RAADETS HENSTILLING

af 9. februar 1987 om undersoegelser med henblik paa markedsfoering af farmaceutiske specialiteter(87/176/EOEF)

RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER

-som henviser til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab,som henviser til forslag fra Kommissionen (1),som henviser til udtalelse fra Europa-Parlamentet (2), som henviser til udtalelse fra Det oekonomiske og sociale Udvalg (3), ogsom tager i betragtning, at Raadet i sin henstilling 83/571/EOEF (4) om undersoegelser med henblik paa markedsfoering af farmaceutiske specialiteter har vedtaget en foerste serie af forklarende bemaerkninger med henblik paa at undgaa forskelle i fortolkningen ved gennemfoerelse og vurdering af de undersoegelser af farmaceutiske specialiteter, der er omhandlet i Raadets direktiv 75/318/EOEF af 20. maj 1975 om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedroerende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersoegelser af farmaceutiske specialiteter (5), aendret ved direktiv 83/570/EOEF (6);

som tager i betragtning, at vedtagelse af nye forklarende bemaerkninger, der supplerer dem, som er knyttet som bilag til henstilling 83/571/EOEF, vil bidrage til at fremme den frie bevaegelighed for farmaceutiske specialiteter ved at goere det lettere for medlemsstaterne at tage hensyn til markeds foeringstilladelser, der allerede er udstedt af andre medlemsstater;

som tager i betragtning, at Laegemiddeludvalget og Udvalget for farmaceutiske Specialiteter er blevet hoert om de i denne henstilling omhandlede foranstalt-ninger

-HENSTILLER TIL MEDLEMSSTATERNE:

1. at de drager omsorg for, at ansoegere om markedsfoeringstilladelse for farmaceutiske specialiteter ved undersoegelserne og fremlaeggelsen af resultaterne heraf respekterer de principper og den metodologi, som fremgaar af de forklarende bemaerkninger, der er knyttet som bilag til denne henstilling, og

2. at de behandler og vurderer ansoegninger om markedsfoeringstilladelse i overensstemmelse med disse forklarende bemaerkninger.

Udfaerdiget i Bruxelles,

den 9. februar 1987.

Paa Raadets vegne

P. DE KEERSMAEKER Formand

(1)EFT nr. C 293 af 5. 11. 1984, s. 8.

(2)EFT nr. C 36 af 17. 2. 1986, s. 152.

(3)EFT nr. C 160 af 1. 7. 1985, s. 18.

(4)EFT nr. L 332 af 28. 11. 1983, s. 11.

(5)EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 1.

(6)EFT nr. L 332 af 28. 1

1. 1983, s. 1.

BILAG I

TOKSICITET VED ENKELTINDGIFT

Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EOEF,

2. del, kapitel I B, punkt 1, med henblik paa markedsfoeringstilladelse for et nyt laegemiddel.

"A" 1. INDLEDNING

Denne vejledning omfatter kvalitative og kvantitative undersoegelser af toksiske faenomener i relation til den tid, der forloeber, inden de viser sig efter en enkelt indgift af stoffet eller af en blanding af stoffer. Undersoegelserne kan give et fingerpeg om sandsynlige virkninger paa mennesket af akut overdosering samt vaere nyttige ved planlaegning af toksicitetsundersoegelser, hvortil der kraeves gentagen indgift til relevante dyrearter. Enkelt dosistoksicitetsproever boer udfoeres saaledes, at symptomerne paa akut toksicitet samt doedsmaaden kan fastslaas. Paa egnede dyrearter boer der foretages beregning af den omtrentlige letale dosisstoerrelse og indhentes oplysninger om forholdet mellem dosis og virkning, men stor noejagtighed er ikke paakraevet. Toksikologerne boer efter bedste skoen planlaegge undersoegelserne saaledes, at der opnaas den stoerst mulige maengde relevante oplysninger med det mindst mulige antal forsoegsdyr.

"B" 2. PRODUKT SPECIFIKATION

a) Laegemiddelstof

Det aktive stof boer saa vidt muligt udvise samme art og grad af urenheder som det produkt, der skal markedsfoeres. Hvis den endelige dosisform viser sig at indeholde urenheder, der kvantitativt eller kvalitativt afviger vaesentligt fra proevepartiets, skal man foretage det fornoedne for at fastslaa deres eventuelle toksicitet. I relation til indgiftsmaaden boer de fysiske egenskaber af stofferne i praeparatet tages i betragtning, f. eks. partikelstoerrelsen i forbindelser, der indgives oralt.

b) Det endelige produkt

Saafremt store dyr anvendes i toksicitetsundersoegelsen, kan denne eventuelt gennemfoeres med det farmaceutiske praeparat, der skal markedsfoeres. Dette er navnlig oenskeligt, naar den farmaceutiske sammensaetning sandsynligvis aendrer den (eller de) aktive bestanddeles biotilgaengelighed vaesentligt.

c) Hjaelpestoffer

Naar et nyt hjaelpestof anvendes foerste gang, boer det betragtes som et nyt aktivt stof.

d) Produkter med indhold af en blanding af aktive stoffer

Hvis et produkt bestaar af en blanding af aktive stoffer, undersoeges hvert enkelt stof for sig; endvidere undersoeges blandingen med de aktive stoffer i samme indbyrdes forhold som i det foreslaaede endelige produkt med henblik paa at afsloere, om der er oeget toksicitet eller opstaar nye toksiske virkninger. Fravigelser fra denne forskrift kan kun finde sted, hvis der er dokumenterede farmakokinetiske eller farmakodynamiske forskelle mellem den undersoegte dyreart og mennesket.

e) Nedbrydningsprodukter

Hvis der under opbevaring dannes nedbrydnings produkter, boer disses eventuelle toksicitet tages i betragtning;

det kan vaere mest hensigtsmaessigt indledningsvis at vurdere denne ved en undersoegelse af akut toksicitet.

"C" 3. DYR

a) Enkelt dosistoksicitetsproever udfoeres paa mindst to pattedyrarter af kendt stamme og med lige stort antal hanner og hunner. Gnavere, som f. eks. mus, rotter og hamstere, er velegnede til den kvalitative undersoegelse af toksiske symptomer og til bestemmelse af stoerrelsen af den omtrentlige letale dosis. Iagttages der ingen forskelle i reaktionerne mellem dyr af de to koen af den foerste gnaverart, er der kun behov for at anvende dyr af det ene koen i de andre toksicitetsundersoegelser. For andre pattedyrs vedkommende boer toksiske symptomer ligeledes iagttages og registreres i detaljer for hvert enkelt dyr.

b) Uanset de udvalgte dyrs art og stamme er det afgoerende, at foelgende oplysninger foreligger:

alder, koen, vaegt, oprindelse, hvor laenge de har vaeret paa laboratoriet inden proeve, om dyrene er klassificeret som fri for specifikke patogener, samt, om de er vaccineret eller behandlet paa anden maade. Der boer gives detaljerede oplysninger om staldforhold og det oevrige miljoe. Fodring, foderets art og vanding boer anfoeres. Det er velkendt, at alle ovennaevnte faktorer har indflydelse paa stoffers akutte toksicitet.

"D" 4. INDGIFT

a) Indgiftsmaader

For gnaveres vedkommende boer der normalt anvendes to indgiftsmaader, om muligt dem, der er foreslaaet anvendt for mennesker; endvidere boer mindst én indgiftsmaade give sikkerhed for, at hele praeparatmaengden kommer ind i blodomloebet uomdannet. Hvis mennesket skal have praeparatet indgivet intravenoest, er det tilstraekkeligt, at kun denne indgiftsmaade anvendes ved dyreforsoeg.

b) Forhold vedroerende indgift

Der boer foreligge noejagtige oplysninger om indgift af produktet, herunder enkeltheder om, hvilket medium eller hvilke adjuvanser der er anvendt, hvordan opslaemningen tilberedes, hvis det drejer sig om uoploeselige stoffer, samt den anvendte oploesnings koncentration og den indgivne maengde. Indgiftsvej og administrationsmaade skal angives tydeligt. Sammensaetningen af det praeparat, der skal indgives, skal vaere saa neutral som muligt og svare saa naer som muligt til fysiologisk pH og osmolaritet. Der boer udvises saerlig opmaerksomhed, hvis praeparatet er alkalisk, surt eller potentielt aetsende. Indgift af maengder, der overskrider det tolerable, boer undgaas. Indgives praeparatet intravenoest, angives infusionshastigheden (ml/min) samt den indgivne oploesnings pH og temperatur. Hvis der ved parenteral indgift maa benyttes mere end én indsproejtningszone, boer dette angives.

c) Dosisniveauer

For alle anvendte arters vedkommende boer der vaere saa mange dosisniveauer, at toksicitetsspektret kan afsloeres. For gnaveres vedkommende boer der foretages en kvantitativ vurdering af den omtrentlige doedelighed og af forholdet mellem dosis og virkning.

"E" 5. OBSERVATIONER

Dyrene tilses med regelmaessige mellemrum, og alle symptomer paa toksicitet, tidspunktet hvor devisersig foerstegang, hvoralvorligedeer, deres varighedog deresudvikling registreres. Doedstids-punkt og -maade registreres i hvert enkelt tilfaelde, og alle symptomer paa toksicitet angives for hvert enkelt dyr for sig. Observations perioden boer normalt vaere 14 dage, men kan forlaenges, saa laenge der er synlige symptomer paa toksicitet, f. eks. fortsat vaegttab eller haemmet vaekst.

"F" 6. OBDUKTION

Alle dyr, der overlever undersoegelsen, og alle dyr, der doer i observation sperioden, obduceres. Organer, der fremviser makroskopiske aendringer (heri ikke medregnet aendringer, der opstaar i forbindelse med doedskampen), underkastes histopatologiske undersoegelser, medmindre disse aendringer er vel dokumenterede og kan forklares tilfredsstillende paa grundlag af tidligere forsoeg paa samme dyrerace.

"G" 7. FREMLAEGGELSE AF DATA

Der gives noejagtige oplysninger om de resultater, der danner grundlag for beregninger af enhver art;

endvidere angives beregnings metoderne. De toksiske virkninger, herunder vurdering af morbiditet, beskrives for alle dosisniveauer, for hver enkelt dyreart og hver enkelt indgiftsmaade. Undersoegelses lederen drager alle relevante konklusioner af de oplysninger, undersoegelserne har givet. Vaesentlige fravigelser fra disse retningslinjer skal begrundes.

BILAG II

UNDERSOEGELSER AF LAEGEMIDLER MED HENSYN TIL MUTAGENT POTENTIEL

"A" 1. INDLEDNING

Mutagenese betegner de forandringer i det genetiske materiale hos individer eller i celler, som fremkaldes spontant eller af kemiske eller fysiske midler, og ved hvilke deres efterkommere afviger permanent og arveligt fra deres forgaengere. Det aktuelle videnskabelige kendskab stoetter i overvaeldende grad den opfattelse, at mange kemikalier besidder mutagene egenskaber, som udgoer en potentiel genetisk fare for fremtidige generationer saavel som en potentiel kraeftrisiko for den nuvaerende. Det er derfor noedvendigt at identificere kemikalier med saadanne egenskaber og at begraense menneskelig udsaettelse herfor. Positivt bevis for mutagene egenskaber maa tages i betragtning ved vurdering af risikoen for kraeftfremkaldende virkninger (direktiv 75/318/EOEF). Det primaere maal for disse retningslinjer er imidlertid at fastslaa den mulige eksistens af en mutagen risiko. Skade paa det genetiske apparat kan forekomme paa de enkelte gener (punktmutationer), eller virkningen kan vaere kraftigere, hvorved kromosomernes struktur (kromosommutationer) eller deres antal (genommutationer) aendres. Hvis strukturaendringen er lille og medfoerer deletion af et eller nogle gener, kan nettovirkningen vaere vanskelig at skelne fra en punktmutation. Der er udtaenkt en lang raekke forskellige fremgangsmaader for undersoegelse af et kemikalies evne til at fremkalde disse forskellige arter af mutationer i organismer, lige fra dem med den simpleste opbygning af de oxyribonuklein syremolekylet (DNA) hos bakterier (prokaryoter) til dem, hvori DNA er ordnet i en yderst kompleks forening med proteiner og enzymsystemer (kromatin), hvorved der dannes det kromosom system, som findes i eukaryoter, straekkende sig fra simple organismer saasom svampe til insekter og sluttelig pattedyr.

"B" 2. FORMAALET MED FREMGANGSMAADE FOR UNDERSOEGELSER AF MUTAGENE EGENSKABER

Direktiv 75/318/EOEF fastsaetter, at ethvert nyt stof, der skal anvendes i laegemidler, forud for markedsfoering skal undersoeges for mutagene egenskaber. Formaalet med naervaerende retningslinjer er at tilvejebringe en vis vejledning i udfoerelsen af saadanne undersoegelser. Ved opstillingen af en fremgangsmaade for undersoegelser af mutagene egenskaber er foelgende punkter af primaer betydning:

a) Kemikalier med mutagene egenskaber skal kunne bestemmes med stoerst mulig noejagtighed og med rimelige omkostninger. Der skal derfor ud fra den lange raekke af forskellige proever, som staar til raadighed, foretages et velovervejet valg.

b) Hovedklasserne af relevant genetisk skade skal kunne opdages, isaer genmutation, kromosommutation samt

- naar dette er muligt

- genommutation.

c) Fremgangsmaaden skal tage i betragtning, at selv om DNA er universelt for baade prokaryoter og eukaryoter, er ordningen af det genetiske materiale meget forskellig i disse to typer af organismer.

d) Evnen til at metabolisere xenobiotiske forbindelser afviger meget mellem forskellige organismer og mellem forskellige proevesystemer. Ved in vitro-metoden simuleres pattedyrs stofskifte ved tilsaetning af et eller flere antianaemiske stofskifteaktiverende systemer. Denne metode kan imidlertid paa vigtige punkter svigte i efterligningen af in vivo-situationen. Det er derfor noedvendigt at medtage én in vivo-proeve. I alle proeverne boer de karakteristiske traek i stoffets metabolisme tages i betragtning.

"C" 3. FORESLAAEDE UNDERSOEGELSER AF LAEGEMIDLER MED HENSYN TIL MUTAGENE EGENSKABER

Det er almindeligt anerkendt, at ovennaevnte krav og hensyn ikke opfyldes af nogen enkelt proeve, men kun af en velvalgt kombination af forskellige fremgangsmaader;

dog boer kombinationen af de anvendte proever i hvert enkelt tilfaelde afhaenge af de specielle karakteristiske traek ved det stof, der skal undersoeges. Paa grundlag af den nuvaerende viden foreslaas der et system, med anvendelse af fire kategorier af proever som en hensigtsmaessig fremgangsmaade, der kan opfylde de i afsnit 2 (a til d) opstillede betingelser. Heri ligger imidlertid ikke, at andre proever er uhensigtsmaessige, eller at resultater fra andre proever ikke vil vaere acceptable som alternativer til en del af den samlede undersoegelse. Afvigelser fra disse fremgangsmaader kan evt. vaere noedvendige, f. eks. ved bestemte karakteristiske traek ved den forbindelse, som undersoeges, eller ved et saerligt traek ved dens metabolisme. Det kan f. eks. anses for uhensigtsmaessigt at vurdere et staerkt virkende antibakterielt stof i en bakterieproeve. Omvendt kan brugen af kimceller under 3 (d) vaere paa sin plads, naar toksicitets undersoegelser har afsloeret en virkning paa forplantnings systemet. I hvert tilfaelde er det ansoegerens ansvar at begrunde valget af de forskellige proever, der er anvendt, saavel som at forklare den overordnede undersoegelses strategi. Normalt boer der udvaelges én proeve fra hver af de foelgende fire kategorier.

a) Proeve for gen-mutationer hos bakterier

Disse proever er de mest anvendte til vurdering af kemikaliers mutagene egenskaber. Proeverne gennemfoeres under anvendelse af flere forskellige veldefinerede bakteriestammer specielt frembragt til paavisning af forskellige typer af genetiske forandringer, bl. a. sekvensforskydning og baseforandringsmutationer. Undersoegelserne udfoeres med og uden antianaemisk stofskifteaktivering.

b) Proeve for kromosomaberrationer i pattedyrceller in vitro

Til denne fremgangsmaade kan der anvendes humane lymfocyter saavel som forskellige pattedyrcellelinjer. Skaden beregnes ved en mikroskopisk undersoegelse af kromosomerne i mitosismetafasen. Proeverne udfoeres med eller uden antianaemisk stofskifteaktivering.

c) Proeve for genmutationen i eukaryotiske systemer

Betydningen af denne proeve ligger i, at et positivt resultat, der er fundet hos bakterier, yderligere kan undersoeges i et system, der har den komplekse eukaryotiske kromosomstruktur. Denne strukturelle kompleksitet muliggoer ogsaa paavisning af mutationer, der opstaar ved mekanismer, der ikke kan forekomme i det simple bakteriegenom. Egnede proever indbefatter saadanne, som anvender pattedyrceller, der er frembragt med henblik paa at paavise induktion af mutationer inden for specifikke loci saasom de, der koder for enzymerne hypoxan-thinguaninphosphoribosyltransferase eller thymidierkinase. Andre eukaryoter, saasom svampe og insekter, vil kunne tages i betragtning. Efter behov vil antianaemisk stofskifteaktivering kunne inkorporeres i denne proeve.

d) In vivo-proeve for genetisk skade

Hovedrollen for in vivo-proeven i de fire kategorier af proever er at konstatere, om en mutagen forbindelse er blevet overset ved in vitro-proeven som foelge af, at der er anvendt uhensigtsmaessige systemer for stofskifteaktivering. De bedst underbyggede proever er dem med »endpoint« i kromosomskade, f. eks. knoglemarvsmetafase, og mikronukleus-proever samt dominant letal proever. Som in vivo-proeve for somatiske gen-mutationer er spottesten i mus ved at finde bred anvendelse. Alle proever boer vaere godt underbygget og udfoert i overensstemmelse med anerkendte procedurer, der er beskrevet i den aktuelle internationale faglitteratur. Der er en bemaerkelsesvaerdig udeladelse i den anbefalede proevepakke som beskrevet ovenfor derved, at den ikke indeholder en proeve, som primaert er beregnet paa at paavise genommutation (non-disjunction, aneuploidi). Specifikke metoder, som i oejeblikket er under udvikling, er ikke tilstraekkeligt validerede til at kunne tages med. Disse retningslinjer er udarbejdet paa baggrund af den nuvaerende viden. Det maa paaregnes, at der i fremtiden kan blive udviklet nye og aendrede proevemetoder, som vil blive anvendt i praksis. For at tage hensyn til denne udvikling maa disse retningslinjer derfor ajourfoeres med mellemrum.

"D" 4. FORTOLKNING AF RESULTATERNE

Formaalet med proeve procedurerne for mutagene egenskaber er at fastslaa med rimelig vished, om et stof besidder mutagene egenskaber eller ej. Heraf foelger et andet og helt saerskilt spoergsmaal, nemlig betydningen af de opnaaede resultater udtrykt i genetisk risiko for mennesket. Hvis alle resultater overbevisende viser, at et stof ikke i nogen af disse proever har nogen virkning, vil det synes rimeligt at konkludere, at muligheden for en genetisk risiko er af acceptabelt lav stoerrelsesorden (selv om det kan betragtes som utilstraekkeligt bevis paa, at stoffet ikke rummer carcinogent potentiel). Hvis alle resultater, baade in vitro og in vivo, viser, at forbindelsen har mutagene egenskaber, vil dette vaere et staerkt argument for, at der eksisterer en risiko for mennesker. En ofte forekommende situation er, at resultaterne er uensartede. Dette maa paaregnes, da proeverne er beregnet paa at skulle have forskellige »endpoints« og/eller forskellige karakteristika for stofskifteaktivering. I saadanne tilfaelde skal betydningen af positive og negative resultater ikke bedoemmes efter deres antal, men efter deres art. Af de ovennaevnte proever fortjener f. eks. et positivt resultat i en in vivo-proeve mere vaegt end en positiv bakterieproeve. Denne forskel gaelder ikke for negative resultater, idet én negativ in vivo-proeve ikke noedvendigvis goer en raekke positive resultater, der er opnaaet i en in vitro-proeve, ugyldige. En bedre forstaaelse af stoffets genotoksiske potentiel vil kunne vindes ved at udfoere supplerende undersoegelser. Producenten boer beslutte, om der skal udfoeres supplerende proever, og hvilke, der boer udvaelges. Denne udvaelgelse boer baseres paa de allerede opnaaede resultater saavel som paa andre egenskaber ved stoffet samt dets tiltaenkte anvendelse. Samraad med de tilsynsfoerende myndigheder kan vaere formaalstjenligt.

"E" 5. BETRAGTNINGER VEDROERENDE RISICI OG FORDELE

Naar det er blevet paavist, at en forbindelse besidder mutagene egenskaber, viser dette stoffets potentiel for at frembyde en genetisk risiko for mennesket (og for samtidig at udgoere en mulig risiko for fremkaldelse af tumorer). Pattedyrproever, saasom proeven for arvelig translokation eller den specifikke locus-proeve, kan undertiden vaere nyttige til en saadan vurdering af den genetiske risiko hos mennesker. Disse proever er dyre og kraever et stort antal dyr;

deres anvendelse er kun berettiget i velbegrundede tilfaelde. I den generelle »risk/benefit« -vurdering af et mutagen skal ikke alene resultaterne af proeverne for mutagene egenskaber tages i betragtning, men ogsaa farmakokinetikken, stofskiftet og hele toksicitetsprofilen. Herudover skal den tiltaenkte anvendelse af laegemidlet, dets ekspositionsgrad, patientens alder og forplantningsmaessige tilstand saavel som den potentielle risiko ved andre disponible stoffer tages i betragtning.

BILAG III

CARDIOGLYCOSIDER

"A" 1. GENERELT

Nedenstaaende vejledning er udformet med henblik paa klinisk vurdering af cardioglycosider og kan ogsaa anvendes paa laegemidler med samme farmakologiske virkninger paa hjertet, det vil sige positive inotropiske og negative chronotropiske og dromotropiske virkninger. Denne vejledning boer ses paa baggrund af »Normer og Forskrifter« (direktiv 75/318/EOEF) og er udelukkende taenkt som stoette for ansoegere ved fortolkningen af disse bestemmelser i henseende til de specifikke problemer, som cardioglycosider og tilsvarende laegemidler frembyder. Behandling af hjertelidelser i klinisk praksis ved anvendelse af disse laegemidler (og foelgelig vurderingen af saadanne midler til brug i denne situation) er forbundet med store vanskeligheder, f. eks. hidroerende fra:

- det lave terapeutisk/toksiske doseringsforhold i disse forbindelser;

- problemer med hensyn til deres farmakokinetik, saasom tendens til akkumulation;

- problemer vedroerende biotilgaengelighed;

- det utal af ydre og indre faktorer, som paavirker deres terapeutiske effektivitet;

- den kendsgerning, at undersoegelserne af saadanne laegemidler uundgaaeligt inddrager alvorligt syge patienter med ustabile sygdomsbilleder af skiftende aetiologi.

"B" 2. PROBLEMER SOM FOELGE AF DET LAVE TERAPEUTISK/TOKSISKE DOSISFORHOLD

a) Almindelige bemaerkninger

Ofte foraarsager en beskeden overdosis ekstrakardiale symptomer paa toksicitet uden bevis paa kardial toksicitet. Hertil kommer, at underbehandling kan vaere vanskelig at definere. Analysemetoder for plasmakoncentrationer har givet nogen indsigt, selv om sammenhaengene mellem farmakokinetik, farmakodynamik samt terapeutiske og toksiske virkninger endnu ikke er fuldstaendig klarlagt.

b) Henstillinger

Uanset ovennaevnte problemer vedroerende plasma koncentrations analyse boer saadanne analyser udfoeres, eftersom de kan give vaerdifulde oplysninger om, hvorvidt uventede bivirkninger er betinget af toksiske koncentrationer af midlet eller dets metaboliter paa receptorstedet eller i andre receptororganer, og hvorvidt manglende virkning af behandlingen staar i forbindelse med uventet lave vaerdier. Det vil, saafremt det er muligt, vaere nyttigt at tilvejebringe kvantitative informationer vedroerende det terapeutisk/toksiske plasma koncentrations for hold og dets korrelation til dosis.

"C" 3. TENDENS TIL AKKUMULATION

a) Almindelige bemaerkninger

Cardioglycosider er i almindelighed karakteriseret ved en relativt langsom vaevsoptagelse, omfattende vaevsbinding og lang halveringstid med lang virkeperiode. Saadanne farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer skal derfor vaere veldefinerede.

b) Henstillinger

Der boer opnaas klart bevis med hensyn til doseringsgraensen, saafremt overdreven akkumulation skal undgaas; der boer vaere kliniske, og om muligt farmakokinetiske, data til raadighed, som begrunder doseringsregimen under kronisk behandling, baade med (saafremt dette skoennes noedvendigt) og uden belastningsdosis (-doser) hos patienter, for hvilke brugen af saadanne laegemidler er indiceret, tillige med data vedroerende det tidsrum, som forventes at forloebe mellem paabegyndelse af behandling og de foerste tegn paa klinisk virkning. Selv indledende kliniske undersoegelser af laegemidlets virkning boer derfor fortsaettes laengere end den noedvendige tid til opnaaelse af ligevaegts-plasmaniveauer; varigheden af den grundlaeggende undersoegelse afhaenger foelgelig af farmakokinetikken for det enkelte glycosid. Herudover boer man, som ved andre laegemidler til langtidsbrug, over en laengere periode undersoege effektivitet, ugunstige virkninger og isaer eventuelle kliniske tegn paa akkumulation, og under en saadan undersoegelse boer der soeges efter yderligere bevismateriale til udelukkelse af risikoen for akkumulation. Kliniske faktorer af den art, der er opfoert i afsnit 4, og som helt igennem kan aendre laegemidlets farmakokinetiske adfaerd, boer tages i betragtning ved analysering af data.

"D" 4. PROBLEMER I FORBINDELSE MED BIODISPONIBILITET

a) Almindelige bemaerkninger

Relativt ubetydelige forskelle i den farmaceutiske formulering kan medfoere markante variationer i plasmakoncentrationerne fra det ene individ til det andet som foelge af forskelle i hastighed og grad af absorptionen af cardioglycosider efter oral absorption. I betragtning af deres snaevre terapeutiske indeks kan saadanne variationer i plasmakoncentrationer vaere farlige. Det er blevet klart paavist, at denne faktor er af stoerste vigtighed for de fleste cardioglycosider;

man kan i klinisk praksis komme ud for enhver mulig grad af biodisponibilitet, varierende fra ca. 3 % for oral ouabain til ca. 90 % for digitoxin. Variationer i plasmakoncentrationen, baade fra individ til individ og hos det enkelte individ, tiltager efterhaanden som biotilgaengeligheden aftager. Den orale absorption afhaenger af glykosidets farmakokemiske egenskaber og dets farmaceutiske formulering.

b) Henstillinger

Hvis laegemidlet forefindes baade til intravenoes og oral brug, boer den procentvise biotilgaengeligheden af den orale tablet, kapslen eller oploesningen ideelt vurderes ved at sammenligne de farmakokinetiske data efter oral indgift med de data, der opnaas efter intravenoes indgift. Der boer gives en fuldstaendig beskrivelse af de radiokemiske eller andre biokemiske metoder, der er anvendt i saadanne undersoegelser for at vurdere plasma

- eller urinkoncentrationer af midlet og/eller dets metaboliter, og metodens noejagtighed, sensitivitet og specificitet anfoeres. Ved beregning af arealet under kurven (A. U. C. ) boer cardioglykosiders relativt lange fordelingsfase tages i betragtning og arealet beregnes ved ekstrapolation af eliminationsfasen mod uendelig. Biotilgaengeligheden af en stoerrelsesorden paa under 50 % er sandsynligvis ikke acceptabel for noget cardioglykosid. Individuelle variationer boer bestemmes og boer vaere saa smaa som muligt. For ethvert nyt glykosid boer in vitro oploesningshastigheden bestemmes. Alle senere aendringer i den farmaceutiske formulering eller forarbejdningen goer det noedvendigt at fremlaegge nye og tilstraekkelige undersoegelser af in vitro oploesningshastigheden. I visse saadanne tilfaelde boer der, afhaengigt af fundene in vitro og aendringens omfang, tilvejebringes in vivo sammenligning af den nye formulerings absorptionshastighed og -omfang med den gamle formulerings, idet der anvendes enten enkeltdosis

- eller multipeldosis plasmakoncentrationsundersoegelser. Det er tiltraadeligt at fremlaegge undersoegelser af ligevaegts-plasmakoncentrationer under vedvarende oral indgift (multiple dosisundersoegelser). Hvis det er blevet paavist, at en kendt og vaesentlig del af midlet er udskilt umetaboliseret i urinen, kan urinanalyser vaere acceptable til sammenlignende biotilgaengelighedsundersoegelser.

"E" 5. KLINISKE UNDERSOEGELSER OG FAKTORER, DER PAAVIRKER EFFEKTIVITET OG SIKKERHED

a) Almindelige bemaerkninger

Den kliniske effektivitet af et glycosid skal paavises paa tilstraekkeligt store patientgrupper, med kliniske syndromer som udgoer den vigtigste indikation for anvendelse af cardioglycosider, f. eks. venstre ventrikelsvigt og hurtig atrieflimren. Den kliniske effektivitet og sikkerhed afhaenger af mange individuelle patientfaktorer, og data opnaaet hos raske forsoegspersoner gaelder maaske ikke under en eller flere af disse faktorers tilstedevaerelse. Medens indflydelsen af faktorer som alder, kompromitteret nyre

- og leverfunktion saedvanligvis kan vurderes rimeligt godt ved farmakokinetiske undersoegelser, vil dette ikke vaere tilfaeldet for faktorer med inflydelse paa farmakodynamikken, saasom hypokaliaemi og sygdomme i gl. thyreoidea.

b) Henstillinger

Det er noedvendigt at tilvejebringe en fuldstaendig vurdering af et glycosids klinisk relevante virkninger paa patienter med atrieflimren sammen med et skoen over plasma koncentrationerne. Selv om det er vanskeligere, er det i hoej grad oenskeligt og kan endog vaere af vaesentlig betydning at faa kvantitative data vedroerende hjertefunktionen (f. eks. cardialtindeks) hos i det mindste nogle patienter med hjertesvigt og regelmaessig sinusrytme, og hos hvem hjerteglycosider bruges til at fremkalde en positiv inotropisk effekt eller til at forebygge forekomst af tachyarrytmier. Plasma koncentrations data boer, hvis de kan opnaas, noteres ned. For nye laegemidler boer det soeges konstateret, om der er en korrelation mellem plasmaniveauer og forekomsten af uoenskede virkninger. Bivirkninger, som forekommer under disse undersoegelser, boer omhyggeligt overvaages;

selv om de fleste bivirkninger over for cardioglycosider er symptomer paa overdosis, boer baade de ekstrakardiale og de kardiale uoenskede reaktioner (arrytmier) beskrives klart. Det antal patienter, som undersoeges, behoever ikke noedvendigvis at vaere stort, men undersoegelserne boer tilrettelaegges, udfoeres og opnoteres omhyggeligt. Kliniske undersoegelser boer fortrinsvis udfoeres paa patienter uden de ovenfor omtalte komplicerende faktorer (punkt 5, litra a), men data, der er opnaaet hos patienter med komplikationer vil ikke blive udelukket per se.

"F" 6. VANSKELIGHEDER VED AT OPSTILLE TILSTRAEKKELIGE DOSERINGS ANVISNINGER

Doserings anvisninger herunder indlednings doseringer (loading dose) boer baseres paa et omhyggeligt farmakokinetisk bevismateriale. Paastande om doseringsskema, som ikke er i overensstemmelse med normal brug, boer baseres paa veldokumenterede iagttagelser ved relevante kliniske syndromer saasom hurtig atrieflimren, abnorm nyre-, lever- eller thyreoideafunktion eller under hjerteoperation og kardioversion. Hvis der fremsaettes specifikke paastande om sikkerhed eller effektivitet under visse kliniske betingelser, skal der vaere udfoert relevante farmakokinetiske og farmakodynamiske undersoegelser.

"G"7. HENSTILLINGER MED HENSYN TIL DATAARK OG BRUGSANVISNINGER

a) Doserings anvisninger

Retningslinjer for dosering hos boern, aeldre patienter og andre grupper, der kraever saerlige doseringsskemaer, boer altid gives. Eftersom talrige interne og externe samt farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer (hvoraf de fleste forekommer i belastede kliniske situationer) kan paavirke cardioglycosiders terapeutiske effektivitet, boer der altid gives anvisninger paa dosering (aendring af dosis eller dosisinterval eller andre terapeutiske foranstaltninger), hvad enten de er baseret paa kliniske data eller ej, for foelgende tilstande:

- nedsat nyrefunktion,

- leversvigt,

- hypo

- og hyperthyreose,

- boern og hoej alder. Behoerige advarsler boer gives vedroerende brugen af cardioglycosider ved foelgende tilstande:

- hypokaliaemi,

- hypercalcaemi,

- hypomagnesaemi,

- cardioversion,

- hjertekirurgi.

b) Interaktioner

Hvis noget tyder paa interaktioner med andre laegemidler, og at disse kan vaere klinisk relevante, boer de undersoeges i enkeltheder og omtales i brugsanvisningen.

c) Forholdsregler

Alle tilgaengelige oplysninger om terapeutiske foranstaltninger i tilfaelde af utilsigtet overdosering eller forsaetlig (selv-) forgiftning boer gives.

"H" 8. KOMBINATIONS PRAEPARATER

I betragtning af cardioglycosiders lave terapeutiske indeks og behovet for omhyggelig individuel titrering af dosis er det yderst usandsynligt, at kombinations praeparater af cardioglycosider med andre laegemidler vil kunne opfylde de standarder, der er opstillet i Normer og Forskrifter (jf. »Vejledende bemaerkninger« vedroerende kombinations praeparater).

BILAG IV

KLINISK UNDERSOEGELSE AF PERORALE ANTIKONCEPTIVA

"A" 1. GENERELT

Disse vejledende bemaerkninger boer laeses i lyset af normerne og forskrifterne i direktiv 75/318/EOEF og 65/65/EOEF (1) og har alene til formaal at stoette ansoegerne i fortolkningen af disse dokumenter for saa vidt angaar de specifikke kliniske problemer, der er forbundet med fastlaeggelse af risiko og virkning af perorale antikonceptiva. Disse bemaerkninger er primaert udarbejdet med henblik paa de antikonceptiva, der har hormonale virkninger og indgives peroralt til kvinder. Det er klart, at der for andre antikonceptive midler henhoerende under laegemiddellovgivningen maa anvendes lignende, men ikke noedvendigvis identiske undersoegelsesmetoder til konstatering af virkning og risici (sikkerhed). Et antikonceptivt praeparat, der bestaar af to eller flere komponenter, boer ogsaa undersoeges med hensyn til de punkter, der er anfoert i de vejledende bemaerkninger vedroerende kombinations praeparater, dvs. at de enkelte komponenters egenskaber og deres bidrag til den samlede virkning boer vaere klarlagt. Hvis et nyt antikonceptivt praeparat kan betragtes som en aendring af et, der allerede er anerkendt som vaerende effektivt og uskadeligt (specielt hvis det kun drejer sig om en mindre aendring i doseringen, eller hvis et oestrogen erstattes med et andet anerkendt oestrogen), kan undersoegelserne muligvis forenkles, forudsat at det teoretiske grundlag for det nye praeparats formulering maa anses tilstraekkeligt velfunderet.

"B" 2. KLINISK-FARMAKOLOGISKE UNDERSOEGELSER

Der er stoerst sandsynlighed for, at klinisk-farmakologiske undersoegelser af et peroralt antikonceptivt middel (og i tilfaelde af et kombinations praeparat ogsaa af dets komponenter) vil opfylde de betingelser, der er fastsat i normerne og forskrifterne,

3. del, kapitel II, afsnit A, stk. 1 til 4, hvis de giver oplysninger om:

a) De farmakologiske virkninger hos mennesket, hvorved en antikonceptiv effekt opnaas.

b) Andre farmakologiske virkninger paa reproduktionssystemet og -processen, herunder virkninger paa hypothalamus

- og hypofyseaktivitet, ovariernes endokrine sekretion, ovulation, endometrielle histologi og biokemiske aktivitet, cervixslim og vaginal cytologi og sekretion. Virkninger paa tubafunktionen, som for tiden ikke kan undersoeges paa mennesker, kan undersoeges paa dyr.

c) Omfanget af praeparatets og dets komponenters gestagene, oestrogene, androgene, kortikosteroide og andre hormonale eller antihormonale virkninger hos mennesket. Det erkendes, at en kvantitativ undersoegelse af nogle af disse virkninger (specielt androgenicitet og antiandrogenicitet) kan vaere vanskelig i den klinisk-farmakologiske fase, men konklusioner vedroerende disse punkter kan ogsaa drages af dyreundersoegelser og af bivirkninger, der viser sig under effektivitetsundersoegelser.

d) Arten af de vigtigste metabolitter og deres hormonale virkninger.

e) Formodede laegemiddelinteraktioner, der maatte kunne nedsaette praeparatets effektivitet.

f) De bivirkninger, der selv hos en begraenset population maa formodes at kunne paavises med praeparater af denne type, herunder paavirkninger af leverfunktionen, binyreaktiviteten, lipid

- og carbohydratmetabolismen, thyreoideafunktionen og den haemostatiske mekanisme.

"C" 3. KLINISKE UNDERSOEGELSER AF EFFEKTIVITET OG SIKKERHED (risiko)

Der er stoerst sandsynlighed for, at kliniske undersoegelser af et peroralt antikonceptivt middel vil opfylde de betingelser, der er fastsat i normerne og forskrifterne,

3. del, kapitel II, afsnit B, hvis foelgende principper tages i betragtning:

a) Forsoegs population

Den undersoegte gruppe boer vaere rimeligt sammenlignelig med befolkningen i det eller de lande, hvor produktet taenkes markedsfoert. Det boer erkendes, at kostvaner, endemiske sygdomme, legemsvaegt, analfabetisme osv.

i betydelig grad kan paavirke de resultater, der opnaas med en given kontraceptiv metode.

b) Forsoegenes omfang

Den kliniske undersoegelse boer vaere tilstraekkelig omfattende til at muliggoere en paalidelig beregning af effektiviteten (jf. Pearl Index og Life Table-metoden) og af incidensen af bivirkninger. Naar det drejer sig om et helt nyt praeparat (f. eks. et praeparat med et nyt gestagen), vil det i praksis vaere oenskeligt at undersoege ca. 20 000 behandlingscykler. Ved unersoegelse af en aendring af et eksisterende praeparat, kan der undertiden drages gyldige konklusioner paa basis af et mere begraenset materiale. Da saavel praeparatets virkning som den praecision, hvormed det anvendes, kan aendre sig under langtidsbrug, boer en betydelig del af den undersoegte gruppe have brugt det kontraceptive middel i en periode paa mindst tolv maaneder, dvs. at ca. en fjerdedel af de foreliggende data boer vedroere langvarig brug. Selv om enhver stoerre undersoegelse af et peroralt kontraceptivt middel som regel maa udfoeres paa basis af flere centre, boer kun data fra de centre, der har opnaaet betydelig erfaring med praeparatet, indgaa i den samlede analyse.

c) Undersoegelser ved forsoegenes start

Anamnese og klinisk undersoegelse paa det tidspunkt, personerne indtraeder i undersoegelsen, skal give detaljerede oplysninger om eventuelle risikofaktorer, relative kontraindikationer og andre elementer, der senere kan blive af betydning for vurderingen af effektiviteten og formodede bivirkninger, f. eks. :

- alder,

- fedme,

- rygevaner,

- alkoholisme,

- cardiovasculaer lidelse,

- psykiske lidelser eller symptomer,

- migraene,

- endokrine og metaboliske sygdomme,

- epilepsi,

- anaemi,

- sygdomme i det haemostatiske system,

- nyrelidelser,

- leverlidelser,

- tumorer. Den obstetriske, gynaekologiske og antikonceptive anammese boer vaere oplyst og nylig eller aktuel medicinindtagelse registreres. Undersoegelsesresultaterne vedroerende visse af ovenstaaende punkter kan naturligvis medfoere, at enkelte personer udelukkes fra forsoeget.

d) Registrering af data

Det anbefales ved undersoegelse af anticonceptiva at registrere individuelle patientdata i en alment anerkendt form, f. eks. den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede. Forsoegspersonerne boer tilses af undersoegerne med hoejest tre maaneders mellemrum. For samtlige personer, der deltager i saadanne undersoegelser, boer der foretages regelmaessige gynaekologiske undersoegelser inklusive cervix-smear samt undersoegelse af mammae, vaegt og blodtryk, en glykosuri-proeve samt en noeje registrering af menstruationsanammesen og eventuelle formodede bivirkninger. Interkurrente sygdomme samt usaedvanlige tilstande, patienten har bemaerket, boer noteres og eventuelle libidoforandringer registreres. For en undergruppe boer der udfoeres detaljerede laboratorieundersoegelser med henblik paa at paavise eventuelle forandringer i den normale livmoderslimhinde, leverfunktionen, lipidmetabolismen, de haematologiske parametre, proteinspektret, serumelektrolytterne, urinsammensaetningen, nyrefunktionen, carbohydratmetabolismen og eventuelle andre parametre, der som foelge af de farmakologiske og toksikologiske resultater kan forudses paavirket. Hvis der paavises klare abnormiteter, boer patienten undersoeges klinisk og resultaterne registreres, uanset om patienten fortsat deltager i undersoegelsen. Under forsoeget boer patienten, der deltager trods tilstedevaerelsen af visse risikofaktorer eller funktionelle lidelser, da de indtraadte i forsoeget, undersoeges regelmaessigt med hensyn til disse problemer. I tilfaelde af manglende antikonceptiv virkning boer data vedroerende svangerskab og den nyfoedtes eller fostrets tilstand registreres og muligheden for patientfejl vurderes. Udgaar en patient af undersoegelsen, boer aarsagerne hertil registreres, og der boer om muligt ske en opfoelgning af patienten for at konstatere tidspunktet for menstruationens og fertilitetens genindtraeden og eventuelle virkninger for et senere svangerskab. Opfoelgning. I alle tilfaelde, hvor der har kunnet konstateres vaesentlige aendringer i patientens stofskiftefunktioner, boer der foretages en opfoelgning for at konstatere, om og hvornaar disse funktioner igen bliver normale efter forsoegets afslutning.

e) Analyse af data

i) Generelt

Data vedroerende effektivitet, cyklus-kontrol, bivirkninger og laboratorie resultater boer forelaegges for undersoegelses programmet som helhed og for de enkelte undersoegelser og ogsaa analyseres med henblik paa konstatering af eventuelle korrelationer med faktorer, der maatte kunne paavirke resultaterne.

ii) Effektivitet

Hvis der er forekommet svangerskaber under undersoegelsen, boer der fremlaegges en detaljeret analyse af hvert enkelt tilfaelde.

iii) Cyklus-kontrol

Data vedroerende cyklus-kontrol boer registreres og forelaegges paa en saadan maade, at incidensen og svaerhedsgraden af menstruations forstyrrelser, pletbloedning, gennembrudsbloedning eller amenorré er klar, og saaledes at variationer deri mellem individer eller over en periode kan konstateres. Det er nyttigt af anfoere, i hvilket omfang saadanne virkninger er blevet betragtet som acceptable af forsoegspersonerne og undersoegerne.

iv) Laboratorie resultater

Abnorme laboratorie resultater boer analyseres, bl. a. med hensyn til eventuelle korrelationer med kliniske resultater for de paagaeldende individer.

f) Absolut og relativ effektivitet og risiko (sikkerhed)

Et peroralt antikontraceptivum kan forventes at blive anerkendt som effektivt, hvis den antikonceptionelle virkning, der opnaas, naar en normal befolkning anvender praeparatet i praksis, ikke er mindre end den, der paa det paagaeldende tidspunkt opnaas med andre antikonceptionelle metoder, som er almindeligt anerkendte. En mindre effektivitetsgrad kan vaere acceptabel, hvis den opvejes af fordele med hensyn til sikkerhed og tolerabilitet, og forudsat at risikoen for manglende kontraceptiv virkning kan kvantificeres og klart fremgaar af de tekster, der stilles til raadighed for brugeren. Et peroralt antikontraceptivt middel kan forventes at blive betragtet somikke skadeligt, hvis dets bivirkninger ikke er alvorlige eller laengerevarende end bivirkningerne ved de paa det paagaeldende tidspunkt almindeligt anvendte perorale kontraceptiva, og forudsat at det ikke resulterer i vedvarende forstyrrelser af menstruationsmoenstret ved langtidsbrug eller vedvarende aendringer efter ophoert brug.

g) Undersoegelser efter markedsfoering

Selv om direktiverne 65/65/EOEF og 75/318/EOEF ikke paabyder, at der skal udfoeres undersoegelser efter markedsfoeringen, opfordres ansoegere, der paataenker at markedsfoere nye typer af perorale antikonceptiva, indtraengende til at overveje muligheden af at fortsaette med langsigtede kliniske undersoegelser og kontrol efter markedsfoeringen af de paagaeldende praeparater;

det vil i hoej grad lette vurderingen af rapporter om formodede bivirkninger.

(1)EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.

BILAG V

BRUGERINFORMATION VEDROERENDE PERORALE KONTRACEPTIVA

"A" 1. GENERELT

Formaalet med denne tekst er at goere opmaerksom paa, hvilke oplysninger vedroerende perorale antikonceptiva der boer gives brugere af disse praeparater, f. eks.

i indlaegssedlen (artikel 6 i direktiv 75/319/EOEF). Foelgende maa isaer understreges:

a) Denne tekst tager udelukkende sigte paa de kvinder, der anvender praeparatet, og er derfor selektiv og skrevet paa et ikke-teknisk sprog. Hvis en indlaegsseddel ogsaa skal indeholde oplysninger til laeger eller apotekere, bliver den betydeligt mere omfattende; i saa fald er det tilraadeligt at adskille saadanne tekniske oplysninger fra oplysningerne til brugeren.

b) Teksten er udarbejdet paa basis af den nuvaerende viden og vedroerer perorale antikonceptiva indeholdende gestagener og oestrogener, som anvendes til haemning af ovulationen. For andre typer af antikonceptive midler kan en vis tilpasning af denne tekst vaere paakraevet.

c) Teksten kun kan siges at udgoere en generel norm;

i visse tilfaelde kan det forekomme hensigtsmaessigt at give mere detaljerede eller flere oplysninger, eller at udelade punkter, som i betragtning af den nationale situation er irrelevante.

d) Teksten boer udformes paa en saadan maade, at gennemsnitsbrugeren ikke har besvaer med at forstaa den.

e) Oplysningerne skal ikke noedvendigvis gives i den raekkefoelge, der fremgaar af disse vejledende bemaerkninger.

"B" 2. PRAEPARATETS ART

Praeparatets art og det eller de formaal, hvortil det er beregnet, boer anfoeres. Det vil sige, at hvis et praeparat er beregnet til at blive anvendt baade som peroralt antikonceptiv middel og til gynaekologisk behandling, boer dette klart fremgaa.

"C" 3. AT RAADFOERE SIG MED SIN LAEGE

Dette afsnit boer indeholde erklaeringer af foelgende art:

a) »De boer raadfoere Dem med en laege, inden De begynder at anvende dette praeparat, for kun han kan afgoere, om det er egnet til Dem. De boer ogsaa raadfoere Dem med Deres laege, inden De skifter fra ét peroralt svangerskabsforebyggende middel til et andet.

b) I visse tilfaelde er det normalt ikke tilraadeligt at anvende perorale svangerskabsforebyggende midler. Det er specielt vigtigt, at De fortaeller Deres laege, om De paa noget tidspunkt har lidt af nogen af foelgende sygdomme:

- blodpropper i ben eller lunger,

- apopleksi, hjerteanfald eller angina pectoris,

- konstaterede eller formodede kraeftsvulster eller andre svulster,

- unormal skedebloedning af ukendt aarsag,

- gulsot. Af samme grund boer De ogsaa fortaelle Deres laege det, hvis de kan vaere grund til at antage, at de allerede er gravid.

c) I visse tilfaelde kan laegen finde det oenskeligt at tage saerlige forholdsregler eller raade Dem til at anvende et andet svangerskabsforebyggende middel. De boer fortaelle Deres laege det, hvis De paa noget tidspunkt har lidt af:

- sygdomme i brystet eller brystudflaad,

- sukkersyge,

- forhoejet blodtryk,

- foroeget blodfedtindhold,

- migraene,

- hjertesygdomme,

- nyresygdomme,

- epilepsi,

- doevhed,

- depressioner,

- godartede bindevaevssvulster i livmoderen,

- galdeblaeresygdomme. De boer derfor ogsaa oplyse laegen om deres rygevaner (specielt da overdreven rygning kan oege risikoen for visse bivirkninger) og om eventuel medicin, De ofte maa tage, herunder ogsaa smertestillende midler«.

"D" 4. BRUGSANVISNING

Dette afsnit boer indeholde:

a) Tydelige anvisninger vedroerende:

- den dag, paa hvilken den foerste tablet tages,

- det tidspunkt paa dagen, paa hvilket tabletten skal tages (hvis relevant),

- varigheden af tabletindtagelsen i hver cyklus,

- den raekkefoelge, hvori tabletterne skal anvendes (hvis de er anbragt i en bestemt raekkefoelge i pakningen),

- den dag, paa hvilken den anden og de efterfoelgende behandlingscykler skal paabegyndes.

b) Tydelige raad med hensyn til, hvad brugeren skal goere:

- hvis en tablet (eller mere end én tablet) er glemt,

- hvis der ikke kommer bortfaldsbloedning.

c) Der boer gives advarsler med hensyn til, under hvilke forhold praeparatets paalidelighed formindskes. De vil variere alt efter praeparatets art og doseringen, men kan omfatte den foerste behandlingscyklus (specielt hvis der tidligere har vaeret anvendt et praeparat med en hoejere dosis), samtidig anvendelse af andre praeparater og opkastning eller svaer diarré.

"E" 5. GENERELLE OPLYSNINGER OG RAAD

a) Praeparatets paalidelighed boer omtales generelt.

b) Det boer tilraades brugeren at oplyse enhver anden laege, hun af en eller anden grund maatte konsultere, om, at hun tager perorale antikonceptiva, da dette kan have betydning for diagnose eller behandling.

c) Det boer anbefales brugeren igen at konsultere den laege, der har foreskrevet praeparatet, med regelmaessige mellemum, som aftalt med laegen, og desuden:

- hvis der viser sig alvorlige symptomer af nogen art under brugen af det,

- hvis hun har grund til at formode, at hun er blevet gravid,

- foer behandlingen genoptages efter en afbrydelse,

- foer behandlingen genoptages efter svangerskab eller under laktering.

d) Brugeren boer underrettes om, hvad der kan forventes at ske, hvis hun ophoerer med at tage praeparatet (f. eks. tidspunktet for den naeste menstruations begyndelse og genindtraedelse af fertiliteten og raades til igen at konsultere sin laege, hvis der forekommer noget unormalt paa dette tidspunkt.

e) En kvinde, der oensker at blive gravid, boer tilraades at vente med dette indtil tre maaneder efter, at hun er ophoert med at bruge praeparatet, saaledes at reproduktionsfunktionen helt kan vende tilbage til sit tidligere moenster.

"F" 6. BIVIRKNINGER

a) Almindeligt forekommende bivirkninger boer anfoeres, eventuelt med oplysning om, hvorvidt der er mere almindelige ved behandlingens begyndelse. Saadanne bivirkninger boer omfatte symptomer fra mave-tarmkanal, let hovedpine, brystubehag eller -haevelse, nogen vaegtstigning, leverpletter og let depression. Virkningerne paa menstruationscyklen boer beskrives efter, hvad der gaelder for vedkommende praeparat.

b) Mindre almindelige, men alvorlige bivirkninger boer omtales, herunder specielt thromboser og cholestase, og det boer anfoeres, hvilke advarselstegn der straks boer faa kvinden til at soege laege, f. eks. :

- brystudflaad og knudedannelse i brystet,

- stoerre forandringer i det maanedlige bloedningsmoenster,

- staerk skedesekretion,

- svimmelhed, besvimelsesanfald,

- gulsot,

- pludselig forringelse af synsevnen,

- pludselige smerter i bryst eller underliv,

- smerter eller haevelser i ben,

- staerk hovedpine eller migraene,

- ethvert andet uventet symptom.

BILAG VI

ANTIINFEKTIVA

"A" 1. GENERELLE BEMAERKNINGER

Da der findes en lang raekke antiinfektiva, og da oplysningerne om hver enkelt er meget komplekse

- hvilket er noedvendigt, hvis det mest egnede middel skal vaelges og anvendes optimalt i et givet tilfaelde

- er det hensigtsmaessigt i et vist omfang at standardisere den maade, hvorpaa tekniske oplysninger om midler af denne type praesenteres. Hensigten med naervaerende vejledning er ikke at erstatte eller aendre eksisterende eller fremtidige nationale eller internationale retningslinjer for udformingen af »beskrivelsesblade«, »tekniske blade« eller »indlaegssedler«, men blot at anfoere, hvilke omraader, der boer ofres saerlig opmaerksomhed paa, naar der udarbejdes oplysninger om antiinfektiva, og hvorledes disse oplysninger bedst kan formuleres. Denne vejledning gaelder alle antiinfektiva, uanset administrationsmaade og laegemiddelform. Blandt oplysningerne om et antiinfektivum kan sammenligning med andre antiinfektiva, som boer angives med deres faellesnavn, kun tillades, naar en saadan sammenligning er af afgoerende betydning for forstaaelsen af hvorledes midlet anvendes korrekt. Da der kan ske aendringer i mikroorganismernes resistens, boer beskrivelsesblade for antiinfektiva vaere dateret, og de boer revideres, naar det er paakraevet.

"B" 2. GENEREL UDFORMNING

Teksten boer omfatte foelgende afsnit, opstillet og benaevnt i overensstemmelse med artikel 4 A i direktiv 65/65/EOEF:

- sammensaetning,

- mikrobiologi,

- farmakokinetik,

- indikationer,

- kontraindikationer,

- anvendelse under graviditet,

- anvendelse under diegivning,

- advarsler,

- forsigtighedsregler,

- interaktioner,

- dosering og andre anvisninger med hensyn til brugen,

- bivirkninger,

- human toksikologi og behandling ved overdosis,

- opbevaring og stabilitet,

- pakninger og emballering. Ikke alle afsnittene i dette dokument gaelder noedvendigvis samtlige typer antiinfektiva og dispenseringsformer. For visse laegemidler til udvortes brug eller peroral indgift, som absorberes i ringe grad, vil det f. eks. vaere tilstraekkeligt at naevne dette i stedet for at give detaljerede farmakokinetiske oplysninger;

hvis absorptionen af denne type laegemidler imidlertid er vaesentligt hoejere, hvis f. eks. huden eller tarmen er laederet, boer dette anfoeres. Foelgende afsnit er saerlig relevante for antiinfektiva:

a) Mikrobiologi

Laegemidlets klassificering, art og virkemaade boer anfoeres, tillige med de mikroorganismer, laegemidlet er virksomt overfor. Disse data boer baseres paa forsoeg med flere nyligt isolerede, epidemiologisk adskilte stammer af hver af de arter, det paastaas at vaere virksomt overfor. Mikroorganismer, som er saerlig foelsomme eller resistente, kraever saerlig opmaerksomhed, isaer naar dette er uventet i betragtning af laegemidlets art. Det boer anfoeres, i hvilken udstraekning der kan udvikles resistens, og hvor hurtigt og under hvilke forhold dette sker. Eventuel krydsresistens med andre antiinfektiva boer naevnes. Knaekpunkter boer om muligt anfoeres. Hvis der gives data om MIC (mindste haemmende koncentration), boer saadanne oplysninger for at give mening opfylde foelgende krav:

- de foelsomme mikroorganismer opstilles gruppevis i en tabel efter stigende MIC-vaerdier;

- der gives en kort beskrivelse af de mikrobiologiske metoder, der er benyttet til bestemmelse af MIC-vaerdierne, f. eks.

inoculums stoerrelse, organismernes oprindelse, antal af undersoegte stammer, substrat samt tidspunkt for undersoegelsen;

- hvis der er meget stor eller meget lille forskel mellem vaerdierne for MIC og MBC (mindre baktericide koncentration), boer dette anfoeres. Dersom der ved terapeutisk brug naas koncentrationer, der er baktericide in vitro, kan dette anfoeres, forudsat at det er klinisk relevant;

de paagaeldende mikroorganismer og det sted, hvor disse koncentrationer naas, boer angives. Hvis der er fundet en vaesentlig grad af synergisme eller antagonisme med andre antiinfektiva, boer dette specificeres.

b) Farmakokinetik

Det tilraades at opdele oplysningerne om human farmakokinetik i afsnit om henholdsvis absorption, fordeling, biotransformation og ekskretion.

i) Biotilgaengelighed og absorption

Det aktive stofs biotilgaengelighed boer anfoeres. Der boer opstilles en liste over de faktorer, der har vaesentlig indflydelse paa absorptionsgraden og -hastigheden.

ii) Distribution og plasma koncentration

For antiinfektiva boer der gives klinisk relevante oplysninger om fordelingen. Foelgende punkter er saerlig vigtige:

- Den gennemsnitlige maksimale og minimale serum

- eller plasma koncentration efter indgift paa behoerig vis boer anfoeres, idet den indgivne dosis, doseringsskemaet og de tidsintervaller, hvormed den maksimale koncentration naas, specificeres. Hvis laegemiddel koncentrationen svinger meget, boer dette anfoeres.

- Halveringstid i plasma.

- Udbredning i andre legemsvaesker, for saa vidt som det er relevant for indikationerne og/eller toksiciteten.

- Hvis laegemidlet traenger ind i cellerne, boer dette anfoeres.

- Hvis fordelingen overvejende er ekstracellulaer, er det tilstraekkeligt at angive koncentrationen af frit laegemiddel i plasmaet.

- For saa vidt som det er relevant for den terapeutiske anvendelse, boer de organer eller vaev, hvori laegemidlet udbredes i mindre grad, angives (f. eks. oejne, prostata og centralnervesystem).

- Hvis dyreforsoeg viser, at laegemidlet akkumuleres i saerlige organer eller vaev, og dette er klinisk eller toksikologisk relevant, boer det anfoeres.

iii) Biotransformation

Biotransformations moenstret boer anfoeres; for antiinfektiva er det saerlig vigtigt at medtage foreliggende data om de metabolitter, der har relevant antiinfektioes eller toksisk virkning.

iv) Ekskretion

Laegemidlets og dets vigtige metabolitters ekskretionsmoenstre boer anfoeres. Udskillelse i urin, galde og affoering boer opgives som en procentdel af den samlede indgivne dosis, og de sandsynlige koncentrationer boer anfoeres, hvis dette er klinisk relevant. Dersom det er relevant for indikationerne, boer udskillelsen i spyt angives.

c) Indikationer

Det boer klart fremgaa, at laegemidlet kun er indiceret ved sygdomme, der er fremkaldt af de mikroorganismer, det er virksomt overfor. Selv inden for disse graenser et det oenskeligt at begraense indikationerne for et nyt antimikrobielt laegemiddel af hensyn til at bevare dets brugbarhed saa laenge som muligt. Det kan accepteres, at der gives en oversigt over de organer og vaev, man effektivt kan behandle infektioner i. Det er ikke oenskeligt at naevne specifikke sygdomme, undtagen hvis laegemidlets kliniske anvendelse kun kan defineres ved en bestemt sygdom, eller hvis det er noedvendigt at fremhaeve, at laegemidlet er uegnet til behandling i bestemte situationer. Hvis der anfoeres profylaktiske indikationer, vil det vaere korrekt at give en generel eller specifik beskrivelse af de paagaeldende sygdomme, forudsat at laegemidlets vaerdi i dette oejemed er tilstraekkeligt underbygget. Generelle indikationer som f. eks. »operationsinfektioner« eller »boerneinfektioner« kan ikke godtages. Hvis det i visse situationer er bedre at benytte en anden indgiftsform, boer dette anfoeres.

d) Anvendelse under diegivning

Det boer anfoeres, om laegemidlet udskilles i maelken, og om der er risiko for sensibilisering af spaedbarnet.

e) Advarsler

Andre antiinfektiva, hvormed der kan forekomme krydsallergi og/eller krydsresistens, boer angives. Mulighed for superinfektion med ikke-foelsomme mikroorganismer boer naevnes, hvis det er relevant.

f) Dosering og andre anvisninger med hensyn til brugen

De saedvanlige doser i de forskellige kliniske situationer, hvori laegemidlet kan benyttes, boer anfoeres;

de kan vaere vidt forskellige. Det boer udtrykkelig anfoeres, om doseringen skal tilpasses ved nyrelidelser eller andre sygdomme, og om laegemidlet kan bruges til meget unge og meget gamle patienter. Hvis laegemidlet kan bruges til boern, nyfoedte og for tidligt foedte, skal doseringen til boern under tre aar opgives med dosen udtrykt pp. kg pp. dag. For stoerre boern og voksne kan en samlet dosis anfoeres. I givet fald boer en saerlig doseringsplan for aeldre anfoeres, isaer hvis den fysiologisk nedsatte nyrefunktion kraever dette. Hvis den maksimale sikre samlede dosis for hele behandlingsforloebet kendes, boer den anfoeres. Forenelighed med infusionsvaesker boer angives, hvis der er sandsynlighed for, at laegemidlet anvendes paa denne maade.

BILAG VII

KRAV TIL KLINISKE FORSOEG MED LAEGEMIDLER TIL LANGVARIG BRUG

INDLEDNING

De generelle betingelser for kliniske forsoeg er anfoert i direktiv 75/318/EOEF,

3. del. Naervaerende vejledning vedroerer saadanne kliniske forsoeg, som normalt kraeves ved langvarig brug. I planlaegningen og udformningen af langvarige undersoegelser inden markedsfoering boer der tages hensyn til de specifikke problemer ved hver laegemiddeltype og sygdom; vejledningen nedenfor er generel og udelukker ikke specifikke retningslinjer for saerlige terapeutiske grupper.

"A" 1. DEFINITION AF »LANGVARIG BRUG«

a) CPMP har allerede i de vejledende retningslinjer for carcinogenicitet sunder soegelser defineret langvarig brug saaledes: »Laegemidlet gives over et laengere tidsrum, dvs. konstant i mindst seks maaneder eller med hyppige mellemrum, der giver en tilsvarende samlet eksposition«.

b) Medicinsk behandling kan derfor klassificeres som:

i) Lejlighedsvis, f. eks. sjaelden brug af et analgetisk middel ved lejlighedsvis tandpine eller hovedpine, ordinering af et antibiotikum i enkelttilfaelde, eller brug af anaestesigas. Dette er ikke langvarig brug.

ii) Regelmaessig brug, f. eks. regelmaessig ordinering af et antibiotikum ved kronisk bronchitis eller regelmaessig anvendelse af et analgetisk middel ved dysmenorrhoea.

iii) Vedholdende brug f. eks. behandling af epilepsi, forhoejet blodtryk;

rheumatoid arthritis eller hjerteinsufficiens.

iv) Livslang brugKategori (iii) og (iv) betragtes som langvarig brug og gaelder for ethvert laegemiddel, saafremt det er sandsynligt, at det ved almindelig laegepraksis vil henhoere under en af disse kategorier, uanset saerlige retningslinjer fra det paagaeldende firma. Hvorvidt ii) udgoer langvarig brug som defineret i naervaerende vejledning, afhaenger af de naermere omstaendigheder ved de enkelte tilfaelde, navnlig sygdommens art, men ogsaa formodede risici og praeparatets karakter af nyhed. De anfoerte eksempler er kun vejledende og skal ikke opfattes som udtoemmende.

"B" 2. LANGTIDSUNDERSOEGELSER AF LAEGEMIDLERS EFFEKTIVITET

a) Naar der kraeves bevis paa langvarig effektivitet, forudsaettes det saedvanligvis, at effektiviteten ved kortvarig brug er blevet fastslaaet for hver foreslaaet anvendelse i forsvarligt kontrollerede undersoegelser med den paataenkte praeparatsammensaetning og dosering. Der boer ogsaa fremskaffes bevis for, at effektiviteten bevares ved langvarig brug eller gentagen brug med afbrydelser.

b) Foreligger der relevante objektive kriterier for effektivitet, boer disse anvendes frem for subjektive kriterier.

c) Patienter, der deltager i forsoegene, skal defineres klart med hensyn til diagnose og forekomst af risikofaktorer og boer saavidt muligt vaere repraesentative for den befolknings gruppe, som senere vil blive behandlet med det paagaeldende laegemiddel. Navnlig de hoejeste og de laveste aldersgrupper (aeldre og boern) boer vaere repraesenteret i et passende forhold. Ligesom for effektiviteten generelt boer der for hver foreslaaet anvendelse fremlaegges bevis for effektivitet paa grundlag af forsvarligt kontrollerede undersoegelser, som hver er gennemfoert med et tilstraekkeligt antal sammenlignelige patienter til sikring af videnskabelig gyldighed samt med egnede og veldefinerede resultater som kriterier for effektivitet. Patientmaterialet skal vaere tilstraekkeligt omfattende til, at tilstraekkelig signifikante forskelle kan paavises. Foreligger der ikke signifikante forskelle i forhold til de anvendte kontrollaegemidler, skal det ved beregning af styrke eller konfidensintervaller paavises, at forsoeget har vaeret tilstraekkelig fintmaerkende til at vise relevante forskelle. Der boer saedvanligvis udfoeres kontrollerede randomiserede forsoeg, idet placebo anvendes i egnede tilfaelde. Andre typer af undersoegelser kan give yderligere bevis paa effektivitet, hvis de planlaegges og gennemfoeres omhyggeligt. Undersoegelsernes varighed kan variere afhaengigt af formaalene med forsoegene og laegemidlets art. Det er normalt tilstraekkeligt at tage hensyn til spontane svingninger i sygdomsforloebet, mulige virkninger af laegemidlet paa sygdomsforloebet og de mulige aendringer i patienternes tolerans, som vil kunne indtraede. Hvis saeson betingede svingninger formodes at kunne indvirke paa sygdomsforloebet eller paa forsoegs personernes reaktioner paa behandlingen, skal dette tages i betragtning ved til rettelaeggelsen af forsoegene og ved fortolkningen af resultaterne. Bedoemmelsen af resultaterne boer altid omfatte mindst én analyse af alle medvirkende patienter og kontrolgrupper, herunder patienter, der udgaar af forsoeget uanset aarsag. AArsagerne til, at patienter ikke fuldfoerer undersoegelsesperioden, skal saa vidt muligt registreres. Der kraeves fuldt dokumenteret beskrivelse af alle kritiske tildragelser, uanset om disse indtraeder efter afslutning af behandlingen.

d) Saafremt et laegemiddels effektivitet er blevet paavist i korttidsundersoegelser ved hoejere dosisniveauer end foreslaaet for langtidsundersoegelser, skal beviser for effektivitet baseres paa et passende antal patienter, der undersoeges med den gaengse dosis eller inden for det paataenkte dosisomraade.

"C" 3. LANGTIDSUNDERSOEGELSER AF SIKKERHED

a) Som det er tilfaeldet med laegemidler til kortvarig brug, er det vigtigt, at der forelaegges bevis for, at et passende antal patienter er blevet kontrolleret, for at udelukke forekomsten af hyppige alvorlige bivirkninger og for at fastslaa hyppigheden af mindre alvorlige komplikationer. Paastande om relativ sjaelden forekomst af bivirkninger skal underbygges med sammenlignende undersoegelser. Det samlede kliniske forsoeg skal almindeligvis omfatte oplysninger om en stor og repraesentativ gruppe af patienter (f. eks. 100), der behandles med laegemidlet i mindst 12 maaneder, uanset indikationer. Ansoegeren vil i visse tilfaelde kunne forsvare, at et stoerre antal patienter (200 til 300) undersoeges i en kortere periode (seks maaneder). Dette kan navnlig vaere relevant for laegemidler til regelmaessig brug. Naar en sjaelden sygdom anfoeres som eneste indikation for et laegemiddel, kay et mindre antal patienter accepteres. Saadanne patienter boer kontrolleres fuldt ud med hensyn til kliniske, biokemiske og haematologiske bevirkninger. For visse laegemidlers vedkommende vil det endvidere vaere nyttigt at kende virkningen paa immunsystemet. De noejagtige krav vil noedvendigvis afhaenge af laegemidlets og sygdommens art og af kendte bevirkninger ved beslaegtede laegemidler. Denne fuldt kontrollerede gruppe vil naturligvis som regel kun omfatte en del af det samlede kliniske forsoeg vedroerende langvarig brug. Der boer om muligt fremlaegges oplysninger om enkeltpatienter, der har modtaget laegemidlet i laengere perioder.

b) For alle laegemidler til langvarig brug boer der endvidere goeres opmaerksom paa foelgende:i) Undersoegelser forud for markedsfoering vil formodentlig aldrig kunne give et fuldstaendigt billede af bivirkninger paa lang sigt;

producenterne henstilles derfor til at foretage passende kontrol efter markedsfoeringen.

ii) Der skal fremlaegges dokumentation vedroerende akkumulering af laegemidlet ved den foreslaaede dosering og for at denne dosering er sikker og passende. Denne dokumentation skal suppleres med klinisk bevismateriale vedroerende sikkerhed.

iii) I forbindelse med langvarig brug er der naturligvis oeget sandsynlighed for sideloebende anvendelse af andre laegemidler, og man boer isaer vaere opmaerksom paa problemet med interaktioner mellem laegemidler.

iv) Hvis der kan optraede saesonbetingede bivirkninger, f. eks. fotosensibilitet, skal der fremlaegges passende bevismateriale for sikkerhed. Kan der indtraede bivirkninger for saerlige patientkategorier (f. eks. aeldre eller boern), hvortil laegemidlet vil kunne ordineres, skal der fremskaffes bevis for sikkerhed for denne patientgruppe.

v) Saafremt der optraeder bivirkninger hos en saerlig patientkategori, og saafremt laegemidlet haevdes at vaere sikkert i brug undtagen for disse patienters vedkommende, skal beviset for sikkerhed baseres paa undersoegelser af et passende antal patienter i de kategorier, for hvilke laegemidlet er paataenkt.

vi) Undersoegelserne boer om muligt udfoeres saaledes, at det registreres, hvorvidt der optraeder abstinenssymptomer eller tilbagefald, naar behandlingen indstilles. Disse virkninger boer om muligt skelnes fra en simpel genopblussen af de oprindelige symptomer.

vii) Saafremt der er indtraadt bivirkninger ved hoejere dosis end den foreslaaede dosis, skal bevis for sikkerhed baseres paa undersoegelse af et passende antal patienter inden for det foreslaaede dosisomraade.

"D" 4. KOMBINATIONS PRAEPARATER (jf. EF-vejledning vedroerende kombinations praeparater)

Disse vejledende retningslinjer gaelder i princippet for nye kombinations praeparater saavel som for helt nye forbindelser. I de konkrete tilfaelde vil kravene imidlertid afhaenge af forbindelsernes art, kombinations praeparatets nyhedskarakter og dets paataenkte anvendelse.

BILAG VIII

NON-STEROIDE ANTI-INFLAMMATORISKE PRAEPARATER TIL BEHANDLING AF KRONISKE LIDELSER

INDLEDNING

Disse retningslinjer boer laeses paa baggrund af de generelle krav som fastsat i »Normer og forskrifter« (direktiv 75/318/EOEF).

"A" 1. DEFINITION

Dette dokument omhandler ansoegninger om registrering af non-steroide antiinflammatoriske praeparater, der hovedsagelig skal anvendes til langtidsbehandling af lidelser saasom rheumatoid arthritis og osteorthrosis samt andre lidelser i led, muskler og sener. Termer som »anti-rheumatisk« og »anti-flogistisk« er almindeligt anvendt paa forskellige sprog til at karakterisere disse laegemidler. Disse retningslinjer tager ikke foerst og fremmest sigte paa laegemidler, der anvendes til at frembringe remission.

"B" 2. STADIER I DEN KLINISKE UNDERSOEGELSE

a) Indledende kortvarige undersoegelser paa patienter (tre til 14 dage)

De indledende kliniske undersoegelser paa patienter skal tjene dels til at bestemme praeparates anti-inflammatoriske virkninger og de bivirkninger, der forekommer ved korttidsbrug, dels til at vurdere den omtrentlige dosisskala. I hvert fald nogle af disse undersoegelser boer gennemfoeres med placebo.

b) Laengerevarige undersoegelser paa patienter (to til otte uger). Ved de efterfoelgende kontrollerede undersoegelser er det tilraadeligt at sammenligne praeparatets anti-inflammatoriske egenskaber ved forskellige dosisniveauer med egenskaberne ved mindst ét andet forsvarligt undersoegt laegemiddel af samme art, der gives i fuldt effektive doser.

c) Langvarige kliniske undersoegelser (se ogsaa retningslinjer for »Laegemidler til langvarig brug«)

Da disse praeparater i hvert fald for visse indikationers vedkommende skal anvendes over meget lange tidsrum, er det af stoerste vigtighed, at virkningerne heraf undersoeges i forbindelse med langvarig brug, med hensyn til baade praeparaternes sikkerhed og deres virkninger.

i) Effektivitet

Moensteret for denne type laegemidlers effektivitet paa lang sigt kan saedvanligvis bestemmes tilstraekkelig sikkert i kontrollerede undersoegelser paa op til seks maaneder for hver af de angivne hovedindikationer. Naar rheumatoid arthritis udgoer den primaere indikation for laegemidler af denne type, boer langtidsundersoegelsen udfoeres ved denne lidelse. Ved tilrettelaeggelsen af saadanne undersoegelser og ved tolkningen af resultaterne boer de kendte aarstidbetingede variationer ved rheumatoid arthritis tages i betragtning. Naar osteoarthrose eller spondylarthritis auchylopoelica (Mb. Bechterew) angives som indikationer, boer der ogsaa gennemfoeres langtidsundersoegelser ved disse tilstande, men undersoegelsernes omfang og varighed vil afhaenge af det samlede kliniske bevismateriale, der er til raadighed vedroerende laegemidlet, f. eks. forekomsten af lignende undersoegelser ved rheumatoid arthritis. Ved kliniske langtidsundersoegelser skal der ofres saerlig opmaerksomhed paa alle andre faktorer, der kan indvirke paa resultaterne, f. eks. andre behandlingsformer. Paa grund af denne fases lange varighed vil de fleste patienter modtage en anden behandling samtidig hermed, hvilket boer registreres. Navnlig kan et analgetisk laegemiddel uden vaesentlig anti-inflammatorisk virkning anvendes som supplerende behandling, hvis der opstaar behov derfor, uanset undersoegelsestype (punkt b til c). En saadan behandling skal der redegoeres for saerskilt.

ii) Sikkerhed

Hvad angaar antal af patienter og behandlingens varighed, henvises til retningslinjerne vedroerende »laegemidler til langvarig brug«. De noejagtige krav vil til en vis grad variere fra land til land paa grund af klimatiske forskelle;

i tempereret klima gives disse laegemidler saedvanligvis hele aaret, medens behandlingen ofte indstilles om sommeren i varmere klimaer. Undersoegelserne boer ikke desto mindre tilrettelaegges saaledes, at der tages hensyn til mulige saesonbetingede variationer i bivirkningerne. Dosering og brugmoenster boer svare til den sandsynlige anvendelse i praksis. En betydelig del af de undersoegte patienter boer vaere aeldre mennesker.

"C"

3. ANALGETISK OG ANTIPYRETISK AKTIVITET

Hvis et laegemiddel haevdes eller formodes at have specifik analgetisk virkning, skal dette vaere undersoegt direkte i kontrollerede undersoegelser, der ogsaa omfatter et dobbelt-blindt korttidsforsoeg med placebo og sammenligninger med andre praeparater.

"D" 4. KLINISKE PARAMETRE

De kliniske parametre skal i alle undersoegelser kunne give et klart billede af, i hvilket omfang lidelsen, symptomerne og den fysiske funktion paavirkes. Eksisterende saet af kriterier for diagnose og klassificering af rheumatoid arthritis kan betragtes som grundlag.

"E" 5. EKSTRAPOLATION AF RESULTATERNE

Eftersom de forskellige lidelser i led, sener, bursae osv. , der saedvanligvis behandles med anti-inflammatoriske og analgetiske midler, har forskellig patologi, er det vigtigt at undersoege et laegemiddels terapeutiske virkninger under forskellige typer veldefinerede og omhyggeligt diagnosticerede kliniske forhold. Ekstrapolation af resultaterne til en anden lidelse er kun tilladelig, hvis de to lidelser er patologisk og klinisk naert beslaegtede. Naar juvenil rheumatoid arthritis angives som indikation for midlet, maa dette begrundes med undersoegelser paa boern med denne sygdom.

"F" 6. BIVIRKNINGER

En omhyggelig undersoegelse af bivirkninger (deres art, hyppighed og styrke) er noedvendig. Enhver paastand om, at hyppigheden af visse bivirkninger er mindre end for andre praeparater af denne type, maa underbygges med passende bevismateriale, der bygger paa indgift af fuldt effektive doser. Ved vurdering af dette materiale vil der blive lagt saerlig vaegt paa gastro-intestinal tolerans, virkninger paa blod og bloddannende vaev, virkninger og aggregation af blodplader, og de bivirkninger, der kan forventes paa baggrund af dyrefarmakologi, samt paa, i hvilket omfang alvorligere bivirkninger er dosis-relaterede. Oplysninger om aarsagerne til patientfrafald i kliniske undersoegelser boer vaere til raadighed, da de kan kaste lys over bivirkningers styrke. Hvis de farmakologiske og/eller toksikologiske data lader formode, at et laegemiddel kan stimulere eller undertrykke immunreaktionen eller gribe vaesentligt ind i immunsystemet, boer det under anvendelse af terapeutiske doser bestemmes, om disse virkninger er af klinisk betydning.

"G" 7. INTERAKTIONER

Under kliniske forsoeg boer der soeges efter interaktioner med andre laegemidler, der, som det ofte er tilfaeldet med aeldre mennesker, ordineres sideloebende, og der boer foeres omhyggelig journal over enhver samtidig medicinsk behandling. Der boer foretages specifikke undersoegelser af eventuelle interaktioner med saerlige laegemidler, der kan ventes anvendt sideloebende, naar der er grund til at tro, at disse interaktioner er til stede.

BILAG IX

ANTIEPILEPTIKA/ANTIKONVULSIVA

"A" 1. GENERELT

Foelgende retningslinjer drejer sig foerst og fremmest om den kliniske vurdering af laegemidler, der paataenkes anvendt paa lang sigt ved epileptiske lidelser. Behoerigt tilrettelagte, langsigtede kliniske undersoegelser er af vaesentlig betydning og boer fremlaegges sammen med kortsigtede undersoegelser af specielle aspekter vedroerende effektivitet, tolerans og sikkerhed. De hidtidige erfaringer viser, at det er tilraadeligt, at fabrikanter og laeger, uanset om de juridisk er forpligtet dertil, fortsaetter med at undersoege praeparater af denne type, efter at de er blevet registreret og markedsfoert, for at paavise usaedvanlige virkninger, langsigtede bivirkninger eller aendringer i den terapeutiske virkning over en laengere periode (jf. ogsaa de vejledende retningslinjer for laegemidler til langvarig brug).

"B" 2. UNDERSOEGELSES LEDERE

Med undtagelse af den allertidligste fase i toleransundersoegelser er det almindeligvis oenskeligt, at den kliniske vurdering af antiepiliptika foretages af klinikere med erfaring i medicinsk vurdering og behandling af epilepsi.

"C" 3. UDVAELGELSE AF PATIENTER

Isaer paa de tidlige stadier af terapeutiske undersoegelser er det tilraadeligt at udvaelge individer, som lider af én eller flere typer anfald, der er veldefinerede og af kendt hyppighed. Patienter, der udvaelges til de terapeutiske hovedundersoegelser, skal helst have en stabil form for epilepsi, og hvis de allerede har faaet laegemidler, skal deres terapeutiske reaktion paa tidligere behandling vaere kendt. Nogle undersoegelser boer ogsaa omfatte undersoegelser af det terapeutiske resultat hos patienter med forskellige svaerhedsgrader af epilepsi. Det erkendes, at i patientens interesse maa vurderingen af nye antiepileptika ofte ske i kombination med andre etablerede laegemiddelbehandlinger, og under de foerste faser i vurderingen vil dette almindeligvis vaere vaesentligt. Patienter, der med eksisterende laegemidler ikke er under fuldstaendigt kontrol, udgoer en vigtig undergruppe til undersoegelse med henblik paa at definere det nye laegemiddels aktivitetsspektrum. I saadanne tilfaelde er det vigtigt, at de tidligere praeparater har vaeret ordineret i saa lang tid, at ligevaegt (steady state) er opnaaet. Plasmakoncentrationen for disse tidligere behandlinger skal vaere kendt og stabil, og den boer fortsat undersoeges, efter at det nye praeparat er taget i anvendelse. Naar den nye forbindelses effektivitet i kombination med andre er fastslaaet, er det ligeledes vigtigt at vurdere laegemidlets effektivitet, naar det gives alene. Medens de indledende terapeutiske undersoegelser saedvanligvis kun vil blive udfoert paa hospitalsindlagte patienter, er det i de senere faser ogsaa at undersoege proevepraeparatets effektivitet og sikkerhed, naar det bruges paa ikke-indlagte patienter, herunder dem, der er beskaeftiget med normal daglig aktivitet.

"D" 4. FARMAKOKINETIK OG BIOTILGAENGELIGHED

Blandt de eksisterende antiepileptika findes der adskillige eksempler paa kinetiske problemer, som er af betydning med hensyn til terapeutisk kontrol (ikke-lineaer kinetik, aendringer i proteinbinding, aktive metabolitter osv. ). Grundig kinetisk udforskning er derfor saerlig noedvendig for saadanne laegemidler og boer omfatte oplysning om graden af individuel variation i klinisk relevante kinetiske parametre. Af denne grund boer data vedroerende saadanne parametre fremlaegges for et tilstraekkeligt antal patienter. Disse undersoegelser er ofte naert forbundne med dem, der vedroerer interaktioner mellem laegemidler (se nedenfor). Eksisterende antiepileptika har visse karakteristika (saasom snaever terapeutisk bredde og/eller komplekse sammenhaenge mellem dosis- og serumniveau), som rejser biotilgaengelighedsproblemer:

Hvis det nye stof kemisk set ligner eksisterende praeparater, maa man i saerlig grad vaere opmaerksom paa disse problemer (jf. vejledende retningslinjer vedroerende biotilgaengelighed).

"E" 5. EFFEKTIVITETSKRITERIER

Ved de tidlige undersoegelser er kontinuerlig observation oenskelig. Paa dette og det efterfoelgende stadium er formindskelse af anfaldenes hyppighed den vigtigste kliniske parameter for effektivitet. Ved vurdering af ambulante, og specielt petit mal-tilfaelde, kan brug af telemetri vaere tilraadelig. Virkninger paa EEG og paa adfaerd boer registreres systematisk i det mindste i nogle undersoegelser, uanset om de korrelerer med laegemidlets antikonvulsive potentiel. Ved de senere undersoegelser boer formindskelsen af saavel anfaldenes hyppighed som deres svaerhedsgrad maales og kvantificeres under kontrollerede forhold. Det er vigtigt, samtidig at vurdere patientens arbejdsevne og evne til at fungere socialt. Som et maal for gavnligheden boer ogsaa en formindskelse af bivirkningerne af mere end et dosisniveau, og at der anvendes kontrol med serum koncentrationen (jf. punkt 7 nedenfor).

"F" 6. SAMMENLIGNENDE UNDERSOEGELSER

Anvendelse af placebo alene paa patienter med konvulsioner boer undgaas, men brugen af placebo skulle vaere mulig (og er af vaerdi) ved vurdering af fordelen ved et nyt laegemiddel som tilskud til et kendt, men utilstraekkeligt behandlingsskema. Ved vurdering af effekten paa visse andre former for epilepsi (f. eks. petit mal) kan et nyt laegemiddel ogsaa afproeves i forhold til placebo. Da en fuldstaendig placebo-sammenligning ikke altid er gennemfoerlig eller etisk acceptabel ved konvulsiv epilepsi, er det vigtigt i de senere vurderingsfaser at udfoere kontrollerede (randomiserede) kliniske forsoeg, hvor praeparatet sammenlignes med andre praeparater eller andre kombinationer af praeparater, der saedvanligt anvendes ved de paagaeldende anfald.

"G" 7. SERUM KONCENTRATIONER

En dosis/respons vurdering (baade virkning og dosisafhaengige bivirkninger) boer ikke betragtes som vaerende fuldstaendig, foerend man har et klart billede af laegemidlets terapeutiske og toksiske bredde, herunder undersoegelser af serumkoncentration. Sidstnaevnte er saerlig vigtige for at afgoere, hvorvidt overvaagninger af serumkoncentrationen i den terapeutiske situation har mening, og kan anbefales i praksis. Hvis der foreslaas maniterering ved hjaelp af andre parametre, f. eks. spytkoncentration, skal deres betydning og paalidelighed undersoeges tilstraekkeligt.

"H" 8. BIVIRKNINGER

Saerlige forhold, der viser sig under behandlingen, boer omhyggeligt registreres, herunder specielt neurologiske og psykologiske aendringer (f. eks. med hensyn til taenkeprocesser, gang, tale, koordination, nystagmus eller letargi) og eventuelle problemer, der kan opstaa ved langtidsbrug;

de kliniske observationer boer suppleres med passende laboratorieproever.

"I" 9. INTERAKTIONER

Ved antiepileptisk farmakoterapi anvendes der ofte en kombination af to eller flere laegemidler, og det er derfor af saerlig vigtighed, at der foretages undersoegelser til paavisning af klinisk betydningsfulde interaktioner. Saadanne undersoegelser boer omfatte de kombinationer af antiepileptika, der sandsynlig visvilblive brugtipraksis,samtdem, der kanforventesat vil legive anledning til inter-aktioner. Mange eksisterende antiepileptika (f. eks. fenytoin, barbiturater, karbamazipin) er ogsaa kendt for deres interferens med andre laegemidlers metabolisme, medfoerende enzyminduktion eller -haemning;

det er derfor tilraadeligt at udfoere undersoegelser med henblik paa at paavise saadanne virkninger, isaer hvor det drejer sig om laegemidler, hvis dosering er kritisk (f. eks. kardiolglykosider, antikoagulantia, perorale antikonceptiva), og hvis der er tale om interaktione med alkohol.

"J" 10. FORSOEGENES VARIGHED

De principper, der er opstillet i de vejledende retningslinjer for laegemidler til langvarig brug, gaelder naturligvis ogsaa for antiepileptika/antikonvulsiva. Der boer foreligge veldokumenterede observationer af patienter, der behandles gennem 12 maaneder, saaledes at disse laegemidlers sikkerhed og effektivitet ved langvarig brug kan vurderes. Der boer foreligge sikkerhedsdata for mindst 100 saadanne patienter.

"K" 11. SPECIELLE PAASTANDE

Nye antiepileptika paastaas undertiden at have saerlige egenskaber;

f. eks. psykostimulerende virkninger. Saadanne paastande skal vaere dokumenteret ved kontrollerede kliniske forsoeg specielt udformet til dette formaal.

"L" 12. KOMBINATIONS PRAEPARATER

Nogle epilepsipatienter behandles med to eller flere antikonvulsiva. Imidlertid er den indledende individuelle tilpasning af dosis af hvert enkelt laegemiddel saerlig vigtig i saadanne tilfaelde paa grund af individuelle variationer i midlernes dosis/responskurve, deres varierende kinetik og deres under-tidensnaevre terapeutiskebredde. Med mindreder foreliggeren saerlig begrundelse, erkombinations-praeparater, der anvendes til krampelidelser, generelt uoenskede, og det er usandsynligt, at de vil blive godkendt, foerend eller medmindre omfattende erfaring under brug gennem nogle aar har vist, at en bestemt blanding faktisk er af vaerdi og vel tolereret i praksis (se vejledende retningslinjer vedroerende kombinations praeparater).

"M" 13. BOERN

Paa baggrund af direktiv 75/318/EOEF, 3. del, kapitel III, sidste stykke, kan et epilepsimiddel ikke formodes at blive godkendt til ubegraenset brug til boern, foer der er indvundet tilstraekkelig erfaring med forskellige aldersgrupper og patienttyper (f. eks. infantile spasmer, akinetiske anfald) for at bestemme dosering, serum koncentration og effektivitet. Der boer om muligt foretages langtidsundersoegelser for at afsloere, om der er nogen mulig virkning paa intelligens, vaekst og pubertet. Som anfoert i punkt 1 kan det vaere noedvendigt at gennemfoere saadanne undersoegelser efter markedsfoeringen.

BILAG X

UNDERSOEGELSE AF BIOTILGAENGELIGHED

"A" 1. GENERELLE BEMAERKNINGER

Ved undersoegelser af biotilgaengelighed vurderes betydningen af administrations formerne for laegemidlernes skaebne og effektivitet in vivo. Generelt kraeves hertil kendskab til laegemidlets farmakokinetik. Groft set findes der to former for biotilgaengelighedsundersoegelser, nemlig

a) undersoegelser under udviklingen af et nyt middel og

b) sammenligninger mellem eksisterende og nye formuleringer. Det vil bemaerkes, at mens EOEF-direktiv nr. 75/318/EOEF baade i afsnittet om farmakologi (2. del, kapitel I, afsnit G) og i afsnittet om klinisk farmakologi (3. del, kapitel II, stk. 2 A, 1 c) omtaler behovet for farmakokinetiske undersoegelser, stilles der ingen krav med hensyn til undersoegelse af biotilgaengelighed. Det skyldes den kendsgerning, at naar et laegemiddel har vaeret underkastet de forskellige farmakologiske, farmakokinetiske og terapeutiske undersoegelser, der er naevnt i direktivet, vil rapporterne fra disse undersoegelser normalt indeholde noejagtige data vedroerende praeparatets absorption og skaebne, hvoraf der kan drages klare konklusioner med hensyn til tilstraekkeligheden og paalideligheden af dets biotilgaengelighed fra den laegemiddelform, der skal markedsfoeres. Der forekommer imidlertid en raekke specifikke tilfaelde, hvor spoergsmaalet om biotilgaengelighed er af saerlig stor betydning, og hvor det kan vaere noedvendigt at undersoege det noejere. Nogle af disse tilfaelde er anfoert i det foelgende. Det skal bemaerkes, at en raekke spoergsmaal, der ofte behandles som aspekter af biotilgaengelighed, egentlig henhoerer under farmakokinetikken; for saa vidt angaar disse spoergsmaal henvises til de saerskilte vejledende retningslinjer for farmakokinetiske undersoegelser paa mennesker.

"B" 2. DEFINITIONER

Ved biotilgaengelighed forstaas her, hvor hurtigt og i hvilken udstraekning en aktiv praeparat bestanddel eller terapeutisk del naar frem til virkningsstedet, naar et laegemiddel administreres i en bestemt dispenseringsform. Biotilgaengelighed er en egnskab ved denne form og er ikke noedvendigvis parallel med bestemte farmakologiske eller terapeutiske virkninger. Biotilgaengelighed bestemmes generelt ved et praeparats absorptionsgrad og -hastighed fra dets dispenseringsform, men der kan vaere andre vigtige faktorer saasom foerstepassage metabolisme. Det kan vaere nyttigt at sondre mellem en given dispenseringsforms »absolutte« biotilgaengelighed, dvs. sammenlignet med den (100 %), der opnaas ved intravenoes administration, og den »relative« biotilgaengelighed,dvs. sammenlignet med en anden form, der administreres paa en anden maade end intravenoest (f. eks. tabletter kontra kapsler). Koncentrationen ved virkningsstedet vil naturligvis sjaeldent kunne maales direkte, og det vil ofte vaere noedvendigt at anvende indirekte parametre (se afsnittet om parametre).

"C" 3. PARAMETRE

Spoergsmaal om biotilgaengelighed opstaar oftest i forbindelse med midler, der administreres peroralt, og naervaerende retningslinjer er udarbejdet med henblik paa saadanne midler. I disse tilfaelde er det mest hensigtsmaessige maal for biotilgaengelighed som regel den aktive bestanddels og/eller dens aktive dels eller metabolitters koncentrations/tids-kurve i blodet, da denne maa formodes at afspejle koncentrationen ved virkningsstedet. Andre administrationsmaader vil naturligvis undertiden rejse tilsvarende problemer, der kraever en sammenlignelig (men anden) fremgangsmaade. Undersoegelser af blodkoncentrationer er undertiden ikke mulige, og i andre tilfaelde er de ikke direkte relevante for et praeparats virkninger;

i saa fald kan det vaere acceptabelt og til tider mere realistisk at foretage maalinger af koncentrationer andre steder (f. eks. i urinen), af farmakologiske virkninger eller af terapeutisk effektivitet ved anvendelse af fintmaerkende og reproducerbare metoder. Det forekommer ikke oenskeligt her at opstille detaljerede regler for, hvordan biotilgaengelighed skal undersoeges, men generelt kan det bemaerkes:

a) Absorptionen af et medikament hos forskellige individer kan vaere paavirket af genetiske, miljoemaessige og ernaeringsmaessige faktorer samt af alder og tidligere anvendelse af samme praeparat;

for at fjerne eller i hvert fald mindske indflydelsen fra de faktorer, der er uafhaengige af formuleringen, er det noedvendigt at foretage sammenlignende undersoegelser under veldefinerede og kontrollerede forhold. Saadanne undersoegelser tager saedvanligvis for af krydsundersoegelser, som kraever faerre personer end parallelle undersoegelser. Ved anvendelse af stabile isotopmaerkede og umaerkede praeparater er det muligt at benytte forskellige administrationsmaader samtidig, hvilket forenkler forsoegsplanen.

b) Foruden biotilgaengelighedsundersoegelser, der som regel udfoeres fastende, vil der undertiden vaere grund til at foretage kinetiske undersoegelser for at klarlaegge et praeparats skaebne, under et maaltid, hvad ofte vil vaere tilfaeldet, naar det anvendes i praksis.

"D" 4. ANSOEGNINGER MED FULD KLINISK DOKUMENTATION

For saa vidt angaar laegemidler, der er baseret paa nye kemiske stoffer, og nye former for administration af kendte stoffer, maa det formodes, at alt det materiale, der er anfoert i direktiv 75/318/EOEF, vil blive forelagt. Som tidligere naevnt kan dette materiale vel taenkes at indeholde alle de oplysninger om biotilgaengelighed fra den endelige dispenseringsform, der er noedvendige for at drage konklusioner. Noejere undersoegelse af biotilgaengelighed kan imidlertid vaere paakraevet i visse tilfaelde, f. eks.

a) hvis resultaterne af undersoegelser paa dyr eller mennesker er staerkt varierende og der er mulighed for, at variationerne kan skyldes en saerlig udtalt virkning af den farmaceutiske praeparation paa absorptionen;

b) hvis det er specielt vigtigt at sikre en noejagtig dosering, f. eks. fordi praeparatet har en stejl dosis-responskurve, eller fordi der kun er en snaever margin mellem terapeutisk og toksisk dosis, og/eller hvis patienten bringes i fare, hvis midlet ikke virker;

c) hvis stoffet er naert beslaegtet med et stof, der vides at give problemer med biotilgaengelighed;

d) hvis et praeparats fysisk-kemiske eller farmakokinetiske egenskaber er af en saadan art, at eventuelle senere aendringer i den farmaceutiske formulering eller forarbejdning maa formodes at aendre biotilgaengeligheden;

e) hvis den anvendte farmaceutiske proces er usaedvanlig eller af en saadan art, at en konstant biotilgaengelighed naeppe kan forudses. Dette kan f. eks. vaere tilfaeldet, hvis tabletter har et beskyttende overtraek, hvis der er tale om retard-tabletter, eller hvis det aktive stof kun udgoer en meget lille del af praeparatet som helhed;

f) hvis praeparatet indeholder mere end en aktiv komponent og det paa teoretisk eller forsoegsmaessigt grundlag maa formodes, at en af disse komponenter kan oege eller formindske de oevriges biotilgaengelighed.

"E" 5. ANSOEGNINGER UDEN FULD DOKUMENTATION

Nogle ansoegninger vedroerer nye specialiteter, som med hensyn til sammensaetning svarer noeke til eller endog er identiske med eksisterende specialiteter. Andre ansoegninger vedroerer aendring af eksisterende praeparater. Det er klart, at det i saadanne tilfaelde ikke vil vaere noedvendigt at gentage alle de undersoegelser, der er udfoert med den oprindelige specialitet. Det vigtigste spoergsmaal, der skal besvares, er, om den gamle og den nye formulering er bioaekvivalente (se tillaeg), og om eventuelle forskelle mellem dem med hensyn til biotilgaengelighed kan taenkes at medfoere, at virkningen og risikoen aendres vaesentligt. Herfor gaelder foelgende principper:

a) Hvis det drejer sig om en stoerre afvigelse fra den oprindelige formulering eller hvis der vides at vaere saadanne problemer med hensyn til medikamentet, som dem, der er anfoert i afsnittet »ansoegninger med fuld klinisk dokumentation«, vil klinisk og statistisk tilstraekkelige biotilgaengelighedsundersoegelser omfattende en direkte sammenligning af de to formuleringer hos mennesket vaere paakraevet for, at der kan drages konklusioner. Det kan vaere nyttigt at supplere med farmakokinetiske undersoegelser eller terapeutiske forsoeg.

b) I de oevrige tilfaelde, hvor der kun er tale om en meget lille aendring af et eksisterende praeparat, boer der foretages en passende in vitro sammenligning mellem den gamle og den nye formulering, f. eks. med hensyn til deres oploesningstid eller frigoerelsen af den aktive komponent.

"F" 6. TILFAELDE, HVOR UNDERSOEGELSE AF BIOTILGAENGELIGHED ER UNOEDVENDIG

Undersoegelse af biotilgaengelighed er generelt ikke noedvendig,

a) naar praeparatet udelukkende er beregnet til intravenoes brug;

b) naar praeparatet er beregnet til lokal terapeutisk brug (dette udelukker dog ikke noedvendigvis behovet for undersoegelse af dets passage ind i det almindelige kredsloeb);

c) naar praeparatet er et peroralt middel, der ikke skal absorberes (dette udelukker dog ikke noedvendigvis behovet for undersoegelse af dets passage ind i det almindelige kredsloeb;

d) naar praeparatet kun med hensyn til det aktive stofs maengde adskiller sig fra et andet praeparatet med samme dispenseringsform og samme forhold mellem aktiv komponent og hjaelpestoffer, som er fremstillet af samme fabrikant, forudsat at sidstnaevnte praeparats biotilgaengelighed er paavist og begge praeparater opfylder kravene ved en passende in vitro afproevning;

e) naar praeparatet, selv om formlen er blevet aendret, er identisk (bortset fra farvestof, soedemiddel eller konserveringsmiddel) med det praeparat, der tidligere er fremstillet af samme fabrikant, forudsat at sidstnaevnte praeparats biotilgaengelighed er kendt, og at de to varianter opfylder kravene ved en in vitro afproevning. Tillae FDA`s definition af bioaekvivalens (Federal Register, vol. 42, nr. 5, 7. januar 1977)

Ved »bioaekvivalente laegemidler« forstaas farmaceutiske aekvivalenter eller farmaceutiske alternativer, hvis absorptions hastighed og -grad ikke er vaesentligt forskellige, naar de under samme forsoegsbetingelser administreres i samme molaere dosis med hensyn til terapeutisk del, ved enten enkelt eller gentagen indgift. Visse farmaceutiske aekvivalenter eller farmaceutiske alternativer kan vaere aekvivalente med hensyn til absorptionsgrad men ikke med hensyn til absorptions hastighed og dog anses for bioaekvivalente, saa-fremtsaadanne forskellei absorptions hastig heder tilsigtede og fremgaarafetiketten,ikkeer afgoerende for, at der ved ved holdende brugnaasen virksomlaege middel koncentration ilegemet, eller fraetlaegeligtsyns-punkt betragtes som uden betydning for det paagaeldende laegemiddel.

BILAG XI

KLINISK UNDERSOEGELSE AF LAEGEMIDLER TIL BEHANDLING AF KRONISKE LIDELSER I PERIFERE ARTERIER

"A" 1. INDLEDNING

Laegemidler, der indvirker paa den perifere haemodynamik gennem paavirkning af karvaeggen, blodet selv eller paa anden maade, bliver almindeligvis markedsfoert for at lindre intermitterende halten (claudicatio intermittens), smerter i hvile eller symptomer paa vasospasmer. Vaerdien af de laegemidler, der faas til dette formaal, er omstridt, og paalideligheden og relevansen af mange af de kliniske undersoegelser, der er gennemfoert med disse midler, er tvivlsom.

"B" 2. GENERELLE PRINCIPPER

Den kliniske del af ansoegningerne vedroerende laegemidler af denne type skal opfylde de normer, der normalt betragtes som gaeldende for god undersoegelses praksis, men i oevrigt kan foelgende fremhaeves:

a) De paastaaede indikationer boer bygge paa undersoegelser, der direkte viser en klinisk relevant og statistisk signifikant virkning paa patienternes symptomer og sygdommens forloeb, og ikke udelukkende paa farmakodynamiske resultater eller laboratoriedata.

b) Resultater, der er opnaaet med specifikke patologiske enheder, patienttyper eller indgiftsformer, boer ikke uden begrundelse ekstrapoleres til andre situationer.

c) AArsagerne til, at patienter ikke har gennemfoert hele undersoegelses perioden, anfoeres, hvis det overhovedet er muligt.

d) Der boer laegges saerlig vaegt paa disse midlers effektivitet og sikkerhed paa lang sigt og paa virkninger, der maatte optraede efter behandlingens ophoer.

"C" 3. SPECIFIKKE ANBEFALINGER

Ved planlaegning og analyse af kliniske undersoegelser, der skal udgoere en del af en ansoegning, henstilles det indtraegende til ansoegerne at have foelgende punkter in mente. De har saerlig adresse til undersoegelser med claudecativ intermittens, men enkelte punkter gaelder endvidere for undersoegelser af andre tilstande med perifer iskaemi.

a) Definition af patienter

For at kunne foretage valide sammenligninger og sammensaette homogene undergrupper til analyse er det yderst vigtigt at beskrive forsoegspersonerne paa indlaeggelses tidspunktet ved en raekke variable, isaer:i) Den perifere karlidelses art, lokalisering og omfang, beskrevet saa objektivt som muligt. I denne henseende vil angiografi, som ofte foretages paa denne patienttype, vaere af stor vaerdi.

ii) De kliniske symptomers varighed og styrke. Ved undersoegelser af underekstremiteterne kan kun patienter, som er tydeligt gangbesvaerede, komme i betragtning som forsoegspersoner.

iii) Relevante spisevaner og legemsvaegt.

iv) Alkoholindtagelse og rygevaner.

v) Brug af andre laegemidler.

vi) Tilstedevaerelsen af en eventuel relevant samtidig sygdom (f. eks. diabetes melletus eller hypertension).

vii) Saedvanlig fysisk aktivitet. AEndringer med hensyn til iii, iv), v), vi) og vii) under undersoegelsen boer registreres.

b) Brug af kontroller

Da symptomerne paa perifer iskaemi kan svinge spontant og kan paavirkes staerkt af faktorer saasom optraening og andre forholdsregler, der griber ind i patientens levevis, maa de behandlede patienter sammenlignes med en parallel kontrolgruppe. Eftersom vaerdien af alle kendte laegemidler paa dette omraade er staerkt omstridt, kan der ikke foreslaas noget egnet referencestof, hvilket vil sige, at sammenligningen paa nuvaerende tidspunkt boer omfatte et placebo.

c) Valg af patienter

Oppegaaende ambulante patienter i stabil fase af claudicativ intermittens og god almentilstand og generelt saadanne, hvis kroniske arterielidelse ikke er fremskreden, vil blive foretrukket. Ved stabil forstaas her, at symptomernes styrke ikke har aendret sig vaesentligt gennem de foregaaende tre maaneder. En lang observationsperiode er noedvendig for at beskrive symptomernes svingninger og for at patienternes tilstand kan blive stabil ved hjaelp af generelle forholdsregler saasom motion, begraenset nydelse af tobak og alkohol, hensigtsmaessig kost og behandling af ledsagesygdomme;

disse forholdsregler boer holdes saa konstante som muligt under hele forsoeget. Foer paabegyndelse af den egentlige undersoegelse skal patienter, hvis tilstand betragtes som stabil under ovennaevnte forhold, gennemgaa en placeboindkoeringsperiode med henblik paa at kontrollere deres stabilitet og bestemme deres starttilstand. I denne indledende periode boer der regelmaessigt (f. eks. hver anden uge) gennemfoeres passende standardiserede muskelanstrengelsesproever, indtil der opnaas tilstraekkeligt reproducerbare resultater. Erfaringen har vist, at en periode paa fire til seks uger ofte vil vaere tilstraekkelig til dette formaal. Tilfaeldig fordeling (randomisering) af patienterne i en behandlingsgruppe og en placebogruppe boer foretages efter denne indkoeringsperiode.

d) Parametre

De vigtigste parametre er dem, der beskriver den paastaaede kliniske virkning. Paastaaede virkninger over for claudicativ intermittens boer undersoeges ved standardiserede muskelanstrengelsesproever, f. eks. ved hjaelp af en traedemoelle. Saadanne proever boer gennemfoeres ved kontrolleret temperatur og med en laengere akklimatiserings periode. Disse undersoegelser kan suppleres med anfoerelse af patienternes egne vurdering af den opnaaede forbedring. Skoent laegemidler paa dette omraade kan have indflydelse paa resultatet af forskellige rent objektive maalinger (f. eks. veneokklusionspletysmografi, xenon-clearance som maal for musklernes gennembloedning, Doppler-blodtryksmaalinger, oscillometri, kalorimetri og bestemmelse af pO2 i musklerne), findes der endnu ikke en metode, som baade er helt paalidelig og i vaesentlig grad er korreleret til de tilstraebte kliniske virkninger. Saadanne metoder kan ha