DA Den Europæiske Unions Tidende C 242/12

Vejledning vedrørende forskellige aspekter af anvendelsen af artikel 8, stk. 1 og 3, i forordning (EF) nr. 141/2000: Vurdering af ligheden af lægemidler versus godkendte lægemidler til sjældne sygdomme, der er indrømmet eksklusiv ret på markedet og indrømmelse af undtagelser fra denne eksklusive ret

(2008/C 242/08)

1. INDLEDNING

I medfør af artikel 8, stk. 5, i forordning (EF) nr. 141/2000 er Kommissionen forpligtet til at udarbejde detaljerede retningslinjer om anvendelsen af artikel 8 i forordningen. Denne forpligtelse opfyldes delvis med denne meddelelse, der giver vejledning om anvendelsen af artikel 8, stk. 1 og artikel 8, stk. 3, i forordningen.

Denne meddelelse skal læses i sammenhæng med:

— Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme

— Kommissionens forordning (EF) nr. 847/2000 om fastlæggelse af bestemmelser for gennemførelse af kriterierne for udpegelse af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme og definitionerne på udtrykkene »lignende lægemiddel« og »klinisk overlegenhed«

— Kommissionens meddelelse om Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme (1), herefter »Kommissionens meddelelse«.

I henhold til artikel 8, stk. 1, i forordning (EF) nr. 141/2000 må Fællesskabet og medlemsstaterne, når der er udstedt en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme, enten ved centraliseret procedure eller i alle medlemsstaterne, i en periode på ti år ikke acceptere en anden ansøgning om markedsføringstilladelse, eller give en markedsføringstilladelse eller imødekomme en supplerende ansøgning vedrørende en eksisterende markedsføringstilladelse for den samme terapeutiske indikation i forbindelse med et lignende lægemiddel (den såkaldte ti års eksklusive ret på markedet) (2). Scenarierne »ansøgning om markedsføringstilladelse« og »supplerende ansøgning vedrørende en eksisterende markedsføringstilladelse« vil i det efterfølgende begge blive betegnet »ansøgning om markedsføringstilladelse«.

For så vidt angår artikel 8, stk. 1, indeholder denne meddelelse vejledning om følgende spørgsmål:

Hvilke er de relevante kriterier for vurdering af ligheden af et lægemiddel? Se under sektion 2 nedenfor.

Hvilken procedure anvender de kompetente myndigheder til vurdering af ligheden? Se under sektion 3 nedenfor.

Artikel 8, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000 beskriver tre typer undtagelse fra den i medfør af artikel 8, stk. 1, i forordningen indrømmede eksklusive ret på markedet: a) indehaveren af den oprindelige markedsføringstilladelse giver sit samtykke, b) indehaveren af den oprindelige markedsføringstilladelse er ude af stand til at levere tilstrækkeligt store mængder, c) det andet lægemiddel er sikrere, mere effektivt eller på anden vis klinisk overlegent.

For så vidt angår artikel 8, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000, indeholder denne meddelelse vejledning om følgende spørgsmål:

Hvad er den relevante procedure for vurdering af, om indrømmelse af en af undtagelserne er berettiget? Se under sektion 3 nedenfor.

2. ALMENE PRINCIPPER FOR VURDERING AF LIGHEDEN

Artikel 3 i forordning (EF) nr. 847/2000 indeholder følgende definitioner:

— ved »lignende lægemiddel« forstås et lægemiddel, der indeholder et lignende aktivt stof eller stoffer, som er indeholdt i et eksisterende godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme, og som er beregnet til samme terapeutiske indikation

— ved »lignende aktivt stof« forstås: et identisk aktivt stof eller et aktivt stof, som har samme væsentlige molekylestruktur (men ikke nødvendigvis nøjagtig den samme molekylestruktur på alle punkter), og som virker via den samme mekanisme. Forordning (EF) nr. 847/2000 anfører derefter specifikke eksempler

— ved »aktivt stof« forstås et stof med fysiologisk eller farmakologisk aktivitet.

Baseret på definitionerne i artikel 3 i forordning (EF) nr. 847/2000 tager vurderingen af lighed mellem to lægemidler under artikel 8 i forordning (EF) nr. 141/2000 hensyn til den væsentlige molekylestruktur, virkningsmekanismen og den terapeutiske indikation. Hvis der findes væsentlige forskelle inden for ét eller flere af disse kriterier vil de to produkter ikke blive vurderet som lignende. Disse tre kriterier forklares yderligere i det efterfølgende.

De internationale fællesnavne på lægemidler (INN) kan yde forhåndsinformation i forbindelse med vurderingen af ligheden mellem molekylestrukturerne og virkningsmekanismen. I INN-systemet kan navnene på farmakologisk forbundne stoffer vise deres indbyrdes forbindelse ved brug af et fælles »suffiks«/substem.

2.1. Samme væsentlige molekylestruktur

De følgende generelle betragtninger bør tages i betragtning i forbindelse med vurderingen af molekylestrukturen af det aktive stof (omend ikke alle disse betragtninger kan være hensigtsmæssige for makromolekyler, særligt komplekse biologiske lægemidler).

Ansøgeren skal dokumentere den foreslåede struktur af molekylet som følger:

— dokumentation vedrørende demonstration af struktur bør sammenfattes i utvetydige to- og tredimensionelle grafiske afbildninger, når det er muligt

— hvor det er muligt, skal det aktive stof beskrives præcist ved hjælp af systematisk terminologi, f.eks. IUPAC (3) eller CAS (4)-nomenklatur

— hvis de aktive stoffer har et anbefalet INN navn, bør WHO-strukturer og -rapporter anføres.

Hvis nogen af de ovennævnte oplysninger ikke gives eller ikke foreligger, bør der gives en begrundelse.

De væsentlige molekylestruktur af produktet skal beskrives, baseret på dokumentation og i forhold til de af det godkendte lægemiddel til sjældne sygdomme. Det skal bemærkes, at visse observerede forskelle i strukturen kan forekomme store i molekylets krystallinske tilstand (dvs. baseret på røntgendata). Men da molekyler udøver deres biologiske indsats i opløsning, kan disse forskelle set i krystallinsk tilstand være irrelevante for vurderingen af ligheden.

Softwareprogrammer kan anvendes til at måle graden af strukturel lighed mellem molekyler, og mange af dem tillader »lighedssøgning« for at identificere molekyler, der har fælles eller lignende molekylære arkitektoniske træk (2- eller 3-dimensionale).

2.2. Samme mekanisme

Virkningsmekanismen af et aktivt stof er den funktionelle beskrivelse af samspillet af stoffet med et farmakologisk mål, der giver anledning til en farmakodynamisk virkning. Hvis virkningsmekanismen ikke er fuldt ud kendt, vil det være op til ansøgeren at bevise, at de to aktive stoffer ikke fungerer via de samme mekanismer.

To aktive stoffer kun kan anses for at have samme virkningsmekanisme, forudsat at begge deler samme farmakologiske mål og farmakodynamiske virkning.

Faktorer som ikke er relevante for virkningsmekanismen er forskelle mellem to stoffer i form af:

— indtagelsesmåde

— farmakokinetiske egenskaber

— styrke eller

— målets vævsdistribution.

En prodrug anses for at have den samme virkningsmekanisme som dets aktive metabolit.

Et farmakologisk mål er normalt en receptor, et enzym, en kanal, en transportør eller en intracellulær tilkoblingsanordningsproces.

Den farmakodynamiske virkning er effekten af det aktive stof på kroppen (f.eks. bradykardi). Med henblik på vurderingen af ligheden af det andet produkt med et tilladt lægemiddel til sjældne sygdomme er den farmakodynamiske virkning af relevans for »virkningsmekanismen« den primære farmakodynamiske virkning af det aktive stof, som bestemmer den terapeutiske indikation.

To stoffer med samme farmakologiske mål kan fremkalde en anden farmakodynamisk virkning afhængigt af placeringen af målet, eller afhængigt af, om målet er aktiveret eller hæmmet.

To aktive stoffer med samme farmakodynamiske virkning kan virke på forskellige farmakologiske mål. Hvis disse to aktive stoffer virker på flere mål (herunder undertyper af samme receptor) og deler mindst ét fælles mål, bør det overvejes, om det/de fælles mål forklarer de primære farmakodynamiske virkninger, som betinger den terapeutiske indikation (5).

2.3. Samme terapeutiske indikation

Den terapeutiske indikation for et lægemiddel til sjældne sygdomme er bestemt af markedsføringstilladelsen og skal ligge inden for rammerne af den (muligvis bredere) sjældne lidelse, jf. afsnit C.1 i Kommissionens meddelelse.

Hvis et lægemiddel til sjældne sygdomme har fået en markedsføringstilladelse til en indikation, som er en delmængde af den udpegede lidelse, vil en ansøgning om markedsføringstilladelse for et andet lægemiddel, som hævder at dække en anden terapeutisk indikation, og dermed en anden delmængde af samme udpegede sjældne lidelse, være nødt til at påvise, at forskellen mellem de to delmængder er klinisk meningsfuld. Hvis der er en overlapning af målgrupperne af to angiveligt forskellige terapeutiske indikationer, skal den anden ansøger give myndigheden et skøn over dens omfang. Omfanget af overlapningen vil være en relevant faktor for, at myndigheden kan afgøre, om påstanden om to forskellige terapeutiske indikationer kan tiltrædes.

3. PROCEDURE TIL VURDERING AF LIGHEDEN OG INDRØMMELSE AF EN AF UNDTAGELSERNE I ARTIKEL 8, STK. 3

3.1. Kompetent myndighed

I henhold til artikel 8, stk. 1, i forordning (EF) nr. 141/2000, må Fællesskabet og medlemsstaterne i en periode på ti år ikke acceptere en ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel (herefter betegnet »andet lægemiddel«), som er lignende et tilladt lægemiddel til sjældne sygdomme (herefter betegnet »eksisterende lægemiddel«).

På grundlag af markedsføringstilladelsesproceduren for det andet lægemiddel afgøres det, hvilken kompetent myndighed, der skal foretage vurderingen af lighed, og i givet fald indrømme en af undtagelserne fastsat i artikel 8, stk. 3. Det andet lægemiddel kan godkendes enten nationalt (ikke lægemiddel til sjældne sygdomme (6)) eller centralt (enten lægemiddel til sjældne sygdomme eller ikke lægemiddel til sjældne sygdomme).

For centraliserede markedsføringstilladelsesansøgninger for et andet lægemiddel, der kan sammenlignes med et godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme, er det relevante kompetente vurderingsorgan agenturet.

For ansøgninger indgivet gennem nationale, gensidig anerkendelse- eller decentraliserede procedurer er det kompetente vurderingsorgan den nationale kompetente myndighed.

3.2. Validering

Den, der ansøger om en markedsføringstilladelse for et (»andet«) lægemiddel, der potentielt svarer til et godkendt (»eksisterende«) lægemiddel til sjældne sygdomme skal fremlægge relevant dokumentation for sin holdning til det andet lægemiddels lighed med det eksisterende lægemiddel og, hvis relevant, en begrundelse for, at en af de undtagelser, der er fastsat i artikel 8, stk. 3, finder anvendelse (se afsnit 3.2 »oplysninger, ansøgeren skal indgive« og afsnit 3.4 »identifikation af relevante lægemidler …«).

Ansøgningen om det andet lægemiddel vil blive valideret af det kompetente vurderingsorgan, hvis denne dokumentation/begrundelse er indeholdt i ansøgningen. Ansøgere bør være opmærksomme på, at validering indebærer en formel kontrol (alle relevante dokumenter er blevet indgivet), men ikke kan give nogen indikation med hensyn til udfaldet af den materielle vurdering af deres ansøgning.

Hvis ansøgningen vedrører et generisk lægemiddel er ligheden antaget. Derfor kan ansøgningen ikke valideres inden udgangen af perioden med eksklusivret på markedet, medmindre der forelægges bevis for, at der skal indrømmes en af de undtagelser, der er fastsat i artikel 8, stk. 3.

3.3. Oplysninger, ansøgeren skal indgive

Oplysninger vedrørende mulig »lighed« og eventuel dokumentation for, at der skal indrømmes en af de undtagelser, der er fastsat i artikel 8, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000, skal anføres i modul 1.7 i ansøgningen om markedstilladelse.

3.3.1. Lighed

For så vidt angår lighed skal der i modul 1.7.1 anføres en rapport, der sammenligner det pågældende lægemiddel med godkendte lægemidler til sjældne sygdomme med hensyn til lighed som defineret i artikel 3, stk. 3, i forordning (EF) nr. 847/2000 og som skal afgøre lighed/ikke-lighed ud fra de tre kriterier til vurdering af lighed:

— molekylestruktur

— virkningsmekanisme og

— terapeutisk indikation.

Særlig vægt skal lægges på forklaringen af de to første kriterier. Hvis ansøgeren hævder, at de to lægemidler ikke er ens, bør han give grunde til at støtte denne påstand.

3.3.2. Undtagelser

Følgende oplysninger til afgørelse af, om en af de undtagelser, der er anført i artikel 8, stk. 3, litra a) til c), i forordningen kan indrømmes skal anføres i modul 1.7.2:

3.3.2.1. Artikel 8, stk. 3, litra a)

Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige lægemiddel til sjældne sygdomme har givet sit samtykke til den anden ansøger:

Et underskrevet brev fra indehaveren af det godkendte lægemiddel til sjældne sygdomme, der bekræfter hans/hendes samtykke til, at den anden ansøger indgiver en ansøgning om markedsføringstilladelse i overensstemmelse med artikel 8, stk. 3, litra a), i forordning (EF) nr. 141/2000.

3.3.2.2. Artikel 8, stk. 3, litra b)

Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige lægemiddel til sjældne sygdomme er ude af stand til at levere tilstrækkelige mængder af lægemidlet:

En rapport, der beskriver, hvorfor levering af det godkendte lægemiddel til sjældne sygdomme anses for at være utilstrækkelig, i overensstemmelse med artikel 8, stk. 3, litra b), i forordning (EF) nr. 141/2000.

Rapporten skal indeholde oplysninger om leveringsproblemet og en forklaring på, hvorfor patienternes behov i en indikation vedrørende sjældne sygdomme ikke bliver opfyldt. Alle påstande skal underbygges af kvalitative og kvantitative referencer.

3.3.2.3. Artikel 8, stk. 3, litra c)

Hvis den anden ansøger i ansøgningen kan fastslå, at det andet lægemiddel, selvom det ligner det allerede godkendte lægemiddel til sjældne sygdomme, er sikrere, mere effektivt eller på anden vis klinisk overlegent:

En kritisk rapport, som begrunder, hvorfor det andet lægemiddel anses for at være »klinisk overlegent« i forhold til det godkendte lægemiddel til sjældne sygdomme i overensstemmelse med artikel 8, stk. 3, litra c), i forordning (EF) nr. 141/2000.

Rapporten bør omfatte en sammenligning af de to lægemidler i forbindelse med »klinisk overlegenhed« som defineret i artikel 8, stk. 3, litra d), i forordning (EF) nr. 847/2000, med særlig henvisning til:

— resultaterne af kliniske undersøgelser

— den videnskabelige litteratur.

3.4. Identifikation af relevante lægemidler med henblik på lighedstjek

For enhver ansøgning om markedsføringstilladelse bør det kompetente vurderingsorgan kontrollere, hvilke godkendte lægemidler til sjældne sygdomme, som må tages i betragtning ved en vurdering af mulig lighed. Denne kontrol skal udføres forud for validering af ansøgningen.

Hvis et kompetent vurderingsorgan identificerer et muligt lighedsproblem, der ikke er behandlet af ansøgeren før validering, vil ansøgeren blive bedt om at supplere ansøgningen med oplysninger om »lighed« og i givet fald vedrørende en af undtagelserne i artikel 8, stk. 3. Validering af ansøgningen vil kun blive viderebehandlet, når ansøgeren har forelagt enten en rapport, der begrunder den manglende lighed eller oplysninger, der begrunder indrømmelse af en af undtagelserne i artikel 8, stk. 3, se ovenfor under 3.3 »oplysninger, ansøgeren skal indgive«.

Da der kan gå lang tid mellem validering af en ansøgning og vedtagelse af en udtalelse/tildeling af en markedsføringstilladelse, bør det kompetente vurderingsorgan gentage sin kontrol af eventuelle lignende godkendte lægemidler til sjældne sygdomme før meddelelsen/ændring af markedsføringstilladelsen udstedes: nye lægemidler til sjældne sygdomme kan have fået tilladelse til samme lidelse i mellemtiden.

For den centraliserede procedure vil agenturet gentage sine kontroller for eventuelt lignende lægemidler til sjældne sygdomme, før Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) udsteder en positiv udtalelse. Hvis der identificeres yderligere mulige lighedsproblemer, vil ansøgeren blive bedt om at fremlægge yderligere relevant dokumentation om lighed (og, hvis nødvendigt, dokumentation til støtte for, at en af undtagelserne i artikel 8, stk. 3, finder anvendelse). Det »proceduremæssige ur« vil blive sat i stå, indtil denne dokumentation er fremsendt.

Hvis der identificeres yderligere mulige lighedsproblemer, mens proceduren om tildeling af en markedsføringstilladelse befinder sig på EU-Kommissionsniveau, kan denne sende CHMP-udtalelsen tilbage til agenturet til yderligere evaluering.

3.5. Procedure for vurdering af ligheden og indrømmelse af undtagelse baseret på »klinisk overlegenhed«

Efter identificering af de relevante lægemidler med henblik på at udføre lighedstjekket, vil det kompetente vurderingsorgan indlede proceduren for vurdering af lighed, og hvis dets udtalelse om ligheden er positiv, proceduren for vurdering af, om en dispensation i henhold til artikel 8, stk. 3 er opfyldt.

Det kompetente vurderingsorgan skal vurdere »lighed« og eventuelt opfyldelse af kriterierne for undtagelsen »klinisk overlegenhed« sideløbende med evaluering af kvalitet/sikkerhed/effektivitet af lægemidlet.

Hvis det kompetente vurderingsorgan, kun under evaluering af kvalitet/sikkerhed/effektivitet, kommer til den konklusion, at der er en lighed mellem lægemidlet under evaluering og et godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme, vil ansøgeren blive anmodet om på dette tidspunkt at fremsætte en begrundelse for, at en af undtagelserne i artikel 8, stk. 3, er opfyldt.

3.5.1. Centraliseret procedure

CHMP's udtalelse om »lighed« og i givet fald på »klinisk overlegenhed« vil blive en del af den samlede udtalelse om lægemidlets kvalitet/sikkerhed/effektivitet. Hvis klinisk overlegenhed er vurderet, vil grundlaget for klinisk overlegenhed blive beskrevet i den europæiske offentlige vurderingsrapport.

Fornyet gennemgang af CHMP's udtalelse

Når CHMP har afsluttet sin vurdering af lighed og, hvis det er relevant, om opfyldelsen af kriterierne for undtagelsen »klinisk overlegenhed«, kan ansøgeren anmode om en fornyet gennemgang af CHMP's udtalelse i henhold til principperne i artikel 9, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004.

Videnskabelig rådgivning og protokolbistand om lighed og klinisk overlegenhed

Ansøgere, der søger at udvikle et lægemiddel, hvor et spørgsmål om lighed med et lægemiddel til sjældne sygdomme måtte opstå, kan anmode om videnskabelige udtalelser (eller protokolbistand) fra CHMP. I sin anmodning om rådgivning skal ansøgeren dokumentere sin holdning til lighed og i givet fald give en begrundelse for en af undtagelserne.

Hvis ansøgeren agter at påberåbe sig undtagelsen pga. klinisk overlegenhed, anbefales det, at der rekvireres videnskabelig rådgivning og protokolbistand om rimeligheden af undersøgelsen, der har til hensigt at påvise klinisk overlegenhed.

3.5.2. National, gensidig anerkendelse og decentraliserede procedurer

Det anbefales stærkt, at det nationale kompetente vurderingsorgan i national, gensidig anerkendelse eller decentraliseret procedure oplyser agenturet så snart en situation med potentiel lighed med et godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme er blevet opdaget. For at sikre sammenhæng i vurderingen af lighed og klinisk overlegenhed i hele Fællesskabet, ville det være tilrådeligt at have en høringsproces mellem agenturets CHMP og den nationale myndighed.

I alle tilfælde bør agenturet underrettes om de nationale myndigheders konklusioner om lighed og, hvis relevant, klinisk overlegenhed.

3.6. Procedure for indrømmelse af undtagelse baseret på »manglende evne til at levere tilstrækkeligt store mængder«

For så vidt angår undtagelsen i artikel 8, stk. 3, litra b), i forordning (EF) nr. 141/2000 — indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige lægemiddel til sjældne sygdomme er ude af stand til at levere tilstrækkelige mængder af lægemidlet — skal ansøgeren af det andet lægemiddel forelægge det kompetente vurderingsorgan en rapport, der støtter denne undtagelse (se ovenfor under 3.3 »oplysninger, ansøgeren skal indgive«).

Det kompetente vurderingsorgan bør cirkulere ansøgerens rapport til (andre) medlemsstater til kommentar. Det kompetente vurderingsorgan bør også søge forbindelse med indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige lægemiddel og opfordre ham til at fremsætte bemærkninger skriftligt. Det kompetente vurderingsorgan skal udstede en udtalelse om opfyldelse af kriterierne for undtagelsen, under hensyntagen til ansøgerens rapport samt indkomne bemærkninger fra medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen. Hvis dispensationen er vurderet inden for rammerne af den centraliserede procedure, skal denne udtalelse være en del af CHMP's udtalelse.

3.7. Parallel vurdering af to ansøgninger for samme indikation vedrørende sjældne sygdomme

3.7.1. Centraliseret procedure

Hvis to procedurer for tildeling af markedsføringstilladelser til eventuelt lignende lægemidler til sjældne sygdomme, der kører parallelt, er blevet modtaget af agenturet på samme tid, kan følgende scenarier opstå:

I det helt ekstraordinære tilfælde, hvor ansøgninger om markedsføringstilladelser for den samme sjældne indikation er modtaget på samme tid og bliver håndteret i overensstemmelse med de relevante bestemmelser i lægemiddellovgivningen, forbliver godkendelsesprocedurerne i parallel, og en udtalelse om ligheden mellem de to lægemidler vil ikke være nødvendig.

På den anden side, hvor det i disse samtidige ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er baseret på gennemgang af hver enkelt ansøgning om dens egne meritter, de to godkendelsesprocedurer ikke forbliver i parallel, vil en udtalelse om ligheden være nødvendig: Så snart et af disse lægemidler til sjældne sygdomme opnår markedsføringstilladelse, vil ansøgeren for det/de andre lægemidler blive informeret om, at en markedsføringstilladelse for et eventuelt lignende lægemiddel til sjældne sygdomme er blevet imødekommet. Denne ansøger vil blive anmodet om en rapport om »lighed« og eventuelt en begrundelse for en af undtagelserne i artikel 8, stk. 3.

3.7.2. National, gensidig anerkendelse og decentraliserede procedurer

Hvis et lægemiddel er blevet udpeget som et lægemiddel til sjældne sygdomme og dets markedsføringstilladelse er under vurdering, men endnu ikke er blevet tildelt af Europa-Kommissionen, kan en parallel vurdering af et eventuelt lignende lægemiddel (ikke til sjældne sygdomme (7)), indledes ved en national myndighed. Da der ikke endnu er noget godkendt lægemiddel, kan markedsføringstilladelsen gives (uden udarbejdelse af udtalelse om lighed).

(1) EUT C 178 af 29.7.2003, s. 2.

(2) I henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/20/EF, direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 378 af 27.12.2006, s. 1) kan den ti års eksklusive ret på markedet, der er nævnt i artikel 8, stk. 1, i forordning (EF) nr. 141/2000 vedrørende lægemidler, der er udpeget som lægemidler til sjældne sygdomme, hvis specifikke kriterier i den pædiatriske undersøgelsesplan er opfyldt, udvides til tolv år (se artikel 37 i denne forordning).

(3) IUPAC står for International Union of Pure and Applied Chemistry.

(4) CAS står for Chemical Abstracts Service, en afdeling af American Chemical Society.

(5) For eksempel: atenolol og propranolol ville blive anset for at have den samme virkningsmekanisme med hensyn til deres egnethed ved hypertension, selvom de har forskellig selektivitet og styrke på β1-receptor- og β2-receptor-niveauer. På den anden side ville for eksempel carvedilol og metoprolol ikke blive anset for at have den samme mekanisme: selvom de deler β-receptor-blokerende aktivitet, er deres virkningsmekanisme forskellig for behandling af svær kongestiv hjerteinsufficiens på grund af carvedilols ekstra α-receptor-blokerende aktivitet.

(6) Fra og med den 20. november 2005 kan udpegede lægemidler til sjældne sygdomme kun godkendes via den centraliserede godkendelsesprocedure (artikel 3, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004). Således kan et andet lægemiddel kun tillades på nationalt plan, hvis det ikke er et lægemiddel til sjældne sygdomme.

(7) Se ovenfor under 3.1: Fra og med den 20. november 2005 kan udpegede lægemidler til sjældne sygdomme kun godkendes via den centraliserede godkendelsesprocedure.