*****

RAADETS DIREKTIV

af 16. februar 1987

om fastlaeggelse af retningslinjer for vurdering af tilsaetningsstoffer til foderstoffer

(87/153/EOEF)

RAADET FOR DE EUROPAEISKE

FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 70/524/EOEF af 23. november 1970 om tilsaetningsstoffer til foderstoffer (1), senest aendret ved Kommissionens direktiv 86/525/EOEF (2), saerlig artikel 9,

under henvisning til forslag fra Kommissionen, og

ud fra foelgende betragtninger:

Det bestemmes i direktiv 70/524/EOEF, at gennemgangen af tilsaetningsstofferne sker paa grundlag af materiale, der officielt fremsendes til medlemsstaterne og til Kommissionen;

dette materiale skal goere det muligt at kontrollere, at tilsaetningsstofferne for saa vidt angaar den foreslaaede anvendelse svarer til direktivets almindelige principper for optagelse af disse stoffer i bilagene dertil;

det har vist sig noedvendigt at foreskrive, at materialet skal udarbejdes paa grundlag af faelles retningslinjer, som indeholder en naermere angivelse af de videnskabelige oplysninger, der goer det muligt at identificere og karakterisere de paagaeldende produkter, og af de undersoegelser, som er noedvendige for at vurdere navnlig deres effektivitet og om de er uskadelige for mennesker, dyr og miljoe;

retningslinjerne udgoer foerst og fremmest en generel vejledning; afhaengigt af arten af tilsaetningsstoffet eller betingelserne for dets anvendelse kan omfanget af de undersoegelser, der er noedvendige til vurdering af dets egenskaber eller virkninger, variere;

det er noedvendigt at anvende principperne for god laboratoriepraksis ved udvikling af tilsaetningsstoffer til foder, saaledes at forsoegsresultaterne ikke kan anfaegtes; anvendelsen af laboratoriedyr til forsoegsformaal eller andre videnskabelige formaal boer i oevrigt begraenses saa meget som muligt;

retningslinjerne er udarbejdet paa grundlag af den nuvaerende videnskabelige og tekniske viden, og de vil i givet fald kunne tilpasses udviklingen paa dette omraade -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Medlemsstaterne foreskriver, at den dokumentation, som skal ledsage enhver ansoegning om optagelse af et tilsaetningsstof eller af en ny anvendelse af et tilsaetningsstof i bilagene til direktiv 70/524/EOEF, skal udarbejdes paa grundlag af retningslinjerne i bilaget til naervaerende direktiv.

Artikel 2

Dette direktiv anvendes med forbehold af bestemmelserne om:

a) god laboratoriepraksis vedroerende gensidig godkendelse af oplysningerne til vurdering af kemiske produkter, og

b) beskyttelse af dyr, der anvendes til forsoegsformaal eller andre videnskabelige formaal.

Artikel 3

Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for senest den 31. december 1987 at efterkomme dette direktiv. De underretter straks Kommissionen herom.

Artikel 4

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfaerdiget i Bruxelles, den 16. februar 1987.

Paa Raadets vegne

L. TINDEMANS

Formand

(1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1.

(2) EFT nr. L 310 af 5. 11. 1986, s. 19.

BILAG

RETNINGSLINJER FOR VURDERING AF TILSAETNINGSSTOFFER TIL FODERSTOFFER

GENERELLE BETRAGTNINGER

Disse retningslinjer er taenkt som en vejledning ved udarbejdelse af dokumentation om stoffer og praeparater, der vil kunne godkendes som tilsaetningsstof til foderstoffer. Denne dokumentation skal goere det muligt at vurdere tilsaetningsstofferne i lyset af den nuvaerende viden samt sikre deres overensstemmelse med de grundlaeggende principper for godkendelse og med artikel 7, stk. 2, i Raadets direktiv 70/524/EOEF af 23. november 1970 om tilsaetningsstoffer til foderstoffer (1).

Alle de undersoegelser, der er anfoert i disse retningslinjer, vil kunne kraeves, og om noedvendigt kan der anmodes om yderligere oplysninger. I almindelighed skal der fremlaegges undersoegelser med henblik paa for tilsaetningsstoffet at fastslaa identitet, anvendelsesbetingelser, fysisk-kemiske egenskaber, kontrolmetoder og effektivitet samt dets omsaetning i organismen og dets biologiske og toksikologiske virkninger paa maalbestemte dyrearter. De noedvendige undersoegelser for bedoemmelse af risikoen for menneskers helbred og for miljoeet vil hovedsagelig afhaenge af tilsaetningsstoffets art og omstaendighederne ved dets anvendelse. I denne forbindelse gaelder der ikke nogen fast regel.

Det vil ikke altid vaere berettiget, at tilsaetningsstoffer, der udelukkende er bestemt til foder til selskabsdyr, underkastes lige saa omfattende toksicitets-, mutagenitets- og cancerogenitetsproever som tilsaetningsstoffer bestemt til foder til brugsdyr, hvis produkter anvendes som menneskefoede. Til bestemmelse af den kroniske toksicitet er undersoegelser paa to maalbestemte dyrearter, respektive en maalbestemt dyreart og rotter, af et aars varighed normalt tilstraekkelige. I almindelighed vil der ikke vaere behov for at gennemfoere mutagenitets- og cancerogenitetsundersoegelser, naar hverken den kemiske sammensaetning, erfaringer i forbindelse med anvendelsen eller andre faktorer udviser tegn paa forandringer. For saa vidt angaar selskabsdyr er det ikke noedvendigt at analysere reststoffer.

Kendskabet til tilsaetningsstoffets omsaetning i organismen og til dets reststoffer og biotilgaengelighed hos brugsdyr er vaesentligt. Navnlig skal det goere det muligt at bestemme omfanget af de toksikologiske undersoegelser, der skal udfoeres paa laboratoriedyr med henblik paa at bedoemme eventuelle risici for forbrugeren. Denne bedoemmelse kan ikke foretages udelukkende paa grundlag af oplysninger, der er begraenset til de direkte virkninger af tilsaetningsstoffet paa laboratoriedyr. Saadanne oplysninger angiver ikke noget specifikt om de rent faktiske virkninger af reststoffer fra stofskiftet hos de dyrearter, til hvilke tilsaetningsstoffet er bestemt.

Alle ansoegninger om godkendelse af et tilsaetningsstof eller en ny anvendelse af et tilsaetningsstof skal understoettes af en dokumentation, der omfatter detaljerede rapporter fremlagt i den orden og med den nummerering, der er angivet i retningslinjerne. Hvis nogle af de foreskrevne oplysninger mangler i dokumentationen, skal dette begrundes. De som reference citerede publikationer vedlaegges. Forsoegsrapporterne skal indeholde forsoegsplanen og forsoegets referencenummer, en detaljeret beskrivelse af undersoegelserne, resultater og analyse heraf samt den for undersoegelsen ansvarlige persons navn, adresse og underskrift. Der boer til rapporterne knyttes en erklaering fra den person, der er paalagt overvaagningen af god laboratoriepraksis for saa vidt angaar overholdelsen af denne praksis.

De fysisk-kemiske, toksikologiske og oekotoksikologiske egenskaber bestemmes ved hjaelp af de metoder, der er fastsat i Kommissionens direktiv 84/449/EOEF af 25. april 1984 om sjette tilpasning til den tekniske udvikling af Raadets direktiv 67/548/EOEF om tilnaermelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (2), eller ved hjaelp af metoder, der er internationalt anerkendt i videnskabelige kredse. Anvendelsen af andre metoder skal begrundes.

Hver enkelt dokumentation skal indeholde et passende resumé. Dokumentation vedroerende antibiotika, coccidiostatika og andre laegemidler samt vaekststoffer skal desuden vedlaegges en monografi, der er i overensstemmelse med den i kapitel V anfoerte model, og som goer det muligt at identificere og karakterisere det paagaeldende tilsaetningsstof i henhold til artikel 8, stk. 1, i direktiv 70/524/EOEF.

I disse retningslinjer henviser udtrykket »tilsaetningsstof« til aktive stoffer eller praeparater, der indeholder aktive stoffer, i den tilstand, hvori de vil indgaa i forblandinger og foderstoffer.

Ved enhver aendring i fremstillingsprocessen eller sammensaetningen af et tilsaetningsstof, i dets anvendelsesomraade eller anvendelsesbetingelser skal den medlemsstat, der har fremsendt dokumentation til Kommissionen, inden for rimelige frister underrette Kommissionen derom. Dette kan noedvendiggoere, at der forelaegges et passende materiale med henblik paa en ny vurdering. Disse krav er navnlig paakraevet for produkter baseret paa mikroorganismer, hvis arveegenskaber er blevet aendret, eller som opstaar i form af naturlige mutanter.

(1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1, og EFT nr. L 319 af 8. 12. 1984, s. 13.

(2) EFT nr. L 251 af 19. 9. 1984, s. 1.

INDHOLD

1.2 // AFSNIT I: // Resumé af dokumentationen // AFSNIT II: // Tilsaetningsstoffets identitet, karakteristika og anvendelsesbetingelser. Kontrolmetoder. // AFSNIT III: // Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffets effektivitet // // 1. Undersoegelser vedroerende forbedring af foderstoffernes kvalitet // // 2. Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion // // 3. Undersoegelse af de animalske produkters kvalitet // AFSNIT IV: // Undersoegelser vedroerende sikkerheden ved anvendelse af tilsaetningsstoffet // // 1. Undersoegelser paa maalbestemte dyrearter // // 1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet // // 1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet // // 1.3. Undersoegelse af det aktive stofs omsaetning i organismen og af reststoffer stammende fra dette stof // // 2. Undersoegelse af udskilte reststoffer // // 3. Undersoegelser paa forsoegsdyr // AFSNIT V: // Model til en monografi.

AFSNIT I

RÉSUMÉ AF DOKUMENTATIONEN

AFSNIT II

TILSAETNINGSSTOFFETS IDENTITET, KARAKTERISTIKA OG ANVENDELSESBETINGELSER - KONTROLMETODER

1. Tilsaetningsstoffets identitet

1.1. De anvendte varemaerker med henblik paa markedsfoering.

1.2. Tilsaetningsstoffets type i henhold til hovedvirkning (f.eks. antibiotika, coccidiostatika, histomonostatika, konserveringsmiddel osv.).

1.3. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse.

1.4. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre bestanddele, urenheder).

1.5. Fremstillingsproces. Eventuel saerlig forarbejdning.

2. Specifikationer vedroerende det aktive stof

2.1. Generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen, andre generiske navne og forkortelser. Chemical Abstracts Service nummer (CAS).

2.2. Sum- og strukturformel samt molekylevaegt. For gaeringsprodukter, kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af hovedbestanddelene.

2.3. Renhedsgrad. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af urenhederne.

2.4. Elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, spaltningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, masse- og absorptionsspektre samt andre relevante fysiske egenskaber.

2.5. Fremstillings- og rensningsprocesser. Variation i batch-sammensaetningen under produktionsforloebet.

NB. Hvis stoffet er en blanding af aktive forbindelser, skal hver kemisk definerbar hovedforbindelse beskrives separat med angivelse af, med hvilken maengde den indgaar i blandingen.

3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber

3.1. Stabilitet over for luftens paavirkning (lys, temperatur, fugtighed, ilt osv.).

3.2. Stabilitet under fremstilling af forblandinger og foderstoffer, navnlig over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle spaltningsprodukter.

3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer (holdbarhedstid).

3.4. Andre relevante fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber, navnlig evnen til at danne homogene blandinger i forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber.

3.5. Fysisk-kemiske vekselvirkninger (uforenelighed med foderstoffer, andre tilsaetningsstoffer eller med laegemidler osv.).

4. Tilsaetningsstoffets anvendelsesbetingelser

4.1. Paataenkt anvendelse i dyrefoder (dyreart eller dyrekategori, fodermiddel-kategori, indgivelsesperiode, tilbageholdelsestid osv.).

4.2. Kontra-indikationer.

4.3. Forventede koncentrationer i forblandinger og foderstoffer (indhold af aktivt stof, udtrykt som vaegtprocent for forblandinger, som mg/kg for foderstoffer).

4.4. Andre kendte anvendelser af det aktive stof eller praeparatet (i foderstoffer, i laegemidler til mennesker og dyr, i landbruget osv.). For hver enkelt anvendelse anfoeres varemaerker, indikationer og kontra-indikationer for produktet.

4.5. Om noedvendigt foranstaltninger til forebyggelse af risici og beskyttelsesmidler ved fremstilling og haandtering.

5. Kontrolmetoder

5.1. Beskrivelse af de metoder, der er anvendt til bestemmelsen af de under punkt 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 og 4.3 anfoerte kriterier.

5.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til rutinemaessig kontrol af tilsaetningsstoffet i forblandinger og foderstoffer. 5.3. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til paavisning af reststoffer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.

NB. Beskrivelsen af disse metoder skal ledsages af oplysninger om genfindingsprocent, specificitet, sensitivitet, eventuel interferens, detektionsgraenser, reproducerbarhed og om den anvendte proeveudtagningsmetode. Referencestandard for praeparatet og det aktive stof skal foreligge.

AFSNIT III

UNDERSOEGELSER VEDROERENDE TILSAETNINGSSTOFFETS EFFEKTIVITET

1. Undersoegelser vedroerende forbedring af foderstoffernes kvalitet

Disse undersoegelser drejer sig om teknologiske tilsaetningsstoffer saasom antioxidanter, konserverings-, emulgerings- og fortykkelsesmidler osv., som skal forbedre kvaliteten af forblandinger og foderstoffer eller forlaenge deres holdbarhed.

Tilsaetningsstoffets sandsynlige virkning skal godtgoeres ud fra passende kriterier, idet foderstoffer, der er tilsat tilsaetningsstoffer under de fastlagte anvendelsesbetingelser, sammenlignes med negative kontrolfoderstoffer og eventuelt med foderstoffer indeholdende teknologiske tilsaetningsstoffer med kendt virkning.

For hvert forsoeg praeciseres den noejagtige art af de aktive stoffer, praeparaterne, forblandingerne og foderstofferne tillige med batchnummer, koncentration af det aktive stof i forblandinger og foderstoffer, forsoegsbetingelser (temperatur, fugtighed osv.), datoer og varighed for testperioden samt negative virkninger og andre iagttagelser under forsoegene.

2. Undersoegelser vedroerende tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion

Disse undersoegelser drejer sig om zootekniske tilsaetningsstoffer saasom antibiotika, vaekstfremmende stoffer, coccidiostatika og andre laegemidler osv., som indvirker paa den animalske produktion. Foelgende undersoegelser skal gennemfoeres for hver maalbestemt dyreart ved sammenligning med negative kontroldyregrupper og eventuelt med dyregrupper, som faar foderstoffer indeholdende tilsaetningsstoffer med kendt virkning.

2.1. Med hensyn til antibiotika og vaekstfremmende stoffer, undersoegelse af virkningerne paa naeringsvaerdi, paa dyrets vaekst og paa stoerrelsen af den animalske produktion. Bestemmelse af forholddet mellem dosis og virkning.

2.2. Med hensyn til cocccidiostatika og andre laegemidler skal der i foerste raekke laegges vaegt paa at paavise den specifikke virkning, navnlig profylaktiske egenskaber (f.eks. sygelighed, antallet af oocyster, vurdering af beskadigelser osv.). Der boer vedlaegges oplysninger om indvirkningen paa foderudnyttelsen, dyrenes vaekst samt maengden og salgskvaliteten af de animalske produkter.

2.3. Forsoegsomstaendigheder

Der gives en detaljeret beskrivelse af hvert enkelt forsoeg. Forsoegsprotokollen skal goere det muligt at foretage en statistisk analyse af resultaterne. Foelgende data angives noejagtigt:

2.3.1. Dyreart, race, alder og koen samt identifikationsprocedure.

2.3.2. Antal forsoegs- og kontrolgrupper og antal dyr i hver gruppe. Antallet af udvalgte forsoegsdyr af begge koen skal vaere tilstraekkeligt med henblik paa statistiske formaal.

2.3.3. Koncentration af det aktive stof i foderstoffene paavist ved en kontrolanalyse. Batchnummer. Ernaeringsteknisk kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af den daglige ration.

2.3.4. Det sted, hvor forsoegene foretages, dyrenes fysiologiske og sundhedsmaessige tilstand samt fodrings- og opvaekstomstaendigheder i henhold til gaeldende praksis i Faellesskabet.

2.3.5. Dato og noejagtig periode for forsoegene; dato for analysernes udfoerelse.

2.3.6. Negative virkninger og andre iagttagelser under forsoegene og tidspunktet for deres forekomst.

3. Undersoegelse af de animalske produkters kvalitet

Undersoegelse af organoleptiske, ernaeringsmaessige, hygiejniske og teknologiske egenskaber ved spiselige produkter fra dyr, der har faaet foder indeholdende det paagaeldende tilsaetningsstof. AFSNIT IV

UNDERSOEGELSER VEDROERENDE SIKKERHEDEN VED ANVENDELSE AF TILSAETNINGSSTOFFET

De i dette afsnit anfoerte undersoegelser har til formaal at muliggoere en vurdering af:

- sikkerheden i forbindelse med anvendelse af tilsaetningsstoffet til maalbestemte dyrearter,

- de risici for forbrugeren, som indtagelsen af foedevarer ineholdende rester af tilsaetningsstoffet vil kunne medfoere,

- risici ved indaanding eller hudkontakt for personer, som skal haandtere tilsaetningstoffet ublandet eller som bestanddel af forblandinger eller foderstoffer,

- risici for miljoeforurening fra tilsaetningsstoffets omdannelsesprodukter i dyrenes affoering.

Disse undersoegelser kraeves gennemfoert i deres helhed eller delvis afhaengigt af tilsaetningsstoffets art og den foreslaaede anvendelse. Kendskab til det aktive stofs omsaetning i organismen for saa vidt angaar forskellige maalbestemte dyrearter og til sammensaetningen og biotilgaengeligheden af reststoffer i vaev vil vaere af afgoerende betydning for fastlaeggelse af omfanget af undersoegelser, der skal ivaerksaettes med forsoegsdyr, med henblik paa vurdering af risici for forbrugeren. Endvidere vil viden om sammensaetningen af og de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber ved de udskilte reststoffer stammende fra tilsaetningsstoffet vaere noedvendig for at fastlaegge omfanget af de undersoegelser, der skal foretages til vurdering af risiciene for miljoeforurening.

1. Undersoegelser paa maalbestemte dyrearter

1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet

Toleranceforsoeg. Undersoegelse af de biologiske, toksikologiske, makroskopiske og histologiske virkninger. Bestemmelse af sikkerhedsfaktoren (margenen mellem den foreslaaede maksimale dosis og den dosis, der giver negative virkninger). Denne faktor kan angives som et minimum eller som en tilnaermelsesvis stoerrelse, hvis det bevises, at den dosis, der medfoerer negative virkninger, langt overstiger den maksimale dosis, der foreslaas anvendt.

1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet

1.2.1. Undersoegelse af stoffets mikrobiologiske virkningsspektrum ved bestemmelse af den minimale inhibitorkoncentration i patogene og apatogene gramnegative og grampositive bakteriearter.

1.2.2. Undersoegelse af krydsresistens over for terapeutiske antibiotika ved bestemmelse af den minimale inhibitorkoncentration i mutanter, der er fremstillet in vitro, og som udviser kromosomal resistens over for det aktive stof.

1.2.3. Undersoegelser til paavisning af, om tilsaetningsstoffet kan selektere resistensfaktorer. Disse undersoegelser skal gennemfoeres under praksisbetonede betingelser paa den dyreart, til hvilken tilsaetningsstoffet foest og fremmest skal anvendes. Derefter skal det undersoeges, om de eventuelt fundne R-faktorer er multiresistente og kan overfoeres.

1.2.4. Undersoegelser med henblik paa at vurdere tilsaetningsstoffets virkning paa den normale tarmflora samt paa koloniseringen af fordoejelseskanalen og udskillelsen af patogene mikroorganismer.

1.2.5. Praksisbetonede undersoegelser til bestemmelse af den procentdel af bakterier, der er resistente over for tilsaetningsstoffet. Disse undersoegelser skal gennemfoeres med laengere intervaller foer og under anvendelsen af tilsaetningsstoffet (overvaagning).

1.3. Undersoegelse af det aktive stofs omsaetning i organismen og af reststoffer stammende fra dette stof (1) (2)

1.3.1. Undersoegelse af stofskiftebalance: hastighed og omfang af udskillelsen af det aktive stof i urin og affoering og eventuelt ved udaanding; maengden af reststoffer i organismen.

1.3.2. Undersoegelse af stofskifte: absorption, fordeling, biotransformation og elimination. Eventuelt oplysninger om udskillelse via galde, tilstedevaerele af en enterohepatisk cyklus, indvirkning fra coecotrofi.

1.3.3. Analytisk undersoegelse af reststoffer: reststoffernes kvalitative og kvantitative sammensaetning (aktivt stof, stofskifteprodukter) i dyrets forskellige organer og vaev og i spiselige produkter stammende fra dyret, naar stofskifteligevaegt er opnaaet og under praktiske anvendelsesomstaendigheder for tilsaetningsstoffet.

1.3.4. Farmakokinetisk undersoegelse af reststofferne (efter gentagen indgivelse af tilsaetningsstoffet i overensstemmelse med den foreslaaede anvendelse); det aktive stofs persistens og de vigtigste stofskifteprodukter i de forkellige organer og vaev efter tilbageholdelse af foder tilsat det paagaeldende stof.

1.3.5. Undersoegelse af biotilgaengelighed af reststoffer i vaev og produkter fra de paagaeldende maalbestemte dyrearter (jf. punkt 3.8).

1.3.6. Kontrolmetoder: beskrivelse af de kvalitative og kvantitative bestemmelsesmetoder, der er anvendt i de under punkt 1.3.1 til 1.3.5 naevnte undersoegelser med oplysning om genfindingsprocent, specificitet og paavisningsgraenser. Analysemetoderne for reststofferne skal vaere tilstraekkelig foelsomme til at muliggoere paavisning af rester paa niveauer, der er uden betydning i toksikologisk henseende.

2. Undersoegelse af udskilte reststoffer

2.1. Art og koncentration af reststoffer fra tilsaetningsstoffet (aktivt stof, stofskifteprodukter) i affoeringen.

2.2. Persistens (halveringstid) og kinetik for elimineringen af disse produkter i ajle, goedning og stroeelse.

2.3. Indvirkning paa dannelsen af methan.

2.4. Nedbrydning, persistens (halveringstid) og kinetik for eliminering i jord (forskellige jordarter).

2.5. Virkninger paa jordfauna og mikrobielle omdannelsesprocesser (nedbrydning af plante- og dyrerester, nitrogenomdannelse osv.).

2.6. Virkninger paa planter (spiring, plantevaekst, optagelse i planter osv.). Disse undersoegelser skal gennemfoeres paa forskellige plantearter baade i beskyttet miljoe og under praksisbetonede betingelser.

2.7. Oploeselighed og stabilitet i vand af omdannelsesprodukter fra tilsaetningsstoffet (aktivt stof, stofskifteprodukter).

2.8. Indvirkning paa levende organismer i vand:

2.8.1. Indvirkning paa floraen (f. eks. Chlorella).

2.8.2. Toksicitet hos hvirvelloese dyr (f. eks. Daphnia magna).

2.8.3. Toksicitet hos fisk (mindst to arter udvalgt blandt vilde arter inden for Faellesskabets omraade).

3. Undersoegelser paa forsoegsdyr

Disse undersoegelser skal gennemfoeres med det aktive stof og dets vigtigste stofskifteprodukter, hvis de sidstnaevnte ogsaa er til stede i spiselige animalske produkter og er biotilgaengelige. Saa vidt muligt skal det tilstraebes at vaelge forsoegsdyr med et stofskifte, der med hensyn til tilsaetningsstoffet kan forventes at ligne menneskets.

Der skal gives en fuldstaendig beskrivelse af de gennemfoerte forsoeg med praecisering af de anvendte dyrearter og -stammer, stoerrelse og antal af forsoegs- og kontrolgrupper, de anvendte dosisniveauer, diaetsammensaetning og resultater af foderanalyser, opdraetningsomstaendigheder, de noejagtige forsoegsperioder, datoerne for de forskellige gennemfoerte undersoegelser samt doedelighed. Alle enkeltheder oplyses om de patologiske makroskopiske og histopatologiske faenomener, der er observeret hos forsoegsdyrene med angivelse af tidspunktet for fremkomsten af alle patologiske laesioner. Resultaterne, herunder statistisk vurdering, skal fremlaegges i enkeltheder.

3.1. Akut toksicitet

3.1.1. Underoegelser af akut oral toksicitet skal udfoeres paa to dyrearter, hvoraf den ene helst skal vaere rotter. Den maksimale dosis maa ikke overstige 2 000 mg/kg legemsvaegt. Der anfoeres detaljerede observationer af de biologiske virkninger i en periode paa mindst to uger efter indtagelsen.

3.1.2. Der gennemfoeres undersoegelser af akut toksicitet ved indaanding, hudirritation og om noedvendigt slimhindeirritation samt stoffets allergifremkaldende virkning ved passende forsoeg til vurdering af eventuelle risici ved haandtering af tilsaetningsstoffet.

3.2. Mutagenitet

For at identificere aktive stoffer eller stofskifteprodukter heraf, som har mutagenitetsegenskaber, skal der gennemfoeres en udvalgt kombination af mutagenitetsforsoeg baseret paa forskellige genetiske mekanismer. Disse forsoeg gennemfoeres med og uden tilstedevaerelse af et mikrosomalt pattedyrspraeparat til aktivering af stofskiftet. Foelgende tre forsoeg anbefales:

a) et forsoeg for genmutationer i et prokaryotisk system

b) et forsoeg for genmutationer i et in vitro eukaryotisk system eller et koensbestemt recessiv letal forsoeg i Drosophilia melanogaster

c) et forsoeg for kromosombeskadigelse in vitro og in vivo.

Den ovenfor foreslaaede forsoegsraekke er dog ikke udtryk for, at andre forsoeg er uegnede, eller at resultater fra andre forsoeg, isaer in vivo-forsoeg, ikke vil vaere acceptable som alternativer.

I alle tilfaelde skal begrundelsen for valget af forsoeg anfoeres. De paagaeldende forsoeg skal udfoeres i overensstemmelse med anerkendte og afproevede fremgangsmaader. Afhaengigt af de opnaaede resultater og under hensyntagen til stoffets generelle toksicitetsprofil saavel som til den paataenkte anvendelse vil yderligere undersoegelser kunne vaere tiltraadelige.

3.3. Stofskiftemaessige og farmakokinetiske aspekter

Balanceundersoegelser og identifikation af stofskifteprodukter boer gennemfoeres med anvendelse af molekyler, maerket paa egnet maade, og boer omfatte baade enkelt- og flerdosisindgivelse af det aktive stof over passende tidsrum. Stofskifteundersoegelserne skal omfatte farmakokinetiske undersoegelser af det aktive stof og de vigtigste stofskifteprodukter. Ved udvaelgelsen af den mest hensigtsmaessige art til senere toksikologiske undersoegelser boer der tages hensyn til artsbestemte forskelle i omsaetningen af det aktive stof i organismen.

3.4. Langtidstoksicitet

I almindelighed skal disse undersoegelser udfoeres paa to dyrearter, hvoraf den ene helst skal vaere rotter. Den anden dyreart kan i visse tilfaelde vaere en maalbestemt dyreart. Stoffet skal indgives oralt, og forholdet mellem dosis og virkning skal konstateres. Forsoegsperioden for gnavere skal vaere paa mindst 90 dage.

I visse tilfaelde kan undersoegelser, som straekker sig over seks maaneder til to aar paa hunde eller andre ikke-gnavere, vaere oenskelige for at fastslaa foelsomhedsvariationen hos forskellige dyrearter over for det paagaeldende stof.

3.5. Kronisk toksicitet/carcinogenitet

Undersoegelser af kronisk toksicitet skal udfoeres paa én gnaverart (helst rotter) og carcinogenitetsundersoegelser helst paa to gnaverarter. Stoffet skal indgives oralt i flere forskellige dosisniveauer. En kombineret kronisk toksicitets-carcinogenitetsundersoegelse med paavirkning in utero er ligeledes acceptabel. Forsoegene skal straekke sig over mindst to aar paa rotter og 80 uger paa mus. Fortsaettes undersoegelsen ud over den fastsatte minimumsperiode, sluttes den, naar antallet af overlevende dyr i hver gruppe bortset fra den, der har faaet den hoejeste dosis, er faldet til 20 %. Fuldstaendige klinisk-kemiske og haematologiske undersoegelser samt urinundersoegelser skal gennemfoeres med passende mellemrum under hele forsoegsperioden. Fuldstaendige makroskopiske og histologiske undersoegelser skal gennemfoeres paa alle dyr, som doer under forsoeget, og paa alle overlevende dyr ved undersoegelsens slutning.

3.6. Reproduktionstoksicitet

Produktionsundersoegelser boer helst udfoeres paa rotter. De skal straekke sig over mindst to filialgenerationer og kan kombineres med undersoegelse af embryotoksicitet, herunder teratogenitet. Alle parametre vedroerende frugtbarhed, svangerskab og foedsel samt den peri- og postnatale situation observeres omhyggeligt og rapporteres. Specifikke teratogenisitetsundersoegelser gennemfoerer paa mindst to egnede dyrearter.

3.7. Biotilgaengelighed

En undersoegelse af den videre skaebne af reststoffer stammende fra det maerkede aktive stof i vaev og produkter fra den maalbestemte dyreart vil kraeve biotilgaengelighedsundersoegelser omfattende i det mindste en balanceundersoegelse af reststofferne efter indgift paa forsoegsdyr.

3.8. Stofskifteprodukternes toksikologi

Materiale vedroerende beregning af restkoncentrationen skal fremlaegges som grundlag for en vurdering af risikoen for mennesker.

De data, paa grundlag af hvilke den foreslaaede tilbageholdelsestid er beregnet, skal angives.

3.9. Andre relevante undersoegelser

Enhver anden undersoegelse, som vil kunne give yderligere oplysninger til nytte ved vurderingen af det paagaeldende stof, kan fremlaegges, f.eks. undersoegelser af relaytoksicitet. AFSNIT V

MODEL TIL EN MONOGRAFI

1. Tilsaetningsstoffets identitet

1.1. Tilsaetningsstoffets type i henhold til hovedvirkning (antibiotika, coccidiostatika, histomonostatika, vaeksfremmende stof osv.).

1.2. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse.

1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre bestanddele, urenheder).

1.4. Eventuel saerlig forarbejdning.

2. Specifikationer vedroerende det aktive stof

2.1. Generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen, andre generiske navne og forkortelser, Chemical Abstract Service nummer (CAS).

2.2. Sum- og strukturformel samt molekylevaegt. For gaeringsprodukter, kvalitativ og kvantitiv sammensaetning af hovedbestanddelene.

2.3. Renhedsgrad. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af urenhederne.

2.4. Relevante fysiske egenskaber saasom elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, splatningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, absorptionsspektrum osv.

NB. Hvis stoffet er en blanding af aktive forbindelser, skal hver kemisk definibar hovedforbindelse beskrives separat med angivelse af, med hvilken maengde den indgaar i blandingen.

3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber

3.1. Stabilitet over for luftens paavirkning (lys, temperatur, fugtighed, ilt, osv.).

3.2. Stabilitet under frmestilling af forblandinger og foderstoffer, navnlig over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle spaltningsprodukter.

3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer (holdbarhedstid).

3.4. Andre relevante fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber, navnlig evnen til at danne homogene blandinger i forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber.

3.5. Fysisk-kemiske vekselvirkninger (uforenelighed med foderstoffer, andre tilsaetningsstoffer eller med laegemidler osv.).

4. Kontrolmetoder

4.1. Beskrivelse af de metoder, der er anvendt til bestemmelsen af de under punkt 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 og 3.4 i dette afsnit anfoerte kriterier.

4.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til paavisning af reststoffer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.

4.3. Hvis de paagaeldende metoder har vaeret offentliggjort, er angivelse af litteraturhenvisninger tilstraekkelig.

5. Tilsaetningsstoffets biologiske egenskaber

5.1. For coccidiostatika og andre laegemidler, angivelse af de profylaktiske virkninger (sygelighed, oocystetaellinger, osv.).

5.2. For antibiotika og vaekstfremmende stoffer, angivelse af indvirkninger paa udnyttelsen af ernaeringen, dyrenes vaekst og kvaliteten af de animalske produkter.

5.3. Eventuelle kontraindikationer eller advarsler, herunder biologisk uforenelighed, med begrundelse herfor.

6. Kvalitative og kvantitative angivelser vedroerende eventuelle reststoffer fundet i animalske produkter efter den paataenkte anvendelse af tilsaetningsstoffet

7. Andre relevante karakteristika til identifikation af tilsaetningsstoffet

(1) De under punkt 1.3.1, 1.3.2, 1.3.4 og 1.3.5 naevnte undersoegelser skal saa vidt muligt udfoeres med maerkede molekyler. Maerkningen boer vaere egnet til det paagaeldende formaal.

(2) Er det aktive stof et gaeringsprodukt, skal disse undersoegelser udstraekkes til biprodukter fra det aktive stof, fremkommet under fremstillingsprocessen.