Positionspapir om vurderingen af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via master seed-materialer, der anvendes ved fremstilling af veterinærvacciner

(EMEA/CVMP/019/01 - februar 2001)

vedtaget af Udvalget for Veterinærlægemidler (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/06)

BAGGRUND

Siden 1993 har producenter af immunologiske veterinærlægemidler skullet overholde vejledningen om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via veterinærlægemidler som vedtaget og jævnligt ajourført af Udvalget for Veterinærlægemidler (CVMP). Ved Kommissionens direktiv 1999/104/EF fik denne vejledning status som EU-lovgivning. For at sikre, at producenterne er underlagt de samme krav i alle medlemsstater, må disse have en harmoniseret holdning til TSE-risikovurdering i forbindelse med de udgangsmaterialer, der anvendes ved fremstilling af veterinærlægemidler.

I januar 2001 blev Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) og Udvalget for Veterinærlægemidler enige om at slå de to særskilte vejledninger sammen til én vejledning vedrørende human- og veterinærlægemidler. CVMP fandt, at det ikke ville være rigtigt at udelukke mælk og mælkederivater i forbindelse med veterinærlægemidler til drøvtyggere, og har derfor tilføjet den bestemmelse, at ansøgeren og de relevante kompetente myndigheder ved vurdering og minimering af risici i forbindelse med veterinærlægemidler til drøvtyggere må tage hensyn til en række yderligere faktorer, der er specifikt relevante for disse arter.

Dette positionspapir skal derfor ses i sammenhæng med vejledningen om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser via human- og veterinærlægemidler (CPMP/CVMP's fælles vejledning).

Seed-materialer, der anvendes til fremstilling af vacciner, der indsendes til registrering efter den 1. oktober 2000, bør fuldt ud opfylde kravene i CPMP/CVMP's fælles vejledning, jf. direktiv 1999/104/EF (nye seeds). Dette positionspapir omhandler derfor kun seed-materialer, der anvendes til fremstilling af vacciner, hvor ansøgningen om markedsføringstilladelse er indgivet før denne dato (allerede eksisterende seeds).

Der gås i dette papir ud fra, at overholdelse af CPMP/CVMP's fælles vejledning i videst mulig omfang eliminerer risikoen for, at TSE-infektivitet gennem anvendelse af materialer af biologisk oprindelse, som anvendes i rutineproduktion (f.eks. serum og blodprodukter, væv eller vævsekstrakter), overføres til et veterinærlægemiddel under produktionsprocessen. Hvis denne antagelse er korrekt, er den eneste restrisiko den, som udgøres af seed-materialer, dvs. master og working seeds.

POSITIONSPAPIRETS ANVENDELSESOMRÅDE

I dette positionspapir behandles de faktorer, der bør tages hensyn til ved vurderingen af risikoen ved allerede eksisterende seed-materialer, således at der kan foretages en systematisk og konsistent risikovurdering. Ved seed-materialer forstås master og working seeds for vira, mikroorganismer, parasitter og celler. De enkelte risikofaktorer beskrives, og sandsynligheden for, at de optræder, drøftes i relation til forskellige typer vacciner. Hvis det er relevant, vurderes de potentielle konsekvenser af risikoen.

1. RISIKOEN FOR, AT SEED-MATERIALER ER KONTAMINERET MED TSE-INFEKTIVITET

SANDSYNLIGHED FOR FOREKOMST

Kontaminering af seed-materialer kan komme enten fra agensets/cellelinjens oprindelige kilde eller fra materialer, der anvendes ved produktion og/eller opbevaring af seed.

Risikoen for kontaminering med TSE-infektivitet, enten ved kilden eller under produktionen af seed, kan vurderes under anvendelse af CPMP/CVMP's fælles vejledning i relation til, hvor oprindelsesdyret kommer fra, hvilket materiale og hvilken proces der anvendes til udledning eller behandling af seed eller et hvilket som helst materiale, der anvendes ved fremstillingen heraf. Opmærksomheden må særlig rettes mod oprindelsesarterne i tilknytning til TSE-risikoen ved kilden og i tilknytning til de arter, man ønsker at anvende. Der bør indsamles så mange oplysninger som muligt om arten af og kilden til de stoffer af animalsk oprindelse, der anvendes under isoleringen, passeringen og opbevaringen af seed-materialerne.

I forbindelse med seed-materialer bør der især tages hensyn til følgende faktorer:

- Hvornår den pågældende seed blev isoleret/oprettet set i sammenhæng med BSE's udvikling i det land, som det materialet kommer fra. Dette er særlig relevant for seed-materialer, der er oprettet før fremkomsten af BSE. Food and Drug Administration anser 1980 for at være det skæringstidspunkt, efter hvilket der bør foretages en risikovurdering af materialer af animalsk oprindelse fra lande i Europa.

- I forbindelse med andre TSE'er, f.eks. scrapie, bør materialets historie sammenlignes med den pågældende TSE's udvikling, materialets oprindelse og målarternes modtagelighed.

- Materialets passeringshistorie, og hvorvidt infektiviteten kan være blevet indført efter den oprindelige isolering/oprettelse af seed'en. Dette er særlig relevant i forbindelse med working seeds, som kan være blevet oprettet senere end master seeds på et tidspunkt, hvor risikoen for infektivitet i de udgangsmaterialer, der anvendes ved medieproduktionen osv., var større.

- Cellekulturer kan anvendes enten som substrat for master eller working seed-vira eller som master eller working celle-seeds i sig selv. I begge tilfælde vil risikoen for kontaminering normalt blive større, hvis der anvendes primære cellekulturer, og CPMP/CVMP's fælles vejledning bør i den forbindelse anvendes i relation til cellekulturens kilde.

- Når det gælder ældre master seed-materiale, kan det tænkes, at nogle af de krævede oplysninger ikke er tilgængelige, enten fordi de aldrig er blevet registreret, eller fordi de er gået tabt. I så fald skal der foretages en vurdering af den potentielle betydning af disse manglende oplysninger i relation til den generelle risiko for TSE-infektivitet. Faktorer, som f.eks. det land, hvor materialet tidligere blev håndteret, og den faktiske eller sandsynlige kilde for de anvendte stoffer af animalsk oprindelse, bør tages i betragtning samtidig med den relevante TSE-udvikling i de pågældende lande eller hos de pågældende arter.

KONSEKVENSER

I mange tilfælde vil kontamineringsrisikoen blive vurderet som lille eller meget lille enten på grund af det tidspunkt, hvor seed-materialerne blev oprettet, eller på grund af de arter, som de materialer, der er anvendt ved fremstillingen af dem, stammer fra. Medmindre det kan dokumenteres, at CPMP/CVMP's fælles vejledning er blevet overholdt fuldt ud, må den generelle overførselsrisiko, som seed'en udgør, imidlertid vurderes under hensyn til følgende faktorer.

2. RISIKOEN FOR, AT TSE-INFEKTIVITET SPREDES UNDER PRODUKTIONSPROCESSEN

De hidtidige videnskabelige resultater viser, at det er vanskeligt at indføre og bibeholde TSE-infektivitet in vitro. Generelt har det været nødvendigt med høje titerinfektivitetsværdier for materialet for at sætte gang i de in vitro-ændringer, som hænger sammen med infektiviteten, og der kræves særlige cellelinjer og in vitro-betingelser for at fastholde disse antagede infektivitetskorrelationer. Der findes i øjeblikket ikke offentliggjorte eksempler på, at sygdom kan overføres gennem anvendelse af "infektiøst" materiale, der er skabt in vitro.

På baggrund af ovenstående er risikoen for in vitro-spredning af TSE-infektivitet under vaccinefremstilling sandsynligvis lille i de fleste tilfælde. TSE kan imidlertid overføres gennem eksperimentel inokulation mellem arter, uanset om målarterne er modtagelige for den pågældende særlige TSE eller ej. Der skal derfor foretages en risikovurdering under hensyn til denne usikkerhed, når produktionsprocessen selv indebærer inokulation af dyr og udtagning af materiale fra disse dyr. Derudover skal der foretages en risikovurdering i de ekstraordinære tilfælde, hvor en særlig celletype, der kan sprede TSE-infektivitet in vitro (f.eks. en neuroncellelinje), anvendes enten som seed-materiale eller til formering af andre seed-materialer. I så fald skal CPMP/CVMP's fælles vejledning anvendes, og i helt specielle tilfælde kan det være nødvendigt at indhente yderligere oplysninger for direkte at vurdere, hvorvidt der er en risiko for spredning af TSE-infektivitet eller ej.

3. RISIKO FOR, AT INFEKTIVITET I MASTER SEED-MATERIALE STADIG KAN FOREKOMME I SLUTPRODUKTET OG OVERFØRE SMITTE

Denne risiko er ret enkel at vurdere og vil afhænge af produktionsprocessen. For bakterievacciners vedkommende kan der normalt laves et fortyndingsestimat af, hvor meget seed-materiale der eventuelt vil være i den endelige højst. For virusvacciners vedkommende vil mængden af tilbageværende oprindeligt materiale afhænge af, hvilken metode der anvendes til passeringen (f.eks. fortynding kontra adsorption fulgt af vask af det oprindelige materiale). Det bør være muligt tilnærmelsesvis at vurdere, hvor meget af den oprindelige mængde inokulat der kan være tilbage i den endelige høst. Ved denne vurdering bør der tages hensyn til den virkning, som eventuelle senere rensningstrin kan have på den resterende mængde infektivitet, f.eks. vaskning af bakteriehøst, centrifugering, rensning, koncentration og fortynding af antigenkoncentratet med henblik på den endelige formulering. Når der er tale om vacciner, der er blandet af forskellige partier, kan mængden af potentielt tilbageværende infektivitet variere efter hver enkelt batch.

For de fleste vacciners vedkommende vil fortyndingsfaktorerne sandsynligvis være høje, og mængden af mulig infektivitet i seed-materialet lille. Det vil ofte betyde, at den mulige infektivitet, der er tilbage i det endelige produkt, er så lille, at den ikke kan beregnes. Indtil man har fået fastlagt de infektiøse doser for de forskellige TSE'er, kan man ikke se helt bort fra risikoen ved tilbageværende infektivitet. Desuden er der for vacciner i det mindste en teoretisk risiko for akkumuleret infektivitet, da de ofte gives mere end én gang til samme dyr.

Risikoen for overførsel af TSE som følge af tilbageværende kontamineret seed-materiale i den endelige vaccine afhænger hovedsagelig af, hvilke arter produktet anvendes på, og hvilken indgiftsvej der anvendes. De arter, som materialerne kommer fra, og som kan have en potentiel infektivitet, bør vurderes i relation til målarterne for vaccinen og den deraf følgende eksisterende eller manglende "artsbarriere" over for infektiviteten. Modtageligheden over for eksperimentelle TSE'er varierer alt efter indgiftsvejen for det infektiøse materiale. Den relative overførselseffektivitet er i aftagende orden: intracerebral, intravenøs, intraperitoneal, subkutan/intradermal og oral/intragastrisk. Intramuskulær indgift menes at have samme effektivitet som intraperitoneal indgift. Risikoen for overførsel er også afhængig af den dosis, der indgives, men i forhold til de øvrige faktorer er denne faktor ikke af stor betydning ved den generelle risikovurdering.

GENEREL RISIKOVURDERING

Ved at kombinere vurderingen af de individuelle faktorer bør det være muligt at nå frem til en generel risikovurdering for seed-materialer, der er indeholdt i en vaccine.

PRAKTISKE RESULTATER

Dette positionspapir vedrører ikke kravene til seed-materialer, der anvendes til produktion af vacciner, der er indgivet ansøgninger om efter den 1. oktober 2000. Alle materialer, der anvendes ved opbevaring og passering af sådanne seed-materialer, skal fuldt ud opfylde kravene i CPMP/CVMP's fælles vejledning. Når der produceres en ny master seed, bør CPMP/CVMP's vejledning følges for at begrænse risikoen for kontaminering ved kilden. Man bør være særlig opmærksom på faktorer som f.eks. dyrets, besætningens og oprindelseslandets TSE-historie, den type materiale, hvorfra stammen isoleres, og alle mulige foranstaltninger, der kan træffes for at minimere risikoen i forbindelse med den efterfølgende behandling.

For allerede eksisterende master seed-materialer bør indehavere af markedsføringstilladelser dokumentere, at de har vurderet den risiko, som disse materialer udgør, ved at henholde sig til dette positionspapir. Samtidig bør de kompetente myndigheder henholde sig til dette positionspapir i deres vurdering af, hvorvidt disse risici anses for at være acceptable i den generelle analyse af produktets risici og fordele.

På baggrund af i) de faktorer, der er beskrevet i dette positionspapir, ii) de kontrolforanstaltninger, der er anført nedenfor, og som kan iværksættes for at minimere risiciene i forbindelse med working seeds, og iii) den sikre anvendelse af produktet igennem flere år er det sandsynligt, at de kompetente myndigheder kun under ekstraordinære omstændigheder vil anse risikoen ved anvendelse af master seed-materiale for at være uacceptabel. I disse ekstraordinære tilfælde bør indehaveren af markedsføringstilladelsen drøfte med den kompetente myndighed, hvordan denne risiko kan begrænses til et acceptabelt niveau gennem en manipulationsprocedure ved hjælp af erstatning med en tilsvarende master seed, der opfylder betingelserne, eller, hvis der i sidste ende ikke findes noget andet alternativ, ved at fjerne produktet fra markedet.

De kompetente myndigheder bør kun acceptere anvendelse af working seeds, hvis det kan dokumenteres, at CPMP/CVMP's fælles vejledning er overholdt til fulde. Hvis det ikke kan dokumenteres, at working seeds til fulde opfylder bestemmelserne i vejledningen, bør indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligte sig til at indsende en variationsansøgning til erstatning for sådanne materialer med working seeds, der er produceret under anvendelse af udgangsmaterialer, som til fulde er i overensstemmelse med CPMP/CVMP's fælles vejledning, snarest muligt og inden for en tidsfrist, der er opnået enighed om med den kompetente myndighed. Medmindre nye oplysninger eller hændelser resulterer i en væsentligt revideret risikovurdering for disse working seeds, bør de kompetente myndigheder generelt tillade salg af vacciner, der er fremstillet under anvendelse af disse seeds, indtil sidste salgsdag for produkterne.