KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 429/2008

af 25. april 2008

om gennemførelsesbestemmelser til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) Nr. 1831/2003 for så vidt angår udarbejdelse og indgivelse af ansøgninger samt vurdering og godkendelse af fodertilsætningsstoffer

(EØS-relevant tekst)

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR —

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,

under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1831/2003 om fodertilsætningsstoffer (1), særlig artikel 7, stk. 4 og 5,

efter høring af Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet i henhold til artikel 7, stk. 4 og 5, i forordning (EF) nr. 1831/2003, og

ud fra følgende betragtninger:

Det er nødvendigt at fastsætte gennemførelsesbestemmelser vedrørende proceduren for godkendelse af fodertilsætningsstoffer i henhold til forordning (EF) nr. 1831/2003, herunder regler for udarbejdelse og indgivelse af ansøgningerne og for vurdering og godkendelse af sådanne tilsætningsstoffer. Det er meningen, at disse forskrifter skal erstatte bestemmelserne i bilaget til Rådets direktiv 87/153/EØF om fastlæggelse af retningslinjer for vurdering af tilsætningsstoffer til foderstoffer (2) .

Med forskrifterne bør det fastsættes, hvilke krav dokumentationen, der ledsager ansøgningen, skal opfylde. Det bør blandt andet fastsættes, hvilke videnskabelige data der skal fremlægges til identifikation og karakterisering af det pågældende tilsætningsstof, og hvilke undersøgelser der skal fremlægges som dokumentation for stoffets effektivitet og sikkerhed for mennesker, dyr og miljøet, så Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (herefter benævnt »autoriteten«) kan behandle og vurdere ansøgningerne om godkendelse.

Omfanget af de undersøgelser, der er nødvendige for at kunne evaluere et tilsætningsstofs egenskaber eller virkninger, vil kunne variere alt efter det pågældende tilsætningsstofs karakter og de påtænkte anvendelsesbetingelser. Der bør derfor udvises en vis grad af fleksibilitet over for virksomhederne med hensyn til de undersøgelser og det materiale, de skal fremlægge som dokumentation for sikkerheden ved og effektiviteten af et givet tilsætningsstof. Virksomheder, der gør brug af denne fleksibilitet, bør skulle begrunde deres valg i dokumentationen.

Det er af afgørende betydning, at der anvendes passende kvalitetsstandarder ved udarbejdelsen af dokumentationen for tilsætningsstoffer bestemt til anvendelse i foder eller vand, så det sikres, at der ikke opstår tvivl om resultaterne af laboratorieundersøgelser.

For at stimulere indsatsen for at opnå godkendelser for mindre udbredte dyrearter, samtidig med at det nødvendige sikkerhedsniveau opretholdes, bør der fastsættes særlige betingelser, så der tages hensyn til muligheden for at ekstrapolere resultater af undersøgelser af de vigtigste dyrearter til mindre udbredte dyrearter.

I gennemførelsesbestemmelserne for ansøgninger om godkendelse bør der tages hensyn til de forskellige krav vedrørende henholdsvis dyr bestemt til fødevareproduktion og andre dyr, som aspekter vedrørende vurderingen af sikkerheden for forbrugerne ikke er relevante for.

For at undgå unødvendige gentagelser af undersøgelser bør der fastlægges forenklede procedurer for godkendelse af tilsætningsstoffer, der i forvejen er godkendt til anvendelse i fødevarer.

For så vidt angår tilsætningsstoffer, der allerede er godkendt uden tidsbegrænsning i henhold til Rådets direktiv 70/524/EØF (4) , bør det, i det omfang det er relevant og der ikke foreligger relevante undersøgelser, være muligt for ansøgeren at godtgøre effektiviteten med enhver anden tilgængelig dokumentation, især materiale vedrørende langvarig anvendelse af det pågældende tilsætningsstof.

Hvad angår bestemmelserne vedrørende de undersøgelser af sikkerhed og effektivitet, der skal gennemføres til støtte for ansøgningen, er det nødvendigt at fastsætte en overgangsperiode, hvori de nuværende regler fortsat finder anvendelse. Ansøgninger, der er indgivet inden denne forordnings ikrafttræden, bør fortsat behandles i overensstemmelse med bilaget til direktiv 87/153/EØF. I lyset af, hvor tidskrævende visse undersøgelser er, bør ansøgere, der indgiver deres ansøgning efter ikrafttrædelsen, i en vis periode kunne vælge, om de vil anvende bestemmelserne i denne forordning eller bilaget til direktiv 87/153/EØF. Gennemførelsesbestemmelserne er udarbejdet på grundlag af den aktuelle videnskabelige og tekniske viden og bør i det nødvendige omfang tilpasses i overensstemmelse med udviklingen på dette område.

UDSTEDT FØLGENDE FORORDNING:

Artikel 1

Definitioner

I denne forordning forstås ved:

Artikel 2

Ansøgning

1. En ansøgning om godkendelse af et fodertilsætningsstof, jf. artikel 7 i forordning (EF) nr. 1831/2003, indgives i den form, der er fastlagt i bilag I.

Ansøgningen skal ledsages af dokumentation, jf. artikel 3 (herefter benævnt »dossieret«), der indeholder de oplysninger og dokumenter, der er omhandlet i artikel 7, stk. 3, i forordning (EF) nr. 1831/2003.

2. Hvis ansøgeren i henhold til artikel 18 i forordning (EF) nr. 1831/2003 anmoder om, at visse dele af det i stk. 1 omhandlede dossier behandles fortroligt, skal han for hvert dokument eller hver del af et dokument fremlægge dokumentation, hvis rigtighed skal kunne efterprøves, for, at udbredelse af de pågældende oplysninger vil kunne skade hans konkurrencemæssige stilling mærkbart. Fortrolige afsnit indsendes adskilt fra resten af dossieret og indsættes ikke i det resumé, der er omhandlet i artikel 7, stk. 3, litra h), i forordning (EF) nr. 1831/2003. Ansøgeren sender Kommissionen en kopi af de dele af dossieret, som anmodningen om fortrolig behandling vedrører, og af den ledsagende dokumentation.

Artikel 3

Dossieret

1. Dossieret skal på passende og fyldestgørende vis dokumentere, at fodertilsætningsstoffet opfylder betingelserne for godkendelse, jf. artikel 5 i forordning (EF) nr. 1831/2003.

2. De generelle krav til udarbejdelsen og indgivelsen af dossieret er fastsat i bilag II.

De særlige krav, som dossieret i påkommende tilfælde skal opfylde, er fastsat i bilag III.

Langtidsundersøgelser skal have en minimumsvarighed som angivet i bilag IV.

3. Uanset stk. 2 kan ansøgeren indgive et dossier, der ikke opfylder de i stk. 2 omhandlede krav, forudsat at han fremlægger en forklarende begrundelse for hvert enkelt element, der ikke opfylder nævnte krav.

Artikel 4

Overgangsforanstaltninger

1. For ansøgninger om godkendelse indgivet inden denne forordnings ikrafttræden finder bilaget til direktiv 87/153/EØF fortsat anvendelse.

2. For ansøgninger om godkendelse indgivet inden 11. juni 2009 kan ansøgeren vælge fortsat at anvende afsnit III og IV i del I og II i bilaget til direktiv 87/153/EØF i stedet for punkt 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 og 8.4 i bilag III og i stedet for bestemmelserne i kolonnen »Minimumsvarighed af langtidseffektivitetsundersøgelser« i tabellerne i bilag IV.

Artikel 5

Ikrafttræden

Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.

(1) EUT L 268 af 18.10.2003, s. 29. Ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 378/2005 (EUT L 59 af 5.3.2005, s. 8).

(2) EFT L 64 af 7.3.1987, s. 19. Ophævet ved forordning (EF) nr. 1831/2003.

(3) EFT L 358 af 18.12.1986, s. 1. Berigtiget i EFT L 117 af 5.5.1987, s. 31. Ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2003/65/EF (EUT L 230 af 16.9.2003, s. 32).

(4) EFT L 270 af 14.12.1970, s. 1. Seneste ændret ved forordning (EF) nr. 1800/2004 (EUT L 317 af 16.10.2004, s. 37).

Dokumentation for, at gebyret til EF-referencelaboratoriet er betalt (artikel 4 i forordning (EF) nr. 378/2005 (5) .

Godkendelse af et fodertilsætningsstof eller en ny anvendelse af et fodertilsætningsstof (artikel 4, stk. 1, i forordning (EF) nr. 1831/2003)

BILAG II

GENERELLE KRAV TIL DOSSIERET, JF. ARTIKEL 3

GENERELLE BETRAGTNINGER

I dette bilag fastlægges der krav vedrørende fastlæggelse af listen over og elementerne i de undersøgelser og oplysninger om stoffer, mikroorganismer og præparater, der skal fremlægges med dossierer i henhold til artikel 7 i forordning (EF) nr. 1831/2003 for:

— en godkendelse som nyt fodertilsætningsstof

— en godkendelse af en ny anvendelse af et fodertilsætningsstof

— en ændring af en eksisterende godkendelse af et fodertilsætningsstof, eller

— en forlængelse af godkendelsen af et fodertilsætningsstof.

Dossieret skal gøre det muligt at vurdere tilsætningsstoffer ud fra den aktuelle viden og at efterprøve, at disse tilsætningsstoffer er i overensstemmelse med de grundlæggende principper for godkendelse heraf, jf. artikel 5 i forordning (EF) nr. 1831/2003.

De undersøgelser, der skal fremlægges, og kravene til omfanget af dem vil afhænge af tilsætningsstoffets art, kategori og funktionelle gruppe, godkendelsestypen (udstedt til ikke navngiven/navngiven indehaver), selve stoffet, dyrene i målgruppen (måldyrene) og anvendelsesbetingelserne. Ansøgeren skal basere sig på dette bilag og på bilag III ved fastlæggelsen af, hvilke undersøgelser og oplysninger der skal fremlægges sammen med ansøgningen.

Ansøgeren skal klart angive årsagerne til enhver undladelse eller afvigelse i dossieret i forhold til de oplysninger, der er påkrævet i henhold til dette bilag, bilag III og bilag IV.

Dossieret skal omfatte detaljeret omtale af alle gennemførte undersøgelser i overensstemmelse med det nummereringssystem, der anbefales i dette bilag. Dossieret skal indeholde referencer til og kopier af alle de offentliggjorte videnskabelige data, der er nævnt, samt kopier af alle andre relevante udtalelser, der allerede måtte være udarbejdet af anerkendte videnskabelige organer. Hvis sådanne undersøgelser allerede er blevet evalueret af et europæisk videnskabeligt organ i overensstemmelse med gældende EF-forskrifter, er det tilstrækkeligt at angive en reference til resultatet af den pågældende evaluering. Det skal klart fremgå af data fra undersøgelser, der er gennemført og offentliggjort tidligere, eller fra faglige evalueringer (peer reviews), at de vedrører det samme tilsætningsstof som det, der er genstand for ansøgningen om godkendelse.

Undersøgelser, herunder undersøgelser, der er gennemført og offentliggjort tidligere eller kommer fra peer reviews, skal være gennemført og dokumenteret i overensstemmelse med relevante kvalitetsstandarder (f.eks. principperne for god laboratoriepraksis (GLP)), jf. Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/10/EF af 11. februar 2004 om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer (1) eller Den Internationale Standardiseringsorganisation (ISO).

Hvad angår in vivo- eller in vitro-undersøgelser, der gennemføres uden for Fællesskabet, skal ansøgeren dokumentere, at de pågældende faciliteter opfylder principperne for god laboratoriepraksis fra Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udvikling (OECD) eller ISO-standarderne.

De fysisk-kemiske, toksikologiske og økotoksikologiske egenskaber skal bestemmes efter metoderne i Rådets direktiv 67/548/EØF af 27. juni 1967 om tilnærmelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (2), som senest ændret ved Kommissionens direktiv 2004/73/EF (3), eller efter ajourførte metoder, der er anerkendt af internationale videnskabelige organer. Hvis der benyttes andre metoder, skal grunden hertil oplyses.

Der skal tilskyndes til brug af in vitro-metoder eller metoder, der er en videreudvikling i forhold til eller erstatter de almindelige undersøgelser, der omfatter brug af laboratoriedyr, eller begrænser antallet af dyr, der anvendes i disse undersøgelser. Metoderne skal være af samme kvalitet og give samme sikkerhed som de metoder, de er anvendt i stedet for.

Analysemetoder for foder eller vand skal beskrives i overensstemmelse med principperne for god laboratoriepraksis, jf. direktiv 2004/10/EF og/eller EN ISO/IEC 17025. Metoderne skal overholde bestemmelserne i artikel 11 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 882/2004 af 29. april 2004 om offentlig kontrol med henblik på verifikation af, at foderstof- og fødevarelovgivningen samt dyresundheds- og dyrevelfærdsbestemmelserne overholdes (4).

Hvert enkelt dossier skal indeholde et offentligt resumé og et detaljeret videnskabeligt resumé, der gør det muligt at identificere og karakterisere det pågældende tilsætningsstof.

Hvert enkelt dossier skal indeholde et forslag til overvågning efter markedsføringen, hvor dette er påkrævet i henhold til artikel 7, stk. 3, litra g), i forordning (EF) nr. 1831/2003, samt et forslag vedrørende mærkning, jf. artikel 7, stk. 3, litra e), i forordning (EF) nr. 1831/2003.

Sikkerhedsvurdering

Denne baseres på undersøgelser, der tager sigte på at påvise sikkerheden ved anvendelsen af tilsætningsstoffet:

a) for målarterne ved de højeste foreslåede niveauer for iblanding i foderet eller vandet og ved et multiplum af det pågældende niveau med henblik på at fastlægge en sikkerhedsmargen

b) for forbrugere, der konsumerer fødevarer fremstillet af dyr, som har fået indgivet tilsætningsstoffet eller restkoncentrationer af tilsætningsstoffet eller dets metabolitter. I dette tilfælde garanteres sikkerheden, ved at der fastsættes maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL) og tilbageholdelsesperioder på grundlag af et acceptabelt dagligt indtag (ADI) eller en øvre grænse for sikkert indtag (UL)

c) for personer, der må forventes at ville blive eksponeret for tilsætningsstoffet ved indånding eller kontakt med slimhinder, øjne eller hud i forbindelse med håndtering af tilsætningsstoffet eller opblanding af det i forblandinger, fuldfoder eller vand eller i forbindelse med anvendelse af foder eller vand, der indeholder det pågældende tilsætningsstof

d) for dyr og mennesker med hensyn til selektion og spredning af gener med antimikrobiel resistens og

e) for miljøet i tilknytning til selve tilsætningsstoffet eller omdannelsesprodukter, direkte og/eller via dyrenes ekskreter.

Hvis et tilsætningsstof har flere bestanddele, kan hver enkelt bestanddel vurderes særskilt med hensyn til sikkerheden for forbrugerne, inden de kumulative virkninger tages i betragtning (såfremt det kan godtgøres, at der ikke opstår interaktioner mellem de forskellige bestanddele). Alternativt vurderes blandingen samlet.

Effektivitetsvurdering

Denne baseres på undersøgelser til påvisning af et tilsætningsstofs effektivitet for så vidt angår målene med dets påtænkte anvendelse, jf. artikel 6, stk. 1, i og bilag I til forordning (EF) nr. 1831/2003.

1. AFSNIT I: RESUMÉ AF DOSSIERET

1.1. Offentligt resumé, jf. artikel 7, stk. 3, litra h), i forordning (EF) nr. 1831/2003

Ansøgeren skal fremlægge et resumé med angivelse af det pågældende tilsætningsstofs væsentligste karakteristika. Resuméet må ikke indeholde fortrolige oplysninger og skal have følgende struktur:

1.1.1. Indhold

a) ansøgerens/ansøgernes navn(e)

b) identifikation af tilsætningsstoffet

c) produktions- og analysemetode

d) undersøgelser af tilsætningsstoffets sikkerhed og effektivitet

e) foreslåede anvendelsesbetingelser og

f) forslag til overvågning efter markedsføringen.

1.1.2. Beskrivelse

a) Ansøgerens/ansøgernes navn(e) og adresse(r) Disse oplysninger skal altid fremlægges, uanset hvilken type godkendelse fodertilsætningsstoffet er omfattet af (udstedt til navngiven/ikke navngiven indehaver). Når et dossier indgives af en gruppe ansøgere, skal navnet på hver enkelt af disse angives.

b) Identifikation af tilsætningsstoffet Identifikationen af tilsætningsstoffet skal omfatte et resumé af de oplysninger, der er påkrævet i henhold til bilag II eller III, afhængigt af, hvilken type godkendelse fodertilsætningsstoffet er omfattet af. Blandt andet angives: tilsætningsstoffets navn, foreslået klassificering i kategori og funktionel gruppe, målarter/dyrekategorier og doser.

c) Produktions- og analysemetode Fremstillingsprocessen beskrives. De almindelige procedurer for de analysemetoder, der skal anvendes til analysen som led i den offentlige kontrol af selve tilsætningsstoffet samt i forblandinger og i foderstoffer, jf. dette bilag og bilag III, skal beskrives. Hvis det er relevant på grundlag af de oplysninger, der fremlægges i overensstemmelse med dette bilag og bilag III, skal også proceduren for de(n) metode(r), der anvendes til analysen som led i den offentlige kontrol af tilsætningsstoffet eller metabolitter heraf i animalske fødevarer beskrives.

d) Undersøgelser af tilsætningsstoffets sikkerhed og effektivitet Konklusionen vedrørende tilsætningsstoffets sikkerhed og effektivitet på grundlag af de forskellige undersøgelser, der er gennemført, skal fremlægges. Resultaterne af undersøgelserne kan fremlægges i tabelform til støtte for ansøgerens/ansøgernes konklusion. Kun undersøgelser, der er påkrævet i henhold til bilag III, angives i resuméet.

e) Foreslåede anvendelsesbetingelser Ansøgeren/ansøgerne skal fremlægge et forslag til anvendelsesbetingelser. Ansøgeren skal især beskrive anvendelsesniveauet i vand eller foder samt (detaljeret) betingelserne for anvendelse i tilskudsfoder. Hvis der anvendes andre metoder til indgift eller iblanding i foder eller vand, skal dette ligeledes oplyses. Eventuelle særlige betingelser for anvendelse (f.eks. kendte uforligeligheder), særlige mærkningskrav og dyrearter, som tilsætningsstoffet er beregnet til, skal angives.

f) Forslag til overvågning efter markedsføringen Denne del vedrører kun tilsætningsstoffer, der i henhold til artikel 7, stk. 3, litra g), i forordning (EF) nr. 1831/2003 ikke tilhører en af kategorierne i samme forordnings artikel 6, stk. 1, litra a) og b), samt tilsætningsstoffer, der er omfattet af EF-forskrifterne om markedsføring af produkter, der består af, indeholder eller er fremstillet af GMO'er.

1.2. Videnskabeligt resumé af dossieret

Der skal fremlægges et videnskabeligt resumé med nærmere oplysninger om hver del af de dokumenter, der fremlægges til støtte for ansøgningen i overensstemmelse med dette bilag og bilag III. Resuméet skal indeholde ansøgerens/ansøgernes konklusioner.

Resuméet skal overholde rækkefølgen i dette bilag og omfatte samtlige dele med henvisning til de relevante sider i dokumentationen.

1.3. Liste over dokumenter og andre oplysninger

Ansøgeren skal angive antal af og titler på dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen. Der skal vedlægges et detaljeret indeks med henvisninger til bind og sider.

1.4. Liste over de dele af dossieret, som der er anmodet om fortrolig behandling af, hvis dette har været nødvendigt

Listen skal indeholde henvisninger til de relevante bind og sider i dossieret.

2. AFSNIT II: TILSÆTNINGSSTOFFETS IDENTITET, KARAKTERISTIKA OG ANVENDELSESBETINGELSER — ANALYSEMETODER

Tilsætningsstoffet skal identificeres og karakteriseres fuldt ud.

2.1. Tilsætningsstoffets identitet

2.1.1. Tilsætningsstoffets navn

Eventuelt fremlægges et forslag til handelsnavn for tilsætningsstoffer, der knytter sig til indehaveren af en godkendelse.

2.1.2. Forslag til klassificering

Der fremsættes et forslag til klassificering af et tilsætningsstof i en eller flere kategorier og funktionelle grupper i overensstemmelse med dets hovedfunktion i henhold til artikel 6 i og bilag I til forordning (EF) nr. 1831/2003.

Alle data fra andre kendte anvendelser af de identiske aktive stoffer eller agenser (f.eks. anvendelse i fødevarer, human- og veterinærlægemidler, landbrug og industri) skal fremlægges. Der skal oplyses om enhver anden godkendelse som foder- eller fødevaretilsætningsstof eller veterinærlægemiddel eller andre former for godkendelser af aktivstoffet.

2.1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensætning (aktiv(t) stof/agens, andre bestanddele, urenheder, batchdivergens)

Det/den eller de aktive stoffer/agenser og alle andre bestanddele af tilsætningsstoffet oplyses med angivelse af andel af det færdige produkts samlede vægt. Den kvalitative og kvantitative batchdivergens angives for det/den eller de aktive stoffer/agenser.

For mikroorganismer angives antallet af levedygtige celler eller sporer udtrykt som CFU pr. gram.

For enzymer skal hver enkelt (hoved)aktivitet, der er angivet, beskrives, ligesom antallet af aktive enheder pr. aktivitet i det færdige produkt skal angives. Relevante sekundære virkninger oplyses ligeledes. De aktive enheder angives nærmere, helst udtrykt som μmol produkt frigjort fra substratet pr. minut, idet også pH-værdi og temperatur skal angives.

Hvis tilsætningsstoffets aktive bestanddel er en blanding af aktive stoffer eller agenser, som hver for sig er klart definerbare (kvalitativt og kvantitativt), beskrives det/den eller de aktive stoffer/agenser særskilt, og det angives, i hvilket forhold de indgår i blandingen.

Andre blandinger, hvis bestanddele ikke kan beskrives med en enkelt kemisk betegnelse, og/eller hvis bestanddele ikke alle kan identificeres, karakteriseres efter den eller de bestanddele, der bidrager til aktiviteten, og/eller blandingens typiske hovedbestanddele.

Uden at det berører en eventuel anmodning fra autoriteten om supplerende oplysninger i henhold til artikel 8, stk. 2, i forordning (EF) nr. 1831/2003, kan ansøgeren undlade at beskrive andre bestanddele, der ikke giver anledning til bekymring for sikkerheden, bortset fra aktive stoffer eller agenser til tilsætningsstoffer, der ikke tilhører kategorierne zootekniske tilsætningsstoffer, coccidiostatika og histomonostatika og ikke er omfattet af forordning (EF) nr. 1829/2003. Under alle omstændigheder skal alle undersøgelser, der omtales i dossieret, specifikt vedrøre det tilsætningsstof, der søges om godkendelse af, ligesom de kan indeholde oplysninger om eventuelle andre mulige præparater på basis heraf. Det kan tillades, at der anvendes interne identifikatorer indlejret i dokumenter fra tredjemand, idet en erklæring er påkrævet, hvori sådanne identifikatorer angives, og hvori det bekræftes, at den eller de pågældende identifikatorer henviser til den eller de formuleringer, som ansøgningen vedrører.

2.1.4. Renhed

Ansøgeren skal identificere og kvantitativt bestemme kemiske og mikrobielle urenheder samt stoffer med toksiske eller andre uønskede egenskaber, der ikke forsætligt er tilsat, og som ikke bidrager til tilsætningsstoffets aktivitet. Når der er tale om gæringsprodukter skal ansøgeren ydermere bekræfte, at der ikke forekommer produktionsorganismer i tilsætningsstoffet. Den protokol, der anvendes til rutinemæssig kontrol af produktionsbatcher til påvisning af forurenende stoffer og urenheder, skal beskrives.

Alle oplysninger, der fremlægges, skal underbygge den foreslåede specifikation af tilsætningsstoffet.

I det følgende er angivet de særlige krav, der alt efter fremstillingsprocessen gælder i henhold til fællesskabslovgivningen.

2.1.4.1. Tilsætningsstoffer, hvis godkendelse knytter sig til indehaveren af godkendelsen

For tilsætningsstoffer, hvis godkendelse knytter sig til indehaveren af godkendelsen, skal der fremlægges alle relevante oplysninger vedrørende den proces, producenten har anvendt på grundlag af gældende standarder, der anvendes til andre, beslægtede formål. Der kan anvendes specifikationer fra Det Fælles FAO-WHO-ekspertudvalg for Tilsætningsstoffer i Levnedsmidler (JECFA) eller specifikationer fastsat i EF-godkendelser af fødevaretilsætningsstoffer.

2.1.4.2. Tilsætningsstoffer, hvis godkendelse ikke knytter sig til indehaveren af godkendelsen

For fodertilsætningsstoffer, hvis godkendelse ikke knytter sig til indehaveren af godkendelsen, kan der anvendes gældende standarder, der anvendes til andre, beslægtede formål eller indeholder specifikationer for fødevaretilsætningsstoffer godkendt i Fællesskabet eller udstedt af JECFA. Hvis sådanne standarder ikke foreligger, eller hvis det er relevant for fremstillingsprocessen, skal som et minimum følgende elementer samt koncentrationen heraf beskrives/oplyses:

— for mikroorganismer: mikrobiologisk kontaminering, mykotoksiner og tungmetaller

— for gæringsprodukter (der ikke indeholder mikroorganismer som aktive agenser): De skal opfylde de samme krav som mikroorganismeprodukter (jf. ovenfor). Det skal ligeledes oplyses, i hvilke mængder brugt vækstmedium forekommer i det færdige produkt

— for vegetabilske stoffer: mikrobiologisk og botanisk kontaminering (f.eks. ricinus, ukrudtsfrø og især meldrøje), mykotoksiner, pesticidkontaminering, maksimalgrænseværdier for opløsningsmidler og, hvor det er relevant, stoffer, der er toksikologisk problematiske og vides at forekomme i den oprindelige plante

— for animalske stoffer: mikrobiologisk kontaminering, tungmetaller og, hvor det er relevant, maksimalgrænseværdier for opløsningsmidler

— for mineralske stoffer: tungmetaller, dioxiner og PCB'er

— for produkter fremstillet ved kemisk syntese og kemiske processer: Alle kemikalier, der er anvendt i synteseprocesserne, og alle mellemprodukter, der er tilbage i det færdige produkt, skal identificeres, og koncentrationen af dem oplyses.

Udvælgelsen af mykotoksiner til analyse foretages i overensstemmelse med de forskellige matrixer, hvor det er relevant.

2.1.5. Produktets fysiske tilstand i dets forskellige former

For præparater i fast form skal der gives oplysninger om partikelstørrelse, partikelform, massefylde, bulkmassefylde, tilbøjelighed til at støve og anvendelse af processer, der påvirker de fysiske egenskaber. For flydende præparater skal der gives oplysninger om viskositet og overfladespænding. Hvis tilsætningsstoffet er beregnet til anvendelse i vand, skal opløselighed eller dispersionsevne dokumenteres.

2.2. Karakteristika ved det/den eller de aktive stoffer/agenser

2.2.1. Beskrivelse

Det/den aktive stof/agens skal beskrives kvalitativt. Dette skal omfatte oplysninger om stoffets eller agensens renhed og oprindelse samt alle andre relevante karakteristika.

2.2.1.1. Kemiske stoffer

Kemisk veldefinerede stoffer skal beskrives med generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen (nomenklaturen fra Den Internationale Union for Ren og Anvendt Kemi), andre generiske internationale navne og forkortelser og/eller CAS-nummer (Chemical Abstracts Service Number). Beskrivelsen skal omfatte struktur- og molekylformel samt molekylvægt.

For kemisk veldefinerede forbindelser, der anvendes som aromaer, skal også FLAVIS-nummeret i tilknytning til den relevante kemiske gruppe angives. For planteekstrakter skal de fytokemiske markører oplyses.

Blandinger, hvis bestanddele ikke kan beskrives med en enkelt kemisk betegnelse, og/eller hvis bestanddele ikke alle kan identificeres, skal karakteriseres efter den eller de bestanddele, der bidrager til aktiviteten, og/eller blandingens typiske hovedbestanddele. Markørforbindelsen skal identificeres, så stabiliteten kan undersøges, og af hensyn til sporbarheden.

For enzymer og enzympræparater oplyses nummer og systematisk navn som anvendt af International Union of Biochemistry (IUB) i den seneste udgave af »Enzyme Nomenclature« for hver enkelt aktivitet, der er angivet. For aktiviteter, der endnu ikke er med i denne nomenklatur, anvendes et systematisk navn, der er i overensstemmelse med IUB's nomenklatursystem. Trivialnavne kan accepteres, forudsat at de er utvetydige, anvendes konsekvent i hele dossieret og umiddelbart kan sættes i forbindelse med det systematiske navn og IUB-nummeret, første gang de optræder. Den biologiske baggrund for hver enkelt enzymaktivitet skal oplyses.

Den mikrobiologiske oprindelse for kemiske stoffer produceret ved gæring skal ligeledes beskrives (jf. punkt 2.2.1.2 Mikroorganismer).

2.2.1.2. Mikroorganismer

Oprindelsen skal angives for alle mikroorganismer, hvad enten de anvendes som produkt eller som produktionsstamme.

For mikroorganismer anvendt som et produkt eller som produktionsstamme skal alle stedfundne ændringer oplyses. Navn og taksonomisk klassifikation skal oplyses for hver enkelt mikroorganisme i overensstemmelse med de senest offentliggjorte oplysninger i de internationale nomenklaturkoder. Mikrobielle stammer skal deponeres i en internationalt anerkendt kultursamling (helst i EU) og holdes ved lige af kultursamlingen i tilsætningsstoffets godkendte levetid. Der skal fremlægges et deponeringsbevis fra samlingen, hvoraf deponeringsnummeret, som stammen opbevares under, fremgår. Tillige skal alle morfologiske, fysiologiske og molekylære karakteristika, der er nødvendige for tildelingen af stammens entydige identifikator og som middel til at bekræfte dens genetiske stabilitet, beskrives. For GMO'er skal de genetiske modifikationer beskrives. Den entydige identifikator, jf. Kommissionens forordning (EF) nr. 65/2004 af 14. januar 2004 om indførelse af et system til fastlæggelse og tildeling af entydige identifikatorer til genetisk modificerede organismer, skal oplyses for hver enkelt GMO.

2.2.2. Relevante egenskaber

2.2.2.1. Kemiske stoffer

De fysiske og kemiske egenskaber skal beskrives. Dissociationskonstant, pKa, elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, massefylde, damptryk, opløselighed i vand og i organiske opløsningsmidler, Kow og Kd/Koc, massespektrometri og absorptionsspektre, NMR-data, mulige isomerer samt andre relevante fysiske egenskaber skal oplyses, i det omfang det er relevant.

Stoffer, der er produceret ved gæring, skal være fri for antimikrobiel aktivitet, der er relevant for brugen af antibiotika i mennesker eller dyr.

2.2.2.2. Mikroorganismer

— Toksiner og virulensfaktorer Det skal dokumenteres, at toksiner og virulensfaktorer ikke er til stede eller ikke er problematiske. Stammer af bakterier tilhørende en taksonomisk gruppe, der omfatter bakterier, som vides at kunne producere toksiner, eller hvortil der knytter sig andre virulensfaktorer, skal testes behørigt for på molekylniveau og om nødvendigt på celleniveau at påvise, at den pågældende bakteriestamme ikke giver nogen anledning til bekymring. Stammer af mikroorganismer, for hvilke der ikke foreligger dokumentation for langvarig tilsyneladende sikker anvendelse, og hvis biologi stadig langtfra er kortlagt, skal underkastes en fuldstændig pakke af toksikologiske undersøgelser.

— Antibiotikaproduktion og antibiotikaresistens Mikroorganismer, der anvendes som tilsætningsstoffer eller som produktionsstamme, skal være fri for antibiotisk aktivitet eller må ikke kunne producere antibiotiske stoffer, der har betydning som antibiotika til mennesker og dyr. Stammer af mikroorganismer, der er bestemt til anvendelse som tilsætningsstoffer, må ikke medvirke til at øge mængden af de allerede forekommende antibiotikaresistente gener i dyrs tarmflora og i miljøet. Alle bakteriestammer skal derfor testes for resistens over for antibiotika, der bruges i human- og veterinærlægemidler. Hvis der påvises resistens, skal det genetiske grundlag for denne resistens samt sandsynligheden for overførsel af resistens til andre organismer, der lever i tarmen, fastlægges. Stammer af mikroorganismer, der er blevet resistente over for et eller flere antimikrobielle stoffer, må ikke anvendes som fodertilsætningsstoffer, medmindre det kan dokumenteres, at resistensen er et resultat af kromosommutation(er) og ikke kan overføres.

2.3. Fremstillingsproces, herunder eventuelle særlige forarbejdningsprocesser

Fremstillingsprocessen skal beskrives med henblik på at identificere de kritiske punkter i processen, der kan influere på det/den eller de aktive stoffers/agensers eller tilsætningsstoffets renhed. Der skal fremlægges et sikkerhedsdatablad for kemikalier anvendt i fremstillingsprocessen.

2.3.1. Aktivstof(fer)/agens(er)

Fremstillingsprocessen (f.eks. kemisk syntese, gæring, dyrkning, ekstraktion fra organisk materiale eller destillation), der er anvendt til præpareringen af det/den eller de aktive stoffer/agenser i tilsætningsstoffet, skal beskrives, eventuelt ved hjælp af et flowdiagram. De anvendte gærings/vækstmediers sammensætning skal angives. Oprensningsmetoderne skal beskrives detaljeret.

Genetisk modificerede mikroorganismer (GMM'er), der anvendes som kilde til tilsætningsstoffer og dyrkes under indesluttede forhold, falder ind under Rådets direktiv 90/219/EØF (5). Gæringsprocesser skal beskrives (vækstmedium, gæringsbetingelser og forarbejdning af gæringsprodukterne i senere omsætningsled).

2.3.2. Tilsætningsstoffet

Der skal fremlægges en detaljeret beskrivelse af fremstillingsprocessen for tilsætningsstoffet. De vigtigste stadier i fremstillingen af tilsætningsstoffet, herunder de(t) trin, hvori det/den eller de aktive stoffer/agenser og andre bestanddele tilsættes, og efterfølgende forarbejdningstrin af betydning for tilsætningspræparatets beskaffenhed skal beskrives, eventuelt ved hjælp af et flowdiagram.

2.4. Tilsætningsstoffets fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber

2.4.1. Stabilitet

Stabilitet måles almindeligvis ved den analytiske opfølgning for det/den eller de aktive stoffer/agenser eller ud fra disses aktivitet/levedygtighed. For så vidt angår enzymer kan stabiliteten defineres ud fra tab af katalytisk aktivitet, for mikroorganismer ud fra tab af levedygtighed, og for aromastoffer ud fra tab af aroma. Andre kemiske blandingers/ekstrakters stabilitet kan vurderes ved at overvåge koncentrationen af et eller flere relevante markørstoffer.

Tilsætningsstoffets stabilitet

Stabiliteten af de enkelte formuleringer af tilsætningsstoffet under påvirkning af forskellige miljøforhold (lys, temperatur, pH, fugtighed, oxygen og pakkemateriale) skal undersøges. Tilsætningsstoffets forventede holdbarhed som markedsført skal baseres på mindst to scenarier, som dækker de sandsynlige anvendelsesvilkår over hele spektret (f.eks. fra 25 oC/60 % relativ luftfugtighed (HR) til 40 oC/75 % relativ luftfugtighed).

Stabiliteten af tilsætningsstoffet anvendt i forblandinger og foderstoffer.

For tilsætningsstoffer, der anvendes i forblandinger og i foderstoffer, bortset fra aromastoffer, skal stabiliteten for hver enkelt formulering af tilsætningsstoffet undersøges under fremstillings- og opbevaringsforhold, der er almindelige for forblandinger og foderstoffer. Undersøgelser af stabiliteten i forblandinger skal vare mindst seks måneder. Stabiliteten testes om muligt med forblandinger indeholdende sporstoffer; i modsat fald skal tilsætningsstoffet mærkes »Må ikke blandes med sporstoffer«.

Undersøgelser af stabiliteten i foderstoffer skal normalt strække sig over mindst tre måneder. Generelt skal stabiliteten kontrolleres i vådfoder og foderpiller (herunder betydningen af pelletering eller andre former for behandling) til de vigtigste dyrearter, som ansøgningen omfatter.

For tilsætningsstoffer, der er beregnet til anvendelse i vand, skal stabiliteten for hver enkelt formulering af tilsætningsstoffet undersøges i vand under forhold, der simulerer anvendelsesvilkårene i praksis.

I tilfælde af tab af stabilitet skal eventuelle nedbrydnings- eller omdannelsesprodukter karakteriseres i det omfang, det er relevant.

Der skal fremlægges data fra analyser, som omfatter mindst én observation i starten og én observation i slutningen af opbevaringsperioden.

Undersøgelserne skal om nødvendigt omfatte en detaljeret fastlæggelse af den kvantitative og kvalitative sammensætning af de forblandinger eller de foderstoffer, der undersøges.

2.4.2. Homogenitet

Fodertilsætningsstoffets (bortset fra aromastoffers) evne til at fordele sig homogent i forblandinger, foderstoffer eller vand skal dokumenteres.

2.4.3. Andre karakteristika

Andre karakteristika såsom tilbøjelighed til at støve, elektrostatiske egenskaber eller dispersionsevne i væske skal beskrives.

2.4.4. Fysisk-kemiske uforligeligheder eller interaktioner

Forventede fysisk-kemiske uforligeligheder eller interaktioner med foder, bærestoffer, andre godkendte tilsætningsstoffer eller lægemidler skal beskrives.

2.5. Tilsætningsstoffets anvendelsesbetingelser

2.5.1. Påtænkt anvendelsesmåde i foder

Dyrearten/-kategorien samt dyrenes aldersgruppe eller produktionsstadie skal angives i overensstemmelse med kategorierne i bilag IV til denne forordning. Eventuelle kontraindikationer skal nævnes. Den påtænkte anvendelse i foder eller vand skal defineres.

Der skal angives nærmere oplysninger om påtænkt indgiftsmetode og iblandingsgrad for forblandinger, foderstoffer og drikkevand. Hvor det er relevant, oplyses ligeledes den påtænkte dosis i fuldfoderet og den påtænkte indgiftsperiode samt den foreslåede tilbageholdelsestid. Såfremt der foreslås en særlig anvendelse af et tilsætningsstof i tilskudsfoder, skal dette begrundes behørigt.

2.5.2. Oplysninger vedrørende brugernes/arbejdstagernes sikkerhed

2.5.2.1. Kemiske stoffer

Der skal fremlægges et sikkerhedsdatablad i overensstemmelse med Kommissionens direktiv 91/155/EØF af 5. marts 1991 om fastsættelse i henhold til artikel 10 i Rådets direktiv 88/379/EØF af de nærmere bestemmelser for en særlig informationsordning vedrørende farlige præparater (6). Om nødvendigt skal der foreslås foranstaltninger til forebyggelse af erhvervsbetingede risici og metoder til beskyttelse under fremstilling, håndtering, anvendelse og bortskaffelse.

2.5.2.2. Mikroorganismer

Der skal fremlægges en klassificering som fastsat i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/54/EF af 18. september 2000 om beskyttelse af arbejdstagerne mod farerne ved at være udsat for biologiske agenser under arbejdet (syvende særdirektiv i henhold til artikel 16, stk. 1, i direktiv 89/391/EØF) (7). Hvad angår mikroorganismer, der ikke er klassificeret i gruppe 1 i nævnte direktiv, skal kunderne have oplysninger, der sætter dem i stand til at træffe de relevante beskyttelsesforanstaltninger for deres arbejdstagere efter betydningen i samme direktivs artikel 3, stk. 2.

2.5.2.3. Krav til mærkning

Uden at det berører bestemmelserne vedrørende mærkning og emballering i artikel 16 i forordning (EF) nr. 1831/2003, skal eventuelle særlige mærkningskrav og, hvor det er relevant, særlige anvendelses- og håndteringsbestemmelser (herunder kendte uforligeligheder og kontraindikationer) samt anvisninger for korrekt anvendelse angives.

2.6. Analysemetoder og referenceprøver

Analysemetoderne skal fremlægges i det standardlayout, der anbefales af ISO (f.eks. ISO 78-2).

I henhold til forordning (EF) nr. 1831/2003 og forordning (EF) nr. 378/2005 skal analysemetoder under dette punkt evalueres af EF-referencelaboratoriet. EF-referencelaboratoriet forelægger autoriteten en evalueringsrapport, hvoraf det fremgår, om de pågældende metoder er egnede som redskaber i den offentlige kontrol med det fodertilsætningsstof, der er genstand for ansøgningen. EF-referencelaboratoriets evaluering skal fokusere på de i punkt 2.6.1 og 2.6.2 angivne metoder.

Hvis der er fastsat en MRL for det stof, der er genstand for ansøgningen, ved Rådets forordning (EØF) nr. 2377/90 af 26. juni 1990 om en fælles fremgangsmåde for fastsættelse af maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer af veterinærlægemidler i animalske levnedsmidler (8), vil punkt 2.6.2 ikke blive evalueret af EF-referencelaboratoriet. Hvad angår punkt 2.6.2 anvender ansøgeren den samme metode og giver de samme oplysninger (herunder relevante opdateringer), som skal fremlægges for Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA), jf. bilag V til forordning (EØF) nr. 2377/90 og i overensstemmelse med »Notice to Applicants and Guideline«, bind 8 i udgivelsesrækken »Rules Governing Medicinal Products in the European Union«.

Evalueringen kan også omfatte analysemetoder som beskrevet under punkt 2.6.3, hvis EF-referencelaboratoriet, autoriteten eller Kommissionen finder det nødvendigt.

Ansøgeren skal i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 378/2005 sende referenceprøver direkte til EF-referencelaboratoriet forud for evalueringen af den tekniske dokumentation samt erstatningsprøver inden udløbsdatoen.

Ansøgeren skal basere sig på den detaljerede vejledning fra EF-referencelaboratoriet, jf. artikel 12 i forordning (EF) nr. 378/2005.

2.6.1. Metoder til analyse af aktivstoffet

De kvalitative og, hvor det er relevant, de kvantitative analysemetoder til kontrol med, at de foreslåede maksimal- eller minimumsgrænseværdier for det/den eller de aktive stoffer/agenser i tilsætningsstoffet, forblandinger, foderstoffer og eventuelt vand er overholdt, skal karakteriseres detaljeret.

2.6.1.1. Disse metoder skal opfylde de samme krav som dem, der gælder for analysemetoder, der anvendes i forbindelse med offentlig kontrol, jf. artikel 11 i forordning (EF) nr. 882/2004. De skal frem for alt opfylde mindst ét af følgende krav: — være i overensstemmelse med relevante EF-bestemmelser (herunder eventuelle fastlagte fællesskabsanalysemetoder) — være i overensstemmelse med internationalt anerkendte regler eller protokoller, f.eks. sådanne, som Den Europæiske Standardiseringsorganisation (CEN) har godkendt, eller sådanne, der er enighed om ifølge national ret (såsom CEN-standardmetoderne) — være egnede til formålet, være udviklet i overensstemmelse med videnskabelige protokoller og være valideret ved hjælp af en ringtest i henhold til en internationalt anerkendt protokol om fællesafprøvninger (f.eks. ISO 5725 eller IUPAC), eller — være valideret internt ifølge internationale harmoniserede retningslinjer for intern validering af analysemetoder (9) for så vidt angår de karakteriseringsparametre, der er omtalt i punkt 2.6.1.2.

2.6.1.2. Den detaljerede karakterisering af den eller de pågældende metoder skal omfatte de relevante karakteristika som fastsat i bilag III til forordning (EF) nr. 882/2004.

2.6.1.3. Ydeevnekarakteristika for metoder, der er valideret internt, skal efterprøves ved testning af metoden i et andet laboratorium, som er akkrediteret og uafhængigt. Resultaterne af sådanne test skal fremlægges sammen med alle andre oplysninger, der underbygger, at metoden også kan anvendes på et officielt kontrollaboratorium. Hvis det laboratorium, der forestår kontroltesten, deltager i det konsortium af nationale referencelaboratorier, som bistår EF-referencelaboratoriet, jf. forordning (EF) nr. 378/2005, skal laboratoriet, straks efter at EF-referencelaboratoriet har modtaget ansøgningen, sende EF-referencelaboratoriet en interesseerklæring, hvori laboratoriets arbejde med ansøgningen beskrives, og laboratoriet må ikke deltage i behandlingen af ansøgningen; dette er begrundet i hensynet til uafhængigheden og laboratoriets deltagelse i evalueringen af den dokumentation, der fremlægges af ansøgeren.

2.6.1.4. EF-referencelaboratoriet kan i sin evalueringsrapport til autoriteten udvælge relevante karakteristika som fastsat i bilag III til forordning (EF) nr. 882/2004.

2.6.1.5. Den detaljerede vejledning, som EF-referencelaboratoriet udarbejder i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 378/2005, kan indeholde ydeevnekarakteristika for metoder beregnet til specifikke grupper af stoffer (f.eks. enzymer).

2.6.2. Analysemetoder til bestemmelse af restkoncentrationerne af tilsætningsstoffet eller dets metabolitter i fødevarer

Den eller de kvalitative og kvantitative analysemetoder til bestemmelse af restmarkører og/eller metabolitter af tilsætningsstoffet i målvæv og animalske produkter skal karakteriseres detaljeret.

2.6.2.1. Disse metoder skal opfylde de samme krav som dem, der gælder for analysemetoder, der anvendes i forbindelse med offentlig kontrol, jf. artikel 11 i forordning (EF) nr. 882/2004. Metoderne skal frem for alt opfylde mindst ét af de i punkt 2.6.1.1 omtalte krav.

2.6.2.2. Den detaljerede karakterisering af den eller de pågældende metoder skal omfatte de relevante karakteristika som fastsat i bilag III til forordning (EF) nr. 882/2004, ligesom der i karakteriseringen skal tages hensyn til Kommissionens beslutning 2002/657/EF (10). Der skal tages hensyn til de relevante kriterier vedrørende ydeevne, Kommissionen måtte have fastsat ved beslutninger om fastlæggelse af analysemetoder til påvisning af visse stoffer og restkoncentrationer heraf i levende dyr i henhold til Rådets direktiv 96/23/EF. Bestemmelsesgrænsen (LOQ) for den enkelte metode må ikke være på over halvdelen af den tilsvarende MRL og skal valideres over en skala, der som et minimum går fra halvdelen af til det dobbelte af MRL.

2.6.2.3. Ydeevnekarakteristika for metoder, der er valideret internt, skal efterprøves ved testning af metoden i et andet laboratorium, som er akkrediteret og uafhængigt. Resultaterne af undersøgelserne skal forelægges. Hvis det laboratorium, der forestår kontroltesten, deltager i det konsortium af nationale referencelaboratorier, som bistår EF-referencelaboratoriet, jf. forordning (EF) nr. 378/2005, skal laboratoriet, straks efter at EF-referencelaboratoriet har modtaget ansøgningen, sende EF-referencelaboratoriet en interesseerklæring, hvori laboratoriets arbejde med ansøgningen beskrives, og laboratoriet må ikke deltage i behandlingen af ansøgningen; dette er begrundet i hensynet til uafhængigheden og laboratoriets deltagelse i evalueringen af den dokumentation, der fremlægges af ansøgeren.

2.6.2.4. EF-referencelaboratoriet kan i sin evalueringsrapport til autoriteten udvælge relevante karakteristika som nævnt i punkt 2.6.2.2.

2.6.2.5. Den detaljerede vejledning, som EF-referencelaboratoriet udarbejder i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 378/2005, kan indeholde ydeevnekarakteristika for metoder beregnet til specifikke grupper af stoffer (f.eks. enzymer).

2.6.3. Metoder til analyse af tilsætningsstoffets identitet og karakteristika

Ansøgeren skal beskrive de metoder, der er benyttet til at bestemme de i punkt 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 og 2.4.4 omtalte karakteristika.

De metoder, der beskrives i henhold til dette punkt, kan også evalueres, hvis autoriteten eller Kommissionen finder det relevant for vurderingen af ansøgningen, jf. bilag II til forordning (EF) nr. 1831/2003, som ændret ved forordning (EF) nr. 378/2005.

De metoder, der beskrives i henhold til dette punkt, bør være internationalt anerkendt. Metoder, der ikke er internationalt anerkendt, skal beskrives tilbundsgående. I disse tilfælde skal akkrediterede og uafhængige laboratorier gennemføre undersøgelser, som skal dokumenteres i overensstemmelse med relevante kvalitetsstandarder (f.eks. GLP i henhold til direktiv 2004/10/EF eller ISO-standarder).

Metoderne til identifikation og karakterisering af tilsætningsstoffet skal opfylde de samme krav som dem, der gælder for analysemetoder, der anvendes i forbindelse med offentlig kontrol, jf. artikel 11 i forordning (EF) nr. 882/2004, især hvor der er fastsat lovmæssige krav (f.eks. vedrørende urenheder og uønskede stoffer).

3. AFSNIT III: UNDERSØGELSER AF TILSÆTNINGSSTOFFETS SIKKERHED

De undersøgelser, der er omhandlet i dette afsnit samt i de specifikke bilag, skal gøre det muligt at vurdere følgende:

— sikkerheden ved anvendelse af tilsætningsstoffet hos målarterne

— eventuelle risici i forbindelse med selektion og/eller overførsel af antibiotikaresistens og forøget persistens og afgivelse af enteropatogener

— risici for forbrugerne af fødevarer fremstillet af dyr, der er blevet fodret med foderstoffer, som indeholder eller er behandlet med tilsætningsstoffet, eller eventuelle risici ved indtagelse af fødevarer, der indeholder restkoncentrationer af tilsætningsstoffet eller dets metabolitter

— risici ved indånding eller anden form for kontakt med slimhindevæv, øjne eller hud for personer, der kan forventes at håndtere selve tilsætningsstoffet eller tilsætningsstoffet opblandet i forblandinger eller foderstoffer, og

— risici for negative miljøvirkninger, som skyldes selve tilsætningsstoffet eller omdannelsesprodukter, direkte og/eller via dyrenes ekskreter.

3.1. Undersøgelser af sikkerheden for måldyrene ved anvendelse af tilsætningsstoffet

De undersøgelser, der er omhandlet under dette punkt, skal gøre det muligt at vurdere:

— sikkerheden ved anvendelse af tilsætningsstoffet hos målarterne som sådan, og

— eventuelle risici i forbindelse med selektion og/eller overførsel af antibiotikaresistens og forøget persistens og afgivelse af enteropatogener.

3.1.1. Undersøgelser af tolerancen hos målarterne

Toleranceundersøgelser har til formål at muliggøre en begrænset evaluering af tilsætningsstoffets korttidstoksicitet for måldyrene. De bruges også til at fastsætte en sikkerhedsmargin, såfremt tilsætningsstoffet indtages i større doser end anbefalet. Sådanne toleranceundersøgelser skal gennemføres for at dokumentere sikkerheden for hver enkelt målart/dyrekategori, som en ansøgning omfatter. I visse tilfælde er det acceptabelt at indarbejde visse dele af toleranceundersøgelsen i en af effektivitetsundersøgelserne, forudsat at nedenstående krav til disse undersøgelser er opfyldt. Alle undersøgelser, der henvises til i henhold til dette afsnit, skal vedrøre det tilsætningsstof, der er beskrevet i afsnit II.

3.1.1.1. En toleranceundersøgelse skal omfatte mindst tre grupper:

— en gruppe, der ikke får tilsætningsstoffet

— en gruppe, der gives den højeste anbefalede dosis, og

— en forsøgsgruppe, der gives flere gange den højeste anbefalede dosis.

Forsøgsgruppen skal generelt have ti gange så meget af tilsætningsstoffet som den højeste anbefalede dosis. Forsøgsdyrene skal rutinemæssigt overvåges for synlige tegn på kliniske virkninger, ydeevnekarakteristika, produktkvalitet, hvor det er relevant, hæmatologi og rutinemæssige blodkemiske undersøgelser samt andre parametre, der kan formodes at have relevans for tilsætningsstoffets biologiske egenskaber. Der skal tages hensyn til kritiske endpoints, der er kendt fra toksikologiske undersøgelser af laboratoriedyr. Eventuelle negative virkninger, der konstateres under effektivitetsundersøgelserne, skal ligeledes rapporteres under dette afsnit. Uforklarlige dødsfald i toleranceundersøgelsen skal undersøges ved obduktion og, hvis det er relevant, med vævsundersøgelser.

Kan der påvises tolerance for doser på 100 gange den anbefalede højeste dosis, er hæmatologi eller rutinemæssige blodkemiske undersøgelser ikke påkrævet. Hvis tolerancen for produktet er på under ti gange den højeste anbefalede dosis, skal undersøgelsen tilrettelægges således, at der kan beregnes en sikkerhedsmargin for tilsætningsstoffet, ligesom der skal fastsættes supplerende endpoints (ved obduktion, eventuelt vævsundersøgelser og andre relevante kriterier).

For nogle tilsætningsstoffer vil det, i kraft af deres toksikologi og metabolisme eller anvendelse, ikke altid være nødvendigt at gennemføre toleranceundersøgelser.

Undersøgelsen skal tilrettelægges under hensyntagen til den statistiske gyldighed.

3.1.1.2. Toleranceundersøgelsers varighed

Tabel 1

Toleranceundersøgelsers varighed: Svin

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Pattegrise 14 dage Om muligt fra 14 dage til fravænning Fravænnede smågrise 42 dage I 42 dage efter fravænning Slagtesvin 42 dage Kropsvægt ved undersøgelsens begyndelse: ≤ 35 kg Avlssøer 1 cyklus Fra inseminering til endt fravænning

Vedrører ansøgningen pattegrise og fravænnede smågrise, anses en kombineret undersøgelse (pattegrise i 14 dage og fravænnede smågrise i 28 dage) for tilstrækkelig. Hvis tolerancen er påvist hos fravænnede smågrise, er en særskilt undersøgelse af slagtesvin ikke påkrævet.

Tabel 2

Toleranceundersøgelsers varighed: Fjerkræ

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Slagte-kyllinger/hønniker 35 dage Fra udklækning Æglæggende høner 56 dage Om muligt i den første tredjedel af æglægningsperioden Slagtekalkuner 42 dage Fra udklækning

Tolerancedata for slagtekyllinger eller slagtekalkuner kan bruges til at dokumentere tolerance hos henholdsvis kyllinger og kalkuner, der opdrættes til æglægning/avl.

Tabel 3

Toleranceundersøgelsers varighed: Kvæg

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Slagtekalve 28 dage Kropsvægt ved undersøgelsens begyndelse: ≤ 70 kg Kalve til opdræt, slagtekvæg og avlskvæg 42 dage Malkekøer 56 dage

Vedrører ansøgningen kalve til opdræt og slagtekalve, anses en kombineret undersøgelse (28 dage for hver periode) for tilstrækkelig.

Tabel 4

Toleranceundersøgelsers varighed: Får

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Lam til opdræt og til slagtning 28 dage





Tabel 5

Toleranceundersøgelsers varighed: Salmonidae og andre fisk

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Laks og ørreder 90 dage

Som alternativ til en 90-dages-undersøgelse kan der gennemføres en undersøgelse, hvor fiskene som et minimum fordobler deres kropsvægt i forhold til vægten ved undersøgelsens start.

Hvis tilsætningsstoffet kun er beregnet til gydebestande, skal toleranceundersøgelserne gennemføres så tæt på gydeperioden som muligt. Toleranceundersøgelserne skal vare 90 dage, og æggenes kvalitet og overlevelse skal observeres.

Tabel 6

Toleranceundersøgelsers varighed: Selskabsdyr og andre dyr, der ikke er bestemt til fødevareproduktion

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Hunde og katte 28 dage





Tabel 7

Toleranceundersøgelsers varighed: Kaniner

Måldyr Undersøgelsernes varighed Måldyrenes karakteristika Slagtekaniner 28 dage Avlshunner 1 cyklus Fra inseminering til endt fravænning

Vedrører ansøgningen diende/fravænnede kaniner, anses en periode på 49 dage (regnet fra en uge efter fødslen) for tilstrækkelig, idet undersøgelsen skal omfatte hunkaniner indtil fravænningstidspunktet.

Anvendes et tilsætningsstof i en nærmere angiven periode, der er kortere end den, dyrekategorien giver grundlag for, skal det indgives i overensstemmelse med de foreslåede anvendelsesbetingelser. Observationsperioden må dog ikke være kortere end 28 dage og skal omfatte de relevante endpoints (for avlssøer f.eks. antallet af fødte levende smågrise, for så vidt angår drægtighedsperioden, eller antallet og vægten af fravænnede smågrise, for så vidt angår laktationsperioden).

3.1.1.3. Forsøgsbetingelser

Undersøgelserne skal fremlægges enkeltvis, med nærmere oplysninger om alle forsøgsgrupper. Forsøgsprotokollen skal beskrives udførligt med hensyn til de generelle deskriptive data. Især skal følgende noteres:

1) besætning eller flok: geografisk placering og størrelse, fodrings- og opdrætsforhold, fodringsmetode; for akvatiske arter: størrelsen og antallet af tanke eller damme på bedriften, lysforhold og vandkvalitet, herunder vandtemperatur og saltholdighed

2) dyr: arter (akvatiske arter til konsum skal identificeres ved deres almindelige navn fulgt af deres latinske dobbeltnavn i parentes), race, alder (størrelse for akvatiske arter), køn, identifikationsprocedure, fysiologisk udvikling og generel sundhedstilstand

3) forsøgsdato og nøjagtig angivelse af forsøgets længde: de datoer, hvor undersøgelserne er foretaget, og deres art

4) kost: beskrivelse af kostens fremstilling og kvantitative sammensætning for så vidt angår anvendte ingredienser, relevante næringsstoffer (analyserede værdier) og energi. Optegnelser over foderindtag

5) koncentrationen af det/den eller de aktive stoffer/agenser (og eventuelle stoffer, der måtte være benyttet til sammenligning) i foderstofferne skal påvises ved en kontrolanalyse efter de relevante, anerkendte metoder: batchreferencenummer/-numre

6) antal forsøgs- og kontrolgrupper samt antal dyr i hver gruppe: Forsøgene skal omfatte så mange dyr, at der kan foretages statistiske analyser. Det anføres, hvilke metoder til statistisk evaluering der er anvendt. Redegørelsen skal omfatte alle dyr og/eller forsøgsenheder, der har været anvendt i forsøgene. Tilfælde, der ikke kan vurderes som følge af manglende eller mistede data, skal medtages i redegørelsen tillige med deres fordeling i de klassificerede dyregrupper

7) tidspunkter for og prævalensen af eventuelle bivirkninger af behandlinger af individer eller grupper skal anføres i redegørelsen (der gives nærmere oplysninger om det observationsprogram, der er anvendt i undersøgelsen), og

8) terapeutiske/forebyggende behandlinger, der måtte være nødvendige, må ikke indvirke på tilsætningsstoffets påtænkte virkningsmekanisme og skal registreres særskilt.

3.1.2. Mikrobielle undersøgelser

Der skal gennemføres undersøgelser med henblik på at bestemme tilsætningsstoffets evne til at inducere krydsresistens over for antibiotika, der anvendes i human- eller veterinærmedicin, selektere resistente bakteriestammer i feltforsøg hos målarter, påvirke opportunistiske patogener, der forekommer i fordøjelseskanalen, samt forårsage afgivelse eller udskillelse af zoonotiske mikroorganismer.

Hvis det eller de pågældende aktivstoffer har antimikrobiel aktivitet ved den koncentration, stoffet anvendes i i foder, skal der foretages bestemmelse af mindste inhiberende koncentration (MIC) for relevante bakteriearter i overensstemmelse med standardiserede procedurer. Påvises der relevant antimikrobiel aktivitet, skal tilsætningsstoffets evne til at selektere resistente bakteriestammer in vitro og hos målarterne og til at inducere krydsresistens over for relevante antibiotika fastlægges (11).

Anvendelse i de anbefalede doser skal undersøges for alle mikrobielle tilsætningsstoffer og for andre tilsætningsstoffer, med hvilke der kan forventes en påvirkning af mikrofloraen i tarmen. Det skal med disse undersøgelser påvises, at brug af tilsætningsstoffet ikke skaber betingelser, der fremmer stærkt øget vækst og afgivelse af potentielt patogene mikroorganismer.

De mikroorganismer, der skal overvåges, vil skulle udvælges alt efter målarten, men skal blandt andet omfatte relevante zoonotiske arter, uanset om disse fremkalder symptomer hos måldyrene eller ej.

3.2. Undersøgelser af sikkerheden for forbrugerne ved anvendelse af tilsætningsstoffet

Målet er at vurdere sikkerheden ved tilsætningsstoffet for forbrugeren og at bestemme de potentielle restkoncentrationer af tilsætningsstoffet eller dets metabolitter i fødevarer fremstillet af dyr, der har fået foder eller vand, som indeholder eller er behandlet med tilsætningsstoffet.

3.2.1. Metabolismeundersøgelser og undersøgelser af restkoncentrationer

Fastlæggelsen af tilsætningsstoffets opførsel i stofskiftet hos målarterne er et afgørende led i identifikationen og den kvantitative bestemmelse af restkoncentrationerne i spiseligt væv eller spiselige produkter fremstillet af dyr, der har fået foder eller vand, som indeholder tilsætningsstoffet. Der skal fremlægges undersøgelser af absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af stoffet (og dets metabolitter).

De relevante undersøgelser skal gennemføres efter internationalt validerede testmetoder og i overensstemmelse med gældende EF-retsforskrifter eller OECD's Guidelines for Methodological Details og med principperne for god laboratoriepraksis. Undersøgelsen skal gennemføres under overholdelse af Fællesskabets dyrevelfærdslovgivning og skal ikke gentages, medmindre det er nødvendigt.

Undersøgelser af måldyret eller måldyrene med hensyn til metabolisme og restkoncentrationer skal udføres med foder iblandet aktivstoffet (og ikke med indgift gennem sonde, medmindre dette er velbegrundet).

Metabolitter, der tegner sig for over 10 % af de samlede restkoncentrationer i spiseligt væv og spiselige produkter og over 20 % af de samlede restkoncentrationer i ekskret, skal strukturbestemmes. Hvis aktivstoffets metaboliseringsvej er toksikologisk betænkelig, skal metabolitter under ovenstående grænser identificeres.

Kinetiske undersøgelser af restkoncentrationerne vil danne grundlag for beregningen af eksponeringen af forbrugerne og om nødvendigt fastsættelse af en tilbageholdelsesperiode og MRL. Der skal foreslås en restmarkør.

For nogle tilsætningsstoffer vil det, i kraft af deres art og anvendelse, ikke altid være nødvendigt at gennemføre undersøgelser af metabolisme og restkoncentrationer.

3.2.1.1. Metabolismeundersøgelser

Formålet med metabolismeundersøgelser er at vurdere absorption, distribution, biotransformation og udskillelse af tilsætningsstoffet hos målarterne.

Der kræves følgende undersøgelser:

1) undersøgelse af stofskiftebalancen efter indgift af en enkelt dosis af aktivstoffet ved det foreslåede doseringsniveau (idet den samlede mængde svarer til det daglige indtag) samt eventuelt flere doser (i begrundede tilfælde) med henblik på at vurdere den omtrentlige absorptionshastighed og -grad, distribution (plasma/blod) og udskillelse (urin, galde, ekskrementer, mælk eller æg, udåndingsluft, gælleekskretion) hos henholdsvis hanner og hunner, hvis det er relevant, og

2) fastlæggelse af en stofskifteprofil og identifikation af metabolitten/metabolitterne i ekskret og væv samt distributionen i væv og produkter efter indgift i dyr af gentagne doser af den mærkede forbindelse til ligevægtstilstanden (stofskiftebalance), fastlagt ud fra plasmaniveauet. Den anvendte dosis skal svare til det højeste niveau for påtænkt anvendelse og skal iblandes foderet.

3.2.1.2. Undersøgelser af restkoncentrationer

Der skal ses nærmere på mængden og arten af ikke-ekstraherbare restkoncentrationer i spiseligt væv eller spiselige produkter.

Undersøgelser af restkoncentrationer er påkrævet for alle stoffer, for hvilke metabolismeundersøgelser er et krav.

Hvis stoffet er en naturlig bestanddel af kropsvæsker eller væv eller forekommer naturligt i større mængder i fødevarer eller foder, kan undersøgelser af restkoncentrationer begrænses til en sammenligning af koncentrationen i væv/produkter hos en gruppe, der ikke har fået stoffet, og den gruppe, der har fået stoffet i den højeste dosis som angivet i ansøgningen.

For de vigtigste dyrearter skal undersøgelserne samtidig omfatte en vurdering af de samlede restkoncentrationer af toksikologisk betydning samt identifikation af restmarkøren af aktivstoffet i spiseligt væv (lever, nyrer, muskelvæv, hud, hud + fedt) og spiselige produkter (mælk, æg og honning). Restmarkøren er den restkoncentration, der udvælges til et assay, og for hvilken der er påvist en sammenhæng mellem koncentrationen og den samlede restkoncentration, der er toksikologisk problematisk, i vævet. Undersøgelserne skal også vise restkoncentrationernes permanens i vævet eller produkterne, så der kan fastsættes en passende tilbageholdelsesperiode.

Med henblik på fastsættelsen af en tilbageholdelsesperiode foreslås følgende minimumsantal dyr og/eller produkter udtaget til prøver pr. tidspunkt:

— spiseligt væv: — kvæg, får, svin og mindre udbredte dyrearter: 4 — fjerkræ: 6 — Salmonidae og andre fisk: 10

— produkter: — mælk: 8 prøver pr. tidspunkt — æg: 10 æg pr. tidspunkt — honning: 8 prøver pr. tidspunkt.

Der skal tilstræbes en ligelig kønsfordeling.

Restkoncentrationerne skal måles ved en nul-tilbageholdelsesperiode (ligevægtstilstand) og på mindst tre andre prøveudtagningspunkter i tid.

Der skal foreslås en restmarkør.

Undersøgelser af absorption, distribution og ekskretion, herunder identifikation af de vigtigste metabolitter, skal udføres på den art laboratoriedyr, som den laveste NOAEL er målt for — eller som standardprocedure på rotter (begge køn). Det kan være nødvendigt med supplerende undersøgelser af bestemte metabolitter, hvis disse metabolitter dannes af målarten og ikke i betydeligt omfang dannes hos forsøgsarten.

3.2.1.3. Metabolisme- og dispositionsundersøgelser

Der skal gennemføres en metabolismeundersøgelse, som omfatter stofskiftebalance, stofskifteprofil og identifikation af de vigtigste metabolitter i urin og ekskrementer. Konstateres hos en anden forsøgsart et følsomhedsniveau, der afviger væsentligt fra rotters, er yderligere oplysninger påkrævet.

3.2.1.4. Restkoncentrationernes biotilgængelighed

Ved vurderingen af risiciene for forbrugerne i forbindelse med bundne restkoncentrationer i animalske produkter kan der tages hensyn til en supplerende sikkerhedsfaktor på basis af bestemmelse af deres biotilgængelighed ved hjælp af relevante laboratoriedyr og anerkendte metoder.

3.2.2. Toksikologiske undersøgelser

Sikkerheden ved tilsætningsstoffet vurderes på grundlag af de toksikologiske undersøgelser, der udføres på laboratoriedyr in vitro og in vivo. Undersøgelserne omfatter generelt:

1) akut toksicitet

2) genotoksicitet (mutagenicitet, clastogenicitet)

3) subkronisk, oral toksicitet

4) kronisk, oral toksicitet/carcinogenicitet

5) reproduktionstoksicitet, herunder teratogenicitet, og

6) andre undersøgelser.

Hvis aktivstoffet giver anledning til bekymring, skal der gennemføres yderligere undersøgelser med henblik på at tilvejebringe supplerende oplysninger, der er nødvendige for vurderingen af sikkerheden ved stoffet og restkoncentrationer heraf.

På grundlag af resultaterne af disse undersøgelser skal der fastsættes en toksikologisk NOAEL.

Det kan være nødvendigt med supplerende undersøgelser af bestemte metabolitter, hvis disse metabolitter dannes af målarten og ikke i betydeligt omfang dannes hos forsøgsarten. Foreligger der humane metabolismeundersøgelser, skal de relevante data indgå i grundlaget for beslutningen om, hvilke supplerende undersøgelser der skal gennemføres.

Der skal gennemføres toksikologiske undersøgelser af aktivstoffet. Hvis aktivstoffet forekommer i et gæringsprodukt, skal dette produkt undersøges. Det undersøgte gæringsprodukt skal være identisk med det, der skal anvendes i handelsvaren.

De relevante undersøgelser skal gennemføres efter internationalt validerede testmetoder og i overensstemmelse med gældende EF-retsforskrifter eller OECD's Guidelines for Methodological Details og med principperne for god laboratoriepraksis. Undersøgelserne med laboratoriedyr skal gennemføres under overholdelse af Fællesskabets dyrevelfærdslovgivning og skal ikke gentages, medmindre det er nødvendigt.

3.2.2.1. Akut toksicitet

Undersøgelser af akut toksicitet er påkrævet med henblik på at klassificere og foretage en foreløbig karakterisering af forbindelsens toksicitet.

Der skal udføres undersøgelser for akut toksicitet på mindst to pattedyrarter. Den ene forsøgsart kan eventuelt erstattes af en målart.

Det er ikke nødvendigt at fastlægge en nøjagtig LD50-værdi (dødelig dosis); det anses for tilstrækkeligt tilnærmelsesvis at bestemme mindste dødelige dosis. Maksimumsdoseringen må ikke overstige 2 000 mg/kg kropsvægt.

Nye protokoller for afprøvning af akut toksicitet ved indgift udarbejdes til stadighed med henblik på at begrænse antallet af dyr til forsøg og mindske deres lidelser. De undersøgelser, der gennemføres efter disse nye procedurer, vil blive accepteret, når de er behørigt valideret.

OECD's Guideline 402 (akut toksicitet, optagelse gennem huden), 420 (fastdosismetode), 423 (metode med klassificering af akut toksicitet) og 425 (Up-and-Down-procedure) bør følges.

3.2.2.2. Undersøgelser af genotoksicitet, herunder mutagenicitet

Til identificering af aktivstoffer og, hvis det er relevant, deres metabolitter og nedbrydningsprodukter med mutagene og genotoksiske egenskaber, foretages en udvalgt kombination af forskellige genotoksicitetsundersøgelser. Forsøgene gennemføres, hvis det er relevant, både med og uden mammal metabolisk aktivering, ligesom der skal tages hensyn til prøvematerialets kompabilitet med prøvesystemet.

Basissættet består af følgende undersøgelser:

1) inducering af genmutationer i bakterier og/eller i pattedyrceller (helst et muselymfom-TK-assay)

2) inducering af kromosomafvigelser i pattedyrceller, og

3) in vivo-forsøg med pattedyr.

Alt efter resultaterne af ovennævnte undersøgelser og under hensyntagen til stoffets almene toksicitetsprofil såvel som til den påtænkte anvendelse af stoffet kan yderligere undersøgelser være påkrævet.

De anvendte protokoller bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 471 (Salmonella typhimurium-tilbagemutationstest), 472 (Escherichia coli-tilbagemutationstest), 473 (in vitro-test for kromosomafvigelser hos pattedyr), 474 (test af mikrokerner i erytrocytter hos pattedyr), 475 (test for kromosomafvigelser i knoglemarv fra pattedyr), 476 (in vitro-test for genmutation i pattedyrceller) eller 482 (unscheduled DNA-syntese i pattedyrceller in vitro) og andre relevante OECD-retningslinjer for in vitro- og in vivo-assays.

3.2.2.3. Undersøgelser af subkronisk, oral toksicitet ved gentagne doser

Der skal fremlægges mindst én undersøgelse til klarlægning af aktivstoffets potentielle subkroniske toksicitet, udført på en gnaverart over mindst 90 dage. Om nødvendigt skal der foretages en supplerende undersøgelse med en ikke-gnaver. Teststoffet skal indgives oralt på mindst tre niveauer plus en kontrolgruppe med henblik på at opnå en dosisrespons. Den anvendte maksimumsdosis bør normalt forventes at afsløre tegn på negative virkninger. Ved laveste dosisniveau bør det ikke forventes, at der fremkaldes tegn på toksicitet.

Protokollerne til disse undersøgelser bør være i tråd med OECD's Guideline 408 (gnavere) og 409 (ikke-gnavere).

3.2.2.4. Undersøgelser af kronisk, oral toksicitet (inkl. undersøgelser af carcinogenicitet)

Til klarlægning af den potentielle kroniske toksicitet og carcinogenicitet skal der fremlægges en undersøgelse af kronisk, oral toksicitet, udført på mindst én art over mindst 12 måneder. Den valgte art skal være den bedst egnede i henhold til alle tilgængelige videnskabelige data, herunder resultaterne af 90-dages-undersøgelser. Som standardprocedure anvendes rotter. Hvis der stilles krav om en supplerende undersøgelse, skal der anvendes en gnaver eller et pattedyr, der ikke er en gnaver. Teststoffet skal indgives oralt på mindst tre niveauer plus en kontrolgruppe med henblik på at opnå en dosisrespons.

Hvis undersøgelsen af kronisk toksicitet kombineres med en carcinogenicitetsundersøgelse, udvides testperioden til 18 måneder for mus og hamstere og til 24 måneder for rotter.

Undersøgelser af carcinogenicitet kan eventuelt udelades, hvis aktivstoffet og dets metabolitter:

1) uden undtagelse giver negative resultater i genotoksicitetsforsøg

2) ikke ligger strukturelt tæt på kendte kræftfremkaldende stoffer, og

3) ikke har nogen virkninger, der tyder på potentiel (præ-)neoplasi i analyser af kronisk toksicitet.

De anvendte protokoller bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 452 (undersøgelse af kronisk toksicitet) eller 453 (kombineret undersøgelse af kronisk toksicitet/carcinogenicitet).

3.2.2.5. Undersøgelser af reproduktionstoksicitet (herunder prænatal udviklingstoksicitet)

Der skal gennemføres forplantningsevneundersøgelser for at identificere mulig forringelse af forplantningsevnen hos begge køn eller skadelige virkninger på afkommet som følge af indgift af det pågældende aktivstof, dvs.:

1) undersøgelse af reproduktionstoksicitet over to generationer, og

2) undersøgelse af prænatal udviklingstoksicitet (teratogenicitetsundersøgelse).

Til nye forsøg kan der anvendes validerede alternative metoder, der begrænser brugen af dyr.

3.2.2.5.1. Undersøgelse af reproduktionstoksicitet over to generationer

Der skal gennemføres undersøgelser af forplantningsevnen, som skal strække sig over mindst to filialgenerationer (F1, F2) hos mindst én art, normalt en gnaver, og kan kombineres med en teratogenicitetsundersøgelse. Det undersøgte stof skal indgives oralt til han- og hundyr på et passende tidspunkt inden parringen. Indgiften fortsættes indtil fravænning af F2-generationen.

Alt relevant vedrørende frugtbarhed, drægtighed, fødsel, moderens adfærd, diegivning, vækst og udvikling af F1-afkom fra undfangelse til kønsmodenhed og udvikling af F2-afkom til fravænning skal iagttages omhyggeligt og registreres. De anvendte protokoller for undersøgelse af reproduktionstoksicitet bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 416.

3.2.2.5.2. Undersøgelse af prænatal udviklingstoksicitet (teratogenicitetsundersøgelse)

Formålet er at påvise eventuelle negative virkninger på den drægtige hun og på embryonets og fosterets udvikling som følge af eksponering fra implantationstidspunktet til slutningen af drægtighedsperioden. Disse virkninger omfatter øget toksicitet hos de drægtige hunner, embryon/fosterdød, ændret fostervækst og strukturelle afvigelser og anomalier hos fosteret.

Normalt anvendes rotter til den første undersøgelse. Ved et negativt eller et tvetydigt teratogenicitetsresultat gennemføres endnu en udviklingstoksicitetsundersøgelse hos en anden art, fortrinsvis kaniner. Påvises teratogenicitet hos rotten, er det ikke nødvendigt at undersøge andre arter, undtagen hvis en gennemgang af alle de væsentligste undersøgelser lader formode, at ADI ville blive baseret på teratogeniciteten hos rotter. I så fald vil det være nødvendigt at undersøge endnu en art for at fastlægge, hvilken art der er mest følsom for så vidt angår dette endpoint. De anvendte protokoller bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 414.

3.2.2.6. Andre specifikke toksikologiske og farmakologiske undersøgelser

Hvis aktivstoffet giver anledning til bekymring, skal der gennemføres yderligere undersøgelser med henblik på at tilvejebringe supplerende oplysninger, der er nyttige i forbindelse med vurderingen af sikkerheden ved stoffet og restkoncentrationer heraf. Sådanne undersøgelser kan omfatte undersøgelse for farmakologiske virkninger, virkninger hos unge (præpubertale) dyr, immunotoksicitet eller neurotoksicitet.

3.2.2.7. Bestemmelse af nuleffektniveau (NOAEL)

NOAEL fastsættes almindeligvis på grundlag af de toksikologiske virkninger, men i visse tilfælde vil det kunne være mere hensigtsmæssigt at basere sig på de farmakologiske virkninger.

Den laveste NOAEL vælges. Alle resultater af undersøgelserne i de foregående afsnit tages sammen med alle andre relevante offentliggjorte data (herunder relevante oplysninger om aktivstoffets virkninger hos mennesker) og eventuelle oplysninger om kemiske stoffer med en nært beslægtet kemisk struktur i betragtning, når den laveste NOAEL, udtrykt som mg/kg kropsvægt pr. dag, skal fastlægges.

3.2.3. Vurdering af sikkerheden for forbrugerne

Forbrugernes sikkerhed vurderes ved at sammenholde den fastlagte ADI (acceptabelt dagligt indtag) og det beregnede teoretiske indtag af tilsætningsstoffet eller dets metabolitter via kosten. For vitaminer og sporstoffer kan der anvendes en UL (øvre grænse for sikkert indtag) i stedet for ADI.

3.2.3.1. Forslag til acceptabelt dagligt indtag (ADI) for aktivstoffet/aktivstofferne

Det acceptable daglige indtag (ADI) (udtrykt som mg tilsætningsstof eller tilsætningsstofrelateret materiale pr. person pr. dag) fremkommer ved at dividere laveste NOAEL (mg pr. kg kropsvægt) med en passende sikkerhedsfaktor og gange det med middellegemsvægten for mennesker på 60 kg.

Der skal foreslås en ADI, når det er relevant. ADI kan også være »ikke specificeret« på grund af lav toksicitet i dyreforsøg. Der foreslås ikke nogen ADI, hvis stoffet udviser genotoksiske eller kræftfremkaldende egenskaber af betydning for mennesker.

Fastsættelse af en ADI forudsætter normalt, at aktivstoffet opfører sig nogenlunde ens i stofskiftet hos henholdsvis måldyrene og laboratoriedyrene (jf. punkt 3.2.1.4 Restkoncentrationernes biotilgængelighed), så man ved, at forbrugerne eksponeres for de samme restkoncentrationer som de forsøgsdyr, der anvendes i de toksikologiske undersøgelser. Selv om dette ikke er tilfældet, vil det stadig kunne være muligt at fastsætte en ADI på grundlag af supplerende undersøgelser med en anden art laboratoriedyr eller de metabolitter, der er specifikke for målarterne.

Med den sikkerhedsfaktor, der bruges til at bestemme ADI for et givet tilsætningsstof, tages der hensyn til arten af de biologiske virkninger og kvaliteten af de data, der lægges til grund for bestemmelsen af NOAEL, betydningen af disse virkninger for mennesker og virkningernes reversibilitet samt alle oplysninger om restkoncentrationernes direkte virkninger hos mennesker.

Der anvendes en sikkerhedsfaktor på mindst 100 ved beregningen af ADI (hvis der foreligger en fuldstændig pakke af toksikologiske undersøgelser). Hvis der foreligger data om aktivstoffets virkninger på mennesker, vil en lavere sikkerhedsfaktor eventuelt kunne accepteres. Der vil kunne anvendes højere sikkerhedsfaktorer med henblik på at tage højde for yderligere usikkerhedsmomenter i data, eller hvor NOAEL er fastsat på grundlag af et bestemt kritisk endpoint såsom teratogenicitet.

3.2.3.2. Øvre grænse for sikkert indtag (UL)

For nogle tilsætningsstoffer vil det kunne være mere hensigtsmæssigt at basere sikkerhedsvurderingen på UL, som er maksimumsgrænsen for det samlede vedvarende daglige indtag af et næringsstof (fra alle kilder), der (ifølge nationale eller internationale videnskabelige organer) ikke kan formodes at indebære en risiko for sundhedsskadelige virkninger for forbrugerne eller for særlige grupper af forbrugere.

Dossieret skal indeholde data, der dokumenterer, at anvendelse af tilsætningsstoffet ikke vil skabe en situation, hvor UL kunne blive overskredet, under hensyntagen til alle potentielle kilder til det pågældende næringsstof.

Hvis animalske produkter indeholder restkoncentrationer af det pågældende tilsætningsstof med ernæringsmæssige egenskaber eller dets metabolit(ter) i større mængder, end hvad der betragtes som normalt eller forventeligt for disse produkter, skal dette angives tydeligt.

3.2.3.3. Forbrugereksponering

Forbrugerens samlede indtag af tilsætningsstoffet og/eller dets metabolitter fra alle kilder skal ligge under ADI eller UL.

Det teoretiske indtag via animalske fødevarer skal beregnes under hensyntagen til den koncentration (samlede restkoncentrationer som det aritmetiske gennemsnit og den højeste enkeltværdi), der måles i væv og produkter ved afslutningen af tilsætningsstoffets anvendelsesperiode. Om nødvendigt bestemmes desuden for de forskellige tilbageholdelsesperioder værdierne for menneskers daglige fødevareforbrug i et worst case-scenario.

For tilsætningsstoffer beregnet til flere arter skal eksponeringen fra væv beregnes særskilt for henholdsvis pattedyr, fugle og fisk, idet den højeste værdi skal anvendes. Hvis det er relevant, lægges eksponeringen fra mælk og æg til dette tal. Hvis for eksempel et tilsætningsstof anvendes til lakterende pattedyr og æglæggende fugle, lægges de respektive højeste værdier for spiseligt væv til værdierne for konsum af mælk og æg. Hvis tilsætningsstoffet anvendes til fisk, æglæggende fugle og lakterende pattedyr, lægges de respektive højeste værdier for spiseligt væv til værdierne for konsum af æg og mælk. Andre kombinationer anvendes på tilsvarende vis.

I visse situationer (f.eks. for visse tilsætningsstoffer med ernæringsmæssige egenskaber og sensoriske tilsætningsstoffer eller tilsætningsstoffer bestemt til mindre udbredte dyrearter) kan det være hensigtsmæssigt efterfølgende at beregne den skønnede eksponering af mennesker mere nøjagtigt, således at der anvendes mere realistiske konsumtal, dog stadig med det mest forsigtige udgangspunkt. Om muligt anvendes EF-data.

Tabel 1

Teoretisk dagligt indtag hos mennesker (gram væv/produkter)

Pattedyr Fugle Fisk Andet Muskelvæv 300 300 300 (12) Lever 100 100 — Nyrer 50 10 — Fedt 50 (13) 90 (14) — +Mælk 1 500 — — +Æg — 100 — +Honning 20

3.2.3.4. Forslag til maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL)

Maksimalgrænseværdien for restkoncentrationer angiver den maksimale restkoncentration (udtrykt som μg restmarkør pr. kg spiseligt vådt væv eller produkt), som Fællesskabet accepterer tillades ved lovgivning eller anerkendes som acceptabel i en fødevare. Værdien fastsættes på grundlag af den type og mængde restkoncentrationer, der anses for ikke at udgøre en toksikologisk fare for menneskers sundhed som udtrykt med ADI'en. En MRL kan kun fastsættes, hvis der er fastsat en ADI.

Ved fastsættelsen af MRL for fodertilsætningsstoffer tages der også hensyn til restkoncentrationer fra andre kilder (f.eks. vegetabilske fødevarer). En MRL kan desuden — i det omfang de relevante analysemetoder er til rådighed i praksis — sættes ned, så den er i overensstemmelse med anvendelsesbetingelserne for fodertilsætningsstoffet.

Eventuelt fastsættes der individuelle MRL (udtrykt som mg restmarkør pr. kg spiseligt naturligt væv eller produkt) for de forskellige væv eller produkter af dyrearterne i målgruppen. De enkelte MRL for de forskellige væv eller produkter skal afspejle restkoncentrationernes nedbrydningskinetik og variabilitet i de pågældende væv/produkter hos målarterne. Variabiliteten skal normalt udtrykkes med en konfidensgrænse på 95 % af middelværdien. Kan konfidensgrænsen ikke beregnes på grund af et lille antal prøver, udtrykkes variabiliteten i stedet ved at anvende den højeste enkeltværdi.

Undersøgelser vedrørende maksimalgrænseværdierne for restkoncentrationer af coccidiostatika og histomonostatika skal udføres i overensstemmelse med de relevante gældende bestemmelser for veterinærlægemidler (bind 8 — »Rules Governing Medicinal Products in the European Union — Notice to Applicants and Guideline — Veterinary Medicinal Products — Establishment of Maximum Residue Limits (MRLs) for Residues of Veterinary Medicinal Products in Foodstuffs of Animal Origin«. Oktober 2005).

Om nødvendigt fremlægges undersøgelserne med henblik på fastsættelse af maksimalgrænseværdier for andre kategorier af tilsætningsstoffer end coccidiostatika og histomonostatika i overensstemmelse med dette bilag.

Med henblik på fastlæggelse af forbrugernes samlede eksponering for restkoncentrationerne (som beregnet i overensstemmelse med punkt 3.2.3.3) skal der med de foreslåede MRL for de forskellige væv eller produkter tages hensyn til restmarkørens andel i forhold til de samlede restkoncentrationer (tabel 2).

Tabel 2

Definitioner, der anvendes ved fastsættelse af en MRL

i-j Individuelle væv/produkter (lever, nyrer, muskelvæv, hud + fedt, mælk, æg, honning) på forskellige tidspunkter MRLi-j Maksimalgrænseværdi for restkoncentrationer i væv/produkter (mg markørstof kg-1) Qti-j Dagligt indtag hos mennesker af individuelle væv/produkter (kg), jf. tabel 1 eller som nærmere beregnet TRCi-j Samlet restkoncentration i individuelle væv/produkter (mg kg-1) MRCi-j Koncentration af restmarkør i individuelle væv/produkter (mg kg-1) RMTRi-j Andelen af MRCi-j i forhold til TRCi-j for individuelle væv/produkter DITRi-j Indtag via kosten for individuelle væv/produkter beregnet på grundlag af de samlede restkoncentrationer (mg) DITRi-j = Qti-j x TRCi-j DITRMRLi-j Indtag via kosten beregnet på grundlag af MRL (mg) for individuelle væv/produkter DITRMRLi-j = Qti-j x MRLi-j x RMTRi-j -1

De målte værdier for TRC og MRC indsættes som relevant i skabelonen i tabel 3, og de øvrige værdier beregnes. Hvor der ikke foreligger fuldstændige data, fordi værdierne ligger under detektionsgrænsen (LOD), vil det kunne være acceptabelt at ekstrapolere RMTR.

En MRL kan kun beregnes, hvis summen af de individuelle DITR-tal ligger under ADI. Er ADI overskredet, vil der alternativt kunne anvendes data for en længere tilbageholdelsesperiode eller lavere doser. Der kan udarbejdes et første forslag til en MRL med MRC-værdien som rettesnor og under hensyntagen til LOQ for analysemetoden. Det samlede DITRMRL-tal beregnet på grundlag af de foreslåede MRL skal være lavere end ADI og ligge tæt på summen af de individuelle DITR. Hvis ADI er overskredet, skal der foreslås en lavere MRL, og sammenligningen gentages.

For visse tilsætningsstoffers vedkommende kan der vise sig restkoncentrationer, der ganske vist ligger under MRL i mælk, æg eller kød, men som ikke desto mindre påvirker fødevarekvaliteten i forbindelse med særlige forarbejdningsprocesser. For sådanne tilsætningsstoffers vedkommende kan det være relevant at indføre en »maksimalgrænseværdi for restkoncentrationer i forbindelse med tilvirkning af fødevarer« (MPCR) som supplement til MRL.

Tabel 3

Skabelon til udarbejdelse af forslag til MRL

Lever Nyrer Muskelvæv Hud + fedt Mælk Æg Hon-ning I alt TRC (15) (mg kg-1) — MRC (16) (mg kg-1) — RMTR (16) — DITR (17) (mg) Foreslået MRL (mg kg-1) — DITRMRL(mg)

3.2.3.5. Forslag til tilbageholdelsesperiode

Tilbageholdelsesperioden omfatter den periode, efter at tilsætningsstoffet ikke længere indgives, som er nødvendig for, at restkoncentrationsniveauet kan falde til under MRL.

3.3. Undersøgelser af sikkerheden for brugerne/arbejdstagerne ved anvendelse af tilsætningsstoffet

Arbejdstagere kan hovedsagelig eksponeres ved indånding eller lokal eksponering i forbindelse med fremstilling, håndtering eller anvendelse af tilsætningsstoffet. For eksempel er arbejdstagere i landbruget potentielt eksponerede, når de håndterer eller iblander tilsætningsstoffet. Der skal tilvejebringes supplerende oplysninger om, hvordan stofferne håndteres.

Disse oplysninger skal omfatte en vurdering af risikoen for arbejdstagerne. De erfaringer, der måtte være gjort på fremstillingsvirksomheden, er ofte en vigtig informationskilde til vurdering af arbejdstagernes risici for eksponering for selve tilsætningsstoffet både ad luftvejen og ved berøring. Særlig problematiske er tilsætningsstoffer, foder behandlet med tilsætningsstoffet og/eller dyreekskret, som er i tør pulverform eller kan resultere i tørt pulver, samt potentielt allergifremkaldende fodertilsætningsstoffer.

3.3.1. Toksikologisk risikovurdering af sikkerheden for brugerne/arbejdstagerne

Risici for arbejdstagerne skal vurderes med en række undersøgelser, hvor tilsætningsstoffet anvendes i den form, ansøgningen vedrører. Der skal gennemføres undersøgelser af akut indåndingstoksicitet, medmindre produktet ikke kan forventes at danne støv eller tåge, der kan indåndes. Der skal gennemføres undersøgelser af hudirritation, og hvis de giver negative resultater, skal slimhindeirritationen (f.eks. af øjet) vurderes. Potentiale for allergi/hudsensibilisering skal ligeledes vurderes. De toksicitetsdata, der er tilvejebragt af hensyn til forbrugernes sikkerhed (jf. punkt 3.2.2), skal bruges til at vurdere tilsætningsstoffets potentielle systemiske toksicitet. Alle disse skal om nødvendigt vurderes med direkte målinger og specifikke undersøgelser.

3.3.1.1. Virkninger på åndedrætssystemet

Der skal tilvejebringes dokumentation for, at niveauerne for luftbåret støv eller tåge fra tilsætningsstoffet ikke vil udgøre en fare for brugernes/arbejdstagernes sundhed. Denne dokumentation skal om fornødent omfatte:

— indåndingsundersøgelser af laboratoriedyr

— offentliggjorte epidemiologiske data og/eller ansøgerens egne oplysninger fra virksomheden og/eller undersøgelser af irritation, og

— undersøgelser af overfølsomhed i åndedrætssystemet.

Der skal gennemføres undersøgelser af akut indåndingstoksicitet, hvis mere end 1 % af produktet (på vægtbasis) udgøres af partikler eller dråber med en diameter på under 50 μm.

De anvendte protokoller for undersøgelser af akut indåndingstoksicitet bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 403. Hvis undersøgelser af subkronisk toksicitet skønnes nødvendige, bør de gennemføres i overensstemmelse med OECD's Guideline 412 (indåndingstoksicitet ved gentagne doser: 28- eller 14-dages-undersøgelse) eller 413 (subkronisk indåndingstoksicitet: 90-dags-undersøgelse).

3.3.1.2. Virkninger på øjne og hud

Der skal fra kendte forhold for mennesker om muligt tilvejebringes direkte dokumentation for fravær af irritation og/eller overfølsomhed. Denne dokumentation skal suppleres med resultater fra validerede dyreforsøg vedrørende irritation af hud og øjne og vedrørende mulig overfølsomhed som følge af anvendelse af det pågældende tilsætningsstof. Potentiale for allergi/hudsensibilisering skal ligeledes vurderes. Protokollerne for disse undersøgelser bør være i overensstemmelse med OECD's Guideline 404 (irritation/ætsning af huden), 405 (irritation/ætsning af øjne), 406 (hudsensibilisering) og 429 (hudsensibilisering — assay på lokale lymfeknuder).

Hvis stoffet vides at have ætsende egenskaber, enten fra offentliggjorte data eller specifikke in vitro-undersøgelser, gennemføres der ikke yderligere in vivo-undersøgelser.

Hvis tilsætningsstoffet er toksisk ved indånding, skal spørgsmålet om dermal toksicitet tages i betragtning. Undersøgelserne skal være i overensstemmelse med OECD's Guideline 402 (akut dermal toksicitet).

3.3.1.3. Systemisk toksicitet

De toksicitetsoplysninger, der tilvejebringes for at overholde forbrugersikkerhedskravene og andre krav (inkl. undersøgelser af toksicitet ved gentagne doser, mutagenicitet, carcinogenicitet, forplantningsevnen og opførsel i stofskiftet), skal anvendes til at vurdere systemisk toksicitet.

3.3.1.4. Eksponeringsvurdering

Der skal tilvejebringes oplysninger om, hvordan anvendelsen af tilsætningsstoffet kan forventes at medføre eksponering ad diverse kanaler (ved indånding, ved kontakt med huden eller ved indtagelse). Disse oplysninger skal omfatte en kvantitativ vurdering, hvor en sådan foreligger, af f.eks. typisk luftbåren koncentration, dermal kontaminering eller indtagelse. Hvis der ikke foreligger kvantitative oplysninger, skal der fremlægges tilstrækkelige oplysninger til, at der kan foretages en rimelig vurdering af eksponeringen.

3.3.2. Forholdsregler mod eksponering

På grundlag af oplysningerne fra vurderingen af toksicitet og eksponering skal der drages konklusioner om sundhedsrisici for brugerne/arbejdstagerne (indånding, irritation, overfølsomhed og systemisk toksicitet). Der kan foreslås forsigtighedsforanstaltninger med henblik på at begrænse eller helt undgå eksponering. Brug af personlige værnemidler skal imidlertid kun betragtes som en sidste udvej for at beskytte brugeren/arbejdstageren mod eventuelle risici, der fortsat er til stede, når forholdsreglerne er iværksat. For eksempel vil en omformulering af produktet være at foretrække.

3.4. Undersøgelser af sikkerheden for miljøet ved anvendelse af tilsætningsstoffet

Det er vigtigt at vurdere tilsætningsstoffers indvirkning på miljøet, idet tilsætningsstoffer typisk indgives over lange perioder, store dyregrupper ofte vil være omfattet, og det eller de pågældende aktivstoffer i vidt omfang vil kunne udskilles som enten moderforbindelsen eller som metabolitter heraf.

Ved fastlæggelsen af tilsætningsstoffers indvirkning på miljøet følges en trinvis fremgangsmåde. Alle tilsætningsstoffer skal underkastes en trin I-vurdering med henblik på identifikation af de tilsætningsstoffer, som yderligere undersøgelser ikke er påkrævet for. For andre tilsætningsstoffer er det nødvendigt med endnu et vurderingstrin (trin II) for at tilvejebringe yderligere oplysninger, og på grundlag heraf kan det anses for nødvendigt med yderligere undersøgelser. Disse undersøgelser skal gennemføres i henhold til direktiv 67/548/EØF.

3.4.1. Trin I-vurdering

Formålet med trin I-vurderingen er at afgøre, om det er sandsynligt, at tilsætningsstoffet eller dets metabolitter vil have betydelige miljøvirkninger, og hvorvidt en trin II-vurdering er påkrævet (jf. beslutningstræ).

Kravet om trin II-vurdering kan fraviges, hvis mindst ét af følgende to kriterier er opfyldt, medmindre videnskabelig dokumentation giver anledning til bekymring:

a) Den kemiske karakter og de biologiske virkninger af tilsætningsstoffet og anvendelsen heraf indikerer, at virkningerne vil være ubetydeligt små, dvs. hvis tilsætningsstoffet: — er et fysiologisk eller naturligt stof, der ikke vil medføre væsentligt større koncentrationer i miljøet, eller — er beregnet til dyr, der ikke er bestemt til fødevareproduktion.

b) Den værst tænkelige PEC (forventet miljøkoncentration) er for lav til at vække bekymring. PEC skal vurderes for alle problemtyper (jf. nedenfor), med udgangspunkt i, at 100 % af den indtagne dosis udskilles som moderforbindelsen.

Hvis ansøgeren ikke kan godtgøre, at tilsætningsstoffet tilhører nogen af disse undtagelseskategorier, vil en trin II-vurdering være påkrævet.

3.4.1.1. Tilsætningsstoffer til landdyr

Når gylle eller gødning fra husdyr spredes ud over jorden, kan brug af fodertilsætningsstoffer medføre forurening af jord, grundvand og overfladevand (via afvanding eller afstrømning).

Den værst tænkelige PEC for jord (PECsoil) ville gøre sig gældende med spredning ud over jorden af alle udskilte forbindelser. Hvis PECsoil (5 cm's dybde som standardværdi) er på mindre end 10 μg/kg, er yderligere vurderingsarbejde ikke påkrævet.

Hvis PEC for forurening af grundvandet (PECgw) er på mindre end 0,1 μg/l, er det ikke nødvendigt med en trin II-vurdering af tilsætningsstoffets miljøvirkninger på grundvandet.

3.4.1.2. Tilsætningsstoffer til akvatiske dyr

Anvendelse af fodertilsætningsstoffer i akvakultur kan resultere i forurening af sediment og vand. Sedimentet anses for at være problemtypen i forbindelse med miljørisikovurdering for fisk opdrættet i bure. For fisk opdrættet i landbaserede systemer anses spildevand, der flyder ud og blandes med overfladevandet, for at være den største miljørisiko.

Den værst tænkelige PEC for sediment (PECsediment) ville gøre sig gældende med afsætning i sedimentet af alle udskilte forbindelser. Hvis PECsediment (20 cm's dybde som standardværdi) er på mindre end 10 μg/kg vådvægt, er yderligere vurderingsarbejde ikke påkrævet.

Hvis PEC i overfladevand (PECsw) er på mindre end 0,1 μg/l, er yderligere vurderingsarbejde ikke påkrævet.

Trin I — Beslutningstræ

3.4.2. Trin II-vurdering

Formålet med trin II er at vurdere tilsætningsstoffers evne til at påvirke ikke-målarter i miljøet, både akvatiske dyr og landdyr, eller at nå grundvandet i uacceptable mængder. Det er ikke realistisk i praksis at evaluere et tilsætningsstofs effekt på samtlige de arter i miljøet, der vil kunne blive eksponeret for tilsætningsstoffet, efter at det er indgivet i målarterne. Det er meningen, at de undersøgte taksonomiske niveauer skal bruges som surrogater eller indikatorer for de forskellige arter, der lever i miljøet.

Trin II-vurderingen er baseret på anvendelse af en risikofaktor, hvor de beregnede PEC- og PNEC-værdier (forventet nuleffektkoncentration) sammenholdes for hver enkelt miljøtype. PNEC bestemmes på grundlag af ved forsøg fastlagte endpoints divideret med en passende vurderingsfaktor. PNEC-værdien skal beregnes for hver enkelt miljøtype.

Trin II-vurderingen indledes om muligt med en mere nøjagtig beregning af PEC, og miljørisikovurderingen gennemføres i to trin.

På første trin, trin II A, foretages der ved hjælp af et begrænset antal undersøgelser af opførsel og virkninger et forsigtigt skøn over risikoen på grundlag af eksponering og virkninger i den pågældende miljøtype. Hvis forholdet mellem PEC og PNEC er under én (1), er yderligere vurderingsarbejde ikke påkrævet, medmindre der forventes bioakkumulering.

Giver PEC/PNEC-forholdet anledning til at forvente en uacceptabel risiko (forhold: > 1), skal ansøgeren gå videre til trin IIB og foretage en mere nøjagtig miljørisikovurdering.

3.4.2.1. Trin IIA

Ud over de miljøtyper, der ses nærmere på på trin I, skal PEC for overfladevand beregnes under hensyntagen til afstrømning og afvanding.

På grundlag af data, der ikke er behandlet på trin I, kan der beregnes en mere nøjagtig PEC for hver af de pågældende miljøtyper. Ved fastlæggelsen af en mere nøjagtig PEC skal følgende tages i betragtning:

a) koncentrationen af det/den eller de pågældende aktivstoffer/metabolitter i husdyrgødning/fiskeekskrementer efter indgift af tilsætningsstoffet i dyr i overensstemmelse med det foreslåede dosisniveau. Der skal i beregningen tages hensyn til dosisrater og ekskretmængde

b) det/den eller de udskilte aktivstoffers/metabolitters potentielle nedbrydning i forbindelse med normal behandling og opbevaring af husdyrgødning, inden gødningen spredes på jorden

c) det/den eller de pågældende aktivstoffers/metabolitters adsorption/desorption på jorden eller sediment, for så vidt angår akvakultur, om muligt bestemt ved hjælp af undersøgelser af jord/sediment (OECD 106)

d) nedbrydning i jord og vand/sedimentsystemer (henholdsvis OECD 307 og 308), og

e) andre faktorer såsom hydrolyse, fotolyse, fordampning og fortynding via pløjning.

Den højeste af de PEC-værdier, der opnås med disse beregninger for hver af de pågældende miljøtyper, anvendes til trin II-risikovurdering.

Hvis der forventes høj persistens i jord/sediment (tid for nedbrydning af 90 % af den oprindelige mængde af forbindelsen: DT90 >1 år), skal akkumuleringspotentialet tages i betragtning.

De koncentrationer af tilsætningsstoffer (eller metabolitter), der medfører alvorlige negative virkninger for diverse trofiske niveauer i de pågældende miljøtyper, skal bestemmes. Undersøgelserne vedrører fortrinsvis de akutte virkninger og bør gennemføres i overensstemmelse med OECD's retningslinjer eller lignende indarbejdede retningslinjer. Undersøgelser af jordmiljøet skal omfatte toksicitet for regnorme, tre terrestriske planter og mikroorganismer i jorden (f.eks. indvirkning på kvælstoffiksering). Undersøgelser af ferskvandsmiljøet skal omfatte toksicitet for fisk, Daphnia magna, alger og organismer, der lever i sediment. Når der er tale om havbure, skal der undersøges tre arter fra forskellige systematiske enheder af organismer, der lever i sediment.

PNEC-værdien skal beregnes for hver enkelt problemtype. PNEC fremkommer normalt ved at dividere den laveste toksicitetsværdi, der er observeret i ovenfor omtalte undersøgelser, med en sikkerhedsfaktor på mindst 100 afhængigt af endpoint og antallet af arter, der er anvendt til undersøgelserne.

Bioakkumuleringspotentialet kan beregnes omtrentligt ud fra værdien af n-octanol/vand-fordelingskoefficienten (Log Kow). Stoffer, for hvilke der måles værdier på 3 eller derover, kan være bioakkumulerede. Med henblik på at vurdere risikoen for sekundær forgiftning skal det overvejes at gennemføre en undersøgelse af biokoncentrationsfaktoren (BKF) på trin IIB.

3.4.2.2. Trin IIB (mere detaljerede økotoksikologiske undersøgelser)

For tilsætningsstoffer, hvor en miljørisiko ikke kan udelukkes efter trin IIA-vurderingen, skal der tilvejebringes flere oplysninger om virkningerne for biologiske arter i de(n) miljøtype(r), hvor der ifølge trin IIA-undersøgelser kan være grund til bekymring. I så fald er det nødvendigt at gennemføre yderligere undersøgelser for at bestemme de kroniske og mere specifikke virkninger hos de relevante mikrobe-, plante- og dyrearter. Disse supplerende oplysninger vil gøre det muligt at anvende en lavere sikkerhedsfaktor.

Egnede supplerende økotoksicitetsundersøgelser er beskrevet i en række publikationer, f.eks. i OECD-retningslinjer. Det er nødvendigt, at sådanne undersøgelser udvælges omhyggeligt for at sikre, at de er relevante i forhold til den konkrete situation, hvor tilsætningsstoffet og/eller dets metabolitter kan frigøres og spredes i miljøet. Den mere nøjagtige beregning af de skønnede virkninger i jord (PNECsoil) kunne baseres på undersøgelser af de kroniske virkninger på regnorme, supplerende undersøgelser af virkningerne på mikrofloraen i jorden og en række relevante plantearter samt undersøgelser af hvirvelløse dyr på græsarealer (herunder insekter) og vilde fugle.

Den mere nøjagtige beregning af de skønnede virkninger i vand/sediment kunne baseres på undersøgelser af kronisk toksicitet hos de mest følsomme akvatiske/bentiske organismer som identificeret i trin IIA-vurderingen.

De bioakkumuleringsundersøgelser, der måtte være nødvendige, bør gennemføres i overensstemmelse med Guideline 305.

4. AFSNIT IV: UNDERSØGELSER AF TILSÆTNINGSSTOFFETS EFFEKTIVITET

Undersøgelserne skal dokumentere effektiviteten for hver påtænkt anvendelse, og mindst én af de egenskaber, der er angivet i artikel 5, stk. 3, i forordning (EF) nr. 1831/2003, skal være opfyldt, i overensstemmelse med de kategorier og funktionelle grupper af fodertilsætningsstoffer, der er omhandlet i samme forordnings artikel 6 og bilag I. Undersøgelserne skal desuden gøre det muligt at vurdere tilsætningsstoffets effektivitet i henhold til almindelig landbrugspraksis i EU.

Undersøgelsen skal være tilrettelagt i overensstemmelse med tilsætningsstof