DA Den Europæiske Unions Tidende C 338/1

MEDDELELSE FRA KOMMISSIONEN

Retningslinje om form og indhold af ansøgninger om godkendelse eller ændring af en pædiatrisk undersøgelsesplan og anmodninger om dispensationer eller udsættelser og vedrørende gennemførelsen af kontrol af overensstemmelse og om kriterier for vurdering af de gennemførte undersøgelsers relevans

(EØS-relevant tekst)

2014/C 338/01

1. INDLEDNING

1.1. Anvendelsesområde

Nærværende retningslinje, som afløser den tidligere version fra 2008 (1), fastsætter:

— de nærmere bestemmelser om form og indhold af ansøgninger om godkendelse eller ændring af en pædiatrisk undersøgelsesplan og anmodninger om dispensation eller udsættelse i henhold til artikel 10 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 om lægemidler til pædiatrisk brug (2) (herefter kaldet »den pædiatriske forordning«)

— de nærmere bestemmelser om gennemførelsen af den kontrol af overensstemmelse, der er omhandlet i artikel 23 og artikel 28, stk. 3, i den pædiatriske forordning, og

— i henhold til artikel 45, stk. 4, i forordningen kriterier for vurdering af betydningen af de undersøgelser, der er påbegyndt før og afsluttet efter dens ikrafttræden.

1.2. Definitioner

I disse retningslinjer forstås ved:

a) tilstand: enhver afvigelse fra kroppens normale struktur eller funktion, som kommer til udtryk som en karakteristisk række tegn og symptomer, typisk en anerkendt særlig sygdom eller et anerkendt særligt syndrom

b) indikation for pædiatrisk undersøgelsesplan: den foreslåede indikation i den pædiatriske befolkningsgruppe med henblik på en pædiatrisk undersøgelsesplan, og på tidspunktet for fremlæggelsen af en pædiatrisk undersøgelsesplan, inden for en specifik tilstand

c) foreslået indikation: indikationen til brug hos voksne som foreslået af en ansøger på tidspunktet for fremlæggelsen af den pædiatriske undersøgelsesplan/anmodningen om dispensation. I tilfælde af en afsluttet eller igangværende udvikling af et lægemiddel til voksne danner denne udgangspunkt for at fastlægge betingelserne for eventuel pædiatrisk brug

d) foranstaltning: enhver undersøgelse eller anden forpligtelse (f.eks. et krav om at oprette et register), der er inkluderet i en pædiatrisk undersøgelsesplan med det formål i overensstemmelse med artikel 15, stk. 2, i den pædiatriske forordning at sikre tilvejebringelsen af de data, der er nødvendige for at dokumentere lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning i den pædiatriske befolkningsgruppe

e) undersøgelse: enhver foranstaltning, der tager sigte på at besvare et specifikt videnskabeligt spørgsmål og gennemføres i overensstemmelse med en forud fastlagt metode. Dette omfatter eksempelvis interventions- og ikke-interventionsundersøgelser, ikke-kliniske undersøgelser, undersøgelser baseret på ekstrapolering, modelleringer og simuleringsundersøgelser og udvikling af specifikke pædiatriske lægemiddelformer og formuleringer

f) undersøgelse baseret på ekstrapolering: en undersøgelse, der gør brug af ekstrapolering til at understøtte brugen af lægemidlet til børn (3). En undersøgelse baseret på ekstrapolering kan være baseret på caseserier, metaanalyser, systematiske vurderinger samt modelleringer og simuleringsundersøgelser

g) modellering og simuleringsundersøgelse: en undersøgelse, der tager sigte på at kvantificere det medicinske/systemiske/eksperimentelle design med henblik på at:

— forstå og vurdere dets egenskaber

— optimere og forudsige fremtidige forsøgsresultater og

— yde hjælp til lovgivningsmæssige beslutninger og beslutninger om udvikling og anvendelse af lægemidler

h) nøgleelementer: hver foranstaltning i en pædiatrisk undersøgelsesplan kan indeholde en eller flere bestemte nøgleelementer, som angivet i bilaget til denne retningslinje. Nøgleelementer er bindende og danner grundlag for kontrollen af overensstemmelse med kravene.

2. FORM OG INDHOLD AF ANSØGNINGER OM GODKENDELSE ELLER ÆNDRING AF EN PÆDIATRISK UNDERSØGELSESPLAN OG ANMODNINGER OM DISPENSATIONER ELLER UDSÆTTELSER

2.1. Generelle principper og form

2.1.1. Ansøgningens struktur

Ansøgninger om godkendelse eller ændring af en pædiatrisk undersøgelsesplan og anmodninger om dispensationer eller udsættelser eller kombinationer heraf skal ledsages af oplysninger og dokumenter i overensstemmelse med nærværende retningslinje. Ansøgninger skal bestå af følgende dele:

Del A: Administrative oplysninger og produktinformation

Del B: Samlet udvikling af lægemidlet

Del C: Ansøgning om dispensation for bestemte lægemidler

Del D: Foreslået pædiatrisk undersøgelsesplan

Del E: Anmodning om udsættelse

Del F: Bilag

Afsnit og/eller underafsnit, der ikke er relevante for den pågældende ansøgning, kan efterlades tomme.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (herefter kaldet agenturet) offentliggør modeller og onlineformularer, som er baseret på nærværende retningslinje. Derudover findes der procedurerelaterede råd på agenturets hjemmeside (www.ema.europa.eu).

2.1.2. Baggrundsoplysninger

Ansøgningen skal være baseret på alle tilgængelige oplysninger af relevans for evalueringen, hvad enten disse oplysninger er gunstige eller ugunstige for lægemidlet og udviklingen heraf. Dette omfatter detaljerede oplysninger om ufuldstændige eller afbrudte farmako-toksikologiske forsøg eller kliniske forsøg eller andre undersøgelser vedrørende lægemidlet og/eller afsluttede forsøg vedrørende indikationer, som ikke er dækket af ansøgningen.

Mængden af oplysninger af relevans for ansøgninger er væsentligt forskellig, afhængigt af om et lægemiddel befinder sig i en tidlig klinisk udviklingsfase eller allerede er godkendt og undersøges med henblik på nye eller udvidede anvendelser. Den detaljeringsgrad, der forventes i ansøgningen, kan derfor variere betydeligt alt efter lægemidlets konkrete udviklingsstadie, når ansøgningen indgives.

2.1.3. Den pædiatriske befolkningsgruppe

Ansøgninger, der er underlagt kravene i artikel 7 og 8 i den pædiatriske forordning, bør dække alle delgrupper af den pædiatriske befolkningsgruppe (4), medmindre der er grund til dispensation. Den pædiatriske befolkningsgruppe omfatter flere delgrupper, som defineret f.eks. i internationale retningslinjer (5):

— spædbørn fra 0 til 27 dage

— småbørn fra 1 til 23 måneder

— børn fra 2 til 11 år og

— teenagere fra 12 til 18 år.

Når det anses for at være mere hensigtsmæssigt at anvende andre delgrupper (f.eks. baseret på køn eller pubertetsstade), kan dette imidlertid være acceptabelt, men valget af delgruppe skal forklares og begrundes.

En ansøgning om pædiatrisk undersøgelsesplan, der har til formål at understøtte en fremtidig markedsføringstilladelse til pædiatrisk brug (PUMA), kan begrænses til bestemte pædiatriske delgrupper. Det er ikke nødvendigt at dække alle delgrupper.

2.1.4. Ansøgningens dækningsområde

Den enkelte ansøgning skal dække det foreslåede forsknings- og udviklingsprogram vedrørende en fremtidig ansøgning om markedsføringstilladelse. Hvis lægemidlet udvikles i etaper og til forskellige tilstande, kan ansøgeren ansøge om separate pædiatriske undersøgelsesplaner. Ansøgninger om godkendte lægemidler, der vil være omfattet af anvendelsesområdet for artikel 8 i den pædiatriske forordning, dækker alle eksisterende og nye indikationer, lægemiddelformer og administrationsveje med henblik på aftale om én samlet pædiatrisk undersøgelsesplan.

Ansøgningen kan indeholde en anmodning om dispensation for bestemte lægemidler. Derudover kan en pædiatrisk undersøgelsesplan indeholde en anmodning om udsættelse af nogle af eller alle foranstaltningerne.

2.1.5. Forberedelse af ansøgningen

Ansøgere rådes til at anmode om et møde forud for indgivelse af ansøgningen for at drøfte tidsplanen for indgivelse af ansøgningen og for at befordre en positiv validering og vurdering.

Ansøgere opfordres til at konsultere de pædiatriske forskningskredse, for eksempel via Det Europæiske Netværk for Pædiatrisk Forskning under agenturet, da tidlig inddragelse kan lette udarbejdelsen af en pædiatrisk undersøgelsesplan.

2.2. Del A: Administrative oplysninger og produktinformation

Alle afsnit i del A skal udfyldes. Er der ikke oplysninger til rådighed, skal dette anføres. Oplysninger i del A indgives under anvendelse af den formular, som agenturet har offentliggjort.

2.2.1. Ansøgerens og kontaktpersonens navn eller firmanavn og adresse.

Ansøgerens navn og adresse skal oplyses sammen med kontaktoplysningerne på den person, der er godkendt til at kommunikere med agenturet på ansøgerens vegne.

Eftersom agenturets afgørelser offentliggøres, tilskyndes ansøgeren til at oplyse et kontaktpunkt (telefonnummer eller e-mailadresse) for forespørgsler fra interesserede parter. Agenturet offentliggør dette sammen med sine afgørelser. Personlige e-mailadresser bør undgås.

Hvis ansøgeren kan betragtes som en mikrovirksomhed, en lille eller mellemstor virksomhed som defineret i Kommissionens henstilling 2003/361/EF (6), bør dette anføres.

2.2.2. Det virksomme stofs navn

Det virksomme stof nævnes ved dets anbefalede internationale fællesnavn (INN), hvis relevant ledsaget af dets salt- eller hydratform. Findes der ikke et »anbefalet« INN-navn, anføres det navn, der er optaget i den europæiske farmakopé, og hvis stoffet ikke er optaget i den europæiske farmakopé, anvendes trivialnavnet. I mangel af et trivialnavn opgives den nøjagtige videnskabelige betegnelse. Stoffer uden en nøjagtig videnskabelig betegnelse beskrives ved en angivelse af, hvordan og af hvad de er fremstillet, i givet fald suppleret med alle andre relevante oplysninger.

Ud over trivialnavnet eller den videnskabelige betegnelse kan ansøgeren også oplyse virksomheds- eller laboratoriekoden.

Midlertidige navne kan oplyses, hvis det er nødvendigt af hensyn til ansøgningsfristen.

2.2.3. Lægemiddeltype

Den lægemiddeltype, som omhandles i ansøgningen (f.eks. en kemisk enhed, et biologisk lægemiddel, en vaccine, et lægemiddel til genterapi, et lægemiddel til somatisk celleterapi) skal angives. Derudover skal farmakologisk target og aktionsmekanisme angives, hvis muligt. Hvis der er anvist en farmakoterapeutisk gruppe og ATC-kode (Anatomical Therapeutic Chemical code), oplyses disse.

2.2.4. Detaljerede oplysninger om lægemidlet

Der gives oplysninger om alle de forskellige lægemiddelformer, formuleringer, styrker og administrationsveje, der er under udvikling, uanset fremtidig anvendelse i den pædiatriske befolkningsgruppe. For lægemidler, der udvikles til pædiatrisk brug, gives der oplysninger om den foreslåede styrke, lægemiddelform, administrationsvej og formulering (inklusive detaljerede oplysninger om de foreslåede hjælpestoffer).

2.2.5. Lægemidlets markedsføringstilladelsesstatus

Der oplyses om lægemidlets markedsføringstilladelsesstatus i skemaform.

For lægemidler, der er godkendt i EU, oplyses markedsføringstilladelsesstatus, inklusive oplysninger om alle godkendte indikationer, styrker, farmaceutiske formuleringer og administrationsvej, og for så vidt angår godkendelsesstatus uden for EU indgår kun oplysninger om godkendelser for børn.

For lægemidler, der udvikles til pædiatrisk brug, gives der oplysninger om markedsføringstilladelse for godkendte lægemidler i EU, der indeholder det samme virksomme stof.

For lægemidler, der endnu ikke er godkendt i EU, oplyses markedsføringstilladelsesstatus for brug til voksne og børn uden for EU.

Der gives detaljerede oplysninger om ethvert regulerende indgreb for af sikkerhedsgrunde at begrænse brugen af lægemidlet i eller uden for EU. Dette omfatter suspension, tilbagekaldelse eller ikke-fornyelse af markedsføringstilladelsen, forbud mod levering, tilbagetrækning af lægemidlet, en ny kontraindikation, en nedsættelse af den anbefalede dosis eller en begrænsning af indikationerne for lægemidlet.

2.2.6. Rådgivning fra en tilsynsmyndighed vedrørende lægemidlers pædiatriske udvikling

Agenturet skal have adgang til afgørelser, udtalelser og råd (herunder videnskabelig rådgivning), der er givet af kompetente myndigheder, herunder myndigheder i lande uden for EU, om lægemidlets pædiatriske udvikling. Dette omfatter enhver skriftlig anmodning om pædiatriske oplysninger fra en tilsynsmyndighed. En kopi af alle relevante dokumenter vedlægges ansøgningen som bilag.

2.2.7. Status som lægemiddel til sjældne sygdomme i EU

For lægemidler udpeget som et lægemiddel til sjældne sygdomme oplyses nummeret i fællesskabsregistret for lægemidler til sjældne sygdomme. Hvis der ansøges om at få et lægemiddel udpeget som lægemiddel til sjældne sygdomme, skal dette angives, og for verserende ansøgninger skal nummeret i agenturets Orphan Designation Procedure oplyses.

2.2.8. Planlagt ansøgning om markedsføringstilladelse/forlængelse af markedsføringstilladelse/ændringer

Den planlagte dato for indgivelse af ansøgning om markedsføringstilladelse (eller i givet fald næste ansøgning om ændring/forlængelse af en sådan i henhold til artikel 8 i den pædiatriske forordning) skal oplyses sammen med en angivelse af, om det er hensigten at indgive ansøgningen via den centraliserede procedure eller de procedurer, der er fastlagt i direktiv 2001/83/EF (7).

For endnu ikke godkendte lægemidler, som vil blive omfattet af kravene i artikel 7 i den pædiatriske forordning, oplyses datoen for den planlagte eller bekræftede afslutning af de farmakokinetiske undersøgelser hos voksne. Hvis ansøgningen indgives mere end seks måneder efter afslutningen af sådanne undersøgelser, skal der gives en begrundelse herfor i dette afsnit.

2.2.9. Resumé af ansøgningen

Ansøgninger om pædiatriske undersøgelsesplaner eller dispensationer skal ledsages af et resumé af ansøgningen på højst 1 000 ord affattet i overensstemmelse med en skabelon, der er offentliggjort af agenturet.

2.2.10. Oversættelse af agenturets afgørelse

Hvis der anmodes om agenturets afgørelse på et andet officielt EU-sprog end engelsk, oplyses navnet på det virksomme stof, tilstanden, lægemiddelformen og administrationsvejen på det pågældende sprog.

2.3. Del B: Samlet udvikling af lægemidlet

Del B skal for hver eksisterende indikation og foreslået tilstand/indikation, og hver delgruppe af den pædiatriske befolkningsgruppe, opregne, hvordan kravene i den pædiatriske forordning vil blive opfyldt.

Når lægemidlet udvikles alene til brug hos børn, er nogle af de i del B krævede oplysninger eventuelt ikke tilgængelige. For lægemidler, der udvikles til pædiatrisk brug, er det kun nødvendigt at inddrage de berørte pædiatriske delgrupper.

Ansøgere fremlægger:

— en generel begrundelse for ansøgningen, herunder, når det er relevant, den valgte metode til kortlægning af potentielle tilstande, hvor der er et pædiatrisk behov

— en beskrivelse af tilstanden i den pædiatriske befolkningsgruppe, herunder ligheden hos voksne og pædiatriske befolkningsgrupper, og inden for de forskellige pædiatriske delgrupper, prævalens, incidens, diagnose og behandlingsmetoder samt alternative behandlinger

— detaljerede oplysninger om den tilstand, som lægemidlet er planlagt til at diagnosticere, forebygge eller behandle. Diagnose, forebyggelse og behandling betragtes generelt som særskilte tilstande. Hvad angår almindelige, veldokumenterede pædiatriske tilstande kan der henvises til pædiatriske lærebøger uden fremlæggelse af detaljerede oplysninger. Det er ikke nødvendigt at fremlægge detaljerede oplysninger om tilstanden hos voksne

— i givet fald en henvisning til tilstanden baseret på et internationalt klassifikationssystem for sygdomme, som f.eks. WHO's »International Classification of Disease« (ICD-10) eller et andet anerkendt system.

Der skal tages højde for følgende punkter ved beskrivelsen af tilstanden. Disse punkter vedrører navnlig hvad der betragtes som en gyldig tilstand, i modsætning til hvad der må betragtes som ugyldige delgrupper inden for en tilstand, og hvordan disse elementer er forbundet med eksisterende behandlingsformer og den foreslåede indikation:

a) de karakteristika, der definerer en tilstand, skal beskrive en gruppe patienter, for hvilken det er plausibelt at udvikle et lægemiddel på baggrund af tilstandens patogenese, farmakodynamisk dokumentation og antagelser

b) anerkendte særlige medicinske tilstande betragtes generelt som gyldige tilstande. Sådanne tilstande defineres generelt ud fra deres specifikke karakteristika, f.eks. patofysiologiske, histopatologiske eller kliniske

c) forskellige sværhedsgrader eller stadier af en sygdom betragtes generelt ikke som særlige tilstande

d) det faktum, at der findes en delgruppe af patienter, hvor lægemidlet forventes at udvise et fordelagtigt forhold mellem fordel og risiko, er generelt ikke tilstrækkeligt til at definere en særlig tilstand, og

e) undtagelsesvist kan behovet for en særlig behandlingsform (uanset den tilgrundliggende sygdom) betragtes som et gyldigt kriterium for definitionen af en særlig tilstand, f.eks. lægemidler, der skal anvendes før eller under knoglemarvstransplantationer, radiologiske procedurer eller andre diagnosticeringsprocedurer.

2.3.1. Diskussion om tilstandens ligheder og forskelle i forskellige befolkningsgrupper og farmakologisk begrundelse

Ansøgningen skal kort drøfte alle potentielle forskelle eller ligheder i tilstanden mellem den voksne og den pædiatriske befolkningsgruppe og/eller mellem de forskellige pædiatriske delgrupper.

Disse skal drøftes med det formål at ekstrapolere virkning og/eller farmakokinetik mellem voksne og børn og de forskellige pædiatriske delgrupper. Forskelle i ætiologi, sværhedsgrad, symptomer, udvikling, prognose og modtagelighed for behandling skal i givet fald tages op.

Ansøgere fremlægger derudover:

— en tilstrækkeligt detaljeret beskrivelse af de farmakologiske egenskaber og den kendte eller formodede aktionsmekanisme

— en drøftelse af den potentielle pædiatriske brug af lægemidlet med udgangspunkt i dets karakteristika i forbindelse med de relevante tilstande og

— data/antagelser og i givet fald en drøftelse af følgevirkningerne af farmakokinetikkens og farmakodynamikkens modningsaspekter.

2.3.2. Nuværende diagnosticerings-, forebyggelses- og behandlingsmetoder i pædiatriske befolkningsgrupper

For hver tilstand, der er omfattet af ansøgningen, skal diagnosticerings-, forebyggelses- og behandlingsindgreb, der er tilgængelige i EU, identificeres, idet der henvises til videnskabelig litteratur eller andre relevante oplysninger. Dette omfatter ikke-godkendte behandlingsmetoder, hvad enten der er tale om farmakologiske, kirurgiske, diætetiske eller andre, hvis de repræsenterer den fagligt acceptable standard, f.eks. hvis de er nævnt i internationalt anerkendte behandlingsretningslinjer. Dette præsenteres i skemaformat.

Med hensyn til godkendte lægemidler skal listen over identificerede tilgængelige behandlinger omfatte lægemidler godkendt af nationale myndigheder og lægemidler godkendt ved hjælp af den centraliserede procedure. Dette kan præsenteres som en oversigtstabel. Det er ikke nødvendigt at fremlægge oplysninger om generiske lægemidler, hvis referencelægemidlet er identificeret.

Hvad angår medicinske anordninger, der markedsføres i EU, fremlægges særnavn og godkendt anvendelse.

Hvis metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende tilstand er blevet optaget i opgørelsen over terapeutiske behov, der er udarbejdet i henhold til artikel 43 i den pædiatriske forordning, bør disse oplysninger fremhæves.

2.3.3. Betydelige terapeutiske fordele og/eller dækning af et terapeutisk behov

Det Pædiatriske Udvalg vurderer, hvorvidt det pågældende lægemiddel forventes at have en betydelig terapeutisk fordel for børn og/eller dække et terapeutisk behov hos børn. Ansøgningen skal indeholde en sammenligning af det pågældende lægemiddel med de nuværende metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af de tilstande, som er genstand for indikationen for den pædiatriske undersøgelsesplan.

Ved vurderingen af betydelige terapeutiske fordele tager Det Pædiatriske Udvalg hensyn til karakteren og alvoren af den pædiatriske tilstand, der skal behandles (diagnosticeres eller forebygges), og de tilgængelige data om det pågældende lægemiddel. Betydelige terapeutiske fordele kan baseres på et eller flere af de følgende forhold:

a) rimelig forventning om sikkerhed og virkning for godkendt eller nyt lægemiddel til behandling af en pædiatrisk tilstand, hvis intet godkendt pædiatrisk lægemiddel er på markedet

b) forventet forbedret virkning i en pædiatrisk befolkningsgruppe sammenlignet med den nuværende fagligt acceptable standard for behandling, diagnosticering og forebyggelse af den pågældende tilstand

c) forventet forbedring af sikkerheden, hvad angår bivirkninger eller potentielle medicineringsfejl i en pædiatrisk befolkningsgruppe, sammenlignet med den nuværende fagligt acceptable standard for behandling

d) forbedret doseringsordning eller indgivelsesmåde (f.eks. antal doseringer pr. dag, oral sammenlignet med intravenøs indtagelse, nedsat behandlingsvarighed), der fører til forbedret sikkerhed, virkning eller overensstemmelse

e) tilgængelighed af en ny klinisk relevant aldersrelevant formulering eller lægemiddelform

f) anden aktionsmekanisme med en videnskabelig forklaring af de potentielle fordele for den pædiatriske befolkningsgruppe med hensyn til forbedret virkning eller sikkerhed

g) de eksisterende behandlingsformer er utilfredsstillende, og der er behov for alternative metoder med et forventet bedre forhold mellem risici og fordele, og

h) forventet forbedring af barnets livskvalitet.

Da erfaringen med anvendelsen af lægemidlet i den pædiatriske befolkningsgruppe eventuelt er utilgængelig eller meget begrænset på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives, kan betydelige terapeutiske fordele også baseres på begrundede antagelser. Ansøgningen skal undersøge disse antagelser på grundlag af en overbevisende argumentation og relevant litteratur.

Hvis det terapeutiske behov er opført i opgørelsen over terapeutiske behov i henhold til artikel 43 i den pædiatriske forordning, skal ansøgningen henvise til opgørelsen.

2.4. Del C: Ansøgninger om dispensation for et bestemt lægemiddel

2.4.1. Oversigt over anmodningen om dispensation

En dispensation kan udstedes med henvisning til en eller flere specificerede delgrupper i den pædiatriske befolkningsgruppe, en eller flere specificerede indikationer/tilstande eller en kombination af disse. Anmodninger om dispensation for et bestemt lægemiddel skal klart definere deres anvendelsesområde med hensyn til pædiatrisk delgruppe og indikation.

En dispensation for et bestemt lægemiddel er ikke nødvendig, hvis lægemidlet og den foreslåede indikation allerede er dækket af en gruppedispensation.

Det anbefales, at virksomheder anmoder agenturet om en forhåndsbekræftelse af, at en gruppedispensation finder anvendelse på et forslag til udvikling af et lægemiddel til en eller flere tilstande hos voksne.

Hvis ansøgere har til hensigt at argumentere for, at foranstaltninger ikke kan gennemføres i den pædiatriske befolkningsgruppe, skal der gives en passende og detaljeret begrundelse herfor.

2.4.2. Begrundelse for dispensation for et bestemt lægemiddel

2.4.2.1. Ansøgninger baseret på en antagelse om manglende sikkerhed eller virkning i hele eller en del af den pædiatriske befolkningsgruppe

I henhold til artikel 11, stk. 1, litra a), i den pædiatriske forordning kan der indrømmes dispensation, hvis »det må antages, at det pågældende lægemiddel eller den pågældende lægemiddelgruppe ikke vil have den tilsigtede virkning eller frembyde den fornødne sikkerhed i hele eller en del af den pædiatriske befolkningsgruppe«. På dette grundlag kan en anmodning om dispensation baseres på en farmaceutisk begrundelse eller (foreløbige) data, der godtgør manglende virkning eller sikkerhed i den pædiatriske befolkningsgruppe.

Ansøgningen skal for de forskellige pædiatriske delgrupper tage hensyn til alvoren af tilstanden og tilgængeligheden af andre metoder som anført i del B. Alle foreliggende beviser til beskrivelse af den manglende virkning i den pædiatriske befolkningsgruppe som helhed eller i givet fald i delgrupper fremlægges. Begrundelsen baseres på observerede virkninger i ikke-kliniske modeller og undersøgelser, når sådanne findes, eller en evaluering af den videnskabelige litteratur.

Begrundelsen for en dispensation, baseret på sandsynlighed eller bevis for, at lægemidlet kan forventes at forvolde skade, kan være forskellig alt efter den eksisterende erfaring med lægemidlet. Begrundelse for en dispensation af disse grunde kan omfatte lægemidlets eller lægemiddelgruppens farmakologiske egenskaber, resultater af ikke-kliniske undersøgelser, kliniske forsøg eller efter-markedsføringsdata. Ansøgeren angiver, om der er kendskab til eller formodning om specifikke sikkerhedsspørgsmål.

Manglende tilgængelige data om sikkerhed og virkning hos den pædiatriske befolkningsgruppe vil ikke blive accepteret som eneste begrundelse for dispensation.

2.4.2.2. Ansøgninger baseret på, at sygdommen eller tilstanden ikke forekommer i den specificerede pædiatriske delgruppe

I henhold til artikel 11, stk. 1, litra b), i den pædiatriske forordning kan der indrømmes dispensation, hvis følgende betingelse er opfyldt »den sygdom eller tilstand, som lægemidlet eller lægemiddelgruppen er beregnet til, forekommer kun hos voksne«. På dette grundlag kan begrundelsen for en dispensation baseres på en detaljeret beskrivelse af incidens eller prævalens af tilstanden i forskellige befolkningsgrupper. For dispensationer, der dækker hele den pædiatriske befolkningsgruppe, skal begrundelsen især fokusere på den tidligste alder for tilstandens debut. For dispensationer for specifikke delgrupper af den pædiatriske befolkningsgruppe skal begrundelsen fokusere på incidens eller prævalens hos de pædiatriske delgrupper, der er identificeret i del B.

2.4.2.3. Ansøgninger baseret på en mangel på betydelige terapeutiske fordele

I henhold til artikel 11, stk. 1, litra c), i den pædiatriske forordning kan der indrømmes dispensation, hvis følgende betingelse er opfyldt »det pågældende lægemiddel medfører ikke betydelige terapeutiske fordele i forhold til eksisterende behandlingsformer for pædiatriske patienter«. På dette grundlag kan begrundelsen for en dispensation baseres på manglende betydelige terapeutiske fordele.

Begrundelsen for en sådan dispensation skal baseres på en detaljeret diskussion af de eksisterende behandlingsmetoder. Der kan henvises til diskussionen under punkt 2.3.3.

Navnlig når eksisterende lægemidler er godkendt til anvendelse hos børn, skal ansøgere, der har til hensigt at anmode om en dispensation på dette grundlag, udførligt begrunde, hvorfor det nye lægemiddel ikke giver betydelige fordele set i forhold til eksisterende behandlingsformer.

2.5. Del D: Foreslået pædiatrisk undersøgelsesplan

Del D fokuserer på udvikling af lægemidlet til den pædiatriske befolkningsgruppe. Ansøgere kan diskutere forskellige muligheder, men det er ikke nødvendigt at foreslå forskellige alternativer i ansøgningen.

2.5.1. Eksisterende data og foreslået samlet strategi for pædiatrisk udvikling

2.5.1.1. Indikation vedrørende pædiatrisk undersøgelsesplan

Indikationen for den pædiatriske undersøgelsesplan beskrives for de pædiatriske delgrupper, der er inkluderede i den pædiatriske undersøgelsesplan. Denne del præciserer, om lægemidlet er beregnet til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af de pågældende tilstande.

2.5.1.2. Udvalgte pædiatriske delgrupper

Hvilke aldersgrupper der skal undersøges, skal begrundes og kan variere alt efter lægemidlets farmakologi, tilstandens manifestation i forskellige aldersgrupper og andre faktorer. Ud over alder kan klassifikationen af den pædiatriske befolkningsgruppe baseres på andre variabler, som f.eks. gestationsalder, pubertetsstader, køn og nyrefunktion.

2.5.1.3. Oplysninger om kvalitet, ikke-kliniske og kliniske data

Ansøgningen skal skitsere lægemidlets udvikling, herunder den farmaceutiske udvikling, der er relevant for pædiatrisk udvikling, gennemførte kliniske undersøgelser hos voksne og resultaterne heraf, hvis sådanne findes. Et kortfattet udkast til de planlagte undersøgelser hos voksne bør også fremlægges. Disse oplysninger kan præsenteres i skemaformat.

De fuldstændige undersøgelsesrapporter med ikke-kliniske og kliniske undersøgelser behøver ikke at fremlægges. Et resumé af resultaterne og en diskussion af følgevirkningerne for den pædiatriske udvikling er tilstrækkelig. Fuldstændige rapporter stilles til rådighed efter anmodning. Ansøgningen skal tage hensyn til eksisterende videnskabelig vejledning/rådgivning og standard pædiatriske undersøgelsesplaner offentliggjort af agenturet og begrunde enhver afvigelse af hensyn til den pædiatriske udvikling.

Ansøgningen bør endvidere indeholde en oversigt over oplysninger om lægemidlet i den pædiatriske befolkningsgruppe med henvisning til videnskabelig og medicinsk litteratur eller andre relevante oplysninger, såsom rapporter om anvendelse uden for betingelserne i en markedsføringstilladelse, medicineringsfejl, accidentale eksponeringer eller kendte klassevirkninger.

2.5.2. Udvikling af en pædiatrisk formulering

2.5.2.1. Generel strategi

Dette afsnit omhandler udvalgte aspekter i forbindelse med indgiften af lægemidlet til de relevante pædiatriske delgrupper.

Retningslinjer for farmaceutisk udvikling konsulteres med henblik på at afgøre, hvilke foranstaltninger der kan være relevante for den foreslåede strategi (8).

Tilføjelsen af en pædiatrisk indikation kan resultere i et behov for en aldersrelateret lægemiddelform, f.eks. en dispergibel form i stedet for en stor tablet eller en minitablet i en ny styrke, fordi den eksisterende lægemiddelform, hjælpestoffer eller styrke ikke er egnet til at anvendes i alle eller en del af de relevante pædiatriske befolkningsgrupper. Dette indebærer, at egnetheden af den eksisterende formulering, styrke og lægemiddelform bør diskuteres i den pædiatriske undersøgelsesplan. Der kan tages hensyn til etniske eller kulturelle forskelle med hensyn til acceptabilitet, administrationsvej, acceptable doseringsformer og hjælpestoffer set i relation til lægemidlets specifikke karakteristika.

Diskussionen tager hensyn til den eksisterende eller foreslåede farmaceutiske udvikling af lægemidlet og omhandler kritiske spørgsmål som:

— behovet for en specifik formulering, lægemiddelform, styrke eller administrationsvej set i forhold til de valgte pædiatriske delgrupper/aldersgrupper og fordelene ved den valgte formulering, lægemiddelform, styrke eller administrationsvej

— potentielle spørgsmål vedrørende hjælpestoffer og deres (forventede) eksponeringsniveauer for anvendelsen i den pædiatriske befolkningsgruppe

— indgift af lægemidlet til pædiatriske delgrupper (f.eks. acceptabilitet, anvendelse af særlige indgivningsanordninger, mulighed for at iblandes mad)

— præcision af dosisindgivelse og/eller dosisnøjagtighed for hver enkelt lægemiddelform set i forhold den forventede pædiatriske dosering og indikerede aldersgruppe og

— i givet fald en tidsramme for udvikling af en aldersrelevant formulering/lægemiddelform.

Såfremt det ikke, set ud fra et videnskabeligt grundlag, er muligt at udvikle en formulering/lægemiddelform, som er relevant og acceptabel til pædiatrisk brug i industriel målestok, skal ansøgeren anføre, hvordan vedkommende agter at fremme en industriverificeret eller tilberedt individuel færdig-til-brug pædiatrisk formulering.

2.5.2.2. Oversigt over alle planlagte og/eller igangværende foranstaltninger i den farmaceutiske udvikling

Ansøgningen skal indeholde et skema med en liste over planlagte og/eller igangværende foranstaltninger og undersøgelser til besvarelse af spørgsmålene under punkt 2.5.2.1. Denne liste skal omfatte de foreslåede relevante nøgleelementer i overensstemmelse med bilaget til denne retningslinje og indgives under anvendelse af den specifikke formular, som agenturet har offentliggjort.

Hvis strategien går ud på at skabe en aldersrelateret lægemiddelform, formulering, styrke eller ny administrationsvej, kan der være behov for mere omfattende undersøgelser af den farmaceutiske udvikling. Foreslåede foranstaltninger af særlig relevans for udviklingen af pædiatriske lægemidler omfatter:

— forenelighed med pædiatriske administrationssystemer, f.eks. medicinske anordninger, og

— smagsmaskering og acceptabilitet (herunder smag).

2.5.3. Ikke-kliniske undersøgelser

2.5.3.1. Generel strategi

I dette afsnit drøftes strategien for ikke-klinisk udvikling, som er nødvendig for at understøtte pædiatrisk brug i tilslutning til den traditionelle ikke-kliniske udvikling eller eksisterende data. Hvis humane sikkerhedsdata og tidligere dyreforsøg anses for utilstrækkelige til at give sikkerhed for den sandsynlige sikkerhedsprofil i den omhandlede pædiatriske aldersgruppe, skal unge dyreforsøg betragtes individuelt.

Der bør i givet fald henvises til retningslinjer for ikke-klinisk udvikling, når der drøftes ikke-kliniske undersøgelser.

Den ikke-kliniske standardudvikling skal ikke medtages i ansøgningen eller drøftes, medmindre der hermed tilføjes relevant information til den pædiatriske udvikling, som ikke nævnes andre steder (f.eks. i den vedlagte investigatorbrochure).

Følgende aspekter drøftes under hensyn til eksisterende videnskabelig vejledning:

a) farmakologi: — behovet for at tilvejebringe proof-of-concept for brugen i pædiatriske befolkningsgrupper, f.eks. ved anvendelse af ikke-kliniske in vitro og/eller in vivo- modeller — behovet for farmakodynamiske undersøgelser (f.eks. at fastsætte et doseringsforhold for et farmakodynamisk endepunkt, hvis der findes en pålidelig dyremodel til at begrunde valget af de mest relevante arter til potentielle unge dyreforsøg), og — behovet for data vedrørende sikkerhedsfarmakologi af pædiatrisk relevans (undersøgelser med anvendelse af ikke-kliniske in vitro- og/eller in vivo-modeller til undersøgelse af en særlig funktion af det fysiologiske system)

b) toksikologi: — behovet for toksicitetsundersøgelser med henblik på at behandle særlige endepunkter, f.eks. neurotoksicitet, immunotokcisitet eller nefrotoksicitet på et bestemt udviklingstrin.

2.5.3.2. Oversigt over alle planlagte og/eller igangværende ikke-kliniske undersøgelser

En liste i skemaform med de foreslåede ikke-kliniske undersøgelser vedlægges ansøgningen. Den bør indeholde de foreslåede nøgleelementer for de ikke-kliniske undersøgelser i det omfang, det er relevant og i overensstemmelse med bilaget til denne retningslinje, og forelægges under anvendelse af den særlige formular, som agenturet har offentliggjort.

2.5.4. Pædiatriske kliniske undersøgelser

2.5.4.1. Generel strategi

I dette afsnit drøftes og begrundes strategien for klinisk pædiatrisk udvikling i forhold til standardudviklingen hos voksne, hvor det er relevant, og i forhold til eksisterende data og muligheden for at ekstrapolere. Dette bør kun omfatte kritiske aspekter af undersøgelsesudformning og præsentere styrker, fordele og ulemper ved den foreslåede kliniske udvikling. Det kan i givet fald overvejes at udvide forsøg hos voksne til pædiatriske patienter (f.eks. unge).

I dette afsnit bør ansøgningen også:

— drøfte mulig hel eller delvis ekstrapolering fra voksne data til pædiatriske patienter og mellem pædiatriske delgrupper

— forklare samspillet for så vidt angår fælles undersøgelser, data og køreplaner mellem udvikling hos voksne og pædiatriske befolkningsgrupper

— hvis ekstrapolering er en væsentlig del af den foreslåede udvikling, beskrive en specifik ekstrapoleringsundersøgelse med en nærmere defineret protokol i listen over foranstaltninger, og

— om nødvendigt drøfte, hvorledes dosering hos helt små og små børn bestemmes og verificeres.

Forsøg udføres så vidt muligt i de mindst sårbare grupper (dvs. hos voksne i stedet for børn, hos ældre børn i stedet for yngre). Hvis resultaterne ikke kan ekstrapoleres til yngre grupper, gives en begrundelse herfor.

2.5.4.2. Pædiatriske farmakokinetiske/farmakodynamiske undersøgelser

Følgende aspekter bør tages i betragtning, når det er relevant:

a) farmakodynamiske undersøgelser: — farmakodynamiske forskelle mellem voksne og pædiatriske befolkningsgrupper (f.eks. betydningen af modningen af receptorer og/eller systemer) — anvendelse af farmakodynamisk modellering og kliniske forsøgssimuleringer — drøftelse af biomarkører for farmakokinetik/farmakodynamik og — anvendelse af farmakodynamisk tilgang, navnlig hvis farmakokinetik ikke kan måles, og

b) farmakokinetiske undersøgelser: — muligheden for at anvende spredte farmakokinetiske prøver — anvendelse af farmakodynamisk modellering og kliniske forsøgssimuleringer — anvendelse af befolkningsfarmakokinetik — drøftelse af aldersgrupper, hvor der er behov for mere omfattende undersøgelser, f.eks. som følge af forventet høj kinetisk variabilitet, og — farmakogenetik.

2.5.4.3. Kliniske virknings- og sikkerhedsundersøgelser

Følgende aspekter bør drøftes, når det er relevant:

— behovet for særlige dosisbestemmende undersøgelser

— de udvalgte virknings- og/eller sikkerhedsendepunkter (primære eller sekundære) i hver af de relevante pædiatriske delgrupper

— relevante spørgsmål på tværs af de foreslåede undersøgelser, såsom anvendelse af placebo eller aktiv kontrol, endepunkters aldersrelevans, anvendelse af surrogatmarkører, anvendelse af alternativ undersøgelsesudformning og analyse, potentielt behov for undersøgelser af sikkerheden på kort og langt sigt samt risikoforskelle pr. aldersgruppe

— spørgsmål med relation til gennemførligheden af de foreslåede undersøgelser (f.eks. rekrutteringskapacitet)

— enhver potentiel bekymring med hensyn til sikkerheden eller virkningen på langt sigt i den pædiatriske befolkningsgruppe og

— foreslåede specifikke foranstaltninger for at beskytte den pædiatriske befolkningsgruppe, der er involveret i udviklingen, f.eks. brugen af mindre invasive metoder.

2.5.4.4. Oversigt over alle planlagte og/eller igangværende pædiatriske kliniske undersøgelser

En liste i skemaform med de foreslåede kliniske undersøgelser vedlægges ansøgningen. Den bør indeholde de foreslåede nøgleelementer for kliniske undersøgelser i det omfang, det er relevant og i overensstemmelse med bilaget til denne retningslinje, og forelægges under anvendelse af den særlige formular, som agenturet har offentliggjort.

I skemaet foreslås køreplanen for påbegyndelse og afslutning af hver undersøgelse, herunder enten specifikke datoer (måned og år) eller perioder på op til seks måneder, og det præciseres, om der anmodes om udsættelse af påbegyndelsen og/eller afslutningen af hver foranstaltning. Alternativt kan køreplaner for påbegyndelse kædes sammen med afslutningen af en undersøgelse hos voksne (»x måneder efter afslutningen af undersøgelse y«) eller med en foranstaltning i den pædiatriske undersøgelsesplan.

Kliniske undersøgelser anses for at være afsluttet på datoen for den sidste forsøgspersons sidste besøg eller på et senere tidspunkt som fastsat i protokollen. Det tilrådes, at de foreslåede datoer i skemaet tager højde for den tid, der går med at afslutte, analysere og indberette undersøgelserne til de kompetente myndigheder.

2.5.4.5. Detaljerede oplysninger om de planlagte og/eller igangværende pædiatriske kliniske undersøgelser

For at lette behandlingen af det foreslåede udviklingsprogram kan ansøgeren ud over de foreslåede nøgleelementer fremlægge mere detaljeret information såsom en synopsis af undersøgelsesprotokollen (eller protokollen i sin helhed, hvis den foreligger).

Der gives endvidere følgende oplysninger, hvis de foreligger, og når det er relevant for lægemiddeludviklingens stade:

— begrundelse for undersøgelsestype, undersøgelsesudformning og metode

— begrundelse for doseringen af det foreslåede lægemiddel og doseringsordningen samt for kontroltypen (f.eks. placebo eller aktiv kontrol med den dosis, der skal anvendes)

— beskrivelse af den prøvestørrelse/styrkeberegning (når det er relevant; med forventet effektstørrelse hos børn), der er anvendt til at fastlægge det foreslåede antal forsøgspersoner (M/K). Denne drøftelse bør om muligt omfatte en følsomhedsanalyse (en tabel med forskellige antagelser og statistiske parametre og de deraf følgende prøvestørrelser)

— begrundelse for de relevante aldersgrupper eller delgrupper, der er omfattet af undersøgelsen (og i givet fald for forskudt inddragelse)

— begrundelse for den foreslåede behandlingsvarighed (og varighed af observationsperiode efter behandling, hvis en sådan indgår i undersøgelsen)

— begrundelse for vigtigste optagelses-/udelukkelseskriterier

— begrundelse for valget af resultatparametre/endepunkter (primære, sekundære)

— begrundelse for og om nødvendigt en mere detaljeret beskrivelse af statistiske metoder end den, der er opført på listen over nøgleelementer, og

— drøftelse af optioner i tilfælde af rekrutteringsspørgsmål.

2.5.5. Andre undersøgelser

Hvis ekstrapolering og/eller modellering og simuleringsundersøgelser indgår i den foreslåede pædiatriske undersøgelsesplan, vedlægges en liste i skemaform med de foreslåede undersøgelser. Den bør indeholde de foreslåede nøgleelementer i det omfang, det er relevant og i overensstemmelse med bilaget til denne retningslinje, og forelægges under anvendelse af den særlige formular, som agenturet har offentliggjort.

De øvrige undersøgelser anses for at være afsluttet, når den respektive undersøgelsesrapport er færdig.

2.6. Del E: Anmodning om udsættelse

Hvis det ikke er planlagt, at en undersøgelse eller anden foranstaltning i den pædiatriske undersøgelsesplan vil blive indledt eller afsluttet før indgivelsen af den respektive ansøgning om markedsføringstilladelse for lægemidler til brug hos voksne, kan der anmodes om udsættelse. En anmodning om udsættelse begrundes med videnskabelige og tekniske grunde eller grunde vedrørende folkesundheden.

I henhold til den pædiatriske forordning indrømmes udsættelse, når:

— det er hensigtsmæssigt at gennemføre undersøgelser på voksne mennesker, inden undersøgelser i den pædiatriske befolkningsgruppe påbegyndes, eller

— undersøgelser i den pædiatriske befolkningsgruppe vil tage længere tid end undersøgelser hos voksne.

Med henvisning til køreplanerne i del D skal en anmodning om udsættelse af påbegyndelsen eller afslutningen af undersøgelser eller andre foranstaltninger gøre det klart, hvilken undersøgelse/foranstaltning den udsatte køreplan omhandler.

For køreplaner skal der angives enten specifikke måneder og år eller en periode på op til seks måneder. Køreplaner for påbegyndelse kan også udtrykkes i forhold til udviklingen hos voksne.

Der lægges særlig vægt på tidsplanen for foranstaltningerne sammenlignet med udviklingen hos voksne, f.eks. som udtrykt i ICH-retningslinjen E11.

2.7. Del F: Bilag

Bilagene til ansøgningen skal omfatte følgende dokumenter, hvis sådanne findes:

— referencer (dvs. offentliggjort litteratur)

— investigatorbrochuren (seneste version) og protokol for de i listen anførte undersøgelser

— det senest godkendte produktresumé og risikostyringsplanen for et allerede godkendt lægemiddel

— referencenummer for eller en kopi af videnskabelig rådgivning af relevans for den pædiatriske udvikling (farmaceutisk, ikke-klinisk og klinisk), der er givet af agenturet

— en kopi af videnskabelig rådgivning af relevans for pædiatrisk udvikling (farmaceutisk, ikke-klinisk og klinisk), der er givet af en kompetent national myndighed

— en kopi af en skriftlig anmodning fra Food and Drug Administration (den amerikanske fødevare- og lægemiddeltilsynsmyndighed) og/eller råd/udtalelse/afgørelse vedrørende pædiatriske oplysninger, der er givet af en tilsynsmyndighed uden for EU

— en kopi af Kommissionens beslutninger om lægemidler til sjældne sygdomme og

— referencenummer for eller en kopi af agenturets tidligere afgørelser om pædiatriske undersøgelsesplaner eller en negativ udtalelse om sådanne planer fra Det Pædiatriske Udvalg.

2.8. Ændring af en godkendt pædiatrisk undersøgelsesplan

Artikel 22 i den pædiatriske forordning indeholder en bestemmelse om ændring af en godkendt plan, hvis det er nødvendigt. Sådanne ændringer er påkrævede, når nøgleelementer i den pædiatriske undersøgelsesplan er uigennemførlige eller ikke længere relevante. En anmodning om ændring af en godkendt pædiatrisk undersøgelsesplan er ikke nødvendig, hvis ændringen kun vedrører aspekter af en undersøgelse eller en foranstaltning, som ikke indgår i de godkendte nøgleelementer.

Ansøgere skal forklare den manglende relevans eller hindringerne for gennemførelsen af hvert nøgleelement, for hvilket der anmodes om ændring, og drøfte, om dette nødvendiggør en ændring, en udsættelse eller en dispensation. Ansøgningen skal indeholde en vurdering af virkningen af den foreslåede ændring og af de konsekvenser, det vil få, hvis ændringen ikke foretages.

Indgivelse af en ansøgning om ændring af den pædiatriske undersøgelsesplan er særlig vigtig, hvis der foreligger nye oplysninger, som har en indvirkning på beskaffenheden af eller køreplanen for afslutningen af et af nøgleelementerne i agenturets afgørelse om den pædiatriske undersøgelsesplan.

Ansøgninger om ændring skal følge den samme struktur som de oprindelige ansøgninger, men kun afsnit, der er relevante for ændringen, skal udfyldes. Ansøgninger skal ledsages af et resumé af ansøgningen på højst 500 ord.

3. KONTROL AF OVERENSSTEMMELSE MED KRAVENE

I henhold til artikel 23 og 24 i den pædiatriske forordning kontrolleres overensstemmelsen med den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan på forskellige stadier af de kompetente nationale myndigheder eller agenturet:

— i henhold til artikel 23 kan det være nødvendigt at kontrollere overensstemmelsen som led i valideringen af ansøgninger om markedsføringstilladelse, forlængelse eller ændringer af dem, som er omfattet af kravene i artikel 7, 8 eller 30. Manglende overensstemmelse fører til manglende validering af ansøgningen

— validering af en ansøgning kræver ikke nødvendigvis, at der gennemføres overensstemmelseskontrol, hvis ingen af undersøgelserne eller andre foranstaltninger i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan har en køreplan for afslutningen, som ligger forud for datoen for indgivelse af ansøgningen, og

— i henhold til artikel 24 resulterer opdagelse af manglende overensstemmelse under den videnskabelige evaluering af en gyldig ansøgning i, at erklæringen, som der henvises til i artikel 28, stk. 3, ikke kan tilføjes markedsføringstilladelsen. Lægemidlet kan i så fald ikke komme i betragtning til de i artikel 36, 37 og 38 omhandlede belønninger og incitamenter.

Kontrol af overensstemmelse inden eller ved validering af en ansøgning om markedsføringstilladelse er særlig vigtig. Artikel 23 indeholder en bestemmelse om, at Det Pædiatriske Udvalg efter anmodning kan afgive en udtalelse om overensstemmelse, og præciserer, hvem der kan anmode om en sådan udtalelse og hvornår. For eksempel kan agenturet eller de kompetente nationale myndigheder anmode om en udtalelse, når de validerer en ansøgning. I henhold til artikel 23, stk. 3, andet afsnit, skal medlemsstaterne tage hensyn til udtalelsen fra Det Pædiatriske Udvalg.

Ved kontrollen af overensstemmelse fastsættes det:

— om de i henhold til artikel 7, stk. 1, fremlagte dokumenter dækker alle delgrupper i den pædiatriske befolkningsgruppe

— for ansøgninger, der er omfattet af anvendelsesområdet for artikel 8 i den pædiatriske forordning, om de i henhold til artikel 7, stk. 1, fremlagte dokumenter dækker eksisterende og nye indikationer, lægemiddelformer og administrationsveje, og

— om alle foranstaltninger i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan er blevet gennemført i overensstemmelse med de nøgleelementer, der er anført i afgørelsen om godkendelse af den pædiatriske undersøgelsesplan.

Undersøgelser eller andre foranstaltninger kontrolleres for overensstemmelse, hvis de vedrører en tilstand, der omfatter en indikation, for hvilken der ansøges om markedsføringstilladelse, og hvis de skulle have været afsluttet på det tidspunkt, hvor ansøgningen blev indgivet. Hvis ansøgningens genstand undtagelsesvist er dækket af flere pædiatriske undersøgelsesplaner, kontrolleres alle de pågældende undersøgelsesplaner for overensstemmelse.

Nødvendige ændringer af den pædiatriske undersøgelsesplan skal finde sted før indgivelsen af ansøgningen om markedsføringstilladelse eller ændring af en sådan.

For at fremme de kompetente myndigheders og, hvis det er relevant, Det Pædiatriske Udvalgs arbejde med at nå frem til en udtalelse om overensstemmelse, tilskyndes ansøgere til at fremlægge en overensstemmelsesrapport på tidspunktet for indgivelse af ansøgningen om markedsføringstilladelse, udvidelse eller ændring. For nationalt godkendte lægemidler fremsender ansøgerne desuden agenturets seneste afgørelse i sin helhed (dvs. udtalelsen med nøgleelementerne og den sammenfattende rapport) til de relevante kompetente nationale myndigheder.

For lægemidler, der er omfattet af anvendelsesområdet for artikel 7 og 8, angiver overensstemmelsesrapporten i form af et skema, hvordan hver delgruppe i den pædiatriske befolkningsgruppe og for ansøgninger, der er omfattet af artikel 8, hvordan hver af de eksisterende og nye indikationer, lægemiddelformer og administrationsveje er dækket af de dokumenter, der er omhandlet i artikel 7, stk. 1.

Der tilføjes et særskilt skema, der dækker ansøgerens holdning til overensstemmelsen med nøgleelementerne, og hvis fremlagt sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse ligeledes en krydsreference for hvert nøgleelement i den pædiatriske undersøgelsesplan til lokaliseringen inden for det relevante modul i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Hvis en pædiatrisk undersøgelsesplan er blevet ændret, baseres skemaet på agenturets seneste afgørelse.

Det bemærkes, at:

— den relevante kompetente myndighed eller agenturet vil foretage en udførlig kontrol af, hvad der faktisk er blevet fremlagt i forhold til hvert nøgleelement i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan

— ansøgninger om markedsføringstilladelse eller ændring vil skulle stemme overens med hvert nøgleelement

— mindre afvigelser fra nøgleelementer, som den kompetente myndighed, der godkendte undersøgelsen, har krævet, berører ikke overensstemmelsen, og

— hvis der i agenturets afgørelse anvendes konditionalis, som f.eks. »kan« eller »såsom«, kan overensstemmelse bekræftes, selv om disse foranstaltninger ikke er blevet fulgt som foreslået.

Hvis kun nogle af de foranstaltninger, der nævnes i agenturets afgørelse, skulle have været afsluttet på ansøgningstidspunktet, underretter agenturet eller Det Pædiatriske Udvalg i et brev ansøgeren om, hvorvidt overensstemmelsen af de pågældende foranstaltninger bekræftes eller ej. Hvis overensstemmelsen ikke bekræftes, vil der blive gjort rede for grundene hertil i en rapport.

Overensstemmelseskontrollen i henhold til artikel 23 berører ikke muligheden for, at den kompetente myndighed under gennemførelsen af den videnskabelige evaluering af en gyldig ansøgning konkluderer, at undersøgelserne ikke er i overensstemmelse med den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan.

Erklæringen om overensstemmelse tilføjes markedsføringstilladelsen. Dette kan gøres ved at vedlægge den sammen med andre tekniske oplysninger, som indgår i markedsføringstilladelsen (»teknisk dossier«), og i så fald skal den kompetente nationale myndighed eller agenturet i tilfælde af ændringer eller udvidelser af centraliserede markedsføringstilladelser over for indehaveren af markedsføringstilladelsen bekræfte, at dette er sket.

Hvis foranstaltningerne i en pædiatrisk undersøgelsesplan ikke indeholder nogen undersøgelse, der er påbegyndt før ikrafttrædelsen af den pædiatriske forordning (dvs. 26. januar 2007), vil erklæringen om overensstemmelse, jf. artikel 28, stk. 3, lyde således:

»Udviklingen af dette lægemiddel stemmer overens med alle foranstaltninger i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan [referencenummer]. Alle undersøgelser er gennemført efter ikrafttrædelsen af forordning (EF) nr. 1901/2006«.

Hvis foranstaltningerne i en pædiatrisk undersøgelsesplan indeholder undersøgelser, der er påbegyndt før ikrafttrædelsen af den pædiatriske forordning, vil erklæringen om overensstemmelse lyde således:

»Udviklingen af dette lægemiddel stemmer overens med alle foranstaltninger i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan [referencenummer]. Med henblik på anvendelsen af artikel 45, stk. 3, i forordning (EF) nr. 1901/2006, er betydelige undersøgelser i den godkendte pædiatriske undersøgelsesplan afsluttet efter denne forordnings ikrafttræden«.

4. KRITERIER FOR VURDERING AF RELEVANSEN AF UNDERSØGELSER I HENHOLD TIL ARTIKEL 45, STK. 3, I DEN PÆDIATRISKE FORORDNING

4.1. Baggrund

For at komme i betragtning til de belønninger og incitamenter, der er omhandlet i artikel 36, 37 og 38 i den pædiatriske forordning, skal pædiatriske undersøgelsesplaner, der omfatter undersøgelser, som var påbegyndt og/eller afsluttet før dens ikrafttræden, indeholde »betydelige« undersøgelser, som var påbegyndt og/eller afsluttet efter den dato (jf. artikel 45, stk. 3). Erklæringen om overensstemmelse, der er omhandlet i artikel 28, stk. 3, i forordningen, angiver, om undersøgelserne anses for »betydelige« i den i artikel 45, stk. 3, fastlagte betydning.

En undersøgelse vil blive anset for afsluttet efter forordningens ikrafttrædelse, hvis datoen for den sidste patients besøg ligger efter den dato. Åbne udvidelser af undersøgelser bestående i fortsættelse af behandling af patienter, vil ikke blive anset for at fortsætte efter ikrafttrædelsen, hvis dette ikke indgik i den protokol, der blev fremlagt for de relevante kompetente myndigheder.

4.2. Vurderingskriterier

Undersøgelsers betydning fastsættes generelt ved den kliniske relevans af data, der er fremkommet for den pædiatriske befolkningsgruppe, snarere end ved antallet af undersøgelser. Undtagelsesvis kan en række ikke-signifikante undersøgelser anses for betydelige, hvis resultaterne samlet set forventes at give vigtige og klinisk relevante oplysninger.

Agenturet eller de kompetente myndigheder vurderer betydningen af hver undersøgelse, der foreslås i en pædiatrisk undersøgelsesplan, i hver enkelt sag. Eksemplerne nedenfor gives imidlertid som en vejledning til vurderingen af undersøgelsers betydning.

Følgende undersøgelsestyper vil generelt blive anset for betydelige:

a) komparative undersøgelser af effekten (randomiserede/aktiv kontrol eller placebo)

b) dosisbestemmende undersøgelser

c) prospektive kliniske sikkerhedsundersøgelser, hvis resultaterne forventes at give et vigtigt bidrag til sikker brug af lægemidlet i den pædiatriske befolkningsgruppe (dette omfatter undersøgelser af vækst og udvikling)

d) undersøgelser med henblik på at opnå en ny aldersrelevant formulering, hvis dette forventes at være af klinisk relevans for sikker og effektiv brug af lægemidlet i den pædiatriske befolkningsgruppe, og

e) farmakokinetiske/farmakodynamiske kliniske undersøgelser, hvis de kan formodes at give meningsfulde data, som kan overflødiggøre en klinisk undersøgelse af effekten og dermed nedsætte antallet af børn, som behøver at blive tilmeldt et større forsøg.

For at blive anset for betydelig skal undersøgelser normalt omfatte flere pædiatriske delgrupper, medmindre der er indrømmet dispensation. Undersøgelser gennemført i en enkelt delgruppe i den pædiatriske befolkningsgruppe anses dog for betydelige, hvis de er:

— tilstrækkeligt omfattende eller

— giver et vigtigt bidrag til behandling af børn eller

— gennemføres i en delgruppe, der anses for særlig vanskelig at undersøge, f.eks. nyfødte.

Hvis tilstrækkelige data vedrørende en eller flere af de pædiatriske delgrupper allerede foreligger, bør overlapning af undersøgelser undgås, og unødvendige undersøgelser vil ikke blive anset for betydelige.

(1) EUT C 243 af 24.9.2008, s. 1.

(2) Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/20/EF, direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 378 af 27.12.2006, s. 1).

(3) Jf. Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development, der findes på: www.ema.europa.eu

(4) Den pædiatriske befolkningsgruppe defineres i artikel 2 i den pædiatriske forordning som »den del af befolkningen, som er mellem 0 (fødselstidspunktet) og 18 år«. Dette skal forstås som op til, men ikke inklusive 18-årige.

(5) ICH-retningslinje E11 på adressen: www.ich.org

(6) EUT L 124 af 20.5.2003, s. 36.

(7) EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67.

(8) Jf. Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use, der findes på www.ema.europa.eu