Návrh NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





DŮVODOVÁ ZPRÁVA 1. SOUVISLOSTI NÁVRHU Klinická hodnocení, jak jsou definována ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků, jsou zkoumání týkající se účinků léčivých přípravků na lidech[1], při nichž jsou léčivé přípravky použity mimo běžnou klinickou praxi na základě protokolu pokusu. Klinická hodnocení jsou prováděna v mnoha různých souvislostech. Žádosti o registraci a publikace v lékařských časopisech jsou založeny na údajích získaných v klinických hodnoceních. Proto jsou klinická hodnocení nedílnou součástí klinického výzkumu, který je zase nezbytný pro vývoj léčivých přípravků a zlepšení lékařské péče. Bez klinických hodnocení by se neobjevovaly žádné nové léčivé přípravky, neprobíhal by další rozvoj již existujících léčivých přípravků a nedocházelo by ke zlepšení léčby léčivými přípravky, které je založeno na důkazech. V EU/EHP je každý rok požádáno o přibližně 4 400 klinických hodnocení[2]. Přibližně 60 % klinických hodnocení je zadáváno farmaceutickým odvětvím a 40 % dalšími zúčastněnými stranami, jako jsou zástupci akademické obce. Přibližně 24 % všech klinických hodnocení, o která se v EU žádá, jsou mnohonárodní klinická hodnocení, tj. klinická hodnocení, která mají být prováděna nejméně ve dvou členských státech. Ačkoliv se to zdá být poměrně malý podíl, těchto 24 % klinických hodnocení se týká přibližně 67 % všech subjektů zapojených do klinického hodnocení. To v průměru znamená, že klinické hodnocení s více než 40 subjekty je prováděno ve více než jednom členském státě. Čistě vnitrostátní klinická hodnocení jsou omezena na malé studie s malým náborem subjektů. Směrnice 2001/20/ES přinesla významné zlepšení bezpečnosti a etického rozměru klinických hodnocení v EU a zlepšení spolehlivosti údajů z klinických hodnocení. Směrnice o klinických hodnoceních je však pravděpodobně nejvíce kritizovaným právním předpisem EU v oblasti léčivých přípravků. Kritika zaznívá ode všech zúčastněných stran – pacientů, představitelů odvětví i akademického výzkumu. Dostupné údaje, které dokládají oprávněnost této kritiky: · Počet žádostí o klinická hodnocení poklesl od roku 2007 do roku 2011 o 25 %[3]. · Náklady na provádění klinických hodnocení se zvýšily. Ve srovnání se situací před uplatňováním směrnice 2001/20/ES se personální potřeby zadavatelů z odvětví související se zajištěním procesu povolování klinických hodnocení zdvojnásobily (107 %), přičemž malé podniky čelí ještě prudšímu zvýšení. U nekomerčních zadavatelů vedl nárůst administrativních požadavků vyplývajících ze směrnice 2001/20/ES ke zvýšení administrativních nákladů o 98 %. Navíc se od zahájení provádění směrnice 2001/20/ES zvýšily poplatky související s pojištěním pro zadavatele z odvětví o 800 %. · Průměrná prodleva v zahájení klinického hodnocení se zvýšila o 90 % na 152 dnů. Bylo by chybou přičítat sníženou aktivitu v oblasti klinických hodnocení pouze a výlučně směrnici 2001/20/ES. Avšak směrnice 2001/20/ES měla mnoho přímých dopadů na náklady a uskutečnitelnost provádění klinických hodnocení, což následně vedlo k poklesu aktivity v oblasti klinických hodnocení v EU. Navíc se ostatní příčiny (např. mzdové náklady a potřeba provádět mnohonárodní studie k dosažení cílů v oblasti náboru subjektů hodnocení) zhoršily kvůli regulačním požadavkům a následným nákladům souvisejícím se směrnicí 2001/20/ES. Proto se zdá, že stávající ustanovení směrnice 2001/20/ES narušila provádění klinických hodnocení v Evropě. Je proto nezbytné, aby Komise jednala. 2. VÝSLEDKY KONZULTACÍ SE ZÚČASTNĚNÝMI STRANAMI A POSOUZENÍ DOPADŮ V rámci přípravy posouzení dopadů tohoto návrhu uskutečnila Komise dvě veřejné konzultace, první od 9. října 2009 do 8. ledna 2010 a druhou od 9. února do 13. května 2011. V rámci obou veřejných konzultací byly dodrženy všechny „obecné zásady a minimální standardy pro konzultace zúčastněných stran prováděné Komisí“. Komise zveřejnila příslušné odpovědi a jejich shrnutí. Kromě toho uspořádala Komise od roku 2009 několik setkání se zúčastněnými stranami, aby vyslechla jejich posouzení fungování směrnice o klinických hodnoceních a prodiskutovala dopad možných variant politiky. Dne 31. března 2011 se uskutečnil velký seminář zúčastněných stran, jehož cílem bylo vyjasnit různé body navržené v koncepčním dokumentu předloženém k veřejné konzultaci. Komise provedla posouzení dopadů v souladu se svými pokyny pro posuzování dopadů a výsledky zveřejnila ve zprávě o posouzení dopadů. 3. PRÁVNÍ STRÁNKA NÁVRHU 3.1. Oblast působnosti (kapitola 1 a 2 navrhovaného nařízení) Oblast působnosti navrhovaného nařízení je v podstatě stejná jako v případě směrnice 2001/20/ES. Oblast působnosti je omezena na klinický výzkum léčivých přípravků, ale je velmi široká z toho důvodu, že vylučuje pouze klinické studie, které nezahrnují „intervenci“ (např. šetření mezi lékaři bez další intervence nebo vytěžování dat – „data mining“). Pro „neintervenční studie“, které jsou poregistračními studiemi bezpečnosti, zahájenými, řízenými nebo financovanými držitelem rozhodnutí o registraci, ať už z jeho vlastní vůle, nebo na základě povinností uložených příslušným registračním orgánem, jsou pravidla stanovena ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků[4]. 3.2. Povolovací postup a dokumentace k žádosti o povolení (předkládání, posuzování, rozhodnutí; kapitoly 2, 3, 14 a 15 navrhovaného nařízení) Návrh zavádí nový povolovací postup pro klinická hodnocení založený na těchto pojmech: · Jednotná dokumentace k žádosti o povolení, částečně kodifikující stávající pokyny Komise obsažené v referenčním dokumentu EudraLex, svazek 10. · „Jednotný portál“ pro předložení žádosti o provedení klinického hodnocení propojený s databází EU. Tento portál spravuje Evropská komise a pro zadavatele je zdarma. · Pružný a rychlý postup posuzování bez vytvoření nového centralizovaného byrokratického aparátu. Toto posuzování je z velké míry kontrolováno členskými státy. Na posuzování se podílejí všechny členské státy, v nichž zadavatel hodlá klinické hodnocení provádět. · Jasný mechanismus pro určení „členského státu podávajícího zprávu“. · Jednoznačné lhůty zahrnující koncept tichého souhlasu v zájmu zajištění shody. · Koordinační a poradní fórum k řešení problémů, které mohou během povolovacího postupu nastat. Toto fórum řídí Komise a rovněž mu předsedá. · Jasné rozlišení mezi aspekty, na nichž členské státy při posuzování spolupracují, a aspekty ve své podstatě etické nebo vnitrostátní/místní povahy, kdy je posuzování prováděno každým členským státem zvlášť. · V určitých přesně definovaných případech možnost, aby mohl členský stát uplatnit výjimku ze závěrů posouzení žádosti o provedení klinického hodnocení („kvalifikovaná výjimka“). · Je ponecháno na každém členském státu, aby stanovil organizační uspořádání a vnitřní kompetence posuzování žádostí o klinické hodnocení za předpokladu, že jsou dodrženy mezinárodní pokyny týkající se nezávislosti posuzovatelů. · Rychlý postup „rozšíření“ klinického hodnocení na další členské státy. · Pokud je klinické hodnocení změněno poté, co bylo povoleno, je tato změna předmětem povolení pouze tehdy, pokud má významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení. Klíčovým prvkem pravidel pro povolování klinického hodnocení je jasné rozlišení mezi aspekty, v jejichž případě budou členské státy při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat (článek 6 navrhovaného nařízení), a aspekty, které členské státy posoudí jednotlivě (článek 7 navrhované nařízení). Mezi ně patří aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní (například odpovědnost), etické (například informovaný souhlas), či místní (například vhodnost místa klinického hodnocení) povahy. Toto rozlišení nicméně nemá žádný vliv na orgán, který v členském státě provádí posouzení. Návrh nezasahuje do vnitřní organizace orgánů členského státu podílejících se na povolení (nebo nepovolení) klinického hodnocení. Je ponecháno na členských státech, aby stanovily takové organizační uspořádání, jež bude v souladu s povolovacím postupem tohoto nařízení. V důsledku toho navrhované nařízení na rozdíl od směrnice 2001/20/ES nestanoví, který orgán nebo orgány v rámci jednoho členského státu povolují (nebo nepovolují) klinické hodnocení. Navrhované nařízení tudíž nereguluje ani neharmonizuje přesné fungování etických komisí, nenařizuje systematickou spolupráci na operativní úrovni mezi etickými komisemi v EU, ani neomezuje působnost etických komisí na čistě etické otázky (vědecký a etický rozměr nelze oddělovat). Návrh spíše ponechává na členských státech, aby přidělování úkolů různým subjektům hodnocení organizovaly interně. Ve skutečnosti je důležité, aby členské státy zajistily nezávislé, vysoce kvalitní posouzení ve lhůtách stanovených v právních předpisech. Kromě toho je zásadní zajistit, aby se ujasnilo, které otázky jsou řešeny ve spolupráci mezi členskými státy a které otázky jsou řešeny jednotlivými členskými státy individuálně s ohledem na jejich přirozeně vnitrostátní, místní nebo etickou povahu. Navrhované nařízení však při uskutečňování tohoto přístupu prosazuje, aby jakákoli žádost o klinické hodnocení musela být posuzována společně přiměřeným počtem osob, které jsou nezávislé a mají společně nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti ve všech příslušných oborech, přičemž se zohlední i názor laiků. Návrh proto zůstává v souladu s mezinárodními pokyny a zajišťuje důkladné, nezávislé a vysoce kvalitní posuzování žádosti o klinické hodnocení v celé EU, bez zasahování do pravomocí jednotlivých členských států organizovat své vnitřní rozhodování o žádosti o povolení klinického hodnocení. 3.3. Rozhraní s „vědeckým poradenstvím“ Nezávisle na nařízení o klinických hodnoceních mohou být regulační orgány zapojeny do přípravné fáze hodnocení v souvislosti s pomocí při přípravě protokolu[5], plánem pediatrického výzkumu[6], vědeckým poradenstvím[7] a studiemi bezpečnosti/účinnosti po povolení[8] (dále jen „vědecké poradenství“). Navrhované nařízení „nesměšuje“ aspekt vědeckého poradenství s aspektem povolení klinického hodnocení ze dvou důvodů: · Zapojení regulačního orgánu v rámci vědeckého poradenství je koncepčně zcela jinou záležitost než povolení klinického hodnocení: zatímco regulační orgán určuje, které klinické údaje jsou žádoucí, aby byla registrace v pozdější fázi případně udělena nebo zachována, povolení stanoví, zda je klinické hodnocení přijatelné s ohledem na práva a bezpečnost pacientů, jakož i na spolehlivost a robustnost údajů. Je totiž opravdu zcela dobře možné (a občas tomu v minulosti došlo), že tyto dva přístupy přinášejí protichůdné výsledky: zatímco z hlediska budoucí úspěšné registrace může být žádoucí získat určité klinické údaje na základě pokusů na lidech, nesmí být tato klinická hodnocení přijatelná z hlediska ochrany subjektu hodnocení. · Právní předpisy EU týkající se klinického hodnocení se klinickými hodnoceními zabývají v abstraktní rovině, tj. nezávisle na tom, zda jsou výsledky určeny k použití v budoucích žádostech o registraci nebo k jakémukoliv jinému účelu (např. zdokonalení strategií léčby, porovnávání léčby různými léčivými přípravky atd.). Tento rozdíl je obvykle projednáván v rámci schématu „obchodní“ vs. „akademická“ klinická hodnocení. Akademická hodnocení tvoří přibližně 40 % klinických hodnocení, o něž se v EU žádá. Proto by koncepce „směšování“ vědeckého poradenství a povolení klinických hodnocení nebyla schůdná pro více než jednu třetinu všech klinických hodnocení. Tento návrh chce však stimulovat zejména uvedená „akademická“ klinická hodnocení. 3.4. Ochrana subjektů hodnocení a informovaný souhlas (kapitola 5 navrhovaného nařízení) V souladu s čl. 3 odst. 2 písm. a) Listiny základních práv EU nesmí být žádný zákrok v lékařství a biologii proveden bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Právní předpisy EU musí být v souladu s touto zásadou. Pravidla týkající se ochrany subjektů hodnocení a svobodného a informovaného souhlasu byla předmětem rozsáhlých diskusí v rámci legislativního procesu vedoucího k přijetí směrnice 2001/20/ES. S výjimkou otázky klinických hodnoceních v nouzových situacích (viz odstavec níže) navrhované nařízení v podstatě tato pravidla nemění. Z hlediska přípravy návrhu jsou však z důvodu jasnosti některá ustanovení přepracována a ve vhodných případech zkrácena. Například ustanovení týkající se povolovacího postupu byla přesunuta do kapitol 2 a 3 navrhovaného nařízení a ustanovení vztahující se na náhradu škody byla přesunuta do kapitoly 12 navrhovaného nařízení. Pokud jde o klinická hodnocení v nouzových situacích, směrnice 2001/20/ES se dosud nevztahuje na zvláštní situace, kdy je kvůli naléhavosti situace nemožné získat svobodný a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo zákonného zástupce („klinická hodnocení v nouzových situacích“). S cílem tuto otázku řešit byla přidána zvláštní ustanovení o klinických hodnoceních v nouzových situacích v souladu se stávajícími mezinárodními pokyny k této otázce. Pokud jde o ochranu osobních údajů, použijí se ustanovení směrnice 95/46/ES[9] a nařízení (ES) č 45/2001[10]. V databázi EU se neshromažďují žádné osobní údaje subjektů údajů, které se hodnocení účastní. Je důležité, aby osobní údaje zkoušejících, které mohou být shromažďovány v databázi EU, byly uchovávány v souladu s výjimkou stanovenou v čl. 17 odst. 3 písm. b) návrhu nařízení Evropského parlamentu a Rady o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováváním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (nařízení o ochraně údajů). V případě zjištění případů pochybení při klinických hodnoceních by bylo důležité například vysledovat všechna klinická hodnocení, na nichž se podíleli titíž zkoušející, i když od ukončení uvedených klinických hodnocení uplynulo několik let. 3.5. Podávání zpráv o bezpečnosti (kapitola 7 navrhovaného nařízení) Pravidla týkající se podávání zpráv o bezpečnosti se řídí zásadami platných mezinárodních pokynů. Ve srovnání se směrnicí 2001/20/ES byla tato pravidla zefektivněna, zjednodušena a modernizována tímto způsobem: · Možnost nepodávat zprávy o nežádoucích příhodách zkoušejícím zadavateli, pokud je tak stanoveno v protokolu. · Přímé hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem do evropské databáze EudraVigilance. · Zjednodušené předkládání roční zprávy o bezpečnosti zadavatelem. Kromě toho se roční zpráva o bezpečnosti nepředkládá pro registrované hodnocené léčivé přípravky, které jsou používány v rámci jejich schválené indikace. Na tyto přípravky se vztahují obvyklá pravidla farmakovigilance. Podrobnosti o pravidlech pro podávání zpráv o bezpečnosti, které částečně kodifikují stávající pokyny Komise[11], jsou obsaženy v příloze navrhovaného nařízení. To usnadní aktualizaci stávajících pravidel prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci s ohledem na technický pokrok nebo globální sbližování právních předpisů. Pokud jde o evropskou databázi EudraVigilance, tato databáze již existuje pro účely farmakovigilančních činností v souladu se směrnicí 2001/83/ES a nařízením (ES) č. 726/2004 a je udržována a spravována Evropskou agenturou pro léčivé přípravky. Již směrnice 2001/20/ES odkazovala na tuto databázi a roli Evropské agentury pro léčivé přípravky při její správě. Navrhované nařízení nezavádí v tomto ohledu žádné změny. 3.6. Provádění hodnocení (kapitola 8 navrhovaného nařízení) Směrnice 2001/20/ES obsahuje poměrně málo pravidel pro vlastní provádění hodnocení. Tato pravidla jsou částečně obsažena ve směrnici Komise 2005/28/ES ze dne 8. dubna 2005, kterou se stanoví zásady a podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků[12], a částečně jsou obsažena v pokynech Komise. Navrhované nařízení tato pravidla slučuje. 3.7. Hodnocené a pomocné léčivé přípravky, výroba, označení na obalu (kapitoly 9 až 10 navrhovaného nařízení) Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení jsou vyloučeny z působnosti směrnice 2001/83/ES, včetně pravidel pro jejich výrobu, dovoz a označení na obalu. Tato pravidla jsou obsažena ve směrnici 2001/20/ES, směrnici 2005/28/ES a v pokynech Komise. Navrhované nařízení tato pravidla slučuje. Nová pravidla i nadále vycházejí z pojmu „hodnocený léčivý přípravek“. Nová navrhovaná pravidla však zřetelněji zohledňují skutečnost, že hodnocené léčivé přípravky mohou být registrovány, tj. že již byly uvedeny na trh v souladu se směrnicí 2001/83/ES. Kromě toho zkušenost s uplatňováním směrnice 2001/20/ES ukazuje potřebu upřesnit situaci v souvislosti s léčivými přípravky používanými v rámci klinického hodnocení, které nejsou hodnocenými léčivými přípravky. Tyto „pomocné léčivé přípravky“ (doposud v prováděcích pokynech Komise označované jako „nehodnocené léčivé přípravky“) budou předmětem přiměřených pravidel pro výrobu a označení na obalu. 3.8. Zadavatelé, spoluzadavatelé, kontaktní osoba v EU (kapitola 11 navrhovaného nařízení) Každé klinické hodnocení musí mít „zadavatele“, tj. právnickou nebo fyzickou osobu, která je odpovědná za zahájení a řízení klinického hodnocení. Tato „odpovědnost“ nesmí být zaměňována s otázkami „odpovědnosti za újmu“ způsobenou pacientovi. Pravidla týkající se odpovědnosti za újmu závisejí na platných vnitrostátní předpisech týkajících se odpovědnosti za újmu a jsou nezávislé na odpovědnosti zadavatele. Pokud jde o „odpovědnost“, je zcela zjevně výhodnější, aby mělo každé klinické hodnocení pouze jednoho zadavatele. „Jediný zadavatel“ je nejlepším prostředkem k zajištění toho, aby byly orgánům vykonávajícím dohled nad klinickým hodnocením poskytovány všechny údaje týkající se celého klinického hodnocení a aby byla přijata všechna nezbytná opatření. Klinická hodnocení jsou však stále častěji zahajovaná volnými sítěmi vědců nebo vědeckými institucemi v jednom členském státě nebo v několika členských státech. Tyto sítě mají v některých případech z praktických nebo právních důvodů potíže stanovit, která z nich bude vystupovat jako „jediný zadavatel“. Tyto sítě mohou také mít praktické nebo právní problémy při společném vytváření jednoho právního subjektu, který by působil jako „jediný zadavatel“. Za účelem řešení tohoto problému zavádí navrhované nařízení pojem „spoluzadavatelství“, přičemž zajišťuje, aby nebyl ohrožen účinný dohled nad klinickým hodnocením. Na začátku jsou všichni spoluzadavatelé odpovědni za celé klinické hodnocení. Avšak navrhované nařízení spoluzadavatelům umožňuje, aby si odpovědnost za klinická hodnocení mezi sebou „rozdělili“. I když si spoluzadavatelé rozdělí povinnosti, mají všichni spoluzadavatelé i nadále odpovědnost stanovit zadavatele, který může přijímat opatření vyžadovaná členským státem a který může poskytovat informace o klinickém hodnocení jako celku. Povinnosti zadavatele nezávisí na tom, kde je zadavatel usazen – ať již v EU, nebo ve třetí zemi. Nicméně pokud je zadavatel usazen ve třetí zemi, musí být uvedena kontaktní osoba v EU s cílem zajistit účinný výkon dohledu nad klinickým hodnocením. Na komunikaci s touto kontaktní osobou se nahlíží jako na komunikaci se zadavatelem. 3.9. Náhrada škody (kapitola 12 navrhovaného nařízení) Směrnice 2001/20/EC zavedla „povinné pojištění / náhradu škody“. Toto povinné pojištění / náhrada škody značně zvýšily náklady a administrativní zátěž při provádění klinických hodnocení, avšak neexistují důkazy o tom, že by se vstupem směrnice v platnost zvýšil počet škod nebo jejich výše. Navrhované nařízení uznává, že ne všechna klinická hodnocení představují ve srovnání s léčbou v běžné klinické praxi pro subjekty hodnocení dodatečné riziko. Proto v případech, kdy neexistuje žádné dodatečné riziko, nebo v případech, kdy je dodatečné riziko zanedbatelné, není nutné zajistit pro klinické hodnocení zvláštní odškodnění (pojištění nebo náhradu škody). Dostatečné krytí je v těchto případech zajištěno pojistným krytím lékaře, instituce, nebo pojištění odpovědnosti za produkt. V případech, kdy klinické hodnocení představuje dodatečné riziko, ukládá navrhované nařízení zadavateli povinnost zajistit odškodnění – ať už prostřednictvím pojištění, nebo prostřednictvím mechanismu náhrady škody. Pokud jde o mechanismus náhrady škody, stanoví navrhované nařízení členským státům povinnost zřídit vnitrostátní mechanismus náhrady škody, který funguje na neziskovém základě. To pomůže zejména „nekomerčním zadavatelům“ získat krytí pro případné náhrady škody. Pro tyto nekomerční zadavatele je od zavedení „povinného pojištění / náhrady škody“ směrnicí 2001/20/ES nesmírně obtížné získat krytí odškodnění. 3.10. Inspekce (kapitola 13 navrhovaného nařízení) Ustanovení o inspekcích vycházejí převážně ze směrnice 2001/20/ES. Pokud jde o inspekční kapacity, stanoví navrhované nařízení právní základ, který umožňuje zaměstnancům Komise provádět kontroly v členských státech a ve třetích zemích v souvislosti s acquis EU pro humánní léčivé přípravky a klinická hodnocení. 3.11. Zrušení a vstup v platnost (kapitola 19 navrhovaného nařízení) Navrhované nařízení se zabývá aspekty upravenými směrnicí 2001/20/ES. Uvedená směrnice se proto zrušuje. S cílem umožnit hladký přechod od pravidel (provedené) směrnice 2001/20/ES k tomuto nařízení budou oba soubory předpisů platit souběžně po dobu tří let od data použitelnosti tohoto nařízení. Tím se tento přechod usnadní, zejména pokud jde o aspekty povolovacího postupu. 3.12 Zjednodušení zásadních pravidel pro klinická hodnocení s registrovanými léčivými přípravky a nízkointervenční klinická hodnocení Nařízení o klinických hodnoceních se zabývá dvěma odlišnými riziky: rizikem pro bezpečnost subjektu hodnocení a rizikem pro spolehlivost údajů. První z uvedených rizik může být výrazně variabilní v závislosti na řadě faktorů, zejména v souvislosti s: · rozsahem znalostí a předchozími zkušenostmi s hodnoceným léčivým přípravkem (zejména s ohledem na to, zda je hodnocený léčivý přípravek registrován v EU), a · druhem intervence (která se může pohybovat v rozmezí od jednoduchého odběru krve po komplikovanou biopsii). Směrnice 2001/20/ES je velmi kritizována za to, že nevzala tyto rozdíly mezi riziky dostatečně v úvahu. Místo toho se závazky a omezení stanovené ve směrnici 2001/20/ES používají ve velké míře bez ohledu na rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení. Tento aspekt je důkladně projednán ve zprávě o posouzení dopadů. Na základě tohoto posouzení dopadů byly v celém navrhovaném nařízení důkladně zohledněny aspekty poměrnosti rizik. 3.13. Právní forma nařízení Navrhovaný právní text má podobu nařízení a nahrazuje směrnici 2001/20/ES. Právní forma nařízení zajišťuje soudržný postup pro předkládání žádostí o povolení klinických hodnocení a jejich významné změny. Ze zkušeností opravdu vyplývá, že obtíže vznikají tehdy, kdy členské státy v rámci vzájemné spolupráce při své práci vycházejí z „podobných, ale rozdílných“ vnitrostátních prováděcích předpisů. Pouze právní forma nařízení zajišťuje, aby členské státy vycházely při svém posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spíše z totožného znění, než z odlišných vnitrostátní prováděcích opatření. Výše uvedené platí nejen pro celý povolovací postup, ale také pro všechny ostatní otázky, na něž se toto nařízení vztahuje, jako je podávání zpráv o bezpečnosti v průběhu klinických hodnocení, a pro požadavky na označení na obalu léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Kromě toho zkušenost ukázala, že členské státy zneužívaly procesu provádění s cílem zavést další procedurální náležitosti. A konečně, právní forma nařízení má výrazně zjednodušující účinek. Nahrazení prováděcích opatření na vnitrostátní úrovni umožňuje příslušným zúčastněným stranám plánovat a provádět klinické hodnocení, včetně mnohonárodních klinických hodnocení, spíše na základě jednoho regulačního rámce, než na základě „mozaiky“ 27 vnitrostátních rámců v prováděcích předpisech členských států. I přes právní formu nařízení však zbývají oblasti, v nichž bude regulační rámec na úrovni EU doplněn vnitrostátními právními předpisy: příkladem jsou pravidla pro stanovení toho, kdo je „zákonným zástupcem“ subjektu hodnocení, a rovněž zásadní pravidla pro odpovědnost v případě vzniku škody. 3.14. Pravomoci, dvojí právní základ a subsidiarita Navrhované nařízení je, stejně jako směrnice 2001/20/ES, založeno na článku 114 Smlouvy o fungování Evropské unie (SFEU). Kromě toho je navrhované nařízení založeno na čl. 168 odst. 4 písm. c) SFEU. Navrhované nařízení je založeno článku 114 SFEU, neboť usiluje o harmonizaci právního rámce pro klinická hodnocení. Kromě toho se navrhované nařízení snaží přispět k harmonizaci pravidel pro farmaceutické přípravky uváděné na trh, včetně povolení jejich registrace. Navíc je cílem navrhovaného nařízení harmonizovat pravidla pro léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, což umožní jejich volný pohyb v rámci Unie. Pokud jde o harmonizaci pravidel pro klinická hodnocení, prakticky každé větší klinické hodnocení je prováděno ve více než jednom členském státě. Navíc mohou být výsledky získané v klinickém hodnocení použity jako základ pro jiná klinická hodnocení. V tomto ohledu je zásadní, aby se zajistilo, že pravidla pro práva a bezpečnost pacientů a spolehlivost a robustnost údajů budou harmonizována, aby mohla být uznávána v celé Unii. Pokud jde o harmonizaci pravidel pro léčivé přípravky obecně, otevírají harmonizovaná pravidla pro klinická hodnocení možnost odkazovat na výsledky a závěry klinických hodnoceních v žádostech o povolení uvedení léčivého přípravku na trh Unie, včetně následných změn a rozšíření registrace. Pokud jde o harmonizaci pravidel pro léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, je třeba připomenout, že léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení jsou vyloučeny z kodexu Společenství týkajícího se humánních léčivých přípravků. Takovéto léčivé přípravky však mohou být vyrobeny v jiném členském státě, než je stát, kde se klinické hodnocení provádí. Proto se na tyto přípravky nevztahuje sekundární právo Unie zajišťující jejich volný pohyb a zároveň zachovávající vysokou úroveň ochrany lidského zdraví. Kromě toho je navrhované nařízení založeno na čl. 168 odst. 4 písm. c) SFEU, jelikož jeho cílem je stanovení vysokých standardů kvality a bezpečnosti léčivých přípravků. Podle čl. 168 odst. 4 a čl. 4 odst. 2 písm. k) SFEU je tato pravomoc Unie – podobně jako podle článku 114 SFEU – sdílenou pravomocí, která je vykonána přijetím navrhovaného nařízení. Cílem navrhovaného nařízení je stanovení vysokých standardů kvality a bezpečnosti léčivých přípravků ve dvou ohledech: · Zajišťuje, aby údaje získané v klinických hodnoceních byly spolehlivé a robustní, čímž se zajistí, že léčba a léčivé přípravky, které mají být pro pacienta „bezpečnější“, vycházejí ze spolehlivých a robustních klinických údajů. Regulační orgány, vědci, výrobní odvětví a veřejnost mohou přijímat správná rozhodnutí k zajištění vysokých standardů kvality a bezpečnosti léčivých přípravků pouze tehdy, pokud budou údaje, na jejichž základě se tato rozhodnutí přijímají, spolehlivé a robustní. Ustanovení, která toto zajišťují, se týkají zejména povolovacího postupu, pravidel pro provádění klinického hodnocení, včetně pravidel pro sledování a dohled ze strany členských států. · Jeho cílem je stanovení vysokých standardů pro zajištění kvality a bezpečnosti léčivých přípravků podávaných subjektům hodnocení v rámci klinického hodnocení (přestože se uznává, že toto zajištění je možné pouze v rámci omezení spočívajícím v nedostatku znalostí, které jsou charakteristické pro klinické hodnocení): toto je zajištěno mimo jiné prostřednictvím povolovacího postupu stanoveného navrhovaným nařízením, jakož i pravidly pro výrobu léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, podáváním zpráv o bezpečnosti a inspekcemi. Ustanovení čl. 168 odst. 4 písm. c) SFEU nemůže sloužit jako jediný právní základ, ale musí být doplněno právním základem, jímž je článek 114 SFEU, a to z těchto důvodů: · Jak je uvedeno výše, předmětem navrhovaného nařízení je stejným dílem vytvoření a fungování vnitřního trhu a stanovení vysokých standardů kvality a bezpečnosti léčivých přípravků. · Navrhované nařízení usiluje o stanovení vysokých standardů kvality a bezpečnosti, ale také standardů pro účinnost humánních léčivých přípravků: s ohledem na aspekt bezpečnosti zajišťuje, že subjektům hodnocení, které se účastní klinického hodnocení, může být poskytnut účinný léčivý přípravek / účinná léčba. Jeho cílem je také zajistit, aby byly údaje získané v klinickém hodnocení spolehlivé a robustní nejen pokud jde o aspekty kvality a bezpečnosti, ale také ve vztahu k účinnosti léčivého přípravku. Avšak čl. 168 odst. 4 písm. c) SFEU se tímto aspektem účinnosti nezabývá explicitně. Tímto aspektem veřejného zdraví se zabývá spíše čl. 114 odst. 3 SFEU (vysoká úroveň ochrany zdraví). Situace, jako je tato, byly řešeny neuspokojivě až do doby, kdy vstoupila v platnost směrnice 2001/20/ES. Právní předpisy, nařízení a správní akty jednotlivých členských států se liší. Tyto rozdíly donutily držitele rozhodnutí o registraci, aby své žádosti o registraci léčivého přípravku přizpůsobili. Zabraňují rovněž distribuci těchto přípravků. To mělo přímý dopad na dotvoření a fungování vnitřního trhu. Právní předpisy EU týkající se klinických hodnocení se snaží tento problém vyřešit. Stanoví na úrovni Unie pravidla postupu, která musí být dodržována v souvislosti s aspekty, jako je povolení a provádění klinických hodnocení, podávání zpráv o bezpečnosti, výroba a označení na obalu léčivých přípravků používaných v klinickém hodnocení. Při regulaci klinických hodnocení vykonává Unie svou sdílenou pravomoc v souladu s čl. 4 odst. 2 SFEU. Jakékoli změny těchto pravidel členskými státy by byly v rozporu s požadavky Smlouvy, neboť je může měnit pouze Unie. Vzhledem k výše uvedenému Smlouva v souvislosti s regulací klinických hodnocení stanoví omezení týkající se harmonizace etických aspektů povolování a regulace klinických hodnocení. Etické aspekty se týkají zejména nutnosti získat od subjektu hodnocení nebo zákonného zástupce „informovaný souhlas“. Bez ohledu na riziko, které může klinické hodnocení pro pacienta představovat, již pouhá skutečnost, že je léčba součástí experimentu, činí získání informovaného souhlasu subjektu hodnocení z etického hlediska nezbytným. Proto není posouzení aspektů souvisejících s „informovaným souhlasem“ součástí spolupráce mezi členskými státy, ale je prováděno každým členským státem jednotlivě. Existuje rovněž několik aspektů, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, zejména: · Pravidla pro stanovení toho, kdo je „zákonným zástupcem“ subjektu hodnocení, který nemůže udělit informovaný souhlas (například proto, že je subjektem hodnocení dítě): tato pravidla se v jednotlivých zemích EU velmi liší v závislosti na národní tradicích a praxi. · Pravidla pro rozsah a předpoklady pro odpovědnost za škody, které subjekt hodnocení utrpěl: tato pravidla jsou hluboce zakořeněna ve vnitrostátním občanském právu týkajícím se lékařské odpovědnosti. To se vztahuje nejen na závažnost nedbalosti (např. odpovědnost bez zavinění nebo objektivní odpovědnost), ale také na pravidla týkající se důkazního břemene a výpočtu rozsahu škody. Z toho vyplývá, že ačkoliv je nařízení o klinických hodnoceních, a zejména revize směrnice 2001/20/ES, v souladu se zásadou subsidiarity, jsou ve Smlouvách stanovena omezení, ke kterým musí být přihlédnuto. 4. ROZPOČTOVÉ DŮSLEDKY Tento návrh má následující rozpočtové důsledky: · náklady na databáze (jednorázové náklady a údržba), · zaměstnanci Komise odpovědní za fungování nařízení, · náklady na schůzky členských států, aby se zajistilo, že povolovací postup stanovený v tomto nařízení řádně funguje, · zaměstnanci Komise a jiné náklady na provádění kontrol a inspekcí ze strany Unie. Podrobnosti o nákladech jsou uvedeny v legislativním finančním výkazu. Podrobná diskuse o nákladech je obsažena ve zprávě o posouzení dopadů. Náklady budou hrazeny z prostředků programu Zdraví pro růst na období 2014–2020. 2012/0192 (COD) Návrh NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES (Text s významem pro EHP) EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE, s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie, a zejména na článek 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) této smlouvy, s ohledem na návrh Komise[13], po postoupení návrhu legislativního aktu vnitrostátním parlamentům, s ohledem na stanovisko Evropského hospodářského a sociálního výboru[14], s ohledem na stanovisko Výboru regionů[15], po konzultaci s evropským inspektorem ochrany údajů[16], v souladu s řádným legislativním postupem[17], vzhledem k těmto důvodům: (1) Při klinickém hodnocení by měla být chráněna bezpečnost a práva subjektů hodnocení a získané údaje by měly být spolehlivé a robustní. (2) Aby bylo možné provádět nezávislé kontroly toho, zda jsou tyto zásady dodržovány, mělo by klinické hodnocení podléhat předchozímu povolení. (3) Měla by být vyjasněna stávající definice klinického hodnocení uvedená ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků[18]. Za tímto účelem by měl být pojem „klinické hodnocení“ definován přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení by bylo jeho kategorií. Tato kategorie by měla být definována na základě specifických kritérií. Tento přístup řádně zohledňuje mezinárodní pokyny a je v souladu s právními předpisy EU týkajícími se léčivých přípravků, které jsou založeny na dichotomii mezi „klinickým hodnocením“ a „neintervenční studií“. (4) Směrnice 2001/20/ES usilovala o zjednodušení a harmonizaci správních předpisů týkajících se klinických hodnocení v Evropské unii. Zkušenosti však ukazují, že harmonizovaného přístupu k regulaci klinických hodnocení bylo dosaženo pouze částečně. To ztěžuje zejména provádění klinického hodnocení v několika členských státech. Vědecký vývoj však naznačuje, že klinická hodnocení se v budoucnosti budou zaměřovat na specifičtější skupiny pacientů, jako jsou podskupiny identifikované prostřednictvím genových informací. Aby bylo možné do těchto hodnocení zahrnout dostatečný počet pacientů, bude možná nutné zapojit mnoho členských států, nebo všechny. Tyto nové postupy povolování klinických hodnocení by měly stimulovat zapojení co možná největšího počtu členských států. Proto by se v zájmu zjednodušení postupů předkládání mělo zamezit vícenásobnému předkládání převážně identických informací, které by mělo být nahrazeno předložením jedné dokumentace k žádosti prostřednictvím jednotného portálu pro předkládání pro všechny dotčené členské státy. (5) Zkušenosti se směrnicí 2001/20/ES rovněž prokázaly, že cíle zjednodušení a harmonizace správní předpisů vztahujících se na klinická hodnocení v Unii nelze dosáhnout v právní formě směrnice a že jej lze dosáhnout pouze právní formou nařízení. Pouze právní forma nařízení zajišťuje, aby členské státy vycházely při svém posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení z totožných kritérií, a nikoli z odlišných vnitrostátních prováděcích opatření. To platí nejen pro celý povolovací postup, ale také pro všechny ostatní otázky, na které se toto nařízení vztahuje, jako je předkládání zpráv o bezpečnosti v průběhu klinických hodnocení, a pro požadavky na označení na obalu léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. (6) Dotčené členské státy by měly při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat. Tato spolupráce by neměla zahrnovat aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, ani etické aspekty klinického hodnocení, jako je informovaný souhlas. (7) Tento postup by měl být pružný a efektivní, aby nedocházelo k administrativním zpožděním při zahájení klinického hodnocení. (8) Lhůty pro posouzení dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení by měly být dostatečně dlouhé, aby bylo možné dokumentaci vyhodnotit a zároveň zajistit rychlý přístup k novým, inovativním metodám léčby a zajistit, aby Unie zůstala atraktivním místem pro provádění klinických hodnocení. V této souvislosti zavedla směrnice 2001/20/ES pojem tichého souhlasu. Tento pojem by měl být zachován, aby se zajistilo, že jsou lhůty dodržovány. V případě krize v oblasti veřejného zdraví by členské státy měly mít možnost posoudit a povolit klinické hodnocení rychle. Proto by pro povolení neměly být stanoveny žádné minimální lhůty. (9) Rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení při klinickém hodnocení vyplývají zejména ze dvou zdrojů: hodnoceného léčivého přípravku a intervence. Mnohá klinická hodnocení však v porovnání s běžnou klinickou praxí představují pro bezpečnost subjektu hodnocení pouze minimální dodatečné riziko. Tak tomu je zejména v případě, kdy se na hodnocený léčivý přípravek vztahuje registrace (tj. kvalita, bezpečnost a účinnost již byly posouzeny v průběhu postupu registrace) a kdy intervence v porovnání s běžnou klinickou praxí představuje pro subjekt hodnocení pouze velmi omezené dodatečné riziko. Tato „nízkointervenční klinická hodnocení“ jsou často klíčová pro posouzení standardních způsobů léčby a diagnóz, čímž optimalizují využití léčivých přípravků a přispívají tak k vysoké úrovni veřejného zdraví. Měla by podléhat méně přísným pravidlům, jako jsou kratší lhůty pro schválení. (10) Posuzování žádosti o klinické hodnocení by se mělo zabývat zejména předpokládanými přínosy pro léčbu a veřejné zdraví („opodstatnění“) a riziky a obtížemi pro subjekt hodnocení. Pokud jde o opodstatnění, měla by být zohledněna řada aspektů, včetně toho, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků. (11) Povolovací postup by měl poskytnout možnost pozastavit posuzování s cílem umožnit zadavateli řešit otázky či připomínky vznesené v průběhu posuzování dokumentace. Maximální doba trvání pozastavení by měla odrážet skutečnost, zda se jedná o nízkointervenční klinické hodnocení či nikoli. Navíc by se mělo zajistit, že po ukončení pozastavení bude vždy existovat dostatek času pro posouzení předložených doplňujících informací. (12) Některé aspekty žádosti o klinické hodnocení se týkají otázek, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, nebo etických aspektů klinického hodnocení. Tyto otázky by neměly být posuzovány ve spolupráci mezi všemi dotčenými členskými státy. (13) Povolování klinického hodnocení by se mělo zabývat všemi aspekty souvisejícími s ochranou subjektu hodnocení a spolehlivostí a robustností údajů. Povolení provádět klinické hodnocení by proto mělo být obsaženo v jediném správním rozhodnutí dotčeného členského státu. (14) Mělo by být ponecháno na dotčeném členském státu, aby stanovil příslušný orgán nebo orgány, které se tohoto posouzení zúčastní. Toto rozhodnutí je záležitostí vnitřní organizace každého členského státu. Členské státy by měly při stanovování vhodného orgánu nebo orgánů zajistit zapojení laických osob a pacientů. Měly by rovněž zajistit, aby byly k dispozici nezbytné odborné znalosti. Avšak ve všech případech a v souladu s mezinárodními pokyny by mělo být posouzení provedeno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. Osoby posuzující žádost by měly být nezávislé na zadavateli, instituci, v níž se nachází místo hodnocení, a dotčených zkoušejících a rovněž by neměly být vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům. (15) V praxi si zadavatelé při předložení žádosti o povolení klinického hodnocení nejsou vždy zcela jistí tím, ve kterých členských státech bude klinické hodnocení nakonec prováděno. Mělo by být umožněno, aby zadavatelé předkládali žádost pouze na základě dokumentů posouzených společně těmi členskými státy, v nichž může být klinické hodnocení provedeno. (16) Zadavateli by mělo být umožněno žádost o povolení klinického hodnocení stáhnout. Aby se však zajistilo spolehlivé fungování postupu posuzování, žádost o povolení klinického hodnocení by měla být stažena pouze pro klinické hodnocení jako celek. Zadavatelé by měli mít po stažení žádosti možnost předložit novou žádost o povolení klinického hodnocení. (17) V praxi mohou mít zadavatelé zájem klinické hodnocení po jeho počátečním povolení rozšířit na další členské státy, aby dosáhli cílů v oblasti náboru nebo z jiných důvodů. Je třeba vytvořit schvalovací mechanismus pro toto rozšíření a zároveň zamezit opětovnému posuzování žádosti všemi dotčenými členskými státy, kterých se týkalo počáteční povolení klinického hodnocení. (18) Klinická hodnocení jsou obvykle poté, co byla povolena, předmětem mnoha změn. Tyto změny mohou souviset s prováděním, uspořádáním, metodikou, hodnoceným nebo pomocným léčivým přípravkem nebo se zkoušejícím či místem hodnocení. Pokud tyto změny mají zásadní dopad na bezpečnost nebo práva subjektu hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měl by se na ně vztahovat povolovací postup podobný počátečnímu povolovacímu postupu. (19) Obsah dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení by měl být harmonizován, aby se zajistilo, že všechny členské státy budou mít k dispozici stejné informace, a aby se zjednodušil proces předkládání žádostí o klinická hodnocení. (20) V zájmu zvýšení transparentnosti v oblasti klinických hodnocení by měly být údaje z klinických hodnocení předložené na podporu žádosti o klinické hodnocení založeny pouze na klinických hodnoceních zaznamenaných ve veřejně přístupné databázi. (21) Mělo by být ponecháno na členských státech, aby určily jazykové požadavky na dokumentaci k žádosti. Aby se zajistilo bezproblémové fungování postupu posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení, měly by členské státy zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství. (22) Lidská důstojnost a právo na nedotknutelnost lidské osobnosti jsou uznány v Listině základních práv Evropské unie. Tato listina zejména stanoví, že jakýkoli zákrok v oblasti biologie a lékařství nelze provést bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Směrnice 2001/20/ES obsahovala rozsáhlý soubor pravidel na ochranu subjektů hodnocení. Tato pravidla by měla zůstat zachována. Pokud jde o pravidla týkající se určení zákonného zástupce nezpůsobilých a nezletilých osob, ta se v jednotlivých členských státech liší. Proto by mělo být určení zákonného zástupce nezpůsobilých a nezletilých osob ponecháno na členských státech. (23) Toto nařízení by mělo stanovit jasná pravidla týkající se informovaného souhlasu v nouzových situacích. Takové situace se týkají případů, kdy se například pacient náhle ocitl ve stavu ohrožení života v důsledku mnohočetných zranění, mozkových nebo srdečních příhod vyžadujících okamžitý lékařský zákrok. V takových případech může být vhodný zákrok v rámci probíhajícího klinického hodnocení, které již bylo schváleno. Za určitých okolností však v důsledku bezvědomí pacienta a bez možnosti okamžité dostupnosti zákonného zástupce není možné získat informovaný souhlas před zákrokem. Nařízení by proto mělo stanovit jasná pravidla, podle nichž by takoví pacienti mohli být za velmi přísných podmínek zařazeni do klinického hodnocení. Kromě toho by uvedené klinické hodnocení mělo přímo souviset se zdravotním stavem, který způsobuje nemožnost pacienta poskytnout informovaný souhlas. Jakékoli dřívější námitky pacienta musí být respektovány a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného zástupce by měl být získán co nejdříve. (24) V souladu s mezinárodními pokyny by měl být svobodný a informovaný souhlas subjektu hodnocení písemný, kromě výjimečných situací. Měl by být založen na jasných, relevantních a srozumitelných informacích. (25) Zahájení klinického hodnocení, ukončení náboru pro klinické hodnocení a ukončení klinického hodnocení by mělo být oznámeno, aby bylo pacientům umožněno posoudit možnost účasti v klinickém hodnocení a aby se umožnil účinný dohled nad klinickým hodnocením ze strany dotčeného členského státu. V souladu s mezinárodními standardy by měly být výsledky klinického hodnocení sděleny příslušným orgánům nejpozději do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení. (26) Aby mohl zadavatel posoudit všechny potenciálně důležité bezpečnostní informace, měl by mu zkoušející oznámit všechny závažné nežádoucí příhody. (27) Zadavatel by měl posoudit informace obdržené od zkoušejícího a oznámit agentuře bezpečnostní informace týkající se závažných nežádoucích příhod, u kterých existuje podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky. (28) Agentura by měla tyto informace předat členským státům, aby je mohly posoudit. (29) Členové Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH) se dohodli na souboru podrobných pokynů pro správnou klinickou praxi, které jsou již mezinárodně uznávanými normami pro uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich a jež jsou v souladu s principy, které mají svůj původ v helsinské deklaraci Světové lékařské asociace. Při uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich mohou vyvstat detailní otázky týkající se přiměřených standardů kvality. V takovém případě by měly být pokyny ICH pro správnou klinickou praxi použity jako vodítko pro uplatňování pravidel stanovených v tomto nařízení, za předpokladu, že neexistují žádné jiné zvláštní pokyny vydané Komisí a že není uvedenými pokyny toto nařízení dotčeno. (30) Provádění klinického hodnocení by mělo být náležitě sledováno zadavatelem s cílem zajistit spolehlivost a robustnost výsledků. Při zohlednění charakteristik klinického hodnocení a dodržování základních práv subjektů hodnocení může sledování rovněž přispět k bezpečnosti subjektu hodnocení. Při stanovení rozsahu sledování by mělo být přihlédnuto k charakteristikám klinického hodnocení. (31) Osoby podílející se na provádění klinického hodnocení, zejména zkoušející a jiní zdravotničtí pracovníci, by měly být dostatečně kvalifikované k výkonu svých úkolů v rámci klinického hodnocení a zařízení, v němž má být klinické hodnocení provedeno, by mělo být vhodné pro provádění klinického hodnocení. (32) V závislosti na okolnostech klinického hodnocení by mělo být možné vysledovat hodnocené a některé pomocné léčivé přípravky za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a robustnosti a spolehlivosti údajů. Ze stejných důvodů by měly být tyto přípravky v případě nutnosti zničeny a v závislosti na okolnostech klinického hodnocení by se na ně měly vztahovat zvláštní podmínky skladování. (33) Během klinického hodnocení si může zadavatel uvědomit závažné porušení pravidel pro provádění klinického hodnocení. To by mělo být oznámeno dotčeným členským státům, aby tyto členské státy v případě nutnosti přijaly opatření. (34) Kromě hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky mohou existovat jiné příhody, které jsou důležité z hlediska poměru přínosů a rizik a které by měly být dotčeným členským státům včas oznámeny. (35) V případě, že neočekávané příhody vyžadují neodkladnou změnu klinického hodnocení, zadavatel a zkoušející by měli mít možnost přijmout neodkladná bezpečnostní opatření, aniž by museli čekat na předchozí povolení. (36) Aby se zajistil soulad provádění klinického hodnocení s protokolem a aby byli zkoušející informováni o hodnocených léčivých přípravcích, které podávají, měl by zadavatel zkoušejícím poskytnout soubor informací pro zkoušejícího. (37) Informace získané v klinickém hodnocení by měly být přiměřeným způsobem zaznamenávány, zpracovávány a uchovávány za účelem zajištění práv a bezpečnosti subjektu hodnocení, robustnosti a spolehlivosti údajů získaných z klinických hodnocení, přesného podávání zpráv a výkladu, účinného sledování ze strany zadavatele a účinné inspekce ze strany členských států nebo Komise. (38) Aby bylo možné prokázat soulad s protokolem a s tímto nařízením, měli by zadavatel a zkoušející vést základní dokument klinického hodnocení obsahující příslušnou dokumentaci umožňující účinný dohled (sledování ze strany zadavatele a inspekce prováděné členskými státy a Komisí). Tento základní dokument klinického hodnocení by měl být vhodným způsobem archivován, aby umožňoval dohled po ukončení klinického hodnocení. (39) Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení nespadají do oblasti působnosti směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků[19]. Tyto léčivé přípravky zahrnují léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení. S ohledem na jejich zvláštní vlastnosti by se na ně měla vztahovat zvláštní pravidla. Při stanovení těchto pravidel by mělo být rozlišováno mezi hodnocenými léčivými přípravky (zkoušený přípravek a jeho referenční přípravky, včetně placeba) a pomocnými léčivými přípravky (léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocené léčivé přípravky), např. léčivými přípravky používanými pro dosavadní léčbu, provokačními látkami, přípravky pro záchrannou léčbu nebo přípravky používanými k posuzování sledovaných vlastností v klinickém hodnocení. Pomocné léčivé přípravky by neměly zahrnovat průvodní léčivé přípravky, tj. léčivé přípravky, které nesouvisejí s klinickým hodnocením a nejsou relevantní pro uspořádání klinického hodnocení. (40) Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení a s cílem umožnit distribuci hodnocených a pomocných léčivých přípravků do míst klinických hodnocení v rámci Unie by měla být stanovena pravidla týkající se výroby a dovozu jak hodnocených, tak pomocných léčivých přípravků. Jak je tomu již v případě směrnice 2001/20/ES, tato pravidla by měla odrážet stávající pravidla správné výrobní praxe pro přípravky, na které se vztahuje směrnice 2001/83/ES. V některých zvláštních případech by mělo být možné v zájmu snadnějšího provádění klinického hodnocení povolit odchylky od těchto pravidel. Proto by měla použitelná pravidla umožnit jistou míru pružnosti, a to za předpokladu, že nebude ohrožena bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení. (41) Hodnocené a pomocné léčivé přípravky by měly být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení a aby byla umožněna distribuce těchto přípravků na místa klinických hodnocení v celé Unii. Pravidla pro označení na obalu by měla být přizpůsobena rizikům pro bezpečnost subjektu hodnocení a pro spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení. Pokud již byl hodnocený nebo pomocný léčivý přípravek uveden na trh jako registrovaný léčivý přípravek v souladu se směrnicí 2001/83/ES, nemělo by být pro otevřená hodnocení zpravidla vyžadováno žádné dodatečné označení. Kromě toho existují specifické přípravky, např. radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, v souvislosti s nimiž nejsou obecná pravidla pro označení na obalu vhodná vzhledem k přísně kontrolovaným podmínkám použití radiofarmak při klinických hodnoceních. (42) V zájmu zajištění jednoznačné odpovědnosti byl v souladu s mezinárodními pokyny zaveden směrnicí 2001/20/ES pojem „zadavatel“ klinického hodnocení. Tento pojem by měl zůstat zachován. (43) V praxi mohou existovat volné, neformální sítě výzkumných pracovníků nebo výzkumných institucí, které společně provádějí klinické hodnocení. Těmto sítím by mělo být umožněno stát se spoluzadavateli klinického hodnocení. Aby nebyl oslaben pojem odpovědnosti v klinickém hodnocení v případě, kdy má klinické hodnocení několik zadavatelů, měly by se na všechny vztahovat povinnosti zadavatele podle tohoto nařízení. Spoluzadavatelé by však měli mít možnost rozdělit si povinnosti zadavatele na základě smluvní dohody. (44) Zadavatel klinického hodnocení může být usazený ve třetí zemi. Za účelem usnadnění dohledu a kontroly by měl zadavatel usazený ve třetí zemi určit kontaktní osobu v Unii, aby příslušnému orgánu dotčeného členského státu umožnil komunikaci se zadavatelem. Touto kontaktní osobou může být právnická nebo fyzická osoba. (45) V případě, že v průběhu klinického hodnocení povede škoda způsobená subjektu hodnocení ke vzniku občanskoprávní či trestněprávní odpovědnosti zkoušejícího nebo zadavatele, měly by se podmínky pro odpovědnost v těchto případech, včetně otázky příčinné souvislosti a úrovně škody a sankcí, i nadále řídit vnitrostátními předpisy. (46) Při klinických hodnoceních s neregistrovanými hodnocenými léčivými přípravky nebo v případech, kdy intervence představuje pro bezpečnost subjektu hodnocení větší než nevýznamné riziko, by měla být zajištěna kompenzace za škody úspěšně uplatněné v souladu s příslušnými právními předpisy. (47) V současné době je taková kompenzace za škody poskytována prostřednictvím pojištění. Toto pojištění se může vztahovat na škody, které mají subjektu hodnocení v případě stanovení odpovědnosti uhradit zadavatel a zkoušející. Může také poskytnout kompenzaci subjektu hodnocení přímo bez předchozího stanovení odpovědnosti zadavatele nebo zkoušejícího. Zkušenosti ukazují, že pojistný trh je malý a náklady na pojistné krytí jsou neúměrně vysoké. Jelikož se režimy odpovědnosti mezi jednotlivými členskými státy značně liší, je navíc pro zadavatele mnohonárodního hodnocení složité a náročné získat pojištění v souladu s těmito vnitrostátními právními předpisy. Každý členský stát by proto měl vytvořit vnitrostátní mechanismus náhrady škody, který by poskytoval náhradu škody subjektům hodnocení v souladu s platnými právními předpisy příslušného členského státu. (48) Dotčený členský stát by měl mít pravomoc předčasně ukončit, pozastavit nebo změnit klinické hodnocení. (49) Aby se zajistil soulad s tímto nařízením, měly by mít členské státy možnost provádět inspekce a měly by mít odpovídající inspekční kapacity. (50) Komise by měla mít možnost kontrolovat, zda členské státy správně dohlížejí na dodržování tohoto nařízení. Komise by navíc měla mít možnost kontrolovat, zda regulační systémy třetích zemí zajišťují dodržování zvláštních ustanovení tohoto nařízení a směrnice 2001/83/ES týkající se klinických hodnocení prováděných ve třetích zemích. (51) S cílem zefektivnit a usnadnit tok informací mezi zadavateli a členskými státy a také mezi členskými státy navzájem by měla Komise vytvořit a udržovat databázi přístupnou prostřednictvím portálu. (52) Tato databáze by měla obsahovat všechny příslušné informace týkající se klinického hodnocení. V databázi by neměly být zaznamenávány žádné osobní údaje subjektů účastnících se klinického hodnocení. Informace v databázi by měly být veřejné, pokud zvláštní důvody nevyžadují, aby určitá informace zveřejněna nebyla z důvodu ochrany práva jednotlivce na soukromí a práva na ochranu osobních údajů uznávaných články 7 a 8 Listiny základních práv Evropské unie. (53) V rámci jednoho členského státu může existovat několik orgánů účastnících se povolování klinických hodnoceních. Aby byla možná efektivní a účinná spolupráce mezi členskými státy, měl by každý členský stát určit jedno kontaktní místo. (54) Povolovací postup stanovený v tomto nařízení je do značné míry kontrolován členskými státy. Komise by však měla podporovat dobré fungování tohoto postupu v souladu s tímto nařízením. (55) Za účelem provádění činností stanovených v tomto nařízení by mělo být členským státům umožněno vybírat poplatky. Členské státy by však neměly vyžadovat vícero plateb různým orgánům, které v daném členském státě žádost o povolení klinického hodnocení posuzují. (56) Pro zajištění jednotných podmínek provádění tohoto nařízení by Komisi měly být svěřeny prováděcí pravomoci k přijetí prováděcích aktů týkajících se inspekcí. Tyto pravomoci by měly být vykonávány v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 182/2011 ze dne 16. února 2011, kterým se stanoví pravidla a obecné zásady způsobu, jakým členské státy kontrolují Komisi při výkonu prováděcích pravomocí[20]. (57) Aby se prostřednictvím dobře fungujícího podávání zpráv o bezpečnosti a prostřednictvím podrobných požadavků na výrobu a označení na obalu léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení zajistilo, že informace a dokumentace předložené v žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny umožní posouzení žádosti s ohledem na technický pokrok a globální regulační požadavky, a aby se zajistila vysoká úroveň ochrany subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měla by být Komise zmocněna k přijímání aktů v přenesené pravomoci v souladu s článkem 290 Smlouvy o fungování Evropské unie, aby mohla měnit seznam dokumentace a informací, které mají být předloženy v žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny, měnit technické aspekty předkládání zpráv o bezpečnosti v souvislosti s klinickým hodnocením, přijímat podrobné požadavky správné výrobní praxe a měnit seznam informací, které musí být uvedeny v označení na obalu léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Je zvláště důležité, aby Komise v rámci přípravné činnosti vedla odpovídající konzultace, a to i na odborné úrovni. Při přípravě a vypracovávání aktů v přenesené pravomoci by Komise měla zajistit, aby byly příslušné dokumenty předány současně, včas a vhodným způsobem Evropskému parlamentu a Radě. (58) V čl. 4 odst. 5 směrnice 2001/83/ES se stanoví, že vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk by v zásadě neměly být dotčeny uvedenou směrnici a všemi nařízeními, na které se v ní odkazuje. Stejně tak by ani tímto nařízením neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk. Stejně jako v případě směrnice 2001/83/ES by měly členské státy tato vnitrostátní ustanovení sdělit Komisi. (59) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů[21] se použije na zpracování osobních údajů prováděné v členských státech, pod dohledem příslušných orgánů členských států, zejména nezávislých veřejných orgánů určených členskými státy, a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů[22] se použije na zpracování osobních údajů prováděné Komisí a agenturou v rámci tohoto nařízení pod dohledem evropského inspektora ochrany údajů. (60) Aniž jsou dotčeny vnitrostátní systémy pro náklady na léčebné úkony a jejich proplácení, neměly by subjekty hodnocení za hodnocené humánní léčivé přípravky platit. (61) Povolovací postup stanovený tímto nařízením by se měl začít používat co nejdříve, aby mohli zadavatelé využívat výhody zjednodušeného povolovacího postupu. Aby však bylo možné vytvořit na úrovni Unie obsáhlé funkce informačních technologií, které jsou pro povolovací postup potřebné, je vhodné stanovit přiměřenou lhůtu, než se toto nařízení začne používat. (62) Aby se zajistilo, že se na provádění klinických hodnocení v Unii vztahuje pouze jeden soubor pravidel měla by být zrušena směrnice 2001/20/ES. S cílem usnadnit přechod na pravidla stanovená v tomto nařízení by mělo být zadavatelům během přechodného období umožněno zahájit a provádět klinické hodnocení v souladu se směrnicí 2001/20/ES. (63) Toto nařízení je v souladu s nejvýznamnějšími mezinárodními pokyny o klinických hodnoceních, jako je poslední verze helsinské deklarace Světové lékařské asociace z roku 2008 a správná klinická praxe, která má svůj původ v helsinské deklaraci. (64) Toto nařízení vychází z dvojího právního základu článku 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) SFEU. Jeho cílem je dotvoření vnitřního trhu, pokud jde o klinická hodnocení a humánní léčivé přípravky, a jeho základem je vysoká úroveň ochrany zdraví. Současně toto nařízení stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků s cílem vyřešit společné otázky bezpečnosti související s těmito přípravky. Oba cíle jsou uskutečňovány současně. Oba cíle jsou neoddělitelně spojeny a ani jeden není druhořadý: pokud jde o článek 114 Smlouvy o fungování Evropské unie, toto nařízení harmonizuje pravidla pro provádění klinických hodnocení v EU, čímž zajišťuje fungování vnitřního trhu s ohledem na provádění klinického hodnocení v několika členských státech, přijatelnost údajů získaných v klinickém hodnocení a předložených v žádosti o povolení jiného klinického hodnocení nebo v žádosti o registraci léčivého přípravku na celém území Unie a volný pohyb léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Pokud jde o čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování Evropské unie, stanoví toto nařízení vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků zajištěním toho, aby byly údaje získané v klinických hodnoceních spolehlivé a robustní, čímž je zajištěno, že se léčba a léčivé přípravky, které mají vést k zlepšení léčby pacientů, opírají o spolehlivé a robustní údaje. Toto nařízení navíc stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, čímž zajišťuje bezpečnost subjektů hodnocení v průběhu klinického hodnocení. (65) Toto nařízení ctí základní práva a dodržuje zásady uznané zejména Listinou základních práv Evropské unie, zejména lidskou důstojnost, nedotknutelnost lidské osobnosti, práva dítěte, respektování soukromého a rodinného života, ochranu osobních údajů a svobodu umění a vědy. Členské státy by měly toto nařízení používat v souladu s těmito právy a zásadami. (66) Vzhledem k tomu, že cíle tohoto nařízení, kterým je zajištění spolehlivosti a robustnosti údajů z klinických hodnocení při současném zajištění bezpečnosti a práv subjektů hodnocení, nemůže být uspokojivě dosaženo na úrovni členských států, a proto jej může být z důvodu rozsahu opatření lépe dosaženo na úrovni Unie, může Unie přijmout opatření v souladu se zásadou subsidiarity stanovenou v článku 5 Smlouvy o Evropské unii. V souladu se zásadou proporcionality stanovenou v uvedeném článku nepřekračuje toto nařízení rámec toho, co je pro dosažení uvedeného cíle nezbytné, PŘIJALY TOTO NAŘÍZENÍ: Kapitola I Obecná ustanovení Článek 1 Oblast působnosti Toto nařízení se použije na klinická hodnocení prováděná v Unii. Toto nařízení se nepoužije na neintervenční studie. Článek 2 Definice Pro účely tohoto nařízení se použijí definice „léčivého přípravku“, „radiofarmaka“, „nežádoucího účinku“, „závažného nežádoucího účinku“, „vnitřního obalu“ a „vnějšího obalu“ uvedené v čl. 1 bodech 2, 6, 11, 12, 23 a 24 směrnice 2001/83/ES. Použijí se rovněž tyto definice: 1) „Klinická studie“: jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem a) zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků; b) stanovit nežádoucí účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků; nebo c) studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo několika léčivých přípravků; s cílem ověřit jejich bezpečnost nebo účinnost. 2) „Klinické hodnocení“: klinická studie, která splňuje tyto podmínky: a) hodnocené léčivé přípravky nejsou registrovány; b) podle protokolu klinické studie nejsou hodnocené léčivé přípravky používány v souladu s podmínkami registrace v dotčeném členském státě; c) o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného členského státu; d) rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie; e) u subjektů hodnocení se vedle běžné klinické praxe použijí diagnostické či monitorovací postupy. 3) „Nízkointervenční klinické hodnocení“: klinické hodnocení, které splňuje všechny tyto podmínky: a) hodnocené léčivé přípravky jsou registrovány; b) podle protokolu klinického hodnocení jsou hodnocené léčivé přípravky používány v souladu s podmínkami registrace nebo je jejich použití v jakémkoli dotčeném členském státě součástí standardní léčby; c) dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost subjektů hodnocení. 4) „Neintervenční studie“: klinická studie, která není klinickým hodnocením. 5) „Hodnocený léčivý přípravek“: léčivý přípravek, který se zkouší či používá pro srovnání v klinickém hodnocení, a to i jako placebo. 6) „Běžná klinická praxe“: léčebný režim obvykle používaný k léčbě, prevenci nebo diagnostice choroby nebo onemocnění. 7) „Hodnocený léčivý přípravek pro moderní terapii“: hodnocený léčivý přípravek, který je léčivým přípravkem pro moderní terapii podle definice v čl. 2 odst. 1 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007[23]. 8) „Pomocný léčivý přípravek“: léčivý přípravek používaný v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocený léčivý přípravek. 9) „Registrovaný hodnocený léčivý přípravek“: léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako hodnocený léčivý přípravek. 10) „Registrovaný pomocný léčivý přípravek“: léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako pomocný léčivý přípravek. 11) „Dotčený členský stát“: členský stát, v němž byla předložena žádost o povolení klinického hodnocení nebo významné změny podle kapitol II a III tohoto nařízení. 12) „Významná změna“: jakákoliv změna jakéhokoliv aspektu klinického hodnocení, která je provedena po oznámení rozhodnutí uvedeného v článcích 8, 14, 19, 20 a 23 a která bude pravděpodobně mít významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v rámci klinického hodnocení. 13) „Zadavatel“: osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přebírá odpovědnost za zahájení a řízení klinického hodnocení. 14) „Zkoušející“: osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě klinického hodnocení. 15) „Subjekt hodnocení“: osoba, která se účastní klinického hodnocení buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen kontrolní skupiny. 16) „Nezletilý“: subjekt hodnocení, který podle právních předpisů dotčeného členského státu nedosáhl věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu. 17) „Nezpůsobilý subjekt hodnocení“: subjekt hodnocení, který není podle právních předpisů dotčeného členského státu právně způsobilý udělit informovaný souhlas z jiných důvodů než kvůli nedosažení věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu. 18) „Zákonný zástupce“: fyzická nebo právnická osoba, orgán nebo instituce, které podle vnitrostátních právních předpisů dotčeného členského státu poskytují informovaný souhlas za subjekt hodnocení, který je nezpůsobilý nebo nezletilý. 19) „Informovaný souhlas“: postup, kterým subjekt hodnocení dobrovolně potvrzuje svou ochotu účastnit se příslušného hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech hodnocení, které mají význam pro rozhodnutí subjektu hodnocení účastnit se. 20) „Protokol“: dokument, který popisuje cíle, uspořádání, metodiku, statistické rozvahy a organizaci klinického hodnocení. 21) „Výroba“: úplná i dílčí výroba, jakož i různé postupy rozdělování, balení, označení na obalu (včetně zaslepování). 22) „Zahájení klinického hodnocení“: první nábor potenciálního subjektu hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak. 23) „Ukončení klinického hodnocení“: poslední návštěva posledního subjektu hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak. 24) „Dočasné přerušení klinického hodnocení“: přerušení provádění klinického hodnocení zadavatelem, přičemž zadavatel má v úmyslu v hodnocení pokračovat. 25) „Pozastavení klinického hodnocení“: přerušení provádění klinického hodnocení členským státem. 26) „Správná klinická praxe“: soubor podrobných etických a vědeckých požadavků na kvalitu při navrhování, provádění, vykonávání, sledování, auditu, zaznamenávání a analýze klinických hodnocení a při předkládání zpráv o nich, aby se zajistilo, že jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení a že údaje získané v klinickém hodnocení jsou spolehlivé a robustní. 27) „Inspekce“: příslušným orgánem provedené úřední přezkoumání dokumentů, zařízení, záznamů, organizace zabezpečování kvality a jakýchkoliv dalších prvků souvisejících podle příslušného orgánu s klinickým hodnocením, které se mohou nacházet v místě hodnocení, v zařízení zadavatele a/nebo smluvní výzkumné organizace nebo v jiných zařízeních, které příslušný orgán považuje za vhodné podrobit inspekci. 28) „Nežádoucí příhoda“: každá nepříznivá změna zdravotního stavu subjektu hodnocení, jemuž byl podán léčivý přípravek, i když není nezbytně v příčinné souvislosti s touto léčbou. 29) „Závažná nežádoucí příhoda“: každá nepříznivá změna zdravotního stavu, která při jakékoliv dávce vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či pracovní neschopnost, nebo jde o vrozenou anomálii či vrozenou vadu, ohrožuje život nebo způsobí smrt. 30) „Závažný neočekávaný nežádoucí účinek“: závažný nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s referenčními bezpečnostními informacemi. Pro účely tohoto nařízení se subjekt hodnocení, který spadá jak do definice „nezletilého“, tak „nezpůsobilého subjektu hodnocení“, považuje za nezpůsobilý subjekt hodnocení. Článek 3 Obecná zásada Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud – jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení, a – údaje získané v klinickém hodnocení budou spolehlivé a robustní. Kapitola II Povolovací postup pro klinické hodnocení Článek 4 Předchozí povolení Na klinické hodnocení se vztahuje povolení v souladu s touto kapitolou. Článek 5 Předložení žádosti 1. Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům, v nichž zamýšlí klinické hodnocení provádět, dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu uvedeného v článku 77 (dále jen „portál EU“). Zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států jako členský stát podávající zprávu. Pokud si členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu nepřeje být členským státem podávajícím zprávu, dohodne se s jiným dotčeným členským státem, že členským státem podávajícím zprávu bude tento jiný dotčený členský stát. Pokud žádný dotčený členský stát nepřijme funkci členského státu podávajícího zprávu, bude členským státem podávajícím zprávu členský stát navržený zadavatelem. 2. Do šesti dnů po předložení dokumentace k žádosti oznámí členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu zadavateli prostřednictvím portálu EU tyto skutečnosti: a) zda je členským státem podávajícím zprávu, nebo který jiný dotčený členský stát je členským státem podávajícím zprávu; b) zda klinické hodnocení spadá do oblasti působnosti tohoto nařízení; c) zda je žádost úplná v souladu s přílohou I; d) zda je klinické hodnocení, v případech, kdy to tvrdí zadavatel, nízkointervenčním klinickým hodnocením. 3. Pokud členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 2 neoznámí, klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení, žádost se považuje za úplnou, klinické hodnocení se považuje, v případech, kdy to tvrdí zadavatel, za nízkointervenční klinické hodnocení a členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu je členským státem podávajícím zprávu. 4. Pokud členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu zjistí, že žádost není úplná, že klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, nespadá do oblasti působnosti tohoto nařízení, nebo že klinické hodnocení není nízkointervenčním klinickým hodnocením, ačkoliv to tvrdí zadavatel, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu nejvýše šesti dnů, aby umožnil zadavateli vznést připomínky nebo žádost prostřednictvím portálu EU doplnit. Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní žádost ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost za staženou. Pokud členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu neoznámí zadavateli skutečnosti uvedené v odst. 2 písm. a) až d) do tří dnů od obdržení připomínek nebo doplněné žádosti, považuje se žádost za úplnou, klinické hodnocení se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení, klinické hodnocení se považuje, v případech, kdy to tvrdí zadavatel, za nízkointervenční klinické hodnocení a členský stát navržený jako členský stát podávající zprávu je členským státem podávajícím zprávu. 5. Pro účely této kapitoly se datem, kdy jsou zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 2, rozumí datum ověření žádosti. Pokud nejsou uvedené skutečnosti zadavateli oznámeny, rozumí se datem ověření poslední den lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4. Článek 6 Zpráva o posouzení – aspekty, na které se vztahuje část I 1. Členský stát podávající zprávu posoudí žádost s ohledem na tyto aspekty: a) soulad s kapitolou V s ohledem na tato hlediska: i) předpokládané přínosy pro léčbu a veřejné zdraví při zohlednění všech těchto prvků: – vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a znalosti o nich, – opodstatnění klinického hodnocení při zohlednění současného stavu vědeckých poznatků a skutečnosti, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků, – spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení při zohlednění statistických přístupů, uspořádání a metodologie hodnocení (včetně velikosti vzorku a randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných vlastností); ii) rizika a obtíže pro subjekt hodnocení při zohlednění všech těchto prvků: – vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a znalosti o nich, – charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí, – bezpečnostní opatření, včetně ustanovení pro opatření související s minimalizaci rizika, sledování, podávání zpráv o bezpečnosti a bezpečnostní plán, – riziko pro zdraví subjektu hodnocení spojené se zdravotním stavem, v souvislosti s nímž je hodnocený léčivý přípravek zkoumán; b) soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků stanovenými v kapitole IX; c) soulad s požadavky na označení na obalu stanovenými v kapitole X; d) úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušejícího. 2. Členský stát podávající zprávu vypracuje zprávu o posouzení. Posouzení aspektů uvedených v odstavci 1 tvoří část I zprávy o posouzení. 3. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů obsažených v části I zprávy o posouzení: a) provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné; b) provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné, avšak při splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených ve zmíněném závěru; c) provádění hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelné. 4. Členský stát podávající zprávu předloží část I zprávy o posouzení včetně jejích závěrů zadavateli a ostatním dotčeným členským státům v těchto lhůtách: a) do 10 dnů od data ověření pro nízkointervenční klinická hodnocení; b) do 25 dnů od data ověření pro klinická hodnocení jiná než nízkointervenční klinická hodnocení; c) do 30 dnů od data ověření pro každé klinické hodnocení hodnoceného léčivého přípravku pro moderní terapii. Pro účely této kapitoly se za datum posouzení považuje datum, kdy je zpráva o posouzení předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům. 5. Do data posouzení může kterýkoliv dotčený členský stát sdělit členskému státu podávajícímu zprávu veškeré úvahy týkající se žádosti. Členský stát podávající zprávu tyto úvahy náležitě zohlední. 6. Pouze členský stát podávající zprávu může mezi datem ověření a datem posouzení vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení, přičemž zohlední úvahy uvedené v odstavci 5. Pro účely získání těchto doplňujících vysvětlení může členský stát podávající zprávu pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 4 na dobu maximálně 10 dnů pro nízkointervenční klinická hodnocení a maximálně 20 dnů pro hodnocení jiná než nízkointervenční klinická hodnocení. Pokud při obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro předložení části I zprávy o posouzení méně než tři dny v případě nízkointervenčních klinických hodnocení a méně než pět dní v případě jiných hodnocení než nízkointervenčních klinických hodnocení, prodlouží se na tři, respektive pět dnů. Pokud zadavatel neposkytne doplňující vysvětlení ve lhůtě stanovené členským státem podávajícím zprávu v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou. Žádost o doplňující vysvětlení a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. 7. Zadavatel může z vlastního podnětu změnit obsah žádosti pouze mezi datem ověření a datem posouzení a pouze v řádně odůvodněných případech. V tomto případě může členský stát podávající zprávu v závislosti na rozsahu změny obsahu žádosti pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 4 na maximálně 60 dnů. Článek 7 Zpráva o posouzení – aspekty, na které se vztahuje část II 1. Každý dotčený členský stát posoudí žádost pro své vlastní území z hlediska těchto aspektů: a) soulad s požadavky na informovaný souhlas, jak je stanoveno v kapitole V; b) soulad způsobu odměňování či kompenzací zkoušejících a subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V; c) soulad způsobu náboru subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V; d) soulad se směrnicí 95/46/ES; e) soulad s článkem 46; f) soulad s článkem 47; g) soulad s článkem 72; h) soulad s platnými pravidly pro shromažďování, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektu hodnocení. Posouzení aspektů uvedených v prvním pododstavci tvoří část II zprávy o posouzení. 2. Každý dotčený členský stát dokončí vlastní posouzení do deseti dnů od data ověření. Z oprávněných důvodů může vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení týkající se aspektů uvedených v odstavci 1 pouze v této lhůtě. 3. Za účelem získat od zadavatele doplňující vysvětlení může dotčený členský stát pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 2 na dobu maximálně 10 dnů. Pokud při obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro dokončení posouzení uvedeného v odstavci 1 méně než pět dnů, prodlouží se na pět dnů. Pokud zadavatel neposkytne doplňující vysvětlení ve lhůtě stanovené členským státem v souladu s prvním pododstavcem, považuje se žádost za staženou. Stažení se vztahuje pouze na dotčený členský stát. Žádost a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. Článek 8 Rozhodnutí týkající se klinického hodnocení 1. Každý dotčený členský stát oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto. Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do deseti dnů od data posouzení nebo posledního dne posouzení uvedeného v článku 7, podle toho, co nastane později. 2. Pokud je závěr členského státu podávajícího zprávu týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění podmínek, musí být závěr dotčeného členského státu stejný jako závěr členského státu podávajícího zprávu. Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu podávajícího zprávu pouze z těchto důvodů: a) významné rozdíly v běžné klinické praxi mezi dotčeným členským státem a členským státem podávajícím zprávu, v jejichž důsledku by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe; b) porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 86. Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce písm. a), sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním založeným na vědeckých a socio-ekonomických argumentech a jejich shrnutím, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli. 3. Pokud je v souvislosti s částí I zprávy o posouzení klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II zprávy o posouzení. 4. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o části I zprávy o posouzení se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení. 5. Dotčené členské státy nesmí po datu posouzení vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení. 6. Pro účely této kapitoly se datem oznámení rozumí datum, kdy je rozhodnutí uvedené v odstavci 1 oznámeno zadavateli. Pokud nebyly zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 1, rozumí se datem oznámení poslední den lhůty stanovené v odstavci 1. Článek 9 Osoby posuzující žádost 1. Členské státy zajistí, aby osoby ověřující a posuzující žádost nebyly předmětem střetu zájmů, byly nezávislé na zadavateli, instituci, v níž se nachází místo hodnocení, a dotčených zkoušejících, a rovněž aby nebyly vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům. 2. Členské státy zajistí, aby bylo posouzení prováděno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. 3. Při posuzování se zohlední názor alespoň jedné osoby, jejíž hlavní oblast zájmu je nevědecké povahy. Zohlední se názor alespoň jednoho pacienta. Článek 10 Specifické úvahy týkající se zranitelných skupin obyvatelstva 1. Pokud jsou subjekty hodnocení nezletilí, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě odborných znalostí z oblasti pediatrie nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních problémů v oblasti pediatrie. 2. Pokud jsou subjekty hodnocení nezpůsobilé osoby, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s danou chorobou a dotčenou skupinou pacientů nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních otázek z oblasti dané choroby a dotčené skupiny pacientů. 3. V žádostech o povolení klinických hodnocení uvedených v článku 32 se věnuje zvláštní pozornost okolnostem provádění klinického hodnocení. Článek 11 Předkládání a posouzení žádostí omezených na aspekty, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení Pokud o to zadavatel požádá, je žádost o povolení klinického hodnocení, její posouzení a rozhodnutí omezeno na aspekty, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení. Po oznámení rozhodnutí o aspektech, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení, může zadavatel požádat o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II zprávy o posouzení. V tomto případě se uvedená žádost posuzuje v souladu s článkem 7 a dotčený členský stát oznámí své rozhodnutí týkající se části II zprávy o posouzení v souladu s článkem 8. Článek 12 Stažení Zadavatel může žádost stáhnout kdykoli až do data posouzení. V takovém případě může být žádost stažena pouze s ohledem na všechny dotčené členské státy. Článek 13 Opakované předložení žádosti Touto kapitolou není dotčena možnost zadavatele předložit po zamítnutí udělení povolení nebo po stažení žádosti jakémukoli dotčenému členskému státu žádost o povolení. Tato žádost se považuje za novou žádost o povolení jiného klinického hodnocení. Článek 14 Následné doplnění dalšího dotčeného členského státu 1. Pokud si zadavatel přeje rozšířit povolené klinické hodnocení do jiného členského státu (dále jen „další dotčený členský stát“), předloží zakladatel dokumentaci k žádosti uvedenému členskému státu prostřednictvím portálu EU. Žádost může být předložena pouze po datu oznámení rozhodnutí o počátečním povolení. 2. Členský stát podávající zprávu v souvislosti se žádostí uvedenou v odstavci 1 musí být členským státem podávajícím zprávu v souvislosti s počátečním povolovacím postupem. 3. Další dotčený členský stát oznámí zadavateli přes portál EU prostřednictvím jediného rozhodnutí, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto, a to v těchto lhůtách: a) 25 dnů od data předložení žádosti uvedené v odstavci 1 pro nízkointervenční klinická hodnocení; b) 35 dnů od data předložení žádosti uvedené v odstavci 1 pro klinická hodnocení jiná než nízkointervenční klinická hodnocení; c) 40 dnů od data předložení žádosti uvedené v odstavci 1 pro každé klinické hodnocení hodnoceného léčivého přípravku pro moderní terapii. 4. Pokud je závěr členského státu podávajícího zprávu týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění podmínek, musí být závěr dalšího dotčeného členského státu stejný jako závěr členského státu podávajícího zprávu podle čl. 6 odst. 3. Aniž je dotčen první pododstavec, může další dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu podávajícího zprávu pouze z těchto důvodů: a) významné rozdíly v běžné klinické praxi mezi dotčeným členským státem a členským státem podávajícím zprávu, v jejichž důsledku by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe; b) porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 86. Pokud další dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce písm. a), sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním založeným na vědeckých a socio-ekonomických argumentech a jejich shrnutím, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli. 5. Mezi datem předložení žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 může další dotčený členský stát sdělit členskému státu podávajícímu zprávu jakékoli úvahy týkající se žádosti. 6. Pouze členský stát podávající zprávu může mezi datem předložení žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení týkající se části I zprávy o posouzení, přičemž zohlední úvahy uvedené v odstavci 5. Pro účely získání těchto dodatečných vysvětlení může členský stát podávající zprávu pozastavit běh příslušné lhůty uvedené v odstavci 3 po dobu nejvýše 10 dnů pro nízkointervenční klinická hodnoceních a maximálně 20 dní pro hodnocení jiná než nízkointervenční klinická hodnocení. Pokud při obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro oznámení rozhodnutí uvedeného v odstavci 4 méně než tři dny v případě nízkointervenčních klinických hodnocení a méně než pět dní v případě jiných hodnocení než nízkointervenčních klinických hodnocení, prodlouží se na tři, respektive pět dnů. Pokud zadavatel neposkytne doplňující vysvětlení ve lhůtě stanovené členským státem podávajícím zprávu v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou. Žádost a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. 7. Další dotčený členský stát posoudí pro své území do deseti dnů od data předložení žádosti podle odstavce 1 aspekty, které se vztahují k části II zprávy o posouzení. V této lhůtě může z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení týkající se aspektů, které se vztahují k části II zprávy o posouzení, pokud jde o jeho území. 8. Za účelem získat doplňující vysvětlení může další dotčený členský stát pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 7 na dobu maximálně 10 dnů. Pokud při obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro posouzení aspektů týkajících se části II zprávy o posouzení méně než pět dnů, prodlouží se na pět dnů. Žádost o doplňující vysvětlení a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. 9. Pokud je v souvislosti s částí I zprávy o posouzení klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění podmínek, zahrne další dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II zprávy o posouzení. 10. Pokud další dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 3, závěr o části I zprávy o posouzení se považuje za rozhodnutí dalšího dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení. 11. Zadavatel nesmí předložit žádost v souladu s tímto článkem, pokud již byl zahájen postup uvedený v kapitole III v souvislosti s uvedeným klinickým hodnocením. Kapitola III Povolovací postup pro významnou změnu klinického hodnocení Článek 15 Obecné zásady Významná změna může být provedena pouze tehdy, pokud byla schválena v souladu s postupem stanoveným v této kapitole. Článek 16 Předložení žádosti Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU dokumentaci k žádosti. Článek 17 Ověření žádosti o povolení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení 1. Členský stát podávající zprávu o povolení významné změny musí být členským státem podávajícím zprávu v souvislosti s počátečním povolovacím postupem. 2. Do čtyř dnů po předložení dokumentace k žádosti oznámí členský stát podávající zprávu prostřednictvím portálu EU zadavateli: a) zda se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení; b) zda je žádost úplná v souladu s přílohou II; c) zda v případě klinického hodnocení, které je nízkointervenčním klinickým hodnocením, bude klinické hodnocení i po provedení významné změny nadále nízkointervenčním klinickým hodnocením. 3. Pokud členský stát podávající zprávu neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 2, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení, žádost se považuje za úplnou a v případě, kdy je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, se má za to, že zůstává nízkointervenčním klinickým hodnocením i po provedení významné změny. 4. Pokud členský stát podávající zprávu zjistí, že se žádost netýká aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení, že žádost není úplná, nebo že klinické hodnocení již nebude navzdory tomu, co tvrdí zadavatel, po provedení významné změny nízkointervenčním klinickým hodnocením, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce maximálně šesti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky nebo doplnit žádost. Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní žádost ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost za staženou. Pokud členský stát podávající zprávu neoznámí zadavateli skutečnosti v souladu s odst. 2 písm. a) až c) do tří dnů od obdržení připomínek nebo doplněné žádosti, považuje se žádost za úplnou a v případě, že je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, má se za to, že zůstane nízkointervenčním klinickým hodnocením i po provedení významné změny. 5. Pro účely článků 18, 19 a 22 se datem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 2, rozumí datum ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za datum ověření poslední den lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4. Článek 18 Posouzení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení 1. Členský stát podávající zprávu posoudí žádost a vypracuje zprávu o posouzení. 2. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení: a) významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná; b) významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná, avšak pod podmínkou splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených v uvedeném závěru; c) významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelná. 3. Členský stát podávající zprávu předloží část I zprávy o posouzení včetně jejího závěru zadavateli a ostatním dotčeným členským státům do 15 dnů od data ověření. Pro účely tohoto článku a článků 19 a 23 se za datum posouzení považuje datum, kdy je zpráva o posouzení předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům. 4. Do data posouzení může kterýkoliv dotčený členský stát členskému státu podávajícímu zprávu sdělit veškeré úvahy týkající se žádosti. Členský stát podávající zprávu tyto úvahy náležitě zohlední. 5. Pouze členský stát podávající zprávu může mezi datem ověření a datem posouzení vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení, přičemž zohlední úvahy uvedené v odstavci 4. Za účelem získání těchto doplňujících vysvětlení může členský stát podávající zprávu pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 4 na dobu maximálně 10 dnů. Pokud po obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro předložení části I zprávy o posouzení méně než pět dnů, prodlouží se na pět dnů. Pokud zadavatel neposkytne doplňující vysvětlení ve lhůtě určené členským státem podávajícím zprávu v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou. Žádost a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. 6. Zadavatel může z vlastního podnětu změnit obsah žádosti pouze v době mezi datem ověření a datem posouzení a pouze v řádně odůvodněných případech. V tomto případě může členský stát podávající zprávu v závislosti na rozsahu změny obsahu žádosti pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 3 až na 60 dnů. Článek 19 Rozhodnutí o významné změně aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení 1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto. Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do deseti dnů od data posouzení. 2. Pokud je závěr členského státu podávajícího státu takový, že významná změna je přijatelná nebo přijatelná při splnění podmínek, musí být závěr dotčeného členského státu stejný jako závěr členského státu podávajícího zprávu. Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu podávajícího zprávu pouze z těchto důvodů: a) významné rozdíly v běžné klinické praxi mezi dotčeným členským státem a členským státem podávajícím zprávu, v jejichž důsledku by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe; b) porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 86. Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce písm. a), sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním založeným na vědeckých a socio-ekonomických argumentech a jejich shrnutím, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli. 3. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtě uvedené v odstavci 1, závěr zprávy o posouzení se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny. Článek 20 Ověření, posouzení a rozhodnutí týkající se významné změny aspektu, na který se vztahuje část II zprávy o posouzení 1. Do čtyř dnů po předložení dokumentace k žádosti oznámí dotčený členský stát prostřednictvím portálu EU zadavateli: a) zda se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část II zprávy o posouzení; a b) zda je žádost úplná v souladu s přílohou II. 2. Pokud dotčený členský stát neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 1, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část II zprávy o posouzení a žádost se považuje za úplnou. 3. Pokud dotčený členský stát zjistí, že se významná změna netýká aspektu, na který se vztahuje část II zprávy o posouzení, nebo že žádost není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce maximálně šesti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky nebo doplnit žádost. Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní žádost ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost za staženou. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli skutečnosti v souladu s odst. 1 písm. a) a b) do tří dnů od obdržení připomínek nebo doplněné žádosti, má se za to, že významná změna se týká aspektu, na který se vztahuje část II zprávy o posouzení, a žádost se považuje za úplnou. 4. Pro účely tohoto článku se datem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 1, rozumí datum ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za datum ověření poslední den lhůt uvedených v odstavcích 1 a 3. 5. Dotčený členský stát posoudí žádost a uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto. Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do deseti dnů od data ověření. 6. Ve lhůtě uvedené v odst. 5 druhém pododstavci může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení týkající se významné změny, pokud jde o jeho území. Za účelem získání doplňujících vysvětlení může dotčený členský stát pozastavit běh lhůty uvedené v odst. 5 druhém pododstavci na dobu maximálně 10 dnů. Pokud po obdržení doplňujících vysvětlení činí zbývající lhůta pro oznámení rozhodnutí uvedeného v odst. 5 druhém pododstavci méně než pět dnů, prodlouží se na pět dnů. Pokud zadavatel neposkytne doplňující vysvětlení ve lhůtě stanovené členským státem v souladu s prvním a druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou. Žádost a doplňující vysvětlení se předkládají prostřednictvím portálu EU. 7. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavcích 5 a 6, považuje se významná změna za povolenou. Článek 21 Významná změna aspektů, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení 1. Pokud se významná změna vztahuje na aspekty, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení, žádost o povolení uvedené významné změny musí být ověřena v souladu s článkem 17. 2. Aspekty, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení, se posoudí v souladu s článkem 18 a aspekty, na které se vztahuje část II zprávy o posouzení, se posoudí v souladu s článkem 22. Článek 22 Posouzení významné změny aspektů, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení – posouzení aspektů, na které se vztahuje část II zprávy o posouzení 1. Každý dotčený členský stát pro své území posoudí aspekty významné změny, na které se vztahuje část II zprávy o posouzení, do deseti dnů od data ověření. 2. Ve lhůtě uvedené ve odstavci 1 může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující vysvětlení týkající se této významné změny, pokud jde o jeho území. 3. Za účelem získání doplňujících vysvětlení od zadavatele může dotčený členský stát pozastavit běh lhůty uvedené v odstavci 1 na