*****

KOMMISSIONENS DIREKTIV

af 18. december 1989

om tilpasning til den tekniske udvikling af bilaget til Raadets direktiv 88/320/EOEF om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP)

(90/18/EOEF)

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til Traktaten om Oprettelse af Det Europaeiske OEkonomiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 88/320/EOEF af 9. juni 1988 om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP) (1), saerlig artikel 7, stk. 2, og

ud fra foelgende betragtning:

For at fremme en ensartet fortolkning i hele Faellesskabet er det noedvendigt at tilpasse bilaget til direktiv 88/320/EOEF ved at erstatte henvisningen til OECD's retningslinjer med den fulde ordlyd af de paagaeldende dokumenter -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Bilaget til direktiv 88/320/EOEF erstattes af bilaget til naervaerende direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 1. juli 1990 og sammen med direktiv 88/320/EOEF. De underretter straks Kommissionen herom.

2. Medlemsstaterne skal soerge for, at teksten til nationale lovbestemmelser, som de vedtager i forbindelse med dette direktiv, meddeles til Kommissionen.

Artikel 3

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfaerdiget i Bruxelles, den 18. december 1989.

Paa Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Naestformand

(1) EFT nr. L 145 af 11. 6. 1988, s. 35.

BILAG

»BILAG

Bestemmelserne for inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis beskrevet i bilag A og B er de bestemmelser, der er indeholdt i henholdsvis bilag 1 (Retningslinier for kontrolprocedurer for god laboratoriepraksis) og 2 (Retningslinier for inspektion af laboratorier og revision af undersoegelser) i forslaget til Raadets beslutning/anbefaling om overholdelse af god laboratoriepraksis (OECD/ENV/CHEM/CM/88/15 - 1. rev).

BILAG A

RETNINGSLINIER FOR KONTROLPROCEDURER FOR GOD LABORATORIEPRAKSIS (GLP)

For at fremme den gensidige anerkendelse af proevningsdata, der er indsamlet til forelaeggelse for de regeludstedende myndigheder i OECD-landene, er det vaesentligt, dels at procedurerne til kontrol med GLP-principperne harmoniseres, dels at kvaliteten og strengheden af regler kan sammenlignes. Dette bilag har til formaal at give detaljerede praktiske retningslinier til OECD-landene vedroerende de strukturer, vaerktoejer og procedurer, de boer vedtage i forbindelse med oprettelsen af programmer til kontrol med GLP, saaledes at programmerne kan anerkendes paa internationalt plan.

Det erkendtes, at medlemsstaterne maa vedtage GLP-principperne og indfoere kontrolprocedurer i henhold til deres nationale, lovfaestede og administrative praksis og i henhold til deres prioritering af f.eks. omfanget af indledende og senere inddragning af kemikaliekategorier og proevningstyper. Eftersom medlemslandene maaske som foelge af de lovgivningsmaessige rammer for kontrol med kemikalier vil oprette mere end én kontrolmyndighed, kan der vaere behov for indfoerelse af mere end ét program. Retningslinierne i de foelgende afsnit vedroerer saaledes alt efter omstaendighederne en eller flere myndigheder og et eller flere programmer.

DEFINITIONER AF FAGUDTRYK

De definitioner af fagudtryk, der er givet i OECD-principperne for god laboratoriepraksis (artikel 1 i Raadets direktiv 87/18/EOEF (1), gaelder ogsaa for dette dokument. Derudover gaelder foelgende definitioner:

GLP-principper: Principper for god laboratoriepraksis eller lignende principper, som stemmer overens med OECD-principper om god laboratoriepraksis som beskrevet i artikel 1 i direktiv 87/18/EOEF.

GLP-kontrol: Periodisk inspektion af laboratorier og/eller revision af forsoeg med henblik paa at kontrollere, om GLP-principperne overholdes.

(Nationale) GLP-kontrolprogrammer: Den saerlige ordning, som et medlemsland har indfoert ved hjaelp af inspektion og revision af forsoeg til at kontrollere, om laboratorierne i dets omraade overholder GLP-principperne.

(National) GLP-kontrolmyndighed: Et forvaltningsorgan i et medlemsland, der er ansvarlig for tilsyn med overholdelse af GLP i laboratorier i dets omraade, og for udfoerelsen af andre opgaver vedroerende GLP, som er fastlagt paa nationalt plan. Der kan oprettes mere end én saadan myndighed i hvert medlemsland.

Laboratorieinspektion: Undersoegelse paa stedet af forsoegslaboratoriets procedurer og praksis med henblik paa at vurdere graden af overholdelse af GLP-principperne. Under inspektionerne undersoeges laboratoriets ledelsesstrukturer og driftsmetoder, noeglepersoner blandt personalet interviewes, og kvaliteten og integriteten af de fundne data vurderes og rapporteres.

Revision af forsoeg: Sammenligning af raadata og tilknyttede optegnelser med delrapporten eller den endelige rapport for at fastslaa, om raadata er nedskrevet noejagtigt i rapporten, om proevningen er gennemfoert i overensstemmelse med forsoegsplanen og standardforskrifter, for at fremskaffe yderligere oplysninger, der ikke er angivet i rapporten, og fastslaa, om der ved tilvejebringelsen af data blev anvendt metoder, som kan mindske validiteten af data.

Inspektoer: En person, som gennemfoerer inspektionen af laboratorier paa vegne af den nationale GLP-myndighed.

GLP-status for overholdelse: Graden af et laboratoriums overholdelse af GLP-principperne, saaledes som den er vurderet af den nationale GLP-myndighed.

Regeludstedende myndighed: Et nationalt organ med retsligt ansvar for kontrollen med kemikalier.

ELEMENTER I GLP-KONTROLPROCEDURER

Administration

Ansvaret for gennemfoerelsen af et (nationalt) GLP-kontrolprogram skal ligge hos et korrekt oprettet og retsligt identificerbart forvaltningsorgan, der raader over passende personale, og som arbejder inden for rammerne af fastlagte administrative graenser.

Medlemsstaterne skal:

- sikre, at GLP-myndigheden er direkte ansvarlig for et passende »hold« af inspektoerer, der har den noedvendige tekniske og videnskabelige kunnen, eller er endeligt ansvarlige for et saadant »hold«

- udsende dokumenter vedroerende vedtagelsen af GLP-principper i deres omraade

- udsende dokumenter med noejagtige oplysninger om GLP-programmet, herunder oplysninger om de juridiske eller administrative rammer for programmets gennemfoerelse, og henvisninger til offentliggjorte love, normgivende dokumenter (regler, kutymer), inspektionsmanualer, retningslinier osv.

- foere bog over de inspicerede laboratorier (og deres grad af overholdelse af GLP-principperne) og af de reviderede forsoeg.

Med henblik paa at fremme den internationale forestaaelse og internationalt samarbejde opfordres medlemslande til (f.eks gennem OECD's procedure for informationsudveksling), at oplyse OECD og de andre medlemslande om arten og tilgaengeligheden af dokumentation vedroerende GLP, som foreligger, samt adresser og telefonnumre paa de (nationale) GLP-kontrolmyndigheder.

Fortrolighed

GLP-myndigheder har adgang til kommercielt vaerdifulde oplysninger og kan undertiden have behov for at fjerne kommercielt foelsomme dokumenter fra et laboratorium og henvise til dem i detaljer i deres rapporter.

Medlemslandene skal:

- gennemfoere foranstaltninger til sikring af fortrolighed, ikke kun i forbindelse med inspektoerer, men ogsaa alle andre personer, der faar adgang til fortroligt materiale i forbindelse med aktiviteter vedroerende GLP-kontrol

- sikre, at i de tilfaelde, hvor ikke alt kommercielt foelsomt og fortroligt materiale er fjernet, skal rapporter over laboratorieinspektioner og forsoegsrevisioner kun stilles til raadighed for regulerende myndigheder og eventuelt de laboratorier, der er inspiceret eller beskraeftiget med revision af forsoeg, og/eller til forsoegssponsorer.

Navnet paa laboratorier, der er underlagt inspektion inden for rammerne af et (nationalt) GLP-kontrolprogram, graden af laboratoriernes overholdelse af GLP-principperne og dato for inspektionernes gennemfoerelse skal efter anmodning oplyses til GLP-kontrolmyndigheder i andre medlemslande.

Personale og uddannelse

GLP-kontrolmyndighederne skal:

- sikre, at der findes et tilstraekkeligt stort antal inspektoerer

Behovet for inspektoerer afhaenger af:

a) antallet af laboratorier, der er omfattet af det nationale GLP-kontrolprogram

b) hyppigheden af undersoegelser af, hvorvidt laboratorierne overholder GLP-principperne

c) antallet og kompleksiteten af forsoeg, der gennemfoeres af disse laboratorier

d) antallet af saerlige inspektioner eller revisioner, som de regulerende myndigheder kraever.

- sikre, at inspektoererne besidder de noedvendige kvalifikationer og traening

Inspektoererne skal vaere i besiddelse af kvalifikationer og praktisk erfaring inden for de videnskabelige discipliner, der er relevante for proevning af kemikalier. GLP-kontrolmyndighederne skal:

a) sikre, at der tilrettelaegges en passende uddannelse for inspektoerer under hensyntagen til deres individuelle kvalifikationer og erfaring

b) fremme samraad (herunder eventuelle faelles uddannelsesaktiviteter) med personalet i de nationale GLP-kontrolmyndigheder i andre medlemslande med henblik paa at fremme international harmonisering af fortolkningen og anvendelsen af GLP-principper og af overholdelsen af saadanne principper.

- sikre, at inspektionspersonalet ikke har oekonomiske eller andre interesser i de laboratorier, der tilses, i de reviderede forsoeg eller i de firmaer, der sponsorer saadanne undersoegelser

- forsyne inspektoererne med identifikationspapirer (f.eks. identitetskort) Inspektoererne kan:

- vaere fast ansat i den nationale GLP-myndighed

- vaere fast ansat i et organ, der er adskilt fra den nationale GLP-kontrolmyndighed, eller

- vaere kontraktansat eller paa anden maade ansat af den nationale GLP-kontrolmyndighed, der skal udfoere inspektionerne eller revidere forsoeg.

I de to sidste tilfaelde skal den (nationale) GLP-kontrolmyndighed have det endelige ansvar for bestemmelsen af den grad, hvormed laboratorierne overholder GLP-principperne og af kvaliteten/anerkendelsen af en revision af et forsoeg samt for gennemfoerelsen af andre foranstaltninger, som resultaterne af inspektionerne eller revisionerne kan give anledning til.

GLP-kontrolprogrammer (nationale)

Formaalet med GLP-kontrolprogrammer er at fastslaa, om laboratorierne har anvendt GLP-principperne ved udfoerelsen af forsoeg og er i stand til at sikre, at resultaterne er af tilstraekkelig god kvalitet. Som naevnt ovenfor skal medlemslandene udsende detaljerede oplysninger om deres GLP-kontrolprogram. Oplysningerne skal bl.a. vedroere:

- definition af programmets anvendelsesomraade og omfang

Et nationalt GLP-kontrolprogram kan omfatte en begraenset maengde kemikalier, f.eks. industrikemikalier, bekaempelsesmidler, farmaceutiske produkter osv., eller kan omfatte samtlige kemikalier. Omfanget af kontrolprogrammet skal defineres, baade for saa vidt angaar kemikaliegrupper og typer af proevninger, der skal gennemfoeres, f.eks. fysiske, kemiske, toksikologiske og/eller oekotoksikologiske.

- opstilling af retningslinier for, hvornaar laboratorier er omfattet af GLP-kontrolprogrammer

Anvendelse af GLP-principperne paa helbreds- og miljoemaessige data, som er indsamlet i henhold til fastlagte regler, kan vaere obligatoriske. En mekanisme skal tilvejebringes, hvorved laboratorier kan faa deres overholdelse af GLP-principperne kontrolleret af den ansvarlige (nationale) GLP-kontrolmyndighed.

- tilvejebringelse af oplysninger om kategorier af laboratorieinspektioner/revisioner af forsoeg

Et nationalt GLP-kontrolprogram skal omfatte:

a) rutinemaessige laboratorieinspektioner - dvs. regelmaessigt tilsyn med laboratorier, principielt hvert andet aar. Saadanne tilsyn omfatter baade generel inspektion af laboratoriet og en (begraenset) revision af et igangvaerende eller afsluttet forsoeg

b) saerlige laboratorieinspektioner/revisioner af forsoeg efter anmodning fra den regulerende myndighed - dvs. inspektioner/revisioner, der er foranlediget af et spoergsmaal i forbindelse med data, som er forelagt for den regulerende myndighed.

- definition af inspektoerernes befoejelser ved besoeg paa laboratorier og adgang til data, som laboratorierne ligger inde med

Selv om inspektoerer ikke normalt vil oenske at besoege laboratorier mod laboratorieledelsens vilje, kan der vaere tilfaelde, hvor det af hensyn til beskyttelsen af sundheden og miljoeet er vigtigt at kunne aflaegge besoeg i et laboratorium. Den nationale GLP-myndigheds befoejelser i saadanne tilfaelde skal defineres.

- beskrivelse af procedurer for inspektion og revision med henblik paa at bestemme, om GLP-principperne overholdes

Det skal anfoeres, hvilke procedurer der vil blive brugt ved inspektion, dels af de organisationsmaessige forhold, dels af betingelserne for planlaegning, udfoerelse, kontrol og rapportering af forsoeg. Retningslinier for saadanne procedurer gives i bilag B til dette direktiv.

- beskrivelse af foranstaltninger, der kan traeffes til opfoelgning af inspektion og revision af forsoeg.

Opfoelgning af laboratorieinspektioner og revisioner af forsoeg

Efter afslutningen af laboratorieinspektion eller revision af forsoeg skal inspektoeren udarbejde en skriftlig rapport over resultaterne.

Hvis der under eller efter laboratorieinspektion eller revision findes afvigelser fra GLP-principperne, skal medlemslandene traeffe passende foranstaltninger, som skal beskrives i materiale udsendt af den (nationale) GLP-kontrolmyndighed.

Hvis der i forbindelse med laboratorieinspektion eller revision af forsoeg kun findes mindre afvigelser fra GLP-principperne, skal laboratoriet anmodes om at korrigere disse mindre afvigelser. Inspektoeren skal eventuelt paa passende tidspunkt atter besoege laboratoriet for at kontrollere, om korrektionerne er gennemfoert. Hvis ingen eller kun mindre afvigelser findes, kan den nationale GLP-kontrolmyndighed:

- udsende en meddelelse om, at det efter inspektion er fundet, at laboratoriet arbejder i overensstemmelse med GLP-principperne. Der skal i denne forbindelse ogsaa oplyses, hvornaar inspektionen fandt sted, og eventuelt hvilke grupper af proevninger der var genstand for inspektionen i laboratoriet paa det paagaeldende tidspunkt. Saadanne meddelelser kan bruges ved oplysning til de nationale GLP-kontrolmyndigheder i andre medlemslande

og/eller

- forsyne den regeludstedende myndighed, der anmodede om, at der blev gennemfoert en revision af et forsoeg, med en detaljeret rapport over resultaterne.

I tilfaelde af alvorlige afvigelser vil de foranstaltninger, den nationale GLP-kontrolmyndighed skal traeffe, afhaenge af de saerlige forhold i hvert enkelt tilfaelde og af de retslige eller administrative bestemmelser, hvorunder GLP-kontrollen gennemfoeres i de enkelte lande. Foranstaltninger kan f.eks. omfatte:

- udsendelse af en meddelelse, hvori der gives detaljerede oplysninger om de fejl eller mangler, der er fundet, og som kan paavirke validiteten af forsoeg, der gennemfoeres i laboratoriet

- midlertidig standsning af inspektion eller revision af forsoeg paa et laboratorium, og, hvis det er administrativt muligt, udelukkelse fra deltagelse i GLP-kontrolprogrammet eller fjernelse fra gaeldende lister eller registre over laboratorier, der er underkastet GLP-inspektioner

- krav om, at bestemte forsoeg skal ledsages af detaljerede oplysninger om afvigelserne

- anlaeggelse af retssag i de tilfaelde, hvor det er berettiget, og der er retsligt/administrativt grundlag herfor.

Hvis der konstateres alvorlige afvigelser, der kan have haft indflydelse paa bestemte forsoeg, skal GLP-kontrolmyndigheden overveje, om der er behov for at informere den kompetente regulerende myndighed eller GLP-kontrolmyndighederne i andre medlemslande om resultaterne af inspektionen.

Appelprocedure

Problemer eller meningsforskelle mellem inspektoerer og laboratoriets ledelse kan normalt loeses i forbindelse med en inspektion eller revision. Det kan imidlertid ske, at der ikke kan opnaas enighed, og der skal derfor fastlaegges en procedure, hvorunder laboratoriet kan goere indsigelser mod resultaterne af inspektionen eller revisionen, og/eller mod de foranstaltninger, myndighederne agter at traeffe i den forbindelse.

(1) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 29.

BILAG B

RETNINGSLINIER FOR INSPEKTION AF LABORATORIER OG REVISION AF UNDERSOEGELSER

INDLEDNING

Formaalet med dette bilag er at opstille retningslinier for gennemfoerelsen af laboratorieinspektioner og revision af forsoeg, saaledes at de kan anerkendes gensidigt af OECD's medlemslande. Det omhandler hovedsageligt laboratorieinspektioner, som optager en stor del af GLP-inspektoerernes tid. Laboratorieinspektioner indbefatter normalt en begraenset revision af forsoeg, som en del af inspektionen, men revisionen af forsoeg skal undertiden tillige gennemfoeres efter anmodning f. eks. fra en regeludstedende myndighed. Generelle retningslinier for gennemfoerelsen af revision af forsoeg gives i slutningen af dette bilag.

Laboratorieinspektioner gennemfoeres med henblik paa at bestemme, i hvilket omfang forsoegslaboratorierne og deres forsoeg er i overensstemmelse med GLP-principperne, og at bestemme datas trovaerdighed, saaledes at det sikres, at de fundne data er af tilstraekkelig god kvalitet til, at den nationale regeludstedende myndighed kan anvende dem i forbindelse med vurdering og beslutningstagning. Paa grundlag af inspektionen skal der udarbejdes en rapport, der beskriver forsoegslaboratoriets overholdelse af GLP-principperne. Laboratorieinspektioner skal gennemfoeres regelmaessigt og rutinemaessigt, saaledes at forsoegslaboratoriets grad af overholdelse af GLP-reglerne til stadighed er kendt.

DEFINITIONER AF FAGUDTRYK

De definitioner af fagudtryk, der er givet i OECD-principperne for god laboratoriepraksis (artikel 1 i direktiv 87/18/EOEF) og i bilag A til naervaerende direktiv, gaelder ogsaa for dette dokument.

INSPEKTION AF LABORATORIER

Inspektioner til kontrol med overholdelsen af GLP-principper kan finde sted i alle forsoegslaboratorier, der tilvejebringer data vedroerende sundheds- eller miljoemaessig sikkerhed i henhold til gaeldende regler. Inspektoererne kan anmodes om at revidere data om fysiske, kemiske, toksikologiske eller oekotoksikologiske egenskaber af stoffer eller praeparater. Inspektoererne kan undertiden have behov for bistand fra saerlige eksperter.

Som foelge dels af laboratoriernes forskelligartethed (baade i henseende til fysisk indretning og ledelsesstruktur), dels af de mange forskellige typer af forsoeg vil det betyde, at inspektoererne kommer ud for at maatte bruge deres egen bedoemmelse ved vurdering af graden og omfanget af overholdelsen af GLP-principper. Inspektoererne boer dog tilstraebe, at der anlaegges en konsekvent holdning ved vurdering af, hvorvidt en passende overholdelse af hvert af principperne er til stede i relation til et givet laboratorium eller et givet forsoeg.

I det foelgende afsnit fastlaegges retningslinier for de forskellige dele af forsoegslaboratoriet, dets personale, og de procedurer, som sandsynligvis vil indgaa i inspektoerernes undersoegelse. For hver del, der beskrives, angives inspektionens formaal, og der gives ved hjaelp af eksempler en fortegnelse over de saerlige punkter, der kan indgaa i en inspektion. Listerne er ikke og skal ikke betragtes som udtoemmende.

Inspektoererne skal ikke beskaeftige sig med behovet eller maalsaetningerne for et forsoeg eller med fortolkningen af forsoegsresultaterne med hensyn til sundheds- eller miljoerisici. Ansvaret for saadanne vurderinger ligger hos de myndigheder, som modtager oplysningerne i henhold til gaeldende regler.

Inspektioner og revision af forsoeg kan ikke undgaa at gribe forstyrrende ind i laboratoriets normale arbejdsgang. Inspektoererne skal derfor udfoere deres arbejde efter en noeje fastlagt plan, og saa vidt det er praktisk muligt respektere laboratorieledelsens oensker med hensyn til den tidsmaessige tilrettelaeggelse af besoeg i bestemte afdelinger i laboratoriet.

Under inspektioner og revision af forsoeg vil inspektoererne faa adgang til fortrolige og kommercielt vaerdifulde oplysninger. Det er vigtigt, at de soerger for, at saadanne oplysninger kun kommer i haenderne paa dertil bemyndiget personale. Ansvaret for, at dette sker, skal fastlaegges inden for rammerne af de nationale GLP-kontrolprocedurer. INSPEKTIONSPROCEDURER

Indledende inspektion

Formaal: at bibringe inspektoeren kendskab til det laboratorium, der skal inspiceres, dvs. dets ledelsesstruktur, bygningernes fysiske indretning og arten af forsoeg.

Forud for gennemfoerelsen af inspektioner eller revision af forsoeg skal inspektoeren saette sig ind i forholdene paa det laboratorium, der skal besoeges. Alle foreliggende oplysninger om forsoegslaboratoriet skal gennemgaas, herunder inspektionsrapporter, forsoegslaboratoriets indretning, organisationsdiagrammer, forsoegsrapporter, forsoegsplaner og noeglepersoners curriculum vitae. Her kan der findes oplysninger om:

- laboratoriets art, stoerrelse og indretning

- arten af forsoeg, der er sandsynlige at ville indgaa i inspektionen

- laboratoriets ledelsesstruktur.

Inspektoererne boer navnlig maerke sig eventuelle mangler, der er konstateret under tidligere inspektioner. Hvis der ikke tidligere har vaeret gennemfoert inspektioner, kan der foretages en indledende inspektion med det formaal at indsamle relevante oplysninger.

Laboratorierne skal informeres om dato og tidspunkt for inspektoerens besoeg, formaalet med besoeget og det tidsrum, inspektoeren agter at opholde sig paa omraadet. Herved kan laboratoriet soerge for, at det noedvendige personale og den noedvendige dokumentation er til raadighed. Hvis det er bestemte dokumenter eller optegnelser, der skal undersoeges, kan dette med fordel oplyses paa forhaand til laboratoriet, saaledes at materialet er umiddelbart tilgaengeligt.

AAbningsmoede

Formaal: at oplyse laboratoriets ledelse og medarbejdere om aarsagen til, at der skal gennemfoeres en inspektion eller en revision af forsoeg, og at oplyse, hvilke laboratorieomraader, forsoeg, dokumenter og personale, der vil blive inddraget i inspektionen eller revisionen.

Ved besoegets begyndelse boer inspektionens eller revisionens praktiske detaljer droeftes med laboratoriets ledelse. Herunder skal inspektoererne:

- gennemgaa besoegets formaal og omfang

- beskrive, hvilken dokumentation der er behov for under inspektionen, saa som lister over igangvaerende og afsluttede forsoeg, forsoegsplaner, standardforskrifter, rapporter osv. I den forbindelse skal det aftales, hvilke dokumenter der skal vaere adgang til, og hvis det er noedvendigt, hvordan relevante dokumenter skal kopieres

- praecisere eller anmode om oplysninger vedroerende ledelsesstrukturen (organisationen) og laboratoriets medarbejdere

- anmode om oplysninger vedroerende gennemfoerelse af forsoeg underlagt GLP-principperne, sideloebende med andre, for hvilke GLP-principperne ikke gaelder

- traeffe foreloebig beslutning om, hvilke dele af laboratoriet, der skal indgaa i inspektionen

- beskrive de dokumenter og proeveemner, der er behov for i forbindelse med igangvaerende eller afsluttede forsoeg, der skal indgaa i revisionen.

Inden inspektionen gennemfoeres, boer inspektoeren saette sig i kontakt med laboratoriets afdeling for kvalitetssikring.

I almindelighed vil det vaere en hjaelp for inspektoererne under inspektionen at vaere ledsaget af en medarbejder fra laboratoriets afdeling for kvalitetssikring.

Inspektoererne kan eventuelt anmode om at maatte faa stillet et saerligt rum til raadighed til undersoegelse af dokumenter og andre aktiviteter.

Organisation og personale

Formaal: at afgoere, om forsoegslaboratoriet raader over tilstraekkeligt kvalificeret personale, medarbejderressourcer og servicefunktioner, til det antal og de forskelligartede forsoeg, som gennemfoeres; om organisationsstrukturen er passende, og om ledelsen har opstillet en politik for efteruddannelse og sundhedskontrol af medarbejderne, som er passende i forhold til de forsoeg, der udfoeres paa laboratoriet.

Ledelsen skal anmodes om at fremlaegge materiale, bl. a.:

- grundplaner

- diagrammer over ledelsesforhold og videnskabelig organisation

- curriculum vitae for personer, der arbejder med den type (de typer) af forsoeg, der er udvalgt til revision

- lister over igangvaerende og afsluttede forsoeg med oplysning om forsoegstype, dato for paabegyndelse/afslutning, forsoegssystem, administrationsmaade samt navnet paa forsoeglederen - eventuel politik vedroerende medarbejdernes efteruddannelse og sundhedskontrol

- fortegnelse over medarbejdernes efteruddannelse, hvor det findes

- materiale vedroerende laboratoriets standardforskrifter

- saerlige standardforskrifter for de forsoeg eller procedurer, der skal inspiceres eller revideres

- lister over forsoegsledere for forsoegene, som skal revideres.

Inspektoeren skal navnlig kontrollere:

- lister over igangvaerende og afsluttede forsoeg for at fastslaa omfanget af arbejdet paa laboratoriet

- identifikation af og kvalifikationer hos forsoegslederen, lederen af afdelingen for kvalitetssikring og andet noeglepersonale

- om der foreligger standardforskrifter for alle relevante proevningsomraader.

Kvalitetssikringsprogram

Formaal: at fastslaa, om de mekanismer, der anvendes til at sikre over for ledelsen, at laboratorieforsoegene gennemfoeres i overensstemmelse med GLP-principperne, er tilstraekkelige.

Lederen af kvalitetssikringsafdelingen skal anmodes om at fremvise de metoder og systemer, der anvendes ved kvalitetssikringsinspektion og overvaagning af forsoeg, og de systemer, der anvendes ved registrering af observationer foretaget i forbindelse hermed.

Inspektoererne skal kontrollere:

- kvalifikationerne hos lederen af kvalitetssikringsafdelingen og hos samtlige afdelingens ansatte

- kvalitetssikringen gennemfoeres uafhaengigt af det personale, der arbejder med forsoegene

- hvorledes kvalitetssikringsafdelingen planlaegger tidspunkt og gennemfoerer inspektioner, overvaager forsoegenes kritiske faser, og hvilke ressourcer, der er til raadighed for kvalitetssikringsinspektion og -overvaagning

- at der, i de tilfaelde, hvor forsoegene varer saa kort tid, at det ikke er praktisk muligt at overvaage hvert enkelt, er en ordning med stikproevevis overvaagning

- omfanget og graden af kvalitetssikringsovervaagning i undersoegelsernes praktiske faser

- de kvalitetssikringsprocedurer, der anvendes til at sikre, at den endelige rapport er i overensstemmelse med raadata

- at ledelsen faar fremlagt rapporter fra kvalitetssikringsafdelingen vedroerende de problemer, der vil kunne paavirke en undersoegelses kvalitet eller integritet

- foranstaltninger, kvalitetssikringsafdelingen gennemfoerer, naar der konstateres afvigelser

- kvalitetssikringens rolle i de tilfaelde, hvor forsoeg eller dele deraf udfoeres i kontraktlaboratorier

- den rolle, som kvalitetssikringsafdelingen eventuelt spiller i forbindelse med gennemgang, revision og opdatering af standardforskrifter.

Forsoegslaboratoriet

Formaal: at afgoere, om laboratoriets stoerrelse, udformning, indretning og beliggenhed er egnet til at opfylde de krav, der stilles ved gennemfoerelse af forsoegene.

Inspektoeren skal kontrollere, at:

- indretningen tillader en passende grad af adskillelse, saaledes at f. eks. teststoffer, dyr, foder, patologiske proever osv. fra ét forsoeg ikke sammenblandes med tilsvarende fra et andet forsoeg

- der findes procedurer for miljoekontrol og overvaagning, som fungerer tilfredsstillende i risikoomraader, f. eks. rum til forsoegsdyr og andre biologiske forsoegssystemer, lokaler hvor teststoffer lagres, eller hvor laboratoriearbejdet foregaar

- den generelle arbejdsgang er passende til de forskellige enheder, og at der, om noedvendigt, findes kontrol med forekomst af skadedyr.

Anbringelse og isolering af biologiske forsoegssystemer

Formaal: at afgoere, om forsoegslaboratoriet arbejder med forsoeg, hvori indgaar dyr eller andre biologiske forsoegssystemer, raader over passende faciliteter og forhold, hvor de kan plejes, anbringes og isoleres paa passende vis, saaledes at man undgaar stress og andre problemer, der kan paavirke forsoegssystemet, og dermed resultaternes kvalitet.

Et forsoegslaboratorium kan gennemfoere forsoeg, der kraever en raekke forskellige dyre- eller plantearter samt mikrobiologiske eller andre cellulaere eller subcellulaere systemer. Arten af forsoegssystemer, der anvendes, er afgoerende for, hvilke aspekter vedroerende pleje, anbringelse eller isolering, inspektoeren oensker at undersoege. Paa dette grundlag skal inspektoeren alt efter forsoegssystemet kontrollere, at: - der findes faciliteter, som er egnede for det anvendte forsoegssystem og imoedekommer forsoegskravene

- der er mulighed for at saette dyr og planter, der introduceres i enheden, i karantaene, og at disse anlaeg virker tilfredsstillende

- der er foranstaltninger til isolering af dyr (eller eventuelt andre dele i forsoegssystemet), der vides at vaere ramt af sygdom eller sygdomsbaerere, eller mistaenkes herfor

- der gennemfoeres tilstraekkelig overvaagning og rapportering af sundhed, adfaerd eller lignende, alt efter systemet

- udstyr til opretholdelse af de noedvendige miljoemaessige betingelser i hvert system er velegnet, vel vedligeholdt og effektivt

- bure, reoler, beholdere eller lignende til dyr, og dertil hoerende udstyr, holdes tilstraekkeligt rent

- der gennemfoeres den fornoedne kontrol med miljoeforhold og plejesystem

- der er anlaeg til fjernelse og bortskaffelse af affald fra dyrene og fra forsoegssystemerne, og at de sikrer mindst muligt angreb af skadedyr, mindst mulig lugt, og mindst mulig risiko for sygdom og kontaminering af miljoeet

- der er lageromraader til dyrefoder eller tilsvarende materiale for alle forsoegssystemer, at disse omraader ikke anvendes til oplagring af andre materialer, som f. eks. teststoffer, kemiske pesticider eller desinficerende midler, og at de holdes fra omraader, hvor der holdes dyr eller opbevares andre biologiske forsoegssystemer

- oplagret foder og stroeelse beskyttes mod oedelaeggelse som foelge af ugunstige miljoeforhold, skadedyrsangreb eller kontaminering.

Apparater, materialer, reagenser og proeveemner

Formaal: at fastslaa, at der i laboratoriet er passende placering af driftsklart udstyr, tilstraekkelige maengder og med tilstraekkelig kapacitet i laboratoriet, og om materialer, reagenser og proeveemner maerkes, anvendes og oplagres korrekt.

Inspektoeren skal kontrollere, at:

- apparaterne er rene og funktionsdygtige

- der er foert bog over apparaternes drift, vedligeholdelse, standardisering og kalibrering

- materialer og kemiske reagenser maerkes og oplagres i overensstemmelse med forskrifterne, ved passende temperaturer, og at udloebsdatoer overholdes. Etiketter paa reagenser skal indeholde oplysninger om kilde, identitet og koncentration og/eller andre relevante oplysninger

- enkeltproever identificeres paa passende maade, efter forsoegssystem, forsoeg, art og indsamlingsdato

- anvendte apparater og materialer ikke paavirker systemet.

Forsoegssystemer

Formaal: at kontrollere, at der er passende procedurer for haandtering af og kontrol med de forskellige forsoegssystemer, der er noedvendige for at gennemfoere forsoegene paa laboratoriet, f. eks. kemiske og fysiske systemer, celle- og mikrobesystemer, planter eller dyr.

Fysiske og kemiske systemer

Inspektoeren skal kontrollere, at:

- der, naar det er anfoert i forsoegsplanerne, er indfoert bestemmelser af stabiliteten af test- og referencestoffer, og at de referencestoffer, der er anfoert i forsoegsplanerne, er anvendt

- der er standardforskrifter for laboratoriets aktiviteter, og at de overholdes

- der i tilfaelde af automatiske systemer soerges for, at data i form af diagrammer, kurver eller computerudskrifter dokumenteres som raadata og arkiveres.

Biologiske forsoegssystemer

Under hensyntagen til forhold omkring pleje, anbringelse og isolering af biologiske forsoegssystemer som ovenfor naevnt skal inspektoeren kontrollere, at:

- forsoegssystemerne svarer til beskrivelsen i forsoegsplaner

- forsoegssystemer identificeres paa passende maade

- dyr identificeres passende, og om noedvendigt og muligt enkeltvis, gennem hele forsoeget - bure eller beholdere hoerende til forsoegssystemet identificeres ordentligt med alle noedvendige oplysninger

- der soerges for passende adskillelse af forsoeg, der gennemfoeres paa de samme dyrearter (eller de samme biologiske forsoegssystemer), men med forskellige stoffer

- der soerges for passende adskillelse af dyrearter (og andre biologiske forsoegssystemer), enten i tid eller rum

- miljoeet i det biologiske forsoegssystem svarer til specifikationerne i forsoegsplanen eller i standardforskrifterne, for saa vidt angaar temperatur, eller lys/moerkeperioder

- optegnelser af modtagelse, haandtering, anbringelse eller isolering, pleje og sundhedsvurdering er passende i forhold til forsoegssystemet

- der findes skriftlige registreringer af undersoegelse, karantaene, doedelighed, sygelighed, adfaerd, diagnose og behandling af dyre- og planteforsoegssystemer eller af andre tilsvarende parametre, alt efter det biologiske system, der er tale om

- der er soerget for passende bortskaffelse af forsoegssystemer ved proevningens afslutning.

Test- og referencestoffer

Formaal: at fastslaa, om laboratoriet raader over procedurer i) til sikring af, at test- og referencestoffers identitet, styrke, maengde og sammensaetning svarer til deres specifikationer, og ii) til passende modtagelse og opbevaring af test- og referencestoffer.

Inspektoeren skal kontrollere, at:

- der er procedurer (standardforskrifter) for registrering af modtagelsen og for haandtering, proevetagning, brug og oplagring af test- og referencestoffer

- test- og referencestoffer maerkes paa passende vis

- oplagringsforholdene er saaledes, at test- og referencestoffernes koncentration, renhed og stabilitet bevares

- der er procedurer (standardforskrifter) til bestemmelse af identitet, renhed, sammensaetning, stabilitet, og til forebyggelse af eventuel kontaminering af test- og referencestoffer

- der opbevares oplysninger om sammensaetning, karakterisering, koncentration og stabilitet af test- og referencestoffer i det omfang, det er relevant

- der er procedurer til bestemmelse af ensartethed og stabilitet af blandinger, der indeholder test- og referencestoffer

- beholdere med blandinger (eller fortyndinger) af test- og referencestoffer maerkes, og der opbevares oplysninger om ensartetheden og stabiliteten af indholdet i det omfang, det er relevant

- der, hvis proevningen varer over fire uger, tages proever af hver batch af test- og referencestofferne med henblik paa analyse, og at de opbevares i en passende periode

- der findes procedurer for opblanding af stoffer, som sikrer, at der ikke sker fejl ved identifikationen eller krydskontaminering.

Standardforskrifter

Formaal: at fastslaa, om laboratoriet har skriftlige standardforskrifter for alle vaesentlige dele af laboratoriets drift, idet anvendelsen af saadanne skriftlige standardforskrifter er et af de vigtigste ledelsesvaerktoejer ved kontrollen med laboratoriernes arbejde. Forskrifterne vedroerer rutinemaessige elementer af proevninger, der udfoeres paa laboratoriet.

Inspektoeren skal kontrollere, at:

- der i hvert af laboratoriets omraader findes umiddelbart tilgaengelige beskraeftede genparter af standardforskrifterne

- der er procedurer for revision og opdatering af standardforskrifterne

- alle aendringer i standardforskrifter er autoriserede og daterede

- der holdes arkiv over alle standardforskrifter, nuvaerende og tidligere udgaver

- der findes standardforskrifter for foelgende og eventuelt andre aktiviteter:

1.2 // i) // anvendelse modtagelse, identifikation, maerkning, haandtering, proevetagning, avendelse og opbevaring af test- og referencestoffer // ii) // vedligeholdelse, rengoering og kalibrering af maaleudstyr og miljoekontroludstyr // iii) // fremstilling af reagenser og doseringspraeparater // iv) // registrering, rapportering, arkivering og genfinding af optegnelser og rapporter // v) // klargoering af og miljoekontrol i omraader, der indeholder forsoegssystemerne // vi) // modtagelse, overfoersel, placering, karakterisering, identifikation og pleje af forsoegssystemer // vii) // haandtering af forsoegssystemer forud for, under og ved afslutningen af forsoeget // viii) // bortskaffelse af forsoegssystemer // ix) // anvendelse af midler til skadedyrskontrol og rengoering, og // x) // aktiviteter i forbindelse med kvalitetsprogrammer.

Forsoegets gennemfoerelse

Formaal: at kontrollere, om der findes skriftlige forsoegsplaner, og om planerne og forsoegets gennemfoerelse er i overensstemmelse med GLP-principperne.

Inspektoeren skal kontrollere, om:

- forsoegsplanerne er underskrevet af forsoegslederen

- alle aendringer i forsoegsplanen er underskrevne og daterede

- datoen for aftalen om forsoegsplanen, der er indgaaet med klienten, er registreret

- maalinger, i agttagelser og forsoeg er i overensstemmelse med forsoegsplanen og de relevante standardforskrifter

- resultater af saadanne maalinger, iagttagelser og forsoeg blev nedskrevet direkte, hurtigt, noejagtigt og laeseligt, og blev forsynet med underskrift (initialer) og dato

- alle aendringer i raadata, herunder data lagret i computere, ikke tilsloerer tidligere optegnelser med forklaring paa disse aendringer samt at de blev underskrevet og dateret

- data indsamlet paa eller oplagret i computer identificeres, og om der er passende procedurer til at sikre, at der ikke sker uautoriserede aendringer eller tab

- computerprogrammer, der anvendes under forsoeget, er paalidelige, noejagtige og kan valideres

- alle uforudsete haendelser, der er optegnet i raadata, er undersoegt og vurderet

- resultaterne i forsoegsrapporterne (delrapporter eller endelige rapporter) er konsistente og fuldstaendige, og afspejler raadata korrekt.

Rapportering af forsoegsresultater

Formaal: at fastslaa, om de endelige rapporter er udarbejdet i overensstemmelse med GLP-principperne.

Naar den endelige rapport foreligger, skal inspektoeren kontrollere, at:

- den er underskrevet og dateret af forsoegslederen og af andre hovedmedarbejdere

- forsoegslederen har underskrevet en erklaering om, at han paatager sig ansvaret for validitet, og bekraefter, at forsoeget er udfoert under overholdelse af GLP-principperne

- rapporten indeholder en erklaering om kvalitetssikring, og at den er underskrevet og dateret

- eventuelle aendringer blev foretaget af det ansvarlige personale

- der findes fortegnelser over, hvor alle proever, proeveemner og raadata er arkiveret.

Arkivering og opbevaring af optegnelser

Formaal: at fastslaa, om laboratoriet har fremstillet passende optegnelser og rapporter, og om der er truffet passende foranstaltninger til sikker arkivering og opbevaring af optegnelser og materialer.

Inspektoeren skal kontrollere:

- arkiveringsfaciliteter for opbevaring af planer, raadata, endelige rapporter, proever og proeveemner

- proceduren for genfinding af arkiveret materiale

- proceduren, hvormed adgangen til arkiverne er begraenset til dertil bemyndiget personale, og at man har en fortegnelse over de medarbejdere, der har adgang til raadata, histologiske snit osv.

- at der findes en liste over materialer, der fjernes fra og tilbageleveres til arkiverne

- optegnelser og materialer opbevares i det foreskrevne tidsrum og beskyttes mod tab eller skade som foelge af brand, ugunstige miljoeforhold osv. REVISION AF FORSOEG

I forbindelse med laboratorieinspektionen skal der bl.a. indbefattes en begraenset revision af forsoeg. Den kan have form af korte gennemgange af igangvaerende eller afsluttede forsoeg. Naar de regulerende myndigheder anmoder om, at der gennemfoeres en saerlig revision af et forsoeg, skal den maade, forsoeget er gennemfoert og afrapporteret paa, undersoeges i detaljer. Som foelge af de mange forskelligartede forsoegstyper, som kan revideres, kan der kun gives generelle retningslinier, og inspektoerer og andre, der deltager i revision af forsoeg, maa til stadighed bruge skoen vedroerende arten og omfanget af deres undersoegelser. Maalet skal vaere at rekonstruere forsoeget, der er beskrevet i forsoegsplanen, under anvendelse af relevante standardforskrifter, raadata og andet arkiveret materiale.

I nogle tilfaelde har inspektoererne maaske behov for bistand fra andre eksperter for at kunne gennemfoere en effektiv revision af et forsoeg, f.eks. naar der er behov for mikroskopisk undersoegelse af vaevssnit.

I forbindelse med revision af forsoeg skal inspektoeren:

- indhente oplysning om navn, jobbeskrivelse og oversigter over efteruddannelse og erfaring vedroerende udvalgt personale, der deltager i forsoeget, som f.eks. forsoegslederen og de vigtigste medarbejdere

- kontrollere, at der er tilstraekkeligt personale uddannet paa omraader, der er relevante for de forsoeg, der gennemfoeres

- finde frem til bestemte apparater eller saerligt udstyr, der blev anvendt til forsoeget, og undersoege optegnelser vedroerende kalibrering, vedligeholdelse og service af udstyret

- gennemse optegnelser vedroerende teststoffernes stabilitet, analyser af teststoffer og praeparater, analyser af foder osv.

- om muligt ved hjaelp af interviews finde ud af, hvilke arbejdsopgaver udvalge personer, der deltog i forsoeget, havde paa tidspunktet for forsoegets gennemfoerelse med henblik paa at bestemme, om disse personer havde den fornoedne tid til raadighed til udfoerelse af opgaver specificeret i forsoegsplanen eller rapporten

- erhverve genparter af al dokumentation, som vedroerer kontrolprocedurer, eller som udgoer en integreret del af forsoeget, herunder:

i) forsoegsplanen

ii) standardforskrifter

iii) logboeger, laboratoriets notesboeger, arkiver, arbejdspapirer, udskrifter af computerdata osv., og

iv) den endelige rapport.

For forsoeg, hvor der anvendes dyr (gnavere eller andre pattedyr), skal inspektoeren foelge en vis procentdel af de enkelte dyr, fra de ankommer til laboratoriet til de obduceres. Der skal da laegges saerlig vaegt paa oplysninger om:

- dyrenes legemsvaegt, indtag af foder/vand, dosisformulering og -indigivelse

- kliniske iagttagelser og obduktionsresultater

- klinisk kemi

- patologi.

AFSLUTNING AF INSPEKTION ELLER REVISION AF FORSOEG

Efter afslutningen af en laboratorieinspektion eller revision af forsoeg skal inspektoeren vaere rede til at droefte sine resultater med repraesentanter for forsoegslaboratoriet og skal udarbejde en skriftlig rapport, kaldet inspektionsrapporten.

Ved inspektion af stoerre laboratorier vil der sandsynligvis afsloeres en raekke mindre afvigelser fra GLP-principperne, men de vil normalt ikke vaere alvorlige nok til at nedsaette validiteten af forsoeg, der udfoeres paa laboratoriet. I saadanne tilfaelde er det rimeligt, hvis inspektoeren i rapporten anfoerer, at laboratoriet arbejder i overensstemmelse med GLP-principperne efter de kriterier, der er opstillet af den nationale GLP-kontrolmyndighed. Der skal dog gives detaljerede oplysninger om fundne mangler til laboratoriet, og ledelsen skal give tilsagn om, at der vil blive truffet afhjaelpende foranstaltninger. Inspektoeren skal eventuelt besoege laboratoriet igen efter nogen tid for at kontrollere, at de noedvendige foranstaltninger er truffet. Hvis det under inspektion eller revision konstateres, at der sker alvorlige afvigelser fra GLP-principperne, som efter inspektoerens mening paavirker validiteten af den bestemte undersoegelse eller generelt af forsoeg, der udfoeres paa laboratoriet, skal inspektoeren aflaegge rapport til den nationale GLP-kontrolmyndighed. Hvilke forholdsregler, denne myndighed saa traeffer, afhaenger af arten og omfanget af afvigelserne, og af de lovfaestede og/eller administrative bestemmelser, der findes vedroerende GLP-kontrolprogrammet.

Hvis en revision af et forsoeg er udfoert efter anmodning fra en regeludstedende myndighed, skal der udarbejdes en fuldstaendig rapport over resultaterne, som gennem den kompetente nationale GLP-kontrolmyndighed skal fremsendes til den paagaeldende myndighed.«