DA Den Europæiske Unions Tidende L 158/1

EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) Nr. 536/2014

af 16. april 2014

om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF

(EØS-relevant tekst)

EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR —

under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c),

under henvisning til forslag fra Europa-Kommissionen,

efter fremsendelse af udkast til lovgivningsmæssig retsakt til de nationale parlamenter,

under henvisning til udtalelse fra Det Europæiske Økonomiske og Sociale Udvalg (1),

efter høring af Regionsudvalget,

efter den almindelige lovgivningsprocedure (2), og

ud fra følgende betragtninger:

(1) I et klinisk forsøg bør forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes, og de genererede data bør være pålidelige og robuste. Forsøgspersonernes interesser bør altid prioriteres højere end alle andre interesser.

(2) For at give mulighed for uafhængig kontrol med, om disse principper overholdes, bør et klinisk forsøg være betinget af en forhåndsgodkendelse.

(3) Den nuværende definition af et klinisk forsøg, som findes i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 (3), bør præciseres. Med henblik herpå bør begrebet klinisk forsøg defineres mere præcist ved at indføre det bredere begreb »klinisk undersøgelse«, som det kliniske forsøg er en kategori af. Denne kategori bør fastlægges på grundlag af specifikke kriterier. Denne fremgangsmåde tager behørigt hensyn til internationale retningslinjer og er i overensstemmelse med EU-lovgivningen om lægemidler, som bygger på opdelingen mellem »klinisk forsøg« og »ikke-interventionsundersøgelse«.

(4) Direktiv 2001/20/EF har til formål at forenkle og harmonisere de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i Unionen. Erfaringen viser dog, at en harmoniseret tilgang til regulering af kliniske forsøg kun er blevet delvist gennemført. Dette gør det særligt vanskeligt at gennemføre et givent klinisk forsøg i flere medlemsstater. Den videnskabelige udvikling viser imidlertid, at fremtidige kliniske forsøg i højere grad vil være målrettet særlige patientpopulationer, såsom undergrupper, der identificeres gennem genominformation. For at kunne medtage et tilstrækkeligt antal patienter i sådanne kliniske forsøg kan det være nødvendigt at inddrage mange eller alle medlemsstater. De nye procedurer for godkendelse af kliniske forsøg bør tilskynde til, at så mange medlemsstater som muligt inddrages. For at forenkle procedurerne for indgivelse af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør de mange fremlæggelser af stort set identiske oplysninger undgås og erstattes af indgivelse af ét ansøgningsdossier til alle de berørte medlemsstater via en fælles portal for indgivelse af ansøgninger. Eftersom kliniske forsøg udført i en enkelt medlemsstat også er vigtige for den europæiske kliniske forskning, bør ansøgningsdossieret for sådanne kliniske forsøg også indgives via EU-portalen.

(5) For så vidt angår direktiv 2001/20/EF, indikerer erfaringerne ligeledes, at det vil være til fordel for sponsorer og investigatorer, at forslaget får form af en forordning, f.eks. i forbindelse med kliniske forsøg, der gennemføres i mere end én medlemsstat, idet de direkte vil kunne stole på dets bestemmelser, men også i forbindelse med sikkerhedsindberetningen og mærkningen af forsøgslægemidler. Forskelle imellem de forskellige medlemsstaters tilgange vil dermed blive holdt på et minimum.

(6) De berørte medlemsstater bør samarbejde ved vurderingen af en anmodning om godkendelse af et klinisk forsøg. Dette samarbejde bør ikke omfatte aspekter af egentlig national karakter, såsom informeret samtykke.

(7) For at undgå administrative forsinkelser i forbindelse med påbegyndelse af et klinisk forsøg bør den procedure, der skal anvendes, være fleksibel og effektiv, uden at patientsikkerheden eller folkesundheden kompromitteres.

(8) Fristerne for vurdering af et ansøgningsdossier for kliniske forsøg skal være tilstrækkelige til, at man kan vurdere dokumentationen, samtidig med at det sikres, at der er hurtig adgang til nye, innovative behandlinger, og at EU forbliver et attraktivt sted for gennemførelse af kliniske forsøg. På denne baggrund indførte direktiv 2001/20/EF begrebet stiltiende godkendelse. Dette begreb bør opretholdes for at sikre, at tidsfristerne overholdes. I tilfælde af en krise på folkesundhedsområdet bør medlemsstaterne have mulighed for hurtigt at vurdere og godkende en ansøgning om et klinisk forsøg. Der bør derfor ikke fastsættes nogen minimumsfrister for godkendelse.

(9) Kliniske forsøg i forbindelse med udvikling af lægemidler til sjældne sygdomme som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 (4) samt lægemidler rettet mod forsøgspersoner, der er ramt af alvorlige, invaliderende og ofte livstruende sygdomme, som højst rammer én person ud af 50 000 i Unionen (ultra-sjældne sygdomme), bør fremmes.

(10) Medlemsstaterne bør effektivt vurdere alle ansøgninger om kliniske forsøg inden for de anførte frister. En hurtig, men dog dybdegående, vurdering er særlig vigtig for kliniske forsøg vedrørende sygdomme, som er alvorligt invaliderende og/eller er livstruende, og for hvilke behandlingsmuligheder og ekspertise er begrænsede eller ikke-eksisterende, som det er tilfældet med sjældne og ultra-sjældne sygdomme.

(11) Risikoen for forsøgspersoners sikkerhed i et klinisk forsøg stammer hovedsagelig fra to kilder: forsøgslægemidlet og interventionen. Mange kliniske forsøg indebærer imidlertid kun en minimal risiko for forsøgspersoners sikkerhed i forhold til normal klinisk praksis. Dette er især tilfældet, når forsøgslægemidlet er omfattet af en markedsføringstilladelse, dvs. at kvalitet, sikkerhed og effekt allerede er blevet vurderet under proceduren for markedsføringstilladelse, eller, hvis lægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene for markedsføringstilladelsen, at denne anvendelse er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for lægemidlets sikkerhed og effekt, og hvor interventionen kun medfører en meget begrænset ekstra risiko i forhold til normal klinisk praksis. Disse »kliniske lav-interventionsforsøg« har ofte afgørende betydning for vurderingen af standardbehandlinger og -diagnoser og optimerer dermed anvendelsen af lægemidler og bidrager således til et højt folkesundhedsniveau. Disse kliniske forsøg bør være underlagt mindre strenge regler, hvad angår monitorering, krav om indholdet af masterfilen og sporbarheden af forsøgslægemidler. For at sikre forsøgspersoners sikkerhed bør de imidlertid være underlagt den samme ansøgningsprocedure som andre kliniske forsøg. Den offentliggjorte videnskabelige evidens til understøttelse af sikkerheden ved og effekten af et forsøgslægemiddel, der ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, kunne omfatte data af høj kvalitet, der er offentliggjort i artikler i videnskabelige tidsskrifter, samt nationale, regionale eller institutionelle behandlingsprotokoller, rapporter om medicinsk teknologivurdering eller anden passende evidens.

(12) Rådet under Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udviklings (OECD) »Recommendation on the Governance of Clinical Trials« af 10. december 2012 indførte forskellige risikokategorier i forbindelse med kliniske forsøg. Disse risikokategorier er kompatible med kategorierne af kliniske forsøg fastsat i denne forordning, idet OECD's kategorier A og B(1) svarer til definitionen af et lav-interventionsforsøg i henhold til denne forordning, og OECD's kategorier B(2) og C svarer til definitionen af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning.

(13) Vurderingen af ansøgningen om et klinisk forsøg bør navnlig tage hensyn til den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden (»relevans«) og risikoen og ulemperne for forsøgspersonen. Med hensyn til relevansen bør forskellige aspekter tages i betragtning, herunder om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere lægemidler og godkende markedsføringen heraf, samt om surrogatendepunkterne, når disse anvendes, er begrundede.

(14) Medmindre andet begrundes i forsøgsprotokollen, bør de forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, være repræsentative for de befolkningsgrupper, f.eks. køn og aldersgrupper, der sandsynligvis vil anvende det lægemiddel, som testes i det kliniske forsøg.

(15) Med henblik på at forbedre de tilgængelige behandlinger for sårbare grupper, såsom skrøbelige eller ældre personer, personer, der lider af flere kroniske lidelser, og personer, der er ramt af psykiske lidelser, bør lægemidler, der sandsynligvis har væsentlig klinisk værdi, undersøges fuldt ud og på passende måde for deres effekt i disse specifikke grupper, herunder med hensyn til krav, der er relateret til deres specifikke karakteristika, og beskyttelsen af sundhed og velbefindende for forsøgspersoner, der hører til disse grupper.

(16) Godkendelsesproceduren bør give mulighed for at forlænge fristerne for vurderingen for at give sponsoren mulighed for at tage stilling til de spørgsmål eller bemærkninger, der fremsættes i forbindelse med vurderingen af ansøgningsdossieret. Det bør endvidere sikres, at der inden for forlængelsesperioden altid er tilstrækkelig tid til at vurdere de forelagte supplerende oplysninger.

(17) En godkendelse til at udføre et klinisk forsøg bør vedrøre alle aspekter i forbindelse med beskyttelse af forsøgspersoner og datas pålidelighed og robusthed. Godkendelsen bør derfor være indeholdt i én enkelt administrativ afgørelse, der træffes af den berørte medlemsstat.

(18) Det bør overlades til de berørte medlemsstater at afgøre, hvilket eller hvilke relevante organer der skal inddrages i vurderingen af ansøgningen om at udføre et klinisk forsøg, og at organisere inddragelsen af etiske komitéer inden for de frister for godkendelsen af det kliniske forsøg som fastsat i denne forordning. Disse afgørelser afhænger af den interne organisation i hver medlemsstat. Medlemsstaterne bør ved udvælgelsen af det eller de relevante organer sørge for inddragelse af lægmænd, navnlig patienter eller patientorganisationer. De bør også sikre, at den nødvendige ekspertise er til rådighed. I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige erfaring. De personer, som vurderer ansøgningen, bør være uafhængige af sponsoren, stedet for det kliniske forsøg og de involverede investigatorer, og de bør ikke være under anden utilbørlig påvirkning.

(19) Vurderingen af ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg bør foretages på grundlag af passende ekspertise. Der bør overvejes særlig ekspertise ved vurderingen af kliniske forsøg, der involverer forsøgspersoner i akutte situationer, mindreårige, forsøgspersoner uden handleevne, gravide og ammende kvinder samt, hvor det er relevant, andre identificerede specifikke befolkningsgrupper, såsom ældre eller personer, der lider af sjældne og ultra-sjældne sygdomme.

(20) I praksis har sponsorer ikke altid alle de oplysninger, der er nødvendige for indgivelse af en fuldstændig ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg i alle de medlemsstater, hvor et klinisk forsøg i sidste ende vil blive gennemført. Det bør være muligt for sponsorer at indgive en ansøgning udelukkende på grundlag af de dokumenter, der i fællesskab er vurderet af de medlemsstater, hvor det kliniske forsøg vil kunne gennemføres.

(21) Sponsor bør kunne trække ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg tilbage. For at sikre, at vurderingsproceduren fungerer pålideligt, bør en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg dog kun kunne trækkes tilbage for hele det kliniske forsøg. Det bør være muligt for sponsor at indgive en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, efter at en ansøgning er blevet trukket tilbage.

(22) Med henblik på at nå rekrutteringsmålene eller af andre grunde kan sponsorer i praksis have interesse i at udvide det kliniske forsøg til yderligere en medlemsstat efter den første godkendelse af det kliniske forsøg. Der bør indføres en godkendelsesmekanisme, som giver mulighed for en sådan udvidelse, samtidig med at man undgår en fornyet vurdering af ansøgningen i alle de berørte medlemsstater, som var involveret i den første godkendelse af det kliniske forsøg.

(23) Kliniske forsøg er normalt genstand for mange ændringer, efter at de er blevet godkendt. Disse ændringer kan vedrøre udførelsen, designet, metodologien, forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet eller investigatoren eller det kliniske forsøgssted. Hvis disse ændringer har væsentlig indflydelse på forsøgspersoners sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg, bør de underkastes en godkendelsesprocedure svarende til den oprindelige godkendelsesprocedure.

(24) Indholdet af ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør harmoniseres for at sikre, at alle medlemsstater har de samme oplysninger til rådighed, og for at forenkle ansøgningsproceduren for kliniske forsøg.

(25) For at øge gennemsigtigheden på området for kliniske forsøg bør data fra kliniske forsøg kun forelægges til støtte for en ansøgning om et klinisk forsøg, hvis dette kliniske forsøg er blevet registreret i en offentligt tilgængelig og gebyrfri database, som er et primær- eller partnerregister i, eller som leverer data til, Verdenssundhedsorganisationens »international clinical trials registry platform« (WHO ICTRP). Dataleverandører til WHO ICTRP opretter og forvalter sager om kliniske forsøg på en måde, som stemmer overens med WHO's registerkrav. Der bør fastsættes særlige bestemmelser for data fra kliniske forsøg, der er påbegyndt før anvendelsesdatoen for denne forordning.

(26) Det bør overlades til medlemsstaterne at fastsætte sprogkravene til ansøgningsdossieret. For at sikre, at vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg fungerer tilfredsstillende, bør medlemsstaterne overveje at acceptere et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område, som sprog for den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen.

(27) Den menneskelige værdighed og retten til respekt for menneskets integritet er anerkendt i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder (»chartret«). Ifølge chartret skal det især respekteres, at interventioner i forbindelse med biologi og lægevidenskab ikke må gennemføres uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. Direktiv 2001/20/EF indeholder et omfattende regelsæt for beskyttelse af forsøgspersoner. Disse regler bør opretholdes. Reglerne vedrørende udpegning af retligt udpegede repræsentanter for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige er forskellige i medlemsstaterne. Det bør derfor overlades til medlemsstaterne at udpege en retligt udpeget repræsentant for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige. Forsøgspersoner uden handleevne, mindreårige samt gravide kvinder og ammende kvinder kræver særlige beskyttelsesforanstaltninger.

(28) En behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge bør have ansvaret for al lægefaglig behandling, der ydes til forsøgspersonen, herunder den lægefaglige behandling, der ydes af andet sundhedspersonale.

(29) Det er hensigtsmæssigt, at universiteter og andre forskningsinstitutioner under visse omstændigheder, som er i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse, har mulighed for at indhente data fra kliniske forsøg med henblik på anvendelse i fremtidig videnskabelig forskning, f.eks. til lægevidenskabelige, naturvidenskabelige eller samfundsvidenskabelige forskningsformål. For at man kan indhente data til sådanne formål, er det nødvendigt, at forsøgspersonen giver sit samtykke til, at hans eller hendes data anvendes uden for protokollen for det kliniske forsøg, samt at vedkommende har ret til at trække sit samtykke tilbage når som helst. Det er ligeledes nødvendigt, at forskningsprojekter, der er baseret på sådanne data, gøres til genstand for vurderinger, som er passende for forskning i data fra mennesker, f.eks. om etiske aspekter, inden de gennemføres.

(30) I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør en forsøgspersons informerede samtykke være skriftligt. Såfremt forsøgspersonen er ude af stand til at skrive, kan det registreres ved hjælp af passende alternative midler, f.eks. via lyd- eller videooptagere. Forud for opnåelsen af informeret samtykke bør den potentielle forsøgsperson modtage oplysninger under et forudgående interview på et sprog, som er let forståeligt af ham eller hende. Forsøgspersonen bør have lejlighed til at stille spørgsmål på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøgspersonen bør have en passende frist til at overveje sin beslutning. I betragtning af, at det i visse medlemsstater kun er en læge, der i henhold til national ret er kvalificeret til at gennemføre et interview med en potentiel forsøgsperson, mens dette i andre medlemsstater gennemføres af andre fagpersoner, er det passende at fastsætte, at det forudgående interview med en potentiel forsøgsperson bør gennemføres af et medlem af forsøgsholdet, som er kvalificeret til denne opgave i henhold til nationale ret i den medlemsstat, hvor rekrutteringen foregår.

(31) Investigator bør for at attestere, at det informerede samtykke er givet frivilligt, tage højde for alle relevante omstændigheder, der kan påvirke en potentiel forsøgspersons beslutning om at deltage i et klinisk forsøg, navnlig om den potentielle forsøgsperson tilhører en økonomisk eller socialt dårligt stillet gruppe eller befinder sig i et institutionelt eller hierarkisk afhængighedsforhold, der på uhensigtsmæssig vis kunne påvirke hans eller hendes beslutning om at deltage.

(32) Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant, også selv bør indvillige i at deltage i et klinisk forsøg.

(33) Det er hensigtsmæssigt at tillade, at informeret samtykke kan indhentes ved en forenklet metode for visse kliniske forsøg, hvor forsøgets metodologi kræver, at grupper af forsøgspersoner, snarere end enkeltforsøgspersoner, er udpeget til at modtage forskellige forsøgslægemidler. I sådanne kliniske forsøg anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med markedsføringstilladelserne, og den enkelte forsøgsperson modtager en standardbehandling, uanset om den pågældende accepterer eller afslår at deltage i det kliniske forsøg, eller trækker sig ud af det, således at den eneste konsekvens af ikke-deltagelse er, at data vedrørende forsøgspersonen ikke anvendes i det kliniske forsøg. Sådanne kliniske forsøg, der har til formål at sammenligne etablerede behandlinger, bør altid udføres i en enkelt medlemsstat.

(34) Der bør fastsættes særlige bestemmelser til beskyttelse af gravide eller ammende kvinder, der deltager i kliniske forsøg, og navnlig når det kliniske forsøg ikke har potentiale til at frembringe resultater, som er til direkte gavn for kvinden eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen.

(35) Personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af domstolsafgørelser ikke må deltage i kliniske forsøg, samt personer, der som følge af deres alder, handicap eller helbredstilstand er afhængige af pleje og derfor bor på plejeinstitutioner, dvs. beboelse, hvor der ydes uafbrudt hjælp til personer, som har behov for denne hjælp, befinder sig i et underordnet forhold eller et reelt afhængighedsforhold og kan derfor have behov for særlige beskyttelsesforanstaltninger. Medlemsstaterne bør have lov til at bibeholde sådanne ekstra foranstaltninger.

(36) Ved denne forordning bør der fastsættes klare bestemmelser om informeret samtykke i akutte situationer. Det drejer sig f.eks. om situationer, hvor en patient rammes af en pludselig livstruende sygdom som følge af multiple traumer, slagtilfælde eller hjerteanfald, som kræver øjeblik medicinsk intervention. I disse tilfælde kan det være relevant at foretage en intervention inden for et igangværende klinisk forsøg, som allerede er godkendt. I visse akutte situationer er det dog ikke muligt at opnå informeret samtykke forud for interventionen. Denne forordning bør derfor fastsætte klare bestemmelser, hvorefter disse patienter kan deltage i det kliniske forsøg under meget strenge betingelser. Endvidere bør det pågældende kliniske forsøg direkte vedrøre den sygdomstilstand, på grund af hvilken det ikke er muligt inden for det terapeutiske vindue forinden at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant. Tidligere fremførte indvendinger fra patientens side bør respekteres, og der bør hurtigst muligt indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant.

(37) For at patienter kan vurdere mulighederne for at deltage i et klinisk forsøg og for at give den berørte medlemsstat mulighed for effektivt at føre tilsyn med et klinisk forsøg bør der gives meddelelse om påbegyndelsen af det kliniske forsøg, afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til det kliniske forsøg og afslutningen af det kliniske forsøg. I overensstemmelse med internationale standarder bør resultaterne af kliniske forsøg indberettes senest et år efter afslutningen af det kliniske forsøg.

(38) Datoen for den første rekruttering af en potentiel forsøgsperson er den dato, på hvilken den første handling i den rekrutteringsstrategi, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, blev foretaget, f.eks. datoen for en kontakt med en potentiel forsøgsperson eller datoen for offentliggørelse af en annonce for et bestemt klinisk forsøg.

(39) Sponsor bør indsende en sammenfatning af resultaterne fra det kliniske forsøg med et resumé, der er forståeligt for en lægmand, og eventuelt den kliniske studierapport, inden for de fastsatte frister. Hvis det af videnskabelige grunde ikke er muligt at indsende sammenfatningen af resultaterne inden for de fastsatte frister, f.eks. hvis det kliniske forsøg stadig er i gang i tredjelande, og data fra den del af forsøget ikke er tilgængelige, hvilket gør, at en statistisk analyse ikke er relevant, bør sponsor begrunde dette i forsøgsprotokollen og præcisere, hvornår resultaterne bliver indsendt.

(40) For at sponsor kan vurdere alle potentielt relevante sikkerhedsoplysninger, bør investigator normalt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor.

(41) Sponsor bør vurdere de oplysninger, som modtages fra investigator, og indberette alle sikkerhedsoplysninger om alvorlige hændelser, som er formodede alvorlige uventede bivirkninger, til Det Europæiske Lægemiddelagentur (»agenturet«).

(42) Agenturet bør videresende disse oplysninger til medlemsstaterne, således at de kan vurdere dem.

(43) Medlemmerne af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (ICH) er nået til enighed om et sæt detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis, som nu er en internationalt anerkendt standard for design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, og som er i overensstemmelse med principper, som har deres oprindelse i World Medical Associations Helsinki-erklæring. I forbindelse med design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg kan der opstå usikkerhed om, hvad der er en passende kvalitetsstandard. I sådanne tilfælde bør ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis tages i betragtning på passende vis i forbindelse med anvendelsen af reglerne i denne forordning, forudsat at der ikke er anden specifik vejledning udstedt af Kommissionen, og at disse retningslinjer er forenelige med denne forordning.

(44) Gennemførelsen af et klinisk forsøg bør på passende vis monitoreres af sponsor for at sikre, at resultaterne er pålidelige og robuste. Monitorering kan også bidrage til forsøgspersoners sikkerhed, idet der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika og respekt for forsøgspersoners grundlæggende rettigheder. Ved fastlæggelse af, hvor omfattende monitoreringen skal være, bør der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika.

(45) De personer, der er involveret i gennemførelsen af et klinisk forsøg, navnlig investigatorer og andre sundhedspersoner, bør være tilstrækkeligt kvalificerede til at udføre deres opgaver, og de faciliteter, hvor et klinisk forsøg gennemføres, bør være egnede til det pågældende kliniske forsøg.

(46) For at sikre forsøgspersoners sikkerhed samt pålideligheden og robustheden af data fra kliniske forsøg er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at der bør være ordninger for sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler, afhængigt af arten af det kliniske forsøg. Af samme årsag bør der også være sådanne ordninger for ikke-godkendte hjælpelægemidler.

(47) Under et klinisk forsøg kan en sponsor få kendskab til alvorlige overtrædelser af bestemmelserne om gennemførelse af det kliniske forsøg. Dette bør indberettes til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger.

(48) Ud over indberetningen af formodede alvorlige uventede bivirkninger kan der være andre hændelser, der er relevante for forholdet mellem fordele og risici, og som bør indberettes rettidigt til de berørte medlemsstater. Det er vigtigt for sikkerheden for forsøgspersoner, at alle uventede hændelser — udover alvorlige hændelser og bivirkninger — som i væsentlig grad vil kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele ved lægemidlet, eller som ville medføre ændringer i lægemidlets anvendelse eller den overordnede udførelse af et klinisk forsøg, indberettes til de berørte medlemsstater. Eksempler på sådanne uventede hændelser kan være en øget forekomst af forventede alvorlige bivirkninger, som kan være klinisk vigtig, en betydelig risiko for patientpopulationen, som f.eks. hvis et lægemiddel ikke har effekt, eller et væsentligt sikkerhedsfund identificeret i et netop færdiggjort dyreforsøg (såsom carcinogenicitet).

(49) Hvor uventede hændelser kræver en hurtig ændring af et klinisk forsøg, bør det være muligt for sponsor og investigator at træffe hastende sikkerhedsforanstaltninger uden at afvente forhåndsgodkendelse. Hvis disse foranstaltninger er en midlertidig standsning af det kliniske forsøg, bør sponsor ansøge om en væsentlig ændring, inden det kliniske forsøg genoptages.

(50) For at sikre, at et klinisk forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og for at investigatorerne kan være informeret om de forsøgslægemidler, de administrerer, bør sponsor fremlægge en investigatorbrochure for investigatorerne.

(51) De oplysninger, der genereres i forbindelse med et klinisk forsøg, bør registreres, behandles og opbevares på passende vis for at sikre forsøgspersonernes rettigheder og sikkerhed, robustheden og pålideligheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, nøjagtig rapportering og fortolkning, sponsors effektive monitorering og medlemsstaternes effektive inspektion.

(52) For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og medlemsstaternes inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet.

(53) Når der er problemer med hensyn til tilgængeligheden af godkendte hjælpelægemidler, kan der i begrundede tilfælde benyttes ikke-godkendte hjælpelægemidler i et klinisk forsøg. Prisen på de godkendte hjælpelægemidler bør ikke anses for at have indflydelse på tilgængeligheden af sådanne lægemidler.

(54) Lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg falder uden for anvendelsesområdet for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF (5). Sådanne lægemidler omfatter lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. De bør omfattes af specifikke bestemmelser under hensyntagen til deres særlige kendetegn. Ved fastsættelsen af disse bestemmelser bør der sondres mellem forsøgslægemidler (det afprøvede lægemiddel og dets referencelægemidler, herunder placebo) og hjælpelægemidler (lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som forsøgslægemidler), f.eks. lægemidler, der anvendes til baggrundsbehandling, stoffer til provokationstests, erstatningsmedicin eller til at vurdere endepunkter i et klinisk forsøg. Hjælpelægemidler bør ikke omfatte ledsagende medicinering, dvs. medicinering uden relation til det kliniske forsøg og uden relevans for det kliniske forsøgs design.

(55) For at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen, bør der fastsættes bestemmelser om fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler. Således som det allerede er tilfældet i direktiv 2001/20/EF, bør disse bestemmelser afspejle de gældende bestemmelser om god fremstillingspraksis for lægemidler, som er omfattet af direktiv 2001/83/EF. I visse særlige tilfælde bør det være muligt at fravige disse bestemmelser for at lette gennemførelsen af et klinisk forsøg. Derfor bør de gældende bestemmelser åbne mulighed for en vis fleksibilitet, forudsat at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, ikke bringes i fare.

(56) Kravet om besiddelse af en tilladelse til fremstilling eller import af forsøgslægemidler bør ikke gælde for præparering af radioaktive forsøgslægemidler ved hjælp af radionukleid-generatorer, radionukleid-kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikantens instruktioner til anvendelse på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i den samme medlemsstat.

(57) Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler bør mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af disse lægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen. Reglerne om mærkning bør tilpasses risiciene for forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i kliniske forsøg. Hvis forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet allerede er blevet markedsført som et godkendt lægemiddel i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 (6), bør der som hovedregel ikke kræves yderligere mærkning for kliniske forsøg, der ikke indebærer blinding af etiketten. Der findes desuden særlige lægemidler, f.eks. radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, hvor de generelle regler om mærkning er uhensigtsmæssige i betragtning af de meget kontrollerede betingelser for anvendelsen af radioaktive lægemidler i kliniske forsøg.

(58) For at sikre klart definerede ansvarsområder blev begrebet »sponsor« for et klinisk forsøg, i overensstemmelse med internationale retningslinjer, indført ved direktiv 2001/20/EF. Dette begreb bør fastholdes.

(59) I praksis kan der forekomme løse uformelle netværk af forskere og forskningsinstitutioner, der i fællesskab udfører kliniske forsøg. Disse netværk bør kunne være medsponsorer for et klinisk forsøg. For ikke at svække ansvarsbegrebet i forbindelse med et klinisk forsøg bør alle sponsorer i et klinisk forsøg med flere sponsorer være underlagt de forpligtelser, der gælder for en sponsor i henhold til denne forordning. Medsponsorer bør dog ved kontraktlig aftale kunne opdele sponsors ansvar.

(60) For at sikre, at medlemsstaterne kan træffe håndhævelsesforanstaltninger, og at der i passende tilfælde kan indledes retssager, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at sponsorer, der ikke er hjemmehørende i Unionen, bør være repræsenteret af en retlig repræsentant i Unionen. Det er dog i betragtning af medlemsstaternes forskellige tilgange til civilretligt og strafferetligt ansvar hensigtsmæssigt at overlade det til den enkelte berørte medlemsstat, for så vidt angår dens område at vælge, hvorvidt den vil stille krav om en sådan retlig repræsentant, forudsat at der som minimum er en kontaktperson, der er hjemmehørende i Unionen.

(61) Påføres en forsøgsperson under gennemførelsen af et klinisk forsøg skader, og investigator eller sponsor således pådrager sig et civil- eller strafferetligt ansvar, bør erstatningsbetingelserne i sådanne tilfælde, herunder spørgsmål om årsagssammenhæng og omfanget af skadeserstatningen og sanktionerne, fortsat være reguleret af national ret.

(62) I kliniske forsøg bør det sikres, at skadeserstatning, som der med held er gjort krav på i henhold til gældende lovgivning, udbetales. Derfor bør medlemsstaterne sikre, at der findes skadeserstatningsordninger for de skader, en forsøgsperson måtte pådrage sig, som er hensigtsmæssige i forhold til risikoens art og omfang.

(63) Den berørte medlemsstat bør have beføjelse til at tilbagekalde et klinisk forsøgs godkendelse, suspendere et klinisk forsøg eller kræve, at sponsor ændrer det.

(64) For at sikre overholdelsen af denne forordning bør medlemsstaterne kunne foretage inspektioner, og de bør have tilstrækkelig inspektionskapacitet.

(65) Kommissionen bør kunne kontrollere, om medlemsstaterne på korrekt vis overvåger, at denne forordning overholdes. Desuden bør Kommissionen kunne kontrollere, om tredjelandes reguleringsordninger sikrer overholdelse af de specifikke bestemmelser i denne forordning og i direktiv 2001/83/EF vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres i tredjelande.

(66) For at strømline og lette informationsstrømmen mellem sponsorer og medlemsstater såvel som mellem medlemsstaterne indbyrdes bør agenturet i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen oprette og vedligeholde en EU-database, som der er adgang til via en EU-portal.

(67) For at sikre en tilstrækkelig grad af gennemsigtighed i de kliniske forsøg bør databasen indeholde alle relevante oplysninger vedrørende de kliniske forsøg, der er indsendt via EU-portalen. EU-databasen bør være offentligt tilgængelig, og dataene bør opstilles i et format, der er nemt at søge i, således at indbyrdes forbundne data og dokumenter er knyttet sammen af EU-forsøgsnummeret og hyperlinks, som f.eks. knytter resuméet, lægmandens resumé, forsøgsprotokollen og den kliniske studierapport vedrørende ét klinisk forsøg sammen og linker til data fra andre kliniske forsøg, som har anvendt samme forsøgslægemiddel. Alle kliniske forsøg bør registreres i EU-databasen, før de indledes. Start- og slutdatoen for rekruttering af forsøgspersoner bør normalt også offentliggøres i EU-databasen. Der bør ikke registreres personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, i EU-databasen. Oplysningerne i EU-databasen bør være offentligt tilgængelige, medmindre særlige forhold kræver, at en given oplysning ikke offentliggøres for at beskytte den enkeltes ret til privatlivets fred og retten til beskyttelse af personoplysninger, der anerkendes i chartrets artikel 7 og 8. Offentligt tilgængelige oplysninger i EU-databasen bør bidrage til at beskytte folkesundheden og fremme den europæiske medicinalforsknings innovationskapacitet, idet sponsorernes legitime økonomiske interesser anerkendes.

(68) Med henblik på denne forordning bør de data, der indgår i kliniske studierapporter, i almindelighed ikke betragtes som kommercielt fortrolige, når der er udstedt en markedsføringstilladelse, når proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller når en ansøgning om markedsføringstilladelse er trukket tilbage. Derudover bør hovedtrækkene ved et klinisk forsøg, konklusionen på del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, afgørelsen vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg, væsentlige ændringer af et klinisk forsøg og resultaterne af det kliniske forsøg, herunder årsagerne til midlertidig standsning og afslutning i utide, i almindelighed ikke betragtes som fortrolige.

(69) I en medlemsstat kan der være flere organer involveret i godkendelsen af kliniske forsøg. For at muliggøre et effektivt samarbejde mellem medlemsstaterne, bør hver medlemsstat udpege et kontaktpunkt.

(70) Den godkendelsesprocedure, der er fastsat i denne forordning, kontrolleres i vid udstrækning af medlemsstaterne. Alligevel bør Kommissionen og agenturet i overensstemmelse med denne forordning støtte denne procedure, således at den fungerer tilfredsstillende.

(71) For at medlemsstaterne kan udføre de aktiviteter, der er fastsat i denne forordning, bør de kunne opkræve gebyrer. Medlemsstaterne må imidlertid ikke kræve, at der betales gebyr flere gange til forskellige organer, der i en given medlemsstat er involveret i vurderingen af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.

(72) For at sikre ensartede betingelser for gennemførelsen af denne forordning bør Kommissionen tillægges gennemførelsesbeføjelser for så vidt angår fastsættelse og ændring af regler om samarbejde mellem medlemsstaterne ved vurderingen af oplysningerne fra sponsoren af Eudravigilance-databasen og specifikation af de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurer. Disse beføjelser bør udøves i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 182/2011 (7).

(73) For at supplere eller ændre visse ikke-væsentlige bestemmelser i denne forordning bør beføjelsen til at vedtage retsakter delegeres til Kommissionen i overensstemmelse med artikel 290 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF), for så vidt angår: ændring af bilag I, II, IV og V i denne forordning for at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, vedrørende kliniske forsøg; ændring af bilag III for at forbedre oplysningerne om sikkerheden af lægemidler, at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling eller at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling vedrørende sikkerhedskrav for kliniske forsøg, der godkendes af enheder, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i; specifikation af principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis samt nærmere bestemmelser for tilsyn med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, eller for at tage højde for den tekniske udvikling. Det er navnlig vigtigt, at Kommissionen gennemfører relevante høringer under sit forberedende arbejde, herunder på ekspertniveau. Kommissionen bør i forbindelse med forberedelsen og udarbejdelsen af delegerede retsakter sørge for samtidig, rettidig og hensigtsmæssig fremsendelse af de relevante dokumenter til Europa-Parlamentet og Rådet.

(74) Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler som abortfremkaldende midler, ikke berøres af nævnte direktiv. Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, i princippet ikke bliver berørt af hverken nævnte direktiv eller af nogen af de forordninger, der er henvist til heri. Tilsvarende bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, eller salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler. Endvidere bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, som forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention angående narkotiske stoffer af 1961. Medlemsstaterne bør meddele disse nationale bestemmelser til Kommissionen.

(75) Direktiv 2001/20/EF fastsætter, at der ikke må foretages forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet. Det er hensigtsmæssigt at fastholde denne bestemmelse.

(76) Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF (8) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som foretages i medlemsstaterne inden for rammerne af denne forordning under tilsyn af medlemsstaternes kompetente myndigheder, særlig de uafhængige offentlige myndigheder, som medlemsstaterne udpeger, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 (9) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som Kommissionen og agenturet foretager inden for rammerne af denne forordning, under tilsyn af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse. Disse instrumenter styrker retten til beskyttelse af personoplysninger, der indbefatter retten til adgang, berigtigelse og tilbagetrækning, og præciserer de situationer, hvor der kan indføres en begrænsning af disse rettigheder. Med henblik på at respektere disse rettigheder og samtidig bevare robustheden og pålideligheden af data fra kliniske forsøg, der anvendes til videnskabelige formål, og sikkerheden for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at tilbagetrækningen af et informeret samtykke — med forbehold af direktiv 95/46/EF — ikke bør berøre resultatet af aktiviteter, der allerede er gennemført, såsom lagring og anvendelse af data, der er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage.

(77) Forsøgspersoner bør ikke betale for forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, medmindre lovgivningen i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.

(78) Godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, bør finde anvendelse så hurtigt som muligt, for at sponsorer kan udnytte fordelene ved en strømlinet godkendelsesprocedure. I betragtning af betydningen af de omfattende IT-funktionaliteter, der er nødvendige for godkendelsesproceduren, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at nærværende forordning først bør finde anvendelse, når det er verificeret, at EU-portalen og EU-databaserne er fuldt funktionsdygtige.

(79) Direktiv 2001/20/EF bør ophæves for at sikre, at der kun gælder et enkelt sæt regler for gennemførelse af kliniske forsøg i EU. For at lette overgangen til de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, bør sponsorer i en overgangsperiode kunne påbegynde og gennemføre et klinisk forsøg i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.

(80) Denne forordning er i overensstemmelse med de større internationale vejledninger om kliniske forsøg såsom 2008-versionen af World Medical Associations Helsinki-erklæring og god klinisk praksis med rod i Helsinki-erklæringen.

(81) For så vidt angår direktiv 2001/20/EF viser erfaringen også, at en stor andel af de kliniske forsøg forestås af ikke-kommercielle sponsorer. Ikke-kommercielle sponsorer er ofte afhængige af finansiering, der helt eller delvist kommer fra offentlige midler eller velgørende organisationer. For at maksimere sådanne ikke-kommercielle sponsorers værdifulde bidrag og yderligere stimulere deres forskning, men uden at kompromittere kliniske forsøgs kvalitet, bør medlemsstaterne træffe foranstaltninger med henblik på at tilskynde kliniske forsøg, der forestås af disse sponsorer.

(82) Denne forordning har et dobbelt retsgrundlag, nemlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Målet er at skabe et indre marked for kliniske forsøg og humanmedicinske lægemidler med udgangspunkt i et højt niveau for beskyttelse af sundheden. Denne forordning fastsætter samtidig høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler for at imødegå fælles sikkerhedsudfordringer for så vidt angår disse produkter. Disse to mål forfølges samtidigt. Begge mål er uadskilleligt forbundne, og det ene er ikke sekundært i forhold til det andet. For så vidt angår artikel 114 i TEUF harmoniserer denne forordning bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg i Unionen og sikrer dermed et velfungerende indre marked med henblik på gennemførelse af et klinisk forsøg i flere medlemsstater, anerkendelse i hele Unionen af data, som er genereret i et klinisk forsøg og forelagt i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg eller om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, og den frie bevægelighed for lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. For så vidt angår artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF fastsætter denne forordning høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed ved at sikre, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og dermed sikres det, at behandlinger og lægemidler, som er tiltænkt at give en forbedret patientbehandling, bygger på pålidelige og robuste data. Denne forordning fastsætter endvidere høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, og sikrer således sikkerheden for de forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg.

(83) Denne forordning respekterer de grundlæggende rettigheder og overholder de principper, som bl.a. anerkendes i chartret, navnlig den menneskelige værdighed, menneskets integritet, barnets rettigheder, respekt for privatliv og familieliv og beskyttelse af personoplysninger og frihed for kunst og videnskab. Denne forordning bør anvendes af medlemsstaterne i overensstemmelse med disse rettigheder og principper.

(84) Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse har afgivet udtalelse (10) i henhold til artikel 28, stk. 2, i forordning (EF) nr. 45/2001.

(85) Målet for denne forordning, nemlig at sikre, at data fra kliniske forsøg er pålidelige og robuste overalt i Unionen, samtidig med at respekt for forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende sikres, kan ikke i tilstrækkelig grad opfyldes af medlemsstaterne, men kan på grund af dens omfang, bedre nås på EU-plan; Unionen kan derfor vedtage foranstaltninger i overensstemmelse med nærhedsprincippet, jf. artikel 5 i traktaten om Den Europæiske Union. I overensstemmelse med proportionalitetsprincippet, jf. nævnte artikel, går denne forordning ikke videre, end hvad der er nødvendigt for at nå dette mål —

VEDTAGET DENNE FORORDNING:

KAPITEL I

ALMINDELIGE BESTEMMELSER

Artikel 1

Anvendelsesområde

Denne forordning finder anvendelse på alle kliniske forsøg, der gennemføres i Unionen.

Den finder ikke anvendelse på ikke-interventionsundersøgelser.

Artikel 2

Definitioner

1. Med henblik på forordning finder definitionerne af »lægemiddel«, »radioaktivt lægemiddel«, »bivirkning«, »alvorlig bivirkning«, »indre emballage« og »ydre emballage« i henholdsvis artikel 1, nr. 2), 6), 11), 12), 23) og 24), i direktiv 2001/83/EF anvendelse.

2. I denne forordning forstås endvidere ved:

1) »Klinisk undersøgelse«: enhver undersøgelse vedrørende mennesker, der har til formål:

a) at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske eller andre farmakodynamiske effekter af et eller flere lægemidler

b) at identificere bivirkninger ved et eller flere lægemidler, eller

c) at undersøge absorptionen, distributionen, metabolismen og udskillelsen af et eller flere lægemidler

med henblik på at vurdere sikkerheden og/eller effekten af disse lægemidler.

2) »Klinisk forsøg«: en klinisk undersøgelse, som opfylder en af følgende betingelser:

a) forsøgspersonens udpegelse til en bestemt terapeutisk strategi afgøres på forhånd og følger ikke normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat

b) beslutningen om at ordinere forsøgslægemidlet træffes sammen med beslutningen om at inddrage forsøgspersonen i den kliniske undersøgelse, eller

c) der anvendes diagnose- eller kontrolprocedurer ud over normal klinisk praksis over for forsøgspersonerne.

3) »Klinisk lav-interventionsforsøg«: et klinisk forsøg, som opfylder alle nedenstående betingelser:

a) forsøgslægemidlerne, bortset fra placebo, er godkendt

b) ifølge protokollen for det kliniske forsøg i) anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, eller ii) anvendelsen af forsøgslægemidler er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerheden og effekten af disse forsøgslægemidler i en af de berørte medlemsstater

c) de ekstra diagnose- eller kontrolprocedurer udgør kun en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet med normal klinisk praksis i en berørt medlemsstat.

4) »Ikke-interventionsundersøgelse«: en klinisk undersøgelse, der ikke er et klinisk forsøg.

5) »Forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der afprøves eller anvendes som referencelægemiddel, herunder som placebo, i et klinisk forsøg.

6) »Normal klinisk praksis«: den behandling, der typisk følges for at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom eller en lidelse.

7) »Forsøgslægemiddel til avanceret terapi«: et forsøgslægemiddel, der er et lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, litra a), i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (11).

8) »Hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, der anvendes til brug for et klinisk forsøg som beskrevet i forsøgsprotokollen, men ikke som et forsøgslægemiddel.

9) »Godkendt forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et forsøgslægemiddel.

10) »Godkendt hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, som er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et hjælpelægemiddel.

11) »Etisk komité«: et uafhængigt organ, som er nedsat i en medlemsstat i overensstemmelse med denne medlemsstats lovgivning og bemyndiget til at afgive udtalelser med henblik på denne forordning under hensyntagen til lægmænds, navnlig patienters eller patientorganisationers, synspunkter.

12) »Berørt medlemsstat«: den medlemsstat, hvor en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring er indgivet i henhold til henholdsvis kapitel II eller III i denne forordning.

13) »Væsentlig ændring«: enhver ændring af et aspekt af det kliniske forsøg, der foretages efter meddelelsen af en afgørelse som omhandlet i artikel 8, 14, 19, 20 eller 23, og som kan få en væsentlig indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden eller robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg.

14) »Sponsor«: en person, et firma, en institution eller en organisation, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelsen og for organisering af finansieringen af det kliniske forsøg.

15) »Investigator«: en person, der er ansvarlig for gennemførelsen af et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.

16) »Hovedinvestigator«: en investigator, som er den ansvarlige leder af et team af investigatorer, der gennemfører et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.

17) »Forsøgsperson«: en person, der deltager i et klinisk forsøg, enten som modtager af et forsøgslægemiddel, eller som deltager i en kontrolgruppe.

18) »Mindreårig«: en forsøgsperson, der i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat er under den alder, som kræves for at have retlig kompetence til at give informeret samtykke.

19) »Forsøgsperson uden handleevne«: en forsøgsperson, som af andre grunde end alderen, hvorefter man er myndig til at give et informeret samtykke, er ude af stand til at give informeret samtykke efter lovgivningen i den pågældende medlemsstat.

20) »Retligt udpeget repræsentant«: en fysisk eller juridisk person, myndighed eller organ, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, er bemyndiget til at give informeret samtykke på vegne af en forsøgsperson, som er uden handleevne eller mindreårig.

21) »Informeret samtykke«: en forsøgspersons utvungne og frivillige tilkendegivelse af sin vilje til at deltage i et bestemt klinisk forsøg efter at være blevet informeret om alle de aspekter af det kliniske forsøg, som er relevante for forsøgspersonens beslutning om at deltage, eller når det drejer sig om mindreårige og forsøgspersoner, som er uden handleevne, tilladelse eller samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant til at inddrage dem i det kliniske forsøg.

22) »Forsøgsprotokol«: et dokument, som beskriver målsætninger, design, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et klinisk forsøg. Begrebet protokol indbefatter efterfølgende versioner af protokollen og ændringer af protokollen.

23) »Investigatorbrochure«: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om forsøgslægemidlet eller forsøgslægemidlerne, som er relevante for undersøgelsen af dette lægemiddels eller disse lægemidlers effekt på mennesker.

24) »Fremstilling«: fuldstændig og delvis fremstilling samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og mærkning (herunder blinding).

25) »Påbegyndelse af et klinisk forsøg«: det første tiltag til rekruttering af en potentiel forsøgsperson til et bestemt klinisk forsøg, medmindre andet er defineret i forsøgsprotokollen.

26) »Afslutning af et klinisk forsøg«: det sidste besøg af den sidste forsøgsperson, eller på et senere tidspunkt, som er fastsat i forsøgsprotokollen.

27) »Tidlig afbrydelse af et klinisk forsøg«: afslutning af et klinisk forsøg i utide, uanset af hvilken grund, før betingelserne i forsøgsprotokollen er opfyldt.

28) »Midlertidig standsning af et klinisk forsøg«: sponsors afbrydelse, uden at det er fastlagt i forsøgsprotokollen, af gennemførelsen af et klinisk forsøg i den hensigt at genoptage forsøget.

29) »Suspension af et klinisk forsøg«: en medlemsstats afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg.

30) »God klinisk praksis«: en detaljeret etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, udførelse, monitorering, audit, registrering, analyse og anmeldelse af kliniske forsøg, der sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, og at data, der genereres i det kliniske forsøg, er pålidelige og robuste.

31) »Inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på stedet for det kliniske forsøg, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere.

32) »Hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson, som behandles med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.

33) »Alvorlig hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse, som uanset dosis medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, fører til medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller resulterer i dødsfald.

34) »Alvorlig uventet bivirkning«: en alvorlig bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke stemmer overens med referencesikkerhedsoplysningerne.

35) »Klinisk studierapport«: en rapport om det kliniske forsøg opstillet i et format, der er nemt at søge i, udarbejdet i overensstemmelse med bilag I, del I, modul 5 i direktiv 2001/83/EF og vedlagt en ansøgning om markedsføringstilladelse.

3. Med henblik på denne forordning betragtes en forsøgsperson, som falder ind under definitionen af både »mindreårig« og »forsøgsperson uden handleevne«, som en forsøgsperson uden handleevne.

Artikel 3

Generelt princip

Et klinisk forsøg må kun gennemføres:

a) hvis forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes og har forrang over alle andre interesser, og

b) det er designet med henblik på at generere pålidelige og robuste data.

KAPITEL II

GODKENDELSESPROCEDURE FOR ET KLINISK FORSØG

Artikel 4

Forhåndsgodkendelse

Et klinisk forsøg skal underkastes en videnskabelig og etisk vurdering og godkendes i overensstemmelse med denne forordning.

Den etiske vurdering foretages af en etisk komité i overensstemmelse med lovgivningen i den berørte medlemsstat. Den etiske komités vurdering kan omfatte aspekter omhandlet i del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, jf. artikel 6, og i del II af denne vurderingsrapport, jf. artikel 7, som det passer sig for den berørte medlemsstat.

Medlemsstaten sikrer, at fristerne og procedurerne for den etiske komités vurdering er forenelige med de frister og procedurer, der er fastsat i denne forordning for vurdering af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg.

Artikel 5

Indgivelse af en ansøgning

1. For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den berørte medlemsstat via den i artikel 80 omhandlede portal (»EU- portalen«).

Sponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat.

Er en anden berørt medlemsstat end den foreslåede rapporterende medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller ønsker den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke at være rapporterende medlemsstat, skal dette meddeles via EU-portalen til alle berørte medlemsstater senest tre dage efter, at ansøgningsdossieret er indgivet.

Er kun én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller involverer det kliniske forsøg kun én medlemsstat, er denne medlemsstat den rapporterende medlemsstat.

Er ingen berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller er mere end én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, udvælges den rapporterende medlemsstat ved aftale mellem de berørte medlemsstater under hensyntagen til anbefalingerne i artikel 85, stk. 2, litra c).

Er der ingen aftale mellem de berørte medlemsstater, er den foreslåede rapporterende medlemsstat den rapporterende medlemsstat.

Den rapporterende medlemsstat meddeler sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, at den er rapporterende medlemsstat, via EU-portalen senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret.

2. Sponsor skal, når der ansøges om et klinisk lav-interventionsforsøg, hvor forsøgslægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, men hvor anvendelsen af forsøgslægemidlet er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerhed og effekt af forsøgslægemidlet, foreslå en af de berørte medlemsstater, i hvilken anvendelsen er evidensbaseret, som rapporterende medlemsstat.

3. Senest ti dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter via EU-portalen sponsor:

a) om det kliniske forsøg, der er ansøgt om, er omfattet af denne forordning

b) om ansøgningsdossieret er fuldstændigt i overensstemmelse med bilag I.

Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat eventuelle overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen, senest syv dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.

4. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, første afsnit, anses det kliniske forsøg, der er ansøgt om, for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

5. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændig, eller at det kliniske forsøg, der er ansøgt om, ikke falder ind under denne forordnings anvendelsesområde, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.

Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelsen af de fremsatte bemærkninger eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 3, første afsnit, litra a) og b).

Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses det kliniske forsøg for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.

6. Ved anvendelsen af dette kapitel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 3 eller 5. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 3 og 5.

Artikel 6

Vurderingsrapport — aspekter omfattet af del I

1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:

a) hvorvidt det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, såfremt dette hævdes af sponsor

b) overensstemmelse med kapitel V med hensyn til følgende: i) den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden under hensyntagen til følgende: — forsøgslægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne — det kliniske forsøgs relevans, herunder om grupperne af forsøgspersoner, der deltager i det kliniske forsøg, er repræsentative for den befolkningsgruppe, der skal behandles, eller hvis ikke, den forklaring og den begrundelse, der er givet i overensstemmelse med denne forordnings bilag I, punkt 17, litra y); den aktuelle videnskabelige viden; om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler, samt, hvor det er relevant, en udtalelse udarbejdet af Det Pædiatriske Udvalg om en pædiatrisk godkendelsesplan i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (12) — pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, under hensyntagen til statistiske metoder, det kliniske forsøges design og metodologi (herunder stikprøvestørrelse og randomisering, komparator og endepunkter). ii) risici og ulemper for forsøgspersonen under hensyntagen til følgende: — forsøgslægemidlernes og hjælpelægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne og hjælpelægemidlerne — karakteristika ved interventionen sammenlignet med normal klinisk praksis — sikkerhedsforanstaltningerne, herunder bestemmelser om risikominimeringsforanstaltninger, monitorering, sikkerhedsindberetning og sikkerhedsplanen — den risiko, som sygdomstilstanden, mod hvilken forsøgslægemidlet afprøves, medfører for forsøgspersonens sundhed

c) overholdelse af kravene vedrørende fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, jf. kapitel IX

d) overholdelse af mærkningskravene, jf. kapitel X

e) investigatorbrochurens fuldstændighed og hensigtsmæssighed.

2. Den rapporterende medlemsstat udarbejder en vurderingsrapport. Vurderingen af de aspekter, der er nævnt i stk. 1, udgør del I af vurderingsrapporten.

3. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I af vurderingsrapporten:

a) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning

b) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller

c) gennemførelsen af det kliniske forsøg kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.

4. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 45 dage efter valideringsdatoen.

5. Vurderingsprocessen for kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:

a) en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 26 dage efter valideringsdatoen

b) en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater

c) en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.

Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til del I af vurderingsrapporten og rundsender det til alle øvrige berørte medlemsstater.

Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til del I af vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.

Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger den endelige del I af vurderingsrapporten for sponsor og alle øvrige berørte medlemsstater inden for den frist, der er nævnt i stk. 4.

6. Ved anvendelsen af dette kapitel er den dato, på hvilken den endelige del I af vurderingsrapporten forelægges af den rapporterende medlemsstat for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, rapporteringsdatoen.

7. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 4 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et lægemiddel til avanceret terapi eller lægemidler, som defineret i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 5 og 6 tilsvarende anvendelse.

8. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.

Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor, jf. tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 4 omhandlede frist med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der anmodes om, inden for den frist den rapporterende medlemsstat har fastsat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.

Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer de berørte medlemsstater og den rapporterende medlemsstat i fællesskab eventuelle supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler eventuelle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.

Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.

Artikel 7

Vurderingsrapport — aspekter omfattet af del II

1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:

a) opfyldelse af kravene til informeret samtykke, jf. kapitel V

b) reglerne for udbetaling af honorar eller kompensation til forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V og investigatorer

c) reglerne for rekruttering af forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V

d) overensstemmelse med direktiv 95/46/EF

e) overensstemmelse med artikel 49

f) overensstemmelse med artikel 50

g) overensstemmelse med artikel 76

h) overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver fra forsøgspersonen.

Vurderingen af de i første afsnit omhandlede aspekter udgør del II af vurderingsrapporten.

2. Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering senest 45 dage efter valideringsdatoen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder konklusionen.

Enhver berørt medlemsstat kan af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende de aspekter, der er nævnt i stk. 1, men kun inden for den i første afsnit nævnte frist.

3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2, andet afsnit, fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit, kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 2, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.

Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.

Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.

Artikel 8

Afgørelse om det kliniske forsøg

1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.

Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller efter den sidste dag i den i artikel 7 nævnte vurdering, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.

En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.

2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres på særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.

Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:

a) når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat

b) overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90

c) overvejelser vedrørende forsøgspersonens sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremlagt i henhold til artikel 8, stk. 5 eller 6.

Erklærer en berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.

3. Kan det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres, eller kan det accepteres på særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.

4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af nogen af de i stk. 2, andet afsnit, anførte grunde, eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at aspekterne omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.

5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at det kliniske forsøg ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.

6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de relevante frister nævnt i stk. 1, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.

7. De berørte medlemsstater må ikke anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, efter rapporteringsdatoen.

8. Ved anvendelse af dette kapitel er meddelelsesdatoen den dato, hvor den i stk. 1 omhandlede afgørelse meddeles sponsor. Hvis der ikke er givet meddelelse til sponsor i overensstemmelse med stk. 1, anses meddelelsesdatoen for at være den sidste dag i den frist, der er fastsat i stk. 1.

9. Er der senest to år efter meddelelsesdatoen for godkendelsen ikke blevet inkluderet en forsøgsperson i det kliniske forsøg i en berørt medlemsstat, bortfalder godkendelsen i denne berørte medlemsstat, medmindre en forlængelse på sponsors anmodning er blevet godkendt efter den i kapitel III fastlagte procedure.

Artikel 9

Personer, der vurderer ansøgningen

1. Medlemsstaterne sikrer, at de personer, der validerer og vurderer ansøgningen, ikke har interessekonflikter, at de er uafhængige af sponsor, stedet for det kliniske forsøg, de involverede investigatorer og af de personer, som finansierer det kliniske forsøg, samt at de ikke er under anden utilbørlig påvirkning.

Med henblik på at sikre uafhængighed og gennemsigtighed sikrer medlemsstaterne, at personer, der antager og vurderer ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omhandlet i del I og II af vurderingsrapporten, ikke har nogen finansielle eller personlige interesser, som kan påvirke deres upartiskhed. Disse personer afgiver hvert år en erklæring om deres økonomiske interesser.

2. Medlemsstaterne sikrer, at vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer.

3. Mindst én lægmand skal deltage i vurderingen.

Artikel 10

Særlige overvejelser i forbindelse med sårbare befolkningsgrupper

1. Er forsøgspersonerne mindreårige, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på pædiatrisk ekspertise eller på indhentning af rådgivning om kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende pædiatri.

2. Er forsøgspersonerne forsøgspersoner uden handleevne, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe eller på indhentning af rådgivning i kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe.

3. Er forsøgspersonerne gravide eller ammende, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise inden for de pågældende tilstande og den befolkningsgruppe, som den pågældende forsøgsperson repræsenterer.

4. Kræver et klinisk forsøg ifølge forsøgsprotokollen deltagelse af specifikke grupper eller undergrupper af forsøgspersoner, skal der, hvor det er relevant, ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af dette kliniske forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den befolkningsgruppe, som de pågældende forsøgspersoner repræsenterer.

5. I alle ansøgninger om godkendelse af et klinisk forsøg, jf. artikel 35, skal der tages særligt hensyn til omstændighederne ved gennemførelsen af det kliniske forsøg.

Artikel 11

Indgivelse og vurdering af ansøgninger, der kun vedrører aspekter omfattet af del I eller del II af vurderingsrapporten

Sponsor kan anmode om, at ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg, vurderingen heraf og konklusionen herpå kun skal vedrøre de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten.

Efter meddelelsen af konklusionen om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan sponsor inden for to år ansøge om en godkendelse, der kun vedrører aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten. Sponsor skal i den pågældende ansøgning erklære ikke at have kendskab til nye væsentlige videnskabelige oplysninger, som ændrer gyldigheden af de i ansøgningen anførte oplysninger om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten. I så fald vurderes ansøgningen i overensstemmelse med artikel 7, og den berørte medlemsstat meddeler sin afgørelse med hensyn til det kliniske forsøg i overensstemmelse med artikel 8. I de medlemsstater, hvor sponsor ikke inden for to år ansøger om en godkendelse, der kun vedrører de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, anses ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være bortfaldet.

Artikel 12

Tilbagetrækning

Sponsor kan trække ansøgningen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt indtil rapporteringsdatoen. I så fald trækkes ansøgningen tilbage i alle berørte medlemsstater. Årsagerne til tilbagetrækningen af ansøgningen skal meddeles via EU-portalen.

Artikel 13

Genindgivelse

Dette kapitel berører ikke sponsors mulighed for, efter at have fået afslag på en godkendelse eller efter at have trukket en ansøgning tilbage, at indgive en ansøgning om godkendelse til en påtænkt berørt medlemsstat. Denne ansøgning anses for at være en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.

Artikel 14

Efterfølgende udvidelse med en berørt medlemsstat

1. Ønsker sponsor at udvide et godkendt klinisk forsøg til en anden medlemsstat (»yderligere berørt medlemsstat«), indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den pågældende medlemsstat via EU-portalen.

Ansøgningsdossieret kan kun indgives efter datoen for meddelelse af afgørelsen om den oprindelige godkendelse.

2. Den rapporterende medlemsstat for det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.

3. Den yderligere berørte medlemsstat meddeler via EU-portalen senest 52 dage efter indgivelse af det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, sponsor ved hjælp af en enkelt afgørelse, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.

En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.

4. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den yderligere berørte medlemsstats konklusion.

Uanset første afsnit må en yderligere berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:

a) når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat

b) overtrædelse af dens nationale lovgivning, jf. artikel 90

c) overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til stk. 5 eller 6.

Erklærer en yderligere berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.

5. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier og fem dage inden udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan den yderligere berørte medlemsstat via EU-portalen meddele den rapporterende medlemsstat og de øvrige berørte medlemsstater de overvejelser, der er relevante for ansøgningen.

6. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier, og udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.

Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3 nævnte frist med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.

Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer den yderligere berørte medlemsstat sammen med alle øvrige berørte medlemsstater de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle de overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.

Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.

7. Den yderligere berørte medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten inden for den i stk. 3 nævnte frist og via EU-portalen forelægge sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner. Inden for denne frist kan den af begrundede årsager anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten, for så vidt angår dens område.

8. Med henblik på indhentning og revision af supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 7 fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit kan den yderligere berørte medlemsstat forlænge den i stk. 7 nævnte frist med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist der er fastsat af den yderligere medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.

Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den yderligere medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.

Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.

9. Såfremt det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.

10. Den yderligere berørte medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den af de i denne artikel, stk. 4, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den yderligere berørte medlemsstat, gælder for hele den yderligere medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.

11. Har den yderligere berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, eller i tilfælde af, at denne frist er blevet forlænget i overensstemmelse med stk. 6 eller 8, hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsoren sin afgørelse inden for den forlængede frist, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være denne yderligere berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.

12. En sponsor må ikke indgive et ansøgningsdossier i henhold til denne artikel, hvis en procedure som fastsat i kapitel III vedrørende det kliniske forsøg endnu ikke er afsluttet.

KAPITEL III

GODKENDELSESPROCEDURE FOR EN VÆSENTLIG ÆNDRING AF ET KLINISK FORSØG

Artikel 15

Generelle principper

En væsentlig ændring, herunder tilføjelse af et klinisk forsøgssted eller udskiftning af en hovedinvestigator på det kliniske forsøgssted, må kun gennemføres, hvis den er godkendt efter den procedure, der er fastsat i dette kapitel.

Artikel 16

Indgivelse af ansøgning

For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til de berørte medlemsstater gennem EU-portalen.

Artikel 17

Validering af en ansøgning om godkendelse af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten

1. Den rapporterende medlemsstat for godkendelsen af en væsentlig ændring er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.

Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat de overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen om en væsentlig ændring, senest fem dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.

2. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter sponsor via EU-portalen, om:

a) den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og

b) ansøgningsdossieret i overensstemmelse med bilag II er fuldstændigt.

3. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 2, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

4. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til overvejelserne fra de øvrige berørte medlemsstater, at ansøgningen ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.

Den rapporterende medlemsstat underretter senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier sponsor om, hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 2, litra a) og b).

Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.

5. Med henblik på artikel 18, 19 og 22 er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2 eller 4. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 2 og 4.

Artikel 18

Vurdering af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten

1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen for så vidt angår et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, herunder om det kliniske forsøg fortsat vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring, og udarbejder en vurderingsrapport.

2. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I i vurderingsrapporten:

a) den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning

b) den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller

c) den væsentlige ændring kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.

3. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige vurderingsrapport, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 38 dage efter valideringsdatoen.

Ved anvendelsen af denne artikel samt artikel 19 og 23 er rapporteringsdatoen den dato, hvor den endelige vurderingsrapport forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater.

4. Processen for vurdering af væsentlige ændringer i forbindelse med kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:

a) en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 19 dage efter valideringsdatoen

b) en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater, og

c) en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.

Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til en vurderingsrapport og rundsender dette udkast til alle berørte medlemsstater.

Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.

Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger sponsor og alle øvrige medlemsstater den endelige vurderingsrapport senest på rapporteringsdatoen.

5. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 3 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et forsøgslægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel som omhandlet i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 4 og 6 tilsvarende anvendelse.

6. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 4.

Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.

Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger gennemgår de berørte medlemsstater i fællesskab de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter den koordinerede revision er tilendebragt. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer hvorledes, sådanne overvejelser er blevet behandlet.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.

Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.

Artikel 19

Afgørelse om den væsentlige ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten

1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.

Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen.

En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.

2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.

Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:

a) når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat

b) overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90

c) overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.

Er den berørte medlemsstat ikke enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.

En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af de i andet afsnit anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i overensstemmelse med lovgivningen i denne berørte medlemsstat, er gældende for hele denne medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.

3. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.

4. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses konklusionen i vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.

Artikel 20

Validering, vurdering og afgørelse vedrørende en væsentlig ændring af et aspekt, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten

1. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret underretter den berørte medlemsstat sponsor via EU-portalen om:

a) hvorvidt den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og

b) hvorvidt ansøgningen i overensstemmelse med bilag II er fuldstændig.

2. Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

3. Finder den berørte medlemsstat, at den væsentlige ændring ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret.

Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 1, litra a) og b).

Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i andet afsnit nævnte frist, anses den væsentlige ændring for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.

Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.

4. Ved anvendelsen af denne artikel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 1 eller 3. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 1 og 3.

5. Den berørte medlemsstat vurderer ansøgningen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner, og afgørelsen om hvorvidt den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.

Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest 38 dage efter valideringsdatoen.

En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.

6. I løbet af den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.

Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor kan den berørte medlemsstat forlænge den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, med højst 31 dage.

Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.

Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.

Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af de