Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via human- og veterinærlægemidler

(EMEA/410/01 rev. 1, maj 2001)

vedtaget af Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) og Udvalget for Veterinærlægemidler (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/04)

NB:

Denne vejledning er ajourført, så den afspejler den nuværende videnskabelige viden om TSE, og gælder uden at foregribe fremtidige foranstaltninger, EU's institutioner måtte træffe på dette område.

Denne fælles vejledning fra CPMP og CVMP om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via human- og veterinærlægemidler erstatter følgende vejledninger:

- CPMP's vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via lægemidler, ajourført udgave september 2000 (CPMP/BWP/1230/98/rev. 1)

- CVMP's vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via veterinærlægemidler, ajourført udgave juni 1999 (EMEA/CVMP/145/97/revision).

BAGGRUND

Formålet med denne fælles vejledning udgivet af CPMP og CVMP er at gøre rede for de videnskabelige principper, som minimerer den mulige risiko for overførsel af spongiform encephalopati via human- og veterinærlægemidler. I disse principper indgår en række kontrolforanstaltninger som f.eks. udvælgelse og kvalitetskontrol af udgangsmaterialet samt udformning og kontrol af produktionsprocessen. Alle disse foranstaltninger i forening er med til at garantere produktsikkerheden. Der er lagt særlig vægt på udvælgelse af råvarerne og kategoriseringen af væv.

Vejledningen er ajourført, så der er taget hensyn til medlemsstaternes og andre berørte parters kommentarer.

Vejledningen skal forstås og anvendes i sammenhæng med EU-lovgivningen om TSE(1).

1. GENERELLE BEMÆRKNINGER

Transmissible spongiforme encephalopatier (TSE) omfatter scrapie hos får og geder, chronic wasting disease hos visse hjortearter, bovin spongiform encephalopati (BSE) hos køer samt kuru og Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) hos mennesker. De agenser, der fremkalder disse sygdomme, replikerer i smittede individer, normalt uden at infektionen kan konstateres med de tilgængelige in vivo-diagnosemetoder. Efter en inkubationstid på indtil flere år fremkalder disse agenser sygdommen, der i sidste ende medfører døden. Der findes ingen behandling.

Diagnosticeringen er baseret på kliniske symptomer med postmortel bekræftelse af karakteristiske vævsforandringer i hjernen ved hjælp af histopatologi eller påvisning af de fibrillære proteiner, der er specifikke for spongiforme encephalopatier. Som bekræftelse kan også anvendes påvisning af infektiviteten ved inokulation af suspekt væv i målarter eller laboratoriedyr, men inkubationstiden er måneder eller år. Der har været tilfælde af iatrogen overførsel af spongiforme encephalopatier. Får har ved uheld fået overført scrapie ved anvendelse af louping ill-vaccine fremstillet af pooled formaldehydbehandlet fårehjerne og -milt, som uforvarende var blevet iblandet materiale fra får med scrapie. Hos mennesker har man set tilfælde af CJD, som er blevet tilskrevet gentagen parenteral indgift af væksthormon og gonadotropin fra menneskelige nekrohypofyser. En række tilfælde af CJD er også blevet tilskrevet anvendelse af kontaminerede instrumenter ved hjernekirurgi og transplantation af hjerne- og rygmarvshinder og hornhinder hos mennesker.

Der findes kun begrænsede oplysninger om disse agensers karakteristika. De er ekstremt resistente over for de fleste kemiske og fysiske processer, som gør konventionelt virus inaktivt. De fremkalder ikke en påviselig immunrespons. Der er naturlige barrierer, som begrænser infektionens spredning til andre arter, men disse kan under visse omstændigheder overskrides. Dette afhænger sædvanligvis af stamme, dosis, eksponeringsvej og artsbarrierens størrelse. Laboratorieforsøg med dyr har vist, at intracerebral inokulation er den mest effektive eksponeringsvej.

Mennesker har været naturligt udsat for scrapieagenset hos får i mindst 200 år, men trods omfattende epidemiologiske undersøgelser har man ikke påvist overførsel af scrapie til mennesker. Bovin spongiform encephalopati blev først påvist i Det Forenede Kongerige i 1986. Et stort antal enkelte dyr og endog besætninger har været ramt. Det er klart, at BSE er en foderbåret infektion. I andre lande har der været enkelte tilfælde af BSE, enten hos dyr importeret fra Det Forenede Kongerige eller hos indenlandske dyr. Da BSE-agensets biologiske egenskaber adskiller sig fra scrapies biologiske egenskaber, er det tænkeligt, at også artsbarrieren kan være forskellig. Der er overbevisende dokumentation for, at den nye variant af CJD forårsages af det agens, som forårsager BSE hos kvæg.

Fremkomsten af en ny variant af CJD hos mennesker har givet anledning til yderligere bekymring for, at BSE-agenset kan overføres til mennesker. Der må derfor fortsat udvises behørig forsigtighed, hvis biologisk materiale fra arter, som er ramt af disse sygdomme på anden måde end ved forsøg, specielt kvægarter, anvendes til fremstilling af lægemidler.

Nedenstående anbefalinger bør derfor følges for at minimere risikoen for smitte. Uanset denne vejledning skal det pointeres, at de potentielle risici i forbindelse med et givet lægemiddel skal vurderes individuelt i lyset af de særlige forhold og den viden, der er til rådighed på området.

2. VEJLEDNINGENS ANVENDELSESOMRÅDE

I denne vejledning behandles TSE's konsekvenser for human- og veterinærlægemidler og foranstaltninger for at minimere overførselsrisikoen ved anvendelse af dem. Den gælder derfor materiale af animalsk oprindelse, specielt fra drøvtyggere, som anvendes til fremstilling hhv. behandling af:

- virksomme stoffer

- hjælpestoffer

- råvarer, udgangsmateriale og reagenser, der anvendes i produktionen (f.eks. kvægserumalbumin, enzymer, dyrkningssubstrater, herunder dem, der anvendes til working- cellebanker eller nye mastercellebanker).

Vejledningen gælder også materiale, som kommer i direkte kontakt med det udstyr, der anvendes i produktionen (og derfor potentielt kan viderebringe smitte), f.eks. i testmedier, der anvendes ved validering af anlæg og udstyr.

Vejledningen vedrører materiale fra alle drøvtyggere. De foreslåede foranstaltninger anvendes specielt på materiale fra kvæg, og det kan være nødvendigt at tilpasse dem i forbindelse med materiale fra får, geder og andre arter, der er modtagelige for TSE på anden måde end ved eksperimentel udsættelse.

I henhold til den nuværende videnskabelige viden og uanset geografisk oprindelse menes mælk ikke at udgøre nogen risiko for TSE-smitte(2). Mælk og materiale, som udelukkende er fremstillet på grundlag af mælk, er derfor ikke omfattet af vejledningen, forudsat at mælken kommer fra sunde dyr under samme vilkår som mælk, der indsamles til konsum. Derivater af mælk fra drøvtyggere, der fremstilles under anvendelse af andet materiale fra drøvtyggere (f.eks. pankreasenzymopløsninger af kasein), er på grund af anvendelsen af dette andet materiale fra drøvtyggere ikke undtaget fra vejledningens anvendelsesområde.

Derivater af uld og hår af drøvtyggere, f.eks. lanolin, lanolinalkoholer og aminosyrer er heller ikke omfattet af vejledningens anvendelsesområde, forudsat at ulden og håret kommer fra levende dyr. Derivater af uld og hår fra drøvtyggere fremstillet under anvendelse af andet materiale fra drøvtyggere (f.eks. pankreasenzymer) er på grund af denne anvendelse af andet materiale fra drøvtyggere ikke undtaget fra vejledningens anvendelsesområde.

Vejledningen bør læses i sammenhæng med de forskellige kommissionsbeslutninger, der gradvis er blevet sat i værk siden 1991. Om fornødent er der henvisninger til disse beslutninger i teksten.

3. FREMSTILLING (HERUNDER INDSAMLING AF RÅVARER)

Hvis producenterne har valgmulighed mellem materiale fra drøvtyggere og materiale, der ikke kommer fra drøvtyggere, foretrækkes sidstnævnte. Substitution af materiale fra drøvtyggere med materiale fra andre arter, som vides at kunne rammes af TSE, eller som kan inficeres eksperimentelt ad oral vej, vil normalt ikke være acceptabel.

I ansøgningen om markedsføringstilladelse bør ansøgeren nærmere beskrive, hvor materialet kommer fra (herunder dyrets geografiske oprindelse), og de øvrige foranstaltninger, der er truffet for at minimere risikoen for overførsel af TSE-agenser. Lægemiddelproducenten bør kontrollere leverandøren af dette materiale for at sikre, at det tilvejebringes og behandles i overensstemmelse med denne vejledning og egnede kvalitetskontrolsystemer.

Risikoen for overførsel af smittefarlige agenser kan begrænses væsentligt ved at kontrollere en række parametre. Blandt disse parametre skal nævnes:

- dyrenes oprindelse

- arten af det animalske væv, der anvendes ved produktionen

- produktionsprocesserne.

Der er ingen enkelt metode, der ubetinget kan garantere et produkts sikkerhed, og det kan derfor være nødvendigt at lade de tre ovennævnte parametre supplere hinanden med henblik på minimering af smittefaren.

3.1. Dyr som udgangsmateriale

Omhyggelig udvælgelse af udgangsmaterialet er det vigtigste kriterium for lægemidlers sikkerhed.

3.1.1. Det er mest tilfredsstillende at vælge materiale fra lande, hvor der ikke har været tilfælde af BSE(3), og som har:

- en obligatorisk notificeringsordning

- obligatorisk klinisk og laboratoriemæssig kontrol af formodede tilfælde.

Der bør foreligge officiel certificering. Derudover bør det sikres, at der ikke opstår en risiko for BSE-smitte ved:

- import af kvæg fra lande, hvor der har været mange tilfælde af BSE

- import af afkom af syge hundyr

- anvendelse i foder til drøvtyggere af kød- og benmel indeholdende nogen form for protein fra drøvtyggere, som kommer fra lande, hvor der har været mange eller få tilfælde af BSE, eller hvis status ikke er kendt(4).

3.1.2. Der kan anvendes materiale fra lande, hvor der har været et lille antal tilfælde, hvis der ud over de i punkt 3.1.1 nævnte foranstaltninger træffes følgende foranstaltninger:

- Kroppe af alle smittede dyr destrueres.

- Afkom af syge hundyr anvendes ikke.

- Der er forbud mod at anvende protein(5) fra pattedyr i foder til drøvtyggere.

- De dyr, hvorfra materialet kommer, bør være født, efter at foderforbuddet blev indført; hvis dyrenes fødselsdato ikke kendes, bør der ved sikkerhedsforanstaltningerne i forbindelse med udgangsmaterialet tages hensyn til både forbuddets indførelsesdato og inkubationstiden for TSE.

- Besætninger med rapporterede tilfælde af BSE anvendes ikke som udgangsmateriale.

3.1.3. Der bør ikke anvendes udgangsmateriale fra lande, hvor der er mange tilfælde af BSE(6).

Sideløbende med disse foranstaltninger bør de, der ansøger om markedsføringstilladelse, dokumentere deres udvælgelsesstrategi i relation til materialekategori, mængden af udgangsmaterialet og den påtænkte anvendelse af de færdige lægemidler på mennesker. I leverandørlandene kan udgangsmateriale fra velkontrollerede besætninger give en ekstra sikkerhedsmargin (jf. bilaget).

3.2. Dele af kroppe, kropsvæsker og -sekreter fra dyr som udgangsmateriale

I et TSE-smittet dyr har forskellige organer og sekreter forskellige infektivitetsniveauer. På grundlag af data om naturligt forekommende scrapie er organer, væv og væsker blevet klassificeret i fire hovedgrupper med forskellig potentiel risiko som vist i nedenstående tabel. Selv om man nu ved, at infektivitetsdistributionen i BSE-smittet kvæg synes at være mere begrænset, bør den klassificering af væv og kropsvæsker, som er anført i tabellen, fortsat finde anvendelse ved udvælgelsen af udgangsmateriale. Kategorierne i tabellen er kun vejledende, og det er vigtigt at være opmærksom på følgende:

- Klassificeringen af væv som vist i tabellen er baseret på titrering af infektiviteten i mus ad intracerebral vej. I eksperimentelle modeller, hvor der anvendes agensstammer, der er tilpasset laboratoriedyr, kan der forekomme højere titere og en lidt anderledes klassificering af vævene.

- I nogle situationer kan der ske krydskontaminering af væv fra forskellige infektivitetskategorier. Den potentielle risiko vil afhænge af de omstændigheder, hvorunder vævet fjernes, specielt hvis materiale fra en lavrisikogruppe kommer i kontakt med materiale fra en højrisikogruppe. Der kan således forekomme større krydskontaminering af nogle former for væv, hvis smitteramte dyr slagtes med penetrerende boltpistol, eller hvis hjernen og/eller rygmarven gennemsaves. Risikoen for krydskontaminering mindskes, hvis kropsvæsker indsamles med så lidt skade på vævet som muligt, og hvis celleelementerne fjernes, samt hvis fosterblod opsamles uden kontaminering fra andet moder- eller fostervæv, herunder moderkage, og allantois-amnionvæske.

- Risikoen for krydskontaminering afhænger af flere faktorer, herunder:

- de forsigtighedsregler, der er indført for at undgå kontaminering ved udtagning af væv (jf. ovenfor)

- kontamineringsniveauet (mængden af kontaminerende væv)

- mængden af det materiale, der skal anvendes

- den proces, som materialet underkastes under produktionsprocessen.

Producenterne bør fremlægge en risikovurdering.

Relative scrapieinfektivitetstiterværdier i væv og kropsvæsker fra naturligt smittede får og geder med klinisk scrapie((Væv i parentes blev ikke titreret i de oprindelige undersøgelser, men deres relative infektivitet er angivet ud fra andre data om spongiforme encephalopatier. Materiale, der ikke er anført på listen, kan klassificeres ved at slutte ud fra de nævnte vævstyper på grundlag af deres sammensætning.))

>TABELPOSITION>

3.3. Procesvalidering

Kontrolleret udvælgelse er det vigtigste kriterium, når der skal opnås acceptabel produktsikkerhed, da det er dokumenteret, at TSE-agenser er resistente over for de fleste inaktiveringsprocedurer.

Det er svært at fortolke valideringsundersøgelser af procedurer til fjernelse/inaktivering, da det er nødvendigt at tage hensyn til arten af det udtagne materiale og dets relevans for den naturlige situation, undersøgelsens udformning (herunder gennemførelse af processerne i mindre målestok) og metoden til påvisning af agenset (in vitro- eller in vivo-assay), efter udtagningen og efter behandlingen. Det er nødvendigt med yderligere forskning for at finde ud af, hvilken metode der er mest egnet til valideringsundersøgelser. Der kræves derfor ikke i øjeblikket generelt valideringsundersøgelser. Hvis produktionsprocesser imidlertid påstås at kunne fjerne eller inaktivere TSE-agenser, må dette underbygges med egnede valideringsundersøgelser. Valideringsundersøgelser er processpecifikke.

Ud over de særlige begrænsninger, som gælder for TSE-valideringsundersøgelser og fortolkningen af dem, er den største vanskelighed at finde frem til foranstaltninger, som effektivt kan fjerne eller inaktivere TSE-agenser under fremstillingen af lægemidler ud fra biologisk materiale. Producenterne opfordres til at fortsætte deres undersøgelser vedrørende metoder til fjernelse og inaktivering for at finde frem til foranstaltninger/processer, som kan bidrage til, at TSE-agenser fjernes eller inaktiveres.

Under alle omstændigheder bør en produktionsproces så vidt muligt udformes under hensyn til de tilgængelige oplysninger om metoder, som menes at inaktivere eller fjerne TSE-agenser.

Visse produktionsprocesser kan bidrage væsentligt til at nedbringe risikoen for TSE-smitte, f.eks. de processer, der anvendes ved fremstillingen af talg og derivater heraf (jf. nedenfor).

3.4. Dyrenes alder

Da akkumuleringen af TSE-infektiviteten sker over en inkubationsperiode på flere år, vil det være klogt at udvælge materiale fra unge dyr.

3.5. Særlige produkter

Talg, der anvendes som udgangsmateriale ved fremstilling af talgderivater, bør fremstilles ved en metode, der opfylder mindst lige så strenge krav som dem, der er omhandlet i Kommissionens beslutning 92/562/EØF. Talgderivater som f.eks. glycerin og fedtsyrer, som fremstilles af talg ved processer med strenge krav, er blevet vurderet særskilt og menes næppe at kunne give anledning til smitte. Som eksempler på processer, der opfylder strenge krav, kan nævnes:

- transesterificering eller hydrolyse ved ikke under 200 °C i mindst 20 minutter under tryk (fremstilling af glycerin, fedtsyrer og fedtsyreestere)

- forsæbning med NaOH 12 M (fremstilling af glycerin og sæbe)

- batchproces: ved mindst 95 °C i mindst 3 timer

- kontinuerlig proces: ved mindst 140 °C under tryk i mindst 8 minutter eller tilsvarende.

Gelatine

- I forbindelse med gelatine fremstillet af knogler(7) fra kvæg vil samtlige nedenstående parametre bidrage til produktsikkerheden:

- Den geografiske oprindelse af de dyr, hvorfra udgangsmaterialet kommer.

- Kranier og rygmarv bør fjernes fra udgangsmaterialet(8).

- Det anbefales også, at rygsøjlen ikke anvendes, specielt afhængigt af den geografiske oprindelse.

- Den i øjeblikket foretrukne fremstillingsmetode er den "alkaliske proces".

- Der bør findes ordninger som f.eks. ISO 9000-certificering og HACCP med henblik på overvågning af produktionsprocessen og for adskillelse mellem de enkelte produktionsserier (dvs. definering af produktionsserie, adskillelse af produktionsserierne, rengøring mellem produktionsserierne osv.).

- Der bør findes procedurer, hvormed man kan foretage sporing og kontrol af leverandørerne af udgangsmaterialerne.

- Gelatine fremstillet af hud af kvæg:

- Krydskontaminering med potentielt smittefarligt materiale bør undgås.

Producenterne bør forelægge en risikovurdering.

4. AFSLUTTENDE BEMÆRKNINGER

Ved risikovurderingen i forbindelse med TSE må alle de nævnte parametre tages i betragtning, og den foretrukne løsning bør være i produkter fremstillet af lægemiddelindustrien at undgå at anvende materiale fra dyr, der vides at kunne have TSE (når der ses bort fra udsættelse for TSE i forsøgsøjemed). Om et lægemiddel, der indeholder disse materialer, eller som i forbindelse med produktionsprocessen kan komme til at indeholde disse materialer, kan accepteres, vil afhænge af en række faktorer, herunder:

- dyrenes dokumenterede og registrerede oprindelse

- arten af det animalske væv, der anvendes ved produktionen

- produktionsprocesserne

- indgiftsvejen

- mængden af det væv, der anvendes i lægemidlerne

- den maksimale terapeutiske dosis (daglig dosis og behandlingens varighed)

- den påtænkte anvendelse af produktet.

Producenter af farmaceutiske specialiteter og lægemidler af animalsk oprindelse er ansvarlige for at udvælge og begrunde de egnede foranstaltninger. Der må tages hensyn til videnskabens og teknologiens stade.

Uanset denne vejledning skal det pointeres, at de potentielle risici i forbindelse med et givet lægemiddel skal vurderes individuelt i lyset af de særlige forhold og den viden, der er til rådighed på området.

Denne vejledning bør også anvendes ved vurderingen af de enkelte produkter ud fra en afvejning af risici og fordele.

(1) I Kommissionens beslutning 2000/418/EF defineres specificeret risikomateriale, men lægemidler og udgangsmateriale eller halvfabrikata hertil er ikke omfattet af beslutningen.

Hvis andet ikke er fastsat, bør specificeret risikomateriale som defineret beslutning 2000/418/EF eller i eventuelle kommende ajourføringer heraf dog normalt ikke anvendes ved fremstilling af lægemidler og udgangsmateriale eller halvfabrikata hertil (herunder virksomme stoffer, hjælpestoffer og reagenser), medmindre det er velbegrundet.

Under ekstraordinære og velbegrundede omstændigheder kan specificeret risikomateriale tænkes anvendt til fremstilling af virksomme stoffer, når den, der ansøger om markedsføringstilladelse, efter at have gennemført risikovurderingen (som beskrevet i vejledningen om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via human- og veterinærlægemidler) og under hensyn til den påtænkte kliniske anvendelse kan forelægge et positivt resultat af afvejningen af risici og fordele.

(2) Ved vurdering og minimering af risici i forbindelse med veterinærlægemidler til drøvtyggere må ansøgeren og de relevante kompetente myndigheder tage hensyn til en række yderligere faktorer, der er specifikt relevante for disse arter. Disse faktorer er nærmere beskrevet i positionspapir EMEA/CVMP/121/01.

(3) Både Office international des epizooties (OIE) og Den Videnskabelige Styringskomité under Kommissionen er ved at udarbejde kriterier for klassificering af lande og områder efter BSE-status. Den seneste udgave af OIE's International Animal Health Code med oplysninger om BSE findes på OIE's websted: http://www.oie.int. Den Videnskabelige Styringskomités udtalelser findes på følgende websted: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html. Om nødvendigt vil denne vejledning blive ajourført, når OIE og Den Videnskabelige Styringskomité har færdiggjort klassifikationen.

(4) Ved vurdering og minimering af risici i forbindelse med veterinærlægemidler til drøvtyggere må ansøgeren og de relevante kompetente myndigheder tage hensyn til en række yderligere faktorer, der er specifikt relevante for disse arter. Disse faktorer er nærmere beskrevet i positionspapir EMEA/CVMP/121/01.

(5) Protein som defineret i Kommissionens beslutning 94/381/EF med senere ændringer.

(6) Rådets beslutning 98/256/EF af 16. marts 1998 om hasteforanstaltninger til beskyttelse mod bovin spongiform encephalopati.

(7) Som udgangsmateriale anses knogler før affedtning.

(8) Man kan ikke forudse den fremtidige geografiske udbredelse af BSE/TSE. Enhver ændring i den geografiske udbredelse af BSE/TSE kan i værste fald betyde, at lægemidler med gelatine tilbagekaldes. På grund af det store antal lægemidler, der indeholder gelatine som hjælpestof, og gelatines "lange vej" fra produktionen til færdigt lægemiddel kan enhver tilbagekaldelse få drastiske konsekvenser for leverancerne af vigtige lægemidler. Derfor bør kranier og rygmarv fjernes fra udgangsmaterialerne for gelatine fremstillet af knogler fra kvæg, uanset hvor de anvendte dyr kommer fra.

BILAG

Udkast til krav vedrørende udvælgelse af materiale fra velkontrollerede besætninger til fremstilling af human- og veterinærlægemidler

Det videnskabelige princip bag begrebet velkontrollerede besætninger er godt, men gennemførelsen og håndhævelsen stiller en række krav.

I kriterierne for velkontrollerede besætninger indgår:

- at der ikke har været tilfælde af TSE

- at de aldrig er blevet fodret med protein fra pattedyr (Kommissionens beslutning 94/381/EF med senere ændringer)

- at de har en fuldstændig stamtavle

- at der kun er indført nyt genetisk materiale fra besætninger med samme BSE-fri status

- at dyrene let kan identificeres.

Den yderligere sikkerhed, som velkontrollerede besætninger giver, afhænger af:

- at der er indført et overvågningssystem hos både ansøgeren og kontrolmyndighederne i de berørte lande, hvor de velkontrollerede besætninger findes

- at der kan gennemføres og bliver gennemført inspektioner og kontrol afhængigt af besætningens størrelse og mængden af det materiale, der skal indsamles

- at de relevante certifikater er nøjagtige.

Ovennævnte kriterier er kumulative.