1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
►B RÅDETS DIREKTIV
af 16. februar 1987
om fastlæggelse af retningslinjer for vurdering af tilsætningsstoffer til foderstoffer
(87/153/EØF)
(EFT L 64 af 7.3.1987, s. 19)
Ændret ved:
Tidende
nr. side dato
►M1 Kommissionens direktiv 94/40/EF af 22. juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2 Kommissionens direktiv 95/11/EF af 4. maj 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3 Kommissionens direktiv 2001/79/EF af 17. september 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
RÅDETS DIREKTIV
af 16. februar 1987
om fastlæggelse af retningslinjer for vurdering af tilsætningsstoffer
til foderstoffer
(87/153/EØF)
RÅDET FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR —
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europæiske økono-
miske Fællesskab,
under henvisning til Rådets direktiv 70/524/EØF af 23. november 1970
om tilsætningsstoffer til foderstoffer (1), senest ændret ved Kommis-
sionens direktiv 86/525/EØF (2), særlig artikel 9,
under henvisning til forslag fra Kommissionen, ogud fra følgende betragtninger:Det bestemmes i direktiv 70/524/EØF, at gennemgangen af tilsætnings-
stofferne sker på grundlag af materiale, der officielt fremsendes tilmedlemsstaterne og til Kommissionen;
dette materiale skal gøre det muligt at kontrollere, at tilsætningsstof-
ferne for så vidt angår den foreslåede anvendelse svarer til direktivetsalmindelige principper for optagelse af disse stoffer i bilagene dertil;
det har vist sig nødvendigt at foreskrive, at materialet skal udarbejdes
på grundlag af fælles retningslinjer, som indeholder en nærmere angi-velse af de videnskabelige oplysninger, der gør det muligt at
identificere og karakterisere de pågældende produkter, og af de under-
søgelser, som er nødvendige for at vurdere navnlig deres effektivitet ogom de er uskadelige for mennesker, dyr og miljø;
retningslinjerne udgør først og fremmest en generel vejledning; afhæn-
gigt af arten af tilsætningsstoffet eller betingelserne for dets anvendelsekan omfanget af de undersøgelser, der er nødvendige til vurdering af
dets egenskaber eller virkninger, variere;
det er nødvendigt at anvende principperne for god laboratoriepraksis
ved udvikling af tilsætningsstoffer til foder, således at forsøgsresulta-terne ikke kan anfægtes; anvendelsen af laboratoriedyr tilforsøgsformål eller andre videnskabelige formål bør i øvrigt begrænsesså meget som muligt;
retningslinjerne er udarbejdet på grundlag af den nuværende videnska-
belige og tekniske viden, og de vil i givet fald kunne tilpasses
udviklingen på dette område —
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:
Artikel 1
Medlemsstaterne foreskriver, at den dokumentation, som skal ledsage
enhver ansøgning om optagelse af et tilsætningsstof eller af en nyanvendelse af et tilsætningsstof i bilagene til direktiv 70/524/EØF,skal udarbejdes på grundlag af retningslinjerne i bilaget til nærværende
direktiv.
Artikel 2
Dette direktiv anvendes med forbehold af bestemmelserne om:
a) god laboratoriepraksis vedrørende gensidig godkendelse af oplysnin-
gerne til vurdering af kemiske produkter, og1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1.
(2) EFT nr. L 310 af 5. 11. 1986, s. 19.
▼B
b) beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøgsformål eller andre viden-
skabelige formål.
Artikel 3
Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestem-
melser ikraft for senest den 31. december 1987 at efterkomme dette
direktiv. De underretter straks Kommissionen herom.
Artikel 4
Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
BILAG
RETNINGSLINJER FOR VURDERING AF TILSÆTNINGSSTOFFER
TIL
DEL I
ANDRE TILSÆTNINGSSTOFFER END MIKROORGANISMER OG
ENZYMER
GENERELLE BETRAGTNINGER
Disse retningslinjer er tænkt som en vejledning ved udarbejdelse af dokumenta-
tion om stoffer og præparater, som der indgives ansøgning om med henblik på
tilladelse til tilsætningsstoffer til foderstoffer eller til ny anvendelse af et
godkendt tilsætningsstof. I disse retningslinjer forstås ved »tilsætningsstof«
aktive, kemisk specificerede stoffer eller præparater indeholdende aktive stoffer
i den form, hvori de iblandes i forblandinger og foderstoffer. Dokumentationen
skal gøre det muligt at vurdere tilsætningsstofferne ud fra den aktuelle viden og
at sikre, at de er i overensstemmelse med de grundlæggende principper for
godkendelse heraf, jf. artikel 3a i direktiv 70/524/EØF.
Hvis dokumentationen vedrører et tilsætningsstof, der indeholder eller består af
en genetisk modificeret organisme som omhandlet i artikel 2, stk. 1 og 2, i
Rådets direktiv 2001/18/EF (1), skal dokumentationen foruden de oplysninger,
der kræves i henhold til disse retningslinjer, omfatte de supplerende oplysninger,
der er angivet i artikel 7a, stk. 1, i direktiv 70/524/EØF.
Dokumentationen bør omfatte detaljeret omtale af alle foreliggende undersø-
gelser iden rækkefølge og med den nummereri ng, der anbefales idi sse
retningslinjer. Den bør omfatte referencer til og kopier af alle offentliggjorte
videnskabelige data, som har relevans for vurderingen af tilsætningsstoffet. En
elektronisk udgave af dokumentationen bør være til rådighed. Undersøgelserne
tager sigte på at påvise sikkerheden ved anvendelse af tilsætningsstoffet:
a) for målarterne på de foreslåede niveauer for iblanding i foderstoffet
b) for dem, der må forventes at blive eksponeret for tilsætningsstoffet ved
indånding eller anden form for kontakt med slimhinder, øjne eller hud i
forbindelse med håndtering af selve tilsætningsstoffet eller som opblandet i
forblandinger eller foderstoffer
c) for forbrugere, som indtager fødevarer fremstillet af dyr, der har fået tilsæt-
ningsstoffet, og som kunne indeholde restkoncentrationer af tilsætningsstoffet
eller dets metabolitter; dette sikres generelt ved at fastsætte maksimalgrænse-
værdier for restkoncentrationer (MRL) og tilbageholdelsesperioder
d) for dyr og mennesker som følge af udvælgelse og spredning af gener med
antimikrobiel resistens
e) for miljøet som følge af selve tilsætningsstoffet eller omdannelsesprodukter,
uanset om det er direkte og/eller via dyrenes afføring.
I almindelighed forudsættes det, at der foreligger undersøgelser, så tilsætnings-
stoffets identitet, anvendelsesbetingelser, fysisk-kemiske egenskaber,
analysemetoder og effektivitet samt dets opførsel i stofskiftet og restkoncentrati-
oner og fysiologiske og toksikologiske virkninger på målarterne er kendt. Hvis
tilsætningsstoffet er beregnet for en dyrekategori, der tilhører en bestemt art,
foretages der undersøgelser af effektivitet og restkoncentrationer på denne dyre-
kategori. De undersøgelser, der kræves for at vurdere risici for menneskers
sundhed eller miljøet, vil hovedsagelig afhænge af tilsætningsstoffets art og de
omstændigheder, hvorunder det bruges. Der anvendes i den forbindelse ikke
faste regler. Om fornødent vil der blive krævet supplerende oplysninger. Hvis
data, som er foreskrevet i retningslinjerne, er udeladt fra dokumentationen, skal
grunden hertil oplyses. Mutagenicitets-, carcinogenicitets- og reproduktionstoksi-
citetsundersøgelser kan kun udelades, hvis man på grundlag af den kemiske
sammensætning, de praktiske erfaringer eller andet med rimelighed kan
udelukke sådanne virkninger.
Undersøgelserne bør gennemføres og fremlægges ioverensstemmelse med rele-
vante kvalitetsstandarder (f.eks. principperne for god laboratoriepraksis, jf.
Rådets direktiv 87/18/EØF af 18. december 1986 om indbyrdes tilnærmelse af
lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om
kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer (2).1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) EFT L 106 af 17.4.2001, s. 1.
(2) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 29.▼M3
▼M3
Der bør fremlægges ekspertredegørelser om kvalitet, effektivitet og sikkerhed.
De pågældende eksperter, som bør have relevante kvalifikationer og være aner-
kendte eksperter på det pågældende fagområde, bør ikke have været personligt
involveret i gennemførelsen af de undersøgelser, dokumentationen omfatter.
Redegørelserne skal give en kritisk vurdering af den dokumentation, ansøgeren
fremlægger. Et resumé af fakta er ikke tilstrækkeligt.
De fysisk-kemiske, toksikologiske og økotoksikologiske egenskaber bestemmes
efter metoderne i Rådets direktiv 67/548/EØF af 27. juni 1967 om tilnærmelse
af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (1),
senest ændret ved Kommissionens direktiv 2000/33/EF (2), eller efter ajourførte
metoder, der er anerkendt af internationale videnskabelige organer. Hvis der
benyttes andre metoder, skal grunden hertil oplyses.
De enkelte dokumentationsdossierer skal indeholde et dækkende resumé, et
forslag og evt. en monografi. Dokumentation vedrørende antibiotika, coccidio-
statika og andre lægemidler samt vækstfremmende stoffer skal vedlægges en
monografi, jf. modellen i afsnit V, således at tilsætningsstoffets identitet og
karakteristika kan verificeres, jf. artikel 9n i direktiv 70/524/EØF. For alle
tilsætningsstoffer skal der fremlægges et datablad, jf. modellen i afsnit VI.
Undertiden er det ikke nødvendigt at underkaste tilsætningsstoffer, der udeluk-
kende er bestemt til foder til selskabsdyr, et så omfattende program for
undersøgelse af kronisk toksicitet, mutagenicitet, reproduktionstoksicitet og
carcinogenicitet som det, der kræves for tilsætningsstoffer til fodring af husdyr,
der er beregnet til menneskeføde. Undersøgelse for restkoncentrationer kan
undlades for selskabsdyrs vedkommende.
Der skal foretages undersøgelse af tilsætningsstoffets opførsel i stofskiftet hos
målarter, der anvendes i fødevareproduktionen, og hos laboratoriearter, der
anvendes til afprøvning af toksicitet, for at
a) sikre, at der foreligger relevante data om toksiciteten af modertilsætnings-
stoffet og eventuelle metabolitter, der produceres hos målarterne, og som
forbrugeren kan udsættes for; i det øjemed er det vigtigt med en sammenlig-
ning mellem tilsætningsstoffets opførsel i stofskiftet hos målarterne og hos
laboratoriearter, der anvendes til afprøvning af toksicitet
b) identificere og kvantificere de(n) relevante restmarkør(er), der skal anvendes
til fastsættelse af MRL for restmarkøren og tilbageholdelsesperioder for det
endelige produkt.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) EFT 196 af 16.8.1967, s. 1.
(2) EFT L 136 af 8.6.2000, s. 90.
▼M3
INDHOLDSFORTEGNELSE
1.Afsnit I: Resumé af dokumentationen
2.Afsnit II: Tilsætningsstoffets identitet, karakteristika og anvendel-
sesbetingelser — kontrolmetoder
2.1. Tilsætningsstoffets identitet
2.2. De(t) aktive stof(fer)s karakteristika2.3. Tilsætningsstoffets karakteristika: fysisk-kemiske og teknologiske egen-
skaber.
2.4. Tilsætningsstoffets anvendelsesbetingelser2.5. Kontrolmetoder
3.Afsnit III: Undersøgelser af tilsætningsstoffets effektivitet
3.1. Undersøgelse af virkninger for foderstoffer
3.2. Undersøgelse af virkninger for dyr3.3. Undersøgelse af de animalske produkters kvalitet
3.4. Undersøgelse af virkningerne for animalsk affald
4.Afsnit IV: Undersøgelser af sikkerheden ved anvendelse af tilsæt-
ningsstoffet
4.1. Undersøgelser på målarter
4.2. Undersøgelser på forsøgsdyr4.3. Vurdering af sikkerheden for forbrugerne
4.4. Vurdering af sikkerheden for arbejdstagerne
4.5. Vurdering af miljørisici
5.Afsnit V: Model til monografi
5.1. Tilsætningsstoffets identitet
5.2. Specifikationer vedrørende det aktive stof5.3. Tilsætningsstoffets fysisk-kemiske, teknologiske og biologiske egen-
skaber
5.4. Kontrolmetoder5.5. Tilsætningsstoffets biologiske egenskaber
5.6. Nærmere oplysninger om den kvantitative og kvalitative sammensæt-
ning af de restkoncentrationer i målvæv, der eventuelt kan forekomme
i animalske produkter efter den påtænkte anvendelse af tilsætnings-
stoffet
5.7. Der bør oplyses om ADI, MRL og tilbageholdelsesperiode, alt efter
hvad der er relevant.
5.8. Andre karakteristika, der er relevante for identifikationen af tilsætnings-
stoffet
5.9. Anvendelsesbetingelser
5.10. Dato
6.Afsnit VI: Model til datablad
7.Afsnit VII: Fornyelse af tilladelse til tilsætningsstoffer, hvis tilla-
delse er knyttet til en person, der er ansvarlig for markedsføringen
heraf
8.Afsnit VIII: Ny ansøger, der bygger på den første tilladelse til
tilsætningsstoffer, hvis tilladelse er knyttet til en person, der er
ansvarlig for markedsføringen heraf1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.Afsnit I: Resumé af dokumentationen
Resuméet skal overholde rækkefølgen i retningslinjerne og omfatte
samtlige dele med henvisning til de relevante sider i dokumentationen.
Det bør indeholde et forslag, der omfatter alle betingelserne for den
tilladelse, der ansøges om.
2.Afsnit II: Tilsætningsstoffets identitet, karakteristika og anvendel-
sesbetingelser — kontrolmetoder
2.1. Tilsætningsstoffets identitet
2.1.1. Påtænkt handelsnavn (evt. handelsnavne).2.1.2. Tilsætningsstoftype efter dets hovedvirkning. Om muligt vedlægges
dokumentation for virkemåde(r). Evt. anden anvendelse af det aktive
stof bør anføres.
2.1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensætning (aktivt stof, andre bestanddele,
urenheder, batchdivergenser). Hvis det aktive stof er en blanding af
aktive bestanddele, skal de hver for sig være veldefinerede. Hovedbe-
standdelene skal beskrives særskilt, og det angives, i hvilket forhold
bestanddelene indgår i blandingen.
2.1.4. Fysisk tilstand, partikelstørrelse, partikelform, massefylde, bulkmasse-
fylde; for væsker: viskositet, overfladespænding.
2.1.5. Fremstillingsproces (herunder eventuelle særlige forarbejdningspro-
cesser).
2.2. De(t) aktive stof(fer)s karakteristika
2.2.1. Generisk navn, kemisk navn ifølge IUPAC-nomenklaturen, andre inter-
nationale generiske navne og forkortelser. CAS-nummer (Chemical
Abstracts Service Number).
2.2.2. Strukturformel, molekylformel og molekylvægt.
For aktive stoffer, der er gæringsprodukter: mikrobiel oprindelse (navn
og sted for kultursamlingen, helst en EF-samling, der er anerkendt som
international deponeringsmyndighed, og hvor stammen er deponeret,
samt deponeringsnummer, genetisk modifikation og alle morfologiske,
fysiologiske, genetiske og molekylære karakteristika, der er relevante
for identifikationen). For genetisk modificerede stammer: Der skal
fremlægges oplysninger om den genetiske modifikation.
2.2.3. Renhed
Identificering og kvantitativ bestemmelse af forekommende kemiske og
mikrobielle urenheder og toksiske stoffer, bekræftelse af fravær af
produktionsorganismer.
2.2.4. Relevante egenskaber
Kemisk veldefinerede stoffers fysiske egenskaber: dissociationskonstant
(pKa), elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, massefylde,
damptryk, opløselighed i vand og organiske opløsningsmidler, K
owog
Koc, masse- og absorptionsspektre, NMR-data, mulige isomerer samt
andre relevante fysiske egenskaber.
2.2.5. Fremstillings- og oprensningsprocesser, benyttede vækstmedier og, for
gæringsprodukter, batchdivergens.
2.3. Tilsætningsstoffets karakteristika: fysisk-kemiske og teknologiske egen-
skaber
2.3.1. Stabilitet for de enkelte formler af tilsætningsstoffet under påvirkning af
miljøforhold som lys, temperatur, pH, fugtighed, oxygen og pakkemate-
riale. Tilsætningsstoffets holdbarhed som markedsført.
2.3.2. Stabilitet for de enkelte formler af tilsætningsstoffet under tilberedning
og opbevaring af forblandinger og foderstoffer, navnlig stabilitet over
for forventede proces-/opbevaringsforhold (varme, fugtighed, tryk/
forskydning, tid og pakkemateriale). Eventuelle nedbrydningsprodukter.
Tilsætningsstoffets holdbarhed.
2.3.3. Andre relevante fysisk-kemiske og teknologiske egenskaber med
henblik på at danne og bevare homogene blandinger i forblandinger og
foderstoffer, støvmodvirkende og elektrostatiske egenskaber, opløse-
lighed i væsker.
2.3.4. Forventede uforeneligheder eller interaktioner med foderstoffer, bære-
stoffer, andre godkendte tilsætningsstoffer eller lægemidler.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
2.4. Tilsætningsstoffets anvendelsesbetingelser
2.4.1. Hvis et tilsætningsstof har betydelige teknologiske såvel som zootek-
niske virkninger, skal det opfylde kravene til begge anprisninger.
Anprisningerne for hvert tilsætningsstof skal identificeres og begrundes.
2.4.2. Påtænkt teknologisk anvendelse i foderfremstilling eller i råvarer, hvis
det er relevant.
2.4.3. Påtænkt anvendelsesmåde ifoder (f.eks. dyreart eller -kategoriog
dyrets aldersgrupper/produktionsled, foderstoftype, tildelingsperiode og
kontraindikationer).
2.4.4. Påtænkt metode og iblandingsgrad i forblandinger og foderstoffer eller
evt. råvarer udtrykt som vægtprocent af tilsætningsstoffet og kemisk
veldefinerede stoffer for forblandinger, foderstoffer eller evt. råvarer
med påtænkt dosis i det endelige foderstof samt påtænkt indgiftsperiode
og evt. tilbageholdelsesperiode.
2.4.5. Data fra andre kendte anvendelsesformer for det aktive stof (f.eks. i
fødevarer, human- og veterinærlægemidler, landbrug og industri) skal
fremlægges.
2.4.6. Det påtænkte sikkerhedsdatablad i henhold til Kommissionens direktiv
91/155/EØF (1) om fastsættelse i henhold til artikel 10 i Rådets direktiv
88/379/EØF af de nærmere bestemmelser for en særlig informationsord-
ning vedrørende farlige præparater (2), og om fornødent påtænkte
foranstaltninger til forebyggelse af erhvervsbetingede risici og metoder
til beskyttelse ved fremstilling, håndtering, anvendelse og bortskaffelse.
2.5. Kontrolmetoder
2.5.1. Beskrivelse af de metoder, der er benyttet til at bestemme kriterierne i
punkt 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 og 2.3.4.
2.5.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til rutinekon-
trol af det aktive stof i forblandinger og foderstoffer. Denne metode
skal valideres i en ringtest, der omfatter mindst fire laboratorier, eller
den skal valideres internt ifølge internationale harmoniserede retnings-
linjer for intern validering af analysemetoder (3) under hensyntagen til
følgende parametre: anvendelsesområde, selektivitet, kalibrering, nøjag-
tighed, præcision, rækkevidde, påvisningsgrænse, bestemmelsesgrænse,
følsomhed, robusthed og praktisk gennemførlighed. Det skal dokumen-
teres, at disse karakteristika er blevet vurderet (2.5.4).
2.5.3. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til bestem-
melse af restmarkøren/restmarkørerne (4) af det aktive stof i målvæv og
animalske produkter.
2.5.4. Metoderne under 2.5.2 og 2.5.3 bør ledsages af oplysninger om den
anvendte prøveudtagningsmetode, genfindingsprocent, specificitet,
nøjagtighed, præcision, påvisningsgrænser, bestemmelsesgrænser og
valideringsprocedure. Der skal foreligge referencestandarder af det
aktive stof og/eller af restmarkøren/restmarkørerne samt oplysninger
om de optimale opbevaringsforhold for disse referencestandarder. Ved
planlægningen af metoderne skal det tages i betragtning, at deres
bestemmelsesgrænser skal ligge under MRL. Der skal endvidere tages
hensyn til, hvor egnede de er til rutineanalyse.
3.Afsnit III: Undersøgelser af tilsætningsstoffets effektivitet
3.1. Undersøgelse af virkninger for foderstoffer
Disse undersøgelser omfatter teknologiske tilsætningsstoffer som anti-
oksidanter, konserverings- og bindemidler, emulgatorer, stabilisatorer,
fortykningsmidler og pH-midler m.m., der skal forbedre eller stabilisere
forblandingers og foderstoffers karakteristika, men som ikke har nogen
direkte biologiske virkninger for husdyrproduktionen. Alle effekter eller
virkninger, som tilsætningsstoffet ifølge anprisningen har, skal doku-
menteres ved hjælp af videnskabelige oplysninger.
Dokumentation for tilsætningsstoffets effektivitet gives ud fra passende
kriterier ifølge anerkendte, acceptable metoder under de påtænkte1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) EFT L 76 af 22.3.1991, s. 35.
(2) EFT L 187 af 16.7.1988, s. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, Det Forenede Kongerige, 1996.
(4) Ved restmarkør forstås en restkoncentration, der forekommer i en koncentration med et
kendt forhold til den takt, hvorved den samlede restkoncentration i målvævet nedbrydes
til MRL.
▼M3
anvendelsesbetingelser sammenlignet med relevante kontrolfoderstoffer.
Sådanne undersøgelser skal udformes og gennemføres, så der kan fore-
tages en statistisk vurdering.
Der bør foreligge alle oplysninger om de undersøgte aktive stoffer,
præparater, forblandinger og foderstoffer, batchreferencenumre, detal-
jeret behandling og forsøgsbetingelser. For hver undersøgelse beskrives
positive og negative virkninger, både teknologiske og biologiske.
3.2. Undersøgelse af virkninger for dyr
Undersøgelser af zootekniske tilsætningsstoffer skal gennemføres hos
de målarter/dyrekategorier, tilsætningsstoffet er bestemt til, sammen-
lignet med negative kontrolgrupper (uden antibiotika, vækstfremmer
eller andre lægemidler) og om muligt med grupper, der får foderstoffer
med EF-godkendte tilsætningsstoffer, hvis effektivitet er kendt, som er
anvendte i de anbefalede doser (positiv kontrol).
De anvendte dyr bør være sunde og helst tilhøre en homogen gruppe.
Undersøgelserne skal gøre det muligt at vurdere tilsætningsstoffets
effektivitet i overensstemmelse med landbrugspraksis i EU. Der bør
om muligt anvendes ens protokoller til alle undersøgelser, så dataene
eventuelt kan undersøges for ensartethed og samles (hvis undersøgel-
serne tilsiger det) til statistisk vurdering.
Der er ikke én bestemt protokol, der anbefales, idet der tillades fleksi-
bilitet, så undersøgelserne kan udformes og gennemføres på grundlag af
videnskabeligt baserede valg. Der skal foreligge en begrundelse for
udformningen af undersøgelsen, som er i overensstemmelse med anpris-
ningen af tilsætningsstoffets anvendelse, og den skal omfatte
betragtninger angående statistisk gyldighed.
3.2.1. For coccidiostatika og andre lægemidler gælder følgende:
Der lægges først og fremmest vægt på at verificere de specifikke virk-
ninger (f.eks. kontrollerede arter og berørt(e) livscyklusfase(r)) og
navnlig de profylaktiske egenskaber (f.eks. sygelighed, dødelighed,
oocysttal og omfanget af læsioner).
Der bør oplyses om indvirkningen på foderudnyttelsen, tilvækst i
levende vægt.
De krævede effektivitetsdata omfatter tre faser af undersøgelser af
målarten:
a) kontrollerede burforsøg (enkeltinfektion og flere infektioner)
b) kontrollerede undersøgelser af fritgående dyr (simulerede anvendel-
sesvilkår)
c) kontrollerede feltforsøg (faktiske anvendelsesvilkår).
Samtidig bør der, når det er relevant, inden for effektivitetsundersøgel-
serne noteres supplerende oplysninger, som kan danne grundlag for en
vurdering af interferens med vækst og foderomsætning (slagtekyllinger,
erstatningsæglæggere og kaniner) samt virkninger for æggenes fertilitet
og egnethed til udrugning (avlsfjerkræ).
3.2.2. For andre zootekniske tilsætningsstoffer gælder følgende:
Der bør oplyses om virkningerne for foderindtag, vægt, foderudnyt-
telsen (helst på tørstofbasis), produktkvalitet og udbytte og andre
parametre vedrørende dyret, miljøet, producenten eller forbrugeren.
Undersøgelserne bør omfatte en angivelse af forholdet mellem dosis
og virkning, hvor det er relevant.
3.2.3. Forsøgsbetingelser
Forsøgene bør gennemføres mindst to forskellige steder. De bør indbe-
rettes hver for sig med nærmere oplysninger om kontrollen og de
enkelte eksperimentelle behandlinger. Forsøgsplanen bør udarbejdes
omhyggeligt på følgende måde med hensyn til de generelle deskriptive
data:
3.2.3.1. Besætninger eller flok: geografisk placering og størrelse, fodrings- og
opdrætsforhold, fodringsmetode; for akvatiske arter: størrelse og antal
tanke eller damme på bedriften samt vandkvaliteten.
3.2.3.2. Dyr: arter (akvatiske arter til konsum skal identificeres ved deres almin-
delige navn fulgt af deres latinske eller linnéske betegnelse i parentes),
race, alder, køn, identifikationsprocedure, fysiologisk udvikling og
generel sundhedstilstand.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
3.2.3.3. Antal forsøgs- og kontrolgrupper samt antal dyr ihver gruppe. Forsø-
gene skal omfatte så mange dyr, at der kan foretages statistiske
analyser. Det bør anføres, hvilke metoder til statistisk evaluering der
anvendes. Til påvisning af virkningerne skal der foreligge mindste tre
(3) uafhængige, sammenlignelige forsøg på et sandsynlighedsniveau,
hvor p<0,05 for hver af de dyrekategorier, anprisningen vedrører. Ved
drøvtyggere kan et lavere sandsynlighedsniveau accepteres (p<0,10).
Redegørelsen skal omfatte alle dyr eller forsøgsenheder, der har været
anvendt i forsøgene. Tilfælde, der ikke kan vurderes som følge af
manglende eller mistede data, bør medtages i redegørelsen tillige med
deres distribution i de klassificerede dyregrupper.
3.2.3.4. Kost: beskrivelse af kostens fremstilling og kvantitative sammensætning
for så vidt angår anvendte ingredienser, relevante næringsstoffer (analy-
serede værdier) og energi. Optegnelser af foderindtag.
3.2.3.5. Koncentration af det aktive stof (og eventuelle stoffer, der måtte være
benyttet til sammenligning) i foderstofferne bør påvises ved en kontrol-
analyse efter den relevante, anerkendte metode.
Batchreferencenummer(-numre).
3.2.3.6. Forsøgsdato og nøjagtig angivelse af forsøgets længde. De datoer, hvor
undersøgelserne er foretaget, og deres art.
3.2.3.7. Undersøgelser af dosisbestemmelse: Formålet med sådanne undersø-
gelser er at forklare, hvordan man begrunder, at en given dosis eller et
givet dosisinterval antages at være mest effektiv. Dosisbestemmelse
baseres på en kontrol (uden antibiotika, vækstfremmer eller andre læge-
midler) og ved mindst tre ikke-nul-værdier hos måldyrene.
3.2.3.8. Tidspunkt og forekomst af eventuelle bivirkninger af behandlinger af
individer eller grupper skal anføres i redegørelsen (der gives nærmere
oplysninger om det observationsprogram, der er anvendt i undersøgel-
sen).
3.2.3.9. Alle tilsætningsstoffer, der er undersøgt under vilkår som på en bedrift,
skal være videnskabeligt veldokumenterede sikre for brugeren, forbru-
geren, dyret og miljøet. Hvis et tilsætningsstof ikke opfylder kravene
til forbrugersikkerhed, bør alle undersøgelser, der iværksættes,
udformes med henblik på at undgå, at animalske produkter fremstillet
af forsøgsdyrene indgår i fødevarekæden.
3.3. Undersøgelse af de animalske produkters kvalitet
Animalske produkter bør undersøges for organoleptiske, ernæringsmæs-
sige, hygiejniske og teknologiske kvaliteter, alt efter hvad der er
relevant.
3.4. Undersøgelse af virkningerne for animalsk affald
Hvis tilsætningsstoffet har til formål at ændre egenskaber ved animalsk
affald (f.eks. kvælstof, fosfor, lugt, mængde), skal der gennemføres
undersøgelser, hvor disse egenskaber påvises.
4.Afsnit IV: Undersøgelser af sikkerheden ved anvendelse af tilsæt-
ningsstoffet
De undersøgelser, der er beskrevet i dette afsnit, skal gøre det muligt at
vurdere:
— sikkerheden ved at anvende tilsætningsstoffet hos målarterne
— eventuelle risici i forbindelse med udvælgelse af og/eller overførsel
af antibiotikaresistens og forøget persistens og afgivelse af enteropa-
togener
— risici for forbrugeren, som kunne opstå ved indtagelse af levneds-
midler, der indeholder restkoncentrationer af tilsætningsstoffet eller
dets metabolitter
— risici ved indånding eller anden form for kontakt med slimhinder,
øjne eller hud for personer, der kan komme til at håndtere selve
tilsætningsstoffet eller opblandet i forblandinger eller foderstoffer
— risici for negative miljøvirkninger, som skyldes selve tilsætnings-
stoffet eller omdannelsesprodukter, uanset om det er direkte og/
eller via dyrenes afføring.
Kendt uforenelighed og/eller interaktion mellem tilsætningsstoffet og
veterinærlægemidler og/eller kostkomponenter, der er relevante for den
pågældende dyreart, skal tages ibetragtni ng.
Sådanne komplette undersøgelser vil normalt blive krævet for hvert
tilsætningsstof, medmindre direktivet indeholder en specifik undtagelse
eller lempelse.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
En mere begrænset ansøgning vil normalt blive accepteret, hvis det
drejer sig om en påtænkt udvidelse af en tilladt anvendelse til at
omfatte arter, der med hensyn til fysiologi og stofskifte ligger tæt op
ad den art, som tilsætningsstoffet i forvejen er godkendt til. I sådanne
begrænsede oplysninger skal det dokumenteres, at stoffet er sikkert for
de nye arter, og at der ikke findes afgørende forskelle med hensyn til
opførsel i stofskiftet og restkoncentrationer i spiseligt væv. Forslaget
til MRL og tilbageholdelsesperiode for arten skal begrundes.
For at der kan foretages en vurdering af risici for forbrugeren og
dermed af fastsættelsen af MRL og tilbageholdelsesperiode, skal
følgende oplysninger fremlægges:
— det aktive stofs kemiske struktur
— stofskifte hos de(n) påtænkte målart(er)— restkoncentrationernes karakter hos disse målarter— undersøgelse af restkoncentrationers nedbrydning i væv— data om det aktive stofs og dets metabolitters biologiske virkninger.
Det kan også være nyttigt med viden om restkoncentrationers biotilgæn-
gelighed (såvel ubundne som bundne), bl.a. når der produceres mange
metabolitter og der ikke er påvist restmarkører (jf. punkt 4.1.3.3).
Det er endvidere nødvendigt at have kendskab til sammensætningen af
samt de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber ved de større, udskilte
materialer hidrørende fra tilsætningsstoffet, når der skal træffes bestem-
melse om omfanget af de undersøgelser, der kræves for at vurdere
risikoen for negative miljøvirkninger eller persistens i miljøet (jf.
punkt 4.5).
4.1. Undersøgelser på målarter
4.1.1. Toleranceforsøg på målarter/dyrekategorier
Formålet er at bestemme sikkerhedsfaktoren (dvs. margenen mellem
den foreslåede maksimumsdosis i foderstoffer og den mængde, der
giver uønskede virkninger). En sikkerhedsfaktor på mindst ti anses dog
for tilstrækkelig til ikke at kræve yderligere forsøg. Et sådant tolerance-
forsøg skal helst gennemføres hos målarten/dyrekategorien gennem hele
produktionsperioden, skønt en forsøgsperiode på én måned normalt kan
accepteres. Det forudsætter, at der mindst er foretaget en vurdering af
kliniske tegn og andre parametre for at konstatere virkninger for måldy-
rets sundhed. Der skal inddrages en negativ kontrolgruppe (uden
antibiotika, vækstfremmer eller andre lægemidler). Afhængigt af den
toksikologiske profil kan der kræves yderligere parametre. Eventuelle
negative virkninger, der påvises under effektivitetsundersøgelserne, bør
ligeledes rapporteres under dette afsnit.
Når produktet er bestemt til anvendelse i dyr, som kan anvendes som
avlsdyr, bør der gennemføres undersøgelser for at identificere mulig
beskadigelse af den generelle forplantningsevne hos hanner og hunner
eller skadelige virkninger på afkommet forårsaget af indgift af det
undersøgte tilsætningsstof.
4.1.2. Tilsætningsstoffets mikrobiologiske sikkerhed4.1.2.1. Alle undersøgelser bør gennemføres med den højeste foreslåede dosis.
4.1.2.2. Hvis det aktive stof har antimikrobiel aktivitet ved den koncentration,
stoffet anvendes med ifoder, skal der foretages bestemmelse af mi ndste
inhiberende koncentration (MIC) i relevante patogene og apatogene,
endogene og eksogene bakterier ifølge standardiserede procedurer.
4.1.2.3. Undersøgelser til bestemmelse af tilsætningsstoffets evne til at
— medføre krydsresistens over for relevante antibiotika
— vælge resistente bakteriestammer under feltforsøg hos målarter, og i
bekræftende fald undersøgelse af de genetiske mekanismer, der
styrer overførsel af resistensgener.
4.1.2.4. Undersøgelser til bestemmelse af tilsætningsstoffets virkninger:
— på en række opportunistiske patogener, som forekommer i fordøjel-
seskanalen (f.eks. enterobakterier, enterokokker og Clostridia)
— på shedding (afgivning) eller udskillelse af relevante zoonotiske
mikroorganismer, f.eks. Salmonella spp, Campylobacter spp.
4.1.2.5. Hvis det aktive stof udviser antimikrobiel virkning, foretages der under-
søgelser i praksis for at kontrollere bakteriel resistens over for
tilsætningsstoffet.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
4.1.3. Undersøgelse af stofskifte og restkoncentrationer
4.1.3.1. Undersøgelserne har til formål at
— kortlægge det aktive stofs metaboliske reaktionsveje som grundlag
for den toksikologiske vurdering heraf
— identificere restkoncentrationer og kortlægge deres kinetik i spiseligt
væv og produkter (mælk, æg)
— identificere de udskilte stoffer som en forudsætning for at kunne
vurdere deres miljøvirkninger.
I visse tilfælde, f.eks. ved tilsætningsstoffer fremkommet ved gæring,
kan det være nødvendigt at udvide undersøgelserne til at omfatte andre
stoffer, der tilsættes eller fremkommer under gæringen. Denne omstæn-
dighed kan eksemplificeres ved en toksicitet, der er signifikant i forhold
til tilsætningsstoffets aktive bestanddel(e).
4.1.3.2. Farmakokinetik
Ved planlægning og udformning af undersøgelserne skal der tages
hensyn til målpopulationens anatomiske, fysiologiske (alder, type, køn)
og miljømæssige kendetegn samt den zootekniske kategori. Hvis det er
relevant, inddrages indflydelsen af tarm- og mavefloraen, den enterohe-
patiske cyklus eller cøkotrofi. Den undersøgte dosering skal være den,
der er påtænkt til praktisk anvendelse, og om muligt og relevant flere
doser. Det aktive stof (herunder det mærkede stof) skal indgå i foderet,
medmindre der er en begrundelse for det modsatte.
Der kræves følgende undersøgelser:
— stofskiftebalance og kinetik i plasma/blod efter indgift af en enkelt
dosis med henblik på at vurdere hastighed og omfang af optagelse,
distribution og udskillelse (urin, ekskrementer, gæller, galde,
udåndingsluft, mælk eller æg)
— identifikation af de vigtigste (>10 %) metabolitter i ekskret;
medmindre en mindre vigtig (<10 %) metabolit synes at være
toksisk
— distribution af mærkede materialer i væv og produkter efter indgift
af en enkelt dosis til dyr, der allerede er i stabil balance, som er
opnået med et umærket tilsætningsstof.
De undersøgelser, der er omhandlet i4.1.3.1 og 4.1.3.2 bør omfatte
isotoprøbestof eller alternative relevante metoder.
4.1.3.3. Undersøgelser af restkoncentrationerne
— Identifikation af de restkoncentrationer (moderforbindelse, metabo-
litter, nedbrydningsprodukter, bundne restkoncentrationer (1)), som
udgør mere end 10 % af de samlede restkoncentrationer (medmindre
en mindre vigtig metabolit synes at være toksisk) i spiseligt væv og
produkter (mælk, æg) ved stofskiftebalance, dvs. efter indgift af
flere doser af det mærkede stof. Restmarkørens andel af de samlede
restkoncentrationer.
— Kinetisk undersøgelse af restkoncentrationer i væv (herunder mælk
og æg, hvis det er relevant) under nedbrydningsperioden, når stabil
tilstand er opnået, og ved anvendelse af det højeste foreslåede
niveau, stofskifteprofil, identifikation af målvæv (2) og af rest-
markør.
— Undersøgelse af restmarkørens nedbrydning i målvævet (herunder
mælk og æg, hvis det er relevant) efter tilbageholdelse af tilsæt-
ningsstoffet, efter at det er blevet indgivet flere gange i
overensstemmelse med de foreslåede brugsbetingelser og i et
tilstrækkeligt omfang til, at en stabil tilstand er opnået, med henblikpå at fastsætte en tilbageholdelsesperiode på grundlag af den fast-
satte MRL.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 12
(1) Ved »bundne restkoncentrationer« forstås andelen af restkoncentrationer i væv, som
ikke kan udskilles ved fysisk-kemiske eller biologiske midler. De hidrører fra enforbindelsesmetabolits kovalente binding med cellulære makromolekyler.
(
2) Ved »målvæv« forstås det spiselige væv, der udvælges til kontrol for samlet restkon-
centration i måldyret.
▼M3
— Tilbageholdelsesperioden for tilsætningsstoffet må ikke være mindre
end den tid, der er nødvendig for, at den restmarkørkoncentration,
der bestemmes i målvævet, falder til under MRL-værdien (konfi-
densgrænse på 95 %). Tidspunkter med intervaller, som er udvalgt
på grundlag af nedbrydningsfasen for det aktive stof og dets meta-
bolitter, og mindst fire dyr pr. tidspunkt afhængigt af dyreart
(størrelse, genetisk variation) bør anses for mindstekrav (1).
4.2. Undersøgelser på forsøgsdyr
Disse undersøgelser skal udføres med det aktive stof under anvendelse
af internationalt anerkendte standardanalysemetoder, jf. OECD's Guide-
lines for methodological details eller direktiv 67/548/EØF, og i
overensstemmelse med principperne for god laboratoriepraksis (GLP).
Det kan være nødvendigt med supplerende undersøgelser af bestemte
metabolitter, der er dannet af målarten, hvis sådanne metabolitter ikke
i tilstrækkeligt omfang dannes hos laboratorieforsøgsarten. Hvis der
foreligger oplysninger om mennesker, kan det ligeledes være nødven-
digt at tage disse i betragtning, når det besluttes, hvilke supplerende
undersøgelser der skal gennemføres.
4.2.1. Akut toksicitet
Der foretages undersøgelser for akut, oral toksicitet på mindst to patte-
dyrarter. Den ene laboratorieart kan evt. erstattes af en målart. Det er
ikke nødvendigt at identificere en nøjagtig dødelig dosis 50. Det er
normalt tilstrækkeligt med en tilnærmelsesvis bestemmelse af mindste
dødelige dosis. For at reducere antal af involverede dyr og deres
lidelser anbefales det, at maksimumsdoseringen ikke overstiger
2 000 mg/kg kropsvægt, og at der anvendes alternative metoder (græn-
seanalyser, fastdosismetode, metode med klassificering af akut
toksicitet m.v.).
Risici for arbejdstagere bør vurderes i et antal undersøgelser, hvor
produktet anvendes (det aktive stof plus bærestof i den form, det agtes
markedsført). Der skal gennemføres undersøgelser af hudirritation, og
hvis de giver positive resultater, bør slimhindeirritationen (f.eks. af
øjne) vurderes. Potentiale for allergi/hudoverfølsomhed bør ligeledes
vurderes. Der bør gennemføres undersøgelser af akut indånding, hvis
produktet forventes at danne støv eller tåge, der kan indåndes.
4.2.2. Genotoksiske undersøgelser, herunder mutagenicitet
Til identificering af aktive stoffer, evt. deres metabolitter og nedbryd-
ningsprodukter med mutagene og genotoksiske egenskaber, foretages
en udvalgt kombination af mindst tre forskellige mutagenicitetsforsøg.
Forsøgsrækken bør normalt omfatte prokaryotiske og eukaryotiske
systemundersøgelser, herunder in vitro- og in vivo-systemer til forsøg
med pattedyr. Forsøgene bør, hvis det er relevant, gennemføres med
og uden metabolisk aktivering af pattedyr.
Der bør gives en begrundelse for valg af forsøgstype med hensyn til,
hvor pålideligt de vurderer genotoksiske virkninger på forskellige gene-
tiske mekanismer på gen-, kromosom- og genomniveau. Alt efter
undersøgelsesresultatet og under hensyntagen til stoffets almene toksici-
tetsprofil såvel som til den påtænkte anvendelse af stoffet kan
yderligere undersøgelser være tilrådelige. Undersøgelserne skal fore-
tages efter anerkendte og ajourførte, validerede procedurer. Hvis
undersøgelser vedrører knoglemarv, skal det i tilfælde af et negativt
resultat godtgøres, at cellerne har været eksponeret for det undersøgte
stof.
4.2.3. Undersøgelser af subkronisk (90 døgn), oral toksicitet
Undersøgelsen skal strække sig over mindst 90 døgn. Undersøgelser
vedrørende tilsætningsstoffer bestemt til anvendelse i dyr, der anvendes
i fødevareproduktionen, bør foretages på mindst to dyrearter, hvoraf den
ene bør være en ikke-gnaver, som kan være målarten. For tilsætnings-
stoffer bestemt til anvendelse i dyr, der ikke er bestemt til konsum, er
det tilstrækkeligt at gennemføre undersøgelser på målarten: Det aktive1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) Med henblik på fastsættelse af tilbageholdelsesperiode foreslås følgende minimums-
antal sunde dyr udtaget til prøve ved hver slagtning eller tidspunkt:
— malkekøer: otte, herunder kreaturer i anden eller efterfølgende laktation (fire højty-
dende køer i en tidlig laktationsfase og fire lavtydende køer i en sen laktationsfase)
— andre store dyr: fire pr. prøveudtagningstidspunkt— fjerkræ: seks pr. prøveudtagningstidspunkt— æglæggere: tiæg pr. ti dspunkt
— fisk: ti pr. prøveudtagningstidspunkt.
▼M3
stof indgives oralt på mindst tre niveauer plus en kontrolgruppe med
henblik på at opnå en dosisrespons.
Maksimumsdosis bør normalt afsløre tegn på skadelige virkninger. Ved
laveste dosisniveau bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet.
4.2.4. Undersøgelser af kronisk, oral toksicitet (inkl. undersøgelser af carcino-
genicitet)
Der skal gennemføres en undersøgelse af kronisk toksicitet, evt. med
undersøgelse af carcinogenicitet, på mindst én gnaverart.
Undersøgelse af carcinogenicitet kan evt. udelades, hvis det aktive stof
og dets metabolitter:
— uden undtagelse giver negative resultater inden for en række rele-
vante genotoksicitetsforsøg
— ikke ligger strukturelt tæt på kendte kræftfremkaldende stoffer, og— ikke har nogen virkninger, der tyder på potentiel (præ-)neoplasi i
analyser af kronisk toksicitet.
4.2.5. Undersøgelser af toksisk virkning på forplantningsevnen, herunder tera-
togene virkninger
4.2.5.1. Undersøgelse af toksisk virkning på forplantningsevnen over to genera-
tioner
— Der skal gennemføres undersøgelser af forplantningsevnen, som skal
strække sig over mindst to filialgenerationer (F1, F2) og kan kombi-
neres med undersøgelse af teratogene virkninger. Det undersøgte
stof skal gives til han- og hundyr på passende tidspunkt inden
parringen. Indgiften fortsættes indtil afvænning af F2-generationen.
— Alt relevant vedrørende frugtbarhed, drægtighed, fødsel, moderens
adfærd, diegivning, vækst og udvikling af F1-afkom fra undfangelse
til kønsmodenhed og udvikling af F2-afkom til afvænning skal iagt-
tages omhyggeligt og registreres.
4.2.5.2. Undersøgelse af teratogene virkninger
Undersøgelsen af teratogene virkninger omfatter embryotoksicitet. Den
skal gennemføres på mindst to dyrearter.
4.2.6. Undersøgelse af stofskifte, distribution og udskillelse
Der skal gennemføres undersøgelser af absorption, distribution i krops-
væsker og væv og udskillelseskanaler. Der bør gennemføres en
stofskifteundersøgelse, der omfatter stofskiftebalancen og identifikation
af de vigtigste metabolitter i urin og fæces, hos dyr af begge køn og af
samme stammer som dem, der anvendes i de toksikologiske undersø-
gelser. Der bør indgives en enkelt dosis af det mærkede molekyle
(jf. 4.1.3) ved stabil balance, som er opnået med en umærket forbin-
delse ved en dosis, der svarer til det højeste niveau for påtænkt
anvendelse imåldyret.
4.2.7. Restkoncentrationernes biotilgængelighed
Ved vurderingen af risikoen for forbrugerne i forbindelse med visse
restkoncentrationer i et animalsk produkt, navnlig bundne restkoncen-
trationer, kan der tages hensyn til en supplerende sikkerhedsfaktor, der
er baseret på bestemmelse af deres biotilgængelighed ved hjælp af rele-
vante forsøgsdyr og anerkendte metoder.
4.2.8. Andre specifikke toksikologiske og farmakologiske undersøgelser
Hvis der er grund til foruroligelse, bør der gennemføres yderligere
undersøgelser med henblik på at tilvejebringe supplerende oplysninger,
der kan anvendes ved vurderingen af sikkerheden ved det aktive stof og
restkoncentrationer heraf.
4.2.9. Bestemmelse af No Observed Effect Level (NOEL)
Alle resultater af ovennævnte undersøgelser bør sammen med alle rele-
vante offentliggjorte data (herunder relevante oplysninger om det aktive
stofs virkninger hos mennesker) og eventuelle oplysninger om nært
beslægtede kemiske strukturer tages i betragtning, når der fastlægges
et NOEL udtrykt som mg/kg kropsvægt pr. dag. Det laveste NOEL
bør vælges.
Det NOEL, der anvendes til beregning af ADI, bør dog vælges på
grundlag af relevante toksikologiske eller farmakologiske virkninger.
For visse tilsætningsstoffers vedkommende, f.eks. antibakterielle stoffer,
kan det være bedre at fastsætte ADI på grundlag af virkningerne på
menneskets tarmflora. Når der ikke findes internationalt anerkendte og1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
validerede metoder til beskrivelse af tarmflora, kan det være mere rele-
vant at bygge på virkningerne på udvalgte og følsomme
bakteriestammer i menneskets tarmflora.
4.3. Vurdering af sikkerheden for forbrugerne
4.3.1. Forslag om acceptabel daglig indtagelse (ADI) for tilsætningsstoffet
Der bør foreslås en ADI, når det er relevant.
ADI (udtrykt som mg tilsætningsstof eller tilsætningsstofrelateret mate-
riale pr. person pr. dag) fremkommer ved at dividere NOEL (No
Observed Effect Level) med en passende sikkerhedsfaktor og gange
det med en middellegemsvægt på 60 kg. Dette NOEL udtrykt som mg
pr. kg legemsvægt pr. dag kan vælges på grundlag af toksikologiske
eller farmakologiske resultater. Det kan i visse tilfælde være mere rele-
vant med en ADI, der er baseret på tilsætningsstoffernes
mikrobiologiske egenskaber. Valget afhænger af, hvilken egenskab der
er mest relevant iforhold ti l sundhedsfare for forbrugeren.
Den sikkerhedsfaktor, der anvendes til at fastlægge ADI for et givet
tilsætningsstof, bør vælges ud fra følgende betragtninger:
— karakteren af de biologiske virkninger, der anvendes til fastlæggelse
af NOEL
— disse virkningers relevans for mennesket og virkningernes reversibi-
litet
— omfang og kvalitet af de data, der anvendes til fastlæggelse af
NOEL
— eventuel viden om virkningerne af bestanddele i restkoncentrationer.
Der anvendes normalt en sikkerhedsfaktor på mindst 100 ved beregning
af ADI (dvs. en faktor 10, for at der kan være plads til eventuel varia-
tion mellem arter, plus en faktor 10, for at der kan være plads til
eventuelle forskelle i reaktion hos enkeltindivider). Hvis der foreligger
data om det aktive stofs virkninger på mennesker, kan en lavere sikker-
hedsfaktor evt. accepteres.
4.3.2. Forslag om maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL) for
tilsætningsstoffet
Ved beregning af MRL antages det, at indtagelsen af produkter frem-
stillet af spiseligt væv, mælk og æg er eneste kilde til menneskers
potentielle eksponering. Hvis det ikke er tilfældet, skal andre kilder
inddrages.
En række af disse stoffer er blevet anvendt som tilsætningsstoffer til
foder og anvendt til andre formål. I sådanne tilfælde forventes de bereg-
nede MRL at være ens. Der kan også være tilfælde, hvor der ud fra
strengt videnskabelige betragtninger beregnes forskellige MRL for
hver anvendelse, hvis administrationsvej, mængde, doseringshyppighed
og doseringsvarighed er tilstrækkeligt forskellig fra den, der er relevant
for anvendelsen som tilsætningsstof til foderstof, til at det er tegn på, at
kinetik og/eller stofskifte kan medføre forskellige restkoncentrationspro-
filer. Under sådanne omstændigheder forventes det, at den strengeste
MRL anvendes.
For at fastsætte en MRL defineres den kemiske karakter for det stofre-
laterede materiale, som påtænkes anvendt til at angive
restkoncentrationsniveauerne i væv. Dette materiale betegnes »rest-
markør«. Denne restkoncentrationsbestanddel behøver ikke
nødvendigvis være den toksikologisk relevante restkoncentration, menden skal vælges som en egnet indikator, som kan repræsentere den
samlede restkoncentration. Restmarkørens andel i forhold til de samlede
restkoncentrationer med henblik på ADI (dvs. restmarkørens andel i
forhold til de samlede radioaktive restkoncentrationer og restmarkørens
andel i forhold til de samlede biologisk aktive restkoncentrationer) bør
bestemmes på alle tidspunkter under nedbrydningsundersøgelserne.
Navnlig bør andelen kendes for det tidspunkt, der bruges som grundlag
for MRL. Der skal også foreligge en passende metode til analyse af
denne restmarkør for at sikre overensstemmelse med MRL.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
Når MRL (udtrykt som g/kg restmarkør pr. kg spiseligt vådt væv eller produkt) fastsættes på
grundlag af en ADI, anvendes følgende værdier for menneskers daglige fødevareforbrug:
Pattedyr Fjerkræ Fisk
Muskelvæv 300 g 300 g 300 g (*)
Lever 100 g 100 g
Nyre 50 g 10 g
Fedtvæv 50 g (**) 90 g (***)
+ Mælk 1 500 g
+ Æg 100 g
(*) Muskelvæv og hudvæv inaturli gt forhold.
(**) For svin: 50 g fedtvæv og hudvæv i naturligt forhold.
(***) Fedtvæv og hudvæv inaturli gt forhold.
De enkelte MRL i de forskellige væv bør afspejle restkoncentratio-
nernes nedbrydningskinetik i de pågældende væv hos målarterne. Der
skal anvendes en analysemetode med en bestemmelsesgrænse, der
ligger under MRL (jf. afsnit II, punkt 2.5.3).
Hvis et stof kan resultere i en restkoncentration i væv og produkt, bør
der foreslås en sådan MRL, at den samlede mængde toksikologisk (eller
mikrobiologisk) betydende restkoncentration, som indtages (1) dagligt,
ligger lavere end ADI (jf. ovenfor).
MRL bør først fastsættes, når andre potentielle kilder til forbrugerens
eksponering for restkoncentrationens bestanddele er taget i betragtning
og inddraget.
For visse tilsætningsstoffers vedkommende kan der vise sig restkoncen-
trationer, der ganske vist ligger under MRL i mælk, æg eller kød, men
som ikke desto mindre påvirker fødevarekvaliteten i forbindelse med
særlige tilvirkningsprocedurer, f.eks. anvendelse af mælk til ostefrem-
stilling. For sådanne tilsætningsstoffers vedkommende kan det være
relevant at indføre en »maksimalgrænseværdi for restkoncentrationer i
forbindelse med tilvirkning af fødevarer« som supplement til MRL.
Under visse omstændigheder er der ikke krav om en egentlig MRL:
— Restkoncentrationerne er ikke biotilgængelige, og der er ingen
skadelige virkninger på menneskets tarmsystem, herunder mikroflo-
raen.
— Der sker en total nedbrydning til næringsstoffer eller uskadelige
stoffer hos målarten.
— Der er ikke fastsat nogen ADI som følge af lav toksicitet ved dyre-
forsøg.
— Hvis stoffet udelukkende må anvendes i foder til selskabsdyr.— Hvis et stof samtidig er godkendt som tilsætningsstof til levneds-
midler (
2), er der normalt ikke krav om MRL, hvis restmarkøren
primært er moderstoffet og det kun udgør en ubetydelig andel af
ADI for det pågældende tilsætningsstof til levnedsmidler.
4.3.3. Forslag om tilbageholdelsesperiode for tilsætningsstoffet
Tilbageholdelsesperioden fastsættes på grundlag af MRL. Tilbagehol-
delsesperioden omfatter den periode, efter at den foreslåede formel af
tilsætningsstoffet ikke længere indgives, som er nødvendig for, at rest-
koncentrationsniveauet kan falde til under MRL (konfidensgrænse på
95 %).
Med henblik på at fastsætte en tilbageholdelsesperiode kan der udpeges
et givet spiseligt væv som surrogat for andre, og det benævnes ofte
»målvæv«.
4.4. Vurdering af sikkerheden for arbejdstagerne
Arbejdstagere kan hovedsagelig eksponeres ved indånding eller lokal
eksponering i forbindelse med fremstilling, håndtering eller anvendelse1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Foreslået beregning: (500 g kød (bestående af 300 g muskelvæv, 100 g lever, 50 g
nyre, 50 g fedtvæv) eller 500 g fjerkræ (bestående af 300 g muskelvæv, 100 g lever,10 g nyre, 90 g fedtvæv) eller 300 g fisk) + 1 500 g mælk + 100 g æg.
(
2) I overensstemmelse med Rådets direktiv 89/107/EØF af 21. december 1988 om
indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om tilsætningsstoffer, som må
anvendes ilevnedsmi dler (EFT L 40 af 11.2.1989, s. 27).
▼M3
af tilsætningsstoffet, f.eks. er arbejdstagere i landbruget potentielt
eksponerede, når de håndterer eller iblander tilsætningsstoffet. Der bør
tilvejebringes supplerende oplysninger om, hvordan stofferne håndteres.
Disse oplysninger bør omfatte en vurdering af risikoen for arbejdsta-
gerne.
Erfaringer fra fremstillingsvirksomheden er ofte en vigtig informations-
kilde til vurdering af arbejdstagernes risici for eksponering for selve
tilsætningsstoffet både ad luftvejen og ved berøring. Særlig problema-
tisk er tilsætningsstoffer, foder behandlet med tilsætningsstoffet og/
eller dyreekskret, som er i— eller som kan resultere i— tør pulver-
form, samt potentielt allergifremkaldende tilsætningsstoffer til
foderstoffer.
4.4.1. Toksikologisk risikovurdering af sikkerheden for arbejdstagerne4.4.1.1. Virkninger på åndedrætssystemet
Der bør tilvejebringes dokumentation for, at niveauerne for luftbåret
støv ikke vil udgøre en fare for arbejdstagernes sundhed. Denne doku-
mentation bør om fornødent omfatte indåndingsundersøgelser af
forsøgsdyr, offentliggjorte epidemiologiske data og/eller ansøgerens
egne oplysninger fra virksomheden og/eller undersøgelser af irritation
og overfølsomhed iåndedrætssystemet.
4.4.1.2. Virkninger på øjne og hud
Der bør fra kendte forhold for mennesker om muligt tilvejebringes
direkte dokumentation for fravær af irritation og/eller overfølsomhed.
Denne dokumentation bør suppleres med resultater fra validerede dyre-
forsøg vedrørende irritation af hud og øjne og vedrørende mulig
overfølsomhed som følge af anvendelse af det pågældende tilsætnings-
stof.
4.4.1.3. Systemisk toksicitet
De toksicitetsoplysninger, der tilvejebringes for at overholde sikker-
hedskravene (inkl. undersøgelser af toksicitet ved gentagen indgift,
mutagenicitet, carcinogenicitet og forplantningsevnen), bør anvendes til
at vurdere andre aspekter af arbejdstagernes sikkerhed. I den forbin-
delse bør man huske, at kontaminering af hud og/eller indånding af
tilsætningsstoffer er de mest sandsynlige eksponeringsveje.
4.4.2. Vurdering af eksponering
Der bør tilvejebringes oplysninger om, hvordan tilsætningsstoffet sand-
synligvis kan medføre eksponering, uanset hvordan (via indånding,
huden, oralt osv.) Disse oplysninger bør omfatte en kvantitativ vurde-
ring, hvor en sådan foreligger, af f.eks. typisk luftbåret koncentration,
dermal kontaminering eller indtagelse. Hvis der ikke foreligger kvanti-
tative oplysninger, bør der fremlægges tilstrækkelige oplysninger til, at
der kan foretages en rimelig vurdering af eksponeringen.
4.4.3. Foranstaltninger mod eksponering
På grundlag af oplysningerne for vurderingen af toksicitet og ekspone-
ring bør der drages konklusioner om sundhedsrisici for brugerne
(systemisk, toksicitet, irritation eller overfølsomhed), når rimelige
foranstaltninger mod eksponering bringes i anvendelse. Hvis risikoen
er uacceptabel, bør der træffes forsigtighedsforanstaltninger med
henblik på at styre eller fjerne eksponering. Foretrukne løsninger er ny
produktformel eller ændringer af procedurer for fremstilling, anvendelse
og/eller bortskaffelse af tilsætningsstoffet. Personlige værnemidler bør
kun betragtes som sidste udvej for at beskytte arbejdstageren mod even-
tuelle risici, der fortsat er til stede, når kontrolforanstaltningerne er
iværksat.
4.5. Vurdering af miljørisici
Det er vigtigt at vurdere miljøvirkningerne af tilsætningsstoffer til
foderstoffer, idet tilsætningsstoffer til foderstoffer typisk indgivesigennem en lang periode (evt. hele livet), store dyregrupper kan være
omfattet, og mange tilsætningsstoffer optages dårligt, og udskilles
derfor i vidt omfang intakte. I en række tilfælde kan der dog være
begrænset behov for miljøvurdering. Der bør fastsættes stramme regler
i disse generelle retningslinjer. For at bestemme miljøvirkningerne af et
tilsætningsstof til foderstoffer bør der følges en trinvis fremgangsmåde
(jf. afgørelsestræ), hvor de tilsætningsstoffer, som ikke behøver yderli-
gere undersøgelse, kan identificeres klart i trin I. For andre
tilsætningsstoffer er det nødvendigt med et undersøgelsestrin mere
(trin II A) for at tilvejebringe yderligere oplysninger. På grundlag heraf
kan det anses for nødvendigt med yderligere undersøgelser (trin II B).1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 17
▼M3
Undersøgelserne bør, når det er relevant, gennemføres ihenhold ti l
direktiv 67/548/EØF.
4.5.1. Trin I-vurdering
Formålet med trin I-vurderingen er hovedsagelig på grundlag af oplys-
ninger, der i forvejen er fremskaffet til andre formål, at afgøre, om deter sandsynligt, at et tilsætningsstof eller dets metabolitter har betydelige
miljøvirkninger.
Kravet om trin II-vurdering kan fraviges, hvis mindst et af følgende to
kriterier er opfyldt:
a) Den kemiske karakter og de biologiske virkninger af tilsætnings-
toffet og anvendelsen heraf indikerer, at virkningerne bliver
ubetydeligt små, dvs. hvis tilsætningsstoffet og/eller dets vigtigste
metabolit(ter) (over 20 % af de samlede restkoncentrationer i
ekskretet) er:
— fysiologiske/naturlige stoffer (f.eks. vitamin eller mineral), som
ikke vil ændre koncentrationen i miljøet, medmindre der er
oplagt grund til bekymring (f.eks. kobber)
— tilsætningsstoffer bestemt til selskabsdyr (undtagen heste).
b) Den værst tænkelige PEC (forventet miljøkoncentration) er for lav
til at vække bekymring.
Den værst tænkelige PEC for jord forventes at opstå som et resultat af
husdyrgødning, der er fra den periode, hvor udskillelsen af de vigtigste
restkoncentrationsbestanddele (tilsætningsstoffet og/eller dets vigtigste
metabolitter) er størst, og som er blevet spredt ud på jorden. PEC bør
vurderes for alle vigtige restkoncentrationsbestanddele i husdyrgødning
og for alle problemtyper. For jord behøver der ikke blive foretaget
yderligere vurdering, hvis PEC udgør 100 µg/kg eller derunder af de
vigtigste restkoncentrationsbestanddele i husdyrgødning, eller hvis de
vigtigste restkoncentrationsbestanddele i husdyrgødning er letnedbryde-
lige (nedbrydningstid DT 50 < 30 dage) (såfremt sådanne oplysninger
foreligger) til naturlige bestanddele eller til koncentrationer på under
100 µg/kg, eller hvis PEC i jorden (5 cm's dybde) udgør mindre end
10 µg/kg.
Den værst tænkelige PEC for vand kan opstå som følge af direkte over-
førsel af spildt foder eller ekskret, der indeholder tilsætningsstoffet og
metabolitter heraf, i vandmiljøet eller som følge af udsivning af mate-
riale i ekskret eller jord til grundvandet. Hvis PEC for forurening af
vandmiljø eller grundvand på pålidelig vis skønnes at udgøre under
0,1 µg pr. liter, er det ikke nødvendigt med en trin II-vurdering af
tilsætningsstoffets virkninger på vandmiljøet.
Hvis ansøgeren ikke kan godtgøre, at det påtænkte tilsætningsstof
tilhører nogen af disse undtagelseskategorier, eller hvis tilsætnings-
stoffet frigøres direkte til miljøet (f.eks. akvakultur), kræves der
normalt en trin II-vurdering.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
MILJØRISICI SOM FØLGE AF TILSÆTNINGSSTOFFER TIL FODERSTOFFER
Afgørelsestræ, trin I
1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
4.5.2. Trin II-vurdering
Trin II-vurderingen består af to dele: trin II A og trin II B.Der bør foretages en vurdering af tilsætningsstoffets og/eller dets
vigtigste metabolitters potentiale til bioakkumulering og påvirkning af
den forventede sikkerhedsmargen. Bioakkumuleringen anses ikke for at
have potentiel betydning, hvis f.eks. K
ow(fordelingskoefficient) er <3.
Der vil normalt være behov for relevante trin II B-undersøgelser, hvis
der ikke kan fastlægges sådanne sikkerhedsmargener.
4.5.2.1. Trin II A
Formålet med trin II A-vurderingen er at identificere miljørisici ved
hjælp af:
— en mere detaljeret beregning af PEC
— bestemmelse af forholdet mellem eksponering, niveauet af tilsæt-
ningsstoffet og/eller dets vigtigste metabolitter, og negative
virkninger på kort sigt hos relevante surrogatdyre- og -plantearter
for så vidt angår de(n) pågældende miljøtype(r)
— udnyttelse af disse resultater til at bestemme PNEC-værdi(er)
(Predicted No Effect Concentration).
Det anbefales at følge nedenstående trinvise procedure til at bestemme
risikoen:
a) Hvis det ikke allerede er sket i trin I, bør der beregnes en mere
detaljeret PEC for hver af de pågældende miljøtyper. Ved konstate-
ring af PEC bør følgende tages i betragtning:
— koncentrationen af tilsætningsstoffet og/eller dets vigtigste meta-
bolitter i husdyrgødning efter indgivelse af tilsætningsstoffet i
dyr i overensstemmelse med det foreslåede dosisniveau; denne
beregning bør omfatte ekskretmængde og dosisrater
— det udskilte tilsætningsstofrelaterede materiales potentielle
fortynding som følge af normal behandling og opbevaring af
husdyrgødning, inden gødningen spredes på jorden
— tilsætningsstoffets og/eller dets metabolitters adsorption/desorp-
tion på jorden og restkoncentrationers persistens i jord (DT50og
DT90) (sediment i forbindelse med akvakultur)
— andre faktorer, f.eks. fotolyse, hydrolyse, fordampning, nedbryd-
ning i jord eller vand-sedimentsystemer, fortynding via pløjning
osv.
Med henblik trin II A-risikovurdering bør man anvende den højeste
af de PEC-værdier, der opnås ved disse beregninger for hver af de
pågældende miljøtyper.
Hvis der ved stabil tilstand forventes høj persistens i jord (DT90 >
1 år) med koncentrationer på over 10 g/kg jord, kan det være
nødvendigt med en trin II B-vurdering.
b) Dernæst skal der ske en bestemmelse af de niveauer, som medfører
alvorlige negative virkninger på kort sigt for diverse trofiske
niveauer i de pågældende miljøtyper (jord, vand). Undersøgelserne
skal følge OECD-retningslinjer (1) eller lignende indarbejdede
retningslinjer. Egnede undersøgelser af jordmiljø omfatter: toksicitet
over for regnorme (50 % dødelig koncentration, LC50-værdi), plante-
toksicitet (50 % effektiv koncentration, EC50-værdi) for terrestriske
planter, virkninger på mikroorganismer i jorden (f.eks. EC50for virk-
ninger på methandannelse og kvælstoffiksering). Undersøgelse af
vandmiljø: for fisk en 96 timers LC50-undersøgelse; for Daphnia
magna en 48-timers EC50-undersøgelse, for alger en LC50-undersø-
gelse og en toksicitetsundersøgelse for sedimentorganismer.
c) Der bør foretages beregning af PNEC for hver enkelt problemtype.
PNEC afledes normalt ved at tage den laveste observerede værdi
(dvs. resultatet hos de mest følsomme arter) for en negativ virkning
i ovenstående økotoksicitetsundersøgelser og dividere med en
sikkerhedsfaktor på mindst 100 afhængigt af indikatoren og antallet
af arter, der er anvendt til undersøgelserne.
d) De beregnede PEC- og PNEC-værdier bør sammenlignes. Karak-
teren af det undersøgelsesresultat, der anvendes til bestemmelse af
PNEC, er afgørende for fastlæggelsen af det acceptable forhold
mellem PEC og PNEC-værdien. Normalt udgør forholdet mellem 1
og 0,1. Hvis resultatet er markant lavere forhold, er der sandsyn-
ligvis ikke behov for yderligere økotoksikologiske undersøgelser,1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 20
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
▼M3
medmindre der forventes bioakkumulering. Omvendt kræver højere
forhold trin II B-undersøgelse.
4.5.2.2. Trin II B (mere detaljerede toksikologiske undersøgelser)
For tilsætningsstoffer, hvor der efter trin II A-vurderingen fortsat er
tvivl om deres miljøvirkninger, skal der gennemføres mere detaljerede
undersøgelser af virkningerne for biologiske arter i de(n) miljøtype(r),
hvor der ifølge trin II A-undersøgelser kan være grund til bekymring. I
så fald er det nødvendigt at gennemføre yderligere undersøgelser for at
bestemme de kroniske og mere specifikke virkninger hos de relevante
dyre-, plante- og mikrobearter. Det kan f.eks. være, at PEC-værdien er
blevet overvurderet i trin II A-vurderingen. For at påvise dette kan det
være nødvendigt at foretage målinger af miljøkoncentrationerne og af
persistensen af tilsætningsstoffet og/eller dets vigtigste metabolitter
under faktiske forhold.
Egnede supplerende økotoksicitetsundersøgelser er beskrevet i en række
publikationer, f.eks. i OECD-retningslinjer. Det kan være nødvendigt at
undersøge tre artskategorier i miljøet, nemlig dyr, planter og mikroorga-
nismer. Det er nødvendigt, at sådanne undersøgelser udvælges
omhyggeligt for at sikre, at de er relevante i forhold til den konkrete
situation, hvor tilsætningsstoffet og/eller dets metabolitter kan frigøres
og spredes imi ljøet.
Vurderingen af virkninger for jord kan omfatte:
— en undersøgelse af de subletale virkninger på regnorme, supplerende
undersøgelser af virkningerne på jords mikroflora, undersøgelser af
plantetoksicitet på en række økonomisk vigtige plantearter, undersø-
gelser af hvirvelløse dyr på græsarealer, herunder insekter og vilde
fugle
—NB: Der er ikke nødvendigvis behov for en separat vurdering af
toksiciteten for pattedyr, da dette aspekt sandsynligvis behandles i
forbindelse med den undersøgelse af toksiciteten for pattedyr, der
gennemføres for at bestemme ADI.
Vurderingen af virkninger for vand kan omfatte:
— undersøgelse af kronisk toksicitet for de mest følsomme akvatiske
arter, der blev identificeret ved trin II A-vurderingen, f.eks. undersø-
gelse af fiskeyngel, undersøgelse af dafniers forplantningsevne,
72 timers algeundersøgelse og en undersøgelse af bioakkumulering
— hvis der ikke kan fastlægges en rimelig sikkerhedsmargen mellem
PEC- og PNEC-værdierne, skal der peges på effektive foranstalt-
ninger, der kan begrænse miljøvirkningerne.
5.Afsnit V: Model til monografi
5.1. Tilsætningsstoffets identitet
5.1.1. Påtænkt handelsnavn (evt. handelsnavne)
5.1.2. Tilsætningsstoftype efter dets hovedvirkning. Evt. anden anvendelse af
det aktive stof bør anføres.
5.1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensætning (aktivt stof, andre bestanddele,
urenheder, batchforskelle). Hvis det aktive stof er en blanding af aktive
bestanddele, skal de hver for sig være veldefinerede. Hovedbestandde-
lene skal beskrives særskilt, og det angives, i hvilket forhold
bestanddelene indgår i blandingen.
5.1.4. Fysisk tilstand, partikelstørrelse, partikelform, massefylde, bulkmasse-
fylde; for væsker: viskositet, overfladespænding.
5.1.5. Fremstillingsproces (herunder eventuelle særlige forarbejdningspro-
cesser).
5.2. Specifikationer vedrørende det aktive stof
5.2.1. Generisk navn, kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen, andre
generiske navne og forkortelser. CAS-nummer (Chemical Abstracts
Service Number).
5.2.2. Strukturformel, molekylformel og molekylvægt. Hovedbestanddelenes
kvalitative og kvantitative sammensætning, mikrobiel oprindelse (navn
og sted for kultursamlingen, hvor stammen er deponeret), hvis det
aktive stof er et gæringsprodukt.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 21
▼M3
5.2.3. Renhed
Det aktive stofs kvalitative og kvantitative sammensætning og forekom-
mende urenheder og toksiske stoffer, bekræftelse af fravær af
produktionsorganismer.
5.2.4. Relevante egenskaber
Kemisk veldefinerede stoffers fysiske egenskaber: dissociationskonstant
(pKa), elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, massefylde,
damptryk, opløselighed i vand og organiske opløsningsmidler, Kowog
Koc, masse- og absorptionsspektre, NMR-data, mulige isomerer samt
andre relevante fysiske egenskaber.
5.3. Tilsætningsstoffets fysisk-kemiske, teknologiske og biologiske egen-
skaber
5.3.1. Tilsætningsstoffets stabilitet under påvirkning af miljøforhold som lys,
temperatur, pH, fugtighed og oxygen. Forslag til holdbarhed.
5.3.2. Stabilitet under fremstilling af forblandinger og foderstoffer, navnlig
stabilitet under forventede procesforhold (varme, fugtighed, tryk/
forskydning og tid). Eventuelle nedbrydningsprodukter.
5.3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer under defi-
nerede forhold. Forslag til holdbarhed.
5.3.4. Andre relevante fysisk-kemiske, teknologiske eller biologiske egen-
skaber, f.eks. opløselighed under gunstige vilkår, med henblik på at
danne og bevare homogene blandinger i forblandinger og foderstoffer,
støvmodvirkende og elektrostatiske egenskaber, opløselighed i væsker.
5.4. Kontrolmetoder
5.4.1. Beskrivelse af de metoder, der er benyttet til at bestemme kriterierne i
punkt 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 og 2.3.4.
5.4.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til bestem-
melse af restmarkøren af det aktive stof i målvæv og animalske
produkter.
5.4.3. Hvis sådanne metoder er offentliggjort, kan det være tilstrækkeligt at
henvise til den pågældende litteratur og levere genoptryk heraf.
5.4.4. Oplysninger om de optimale opbevaringsforhold for referencestandar-
derne.
5.5. Tilsætningsstoffets biologiske egenskaber
5.5.1. Nærmere beskrivelse af coccidiostatikas og andre lægemidlers profylak-
tiske virkninger (f.eks. sygelighed, dødelighed, oocysttal og omfanget af
læsioner).
5.5.2. For andre zootekniske tilsætningsstoffer end dem, der er omhandlet i
5.5.1, oplysninger om virkningerne for foderindtag, vægt, foderudnyt-
telsen, produktkvalitet og udbytte og andre parametre vedrørende
dyret, miljøet, producenten eller forbrugeren.
5.5.3. For teknologiske tilsætningsstoffer oplysninger om relevante teknolo-
giske virkninger.
5.5.4. Eventuelle bivirkninger, kontraindikationer eller advarsler (målart,
forbruger, miljø), herunder biologiske interaktioner med redegørelse
herfor. ADI eller MRL, der er fastlagt for anden anvendelse af det
aktive stof, bør anføres.
5.6. Nærmere oplysninger om den kvantitative og kvalitative sammensætning
af de restkoncentrationer i målvæv, der eventuelt kan forekomme i
animalske produkter efter den påtænkte anvendelse af tilsætningsstoffet
5.7. Der bør oplyses om ADI, MRL og tilbageholdelsesperiode, alt efter
hvad der er relevant
5.8. Andre karakteristika, der er relevante for identifikationen af tilsæt-
ningsstoffet
5.9. Anvendelsesbetingelser1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
5.10. Dato
6.Afsnit VI: Model til datablad
1.Tilsætningsstoffets identitet
1.1. Tilsætningsstoffets type
1.2. Fysisk tilstand1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensætning1.4. Metode til analyse af tilsætningsstoffet og restkoncentrationerne1.5. EF-registreringsnummer
1.6. Emballage
2.Specifikationer vedrørende det aktive stof
2.1. Generisk navn, kemisk navn, CAS-nummer.
— generisk navn
— kemisk navn (IUPAC)
— CAS-nummer
2.2. Empirisk formel3.Tilsætningsstoffets fysisk-kemiske, teknologiske og biologiske egen-
skaber
3.1. Tilsætningsstoffets stabilitet
3.2. Stabilitet under fremstilling af forblandinger og foderstoffer3.3. Stabilitet under opbevaring af forblandinger og foderstoffer3.4. Andre egenskaber4.Anvendelsesbetingelser
4.1. Dyreart eller -kategori, maksimumsalder (hvis anført)
4.2. Minimums- og maksimumsindhold i foderstoffer4.3. Kontraindikationer, interaktioner4.4. Advarsler5.Ansvarlig for markedsføringen
5.1. Navn
5.2. Adresse5.3. Registreringsnummer6.Producent
6.1. Navn
6.2. Adresse
6.3. Godkendelsesnummer eller registreringsnummer, der er tildelt
virksomheden eller mellemhandleren
7.Dato
7.Afsnit VII: Fornyelse af tilladelse til tilsætningsstoffer, hvis tilla-
delse er knyttet til en person, der er ansvarlig for markedsføringen
heraf
1.Generelt
Der bør udarbejdes ajourført dokumentation og en ajourført mono-
grafi i overensstemmelse med de nyeste retningslinjer samt en liste
over alle slags variationer siden markedsføringstilladelsen eller sidste
fornyelse.
Det skal bekræftes, at monografien og sikkerhedsdossieret er blevet
tilpasset, så de indeholder alle nye oplysninger, der er relevante for
tilsætningsstoffet, eller som nu kræves som følge af ændringerne i
disse retningslinjer.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
Der bør ligeledes oplyses om tilladelser på verdensplan og omfanget
af salget.
2.Det aktive stofs og tilsætningsstoffets identitet
Der bør fremlægges dokumentation for, at tilsætningsstoffet ikke er
blevet ændret eller har fået anden sammensætning, renhed eller akti-
vitet i forhold til det tilladte tilsætningsstof. Eventuelle ændringer i
fremstillingsprocessen bør meddeles.
3.Effektivitet
Der bør fremlægges dokumentation for, at tilsætningsstoffet fortsat
har den anpriste effektivitet ved de dyreproduktionsforhold, der er
normale i EU på det tidspunkt, hvor der ansøges om fornyet tilla-
delse. Der bør i den forbindelse tages hensyn til de almene
erfaringer fra anvendelsen af tilsætningsstoffet og overvågningen af
resultaterne.
4.Mikrobiologi
Der bør lægges særlig vægt på eventuel udvikling af resistens over
for antimikrobielle stoffer ved langtidsanvendelse i praksis. Undersø-
gelserne skal derfor gennemføres ved feltforsøg på bedrifter, hvor
tilsætningsstoffet er blevet rutinemæssigt anvendt i så lang tid som
muligt. Et udvalg af almindelige tarmbakterier bør anvendes som
forsøgsorganismer, og udvælgelsen bør omfatte relevante endogene
og eksogene gramnegative og grampositive organismer.
Hvis undersøgelserne viser en ændring i resistensmønsteret i forhold
til de oprindelige tal, skal den resistente bakterie undersøges for
krydsresistens med hensyn til relevante antibiotika, der anvendes til
behandling af smitsomme sygdomme hos dyr og mennesker. De
vigtigste er antibiotika, der tilhører samme gruppe som tilsætnings-
stoffet, men også andre grupper af antibiotika bør inddrages i
undersøgelsen.
Resultaterne af relevante overvågningsprogrammer bør meddeles.
5.Sikkerhed
Der bør fremlægges dokumentation for, at tilsætningsstoffet ud fra
den aktuelle viden fortsat er sikkert under de godkendte betingelser
for målarter, forbrugere, erhvervsliv og miljø. Der bør fremlægges
ajourførte sikkerhedsoplysninger for tidsrummet siden markedsfø-
ringstilladelsen eller sidste fornyelse, hvor følgende oplyses:
— rapporter om negative virkninger, herunder ulykker (hidtil
ukendte virkninger, alvorlige virkninger uanset type, øget fore-
komst af kendte virkninger) fordelt på målarter, erhvervsliv og
miljø. Rapporten om negative virkninger bør omfatte virknin-
gernes art, antal berørte individer/organismer, resultat,
anvendelsesbetingelser, årsagsvurdering osv
— rapporter om hidtil ukendte interaktioner og krydskontaminati-
oner
— data fra overvågning af restkoncentrationer, hvis det er relevant
— evt. andre oplysninger om tilsætningsstoffets sikkerhed.
Hvis der ikke fremlægges supplerende oplysninger om nogen af
disse elementer, skal det klart forklares hvorfor.
8.Afsnit VIII: Ny ansøger, der bygger på den første tilladelse til
tilsætningsstoffer, hvis tilladelse er knyttet til en person, der er
ansvarlig for markedsføringen heraf
Da vurderingen af de oplysninger, der blev fremlagt i forbindelse med
den oprindelige tilladelse, kan benyttes, skal dokumentation i forbin-
delse med en ansøgning i henhold til artikel 9c, stk. 3, i direktiv 70/
524/EØF blot overholde følgende krav:
Et tilsætningsstof kan i denne forbindelse anses for identisk, hvis de
aktive og inaktive bestanddeles kvalitative og kvantitative sammensæt-
ning og renhed i alt væsentligt er den samme, hvis tilvirkningen er den
samme, og hvis anvendelsesbetingelserne er identiske.
For sådanne produkter vil det normalt ikke være nødvendigt at gentage
farmakologiske og toksikologiske undersøgelser og effektivitetsundersø-
gelser, og der kan indgives en kortfattet ansøgning. Den skal omfatte
ekspertredegørelser.
— Hele afsnit II og en monografi skal indsendes.1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
— Der skal fremlægges data, der viser, at specifikationerne for tilsæt-
ningsstoffets fysiske og kemiske karakteristika i alt væsentligt
svarer til det allerede tilladte produkts.
— Det skal bekræftes, at supplerende videnskabelig viden i den tilgæn-
gelige litteratur om tilsætningsstoffet ikke har ændret den
oprindelige effektivitetsvurdering siden markedsføringstilladelsen til
det oprindelige tilsætningsstof.
— Der bør lægges særlig vægt på eventuel udvikling af resistens over
for antimikrobielle stoffer ved langtidsanvendelse i praksis af det
aktive stof. Undersøgelserne skal derfor gennemføres ved feltforsøg
på bedrifter, hvor det aktive stof er blevet rutinemæssigt anvendt i
så lang tid som muligt. Et udvalg af almindelige tarmbakterier bør
anvendes som forsøgsorganismer, og udvælgelsen bør omfatte rele-
vante endogene og eksogene gramnegative og grampositive
organismer.
— Hvis undersøgelserne viser en ændring i resistensmønsteret i forhold
til de oprindelige tal, skal den resistente bakterie undersøges for
krydsresistens med hensyn til relevante antibiotika, der anvendes til
behandling af smitsomme sygdomme hos dyr og mennesker. De
vigtigste er antibiotika, der tilhører samme gruppe som tilsætnings-
stoffet, men også andre grupper af antibiotika bør inddrages i
undersøgelsen.
— Der bør fremlægges dokumentation for, at tilsætningsstoffet ud fra
den aktuelle videnskabelige viden i den tilgængelige litteratur
fortsat er sikkert under de godkendte betingelser for målarter,
forbrugere, erhvervsliv og miljø.
— Det skal fastslås, at tilbageholdelsesperioden er i overensstemmelse
med MRL.
DEL II
MIKROORGANISMER OG ENZYMER (1)1987L0153 — DA — 26.10.2001 — 003.001 — 25
(1) Se Kommissionens direktiv 94/40/EF (EFT L 208 af 11.8.1994, s. 15), ændret ved
direktiv 95/11/EF.