KOMMISSIONENS DIREKTIV af 19. juli 1991 om aendring af bilaget til Raadets direktiv 75/318/EOEF om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af laegemidler (91/507/EOEF)

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til Traktaten om Oprettelse af Det Europaeiske OEkonomiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 75/318/EOEF af 20. maj 1975 om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af laegemidler (1), senest aendret ved Raadets direktiv 89/341/EOEF (2),

under henvisning til Raadets direktiv 89/342/EOEF af 3. maj 1989 om udvidelse af anvendelsesomraadet for direktiv 65/65/EOEF og 75/319/EOEF om fastsaettelse af supplerende bestemmelser for immunologiske laegemidler i form af vacciner, toksiner, sera og allergener (3), saerlig artikel 5,

under henvisning til Raadets direktiv 89/343/EOEF af 3. maj 1989 om udvidelse af anvendelsesomraadet for direktiv 65/65/EOEF og 75/319/EOEF om fastsaettelse af supplerende bestemmelser for radioaktive laegemidler (4), saerlig artikel 7,

under henvisning til Raadets direktiv 89/381/EOEF af 14. juni 1989 om udvidelse af anvendelsesomraadet for direktiv 65/65/EOEF og 75/319/EOEF om tilnaermelse af lovgivningen om farmaceutiske specialiteter, og om fastsaettelse af saerlige bestemmelser for laegemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma (5), saerlig artikel 6, og

ud fra foelgende betragtninger:

Som foelge af vedtagelsen af direktiv 89/342/EOEF, 89/343/EOEF og 89/381/EOEF er det noedvendigt at aendre bilaget til direktiv 75/318/EOEF, saa der fastsaettes saerlige betingelser for afproevning af immunologiske laegemidler, radioaktive laegemidler og laegemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma;

det er desuden noedvendigt at tilpasse de nuvaerende forskrifter i bilaget til direktiv 75/318/EOEF til den tekniske udvikling, isaer paa baggrund af de saerlige egenskaber, der karakteriserer laegemidler fremstillet ved de processer, der er naevnt i liste A og i foerste led i liste B i bilaget til Raadets direktiv 87/22/EOEF (6);

bestemmelserne i dette direktiv er i overensstemmelse med udtalelsen fra Udvalget for Tilpasning til den Tekniske Udvikling af Direktiverne om Fjernelse af Tekniske Hindringer for Handelen med Laegemidler, nedsat i henhold til artikel 2b i direktiv 75/318/EOEF -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Teksten til bilaget til direktiv 75/318/EOEF erstattes med bilaget til naervaerende direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 1. januar 1992, bortset fra del 2, stk. A. 3.3, i bilaget; de saetter de noedvendige bestemmelser i kraft for at efterkomme del 2, stk. A. 3.3, i bilaget senest den 1. januar 1995. De underretter straks Kommissionen herom.

2. Naar medlemsstaterne vedtager disse bestemmelser, henvises der deri til dette direktiv, eller de ledsages ved offentliggoerelsen af en saadan henvisning. De naermere regler for denne henvisning fastsaettes af medlemsstaterne.

Artikel 3

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne. Udfaerdiget i Bruxelles, den 19. juli 1991. Paa Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Naestformand

(1) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 1. (2) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 11. (3) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 14. (4) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 16. (5) EFT nr. L 181 af 28. 6. 1989, s. 44. (6) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 38.

BILAG

INDLEDNING

De oplysninger og den dokumentation, som skal ledsage en ansoegning om markedsfoeringstilladelse i henhold til artikel 4 i Raadets direktiv 65/65/EOEF (1), forelaegges i fire eksemplarer, i overensstemmelse med bestemmelserne i dette bilag og under hensyntagen til den vejledning, som Kommissionen har offentliggjort i »EF-bestemmelser om laegemidler«, Bind II: »Vejledning for ansoegere om markedsfoeringstilladelse for laegemidler til human brug i Det Europaeiske Faellesskabs medlemsstater«.

Ved indsamling af dokumentation til en ansoegning om markedsfoeringstilladelse skal ansoegeren foelge Faellesskabets retningslinjer for laegemidlers kvalitet, sikkerhed og effektivitet, som Kommissionen har offentliggjort i »EF-bestemmelser for laegemidler«, Bind III og tillaeg: »Retningslinjer for humanmedicinske laegemidlers kvalitet, sikkerhed og effektivitet«.

Alle oplysninger af betydning for evalueringen af det paagaeldende laegemiddel skal anfoeres i ansoegningen, hvad enten disse oplysninger er positive eller negative for laegemidlet. Isaer boer alle relevante oplysninger om ufuldstaendige eller afbrudte toksikologisk-farmakologiske eller kliniske proevninger eller forsoeg med laegemidlet anfoeres. For at kunne foere kontrol med vurderingen af fordele/risici efter at markedsfoeringstilladelsen er givet, skal enhver aendring af data i dokumentationen, enhver ny oplysning, som ikke er anfoert i den oprindelige ansoegning, samt alle laegemiddelovervaagningsrapporter videregives til de kompetente myndigheder.

De generelle afsnit i dette bilag indeholder bestemmelser for alle kategorier af laegemidler; derudover er der afsnit, som indeholder yderligere saerbestemmelser for radioaktive laegemidler og biologiske laegemidler, saasom vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler, der er fremstillet af blod eller plasma fra mennesker. Disse yderligere saerbestemmelser for biologiske laegemidler gaelder ogsaa for laegemidler fremstillet ved de metoder, der er naevnt i liste A og i foerste led i liste B i bilaget til direktiv 87/22/EOEF.

Medlemsstaterne skal sikre, at alle afproevninger paa dyr gennemfoeres i overensstemmelse med Raadets direktiv 86/609/EOEF (2).

(1) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 13. 1. DEL DOKUMENTATION A. Administrative data Det laegemiddel, som ansoegningen vedroerer, skal identificeres ved navn og navn paa laegemiddelstoffet(erne) samt laegemiddelformbetegnelse, anvendelsesmaade, styrke og endelig praesentationsmaade, herunder emballage.

Ansoegerens navn og adresse skal anfoeres, samt navn og adresse paa fremstillerne og de steder, der har vaeret involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af faerdigproduktet og fremstillere af laegemiddelstoffet(erne), og i givet fald navn og adresse paa importoeren.

Ansoegeren skal angive, hvor mange bind dokumentation der forelaegges til stoette for ansoegningen, og anfoere, hvilke proever der eventuelt ogsaa vedlaegges.

Ud over de administrative data skal der vedlaegges kopier af fremstillingstilladelsen som defineret i artikel 16 i Raadets direktiv 75/319/EOEF (1), og en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle produktresuméer i overensstemmelse med artikel 4a i direktiv 65/65/EOEF som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansoegning. B. Produktresumé Ansoegeren skal fremlaegge et forslag til et resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 4a i direktiv 65/65/EOEF.

Derudover skal ansoegeren vedlaegge proever eller modeller af emballagen, etiketter og indlaegssedler for det paagaeldende laegemiddel. C. Ekspertrapporter I overensstemmelse med artikel 2 i direktiv 75/319/EOEF skal der forelaegges ekspertrapporter om den kemiske, farmaceutiske og biologiske dokumentation, den toksikologisk-farmakologiske dokumentation og den kliniske dokumentation.

Ekspertrapporten bestaar af en kritisk evaluering af produktets kvalitet og de forsoeg, der er udfoert paa dyr og mennesker, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Den skal udformes paa en saadan maade, at laeseren faar et klart indblik i produktets egenskaber, kvalitet, de foreslaaede specifikationer og kontrolmetoder, sikkerhed, effektivitet, fordele og ulemper.

Alle vaesentlige oplysninger skal resumeres i et tillaeg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde praecise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.

Hver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstraekkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal undertegne og datere rapporten, som skal vedlaegges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansoegeren skal anfoeres.

(1) EFT nr. L 11 af 14. 1. 1978, s. 18. 2. DEL KEMISK, FARMACEUTISK ELLER BIOLOGISK AFPROEVNING AF LAEGEMIDLER

Alle afproevningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade paa det paagaeldende tidspunkt og skal vaere validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersoegelserne skal forelaegges.

Alle afproevningsmetoder beskrives udfoerligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages paa den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt saerligt udstyr, beskrives dette tilstraekkeligt udfoerligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensaetningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornoedent med fremstillingsmetoden. Hvad angaar proevningsprocedurer, som er medtaget i den europaeiske farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den paagaeldende farmakopé.

A. Kvalitative og kvantitative oplysninger om indholdsstofferne

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 3, i direktiv 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, forelaegges i overensstemmelse med foelgende regler.

1. Kvalitative oplysninger

1.1. Ved »kvalitative oplysninger« om alle laegemidlets indholdsstoffer forstaas betegnelsen for eller beskrivelsen af:

- laegemiddelstoffet(erne)

- hjaelpestofferne, uanset disses art og den anvendte maengde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsaetningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv.

- de stoffer, der indgaar i laegemidlernes ydre skal, og som er bestemt til at indgives oralt eller paa anden maade som kapsler, herunder gelatine- og oblatkapsler, rektalkapsler osv.

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehoer, som laegemidlet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med produktet.

1.2. I forbindelse med et praeparationssaet, som skal maerkes radioaktivt, efter at fremstilleren har leveret det, anses laegemiddelstoffet for at vaere den del af praeparatet, som er beregnet til at baere eller binde radionukleiden. Der skal anfoeres oplysninger om radionukleidens oprindelse. Desuden skal ethvert indholdsstof, der er vaesentligt for den radioaktive maerkning, anfoeres.

I en generator anses baade moder- og datterradionukleiden for at vaere laegemiddelstoffer.

2. Ved »almindeligt benyttede betegnelser« til angivelse af laegemidlernes indholdsstoffer forstaas, med forbehold af anvendelsen af de oevrige bestemmelser i artikel 4, stk. 2, nr. 3, i direktiv 65/65/EOEF:

- for de stoffer, der er optaget i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, den titel, der er anvendt i den paagaeldende monografi, med henvisning til den paagaeldende farmakopé

- for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen WHO anbefalede internationale faellesnav, samt eventuelt et andet faellesnavn eller i mangel heraf den noejagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt faellesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornoedent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- for farvestoffer: angivelse af det »E«-nummer, som de har faaet i Raadets direktiv 78/25/EOEF af 12. december 1977 om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der maa tilsaettes laegemidler med henblik paa farvning af disse (1)

3. Kvantitative oplysninger

3.1. For de »kvantitative oplysninger« om laegemiddelstoffer i laegemidler er det noedvendigt, afhaengigt af laegemiddelformen, at angive masse eller biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af laegemiddelstofferne.

Biologiske enheder anvendes for stoffer, som ikke kan defineres kemisk. Hvis Verdenssundhedsorganisationen WHO har fastsat en international biologisk enhed, skal denne anvendes. Naar der ikke er fastsat nogen international enhed, udtrykkes de biologiske enheder paa en saadan maade, at der entydigt gives oplysning om stoffernes virkning.

Naar det er muligt, skal der anfoeres biologiske enheder pr. masseenhed.

Disse angivelser suppleres:

- for injektionspraeparater med masse eller biologiske enheder for hvert laegemiddelstof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum af produktet, der kan udnyttes, eventuelt efter fortynding

- for laegemidler, der skal indgives draabevis, med masse eller biologiske enheder af hvert laegemiddelstof indeholdt i det antal draaber, der svarer til 1 ml eller 1 g af praeparatet

- for miksturer, emulsioner, granulater og andre laegemiddelformer, der skal indgives i bestemte maengder, med masse eller biologiske enheder af hvert laegemiddelstof pr. volumenenhed.

3.2. Laegemiddelstoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt ved deres samlede masse, og, saafremt det er noedvendigt eller har betydning, ved massen af den eller de virksomme molekyledele.

3.3. I forbindelse med laegemidler, der indeholder et laegemiddelstof, for hvilket der indgives ansoegning om markedsfoeringstilladelse i en medlemsstat for foerste gang, skal den kvantitative angivelse af et laegemiddelstof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af den eller de aktive enheder i molekylet. Alle efterfoelgende godkendte laegemidler i medlemsstaterne skal have deres kvantitative sammensaetning udtrykt paa samme maade for samme laegemiddelstof.

3.4. For allergenpraeparater skal den kvantitative sammensaetning angives i biologiske enheder, undtagen for veldefinerede allergenpraeparater, hvor koncentrationen kan udtrykkes i masse/volumenenhed.

3.5. Kravet om at angive indholdet af laegemiddelstoffer i masse af aktive enheder, som i punkt 3.3 ovenfor, gaelder ikke altid for radioaktive laegemidler. For radionukleider skal radioaktiviteten udtrykkes i becquerel paa en given dato og, om noedvendigt, tidspunkt med henvisning til tidszone. Straalingstype skal angives.

4. Farmaceutisk udviklingsarbejde

4.1. Valget af sammensaetning, indholdsstoffer og beholder samt hjaelpestoffernes paataenkte funktion i faerdigproduktet skal forklares. Dette skal desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes.

4.2. For radioaktive laegemidler skal der ogsaa anfoeres kemisk/radiokemisk renhed og forholdet mellem denne og biodistributionen.

B. Beskrivelse af fremstillingsmaaden

1. Den »beskrivelse af fremstillingsmaaden«, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 4, i direktiv 65/65/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse, skal affattes saaledes, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

Den skal saaledes mindst omfatte:

- opregning af forskellige faser i fremstillingen, der goer det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmaader til fremstilling af laegemiddelformen har kunnet fremkalde uoenskede aendringer i indholdsstofferne

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet, for at sikre, at faerdigproduktet er ensartet

- den faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer, idet maengderne af hjaelpestoffer, i det omfang laegemiddelformen goer det noedvendigt, dog kan angives tilnaermelsesvis; stoffer, der eventuelt forsvinder under fremstillingsprocessen, skal anfoeres, ligesom enhver overdosering skal angives og begrundes

- angivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages proever med henblik paa proceskontrol, naar andre data i dokumentationen viser, at saadanne proever er noedvendige for kvalitetskontrollen af faerdigproduktet

- angivelse af de undersoegelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsprocessen, naar der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller naar metoden er kritisk for produktet

- for sterile produkter detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet.

2. For praeparationssaet til radioaktiv maerkning skal beskrivelsen af fremstillingsmetoden ogsaa omfatte oplysninger om fremstillingen af praeparationssaettet og oplysninger om den anbefalede radioaktive maerkning med henblik paa den endelige fremstilling af det radioaktive laegemiddel.

For radionukleider skal der goeres rede for de involverede nukleare processer.

C. Kontrol af raavarerne

1. I dette afsnit forstaas ved »raavarer« alle laegemidlets og eventuelt beholderens indholdsstoffer, saaledes som disse er opregnet i afsnit A, punkt 1, ovenfor.

I forbindelse med:

- et laegemiddelstof, som ikke er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, eller

- et laegemiddelstof, der er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er naevnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet,

og som fremstilles af en anden person end ansoegeren, kan denne soerge for, at fremstilleren af laegemiddelstoffet fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I saa fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansoegeren med alle de oplysninger, som er noedvendige, for at denne kan tage ansvaret for laegemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekraefte over for ansoegeren, at han vil soerge for batchensartethed og ikke aendre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansoegeren herom. Dokumentation og oplysninger til stoette for ansoegningen om en saadan aendring skal tilstilles de kompetente myndigheder.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 7 og 8, i direktiv 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter resultaterne af de forsoeg, herunder batchanalyser isaer af laegemiddelstoffer, som vedroerer kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer. Oplysningerne og dokumentationen skal forelaegges i overensstemmelse med foelgende bestemmelser.

1.1. Raavarer, der er opfoert i farmakopéer

Monografierne i Den Europaeiske Farmakopé gaelder for alle de stoffer, der er opfoert deri.

For de oevrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles paa dens omraade.

Med hensyn til anvendelse af artikel 4, stk. 2, nr. 7, i direktiv 65/65/EOEF er det tilstraekkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfaelde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning til den paagaeldende farmakopé.

Naar en raavare, der er opfoert i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopémonografien, skal der imidlertid goeres opmaerksom paa disse urenheder med angivelse af det stoerst tilladelige indhold, og der skal foreslaas en passende afproevningsmetode.

Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EOEF.

De rutinemaessige afproevninger, der foretages paa hver raavarebatch, skal angives i ansoegningen om markedsfoeringstilladelse. Saafremt der benyttes andre undersoegelser end dem, der er naevnt i farmakopéen, skal det bevises, at raavarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.

(1) De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedroerende pK- og pH-vaerdierne, hvis de finder det noedvendigt.

Dersom en specifikation i en monografi i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstraekkelig til at garantere raavarens kvalitet, kan de kompetente myndigheder kraeve mere hensigtsmaessige angivelser fra den for markedsfoeringen ansvarlige person.

De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, underretning herom. Den person, der har ansvaret for at markedsfoere laegemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, detaljer med hensyn til den paastaaede utilstraekkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillaegsspecifikationer.

Naar en raavare hverken er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i saadanne tilfaelde skal ansoegeren forelaegge en kopi af monografien, eventuelt ledsaget af en validering af de proevningsprocedurer, som er indholdt i monografien, og eventuelt en oversaettelse heraf.

1.2. Raavarer, der ikke er opfoert i en farmakopé

De indholdsstoffer, der ikke er indeholdt i nogen farmakopé, skal beskrives i en monografi, der omfatter foelgende afsnit:

a) stoffets betegnelse svarende til kravene i afsnit A, punkt 2, skal suppleres med handelsmaessige eller videnskabelige synonymer

b) definitionen af stoffet i en udformning svarende til den, der anvendes i Den Europaeiske Farmakopé, skal vaere ledsaget af al noedvendig dokumentation, navnlig hvad angaar molekylaerstrukturen, hvor dette er paakraevet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden. Med hensyn til de stoffer, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmaade, maa denne vaere tilstraekkelig udfoerligt beskrevet til at karakterisere et stof med konstant sammensaetning og effekt

c) metoder til identifikation kan beskrives i form af fuldstaendige teknikker, som er anvendt ved produktionen af stoffet, og de proevningsmetoder, der skal anvendes rutinemaessigt

d) renhedsproever beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder, og navnlig i forhold til saadanne, som kan have en skadelig virkning, og om noedvendigt til saadanne, som under hensyntagen til sammensaetningen af det laegemiddel, der er genstand for ansoegningen, kunne have en ugunstig virkning paa laegemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater

e) med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk/human oprindelse maa der sondres mellem tilfaelde, hvor flere farmakologiske virkninger noedvendiggoer en kemisk, fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfaelde omfattende produkter, der indeholder en eller flere grupper af stoffer, der virker paa tilsvarende maade, og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades

f) naar der anvendes materialer fra mennesker eller dyr, skal det beskrives, hvilke foranstaltninger der traeffes for at forhindre tilstedevaerelse af potentielt patogene agenser

g) for radionukleider skal radionukleidens art samt isotopens identitet, sandsynlige urenheder, baerestof, anvendelse og specifik aktivitet angives

h) eventuelle saerlige forholdsregler ved opbevaring og om fornoedent den maksimale opbevaringstid inden fornyet proevning af raavarerne anfoeres.

1.3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan paavirke biotilgaengeligheden

Nedennaevnte oplysninger vedroerende laegemiddelstofferne skal, uanset om disse stoffer er opfoert i farmakopéerne, medtages som et led i den generelle beskrivelse af laegemiddelstofferne, naar de indvirker paa laegemidlets biotilgaengelighed:

- krystalform og oploeselighed

- partikelstoerrelse, eventuelt efter pulverisering

- type af hydrat (eller solvat)

- fordelingsforholdet mellem olie og vand (1).

De tre foerste led gaelder ikke for stoffer, der udelukkende anvendes i oploesning.

2. For biologiske laegemidler som vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler fremstillet af blod fra mennesker eller dyr gaelder bestemmelserne i dette nr.

I dette nr. forstaas ved raavarer ethvert stof, som anvendes ved fremstillingen af laegemidlet; dette omfatter indholdsstoffer i laegemidlet og, om fornoedent, beholderens indholdsstoffer, som anfoert i stk. A, punkt 1, ovenfor, samt udgangsmaterialer som mikroorganismer, vaev af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller vaesker (herunder blod) fra mennesker eller dyr, og bioteknologiske cellekonstruktioner. Raavarernes oprindelse og historie skal beskrives og dokumenteres.

Beskrivelsen af raavaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensning/inaktiveringsprocedure med deres validering og alle kontrolprocedurer under fremstillingen beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og batchensartethed i faerdigproduktet.

2.1. Naar der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celle-egenskaberne er uaendrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og derudover.

2.2. Seed materials, cellebanker, pools af raaserum eller plasma eller andre biologiske materialer og saa vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer fra, skal undersoeges for at sikre, at de ikke indeholder fremmed agens.

Hvis tilstedevaerelsen af potentielt patogene agenser er uundgaaelig, skal det paagaeldende materiale kunne anvendes, hvis viderebehandlingen af produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres.

2.3. Vaccineproduktion skal paa vidt muligt vaere baseret paa et seed lot system og paa etablerede cellebanker; for sera skal der anvendes definerede pools af raavarer.

For bakterielle og virale vacciner skal det infektioese agens dokumenteres paa seed. Desuden skal stabiliteten af svaekkelseskarakteristika dokumenteres paa seed; hvis dette bevis ikke er tilstraekkeligt, skal svaekkelseskarakteristika dokumenteres paa produktionstrinnet.

2.4. For allergenpraeparater skal specifikationer og kontrolmetoder for udgangsmaterialerne beskrives. Beskrivelsen skal omfatte oplysninger om indsamling, praebehandling og oplagring.

2.5. For laegemidler, der er fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker, skal oprindelse og kriterierne og procedurerne for indsamling, transport og oplagring af udgangsmaterialet beskrives og dokumenteres.

Der skal anvendes definerede pools af udgangsmaterialer.

3. I forbindelse med radioaktive laegemidler omfatter raavarer ogsaa bestraalingsmaterialer.

D. Kontrol med mellemprodukterne ved fremstillingen

1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 7 og 8, i direktiv 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afproevning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik paa at sikre konstante tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen.

Disse afproevninger er absolut noedvendige for at goere det muligt at kontrollere, om laegemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, naar ansoegeren undtagelsesvis fremlaegger en analytisk metode til afproevning af det faerdige produkt, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle laegemiddelstofferne (eller de hjaelpestoffer, som er underkastet de samme krav som laegemiddelstofferne).

Det samme goer sig gaeldende, naar kvalitetskontrollen af det faerdige produkt afhaenger af de afproevninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfaelde, hvor stoffet i det vaesentlige defineres ved fremstillingsmaaden.

2. For biologiske laegemidler som vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler fremstillet af blod eller plasma fra mennesker skal de procedurer og anerkendelseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger fra WHO (krav til biologiske stoffer), tjene som retningslinjer for alle kontroller af produktionstrin, som ikke er specificeret i Den Europaeiske Farmakopé eller eventuelt i en medlemsstats nationale farmakopé.

For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal det under hver produktion verificeres, om inaktiveringen eller detoksificeringen har vaeret effektiv, medmindre denne kontrol afhaenger af en proeve, hvor antallet af modtagelige dyr er begraenset. I saa fald skal afproevning udfoeres, indtil der er paavist ensartethed i produktionen, og til der er paavist korrelation mellem afproevning og relevant proceskontrol. Afproevning kan derefter erstattes af relevant proceskontrol.

3. For aendrede eller adsorberede allergener skal allergenpraeparatet beskrives kvalitativt og kvantitativt paa et mellemstadium saa sent som muligt i fremstillingsprocessen.

E. Kontrol af faerdigproduktet

1. I forbindelse med kontrol af det faerdige produkt forstaas ved en batch af faerdigproduktet alle enheder af en laegemiddelform, som hidroerer fra samme oprindelige masse, og som har undergaaet den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller - i tilfaelde af en fortloebende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.

Ansoegningen om markedsfoeringstilladelse skal indeholde en fortegnelse over de proever, som gennemfoeres rutinemaessigt for hver batch af faerdigproduktet. Hyppigheden af de proever, som ikke gennemfoeres rutinemaessigt, skal anfoeres. Frigivelsesfrister skal ogsaa anfoeres.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 7 og 8, i direktiv 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig saadanne, som angaar den afproevning, der foretages af faerdigproduktet ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Bestemmelserne i monografierne for laegemiddelformer, immunsera, vacciner og radioaktive praeparationer i Den Europaeiske Farmakopé eller i givet fald en medlemsstats farmakopé gaelder for alle produkter, der er defineret deri. For alle kontroller af biologiske laegemidler som vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler, der er fremstillet af blod eller plasma fra mennesker, som ikke er specificeret i Den Europaeiske Farmakopé eller i givet fald i en medlemsstats farmakopé, tjener de procedurer og anerkendelseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger i WHO-kravene til biologiske stoffer som retningslinjer.

Saafremt der anvendes andre proeveprocedurer og graensevaerdier end dem, der er naevnt i de monografier i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at faerdigvaren, saafremt den er blevet afproevet i overensstemmelse med de paagaeldende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den paagaeldende farmakopé for vedkommende laegemiddelform.

1.1. Generelle egenskaber ved faerdigproduktet

Visse afproevninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal altid indgaa i afproevningerne af faerdigproduktet. Disse afproevninger omfatter om fornoedent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afgivelser, mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsoeg, organoleptiske kendetegn, fysiske kendetegn saasom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i hvert enkelt tilfaelde noeje angive standarder og tolerancegraenser.

Forsoegsbetingelserne og i givet fald det anvendte apparatur og standarderne beskrives noejagtigt, saafremt de ikke er anfoert i Den Europaeiske Farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopéer; det samme gaelder, naar de metoder, der er fastsat i disse farmakopéer, ikke finder anvendelse.

Endvidere underkastes faste laegemiddelformer, som skal indgives oralt, undersoegelser in vitro af laegemiddelstoffernes frigoerelse og udloesningshastighed; saadanne undersoegelser foretages ligeledes ved indgivelse paa anden maade, saafremt de kompetente myndigheder i den paagaeldende medlemsstat findet det noedvendigt.

1.2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af laegemiddelstof(fer)

Identifikation og kvantitativ bestemmelse af laegemiddelstofferne skal enten gennemfoeres paa en repraesentativ proeve af produktionsbatchen eller paa en raekke doseringsenheder, der analyseres hver for sig.

Undtagen i behoerigt begrundede tilfaelde maa de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af laegemiddelstoffer i det faerdige produkt ikke overstige ± 5 % paa fremstillingstidspunktet.

Paa grundlag af holdbarhedsundersoegelser skal fremstilleren udarbejde begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af laegemiddelstoffer i det faerdige produkt, der skal gaelde indtil den fastsatte udloebsdato.

I visse undtagelsestilfaelde med saerligt komplekse blandinger, hvor analyse af de laegemiddelstoffer, der er til stede i stort antal eller ringe maenge, vil noedvendiggoere besvaerlige undersoegelser, der vanskeligt kan gennemfoeres paa hver produktionsbatch, tillades det, at et eller flere laegemiddelstoffer i det faerdige produkt ikke analyseres paa den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages paa mellemstadierne i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de naevnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der goer det muligt for de kompetente myndigheder at efterproeve, om det laegemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.

En in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk, saafremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstraekkelige til at give oplysning om produktets kvalitet. En saadan proeve skal saa vidt muligt omfatte referencematerialer og statistiske analyser, der goer det muligt at beregne konfidensgraenserne. Naar der ikke kan udfoeres saadanne proever paa faerdigproduktet, kan de gennemfoeres paa et mellemstadium saa sent som muligt i fremstillingsprocessen.

Saafremt angivelserne i afsnit B viser en betydelig overdosering af laegemiddelstoffer ved laegemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af kontrolproeverne for det faerdige produkt i givet fald omfatte en kemisk eller om fornoedent en toksikologisk-farmakologisk undersoegelse af en aendring, der er sket med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse af nedbrydningsprodukterne.

1.3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjaelpestofferne

For saa vidt det er noedvendigt, skal hjaelpestofferne i det mindste underkastes identifikationsproever.

Den foreslaaede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste goere det muligt at efterproeve, om de er opfoert paa den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EOEF.

En oevre og nedre graensevaerdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en oevre graensevaerdi for andre hjaelpestoffer, som kan antages at have en ugunstig indvirkning paa de fysiologiske funktioner; en oevre og nedre graensevaerdi er obligatorisk for hjaelpestoffer, som kan antages at have indvirkning paa et laegemiddelstofs biotilgaengelighed, medmindre biotilgaengeligheden sikres paa anden passende maade.

1.4. Sikkerhedsforsoeg

Uafhaengigt af de toksikologiske-farmakologiske forsoeg, der forelaegges sammen med ansoegningen om markedsfoeringstilladelse for laegemidlet, skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om sikkerhedsforsoeg som f.eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal tolerance hos forsoegsdyr, naar en saadan kontrol skal foretages rutinemaessigt for at undersoege produktets kvalitet.

2. For al kontrol med biologiske laegemidler saasom vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler, som er fremstillet af blod eller plasma fra mennesker, og som ikke er specificeret i Den Europaeiske Farmakopé eller i givet fald i en medlemsstats nationale farmakopé, tjener de procedurer og anerkendelseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger i WHO-kravene til biologiske stoffer, som retningslinjer.

3. For radioaktive laegemidler skal den radionukleidiske renhed, den radiokemiske renhed og specifikke aktivitet angives. Radioaktivitetsmaengden maa ikke afvige mere end ± 10 % fra det indhold, der er anfoert paa etiketten.

For generatorer skal der forelaegges oplysninger om analysemetoder for moder- og datterradionukleider. For generator-eluater skal der fremlaegges analysemetoder for moderradionukleider og for andre indholdsstoffer i generatorsystemet.

For praeparationssaet skal specifikationerne for det faerdige produkt omfatte proevning af praeparaternes egenskaber efter den radioaktive maerkning. Der skal ogsaa foretages passende analyser af den radioaktivt maerkede forbindelses radiokemiske renhed og radionukleidiske renhed. Alle stoffer, der er af betydning for den radioaktive maerkning, skal identificeres og analyseres.

F. Holdbarhedsforsoeg

1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 6 og 7, i direktiv 65/65/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Der gives en beskrivelse af de undersoegelser, hvorved det har vaeret muligt at bestemme den opbevaringstid, de lagerholdsvilkaar og de specifikationer ved udloebsdatoen, som ansoegeren har foreslaaet.

Saafremt der er mulighed for, at et faerdigprodukt kan danne nedbrydningsprodukter, skal ansoegeren oplyse dette samt angive metoder til paavisning og afproevning.

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslaaede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og specifikationerne for det faerdige produkt ved udloebet af opbevaringstiden under disse anbefalede opbevaringsforhold.

Det maksimalt hoejst tilladte niveau for nedbrydningsprodukter ved udloebet af opbevaringstiden skal angives.

En undersoegelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal forelaegges i alle tilfaelde, hvor en saadan risiko er taenkelig, navnlig hvor det drejer sig om injektionspraeparater eller aerosoler til indvortes brug.

2. Saafremt der i forbindelse med biologiske laegemidler som vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler, der er fremstillet ud fra humant blod eller plasma, ikke kan gennemfoeres stabilitetsforsoeg paa faerdigproduktet, kan det accepteres, at der udfoeres vejledende stabilitetsforsoeg paa et mellemstadium i produktionen saa sent som muligt i fremstillingsprocessen. Desuden boer der foreligge en evaluering af faerdigproduktets stabilitet ved hjaelp af andre forsoeg.

3. For radioaktive laegemidler skal der gives passende oplysninger om stabiliteten for generatorer, praeparationssaet og radioaktive praeparater. For radioaktive laegemidler i flerdosisbeholdere skal stabiliteten under brug dokumenteres.

(1) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 29.

(2) EFT nr. L 145 af 11. 6. 1988, s. 35. 3. DEL TOKSIKOLOGISKE OG FARMAKOLOGISKE FORSOEG

I. Indledning

1. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 8, i direktiv 65/65/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om markedsfoeringstilladelse, gives i overensstemmelse med reglerne nedenfor.

Medlemsstaterne paaser, af eksperimentelle undersoegelser gennemfoeres i overensstemmelse med de principper om god laboratoriepraksis (GLP), der er fastsat i Raadets direktiv 87/18/EOEF (1) og 88/320/EOEF (2).

De toksikologiske og farmakologiske forsoeg skal fastlaegge:

a) toksicitetsgraenserne for produktet og dets eventuelle farlige eller utilsigtet giftige virkninger ved forskriftsmaessig brug til mennesker, idet disse virkninger skal vurderes i forhold til de foreliggende patologiske forhold

b) produktets farmakologiske egenskaber, baade kvalitativt og kvantitativt i forhold til den foreslaaede anvendelse til mennesker. Alle resultater skal vaere paalidelige og almengyldige. Der anvendes i videst muligt omfang matematiske og statistiske fremgangsmaader ved udarbejdelsen af forsoegsmetoder og ved vurderingen af resultaterne.

Desuden er det noedvendigt, at klinikerne faar oplysning om produktets terapeutiske anvendelsesmuligheder.

2. For laegemidler til udvortes brug boer den systematiske absorption undersoeges, herunder ogsaa hensyn til eventuel anvendelse af produktet paa beskadiget hud samt absorption gennem andre relevante overflader. Kun hvis det paavises, at den systemiske absorption under disse omstaendigheder er ubetydelig, kan systemiske toksikologiske forsoeg ved gentagen dosering samt forsoeg med henblik paa toksisk paavirkning af fostret og af forplantningsfunktionen undlades.

Hvis der imidlertid ved kliniske forsoeg paavises systemisk absorption, skal der gennemfoeres toksikologiske forsoeg paa dyr, herunder i givet fald ogsaa forsoeg med henblik paa fostertoksicitet.

Under alle omstaendigheder skal forsoeg med henblik paa lokal tolerance ved gentagen dosering gennemfoeres saerlig omhyggeligt og skal indbefatte histologisk kontrol; muligheden for sensibilisering boer undersoeges, og carcinogenicitet maa undersoeges i de i afsnit II E i denne del.

3. For biologiske laegemidler saasom vacciner, sera, toksiner, allergenpraeparater og laegemidler, der er fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker, kan kravene i denne del tilpasses for de enkelte produkter; derfor skal ansoegeren begrunde det proevningsprogram, der gennemfoeres.

Ved udarbejdelse af proevningsprogrammet skal der tages hensyn til foelgende:

- alle proever, som kraever gentagen indgivelse af produktet, skal udarbejdes, saa der tages hensyn til eventuel induktion eller interferens af antistoffer

- undersoegelse af forplantingsfunktionen, af den toksiske paavirkning af embryo/foetus og ved foedslen, af det mutagene potentiale og carcinogene potentiale boer overvejes. Naar mistanken er rettet mod andre komponenter end laegemiddelstofferne, kan validering af disse stoffers fjernelse erstatte undersoegelsen.

4. For radioaktive laegemidler erkendes det, at toksicitet kan have forbindelse med straalingsdosis. Ved den diagnostiske anvendelse er dette en foelge af brugen af det radioaktive laegemiddel; ved den terapeutiske anvendelse er det den tilstraebte virkning. Evalueringen af radioaktive laegemidlers sikkerhed og effekt skal derfor omfatte baade krav til laegemidler og krav vedroerende straalingsdosismetri. Organers/vaevs udsaettelse for straaling skal dokumenteres. Skoen over den absorberede straalingsdosis skal beregnes efter et naermere angivet, internationalt anerkendt system ved hjaelp af en saerlig indgiftsmaade.

5. Et hjaelpestof, som anvendes for foerste gang paa laegemiddelomraadet, skal undersoeges toksikologisk og farmakokinetisk.

6. Naar der er mulighed for, at et laegemiddel vil undergaa en vaesentlig forringelse under oplagring, skal der tages hensyn til nedbrydningsprodukternes toksikologi.

II. Gennemfoerelse af afproevninger

A. Toksicitet

1. Toksicitet ved enkeltindgift

En proeve for akut toksicitet er en kvalitativ og kvantitativ undersoegelse af de toksiske faenomener, som kan forekomme efter en enkelt indgift af det laegemiddelstof, der er indholdt i laegemidlet i det forhold og i den fysisk-kemiske form, hvori dette stof forekommer i selve produktet.

Proeven for akut toksicitet skal foretages paa to eller flere pattedyrarter af kendt stamme, medmindre anvendelse af en enkelt art kan forsvares. Normalt skal mindst to indgiftsmaader anvendes, idet den ene skal svare til eller ligne den, der anbefales til brug over for mennesker, og den anden skal kunne sikre systemisk udsaettelse for stoffet.

Undersoegelsen skal beskrive iagttagne symptomer, herunder lokale reaktioner. Observationsperioden for forsoegsdyrene skal fastsaettes af investigator som vaerende tilstraekkelig til paavisning af beskadigelse eller helbredelse af vaev eller organer. Denne periode boer i almindelighed vaere paa 14 dage og mindst syv dage, dog saaledes at dyrene ikke udsaettes for langvarige lidelser. Dyr, der doer i observationsperioden, skal obduceres ligesom alle overlevende dyr ved observationsperiodens afslutning. Der boer foretages en histopatologisk undersoegelse af alle organer, der udviser makroskopiske aendringer ved obduktionen. Der skal udledes det stoerst mulige antal oplysninger af de anvendte forsoegsdyr.

Proever for toksicitet ved enkeltindgift boer gennemfoeres paa en saadan maade, at tegn paa akut toksicitet afsloeres, og doedsaarsagen fastslaas i videst muligt omfang. Der boer med egnede arter foretages en kvantitativ vurdering af den omtrentlige letale dosis og indhentes oplysninger om forholdet mellem dosis og virkning, dog er stor noejagtighed ikke paakraevet.

Disse undersoegelser kan give et fingerpeg om de sandsynlige virkninger paa mennesket ved akut overdosering samt vaere nyttige ved planlaegning af toksicitetsundersoegelser med gentagen indgift paa egnede dyrearter.

I tilfaelde af kombinationer af laegemiddelstoffer foretages undersoegelsen paa en saadan maade, at det efterproeves, om der optraeder oeget toksicitet eller nye toksiske virkninger.

2. Toksicitet fremkaldt ved gentagen dosering (subakut eller kronisk toksicitet)

Proeverne for toksicitet ved gentagen dosering har til formaal at paavise fysiologiske og/-eller anatomisk-patologiske forandringer som foelge af gentagen dosering af stoffer eller af en kombination af de undersoegte laegemiddelstoffer og fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold til dosis.

I almindelighed er det oenskeligt, at der gennemfoeres to proever: den ene af kort varighed, to til fire uger, den anden af laengere varighed afhaengig af betingelserne for klinisk anvendelse. Sidstnaevnte proeve har til formaal ved forsoeg at fastslaa sikkerhedsgraenserne for det undersoegte produkt og varer normalt fra tre til seks maaneder.

Med hensyn til laegemidler, der skal indgives i engangsdoser til mennesker, foretages der en enkelt proeve, der varer to til fire uger.

Saafremt investigator under hensyntagen til varigheden af den forventede anvendelse paa mennesker finder, at det kan vaere rimeligt at gennemfoere eksperimenter af laengere eller kortere varighed end de ovenfor anfoerte, er han forpligtet til at give en flydestgoerende begrundelse.

De valgte doser skal desuden begrundes.

Forsoegene med gentagen dosering boer foretages paa to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne, og ved valget af en eller flere doseringsmaader skal der tages hensyn til den paataenkte terapeutiske anvendelse og til mulighederne for systemisk absorption. Doseringsmaade og -hyppighed skal klart anfoeres.

Det er hensigtsmaessigt at vaelge den hoejeste dosis, saaledes at de skadelige virkninger traekkes frem. De mindre doser vil da goere det muligt at bestemme dyrets tolerance over for produktet.

Forsoegsbetingelserne og kontrolprocedurerne skal saa vidt muligt, og altid i forbindelse med eksperimenter med smaa gnavere, fastlaegges under hensyntagen til problemets stoerrelse og muliggoere fastsaettelse af fejlgraenser.

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa grundlag af en undersoegelse af adfaerd, vaekst, haematologiske og biokemiske tests, navnlig saadanne, der kan henfoeres til ekskretionsorganerne, samt paa grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersoegelser. Valget af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er afhaengigt af den anvendte dyreart og videnskabens nuvaerende erkendelsesstade.

I tilfaelde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv, vil de langfristede proever kunne aendres paa passende maade efter dokumentation fra investigators side, undtagen i tilfaelde hvor undersoegelsen af den akutte og subakutte toksicitet har paavist forstaerkende virkninger eller nye toksiske effekter.

B. Undersoegelse af forplantningsfunktionen

Hvis resultaterne af andre forsoegsraekker afsloerer faktorer, der giver formodning om skadelige virkninger for afkommet eller aendringer i den mandlige eller kvindelige frugtbarhed, boer forplantningsfunktionen kontrolleres paa passende maade.

C. Toksisk virkning paa fostret og ved foedelsen

Denne proeve bestaar i undersoegelse af de toksiske, navnlig de teratogene virkninger, som kan iagttages i fostret, naar hunnen faar indgivet laegemidlet i svangerskabsperioden.

Selv om disse forsoeg indtil nu kun har begraenset prognostisk vaerdi, for saa vidt angaar resultaternes overfoersel til mennesker, menes de dog at give vigtige oplysninger, naar resultaterne viser virkninger, saasom resorption, anomalier osv.

Manglende gennemfoerelse af disse forsoeg, enten fordi laegemidlet almindeligvis ikke indtages af kvinder, der kan faa boern, eller af andre grunde, skal begrundes paa passende maade.

Toksicitetsundersoegelser vedroerende embryo og foetus skal normalt gennemfoeres paa to pattedyrarter, hvoraf den ene skal vaere et andet dyr end en gnaver. Peri- og postnatale undersoegelser skal gennemfoeres paa mindst én dyreart. Naar omsaetningen af et laegemiddel i en saerlig art vides at ligne omsaetningen i mennesket, er det oenskeligt, at denne art medtages i forsoeget. Det er ogsaa oenskeligt, at den ene af arterne er den samme som i toksicitetsundersoegelserne ved gentagen dosering.

Tilrettelaeggelse af forsoeget (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne) bestemmes under hensyntagen til den videnskabelig erkendelses stade paa det tidspunkt, hvor ansoegningen indgives, og til den grad af statistisk signifikans, der tilsigtes med resultaterne.

D. Mutagene egenskaber

Formaalet med undersoegelser vedroerende mutagene egenskaber er at afsloere de aendringer, som et stof foraarsager i individers eller cellers genetiske materiale, og som kan bevirke, at de efterfoelgende individer eller celler bliver permanent og arveligt forskellige fra deres forgaengere. Saadanne undersoegelser skal foretages for ethvert nyt stof.

Antallet og typerne af undersoegelser samt kriterierne for vurdering af resultaterne fastlaegges under hensyntagen til det aktuelle videnskabelige stade paa ansoegningstidspunktet.

E. Kraeftfremkaldende egenskaber

Forsoeg, der kan afsloere kraeftfremkaldende virkninger, er normalt noedvendige:

a) for stoffer, der frembyder en naer kemisk analogi med forbindelser, der er kendt som kraeftfremkaldende eller som medvirkende til kraeftfremkaldelse

b) for stoffer, som ved langvarige toksikologiske proever har fremkaldt mistaenkelige symptomer

c) for stoffer, der har reageret mistaenkeligt ved proever vedroerende mutagene egenskaber eller andre kortfristede undersoegelser, der kan tyde paa kraeftfremkaldende virkninger.

Saadanne forsoeg kan ligeledes kraeves foretaget for produkter, som eventuelt skal indtages regelmaessigt i en betragtelig del af patientens liv.

Tilrettelaeggelsen af forsoegene fastlaegges under hensyntagen til det videnskabelige stade paa det tidspunkt, hvor ansoegningen indgives.

F. Farmakodynamik

Ved farmakodynamik forstaas de af stoffet fremkaldte forandringer i de fysiologiske systemers funktioner, hvad enten disse er normale eller eksperimentelt aendrede.

Denne undersoegelse boer udfoeres efter to adskilte principper.

For det foerste skal undersoegelsen paa passende maade beskrive de virkninger, som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning eller andet) og, for saa vidt som det er muligt, sammenlignet med et stof, hvis virkning er kendt. Hvis et stof haevdes at have en hoejere terapeutisk virkning, skal det paavises, at forskellen er statistisk signifikant.

For det andet skal investigator give en almindelig karakteristik af stoffet med specielt sigte paa muligheden for, at det har sekundaere virkninger. Generelt boer de vigtigste funktioner i de fysiologiske systemer undersoeges; denne undersoegelse boer vaere endnu mere tilbundsgaaende, naar de doseringer, der kan fremkalde sekundaere virkninger, naermer sig dem, der giver de tilsigtede terapeutiske virkninger.

Forsoegsteknikken skal, naar den ikke er en standardprocedure, beskrives paa en saadan maade, at den kan gentages, og investigator maa paavise dens vaerdi. Forsoegsresultaterne skal fremstilles udfoerligt og, for visse typer af forsoeg, med angivelse af deres statistiske signifikans.

En eventuel kvantitativ aendring af virkningerne som foelge af gentagen dosering skal ligeledes undersoeges. Undladelse heraf skal behoerigt begrundes.

Afproevning af laegemiddelstofkombinationerne kan foretages enten ud fra farmakologiske begrundelser eller ud fra kliniske indikationer.

I foerste tilfaelde skal den farmakodynamiske undersoegelse klart paavise de interaktioner, som goer stofkombinationen anbefalelsesvaerdig til klinisk brug.

I andet tilfaelde, hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen soeges gennem kliniske forsoeg, skal det undersoeges, om stofkombinationens forventede virkninger kan paavises hos dyr, og investigator skal under alle omstaendigheder kontrollere omfanget af de sekundaere virkninger.

Hvis en kombination indeholder et nyt laegemiddelstof, maa dette stof foerst have vaeret genstand for en tilbundsgaaende undersoegelse.

G. Farmakokinetik

Ved farmakokinetik forstaas laegemiddelstoffets skaebne i organismen. Farmakokinetikken omfatter studiet af absorption, fordeling, biotransformation og udskillelse af stoffet.

Undersoegelsen af disse forskellige faser kan udfoeres ved fysiske, kemiske eller biologiske metoder samt ved undersoegelse af selve produktets farmakodynamiske egenskaber.

Oplysninger om fordeling og udskillelse (f. eks. biotransformation og ekskretion) er noedvendige i alle de tilfaelde, hvor saadanne oplysninger er noedvendige for at fastlaegge doseringen til mennesker samt for kemoterapeutika (antibiotika osv.) og for produkter, hvis brug hviler paa ikke-farmakodyanamiske virkninger (navnlig talrige diagnostiske midler osv.).

For produkter med farmakodynamiske virkninger er en farmakokinetisk undersoegelse noedvendig.

I tilfaelde af nye kombinationer af allerede kendte stoffer, som er blevet undersoegt efter bestemmelserne i dette direktiv, kan farmakokinetiske undersoegelser undlades, hvis de toksikologiske forsoeg og de kliniske proever goer dette berettiget.

H. Lokal tolerance

Formaalet med forsoeg med lokal tolerance er at fastslaa, om laegemidler (baade laegemiddelstoffer og hjaelpestoffer) tolereres paa steder i legemet, som kan komme i kontakt med laegemidlet som resultat af dets indgivelse ved klinisk brug. Forsoegsstrategien skal vaere saaledes udarbejdet, at enhver mekanisk virkning af indgift eller rent fysisk-kemiske virkninger af produktet kan skelnes fra toksikologiske eller farmakodynamiske virkninger. 4. DEL KLINISK DOKUMENTATION

De oplysninger og den dokumentation, der ledsager ansoegninger om markedsfoeringstilladelse i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 8, i direktiv 65/65/EOEF, skal forelaegges i overensstemmelse med nedenfor beskrevne regler.

En klinisk undersoegelse er enhver systematisk undersoegelse af laegemidler paa mennesker, hvad enten der er tale om patienter eller frivillige, raske forsoegspersoner, med henblik paa at paavise eller verificere virkninger og/eller bivirkninger af de produkter, der undersoeges, og/eller undersoege deres absorption, fordeling, omsaetning og udskillelse med henblik paa at fastslaa produkternes virkning og sikkerhed.

Bedoemmelsen af ansoegningen om markedsfoeringstilladelse skal vaere baseret paa kliniske, herunder klinisk-farmakologiske forsoeg planlagt med henblik paa at fastslaa produktets terapeutiske virkning og sikkerhed ved forskriftsmaessig brug under hensyntagen til de terapeutiske indikationer for anvendelse paa mennesker. De terapeutiske fordele skal vaere stoerre endde potentielle risici.

A. Generelle krav

De kliniske oplysninger, der skal meddeles i henhold til artikel 4, stk. 2, nr. 8, i direktiv 65/65/EOEF, skal muliggoere dannelsen af en tilstraekkeligt begrundet og videnskabeligt underbygget mening om, hvorvidt laegemidlet tilfredsstiller kriterierne for udstedelse af markedsfoeringstilladelse. Det er derfor en hovedbetingelse, at resultaterne af alle kliniske undersoegelser, gunstige som ugunstige, meddeles.

Forud for kliniske afproevninger skal altid foreligge tilstraekkelige resultater af farmakologiske og toksikologiske dyreforsoeg, udfoert i henhold til de i del 3 i dette bilag anfoerte regler. Investigator skal goere sig bekendt med konklusionerne af de farmakologiske og toksikologiske studier, og ansoegeren skal derfor som mindstemaal forsyne investigator med »Investigator's Brochure«. Denne skal omfatte alle de relevante oplysninger, som foreligger forud for en klinisk undersoegelse, herunder kemiske, farmaceutiske og biologiske data, toksikologiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske data paa dyr samt resultaterne af tidligere kliniske studier og indeholde tilstraekkelige data til at retfaerdiggoere den foreslaaede undersoegelses art, omfang og varighed. De fuldstaendige farmakologiske og toksikologiske rapporter skal forelaegges efter anmodning. For materialer af human eller animalsk oprindelse skal det paa enhver maade soeges hindret, at der overfoeres infektioese agenser inden forsoegets begyndelse.

B. Udfoerelse af afproevningerne

1. »Good Clinical Practice« (God Klinisk Praksis for laegemiddelafproevninger)

1.1. Alle faser af den kliniske udvikling, herunder undersoegelser af biotilgaengelighed og bioaekvivalens, skal planlaegges, gennemfoeres og rapporteres i overensstemmelse med »Good Clinical Practice«.

1.2. Alle kliniske afproevninger skal gennemfoeres i overensstemmelse med de etiske principper, der er fastlagt i den nuvaerende, reviderede udgave af Helsinki-erklaeringen. Der skal principielt indhentes informeret samtykke fra enhver forsoegsperson, og dette skal dokumenteres.

Sponsor og/eller investigator skal forelaegge forsoegsprotokollen, procedurer (herunder statistisk planlaegning) og dokumentation for den relevante etiske komité til udtalelse. Undersoegelserne kan ikke ivaerksaettes, foer komitéens vurdering foreligger skriftligt.

1.3. I forvejen udfaerdigede, systematisk skrevne anvisninger paa procedurer for organisation, gennemfoerelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation skal foreligge.

1.4. I forbindelse med radioaktive laegemidler skal de kliniske afproevninger gennemfoeres paa en laeges ansvar, som har ret til at anvende radionukleider til laegelige formaal.

2. Arkivering

Den person, der er ansvarlig for at markedsfoere laegemidlet, skal soerge for arkivering af dokumentationen.

a) investigator skal soerge for opbevaring af patientidentifikationskoderne i mindst 15 aar efter forsoegets afslutning eller afbrydelse

b) patientjournaler og andre kildeoplysninger skal opbevares i det maksimale tidsrum, der er gaeldende for hospitalet, institutionen eller privatpraksis

c) sponsor eller andre ejere af data skal opbevare al anden dokumentation vedroerende undersoegelsen saa laenge produktet er tilladt. Disse procedurer omfatter:

- forsoegsprotokol inklusive begrundelsen for undersoegelsens gennemfoerelse, formaal, statistisk design og metodologi og tillige de vilkaar, hvorunder undersoegelsen gennemfoeres og styres, samt oplysninger om det anvendte undersoegelsesprodukt, referencelaegemiddel og/eller placebo

- standardprocedurer for haandtering af kliniske afproevninger (»standard operating procedures«)

- alle skriftlige bemaerkninger til forsoegsplanen og procedurerne

- Investigator's Brochure

- »Case Report Forms« paa hver forsoegsperson

- den endelige rapport

- eventuelle certifikater for tilsyn (»audit«) med undersoegelsen

d) sponsor eller efterfoelgende ejere skal opbevare den endelige rapport i fem aar, efter at produktet ikke laengere er tilladt.

Enhver aendring i ejerskabet til data skal dokumenteres. Alle data og dokumenter skal goeres tilgaengelige, saafremt de relevante myndigheder anmoder herom.

C. Fremlaeggelse af resultater

1. Oplysninger om enhver klinisk afproevning skal vaere tilstraekkeligt detaljerede til at muliggoere en objektiv bedoemmelse:

- forsoegsprotokol, inklusive begrundelsen for forsoeget, maalsaetninger og statistisk planlaegning og metodologi, samt angivelse af de vilkaar, hvorunder undersoegelsen gennemfoeres og styres, samt oplysninger om, hvilket undersoegelsesprodukt der anvendes

- eventuelle certifikater for tilsyn (»audit«) med afproevningen

- fortegnelse over investigatorer. Hver investigator skal anfoere navn, adresse, stilling, kvalifikationer og kliniske ansvarsomraade, samt anfoere, hvor undersoegelsen blev udfoert, samt samle oplysninger om hver enkelt patient, herunder »Case Report Forms« paa hver forsoegsperon

- den endelige rapport underskrevet af investigator og for multicenter-afproevninger af alle investigatorer eller den koordinerende (hoved)investigator.

2. De oplysninger vedroerende de kliniske undersoegelser, der er anfoert ovenfor, fremsendes til den relevante myndighed. Ansoegeren kan imidlertid efter aftale med de kompetente myndigheder undlade en del af disse oplysninger. Efter anmodning skal komplet dokumentation straks kunne fremlaegges.

3. De kliniske resultater skal sammenfattes for hver enkelt undersoegelse med angivelse af:

a) antal behandlede patienter fordelt efter koen

b) udvaelgelse og aldersfordeling i de patientgrupper, der har vaeret med i undersoegelsen, inklusive kontrolgrupperne

c) antal patienter, der er udgaaet foer undersoegelsernes afslutning, samt aarsagerne hertil

d) hvorvidt kontrolgruppen, i kontrollerede kliniske undersoegelser:

- ikke har modtaget behandling

- er behandlet med placebo

- har faaet et andet laegemiddel med kendt virkning

- har modtaget anden behandling end behandling med laegemidler

e) hyppigheden af konstaterede bivirkninger

f) angivelse af, hvilke personer der kan have foroeget risiko, f.eks. aeldre, boern, kvinder under graviditet eller menstruation, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand specielt boer tages i betragtning

g) parametre eller evalueringskriterier vedroerende effekt og resultaterne udtrykt ved disse parametre

h) en statistisk vurdering af resultaterne, naar tilrettelaeggelsen af undersoegelserne og de variable faktorer kraever en saadan.

4. Investigator skal i sine konklusioner vedroerende forsoegsmaterialet udtale sig om produktets sikkerhed ved forskriftsmaessig brug, dets tolerabilitet, produktets virkning og alle formaalstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt eventuelt saerlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse samt kliniske tegn paa overdosering. I forbindelse med rapporter om resultaterne fra multicenterundersoegelser skal hovedinvestigator i sine konklusioner fremsaette en udtalelse om sikkerhed og virkning af undersoegelsesproduktet paa alle centres vegne.

5. Desuden skal investigator altid anfoere sine observationer vedroerende:

a) eventuelle tegn paa tilvaenning, afhaengighed eller vanskelighed ved afvaenning

b) enhver interaktion, der konstateres i forbindelse med samtidig anvendelse af andre laegemidler

c) de kriterier, der er lagt til grund for visse patienters udelukkelse fra afproevningerne

d) doedsfald, som er indtruffet under afproevningen eller inden for follow-up perioden.

6. Oplysninger om en ny kombination af laegemiddelstoffer skal vaere af samme art som dem, der forlanges for et nyt laegemiddel, og de skal dokumentere den paagaeldende kombinations sikkerhed og effekt.

7. Hvis der helt eller delvis mangler data, skal dette begrundes. Saafremt der optraeder uventede resultater under undersoegelsernes afvikling, skal yderligere praekliniske toksikologiske undersoegelser udfoeres og gennemgaas.

Hvis laegemidlet er bestemt til langtidsanvendelse, skal der gives oplysninger om eventuelle aendringer i den farmakologiske virkning efter gentagen administration, samt om selve etableringen af langtidsdoseringen.

D. Klinisk farmakologi

1. Farmakodynamik

Den farmakodynamiske virkning, som er korreleret til effekten, skal paavises, inklusive:

- dosis-virkningssammenhaengen og dennes tidsforloeb

- begrundelse for dosering og administrationsforhold

- eventuelt virkningsmekanisme.

Farmakodynamiske virkninger, som ikke er relateret til effekten, skal beskrives.

Paavisningen af farmakodynamiske virkninger hos mennesket berettiger ikke i sig selv til at drage konklusioner vedroerende en potentiel terapeutisk effekt.

2. Farmakokinetik

Foelgende farmakokinetiske omraader skal beskrives:

- absorption (hastighed og stoerrelse)

- fordeling

- metabolisme

- udskillelse.

Klinisk signifikante forhold, inklusive de kinetiske resultaters betydning for doseringen, skal beskrives, isaer for patienter i risikogruppe. Forskelle mellem mennesket og de dyrearter, der er anvendt i de praekliniske undersoegelser, skal angives.

3. Interaktioner

Hvis produktet saedvanligvis skal anvendes samtidig med andre laegemidler, skal der gives oplysning om de undersoegelser, der er udfoert med henblik paa at paavise eventuelle aendringer i den farmakologiske virkning.

Hvis der forekommer farmakodynamiske/farmakokinetiske interaktioner mellem stoffet og andre laegemidler eller stoffer som alkohol, koffein, tobak eller nikotin, som kan formodes indtaget samtidigt, eller hvis det er sandsynligt, at der kan komme saadanne interaktioner, skal disse beskrives og diskuteres, isaer set ud fra den kliniske relevans og i forhold til angivelsen af interaktioner i produktresuméet, som forelaegges i overensstemmelse med artikel 4a, punkt 5.6, i direktiv 65/65/EOEF.

E. Biotilgaengelighed/bioaekvivalens

Biotilgaengeligheden skal bestemmes i alle de tilfaelde, hvor det er noedvendigt, f.eks. naar den terapeutiske dosis ligger taet op ad den toksiske dosis, eller naar de forudgaaende undersoegelser har vist uregelmaessigheder, der kan have forbindelse med farmakokinetiske egenskaber, som f.eks. variabel absorption.

Derudover skal der om fornoedent foretages en biotilgaengelighedsvurdering for at fastslaa bioaekvivalensen for laegemidler, der er naevnt i artikel 4, stk. 2, nr. 8 i), ii) og iii), i direktiv 65/65/EOEF.

F. Klinisk effekt og sikkerhed

1. Generelt skal de kliniske undersoegelser udfoeres som kontrollerede kliniske forsoeg (controlled clinical trials) og saa vidt muligt randomiserede; enhver anden metode skal begrundes. Kontrolbehandlingen kan variere mellem de enkelte afproevninger og vil ogsaa afhaenge af etiske hensyn; det kan saaledes undertiden vaere mere relevant at sammenligne effekten af et nyt laegemiddel med effekten af et laegemiddel, der allerede anvendes, og hvis terapeutiske vaerdi er almindelig kendt, end med virkningen af placebo.

Saa vidt muligt, og saerlig naar det drejer sig om afproevninger, hvor effekten af produktet ikke kan maales objektivt, boer det soeges at undgaa skaevheder, bl.a. ved brug af randomisering og dobbelt-blindteknik.

2. Forsoegsprotokollen skal omfatte en grundig beskrivelse af de statistiske metoder, der skal anvendes, antal patienter og inklusionskriterier (inklusive beregninger af forsoegets styrke), hvilket signifikationsniveau, der skal anvendes, og en beskrivelse af den statistiske enhed. Foranstaltninger med henblik paa at undgaa resultater praeget af forudindtagethed, isaer randomiseringsmetoder, skal beskrives. Et stort antal patienter i en klinisk afproevning maa ikke betragtes som en adaekvat erstatning for en velkontrolleret undersoegelse.

3. Kliniske erklaeringer om effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmaessig brug af et laegemiddel, som ikke er videnskabeligt underbygget, kan ikke godkendes som gyldige beviser.

4. Vaerdien af oplysninger om effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmaessig brug af et laegemiddel oeges vaesentligt, saafremt disse oplysninger stammer fra flere kompetente og indbyrdes uafhaengige investigatorer.

5. For vacciner og sera er forsoegspopulationens immunologiske status og alder og den lokale epidemiologi af kritisk betydning og skal kontrolleres under forsoeget og beskrives fuldt ud.

For levende, svaekkede vacciner skal der udformes kliniske undersoegelser med henblik paa at afsloere potentiel overfoersel af den immuniserende agens fra vaccinerede til ikke-vaccinerede personer. Saafremt overfoersel er mulig, skal den genotypiske og faenotypiske stabilitet ved det immuniserende agens undersoeges.

For vacciner og allergenpraeparater skal follow-upstudier omfatte passende immunologiske forsoeg, og om noedvendigt antistofanalyser.

6. Relevansen af forskellige undersoegelser med henblik paa vurdering af sikkerhed samt validitet af evalueringsmetoderne skal diskuteres i ekspertrapporten.

7. Alle uventede begivenheder, inklusive afvigende laboratorievaerdier, skal fremlaegges individuelt og diskuteres, isaer:

- set i relation til de samlede uventede begivenheder

- og som en funktion af disse virkningers art, alvor og aarsagssammenhaeng.

8. En kritisk vurdering af den relative sikkerhed, der ogsaa tager hensyn til bivirkninger, skal foretages i relation til:

- den sygdom, der skal behandles

- andre terapeutiske muligheder

- saerlige kendetegn ved undergrupper af patienter

- praekliniske data vedroerende toksikologi og farmakologi.

9. Der skal udarbejdes brugsvejledninger med henblik paa at formindske antallet af bivirkninger.

G. Dokumentation for ansoegninger under saerlige omstaendigheder

Naar ansoegeren ved visse terapeutiske indikationer kan paavise, at han ikke er i stand til at fremskaffe fuldstaendige oplysninger om kvalitet, effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmaessig brug, fordi:

- de for det paagaeldende laegemiddel angivne indikatorer optraeder saa sjaeldent, at ansoegeren ikke med rimelighed kan forventes at fremskaffe fuldstaendige oplysninger, eller

- videnskabens nuvaerende stade ikke goer det muligt at fremskaffe fuldstaendige oplysninger, eller

- det vil stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente saadanne oplysninger

kan markedsfoeringstilladelsen gives med foelgende forbehold:

a) ansoegeren gennemfoerer et specielt undersoegelsesprogram inden for et tidsrum, der fastsaettes af den kompetente myndighed; resultaterne af dette program udgoer grundlaget for en fornyet vurdering af benefit/risk-forholdet

b) det paagaeldende laegemiddel kan kun udleveres efter receptordination, og dets anvendelse kan i visse tilfaelde kun tillades under streng laegelig kontrol, som den er mulig paa hospitaler

c) indlaegssedlen og enhver form for oplysninger om praeparatet skal henlede laegens opmaerksomhed paa, at der paa visse udtrykkeligt angivne omraader endnu ikke findes tilstraekkelige oplysninger om det paagaeldende laegemiddel.

H. Erfaringer efter markedsfoering

1. Hvis laegemidlet allerede er godkendt i andre lande, skal der anfoeres oplysninger om bivirkninger ved det paagaeldende laegemiddel og om laegemidler, der indeholder de(t) samme laegemiddelstof(fer), om muligt sat i forhold til brugsraten for det paagaeldende laegemiddel. Oplysninger fra verdensomspaendende undersoegelser, som er relevante for laegemidlets sikkerhed, boer ogsaa angives.

I denne forbindelse er en bivirkning en virkning, som er skadelig og utilsigtet, og som indtraeder ved doser, som normalt anvendes til mennesker ved sygdomsforebyggelse, diagnosticering eller behandling eller til at paavirke en fysiologisk funktion.

2. I forbindelse med vacciner, som allerede er tilladt i andre lande, skal der, saafremt saadanne oplysninger foreligger, fremlaegges oplysninger om monitoreringen af vaccinerede patienter for at vurdere forekomsten af den paagaeldende sygdom hos disse, sammenlignet med forekomsten hos ikke-vaccinerede personer.

3. For allergenpraeparater boer reaktionen i perioder med stort allergenindhold identificeres.

(1) EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65. (2) EFT nr. L 358 af 18. 12. 1986, s. 1.