02013R0283 — DA — 21.11.2022 — 002.002

Denne tekst tjener udelukkende som dokumentationsværktøj og har ingen retsvirkning. EU's institutioner påtager sig intet ansvar for dens indhold. De autentiske udgaver af de relevante retsakter, inklusive deres betragtninger, er offentliggjort i den Europæiske Unions Tidende og kan findes i EUR-Lex. Disse officielle tekster er tilgængelige direkte via linkene i dette dokument

►B KOMMISSIONENS FORORDNING (EU) Nr. 283/2013 af 1. marts 2013 om fastsættelse af datakrav vedrørende aktivstoffer i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1107/2009 om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler (EØS-relevant tekst) (EUT L 093 af 3.4.2013, s. 1)

Ændret ved:





Berigtiget ved:









▼B

KOMMISSIONENS FORORDNING (EU) Nr. 283/2013

af 1. marts 2013

om fastsættelse af datakrav vedrørende aktivstoffer i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1107/2009 om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler

(EØS-relevant tekst)







Artikel 1

Datakrav vedrørende aktivstoffer

Datakravene vedrørende aktivstoffet som omhandlet i artikel 8, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 1107/2009 fastsættes i bilaget til nærværende forordning.

Artikel 2

Ophævelse

Forordning (EU) nr. 544/2011 ophæves.

Henvisninger til den ophævede forordning gælder som henvisninger til nærværende forordning.

Artikel 3

Overgangsforanstaltninger for så vidt angår procedurer vedrørende aktivstoffer

Forordning (EU) nr. 544/2011 finder fortsat anvendelse på aktivstoffer, for så vidt angår følgende:

a) procedurer vedrørende godkendelse af et aktivstof eller ændring af godkendelsen af et sådant stof i henhold til artikel 13 i forordning (EF) nr. 1107/2009, for hvilket dossiererne som omhandlet i artikel 8, stk. 1 og 2, er fremlagt senest den 31. december 2013

b) procedurer vedrørende fornyelse af godkendelsen af et aktivstof i henhold til artikel 20 i forordning (EF) nr. 1107/2009, for hvilket de supplerende dossierer som omhandlet i artikel 9 i Kommissionens forordning (EU) nr. 1141/2010 ( 1 ) er fremlagt senest den 31. december 2013.

Artikel 4

Overgangsforanstaltninger for så vidt angår procedurer vedrørende plantebeskyttelsesmidler

▼M1

1. I tilfælde af ansøgninger om godkendelse, jf. artikel 28 i forordning (EF) nr. 1107/2009, der omhandler plantebeskyttelsesmidler, der indeholder et eller flere aktivstoffer, for hvilke dossiererne er fremlagt i overensstemmelse med artikel 3, eller for hvilke godkendelsen ikke er fornyet i overensstemmelse med artikel 14 i forordning (EF) nr. 1107/2009 og i overensstemmelse med Kommissionens gennemførelsesforordning (EU) nr. 844/2012 ( 2 ), finder forordning (EU) nr. 544/2011 fortsat anvendelse vedrørende fremlæggelsen af data om dette eller disse aktivstoffer.

▼B

2. Uanset stk. 1 kan ansøgere fra den 1. januar 2014 vælge at anvende datakravene, som er fastsat i bilaget til denne forordning. Dette valg meddeles skriftligt ved indgivelsen af ansøgningen og er uigenkaldeligt.

Artikel 5

Ikrafttræden og anvendelsesdato

1. Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende .

2. For procedurer vedrørende fornyelse af godkendelser af aktivstoffer, hvis godkendelse udløber den 1. januar 2016 eller senere, anvendes denne forordning fra ikrafttrædelsesdatoen.

For alle andre procedurer anvendes den fra den 1. januar 2014.

Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.









BILAG

▼M2

INDLEDNING

Oplysninger, der skal fremlægges, samt tilvejebringelse og præsentation af disse

Der skal indgives et dossier i overensstemmelse med del A, hvis aktivstoffet er:

a) et kemisk stof (herunder både semiokemikalier og ekstrakter af biologisk materiale) eller

b) en metabolit produceret af en mikroorganisme, hvor: — metabolitten er oprenset fra mikroorganismen, eller — metabolitten ikke er oprenset fra en producerende mikroorganisme, som ikke længere er i stand til at replikere eller overføre genetisk materiale.

Der skal indgives et dossier i overensstemmelse med del B, hvis aktivstoffet er:

a) en mikroorganisme, enten som en enkelt stamme eller som en kvalitativt defineret kombination af stammer, som de forekommer naturligt eller ved industriel fremstilling, eller

b) en mikroorganisme, enten som en enkelt stamme eller som en kvalitativt defineret kombination af stammer, som de forekommer naturligt eller ved industriel fremstilling, og en eller flere metabolitter produceret af mikroorganismen, der hævdes at være en del af den plantebeskyttende virkning (dvs. når anvendelsen af den eller de metabolitter, der er oprenset fra mikroorganismen, ikke ville give den anpriste plantebeskyttende virkning).

1. I dette bilag forstås ved:

1) »effekt«: et mål for den samlede virkning af anvendelsen af et plantebeskyttelsesmiddel på det landbrugssystem, det anvendes i (hvilket således omfatter positive virkninger af behandlingen for så vidt angår opnåelse af den ønskede plantebeskyttelsesaktivitet og negative virkninger såsom udvikling af resistens, fytotoksicitet eller fald i udbytte målt i mængder eller kvalitet)

2) »relevant urenhed«: en kemisk urenhed, som er potentielt problematisk for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet

3) »effektivitet«: plantebeskyttelsesmidlets evne til at frembringe en positiv virkning for så vidt angår den ønskede plantebeskyttelsesaktivitet

4) »toksicitet«: graden af beskadigelse af/skader i en organisme forårsaget af et toksin eller et giftigt stof

5) »toksin«: et stof, der dannes i levende celler eller organismer, og som kan beskadige/forårsage skader i en levende organisme.

De oplysninger, der fremlægges, skal opfylde kravene i punkt 1.1 til 1.14.

1.1. Oplysningerne skal være tilstrækkelige som grundlag for at vurdere de forudsigelige — øjeblikkelige eller senere forekommende — risici, som aktivstoffet kan frembyde for mennesker, herunder sårbare grupper, for dyr og for miljøet, og skal mindst omfatte de i dette bilag omhandlede oplysninger og undersøgelsesresultater.

1.2. Alle oplysninger og kendte data om potentielt skadelige virkninger af aktivstoffet samt dets metabolitter og urenheder på menneskers og dyrs sundhed eller om potentiel tilstedeværelse af dem i grundvandet skal fremlægges.

1.3. Alle oplysninger og kendte data om potentielt uacceptable virkninger af aktivstoffet samt dets metabolitter og urenheder på miljøet, planter og planteprodukter skal fremlægges.

1.4. Oplysningerne skal omfatte alle relevante data fra videnskabelig, peer-evalueret alment tilgængelig litteratur om aktivstoffet, relevante metabolitter og, hvis det er relevant, nedbrydnings- eller reaktionsprodukter samt plantebeskyttelsesmidler indeholdende aktivstoffet, der omhandler bivirkninger for menneskers og dyrs sundhed, miljøet og ikke-målarter. Der skal fremlægges en sammenfatning af disse data.

1.5. Oplysningerne skal omfatte en udførlig og objektiv rapport om de udførte undersøgelser tillige med en detaljeret beskrivelse af dem. Disse oplysninger er ikke påkrævet, hvis der fremlægges dokumentation for, at:

a) de på grund af plantebeskyttelsesmidlets art eller dets påtænkte anvendelser ikke er nødvendige eller ikke er nødvendige ud fra et videnskabeligt synspunkt, eller

b) det ikke er teknisk muligt at tilvejebringe dem.

1.6. Samtidig anvendelse af aktivstoffet som biocidholdigt produkt eller i veterinærmedicin skal oplyses. Hvis den ansøger, der indgiver ansøgningen om godkendelse af aktivstoffet i plantebeskyttelsesmidlet, er identisk med den, der er ansvarlig for anmeldelsen af aktivstoffet som biocidholdigt produkt eller veterinærlægemiddel, skal der fremlægges en sammenfatning af alle relevante data, der er fremlagt med henblik på godkendelse af det biocidholdige produkt eller veterinærlægemidlet. Sammenfatningen skal, hvis det er relevant, omfatte de toksikologiske referenceværdier og de foreslåede maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL), under hensyntagen til eventuel mulig kumulativ eksponering som følge af de forskellige anvendelser af det samme stof baseret på videnskabelige metoder, der er godkendt af Unionens kompetente myndigheder, tillige med oplysninger om restkoncentrationer, toksikologiske data og plantebeskyttelsesmidlets anvendelse. Hvis den ansøger, der indgiver ansøgningen om godkendelse af aktivstoffet i plantebeskyttelsesmidlet, ikke er identisk med den, der er ansvarlig for anmeldelsen af aktivstoffet som biocidholdigt produkt eller veterinærlægemiddel, skal der fremlægges en sammenfatning af alle tilgængelige data.

1.7. Hvis det er relevant, skal oplysningerne tilvejebringes ved at følge de testmetoder, der er opført på den i afsnit 6 nævnte liste.

I mangel af passende internationalt eller nationalt validerede testretningslinjer skal der anvendes en testprotokol, som er drøftet med og anerkendt af Unionens kompetente myndigheder. Eventuelle fravigelser fra testretningslinjerne skal beskrives og begrundes.

1.8. Oplysningerne skal omfatte en detaljeret beskrivelse af de anvendte testmetoder.

1.9. Oplysningerne skal omfatte en liste over endpoints for aktivstoffet, hvis det er relevant.

1.10. Hvis det er relevant, skal oplysningerne tilvejebringes i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/63/EU ( 3 ).

1.11. Oplysningerne om aktivstoffet skal sammen med oplysningerne om et eller flere plantebeskyttelsesmidler, der indeholder aktivstoffet, og, hvis det er relevant, ledsaget af oplysningerne vedrørende safenere og synergister og andre bestanddele af plantebeskyttelsesmidlet, være tilstrækkelige som grundlag for at:

a) foretage en vurdering af risiciene for mennesker i forbindelse med håndtering og anvendelse af plantebeskyttelsesmidler, der indeholder aktivstoffet

b) for kemiske aktivstoffer: foretage en vurdering af risiciene for menneskers og dyrs sundhed i tilknytning til restkoncentrationer af aktivstoffet og dets relevante metabolitter, urenheder og, hvis det er relevant, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter, der bliver tilbage i luft, vand, fødevarer og foder

c) for aktivstoffer, der er mikroorganismer: foretage en vurdering af risiciene for menneskers og dyrs sundhed i tilknytning til restkoncentrationer af de potentielt problematiske metabolitter i luft, vand, fødevarer og foder

d) for kemiske aktivstoffer: forudsige aktivstoffets og dets metabolitters, nedbrydningsprodukters og reaktionsprodukters udbredelse, skæbne og opførsel i miljøet, når disse er af toksikologisk eller miljømæssig betydning, samt de involverede tidsforløb

e) foretage en vurdering af indvirkningen på ikke-målarter (flora og fauna), der kan forventes at ville blive eksponeret for aktivstoffet og dets relevante metabolitter og, hvis det er relevant, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter, når disse er af toksikologisk, patogen eller miljømæssig betydning, herunder indvirkningen på disse arters adfærd. Indvirkningen kan skyldes en enkelt eller langvarig eller gentagen eksponering og kan være direkte eller, hvis det er relevant, indirekte, reversibel eller irreversibel

f) vurdere indvirkningen på biodiversiteten og økosystemet

g) identificere ikke-målarter og ikke-målpopulationer, som der opstår risici for på grund af potentiel eksponering

h) foretage en vurdering af kort- og langtidsrisici for ikke-målarter — henholdsvis populationer, samfund og processer

i) klassificere det kemiske aktivstof efter farlighed i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1272/2008 ( 4 )

j) fastlægge piktogrammer, signalord og de relevante fare- og sikkerhedssætninger med henblik på beskyttelse af menneskers og dyrs sundhed, ikke-målarter og miljøet, som skal anvendes i mærkningen

k) fastsætte et acceptabelt dagligt indtag (ADI) for mennesker, hvis det er relevant

l) fastsætte grænser for acceptabel eksponering af sprøjtepersonale (AOEL), hvis det er relevant

m) fastsætte en akut referencedosis (ARfD) for mennesker, hvis det er relevant

n) fastlægge relevante førstehjælpsforanstaltninger samt passende diagnostiske og terapeutiske foranstaltninger, der skal finde anvendelse i tilfælde af forgiftning eller infektion hos mennesker

o) for kemiske aktivstoffer: bestemme isomersammensætningen og isomerernes mulige metaboliske omdannelse, hvis det er relevant

p) fastlægge de relevante restkoncentrationsdefinitioner til risikovurderingsformål, hvis det er relevant

q) fastlægge de relevante restkoncentrationsdefinitioner til overvågnings- og håndhævelsesformål, hvis det er relevant

r) foretage en risikovurdering af forbrugernes eksponering, herunder, hvis det er relevant, en samlet risikovurdering af den kumulative eksponering for mere end ét aktivstof

s) estimere eksponeringen af sprøjteførere, arbejdstagere, lokale beboere og andre tilstedeværende, herunder, hvis det er relevant, den kumulative eksponering for mere end ét aktivstof

t) fastsætte maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer og koncentrations-/fortyndingsfaktorer i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 396/2005, hvis det er relevant ( 5 )

u) vurdere arten og omfanget af risiciene for mennesker og dyr (arter, som mennesker normalt fodrer og holder, eller dyr bestemt til fødevareproduktion) og risiciene for andre hvirveldyr, der ikke er målarter

v) fastslå, hvilke foranstaltninger der er nødvendige for at afbøde de identificerede risici for menneskers og dyrs sundhed, miljøet og/eller ikke-målarter

w) for kemiske aktivstoffer: afgøre, hvorvidt aktivstoffet skal betragtes som værende en persistent organisk miljøgift (POP), persistent, bioakkumulerende og toksisk (PBT) eller meget persistent og meget bioakkumulerende (vPvB), jf. kriterierne i bilag II til forordning (EF) nr. 1107/2009

x) afgøre, hvorvidt aktivstoffet skal godkendes

y) for kemiske aktivstoffer: afgøre, hvorvidt aktivstoffet skal betragtes som kandidat til substitution, jf. kriterierne i bilag II til forordning (EF) nr. 1107/2009

z) afgøre, hvorvidt aktivstoffet skal betragtes som et lavrisikoaktivstof, jf. kriterierne i bilag II til forordning (EF) nr. 1107/2009

aa) fastsætte betingelser eller begrænsninger, der skal knyttes til enhver godkendelse.

1.12. Hvis det er relevant, skal der udformes test og analyseres data ved brug af passende statistiske metoder. Der skal fremlægges detaljerede oplysninger om den statistiske analyse på en gennemsigtig måde.

1.13. Eksponeringsberegninger skal baseres på videnskabelige metoder, der er godkendt af Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet, i det omfang sådanne foreligger. Hvis der også benyttes andre metoder, skal dette begrundes.

1.14. Der skal for hvert afsnit i dette bilag fremlægges en sammenfatning af alle data, oplysninger og vurderinger. Denne skal omfatte en detaljeret, kritisk vurdering i overensstemmelse med artikel 4 i forordning (EF) nr. 1107/2009.

2. Kravene i dette bilag er minimumskravene til det datasæt, der skal indsendes. Medlemsstaterne kan fastsætte yderligere krav på nationalt plan for at tage højde for særlige omstændigheder, eksponeringsscenarier og anvendelsesmønstre ud over dem, der er taget stilling til i forbindelse med godkendelsen. Ansøgeren skal lægge stor vægt på de miljømæssige, klimatiske og agronomiske betingelser i forbindelse med udformningen af testene, idet disse skal godkendes af den medlemsstat, hvori ansøgningen er indgivet.

3. God laboratoriepraksis (GLP)

3.1. Test og analyser skal gennemføres i overensstemmelse med principperne i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/10/EF ( 6 ), hvis undersøgelserne udføres for at tilvejebringe data om egenskaber eller sikkerhed, hvad angår menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet.

3.2. Uanset punkt 3.1 gælder følgende:

a) Test og analyser, der udføres for aktivstoffer, der er mikroorganismer, for at tilvejebringe data vedrørende deres egenskaber og sikkerhed med hensyn til andre aspekter end menneskers sundhed, kan udføres af officielle eller officielt anerkendte forsøgsenheder eller -organisationer, der mindst opfylder kravene i punkt 3.2 og 3.3 i indledningen til bilaget til Kommissionens forordning (EU) nr. 284/2013 ( 7 ).

b) For test og analyser, der udføres for at tilvejebringe data om mindre vigtige afgrøder (minor crops) i henhold til del A, punkt 6.3 og 6.5.2, gælder følgende: — Feltdelen kan være gennemført af officielle eller officielt anerkendte forsøgsenheder eller -organisationer, der opfylder kravene i punkt 3.2 og 3.3 i indledningen til bilaget til forordning (EU) nr. 284/2013. — Den analytiske del skal, hvis den ikke gennemføres i overensstemmelse med principperne for god laboratoriepraksis (GLP) (»GLP-principperne«), varetages af laboratorier, der er akkrediteret til den relevante metode i overensstemmelse med europæisk standard EN ISO/IEC 17025 — »Generelle krav til prøvnings- og kalibreringslaboratoriers kompetence«.

c) Undersøgelser, der er udført inden den dato, hvorfra denne forordning finder anvendelse, kan — selv om de ikke fuldt ud er i overensstemmelse med GLP-principperne eller de nuværende testmetoder — indgå i vurderingen, hvis er udført i overensstemmelse med videnskabeligt validerede testretningslinjer, således at gentagelse af dyreforsøg er undgået, især for karcinogenicitets- og reproduktionstoksicitetstest. Denne undtagelse fra punkt 3.1 gælder navnlig for undersøgelser med hvirveldyr.

4. Testmateriale

4.1. Der skal gives en detaljeret beskrivelse (specifikation) af det anvendte testmateriale. Når der udføres test med aktivstoffet, skal det anvendte testmateriale have de specifikationer, der vil blive benyttet ved fremstillingen af de plantebeskyttelsesmidler, der skal godkendes, medmindre der er tale om radioaktivt mærkede kemikalier eller det oprensede kemiske aktivstof.

4.2. Når der udføres forsøg med et aktivstof fremstillet i laboratorium eller i et pilotplanteproduktionssystem, skal forsøgene gentages med aktivstoffet som fremstillet, medmindre ansøgeren godtgør, at det benyttede testmateriale i det væsentlige er det samme for så vidt angår toksikologisk, patologisk, økotoksikologisk og miljømæssig testning og vurdering samt undersøgelse for og vurdering af restkoncentrationer. I tilfælde af usikkerhed skal der fremlægges »bridging«-studier, som kan danne grundlag for en beslutning vedrørende det eventuelle behov for at gentage forsøgene.

4.3. Når der udføres forsøg med et aktivstof, der har en anden renhedsgrad, indeholder andre urenheder eller indeholder en anden mængde urenheder, end hvad der er angivet i de tekniske specifikationer, eller hvis aktivstoffet er en blanding af bestanddele, skal betydningen af disse forskelle belyses med enten data eller videnskabelige begrundelser. I tilfælde af usikkerhed skal der fremlægges relevante undersøgelser af anvendelse af aktivstoffet som fremstillet til kommerciel produktion, som kan danne grundlag for en beslutning.

4.4. Når der er tale om undersøgelser, hvor doseringen strækker sig over en vis periode (f.eks. forsøg med gentagen dosering), skal det være den samme batch af aktivstoffet, der anvendes, hvis dets stabilitet tillader det. Hvis en undersøgelse indebærer benyttelse af forskellige doser, skal sammenhængen mellem dosis og skadelig virkning oplyses.

4.5. For kemiske aktivstoffer gælder det, at når testning udføres med et oprenset kemisk aktivstof (≥ 980 g/kg) i henhold til de angivne specifikationer, skal testmaterialets renhed være så høj, som den bedste tilgængelige teknologi tillader, og oplyses. I tilfælde af at den opnåede renhed er mindre end 980 g/kg, skal der gives en begrundelse herfor. I begrundelsen skal det godtgøres, at alle teknisk gennemførlige og rimelige muligheder for at fremstille det oprensede kemiske aktivstof er udnyttet.

4.6. For kemiske aktivstoffer gælder det, at når der anvendes radioaktivt mærket testmateriale af det kemiske aktivstof, skal molekylet mærkes på steder (et eller flere alt efter behov), der gør det muligt at belyse metaboliserings- og omdannelsesveje og undersøge fordelingen af såvel aktivstoffet som dets metabolitter og reaktions- og nedbrydningsprodukter.

5. Forsøg med hvirveldyr

5.1. Forsøg med hvirveldyr må kun udføres, hvis der ikke foreligger andre validerede metoder. Alternative metoder omfatter in vitro-metoder eller in silico-metoder. Der skal desuden tilskyndes til anvendelse af metoder til begrænsning og forfining ved in vivo-forsøg med henblik på at begrænse antallet af dyr, der indgår i forsøg, til et minimum.

5.2. Ved udformningen af testmetoderne skal der tages hensyn til principperne om at erstatte, begrænse og forfine brugen af hvirveldyr, især når der bliver rådighed over validerede metoder, som kan erstatte, begrænse eller forfine dyreforsøg.

5.3. Undersøgelsernes design skal overvejes nøje ud fra et etisk synspunkt under hensyntagen til mulighederne for begrænsning, forfinelse og erstatning af dyreforsøg. F.eks. vil det ved at inkludere en/et eller flere ekstra dosisgrupper/tidspunkter for blodprøvetagning i den samme undersøgelse i nogle tilfælde være muligt at undgå behovet for yderligere undersøgelser.

6. Listen over testmetoder og vejledninger, der er relevante for gennemførelsen af denne forordning, offentliggøres i Den Europæiske Unions Tidende til orientering og i harmoniseringsøjemed. Listen opdateres regelmæssigt.

▼B

DEL A

KEMISKE AKTIVSTOFFER

INDHOLDSFORTEGNELSE AFSNIT 1. Aktivstoffets identitet 1.1. Ansøger 1.2. Producent 1.3. Foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn samt synonymer 1.4. Kemisk navn (IUPAC- og CA-nomenklatur) 1.5. Producentens udviklingskodenumre 1.6. CAS-, EK- og CIPAC-numre 1.7. Molekylformel og strukturformel samt molekylvægt 1.8. Metode til fremstilling (syntesevejen) af aktivstoffet 1.9. Specifikation af renheden af aktivstoffet, udtrykt i g/kg 1.10. Identitet samt indhold af tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) og urenheder 1.10.1. Tilsætningsstoffer 1.10.2. Signifikante urenheder 1.10.3. Relevante urenheder 1.11. Batchernes analyseprofil AFSNIT 2. Aktivstoffets fysiske og kemiske egenskaber 2.1. Smeltepunkt og kogepunkt 2.2. Damptryk, flygtighed 2.3. Udseende (fysisk tilstand, farve) 2.4. Spektre (UV/VIS, IR, NMR, MS), molær ekstinktion ved relevante bølgelængder, optisk renhed 2.5. Opløselighed i vand 2.6. Opløselighed i organiske opløsningsmidler 2.7. Fordelingskoefficient n-octanol/vand 2.8. Dissociation i vand 2.9. Antændelighed og selvopvarmning 2.10. Flammepunkt 2.11. Eksplosive egenskaber 2.12. Overfladespænding 2.13. Oxiderende egenskaber 2.14. Andre undersøgelser AFSNIT 3. Yderligere oplysninger om aktivstoffet 3.1. Anvendelse af aktivstoffet 3.2. Funktion 3.3. Virkninger på skadegørere 3.4. Påtænkt anvendelsesområde 3.5. Skadegørere, som skal bekæmpes, og afgrøder eller produkter, som ønskes beskyttet eller behandlet 3.6. Virkningsmekanisme 3.7. Oplysninger om forekomst eller mulig forekomst af resistensudvikling samt om forholdsregler i så fald 3.8. Metoder og forholdsregler med hensyn til håndtering, oplagring, transport eller brand 3.9. Procedurer for destruktion eller dekontaminering 3.10. Nødforanstaltninger i tilfælde af uheld AFSNIT 4. Analysemetoder Indledning 4.1. Metoder, der er anvendt til tilvejebringelse af de data, der er påkrævet inden godkendelse 4.1.1. Metoder til analyse af aktivstoffet som fremstillet 4.1.2. Risikovurderingsmetoder 4.2. Metoder til kontrol og overvågning efter godkendelse AFSNIT 5. Toksikologiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser Indledning 5.1. Undersøgelser af absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse hos pattedyr 5.1.1. Absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter oral eksponering 5.1.2. Absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter eksponering ad anden vej 5.2. Akut toksicitet 5.2.1. Oralt 5.2.2. Gennem huden 5.2.3. Indånding 5.2.4. Hudirritation 5.2.5. Øjenirritation 5.2.6. Hudsensibilisering 5.2.7. Fototoksicitet 5.3. Korttidstoksicitet 5.3.1. Oral 28-dages-test 5.3.2. Oral 90-dages-test 5.3.3. Andre eksponeringsveje 5.4. Genotoksicitetstest 5.4.1. In vitro-test 5.4.2. In vivo-test i somatiske celler 5.4.3. In vivo-test i kønsceller 5.5. Langtidstoksicitet og karcinogenicitet 5.6. Reproduktionstoksicitet 5.6.1. Flergenerationsundersøgelser 5.6.2. Udviklingstoksicitetstest 5.7. Neurotoksicitetstest 5.7.1. Neurotoksicitetstest på gnavere 5.7.2. Test for forsinket polyneuropati 5.8. Andre toksikologiske undersøgelser 5.8.1. Toksicitetstest af metabolitter 5.8.2. Supplerende undersøgelser af aktivstoffet 5.8.3. Hormonforstyrrende egenskaber 5.9. Medicinske data 5.9.1. Medicinsk overvågning af personalet på produktionsanlæg og overvågningsundersøgelser 5.9.2. Data fra undersøgelser på mennesker 5.9.3. Direkte observationer 5.9.4. Epidemiologiske undersøgelser 5.9.5. Diagnosticering af forgiftning (bestemmelse af aktivstoffet og metabolitter), specifikke forgiftningssymptomer, kliniske undersøgelser 5.9.6. Forslag til behandling: førstehjælp, antidoter, lægebehandling 5.9.7. Forventede virkninger af forgiftning AFSNIT 6. Restkoncentrationer i eller på behandlede produkter, fødevarer og foderstoffer 6.1. Restkoncentrationernes stabilitet ved oplagring 6.2. Metabolisme, fordeling og angivelse af restkoncentrationer 6.2.1. Planter 6.2.2. Fjerkræ 6.2.3. Lakterende drøvtyggere 6.2.4. Svin 6.2.5. Fisk 6.3. Forsøg til undersøgelse af omfanget af restkoncentrationer i planter 6.4. Fodringsforsøg 6.4.1. Fjerkræ 6.4.2. Drøvtyggere 6.4.3. Svin 6.4.4. Fisk 6.5. Virkninger af forarbejdning 6.5.1. Restkoncentrationens art 6.5.2. Restkoncentrationens fordeling i ikke-spiselig skal/skræl og frugtkød 6.5.3. Omfanget af restkoncentrationer i forarbejdede produkter 6.6. Restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder 6.6.1. Metabolisme i efterfølgende afgrøder 6.6.2. Omfanget af restkoncentrationer i efterfølgende afgrøder 6.7. Foreslåede restkoncentrationsdefinitioner og maksimalgrænseværdier 6.7.1. Foreslåede restkoncentrationsdefinitioner 6.7.2. Foreslåede maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL) og begrundelse for, at disse niveauer er acceptable 6.7.3. Foreslåede maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL) og begrundelse for, at disse niveauer er acceptable for importerede produkter (importtolerancer) 6.8. Foreslåede sikkerhedsintervaller 6.9. Skøn over potentiel og faktisk eksponering via føden og andre kilder 6.10. Andre undersøgelser 6.10.1. Restkoncentrationsmængden i pollen og biavlsprodukter AFSNIT 7. Skæbne og opførsel i miljøet 7.1. Skæbne og opførsel i jord 7.1.1. Nedbrydningsvej i jord 7.1.1.1. Aerob nedbrydning 7.1.1.2. Anaerob nedbrydning 7.1.1.3. Jordfotolyse 7.1.2. Nedbrydningshastighed i jord 7.1.2.1. Laboratorietest 7.1.2.1.1. Aerob nedbrydning af aktivstoffet 7.1.2.1.2. Aerob nedbrydning af metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter 7.1.2.1.3. Anaerob nedbrydning af aktivstoffet 7.1.2.1.4. Anaerob nedbrydning af metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter 7.1.2.2. Felttest 7.1.2.2.1. Test for forsvinden i jord 7.1.2.2.2. Test for akkumulering i jord 7.1.3. Adsorption og desorption i jord 7.1.3.1. Adsorption og desorption 7.1.3.1.1. Adsorption og desorption af aktivstoffet 7.1.3.1.2. Adsorption og desorption af metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter 7.1.3.2. Tidsafhængig sorption (aged sorption) 7.1.4. Mobilitet i jord 7.1.4.1. Søjlenedvaskningstest 7.1.4.1.1. Søjlenedvaskningstest af aktivstoffet 7.1.4.1.2. Søjlenedvaskningstest af metabolitter, nedbrydningsprodukter og reaktionsprodukter 7.1.4.2. Lysimetertest 7.1.4.3. Nedvaskningstest i felten 7.2. Skæbne og opførsel i vand og sediment 7.2.1. Nedbrydningsvej og -hastighed i akvatiske systemer (kemisk og fotokemisk nedbrydning) 7.2.1.1. Nedbrydning ved hydrolyse 7.2.1.2. Direkte fotokemisk nedbrydning 7.2.1.3. Indirekte fotokemisk nedbrydning 7.2.2. Nedbrydningsvej og -hastighed for biologisk nedbrydning i akvatiske systemer 7.2.2.1. Let bionedbrydelighed 7.2.2.2. Aerob mineralisering i overfladevand 7.2.2.3. Vand/sedimenttest 7.2.2.4. Vand/sedimenttest under påvirkning af lys/mørke 7.2.3. Nedbrydning i den mættede zone 7.3. Skæbne og opførsel i luft 7.3.1. Nedbrydningsvej og -hastighed i luft 7.3.2. Transport via luften 7.3.3. Lokale og globale virkninger 7.4. Definition af restkoncentrationen 7.4.1. Definition af restkoncentrationen til risikovurderingsformål 7.4.2. Definition af restkoncentrationen til overvågningsformål 7.5. Overvågningsdata AFSNIT 8. Økotoksikologiske undersøgelser Indledning 8.1. Virkninger på fugle og andre hvirveldyr, der lever på land 8.1.1. Virkninger på fugle 8.1.1.1. Akut oral toksicitet for fugle 8.1.1.2. Korttidstoksicitet for fugle via føden 8.1.1.3. Subkronisk toksicitet og reproduktionstoksicitet for fugle 8.1.2. Virkninger på hvirveldyr, der lever på land, bortset fra fugle 8.1.2.1. Akut oral toksicitet for pattedyr 8.1.2.2. Langtidstoksicitet og reproduktionstoksicitet for pattedyr 8.1.3. Aktivstoffets biokoncentration i bytte for fugle og pattedyr 8.1.4. Virkninger på vildtlevende hvirveldyr, der lever på land (fugle, pattedyr, krybdyr og padder) 8.1.5. Hormonforstyrrende egenskaber 8.2. Virkninger på vandorganismer 8.2.1. Akut toksicitet for fisk 8.2.2. Langtidstoksicitet og kronisk toksicitet for fisk 8.2.2.1. Toksicitetstest for fisk i de tidlige udviklingsstadier 8.2.2.2. Fuld livscyklustest for fisk 8.2.2.3. Biokoncentration i fisk 8.2.3. Hormonforstyrrende egenskaber 8.2.4. Akut toksicitet for hvirvelløse vanddyr 8.2.4.1. Akut toksicitet for Daphnia magna 8.2.4.2. Akut toksicitet for yderligere en art af hvirvelløse vanddyr 8.2.5. Langtidstoksicitet og kronisk toksicitet for hvirvelløse vanddyr 8.2.5.1. Reproduktions- og udviklingstoksicitet for Daphnia magna 8.2.5.2. Reproduktions- og udviklingstoksicitet for yderligere en art af hvirvelløse vanddyr 8.2.5.3. Udvikling og klækning hos Chironomus riparius 8.2.5.4. Organismer, der lever i sediment 8.2.6. Virkninger på algevækst 8.2.6.1. Virkninger på grønalgers vækst 8.2.6.2. Virkninger på væksten hos yderligere en algeart 8.2.7. Virkninger på akvatiske makrofytter 8.2.8. Yderligere undersøgelser på vandorganismer 8.3. Virkninger på leddyr 8.3.1. Virkninger på bier 8.3.1.1. Akut toksicitet for bier 8.3.1.1.1. Akut oral toksicitet 8.3.1.1.2. Akut kontakttoksicitet 8.3.1.2. Kronisk toksicitet for bier 8.3.1.3. Virkninger på honningbiers udvikling og andre stadier i biernes livscyklus 8.3.1.4. Subletale virkninger 8.3.2. Virkninger på andre leddyr, der ikke er målarter, end bier 8.3.2.1. Virkninger på Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Virkninger på Typhlodromus pyri 8.4. Virkninger på jordlevende meso- og makrofauna, der ikke er målarter 8.4.1. Regnorme — subletale virkninger 8.4.2. Virkninger på jordlevende meso- og makrofauna, der ikke er målarter (bortset fra regnorme) 8.4.2.1. Testning på artsniveau 8.5. Virkninger på kvælstofomdannelsen i jord 8.6. Virkninger på højerestående landplanter, der ikke er målarter 8.6.1. Sammenfatning af screeningsdata 8.6.2. Testning på planter, der ikke er målarter 8.7. Virkninger på andre landorganismer (flora og fauna) 8.8. Virkninger på biologiske metoder til spildevandsrensning 8.9. Overvågningsdata AFSNIT 9. Litteratur AFSNIT 10. Klassificering og mærkning

AFSNIT 1

Aktivstoffets identitet

De meddelte oplysninger skal være tilstrækkelige som grundlag for præcist at identificere det enkelte aktivstof og definere det efter dets specifikationer og art.

1.1. Ansøger

Ansøgerens navn og adresse skal oplyses tillige med navn, stilling, telefonnummer, e-mail-adresse og faxnummer for en kontaktperson.

1.2. Producent

Navn og adresse på producenten af aktivstoffet skal oplyses tillige med navn og adresse på hvert enkelt produktionsanlæg, hvor aktivstoffet fremstilles. Der skal oplyses en kontaktmulighed (navn, telefonnummer, e-mail-adresse og faxnummer). Hvis der efter godkendelse af aktivstoffet sker ændringer i antallet af producenter eller deres beliggenhed, skal de krævede oplysninger atter meddeles til Kommissionen, autoriteten og medlemsstaterne.

1.3. Foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn samt synonymer

Det almindeligt anvendte ISO-navn (Den Internationale Standardiseringsorganisation) eller det foreslåede almindeligt anvendte ISO-navn og eventuelle andre foreslåede eller accepterede almindeligt anvendte navne (synonymer) skal angives, herunder navnet (titlen) på den pågældende nomenklaturinstans.

1.4. Kemisk navn (IUPAC- og CA-nomenklatur)

Det kemiske navn skal anføres som angivet i del III i bilag VI til forordning (EF) nr. 1272/2008 eller, hvis det ikke er medtaget i forordningen, i overensstemmelse med såvel IUPAC- som CA-nomenklaturen (henholdsvis Den Internationale Union for Ren og Anvendt Kemi og Chemical Abstracts), hvis det er relevant.

1.5. Producentens udviklingskodenumre

Det skal oplyses, hvilke kodenumre der er benyttet til at identificere aktivstoffet og eventuelle formuleringer indeholdende aktivstoffet under udviklingsarbejdet. Det skal for hvert kodenummer oplyses, hvilket teststof det henviser til, i hvilken periode det er anvendt, og i hvilke medlemsstater eller hvilke andre lande det har været eller bliver anvendt.

1.6. CAS-, EK- og CIPAC-numre

Der skal i givet fald oplyses numre i henhold til Chemicals Abstract Service (CAS), Europa-Kommissionen (EK) eller Collaborative International Pesticides Analytical Council (CIPAC).

1.7. Molekylformel og strukturformel samt molekylvægt

Der anføres molekylformel, molekylvægt og strukturformel for aktivstoffet samt strukturformel for eventuelle isomerer, der er til stede i aktivstoffet.

For planteekstrakter kan der vælges en anden tilgang, såfremt dette begrundes på tilfredsstillende vis.

1.8. Metode til fremstilling (syntesevejen) af aktivstoffet

Fremstillingsmetoden skal angives for hvert produktionsanlæg, idet det skal oplyses, hvilke udgangsstoffer der benyttes (navn, CAS-nummer, strukturformel), hvilken renhedsgrad disse har, hvorvidt de er kommercielt tilgængelige, hvilke kemiske reaktioner der er involveret, samt hvilke urenheder der findes i det færdige produkt. Der skal gives detaljerede oplysninger om de pågældende urenheders oprindelse. Hver urenhed skal kategoriseres som fremkommet som følge af sidereaktioner, urenheder i udgangsmaterialet, resterende reaktionsmellemprodukter eller resterende udgangsstoffer. Deres toksikologiske, økotoksikologiske og miljømæssige betydning skal oplyses. Disse oplysninger skal også omfatte urenheder, der ikke påvises, men som teoretisk set kunne dannes. Produktionstekniske oplysninger kræves i almindelighed ikke.

Hvis de krævede oplysninger fremlægges for et pilotanlæg, skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile. Der skal fremlægges industriproduktionsdata inden godkendelse i henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009, i det omfang sådanne data foreligger. Hvis der ikke foreligger industriproduktionsdata, skal dette begrundes.

1.9. Specifikation af renheden af aktivstoffet, udtrykt i g/kg

Minimumsindholdet af rent aktivstof i det fremstillede materiale, der anvendes til fremstilling af plantebeskyttelsesmidler, skal oplyses i g/kg. Minimumsindholdet, der foreslås i specifikationerne, skal begrundes; begrundelsen skal omfatte en statistisk analyse af dataene på mindst fem repræsentative batcher, jf. punkt 1.11. Der kan fremlægges supplerende data til yderligere underbygning af de tekniske specifikationer.

Hvis de krævede oplysninger fremlægges for et pilotanlæg, skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile. Der skal fremlægges industriproduktionsdata inden godkendelse i henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009, i det omfang sådanne data foreligger. Hvis der ikke foreligger industriproduktionsdata, skal dette begrundes.

Hvis aktivstoffet er fremstillet som teknisk koncentrat (TK), skal minimums- og maksimumsindholdet af det rene aktivstof angives tillige med indholdet af stoffet i materialet (teoretisk tørvægt).

Hvis aktivstoffet er en blanding af isomerer, skal ratioen eller ratiointervallet for indholdet af de forskellige isomerer oplyses. Den relative biologiske aktivitet skal oplyses for hver enkelt isomer med hensyn til både effektivitet og toksicitet.

For planteekstrakter kan der vælges en anden tilgang, såfremt dette begrundes på tilfredsstillende vis.

1.10. Identitet samt indhold af tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) og urenheder

Minimums- og maksimumsindholdet skal oplyses for hvert tilsætningsstof i g/kg.

Maksimumsindholdet i g/kg af alle andre bestanddele end tilsætningsstoffer skal også oplyses.

Hvis aktivstoffet er fremstillet som teknisk koncentrat (TK), skal maksimumsindholdet af de enkelte urenheder angives tillige med indholdet af dem i materialet (teoretisk tørvægt).

Isomerer, der ikke indgår i det almindeligt anvendte ISO-navn, betragtes som urenheder.

Hvis de meddelte oplysninger ikke giver en fuldstændig identifikation af en bestanddel (f.eks. kondensationsprodukter), skal der gives detaljerede oplysninger om sammensætningen af hver enkelt sådan bestanddel.

Hvis de krævede oplysninger fremlægges for et pilotanlæg, skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile. Der skal fremlægges industriproduktionsdata inden godkendelse i henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009, i det omfang sådanne data foreligger. Hvis der ikke foreligger industriproduktionsdata, skal dette begrundes.

For planteekstrakter kan der vælges en anden tilgang, såfremt dette begrundes på tilfredsstillende vis.

1.10.1. Tilsætningsstoffer

Handelsnavnet skal også oplyses for bestanddele, der tilsættes til aktivstoffet inden fremstillingen af plantebeskyttelsesmidlet for at holde det stabilt eller gøre det lettere at håndtere, i det følgende benævnt »tilsætningsstoffer«. Der skal for sådanne tilsætningsstoffer gives følgende oplysninger, hvis det er relevant:

a) kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklatur

b) foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

c) CAS-nummer, EK-nummer

d) molekylformel og strukturformel

e) molekylvægt

f) minimums- og maksimumsindhold i g/kg

g) funktion (f.eks. stabilisator).

1.10.2. Signifikante urenheder

Urenheder, der er til stede i en mængde på mindst 1 g/kg, betragtes som signifikante. For signifikante urenheder gives følgende oplysninger, hvis det er relevant:

a) kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklatur

b) foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

c) CAS-nummer, EK-nummer

d) molekylformel og strukturformel

e) molekylvægt

f) maksimalt indhold i g/kg.

Det skal oplyses, hvordan urenhedernes strukturelle identitet blev bestemt.

1.10.3. Relevante urenheder

Urenheder, der på grund af deres toksikologiske, økotoksikologiske eller miljømæssige egenskaber er særligt uønskede, betragtes som relevante. For relevante urenheder gives følgende oplysninger, hvis det er relevant:

a) kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklatur

b) foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn, hvis det foreligger

c) CAS-nummer, EK-nummer

d) molekylformel og strukturformel

e) molekylvægt

f) maksimalt indhold i g/kg.

Det skal oplyses, hvordan urenhedernes strukturelle identitet blev bestemt.

1.11. Batchernes analyseprofil

Mindst fem repræsentative batcher fra nylig og aktuel industriproduktion af aktivstoffet skal analyseres for indhold af rent aktivstof, urenheder, tilsætningsstoffer og alle andre bestanddele end tilsætningsstoffer. Alle de repræsentative batcher skal stamme fra de seneste fem produktionsår. Hvis der ikke foreligger data fra de seneste fem produktionsår, skal dette begrundes. Analyseresultaterne skal for hver bestanddel, der findes i en mængde på mindst 1 g/kg, være kvantitative, og der skal typisk gøres rede for mindst 980 g/kg af det analyserede materiale. Der kan i begrundede tilfælde gøres undtagelser for planteekstrakter og semiokemikalier (såsom feromoner). Der skal redegøres for det statistiske grundlag for indholdet, der foreslås i de tekniske specifikationer (f.eks. det maksimale niveau, der er konstateret i praksis, gennemsnittet plus tre standardafvigelser i de niveauer, der er konstateret i praksis, osv.). Der kan fremlægges data til yderligere underbygning af de tekniske specifikationer. Det nøjagtige indhold af bestanddele, der på grund af deres toksikologiske, økotoksikologiske eller miljømæssige egenskaber er særligt uønskede, skal bestemmes og oplyses, også selv om de kun forekommer i mængder på under 1 g/kg. Både resultaterne af analyser af enkeltprøver og en sammenfatning af disse data, hvoraf det laveste indhold, det højeste indhold og middelindholdet af hver relevant bestanddel fremgår, skal gives.

Fremstilles et aktivstof på forskellige anlæg, skal de oplysninger, der er omhandlet i første afsnit, gives for hvert enkelt anlæg.

Derudover skal eventuelle relevante prøver af aktivstoffet, der er fremstillet i laboratorium eller på pilotanlæg, analyseres, hvis dette stof er blevet brugt til at tilvejebringe toksikologiske eller økotoksikologiske data. Hvis disse data ikke foreligger, skal dette begrundes.

Hvis de meddelte oplysninger vedrører et pilotanlæg, skal oplysningerne gives på ny, når industriproduktionsmetoder og -procedurer er blevet stabile. Der skal fremlægges industriproduktionsdata inden godkendelse i henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009, i det omfang sådanne data foreligger. Hvis der ikke foreligger industriproduktionsdata, skal dette begrundes.

AFSNIT 2

Aktivstoffets fysiske og kemiske egenskaber

2.1. Smeltepunkt og kogepunkt

Smeltepunktet eller, hvis det er relevant, fryse/størkningspunktet for det oprensede aktivstof skal bestemmes og oplyses. Der foretages målinger ved op til 360 °C.

Kogepunktet for det oprensede aktivstof skal bestemmes og oplyses. Der foretages målinger ved op til 360 °C.

Hvis smeltepunkt eller kogepunkt ikke kan bestemmes på grund af dekomponering eller sublimation, oplyses den temperatur, ved hvilken der sker dekomponering eller sublimation.

2.2. Damptryk, flygtighed

Det oprensede aktivstofs damptryk ved 20 °C og 25 °C skal oplyses. Hvis damptrykket er lavere end 10–5 Pa ved 20 °C, skal damptrykket ved 20 °C eller 25 °C estimeres ved hjælp af en damptrykskurve med målinger ved højere temperaturer.

For faste eller flydende aktivstoffer skal flygtigheden (Henrys lov-konstant) af det oprensede aktivstof bestemmes eller beregnes ud fra dets vandopløselighed og damptryk og oplyses (i Pa × m3 × mol–1).

2.3. Udseende (fysisk tilstand, farve)

Der skal gives en beskrivelse af såvel aktivstoffets eventuelle farve som dets fysiske tilstand, både som fremstillet og som oprenset stof.

2.4. Spektre (UV/VIS, IR, NMR, MS), molær ekstinktion ved relevante bølgelængder, optisk renhed

Følgende spektre skal optages og oplyses, vedlagt en tabel over de signalkarakteristika, der er nødvendige for fortolkningen: ultraviolet/synligt lys (UV/VIS), infrarød (IR), kernemagnetisk resonans (NMR) og massespektrum (MS) for det oprensede aktivstof.

Den molære ekstinktion ved relevante bølgelængder skal bestemmes og oplyses (ε i L × mol–1 × cm–1). De relevante bølgelængder omfatter alle maksima i UV/VIS-absorptionsspektret samt bølgelængdeområdet mellem 290 og 700 nm.

For aktivstoffer, der er oprensede optiske isomerer, skal den optiske renhed måles og oplyses.

Der skal optages og oplyses UV/VIS-absorptionsspektre samt IR-, NMR- og MS-spektre, hvis det er nødvendigt til identificering af urenheder, der anses for at være af toksikologisk, økotoksikologisk eller miljømæssig betydning.

2.5. Opløselighed i vand

Det oprensede aktivstofs vandopløselighed under atmosfærisk tryk skal bestemmes, og værdien oplyses for 20 °C. Disse bestemmelser af vandopløseligheden skal foretages i det neutrale område (dvs. i destilleret vand i ligevægt med luftens kuldioxid). Hvis pKa er på mellem 2 og 12, skal vandopløseligheden også bestemmes for det sure (pH 4 til 5) og det basiske (pH 9 og 10) område. Hvis aktivstoffet har en så ringe stabilitet i vandigt medium, at vandopløseligheden ikke kan bestemmes, skal der gives en begrundelse, der underbygges med analysedata.

2.6. Opløselighed i organiske opløsningsmidler

Opløseligheden af aktivstoffet som fremstillet eller som oprenset stof i følgende organiske opløsningsmidler ved 15-25 °C skal bestemmes og oplyses, hvis den er mindre end 250 g/l, med angivelse af den anvendte temperatur. Resultaterne skal oplyses i g/l.

a) alifatisk carbonhydrid: helst heptan

b) aromatisk carbonhydrid: helst toluen

c) halogeneret carbonhydrid: helst dichlormethan

d) alkohol: helst methanol eller isopropylalkohol

e) keton: helst acetone

f) ester: helst ethylacetat.

Hvis et eller flere af disse opløsningsmidler er uegnet for et bestemt aktivstof (f.eks. fordi de(t) reagerer med testmaterialet), kan der benyttes andre, alternative opløsningsmidler. I så fald skal valget af opløsningsmidler begrundes ud fra struktur- og polaritetshensyn.

2.7. Fordelingskoefficient n-octanol/vand

N-octanol/vand-fordelingskoefficienten (Kow eller log Pow) ved 20 °C eller 25 °C skal bestemmes og oplyses for det oprensede aktivstof og for alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen til risikovurderingsformål. pH-værdiens indvirkning (4 til 10) skal undersøges, hvis aktivstoffet har en pKa-værdi på mellem 2 og 12.

2.8 Dissociation i vand

Hvis der sker dissociation i vand, skal det oprensede aktivstofs dissociationskonstanter (pKa-værdier) ved 20 °C bestemmes og oplyses. Identiteten af dissociationsprodukterne ifølge teoretiske overvejelser skal oplyses. Hvis aktivstoffet er et salt, skal pKa-værdien oplyses for aktivstoffet i dets ikke-dissocierede form.

2.9. Antændelighed og selvopvarmning

Antændelighed og selvopvarmning skal bestemmes og oplyses for aktivstoffet som fremstillet. Et teoretisk skøn baseret på struktur accepteres, hvis det opfylder kriterierne i tillæg 6 til FN's henstilling om transport af farligt gods, manualen for test og kriterier (»Recommendations on the Transport of Dangerous Goods — Manual of Tests and Criteria«) ( 8 ). I begrundede tilfælde kan data for det oprensede aktivstof anvendes.

2.10. Flammepunkt

Flammepunktet for aktivstoffer som fremstillet med et smeltepunkt på under 40 °C skal bestemmes og oplyses. I begrundede tilfælde kan data for det oprensede aktivstof anvendes.

2.11. Eksplosive egenskaber

De eksplosive egenskaber ved aktivstoffer som fremstillet skal bestemmes og oplyses. Et teoretisk skøn baseret på struktur accepteres, hvis det opfylder kriterierne i tillæg 6 til FN's henstilling om transport af farligt gods, manualen for test og kriterier (»Recommendations on the Transport of Dangerous Goods — Manual of Tests and Criteria«). I begrundede tilfælde kan data for det oprensede aktivstof anvendes.

2.12. Overfladespænding

Overfladespændingen for det oprensede aktivstof skal bestemmes og oplyses.

2.13. Oxiderende egenskaber

De oxiderende egenskaber ved aktivstoffer som fremstillet skal bestemmes og oplyses. Et teoretisk skøn baseret på struktur accepteres, hvis det opfylder kriterierne i tillæg 6 til FN's henstilling om transport af farligt gods, manualen for test og kriterier (»Recommendations on the Transport of Dangerous Goods — Manual of Tests and Criteria«). I begrundede tilfælde kan data for det oprensede aktivstof anvendes.

2.14. Andre undersøgelser

Supplerende undersøgelser, der er nødvendige for at kunne klassificere aktivstoffet efter farlighed, udføres i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 1272/2008.

AFSNIT 3

Yderligere oplysninger om aktivstoffet

3.1. Anvendelse af aktivstoffet

De meddelte oplysninger skal beskrive de formål, som plantebeskyttelsesmidler indeholdende aktivstoffet anvendes til eller påtænkes anvendt til, samt i hvilken dosis og på hvilken måde de anvendes eller påtænkes anvendt.

3.2. Funktion

Funktionen skal angives som følger:

a) acaricid

b) baktericid

c) fungicid

d) herbicid

e) insekticid

f) molluskicid

g) nematicid

h) plantevækstreguleringsmiddel

i) afskrækningsmiddel

j) rodenticid

k) semiokemikalie

l) talpicid

m) viricid

n) andet (specificeres af ansøgeren).

3.3. Virkninger på skadegørere

Arten af virkningerne på skadegørere skal anføres:

a) virkning ved kontakt

b) virkning via maven

c) virkning ved indånding

d) fungitoksisk virkning

e) fungistatisk virkning

f) udtørrende virkning

g) reproduktionshæmmende virkning

h) andet (specificeres af ansøgeren).

Det skal angives, om aktivstoffet translokeres i planter, og i givet fald om translokationen er apoplastisk eller symplastisk eller begge dele.

3.4. Påtænkt anvendelsesområde

Eksisterende og påtænkte anvendelsesområder for plantebeskyttelsesmidler, der indeholder aktivstoffet, skal angives som følger:

a) markanvendelse, såsom landbrug, gartneri, skovbrug og vindyrkning

b) beskyttede afgrøder

c) rekreative/alment tilgængelige områder

d) ukrudtsbekæmpelse på udyrkede arealer

e) private haver

f) stueplanter

g) oplagring af planteprodukter

h) andet (specificeres af ansøgeren).

3.5. Skadegørere, som skal bekæmpes, og afgrøder eller produkter, som ønskes beskyttet eller behandlet

Der skal gives detaljerede oplysninger om eksisterende og påtænkt anvendelse, idet det skal oplyses, hvilke afgrøder, grupper af afgrøder, planter eller planteprodukter der ønskes behandlet og eventuelt beskyttet.

Det skal i givet fald detaljeret oplyses, hvilke skadegørere der ydes beskyttelse mod.

Hvis det er relevant, skal der oplyses om opnåede virkninger såsom spiringshæmning, modningsforsinkelse, stråforkortning og forøget frugtbarhed.

3.6. Virkningsmekanisme

Der skal afgives en udtalelse om, hvordan aktivstoffet virker, udtrykt ved de involverede biokemiske og fysiologiske mekanismer og biokemiske veje, i det omfang disse faktorer er kendt. Resultaterne af eventuelle relevante eksperimentelle undersøgelser skal fremlægges, i det omfang de foreligger.

Hvis det vides, at aktivstoffet for at udøve sin tilsigtede virkning skal omdannes til en metabolit eller et nedbrydningsprodukt efter udbringning eller brug af plantebeskyttelsesmidler, der indeholder stoffet, skal nedenstående oplysninger gives for den aktive metabolit eller det aktive nedbrydningsprodukt:

a) kemisk navn i henhold til IUPAC- og CA-nomenklatur

b) foreslået eller accepteret almindeligt anvendt ISO-navn

c) CAS-nummer, EK-nummer

d) molekylformel og strukturformel

e) molekylvægt.

Der skal for oplysningerne i litra a)-e) krydshenvises til og bygges på de oplysninger, der gives i henhold til afsnit 5 til 8, i det omfang det er relevant.

Oplysninger om dannelse af aktive metabolitter og nedbrydningsprodukter skal fremlægges, i det omfang sådanne oplysninger foreligger. Oplysningerne skal omfatte:

— involverede processer, mekanismer og reaktioner

— kinetikdata og andre data om omdannelseshastigheden og det hastighedsbegrænsende trin, hvis dette er kendt

— miljøfaktorer og andre faktorer, der indvirker på omdannelseshastighed og -grad.

3.7. Oplysninger om forekomst eller mulig forekomst af resistensudvikling samt om forholdsregler i så fald

Oplysninger om forekomst af eller mulig udvikling af resistens eller krydsresistens skal fremlægges, i det omfang de foreligger.

Der skal udvikles passende risikostyringsstrategier for de nationale/regionale områder.

3.8. Metoder og forholdsregler med hensyn til håndtering, oplagring, transport eller brand

Der skal indgives et sikkerhedsdatablad, jf. artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1907/2006 ( 9 ), for alle aktivstoffer.

De fremlagte undersøgelser, data og oplysninger skal sammen med andre relevante undersøgelser, data og oplysninger omfatte en beskrivelse af og en begrundelse for, hvilke metoder og forholdsregler der skal følges i tilfælde af brand. Det skal estimeres, hvilke forbrændingsprodukter der eventuelt kan udvikles ved brand, på grundlag af aktivstoffets kemiske struktur og kemiske og fysiske egenskaber.

3.9. Procedurer for destruktion eller dekontaminering

I mange tilfælde er den foretrukne eller eneste metode til sikker bortskaffelse af aktivstoffer, kontaminerede materialer eller kontamineret emballage kontrolleret forbrænding i et godkendt forbrændingsanlæg. Forbrændingen skal ske i overensstemmelse med kriterierne i Rådets direktiv 94/67/EF ( 10 ).

Hvis der foreslås andre metoder til bortskaffelse af aktivstoffet, kontamineret emballage og kontaminerede materialer, skal de beskrives udførligt. Der skal fremlægges data til dokumentation for, at de pågældende metoder er effektive og sikre.

3.10. Nødforanstaltninger i tilfælde af uheld

Der skal fremlægges procedurer for dekontaminering af vand og jord i tilfælde af uheld.

De fremlagte undersøgelser, data og oplysninger skal sammen med andre relevante undersøgelser, data og oplysninger godtgøre, at de foreslåede nødforanstaltninger er hensigtsmæssige.

AFSNIT 4

Analysemetoder

Indledning

Bestemmelserne i dette afsnit omfatter analysemetoder, der anvendes til at tilvejebringe de data, der er påkrævet inden godkendelse, og dem, der kræves til kontrol og overvågning efter godkendelse.

Der skal fremlægges metodebeskrivelser, og der skal gives detaljerede oplysninger om analyseudstyr, -materialer og -betingelser.

Der skal på forlangende fremlægges følgende:

a) analysestandarder af det oprensede aktivstof

b) prøver af aktivstoffet som fremstillet

c) analysestandarder af relevante metabolitter og alle andre bestanddele, der indgår i samtlige definitioner af restkoncentrationer til overvågningsformål

d) prøver af referencestoffer for de relevante urenheder.

De standarder, der er omhandlet i litra a) og c), skal om muligt gøres kommercielt tilgængelige, ligesom der på forlangende skal sættes navn på distributionsselskabet.

4.1. Metoder, der er anvendt til tilvejebringelse af de data, der er påkrævet inden godkendelse

4.1.1. Metoder til analyse af aktivstoffet som fremstillet

Der skal fremlægges metoder, udførligt beskrevet, til bestemmelse af:

a) rent aktivstof i aktivstoffet som fremstillet og angivet i det dossier, der indgives til støtte for ansøgningen om godkendelse i henhold til forordning (EF) nr. 1107/2009

b) signifikante og relevante urenheder og tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) i aktivstoffet som fremstillet.

Eksisterende CIPAC-metoders egnethed skal vurderes og oplyses. Hvis der anvendes en CIPAC-metode, er yderligere valideringsdata ikke påkrævet, idet eksemplificerende kromatogrammer dog skal fremlægges, i det omfang de er til rådighed.

Metodernes specificitet skal bestemmes og oplyses. Derudover skal interferensen fra andre stoffer i aktivstoffet som fremstillet (såsom urenheder og tilsætningsstoffer) bestemmes.

Metodernes linearitet skal bestemmes og oplyses. Kalibreringsområdet skal strække sig (med mindst 20 %) ud over det største og mindste nominelle indhold af analyt i relevante analyseopløsninger. Der skal udføres enten dobbeltbestemmelser ved tre eller flere koncentrationer eller individuelle bestemmelser ved fem eller flere koncentrationer. Kalibreringslinjens ligning og korrelationskoefficienten skal oplyses, ligesom der skal fremlægges en typisk kalibreringskurve. I tilfælde, hvor der anvendes ikke-lineær respons, skal dette begrundes af ansøgeren.

Metodernes præcision (repeterbarhed) skal bestemmes og oplyses. Der skal udføres mindst fem bestemmelser (replikater), idet middelværdien, den relative standardafvigelse og antallet af bestemmelser skal oplyses.

Til bestemmelse af indholdet af aktivstoffet skal metodens nøjagtighed vurderes ved hjælp af en vurdering af interferens og præcision.

For så vidt angår tilsætningsstoffer samt signifikante og relevante urenheder gælder følgende:

— Metodernes nøjagtighed skal bestemmes på mindst to repræsentative prøver på niveauer, der er relevante i forhold til batchdataene og materialespecifikationerne. Middelværdien og den relative standardafvigelse for genfindingerne skal oplyses.

— Eksperimentel fastlæggelse af bestemmelsesgrænsen (LOQ) er ikke påkrævet. Det skal dog påvises, at metoderne er tilstrækkeligt præcise til analyse af signifikante urenheder på niveauer, der er relevante i forhold til materialespecifikationerne, og de relevante urenheder ved en koncentration svarende til mindst 20 % under specifikationsgrænsen.

4.1.2. Risikovurderingsmetoder

Der skal fremlægges metoder, udførligt beskrevet, til bestemmelse af ikke-isotopmærkede restkoncentrationer på alle de områder, dossieret omfatter, som beskrevet i detaljer i følgende punkter:

a) i jord, vand, sediment, luft og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af undersøgelser af stoffernes skæbne i miljøet

b) i jord, vand og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af effektivitetstest

c) i foder, legemsvæsker og -væv, luft og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af toksikologiske undersøgelser

d) i legemsvæsker, luft og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af undersøgelser af eksponeringen af sprøjteførere, arbejdstagere, lokale beboere og andre tilstedeværende

e) i eller på planter, planteprodukter, forarbejdede fødevarer, vegetabilske og animalske fødevarer, foder og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af undersøgelser af restkoncentrationer

f) i jord, vand, sediment, foder og eventuelle andre matricer, der er anvendt til underbygning af økotoksikologiske undersøgelser

g) i vand, bufferopløsninger, organiske opløsningsmidler og eventuelle andre matricer, der er anvendt i undersøgelserne af fysiske og kemiske egenskaber.

Metodernes specificitet skal bestemmes og oplyses. Der skal fremlægges validerede verifikationsmetoder, hvis det er relevant.

Metodernes linearitet, genfinding og præcision (repeterbarhed) skal bestemmes og oplyses.

Der skal tilvejebringes data ved LOQ og enten de sandsynlige restkoncentrationsmængder eller ti gange LOQ. Hvis det er relevant, skal LOQ fastlægges og oplyses for hver enkelt analyt.

4.2. Metoder til kontrol og overvågning efter godkendelse

Der skal fremlægges metoder, udførligt beskrevet, til:

a) bestemmelse af alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen til overvågningsformål som fremlagt i henhold til punkt 6.7.1, så medlemsstaterne kan afgøre, om de er i overensstemmelse med de fastsatte maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer (MRL); de skal omfatte restkoncentrationer i eller på vegetabilske og animalske fødevarer og foderstoffer

b) bestemmelse af alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionerne til overvågningsformål (for jord og vand) som fremlagt i overensstemmelse med punkt 7.4.2

c) analyse af aktivstoffet og relevante nedbrydningsprodukter, der dannes i luften under eller efter udbringningen, medmindre ansøgeren godtgør, at eksponeringen af sprøjteførere, arbejdstagere, lokale beboere og andre tilstedeværende er ubetydelig

d) analyse af legemsvæsker og -væv for aktivstoffer og relevante metabolitter.

Disse metoder skal være så enkle og så lidt udgiftskrævende som muligt og skal kunne gennemføres med almindeligt tilgængeligt udstyr.

Metodernes specificitet skal bestemmes og oplyses. Den skal gøre det muligt at bestemme alle bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen til overvågningsformål. Der skal fremlægges validerede verifikationsmetoder, hvis det er relevant.

Metodernes linearitet, genfinding og præcision (repeterbarhed) skal bestemmes og oplyses.

Der skal tilvejebringes data ved LOQ og enten de sandsynlige restkoncentrationsmængder eller ti gange LOQ. LOQ skal fastlægges og oplyses for hver af de bestanddele, der indgår i restkoncentrationsdefinitionen til overvågningsformål.

For restkoncentrationer i eller på vegetabilske og animalske fødevarer og foderstoffer samt restkoncentrationer i drikkevand skal metodens reproducerbarhed bestemmes ved hjælp af en uafhængig laboratorievalidering og oplyses.

AFSNIT 5

Toksikologiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser

Indledning

1. Der skal redegøres for relevansen af at tilvejebringe toksicitetsdata ved brug af dyremodeller med metaboliske profiler, der adskiller sig fra profilerne hos mennesker, hvis sådanne metabolismeoplysninger foreligger, idet der skal tages hensyn til sådanne data ved udformningen af de relevante undersøgelser og i risikovurderingen.

2. Alle potentielt skadelige virkninger, der påvises under toksikologiske undersøgelser (herunder virkninger på organer/systemer såsom immunsystemet, nervesystemet eller det endokrine system), skal oplyses. Det kan være nødvendigt med supplerende undersøgelser til klarlægning af de mekanismer, der udløser virkninger, som kunne være af afgørende betydning for identificeringen efter farlighed eller risikovurderingen.

Alle tilgængelige biologiske data og oplysninger, der er relevante for vurderingen af det testede aktivstofs toksicitetsprofil, herunder modellering, skal fremlægges.

3. Historiske kontroldata skal fremlægges rutinemæssigt, i det omfang de foreligger. De fremlagte data skal vedrøre endpoints, der kunne repræsentere kritiske skadelige virkninger, samt være stammespecifikke og komme fra det laboratorium, der har gennemført den relevante undersøgelse. De skal dække en femårsperiode, idet datoen for den relevante undersøgelse så vidt muligt skal ligge midt i denne periode.

4. Ved udarbejdelsen af en forsøgsplan skal der tages hensyn til tilgængelige data om teststoffet, såsom dets fysisk-kemiske egenskaber (f.eks. flygtighed), renhed, reaktivitet (såsom hydrolysehastighed, elektrofilicitet) og struktur-aktivitet-relationer for kemisk analoge stoffer.

5. Der skal for alle undersøgelser oplyses om den faktisk opnåede dosis i mg/kg legemsvægt og i andre relevante enheder (såsom mg/l ved indånding eller mg/cm2 i dermale forsøg).

6. De analysemetoder, der anvendes i toksicitetstest, skal være specifikke for den enhed, der skal måles, og skal være behørigt valideret. LOQ skal være passende til måling af det koncentrationsområde, der forventes at ville forekomme ved tilvejebringelsen af de toksikokinetiske data.

7. Hvis den endelige restkoncentration, som mennesker vil blive eksponeret for, som et resultat af metabolisme eller andre processer i eller på behandlede planter, hos husdyr, i jord, i grundvand eller i fri luft eller som følge af forarbejdning af behandlede produkter indeholder et stof, der ikke er selve aktivstoffet og ikke er identificeret som en signifikant metabolit hos pattedyr, skal der, hvis det er teknisk muligt, udføres toksicitetstest på det pågældende stof, medmindre det kan påvises, at menneskers eksponering for stoffet ikke udgør en relevant sundhedsrisiko.

Toksikokinetiske undersøgelser og metabolismeundersøgelser vedrørende metabolitter og nedbrydningsprodukter er kun påkrævet, hvis metabolittens toksicitet ikke kan vurderes ud fra de foreliggende resultater vedrørende aktivstoffet.

8. Der skal altid benyttes oral indgivelse, hvis det er praktisk muligt. I tilfælde, hvor eksponeringen af mennesker primært sker i gasfasen, kan det være mere hensigtsmæssigt at lade nogle af undersøgelserne være inhalationstest.

9. Valg af dosering skal ske under hensyntagen til toksikokinetiske data om f.eks. mætning af absorption målt ud fra stoffets og/eller dets metabolitters systemiske tilgængelighed.

5.1. Undersøgelser af absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse hos pattedyr

Der skal tilvejebringes oplysninger om koncentrationen af aktivstoffet og relevante metabolitter i blod og væv, f.eks. omkring tidspunktet for opnåelse af den maksimale koncentration i plasma (Tmax), i kort- og langtidstest på relevante arter med henblik på at øge værdien af de tilvejebragte toksikologiske data med hensyn til forståelsen af toksicitetstestene.

Hovedformålet med toksikokinetiske data er at beskrive den systemiske eksponering, der er opnået hos dyr, og sammenhængen mellem denne og dosisniveauerne og tidsforløbet for toksicitetstestene.

Andre formål er:

a) at sætte den opnåede eksponering i toksicitetstest i relation til resultaterne af toksikologiske undersøgelser og bidrage til vurderingen af resultaternes relevans for menneskers sundhed, navnlig for så vidt angår sårbare grupper

b) at understøtte udformningen af en toksicitetstest (valg af arter, behandlingsmåde, valg af dosisniveauer) med hensyn til kinetik og metabolisme

c) at tilvejebringe oplysninger, som — i forbindelse med resultaterne af toksicitetstest — bidrager til udformningen af supplerende toksicitetstest som beskrevet i punkt 5.8.2

d) at sammenligne metabolismen hos rotter med metabolismen hos husdyr, jf. punkt 6.2.4.

5.1.1. Absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter oral eksponering

Få data begrænset til en enkelt in vivo-testart (normalt rotten) kan være alt, hvad der kræves med hensyn til absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter oral eksponering. Sådanne data kan være nyttige ved udformningen og fortolkningen af senere toksicitetstest. Man må imidlertid huske på, at oplysninger om forskelle arterne imellem er af afgørende betydning ved ekstrapolering af data fra dyr til mennesker, og oplysninger om metabolisme efter indgivelse ad andre veje kan være nyttige i forbindelse med vurderinger af risikoen for mennesker.

Det er ikke muligt at angive detaljerede databehov på alle felter, da de eksakte krav vil afhænge af de resultater, der opnås for hvert enkelt teststof.

Undersøgelserne skal give tilstrækkelige oplysninger om aktivstoffets og dets metabolitters kinetik hos relevante arter efter eksponering for følgende:

a) en enkelt oral dosis (lavt og højt dosisniveau)

b) en intravenøs dosis (helst) eller, hvis der er adgang hertil, en enkelt oral dosis, med vurdering af galdeudskillelsen (lavt dosisniveau)

c) gentagen indgivelse.

Systemisk biotilgængelighed (F) er en nøgleparameter, som opnås ved sammenligning af arealet under kurven (AUC) efter oral og intravenøs dosering.

Når intravenøs dosering ikke er mulig, skal dette begrundes.

De krævede kinetiske undersøgelser skal omfatte følgende:

a) en vurdering af hastigheden og omfanget af oral absorption, herunder maksimal koncentration i plasma (Cmax), AUC, Tmax og andre relevante parametre, såsom biotilgængelighed

b) bioakkumuleringspotentiale

c) halveringstid i plasma

d) fordeling i større organer og væv

e) oplysninger om fordelingen i blodlegemer

f) metabolitters kemiske struktur og bestemmelse af mængden af disse i biologiske væsker og væv

g) de forskellige metaboliseringsveje

h) aktivstoffets og dets metabolitters udskillelsesvej og tidsforløbet herfor

i) undersøgelser af, hvorvidt og i hvilket omfang der finder enterohepatisk cirkulation sted.

Der skal udføres sammenlignende metabolismeundersøgelser in vitro på dyrearter til anvendelse i nøgleundersøgelser og på humant materiale (mikrosomer eller intakte cellesystemer) med henblik på at fastlægge relevansen af de toksikologiske data fra dyreforsøg samt for at gøre det lettere at fortolke testresultater og yderligere definere forsøgsstrategien.

I tilfælde, hvor en metabolit påvises in vitro i humant materiale og ikke hos de testede dyrearter, skal dette forklares, eller der skal udføres yderligere test.

5.1.2. Absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter eksponering ad anden vej

Der skal fremlægges data om absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter dermal eksponering, hvis toksiciteten efter dermal eksponering er potentielt problematisk i forhold til toksiciteten efter oral eksponering. Inden en in vivo-test til undersøgelse af absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter dermal eksponering påbegyndes, skal der udføres en in vitro-test af dermal penetration med henblik på at vurdere det sandsynlige omfang og den sandsynlige hastighed af dermal biotilgængelighed.

Absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter dermal eksponering skal vurderes på grundlag af ovenstående oplysninger, medmindre aktivstoffet fremkalder hudirritation, som ville kunne bringe resultaterne af undersøgelsen i fare.

Skøn over optagelse gennem huden på grundlag af data tilvejebragt i disse undersøgelser af aktivstoffet skal vurderes kritisk for relevans for mennesker. Måling af optagelse af plantebeskyttelsesmidlet gennem huden er specifikt omhandlet i del A, punkt 7.3, i bilaget til forordning (EU) nr. 284/2013.

For flygtige aktivstoffer (damptryk: > 10–2 Pa) kan data om absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse efter eksponering ved indånding være nyttige i forbindelse med vurdering af risikoen for mennesker.

5.2. Akut toksicitet

De undersøgelser, data og oplysninger, der skal fremlægges og vurderes, skal være tilstrækkelige som grundlag for at identificere virkningerne efter en enkelt eksponering for aktivstoffet, og navnlig at påvise eller give indikation af:

a) aktivstoffets toksicitet

b) virkningernes tidsforløb og karakteristika, med alle enkeltheder om adfærdsændringer, kliniske tegn, hvor disse er evidente, og eventuelle makropatologiske fund post mortem

c) det eventuelle behov for at overveje at fastsætte akutte referencedoser (såsom ARfD og aAOEL ( 11 ))

d) om muligt den toksiske virkningsmekanisme

e) den relative fare i tilknytning til de forskellige eksponeringsveje.

Mens hovedvægten skal ligge på at estimere de involverede toksicitetsintervaller, skal de tilvejebragte oplysninger også gøre det muligt at klassificere aktivstoffet i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 1272/2008. De oplysninger, der tilvejebringes ved testning af akut toksicitet, er af ganske særlig værdi til vurdering af de farer, der kan forventes at ville opstå i tilfælde af uheld.

5.2.1. Oralt

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets akutte orale toksicitet skal altid oplyses.

5.2.2. Gennem huden

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets akutte dermale toksicitet skal oplyses, medmindre undladelse heraf er videnskabeligt begrundet (f.eks. hvis den orale LD50 ( 12 ) er på over 2 000 mg/kg). Både lokale og systemiske virkninger skal undersøges.

Påvises der svær hudirritation (grad 4, erytem eller ødem) i den dermale test, skal disse resultater anvendes i stedet for at udføre en specifik irritationstest.

5.2.3. Indånding

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets akutte inhalationstoksicitet skal oplyses, hvis en eller flere af følgende betingelser er opfyldt:

— Aktivstoffet har et damptryk på over > 1 × 10 –2 Pa ved 20 °C.

— Aktivstoffet er et pulver med en signifikant andel af partikler med en diameter på < 50 μm (> 1 % på vægtbasis).

— Aktivstoffet indgår i produkter i pulverform eller produkter, der udbringes ved sprøjtning.

Testningen skal gennemføres med »head/nose only«-eksponering, medmindre det kan begrundes at udføre testen med eksponering af hele kroppen.

5.2.4. Hudirritation

Testresultaterne skal give oplysninger om aktivstoffets evne til at fremkalde hudirritation, herunder, hvis det er relevant, den potentielle reversibilitet af de observerede virkninger.

Inden påbegyndelsen af in vivo-test af aktivstoffet for ætsning/irritation skal der udføres en weight-of-the-evidence-analyse af de foreliggende relevante data. Er de foreliggende data utilstrækkelige, kan de udbygges ved sekventiel testning.

Testningen skal gennemføres efter en trinvis fremgangsmåde, der omfatter følgende:

1) vurdering af hudætsende egenskaber efter en valideret in vitro-testmetode

2) vurdering af hudirritation efter en valideret in vitro-testmetode (f.eks. humane rekonstruerede hudmodeller)

3) en første in vivo-hudirritationstest på et enkelt dyr samt, hvis der ikke påvises nogen skadelige virkninger

4) konfirmatorisk testning på yderligere et eller to dyr.

Krav om test/oplysninger

Undersøgelsen af aktivstoffets evne til at fremkalde hudirritation skal altid fremlægges. Hvis der foreligger en test for dermal toksicitet, som viser, at der ikke fremkaldes hudirritation ved limit-test-dosisniveauet på 2 000 mg/kg legemsvægt, lægges undersøgelsen til grund for fravigelse af kravet om hudirritationstest.

5.2.5. Øjenirritation

Testresultaterne skal vise aktivstoffets evne til at fremkalde øjenirritation, herunder, hvis det er relevant, den potentielle reversibilitet af de observerede virkninger.

Inden påbegyndelsen af in vivo-test af aktivstoffet for ætsning/irritation af øjet skal der udføres en weight-of-the-evidence-analyse af de foreliggende relevante data. Såfremt de foreliggende data anses for at utilstrækkelige, kan der tilvejebringes yderligere data ved sekventiel testning.

Testningen skal gennemføres efter en trinvis fremgangsmåde, der omfatter følgende:

1) en in vitro-test for hudirritation/ætsning til forudsigelse af øjenirritation/ætsning

2) en valideret eller anerkendt in vitro-øjenirritationstest med henblik på identificering af stærkt øjenirriterende/ætsende stoffer (såsom bovin corneal opacitet og permeabilitet-assay (BCOP[Bovine Corneal Opacity and Permeability]-assay), assay med isolerede kyllingeøjne (ICE[Isolated Chicken Eye]-assay), assay med isolerede kaninøjne (IRE[Isolated Rabbit Eye]-assay), assay med chorioallantoismembran (HET-CAM[Hen's Egg Test — Chorio-Allantoic Membrane]-assay) og, hvis testresultaterne er negative, vurdering af øjenirritation under anvendelse af en in vitro-testmetode til identificering af ikke-øjenirriterende stoffer eller øjenirriterende stoffer samt, hvis en sådan ikke er tilgængelig

3) en første in vivo-øjenirritationstest på et enkelt dyr samt, hvis der ikke påvises nogen skadelige virkninger

4) konfirmatorisk testning på yderligere et eller to dyr.

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets evne til at fremkalde øjenirritation skal altid undersøges, medmindre det på grundlag af kriterierne i testmetoderne er sandsynligt, at stoffet vil fremkalde alvorlige virkninger på øjnene.

5.2.6. Hudsensibilisering

Testen skal give tilstrækkelige oplysninger til, at aktivstoffets evne til at fremkalde reaktioner i form af hudsensibilisering kan vurderes.

Krav om test/oplysninger

Testen skal altid udføres, medmindre aktivstoffet vides at være sensibiliserende. Der skal udføres et »Local Lymph Node Assay« (LLNA), i givet fald omfattende den reducerede version af assayet, hvis det er relevant. Hvis det ikke er muligt at udføre et LLNA, skal dette begrundes, og maksimeringstesten på marsvin udføres. Hvis der foreligger et marsvineassay (maksimering eller Buehler), der opfylder OECD's retningslinjer og har givet et klart resultat, skal der af hensyn til dyrevelfærden ikke udføres yderligere testning.

Eftersom et aktivstof, der er identificeret som hudsensibiliserende, potentielt kan fremkalde overfølsomhedsreaktioner, bør der tages hensyn til potentiel luftvejssensibilisering, hvor de relevante undersøgelser foreligger, eller hvor der er indikationer af virkninger i form af luftvejssensibilisering.

5.2.7. Fototoksicitet

Testen skal give oplysninger om visse aktivstoffers evne til at fremkalde cytotoksicitet i kombination med lys, f.eks. aktivstoffer, der er fototoksiske in vivo efter systemisk eksponering og fordeling på huden, og aktivstoffer, der forårsager fotoirritation efter applikation på huden. Et positivt resultat skal indgå i vurderingen af den potentielle eksponering af mennesker.

Krav om test/oplysninger

In vitro-testen er påkrævet, hvis aktivstoffet absorberer elektromagnetisk stråling i intervallet 290-700 nm og risikerer at nå øjnene eller lyseksponerede hudområder, enten ved direkte kontakt eller via systemisk fordeling.

Hvis aktivstoffets ultraviolette/synlige molære ekstinktions/absorptionskoefficient er på under 10 L × mol–1 × cm–1, er toksicitetstestning ikke påkrævet.

5.3. Korttidstoksicitet

Korttidstoksicitetstest skal udformes således, at de giver oplysninger om den mængde aktivstof, der kan tolereres uden skadelige virkninger under de givne testbetingelser, og belyser sundhedsfarer ved højere dosisniveauer. Sådanne test giver nyttige data om risiciene for dem, der håndterer og anvender plantebeskyttelsesmidler, som indeholder aktivstoffet, blandt andre potentielt eksponerede grupper. Korttidstoksicitetstest giver især et vigtigt indblik i aktivstoffets eventuelle virkninger ved gentagen eksponering og risikoen for personer, der kan være eksponeret. Desuden giver korttidstoksicitetstest oplysninger, der er nyttige i forbindelse med udformningen af test for kronisk toksicitet.

De undersøgelser, data og oplysninger, der skal fremlægges og vurderes, skal være tilstrækkelige som grundlag for at identificere virkningerne efter gentagen eksponering for aktivstoffet, og navnlig efterfølgende at påvise eller give indikation af:

a) sammenhængen mellem dosis og skadelige virkninger

b) aktivstoffets toksicitet, herunder om muligt nul-effekt-koncentration (NOAEL)

c) målorganer, hvis dette er relevant (herunder immunsystemet, nervesystemet og det endokrine system)

d) de skadelige virkningers tidsforløb og karakteristika, med alle enkeltheder om adfærdsændringer og eventuelle fund ved patologiske undersøgelser post mortem

e) fremkomne specifikke skadelige virkninger og patologiske forandringer

f) hvis det er relevant, persistensen og reversibiliteten af visse observerede skadelige virkninger efter doseringsophør

g) om muligt den toksiske virkningsmekanisme

h) den relative fare i tilknytning til de forskellige eksponeringsveje

i) relevante kritiske endpoints på passende tidspunkter for fastsættelse af referenceværdier, hvor det er nødvendigt.

Korttidstest skal omfatte toksikokinetiske data (dvs. koncentration i blodet). For at undgå øget brug af dyr kan dataene tilvejebringes med indledende undersøgelser (range finding-test).

Hvis nervesystemet, immunsystemet eller det endokrine system er specifikke mål i korttidstest ved dosisniveauer, der ikke afstedkommer markant toksicitet, skal der udføres supplerende undersøgelser, herunder funktionel testning (jf. punkt 5.8.2).

5.3.1. Oral 28-dages-test

Krav om test/oplysninger

28-dages-test skal fremlægges, i det omfang de foreligger.

5.3.2. Oral 90-dages-test

Krav om test/oplysninger

Aktivstoffets orale korttidstoksicitet for gnavere (90 dage), sædvanligvis rotter — valg af andre arter af gnavere skal begrundes — og ikke-gnavere (90-dages-toksicitetstest i hunde) skal altid oplyses.

I 90-dages-testen skal der ses nærmere på potentielle neurotoksiske og immunotoksiske virkninger, genotoksicitet i form af dannelse af mikrokerner samt potentielle virkninger i tilknytning til forandringer i hormonsystemet.

5.3.3. Andre edksponeringsveje

Krav om test/oplysninger

I forbindelse med vurdering af risikoen for mennesker skal behovet for supplerende dermale undersøgelser overvejes i hvert enkelt tilfælde, medmindre aktivstoffet har stærkt hudirriterende egenskaber.

For flygtige virksomme stoffers vedkommende (damptryk: >10–2 Pa) kræves der en ekspertvurdering (f.eks. baseret på specifikke kinetiske data om eksponeringsvejen) for at beslutte, om korttidstestene skal udføres ved inhalationseksponering.

5.4. Genotoksicitetstest

Formålet med genotoksicitetstestning er:

— at forudsige genotoksisk potentiale

— at identificere genotoksiske kræftfremkaldende stoffer på et tidligt stadium

— at belyse virkningsmekanismen hos visse kræftfremkaldende stoffer.

Der skal anvendes passende doseringsniveauer, afhængigt af testkravene, i enten in vitro- eller in vivo-assays. Der skal følges en trinvis fremgangsmåde, hvor valget af undersøgelser i senere faser (»higher tier«-test) afhænger af fortolkningen af resultaterne på hvert trin.

Der kan på grundlag af molekylstrukturen være behov for særlige testkrav vedrørende fotomutagenicitet. Hvis aktivstoffets og dets vigtigste metabolitters ultraviolette/synlige molære ekstinktions/absorptionskoefficient er på under 1 000 L × mol–1 × cm–1, er fotomutagenicitetstestning ikke påkrævet.

5.4.1. In vitro-test

Krav om test/oplysninger

Der skal udføres følgende mutagenicitetstest in vitro: bakterieassay til undersøgelse for genmutation, kombineret test for strukturelle og numeriske kromosomafvigelser i pattedyrsceller og genmutationstest i pattedyrsceller.

Hvis der er påvist genmutation og clastogenicitet/aneuploidi i en testrække bestående af Ames' test og en in vitro-mikrokernetest (IVM), kræves der imidlertid ikke yderligere in vitro-test.

Hvis der er indikationer af dannelse af mikrokerner i et in vitro-mikrokerneassay, skal der udføres yderligere testning med brug af passende farvningsprocedurer for at påvise et eventuelt aneugent eller clastogent respons. Det kan overvejes at udføre yderligere test af et aneugent respons for at fastslå, hvorvidt der er tilstrækkeligt grundlag for at fastlægge en tærskelmekanisme og en koncentrationstærskel for det aneugene respons (især for non-disjunction).

Aktivstoffer, der udviser stærkt bakteriostatiske egenskaber som påvist i en range finding-test, skal undersøges i to forskellige in vitro-test for genmutation i pattedyrsceller. Udføres Ames' test ikke, skal dette begrundes.

For aktivstoffer med strukturelle indikationer af mutagen effekt, som har givet negative resultater i standardtestrækken, kan yderligere undersøgelser være påkrævet, hvis standardtestene ikke er blevet optimeret i forhold til disse indikationer. Valget af yderligere undersøgelser eller ændringer i forsøgsplaner baseres på kemisk sammensætning, kendt reaktivitet og metabolismedata om aktivstoffet med strukturelle indikationer.

5.4.2. In vivo-test i somatiske celler

Krav om test/oplysninger

Hvis alle resultaterne af in vitro-testene er negative, skal der udføres mindst én in vivo-test, der viser virkningerne på testvævet af eksponering for aktivstoffet (f.eks. ved anvendelse af celletoksicitetsdata eller toksikokinetiske data), medmindre der tilvejebringes brugbare in vivo-mikrokernedata i en undersøgelse med gentagen dosering, og in vivo-mikrokernetesten er den mest hensigtsmæssige test til opfyldelse af dette informationskrav.

Et negativt resultat i den første in vivo-test i somatiske celler skal give en tilstrækkelig sikkerhed for aktivstoffer, for hvilke resultaterne i de tre in vitro-test er negative.

For aktivstoffer, for hvilke der opnås et tvetydigt eller et positivt testresultat i en in vitro-test, skal det i hvert enkelt tilfælde overvejes, hvilke supplerende undersøgelser der er behov for, under hensyntagen til alle relevante oplysninger, hvor der anvendes det samme endpoint som i in vitro-testen.

Hvis resultatet af in vitro-test for kromosomafvigelser i pattedyrsceller eller in vitro-mikrokernetesten er positivt for clastogenicitet, skal der udføres en in vivo-test for clastogenicitet med brug af somatiske celler, såsom metafaseanalyse i gnaverknoglemarv eller mikrokernetest på gnavere.

Hvis resultatet af in vitro-mikrokernetesten for numeriske kromosomafvigelser i pattedyrsceller er positivt, eller in vitro-kromosomtesten på pattedyr er positivt for ændringer i antallet af kromosomer, skal der udføres en in vivo-mikrokernetest. I tilfælde af et positivt resultat af in vivo-mikrokerneassayet skal der anvendes en passende farvningsprocedure såsom fluorescens-in situ-hybridisering (FISH) til påvisning af et aneugent og/eller clastogent respons.

Hvis en af in vitro-genmutationstestene er positiv, skal der udføres en in vivo-test for at undersøge induktionen af genmutation, f.eks. assayet til undersøgelse for genmutationer i somatiske celler og kønsceller hos transgene gnavere (Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assay).

Når der udføres in vivo-genotoksicitetstest, anvendes kun relevante eksponeringsveje og -metoder (såsom tilsætning til føde/drikkevand, applikation på huden, indånding og indgivelse via sonde). Der skal foreligge overbevisende dokumentation for, at det relevante væv vil blive nået med den valgte eksponeringsvej og applikationsmetode. Andre eksponeringsteknikker (såsom intraperitoneal eller subkutan injektion), der kan formodes at ville resultere i afvigende kinetik, fordeling og metabolisme, skal begrundes.

Det skal overvejes at udføre en in vivo-test som led i en af de korttidstoksicitetstest, der er beskrevet i punkt 5.3.

5.4.3. In vivo-test i kønsceller

Krav om test/oplysninger

Nødvendigheden af at udføre sådanne test skal overvejes i hvert enkelt tilfælde ud fra oplysninger om toksikokinetik, anvendelse og forventet eksponering.

For de fleste aktivstoffer, der vides at være mutagene i somatiske celler in vivo, er det ikke nødvendigt med yderligere genotoksicitetstest, da de vil blive betragtet som potentielle genotoksiske kræftfremkaldende stoffer og potentielle kønscellemutagener.

I visse særlige tilfælde kan der dog udføres kønscelleundersøgelser for at påvise, hvorvidt et stof, der er mutagent i somatiske celler, også er et kønscellemutagen.

Ved valget af assay skal der tages hensyn til, hvilken type mutation der har fundet sted i tidligere undersøgelser, dvs. om der har været tale om ændringer i genomet, i antallet af kromosomer eller i kromosomstrukturen.

Det kan også overvejes at udføre en undersøgelse for forekomst af DNA-addukter i gonadale celler.

5.5. Langtidstoksicitet og karcinogenicitet

Resultaterne af de langtidstest, der udføres og fremlægges, skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige som grundlag for at identificere virkningerne efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

— identificere skadelige virkninger som følge af langtidseksponering for aktivstoffet

— identificere målorganer, hvis det er relevant

— fastslå sammenhængen mellem dosis og respons

— fastlægge NOAEL og om nødvendigt andre relevante referencepunkter.

Tilsvarende skal resultaterne af karcinogenicitetstestene sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige som grundlag for at foretage en vurdering af farerne for mennesker efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

a) identificere kræftfremkaldende virkninger som følge af langtidseksponering for aktivstoffet

b) fastslå arts-, køns- og organspecificitet af inducerede tumorer

c) fastslå sammenhængen mellem dosis og respons

d) hvis det er muligt, identificere den største dosis, der ikke giver kræftfremkaldende virkninger

e) hvis det er muligt, bestemme virkningsmekanismen og relevansen for mennesker for ethvert påvist karcinogent respons.

Krav om test/oplysninger

Langtidstoksiciteten og karcinogeniciteten skal bestemmes for alle aktivstoffer. Hvis det i helt særlige tilfælde fremføres, at sådanne prøver er overflødige, skal påstanden være fuldt underbygget.

Testbetingelser

Der skal udføres en test for oral langtidstoksicitet og en test for langtidskarcinogenicitet (to år) af aktivstoffet med rotte som testart; disse test skal om muligt kombineres.

Der udføres yderligere en karcinogenicitetstest af aktivstoffet med mus som testart, medmindre det videnskabeligt kan dokumenteres, at dette ikke er nødvendigt. I sådanne tilfælde kan der anvendes videnskabeligt validerede alternative karcinogenicitetsmodeller i stedet for yderligere en karcinogenicitetstest.

Hvis sammenlignende metabolismedata giver indikation af, at enten rotter eller mus ikke egner sig som model for en vurdering af kræftrisikoen for mennesker, skal en alternativ testart overvejes.

Der skal fremlægges forsøgsdata, herunder data, der belyser den eventuelt involverede virkningsmekanisme og relevansen for mennesker, hvis virkningsmekanismen for karcinogenicitet betragtes som ikke-genotoksisk.

Når der meddeles historiske kontroldata, skal de vedrøre samme art og stamme, som er holdt under samme betingelser i samme laboratorium, og de skal komme fra samtidige test. Yderligere historiske kontroldata fra andre laboratorier kan fremlægges separat som supplerende oplysninger.

Oplysningerne om historiske kontroldata skal omfatte:

a) identifikation af art og stamme, leverandørens navn og specifik koloniidentifikation, hvis leverandøren har mere end én geografisk lokalisering

b) laboratoriets navn og de datoer, hvor testen blev udført

c) beskrivelse af de generelle betingelser, som dyrene blev holdt under, herunder fodertype eller -mærke og om muligt den indtagne mængde

d) kontroldyrenes omtrentlige alder (i dage) og vægt ved testens påbegyndelse og på aflivnings- eller dødstidspunktet

e) beskrivelse af mortalitetsmønstret som observeret i kontrolgruppen i løbet af eller ved afslutningen af testen samt andre relevante observationer (såsom sygdomme og infektioner)

f) laboratoriets navn og navn på videnskabsmændene med ansvar for at udføre testen og for at indsamle og fortolke de patologiske data herfra

g) en redegørelse for arten af de tumorer, der kan være blevet kombineret for at give incidensdataene.

De historiske kontroldata skal fremlægges for hver enkelt undersøgelse, med angivelse af såvel absolutte værdier som procentvise og relative eller transformerede værdier, i det omfang disse er nyttige for vurderingen. Hvis der fremlægges kombinerede eller sammenfattende data, skal disse omfatte oplysninger om intervallet af værdier, middelværdi, medianværdi og, hvis det er relevant, standardafvigelse.

De testede doser, herunder den største dosis, der testes, skal vælges på grundlag af resultaterne af korttidstest og på grundlag af dataene om metabolisme og toksikokinetik, hvis sådanne data foreligger på tidspunktet for planlægning af de pågældende test. Valg af dosis bør ske under hensyntagen til toksikokinetiske data om f.eks. mætning af absorption målt ved systemisk tilgængelighed af aktivstoffet og/eller metabolitter.

Doser, der forårsager overdreven toksicitet, betragtes ikke som relevante for de vurderinger, der skal foretages. Bestemmelse af koncentrationen af aktivstoffet i blodet (f.eks. omkring Tmax) skal overvejes i langtidstest.

Ved indsamlingen af data og kompilering af rapporter må forekomsten af henholdsvis godartede og ondartede tumorer ikke kombineres. Forskelligartede, ikke-eksponeringsrelaterede tumorer, hvad enten de er godartede eller ondartede, som forekommer i samme organ, må ikke kombineres med henblik på rapportering.

For at undgå forvirring skal der ved udførelsen af undersøgelsen benyttes almindeligt anvendt konventionel histopatologisk terminologi, såsom terminologien i Det Internationale Kræftforskningscenters publikationer, i nomenklaturen for og rapporteringen af tumorer. Det skal oplyses, hvilket system der er benyttet.

Biologisk materiale udvalgt til histopatologisk undersøgelse skal omfatte materiale, der er udvalgt for at give yderligere oplysninger om læsioner, som er konstateret under den makropatologiske undersøgelse. Hvis det er relevant (og muligt) for at belyse virkningsmekanismen, kan det være nyttigt at bringe specielle histologiske (farvnings-)teknikker, histokemiske teknikker og elektromikroskopiske undersøgelser i anvendelse, og sådanne fremlægges, i det omfang de anvendes.

5.6. Reproduktionstoksicitet

Mulige virkninger på reproduktionsfysiologien og afkommets udvikling skal undersøges og oplyses med hensyn til følgende aspekter:

— forringelse af den mandlige og kvindelige forplantningsfunktion eller -evne, f.eks. som følge af virkninger på østruscyklus, seksuel adfærd, aspekter af spermatogenesen eller oogenesen eller på hormonaktiviteten eller fysiologiske reaktioner, som vil gribe ind i forplantningsevnen, selve forplantningen eller udviklingen af det befrugtede æg indtil og inklusive implantationen

— skadelige virkninger på afkommet, f.eks. alle virkninger, der griber ind i den normale udvikling, både inden og efter fødslen. Dette omfatter morfologiske misdannelser såsom anogenital afstand, bibeholdelse af brystvorter (»nipple retention«) og funktionsforstyrrelser (såsom virkninger på reproduktionen og neurologiske virkninger).

Virkninger, der forstærkes over flere generationer, skal oplyses.

Aktivstoffet og dets relevante metabolitter skal måles i mælk som en trin II-undersøgelse, hvis der observeres eller forventes relevante virkninger hos afkommet (f.eks. på baggrund af en range finding-test).

Der skal ses nærmere på og oplyses om potentielle neurotoksiske og immunotoksiske virkninger samt potentielle virkninger i tilknytning til forandringer i hormonsystemet.

Undersøgelserne skal udføres under hensyntagen til alle tilgængelige, relevante data, herunder resultaterne af almindelige toksicitetstest, hvis relevante parametre (såsom data om sædanalyser og østruscyklus og reproduktionsorganernes histopatologi) er inkluderet, samt viden om stoffer, der strukturmæssigt er analoge med aktivstoffet.

Mens standardreferencepunkterne for behandlingsreaktioner skal være sideløbende kontroldata, kan historiske kontroldata være til hjælp ved fortolkningen af visse reproduktionstest. Når der meddeles historiske kontroldata, skal de vedrøre samme art og stamme, som er holdt under samme betingelser i samme laboratorium, og de skal komme fra samtidige test.

Oplysningerne om historiske kontroldata skal omfatte:

a) identifikation af art og stamme, leverandørens navn og specifik koloniidentifikation, hvis leverandøren har mere end én geografisk lokalisering

b) laboratoriets navn og de datoer, hvor testen blev udført

c) beskrivelse af de generelle betingelser, som dyrene blev holdt under, herunder fodertype eller -mærke og om muligt den indtagne mængde

d) kontroldyrenes omtrentlige alder (i dage) og vægt ved testens påbegyndelse og på aflivnings- eller dødstidspunktet

e) beskrivelse af mortalitetsmønstret som observeret i kontrolgruppen i løbet af eller ved afslutningen af testen samt andre relevante observationer (såsom sygdomme og infektioner)

f) laboratoriets navn og navn på videnskabsmændene med ansvar for at udføre testen og for at indsamle og fortolke de patologiske data herfra.

De historiske kontroldata skal fremlægges for hver enkelt undersøgelse, med angivelse af såvel absolutte værdier som procentvise og relative eller transformerede værdier, i det omfang disse er nyttige for vurderingen. Hvis der fremlægges kombinerede eller sammenfattende data, skal disse omfatte oplysninger om intervallet af værdier, middelværdi, medianværdi og, hvis det er relevant, standardafvigelse.

Med henblik på tilvejebringelse af oplysninger, der er nyttige ved udformningen og fortolkningen af udviklingstoksicitetstest, kan oplysninger om aktivstoffets koncentration i blodet hos forældre og foster/afkom inkluderes i »higher tier«-test og fremlægges.

5.6.1. Flergenerationsundersøgelser

De fremlagte flergenerationsundersøgelser skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige som grundlag for at identificere virkningerne på reproduktionen efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

a) identificere direkte og indirekte virkninger på reproduktionen som følge af eksponering for aktivstoffet

b) identificere alle ikke-reproduktionsfysiologiske skadelige virkninger, der måtte indtræde ved lavere doser end i testning for korttidstoksicitet og kronisk toksicitet

c) fastlægge NOAEL for parental toksicitet, reproduktion og afkommets udvikling.

Krav om test/oplysninger

Der skal fremlægges en test for reproduktionstoksicitet i rotter over mindst to generationer.

OECD's udvidede reproduktionstoksicitetstest i én generation kan betragtes som et alternativ til flergenerationsundersøgelsen.

Når det er påkrævet for en bedre fortolkning af virkningerne på reproduktionen, kan det, såfremt sådanne oplysninger endnu ikke foreligger, være nødvendigt med supplerende undersøgelser, der kan give oplysninger om, hvilket køn der påvirkes, og om de mulige mekanismer.

5.6.2. Udviklingstoksicitetstest

De fremlagte udviklingstoksicitetstest skal sammen med andre relevante data og oplysninger om aktivstoffet være tilstrækkelige som grundlag at foretages en vurdering af virkninger på embryo- og fosterudvikling efter gentagen eksponering for aktivstoffet, idet de navnlig skal gøre det muligt at:

a) identificere direkte og indirekte virkninger på embryo- og fosterudvikling som følge af eksponering for aktivstoffet

b) identificere eventuel maternel toksicitet

c) fastslå sammenhængen mellem observerede respons og dosis hos både moderdyr og afkom

d) fastlægge NOAEL for maternel toksicitet og afkommets udvikling

e) fremlægge supplerende oplysninger om skadelige virkninger hos drægtige i forhold til ikke-drægtige hunner

f) fremlægge supplerende oplysninger om eventuelle øgede generelle toksiske virkninger hos drægtige dyr.

Krav om test/oplysninger

Der skal altid udføres udviklingstoksicitetstest.

Testbetingelser

Udviklingstoksicitet skal bestemmes i både rotte og kanin ved oral indgivelse; rotteundersøgelsen skal ikke udføres, hvis udviklingstoksiciteten er blevet undersøgt på tilfredsstillende vis som led i en udvidet reproduktionstoksicitetstest i én generation.

Det kan være nyttigt at inddrage yderligere eksponeringsveje til vurdering af risikoen for mennesker. Misdannelser og variationer skal rapporteres særskilt og kombineres på en sådan måde, at alle relevante forandringer, der observeres at forekomme i karakteristiske mønstre i individuelle fostre, og forandringer, der kan betragtes som repræsentative for forskellige alvorlighedsgrader af en og samme type forandringer, meddeles i en kortfattet form.

Diagnostiske kriterier for misdannelser og variationer skal angives i rapporten. Der skal så vidt muligt gøres brug af glossaret over terminologi, som International Federation of Teratology Societies er ved at udvikle.

Det kan, når observationer i andre undersøgelser eller teststoffets virkningsmekanisme tilsiger det, være nødvendigt med yderligere undersøgelser eller oplysninger, der kan give information om postnatal manifestation af virkninger såsom udviklingsneurotoksicitet.

5.7. Neurotoksicitetstest

5.7.1. Neurotoksicitetstest på gnavere

Neurotoksicitetstest på gnavere skal give tilstrækkelige data til, at aktivstoffets potentielle neurotoksicitet (neuroadfærdsmæssige og neuropatologiske virkninger) efter henholdsvis en enkelt og gentagen eksponering kan vurderes.

Krav om test/oplysninger

Disse undersøgelser skal udføres for aktivstoffer med strukturer, som svarer til eller er beslægtet med dem, der kan medføre neurotoksicitet, og for aktivstoffer, der giver specifikke indikationer af potentiel neurotoksicitet, neurologiske tegn eller neuropatologiske læsioner i toksicitetstest ved dosisniveauer, der ikke er forbundet med markant generel toksicitet. Det skal også overvejes at udføre sådanne undersøgelser for stoffer med en neurotoksisk virkningsmekanisme som pesticid.

Det skal overvejes at inkludere neurotoksicitetstest i rutinemæssige toksikologiske undersøgelser.

5.7.2. Test for forsinket polyneuropati

Test for forsinket polyneuropati skal give tilstrækkelige data til, at man kan vurdere, om aktivstoffet kan fremkalde forsinket polyneuropati efter akut og gentagen eksponering. En undersøgelse med gentagen eksponering kan undlades, medmindre der er indikationer af, at den pågældende forbindelse akkumuleres, og der forekommer signifikant inhibition af neuropatisk target-esterase eller kliniske/histopatologiske tegn på forsinket polyneuropati ved omkring LD50 for høns som fastlagt i testen for enkeltdosistoksicitet.

Krav om test/oplysninger

Disse undersøgelser skal udføres for aktivstoffer med strukturer, som svarer til eller er beslægtet med dem, der kan medføre forsinket polyneuropati, f.eks. organiske phosphorforbindelser.

5.8. Andre toksikologiske undersøgelser

5.8.1. Toksicitetstest af metabolitter

Supplerende undersøgelser, der vedrører andre stoffer end aktivstoffet, er ikke altid påkrævet. Beslutningen om behovet for supplerende undersøgelser skal træffes i hvert enkelt tilfælde.

Hvis metabolitter fra planter eller i animalske produkter, jord, grundvand elle