2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
►B EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EF
af 6. november 2001
om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler
(EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67)
Ændret ved:
Tidende
nr. side dato
►M1Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EFaf 27. januar 2003 L33 30 8.2.2003
►M2Kommissionens direktiv 2003/63/EFaf 25. juni 2003 L159 46 27.6.2003
▼B
EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV 2001/83/
EF
af 6. november 2001
om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske læge-
midler
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION
HAR —
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fælles-
skab, særlig artikel 95,
under henvisning til forslag fra Kommissionen,under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale
Udvalg(
1),
efter proceduren i traktatens artikel 251(2), og
ud fra følgende betragtninger:
(1)Rådets direktiv 65/65/EØFaf 26. januar 1965 om tilnærmelse af
lovgivning om medicinske specialiteter (3), Rådets direktiv 75/
318/EØFaf 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes
lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske,
toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af medi-cinske specialiteter (
4), Rådets direktiv 75/319/EØFaf 20. maj
1975 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske speciali-teter(
5), Rådets direktiv 89/342/EØFaf 3. maj 1989 om
udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØFog 75/
319/EØFog om fastsættelse af supplerende bestemmelser forimmunologiske lægemidler i form af vacciner, toksiner, sera ogallergener(
6), Rådets direktiv 89/343/EØFaf 3. maj 1989 om
udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØFog 75/319/EØFog fastsættelse af supplerede bestemmelser for radioak-
tive lægemidler(
7), Rådets direktiv 89/381/EØFaf 14. juni 1989
om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØFog75/319/EØFom tilnærmelse af lovgivning om farmaceutiskespecialiteter og om fastsættelse af særlige bestemmelser forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra menne-
sker(
8), Rådets direktiv 92/25/EØFaf 31. marts 1992 om
engrosforhandling af humanmedicinske lægemidler(9), Rådets
direktiv 92/26/EØFaf 31. marts 1992 om klassificering i forbin-delse med udlevering af humanmedicinske lægemidler(
10),
Rådets direktiv 92/27/EØFaf 31. marts 1992 om etikettering afog indlægssedler til humanmedicinske lægemidler(
11), Rådets
direktiv 92/28/EØFaf 31. marts 1992 om reklame for humanme-
dicinske lægemidler(12) og Rådets direktiv 92/73/EØFaf 22.
september 1992 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv65/65/EØFog 75/319/EØFom tilnærmelse af lovgivning omfarmaceutiske præparater og om fastsættelse af supplerende
bestemmelser for homøopatiske lægemidler(
13) har ved flere2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) EFT C 368 af 20.12.1999, s. 3.
(2) Europa-Parlamentets udtalelse af 3. juli 2001 (endnu ikke offentliggjort i
EFT) og Rådets afgørelse af 27. september 2001.
(3) EFT 22 af 9.2.1965, s. 369/65. Senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (EFT
L 214 af 24.8.1993, s. 22).
(4) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 1. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens
direktiv 1999/83/EF(EF T L 243 af 15.9.1999, s. 9).
(5) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 13. Direktivet er senest ændret ved Kommission-
ens direktiv 2000/38/EF(EF T L 139 af 10.6.2000, s. 28).
(6) EFT L 142 af 25.5.1989, s. 14.
(7) EFT L 142 af 25.5.1989, s. 16.
(8) EFT L 181 af 28.6.1989, s. 44.
(9) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 1.
(10) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 5.
(11) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 8.
(12) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 13.
(13) EFT L 297 af 13.10.1992, s. 8.
▼B
lejligheder været underkastet omfattende ændringer. Direktiverne
bør derfor kodificeres og samles i én enkelt tekst, således atderes bestemmelser kan fremtræde klart og rationelt.
(2)Alle bestemmelser angående fremstilling, distribution og anven-delse af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte denoffentlige sundhed.
(3)Dette mål skal dog nås med midler, som ikke kan hæmmeudviklingen af medicinalindustrien og handelen med lægemidlerinden for Fællesskabet.
(4)Forskellene mellem visse af de enkelte staters bestemmelser,især mellem bestemmelserne om lægemidler, heri ikkemedregnet stoffer og sammensætninger af stoffer, der tjenersom levnedsmidler, foderstoffer eller kosmetiske artikler, virker
hæmmende på handelen med lægemidler inden for Fællesskabet
og har således en umiddelbar indvirkning på det indre markedsfunktion.
(5)Det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes, og tildette formål er en tilnærmelse af de pågældende bestemmelsernødvendig.
(6)Med henblik på at udligne de tilbageværende forskelle, bør dertræffes bestemmelser om kontrol med lægemidler og nærmereredegøres for de opgaver, som påhviler medlemsstaterneskompetente myndigheder til sikring af, at lovforskrifterne over-holdes.
(7)Begreberne skadelighed og terapeutisk virkning kan kunvurderes i forhold til hinanden og har kun en relativ betydning,der må bedømmes under hensyntagen til, hvor langt videnskabener nået, og hvad lægemidlet skal anvendes til. Dokumentationen
og de oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om
markedsføringstilladelse, skal vise, at de fordele, der erforbundet med effektiviteten, opvejer de potentielle risici.
(8)Normer og forskrifter for gennemførelse af forsøg med læge-
midler, som er et effektivt middel til kontrol af disse og således
også til beskyttelse af den offentlige sundhed, kan lette omsæt-ningen af lægemidler, såfremt der deri opstilles fælles regler forforsøgenes gennemførelse, oplysningernes og dokumentationensform samt ansøgningernes behandling.
(9)Erfaringen har vist, at det vil være rimeligt i endnu højere gradat præcisere de tilfælde, hvor det ikke er påkrævet at fremlæggeresultater af toksikologiske, farmakologiske eller kliniske forsøgmed henblik på tilladelse til markedsføring af et lægemiddel,
som i det væsentlige svarer til et tilladt lægemiddel, idet det
dog bør undgås, at produktudviklende virksomheder bringes ien ugunstig situation.
(10)Det er et alment krav, at afprøvning på mennesker eller dyr ikkegentages, medmindre det er bydende nødvendigt.
(11)Alle medlemsstaternes vedtagelse af de samme normer og
forskrifter vil gøre det muligt for de kompetente myndigheder
at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og ud fra fælleskriterier og vil således bidrage til at forebygge forskelle ibedømmelsen.
(12)Med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesska-bets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført vedRådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fast-læggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse ogovervågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og
om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurde-
ring(
1), bør en tilladelse til at markedsføre et lægemiddel
udstedt af en kompetent myndighed i en medlemsstat anerkendes2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1. Forordningen er ændret ved Kommissionens
forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24.3.1998, s. 7).
▼B
af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er
tungtvejende grunde til at formode, at godkendelse af det pågæl-dende lægemiddel kan indebære sundhedsfare. Hvis der opstår
uenighed mellem medlemsstater om et lægemiddels kvalitet,
sikkerhed eller virkning, bør der foretages en videnskabeligvurdering af spørgsmålet på fællesskabsplan, og den videnskabe-lige vurdering skal føre til en enkelt afgørelse vedrørendestridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte
medlemsstater. Afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure,
der sikrer snævert samarbejde mellem Kommissionen ogmedlemsstaterne.
(13)Med henblik herpå bør der nedsættes et udvalg for medicinskespecialiteter, der henhører under Det Europæiske Agentur forLægemiddelvurdering oprettet ved ovennævnte forordning
(EØF) nr. 2309/93.
(14)Dette direktiv er en vigtig etape i gennemførelsen af målsæt-
ningen i forbindelse med lægemidlers frie bevægelighed. Detkan dog vise sig nødvendigt, alt efter de indvundne erfaringerog navnlig i ovennævnte udvalg for medicinske specialiteter, atkunne træffe nye foranstaltninger med henblik på at afskaffeendnu bestående hindringer for den frie bevægelighed.
(15)For at beskytte folkesundheden bedre og undgå unødigt dobbelt-arbejde i forbindelse med behandlingen af ansøgninger ommarkedsføringstilladelser for lægemidler bør medlemsstaternesystematisk udarbejde evalueringsrapporter for hvert lægemiddel,de godkender, og på anmodning udveksle disse rapporter. Enmedlemsstat bør endvidere kunne indstille behandlingen af en
ansøgning om markedsføringstilladelse, som er til behandling i
en anden medlemsstat med henblik på at anerkende sidstnævntemedlemsstats afgørelse.
(16)Efter oprettelsen af det indre marked kan der kun gives afkald påspecifik kontrol med kvaliteten af lægemidler, der importeres fratredjelande, hvis Fællesskabet har truffet passende foranstalt-
ninger for at sikre, at den nødvendige kontrol udføres i
eksportlandet.
(17)Det er nødvendigt at vedtage specifikke bestemmelser for immu-nologiske, homøopatiske, radioaktive lægemidler samt forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra menne-sker.
(18)Ved fastsættelsen af regler for radioaktive lægemidler, bør der
tages hensyn til Rådets direktiv 84/466/Euratom af 3. september
1984 om fastsættelse af grundlæggende foranstaltninger tilstrålebeskyttelse af personer, der underkastes medicinske under-søgelser og behandlinger(
1). Der bør ligeledes tages hensyn til
Rådets direktiv 80/836/Euratom af 15. juli 1980 om ændring tildirektiverne om fastsættelse af de grundlæggende normer for
beskyttelse af befolkningens og arbejdstagernes sundhed mod
de farer, der er forbundet med ioniserende stråling(
2), hvis
formål er at hindre, at arbejdstagere eller patienter udsættes foren overdosis af ioniserende stråling, og særlig artikel 5, litra c),hvorefter der kræves forudgående tilladelse til tilsætning af
radioaktive stoffer ved fremstillingen af lægemidler samt til
import af sådanne lægemidler.
(19)Fællesskabet støtter fuldt ud Europarådets bestræbelser på atfremme frivillig og vederlagsfri afgivelse af blod og plasmamed henblik på Fællesskabets selvforsyning med blodprodukterog på at sikre overholdelsen af de etiske principper i handelenmed terapeutiske stoffer af menneskelig oprindelse.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) EFT L 265 af 5.10.1984, s. 1. Direktivet er ophævet med virkning fra
13.5.2000 ved direktiv 97/43/Euratom (EFT L 180 af 9.7.1997, s. 22).
(2) EFT L 246 af 17.9.1980, s. 1. Direktivet er senest ændret ved direktiv 84/
467/EØF(EF T L 265 af 5.10.1984, s. 4), ophævet med virkning fra
13.5.2000 ved direktiv 96/29/EF(EF T L 314 af 4.12.1996, s. 20).
▼B
(20)Bestemmelser, der tager sigte på at garantere kvaliteten, sikker-
heden og effektiviteten for lægemidler fremstillet på basis af
blod og plasma fra mennesker, skal finde samme anvendelse påoffentlige og private virksomheder samt på blod og plasmaimporteret fra tredjelande.
(21)I betragtning af homøopatiske lægemidlers særlige kendetegn,såsom deres svage koncentration af virksomme bestanddele ogvanskeligheden ved at anvende den traditionelle statistiske meto-
dologi for kliniske afprøvninger for dem, bør der indføres en
forenklet registreringsordning for homøopatiske lægemidler, dermarkedsføres uden terapeutisk indikation og i en dispenserings-form og en dosering, der ikke udgør en risiko for patienten.
(22)Antroposofiske lægemidler, der er beskrevet i en officiel farma-kopé, og som fremstilles efter en homøopatiskfremstillingsmetode, kan for så vidt angår registrering ogmarkedsføringstilladelse ligestilles med homøopatiske læge-
midler.
(23)Først og fremmest bør brugerne af homøpatiske lægemidler klart
oplyses om, at der er tale om homøopatiske lægemidler, ligesomde bør have tilstrækkelig sikkerhed for deres kvalitet og uskade-lighed.
(24)Bestemmelserne om fremstilling af samt kontrol og tilsyn medhomøopatiske lægemidler bør harmoniseres for at muliggøremarkedsføring i hele Fællesskabet af sikre lægemidler af god
kvalitet.
(25)For homøopatiske lægemidler, der markedsføres med oplys-ninger om terapeutiske virkninger eller i en form, der kan
indebære risici i forbindelse med den forventede terapeutiskevirkning, bør de sædvanlige regler for tilladelse til markedsfø-ring af lægemidler anvendes. Navnlig medlemsstater medtradition for homøopati bør kunne anvende særlige regler til
evaluering af afprøvningsresultaterne med henblik på at fastslå
disse lægemidlers sikkerhed og effektivitet, under forudsætningaf, at Kommissionen underrettes om disse regler.
(26)For at lette den frie bevægelighed for lægemidler og undgå, atkontrol foretaget i én medlemsstat gentages i en anden medlems-stat, bør der fastlægges minimumskrav for fremstilling ogindførsel fra tredjelande samt udstedelse af den hertil fornødne
tilladelse.
(27)Det er af betydning, at overvågning af og kontrol med fremstil-ling af lægemidler i medlemsstaterne varetages af en person, der
opfylder visse minimale kvalifikationskrav.
(28)Før der udstedes tilladelse til markedsføring af et immunologisklægemiddel eller et lægemiddel fremstillet på basis af blod ellerplasma fra mennesker, skal fremstilleren bevise, at han tilstadighed er i stand til at garantere ensartethed mellem partierne.Hvad angår lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma
fra mennesker, skal han desuden, i det omfang det teknologiske
stade gør det muligt, bevise, at der ikke foreligger specifik viral-kontamination.
(29)Betingelserne for udlevering af lægemidler til forbrugerne børharmoniseres.
(30)I så henseende har rejsende inden for Fællesskabet ret til atmedføre en rimelig mængde lægemidler, som de har fået pålovlig vis til personlig brug. Det skal også være muligt for enperson, der er bosiddende i en medlemsstat, at få tilsendt en
rimelig mængde lægemidler til personlig brug fra en anden
medlemsstat.
(31)Endvidere kræves der i henhold til forordning (EF) nr. 2309/93for visse lægemidler en EF-markedsføringstilladelse. I så hense-ende bør der fastsættes en klassificering i forbindelse medudlevering af de lægemidler, for hvilke der skal foreligge ensådan markedsføringstilladelse. Der bør følgelig fastsættes krite-2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 5
▼B
rier, som skal lægges til grund for de afgørelser, der skal træffes
af Fællesskabet.
(32)Der bør derfor som første skridt ske en harmonisering af de prin-
cipper, der skal ligge til grund for klassificeringen i forbindelse
med udlevering af lægemidler i Fællesskabet eller i den pågæl-dende medlemsstat, med udgangspunkt i de principper, derallerede er fastlagt på dette område af Europarådet, samt i detharmoniseringsarbejde, der er udført af De Forenede Nationerfor så vidt angår narkotika og psykotrope stoffer.
(33)Bestemmelserne, der vedrører klassificeringen i forbindelse med
udlevering af lægemidler, berører ikke bestemmelserne i
medlemsstaternes sociale sikringsordninger om refusion ellerbetaling for receptpligtige lægemidler.
(34)Mange aktiviteter i forbindelse med engrosforhandling afhumanmedicinske lægemidler vil kunne omfatte flere medlems-stater samtidigt.
(35)Hele distributionskæden, lige fra fremstilling eller indførsel af
lægemidler i Fællesskabet til deres udlevering til forbrugerne,
bør underkastes kontrol, således at det sikres, at lægemidlerneopbevares, transporteres og håndteres under betryggende forhold.De bestemmelser, der skal vedtages med henblik herpå, vil gøredet betydeligt lettere at trække fejlbehæftede produkter tilbagefra markedet og vil åbne mulighed for en mere effektiv bekæm-
pelse af forfalskninger.
(36)Enhver, der driver engroshandel med lægemidler, skal være i
besiddelse af en særlig tilladelse. Dette krav bør dog ikkeomfatte apotekere og personer, der har tilladelse til at udleverelægemidler til forbrugerne, og som kun varetager denne opgave.Det er dog af hensyn til kontrollen med lægemiddeldistributions-
kæden som helhed påkrævet, at apotekere og personer, der er
beføjet til at udlevere lægemidler til forbrugerne, fører forteg-nelser over indgåede varer.
(37)Der bør for tilladelsen gælde visse grundlæggende krav, hvisoverholdelse det påhviler medlemsstaten at kontrollere. Hvermedlemsstat skal anerkende tilladelser udstedt af de øvrigemedlemsstater.
(38)Visse medlemsstater pålægger grossister, som leverer lægemidler
til apotekere og personer, der har tilladelse til at udlevere læge-
midler til forbrugerne, visse forpligtelser til offentlig tjeneste.Medlemsstaterne bør kunne anvende disse forpligtelser på grossi-ster, der er etableret på deres område. De bør også kunneanvende dem på grossister i de øvrige medlemsstater, forudsat
at de ikke pålægger strengere forpligtelser end dem, de pålægger
deres egne grossister, og i det omfang, de kan begrundes ihensynet til beskyttelse af folkesundheden og står i forhold tilmålsætningen vedrørende denne beskyttelse.
(39)Bestemmelserne om, hvorledes etiketteringen skal foretages, oghvorledes indlægssedlen skal være udformet, bør præciseres.
(40)Bestemmelserne om patientinformation bør sikre et højt beskyt-
telsesniveau for forbrugerne for således at gøre det muligt for
dem at anvende lægemidler korrekt på grundlag af en fuld-stændig og forståelig information.
(41)Markedsføring af lægemidler, hvis etikettering og indlægsseddeler udarbejdet i henhold til dette direktiv, bør ikke kunneforbydes eller hindres alene under henvisning til deres etikette-ring eller indlægsseddel.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 6
▼B
(42)Nærværende direktiv bør ikke berøre gennemførelsen af de
foranstaltninger, der træffes i henhold til Rådets direktiv 84/
450/EØFaf 10. september 1984 om indbyrdes tilnærmelse afmedlemsstaternes love og administrative bestemmelser om vild-ledende reklame(
1).
(43)Samtlige medlemsstater har desuden vedtaget specifikke foran-staltninger vedrørende reklame for lægemidler. Disseforanstaltninger er forskellige fra medlemsstat til medlemsstat.Forskellene har indvirkning på det indre markeds funktion, daen reklame, som udsendes i én medlemsstat, kan frembringevirkninger i de øvrige medlemsstater.
(44)Rådets direktiv 89/552/EØFaf 3. oktober 1989 om samordningaf visse love og administrative bestemmelser i medlemsstaternevedrørende udøvelse af tv-radiospredningsvirksomhed(
2) inde-
holder forbud mod fjernsynsreklamer for lægemidler, der er
receptpligtige i den medlemsstat, under hvis kompetence tv-radiospredningsorganet henhører. Dette princip bør også gældefor andre medier.
(45)Offentlige reklamer for ikke-receptpligtige lægemidler vil, hvisde er overdrevne og ikke tilstrækkelig gennemtænkte, kunneindvirke på folkesundheden. For så vidt sådanne reklamer ertilladt, bør de derfor opfylde visse væsentlige kriterier, som skalfastlægges nærmere.
(46)I øvrigt bør gratis uddeling af vareprøver i reklameøjemed tiloffentligheden forbydes.
(47)Lægemiddelreklamer, som henvender sig til personer, der er
bemyndiget til at ordinere eller udlevere lægemidler, bidrager
til at informere disse personer. Sådanne reklamer bør imidlertidundergives strenge betingelser og en effektiv kontrol medudgangspunkt blandt andet i det arbejde, der er gjort inden forEuroparådets rammer.
(48)Reklame for lægemidler bør undergives passende og effektivkontrol. Det vil i denne forbindelse være hensigtsmæssigt atlade de kontrolmekanismer, som blev indført ved direktiv 84/450/EØF, tjene som forbillede.
(49)Lægemiddelkonsulenter spiller en vigtig rolle i forbindelse medfremme af salget af lægemidler. Der bør derfor pålægges demvisse forpligtelser, herunder en forpligtelse til at give den person,hos hvem der aflægges besøg, et resumé af produktets egen-
skaber.
(50)De personer, der er bemyndiget til at ordinere lægemidler, skal
være i stand til at udføre denne opgave fuldstændig objektivtuden at være påvirket af direkte eller indirekte økonomiske inci-
tamenter.
(51)Gratis lægemiddelprøver bør under visse restriktive betingelser
kunne udleveres til personer, der er beføjet til at ordinere eller
udlevere lægemidler, således at de kan stifte bekendtskab med
de nye lægemidler og få en vis erfaring i anvendelse af dem.
(52)De personer, der er bemyndiget til at ordinere eller udleverelægemidler, må have adgang til neutrale og objektive oplys-
ninger om de lægemidler, der er til rådighed på markedet, idet
det dog påhviler medlemsstaterne at træffe passende foranstalt-ninger i så henseende afhængigt af deres særlige situation.
(53)Hver virksomhed, som fremstiller eller importerer lægemidler,
bør indføre en ordning, som kan sikre, at alle de oplysninger,
der gives om et lægemiddel, er i overensstemmelse med debetingelser, der er godkendt for dets anvendelse.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) EFT L 250 af 19.9.1984, s. 17. Direktivet er ændret ved direktiv 97/55/EF
(EFT L 290 af 23.10.1997, s. 18).
(2) EFT L 298 af 17.10.1989, s. 23. Direktivet er ændret ved direktiv 97/36/EF
(EFT L 202 af 30.7.1997, s. 60).
▼B
(54)For at kunne garantere, at det fortsat er sikkert at anvende læge-
midler, er det nødvendigt at sikre, at
lægemiddelovervågningssystemerne i Fællesskabet løbendetilpasses for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniskeudvikling.
(55)Det er nødvendigt at tage hensyn til ændringer, der er et resultataf international harmonisering af definitioner, terminologi ogteknologisk udvikling indenfor lægemiddelovervågning.
(56)Den stigende anvendelse af elektroniske netværk til fremsendelseaf oplysninger om bivirkninger ved lægemidler, der markeds-føres i Fællesskabet, har til formål at give de kompetente
myndigheder mulighed for at få oplysningerne på samme tid.
(57)Det er i Fællesskabets interesse at sikre, at der er sammenhængmellem overvågningssystemerne for centralt godkendte læge-
midler og overvågningssystemerne for lægemidler, dergodkendes ved andre procedurer.
(58)Indehavere af markedsføringstilladelser bør være aktivt ansvar-lige for den løbende lægemiddelovervågning af de lægemidler,de markedsfører.
(59)De nødvendige foranstaltninger til gennemførelse af dettedirektiv bør vedtages i overensstemmelse med Rådets afgørelse1999/468/EFaf 28. juni 1999 om fastsættelse af de nærmere
vilkår for udøvelsen af de gennemførelsesbestemmelser, der
tillægges Kommissionen(
1).
(60)Kommissionen bør bemyndiges til at vedtage de nødvendigeændringer i bilag I, for at tilpasse det til den videnskabelige ogtekniske udvikling.
(61)Dette direktiv bør ikke berøre medlemsstaternes forpligtelsermed hensyn til fristerne for gennemførelse af de i bilag II, delB, anførte direktiver —
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:
AFSNIT I
DEFINITIONER
Artikel 1
I dette direktiv forstås ved:
1)Medicinsk specialitet:
ethvert lægemiddel, som bringes i handelen i færdigfremstillet
form under en særlig betegnelse og i en særlig pakning.
2)Lægemiddel:
ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der betegnes
som middel til helbredelse eller forebyggelse af sygdomme hosmennesker.
Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der er bestemt
til at anvendes i eller på menneskers legemer med henblik på atstille en medicinsk diagnose eller at genoprette, forbedre ellerpåvirke fysiologiske funktioner hos mennesker, anses ligeledessom lægemiddel.
3)Stof:
ethvert stof, uanset dets oprindelse, idet dette kan være:
— menneskeligt, som for eksempel:
menneskeblod og præparater af menneskeblod
— animalsk, som for eksempel:2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1) EFT L 184 af 17.7.1999, s. 23.
▼B
mikroorganismer, hele dyr, dele af organer, dyriske sekreter,
toksiner, stoffer udvundet ved ekstraktion, blodpræparater
— vegetabilsk, som for eksempel:
mikroorganismer, planter, plantedele, plantesekreter, stoffer
udvundet ved ekstraktion
— kemisk, som for eksempel:
grundstoffer, naturlige kemiske stoffer, samt kemiske præpa-
rater, fremstillet ved omdannelse eller syntese.
4)Immunologisk lægemiddel:
ethvert lægemiddel i form af vacciner, toksiner, sera eller aller-
gener:
a) vacciner, toksiner eller sera omfatter især:
i) midler, som anvendes med henblik på at fremkalde en aktiv
immunitet, såsom koleravaccine, BCG, vaccine mod polio-myelitis og koppevaccine
ii) midler, som anvendes til diagnosticering af immunitetstil-
stande, såsom tuberkulin, samt PPD-tuberkulin, toksineranvendt til Schick- og Dick-prøver og brucellin
iii) midler, som anvendes med henblik på at fremkalde en
passiv immunitet, såsom difteriantitoksin, antikoppeglobulinog antilymfocytisk globulin.
b) »allergenpræparat« er et lægemiddel, som har til formål at
påvise eller fremkalde en specifik erhvervet ændring i den
immunologiske reaktion på et allergi-fremkaldende stof.
5)Homøopatisk lægemiddel:
alle lægemidler fremstillet af produkter, stoffer eller blandinger,
kaldet homøopatiske stammer, fremstillet efter en homøopatisk
fremstillingsmetode som beskrevet i Den Europæiske Farmakopéeller de farmakopéer, der på nuværende tidspunkt har officielstatus i medlemsstaterne.
Et homøopatisk lægemiddel kan også indeholde flere bestanddele.
6)Radioaktivt lægemiddel:
ethvert lægemiddel, der i brugsklar form indeholder en eller flere
radionukleider (radioaktive isotoper), der er tilsat til medicinske
formål.
7)Radionukleid-generator:
ethvert system omfattende et fastgjort moderradionukleid, hvorfra
der produceres et datterradionukleid, der skal frigøres ved elueringeller en anden metode, og anvendes i et radioaktivt lægemiddel.
8)Radionukleid-kit:
enhver tilberedning, der skal rekonstitueres eller kombineres med
radionukleider i det færdige radioaktive lægemiddel, sædvanligvisforud for dets indgift.
9)Radionukleid-præcursor:
ethvert andet radionukleid til radioaktiv mærkning af et andet stof
forud for dets indgift.
10)Lægemidler fremstillet påbasis af blod eller plasma fra menne-
sker:
lægemidler, der fremstilles industrielt af offentlige eller private
virksomheder på basis af blodbestanddele; disse lægemidler
omfatter især albumin, koagulations-faktorer og immunoglobulineraf menneskelig oprindelse.
11)Bivirkning:
en skadelig og utilsigtet reaktion på et lægemiddel, som indtræder
ved sådanne doser, der normalt anvendes til mennesker medhenblik på forebyggelse, diagnose eller behandling af sygdom ellertil retablering, korrektion eller ændring af fysiologiske funktioner.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 9
▼B
12)Alvorlig bivirkning:
en bivirkning, som er dødelig, livstruende, kræver hospitalsindlæg-
gelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse, eller somresulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdyg-
tighed, eller som er en medfødt anomali eller fødselsskade.
13)Uventet bivirkning:
en bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke er nævnt i resuméet
af produktegenskaberne.
14)Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger:
de periodiske indberetninger, som indeholder de registreringer, der
er anført i artikel 104.
15)Sikkerhedsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring:
farmako-epidemiologisk undersøgelse eller et klinisk forsøg, der
udføres i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstil-
ladelsen, og som gennemføres med henblik på at identificere eller
kvantificere en sikkerhedsrisiko i forbindelse med et godkendtlægemiddel.
16)Misbrug af lægemidler:
vedvarende eller sporadisk, tilsigtet overdrevent brug af læge-
midler, som ledsages af skadelig fysiske eller psykologiske
virkninger.
17)Engrosforhandling af lægemidler:
enhver form for virksomhed, som består i at aftage, opbevare,
levere eller udføre lægemidler med undtagelse af udlevering af
lægemidler til forbrugerne; denne virksomhed udøves sammen
med fabrikanter eller deres depositarer, importører, andre grossistereller med apotekere og personer med tilladelse eller bemyndigelsetil at udlevere lægemidler til forbrugerne i den pågældendemedlemsstat.
18)Forpligtelse til offentlig tjeneste:
den forpligtelse, der pålægges de pågældende grossister, til til
stadighed at garantere et udvalg af lægemidler, som imødekommerbehovene inden for et bestemt geografisk område, og til at sikrelevering af de produkter, der anmodes om med meget kort fristinden for hele det pågældende område.
19)Recept
en recept på lægemidler, udstedt af en sundhedsperson, der er
bemyndiget dertil.
20)Lægemidlets navn:
et navn, der kan være enten et særnavn eller et fællesnavn eller en
videnskabelig betegnelse i forbindelse med et varemærke eller
fremstillerens navn; særnavnet må ikke kunne forveksles medfællesnavnet.
21)Fællesnavn:
det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale
fællesnavn eller, såfremt et sådan ikke findes, det gængse fælle-
snavn.
22)Lægemidlets styrke:
indholdet af virksomme stoffer udtrykt i mængde pr. dosisenhed,
rumfangsenhed eller vægtenhed alt efter præsentationsform.
23)Indre emballage:
den beholder eller enhver anden form for pakning, som er i direkte
kontakt med lægemidlet.
24)Ydre emballage:
den emballage, der omgiver den indre emballage.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
25)Etikettering:
de oplysninger, der er påført den indre eller den ydre emballage.
26)Indlægsseddel:
den indlægsseddel, der indeholder information til brugeren, og som
følger med lægemidlet.
27)Agentur:
Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering, oprettet ved
forordning (EØF) nr. 2309/93.
28)Sundhedsfare:
enhver fare, der er forbundet med lægemidlets kvalitet, sikkerhed
og virkning.
AFSNIT II
ANVENDELSESOMRÅDE
Artikel 2
Bestemmelserne i nærværende direktiv gælder for industrielt fremstil-
lede humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres imedlemsstaterne.
Artikel 3
Dette direktiv anvendes ikke på:
1) lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til en
bestemt patient (almindeligvis benævnt magistrelle lægemidler)
2) lægemidler, der tilberedes på et apotek ifølge forskrifterne i en
farmakopé og er bestemt til direkte udlevering til det pågældendeapoteks kunder (almindeligvis benævnt officinelle lægemidler)
3) lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg4) mellemprodukter bestemt til senere forarbejdning af en autoriseret
fremstiller
5) radionukleider i form af lukkede kilder6) fuldblod, plasma eller blodceller af menneskelig oprindelse.
Artikel 4
1. Dette direktiv indeholder ikke undtagelser fra fællesskabsbestem-
melserne vedrørende strålebeskyttelse af personer, der gennemgårmedicinske undersøgelser eller behandlinger, eller fra fællesskabsreg-lerne om de grundlæggende normer for beskyttelse af befolkningensog arbejdstagernes sundhed mod de farer, der er forbundet med ionise-rende stråling.
2. Dette direktiv berører ikke Rådets afgørelse 86/346/EØFaf 25.
juni 1986 om accept på Fællesskabets vegne af den europæiske over-enskomst om udveksling af terapeutiske stoffer af menneskelig
oprindelse(
1).
3. Bestemmelserne i dette direktiv berører ikke medlemsstaternes
myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne
på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nati-
onale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige,økonomiske og sociale forhold.
4. Dette direktiv berører ikke anvendelsen af national lovgivning,
der forbyder eller begrænser salg, udlevering eller brug af lægemidlersom svangerskabsforebyggende eller abortfremkaldende midler.Medlemsstaterne meddeler Kommissionen de pågældende nationalelovbestemmelser.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 11
(1) EFT L 207 af 30.7.1986, s. 1.
▼B
Artikel 5
En medlemsstat kan, i overensstemmelse med gældende lovgivning og
for at opfylde særlige behov, dispensere fra bestemmelserne i nærvæ-
rende direktiv for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henholdtil en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet ihenhold til anvisninger fra en godkendt praktiserende læge til hansegne patienter og på hans personlige og direkte ansvar.
AFSNIT III
MARKEDSFØRING
KAPITEL 1
Markedsføringstilladelse
Artikel 6
1. Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den
kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til
markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelsedertil i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93.
2. Den i stk.1 nævnte tilladelse kræves ligeledes for radionukleid-
generatorer, radionukleid-kits og radionukleid-præcursorer til radiofar-
maka samt industrielt fremstillede radioaktive lægemidler.
Artikel 7
En markedsføringstilladelse kræves ikke for radioaktive lægemidler,
der er tilberedt på anvendelsestidspunktet af en person eller et institut,der i overensstemmelse med national lovgivning er autoriseret til atanvende sådanne lægemidler i et godkendt sygehus el. lign., og som
udelukkende anvender tilladte radionukleid-generatorer, radionukleid-
kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikan-tens instruktioner.
Artikel 8
1. For at opnå en markedsføringstilladelse, der ikke er omfattet af en
procedure indført ved forordning (EØF) nr. 2309/93, skal en ansøgning
indgives til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.
2. En markedsføringstilladelse kan kun udstedes til en ansøger, der
er etableret i Fællesskabet.
3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumen-
tation forelagt i overensstemmelse med bilag I:
a) navn eller firma og bopæl eller hovedsæde for ansøgeren og i givet
fald for fremstilleren
b) lægemidlets navn
c) kvalitativ og kvantitativ sammensætning af alle lægemidlets
bestanddele, med almindeligt benyttede betegnelser, uden anven-
delse af kemiske bruttoformler, og med den afVerdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbe-tegnelse, såfremt en sådan findes
d) beskrivelse af fremstillingsmåden
e) terapeutiske indikationer, kontraindikationer og bivirkninger
f) fosering, dispenseringsform, anvendelsesmåde samt formodet hold-
barhed
g) i givet fald årsager til eventuelle forsigtigheds- og sikkerhedsforan-
staltninger ved oplagring af lægemidlet, ved dets indgift i patienterog ved bortskaffelse af affaldsprodukter samt en angivelse af muligemiljøfarer ved lægemidlet
h) beskrivelse af de af fremstilleren anvendte kontrolmetoder (kvalita-
tive og kvantitative analyser af bestanddelene og det færdigepræparat, særprøver, for eksempel for sterilitet og pyrogenfrihed,2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 12
▼B
undersøgelser for indhold af tungmetaller, holdbarhedsprøver, biolo-
giske og toksikologiske undersøgelser samt kontrol medmellemprodukterne ved fremstillingen)
i) eesultater af:
— fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg
— toksikologiske og farmakologiske forsøg— kliniske forsøg
j) et resumé af produktets egenskaber, som er i overensstemmelse med
artikel 11, samt en eller flere prøver eller modeller af ydre embal-
lage og indre emballage samt indlægssedlen
k) et dokument, hvoraf det fremgår, at fremstilleren har tilladelse til
fremstilling af lægemidler i sit hjemland
l) genpart af en eventuel tilladelse til markedsføring af lægemidlet i en
anden medlemsstat eller i et tredjeland sammen med en liste over demedlemsstater, hvor en ansøgning om tilladelse, der er indgivet ioverensstemmelse med nærværende direktiv, er til behandling;
genpart af resuméet af produktegenskaberne, som foreslået af ansø-
geren i henhold til artikel 11 eller godkendt af medlemsstatenskompetente myndighed i henhold til artikel 21; genpart af indlægs-sedlen, som foreslået i henhold til artikel 59 eller godkendt afmedlemsstatens kompetente myndighed i henhold til artikel 61;nærmere oplysninger om eventuelle afgørelser om nægtelse af tilla-
delse, det være sig i Fællesskabet eller i et tredjeland, og
begrundelserne for disse.
Disse oplysninger ajourføres regelmæssigt.
Artikel 9
Foruden kravene i artikel 8 og artikel 10, stk. 1, skal en ansøgning om
tilladelse til at markedsføre en radionukleid-generator også indeholdefølgende oplysninger:
— en almindelig beskrivelse af systemet samt en udførlig beskrivelse
af de bestanddele i systemet, der kan påvirke sammensætningen
eller kvaliteten af datternukleid-præparatet
— kvalitativ og kvantitativ beskrivelse af eluatet eller sublimatet.
Artikel 10
1. Uanset artikel 8, stk. 3, litra i), og med forbehold af retsforskrif-
terne vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsretgælder dog følgende:
a) ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af toksikolo-
giske og farmakologiske forsøg eller resultater af kliniske forsøg,såfremt han kan påvise:
i) at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, som er
godkendt i den medlemsstat, ansøgningen gælder, og at indeha-
veren af markedsføringstilladelsen for det oprindeligelægemiddel, har samtykket i, at der, med henblik på behand-lingen af den foreliggende ansøgning, henvises til dentoksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske dokumentation,som er indeholdt i det oprindelige lægemiddels sagsakter
ii) eller gennem en udførlig videnskabelig bibliografi, at den eller
de bestanddele, som indgår i lægemidlet, finder almindelig aner-kendt anvendelse på det medicinske område, og at de ereffektive og tilstrækkeligt sikre2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 13
▼B
iii) eller at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, der
har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestem-
melser i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den
medlemsstat, som ansøgningen vedrører; denne periode er dogpå ti år, når det drejer sig om et højteknologisk lægemiddel,der er blevet tilladt efter proceduren i artikel 2, stk. 5, i Rådetsdirektiv 87/22/EØF(
1); endvidere kan en medlemsstat ligeledes
forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle
lægemidler, der markedsføres på dens område, hvis den skønner,at hensynet til den offentlige sundhed kræver det. Medlemssta-terne kan undlade at gøre perioden på seks år gældende, når etpatent på det oprindelige lægemiddel er udløbet.
Er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske formål, eller skal
det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold tilandre lægemidler i handelen, skal der dog forelægges resultateraf relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniskeforsøg
b) for et nyt lægemiddel, der indeholder kendte bestanddele, som dog
hidtil ikke har været kombineret til terapeutiske formål, skal der
forelægges resultater af toksikologiske, farmakologiske og kliniske
forsøg vedrørende den ny kombination, uden at det dog er nødven-digt at fremlægge dokumentation vedrørende hver enkelt bestanddel.
2. Bilag I finder tilsvarende anvendelse i forbindelse med forelæg-
gelse af en detaljeret videnskabelig bibliografisk dokumentation i
henhold til stk. 1, litra a), nr. ii).
Artikel 11
Resuméet af produktets egenskaber skal omfatte følgende oplysninger:
1) lægemidlets navn
2) den kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til
virksomme stoffer og hjælpestoffer, hvortil kendskab er nødven-digt med henblik på en forsvarlig indgift af det pågældendelægemiddel; fællesnavnene eller kemiske betegnelser anvendes
3) dispenseringsform4) farmakologiske egenskaber og i det omfang sådanne oplysninger
er af betydning for den terapeutiske anvendelse, farmakokinetiske
elementer
5) kliniske oplysninger:
5.1. terapeutiske indikationer
5.2. kontraindikationer
5.3. bivirkninger (hyppighed og grad)
5.4. særlige forsigtighedsforanstaltninger under brugen og, for så vidt
angår immunologiske lægemidler, særlige forsigtighedsforanstalt-
ninger, der skal iagttages af personer, der håndterer detimmunologiske lægemiddel og de personer, der giver det tilpatienter, sammen med de særlige forsigtighedsforanstaltninger,som patienten eventuelt skal iagttage
5.5. anvendelse under graviditet og laktation
5.6. medikamentelle eller andre interaktioner
5.7. dosering og anvendelsesmåde for voksne og i fornødent omfang
for børn
5.8. overdosering (symptomer, nødhjælpsbehandling, modgift)
5.9. særlige advarsler2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 14
(1) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 38. Direktivet er ophævet ved direktiv 93/41/EØF
(EFT L 214 af 24.8.1993, s. 40).
▼B
5.10. virkninger på evnen til at føre motorkøretøjer og betjene
maskiner
6) farmaceutiske oplysninger:
6.1. større uforligeligheder
6.2. opbevaringstid, om nødvendigt efter lægemidlets rekonstitution
eller efter, at den indre emballage er åbnet for første gang
6.3. særlige opbevaringsregler
6.4. den indre emballages indhold og art6.5. eventuelt særlige forholdsregler for bortskaffelse af ubrugte læge-
midler eller affald, der stammer fra disse lægemidler
7) navn eller firmanavn og bopæl eller hjemsted for indehaveren af
markedsførings-tilladelsen
8) for så vidt angår radioaktive lægemidler, fuldstændige supple-
rende oplysninger om den interne strålingsdosimetri
9) for så vidt angår radioaktive lægemidler, supplerende detaljerede
instruktioner om tilberedning og kontrol med kvaliteten af
produktet og i givet fald den længste opbevaringstid, hvorunder
et mellemprodukt, som f.eks. et eluat, eller et brugsklart radioak-tivt lægemiddel opfylder sine specifikationer.
Artikel 12
1. Medlemsstaterne træffer alle nødvendige bestemmelser for, at den
dokumentation og de oplysninger, som er omhandlet i artikel 8, stk. 3,litra h) og i), og artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), udarbejdes af sagkyn-dige med de nødvendige tekniske eller faglige kvalifikationer, førmaterialet forelægges de kompetente myndigheder. Nævnte dokumenta-
tion og oplysninger skal være underskrevet af disse sagkyndige.
2. De sagkyndige har i overensstemmelse med deres kvalifikationer
til opgave at:
a) foretage arbejde, der hører ind under deres faglige område (analyse,
farmakologi og lignende eksperimentelle videnskaber og kliniskeforsøg), samt give en objektiv beskrivelse af de opnåede resultater(kvalitativt og kvantitativt)
b) beskrive de iagttagelser, som de har gjort i overensstemmelse med
bilag I samt særlig at give meddelelse:
— for analytikerens vedkommende om, hvorvidt lægemidlet er i
overensstemmelse med den angivne sammensætning ved atfremlægge enhver form for dokumentation for de af fremstillerenanvendte kontrolmetoder
— for så vidt angår farmakologen eller den sagkyndige, der har en
tilsvarende eksperimentel kompetence, om lægemidlets toksicitetog dets konstaterede farmakologiske egenskaber
— for klinikerens vedkommende om, hvorvidt han hos de personer,
der har været behandlet med lægemidlet, har kunnet konstatere
virkninger, der svarer til de oplysninger, som ansøgeren har
givet i henhold til artikel 8 og 10, om hvorvidt præparatet tålesgodt af patienten, hvilken dosering han tilråder, samt eventuellekontraindikationer og bivirkninger
c) begrunde eventuel anvendelse af den i artikel 10, stk. 1, litra a), nr.
ii), nævnte bibliografiske dokumentation.
3. De sagkyndiges udførlige rapporter udgør en del af det materiale,
som ansøgeren indgiver til de kompetente myndigheder.
KAPITEL 2
Særlige bestemmelser for homøopatiske lægemidler
Artikel 13
1. Medlemsstaterne påser, at de homøopatiske lægemidler, der frem-
stilles og markedsføres i Fællesskabet, registreres eller godkendes i2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
overensstemmelse med artikel 14, 15 og 16, medmindre disse læge-
midler er omfattet af en registrering eller en tilladelse ioverensstemmelse med national lovgivning fra senest den 31. december
1993 (og uanset at denne registrering eller tilladelse er blevet fornyet
efter denne dato). Der tages i hver medlemsstat behørigt hensyn til deøvrige medlemsstaters registreringer eller godkendelser.
2. En medlemsstat kan undlade at indføre en særlig, forenklet regi-
streringsprocedure for homøopatiske lægemidler, som omhandlet i
artikel 14. Medlemsstaten underretter Kommissionen herom. Denne
medlemsstat tillader i så fald, at lægemidler, der er registreret af andremedlemsstater i overensstemmelse med artikel 14 og 15, anvendes pådens område.
Artikel 14
1. Kun homøopatiske lægemidler, der opfylder alle følgende betin-
gelser, kan tillades ved en særlig, forenklet registreringsprocedure:
— oral indgift eller udvortes brug
— der findes ingen særlige terapeutiske indikationer på etiketten eller i
informationen om lægemidlet
— fortyndingsgraden skal sikre, at lægemidlet er uskadeligt; især må
det hverken indeholde mere end en pp 10000 af grundtinkturen
eller mere end 1/100 af den laveste dosis, der eventuelt anvendesinden for traditionel medicin for virksomme stoffer, hvis tilstedevæ-relse i et traditionelt lægemiddel medfører receptpligt.
Ved registreringen udarbejder medlemsstaterne en klassifikation for
udleveringen af lægemidlet.
2. De kriterier og procedureregler, der omhandles i artikel 4, stk. 4,
artikel 17, stk. 1, og artikel 22 til 26, 112, 116 og 125, finder tilsva-rende anvendelse på den særlige, forenklede registreringsprocedure forhomøopatiske lægemidler, dog ikke på beviset for terapeutisk virkning.
3. Beviset for den terapeutiske virkning kræves ikke for homøopa-
tiske lægemidler, der er registreret i overensstemmelse med stk. 1 i
nærværende artikel, eller som eventuelt tillades efter artikel 13, stk. 2.
Artikel 15
Ansøgningen om særlig, forenklet registrering kan omfatte en række
lægemidler fremstillet af samme homøopatiske stamme(r). Ansøg-ningen vedlægges følgende dokumenter for især at påvise disse
lægemidlers farmaceutiske kvalitet og de fremstillede partiers ensar-
tethed:
— de(n) homøopatiske stamme(r)s videnskabelige benævnelse eller en
anden benævnelse fra en farmakopé med angivelse af de forskellige
indgiftsmåder, dispenseringsformer og fortyndingsgrad, der skalregistreres
— dokumentation med beskrivelse af fremstillingen af og kontrollen
med stammen (stammerne), som beviser midlets homøopatiskekarakter ved hjælp af en fyldestgørende bibliografi
— dokumentation for fremstilling og kontrol for hver dispenserings-
form og beskrivelse af fortyndings- og potenseringsmetoder
— tilladelsen til fremstilling af de pågældende lægemidler— kopi af eventuelle registreringer eller godkendelser for samme læge-
midler i andre medlemsstater
— en eller flere prøver eller prototyper til ydre emballage og indre
emballage af de lægemidler, der skal registreres
— oplysninger vedrørende lægemidlets holdbarhed.
Artikel 16
1. Homøopatiske lægemidler bortset fra dem, der er omhandlet i
artikel 14, stk. 1, skal godkendes og etiketteres i overensstemmelsemed artikel 8, 10 og 11.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
2. En medlemsstat kan på sit område indføre eller bibeholde særlige
bestemmelser vedrørende toksikologiske, farmakologiske og kliniskeafprøvninger af homøopatiske lægemidler, som ikke er omfattet af
artikel 14, stk. 1, i overensstemmelse med de principper og den særlige
praksis, der gælder for homøopati i denne medlemsstat.
I så fald underretter medlemsstaten Kommissionen om de gældende
særregler.
3. Bestemmelserne i afsnit IX finder anvendelse på homøopatiske
lægemidler, bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1.
KAPITEL 3
Sagsbehandling vedrørende udstedelse af markedsføringstilladelse
Artikel 17
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende udstedelse af en markedsfø-ringstilladelse ikke varer længere end 210 dage regnet fra indgivelsenaf en gyldig ansøgning.
2. Erfarer en medlemsstat, at en godkendelsesansøgning, allerede er
til behandling for samme lægemiddel i en anden medlemsstat, kan den
beslutte at indstille den nærmere behandling af ansøgningen for atafvente den evalueringsrapport fra den anden medlemsstat, som skaludarbejdes i henhold til artikel 21, stk. 4.
Den berørte medlemsstat underretter den anden medlemsstat og ansø-
geren om sin beslutning om at indstille den nærmere behandling af
den pågældende ansøgning. Så snart den anden medlemsstat har
afsluttet behandlingen af ansøgningen og er nået til en afgørelse, senderden den berørte medlemsstat en genpart af sin evalueringsrapport.
Artikel 18
Hvis en medlemsstat i henhold til artikel 8, stk. 3, litra l), underrettes
om, at en anden medlemsstat har godkendt et lægemiddel, som ergenstand for en tilladelsesansøgning i den berørte medlemsstat, skal
denne medlemsstat straks anmode myndighederne i den medlemsstat,
som har udstedt tilladelsen, om at fremsende den i artikel 21, stk. 4,omhandlede evalueringsrapport.
Inden 90 dage efter modtagelsen af evalueringsrapporten skal den
berørte medlemsstat enten anerkende den første medlemsstats afgørelseog resuméet af produktegenskaberne som godkendt af denne medlems-
stat eller, hvis den mener, at der er grund til at formode, at
godkendelsen af det pågældende lægemiddel kan indebære sundheds-fare, anvende de procedurer, der er fastsat i artikel 29 til 34.
Artikel 19
Ved behandling af en i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1,
indgiven ansøgning skal medlemsstatens kompetente myndighed:
1) kontrollere det indgivne materiales overensstemmelse med artikel 8
og artikel 10, stk. 1, og undersøge, om betingelserne for udstedelse
af markedsføringstilladelse er opfyldt
2) have mulighed for at lade lægemidlet, dets råvarer og om fornødent
dets mellemprodukter eller andre indholdsstoffer kontrollere af et
statsligt laboratorium eller et laboratorium, som er udpeget hertil,
og at sikre sig, at de af fremstilleren benyttede og i det skriftligemateriale beskrevne kontrolmetoder, jf. artikel 8, stk. 3, litra h), ertilfredsstillende
3) i påkommende tilfælde kunne kræve, at ansøgeren supplerer mate-
rialet med yderligere oplysninger om de i artikel 8, stk. 3, ogartikel 10, stk. 1, nævnte punkter. Når den kompetente myndighedgør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 17 angivnefrister, indtil de krævede yderligere oplysninger er blevet givet.Disse frister suspenderes ligeledes i den tid, der i påkommende2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
tilfælde gives ansøgeren til at afgive mundtlig eller skriftlig forkla-
ring.
Artikel 20
Medlemsstaterne træffer alle de bestemmelser, der er nødvendige for,
at:
a) de kompetente myndigheder kontrollerer, at fremstillerne og de, der
indfører lægemidler fra tredjelande, er i stand til at gennemførefremstillingen under overholdelse af de i artikel 8, stk. 3, litra d),
indeholdte angivelser og/eller foretage kontrol efter de metoder, der
er beskrevet i materialet, jf. artikel 8, stk. 3, litra h)
b) de kompetente myndigheder undtagelsesvis og i begrundede tilfælde
kan give fremstillerne og de, der indfører lægemidler fra tredje-
lande, tilladelse til at lade visse dele af fremstillingen og/eller afden i litra a) fastsatte kontrol udføre af tredjemand; i så fald fore-tages de kompetente myndigheders kontrol også i den udpegedevirksomhed.
Artikel 21
1. Ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen sender den pågæl-
dende medlemsstats kompetente myndighed indehaveren resuméet afproduktets egenskaber, som godkendt af denne myndighed.
2. Den kompetente myndighed træffer alle nødvendige forholds-
regler for at sikre, at oplysningerne i resuméet svarer til deoplysninger, der forelå ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen
eller senere.
3. Den kompetente myndighed sender agenturet en genpart af tilla-
delsen ledsaget af resuméet af produktets egenskaber.
4. Den kompetente myndighed udarbejder en evalueringsrapport og
bemærkninger til ansøgningsmaterialet, for så vidt angår resultaterne
af de analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersø-
gelser af det berørte lægemiddel. Evalueringsrapporten ajourføres, såsnart der foreligger nye oplysninger af betydning for vurderingen afdet berørte lægemiddels kvalitet, sikkerhed eller virkning.
Artikel 22
Under særlige omstændigheder og efter samråd med ansøgeren kan der
udstedes en tilladelse, der er gjort afhængig af visse særlige betingelser,
med det formål:
— at gennemføre yderligere undersøgelser efter udstedelsen af tilla-
delsen
— at indberette bivirkninger ved lægemidlet.
Disse særlige afgørelser kan kun træffes af objektive og bevislige
grunde, og skal baseres på en af de i ►
M2del II, punkt 6 ◄, i bilag
I anførte grunde.
Artikel 23
Indehaveren af markedsføringstilladelsen, skal efter udstedelsen af tilla-
delsen, for så vidt angår de i artikel 8, stk. 3, litra d) og h), omhandlede
fremstillings- og kontrolmetoder, tage hensyn til den videnskabelige ogtekniske udvikling og indføre de ændringer, der er nødvendige for, atlægemidlet fremstilles og kontrolleres efter almindeligt anerkendtevidenskabelige metoder.
Disse ændringer skal godkendes af den kompetente myndighed i den
pågældende medlemsstat.
Artikel 24
Tilladelsen er gyldig i fem år og fornyes for fem år ad gangen, når
indehaveren indgiver en ansøgning herom mindst tre måneder indenudløbsdatoen, efter at den kompetente myndighed har gennemgået de2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
foreliggende oplysninger om lægemiddelovervågning og andre nødven-
dige oplysninger til kontrol af lægemidlet.
Artikel 25
Tilladelsen berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler
påhviler fremstilleren og i givet fald indehaveren af tilladelsen.
Artikel 26
Markedsføringstilladelsen nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 8
og artikel 10, stk. 1, anførte oplysninger og dokumenter viser sig,enten:
a) at lægemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig brug, eller
b) at dets terapeutiske virkning mangler eller er utilstrækkeligt godt-
gjort af ansøgeren, eller
c) at lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative
sammensætning.
Tilladelsen nægtes ligeledes, hvis de til støtte for ansøgningen frem-
lagte dokumenter og oplysninger ikke svarer til bestemmelserne iartikel 8 og artikel 10, stk. 1.
KAPITEL 4
Gensidig anerkendelse af tilladelser
Artikel 27
1. For at gøre det lettere for medlemsstaterne at vedtage fælles afgø-
relser om godkendelse af lægemidler på grundlag af videnskabelige
kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier og således gennemføre den
frie bevægelighed for lægemidler i Fællesskabet nedsættes der etudvalg for farmaceutiske specialiteter, i det følgende benævnt»udvalget«. Udvalget knyttes til agenturet.
2. Ud over de andre opgaver, der tillægges udvalget i henhold til
fællesskabsretten, skal det behandle alle spørgsmål, det får forelagt ihenhold til dette direktiv, vedrørende udstedelse, ændring, suspensioneller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse.
3. Udvalget fastsætter selv sin forretningsorden.
Artikel 28
1. Inden indgivelse af en ansøgning om anerkendelse af en markeds-
føringstilladelse skal indehaveren af tilladelsen ligeledes meddele denmedlemsstat, som har udstedt den tilladelse, som ansøgningen bygger
på (herefter benævnt »referencemedlemsstaten«), at der vil blive
indgivet en ansøgning i henhold til dette direktiv, og skal underrettemedlemsstaten om eventuelle tilføjelser til de oprindelige aktstykker;denne medlemsstat kan fra ansøgeren rekvirere alle oplysninger ogdokumenter, som gør det muligt for den at efterprøve, om de indgivneaktstykker er identiske.
Herudover skal indehaveren af markedsføringstilladelsen anmode refe-
rencemedlemsstaten om at udarbejde en evalueringsrapport for detpågældende lægemiddel eller i givet fald at ajourføre en eksisterendeevalueringsrapport. Nævnte medlemsstat udarbejder eller ajourførerevalueringsrapporten senest 90 dage efter modtagelsen af anmodningen.
Samtidig med at ansøgningen indgives i henhold til stk. 2, sender refe-
rencemedlemsstaten evalueringsrapporten til den eller demedlemsstater, der berøres af ansøgningen.
2. Med henblik på efter procedurerne i dette kapitel at opnå aner-
kendelse i en eller flere medlemsstater af en markedsføringstilladelse,som en medlemsstat har udstedt, indgiver indehaveren af tilladelsen enansøgning til den kompetente myndighed i den eller de pågældendemedlemsstater ledsaget af de oplysninger og dokumenter, der eromhandlet i artikel 8, artikel 10, stk. 1, og artikel 11. Han attesterer,2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
at disse aktstykker er identiske med dem, referencemedlemsstaten har
accepteret, eller angiver, hvor der er sket tilføjelser eller ændringer idem. I sidstnævnte tilfælde attesterer han, at resuméet af produktegen-
skaberne som foreslået af ham i henhold til artikel 11 er identisk med
det resumé, som referencemedlemsstaten har godkendt i overensstem-melse med artikel 21. Han bekræfter endvidere, at alle aktstykker, derer indgivet i forbindelse med denne procedure, er identiske.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter agenturet om
ansøgningen, giver det oplysning om, hvilke medlemsstater det drejer
sig om, og om datoerne for ansøgningens indgivelse og sender det engenpart af den tilladelse, referencemedlemsstaten har udstedt. Hansender endvidere agenturet genparter af eventuelle markedsføringstilla-delser, som måtte være udstedt af de øvrige medlemsstater, og angiver,om en ansøgning allerede er til behandling i anden medlemsstat.
4. Bortset fra det særlige tilfælde, der er nævnt i artikel 29, stk. 1,
anerkender hver medlemsstat en markedsføringstilladelse, som erudstedt af referencemedlemsstaten, senest 90 dage efter modtagelsenaf ansøgningen og evalueringsrapporten. Den underretter referencemed-lemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater, agenturetog indehaveren af markedsføringstilladelsen for lægemidlet herom.
Artikel 29
1. Hvis en medlemsstat mener, at der er grund til at formode, at
markedsføringstilladelsen for det pågældende lægemiddel kan indebæresundhedsfare, underretter den straks ansøgeren, referencemedlems-staten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater og agenturetherom. Medlemsstaten anfører en detaljeret begrundelse og angiver,hvilke foranstaltninger der måtte kræves for at udbedre eventuelle
mangler ved ansøgningen.
2. Alle de berørte medlemsstater skal gøre deres yderste for at nå til
enighed om, hvilke foranstaltninger der skal træffes med hensyn tilansøgningen. De giver ansøgeren mulighed for at fremsætte sine syns-punkter mundtligt eller skriftligt. Hvis medlemsstaterne imidlertid ikkeer nået til enighed inden udløbet af den i artikel 28, stk. 4, omhandlede
frist, underretter de straks agenturet herom med henblik på forelæg-
gelse af sagen for udvalget for at få den behandlet efter proceduren iartikel 32.
3. Inden for den i artikel 28, stk. 4, omhandlede frist forelægger de
berørte medlemsstater udvalget en detaljeret redegørelse for de
spørgsmål, der ikke er opnået enighed om, og grundene til denne
uenighed. Ansøgeren får udleveret en kopi af disse oplysninger.
4. Så snart ansøgeren har fået meddelelse om, at sagen er forelagt
udvalget, sender han straks dette en kopi af de i artikel 28, stk. 2,omhandlede oplysninger og dokumenter.
Artikel 30
Er et lægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstil-
ladelse, der er indgivet i henhold til artikel 8, artikel 10, stk. 1, og
artikel 11, og har medlemsstaterne vedtaget indbyrdes afvigende afgø-
relser om tilladelse, suspension eller tilbagetrækning af denne, kan enmedlemsstat eller Kommissionen eller indehaveren af markedsførings-tilladelsen, indbringe sagen for udvalget for at få den behandlet efterproceduren i artikel 32.
Den berørte medlemsstat eller indehaveren af markedsføringstilladelsen
eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt
udvalget til behandling, og underretter i givet fald indehaveren herom.
Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender
udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.
Artikel 31
Medlemsstaterne eller Kommissionen eller ansøgeren eller indehaveren
af en markedsføringstilladelse kan i særlige tilfælde af interesse for2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
Fællesskabet indbringe spørgsmålet for udvalget for at få det behandlet
efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om en ansøg-ning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en
markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring
i betingelserne for en markedsføringstilladelse, der forekommerpåkrævet, navnlig under hensyntagen til oplysninger, der er indsamleti henhold til afsnit IX.
Den berørte medlemsstat eller Kommissionen angiver klart, hvilket
spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter inde-haveren af markedsføringstilladelsen herom.
Medlemsstaterne og indehaveren af tilladelsen sender udvalget alle
tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.
Artikel 32
1. Når der er henvist til proceduren i denne artikel, behandler
udvalget den pågældende sag og afgiver begrundet udtalelse inden foren frist på 90 dage efter, at det har fået sagen forelagt.
I de tilfælde, der forelægges udvalget i henhold til artikel 30 og 31, kan
denne frist dog forlænges med yderligere 90 dage.
I hastetilfælde kan udvalget på forslag af formanden fastsætte en
kortere frist.
2. Til behandling af sagen kan udvalget udpege et af sine
medlemmer til rapportør. Udvalget kan ligeledes udpege uafhængige
eksperter, som skal rådgive det om bestemte spørgsmål. Når udvalgetudpeger eksperter, definerer det deres opgaver og fastsætter en tidsfristfor udførelsen af disse opgaver.
3. I de i artikel 29 og 30 omhandlede tilfælde giver udvalget inden
afgivelse af sin udtalelse indehaveren af markedsføringstilladelsenmulighed for at fremsætte skriftlige eller mundtlige forklaringer.
I det i artikel 31 omhandlede tilfælde kan indehaveren af markedsfø-
ringstilladelsen anmodes om at udtale sig mundtligt eller skriftligt.
Hvis udvalget finder det hensigtsmæssigt, kan det indbyde en hvilken
som helst anden person til at fremlægge oplysninger om den sag, det
har til behandling.
Udvalget kan suspendere den i stk. 1 omhandlede frist for at give inde-
haveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at forberede sine
forklaringer.
4. Agenturet underretter straks indehaveren af markedsføringstilla-
delsen herom, hvis udvalgets udtalelse går ud på:
— at ansøgningen ikke opfylder godkendelseskriterierne, eller
— at resuméet af produktegenskaberne som foreslået af ansøgeren i
henhold til artikel 11 bør ændres, eller
— at tilladelsen bør gøres afhængig af visse betingelser, dvs. betin-
gelser, der anses for at være af afgørende betydning for en sikkerog effektiv brug af lægemidlet, herunder lægemiddelovervågning,eller
— at en markedsføringstilladelse bør suspenderes, ændres eller tilbage-
kaldes.
Senest 15 dage efter modtagelsen af udtalelsen kan indehaveren skrift-
ligt meddele agenturet, at han agter at appellere afgørelsen. I så faldsender han agenturet en detaljeret begrundelse for sin appel senest 60dage efter modtagelsen af udtalelsen. Senest 60 dage efter modtagelsen
af begrundelsen for appellen overvejer udvalget, om dets udtalelse skal
revideres, og udvalgets konklusioner vedrørende appellen vedlæggesden i stk. 5 omhandlede evalueringsrapport.
5. Senest 30 dage efter, at udvalget har vedtaget sin endelige udta-
lelse, sender agenturet denne til Kommissionen, medlemsstaterne ogindehaveren af markedsføringstilladelsen sammen med en rapport meden redegørelse for evalueringen af lægemidlet og begrundelsen for detskonklusioner.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
Hvis en udtalelse støtter udstedelse eller opretholdelse af en markedsfø-
ringstilladelse vedlægges udtalelsen følgende dokumenter:
a) et udkast til resumé af produktegenskaberne som omhandlet i artikel
11
b) i givet fald betingelser for udstedelse af tilladelsen som omhandlet i
stk. 4.
Artikel 33
Senest 30 dage efter modtagelsen af udtalelsen udarbejder Kommis-
sionen et udkast til den afgørelse, der skal træffes vedrørendeansøgningen, under hensyn til fællesskabsretten.
Hvis der i henhold til udkastet til afgørelse skal udstedes en markeds-
føringstilladelse, vedføjes de i artikel 32, stk. 5, litra a) og b),omhandlede dokumenter som bilag.
Hvis udkastet til afgørelse undtagelsesvis ikke er i overensstemmelse
med agenturets udtalelse, vedføjer Kommissionen som bilag en nøje
redegørelse for årsagerne til forskellene.
Udkastet til afgørelse sendes til medlemsstaterne og ansøgeren.
Artikel 34
1. En endelig afgørelse om ansøgningen træffes efter proceduren i
artikel 121, stk. 2.
2. Forretningsordenen for det stående udvalg, der nedsættes ved
artikel 121, stk. 1, tilpasses for at tage hensyn til de opgaver, derpåhviler det i henhold til dette kapitel.
Disse tilpasninger indebærer følgende:
— bortset fra de tilfælde, der er omhandlet i artikel 33, stk. 3, afgiver
det stående udvalg skriftlig udtalelse
— den enkelte medlemsstat får mindst 28 dage til at sende Kommis-
sionen skriftlige bemærkninger vedrørende udkastet til afgørelse
— den enkelte medlemsstat har mulighed for skriftligt at kræve, at
udkastet til afgørelse drøftes i det stående udvalg, idet den udførligt
begrunder sit krav.
Når de skriftlige bemærkninger fra en medlemsstat efter Kommission-
ens opfattelse rejser vigtige nye videnskabelige eller tekniskespørgsmål, som ikke er berørt i agenturets udtalelse, afbryderformanden proceduren og sender ansøgningen tilbage til agenturet til
yderligere overvejelse.
Kommissionen vedtager de nødvendige gennemførelsesbestemmelser til
dette stykke efter proceduren i artikel 121, stk. 2.
3. Den i stk. 1 omhandlede afgørelse rettes til de medlemsstater, der
er berørt af sagen, og meddeles til indehaveren af markedsføringstilla-
delsen. Medlemsstaterne udsteder eller tilbagekalder en
markedsføringstilladelse eller foretager sådanne ændringer i betingel-serne for en markedsføringstilladelse, som måtte være nødvendige afhensyn til afgørelsen, senest 30 dage efter, at denne er meddelt. Deunderretter Kommissionen og agenturet herom.
Artikel 35
1. Enhver ansøgning fra indehaveren af markedsføringstilladelsen
om at ændre en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold tilbestemmelserne i dette kapitel, forelægges alle de medlemsstater, somtidligere har godkendt det pågældende lægemiddel.
Kommissionen vedtager i samråd med agenturet de nødvendige foran-
staltninger for gennemgang af ændringer i betingelserne i en
markedsføringstilladelse.
Disse foranstaltninger skal omfatte et meddelelsessystem eller admini-
strationsprocedurer vedrørende mindre ændringer samt en præcisdefinition af begrebet »mindre ændring«.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
Disse foranstaltninger vedtages af Kommissionen i form af en gennem-
førelsesforordning efter fremgangsmåden i artikel 121, stk. 2.
2. I tilfælde hvor Kommissionen forelægges en voldgiftssag, finder
proceduren i artikel 32, 33 og 34 tilsvarende anvendelse på ændringeri markedsføringstilladelser.
Artikel 36
1. Finder en medlemsstat det nødvendigt at ændre en markedsfø-
ringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dettekapitel, eller at suspendere eller tilbagekalde den for at beskytte folke-sundheden, indbringer den straks sagen for agenturet for at få denbehandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34.
2. Uanset bestemmelserne i artikel 31 kan medlemsstaten undtagel-
sesvis, når det af hensyn til folkesundheden er påkrævet, at der handleshurtigt, indtil en endelig afgørelse er vedtaget, suspendere markedsfø-ringen og anvendelsen af det pågældende lægemiddel på dens område.Den underretter senest den følgende arbejdsdag Kommissionen og de
øvrige medlemsstater om begrundelsen herfor.
Artikel 37
Artikel 35 og 36 finder tilsvarende anvendelse på lægemidler, der er
godkendt af medlemsstater på grundlag af en udtalelse fra udvalget,som er afgivet i henhold til artikel 4 i direktiv 87/22/EØFinden den
1. januar 1995.
Artikel 38
1. Agenturet offentliggør en årsrapport om anvendelsen af procedu-
rerne i dette kapitel og sender Europa-Parlamentet og Rådet dennerapport til underretning.
2. Inden den 1. januar 2001 offentliggør Kommissionen en detaljeret
rapport om anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og foreslåreventuelle ændringer, som måtte være nødvendige til forbedring afanvendelsen af disse procedurer.
Rådet træffer på de i traktaten fastsatte betingelser afgørelse om
Kommissionens forslag senest et år efter forelæggelsen.
Artikel 39
Bestemmelserne i artikel 27 til 34 finder ikke anvendelse på de homøo-
patiske lægemidler, der er nævnt i artikel 16, stk. 2.
AFSNIT IV
FREMSTILLING OG INDFØRSEL
Artikel 40
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at fremstilling af lægemidler på deres område betinges af
besiddelsen af en tilladelse. Fremstillingstilladelse kræves, selv om de
fremstillede lægemidler er bestemt til eksport.
2. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstæn-
dige og for den delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse
med opdeling, indpakning og præsentation.
Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og
ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processerudelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuterpå et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i
medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.
3. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves også for indførsler fra
tredjelande til en medlemsstat, og med henblik herpå finder dette afsnitog artikel 118 anvendelse på sådanne indførsler i tilsvarende omfang,som de finder anvendelse på fremstilling.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
Artikel 41
For at opnå fremstillingstilladelse skal ansøgeren godtgøre, at han
mindst opfylder følgende betingelser:
a) nærmere angive, hvilke lægemidler og dispenseringsformer der skal
fremstilles og/eller indføres, samt stedet for deres fremstilling og/eller kontrol
b) til fremstilling eller indførsel af dem råde over lokaler, teknisk
udstyr og kontrolmuligheder, der er egnede og tilstrækkelige, ogsom opfylder de lovmæssige krav, som den pågældende stat stiller,såvel med hensyn til fremstilling og kontrol som til opbevaring aflægemidlerne, og under hensyntagen til bestemmelserne i artikel 20
c) have mindst én person, der er sagkyndig i henhold til artikel 48, til
rådighed.
Ansøgeren skal forsyne sin ansøgning med beviser for, at han opfylder
disse krav.
Artikel 42
1. Medlemsstatens kompetente myndighed meddeler først fremstil-
lingstilladelse efter at have sikret sig ved en undersøgelse foretaget afdens repræsentanter, at de i henhold til artikel 41 givne oplysninger erkorrekte.
2. For at sikre overholdelsen af de i artikel 41 fastsatte betingelser
kan der til tilladelsen knyttes visse vilkår, der pålægges enten veddens udstedelse eller på et senere tidspunkt.
3. Tilladelsen gælder kun for de i ansøgningen anførte lokaler samt
kun for de i samme ansøgning anførte lægemidler og dispenserings-
former.
Artikel 43
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at
sikre, at sagsbehandlingen vedrørende fremstillingstilladelse ikke varerlængere end 90 dage regnet fra datoen for den kompetente myndighedsmodtagelse af ansøgningen.
Artikel 44
Såfremt indehaveren af fremstillingstilladelsen anmoder om ændring af
en af de i artikel 41, stk. 1, litra a) og b), omhandlede oplysninger, måsagsbehandlingen vedrørende denne anmodning ikke vare længere end30 dage. Denne frist kan i særlige tilfælde forlænges til 90 dage.
Artikel 45
Medlemsstatens kompetente myndighed kan af ansøgeren kræve yderli-
gere oplysninger for så vidt angår de i henhold til artikel 41 indhentedeoplysninger samt for så vidt angår den i artikel 48 omhandlede sagkyn-dige person; når den kompetente myndighed gør brug af dennemulighed, suspenderes de i artikel 43 og 44 ovenfor fastsatte frister,indtil de krævede yderligere oplysninger er tilvejebragt.
Artikel 46
Indehaveren af fremstillingstilladelsen er forpligtet til mindst:
a) at råde over personale, der opfylder de i den pågældende medlems-
stat gældende lovmæssige krav både med hensyn til fremstilling ogkontrol
b) kun at udlevere de tilladte lægemidler i overensstemmelse med de
pågældende medlemsstaters lovgivning
c) på forhånd at underrette de kompetente myndigheder om enhver
ændring, han måtte ønske at foretage i en af de i henhold til artikel41 givne oplysninger; de kompetente myndigheder underrettes dogomgående i tilfælde af uforudset udskiftning af den i artikel 48omhandlede sagkyndige person2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
d) til enhver tid at give repræsentanterne for den pågældende medlems-
stats kompetente myndigheder adgang til sine lokaler
e) at sætte den i artikel 48 omhandlede sagkyndige person i stand til at
udføre sin opgave, navnlig ved at stille alle nødvendige midler til
hans rådighed
f) at opfylde de i fællesskabsbestemmelserne fastlagte principper og
retningslinjer for god fremstillingspraksis for lægemidler.
Artikel 47
Principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for læge-
midler, jf. artikel 46, litra f), skal vedtages i form af et direktiv efterproceduren i artikel 121, stk. 2.
Udførlige retningslinjer, der er i overensstemmelse med disse prin-
cipper og retningslinjer, udstedes af Kommissionen og revideres om
nødvendigt på baggrund af den tekniske og videnskabelige udvikling.
Artikel 48
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen til stadighed råderover mindst én sagkyndig person, der opfylder de i artikel 49 fastsattebetingelser, og som især er ansvarlig for udførelsen af de i artikel 51definerede opgaver.
2. Hvis indehaveren af tilladelsen personligt opfylder de i artikel 49
fastlagte betingelser, kan han selv påtage sig det i stk. 1 omhandledeansvar.
Artikel 49
1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at den i artikel 48 omhand-
lede sagkyndige person opfylder de i stk. 2 og 3 omhandledemindstekrav til kvalifikationer.
2. Den sagkyndige person skal være i besiddelse af et eksamens-
bevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for etuniversitetsstudium — eller et studium, som af den pågældendemedlemsstat anerkendes som svarende hertil — omfattende mindst
fire års teoretisk og praktisk undervisning i en af følgende videnskabe-
lige discipliner: farmaci, lægevidenskab, veterinærvidenskab, kemi,farmaceutisk kemi og teknologi samt biologi.
Dog kan minimumsvarigheden af universitetsstudiet være på tre og et
halvt år, hvis det efterfølges af en teoretisk og praktisk uddannelse,afsluttet med en eksamen på universitetsniveau, af en varighed påmindst et år og omfattende en praktikanttid på mindst seks måneder iet apotek, der er åbent for offentligheden.
Hvis der i en medlemsstat samtidig findes to universitetsuddannelser
eller to studier, som af den pågældende stat anerkendes som dækkendehinanden, hvoraf den ene strækker sig over fire år og den anden overtre år, anses eksamensbeviset, certifikatet eller andet kvalifikationsbevisfor den treårige universitetsuddannelse — eller den uddannelse, der
anerkendes som svarende hertil — for at opfylde det i andet afsnit
omhandlede krav om varighed, for så vidt eksamensbeviserne, certifi-katerne eller andre kvalifikationsbeviser for de to studier af denpågældende stat anerkendes som havende samme værdi.
Studiet omfatter teoretisk og praktisk undervisning, der mindst omfatter
følgende grundfag:
— eksperimentalfysik
— almen og uorganisk kemi— organisk kemi
— analytisk kemi
— farmaceutisk kemi, herunder lægemiddelanalyse— almindelig og anvendt biokemi (medicinsk)— fysiologi2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
— mikrobiologi
— farmakologi
— farmaceutisk teknologi
— toksikologi— farmakognosi (studiet af sammensætningen og virkningerne af de
virksomme stoffer i naturprodukter af vegetabilsk eller animalsk op-rindelse).
Undervisningen i disse fag skal gives på en sådan måde, at den pågæl-
dende bliver i stand til at opfylde de i artikel 51 nærmere angivneforpligtelser.
I det omfang visse eksamensbeviser, certifikater eller andre kvalifikati-
onsbeviser, som er nævnt i dette stykke ikke opfylder de i dette stykkenævnte kriterier, sikrer medlemsstatens kompetente myndigheder sig, atden pågældende aflægger bevis for fyldestgørende kundskaber i depågældende fag.
3. Den sagkyndige skal have praktisk erfaring i mindst to år i en
eller flere virksomheder med fremstillingstilladelse omfattende kvali-tativ analyse af lægemidler, kvantitativ analyse af virksomme stoffersamt den nødvendige afprøvning og kontrol til sikring af lægemidlernes
kvalitet.
Varigheden af den praktiske erfaring kan afkortes med et år, hvis
universitetsuddannelsen strækker sig over mindst fem år, og med halv-andet år, hvis studiet strækker sig over mindst seks år.
Artikel 50
1. En person, der i en medlemsstat udøver den i artikel 48 omhand-
lede persons virksomhed på tidspunktet for iværksættelsen af direktiv
75/319/EØFuden at opfylde bestemmelserne i artikel 49, er kvalificeret
til i denne stat fortsat at udøve denne virksomhed.
2. Indehaveren af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikati-
onsbevis for fuldført universitetsstudium — eller et studium, der af den
pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil — inden for
en videnskabelig disciplin, som kvalificerer den pågældende til atudøve den i artikel 48 omhandlede persons virksomhed i overensstem-melse med denne stats lovgivning, kan — når han har begyndt sinuddannelse før den 21. maj 1975 — anses for kvalificeret til i denne
medlemsstat at påtage sig den i artikel 48 omhandlede persons hverv,
forudsat at han tidligere, før den 21. maj 1985 i mindst to år direkteunder den i artikel 48 omhandlede persons ledelse har udøvet tilsyns-virksomhed for fremstilling og/eller udført kvalitativ og kvantitativanalyse af de virksomme stoffer samt de prøver og den kontrol, der ernødvendig for at sikre kvaliteten af lægemidlerne i en eller flere virk-
somheder, der har opnået fremstillingstilladelse.
Når den pågældende har opnået den praktiske erfaring, der er
omhandlet i første afsnit, før den 21. maj 1965, forlanges der et ekstraårs praktisk erfaring svarende til de betingelser, der er omhandlet i
første afsnit; denne supplerende praktiske erfaring skal være opnået
umiddelbart inden udøvelsen af disse aktiviteter.
Artikel 51
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at den i artikel 48 omhandlede sagkyndige person, uansethans forhold til indehaveren af fremstillingstilladelsen, inden forrammerne af de i artikel 52 omhandlede procedurer er ansvarlig forovervågelsen af:
a) at ethvert parti lægemidler, der er fremstillet i den pågældende
medlemsstat, er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse medden gældende lovgivning i denne medlemsstat og under iagttagelseaf de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen godkendte betin-gelser
b) at ethvert særskilt fremstillet parti af lægemidler, der er importeret
fra tredjelande, i importmedlemslandet har været underkastet en2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
fuldstændig kvalitativ analyse, en kvantitativ analyse af i det
mindste alle virksomme stoffer og enhver anden prøve eller kontrol,der er nødvendig for at sikre kvaliteten af lægemidlerne under iagt-
tagelse af de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen
godkendte betingelser.
Partier af lægemidler, som således er kontrolleret i en medlemsstat,
fritages fra ovennævnte kontrol, når de markedsføres i en anden
medlemsstat ledsaget af kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndigeperson.
2. I de tilfælde, hvor lægemidler importeres fra et tredjeland, og
Fællesskabet har truffet egnede foranstaltninger med eksportlandet for
at sikre, at fremstilleren af lægemidlet anvender standarder for godfremstillingspraksis, der mindst svarer til de af Fællesskabet fastsattestandarder, og for at sikre, at den under stk. 1, første afsnit, litra b),omhandlede kontrol er foretaget i eksportlandet, kan den sagkyndigeperson fritages for ansvar for at gennemføre denne kontrol.
3. I alle tilfælde, og navnlig når lægemidlerne udbydes til salg, skal
den sagkyndige person i en dertil bestemt journal eller et tilsvarendedokument attestere, at hvert særskilt fremstillet parti opfylder bestem-melserne i denne artikel; denne journal eller det tilsvarende dokument
skal ajourføres, efterhånden som arbejdsprocesserne afsluttes, og stilles
til rådighed for de kompetente myndigheders repræsentanter i enperiode, der er i overensstemmelse med den pågældende medlemsstatsbestemmelser, dog mindst i fem år.
Artikel 52
Medlemsstaterne sikrer ved egnede administrative foranstaltninger eller
ved bestemmelser for faglig adfærd, at den i henhold til artikel 48sagkyndige person overholder sine forpligtelser.
Medlemsstaterne kan bestemme, at denne person midlertidigt suspen-
deres, hvis der indledes en administrativ eller disciplinær procedureimod ham for pligtforsømmelse.
Artikel 53
Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder også for homøopatiske
lægemidler.
AFSNIT V
ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL
Artikel 54
Ethvert lægemiddel skal på den ydre emballage eller, såfremt en sådan
ikke findes, på den indre emballage være forsynet med følgende oplys-
ninger:
a) lægemidlets navn, fulgt af fællesnavnet, når lægemidlet kun inde-
holder ét virksomt stof, og når dets navn er et særnavn; når derfor et lægemiddel findes flere dispenseringsformer og/eller flere
styrker, skal dispenseringsformen og/eller styrken (i givet fald for
spædbørn, børn eller voksne) indgå i lægemidlets navn
b) sammensætningen, udtrykt gennem en kvalitativ og kvantitativ
angivelse af de virksomme stoffer pr. dosisenhed eller, alt efterindgivelsesformen, for et bestemt rumfang eller en bestemt vægt,ved brug af fællesnavnene
c) dispenseringsform og indhold efter vægt, rumfang eller dosisenhed
d) fortegnelse over de hjælpestoffer, som har en erkendt virkning, og
som er fastsat i de retningslinjer, der er offentliggjort i henhold tilartikel 65. Hvis der imidlertid er tale om injektionspræparater, etpræparat til lokal anvendelse eller et øjenmiddel, skal samtlige
stoffer nævnes
e) anvendelsesmåde og om nødvendigt indgiftsmåde2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
f) en særlig advarsel om, at lægemidlet skal opbevares utilgængeligt
for børn
g) en særlig advarsel, hvis en sådan er nødvendig for det pågældende
lægemiddel
h) angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned/år)
i) i givet fald særlige opbevaringsbetingelser
j) i givet fald særlige forholdsregler for bortskaffelse af ubrugte læge-
midler eller affald, der stammer fra lægemidler
k) navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen
l) markedsføringstilladelsens nummer
m) partiets nummer
n) for lægemidler til selvmedicinering, angivelse af anvendelses-
formål.
Artikel 55
1. De indre emballager skal, bortset fra dem, der er omhandlet i stk.
2 og 3, være forsynet med de oplysninger, der er foreskrevet i artikel54 og 62.
2. Er de indre emballager indeholdt i en ydre emballage, der er
udformet i overensstemmelse med forskrifterne i artikel 54 og 62, skal
de, når de har form af blisterpakninger, være forsynet med mindst
følgende oplysninger:
— lægemidlets navn som fastsat i artikel 54, litra a)
— navn på indehaveren af markedsføringstilladelsen— sidste anvendelsesdato— partiets nummer.
3. Små indre emballager, på hvilke det er umuligt at anføre de
oplysninger, der er foreskrevet i artikel 54 og 62, skal være forsynetmed mindst følgende oplysninger:
— lægemidlets navn og om nødvendigt styrke og indgiftsmåde
— anvendelsesmåde— sidste anvendelsesdato— partiets nummer— indhold udtrykt i vægt, rumfang eller doser.
Artikel 56
De oplysninger, der er omhandlet i artikel 54, 55 og 62, skal være
påført således, at de er letlæselige, letforståelige og umulige at slette.
Artikel 57
Uanset artikel 60 kan medlemsstaterne kræve visse nærmere betingelser
vedrørende lægemidlets etikettering opfyldt, der giver mulighed for:
— anførelse af lægemidlets pris
— anførelse af bestemmelser om refusion fra sygesikringsorganerne— anførelse af bestemmelser for udlevering af lægemidlet til patienten
i overensstemmelse med afsnit VI
— identifikation og bevis for ægthed.
Artikel 58
Emballagen til ethvert lægemiddel skal indeholde en indlægsseddel,
medmindre alle de oplysninger, der kræves i henhold til artikel 59 og62, er angivet direkte på den ydre eller den indre emballage.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
Artikel 59
1. Indlægssedlen udformes i overensstemmelse med resuméet af
produktets egenskaber; den skal indeholde følgende oplysninger i dennedenfor anførte rækkefølge:
a) til identifikation af lægemidlet:
— lægemidlets navn, fulgt af fællesnavnet, når lægemidlet kun
indeholder ét virksomt stof, og når dets navn er et særnavn; nårder for et lægemiddel findes flere dispenseringsformer og/ellerflere styrker skal dispenseringsformen og/eller styrken (i givet
fald for spædbørn, børn eller voksne) indgå i lægemidlets navn
— sammensætningen, udtrykt gennem en fuldstændig kvalitativ
angivelse (i virksomme stoffer og hjælpestoffer) såvel som en
kvantitativ angivelse af de virksomme stoffer, ved brug af fælle-snavnene, for enhver form, hvori lægemidlet foreligger
— dispenseringsform og indhold i vægt, rumfang eller doser, for
enhver form, hvori lægemidlet foreligger
— farmako-terapeutisk kategori eller virkemåde, affattet så den er
let forståelig for patienten
— navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen
samt på fremstilleren
b) terapeutiske indikationer
c) en anførelse af de oplysninger, patienten skal have kendskab til før
indtagelse af lægemidlet:
— kontraindikationer
— relevante forsigtighedsregler under brugen— medicinsk interaktion og andre former for interaktion (f.eks.
alkohol, tobak, levnedsmidler), der eventuelt kan påvirke læge-midlets virkning
— særlige advarsler.
Denne anførelse skal:
— tage hensyn til de særlige forhold, der gælder for visse brugere
(børn, gravide eller ammende kvinder, ældre, personer med ensærlig patologi)
— i givet fald nævne mulige virkninger af behandlingen på evnen
til at føre motorkøretøj eller betjene visse maskiner
— indeholde en fortegnelse over hjælpestoffer, som det er nødven-
digt at have kendskab til for at kunne anvende lægemidlet
korrekt og risikofrit, og som er fastsat i de retningslinjer, der er
offentliggjort i henhold til artikel 65
d) de nødvendige og sædvanlige oplysninger med henblik på en
korrekt anvendelse, navnlig:
— dosering
— anvendelse, og om nødvendigt indgiftsmåde
— anvendelseshyppighed med, om nødvendigt, angivelse af,
hvornår lægemidlet kan eller bør anvendes
og i givet fald, alt efter lægemidlets art:
— behandlingens varighed, når den skal være begrænset
— forholdsregler i tilfælde af overdosis (f.eks. symptomer, nødfor-
holdsregler)
— forholdsregler i tilfælde af overspringning af en eller flere doser
— om nødvendigt angivelse af risiko ved behandlingens ophør
e) en beskrivelse af bivirkninger, der kan optræde ved normal anven-
delse af lægemidlet, og i givet fald modforholdsregler; patientenskal udtrykkeligt opfordres til at meddele sin læge eller apotekerenhver bivirkning af lægemidlet, som ikke er angivet på indlægs-sedlen
f) en henvisning til den sidste anvendelsesdato, der er anført på embal-
lagen, med:
— en advarsel mod enhver overskridelse af denne dato2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
— i givet fald særlige opbevaringsbetingelser
— i givet fald en advarsel med hensyn til visse synlige tegn på
fordærv
g) den dato, hvor indlægssedlen sidst blev revideret.
2. Uanset stk. 1, litra b), kan den kompetente myndighed beslutte, at
en række terapeutiske indikationer ikke nævnes på indlægssedlen, hvismeddelelsen af disse oplysninger kan medføre alvorlige ulemper for
patienten.
Artikel 60
Medlemsstaterne kan ikke forbyde eller hindre markedsføring af læge-
midler på deres område af grunde, der skyldes etiketteringen eller
indlægssedlen, hvis denne opfylder forskrifterne i dette afsnit.
Artikel 61
1. En eller flere prøver eller modeller af den ydre og indre embal-
lage samt udkastet til indlægsseddel forelægges de myndigheder, der
er kompetente for så vidt angår udstedelsen af markedsføringstilladelse,
samtidig med ansøgningen om markedsføringstilladelse.
2. De kompetente myndigheder modsætter sig ikke markedsføring af
lægemidler, når etikettering eller indlægsseddel opfylder forskrifterne inærværende afsnit, og når de er i overensstemmelse med de oplys-ninger, der er anført i resuméet af produktets egenskaber.
3. Ethvert udkast til ændring af et element i etiketteringen eller
indlægssedlen, der er dækket af nærværende afsnit, og som ikke står iforbindelse med resuméet af produktets egenskaber, forelægges de
myndigheder, der er kompetente for så vidt angår udstedelsen af
markedsføringstilladelse. Såfremt de kompetente myndigheder ikke hargjort indsigelse mod udkastet til ændring inden for en frist på 90 dagefra ansøgningens indgivelse, kan ansøgeren foretage de pågældendeændringer.
4. Det forhold, at de kompetente myndigheder ikke har gjort indsi-
gelse mod markedsføringen af et lægemiddel i henhold til stk. 2 ellermod en ændring af etiketteringen eller af indlægssedlen i henhold til
stk. 3, berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler påhviler
fremstilleren i givet fald indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Artikel 62
Den ydre emballage og indlægssedlen kan være forsynet med tegn eller
piktogrammer til forklaring af visse af de oplysninger, der er
omhandlet i artikel 54 og artikel 59, stk. 1, samt andre oplysninger,der er forenelige med resuméet af produktets egenskaber, og som kanvære sundhedsoplysende, med udelukkelse af ethvert element, der kanhave karakter af reklame.
Artikel 63
1. De i artikel 54, 59 og 62 vedrørende etikettering omhandlede
oplysninger skal være affattet på det eller de officielle sprog, somanvendes i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres.
Bestemmelsen i første afsnit er ikke til hinder for, at disse oplysninger
kan være affattet på flere forskellige sprog, under forudsætning af at desamme oplysninger anføres på alle sprog.
2. Indlægssedlen skal være let læselig og være affattet i udtryk, der
er klare og forståelige for brugerne på det eller de officielle sprog i den
medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres. Denne bestemmelse erikke til hinder for, at indlægssedlen kan affattes på flere forskelligesprog under forudsætning af, at de samme oplysninger anføres på allesprog.
3. De kompetente myndigheder kan på deres område give dispensa-
tion fra kravet om, at visse oplysninger skal opføres på etiketten ogindlægssedlen for bestemte lægemidler, og at indlægssedlen skal2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
affattes på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor læge-
midlet markedsføres, når det pågældende lægemiddel ikke skaludleveres til patienten med henblik på selvmedicinering.
Artikel 64
Overholdes forskrifterne i nærværende afsnit ikke, kan medlemssta-
ternes kompetente myndigheder, efter at den berørte part har undladtat efterkomme en henstilling, suspendere markedsføringstilladelsen,indtil lægemidlets etikettering og den medfølgende indlægsseddel erbragt i overensstemmelse med forskrifterne i nærværende afsnit.
Artikel 65
Om nødvendigt udarbejder Kommissionen retningslinjer vedrørende
især:
— formuleringen af visse særlige advarsler i forbindelse med bestemte
kategorier af lægemidler
— de særlige behov for information ved selvmedicinering— læseligheden af de oplysninger, der er anført på etiketten og
indlægssedlen
— metoderne til identifikation af lægemidler og bevis for deres ægthed— den fortegnelse over hjælpestoffer, der skal være anført på etiketten
på lægemidler, samt måden, hvorpå disse hjælpestoffer skal
angives.
Disse retningslinjer skal i form af et direktiv vedtages efter proceduren
i artikel 121, stk. 2.
Artikel 66
1. Den ydre emballage og beholderen med lægemidler, der inde-
holder radionukleider, skal mærkes i overensstemmelse medbestemmelserne om transportsikkerhed for radioaktive stoffer som
fastsat af Den Internationale Atomenergiorganisation. Desuden skal
mærkningen opfylde bestemmelserne i stk. 2 og 3.
2. Etiketten på afskærmningen skal omfatte de oplysninger, der er
anført i artikel 54. Desuden skal der på afskærmningens etiket findesen forklaring til de på hætteglasset/ampullen anvendte koder eventueltmed angivelse af mængden af radioaktivitet pr. dosis eller pr. hætte-
glas/ampul til et angivet tidspunkt og af antallet af kapsler eller, for
væskers vedkommende, antallet af milliliter i beholderen.
3. Hætteglasset/ampullen skal mærkes med følgende oplysninger:
— navn eller kode på lægemidlet, herunder navn eller kemisk symbol
for det pågældende radionukleid
— identifikation af parti og udløbsdato
— det internationale symbol for radioaktivitet
— fremstillerens navn— mængden af radioaktivitet, jf. stk. 2.
Artikel 67
Den kompetente myndighed skal sørge for, at emballagen med radioak-
tive lægemidler, radionukleid-generatorer, radionukleid-kits eller
radionukleid-præcursorer indeholder en detaljeret indlægsseddel.Teksten på denne indlægsseddel skal udarbejdes i overensstemmelsemed artikel 59. Desuden skal sedlen indeholde oplysning om de forsig-tighedsregler, som brugeren eller patienten skal iagttage under
tilberedning og indgift af lægemidlet, og særlige sikkerhedsforanstalt-
ninger i forbindelse med bortskaffelse af emballagen og dens ubrugteindhold.
Artikel 68
Med forbehold af artikel 69 skal homøopatiske lægemidler etiketteres i
overensstemmelse med bestemmelserne i dette afsnit og bære enpåskrift med klar og læselig skrift om deres homøopatiske natur.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
Artikel 69
1. Etiketten og en eventuel indlægsseddel til de lægemidler, der
omhandles i artikel 14, stk. 1, må og skal foruden angivelse på meget
synlig måde af betegnelsen »homøopatisk lægemiddel« kun påføres
følgende oplysninger:
— stammens/stammernes videnskabelige benævnelse fulgt af fortyn-
dingsgraden ved anvendelse af symbolerne i den anvendte
farmakopé som omhandlet i artikel 1, nr. 5
— navn og adresse på indehaveren af registreringen og i givet fald på
fremstilleren
— anvendelsesmåde og, om nødvendigt, indgiftsmåde— angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned, år)— dispenseringsform
— indholdet af salgsemballagen
— eventuelle særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages ved opbe-
varingen
— en særlig advarsel, hvis lægemidlet kræver det
— partiets nummer— registreringsnummer— »homøopatisk lægemiddel, hvis terapeutiske indikationer ikke er
attesteret«
— en henstilling til brugeren om at konsultere en læge, hvis sympto-
merne ikke forsvinder ved brugen af lægemidlet.
2. Uanset stk. 1 kan medlemsstaterne kræve anvendelsen af visse
bestemmelser for etikettering, der giver mulighed for anførelse af:
— lægemidlets pris
— betingelser for refusion fra sygesikringen.
AFSNIT VI
KLASSIFICERING AF LÆGEMIDLER
Artikel 70
1. Når de kompetente myndigheder giver tilladelse til markedsføring
af et lægemiddel, skal de anføre dettes klassificering som:
— et receptpligtigt lægemiddel
— et ikke-receptpligtigt lægemiddel.
Myndighederne anvender i dette øjemed de i artikel 71, stk. 1, anførte
kriterier.
2. De kompetente myndigheder kan fastsætte underkategorier for de
lægemidler, som kun kan udleveres på recept. I så fald henviser de til
følgende klassificering:
a) lægemidler, som kan udleveres en eller flere gange på samme recept
b) lægemidler, hvortil der kræves en særlig recept
c) receptpligtige lægemidler med begrænset udlevering, som er forbe-
holdt visse specialiserede kredse.
Artikel 71
1. Der kræves recept for lægemidler, når de:
— direkte eller indirekte kan frembyde en fare, selv ved normal brug,
hvis de anvendes uden lægeligt tilsyn, eller
— ofte og i meget vid udstrækning bliver anvendt under unormale
omstændigheder, og dette direkte eller indirekte kan være til farefor sundheden, eller
— indeholder stoffer eller præparater på basis af disse stoffer, hvis
virkning og/eller bivirkninger det er absolut nødvendigt at under-søge nærmere, eller
— med visse undtagelser, er foreskrevet af en læge med henblik på at
blive indgivet parenteralt.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
2. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de læge-
midler, for hvilke der kræves en særlig recept, tager de hensyn tilfølgende:
— lægemidlet indeholder i en ikke-fritaget mængde et stof, der er klas-
sificeret som et narkotisk eller psykotropt stof i henhold til deinternationale konventioner (såsom FN-konventionerne af 1961 og1971), eller
— lægemidlet kan ved unormal brug være forbundet med alvorlig
risiko for medicinmisbrug, medføre stofafhængighed eller give
anledning til misbrug i kriminelt øjemed, eller
— lægemidlet indeholder et stof, der, fordi det er nyt eller har særlige
egenskaber, som en sikkerhedsforanstaltning vil kunne henregnes til
den i andet led nævnte gruppe.
3. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de læge-
midler, for hvilke der kræves en recept til begrænset udlevering, tagerde hensyn til følgende:
— lægemidlet er på grund af sine farmakologiske egenskaber, fordi der
er tale om et nyt produkt, eller af hensyn til folkesundheden forbe-holdt behandlinger, som kun kan gennemføres i et hospitalsmiljø,eller
— lægemidlet anvendes til behandling af sygdomme, som skal diagno-
sticeres i et hospitalmiljø eller i institutioner med passendediagnostiske midler, hvorimod indgiften af lægemidlet og denvidere patientbehandling kan ske uden for hospitalet, eller
— lægemidlet er beregnet for patienter i ambulant behandling, men
anvendelsen heraf kan fremkalde meget alvorlige bivirkninger,
hvilket kræver en recept udstedt, i givet fald, af en specialist og et
særligt tilsyn under behandlingen.
4. En kompetent myndighed kan fravige anvendelsen af stk. 1, 2 og
3, for så vidt angår:
a) den maksimale enkeltdosis eller den maksimale dagsdosis, styrken,
dispenseringsformen, visse typer emballage, og/eller
b) andre anvendelsesbetingelser, som den har specificeret.
5. Hvis en kompetent myndighed ikke klassificerer et lægemiddel i
en af de i artikel 70, stk. 2, omhandlede underkategorier, skal den ikkedesto mindre tage hensyn til de i nærværende artikel, stk. 2 og 3,omhandlede kriterier ved bestemmelse af, om et lægemiddel skal klas-sificeres i kategorien af lægemidler, der kun kan udleveres på recept.
Artikel 72
De ikke-receptpligtige lægemidler er de lægemidler, der ikke opfylder
kriterierne som opregnet i artikel 71.
Artikel 73
De kompetente myndigheder udarbejder en fortegnelse over de læge-
midler, hvis udlevering kræver recept på deres område, om
nødvendigt med angivelse af klassifikationskategori. De ajourfører
årligt denne fortegnelse.
Artikel 74
Ved den femårlige fornyelse af markedsføringstilladelsen, eller når nye
oplysninger bringes til de kompetente myndigheders kendskab, skaldisse på ny undersøge og i givet fald ændre klassificeringen af et læge-middel under anvendelse af kriterierne i artikel 71.
Artikel 75
Medlemsstaterne meddeler hvert år Kommissionen og de øvrige
medlemsstater de ændringer, de har foretaget i den i artikel 73 omhand-lede fortegnelse.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
AFSNIT VII
ENGROSFORHANDLING AF LÆGEMIDLER
Artikel 76
Med forbehold af artikel 6 træffer medlemsstaterne hensigtsmæssige
foranstaltninger til at sikre, at der på deres område kun forhandleslægemidler, for hvilke der er udstedt markedsføringstilladelse i over-ensstemmelse med fællesskabsretten.
Artikel 77
1. Medlemsstaterne træffer hensigtsmæssige foranstaltninger til at
sikre, at engrosforhandling af lægemidler er undergivet krav om, at
den pågældende person er i besiddelse af en tilladelse til at udøve virk-somhed som lægemiddelgrossist med anførelse af det sted, hvortilladelsen er gyldig.
2. Når personer, som har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere
lægemidler til forbrugerne, også kan udøve engrosvirksomhed i
henhold til national lovgivning, er de undergivet den i stk. 1 omhand-
lede tilladelse.
3. Besiddelse af en fremstillingstilladelse giver ligeledes tilladelse til
at forhandle de af denne tilladelse omfattede lægemidler en gros.Besiddelse af en tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddel-grossist fritager ikke for forpligtelsen til at have tilladelse til
fremstilling og at overholde de bestemmelser, der er fastsat med
henblik herpå, heller ikke når fremstillingen eller indførslen sker sombierhverv.
4. På anmodning af Kommissionen eller af en medlemsstat skal
medlemsstaterne fremlægge alle nyttige oplysninger om de individuelletilladelser, de har udstedt i henhold til stk. 1.
5. Ansvaret for gennemførelsen af kontrollen med de personer, der
har fået tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddelgrossister,samt af inspektionen af de pågældendes lokaler, påhviler den medlems-stat, der har udstedt tilladelsen.
6. Den medlemsstat, der har udstedt den i stk. 1 omhandlede tilla-
delse, suspenderer denne eller trækker den tilbage, hvis
forudsætningerne for tilladelsen ikke længere er til stede. Den under-
retter straks de øvrige medlemsstater og Kommissionen herom.
7. Skønner en medlemsstat, at indehaveren af en tilladelse, der er
givet af en anden medlemsstat i henhold til stk. 1, ikke eller ikkelængere opfylder forudsætningerne for tilladelsen, underretter denstraks Kommissionen og den pågældende medlemsstat herom. Sidst-
nævnte medlemsstat træffer de fornødne foranstaltninger og giver
Kommissionen og den førstnævnte medlemsstat underretning om deafgørelser, den har truffet, og begrundelsen herfor.
Artikel 78
Medlemsstaterne påser, at proceduren for behandling af forhandlingstil-
ladelse ikke strækker sig over mere end 90 dage regnet fra den dato, påhvilken den pågældende medlemsstats kompetente myndighed
modtager ansøgningen.
Den kompetente myndighed kan i givet fald kræve af ansøgeren, at han
fremlægger alle nødvendige oplysninger om betingelserne for tilla-delsen. Når den kompetente myndighed benytter sig af dennemulighed, suspenderes den i stk. 1 fastsatte frist, indtil de ønskedesupplerende oplysninger er blevet meddelt.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
Artikel 79
For at opnå forhandlingstilladelse skal ansøgeren mindst opfylde
følgende krav:
a) han skal råde over velegnede og tilstrækkelige lokaler og anlæg
samt velegnet og tilstrækkeligt udstyr, således at lægemidlerne kanopbevares og udleveres korrekt
b) han skal råde over et kvalificeret personale, især en udpeget
ansvarlig person, der opfylder betingelserne i den pågældende
medlemsstats lovgivning
c) han skal forpligte sig til at opfylde de pligter, der påhviler ham i
medfør af artikel 80.
Artikel 80
For at opnå forhandlingstilladelse skal ansøgeren mindst opfylde
følgende krav:
a) til enhver tid give inspicerende personale adgang til lokaler, anlæg
og udstyr som omhandlet i artikel 79, litra a)
b) kun aftage forsyninger af lægemidler fra personer, der selv er i
besiddelse af forhandlingstilladelse, eller som er fritaget herfor imedfør af artikel 77, stk. 3
c) kun levere lægemidler til personer, der enten selv er i besiddelse af
forhandlingstilladelse, eller som i den pågældende medlemsstat hartilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbru-gerne
d) have udarbejdet en nødplan, som sikrer effektiv gennemførelse af en
tilbagetrækning fra markedet efter ordre fra de kompetente myndig-heder eller i samarbejde med fremstilleren af det pågældende
lægemiddel eller indehaveren af markedsføringstilladelsen for
nævnte lægemiddel
e) opbevare dokumentation, der enten kan foreligge i form af indkøbs-
og salgsfakturaer eller i form af edb-baserede data eller i en hvilkensom helst anden form, og som for alle ind- og udgåede lægemidlerindeholder mindst følgende oplysninger:
— dato
— lægemidlets navn— ind- og udgået mængde— den pågældende leverandørs eller modtagers navn og adresse
f) stille den under litra e) omhandlede dokumentation til rådighed for
myndighederne i en periode på fem år med henblik på inspektion
g) efterkomme de i artikel 84 fastlagte principper og retningslinjer for
god distributionspraksis.
Artikel 81
For så vidt angår leverancer af lægemidler til apotekere og personer
med tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbru-gerne, må medlemsstaterne ikke pålægge personer, der har opnåetforhandlingstilladelse i en anden medlemsstat, forpligtelser, bl.a.
forpligtelser til offentlig tjeneste, der er strengere end dem, de pålægger
personer, som de selv har givet tilladelse til at drive en tilsvarendeform for virksomhed.
Disse forpligtelser skal endvidere i overensstemmelse med traktaten
være begrundet i hensynet til beskyttelse af folkesundheden og stå i
forhold til målsætningen vedrørende denne beskyttelse.
Artikel 82
For alle leverancer af lægemidler til en person, der i den pågældende
medlemsstat har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
til forbrugerne, skal grossister med tilladelse vedlægge den nødvendige
dokumentation for:
— dato
— lægemidlets navn og dispenseringsform
— leveret mængde
— leverandørens og modtagerens navn og adresse.
Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at de
personer, der har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere læge-
midler til forbrugerne, er i stand til at fremlægge oplysninger, der gørdet muligt at følge den kæde af distributionsled, som hvert lægemiddelhar været igennem.
Artikel 83
Bestemmelserne i nærværende afsnit er ikke til hinder for, at en
medlemsstat anvender strengere bestemmelser for engrosforhandling:
— af narkotiske eller psykotrope stoffer på sit område
— af lægemidler fremstillet på basis af blod— af immunologiske lægemidler
— af radioaktive lægemidler.
Artikel 84
Kommissionen offentliggør retningslinjer for god distributionspraksis.
Den hører med henblik herpå udvalget for medicinske specialiteter oglægemiddeludvalget oprettet ved Rådets afgørelse 75/320/EØF(
1).
Artikel 85
Bestemmelserne i dette afsnit finder anvendelse på homøopatiske læge-
midler, bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1.
AFSNIT VIII
REKLAME
Artikel 86
1. I dette afsnit forstås ved »reklame for lægemidler«: enhver form
for opsøgende informationsvirksomhed, kundesøgning eller holdnings-påvirkning, der tager sigte på at fremme ordinering, udlevering, salgeller forbrug af lægemidler; dette omfatter især:
— offentlig reklame for lægemidler
— reklame for lægemidler over for personer, der er beføjet til at ordi-
nere eller udlevere lægemidler
— lægemiddelkonsulenters besøg hos personer, der er beføjet til at
ordinere eller udlevere lægemidler
— udlevering af prøver— tilskyndelse til at ordinere eller udlevere lægemidler ved at yde,
tilbyde eller love pekuniære fordele eller fordele i form af natura-
lier, undtagen hvis den reelle værdi heraf er ubetydelig
— sponsorering af reklamemøder, hvori der deltager personer, som er
beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler
— sponsorering af videnskabelige kongresser, hvori der deltager
personer, som er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler,og navnlig afholdelse af disse personers udgifter til transport ogophold i denne forbindelse.
2. Dette afsnit finder ikke anvendelse på:
— mærkning og indlægsseddel som er omfattet af bestemmelserne i
afsnit V2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 36
(1) EFT L 187 af 9.6.1975, s. 23.
▼B
— korrespondance, i givet fald ledsaget af et dokument af ikke-rekla-
memæssig art, der er nødvendig for at besvare et bestemt spørgsmålom et specielt lægemiddel
— konkrete oplysninger og dokumentation vedrørende f.eks. ændringer
i emballagen, advarsler mod bivirkninger som led i lægemiddel-
overvågningen samt salgskataloger og prislister, forudsat de ikke
indeholder nogen information om lægemidlerne
— oplysninger om sundhed og sygdomme hos mennesker, forudsat der
heri hverken direkte eller indirekte henvises til et lægemiddel.
Artikel 87
1. Medlemsstaterne forbyder enhver form for reklame for et læge-
middel, for hvilket der ikke er udstedt markedsføringstilladelse ihenhold til fællesskabsretten.
2. Alle enkeltheder i en reklame for et lægemiddel skal stemme
overens med de oplysninger, der er anført i resuméet af produktets
egenskaber.
3. Reklamer for et lægemiddel:
— skal fremme den rationelle brug af lægemidlet ved at præsentere det
objektivt og uden at overdrive dets egenskaber
— må ikke være vildledende.
Artikel 88
1. Medlemsstaterne forbyder offentlig reklame for lægemidler:
— der er receptpligtige, i overensstemmelse med afsnit VI
— der indeholder psykotrope eller narkotiske stoffer i henhold til inter-
nationale konventioner, såsom FN-konventionen af 1961 og 1971
— der ikke vil kunne gøres til genstand for offentlig reklame i henhold
til stk. 2, andet afsnit.
2. Der kan gøres offentlig reklame for lægemidler, som i kraft af
deres sammensætning og formål er beregnet til anvendelse, uden atder søges læge med henblik på diagnosticering, receptudstedelse eller
overvågning af behandlingen, om nødvendigt med råd fra apotekeren.
Medlemsstaterne forbyder omtale i offentlige reklamer af terapeutiske
indikationer såsom:
— tuberkulose
— seksuelt overførte sygdomme
— andre alvorlige infektionssygdomme— kræft og andre svulstsygdomme
— kronisk søvnløshed
— diabetes og andre stofskiftesygdomme.
3. Medlemsstaterne kan på deres område forbyde offentlig reklame
for tilskudsberettigede lægemidler.
4. Forbuddet som omhandlet i stk. 1 gælder ikke for vaccinations-
kampagner, der lanceres af industrien, og som er godkendt afmedlemsstaternes kompetente myndigheder.
5. Forbuddet i stk. 1 gælder med forbehold af artikel 14 i direktiv
89/552/EØF.
6. Medlemsstaterne forbyder industrien at foretage direkte uddeling
af lægemidler til offentligheden i reklameøjemed; de kan dog i særlige
tilfælde tillade en sådan uddeling i andet øjemed.
Artikel 89
1. Med forbehold af artikel 88 skal enhver offentlig reklame for et
lægemiddel:
a) udformes på en sådan måde, at budskabets karakter af reklame er
åbenbar og produktet klart identificeres som lægemiddel2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
b) i det mindste indeholde:
— lægemidlets navn samt fællesnavnet, hvis lægemidlet kun inde-
holder ét virksomt stof
— de oplysninger, der er nødvendige for korrekt brug af lægemidlet
— en udtrykkelig og letlæselig opfordring til omhyggeligt at læse
den vejledning, der alt efter omstændighederne er anført på
indlægssedlen eller på den ydre emballage.
2. Medlemsstaterne kan bestemme, at offentlig reklame for et læge-
middel uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidlets navn, når reklamenudelukkende har til formål at henlede opmærksomheden på dette navn.
Artikel 90
Offentlige reklamer for et lægemiddel må ikke indeholde enkeltheder,
som:
a) giver indtryk af, at det er overflødigt at konsultere en læge eller at
få foretaget et kirurgisk indgreb, navnlig ved tilbud om diagnose
eller anbefaling af behandling pr. korrespondance
b) antyder, at virkningen af lægemidlet er sikker, er uden bivirkninger
og er bedre eller lige så god som virkningen af en anden behandling
eller et andet lægemiddel
c) antyder, at målpersonens almindelige velbefindende kan forbedres
ved brug af lægemidlet
d) antyder, at målpersonens almindelige velbefindende vil kunne
forringes, hvis han ikke anvender lægemidlet; dette forbud gælderikke for vaccinationskampagner som omhandlet i artikel 88, stk. 4
e) udelukkende eller hovedsageligt henvender sig til børn
f) henviser til en anbefaling fra forskere, medicinalpersoner eller
personer, der, selv om de hverken er forskere eller medicinalper-soner, i kraft af deres anseelse kan tilskynde til forbrug af
lægemidler
g) sidestiller lægemidlet med et levnedsmiddel, et kosmetisk produkt
eller en anden forbrugsvare
h) antyder, at sikkerheden ved lægemidlet eller dets effektivitet skyldes
det forhold, at det drejer sig om et naturligt stof
i) ved en beskrivelse eller detaljeret fremstilling af anamnesen kan
forlede målpersonen til selv at stille en forkert diagnose
j) på en overdreven, skræmmende eller vildledende måde henviser til
udsagn om helbredelse
k) på en overdreven, skræmmende eller vildledende måde gør brug af
visuelle fremstillinger af ændringer i den menneskelige krop, derskyldes sygdomme eller læsioner, eller af et lægemiddels indvirk-ning på den menneskelige krop eller dele heraf
l) nævner, at der er udstedt markedsføringstilladelse for lægemidlet.
Artikel 91
1. Enhver reklame for lægemidler, som henvender sig til personer,
der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler, skal indeholde:
— de relevante oplysninger, som er forenelige med resuméet af
produktets egenskaber
— lægemidlets udleveringsklassifikation.
Medlemsstaterne kan desuden kræve, at denne reklame indeholder
salgsprisen eller den vejledende pris for de forskellige pakninger og
betingelserne for refusion gennem sygesikringen.
2. Medlemsstaterne kan bestemme, at reklame for et lægemiddel,
som henvender sig til personer, der er beføjet til at ordinere eller udle-vere dette lægemiddel, uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidletsnavn, når reklamen udelukkende har til formål at henlede opmærksom-heden på dette navn.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
Artikel 92
1. Alt oplysningsmateriale om et lægemiddel, som i salgsfremmende
øjemed sendes til personer, der er beføjet til at ordinere eller udleveredette lægemiddel, skal mindst indeholde de i artikel 91, stk. 1, nævnteoplysninger, og angive den dato, på hvilken det er udarbejdet eller
senest ændret.
2. Alle oplysningerne i det i stk. 1 nævnte materiale skal være
nøjagtige, aktuelle, kontrollerbare og tilstrækkeligt udførlige til, at
modtageren kan danne sig en personlig mening om lægemidlets tera-peutiske værdi.
3. Citater, tabeller og andre illustrationer hentet fra medicinske tids-
skrifter eller videnskabelige værker, som benyttes i det i stk. 1omhandlede oplysningsmateriale, skal gengives loyalt, og den nøjagtigekilde skal oplyses.
Artikel 93
1. Lægemiddelkonsulenterne skal have fået en passende uddannelse
hos det firma, som de arbejder for, og være i besiddelse af denfornødne faglige viden, således at de kan give så præcise og fyldestgø-rende oplysninger som muligt om de lægemidler, de foreviser.
2. Under hvert besøg skal lægemiddelkonsulenterne for hvert enkelt
af de foreviste lægemidler give den person, hos hvem der aflæggesbesøg, eller stille til dennes disposition et resumé af produktets egen-skaber, som, hvis medlemsstatens lovgivning tillader det, suppleres
med de oplysninger om priser og refusionsbetingelser, der er omhandlet
i artikel 91, stk. 1.
3. Lægemiddelkonsulenterne skal give den i artikel 98, stk. 1,
omhandlede videnskabelige tjeneste alle oplysninger om anvendelsenaf de lægemidler, som de søger at fremme salget af, særlig sådanneoplysninger om bivirkninger, som de modtager fra de personer, hoshvem de har aflagt besøg.
Artikel 94
1. Ved fremme af salg af lægemidler over for personer, som er
beføjet til at ordinere eller udlevere de pågældende lægemidler, er detforbudt at yde, tilbyde eller love disse personer præmier, pekuniærefordele eller fordele i form af naturalier, medmindre de er af ubetydeligværdi og står i forbindelse med udøvelsen af læge- eller apotekerger-
ningen.
2. Repræsentation i forbindelse med salgsfremmende reklamefrem-
stød for lægemidler skal altid holdes på et rimeligt niveau og være
underordnet i forhold til hovedformålet med mødet; den må ikkeomfatte andre personer end medicinalpersoner.
3. Personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler,
må ikke anmode om eller modtage nogen af de ydelser, der er forbudt ihenhold til stk. 1, eller som strider imod stk. 2.
4. De foranstaltninger eller den handelspraksis, der i medlemssta-
terne gælder for priser, fortjenstmargener og rabatter, berøres ikke afstk. 1, 2 og 3.
Artikel 95
Bestemmelserne i artikel 94, stk. 1, hindrer ikke direkte eller indirekte
repræsentation i forbindelse med arrangementer af udelukkende fagligog videnskabelig karakter; sådan repræsentation skal altid holdes på etrimeligt niveau og være underordnet i forhold til det videnskabeligehovedformål med mødet; den må ikke omfatte andre personer endmedicinalpersoner.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 39
▼B
Artikel 96
1. Gratis prøver til personer, som er beføjet til at ordinere læge-
midler, må kun udleveres undtagelsesvis og på følgende betingelser:
a) der må kun udleveres et begrænset antal prøver af hvert lægemiddel
om året til hver beføjet person
b) enhver levering af prøver forudsætter, at den beføjede person har
fremsat en skriftlig, dateret og underskrevet anmodning herom
c) for personer, som udleverer prøver, skal der indføres et passende
system for gennemførelse af kontrol og fastsættelse af ansvar
d) hver prøve skal være identisk med den mindste pakning, der findes i
handelen
e) hver prøve skal bære påskriften »gratis medicinprøve — ikke til
salg« eller enhver anden påskrift med tilsvarende betydning
f) hver prøve skal ledsages af en kopi af resuméet af produktets egen-
skaber
g) der må ikke udleveres prøver af lægemidler, som indeholder psyko-
trope eller narkotiske stoffer i henhold til internationalekonventioner, såsom FN-konventionen af 1961 og 1971.
2. Medlemsstaterne kan yderligere begrænse uddelingen af prøver af
visse lægemidler.
Artikel 97
1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at der findes egnede og
effektive midler til at føre kontrol med reklame for lægemidler.Sådanne midler, som kan være baseret på et system med forudgående
kontrol, skal under alle omstændigheder omfatte retsforskrifter, hvor-
efter personer eller organisationer, der i henhold til nationallovgivning har en berettiget interesse i at få nedlagt forbud mod enreklame, som er uforenelig med nærværende afsnit, kan indbringespørgsmålet for retten med krav om forbud mod den pågældende
reklame eller indbringe sagen for et administrativt organ, som har
kompetence til enten at træffe afgørelse om klager eller at indledepassende retsforfølgning.
2. Inden for rammerne af de i stk. 1 omhandlede retsforskrifter skal
medlemsstaterne tillægge domstolene eller de administrative organer
beføjelse til, såfremt de finder, at sådanne foranstaltninger er nødven-
dige under hensyn til alle berørte interesser og navnlig samfundetsinteresse:
— at påbyde indstilling af vildledende reklame eller at indlede
passende retsforfølgning for at få påbudt indstilling af sådanreklame
eller
— at forbyde en sådan reklame eller indlede passende retsforfølgning
for at få den vildledende reklame forbudt, såfremt den endnu ikke
er nået ud til offentligheden, men offentliggørelsen heraf er umid-delbart forestående også selv om der ikke er ført bevis for, at derfaktisk er lidt tab eller skade, eller at der er tale om forsæt elleruagtsomhed fra annoncørens side.
3. Medlemsstaterne træffer bestemmelse om, at de i stk. 2 omhand-
lede foranstaltninger kan træffes som led i en fremskyndet procedure,enten med foreløbig virkning eller med endelig virkning.
Det tilkommer hver medlemsstat at afgøre, hvilken af de to muligheder,
der er nævnt i første afsnit, den vil vælge.
4. Medlemsstaterne kan med henblik på at fjerne eftervirkningerne
af en vildledende reklame, der er påbudt indstillet ved en endelig afgø-relse, tillægge domstolene eller de administrative organer beføjelse til:
— at kræve denne afgørelse offentliggjort, enten i sin helhed eller i
uddrag og i en form, som domstolen eller myndighederne finderpassende
— at kræve, at der yderligere offentliggøres en berigtigelse.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
5. Stk. 1-4 udelukker ikke, at frivillig kontrol med reklamer for
lægemidler kan udøves af uafhængige organer, som også kan behandleklager, hvis der for sådanne organer er fastsat en procedure ud over de
i stk. 1 omhandlede retslige og administrative procedurer.
Artikel 98
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen opretter inden for sin
virksomhed en videnskabelig tjeneste, som har til opgave at informere
om de lægemidler, som virksomheden markedsfører.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen:
— påser, at et eksemplar af alle virksomhedens reklamer tillige med et
oplysningsblad med angivelse af modtagerne, distributionsmåden ogdatoen for den første distribution, stilles til rådighed for de myndig-heder eller organer, som har til opgave at føre kontrol med reklamerfor lægemidler, eller fremsendes til disse
— sikrer sig, at virksomhedens reklamer for lægemidler er i overens-
stemmelse med forskrifterne i nærværende afsnit
— kontrollerer, at de af virksomheden ansatte lægemiddelkonsulenter
har en passende uddannelse og overholder de forpligtelser, sompåhviler dem i henhold til artikel 93, stk. 2 og 3
— giver de myndigheder eller organer, der har til opgave at føre
kontrol med reklamer for lægemidler, de oplysninger og den
bistand, de anmoder om med henblik på udøvelsen af deres befø-
jelser
— drager omsorg for, at afgørelser truffet af de myndigheder eller
organer, der har til opgave at føre kontrol med reklamer for læge-midler, efterkommes omgående og fuldstændigt.
Artikel 99
Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at
bestemmelserne i nærværende afsnit gennemføres, og fastlæggernavnlig de sanktioner, der skal iværksættes i tilfælde af overtrædelseaf de bestemmelser, der vedtages til gennemførelsen af nærværende
afsnit.
Artikel 100
Reklame for de i artikel 13, stk. 2, og artikel 14, stk 1, omhandlede
homøopatiske lægemidler falder ind under bestemmelserne i nærvæ-rende afsnit bortset fra artikel 87, stk. 1.
Dog kan kun de i artikel 69, stk. 1, omhandlede oplysninger anvendes i
reklame for disse lægemidler.
Endvidere kan den enkelte medlemsstat forbyde enhver reklame for de
i artikel 13, stk. 2, og artikel 14, stk. 1, omhandlede homøopatiske
lægemidler på sit område.
AFSNIT IX
LÆGEMIDDELOVERVÅGNING
Artikel 101
Medlemsstaterne træffer alle passende foranstaltninger for at tilskynde
læger og andre ansatte i sundhedssektoren til at indberette formodede
bivirkninger til den kompetente myndighed.
Medlemsstaterne kan stille særlige krav til læger og andet sundhedsper-
sonale om indberetningen af formodede alvorlige eller uventedebivirkninger, navnlig hvis indberetning herom er en betingelse for
markedsføringstilladelsen.
Artikel 102
For at sikre, at der vedtages passende afgørelser om lægemidler, der er
tilladt i Fællesskabet, under hensyn til oplysninger om bivirkningerneved lægemidlerne under normale anvendelsesvilkår, opretter medlems-2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
staterne et lægemiddelovervågningssystem. Under dette system skal der
indsamles oplysninger, der er nyttige for lægemiddelovervågningen,navnlig om lægemidlers bivirkninger hos mennesker, og der skal fore-
tages en videnskabelig evaluering af sådanne oplysninger.
Disse oplysninger skal sammenholdes med oplysningerne om lægemid-
delforbruget.
I systemet tages der ligeledes hensyn til foreliggende oplysninger om
forkert brug og misbrug af lægemidler, som kan have betydning for
vurderingen af fordele og ulemper ved disse.
Artikel 103
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til stadighed have en
person, der er tilstrækkelig sagkyndig inden for lægemiddelovervåg-ning, til sin rådighed.
Denne sagkyndige person er ansvarlig for:
a) oprettelse og drift af et system, der sikrer, at alle oplysninger om
formodede bivirkninger, som indberettes til virksomhedens ansatte
og lægemiddelkonsulenterne, samles og behandles, så de er tilgæn-
gelige mindst ét sted i Fællesskabet
b) udarbejdelse af de i artikel 104 omhandlede fortegnelser til de
kompetente myndigheder i den form, som disse måtte fastsætte, ioverensstemmelse med den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning
c) sikring af, at alle anmodninger fra de kompetente myndigheder om
tilvejebringelse af yderligere nødvendige oplysninger til vurdering
af fordele og risici ved et lægemiddel besvares hurtigt og fuldstæn-
digt, herunder oplysninger om, hvor stort salget er, eller hvor mangerecepter der er udstedt for det pågældende lægemiddel
d) fremsendelse til de kompetente myndigheder af enhver oplysning,
der er relevant for vurderingen af fordele og ulemper ved et læge-middel, herunder relevante oplysninger om
sikkerhedsundersøgelser, der er gennemført, efter at der er givet
tilladelse til markedsføring.
Artikel 104
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre detaljerede
fortegnelser over alle formodede bivirkninger, som indtræder enten iFællesskabet eller i et tredjeland.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle
formodede alvorlige bivirkninger, som et medlem af sundhedsprofes-sionerne meddeler ham, og straks og under alle omstændighedersenest 15 dage efter modtagelsen af disse oplysninger indberette dem
til den kompetente myndighed i den medlemsstat, på hvis område
hændelsen indtraf.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle andre
formodede alvorlige bivirkninger, som opfylder indberetningskriteri-
erne i henhold til den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning, og somhan med rimelighed må formodes at have kendskab til, og straks ogunder alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsen af disseoplysninger indberette dem til den kompetente myndighed i den
medlemsstat, på hvis område hændelsen indtraf.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at alle formo-
dede alvorlige uventede bivirkninger, som indtræder på et tredjelands
område, og som et medlem af sundhedsprofessionerne meddeler ham,
straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsenaf oplysningerne indberettes i overensstemmelse med den i artikel 106,stk. 1, nævnte vejledning til agenturet og de kompetente myndigheder ide medlemsstater, hvor lægemidlet er tilladt.
5. I forbindelse med lægemidler, som falder under direktiv 87/22/
EØF, og som har været omfattet af procedurerne for gensidig anerken-delse i henhold til artikel 17 og 18, eller artikel 28, stk. 4, inærværende direktiv, eller, som har været underkastet til procedurerne2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
i artikel 32, 33 og 34 i nærværende direktiv, skal indehaveren af
markedsføringstilladelsen yderligere sikre, at alle formodede alvorligebivirkninger, som indtræder i Fællesskabet, indberettes i den udform-
ning og på de tidspunkter, der er aftalt med refererencemedlemsstaten
eller en kompetent myndighed, der handler som refererencemedlems-staten, således at disse oplysninger er til rådighed forrefererencemedlemsstaten.
6. Medmindre der er fastsat andre krav som betingelse for medde-
lelse af tilladelsen, eller efterfølgende som anført i den vejledning, der
er nævnt i artikel 106, stk. 1, forelægges fortegnelserne over alle
uøuskede bivirkninger for de kompetente myndigheder i form af perio-diske, opdaterede sikkerhedsberetninger, så snart der anmodes herom,eller hver sjette måned i de første to år efter tilladelsen, en gang omåret i de følgende to år, og på tidspunktet for den første fornyelse.
Derefter forelægges der periodiske, opdaterede sikkerhedsberetninger
hvert femte år sammen med anmodning om fornyelse af tilladelsen.Den periodiske, opdaterede sikkerhedsberetning skal omfatte en viden-skabelig vurdering af fordele og ulemper ved lægemidlet.
7. Efter tildeling af markedsføringstilladelsen kan indehaveren af
markedsføringstilladelsen anmode om ændring af de perioder, der ernævnt i denne artikel, i henhold til den procedure, der er fastsat i
Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95(
1).
Artikel 105
1. Agenturet opretter i samarbejde med medlemsstaterne og
Kommissionen et edb-netværk for at lette udveksling af lægemiddel-overvågningsoplysninger vedrørende lægemidler, der markedsføres iFællesskabet, således at alle kompetente myndigheder kan få oplysnin-gerne på samme tid.
2. Ved anvendelse af det i stk. 1 nævnte netværk sikrer medlemssta-
terne, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger, som har
fundet sted på deres område, straks og under alle omstændighedersenest 15 kalenderdage efter indberetningen stilles til rådighed foragenturet og de andre medlemsstater.
3. Medlemsstaterne sikrer, at indberetninger om formodede alvorlige
bivirkninger, som har fundet sted på deres område, straks og under alleomstændigheder senest 15 kalenderdage efter indberetningen stilles til
rådighed for indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Artikel 106
1. For at fremme udvekslingen af oplysninger om lægemiddel-
overvågning i Fællesskabet opstiller Kommissionen i samråd medagenturet og medlemsstaterne og de berørte parter en detaljeret vejled-ning i indsamling, kontrol og udformning af fortegnelser overbivirkninger, herunder tekniske krav til elektronisk udveksling af oplys-ninger om lægemiddelovervågning i overensstemmelse med
internationalt anerkendt terminologi.
Denne vejledning offentliggøres i bind 9 i Regler verdrørende læge-
midler i Det Europæiske Fællesskab, og der tages hensyn til detinternationale harmoniseringsarbejde inden for lægemiddelovervågning.
2. Ved fortolkning af definitionerne i artikel 1, nr. 11 til 16, og prin-
cipperne i dette afsnit henholder indehaveren afmarkedsføringstilladelsen og de kompetente myndigheder sig til den
vejledning, der er nævnt i stk. 1.
Artikel 107
1. Hvis en medlemsstat som følge af en evaluering af lægemiddel-
overvågningsdata finder, at en markedsføringstilladelse børsuspenderes, tilbagekaldes eller ændres i overensstemmelse med den i2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 43
(1) EFT L 55 af 11.3.1995, s. 7. Forordningen er ændret ved forordning (EF) nr.
1146/98 (EFT L 159 af 3.6.1998, s. 31).
▼B
artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning, underretter den straks agenturet,
de andre medlemsstater og indehaveren af markedsføringstilladelsenherom.
2. I hastetilfælde kan den pågældende medlemsstat suspendere
markedsføringstilladelsen for et lægemiddel, forudsat at agenturet,Kommissionen og de andre medlemsstater underrettes derom senest
den følgende hverdag.
Artikel 108
Ændringer, som måtte være nødvendige for at ajourføre artikel 101-107
for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, skal
vedtages efter proceduren i artikel 121, stk. 2.
AFSNIT X
SÆRLIGE BESTEMMELSER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER FREM-
STILLET AF BLOD ELLER PLASMA FRA MENNESKER
Artikel 109
For tapning og testning af humant blod og plasma finder Europa-Parla-
mentets og Rådets direktiv 2002/98/EFaf 27. januar 2003 om
fastsættelse af standarder for kvaliteten og sikkerheden ved tapning,
testning, behandling, opbevaring og distribution af humant blod ogblodkomponenter og om ændring af direktiv 2001/83/EF(
1) anvendelse.
Artikel 110
Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger for at nå frem
til selvforsyning i Fællesskabet med blod og plasma fra mennesker.
Med henblik herpå fremmer de frivillig og vederlagsfri afgivelse afblod og plasma og træffer de nødvendige foranstaltninger for atfremme produktionen og anvendelsen af produkter, som er fremstilletpå basis af sådant blod eller plasma fra mennesker, der hidrører frafrivillig og vederlagsfri afgivelse af blod eller plasma. De underretter
Kommissionen om de trufne foranstaltninger.
AFSNIT XI
TILSYN OG SANKTIONER
Artikel 111
1. Den kompetente myndighed i den pågældende stat sikrer sig
gennem gentagne inspektionsbesøg, at lovgivningens forskrifter vedrø-rende lægemidler overholdes.
Disse inspektionsbesøg foretages af repræsentanter for de kompetente
myndigheder, som skal have bemyndigelse til at:
a) foretage inspektionsbesøg på fremstillings- og handelsvirksomheder
samt på de laboratorier, der af indehaverne af fremstillingstilla-delsen har fået overdraget kontrolopgaver i medfør af artikel 20
b) udtage stikprøver
c) gøre sig bekendt med samtlige dokumenter vedrørende inspektions-
besøgenes genstand med forbehold af de bestemmelser, sombegrænser adgangen hertil for så vidt angår beskrivelse af fremstil-lingsmåden, og som var gældende i medlemsstaterne den 21. maj1975.
2. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at
sikre, at de fremstillingsprocesser, der anvendes ved fremstillingen afimmunologiske lægemidler, kontrolleres behørigt, samt at der tilstadighed sikres ensartethed mellem partierne.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 44
(1) EUT L 33 af 8.2.2003, s. 30.▼M1
▼B
▼B
3. Repræsentanterne for de kompetente myndigheder udarbejder
efter hvert af de i stk. 1 nævnte inspektionsbesøg rapporter om, hvor-vidt fremstillingsvirksomheden overholder de i artikel 47 fastlagte
principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis. Indholdet af
disse rapporter meddeles den fremstillingsvirksomhed, der er under-givet inspektionsbesøg.
Artikel 112
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at
sikre, at indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald inde-haveren af fremstillingstilladelsen godtgør, at der føres kontrol medlægemidlet og/eller med bestanddelene og mellemprodukterne ved
fremstillingen efter de i artikel 8, stk. 3, litra h), omhandlede metoder,
der lægges til grund for markedsføringstilladelsen.
Artikel 113
Med henblik på gennemførelsen af artikel 112 kan medlemsstaterne
kræve, at fremstillerne af de immunologiske lægemidler og lægemidlerfremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, skal forelæggeen kompetent myndighed kopier af alle de kontrolbeviser, der er under-skrevet af den sagkyndige person i overensstemmelse med artikel 51.
Artikel 114
1. En medlemsstat kan, såfremt den finder det nødvendigt af hensyn
til folkesundheden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen
for:
— levende vacciner
— immunologiske lægemidler, der anvendes ved den primære immuni-
sering af børn eller andre grupper, der er udsat for risici
— immunologiske lægemidler, der anvendes i forbindelse med offent-
lige immuniseringsprogrammer
— eller immunologiske lægemidler, der er nye, eller som er fremstillet
ved hjælp af ny eller ændret teknik eller som har karakter af ennyhed for en given fabrikant, i en overgangsperiode, der normaltvil være fastsat i markedsføringstilladelsen
inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulk-
varen og/eller lægemidlet til afprøvning i et statslaboratorium eller et
laboratorium, der er udpeget til dette formål, medmindre den kompe-tente myndighed i en anden medlemsstat i forbindelse med et parti,der er fremstillet i denne medlemsstat, tidligere har undersøgt detpågældende parti og erklæret, at den er i overensstemmelse med degodkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, at sådanne
afprøvninger er afsluttet senest 60 dage efter modtagelsen af prøverne.
2. De kompetente myndigheder kan, såfremt en medlemsstats
lovgivning indeholder bestemmelser herom af hensyn til folkesund-heden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker,inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulk-
varen og/eller færdigproduktet til afprøvning i et statsligt laboratorium
eller et laboratorium, der er udpeget til dette formål, medmindre dekompetente myndigheder i en anden medlemsstat allerede har under-søgt det pågældende parti og erklæret, at det er i overensstemmelsemed de godkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, atsådanne afprøvninger er afsluttet senest 60 dage fra prøvernes modta-
gelse.
Artikel 115
Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger for at sikre, at
de fremstillings- og rensningsprocesser, der anvendes ved fremstillingaf lægemidler på basis af blod eller plasma fra mennesker, kontrolleresbehørigt, samt at de til stadighed sikrer ensartethed mellem partierneog, i den udstrækning det teknologiske stade tillader det, fravær afspecifik viral kontamination. Fremstilleren skal derfor meddele de2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 45
▼B
kompetente myndigheder, hvilken metode der anvendes for at begrænse
eller fjerne de sygdomsfremkaldende vira, der kan overføres gennemlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker.
Med henblik herpå kan de kompetente myndigheder indgive prøver af
bulkvarer og/eller lægemidler til afprøvning i et statsligt laboratoriumeller et laboratorium, der er udpeget til dette formål, enten underbehandlingen af ansøgningen i henhold til artikel 19 eller efter udsted-else af markedsføringstilladelse.
Artikel 116
Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer eller tilbagek-
alder markedsføringstilladelse for et lægemiddel, hvis det viser sig,enten at lægemidlet er skadelig ved normal forskriftsmæssig brug, eller
at det er uden terapeutisk virkning, eller endelig at det ikke har den
angivne kvantitative og kvalitative sammensætning. Den terapeutiskevirkning mangler, når det fastslås, at der ikke kan opnås terapeutiskeresultater med lægemidlet.
Markedsføringstilladelsen suspenderes eller tilbagekaldes ligeledes,
hvis det findes, at de oplysninger, der i henhold til artikel 8, artikel10, stk. 1, og artikel 11 er anført i sagens akter, er urigtige eller ikke
er blevet ændret i henhold til artikel 23, eller når kontrollen i henhold
til artikel 112 ikke er blevet gennemført.
Artikel 117
1. Med forbehold af de i artikel 116 fastsatte foranstaltninger træffer
medlemsstaterne alle hensigtsmæssige bestemmelser for at sikre, at
udlevering af lægemidlet forbydes, og at dette trækkes tilbage framarkedet, når:
a) det viser sig, at lægemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig
brug, eller
b) lægemidlets terapeutiske virkning mangler, eller
c) lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative
sammensætning, eller
d) kontrollen med lægemidlet og/eller med bestanddelene og mellem-
produkterne ved fremstillingen ikke har fundet sted, eller når etandet krav eller en anden forpligtelse i forbindelse med udstedelse
af fremstillingstilladelsen ikke er blevet overholdt.
2. Den kompetente myndighed kan begrænse forbuddet mod udleve-
ring og tilbagekaldelse fra markedet til kun at gælde for hvert særskilt
fremstillet parti, mod hvilket der er rejst indsigelse.
Artikel 118
1. Den kompetente myndighed suspenderer eller tilbagekalder frem-
stillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, når
et af de i artikel 41 fastsatte vilkår ikke længere er overholdt.
2. Den kompetente myndighed kan foruden at træffe de i artikel 117
fastsatte foranstaltninger enten suspendere fremstillingen ellerindførslen af lægemidler fra tredjelande eller suspendere eller tilbage-kalde fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller fordem alle, dersom de i artikel 42, 46, 51 og 112 fastsatte bestemmelser
ikke overholdes.
Artikel 119
Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder for homøopatiske læge-
midler, med forbehold for bestemmelserne i artikel 14, stk. 3.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
AFSNIT XII
STÅENDE UDVALG
Artikel 120
De ændringer, der er nødvendige for tilpasningen af bilag I til den
videnskabelige og tekniske udvikling, vedtages efter proceduren i
artikel 121, stk. 2.
Artikel 121
1. Kommissionen bistås af et stående udvalg for humanmedicinske
lægemidler for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne omfjernelse af tekniske hindringer for handelen med lægemidler, i detfølgende benævnt »det stående udvalg«.
2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 og 7 i afgø-
relse 1999/468/EFjf. dens artikel 8.
Fristen i artikel 5, stk. 6, i afgørelse 1999/468/EF fastsættes til tre
måneder.
3. Det stående udvalg vedtager selv sin forretningsorden.
AFSNIT XIII
GENERELLE BESTEMMELSER
Artikel 122
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at de
pågældende kompetente myndigheder udveksler passende oplysningermed henblik på at sikre, at betingelserne for udstedelse af fremstillings-tilladelsen eller markedsføringstilladelse overholdes.
På begrundet anmodning skal medlemsstaterne straks sende de i artikel
111, stk. 3, nævnte rapporter til de kompetente myndigheder i en anden
medlemsstat. Såfremt den medlemsstat, der modtager rapporterne, ikkemener at kunne acceptere konklusionerne fra de kompetente myndig-heder i den medlemsstat, hvor rapporten er udarbejdet, skal denoplyse de pågældende kompetente myndigheder om grunden hertil ogkan anmode om yderligere oplysninger. De pågældende medlemsstater
bestræber sig på at nå til enighed. I tilfælde af alvorlige meningsforsk-
elle underrettes Kommissionen om nødvendigt af en af de pågældendemedlemsstater.
Artikel 123
1. Hver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at afgørelser om markedsføringstilladelse, om nægtelse ellertilbagekaldelse af markedsføringstilladelse, om annullering af afgørelseom at nægte eller tilbagekalde markedsføringstilladelse, om udleve-
ringsforbud og tilbagetrækning fra markedet samt begrundelserne
herfor omgående bringes til agenturets kundskab.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er forpligtet til straks at
underrette de berørte medlemsstater om alle foranstaltninger, han hartruffet til at suspendere salget af eller til at trække lægemidlet tilbagefra markedet, samt angive grunden hertil, hvis denne vedrører lægemid-lets effektivitet eller beskyttelse af folkesundheden. Medlemsstaterne
sørger for, at disse oplysninger straks bringes til agenturets kendskab.
3. Medlemsstaterne påser, at fyldestgørende oplysninger om foran-
staltninger som omhandlet i stk. 1 og 2, og som kan påvirkefolkesundheden i tredjelande, straks meddeles Verdenssundhedsorgani-sationen, med en kopi til agenturet.
4. Kommissionen offentliggør hvert år en fortegnelse over de læge-
midler, hvis anvendelse er forbudt i Fællesskabet.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 47
▼B
Artikel 124
Medlemsstaterne giver gensidigt hinanden de nødvendige oplysninger,
især de oplysninger, der omhandles i artikel 122 og 123, for at sikre
kvaliteten og uskadeligheden af de homøopatiske lægemidler, der frem-
stilles og markedsføres i Fællesskabet.
Artikel 125
Enhver af de i dette direktiv omhandlede afgørelser, der træffes af
medlemsstaternes kompetente myndigheder, skal nøje begrundes.
Afgørelsen skal meddeles ansøgeren med angivelse af klagemuligheder
i henhold til gældende ret og klagefrister i forbindelse hermed.
Enhver medlemsstat offentliggør markedsføringstilladelserne samt
afgørelserne angående deres tilbagekaldelse i sin officielle tidende.
Artikel 126
Markedsføringstilladelse kan kun nægtes, suspenderes eller tilbage-
kaldes af de grunde, som er nævnt i dette direktiv.
Enhver afgørelse om suspension af fremstilling eller indførsel af læge-
midler fra tredjelande, udleveringsforbud for og tilbagekaldelse af et
lægemiddel fra markedet kan kun træffes med de i artikel 117 og 118
nævnte begrundelser.
Artikel 127
1. Efter anmodning fra fremstilleren, eksportøren eller et importe-
rende tredjelands myndigheder attesterer medlemsstaterne, at enfremstiller af lægemidler er i besiddelse af fremstillingstilladelsen.Ved udstedelsen af sådanne attester skal følgende betingelser over-holdes:
a) medlemsstaterne skal tage hensyn til de gældende administrative
bestemmelser inden for Verdenssundhedsorganisationen
b) for lægemidler, som er bestemt til eksport og allerede tilladt på
deres område, skal de fremlægge et resumé af produktets egen-skaber som godkendt i overensstemmelse med artikel 21.
2. Hvis fremstilleren ikke er i besiddelse af en markedsføringtilla-
delse, skal han over for de myndigheder, som skal udstede den i stk.
1 omhandlede attest, afgive en erklæring med forklaring på, hvorfor
denne tilladelse ikke foreligger.
AFSNIT XIV
AFSLUTTENDE BESTEMMELSER
Artikel 128
Direktiv 65/65/EØF, 75/318/EØF, 75/319/EØF, 89/342/EØF, 89/343/
EØF, 89/381/EØF, 92/25/EØF, 92/26/EØF, 92/27/EØF, 92/28/EØF og
92/73/EØF, som ændret ved de i bilag II, del A, anførte direktiver,
ophæves, dog uden at medlemsstaternes forpligtelser med hensyn tilde gennemførelsesfrister, der er anført i bilag II, del B, berøres heraf.
Henvisninger til de ophævede direktiver gælder som henvisninger til
nærværende direktiv og læses i henhold til den i bilag III anførtesammenligningstabel.
Artikel 129
Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i
De Europæiske Fællesskabers Tidende .
Artikel 130
Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼M2
BILAG I
NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, TOKSIKOLOGISK-FARMA-
KOLOGISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLER
INDHOLDSFORTEGNELSE
Indledning og generelle principper ... ..................................................
Del I: Krav til standardansøgninger om markedsføringstilladelse . ............................
1. Modul 1: Administrative oplysninger ... ......................................
1.1. Indholdsfortegnelse . .......................................................
1.2. Ansøgningsformular .......................................................
1.3. Resumé af produktegenskaber, etikettering og indlægsseddel ......................
1.3.1. Resumé af produktegenskaber ... ............................................
1.3.2. Etikettering og indlægsseddel ... ............................................
1.3.3. Modeller og prøver. .......................................................
1.3.4. Resuméer af produktegenskaber, der allerede er godkendt i medlemsstaterne .........
1.4. Oplysninger om eksperterne ................................................
1.5. Særlige krav vedrørende forskellige typer ansøgninger ...........................
1.6. Miljørisikovurdering .......................................................
2. Modul 2: Resuméer .......................................................
2.1. Indholdsfortegnelse . .......................................................
2.2. Indledning ... ............................................................
2.3. Kvalitetsrelateret generelt resumé ............................................
2.4. Ikke-klinisk oversigt .......................................................
2.5. Klinisk oversigt ... .......................................................
2.6. Ikke-klinisk resumé .......................................................
2.7. Klinisk resumé ...........................................................
3. Modul 3: Kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger vedrørende lægemidler
indeholdende kemiske og/eller biologiske virksomme stoffer ......................
3.1. Format og præsentation ... .................................................
3.2. Indhold: grundlæggende principper og krav ... .................................
3.2.1. Virksomt stof/virksomme stoffer . ............................................
3.2.1.1. Generelle oplysninger og oplysninger om udgangsmateriale og råvarer ... ..........
3.2.1.2. Fremstillingsproces for det virksomme stof/de virksomme stoffer .. ................
3.2.1.3. Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme stoffer ......................
3.2.1.4. Kontrol af det virksomme stof/de virksomme stoffer . ...........................
3.2.1.5. Referencestandarder eller -materialer ... ......................................
3.2.1.6. Beholderen til det virksomme stof og dennes lukkemekanisme ....................
3.2.1.7. Det virksomme stofs/de virksomme stoffers stabilitet . ...........................
3.2.2. Det færdige lægemiddel ... .................................................
3.2.2.1. Beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensætning ....................
3.2.2.2. Farmaceutisk udvikling ... .................................................
3.2.2.3. Fremstillingsproces for det færdige lægemiddel .................................
3.2.2.4. Kontrol af hjælpestoffer ... .................................................
3.2.2.5. Kontrol af det færdige lægemiddel ...........................................
3.2.2.6. Referencestandarder eller -materialer ... ......................................
3.2.2.7. Beholder til det færdige lægemiddel og lukkemekanisme ... ......................
3.2.2.8. Det færdige lægemiddels stabilitet ...........................................
4. Modul 4: Ikke-kliniske rapporter . ............................................
4.1. Format og præsentation ... .................................................2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼M2
4.2. Indhold: grundlæggende principper og krav ... .................................
4.2.1. Farmakologi . ............................................................
4.2.2. Farmakokinetik ...........................................................
4.2.3. Toksikologi .. ............................................................
5. Modul 5: Rapporter om kliniske undersøgelser .................................
5.1. Format og præsentation ... .................................................
5.2. Indhold: grundlæggende principper og krav ... .................................
5.2.1. Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser ...........................
5.2.2. Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humant
biomateriale . ............................................................
5.2.3. Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser på mennesker ...............
5.2.4. Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser på mennesker ..............
5.2.5. Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed .....................
5.2.5.1. Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af den angivne indikation ..
5.2.5.2. Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser og rapporter vedrørende
analyse af data fra mere end én undersøgelse og andre rapporter om kliniske undersø-
gelser ...................................................................
5.2.6. Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring . ...........................
5.2.7. Forsøgsjournaler og patientlister . ............................................
Del II: Særlige ansøgninger om markedsføringstilladelse og krav i forbindelse hermed ..........
1. Almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område ......................
2. Et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel .. .....
3. Supplerende data, der kræves i særlige situationer ... ...........................
4. Biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte lægemidler ...............
5. Fast kombination af lægemidler . ............................................
6. Dokumentation for ansøgninger under særlige omstændigheder ....................
7. Kombinerede ansøgninger om markedsføringstilladelse ..........................
Del III: Særlige lægemidler ... ........................................................
1. Biologiske lægemidler .....................................................
1.1. Lægemidler fremstillet på basis af plasma .....................................
1.2. Vacciner ................................................................
2. Radioaktivt lægemiddel og prækursorer . ......................................
2.1. Radioaktive lægemidler ... .................................................
2.2. Radioaktive prækursorer til radioaktiv mærkning ...............................
3. Homøopatiske lægemidler . .................................................
4. Plantelægemidler .. .......................................................
5. Lægemidler til sjældne sygdomme ...........................................
Del IV: Lægemidler til avanceret terapi .................................................
1. Lægemidler til genterapi (humane og xenogene) ................................
1.1. Forskelligartede lægemidler til genterapi ......................................
1.2. Særlige krav vedrørende modul 3 ............................................
2. Lægemidler til somatisk celleterapi (human og xenogen) ... ......................
3. Særlige krav i forbindelse med lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi (human
og xenogen) hvad angår modul 4 og 5 .. ......................................
3.1. Modul 4 ................................................................
3.2. Modul 5 ................................................................2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼M2
3.2.1. Humane farmakologiske undersøgelser og undersøgelser af effekten ................
3.2.2. Sikkerhed ... ............................................................
4. Specifik erklæring om lægemidler til xenotransplantation .. ......................2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼M2
Indledning og generelle principper
(1) De oplysninger og den dokumentation, der skal ledsage en ansøgning
om markedsføringstilladelse i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1,
skal forelægges i overensstemmelse med bestemmelserne i dette bilag
og den vejledning, der er offentliggjort af Kommissionen i The rules
governing medicinal products in the European Community ,
Volume 2 B, Notice to applicants , Medicinal products for human use,
Presentation and content of the dossier, Common Technical Document
(CTD).
(2) Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i fem moduler:
modul 1 med EU-specifikke administrative data; modul 2 med kvali-
tetsmæssige, ikke-kliniske og kliniske resuméer; modul 3 med
kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger; modul 4 med ikke-
kliniske rapporter; modul 5 med rapporter vedrørende kliniske undersø-
gelser. Dermed følges et fælles format for alle ICH-regioner(1) (EU,
USA, Japan). Disse fem moduler skal udformes helt i overensstemmelse
med det format, indhold og nummereringssystem, der er detaljeret
beskrevet i Volume 2 B i ovennævnte Notice to Applicants.
(3) Den af EU fastlagte forelæggelsesform i henhold til CTD gælder for
alle typer ansøgninger om markedsføringstilladelse, uanset hvilken
procedure der skal anvendes (centraliseret, gensidig anerkendelse eller
national), og uanset om der er tale om fuldstændige eller kortfattede
ansøgninger. Den gælder også alle typer produkter, herunder nye origi-
nalpræparater (NCE), radioaktive lægemidler, plasmaderivater,
vacciner, plantelægemidler osv.
(4) Ved udarbejdelsen af ansøgningsmaterialet vedrørende markedsførings-
tilladelse skal ansøgerne også tage hensyn til de videnskabelige
retningslinjer for kvaliteten, sikkerheden og virkningen af humanmedi-
cinske lægemidler, der er vedtaget af Udvalget for Farmaceutiske
Specialiteter (CPMP) og offentliggjort af Det Europæiske Agentur for
Lægemiddelvurdering (EMEA), og de øvrige farmaceutiske EU-
retningslinjer, der er offentliggjort af Kommissionen i de forskellige
bind af The rules governing medicinal products in the European
Community .
(5) Med hensyn til kvalitetsaspektet (kemisk, farmaceutisk og biologisk)
gælder alle monografier, herunder de generelle monografier, og de
generelle kapitler i den europæiske farmakopé.
(6) Fremstillingsprocessen skal opfylde kravene i Kommissionens direktiv
91/356/EØFom principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis
for humanmedicinske lægemidler(2) og være i overensstemmelse med
de principper og retningslinjer om god fremstillingspraksis, der eroffentliggjort af Kommissionen i The rules governing medicinal
products in the European Community , Volume 4.
(7) Alle oplysninger, der er relevante for vurderingen af det pågældende
lægemiddel, skal anføres i ansøgningen, uanset om de er positive eller
negative for lægemidlet. Specielt skal alle relevante oplysninger om
eventuelle ufuldstændige eller afbrudte farmakologisk-toksikologiske
eller kliniske afprøvninger eller forsøg vedrørende lægemidlet og/eller
gennemførte forsøg vedrørende terapeutiske indikationer, som ikke er
omfattet af ansøgningen, anføres.
(8) Alle kliniske forsøg, der gennemføres i EU, skal opfylde kravene i
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EFom indbyrdes
tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser
om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske
forsøg med lægemidler til human brug(
3). Hvis der ved behandlingen
af en ansøgning vedrørende lægemidler, der er beregnet til brug inden
for EU, skal tages hensyn til kliniske forsøg, som er foretaget uden for
EU, skal udformningen og gennemførelsen af forsøgene og rapporte-
ringen om dem være i overensstemmelse med principper for god
klinisk praksis og etiske principper, som opfylder bestemmelserne i
direktiv 2001/20/EF. De skal gennemføres i overensstemmelse med de
etiske principper, som bl.a. fremgår af Helsingfors-erklæringen.
(9) Ikke-kliniske (farmakologisk-toksikologiske) undersøgelser skal udføres
i overensstemmelse med de bestemmelser om god laboratoriepraksis,
der er fastsat i Rådets direktiv 87/18/EØFom indbyrdes tilnærmelse af2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 52
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) EFT L 193 af 17.7.1991, s. 30.
(3) EFT L 121 af 1.5.2001, s. 34.
▼M2
lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og
om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer(1)o g
Rådets direktiv 88/320/EØFom inspektion og verifikation af god labo-
ratoriepraksis (GLP)(2).
(10) Medlemsstaterne skal også sikre, at alle afprøvninger på dyr gennem-
føres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØFaf
24. november 1986 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes
love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der
anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål.
(11) Af hensyn til vurderingen af forholdet mellem fordele og risici skal alle
nye oplysninger, som ikke er indeholdt i den oprindelige ansøgning, og
alle lægemiddelovervågningsoplysninger indgives til den kompetente
myndighed. Når der er blevet givet markedsføringstilladelse, skal even-
tuelle ændringer i oplysningerne i sagen indgives til de kompetente
myndigheder i overensstemmelse med kravene i Kommissionens forord-
ning (EF) nr. 1084/2003(3) og (EF) nr. 1085/2003(4), med senere
ændringer eller, hvis det er relevant, i overensstemmelse med de natio-
nale bestemmelser samt kravene i Volume 9 i Kommissionens
publikation The rules governing medicinal products in the European
Community .
Dette bilag er inddelt i fire dele:
— I del I beskrives kravene til ansøgningens format, resuméet af
produktegenskaberne, etiketteringen, indlægssedlen og indgivelsen
af ansøgningen i forbindelse med standardansøgninger (modul 1-5).
— Del II vedrører undtagelser for særlige ansøgninger, dvs. almindelig
anerkendt anvendelse på det medicinske område, lægemidler, der i
det væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler, fast kombi-
nation af lægemidler, biologiske lægemidler, der svarer til allerede
godkendte lægemidler, særlige omstændigheder og kombinerede
ansøgninger (dels baseret på bibliografiske referencer, dels på egne
undersøgelser).
— Del III vedrører de særlige krav til ansøgninger for biologiske læge-
midler (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File),
radioaktive lægemidler, homøopatiske lægemidler, plantelægemidler
og lægemidler til sjældne sygdomme.
— Del IV vedrører lægemidler til avanceret terapi og omhandler
særlige krav til lægemidler til genterapi (ved anvendelse af det
humane autologe eller allogene system eller det xenogene system)
og lægemidler til celleterapi af både human eller animalsk oprind-
else, samt lægemidler til xenotransplantation.
DEL I
KRAV TIL STANDARDANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTIL-
LADELSE
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE OPLYSNINGER1.1.Indholdsfortegnelse
Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fuld-
stændig indholdsfortegnelse for modul 1-5.
1.2.Ansøgningsformular
Det lægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn
og det virksomme stofs/de virksomme stoffers navn, dispenseringsform,
indgiftsmåde, styrke og præsentationsmåde, herunder emballage.
Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og
de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier
(herunder fremstillere af færdigvaren og fremstillerne af det virksomme
stof/de virksomme stoffer), og i givet fald navn og adresse på
importøren skal anføres.
Ansøgeren skal angive, hvilken type ansøgning der er tale om, og
hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 53
(1) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 29.
(2) EFT L 145 af 11.6.1988, s. 35.
(3) Jf. s. 1 i dette nummer af Tidende.
(4) Jf. s. 24 i dette nummer af Tidende.
▼M2
Ud over de administrative data skal der vedlægges kopier af fremstil-
lingstilladelsen, jf. artikel 40, en liste over lande, hvor der er givet
tilladelse, kopier af alle resuméer af produktegenskaberne, jf. artikel 11,
som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over de lande, hvor der
er indgivet ansøgning.
Som anført i ansøgningsformularen skal ansøgerne bl.a. anføre nærmere
oplysninger om det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, rets-
grundlaget for ansøgningen, den påtænkte indehaver af
markedsføringstilladelsen og fremstilleren (fremstillerne), eventuel
status som lægemiddel til sjældne sygdomme, den videnskabelige
rådgivning og det pædiatriske udviklingsprogram.
1.3.Resumé af produktegenskaber, etikettering og indlægsseddel
1.3.1.Resumé af produktegenskaber
Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktegenskaberne,
jf. artikel 11.
1.3.2.Etikettering og indlægsseddel
Der skal fremlægges et forslag til etikettering af den indre og den ydre
emballage samt til indlægssedlen. Forslagene skal opfylde de krav, der
er fastsat i afsnit V om etikettering af humanmedicinske lægemidler
(artikel 63) og indlægssedlen (artikel 59).
1.3.3.Modeller og prøver
Ansøgeren skal forelægge prøver og/eller modeller af den indre og ydre
emballage samt forslag til etiketter og indlægssedler til det pågældende
lægemiddel.
1.3.4.Resuméer af produktegenskaber, der allerede er godkendt i medlemssta-
terne
Sammen med de administrative data i ansøgningsformularen skal der i
påkommende tilfælde indgives kopier af resuméerne af produktegenska-
berne, jf. artikel 11 og 21, som godkendt af medlemsstaterne og en liste
over de lande, hvor der er indgivet ansøgning.
1.4.Oplysninger om eksperterne
I henhold til artikel 12, stk. 2, skal eksperter fremlægge rapporter med
deres bemærkninger til de dokumenter og oplysninger, som ansøgnin-
gerne om markedsføringstilladelse indeholder, specielt vedrørende
modul 3, 4 og 5 (kemisk, farmaceutisk og biologisk dokumentation,
ikke-klinisk dokumentation og klinisk dokumentation). Eksperterne
skal tage stilling til de kritiske punkter vedrørende kvaliteten af læge-
midlet og de forsøg, der er gennemført på mennesker og dyr, og de
skal desuden fremlægge alle de oplysninger, der er relevante for vurde-
ringen.
Disse krav opfyldes ved, at der forelægges et kvalitetsrelateret generelt
resumé, en ikke-klinisk oversigt (data fra undersøgelser udført på dyr)
og en klinisk oversigt, som skal indgå i modul 2 i ansøgningen om
markedsføringstilladelse. Der skal i modul 1 findes en erklæring under-
skrevet af eksperterne med kortfattede oplysninger om deres baggrund,
uddannelse og erhvervserfaring. Eksperterne skal have passende
tekniske eller faglige kvalifikationer. Ekspertens professionelle forbin-
delse til ansøgeren skal anføres.
1.5.Særlige krav vedrørende forskellige typer ansøgninger
De særlige krav for forskellige typer ansøgninger behandles i del II i
dette bilag.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 54
▼M2
1.6.Miljørisikovurdering
Når det er relevant, skal ansøgninger om markedsføringstilladelse
indbefatte en vurdering af de mulige risici for miljøet som følge af
anvendelsen og/eller bortskaffelsen af lægemidlet og indeholde forslag
til mærkning af lægemidlet herom. Der skal i risikovurderingen tages
stilling til miljørisici i forbindelse med udsætning i miljøet af læge-
midler indeholdende eller bestående af genetisk modificerede
organismer som defineret i artikel 2 i Europa-Parlamentets og Rådets
direktiv 2001/18/EFom udsætning i miljøet af genetisk modificerede
organismer og om ophævelse af Rådets direktiv 90/220/EØF(1).
Oplysninger vedrørende miljørisikoen skal foreligge som et appendiks
til modul 1.
Oplysningerne skal forelægges i overensstemmelse med bestemmel-
serne i direktiv 2001/18/EFunder hensyn til eventuelle vejledninger
offentliggjort af Kommissionen i forbindelse med gennemførelsen af
nævnte direktiv.
Oplysningerne skal bestå af:
— en indledning
— en kopi af en eventuel skriftlig godkendelse/godkendelser af udsæt-
ning i miljøet af de genetisk modificerede organismer i forsknings-
og udviklingsøjemed i overensstemmelse med del B i direktiv 2001/
18/EF
— de oplysninger, der kræves i henhold til bilag II-IV til direktiv 2001/
18/EF, herunder detektions- og identifikationsmetoder samt entydig
kode for den genetisk modificerede organisme, plus eventuelle yder-
ligere oplysninger om de genetisk modificerede organismer eller
lægemidlet, der kan være relevante for miljørisikovurderingen
— en miljørisikovurderingsrapport udarbejdet på grundlag af de oplys-
ninger, der er fastsat i bilag III og IV til direktiv 2001/18/EF, og i
overensstemmelse med bilag II til direktiv 2001/18/EF
— under hensyn til ovennævnte oplysninger og miljørisikovurderingen
en konklusion med forslag om en passende risikohåndteringsstra-
tegi, hvori der for de pågældende genetisk modificerede
organismer og det pågældende lægemiddel indgår en plan for
overvågningen efter markedsføringen og peges på særlige oplys-
ninger, som skal fremgå af resuméet af produktegenskaberne, af
etiketten og af indlægssedlen
— passende foranstaltninger til orientering af offentligheden.
Materialet skal desuden være forsynet med forfatterens daterede under-
skrift, oplysninger om forfatterens uddannelse og erhvervserfaring og en
erklæring om forfatterens forbindelser til ansøgeren.
2. MODUL 2: RESUMÉER
Formålet med dette modul er at give et resumé af de kemiske, farma-
ceutiske, biologiske, ikke-kliniske og kliniske data, der er indeholdt i
modul 3, 4 og 5 i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Modulet
skal desuden indeholde de rapporter/oversigter, der er beskrevet i
artikel 12 i dette direktiv.
De kritiske punkter skal behandles og analyseres. Der skal forelægges
faktuelle resuméer med tabeller. Rapporterne skal indeholde krydshen-
visninger til tabeller eller til de oplysninger, der er indeholdt i
hoveddokumentationen i modul 3 (kemisk, farmaceutisk og biologisk
dokumentation), modul 4 (ikke-klinisk dokumentation) og modul 5
(klinisk dokumentation).
Oplysninger i modul 2 skal forelægges i overensstemmelse med det
format, indhold og nummereringssystem, der er beskrevet i Notice to
Applicants (Volume 2). Oversigterne og resuméerne skal være i over-
ensstemmelse med de grundlæggende principper og krav, der fremgår
af nedenstående:
2.1.Indholdsfortegnelse
Modul 2 skal indeholde en indholdsfortegnelse over den videnskabelige
dokumentation, der er indgivet i modul 2 til 5.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 55
(1) EFT L 106 af 17.4.2001, s. 1.
▼M2
2.2.Indledning
For det lægemiddel, som der ansøges om markedsføringstilladelse for,
skal der forelægges oplysninger om farmakologisk klasse, virkningsme-
kanisme og foreslået klinisk brug.
2.3.Kvalitetsrelateret generelt resumé
Der skal i et kvalitetsrelateret generelt resumé gives en oversigt over
oplysningerne vedrørende de kemiske, farmaceutiske og biologiske
data.
Der skal lægges særlig vægt på vigtige kritiske parametre og spørgsmål
vedrørende kvalitetsaspekter samt gives begrundelser af de tilfælde,
hvor de relevante retningslinjer ikke følges. Dette dokument skal være
i overensstemmelse med omfanget og disponeringen af de detaljerede
data, der er indeholdt i modul 3.
2.4.Ikke-klinisk oversigt
Der kræves en integreret og kritisk bedømmelse af den ikke-kliniske
vurdering af lægemidlets virkning på dyr/in vitro. Der skal indgå en
drøftelse og begrundelse af afprøvningsstrategien og af eventuelle afvi-
gelser fra de relevante retningslinjer.
Undtagen for biologiske lægemidler skal der indgå en bedømmelse af
urenheder og nedbrydningsprodukter, herunder deres potentielle farma-
kologiske og toksikologiske virkninger. Betydningen af eventuelle
forskelle i chiralitet, kemisk form og urenhedsprofil mellem den forbin-
delse, der anvendes i de ikke-kliniske undersøgelser, og det lægemiddel,
der skal markedsføres, skal drøftes.
For biologiske lægemidlers vedkommende skal der foretages en bedøm-
melse af sammenligneligheden af det materiale, der anvendes i ikke-
kliniske undersøgelser og kliniske undersøgelser, og det lægemiddel,
der skal markedsføres.
Der skal foretages en særlig sikkerhedsvurdering af alle nye indholds-
stoffer.
Lægemidlets egenskaber som påvist ved de ikke-kliniske undersøgelser
skal beskrives, og resultaternes betydning for lægemidlets sikkerhed i
forbindelse med den påtænkte kliniske anvendelse på mennesker skal
drøftes.
2.5.Klinisk oversigt
Den kliniske oversigt skal give en kritisk analyse af de kliniske data,
der er indeholdt i det kliniske resumé og modul 5. Den skal indeholde
en beskrivelse af strategien for den kliniske udvikling af lægemidlet,
herunder udformningen af de kritiske undersøgelser, samt beslutninger
vedrørende undersøgelserne og gennemførelsen af dem.
Der skal indgå en kort oversigt over de kliniske resultater, herunder
vigtige begrænsninger, og en vurdering af fordele og risici baseret på
konklusionerne af de kliniske undersøgelser. Der kræves en fortolkning
af, hvordan resultaterne vedrørende virkning og sikkerhed er til støtte
for den foreslåede angivelse af dosis og målindikationer, og en vurde-
ring af, hvordan resuméet af produktegenskaberne og andre tiltag
optimerer fordelene og giver mulighed for en risikostyring.
Den kliniske oversigt skal indeholde en redegørelse for virkningsmæs-
sige eller sikkerhedsmæssige spørgsmål, der er opstået under
udviklingen, og for uløste spørgsmål.
2.6.Ikke-klinisk resumé
Resultaterne af farmakologiske, farmakokinetiske og toksikologiske
forsøg udført på dyr/in vitro skal forelægges sammen med faktuelle
resuméer i tekst- og tabelform. Disse skal forelægges i følgende række-
følge:
— indledning
— farmakologisk resumé i tekstform
— farmakologisk resumé i tabelform— farmakokinetisk resumé i tekstform— farmakokinetisk resumé i tabelform— toksikologisk resumé i tekstform
— toksikologisk resumé i tabelform.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 56
▼M2
2.7.Klinisk resumé
Der skal forelægges et detaljeret faktuelt resumé af de kliniske oplys-
ninger om lægemidlet, der er indeholdt i modul 5. Dette resumé skal
omfatte resultaterne af alle biofarmaceutiske undersøgelser, af klinisk
farmakologiske undersøgelser og af kliniske undersøgelser af virkning
og sikkerhed. Der kræves et resumé af de enkelte undersøgelser.
De kliniske oplysninger i resuméform skal forelægges i følgende række-
følge:
— resumé af biofarmaceutik og dertil knyttede analysemetoder
— resumé af undersøgelser vedrørende klinisk farmakologi— resumé af klinisk virkning— resumé af klinisk sikkerhed— resumé af de enkelte undersøgelser.
3. MODUL 3: KEMISKE, FARMACEUTISKE OG BIOLOGISKE
OPLYSNINGER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER INDEHOLDENDE
KEMISKE OG/ELLER BIOLOGISKE VIRKSOMME STOFFER
3.1.Format og præsentation
Modul 3's overordnede struktur er som følger:
— Indholdsfortegnelse
— Datakorpus
—Virksomt stof
Generelle oplysninger
— Nomenklatur
— Struktur— Generelle egenskaber
Fremstilling
— Fremstiller(e)
— Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol— Materialekontrol
— Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter
— Procesvalidering og/eller -vurdering— Udvikling af fremstillingsprocessen
Karakterisering
— Forklaring af strukturen og andre kendetegn
— Urenheder
Kontrol af det virksomme stof
— Specifikation
— Analyseprocedurer— Validering af analyseprocedurer— Batchanalyser— Begrundelse for specifikationen
Referencestandarder eller -materialerBeholderens lukkemekanisme
Stabilitet
— Resumé og konklusioner vedrørende stabiliteten
— Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godken-
delsen
— Stabilitetsdata
—Det færdige lægemiddel
Beskrivelse af lægemidlet og lægemidlets sammen-
sætning
Farmaceutisk udvikling
— Lægemidlets bestanddele
— Virksomt stof
— Hjælpestoffer
— Lægemiddel
— Udvikling af formuleringen
— Overskud2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 57
▼M2
— Fysisk-kemiske og biologiske egenskaber
— Udvikling af fremstillingsprocessen— Beholderens lukkemekanisme— Mikrobiologiske egenskaber— Kompatibilitet
Fremstilling
— Fremstiller(e)
— Batchformel
— Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol— Kontrol af kritiske stadier og mellemprodukter— Procesvalidering og/eller -vurdering
Kontrol af hjælpestoffer
— Specifikationer
— Analyseprocedurer— Validering af analyseprocedurer
— Begrundelse for specifikationer
— Hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse— Nye hjælpestoffer
Kontrol af det færdige lægemiddel
— Specifikation(er)
— Analyseprocedurer— Validering af analyseprocedurer— Batchanalyser
— Karakterisering af urenheder
— Begrundelse for specifikation(er)
Referencestandarder eller -materialer
Beholderens lukkemekanisme
Stabilitet
— Resumé og konklusion vedrørende stabiliteten
— Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godken-
delsen
— Stabilitetsdata
—Appendikser
— Faciliteter og udstyr (kun biologiske lægemidler)
— Sikkerhedsvurdering vedrørende fremmede agenser— Hjælpestoffer
—Yderligere oplysninger for EU
— Procesvalideringsskema for lægemidlet
— Medicinsk udstyr— Egnethedscertifikat(er)— Lægemidler indeholdende eller fremstillet under anvendelse
af stoffer af animalsk og/eller human oprindelse (TSE-
procedure)
— Litteraturhenvisninger
3.2.Indhold: grundlæggende principper og krav
(1) De kemiske, farmaceutiske og biologiske data, som skal frem-
lægges, skal for det virksomme stof/de virksomme stoffer og for
det færdige lægemiddel omfatte alle relevante oplysninger om:
udviklingen, fremstillingsprocessen, karakterisering og egenskaber,
kvalitetskontrolforanstaltninger og -krav, stabiliteten samt en
beskrivelse af det færdige lægemiddels sammensætning og form.
(2) Der skal forelægges to primære sæt oplysninger om hhv. det virk-
somme stof/de virksomme stoffer og om det færdige lægemiddel.
(3) Dette modul skal derudover give detaljerede oplysninger om de
udgangs- og råmaterialer, der anvendes under fremstillingen af
det virksomme stof/de virksomme stoffer, og om de hjælpestoffer,
der indgår i formuleringen af det færdige lægemiddel.
(4) Alle de procedurer og metoder, der anvendes ved fremstilling og
kontrol af det virksomme stof og det færdige lægemiddel, skal
beskrives så detaljeret, at de kan gentages i kontrolforsøg, der
udføres på den kompetente myndigheds anmodning. Alle afprøv-
ningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
pågældende tidspunkt og skal valideres. Resultaterne af valide-
ringsundersøgelserne skal forelægges. Hvis der er tale om
afprøvningsmetoder, der indgår i den europæiske farmakopé, skal
denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til monogra-
fien (monografierne) og det generelle kapitel (de generelle
kapitler).
(5) Monografierne i den europæiske farmakopé er gældende for alle
stoffer, præparater og dispenseringsformer, der er indeholdt i den.
For øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat fore-
skrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages.
Hvis et materiale i den europæiske farmakopé eller i en medlems-
stats farmakopé imidlertid er blevet fremstillet ved en metode, der
kan efterlade urenheder, der ikke er omhandlet i farmakopéens
monografi, skal disse urenheder og maksimumstolerancegrænserne
angives, og en egnet afprøvningsmetode skal beskrives. Hvis en
specifikation i en monografi i den europæiske farmakopé eller i
en medlemsstats nationale farmakopé skulle være utilstrækkelig
til at sikre kvaliteten af stoffet, kan de kompetente myndigheder
anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om mere egnede
specifikationer. De kompetente myndigheder underretter de
myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen forsyner disse myndig-
heder med nærmere oplysninger om den påtalte mangel og de
yderligere specifikationer, der er anvendt.
Når der er tale om analyseprocedurer, der indgår i den europæiske
farmakopé, erstattes denne beskrivelse i hvert relevant afsnit af en
detaljeret henvisning til monografien (monografierne) og det gene-
relle kapitel (de generelle kapitler).
(6) Hvis rå- eller udgangsmaterialer, virksomt stof/virksomme stoffer
eller hjælpestof(fer) hverken er beskrevet i den europæiske farma-
kopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse
med monografien i et tredjelands farmakopé accepteres. I så fald
skal ansøgeren indgive en kopi af monografien og en validering
af de analyseprocedurer, der er indeholdt i monografien, og even-
tuelt en oversættelse.
(7) Hvis det virksomme stof og/eller et rå- eller udgangsmateriale
eller hjælpestof(fer) er omhandlet i en monografi i den europæiske
farmakopé, kan ansøgeren anmode om et overensstemmelsescerti-
fikat, der, når det udstedes af European Directorate for the
Quality of Medicines , skal forelægges i det relevante afsnit i dette
modul. Sådanne certifikater vedrørende overensstemmelse med
monografien i den europæiske farmakopé erstatter de relevante
data i de tilsvarende afsnit, således som de er beskrevet i dette
modul. Fremstilleren garanterer skriftligt ansøgeren, at fremstil-
lingsprocessen ikke er blevet ændret, siden European Directorate
for the Quality of Medicines udstedte overensstemmelsescertifi-
katet.
(8) Hvis der er tale om et veldefineret virksomt stof, kan fremstilleren
af det virksomme stof eller ansøgeren foranledige, at
(i) den detaljerede beskrivelse af fremstillingsprocessen
(ii) kvalitetskontrollen under fremstillingen og(iii) procesvalideringen
af fremstilleren af det virksomme stof indgives direkte til de
kompetente myndigheder i et separat dokument som en Active
Substance Master File .
I så fald skal fremstilleren dog forsyne ansøgeren med alle de
oplysninger, som er nødvendige for, at denne kan tage ansvaret
for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansø-
geren, at han vil sørge for ensartethed mellem batchene og ikke
ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at under-
rette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for
ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente
myndigheder; denne dokumentation og disse oplysninger tilstilles
også ansøgeren, hvis de vedrører den åbne del af master file'en.
(9) Særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse af overførsel af
spongiform encephalopati fra dyr (materiale fra drøvtyggere): på
hvert trin i fremstillingsprocessen skal ansøgeren dokumentere, at
de anvendte materialer opfylder kravene i Vejledning om minime-
ring af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser
fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er offentlig-
gjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende .2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
Dokumentationen for, at bestemmelserne i vejledningen er opfyldt,
skal helst forelægges i form af et certifikat for overensstemmelse
med den relevante monografi i den europæiske farmakopé udstedt
afEuropean Directorate for the Quality of Medicines , men kan
også forelægges i form af videnskabelige data, der underbygger
overensstemmelsen.
(10) For fremmede agensers vedkommende skal der forelægges oplys-
ninger med en vurdering af risikoen for potentiel kontaminering
med fremmede agenser, både ikke-virale og virale, som fastsat i
de relevante retningslinjer samt i den relevante generelle mono-
grafi og det generelle kapitel i den europæiske farmakopé.
(11) Særlige apparater og særligt udstyr, som måtte blive anvendt i de
forskellige faser af fremstillingen af og kontrollen med læge-
midlet, skal beskrives tilstrækkelig detaljeret.
(12) Hvis det er relevant og nødvendigt, skal der forelægges en CE-
mærkning som krævet i EU-lovgivningen om medicinsk udstyr.
Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter:
3.2.1.Virksomt stof/virksomme stoffer
3.2.1.1. Generelle oplysninger og oplysninger om udgangsmateriale
og råvarer
a) Der skal gives oplysning om det virksomme stofs nomenklatur, her-
under anbefalet INN-navn, navn i den europæiske farmakopé — hvis
det er relevant — og kemisk(e) navn(e).
Der skal gives oplysning om strukturformlen, herunder relativ og
absolut stereokemi, molekyleformel og den relative molekylemasse.
For bioteknologiske lægemidler skal den skematiske aminosyrese-
kvens og den relative molekylemasse oplyses, hvis det er relevant.
Der skal forelægges en liste med det virksomme stofs fysisk-
kemiske og andre relevante egenskaber, herunder biologisk aktivitet,
hvis der er tale om biologiske lægemidler.
b) I dette bilag forstås ved udgangsmateriale alt materiale, på basis af
hvilket det virksomme stof fremstilles eller udvindes.
I forbindelse med biologiske lægemidler forstås ved udgangsmate-
riale ethvert stof af biologisk oprindelse som
f.eks. mikroorganismer, organer og væv af enten vegetabilsk eller
animalsk oprindelse, celler eller væsker (herunder blod eller plasma)
fra mennesker eller dyr og bioteknologiske cellekonstruktioner
(cellesubstrater, uanset om de er rekombinante eller ej, herunder
primære celler).
Et biologisk lægemiddel er et lægemiddel, hvis virksomme stof er et
biologisk stof. Et biologisk stof er et stof, som fremstilles eller
udvindes af en biologisk kilde, og for hvilket en kombination af en
fysisk-kemisk-biologisk afprøvning og produktionsprocessen og
kontrollen heraf er påkrævet ved karakteriseringen og bestemmelsen
af dets kvalitet. Følgende anses således som biologiske lægemidler:
immunologiske lægemidler og lægemidler fremstillet på basis af
blod eller plasma fra mennesker som defineret i henholdsvis
artikel 1, nr. 4 og 10; lægemidler, der falder ind under anvendelses-
området for del A i bilaget til forordning (EØF) nr. 2309/93;
lægemidler til avanceret terapi som defineret i del IV i nærværende
bilag.
Alle andre stoffer, der anvendes ved fremstilling eller udvinding af
det virksomme stof/de virksomme stoffer, men som dette virksomme
stof ikke direkte afledes af, f.eks. reagenser, kulturmedier, føtal
kalveserum, tilsætningsstoffer og buffere anvendt ved kromatografi
osv., betegnes råvarer.
3.2.1.2. Fremstillingsproces for det virksomme stof/de virksomme
stoffer
a) Beskrivelsen af fremstillingsprocessen for det virksomme stof er for
ansøgeren en forpligtelse vedrørende fremstillingen af det virk-
somme stof. For på tilfredsstillende vis at beskrive
fremstillingsprocessen og proceskontrollen skal der forelægges
oplysninger som fastsat i de retningslinjer, som agenturet har offent-
liggjort.
b) Alle materialer, der er nødvendige for at fremstille det virksomme
stof/de virksomme stoffer skal opregnes, og det skal beskrives,
hvor i processen hvert materiale anvendes. Der skal gives oplysning
om disse materialers kvalitet og kontrollen med dem. Der skal2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 60
▼M2
desuden forelægges oplysninger, der dokumenterer, at materialerne
opfylder de standarder, der er relevante under hensyn til den
påtænkte anvendelse af dem.
Råvarerne skal opregnes, og deres kvalitet og kontrollen med dem
skal dokumenteres.
Der skal forelægges oplysninger om hver fremstillers, herunder
underleverandørers, navn, adresse og ansvarsområde og om hvert
påtænkt produktionssted eller produktionsanlæg, som er involveret i
fremstilling og afprøvning.
c) For biologiske lægemidler gælder nedenstående yderligere krav:
Udgangsmaterialets oprindelse og historie skal beskrives og doku-
menteres.
Med hensyn til de særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse
af overførsel af spongiform encephalopati fra dyr skal ansøgeren
dokumentere, at det virksomme stof opfylder kravene i Vejledning
om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalo-
pati-agenser fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er
offentliggjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende.
Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegen-
skaberne er uændrede efter det antal passager, der er anvendt ved
fremstillingen og derudover.
Seedmaterialer, cellebanker, pools af serum eller plasma og andre
biologiske materialer og så vidt muligt de materialer, som de
stammer fra, skal undersøges for at sikre, at de ikke indeholder
fremmede agenser.
Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene fremmede agenser er
uundgåelig, må det pågældende materiale kun anvendes, hvis videre-
behandlingen sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal
dokumenteres.
Vaccineproduktion skal så vidt muligt være baseret på et seed lot-
system og på etablerede cellebanker. Hvis der er tale om bakterielle
og virale vacciner, skal det infektiøse agens dokumenteres på seed.
For levende vacciners vedkommende skal stabiliteten af svækkelses-
karakteristika desuden dokumenteres på seed; hvis denne
dokumentation ikke er tilstrækkelig, skal svækkelseskarakteristika
også dokumenteres på produktionstrinnet.
Hvis der er tale om lægemidler fremstillet af blod eller plasma fra
mennesker, skal oprindelsen samt kriterierne og procedurerne for
indsamling, transport og opbevaring af udgangsmaterialet beskrives
og dokumenteres i overensstemmelse med bestemmelserne i del III
i dette bilag.
Fremstillingsanlægget og -udstyret skal beskrives.
d) Der skal forelægges oplysninger om afprøvninger og acceptkriterier,
der er gennemført i hver kritisk fase, oplysninger om kvaliteten af
og kontrollen med mellemprodukter og om procesvaliderings- og/
eller evalueringsundersøgelser.
e) Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene fremmede agenser er
uundgåelig, må det pågældende materiale kun anvendes, hvis videre-
behandlingen sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal
dokumenteres i afsnittet vedrørende vurderingen af den virale
sikkerhed.
f) Der skal forelægges en beskrivelse og drøftelse af væsentlige
ændringer, der under udviklingen er foretaget af fremstillingspro-
cessen for det virksomme stof og/eller af det sted, hvor det
fremstilles.
3.2.1.3. Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme
stoffer
Der skal forelægges oplysninger om det virksomme stofs/de virksomme
stoffers struktur og andre kendetegn.
Der skal forelægges bekræftelse af det virksomme stofs/de virksomme
stoffers struktur baseret på fysisk-kemiske og/eller immunkemiske og/
eller biologiske metoder samt oplysninger om urenheder.
3.2.1.4. Kontrol af det virksomme stof/de virksomme stoffer
Der skal forelægges detaljerede oplysninger om de specifikationer, der
anvendes til rutinemæssig kontrol af det virksomme stof/de virksomme
stoffer, begrundelse for valget af disse specifikationer, analysemetoder
og validering heraf.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
Resultaterne af kontrol gennemført på enkelte batch fremstillet under
udviklingen skal forelægges.
3.2.1.5. Referencestandarder eller -materialer
Referencepræparater og -standarder skal angives og beskrives detaljeret.
Hvis det er relevant, skal der anvendes kemisk og biologisk reference-
materiale fra den europæiske farmakopé.
3.2.1.6. Beholderen til det virksomme stof og dennes lukkemeka-
nisme
Der skal forelægges en beskrivelse af beholderen og dens lukkemeka-
nismer og specifikationerne herfor.
3.2.1.7. Det virksomme stofs/de virksomme stoffers stabilitet
a) Der skal gives et resumé af, hvilken type undersøgelser der er
gennemført, hvilke protokoller der er anvendt, og hvilke resultater
undersøgelserne har givet.
b) Der skal i passende format forelægges detaljerede resultater af stabi-
litetsundersøgelser, herunder oplysninger om, hvilke
analyseprocedurer der har været anvendt til generering af dataene,
og oplysninger om valideringen af disse procedurer.
c) Stabilitetsprotokollen efter godkendelse og stabilitetsforpligtelsen
skal forelægges.
3.2.2.Det færdige lægemiddel
3.2.2.1. Beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensæt-
ning
Der skal forelægges en beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets
sammensætning. Oplysningerne skal indbefatte en beskrivelse af
dispenseringsformen og sammensætningen, herunder alle det færdige
lægemiddels indholdsstoffer, mængden af dem pr. enhed, funktionen af:
— indholdsstofferne i det virksomme stof/de virksomme stoffer
— indholdsstofferne i hjælpestofferne, uanset deres art eller mængde,
herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabi-
lisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende
stoffer, aromastoffer osv.
— de stoffer, der indgår i lægemidlernes ydre skal, og som er bestemt
til at indgives oralt eller på anden måde (hårde kapsler, bløde
kapsler, rektalkapsler, overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter
osv.).
— Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om behol-
deren og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger
om tilbehør, som lægemidlet anvendes eller indgives med, og som
leveres sammen med lægemidlet.
Ved »almindeligt benyttede betegnelser« til angivelse af lægemidlernes
indholdsstoffer forstås, jf. dog de øvrige bestemmelser i artikel 8, stk. 3,
litra c):
— for de stoffer, der er optaget i den europæiske farmakopé eller i en
medlemsstats nationale farmakopé, den titel, der er anvendt i den
pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farma-
kopé
— for andre stoffer det internationale INN-navn som anbefalet af
WHO eller, hvis et INN-navn ikke findes, den nøjagtige videnska-
belige benævnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et
internationalt fællesnavn eller en nøjagtig videnskabelig betegnelse,
betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet,
om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger
— for farvestoffer angivelse af den E-kode, de har i Rådets direktiv 78/
25/EØFaf 12. december 1977 om indbyrdes tilnærmelse af
medlemsstaternes lovgivning om stoffer, der må tilsættes læge-
midler med henblik på farvning af disse(1), og/eller Europa-
Parlamentets og Rådets direktiv 94/36/EFaf 30. juni 1994 om
farvestoffer til brug i levnedsmidler(2).
For den »kvantitative sammensætning« af det virksomme stof/de virk-
somme stoffer i de færdige lægemidler er det nødvendigt, afhængigt af
dispenseringsformen, at angive masse eller antal enheder for biologisk2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 62
(1) EFT L 11 af 14.1.1978, s. 18.
(2) EFT L 237 af 10.9.1994, s. 13.
▼M2
aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed
af hvert virksomt stof.
Virksomme stoffer i form af forbindelser eller derivater skal angives
kvantitativt ved deres samlede masse og om nødvendigt eller relevant
ved massen af molekylets virksomme del eller dele.
For lægemidler, der indeholder et virksomt stof, som der for første gang
er ansøgt om markedsføringstilladelse for i en medlemsstat, skal den
kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat,
konsekvent udtrykkes som massen af den aktive enhed (de aktive
enheder) i molekylet. Den kvantitative sammensætning af alle senere
godkendte lægemidler i medlemsstaterne skal angives på samme måde,
når der er tale om samme virksomme stof.
Enheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defi-
neres molekylemæssigt. Hvis WHO har fastsat en international enhed
for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Hvis der ikke er blevet
fastsat nogen international enhed, skal enhederne for biologisk aktivitet
udtrykkes på en sådan måde, at der gives entydige oplysninger om stof-fernes virkemåde, om muligt under anvendelse af enheder i den
europæiske farmakopé.
3.2.2.2. Farmaceutisk udvikling
I dette kapitel skal gives oplysninger om udviklingsundersøgelser, der
er gennemført for at påvise, at præsentationsformen, formuleringen,
fremstillingsprocessen, beholderens lukkemekanisme, de mikrobiolo-
giske egenskaber og brugervejledningen af egnet til den anvendelse,
der er angivet i ansøgningen om markedsføringstilladelse.
De undersøgelser, der beskrives i dette kapitel, adskiller sig fra rutine-
mæssige kontrolundersøgelser, der gennemføres i henhold til
specifikationerne. De kritiske parametre for formulerings- og proce-
skendetegnene, der kan påvirke batchreproducerbarheden samt
lægemidlets egenskaber og kvalitet, skal angives og beskrives. Eventu-
elle supplerende støttedata skal angives med henvisning til de relevante
kapitler i modul 4 (rapporter om ikke-kliniske undersøgelser) og
modul 5 (rapporter om kliniske undersøgelser) i ansøgningen om
markedsføringstilladelse.
a) Det virksomme stofs kompatibilitet med hjælpestoffer og det virk-
somme stofs vigtigste fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke
det færdige lægemiddels egenskaber eller forskellige virksomme
stoffers kompatibilitet med hinanden, hvis der er tale om kombina-
tionsprodukter, skal dokumenteres.
b) Valget af hjælpestoffer, specielt under hensyn til deres respektive
funktioner og koncentration, skal dokumenteres.
c) Der skal gives en beskrivelse af udviklingen af det færdige læge-
middel under hensyn til den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse.
d) Eventuelle overskud i formuleringerne skal begrundes.
e) Alle parametre, der er relevante for det færdige lægemiddels egen-
skaber, skal, for så vidt angår de fysisk-kemiske og biologiske
egenskaber, behandles og dokumenteres.
f) Valget og optimeringen af fremstillingsprocessen samt forskelle
mellem den fremstillingsproces, der anvendes ved fremstillingen af
afgørende kliniske batch, og den proces, der anvendes ved fremstil-
lingen af det foreslåede færdige lægemiddel, skal anføres.
g) Beholderens og lukkemekanismens egnethed for opbevaring, trans-
port og anvendelse af det færdige lægemiddel skal dokumenteres.
Der skal tages hensyn til en mulig interaktion mellem lægemidlet
og beholderen.
h) Præsentationsformens mikrobiologiske egenskaber i forbindelse med
ikke-sterile og sterile lægemidler skal være i overensstemmelse med
og dokumenteres som fastsat i den europæiske farmakopé.
i) Det færdige lægemiddels kompatibilitet med rekonstitutionsdiluenda
eller doseringstilbehør skal dokumenteres med henblik på at give
egnede og understøttende oplysninger til etiketteringen.
3.2.2.3. Fremstillingsproces for det færdige lægemiddel
a) Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 8,
stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om markedsføringstilla-
delse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende
forestilling om arten af de anvendte processer.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
Den skal således mindst omfatte:
— opregning af de forskellige faser i fremstillingen, herunder
proceskontrol og dertil svarende acceptkriterier, der gør det
muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstil-
ling af dispenseringsformen eventuelt har kunnet fremkalde
ændringer i indholdsstofferne
— ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholds-
regler, der er truffet for at sikre, at det færdige lægemiddel er
ensartet
— angivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering
af fremstillingsprocessen, når der er anvendt en ikke-standardi-
seret fremstillingsmetode, eller når metoden er kritisk for
produktet
— for sterile lægemidler detaljerede oplysninger om de sterilisati-
onsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet
— en detaljeret batchforskrift.
Der skal forelægges oplysninger om hver fremstillers, herunder
underleverandørers, navn, adresse og ansvarsområde og om hvert
påtænkt produktionssted eller produktionsanlæg, som er involveret i
fremstilling og afprøvning.
b) Der skal indgå oplysninger om de produktafprøvninger, der kan
gennemføres midt i produktionsprocessen med henblik på at sikre
produktionsprocessens ensartethed.
Disse afprøvninger er afgørende for at gøre det muligt at kontrollere,
om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når
ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøv-
ning af det færdige lægemiddel, der ikke omfatter assay af alle devirksomme stoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de
samme krav som de virksomme stoffer).
Det samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af det færdige
lægemiddel afhænger af de afprøvninger, der foretages under frem-
stillingen, navnlig i de tilfælde, hvor lægemidlet i det væsentlige
defineres ved fremstillingsmåden.
c) Der skal forelægges beskrivelse, dokumentation og resultater af de
valideringsundersøgelser vedrørende kritiske faser eller kritiske
assay, der anvendes under fremstillingsprocessen.
3.2.2.4. Kontrol af hjælpestoffer
a) Alle materialer, der kræves til fremstilling af hjælpestoffet/hjælpest-
offerne, skal angives, og det skal anføres, hvor i processen hvert
materiale anvendes. Der skal gives oplysninger om kvaliteten og
kontrollen af disse materialer. Der skal desuden forelægges oplys-
ninger, der dokumenterer, at materialerne opfylder standarder, der
er relevante for den påtænkte anvendelse.
Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i
direktiv 78/25/EØFog/eller 94/36/EF . Derudover skal farvestoffer
opfylde renhedskriterierne i direktiv 95/45/EFmed senere
ændringer.
b) Der skal forelægges detaljerede oplysninger om hvert hjælpestofs
specifikationer og en begrundelse for anvendelsen af hjælpestoffet.
Analyseprocedurerne skal beskrives og valideres behørigt.
c) Der skal udvises særlig opmærksomhed, når der er tale om hjælpe-
stoffer af human eller animalsk oprindelse.
Med hensyn til de særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse
af overførsel af spongiform encephalopati fra dyr skal ansøgeren
dokumentere, at også hjælpestofferne opfylder kravene i Vejledning
om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalo-
pati-agenser fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er
offentliggjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende .
Dokumentationen for, at bestemmelserne i vejledningen er opfyldt,
skal helst forelægges i form af et certifikat for overensstemmelse
med den relevante monografi i den europæiske farmakopé, men
kan også forelægges i form af videnskabelige data, der underbygger
overensstemmelsen.
d) Nye hjælpestoffer
For hjælpestoffer, der anvendes i et lægemiddel for første gang, eller
for hvilke indgiftsmåden er ny, skal der forelægges fuldstændige
oplysninger om fremstillingen, karakteriseringen og kontrollen med
krydshenvisninger til supplerende sikkerhedsdata, både ikke-kliniske2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
og kliniske. Oplysningerne skal forelægges i samme format som for
det virksomme stof, jf. ovenfor.
Der skal forelægges et dokument indeholdende de detaljerede
kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger. Disse oplysninger
skal forelægges i samme rækkefølge som i kapitlet vedrørende virk-
somme stoffer i modul 3.
Oplysningerne om nye hjælpestoffer kan forelægges som et selv-
stændigt dokument i det format, der er beskrevet ovenfor. Hvis
ansøgeren ikke er den samme som fremstilleren af det nye hjælpe-
stof, skal ovennævnte selvstændige dokument stilles til rådighed for
ansøgeren, således at denne kan indgive det til den kompetente
myndighed.
Der skal i ansøgningens modul 4 forelægges yderligere oplysninger
om toksicitetsundersøgelser af det nye hjælpestof.
Oplysninger om kliniske undersøgelser skal gives i modul 5.
3.2.2.5. Kontrol af det færdige lægemiddel
I forbindelse med kontrol af det færdige lægemiddel forstås ved en
batch af lægemidlet alle enheder af en dispenseringsform, som hidrører
fra samme oprindelige mængde materiale, og som har undergået den
samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller — i
tilfælde af en fortløbende produktionsproces — samtlige enheder, som
er fremstillet i et bestemt tidsrum.
Undtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte maksimale afvi-
gelser for indholdet af virksomme stoffer i det færdige lægemiddel ikke
overstige ± 5 % på fremstillingstidspunktet.
Der skal forelægges detaljerede oplysninger om specifikationerne (frigi-
velse og holdbarhed), begrundelse for valget af dem, analysemetoder og
validering af disse.
3.2.2.6. Referencestandarder eller -materialer
Det skal angives og detaljeret beskrives, hvilke referencepræparater og
-standarder der har været anvendt ved afprøvning af det færdige læge-
middel, hvis disse oplysninger ikke allerede indgår i afsnittet om det
virksomme stof.
3.2.2.7. Beholder til det færdige lægemiddel og lukkemekanisme
Der skal forelægges en beskrivelse af beholderens lukkemekanisme,
herunder af alle materialer til den indre emballage og specifikationerne
herfor. Specifikationerne skal indbefatte en beskrivelse og nærmere
angivelse. Om nødvendigt skal der indgå metoder, der ikke er beskrevet
i farmakopéen (med validering).
Ikke-funktionel ydre emballage skal kun beskrives kort. Hvis der er tale
om funktionel ydre emballage, skal der gives yderligere oplysninger.
3.2.2.8. Det færdige lægemiddels stabilitet
a) Der skal gives et resumé af de gennemførte undersøgelser, de
anvendte protokoller og resultaterne af undersøgelserne.
b) Der skal i et passende format forelægges detaljerede resultater af
stabilitetsundersøgelserne, herunder oplysninger om, hvilke analyse-
procedurer der har været anvendt til at generere dataene, og en
validering af disse procedurer; hvis der er tale om vacciner, skal
der om fornødent forelægges oplysninger om den kumulative stabi-
litet.
c) Stabilitetsprotokollen og stabilitetsforpligtelsen efter godkendelsen
skal forelægges.
4. MODUL 4: IKKE-KLINISKE RAPPORTER
4.1.Format og præsentation
Modul 4's overordnede struktur er som følger:
— Indholdsfortegnelse
— Undersøgelsesrapporter
—Farmakologi
— Primær farmakodynamik
— Sekundær farmakodynamik
— Sikkerhedsfarmakologi— Farmakodynamiske interaktioner2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
—Farmakokinetik
— Analysemetoder og valideringsrapporter
— Absorption
— Fordeling— Metabolisme
— Udskillelse
— Farmakokinetiske interaktioner (ikke-kliniske)
— Andre farmakokinetiske undersøgelser
—Toksikologi
— Toksicitet ved enkeltindgift
— Toksicitet ved gentagen indgift
— Genotoksicitet
— In vitro
— In vivo (inkl. toksikokinetiske vurderinger til støtte
heraf)
— Karcinogenicitet
— Længerevarende undersøgelser
— Undersøgelser af kort eller lidt længere varighed
— Andre undersøgelser
— Reproduktions- og udviklingstoksicitet
— Fertilitet og tidlig fosterudvikling
— Embryoføtal udvikling
— Prænatal og postnatal udvikling
— Undersøgelser, hvor afkommet (unge dyr) modtager
doser og/eller evalueres yderligere
— Lokal tolerance
—Andre toksicitetsundersøgelser
— Antigenicitet
— Immuntoksicitet
— Mekanistiske undersøgelser— Afhængighed
— Metabolitter
— Urenheder
— Andet
— Litteraturhenvisninger
4.2.Indhold: grundlæggende principper og krav
Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter.
(1) De farmakologiske og toksikologiske undersøgelser skal vise:
a) lægemidlets potentielle toksicitet og eventuelle farlige eller util-
sigtede toksiske virkninger ved forskriftsmæssig brug til
mennesker, idet disse virkninger skal vurderes i forhold til de
foreliggende patologiske forhold
b) lægemidlets farmakologiske egenskaber, i både kvalitativ og
kvantitativ tilknytning til forskriftsmæssig brug til mennesker.
Samtlige resultater skal være pålidelige og almengyldige. Der
anvendes i videst muligt omfang matematiske og statistiske
fremgangsmåder ved udarbejdelsen af forsøgsmetoder og ved
vurderingen af resultaterne.
Desuden er det nødvendigt, at klinikerne får oplysning om læge-
midlets terapeutiske og toksikologiske potentiale.
(2) For biologiske lægemidler såsom immunologiske lægemidler og
lægemidler fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker kan
kravene i dette modul tilpasses for de enkelte produkter; ansøgeren
skal derfor begrunde det afprøvningsprogram, der gennemføres.
Ved udarbejdelse af afprøvningsprogrammet skal der tages hensyn
til følgende:
Alle prøver, som kræver gentagen indgift af lægemidlet, skal udar-
bejdes, så der tages hensyn til eventuel induktion af eller interferens
forårsaget af antistoffer.
Undersøgelse af forplantningsfunktionen, af den embryoføtale og
perinatale toksicitet, af de mutagene egenskaber og af de karcino-
gene egenskaber skal overvejes. Når mistanken er rettet mod andre2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
indholdsstoffer end det virksomme stof/de virksomme stoffer, kan
validering af disse stoffers fjernelse erstatte undersøgelsen.
(3) Et hjælpestof, som anvendes for første gang på lægemiddelområdet,
skal undersøges toksikologisk og farmakokinetisk.
(4) Når der er mulighed for, at et lægemiddel vil undergå en væsentlig
forringelse under opbevaringen, skal der tages hensyn til nedbryd-
ningsprodukternes toksikologi.
4.2.1.Farmakologi
Den farmakologiske undersøgelse skal udføres efter to indbyrdes
uafhængige principper.
— For det første skal virkningerne i forbindelse med den påtænkte
terapeutiske anvendelse undersøges og beskrives i tilstrækkeligt
omfang. Om muligt skal der anvendes anerkendte og validerede
assays, både in vivo og in vitro. Nye eksperimentelle teknikker
skal beskrives så detaljeret, at de kan eftergøres. Resultaterne skal
forelægges i kvantitativ form under anvendelse af
f.eks. dosiseffektkurver, tidseffektkurver osv. Om muligt skal der
foretages sammenligninger med data vedrørende et eller flere stoffer
med en lignende terapeutisk virkning.
— For det andet skal ansøgeren undersøge de potentielle uønskede
farmakodynamiske effekter af stoffet på fysiologiske funktioner.
Disse undersøgelser skal gennemføres med doser af den påtænkte
terapeutiske størrelse og derover. Forsøgsteknikkerne skal, når der
ikke er tale om standardprocedurer, beskrives så detaljeret, at de
kan gentages, og investigator skal dokumentere deres validitet.
Hvis gentagen indgift mistænkes for at påvirke svarene, skal dette
undersøges.
Med hensyn til den farmakodynamiske lægemiddelinteraktion kan der
gennemføres forsøg med kombinationer af virksomme stoffer enten ud
fra farmakologiske præmisser eller ud fra indikationer for terapeutisk
virkning. I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse
påvise de interaktioner, som kan gøre kombinationen anbefalelses-
værdig til terapeutisk brug. I andet tilfælde, hvor den videnskabelige
motivering for kombinationen søges gennem terapeutiske forsøg, skal
det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan
påvises hos dyr, og omfanget af eventuelle bivirkninger skal under alle
omstændigheder undersøges.
4.2.2.Farmakokinetik
Ved farmakokinetik forstås undersøgelsen af det virksomme stofs og
dets metabolitters skæbne i organismen. Farmakokinetik omfatter
undersøgelsen af disse stoffers absorption, fordeling, metabolisme
(biotransformation) og udskillelse.
Undersøgelsen af disse forskellige faser kan hovedsagelig udføres ved
fysiske, kemiske eller eventuelt biologiske metoder og ved undersøgelse
af selve stoffets faktiske farmakodynamiske virkning.
Oplysninger om fordeling og udskillelse skal forelægges i alle de
tilfælde, hvor sådanne oplysninger er nødvendige for at fastlægge dose-
ringen til mennesker samt for kemoterapeutika (antibiotika osv.) og
stoffer, hvis anvendelse hviler på ikke-farmakodynamiske virkninger
(f.eks. en lang række diagnostiske midler).
Der kan også gennemføres in vitro-undersøgelser, der har den fordel, at
der anvendes humant materiale til sammenligning med animalsk mate-
riale (f.eks. proteinbinding, metabolisme, interaktion mellem forskellige
stoffer).
Det er nødvendigt at foretage en farmakokinetisk undersøgelse af alle
farmakologisk virksomme stoffer. I tilfælde af nye kombinationer af
allerede kendte stoffer, som er blevet undersøgt efter bestemmelserne i
dette direktiv, kan farmakokinetiske undersøgelser undlades, hvis de
toksikologiske undersøgelser og terapeutiske forsøg gør dette berettiget.
Det farmakokinetiske program skal udformes sådan, at der kan fore-
tages sammenligninger og ekstrapolering mellem dyr og mennesker.
4.2.3.Toksikologi
a) Toksicitet ved enkeltindgift
Ved en prøve for toksicitet ved enkeltindgift forstås en kvalitativ og
kvantitativ undersøgelse af de toksiske virkninger, som kan fore-
komme efter en enkelt indgift af det virksomme stof/de virksomme2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
stoffer, der er indeholdt i lægemidlet, i det forhold og i den fysisk-
kemiske form, hvori stofferne forekommer i selve lægemidlet.
Undersøgelsen for toksicitet ved enkeltindgift skal gennemføres i
overensstemmelse med de relevante retningslinjer offentliggjort af
agenturet.
b) Toksicitet ved gentagen indgift
Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formål at påvise
eventuelle fysiologiske og/eller anatomisk-patologiske forandringer
som følge af gentagen indgift af det undersøgte virksomme stof eller
en kombination af undersøgte virksomme stoffer og at bestemme,
hvordan disse forandringer er knyttet til doseringen.
I almindelighed er det ønskeligt, at der gennemføres to prøver: den
ene af kort varighed (2-4 uger), den anden af længere varighed.
Varigheden af den længerevarende undersøgelse afhænger af betin-
gelserne for den kliniske anvendelse. Formålet er at beskrive
eventuelle bivirkninger, som opmærksomheden skal være rettet
mod i kliniske undersøgelser. Varigheden fastsættes i de relevante
retningslinjer, der offentliggøres af agenturet.
c) Genotoksicitet
Formålet med undersøgelsen af det mutagene og klastogene poten-
tiale er at finde frem til de forandringer, som et stof kan forårsage i
individers eller cellers genetiske materiale. Mutagene stoffer kan
udgøre en fare for sundheden, da eksponering for et mutagen inde-
bærer risiko for kønscellemutation med mulighed for arvelige
sygdomme og risikoen for somatiske mutationer, herunder sådanne,
der medfører kræft. Disse undersøgelser er obligatoriske for nye
stoffer.
d) Karcinogenicitet
Der skal normalt gennemføres forsøg, der kan afsløre karcinogene
virkninger:
1. Disse undersøgelser skal gennemføres for så vidt angår alle læge-
midler, der forventes anvendt klinisk på patienter igennem
længere tid, enten kontinuerligt eller gentagne gange med afbr-
ydelser.
2. Disse undersøgelser anbefales for nogle lægemidler, hvis der er
mistanke om, at de kan være karcinogene, enten på grundlag af
lægemidler af samme klasse eller lignende struktur eller på
grundlag af resultater af toksicitetsundersøgelser, hvor der har
været anvendt gentagne doser.
3. Det er ikke nødvendigt at gennemføre undersøgelser med enty-
digt genotoksiske sammensætninger, da de betragtes som
karcinogene på tværs af artsgrænserne og dermed indebærer en
fare for mennesker. Hvis et sådant lægemiddel er beregnet til at
blive indgivet til mennesker gennem længere tid, kan det være
nødvendigt at gennemføre en længerevarende undersøgelse for at
påvise tidlige tumorfremkaldende virkninger.
e) Reproduktions- og udviklingstoksicitet
Der skal ved egnede afprøvninger foretages en undersøgelse af
mulig forringelse af begge køns forplantningsevne samt skadelige
virkninger på afkommet.
Disse afprøvninger skal omfatte undersøgelser af virkningen på
forplantningsevnen hos begge køn, undersøgelser af den toksiske og
teratogene virkning i alle udviklingsfaser fra undfangelse til
kønsmodenhed samt latente virkninger, når det undersøgte læge-
middel er blevet indgivet under drægtighed.
Hvis disse forsøg ikke er blevet gennemført, skal det begrundes.Afhængigt af lægemidlets påtænkte anvendelse kan der være grund
til at gennemføre yderligere udviklingsmæssige undersøgelser, når
lægemidlet indgives i afkommet.
Embryoføtale toksicitetsundersøgelser skal normalt gennemføres på
to pattedyrarter, hvoraf den ene skal være et andet dyr end en
gnaver. Peri- og postnatale undersøgelser skal gennemføres på
mindst én dyreart. Når metabolismen af et lægemiddel i en bestemt
art vides at ligne metabolismen i mennesket, er det ønskeligt, at
denne art medtages i forsøget. Det er også ønskeligt, at den ene af
arterne er den samme som i toksicitetsundersøgelserne ved gentagen
indgift.
Tilrettelæggelsen af forsøgene fastlægges under hensyntagen til det
videnskabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
f) Lokal tolerance
Formålet med undersøgelser af den lokale tolerance er at fastslå, om
lægemidler (både virksomme stoffer og hjælpestoffer) tolereres på
steder i kroppen, som kan komme i kontakt med lægemidlet som
resultat af dets indgift ved klinisk brug. Afprøvningsstrategien skal
være af en sådan art, at enhver mekanisk virkning af indgift eller
rent fysisk-kemiske virkninger af lægemidlet kan skelnes fra toksi-
kologiske eller farmakodynamiske virkninger.
Afprøvning af den lokale tolerance skal foretages med det præparat,
der er under udvikling til human brug, og mediet og/eller hjælpest-
offerne skal også anvendes til behandling af kontrolgruppen
(kontrolgrupperne). Om nødvendigt skal der indgå positive
kontroller/referencestoffer.
Udformningen af forsøg med lokal tolerance (valg af arter, varighed,
indgiftshyppighed og -måde, doser) afhænger af, hvilket problem der
skal undersøges, og hvilke betingelser for indgift ved klinisk brug
der er tale om. Der skal, hvis det er relevant, gennemføres undersø-
gelser af lokale læsioners reversibilitet.
Forsøg på dyr kan erstattes af validerede in vitro-forsøg, forudsat at
forsøgsresultaterne er af sammenlignelig kvalitet og anvendelighed
med henblik på sikkerhedsevalueringen.
Hvis der er tale om kemiske stoffer, der anvendes på huden
(f.eks. dermalt, rektalt, vaginalt), skal det overfølsomhedsfremkal-
dende potentiale vurderes ved hjælp af mindst én af de
afprøvningsmetoder, der i øjeblikket er til rådighed (marsvineassay
eller lymfeknudeassay).
5. MODUL 5: RAPPORTER OM KLINISKE UNDERSØGELSER
5.1.Format og præsentation
Modul 5's overordnede struktur er som følger:
— Indholdsfortegnelse for rapporterne vedrørende kliniske undersø-
gelser
— Fortegnelse over samtlige kliniske undersøgelser i tabelform
— Rapporter vedrørende kliniske undersøgelser
—Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser
— Rapporter vedrørende undersøgelser af biotilgængelighed
— Rapporter vedrørende sammenlignende undersøgelser af
biotilgængelighed og bioækvivalens
— Rapport vedrørende in vitro — in vivo-korrelationsundersø-
gelsen
— Rapporter vedrørende bioanalytiske og analytiske metoder
—Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under
anvendelse af humant biomateriale
— Rapporter vedrørende undersøgelser af plasmaproteinbinding
— Rapporter vedrørende undersøgelser af hepatisk metabolisme
og interaktion
— Rapporter vedrørende undersøgelser under anvendelse af
andet humant biomateriale
—Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser på
mennesker
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik og
begyndelsestolerans hos raske forsøgspersoner
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik og
begyndelsestolerans hos patienter
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik i
forbindelse med indre faktorer
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik i
forbindelse med ydre faktorer
— Rapporter vedrørende undersøgelser af populationsrelateret
farmakokinetik
—Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser på
mennesker
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakodynamik og
farmakokinetik/farmakodynamik hos raske forsøgspersoner
— Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakodynamik og
farmakokinetik/farmakodynamik hos patienter2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
—Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed
— Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af
den angivne indikation
— Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersø-
gelser
— Rapporter vedrørende analyser af data fra mere end én
undersøgelse, herunder eventuelle formelle integrerede
analyser, metaanalyser og bridging-analyser
— Andre rapporter
—Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring
— Litteraturhenvisninger
5.2.Indhold: grundlæggende principper og krav
Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter.
a) De kliniske oplysninger, der skal fremlægges i henhold til artikel 8,
stk. 3, litra i), og artikel 10, stk. 1, skal muliggøre dannelsen af en
tilstrækkelig begrundet og videnskabeligt underbygget mening om,
hvorvidt lægemidlet opfylder kriterierne for udstedelse af markeds-
føringstilladelse. Det er derfor en hovedbetingelse, at resultaterne af
alle kliniske undersøgelser, positive såvel som negative, meddeles.
b) Forud for kliniske forsøg skal der altid gennemføres fyldestgørende
farmakologiske og toksikologiske forsøg på dyr i overensstemmelse
med bestemmelserne i modul 4 i dette bilag. Investigator skal gøre
sig bekendt med konklusionerne af de farmakologiske og toksikolo-
giske undersøgelser, og ansøgeren skal derfor sørge for, at denne
mindst har investigatorbrochuren til rådighed indeholdende samtlige
relevante oplysninger, der var kendt før igangsættelsen af et klinisk
forsøg, herunder kemiske, farmaceutiske og biologiske data, toksiko-
logiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske data om dyr og
resultaterne af tidligere kliniske forsøg, med fyldestgørende data tilbegrundelse af det påtænkte forsøgs art, omfang og varighed. De
fuldstændige farmakologiske og toksikologiske rapporter skal fore-
lægges på anmodning. For materialer af human eller animalsk
oprindelse skal det på enhver måde søges hindret, at der overføres
infektiøse agenser inden forsøgets begyndelse.
c) Indehavere af markedsføringstilladelser skal sørge for, at ejerne af
dataene opbevarer vigtige dokumenter om kliniske forsøg (herunder
forsøgsjournaler) bortset fra patientjournaler:
— i mindst 15 år efter forsøgets afslutning eller afbrydelse
— eller i mindst 2 år efter udstedelsen af den sidste markedsførings-
tilladelse i Det Europæiske Fællesskab og indtil der ikke er flere
ansøgninger om markedsføringstilladelse under behandling eller
forberedelse i Det Europæiske Fællesskab
— eller mindst 2 år efter den formelle afbrydelse af den kliniske
udvikling af det lægemiddel, der undersøges.
Patientjournaler bør opbevares i overensstemmelse med den
gældende lovgivning og i den maksimumsperiode, der tillades af
hospitalet, institutionen eller den private praksis.
Dokumenterne kan imidlertid opbevares i en længere periode, hvis
det kræves i lovgivningen, eller efter aftale med sponsoren. Det er
sponsorens ansvar at underrette hospitalet, institutionen eller praks-
isen om, hvornår disse dokumenter ikke længere behøver at blive
opbevaret.
Sponsoren eller andre ejere af dataene skal opbevare al anden doku-
mentation vedrørende forsøget, så længe lægemidlet er tilladt. Denne
dokumentation indbefatter: forsøgsprotokol inkl. begrundelsen for
forsøgets gennemførelse, formål, statistisk udformning og metodo-
logi, inkl. de vilkår hvorunder forsøget er gennemført og styret,
oplysninger om det undersøgte lægemiddel, anvendt referencelæge-
middel og/eller placebo, instruktioner ( standard operating
procedures ), alle skriftlige bemærkninger til protokollen og procedu-
rerne, investigatorbrochuren, forsøgsjournal ( case report forms ) for
hver enkelt forsøgsperson, slutrapport, eventuelle certifikater for
tilsyn. Sponsoren eller efterfølgende ejere skal opbevare slutrap-
porten i 5 år, efter at lægemidlet ikke længere er tilladt.
Ud over de forsøg, der er gennemført inden for EU, skal indeha-
veren af markedsføringstilladelsen desuden sørge for arkivering af
dokumenter i overensstemmelse med bestemmelserne i direktiv
2001/20/EFog de detaljerede gennemførelsesretningslinjer.
Enhver ændring i ejerskabet til data skal dokumenteres.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
Alle data og dokumenter skal gøres tilgængelige, såfremt de kompe-
tente myndigheder anmoder herom.
d) Oplysninger om hvert klinisk forsøg skal være så detaljeret, at der
kan foretages en objektiv bedømmelse:
— forsøgsprotokol, herunder begrundelsen for forsøget, målsæt-
ninger og statistisk udformning og metodologi samt de vilkår,
hvorunder undersøgelsen er gennemført og styret, samt nærmere
oplysninger om det lægemiddel, som forsøget omfatter
— eventuelle certifikater for tilsyn (audit)
— fortegnelse over investigatorerne; hver investigator skal anføre
navn, adresse, stilling, uddannelse og klinisk ansvarsområde
samt anføre, hvor forsøget blev udført, og samle oplysninger
om hver enkelt patient, herunder forsøgsjournal for hver forsøgs-
person
— slutrapport underskrevet af investigator og for multicenterforsøg
af alle investigatorer eller den koordinerende (hoved)inve-
stigator.
e) De oplysninger vedrørende kliniske forsøg, der er anført ovenfor,
fremsendes til de kompetente myndigheder. Efter aftale med de
kompetente myndigheder kan ansøgeren dog udelade en del af
oplysningerne. Efter anmodning skal den komplette dokumentation
dog kunne fremlægges straks.
Investigator skal i sine konklusioner vedrørende forsøgsmaterialet
udtale sig om lægemidlets sikkerhed ved forskriftsmæssig brug,
dets tolerance, dets virkning og alle formålstjenlige oplysninger om
indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig
varighed af behandlingen samt eventuelt særlige sikkerhedsforan-
staltninger ved anvendelsen samt kliniske symptomer på
overdosering. I forbindelse med rapporter om resultaterne fra multi-
centerforsøg skal hovedinvestigator i sine konklusioner fremsætte en
udtalelse om sikkerhed og virkning af det undersøgte lægemiddel på
alle centrenes vegne.
f) De kliniske resultater skal sammenfattes for hver enkelt forsøg med
angivelse af:
1) antal behandlede forsøgspersoner fordelt efter køn
2) udvælgelse og aldersfordeling i de undersøgte patientgrupper og
sammenlignende forsøg
3) antal patienter, der er udgået før forsøgenes afslutning, samt
årsagerne hertil
4) hvorvidt kontrolgruppen i kontrollerede forsøg på ovennævnte
vilkår
— ikke har modtaget behandling
— har fået placebo
— har fået et andet lægemiddel med kendt virkning
— har modtaget anden behandling end behandling med læge-
midler
5) hyppigheden af konstaterede bivirkninger6) angivelse af, hvilke patienter der kan have forøget risiko,
f.eks. ældre, børn, gravide eller menstruerende kvinder, eller
hvis fysiologiske eller patologiske tilstand specielt må tages i
betragtning
7) parametre eller evalueringskriterier vedrørende virkningen og
resultaterne udtrykt ved hjælp af disse parametre
8) en statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af
forsøgene og de variable faktorer kræver en sådan.
g) Desuden skal investigator altid anføre sine observationer vedrørende:
1) eventuelle tegn på tilvænning, afhængighed eller vanskelighed
ved afvænning
2) enhver interaktion, der er konstateret i forbindelse med samtidig
indgift af andre lægemidler
3) de kriterier, der er lagt til grund for visse patienters udelukkelse
fra forsøgene
4) dødsfald, som er indtruffet under forsøget eller inden for follow-
up-perioden.
h) Oplysninger om en ny kombination af virksomme stoffer skal være
af samme art som dem, der forlanges for et nyt lægemiddel, og de
skal dokumentere kombinationens sikkerhed og virkning.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
i) Hvis data helt eller delvis udelades, skal dette begrundes. Hvis der
optræder uventede resultater under forsøgene, skal yderligere prækli-
niske toksikologiske og farmakologiske forsøg udføres og
gennemgås.
j) Hvis lægemidlet er bestemt til langtidsanvendelse, skal der gives
oplysninger om eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning
efter gentagen indgift samt om selve fastsættelsen af langtidsdose-
ringen.
5.2.1.Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser
Der skal forelægges rapporter om biotilgængelighedsundersøgelser,
sammenlignende biotilgængelighed, bioækvivalens, in vitro- og in
vivo-korrelation og om bioanalyse- og analysemetoder.
Derudover skal der om fornødent foretages en vurdering af biotilgænge-
ligheden for at bestemme bioækvivalensen for lægemidler, der er
omhandlet i artikel 10, stk. 1, litra a).
5.2.2.Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anven-
delse af humant biomateriale
I dette bilag forstås ved humant biomateriale proteiner, celler, væv og
beslægtet materiale fra humane kilder, der anvendes in vitro eller ex
vivo til bedømmelse af lægemiddelstoffers farmakokinetiske egen-
skaber.
Der skal i den forbindelse forelægges rapporter vedrørende undersø-
gelse af plasmaproteinbinding, hepatisk metabolisme og interaktion for
det virksomme stof samt undersøgelser, hvor der er anvendt andet
humant biomateriale.
5.2.3.Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser påmennesker
a) Følgende farmakokinetiske egenskaber skal beskrives:
— absorption (hastighed og størrelse)
— fordeling— metabolisme
— udskillelse.
Klinisk signifikante forhold, herunder de kinetiske resultaters betyd-
ning for doseringen, skal beskrives, især for patienter i
risikogrupper. Forskelle mellem mennesket og de dyrearter, der er
anvendt i de prækliniske undersøgelser, skal beskrives.
Ud over farmakokinetiske undersøgelser af standardtypen, hvor der
anvendes flere stikprøver, kan populationsrelaterede farmakokine-
tiske analyser baseret på få stikprøver under kliniske undersøgelser
også behandle spørgsmål vedrørende indre og ydre faktorers bidrag
til variabiliteten i forholdet mellem dosis og farmakokinetisk reak-
tion. Der skal forelægges rapporter vedrørende undersøgelser af
farmakokinetisk tolerans og begyndelsestolerans hos raske forsøgs-
personer og hos patienter, rapporter om farmakokinetiskeundersøgelser til vurdering af virkningen af interne og eksterne
faktorer og rapporter vedrørende populationsrelaterede farmakokine-
tiske undersøgelser.
b) Hvis lægemidlet sædvanligvis skal indgives samtidig med andre
lægemidler, skal der gives oplysning om de forsøg med samtidig
indgift, der er udført med henblik på at påvise eventuelle ændringer
i den farmakologiske virkning.
De farmakokinetiske interaktioner mellem det virksomme stof og
andre lægemidler eller stoffer skal undersøges.
5.2.4.Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser påmennesker
a) Den farmakodynamiske virkning i relation til effekten skal påvises,
herunder:
— dosis-virkningssammenhængen og dennes tidsforløb
— begrundelse for dosering og indgiftsforhold— eventuelt virkningsmekanisme.
Farmakodynamiske virkninger, som ikke er relateret til effekten,
skal beskrives.
Påvisningen af farmakodynamiske virkninger hos mennesket
begrunder ikke i sig selv konklusioner vedrørende en bestemt poten-
tiel terapeutisk effekt.
b) Hvis lægemidlet sædvanligvis indgives samtidig med andre læge-
midler, skal der gives oplysninger om de forsøg med samtidig2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
indgift, der er udført med henblik på at påvise eventuelle ændringer
i den farmakologiske virkning.
Farmakodynamiske interaktioner mellem det virksomme stof og
andre lægemidler eller stoffer skal undersøges.
5.2.5.Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed
5.2.5.1. Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser
af den angivne indikation
Normalt skal de kliniske undersøgelser udføres som kontrollerede
kliniske forsøg, så vidt muligt randomiserede, og alt efter det enkelte
tilfælde over for placebo og over for et lægemiddel af anerkendt tera-
peutisk værdi; enhver anden metode skal begrundes. Behandlingen af
kontrolgruppen kan variere og vil også afhænge af etiske hensyn og
det terapeutiske område. Det kan således undertiden være mere relevant
at sammenligne virkningen af et nyt lægemiddel med virkningen af et
eksisterende lægemiddel, hvis terapeutiske værdi er almindelig kendt,
end med virkningen af placebo.
(1) Så vidt muligt, og særligt ved forsøg, hvor virkningen af lægemidlet
ikke kan måles objektivt, skal der dog træffes foranstaltninger til at
undgå bias, herunder randomiseringsmetoder og blindteknik.
(2) Forsøgsprotokollen skal omfatte en grundig beskrivelse af de stati-
stiske metoder, der anvendes, antal patienter og inklusionskriterier
(herunder beregninger af forsøgets statistiske værdi), hvilket signifi-
kansniveau der anvendes, og en beskrivelse af den statistiske enhed.
De foranstaltninger, der træffes for at undgå bias, særlig randomis-
eringsmetoder, skal dokumenteres. Inddragelse af et stort antal
forsøgspersoner i et forsøg må ikke betragtes som en tilstrækkelig
erstatning for et velkontrolleret forsøg.
Sikkerhedsdataene skal gennemgås under hensyn til de retningslinjer,
Kommissionen har offentliggjort, idet der skal tages særlig hensyn til
faktorer, der medfører ændringer af dosis eller behov for samtidig medi-
cinering, alvorlige bivirkninger, og faktorer, der resulterer i
tilbagetrækning og dødsfald. Patienter eller patientgrupper med forøgetrisiko skal udpeges, og der skal tages særlig hensyn til potentielt sårbare
patienter, som kan være til stede i ringe antal, f.eks. børn, gravide,
svagelige ældre, personer med udprægede abnormaliteter med hensyn
til metabolisme eller udskillelse osv. Sikkerhedsvurderingens betydning
for den mulige anvendelse af lægemidlet skal beskrives.
5.2.5.2. Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersø-
gelser og rapporter vedrørende analyse af data fra mere
end én undersøgelse og andre rapporter om kliniske under-
søgelser
Disse rapporter skal forelægges.
5.2.6.Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring
Hvis lægemidlet allerede er godkendt i tredjelande, skal der gives
oplysninger om konstaterede bivirkninger ved det pågældende læge-
middel og lægemidler indeholdende samme virksomme stoffer, om
muligt i relation til anvendelseshyppigheden.
5.2.7.Forsøgsjournaler og patientlister
Når forsøgsjournaler og patientlister indgives i overensstemmelse med
de relevante retningslinjer offentliggjort af agenturet, skal de foreligge
i samme rækkefølge som rapporterne vedrørende de kliniske undersø-
gelser og være indekseret efter undersøgelse.
DEL II
SÆRLIGE ANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE OG
KRAV I FORBINDELSE HERMED
Nogle lægemidler er karakteriseret ved specifikke aspekter, som er af en sådan
art, at de krav, der stilles til dossier'et i forbindelse med ansøgninger om
markedsføringstilladelse, jf. dette bilags del I, må tilpasses. For at tage hensyn
til disse særlige forhold skal ansøgere fremlægge dossier'et i hensigtsmæssig og
tilpasset form.
1. ALMINDELIG ANERKENDT ANVENDELSE PÅ DET MEDI-
CINSKE OMRÅDE
Hvad angår lægemidler, hvor det virksomme stof/de virksomme stoffer
finder »almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område«, jf.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), og er effektive og tilstrækkeligt sikre,
gælder følgende særlige bestemmelser.
Ansøgeren skal fremlægge modul 1, 2 og 3 som beskrevet i dette bilags
del I.
Med hensyn til modul 4 og 5 skal en udførlig videnskabelig bibliografi
omfatte ikke-kliniske og kliniske kendetegn.
Følgende særlige regler finder anvendelse for at påvise almindelig aner-
kendt anvendelse på det medicinske område:
a) De faktorer, der skal tages hensyn til for at fastslå »almindelig aner-
kendt anvendelse på det medicinske område« for et lægemiddels
bestanddele, er:
— den periode, hvor et stof er blevet anvendt
— kvantitative aspekter ved brugen af stoffet
— graden af videnskabelig interesse i anvendelse af stoffet (som det
afspejles i offentliggjort videnskabelig litteratur) og
— kohærens mellem de videnskabelige vurderinger.
Det kan derfor være nødvendigt at anvende forskellige perioder for
at fastslå forskellige stoffers »almindelig anerkendte anvendelse«.
Under alle omstændigheder kan den periode, der er nødvendig for
at fastslå en »almindelig anerkendt anvendelse« af et lægemiddels
bestanddele, ikke være under ti år fra den første systematiske og
dokumenterede anvendelse af det pågældende stof som lægemiddel
i Fællesskabet.
b) Den dokumentation, som ansøgeren forelægger, bør dække alle
aspekter af vurderingen af sikkerheden og/eller effektiviteten og
skal omfatte eller referere til en oversigt over den relevante litte-
ratur, således at der tages hensyn til undersøgelser foretaget før og
efter markedsføring og offentliggjort videnskabelig litteratur vedrø-
rende erfaringerne i form af epidemiologiske undersøgelser, især
sammenlignende epidemiologiske undersøgelser. Al dokumentation,
både positiv og negativ, skal indgives. Med hensyn til bestemmel-
serne om »almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske
område« er det specielt nødvendigt at påpege, at »bibliografisk refe-
rence« til andre dokumentationskilder (undersøgelser efter
markedsføringen, epidemiologiske undersøgelser osv.) og ikke blotdata vedrørende forsøg og afprøvninger kan anvendes som gyldig
dokumentation for et lægemiddels sikkerhed og virkning, hvis
anvendelsen af disse informationskilder beskrives og begrundes
tilfredsstillende i ansøgningen.
c) Man skal især være opmærksom på manglende information, og det
skal begrundes, hvorfor der har kunnet påvises anerkendt sikker-
heds- og/eller effektivitetsniveau, skønt der mangler nogle
undersøgelser.
d) De ikke-kliniske og/eller kliniske oversigter skal forklare relevansen
af alle forelagte data, som vedrører et lægemiddel, der er forskellig
fra det lægemiddel, der påtænkes markedsført. Det skal vurderes, om
det produkt, der er undersøgt, kan anses for at svare til det produkt,
som der er ansøgt om markedsføringstilladelse for, på trods af de
eksisterende forskelle.
e) Erfaringer efter markedsføring af andre produkter, der indeholder
samme bestanddele, er af særlig betydning, og ansøgerne bør lægge
særlig vægt på dette spørgsmål.
2. ET LÆGEMIDDEL, DER I DET VÆSENTLIGE SVARER TIL ET
ALLEREDE GODKENDT LÆGEMIDDEL
a) Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. i) (et læge-
middel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt
lægemiddel), skal indeholde de data, der er beskrevet i modul 1, 2
og 3 i dette bilags del I, forudsat at ansøgeren har fået tilladelse fra
indehaveren af den oprindelige markedsføringstilladelse til at kryds-
henvise til indholdet af dennes modul 4 og 5.
b) Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii) (et læge-
middel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt
lægemiddel, dvs. generika) skal indeholde de data, der er beskrevet
i modul 1, 2 og 3 i dette bilags del I, samt data, der viser biotilgæn-
gelighed og bioækvivalens med det oprindelige lægemiddel, forudsat
at sidstnævnte ikke er et biologisk lægemiddel (jf. del II, punkt 4:
Biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte læge-
midler).2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
Hvad angår disse lægemidler skal der i de ikke-kliniske/kliniske over-
sigter/resuméer især lægges vægt på følgende:
— Grundene til, at lægemidlet påstås i det væsentlige at svare til et
allerede godkendt lægemiddel.
— Et resumé af de urenheder, der findes i batcher af det virksomme
stof/de virksomme stoffer og af det færdige lægemiddel (og hvis
det er relevant af de nedbrydningsprodukter, der opstår under
lagring), og som foreslås anvendt i det lægemiddel, der skal
markedsføres, samt en evaluering af disse urenheder.
— En evaluering af bioækvivalensundersøgelserne eller en begrundelse
for, hvorfor undersøgelserne ikke er blevet foretaget i henhold til
retningslinjerne for biotilgængeligheds- og bioækvivalensundersø-
gelser.
— En ajourføring af den relevante litteratur, der er offentliggjort om
stoffet og den nuværende anvendelse. Artikler i »peer review« -tids-
skrifter kan eventuelt kommenteres med henblik herpå.
— Enhver påstand i resuméet om produktets egenskaber, som ikke
kendes fra eller udledes af egenskaberne ved lægemidlet og/eller
dets terapeutiske gruppe, bør behandles i de ikke-kliniske/kliniske
oversigter/resuméer og underbygges ved hjælp af offentliggjort litte-
ratur og/eller supplerende undersøgelser.
— Yderligere data bør, hvis det er relevant, forelægges af ansøgeren
som dokumentation for sikkerheds- og effektivitetsækvivalensen
hvad angår forskellige salte, estere eller derivater af et godkendt
virksomt stof, når ansøgeren påstår, at lægemidlet i det væsentlige
svarer til et allerede godkendt lægemiddel.
3. SUPPLERENDE DATA, DER KRÆVES I SÆRLIGE SITUATIONER
Når det virksomme stof i et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til
et allerede godkendt lægemiddel, indeholder samme terapeutiske andel
som det oprindeligt godkendte lægemiddel, men i forbindelse med et
andet salt/esterkompleks/derivat, skal det godtgøres, at der ikke er sket
nogen ændring i andelens farmakokinetik, farmakodynamik og/eller
toksicitet, som kan ændre sikkerheds-/effektivitetsprofilen. Er dette
ikke tilfældet, anses denne forbindelse for at være et nyt virksomt stof.
Er et lægemiddel bestemt til et andet terapeutisk formål, præsenteres
det i en anden dispenseringsform, eller skal det indgives på en anden
måde, i andre doser eller med en anden dosering, skal der dog frem-
lægges resultater af relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller
kliniske forsøg.
4. BIOLOGISKE LÆGEMIDLER, DER SVARER TIL ALLEREDE
GODKENDTE LÆGEMIDLER
Det kan forekomme, at bestemmelserne i artikel 10, stk. 1, litra a),
nr. iii), ikke er tilstrækkelige i forbindelse med biologiske lægemidler.
Hvis de oplysninger, der kræves i forbindelse med lægemidler, der i det
væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler (generika), ikke gør
det muligt at påvise, at to biologiske lægemidler svarer til hinanden,
skal der fremlægges supplerende oplysninger, navnlig den toksikolo-
giske og kliniske profil.
Når et biologisk lægemiddel som defineret i del I, punkt 3.2, i dette
bilag, som henviser til et oprindeligt lægemiddel, der er blevet tildelt
en markedsføringstilladelse i Fællesskabet, fremlægges af en uafhængig
ansøger med henblik på en markedsføringstilladelse efter udløbet af
databeskyttelsesperioden, skal følgende fremgangsmåde anvendes.
— De oplysninger, der skal gives, skal ikke begrænses til modul 1, 2
og 3 (farmaceutiske, kemiske og biologiske data) suppleret med
data om bioækvivalens og biotilgængelighed. Det afgøres i det
konkrete tilfælde og i overensstemmelse med de relevante videnska-
belige retningslinjer, hvilke og hvor mange supplerende data (dvs.
toksikologiske og andre ikke-kliniske og egnede kliniske data) der
skal fremlægges.
— Da der findes mange forskellige biologiske lægemidler, afgør den
kompetente myndighed under hensyntagen til hvert enkelt lægemid-
dels særlige kendetegn, i hvilket omfang der er behov for at kræve
bestemte undersøgelser som fastlagt i modul 4 og 5.
Det fremgår af retningslinjerne som offentliggjort af agenturet, hvilke
generelle principper der skal anvendes, idet der tages hensyn til det
pågældende biologiske lægemiddels kendetegn. Såfremt det oprindeligt
godkendte lægemiddel har mere end en indikation, skal effektiviteten
og sikkerheden af det lægemiddel, der påstås at svare til dette, godt-2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
gøres eller om nødvendigt påvises særskilt for hver af de påståede indi-
kationer.
5. FAST KOMBINATION AF LÆGEMIDLER
Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra b), skal vedrøre nye
lægemidler fremstillet af mindst to virksomme stoffer, som ikke tidli-
gere er blevet godkendt som en fast kombination af lægemidler.
I forbindelse med disse ansøgninger skal der fremlægges et fuldstændigt
dossier (modul 1-5) for den faste kombination af lægemidler. Der skal i
givet fald gives oplysninger om fremstillingssteder og om sikkerhedse-
valueringen af de fremmede agenser.
6. DOKUMENTATION FOR ANSØGNINGER UNDER SÆRLIGE
OMSTÆNDIGHEDER
Når ansøgeren i henhold til artikel 22 kan påvise, at han ikke er i stand
til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effekt og sikkerhed ved
normal forskriftsmæssig brug, fordi:
— de for det pågældende lægemiddel angivne indikationer optræder så
sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at frem-
skaffe fuldstændige oplysninger, eller
— videnskabens nuværende stade ikke gør det muligt at fremskaffe
fuldstændige oplysninger, eller
— det vil stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik
at indhente sådanne oplysninger,
kan markedsføringstilladelsen gives med visse bestemte forbehold.
Disse forbehold kan omfatte følgende:
— Ansøgeren gennemfører et specielt undersøgelsesprogram inden for
et tidsrum, der fastsættes af den kompetente myndighed; resulta-
terne af dette program udgør grundlaget for en fornyet vurdering af
forholdet mellem fordele og risici.
— Det pågældende lægemiddel må kun udleveres efter lægeordination
og må i visse tilfælde kun indgives under streng lægelig kontrol,
evt. på et hospital, og hvis der er tale om et radioaktivt middel, må
det kun indgives af en godkendt person.
— Indlægssedlen og enhver form for oplysninger om præparatet skal
henlede lægens opmærksomhed på, at der på visse udtrykkeligt
angivne områder endnu ikke findes tilstrækkelige oplysninger om
det pågældende lægemiddel.
7. KOMBINEREDE ANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLA-
DELSE
Ved kombinerede ansøgninger om markedsføringstilladelse forstås
ansøgninger om markedsføringstilladelser, hvor modul 4 og/eller 5
består af en kombination af rapporter om begrænsede ikke-kliniske og/
eller kliniske undersøgelser, udført af ansøgeren, samt af bibliografiske
referencer. Alle andre moduler er i overensstemmelse med den struktur,
der er beskrevet i dette bilags del I. Den kompetente myndighed afgør
ved en konkret bedømmelse, om det format, der foreslås af ansøgeren,
kan accepteres.
DEL III
SÆRLIGE LÆGEMIDLER
I denne del fastlægges de særlige krav alt efter arten af bestemte lægemidler.
1. BIOLOGISKE LÆGEMIDLER
1.1.Lægemidler fremstillet på basis af plasma
For lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker,
og som en undtagelse fra bestemmelserne i modul 3, kan de krav til
ansøgningen, der er nævnt i »Oplysninger om udgangsmaterialer og
råvarer«, for så vidt angår udgangsmaterialer fremstillet på basis af
blod/plasma erstattes af en Plasma Master File, der er certificeret i
overensstemmelse med denne del.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
a) Principper
I dette bilag gælder følgende:
— Ved en Plasma Master File forstås en selvstændig dokumentation,
som er adskilt fra dossier'et til markedsføringstilladelsen, og som
indeholder alle relevante detaljerede oplysninger om de særlige
kendetegn ved det komplette plasma fra mennesker, som anvendes
som udgangsmateriale og/eller råvare til fremstilling af sub-/
mellemfraktioner, bestanddele af hjælpestoffer og et virksomt stof/
virksomme stoffer, som udgør en del af lægemidlerne eller det
medicinske udstyr som omhandlet i Europa-Parlamentets og Rådets
direktiv 2000/70/EFaf 16. november 2000 om ændring af direktiv
93/42/EFfor så vidt angår medicinsk udstyr, som indeholder stabile
produkter af humant blod eller plasma(1).
— Ethvert center eller institut til fraktionering/forarbejdning af plasma
fra mennesker skal udarbejde og ajourføre det sæt detaljerede rele-
vante oplysninger, der er omhandlet i Plasma Master File 'en.
—Plasma Master File 'en indgives til agenturet eller den kompetente
myndighed af den, der ansøger om markedsføringstilladelse, eller
af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Er den, der ansøger
om markedsføringstilladelse, eller indehaveren af markedsføringstil-
ladelsen en anden end indehaveren af Plasma Master File 'en, skal
Plasma Master File 'en stilles til rådighed for ansøgeren eller indeha-
veren af markedsføringstilladelsen, således at denne kan fremlægge
den for den kompetente myndighed. Ansøgeren eller indehaveren af
markedsføringstilladelsen har under alle omstændigheder ansvaret
for lægemidlet.
— Den kompetente myndighed, der behandler ansøgningen om
markedsføringstilladelse, skal afvente, at agenturet udsteder certifi-
katet, før den træffer afgørelse om ansøgningen.
— Ethvert dossier i forbindelse med en markedsføringstilladelse til et
lægemiddel, som indeholder bestanddele fremstillet på basis af
plasma fra mennesker, skal henvise til den Plasma Master File, der
vedrører den plasma, der er anvendt som udgangsmateriale/råvare.
b) Indhold
I overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 109, ændret ved
direktiv 2002/98/EF, der vedrører kravene til donorer og kontrol med
donationer, skal Plasma Master File 'en indeholde oplysninger om den
plasma, der anvendes som udgangsmateriale/råvare, herunder især:
(1) Plasmaens oprindelse
(i) Oplysninger om de centre eller institutter, hvor indsamlingen
af blod/plasma finder sted, herunder tilsyn og godkendelse, og
epidemiologiske data om infektioner, der kan overføres med
blod.
(ii) Oplysninger om de centre eller institutter, hvor donationer og
plasmapooler analyseres, herunder tilsyn og godkendelse.
(iii) Kriterierne for udvælgelse/eksklusion af blod- eller plasmad-
onorer.
(iv) Det system, der er indført for at kunne spore hver enkelt dona-
tion fra indsamlingsstedet for blod/ plasma til det færdige
produkt og omvendt.
(2) Plasmaens kvalitet og sikkerhed
(i) Overensstemmelse med den europæiske farmakopés monogra-
fier.
(ii) Analyse af blod-/plasmadonationer og -pooler med henblik på
påvisning af infektiøse agenser, herunder oplysninger om
analysemetoder, og hvad angår plasmapooler, valideringsdata
om de analyser, der er anvendt.
(iii) Tekniske kendetegn for poser til indsamling af blod og plasma,
herunder oplysninger om de antikoaguleringsopløsninger, der
er anvendt.
(iv) Lager- og transportforholdene for plasma.(v) Procedure for eventuelle lageropgørelser og/eller karantænepe-
rioder.
(vi) Karakterisering af plasmapoolen.
(3) Det system, der er indført mellem på den ene side den, der frem-
stiller lægemidler på basis af plasma, og/eller den, der2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 77
(1) EFT L 313 af 13.12.2000, s. 22.
▼M2
fraktionerer/forarbejder plasma, og på den anden side de centre
eller institutter, der indsamler og analyserer blod/plasma, til fast-
læggelse af vilkårene for deres samarbejde og aftalte
specifikationer.
Plasma Master File 'en skal desuden indeholde en liste over de
lægemidler, som Plasma Master File 'en gælder for, uanset om der
er givet markedsføringstilladelse til lægemidlerne, eller man er i
færd med at give en sådan tilladelse, herunder lægemidler som
omhandlet i artikel 2 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv
2001/20/EFom anvendelse af god klinisk praksis ved gennem-
førelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug.
c) Evaluering og certificering
— For lægemidler, som endnu ikke er godkendt, skal den, der ansøger
om en markedsføringstilladelse, indgive et fuldstændigt dossier til
en kompetent myndighed og vedlægge en særskilt Plasma Master
File, hvis en sådan ikke allerede findes.
—Plasma Master File 'en evalueres videnskabeligt og teknisk af agen-
turet. En positiv evaluering resulterer i et certifikat om, at Plasma
Master File 'en er overensstemmelse med fællesskabslovgivningen.
Certifikatet skal ledsages af evalueringsrapporten og finder anven-
delse i hele Fællesskabet.
—Plasma Master File 'en skal opdateres og gencertificeres hvert år.
— Senere ændringer af vilkårene i Plasma Master File 'en skal ske i
overensstemmelse med evalueringsproceduren i Kommissionens
forordning (EF) nr. 542/95(1) om behandling af ændringer af betin-
gelserne i markedsføringstilladelser i henhold til Rådets forordning
(EØF) nr. 2309/93 om fastsættelse af fællesskabsprocedurer for
godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske
lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemid-
delvurdering(2). Betingelserne for vurdering af disse ændringer er
fastlagt i Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003.
— Næste skridt efter bestemmelserne i første, andet, tredje og fjerde
led er, at den kompetente myndighed, der skal udstede eller har
udstedt markedsføringstilladelsen, skal tage hensyn til certifice-
ringen, gencertificeringen eller ændringen af Plasma Master File 'en
for det pågældende lægemiddel (de pågældende lægemidler).
— Som en undtagelse fra bestemmelserne i andet led i dette punkt
(evaluering og certificering) skal den videnskabelige og tekniske
evaluering af en Plasma Master File , i tilfælde hvor denne kun
svarer til lægemidler fremstillet på basis af blod/plasma, for hvilke
markedsføringstilladelsen er begrænset til en enkelt medlemsstat,
udføres af den kompetente myndighed i den pågældende medlems-
stat.
1.2.Vacciner
For vacciner til human brug, og som en undtagelse fra bestemmelserne
i modul 3 om »virksomt stof/virksomme stoffer«), gælder følgende
krav, når der tages udgangspunkt i brugen af Vaccine Antigen Master
File-systemet.
Dossier'et i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse
til en anden vaccine end influenzavaccine til mennesker skal indeholde
en Vaccine Antigen Master File for hvert vaccineantigen, som er et
virksomt stof i vaccinen.
a) Principper
I dette bilag gælder følgende:
— Ved en Vaccine Antigen Master File forstås en selvstændig del af
dossier'et i forbindelse med ansøgningen om en markedsføringstilla-
delse til en vaccine, og den skal indeholde alle relevante
oplysninger af biologisk, farmaceutisk og kemisk art om hvert af
de virksomme stoffer, som er en bestanddel af dette lægemiddel.
Den selvstændige del kan være fælles for en eller flere monovalente
og/eller kombinerede vacciner, som fremlægges af samme ansøger
eller indehaver af en markedsføringstilladelse.
— En vaccine kan indeholde en eller flere bestemte vaccineantigener.
Der er lige så mange virksomme stoffer som vaccineantigener i en
vaccine.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 78
(1) EFT L 55 af 13.3.1995, s. 15.
(2) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1.
▼M2
— En kombineret vaccine indeholder mindst to bestemte vaccineanti-
gener til forebyggelse af en eller flere infektionssygdomme.
— En monovalent vaccine er en vaccine, som indeholder et vaccinean-
tigen til forebyggelse af en enkelt infektionssygdom.
b) IndholdVaccine Antigen Master File 'en skal indeholde følgende oplysninger,
der er taget fra den relevante del (virksomt stof) af modul 3 om »kvali-
tetsdata« som beskrevet i dette bilags del I:
Virksomt stof1. Generelle oplysninger, herunder overensstemmelse med de(n) rele-
vante monografi(er) i den europæiske farmakopé.
2. Oplysninger om fremstillingen af det virksomme stof: herunder hører
oplysninger om fremstillingsprocessen, oplysninger om udgangsma-
terialer og råvarer, særlige foranstaltninger vedrørende
sikkerhedsevaluering af TSE og fremmede agenser samt faciliteter
og udstyr.
3. Karakterisering af det virksomme stof
4. Kvalitetskontrol af det virksomme stof
5. Referencestandard og -materialer6. Beholder og lukkemekanisme for det virksomme stof
7. Det virksomme stofs stabilitet.
c) Evaluering og certificering— For nye vacciner, som indeholder et nyt vaccineantigen, skal ansø-
geren til en kompetent myndighed indsende et fuldstændigt dossier i
forbindelse med ansøgningen om en markedsføringstilladelse, her-
under alle de Vaccine Antigen Master Files , der svarer til hvert
enkelt vaccineantigen, som er en bestanddel af den nye vaccine,
hvis der ikke allerede findes en Master File for det enkelte vacci-
neantigen. Agenturet skal foretage en videnskabelig og teknisk
evaluering af hver Vaccine Antigen Master File . En positiv evalue-
ring medfører, at der udstedes et certifikat om, at hver enkelt
Vaccine Antigen Master File er i overensstemmelse med fælles-
skabslovgivningen, og dette certifikat skal ledsages af
evalueringsrapporten. Certifikatet finder anvendelse i hele Fælles-
skabet.
— Bestemmelserne i første led finder også anvendelse på enhver
vaccine, som består af en ny kombination af vaccineantigener,
uanset om en eller flere af disse vaccineantigener er en bestanddel
af vacciner, der allerede er godkendt i Fællesskabet.
— Ændringer i indholdet af en Vaccine Antigen Master File for en
vaccine, der er godkendt i Fællesskabet, skal evalueres videnskabe-
ligt og teknisk af agenturet i overensstemmelse med den procedure,
der er fastlagt i Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003. Er
evalueringen positiv, udsteder agenturet et certifikat om, at Vaccine
Antigen Master File'en er i overensstemmelse med fællesskabslov-givningen. Det udstedte certifikat finder anvendelse i hele
Fællesskabet.
— Som undtagelse fra bestemmelserne i dette punkts første, andet og
tredje led (evaluering og certificering), hvor en Vaccine Antigen
Master File kun vedrører en vaccine, som er omfattet af en
markedsføringstilladelse, som ikke er blevet udstedt/ikke vil blive
udstedt efter en fællesskabsprocedure, og forudsat at den godkendte
vaccine indeholder vaccineantigener, som ikke er blevet evalueret
ved en fællesskabsprocedure, skal den videnskabelige og tekniske
evaluering af den nævnte Vaccine Antigen Master File og senere
ændringer heraf udføres af den nationale kompetente myndighed,
som har udstedt markedsføringstilladelsen.
— Næste skridt efter bestemmelserne i første, andet, tredje og fjerde
led er, at den kompetente myndighed, der skal udstede eller har
udstedt markedsføringstilladelsen, skal tage hensyn til certifice-
ringen, gencertificeringen eller ændringen af Vaccine Antigen
Master File'en for det pågældende lægemiddel (de pågældende
lægemidler).2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
2. RADIOAKTIVT LÆGEMIDDEL OG PRÆKURSORER
2.1.Radioaktive lægemidler
Med henblik på dette kapitel skal ansøgninger i henhold til artikel 6,
stk. 2, og artikel 9 indeholde et fuldstændigt dossier, herunder følgende
specifikke detaljerede oplysninger:
Modul 3
a) I forbindelse med et radioaktivt kit, som skal mærkes radioaktivt,
efter at fremstilleren har leveret det, anses det virksomme stof for
at være den del af formuleringen, som er beregnet til at bære eller
binde radionukleiden. I beskrivelsen af fremstillingsmetoden for
radioaktive kit skal indgå nærmere oplysninger om fremstillingen af
kittet og om den anbefalede færdigbehandling med henblik på frem-
stillingen af det radioaktive lægemiddel. De nødvendige
specifikationer for radionukleiden skal, hvor det er relevant, angives
i overensstemmelse med den generelle monografi eller de specifikke
monografier i den europæiske farmakopé. Desuden skal ethvert
indholdsstof, der er væsentligt for den radioaktive mærkning,
angives. Strukturen af den forbindelse, der er mærket radioaktiv,
skal også beskrives.
For radionukleider skal de nukleare reaktioner, der indgår, drøftes.I en generator anses både moder- og datterradionukleider for at være
virksomme stoffer.
b) Radionukleidens art samt isotopens identitet, sandsynlige urenheder,
bærestof, anvendelse og specifik aktivitet skal angives nærmere.
c) Udgangsmaterialer omfatter også bestrålingsmaterialer.
d) Den kemiske/radiokemiske renhed og forholdet mellem denne og
biodistributionen skal angives.
e) Radionukleidisk renhed, den radiokemiske renhed og specifikke
aktivitet skal angives.
f) For generatorer skal der forelægges oplysninger om analysemetoder
for moder- og datterradionukleider. For generatoreluater skal der
fremlægges analysemetoder for moderradionukleider og for andre
indholdsstoffer i generatorsystemet.
g) Kravet om at angive indholdet af virksomme stoffer i masse af virk-
somme dele gælder kun for radioaktive kit. For radionukleider skal
radioaktiviteten udtrykkes i becquerel på en given dato og om
nødvendigt, tidspunkt med henvisning til tidszone. Strålingstype
skal angives.
h) For kit skal specifikationerne for det færdige produkt omfatte prøv-
ning af produkternes egenskaber efter den radioaktive mærkning.
Der skal også foretages passende analyser af den radioaktivt
mærkede forbindelses radiokemiske renhed og radionukleidiske
renhed. Alle stoffer, der er af betydning for den radioaktive mærk-
ning, skal identificeres, der skal foretages en assayheraf.
i) Der skal gives oplysninger om stabilitet for radionukleid-genera-
torer, radionukleid-kit og radioaktive produkter. For radioaktive
lægemidler i flerdosisbeholdere skal stabiliteten under brug doku-
menteres.
Modul 4
Det erkendes, at toksicitet kan have forbindelse med strålingsdosis. Ved
den diagnostiske anvendelse er dette en følge af brugen af det radioak-tive lægemiddel; ved den terapeutiske anvendelse er det den tilstræbte
virkning. Evalueringen af radioaktive lægemidlers sikkerhed og effekt
skal derfor omfatte både krav til lægemidler og krav vedrørende
strålingsdosimetri. Organers/vævs udsættelse for stråling skal dokumen-
teres. Skøn over den absorberede strålingsdosis skal beregnes efter et
nærmere angivet, internationalt anerkendt system ved hjælp af en særlig
indgiftsmåde.
Modul 5
Resultaterne af de kliniske forsøg skal i givet fald angives i kliniske
resuméer eller på anden vis godtgøres.
2.2.Radioaktive prækursorer til radioaktiv mærkning
I det særlige tilfælde, hvor en radioaktiv prækursor alene skal anvendes
til radioaktiv mærkning, er hovedformålet at give oplysninger om even-
tuelle følger af en dårlig radioaktiv mærkningseffekt eller in vivo-
adskillelse af det radioaktivt mærkede konjugat, dvs. spørgsmål vedrø-2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
rende effekten i patienten af frie radionukleider. Det er også nødvendigt
at give relevante oplysninger om erhvervsrisici, dvs. om hospitalsperso-
nales og miljøets udsættelse for radioaktiv stråling.
Der skal navnlig i givet fald gives følgende oplysninger:
Modul 3
Bestemmelserne i modul 3 finder anvendelse på registrering af radioak-
tive prækursorer som defineret ovenfor (litra a) til i)).
Modul 4
Med hensyn til toksicitet ved enkelt og gentagen indgift skal resulta-
terne af de undersøgelser, der er foretaget i overensstemmelse med de
principper om god laboratoriepraksis, der er fastsat i Rådets direktiv
87/181/EØFog 88/320/EØF , angives, medmindre det godtgøres,
hvorfor disse resultater ikke angives.
Mutagenitetsundersøgelser af radionukleider anses ikke for at være
nyttige i dette særlige tilfælde.
Oplysninger om den kemiske toksicitet og den relevante »kolde«
nukleids karakter skal angives.
Modul 5
Kliniske oplysninger, der er fremkommet ved kliniske undersøgelser af
den pågældende prækursor, anses ikke for relevante hvad angår radio-
aktive prækursorer, som alene er tænkt anvendt til radioaktiv mærkning.
Der skal imidlertid gives oplysninger om den kliniske anvendelighed af
radioaktive prækursorer, når de er forbundet med relevante bæremole-
kyler.
3. HOMØOPATISKE LÆGEMIDLER
Dette afsnit indeholder særlige bestemmelser om anvendelse af modul 3
og 4 på homøopatiske lægemidler som defineret i artikel 1, stk. 5.
Modul 3
Bestemmelserne i modul 3 finder med følgende ændringer anvendelse
på dokumenter, der indgives i henhold til artikel 15 som led i en
forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som omhandlet i
artikel 14, stk. 1, samt på dokumenter med henblik på godkendelse af
andre homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 16, stk. 1.
a) Terminologi
Det latinske navn på den homøopatiske stamme som beskrevet i
dossieret til ansøgningen om markedsføringstilladelse skal være i
overensstemmelse med den latinske betegnelse i den europæiske
farmakopé eller, hvis en sådan ikke findes, i en medlemsstats offici-
elle farmakopé. I givet fald angives det traditionelle navn/de
traditionelle navne, som benyttes i hver medlemsstat.
b) Kontrol med udgangsmaterialer
Oplysninger og dokumentation vedrørende udgangsmaterialerne —
dvs. alle de anvendte materialer, herunder råvarer og mellempro-
dukter indtil den endelige fortynding, som skal inkorporeres i det
færdige lægemiddel — som vedlægges ansøgningen, skal suppleres
med yderligere data om den homøopatiske stamme.
De generelle kvalitetskrav gælder for alle udgangsmaterialer og
råvarer samt for de mellemliggende trin af fremstillingsprocessen
indtil den endelige fortynding, som skal inkorporeres i det færdige
lægemiddel. Om muligt gennemføres der en assay, hvis der er
toksiske komponenter til stede, og hvis kvaliteten af den endelige
fortynding, som skal inkorporeres, ikke kan kontrolleres på grund
af den høje fortyndingsgrad. Alle trin af fremstillingsprocessen lige
fra udgangsmaterialer til den endelige fortynding, som skal inkorpo-
reres i det færdige lægemiddel, skal beskrives fuldt ud.
Sker der fortynding, bør de enkelte trin af fortyndingen foretages
efter den homøopatiske fremstillingsmetode som beskrevet i den
relevante monografi i den europæiske farmakopé, eller, såfremt en
sådan ikke findes, i en medlemsstats farmakopé.
c) Kontrol af det færdige lægemiddel
De generelle kvalitetskrav gælder for færdige homøopatiske læge-
midler, og enhver undtagelse skal behørigt begrundes af ansøgeren.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
Der skal foretages identifikation og assay af alle toksikologisk rele-
vante bestanddele. Hvis det kan godtgøres, at alle toksikologisk
relevante bestanddele ikke kan identificeres, og/eller der ikke kan
foretages assaypå disse, f.eks. på grund af dets fortynding i det
færdige lægemiddel, skal kvaliteten påvises ved en fuldstændig vali-
dering af fremstillings- og fortyndingsprocessen.
d) Stabilitetsforsøg
Stabiliteten af det færdige lægemiddel skal påvises. Stabilitetsdata
for homøopatiske stammer kan som regel overføres til de fortyn-
dinger/triturationer, der fremstilles heraf. Hvis det virksomme stof
på grund af fortyndingsgraden ikke kan identificeres, eller der ikke
kan foretages en assayheraf, kan der anføres stabilitetsdata for
dispenseringsformen.
Modul 4Bestemmelserne i modul 4 finder med følgende specifikationer anven-
delse på forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som
omhandlet i artikel 14, stk. 1.
Mangler der oplysninger, skal dette begrundes. F.eks. skal det
begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et acceptabelt sikkerhedsni-
veau, selv om der mangler nogle undersøgelser.
4. PLANTELÆGEMIDLER
I forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse til plantelæ-
gemidler skal der vedlægges et fuldstændigt dossier med følgende
detaljerede oplysninger:
Modul 3Bestemmelserne i modul 3, herunder overensstemmelse med en mono-
grafi (monografier) i den europæiske farmakopé, finder anvendelse på
godkendelse af plantelægemidler. Den videnskabelige viden på det tids-
punkt, hvor ansøgningen indgives, tages i betragtning.
Følgende særlige aspekter med hensyn til plantelægemidler skal
anføres:
(1) Droger og drogetilberedningerI dette bilag anvendes »droger og drogetilberedninger« i samme betyd-
ning som »herbal drugs and herbal drug preparations« i den europæiske
farmakopé.
Hvad angår nomenklaturen for droger anføres: plantens binominale
videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype (i givet
fald), plantedele, en definition af drogen, andre navne (synonymer
nævnt i andre farmakopéer) samt laboratoriekode.
Hvad angår nomenklaturen for drogetilberedninger anføres: plantens
binomiale videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype
(i givet fald), plantedele, en definition af drogetilberedningen, forholdet
mellem drogen og drogetilberedningen, ekstraktionsopløsningsmiddel/-
opløsningsmidler, andre navne (synonymer nævnt i andre farmakopéer)
samt laboratoriekode.
Som dokumentation for afsnittet om drogens/drogernes henholdsvis
drogetilberedningens/-tilberedningernes struktur anføres: den fysiske
form, en beskrivelse af bestanddelene, herunder kendt terapeutisk
virkemåde eller markører (molekylformel, relativ molekylvægt, struk-
turformel, herunder relativ og absolut stereokemi, molekylformel og
relativ molekylvægt) samt andre bestanddele.
Afsnittet om fremstilleren af drogen dokumenteres i givet fald ved angi-
velse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs, navn, adresse og
ansvarsområde, hvert foreslået sted eller facilitet, der er anvendt i
forbindelse med fremstillingen/indsamlingen og afprøvningen af
drogen.
Afsnittet om fremstilleren af drogetilberedningen dokumenteres i givet
fald ved angivelse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs,
navn, adresse og ansvarsområde, hvert foreslået fremstillingssted eller
facilitet, der er anvendt i forbindelse med fremstillingen og afprøv-
ningen af drogetilberedningen.
Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen
for drogen gives der hensigtsmæssige oplysninger om planteprodukti-
onen og planteindsamlingen, herunder lægemiddelplantens geografiske
oprindelse, dens dyrkning, høst, tørring og lagerforhold.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen
for drogetilberedningen gives der hensigtsmæssige oplysninger om
fremstillingsprocessen for drogetilberedningen, herunder en beskrivelse
af forarbejdningen, opløsningsmidler og reagenser, rensningsstadier og
standardisering.
Hvad angår udviklingen af fremstillingsprocessen gives der en kort
beskrivelse af udviklingen af drogen/drogerne eller drogetilbered-
ningen/-tilberedningerne, idet den foreslåede indgiftsmåde og
anvendelse tages i betragtning. I givet fald behandles resultaterne af en
sammenligning af drogens/drogernes eller drogetilberedningens/-tilbe-
redningernes fytokemiske sammensætning som anført i de
bibliografiske data, og af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-
tilberedningerne, der findes som virksomt stof/virksomme stoffer i det
plantelægemiddel, hvortil der søges om markedsføringstilladelse.
Hvad angår beskrivelsen af drogens struktur og andre kendetegn gives
der oplysninger om botaniske, makroskopiske, mikroskopiske, fytoke-
miske kendetegn og eventuelt om biologisk virkemåde.
Hvad angår beskrivelsen af drogetilberedningens struktur og andre
kendetegn gives der oplysninger om fytokemiske og fysisk-kemiske
karakterisering og eventuelt om biologisk virkemåde.
Specifikationerne for drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilbe-
redningerne anføres.
De analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne
eller drogetilberedningen/-tilberedningerne anføres.
Hvad angår valideringen af analyseprocedurerne gives der oplysninger
om analysevalideringen, herunder forsøgsdata for de analyseprocedurer,
der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilbered-
ningen/-tilberedningerne.
Hvad angår batchanalyser, gives en beskrivelse af batchene og af resul-
taterne af batchanalyserne for drogen/drogerne eller
drogetilberedningen/-tilberedningerne, herunder for stoffer optaget i en
farmakopé.
Der gives en begrundelse for drogens/drogernes eller drogetilberednin-
gens/-tilberedningernes specifikationer.
Der gives oplysninger om de referencestandarder eller referencemate-
rialer, der er benyttet ved afprøvning af drogen/drogerne eller
drogetilberedningen/-tilberedningerne.
Hvis drogen eller drogetilberedningen er omfattet af en monografi, kan
ansøgeren anmode om et overensstemmelsescertifikat udstedt af Euro-
pean Directorate for the Quality of Medicines.
(2) Plantelægemidler
Hvad angår udviklingen af formuleringen gives der en kort oversigt
over plantelægemidlets udvikling, idet der tages hensyn til den fore-
slåede indgiftsmåde og anvendelse. Resultaterne af en sammenligning
af den fytokemiske sammensætning af de anvendte produkter som
anført i de bibliografiske data og i givet fald af det plantelægemiddel,
hvortil der søges om markedsføringstilladelse, anføres.
5. LÆGEMIDLER TIL SJÆLDNE SYGDOMME
— Hvad angår et lægemiddel til sjældne sygdomme som defineret i
forordning (EF) nr. 141/2000, kan de generelle bestemmelser i
del II, punkt 6, (særlige omstændigheder) anvendes. Ansøgeren
skal i de ikke-kliniske og kliniske resuméer anføre grundene til, at
det ikke er muligt at fremlægge fuldstændige oplysninger, og skal
godtgøre forholdet mellem fordele og risici ved det pågældende
lægemiddel til sjældne sygdomme.
— Når den, der ansøger om en markedsføringstilladelse for et læge-
middel til sjældne sygdomme, påberåber sig bestemmelserne i
artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii, og del II, punkt 1, i dette bilag
(almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område), kan
systematisk og dokumenteret anvendelse af det pågældende stof
undtagelsesvis gøre det ud for anvendelse af stoffet i overensstem-
melse med bestemmelserne i artikel 5 i dette direktiv.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
DEL IV
LÆGEMIDLER TIL AVANCERET TERAPI
Lægemidler til avanceret terapi er baseret på fremstillingsprocesser, der er
koncentreret om forskellige biomolekyler, fremstillet ved genoverførsel, og/eller
biologisk avancerede terapeutiske modificerede celler som virksomme stoffer
eller dele af virksomme stoffer.
For disse lægemidler skal dossier'et til ansøgningen om en markedsføringstilla-
delse opfylde de krav til formatet, der er beskrevet i dette bilags del I.
Modul 1-5 finder anvendelse. Ved udsætning i miljøet af genetisk modificerede
organismer skal der tages hensyn til disses persistens i recipienten og mulig
replikation og/eller ændring af de genetisk modificerede organismer, når de
udsættes i miljøet. Oplysningerne om miljørisikoen bør fremgå af bilaget til
modul 1.
1. LÆGEMIDLER TIL GENTERAPI (HUMANE OG XENOGENE)
Ved lægemidler til genterapi forstås i dette bilag et lægemiddel, der er
fremkommet ved en række fremstillingsprocesser til overførsel, enten in
vivo eller ex vivo, af et profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk gen
(dvs. en nukleinsyre) til humane/animalske celler og dens efterfølgende
in vivo-ekspression. Genoverførslen omfatter et ekspressionssystem, der
er indeholdt i et leveringssystem, som betegnes en vektor, og som kan
være af viral eller non-viral oprindelse. Vektoren kan også findes i en
celle fra et menneske eller dyr.
1.1.Forskelligartede lægemidler til genterapi
a) Lægemidler til genterapi baseret på allogen- eller xenogenceller
Vektoren færdigpræpareres og oplagres, før den overføres til host-
celler.
Cellerne er tilvejebragt i forvejen og kan bearbejdes som en celle-
bank (bankindsamling eller -etablering fra primærceller) med
begrænset levedygtighed.
Celler, der er genetisk modificeret af vektoren, udgør et virksomt
stof.
For at få det færdige produkt kan der udføres yderligere trin. Det er
først og fremmest hensigten, at et sådant lægemiddel anvendes på en
række patienter.
b) Lægemidler til genterapi baseret på autologe humane celler
Det virksomme stof er en batch færdigpræpareret vektor, der har
været opbevaret før dens overførsel til de autologe celler.
For at få det færdige lægemiddel kan der udføres yderligere trin.
Disse produkter fremstilles af celler fra en individuel patient.
Cellerne modificeres derpå genetisk ved hjælp af en færdigpræpa-
reret vektor, der indeholder det passende gen, som er blevet
præpareret i forvejen, og som udgør det virksomme stof. Præparatet
injiceres på ny i patienten og er pr. definition kun beregnet på en
enkelt patient. Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af
cellerne hos patienten til geninjiceringen i patienten betragtes somén intervention.
c) Indgift af færdigpræparerede vektorer med indsat (profylaktisk, diag-
nostisk eller terapeutisk) genetisk materiale
Det virksomme stof består af en batchaf en færdigpræpareret
vektor.
For at få det færdige lægemiddel kan der udføres yderligere trin. Det
er hensigten, at denne form for lægemidler skal anvendes på flere
patienter.
Overførsel af genetisk materiale kan ske ved direkte injektion af den
færdigpræparerede vektor i modtagerne.
1.2.Særlige krav vedrørende modul 3
Lægemidler til genterapi omfatter:
— nøgen nukleinsyre
— kompleks nukleinsyre eller non-virale vektorer2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
— virale vektorer
— genmodificerede celler.
Som for andre lægemidler kan fremstillingsprocessen opdeles i tre
hovedelementer:
— udgangsmaterialer: materialer, hvorfra det virksomme stof frem-
stilles, f.eks. det pågældende gen, ekspressionsplasmider,
cellebanker og virusstammer eller en non-viral vektor
— virksomt stof: rekombinant vektor, virus, nøgne eller komplekse
plasmider, virusproducerende celler, in vitro-genmodificerede celler
— det færdige lægemiddel: det virksomme stof formuleret i dets ende-
lige primære beholder til den påtænkte medicinske anvendelse. Alt
efter hvilken type lægemiddel til genterapi der er tale om, kan
indgiftsmåden og anvendelsesbetingelserne betyde, at der kræves
en ex vivo-behandling af patientens celler (jf. 1.1.b).
Der skal især gøres opmærksom på følgende punkter:
a) Der gives oplysninger om de relevante egenskaber ved lægemidlet
til genoverførsel, herunder dets ekspression i målcellepopulationen.
Der gives oplysninger om den koderende gensekvens' kilde, opbyg-
ning, karakterisering og kontrol, herunder om dens integritet og
stabilitet. Ud over det terapeutiske gen skal der gives oplysninger
om hele sekvensen af andre gener, regulerende elementer og vektor-
strukturen.
b) Der gives oplysninger om karakteriseringen af den vektor, der
anvendes til overførsel og levering af genet. Herunder hører også
dens fysisk-kemiske karakterisering og/eller biologiske/immunolo-
giske karakterisering.
Forlægemidler, deranvenderenmikroorganisme somf.eks.bakterier
eller virus til fremme af genoverførslen (biologisk genoverførsel),
anføres der data om den parentale stammes patogenese og om dens
tropisme til specifikke vævs- og celletyper samt om interaktionens
cellecyklusafhængighed.
For lægemidler, som anvender ikke-biologiske midler til fremme af
genoverførslen, anføres bestanddelenes fysisk-kemiske egenskaber
individuelt eller som kombination.
c) Principperne for etablering og karakterisering af cellebanker eller
seed lotfinder i givet fald anvendelse på lægemidler til genover-
førsel.
d) Kilden til de celler, der er vært for den rekombinante vektor,
anføres.
For den humane kilde dokumenteres kendetegn som f.eks. alder,
køn, resultater af mikrobiologisk og viral afprøvning, eksklusionskri-
terier og oprindelsesland.
For celler af animalsk oprindelse gives der detaljerede oplysninger
om følgende:
— dyrenes herkomst
— dyrehold og -pasning
— transgene dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af de transgene
celler, arten af det indføjede gen)
— forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos
kilde-/donordyrene
— analysemetoder for infektiøse agenser
— faciliteter
— kontrol med udgangsmaterialer og råvarer.
Beskrivelsen af celleudtagningsmetoden, herunder sted, vævstype,
proces, transport, oplagring og sporbarhed samt af den kontrol, der
er foretaget af celleudtagningen, dokumenteres.
e) Evalueringen af den virale sikkerhed og af produkternes sporbarhed
fra donor til det færdige lægemiddel er en væsentlig del af den
dokumentation, der skal gives. F.eks. må der ikke forekomme repli-
kationskompetent virus i stammer af ikke-replikationskompetente
virale vektorer.
2. LÆGEMIDLER TIL SOMATISK CELLETERAPI (HUMAN OG
XENOGEN)
Ved lægemidler til somatisk celleterapi forstås i dette bilag anvendelse i
mennesker af autologe (stammer fra patienten selv), allogene (stammer
fra et andet menneske) eller xenogene (stammer fra dyr) somatiske
levende celler, hvis biologiske kendetegn er blevet væsentligt ændret2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
som følge af manipulationen for at få en terapeutisk, diagnostisk eller
præventiv effekt ved hjælp af metaboliske, farmakologiske og immuno-
logiske midler. Denne manipulation indbefatter ekspansion eller
aktivering af autologe cellepopulationer ex vivo (f.eks. adoptiv immun-
terapi), anvendelse af allogene og xenogene celler i forbindelse med
medicinsk udstyr, der anvendes ex vivo eller in vivo (mikrokapsler,
intrinsisk matrice-støttematerialer ( »scaffolds« ), uanset om de er biolo-
gisk nedbrydelige eller ej).
Særlige krav til lægemidler til celleterapi i forbindelse med modul 3Lægemidler til somatisk celleterapi omfatter:
— celler, der er blevet manipuleret for at ændre deres immunologiske,
metaboliske eller andre funktionelle egenskaber i kvalitativ ellerkvantitativ henseende
— celler, som er blevet sorteret, udvalgt og manipuleret, og som
herefter har været underkastet en fremstillingsproces for at få det
færdige lægemiddel
— celler, der er blevet manipuleret og kombineret med ikke-cellulære
bestanddele (f.eks. biologiske eller inerte matricer eller medicinsk
udstyr), og som udøver det færdige produkts tilsigtede hovedeffekt
— autologe cellederivater frembragt in vitro under specifikke dyrk-
ningsvilkår
— celler, der er blevet genetisk modificeret eller på anden måde mani-
puleret, for at frembringe homologe eller ikke-homologe
funktionelle egenskaber, som ikke tidligere har været frembragt.
Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af cellerne hos patienten
(autolog situation) til geninjiceringen i patienten betragtes som én inter-
vention.
Som for andre lægemidler opdeles fremstillingsprocessen i tre hoved-
elementer:
— udgangsmaterialer: materialer, hvorfra det virksomme stof frem-
stilles, dvs. organer, væv, legemsvæsker eller celler
— virksomt stof: manipulerede celler, cellelysater, celler under forme-
ring og celler, der anvendes i forbindelse med inerte matricer og
medicinsk udstyr
— færdige lægemidler: det virksomme stof formuleret i dets endelige
primære beholder til den tilsigtede medicinske anvendelse.
a) Almindelige oplysninger om det virksomme stof/de virksomme
stoffer
De virksomme stoffer i lægemidler til celleterapi består af celler, der
som følge af in vitro behandling har andre profylaktiske, diagno-
stiske eller terapeutiske egenskaber end de oprindelige fysiologiske
og biologiske.
I dette afsnit beskrives den pågældende type celler og kulturer. Væv,
organer eller biologiske væsker, hvorfra cellerne stammer, samt
doneringens autologe, allogene eller xenogene karakter og dens
geografiske oprindelse dokumenteres. Der skal gives oplysninger
om celleudtagningen, prøveudtagelsen og opbevaringen før videre-
behandlingen. Ved allogene celler skal der tages særlig hensyn til
det allerførste skridt i processen, som omfatter udvælgelsen af
donorer. Arten af den manipulering, der er foretaget, og den fysiolo-
giske funktion af de celler, der anvendes som virksomt stof, oplyses.
b) Oplysninger om udgangsmaterialerne for det virksomme stof/de
virksomme stoffer
1. Humane somatiske celler
Lægemidler til celleterapi med humane somatiske celler består af et
defineret antal ( pool) levedygtige celler, som stammer fra fremstil-
lingsprocessen, som starter enten med organer eller væv fra et
menneske eller med et klart defineret cellebanksystem, hvor celle-
poolen er baseret på kontinuerlige cellelinjer. Ved virksomt stof
forstås i dette kapitel seed pool'en af humane celler, og ved det
færdige lægemiddel forstås seed pool'en af humane celler, der er
formuleret til den tilsigtede medicinske anvendelse.
Udgangsmaterialerne og hvert trin af fremstillingsprocessen, her-
under aspekterne af den virale sikkerhed, dokumenteres udførligt.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
(1) Organer, væv, kropsvæsker og celler af human oprindelse
Den humane kildes kendetegn som f.eks. alder, køn, mikrobiologisk
status, eksklusionskriterier og oprindelsesland dokumenteres.
Beskrivelsen af prøveudtagelsen, herunder sted, type, proces,
pooling, transport, oplagring og sporbarhed, samt af den kontrol,
der er foretaget af prøveudtagelsen, dokumenteres.
(2) Cellebanksystemer
De i del I beskrevne relevante krav finder anvendelse på oprettelse
af og kontrol med cellebanksystemer. Dette kan især være gældende
for allogene eller xenogene celler.
(3) Hjælpematerialer eller medicinsk hjælpeudstyr
Der skal gives oplysninger om anvendelse af råmaterialer
(f.eks. cytokiner, vækstfaktorer, kulturmedier) eller om eventuelle
hjælpestoffer og medicinsk hjælpeudstyr, f.eks. udstyr til cellesorte-
ring, biokompatible polymerer, matricer, fibre og strenge med
hensyn til biokompatibilitet, funktionalitet og risikoen for infektiøse
agenser.
2. Animalske somatiske celler (xenogene)
Der gives detaljerede oplysninger om følgende punkter:
— dyrenes herkomst
— dyrehold og -pasning— genetisk modificerede dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af
de transgene celler, arten af det indsatte eller fjernede gen)
— forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos
kilde-/donordyrene
— analysemetoder for infektiøse agenser, herunder vertikalt over-
førte mikroorganismer (også endogene retrovira)
— faciliteter— cellebanksystemer— kontrol med udgangsmaterialer og råvarer.
a) Oplysninger om fremstillingsprocessen for det virksomme stof/
de virksomme stoffer og det færdige produkt
De forskellige trin i fremstillingsprocessen som f.eks. dissociation af
organer/væv, udvælgelse af den pågældende cellepopulation, in
vitro-cellekultur, celletransformation enten ved hjælp af fysisk-
kemiske agenser eller ved genoverførsel skal dokumenteres.
b) Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme stoffer
Der skal gives alle relevante oplysninger om karakteriseringen af
den pågældende cellepopulation med hensyn til identitet (anvendte
arter, cytogenetisk banding, morfologisk analyse), renhed (fremmede
mikrobielle agenser og cellulære kontaminanter), styrke (defineret
biologisk aktivitet), og egnethed (karyologi og tumorigenisitets-
forsøg) for den tilsigtede medicinske anvendelse.
c) Farmaceutisk udvikling af det færdige lægemiddel
Bortset fra den specifikke metode, hvorpå indgiften finder sted
(intravenøs infusion, lokal injektion, transplantationskirurgi), gives
der også oplysninger om anvendelsen af eventuelle hjælpemidler i
form af medicinsk udstyr (biokompatibel polymermatrice, fibre,
strenge) hvad angår biokompatibilitet og holdbarhed.
d) Sporbarhed
Der fremlægges et detaljeret flow chart til sporing af produkterne fra
donor til det færdige lægemiddel.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
3. SÆRLIGE KRAV I FORBINDELSE MED LÆGEMIDLER TIL
GENTERAPI OG SOMATISK CELLETERAPI (HUMAN OG
XENOGEN) HVAD ANGÅR MODUL 4 OG 5
3.1.Modul 4
For lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi må det erkendes, at
de sædvanlige krav i modul 4 til ikke-kliniske forsøg med lægemidler
ikke altid er hensigtsmæssige på grund af de pågældende produkters
unikke og forskellige strukturelle og biologiske egenskaber, herunder
en høj grad af artsspecificitet, personspecificitet, immunologiske
barrierer og forskellige pleiotrope reaktioner.
Den logiske begrundelse for den ikke-kliniske udvikling, og de kriterier,
der er anvendt til udvælgelse af de relevante arter og modeller,behandles udførligt i model 2.
Det kan være nødvendigt at identificere eller udvikle nye animalske
modeller til støtte for ekstrapoleringen af specifikke konstateringer
vedrørende funktionelle endepunkter og toksicitet for produkternes in
vivo-effekt på mennesker. Den videnskabelige begrundelse for at
anvende disse animalske sygdomsmodeller til støtte for sikkerheden og
som bevis for effektkonceptet oplyses.
3.2.Modul 5
Effekten af lægemidler til avanceret terapi skal påvises som beskrevet i
modul 5, men for nogle produkter og nogle terapeutiske indikationer er
det måske ikke muligt at udføre konventionelle kliniske forsøg. Enhver
afvigelse fra de gældende retningslinjer begrundes i modul 2.
Den kliniske udvikling af lægemidler til celleterapi fremviser en række
særlige træk på grund af de virksomme stoffers komplekse og labile
karakter. Supplerende angivelser er påkrævet på grund af spørgsmålet
om cellernes levedygtighed, formering, migrering og differentiering
(somatisk celleterapi), på grund af de særlige kliniske forhold, hvor-
under produkterne anvendes, eller på grund af den særlige virkning via
genekspression (somatisk genterapi).
Særlige risici ved sådanne produkter som følge af potentiel kontamina-
tion med infektiøse agenser skal behandles i ansøgningen om
markedsføringstilladelse for lægemidler til avanceret terapi. Der bør
lægges særlig vægt på dels de tidlige udviklingsfaser, herunder valg af
donorer, når der er tale om lægemidler til celleterapi, dels på det tera-
peutiske indgreb som helhed, herunder den korrekte håndtering og
indgift af produktet.
Ansøgningens modul 5 bør desuden i givet fald indeholde data om de
forholdsregler, der er truffet for at overvåge og kontrollere de levende
cellers funktion og udvikling i modtageren, for at forhindre overføring
af infektiøse agenser til modtageren og for at begrænse en potentiel
risiko for folkesundheden mest muligt.
3.2.1.Humane farmakologiske undersøgelser og undersøgelser af effekten
Humane farmakologiske undersøgelser bør give oplysninger om den
forventede virkning, den forventede effekt baseret på begrundede ende-
punkter, biodistribution, passende dosis, tidsskema og indgiftsmetoder
eller anvendelsesmåder, som er ønskelige for undersøgelser af effekten.
Det er muligt, at konventionelle farmakokinetiske undersøgelser ikke er
relevante for nogle lægemidler til avanceret terapi. Undertiden er det
ikke muligt at gennemføre undersøgelser på sunde frivillige, og det er
vanskeligt at fastslå dosis og kinetik ved kliniske forsøg. Det er imid-
lertid nødvendigt at undersøge produktets distribution og in vivo-
opførsel, herunder celleproliferation og langtidsvirkning samt omfang,
genproduktets distribution og varigheden af den ønskede genekspres-
sion. Der anvendes og udvikles om nødvendigt passende forsøg for at
spore celleproduktet eller cellen, som udtrykker det ønskede gen i det
menneskelige legeme, og for at kontrollere funktionen af de celler, der
er blevet indgivet eller transfekteret.
Vurderingen af effekten og sikkerheden af et lægemiddel til avanceret
terapi skal omfatte en omhyggelig beskrivelse og evaluering af den
terapeutiske proces som helhed, herunder særlige indgiftsmåder
(f.eks. transfektering af celler in vivo, in vitro-manipulation eller anven-
delse af interventionelle teknikker), samt forsøg med eventuelle hermed
kombinerede terapier (herunder immunsuppresiv, antiviral og cytotok-
sisk behandling).2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
Hele processen skal afprøves ved kliniske forsøg og beskrives i produk-
tinformationen.
3.2.2.Sikkerhed
Sikkerhedsspørgsmål som følge af immunrespons på lægemidlerne eller
på de udtrykte proteiner, immunafvisning, immunsuppression og immu-nisolationsudstyrets sammenbrud, tages i betragtning.
Visse lægemidler til avanceret genterapi og somatisk
celleterapi(f.eks. xenogen celleterapi og visse produkter til genover-
førsel) kan indeholde replikationskompetente partikler og/eller
infektiøse agenser. Det kan være nødvendigt at overvåge patienten for
at konstatere, om der eventuelt udvikles infektioner og/eller patologiske
følgevirkninger, i præ- og/eller postgodkendelsesfaser. Det kan være
nødvendigt at udvide denne overvågning til personer, der er i nær
kontakt med patienten, herunder sundhedspersonale.
Risikoen for kontaminering med potentielt overførbare agenser kan ikke
helt udelukkes i forbindelse med anvendelsen af visse lægemidler til
somatisk celleterapi og visse lægemidler til genoverførsel. Risikoen
kan imidlertid formindskes ved passende forholdsregler som beskrevet
i modul 3.
De forholdsregler, der indgår i fremstillingsprocessen, skal suppleres
med ledsagende afprøvningsmetoder, kvalitetskontrolprocesser og med
passende tilsynsmetoder, som skal være beskrevet i modul 5.
Det kan være nødvendigt midlertidigt eller permanent at begrænse
anvendelsen af visse lægemidler til avanceret somatisk celleterapi til
institutter, som har dokumenteret ekspertise og faciliteter til en korrekt
opfølgning af patienternes sikkerhed. En lignende fremgangsmåde kan
være relevant for visse lægemidler til genterapi, som er forbundet med
en potentiel risiko for replikationskompetente infektiøse agenser.
Aspekterne ved langsigtet kontrol med udviklingen af sene komplikati-
oner tages også i betragtning og behandles i givet fald i ansøgningen.
Ansøgeren skal i givet fald indsende en detaljeret risikostyringsplan,
som omfatter kliniske data og laboratoriedata om patienten, epidemiolo-
giske data, som viser sig, og i givet fald arkivdata om vævsprøver fra
donoren og modtageren. Der er behov for et sådant system for at sikre,
at lægemidlet kan spores, og for at få en hurtig reaktion på mistænke-
lige mønstre for uønskede hændelser.
4. SPECIFIK ERKLÆRING OM LÆGEMIDLER TIL XENOTRANS-
PLANTATION
Ved xenotransplantation forstås i dette bilag enhver proces, der omfatter
transplantation, implantation eller infusion i et menneske af enten
levende væv eller organer udtaget af dyr eller humane legemsvæsker,
celler, væv eller organer, som har været i ex vivo-kontakt med levendeanimalske celler, væv eller organer.
Der lægges særlig vægt på udgangsmaterialer.
Der gives i denne forbindelse detaljerede oplysninger om følgende
forhold efter specifikke retningslinjer:
— dyrenes herkomst
— dyrehold og -pasning
— genetisk ændrede dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af de
transgene celler, arten af det indføjede eller fjernede gen)
— forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos
kilde-/donordyrene
— analysemetoder for infektiøse agenser— faciliteter— kontrol med udgangsmaterialer og råvarer— sporbarhed.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 89
▼B
BILAG II
DEL A
Ophævede direktiver med deres successive ændringer (jf. artikel 128)
Rådets direktiv 65/65/EØF(EF T 22 af 9.2.1965, s. 369/65)
Rådets direktiv 66/454/EØF(EF T 144 af 5.8.1966, s. 2658/66)
Rådets direktiv 75/319/EØF(EF T L 147 af 9.6.1975, s. 13)Rådets direktiv 83/570/EØF(EF T L 332 af 28.11.1983, s. 1)Rådets direktiv 87/21/EØF(EF T L 15 af 17.1.1987, s. 36)
Rådets direktiv 89/341/EØF(EF T L 142 af 25.5.1989, s. 11)
Rådets direktiv 92/27/EØF(EF T L 113 af 30.4.1992, s. 8)Rådets direktiv 93/39/EØF(EF T L 214 af 24.8.1993, s. 22)
Rådets direktiv 75/318/EØF(EF T L 147 af 9.6.1975, s. 1)
Rådets direktiv 83/570/EØF
Rådets direktiv 87/19/EØF(EF T L 15 af 17.1.1987, s. 31)
Rådets direktiv 89/341/EØFKommissionens direktiv 91/507/EØF(EF T L 270 af 26.9.1991, s. 32)
Rådets direktiv 93/39/EØF
Kommissionens direktiv 1999/82/EF(EF T L 243 af 15.9.1999, s. 7)Kommissionens direktiv 1999/83/EF(EF T L 243 af 15.9.1999, s. 9)
Rådets direktiv 75/319/EØF
Rådets direktiv 78/420/EØF(EF T L 123 af 11.5.1978, s. 26)
Rådets direktiv 83/570/EØF
Rådets direktiv 89/341/EØFRådets direktiv 92/27/EØFRådets direktiv 93/39/EØF
Kommissionens direktiv 2000/38/EF(EF T L 139 af 10.6.2000, s. 28)
Rådets direktiv 89/342/EØF(EF T L 142 af 25.5.1989, s. 14)
Rådets direktiv 89/343/EØF(EF T L 142 af 25.5.1989, s. 16)
Rådets direktiv 89/381/EØF(EF T L 181 af 28.6.1989, s. 44)Rådets direktiv 92/25/EØF(EF T L 113 af 30.4.1992, s. 1)
Rådets direktiv 92/26/EØF(EF T L 113 af 30.4.1992, s. 5)
Rådets direktiv 92/27/EØF
Rådets direktiv 92/28/EØF(EF T L 113 af 30.4.1992, s. 13)
Rådets direktiv 92/73/EØF(EF T L 297 af 13.10.1992, s. 8)2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼B
DEL B
Liste over gennemførselsfrister til national lovgivning
(jf. artikel 128)
Direktiv Gennemførelsesfrist
Direktiv 65/65/EØF31. december 1966
Direktiv 66/454/EØF—
Direktiv 75/318/EØF21. november 1976
Direktiv 75/319/EØF21. november 1976
Direktiv 78/420/EØF—
Direktiv 83/570/EØF31. oktober 1985
Direktiv 87/19/EØF1. juli 1987
Direktiv 87/21/EØF1. juli 1987
1. januar 1992(1)
Direktiv 89/341/EØF1. januar 1992
Direktiv 89/342/EØF1. januar 1992
Direktiv 89/343/EØF1. januar 1992
Direktiv 89/381/EØF1. januar 1992
Direktiv 91/507/EØF1. januar 1992(2)
1. januar 1995(3)
Direktiv 92/25/EØF1. januar 1993
Direktiv 92/26/EØF1. januar 1993
Direktiv 92/27/EØF1. januar 1993
Direktiv 92/28/EØF1. januar 1993
Direktiv 92/73/EØF31. december 1993
Direktiv 93/39/EØF1. januar 1994(4)
1. Januar 1998(5)
Direktiv 1999/82/EF1. januar 2000
Direktiv 1999/83/EF1. marts 2000
Direktiv 2000/38/EF5. december 2001
(1) Gennemførelsesfristen gælder for Grækenland, Spanien og Portugal.
(2) Undtaget afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2.
(3) Gennemførelsesfristen gælder for afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2.
(4) Undtaget hvad angår artikel 1, nr. 6.
(5) Gennemførelsesfristen gælder for artikel 1, nr. 7.2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 91
BILAG III
SAMMENLIGNINGSTABEL
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 1, nr. 1 til
3art. 1, nr. 1 til
3
art. 1, nr. 4 bilag art. 1, stk. 1
og 2
art. 1, nr. 5 art. 1
art. 1, nr. 6 til
9art. 1, stk. 1
og 2
art. 1, nr. 10 art. 1, stk. 1
art. 1, nr. 11 til
16art. 29b, 1.
afs.
art. 1, nr. 17 til
18art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 19 art. 1, stk. 2,
2. sætning
art. 1, nr. 20 til
26art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 27 art. 8, 1. afs.
art. 1, nr. 28 art. 10, stk. 1
art. 2 art. 2, stk. 1art. 3, nr. 1 og
2art. 1, nr. 4 og
5
art. 2, stk. 3,
1. led▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 92
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 3, nr. 3 og
4art. 2, stk. 3,
2. og 3. led
art. 3, nr. 5 art. 1, stk. 1
art. 3, nr. 6 art. 1, stk. 2
art. 4, stk. 1 art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 2 art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 3 art. 3, 2. afs.
art. 4, stk. 4 art. 6
art. 5 art. 2, stk. 4art. 6, stk. 1 art. 3, 1. afs.
art. 6, stk. 2 art. 2, 1.
sætning
art. 7 art. 2, 2.
sætning
art. 8, stk. 1,
og 2art. 4, 1. og 2.
afs.
art. 8, stk. 3, a)
til e)art. 4, 3. afs.,
nr. 1 til 5art. 1, 1. afs.
art. 8, stk. 3, f)
til i)art. 4, 3. afs.,
nr. 6 til 8.1
art. 8, stk. 3, j)
til l)art. 4, 3. afs.,
nr. 9 til 11
art. 9 art. 3▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 93
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 10, stk. 1 art. 4, 3. afs.,
nr. 8.2
art. 10, stk. 2 art. 1, 2. afs.
art. 11, nr. 1 til
5.3art. 4a, nr. 1
til 5.3
art. 11, nr. 5.4 art. 4a, nr. 5.4 art. 3
art. 11, nr. 5.5
til 6.4art. 4a, nr. 5.5
til 6.4
art. 11, nr. 6.5 art. 4a, nr. 6.6
art. 11, nr. 7 art. 4a, nr. 6.5
art. 11, nr. 8 og
9art. 4
art. 12, stk. 1 art. 1
art. 12, stk. 2
og 3art. 2
art. 13 art. 6, stk. 1 og
2
art. 14, stk. 1
og 2art. 7, stk. 1 og
4
art. 14, stk. 3 art. 4, 2. afs.
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9
art. 17 art. 7▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 94
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 18 art. 7a
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4bart. 22 art. 10, stk. 2
art. 23 art. 9a
art. 24 art. 10, stk. 1
art. 25 art. 9
art. 26 art. 5
art. 27 art. 8
art. 28, stk. 1 art. 9, stk. 3
art. 28, stk. 2 art. 9, stk. 1
art. 28, stk. 3 art. 9, stk. 2art. 28, stk. 4 art. 9, stk. 4
art. 29 art. 10
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12
art. 32 art. 13
art. 33 art. 14, stk. 1▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 95
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 34 art. 14, stk. 2
til 4
art. 35 art. 15art. 36 art. 15aart. 37 art. 15b
art. 38 art. 15c
art. 39 art. 14, stk. 5art. 40 art. 16art. 41 art. 17
art. 42 art. 18
art. 43 art. 20, stk. 1art. 44 art. 20, stk. 2art. 45 art. 20, stk. 3art. 46 art. 19
art. 47 art. 19a
art. 48 art. 21art. 49 art. 23art. 50 art. 24
art. 51, stk. 1
og 2art. 22, stk. 1
art. 51, stk. 3 art. 22, stk. 2▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 96
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2, stk. 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4, stk. 1
art. 57 art. 5, stk. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7, stk. 1
og 2
art. 60 art. 5, stk. 1,
og art. 9
art. 61 art. 10, stk. 1
til 4
art. 62 art. 2, stk. 2,
og
art. 7, stk. 3
art. 63, stk. 1 art. 4, stk. 2
art. 63, stk. 2 art. 8
art. 63, stk. 3 art. 10, stk. 5
art. 64 art. 11, stk. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 97
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 67 art. 6, stk. 1
art. 68 art. 2, stk. 2
art. 69 art. 7, stk. 2 og
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5, stk. 1
art. 74 art. 5, stk. 2
art. 75 art. 6, stk. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4, stk. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 98
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 86 art. 1, stk. 3
og 4
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3, stk. 1
til 6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97, stk. 1
til 4art. 12, stk. 1
og 2
art. 97, stk. 5 art. 12, stk. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14
art. 100 art. 6, stk. 3
art. 101 art. 29e
art. 102 art. 29a▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 99
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 103 art. 29c
art. 104 art. 29dart. 105 art. 29f
art. 106, stk. 1 art. 29g
art. 106, stk. 2 art. 29b, 2.
afs.
art. 107 art. 29h
art. 108 art. 29iart. 109 art. 3, nr. 1, 2
og 3
art. 110 art. 3, nr. 4
art. 111, stk. 1 art. 26, 1. og
2. afs.
art. 111, stk. 2 art. 4, stk. 1
art. 111, stk. 3 art. 26, 3. afs.
art. 112 art. 8 art. 27art. 113 art. 4, stk. 2 art. 4, stk. 2
art. 114, stk. 1 art. 4, stk. 3
art. 114, stk. 2 art. 4, stk. 3
art. 115 art. 4, stk. 1
art. 116 art. 11▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Nærværende
direktiv65/65/EØF75/318/EØF75/319/EØF89/342/EØF89/343/EØF89/381/EØF92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 117 art. 28
art. 118 art. 29
art. 119 art. 4, 1. afs.
art. 120 art. 2a, 1. afs.art. 121 art. 2b art. 37aart. 122 art. 30
art. 123 art. 33
art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, stk. 2 art. 11, stk. 2 art. 12, stk. 3art. 126, 1. afs. art. 21art. 126, 2. afs. art. 32
art. 127 art. 28a
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————
Bilag I Bilag
Bilag II — — —————————
Bilag III — — —————————▼B2001L0083 — DA — 01.07.2003 — 002.001 — 101