KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 1146/98 af 2. juni 1998 om ændring af Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser, som er udstedt af medlemsstaternes kompetente myndigheder

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,

under henvisning til Rådets direktiv 75/319/EØF af 20. maj 1995 om tilnærmelse af lovgivningen om lægemidler (1), senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (2) særlig artikel 15,

under henvisning til Rådets direktiv 81/851/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning for veterinærlægemidler (3), senest ændret ved direktiv 93/40/EØF (4), særlig artikel 23, og

ud fra følgende betragtninger:

Som følge af de praktiske erfaringer, der er gjort med anvendelsen af Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 (5), bør der vedtages passende bestemmelser om betingelserne i denne forordning;

det er hensigtsmæssigt at fastlægge en procedure for behandling af sager, når en medlemsstats kompetente myndighed indfører hastende sikkerhedsrestriktioner;

endvidere er det nødvendigt at forenkle proceduren for meddelelse af mindre ændringer og at indføre en række ændringer til bilaget i denne forordning;

bestemmelserne i denne forordning er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler og Det Stående Udvalg for Veterinærlægemidler -

UDSTEDT FØLGENDE FORORDNING:

Artikel 1

I Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 foretages følgende ændringer:

1) I artikel 1 indsættes som stk. 3:

»3. Hvis kompetente nationale myndigheder pålægger indehaveren af markedsføringstilladelsen foreløbige hastende sikkerhedsrestriktioner, har denne pligt til at indsende en ansøgning om ændring, hvori der tages hensyn til de af de nationale myndigheder pålagte sikkerhedsrestriktioner. Ansøgningen indsendes straks til de berørte kompetente nationale myndigheder med henblik på anvendelse af de i artikel 6 og 7 i denne forordning fastlagte procedurer. Dette stykke berører ikke artikel 15a i direktiv 75/319/EØF og artikel 23a i direktiv 81/851/EØF.«

2) Artikel 4, stk. 2, affattes således:

»2. Referencemedlemsstaten underretter straks alle andre berørte medlemsstater om modtagelsen af ansøgningen og datoen for procedurens påbegyndelse. Referencemedlemsstaten meddeler også indehaveren (indehaverne) af markedsføringstilladelsen datoen for procedurens påbegyndelse.«

3) Der indsættes som artikel 7a og 7b:

»Artikel 7a

På grund af de særlige forhold, som fremstillingen af humaninfluenzavacciner indebærer, gælder følgende bestemmelser:

1. Referencemedlemsstatens kompetente myndighed skal inden for 30 dage efter procedurens påbegyndelse udarbejde en evalueringsrapport om lægemiddeldokumentationen og et udkast til beslutning, som sendes til de kompetente myndigheder i de andre berørte medlemsstater.

2. Inden for dette tidsrum, kan den kompetente myndighed i referencemedlemsstaten sende indehaveren af markedsføringstilladelsen en enkelt anmodning om supplerende oplysninger til de i henhold til artikel 6 vedlagte oplysninger. Den informerer de kompetente myndigheder i de andre berørte medlemsstater.

3. Inden for 12 dage efter modtagelse af udkastet til beslutning og evalueringsrapporten skal de kompetente myndigheder i de andre berørte medlemsstater acceptere dette udkast til beslutning og informere referencemedlemsstatens kompetente myndighed herom.

4. Senest 12 dage efter udløbet af den i stk. 3 fastsatte frist sender ansøgeren de kliniske data og eventuelle fornødne oplysninger om lægemidlets stabilitet til referencemedlemsstatens kompetente myndighed og til myndighederne i de andre berørte medlemsstater.

Inden for syv dage efter modtagelsen af de i første afsnit nævnte data foretager referencemedlemsstaten en vurdering heraf og udarbejder en endelig beslutning. Hver især af de kompetente myndigheder i de andre medlemsstater skal inden for de følgende syv dage acceptere dette udkast til beslutning og vedtage en beslutning, der er i overensstemmelse hermed.

5. Hvis en kompetent myndighed i løbet af den i denne artikel fastsatte procedure rejser et spørgsmål om folkesundhed, som den anser som en hindring for gensidig anerkendelse af den beslutning, der skal træffes, henvises der straks til bestemmelserne i artikel 15, sidste stykke, i direktiv 75/319/EØF.

Artikel 7b

Hvis der foreligger en af Verdenssundhedsorganisationen erkendt pandemisk situation, kan medlemsstaternes kompetente myndigheder, uanset artikel 7a, som en midlertidig undtagelsesforanstaltning anse en ændring som accepteret, efter at der er indgivet en fuldstændig ansøgning, men inden den i artikel 7a fastsatte procedure er tilendebragt.«

4) I bilag I:

- Indledende bemærkning A affattes således:

»A. Som en undtagelse gælder proceduren i artikel 6 og 7 i nærværende forordning:

- for mindre ændringer nr. 11, 12, 13, 15 og 16 som nedenfor beskrevet og for mindre ændringer nr. 24 og 25, hvis den anvendte analysemetode ikke er en fysisk-kemisk metode, for så vidt angår lægemidler, der falder ind under Rådets direktiv 89/342/EØF (1), 89/381/EØF (2) eller 90/677/EØF (3), eller som stammer fra liste A i direktiv 87/22/EØF

- for en hvilken som helst mindre ændring, når der skal foretages en specifik inspektion af et fremstillingssted«.

- Ændring nr. 1 affattes således:

»1. Ændring som følge af ændring(er) i fremstillingstilladelsen(-tilladelserne)

Almindelig betingelse: den ændrede fremstillingstilladelse skal forelægges den kompetente myndighed.

- Ændring i navnet på lægemiddelfremstilleren

Betingelse: fremstillingsstedet skal forblive det samme

- Ændring af fremstillingsstedet(-stederne) for en del af eller hele lægemidlets fremstillingsproces

Betingelse: ingen ændring hverken i fremstillingsprocessen eller i specifikationerne, herunder prøvemetoderne.

- Tilbagetrækning af fremstillingstilladelsen for et fremstillingssted.«

- Ændring nr. 5 affattes således:

»5. Ændring af præparatets farvestofsystem (tilsætning, fjernelse eller erstatning af farvestof(fer)

Betingelse: samme funktionelle egenskaber, ingen ændring i udløsningsprofilen for midler i fast form. Alle mindre justeringer af sammensætningen for at bevare den samlede vægt bør foretages ved et hjælpestof, som for tiden udgør størstedelen af sammensætningen«.

- Ændring nr. 6 affattes således:

»6. Ændringer af præparatets aromastofsystem (tilsætning, fjernelse eller erstatning af aromastof(fer)

Betingelse: foreslået aromastof skal være i overensstemmelse med Rådets direktiv 88/388/EØF. Alle mindre justeringer af sammensætningen for at bevare den samlede vægt bør foretages ved et hjælpestof, som for tiden udgør størstedelen af sammensætningen.«

- Som ændring nr. 10a indsættes:

»10a Tilføjelse eller ombytning af måleanordning til dosering af væsker til oral indgivelse eller anden indgivelse.

Betingelse: størrelsen og, hvis relevant, den præcise graduering af den foreslåede måleanordning skal være i overensstemmelse med den godkendte dosering.«

- Som ændring nr. 11a og 11b indsættes:

»11a Ændring i navnet på fremstilleren af lægemiddelstoffet

Betingelse: fremstilleren af lægemiddelstoffet skal forblive den samme.

11b. Ændring vedrørende leverandøren af et mellemprodukt, der anvendes ved fremstillingen af lægemiddelstoffet

Betingelse: specifikationerne, syntesevejen og kvalitetskontrolprocedurerne skal være de samme som de allerede godkendte.«

- Ændring nr. 12, tilføjes:

(Alternativ betingelse:) ». . ., eller der skal indgives et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé.«

og der indsættes som ændring nr. 12a:

»12a. Ændring af specifikationen af råvarer og mellemprodukter, der anvendes ved fremstillingen af lægemiddelstoffet

Betingelse: specifikationen skal strammes, eller der skal tilføjes nye afprøvninger og grænseværdier.«- Som ændring nr. 15a indsættes:

»15a. Ændring i de kontroller, der foretages i løbet af fremstillingsprocessen for præparatet

Betingelse: specifikationen skal strammes, eller der skal tilføjes nye afprøvninger og grænseværdier.«

- Som ændring nr. 20a indsættes:

»20a. Udvidelse af holdbarheds- eller stabilitetsperioden for lægemiddelstoffet

Betingelse: der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt; undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes.«

- Som ændring nr. 24a indsættes:

»24a. Ændring i analysemetode for råvarer eller mellemprodukter, der anvendes ved fremstillingen af lægemiddelstoffet

Betingelse: resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure. Specifikationen påvirkes ikke negativt.«

- Fodnoten til ændring nr. 26 affattes således:

»Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen henviser til den gældende udgave af farmakopéen, er ændringsansøgning ikke påkrævet, forudsat at ændringen gennemføres inden for seks måneder efter vedtagelsen af den reviderede monografi.«

- Ændring nr. 30 affattes således:

»30. Ændring i pakningsstørrelse af et lægemiddel«

og der tilføjes: (Supplerende betingelse) »emballagematerialet forbliver uændret.«

- Ændring nr. 31 tilføjes en ny betingelse:

»Ændringen vedrører ikke en væsentlig komponent i emballagematerialet, der påvirker leveringen eller anvendelsen af præparatet.«

- Ændring nr. 32 affattes således:

»32. Ændring af prægning eller andre mærker (undtagen delekærv) på tabletter eller påtryk på kapsler, herunder tilføjelse eller ændring af den farvesværte, der benyttes til mærkning af præparatet.«

Betingelsen forbliver uændret.

- Ændring nr. 34 affattes således:

»34. Ændring i fremstillingsprocessen af en ikke-proteinholdig komponent, som skyldes, at der senere er indført et bioteknologisk trin

Almindelige bemærkninger:

Denne specifikke ændring berører ikke andre ændringer i dette bilag, som kan anvendes i denne særlige sammenhæng.

Fællesskabslovgivning, der gælder for specifikke produktgrupper (*), skal overholdes.

Lægemidler, der indeholder proteinholdige bestanddele, som er opnået gennem en bioteknologisk proces, henhører under anvendelsesområdet for del A i Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 (**).

- Ændring i fremstillingsprocessen for komponenter, der er i overensstemmelse med Den Europæiske Farmakopés monografi og bekræftet ved et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé.

Betingelse: specifikationerne og de fysisk-kemiske egenskaber samt alle komponentens egenskaber skal forblive de samme.

- Ændring i fremstillingsprocessen for komponenter, der kræver en ny renhedsanalysemetode

Betingelse: specifikationerne og de fysisk-kemiske egenskaber samt alle egenskaber ved komponenten skal forblive de samme. Fremstillingsmetoden kan efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopémonografien, og disse urenheder skal angives, og der skal beskrives en passende analysemetode. Denne supplerende afprøvning skal beskrives i et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé.

(*) Levnedsmidler og levnedsmiddelingredienser, der er i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 258/97 (EFT L 43 af 14. 2. 1997, s. 1), farvestoffer til brug i levnedsmidler, der er omfattet af Rådets direktiv 94/36/EØF (EFT L 237 af 10. 9. 1994, s. 13), aromaer henhørende under Rådets direktiv 88/388/EØF (EFT L 184 af 15. 7. 1988, s. 61), ekstraktionsmidler i henhold til Rådets direktiv 88/344/EØF (EFT L 157 af 24. 6. 1988 s. 28, senest ændret ved direktiv 92/115/EØF (EFT L 409 af 31. 12. 1992, s. 31)) og levnedsmidler og levnedsmiddelingredienser, som er afledt ved bioteknologiske trin, der er indført i fremstillingen/produktionen, kræves ikke meddelt som en ændring af betingelserne i markedsføringstilladelsen.

(**) EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 1.«

5) I bilag II:

- Efter overskriften affattes den første og anden bemærkning således:

»Visse ændringer af en markedsføringstilladelse må betragtes som udgørende en så grundlæggende ændring af tilladelsens betingelser, at de ikke kan betragtes som værende ændringer i henhold til artikel 15 i direktiv 75/319/EØF eller i henhold til artikel 23 i direktiv 81/85/EØF, og de kan derfor ikke tillades efter den procedure, der er fastsat i artikel 4-7 i denne forordning. For disse ændringer, som er opført i det følgende, skal enhver ansøgning behandles efter en fuldstændig videnskabelig evalueringsprocedure (som ved udstedelse af en markedsføringstilladelse). En tilladelse eller en ændring af den eksisterende markedsføringstilladelse skal udstedes af de kompetente nationale myndigheder.

Dette bilag berører ikke artikel 4 i direktiv 65/65/EØF og artikel 5 i direktiv 81/851/EØF.«

- Ændring nr. 1, punkt (i), affattes således:

»i) tilføjelse af et eller flere lægemiddelstoffer, herunder antigene komponenter til vacciner, jf. dog artikel 7a og 7b om humaninfluenzavacciner.«

- Ændring nr. 4, punkt ii), affattes således:

»ii) nedskæring af tilbageholdelsestiden for et veterinærlægemiddel, hvis ændringen ikke er knyttet til fastsættelsen eller en ændring af en maksimalgrænseværdi for restkoncentrationer i henhold til forordning (EØF) nr. 2377/90 (*).

(*) EFT L 224 af 18. 8. 1990, s. 1.«

Artikel 2

Denne forordning træder i kraft på tredjedagen efter offentliggørelsen i De Europæiske Fællesskabers Tidende.

Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.

Udfærdiget i Bruxelles, den 2. juni 1998.

På Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Medlem af Kommissionen

(1) EFT L 147 af 9. 6. 1975, s. 13.

(2) EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 22.

(3) EFT L 317 af 6. 11. 1981, s. 1.

(4) EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 31.

(5) EFT L 55 af 11. 3. 1995, s. 7.