KOMMISSIONENS FORORDNING (EU) Nr. 544/2011

af 10. juni 2011

om gennemførelse af Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1107/2009 for så vidt angår datakravene vedrørende aktivstoffer

(EØS-relevant tekst)

EUROPA-KOMMISSIONEN HAR —

under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,

under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1107/2009 af 21. oktober 2009 om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler og om ophævelse af Rådets direktiv 79/117/EØF og 91/414/EØF (1), særlig artikel 8, stk. 4, første punktum,

efter høring af Den Stående Komité for Fødevarekæden og Dyresundhed og

ud fra følgende betragtninger:

I henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009 skal et dossier, der indgives med henblik på godkendelse af et aktivstof eller et plantebeskyttelsesmiddel, opfylde de samme kriterier med hensyn til datakravene vedrørende plantebeskyttelsesmidlet, som de har skullet under de tidligere gældende regler, der er fastsat i bilag II og III til direktiv 91/414/EØF af 15. juli 1991 om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler (2) .

Det er derfor nødvendigt for gennemførelsen af forordning (EF) nr. 1107/2009 at vedtage en forordning, der indeholder de pågældende datakrav vedrørende aktivstoffer. En sådan forordning skal ikke indeholde væsentlige ændringer —

VEDTAGET DENNE FORORDNING:

Artikel 1

Datakravene vedrørende godkendelse af et aktivstof, der er omhandlet i artikel 8, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 1107/2009, fastsættes i bilaget til nærværende forordning.

Artikel 2

Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.

Den anvendes fra den 14. juni 2011.

(1) EUT L 309 af 24.11.2009, s. 1.

(2) EFT L 230 af 19.8.1991, s. 1.

BILAG

DATAKRAV VEDRØRENDE AKTIVSTOFFER, JF. ARTIKEL 8, STK. 1, LITRA B), I FORORDNING (EF) NR. 1107/2009

INDLEDNING

1. De krævede oplysninger:

1.1. skal omfatte et teknisk dossier med de oplysninger, som er nødvendige for at vurdere de forudselige — øjeblikkelige eller senere forekommende — risici, som aktivstoffet kan frembyde for mennesker, for dyr og for miljøet, og mindst indeholde de nedenfor omhandlede oplysninger og undersøgelsesresultater

1.2. skal i relevante tilfælde tilvejebringes ved at følge de testretningslinjer i den senest vedtagne version, som er nævnt eller beskrevet i dette bilag; når der er tale om undersøgelser påbegyndt inden bilagsændringens ikrafttræden, skal oplysningerne tilvejebringes ved at følgende passende internationalt eller nationalt validerede retningslinjer for testning eller, såfremt sådanne ikke foreligger, retningslinjer godkendt af den kompetente myndighed

1.3. skal, hvis en testretningslinje ikke er egnet eller ikke er beskrevet, eller hvis der er anvendt andre retningslinjer end dem, der er nævnt i dette bilag, omfatte en begrundelse for den anvendte retningslinje, som den kompetente myndighed kan acceptere. Navnlig i tilfælde, hvor der i dette bilag henvises til en metode som fastlagt i Kommissionens forordning (EF) nr. 440/2008 (1), som består i overførsel af en metode, der er udviklet af en international organisation (f.eks. OECD), kan medlemsstaterne godkende, at de krævede oplysninger tilvejebringes i overensstemmelse med den seneste version af den pågældende metode, hvis den i forordning (EF) nr. 440/2008 fastlagte metode ved undersøgelsernes påbegyndelse endnu ikke var ajourført

1.4. skal, når den kompetente myndighed kræver det, omfatte en detaljeret beskrivelse af de anvendte testretningslinjer, medmindre de er nævnt eller beskrevet i dette bilag, og en detaljeret beskrivelse af eventuelle fravigelser fra dem, herunder en begrundelse for disse fravigelser, som den kompetente myndighed kan acceptere

1.5. skal omfatte en udførlig og objektiv rapport om de foretagne undersøgelser tillige med en detaljeret beskrivelse af dem eller en begrundelse, som den kompetente myndighed kan acceptere, hvis: — visse data og oplysninger, som på grund af stoffets art eller dets påtænkte anvendelsesformål ikke er nødvendige, ikke forelægges, eller — det ikke er videnskabeligt påkrævet eller teknisk muligt at forelægge visse data og oplysninger

1.6. skal i givet fald være tilvejebragt i overensstemmelse med kravene i Rådets direktiv 86/609/EØF (2).

2. Forsøg og analyser

2.1. Forsøg og analyser skal gennemføres i overensstemmelse med principperne i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/10/EF (3), hvis undersøgelserne gennemføres for at opnå data for egenskaber og/eller sikkerhed, hvad angår menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet.

2.2. Uanset punkt 2.1 kan medlemsstaterne fastsætte, at prøver og analyser, der udføres på deres område for at opnå data om aktivstoffernes egenskaber og/eller sikkerhed med hensyn til honningbier og andre nytteleddyr end bier, skal udføres af officielle eller officielt anerkendte forsøgsenheder eller -organisationer, der mindst opfylder kravene i punkt 2.2 og 2.3 i indledningen til bilaget til Kommissionens forordning (EU) nr. 545/2011 (4). Denne undtagelsesbestemmelse gælder for forsøg, der reelt er indledt senest den 31. december 1999.

2.3. Uanset punkt 2.1 kan medlemsstaterne fastsætte, at kontrollerede restkoncentrationstest, der gennemføres på deres område i overensstemmelse med afsnit 6, »Restkoncentrationer i eller på behandlede produkter, fødevarer og foder«, for plantebeskyttelsesmidler, der indeholder aktivstoffer, og som allerede er på markedet to år efter meddelelsen af direktiv 91/414/EØF, skal udføres af officielle eller officielt anerkendte forsøgsenheder eller -organisationer, der mindst opfylder kravene i punkt 2.2 og 2.3 i indledningen til bilaget til forordning (EU) nr. 545/2011. Denne undtagelsesbestemmelse gælder for kontrollerede restkoncentrationstest, der reelt er indledt senest den 31. december 1997.

2.4. Uanset punkt 2.1 kan undersøgelser og analyser, der udføres på aktivstoffer, som består af mikroorganismer eller vira, for at opnå data vedrørende egenskaber og/eller sikkerhed med hensyn til andre aspekter end menneskers sundhed, være gennemført af officielle eller officielt anerkendte forsøgsenheder eller -organisationer, der mindst opfylder kravene i punkt 2.2 og 2.3 i indledningen til bilaget til forordning (EU) nr. 545/2011.

DEL A

KEMISKE STOFFER

1. Aktivstoffets identitet

De meddelte oplysninger skal være tilstrækkelige til, at hvert enkelt aktivstof kan identificeres nøjagtigt, defineres ved sine specifikationer og karakteriseres ved sine egenskaber. De omhandlede oplysninger og data kræves for alle aktivstoffer, medmindre andet er anført.

1.1. Ansøger (navn, adresse m.v.)

Ansøgerens navn og adresse skal oplyses tillige med navn, stilling og telefon- og faxnummer for en kontaktperson.

Har ansøgeren desuden et kontor, en agent eller en repræsentant i den medlemsstat, som ansøgningen om godkendelse er sendt til, og hvis denne medlemsstat er en anden end den rapporterende medlemsstat, i den medlemsstat, som Kommissionen har udpeget som rapporterende medlemsstat, skal navn og adresse på det lokale kontor, den lokale agent eller den lokale repræsentant oplyses tillige med navn, stilling og telefon- og faxnummer for en kontaktperson.

1.2. Fabrikant (navn og adresse, herunder produktionsanlæggets beliggenhed)

Navn og adresse på fabrikanten/fabrikanterne af aktivstoffet skal opgives tillige med navn og adresse på hvert enkelt produktionsanlæg, hvor aktivstoffet fremstilles. Der skal oplyses en kontaktmulighed (helst en central kontaktmulighed omfattende navn og telefon- og faxnummer) med henblik på ajourføring af oplysninger og besvarelse af eventuelle forespørgsler vedrørende fremstillingsteknologien og -processerne og produktets kvalitet (herunder eventuelt af bestemte batcher). Hvis der efter godkendelse af aktivstoffet sker ændringer i antallet af fabrikanter eller deres beliggenhed, skal de krævede oplysninger atter meddeles Kommissionen og medlemsstaterne.

1.3. Foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn samt synonymer

Det almindeligt anvendte ISO-navn eller det foreslåede almindeligt anvendte ISO-navn og eventuelle andre foreslåede eller accepterede almindeligt anvendte navne (synonymer) skal angives, herunder navnet (titlen) på den pågældende nomenklaturinstans.

1.4. Kemisk navn (IUPAC- og CA-nomenklatur)

Det kemiske navn skal anføres som angivet i bilag VI til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1272/2008 (5) eller, hvis det ikke er medtaget i forordningen, i overensstemmelse med såvel IUPAC- som CA-nomenklaturen.

1.5. Fabrikantens udviklingskodenummer/numre

Det skal oplyses, hvilke kodenumre der er benyttet til at identificere aktivstoffet og eventuelle formuleringer indeholdende aktivstoffet under udviklingsarbejdet. Det skal for hvert kodenummer oplyses, hvilket teststof det henviser til, i hvilken periode det er anvendt, og i hvilke medlemsstater eller hvilke andre lande det har været eller bliver anvendt.

1.6. CAS-, EF- og CIPAC-numre (hvis de foreligger)

Der oplyses eventuelt foreliggende numre i henhold til Chemical Abstracts, EF-fortegnelserne (Einecs eller Elincs) eller CIPAC.

1.7. Molekylformel og strukturformel samt molekylmasse

Der anføres molekylformel, molekylmasse og strukturformel for aktivstoffet samt strukturformel for eventuelle stereoisomerer og optiske isomerer, der er til stede i aktivstoffet.

1.8. Metode til fremstilling (syntesevejen) af aktivstoffet

Fremstillingsmetoden skal angives for hvert produktionsanlæg, idet det skal oplyses, hvilke udgangsstoffer der benyttes, og hvilke kemiske reaktioner der er involveret, samt identiteten af de biprodukter og urenheder, der findes i det færdige produkt. Produktionstekniske oplysninger kræves i almindelighed ikke.

Hvis de meddelte oplysninger vedrører et pilotanlægsproduktionssystem (pilotanlæg), skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile.

1.9. Specifikation af renheden af aktivstoffet, udtrykt i g/kg

Minimumsindholdet af rent aktivstof (inaktive isomerer ikke medregnet) i den tekniske vare, der benyttes til fremstilling af formulerede midler, skal oplyses i g/kg.

Hvis de meddelte oplysninger vedrører et pilotanlæg, skal både Kommissionen og medlemsstaterne have oplysningerne på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile, dog kun hvis produktionsændringer har medført ændringer i renhedsgraden.

1.10. Identitet af isomerer, urenheder og tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) tillige med strukturformel og indhold udtrykt i g/kg

Det maksimale indhold af inaktive isomerer skal oplyses i g/kg tillige med forholdet mellem indholdet af eventuelle forskellige isomerer/diastereomerer. Derudover skal det maksimale indhold af alle andre bestanddele end tilsætningsstoffer, herunder biprodukter, og urenheder oplyses i g/kg. For tilsætningsstoffer skal indholdet i g/kg oplyses.

For hver af de bestanddele, der findes i en mængde på mindst 1 g/kg, skal følgende oplysninger gives, hvor det er relevant:

— kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklaturen

— foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

— CAS-nummer, EF-nummer (Einecs- eller Elincs-nummer) og CIPAC-nummer, hvis det foreligger

— molekylformel og strukturformel

— molekylmasse

— maksimalt indhold i g/kg.

Hvis fremstillingsprocessen er af en sådan art, at der i aktivstoffet kan forekomme urenheder og biprodukter, der er særligt uønskede som følge af deres toksikologiske, økotoksikologiske eller miljømæssige egenskaber, skal indholdet af samtlige sådanne forbindelser bestemmes og oplyses. I sådanne tilfælde skal der for hver enkelt af disse forbindelser gives oplysninger om, hvilken analysemetode der benyttes, og om bestemmelsesgrænsen, som skal være passende lav. Derudover skal følgende oplysninger gives, hvor det er relevant:

— kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklaturen

— foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

— CAS-nummer, EF-nummer (Einecs- eller Elincs-nummer) og CIPAC-nummer, hvis det foreligger

— molekylformel og strukturformel

— molekylmasse

— maksimalt indhold i g/kg.

Hvis de meddelte oplysninger vedrører et pilotanlæg, skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile, dog kun hvis produktionsændringer har medført ændringer i renhedsgraden.

Hvis de meddelte oplysninger ikke giver en fuldstændig identifikation af en bestanddel, f.eks. kondensationsprodukter, skal der anføres detaljerede oplysninger om hver enkelt bestanddels sammensætning.

Der skal ligeledes give oplysning om handelsnavn for eventuelle bestanddele, der tilsættes til aktivstoffet inden fremstillingen af formulerede produkter for at holde det stabilt eller gøre det lettere at håndtere. Desuden skal der for sådanne tilsætningsstoffer gives følgende oplysninger, hvor det er relevant:

— kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklaturen

— foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

— CAS-nummer, EF-nummer (Einecs- eller Elincs-nummer) og CIPAC-nummer, hvis det foreligger

— molekylformel og strukturformel

— molekylmasse

— maksimalt indhold i g/kg.

For bestanddele, der tilsættes, dvs. andre bestanddele end aktivstoffet og urenheder, der dannes under fremstillingsprocessen, skal det oplyses, hvilken funktion disse bestanddele (tilsætningsstoffer) har:

— skumdæmpende middel

— frostsikringsmiddel

— bindemiddel

— stabilisator

— buffer

— dispergeringsmiddel

— andet (specificeres).

1.11. Batchernes analyseprofil

Repræsentative prøver af aktivstoffet skal analyseres for indhold af rent aktivstof, inaktive isomerer, urenheder og tilsætningsstoffer. Analysen skal for hver af de bestanddele, der findes i en mængde på over 1 g/kg, være kvantitativ, og der skal typisk gøres rede for mindst 98 % af det analyserede stof. Det nøjagtige indhold af bestanddele, der er særligt uønskede som følge af deres toksikologiske, økotoksikologiske eller miljømæssige egenskaber, skal bestemmes og oplyses. Både resultaterne af analyser af enkeltprøver og en sammenfatning af disse data, hvoraf højeste eller laveste og typiske indhold af hver relevant bestanddel fremgår, skal gives.

Fremstilles et aktivstof på forskellige anlæg, skal disse oplysninger gives for hvert enkelt anlæg.

Derudover skal eventuelle relevante prøver af aktivstoffet, der er fremstillet i laboratorium eller på pilotanlæg, analyseres, hvis dette stof er blevet brugt til at tilvejebringe toksikologiske eller økotoksikologiske data.

2. Aktivstoffets fysiske og kemiske egenskaber

i) De meddelte oplysninger skal beskrive aktivstoffernes fysiske og kemiske egenskaber, og de skal sammen med anden relevant information kunne karakterisere stofferne. Oplysningerne skal navnlig gøre det muligt: — at identificere, hvilke fysiske, kemiske og tekniske farer der måtte være forbundet med aktivstofferne — at klassificere aktivstoffet efter farlighed — at fastsætte passende begrænsninger og betingelser, der skal knyttes til enhver godkendelse — at fastlægge passende fare- og sikkerhedssætninger. Disse oplysninger og data kræves for alle aktivstoffer, medmindre andet er anført.

ii) De meddelte oplysninger skal sammen med oplysninger, der gives om relevante præparater, gøre det muligt at identificere, hvilke fysiske, kemiske og tekniske farer der måtte være forbundet med præparaterne, at klassificere præparaterne og at godtgøre, at præparaterne kan anvendes uden unødige vanskeligheder og på en sådan måde, at mennesker, dyr og miljø eksponeres mindst muligt under hensyntagen til anvendelsesmetoden.

iii) Det skal angives, i hvilket omfang aktivstoffer, som der ansøges om godkendelse af, opfylder de relevante FAO-specifikationer. Afvigelser fra FAO-specifikationerne skal beskrives detaljeret og begrundes.

iv) I visse nærmere angivne tilfælde skal prøver udføres på kemisk rent aktivstof med den angivne specifikation. I sådanne tilfælde skal principperne for den eller de benyttede oprensningsmetoder oplyses. Sådant teststofs renhed, som skal være så høj, som den bedste tilgængelige teknologi tillader, skal oplyses. Der skal gives en udførlig begrundelse i de tilfælde, hvor den opnåede renhed er mindre end 980 g/kg. I begrundelsen skal det godtgøres, at alle teknisk gennemførlige og rimelige muligheder for at fremstille det rene aktivstof er udnyttet.

2.1. Smeltepunkt og kogepunkt

2.1.1. Smeltepunktet eller, hvis det er relevant, fryse/størkningspunktet for det rene aktivstof skal bestemmes og oplyses efter metode A.1 i forordning (EF) nr. 440/2008. Der foretages målinger op til 360 °C.

2.1.2. Hvis det er relevant, skal kogepunktet for det rene aktivstof bestemmes og oplyses efter metode A.2 i forordning (EF) nr. 440/2008. Der foretages målinger op til 360 °C.

2.1.3. Hvis smeltepunkt og/eller kogepunkt ikke kan bestemmes på grund af dekomponering eller sublimation, oplyses den temperatur, ved hvilken der sker dekomponering eller sublimation.

2.2. Relativ massefylde

For flydende eller faste aktivstoffer skal det rene aktivstofs relative massefylde bestemmes og oplyses efter metode A.3 i forordning (EF) nr. 440/2008.

2.3. Damptryk (i Pa), flygtighed (f.eks. Henrys lov-konstant)

2.3.1. Damptrykket for det rene aktivstof skal oplyses efter metode A.4 i forordning (EF) nr. 440/2008. Hvis damptrykket er lavere end 10–5 Pa, kan damptrykket ved 20 eller 25 °C estimeres ved hjælp af en damptrykskurve.

2.3.2. For flydende eller faste aktivstoffer skal flygtigheden (Henrys lov-konstant) af det rene aktivstof bestemmes eller beregnes ud fra dets vandopløselighed og damptryk og oplyses (i Pa × m3 × mol–1).

2.4. Udseende (fysisk tilstand, farve og lugt, hvis kendt)

2.4.1. Der skal gives en beskrivelse af både eventuel farve og fysisk tilstandsform af aktivstoffet, både som industrielt fremstillet og som rent stof.

2.4.2. Der skal gives en beskrivelse af enhver lugt, som forbindes med aktivstoffet, både som industrielt fremstillet og som rent stof, og som bemærkes ved håndtering af materialet i laboratoriet eller i produktionsanlægget.

2.5. Spektre (UV/VIS, IR, NMR, MS), molær ekstinktion ved relevante bølgelængder

2.5.1. Der skal for rene aktivstoffer optages og oplyses følgende spektre vedlagt en tabel over de signalkarakteristika, der er nødvendige for fortolkningen: ultraviolet/synligt lys (UV/VIS), infrarød (IR), kernemagnetisk resonans (NMR) og massespektrum (MS); desuden skal den molære ekstinktion bestemmes ved relevante bølgelængder og oplyses.

De bølgelængder, ved hvilken den molære UV/VIS-ekstinktion sker, skal bestemmes og oplyses og skal, hvis det er relevant, inkludere bølgelængden over 290 nm med den højeste absorbans.

For aktivstoffer, der er adskilte optiske isomerer, skal den optiske renhed måles og oplyses.

2.5.2. Der skal optages og oplyses UV/VIS-absorptionsspektre samt IR-, NMR- og MS-spektre, hvis det er nødvendigt til identificering af urenheder, der anses for at være af toksikologisk, økotoksikologisk eller miljømæssig betydning.

2.6. Opløselighed i vand, herunder pH-værdiens (4 til 10) indvirkning på opløseligheden

Det rene aktivstofs vandopløselighed under atmosfærisk tryk skal bestemmes og oplyses efter metode A.6 i forordning (EF) nr. 440/2008. Disse bestemmelser af vandopløseligheden skal foretages i det neutrale område (dvs. i destilleret vand i ligevægt med luftens kuldioxid). Hvis aktivstoffet kan danne ioner, skal der også bestemmes og oplyses værdier for det sure (pH 4 til 6) og det basiske (pH 8 til 10) område. Hvis aktivstoffet har en så ringe stabilitet i vandigt medium, at vandopløseligheden ikke kan bestemmes, skal der gives en begrundelse, der underbygges med analysedata.

2.7. Opløselighed i organiske opløsningsmidler

Opløseligheden ved 15 til 25 °C af aktivstoffet som industrielt fremstillet i følgende organiske opløsningsmidler skal bestemmes og oplyses, hvis den er mindre end 250 g/kg, med angivelse af den anvendte temperatur:

— alifatisk kulbrinte: helst n-heptan

— aromatisk kulbrinte: helst xylen

— halogeneret kulbrinte: helst 1,2-dichlorethan

— alkohol: helst methanol eller isopropylalkohol

— keton: helst acetone

— ester: helst ethylacetat.

Hvis et eller flere af disse opløsningsmidler er uegnet for et bestemt aktivstof (f.eks. fordi de(t) reagerer med testmaterialet), kan der benyttes andre opløsningsmidler i stedet for. I så fald skal valget begrundes ud fra struktur- og polaritetshensyn.

2.8. Fordelingskoefficient n-octanol/vand, herunder pH-værdiens (4 til 10) indvirkning herpå

Det rene aktivstofs fordelingskoefficient n-octanol/vand skal bestemmes og oplyses efter metode A.8 i forordning (EF) nr. 440/2008. pH-værdiens (4 til 10) indvirkning herpå skal undersøges, hvis stoffet er surt eller basisk (pKa < 12 for syrer, pKa > 2 for baser).

2.9. Stabilitet i vand, hydrolysehastighed, fotokemisk nedbrydning, kvanteudbytte og nedbrydningsprodukters identitet, dissociationskonstant, herunder pH-værdiens (4 til 9) indvirkning herpå

2.9.1. Hydrolysehastigheden for det rene aktivstof (normalt radioaktivt mærket aktivstof af > 95 % renhed) skal bestemmes og oplyses efter metode C.7 i forordning (EF) nr. 440/2008 under sterile forhold og i mørke ved pH 4, 7 og 9. For stoffer med lav hydrolysehastighed kan denne bestemmes ved 50 °C eller en anden passende temperatur.

Hvis der observeres nedbrydning ved 50 °C, skal nedbrydningshastigheden bestemmes ved en anden temperatur, og der skal optegnes et Arrhénius-diagram, så hydrolysen ved 20 °C kan estimeres. Hydrolyseprodukternes identitet og den observerede hastighedskonstant skal oplyses. Den skønnede DT50-værdi skal også oplyses.

2.9.2. For forbindelser med en molær (dekadisk) absorptionskoefficient (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) ved en bølgelængde λ ≥ 290 nm skal den direkte fotokemiske omdannelse i rent (f.eks. destilleret) vand af det rene aktivstof, normalt radioaktivt mærket, bestemmes ved 20 til 25 °C ved hjælp af kunstigt lys under sterile forhold, om nødvendigt ved hjælp af et opløsende stof, og oplyses. Sensibiliserende stoffer såsom acetone må ikke benyttes som cosolvent eller opløsende stof. Lyskilden skal simulere sollys og være forsynet med filtre, som udelukker stråling med bølgelængder λ < 290 nm. Der skal endvidere gives oplysninger om identiteten af dannede nedbrydningsprodukter, der på et eller andet tidspunkt findes i en mængde på ≥ 10 % af den tilførte mængde aktivstof, en massebalance, som forklarer mindst 90 % af den tilsatte radioaktivitet, samt den fotokemiske halveringstid.

2.9.3. Hvis det er påkrævet at undersøge direkte fotokemisk omdannelse, skal kvanteudbytte ved direkte fotonedbrydning i vand bestemmes og oplyses tillige med estimater over aktivstoffets teoretiske halveringstid i det øvre lag i vandige systemer og stoffets faktiske halveringstid.

Metoden er beskrevet i FAO-retningslinjerne Revised Guidelines on Environmental Criteria for the Registration of Pesticides (6).

2.9.4. Hvis der sker dissociation i vand, skal det rene aktivstofs dissociationskonstant/konstanter (pKa-værdier) bestemmes og oplyses efter OECD Test Guideline 112. Identiteten af dissociationsprodukterne ifølge teoretiske overvejelser skal oplyses. Hvis aktivstoffet er et salt, skal det aktive grundelements pKa-værdi oplyses.

2.10. Stabilitet i luft, fotokemisk nedbrydning, nedbrydningsprodukters identitet

Der skal fremlægges et estimat over aktivstoffets fotokemiske oxidative nedbrydning (indirekte fotoomdannelse).

2.11. Antændelighed, herunder selvantændelighed

2.11.1. Antændeligheden af aktivstoffer, der som industrielt fremstillet foreligger som fast stof, gas eller et stof, der udvikler let antændelige gasarter, skal bestemmes og oplyses efter metode A.10, A.11 eller A.12 i forordning (EF) nr. 440/2008.

2.11.2. Selvantændeligheden af aktivstoffer som industrielt fremstillet skal bestemmes og oplyses efter metode A.15 eller A.16 i forordning (EF) nr. 440/2008 og/eller, hvis det er relevant, efter UN-Bowes-Cameron-Cage-Test (UN-Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, kapitel 14, nr. 14.3.4).

2.12. Flammepunkt

Flammepunktet for aktivstoffer som industrielt fremstillet med et smeltepunkt på under 40 °C skal bestemmes og oplyses efter metode A.9 i forordning (EF) nr. 440/2008; der anvendes udelukkende metoder med lukket digel.

2.13. Eksplosive egenskaber

De eksplosive egenskaber ved aktivstoffer som industrielt fremstillet skal bestemmes og oplyses efter metode A.14 i forordning (EF) nr. 440/2008, hvis det er relevant.

2.14. Overfladespænding

Overfladespændingen skal bestemmes og oplyses efter metode A.5 i forordning (EF) nr. 440/2008.

2.15. Oxiderende egenskaber

De oxiderende egenskaber ved aktivstoffer som industrielt fremstillet skal bestemmes og oplyses efter metode A.17 i forordning (EF) nr. 440/2008, undtagen hvis det på grundlag af stoffets strukturformel er hævet over enhver rimelig tvivl, at aktivstoffet ikke kan reagere eksotermt med brændbart materiale. I sådanne tilfælde er det tilstrækkeligt at fremlægge denne oplysning som begrundelse for, at aktivstoffets oxiderende egenskaber ikke er bestemt.

3. Yderligere oplysninger om aktivstoffet

i) De meddelte oplysninger skal beskrive de formål, som præparater indeholdende aktivstoffet anvendes til eller påtænkes anvendt til, samt i hvilken dosis og på hvilken måde de anvendes eller påtænkes anvendt.

ii) De meddelte oplysninger skal omfatte en beskrivelse af, hvilke metoder og forholdsregler der normalt skal følges ved håndtering, oplagring og transport af aktivstoffet.

iii) De fremlagte undersøgelser, data og oplysninger skal sammen med andre relevante undersøgelser, data og oplysninger omfatte en beskrivelse af og en begrundelse for, hvilke metoder og forholdsregler der skal følges i tilfælde af brand. Det estimeres, hvilke forbrændingsprodukter der eventuelt kan udvikles ved brand, på grundlag af aktivstoffets kemiske struktur og kemiske og fysiske egenskaber.

iv) De fremlagte undersøgelser, data og oplysninger skal sammen med andre relevante undersøgelser, data og oplysninger godtgøre, at de foreslåede nødforanstaltninger er hensigtsmæssige.

v) Disse oplysninger og data kræves for alle aktivstoffer, medmindre andet er anført.

3.1. Funktion, f.eks. fungicid, herbicid, insekticid, afskrækningsmiddel eller vækstreguleringsmiddel

Funktionen skal anføres ved et af følgende udtryk:

— acaricid

— baktericid

— fungicid

— herbicid

— insekticid

— molluskicid

— nematicid

— plantevækstreguleringsmiddel

— afskrækningsmiddel

— rodenticid

— semiokemikalier

— talpicid

— viricid

— andet (specificeres).

3.2. Virkninger på skadegørere, f.eks. ved kontakt eller indånding eller som mavegift, fungitoksisk eller fungistatisk middel osv., evt. systemisk i planter

3.2.1. Arten af virkningerne på skadegørere skal anføres:

— virkning ved kontakt

— virkning via maven

— virkning ved indånding

— fungitoksisk virkning

— fungistatisk virkning

— udtørrende virkning

— reproduktionshæmmende virkning

— andet (specificeres).

3.2.2. Det skal angives, om aktivstoffet translokeres i planter, og i givet fald om translokationen er apoplastisk eller symplastisk eller begge dele.

3.3. Påtænkt anvendelsesområde, f.eks. markanvendelse, beskyttede afgrøder, oplagring af planteprodukter eller private haver

Eksisterende og påtænkte anvendelsesområder for præparater, der indeholder aktivstoffet, skal specificeres blandt følgende:

— markanvendelse, såsom landbrug, gartneri, skovbrug og vindyrkning

— beskyttede afgrøder

— rekreative/alment tilgængelige områder

— ukrudtsbekæmpelse på udyrkede arealer

— private haver

— stueplanter

— oplagring af planteprodukter

— andet (specificeres).

3.4. Skadegørere, som skal bekæmpes, og afgrøder eller produkter, som ønskes beskyttet eller behandlet

3.4.1. Der skal gives detaljerede oplysninger om eksisterende og påtænkt anvendelse, idet det skal oplyses, hvilke afgrøder, grupper af afgrøder, planter eller planteprodukter der ønskes behandlet og eventuelt beskyttet.

3.4.2. Det skal i givet fald detaljeret oplyses, hvilke skadegørere der ydes beskyttelse mod.

3.4.3. Hvor det er relevant, skal der oplyses om opnåede virkninger som f.eks. spiringshæmning, modningsforsinkelse, stråforkortning, forøget frugtbarhed osv.

3.5. Virkningsmekanisme

3.5.1. Der skal afgives en udtalelse om, hvordan aktivstoffet virker, udtrykt ved de involverede biokemiske og fysiologiske mekanismer og biokemiske vej(e), i det omfang disse er kendt. Resultaterne af eventuelle relevante eksperimentelle undersøgelser skal oplyses.

3.5.2. Hvis det vides, at aktivstoffet for at udøve sin tilsigtede virkning skal omdannes til en metabolit eller et nedbrydningsprodukt efter udbringning eller brug af præparater, som indeholder stoffet, skal nedenstående oplysninger gives for den aktive metabolit eller det aktive nedbrydningsprodukt, idet der i relevante tilfælde krydshenvises til og bygges på oplysninger, der gives i henhold til punkt 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 og 9:

— kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklaturen

— foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn

— CAS-nummer, EF-nummer (Einecs- eller Elincs-nummer) og CIPAC-nummer, hvis det foreligger

— empirisk formel og strukturformel

— molekylmasse.

3.5.3. Der skal gives foreliggende oplysninger om dannelse af aktive metabolitter eller nedbrydningsprodukter, herunder:

— involverede processer, mekanismer og reaktioner

— kinetikdata og andre oplysninger om omdannelseshastigheden og det hastighedsbegrænsende trin, hvis det er kendt

— miljøfaktorer og andre faktorer, der indvirker på omdannelseshastighed og -grad.

3.6. Oplysning om forekomst eller mulig forekomst af resistensudvikling samt om forholdsregler i så fald

Eventuelt foreliggende oplysninger om mulig forekomst af resistensudvikling eller krydsresistens skal afgives.

3.7. Anbefalede metoder og forholdsregler med hensyn til håndtering, oplagring, transport eller brand

Der skal indgives et sikkerhedsdatablad, jf. artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1907/2006 (7), for alle aktivstoffer.

3.8. Procedurer for destruktion eller dekontaminering

3.8.1. Kontrolleret forbrænding

I mange tilfælde er den foretrukne eller eneste metode til sikker bortskaffelse af aktivstoffer, kontaminerede materialer eller kontamineret emballage kontrolleret forbrænding i et godkendt forbrændingsanlæg.

Hvis halogenindholdet i aktivstoffet er på over 60 %, skal stoffets opførsel ved pyrolyse under kontrollerede betingelser (med, hvis det er relevant, ilttilførsel og kendt opholdstid) ved 800 °C samt indholdet af polyhalogenerede dibenzo-p-dioxiner og dibenzofuraner i pyrolyseprodukterne oplyses. Ansøgeren skal give detaljerede anvisninger i sikker bortskaffelse.

3.8.2. Andet

Hvis der foreslås andre metoder til bortskaffelse af aktivstoffet, kontamineret emballage og kontaminerede materialer, skal der gives en fuldstændig beskrivelse af dem. Der skal fremlægges data for sådanne metoder til dokumentation af, at de er effektive og sikre.

3.9. Nødforholdsregler i ulykkestilfælde

Der skal fremlægges procedurer for dekontaminering af vand i ulykkestilfælde.

4. Analysemetoder

Indledning

Bestemmelserne i dette afsnit omfatter kun analysemetoder, der kræves til kontrol og overvågning efter registrering.

Ansøgeren skal give en begrundelse for den benyttede metode, når der er tale om analysemetoder, der anvendes til at tilvejebringe data som krævet i denne forordning eller til andre formål; om nødvendigt vil der blive udviklet særskilte retningslinjer for sådanne metoder på basis af de samme krav som dem, der er fastlagt for metoder til kontrol og overvågning efter registrering.

Der skal fremlægges metodebeskrivelser, og der skal gives detaljerede oplysninger om analyseudstyr, -materialer og -betingelser.

Disse metoder skal være så enkle og så lidt udgiftskrævende som muligt og skal kunne gennemføres med almindeligt tilgængeligt udstyr.

Ved anvendelsen af dette afsnit gælder følgende:

Urenheder, metabolitter, relevante metabolitter Jf. definitionerne i forordning (EF) nr. 1107/2009 Relevant urenhed Urenhed, der kan være problematisk med hensyn til toksikologi og/eller økotoksikologi eller miljøet Signifikant urenhed Urenhed, der udgør ≥ 1 g/kg af aktivstoffet som industrielt fremstillet

Der skal på forlangende leveres følgende prøver:

i) analysestandarder af det rene aktivstof

ii) prøver af aktivstoffet som industrielt fremstillet

iii) analysestandarder af relevante metabolitter og alle andre bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen

iv) hvis de foreligger, prøver af referencestoffer for de relevante urenheder.

4.1. Metoder til analyse af aktivstoffet som industrielt fremstillet

Ved anvendelsen af dette punkt gælder følgende definitioner:

i) Specificitet

Specificitet er en metodes evne til at skelne mellem den analyt, der måles, og andre stoffer.

ii) Linearitet

Linearitet defineres som metodens evne til inden for et givet område at give en acceptabel lineær korrelation mellem resultaterne og analyttens koncentration i prøverne.

iii) Nøjagtighed

En metodes nøjagtighed defineres som graden af overensstemmelse mellem den målte værdi af analyt i en prøve og den accepterede referenceværdi (ref. f.eks. ISO 5725).

iv) Præcision

Præcision defineres som spredningen af de enkelte målinger, der opnås under foreskrevne betingelser.

Repeterbarhed: Præcision under repeterbarhedsbetingelser, dvs. betingelser, hvor der opnås uafhængige testresultater med den samme metode på identisk testmateriale på det samme laboratorium af den samme person med det samme udstyr inden for korte tidsintervaller.

Reproducerbarhed kræves ikke for aktivstoffet som industrielt fremstillet (mht. definition af reproducerbarhed: jf. ISO 5725).

4.1.1. Der skal fremlægges detaljeret beskrevne metoder til bestemmelse af rent aktivstof i aktivstoffet som industrielt fremstillet i henhold til det dossier, der er indgivet til støtte for godkendelse af stoffet. Eksisterende CIPAC-metoders anvendelighed skal oplyses.

4.1.2. Der skal også fremlægges metoder til bestemmelse af signifikante og/eller relevante urenheder og tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) i aktivstoffet som industrielt fremstillet.

4.1.3. Specificitet, linearitet, nøjagtighed og repeterbarhed

4.1.3.1. De fremlagte metoders specificitet skal påvises og oplyses. Derudover skal interferensen fra andre stoffer i aktivstoffet som industrielt fremstillet (f.eks. isomerer, urenheder og tilsætningsstoffer) bestemmes.

Selv om interferens fra andre bestanddele kan identificeres som systematiske fejl ved vurderingen af nøjagtigheden af de metoder, der foreslås til bestemmelse af rene aktivstoffer i aktivstoffet som industrielt fremstillet, skal der gives en forklaring for eventuel interferens, der bidrager med ± 3 % til den samlede målte mængde. Omfanget af interferens skal også påvises for metoder til bestemmelse af urenheder.

4.1.3.2. De foreslåede metoders linearitet i et relevant område skal bestemmes og oplyses. Til bestemmelse af rent aktivstof skal kalibreringsområdet strække sig (med mindst 20 %) ud over det største og mindste nominelle indhold af analyt i relevante analyseopløsninger. Der skal udføres dobbeltkalibreringsbestemmelser ved tre eller flere koncentrationer. Alternativt kan fem koncentrationer, der hver især repræsenterer en individuel måling, accepteres. Fremlagte rapporter skal indeholde kalibreringslinjens ligning og korrelationskoefficienten samt repræsentativ og behørigt mærket dokumentation, f.eks. kromatogrammer.

4.1.3.3. Der kræves nøjagtighed for metoder til bestemmelse af rent aktivstof og signifikante og/eller relevante urenheder i aktivstoffet som industrielt fremstillet.

4.1.3.4. Til repeterbarhed ved bestemmelse af det rene aktivstof skal der principielt udføres mindst fem bestemmelser. Den relative standardafvigelse (% RSD) skal oplyses. Outliers, der er fundet ved en relevant metode (f.eks. Dixons eller Grubbs test), kan frasorteres. Det skal tydeligt angives, hvis der er frasorteret outliers. Årsagen til forekomsten af individuelle outliers skal søges forklaret.

4.2. Metoder til bestemmelse af restkoncentrationer

Metoderne skal kunne bruges til at bestemme aktivstoffet og/eller relevante metabolitter. For hver metode og for hver relevant repræsentativ matrix skal specificitet, præcision, genfinding og bestemmelsesgrænse bestemmes eksperimentelt og oplyses.

Principielt skal de restkoncentrationsmetoder, der foreslås, være multirestmetoder; en standardmultirestmetode skal vurderes og oplyses med hensyn til dens egnethed til bestemmelse af restkoncentrationer. Hvis de foreslåede restkoncentrationsmetoder ikke er multirestmetoder eller ikke er forenelige med sådanne metoder, skal der foreslås en alternativ metode. Hvis dette krav giver et overdrevent antal metoder for de enkelte forbindelser, er en »common moiety«-metode acceptabel.

Ved anvendelse af dette afsnit gælder følgende definitioner:

i) Specificitet

Specificitet er en metodes evne til at skelne mellem den analyt, der måles, og andre stoffer.

ii) Præcision

Præcision defineres som spredningen af de enkelte målinger, der opnås under foreskrevne betingelser.

Repeterbarhed: Præcision under repeterbarhedsbetingelser, dvs. betingelser, hvor der opnås uafhængige testresultater med den samme metode på identisk testmateriale på det samme laboratorium af den samme person med det samme udstyr inden for korte tidsintervaller.

Reproducerbarhed: Da definitionen af reproducerbarhed i relevante publikationer (f.eks. i ISO 5725) ikke i almindelighed er praktisk anvendelig på metoder til analyse af restkoncentrationer, defineres reproducerbarhed ved anvendelsen af denne forordning som en validering af repeterbarheden af genfinding med repræsentative matricer i repræsentative koncentrationer foretaget af mindst ét laboratorium, som er uafhængigt af det, der oprindeligt validerede metoden (dette uafhængige laboratorium kan tilhøre samme virksomhed) (uafhængig laboratorievalidering).

iii) Genfinding

Genfinding defineres som den procentdel aktivstof eller relevant metabolit, der oprindelig er tilsat en prøve af den relevante matrix, som ikke har noget påviseligt indhold af analytten.

iv) Bestemmelsesgrænse

Bestemmelsesgrænsen defineres som den laveste målte koncentration, ved hvilken der opnås en acceptabel gennemsnitsgenfinding (normalt 70-110 % med en relativ standardafvigelse på helst ≤ 20 %; i visse begrundede tilfælde kan lavere eller højere gennemsnitsgenfindingsprocenter samt højere relative standardafvigelser accepteres).

4.2.1. Restkoncentrationer i og/eller på planter, planteprodukter, fødevarer (vegetabilske eller animalske) og foderstoffer

De foreslåede metoder skal være egnede til at bestemme alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen i henhold til punkt 6.1 og 6.2, så medlemsstaterne kan afgøre, om de er i overensstemmelse med de fastsatte MRL, eller kan bestemme restkoncentrationer, som kan fjernes.

Metoderne skal have en specificitet, der gør det muligt at bestemme alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen, eventuelt ved benyttelse af en supplerende verifikationsmetode.

Repeterbarheden skal bestemmes og oplyses. De identiske testportioner til analyse kan tilberedes ud fra en almindelig markbehandlet prøve indeholdende restkoncentrationer. Alternativt kan der fremstilles identiske testportioner fra en almindelig ubehandlet prøve med testportioner (aliquoter) heraf tilsat den krævede mængde af stoffet.

Resultaterne af en uafhængig laboratorievalidering skal oplyses.

Bestemmelsesgrænsen, herunder også individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og oplyses. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal bestemmes eksperimentelt og oplyses.

4.2.2. Restkoncentrationer i jord

Der skal fremlægges metoder til analyse af jord for selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter.

Metoderne skal have en sådan specificitet, at selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en supplerende verifikationsmetode.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og oplyses. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal bestemmes eksperimentelt og oplyses.

Den foreslåede bestemmelsesgrænse må ikke overstige en koncentration, der kan være problematisk med hensyn til eksponering af ikke-målorganismer eller på grund af fytotoksiske virkninger. Normalt må den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke være højere end 0,05 mg/kg.

4.2.3. Restkoncentrationer i vand (herunder drikkevand, grundvand og overfladevand)

Der skal fremlægges metoder til analyse af vand for selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter.

Metoderne skal have en sådan specificitet, at selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en supplerende verifikationsmetode.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og oplyses. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal bestemmes eksperimentelt og oplyses.

For drikkevand må den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke være på over 0,1 μg/l. For overfladevand må den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke overstige en koncentration med indvirkning på ikke-målorganismer, der betragtes som uacceptabel i henhold til bilaget til Kommissionens forordning (EU) nr. 546/2011 (8).

4.2.4. Restkoncentrationer i luft

Der skal fremlægges metoder til bestemmelse af aktivstoffet og/eller relevante metabolitter, der dannes i luften under eller kort efter udbringningen, medmindre det kan godtgøres, at sprøjteførere og andre arbejdstagere og tilstedeværende næppe vil blive eksponeret.

Metoderne skal have en sådan specificitet, at selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en supplerende verifikationsmetode.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og oplyses. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal bestemmes eksperimentelt og oplyses.

Der skal ved fastsættelse af den foreslåede bestemmelsesgrænse tages hensyn til de relevante grænseværdier med hensyn til helbred eller relevant eksponering.

4.2.5. Restkoncentrationer i legemsvæsker og -væv

Hvis et aktivstof klassificeres som giftigt eller meget giftigt, skal der fremlægges relevante analysemetoder.

Metoderne skal have en sådan specificitet, at selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en supplerende verifikationsmetode.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og oplyses. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal bestemmes eksperimentelt og oplyses.

5. Toksikologiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser

Indledning

i) De meddelte oplysninger skal sammen med oplysninger, der gives om et eller flere præparater, som indeholder aktivstoffet, være tilstrækkelige til, at der kan foretages en vurdering af risiciene for mennesker ved håndtering og anvendelse af plantebeskyttelsesmidler, der indeholder aktivstoffet, og risikoen for mennesker i tilknytning til rester, der bliver tilbage i føde og vand. Desuden skal oplysningerne være tilstrækkelige som grundlag for: — at træffe beslutning om, hvorvidt aktivstoffet kan godkendes — at fastsætte relevante betingelser eller begrænsninger, der skal knyttes til enhver godkendelse — at klassificere aktivstoffet efter farlighed — at fastsætte et relevant acceptabelt dagligt indtag (ADI) for mennesker — at fastsætte en eller flere grænser for acceptabel eksponering af sprøjtepersonale (AOEL) — at fastlægge piktogrammer og signalord samt de relevante fare- og sikkerhedssætninger med henblik på beskyttelse af mennesker, dyr og miljøet, som skal findes på emballagen (beholderne) — at fastlægge relevante førstehjælpsforanstaltninger samt passende diagnostiske og terapeutiske foranstaltninger, der skal finde anvendelse i tilfælde af forgiftning hos mennesker — at vurdere arten og omfanget af risici for mennesker, dyr (arter, som mennesker normalt fodrer, holder eller fortærer) og risici for andre hvirveldyr, der ikke er målarter.

ii) Det er nødvendigt at efterforske og rapportere om alle potentielt skadelige virkninger, der påvises under toksikologiske rutinetest (herunder virkninger på organer og specielle systemer såsom immunotoksicitet og neurotoksicitet), og at gennemføre og fremlægge supplerende undersøgelser, der måtte være nødvendige for at undersøge den mekanisme, der sandsynligvis er involveret, samt at fastlægge niveauer uden observerede negative effekter (NOAEL) og at bedømme betydningen af disse virkninger. Alle foreliggende biologiske data og oplysninger, som er relevante for vurderingen af det testede stofs toksicitetsprofil, skal meddeles.

iii) For så vidt angår den indflydelse, som urenheder kan have på toksikologiske egenskaber, er det væsentligt, at der for hver meddelt test gives en detaljeret beskrivelse (specifikation) af det benyttede materiale, jf. del A, punkt 1.11. Test skal udføres med et aktivstof, som har de specifikationer, der skal benyttes ved fabriksfremstillingen af de præparater, som skal godkendes, undtagen når der kræves eller tillades radioaktivt mærket materiale.

iv) Når der udføres test med et aktivstof fremstillet i laboratorium eller i et pilotanlæg, skal testene gentages med aktivstoffet som industrielt fremstillet, medmindre det kan godtgøres, at det benyttede testmateriale i det væsentlige er det samme for så vidt angår toksikologisk afprøvning og vurdering. Hvis der hersker usikkerhed, skal der indgives relevante »bridging studies«, som kan danne grundlag for en beslutning vedrørende det eventuelle behov for gentagelse af testene.

v) Når der er tale om undersøgelser, hvor doseringen strækker sig over en periode, skal doseringen helst foretages med en og samme batch af aktivstoffet, hvis dets stabilitet tillader det.

vi) Der skal for alle test oplyses om den faktisk opnåede dosis i mg/kg legemsvægt og i andre relevante enheder. Hvis doseringen sker via føden, skal teststoffet fordeles jævnt heri.

vii) Hvis den endelige restkoncentration (som forbrugere eller arbejdstagere, jf. del A, punkt 7.2.3, i bilaget til forordning (EU) nr. 545/2011, vil blive eksponeret for) som resultat af metabolisme eller andre processer i eller på behandlede planter eller som resultat af forarbejdning af behandlede produkter indeholder et stof, der ikke er selve aktivstoffet og ikke er identificeret som en metabolit hos pattedyr, vil det være nødvendigt at udføre toksicitetstest på disse bestanddele af restkoncentrationen, medmindre det kan påvises, at forbrugeres eller arbejdstageres eksponering for disse stoffer ikke udgør en relevant sundhedsrisiko. Toksikokinetiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser vedrørende metabolitter og nedbrydningsprodukter foretages kun, hvis metabolittens toksicitet ikke kan vurderes ud fra de foreliggende resultater vedrørende aktivstoffet.

viii) Det afhænger af de vigtigste eksponeringsveje, hvorledes teststoffet skal administreres. I tilfælde, hvor eksponeringen primært sker i gasfasen, kan det være mere hensigtsmæssigt at foretage inhalationstest end orale test.

5.1. Undersøgelser af absorption, udbredelse, udskillelse og metabolisme hos pattedyr

Ganske få data som beskrevet nedenfor og begrænset til en enkelt testart (normalt rotten) kan være alt, hvad der kræves på dette felt. Sådanne data kan være nyttige for senere toksicitetstests design og fortolkning. Man må imidlertid huske på, at oplysninger om forskelle arterne imellem kan være af afgørende betydning ved ekstrapolering af data fra dyr til mennesker, og oplysninger om optagelse gennem huden, absorption, udbredelse, udskillelse og metabolisme kan være nyttige til vurdering af sprøjteførerrisiko. Det er ikke muligt at angive detaljerede databehov på alle felter, da de eksakte krav vil afhænge af de resultater, der er opnået for hvert enkelt teststof.

Testens formål

Testene skal give tilstrækkelige data til at muliggøre:

— en vurdering af hastigheden og omfanget af absorption

— en vurdering af fordelingen i vævet samt hastigheden og omfanget af udskillelse af teststoffet og de relevante metabolitter

— identificering af metabolitterne og metaboliseringsvejen.

Desuden skal virkningen af dosisniveauet på disse parametre fastlægges, ligesom det skal undersøges, om resultaterne efter enkeltdoser er anderledes end efter gentagne doser.

Krav om test/oplysninger

Der skal foretages og fremlægges en toksikokinetisk test med enkeltdosis i rotter (oral indgivelse) med mindst to dosisniveauer samt en toksikokinetisk test med gentagen dosering i rotter (oral indgivelse) med et enkelt dosisniveau. Det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at foretage supplerende undersøgelser i en anden dyreart (f.eks. ged eller kylling).

Testretningslinjer

Forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.36, toksikokinetik

5.2. Akut toksicitet

De test, data og oplysninger, der skal meddeles og vurderes, skal være tilstrækkelige til, at man kan identificere virkningerne efter en enkelt eksponering for aktivstoffet, og navnlig til at påvise eller give indikation af:

— aktivstoffets toksicitet

— virkningernes tidsforløb og karakteristika med udførlige oplysninger om adfærdsændringer og eventuelle makroskopiske fund ved patologiske undersøgelser post mortem

— om muligt den toksiske virkningsmekanisme

— den relative fare i tilknytning til de forskellige eksponeringsveje.

Mens hovedvægten må ligge på at estimere de involverede toksicitetsintervaller, skal de tilvejebragte oplysninger også gøre det muligt at klassificere aktivstoffet i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 1272/2008. De oplysninger, der tilvejebringes ved testning for akut toksicitet, er af ganske særlig værdi til vurdering af de farer, der kan forventes at ville opstå i tilfælde af uheld.

5.2.1. Oralt

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets akutte orale toksicitet skal altid oplyses.

Testretningslinjer

Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.1.A eller B.1.B.

5.2.2. Gennem huden

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets akutte perkutane toksicitet skal altid oplyses.

Testretningslinjer

Både lokale og systemiske virkninger skal undersøges. Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.3.

5.2.3. Indånding

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets toksicitet ved indånding skal oplyses, hvis aktivstoffet:

— er en gas eller flydende gas

— skal bruges som gasningsmiddel

— skal indgå i et præparat, der danner røg, aerosol eller damp

— skal bruges i en tågesprøjte

— har et damptryk > 1 × 10–2 Pa og skal indgå i præparater, der anvendes i lukkede rum såsom lagerbygninger eller væksthuse

— skal indgå i præparater i pulverform med en signifikant andel af partikler med en diameter på < 50 μm (> 1 % på vægtbasis) eller

— skal indgå i præparater, der anvendes på en måde, som giver en signifikant andel af partikler eller dråber med en diameter på < 50 μm (> 1 % på vægtbasis).

Testretningslinjer

Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.2.

5.2.4. Hudirritation

Testens formål

Testen skal vise aktivstoffets evne til at fremkalde hudirritation, herunder den potentielle reversibilitet af de observerede virkninger.

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets hudirritationsevne skal bestemmes, undtagen når det som angivet i testretningslinjerne er sandsynligt, at der vil blive fremkaldt alvorlige virkninger på huden, eller at virkningerne kan udelukkes.

Testretningslinjer

Undersøgelsen for akut hudirritation skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.4.

5.2.5. Øjenirritation

Testens formål

Testen skal vise aktivstoffets evne til at fremkalde øjenirritation, herunder den potentielle reversibilitet af de observerede virkninger.

Krav om test/oplysninger

Der skal foretages øjenirritationstest, undtagen når det som angivet i testretningslinjerne er sandsynligt, at der vil blive fremkaldt alvorlige virkninger på øjnene.

Testretningslinjer

Undersøgelsen for akut øjenirritation skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.5.

5.2.6. Hudsensibilisering

Testens formål

Testen skal give tilstrækkelige oplysninger til at vurdere aktivstoffets evne til at fremkalde overfølsomhedsreaktioner på huden.

Krav om test/oplysninger

Testen skal altid foretages, medmindre stoffet vides at være sensibiliserende.

Testretningslinjer

Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.6.

5.3. Korttidstoksicitet

Korttidstoksicitetstest skal udformes således, at de giver oplysninger om den mængde aktivstof, der kan tolereres uden toksiske virkninger under de givne testbetingelser. Sådanne test giver nyttige data om risiciene for dem, der håndterer og anvender præparater indeholdende aktivstoffet. Korttidstest giver især et vigtigt indblik i aktivstoffets eventuelle kumulative virkninger og risikoen for arbejdstagere, der kan være intensivt eksponeret. Desuden giver korttidstest oplysninger, som er nyttige for udformning af undersøgelser af kronisk toksicitet.

De test, data og oplysninger, der skal tilvejebringes og vurderes, skal være tilstrækkelige til, at man kan identificere virkningerne efter gentagen eksponering for aktivstoffet, og navnlig til efterfølgende at påvise eller give indikation af:

— forholdet mellem dosis og skadelige virkninger

— aktivstoffets toksicitet, herunder om muligt NOAEL

— målorganer, hvor dette er relevant

— forgiftningens tidsforløb og karakteristika med udførlige oplysninger om adfærdsændringer og eventuelle fund ved patologiske undersøgelser post mortem

— fremkomne specifikke toksiske virkninger og patologiske forandringer

— i relevante tilfælde persistensen og reversibiliteten af visse observerede toksiske virkninger efter doseringsophør

— om muligt den toksiske virkningsmekanisme

— den relative fare i tilknytning til de forskellige eksponeringsveje.

5.3.1. Oral 28-dages-test

Krav om test/oplysninger

Selv om der ikke er pligt til at foretage 28-dages-korttidstest, kan de være nyttige som »range finding«-test. Hvis de foretages, skal de fremlægges, da resultaterne kunne være af ganske særlig værdi til identificering af adaptive responser, som kan være maskeret i undersøgelser af kronisk toksicitet.

Testretningslinjer

Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.7.

5.3.2. Oral 90-dages-test

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets orale korttidstoksicitet (90 dage) i såvel rotte som hund skal altid oplyses. Hvis det er dokumenteret, at hunden er signifikant mere følsom, og hvis sådanne data kan formodes at være af værdi for ekstrapolering af de opnåede resultater til mennesker, skal der foretages og fremlægges en 12-måneders-toksicitetstest i hunde.

Testretningslinjer

Testen skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.26 og B.27, subkronisk oral toksicitetstest, gentagne doser, 90 dage.

5.3.3. Andre eksponeringsveje

Krav om test/oplysninger

Supplerende perkutane test kan være nyttige til bedømmelse af eksponering af sprøjtepersonale.

For flygtige stoffers vedkommende (damptryk: > 10–2 Pa) kræves der en ekspertvurdering for at beslutte, om korttidstestene skal foretages ved oral eksponering eller ved indånding.

Testretningslinjer

— 28 dage, dermal: bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.9, toksicitet ved gentagen dosering (dermal)

— 90 dage, dermal: bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.28, subkronisk toksicitet, optagelse gennem huden

— 28 dage, indånding: bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.8, toksicitet ved gentagen dosering (inhalation)

— 90 dage, indånding: bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.29, subkronisk toksicitet, inhalation.

5.4. Genotoksicitetstest

Testens formål

Disse undersøgelser er værdifulde, når det gælder:

— forudsigelse af genotoksisk potentiale

— tidlig identificering af genotoksiske kræftfremkaldende stoffer

— klarlægning af virkningsmekanismen hos visse kræftfremkaldende stoffer.

For at undgå reaktioner, der er artefakter for testsystemet, må der ikke anvendes alt for toksiske doser i mutagenicitetstest — hverken in vitro eller in vivo. Denne fremgangsmåde betragtes som en generel retningslinje. Det er vigtigt, at der vælges en fleksibel fremgangsmåde, hvor valget af yderligere test afhænger af fortolkningen af resultaterne på hvert enkelt trin.

5.4.1. In vitro-undersøgelser

Krav om test/oplysninger

Der skal altid foretages mutagenicitetstest in vitro (bakterieforsøg for genmutation, clastogenicitetstest i pattedyrsceller og genmutationstest i pattedyrsceller).

Testretningslinjer

Godkendte retningslinjer for testning er:

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.13/14 — tilbagemutationstest med bakterier

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.10 — in vitro-test for kromosomaberrationer i celler fra pattedyr

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.17 — in vitro-test for genmutation i pattedyrsceller.

5.4.2. In vivo-test i somatiske celler

Krav om test/oplysninger

Hvis samtlige resultater af in vitro-undersøgelser er negative, skal der foretages yderligere test under hensyntagen til anden tilgængelig relevant information (inklusive toksikokinetiske, toksikodynamiske og fysisk-kemiske data og data om analoge stoffer). Testen kan være en in vivo-test eller en in vitro-test med benyttelse af et anderledes metaboliseringssystem end det/dem, der tidligere er benyttet.

Hvis den cytogenetiske in vitro-test er positiv, skal der udføres en in vivo-test med brug af somatiske celler (metafaseanalyse i gnaverknoglemarv eller mikrokernetest på gnavere).

Hvis en af in vitro-genmutationsundersøgelserne er positiv, skal der udføres en in vivo-test for at undersøge uprogrammeret dna-syntese eller en musespottest.

Testretningslinjer

Godkendte retningslinjer for testning er:

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.12 — in vivo-test for mikrokerner i erythrocytter hos pattedyr

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.24 — spottest — mus

— bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.11 — in vivo-test for kromosomaberrationer i knoglemarv hos pattedyr.

5.4.3. In vivo-test i kønsceller

Krav om test/oplysninger

Hvis resultaterne af en test in vivo i somatiske celler er positive, kan test in vivo for kønscellevirkninger være berettigede. Nødvendigheden af at foretage sådanne test må overvejes i hvert enkelt tilfælde ud fra oplysninger om toksikokinetik, anvendelse og forventet eksponering. Passende test vil indebære, at man undersøger interaktionen med dna (f.eks. ved hjælp af dominant letal-test), ser på potentialet for nedarvede virkninger og eventuelt foretager en kvantitativ vurdering af arvelige virkninger. Det er almindelig anerkendt, at benyttelsen af kvantitative test kræver gode argumenter, fordi disse test er så komplekse.

5.5. Langtidstoksicitet og karcinogenicitet

Testens formål

De langtidstest, der foretages og fremlægges, skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige til, at man kan identificere virkningerne efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

— identificere skadelige virkninger efter eksponering for aktivstoffet

— identificere målorganer, når dette er relevant

— fastslå forholdet mellem dosis og respons

— identificere forandringer i observerede toksiske tegn og manifestationer

— fastlægge NOAEL.

Karcinogenicitetstestene skal ligeledes sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige til, at man kan vurdere farerne for mennesker efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

— identificere kræftfremkaldende virkninger som følge af eksponering for aktivstoffet

— fastslå arts- og organspecificitet af inducerede tumorer

— fastslå forholdet mellem dosis og respons

— for ikke-genotoksiske kræftfremkaldende stoffers vedkommende identificere den største dosis, der ikke giver skadelige virkninger (tærskeldosis).

Krav om test/oplysninger

Langtidstoksiciteten og karcinogeniciteten skal bestemmes for alle aktivstoffer. Hvis det i helt særlige tilfælde fremføres, at sådanne prøver er overflødige, skal en sådan påstand være fuldt underbygget, idet toksikokinetiske data skal vise, at aktivstoffet ikke absorberes fra tarmen, gennem huden eller via lungesystemet.

Testbetingelser

En oral langtidstoksicitets- og karcinogenicitetstest (to år) af aktivstoffet skal foretages med rotte som testart; testene kan kombineres.

Der skal foretages en karcinogenicitetstest af aktivstoffet med mus som testart.

Hvis der foreslås en ikke-genotoksisk mekanisme for karcinogenicitet, skal der forelægges gode argumenter, underbygget med relevante forsøgsdata, herunder data, der er nødvendige for at belyse den eventuelt involverede mekanisme.

Mens standardreferencepunkterne for behandlingsreaktioner er sideløbende kontroldata, kan historiske kontroldata være til hjælp ved fortolkningen af visse karcinogenicitetstest. Når der meddeles historiske kontroldata, skal de vedrøre samme art og stamme, som er holdt under samme betingelser, og de skal komme fra samtidige test. Oplysningerne om historiske kontroldata skal omfatte:

— identifikation af art og stamme, leverandørens navn og specifik koloniidentifikation, hvis leverandøren har mere end én geografisk lokalisering

— laboratoriets navn og de datoer, hvor testen blev udført

— beskrivelse af de generelle betingelser, som dyrene blev holdt under, herunder fodertype eller -mærke og om muligt den indtagne mængde

— kontroldyrenes omtrentlige alder (i dage) ved testens påbegyndelse og på aflivnings- eller dødstidspunktet

— beskrivelse af mortalitetsmønstret som observeret i kontrolgruppen i løbet af eller ved afslutningen af testen samt andre relevante observationer (f.eks. sygdomme, infektioner)

— laboratoriets navn og navn på videnskabsmændene med ansvar for at udføre testen og for at indsamle og fortolke de patologiske data herfra

— en redegørelse for arten af de tumorer, der kan være blevet kombineret for at give incidensdataene.

De testede doser, herunder den største dosis, der testes, skal udvælges på grundlag af resultaterne af korttidstest og på grundlag af dataene om metabolisme og toksikokinetik, hvis sådanne data foreligger på tidspunktet for planlægning af de pågældende test. Det højeste dosisniveau i karcinogenicitetstesten skal vise tegn på minimumstoksicitet som for eksempel en mindre svækkelse af kropstilvæksten (under 10 %) uden at forårsage vævsnekrose eller metabolisk mætning og uden at ændre livslængden væsentligt på grund af andre virkninger end tumorer. Hvis langtidstoksicitetstesten foretages separat, skal det højeste dosisniveau vise definitive tegn på toksicitet uden at forårsage overdreven letalitet. Større doser, der forårsager overdreven toksicitet, betragtes ikke som relevante for de vurderinger, der skal foretages.

Ved indsamling af data og kompilering af rapporter må forekomsten af godartede og ondartede tumorer ikke kombineres, medmindre der foreligger klart bevis for, at godartede tumorer med tiden bliver ondartede. Forskelligartede tumorer uden forbindelse, hvad enten de er godartede eller ondartede, som forekommer i samme organ, må heller ikke kombineres med henblik på rapportering. For at undgå forvirring skal der benyttes terminologi som den, der er udviklet af American Society of Toxicologic Pathologists (9) eller Hannover Tumour Registry (RENI), i nomenklaturen for og rapporteringen af tumorer. Det skal oplyses, hvilket system der er benyttet.

Det er væsentligt, at biologisk materiale udvalgt til histopatologisk undersøgelse omfatter materiale, der er udvalgt for at give yderligere oplysninger om læsioner, der er konstateret under den makropatologiske test. Hvis det er nødvendigt (og muligt) for at belyse virkningsmekanismen, skal der foretages og fremlægges specielle histologiske (farvnings-)metoder, histokemiske metoder og elektromikroskopiske undersøgelser.

Testretningslinjer

Testene skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.30 (undersøgelse af kronisk toksicitet), metode B.32 (karcinogenicitetsundersøgelse) eller B.33 (kombineret undersøgelse af karcinogenicitet/kronisk toksicitet).

5.6. Reproduktionstoksicitet

De skadelige virkninger for reproduktionen falder i to hovedtyper:

— forringelse af hanfertilitet eller hunfertilitet og

— indvirkning på afkommets normale udvikling (udviklingstoksicitet).

Mulige virkninger på alle aspekter af reproduktionsfysiologien hos både handyr og hundyr samt mulige virkninger på udviklingen før og efter fødslen skal undersøges og oplyses. Hvis det i helt særlige tilfælde fremføres, at en sådan test er overflødig, skal påstanden være fuldt underbygget.

Mens standardreferencepunkterne for behandlingsreaktioner er sideløbende kontroldata, kan historiske kontroldata være til hjælp ved fortolkningen af visse reproduktionstest. Når der meddeles historiske kontroldata, skal de vedrøre samme art og stamme, som er holdt under samme betingelser, og de skal komme fra samtidige test. Oplysningerne om historiske kontroldata skal omfatte:

— identifikation af art og stamme, leverandørens navn og specifik koloniidentifikation, hvis leverandøren har mere end én geografisk lokalisering

— laboratoriets navn og de datoer, hvor testen blev udført

— beskrivelse af de generelle betingelser, som dyrene blev holdt under, herunder fodertype eller -mærke og om muligt den indtagne mængde

— kontroldyrenes omtrentlige alder (i dage) ved testens påbegyndelse og på aflivnings- eller dødstidspunktet

— beskrivelse af mortalitetsmønstret som observeret i kontrolgruppen i løbet af eller ved afslutningen af testen samt andre relevante observationer (f.eks. sygdomme, infektioner)

— laboratoriets navn og navnet på videnskabsmanden med ansvar for at udføre testen og for at indsamle og fortolke de toksikologiske data herfra.

5.6.1. Flergenerationstest

Testens formål

De fremlagte test skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige til, at man kan identificere virkningerne på reproduktionen efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

— identificere direkte og indirekte virkninger på reproduktionen som følge af eksponering for aktivstoffet

— identificere eventuelle øgede generelle toksiske virkninger (bemærket under toksicitetstest (korttids og kronisk)

— fastslå forholdet mellem dosis og respons

— identificere forandringer i observerede toksiske tegn og manifestationer

— fastlægge NOAEL.

Krav om test/oplysninger

Der skal altid fremlægges en test for reproduktionstoksicitet i rotter over mindst to generationer.

Testretningslinjer

Undersøgelserne skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.35, reproduktionstoksicitetsundersøgelse i to generationer. Desuden skal organvægten af reproduktionsorganerne oplyses.

Supplerende test

Når det er påkrævet for en bedre fortolkning af virkningerne på reproduktionen, kan det, såfremt sådanne oplysninger endnu ikke foreligger, være nødvendigt at foretage supplerende test for at tilvejebringe følgende oplysninger:

— separate test af hanner og hunner

— »three segment designs«

— dominant letal-test for hanfertilitet

— krydsning af behandlede handyr med ubehandlede hundyr og omvendt

— virkning på spermatogenese

— virkning på oogenese

— sædens motilitet, mobilitet og morfologi

— undersøgelse af hormonaktivitet.

5.6.2. Udviklingstoksicitetstest

Testens formål

De fremlagte test skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige til, at man kan vurdere virkninger på embryo- og fosterudvikling efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

— identificere direkte og indirekte virkninger på embryo- og fosterudvikling som følge af eksponering for aktivstoffet

— identificere eventuel maternel toksicitet

— fastslå forholdet mellem observerede responser og dosis hos både moderdyr og afkom

— identificere forandringer i observerede toksiske tegn og manifestationer

— fastlægge NOAEL.

Testene vil desuden give supplerende oplysninger om eventuel øgning af generelle toksiske virkninger hos drægtige dyr.

Krav om test/oplysninger

Testene skal altid foretages.

Testbetingelser

Udviklingstoksicitet skal bestemmes i både rotte og kanin ved oral indgivelse. Misdannelser og variationer rapporteres særskilt. Der skal i rapporten gives et glossar over terminologi og diagnostiske principper for alle misdannelser og variationer.

Testretningslinjer

Undersøgelserne skal udføres i overensstemmelse med bilaget til forordning (EF) nr. 440/2008, metode B.31, prænatal udviklingstoksicitetsundersøgelse.

5.7. Test for forsinket neurotoksicitet

Testens formål

Testen skal give tilstrækkelige data til at vurdere, om aktivstoffet vil kunne fremkalde forsinket neurotoksicitet efter akut eksponering.

Krav om test/oplysninger

Disse test skal foretages for stoffer med strukturer, som svarer til eller er beslægtede med dem, der kan medføre forsinket neurotoksicitet, f.eks. organophosphater.

Testretningslinjer

Testen udføres efter OECD Guideline 418.

5.8. Andre toksikologiske undersøgelser

5.8.1. Toksicitetstest af metabolitter som omhandlet i indledningens nr. vii)

Supplerende test, der vedrører andre stoffer end aktivstoffet, er ikke et rutinekrav.

Beslutninger om behovet for supplerende test skal træffes i hvert enkelt tilfælde.

5.8.2. Supplerende test af aktivstoffet

Det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at foretage supplerende test for bedre at klarlægge observerede virkninger. Sådanne test kunne omfatte:

— undersøgelser af absorption, udbredelse, udskillelse og metabolisme

— undersøgelser af det neurotoksiske potentiale

— undersøgelser af det immunotoksikologiske potentiale

— undersøgelser af andre administrationsveje.

Beslutninger om behovet for supplerende test skal træffes i hvert enkelt tilfælde ud fra resultaterne af foreliggende toksikologiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser samt de vigtigste eksponeringsveje.

De krævede undersøgelser skal tilrettelægges individuelt ud fra de særlige parametre, der skal undersøges, og de mål, der skal nås.

5.9. Medicinske data

Uden at det berører artikel 10 i Rådets direktiv 98/24/EF (10), skal der meddeles data og oplysninger fra praksis om genkendelse af forgiftningssymptomer og effektiviteten af førstehjælp og terapeutiske foranstaltninger, såfremt sådanne data og oplysninger foreligger. Der skal gives mere specifikke henvisninger til undersøgelsen for antidotfarmakologi eller sikkerhedsfarmakologi med brug af dyr. Når det er relevant, skal effektiviteten af potentielle antagonister ved forgiftning undersøges og oplyses.

Data og oplysninger om virkningerne af eksponering af mennesker er, når sådanne data og oplysninger foreligger og er af den fornødne kvalitet, af ganske særlig værdi til bekræftelse af validiteten af foretagne ekstrapoleringer og konklusioner med hensyn til målorganer, forholdet mellem dosis og respons og reversibiliteten af toksiske virkninger. Sådanne data kan tilvejebringes efter eksponering ved uheld eller i en arbejdsmiljøsituation.

5.9.1. Medicinsk overvågning af personalet på produktionsanlæg

Der skal fremlægges rapporter om programmer for bedriftssundhedsovervågning bilagt detaljerede oplysninger om programmernes udformning, eksponering for aktivstoffet og eksponering for andre kemikalier. Sådanne rapporter skal om muligt omfatte data om aktivstoffets virkningsmekanisme. Rapporterne skal, når der foreligger sådanne data, omfatte data om personer eksponeret på produktionsanlæg eller efter anvendelse af aktivstoffet (f.eks. i effektivitetsforsøg).

Foreliggende oplysninger om sensibilisering, herunder allergiske reaktioner hos arbejdstagere og andre, som eksponeres for aktivstoffet, skal meddeles og når relevant omfatte detaljerede oplysninger om eventuelle tilfælde af overfølsomhed. De meddelte oplysninger skal omfatte detaljerede oplysninger om hyppighed, omfang og varighed af eksponering, observerede symptomer og andre relevante kliniske oplysninger.

5.9.2. Direkte observation, f.eks. kliniske tilfælde og forgiftningstilfælde

Foreliggende rapporter fra den alment tilgængelige litteratur om kliniske tilfælde og forgiftningstilfælde skal, hvis de kommer fra refereebedømte tidsskrifter eller officielle rapporter, fremlægges sammen med rapporter om eventuelle opfølgende undersøgelser. Sådanne rapporter skal indeholde fuldstændige beskrivelser af eksponeringens art, omfang og varighed samt de observerede kliniske symptomer, førstehjælp og terapeutiske foranstaltninger, der er anvendt, samt foretagne målinger og observationer. Oplysninger i form af resuméer eller abstracts er værdiløse.

Når sådan dokumentation er underbygget af de fornødne detaljer, kan den være af ganske særlig værdi til bekræftelse af validiteten af ekstrapoleringer af data fra dyr til mennesker og til identificering af uventede skadelige virkninger, som er specifikke for mennesker.

5.9.3. Observationer af eksponering af befolkningen i almindelighed og epidemiologiske undersøgelser, hvis det er relevant

Hvis der foreligger epidemiologiske undersøgelser, som er underbygget af data om eksponeringens omfang og varighed og udført i overensstemmelse med anerkendte normer (11), er de af ganske særlig værdi og skal fremlægges.

5.9.4. Diagnosticering af forgiftning (bestemmelse af aktivstoffet og metabolitter), specifikke forgiftningssymptomer, kliniske test

Der skal gives en detaljeret beskrivelse af de kliniske tegn og symptomer på forgiftning, herunder de tidlige tegn og symptomer, samt — hvis de foreligger — udførlige oplysninger om kliniske test, som er nyttige til diagnosticeringsformål, og materialet skal omfatte udførlige oplysninger om de involverede tidsforløb med hensyn til indtagelse, dermal eksponering eller indånding af forskellige mængder af aktivstoffet.

5.9.5. Forslag til behandling: førstehjælp, antidoter, lægebehandling

De førstehjælpsforanstaltninger, der skal anvendes i tilfælde af forgiftning (faktisk eller mistænkt) og i tilfælde af kontaminering af øjnene, skal anføres.

Terapeutiske foranstaltninger, der skal anvendes i tilfælde af forgiftning eller kontaminering af øjnene, herunder brug af antidoter, når der er adgang hertil, skal beskrives nøje. Oplysninger baseret på praktiske erfaringer, når sådanne erfaringer eksisterer og er tilgængelige, og ellers på et teoretisk grundlag, om effektiviteten af alternative behandlinger skal fremlægges. Kontraindikationer i forbindelse med bestemte behandlinger, navnlig sådanne, som vedrører generelle helbredsproblemer og betingelser, skal beskrives.

5.9.6. Forventede virkninger af forgiftning

De forventede virkninger og varigheden af sådanne virkninger efter forgiftning skal, hvis de er kendt, beskrives og omfatte betydningen af:

— eksponeringens eller indtagelsens art, omfang og varighed og

— forskellige tidsperioder mellem eksponering eller indtagelse og påbegyndelsen af behandling.

5.10. Sammenfatning af toksiciteten for pattedyr og generel vurdering

Der skal fremlægges en sammenfatning af alle data og oplysninger fremlagt i henhold til punkt 5.1 til 5.10; denne skal omfatte en detaljeret, kritisk vurdering af dataene efter relevante kriterier og retningslinjer for vurdering og beslutningstagning, med særlig vægt på de risici for mennesker og dyr, der kan eller vil opstå, samt datagrundlagets omfang, kvalitet og pålidelighed.

Når det i lyset af resultater med hensyn til den analytiske profil af batcher af aktivstoffet (punkt 1.11) og eventuelle »bridging studies« (nr. iv) i indledningen til afsnit 5) er relevant, skal de meddelte datas relevans for vurdering af toksicitetsprofilen for aktivstoffet som industrielt fremstillet begrundes.

Ud fra en vurdering af datagrundlaget og de relevante kriterier og retningslinjer for beslutningstagning skal der gives begrundelse for de foreslåede NOAEL for hver relevant test.

Der skal på grundlag af disse data forelægges videnskabeligt begrundede forslag til fastsættelse af ADI og AOEL for aktivstoffet.

6. Restkoncentrationer i eller på behandlede produkter, fødevarer og foder

Indledning

i) De meddelte oplysninger skal sammen med oplysninger, der gives om et eller flere præparater, som indeholder aktivstoffet, være tilstrækkelige til, at der kan foretages en vurdering af risiciene for mennesker i tilknytning til restkoncentrationer af aktivstoffet og relevante metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter, der bliver tilbage i fødevarer. Desuden skal oplysningerne være tilstrækkelige som grundlag for: — at træffe beslutning om, hvorvidt aktivstoffet kan godkendes — at fastsætte relevante betingelser eller begrænsninger, der skal knyttes til enhver godkendelse.

ii) Der skal gives en detaljeret beskrivelse (specifikation) af det benyttede materiale, jf. punkt 1.11.

iii) Test skal udføres i overensstemmelse med EU-retningslinjerne for tilvejebringelse af data vedrørende restkoncentrationer (12).

iv) Dataene analyseres, når det er relevant, efter passende statistiske metoder. Der gives udførlige oplysninger om den statistiske analyse.

v) Restkoncentrationers stabilitet under oplagring Det kan være nødvendigt at foretage undersøgelser af restkoncentrationers stabilitet under oplagring. De udtagne prøver nedfryses inden for normalt 24 timer efter prøveudtagningen, og medmindre en forbindelse i øvrigt vides at være flygtig eller labil, kræves der normalt ikke data for prøver, som er ekstraheret og analyseret inden 30 dage efter prøveudtagningen (seks måneder for radioaktivt mærkede forbindelser). Test med ikke-radioaktivt mærkede stoffer skal udføres med repræsentative substrater og helst på prøver fra behandlede afgrøder eller fra dyr med restkoncentrationer på eller i sig. Hvis dette ikke er muligt, tilsættes små mængder (aliquoter) af tilberedte blindprøver en kendt mængde af stoffet inden oplagring under normale lagerbetingelser. Hvis nedbrydningen under oplagring er signifikant (> 30 %), kan det være nødvendigt at ændre lagerbetingelserne eller at undlade at oplagre prøverne forud for analyse og at gentage de test, hvor lagerbetingelserne har været utilfredsstillende. Der skal gives detaljerede oplysninger med hensyn til prøveforberedelse og lagerbetingelser (temperatur og varighed) for prøver og ekstrakter. Stabilitetsdata fra oplagring af prøveekstrakter vil også være påkrævet, medmindre prøverne analyseres inden 24 timer efter ekstrahering.

6.1. Metabolisme, fordeling og angivelse af udtryk for restkoncentrationer i planter

Testens formål

Formålet med disse undersøgelser er:

— at give et estimat over samlede endelige restkoncentrationer i den relevante del af afgrøder på høsttidspunktet efter behandling som påtænkt

— at identificere de væsentligste bestanddele i den samlede endelige restkoncentration

— at give indikation af restkoncentrationernes fordeling i de relevante dele af afgrøden

— at bestemme mængderne af de væsentligste bestanddele af restkoncentrationen og at fastslå ekstraheringsprocessers effektivitet i henseende til sådanne bestanddele

— at bestemme, hvorledes en restkoncentration skal defineres og udtrykkes.

Krav om test/oplysninger

Disse test skal altid foretages, medmindre det kan godtgøres, at der ikke vil være nogen restkoncentrationer tilbage på planter eller planteprodukter, der anvendes som fødevarer eller foder.

Testbetingelser

Metabolismeundersøgelser skal omfatte afgrøder eller kategorier af afgrøder, som de pågældende plantebeskyttelsesmidler indeholdende aktivstoffet vil skulle anvendes til. Hvis der påtænkes en omfattende række anvendelser i forskellige kategorier af afgrøder eller i kategorien frugt, skal der udføres test på mindst tre afgrøder, medmindre det kan godtgøres, at det er usandsynligt, at der vil forekomme en anderledes metabolisme. Hvis der påtænkes brug i forskellige kategorier af afgrøder, skal testene være repræsentative for de relevante afgrødekategorier. I denne forbindelse kan afgrøder betragtes som tilhørende en af følgende fem kategorier: rodgrøntsager, bladgrøntsager, frugter, bælgfrugter og oliefrø, korn. Hvis der foreligger test af afgrøder fra tre af disse kategorier, og resultaterne giver indikation af, at nedbrydningsvejen er nogenlunde ens i alle tre kategorier, vil det næppe være nødvendigt at foretage flere test, medmindre det kunne forventes, at der vil forekomme en anderledes metabolisme. Metabolismeundersøgelserne skal også tage hensyn til aktivstoffets forskellige egenskaber og den påtænkte udbringningsmetode.

Der meddeles en vurdering af resultaterne af forskellige test med hensyn til optagelsessted og -vej (f.eks. gennem blade eller rødder) og om restkoncentrationers fordeling mellem de relevante dele af afgrøden ved høst (med særlig vægt på plantedele, der kan spises af mennesker eller dyr). Hvis aktivstoffet eller relevante metabolitter ikke optages af afgrøden, skal der gives en forklaring. Oplysninger om aktivstoffets virkningsmekanisme og fysisk-kemiske egenskaber kan være nyttige til bedømmelse af forsøgsdata.

6.2. Metabolisme, fordeling og angivelse af udtryk for restkoncentrationer hos husdyr

Testens formål

Formålet med disse undersøgelser er:

— at identificere de væsentligste bestanddele i den samlede endelige restkoncentration i spiselige animalske produkter

— at bestemme nedbrydnings- og udskillelseshastigheden for den samlede restkoncentration i visse animalske produkter (mælk eller æg) og ekskrementer

— at give indikation af fordelingen af restkoncentrationer mellem relevante spiselige animalske produkter

— at bestemme mængderne af de væsentligste bestanddele af restkoncentrationen og at fastslå ekstraheringsprocessers effektivitet i henseende til sådanne bestanddele

— at tilvejebringe data, ud fra hvilke der kan træffes beslutning om behovet for fodringsforsøg med husdyr, jf. punkt 6.4

— at fastlægge, hvorledes en restkoncentration skal defineres og udtrykkes.

Krav om test/oplysninger

Metabolismeundersøgelser hos dyr såsom lakterende drøvtyggere (f.eks. ged eller ko) og æglæggende fjerkræ kræves kun, hvis pesticidbrug kan medføre signifikante restkoncentrationer i husdyrfoder (≥ 0,1 mg/kg af den samlede tildelte fodermængde, undtagen i særlige tilfælde, f.eks. for så vidt angår aktivstoffer, der akkumuleres). Hvis det står klart, at metaboliseringsvejene afviger signifikant hos rotter i sammenligning med drøvtyggere, skal der foretages en undersøgelse hos svin, medmindre svins forventede indtag ikke er signifikant.

6.3. Restkoncentrationsforsøg

Testens formål

Formålet med disse undersøgelser er:

— at bestemme de største, sandsynlige restkoncentrationsmængder i behandlede afgrøder ved høst eller udtagning fra lager i overensstemmelse med godt landmandskab (GAP)

— at bestemme elimineringshastigheden af afsatte plantebeskyttelsesmidler, hvis det er relevant.

Krav om test/oplysninger

Test skal altid foretages, hvis plantebeskyttelsesmidlet skal udbringes på planter eller planteprodukter, der bruges som fødevarer eller foder, eller hvis restkoncentrationer kan optages af sådanne planter fra jord eller andre matricer, undtagen hvis ekstrapolering fra tilstrækkelige data om en anden afgrøde er mulig.

Data fra restkoncentrationsforsøg skal indgå i dokumentationsmaterialet for de anvendelser af plantebeskyttelsesmidler, hvortil der søges om tilladelse på tidspunktet for indgivelse af et dossier med henblik på godkendelse af aktivstoffet.

Testbetingelser

Kontrollerede restkoncentrationsforsøg skal svare til foreslået kritisk GAP. Der skal med testbetingelserne tages hensyn til de største restkoncentrationer, der med rimelighed kan forventes at opstå (f.eks. største antal påtænkte udbringninger, brug af største påtænkte mængde, korteste intervaller inden høst (behandlingsfrister), tilbageholdelsesperioder eller oplagringsperioder), men som fortsat er repræsentative for de realistisk set værst tænkelige betingelser for anvendelse af aktivstoffet.

Der skal frembringes og fremlægges tilstrækkelige data til at bekræfte, at fastslåede mønstre er gældende for de regioner og det spektrum af betingelser, der kan forventes at ville gøre sig gældende i de pågældende regioner, som anvendelse af midlet anbefales til.

Ved fastlæggelsen af et program for kontrollerede forsøg skal der tages hensyn til normale faktorer som f.eks. klimatiske forskelle mellem produktionsområderne, forskelle i produktionsmetoder (f.eks. anvendelse på friland eller anvendelse i væksthus), produktionssæson, formuleringstype osv.

Generelt skal der for et sammenligneligt sæt betingelser foretages forsøg over mindst to vækstsæsoner. Enhver undtagelse begrundes behørigt.

Det er vanskeligt at afgøre nøjagtigt, hvor mange forsøg der er nødvendige, indtil der er foretaget en indledende vurdering af forsøgsresultaterne. Mindstekrav til data gælder kun, når der kan fastslås sammenlignelighed mellem produktionsområderne, f.eks. med hensyn til klima, metoder og vækstsæson. Ud fra den antagelse, at alle andre variable (klima osv.) er sammenlignelige, kræves der mindst otte repræsentative forsøg for dyrkningsområdet for hovedafgrøder. For mindre vigtige afgrøder (minor crops) kræves der normalt fire forsøg, som er repræsentative for det påtænkte dyrkningsområde.

På grund af den større homogenitet af restkoncentrationer fremkommet ved behandlinger efter høst eller i beskyttede afgrøder vil forsøg fra en enkelt vækstsæson være acceptable. Der kræves principielt mindst fire forsøg for behandlinger efter høst, og de skal helst udføres på forskellige lokaliteter med forskellige kultivarer. Der skal udføres en forsøgsrække for hver udbringningsmetode og lagertype, medmindre værst tænkeligt-scenariet for restkoncentrationer kan bestemmes klart.

Det antal test, der skal udføres pr. vækstsæson, kan reduceres, hvis det kan godtgøres, at restkoncentrationsmængden i planter eller planteprodukter vil være lavere end bestemmelsesgrænsen.

Hvis en signifikant del af den spiselige afgrøde er til stede ved udbringningen, skal halvdelen af de fremlagte, kontrollerede restkoncentrationsforsøg omfatte data, der viser tidseffekten på tilstedeværende restkoncentrationer (restelimineringstest), medmindre det kan godtgøres, at den spiselige afgrøde ikke berøres af, at plantebeskyttelsesmidlet udbringes under de påtænkte anvendelsesbetingelser.

6.4. Fodringsforsøg med husdyr

Testens formål

Disse undersøgelser har til formål at bestemme restkoncentrationer i produkter af animalsk oprindelse, som skyldes restkoncentrationer i foderstoffer eller foderafgrøder.

Krav om test/oplysninger

Der kræves kun fodringsforsøg, hvis:

— signifikante restkoncentrationer (≥ 0,1 mg/kg af den samlede tildelte fodermængde, undtagen i særlige tilfælde, f.eks. for så vidt angår aktivstoffer, der akkumuleres), forekommer i afgrøder eller afgrødedele (f.eks. afskårne dele, affald), der gives som foder, og

— metabolismeundersøgelser giver indikation af, at der kan forekomme signifikante restkoncentrationer (0,01 mg/kg eller over bestemmelsesgrænsen, hvis denne er højere end 0,01 mg/kg) i spiseligt dyrevæv, idet der tages hensyn til den restkoncentrationsmængde i potentielle foderstoffer, der er fremkommet ved 1 ×-dosis.

Når det er relevant, skal der indgives særskilte fodringsforsøg for lakterende drøvtyggere og/eller æglæggende fjerkræ. Hvis det af metabolismeundersøgelser indgivet i henhold til punkt 6.2 fremgår, at metaboliseringsvejene afviger signifikant hos svin i sammenligning med drøvtyggere, skal der foretages et svinefodringsforsøg, medmindre svins forventede indtag ikke er signifikant.

Testbetingelser

Normalt tildeles foderet med tre doseringer (forventet restkoncentrationsniveau, 3-5 gange og 10 gange det forventede restkoncentrationsniveau). Ved fastsættelse af 1 ×-dosen skal der sammensættes en teoretisk foderration.

6.5. Virkninger af industriel forarbejdning og/eller husholdningstilberedninger

Krav om test/oplysninger

Beslutningen om, hvorvidt det er nødvendigt at foretage forarbejdningstest, vil afhænge af:

— vigtigheden af et forarbejdet produkt i kosten eller foderet

— restkoncentrationsmængden i den plante eller det planteprodukt, der skal forarbejdes

— aktivstoffets eller de relevante metabolitters fysisk-kemiske egenskaber

— sandsynligheden for, at der efter forarbejdning af planten eller planteproduktet kan findes nedbrydningsprodukter af toksikologisk betydning.

Forarbejdningstest er normalt ikke nødvendige, hvis der ikke forekommer signifikante eller analytisk påviselige restkoncentrationer i den plante eller det planteprodukt, som forarbejdes, eller hvis det samlede teoretiske maksimale daglige indtag (TMDI) er på under 10 % af ADI. Desuden kræves der normalt ikke forarbejdningstest, hvis planten eller planteproduktet for det meste spises i rå tilstand, undtagen planter og planteprodukter med uspiselige dele, f.eks. citrus, bananer eller kiwifrugter, for hvis vedkommende der kan blive krævet data om restkoncentrationens fordeling i skal og frugtkød.

Ved »signifikante restkoncentrationer« forstås i almindelighed restkoncentrationer på over 0,1 mg/kg. Hvis det pågældende pesticid har høj akut toksicitet og/eller lav ADI, skal det overvejes at foretage forarbejdningstest for påviselige restkoncentrationer på under 0,1 mg/kg.

Der kræves normalt ikke undersøgelser af forarbejdningseffekten på restkoncentrationens art, hvis der kun er tale om simple fysiske behandlinger, som ikke indebærer temperaturændring af planten eller planteproduktet, f.eks. vask, afpudsning eller presning.

6.5.1. Effekt af forarbejdning på restkoncentrationens art

Testens formål

Disse undersøgelser har til formål at fastslå, om der fremkommer nedbrydnings- eller reaktionsprodukter af restkoncentrationer i råvarerne under forarbejdningen, hvilket kan nødvendiggøre en særskilt risikovurdering.

Testbetingelser

Afhængigt af restkoncentrationens størrelse og dens kemiske sammensætning i råvaren skal en række repræsentative hydrolysesituationer (der simulerer de relevante forarbejdningsprocesser) undersøges, når det er relevant. Det kan også være nødvendigt at undersøge virkningerne af andre processer end hydrolyse, hvis aktivstoffets eller metabolitternes egenskaber giver indikation af, at der kan fremkomme nedbrydningsprodukter af toksikologisk betydning som resultat af sådanne processer. Disse undersøgelser foretages normalt med en radioaktivt mærket form af aktivstoffet.

6.5.2. Effekt af forarbejdning på restkoncentrationsmængden

Testens formål

Hovedformålet med disse undersøgelser er:

— at bestemme den mængdemæssige fordeling af restkoncentrationer i de forskellige mellem- og slutprodukter og at estimere overføringsfaktorer

— at gøre det muligt at foretage et mere realistisk estimat over indtaget af restkoncentrationer via føden.

Testbetingelser

Forarbejdningstest skal repræsentere husholdningstilberedning og/eller egentlige industrielle processer.

I det første tilfælde er det normalt kun nødvendigt at udføre et grundlæggende sæt »balancetest«, der er repræsentative for de almindelige processer for de planter eller planteprodukter, der indeholder signifikante restkoncentrationer. Valget af de pågældende repræsentative processer begrundes. Den teknologi, der benyttes i forarbejdningstest, skal i videst mulige omfang svare til forholdene i praksis. Der etableres en oversigt, hvori massebalancen af restkoncentrationer i alle mellem- og slutprodukter undersøges. Ved opstillingen af en sådan oversigt kan enhver koncentrering eller reduktion af restkoncentrationer i de enkelte produkter erkendes, ligesom de tilsvarende overføringsfaktorer kan bestemmes.

Hvis de forarbejdede planteprodukter udgør en vigtig del af føden, og hvis »balancetesten« giver indikation af, at der kunne ske en signifikant overføring af restkoncentrationer til de forarbejdede produkter, kræves der tre opfølgningstest for at bestemme restkoncentrerings- eller fortyndingsfaktorer.

6.6. Restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder

Testens formål

Disse undersøgelser har til formål at muliggøre vurdering af eventuelle restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder.

Krav om test/oplysninger

Hvis data tilvejebragt i henhold til punkt 7.1 i nærværende bilag eller punkt 9.1 i bilaget til forordning (EU) nr. 545/2011 viser, at signifikante restkoncentrationer (> 10 % af det udbragte aktivstof som summen af ikke-omdannet aktivstof og dets relevante metabolitter eller nedbrydningsprodukter) bliver tilbage i jord eller plantematerialer såsom strå eller organisk materiale indtil tidspunktet for såning eller plantning af eventuelle efterfølgende afgrøder og vil kunne medføre restkoncentrationer over bestemmelsesgrænsen i efterfølgende afgrøder ved høst, skal restindholdssituationen tages under overvejelse. Dette skal omfatte overvejelser vedrørende arten af restkoncentrationer i de efterfølgende afgrøder og i det mindste et teoretisk skøn over niveauet af sådanne restkoncentrationer. Hvis muligheden for restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder ikke kan udelukkes, skal der foretages metabolisme- og fordelingstest, om nødvendigt efterfulgt af felttest.

Testbetingelser

Hvis der er foretaget et teoretisk skøn over restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder, skal der gives udførlige oplysninger og en begrundelse.

Metabolisme- og fordelingstest og om nødvendigt felttest skal udføres i repræsentative afgrøder, der er valgt som repræsentative for normal landbrugsmæssig praksis.

6.7. Foreslåede maksimalgrænseværdier (MRL) og restkoncentrationsdefinition

Foreslåede maksimalgrænseværdier skal begrundes behørigt, hvis relevant med udførlige oplysninger om den benyttede statistiske analyse.

Når det bedømmes, hvilke forbindelser der skal indgå i restkoncentrationsdefinitionen, skal der tages hensyn til forbindelsernes toksikologiske signifikans, de mængder, der kan formodes at ville være til stede, og den praktiske gennemførlighed af de analysemetoder, der foreslås til kontrol og overvågning efter registrering.

6.8. Foreslåede behandlingsfrister for påtænkte anvendelser eller tilbageholdelsesperioder eller oplagringsperioder ved anvendelse efter høst

Forslagene skal begrundes behørigt.

6.9. Estimering af potentiel og faktisk eksponering via føden og på anden måde

Der vil blive lagt vægt på realistiske beregninger af indtaget via føden. Det kan ske trinvis, så der opnås stadigt mere realistiske forudsigelser af indtaget. I relevante tilfælde skal der tages hensyn til andre eksponeringskilder, f.eks. restkoncentrationer, der skyldes brug af medicin eller veterinærlægemidler.

6.10. Sammenfatning og vurdering af restkoncentrationers opførsel

Der skal udarbejdes en sammenfatning og en vurdering af alle data, der er fremlagt i henhold til dette afsnit, efter de retningslinjer, som medlemsstaternes kompetente myndigheder har udstukket for, hvordan sådanne sammenfatninger og vurderinger skal se ud. Heri skal indgå en detaljeret, kritisk vurdering af dataene efter relevante kriterier og retningslinjer for vurdering og beslutningstagning, med særlig vægt på de risici for mennesker og dyr, der kan eller vil opstå, samt datagrundlagets omfang, kvalitet og pålidelighed.

Især skal den toksikologiske betydning af alle ikke-pattedyrsmetabolitter behandles.

Der udarbejdes et diagram over metaboliseringsvejen i planter og dyr med en kort forklaring af udbredelsen og de involverede kemiske forandringer.

7. Skæbne og opførsel i miljøet

Indledning

i) De meddelte oplysninger skal sammen med oplysninger, der gives om et eller flere præparater, som indeholder aktivstoffet, være tilstrækkelige til, at der kan foretages en vurdering af aktivstoffets skæbne og opførsel i miljøet og af de ikke-målarter, der kan forventes at ville være udsat for risiko på grund af eksponering for aktivstoffet samt dets metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter, når disse er af toksikologisk eller miljømæssig betydning.

ii) De meddelte oplysninger om aktivstoffet skal sammen med andre relevante oplysninger samt oplysninger, der gives om et eller flere præparater, som indeholder aktivstoffet, være tilstrækkelige som grundlag for: — at træffe beslutning om, hvorvidt aktivstoffet kan godkendes — at fastsætte relevante betingelser eller begrænsninger, der skal knyttes til enhver godkendelse — at klassificere aktivstoffet efter farlighed — at fastlægge piktogrammer og signalord samt de relevante fare- og sikkerhedssætninger med henblik på beskyttelse af miljøet, som skal findes på emballagen (beholderne) — at forudsige aktivstoffets og relevante metabolitters, nedbrydningsprodukters og reaktionsprodukters udbredelse, skæbne og opførsel i miljøet samt de involverede tidsforløb — at identificere ikke-målarter og ikke-målpopulationer, som der opstår fare for på grund af potentiel eksponering, og — at fastslå, hvilke foranstaltninger der er nødvendige for at opnå mindst mulig kontaminering af miljøet og indvirkning på ikke-målarter.

iii) Der skal gives en detaljeret beskrivelse (specifikation) af det anvendte materiale, jf. punkt 1.11. Når der udføres test med et aktivstof, skal det anvendte materiale have de specifikationer, der vil blive benyttet ved fabriksfremstillingen af de præparater, som skal godkendes, undtagen når der anvendes radioaktivt mærket materiale. Når der udføres test med et aktivstof, der er fremstillet i laboratorium eller i et pilotanlæg, skal testene gentages med aktivstoffet som industrielt fremstillet, medmindre det kan godtgøres, at det anvendte testmateriale i det væsentlige er det samme for så vidt angår miljøundersøgelser og -vurdering.

iv) Når der anvendes radioaktivt mærket testmateriale, skal mærkningen heraf være anbragt på steder (et eller flere alt efter behov), der letter klarlæggelsen af metaboliske reaktionsveje og nedbrydningsveje og letter undersøgelsen af udbredelsen af såvel aktivstoffet som dets metabolitter og reaktions- og nedbrydningsprodukter i miljøet.

v) Det kan være nødvendigt at foretage separate test for metabolitter, nedbrydningsprodukter eller reaktionsprodukter, hvis disse kan udgøre en relevant risiko for ikke-målorganismer eller for kvaliteten af vand, jord og luft, og hvis deres virkning ikke kan vurderes ud fra de foreliggende resultater vedrørende aktivstoffet. Inden der foretages sådanne test, skal oplysningerne under afsnit 5 og 6 tages i betragtning.

vi) I relevante tilfælde skal der designes test og analyseres data ved brug af passende statistiske metoder. Der skal gives udførlige oplysninger om den statistiske analyse (f.eks. skal alle punktestimater opgives med konfidensintervaller, og der skal anføres eksakte p-værdier frem for blot signifikant/ikke-signifikant).

7.1. Skæbne og opførsel i jord

Alle relevante oplysninger om den i undersøgelserne anvendte jords type og egenskaber, herunder pH, organisk kulstofindhold, kationbytningsevne, partikelstørrelsesfordeling og vandbindingsevne ved pF = 0 og pF = 2,5, s