1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 1
Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
►B KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 541/95
af 10. marts 1995
om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser, som er udstedt af
medlemsstaternes kompetente myndigheder
(EFT L 55 af 11.3.1995, s. 7)
Ændret ved:
Tidende
nr. side dato
►M1Kommissionens forordning (EF) nr. 1146/98 af 2. juni 1998 L 159 31 3.6.1998
▼B
KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 541/95
af 10. marts 1995
om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilla-
delser, som er udstedt af medlemsstaternes kompetente
myndigheder
KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR —
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fælles-skab,
under henvisning til Rådets direktiv 75/319/EØF af 20. maj 1975 om
tilnærmelse af lovgivningen om farmaceutiske specialiteter (
1), senest
ændret ved direktiv 93/39/EØF(2) særlig artikel 15,
under henvisning til Rådets direktiv 81/851/EØF af 28. september 1981
om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning for veteri-nærmedicinske præparater(
3), senest ændret ved direktiv 93/40/
EØF(4), særlig artikel 23, og
ud fra følgende betragtninger:Der bør træffes hensigtsmæssige foranstaltninger til at behandle
ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for lægemidler,som har nydt godt af procedurerne for gensidig anerkendelse i henhold
til artikel 7 og 7A i Rådetsdirektiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om
tilnærmelse af lovgivningen om farmaceutiske specialiteter (
5), senest
ændret ved direktiv 93/39/EØF, i artikel 9, stk. 4, i direktiv 75/319/EØF eller i artikel 8, 8A og 17, stk. 4, af direktiv 81/851/EØF og læge-midler, for hvilke der har været henvisning til procedurerne i artikel 13
og 14 i direktiv 75/319/EØF eller artikel 21 og 22 direktiv 81/851/
EØF;
disse bestemmelser gælder også behandling af ansøgninger om at
ændre betingelserne i en markedsføringstilladelse, som tidligere faldtind under Rådetsdirektiv 87/22/EØF af 22. december 1986 omindbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes foranstaltninger vedrørendemarkedsføring af højteknologiske lægemidler(
6), især lægemidler frem-
stillet ved bioteknologiske metoder;
det er formålstjenligt at inkludere et meddelelsessystem eller admini-
strative procedurer for mindre ændringer, og der må i den forbindelseforetagesen præcisdefinition af mindre ændringer;
endvidere må man sondre mellem ændringer, som ikke kan betragtes
som mindre ændringer og ændringer af en sådan størrelsesorden, atmarkedsføringstilladelsen ændres så grundlæggende, særlig hvad angårlægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effektivitet, at den ny ansøgning
om markedsføringstilladelse er påkrævet;
bestemmelserne i denne forordning er i overensstemmelse med udta-
lelse fra Det Stående Udvalg for Farmaceutiske Specialiteter og Det
Stående Udvalg for Veterinærlægemidler —
UDSTEDT FØLGENDE FORORDNING:
Anvendelsesområde og definitioner
Artikel 1
1. Denne forordning fastsætter proceduren for behandling af ansøg-
ninger om ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser forlægemidler, som er blevet behandlet i henhold til direktiv 87/22/EØF,1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 2
(1) EFT nr. L 147 af 9. 6. 1975, s. 13.
(2) EFT nr. L 214 af 24. 8. 1993, s. 22.
(3) EFT nr. L 317 af 6. 11. 1981, s. 1.
(4) EFT nr. L 214 af 24. 8. 1993, s. 31.
(5) EFT nr. 22 af 9. 2. 1965, s. 369/65.
(6) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 38.
▼B
for lægemidler, der er gensidigt anerkendte i henhold til procedurerne i
artikel 7 og 7A i direktiv 65/65/EØF, artikel 9, stk. 4, i direktiv 75/319/EØF eller artikel 8, 8A og 17, stk. 4, i direktiv 81/851/EØF samt læge-
midler, for hvilke der har været henvist til procedurerne i artikel 13 og
14 i direktiv 75/319/EØF eller artikel 21 og 22 i direktiv 81/851/EØF.
2. Denne forordning hindrer ikke indehavere(n) af markedsførings-
tilladelser i at træffe foreløbige, hastende sikkerhedsrestriktioner, hvisder foreligger farer for befolkningenseller dyreness undhed. Indeha-vere(n) skal straks informere de kompetente myndigheder. Hvis dekompetente myndigheder ikke har gjort indsigelser inden 24 timer,
kan disse hastende sikkerhedsrestriktioner blive indført, og den tilsva-
rende ansøgning skal straks indsendes til de nationale myndigheder,således at artikel 6 og 7 i denne forordning kan finde anvendelse.
3. Hviskompetente nationale myndigheder pålægger indehaveren af
markedsføringstilladelsen foreløbige hastende sikkerhedsrestriktioner,har denne pligt til at indsende en ansøgning om ændring, hvori dertages hensyn til de af de nationale myndigheder pålagte sikkerhedsre-
striktioner. Ansøgningen indsendes straks til de berørte kompetente
nationale myndigheder med henblik på anvendelse af de i artikel 6 og7 i denne forordning fastlagte procedurer. Dette stykke berører ikkeartikel 15a i direktiv 75/319/EØF og artikel 23a i direktiv 81/851/EØF.
Artikel 2
Følgende definitioner anvendesi forbindels e med denne forordning:1) Ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser:
— humanmedicinske lægemidler, en ændring til indholdet i doku-
menterne, som nævnes i artikel 4 og 4A i direktiv 65/65/EØF, ibilaget til direktiv 75/318/EØF og i artikel 2 i direktiv 75/319/EØF i den form, hvori de forelå, da beslutningen om markedsfø-
ringstilladelsen blev truffet, eller efter godkendelse af eventuelle
tidligere ændringer
— for veterinærmedicinske lægemidler, en ændring af indholdet i
dokumenterne, som nævnes i artikel 5, 5A og 7 i direktiv 81/
851/EØF, i den form, hvori de forelå, da beslutningen ommarkedsføringstilladelsen blev truffet, eller efter godkendelse afeventuelle tidligere ændringer
undtagen hvis ny ansøgning om markedsføringstilladelse skal
indgivesi henhold til bilag II i denne forordning.
2) Referencemedlemsstat: Den medlemsstat som, for et givet læge-
middel, har udarbejdet den evalueringsrapport, som har udgjortgrundlaget for de i denne forordnings artikel 1 nævnte fællesskabs-procedurer eller den medlemsstat, som indehaveren af tilladelsen har
valgt med henblik på gennemførelse af denne forordning.
3) Hastende sikkerhedsrestriktion: En foreløbig ændring af produktre-
suméet foretaget af indehaveren af markedsføringstilladelsen, sombegrænser indikationer og/eller dosis, og/eller målgruppen for læge-midlet, eller som tilføjer en kontraindikation, og/eller advarsel ihenhold til nye oplysninger, der har betydning for sikker anvendelse
af lægemidlet.
Artikel 3
1. a) »Mindre ændring« (type 1) er en ændring i henhold til artikel 2
og opført i bilag I til denne forordning, hvisbetingels erne i bi-
laget for en sådan ændring er opfyldt.
b) »Større ændring« (type 2) er en ændring som defineret i artikel 2,
som ikke kan kaldes en type 1-ændring i henhold til litra a).
2. I denne forordning anses overførelse af en markedsføringstilla-
delse til en ny indehaver, undtagen under de forhold, der er omfattetaf punkt 3 i bilag I til denne forordning, ikke som en ændring i henholdtil artikel 2, stk. 1.1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 3
▼M1
▼B
▼B
Meddelelsesprocedure for mindre ændringer
Artikel 4
1. a) For en type 1-ændring skal indehaveren af markedsføringstilla-
delsen indbringe en ansøgning vedlagt dokumenter, der viser, atbetingelserne i denne forordnings bilag 1 for den ønskedeændring er blevet opfyldt og alle dokumenter, der ændress om
følge af ansøgningen; identiske ansøgninger og dokumenter skal
samtidig indbringes for de kompetente myndigheder i alle demedlemsstater, hvor lægemidlet er tilladt.
b) Ovennævnte dokumenter skal omfatte en fortegnelse over de
medlemsstater, der berøres af ansøgningen, og angive reference-
medlemsstaten for det pågældende lægemiddel.
2. Referencemedlemsstaten underretter straks alle andre berørte
medlemsstater om modtagelsen af ansøgningen og datoen for procedu-rens påbegyndelse. Referencemedlemsstaten meddeler ogsåindehaveren (indehaverne) af markedsføringstilladelsen datoen for
procedurenspåbegyndels e.
3. En ansøgning i henhold til stk. 1 må kun vedrøre én ændring af
markedsføringstilladelsen. Hvis der skal foretages flere ændringer af enenkelt markedsføringstilladelse, skal der indsendes ansøgning i henholdtil stk. 1 om hver enkelt ændring; hver af disse ansøgninger skal inde-holde en reference til de andre ansøgninger.
4. Der kan gøres en undtagelse fra stk. 3 i de tilfælde, hvor en
ændring af markedsføringstilladelsen nødvendiggør en eller flere yder-
ligere ændringer. En enkelt ansøgning kan omfatte alle sådannefølgeændringer. Ansøgningen skal beskrive forholdet mellem denvæsentlige ændring og de deraf følgende ændringer.
5. En ansøgning skal, for at være gyldig i henhold til stk. 1, være i
overensstemmelse med bestemmelserne i denne artikel og skal værevedlagt det relevante gebyr for dette formål i henhold til de gældende
nationale bestemmelser.
Artikel 5
1. Hvis den kompetente myndighed i referencemedlemsstaten ikke
inden 30 dage efter procedurens påbegyndelse har sendt indehaveren
af markedsføringstilladelsen en meddelelse, som nævnt i denne artikelsstk. 2, anses den pågældende ændring som værende accepteret af allede medlemsstater, som har modtaget ansøgningen.
2. Hvisen af de nationale kompetente myndigheder ikke kan accep-
tere ansøgningen om ændring, skal denne myndighed indsendeobjektive grunde for dette til referencemedlemsstaten inden for en
periode på 20 dage efter datoen for procedurenspåbegyndels e. Refe-
rencemedlemsstaten skal, før udløbet af den i stk. 1 nævnte periode,sende en meddelelse med begrundelse til indehaveren af markedsfø-ringstilladelsen.
a) indehaveren af markedsføringstilladelsen har inden for 30 dage efter
modtagelse af meddelelsen mulighed for en gang at ændre ansøg-ningen, således at der tages hensyn til begrundelsen i meddelelsen.
I så fald gælder bestemmelserne i denne artikel for den ændrede
ansøgning. Alle ansøgninger nævnt i artikel 4 betragtes somværende ændret på samme måde.
b) Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen ikke ændrer ansøg-
ningen i henhold til litra a), betragtes alle ansøgningerne som
afslået. Referencemedlemsstatens kompetente myndighed skal straksmeddele dette til indehaveren af markedsføringstilladelsen og deandre nationale kompetente myndigheder.
3. Inden for ti dage efter afslutningen af den i denne artikels stk. 2
nævnte procedure og i tilfælde af divergerende holdninger blandt denationale kompetente myndigheder i de berørte medlemsstater, som1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 4
▼M1
▼B
▼B
fører til afslag, kan indehaveren af markedsføringstilladelsen henvise
sagen til Lægemiddelagenturet for anvendelse af artikel 15, sidsteafsnit, i direktiv 75/319/EØF eller artikel 23, sidste afsnit, i direktiv
81/851/EØF.
Godkendelsesprocedure for større ændringer
Artikel 6
1. a) For en type 2-ændring skal en identisk ansøgning samtidig
indsendes til de nationale kompetente myndigheder i demedlemsstater, hvor lægemidlet er blevet godkendt. Detvedlægges relevante oplysninger og støttedokumenter i henholdtil artikel 2, punkt 1 i denne forordning.
Ansøgningen skal ligeledes vedlægges:— baggrundsdokumentation for ændringen
— alle dokumenter, der ændres som følge af ansøgningen
— tillæg til eller ajourføring af eksisterende ekspertrapport(er)
vedrørende ændringen.
b) Ovennævnte dokumenter skal omfatte en fortegnelse over de
berørte medlemsstater og angive referencemedlemsstaten for det
pågældende lægemiddel.
2. De berørte medlemsstater skal straks meddele referencemedlems-
staten, at de har modtaget ansøgningen. Referencemedlemsstaten
meddeler de berørte medlemsstater og indehaveren af markedsførings-
tilladelsen datoen for procedurens begyndelse.
3. En ansøgning i henhold til stk. 1 må kun vedrøre én ændring af
markedsføringstilladelsen. Hvis der skal foretages flere ændringer af en
enkelt markedsføringstilladelse, skal der indsendes ansøgning i henholdtil artikel 1 om hver enkelt ændring; hver af disse ansøgninger skalindeholde en reference til de andre ansøgninger.
4. Der kan gøres en undtagelse fra stk. 3 i de tilfælde, hvor en
ændring af markedsføringstilladelsen nødvendiggør en eller flere yder-ligere ændringer. En enkelt ansøgning kan omfatte alle sådannefølgeændringer. Ansøgningen skal beskrive forholdet mellem denvæsentlige ændring og de deraf følgende ændringer.
5. En ansøgning skal, for at være gyldig i henhold til stk. 1, være i
overensstemmelse med bestemmelserne i denne artikel og skal værevedlagt det relevante gebyr for dette formål i henhold til de gældende
nationale bestemmelser.
Artikel 7
1. Referencemedlemsstatens kompetente myndighed skal inden for
60 dage efter procedurens påbegyndelse udarbejde en evalueringsrap-port og et udkast til beslutning, som sendes til de kompetentemyndigheder i de berørte medlemslande.
2. Inden for dette tidsrum, må den kompetente myndighed i referen-
cemedlemsstaten sende indehaveren af markedsføringstilladelsen enenkelt anmodning om supplerende oplysninger til de i henhold tilartikel 6 vedlagte oplysninger. Den informerer de andre kompetente
myndigheder. Denne periode kan yderligere forlængesaf den kompe-
tente myndighed på eget initiativ for en af myndigheden fastlagtperiode eller på anmodning af indehaveren af markedsføringstilla-delsen.
3. Inden 30 dage efter modtagelse af udkast til beslutning og evalue-
ringsrapporten skal de kompetente myndigheder i de andre berørtemedlemsstater acceptere dette udkast til beslutning og informere refe-rencemedlemsstatens kompetente myndighed om dette.
4. Hver enkelt af de nationale kompetente myndigheder, der berøres
af ansøgningen om ændringen, skal godkende en beslutning i overens-stemmelse med det udkast til beslutning, der nævnes i foregåendestykke. De nationale beslutninger træder i kraft på den dato, der opnås1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 5
▼B
enighed om efter drøftelser mellem den nationale kompetente
myndighed i referencemedlemsstaten og indehaveren af markedsfø-ringstilladelsen efter konsultation af de andre involverede myndigheder.
5. Hvisen eller flere nationale kompetente myndigheder ikke kan
godkende referencestatens (SIC! referencemedlemsstatens) udkast tilbeslutning inden for den i stk. 3 nævnte periode, henvises til bestem-melserne i artikel 15, sidste stykke, i direktiv 75/319/EØF eller artikel23, sidste stykke, i direktiv 81/851/EØF.
Artikel 7a
På grund af de særlige forhold, som fremstillingen af humaninfluenza-
vacciner indebærer, gælder følgende bestemmelser:
1. Referencemedlemsstatens kompetente myndighed skal inden for 30
dage efter procedurens påbegyndelse udarbejde en evalueringsrap-
port om lægemiddeldokumentationen og et udkast til beslutning,som sendes til de kompetente myndigheder i de andre berørtemedlemsstater.
2. Inden for dette tidsrum, kan den kompetente myndighed i reference-
medlemsstaten sende indehaveren af markedsføringstilladelsen enenkelt anmodning om supplerende oplysninger til de i henhold tilartikel 6 vedlagte oplysninger. Den informerer de kompetentemyndigheder i de andre berørte medlemsstater.
3. Inden for 12 dage efter modtagelse af udkastet til beslutning og
evalueringsrapporten skal de kompetente myndigheder i de andreberørte medlemsstater acceptere dette udkast til beslutning og infor-mere referencemedlemsstatens kompetente myndighed herom.
4. Senest 12 dage efter udløbet af den i stk. 3 fastsatte frist sender
ansøgeren de kliniske data og eventuelle fornødne oplysninger omlægemidlets stabilitet til referencemedlemsstatens kompetentemyndighed og til myndighederne i de andre berørte medlemsstater.
Inden for syv dage efter modtagelsen af de i første afsnit nævnte
data foretager referencemedlemsstaten en vurdering heraf og udar-bejder en endelig beslutning. Hver især af de kompetentemyndigheder i de andre medlemsstater skal inden for de følgendesyv dage acceptere dette udkast til beslutning og vedtage en beslut-
ning, der er i overensstemmelse hermed.
5. Hvis en kompetent myndighed i løbet af den i denne artikel fastsatte
procedure rejser et spørgsmål om folkesundhed, som den anser somen hindring for gensidig anerkendelse af den beslutning, der skaltræffes, henvises der straks til bestemmelserne i artikel 15, sidste
stykke, i direktiv 75/319/EØF.
Artikel 7b
Hvis der foreligger en af Verdenssundhedsorganisationen erkendt
pandemisk situation, kan medlemsstaternes kompetente myndigheder,uanset artikel 7a, som en midlertidig undtagelsesforanstaltning anse enændring som accepteret, efter at der er indgivet en fuldstændig ansøg-ning, men inden den i artikel 7a fastsatte procedure er tilendebragt.
Artikel 8
Denne forordning træder i kraft på tredjedagen efter offentliggørelsen i
De Europæiske Fællesskabers Tidende .
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart
i hver medlemsstat.1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 6
▼M1
▼B
▼B
BILAG I
MINDRE ÆNDRINGER (TYPE 1) I EN MARKEDSFØRINGSTILLA-
DELSE I HENHOLD TIL ARTIKEL 3, STK. 1
Indledende bemærkninger
A. Som en undtagelse gælder proceduren i artikel 6 og 7 i nærværende
forordning:
— for mindre ændringer nr. 11, 12, 13, 15 og 16 som nedenfor beskrevet
og for mindre ændringer nr. 24 og 25, hvisden anvendte analys eme-
tode ikke er en fysisk-kemisk metode, for så vidt angår lægemidler,
der falder ind under Rådetsdirektiv 89/342/EØF(1), 89/381/EØF(2)
eller 90/677/EØF(3), eller som stammer fra liste A i direktiv 87/22/
EØF
— for en hvilken som helst mindre ændring, når der skal foretages en
specifik inspektion af et fremstillingssted.
B. Hvisen ændring kræver, at produktinformationen s kal ajourføres(produkt-
resumé, etikettering, indlægsseddel) betragtes dette som en del af
ændringen, og tidsperioden til gennemførelse af denne ajourføring skal
godkendes af de kompetente myndigheder på samme tidspunkt som
godkendelse af ændringen.
1.Ændring som følge af ændring(er) i fremstillingstilladelsen(-tilladelserne)
Almindelig betingelse: den ændrede fremstillingstilladelse skal forelægges
den kompetente myndighed.
— Ændring i navnet på lægemiddelfremstillerenBetingelse: fremstillingsstedet skal forblive det samme— Ændring af fremstillingsstedet(-stederne) for en del af eller hele læge-
midlets fremstillingsproces
Betingelse: ingen ændring hverken i fremstillingsprocessen eller i specifi-
kationerne, herunder prøvemetoderne.
— Tilbagetrækning af fremstillingstilladelsen for et fremstillingssted.
2.Ændring af betegnelsen på lægemidlet (særnavn eller fællesnavn)
Betingelse: Forveksling med navne på andre eksisterende lægemidler eller
INN-navne må undgås; når navnet er et fællesnavn, skal ændringen foregå,
som følger: fællesnavn til navn i farmakopéen eller til INN-navn.
3.Ændring i indehaveren af markedsføringstilladelsens navn og/eller adresse
(Se artikel 4, stk. a, i direktiv 65/65/EØF eller artikel 5, stk. 1, i direktiv
81/851/EØF)
Betingelse: Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal forblive samme
person.
4.Udskiftning af et hjælpestof med et tilsvarende hjælpestof (eksklusive hjæl-
pestoffer for vacciner og hjælpestoffer af biologisk oprindelse)
Betingelse: Samme funktionelle egenskaber, ingen ændring i udløsnings-
profilen for midler i fast form.
5.Ændring af præparatets farvestofsystem (tilsætning, fjernelse eller erstat-
ning af farvestof(fer)
Betingelse: samme funktionelle egenskaber, ingen ændring i udløsnings-
profilen for midler i fast form. Alle mindre justeringer af
sammensætningen for at bevare den samlede vægt bør foretages ved et
hjælpestof, som for tiden udgør størstedelen af sammensætningen.
6.Ændringer af præparatets aromastofsystem (tilsætning, fjernelse eller
erstatning af aromastof(fer)
Betingelse: foreslået aromastof skal være i overensstemmelse med Rådets
direktiv 88/388/EØF. Alle mindre justeringer af sammensætningen for at1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 7
(1) EFT nr. L 142 af 25. 5. 1989, s. 14.
(2) EFT nr. L 181 af 28. 6. 1989, s. 44.
(3) EFT nr. L 373 af 31. 12. 1990, s. 26.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
bevare den samlede vægt bør foretages ved et hjælpestof, som for tiden
udgør størstedelen af sammensætningen.
7.Ændring i vægten af tabletters overtræk eller ændring i vægten af kapslers
ydre skal
Betingelse: Ingen ændring af udløsningsprofilen.
8.Ændring af den kvalitative sammensætning af primæremballagen
Betingelse: Det foreslåede pakningsmateriale skal mindst svare til det
godkendte materiale, hvad angår relevante egenskaber, og ændringen
vedrører ikke sterile lægemidler.
9.En indikation udgår
Betingelser: Den fortsatte sikkerhed ved anvendelse af lægemidlet giver
ikke anledning til bekymring på grundlag af data fra bivirkninger, prækli-
nisk sikkerhed eller kvalitet. Skal begrundes.
10.Administrationsmåde udgår
Betingelser: Den fortsatte sikkerhed ved anvendelse af lægemidlet giver
ikke anledning til bekymring på grundlag af data fra bivirkninger, prækli-
nisk sikkerhed eller kvalitet. Skal begrundes.
10a.Tilføjelse eller ombytning af måleanordning til dosering af væsker til oral
indgivelse eller anden indgivelse.
Betingelse: størrelsen og, hvis relevant, den præcise graduering af den
foreslåede måleanordning skal være i overensstemmelse med den
godkendte dosering.
11.Ændring af producenten af lægemiddelstof
Betingelse: Specifikationerne, syntesevejen og kvalitetskontrolprocedu-
rerne skal være de samme, som de allerede godkendte, eller man skal
forelægge et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé omfattende læge-
middelstoffet.
11a.Ændring i navnet på fremstilleren af lægemiddelstoffet
Betingelse: fremstilleren af lægemiddelstoffet skal forblive den samme.
11b.Ændring vedrørende leverandøren af et mellemprodukt, der anvendes ved
fremstillingen af lægemiddelstoffet
Betingelse: specifikationerne, syntesevejen og kvalitetskontrolprocedurerne
skal være de samme som de allerede godkendte.
12.Mindre ændring af lægemiddelstoffets fremstillingsproces
Betingelse: Specifikationerne må ikke påvirkes negativt; ingen ændring af
de fysiske egenskaber, ingen nye urenheder eller ændringer i urenhedsni-
veauet, som kræver yderligere sikkerhedsundersøgelser.
(Alternativ betingelse:) »…, eller der skal indgives et certifikat fra Den
Europæiske Farmakopé.
12a.Ændring af specifikationen af råvarer og mellemprodukter, der anvendes
ved fremstillingen af lægemiddelstoffet
Betingelse: specifikationen skal strammes, eller der skal tilføjes nye
afprøvninger og grænseværdier.
13.Batchstørrelse for lægemiddelstof
Betingelse: Det skal fremgå af batchdata, at ændringen ikke påvirker
produktionens konsistens eller lægemiddelstoffets fysiske egenskaber.
14.Ændring i råvarespecifikation for lægemiddelstoffet
Betingelse: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye
afprøvninger og grænseværdier.
15.Mindre ændringer i fremstillingen af lægemidlet
Betingelser: Lægemidlets specifikationer påvirkes ikke negativt; den nye
proces skal føre til et identisk produkt, hvad angår alle kvalitets-, sikker-
heds- og effektivitetsaspekter.1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 8
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
15a.Ændring i de kontroller, der foretages i løbet af fremstillingsprocessen for
præparatet
Betingelse: specifikationen skal strammes, eller der skal tilføjes nye
afprøvninger og grænseværdier.
16.Ændring af færdigvarens batchstørrelse
Betingelse: Ændringen påvirker ikke produktionens konsistens.
17.Ændringer i specifikationerne for lægemidlet
Betingelse: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye
afprøvninger og grænseværdier.
18.Syntese eller fremstilling af ikke-farmakopé-beskrevne hjælpestoffer, som
blev beskrevet i det originale dossier
Betingelser: Specifikationerne påvirkes ikke negativt, der er ingen uren-
heder eller ændringer i urenhedsniveauet, som kræver yderligere
betingelser for sikkerhedsundersøgelser, ingen ændring i de fysisk-kemiske
egenskaber.
19.Ændring i specifikationerne for hjælpestoffer i lægemidler (eksklusive
hjælpestoffer for vacciner)
Betingelser: Specifikationerne skal strammes, eller der skal tilføjes nye
afprøvninger og grænseværdier.
20.Udvidelse af holdbarheden, som forventet på det tidspunkt, hvor tilladelsen
blev udstedt
Betingelser: Der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den
protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt;
undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes;
holdbarheden er maksimalt fem år.
20a.Udvidelse af holdbarheds- eller stabilitetsperioden for lægemiddelstoffet
Betingelse: der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den
protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt;
undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes.
21.Ændringer i holdbarhed efter åbning
Betingelser: Undersøgelser skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne
stadig opfyldes.
22.Ændringer i holdbarhed efter rekonstituering
Betingelser: Undersøgelser skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne
stadig opfyldes for det rekonstituerede produkt.
23.Ændring i opbevaringsbetingelser
Betingelse: Der er blevet foretaget holdbarhedsundersøgelser efter den
protokol, som blev godkendt, da markedsføringstilladelsen blev udstedt;
undersøgelserne skal vise, at holdbarhedsspecifikationerne stadig opfyldes.
24.Ændring i analysemetode for lægemiddelstoffet
Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analyseme-
tode mindst svarer til den tidligere procedure.
24a.Ændring i analysemetode for råvarer eller mellemprodukter, der anvendes
ved fremstillingen af lægemiddelstoffet
Betingelse: resultater af metodevalideringen viser, at den nye analyseme-
tode mindst svarer til den tidligere procedure. Specifikationen påvirkes
ikke negativt.
25.Ændring i analysemetode for lægemidlet
Betingelser: Lægemiddelspecifikationerne påvirkes ikke negativt; resultater
af metodevalideringen viser, at den nye analysemetode mindst svarer til
den tidligere procedure.
26.Ændringer med henblik på at efterleve tilføjelser til farmakopéen (1)
Betingelser: Ændringer foretages udelukkende med henblik på at gennem-
føre de nye betingelser i tilføjelserne.1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 9
(1)►M1Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen henviser til den gældende udgave
af farmakopéen, er ændringsansøgning ikke påkrævet, forudsat at ændringen gennem-
føres inden for seks måneder efter vedtagelsen af den reviderede monografi. ◄▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼B
27.Ændring af analysemetoder for ikke-farmakopé-beskrevne hjælpestoffer
Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analyseme-
tode mindst svarer til den tidligere procedure.
28.Ændring i analysemetoder for primæremballage
Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analyseme-
tode mindst svarer til den tidligere procedure.
29.Ændring i analysemetode for indgivningsanordning
Betingelse: Resultater af metodevalideringen viser, at den nye analyseme-
tode mindst svarer til den tidligere procedure.
30.
Ændring i pakningsstørrelse af et lægemiddel
Betingelser: Lægemidlets specifikationer påvirkes ikke. Den nye størrelse
passer til doseringen og anvendelsesvarigheden som godkendt i produktre-
suméet; ændringen vedrører ikke parentale lægemidler.
►M1Emballagematerialet forbliver uændret ◄.
31.Ændring af beholderens form
Betingelser: Ingen ændring af kvaliteten og stabiliteten af produktet i
beholderen, ingen ændring af interaktioner mellem beholderen og
produktet.
Ændringen vedrører ikke en væsentlig komponent i emballagematerialet,
der påvirker leveringen eller anvendelsen af præparatet.
32.Ændring af prægning eller andre mærker (undtagen delekærv) på tabletter
eller påtryk på kapsler, herunder tilføjelse eller ændring af den farve-
sværte, der benyttes til mærkning af præparatet.
Betingelse: Nye markeringer må ikke bevirke, at de kan forveksles med
andre tabletter eller kapsler.
33.Ændring i dimensionen af tabletter, kapsler, suppositorier eller vagitorier
uden ændring af den kvantitative sammensætning og gennemsnitlige masse
Betingelse: Ingen ændring i udløsningsprofilen.
34.Ændring i fremstillingsprocessen af en ikke-proteinholdig komponent, som
skyldes, at der senere er indført et bioteknologisk trin
Almindelige bemærkninger:Denne specifikke ændring berører ikke andre ændringer i dette bilag, som
kan anvendes i denne særlige sammenhæng.
Fællesskabslovgivning, der gælder for specifikke produktgrupper(
1), skal
overholdes.
Lægemidler, der indeholder proteinholdige bestanddele, som er opnået
gennem en bioteknologisk proces, henhører under anvendelsesområdet for
del A i Rådetsforordning (EØF) nr. 2309/93(2).
—Ændring i fremstillingsprocessen for komponenter, der er i overens-
stemmelse med Den Europæiske Farmakopés monografi og bekræftet
ved et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé.
Betingelse: specifikationerne og de fysisk-kemiske egenskaber samt
alle komponentens egenskaber skal forblive de samme.
—Ændring i fremstillingsprocessen for komponenter, der kræver en ny
renhedsanalysemetode
Betingelse: specifikationerne og de fysisk-kemiske egenskaber samt
alle egenskaber ved komponenten skal forblive de samme. Fremstil-1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 10
(1) Levnedsmidler og levnedsmiddelingredienser, der er i overensstemmelse med Europa-
Parlamentetsog Rådetsforordning (EF) nr. 258/97 (EFT L 43 af 14. 2. 1997, s . 1),farvestoffer til brug i levnedsmidler, der er omfattet af Rådets direktiv 94/36/EØF(EFT L 237 af 10. 9. 1994, s. 13), aromaer henhørende under Rådets direktiv 88/388/
EØF (EFT L 184 af 15. 7. 1988, s. 61), ekstraktionsmidler i henhold til Rådets direktiv
88/344/EØF (EFT L 157 af 24. 6. 1988 s. 28, senest ændret ved direktiv 92/115/EØF(EFT L 409 af 31. 12. 1992, s. 31)) og levnedsmidler og levnedsmiddelingredienser,som er afledt ved bioteknologiske trin, der er indført i fremstillingen/produktionen,kræves ikke meddelt som en ændring af betingelserne i markedsføringstilladelsen.
(
2) EFT L 214 af 24. 8. 1993, s. 1.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
lingsmetoden kan efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farma-
kopémonografien, og disse urenheder skal angives, og der skal
beskrives en passende analysemetode. Denne supplerende afprøvning
skal beskrives i et certifikat fra Den Europæiske Farmakopé.1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 11
▼B
BILAG II
Ændringer i en markedsføringstilladelse, som kræver en ny ansøgning i
henhold til artikel 2
Visse ændringer af en markedsføringstilladelse må betragtes som udgørende en
så grundlæggende ændring af tilladelsens betingelser, at de ikke kan betragtes
som værende ændringer i henhold til artikel 15 i direktiv 75/319/EØF eller i
henhold til artikel 23 i direktiv 81/85/EØF, og de kan derfor ikke tilladesefterden procedure, der er fastsat i artikel 4-7 i denne forordning. For disse
ændringer, som er opført i det følgende, skal enhver ansøgning behandles efter
en fuldstændig videnskabelig evalueringsprocedure (som ved udstedelse af en
markedsføringstilladelse). En tilladelse eller en ændring af den eksisterende
markedsføringstilladelse skal udstedes af de kompetente nationale myndigheder.
Dette bilag berører ikke artikel 4 i direktiv 65/65/EØF og artikel 5 i direktiv 81/
851/EØF.
1.Ændringer af lægemiddelstoffer:
i) tilføjelse af et eller flere lægemiddelstoffer, herunder antigene kompo-
nenter til vacciner, jf. dog artikel 7a og 7b om humaninfluenzavacciner.
ii) et eller flere lægemiddelstoffer udgår, herunder antigene komponenter til
vacciner
iii) kvantitative ændringer af lægemiddelstofferne
iv) udskiftning af lægemiddelstoffer med et andet salt/ester-kompleks/
derivat (med samme terapeutiske del)
v) udskiftning med en anden isomer, en anden blanding af isomerer, af en
blanding af en isoleret isomer (f.eks. et racemat af en enkelt enantiomer)
vi) udskiftning af et biologisk eller bioteknologisk stof med et stof med en
anden molekylestruktur; ændring af vektoren anvendt til at producere
antigen/kildemateriale inklusive en mastercellebank fra en anden kilde
vii) ny ligand eller koblingsmekanisme i radioaktivt lægemiddel.
2.Ændringer af indikationer (
1)
i) tilføjelse af en indikation i et andet terapeutisk område, enten behandling,
diagnose eller forebyggelse
ii) ændring af indikationen til et andet terapeutisk område, enten behandling,
diagnose eller forebyggelse.
3.Ændring af styrke, dispenseringsform og administrationsområde (2)
i) ændring af biotilgængelighed
ii) ændring af farmakokinetik, f.eks. ændringer af frigivelseshastigheden
iii) tilføjelse af ny styrke
iv) ændring eller tilføjelse af ny lægemiddelform
v) tilføjelse af ny administrationsområde.
4.Andre ændringer specielt vedrørende veterinærlægemidler anvendt til fødeva-
reproducerende dyr
i) tilføjelse til eller ændring af dyreart
ii) nedskæring af tilbageholdelsestiden for et veterinærlægemiddel, hvis
ændringen ikke er knyttet til fastsættelsen eller en ændring af en maksi-
malgrænseværdi for restkoncentrationer i henhold til forordning (EØF)
nr. 2377/90(3).1995R0541 — DA — 06.06.1998 — 001.001 — 12
(1) Det terapeutiske område defineres som tredje niveau i Anamotical Therapeutic
Chemical (A.T.C./A.T.C Vet) code.
(2) Til parenteral administration må der skelnes mellem interarterel, intravenøs, intramu-
skulær, subkutan og andre administrationsmåder. For administration til fjerkræ ansesrespiratorisk, oral, okular (spray) indgivelse ved vaccinering for at være ækvivalenteadministrationsmåder.
(
3) EFT L 224 af 18. 8. 1990, s. 1.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1