen kan kun indgives efter datoen for meddelelse af beslutningen om den oprindelige godkendelse. 2. Den rapporterende medlemsstat for den ansøgning, der er omhandlet i stk. 1, er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure. 3. Den yderligere berørte medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor ved hjælp af en enkelt beslutning, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse, inden for følgende tidsfrister: a) 25 dage fra datoen for indgivelse af den i stk. 1 nævnte ansøgning for kliniske lav-interventionsforsøg b) 35 dage fra datoen for indgivelse af den i stk. 1 nævnte ansøgning for andre kliniske forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg c) 40 dage fra datoen for indgivelse af den i stk. 1 nævnte ansøgning for kliniske forsøg med et forsøgslægemiddel til avanceret terapi. 4. Hvis den rapporterende medlemsstat for så vidt angår del I af vurderingsrapporten er nået frem til den konklusion, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller accepteres på visse betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats konklusion være den samme som den rapporterende medlemsstats konklusion, jf. artikel 6, stk. 3. Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner af følgende grunde: a) betydelige forskelle mellem normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat og den rapporterende medlemsstat, hvilket ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis b) overtrædelse af national lovgivning, jf. artikel 86. Hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke er enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, litra a), underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse på basis af videnskabelige og socioøkonomiske argumenter samt et sammendrag heraf. 5. Mellem datoen for indgivelse af den i stk. 1 nævnte ansøgning og udløbet af den relevante frist, der er nævnt i stk. 3, kan den yderligere berørte medlemsstat meddele den rapporterende medlemsstat de betragtninger, der er relevante for ansøgningen. 6. Den rapporterende medlemsstat, og kun denne, kan mellem datoen for indgivelse af den i stk. 1 nævnte ansøgning, og udløbet af den relevante frist, der er nævnt i stk. 3, anmode sponsor om supplerende redegørelser vedrørende del I af vurderingsrapporten under hensyntagen til de betragtninger, der er nævnt i stk. 5. Med henblik på disse supplerende redegørelser kan den rapporterende medlemsstat suspendere den relevante frist, der er nævnt i stk. 3, i højst 10 dage for kliniske lav-interventionsforsøg og i højst 20 dage for andre forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg. Hvis det efter modtagelsen af de supplerende redegørelser viser sig, at den resterende frist for meddelelse af den i stk. 4 nævnte beslutning er under tre dage for kliniske lav-interventionsforsøg og under fem dage for andre kliniske forsøg end kliniske lav-interventionsforsøg, forlænges fristen til henholdsvis tre og fem dage. Hvis sponsor ikke fremlægger de supplerende redegørelser inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Anmodningen og de supplerende redegørelser forelægges via EU-portalen. 7. Den yderligere berørte medlemsstat vurderer, for så vidt angår sit område, aspekterne vedrørende del II af evalueringsrapporten senest ti dage efter datoen for indgivelsen af den i stk. 1 relevante ansøgning. Inden for denne frist kan den af begrundede årsager anmode sponsor om supplerende redegørelser vedrørende del II af vurderingsrapport, for så vidt angår dens område. 8. Med henblik på indhentning af supplerende redegørelser kan den yderligere berørte medlemsstat suspendere den i stk. 7 nævnte frist i højst ti dage. Hvis det efter modtagelsen af de supplerende redegørelser viser sig, at den resterende frist for at vurdere aspekter vedrørende del II af evalueringsrapporten er under fem dage, forlænges fristen til fem dage. Anmodningen om supplerende redegørelser og de supplerende redegørelser forlægges via EU-portalen. 9. Hvis det kliniske forsøg for så vidt angår del I af vurderingsrapporten kan accepteres eller accepteres på visse betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats beslutning indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten. 10. Hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsor sin beslutning inden for den relevante frist, der er nævnt i stk. 3, betragtes konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten som den yderligere berørte medlemsstats beslutning om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg. 11. En sponsor må ikke indgive en ansøgning i henhold til denne artikel, hvis en procedure som nævnt i kapitel III vedrørende det kliniske forsøg endnu ikke er afsluttet. Kapitel III Godkendelsesprocedure for en væsentlig ændring af et klinisk forsøg Artikel 15 Generelle principper En væsentlig ændring må kun gennemføres, hvis den er godkendt efter den procedure, der er fastsat i dette kapitel. Artikel 16 Indgivelse af ansøgning For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til de berørte medlemsstater gennem EU-portalen. Artikel 17 Validering af en ansøgning om godkendelse af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten 1. Den rapporterende medlemsstat for godkendelsen af en væsentlig ændring er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure. 2. Senest fire dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret underretter den rapporterende medlemsstat sponsor via EU-portalen: a) om den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten b) om ansøgningen i overensstemmelse med bilag II er fuldstændig c) hvis det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, om det fortsat vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring. 3. Hvis den rapporterende medlemsstat ikke har underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 2, anses den væsentlige ændring, som der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, ansøgningen anses for fuldstændig, og hvis det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, anses det fortsat for at være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring. 4. Hvis den rapporterende medlemsstat finder, at ansøgningen ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at ansøgningen ikke er fuldstændig, eller at det kliniske forsøg ikke længere vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring, i modsætning til hvad sponsor påstår, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst seks dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger eller til at fuldstændiggøre ansøgningen vis EU-portalen. Hvis sponsor ikke har fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningen inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Hvis den rapporterende medlemsstat ikke har underrettet sponsor i henhold til stk. 2, litra a)-c), senest tre dage efter modtagelsen af bemærkningerne eller af den fuldstændiggjorte ansøgning, anses ansøgningen for at være fuldstændig, og hvis det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, er det fortsat et kliniske lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring. 5. Med henblik på artikel 18, 19 og 22 er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de tidsfrister, der er nævnt i stk. 2 og 4. Artikel 18 Vurdering af den væsentlige ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten 1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen og udarbejder en vurderingsrapport. 2. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I i vurderingsrapporten: a) den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning b) den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen c) den væsentlige ændring kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning. 3. Den rapporterende medlemsstat forelægger del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 15 dage efter valideringsdatoen. Ved anvendelsen af denne artikel samt artikel 19 og 23 er vurderingsdatoen den dato, hvor vurderingsrapporten forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater. 4. Indtil vurderingsdatoen kan enhver berørt medlemsstat meddele den rapporterende medlemsstat de betragtninger, der er relevante for ansøgningen. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til disse betragtninger. 5. Den rapporterende medlemsstat, og kun denne, kan mellem valideringsdatoen og vurderingsdatoen anmode sponsor om supplerende redegørelser under hensyntagen til de betragtninger, der er omhandlet i stk. 4. Med henblik på indhentning af disse supplerende redegørelser kan den rapporterende medlemsstat suspendere den i stk. 4 nævnte frist i højst ti dage. Hvis det efter modtagelsen af de supplerende redegørelser viser sig, at den resterende frist for fremlæggelse af del I af vurderingsrapporten er under fem dage, forlænges fristen til fem dage. Hvis sponsor ikke fremlægger de supplerende redegørelser inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være trukket tilbage. Anmodningen og de supplerende redegørelser forelægges via EU-portalen. 6. Sponsor kan på eget initiativ ændre indholdet af ansøgningen, men kun mellem valideringsdatoen og vurderingsdatoen og kun af behørigt begrundede årsager. I så fald kan den rapporterende medlemsstat, afhængigt af hvor omfattende ændringen af ansøgningens indhold er, suspendere den i stk. 3 nævnte frist i op til 60 dage. Art