KOMMISSIONENS DIREKTIV af 13. juni 1991 om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske laegemidler (91/356/EOEF)

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til Traktaten om Oprettelse af Det Europaeiske OEkonomiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 75/319/EOEF af 20. maj 1975 om tilnaermelse af lovgivning om farmaceutiske specialiteter (1), senest aendret ved direktiv 89/381/EOEF (2), saerlig artikel 19a, og

ud fra foelgende betragtninger:

Alle humanmedicinske laegemidler, der fremstilles eller importeres i Faellesskabet, herunder laegemidler til eksport, skal vaere fremstillet i overensstemmelse med principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis;

efter national lovgivning kan medlemsstaterne kraeve overholdelse af principperne for god fremstillingspraksis ved fremstillingen af laegemidler, der skal anvendes i klinisk proevning;

de detaljerede retningslinjer, der er naevnt i artikel 19a i direktiv 75/319/EOEF, er blevet offentliggjort af Kommissionen efter hoering af medlemsstaternes laegemiddelinspektoerer i form af en vejledning i god fremstillingspraksis for laegemidler;

det er noedvendigt, at alle fremstillere etablerer en effektiv kvalitetsstyring af deres fremstilling, og dette indebaerer, at der etableres et kvalitetssikringssystem for laegemidler;

repraesentanterne for de kompetente myndigheder boer rapportere om, hvorvidt fremstilleren overholder retningslinjerne for god fremstillingspraksis, og disse rapporter boer efter begrundet anmodning fremsendes til de kompetente myndigheder i en anden medlemsstat;

principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis boer primaert vedroere personale, lokaler og udstyr, dokumentation, produktion, kvalitetskontrol, fremstilling og afproevning i loenarbejde, reklamationer og tilbagekaldelser, samt selvinspektion;

de principper og retningslinjer, der fastlaegges i dette direktiv, er i overensstemmelse med udtalelse fra Udvalget for Tilpasning til den Tekniske Udvikling af Direktiverne om Fjernelse af Tekniske Hindringer for Handelen med Farmaceutiske Specialiteter, som blev nedsat ved artikel 2b i Raadets direktiv 75/318/EOEF af 20. maj 1975 om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af farmaceutiske specialiteter (3), senest aendret ved direktiv 89/341/EOEF (4) -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV: KAPITEL I GENERELLE BESTEMMELSER

Artikel 1

I dette direktiv fastlaegges principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for humanmedicinske laegemidler, som det kun er tilladt at fremstille, hvis virksomheden er i besiddelse af den i artikel 16 i direktiv 75/319/EOEF omhandlede tilladelse.

Artikel 2

I dette direktiv gaelder den definition paa laegemidler, der er fastsat i artikel 1, nr. 2, i Raadets direktiv 65/65/EOEF (5).

Derudover forstaas ved:

- »fremstiller«: enhver indehaver af den i artikel 16 i direktiv 75/319/EOEF omhandlede tilladelse

- »sagkyndig person«: den i artikel 21 i direktiv 75/319/EOEF omhandlede person

- »kvalitetssikring for laegemidler«: summen af de systemer og aktiviteter, der skal sikre, at et laegemiddel har en kvalitet, der svarer til den tilsigtede anvendelse

- »god fremstillingspraksis«: den del af kvalitetssikringen, som sikrer, at produkterne til stadighed produceres og kontrolleres i overensstemmelse med de kvalitetsstandarder, der er gaeldende for den tilsigtede anvendelse.

Artikel 3

Medlemsstaterne sikrer ved hjaelp af de gentage tilsyn, der er omhandlet i artikel 26 i direktiv 75/319/EOEF, at fremstillere overholder de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis, der er fastlagt i dette direktiv.

Ved fortolkning af disse principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis henvises fremstillere og repraesentanter for de kompetente myndigheder til de udfoerlige retningslinjer, der er omhandlet i artikel 19a i direktiv 75/319/EOEF. Kommissionen offentliggoer disse udfoerlige retningslinjer i »Vejledning i God Fremstillingspraksis for Laegemidler« samt i bilag hertil (Kontoret for De Europaeiske Faellesskabers Officielle Publikationer, EF-Bestemmelser om Laegemidler, Bind IV).

Artikel 4

Fremstillerne sikrer, at alle fremstillingsprocesser gennemfoeres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis samt fremstillingstilladelsen.

Ved import af laegemidler fra tredjelande sikrer importoererne, at laegemidlerne er fremstillet af behoerigt godkendte fremstillere og i overensstemmelse med standarder for god fremstillingspraksis, som mindst svarer til Faellesskabets standarder herfor.

Artikel 5

Fremstillerne sikrer, at alle fremstillingsprocesser, som er omfattet af en markedsfoeringstilladelse, gennemfoeres i overensstemmelse med oplysningerne i den ansoegning om markedsfoeringstilladelse, som de kompetente myndigheder har godkendt.

Fremstillerne foretager med jaevne mellemrum en gennemgang af deres fremstillingsmetoder i lyset af den videnskabelige og tekniske udvikling. Naar det er noedvendigt at foretage en aendring i materialet vedroerende markedsfoeringstilladelsen, forelaegges aendringsanmodningen de kompetente myndigheder. KAPITEL II PRINCIPPER OG RETNINGSLINJER FOR GOD FREMSTILLINGSPRAKSIS

Artikel 6

Kvalitetsstyring Enhver fremstiller etablerer og gennemfoerer et effektivt kvalitetssikringssystem for laegemidler, der aktivt involverer de forskellige beroerte afdelingers ledelse og ansatte.

Artikel 7

Personale 1. Paa enhver fremstillingsvirksomhed skal fremstilleren raade over et kompetent og tilstraekkeligt kvalificeret personale, som er stort nok til, at maalsaetningerne for kvalitetssikringen af laegemidlerne kan opfyldes.

2. Ansvarsomraadet for ledelsen og det ledende personale, herunder den/de sagkyndige person(er), der staar for gennemfoerelsen og udfoerelsen af god fremstillingspraksis, skal vaere fastlagt i jobbeskrivelser. De hierarkiske forhold skal vaere fastlagt i en organisationsplan. Organisationsplanen og jobbeskrivelserne godkendes i overensstemmelse med fremstillerens interne procedurer.

3. Det i stk. 2 omhandlede personale skal tillaegges tilstraekkelig myndighed, til at det kan varetage sit ansvarsomraade korrekt.

4. De ansatte skal gennemgaa en grundlaeggende og fortsat traening, som omfatter teori og praktisk anvendelse af begrebet kvalitetssikring og god fremstillingspraksis.

5. Hygiejneforskrifter tilpasset de aktiviteter, der skal gennemfoeres, skal etableres og overholdes. Forskrifterne skal omfatte procedurer for personalets sundhed, hygiejne og paaklaedning.

Artikel 8

Lokaler og udstyr 1. Lokaler og fremstillingsudstyr skal placeres, designes, indrettes, tilpasses og vedligeholdes saaledes, at de er velegnede til deres formaal.

2. Lokaler og udstyr skal vaere dimensioneret, designet og skal anvendes paa en saadan maade, at risikoen for fejl er minimal og saaledes, at det er muligt at foretage effektiv rengoering og vedligeholdelse for at undgaa sammenblanding, krydskontaminering og generelt enhver uheldig indvirkning paa produktets kvalitet.

3. Lokaler og udstyr, som er bestemt til at skulle anvendes til fremstillingsprocesser, som har afgoerende indflydelse paa produkternes kvalitet, skal underkastes passende kvalificering.

Artikel 9

Dokumentation 1. Enhver fremstiller skal have et dokumentationssystem, der er baseret paa specifikationer, hovedforskrifter, produktions- og pakkeforskrifter, instruktioner, procedurer og registreringer, som omfatter de forskellige fremstillingsprocesser i virksomheden. Dokumenterne skal vaere klare, fejlfrie og ajourfoerte. For de generelle fremstillingsprocesser og -betingelser skal der foreligge instruktioner samt dokumentationsmateriale for fremstillingen af den enkelte batch. Disse dokumenter skal goere det muligt at foelge fremstillingsforloebet for hver enkelt batch. Alt dokumentationsmateriale vedroerende de fremstillede batcher skal opbevares i mindst et aar efter den fastsatte udloebsdato for batchene eller mindst fem aar efter den i artikel 22, stk. 2, i direktiv 75/319/EOEF omhandlede attestering, afhaengig af hvilken periode der er den laengste.

2. Naar der i stedet for skriftligt materiale anvendes elektroniske, fotografiske eller andre databehandlingssystemer, skal fremstilleren validere systemet ved at bevise, at data vil blive lagret paa passende vis i den forventede opbevaringsperiode. Data, der er lagret i disse systemer, skal hurtigt kunne stilles til raadighed i laeselig form. De elektronisk oplagrede data skal beskyttes imod tab eller beskadigelse (f.eks. ved duplikering eller sikkerhedskopiering eller overfoersel til et andet lagersystem).

Artikel 10

Produktion Alle produktionsprocesser skal gennemfoeres i overensstemmelse med forudfastlagte instruktioner og procedurer i overensstemmelse med god fremstillingspraksis. Der skal vaere egnede og tilstraekkelige ressourcer til raadighed til proceskontrol.

Der skal traeffes passende tekniske og/eller organisatoriske foranstaltninger for at undgaa krydskontaminering og sammenblanding.

Enhver ny fremstillingsproces eller vaesentlig aendring af fremstillingsprocessen skal valideres. Kritiske trin i fremstillingsprocessen skal regelmaessigt valideres paany.

Artikel 11

Kvalitetskontrol 1. Enhver fremstiller skal etablere og opretholde en kvalitetskontrolafdeling. Denne afdeling skal ledes af en person, der har de fornoedne kvalifikationer, og afdelingen skal vaere uafhaengig af andre afdelinger.

2. Kvalitetskontrolafdelingen skal raade over et eller flere kvalitetskontrollaboratorier med tilstraekkeligt personale og udstyr til at gennemfoere den noedvendige undersoegelse og afproevning af raavarer, emballagedele og mellemprodukter og faerdigvarer. Benyttelse af laboratorier uden for virksomheden er tilladt i overensstemmelse med artikel 12 i naervaerende direktiv, og efter at den i artikel 5, litra b), i direktiv 75/319/EOEF omhandlede tilladelse er givet.

3. Ved den endelige kontrol af faerdigvaren inden frigivelsen til salg eller distribution skal kvalitetskontrolafdelingen udover analyseresultaterne tage hensyn til vaesentlige oplysninger, saasom produktionsforloebet og resultaterne fra proceskontrollen, undersoegelse af batchdokumentationen og produkternes overensstemmelse med specifikationerne (herunder den faerdige pakning).

4. Referenceproever af hver enkelt batch af faerdigvaren skal opbevares i mindst et aar efter den fastsatte udloebsdato. Medmindre der i den medlemsstat, hvor fremstillingen sker, kraeves en laengere periode, skal der opbevares proever af anvendte raavarer (bortset fra oploesningsmidler, gasser og vand) i mindst to aar efter frigivelsen af produktet. Denne periode kan afkortes, hvis deres stabilitet, som naevnt i den relevante specifikation, er kortere. Alle disse proever skal vaere tilgaengelige for de kompetente myndigheder.

For visse laegemidler, som fremstilles enkeltvis eller i smaa maengder, eller naar der kan opstaa saerlige problemer i forbindelse med deres oplagring, kan der efter aftale med de kompetente myndigheder fastsaettes andre betingelser for proeveudtagning og opbevaring.

Artikel 12

Loenarbejde 1. For hver fremstillingsproces eller proces i tilknytning til fremstillingen som udfoeres i loenarbejde, skal der foreligge en skriftlig loenarbejdsaftale mellem loenarbejdsgiveren og loenarbejdstageren.

2. Hver parts ansvarsomraade skal klart fremgaa af aftalen, navnlig loenarbejdstagerens forpligtelse til at overholde god fremstillingspraksis samt den maade hvorpaa den sagkyndige person, der har ansvaret for at frigive hver enkelt batch, skal udfoere sit hverv.

3. Loenarbejdstageren maa ikke indgaa aftale med tredjemand om loenarbejde for det arbejde, som han skal udfoere i henhold til aftalen, uden skriftlig tilladelse fra loenarbejdsgiveren.

4. Loendarbejdstageren skal overholde principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis og underkaste sig det tilsyn af de kompetente myndigheder, der er fastsat i artikel 26 i direktiv 75/319/EOEF.

Artikel 13

Reklamationer og tilbagekaldelser Fremstilleren skal indfoere et system til registrering og undersoegelse af reklamationer samt et effektivt system, som goer det muligt at tilbagekalde laegemidler i distributionsnettet omgaaende og paa ethvert tidspunkt. Fremstilleren skal registrere og undersoege enhver reklamation vedroerende mangler. Fremstilleren skal underrette den kompetente myndighed om enhver mangel, som kan resultere i tilbagekaldelse eller ekstraordinaere leveringsrestriktioner. Saa vidt muligt skal bestemmelseslandet ogsaa angives. Enhver tilbagekaldelse skal ske i overensstemmelse med de i artikel 33 i direktiv 75/319/EOEF omhandlede krav.

Artikel 14

Selvinspektion Fremstilleren skal med jaevne mellemrum foretage selvinspektion som led i kvalitetssikringssystemet for at kontrollere gennemfoerelsen og overholdelsen af principperne for god fremstillingspraksis samt for at foreslaa de korrigerende foranstaltninger, der maatte vaere noedvendige. Der skal foeres journaler over udfoerte selvinspektioner og korrigerende foranstaltninger. KAPITEL III AFSLUTTENDE BESTEMMELSER

Artikel 15

Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for senest den 1. januar 1992 at efterkomme dette direktiv. De underretter straks Kommissionen herom.

Naar medlemsstaterne vedtager disse bestemmelser, henvises der deri til dette direktiv, eller de ledsages ved offentliggoerelsen af en saadan henvisning. De naermere regler for denne henvisning fastsaettes af medlemsstaterne.

Artikel 16

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne. Udfaerdiget i Bruxelles, den 13. juni 1991. Paa Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Naestformand

(1) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 13. (2) EFT nr. L 181 af 28. 6. 1989, s. 44. (3) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 1. (4) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 11. (5) EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.