2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
►B EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EF
af 6. november 2001
om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler
(EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67)
Ændret ved:
Tidende
nr. side dato
►M1 Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF af 27. januar 2003 L 33 30 8.2.2003
▼B
EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS DIREKTIV 2001/83/
EF
af 6. november 2001
om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske læge-
midler
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION
HAR —
under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fælles-
skab, særlig artikel 95,
under henvisning tilforsl ag fra Kommissionen,under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale
Udvalg (
1),
efter proceduren i traktatens artikel251 (2), og
ud fra følgende betragtninger:
(1) Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af
lovgivning om medicinske specialiteter (3), Rådets direktiv 75/
318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes
lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske,
toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af medi-cinske specialiteter (
4), Rådets direktiv 75/319/EØF af 20. maj
1975 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske speciali-teter (
5), Rådets direktiv 89/342/EØF af 3. maj 1989 om
udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/
319/EØF og om fastsættelse af supplerende bestemmelser forimmunologiske lægemidler i form af vacciner, toksiner, sera ogallergener (
6), Rådets direktiv 89/343/EØF af 3. maj 1989 om
udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF og fastsættelse af supplerede bestemmelser for radioak-
tive lægemidler (
7), Rådets direktiv 89/381/EØF af 14. juni 1989
om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og75/319/EØF om tilnærmelse af lovgivning om farmaceutiskespecialiteter og om fastsættelse af særlige bestemmelser forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra menne-
sker (
8), Rådets direktiv 92/25/EØF af 31. marts 1992 om
engrosforhandling af humanmedicinske lægemidler (9), Rådets
direktiv 92/26/EØF af 31. marts 1992 om klassificering i forbin-delse med udlevering af humanmedicinske lægemidler (
10),
Rådets direktiv 92/27/EØF af 31. marts 1992 om etikettering afog indlægssedler til humanmedicinske lægemidler (
11), Rådets
direktiv 92/28/EØF af 31. marts 1992 om reklame for humanme-
dicinske lægemidler (12) og Rådets direktiv 92/73/EØF af 22.
september 1992 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv65/65/EØF og 75/319/EØF om tilnærmelse af lovgivning omfarmaceutiske præparater og om fastsættelse af supplerende
bestemmelser for homøopatiske lægemidler (
13) har ved flere2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) EFT C 368 af 20.12.1999, s. 3.
(2) Europa-Parlamentets udtalelse af 3. juli 2001 (endnu ikke offentliggjort i
EFT) og Rådets afgørelse af 27. september 2001.
(3) EFT 22 af 9.2.1965, s. 369/65. Senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (EFT
L 214 af 24.8.1993, s. 22).
(4) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 1. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens
direktiv 1999/83/EF (EFT L 243 af 15.9.1999, s. 9).
(5) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 13. Direktivet er senest ændret ved Kommission-
ens direktiv 2000/38/EF (EFT L 139 af 10.6.2000, s. 28).
(6) EFT L 142 af 25.5.1989, s. 14.
(7) EFT L 142 af 25.5.1989, s. 16.
(8) EFT L 181 af 28.6.1989, s. 44.
(9) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 1.
(10) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 5.
(11) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 8.
(12) EFT L 113 af 30.4.1992, s. 13.
(13) EFT L 297 af 13.10.1992, s. 8.
▼B
lejligheder været underkastet omfattende ændringer. Direktiverne
bør derfor kodificeres og samles i én enkelt tekst, således atderes bestemmelser kan fremtræde klart og rationelt.
(2) Alle bestemmelser angående fremstilling, distribution og anven-delse af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte denoffentlige sundhed.
(3) Dette målskaldog nås med midl er, som ikke kan hæmmeudviklingen af medicinalindustrien og handelen med lægemidlerinden for Fællesskabet.
(4) Forskellene mellem visse af de enkelte staters bestemmelser,især mellem bestemmelserne om lægemidler, heri ikkemedregnet stoffer og sammensætninger af stoffer, der tjenersom levnedsmidler, foderstoffer eller kosmetiske artikler, virker
hæmmende på handelen med lægemidler inden for Fællesskabet
og har således en umiddelbar indvirkning på det indre markedsfunktion.
(5) Det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes, og tildette formål er en tilnærmelse af de pågældende bestemmelsernødvendig.
(6) Med henblik på at udligne de tilbageværende forskelle, bør dertræffes bestemmelser om kontrol med lægemidler og nærmereredegøres for de opgaver, som påhviler medlemsstaterneskompetente myndigheder tilsikring af, at l ovforskrifterne over-holdes.
(7) Begreberne skadelighed og terapeutisk virkning kan kunvurderes i forhold til hinanden og har kun en relativ betydning,der må bedømmes under hensyntagen til, hvor langt videnskabener nået, og hvad lægemidlet skal anvendes til. Dokumentationen
og de oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om
markedsføringstilladelse, skal vise, at de fordele, der erforbundet med effektiviteten, opvejer de potentielle risici.
(8) Normer og forskrifter for gennemførelse af forsøg med læge-
midl er, som er et effektivt middeltilkontrolaf disse og sål edes
også til beskyttelse af den offentlige sundhed, kan lette omsæt-ningen af lægemidler, såfremt der deri opstilles fælles regler forforsøgenes gennemførelse, oplysningernes og dokumentationensform samt ansøgningernes behandling.
(9) Erfaringen har vist, at det vilvære rimel igt i endnu højere gradat præcisere de tilfælde, hvor det ikke er påkrævet at fremlæggeresultater af toksikologiske, farmakologiske eller kliniske forsøgmed henblik på tilladelse til markedsføring af et lægemiddel,
som i det væsentlige svarer til et tilladt lægemiddel, idet det
dog bør undgås, at produktudviklende virksomheder bringes ien ugunstig situation.
(10) Det er et alment krav, at afprøvning på mennesker eller dyr ikkegentages, medmindre det er bydende nødvendigt.
(11) Alle medlemsstaternes vedtagelse af de samme normer og
forskrifter vilgøre det mul igt for de kompetente myndigheder
at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og ud fra fælleskriterier og vil således bidrage til at forebygge forskelle ibedømmelsen.
(12) Med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesska-bets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført vedRådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fast-læggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse ogovervågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og
om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurde-
ring (
1), bør en tilladelse til at markedsføre et lægemiddel
udstedt af en kompetent myndighed i en medlemsstat anerkendes2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1. Forordningen er ændret ved Kommissionens
forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24.3.1998, s. 7).
▼B
af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er
tungtvejende grunde til at formode, at godkendelse af det pågæl-dende lægemiddel kan indebære sundhedsfare. Hvis der opstår
uenighed mellem medlemsstater om et lægemiddels kvalitet,
sikkerhed eller virkning, bør der foretages en videnskabeligvurdering af spørgsmålet på fællesskabsplan, og den videnskabe-lige vurdering skal føre til en enkelt afgørelse vedrørendestridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte
medlemsstater. Afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure,
der sikrer snævert samarbejde mellem Kommissionen ogmedlemsstaterne.
(13) Med henblik herpå bør der nedsættes et udvalg for medicinskespecialiteter, der henhører under Det Europæiske Agentur forLægemiddelvurdering oprettet ved ovennævnte forordning
(EØF) nr. 2309/93.
(14) Dette direktiv er en vigtig etape i gennemførelsen af målsæt-
ningen i forbindelse med lægemidlers frie bevægelighed. Detkan dog vise sig nødvendigt, alt efter de indvundne erfaringerog navnlig i ovennævnte udvalg for medicinske specialiteter, atkunne træffe nye foranstaltninger med henblik på at afskaffeendnu bestående hindringer for den frie bevægelighed.
(15) For at beskytte folkesundheden bedre og undgå unødigt dobbelt-arbejde i forbindelse med behandlingen af ansøgninger ommarkedsføringstilladelser for lægemidler bør medlemsstaternesystematisk udarbejde evalueringsrapporter for hvert lægemiddel,de godkender, og på anmodning udveksle disse rapporter. Enmedlemsstat bør endvidere kunne indstille behandlingen af en
ansøgning om markedsføringstilladelse, som er til behandling i
en anden medlemsstat med henblik på at anerkende sidstnævntemedlemsstats afgørelse.
(16) Efter oprettelsen af det indre marked kan der kun gives afkald påspecifik kontrol med kvaliteten af lægemidler, der importeres fratredjelande, hvis Fællesskabet har truffet passende foranstalt-
ninger for at sikre, at den nødvendige kontroludføres i
eksportlandet.
(17) Det er nødvendigt at vedtage specifikke bestemmelser for immu-nologiske, homøopatiske, radioaktive lægemidler samt forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra menne-sker.
(18) Ved fastsættelsen af regler for radioaktive lægemidler, bør der
tages hensyn tilRådets direktiv 84/466/Euratom af 3. september
1984 om fastsættelse af grundlæggende foranstaltninger tilstrålebeskyttelse af personer, der underkastes medicinske under-søgelser og behandlinger (
1). Der bør ligeledes tages hensyn til
Rådets direktiv 80/836/Euratom af 15. juli 1980 om ændring tildirektiverne om fastsættelse af de grundlæggende normer for
beskyttelse af befolkningens og arbejdstagernes sundhed mod
de farer, der er forbundet med ioniserende stråling (
2), hvis
formål er at hindre, at arbejdstagere eller patienter udsættes foren overdosis af ioniserende stråling, og særlig artikel 5, litra c),hvorefter der kræves forudgående tilladelse til tilsætning af
radioaktive stoffer ved fremstillingen af lægemidler samt til
import af sådanne lægemidler.
(19) Fællesskabet støtter fuldt ud Europarådets bestræbelser på atfremme frivillig og vederlagsfri afgivelse af blod og plasmamed henblik på Fællesskabets selvforsyning med blodprodukterog på at sikre overholdelsen af de etiske principper i handelenmed terapeutiske stoffer af menneskelig oprindelse.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) EFT L 265 af 5.10.1984, s. 1. Direktivet er ophævet med virkning fra
13.5.2000 ved direktiv 97/43/Euratom (EFT L 180 af 9.7.1997, s. 22).
(2) EFT L 246 af 17.9.1980, s. 1. Direktivet er senest ændret ved direktiv 84/
467/EØF (EFT L 265 af 5.10.1984, s. 4), ophævet med virkning fra
13.5.2000 ved direktiv 96/29/EF (EFT L 314 af 4.12.1996, s. 20).
▼B
(20) Bestemmelser, der tager sigte på at garantere kvaliteten, sikker-
heden og effektiviteten for lægemidler fremstillet på basis af
blod og plasma fra mennesker, skal finde samme anvendelse påoffentlige og private virksomheder samt på blod og plasmaimporteret fra tredjelande.
(21) I betragtning af homøopatiske lægemidlers særlige kendetegn,såsom deres svage koncentration af virksomme bestanddele ogvanskeligheden ved at anvende den traditionelle statistiske meto-
dologi for kliniske afprøvninger for dem, bør der indføres en
forenklet registreringsordning for homøopatiske lægemidler, dermarkedsføres uden terapeutisk indikation og i en dispenserings-form og en dosering, der ikke udgør en risiko for patienten.
(22) Antroposofiske lægemidler, der er beskrevet i en officiel farma-kopé, og som fremstilles efter en homøopatiskfremstillingsmetode, kan for så vidt angår registrering ogmarkedsføringstilladelse ligestilles med homøopatiske læge-
midler.
(23) Først og fremmest bør brugerne af homøpatiske lægemidler klart
oplyses om, at der er tale om homøopatiske lægemidler, ligesomde bør have tilstrækkelig sikkerhed for deres kvalitet og uskade-lighed.
(24) Bestemmelserne om fremstilling af samt kontrol og tilsyn medhomøopatiske lægemidler bør harmoniseres for at muliggøremarkedsføring i hele Fællesskabet af sikre lægemidler af god
kvalitet.
(25) For homøopatiske lægemidler, der markedsføres med oplys-ninger om terapeutiske virkninger eller i en form, der kan
indebære risici i forbindelse med den forventede terapeutiskevirkning, bør de sædvanlige regler for tilladelse til markedsfø-ring af lægemidler anvendes. Navnlig medlemsstater medtradition for homøopati bør kunne anvende særlige regler til
evaluering af afprøvningsresultaterne med henblik på at fastslå
disse lægemidlers sikkerhed og effektivitet, under forudsætningaf, at Kommissionen underrettes om disse regler.
(26) For at lette den frie bevægelighed for lægemidler og undgå, atkontrol foretaget i én medlemsstat gentages i en anden medlems-stat, bør der fastlægges minimumskrav for fremstilling ogindførsel fra tredjelande samt udstedelse af den hertil fornødne
tilladelse.
(27) Det er af betydning, at overvågning af og kontrolmed fremstil -ling af lægemidler i medlemsstaterne varetages af en person, der
opfylder visse minimale kvalifikationskrav.
(28) Før der udstedes tilladelse til markedsføring af et immunologisklægemiddel eller et lægemiddel fremstillet på basis af blod ellerplasma fra mennesker, skal fremstilleren bevise, at han tilstadighed er i stand til at garantere ensartethed mellem partierne.Hvad angår lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma
fra mennesker, skalhan desuden, i det omfang det teknol ogiske
stade gør det muligt, bevise, at der ikke foreligger specifik viral-kontamination.
(29) Betingelserne for udlevering af lægemidler til forbrugerne børharmoniseres.
(30) I så henseende har rejsende inden for Fællesskabet ret til atmedføre en rimelig mængde lægemidler, som de har fået pålovlig vis til personlig brug. Det skal også være muligt for enperson, der er bosiddende i en medlemsstat, at få tilsendt en
rimelig mængde lægemidler til personlig brug fra en anden
medlemsstat.
(31) Endvidere kræves der i henhold til forordning (EF) nr. 2309/93for visse lægemidler en EF-markedsføringstilladelse. I så hense-ende bør der fastsættes en klassificering i forbindelse medudlevering af de lægemidler, for hvilke der skal foreligge ensådan markedsføringstilladelse. Der bør følgelig fastsættes krite-2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 5
▼B
rier, som skal lægges til grund for de afgørelser, der skal træffes
af Fællesskabet.
(32) Der bør derfor som første skridt ske en harmonisering af de prin-
cipper, der skal ligge til grund for klassificeringen i forbindelse
med udlevering af lægemidler i Fællesskabet eller i den pågæl-dende medlemsstat, med udgangspunkt i de principper, derallerede er fastlagt på dette område af Europarådet, samt i detharmoniseringsarbejde, der er udført af De Forenede Nationerfor så vidt angår narkotika og psykotrope stoffer.
(33) Bestemmelserne, der vedrører klassificeringen i forbindelse med
udlevering af lægemidler, berører ikke bestemmelserne i
medlemsstaternes sociale sikringsordninger om refusion ellerbetaling for receptpligtige lægemidler.
(34) Mange aktiviteter i forbindelse med engrosforhandling afhumanmedicinske lægemidler vil kunne omfatte flere medlems-stater samtidigt.
(35) Hele distributionskæden, lige fra fremstilling eller indførsel af
lægemidler i Fællesskabet til deres udlevering til forbrugerne,
bør underkastes kontrol, således at det sikres, at lægemidlerneopbevares, transporteres og håndteres under betryggende forhold.De bestemmelser, der skal vedtages med henblik herpå, vil gøredet betydeligt lettere at trække fejlbehæftede produkter tilbagefra markedet og vilåbne mul ighed for en mere effektiv bekæm-
pelse af forfalskninger.
(36) Enhver, der driver engroshandel med lægemidler, skal være i
besiddelse af en særlig tilladelse. Dette krav bør dog ikkeomfatte apotekere og personer, der har tilladelse til at udleverelægemidler til forbrugerne, og som kun varetager denne opgave.Det er dog af hensyn til kontrollen med lægemiddeldistributions-
kæden som helhed påkrævet, at apotekere og personer, der er
beføjet til at udlevere lægemidler til forbrugerne, fører forteg-nelser over indgåede varer.
(37) Der bør for tilladelsen gælde visse grundlæggende krav, hvisoverholdelse det påhviler medlemsstaten at kontrollere. Hvermedlemsstat skal anerkende tilladelser udstedt af de øvrigemedlemsstater.
(38) Visse medlemsstater pålægger grossister, som leverer lægemidler
til apotekere og personer, der har tilladelse til at udlevere læge-
midler til forbrugerne, visse forpligtelser til offentlig tjeneste.Medlemsstaterne bør kunne anvende disse forpligtelser på grossi-ster, der er etableret på deres område. De bør også kunneanvende dem på grossister i de øvrige medlemsstater, forudsat
at de ikke pålægger strengere forpligtelser end dem, de pålægger
deres egne grossister, og i det omfang, de kan begrundes ihensynet til beskyttelse af folkesundheden og står i forhold tilmålsætningen vedrørende denne beskyttelse.
(39) Bestemmelserne om, hvorledes etiketteringen skal foretages, oghvorledes indlægssedlen skal være udformet, bør præciseres.
(40) Bestemmelserne om patientinformation bør sikre et højt beskyt-
telsesniveau for forbrugerne for således at gøre det muligt for
dem at anvende lægemidler korrekt på grundlag af en fuld-stændig og forståelig information.
(41) Markedsføring af lægemidler, hvis etikettering og indlægsseddeler udarbejdet i henhold til dette direktiv, bør ikke kunneforbydes eller hindres alene under henvisning til deres etikette-ring eller indlægsseddel.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 6
▼B
(42) Nærværende direktiv bør ikke berøre gennemførelsen af de
foranstaltninger, der træffes i henhold til Rådets direktiv 84/
450/EØF af 10. september 1984 om indbyrdes tilnærmelse afmedlemsstaternes love og administrative bestemmelser om vild-ledende reklame (
1).
(43) Samtlige medlemsstater har desuden vedtaget specifikke foran-staltninger vedrørende reklame for lægemidler. Disseforanstaltninger er forskellige fra medlemsstat til medlemsstat.Forskellene har indvirkning på det indre markeds funktion, daen reklame, som udsendes i én medlemsstat, kan frembringevirkninger i de øvrige medlemsstater.
(44) Rådets direktiv 89/552/EØF af 3. oktober 1989 om samordningaf visse love og administrative bestemmelser i medlemsstaternevedrørende udøvelse af tv-radiospredningsvirksomhed (
2) inde-
holder forbud mod fjernsynsreklamer for lægemidler, der er
receptpligtige i den medlemsstat, under hvis kompetence tv-radiospredningsorganet henhører. Dette princip bør også gældefor andre medier.
(45) Offentlige reklamer for ikke-receptpligtige lægemidler vil, hvisde er overdrevne og ikke tilstrækkelig gennemtænkte, kunneindvirke på folkesundheden. For så vidt sådanne reklamer ertilladt, bør de derfor opfylde visse væsentlige kriterier, som skalfastlægges nærmere.
(46) I øvrigt bør gratis uddeling af vareprøver i reklameøjemed tiloffentligheden forbydes.
(47) Lægemiddelreklamer, som henvender sig til personer, der er
bemyndiget til at ordinere eller udlevere lægemidler, bidrager
til at informere disse personer. Sådanne reklamer bør imidlertidundergives strenge betingelser og en effektiv kontrol medudgangspunkt blandt andet i det arbejde, der er gjort inden forEuroparådets rammer.
(48) Reklame for lægemidler bør undergives passende og effektivkontrol. Det vil i denne forbindelse være hensigtsmæssigt atlade de kontrolmekanismer, som blev indført ved direktiv 84/450/EØF, tjene som forbillede.
(49) Lægemiddelkonsulenter spiller en vigtig rolle i forbindelse medfremme af salget af lægemidler. Der bør derfor pålægges demvisse forpligtelser, herunder en forpligtelse til at give den person,hos hvem der aflægges besøg, et resumé af produktets egen-
skaber.
(50) De personer, der er bemyndiget til at ordinere lægemidler, skal
være i stand tilat udføre denne opgave ful dstændig objektivtuden at være påvirket af direkte eller indirekte økonomiske inci-
tamenter.
(51) Gratis lægemiddelprøver bør under visse restriktive betingelser
kunne udleveres til personer, der er beføjet til at ordinere eller
udlevere lægemidler, således at de kan stifte bekendtskab med
de nye lægemidler og få en vis erfaring i anvendelse af dem.
(52) De personer, der er bemyndiget til at ordinere eller udleverelægemidler, må have adgang til neutrale og objektive oplys-
ninger om de lægemidler, der er til rådighed på markedet, idet
det dog påhviler medlemsstaterne at træffe passende foranstalt-ninger i så henseende afhængigt af deres særlige situation.
(53) Hver virksomhed, som fremstiller eller importerer lægemidler,
bør indføre en ordning, som kan sikre, at alle de oplysninger,
der gives om et lægemiddel, er i overensstemmelse med debetingelser, der er godkendt for dets anvendelse.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) EFT L 250 af 19.9.1984, s. 17. Direktivet er ændret ved direktiv 97/55/EF
(EFT L 290 af 23.10.1997, s. 18).
(2) EFT L 298 af 17.10.1989, s. 23. Direktivet er ændret ved direktiv 97/36/EF
(EFT L 202 af 30.7.1997, s. 60).
▼B
(54) For at kunne garantere, at det fortsat er sikkert at anvende læge-
midler, er det nødvendigt at sikre, at
lægemiddelovervågningssystemerne i Fællesskabet løbendetilpasses for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniskeudvikling.
(55) Det er nødvendigt at tage hensyn tilændringer, der er et resul tataf internationalharmonisering af definitioner, terminol ogi ogteknologisk udvikling indenfor lægemiddelovervågning.
(56) Den stigende anvendelse af elektroniske netværk til fremsendelseaf oplysninger om bivirkninger ved lægemidler, der markeds-føres i Fællesskabet, har til formål at give de kompetente
myndigheder mulighed for at få oplysningerne på samme tid.
(57) Det er i Fællesskabets interesse at sikre, at der er sammenhængmellem overvågningssystemerne for centralt godkendte læge-
midler og overvågningssystemerne for lægemidler, dergodkendes ved andre procedurer.
(58) Indehavere af markedsføringstilladelser bør være aktivt ansvar-lige for den løbende lægemiddelovervågning af de lægemidler,de markedsfører.
(59) De nødvendige foranstaltninger til gennemførelse af dettedirektiv bør vedtages i overensstemmelse med Rådets afgørelse1999/468/EF af 28. juni 1999 om fastsættelse af de nærmere
vilkår for udøvelsen af de gennemførelsesbestemmelser, der
tillægges Kommissionen (
1).
(60) Kommissionen bør bemyndiges tilat vedtage de nødvendigeændringer i bilag I, for at tilpasse det til den videnskabelige ogtekniske udvikling.
(61) Dette direktiv bør ikke berøre medlemsstaternes forpligtelsermed hensyn til fristerne for gennemførelse af de i bilag II, delB, anførte direktiver —
UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:
AFSNIT I
DEFINITIONER
Artikel 1
I dette direktiv forstås ved:
1)Medicinsk specialitet:
ethvert lægemiddel, som bringes i handelen i færdigfremstillet
form under en særlig betegnelse og i en særlig pakning.
2)Lægemiddel:
ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der betegnes
som middel til helbredelse eller forebyggelse af sygdomme hosmennesker.
Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der er bestemt
til at anvendes i eller på menneskers legemer med henblik på atstille en medicinsk diagnose eller at genoprette, forbedre ellerpåvirke fysiologiske funktioner hos mennesker, anses ligeledessom lægemiddel.
3)Stof:
ethvert stof, uanset dets oprindelse, idet dette kan være:
— menneskeligt, som for eksempel:
menneskeblod og præparater af menneskeblod
— animalsk, som for eksempel:2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1) EFT L 184 af 17.7.1999, s. 23.
▼B
mikroorganismer, hele dyr, dele af organer, dyriske sekreter,
toksiner, stoffer udvundet ved ekstraktion, blodpræparater
— vegetabilsk, som for eksempel:
mikroorganismer, planter, plantedele, plantesekreter, stoffer
udvundet ved ekstraktion
— kemisk, som for eksempel:
grundstoffer, naturlige kemiske stoffer, samt kemiske præpa-
rater, fremstillet ved omdannelse eller syntese.
4)Immunologisk lægemiddel:
ethvert lægemiddel i form af vacciner, toksiner, sera eller aller-
gener:
a) vacciner, toksiner eller sera omfatter især:
i) midler, som anvendes med henblik på at fremkalde en aktiv
immunitet, såsom koleravaccine, BCG, vaccine mod polio-myelitis og koppevaccine
ii) midler, som anvendes til diagnosticering af immunitetstil-
stande, såsom tuberkulin, samt PPD-tuberkulin, toksineranvendt til Schick- og Dick-prøver og brucellin
iii) midler, som anvendes med henblik på at fremkalde en
passiv immunitet, såsom difteriantitoksin, antikoppeglobulinog antilymfocytisk globulin.
b) »allergenpræparat« er et lægemiddel, som har til formål at
påvise eller fremkalde en specifik erhvervet ændring i den
immunologiske reaktion på et allergi-fremkaldende stof.
5)Homøopatisk lægemiddel:
alle lægemidler fremstillet af produkter, stoffer eller blandinger,
kaldet homøopatiske stammer, fremstillet efter en homøopatisk
fremstillingsmetode som beskrevet i Den Europæiske Farmakopéeller de farmakopéer, der på nuværende tidspunkt har officielstatus i medlemsstaterne.
Et homøopatisk lægemiddel kan også indeholde flere bestanddele.
6)Radioaktivt lægemiddel:
ethvert lægemiddel, der i brugsklar form indeholder en eller flere
radionukleider (radioaktive isotoper), der er tilsat til medicinske
formål.
7)Radionukleid-generator:
ethvert system omfattende et fastgjort moderradionukleid, hvorfra
der produceres et datterradionukleid, der skal frigøres ved elueringeller en anden metode, og anvendes i et radioaktivt lægemiddel.
8)Radionukleid-kit:
enhver tilberedning, der skal rekonstitueres eller kombineres med
radionukleider i det færdige radioaktive lægemiddel, sædvanligvisforud for dets indgift.
9)Radionukleid-præcursor:
ethvert andet radionukleid til radioaktiv mærkning af et andet stof
forud for dets indgift.
10)Lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra menne-
sker:
lægemidler, der fremstilles industrielt af offentlige eller private
virksomheder på basis af blodbestanddele; disse lægemidler
omfatter især albumin, koagulations-faktorer og immunoglobulineraf menneskelig oprindelse.
11)Bivirkning:
en skadelig og utilsigtet reaktion på et lægemiddel, som indtræder
ved sådanne doser, der normalt anvendes til mennesker medhenblik på forebyggelse, diagnose eller behandling af sygdom ellertil retablering, korrektion eller ændring af fysiologiske funktioner.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 9
▼B
12)Alvorlig bivirkning:
en bivirkning, som er dødelig, livstruende, kræver hospitalsindlæg-
gelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse, eller somresulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdyg-
tighed, eller som er en medfødt anomali eller fødselsskade.
13)Uventet bivirkning:
en bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke er nævnt i resuméet
af produktegenskaberne.
14)Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger:
de periodiske indberetninger, som indeholder de registreringer, der
er anført i artikel104.
15)Sikkerhedsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring:
farmako-epidemiologisk undersøgelse eller et klinisk forsøg, der
udføres i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstil-
ladelsen, og som gennemføres med henblik på at identificere eller
kvantificere en sikkerhedsrisiko i forbindelse med et godkendtlægemiddel.
16)Misbrug af lægemidler:
vedvarende eller sporadisk, tilsigtet overdrevent brug af læge-
midler, som ledsages af skadelig fysiske eller psykologiske
virkninger.
17)Engrosforhandling af lægemidler:
enhver form for virksomhed, som består i at aftage, opbevare,
levere eller udføre lægemidler med undtagelse af udlevering af
lægemidler til forbrugerne; denne virksomhed udøves sammen
med fabrikanter eller deres depositarer, importører, andre grossistereller med apotekere og personer med tilladelse eller bemyndigelsetil at udlevere lægemidler til forbrugerne i den pågældendemedlemsstat.
18)Forpligtelse til offentlig tjeneste:
den forpligtelse, der pålægges de pågældende grossister, til til
stadighed at garantere et udvalg af lægemidler, som imødekommerbehovene inden for et bestemt geografisk område, og tilat sikrelevering af de produkter, der anmodes om med meget kort fristinden for hele det pågældende område.
19)Recept
en recept på lægemidler, udstedt af en sundhedsperson, der er
bemyndiget dertil.
20)Lægemidlets navn:
et navn, der kan være enten et særnavn eller et fællesnavn eller en
videnskabelig betegnelse i forbindelse med et varemærke eller
fremstillerens navn; særnavnet må ikke kunne forveksles medfællesnavnet.
21)Fællesnavn:
det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale
fællesnavn eller, såfremt et sådan ikke findes, det gængse fælle-
snavn.
22)Lægemidlets styrke:
indholdet af virksomme stoffer udtrykt i mængde pr. dosisenhed,
rumfangsenhed eller vægtenhed alt efter præsentationsform.
23)Indre emballage:
den beholder eller enhver anden form for pakning, som er i direkte
kontakt med lægemidlet.
24)Ydre emballage:
den emballage, der omgiver den indre emballage.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
25)Etikettering:
de oplysninger, der er påført den indre eller den ydre emballage.
26)Indlægsseddel:
den indlægsseddel, der indeholder information til brugeren, og som
følger med lægemidlet.
27)Agentur:
Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering, oprettet ved
forordning (EØF) nr. 2309/93.
28)Sundhedsfare:
enhver fare, der er forbundet med lægemidlets kvalitet, sikkerhed
og virkning.
AFSNIT II
ANVENDELSESOMRÅDE
Artikel 2
Bestemmelserne i nærværende direktiv gælder for industrielt fremstil-
lede humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres imedlemsstaterne.
Artikel 3
Dette direktiv anvendes ikke på:
1) lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til en
bestemt patient (almindeligvis benævnt magistrelle lægemidler)
2) lægemidler, der tilberedes på et apotek ifølge forskrifterne i en
farmakopé og er bestemt tildirekte udl evering tildet pågæl dendeapoteks kunder (almindeligvis benævnt officinelle lægemidler)
3) lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg4) mellemprodukter bestemt til senere forarbejdning af en autoriseret
fremstiller
5) radionukleider i form af lukkede kilder6) fuldblod, plasma eller blodceller af menneskelig oprindelse.
Artikel 4
1. Dette direktiv indeholder ikke undtagelser fra fællesskabsbestem-
melserne vedrørende strålebeskyttelse af personer, der gennemgårmedicinske undersøgelser eller behandlinger, eller fra fællesskabsreg-lerne om de grundlæggende normer for beskyttelse af befolkningensog arbejdstagernes sundhed mod de farer, der er forbundet med ionise-rende stråling.
2. Dette direktiv berører ikke Rådets afgørelse 86/346/EØF af 25.
juni 1986 om accept på Fællesskabets vegne af den europæiske over-enskomst om udveksling af terapeutiske stoffer af menneskelig
oprindelse (
1).
3. Bestemmelserne i dette direktiv berører ikke medlemsstaternes
myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne
på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nati-
onale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige,økonomiske og sociale forhold.
4. Dette direktiv berører ikke anvendelsen af national lovgivning,
der forbyder eller begrænser salg, udlevering eller brug af lægemidlersom svangerskabsforebyggende eller abortfremkaldende midler.Medlemsstaterne meddeler Kommissionen de pågældende nationalelovbestemmelser.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 11
(1) EFT L 207 af 30.7.1986, s. 1.
▼B
Artikel 5
En medlemsstat kan, i overensstemmelse med gældende lovgivning og
for at opfylde særlige behov, dispensere fra bestemmelserne i nærvæ-
rende direktiv for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henholdtil en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet ihenhold til anvisninger fra en godkendt praktiserende læge til hansegne patienter og på hans personlige og direkte ansvar.
AFSNIT III
MARKEDSFØRING
KAPITEL 1
Markedsføringstilladelse
Artikel 6
1. Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den
kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til
markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelsedertili henhol d tilforordning (EØF) nr. 2309/93.
2. Den i stk.1 nævnte tilladelse kræves ligeledes for radionukleid-
generatorer, radionukleid-kits og radionukleid-præcursorer til radiofar-
maka samt industrielt fremstillede radioaktive lægemidler.
Artikel 7
En markedsføringstilladelse kræves ikke for radioaktive lægemidler,
der er tilberedt på anvendelsestidspunktet af en person eller et institut,der i overensstemmelse med national lovgivning er autoriseret til atanvende sådanne lægemidler i et godkendt sygehus el. lign., og som
udelukkende anvender tilladte radionukleid-generatorer, radionukleid-
kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikan-tens instruktioner.
Artikel 8
1. For at opnå en markedsføringstilladelse, der ikke er omfattet af en
procedure indført ved forordning (EØF) nr. 2309/93, skalen ansøgning
indgives til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.
2. En markedsføringstilladelse kan kun udstedes til en ansøger, der
er etableret i Fællesskabet.
3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumen-
tation forelagt i overensstemmelse med bilag I:
a) navn eller firma og bopæl eller hovedsæde for ansøgeren og i givet
fald for fremstilleren
b) lægemidlets navn
c) kvalitativ og kvantitativ sammensætning af alle lægemidlets
bestanddele, med almindeligt benyttede betegnelser, uden anven-
delse af kemiske bruttoformler, og med den afVerdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbe-tegnelse, såfremt en sådan findes
d) beskrivelse af fremstillingsmåden
e) terapeutiske indikationer, kontraindikationer og bivirkninger
f) fosering, dispenseringsform, anvendelsesmåde samt formodet hold-
barhed
g) i givet fald årsager til eventuelle forsigtigheds- og sikkerhedsforan-
staltninger ved oplagring af lægemidlet, ved dets indgift i patienterog ved bortskaffelse af affaldsprodukter samt en angivelse af muligemiljøfarer ved lægemidlet
h) beskrivelse af de af fremstilleren anvendte kontrolmetoder (kvalita-
tive og kvantitative analyser af bestanddelene og det færdigepræparat, særprøver, for eksempelfor steril itet og pyrogenfrihed,2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 12
▼B
undersøgelser for indhold af tungmetaller, holdbarhedsprøver, biolo-
giske og toksikologiske undersøgelser samt kontrol medmellemprodukterne ved fremstillingen)
i) eesultater af:
— fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg
— toksikologiske og farmakologiske forsøg— kliniske forsøg
j) et resumé af produktets egenskaber, som er i overensstemmelse med
artikel 11, samt en eller flere prøver eller modeller af ydre embal-
lage og indre emballage samt indlægssedlen
k) et dokument, hvoraf det fremgår, at fremstilleren har tilladelse til
fremstilling af lægemidler i sit hjemland
l) genpart af en eventuel tilladelse til markedsføring af lægemidlet i en
anden medlemsstat eller i et tredjeland sammen med en liste over demedlemsstater, hvor en ansøgning om tilladelse, der er indgivet ioverensstemmelse med nærværende direktiv, er til behandling;
genpart af resuméet af produktegenskaberne, som foreslået af ansø-
geren i henhold til artikel 11 eller godkendt af medlemsstatenskompetente myndighed i henhold til artikel 21; genpart af indlægs-sedlen, som foreslået i henhold til artikel 59 eller godkendt afmedlemsstatens kompetente myndighed i henhold til artikel 61;nærmere oplysninger om eventuelle afgørelser om nægtelse af tilla-
delse, det være sig i Fællesskabet eller i et tredjeland, og
begrundelserne for disse.
Disse oplysninger ajourføres regelmæssigt.
Artikel 9
Foruden kravene i artikel8 og artikel10, stk. 1, skalen ansøgning om
tilladelse til at markedsføre en radionukleid-generator også indeholdefølgende oplysninger:
— en almindelig beskrivelse af systemet samt en udførlig beskrivelse
af de bestanddele i systemet, der kan påvirke sammensætningen
eller kvaliteten af datternukleid-præparatet
— kvalitativ og kvantitativ beskrivelse af eluatet eller sublimatet.
Artikel 10
1. Uanset artikel 8, stk. 3, litra i), og med forbehold af retsforskrif-
terne vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsretgælder dog følgende:
a) ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af toksikolo-
giske og farmakologiske forsøg eller resultater af kliniske forsøg,såfremt han kan påvise:
i) at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, som er
godkendt i den medlemsstat, ansøgningen gælder, og at indeha-
veren af markedsføringstilladelsen for det oprindeligelægemiddel, har samtykket i, at der, med henblik på behand-lingen af den foreliggende ansøgning, henvises til dentoksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske dokumentation,som er indeholdt i det oprindelige lægemiddels sagsakter
ii) eller gennem en udførlig videnskabelig bibliografi, at den eller
de bestanddele, som indgår i lægemidlet, finder almindelig aner-kendt anvendelse på det medicinske område, og at de ereffektive og tilstrækkeligt sikre2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 13
▼B
iii) eller at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, der
har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestem-melser i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den
medlemsstat, som ansøgningen vedrører; denne periode er dog
på ti år, når det drejer sig om et højteknologisk lægemiddel,der er blevet tilladt efter proceduren i artikel 2, stk. 5, i Rådetsdirektiv 87/22/EØF (
1); endvidere kan en medlemsstat ligeledes
forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle
lægemidler, der markedsføres på dens område, hvis den skønner,
at hensynet til den offentlige sundhed kræver det. Medlemssta-terne kan undlade at gøre perioden på seks år gældende, når etpatent på det oprindelige lægemiddel er udløbet.
Er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske formål, eller skal
det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold til
andre lægemidler i handelen, skal der dog forelægges resultater
af relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniskeforsøg
b) for et nyt lægemiddel, der indeholder kendte bestanddele, som dog
hidtilikke har været kombineret tilterapeutiske formål , skalderforelægges resultater af toksikologiske, farmakologiske og kliniskeforsøg vedrørende den ny kombination, uden at det dog er nødven-digt at fremlægge dokumentation vedrørende hver enkelt bestanddel.
2. Bilag I finder tilsvarende anvendelse i forbindelse med forelæg-
gelse af en detaljeret videnskabelig bibliografisk dokumentation ihenhold til stk. 1, litra a), nr. ii).
Artikel 11
Resuméet af produktets egenskaber skal omfatte følgende oplysninger:
1) lægemidlets navn
2) den kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til
virksomme stoffer og hjælpestoffer, hvortil kendskab er nødven-
digt med henblik på en forsvarlig indgift af det pågældende
lægemiddel; fællesnavnene eller kemiske betegnelser anvendes
3) dispenseringsform
4) farmakologiske egenskaber og i det omfang sådanne oplysninger
er af betydning for den terapeutiske anvendelse, farmakokinetiske
elementer
5) kliniske oplysninger:
5.1. terapeutiske indikationer
5.2. kontraindikationer5.3. bivirkninger (hyppighed og grad)5.4. særlige forsigtighedsforanstaltninger under brugen og, for så vidt
angår immunologiske lægemidler, særlige forsigtighedsforanstalt-
ninger, der skaliagttages af personer, der håndterer detimmunologiske lægemiddel og de personer, der giver det tilpatienter, sammen med de særlige forsigtighedsforanstaltninger,som patienten eventuelt skal iagttage
5.5. anvendelse under graviditet og laktation
5.6. medikamentelle eller andre interaktioner5.7. dosering og anvendelsesmåde for voksne og i fornødent omfang
for børn
5.8. overdosering (symptomer, nødhjælpsbehandling, modgift)
5.9. særlige advarsler2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 14
(1) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 38. Direktivet er ophævet ved direktiv 93/41/EØF
(EFT L 214 af 24.8.1993, s. 40).
▼B
5.10. virkninger på evnen tilat føre motorkøretøjer og betjene
maskiner
6) farmaceutiske oplysninger:
6.1. større uforligeligheder
6.2. opbevaringstid, om nødvendigt efter lægemidlets rekonstitution
eller efter, at den indre emballage er åbnet for første gang
6.3. særlige opbevaringsregler
6.4. den indre emballages indhold og art6.5. eventuelt særlige forholdsregler for bortskaffelse af ubrugte læge-
midler eller affald, der stammer fra disse lægemidler
7) navn eller firmanavn og bopæl eller hjemsted for indehaveren af
markedsførings-tilladelsen
8) for så vidt angår radioaktive lægemidler, fuldstændige supple-
rende oplysninger om den interne strålingsdosimetri
9) for så vidt angår radioaktive lægemidler, supplerende detaljerede
instruktioner om tilberedning og kontrol med kvaliteten af
produktet og i givet fald den længste opbevaringstid, hvorunder
et mellemprodukt, som f.eks. et eluat, eller et brugsklart radioak-tivt lægemiddel opfylder sine specifikationer.
Artikel 12
1. Medlemsstaterne træffer alle nødvendige bestemmelser for, at den
dokumentation og de oplysninger, som er omhandlet i artikel 8, stk. 3,litra h) og i), og artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), udarbejdes af sagkyn-dige med de nødvendige tekniske eller faglige kvalifikationer, førmaterialet forelægges de kompetente myndigheder. Nævnte dokumenta-
tion og oplysninger skal være underskrevet af disse sagkyndige.
2. De sagkyndige har i overensstemmelse med deres kvalifikationer
tilopgave at:
a) foretage arbejde, der hører ind under deres faglige område (analyse,
farmakologi og lignende eksperimentelle videnskaber og kliniskeforsøg), samt give en objektiv beskrivelse af de opnåede resultater(kvalitativt og kvantitativt)
b) beskrive de iagttagelser, som de har gjort i overensstemmelse med
bilag I samt særlig at give meddelelse:
— for analytikerens vedkommende om, hvorvidt lægemidlet er i
overensstemmelse med den angivne sammensætning ved atfremlægge enhver form for dokumentation for de af fremstillerenanvendte kontrolmetoder
— for så vidt angår farmakologen eller den sagkyndige, der har en
tilsvarende eksperimentel kompetence, om lægemidlets toksicitetog dets konstaterede farmakologiske egenskaber
— for klinikerens vedkommende om, hvorvidt han hos de personer,
der har været behandlet med lægemidlet, har kunnet konstatere
virkninger, der svarer tilde opl ysninger, som ansøgeren har
givet i henhold til artikel 8 og 10, om hvorvidt præparatet tålesgodt af patienten, hvilken dosering han tilråder, samt eventuellekontraindikationer og bivirkninger
c) begrunde eventuel anvendelse af den i artikel 10, stk. 1, litra a), nr.
ii), nævnte bibliografiske dokumentation.
3. De sagkyndiges udførlige rapporter udgør en del af det materiale,
som ansøgeren indgiver tilde kompetente myndigheder.
KAPITEL 2
Særlige bestemmelser for homøopatiske lægemidler
Artikel 13
1. Medlemsstaterne påser, at de homøopatiske lægemidler, der frem-
stilles og markedsføres i Fællesskabet, registreres eller godkendes i2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
overensstemmelse med artikel 14, 15 og 16, medmindre disse læge-
midler er omfattet af en registrering eller en tilladelse ioverensstemmelse med national lovgivning fra senest den 31. december
1993 (og uanset at denne registrering eller tilladelse er blevet fornyet
efter denne dato). Der tages i hver medlemsstat behørigt hensyn til deøvrige medlemsstaters registreringer eller godkendelser.
2. En medlemsstat kan undlade at indføre en særlig, forenklet regi-
streringsprocedure for homøopatiske lægemidler, som omhandlet i
artikel14. Medl emsstaten underretter Kommissionen herom. Denne
medlemsstat tillader i så fald, at lægemidler, der er registreret af andremedlemsstater i overensstemmelse med artikel 14 og 15, anvendes pådens område.
Artikel 14
1. Kun homøopatiske lægemidler, der opfylder alle følgende betin-
gelser, kan tillades ved en særlig, forenklet registreringsprocedure:
— oral indgift eller udvortes brug
— der findes ingen særlige terapeutiske indikationer på etiketten eller i
informationen om lægemidlet
— fortyndingsgraden skal sikre, at lægemidlet er uskadeligt; især må
det hverken indeholde mere end en pp 10 000 af grundtinkturen
eller mere end 1/100 af den laveste dosis, der eventuelt anvendesinden for traditionelmedicin for virksomme stoffer, hvis til stedevæ-relse i et traditionelt lægemiddel medfører receptpligt.
Ved registreringen udarbejder medlemsstaterne en klassifikation for
udleveringen af lægemidlet.
2. De kriterier og procedureregler, der omhandles i artikel 4, stk. 4,
artikel17, stk. 1, og artikel22 til26, 112, 116 og 125, finder til sva-rende anvendelse på den særlige, forenklede registreringsprocedure forhomøopatiske lægemidler, dog ikke på beviset for terapeutisk virkning.
3. Beviset for den terapeutiske virkning kræves ikke for homøopa-
tiske lægemidler, der er registreret i overensstemmelse med stk. 1 i
nærværende artikel, eller som eventuelt tillades efter artikel 13, stk. 2.
Artikel 15
Ansøgningen om særlig, forenklet registrering kan omfatte en række
lægemidler fremstillet af samme homøopatiske stamme(r). Ansøg-ningen vedlægges følgende dokumenter for især at påvise disse
lægemidlers farmaceutiske kvalitet og de fremstillede partiers ensar-
tethed:
— de(n) homøopatiske stamme(r)s videnskabelige benævnelse eller en
anden benævnelse fra en farmakopé med angivelse af de forskellige
indgiftsmåder, dispenseringsformer og fortyndingsgrad, der skalregistreres
— dokumentation med beskrivelse af fremstillingen af og kontrollen
med stammen (stammerne), som beviser midlets homøopatiskekarakter ved hjælp af en fyldestgørende bibliografi
— dokumentation for fremstilling og kontrol for hver dispenserings-
form og beskrivelse af fortyndings- og potenseringsmetoder
— tilladelsen til fremstilling af de pågældende lægemidler— kopi af eventuelle registreringer eller godkendelser for samme læge-
midler i andre medlemsstater
— en eller flere prøver eller prototyper til ydre emballage og indre
emballage af de lægemidler, der skal registreres
— oplysninger vedrørende lægemidlets holdbarhed.
Artikel 16
1. Homøopatiske lægemidler bortset fra dem, der er omhandlet i
artikel14, stk. 1, skalgodkendes og etiketteres i overensstemmel semed artikel8, 10 og 11.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
2. En medlemsstat kan på sit område indføre eller bibeholde særlige
bestemmelser vedrørende toksikologiske, farmakologiske og kliniskeafprøvninger af homøopatiske lægemidler, som ikke er omfattet af
artikel 14, stk. 1, i overensstemmelse med de principper og den særlige
praksis, der gælder for homøopati i denne medlemsstat.
I så fald underretter medlemsstaten Kommissionen om de gældende
særregler.
3. Bestemmelserne i afsnit IX finder anvendelse på homøopatiske
lægemidler, bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1.
KAPITEL 3
Sagsbehandling vedrørende udstedelse af markedsføringstilladelse
Artikel 17
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende udstedelse af en markedsfø-ringstilladelse ikke varer længere end 210 dage regnet fra indgivelsenaf en gyldig ansøgning.
2. Erfarer en medlemsstat, at en godkendelsesansøgning, allerede er
til behandling for samme lægemiddel i en anden medlemsstat, kan den
beslutte at indstille den nærmere behandling af ansøgningen for atafvente den evalueringsrapport fra den anden medlemsstat, som skaludarbejdes i henhold til artikel 21, stk. 4.
Den berørte medlemsstat underretter den anden medlemsstat og ansø-
geren om sin beslutning om at indstille den nærmere behandling af
den pågældende ansøgning. Så snart den anden medlemsstat har
afsluttet behandlingen af ansøgningen og er nået til en afgørelse, senderden den berørte medlemsstat en genpart af sin evalueringsrapport.
Artikel 18
Hvis en medlemsstat i henhold til artikel 8, stk. 3, litra l), underrettes
om, at en anden medlemsstat har godkendt et lægemiddel, som ergenstand for en tilladelsesansøgning i den berørte medlemsstat, skal
denne medlemsstat straks anmode myndighederne i den medlemsstat,
som har udstedt tilladelsen, om at fremsende den i artikel 21, stk. 4,omhandlede evalueringsrapport.
Inden 90 dage efter modtagelsen af evalueringsrapporten skal den
berørte medlemsstat enten anerkende den første medlemsstats afgørelseog resuméet af produktegenskaberne som godkendt af denne medlems-
stat eller, hvis den mener, at der er grund til at formode, at
godkendelsen af det pågældende lægemiddel kan indebære sundheds-fare, anvende de procedurer, der er fastsat i artikel29 til34.
Artikel 19
Ved behandling af en i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1,
indgiven ansøgning skalmedl emsstatens kompetente myndighed:
1) kontrollere det indgivne materiales overensstemmelse med artikel 8
og artikel 10, stk. 1, og undersøge, om betingelserne for udstedelse
af markedsføringstilladelse er opfyldt
2) have mulighed for at lade lægemidlet, dets råvarer og om fornødent
dets mellemprodukter eller andre indholdsstoffer kontrollere af et
statsligt laboratorium eller et laboratorium, som er udpeget hertil,
og at sikre sig, at de af fremstilleren benyttede og i det skriftligemateriale beskrevne kontrolmetoder, jf. artikel 8, stk. 3, litra h), ertilfredsstillende
3) i påkommende tilfælde kunne kræve, at ansøgeren supplerer mate-
rialet med yderligere oplysninger om de i artikel 8, stk. 3, ogartikel10, stk. 1, nævnte punkter. Når den kompetente myndighedgør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 17 angivnefrister, indtil de krævede yderligere oplysninger er blevet givet.Disse frister suspenderes ligeledes i den tid, der i påkommende2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
tilfælde gives ansøgeren til at afgive mundtlig eller skriftlig forkla-
ring.
Artikel 20
Medlemsstaterne træffer alle de bestemmelser, der er nødvendige for,
at:
a) de kompetente myndigheder kontrollerer, at fremstillerne og de, der
indfører lægemidler fra tredjelande, er i stand til at gennemførefremstillingen under overholdelse af de i artikel 8, stk. 3, litra d),
indeholdte angivelser og/eller foretage kontrol efter de metoder, der
er beskrevet i materialet, jf. artikel 8, stk. 3, litra h)
b) de kompetente myndigheder undtagelsesvis og i begrundede tilfælde
kan give fremstillerne og de, der indfører lægemidler fra tredje-
lande, tilladelse til at lade visse dele af fremstillingen og/eller afden i litra a) fastsatte kontrol udføre af tredjemand; i så fald fore-tages de kompetente myndigheders kontrologså i den udpegedevirksomhed.
Artikel 21
1. Ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen sender den pågæl-
dende medlemsstats kompetente myndighed indehaveren resuméet afproduktets egenskaber, som godkendt af denne myndighed.
2. Den kompetente myndighed træffer alle nødvendige forholds-
regler for at sikre, at oplysningerne i resuméet svarer til deoplysninger, der forelå ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen
eller senere.
3. Den kompetente myndighed sender agenturet en genpart af tilla-
delsen ledsaget af resuméet af produktets egenskaber.
4. Den kompetente myndighed udarbejder en evalueringsrapport og
bemærkninger til ansøgningsmaterialet, for så vidt angår resultaterne
af de analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersø-
gelser af det berørte lægemiddel. Evalueringsrapporten ajourføres, såsnart der foreligger nye oplysninger af betydning for vurderingen afdet berørte lægemiddels kvalitet, sikkerhed eller virkning.
Artikel 22
Under særlige omstændigheder og efter samråd med ansøgeren kan der
udstedes en tilladelse, der er gjort afhængig af visse særlige betingelser,
med det formål:
— at gennemføre yderligere undersøgelser efter udstedelsen af tilla-
delsen
— at indberette bivirkninger ved lægemidlet.
Disse særlige afgørelser kan kun træffes af objektive og bevislige
grunde, og skal baseres på en af de i 4. del, afsnit G, i bilag I anførtegrunde.
Artikel 23
Indehaveren af markedsføringstilladelsen, skal efter udstedelsen af tilla-
delsen, for så vidt angår de i artikel 8, stk. 3, litra d) og h), omhandlede
fremstillings- og kontrolmetoder, tage hensyn til den videnskabelige ogtekniske udvikling og indføre de ændringer, der er nødvendige for, atlægemidlet fremstilles og kontrolleres efter almindeligt anerkendtevidenskabelige metoder.
Disse ændringer skalgodkendes af den kompetente myndighed i den
pågældende medlemsstat.
Artikel 24
Tilladelsen er gyldig i fem år og fornyes for fem år ad gangen, når
indehaveren indgiver en ansøgning herom mindst tre måneder indenudløbsdatoen, efter at den kompetente myndighed har gennemgået de2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
foreliggende oplysninger om lægemiddelovervågning og andre nødven-
dige oplysninger til kontrol af lægemidlet.
Artikel 25
Tilladelsen berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler
påhviler fremstilleren og i givet fald indehaveren af tilladelsen.
Artikel 26
Markedsføringstilladelsen nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 8
og artikel10, stk. 1, anførte opl ysninger og dokumenter viser sig,enten:
a) at lægemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig brug, eller
b) at dets terapeutiske virkning mangler eller er utilstrækkeligt godt-
gjort af ansøgeren, eller
c) at lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative
sammensætning.
Tilladelsen nægtes ligeledes, hvis de til støtte for ansøgningen frem-
lagte dokumenter og oplysninger ikke svarer til bestemmelserne iartikel8 og artikel10, stk. 1.
KAPITEL 4
Gensidig anerkendelse af tilladelser
Artikel 27
1. For at gøre det lettere for medlemsstaterne at vedtage fælles afgø-
relser om godkendelse af lægemidler på grundlag af videnskabelige
kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier og således gennemføre den
frie bevægelighed for lægemidler i Fællesskabet nedsættes der etudvalg for farmaceutiske specialiteter, i det følgende benævnt»udvalget«. Udvalget knyttes til agenturet.
2. Ud over de andre opgaver, der tillægges udvalget i henhold til
fællesskabsretten, skal det behandle alle spørgsmål, det får forelagt ihenhold til dette direktiv, vedrørende udstedelse, ændring, suspensioneller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse.
3. Udvalget fastsætter selv sin forretningsorden.
Artikel 28
1. Inden indgivelse af en ansøgning om anerkendelse af en markeds-
føringstilladelse skal indehaveren af tilladelsen ligeledes meddele denmedlemsstat, som har udstedt den tilladelse, som ansøgningen bygger
på (herefter benævnt »referencemedlemsstaten«), at der vil blive
indgivet en ansøgning i henhold til dette direktiv, og skal underrettemedlemsstaten om eventuelle tilføjelser til de oprindelige aktstykker;denne medlemsstat kan fra ansøgeren rekvirere alle oplysninger ogdokumenter, som gør det muligt for den at efterprøve, om de indgivneaktstykker er identiske.
Herudover skal indehaveren af markedsføringstilladelsen anmode refe-
rencemedlemsstaten om at udarbejde en evalueringsrapport for detpågældende lægemiddel eller i givet fald at ajourføre en eksisterendeevalueringsrapport. Nævnte medlemsstat udarbejder eller ajourførerevalueringsrapporten senest 90 dage efter modtagelsen af anmodningen.
Samtidig med at ansøgningen indgives i henhold til stk. 2, sender refe-
rencemedlemsstaten evalueringsrapporten til den eller demedlemsstater, der berøres af ansøgningen.
2. Med henblik på efter procedurerne i dette kapitel at opnå aner-
kendelse i en eller flere medlemsstater af en markedsføringstilladelse,som en medlemsstat har udstedt, indgiver indehaveren af tilladelsen enansøgning til den kompetente myndighed i den eller de pågældendemedlemsstater ledsaget af de oplysninger og dokumenter, der eromhandl et i artikel8, artikel10, stk. 1, og artikel11. Han attesterer,2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
at disse aktstykker er identiske med dem, referencemedlemsstaten har
accepteret, eller angiver, hvor der er sket tilføjelser eller ændringer idem. I sidstnævnte tilfælde attesterer han, at resuméet af produktegen-
skaberne som foreslået af ham i henhold til artikel 11 er identisk med
det resumé, som referencemedlemsstaten har godkendt i overensstem-melse med artikel 21. Han bekræfter endvidere, at alle aktstykker, derer indgivet i forbindelse med denne procedure, er identiske.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter agenturet om
ansøgningen, giver det oplysning om, hvilke medlemsstater det drejer
sig om, og om datoerne for ansøgningens indgivelse og sender det engenpart af den tilladelse, referencemedlemsstaten har udstedt. Hansender endvidere agenturet genparter af eventuelle markedsføringstilla-delser, som måtte være udstedt af de øvrige medlemsstater, og angiver,om en ansøgning allerede er til behandling i anden medlemsstat.
4. Bortset fra det særlige tilfælde, der er nævnt i artikel 29, stk. 1,
anerkender hver medlemsstat en markedsføringstilladelse, som erudstedt af referencemedlemsstaten, senest 90 dage efter modtagelsenaf ansøgningen og evalueringsrapporten. Den underretter referencemed-lemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater, agenturetog indehaveren af markedsføringstilladelsen for lægemidlet herom.
Artikel 29
1. Hvis en medlemsstat mener, at der er grund til at formode, at
markedsføringstilladelsen for det pågældende lægemiddel kan indebæresundhedsfare, underretter den straks ansøgeren, referencemedlems-staten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater og agenturetherom. Medlemsstaten anfører en detaljeret begrundelse og angiver,hvilke foranstaltninger der måtte kræves for at udbedre eventuelle
mangler ved ansøgningen.
2. Alle de berørte medlemsstater skal gøre deres yderste for at nå til
enighed om, hvilke foranstaltninger der skal træffes med hensyn tilansøgningen. De giver ansøgeren mulighed for at fremsætte sine syns-punkter mundtligt eller skriftligt. Hvis medlemsstaterne imidlertid ikkeer nået til enighed inden udløbet af den i artikel 28, stk. 4, omhandlede
frist, underretter de straks agenturet herom med henblik på forelæg-
gelse af sagen for udvalget for at få den behandlet efter proceduren iartikel32.
3. Inden for den i artikel 28, stk. 4, omhandlede frist forelægger de
berørte medlemsstater udvalget en detaljeret redegørelse for de
spørgsmål, der ikke er opnået enighed om, og grundene til denne
uenighed. Ansøgeren får udleveret en kopi af disse oplysninger.
4. Så snart ansøgeren har fået meddelelse om, at sagen er forelagt
udvalget, sender han straks dette en kopi af de i artikel 28, stk. 2,omhandlede oplysninger og dokumenter.
Artikel 30
Er et lægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstil-
ladelse, der er indgivet i henhold til artikel 8, artikel 10, stk. 1, og
artikel11, og har medl emsstaterne vedtaget indbyrdes afvigende afgø-
relser om tilladelse, suspension eller tilbagetrækning af denne, kan enmedlemsstat eller Kommissionen eller indehaveren af markedsførings-tilladelsen, indbringe sagen for udvalget for at få den behandlet efterproceduren i artikel32.
Den berørte medlemsstat eller indehaveren af markedsføringstilladelsen
eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt
udvalget til behandling, og underretter i givet fald indehaveren herom.
Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender
udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.
Artikel 31
Medlemsstaterne eller Kommissionen eller ansøgeren eller indehaveren
af en markedsføringstilladelse kan i særlige tilfælde af interesse for2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
Fællesskabet indbringe spørgsmålet for udvalget for at få det behandlet
efter proceduren i artikel32, inden der træffes afgørel se om en ansøg-ning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en
markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring
i betingelserne for en markedsføringstilladelse, der forekommerpåkrævet, navnlig under hensyntagen til oplysninger, der er indsamleti henhold til afsnit IX.
Den berørte medlemsstat eller Kommissionen angiver klart, hvilket
spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter inde-haveren af markedsføringstilladelsen herom.
Medlemsstaterne og indehaveren af tilladelsen sender udvalget alle
tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.
Artikel 32
1. Når der er henvist til proceduren i denne artikel, behandler
udvalget den pågældende sag og afgiver begrundet udtalelse inden foren frist på 90 dage efter, at det har fået sagen forelagt.
I de tilfælde, der forelægges udvalget i henhold til artikel 30 og 31, kan
denne frist dog forlænges med yderligere 90 dage.
I hastetilfælde kan udvalget på forslag af formanden fastsætte en
kortere frist.
2. Til behandling af sagen kan udvalget udpege et af sine
medlemmer til rapportør. Udvalget kan ligeledes udpege uafhængige
eksperter, som skal rådgive det om bestemte spørgsmål. Når udvalgetudpeger eksperter, definerer det deres opgaver og fastsætter en tidsfristfor udførelsen af disse opgaver.
3. I de i artikel 29 og 30 omhandlede tilfælde giver udvalget inden
afgivelse af sin udtalelse indehaveren af markedsføringstilladelsenmulighed for at fremsætte skriftlige eller mundtlige forklaringer.
I det i artikel 31 omhandlede tilfælde kan indehaveren af markedsfø-
ringstilladelsen anmodes om at udtale sig mundtligt eller skriftligt.
Hvis udvalget finder det hensigtsmæssigt, kan det indbyde en hvilken
som helst anden person til at fremlægge oplysninger om den sag, det
har tilbehandl ing.
Udvalget kan suspendere den i stk. 1 omhandlede frist for at give inde-
haveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at forberede sine
forklaringer.
4. Agenturet underretter straks indehaveren af markedsføringstilla-
delsen herom, hvis udvalgets udtalelse går ud på:
— at ansøgningen ikke opfylder godkendelseskriterierne, eller
— at resuméet af produktegenskaberne som foreslået af ansøgeren i
henhold til artikel 11 bør ændres, eller
— at tilladelsen bør gøres afhængig af visse betingelser, dvs. betin-
gelser, der anses for at være af afgørende betydning for en sikkerog effektiv brug af lægemidlet, herunder lægemiddelovervågning,eller
— at en markedsføringstilladelse bør suspenderes, ændres eller tilbage-
kaldes.
Senest 15 dage efter modtagelsen af udtalelsen kan indehaveren skrift-
ligt meddele agenturet, at han agter at appellere afgørelsen. I så faldsender han agenturet en detaljeret begrundelse for sin appel senest 60dage efter modtagelsen af udtalelsen. Senest 60 dage efter modtagelsen
af begrundelsen for appellen overvejer udvalget, om dets udtalelse skal
revideres, og udvalgets konklusioner vedrørende appellen vedlæggesden i stk. 5 omhandlede evalueringsrapport.
5. Senest 30 dage efter, at udvalget har vedtaget sin endelige udta-
lelse, sender agenturet denne til Kommissionen, medlemsstaterne ogindehaveren af markedsføringstilladelsen sammen med en rapport meden redegørelse for evalueringen af lægemidlet og begrundelsen for detskonklusioner.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
Hvis en udtalelse støtter udstedelse eller opretholdelse af en markedsfø-
ringstilladelse vedlægges udtalelsen følgende dokumenter:
a) et udkast tilresumé af produktegenskaberne som omhandl et i artikel
11
b) i givet fald betingelser for udstedelse af tilladelsen som omhandlet i
stk. 4.
Artikel 33
Senest 30 dage efter modtagelsen af udtalelsen udarbejder Kommis-
sionen et udkast tilden afgørel se, der skaltræffes vedrørendeansøgningen, under hensyn til fællesskabsretten.
Hvis der i henhold til udkastet til afgørelse skal udstedes en markeds-
føringstilladelse, vedføjes de i artikel 32, stk. 5, litra a) og b),omhandlede dokumenter som bilag.
Hvis udkastet til afgørelse undtagelsesvis ikke er i overensstemmelse
med agenturets udtalelse, vedføjer Kommissionen som bilag en nøje
redegørelse for årsagerne til forskellene.
Udkastet tilafgørel se sendes tilmedl emsstaterne og ansøgeren.
Artikel 34
1. En endelig afgørelse om ansøgningen træffes efter proceduren i
artikel121, stk. 2.
2. Forretningsordenen for det stående udvalg, der nedsættes ved
artikel121, stk. 1, til passes for at tage hensyn tilde opgaver, derpåhviler det i henhold til dette kapitel.
Disse tilpasninger indebærer følgende:
— bortset fra de tilfælde, der er omhandlet i artikel 33, stk. 3, afgiver
det stående udvalg skriftlig udtalelse
— den enkelte medlemsstat får mindst 28 dage til at sende Kommis-
sionen skriftlige bemærkninger vedrørende udkastet til afgørelse
— den enkelte medlemsstat har mulighed for skriftligt at kræve, at
udkastet til afgørelse drøftes i det stående udvalg, idet den udførligt
begrunder sit krav.
Når de skriftlige bemærkninger fra en medlemsstat efter Kommission-
ens opfattelse rejser vigtige nye videnskabelige eller tekniskespørgsmål, som ikke er berørt i agenturets udtalelse, afbryderformanden proceduren og sender ansøgningen tilbage til agenturet til
yderligere overvejelse.
Kommissionen vedtager de nødvendige gennemførelsesbestemmelser til
dette stykke efter proceduren i artikel121, stk. 2.
3. Den i stk. 1 omhandlede afgørelse rettes til de medlemsstater, der
er berørt af sagen, og meddeles til indehaveren af markedsføringstilla-
delsen. Medlemsstaterne udsteder eller tilbagekalder en
markedsføringstilladelse eller foretager sådanne ændringer i betingel-serne for en markedsføringstilladelse, som måtte være nødvendige afhensyn til afgørelsen, senest 30 dage efter, at denne er meddelt. Deunderretter Kommissionen og agenturet herom.
Artikel 35
1. Enhver ansøgning fra indehaveren af markedsføringstilladelsen
om at ændre en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold tilbestemmelserne i dette kapitel, forelægges alle de medlemsstater, somtidligere har godkendt det pågældende lægemiddel.
Kommissionen vedtager i samråd med agenturet de nødvendige foran-
staltninger for gennemgang af ændringer i betingelserne i en
markedsføringstilladelse.
Disse foranstaltninger skal omfatte et meddelelsessystem eller admini-
strationsprocedurer vedrørende mindre ændringer samt en præcisdefinition af begrebet »mindre ændring«.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
Disse foranstaltninger vedtages af Kommissionen i form af en gennem-
førelsesforordning efter fremgangsmåden i artikel 121, stk. 2.
2. I tilfælde hvor Kommissionen forelægges en voldgiftssag, finder
proceduren i artikel 32, 33 og 34 tilsvarende anvendelse på ændringeri markedsføringstilladelser.
Artikel 36
1. Finder en medlemsstat det nødvendigt at ændre en markedsfø-
ringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dettekapitel, eller at suspendere eller tilbagekalde den for at beskytte folke-sundheden, indbringer den straks sagen for agenturet for at få denbehandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34.
2. Uanset bestemmelserne i artikel 31 kan medlemsstaten undtagel-
sesvis, når det af hensyn til folkesundheden er påkrævet, at der handleshurtigt, indtil en endelig afgørelse er vedtaget, suspendere markedsfø-ringen og anvendelsen af det pågældende lægemiddel på dens område.Den underretter senest den følgende arbejdsdag Kommissionen og de
øvrige medlemsstater om begrundelsen herfor.
Artikel 37
Artikel 35 og 36 finder tilsvarende anvendelse på lægemidler, der er
godkendt af medlemsstater på grundlag af en udtalelse fra udvalget,som er afgivet i henhold til artikel 4 i direktiv 87/22/EØF inden den
1. januar 1995.
Artikel 38
1. Agenturet offentliggør en årsrapport om anvendelsen af procedu-
rerne i dette kapitelog sender Europa-Parl amentet og Rådet dennerapport tilunderretning.
2. Inden den 1. januar 2001 offentliggør Kommissionen en detaljeret
rapport om anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og foreslåreventuelle ændringer, som måtte være nødvendige til forbedring afanvendelsen af disse procedurer.
Rådet træffer på de i traktaten fastsatte betingelser afgørelse om
Kommissionens forslag senest et år efter forelæggelsen.
Artikel 39
Bestemmelserne i artikel 27 til 34 finder ikke anvendelse på de homøo-
patiske lægemidler, der er nævnt i artikel 16, stk. 2.
AFSNIT IV
FREMSTILLING OG INDFØRSEL
Artikel 40
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at fremstilling af lægemidler på deres område betinges af
besiddelsen af en tilladelse. Fremstillingstilladelse kræves, selv om de
fremstillede lægemidler er bestemt til eksport.
2. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstæn-
dige og for den delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse
med opdeling, indpakning og præsentation.
Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og
ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processerudelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuterpå et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i
medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.
3. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves også for indførsler fra
tredjelande til en medlemsstat, og med henblik herpå finder dette afsnitog artikel 118 anvendelse på sådanne indførsler i tilsvarende omfang,som de finder anvendelse på fremstilling.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
Artikel 41
For at opnå fremstillingstilladelse skal ansøgeren godtgøre, at han
mindst opfylder følgende betingelser:
a) nærmere angive, hvilke lægemidler og dispenseringsformer der skal
fremstilles og/eller indføres, samt stedet for deres fremstilling og/eller kontrol
b) til fremstilling eller indførsel af dem råde over lokaler, teknisk
udstyr og kontrolmuligheder, der er egnede og tilstrækkelige, ogsom opfylder de lovmæssige krav, som den pågældende stat stiller,såvel med hensyn til fremstilling og kontrol som til opbevaring aflægemidlerne, og under hensyntagen til bestemmelserne i artikel 20
c) have mindst én person, der er sagkyndig i henhold til artikel 48, til
rådighed.
Ansøgeren skalforsyne sin ansøgning med beviser for, at han opfyl der
disse krav.
Artikel 42
1. Medlemsstatens kompetente myndighed meddeler først fremstil-
lingstilladelse efter at have sikret sig ved en undersøgelse foretaget afdens repræsentanter, at de i henhold til artikel 41 givne oplysninger erkorrekte.
2. For at sikre overholdelsen af de i artikel 41 fastsatte betingelser
kan der til tilladelsen knyttes visse vilkår, der pålægges enten veddens udstedelse eller på et senere tidspunkt.
3. Tilladelsen gælder kun for de i ansøgningen anførte lokaler samt
kun for de i samme ansøgning anførte lægemidler og dispenserings-
former.
Artikel 43
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at
sikre, at sagsbehandlingen vedrørende fremstillingstilladelse ikke varerlængere end 90 dage regnet fra datoen for den kompetente myndighedsmodtagelse af ansøgningen.
Artikel 44
Såfremt indehaveren af fremstillingstilladelsen anmoder om ændring af
en af de i artikel 41, stk. 1, litra a) og b), omhandlede oplysninger, måsagsbehandlingen vedrørende denne anmodning ikke vare længere end30 dage. Denne frist kan i særlige tilfælde forlænges til 90 dage.
Artikel 45
Medlemsstatens kompetente myndighed kan af ansøgeren kræve yderli-
gere oplysninger for så vidt angår de i henhold til artikel 41 indhentedeoplysninger samt for så vidt angår den i artikel 48 omhandlede sagkyn-dige person; når den kompetente myndighed gør brug af dennemulighed, suspenderes de i artikel 43 og 44 ovenfor fastsatte frister,indtil de krævede yderligere oplysninger er tilvejebragt.
Artikel 46
Indehaveren af fremstillingstilladelsen er forpligtet til mindst:
a) at råde over personale, der opfylder de i den pågældende medlems-
stat gældende lovmæssige krav både med hensyn til fremstilling ogkontrol
b) kun at udlevere de tilladte lægemidler i overensstemmelse med de
pågældende medlemsstaters lovgivning
c) på forhånd at underrette de kompetente myndigheder om enhver
ændring, han måtte ønske at foretage i en af de i henhold til artikel41 givne oplysninger; de kompetente myndigheder underrettes dogomgående i tilfælde af uforudset udskiftning af den i artikel 48omhandlede sagkyndige person2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
d) til enhver tid at give repræsentanterne for den pågældende medlems-
stats kompetente myndigheder adgang til sine lokaler
e) at sætte den i artikel48 omhandl ede sagkyndige person i stand tilat
udføre sin opgave, navnlig ved at stille alle nødvendige midler til
hans rådighed
f) at opfylde de i fællesskabsbestemmelserne fastlagte principper og
retningslinjer for god fremstillingspraksis for lægemidler.
Artikel 47
Principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for læge-
midler, jf. artikel 46, litra f), skal vedtages i form af et direktiv efterproceduren i artikel121, stk. 2.
Udførlige retningslinjer, der er i overensstemmelse med disse prin-
cipper og retningslinjer, udstedes af Kommissionen og revideres om
nødvendigt på baggrund af den tekniske og videnskabelige udvikling.
Artikel 48
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen til stadighed råderover mindst én sagkyndig person, der opfylder de i artikel 49 fastsattebetingelser, og som især er ansvarlig for udførelsen af de i artikel 51definerede opgaver.
2. Hvis indehaveren af tilladelsen personligt opfylder de i artikel 49
fastlagte betingelser, kan han selv påtage sig det i stk. 1 omhandledeansvar.
Artikel 49
1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at den i artikel 48 omhand-
lede sagkyndige person opfylder de i stk. 2 og 3 omhandledemindstekrav tilkval ifikationer.
2. Den sagkyndige person skalvære i besiddel se af et eksamens-
bevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for etuniversitetsstudium — eller et studium, som af den pågældendemedlemsstat anerkendes som svarende hertil — omfattende mindst
fire års teoretisk og praktisk undervisning i en af følgende videnskabe-
lige discipliner: farmaci, lægevidenskab, veterinærvidenskab, kemi,farmaceutisk kemi og teknologi samt biologi.
Dog kan minimumsvarigheden af universitetsstudiet være på tre og et
halvt år, hvis det efterfølges af en teoretisk og praktisk uddannelse,afsluttet med en eksamen på universitetsniveau, af en varighed påmindst et år og omfattende en praktikanttid på mindst seks måneder iet apotek, der er åbent for offentligheden.
Hvis der i en medlemsstat samtidig findes to universitetsuddannelser
eller to studier, som af den pågældende stat anerkendes som dækkendehinanden, hvoraf den ene strækker sig over fire år og den anden overtre år, anses eksamensbeviset, certifikatet eller andet kvalifikationsbevisfor den treårige universitetsuddannelse — eller den uddannelse, der
anerkendes som svarende hertil— for at opfyl de det i andet afsnit
omhandlede krav om varighed, for så vidt eksamensbeviserne, certifi-katerne eller andre kvalifikationsbeviser for de to studier af denpågældende stat anerkendes som havende samme værdi.
Studiet omfatter teoretisk og praktisk undervisning, der mindst omfatter
følgende grundfag:
— eksperimentalfysik
— almen og uorganisk kemi— organisk kemi
— analytisk kemi
— farmaceutisk kemi, herunder lægemiddelanalyse— almindelig og anvendt biokemi (medicinsk)— fysiologi2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
— mikrobiologi
— farmakologi
— farmaceutisk teknologi
— toksikologi— farmakognosi (studiet af sammensætningen og virkningerne af de
virksomme stoffer i naturprodukter af vegetabilsk eller animalsk op-rindelse).
Undervisningen i disse fag skalgives på en sådan måde, at den pågæl -
dende bliver i stand til at opfylde de i artikel 51 nærmere angivneforpligtelser.
I det omfang visse eksamensbeviser, certifikater eller andre kvalifikati-
onsbeviser, som er nævnt i dette stykke ikke opfylder de i dette stykkenævnte kriterier, sikrer medlemsstatens kompetente myndigheder sig, atden pågældende aflægger bevis for fyldestgørende kundskaber i depågældende fag.
3. Den sagkyndige skalhave praktisk erfaring i mindst to år i en
eller flere virksomheder med fremstillingstilladelse omfattende kvali-tativ analyse af lægemidler, kvantitativ analyse af virksomme stoffersamt den nødvendige afprøvning og kontrol til sikring af lægemidlernes
kvalitet.
Varigheden af den praktiske erfaring kan afkortes med et år, hvis
universitetsuddannelsen strækker sig over mindst fem år, og med halv-andet år, hvis studiet strækker sig over mindst seks år.
Artikel 50
1. En person, der i en medlemsstat udøver den i artikel 48 omhand-
lede persons virksomhed på tidspunktet for iværksættelsen af direktiv
75/319/EØF uden at opfylde bestemmelserne i artikel 49, er kvalificeret
tili denne stat fortsat at udøve denne virksomhed.
2. Indehaveren af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikati-
onsbevis for fuldført universitetsstudium — eller et studium, der af den
pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil — inden for
en videnskabelig disciplin, som kvalificerer den pågældende til atudøve den i artikel48 omhandl ede persons virksomhed i overensstem-melse med denne stats lovgivning, kan — når han har begyndt sinuddannelse før den 21. maj 1975 — anses for kvalificeret til i denne
medlemsstat at påtage sig den i artikel 48 omhandlede persons hverv,
forudsat at han tidligere, før den 21. maj 1985 i mindst to år direkteunder den i artikel 48 omhandlede persons ledelse har udøvet tilsyns-virksomhed for fremstilling og/eller udført kvalitativ og kvantitativanalyse af de virksomme stoffer samt de prøver og den kontrol, der ernødvendig for at sikre kvaliteten af lægemidlerne i en eller flere virk-
somheder, der har opnået fremstillingstilladelse.
Når den pågældende har opnået den praktiske erfaring, der er
omhandlet i første afsnit, før den 21. maj 1965, forlanges der et ekstraårs praktisk erfaring svarende til de betingelser, der er omhandlet i
første afsnit; denne supplerende praktiske erfaring skal være opnået
umiddelbart inden udøvelsen af disse aktiviteter.
Artikel 51
1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at den i artikel48 omhandl ede sagkyndige person, uansethans forhold til indehaveren af fremstillingstilladelsen, inden forrammerne af de i artikel 52 omhandlede procedurer er ansvarlig forovervågelsen af:
a) at ethvert parti lægemidler, der er fremstillet i den pågældende
medlemsstat, er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse medden gældende lovgivning i denne medlemsstat og under iagttagelseaf de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen godkendte betin-gelser
b) at ethvert særskilt fremstillet parti af lægemidler, der er importeret
fra tredjelande, i importmedlemslandet har været underkastet en2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
fuldstændig kvalitativ analyse, en kvantitativ analyse af i det
mindste alle virksomme stoffer og enhver anden prøve eller kontrol,der er nødvendig for at sikre kvaliteten af lægemidlerne under iagt-
tagelse af de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen
godkendte betingelser.
Partier af lægemidler, som således er kontrolleret i en medlemsstat,
fritages fra ovennævnte kontrol, når de markedsføres i en anden
medlemsstat ledsaget af kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndigeperson.
2. I de tilfælde, hvor lægemidler importeres fra et tredjeland, og
Fællesskabet har truffet egnede foranstaltninger med eksportlandet for
at sikre, at fremstilleren af lægemidlet anvender standarder for godfremstillingspraksis, der mindst svarer til de af Fællesskabet fastsattestandarder, og for at sikre, at den under stk. 1, første afsnit, litra b),omhandlede kontrol er foretaget i eksportlandet, kan den sagkyndigeperson fritages for ansvar for at gennemføre denne kontrol.
3. I alle tilfælde, og navnlig når lægemidlerne udbydes til salg, skal
den sagkyndige person i en dertil bestemt journal eller et tilsvarendedokument attestere, at hvert særskilt fremstillet parti opfylder bestem-melserne i denne artikel; denne journal eller det tilsvarende dokument
skal ajourføres, efterhånden som arbejdsprocesserne afsluttes, og stilles
tilrådighed for de kompetente myndigheders repræsentanter i enperiode, der er i overensstemmelse med den pågældende medlemsstatsbestemmelser, dog mindst i fem år.
Artikel 52
Medlemsstaterne sikrer ved egnede administrative foranstaltninger eller
ved bestemmelser for faglig adfærd, at den i henhold til artikel 48sagkyndige person overholder sine forpligtelser.
Medlemsstaterne kan bestemme, at denne person midlertidigt suspen-
deres, hvis der indledes en administrativ eller disciplinær procedureimod ham for pligtforsømmelse.
Artikel 53
Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder også for homøopatiske
lægemidler.
AFSNIT V
ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL
Artikel 54
Ethvert lægemiddel skal på den ydre emballage eller, såfremt en sådan
ikke findes, på den indre emballage være forsynet med følgende oplys-
ninger:
a) lægemidlets navn, fulgt af fællesnavnet, når lægemidlet kun inde-
holder ét virksomt stof, og når dets navn er et særnavn; når derfor et lægemiddel findes flere dispenseringsformer og/eller flere
styrker, skal dispenseringsformen og/eller styrken (i givet fald for
spædbørn, børn eller voksne) indgå i lægemidlets navn
b) sammensætningen, udtrykt gennem en kvalitativ og kvantitativ
angivelse af de virksomme stoffer pr. dosisenhed eller, alt efterindgivelsesformen, for et bestemt rumfang eller en bestemt vægt,ved brug af fællesnavnene
c) dispenseringsform og indhold efter vægt, rumfang eller dosisenhed
d) fortegnelse over de hjælpestoffer, som har en erkendt virkning, og
som er fastsat i de retningslinjer, der er offentliggjort i henhold tilartikel 65. Hvis der imidlertid er tale om injektionspræparater, etpræparat til lokal anvendelse eller et øjenmiddel, skal samtlige
stoffer nævnes
e) anvendelsesmåde og om nødvendigt indgiftsmåde2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
f) en særlig advarsel om, at lægemidlet skal opbevares utilgængeligt
for børn
g) en særlig advarsel, hvis en sådan er nødvendig for det pågældende
lægemiddel
h) angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned/år)
i) i givet fald særlige opbevaringsbetingelser
j) i givet fald særlige forholdsregler for bortskaffelse af ubrugte læge-
midler eller affald, der stammer fra lægemidler
k) navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen
l) markedsføringstilladelsens nummer
m) partiets nummer
n) for lægemidler til selvmedicinering, angivelse af anvendelses-
formål.
Artikel 55
1. De indre emballager skal, bortset fra dem, der er omhandlet i stk.
2 og 3, være forsynet med de oplysninger, der er foreskrevet i artikel54 og 62.
2. Er de indre emballager indeholdt i en ydre emballage, der er
udformet i overensstemmelse med forskrifterne i artikel 54 og 62, skal
de, når de har form af blisterpakninger, være forsynet med mindst
følgende oplysninger:
— lægemidlets navn som fastsat i artikel 54, litra a)
— navn på indehaveren af markedsføringstilladelsen— sidste anvendelsesdato— partiets nummer.
3. Små indre emballager, på hvilke det er umuligt at anføre de
oplysninger, der er foreskrevet i artikel 54 og 62, skal være forsynetmed mindst følgende oplysninger:
— lægemidlets navn og om nødvendigt styrke og indgiftsmåde
— anvendelsesmåde— sidste anvendelsesdato— partiets nummer— indhold udtrykt i vægt, rumfang eller doser.
Artikel 56
De oplysninger, der er omhandlet i artikel 54, 55 og 62, skal være
påført således, at de er letlæselige, letforståelige og umulige at slette.
Artikel 57
Uanset artikel 60 kan medlemsstaterne kræve visse nærmere betingelser
vedrørende lægemidlets etikettering opfyldt, der giver mulighed for:
— anførelse af lægemidlets pris
— anførelse af bestemmelser om refusion fra sygesikringsorganerne— anførelse af bestemmelser for udlevering af lægemidlet til patienten
i overensstemmelse med afsnit VI
— identifikation og bevis for ægthed.
Artikel 58
Emballagen til ethvert lægemiddel skal indeholde en indlægsseddel,
medmindre alle de oplysninger, der kræves i henhold til artikel 59 og62, er angivet direkte på den ydre eller den indre emballage.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
Artikel 59
1. Indlægssedlen udformes i overensstemmelse med resuméet af
produktets egenskaber; den skal indeholde følgende oplysninger i dennedenfor anførte rækkefølge:
a) til identifikation af lægemidlet:
— lægemidlets navn, fulgt af fællesnavnet, når lægemidlet kun
indeholder ét virksomt stof, og når dets navn er et særnavn; nårder for et lægemiddel findes flere dispenseringsformer og/ellerflere styrker skal dispenseringsformen og/eller styrken (i givet
fald for spædbørn, børn eller voksne) indgå i lægemidlets navn
— sammensætningen, udtrykt gennem en fuldstændig kvalitativ
angivelse (i virksomme stoffer og hjælpestoffer) såvel som en
kvantitativ angivelse af de virksomme stoffer, ved brug af fælle-snavnene, for enhver form, hvori lægemidlet foreligger
— dispenseringsform og indhold i vægt, rumfang eller doser, for
enhver form, hvori lægemidlet foreligger
— farmako-terapeutisk kategori eller virkemåde, affattet så den er
let forståelig for patienten
— navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen
samt på fremstilleren
b) terapeutiske indikationer
c) en anførelse af de oplysninger, patienten skal have kendskab til før
indtagelse af lægemidlet:
— kontraindikationer
— relevante forsigtighedsregler under brugen— medicinsk interaktion og andre former for interaktion (f.eks.
alkohol, tobak, levnedsmidler), der eventuelt kan påvirke læge-midlets virkning
— særlige advarsler.
Denne anførelse skal:
— tage hensyn til de særlige forhold, der gælder for visse brugere
(børn, gravide eller ammende kvinder, ældre, personer med ensærlig patologi)
— i givet fald nævne mulige virkninger af behandlingen på evnen
til at føre motorkøretøj eller betjene visse maskiner
— indeholde en fortegnelse over hjælpestoffer, som det er nødven-
digt at have kendskab til for at kunne anvende lægemidlet
korrekt og risikofrit, og som er fastsat i de retningslinjer, der er
offentliggjort i henhold til artikel 65
d) de nødvendige og sædvanlige oplysninger med henblik på en
korrekt anvendelse, navnlig:
— dosering
— anvendelse, og om nødvendigt indgiftsmåde
— anvendelseshyppighed med, om nødvendigt, angivelse af,
hvornår lægemidlet kan eller bør anvendes
og i givet fald, alt efter lægemidlets art:
— behandlingens varighed, når den skal være begrænset
— forholdsregler i tilfælde af overdosis (f.eks. symptomer, nødfor-
holdsregler)
— forholdsregler i tilfælde af overspringning af en eller flere doser
— om nødvendigt angivelse af risiko ved behandlingens ophør
e) en beskrivelse af bivirkninger, der kan optræde ved normal anven-
delse af lægemidlet, og i givet fald modforholdsregler; patientenskal udtrykkeligt opfordres til at meddele sin læge eller apotekerenhver bivirkning af lægemidlet, som ikke er angivet på indlægs-sedlen
f) en henvisning til den sidste anvendelsesdato, der er anført på embal-
lagen, med:
— en advarselmod enhver overskridel se af denne dato2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
— i givet fald særlige opbevaringsbetingelser
— i givet fald en advarsel med hensyn til visse synlige tegn på
fordærv
g) den dato, hvor indlægssedlen sidst blev revideret.
2. Uanset stk. 1, litra b), kan den kompetente myndighed beslutte, at
en række terapeutiske indikationer ikke nævnes på indlægssedlen, hvismeddelelsen af disse oplysninger kan medføre alvorlige ulemper for
patienten.
Artikel 60
Medlemsstaterne kan ikke forbyde eller hindre markedsføring af læge-
midler på deres område af grunde, der skyldes etiketteringen eller
indlægssedlen, hvis denne opfylder forskrifterne i dette afsnit.
Artikel 61
1. En eller flere prøver eller modeller af den ydre og indre embal-
lage samt udkastet til indlægsseddel forelægges de myndigheder, der
er kompetente for så vidt angår udstedelsen af markedsføringstilladelse,
samtidig med ansøgningen om markedsføringstilladelse.
2. De kompetente myndigheder modsætter sig ikke markedsføring af
lægemidler, når etikettering eller indlægsseddel opfylder forskrifterne inærværende afsnit, og når de er i overensstemmelse med de oplys-ninger, der er anført i resuméet af produktets egenskaber.
3. Ethvert udkast til ændring af et element i etiketteringen eller
indlægssedlen, der er dækket af nærværende afsnit, og som ikke står iforbindelse med resuméet af produktets egenskaber, forelægges de
myndigheder, der er kompetente for så vidt angår udstedelsen af
markedsføringstilladelse. Såfremt de kompetente myndigheder ikke hargjort indsigelse mod udkastet til ændring inden for en frist på 90 dagefra ansøgningens indgivelse, kan ansøgeren foretage de pågældendeændringer.
4. Det forhold, at de kompetente myndigheder ikke har gjort indsi-
gelse mod markedsføringen af et lægemiddel i henhold til stk. 2 ellermod en ændring af etiketteringen eller af indlægssedlen i henhold til
stk. 3, berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler påhviler
fremstilleren i givet fald indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Artikel 62
Den ydre emballage og indlægssedlen kan være forsynet med tegn eller
piktogrammer til forklaring af visse af de oplysninger, der er
omhandlet i artikel 54 og artikel 59, stk. 1, samt andre oplysninger,der er forenelige med resuméet af produktets egenskaber, og som kanvære sundhedsoplysende, med udelukkelse af ethvert element, der kanhave karakter af reklame.
Artikel 63
1. De i artikel54, 59 og 62 vedrørende etikettering omhandl ede
oplysninger skal være affattet på det eller de officielle sprog, somanvendes i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres.
Bestemmelsen i første afsnit er ikke til hinder for, at disse oplysninger
kan være affattet på flere forskellige sprog, under forudsætning af at desamme oplysninger anføres på alle sprog.
2. Indlægssedlen skal være let læselig og være affattet i udtryk, der
er klare og forståelige for brugerne på det eller de officielle sprog i den
medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres. Denne bestemmelse erikke til hinder for, at indlægssedlen kan affattes på flere forskelligesprog under forudsætning af, at de samme oplysninger anføres på allesprog.
3. De kompetente myndigheder kan på deres område give dispensa-
tion fra kravet om, at visse oplysninger skal opføres på etiketten ogindlægssedlen for bestemte lægemidler, og at indlægssedlen skal2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
affattes på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor læge-
midlet markedsføres, når det pågældende lægemiddel ikke skaludleveres til patienten med henblik på selvmedicinering.
Artikel 64
Overholdes forskrifterne i nærværende afsnit ikke, kan medlemssta-
ternes kompetente myndigheder, efter at den berørte part har undladtat efterkomme en henstilling, suspendere markedsføringstilladelsen,indtil lægemidlets etikettering og den medfølgende indlægsseddel erbragt i overensstemmelse med forskrifterne i nærværende afsnit.
Artikel 65
Om nødvendigt udarbejder Kommissionen retningslinjer vedrørende
især:
— formuleringen af visse særlige advarsler i forbindelse med bestemte
kategorier af lægemidler
— de særlige behov for information ved selvmedicinering— læseligheden af de oplysninger, der er anført på etiketten og
indlægssedlen
— metoderne til identifikation af lægemidler og bevis for deres ægthed— den fortegnelse over hjælpestoffer, der skal være anført på etiketten
på lægemidler, samt måden, hvorpå disse hjælpestoffer skal
angives.
Disse retningslinjer skal i form af et direktiv vedtages efter proceduren
i artikel121, stk. 2.
Artikel 66
1. Den ydre emballage og beholderen med lægemidler, der inde-
holder radionukleider, skal mærkes i overensstemmelse medbestemmelserne om transportsikkerhed for radioaktive stoffer som
fastsat af Den Internationale Atomenergiorganisation. Desuden skal
mærkningen opfylde bestemmelserne i stk. 2 og 3.
2. Etiketten på afskærmningen skalomfatte de opl ysninger, der er
anført i artikel54. Desuden skalder på afskærmningens etiket findesen forklaring til de på hætteglasset/ampullen anvendte koder eventueltmed angivelse af mængden af radioaktivitet pr. dosis eller pr. hætte-
glas/ampul til et angivet tidspunkt og af antallet af kapsler eller, for
væskers vedkommende, antallet af milliliter i beholderen.
3. Hætteglasset/ampullen skal mærkes med følgende oplysninger:
— navn eller kode på lægemidlet, herunder navn eller kemisk symbol
for det pågældende radionukleid
— identifikation af parti og udløbsdato
— det internationale symbol for radioaktivitet
— fremstillerens navn— mængden af radioaktivitet, jf. stk. 2.
Artikel 67
Den kompetente myndighed skal sørge for, at emballagen med radioak-
tive lægemidler, radionukleid-generatorer, radionukleid-kits eller
radionukleid-præcursorer indeholder en detaljeret indlægsseddel.Teksten på denne indlægsseddel skal udarbejdes i overensstemmelsemed artikel 59. Desuden skal sedlen indeholde oplysning om de forsig-tighedsregler, som brugeren eller patienten skal iagttage under
tilberedning og indgift af lægemidlet, og særlige sikkerhedsforanstalt-
ninger i forbindelse med bortskaffelse af emballagen og dens ubrugteindhold.
Artikel 68
Med forbehold af artikel 69 skal homøopatiske lægemidler etiketteres i
overensstemmelse med bestemmelserne i dette afsnit og bære enpåskrift med klar og læselig skrift om deres homøopatiske natur.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
Artikel 69
1. Etiketten og en eventuel indlægsseddel til de lægemidler, der
omhandles i artikel 14, stk. 1, må og skal foruden angivelse på meget
synlig måde af betegnelsen »homøopatisk lægemiddel« kun påføres
følgende oplysninger:
— stammens/stammernes videnskabelige benævnelse fulgt af fortyn-
dingsgraden ved anvendelse af symbolerne i den anvendte
farmakopé som omhandlet i artikel 1, nr. 5
— navn og adresse på indehaveren af registreringen og i givet fald på
fremstilleren
— anvendelsesmåde og, om nødvendigt, indgiftsmåde— angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned, år)— dispenseringsform
— indholdet af salgsemballagen
— eventuelle særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages ved opbe-
varingen
— en særlig advarsel, hvis lægemidlet kræver det
— partiets nummer— registreringsnummer— »homøopatisk lægemiddel, hvis terapeutiske indikationer ikke er
attesteret«
— en henstilling til brugeren om at konsultere en læge, hvis sympto-
merne ikke forsvinder ved brugen af lægemidlet.
2. Uanset stk. 1 kan medlemsstaterne kræve anvendelsen af visse
bestemmelser for etikettering, der giver mulighed for anførelse af:
— lægemidlets pris
— betingelser for refusion fra sygesikringen.
AFSNIT VI
KLASSIFICERING AF LÆGEMIDLER
Artikel 70
1. Når de kompetente myndigheder giver tilladelse til markedsføring
af et lægemiddel, skal de anføre dettes klassificering som:
— et receptpligtigt lægemiddel
— et ikke-receptpligtigt lægemiddel.
Myndighederne anvender i dette øjemed de i artikel71, stk. 1, anførte
kriterier.
2. De kompetente myndigheder kan fastsætte underkategorier for de
lægemidler, som kun kan udleveres på recept. I så fald henviser de til
følgende klassificering:
a) lægemidler, som kan udleveres en eller flere gange på samme recept
b) lægemidler, hvortil der kræves en særlig recept
c) receptpligtige lægemidler med begrænset udlevering, som er forbe-
holdt visse specialiserede kredse.
Artikel 71
1. Der kræves recept for lægemidler, når de:
— direkte eller indirekte kan frembyde en fare, selv ved normal brug,
hvis de anvendes uden lægeligt tilsyn, eller
— ofte og i meget vid udstrækning bliver anvendt under unormale
omstændigheder, og dette direkte eller indirekte kan være til farefor sundheden, eller
— indeholder stoffer eller præparater på basis af disse stoffer, hvis
virkning og/eller bivirkninger det er absolut nødvendigt at under-søge nærmere, eller
— med visse undtagelser, er foreskrevet af en læge med henblik på at
blive indgivet parenteralt.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
2. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de læge-
midler, for hvilke der kræves en særlig recept, tager de hensyn tilfølgende:
— lægemidlet indeholder i en ikke-fritaget mængde et stof, der er klas-
sificeret som et narkotisk eller psykotropt stof i henhold til deinternationale konventioner (såsom FN-konventionerne af 1961 og1971), eller
— lægemidlet kan ved unormal brug være forbundet med alvorlig
risiko for medicinmisbrug, medføre stofafhængighed eller give
anledning til misbrug i kriminelt øjemed, eller
— lægemidlet indeholder et stof, der, fordi det er nyt eller har særlige
egenskaber, som en sikkerhedsforanstaltning vil kunne henregnes til
den i andet led nævnte gruppe.
3. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de læge-
midler, for hvilke der kræves en recept til begrænset udlevering, tagerde hensyn tilføl gende:
— lægemidlet er på grund af sine farmakologiske egenskaber, fordi der
er tale om et nyt produkt, eller af hensyn til folkesundheden forbe-holdt behandlinger, som kun kan gennemføres i et hospitalsmiljø,eller
— lægemidlet anvendes til behandling af sygdomme, som skal diagno-
sticeres i et hospitalmiljø eller i institutioner med passendediagnostiske midler, hvorimod indgiften af lægemidlet og denvidere patientbehandling kan ske uden for hospitalet, eller
— lægemidlet er beregnet for patienter i ambulant behandling, men
anvendelsen heraf kan fremkalde meget alvorlige bivirkninger,
hvilket kræver en recept udstedt, i givet fald, af en specialist og et
særligt tilsyn under behandlingen.
4. En kompetent myndighed kan fravige anvendelsen af stk. 1, 2 og
3, for så vidt angår:
a) den maksimale enkeltdosis eller den maksimale dagsdosis, styrken,
dispenseringsformen, visse typer emballage, og/eller
b) andre anvendelsesbetingelser, som den har specificeret.
5. Hvis en kompetent myndighed ikke klassificerer et lægemiddel i
en af de i artikel70, stk. 2, omhandl ede underkategorier, skalden ikkedesto mindre tage hensyn tilde i nærværende artikel , stk. 2 og 3,omhandlede kriterier ved bestemmelse af, om et lægemiddel skal klas-sificeres i kategorien af lægemidler, der kun kan udleveres på recept.
Artikel 72
De ikke-receptpligtige lægemidler er de lægemidler, der ikke opfylder
kriterierne som opregnet i artikel71.
Artikel 73
De kompetente myndigheder udarbejder en fortegnelse over de læge-
midler, hvis udlevering kræver recept på deres område, om
nødvendigt med angivelse af klassifikationskategori. De ajourfører
årligt denne fortegnelse.
Artikel 74
Ved den femårlige fornyelse af markedsføringstilladelsen, eller når nye
oplysninger bringes til de kompetente myndigheders kendskab, skaldisse på ny undersøge og i givet fald ændre klassificeringen af et læge-middelunder anvendel se af kriterierne i artikel71.
Artikel 75
Medlemsstaterne meddeler hvert år Kommissionen og de øvrige
medlemsstater de ændringer, de har foretaget i den i artikel 73 omhand-lede fortegnelse.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
AFSNIT VII
ENGROSFORHANDLING AF LÆGEMIDLER
Artikel 76
Med forbehold af artikel 6 træffer medlemsstaterne hensigtsmæssige
foranstaltninger til at sikre, at der på deres område kun forhandleslægemidler, for hvilke der er udstedt markedsføringstilladelse i over-ensstemmelse med fællesskabsretten.
Artikel 77
1. Medlemsstaterne træffer hensigtsmæssige foranstaltninger til at
sikre, at engrosforhandling af lægemidler er undergivet krav om, at
den pågældende person er i besiddelse af en tilladelse til at udøve virk-somhed som lægemiddelgrossist med anførelse af det sted, hvortilladelsen er gyldig.
2. Når personer, som har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere
lægemidler til forbrugerne, også kan udøve engrosvirksomhed i
henhold til national lovgivning, er de undergivet den i stk. 1 omhand-
lede tilladelse.
3. Besiddelse af en fremstillingstilladelse giver ligeledes tilladelse til
at forhandle de af denne tilladelse omfattede lægemidler en gros.Besiddelse af en tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddel-grossist fritager ikke for forpligtelsen til at have tilladelse til
fremstilling og at overholde de bestemmelser, der er fastsat med
henblik herpå, heller ikke når fremstillingen eller indførslen sker sombierhverv.
4. På anmodning af Kommissionen eller af en medlemsstat skal
medlemsstaterne fremlægge alle nyttige oplysninger om de individuelletilladelser, de har udstedt i henhold til stk. 1.
5. Ansvaret for gennemførelsen af kontrollen med de personer, der
har fået tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddelgrossister,samt af inspektionen af de pågældendes lokaler, påhviler den medlems-stat, der har udstedt tilladelsen.
6. Den medlemsstat, der har udstedt den i stk. 1 omhandlede tilla-
delse, suspenderer denne eller trækker den tilbage, hvis
forudsætningerne for tilladelsen ikke længere er til stede. Den under-
retter straks de øvrige medlemsstater og Kommissionen herom.
7. Skønner en medlemsstat, at indehaveren af en tilladelse, der er
givet af en anden medlemsstat i henhold til stk. 1, ikke eller ikkelængere opfylder forudsætningerne for tilladelsen, underretter denstraks Kommissionen og den pågældende medlemsstat herom. Sidst-
nævnte medlemsstat træffer de fornødne foranstaltninger og giver
Kommissionen og den førstnævnte medlemsstat underretning om deafgørelser, den har truffet, og begrundelsen herfor.
Artikel 78
Medlemsstaterne påser, at proceduren for behandling af forhandlingstil-
ladelse ikke strækker sig over mere end 90 dage regnet fra den dato, påhvilken den pågældende medlemsstats kompetente myndighed
modtager ansøgningen.
Den kompetente myndighed kan i givet fald kræve af ansøgeren, at han
fremlægger alle nødvendige oplysninger om betingelserne for tilla-delsen. Når den kompetente myndighed benytter sig af dennemulighed, suspenderes den i stk. 1 fastsatte frist, indtil de ønskedesupplerende oplysninger er blevet meddelt.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
Artikel 79
For at opnå forhandlingstilladelse skal ansøgeren mindst opfylde
følgende krav:
a) han skal råde over velegnede og tilstrækkelige lokaler og anlæg
samt velegnet og tilstrækkeligt udstyr, således at lægemidlerne kanopbevares og udleveres korrekt
b) han skal råde over et kvalificeret personale, især en udpeget
ansvarlig person, der opfylder betingelserne i den pågældende
medlemsstats lovgivning
c) han skal forpligte sig til at opfylde de pligter, der påhviler ham i
medfør af artikel80.
Artikel 80
For at opnå forhandlingstilladelse skal ansøgeren mindst opfylde
følgende krav:
a) til enhver tid give inspicerende personale adgang til lokaler, anlæg
og udstyr som omhandlet i artikel 79, litra a)
b) kun aftage forsyninger af lægemidler fra personer, der selv er i
besiddelse af forhandlingstilladelse, eller som er fritaget herfor imedfør af artikel77, stk. 3
c) kun levere lægemidler til personer, der enten selv er i besiddelse af
forhandlingstilladelse, eller som i den pågældende medlemsstat hartilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbru-gerne
d) have udarbejdet en nødplan, som sikrer effektiv gennemførelse af en
tilbagetrækning fra markedet efter ordre fra de kompetente myndig-heder eller i samarbejde med fremstilleren af det pågældende
lægemiddel eller indehaveren af markedsføringstilladelsen for
nævnte lægemiddel
e) opbevare dokumentation, der enten kan foreligge i form af indkøbs-
og salgsfakturaer eller i form af edb-baserede data eller i en hvilkensom helst anden form, og som for alle ind- og udgåede lægemidlerindeholder mindst følgende oplysninger:
— dato
— lægemidlets navn— ind- og udgået mængde— den pågældende leverandørs eller modtagers navn og adresse
f) stille den under litra e) omhandlede dokumentation til rådighed for
myndighederne i en periode på fem år med henblik på inspektion
g) efterkomme de i artikel 84 fastlagte principper og retningslinjer for
god distributionspraksis.
Artikel 81
For så vidt angår leverancer af lægemidler til apotekere og personer
med tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbru-gerne, må medlemsstaterne ikke pålægge personer, der har opnåetforhandlingstilladelse i en anden medlemsstat, forpligtelser, bl.a.
forpligtelser til offentlig tjeneste, der er strengere end dem, de pålægger
personer, som de selv har givet tilladelse til at drive en tilsvarendeform for virksomhed.
Disse forpligtelser skal endvidere i overensstemmelse med traktaten
være begrundet i hensynet til beskyttelse af folkesundheden og stå i
forhold til målsætningen vedrørende denne beskyttelse.
Artikel 82
For alle leverancer af lægemidler til en person, der i den pågældende
medlemsstat har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
til forbrugerne, skal grossister med tilladelse vedlægge den nødvendige
dokumentation for:
— dato
— lægemidlets navn og dispenseringsform
— leveret mængde
— leverandørens og modtagerens navn og adresse.
Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at de
personer, der har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere læge-
midler til forbrugerne, er i stand til at fremlægge oplysninger, der gørdet muligt at følge den kæde af distributionsled, som hvert lægemiddelhar været igennem.
Artikel 83
Bestemmelserne i nærværende afsnit er ikke til hinder for, at en
medlemsstat anvender strengere bestemmelser for engrosforhandling:
— af narkotiske eller psykotrope stoffer på sit område
— af lægemidler fremstillet på basis af blod— af immunologiske lægemidler
— af radioaktive lægemidler.
Artikel 84
Kommissionen offentliggør retningslinjer for god distributionspraksis.
Den hører med henblik herpå udvalget for medicinske specialiteter oglægemiddeludvalget oprettet ved Rådets afgørelse 75/320/EØF (
1).
Artikel 85
Bestemmelserne i dette afsnit finder anvendelse på homøopatiske læge-
midler, bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1.
AFSNIT VIII
REKLAME
Artikel 86
1. I dette afsnit forstås ved »reklame for lægemidler«: enhver form
for opsøgende informationsvirksomhed, kundesøgning eller holdnings-påvirkning, der tager sigte på at fremme ordinering, udlevering, salgeller forbrug af lægemidler; dette omfatter især:
— offentlig reklame for lægemidler
— reklame for lægemidler over for personer, der er beføjet til at ordi-
nere eller udlevere lægemidler
— lægemiddelkonsulenters besøg hos personer, der er beføjet til at
ordinere eller udlevere lægemidler
— udlevering af prøver— tilskyndelse til at ordinere eller udlevere lægemidler ved at yde,
tilbyde eller love pekuniære fordele eller fordele i form af natura-
lier, undtagen hvis den reelle værdi heraf er ubetydelig
— sponsorering af reklamemøder, hvori der deltager personer, som er
beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler
— sponsorering af videnskabelige kongresser, hvori der deltager
personer, som er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler,og navnlig afholdelse af disse personers udgifter til transport ogophold i denne forbindelse.
2. Dette afsnit finder ikke anvendelse på:
— mærkning og indlægsseddel som er omfattet af bestemmelserne i
afsnit V2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 36
(1) EFT L 187 af 9.6.1975, s. 23.
▼B
— korrespondance, i givet fald ledsaget af et dokument af ikke-rekla-
memæssig art, der er nødvendig for at besvare et bestemt spørgsmålom et specielt lægemiddel
— konkrete oplysninger og dokumentation vedrørende f.eks. ændringer
i emballagen, advarsler mod bivirkninger som led i lægemiddel-
overvågningen samt salgskataloger og prislister, forudsat de ikke
indeholder nogen information om lægemidlerne
— oplysninger om sundhed og sygdomme hos mennesker, forudsat der
heri hverken direkte eller indirekte henvises til et lægemiddel.
Artikel 87
1. Medlemsstaterne forbyder enhver form for reklame for et læge-
middel, for hvilket der ikke er udstedt markedsføringstilladelse ihenhold til fællesskabsretten.
2. Alle enkeltheder i en reklame for et lægemiddel skal stemme
overens med de oplysninger, der er anført i resuméet af produktets
egenskaber.
3. Reklamer for et lægemiddel:
— skal fremme den rationelle brug af lægemidlet ved at præsentere det
objektivt og uden at overdrive dets egenskaber
— må ikke være vildledende.
Artikel 88
1. Medlemsstaterne forbyder offentlig reklame for lægemidler:
— der er receptpligtige, i overensstemmelse med afsnit VI
— der indeholder psykotrope eller narkotiske stoffer i henhold til inter-
nationale konventioner, såsom FN-konventionen af 1961 og 1971
— der ikke vil kunne gøres til genstand for offentlig reklame i henhold
tilstk. 2, andet afsnit.
2. Der kan gøres offentlig reklame for lægemidler, som i kraft af
deres sammensætning og formåler beregnet tilanvendel se, uden atder søges læge med henblik på diagnosticering, receptudstedelse eller
overvågning af behandlingen, om nødvendigt med råd fra apotekeren.
Medlemsstaterne forbyder omtale i offentlige reklamer af terapeutiske
indikationer såsom:
— tuberkulose
— seksuelt overførte sygdomme
— andre alvorlige infektionssygdomme— kræft og andre svulstsygdomme
— kronisk søvnløshed
— diabetes og andre stofskiftesygdomme.
3. Medlemsstaterne kan på deres område forbyde offentlig reklame
for tilskudsberettigede lægemidler.
4. Forbuddet som omhandlet i stk. 1 gælder ikke for vaccinations-
kampagner, der lanceres af industrien, og som er godkendt afmedlemsstaternes kompetente myndigheder.
5. Forbuddet i stk. 1 gælder med forbehold af artikel 14 i direktiv
89/552/EØF.
6. Medlemsstaterne forbyder industrien at foretage direkte uddeling
af lægemidler til offentligheden i reklameøjemed; de kan dog i særlige
tilfælde tillade en sådan uddeling i andet øjemed.
Artikel 89
1. Med forbehold af artikel 88 skal enhver offentlig reklame for et
lægemiddel:
a) udformes på en sådan måde, at budskabets karakter af reklame er
åbenbar og produktet klart identificeres som lægemiddel2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
b) i det mindste indeholde:
— lægemidlets navn samt fællesnavnet, hvis lægemidlet kun inde-
holder ét virksomt stof
— de oplysninger, der er nødvendige for korrekt brug af lægemidlet
— en udtrykkelig og letlæselig opfordring til omhyggeligt at læse
den vejledning, der alt efter omstændighederne er anført på
indlægssedlen eller på den ydre emballage.
2. Medlemsstaterne kan bestemme, at offentlig reklame for et læge-
middel uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidlets navn, når reklamenudelukkende har til formål at henlede opmærksomheden på dette navn.
Artikel 90
Offentlige reklamer for et lægemiddel må ikke indeholde enkeltheder,
som:
a) giver indtryk af, at det er overflødigt at konsultere en læge eller at
få foretaget et kirurgisk indgreb, navnlig ved tilbud om diagnose
eller anbefaling af behandling pr. korrespondance
b) antyder, at virkningen af lægemidlet er sikker, er uden bivirkninger
og er bedre eller lige så god som virkningen af en anden behandling
eller et andet lægemiddel
c) antyder, at målpersonens almindelige velbefindende kan forbedres
ved brug af lægemidlet
d) antyder, at målpersonens almindelige velbefindende vil kunne
forringes, hvis han ikke anvender lægemidlet; dette forbud gælderikke for vaccinationskampagner som omhandlet i artikel 88, stk. 4
e) udelukkende eller hovedsageligt henvender sig til børn
f) henviser til en anbefaling fra forskere, medicinalpersoner eller
personer, der, selv om de hverken er forskere eller medicinalper-soner, i kraft af deres anseelse kan tilskynde til forbrug af
lægemidler
g) sidestiller lægemidlet med et levnedsmiddel, et kosmetisk produkt
eller en anden forbrugsvare
h) antyder, at sikkerheden ved lægemidlet eller dets effektivitet skyldes
det forhold, at det drejer sig om et naturligt stof
i) ved en beskrivelse eller detaljeret fremstilling af anamnesen kan
forlede målpersonen til selv at stille en forkert diagnose
j) på en overdreven, skræmmende eller vildledende måde henviser til
udsagn om helbredelse
k) på en overdreven, skræmmende eller vildledende måde gør brug af
visuelle fremstillinger af ændringer i den menneskelige krop, derskyldes sygdomme eller læsioner, eller af et lægemiddels indvirk-ning på den menneskelige krop eller dele heraf
l) nævner, at der er udstedt markedsføringstilladelse for lægemidlet.
Artikel 91
1. Enhver reklame for lægemidler, som henvender sig til personer,
der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler, skal indeholde:
— de relevante oplysninger, som er forenelige med resuméet af
produktets egenskaber
— lægemidlets udleveringsklassifikation.
Medlemsstaterne kan desuden kræve, at denne reklame indeholder
salgsprisen eller den vejledende pris for de forskellige pakninger og
betingelserne for refusion gennem sygesikringen.
2. Medlemsstaterne kan bestemme, at reklame for et lægemiddel,
som henvender sig til personer, der er beføjet til at ordinere eller udle-vere dette lægemiddel, uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidletsnavn, når reklamen udelukkende har til formål at henlede opmærksom-heden på dette navn.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
Artikel 92
1. Alt oplysningsmateriale om et lægemiddel, som i salgsfremmende
øjemed sendes til personer, der er beføjet til at ordinere eller udleveredette lægemiddel, skal mindst indeholde de i artikel 91, stk. 1, nævnteoplysninger, og angive den dato, på hvilken det er udarbejdet eller
senest ændret.
2. Alle oplysningerne i det i stk. 1 nævnte materiale skal være
nøjagtige, aktuelle, kontrollerbare og tilstrækkeligt udførlige til, at
modtageren kan danne sig en personlig mening om lægemidlets tera-peutiske værdi.
3. Citater, tabeller og andre illustrationer hentet fra medicinske tids-
skrifter eller videnskabelige værker, som benyttes i det i stk. 1omhandlede oplysningsmateriale, skal gengives loyalt, og den nøjagtigekilde skal oplyses.
Artikel 93
1. Lægemiddelkonsulenterne skal have fået en passende uddannelse
hos det firma, som de arbejder for, og være i besiddelse af denfornødne faglige viden, således at de kan give så præcise og fyldestgø-rende oplysninger som muligt om de lægemidler, de foreviser.
2. Under hvert besøg skal lægemiddelkonsulenterne for hvert enkelt
af de foreviste lægemidler give den person, hos hvem der aflæggesbesøg, eller stille til dennes disposition et resumé af produktets egen-skaber, som, hvis medlemsstatens lovgivning tillader det, suppleres
med de oplysninger om priser og refusionsbetingelser, der er omhandlet
i artikel91, stk. 1.
3. Lægemiddelkonsulenterne skal give den i artikel 98, stk. 1,
omhandlede videnskabelige tjeneste alle oplysninger om anvendelsenaf de lægemidler, som de søger at fremme salget af, særlig sådanneoplysninger om bivirkninger, som de modtager fra de personer, hoshvem de har aflagt besøg.
Artikel 94
1. Ved fremme af salg af lægemidler over for personer, som er
beføjet til at ordinere eller udlevere de pågældende lægemidler, er detforbudt at yde, tilbyde eller love disse personer præmier, pekuniærefordele eller fordele i form af naturalier, medmindre de er af ubetydeligværdi og står i forbindelse med udøvelsen af læge- eller apotekerger-
ningen.
2. Repræsentation i forbindelse med salgsfremmende reklamefrem-
stød for lægemidler skal altid holdes på et rimeligt niveau og være
underordnet i forhold til hovedformålet med mødet; den må ikkeomfatte andre personer end medicinalpersoner.
3. Personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler,
må ikke anmode om eller modtage nogen af de ydelser, der er forbudt ihenhold til stk. 1, eller som strider imod stk. 2.
4. De foranstaltninger eller den handelspraksis, der i medlemssta-
terne gælder for priser, fortjenstmargener og rabatter, berøres ikke afstk. 1, 2 og 3.
Artikel 95
Bestemmelserne i artikel 94, stk. 1, hindrer ikke direkte eller indirekte
repræsentation i forbindelse med arrangementer af udelukkende fagligog videnskabelig karakter; sådan repræsentation skal altid holdes på etrimeligt niveau og være underordnet i forhold til det videnskabeligehovedformålmed mødet; den må ikke omfatte andre personer endmedicinalpersoner.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
Artikel 96
1. Gratis prøver tilpersoner, som er beføjet tilat ordinere l æge-
midler, må kun udleveres undtagelsesvis og på følgende betingelser:
a) der må kun udleveres et begrænset antal prøver af hvert lægemiddel
om året tilhver beføjet person
b) enhver levering af prøver forudsætter, at den beføjede person har
fremsat en skriftlig, dateret og underskrevet anmodning herom
c) for personer, som udleverer prøver, skal der indføres et passende
system for gennemførelse af kontrol og fastsættelse af ansvar
d) hver prøve skalvære identisk med den mindste pakning, der findes i
handelen
e) hver prøve skalbære påskriften »gratis medicinprøve — ikke til
salg« eller enhver anden påskrift med tilsvarende betydning
f) hver prøve skall edsages af en kopi af resuméet af produktets egen-
skaber
g) der må ikke udleveres prøver af lægemidler, som indeholder psyko-
trope eller narkotiske stoffer i henhold til internationalekonventioner, såsom FN-konventionen af 1961 og 1971.
2. Medlemsstaterne kan yderligere begrænse uddelingen af prøver af
visse lægemidler.
Artikel 97
1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at der findes egnede og
effektive midler til at føre kontrol med reklame for lægemidler.Sådanne midler, som kan være baseret på et system med forudgående
kontrol, skal under alle omstændigheder omfatte retsforskrifter, hvor-
efter personer eller organisationer, der i henhold til nationallovgivning har en berettiget interesse i at få nedlagt forbud mod enreklame, som er uforenelig med nærværende afsnit, kan indbringespørgsmålet for retten med krav om forbud mod den pågældende
reklame eller indbringe sagen for et administrativt organ, som har
kompetence til enten at træffe afgørelse om klager eller at indledepassende retsforfølgning.
2. Inden for rammerne af de i stk. 1 omhandlede retsforskrifter skal
medlemsstaterne tillægge domstolene eller de administrative organer
beføjelse til, såfremt de finder, at sådanne foranstaltninger er nødven-
dige under hensyn til alle berørte interesser og navnlig samfundetsinteresse:
— at påbyde indstilling af vildledende reklame eller at indlede
passende retsforfølgning for at få påbudt indstilling af sådanreklame
eller
— at forbyde en sådan reklame eller indlede passende retsforfølgning
for at få den vildledende reklame forbudt, såfremt den endnu ikke
er nået ud til offentligheden, men offentliggørelsen heraf er umid-delbart forestående også selv om der ikke er ført bevis for, at derfaktisk er lidt tab eller skade, eller at der er tale om forsæt elleruagtsomhed fra annoncørens side.
3. Medlemsstaterne træffer bestemmelse om, at de i stk. 2 omhand-
lede foranstaltninger kan træffes som led i en fremskyndet procedure,enten med foreløbig virkning eller med endelig virkning.
Det tilkommer hver medlemsstat at afgøre, hvilken af de to muligheder,
der er nævnt i første afsnit, den vilvæl ge.
4. Medlemsstaterne kan med henblik på at fjerne eftervirkningerne
af en vildledende reklame, der er påbudt indstillet ved en endelig afgø-relse, tillægge domstolene eller de administrative organer beføjelse til:
— at kræve denne afgørelse offentliggjort, enten i sin helhed eller i
uddrag og i en form, som domstolen eller myndighederne finderpassende
— at kræve, at der yderligere offentliggøres en berigtigelse.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
5. Stk. 1-4 udelukker ikke, at frivillig kontrol med reklamer for
lægemidler kan udøves af uafhængige organer, som også kan behandleklager, hvis der for sådanne organer er fastsat en procedure ud over de
i stk. 1 omhandlede retslige og administrative procedurer.
Artikel 98
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen opretter inden for sin
virksomhed en videnskabelig tjeneste, som har til opgave at informere
om de lægemidler, som virksomheden markedsfører.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen:
— påser, at et eksemplar af alle virksomhedens reklamer tillige med et
oplysningsblad med angivelse af modtagerne, distributionsmåden ogdatoen for den første distribution, stilles til rådighed for de myndig-heder eller organer, som har til opgave at føre kontrol med reklamerfor lægemidler, eller fremsendes til disse
— sikrer sig, at virksomhedens reklamer for lægemidler er i overens-
stemmelse med forskrifterne i nærværende afsnit
— kontrollerer, at de af virksomheden ansatte lægemiddelkonsulenter
har en passende uddannelse og overholder de forpligtelser, sompåhviler dem i henhold til artikel 93, stk. 2 og 3
— giver de myndigheder eller organer, der har til opgave at føre
kontrol med reklamer for lægemidler, de oplysninger og den
bistand, de anmoder om med henblik på udøvelsen af deres befø-
jelser
— drager omsorg for, at afgørelser truffet af de myndigheder eller
organer, der har til opgave at føre kontrol med reklamer for læge-midler, efterkommes omgående og fuldstændigt.
Artikel 99
Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at
bestemmelserne i nærværende afsnit gennemføres, og fastlæggernavnlig de sanktioner, der skal iværksættes i tilfælde af overtrædelseaf de bestemmelser, der vedtages til gennemførelsen af nærværende
afsnit.
Artikel 100
Rekl ame for de i artikel13, stk. 2, og artikel14, stk 1, omhandl ede
homøopatiske lægemidler falder ind under bestemmelserne i nærvæ-rende afsnit bortset fra artikel87, stk. 1.
Dog kan kun de i artikel 69, stk. 1, omhandlede oplysninger anvendes i
reklame for disse lægemidler.
Endvidere kan den enkelte medlemsstat forbyde enhver reklame for de
i artikel13, stk. 2, og artikel14, stk. 1, omhandl ede homøopatiske
lægemidler på sit område.
AFSNIT IX
LÆGEMIDDELOVERVÅGNING
Artikel 101
Medlemsstaterne træffer alle passende foranstaltninger for at tilskynde
læger og andre ansatte i sundhedssektoren til at indberette formodede
bivirkninger tilden kompetente myndighed.
Medlemsstaterne kan stille særlige krav til læger og andet sundhedsper-
sonale om indberetningen af formodede alvorlige eller uventedebivirkninger, navnlig hvis indberetning herom er en betingelse for
markedsføringstilladelsen.
Artikel 102
For at sikre, at der vedtages passende afgørelser om lægemidler, der er
tilladt i Fællesskabet, under hensyn til oplysninger om bivirkningerneved lægemidlerne under normale anvendelsesvilkår, opretter medlems-2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
staterne et lægemiddelovervågningssystem. Under dette system skal der
indsamles oplysninger, der er nyttige for lægemiddelovervågningen,navnlig om lægemidlers bivirkninger hos mennesker, og der skal fore-
tages en videnskabelig evaluering af sådanne oplysninger.
Disse oplysninger skal sammenholdes med oplysningerne om lægemid-
delforbruget.
I systemet tages der ligeledes hensyn til foreliggende oplysninger om
forkert brug og misbrug af lægemidler, som kan have betydning for
vurderingen af fordele og ulemper ved disse.
Artikel 103
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til stadighed have en
person, der er tilstrækkelig sagkyndig inden for lægemiddelovervåg-ning, tilsin rådighed.
Denne sagkyndige person er ansvarlig for:
a) oprettelse og drift af et system, der sikrer, at alle oplysninger om
formodede bivirkninger, som indberettes tilvirksomhedens ansatte
og lægemiddelkonsulenterne, samles og behandles, så de er tilgæn-
gelige mindst ét sted i Fællesskabet
b) udarbejdelse af de i artikel 104 omhandlede fortegnelser til de
kompetente myndigheder i den form, som disse måtte fastsætte, ioverensstemmelse med den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning
c) sikring af, at alle anmodninger fra de kompetente myndigheder om
tilvejebringelse af yderligere nødvendige oplysninger til vurdering
af fordele og risici ved et lægemiddel besvares hurtigt og fuldstæn-
digt, herunder oplysninger om, hvor stort salget er, eller hvor mangerecepter der er udstedt for det pågældende lægemiddel
d) fremsendelse til de kompetente myndigheder af enhver oplysning,
der er relevant for vurderingen af fordele og ulemper ved et læge-middel, herunder relevante oplysninger om
sikkerhedsundersøgelser, der er gennemført, efter at der er givet
tilladelse til markedsføring.
Artikel 104
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre detaljerede
fortegnelser over alle formodede bivirkninger, som indtræder enten iFællesskabet eller i et tredjeland.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle
formodede alvorlige bivirkninger, som et medlem af sundhedsprofes-sionerne meddeler ham, og straks og under alle omstændighedersenest 15 dage efter modtagelsen af disse oplysninger indberette dem
tilden kompetente myndighed i den medl emsstat, på hvis område
hændelsen indtraf.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle andre
formodede alvorlige bivirkninger, som opfylder indberetningskriteri-
erne i henhold til den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning, og somhan med rimelighed må formodes at have kendskab til, og straks ogunder alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsen af disseoplysninger indberette dem til den kompetente myndighed i den
medlemsstat, på hvis område hændelsen indtraf.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at alle formo-
dede alvorlige uventede bivirkninger, som indtræder på et tredjelands
område, og som et medlem af sundhedsprofessionerne meddeler ham,
straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsenaf oplysningerne indberettes i overensstemmelse med den i artikel 106,stk. 1, nævnte vejledning til agenturet og de kompetente myndigheder ide medlemsstater, hvor lægemidlet er tilladt.
5. I forbindelse med lægemidler, som falder under direktiv 87/22/
EØF, og som har været omfattet af procedurerne for gensidig anerken-delse i henhold til artikel 17 og 18, eller artikel 28, stk. 4, inærværende direktiv, eller, som har været underkastet til procedurerne2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
i artikel32, 33 og 34 i nærværende direktiv, skalindehaveren af
markedsføringstilladelsen yderligere sikre, at alle formodede alvorligebivirkninger, som indtræder i Fællesskabet, indberettes i den udform-
ning og på de tidspunkter, der er aftalt med refererencemedlemsstaten
eller en kompetent myndighed, der handler som refererencemedlems-staten, således at disse oplysninger er til rådighed forrefererencemedlemsstaten.
6. Medmindre der er fastsat andre krav som betingelse for medde-
lelse af tilladelsen, eller efterfølgende som anført i den vejledning, der
er nævnt i artikel 106, stk. 1, forelægges fortegnelserne over alle
uøuskede bivirkninger for de kompetente myndigheder i form af perio-diske, opdaterede sikkerhedsberetninger, så snart der anmodes herom,eller hver sjette måned i de første to år efter tilladelsen, en gang omåret i de følgende to år, og på tidspunktet for den første fornyelse.
Derefter forelægges der periodiske, opdaterede sikkerhedsberetninger
hvert femte år sammen med anmodning om fornyelse af tilladelsen.Den periodiske, opdaterede sikkerhedsberetning skalomfatte en viden-skabelig vurdering af fordele og ulemper ved lægemidlet.
7. Efter tildeling af markedsføringstilladelsen kan indehaveren af
markedsføringstilladelsen anmode om ændring af de perioder, der ernævnt i denne artikel, i henhold til den procedure, der er fastsat i
Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 (
1).
Artikel 105
1. Agenturet opretter i samarbejde med medlemsstaterne og
Kommissionen et edb-netværk for at lette udveksling af lægemiddel-overvågningsoplysninger vedrørende lægemidler, der markedsføres iFællesskabet, således at alle kompetente myndigheder kan få oplysnin-gerne på samme tid.
2. Ved anvendelse af det i stk. 1 nævnte netværk sikrer medlemssta-
terne, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger, som har
fundet sted på deres område, straks og under alle omstændighedersenest 15 kalenderdage efter indberetningen stilles til rådighed foragenturet og de andre medlemsstater.
3. Medlemsstaterne sikrer, at indberetninger om formodede alvorlige
bivirkninger, som har fundet sted på deres område, straks og under alleomstændigheder senest 15 kalenderdage efter indberetningen stilles til
rådighed for indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Artikel 106
1. For at fremme udvekslingen af oplysninger om lægemiddel-
overvågning i Fællesskabet opstiller Kommissionen i samråd medagenturet og medlemsstaterne og de berørte parter en detaljeret vejled-ning i indsamling, kontrol og udformning af fortegnelser overbivirkninger, herunder tekniske krav til elektronisk udveksling af oplys-ninger om lægemiddelovervågning i overensstemmelse med
internationalt anerkendt terminologi.
Denne vejledning offentliggøres i bind 9 i Regler verdrørende læge-
midler i Det Europæiske Fællesskab, og der tages hensyn til detinternationale harmoniseringsarbejde inden for lægemiddelovervågning.
2. Ved fortolkning af definitionerne i artikel 1, nr. 11 til 16, og prin-
cipperne i dette afsnit henholder indehaveren afmarkedsføringstilladelsen og de kompetente myndigheder sig til den
vejledning, der er nævnt i stk. 1.
Artikel 107
1. Hvis en medlemsstat som følge af en evaluering af lægemiddel-
overvågningsdata finder, at en markedsføringstilladelse børsuspenderes, tilbagekaldes eller ændres i overensstemmelse med den i2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 43
(1) EFT L 55 af 11.3.1995, s. 7. Forordningen er ændret ved forordning (EF) nr.
1146/98 (EFT L 159 af 3.6.1998, s. 31).
▼B
artikel106, stk. 1, nævnte vejl edning, underretter den straks agenturet,
de andre medlemsstater og indehaveren af markedsføringstilladelsenherom.
2. I hastetilfælde kan den pågældende medlemsstat suspendere
markedsføringstilladelsen for et lægemiddel, forudsat at agenturet,Kommissionen og de andre medlemsstater underrettes derom senest
den følgende hverdag.
Artikel 108
Ændringer, som måtte være nødvendige for at ajourføre artikel101-107
for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, skal
vedtages efter proceduren i artikel121, stk. 2.
AFSNIT X
SÆRLIGE BESTEMMELSER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER FREM-
STILLET AF BLOD ELLER PLASMA FRA MENNESKER
Artikel 109
For tapning og testning af humant blod og plasma finder Europa-Parla-
mentets og Rådets direktiv 2002/98/EF af 27. januar 2003 om
fastsættelse af standarder for kvaliteten og sikkerheden ved tapning,
testning, behandling, opbevaring og distribution af humant blod ogblodkomponenter og om ændring af direktiv 2001/83/EF (
1) anvendelse.
Artikel 110
Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger for at nå frem
til selvforsyning i Fællesskabet med blod og plasma fra mennesker.
Med henblik herpå fremmer de frivillig og vederlagsfri afgivelse afblod og plasma og træffer de nødvendige foranstaltninger for atfremme produktionen og anvendelsen af produkter, som er fremstilletpå basis af sådant blod eller plasma fra mennesker, der hidrører frafrivillig og vederlagsfri afgivelse af blod eller plasma. De underretter
Kommissionen om de trufne foranstaltninger.
AFSNIT XI
TILSYN OG SANKTIONER
Artikel 111
1. Den kompetente myndighed i den pågældende stat sikrer sig
gennem gentagne inspektionsbesøg, at lovgivningens forskrifter vedrø-rende lægemidler overholdes.
Disse inspektionsbesøg foretages af repræsentanter for de kompetente
myndigheder, som skalhave bemyndigel se tilat:
a) foretage inspektionsbesøg på fremstillings- og handelsvirksomheder
samt på de laboratorier, der af indehaverne af fremstillingstilla-delsen har fået overdraget kontrolopgaver i medfør af artikel 20
b) udtage stikprøver
c) gøre sig bekendt med samtlige dokumenter vedrørende inspektions-
besøgenes genstand med forbehold af de bestemmelser, sombegrænser adgangen hertil for så vidt angår beskrivelse af fremstil-lingsmåden, og som var gældende i medlemsstaterne den 21. maj1975.
2. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at
sikre, at de fremstillingsprocesser, der anvendes ved fremstillingen afimmunologiske lægemidler, kontrolleres behørigt, samt at der tilstadighed sikres ensartethed mellem partierne.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 44
(1) EUT L 33 af 8.2.2003, s. 30.▼M1
▼B
▼B
3. Repræsentanterne for de kompetente myndigheder udarbejder
efter hvert af de i stk. 1 nævnte inspektionsbesøg rapporter om, hvor-vidt fremstillingsvirksomheden overholder de i artikel 47 fastlagte
principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis. Indholdet af
disse rapporter meddeles den fremstillingsvirksomhed, der er under-givet inspektionsbesøg.
Artikel 112
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at
sikre, at indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald inde-haveren af fremstillingstilladelsen godtgør, at der føres kontrol medlægemidlet og/eller med bestanddelene og mellemprodukterne ved
fremstillingen efter de i artikel 8, stk. 3, litra h), omhandlede metoder,
der lægges til grund for markedsføringstilladelsen.
Artikel 113
Med henblik på gennemførelsen af artikel 112 kan medlemsstaterne
kræve, at fremstillerne af de immunologiske lægemidler og lægemidlerfremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, skal forelæggeen kompetent myndighed kopier af alle de kontrolbeviser, der er under-skrevet af den sagkyndige person i overensstemmelse med artikel 51.
Artikel 114
1. En medlemsstat kan, såfremt den finder det nødvendigt af hensyn
til folkesundheden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen
for:
— levende vacciner
— immunologiske lægemidler, der anvendes ved den primære immuni-
sering af børn eller andre grupper, der er udsat for risici
— immunologiske lægemidler, der anvendes i forbindelse med offent-
lige immuniseringsprogrammer
— eller immunologiske lægemidler, der er nye, eller som er fremstillet
ved hjælp af ny eller ændret teknik eller som har karakter af ennyhed for en given fabrikant, i en overgangsperiode, der normaltvil være fastsat i markedsføringstilladelsen
inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulk-
varen og/eller lægemidlet til afprøvning i et statslaboratorium eller et
laboratorium, der er udpeget til dette formål, medmindre den kompe-tente myndighed i en anden medlemsstat i forbindelse med et parti,der er fremstillet i denne medlemsstat, tidligere har undersøgt detpågældende parti og erklæret, at den er i overensstemmelse med degodkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, at sådanne
afprøvninger er afsluttet senest 60 dage efter modtagelsen af prøverne.
2. De kompetente myndigheder kan, såfremt en medlemsstats
lovgivning indeholder bestemmelser herom af hensyn til folkesund-heden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen forlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker,inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulk-
varen og/eller færdigproduktet til afprøvning i et statsligt laboratorium
eller et laboratorium, der er udpeget til dette formål, medmindre dekompetente myndigheder i en anden medlemsstat allerede har under-søgt det pågældende parti og erklæret, at det er i overensstemmelsemed de godkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, atsådanne afprøvninger er afsluttet senest 60 dage fra prøvernes modta-
gelse.
Artikel 115
Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger for at sikre, at
de fremstillings- og rensningsprocesser, der anvendes ved fremstillingaf lægemidler på basis af blod eller plasma fra mennesker, kontrolleresbehørigt, samt at de til stadighed sikrer ensartethed mellem partierneog, i den udstrækning det teknologiske stade tillader det, fravær afspecifik viral kontamination. Fremstilleren skal derfor meddele de2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
kompetente myndigheder, hvilken metode der anvendes for at begrænse
eller fjerne de sygdomsfremkaldende vira, der kan overføres gennemlægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker.
Med henblik herpå kan de kompetente myndigheder indgive prøver af
bulkvarer og/eller lægemidler til afprøvning i et statsligt laboratoriumeller et laboratorium, der er udpeget til dette formål, enten underbehandlingen af ansøgningen i henhold til artikel 19 eller efter udsted-else af markedsføringstilladelse.
Artikel 116
Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer eller tilbagek-
alder markedsføringstilladelse for et lægemiddel, hvis det viser sig,enten at lægemidlet er skadelig ved normal forskriftsmæssig brug, eller
at det er uden terapeutisk virkning, eller endelig at det ikke har den
angivne kvantitative og kvalitative sammensætning. Den terapeutiskevirkning mangler, når det fastslås, at der ikke kan opnås terapeutiskeresultater med lægemidlet.
Markedsføringstilladelsen suspenderes eller tilbagekaldes ligeledes,
hvis det findes, at de oplysninger, der i henhold til artikel 8, artikel10, stk. 1, og artikel 11 er anført i sagens akter, er urigtige eller ikke
er blevet ændret i henhold til artikel 23, eller når kontrollen i henhold
tilartikel112 ikke er bl evet gennemført.
Artikel 117
1. Med forbehold af de i artikel 116 fastsatte foranstaltninger træffer
medlemsstaterne alle hensigtsmæssige bestemmelser for at sikre, at
udlevering af lægemidlet forbydes, og at dette trækkes tilbage framarkedet, når:
a) det viser sig, at lægemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig
brug, eller
b) lægemidlets terapeutiske virkning mangler, eller
c) lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative
sammensætning, eller
d) kontrollen med lægemidlet og/eller med bestanddelene og mellem-
produkterne ved fremstillingen ikke har fundet sted, eller når etandet krav eller en anden forpligtelse i forbindelse med udstedelse
af fremstillingstilladelsen ikke er blevet overholdt.
2. Den kompetente myndighed kan begrænse forbuddet mod udleve-
ring og tilbagekaldelse fra markedet til kun at gælde for hvert særskilt
fremstillet parti, mod hvilket der er rejst indsigelse.
Artikel 118
1. Den kompetente myndighed suspenderer eller tilbagekalder frem-
stillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, når
et af de i artikel 41 fastsatte vilkår ikke længere er overholdt.
2. Den kompetente myndighed kan foruden at træffe de i artikel117
fastsatte foranstaltninger enten suspendere fremstillingen ellerindførslen af lægemidler fra tredjelande eller suspendere eller tilbage-kalde fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller fordem alle, dersom de i artikel 42, 46, 51 og 112 fastsatte bestemmelser
ikke overholdes.
Artikel 119
Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder for homøopatiske læge-
midler, med forbehold for bestemmelserne i artikel 14, stk. 3.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
AFSNIT XII
STÅENDE UDVALG
Artikel 120
De ændringer, der er nødvendige for tilpasningen af bilag I til den
videnskabelige og tekniske udvikling, vedtages efter proceduren i
artikel121, stk. 2.
Artikel 121
1. Kommissionen bistås af et stående udvalg for humanmedicinske
lægemidler for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne omfjernelse af tekniske hindringer for handelen med lægemidler, i detfølgende benævnt »det stående udvalg«.
2. Når der henvises tildette stykke, anvendes artikel5 og 7 i afgø-
relse 1999/468/EF jf. dens artikel 8.
Fristen i artikel5, stk. 6, i afgørel se 1999/468/EF fastsættes tiltre
måneder.
3. Det stående udvalg vedtager selv sin forretningsorden.
AFSNIT XIII
GENERELLE BESTEMMELSER
Artikel 122
Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at de
pågældende kompetente myndigheder udveksler passende oplysningermed henblik på at sikre, at betingelserne for udstedelse af fremstillings-tilladelsen eller markedsføringstilladelse overholdes.
På begrundet anmodning skalmedl emsstaterne straks sende de i artikel
111, stk. 3, nævnte rapporter tilde kompetente myndigheder i en anden
medlemsstat. Såfremt den medlemsstat, der modtager rapporterne, ikkemener at kunne acceptere konklusionerne fra de kompetente myndig-heder i den medlemsstat, hvor rapporten er udarbejdet, skal denoplyse de pågældende kompetente myndigheder om grunden hertil ogkan anmode om yderligere oplysninger. De pågældende medlemsstater
bestræber sig på at nå til enighed. I tilfælde af alvorlige meningsforsk-
elle underrettes Kommissionen om nødvendigt af en af de pågældendemedlemsstater.
Artikel 123
1. Hver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for
at sikre, at afgørelser om markedsføringstilladelse, om nægtelse ellertilbagekaldelse af markedsføringstilladelse, om annullering af afgørelseom at nægte eller tilbagekalde markedsføringstilladelse, om udleve-
ringsforbud og tilbagetrækning fra markedet samt begrundelserne
herfor omgående bringes tilagenturets kundskab.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er forpligtet til straks at
underrette de berørte medlemsstater om alle foranstaltninger, han hartruffet til at suspendere salget af eller til at trække lægemidlet tilbagefra markedet, samt angive grunden hertil, hvis denne vedrører lægemid-lets effektivitet eller beskyttelse af folkesundheden. Medlemsstaterne
sørger for, at disse oplysninger straks bringes til agenturets kendskab.
3. Medlemsstaterne påser, at fyldestgørende oplysninger om foran-
staltninger som omhandlet i stk. 1 og 2, og som kan påvirkefolkesundheden i tredjelande, straks meddeles Verdenssundhedsorgani-sationen, med en kopi tilagenturet.
4. Kommissionen offentliggør hvert år en fortegnelse over de læge-
midler, hvis anvendelse er forbudt i Fællesskabet.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 47
▼B
Artikel 124
Medlemsstaterne giver gensidigt hinanden de nødvendige oplysninger,
især de oplysninger, der omhandles i artikel 122 og 123, for at sikre
kvaliteten og uskadeligheden af de homøopatiske lægemidler, der frem-
stilles og markedsføres i Fællesskabet.
Artikel 125
Enhver af de i dette direktiv omhandlede afgørelser, der træffes af
medlemsstaternes kompetente myndigheder, skal nøje begrundes.
Afgørelsen skal meddeles ansøgeren med angivelse af klagemuligheder
i henhold til gældende ret og klagefrister i forbindelse hermed.
Enhver medlemsstat offentliggør markedsføringstilladelserne samt
afgørelserne angående deres tilbagekaldelse i sin officielle tidende.
Artikel 126
Markedsføringstilladelse kan kun nægtes, suspenderes eller tilbage-
kaldes af de grunde, som er nævnt i dette direktiv.
Enhver afgørelse om suspension af fremstilling eller indførsel af læge-
midler fra tredjelande, udleveringsforbud for og tilbagekaldelse af et
lægemiddel fra markedet kan kun træffes med de i artikel 117 og 118
nævnte begrundelser.
Artikel 127
1. Efter anmodning fra fremstilleren, eksportøren eller et importe-
rende tredjelands myndigheder attesterer medlemsstaterne, at enfremstiller af lægemidler er i besiddelse af fremstillingstilladelsen.Ved udstedelsen af sådanne attester skal følgende betingelser over-holdes:
a) medlemsstaterne skal tage hensyn til de gældende administrative
bestemmelser inden for Verdenssundhedsorganisationen
b) for lægemidler, som er bestemt til eksport og allerede tilladt på
deres område, skalde freml ægge et resumé af produktets egen-skaber som godkendt i overensstemmelse med artikel 21.
2. Hvis fremstilleren ikke er i besiddelse af en markedsføringtilla-
del se, skalhan over for de myndigheder, som skaludstede den i stk.
1 omhandlede attest, afgive en erklæring med forklaring på, hvorfor
denne tilladelse ikke foreligger.
AFSNIT XIV
AFSLUTTENDE BESTEMMELSER
Artikel 128
Direktiv 65/65/EØF, 75/318/EØF, 75/319/EØF, 89/342/EØF, 89/343/
EØF, 89/381/EØF, 92/25/EØF, 92/26/EØF, 92/27/EØF, 92/28/EØF og
92/73/EØF, som ændret ved de i bilag II, del A, anførte direktiver,
ophæves, dog uden at medlemsstaternes forpligtelser med hensyn tilde gennemførelsesfrister, der er anført i bilag II, del B, berøres heraf.
Henvisninger tilde ophævede direktiver gæl der som henvisninger til
nærværende direktiv og læses i henhold til den i bilag III anførtesammenligningstabel.
Artikel 129
Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i
De Europæiske Fællesskabers Tidende .
Artikel 130
Dette direktiv er rettet tilmedl emsstaterne.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
BILAG I
NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, TOKSI-
KOLOGISK-FARMAKOLOGISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER
AF LÆGEMIDLER
INDLEDNING
De oplysninger og den dokumentation, som skal ledsage en ansøgning om
markedsføringstilladelse i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1, forelægges
i fire eksemplarer, i overensstemmelse med bestemmelserne i dette bilag og
under hensyntagen til den vejledning, som Kommissionen har offentliggjort i
Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab, bind 2: Vejledning
for ansøgere om markedsføringstilladelse for lægemidler til human brug i Det
Europæiske Fællesskabs medlemsstater.
Ved indsamling af dokumentation til en ansøgning om markedsføringstilladelse
skal ansøgeren følge Fællesskabets retningslinjer for lægemidlers kvalitet,
sikkerhed og effektivitet, som Kommissionen har offentliggjort i Regler vedrø-
rende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab, bind 3 og tillæg: Retningslinjer
for humanmedicinske lægemidlers kvalitet, sikkerhed og effektivitet.
Alle oplysninger af betydning for evalueringen af det pågældende lægemiddel
skal anføres i ansøgningen, hvad enten disse oplysninger er positive eller nega-
tive for lægemidlet. Især bør alle relevante oplysninger om ufuldstændige eller
afbrudte toksikologisk-farmakologiske eller kliniske prøvninger eller forsøg med
lægemidlet anføres. For at kunne føre fortsat kontrol med vurderingen af
fordele/risici efter at markedsføringstilladelsen er givet, skal enhver ændring af
data i dokumentationen, enhver ny oplysning, som ikke er anført i den oprinde-
lige ansøgning, samt alle lægemiddelovervågningsrapporter videregives til de
kompetente myndigheder.
De generelle afdelinger i dette bilag indeholder bestemmelser for alle kategorier
af lægemidler; derudover er der afdelinger, som fastlægger yderligere særbe-
stemmelser for radioaktive lægemidler og biologiske lægemidler, såsom
immunologiske lægemidler og lægemidler, der er fremstillet af blod eller plasma
fra mennesker. Disse yderligere særbestemmelser for biologiske lægemidler
gælder også for lægemidler fremstillet ved de metoder, der er nævnt i del A og
i første led i del B i bilaget til forordning (EØF) nr. 2309/93.
Medlemsstaterne skal sikre, at alle afprøvninger på dyr gennemføres i overens-
stemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØF af 24. november 1986 om
indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser
om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige
formål(1).
1. DEL
DOKUMENTATION
A.Administrative data
Det lægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og
navn på de(t) virksomme stof(fer) samt dispenseringsform, anvendel-
sesmåde, styrke og endelig præsentationsmåde, herunder emballage.
Ansøgerens navn og adresse skalanføres, samt navn og adresse på fremstil -
lerne og de steder, der har været involveret i de forskellige
fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigproduktet og fremstillere
af de(t) virksomme stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på
importøren.
Ansøgeren skalangive, hvor mange bind dokumentation der forel ægges til
støtte for ansøgningen, og anføre, hvilke prøver der eventuelt også
vedlægges.
Ud over de administrative data skal der vedlægges kopier af fremstillings-
tilladelsen som defineret i artikel 40 og en liste over lande, hvor der er
givet tilladelse, kopier af alle resuméer af produktets egenskaber i overens-
stemmelse med artikel 11 som godkendt af medlemsstaterne samt en liste
over lande, hvor der er indgivet ansøgning.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 49
(1) EFT L 358 af 18.12.1986, s. 1.
▼B
B.Resumé af produktets egenskaber
Ansøgeren skal fremlægge et forslag til et resumé af produktets egenskaber
i overensstemmelse med artikel 11.
Derudover skal ansøgeren vedlægge prøver eller modeller af emballagen,
etiketter og indlægssedler for det pågældende lægemiddel.
C.Ekspertrapporter
I overensstemmelse med artikel 12, stk. 2, skal der forelægges ekspertrap-
porter om den kemiske, farmaceutiske og biologiske dokumentation, den
toksikologisk-farmakologiske dokumentation og den kliniske dokumenta-
tion.
Ekspertrapporten består af en kritisk evaluering af lægemidlets kvalitet og
de forsøg, der er udført på dyr og mennesker, og skal indeholde alle de
data, der er relevante for evalueringen. Den skal udformes på en sådan
måde, at læseren får et klart indblik i lægemidlets egenskaber, kvalitet, de
foreslåede specifikationer og kontrolmetoder, sikkerhed, effektivitet, fordele
og ulemper.
Alle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til ekspertrapporten,
om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal
indeholde præcise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige doku-
mentation.
Hver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og
erfaren person. Eksperten skalundertegne og datere rapporten, som skal
vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og
erhvervserfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal
anføres.
2. DEL
KEMISK, FARMACEUTISK ELLER BIOLOGISK AFPRØVNING AF
LÆGEMIDLER
Alle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det
pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valide-
ringsundersøgelserne skal forelægges.
Alle afprøvningsmetoder beskrives udførligt, for at de kan gentages ved de
kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning;
anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt,
eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen af laboratoriereagenserne
suppleres om fornødent med fremstillingsmetoden. Hvad angår prøvningsproce-
durer, som er medtaget i Den Europæiske Farmakopé eller en medlemsstats
farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den
pågældende farmakopé.
A.Kvalitativ og kvantitativ sammensætning af indholdsstofferne
De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 8, stk. 3, litra c),
skal ledsage ansøgningen om tilladelse, forelægges i overensstemmelse med
følgende regler:
1.Kvalitativ sammensætning
1.1. Ved »kvalitativ sammensætning« af alle lægemidlets indholdsstoffer forstås
betegnelsen for eller beskrivelsen af:
— de(t) virksomme stof(fer)
— hjælpestofferne, uanset disses art og den anvendte mængde, herunder
farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabilisatorer,
fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aroma-
stoffer osv.
— de stoffer, der indgår i lægemidlernes ydre skal, og som er bestemt til at
indgives oralt eller på anden måde som kapsler, herunder gelatine- og
oblatkapsler, rektalkapsler osv.
Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen
og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør,
som lægemidlet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen
med lægemidlet.
1.2. I forbindelse med et radioaktivt kit, som skal mærkes radioaktivt, efter at
fremstilleren har leveret det, anses det virksomme stof for at være den del
af formuleringen, som er beregnet til at bære eller binde radionukleiden.
Der skal anføres oplysninger om radionukleidens oprindelse. Desuden skal2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
ethvert indholdsstof, der er væsentligt for den radioaktive mærkning,
anføres.
I en generator anses både moder- og datterradionukleiden for at være de
virksomme stoffer.
2. Ved »almindeligt benyttede betegnelser« til angivelse af lægemidlernes
indholdsstoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestem-
melser i artikel 8, stk. 3, litra c):
— for de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakopé eller i en
medlemsstats nationale farmakopé, den titel, der er anvendt i den
pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farmakopé
— for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede
internationale fællesnavn, samt eventuelt et andet fællesnavn eller i
mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for
hvilke der ikke findes et internationalt fællesnavn eller en nøjagtig
videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og
hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre rele-
vante oplysninger
— for farvestoffer: angivelse af det »E«-nummer, som de har fået i Rådets
direktiv 78/25/EØF af 12. december 1977 om indbyrdes tilnærmelse af
medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der må tilsættes lægemidler
med henblik på farvning af disse (1).
3.Kvantitativ sammensætning
3.1. For den kvantitative sammensætning af alle virksomme stoffer i lægemidler
er det nødvendigt, afhængigt af dispenseringsformen, at angive masse eller
biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volu-
menenhed af de virksomme stoffer.
Biologiske enheder anvendes for stoffer, som ikke kan defineres kemisk.
Hvis Verdenssundhedsorganisationen har fastsat en internationalbiol ogisk
enhed, skaldenne anvendes. Når der ikke er fastsat nogen international
enhed, udtrykkes de biologiske enheder på en sådan måde, at der entydigt
gives oplysning om stoffernes virkning.
Når det er muligt, skal der anføres biologiske enheder pr. masseenhed.
Disse angivelser suppleres:
— for injektionspræparater med masse eller biologiske enheder for hvert
virksomt stof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det
kvantum, der kan udnyttes, eventuelt efter rekonstitution
— for lægemidler, der skal indgives dråbevis, med masse eller biologiske
enheder af hvert virksomt stof indeholdt i det antal dråber, der svarer til
1 ml eller 1 g af præparatet
— for miksturer, emulsioner, granulater og andre dispenseringsformer, der
skal indgives i bestemte mængder, med masse eller biologiske enheder
af hvert virksomt stof pr. volumenenhed.
3.2. Virksomme stoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt
ved deres samlede masse, og, såfremt det er nødvendigt eller har betydning,
ved massen af den eller de virksomme molekyledele.
3.3. I forbindelse med lægemidler, der indeholder et virksomt stof, for hvilket
der indgives ansøgning om markedsføringstilladelse i en af Fællesskabets
medlemsstater for første gang, skal den kvantitative sammensætning af et
virksomt stof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af
den eller de virksomme dele i molekylet. Alle efterfølgende godkendte
lægemidler i medlemsstaterne skal have deres kvantitative sammensætning
udtrykt på samme måde for samme virksomme stof.
3.4. For allergener skal den kvantitative sammensætning angives i biologiske
enheder, undtagen for veldefinerede allergener, hvor koncentrationen kan
udtrykkes i masse/volumenenhed.
3.5. Kravet om at angive indholdet af virksomme stoffer i masse af virksomme
dele, som i punkt 3.3, gælder ikke altid for radioaktive lægemidler. For
radionukleider skal radioaktiviteten udtrykkes i becquerel på en given dato
og, om nødvendigt, tidspunkt med henvisning tiltidszone. Strål ingstype
skalangives.
4.Farmaceutisk udviklingsarbejde
4.1. Valget af sammensætning, indholdsstoffer og beholder samt hjælpestof-
fernes påtænkte funktion i færdigproduktet skalforkl ares. Dette skal2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 51
(1) EFT L 11 af 14.1.1978, s. 18. Direktivet er senest ændret ved tiltrædelsesakten af 1985.
▼B
desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske
udviklingsarbejde. Overdosering ved fremstilling skal angives og
begrundes.
4.2. For radioaktive lægemidler skal der også anføres kemisk/radiokemisk
renhed og forholdet mellem denne og biodistributionen.
B.Beskrivelse af fremstillingsmåden
1. Den »beskrivelse af fremstillingsmåden«, der i henhold til artikel 8, stk. 3,
litra d), skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skal affattes således, at
den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.
Den skalsål edes mindst omfatte:
— opregning af forskellige faser i fremstillingen, der gør det muligt at
vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling af dispense-
ringsformen ikke har kunnet fremkalde ændringer i indholdsstofferne
— ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der
er truffet, for at sikre, at færdigproduktet er ensartet
— den faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte
stoffer, idet mængderne af hjælpestoffer, i det omfang dipenserings-
formen gør det nødvendigt, dog kan angives tilnærmelsesvis;
produkter, der eventuelt forsvinder under fremstillingsprocessen, skal
anføres, ligesom enhver overdosering skal angives og begrundes
— angivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver
med henblik på proceskontrol, når andre data i dokumentationen viser,
at sådanne prøver er nødvendige for kvalitetskontrollen af færdigpro-
duktet
— angivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering af
fremstillingsprocessen, når der er anvendt en ikke-standardiseret frem-
stillingsmetode, eller når metoden er kritisk for produktet
— for sterile lægemidler detaljerede oplysninger om de sterilisationspro-
cesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet.
2. For kit til radioaktiv mærkning skal beskrivelsen af fremstillingsmetoden
også omfatte oplysninger om fremstillingen af kit og oplysninger om den
anbefalede radioaktive mærkning med henblik på den endelige fremstilling
af det radioaktive lægemiddel.
For radionukleider skal der gøres rede for de involverede nukleare
processer.
C.Kontrol af råvarerne
1. I denne afdeling forstås ved »råvarer« alle lægemidlets og eventuelt behol-
derens indholdsstoffer, således som disse er opregnet i afdeling A, punkt 1,
ovenfor.
Såfremt:
— et virksomt stof, der ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé
eller i en medlemsstats farmakopé
eller
— et virksomt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i
en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en
metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i
farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at
foretage en passende kontrolaf dets kval itet,
fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at
fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse
af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og proce-
svalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal
fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger,
som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet.
Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil
sørge for ensartethed mellem fabrikationspartierne. og ikke ændre frem-
stillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansøgeren
herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en
sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder.
De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 8, stk. 3,
litra h) og i), og artikel 10, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse,
omfatter resultaterne af de forsøg, herunder analyser af partiet især af virk-
somme stoffer, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer.
Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i overensstemmelse
med følgende bestemmelser:2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
1.1. Råvarer, der er opført i farma kopéer
Monografierne i Den Europæiske Farmakopé gælder for alle de stoffer, der
er opført deri.
For de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at
dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles
på dens område.
Med hensyn til anvendelse af artikel 8, stk. 3, litra h), er det tilstrækkeligt,
at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæ-
iske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfælde kan
beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig henvisning til den
pågældende farmakopé.
Når en råvare, der er opført i Den Europæiske Farmakopé eller i en
medlemsstats farmakopé, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der
kan antages at efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopé-
monografien, skalder imidl ertid gøres opmærksom på disse urenheder
med angivelse af det størst tilladelige indhold, og der skal foreslås enpassende afprøvningsmetode.
Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/
25/EØF.
De rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hvert råvareparti, skal
angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes
andre undersøgelser end dem, der er nævnt i farmakopéen, skal det bevises,
at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.
Dersom en specifikation i en monografi i Den Europæiske Farmakopé eller
i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstrækkelig til at garantere
produktets kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigts-
mæssige angivelser fra indehaveren af markedsføringstilladelsen.
De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for
den pågældende farmakopé, underretning herom. Indehaveren af markeds-
føringstilladelsen for lægemidlet, skal give de myndigheder, der er
ansvarlige for den pågældende farmakopé, detaljer med hensyn til den
påståede utilstrækkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillægsspecifika-
tioner.
Når en råvare hverken er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en
medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et
tredjelands farmakopé accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren fore-
lægge en kopi af monografien, eventuelt ledsaget af en validering af de
prøvningsprocedurer, som er indholdt i monografien, og eventuelt en over-
sættelse heraf.
1.2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakopé
De indholdsstoffer, der ikke er indeholdt i nogen farmakopé, skal beskrives
i en monografi, der omfatter følgende rubrikker:
a) stoffets betegnelse svarende til kravene i afdeling A, punkt 2, skal
suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer
b) definitionen af stoffet i en udformning svarende tilden, der anvendes i
Den Europæiske Farmakopé, skalvære l edsaget af alnødvendig doku-
mentation, navnlig hvad angår molekylærstrukturen, hvor dette er
påkrævet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden. Med hensyn
til de stoffer, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmåde, må
denne være tilstrækkelig udførligt beskrevet til at karakterisere et stof
med konstant sammensætning og effekt
c) metoden tilidentifikation kan beskrives i form af ful dstændige
teknikker, som er anvendt ved produktionen af stoffet, og de prøvnings-
metoder, der skalanvendes rutinemæssigt
d) renhedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige
urenheder, og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig
virkning, og om nødvendigt tilsådanne, som under hensyntagen til
sammensætning af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen,
kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som
kunne forvanske de analytiske resultater
e) med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk, animalsk eller
human oprindelse må der sondres mellem tilfælde, hvor flere farmako-
logiske virkninger nødvendiggør en kemisk, fysisk eller biologisk
kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfælde omfattende
produkter, der indeholder en eller flere grupper af virksomme bestand-
dele, der virker på tilsvarende måde, og for hvilke en samlet
doseringsmetode kan tillades2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
f) når der anvendes materialer fra mennesker eller dyr, skal det beskrives,
hvilke foranstaltninger der træffes for at forhindre tilstedeværelse af
potentielt patogene agenser
g) for radionukleider skal radionukleidens art samt isotopens identitet,
sandsynlige urenheder, bærestof, anvendelse og specifik aktivitet
angives
h) eventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent den
maksimale opbevaringstid inden fornyet prøvning af råvarerne anføres.
1.3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke biotilgængelig-
heden
Nedennævnte oplysninger vedrørende de virksomme stoffer skal, uanset om
disse stoffer er opført i farmakopéerne, medtages som et led i den generelle
beskrivelse af de virksomme stoffer, når de indvirker på lægemidlets biotil-
gængelighed:
— krystalform og opløselighed
— partikelstørrelse, eventuelt efter pulverisering
— type af hydrat (eller solvat)
— fordelingsforholdet mellem olie og vand (1).
De første tre led gælder ikke for stoffer, der udelukkende anvendes i opløs-
ning.
2. Bestemmelserne i dette nr. gælder for biologiske lægemidler som immuno-
logiske lægemidler og lægemidler fremstillet af blod eller plasma fra
mennesker.
I dette nr. forstås ved råvare ethvert stof, som anvendes ved fremstillingen
af lægemidlet; dette omfatter indholdsstoffer i lægemidlet og, om fornø-
dent, beholderens indholdsstoffer, som anført i afdeling A, punkt 1,
ovenfor, samt udgangsmaterialer som mikroorganismer, væv af enten vege-
tabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller biologiske væsker (herunder
blod) fra mennesker eller dyr, og bioteknologiske cellekonstruktioner.
Råvarernes oprindelse og historie skal beskrives og dokumenteres.
Beskrivelsen af råvaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensning/inakti-
verings-procedure med deres validering og alle kontrolprocedurer under
fremstillingen beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og ensartethed
mellem fabrikationspartierne for færdigproduktet.
2.1. Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celle-egenskaberne
er uændrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og
derudover.
2.2. Seed materials, cellebanker, pools af råserum eller plasma eller andre biolo-
giske materialer og så vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer
fra, skalundersøges for at sikre, at de ikke indehol der fremmed agens.
Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene agenser er uundgåelig, skal det
pågældende materiale kunne anvendes, hvis viderebehandlingen af
produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumen-
teres.
2.3. Vaccineproduktion skal på vidt muligt være baseret på et seed lot system
og på etablerede cellebanker; for sera skal der anvendes definerede pools
af råvarer.
For bakterielle og virale vacciner skal det infektiøse agens dokumenteres på
seed. Desuden skal stabiliteten af svækkelseskarakteristika dokumenteres på
seed; hvis dette bevis ikke er tilstrækkeligt, skal svækkelseskarakteristika
dokumenteres på produktionstrinnet.
2.4. For allergener skal specifikationer og kontrolmetoder for udgangsmateria-
lerne beskrives så udførligt som muligt. Beskrivelsen skal omfatte
oplysninger om indsamling, præbehandling og oplagring.
2.5. For lægemidler, der er fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker,
skal oprindelse og kriterierne og procedurerne for indsamling, transport og
oplagring af udgangsmaterialet beskrives og dokumenteres.
Der skal anvendes definerede pools af udgangsmaterialer.
3. I forbindelse med radioaktive lægemidler omfatter råvarer også bestrålings-
materialer.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 54
(1) De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedrørende pK og
pH-værdierne, hvis de finder det nødvendigt.
▼B
D.Specifikke foranstaltninger til forebyggelse af overførsel af spongiform
encephalopati hos dyr
Ansøgeren skal bevise, at lægemidlet er fremstillet i overensstemmelse med
den opdaterede vejledning om minimering af risikoen for overførsel af
spongiform encephalopatiagenser fra dyr via lægemidler, som Europa-
Kommissionen har offentliggjort i bind 3 i publikationen Regler vedrørende
lægemidler i Det Europæiske Fællesskab.
E.Kontrol med mellemprodukterne ved fremstillingen
1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 8, stk. 3,
litra h) og i), samt artikel 10, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse,
omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af
mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre konstante
tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen.
Disse afprøvninger er absolut nødvendige for at gøre det muligt at kontrol-
lere, om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når
ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøvning af
det færdige produkt, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle de
virksomme stoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de samme
krav som de virksomme stoffer).
Det samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af det færdige produkt
afhænger af de afprøvninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i
de tilfælde, hvor lægemidlet i det væsentlige defineres ved fremstil-
lingsmåden.
2. For biologiske lægemidler som immunologiske lægemidler og lægemidler
fremstillet af blod eller plasma fra mennesker skal de procedurer og aner-
kendelseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger fra
Verdenssundhedsorganisationen (krav tilbiol ogiske produkter), tjene som
retningslinjer for alle kontroller af produktionstrin, som ikke er specificeret
i Den Europæiske Farmakopé eller eventuelt i en medlemsstats nationale
farmakopé.
For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal det under hver produk-
tion verificeres, om inaktiveringen eller detoksificeringen har været
effektiv, medmindre denne kontrol afhænger af en prøve, hvor antallet af
modtagelige dyr er begrænset. I så fald skal afprøvning udføres, indtil der
er påvist ensartethed i produktionen, og til der er påvist korrelation mellem
afprøvning og relevant proceskontrol. Afprøvning kan derefter erstattes af
relevant proceskontrol.
3. Ændrede eller adsorberede allergener skal beskrives kvalitativt og kvantita-
tivt på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen.
F.Kontrol af færdigproduktet
1. I forbindelse med kontrol af det færdige produkt forstås ved et parti af
lægemidlet alle enheder af en dipenseringsform, som hidrører fra samme
oprindelige masse, og som har undergået den samme serie af fremstillings-
eller sterilisationsprocesser eller — i tilfælde af en fortløbende produktions-
proces — samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.
Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fortegnelse
over de prøver, som gennemføres rutinemæssigt for hvert parti af færdig-
produktet. Hyppigheden af de prøver, som ikke gennemføres
rutinemæssigt, skalanføres. Frigivel sesfrister skalogså anføres.
De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 8, stk. 3,
litra h) og i), samt artikel 10, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse,
omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af
færdigproduktet ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives
i overensstemmelse med følgende regler:
Bestemmelserne i monografierne for dispenseringsformer, immunsera,
vacciner og radioaktive præparationer i Den Europæiske Farmakopé eller i
givet fald en medlemsstats farmakopé gælder for alle produkter, der er defi-
neret deri. For alle kontroller af biologiske lægemidler som immunologiske
lægemidler og lægemidler, der er fremstillet af blod eller plasma fra
mennesker, som ikke er specificeret i Den Europæiske Farmakopé eller i
givet fald i en medlemsstats farmakopé, tjener de procedurer og anerken-
delseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger i
Verdenssundhedsorganisationens krav tilbiol ogiske produkter som
retningslinjer.
Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem,
der er nævnt i monografier i Den Europæiske Farmakopé eller i en
medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at færdigpro-2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
duktet, såfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågæl-
dende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den
pågældende farmakopé for vedkommende dispenseringsform.
1.1. Generelle egenskaber ved færdigproduktet
Visse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal altid
indgå i afprøvningerne af færdigproduktet. Disse afprøvninger omfatter om
fornødent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afgivelser,
mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsøg, organoleptiske kendetegn
og fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For
hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive
standarder og tolerancegrænser.
Forsøgsbetingelserne og i givet fald det anvendte apparatur og materiale
samt standarderne beskrives nøjagtigt, såfremt de ikke er anført i Den
Europæiske Farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopéer;
det samme gælder, når de metoder, der er fastsat i disse farmakopéer, ikke
finder anvendelse.
Endvidere underkastes faste dispenseringsformer, som skalindgives oral t,
undersøgelser in vitro af de virksomme stoffers frigørelse og udløsningsha-
stighed; sådanne undersøgelser foretages ligeledes ved indgivelse på anden
måde, såfremt de kompetente myndigheder i den pågældende medlemsstatfinder det nødvendigt.
1.2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af de(t) virksomme
stof(fer)
Identifikation og kvantitativ bestemmelse af de(t) virksomme stof(fer) skal
enten gennemføres på en repræsentativ gennemsnitlig prøve af produktions-
partiet eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig.
Undtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte maksimale afvi-
gelser for indholdet af virksomme stoffer i det færdige produkt ikke
overstige ± 5 % på fremstillingstidspunktet.
På grundlag af holdbarhedsundersøgelser skal fremstilleren udarbejde
begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af
virksomme stoffer i det færdige produkt, der skalgæl de indtilden fastsatte
udløbsdato.
I visse undtagelsestilfælde med særligt komplekse blandinger, hvor analyse
af de virksomme stoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mænge, vil
nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres
på hvert produktionsparti, tillades det, at et eller flere virksomme stoffer i
det færdige produkt ikke analyseres på den udtrykkelige betingelse, at disse
analyser foretages på mellemstadierne i fremstillingen; denne undtagelse
kan ikke udvides tilkarakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenk-
lede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kvantitativ
evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efter-
prøve, om det lægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse
med specifikationen.
En in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk,
såfremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstrækkelige til at give oplysning
om produktets kvalitet. En sådan prøve skal så vidt muligt omfatte referen-
cematerialer og statistiske analyser, der gør det muligt at beregne
konfidensgrænserne. Når der ikke kan udføres sådanne prøver på færdig-
produktet, kan de gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i
fremstillingsprocessen.
Såfremt angivelserne i afdeling B viser en betydelig overdosering af virk-
somme stoffer ved lægemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af
kontrolprøverne for det færdige produkt i givet fald omfatte en kemisk eller
om fornødent en toksikologisk-farmakologisk undersøgelse af en ændring,
der er sket med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse
af nedbrydningsprodukterne.
1.3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjælpestofferne
For så vidt det er nødvendigt, skalhjæl pestofferne i det mindste underka-
stes identifikationsprøver.
Den foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste
gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet
som bilag til direktiv 78/25/EØF.
En øvre og nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og
en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at have en
ugunstig indvirkning på de organiske funktioner; en øvre og nedre grænse-
værdi er obligatorisk for hjælpestoffer, som kan antages at have indvirkning2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 56
▼B
på et virksomt stofs biotilgængelighed, medmindre biotilgængeligheden
sikres på anden passende måde.
1.4. Sikkerhedsforsøg1. Uafhængigt af de toksikologiske-farmakologiske forsøg, der forelægges
sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidlet,
skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om sikkerheds-
forsøg som f.eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal
tolerance hos forsøgsdyr, når en sådan kontrol skal foretages rutinemæssigt
for at undersøge produktets kvalitet.
2. For al kontrol med biologiske lægemidler såsom immunologiske læge-
midler og lægemidler, som er fremstillet af blod eller plasma fra
mennesker, og som ikke er specificeret i Den Europæiske Farmakopé eller
i givet fald i en medlemsstats nationale farmakopé, tjener de procedurer og
anerkendelseskriterier, der er offentliggjort som henstillinger i Verdens-
sundhedsorganisationens krav til biologiske stoffer, som retningslinjer.
3. For radioaktive lægemidler skal den radionukleidiske renhed, den radioke-
miske renhed og specifikke aktivitet angives. Radioaktivitetsmængden må
ikke afvige mere end ± 10 % fra det indhold, der er anført på etiketten.
For generatorer skal der forelægges oplysninger om analysemetoder for
moder- og datterradionukleider. For generator-eluater skal der fremlægges
analysemetoder for moderradionukleider og for andre indholdsstoffer i
generatorsystemet.
For kit skalspecifikationerne for det færdige produkt omfatte prøvning af
produkternes egenskaber efter den radioaktive mærkning. Der skalogså
foretages passende analyser af den radioaktivt mærkede forbindelses radio-
kemiske renhed og radionukleidiske renhed. Alle stoffer, der er af
betydning for den radioaktive mærkning, skalidentificeres og anal yseres.
G.Holdbarhedsforsøg
1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 8, stk. 3,
litra g) og h), skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstem-
melse med følgende regler:
Der gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved det har været muligt
at bestemme den opbevaringstid, de lagerholdsvilkår og de specifikationer
ved udløbsdatoen, som ansøgeren har foreslået.
Såfremt der er mulighed for, at et færdigprodukt kan danne nedbrydnings-
produkter, skalansøgeren opl yse dette samt angive metoder tilpåvisning og
afprøvning.
Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den
foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og speci-
fikationerne for det færdige produkt ved udløbet af opbevaringstiden under
disse anbefalede opbevaringsforhold.
Det maksimalt højst tilladte niveau for nedbrydningsprodukter ved udløbet
af opbevaringstiden skalangives.
En undersøgelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal fore-
lægges i alle tilfælde, hvor en sådan risiko er tænkelig, navnlig hvor det
drejer sig om injektionspræparater eller aerosoler til indvortes brug.
2. Såfremt der i forbindelse med biologiske lægemidler som immunologiske
lægemidler og lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma,
ikke kan gennemføres på færdigproduktet, kan det accepteres, at der
udføres vejledende holdbarhedsforsøg på et mellemstadium i produktionen
så sent som muligt i fremstillingsprocessen. Desuden bør der foreligge en
evaluering af færdigproduktets holdbarhed ved hjælp af andre forsøg.
3. For radioaktive lægemidler skal der gives passende oplysninger om hold-
barhed for radionukleid-generatorer, radionukleid-kit og radioaktive
produkter. For radioaktive lægemidler i flerdosisbeholdere skal holdbar-
heden under brug dokumenteres.
3. DEL
TOKSIKOLOGISKE OG FARMAKOLOGISKE FORSØG
I.Indledning
1. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold artikel 8, stk. 3, litra
i), samt artikel10, stk. 1, skalvedl ægges ansøgningen om markedsførings-
tilladelse, gives i overensstemmelse med reglerne nedenfor.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 57
▼B
Medlemsstaterne påser, af eksperimentelle undersøgelser gennemføres i
overensstemmelse med de principper om god laboratoriepraksis (GLP), der
er fastsat i Rådets direktiv 87/18/EØF (1) og 88/320/EØF (2).
De toksikologiske og farmakologiske forsøg skal fastlægge:
a) toksicitetsgrænserne for produktet og dets eventuelle farlige eller util-
sigtet giftige virkninger ved forskriftsmæssig brug tilmennesker, idet
disse virkninger skal vurderes i forhold til de foreliggende patologiske
forhold
b) produktets farmakologiske egenskaber, både dosering og farmaceutisk
aktivitet i forhold til den foreslåede anvendelse til mennesker. Alle
resultater skal være pålidelige og almengyldige. Der anvendes i videst
muligt omfang matematiske og statistiske fremgangsmåder ved udarbej-
delsen af forsøgsmetoder og ved vurderingen af resultaterne.
Desuden er det nødvendigt, at klinikerne får oplysning om produktets tera-
peutiske anvendelsesmuligheder.
2. For lægemidler til udvortes brug bør resorptionen undersøges, herunder
også under hensyn tileventuelanvendel se af produktet på beskadiget hud
samt absorption gennem andre relevante overflader. Kun hvis det påvises,
at resorptionen under disse omstændigheder er ubetydelig, kan systematiske
toksikologiske forsøg ved gentagen indgift samt forsøg med henblik på
toksisk påvirkning af fosteret og af forplantningsfunktionen undlades.
Hvis der imidlertid ved kliniske forsøg påvises resorption, skal der gennem-
føres toksikologiske forsøg på dyr, herunder i givet fald også forsøg med
henblik på fostertoksicitet.
Under alle omstændigheder skal forsøg med henblik på lokal tolerance ved
gentagen dosering gennemføres særlig omhyggeligt og skal indbefatte
histologisk kontrol; muligheden for sensibilisering bør undersøges, og
carcinogenicitet må undersøges i de i kapitel II, afdeling E, i denne del.
3. For biologiske lægemidler såsom immunologiske lægemidler og læge-
midler, der er fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker, kan
kravene i denne del tilpasses for de enkelte produkter; derfor skal ansø-
geren begrunde det prøvningsprogram, der gennemføres.
Ved udarbejdelse af prøvningsprogrammet skal der tages hensyn til
følgende:
— alle prøver, som kræver gentagen indgift af produktet, skal udarbejdes,
så der tages hensyn til eventuel induktion eller interferens af antistoffer
— undersøgelse af forplantningsfunktionen, af den toksiske påvirkning af
embryo/føtus og ved fødslen, af de mutagene egenskaber og carcino-
gene egenskaber bør overvejes. Når mistanken er rettet mod andre
indholdsstoffer end de(t) virksomme stof(fer), kan validering af disse
stoffers fjernelse erstatte undersøgelsen.
4. For radioaktive lægemidler erkendes det, at toksicitet kan have forbindelse
med strålingsdosis. Ved den diagnostiske anvendelse er dette en følge af
brugen af det radioaktive lægemiddel; ved den terapeutiske anvendelse er
det den tilstræbte virkning. Evalueringen af radioaktive lægemidlers
sikkerhed og effekt skal derfor omfatte både krav til lægemidler og krav
vedrørende strålingsdosimetri. Organers/vævs udsættelse for stråling skal
dokumenteres. Skøn over den absorberede strålingsdosis skal beregnes efter
et nærmere angivet, internationalt anerkendt system ved hjælp af en særlig
indgiftsmåde.
5. Et hjælpestof, som anvendes for første gang på lægemiddelområdet, skal
undersøges toksikologisk og farmakokinetisk.
6. Når der er mulighed for, at et lægemiddel vil undergå en væsentlig forrin-
gelse under oplagring, skal der tages hensyn til nedbrydningsprodukternes
toksikologi.
II.GENNEMFØRELSE AF AFPRØVNINGER
A.Toksicitet
1.Toksicitet ved enkeltindgift
En prøve for akut toksicitet er en kvalitativ og kvantitativ undersøgelse af
de toksiske fænomener, som kan forekomme efter en enkelt indgift af de(t)2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 58
(1) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 29.
(2) EFT L 145 af 11.6.1988, s. 35. Direktivet er ændret ved Kommissionens direktiv 90/18/
EØF (EFT L 11 af 13.1.1990, s. 37).
▼B
virksomme stof(fer), der er indholdt i lægemidlet i det forhold og i den
fysisk-kemiske form, hvori dette stof forekommer i selve produktet.
Prøven for akut toksicitet skal foretages på to eller flere pattedyrarter af
kendt stamme, medmindre anvendelse af en enkelt art kan forsvares.
Normalt skal mindst to indgiftsmåder anvendes, idet den ene skal svare til
eller ligne den, der anbefales til brug over for mennesker, og den anden
skalkunne sikre systemisk udsættel se for stoffet.
Undersøgelsen skal beskrive iagttagne symptomer, herunder lokale reakti-
oner. Observationsperioden for forsøgsdyrene skalfastsættes af
investigator som værende tilstrækkelig til påvisning af beskadigelse eller
helbredelse af væv eller organer. Denne periode bør i almindelighed være
på 14 dage og mindst syv dage, dog således at dyreneikke udsættes for
langvarige lidelser. Dyr, der dør i observationsperioden, skal obduceres
ligesom alle overlevende dyr ved observationsperiodens afslutning. Der
bør foretages en histopatologisk undersøgelse af alle organer, der udviser
makroskopiske ændringer ved obduktionen. Der skaludl edes det størst
mulige antal oplysninger af de anvendte forsøgsdyr.
Prøver for toksicitet ved enkeltindgift bør gennemføres på en sådan måde,
at tegn på akut toksicitet afsløres, og dødsårsagen fastslås i videst muligt
omfang. Der bør med egnede arter foretages en kvantitativ vurdering af
den omtrentlige letale dosis og indhentes oplysninger om forholdet mellem
dosis og virkning, dog er stor nøjagtighed ikke påkrævet.
Disse undersøgelser kan give et fingerpeg om de sandsynlige virkninger på
mennesket ved akut overdosering samt være nyttige ved planlægning af
toksicitetsundersøgelser med gentagen indgift på egnede dyrearter.
I tilfælde af kombinationer af virksomme stoffer foretages undersøgelsen på
en sådan måde, at det efterprøves, om der optræder øget toksicitet.
2.Toksicitet fremkaldt ved gentagen indgift (subakut eller kronisk toksicitet)
Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har tilformålat påvise fysiol o-
giske og/eller anatomisk-patologiske forandringer som følge af gentagen
indgift af stoffer eller af en kombination af de undersøgte virksomme
stoffer og fastslå betingelserne for deres forekomst i forhold til dosis.
I almindelighed er det ønskeligt, at der gennemføres to prøver: den ene af
kort varighed, to tilfire uger, den anden af l ængere varighed afhængig af
betingelserne for klinisk anvendelse. Sidstnævnte prøve har til formål ved
forsøg at fastslå sikkerhedsgrænserne for det undersøgte produkt og varer
normalt fra tre til seks måneder.
Med hensyn til lægemidler, der skal indgives i engangsdoser til mennesker,
foretages der en enkelt prøve, der varer to til fire uger.
Såfremt investigator under hensyntagen tilvarigheden af den forventede
anvendelse på mennesker finder, at det kan være rimeligt at gennemføre
eksperimenter af længere eller kortere varighed end de ovenfor anførte, er
han forpligtet til at give en fyldestgørende begrundelse.
De valgte doser skal desuden begrundes.
Forsøgene med gentagen indgift bør foretages på to pattedyrarter, hvoraf
den ene ikke må tilhøre gnaverne, og ved valget af en eller flere
indgiftsmåder skalder tages hensyn tilden påtænkte terapeutiske anven-
delse og til mulighederne for resorption. Indgiftsmåde og -hyppighed skal
klart anføres.
Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at de skadelige
virkninger trækkes frem. De mindre doser vilda gøre det mul igt at
bestemme dyrets tolerance over for produktet.
Forsøgsbetingelserne og kontrolprocedurerne skal så vidt muligt, og altid i
forbindelse med eksperimenter med små gnavere, fastlægges under hensyn-
tagen til problemets størrelse og muliggøre fastsættelse af fejlgrænser.
Vurderingen af de toksiske virkninger foretages på grundlag af en undersø-
gelse af adfærd, vækst, hæmatologiske og biokemiske tests, navnlig
sådanne, der kan henføres tilekskretionsorganerne, samt på grundl ag af
obduktionserklæringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersø-
gelser. Valget af type og omfang af hver undersøgelsesgruppe er
afhængigt af den anvendte dyreart og videnskabens nuværende erkendelses-
stade.
I tilfælde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og under-
søgt efter forskrifterne i dette direktiv, vilde l angfristede kroniske prøver
kunne ændres på passende måde efter dokumentation fra investigators
side, undtagen i tilfælde hvor undersøgelsen af den akutte og subakutte
toksicitet har påvist forstærkende virkninger eller nye toksiske effekter.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 59
▼B
B.Undersøgelse af forplantningsfunktionen
Hvis resultaterne af andre forsøgsrækker afslører faktorer, der giver formo-
dning om skadelige virkninger for afkommet eller ændringer i den
mandlige eller kvindelige frugtbarhed, bør forplantningsfunktionen kontrol-
leres på passende måde.
C.Toksisk virkning på fostret og ved fødslen
Denne prøve består i undersøgelse af de toksiske, navnlig de teratogene
virkninger, som kan iagttages i fostret, når hunnen får indgivet lægemidlet
i svangerskabsperioden.
Selv om disse forsøg indtil nu kun har begrænset prognostisk værdi, for så
vidt angår resultaternes overførsel til mennesker, menes de dog at give
vigtige oplysninger, når resultaterne viser virkninger, såsom resorption,
anomalier osv.
Manglende gennemførelse af disse forsøg, enten fordi lægemidlet alminde-
ligvis ikke indtages af kvinder, der kan få børn, eller af andre grunde, skal
begrundes på passende måde.
Toksicitetsundersøgelser vedrørende embryo og føtus skal normalt gennem-
føres på to pattedyrarter, hvoraf den ene skalvære et andet dyr end en
gnaver. Peri- og postnatale undersøgelser skal gennemføres på mindst én
dyreart. Når omsætningen af et lægemiddel i en særlig art vides at ligne
omsætningen i mennesket, er det ønskeligt, at denne art medtages i
forsøget. Det er også ønskeligt, at den ene af arterne er den samme som i
toksicitetsundersøgelserne ved gentagen indgift.
Tilrettelæggelse af forsøget (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og krite-
rier for vurdering af resultaterne) bestemmes under hensyntagen til den
videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen
indgives, og til den grad af statistisk signifikans, der tilsigtes med resulta-
terne.
D.Mutagene egenskaber
Formålet med undersøgelser vedrørende mutagene egenskaber er at afsløre
de ændringer, som et stof forårsager i individers eller cellers genetiske
materiale, og som kan bevirke, at de efterfølgende individer eller celler
bliver permanent og arveligt forskellige fra deres forgængere. Sådanne
undersøgelser skal foretages for ethvert nyt stof.
Antallet og typerne af undersøgelser samt kriterierne for vurdering af resul-
taterne fastlægges under hensyntagen til det aktuelle videnskabelige stade
på ansøgningstidspunktet.
E.Kræftfremkaldende egenskaber
Forsøg, der kan afsløre kræftfremkaldende virkninger, er normalt nødven-
dige:
a) for stoffer, der frembyder en nær kemisk analogi med forbindelser, der
er kendt som kræftfremkaldende eller som medvirkende til kræftfrem-
kaldelse
b) for stoffer, som ved langvarige toksikologiske prøver har fremkaldt
mistænkelige symptomer
c) for stoffer, der har reageret mistænkeligt ved prøver vedrørende muta-
gene egenskaber eller andre kortfristede undersøgelser, der kan tyde på
kræftfremkaldende virkninger.
Sådanne forsøg kan ligeledes kræves foretaget for stoffer, der indgår i
lægemidlets sammensætning, og som eventuelt skal indtages regelmæssigt
i en betragtelig del af patientens liv.
Tilrettelæggelsen af forsøgene fastlægges under hensyntagen til det viden-
skabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.
F.Farmakodynamik
Ved farmakodynamik forstås de af lægemidlet fremkaldte forandringer i de
fysiologiske systemers funktioner, hvad enten disse er normale eller ekspe-
rimentelt ændrede.
Denne undersøgelse bør udføres efter to adskilte principper.
For det første skalundersøgel sen på passende måde beskrive de virkninger,
som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resulta-
terne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning
eller andet) og, for så vidt som det er muligt, sammenlignet med et stof,
hvis virkning er kendt. Hvis et stof hævdes at have en højere terapeutisk
virkning, skal det påvises, at forskellen er statistisk signifikant.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
For det andet skal investigator give en almindelig karakteristik af stoffet
med specielt sigte på muligheden for, at det har bivirkninger. Generelt bør
de vigtigste funktioner i de fysiologiske systemer undersøges; denne under-
søgelse bør være endnu mere tilbundsgående, når de doseringer, der kan
fremkalde bivirkninger, nærmer sig dem, der giver de tilsigtede terapeu-
tiske virkninger.
Forsøgsteknikken skal, når den ikke er en standardprocedure, beskrives på
en sådan måde, at den kan gentages, og investigator må påvise dens værdi.
Forsøgsresultaterne skal fremstilles udførligt og, for visse typer af forsøg,
med angivelse af deres statistiske signifikans.
En eventuelkvantitativ ændring af virkningerne som føl ge af gentagen
dosering skal ligeledes undersøges. Undladelse heraf skal behørigt
begrundes.
Afprøvning af de virksomme stoffers kombinationer kan foretages enten ud
fra farmakologiske begrundelser eller ud fra kliniske indikationer.
I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse klart påvise de
interaktioner, som gør stofkombinationen anbefalelsesværdig til klinisk
brug.
I andet tilfælde, hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen
søges gennem kliniske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens
forventede virkninger kan påvises hos dyr, og investigator skal under alle
omstændigheder kontrollere omfanget af de sekundære virkninger.
Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof, må dette stof først
have været genstand for en tilbundsgående undersøgelse.
G.Farmakokinetik
Ved farmakokinetik forstås produktets skæbne i organismen. Farmakokine-
tikken omfatter studiet af absorption, fordeling, biotransformation og
udskillelse af stoffet.
Undersøgelsen af disse forskellige faser kan udføres ved fysiske, kemiske
eller biologiske metoder samt ved undersøgelse af selve produktets farma-
kodynamiske egenskaber.
Oplysninger om fordeling, biotransformation og udskillelse er nødvendige i
alle de tilfælde, hvor sådanne oplysninger er nødvendige for at fastlægge
doseringen tilmennesker samt for kemoterapeutika (antibiotika osv.) og
for produkter, hvis brug hviler på ikke-farmakodynamiske virkninger
(navnlig talrige diagnostiske midler osv.).
For produkter med farmakodynamiske virkninger er en farmakokinetisk
undersøgelse nødvendig.
I tilfælde af nye kombinationer af allerede kendte stoffer, som er blevet
undersøgt efter bestemmelserne i dette direktiv, kan farmakokinetiske
undersøgelser undlades, hvis de toksikologiske forsøg og de kliniske prøver
gør dette berettiget.
H.Lokal tolerance
Formålet med forsøg med lokal tolerance er at fastslå, om lægemidler (både
virksomme stoffer og hjælpestoffer) tolereres på steder i legemet, som kan
komme i kontakt med lægemidlet som resultat af dets indgift ved klinisk
brug. Forsøgsstrategien skalvære sål edes udarbejdet, at enhver mekanisk
virkning af indgift eller rent fysisk-kemiske virkninger af produktet kan
skelnes fra toksikologiske eller farmakodynamiske virkninger.
I.Almindelig anerkendt anvendelse
Med henblik på i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), at påvise, at
et lægemiddels bestanddele finder almindelig anerkendt anvendelse med et
acceptabelt sikkerhedsniveau, gælder følgende særbestemmelser:
a) De faktorer, der skal tages hensyn til i forbindelse med at fastslå en
»almindelig anerkendt anvendelse« for et lægemiddels bestanddele, er
den periode, hvor et stof er blevet anvendt, kvantitative aspekter ved
brugen af stoffet, graden af videnskabelig interesse i anvendelse af
stoffet (som det afspejles i offentliggjort videnskabelig litteratur) og
kohærens mellem de videnskabelige vurderinger. Det kan derfor være
nødvendigt at anvende forskellige perioder for at fastslå forskellige stof-
fers »almindelig anerkendte anvendelse«. Under alle omstændigheder
kan den periode, der er nødvendig for at fastslå »en almindelig aner-
kendt anvendelse« af et lægemiddels bestanddele, ikke være under ti år
fra den første systematiske og dokumenterede anvendelse af det pågæl-
dende stof som lægemiddel i Det Europæiske Fællesskab.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
b) Den dokumentation, som ansøgeren fremlægger, skal dække alle
aspekter af sikkerhedsvurderingen og skal omfatte eller referere til en
oversigt over den relevante litteratur, således at der tages hensyn til
undersøgelser foretaget før og efter markedsføring og offentliggjort
videnskabelig litteratur vedrørende erfaringerne i form af epidemiolo-
giske undersøgelser, især sammenlignende epidemiologiske
undersøgelser. Al dokumentation, både positiv og negativ, skal frem-
sendes.
c) Man skalisær være opmærksom på mangl ende information, og det skal
begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et acceptabelt sikkerhedsni-
veau, selv om der mangler nogle undersøgelser.
d) Ekspertrapporten skal forklare relevansen af alle forelagte data, som
vedrører et lægemiddel, der er forskellig fra det lægemiddel, der
påtænkes markedsført. Det skalvurderes, om det produkt, der er under-
søgt, kan anses for at svare tilet produkt, der vilbl ive givet
markedsføringstilladelse til, på trods af de eksisterende forskelle.
e) Erfaringer efter markedsføring af andre produkter, der indeholder
samme bestanddele, er af særlig betydning, og ansøgerne bør lægge
særlig vægt på dette spørgsmål.
4. DEL
KLINISK DOKUMENTATION
De oplysninger og den dokumentation, der ledsager ansøgninger om markedsfø-
ringstilladelse i henhold til artikel 8, stk. 3, litra i), og artikel 10, stk. 1, skal
forelægges i overensstemmelse med nedenfor beskrevne regler.
En klinisk undersøgelse er enhver systematisk undersøgelse af lægemidler på
mennesker, hvad enten der er tale om patienter eller frivillige, raske forsøgsper-
soner, med henblik på at påvise eller verificere virkninger og/eller bivirkninger
af de produkter, der undersøges, og/eller undersøge deres absorption, fordeling,
omsætning og udskillelse med henblik på at fastslå produkternes virkning og
sikkerhed.
Bedømmelsen af ansøgningen om markedsføringstilladelse skal være baseret på
kliniske, herunder klinisk-farmakologiske forsøg planlagt med henblik på at
fastslå produktets terapeutiske virkning og sikkerhed ved forskriftsmæssig brug
under hensyntagen tilde terapeutiske indikationer for anvendel se på mennesker.
De terapeutiske fordele skal være større end de potentielle risici.
A.Generelle krav
De kliniske oplysninger, der skal meddeles i henhold artikel 8, stk. 3, litra
i), og artikel 10, stk. 1, skal muliggøre dannelsen af en tilstrækkeligt
begrundet og videnskabeligt underbygget mening om, hvorvidt lægemidlet
tilfredsstiller kriterierne for udstedelse af markedsføringstilladelse. Det erderfor en hovedbetingelse, at resultaterne af alle kliniske undersøgelser,
gunstige som ugunstige, meddeles.
Forud for kliniske afprøvninger skal altid foreligge tilstrækkelige resultater
af farmakologiske og toksikologiske dyreforsøg, udført i henhold til de i del
3 i dette bilag anførte regler. Investigator skal gøre sig bekendt med
konklusionerne af de farmakologiske og toksikologiske studier, og ansø-
geren skalderfor som mindstemålforsyne investigator med »Investigator's
Brochure«. Denne skal omfatte alle de relevante oplysninger, som fore-
ligger forud for en klinisk undersøgelse, herunder kemiske, farmaceutiskeog biologiske data, toksikologiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske
data på dyr samt resultaterne af tidligere kliniske studier på mennesker og
indeholde tilstrækkelige data til at retfærdiggøre den foreslåede undersø-
gelses art, omfang og varighed. De fuldstændige farmakologiske og
toksikologiske rapporter skal forelægges efter anmodning. For materialer
af human eller animalsk oprindelse skal det på enhver måde søges hindret,
at der overføres infektiøse agenser inden forsøgets begyndelse.
B.Udførelse af afprøvningerne
1.»Good Clinical Practice« (God Klinisk Praksis for lægemiddelafprøv-
ninger)
1.1. Alle faser af den kliniske udvikling, herunder undersøgelser af biotilgænge-
lighed og bioækvivalens, skal planlægges, gennemføres og rapporteres i
overensstemmelse med »Good Clinical Practice«.
1.2. Alle kliniske afprøvninger skal gennemføres i overensstemmelse med de
etiske principper, der er fastlagt i den nuværende, reviderede udgave af
Helsinki-erklæringen. Der skal principielt indhentes informeret samtykke
fra enhver forsøgsperson, og dette skaldokumenteres.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
Sponsor og/eller investigator skal forelægge forsøgsprotokollen (herunder
statistisk planlægning) procedurer og dokumentation for den relevante
etiske komité til udtalelse. Undersøgelserne kan ikke iværksættes, før komi-
téens vurdering foreligger skriftligt.
1.3. I forvejen udfærdigede, systematisk skrevne anvisninger på procedurer for
organisation, gennemførelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation
skalforel igge.
1.4. I forbindelse med radioaktive lægemidler skal de kliniske afprøvninger
gennemføres på en læges ansvar, som har ret til at anvende radionukleider
til lægelige formål.
2.Arkivering
Indehaveren af markedsføringstilladelsen for lægemidlet skal sørge for arki-
vering af dokumentationen:
a) investigator skalsørge for opbevaring af patientidentifikationskoderne i
mindst 15 år efter forsøgets afslutning eller afbrydelse
b) patientjournaler og andre kildeoplysninger skal opbevares i det maksi-
male tidsrum, der er gældende for hospitalet, institutionen eller
privatpraksis
c) sponsor eller andre ejere af data skal opbevare al anden dokumentation
vedrørende undersøgelsen så længe lægemidlet er tilladt. Disse proce-
durer omfatter:
— forsøgsprotokol inklusive begrundelsen for undersøgelsens gennem-
førelse, formål, statistisk design og metodologi og tillige de vilkår,
hvorunder undersøgelsen gennemføres og styres, samt oplysninger
om det undersøgte lægemiddel, referencelægemiddel og placebo
— standardprocedurer for håndtering af kliniske afprøvninger (»stan-
dard operating procedures«)
— alle skriftlige bemærkninger til forsøgsplanen og procedurerne— Investigator's Brochure
— »Case Report Forms« på hver forsøgsperson
— den endelige rapport— eventuelle certifikater for tilsyn (»audit«) med undersøgelsen
d) sponsor eller efterfølgende ejere skal opbevare den endelige rapport i
fem år, efter at lægemidlet ikke længere er tilladt.
Enhver ændring i ejerskabet tildata skaldokumenteres.
Alle data og dokumenter skal gøres tilgængelige, såfremt de kompetente
myndigheder anmoder herom.
C.Fremlæggelse af resultater
1. Oplysninger om enhver klinisk afprøvning skal være tilstrækkeligt detalje-
rede til at muliggøre en objektiv bedømmelse:
— forsøgsprotokol, inklusive begrundelsen for forsøget, målsætninger og
statistisk planlægning og metodologi, samt angivelse af de vilkår, hvor-
under undersøgelsen gennemføres og styres, samt oplysninger om,
hvilket undersøgelsesprodukt der anvendes
— eventuelle certifikater for tilsyn (»audit«) med afprøvningen
— fortegnelse over investigatorer. Hver investigator skal anføre navn,
adresse, stilling, kvalifikationer og kliniske ansvarsområde, samt anføre,
hvor undersøgelsen blev udført, samt samle oplysninger om hver enkelt
patient, herunder »Case Report Forms« på hver forsøgsperson
— den endelige rapport underskrevet af investigator og for multicenter-
afprøvninger af alle investigatorer eller den koordinerende (hoved)inve-
stigator.
2. De oplysninger vedrørende de kliniske undersøgelser, der er anført ovenfor,
fremsendes til den relevante myndighed. Ansøgeren kan imidlertid efter
aftale med de kompetente myndigheder undlade en del af disse oplysninger.
Efter anmodning skal komplet dokumentation straks kunne fremlægges.
3. De kliniske resultater skal sammenfattes for hver enkelt undersøgelse med
angivelse af:
a) antal behandlede patienter fordelt efter køn
b) udvælgelse og aldersfordeling i de patientgrupper, der har været med i
undersøgelsen og de komparative tests
c) antal patienter, der er udgået før undersøgelsernes afslutning, samt
årsagerne hertil2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
d) hvorvidt kontrolgruppen, i kontrollerede kliniske undersøgelser:
— ikke har modtaget behandling
— er behandlet med placebo
— har fået et andet lægemiddel med kendt virkning
— har modtaget anden behandling end behandling med lægemidler
e) hyppigheden af konstaterede bivirkninger
f) angivelse af, hvilke personer der kan have forøget risiko, f.eks. ældre,
børn, kvinder under graviditet eller menstruation, eller hvis fysiologiske
eller patologiske tilstand specielt bør tages i betragtning
g) parametre eller evalueringskriterier vedrørende effekt og resultaterne
udtrykt ved disse parametre
h) en statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af undersø-
gelserne og de variable faktorer kræver en sådan.
4. Investigator skal i sine konklusioner vedrørende forsøgsmaterialet udtale
sig om produktets sikkerhed ved forskriftsmæssig brug, dets tolerance,
produktets virkning og alle formålstjenlige oplysninger om indikationer og
kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling
samt eventuelt særlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse samt
kliniske tegn på overdosering. I forbindelse med rapporter om resultaterne
fra multicenterundersøgelser skal hovedinvestigator i sine konklusioner
fremsætte en udtalelse om sikkerhed og virkning af det undersøgte læge-
middel på alle centres vegne.
5. Desuden skalinvestigator al tid anføre sine observationer vedrørende:
a) eventuelle tegn på tilvænning, afhængighed eller vanskelighed ved
afvænning
b) enhver interaktion, der konstateres i forbindelse med samtidig anven-
delse af andre lægemidler
c) de kriterier, der er lagt til grund for visse patienters udelukkelse fra
afprøvningerne
d) dødsfald, som er indtruffet under afprøvningen eller inden for follow-
up-perioden.
6. Oplysninger om en ny kombination af virksomme stoffer skal være af
samme art som dem, der forlanges for et nyt lægemiddel, og de skal doku-
mentere den pågældende kombinations sikkerhed og effekt.
7. Hvis der helt eller delvis mangler data, skal dette begrundes. Såfremt der
optræder uventede resultater under undersøgelsernes afvikling, skal yderli-
gere prækliniske toksikologiske og farmakologiske undersøgelser udføres
og gennemgås som følge heraf.
Hvis lægemidlet er bestemt til langtidsanvendelse, skal der gives oplys-
ninger om eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning efter
gentagen administration, samt om selve etableringen af langtidsdoseringen.
D.Klinisk farmakologi
1.Farmakodynamik
Den farmakodynamiske virkning, som er korreleret til effekten, skal
påvises, inklusive:
— dosis-virkningssammenhængen og dennes tidsforløb
— begrundelse for dosering og administrationsforhold— eventuelt virkningsmekanisme.
Farmakodynamiske virkninger, som ikke er relateret til effekten, skal
beskrives.
Påvisningen af farmakodynamiske virkninger hos mennesket berettiger ikke
i sig selv til at drage konklusioner vedrørende en potentiel terapeutisk
effekt.
2.Farmakokinetik
Følgende farmakokinetiske områder skal beskrives:
— absorption (hastighed og størrelse)
— fordeling
— metabolisme— udskillelse.
Klinisk signifikante forhold, inklusive de kinetiske resultaters betydning for
doseringen, skal beskrives, især for patienter i risikogruppe. Forskelle2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
mellem mennesket og de dyrearter, der er anvendt i de prækliniske under-
søgelser, skal angives.
3.Interaktioner
Hvis lægemidlet sædvanligvis skal anvendes samtidig med andre læge-
midler, skal der gives oplysning om de undersøgelser, der er udført med
henblik på at påvise eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning.
Hvis der forekommer farmakodynamiske og/eller farmakokinetiske interak-
tioner mellem stoffet og andre lægemidler eller stoffer som alkohol,
koffein, tobak eller nikotin, som kan formodes indtaget samtidigt, eller
hvis det er sandsynligt, at der kan komme sådanne interaktioner, skal disse
beskrives og diskuteres, især set ud fra den kliniske relevans og i forhold til
angivelsen af interaktioner i resuméet af produktets egenskaber, som fore-
lægges i overensstemmelse med artikel 11, nr. 5.6.
E.Biotilgængelighed/bioækvivalens
Biotilgængeligheden skal bestemmes i alle de tilfælde, hvor det er nødven-
digt, f.eks. når den terapeutiske dosis ligger tæt op ad den toksiske dosis,
eller når de forudgående undersøgelser har vist uregelmæssigheder, der
kan have forbindelse med farmakodynamiske egenskaber, som f.eks. vari-
abelabsorption.
Derudover skal der om fornødent foretages en biotilgængelighedsvurdering
for at fastslå bioækvivalensen for lægemidler, der er nævnt i artikel 10, stk.
1, litra a).
F.Klinisk effekt og sikkerhed
1. Generelt skal de kliniske undersøgelser udføres som kontrollerede kliniske
forsøg (controlled clinical trials) og så vidt muligt randomiserede; enhver
anden metode skal begrundes. Behandlingen af kontrolgruppen kan variere
mellem de enkelte afprøvninger og vil også afhænge af etiske hensyn; det
kan således undertiden være mere relevant at sammenligne effekten af et
nyt lægemiddel med effekten af et lægemiddel, der allerede anvendes, og
hvis terapeutiske værdi er almindelig kendt, end med virkningen af
placebo.
Så vidt muligt, og særlig når evalueringsgrundlaget er baseret på et subjek-
tivt skøn, bør det søges at undgå forudindtagethed, bl.a. ved brug af
randomisering og dobbelt-blindteknik.
2. Forsøgsprotokollen skal omfatte en grundig beskrivelse af de statistiske
metoder, der skal anvendes, antal patienter og inklusionskriterier (inklusive
beregninger af forsøgets statistiske værdi), hvilket signifikationsniveau, der
skal anvendes, og en beskrivelse af den statistiske enhed. Foranstaltninger
med henblik på at undgå resultater præget af forudindtagethed, især rando-
miseringsmetoder, skalbeskrives. Et stort antalpatienter i en kl inisk
afprøvning må ikke betragtes som en adækvat erstatning for en velkontrol-
leret undersøgelse.
3. Kliniske erklæringer om effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmæssig
brug af et lægemiddel, som ikke er videnskabeligt underbygget, kan ikke
godkendes som gyldige beviser.
4. Værdien af oplysninger om effekt og sikkerhed ved normal forskrifts-
mæssig brug af et lægemiddel øges væsentligt, såfremt disse oplysninger
stammer fra flere kompetente og indbyrdes uafhængige investigatorer.
5. For vacciner og sera er forsøgspopulationens immunologiske status og alder
og den lokale epidemiologi af kritisk betydning og skal kontrolleres under
forsøget og beskrives fuldt ud.
For levende, svækkede vacciner skal der udformes kliniske undersøgelser
med henblik på at afsløre potentiel overførsel af den immuniserende agens
fra vaccinerede tilikke-vaccinerede personer. Såfremt overførseler mul ig,
skalden genotypiske og fænotypiske stabil itet ved det immuniserende
agens undersøges.
For vacciner og immunologiske lægemidler skal follow up-studier omfatte
passende immunologiske forsøg, og om nødvendigt antistofanalyser.
6. Relevansen af forskellige undersøgelser med henblik på vurdering af
sikkerhed samt validitet af evalueringsmetoderne skal diskuteres i ekspert-
rapporten.
7. Alle uventede begivenheder, inklusive afvigende værdier for klinisk
biologi, skal fremlægges individuelt og diskuteres, især:
— i en samlet sammenhæng2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
— og som en funktion af disse virkningers art, alvor og årsagssammen-
hæng.
8. En kritisk vurdering af den relative sikkerhed, der også tager hensyn til
bivirkninger, skal foretages i relation til:
— den sygdom, der skalbehandl es
— andre terapeutiske muligheder— særlige kendetegn ved undergrupper af patienter— prækliniske data vedrørende toksikologi og farmakologi.
9. Der skal udarbejdes brugsvejledninger med henblik på at formindske
antallet af bivirkninger.
G.Dokumentation for ansøgninger under særlige omstændigheder
Når ansøgeren ved visse terapeutiske indikationer kan påvise, at han ikke er
i stand til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effekt og sikkerhed
ved normalforskriftsmæssig brug, fordi:
— de for det pågældende lægemiddel angivne indikatorer optræder så sjæl-
dent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at fremskaffe
fuldstændige oplysninger, eller
— videnskabens nuværende stade ikke gør det muligt at fremskaffe fuld-
stændige oplysninger, eller
— det vilstride imod al ment anerkendte principper for medicinsk etik at
indhente sådanne oplysninger
kan markedsføringstilladelsen gives med følgende forbehold:
a) ansøgeren gennemfører et specielt undersøgelsesprogram inden for et
tidsrum, der fastsættes af den kompetente myndighed; resultaterne af
dette program udgør grundlaget for en fornyet vurdering af benefit/
risk-forholdet
b) det pågældende lægemiddel kan kun udleveres efter receptordination, og
dets anvendelse kan i visse tilfælde kun tillades under streng lægelig
kontrol, som den er mulig på hospitaler
c) indlægssedlen og enhver form for oplysninger om præparatet skal
henlede lægens opmærksomhed på, at der på visse udtrykkeligt angivne
områder endnu ikke findes tilstrækkelige oplysninger om det pågæl-
dende lægemiddel.
H.Erfaringer efter markedsføring
1. Hvis lægemidlet allerede er godkendt i andre lande, skal der anføres oplys-
ninger om bivirkninger ved det pågældende lægemiddel og om lægemidler,
der indeholder de(t) samme virksomme stof(fer), om muligt sat i forhold til
brugsraten for det pågældende lægemiddel. Oplysninger fra verdensom-
spændende undersøgelser, som er relevante for lægemidlets sikkerhed, bør
også angives.
I denne forbindelse er en bivirkning en virkning, som er skadelig og util-
sigtet, og som indtræder ved doser, som normalt anvendes til mennesker
ved sygdomsforebyggelse, diagnosticering eller behandling eller til at
påvirke en fysiologisk funktion.
2. I forbindelse med vacciner, som allerede er tilladt i andre lande, skal der,
såfremt sådanne oplysninger foreligger, fremlægges oplysninger om moni-
toreringen af vaccinerede patienter for at vurdere forekomsten af den
pågældende sygdom hos disse, sammenlignet med forekomsten hos ikke-
vaccinerede personer.
3. For allergener bør reaktionen i perioder med stort allergenindhold identifi-
ceres.
I.Almindelig anerkendt anvendelse
Med henblik på i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), at påvise, at
et lægemiddels bestanddele finder almindelig anerkendt anvendelse med en
anerkendt effektivitet, gælder følgende særbestemmelser:
a) De faktorer, der skal tages hensyn til i forbindelse med at fastslå en
»almindelig anerkendt anvendelse« for et lægemiddels bestanddele, er
den periode, hvor et stof er blevet anvendt, kvantitative aspekter ved
brugen af stoffet, graden af videnskabelig interesse i anvendelse af
stoffet (som det afspejles i offentliggjort videnskabelig litteratur) og
kohærens mellem de videnskabelige vurderinger. Det kan derfor være
nødvendigt at anvende forskellige perioder for at fastslå forskellige stof-
fers »almindelig anerkendte anvendelse«. Under alle omstændigheder2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
kan den periode, der er nødvendig for at fastslå en »almindelig aner-
kendt anvendelse« af et lægemiddels bestanddele, ikke være under ti år
fra den første systematiske og dokumenterede anvendelse af det pågæl-
dende stof som lægemiddel i Det Europæiske Fællesskab.
b) Den dokumentation, som ansøgeren fremlægger, skal dække alle
aspekter af vurderingen af effektiviteten og skal omfatte eller referere
til en oversigt over den relevante litteratur, således at der tages hensyn
til undersøgelser foretaget før og efter markedsføring og offentliggjort
videnskabelig litteratur vedrørende erfaringerne i form af epidemiolo-
giske undersøgelser, især sammenlignende epidemiologiske
undersøgelser. Al dokumentation, både positiv og negativ, skal frem-
sendes.
c) Man skalisær være opmærksom på mangl ende information, og det skal
begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et anerkendt effektivitetsni-
veau, skønt der mangler nogle undersøgelser.
d) Ekspertrapporten skal forklare relevansen af alle forelagte data, som
vedrører et lægemiddel, der er forskellig fra det lægemiddel, der
påtænkes markedsført. Det skalvurderes, om det produkt, der er under-
søgt kan anses for at svare tildet produkt, som der vilbl ive givet
markedsføringstilladelse til, på trods af de eksisterende forskelle.
e) Erfaringer efter markedsføring af andre produkter, der indeholder
samme bestanddele, er af særlig betydning, og ansøgerne bør lægge
særlig vægt på dette spørgsmål.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
BILAG II
DEL A
Ophævede direktiver med deres successive ændringer (jf. artikel 128)
Rådets direktiv 65/65/EØF (EFT 22 af 9.2.1965, s. 369/65)
Rådets direktiv 66/454/EØF (EFT 144 af 5.8.1966, s. 2658/66)
Rådets direktiv 75/319/EØF (EFT L 147 af 9.6.1975, s. 13)Rådets direktiv 83/570/EØF (EFT L 332 af 28.11.1983, s. 1)Rådets direktiv 87/21/EØF (EFT L 15 af 17.1.1987, s. 36)
Rådets direktiv 89/341/EØF (EFT L 142 af 25.5.1989, s. 11)
Rådets direktiv 92/27/EØF (EFT L 113 af 30.4.1992, s. 8)Rådets direktiv 93/39/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 22)
Rådets direktiv 75/318/EØF (EFT L 147 af 9.6.1975, s. 1)
Rådets direktiv 83/570/EØF
Rådets direktiv 87/19/EØF (EFT L 15 af 17.1.1987, s. 31)
Rådets direktiv 89/341/EØFKommissionens direktiv 91/507/EØF (EFT L 270 af 26.9.1991, s. 32)
Rådets direktiv 93/39/EØF
Kommissionens direktiv 1999/82/EF (EFT L 243 af 15.9.1999, s. 7)Kommissionens direktiv 1999/83/EF (EFT L 243 af 15.9.1999, s. 9)
Rådets direktiv 75/319/EØF
Rådets direktiv 78/420/EØF (EFT L 123 af 11.5.1978, s. 26)
Rådets direktiv 83/570/EØF
Rådets direktiv 89/341/EØFRådets direktiv 92/27/EØFRådets direktiv 93/39/EØF
Kommissionens direktiv 2000/38/EF (EFT L 139 af 10.6.2000, s. 28)
Rådets direktiv 89/342/EØF (EFT L 142 af 25.5.1989, s. 14)
Rådets direktiv 89/343/EØF (EFT L 142 af 25.5.1989, s. 16)
Rådets direktiv 89/381/EØF (EFT L 181 af 28.6.1989, s. 44)Rådets direktiv 92/25/EØF (EFT L 113 af 30.4.1992, s. 1)
Rådets direktiv 92/26/EØF (EFT L 113 af 30.4.1992, s. 5)
Rådets direktiv 92/27/EØF
Rådets direktiv 92/28/EØF (EFT L 113 af 30.4.1992, s. 13)
Rådets direktiv 92/73/EØF (EFT L 297 af 13.10.1992, s. 8)2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
DEL B
Liste over gennemførselsfrister til national lovgivning
(jf. artikel 128)
Direktiv Gennemførelsesfrist
Direktiv 65/65/EØF 31. december 1966
Direktiv 66/454/EØF —
Direktiv 75/318/EØF 21. november 1976
Direktiv 75/319/EØF 21. november 1976
Direktiv 78/420/EØF —
Direktiv 83/570/EØF 31. oktober 1985
Direktiv 87/19/EØF 1. juli 1987
Direktiv 87/21/EØF 1. juli 1987
1. januar 1992 (1)
Direktiv 89/341/EØF 1. januar 1992
Direktiv 89/342/EØF 1. januar 1992
Direktiv 89/343/EØF 1. januar 1992
Direktiv 89/381/EØF 1. januar 1992
Direktiv 91/507/EØF 1. januar 1992 (2)
1. januar 1995 (3)
Direktiv 92/25/EØF 1. januar 1993
Direktiv 92/26/EØF 1. januar 1993
Direktiv 92/27/EØF 1. januar 1993
Direktiv 92/28/EØF 1. januar 1993
Direktiv 92/73/EØF 31. december 1993
Direktiv 93/39/EØF 1. januar 1994 (4)
1. Januar 1998 (5)
Direktiv 1999/82/EF 1. januar 2000
Direktiv 1999/83/EF 1. marts 2000
Direktiv 2000/38/EF 5. december 2001
(1) Gennemførelsesfristen gælder for Grækenland, Spanien og Portugal.
(2) Undtaget afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2.
(3) Gennemførelsesfristen gælder for afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2.
(4) Undtaget hvad angår artikel1, nr. 6.
(5) Gennemførelsesfristen gælder for artikel 1, nr. 7.2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 69
BILAG III
SAMMENLIGNINGSTABEL
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 1, nr. 1 til
3art. 1, nr. 1 til
3
art. 1, nr. 4 bilag art. 1, stk. 1
og 2
art. 1, nr. 5 art. 1
art. 1, nr. 6 til
9art. 1, stk. 1
og 2
art. 1, nr. 10 art. 1, stk. 1
art. 1, nr. 11 til
16art. 29b, 1.
afs.
art. 1, nr. 17 til
18art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 19 art. 1, stk. 2,
2. sætning
art. 1, nr. 20 til
26art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 27 art. 8, 1. afs.
art. 1, nr. 28 art. 10, stk. 1
art. 2 art. 2, stk. 1art. 3, nr. 1 og
2art. 1, nr. 4 og
5
art. 2, stk. 3,
1. led▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 70
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 3, nr. 3 og
4art. 2, stk. 3,
2. og 3. led
art. 3, nr. 5 art. 1, stk. 1
art. 3, nr. 6 art. 1, stk. 2
art. 4, stk. 1 art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 2 art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 3 art. 3, 2. afs.
art. 4, stk. 4 art. 6
art. 5 art. 2, stk. 4art. 6, stk. 1 art. 3, 1. afs.
art. 6, stk. 2 art. 2, 1.
sætning
art. 7 art. 2, 2.
sætning
art. 8, stk. 1,
og 2art. 4, 1. og 2.
afs.
art. 8, stk. 3, a)
tile)art. 4, 3. afs.,
nr. 1 til5art. 1, 1. afs.
art. 8, stk. 3, f)
tili)art. 4, 3. afs.,
nr. 6 til8.1
art. 8, stk. 3, j)
till )art. 4, 3. afs.,
nr. 9 til11
art. 9 art. 3▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 71
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 10, stk. 1 art. 4, 3. afs.,
nr. 8.2
art. 10, stk. 2 art. 1, 2. afs.
art. 11, nr. 1 til
5.3art. 4a, nr. 1
til5.3
art. 11, nr. 5.4 art. 4a, nr. 5.4 art. 3
art. 11, nr. 5.5
til6.4art. 4a, nr. 5.5
til6.4
art. 11, nr. 6.5 art. 4a, nr. 6.6
art. 11, nr. 7 art. 4a, nr. 6.5
art. 11, nr. 8 og
9art. 4
art. 12, stk. 1 art. 1
art. 12, stk. 2
og 3art. 2
art. 13 art. 6, stk. 1 og
2
art. 14, stk. 1
og 2art. 7, stk. 1 og
4
art. 14, stk. 3 art. 4, 2. afs.
art. 15 art. 8
art. 16 art. 9
art. 17 art. 7▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 72
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 18 art. 7a
art. 19 art. 4
art. 20 art. 5
art. 21 art. 4bart. 22 art. 10, stk. 2
art. 23 art. 9a
art. 24 art. 10, stk. 1
art. 25 art. 9
art. 26 art. 5
art. 27 art. 8
art. 28, stk. 1 art. 9, stk. 3
art. 28, stk. 2 art. 9, stk. 1
art. 28, stk. 3 art. 9, stk. 2art. 28, stk. 4 art. 9, stk. 4
art. 29 art. 10
art. 30 art. 11
art. 31 art. 12
art. 32 art. 13
art. 33 art. 14, stk. 1▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 73
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 34 art. 14, stk. 2
til4
art. 35 art. 15art. 36 art. 15aart. 37 art. 15b
art. 38 art. 15c
art. 39 art. 14, stk. 5art. 40 art. 16art. 41 art. 17
art. 42 art. 18
art. 43 art. 20, stk. 1art. 44 art. 20, stk. 2art. 45 art. 20, stk. 3art. 46 art. 19
art. 47 art. 19a
art. 48 art. 21art. 49 art. 23art. 50 art. 24
art. 51, stk. 1
og 2art. 22, stk. 1
art. 51, stk. 3 art. 22, stk. 2▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 74
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 52 art. 25
art. 53 art. 3
art. 54 art. 2, stk. 1
art. 55 art. 3
art. 56 art. 4, stk. 1
art. 57 art. 5, stk. 2
art. 58 art. 6
art. 59 art. 7, stk. 1
og 2
art. 60 art. 5, stk. 1,
og art. 9
art. 61 art. 10, stk. 1
til4
art. 62 art. 2, stk. 2,
og
art. 7, stk. 3
art. 63, stk. 1 art. 4, stk. 2
art. 63, stk. 2 art. 8
art. 63, stk. 3 art. 10, stk. 5
art. 64 art. 11, stk. 1
art. 65 art. 12
art. 66 art. 5▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 75
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 67 art. 6, stk. 1
art. 68 art. 2, stk. 2
art. 69 art. 7, stk. 2 og
3
art. 70 art. 2
art. 71 art. 3
art. 72 art. 4
art. 73 art. 5, stk. 1
art. 74 art. 5, stk. 2
art. 75 art. 6, stk. 2
art. 76 art. 2
art. 77 art. 3
art. 78 art. 4, stk. 1
art. 79 art. 5
art. 80 art. 6
art. 81 art. 7
art. 82 art. 8
art. 83 art. 9
art. 84 art. 10
art. 85 art. 9▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 76
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 86 art. 1, stk. 3
og 4
art. 87 art. 2
art. 88 art. 3, stk. 1
til6
art. 89 art. 4
art. 90 art. 5
art. 91 art. 6
art. 92 art. 7
art. 93 art. 8
art. 94 art. 9
art. 95 art. 10
art. 96 art. 11
art. 97, stk. 1
til4art. 12, stk. 1
og 2
art. 97, stk. 5 art. 12, stk. 4
art. 98 art. 13
art. 99 art. 14
art. 100 art. 6, stk. 3
art. 101 art. 29e
art. 102 art. 29a▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 103 art. 29c
art. 104 art. 29dart. 105 art. 29f
art. 106, stk. 1 art. 29g
art. 106, stk. 2 art. 29b, 2.
afs.
art. 107 art. 29h
art. 108 art. 29iart. 109 art. 3, nr. 1, 2
og 3
art. 110 art. 3, nr. 4
art. 111, stk. 1 art. 26, 1. og
2. afs.
art. 111, stk. 2 art. 4, stk. 1
art. 111, stk. 3 art. 26, 3. afs.
art. 112 art. 8 art. 27art. 113 art. 4, stk. 2 art. 4, stk. 2
art. 114, stk. 1 art. 4, stk. 3
art. 114, stk. 2 art. 4, stk. 3
art. 115 art. 4, stk. 1
art. 116 art. 11▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Nærværende
direktiv65/65/EØF 75/318/EØF 75/319/EØF 89/342/EØF 89/343/EØF 89/381/EØF 92/25/EØF 92/26/EØF 92/27/EØF 92/28/EØF 92/73/EØF
art. 117 art. 28
art. 118 art. 29
art. 119 art. 4, 1. afs.
art. 120 art. 2a, 1. afs.art. 121 art. 2b art. 37aart. 122 art. 30
art. 123 art. 33
art. 124 art. 5
art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, stk. 2 art. 11, stk. 2 art. 12, stk. 3art. 126, 1. afs. art. 21art. 126, 2. afs. art. 32
art. 127 art. 28a
art. 128 — — —————————
art. 129 — — —————————
art. 130 — — —————————
Bilag I Bilag
B i la g I I ———————————B i la g I I I ———————————▼B2001L0083 — DA — 08.02.2003 — 001.001 — 79