SDĚLENÍ KOMISE

Pokyny k formátu a obsahu žádostí o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a o převodu stanovení z jednoho sponzora na jiného

(2022/C 440/02)

ÚVOD

Tyto pokyny poskytují doplňující rady, pokud jde o informace, které musí sponzoři poskytnout při podání žádosti o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. Vztahují se na formát i obsah žádosti a měly by být dodržovány, pokud nejsou dány závažné důvody pro odchylku od nich.

Pokyny je třeba číst společně se stávajícími informacemi a pokyny k formátu žádostí, které jsou k dispozici na internetových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) (1). V online pokynech agentury EMA jsou podrobně vysvětleny kroky, které je třeba provést před podáním online žádosti prostřednictvím platformy IRIS agentury EMA (2).

Každá žádost o stanovení léčivého přípravku jako přípravku pro vzácná onemocnění musí být předložena agentuře EMA a musí obsahovat informace uvedené v těchto pokynech.

Oddíl G pokynů poskytuje rady týkající se převodu stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění na jiného sponzora a změny jména/názvu nebo adresy sponzora.

Oddíl H poskytuje rady ohledně změny stávajícího stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.

PRÁVNÍ ZÁKLAD

Článek 5 nařízení (ES) č. 141/2000 (3) o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění vyžaduje, aby Komise po konzultaci s členskými státy, agenturou EMA a zúčastněnými stranami vypracovala podrobné pokyny pro:

— požadovaný formát a obsah žádostí o stanovení léčivých přípravků jako léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (čl. 5 odst. 3) a

— formu a obsah žádostí o převod stanovení na jiného sponzora (čl. 5 odst. 11).

Článek 4 téhož nařízení stanoví, že jedním z úkolů Výboru pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (COMP) je pomáhat Komisi při vypracovávání podrobných pokynů. Nařízení Komise (ES) č. 847/2000 ze dne 27. dubna 2000 (4) stanoví, jakým způsobem mají být prováděna kritéria pro stanovení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, a odkazuje na další pokyny vypracované podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 141/2000. Oznámení Komise (2016/C 424/03) ze dne 18. listopadu 2016 (5) uvádí výklady Komise k některým otázkám týkajícím se provádění ustanovení o stanovování a výhradním právu na uvedení na trh.

DEFINICE

Použijí se definice stanovené ve směrnici 2001/83/ES, nařízení (ES) č. 141/2000 a nařízení Komise (ES) č. 847/2000.

Pro účely těchto pokynů se použijí tyto doplňující definice:

a) Onemocnění: jakákoli odchylka od normální stavby nebo funkce těla projevující se typickým souborem příznaků a symptomů (obvykle uznané individuální onemocnění nebo syndrom).

b) Vzácné onemocnění: výše definované onemocnění, které splňuje kritéria definovaná v článku 3 nařízení (ES) č. 141/2000. Musí být rovněž uvedeno, zda je léčivý přípravek, který je předmětem žádosti o stanovení, určen k diagnostice, prevenci, nebo léčbě daného onemocnění.

c) Léčebná indikace: navržené indikace pro budoucí registraci na základě očekávání sponzora v době podání žádosti o stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. Jakákoli budoucí léčebná indikace musí spadat do oblasti stanoveného „vzácného onemocnění“. Léčebná indikace udělená registrací nebo následně udělená rozšířená indikace bude záviset na výsledku posouzení údajů o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti předložených spolu se žádostí o registraci. Může se lišit od indikace navržené v době podání žádosti o stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.

NAČASOVÁNÍ ŽÁDOSTÍ

Sponzor může požádat o stanovení přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v kterékoli fázi vývoje přípravku před podáním žádosti o registraci. Pokud však tentýž sponzor již podal žádost o registraci téhož léčivého přípravku v kterémkoli členském státě EU (6) nebo centrálně prostřednictvím agentury EMA, pak přípravek již není způsobilý pro stanovení jako léčivý přípravek pro vzácné onemocnění, které zahrnuje navrhovanou léčebnou indikaci v žádosti o registraci, i když registrace ještě nebyla udělena.

Sponzorům se důrazně doporučuje, aby před podáním žádosti o stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění požádali o bezplatnou schůzku s agenturou EMA, zejména pokud se jedná o jejich první žádost o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.

V zájmu synchronizace hodnocení žádostí o stanovení léčivých přípravků jako léčivých přípravků pro vzácná onemocnění se zasedáními výboru COMP byly stanoveny lhůty pro podávání žádostí, které jsou zveřejněny na internetových stránkách agentury EMA.

Sponzor může požádat o stanovení léčivého přípravku jakožto léčivého přípravku pro vzácná onemocnění u již schváleného léčivého přípravku, pokud se žádost týká jiného vzácného onemocnění, než je onemocnění uvedené ve schválené léčebné indikaci. Pokud již má přípravek registraci, která se vztahuje na jiné než vzácné onemocnění, musí držitel rozhodnutí o registraci požádat o oddělenou registraci (s jiným smyšleným názvem), která se bude vztahovat pouze na vzácné onemocnění.

O stanovení stejného přípravku určeného k diagnostice, prevenci nebo léčbě téhož nebo jiného onemocnění může požádat více než jeden sponzor. Každý sponzor musí vyplnit samostatnou žádost.

JAZYK

Celá žádost by měla být v angličtině. U cizojazyčných bibliografických odkazů by mělo být pokud možno připojeno shrnutí v angličtině.

Při podání žádosti by měly být ve všech úředních jazycích EU a také v islandštině a norštině poskytnuty následující informace:

— název účinné látky (mezinárodní nechráněný název (INN), je-li k dispozici, nebo běžný název),

— navrhované vzácné onemocnění.

POSKYTOVANÉ INFORMACE

Žádost by měla být elektronicky podepsána sponzorem, který uvede, že poskytnutá dokumentace je úplná a přesná. Vědecká dokumentace přiložená k žádosti (části A–E) by měla být obecně poměrně krátká a stručná (maximálně 30 stran).

Pokud se žádá o stanovení pro více než jedno vzácné onemocnění pro stejný přípravek, měly by být pro každé vzácné onemocnění podány samostatné žádosti. Pro tyto účely se každá odlišná „diagnóza“, „léčba“ a „prevence“ téhož onemocnění považují za samostatná vzácná onemocnění a měly by být podány samostatné žádosti o stanovení.

Každá žádost o stanovení musí obsahovat úplné bibliografické odkazy v souladu s právními požadavky a procesními informacemi zveřejněnými na internetových stránkách agentury EMA.

Potenciální sponzoři by si měli prostudovat procesní informace dostupné na veřejných internetových stránkách agentury EMA a kontaktovat agenturu EMA v případě jakýchkoli nevyřešených otázek, nebo potřebují-li vysvětlení.

INFORMACE, KTERÉ JE TŘEBA UVÉST V ŽÁDOSTI

1. Název účinné látky či účinných látek

Před podáním žádosti by měla být každá účinná látka zaregistrována jako kontrolovaný termín v příslušné službě pro správu údajů o látkách agentury EMA s použitím doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN) a případně s uvedením, zda je ve formě soli, nebo hydrátu. Pokud neexistuje doporučený INN (mezinárodní nechráněný název), měl by se použít název podle Evropského lékopisu, nebo pokud látka není v lékopise uvedena, obvyklý obecný název. Pokud obecný název neexistuje, je nutno uvést přesné vědecké označení. U látek, které nemají přesné vědecké označení, se uvedenou údaje o původu a způsobu získávání, které jsou popřípadě doplněny příslušnými podrobnostmi. Pokud je účinná látka biologického původu, uveďte použité buňky nebo expresní systém.

Pokud je účinná látka rostlinného původu, mělo by být prohlášení o účinné látce v souladu s požadavky pokynů pro kvalitu rostlinných léčivých přípravků.

2. Navrhované vzácné onemocnění

Sponzor by měl předložit podrobnosti o navrhovaném vzácném onemocnění, pro které se žádá o stanovení, týkající se toho, zda je léčivý přípravek určen k diagnostice, prevenci, nebo léčbě tohoto onemocnění. Je třeba poznamenat, že navrhované vzácné onemocnění může být pojato šířeji než navrhovaná léčebná indikace (viz definice výše).

Pokud je pro tentýž přípravek požadována registrace pro více než jedno vzácné onemocnění, měly by být pro každé onemocnění podány samostatné žádosti.

3. Smyšlený název, síla, léková forma a cesta podání

Měly by být pokud možno uvedeny podrobnosti o navrhovaném smyšleném názvu, síle (kvantitativní údaje o účinné látce), lékové formě a způsobu podání léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. U přípravků, které se nacházejí v počáteční fázi vývoje, toto nemusí být možné.

4. Sponzor / kontaktní osoba

Jméno nebo název společnosti a registrovaná adresa sponzora musí být před podáním žádosti uvedeny jako kontrolovaný termín ve službě správy údajů organizace agentury EMA. Žadatelé patřící do stejné skupiny společností se počítají jako jeden sponzor.

Sponzor musí být usazen v EU a musí předložit doklady o své stálé adrese v EU.

Sponzorem léčivého přípravku pro vzácná onemocnění může být smluvní výzkumná organizace, pokud je usazena v EU, jak vyžaduje nařízení (ES) č. 141/2000.

Sponzor musí uvést osobu oprávněnou komunikovat s agenturou EMA jeho jménem během postupu stanovování. Sponzor by měl poskytnout kontaktní údaje (telefonní číslo v EU a e-mailovou adresu) pro případné dotazy pacientů, zdravotnických pracovníků nebo jiných zúčastněných stran po stanovení léčivého přípravku. Pro tyto interakce po stanovení léčivého přípravku je vhodné uvést nepersonalizovanou/obecnou firemní e-mailovou adresu, nikoli adresu spojenou s konkrétní osobou.

INFORMACE, KTERÉ JE TŘEBA UVÉST VE VĚDECKÉ ČÁSTI ŽÁDOSTI

Ke každé žádosti musí být přiložen seznam zkratek. Měl by být zahrnut přehled příslušné vědecké literatury, který by měl být podložen a propojen s publikovanými odkazy. Měly by být poskytnuty následující informace:

A. Popis onemocnění

1. Podrobné informace o vzácném onemocnění

Měl by být uveden jasný popis nemoci nebo onemocnění, které má léčivý přípravek diagnostikovat, předcházet jim nebo je léčit. Tento popis by měl vycházet z publikovaných odkazů. Měly by být uvedeny podrobnosti o příčinách a příznacích.

Vzácné onemocnění může zahrnovat širší populaci, než je populace definovaná navrhovanou léčebnou indikací. Tato širší populace by měla být základem pro odhad prevalence.

V průběhu procesu stanovování může výbor COMP změnit stanovení vzácného onemocnění, o které se žádá. Kromě toho není stanoveným vzácným onemocněním dotčena konečná léčebná indikace, která bude dohodnuta v podmínkách registrace.

2. Lékařská věrohodnost

Tento oddíl, který je třeba vyplnit u všech žádostí, by měl obsahovat podrobné odůvodnění použití léčivého přípravku pro navrhované vzácné onemocnění. Měl by zahrnovat popis léčivého přípravku a rozbor mechanismu jeho účinku, pokud je znám. Odůvodnění pro vývoj přípravku pro navrhované onemocnění je obvykle třeba podložit neklinickými údaji nebo údaji z předběžné klinické fáze. Je důležité v co největší míře zahrnout rozbor výsledků neklinických studií prováděných s konkrétním přípravkem na modelech konkrétního onemocnění uvedeného v žádosti a/nebo rozbor předběžných klinických údajů u pacientů postižených tímto onemocněním. Žádost by měla obsahovat zprávy o studiích od sponzora, pokud jsou k dispozici, které podporují použití přípravku u onemocnění, pro něž se žádost podává. Cíl, metodika, výsledky všech relevantních studií atd. by měly být předloženy v době podání žádosti.

Pokud navrhovaná indikace pro vzácné onemocnění odkazuje k podmnožině konkrétního onemocnění, měl by tento oddíl zdůvodnit, proč je z lékařského hlediska možné omezit použití léčivého přípravku na tuto podmnožinu. Měly by být také popsány metody nebo kritéria použitá pro vymezení této podmnožiny populace.

Při zvažování, jak definovat onemocnění, je třeba vzít v úvahu níže uvedené body. Tyto body se týkají zejména toho, co představuje platné onemocnění, co by se považovalo za neplatné podskupiny v rámci daného onemocnění a jak tyto prvky souvisejí se stávajícími způsoby léčby, významným přínosem nových léčebných postupů a s navrhovanou léčebnou indikací.

Obecné požadavky

Za platné onemocnění by se obvykle považovaly uznané individuální medicínské jednotky. Tyto jednotky jsou obecně definovány z hlediska jejich specifických vlastností, např. patofyziologických, histopatologických, genetických podtypů / genomických a klinických vlastností. Samotná existence podmnožiny pacientů, u nichž se očekává, že budou mít z přípravku užitek (jak je definován v navrhované léčebné indikaci), obecně nepředstavuje přijatelné definiční kritérium pro individuální onemocnění.

Charakteristiky definující individuální onemocnění by měly určovat skupinu pacientů, s ohledem na niž je možný vývoj léčivého přípravku, a to na základě patogeneze onemocnění a farmakodynamických důkazů a předpokladů. Různé stupně závažnosti nebo fáze nemoci se obecně nepovažují za odlišná onemocnění. Pro účely splnění kritérií týkajících se stanovení je třeba zohlednit širší pojetí onemocnění.

Zvláštní aspekty

a) Vzhledem k výše uvedeným obecným požadavkům by bylo třeba předložit přesvědčivé argumenty, které by prokázaly lékařskou věrohodnost jakékoli navrhované podskupiny a důvody pro vyloučení větší populace. Podmnožina onemocnění, jejíž prevalence jako celku je vyšší než pět osob z 10 000, by mohla být výjimečně uznána za platné onemocnění, pokud pacienti v této podmnožině vykazují zvláštní a jedinečné hodnotitelné charakteristiky s věrohodnou souvislostí s daným onemocněním a pokud jsou tyto charakteristiky nezbytné pro to, aby léčivý přípravek mohl působit. Zejména genetický podtyp/profil a/nebo patofyziologické charakteristiky typické pro tuto podmnožinu by měly natolik úzce souviset s diagnostickým a/nebo preventivním a/nebo léčebným působením léčivého přípravku, že při nepřítomnosti těchto charakteristik by se stal přípravek u zbytku populace trpící daným onemocněním neúčinný.

b) Pacienti mohou být postiženi více než jedním onemocněním. Obecně platí, že souběžná existence dvou (nebo více) onemocnění se nepovažuje za platné onemocnění. Mohlo by to však být přijatelné, pokud by to vedlo k určité nové a hodnotitelné vlastnosti, která je zásadní pro farmakologický účinek a léčebný výsledek.

c) Ve vzácných případech lze mít za to, že určitá léčebná metoda definuje individuální onemocnění. To by se mohlo týkat přípravků potřebných při léčebných postupech bez ohledu na konkrétní onemocnění.

3. Odůvodnění týkající se život ohrožujícího nebo invalidizujícího onemocnění

a) V případě žádostí podaných podle čl. 3 odst. 1 písm. a) prvního pododstavce nařízení (ES) č. 141/2000 by mělo být předloženo prohlášení, v němž je vysvětlena život ohrožující nebo chronicky invalidizující povaha onemocnění a které je podloženo vědeckými nebo lékařskými odkazy.

b) V případě žádostí podaných podle čl. 3 odst. 1 písm. a) druhého pododstavce nařízení (ES) č. 141/2000 by mělo být předloženo prohlášení prokazující život ohrožující nebo vážně oslabující či závažnou a chronickou povahu onemocnění, které bude podloženo vědeckými nebo lékařskými odkazy.

B. Prevalence onemocnění (7)

Pokud se žádá o stanovení podle čl. 3 odst. 1 písm. a) prvního pododstavce nařízení (ES) č. 141/2000, měly by být poskytnuty informace o prevalenci nemoci nebo onemocnění v EU v souladu s požadavky stanovenými v nařízení Komise (ES) č. 847/2000. V žádosti musí být uvedena prevalence onemocnění (počet osob postižených onemocněním v určitém časovém okamžiku v dané populaci v EU (8) v době podání žádosti o stanovení) a měla by být vypočtena pro onemocnění, které je předmětem žádosti o stanovení. Metodika výpočtu by měla být jasně popsána.

Před vyplněním tohoto oddílu žádosti se sponzorům doporučuje nahlédnout do dokumentu s pokyny výboru COMP „Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation“ (Body, které je třeba zvážit, pokud jde o odhad a hlášení prevalence onemocnění pro účely stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácné onemocnění) (9).

1. Prevalence vzácné nemoci nebo onemocnění v EU

1.1. Referenční informace

Informace by měly zahrnovat komplexní přehled směrodatných odkazů (včetně zdrojů, jako jsou epidemiologické a lékařské recenzované články, databáze a registry), které dokládají, že nemoc nebo onemocnění, pro které by byl léčivý přípravek podáván, nepostihuje v době podání žádosti více než pět z 10 000 osob v EU. Tyto informace by měly pokud možno jasně znázorňovat prevalenci onemocnění v EU (v co největším počtu členských států) a měly by obsahovat závěr o odhadované prevalenci na 10 000 osob v EU v době podání žádosti o stanovení.

U léčivých přípravků určených k diagnostice nebo prevenci onemocnění by měl výpočet prevalence vycházet z populace, jíž by měl být přípravek podáván v průběhu jednoho roku.

Sponzor by měl jasně vysvětlit, jak byla odhadovaná prevalence vypočtena, a uvést metody a výsledky jak pro identifikaci zdrojových údajů/informací (recenzované články, databáze a registry), tak pro výpočet prevalence (viz „Body, které je třeba zvážit, pokud jde o odhad a hlášení prevalence onemocnění pro účely stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácné onemocnění“) (10).

Odkazy na lékařskou a epidemiologickou literaturu, databáze, registry a další zdroje informací použité k odhadu prevalence by měly být shrnuty ve formě tabulky s uvedením nejdůležitějších informací a výsledků každé studie, jako jsou charakteristiky a velikost studované populace, definice případů atd. Pokud nejsou k dispozici aktuální odkazy založené na důkazech, měl by sponzor uvést jasné zdůvodnění předpokladu, že nemoc nebo onemocnění bude splňovat kritéria prevalence vzácných onemocnění v době podání žádosti. Za tímto účelem by měl sponzor předložit a prodiskutovat trendy v průběhu času, pokud jde o výskyt nebo trvání onemocnění v důsledku zlepšení výsledků léčby.

1.2. Informace z databází o vzácných onemocněních

Měly by být poskytnuty informace z příslušných zdrojů údajů, včetně databází a registrů v EU, pokud jsou k dispozici. Pokud existující databáze uvádí prevalenci nemoci nebo onemocnění v jednom členském státě, mělo by být vysvětleno, proč je možné tyto údaje extrapolovat na ostatní členské státy, s přihlédnutím k možným etnickým a kulturním rozdílům.

Pokud nejsou k dispozici epidemiologické údaje nebo databáze a registry a v EU jsou k dispozici pouze hlášení případů nemocí, lze odkázat na epidemiologické údaje a databáze dostupné v zemích mimo EU, pokud je vysvětlena extrapolace na populaci EU.

2. Prevalence a výskyt onemocnění v EU

Pokud se žádá o stanovení podle čl. 3 odst. 1 písm. a) druhého pododstavce, měl by sponzor pro informaci poskytnout údaje o prevalenci a výskytu onemocnění v EU v době podání žádosti o určení.

C. Potenciální výnos investic

V případě žádostí založených na čl. 3 odst. 1 písm. a) druhém pododstavci nařízení (ES) č. 141/2000, tj. pokud je nepravděpodobné, že by uvedení léčivého přípravku na trh v EU bez pobídek vytvořilo dostatečný zisk, který by ospravedlnil nezbytnou investici, by poskytnuté informace měly být v souladu s čl. 2 odst. 2 nařízení Komise (ES) č. 847/2000.

Náklady a výnosy by měly být podrobně popsány v níže uvedených podpoložkách.

1. Granty a daňové pobídky – granty, daňové pobídky nebo jiné formy úhrady nákladů získané v EU nebo v zemích mimo EU.

2. Minulé a budoucí náklady na vývoj – podrobnosti o nákladech, které již vznikly při vývoji léčivého přípravku, a prohlášení a vysvětlení všech nákladů na vývoj, jejichž vznik sponzor očekává po podání žádosti. Podrobnosti o minulých nákladech by měly mimo jiné zahrnovat: předklinické studie, klinické studie, studie složení, studie stability, rešerše literatury, jednání s regulačními orgány, náklady na dodání léčivého přípravku a přípravu žádosti. Poskytnuté informace by měly zahrnovat počet studií nebo vyšetření provedených v každém případě, dobu trvání a načasování každé studie nebo činnosti, počet pacientů nebo zvířat zapojených do každé studie nebo činnosti a počet odpracovaných hodin. Pokud je léčivý přípravek již registrován pro jednu indikaci nebo se uvažuje o jeho registraci pro jednu či více dalších indikací, měl by výkaz nákladů obsahovat jasné prohlášení a vysvětlení metody použité k rozdělení nákladů na vývoj mezi jednotlivé indikace.

3. Náklady na výrobu a uvádění na trh – výkaz a vysvětlení všech nákladů na výrobu a uvádění na trh, které sponzor vynaložil v minulosti a jejichž vynaložení očekává v prvních deseti letech po povolení.

4. Očekávaný příjem – odhad a odůvodnění předpokládaných příjmů z prodeje léčivého přípravku v EU během prvních deseti let po registraci.

5. Osvědčení registrovaného účetního – podepsané prohlášení, že všechny údaje o nákladech a výnosech byly vypočteny v souladu s obecně uznávanými účetními postupy a byly ověřeny registrovaným účetním v EU.

D. Další metody diagnostiky, prevence nebo léčby onemocnění

Podle čl. 3 odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 141/2000 a čl. 2 odst. 3 nařízení Komise (ES) č. 847/2000 je povinností sponzora prokázat, že neexistuje žádná uspokojivá metoda pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu daného onemocnění, nebo pokud taková metoda již existuje, že léčivý přípravek přinese významný užitek těm, kteří jsou postiženi daným onemocněním.

Oddíl D.1 („Údaje o stávajících metodách diagnostiky, prevence nebo léčby“) musí být vyplněn u všech žádostí. Oddíly D.2 („Odůvodnění, proč nejsou metody považovány za uspokojivé“) a D.3 („Odůvodnění významného užitku“) se vzájemně vylučují a vyplňuje se pouze jeden z nich.

1. Podrobnosti o stávajících metodách diagnostiky, prevence nebo léčby

Podle čl. 2 odst. 3 písm. a) nařízení Komise (ES) č. 847/2000, pokud již existují léčivé přípravky pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu onemocnění, které je vzácným onemocněním, je třeba zdůvodnit, proč stávající metody nejsou považovány za uspokojivé nebo proč bude mít nový léčivý přípravek významný užitek pro ty, kteří jsou daným onemocněním postiženi.

V této části žádosti by měl sponzor uvést přehled dostupných diagnostických, preventivních nebo léčebných metod v EU s odkazem na vědeckou a lékařskou literaturu nebo jiné relevantní informace.

Pokud v současné době neexistují žádné jiné metody, je třeba to uvést.

Běžně používané metody diagnostiky, prevence nebo léčby (např. chirurgie, radioterapie nebo zdravotnické prostředky) bez registrace mohou být považovány za uspokojivé, pokud existuje shoda mezi lékaři v dané oblasti ohledně hodnoty takové léčby nebo pokud existují vědecké důkazy o hodnotě takových metod. Při posuzování, zda lze určitou metodu považovat za uspokojivou, by se měly zohlednit zkušenosti s metodou, zdokumentované výsledky a další faktory včetně toho, zda je metoda invazivní nebo zda vyžaduje hospitalizaci.

Přehled by měl v případě potřeby zahrnovat:

— zdravotnické prostředky (včetně aktivních implantabilních zdravotnických prostředků) na trhu EU v souladu s příslušným právním rámcem (11),

— individuálně připravené léčivé přípravky nebo hromadně připravené léčivé přípravky, pokud jsou dobře známé a bezpečné a pokud se jedná o obecnou praxi v EU (12),

— pokud je to možné, jiné přístupy k diagnostice, prevenci nebo léčbě dané nemoci nebo onemocnění, jako je dieta nebo fyzikální prostředky, které se běžně používají v EU.

Přehled by měl obsahovat odkazy na vědeckou a lékařskou literaturu nebo jakékoli další relevantní informace, např. klinické pokyny vydané evropskými lékařskými společnostmi, pokud jsou k dispozici.

V případě registrovaných léčivých přípravků by přehled měl zahrnovat přípravky registrované na vnitrostátní úrovni alespoň v jednom členském státě (decentralizované postupy nebo postupy vzájemného uznávání) nebo Evropskou komisí (centralizovaný postup), a to pro onemocnění jako takové, pro širší onemocnění, které zahrnuje onemocnění, jehož se žádost týká, nebo pro stejný soubor příznaků. Měla by být uvedena přehledová tabulka všech příslušných registrovaných léčivých přípravků, včetně:

— smyšleného názvu,

— členských států, ve kterých jsou povoleny,

— držitele rozhodnutí o registraci a

— schválené indikace.

U zdravotnických prostředků by měl být uveden název a schválená použití.

2. Odůvodnění, proč metody nejsou uspokojivé

Sponzor by měl zdůvodnit, proč přezkoumávané metody nepovažuje za uspokojivé. Odůvodnění může být založeno na klinických informacích nebo na vědecké literatuře.

Pokud již byly léčivé přípravky registrovány pro navrhované vzácné onemocnění, budou metody považovány za „uspokojivé“ a sponzor bude muset prokázat „významný užitek“. Pokud existují důkazy o tom, že individuálně připravené léčivé přípravky nebo hromadně připravené léčivé přípravky jsou dobře známé a bezpečné a jedná se o obecný postup v EU, očekává se, že se sponzor bude těmito metodami v tomto oddíle zabývat a že rozebere, proč nejsou považovány za „uspokojivé metody“. Pokud je tento oddíl vyplněn, není třeba vyplňovat oddíl D3 („Odůvodnění významného užitku“).

3. Odůvodnění významného užitku

Pokud již existují metody pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu daného onemocnění, měl by sponzor odůvodnit předpoklad, že léčivý přípravek, o jehož stanovení se žádá, bude mít významný užitek pro ty, kteří jsou daným onemocněním postiženi. Toto odůvodnění by mělo obsahovat odkaz na příslušnou vědeckou literaturu nebo výsledky definitivních a předběžných srovnávacích studií. Pokud je tento oddíl vyplněn, není třeba vyplňovat oddíl D2 („Odůvodnění, proč nejsou metody považovány za uspokojivé“).

V době stanovení může být předpoklad významného užitku založen na neklinických nebo předběžných klinických údajích ve specifickém kontextu daného onemocnění. Předpoklady potenciálního užitku by měly být věrohodné a pokud možno založené na spolehlivých farmakologických zásadách. Jako podpůrné důkazy by měly být doplněny neklinické údaje a předběžné klinické údaje. Obecně lze mít za to, že prokázání vyšší účinnosti a/nebo lepšího bezpečnostního profilu (tj. klinicky relevantní výhody) podporuje koncept významného užitku. Pokud se argumentuje významným přínosem pro péči o pacienty v důsledku podstatně lepšího dodržování stanovené léčby vlivem změny lékové formy, mělo by to být doprovázeno diskusí o závažných a zdokumentovaných obtížích se stávajícím složením a údaji, které prokazují, že navrhovaný přípravek může tyto obtíže překonat. Ve všech případech Výbor pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění určí, zda jsou tyto předpoklady věrohodné a zda jsou v žádosti podloženy příslušnými důkazy.

Vzhledem k tomu, že mnoho sponzorů bude žádat o stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v rané fázi vývoje, kdy často nejsou k dispozici srovnávací údaje, měl by být předložen kritický přezkum srovnávající uspokojivé metody s vysvětlením, proč lze předpokládat významný užitek. Tento přezkum by měl zohlednit omezení a rizika dostupných metod a zaměřit se na očekávaný přínos navrhovaného přípravku.

Všechna stanovení pro vzácná onemocnění jsou přezkoumávána, aby se zajistilo zachování kritérií před udělením registrace v době, kdy je přijme Výbor pro humánní léčivé přípravky agentury EMA. V této fázi budou muset sponzoři stanovených léčivých přípravků pro vzácná onemocnění prokázat významný užitek oproti v současnosti vyhovujícím metodám, aby si status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění udrželi. Za tímto účelem bude výbor COMP vyžadovat vyšší úroveň údajů/důkazů pro zachování statusu léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, než je tomu v případě původního stanovení.

Za účelem zajištění vhodného klinického vývoje léčivého přípravku pro vzácná onemocnění se důrazně doporučuje pomoc při přípravě protokolu. Pomoc s přípravou protokolu by měla zahrnovat také pokyny k prokázání významného užitku oproti uspokojivým metodám diagnostiky, prevence nebo léčby.

Další informace a příklady jsou k dispozici v oznámení Komise (2016/C 424/03).

E. Popis stadia vývoje

1. Shrnutí vývoje přípravku

Žadatel by měl stručně popsat současný stav vývoje léčivého přípravku pro vzácná onemocnění v rámci EU, např. předběžný výzkum, stručné údaje o farmaceutickém vývoji, předklinický výzkum v tabulkovém formátu, klinický výzkum, konečná příprava registrační dokumentace. Měly by být uvedeny podrobnosti o navrhovaných plánech vývoje léčivého přípravku pro vzácné onemocnění. Měly by být poskytnuty informace o jakémkoli navrhovaném vývoji pro další indikace. Tyto informace by měly být poskytnuty ve formě shrnutí ve stylu „brožury pro zkoušejícího“. Úplné zprávy o neklinických a klinických studiích není třeba předkládat, pokud o ně není požádáno.

Tento oddíl by měl rovněž obsahovat informace o tom, zda sponzor hodlá požádat agenturu EMA o pomoc s přípravou protokolu. Měla by být uvedena předpokládaná data pro podání žádosti o pomoc při přípravě protokolu a podání žádosti o registraci, pokud jsou známa.

2. Podrobnosti o současném regulačním statusu a historii uvádění na trh v EU a v zemích mimo EU

Měl by být uveden přehled celosvětového regulačního statusu a historie uvádění léčivého přípravku na trh. Měly by zahrnovat například klinická hodnocení a stav žádosti o registraci, podrobnosti o indikacích, pro které je léčivý přípravek schválen v zemích mimo EU, předchozí žádosti o registraci a veškerá nepříznivá regulační opatření, která byla proti léčivému přípravku přijata v kterékoli zemi.

Tento oddíl by měl rovněž obsahovat podrobnosti o tom, zda bylo o status léčivého přípravku pro vzácné onemocnění požádáno nebo zda byl udělen v jiných zemích. Pokud byl status léčivého přípravku udělen jinde, je užitečné k žádosti přiložit kopii rozhodnutí o stanovení jakožto léčivého přípravku pro vzácné onemocnění.

F. Bibliografie

Spolu s přihláškou je třeba předložit všechny zveřejněné reference, na které se odkazuje. Pokud byly informace staženy nebo získány z webových stránek, mělo by být uvedeno datum přístupu na tyto stránky.

Preferovaný formát pro uvádění odkazů na bibliografii v žádosti je podle hlavního autora a roku vydání, např. (Smith a kol., 2002).

G. Převod stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácné onemocnění na jiného sponzora a změna jména/názvu nebo adresy sponzora

1. Převod stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácné onemocnění na jiného sponzora

Stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění lze převést na jiného sponzora podle čl. 5 odst. 11 nařízení (ES) č. 141/2000.

Pro získání nároku na pobídku spočívající ve slevě z poplatku za žádost o registraci přípravku pro léčbu vzácných onemocnění je zapotřebí, aby žadatel o registraci a sponzor léčivého přípravku pro vzácná onemocnění byli při podání žádosti o registraci totožní. Za tímto účelem může sponzor v případě potřeby požádat o převod před podáním žádosti o registraci. Žadatel i sponzor musí být usazeni v EU.

Při podávání žádosti o převod by měl stávající sponzor postupovat podle procesních pokynů zveřejněných na internetových stránkách agentury EMA. Pokud je žádost neúplná nebo nesprávně vyplněná, nemůže agentura EMA vydat stanovisko k převodu.

Do 30 dnů od podání žádosti zašle agentura EMA své stanovisko stávajícímu sponzorovi a Komisi.

Pokud Komise s převodem souhlasí, změní rozhodnutí o udělení registrace pro stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. Převod je platný ode dne, kdy Komise oznámí změněné rozhodnutí. Komise rovněž zveřejní rozhodnutí o registru Společenství pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (13).

2. Změna jména/názvu nebo adresy sponzora

Změna jména/názvu nebo adresy stávajícího sponzora nevyžaduje nový právní úkon, pokud sponzor zůstává stejnou osobou nebo právnickou osobou.

Sponzor by měl podat žádost v souladu s procesními pokyny zveřejněnými na internetových stránkách agentury EMA. Sponzor musí zejména nejprve změnit příslušné údaje v seznamu kontrolovaných termínů ve službě správy údajů organizace agentury EMA.

Tyto informace uchovává agentura EMA a Evropská komise. Změny jména/názvu se zaznamenávají do registru Společenství pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění.

H. Změna stávajícího stanovení

Ve výjimečných případech lze stanovené onemocnění změnit v souladu s oznámením Komise (2016/C 424/03). V průběhu vývoje přípravku se může změnit klasifikace nemoci a může být nutné upravit stanovené onemocnění tak, aby lépe odráželo indikaci, kterou sponzor zamýšlí požadovat v době registrace. Změnový postup se používá pouze pro změny klasifikace nemoci. Nelze jej použít k rozšíření nebo zúžení pojetí vzácného onemocnění na žádost sponzora. Za tímto účelem by měl sponzor před podáním žádosti o registraci předložit revidovanou žádost o stanovení léčivého přípravku jako přípravku pro vzácná onemocnění. Sponzor by měl odpovídajícím způsobem aktualizovat všechny příslušné oddíly, např. prevalenci. Sponzor by měl uvést odkaz na stávající stanovení v oddíle I.1.3.

Tento postup nelze použít pro jiné změny (např. nová sůl nebo nový INN), které nemají vliv na dané onemocnění. Za tímto účelem je třeba podat novou žádost.

Žádost o změnu stávajícího stanoveného onemocnění prochází stejným procesem posuzování jako nové stanovení. Žadatel bude muset prokázat, že jsou stále splněna všechna kritéria pro stanovení. Pokud výbor COMP žádosti o změnu vyhoví, vydá Komise nové rozhodnutí a původní rozhodnutí bude automaticky zrušeno.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) Úř. věst. L 18, 22.1.2000, s. 1.

(4) Úř. věst. L 103, 28.4.2000, s. 5.

(5) Úř. věst. C 424, 16.11.2016, s. 3.

(6) Tam, kde se odkazuje na EU, je třeba tento odkaz chápat jako odkaz na členské státy EU a Island, Lichtenštejnsko a Norsko.

(7) V nařízení je použito slovo „onemocnění“.

(8) Pro účely stanovení vzácného onemocnění by se počet postižených osob v EU měl vypočítat na základě počtu obyvatel členských států EU a Islandu, Lichtenštejnska a Norska.

(9) Body, které je třeba zvážit, pokud jde o odhad a hlášení prevalence onemocnění pro účely stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácné onemocnění. 20. června 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Viz poznámka pod čarou 7.

(11) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2017/745 ze dne 5. dubna 2017 o zdravotnických prostředcích, změně směrnice 2001/83/ES, nařízení (ES) č. 178/2002 a nařízení (ES) č. 1223/2009 a o zrušení směrnic Rady 90/385/EHS a 93/42/EHS (Úř. věst. L 117, 5.5.2017, s. 1).

(12) Viz oznámení Komise (2016/C 424/03) ze dne 18. listopadu 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm