KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 542/95 af 10. marts 1995 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser i henhold til Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,

under henvisning til Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 (1) om fastsættelse af fællesskabsprocedure for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering, særlig artikel 15, stk. 4, og artikel 37, stk. 4, og

ud fra følgende betragtninger:

Der bør træffes hensigtsmæssige foranstaltninger for behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for lægemidler, som er blevet godkendt i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93;

det er formålstjenligt at inkludere et anmeldelsessystem eller administrative procedurer for mindre ændringer, og der må i den forbindelse foretages en præcis definition af mindre ændringer;

endvidere må man sondre mellem ændringer, som ikke kan betragtes som mindre ændringer, og ændringer af en sådan størrelsesorden, at markedsføringstilladelsen ændres så grundlæggende, særlig hvad angår lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effektivitet, at en ny ansøgning om markedsføringstilladelse er påkrævet;

bestemmelserne i denne forordning er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Farmaceutiske Specialiteter og Det Stående Udvalg for Veterinærlægemidler -

UDSTEDT FØLGENDE FORORDNING:

Anvendelsesområde og definitioner

Artikel 1

1. Denne forordning fastsætter proceduren for behandling af ansøgninger om ændringer af betingelserne i en markedsføringstilladelse, som er godkendt i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93.

2. Denne forordning hindrer ikke indehaveren af markedsføringstilladelser i at træffe foreløbige, hastende sikkerhedsrestriktioner, hvis der foreligger farer for befolkningens og dyrs sundhed. Indehaveren skal straks informere Lægemiddelagenturet. Hvis Lægemiddelagenturet ikke har gjort indsigelse inden 24 timer, kan disse hastende sikkerhedsrestriktioner blive indført, og den tilsvarende ansøgning skal straks indsendes til Lægemiddelagenturet, således at artikel 6 og 7 i denne forordning kan finde anvendelse.

Artikel 2

I denne forordning forstås ved:

1) »ændringer af betingelserne i en markedsføringstilladelse«: en ændring af indholdet i de dokumenter, der nævnes i artikel 6, stk. 1, og 2 eller artikel 28, stk. 1 og 2, i forordning (EØF) nr. 2309/93, således som det forelå på det tidspunkt, hvor beslutningen om markedsføringstilladelsen blev truffet i henhold til artikel 10 eller artikel 32 i ovennævnte forordning, eller efter godkendelse af tidligere ændringer, undtagen hvis en ny ansøgning om markedsføringstilladelse skal indgives i henhold til bilag II i nærværende forordning

2) »hastende sikkerhedsrestriktion«: en foreløbig ændring af produktresuméet foretaget af indehaveren af markedsføringstilladelsen, som begrænser indikationer og/eller dosis, og/eller målgruppen for lægemidlet, eller som tilføjer en kontraindikation, og/eller advarsel i henhold til nye oplysninger, der har betydning for sikker anvendelse af lægemidlet.

Artikel 3

1. a) »Mindre ændring« (type 1) er en ændring i henhold til artikel 2 og opført i bilag I til denne forordning, hvis betingelserne i bilaget for en sådan ændring er opfyldt.

b) »Større ændring« (type 2) er en ændring som defineret i artikel 2, som ikke kan kaldes en type 1-ændring i henhold til ovenstående afsnit.

2. I denne forordning anses overførelse af en markedsføringstilladelse til en ny indehaver - undtagen under de forhold, der er omfattet af punkt 3 i bilag I til denne forordning, og ændringer af maksimalgrænsen for restindhold (MRL) - ikke som en ændring i henhold til artikel 2, stk. 1.

Meddelelsesprocedure for mindre ændringer

Artikel 4

1. For en type 1-ændring skal indehaveren af markedsføringstilladelsen indbringe en ansøgning til Lægemiddelagenturet, vedlagt dokumenter, der viser, at betingelserne i denne forordnings bilag 1 for den ønskede ændring er opfyldt, samt alle dokumenter, der ændres som følge af ansøgningen.

2. En ansøgning i henhold til stk. 1 må kun vedrøre én ændring af markedsføringstilladelsen. Hvis der skal foretages flere ændringer af en enkelt markedsføringstilladelse, skal der indsendes ansøgning i henhold til stk. 1 om hver enkelt ændring; hver af disse ansøgninger skal indeholde en reference til de andre ansøgninger.

3. Der kan gøres en undtagelse fra stk. 2 i de tilfælde, hvor en ændring af markedsføringstilladelsen nødvendiggør en eller flere yderligere ændringer. En enkelt ansøgning kan omfatte alle sådanne følgeændringer. Ansøgningen skal beskrive forholdet mellem den væsentlige ændring og de deraf følgende ændringer.

4. En ansøgning skal, for at være gyldig i henhold til stk. 1, være i overensstemmelse med bestemmelserne i denne artikel og skal være vedlagt det relevante gebyr for dette formål i henhold til denne relevante Europæiske Fællesskabs forordning.

Artikel 5

1. Hvis Lægemiddelagenturet ikke inden 30 dage efter modtagelse af en gyldig ansøgning i henhold til artikel 4 har sendt indehaveren af markedsføringstilladelsen en meddelelse som nævnt i denne artikels stk. 4, betragtes ændringen som værende godkendt.

2. Lægemiddelagenturet informerer Kommissionen inden for den i foregående stykke nævnte periode om den ændring, der skal foretages i betingelserne i markedsføringstilladelsen. Kommissionen ændrer om nødvendigt beslutningen i henhold til artikel 10 eller 32 i Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93. Den ændrede beslutning er gældende med tilbagevirkende kraft fra dagen efter udløbet af den i stk. 1 nævnte periode.

3. EF-registeret for lægemidler (artikel 12 og 34 i forordning (EØF) nr. 2309/93) ajourføres efter behov.

4. Hvis Lægemiddelagenturet mener, at ansøgningen ikke kan accepteres, skal den sende meddelelse til indehaveren af markedsføringstilladelsen herom inden for den i stk. 1 nævnte periode med angivelse af de objektive grunde hertil:

a) Indehaveren af markedsføringstilladelsen kan inden for 30 dage efter modtagelse af meddelelsen ændre ansøgningen således, at begrundelsen i meddelelsen efterkommes. I så fald gælder bestemmelserne i stk. 1, 2 og 3 for den ændrede ansøgning.

b) Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen ikke ændrer ansøgningen i henhold til litra a), betragtes ansøgningen som afslået.

Godkendelsesprocedure for større ændringer

Artikel 6

1. For en type 2-ændring skal indehaveren af markedsføringstilladelsen indbringe en ansøgning vedlagt de relevante oplysninger og dokumenter i henhold til artikel 2, punkt 1, i denne forordning.

Ansøgningen skal ligeledes vedlægges:

- baggrundsdokumentation for ændringen

- alle de dokumenter, der ændres som følge af ansøgningen

- et tillæg til eller en ajourføring af eksisterende ekspertrapport(er) vedrørende ændringen.

2. En ansøgning i henhold til stk. 1 må kun vedrøre én ændring i markedsføringstilladelsen. Hvis der skal foretages flere ændringer af en enkelt markedsføringstilladelse, skal der indsendes ansøgning i henhold til stk. 1 om hver enkelt ændring; hver af disse ansøgninger skal indeholde en reference til de andre ansøgninger.

3. Der kan gøres en undtagelse fra stk. 2 i de tilfælde, hvor en ændring af markedsføringstilladelsen nødvendiggør en eller flere yderligere ændringer. En enkelt ansøgning kan omfatte alle sådanne følgeændringer. Ansøgningen skal beskrive forholdet mellem den væsentlige ændring og de deraf følgende ændringer.

4. En ansøgning skal, for at være gyldig i henhold til stk. 1, være i overensstemmelse med bestemmelserne i denne artikel og skal være vedlagt det relevante gebyr for dette formål i henhold til denne relevante Europæiske Fællesskabs forordning.

Artikel 7

1. Lægemiddelagenturets kompetente udvalg skal afgive udtalelse inden for 60 dage efter modtagelse af en gyldig ansøgning i henhold til artikel 6.

2. Inden for dette tidsrum, må det kompetente udvalg sende indehaveren af markedsføringstilladelsen en enkelt anmodning om supplerende oplysninger til de i henhold til artikel 6 vedlagte oplysninger. Perioden forlænges i dette tilfælde med 60 dage. Denne periode kan yderligere forlænges af det kompetente udvalg på eget initiativ for en af udvalget fastlagt periode eller på anmodning af indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Artikel 8

1. Hvis det kompetente udvalg afgiver en positiv udtalelse, skal Lægemiddelagenturet straks informere indehaveren om markedsføringstilladelsen og Kommissionen herom og sende Kommissionen de ændringer, der skal foretages af betingelserne i markedsføringstilladelsen vedlagt dokumenter i henhold til artikel 9, stk. 3, eller artikel 31, stk. 3, i forordning (EØF) nr. 2309/93.

2. Hvis det kompetente udvalg afgiver en negativ udtalelse, gælder appelleringsproceduren i henhold til artikel 9, stk. 1 og 2, eller artikel 31, stk. 1, og 2, i Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93.

3. Beslutningen om at ændre betingelserne i markedsføringstilladelsen godkendes i henhold til proceduren i artikel 10 eller 32 i forordning (EØF) nr. 2309/93.

4. EF-registeret for lægemidler (artikel 12 og 34 i forordning (EØF) nr. 2309/93) ajourføres efter behov.

Artikel 9

Denne forordning træder i kraft på tredjedagen efter offentliggørelsen i De Europæiske Fællesskabers Tidende.

Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.

Udfærdiget i Bruxelles, den 10. marts 1995.

På Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Medlem af Kommissionen

(1) EFT nr. L 214 af 24. 8. 1993, s. 1.

BILAG I

MINDRE ÆNDRINGER (TYPE 1) I EN MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I HENHOLD TIL ARTIKEL 3, STK. 1

Indledende bemærkninger

A. Ved dispensation gælder proceduren i artikel 6 og 7 i nærværende forordning for mindre ændringer nr. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 og 30 som nedenfor beskrevet for lægemidler, der falder ind under Rådets direktiv 89/342/EØF (1), 89/381/EØF (2) eller 90/677/EØF (3), eller som stammer fra liste A i bilag til forordning (EØF) nr. 2309/93.

B. Hvis en ændring kræver, at produktinformationen skal ajourføres (produktresumé, etikettering, indlægsseddel), betragtes dette som en del af ændringen, og tidsperioden til gennemførelse af denne ajourføring skal godkendes af de kompetente myndigheder på samme tidspunkt som godkendelse af ændringen.

1. Ændring i indholdet af fremstillingstilladelsen

Betingelse: Den nye fremstillingstilladelse, som er godkendt af den overvågende kompetente myndighed, skal forelægges Lægemiddelagenturet.

2. Ændring af betegnelsen på lægemidlet (særnavn eller fællesnavn)

Betingelse: Forveksling med navne på andre eksisterende lægemidler eller INN navne må undgås; når navnet er et fællesnavn, skal ændringen foregå, som følger: fællesnavn til navn i farmakopéen eller til INN-navn.

3. Ændring i indehaveren af markedsføringstilladelsens navn og/eller adresse (Se artikel 4, stk. a, i Rådets direktiv 65/65/EØF (4) eller artikel 5, stk. 1, i Rådets direktiv 81/851/EØF) (5)

Betingelse: Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal forblive samme person.

4. Udskiftning af et hjælpestof med et tilsvarende hjælpestof (eksklusive hjælpestoffer for vacciner og hjælpestoffer af biologisk oprindelse)

Betingelse: Samme funktionelle egenskaber, ingen ændring i udløsningsprofilen for midler i fast form.

5. Farvestof udgår eller udskiftes med et andet farvestof

6. Aromastof tilsættes, udgår eller erstattes med et andet aromastof

Betingelse: Foreslået aromastof skal være i overensstemmelse med Rådets direktiv 88/388/EØF (6).

7. Ændring i vægten af tabletters overtræk eller ændring i vægten af kapslers ydre skal

Betingelse: Ingen ændring af udløsningsprofilen.

8. Ændring af den kvalitative sammensætning af primæremballagen

Betingelse: Det foreslåede pakningsmateriale skal mindst svare til det godkendte materiale, hvad angår relevante egenskaber, og ændringen vedrører ikke sterile lægemidler.

9. En indikation udgår

Betingelser: Den fortsatte sikkerhed ved anvendelse af lægemidlet giver ikke anledning til bekymring på grundlag af data fra bivirkninger, præklinisk sikkerhed eller kvalitet. Skal begrundes.

10. Administrationsmåde udgår

Betingelser: Den fortsatte sikkerhed ved anvendelse af lægemidlet giver ikke anledning til bekymring på grundlag af data fra bivirkninger, præklinisk sikkerhed eller kvalitet. Skal begrundes.

11. Ændring af producenten af lægemiddelstof

Betingelse: Specifikationerne, syntesevejen og kvalitetskontrolprocedurerne skal være de samme, som de allerede godkendte, eller man skal forelægge et certifikat fra den europæiske farmakopé omfattende lægemiddelstoffet.

12. Mindre ændring af lægemiddelstoffets fremstillingsproces

Betingelse: Specifikationerne må ikke påvirkes negativt; ingen ændring af de fysiske egenskaber, ingen nye urenheder eller ændringer i urenhedsniveauet, som kræver yderligere sikkerhedsundersøgelser.

13. Batchstørrelse for lægemiddelstof

Betingelse: Det skal fremgå af batchdata, at ændringen ikke påvirker produktionens konsistens eller lægemiddelstoffets fysiske egenskaber.

14. Ændring i råvarespecifikation for lægemiddelstoffet

Betingelse: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye afprøvninger og grænseværdier.

15. Mindre ændringer i fremstillingen af lægemidlet

Betingelser: Lægemidlets specifikationer påvirkes ikke negativt; den nye proces skal føre til et identisk produkt, hvad angår alle kvalitets-, sikkerheds- og effektivitetsaspekter.

16. Ændring af færdigvarens batchstørrelse

Betingelse: Ændringen påvirker ikke produktionens konsistens.

17. Ændringer i specifikationerne for lægemidlet

Betingelse: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye afprøvninger og grænseværdier.

18. Syntese eller fremstilling af ikke-farmakopé-beskrevne hjælpestoffer, som blev beskrevet i det originale dossier

Betingelser: Specifikationerne påvirkes ikke negativt, der er ingen urenheder eller ændringer i urenhedsniveauet, som kræver yderligere betingelser for sikkerhedsundersøgelser, ingen ændring i de fysisk-kemiske egenskaber.

19. Ændring i specifikationerne for hjælpestoffer i lægemidler (eksklusive hjælpestoffer for vacciner)

Betingelser: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye afprøvninger og grænseværdier.

20. Udvidelse af holdbarheden, som forventet på det tidspunkt, hvor tilladelsen blev udstedt

Betingelser: Der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt; undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes; holdbarheden er maksimalt fem år.

21. Ændringer i holdbarhed efter åbning

Betingelser: Undersøgelser skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes.

22. Ændringer i holdbarhed efter rekonstituering

Betingelser: Undersøgelser skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes for det rekonstituerede produkt.

23. Ændring i opbevaringsbetingelser

Betingelse: Der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt; undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes.

24. Ændring i analysemetode for lægemiddelstoffet

Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure.

25. Ændring i analysemetode for lægemidlet

Betingelser: Lægemiddelspecifikationerne påvirkes ikke negativt; resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure.

26. Ændringer med henblik på at efterleve tilføjelser til farmakopéen (7)Betingelser: Ændringer foretages udelukkende med henblik på at gennemføre de nye betingelser i tilføjelserne.

27. Ændring af analysemetoder for ikke-farmakopé-beskrevne hjælpestoffer

Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure.

28. Ændring i analysemetoder for primæremballage

Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure.

29. Ændring i analysemetode for indgivningsanordning

Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til den tidligere procedure.

30. Ændring i pakningsstørrelse af et veterinærlægemiddel

Betingelser: Lægemidlets specifikationer påvirkes ikke. Den nye størrelse passer til doseringen og anvendelsesvarigheden som godkendt i produktresuméet; ændringen vedrører ikke parentale lægemidler.

31. Ændring af beholderens form

Betingelser: Ingen ændring af kvaliteten og stabiliteten af produktet i beholderen, ingen ændring af interaktioner mellem beholderen og produktet.

32. Ændring af prægning eller andre mærker (undtagen delekærv) på tabletter eller påtryk på kapsler

Betingelse: Nye markeringer må ikke bevirke, at de kan forveksles med andre tabletter eller kapsler.

33. Ændring i dimensionen af tabletter, kapsler, suppositorier eller vagitorier uden ændring af den kvantitative sammensætning og gennemsnitlige masse

Betingelse: Ingen ændring i udløsningsprofilen.

(1) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 14.

(2) EFT nr. L 181 af 28. 6. 1989, s. 44.

(3) EFT nr. L 373 af 31. 12. 1990, s. 26.

(4) EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.

(5) EFT nr. L 317 af 6. 11. 1981, s. 7.

(6) EFT nr. L 184 af 15. 7. 1988, s. 61.

(7) Hvis henvisningen i dokumentationen er til den »gældende« udgave af farmakopéen, er ansøgning ikke påkrævet, forudsat ændringen gennemføres inden for seks måneder efter ikrafttræden af monografien.

BILAG II

Ændringer i en markedsføringstilladelse, som kræver en ny ansøgning i henhold til artikel 2

Visse ændringer af en markedsføringstilladelse må betragtes som udgørende en så grundlæggende ændring af tilladelsens betingelser, at de ikke kan betragtes som værende ændringer i henhold til artikel 15, stk. 4 eller artikel 37, stk. 4 i forordning (EØF) nr. 2309/93. Der må for disse ændringer, som er opført i det følgende, indsendes ansøgning om ny markedsføringstilladelse. Dette bilag er med forbehold af bestemmelserne i artikel 4 i direktiv 65/65/EØF og artikel 5 i direktiv 81/851/EØF. Når Lægemiddelagenturet behandler ansøgning om ny markedsføringstilladelse, tager det også stilling til, om det tidligere lægemiddel skal inddrages i henhold til fællesskabslovgivningen.

Ændringer, som kræver en ny ansøgning

1. Ændringer af lægemiddelstoffer:

i) tilføjelse af et eller flere lægemiddelstoffer, herunder antigene komponenter til vacciner

ii) et eller flere lægemiddelstoffer udgår, herunder antigene komponenter til vacciner

iii) kvantitative ændringer af lægemiddelstofferne

iv) udskiftning af lægemiddelstoffer med et andet salt/ester-kompleks/derivat (med samme terapeutiske del)

v) udskiftning med en anden isomer, en anden blanding af isomerer, af en blanding af en isoleret isomer (f.eks. et racemat af en enkelt enantiomer)

vi) udskiftning af et biologisk eller bioteknologisk stof med et stof med en anden molekylestruktur; ændring af vektoren anvendt til at producere antigen/kildemateriale inklusive en mastercellebank fra en anden kilde

vii) ny ligand eller koblingsmekanisme i radioaktivt lægemiddel.

2. Ændringer af indikationer (1)

i) tilføjelse af en indikation i et andet terapeutisk område, enten behandling, diagnose eller forebyggelse

ii) ændring af indikationen til et andet terapeutisk område, enten behandling, diagnose eller forebyggelse.

3. Ændring af styrke, dispenseringsform og administrationsområde (2)

i) ændring af biotilgængelighed

ii) ændring af farmakokinetik, f.eks. ændringer af frigivelseshastigheden

iii) tilføjelse af ny styrke

iv) ændring eller tilføjelse af ny lægemiddelform

v) tilføjelse af ny administrationsområde.

4. Andre ændringer specielt vedrørende veterinærlægemidler anvendt til fødevareproducerende dyr

i) tilføjelse til eller ændring af dyreart

ii) nedskæring af tilbageholdelsestiden for veterinærmedicin, der anvendes til fødevareproducerende dyr.

(1) Det terapeutiske område defineres som tredje niveau i Anamotical Therapeutic Chemical (A.T.C./A.T.C Vet) code.

(2) Til parenteral administration må der skelnes mellem interarterel, intravenøs, intramuskulær, subkutan og andre administrationsmåder. For administration til fjerkræ anses respiratorisk, oral, okular (spray) indgivelse ved vaccinering for at være ækvivalente administrationsmåder.