KOMMISSIONENS DIREKTIV 92/18/EOEF af 20. marts 1992 om aendring af bilaget til Raadets direktiv 81/852/EOEF om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afproevning af veterinaermedicinske praeparater

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til Traktaten om Oprettelse af Det Europaeiske OEkonomiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 81/852/EOEF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afproevning af veterinaermedicinske praeparater (1), senest aendret ved direktiv 87/20/EOEF (2),

under henvisning til Raadets direktiv 90/677/EOEF af 13. december 1990 om udvidelse af anvendelsesomraadet for direktiv 81/851/EOEF om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinaermedicinske praeparater og om fastlaeggelse af yderligere bestemmelser for immunologiske veterinaermedicinske praeparater (3), saerlig artikel 5, og

ud fra foelgende betragtninger:

Efter vedtagelsen af direktiv 90/677/EOEF er det noedvendigt at aendre bilaget til direktiv 81/852/EOEF med henblik paa fastsaettelse af saerlige krav til afproevning af immunologiske veterinaermedicinske praeparater;

det er endvidere noedvendigt at tilpasse gaeldende krav, fastlagt i bilaget til direktiv 81/852/EOEF, til den tekniske udvikling;

de i dette direktiv fastsatte foranstaltninger er i overensstemmelse med udtalelse fra Udvalget for Tilpasning til den Tekniske Udvikling af Direktiverne om Fjernelse af Tekniske Hindringer for Handelen med Veterinaermedicinske Praeparater, der er nedsat i medfoer af artikel 2b i direktiv 81/852/EOEF -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Teksten i bilaget til direktiv 81/852/EOEF affattes som angivet i bilaget til naervaerende direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 1. april 1993. De underretter straks Kommissionen herom.

2. Naar medlemsstaterne vedtager disse bestemmelser, henvises der deri til dette direktiv, eller de ledsages ved offentliggoerelsen af en saadan henvisning. De naermere regler for denne henvisning fastsaettes af medlemsstaterne.

Artikel 3

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfaerdiget i Bruxelles, den 20. marts 1992.

Paa Kommissionens vegne

Martin BANGEMANN

Naestformand

(1) EFT nr. L 317 af 6. 11. 1981, s. 16.

(2) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 34.

(3) EFT nr. L 373 af 31. 12. 1990, s. 26.

BILAG

INDLEDNING

De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 5 i Raadets direktiv 81/851/EOEF (¹) skal ledsage ansoegninger om tilladelse til markedsfoering, forelaegges i overensstemmelse med de forskrifter, der er anfoert i dette bilag, og under hensyntagen til »Vejledning for ansoegere om markedsfoeringstilladelser for veterinaermedicinske praeparater i Det Europaeiske Faellesskab«, offentliggjort af Kommissionen i »Regler vedroerende laegemidler i Det Europaeiske Faellesskab«, bind V: »Veterinaermedicinske praeparater«.

Ved indsamling af dokumentation til en ansoegning om markedsfoeringstilladelse skal ansoegeren foelge Faellesskabets retningslinjer for kvalitet, sikkerhed og effektivitet af veterinaermedicinske praeparater, som er offentliggjort af Kommissionen i »Regler vedroerende laegemidler i Det Europaeiske Faellesskab«.

Alle oplysninger af betydning for evaluering af det paagaeldende laegemiddel skal anfoeres i ansoegningen, hvad enten disse oplysninger er gunstige eller ugunstige for praeparatet. Isaer boer alle relevante oplysninger om ufuldstaendige eller afbrudte afproevninger eller forsoeg vedroerende det veterinaermedicinske praeparat anfoeres. For at kunne foere kontrol med vurderingen af fordele/risici efter at markedsfoeringstilladelsen er givet, skal enhver aendring af data i dokumentationen, som ikke er anfoert i den oprindelige ansoegning, straks videregives til de kompetente myndigheder.

Medlemsstaterne skal sikre, at alle afproevninger paa dyr gennemfoeres i overensstemmelse med Raadets direktiv 86/609/EOEF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsoeg og andre videnskabelige formaal (²).

Bestemmelserne i dette bilags afsnit I gaelder for veterinaermedicinske praeparater med undtagelse af immunologiske veterinaermedicinske praeparater bestemt til anvendelse paa dyr med henblik paa at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller bestemme immunitetsgraden.

Bestemmelserne i dette bilags afsnit II gaelder for veterinaermedicinske praeparater bestemt til anvendelse paa dyr med henblik paa at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller bestemme immunitetsgraden, i det foelgende kaldet »immunologiske veterinaermedicinske praeparater«.

AFSNIT I KRAV VEDROERENDE VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER, BORTSET FRA IMMUNOLOGISKE VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER

DEL 1 RESUMÉ AF DOKUMENTATIONSMATERIALE

A. ADMINISTRATIVE DATA

Det veterinaermedicinske produkt, som ansoegningen vedroerer, skal identificeres ved navn og navn paa virksomt (virksomme) laegemiddelstof(fer) samt styrke og laegemiddelformbetegnelse, anvendelsesmaade og -vej og beskrivelse af endelig praesentationsmaade.

Ansoegerens navn og adresse skal anfoeres samt navn og adresse paa fremstillerne og de steder, der har vaeret involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstilleren af faerdigvaren og fremstiller(e) af det (de) virksomme stof(fer)), og i givet fald navn og adresse paa importoeren.

Ansoegeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelaegges til stoette for ansoegningen, og anfoere hvilke proever der eventuelt ogsaa vedlaegges.

Ud over de administrative data skal der vedlaegges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de paagaeldende veterinaermedicinske praeparater som defineret i artikel 24 i direktiv 81/851/EOEF, og en liste over lande, hvor der er blevet givet (¹) EFT nr. L 317 af 6. 11. 1981, s. 1.

tilladelse, kopier af alle produktresuméer i overensstemmelse med artikel 5a i direktiv 81/851/EOEF som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansoegning.

B. PRODUKTRESUMÉ

Ansoegeren skal fremlaegge et forslag til resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 5a i direktiv 81/851/EOEF.

Derudover skal ansoegeren vedlaegge en eller flere proever eller modeller af praesentationsmaaden for praeparatet samt eventuelt indlaegsseddel.

C. EKSPERTRAPPORTER

I overensstemmelse med artikel 7 i direktiv 81/851/EOEF skal der forelaegges ekspertrapporter om den analytiske dokumentation, toksiko-farmakologiske dokumentation, dokumentation vedroerende restkoncentrationer samt klinisk dokumentation.

Hver af ekspertrapporterne bestaar af en kritisk evaluering af de forskellige forsoeg og/eller afproevninger, der er udfoert i overensstemmelse med naervaerende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstraekkelige garantier med hensyn til det paagaeldende praeparats kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resumé af fakta er ikke tilstraekkeligt.

(²) EFT nr. L 358 af 18. 12. 1986, s. 1.

Alle vaesentlige oplysninger skal resumeres i et tillaeg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde praecise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.

Hver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstraekkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlaegges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansoegeren skal anfoeres.

DEL 2 ANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK) AFPROEVNING AF VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER, MED UNDTAGELSE AF IMMUNOLOGISKE VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER

Alle afproevningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade paa det paagaeldende tidspunkt og skal vaere validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersoegelserne skal forelaegges.

Alle afproevningsmetoder skal beskrives udfoerligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages paa den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt saerligt udstyr, beskrives dette tilstraekkeligt udfoerligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensaetningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornoedent med fremstillingsmetoden. Hvad angaar proevningsprocedurer, som er medtaget i Den Europaeiske Farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den paagaeldende farmakopé.

A. KVALITATIVE OG KVANTITATIVE OPLYSNINGER OM INDHOLDSSTOFFERNE

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om markedsfoeringstilladelse, forelaegges i overenstemmelse med foelgende regler.

1. Kvalitative oplysninger

Ved »kvalitative oplysninger« om praeparatets indholdsstoffer forstaas betegnelsen for eller beskrivelsen af:

- virksomt (virksomme) stof(fer)

- hjaelpestof(fer), uanset dettes (disses) art og den anvendte maengde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsaetningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv.

- de stoffer, der indgaar i praeparatets ydre skal, og som er bestemt til at indgives oralt eller paa anden maade til dyr som kapsler, gelatinekapsler osv.

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehoer, som praeparatet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med praeparatet.

2. Ved »almindeligt benyttede betegnelser« til angivelse af laegemidlernes indholdsstoffer forstaas, med forbehold af anvendelsen af de oevrige bestemmelser i artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EOEF:

- for de stoffer, der er optaget i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den paagaeldende monografi, med henvisning til den paagaeldende farmakopé

- for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalede internationale faellesnavn samt eventuelt et andet faellesnavn eller i mangel heraf den noejagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt faellesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornoedent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- for farvestoffer: angivelse af det »E«-nummer, som de har faaet i Raadets direktiv 78/25/EOEF om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der maa tilsaettes laegemidler med henblik paa farvning af disse (¹).

3. Kvantitative oplysninger

3.1. For de »kvantitative oplysninger« om laegemiddelstoffer i laegemidler er det noedvendigt, afhaengigt af laegemiddelformen, at angive masse eller enheder for biologisk aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af hvert af laegemiddelstofferne.

Enheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defineres kemisk. Hvis Verdenssundhedsorganisationen har fastsat en international enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Naar der ikke er fastsat nogen international enhed, udtrykkes de biologiske enheder paa en saadan maade, at der entydigt gives oplysning om stoffernes virkning.

Naar det er muligt, skal der anfoeres biologiske enheder pr. masseenhed.

Disse angivelser suppleres:

- for injektionspraeparater med masse eller biologiske enheder for hvert virksomt stof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum af praeparatet, der kan udnyttes, eventuelt efter oploesning

- for laegemidler, der skal indgives draabevis, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof indeholdt i det antal draaber, der svarer til 1 ml eller 1 g af praeparatet

- for miksturer, emulsioner, granulater og andre laegemiddelformer, der skal indgives i afmaalte maengder, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof pr. afmaalt maengde.

3.2. Laegemiddelstoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt ved deres samlede masse, og, saafremt det er noedvendigt eller har betydning, ved massen af den eller de virksomme molekyldele.

(¹) EFT nr. L 11 af 14. 1. 1978, s. 18.

3.3. I forbindelse med laegemidler, der indeholder et virksomt stof, for hvilket der indgives ansoegning om markedsfoeringstilladelse i en medlemsstat for foerste gang, skal den kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af den eller de aktive enheder i molekylet. Alle efterfoelgende godkendte laegemidler i medlemsstaterne skal have deres kvantitative sammensaetning udtrykt paa samme maade for samme virksomme stof.

4. Farmaceutisk udviklingsarbejde

Valget af sammensaetning, indholdsstoffer og beholder samt hjaelpestoffernes paataenkte funktion i faerdigproduktet skal forklares. Dette skal desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes.

B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMAADEN

Den beskrivelse af fremstillingsmaaden, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 4, i direktiv 81/851/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse, skal affattes saaledes, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

Den skal mindst omfatte:

- opregning af forskellige faser i fremstillingen, der goer det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmaader til fremstilling af laegemiddelformen har kunnet fremkalde uoenskede aendringer i indholdsstofferne

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre, at faerdigproduktet er ensartet

- den faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer, idet maengderne af hjaelpestoffer, i det omfang laegemiddelformen goer det noedvendigt, dog kan angives tilnaermelsesvis; stoffer, der eventuelt forsvinder under fremstillingsprocessen, skal anfoeres, ligesom enhver overdosering skal angives og begrundes

- angivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages proever med henblik paa proceskontrol, naar andre data i dokumentationen viser, at saadanne proever er noedvendige for kvalitetskontrollen af faerdigproduktet

- angivelse af de undersoegelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsprocessen, naar der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller naar metoden er kritisk for produktet

- for sterile produkter detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet.

C. KONTROL AF RAAVARERNE

1. I dette afsnit forstaas ved »raavarer« alle laegemidlets og eventuelt beholderens indholdsstoffer, saaledes som disse er opregnet ovenfor under A, punkt 1.

I forbindelse med:

- et virksomt stof, som ikke er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé

eller

- et virksomt stof, der er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er naevnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet

og som fremstilles af en anden person end ansoegeren, kan denne soerge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I saa fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansoegeren med alle de oplysninger, som er noedvendige, for at denne kan tage ansvaret for laegemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekraefte over for ansoegeren, at han vil soerge for batchensartethed og ikke aendre fremstillingsprocessen eller specifikationerne, uden at underrette ansoegeren herom. Dokumentation og oplysninger til stoette for ansoegningen om en saadan aendring skal tilstilles de kompetente myndigheder.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse til markedsfoering, omfatter resultaterne af de forsoeg, herunder batchanalyser isaer af virksomme stoffer, som vedroerer kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer. Oplysningerne og dokumentationen skal forelaegges i overensstemmelse med foelgende bestemmelser.

1.1. Raavarer, der er opfoert i farmakopéer

Monografierne i Den Europaeiske Farmakopé gaelder for alle de stoffer, der er opfoert deri.

For de oevrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles paa dens omraade.

Med hensyn til anvendelsen af artikel 5, stk. 2, nr. 9, i direktiv 81/851/EOEF er det tilstraekkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfaelde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning til den paagaeldende farmakopé.

Naar en raavare, der er opfoert i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopémonografien, skal der imidlertid goeres opmaerksom paa disse urenheder med angivelse af det stoerst tilladelige indhold, og der skal foreslaas en passende afproevningsmetode.

Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EOEF.

De rutinemaessige afproevninger, der foretages paa hver raavarebatch, skal angives i ansoegningen om markedsfoeringstilladelse. Saafremt der benyttes andre undersoegelser end dem, der er naevnt i farmakopéen, skal det bevises, at raavarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.

Dersom en specifikation i en monografi i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstraekkelig til at garantere raavarens kvalitet, kan de kompetente myndigheder kraeve mere hensigtsmaessige specifikationer fra den for markedsfoeringen ansvarlige person.

De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, underretning herom. Den person, der har ansvaret for at markedsfoere laegemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, detaljer med hensyn til den paastaaede utilstraekkelighed og de derefter anvendte tillaegsspecifikationer.

Naar en raavare ikke er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i saadanne tilfaelde skal ansoegeren forelaegge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de proevningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversaettelse heraf.

1.2. Raavarer, der ikke er opfoert i en farmakopé

De indholdsstoffer, der ikke er indeholdt i nogen farmakopé, skal beskrives i en monografi, der omfatter foelgende afsnit:

a) stoffets betegnelse svarende til kravene under A, punkt 2, skal suppleres med handelsmaessige eller videnskabelige synonymer

b) definitionen af stoffet i en udformning svarende til den, der anvendes i Den Europaeiske Farmakopé, skal vaere ledsaget af al noedvendig dokumentation, navnlig hvad angaar molekylaerstrukturen, hvor dette er paakraevet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden; med hensyn til de stoffer, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmaade, maa denne vaere tilstraekkelig udfoerligt beskrevet til at karakterisere et stof med konstant sammensaetning og effekt

c) metoder til identifikation kan beskrives i form af fuldstaendige teknikker, som er anvendt ved produktion af stoffet, og de proevningsmetoder, der skal anvendes rutinemaessigt

d) renhedsproever beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder, og navnlig i forhold til saadanne, som kan have en skadelig virkning, og om noedvendigt til saadanne, som under hensyntagen til sammensaetningen af det laegemiddel, der er genstand for ansoegningen, kunne have en ugunstig virkning paa laegemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater

e) med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse maa der sondres mellem tilfaelde, hvor flere farmakologiske virkninger noedvendiggoer en kemisk, fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfaelde omfattende produkter, der indeholder en eller flere grupper af stoffer, der virker paa tilsvarende maade, og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades

f) naar der anvendes materialer fra dyr, skal det beskrives, hvilke foranstaltninger der traeffes for at forhindre tilstedevaerelsen af potentielt patogene agens

g) eventuelle saerlige forholdsregler ved opbevaring og om fornoedent den maksimale opbevaringstid inden fornyet proevning af raavarerne anfoeres.

1.3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan paavirke biotilgaengeligheden

Nedennaevnte oplysninger vedroerende laegemiddelstoffer skal, uanset om disse stoffer er opfoert i farmakopéerne, medtages som et led i den generelle beskrivelse af laegemiddelstoffer, naar de indvirker paa laegemidlets biotilgaengelighed:

- krystalform og oploeselighed

- partikelstoerrelse, eventuelt efter pulverisering

- type af hydrat (eller solvat)

- fordelingsforholdet mellem olie og vand (¹).

De foerste tre led gaelder ikke for stoffer, der udelukkende anvendes i oploesning.

2. Hvor udgangsmaterialer som mikroorganismer, vaev af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller vaesker (herunder blod) fra mennesker eller dyr eller bioteknologiske cellekonstruktioner anvendes ved fremstilling af veterinaermedicinske praeparater, skal raavarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres.

Beskrivelse af raavaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensning/inaktiveringsprocedurer med deres validering og alle kontrolprocedurer under fremstillingen beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og batchensartethed i faerdigproduktet.

2.1. Naar der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uaendrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og derudover.

2.2. Seed materials, cellebanker, pools af raaserum eller andre biologiske materialer og saa vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer fra, skal undersoeges for at sikre, at de ikke indeholder fremmed agens.

Hvis tilstedevaerelsen af potentielt patogene agens er uundgaaelig, skal det paagaeldende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen af produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres.

D. KONTROL MED MELLEMPRODUKTERNE VED FREMSTILLINGEN

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afproevning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik paa at sikre konstante tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen.

Disse afproevninger er absolut noedvendige for at goere det muligt at kontrollere, om laegemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, naar ansoegeren undtagelsesvis fremlaegger en analytisk metode til afproevning af faerdigvaren, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle laegemiddelstoffer (eller de hjaelpestoffer, som er underkastet de samme krav som laegemiddelstofferne).

Det samme goer sig gaeldende, naar kvalitetskontrollen af faerdigvaren afhaenger af de afproevninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfaelde, hvor stoffet i det vaesentlige defineres ved fremstillingsmaaden.

(¹) De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedroerende pK- og pH-vaerdierne, hvis de finder det noedvendigt.

E. KONTROL AF FAERDIGVAREN

1. I forbindelse med kontrol af faerdigvaren forstaas ved en batch af faerdigvaren alle enheder af en laegemiddelform, som hidroerer fra samme oprindelige materiale, og som har undergaaet den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller - i tilfaelde af en fortloebende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.

Ansoegningen om markedsfoeringstilladelse skal indeholde en fortegnelse over de proever, som gennemfoeres rutinemaessigt for hver batch af faerdigvaren. Hyppigheden af de proever, som ikke gennemfoeres rutinemaessigt, skal anfoeres, Frigivelsesgraenser skal ogsaa anfoeres.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig saadanne, som angaar den afproevning, der foretages af faerdigvaren ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Bestemmelserne i de generelle monografier i Den Europaeiske Farmakopé eller i givet fald i en medlemsstats nationale farmakopé skal anvendes paa alle deri definerede produkter.

Saafremt der anvendes andre proeveprocedurer og graensevaerdier end dem, der er naevnt i de generelle monografier i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at faerdigvaren, saafremt den er blevet afproevet i overensstemmelse med de paagaeldende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den paagaeldende farmakopé for vedkommende laegemiddelform.

1.1. Generelle egenskaber ved faerdigvaren

Visse afproevninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal altid indgaa i afproevningerne af faerdigvaren. Disse afproevninger omfatter hvis det er muligt bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsoeg, organoleptiske kendetegn, fysiske kendetegn saasom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i hvert enkelt tilfaelde noeje angive standarder og tolerancevaerdier.

Forsoegsbetingelserne og i givet fald det anvendte apparatur og standarderne beskrives noejagtigt, saafremt de ikke er anfoert i Den Europaeiske Farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopéer; det samme gaelder, naar de metoder, der er fastsat i disse farmakopéer, ikke finder anvendelse.

Endvidere underkastes faste laegemiddelformer, som skal indgives oralt, undersoegelse in vitro af laegemiddelstoffernes frigoerelse og udloesningshastighed; saadanne undersoegelser foretages ligeledes ved indgivelse paa anden maade, saafremt de kompetente myndigheder i den paagaeldende medlemsstat finder det noedvendigt.

1.2. Identifikation og kvantitative bestemmelser af virksomt (virksomme) stof(fer)

Identifikation og kvantitativ bestemmelse af laegemiddelstoffer skal enten gennemfoeres paa en repraesentativ proeve af produktionsbatchen eller paa en raekke doseringsenheder, der analyseres hver for sig.

Undtagen i behoerigt begrundede tilfaelde maa de tilladte afvigelser for indholdet af laegemiddelstoffer i faerdigvaren ikke overstige ± 5 % paa fremstillingstidspunktet.

Paa grundlag af holdbarhedsundersoegelser skal fremstilleren udarbejde begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af laegemiddelstoffer i faerdigvaren, der skal gaelde indtil den fastsatte udloebsdato.

I visse undtagelsestilfaelde med saerligt komplekse blandinger, hvor analyse af laegemiddelstoffer, der er til stede i stort antal eller ringe maengde, vil noedvendiggoere besvaerlige undersoegelser, der vanskeligt kan gennemfoeres paa hver produktionsbatch, tillades det, at et eller flere laegemiddelstoffer i faerdigvaren ikke analyseres paa den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages paa mellemstadierne i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de naevnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der goer det muligt for de kompetente myndigheder at efterproeve, om det laegemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.

En in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk, saafremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstraekkelige til at give oplysning om produktets kvalitet. En saadan proeve skal saa vidt muligt omfatte referencematerialer og statistiske analyser, der goer det muligt at beregne konfidensgraenserne. Naar der ikke kan udfoeres saadanne proever paa faerdigvaren, kan de gennemfoeres paa et mellemstadium saa sent som muligt i fremstillingsprocessen.

Saafremt angivelserne i afsnit B viser en betydelig overdosering af laegemiddelstoffer ved laegemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af kontrolproeverne for faerdigvarer i givet fald omfatte en kemisk eller om fornoedent en toksikologisk-farmakologisk undersoegelse af den aendring, der er sket med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse af nedbrydningsprodukterne.

1.3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjaelpestoffer

For saa vidt det er noedvendigt, skal hjaelpestoffer i det mindste underkastes identifikationsproever.

Den foreslaaede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste goere det muligt at efterproeve, om de er opfoert paa den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EOEF.

En oevre og en nedre graensevaerdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en oevre graensevaerdi for andre hjaelpestoffer, som kan antages at have en ugunstig indvirkning paa de fysiologiske funktioner; en oevre og nedre graensevaerdi er obligatorisk for hjaelpestoffer, som kan antages at have indvirkning paa et virksomt stofs biotilgaengelighed, medmindre biotilgaengeligheden sikres paa anden passende maade.

1.4. Sikkerhedsforsoeg

Uafhaengigt af de toksikologiske-farmakologiske forsoeg, der forelaegges sammen med ansoegningen om markedsfoeringstilladelse for laegemidlet, skal den analytiske dokumentation indeholde oplysing om sikkerhedsforsoeg som f.eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal tolerance hos dyr, naar en saadan kontrol skal foretages rutinemaessigt for at undersoege produktets kvalitet.

F. HOLDBARHEDSFORSOEG

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 6 og 9, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Der gives en beskrivelse af de undersoegelser, hvorved det har vaeret muligt at bestemme den holdbarhedstid, de lagerholdsvilkaar og de specifikationer ved udloebsdatoen, som ansoegeren har foreslaaet.

For forblandinger af foderlaegemidler skal der om noedvendigt endvidere gives oplysninger om opbevaringstid for foderlaegemidler, som er fremstillet af disse forblandinger i overensstemmelse med anbefalede brugsanvisninger.

For faerdigvarer, som skal oploeses inden indgift, gives detaljerede oplysninger om det oploeste praeparats foreslaaede opbevaringstid, stoettet af relevante holdbarhedsdata.

For flerdosisbeholdere fremlaegges stabilitetsdata til dokumentation af praeparatets holdbarhed, efter flasken er aabnet foerste gang.

Saafremt der er mulighed for, at der kan dannes nedbrydningsprodukter i faerdigvaren, skal ansoegeren oplyse dette samt angive metoder til paavisning og afproevning.

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslaaede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og specifikationerne for faerdigvaren ved udloebet af opbevaringstiden under disse anbefalede opbevaringsforhold.

Det hoejst tilladte niveau for nedbrydningsprodukter ved udloebet af opbevaringstiden skal angives.

En undersoegelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal forelaegge i alle tilfaelde, hvor en saadan risiko er taenkelig, navnlig hvor det drejer sig om injektionspraeparater eller aerosoler til indvortes brug.

DEL 3 AFPROEVNING VEDROERENDE SIKKERHED OG RESTSTOFFER

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse til markedsfoering, gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Medlemsstaterne skal sikre, at afproevningen gennemfoeres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i Raadets direktiv 87/18/EOEF (¹) og 88/320/EOEF (²).

A. Afproevning af sikkerhed

KAPITEL I

FORSOEGENES GENNEMFOERELSE

1.

Indledning

Dokumentationen vedroerende sikkerhed skal fastlaegge:

1) Den mulige toksicitet af praeparatet og dets eventuelle farlige eller uoenskede virkninger ved forskriftsmaessig brug til dyr idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor.

2) De mulige skadelige virkninger paa mennesket fra rester af praeparater eller stoffet i levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr samt vanskeligheder foraarsaget af disse rester under den industrielle forarbejdning af levnedsmidler.

3) De mulige risici ved menneskets udsaettelse for praeparatet, for eksempel under indgift paa dyret.

4) De mulige miljoerisici forbundet med anvendelse af praeparatet.

Alle resultaterne skal vaere paalidelige og almengyldige. Matematiske og statistiske fremgangsmaader anvendes ved udarbejdelsen af forsoegsmetoderne og ved vurdering af resultaterne i det omfang, det er berettiget. Desuden er det noedvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmulighed og om de med dets anvendelse forbundne risici.

Undertiden kan der vaere behov for at afproeve moderstoffets metabolitter, hvis det er dem, der giver anledning til betaenkelighed.

Et hjaelpestof, som anvendes paa laegemiddelomraadet for foerste gang, skal behandles som et virksomt stof.

2.

Farmakologi

Farmakologiske undersoegelser er af grundlaeggende betydning for belysning af mekanismer, der fremkalder praeparatets terapeutiske virkninger, og farmakologiske undersoegelser, der gennemfoeres i forsoegsdyr og dyrearter, som praeparatet er bestemt for, skal medtages i del 4.

Farmakologiske undersoegelser kan imidlertid ogsaa bidrage til forstaaelse af toksikologiske faenomener. Hvor et praeparat fremkalder farmakologiske virkninger uden toksisk reak(¹) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 29.

(²) EFT nr. L 145 af 11. 6. 1988, s. 35.

tion, eller ved mindre doser end dem, der er noedvendige for at fremkalde toksicitet, skal de farmalogiske virkninger desuden inddrages i vurderingen af praeparatets sikkerhed.

Derfor skal sikkerhedsdokumentation altid indledningsvis give detaljerede oplysninger om farmakologiske undersoegelser, der er gennemfoert paa laboratoriedyr, og alle relevante oplysninger vedroerende kliniske undersoegelser af de dyrearter, som praeparatet er bestemt for.

3.

Toksikologi

3.1.

Toksicitet ved enkeltindgift

Undersoegelser af toksicitet ved enkeltindgift kan bruges til at forudsige:

- de mulige virkninger af akut overdosering paa den art, praeparatet er bestemt for

- de mulige virkninger af utilsigtet indgift paa mennesker

- doser, som egner sig ved undersoegelser af gentagen indgift.

Undersoegelser af toksicitet ved enkeltindgift skal klarlaegge stoffets akutte toksiske virkninger og tidsfoelgen for virkningernes indtraeden og aftagen.

Saadanne undersoegelser skal normalt foretages paa mindst to pattedyrarter. En pattedyrart kan i egnede tilfaelde erstattes af en dyreart, som praeparatet er bestemt for. Der skal normalt anvendes mindst to forskellige indgiftmaader. Den ene kan vaere den samme som eller ligne den, der anbefales for den dyreart, som praeparatet er bestemt for. Hvis det forventes, at brugeren af praeparatet skal udsaettes betydeligt, for eksempel gennem indaanding eller hudkontakt, skal disse indgiftsmaader undersoeges.

Nye forskrifter for afproevning af toksicitet ved enkeltindgift udarbejdes til stadighed med henblik paa at begraense antallet af dyr til forsoeg og mindske deres lidelser. Undersoegelser, som gennemfoeres i overensstemmelse med disse nye fremgangsmaader og valideres behoerigt, vil blive accepteret. Det samme gaelder for undersoegelser, som gennemfoeres i overensstemmelse med internationalt anerkendte retningslinjer.

3.2.

Toksicitet ved gentagen indgift

Proeverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formaal at paavise fysiologiske og/eller patologiske forandringer som foelge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersoegte laegemiddelstoffer og fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstoerrelse.

For stoffer eller praeparater, som udelukkende er bestemt til indgift paa dyr, som ikke anvendes til foede for mennesker, er det normalt tilstraekkeligt at undersoege toksicitet ved gentagen indgift paa en forsoegsdyreart. Denne undersoegelse kan erstattes af en undersoegelse af det dyr, praeparatet er bestemt for. Ved valg af indgiftshyppighed og -maade samt undersoegelsens varighed skal der tages hensyn til de anbefalede betingelser for klinisk anvendelse. Forsoegslederen skal begrunde valget af afproevningernes omfang og varighed samt af dosering.

For stoffer eller praeparater, som er bestemt for dyr til konsum, skal undersoegelsen udfoeres paa mindst to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne. Forsoegslederen skal begrunde valg af art under hensyntagen til tilgaengelig viden om praeparatets metabolisme i dyr og mennesker. Proevestoffet skal indgives gennem munden. Proevens varighed skal vaere mindst 90 dage. Forsoegslederen skal klart anfoere og begrunde valg af indgiftsvej og -hyppighed samt afproevningens laengde.

Det er hensigtsmaessigt at vaelge den hoejeste dosis, saaledes at den fremkalder skadelige virkninger. Ved laveste dosisniveau boer der ikke fremkaldes tegn paa toksicitet.

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa grundlag af en undersoegelse af adfaerd, vaekst, blodbillede og funktionsproever, navnlig saadanne, der angaar ekskretionsorganerne, samt paa grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersoegelser. Valget af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er afhaengigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade.

I tilfaelde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv, vil proever ved gentagen indgift kunne forenkles paa passende maade efter dokumentation fra forsoegslederens side, undtagen i tilfaelde, hvor undersoegelsen af toksicitet har paavist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger.

3.3.

Tolerancen hos den dyreart, praeparatet er bestemt for

Der fremlaegges oplysninger om tegn paa intolerance iagttaget under undersoegelser paa arter, som praeparatet er bestemt for, i overensstemmelse med de i del 4, kapitel I, afsnit B omhandlede krav. De paagaeldende undersoegelser, dosering, som gav anledning til intolerance, og de paagaeldende arter og racer skal identificeres. Der fremlaegges endvidere oplysninger om eventuelle uventede fysiologiske forandringer.

3.4.

Toksisk virkning paa forplantningsevnen, herunder paa forsteret

3.4.1.

Undersoegelse af virkning paa forplantningsevnen

Det er undersoegelsens formaal at identificere mulig beskadigelse af mandlig eller kvindelig forplantningsevne eller skadelige virkning paa afkommet foraarsaget af indgift af det undersoegte praeparat eller stof.

For saa vidt angaar stoffer eller praeparater bestemt til anvendelse paa dyr til konsum, skal undersoegelse af virkningen paa forplantningsevnen gennemfoeres over to generationer af mindst en art, normalt en gnaver. Det undersoegte stof eller praeparat skal gives til han- eller hundyr paa passende tidspunkt inden parringen. Indgiften fortsaettes indtil afvaenning af F2-generationen. Der anvendes mindst tre dosisniveauer. Det er hensigtsmaessigt at vaelge den hoejeste dosis, saaledes at skadelige virkninger bringes frem. Ved laveste dosisniveauer boer der ikke fremkaldes tegn paa toksicitet.

Ved vurderingen af virkningerne paa forplantningsevnen indgaar frugtbarhed, svangerskabsperioden og moderens adfaerd; diegiving, vaekst og udvikling af F1-afkom fra undfangelse til koensmodenhed; udvikling af F2-afkom frem til afvaenning.

3.4.2.

Undersoegelse af toksisk virkning paa forsteret, herunder teratogene virkninger

For saa vidt angaar stoffer eller praeparater bestemt til anvendelse paa dyr til konsum, skal der udfoeres undersoegelser af toksiske virkninger paa forsteret, herunder teratogene virkninger. Undersoegelserne skal gennemfoeres paa mindst to pattedyrarter, normalt en gnaver og en kanin. De naermere proevebetingelser (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne) vil afhaenge af den videnskabelige udvikling paa omraadet paa tidspunktet for ansoegningen samt af det statistiske signifikansniveau, resultaterne skal naa. Undersoegelsen paa gnavere kan kombineres med undersoegelsen af virkningerne paa forplantningsevnen.

For saa vidt angaar stoffer eller praeparater, der ikke er bestemt til anvendelse paa dyr til konsum, skal der gennemfoeres en undersoegelse af de toksiske virkninger paa fosteret, herunder teratogene virkninger, paa mindst en art, som kan vaere den art, praeparatet er bestemt til, hvis praeparatet er beregnet til dyr, som vil kunne anvendes til avl.

3.5.

Mutagene egenskaber

Afproevning af mutagene virkninger har til formaal at bedoemme stoffernes evne til at fremkalde transmissible aendringer i cellers genetiske materiale.

Alle nye stoffer bestemt til anvendelse i veterinaermedicinske praeparater skal vurderes med henblik paa at fastslaa deres mutagene egenskaber.

Antallet og arten af forsoeg og kriterier for vurdering af resultaterne afhaenger af det videnskabelige stade paa det tidspunkt, hvor ansoegningen indgives.

3.6.

Kraeftfremkaldende egenskaber

Langtidsforsoeg til bestemmelse af kraeftfremkaldende virkning paa dyr er normalt noedvendige for stoffer, som mennesker udsaettes for, og som

- frembyder naer kemisk analogi med kendte kraeftfremkaldende stoffer

- under afproevning af mutagene egenskaber fremkaldte resultater, der antyder, at kraeftfremkaldende virkninger kan vaere til stede

- under afproevning af toksicitet har fremkaldt mistaenkelige symptomer.

Ved tilrettelaeggelsen af undersoegelse af kraeftfremkaldende egenskaber og vurdering af undersoegelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives.

3.7.

Undtagelser

For praeparater, som er bestemt til lokal brug, skal der foretages undersoegelser af systemisk absorption i de dyrearter, praeparatet er bestemt for. Hvis det paavises, at absorptionen er ubetydelig, kan toksicitetsforsoeg ved gentagen indgift, undersoegelserne af toksicitet for forplantningsevnen og af kraeftfremkaldende egenskaber undlades, med mindre:

- det maa paaregnes, at dyret efter forskrifterne indtager praeparatet oralt

eller

- praeparatet via det behandlede dyr kan kontaminere levnedsmidler (praeparater til intramammaer brug).

4.

Andre bestemmelser

4.1.

Immunotoksicitet

Hvis der blandt de virkninger, der er iagttaget under forsoeg med gentagen indgift paa dyr, er specifikke forandringer i lymfoid organvaegt og/eller histologi og celleforandringer i lymfevaev, benmarv eller perifere leukocyter, skal forsoegslederen overveje behovet for yderligere undersoegelser af praeparatets indvirkning paa immunsystemet.

Ved tilrettelaeggelse af undersoegelserne og vurdering af undersoegelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives.

4.2.

Restkoncentrationers mikrobiologiske egenskaber

4.2.1.

Mulig virkning paa menneskets tarmflora

De mikrobiologiske risici, som restkoncentrationer af antimikrobielle forbindelser frembyder for menneskets tarmflora, skal undersoeges i overensstemmelse med den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives.

4.2.2.

Virkninger paa mikroorganismer, som anvendes ved industriel levnedsmiddelforarbejdning

I visse tilfaelde kan det vaere noedvendigt at foretage forsoeg for at bestemme, om restkoncentrationer frembyder ulemper for de teknologiske processer ved industriel forarbejdning af levnedsmidler.

4.3.

Iagttagelser paa mennesker

Der fremlaegges oplysninger om, hvorvidt bestanddele i det veterinaermedicinske praeparat anvendes som laegemidler til behandling af mennesker. I bekraeftende fald udarbejdes en rapport om alle iagttagne virkninger (herunder bivirkninger) for mennesker samt disses aarsag, for saa vidt som det er af betydning for vurdering af det veterinaermedicinske praeparat, i givet fald belyst med forsoegsresultater eller bibliografisk dokumentation. Hvis bestanddele i de veterinaermedicinske praeparater som saadan enten ikke, eller ikke laengere, anvendes som laegemiddel til behandling af mennesker, skal dette begrundes.

5.

OEkotoksicitet

5.1.

Formaalet med undersoegelse af veterinaermedicinske praeparaters oekotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan foraarsage paa miljoeet, og identificere, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er noedvendige for at begraense risikoen.

5.2.

Vurderingen af oekotoksicitet er obligatorisk ved ansoegninger om tilladelse til markedsfoering af veterinaermedicinske praeparater, med undtagelse af ansoegninger, som indgives i overensstemmelse med artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EOEF.

5.3.

Vurderingen gennemfoeres normalt i to faser.

I foerste fase vurderer forsoegslederen omfanget af den miljoepaavirkning, som praeparatet, dets laegemiddelstoffer eller relevante metabolitter kan have, under hensyntagen til:

- de dyrearter, praeparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmoenster (f.eks. indgift paa alle dyr eller paa de enkelte dyr)

- indgiftsvej, isaer i hvor hoej grad praeparatet gaar direkte ud i miljoesystemer

- eventuel udskillelse af praeparatet, dets laegemiddelstoffer eller relevante metabolitter i miljoeet via behandlede dyr; nedbrydelighed i saadanne sekreter

- bortskaffelse af ubrugte praeparater eller affald.

5.4.

I anden fase skal forsoegslederen under hensyntagen til praeparatets indvirkning paa miljoeet og til foreliggende oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber af forbindelsen fremkommet under gennemfoerelse af de oevrige afproevninger og forsoeg i medfoer af dette direktiv overveje, hvilke yderligere saerlige undersoegelser af praeparatets indvirkning paa bestemte oekosystemer der er behov for.

5.5.

Efter omstaendighederne kan der vaere behov for yderligere undersoegelser af:

- skaebne og adfaerd i jorden

- skaebne og adfaerd i vand og luft

- virkning paa organismer i vand

- virkning paa andre organismer, som praeparatet ikke er bestemt for.

Saadanne yderligere undersoegelser skal gennemfoeres i overensstemmelse med forsoegsprotokollerne i bilag V til Raadets direktiv 67/548/EOEF (¹), senest aendret ved Kommissionens direktiv 91/632/EOEF (²), eller, hvor et endepunkt ikke er tilstraekkelig daekket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsoegsprotokoller om det veterinaermedicinske praeparat og/eller det (de) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsoeg og kriterierne for deres vurdering bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, hvor ansoegningen indgives.

KAPITEL II

FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedroerende sikkerhedsproever omfatte:

(¹) EFT nr. L 196 af 16. 8. 1967, s. 1.

(²) EFT nr. L 338 af 10. 12. 1991, s. 23.

a) en indledning til afgraensning af emnet, eventuelt ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger

b) detaljeret identifikation af det undersoegte stof, herunder:

- internationale faellesbetegnelser

- IUPAC-navn (International Union of Pure and Applied Chemistry Name)

- CAS-nummer (Chemical Abstract Service)

- terapeutisk og farmakologisk klassificering

- synonymer og forkortelser

- strukturformel

- molekylaer formel

- molvaegt

- renhedsgrad

- kvalitativ og kvantitativ sammensaetning af urenheder

- beskrivelse af fysiske egenskaber

- smeltepunkt

- kogepunkt

- damptryk

- oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, udtrykt i g/l, med angivelse af temperatur

- massefylde

- refraktionsindeks, rotation osv.

c) en udfoerligt beskrevet forsoegsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor naevnte forsoeg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse, antal, opstaldning og anvendt foder, idet det blandt andet praeciseres, om dyrene er specifikt patogenfri (SPF)

d) alle opnaaede resultater, gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives saa udfoerligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhaengigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; til forklaring kan resultaterne ledsages af illustrationer

e) en statistisk vurdering af resultaterne, naar forsoegsprogrammet og variabiliteten kraever det

f) en objektiv diskussion af de opnaaede resultater, der foerer til konklusioner med hensyn til sikkerhed ved stoffet, dets sikkerhedsmarginer hos forsoegsdyret og det dyr, praeparatet er bestemt for, og dets eventuelle bivirkninger, dets anvendelsesomraader, de virksomme doseringer og mulige uforligeligheder

g) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsoegsresultaterne vedroerende sikkerhed for restkoncentrationer i levnedsmidler, og relevans for vurdering af restkoncentrationernes eventuelle risici for mennesker; paa grundlag af denne beskrivelse skal der stilles forslag til sikring af, at enhver skadelig paavirkning af mennesker kan udelukkes ved anvendelse af internationalt anerkendte vurderingskriterier, f.eks. »no effect level« i dyr, forslag til valg af sikkerhedsfaktor og acceptabel daglig dosis (ADI)

h) en grundig diskussion af eventuelle risici for personer, som fremstiller praeparatet eller indgiver det paa dyr, ledsaget af anbefalinger vedroerende passende foranstaltninger til begraensning af saadanne risici

i) en grundig diskussion af miljoerisici forbundet med anvendelse af praeparatet under de anbefalede betingelser, ledsaget af passende anbefalinger til begraensning af saadanne risici

j) alle noedvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslaaede praeparat; diskussionen suppleres med forslag vedroerende bivirkninger og muligheder for behandling af akutte forgiftninger hos det dyr, praeparatet er bestemt for

k) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor naevnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af resultaterne af relevante sikkerhedsforsoeg og noejagtige bibliografiske oplysninger.

B. Undersoegelser for restkoncentrationer

KAPITEL I

FORSOEGENES GENNEMFOERELSE

1. Indledning

Ved »restkoncentrationer« forstaas i dette direktiv alle laegemiddelstoffer eller deres metabolitter, som bliver tilbage i koed eller andre levnedsmidler hidroerende fra dyr, paa hvilke det paagaeldende stof er anvendt.

Formaalet med denne undersoegelse er at fastslaa, om der findes restkoncentrationer, og eventuelt under hvilke forhold og i hvilket omfang disse bliver tilbage, i levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr samt den tilbageholdelsestid, der skal overholdes for at fjerne en eventuel helbredsmaessig risiko for forbrugerne og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidlerne.

Vurderingen af den fare, som restkoncentrationer frembyder, indebaerer bestemmelse af eventuel tilstedevaerelse af restkoncentrationer hos dyr, der er behandlet med praeparatet paa normal forskriftsmaessig maade, samt undersoegelse af virkningerne af disse restkoncentrationer.

For saa vidt angaar veterinaermedicinske praeparater bestemt for levnedsmiddelproducerende dyr skal undersoegelserne vise:

1) i hvilket omfang og hvor laenge restkoncentrationer af veterinaermedicinske praeparater eller deres metabolitter forbliver i vaev af behandlede dyr eller i levnedsmidler hidroerende fra saadanne dyr

2) at der med henblik paa forebyggelse af helbredsmaessige risici for forbrugere af levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidler kan opstilles realistiske tilbageholdelsestider, som kan overholdes under de praktiske vilkaar i landbruget

3) at der findes egnede analysemetoder, som kan anvendes rutinemaessigt med henblik paa at kontrollere overholdelse af tilbageholdelsestiden.

2. Metabolisme og restkinetik

2.1. Farmakokinetik (absorption, fordeling, biotransformation, udskillelse)

Formaalet med farmakokinetiske undersoegelser vedroerende restkoncentrationer af veterinaermedicinske praeparater er at vurdere absorption, fordeling, biokemisk omsaetning og udskillelse af produktet i den dyreart, det er bestemt for.

Det endelige produkt eller bioaekvivalent form indgives det dyr, det er bestemt for i den hoejeste anbefalede dosering.

Under hensyntagen til indgiftsvejen skal der gives en fyldestgoerende beskrivelse af omfanget af absorption af praeparatet. Hvis det paavises, at den systemiske absorption af produkter til lokal brug er ubetydelig, er der ikke behov for yderligere undersoegelser af restkoncentrationer.

Der gives en beskrivelse af fordelingen af praeparatet i det dyr, det er bestemt for; muligheden for plasmaproteinbinding eller overgang til maelk eller aeg samt for ophobning af lipofile forbindelser skal indgaa i overvejelserne.

Der gives en beskrivelse af udskillelsesvejene for praeparatet fra det dyr, praeparatet er bestemt for. De vigtigste metabolitter skal identificeres og karakteriseres.

2.2. Nedbrydning af restkoncentrationer

Formaalet med disse undersoegelser til maaling af restkoncentrationers nedbrydning i det behandlede dyr efter sidste indgift af det veterinaermedicinske praeparat er at goere det muligt at bestemme ventetidens laengde.

Paa forskellige tidspunkter efter at praeparatet sidst er indgivet forsoegsdyret, bestemmes indholdet af restkoncentrationer ved hjaelp af passende fysiske, kemiske eller biologiske metoder. De anvendte metoder beskrives med hensyn til teknisk gennemfoerelse, paalidelighed og foelsomhed.

3. Rutinemaessig analyse til paavisning af restkoncentrationer

Der skal foreslaas analytiske metoder, der kan praktiseres som led i en rutinemaessige undersoegelse og som er saa foelsomme, at det er muligt med sikkerhed at bestemme, hvorvidt der er sket overskridelse af de ved lov fastsatte maksimumsgraenser for restkoncentrationer.

Den foreslaaede analysemetode skal beskrives i detaljer; den skal valideres og vaere egnet til anvendelse under normal rutinemaessige overvaagning af indholdet af restkoncentrationer.

Foelgende karakteristika beskrives:

- specificitet

- noejagtighed, inklusiv foelsomhed

- praecision

- detektionsgraense

- kvantificeringsgraense

- praktisk gennemfoerlighed og anvendelighed under normale laboratorievilkaar

- modtagelighed for interferens.

Analysemetodens egnethed vurderes i lyset af den videnskabelige erkendelses stade og den tekniske viden paa det tidspunkt, ansoegningen indgives.

KAPITEL II

FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedroerende afproevning af restkoncentrationer omfatte:

a) en indledning til afgraensning af emnet, eventuel ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger

b) udfoerlig identifikation af praeparatet, herunder:

- sammensaetning

- renhed

- batchidentifikation

- relation til det endelige produkt

- specifikke aktivitet og renhed af radioaktivt maerkede stoffer

- maerkede atomers position i molekylet

c) en udfoerligt beskrevet forsoegsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af ovenfor naevnte forsoeg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse og antal samt fodrings- og opstaldningsvilkaar

d) alle opnaaede resultater, gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives saa udfoerligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhaengigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; resultaterne kan eventuelt ledsages af illustrationer

e) en statistisk analyse af resultaterne, naar forsoegsprogrammet og variabiliteten kraever det

f) en objektiv diskussion af de opnaaede resultater ledsaget af forslag til maksimumsgraenser for restkoncentrationer af laegemiddelstofferne i praeparatet, med angivelse af restkoncentrationer bestemt ved maerkede substanser, receptorvaev og anbefalede ventetider til sikring af, at levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, der kan frembyde risici for mennesker

g) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor naevnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af undersoegelsesresultaterne vedroerende restkoncentrationer og noejagtige bibliografiske oplysninger.

DEL 4 PRAEKLINISKE OG KLINISKE FORSOEG

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegninger om tilladelse til markedsfoering, gives i overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I, II og III nedenfor.

KAPITEL I

PRAEKLINISKE KRAV

Formaalet med praekliniske undersoegelser er at bestemme praeparatets farmakologiske aktivitet og tolerance.

A. Farmakologi

A.1. Farmakodynamik

Undersoegelser af farmakodynamik boer udfoeres efter to saerskilte principper.

Paa den ene side skal undersoegelsen paa passende maade beskrive den virkningsmekanisme og de farmakologiske virkninger, som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning eller andet) og, for saa vidt som det er muligt, sammenlignet med et produkt, hvis virkning er kendt. Hvis et virksomt stof haevdes at have en hoejere terapeutisk virkning, skal forskellen paavises og vaere statistisk signifikant.

Paa den anden side skal forsoegslederen give en overordnet farmakologisk karakteristik af det virksomme stof, med saerlig henblik paa muligheden for bivirkninger. I almindelighed er det formaalstjenligt at undersoege de vigtigste funktioner.

Forsoegslederen skal bestemme, hvorledes indgiftsvej, formulering osv. indvirker paa det virksomme stofs farmakologiske aktivitet.

Jo naermere de doser, der kan fremkalde bivirkninger, kommer de virkninger, der tilsigtes med praeparatet, jo grundigere skal en saadan undersoegelse vaere.

Forsoegsteknikken skal, naar den ikke er saedvanemaessig, beskrives paa en saadan maade, at den kan gentages, og forsoegslederen maa paavise dens vaerdi. Forsoegsresultaterne skal fremstilles udfoerligt og, for visse typer af forsoeg, med angivelse af statistisk signifikans.

En eventuel kvantitativ aendring af virkningerne som foelge af gentagen dosering skal ligeledes undersoeges. Undtagelse herfra skal behoerigt begrundes.

Stofkombinationerne kan vaere resultatet enten af farmakologiske forudsaetninger eller af kliniske indikationer. I foerste tilfaelde skal den farmakodynamiske undersoegelse klart paavise de interaktioner, som goer selve stofkombinationen anbefalelsesvaerdig til klinisk brug. I andet tilfaelde, hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen soeges gennem kliniske forsoeg, skal det undersoeges, om stofkombinationens forventede virkninger kan paavises hos dyr, og forsoegslederen skal under alle omstaendigheder kontrollere omfanget af eventuelle bivirkninger. Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof, maa dette stof foerst have vaeret genstand for en tilbundsgaaende undersoegelse.

A.2. Farmakokinetik

I almindelighed er det i klinisk sammenhaeng formaalstjenligt med grundlaeggende farmakokinetiske oplysninger vedroerende en ny aktiv substans.

Farmakokinetiske maalsaetninger kan opdeles i to hovedomraader:

i) deskriptiv farmakokinetik som grundlag for en vurdering af grundlaeggende parametre som CBL (clearance fra legemet) fordelingsvolumen, middelopholdstid osv.

ii) brug af disse parametre til undersoegelse af forholdet mellem dosering, plasma og vaevskoncentration og farmakologiske, terapeutiske eller toksiske virkninger.

For dyrearter, som praeparatet er bestemt for, skal der som regel gennemfoeres farmakokinetiske undersoegelser for at sikre, at praeparaterne anvendes med stoerst mulig effektivitet og sikkerhed. Undersoegelserne er isaer nyttige for klinikeren i hans arbejde med at bestemme dosering (indgiftsvej og -sted, dosis, dosisinterval, antal behandlinger osv.) og fastlaegge doseringer, som er afpasset efter bestemte populationsvariabler (f.eks. alder, sygdomme). Undersoegelserne kan for en raekke dyr vaere mere effektive og giver normalt flere oplysninger end de traditionelle titreringsundersoegelser.

For nye kombinationer af allerede kendte og efter dette direktivs normer undersoegte stoffer kan farmakokinetiske undersoegelser af faste kombinationer udelades, hvis det paavises, at indgift af de laegemiddelstoffer som fast kombination ikke aendrer deres farmakokinetiske egenskaber.

A.2.1. Biotilgaengelighed/bioaekvivalens

Hensigtsmaessige undersoegelser af biotilgaengelighed skal gennemfoeres med henblik paa bestemmelse af bioaekvivalens:

- ved sammenligning mellem et reformuleret praeparat og et eksisterende praeparat

- ved sammenligning mellem en ny indgiftsmetode eller -vej og eksisterende metoder eller veje

- i alle de i artikel 5, stk. 2, nr. 10 i), ii) og iii), i direktiv 81/851/EOEF naevnte tilfaelde.

B. Bestemmelse af tolerance hos det dyr, praeparatet er bestemt for

Denne undersoegelse skal udfoeres paa alle de dyrearter, som praepareret er bestemt for. Formaalet er ved forsoeg at bestemme den lokale og den almindelige tolerance over for praeparatet hos dyrearter, som praeparatet er bestemt for, med henblik paa bestemmelse af en tolerancedosis, der er tilstraekkelig stor til at skabe en passende sikkerhedsmargin, samt en beskrivelse af kliniske symptomer paa overskreden tolerance efter de anbefalede anvendelsesmaader, for saa vidt dette kan opnaas ved at oege den terapeutiske dosis og/eller behandlingens varighed. Forsoegsrapporten skal indeholde flest mulige detaljer vedroerende de forventede farmakologiske virkninger og uoenskede bivirkninger, idet disse sidste maa vurderes under hensyntagen til de anvendte dyrs eventuelle meget store vaerdi.

Praeparatet indgives i det mindste efter de anbefalede forskrifter for indgiftsmaade.

C. Resistens

Der skal indgives oplysninger om tilfaelde af resistente organismer i praeparater, som anvendes profylaktisk eller til behandling af infektionssygdomme eller parasitangreb hos dyr.

KAPITEL II

KLINISKE KRAV

1. Generelle principper

Formaalet med de kliniske forsoeg er at paavise eller dokumentere virkningen af det veterinaermedicinske praeparat efter indgift af de anbefalede doser samt at give oplysninger om indikationer og kontraindikationer hos hver dyreart, alder, anvendelsesmaade, eventuelle bivirkninger og dets uskadelighed og tolerancevaerdier, naar praeparatet anvendes efter forskrifterne.

Medmindre andet begrundes, skal de kliniske forsoeg udfoeres ved brug af kontroldyr (kontrollerede forsoeg). Der skal foretages sammenligning af den opnaaede virkning og virkningen af et placebopraeparat, respektive udeladelse af behandling og/eller behandling med et godkendt praeparat, som vides at have terapeutisk vaerdi. Alle de opnaaede resultater, saavel positive som negative, skal meddeles.

Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder, der er anvendt for at stille diagnosen. Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller ved anvendelse af konventionelle kliniske kriterier. Der skal anvendes hensigtsmaessige og velbegrundede statistiske metoder.

For saa vidt angaar veterinaermedicinske praeparater, som fortrinsvis er bestemt til at oege dyrets ydelse, skal der rettes saerlig opmaerksomhed mod:

- dyrets ydelse

- kvaliteten af animalsk ydelse (organoleptiske, ernaeringsmaessige, hygiejniske og teknologiske kvaliteter)

- ernaeringsmaessig effektivitet og vaekst hos dyret

- dyrets almindelige sundhedstilstand.

Forsoegsresultaterne skal bekraeftes ved hjaelp af data, som er opnaaet under praktiske feltbetingelser.

Hvis ansoegeren for visse terapeutiske indikationers vedkommende kan paavise, at han ikke er i stand til at levere fuldstaendige oplysninger om den terapeutiske virkning, fordi:

a) de for de paagaeldende praeparat angivne indikationer optraeder saa sjaeldent, at ansoegeren ikke med rimelighed kan vaere pligtig til at fremskaffe fuldstaedige oplysninger

b) videnskabens udviklingstrin ikke goer det muligt at fremskaffe fuldstaendige oplysninger

kan tilladelsen til markedsfoering kun gives med foelgende forbehold:

a) det paagaeldende praeparat maa kun udleveres paa recept og maa i givet fald kun indgives under streng veterinaer kontrol

b) indlaegssedlen samt alle oplysninger skal henlede dyrlaegens opmaerksomhed paa, at i visse udtrykkeligt angivne henseender er oplysningerne om det paagaeldende praeparat endnu ufuldstaendige.

2. Udfoerelse af forsoegene

Alle kliniske forsoeg udfoeres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsoegsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsoeget paabegyndes. Forsoegsdyrenes trivsel skal vaere genstand for veterinaerkontrol og skal indgaa fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsoegsplaner og under hele forsoeget.

I forvejen udfaerdigede, systematisk skrevne anvisninger paa procedurer for organisation, gennemfoerelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation skal foreligge.

Inden forsoeget paabegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsoeget. Isaer skal ejeren oplyses skriftlig om, hvilke foelgevirkninger deltagelse i forsoeget faar for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlaegges forsoegsdokumentationen.

Medmindre forsoeget udfoeres som blindforsoeg, finder bestemmelserne i artikel 43 til 47 i direktiv 81/851/EOEF tilsvarende anvendelse paa etikettering af praeparater bestemt til brug i kliniske forsoeg med veterinaermedicinske praeparater. Ordene »kun til veterinaerkliniske forsoeg« skal i alle tilfaelde fremstaa tydeligt paa etiketten paa en saadan maade, at paaskriften ikke kan fjernes.

KAPITEL III

OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedroerende effektivitet omfatte en indledning til afgraensning af emnet, ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger.

Al praeklinisk og klinisk dokumentation skal forelaegges saa detaljeret, at de muliggoer en objektiv bedoemmelse. Alle undersoegelser og forsoeg skal meddeles, hvad enten de er gunstige eller ugunstige for ansoegeren.

1. Journaler for de praekliniske observationer

Der fremlaegges saa vidt muligt oplysninger om resultater af:

a) forsoeg til paavisning af farmakologisk virkning

b) forsoeg til paavisning af de farmakologiske mekanismer, der ligger til grund for den terapeutiske virkning

c) forsoeg til paavisning af de vigtigste farmakokinetiske processer.

Saafremt der under forsoegenes gennemfoerelse findes uventede resultater, skal der fremlaegges detaljerede oplysninger herom.

For alle praekliniske forsoeg fremlaegges desuden foelgende oplysninger:

a) resumé

b) en udfoerlig forsoegsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger vedroerende dyrenes art, alder, vaegt, koen, antal, race eller stamme, identifikation af dyr, dosis, indgiftsvej og doseringsplan

c) eventuelt statistisk analyse af resultaterne

d) objektiv diskussion af de opnaaede resultater som grundlag for en konklusion vedroerende praeparatets sikkerhed og effektivitet.

Hvis en eller flere af disse oplysninger udelades, skal det begrundes.

2.1. Journaler for de kliniske observationer

Alle oplysninger skal meddeles af hver forsoegsleder; i tilfaelde af individuel behandling skrives der journal for observationerne paa hvert enkelt individ, mens der ved flokbehandling skrives journal for flokken af dyr.

De givne oplysninger rubriceres paa foelgende maade:

a) forsoegslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer

b) sted og dato for behandling samt dyreejerens navn og adresse

c) oplysninger fra forsoegsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, herunder metoder til randomisering og blindforsoeg, samt indgiftsvej og -plan, dosis, identifikation af forsoegsdyr, arter, racer eller stammer, alder, vaegt, koen og fysiologisk status

d) opdraet og fodring med oplysning om foderets sammensaetning og art og maengde af eventuelle tilsaetningsstoffer i foderet

e) saa fuldstaendige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse af eventuelle interkurrente sygdommes opstaaen og forloeb i forsoegsperioden

f) diagnose samt grundlaget, hvorpaa diagnosen er stillet

g) symptomer og sygdommens svaerhedsgrad, om muligt ved brug af traditionelle kriterier

h) noejagtig identifikation af det praeparat, der er anvendt til forsoeget

i) dosering af praeparatet, anvendelsesmaade, -hyppighed og eventuelt de sikkerhedsforanstaltninger, der er truffet ved anvendelsen (f.eks. injektionernes varighed)

j) varighed af behandling og efterfoelgende observationsperiode

k) alle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre praeparater inden for forsoegsperioden boer meddeles, og eventuelle konstaterede interaktioner skal anfoeres

l) alle resultater af kliniske forsoeg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstaendig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersoegelser (laboratorieanalyser, funktionsproever), der er noedvendige ved bedoemmelsen af ansoegningen; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse iagttagne afvigelser (variationer i metoden, individuelle variationer og behandlingens indflydelse); hvis der konstateres en farmakodynamisk virkning paa dyret, er det ikke i sig selv tilstraekkeligt til, at man kan drage konklusioner vedroerende en eventuel terapeutisk virkning

m) alle oplysninger om de konstaterede utilsigtede virkninger, hvad enten disse er skadelige eller ikke, samt om de foranstaltninger, der er truffet som foelge heraf; forholdet mellem aarsag og virkning skal om muligt undersoeges

n) indflydelse paa ydelsen (f.eks. aegproduktion, maelkeydelse, frugtbarhed)

o) virkningerne paa kvaliteten af levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr, navnlig for saa vidt angaar praeparater, der kan anvendes som produktionsfremmere

p) konklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller, hvor der er anvendt flokbehandling, for hver gruppe af behandlede dyr.

Hvis en eller flere af oplysningerne under litra a) til p) udelades, skal det begrundes.

Den ansvarlige for markedsfoeringen af det veterinaermedicinske praeparat traeffer alle noedvendige foranstaltninger til sikring af, at de originale dokumenter, der har tjent som grundlag for de givne oplysninger, opbevares i mindst fem aar efter tilladelsens udloeb.

2.2. Resumé og konklusioner af de kliniske observationer

De kliniske observationer, som er gjort under hver af de kliniske forsoeg, skal sammenfattes, idet der gives en oversigt over forsoegene og forsoegsresultaterne med saerlig angivelse af:

a) antallet af kontroldyr, antallet af dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art, race eller stamme, alder og koen

b) antal dyr, der er udgaaet af forsoegene foer tiden, samt aarsagerne til denne afbrydelse

c) hvorvidt kontroldyrene:

- ikke har vaeret genstand for behandling

- har faaet placebopraeparat

- har faaet et andet godkendt praeparat med kendt virkning

- har faaet test-laegemiddelstoffet i en anden formulering eller indgivet ad anden vej

d) hyppigheden af konstaterede bivirkninger

e) iagttagelser vedroerende indflydelse paa ydelsen (f.eks. aegproduktion, maelkeydelse, frugtbarhed og kvalitet af levnedsmidler)

f) angivelse af, hvilke forsoegsdyr der paa grund af deres alder, opdraet og fodring eller deres anvendelse er saerligt modtagelige, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand boer tages i betragtning

g) en statistisk vurdering af resultaterne, naar tilrettelaeggelsen af forsoeget kraever en saadan.

Endelig skal forsoegslederen uddrage generelle konklusioner, idet han paa grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om foelgende: uskadelighed ved brug paa de foreslaaede anvendelsesbetingelser, praeparatets terapeutiske virkning med alle formaalstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald konstaterede interaktioner med andre praeparater eller fodertilsaetningsstoffer, saerlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske tegn paa overdosering.

Ved faste kombinationsprodukter uddrager forsoegslederen endvidere konklusioner vedroerende praeparatets sikkerhed og effektivitet sammenlignet med saerskilt indgift af de paagaeldende laegemiddelstoffer.

3. Afsluttende sagkyndig rapport

Den afsluttende sagkyndige rapport indeholder en tilbundsgaaende kritisk analyse af den praekliniske og kliniske dokumentation i lyset af den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt, ansoegningen indgives, samt et fyldestgoerende resumé af resultaterne af de fremlagte afproevninger og forsoeg og noejagtige bibliografiske oplysninger.

AFSNIT II BESTEMMELSER VEDROERENDE IMMUNOLOGISKE VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER

Med forbehold af de specifikke krav nedfaeldet som faellesskabslovgivning for kontrol og udryddelse af sygdomme hos dyr skal de foelgende krav finde anvendelse for immunologiske veterinaermedicinske praeparater.

DEL 5 RESUMÉ AF DOKUMENTATIONSMATERIALE

A. ADMINISTRATIVE DATA

Det immunologiske veterinaermedicinske praeparat, som ansoegningen vedroerer, skal identificeres ved navn og navn paa laegemiddelstoffer samt styrke og laegemiddelformbetegnelse, indgiftsmaade og -vej og beskrivelse af endelig praesentationsmaade.

Ansoegerens navn og adresse skal anfoeres samt navn og adresse paa fremstillerne og de steder, der har vaeret involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af faerdigvaren og fremstiller(e) af virksomt (virksomme) stof(fer), og i givet fald navn og adresse paa importoeren.

Ansoegeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelaegges til stoette for ansoegningen, og anfoere, hvilke proever der eventuelt ogsaa vedlaegges.

Ud over de administrative data skal der vedlaegges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de paagaeldende immunologiske veterinaermedicinske praeparater som defineret i artikel 24 i direktiv 81/851/EOEF (med kort beskrivelse af produktionssted). Der skal endvidere fremlaegges en liste over de organismer, der haandteres paa produktionsstedet.

Ansoegeren skal fremlaegge en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle produktresuméer i overensstemmelse med artikel 5a i direktiv 81/851/EOEF som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansoegning.

B. PRODUKTRESUMÉ

Ansoegeren skal fremlaegge et forslag til resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 5a i direktiv 81/851/EOEF.

Derudover skal ansoegeren vedlaegge en eller flere proever eller modeller af praesentationsmaaden for praeparatet samt eventuelt indlaegsseddel.

C. EKSPERTRAPPORTER

I overensstemmelse med artikel 7 i direktiv 81/851/EOEF skal der forelaegges ekspertrapporter om alle aspekter af dokumentationen.

Hver af ekspertrapporterne bestaar af en kritisk evaluering af de forskellige forsoeg og/eller afproevninger, der er udfoert i overensstemmelse med naervaerende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstraekkelige garantier med hensyn til det paagaeldende praeparats kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resumé af fakta er ikke tilstraekkeligt.

Alle vaesentlige oplysninger skal resumeres i et tillaeg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde praecise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.

ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstraekkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlaegges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansoegeren skal anfoeres.

DEL 6 ANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK AFPROEVNING AF IMMUNOLOGISKE VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER

Alle afproevningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade paa det paagaeldende tidspunkt og skal vaere validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersoegelserne skal forelaegges.

Alle afproevningsmetoder skal beskrives udfoerligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages paa den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt saerligt udstyr, beskrives dette tilstraekkeligt udfoerligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensaetningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornoedent med fremstillingsmetoden. Hvad angaar proevningsprocedurer, som er medtaget i den europaeiske farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den paagaeldende farmakopé.

A. KVALITATIVE OG KVANTITATIVE OPLYSNINGER OM INDHOLDSSTOFFERNE

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om markedsfoeringstilladelse, forelaegges i overensstemmelse med foelgende regler.

1. Kvalitative oplysninger

Ved »kvalitative oplysninger« om det immunologiske veterinaermedicinske praeparats indholdsstoffer forstaas betegnelsen for eller beskrivelsen af:

- virksomt stof/laegemiddelstoffer

- sammensaetning af adjuvans

- hjaelpestofferne, uanset disses art og den anvendte maengde, herunder konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, farvestoffer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer, maerkede stoffer osv.

- de stoffer, der indgaar i laegemiddelformbetegnelsen, der indgives paa dyr.

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehoer, som det immunologiske veterinaermedicinske praeparat anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med praeparatet.

2. Ved »almindeligt benyttede betegnelser« til angivelse af immunologiske praeparaters indholdsstoffer forstaas, med forbehold af anvendelsen af de oevrige bestemmelser i artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EOEF:

- for de stoffer, der er optaget i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den paagaeldende monografi, som er obligatorisk for alle saadanne stoffer, med henvisning til den paagaeldende farmakopé

- for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalede internationale faellesnavn samt eventuelt et andet faellesnavn eller i mangel heraf den noejagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt faellesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornoedent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- for farvestoffer: angivelse af det »E«-nummer, som de har faaet i direktiv 78/25/EOEF.

3. Kvantitative oplysninger

For de »kvantitative oplysninger« om virksomme stoffer i immunologiske veterinaermedicinske praeparater er det noedvendigt saa vidt muligt at angive antal organismer, specifikt proteinindhold, masse, antal internationale enheder eller biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. volumenenhed, og for saa vidt angaar adjuvans og bestanddele i hjaelpestoffer angives masse eller volumen for hvert af disse stoffer under behoerig hensyntagen til de oplysninger, der er naevnt nedenfor under B.

Hvis der er fastsat en international enhed eller enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes.

Biologiske enheder, for hvilke der ikke er offentliggjort data, skal udtrykkes paa en saadan maade, at der entydigt gives oplysning om stoffernes aktivitet, f.eks. ved angivelse af den immunologiske virkning, som danner grundlag for fastsaettelse af dosis.

4. Farmaceutisk udviklingsarbejde

Valget af sammensaetning, indholdsstoffer og beholder samt hjaelpestofferne skal forklares og dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes. Effektiviteten af konserveringssystemer skal paavises.

B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMAADEN FOR FAERDIGVAREN

Den beskrivelse af fremstillingsmaaden, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 4, direktiv 81/851/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse, skal affattes saaledes, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

Den skal saaledes mindst omfatte:

- de forskellige faser i fremstillingen (herunder rensningsprocedurer), der goer det muligt at bedoemme, om de anvendte fremgangsmaader til fremstilling kan gentages, og vurdere risikoen for skadelige virkninger paa faerdigvaren saasom mikrobiologisk kontaminering

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre ensartetheden af hver batch af faerdigvaren

- opregning af stoffer, som ikke kan genvindes under fremstillingen

- oplysning om opblanding med kvantitative angivelser om alle anvendte stoffer

- angivelse af trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages proever med henblik paa proceskontrol.

C. FREMSTILLING OG KONTROL AF RAAVARERNE

I dette afsnit forstaas ved »raavarer« alle bestanddele, som indgaar i fremstillingen af det immunologiske veterinaermedicinske praeparat. Medier anvendt til produktion af det aktive stof betragtes som et enkelt udgangsmateriale.

I forbindelse med:

- et virksomt stof, som ikke er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé

eller

- et aktivt stof, der er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er naevnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet

og som fremstilles af en anden person end ansoegeren, kan denne soerge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I saa fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansoegeren med alle de oplysninger, som er noedvendige, for at denne kan tage ansvaret for laegemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekraefte over for ansoegeren, at han vil soerge for batchensartethed og ikke aendre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansoegeren herom. Dokumentation og oplysninger til stoette for ansoegningen om en saadan aendring skal tilstilles de kompetente myndigheder.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter resultaterne af de forsoeg, som vedroerer kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer, og skal forelaegges i overensstemmelse med foelgende bestemmelser.

1. Raavarer, der er opfoert i farmakopéer

Monografierne i Den Europaeiske Farmakopé gaelder for alle de stoffer, der er opfoert deri.

For de oevrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles paa dens omraade.

Med hensyn til anvendelsen af artikel 5, stk. 2, nr. 9, i direktiv 81/851/EOEF er det tilstraekkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfaelde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning til den paagaeldende farmakopé.

Naar et stof hverken er beskrevet i den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan der henvises til tredjelandes farmakopéer; i saa fald skal monografien fremlaegges, i givet fald ledsaget af en oversaettelse, som ansoegeren er ansvarlig for.

Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EOEF.

De rutinemaessige afproevninger, der foretages paa hver raavarebatch, skal angives i ansoegningen om markedsfoeringstilladelse. Saafremt der benyttes andre undersoegelser end dem, der er naevnt i farmakopéen, skal det bevises, at raavarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.

Dersom en specifikation i en monografi i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstraekkelig til at garantere stoffets kvalitet, kan de kompetente myndigheder kraeve mere hensigtsmaessige specifikationer fra den for markedsfoeringen ansvarlige person.

De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, underretning herom. Den person, der har ansvaret for at markedsfoere praeparatet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den paagaeldende farmakopé, detaljer med hensyn til den paastaaede utilstraekkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillaegsspecifikationer.

Naar en raavare er beskrevet i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i saadanne tilfaelde skal ansoegeren forelaegge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de proevningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversaettelse heraf. For saa vidt angaar virksomme stoffer skal der fremlaegges dokumentation for, at monografien er egnet til at kontrollere stoffernes kvalitet.

2. Raavarer, der ikke er opfoert i en farmakopé

2.1. Raavarer af biologisk oprindelse

Beskrivelsen skal gives i form af en monografi. Fremstillingen af vaccine skal om muligt vaere baseret paa seed lot-systemer og paa etablerede cellebanker. For saa vidt angaar fremstilling af immunologiske veterinaermedicinske praeparater, som bestaar af sera, skal de anvendte dyrs oprindelse, almindelige sundhedstilstand og immunologiske status meddeles; udgangsmaterialet skal komme fra definerede pools.

Raavarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres. For gensplejsede raavarer skal oplysningerne omfatte en beskrivelse af oprindelsesceller eller -stammer, konstruktion af vektor (navn, oprindelse, funktion af replikon, promoter forstaerker og andre regulerende elementer), kontrol af den indfoerte DNA- eller RNA-sekvens, oligonukleotid sekvensen af plasmidvektor i cellerne, plasmid brugt til cotransfektion, tilfoejede eller fjernede gener, biologiske egenskaber af den endelige konstruktion og udtrykte gener, kopiantal og genetisk stabilitet.

Seed materials, herunder cellebanker og raaserum til fremstilling af antiserum, skal afproeves for at fastslaa identitet og tilstedevaerelse af fremmede agenser.

Der fremlaegges oplysninger om alle stoffer af biologisk oprindelse, som anvendes under et hvert trin af fremstillingen, herunder om:

- udgangsmaterialet

- eventuel behandling, rensning og inaktivering med data vedroerende validering og proceskontrol

- eventuel afproevning vedroerende kontaminering, der skal gennemfoeres for hver batch af stoffet.

I tilfaelde af paavisning af eller mistanke om tilstedevaerelse af fremmede agenser, skal det tilsvarende materiale kasseres eller undtagelsesvis kun bruges, hvis der under den videre bearbejdning af produktet er sikkerhed for, at de fjernes og/eller inaktiveres; saadan fjernelse og/eller inaktivering af fremmede agenser skal dokumenteres.

Naar der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uaendrede op til det hoejeste antal passager, der er anvendt ved fremstillingen.

For levende svaekkede vacciner skal der fremlaegges dokumentation for stabiliteten af svaekkelseskarakteristika.

Der skal om fornoedet fremlaegges proever af de biologiske raavarer eller reagenser, der anvendes i proevningen, saaledes at der paa de ansvarlige myndigheders foranledning kan gennemfoeres kontrolforsoeg.

2.2. Raavarer, der ikke er af biologisk oprindelse

Beskrivelsen fremlaegges som en monografi under foelgende rubrikker:

- raavarens betegnelse, svarende til kravene under A, punkt 2, skal suppleres med handelsmaessige eller videnskabelige synonymer

- beskrivelse af raavaren i en form, der svarer til beskrivelse i Den Europaeiske Farmakopé

- raavarens funktion

- identifikationsmetoder

- renhedsproever beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder og navnlig i forhold til saadanne, som kan have en skadelig virkning, og om noedvendigt til saadanne, som under hensyntagen til sammensaetningen af det praeparat, der er genstand for ansoegningen, kunne have en ugunstig virkning paa praeparatets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater; der gives en kortfattet beskrivelse af de forsoeg, der gennemfoeres for at bestemme renheden af hver batch af raavaren

- eventuelle saerlige forholdsregler ved opbevaring og om fornoedent raavarens opbevaringstid.

D. KONTROL VED FREMSTILLINGEN

1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afproevning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik paa at sikre ensartethed i produktionsprocessen og faerdigvaren.

2. For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal inaktivering eller detoksificering kontrolleres under produktionen, umiddelbart efter at disse processer har fundet sted.

E. KONTROL AF FAERDIGVAREN

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, omfatter navnlig saadanne, som angaar den afproevning, der foretages af faerdigvaren. Saafremt der anvendes andre proeveprocedurer og graensevaerdier end dem, der er naevnt i Den Europaeiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at faerdigvaren, saafremt det er blevet afproevet i overensstemmelse med de paagaeldende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den paagaeldende farmakopé for vedkommende laegemiddelform. Ansoegningen om tilladelse til markedsfoering skal opregne, hvilke forsoeg der er gennemfoert paa et repraesentativt udsnit af proever af hver batch af faerdigvaren. Der skal oplyses om hyppigheden af proever, som ikke gennemfoeres paa hver batch. Frigivelsesgraenser skal anfoeres.

1. Generelle egenskaber ved faerdigvaren

Visse afproevninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal indgaa i afproevningerne af faerdigvaren, selv om de er gennemfoert under fremstillingen.

Disse afproevninger omfatter om fornoedent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske, kemiske eller mikrobiologiske forsoeg, fysiske kendetegn saasom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i hvert enkelt tilfaelde noeje angive standarder og tolerancevaerdier.

2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af virksomt (virksomme) stof(fer)

For alle afproevninger skal beskrivelsen af fremgangsmaaden ved analyse af faerdigvaren vaere tilstraekkelig udfoerlig til, at de let kan gentages.

Den kvantitative bestemmelse af de laegemiddelstoffer skal enten gennemfoeres paa en repraesentativ proeve af produktionsbatchen eller paa en raekke doseringsenheder, der analyseres hver for sig.

Om noedvendigt gennemfoeres endvidere saerlige proever til identifikation af stofferne.

I visse undtagelsestilfaelde, hvor analyse af laegemiddelstoffer, der er til stede i stort antal eller ringe maengde, vil noedvendiggoere besvaerlige undersoegelser, der vanskeligt kan gennemfoeres paa hver produktionsbatch, tillades det, at et eller flere laegemiddelstoffer i faerdigvaren ikke analyseres paa den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages paa mellemstadierne saa sent som muligt i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de naevnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der goer det muligt for de kompetente myndigheder at efterproeve, om det immunologiske veterinaermedicinske praeparat, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.

3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af tilsaetningsstoffer

Maengden og art af tilsaetningsstof og dets bestanddele efterproeves paa faerdigvaren, for saa vidt som de noedvendige procedurer dertil forefindes.

4. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjaelpestofferne

For saa vidt det er noedvendigt, skal hjaelpestofferne i det mindste underkastes identifikationsproever.

Den foreslaaede metode til identifikation af farvestoffer skal goere det muligt at efterproeve, om de er opfoert paa den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EOEF.

En oevre og en nedre graensevaerdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en oevre graensevaerdi for andre hjaelpestoffer, som kan antages at foraarsage en ugunstig reaktion.

5. Sikkerhedsforsoeg

Med undtagelse af resultaterne af proever, som fremlaegges i overensstemmelse med del 7 i dette bilag, fremlaegges oplysninger om sikkerhedsforsoeg, som fortrinsvis gennemfoeres som undersoegelse af overdosering paa mindst en af de mest modtagelige arter af det dyr, praeparatet er bestemt for, og mindst ved hjaelp af den indgiftsvej, der frembyder stoerst risiko.

6. Sterilitets- og renhedsforsoeg

Der gennemfoeres passende forsoeg til paavisning af, at der ikke forefindes fremmede agenser eller andre stoffer i praeparatet, i overensstemmelse med arten af det immunologiske veterinaermedicinske praeparat og fremstillingsforholdene.

7. Inaktivering

Der gennemfoeres i givet fald forsoeg til efterproevning af stoffets inaktivering i salgsbeholderen.

8. Restfugtighed

Hver batch af frysetoerrede produkter skal afproeves for restfugtighed.

9. Ensartethed mellem batcher

For at sikre, at produktets effektivitet kan gentages fra serie til serie, og til paavisning af overensstemmelse med specifikationerne, afproeves praeparatets styrke in vitro og in vivo, og der fremlaegges passende referencemateriale. Proeverne gennemfoeres paa hver bulkvare eller paa hver batch af faerdigvaren med passende konfidensgraenser. Undtagelsesvist kan afproevning af styrke gennemfoeres paa et mellemstadium saa sent som muligt i fremstillingsprocessen.

F. HOLDBARHEDSFORSOEG

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 6 og 9, i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med foelgende regler.

Der gives en beskrivelse af de undersoegelser, hvorved den foreslaaede udloebsdato er fastlagt. Undersoegelserne baseres altid paa fuldtidsundersoegelser, og gennemfoeres paa et tilstraekkeligt antal batcher fremstillet i henhold til den beskrevne proces samt paa produkter i den endelige salgsbeholder. Undersoegelserne omfatter biologiske og fysisk-kemiske holdbarhedsforsoeg.

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslaaede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold.

For praeparater, som indgives sammen med foderstoffer, oplyses om fornoedet om praeparatets udloebsdato paa de forskellige opblandingsstadier under forskriftsmaessig opblanding.

For praeparater, der skal oploeses inden indgivelse, fremlaegges oplysninger om udloebsdato for det forskriftsmaessigt oploeste praeparat. Endvidere fremlaegges data, der danner grundlag for den foreslaaede udloebsdato for det oploeste praeparat.

DEL 7 AFPROEVNING VEDROERENDE SIKKERHED

A. INDLEDNING

1. Afproevningen vedroerende sikkerhed skal vise den mulige risiko, det immunologiske veterinaermedicinske praeparat frembyder ved forskriftsmaessig behandling for dyr, idet disse skal vurderes i forhold til de mulige fordele ved praeparatet.

For immunologiske veterinaermedicinske praeparater, der bestaar af levende organismer, navnlig organismer som kan spredes fra vaccinerede dyr, skal den mulige risiko for uvaccinerede dyr af samme eller andre eventuelt udsatte racer vurderes.

2. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med reglerne nedenfor under B.

3. Medlemsstaterne skal sikre, at laboratorieforsoegene udfoeres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i direktiv 87/18/EOEF og 88/320/EOEF.

B. GENERELLE KRAV

1. Sikkerhedsforsoegene udfoeres paa den dyreart, praeparatet er bestemt for.

2. Den anvendte dosis skal svare til den maengde af praeparatet, som forskriftsmaessigt skal bruges, og indeholde den maksimale titer eller styrke, som ansoegningen omfatter.

3. Proever til brug for sikkerhedsforsoegene udtages i en eller flere batcher, som er fremstillet i overensstemmelse med den i ansoegningen om markedsfoeringstilladelse beskrevne proces.

C. LABORATORIEFORSOEG

1. Sikkerhed ved enkeltindgift

Det immunologiske veterinaermedicinske praeparat indgives i forskriftsmaessig dosis og paa forskriftsmaessig maade til dyr fra hver art og kategori, som det er bestemt for, herunder dyr af den laveste anbefalede alder. Dyrene observeres og undersoeges for systemiske og lokale reaktioner. Undersoegelserne skal i givet fald omfatte post-mortem makroskopi og mikroskopi af injektionsstedet. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og maaling af ydelse.

Dyrene observeres og undersoeges, indtil der ikke laengere kan forventes reaktioner, og under alle omstaendigheder i mindst 14 dage efter indgift.

2. Sikkerhed ved enkeltindgift af overdosis

Der indgives en overdosis af det immunologiske veterinaermedicinske praeparat ad forskriftsmaessig vej til dyr af den mest modtagelige kategori af arter, praeparatet er bestemt for. Dyrene observeres og undersoeges for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og maaling af ydelse.

Dyrene observeres og undersoeges i mindst 14 dage efter indgift.

3. Sikkerhed ved gentagen indgift af en dosis

Gentagen indgift af en dosis kan vaere noedvendig for at paavise eventuelle ugunstige virkninger heraf. Proeverne gennemfoeres ved forskriftsmaessig indgift paa den mest modtagelige kategori af den art, praeparatet er bestemt for.

Dyrene observeres og undersoeges i mindst 14 dage efter sidste indgift for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier som rektal temperatur og maaling af ydelse.

4. Undersoegelse af forplantningsevne

Undersoegelse af forplantningsevne overvejes, hvis resultater af andre undersoegelser giver for