CS Úřední věstník Evropské unie C 338/1

SDĚLENÍ KOMISE

Pokyny k formě a obsahu žádostí o schválení nebo úpravu plánu pediatrického výzkumu a žádostí o zproštění povinnosti nebo odklady, k provádění kontroly souladu a kritériím pro posuzování významných studií

(Text s významem pro EHP)

2014/C 338/01

1. ÚVOD

1.1 Oblast působnosti

Tyto pokyny, které nahrazují předchozí verzi z roku 2008 (1), stanoví:

— podrobná pravidla týkající se formy a obsahu žádostí o schválení nebo úpravu plánu pediatrického výzkumu a žádostí o zproštění povinnosti a odklady v souladu s článkem 10 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití (2) (dále jen „pediatrické nařízení“),

— pravidla týkající se provádění kontroly souladu uvedené v článku 23 a v čl. 28 odst. 3 pediatrického nařízení a

— kritéria pro hodnocení významu studií, které byly zahájeny před vstupem nařízení v platnost a dokončeny po jeho vstupu v platnost, v souladu s čl. 45 odst. 4 nařízení.

1.2 Definice

Pro účely těchto pokynů se použijí tyto definice:

a) stav: jakákoli odchylka od normální stavby nebo funkce těla projevující se typickým souborem příznaků a symptomů, obvykle uznané individuální onemocnění nebo syndrom;

b) indikace plánu pediatrického výzkumu: navrhovaná indikace u pediatrické populace pro účely plánu pediatrického výzkumu a v době předložení plánu pediatrického výzkumu v rámci určitého stavu;

c) navrhovaná indikace: indikace pro použití u dospělé populace, jak navrhuje žadatel v době předložení plánu pediatrického výzkumu/žádosti o zproštění povinnosti. V případech dokončeného nebo probíhajícího vývoje pro dospělou populaci se jedná o výchozí bod při určování stavu pro případné pediatrické použití;

d) opatření: jakákoli studie nebo jiná povinnost (např. požadavek na vytvoření registru), která je uvedena v plánu pediatrického výzkumu za účelem zajištění toho, aby byly v souladu s čl. 15 odst. 2 pediatrického nařízení vytvořeny potřebné údaje k prokázání jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivého přípravku u pediatrické populace;

e) studie: jakékoli opatření, které má odpovědět na určitou vědeckou otázku a které je provedeno podle předem stanovené metodiky. To zahrnuje například intervenční a neintervenční studie, neklinické studie, studie založené na extrapolaci, studie založené na modelování a simulaci, vývoj zvláštních pediatrických lékových forem a složení;

f) studie založená na extrapolaci: studie zahrnující využití extrapolace na podporu použití léčivého přípravku u dětí (3). Studie založená na extrapolaci může vycházet ze série kazuistik, metaanalýz, systematických přehledů a studií založených na modelování a simulaci;

g) studie založená na modelování a simulaci: studie, jejímž záměrem je kvantifikace léku/systému/experimentálního plánu s cílem:

— porozumět jeho vlastnostem a odhadnout je,

— optimalizovat a předvídat budoucí experimentální výsledky a

— napomoci při rozhodování o regulaci, vývoji léčivého přípravku a jeho použití;

h) hlavní prvky: každé opatření v plánu pediatrického výzkumu může obsahovat jeden či více konkrétních hlavních prvků, jak je upřesněno v příloze těchto pokynů; hlavní prvky jsou závazné a poskytují základ pro provádění kontroly souladu.

2. FORMA A OBSAH ŽÁDOSTÍ O SCHVÁLENÍ NEBO ÚPRAVU PLÁNU PEDIATRICKÉHO VÝZKUMU A ŽÁDOSTÍ O ZPROŠTĚNÍ POVINNOSTI A ODKLADY

2.1 Obecné zásady a forma

2.1.1 Struktura žádosti

Žádosti o schválení nebo úpravu plánu pediatrického výzkumu nebo žádosti o zproštění povinnosti nebo odklad a kombinované žádosti by měly být doloženy údaji a dokumenty v souladu s těmito pokyny. Žádosti by měly obsahovat tyto oddíly:

Část A: Správní informace a informace o přípravku

Část B: Celkový vývoj léčivého přípravku

Část C: Žádost o zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek

Část D: Navrhovaný plán pediatrického výzkumu

Část E: Žádost o odklad

Část F: Přílohy

Oddíly a/nebo pododdíly, které nejsou pro konkrétní žádost relevantní, lze ponechat prázdné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zveřejňuje šablony a on-line formuláře vycházející z těchto pokynů. Na internetových stránkách agentury jsou mimoto k dispozici doporučené postupy (www.ema.europa.eu).

2.1.2 Podpůrné údaje

Žádost by měla být založena na veškerých dostupných informacích, které jsou důležité pro hodnocení, a to bez ohledu na to, zda jsou pro přípravek a jeho vývoj příznivé či nepříznivé. To zahrnuje podrobné informace o jakékoli neúplné nebo přerušené farmakologicko-toxikologické zkoušce nebo klinických hodnoceních či jiných studiích týkajících se léčivého přípravku a/nebo dokončených hodnoceních, která se týkají indikací neuvedených v žádosti.

Množství dostupných informací, které jsou pro žádosti relevantní, se bude značně lišit v závislosti na tom, zda se léčivý přípravek nachází v počáteční fázi klinického vývoje, nebo zda je již registrován a výzkum se týká nového nebo rozšířeného použití. Očekávaná úroveň podrobnosti údajů uvedených v žádosti se proto může v závislosti na konkrétní fázi vývoje přípravku v době podání žádosti významně lišit.

2.1.3 Pediatrická populace

Žádosti, na něž se vztahují požadavky uvedené v článku 7 nebo 8 pediatrického nařízení, by měly pokrývat všechny podskupiny pediatrické populace (4), neexistuje-li důvod pro zproštění povinnosti. Pediatrická populace zahrnuje několik podskupin, jak je vymezeno například v mezinárodních pokynech (5):

— předčasně narození novorozenci a novorozenci narození v termínu ve věku od 0 do 27 dnů,

— kojenci (nebo batolata) od 1 měsíce do 23 měsíců,

— děti od 2 do 11 let a

— mladiství od 12 do 18 let.

Považuje-li se to však za vhodnější, je přípustné použití jiných podskupin (založených například na pohlaví nebo fázi pubertálního vývoje), výběr podskupin je však nutno objasnit a odůvodnit.

Žádost týkající se plánu pediatrického výzkumu, který má podpořit budoucí registraci pro pediatrické použití, může být omezena na určité pediatrické podskupiny; nemusí se zabývat všemi podskupinami.

2.1.4 Rozsah žádosti

Na navrhovaný program výzkumu a vývoje pro budoucí jednu žádost o registraci by se měla vztahovat jediná žádost. Je-li přípravek vyvíjen postupně ve fázích a pro různé stavy, může žadatel předložit žádosti týkající se samostatných plánů pediatrického výzkumu. Žádosti týkající se registrovaných přípravků, které spadají do oblasti působnosti článku 8 pediatrického nařízení, by měly zahrnovat všechny stávající a nové indikace, lékové formy a cesty podání za účelem schválení jednoho celkového plánu pediatrického výzkumu.

Žádost může obsahovat žádost o zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek. Plán pediatrického výzkumu může obsahovat rovněž žádost o odklad některých či všech opatření.

2.1.5 Vyhotovení žádosti

Žadatelům se doporučuje požádat před podáním žádosti o schůzku za účelem projednání načasování podání žádosti a k usnadnění úspěšné validace a posouzení.

Žadatelé se vybízejí, aby konzultovali pediatrickou výzkumnou obec, například prostřednictvím evropských sítí pro pediatrický výzkum při agentuře, jelikož včasné zapojení může usnadnit vypracování plánu pediatrického výzkumu.

2.2 Část A: Správní informace a informace o přípravku

Všechny oddíly části A by měly být vyplněny; nejsou-li údaje k dispozici, je třeba to uvést. Informace v části A by měly být předloženy pomocí formuláře zveřejněného agenturou.

2.2.1 Jméno nebo název společnosti a adresa žadatele a kontaktní osoba

Je nutno uvést jméno a adresu žadatele společně s kontaktními údaji osoby, která je oprávněna jménem žadatele komunikovat s agenturou.

Jelikož rozhodnutí agentury budou zveřejněna, žadatel se vybízí, aby uvedl kontaktní údaje (telefonní číslo a/nebo e-mailovou adresu) pro dotazy zúčastněných stran. Agentura tyto údaje zveřejní spolu se svými rozhodnutími. Je třeba vyhnout se soukromým e-mailovým adresám.

Je nutno uvést, zda se žadatel považuje za mikropodnik, malý nebo střední podnik ve smyslu doporučení Komise 2003/361/ES (6).

2.2.2 Název účinné látky

Účinnou látku je nutno uvést prostřednictvím jejího doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), popřípadě s uvedením, zda je ve formě soli nebo hydrátu. Pokud „doporučený“ INN neexistuje, měl by se použít název podle Evropského lékopisu, nebo není-li látka uvedena v Evropském lékopisu, použije se obvyklý obecný název. Pokud obecný název neexistuje, je nutno uvést přesné vědecké označení. U látek, které nemají přesné vědecké označení, musí být uvedeny údaje o původu a způsobu získávání, a tyto údaje musí být popřípadě doplněny příslušnými podrobnostmi.

Kromě obecného názvu nebo vědeckého označení může žadatel uvést rovněž kód společnosti nebo laboratoře.

Je-li to nezbytné vzhledem k lhůtě pro podávání žádostí, lze poskytnout pouze předběžné názvy.

2.2.3 Typ přípravku

Je nutno uvést typ přípravku, jehož se žádost týká (např. chemická látka, biologický přípravek, očkovací látka, přípravek pro genovou terapii, léčivý přípravek pro somatobuněčnou terapii). Pokud možno, měl by být upřesněn farmakologický cíl a mechanismus účinku. Pokud byly přiděleny farmakoterapeutická skupina a anatomicko-terapeuticko-chemický (ATC) kód, je třeba je uvést.

2.2.4 Podrobnosti o léčivém přípravku

Je třeba uvést informace o všech různých vyvíjených lékových formách, složeních, silách a cestách podání bez ohledu na budoucí použití u pediatrické populace. V případě vývoje pediatrického přípravku je nutno uvést informace o navrhované síle, lékové formě, cestě podání a složení (včetně údajů o navrhovaných pomocných látkách).

2.2.5 Stav registrace léčivého přípravku

Informace o stavu registrace léčivého přípravku je nutno poskytnout ve formě tabulky.

U léčivých přípravků registrovaných v EU je třeba uvést stav registrace, včetně informací o všech registrovaných indikacích, silách, lékových formách a cestách podání, a pokud jde o stav registrace mimo EU, měly by být zahrnuty pouze informace o registracích pro děti.

U přípravků vyvíjených za účelem registrace pro pediatrické použití je nutno poskytnout informace o léčivých přípravcích registrovaných v EU, které obsahují stejnou účinnou látku.

U léčivých přípravků, které nejsou v EU dosud registrovány, je třeba uvést stav registrace pro dospělé a děti mimo EU.

Je nutno poskytnout podrobné informace o případných regulačních opatřeních k omezení používání léčivého přípravku v EU nebo mimo EU z bezpečnostních důvodů. Tyto informace zahrnují pozastavení, zrušení nebo neprodloužení registrace, zákaz výdeje, stažení léčivého přípravku z trhu, novou kontraindikaci, snížení doporučené dávky nebo omezení indikací u léčivého přípravku.

2.2.6 Doporučení regulačního orgánu týkající se vývoje pro pediatrickou populaci

Agentuře by měla být předložena veškerá rozhodnutí, stanoviska nebo doporučení (včetně vědeckých doporučení) vydaná příslušnými orgány, včetně orgánů ze zemí mimo EU, která se týkají vývoje léčivého přípravku pro pediatrické použití. To by mělo zahrnovat jakoukoli písemnou žádost o pediatrické informace vydanou regulačním orgánem. K žádosti je nutno připojit kopie veškerých příslušných dokladů.

2.2.7 Status přípravku v EU jakožto léčivého přípravku pro vzácná onemocnění

U léčivých přípravků stanovených jako léčivé přípravky pro vzácná onemocnění je nutno uvést jejich číslo v registru Evropské unie pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění. Pokud se žádá o stanovení jakožto léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, je nutno toto uvést, a u dosud nevyřízených žádostí se uvede číslo řízení agentury ke stanovení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění.

2.2.8 Plánovaná žádost o registraci/rozšíření registrace/změnu

Je nutno uvést plánované datum podání žádosti o registraci (nebo žádosti o změnu/rozšíření podle článku 8 pediatrického nařízení) spolu s údajem, zda se zamýšlí podání žádosti prostřednictvím centralizovaného postupu nebo postupů stanovených ve směrnici 2001/83/ES (7).

U dosud neregistrovaných léčivých přípravků, na něž se budou vztahovat požadavky článku 7 pediatrického nařízení, je třeba uvést plánované nebo potvrzené datum dokončení farmakokinetických studií u dospělé populace. Je-li žádost podána více než šest měsíců po dokončení těchto studií, je nutno toto v tomto oddíle zdůvodnit.

2.2.9 Shrnutí žádosti

K žádostem týkajícím se plánů pediatrického výzkumu nebo zproštění povinnosti je nutno připojit shrnutí žádosti o délce maximálně 1 000 slov, které je vyhotoveno podle šablony zveřejněné agenturou.

2.2.10 Překlady rozhodnutí agentury

Požaduje-li se rozhodnutí agentury v jiném úředním jazyce EU než v angličtině, je nutno uvést v tomto jazyce název účinné látky, stav, lékovou formu a cestu podání.

2.3 Část B: Celkový vývoj léčivého přípravku

Pro každou stávající indikaci a navrhovaný stav/navrhovanou indikaci a pro každou podskupinu pediatrické populace by mělo být v části B uvedeno, jak budou splněny požadavky pediatrického nařízení.

Pokud je léčivý přípravek vyvinut pouze pro použití u dětí, nemusí být některé informace požadované v části B k dispozici. U přípravků vyvíjených za účelem registrace pro pediatrické použití je třeba se zabývat pouze dotčenými pediatrickými podskupinami.

Žadatelé by měli uvést:

— obecné zdůvodnění podané žádosti, případně včetně zvolené metody určení pediatrických stavů s nenaplněnou léčebnou potřebou,

— popis stavu u pediatrické populace, včetně podobnosti mezi dospělou a pediatrickou populací a v rámci jednotlivých pediatrických podskupin, výskytu, rozšíření, diagnostických a léčebných metod a alternativních způsobů léčby,

— podrobné údaje o stavu, k jehož diagnostikování, prevenci nebo léčbě je léčivý přípravek určen. Diagnostika, prevence a léčba budou obvykle považovány za zvláštní stavy. U běžných, dobře popsaných pediatrických stavů lze odkázat na pediatrické učebnice bez uvedení podrobných informací. Není nutno poskytnout podrobné údaje o stavu u dospělých,

— případně odkaz na stav podle systému mezinárodní klasifikace nemocí, jako je Mezinárodní klasifikace nemocí WHO (MKN) nebo jiný uznávaný systém.

Při popisu stavu je nutno vzít v úvahu níže uvedené body. Tyto body se zabývají zejména tím, co představuje platný stav, v protikladu k tomu, co by se považovalo za neplatné podskupiny v rámci daného stavu, a jak tyto prvky souvisejí se stávajícími způsoby léčby a navrhovanou indikací:

a) charakteristiky definující daný stav by měly určovat skupinu pacientů, s ohledem na niž je možný vývoj léčivého přípravku, a to na základě patogeneze stavu a farmakodynamických důkazů a předpokladů;

b) za platný stav by se obvykle považovaly uznané individuální medicínské jednotky. Takové jednotky by byly obvykle definovány z hlediska jejich specifických vlastností, například patofyziologických, histopatologických, klinických vlastností;

c) různé stupně závažnosti nebo fáze onemocnění by se obvykle nepokládaly za individuální stavy;

d) ke stanovení individuálního stavu by obvykle nepostačovala skutečnost, že existuje podskupina pacientů, u níž se předpokládá, že léčivý přípravek bude mít příznivý poměr prospěšnosti a rizika, a

e) výjimečně lze za platné kritérium pro stanovení zvláštního stavu uvážit potřebu zvláštního způsobu léčby (bez ohledu na základní onemocnění), například přípravky, které mají být použity před transplantací kostní dřeně nebo během této transplantace, při radiologických nebo jiných diagnostických postupech.

2.3.1 Rozbor podobností a rozdílů mezi populacemi u daného stavu a farmakologické odůvodnění

Žádost by měla stručně rozebrat případné rozdíly nebo podobnosti mezi dospělou a pediatrickou populací a/nebo mezi jednotlivými pediatrickými podskupinami v rámci daného stavu.

Tyto by měly být rozebrány za účelem extrapolace účinnosti a/nebo farmakokinetiky mezi dospělými a dětmi a u jednotlivých pediatrických podskupin. Je-li to použitelné, je třeba se zabývat rozdíly v etiologii, závažnosti, symptomech, vývoji, prognóze a reakci na léčbu.

Žadatelé by měli mimoto poskytnout:

— dostatečně podrobný popis farmakologických vlastností a známého nebo předpokládaného mechanismu účinku,

— rozbor možného pediatrického použití přípravku na základě jeho vlastností u příslušných stavů a

— případně údaje/předpoklady a rozbor vlivu vyzrálosti na farmakokinetiku a farmakodynamiku.

2.3.2 Stávající metody diagnostiky, prevence nebo léčby u pediatrické populace

Pro každý stav, na nějž se žádost vztahuje, je třeba určit diagnostické, preventivní a léčebné zákroky dostupné v EU s odkazem na vědeckou literaturu nebo jiné příslušné informace. To by mělo zahrnovat neregistrované léčebné metody, a to farmakologické, chirurgické, dietetické nebo jiné, pokud představují běžnou péči (jsou-li například zmíněny v mezinárodně uznaných léčebných pokynech). Tyto informace by měly být poskytnuty ve formě tabulky.

V případě registrovaných léčivých přípravků by seznam stanovených dostupných způsobů léčby měl zahrnovat ty, které byly registrovány vnitrostátními orgány, a ty, které byly registrovány v rámci centralizovaného postupu. Tyto informace je možné předložit ve formě přehledové tabulky. Je-li uveden referenční léčivý přípravek, není nutné poskytnout informace o generických léčivých přípravcích.

U zdravotnických prostředků uváděných na trh v EU je nutno uvést smyšlený název a schválené užití.

Pokud byly metody diagnostiky, prevence nebo léčby dotyčného stavu zahrnuty do soupisu léčebných potřeb vytvořeného podle článku 43 pediatrického nařízení, je nutno tyto informace zdůraznit.

2.3.3 Významný léčebný přínos a/nebo uspokojení léčebných potřeb

Pediatrický výbor posoudí, zda se očekává, že použití konkrétního léčivého přípravku bude mít významný léčebný přínos pro děti a/nebo uspokojí léčebné potřeby dětí. Žádost musí obsahovat srovnání dotyčného léčivého přípravku se stávajícími metodami diagnostiky, prevence nebo léčby stavů, jež jsou předmětem indikace uvedené v plánu pediatrického výzkumu.

Při posuzování významného léčebného přínosu vezme Pediatrický výbor v úvahu povahu a závažnost pediatrického stavu, který je předmětem léčby (nebo diagnostiky či prevence), a dostupné údaje o dotyčném léčivém přípravku. Významný léčebný přínos může vycházet z jedné či více těchto skutečností:

a) oprávněné očekávání, pokud jde o bezpečnost a účinnost registrovaného nebo nového léčivého přípravku při léčení pediatrického stavu, pro nějž na trhu neexistuje žádný registrovaný pediatrický léčivý přípravek;

b) očekávaná vyšší účinnost u pediatrické populace v porovnání se stávající obvyklou péčí při léčbě, diagnostice nebo prevenci daného stavu;

c) očekávané zvýšení bezpečnosti ve vztahu k nepříznivým reakcím nebo možným chybám při medikaci u pediatrické populace v porovnání se stávající obvyklou péčí;

d) lepší režim dávkování nebo způsob podání (např. počet dávek denně, orální podání místo nitrožilního podání, kratší doba léčby) vedoucí k větší bezpečnosti, účinnosti nebo souladu;

e) dostupnost nového klinicky relevantního složení nebo lékové formy, které jsou přiměřené s ohledem na věk;

f) jiný mechanismus účinku s vědeckým vysvětlením možné výhody pro pediatrickou populaci, pokud jde o větší účinnost nebo bezpečnost;

g) neuspokojivá povaha stávajících způsobů léčby a potřeba alternativních způsobů s očekávaným lepším poměrem prospěšnosti a rizika a

h) očekávané zlepšení kvality života dítěte.

Jelikož v době podání žádosti nemusí být zkušenosti s použitím léčivého přípravku u pediatrické populace dostupné nebo mohou být velmi omezené, může být významný léčebný přínos založen rovněž na náležitě odůvodněných předpokladech. V žádosti by měly být tyto předpoklady přezkoumány na základě odůvodněných tvrzení a příslušné literatury.

Je-li léčebná potřeba zahrnuta v soupisu léčebných potřeb podle článku 43 pediatrického nařízení, měla by žádost odkazovat na tento soupis.

2.4 Část C: Žádosti o zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek

2.4.1 Přehled žádosti o zproštění povinnosti

Zproštění povinnosti může být vydáno s odkazem na jednu nebo více určitých podskupin pediatrické populace nebo na jednu či více určitých indikací/stavů nebo na obojí. Žádosti o zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek by měly jednoznačně stanovit oblast působnosti, pokud jde o pediatrickou podskupinu a indikaci.

Zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek se nevyžaduje, pokud se na přípravek a navrhovanou indikaci již vztahuje zproštění povinnosti pro určitou skupinu.

Společnostem se doporučuje, aby agenturu požádaly o vydání předběžného potvrzení o použitelnosti zproštění povinnosti pro určitou skupinu s ohledem na navrhovaný vývoj léčivého přípravku pro jeden či více stavů u dospělých.

Mají-li žadatelé v úmyslu tvrdit, že opatření u pediatrické populace nejsou proveditelná, je třeba na podporu tohoto tvrzení uvést náležité a podrobné odůvodnění.

2.4.2 Odůvodnění pro zproštění povinnosti pro konkrétní přípravek

2.4.2.1 Žádosti založené na pravděpodobné nedostatečné bezpečnosti nebo účinnosti u celé pediatrické populace nebo její části

V souladu s čl. 11 odst. 1 písm. a) pediatrického nařízení lze zproštění povinnosti vydat, pokud „určitý léčivý přípravek nebo skupina léčivých přípravků jsou u části pediatrické populace nebo u celé pediatrické populace pravděpodobně neúčinné nebo nebezpečné“. Na tomto základě může být žádost o zproštění povinnosti založena na farmaceutickém odůvodnění nebo (předběžných) údajích, které naznačují nedostatečnou účinnost nebo bezpečnost u pediatrické populace.

U jednotlivých pediatrických podskupin by žádost měla přihlížet k závažnosti stavu a dostupnosti jiných metod, jak je uvedeno v části B. K doložení pravděpodobné nedostatečné účinnosti u celé pediatrické populace nebo případně u jednotlivých podskupin pediatrické populace je nutno předložit veškeré dostupné důkazy. Odůvodnění by mělo být založeno na účincích zaznamenaných v neklinických modelech a studiích, jsou-li k dispozici, nebo na rešerši vědecké literatury.

Odůvodnění pro zproštění povinnosti na základě pravděpodobnosti nebo důkazů, že přípravek pravděpodobně způsobí újmu, se může lišit podle zkušeností s přípravkem. Odůvodnění pro zproštění povinnosti z těchto důvodů může zahrnovat farmakologické vlastnosti přípravku nebo třídy přípravků, výsledky neklinických studií, klinických hodnocení nebo údaje po uvedení na trh. Žadatel uvede konkrétní známé nebo předpokládané problémy související s bezpečností.

Nedostupnost údajů o bezpečnosti nebo účinnosti u pediatrické populace nebude uznána jako jediný důvod pro zproštění povinnosti.

2.4.2.2 Žádosti založené na onemocnění nebo stavu, které se nevyskytují u určité pediatrické podskupiny

V souladu s čl. 11 odst. 1 písm. b) pediatrického nařízení lze zproštění povinnosti vydat, pokud „onemocnění nebo stav, pro které jsou dotyčný léčivý přípravek nebo skupina léčivých přípravků určeny, se vyskytují pouze u dospělé populace“. Na tomto základě může odůvodnění pro zproštění povinnosti vycházet z podrobného popisu výskytu nebo rozšíření stavu u jednotlivých populací. V případě zproštění povinností týkajících se celé pediatrické populace by se odůvodnění mělo zaměřit zejména na nejútlejší věk propuknutí stavu. V případě zproštění povinností u určitých podskupin pediatrické populace by se odůvodnění mělo zaměřit na výskyt nebo rozšíření u pediatrických podskupin určených v části B.

2.4.2.3 Žádosti založené na neexistenci významného léčebného přínosu

V souladu s čl. 11 odst. 1 písm. c) pediatrického nařízení lze zproštění povinnosti vydat, pokud „dotyčný léčivý přípravek nepředstavuje významný léčebný přínos oproti stávajícím způsobům léčby pediatrických pacientů“. Na tomto základě může odůvodnění pro zproštění povinnosti vycházet z neexistence významného léčebného přínosu.

Odůvodnění pro takovéto zproštění povinnosti by mělo vycházet z podrobného rozboru stávajících léčebných metod. Je možné odkázat na rozbor v bodě 2.3.3.

Pokud jsou stávající léčivé přípravky registrovány pro použití u dětí, měli by žadatelé, kteří zamýšlejí požádat o zproštění povinnosti z tohoto důvodu, podrobně zdůvodnit, proč by nový přípravek postrádal významný přínos oproti stávajícím způsobům léčby.

2.5 Část D: Navrhovaný plán pediatrického výzkumu

Část D by se měla zaměřit na vývoj léčivého přípravku pro pediatrickou populaci. Ačkoli žadatelé mohou rozebrat možné volby, není nutné navrhnout v žádosti zvláštní alternativní vývoj.

2.5.1 Stávající údaje a celková strategie navrhovaná pro vývoj pro pediatrické použití

2.5.1.1 Indikace plánu pediatrického výzkumu

Indikace plánu pediatrického výzkumu by měla být popsána pro pediatrické podskupiny uvedené v plánu pediatrického výzkumu. Tato část by měla upřesňovat, zda je léčivý přípravek určen pro diagnostiku, prevenci nebo léčbu dotyčných stavů.

2.5.1.2 Vybrané pediatrické podskupiny

Věková rozpětí, jež mají být zkoumána, musí být zdůvodněna a mohou se lišit v závislosti na farmakologii přípravku, projevech daného stavu u různých věkových skupin a jiných faktorech. Kromě věku může být klasifikace pediatrické populace založena na dalších proměnných, jako je gestační stáří, pubertální fáze, pohlaví a funkce ledvin.

2.5.1.3 Informace o jakosti, neklinické a klinické údaje

V žádosti by měl být nastíněn vývoj léčivého přípravku, včetně farmaceutického vývoje, který je důležitý pro vývoj pro pediatrické použití, dokončených klinických studií u dospělých a výsledků, jsou-li k dispozici. Měl by být uveden rovněž stručný přehled plánovaných studií u dospělé populace. Tyto údaje mohou být poskytnuty ve formě tabulky.

Zprávy o provedených neklinických a klinických studiích nemusí být poskytnuty v úplném znění, mělo by postačovat shrnutí výsledků a rozbor důsledků pro vývoj pro pediatrické použití. Zprávy v úplném znění by měly být zpřístupněny na požádání. Žádost by měla přihlížet k případným stávajícím vědeckým pokynům/doporučením a standardnímu plánu pediatrického výzkumu, který zveřejnila agentura, a měla by odůvodňovat jakoukoli odchylku při vývoji pro pediatrické použití.

Žádost by měla mimoto obsahovat přezkum veškerých informací o přípravku u pediatrické populace s odkazem na vědeckou a lékařskou literaturu či jiné důležité informace, například zprávy o jiném použití, než je uvedeno v podmínkách registrace, chybách při medikaci, náhodné expozici nebo známých účincích skupiny.

2.5.2 Vývoj pediatrického složení

2.5.2.1 Obecná strategie

Tento oddíl by se měl zabývat vybranými aspekty souvisejícími s podáváním přípravku příslušným pediatrickým podskupinám.

Je třeba prostudovat pokyny k farmaceutickému vývoji, aby bylo možno rozhodnout, která opatření by mohla být v rámci navrhované strategie relevantní (8).

Přidání pediatrické indikace může vyústit v potřebu lékové formy, která je přiměřená s ohledem na věk, například dispergovatelná forma místo velké tablety nebo minitableta nové síly, jelikož stávající léková forma, pomocné látky nebo síla nemusí být vhodné pro použití u celé příslušné pediatrické populace nebo u její části. To znamená, že v plánu pediatrického výzkumu je nutno rozebrat vhodnost stávajícího složení, síly a lékové formy. S ohledem na přijatelnost, cestu podání, přijatelné formy dávkování a pomocné látky lze uvážit etnické nebo kulturní rozdíly, a to ve vztahu k zvláštním vlastnostem přípravku.

Rozbor by měl vzít v úvahu stávající nebo navrhovaný farmaceutický vývoj přípravku a zabývat se rozhodujícími otázkami, jako jsou:

— potřeba zvláštního složení, lékové formy, síly nebo cesty podání s ohledem na zvolené pediatrické podskupiny/věkové skupiny a přínos zvoleného složení, lékové formy, síly nebo cesty podání,

— možné problémy v souvislosti s pomocnými látkami a (očekávanými) úrovněmi expozice těmto látkám u pediatrické populace,

— podávání léku pediatrickým podskupinám (např. přijatelnost, použití zvláštních prostředků k podávání, možnost smíchání přípravku s potravou),

— přesnost podání dávky a/nebo přesnost dávkování u jakékoli lékové formy s ohledem na předpokládanou pediatrickou dávku a uvedené věkové rozpětí a

— v případě potřeby časový rámec pro vývoj složení/lékové formy, které jsou přiměřené s ohledem na věk.

Není-li na základě vědeckého zdůvodnění možné vyvinout složení/lékovou formu, které jsou relevantní a přijatelné pro pediatrické použití, v průmyslovém měřítku, měl by žadatel uvést, jak hodlá u individuálního pediatrického složení připraveného k použití usnadnit přípravu ověřenou odvětvím nebo přípravu v čase potřeby.

2.5.2.2 Shrnutí všech plánovaných a/nebo probíhajících opatření při farmaceutickém vývoji

Žádost by měla ve formě tabulky obsahovat seznam plánovaných a/nebo probíhajících opatření a studií, které se mají zabývat otázkami rozebranými v bodě 2.5.2.1. Toto shrnutí by mělo obsahovat navrhované hlavní prvky, které jsou relevantní, v souladu s přílohou těchto pokynů a mělo by být předloženo pomocí zvláštního formuláře zveřejněného agenturou.

Je-li strategií vytvoření lékové formy, složení, síly nebo nové cesty podání přiměřených s ohledem na věk, může být nezbytné, aby byly potřebné studie farmaceutického vývoje rozsáhlejší. Navrhovaná opatření obzvláštního významu pro vývoj pediatrických přípravků zahrnují:

— slučitelnost se systémy podávání v pediatrii, například zdravotnickými prostředky, a

— maskování chuti a přijatelnost (včetně chutnosti).

2.5.3 Neklinické studie

2.5.3.1 Obecná strategie

Tento oddíl by se měl zabývat strategií neklinického vývoje, který je vedle klasického neklinického vývoje nebo již existujících údajů zapotřebí na podporu pediatrického použití. Jestliže se údaje o bezpečnosti pro člověka a předchozí studie na zvířatech nepovažují za dostatečné, pokud jde o ujištění ohledně pravděpodobného profilu bezpečnosti u určené pediatrické věkové skupiny, je nutné posoudit jednotlivě studie na mladých zvířatech.

Při rozboru neklinických studií je třeba uvést v případě potřeby odkaz na pokyny k neklinickému vývoji.

Standardní neklinický vývoj by neměl být předložen nebo rozebírán, ledaže doplňuje informace, které jsou důležité pro vývoj pro pediatrické použití, a není zahrnut jinde (např. v připojeném souboru informací pro zkoušejícího).

S přihlédnutím ke stávajícím vědeckým pokynům je třeba rozebrat tyto aspekty:

a) farmakologie: — potřeba potvrzení koncepce pro použití u pediatrické populace, například pomocí neklinických modelů in vitro a/nebo in vivo, — potřeba farmakodynamických studií (např. ke stanovení vztahu dávky pro farmakodynamický cílový ukazatel, existuje-li spolehlivý model u zvířat k odůvodnění výběru nejvhodnějšího druhu pro možné studie na mladých zvířatech) a — potřeba farmakologických údajů o bezpečnosti, které jsou relevantní pro pediatrické použití (studie používající neklinické modely in vitro a/nebo in vivo k přezkoumání konkrétních funkcí fyziologického systému);

b) toxikologie: — potřeba studií o toxicitě s ohledem na konkrétní cílové ukazatele, jako je neurotoxicita, imunotoxicita nebo nefrotoxicita v určité vývojové fázi.

2.5.3.2 Shrnutí všech plánovaných a/nebo probíhajících neklinických studií

Je třeba uvést seznam navrhovaných neklinických studií ve formě tabulky. Toto shrnutí by mělo obsahovat navrhované hlavní prvky pro neklinické studie, které jsou relevantní, v souladu s přílohou těchto pokynů a mělo by být předloženo pomocí zvláštního formuláře zveřejněného agenturou.

2.5.4 Pediatrické klinické studie

2.5.4.1 Obecná strategie

Tento oddíl by měl rozebrat a odůvodnit strategii klinického vývoje pro pediatrické použití ve vztahu k vývoji pro dospělou populaci, je-li to použitelné, a ve vztahu ke stávajícím údajům a možnosti extrapolace. To by mělo zahrnovat pouze rozhodující aspekty plánu studie a představit silné stránky, výhody a nevýhody navrhovaného klinického vývoje. Případně lze uvážit rozšíření hodnocení u dospělých na pediatrické pacienty (např. dospívající).

V tomto oddíle by žádost měla rovněž:

— rozebrat možnou úplnou nebo částečnou extrapolaci údajů pro dospělou populaci na pediatrické pacienty a mezi pediatrickými podskupinami,

— vysvětlit vzájemný vztah mezi vývojem u dospělých osob a pediatrické populace, pokud jde o společné studie, údaje a lhůty,

— je-li podstatným prvkem navrhovaného vývoje extrapolace, popisovat v seznamu opatření zvláštní studii založenou na extrapolaci se stanoveným protokolem a

— v případě potřeby rozebrat to, jak je stanoveno a ověřeno dávkování u velmi malých a malých dětí.

Hodnocení je nutno provést u nejméně citlivých skupin, je-li to možné (tj. u dospělých osob místo u dětí, u starších dětí místo u mladších). Pokud výsledky nelze extrapolovat na mladší skupiny, je nutno toto odůvodnit.

2.5.4.2 Pediatrické farmakokinetické/farmakodynamické studie

V příslušných případech je nutno vzít v úvahu tyto aspekty:

a) farmakodynamické studie: — farmakodynamické rozdíly mezi dospělou a pediatrickou populací (např. vliv vyzrálosti receptorů a/nebo systémů), — použití farmakodynamického modelování a simulací klinických hodnocení, — rozbor případných biomarkerů pro farmakokinetiku/farmakodynamiku a — použití farmakodynamického přístupu, zejména v případě, nelze-li farmakokinetiku měřit;

b) farmakokinetické studie: — možnost použití malého počtu vzorků pro farmakokinetiku, — použití farmakokinetického modelování a simulací klinických hodnocení, — použití populační farmakokinetiky, — rozbor věkových skupin, jsou-li zapotřebí rozsáhlejší studie, například kvůli očekávané vysoké farmokokinetické variabilitě, a — farmakogenetika.

2.5.4.3 Klinické studie účinnosti a bezpečnosti

V příslušných případech je nutno rozebrat tyto aspekty:

— potřeba zvláštních studií k nalezení dávky,

— zvolené cílové ukazatele účinnosti a/nebo bezpečnosti (primární nebo sekundární) u každé z příslušných pediatrických podskupin,

— otázky relevantnosti u navrhovaných studií, například použití placeba nebo aktivní kontroly, přiměřenost cílových ukazatelů s ohledem na věk, použití náhradních markerů, použití alternativního plánu studie a analýzy, možná potřeba studií krátkodobé a dlouhodobé bezpečnosti a rozdílná rizika podle věkových skupin,

— otázky proveditelnosti navrhovaných studií (např. schopnost náboru),

— možné obavy s ohledem na dlouhodobou bezpečnost nebo účinnost u pediatrické populace a

— zvláštní opatření, která jsou navrhována na ochranu pediatrické populace podílející se na vývoji, například použití méně invazivních metod.

2.5.4.4 Shrnutí všech plánovaných a/nebo probíhajících pediatrických klinických studií

Je nutno poskytnout seznam navrhovaných klinických studií ve formě tabulky. Toto shrnutí by mělo obsahovat navrhované hlavní prvky klinických studií, které jsou relevantní, v souladu s přílohou těchto pokynů a mělo by být předloženo pomocí zvláštního formuláře zveřejněného agenturou.

V tabulce by měly být navrženy lhůty pro zahájení a dokončení každé studie, včetně konkrétních termínů (měsíc a rok) nebo rozpětí v délce až šesti měsíců, a mělo by být uvedeno, zda se s ohledem na zahájení a/nebo dokončení jednotlivých opatření požaduje odklad. Alternativně mohou být lhůty pro zahájení spojeny s dokončením studie u dospělé populace („x měsíců po dokončení studie y“) nebo provedením opatření uvedeného v plánu pediatrického výzkumu.

Klinické studie se pokládají za dokončené ke dni poslední návštěvy posledního subjektu studie nebo k pozdějšímu okamžiku stanovenému v protokolu. Doporučuje se, aby termíny navrhované v tabulce braly v úvahu dobu potřebnou k dokončení a analýze studií a k podání zpráv o těchto studiích příslušným orgánům.

2.5.4.5 Podrobnosti o plánovaných a/nebo probíhajících pediatrických klinických studiích

V zájmu snazšího ověření navrhovaného programu vývoje může žadatel kromě navrhovaných hlavních prvků poskytnout podrobnější informace, například přehled protokolu studie (nebo celý protokol, je-li k dispozici).

Jsou-li dostupné a je-li to vhodné s ohledem na fázi vývoje přípravku, měly by být poskytnuty tyto další informace:

— odůvodnění typu studie, plánu studie a metodiky,

— odůvodnění dávky navrhovaného přípravku a režimu dávkování a druhu kontroly (např. placebo nebo aktivní kontrola s dávkou, která má být použita),

— popis velikosti vzorku/výpočtu síly (podle situace; s očekávaným rozsahem účinku u dětí) použitých k stanovení navrhovaného počtu subjektů (ženy/muži). Tento rozbor by měl zahrnovat pokud možno analýzu citlivosti (tabulka s různými předpoklady a statistickými parametry a výsledné velikosti vzorků),

— odůvodnění příslušných věkových skupin nebo podskupin zařazených do studie (a případně postupného zapojování),

— odůvodnění navrhované doby trvání léčby (a doby trvání pozorování po skončení léčby, je-li zahrnuto ve studii),

— odůvodnění hlavních kritérií pro zařazení/vyloučení,

— odůvodnění volby výsledných parametrů/cílových ukazatelů (primární, sekundární),

— odůvodnění a v případě potřeby podrobnější popis statistických metod, než je obsaženo v hlavních prvcích, a

— rozbor možností v případě problémů s náborem.

2.5.5 Ostatní studie

Jsou-li součástí navrhovaného plánu pediatrického výzkumu studie založené na extrapolaci a/nebo studie založené na modelování a simulaci, je nutno poskytnout seznam navrhovaných studií ve formě tabulky. Toto shrnutí by mělo obsahovat navrhované hlavní prvky, které jsou relevantní, v souladu s přílohou těchto pokynů a mělo by být předloženo pomocí formuláře zveřejněného agenturou.

Tyto ostatní studie se pokládají za dokončené po vyhotovení příslušné zprávy o studii.

2.6 Část E: Žádost o odklad

Pokud se neplánuje, že studie nebo jiné opatření uvedené v plánu pediatrického výzkumu budou zahájeny nebo dokončeny před podáním odpovídající žádosti o registraci pro dospělou populaci, lze požádat o odklad. Žádosti o odklad by měly být zdůvodněny vědeckými a technickými důvody nebo důvody souvisejícími s veřejným zdravím.

V souladu s pediatrickým nařízením se odklad udělí, pokud:

— je vhodné před zahájením studií u pediatrické populace provést studie u dospělých nebo

— provedení studií u pediatrické populace bude trvat déle než studie u dospělých.

S odkazem na lhůty uvedené v části D musí žádost o odklad zahájení nebo dokončení studií či jiných opatření jednoznačně uvádět, které studie/opatření se odklad termínu týká.

U lhůt je nutno uvést konkrétní měsíce a roky nebo rozmezí v délce až šesti měsíců; lhůty pro zahájení mohou být uvedeny rovněž ve vztahu k vývoji pro dospělou populaci.

Zvláštní důraz je třeba klást na načasování opatření v porovnání s vývojem pro dospělou populaci, jak je uvedeno například v obecných zásadách ICH E11.

2.7 Část F: Přílohy

Přílohy žádosti by měly obsahovat tyto dokumenty, jsou-li k dispozici:

— reference (tj. zveřejněná literatura),

— soubor informací pro zkoušejícího (poslední verze) a protokol uvedených studií,

— poslední schválené shrnutí vlastností přípravku a plán řízení rizik pro přípravek, který je již registrován,

— referenční číslo nebo kopie veškerých vědeckých doporučení, která mají význam pro vývoj pro pediatrické použití (farmaceutický, neklinický a klinický) a která vydala agentura,

— kopie veškerých vědeckých doporučení, která mají význam pro vývoj pro pediatrické použití (farmaceutický, neklinický a klinický) a která vydal příslušný vnitrostátní orgán,

— kopie veškerých písemných žádostí amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (US FDA) a/nebo doporučení/stanovisek/rozhodnutí týkajících se pediatrických informací, jež vydaly regulační orgány mimo EU,

— kopie případného rozhodnutí Komise o stanovení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a

— referenční číslo nebo kopie případného předchozího rozhodnutí agentury o plánech pediatrického výzkumu nebo záporného stanoviska Pediatrického výboru k těmto plánům.

2.8 Úprava schváleného plánu pediatrického výzkumu

Článek 22 pediatrického nařízení stanoví úpravu schváleného plánu v případě potřeby. Takové úpravy jsou zapotřebí, pokud jsou hlavní prvky plánu pediatrického výzkumu neproveditelné nebo již nejsou vhodné. Žádost o úpravu schváleného plánu pediatrického výzkumu není nutná, pokud se úprava týká pouze aspektů studie nebo opatření, které se neprojevují v žádném schváleném hlavním prvku.

Žadatelé by měli u každého hlavního prvku, s ohledem na nějž se požaduje úprava, objasnit problémy související s nevhodností nebo neproveditelností a rozebrat, zda by se tento problém měl řešit úpravou, odkladem nebo zproštěním povinnosti. Je nutno předložit posouzení dopadu provedení i neprovedení navrhované změny.

Podání žádosti o úpravu plánu pediatrického výzkumu bude obzvláště důležité v případech, mohou-li mít nové informace dopad na povahu nebo lhůty pro dokončení jednoho z hlavních prvků uvedených v rozhodnutí agentury o plánu pediatrického výzkumu.

Žádosti o úpravu by měly mít stejnou strukturu jako původní žádosti, vyplní se však pouze příslušné oddíly týkající se změny. K žádosti by mělo být připojeno shrnutí o délce maximálně 500 slov.

3. PROVÁDĚNÍ KONTROLY SOULADU

Podle článků 23 a 24 pediatrického nařízení je soulad se schváleným plánem pediatrického výzkumu kontrolován v různých fázích příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou:

— podle článku 23 může být nutné ověřit soulad při validaci žádostí o registraci, rozšíření nebo změnu, na něž se vztahují povinnosti podle článků 7, 8 nebo 30. Nejsou-li žádosti v souladu s požadavky, nebudou validovány,

— validace žádosti nemusí vyžadovat postup kontroly souladu, pokud žádná ze studií ani jiných opatření ve schváleném plánu pediatrického výzkumu nemá lhůtu dokončení, která předchází datu podání žádosti, a

— podle článku 24 povede zjištění nesouladu při vědeckém posuzování platné žádosti k tomu, že v rozhodnutí o registraci nebude začleněno prohlášení o souladu uvedené v čl. 28 odst. 3; léčivý přípravek nebude způsobilý pro odměny a pobídky podle článků 36, 37 a 38.

Obzvláštní význam má kontrola souladu před validací žádosti o registraci nebo při validaci takovéto žádosti. Článek 23 stanoví, že Pediatrický výbor může na žádost vydat stanovisko ohledně souladu, a objasňuje, kdo si může toto stanovisko vyžádat a kdy. O stanovisko mohou například požádat agentura nebo příslušné vnitrostátní orgány při validaci žádosti. Podle čl. 23 odst. 3 druhého pododstavce musí členské státy vzít stanovisko Pediatrického výboru v úvahu.

Kontroly souladu zjišťují, zda:

— se dokumenty předložené podle čl. 7 odst. 1 vztahují na všechny podskupiny pediatrické populace,

— se v případě žádostí spadajících do oblasti působnosti článku 8 pediatrického nařízení dokumenty předložené podle čl. 7 odst. 1 vztahují na stávající a nové indikace, lékové formy a cesty podání a

— veškerá opatření ve schváleném plánu pediatrického výzkumu byla provedena v souladu s hlavními prvky stanovenými v rozhodnutí o schválení plánu pediatrického výzkumu.

Studiemi nebo jinými opatřeními, u nichž se ověřuje soulad, jsou studie nebo opatření, jež jsou součástí stavu zahrnujícího indikaci, pro niž je podána žádost o registraci, a jež měly být dokončeny v době podání žádosti. Pokud se předmět žádosti výjimečně týká více než jednoho plánu pediatrického výzkumu, bude soulad ověřen u všech dotčených plánů.

K jakékoli potřebné úpravě plánu pediatrického výzkumu by mělo dojít před podáním žádosti o registraci nebo změnu.

K usnadnění práce příslušných orgánů a případně Pediatrického výboru při vydávání stanoviska o souladu se žadatelé vybízejí, aby společně s žádostí o registraci, rozšíření nebo změnu předložili zprávu o souladu. U přípravků registrovaných na vnitrostátní úrovni by žadatelé měli dotčeným příslušným vnitrostátním orgánům mimoto předložit poslední úplné rozhodnutí agentury (které obsahuje stanovisko s hlavními prvky a souhrnnou zprávu).

U léčivých přípravků, které spadají do oblasti působnosti článků 7 nebo 8, by zpráva o souladu měla ve formě tabulky uvádět, jak dokumenty uvedené v čl. 7 odst. 1 pokrývají jednotlivé podskupiny pediatrické populace, a u žádostí spadajících do oblasti působnosti článku 8, jak pokrývají jednotlivé stávající a nové indikace, lékové formy a cesty podání.

Je nutno zahrnout zvláštní tabulku, která se týká stanoviska žadatele, pokud jde o soulad s hlavními prvky, a která v případě předložení společně se žádostí o registraci pro každý hlavní prvek plánu pediatrického výzkumu uvádí křížový odkaz na místo v příslušném modulu v žádosti o registraci. V případě úprav plánu pediatrického výzkumu by tabulka měla být založena na posledním rozhodnutí agentury.

Je třeba uvést, že:

— odpovídající příslušný orgán nebo agentura provedou podrobnou kontrolu každého hlavního prvku schváleného plánu pediatrického výzkumu ve srovnání s tím, co bylo skutečně předloženo,

— žadatelé o registraci nebo změnu musí dodržet všechny hlavní prvky,

— menší odchylky od hlavních prvků, které byly požadovány příslušným orgánem, jenž schválil studii, by neměly mít vliv na soulad, a

— pokud rozhodnutí agentury používá podmiňovací výrazy, například „bylo by možno“ nebo „jako je“, může být soulad potvrzen i v případě, že opatření nebyla provedena tak, jak se navrhovalo.

Pokud měla být v době podání žádosti dokončena pouze některá opatření uvedená v rozhodnutí agentury, zašle agentura nebo Pediatrický výbor žadateli dopis potvrzující soulad či nesoulad těchto opatření. Není-li soulad potvrzen, jsou ve zprávě podrobně uvedeny důvody.

Kontrolou souladu podle článku 23 není dotčena možnost, aby příslušný orgán dospěl při provádění vědeckého posouzení platné žádosti k závěru, že studie ve skutečnosti nejsou v souladu se schváleným plánem pediatrického výzkumu.

Prohlášení o souladu by mělo být zahrnuto v registraci. To lze zajistit jeho přiložením k ostatním technickým informacím, které jsou součástí registrace („technická dokumentace“), přičemž příslušné vnitrostátní orgány nebo v případě změn nebo rozšíření centralizovaných registrací agentura musí držiteli registrace potvrdit, že se tak stalo.

Pokud opatření v plánu pediatrického výzkumu neobsahují žádnou studii, která byla zahájena před vstupem pediatrického nařízení v platnost (tj. před 26. lednem 2007), bude prohlášení o souladu uvedené v čl. 28 odst. 3 znít takto:

„Vývoj tohoto přípravku je v souladu se všemi opatřeními ve schváleném plánu pediatrického výzkumu [referenční číslo]. Veškeré studie byly provedeny po vstupu nařízení (ES) č. 1901/2006 v platnost.“

Pokud opatření v plánu pediatrického výzkumu obsahují některé studie, které byly zahájeny před vstupem pediatrického nařízení v platnost, bude prohlášení o souladu znít takto:

„Vývoj tohoto přípravku je v souladu se všemi opatřeními ve schváleném plánu pediatrického výzkumu [referenční číslo]. Pro účely uplatňování čl. 45 odst. 3 nařízení (ES) č. 1901/2006 byly významné studie ve schváleném plánu pediatrického výzkumu dokončeny po vstupu uvedeného nařízení v platnost.“

4. KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ VÝZNAMNOSTI STUDIÍ PODLE ČL. 45 ODST. 3 PEDIATRICKÉHO NAŘÍZENÍ

4.1 Souvislosti

Za účelem způsobilosti pro odměny a pobídky podle článků 36, 37 a 38 pediatrického nařízení musí plány pediatrického výzkumu, které zahrnují studie zahájené a/nebo dokončené před vstupem uvedeného nařízení v platnost, zahrnovat „významné“ studie, které byly zahájeny a/nebo dokončeny po uvedeném datu (viz čl. 45 odst. 3). Prohlášení o souladu uvedené v čl. 28 odst. 3 nařízení uvede, zda se studie pokládají za „významné“ ve smyslu čl. 45 odst. 3.

Studie se považuje za dokončenou po vstupu nařízení v platnost, pokud datum poslední návštěvy posledního pacienta následuje po uvedeném datu. Neukončené prodloužení studií spočívající v pokračování léčby u pacientů se nepovažuje za studii pokračující po vstupu nařízení v platnost, pokud prodloužení nebylo součástí protokolu předloženého odpovídajícím příslušným orgánům.

4.2 Hodnotící kritéria

Obecně se významnost studií stanoví spíše podle klinického významu údajů získaných pro pediatrickou populaci než podle počtu studií. Výjimečně je možno považovat soubor nevýznamných studií za významný, pokud se očekává, že výsledky brány jako celek poskytnou důležité a klinicky relevantní informace.

Agentura nebo příslušné orgány posoudí významnost každé studie navrhované v plánu pediatrického výzkumu jednotlivě. Jako vodítko pro posouzení významnosti studií jsou uvedeny následující příklady.

Za významné se budou obvykle považovat tyto typy studií:

a) srovnávací studie účinnosti (randomizovaná/aktivní kontrola nebo placebo);

b) studie k nalezení dávky;

c) výhledové klinické studie bezpečnosti, pokud se očekává, že výsledky významně přispějí k bezpečnému použití léčivého přípravku u pediatrické populace (to zahrnuje studie růstu a vývoje);

d) studie k získání nového složení, které je přiměřené s ohledem na věk, pokud se očekává, že to bude mít klinický význam pro bezpečné a účinné použití léčivého přípravku u pediatrické populace, a

e) farmakokinetické/farmakodynamické klinické studie, které pravděpodobně poskytnou významné údaje, jež zamezí potřebě klinické studie účinnosti, a ušetří proto počet dětí, které by musely být zařazeny do rozsáhlejšího hodnocení.

Aby byly studie považovány za významné, měly by obvykle pokrývat několik pediatrických podskupin, nebylo-li uděleno zproštění povinnosti. Studie provedené u jedné podskupiny pediatrické populace však lze považovat za významné, pokud:

— jsou dostatečně rozsáhlé nebo

— významně přispívají k léčbě dětí nebo

— jsou provedeny u podskupiny, u níž se studie považuje za obzvláště obtížnou, například u novorozenců.

Jsou-li pro jednu či více pediatrických podskupin již dostupné dostatečné údaje, je nutno zamezit zdvojení studií a zbytečné studie se nebudou považovat za významné.

(1) Úř. věst. C 243, 24.9.2008, s. 1.

(2) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití a o změně nařízení (EHS) č. 1768/92, směrnice 2001/20/ES, směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (Úř. věst. L 378, 27.12.2006, s. 1).

(3) Viz Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development, k dispozici na adrese: www.ema.europa.eu

(4) Pediatrická populace je v článku 2 pediatrického nařízení definována jako „část populace, která je ve věku mezi narozením a 18 lety“. Má se za to, že se tím rozumí věk do 18 let, nikoli však včetně.

(5) Obecné zásady ICH E11, k dispozici na adrese www.ich.org

(6) Úř. věst. L 124, 20.5.2003, s. 36.

(7) Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 67.

(8) Viz Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use, k dispozici na adrese www.ema.europa.eu