02000R0847 — DA — 19.06.2018 — 001.001

Denne tekst tjener udelukkende som dokumentationsværktøj og har ingen retsvirkning. EU's institutioner påtager sig intet ansvar for dens indhold. De autentiske udgaver af de relevante retsakter, inklusive deres betragtninger, er offentliggjort i den Europæiske Unions Tidende og kan findes i EUR-Lex. Disse officielle tekster er tilgængelige direkte via linkene i dette dokument

Ændret ved:









▼B

KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 847/2000

af 27. april 2000

om fastlæggelse af bestemmelser for gennemførelse af kriterierne for udpegelse af lægemidler som lægemidler til sjældne sygdomme og definitionerne på udtrykkene »lignende lægemiddel« og »klinisk overlegenhed«







Artikel 1

Formål

I denne forordning fastlægges de faktorer, der skal tages i betragtning ved gennemførelsen af artikel 3 i forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme og der udarbejdes definitioner på »lignende lægemiddel« og »klinisk overlegenhed« med henblik på gennemførelse af artikel 8 i ovennævnte forordning. Formålet er at bistå potentielle sponsorer, Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme og de kompetente myndigheder med fortolkningen af forordning (EF) nr. 141/2000.

Artikel 2

Udpegelseskriterier

1.

Prævalensen af en sygdom i Fællesskabet

Med henblik på i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), første afsnit i forordning (EF) nr. 141/2000 at fastslå, at et lægemiddel er beregnet til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af en livstruende eller kronisk invaliderende lidelse, der berører højst 5 ud af 10 000 personer i Fællesskabet, gælder følgende specifikke regler, og nedenstående dokumentation skal fremlægges i overensstemmelse med de retningslinjer, der er fastsat i artikel 5, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000:

a) Dokumentationen skal være vedlagt autoritative referencer, hvis sådanne findes, som viser, at den sygdom eller lidelse, som lægemidlet vil blive anvendt mod, højst rammer 5 ud af 10 000 personer i Fællesskabet på det tidspunkt, hvor ansøgningen om udpegelse forelægges.

b) Dokumentationen skal omfatte passende detaljer om den lidelse, det er hensigten at behandle, og bevis for, at lidelsen er livstruende eller kronisk invaliderende med støtte i videnskabelige eller medicinske referencer.

c) Den dokumentation, som sponsor forelægger, skal omfatte eller henvise til en oversigt over relevant videnskabelig litteratur og skal indeholde oplysninger fra relevante databaser i Fællesskabet, hvis sådanne findes. Hvis der ikke findes databaser i Fællesskabet, kan der henvises til databaser, der foreligger i tredjelande, på betingelse af at der foretages de nødvendige ekstrapolationer.

d) Hvis en sygdom eller lidelse er blevet undersøgt inden for rammerne af andre fællesskabsaktiviteter vedrørende sjældne sygdomme, skal disse oplysninger angives. I forbindelse med sygdomme eller lidelser, der indgår i projekter, som Fællesskabet støtter finansielt med henblik på at forbedre oplysningerne om sjældne sygdomme, skal der forelægges et relevant uddrag af disse oplysninger, herunder især detaljer om den pågældende sygdoms eller lidelses prævalens.

2.

Investeringens mulige afkast

Med henblik på i henhold til artikel 3, stk. 1, litra a), andet afsnit, i forordning (EF) nr. 141/2000 at fastslå, at et lægemiddel er beregnet til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af en livstruende, alvorligt invaliderende eller alvorlig og kronisk lidelse i Fællesskabet, og at det ikke er sandsynligt, at markedsføring af lægemidlet i Fællesskabet uden incitamenter vil give tilstrækkeligt afkast til at gøre den nødvendige investering berettiget, finder følgende specifikke regler anvendelse, og der skal fremlægges dokumentation i overensstemmelse med de retningslinjer, der er fastsat i artikel 5, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000:

a) Dokumentationen skal omfatte relevante detaljer om den lidelse, der skal undersøges, og et bevis på, at lidelsen er livstruende, alvorligt invaliderende eller alvorlig og kronisk ved hjælp af videnskabelige eller medicinske referencer.

b) Den dokumentation, som sponsor forelægger, skal indeholde oplysninger om alle de omkostninger, som sponsor har afholdt i løbet af udviklingen af lægemidlet.

c) Den forelagte dokumentation skal omfatte detaljer om enhver form for tilskud, skattelettelser eller andre omkostningsreducerende ydelser, der er modtaget enten i Fællesskabet eller i tredjelande.

d) I tilfælde, hvor lægemidlet allerede er godkendt til en bestemt indikation, eller hvor lægemidlet undersøges med henblik på en eller flere andre indikationer, skal der fremlægges en klar forklaring på og bevis for, hvordan udviklingsomkostningerne fordeles på de forskellige indikationer.

e) Der skal forelægges en oversigt og begrundelse for alle de udviklingsomkostninger, som sponsor forventer vil opstå efter forelæggelsen af ansøgningen om udpegelse.

f) Der skal forelægges en oversigt over og begrundelse for alle de produktions- og markedsføringsomkostninger, som sponsor hidtil har afholdt, og som man forventer vil opstå i de første 10 år efter, at lægemidlet er blevet godkendt.

g) Der skal forelægges et skøn og en begrundelse for de forventede indtægter fra salg af lægemidlet i Fællesskabet i de første 10 år efter godkendelsen.

h) Alle omkostninger og indtægter skal fastsættes i overensstemmelse med generelt anerkendt bogføringspraksis og skal undertegnes af en registreret revisor i Fællesskabet.

i) Den forelagte dokumentation skal omfatte oplysninger om prævalens og udbredelse i Fællesskabet for den lidelse, som lægemidlet vil blive anvendt imod, på det tidspunkt hvor ansøgningen om udpegelse forelægges.

3.

Andre metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling

Der kan forelægges ansøgning om udpegelse af et lægemiddel som et lægemiddel til sjældne sygdomme enten i overensstemmelse med stk. 1 eller stk. 2 i denne artikel. Uanset om ansøgningen om udpegelse forelægges i henhold til stk. 1 eller stk. 2, skal sponsor desuden bevise, at der ikke eksisterer nogen tilfredsstillende metode til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende lidelse, eller hvis en sådan metode findes, at lægemidlet vil være til væsentlig gavn for personer med den pågældende lidelse.

Med henblik på i henhold til artikel 3, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 141/2000 at bevise, at der ikke findes nogen tilfredsstillende metode til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende lidelse, eller hvis en sådan metode findes, at lægemidlet vil være til væsentlig gavn for personer med denne lidelse, gælder følgende regler:

a) Der skal fremlægges detaljerede oplysninger om alle eksisterende metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den pågældende lidelse, som Fællesskabet har godkendt, idet der refereres til den videnskabelige og medicinske litteratur eller andre relevante oplysninger. Disse metoder kan omfatte godkendte lægemidler, medicinsk udstyr eller andre metoder til diagnosticering, forebyggelse eller behandling, der anvendes i Fællesskabet.

b) Der skal enten forelægges en begrundelse for, hvorfor de i litra a) nævnte metoder ikke anses for at være tilfredsstillende

eller

c) det skal begrundes, hvorfor det formodes, at det lægemiddel, som der ansøges om udpegelse for, vil være til væsentlig gavn for personer med denne lidelse.

4.

Generelle bestemmelser

a) En sponsor, der ansøger om at få udpeget et lægemiddel som et lægemiddel til sjældne sygdomme, skal anmode om udpegelse på et hvilket som helst trin i udviklingen af lægemidlet, inden ansøgningen om markedsføringstilladelse indgives. For et lægemiddel, som allerede er godkendt, kan der imidlertid anmodes om udpegelse i forbindelse med en ny terapeutisk indikation. I dette tilfælde skal indehaveren af markedsføringstilladelsen ansøge om en særskilt markedsføringstilladelse, som kun omfatter indikationerne vedrørende sjældne sygdomme.

b) Mere end en sponsor kan få udpeget det samme lægemiddel til forebyggelse, behandling eller diagnosticering af den samme sygdom eller lidelse som et lægemiddel mod sjældne sygdomme, forudsat at der i hvert enkelt tilfælde indsendes en fuldstændig ansøgning om udpegelse som fastsat i de retningslinjer, der er nævnt i artikel 5, stk. 3, i forordning (EF) nr. 141/2000.

c) Når Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme udpeger et lægemiddel, vil der blive henvist til udpegelseskriterierne i enten artikel 2, stk. 1, eller artikel 2, stk. 2, i denne forordning.

Artikel 3

Definitioner

1. Definitionerne i artikel 2 i forordning (EF) nr. 141/2000 gælder for de tilsvarende begreber, der anvendes i denne forordning:

— Ved »stof« forstås et stof, der anvendes til fremstilling af et humanlægemiddel som defineret i artikel 1 i direktiv 65/65/EØF.

2. I forbindelse med gennemførelsen af artikel 3 i forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme gælder følgende definition:

— Ved »væsentlig gavn« forstås en klinisk relevant fordel eller et væsentligt bidrag til behandlingen af patienten.

▼M1

3. I forbindelse med anvendelsen af artikel 8 i forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme gælder følgende definitioner:

a) (Udgået)

b) Ved »lignende lægemiddel« forstås et lægemiddel, der indeholder et eller flere lignende aktive stoffer, som er indeholdt i et eksisterende godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme, og som er beregnet til samme terapeutiske indikation.

c) Ved »lignende aktivt stof« forstås et identisk aktivt stof, eller et aktivt stof, som har samme væsentlige molekylestruktur (men ikke nødvendigvis nøjagtig den samme molekylestruktur på alle punkter), og som virker via den samme mekanisme. For så vidt angår lægemidler til avanceret terapi, for hvilke det ikke er muligt nøjagtigt at definere den væsentlige molekylestruktur, vurderes ligheden mellem to aktive stoffer dog på grundlag af de biologiske og funktionelle egenskaber.

I forbindelse med anvendelsen af litra c) gælder følgende for:

1) Kemiske lægemidler

Den væsentlige molekylestruktur er et aktivt stofs relevante strukturelle komponenter. Disse kan udgøre hele eller dele af molekylet. Det fastlægges, hvorvidt to eller flere molekyler har samme væsentlige molekylestruktur, ved at sammenligne deres struktur.

1.1) Isomerer, blanding af isomerer, komplekser, estere, ethere, salte og derivater af det oprindelige aktive stof, eller et aktivt stof, som kun adskiller sig fra det oprindelige aktive stof med hensyn til mindre ændringer i molekylestrukturen, som f.eks. en strukturel analog, anses for at være lignende.

1.2) Syntetiske polynukleotider, enkelt- eller dobbeltstrengede, som består af to eller flere særskilte nukleotider, hvor: — der ikke er større forskel i nukleotidsekvensen af purin- og pyrimidinbaserne eller deres derivater, anses for at være lignende. For antisens-nukleotider eller interfererende nukleotider anses addition, substitution eller deletion af et nukleotid, som ikke i væsentlig grad påvirker målhybridiseringens kinetik, derfor normalt for at være lignende — den indbyrdes forskel i struktur i relation til modifikationer i ribose- eller deoxyribose-backbonesukkeret eller erstatning af backbonesukkeret med syntetiske analoger resulterer normalt i stoffer, der anses for at være lignende. For antisens-nukleotider eller interfererende nukleotider vil ændringer i (deoxy)ribosen, som ikke i væsentlig grad påvirker målhybridiseringens kinetik, normalt anses for at være lignende.

2) Biologiske lægemidler (undtagen lægemidler til avanceret terapi)

Den væsentlige molekylestruktur er de strukturelle komponenter i et aktivt stof, der er relevante for det pågældende stofs funktionelle egenskaber. Den væsentlige molekylestruktur kan udgøres af en terapeutisk andel eller en terapeutisk andel i kombination med yderligere et eller flere strukturelle elementer, som i væsentlig grad bidrager til det aktive stofs funktionelle egenskaber.

Sådanne yderligere strukturelle elementer kan være konjugeret eller sammensmeltet med eller på anden måde være forbundet med den terapeutiske andel, eller de kan bestå i en udvidelse af proteinskelettet i den terapeutiske andel med yderligere aminosyrer. Stoffer med strukturelle elementer, for hvilke der benyttes lignende modifikationsmetoder eller konjugationsteknologi, resulterer normalt i lignende stoffer.

Biologiske aktive stoffer, der kun adskiller sig fra det oprindelige biologiske stof med hensyn til mindre ændringer i molekylestrukturen, anses for at være lignende.

2.1) Proteinstoffer: Hvis forskellen i struktur skyldes posttranslationshændelser (f.eks. forskellige glycosyleringsmønstre), anses stofferne normalt for at være lignende. Imidlertid kan visse posttranslationsmodifikationer undtagelsesvis resultere i et ikke-lignende stof, hvis stoffets funktionelle egenskaber påvirkes i væsentlig grad. Hvis der ikke er større forskel i aminosyresekvensen, anses stoffer normalt for at være lignende. Derfor anses to farmakologisk relaterede proteinstoffer i samme gruppe (som bl.a. kan være forskellige med hensyn til f.eks. N-terminalt methionin, naturligt ekstraherede versus rDNA-afledte proteiner eller andre mindre varianter) normalt for at være lignende. Tilføjelse af et strukturelt element kan imidlertid resultere i stoffer, der anses for at være ikke-lignende, hvis stoffets funktionelle egenskaber i væsentlig grad påvirkes heraf. Monoklonale antistoffer, der binder sig til samme målepitop, anses normalt for at være lignende. To monoklonale antistofkonjugater eller fusionsproteiner kunne imidlertid vurderes at være ikke-lignende, hvis enten komplementær bestemmelsesregion (CDR)-sekvenserne i antistoffet eller det yderligere strukturelle element i det konjugerede monoklonale antistof var forskellige/forskelligt fra hinanden.

2.2) Polysaccharider: Hvis stofferne har identiske repeterende enheder, anses de normalt for at være lignende, selv hvis antallet af enheder ikke er det samme. En konjugeret polysaccharidvaccine anses for at være et ikke-lignende stof i forhold til en ikke-konjugeret polysaccharidvaccine indeholdende det samme antigen.

3) Lægemidler til avanceret terapi (ATMP'er)

3.1) Cellebaserede ATMP'er: To relaterede cellebaserede lægemidler er ikke lignende, hvis: — der er forskelle i udgangsmaterialet eller produktets endelige sammensætning, som har væsentlig indvirkning på de biologiske egenskaber og/eller den biologiske aktivitet, der er relevant(e) for produktets påtænkte terapeutiske virkning og/eller sikkerhedsmæssige egenskaber. Forskellighed for så vidt angår kilden til udgangsmaterialet (f.eks. for autologe ATMP'er) er ikke tilstrækkeligt grundlag for at underbygge en påstand om, at to produkter er ikke-lignende, eller — der er forskelle på fremstillingsteknologien, som har væsentlig indvirkning på de biologiske egenskaber og/eller den biologiske aktivitet, der er relevant(e) for produktets påtænkte terapeutiske virkning og/eller sikkerhedsmæssige egenskaber.

3.2) Lægemidler til genterapi: To lægemidler til genterapi anses ikke for at være lignende, når der er forskelle på de terapeutiske sekvenser, virale vektorer, overførselssystemet, regulatoriske sekvenser eller fremstillingsteknologi, som i væsentlig grad påvirker de biologiske egenskaber og/eller den biologiske aktivitet, der er relevant(e) for produktets påtænkte terapeutiske virkning og/eller sikkerhedsmæssige egenskaber. Forskelle på den terapeutiske sekvens uden væsentlig indvirkning på den påtænkte terapeutiske virkning er ikke tilstrækkeligt grundlag for at underbygge påstanden om, at to lægemidler til genterapi er ikke-lignende.

3.3) Genmodificerede celler. For sådanne gælder punkt 3.1) og 3.2).

4) Radiofarmaceutiske lægemidler

Det samme radiofarmaceutiske aktive stof eller et, der adskiller sig fra det oprindelige i radionuklid, ligand, mærkningssted eller molekyle-radionuklid-koblingsmekanisme, som binder molekylet og radionukliden, forudsat at det virker via samme mekanisme, anses for at være lignende stoffer.

▼B

d) Ved »klinisk overlegenhed« forstås, at et lægemiddel viser sig at have en væsentlig terapeutisk eller diagnostisk fordel, som ligger over den fordel, der er ved et andet godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme på en eller flere af følgende måder:

1) større effekt end et godkendt lægemiddel til sjældne sygdomme (som vurderet ved virkning på et klinisk meningsfuldt slutpunkt i adækvate og velkontrollerede kliniske forsøg). Generelt vil dette repræsentere den samme form for bevis, som er nødvendig for at støtte en komparativ effektanmodning for to forskellige lægemidler; det vil normalt være nødvendigt at gennemføre direkte komparative kliniske forsøg, men sammenligninger, der er baseret på andre endepunkter, herunder surrogatendepunkter, kan anvendes. Under alle omstændigheder skal den metode, der vælges, begrundes

eller

2) større sikkerhed i en væsentlig stor del af målpopulationen. I nogle tilfælde vil det være nødvendigt at gennemføre direkte komparative kliniske forsøg

eller

3) i usædvanlige tilfælde, hvor der hverken er påvist større sikkerhed eller større effekt ved lægemidlet, påvisning af at lægemidlet på anden vis yder et væsentligt bidrag til diagnosticering eller behandling af sygdommen.

Artikel 4

Ikrafttræden

Denne forordning træder i kraft på dagen efter dens vedtagelse i Kommissionen og gælder fra samme dato.

Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.