*****

RAADETS DIREKTIV

af 22. december 1986

om aendring af direktiv 75/318/EOEF om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af farmaceutiske specialiteter

(87/19/EOEF)

RAADET FOR DE EUROPAEISKE

FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab, artikel 100,

under henvisning til forslag fra Kommissionen (1),

under henvisning til udtalelse fra Europa-Parlamentet (2),

under henvisning til udtalelse fra Det oekonomiske og sociale Udvalg (3), og

ud fra foelgende betragtninger:

Den afproevning, som farmaceutiske specialiteter skal gennemgaa, boer med jaevne mellemrum tilpasses den tekniske og videnskabelige udvikling for bedst muligt at sikre folkesundheden i Faellesskabet;

for at naa et optimalt sundhedsniveau boer ressourcerne til laegemiddelforskning ikke spildes paa foraeldede eller repetitive forsoeg, som maatte forekomme paa grund af forskelle i medlemsstaternes vurdering af det videnskabelige og tekniske stade;

af etiske grunde boer de eksisterende metoder, saa snart den videnskabelige og tekniske udvikling goer dette muligt, erstattes af metoder med mindst mulig anvendelse af forsoegsdyr;

der boer derfor indfoeres en fremgangsmaade, hvorved kravene til afproevning af de laegemidler, som er anfoert i bilaget til direktiv 75/318/EOEF (4), aendret ved direktiv 83/570/EOEF (5), hurtigt kan tilpasses til den tekniske udvikling, idet der samtidig sikres et snaevert samarbejde mellem medlemsstaterne og Kommissionen i et »udvalg for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med farmaceutiske specialiteter«;

krav vedroerende afproevning af laegemidler boer ligeledes kunne revideres hurtigt efter den samme fremgangsmaade paa grundlag af udviklingen i afproevningsmetoderne og god laboratoriepraksis, som er godkendt af Faellesskabet og inden for den internationale handel med laegemidler -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

I direktiv 75/318/EOEF foretages foelgende aendringer:

1. Foelgende indsaettes som artikel 2a, 2b og 2c:

»Artikel 2a

De aendringer, der er noedvendige for tilpasningen af bilaget til den tekniske udvikling, vedtages efter fremgangsmaaden i artikel 2c.

Kommissionen foreslaar i givet fald Raadet at foretage en revision af fremgangsmaaden i artikel 2c under hensyn til fastsaettelsen af de naermere bestemmelser for udoevelsen af de gennemfoerelsesbefoejelser, der er tillagt Kommissionen.

Artikel 2b

1. Der nedsaettes et udvalg for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med farmaceutiske specialiteter, i det foelgende benaevnt »udvalget«, bestaaende af repraesentanter for medlemsstaterne og med en repraesentant for Kommissionen som formand.

2. Udvalget fastsaetter selv sin forretningsorden.

Artikel 2c

1. Naar der henvises til den fremgangsmaade, der er fastsat i denne artikel, indbringer formanden sagen for udvalget, enten paa eget initiativ eller paa begaering af en medlemsstats repraesentant.

2. Kommissionens repraesentant forelaegger et udkast til de foranstaltninger, der skal traeffes. Udvalget afgiver udtalelse om dette udkast inden for en frist, som formanden kan fastsaette under hensyn til, hvor meget det forelagte spoergsmaal haster. Udtalelsen vedtages med kvalificeret flertal, idet medlemsstaternes stemmer tildeles vaegt i henhold til traktatens artikel 148, stk. 2. Formanden deltager ikke i afstemningen.

3. a) Kommissionen traeffer de paataenkte foranstaltninger, naar disse er i overensstemmelse med udvalgets udtalelse.

b) Er de paataenkte foranstaltninger ikke i overensstemmelse med udvalgets udtalelse, eller har udvalget ikke afgivet udtalelse, forelaegger Kommissionen straks Raadet forslag til foranstaltninger, der boer traeffes. Raadet traeffer afgoerelse med kvalificeret flertal.

c) Har Raadet ikke truffet afgoerelse inden udloebet af en frist paa tre maaneder, efter at det har faaet forslaget forelagt, vedtages de foreslaaede foranstaltninger af Kommissionen.

2. Bilagets 1. del »Fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsoeg med farmaceutiske specialiteter«, aendres saaledes:

a) I afsnit A indsaettes foelgende som nr. 4:

»4. Valget af den farmaceutiske specialitets sammensaetning, bestanddele og emballage skal forklares og dokumenteres med baggrund i resultater af det udfoerte farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes.«

b) I afsnit B indsaettes foelgende som femte led:

»- angivelse af de undersoegelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsmetoden, naar der er anvendt en ikke-anerkendt fremstillingsmetode, eller naar metoden er kritisk for produktet.«

c) Afsnit C, nr. 2, litra b, affattes saaledes:

»b) Beskrivelsen af stoffet i en udformning svarende til den, der anvendes i den europaeiske farmakopés beskrivende afsnit, skal vaere ledsaget af al noedvendig dokumentation, navnlig hvad angaar molekylestrukturen, hvor dette er paakraevet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden. Med hensyn til de produkter, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmaade, maa denne vaere tilstraekkelig udfoerligt beskrevet til at kendetegne et produkt med konstant sammensaetning og virkning.«

3. Bilagets 2. del »Toksikologiske og farmakologiske forsoeg« aendres saaledes:

a) Efter det indledende afsnit indsaettes foelgende afsnit:

»Medlemsstaterne paaser, at sikkerhedsafproevningerne gennemfoeres i overensstemmelse med de principper om god laboratoriepraksis, der er optaget i faellesskabsretten vedroerende afproevning af farlige stoffer, eller i mangel heraf, som anbefalet af Organisationen for oekonomisk Samarbejde og Udvikling (OECD).«

b) Kapitel I, afsnit B, nr. 1, affattes saaledes:

»1. Toksicitet ved enkeltindgift

En proeve for akut toksicitet omfatter en kvalitativ og kvantitativ undersoegelse af de toksiske faenomener, som kan forekomme efter en enkelt indgift af det eller de virksomme stoffer, der er indeholdt i den farmaceutiske specialitet i det forhold og i den fysisk-kemiske form, hvori disse stoffer forekommer i selve produktet.

Proeven for akut toksicitet skal foretages paa to eller flere pattedyrarter af kendt stamme, medmindre anvendelse af en enkelt art kan forsvares. Normalt skal mindst to indgiftsmaader anvendes, idet den ene skal vaere den samme som eller ligne den, der anbefales til brug for mennesker, og den anden skal kunne sikre stoffets systemiske absorption.

Undersoegelsen skal beskrive iagttagne symptomer, herunder lokale reaktioner. Observationsperioden for forsoegsdyrene skal fastsaettes af forskeren som vaerende tilstraekkelig til paavisning af beskadigelse eller helbredelse af vaev eller organer, idet denne periode i almindelighed boer vaere paa 14 dage og mindst syv dage, dog saaledes at dyrene ikke udsaettes for langvarige lidelser. Dyr, der doer i observationsperioden, skal obduceres ligesom alle overlevende dyr ved observationsperiodens afslutning. Der boer foretages en histopatologisk undersoegelse af alle organer, der udviser makroskopiske aendringer ved obduktionen. Der skal udledes det stoerst mulige antal oplysninger af de anvendte forsoegsdyr. Proever for toksicitet ved enkeltindgift boer gennemfoeres paa en saadan maade, at tegn paa akut toksicitet afsloeres og doedsaarsagen fastslaas i videst muligt omfang. Med egnede arter boer der foretages en kvantitativ vurdering af den omtrentlige letale dosis og indhentes oplysninger om forholdet mellem dosis og virkning, dog er stor noejagtighed ikke paakraevet.

Disse undersoegelser kan give et fingerpeg om sandsynlige virkninger paa mennesket af akut overdosering samt vaere nyttige ved planlaegning af toksicitetsundersoegelser med gentagen indgift paa egnede dyrearter. I tilfaelde af kombinationer af virksomme stoffer foretages undersoegelsen paa en saadan maade, at det efterproeves, om der optraeder oeget toksicitet eller nye toksiske virkninger.

Artikel 2

Medlemsstaterne traeffer de noedvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden den 1. juli 1987. De underretter straks Kommissionen herom.

Artikel 3

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfaerdiget i Bruxelles, den 22. december 1986.

Paa Raadets vegne

G. SHAW

Formand

(1) EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 4.

(2) EFT nr. C 36 af 17. 2. 1986, s. 152.

(3) EFT nr. C 160 af 1. 7. 1985, s. 18.

(4) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 1.

(5) EFT nr. L 332 af 28. 11. 1983, s. 1.