CS Úřední věstník Evropské unie C 302/7

Pokyny Komise – Pokyny pro vykazování a zveřejňování informací souvisejících s výsledky klinických hodnocení v souvislosti s prováděním čl. 57 odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004 a čl. 41 odst. 2 nařízení (ES) č. 1901/2006

2012/C 302/03

1. SOUVISLOSTI

Tyto pokyny stanoví aspekty provádění čl. 57 odst. 2 třetího pododstavce nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a čl. 41 odst. 2 nařízení (ES) č. 1901/2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití (2).

Zabývají se vykazováním a zveřejňováním informací souvisejících s výsledky klinických hodnocení, čímž provádějí právní předpisy EU, jejichž cílem je zpřístupnit výsledky klinických hodnocení veřejnosti, což je politický cíl, který je zachován v návrhu nařízení Evropského parlamentu a Rady o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES (3) předloženém Komisí. Tyto pokyny rovněž poskytují vodítko k tomu, jak řešit nesoulad a věcnou nepřesnost.

Tyto pokyny doplňují následující pokyny Komise:

— pokyny 2010/C82/01 k žádosti příslušným orgánům o povolení klinického hodnocení humánního léčivého přípravku, oznámení zásadních změn a oznámení o ukončení hodnocení („KLH-1“) (4), a zejména oddíl 4.3 těchto pokynů;

— pokyny 2008/C168/02 k druhu údajů obsažených v databázi klinických hodnocení stanovené v článku 11 směrnice 2001/20/ES, které mají být zahrnuty do databáze léčivých přípravků stanovené v článku 57 nařízení (ES) č. 726/2004 (5), a zejména oddíly 3 až 5 těchto pokynů; a dále

— pokyny 2009/C28/01 k informacím o pediatrických klinických hodnoceních, které se mají zaznamenat do databáze EU pro klinická hodnocení (EudraCT), a k informacím, které má zveřejnit Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA), podle článku 41 nařízení (ES) č. 1901/2006 (6), a zejména oddíly 3.2 až 3.4 a 5 těchto pokynů.

Uvedené pokyny Komise byly podrobněji popsány ve dvou prováděcích technických pokynech zveřejněných v referenčním dokumentu EudraLex – pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii týkajících se seznamu polí obsažených v databázi EudraCT pro pediatrická klinická hodnocení, která mají být zveřejněna v souladu s článkem 41 nařízení (ES) č. 1901/2006, a seznamu polí obsažených v databázi „EudraCT“ pro klinická hodnocení, která mají být zveřejněna v souladu s čl. 57 odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004 (7).

2. OBLAST PŮSOBNOSTI

Tyto pokyny se zabývají vykazováním a zveřejňováním klinických hodnocení, jak jsou definována v čl. 2 písm. a) směrnice 2001/20/ES, která mají alespoň jednu z těchto vlastností:

— klinické hodnocení je upraveno nebo bylo upraveno směrnicí 2001/20/ES, která nabyla účinnosti nejpozději dne 1. května 2004 (pro vykazování informací souvisejících s výsledky klinických hodnocení, která byla ukončena v minulosti, viz oddíl 4.6.1). To znamená, že alespoň jedno místo klinického hodnocení se nachází v Evropské unii (EU) nebo ve smluvním státě Evropského hospodářského prostoru,

— klinické hodnocení je součástí plánu pediatrického výzkumu, včetně případů, kdy se místa klinického hodnocení nacházejí mimo Evropskou unii (EU) (8),

— klinické hodnocení spadá do působnosti článku 45 nařízení (ES) č. 1901/2006,

— klinické hodnocení spadá do působnosti článku 46 nařízení (ES) č. 1901/2006.

3. OBSAH VYKAZOVANÝCH INFORMACÍ SOUVISEJÍCÍCH S VÝSLEDKY

Informace související s výsledky by měly být pro všechna klinická hodnocení uvedená v oddíle 2 vykazovány v souladu s těmito obecnými zásadami.

Obsah informací souvisejících s výsledky je uveden v pokynech 2009/C28/01. Informace stanovené v uvedených pokynech se vztahují na pediatrická stejně jako na nepediatrická klinická hodnocení.

Prováděcí technické pokyny týkající se formátu datových polí (dále jen „úplný soubor údajů“) jsou zveřejněny v samostatném referenčním dokumentu EudraLex – pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii, čímž doplňují dva soubory prováděcích technických pokynů týkající se seznamu polí obsažených v databázi EudraCT pro pediatrická klinická hodnocení, která mají být zveřejněna v souladu s článkem 41 nařízení (ES) č. 1901/2006, a seznamu polí obsažených v databázi „EudraCT“ pro klinická hodnocení, která mají být zveřejněna v souladu s čl. 57 odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004 (9).

Datová pole v uvedených podrobných technických pokynech zohledňují mezinárodní úsilí v oblasti harmonizace. Obsah datových polí je totožný s americkou databází „clinicaltrials.gov“, a to až na několik výjimek, aby se zohlednila specifika, jako je plán pediatrického výzkumu EU a také neustálé změny v mezinárodních databází nebo mezinárodní úsilí v oblasti harmonizace.

4. ZPŮSOBY VYKAZOVÁNÍ A ZPRACOVÁVÁNÍ INFORMACÍ SOUVISEJÍCÍCH S VÝSLEDKY

Zasláním informací souvisejících s výsledky do evropské databáze uvedené v čl. 11 odst. 1 směrnice 2001/20/ES (dále jen „databáze EudraCT“) zadavatel, subjekt, jemuž bylo určeno rozhodnutí o plánu pediatrického výzkumu, nebo případně držitel registrace plní požadavky čl. 41 odst. 2 nařízení (ES) č. 1901/2006. Navíc se toto zaslání považuje za předložení shrnutí klinického hodnocení jako součásti oznámení o ukončení klinického hodnocení příslušným vnitrostátním orgánům, jak je stanoveno v oddíle 4.3 pokynů KLH-1. Pokud jsou zveřejněny informace související s výsledky (viz oddíl 5), jedná se o předložení etické komisi, jak je uvedeno v oddílu 4.2.1 pokynů KLH-1.

4.1. Vykazování údajů

Informace související s výsledky se v databázi EudraCT vykazují přímo vkládáním údajů prostřednictvím internetového rozhraní, které poskytla Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“), nahráním souboru XML prostřednictvím internetového rozhraní nebo pomocí technologie „gateway“ (brána). Údaje jsou vykazovány na bezpečném modulu databáze EudraCT.

Tyto informace by měly být poskytovány v souladu se schématy XML vytvořenými a zveřejněnými agenturou.

Informace vykazuje:

— subjekt, jemuž bylo určeno rozhodnutí o plánu pediatrického výzkumu, pokud klinické hodnocení tvoří součást plánu pediatrického výzkumu,

— držitel registrace, pokud klinické hodnocení spadá do působnosti článků 45 a 46 nařízení (ES) č. 1901/2006,

— zadavatel klinického hodnocení v případě všech ostatních klinických hodnocení uvedených v oddíle 2.

Za tímto účelem je straně odpovědné za vykazování informací poskytnut zabezpečený účet umožňující nahrávání těchto údajů do systému a jejich úpravu. Tato strana má přístup pouze ke svým vlastním údajům. Tento přístup umožní vykazování a údržbu údajů v zabezpečené části systému. Další zpracování a zveřejňování těchto informací je řízené agenturou.

Určitá pole s údaji souvisejícími s protokolem budou použita k uvedení kontextu hodnocení, čímž usnadní předkládání informací souvisejících s výsledky. Jestliže jsou informace související s výsledky poskytovány prostřednictvím internetového rozhraní nebo na nahraném předvyplněném XML, budou odpovídající informace související s protokolem do těchto polí automaticky nahrány z databáze EudraCT. V případě vykazování informací souvisejících s výsledky mohou být tato pole aktualizována pomocí internetového rozhraní nebo případně zasláním aktualizovaného XML souboru s informacemi souvisejícími s protokolem.

V případě datových polí jiných než prázdná textová pole je zpravidla k dispozici pole s poznámkou spojené s těmito poli. Cílem pole s poznámkou je umožnit začlenění informací doplňujících pevně dané obsahy polí. Struktura shromaždovaných údajů vyhovuje převážné většině klinických hodnocení, avšak v případě, kdy datová pole nejsou pro zaznamenávání požadovaných informací dostačující, je možné využít pole s poznámkou.

4.2. Zpracování

V zabezpečené části systému může docházet k automatizované technické validaci. V případě, že jsou zjištěny problémy, bude vykazování informací zablokováno. Vykazující straně bude poskytnuta validační zpráva společně s pokyny, jak problémy vyřešit nebo vyjasnit.

Údaje jsou pak vloženy do databáze EudraCT a informace o klinických hodnoceních, které se mají zveřejnit, jsou vybírány na základě platných obchodních pravidel a zveřejněny v registru klinických hodnocení EU databáze EudraPharm (viz oddíl 5). Pokud jsou k dispozici v databázi EudraCT, budou tyto údaje propojeny s údaji týkajícími se protokolu.

K zabezpečenému modulu nemá veřejnost přístup. Vykazování informací souvisejících s výsledky nepřepisuje stávající informace související s protokolem, které jsou uloženy v databázi EudraCT.

4.3. Lhůta

Informace související s výsledky by měly být zaslány ve lhůtách stanovených v nařízení (ES) č. 1901/2006 a pokynech uvedených v oddíle 1), tj. do 6 měsíců (10) v případě pediatrických klinických hodnocení a v ostatních případech nejpozději do 1 roku od ukončení klinického hodnocení (11).

Doporučuje se, aby údaje související s výsledky byly vykázány před uplynutím těchto lhůt, pokud jsou takovéto informace již k dispozici. Jde např. o případy, kdy již byly výsledky zveřejněny ve vědeckých časopisech, nebo kdy se primární datum dokončení předpokládá před ukončením hodnocení.

Pokud je klinické hodnocení ukončeno předčasně, mělo by být příslušné datum považováno za datum ukončení hodnocení.

V souvislosti s plánovanou analýzou a hodnocením může být předložen pouze jeden soubor údajů souvisejících s výsledky. V případě, že je výsledek analyzován několikrát, musí být vykázána každá z těchto analýz.

4.4. Jazyk

Informace související s výsledky jsou převážně numerické nebo jsou založeny na definicích seznamu hodnot a využívají předem definované možností nebo seznamy termínů.

Pokud jde o volná textová pole, systém umožní vložení více než jednoho jazyka (z úředních jazyků EU). Podle normy WHO a s cílem usnadnit mezinárodní použití mimo EU by měly být informace vykázány v anglickém jazyce. Kromě toho mohou být informace vykázány v jakémkoli jiném úředním jazyce EU.

4.5. Aktualizace a následné vykazování údajů

Některé informace související s protokolem, jakož i informace související s výsledky (např. kontaktní místa pro další informace nebo status registrace) bude moci vykazující strana aktualizovat, a to takovým způsobem, že aktualizované informace budou přímo zpřístupněny veřejnosti, pod podmínkou, že vyhoví technickým kontrolám.

Každá verze informací souvisejících s protokolem a údajů souvisejících s výsledky bude uložena a vykazování nových verzí nepovede k odstranění dříve vykázaných verzí, takže bude k dispozici záznam změn.

4.6. Ustanovení vztahující se na výsledky klinických hodnocení, která byla ukončena v minulosti

4.6.1. Klinická hodnocení spadající do oblasti působnosti směrnice 2001/20/ES

Informace související s výsledky klinických hodnocení, která skončila méně než jeden rok před dokončením programování uvedeným v oddíle 6, by měly být zaslány do jednoho roku od dokončení programování prostřednictvím úplného souboru údajů (viz oddíl 4.1).

Informace související s výsledky klinických hodnocení, která skončila jeden rok před dokončením programování uvedeným v oddíle 6 nebo dříve, mohou být zaslány buď prostřednictvím úplného soubor údajů (viz oddíl 3), nebo pomocí metody pro klinická hodnocení spadající do působnosti článku 45 nařízení (ES) č. 1901/2006 (viz níže). To by mělo být provedeno do 24 měsíců od dokončení programování uvedeného v oddíle 6.

4.6.2. Klinická hodnocení uvedená v nařízení (ES) č. 1901/2006

Pro klinická hodnocení uvedená v článku 45 nařízení (ES) č. 1901/2006 bude zpřístupněn alternativní postup vykazování. Pro tato klinická hodnocení může být vykázání informací souvisejících s výsledky agentuře za účelem zveřejnění provedeno formou kopie článku v lékařském časopise schválené držitelem autorských práv (jako soubor ve formátu PDF), formou přehledu v souladu s přílohou I pokynů ICH téma E3 (jako soubor ve formátu PDF) nebo jakéhokoliv jiného vhodného dokladu, který obsahuje údaje obsažené v tomto přehledu (jako soubor ve formátu PDF). Pro tyto případy bude v databázi EudraCT vytvořena sada polí sloužících k identifikaci příslušného klinického hodnocení s cílem usnadnit vyhledávání a umožnit připojení souboru ve formátu PDF. Tyto informace související s výsledky by měly být vykázány do 24 měsíců od dokončení programování uvedeného v oddíle 6.

Informace související s výsledky klinických hodnocení obsažených ve schváleném plánu pediatrického výzkumu (čl. 41 odst. 1 nařízení (ES) č. 1901/2006) a hodnocení zadaných držitelem registrace, která se týkají používání registrovaného léčivého přípravku u pediatrické populace (článek 46 nařízení (ES) č. 1901/2006) a která skončila před dokončením programování uvedeným v oddíle 6, by měly být vykázány do jednoho roku od dokončení programování prostřednictvím úplného souboru údajů (viz oddíl 4.1).

4.7. Nesoulad, věcná nepřesnost

Členské státy by měly ověřit, zda jsou agentuře v souvislosti s klinickými hodnoceními, které schválily, vykazovány informace související s výsledky.

Klinická hodnocení, pro která nebyly vykázány žádné informace související s výsledky (viz oddíl 4.3) do 9 měsíců po skončení hodnocení pediatrických hodnocení nebo do 15 měsíců po skončení ostatních hodnocení, budou označena. Tato informace bude veřejně dostupná. Předpokládaná doba trvání hodnocení se zadává v době podání žádosti o klinické hodnocení. Skutečné ukončení hodnocení je oznamováno prostřednictvím formuláře prohlášení o ukončení klinického hodnocení.

Všechny opravy zveřejněných informací provede strana, která tyto informace vykázala, v některých případech na žádost agentury.

Jestliže inspekce shody se správnou klinickou praxi odhalí, že existují vážné pochybnosti o přesnosti nebo spolehlivosti údajů souvisejících s výsledky, bude agentura neprodleně informována.

Agentuře bude ponechána možnost

— zrušit přístup veřejnosti k určitým informacím,

— poukázat na to, že vzhledem k nedodržení správné klinické praxe nemusí být informace související s výsledky platné, nebo

— přidat v nezbytných případech k veřejnému záznamu upozornění z důvodu věcné přesnosti nebo nesouladu s regulačními požadavky.

5. PŘEDKLÁDÁNÍ INFORMACÍ SOUVISEJÍCÍCH S VÝSLEDKY VEŘEJNOSTI

Vykázané informace související s výsledky jsou zveřejněny prostřednictvím registru klinických hodnocení EU databáze EudraPharm v souladu s pokyny Komise uvedenými v oddíle 1, tzn. že se nezveřejňují pouze informace související s výsledky nepediatrických klinických hodnocení fáze-I.

Informace související s výsledky jsou zveřejněny do 15 pracovních dnů od zaslání platného souboru údajů.

Informace související s výsledky každého klinickém hodnocení jsou provázány s odpovídajícími informacemi souvisejícími s protokolem, které jsou již uloženy v systému.

Pokud jde o následné vykazování údajů (viz oddíl 4.5), bude veřejnosti předložena automaticky jako první aktuální verze, avšak veřejnost si může zobrazit také předchozí verze.

Kromě toho, že jsou k přečtení in situ na internetu, budou údaje zpřístupněny také v tištěné podobě a ve formátu, který si lze stáhnout.

Internetové rozhraní bude poskytovat nástroje k usnadnění vyhledávání, čtení a prohlížení veřejných informací o klinických hodnoceních a jejich výsledcích.

6. PROVÁDĚNÍ

Tyto pokyny vstupují v platnost bezprostředně po dokončení programování příslušných databází.

Dokončení programování bude agenturou veřejně oznámeno.

(1) Úř. věst. L 136, 30.4.2004, s. 1.

(2) Úř. věst. L 378, 27.12.2006, s. 1.

(3) KOM(2012) 369 v konečném znění, 17.7.2012.

(4) Úř. věst. C 82, 30.3.2010, s. 1.

(5) Úř. věst. C 168, 3.7.2008, s. 3.

(6) Úř. věst. C 28, 4.2.2009, s. 1.

(7) http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

(8) Čl. 41 odst. 1 nařízení (ES) č. 1901/2006.

(9) Viz poznámka pod čarou 7.

(10) Oddíl 2.2.2 pokynů 2009/C28/01.

(11) Výraz „ukončení klinického hodnocení“ viz bod 4 pokynů KLH-1.