NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 283/2013

ze dne 1. března 2013,

kterým se v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1107/2009 o uvádění přípravků na ochranu rostlin na trh stanoví požadavky na údaje o účinných látkách

(Text s významem pro EHP)

EVROPSKÁ KOMISE,

s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,

s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1107/2009 ze dne 21. října 2009 o uvádění přípravků na ochranu rostlin na trh a o zrušení směrnic Rady 79/117/EHS a 91/414/EHS (1), a zejména na čl. 78 odst. 1 písm. b) uvedeného nařízení,

vzhledem k těmto důvodům:

Nařízení (EU) č. 544/2011 by proto mělo být zrušeno.

Před zahájením uplatňování změněných požadavků na údaje by mělo být žadatelům poskytnuto přiměřené období, které by jim umožnilo, aby se na splnění těchto požadavků připravili.

PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:

Článek 1

Požadavky na údaje o účinných látkách

Požadavky na údaje o účinné látce uvedené v čl. 8 odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 1107/2009 jsou požadavky stanovené v příloze tohoto nařízení.

Článek 2

Zrušení

Nařízení (EU) č. 544/2011 se zrušuje.

Odkazy na zrušené nařízení se považují za odkazy na toto nařízení.

Článek 3

Přechodná opatření, pokud jde o postupy týkající se účinných látek

S ohledem na účinné látky zůstává nařízení (EU) č. 544/2011 v platnosti v následujících případech:

postupy týkající se schválení účinné látky nebo změna schválení takovéto látky podle článku 13 nařízení (ES) č. 1107/2009, pokud byla příslušná dokumentace uvedená v čl. 8 odst. 1 a 2 uvedeného nařízení předložena do 31. prosince 2013;

postupy týkající se obnovení schválení účinné látky podle článku 20 nařízení (ES) č. 1107/2009, pokud byla příslušná doplňující dokumentace uvedená v článku 9 nařízení Komise (EU) č. 1141/2010 (4) předložena do 31. prosince 2013.

Článek 4

Přechodná opatření, pokud jde o postupy týkající se přípravků na ochranu rostlin

1. Nařízení (EU) č. 544/2011 zůstává v platnosti, pokud jde o postupy týkající se povolení přípravku na ochranu rostlin, jak je uvedeno v článku 28 nařízení (ES) č. 1107/2009, a to v případě, kdy byla příslušná žádost podána do 31. prosince 2015 a přípravek na ochranu rostlin obsahuje alespoň jednu účinnou látku, v souvislostí se kterou byla předložena dokumentace nebo doplňující dokumentace v souladu s článkem 3.

2. Odchylně od odstavce 1 si od 1. ledna 2014 mohou žadatelé vybrat, zda použijí požadavky na údaje, jak je uvedeno v příloze tohoto nařízení. Toto rozhodnutí musí být provedeno písemně při podání žádosti a je neodvolatelné.

Článek 5

Vstup v platnost a použitelnost

1. Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.

2. Pro postupy týkající se obnovení schválení účinných látek, jejichž schválení vyprší dne 1. ledna 2016 nebo později, se použije toto nařízení ode dne vstupu v platnost.

Pokud jde o všechny ostatní postupy, použije se od 1. ledna 2014.

(1) Úř. věst. L 309, 24.11.2009, s. 1.

(2) Úř. věst. L 155, 11.6.2011, s. 1.

(3) Úř. věst. L 230, 19.8.1991, s. 1.

(4) Úř. věst. L 322, 8.12.2010, s. 10.

PŘÍLOHA

ÚVOD

Informace, které mají být předloženy, jejich získávání a jejich předkládání

1. Předkládané informace musí splňovat následující požadavky:

1.1 Informace musí být dostatečné pro hodnocení předvídatelných rizik, bezprostředních nebo pozdějších, která může účinná látka představovat pro lidi, včetně zranitelných skupin, zvířata a životní prostředí, a musí obsahovat alespoň informace a výsledky studií uvedené v této příloze.

1.2 Musí být zahrnuty všechny informace o potenciálně škodlivých účincích účinné látky, jejích metabolitů a nečistot na zdraví lidí a zvířat nebo na podzemní vody.

1.3 Musí být zahrnuty všechny informace o potenciálně nepřijatelných účincích účinné látky, jejích metabolitů a nečistot na životní prostředí, rostliny a rostlinné produkty.

1.4 Informace musí zahrnovat všechny relevantní údaje z dostupné oponované odborné literatury zabývající se danou účinnou látkou, metabolity a rozkladnými nebo reakčními produkty a přípravky na ochranu rostlin obsahujícími účinnou látku a týkající se vedlejších účinků na zdraví, životní prostředí a necílové druhy. Musí být předloženo shrnutí těchto údajů.

1.5 Informace musí zahrnovat úplnou a objektivní zprávu o provedených studiích a jejich přesný popis. Tyto informace se nevyžadují, pokud je splněna jedna z následujících podmínek: (a) není to nezbytné v souvislosti s povahou produktu nebo jeho navrhovanými použitími nebo to není nezbytné z vědeckého hlediska; (b) nelze je poskytnout z technických důvodů. V takovém případě musí být předloženo odůvodnění.

1.6 Současné použití účinné látky jako biocidu nebo ve veterinárním léčivém přípravku musí být oznámeno. Pokud je žadatel o povolení účinné látky v přípravku na ochranu rostlin totožný s žadatelem odpovědným za oznámení účinné látky jako biocidu nebo ve veterinárním léčivém přípravku, musí být předloženo shrnutí všech relevantních údajů předložených za účelem schválení biocidu nebo veterinárního léčivého přípravku. Toto shrnutí musí obsahovat toxikologické referenční hodnoty a návrhy maximálních limitů reziduí (MLR) zohledňující na základě vědeckých metod akceptovaných příslušnými evropskými orgány jakoukoliv možnou kumulativní expozici související s odlišnými použitími téže látky a dále shrnutí údajů o reziduích a toxikologických údajů a informací o použití přípravku. Pokud není žadatel o povolení účinné látky v přípravku na ochranu rostlin totožný s žadatelem odpovědným za oznámení účinné látky jako biocidu nebo ve veterinárním léčivém přípravku, musí být předloženo shrnutí všech dostupných údajů.

1.7 Ve vhodných případech musí být informace získávány prostřednictvím zkušebních metod, které jsou na seznamu uvedeném v bodě 6. V případě, že neexistují vhodné mezinárodně nebo vnitrostátně validované zkušební pokyny, použijí se zkušební pokyny schválené příslušným evropským orgánem. Každá odchylka musí být popsána a odůvodněna.

1.8 Informace musí zahrnovat úplný popis použitých zkušebních metod.

1.9 Informace musí zahrnovat seznam sledovaných vlastností účinné látky.

1.10 Ve vhodných případech musí být informace získávány v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/63/EU (1).

1.11 Informace o účinné látce společně s informacemi týkajícími se jednoho nebo více přípravků na ochranu rostlin obsahujících tuto účinnou látku a ve vhodných případech společně s informacemi týkajícími se safenerů či synergentů a jiných složek přípravku na ochranu rostlin musí být dostačující k tomu, aby umožnily: a) posouzení rizik pro člověka spojených s používáním přípravků na ochranu rostlin obsahujících účinnou látku a nakládáním s nimi; b) posouzení rizik pro zdraví lidí a zvířat souvisejících s rezidui účinné látky a jejími metabolity, nečistotami a rozkladnými nebo reakčními produkty, které zůstávají ve vodě, ovzduší, potravinách a krmivech; c) předpovědět distribuci, osud a chování účinné látky, metabolitů, rozkladných a reakčních produktů (pokud mají význam z hlediska toxikologie nebo životního prostředí) v životním prostředí a příslušné časové průběhy; d) posouzení dopadu na necílové druhy (flóra a fauna), u kterých je pravděpodobná expozice účinné látce, jejím metabolitům, rozkladným a reakčním produktům (pokud mají význam z hlediska toxikologie nebo životního prostředí), včetně dopadu na jejich chování. Dopad může být výsledkem jednorázové, prodloužené nebo opakované expozice a může být přímý nebo nepřímý, vratný nebo nevratný; e) vyhodnocení dopadu na biologickou rozmanitost a ekosystém; f) identifikaci necílových druhů a populací, které jsou ohroženy kvůli možné expozici; g) vyhodnocení krátkodobých a dlouhodobých rizik pro necílové druhy, populace, společenstva a procesy; h) klasifikaci účinné látky podle nebezpečnosti v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (2) (ES) č. 1272/2008; i) specifikaci výstražných symbolů, signálních slov, příslušných standardních vět o nebezpečnosti a pokynů pro bezpečné zacházení pro ochranu člověka, necílových druhů a životního prostředí, které mají být použity pro účely označování; j) ve vhodných případech stanovení odpovídající úrovně přijatelného denního přívodu (ADI) pro člověka; k) stanovení přijatelné úrovně expozice obsluhy (AOEL); l) ve vhodných případech stanovení akutní referenční dávky (ARfD) pro člověka; m) určení vhodných opatření první pomoci a rovněž vhodných diagnostických a terapeutických opatření, která mají být dodržena v případě otravy osob; n) ve vhodných případech stanovení izomerického složení a možné metabolické konverze izomerů; o) stanovení definic reziduí vhodných pro posouzení rizika; p) stanovení definic reziduí vhodných pro účely sledování a vymáhání; q) posouzení rizika expozice spotřebitele, ve vhodných případech včetně kumulativního posouzení rizika vyplývajícího z expozice více než jedné účinné látce; r) odhad expozice obsluhy, pracovníků, místních obyvatel a okolních osob, ve vhodných případech včetně kumulativní expozice více než jedné účinné látce; s) určení maximálních limitů reziduí a faktorů pro koncentraci/ředění v souladu nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 396/2005 (3); t) provést hodnocení povahy a rozsahu rizik pro člověka, zvířata (druhy obvykle krmené a chované člověkem nebo zvířata určená k produkci potravin) a rizik pro jiné necílové druhy obratlovců; u) identifikaci opatření nezbytných pro minimalizaci kontaminace životního prostředí a dopadu na necílové druhy; v) rozhodnout, zda účinná látka musí či nemusí být podle kritérií uvedených v příloze II nařízení (ES) č. 1107/2009 považována za perzistentní organickou znečišťující látku, perzistentní, bioakumulativní a toxickou (PBT) látku nebo vysoce perzistentní a vysoce bioakumulativní látku; w) rozhodnout, zda účinná látka musí či nemusí být podle kritérií uvedených v příloze II nařízení (ES) č. 1107/2009 považována za látku, která se má nahradit; x) rozhodnout, zda účinná látka musí či nemusí být podle kritérií uvedených v příloze II nařízení (ES) č. 1107/2009 považována za účinnou látku představující nízké riziko; y) rozhodnout, zda účinná látka má či nemá být schválena; z) specifikovat podmínky nebo omezení, které mají být spojeny s každým schválením.

1.12 Pokud je to relevantní, musí být zkoušky navrženy a údaje analyzovány pomocí vhodných statistických metod.

1.13 Výpočty expozice musí odkazovat na vědecké metody schválené Evropským úřadem pro bezpečnost potravin, pokud jsou k dispozici. Pokud jsou použity dodatečné metody, musí být odůvodněny.

1.14 Pro každý oddíl požadavků na údaje musí být předloženo shrnutí všech údajů, informací a provedeného hodnocení. Toto shrnutí musí obsahovat kritické posouzení podle ustanovení článku 4 nařízení (ES) č. 1107/2009.

2. Požadavky stanovené v tomto nařízení představují minimální údaje, které mají být předloženy. Za specifických okolností, tj. při konkrétních scénářích, způsobech použití, které se liší od způsobů zohledněných při schválení, mohou být na vnitrostátní úrovni nezbytné dodatečné požadavky. Pokud jsou zkoušky připraveny a schváleny příslušnými orgány, je třeba věnovat náležitou pozornost podmínkám v oblasti životního prostředí a klimatickým a agronomickým podmínkám.

3. Správná laboratorní praxe

3.1 Zkoušky a analýzy musí být provedeny v souladu se zásadami stanovenými ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2004/10/ES (4), je-li jejich cílem získat údaje o vlastnostech nebo nezávadnosti důležité s ohledem na zdraví lidí nebo zvířat či životní prostředí.

3.2 Odchylně od bodu 3.1: 3.2.1 Zkoušky a analýzy prováděné za účelem získání údajů o vlastnostech a nezávadnosti účinných látek sestávajících z mikroorganismů nebo virů, pokud jde o jiné aspekty než o lidské zdraví, mohou provádět úřední nebo úředně uznaná zkušební zařízení nebo instituce, které splňují alespoň požadavky stanovené v bodech 3.2 a 3.3 úvodu přílohy nařízení Komise (EU) č. 284/2013 (5). 3.2.2 Pro zkoušky a analýzy prováděné za účelem získání údajů o plodinách menšího významu požadovaných v bodech 6.3 a 6.5.2 části A: — terénní fázi mohou provádět úřední nebo úředně uznaná zkušební zařízení nebo instituce, které splňují alespoň požadavky stanovené v bodech 3.2 a 3.3 úvodu přílohy nařízení (EU) č. 284/2013, — analytickou fázi, pokud není provedena v souladu s požadavky správné laboratorní praxe, provádějí laboratoře akreditované pro příslušnou metodu v souladu s evropskou normou EN ISO/IEC 17025 „Všeobecné požadavky na způsobilost zkušebních a kalibračních laboratoří“. 3.2.3 Studie prováděné před uplatněním tohoto nařízení, i když nejsou plně v souladu s požadavky správné laboratorní praxe nebo se současnými zkušebními metodami, mohou být zahrnuty do posouzení, pokud je příslušné orgány přijmou jako vědecky platné, čímž se eliminuje potřeba opakovat zkoušky na zvířatech, zejména v případě studií týkajících se karcinogenity a reprodukční toxicity. Tato odchylka se vztahuje na studie o všech druzích obratlovců.

4. Zkušební materiál

4.1 Musí být poskytnut podrobný popis (specifikace) použitého materiálu. Jestliže jsou zkoušky prováděny s účinnou látkou, musí být použitý materiál v souladu se specifikací, která bude použita při výrobě přípravků na ochranu rostlin, jež mají být povoleny, s výjimkou případů, kdy je použit materiál značený radioizotopy nebo přečištěná účinná látka.

4.2 Jestliže jsou studie prováděny s laboratorně nebo poloprovozně vyrobenou účinnou látkou, musí se studie opakovat s technickou účinnou látkou, pokud žadatel neprokáže, že použitý zkušební materiál je pro účely zkoušení a posuzování z hlediska toxicity, ekotoxicity, životního prostředí a reziduí v podstatě tentýž. V případě nejistoty musí být předloženy překlenovací studie sloužící jako základ pro rozhodnutí o možné potřebě studie opakovat.

4.3 Jsou-li studie prováděny při použití účinné látky s odlišnou čistotou nebo obsahující odlišné nečistoty nebo odlišné úrovně nečistot v porovnání s technickou specifikací nebo pokud je účinná látka směsí složek, je třeba, aby se význam rozdílů odrazil v údajích nebo ve vědeckých postupech. Pokud existují pochybnosti, předloží se jako podklad pro rozhodnutí vhodné studie, které používají technickou účinnou látku pro komerční výrobu.

4.4 V případě studií, u nichž je dávkování rozloženo v určitém období (například studie s opakovanými dávkami), musí být k podávání použita nejlépe pouze jedna šarže účinné látky, pokud to dovoluje stabilita. U každé studie, která vyžaduje použití různých dávek, musí být uveden vztah mezi dávkou a nepříznivým účinkem.

4.5 Pokud se provádějí zkoušky s použitím přečištěné účinné látky (≥ 980 g/kg) s deklarovanou specifikací, musí takový zkušební materiál dosahovat nejvyšší čistoty, jaké může být dosaženo při použití nejlepší dostupné technologie, a tato čistota musí být oznámena. V případech, kdy je stupeň dosažené čistoty menší než 980 g/kg, musí být předloženo odůvodnění. Takovéto odůvodnění musí prokázat, že byly vyčerpány všechny technicky proveditelné a přijatelné možnosti pro výrobu přečištěné účinné látky.

4.6 Jestliže je použit zkušební materiál značený radioizotopy, musí být značení radioizotopy provedeno (na jednom nebo více místech podle potřeby) tak, aby usnadnilo objasnění cest metabolismu a transformace a usnadnilo zkoumání distribuce účinné látky a jejích metabolitů, reakčních a rozkladných produktů.

5. Zkoušky na obratlovcích

5.1 Zkoušky na obratlovcích se provádějí pouze v případech, kdy nejsou dostupné žádné jiné validované metody. Zvažované alternativní metody zahrnují metody in vitro a metody in silico. V souvislosti se zkouškami in vivo je rovněž třeba podpořit metody omezení používání zvířat a šetrného zacházení s nimi s cílem udržet počet zvířat použitých pro zkoušení na minimu.

5.2 Při stanovení zkušebních metod je třeba vzít v úvahu zásady nahrazení a omezení používání zvířat a šetrného zacházení s nimi, zejména pokud jsou k dispozici vhodné validované metody, které nahrazení a omezení zkoušek na zvířatech nebo šetrné zacházení s nimi umožňují.

5.3 Pro účely této směrnice nesmí být prováděny zkoušky obnášející záměrné podávání účinné látky či přípravku na ochranu rostlin lidem a subhumánním primátům.

5.4 Z etických důvodů musí být návrhy studií důkladně promyšleny a musí zohledňovat možnosti nahrazení a omezení zkoušek na zvířatech a šetrnějšího zacházení s nimi. Například zahrnutím jedné nebo více dodatečných kontrolních skupin nebo časových bodů při odběrech vzorků krve v rámci jedné studie je možné předejít potřebě provádět jinou studii.

6. Pro informační a harmonizační účely musí být seznam zkušebních metod a metodických dokumentů vztahujících se k tomuto nařízení zveřejněn v Úředním věstníku Evropské unie. Tento seznam je pravidelně aktualizován.

ČÁST A

CHEMICKÉ ÚČINNÉ LÁTKY

OBSAH

ODDÍL 1 Identita účinné látky

1.1 Žadatel

1.2 Výrobce

1.3 Obecný název navržený nebo přijatý Mezinárodní organizací pro normalizaci a synonyma

1.4 Chemický název (názvosloví IUPAC a CA)

1.5 Vývojová kódová čísla přidělená výrobci

1.6 Čísla CAS, EK a CIPAC

1.7 Molekulový a strukturní vzorec, molární hmotnost

1.8 Metoda výroby (postup syntézy) účinné látky

1.9 Specifikace čistoty účinné látky v g/kg

1.10 Identita a obsah přísad (např. stabilizátorů) a nečistot

1.10.1 Přísady

1.10.2 Významné nečistoty

1.10.3 Relevantní nečistoty

1.11 Analytický profil šarží

ODDÍL 2 Fyzikální a chemické vlastnosti účinné látky

2.1 Bod tání a bod varu

2.2 Tlak par, těkavost

2.3 Vzhled (fyzikální stav, barva)

2.4 Spektra (UV/VIS, IR, NMR, MS), molární extinkce při relevantních vlnových délkách, optická čistota

2.5 Rozpustnost ve vodě

2.6 Rozpustnost v organických rozpouštědlech

2.7 Rozdělovací koeficient n-oktanol/voda

2.8 Disociace ve vodě

2.9 Hořlavost a samovolné zahřívání

2.10 Bod vzplanutí

2.11 Výbušné vlastnosti

2.12 Povrchové napětí

2.13 Oxidační vlastnosti

2.14 Jiné studie

ODDÍL 3 Další informace o účinné látce

3.1 Použití účinné látky

3.2 Funkce

3.3 Účinky na škodlivé organismy

3.4 Předpokládaná oblast použití

3.5 Regulované škodlivé organismy a chráněné nebo ošetřované plodiny nebo produkty

3.6 Způsob účinku

3.7 Informace o vzniku nebo možném vzniku rezistence a o vhodných postupech, jak jí čelit

3.8 Metody a bezpečnostní opatření týkající se manipulace, skladování, přepravy nebo požáru

3.9 Postupy pro likvidaci nebo dekontaminaci

3.10 Mimořádná opatření v případě nehody

ODDÍL 4 Analytické metody

Úvod

4.1 Metody použité pro získání údajů před schválením

4.1.1 Metody pro analýzu technické účinné látky

4.1.2 Metody posouzení rizika

4.2 Metody pro účely kontroly a sledování po schválení

ODDÍL 5 Toxikologické studie a studie metabolismu

Úvod

5.1 Studie absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování u savců

5.1.1 Absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování po expozici orální cestou

5.1.2 Absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování po expozici jinými cestami

5.2 Akutní toxicita

5.2.1 Orální

5.2.2 Dermální

5.2.3 Inhalační

5.2.4 Kožní dráždivost

5.2.5 Oční dráždivost

5.2.6 Senzibilizace kůže

5.2.7 Fototoxicita

5.3 Krátkodobá toxicita

5.3.1 Studie orální toxicity – 28denní

5.3.2 Studie orální toxicity – 90denní

5.3.3 Další způsoby příjmu

5.4 Zkoušky genotoxicity

5.4.1 Studie in vitro

5.4.2 Studie na somatických buňkách in vivo

5.4.3 Studie na zárodečných buňkách in vivo

5.5 Dlouhodobá toxicita a karcinogenita

5.6 Reprodukční toxicita

5.6.1 Generační studie

5.6.2 Studie vývojové toxicity

5.7 Studie neurotoxicity

5.7.1 Studie neurotoxicity na hlodavcích

5.7.2 Studie pozdní polyneuropatie

5.8 Jiné toxikologické studie

5.8.1 Studie toxicity metabolitů

5.8.2 Doplňkové studie účinné látky

5.8.3 Endokrinně disruptivní vlastnosti

5.9 Lékařské údaje

5.9.1 Lékařský dohled nad pracovníky výrobního závodu a sledovací studie

5.9.2 Údaje získané na lidech

5.9.3 Přímá pozorování

5.9.4 Epidemiologické studie

5.9.5 Diagnostika otrav (stanovení účinné látky, metabolitů), specifické příznaky otrav, klinické zkoušky

5.9.6 Navržené ošetření: opatření první pomoci, protijedy, lékařské ošetření

5.9.7 Očekávané účinky otravy

ODDÍL 6 Rezidua v ošetřených produktech, potravinách a krmivech nebo na jejich povrchu

6.1 Stabilita reziduí během skladování

6.2 Metabolismus, distribuce a vyjádření reziduí

6.2.1 Rostliny

6.2.2 Drůbež

6.2.3 Přežvýkavci produkující mléko

6.2.4 Prasata

6.2.5 Ryby

6.3 Pokusy na rostlinách týkající se množství reziduí

6.4 Krmné studie

6.4.1 Drůbež

6.4.2 Přežvýkavci

6.4.3 Prasata

6.4.4 Ryby

6.5 Důsledky zpracování

6.5.1 Povaha rezidua

6.5.2 Distribuce reziduí v nejedlé slupce a dužině

6.5.3 Množství reziduí ve zpracovaných komoditách

6.6 Rezidua v plodinách, které jsou součástí osevního postupu

6.6.1 Metabolismus v plodinách, které jsou součástí osevního postupu

6.6.2 Množství reziduí v plodinách, které jsou součástí osevního postupu

6.7 Navržené definice reziduí a maximální limity reziduí

6.7.1 Navržené definice reziduí

6.7.2 Navržené maximální limity reziduí (MLR) a zdůvodnění přijatelnosti navržených limitů.

6.7.3 Navržené maximální limity reziduí (MLR) a zdůvodnění přijatelnosti limitů navržených pro dovezené produkty (dovozní tolerance)

6.8 Navrhované bezpečnostní intervaly

6.9 Odhad potenciální a skutečné expozice stravou a z jiných zdrojů

6.10 Jiné studie

6.10.1 Hladina reziduí v pylu a včelích produktech

ODDÍL 7 Osud a chování v životním prostředí

7.1 Osud a chování v půdě

7.1.1 Způsob odbourávání v půdě

7.1.1.1 Aerobní odbourávání

7.1.1.2 Anaerobní odbourávání

7.1.1.3 Fotolýza v půdě

7.1.2 Rychlost odbourávání v půdě

7.1.2.1 Laboratorní studie

7.1.2.1.1 Aerobní odbourávání účinné látky

7.1.2.1.2 Aerobní odbourávání metabolitů, rozkladných a reakčních produktů

7.1.2.1.3 Anaerobní odbourávání účinné látky

7.1.2.1.4 Anaerobní odbourávání metabolitů, rozkladných a reakčních produktů

7.1.2.2 Polní studie

7.1.2.2.1 Studie rozptylu v půdě

7.1.2.2.2 Studie akumulace v půdě

7.1.3 Adsorpce a desorpce v půdě

7.1.3.1 Adsorpce a desorpce

7.1.3.1.1 Adsorpce a desorpce účinné látky

7.1.3.1.2 Adsorpce a desorpce metabolitů, rozkladných a reakčních produktů

7.1.3.2 Časově závislá sorpce (aged sorption)

7.1.4 Mobilita v půdě

7.1.4.1 Studie vyplavování na kolonách

7.1.4.1.1 Vyplavování účinné látky na kolonách

7.1.4.1.2 Vyplavování metabolitů, rozkladných a reakčních produktů na kolonách

7.1.4.2 Lysimetrické studie

7.1.4.3 Studie vyplavování v polních podmínkách

7.2 Osud a chování ve vodě a v sedimentu

7.2.1 Cesta a rychlost odbourávání ve vodních systémech (chemické a fotochemické odbourávání)

7.2.1.1 Hydrolytické odbourávání

7.2.1.2 Přímé fotochemické odbourávání

7.2.1.3 Nepřímé fotochemické odbourávání

7.2.2 Způsob a rychlost biologického odbourávání ve vodních systémech

7.2.2.1 „Snadný biologický rozklad“ („ready biodegradability“)

7.2.2.2 Aerobní mineralizace v povrchových vodách

7.2.2.3 Studie voda/sediment

7.2.2.4 Studie ozářená voda/sediment

7.2.3 Odbourávání v nasycené zóně

7.3 Osud a chování v ovzduší

7.3.1 Způsob a rychlost odbourávání v ovzduší

7.3.2 Přenos vzduchem

7.3.3 Místní a globální účinky

7.4 Definice rezidua

7.4.1 Definice rezidua pro posouzení rizika

7.4.2 Definice rezidua pro sledování

7.5 Údaje ze sledování

ODDÍL 8 Ekotoxikologické studie

Úvod

8.1 Účinky na ptáky a jiné suchozemské obratlovce

8.1.1 Účinky na ptáky

8.1.1.1 Akutní orální toxicita u ptáků

8.1.1.2 Krátkodobá dietární toxicita u ptáků

8.1.1.3 Subchronická a reprodukční toxicita u ptáků

8.1.2 Účinky na suchozemské obratlovce kromě ptáků

8.1.2.1 Akutní orální toxicita u savců

8.1.2.2 Dlouhodobá a reprodukční toxicita u savců

8.1.3 Biokoncentrace účinné látky v kořisti ptáků a savců

8.1.4 Účinky na volně žijící suchozemské obratlovce (ptáky, savce, plazy a obojživelníky)

8.1.5 Endokrinně disruptivní vlastnosti

8.2 Účinky na vodní organismy

8.2.1 Akutní toxicita u ryb

8.2.2 Dlouhodobá a chronická toxicita u ryb

8.2.2.1 Zkouška toxicity na rybách v raném stadiu života

8.2.2.2 Zkouška toxicity během celého životního cyklu ryb

8.2.2.3 Biokoncentrace v rybách

8.2.3 Endokrinně disruptivní vlastnosti

8.2.4 Akutní toxicita u vodních bezobratlých

8.2.4.1 Akutní toxicita u Daphnia magna

8.2.4.2 Akutní toxicita u doplňkového druhu vodních bezobratlých

8.2.5 Dlouhodobá a chronická toxicita u vodních bezobratlých

8.2.5.1 Reprodukční a vývojová toxicita u Daphnia magna

8.2.5.2 Reprodukční a vývojová toxicita u doplňkových druhů vodních bezobratlých

8.2.5.3 Vývoj a líhnutí u Chironomus riparius

8.2.5.4 Organismy žijící v sedimentu

8.2.6 Účinky na růst řas

8.2.6.1 Účinky na růst zelených řas

8.2.6.2 Účinky na růst doplňkového druhu řas

8.2.7 Účinky na vodní makrofyty

8.2.8 Další zkoušky na vodních organismech

8.3 Účinky na členovce

8.3.1 Účinky na včely

8.3.1.1 Akutní toxicita u včel

8.3.1.1.1 Akutní orální toxicita

8.3.1.1.2 Akutní kontaktní toxicita

8.3.1.2 Chronická toxicita u včel

8.3.1.3 Účinky na vývoj včely medonosné a na ostatní stadia života včely medonosné

8.3.1.4 Subletální účinky

8.3.2 Účinky na necílové členovce jiné než včely

8.3.2.1 Účinky na Aphidius rhopalosiphi

8.3.2.2 Účinky na Typhlodromus pyri

8.4 Účinky na necílovou půdní mezo- a makrofaunu

8.4.1 Žížaly – subletální účinky

8.4.2 Účinky na necílovou půdní mezo- a mikrofaunu (kromě žížal)

8.4.2.1 Zkouška na úrovni druhu

8.5 Účinky na přeměnu dusíku v půdě

8.6 Účinky na suchozemské necílové vyšší rostliny

8.6.1 Shrnutí screeningových údajů

8.6.2 Zkouška u necílových rostlin

8.7 Účinky na ostatní suchozemské organismy (flóra a fauna)

8.8 Účinky na biologické metody čištění odpadních vod

8.9 Údaje ze sledování

ODDÍL 9 Údaje o použité literatuře

ODDÍL 10 Klasifikace a označování

ODDÍL 1

Identita účinné látky

Poskytnuté informace musí být dostatečné k tomu, aby bylo možné přesně identifikovat každou účinnou látku a definovat ji ve smyslu její specifikace a povahy.

1.1 Žadatel

Musí být uvedeno jméno a adresa žadatele a jméno, funkce, číslo telefonu, e-mailová adresa a číslo faxu kontaktní osoby.

1.2 Výrobce

Musí být poskytnuty jméno a adresa výrobce účinné látky a název a adresa každého z výrobních závodů, v němž se účinná látka vyrábí. Uvede se kontaktní místo (jméno, číslo telefonu, e-mailová adresa a číslo faxu). Jestliže po schválení účinných látek nastanou změny sídla nebo počtu výrobců, musí být požadované informace znovu oznámeny Komisi, úřadu a členským státům.

1.3 Obecný název navržený nebo přijatý Mezinárodní organizací pro normalizaci a synonyma

Musí být uveden obecný název podle Mezinárodní organizace pro normalizaci (ISO) nebo obecný název navržený ISO, případně další navržené nebo přijaté obecné názvy (synonyma) včetně názvu příslušné instituce odpovědné za názvosloví.

1.4 Chemický název (názvosloví IUPAC a CA)

V příslušných případech musí být uveden chemický název, jak je uveden v části 3 přílohy VI nařízení (ES) č. 1272/2008 (6), nebo, není-li látka v uvedeném nařízení zahrnuta, chemický název v souladu s názvoslovím Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC) a organizace Chemical Abstracts (CA).

1.5 Vývojová kódová čísla přidělená výrobci

Musí být uvedena kódová čísla použitá v průběhu vývojových prací pro identifikaci účinné látky a případně přípravků obsahujících účinnou látku. U každého kódového čísla musí být uveden materiál, k němuž se vztahuje, doba, po kterou bylo číslo používáno, a členské státy nebo jiné země, ve kterých bylo a je používáno.

1.6 Čísla CAS, EK a CIPAC

Pokud existují, musí být uvedena čísla organizace Chemical Abstracts Service (CAS), Evropské komise (EK) a Collaborative International Pesticides Analytical Council (CIPAC).

1.7 Molekulový a strukturní vzorec, molární hmotnost

Musí být uveden molekulový vzorec, molární hmotnost a strukturní vzorec účinné látky, případně strukturní vzorec každého z izomerů přítomných v účinné látce.

V případě rostlinných výtažků může být zvolen řádně odůvodněný alternativní přístup.

1.8 Metoda výroby (postup syntézy) účinné látky

Pro každý z výrobních závodů musí být uvedena metoda výroby, tj. identifikace (název, číslo CAS, strukturní vzorec) a čistota výchozích materiálů a informace o tom, zda jsou komerčně dostupné, použité chemické postupy a identita nečistot přítomných v konečném výrobku. Musí být uvedeny podrobné informace o původu těchto nečistot. Každá z nečistot musí být kategorizována jako výsledek vedlejších reakcí, nečistota ve výchozím materiálu, zbývající reakční meziprodukty nebo jako výchozí materiál. Musí být posouzen jejich význam z hlediska toxicity, ekotoxicity a životního prostředí. Tyto informace musí zahrnovat rovněž nečistoty, které nejsou zjištěny, ale které se teoreticky mohou vytvořit. Obecně se nevyžadují procesní informace.

Jestliže jsou požadované informace poskytnuty v rámci poloprovozního výrobního systému, musí být po stabilizaci metod výroby a postupů v provozním režimu poskytnuty znovu. Pokud je to možné, musí být před schválením podle nařízení (ES) č. 1107/2009 poskytnuty údaje získané v provozním režimu. Pokud nejsou údaje o výrobě v provozním režimu dostupné, musí být předloženo odůvodnění.

1.9 Specifikace čistoty účinné látky v g/kg

Musí být uveden minimální obsah čisté účinné látky v g/kg v technickém materiálu použitém pro výrobu přípravků na ochranu rostlin. Musí být předloženo odůvodnění minimálního obsahu navrženého ve specifikaci; toto odůvodnění musí obsahovat statistickou analýzu údajů o alespoň pěti reprezentativních šaržích, jak je uvedeno v bodě 1.11. Za účelem dalšího odůvodnění technické specifikace je možné poskytnout dodatečné podpůrné údaje.

Jestliže jsou požadované informace poskytnuty v rámci poloprovozního výrobního systému, musí být po stabilizaci metod výroby a postupů v provozním měřítku poskytnuty znovu. Pokud je to možné, musí být před schválením podle nařízení (ES) č. 1107/2009 poskytnuty údaje získané v provozním režimu. Pokud nejsou údaje o výrobě v provozním měřítku dostupné, musí být předloženo odůvodnění.

Pokud je účinná látka vyrobena jako technický koncentrát, musí být uveden minimální a maximální obsah čisté účinné látky a také její obsah v teoreticky suchém materiálu.

Pokud je účinná látka směsí izomerů, musí být uveden poměr nebo rozsah poměrů obsahu izomerů. Musí být oznámena relativní biologická aktivita každého izomeru, a to z hlediska účinnosti i toxicity.

V případě rostlinných výtažků může být zvolen řádně odůvodněný alternativní přístup.

1.10 Identita a obsah přísad (např. stabilizátorů) a nečistot

Musí být uveden minimální a maximální obsah každé přísady v g/kg.

Musí být uveden rovněž obsah každé další složky jiné než přísada v g/kg.

Pokud je účinná látka vyrobena jako technický koncentrát, musí být uveden maximální objem každé nečistoty a také její objem v teoreticky suchém materiálu.

Izomery, které nejsou součástí obecného názvu ISO, se považují za nečistoty.

Jestliže poskytnuté informace neidentifikují složku úplně (např. kondenzáty), musí být uvedeny podrobné informace o složení každé takové složky.

Jestliže jsou požadované informace poskytnuty v souvislosti s poloprovozním výrobním systémem, musí být po stabilizaci metod výroby a postupů v provozním režimu poskytnuty znovu. Pokud je to možné, musí být před schválením podle nařízení (ES) č. 1107/2009 poskytnuty údaje získané v provozním režimu. Pokud nejsou údaje o výrobě v provozním režimu dostupné, musí být předloženo odůvodnění.

V případě rostlinných výtažků může být zvolen řádně odůvodněný alternativní přístup.

1.10.1 Přísady

Musí být uvedeny také obchodní názvy složek přidaných k účinné látce před výrobou přípravku na ochranu rostlin za účelem udržení jeho stability a usnadnění zacházení při používání (dále jen „přísady“). O těchto přísadách musí být v případě potřeby uvedeny následující informace:

a) chemický název v souladu s názvoslovím IUPAC a CA;

b) obecný název podle ISO nebo navržený obecný název, je-li k dispozici;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a strukturní vzorec;

e) molární hmotnost;

f) minimální a maximální obsah v g/kg, a

g) funkce (např. stabilizátor).

1.10.2 Významné nečistoty

Za významné se považují nečistoty přítomné v množství 1 g/kg a větším. O významných nečistotách musí být v případě potřeby poskytnuty následující informace:

a) chemický název v souladu s názvoslovím IUPAC a CA;

b) obecný název podle ISO nebo navržený obecný název, je-li k dispozici;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a strukturní vzorec;

e) molární hmotnost, a

f) maximální obsah v g/kg.

Musí být poskytnuty informace o tom, jak byla určena strukturní identita nečistot.

1.10.3 Relevantní nečistoty

Za relevantní se považují nečistoty, které jsou zvláště nežádoucí pro své toxikologické a ekotoxikologické vlastnosti nebo vlastnosti týkající se životního prostředí. O relevantních nečistotách musí být v případě potřeby poskytnuty následující informace:

a) chemický název v souladu s názvoslovím IUPAC a CA;

b) obecný název podle ISO nebo navržený obecný název, je-li k dispozici;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a strukturní vzorec;

e) molární hmotnost, a

f) maximální obsah v g/kg.

Musí být oznámeny informace o tom, jak byla určena strukturní identita nečistot.

1.11 Analytický profil šarží

Musí být analyzováno alespoň pět reprezentativních šarží účinné látky z nedávné a současné výroby v provozním režimu, a to z hlediska obsahu čisté účinné látky, nečistot, přísad a podle potřeby každé další složky jiné než přísady. Všechny reprezentativní šarže musí být vyrobeny v posledních pěti letech. Pokud nejsou údaje o výrobě v posledních pěti letech dostupné, musí být předloženo odůvodnění. Uvedené výsledky analýz musí obsahovat kvantitativní údaje o obsahu vyjádřeném v g/kg pro všechny složky přítomné v množství 1 g/kg a větším a obvykle by se měly vztahovat alespoň na 980 g/kg analyzovaného materiálu. Na rostlinné výtažky a semiochemikálie (např. feromony) je možné uplatnit odůvodněné výjimky. Musí být vysvětlen statistický základ pro stanovení obsahu uvedeného v technické specifikaci (např. maximální úroveň vyskytující se v praxi, průměr a tři standardní odchylky vyskytující se v praxi, atd.). Za účelem dalšího odůvodnění technické specifikace je možné poskytnout podpůrné údaje. Musí být určen a uveden skutečný obsah složek, které jsou zvláště nežádoucí pro své toxikologické a ekotoxikologické vlastnosti nebo vlastnosti týkající se životního prostředí, i když je jejich obsah menší než 1 g/kg. Uvedené údaje musí zahrnovat výsledky analýz jednotlivých vzorků a souhrn těchto údajů a musí udávat nejnižší, nejvyšší a průměrný obsah každé z relevantních složek.

Jestliže byla účinná látka vyrobena v různých závodech, musí být informace uvedené v prvním odstavci poskytnuty pro každý závod zvlášť.

Kromě toho musí být v příslušných případech analyzovány vzorky účinné látky vyrobené laboratorně nebo v poloprovozním výrobním systému, jestliže byl takovýto materiál použit pro získání toxikologických nebo ekotoxikologických údajů. Pokud nejsou tyto údaje dostupné, musí být předloženo odůvodnění.

Jestliže se poskytnuté informace týkají poloprovozního výrobního systému, musí být požadované informace po stabilizaci metod výroby a postupů v provozním režimu poskytnuty znovu. Pokud je to možné, musí být před schválením podle nařízení (ES) č. 1107/2009 poskytnuty údaje získané v provozním režimu. Pokud nejsou údaje o výrobě v provozním režimu dostupné, musí být předloženo odůvodnění.

ODDÍL 2

Fyzikální a chemické vlastnosti účinné látky

2.1 Bod tání a bod varu

Musí být stanoven a uveden bod tání nebo případně bod mrznutí nebo bod tuhnutí přečištěné účinné látky. Měření musí být prováděna až do 360 °C.

Musí být stanoven a uveden bod varu přečištěné účinné látky. Měření musí být prováděna až do 360 °C.

Nelze-li kvůli rozkladu nebo sublimaci stanovit bod tání nebo bod varu, musí být uvedena teplota, při níž k rozkladu nebo sublimaci dochází.

2.2 Tlak par, těkavost

Musí být uveden tlak par přečištěné účinné látky při 20 °C nebo 25 °C. Jestliže je tlak par při 20 °C nižší než 10–5 Pa, odhadne se tlak par při 20 nebo 25 °C z křivky tlaku par měřením při vyšších teplotách.

V případě účinných látek, které jsou pevnými látkami nebo kapalinami, musí být těkavost (Henryho konstanta) přečištěné účinné látky stanovena nebo vypočtena na základě rozpustnosti ve vodě a tlaku par a musí být uvedena (v Pa × m3 × mol–1).

2.3 Vzhled (fyzikální stav, barva)

Musí být uveden jak popis barvy, pokud má látka barvu, tak fyzikální stav technické účinné látky i přečištěné účinné látky.

2.4 Spektra (UV/VIS, IR, NMR, MS), molární extinkce při relevantních vlnových délkách, optická čistota

Musí být stanovena a uvedena následující spektra včetně tabulky charakteristik signálu potřebné pro interpretaci: ultrafialové/viditelné (UV/VIS), infračervené (IR), nukleární magnetická rezonance (NMR) a hmotové spektrum (MS) přečištěné účinné látky.

Musí být stanovena a uvedena molekulární extinkce při relevantních vlnových délkách (ε v L x mol–1 x cm–1). Relevantní vlnové délky zahrnují všechna maxima v UV/viditelném absorpčním spektru a také rozsah vlnových délek 290–700 nm.

V případě účinných látek sestávajících z optických izomerů musí být změřena a uvedena jejich optická čistota.

Je-li to nezbytné pro identifikaci nečistot považovaných za významné z toxikologického nebo ekotoxikologického hlediska nebo z hlediska životního prostředí, musí být stanovena a uvedeno UV/viditelné absorpční spektrum a IR, NMR a MS spektra.

2.5 Rozpustnost ve vodě

Musí být stanovena rozpustnost přečištěných účinných látek ve vodě za atmosférického tlaku a uvedena hodnota při 20 °C. Tato stanovení rozpustnosti ve vodě musí být provedena v neutrálním prostředí (tj. v destilované vodě v rovnovážném stavu s atmosférickým oxidem uhličitým). Pokud je hodnota disociační konstanty (pKa) mezi 2 a 12, musí být rozpustnost ve vodě stanovena také v kyselém prostředí (rozsah pH 4 až 5) a v alkalickém prostředí (rozsah pH 9 až 10). Je-li stabilita účinné látky ve vodných prostředích taková, že rozpustnost ve vodě nelze stanovit, musí být poskytnuto odůvodnění založené na údajích ze zkoušek.

2.6 Rozpustnost v organických rozpouštědlech

Pokud je rozpustnost technických účinných látek nebo čisté účinné látky nižší než 250 g/L, musí být stanovena a uvedena v níže uvedených organických rozpouštědlech při teplotě 15 až 25 °C; použitá teplota musí být specifikována. Výsledky musí být uvedeny v g/L.

a) alifatický uhlovodík: pokud možno heptan;

b) aromatický uhlovodík: pokud možno toluen;

c) halogenovaný uhlovodík: pokud možno dichlormetan;

d) alkohol: pokud možno methanol nebo isopropylalkohol;

e) keton: pokud možno aceton;

f) ester: pokud možno octan ethylnatý.

Jestliže není pro danou účinnou látku jedno nebo více z těchto rozpouštědel vhodné (např. reaguje se zkušebním materiálem), lze místo nich použít náhradní rozpouštědla. V těchto případech musí být volba rozpouštědel odůvodněna z hlediska jejich struktury a polarity.

2.7. Rozdělovací koeficient n-oktanol/voda

Musí být stanoven a uveden rozdělovací koeficient n-oktanol/voda (Kow nebo log Pow) přečištěné účinné látky a všech složek rezidua definovaného pro posouzení rizika pro 20 °C nebo 25 °C. Jestliže má látka hodnotou pKa mezi 2 a 12, musí být zkoumán vliv pH (4 až 10).

2.8 Disociace ve vodě

Jestliže dochází k disociaci ve vodě, musí být disociační konstanty (hodnoty pKa) přečištěné účinné látky stanoveny a uvedeny pro 20 °C. Musí být uvedena identita vytvořených produktů disociace založená na teoretických úvahách. Jestliže je účinnou látkou sůl, musí být uvedena hodnota pKa nedisociované formy účinné látky.

2.9 Hořlavost a samovolné zahřívání

Musí být stanovena a uvedena hořlavost a samovolné zahřívání technických účinných látek. Pokud splňuje kritéria uvedená v dodatku 6 Doporučení OSN pro přepravu nebezpečného zboží, nazvaném „Příručka pro zkoušky a kritéria“ (7), musí být přijat teoretický odhad založený na struktuře. V odůvodněných případech lze použít údaje pro přečištěnou účinnou látku.

2.10 Bod vzplanutí

Musí být stanoven a uveden bod vzplanutí technických účinných látek s bodem tání nižším než 40 °C. V odůvodněných případech lze použít údaje pro přečištěnou účinnou látku.

2.11 Výbušné vlastnosti

Musí být stanoveny a uvedeny výbušné vlastnosti technických účinných látek. Pokud splňuje kritéria uvedená v dodatku 6 Doporučení OSN pro přepravu nebezpečného zboží „Příručka pro zkoušky a kritéria“, musí být přijat teoretický odhad založený na struktuře. V odůvodněných případech lze použít údaje pro přečištěnou účinnou látku.

2.12 Povrchové napětí

Musí být stanoveno a uvedeno povrchové napětí přečištěné účinné látky.

2.13 Oxidační vlastnosti

Musí být stanoveny a uvedeny oxidační vlastnosti technických účinných látek. Pokud splňuje kritéria uvedená v dodatku 6 Doporučení OSN pro přepravu nebezpečného zboží „Příručka pro zkoušky a kritéria“, musí být přijat teoretický odhad založený na struktuře. V odůvodněných případech lze použít údaje pro přečištěnou účinnou látku.

2.14 Jiné studie

Doplňkové studie nezbytné pro klasifikaci účinné látky z hlediska nebezpečnosti musí být prováděny v souladu s nařízením (ES) č. 1272/2008.

ODDÍL 3

Další informace o účinné látce

3.1 Použití účinné látky

Uvedené informace musí popisovat zamýšlené účely, pro něž jsou přípravky na ochranu rostlin obsahující danou účinnou látku použity nebo mají být používány, a dávkování a způsob jejich použití nebo jejich navrženého použití.

3.2 Funkce

Musí být uvedena některá z následujících funkcí:

a) akaricid;

b) baktericid;

c) fungicid;

d) herbicid;

e) insekticid;

f) moluskocid;

g) nematocid;

h) růstový regulátor;

i) repelent;

j) rodenticid;

k) semiochemikálie;

l) talpicid;

m) viricid;

n) jiná (uvede žadatel).

3.3 Účinky na škodlivé organismy

Musí být uveden způsob účinků na škodlivé organismy:

a) dotykový účinek;

b) požerový účinek;

c) inhalační účinek;

d) fungitoxický účinek;

e) fungistatický účinek;

f) desikant;

g) inhibitor reprodukce;

h) jiný (uvede žadatel).

Musí být uvedeno, zda je účinná látka v rostlinách translokována či nikoliv, případně zda je tato translokace apoplastická, symplastická nebo obojí.

3.4 Předpokládaná oblast použití

Stávající a navrhovaná oblast použití pro přípravky na ochranu rostlin obsahující danou účinnou látku musí být specifikována z níže uvedených oblastí:

a) polní použití, jako je zemědělství, zahradnictví, lesnictví a vinohradnictví;

b) plodiny v chráněném prostředí;

c) okrasná zeleň;

d) hubení plevele na neobdělávaných plochách;

e) zahrádkářství;

f) pokojové rostliny;

g) skladování rostlinných produktů;

h) jiná (uvede žadatel).

3.5 Regulované škodlivé organismy a chráněné nebo ošetřované plodiny nebo produkty

Musí být uvedeny podrobné údaje o stávajícím a zamýšleném použití, tj. o plodinách, skupinách plodin, rostlinách nebo rostlinných produktech, které mají být ošetřeny, případně chráněny.

Je-li to relevantní, musí být uvedeny podrobné informace o škodlivých organismech, proti kterým je ochrana zamýšlena.

V případě potřeby musí být uvedeny dosažené účinky, např. potlačení klíčení, zpomalení zrání, zkrácení délky stonku, zvýšení plodnosti atd.

3.6 Způsob účinku

V rozsahu, v jakém je znám, musí být poskytnut způsob účinku účinné látky, pokud jde o příslušné biochemické a fyziologické mechanismy a biochemické cesty. Pokud jsou k dispozici, musí být uvedeny výsledky příslušných experimentálních studií.

Jestliže je známo, že za účelem uplatnění určeného účinku musí po aplikaci nebo použití přípravků na ochranu rostlin obsahujících danou účinnou látku dojít k přeměně účinné látky na metabolit nebo rozkladný produkt, musí být o aktivním metabolitu nebo rozkladných produktech poskytnuty následující informace:

a) chemický název v souladu s názvoslovím IUPAC a CA;

b) obecný název podle ISO nebo navržený obecný název;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a strukturní vzorec, a

e) molární hmotnost.

Informace uvedené v písmenech a) až e) musí být případně opatřeny odkazy na informace poskytnuté v oddílech 5 až 8 a být na nich založeny.

Musí být poskytnuty dostupné informace o tvorbě aktivních metabolitů a rozkladných produktů. Tyto informace zahrnují:

— procesy, mechanismy a reakce,

— kinetické údaje a další údaje týkající se rychlosti přeměny a, je-li znám, nejpomalejší krok přeměny,

— faktory prostředí a další faktory, které ovlivňují rychlost a rozsah přeměny.

3.7 Informace o vzniku nebo možném vzniku rezistence a o vhodných postupech, jak jí čelit

Jsou-li k dispozici, musí být poskytnuty informace o vzniku nebo možném vzniku rezistence nebo křížové rezistence.

Musí být vyvinuty vhodné strategie řízení rizika na celostátní/regionální úrovni.

3.8 Metody a bezpečnostní opatření týkající se manipulace, skladování, přepravy nebo požáru

Pro všechny účinné látky musí být poskytnut bezpečnostní list podle článku 31 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 (8).

Předložené studie, údaje a informace společně s dalšími relevantními studiemi, údaji a informacemi musí jak specifikovat, tak i odůvodnit metody a preventivní opatření, které mají být dodrženy v případě požáru. Na základě chemické struktury a chemických a fyzikálních vlastností účinné látky musí být odhadnuty možné spaliny v případě požáru.

3.9 Postupy pro likvidaci nebo dekontaminaci

V mnoha případech je přednostním nebo jediným prostředkem pro bezpečnou likvidaci účinných látek, kontaminovaných materiálů nebo kontaminovaných obalů řízené spalování ve spalovnách, které k tomu mají oprávnění. Takovéto spalování musí být prováděno v souladu s kritérii uvedenými ve směrnici Rady 94/67/ES (9).

Jsou-li navrženy další metody likvidace účinné látky, kontaminovaných obalů a kontaminovaných materiálů, musí být přesně popsány. U těchto metod musí být uvedeny údaje pro stanovení jejich účinnosti a bezpečnosti.

3.10 Mimořádná opatření v případě nehody

Musí být uvedeny postupy dekontaminace vody a půdy v případě nehody.

Předložené studie, údaje a informace společně s dalšími relevantními studiemi, údaji a informacemi musí prokázat vhodnost opatření navržených pro mimořádné situace.

ODDÍL 4

Analytické metody

Úvod

Ustanovení tohoto oddílu se vztahují na analytické metody použité pro získání údajů před schválením a požadované pro účely kontroly a sledování po schválení.

Musí být předložen popis metod, který musí obsahovat podrobné údaje o použitém zařízení, použitých materiálech a podmínkách.

Na vyžádání musí být poskytnuty:

a) analytické standardy pročištěné účinné látky;

b) vzorky technické účinné látky;

c) analytické standardy relevantních metabolitů a všech dalších složek spadajících do definic reziduí pro sledování;

d) vzorky referenčních látek pro relevantní nečistoty.

Je-li to možné, musí být komerčně zpřístupněny standardy uvedené v písmenech a) a c) a na požádání musí být uvedena distribuční společnost.

4.1 Metody použité pro získání údajů před schválením

4.1.1 Metody pro analýzu technické účinné látky

Musí být uvedeny metody, včetně plného popisu, pro stanovení:

a) čisté účinné látky v technické účinné látce specifikované v předložené dokumentaci, která slouží jako podklad pro schválení účinné látky podle nařízení 1107/2009;

b) významných a relevantních nečistot a přísad (např. stabilizátorů) v technické účinné látce.

Musí být posouzena a uvedena použitelnost stávajících metod CIPAC. V případě použití metody CIPAC se nevyžadují další ověřující údaje, avšak předkládají se vzorové chromatogramy, pokud jsou k dispozici.

Musí být stanovena a uvedena specifičnost metod. Navíc musí být stanoven rozsah interference jiných látek přítomných v technické účinné látce (např. nečistot nebo přísad).

Musí být stanovena a uvedena linearita metod. Rozsah kalibrace musí přesahovat (alespoň o 20 %) nejvyšší a nejnižší nominální obsah analytu v příslušných analytických roztocích. Musí být provedeno dvojí stanovení se třemi nebo více koncentracemi nebo jedno stanovení s pěti nebo více koncentracemi. Musí být uvedena rovnice kalibrační křivky a korelační koeficient a předložen typický kalibrační graf. V případech, kdy je použita nelineární odezva, musí tuto skutečnost žadatel odůvodnit.

Musí být stanovena a uvedena přesnost (opakovatelnost) metod. Musí být provedeno stanovení alespoň pět opakovaných vzorků a musí být oznámena průměrná, relativní směrodatná odchylka a počet stanovení.

Pro stanovení obsahu účinné látky musí být provedeno posouzení správnosti metody prostřednictvím posouzení interference a přesnosti.

Pokud jde o přísady a významné a relevantní nečistoty:

— musí být stanovena správnost metody na alespoň dvou reprezentativních vzorcích při úrovních odpovídajících údajům o šarži a specifikaci materiálu. Musí být oznámena průměrná a relativní směrodatná odchylka výtěžnosti,

— experimentální stanovení meze kvantifikace (LOQ) se nevyžaduje. Musí být nicméně prokázáno, že metody jsou dostatečně přesné pro analýzu významných nečistot na úrovních přiměřených specifikaci materiálu a relevantních nečistot při koncentraci alespoň o 20 % nižší než mez uvedená ve specifikaci.

4.1.2 Metody posouzení rizika

Musí být uvedeny metody, včetně plného popisu, pro stanovení reziduí, která nejsou označena izotopy, ve všech oblastech uvedených v dokumentaci, jak je podrobně uvedeno v následujících bodech:

a) v půdě, vodě, sedimentu, ovzduší a všech dodatečných matricích použitých pro účely studií osudu v životním prostředí;

b) v půdě, vodě a všech dodatečných matricích použitých pro účely studií účinnosti;

c) v krmivech, tělních tekutinách a tkáních, vzduchu a všech dodatečných matricích použitých pro účely toxikologických studií;

d) v tělních tekutinách, vzduchu a všech dodatečných matricích použitých pro účely studií expozice obsluhy, pracovníků, místních obyvatel a okolních osob;

e) v nebo na rostlinách, rostlinných produktech, zpracovaných potravinářských komoditách, potravinách rostlinného a živočišného původu, krmivech a všech dodatečných matricích použitých pro účely studií reziduí;

f) v půdě, vodě, sedimentu, krmivech a všech dodatečných matricích použitých pro účely ekotoxikologických studií;

g) ve vodě, pufrových roztocích, organických rozpouštědlech a všech dodatečných matricích používaných při zkoušení fyzikálních a chemických vlastností.

Musí být stanovena a uvedena specifičnost metod. Ve vhodných případech musí být předloženy validované potvrzující (konfirmační) metody.

Musí být stanovena a uvedena linearita, výtěžnost a přesnost (opakovatelnost) metod.

Údaje musí být získávány při LOQ a při pravděpodobných hladinách reziduí nebo desetinásobku LOQ. V příslušných případech musí být stanovena a uvedena LOQ pro každý analyt.

4.2 Metody pro účely kontroly a sledování po schválení

Metody, včetně plného popisu, musí být předloženy pro následující účely:

a) pro stanovení všech složek zahrnutých do definice rezidua pro sledování, jak byla předložena podle ustanovení bodu 6.7.1, aby bylo členským státům umožněno zjistit soulad se stanovenými maximálními limity reziduí; musí zahrnovat rezidua v nebo na potravinách a krmivech rostlinného a živočišného původu;

b) pro stanovení všech složek zahrnutých pro účely sledování do definice reziduí pro půdu a vodu, jak byly předloženy podle ustanovení bodu 7.4.2;

c) pro analýzu účinné látky a relevantních rozkladných produktů, které se vytvářejí při nebo po aplikaci ve vzduchu, pokud nemůže žadatel prokázat, že expozice obsluhy, pracovníků, místních obyvatel nebo okolních osob je zanedbatelná;

d) pro analýzu účinné látky a relevantních metabolitů v tělních tekutinách a tkáních.

Pokud je to prakticky možné, musí být tyto metody co nejjednodušší, musí vyžadovat co nejmenší náklady a běžně dostupné zařízení.

Musí být stanovena a uvedena specifičnost metod. Metody musí umožnit stanovení všech složek zahrnutých do definice reziduí. V příslušných případech musí být předloženy validované potvrzující (konfirmační) metody.

Musí být stanovena a uvedena linearita, výtěžnost a přesnost (opakovatelnost) metod.

Údaje musí být získávány při LOQ a při pravděpodobných hladinách reziduí nebo desetinásobku LOQ. LOQ musí být stanovena a uvedena pro každou složku zahrnutou do definice reziduí pro sledování.

Pro rezidua v nebo na potravinách a krmivech rostlinného a živočišného původu a rezidua v pitné vodě musí být stanovena a uvedena reprodukovatelnost metody prostřednictvím validace nezávislou laboratoří.

ODDÍL 5

Toxikologické studie a studie metabolismu

Úvod

1. Je třeba posoudit relevantnost získávání údajů o toxicitě na zvířecích modelech s metabolickými profily odlišnými od profilů vyskytujících se u lidí, pokud jsou takovéto metabolické informace dostupné, a je třeba ji zohlednit při návrhu studie a posouzení rizika.

2. Musí být uvedeny všechny potenciálně nepříznivé účinky zjištěné při toxikologických zkoumáních (včetně účinků na orgány/systémy, jako jsou imunitní, nervový nebo endokrinní systém). Může být nezbytné provést doplňkové studie týkající se mechanismů stojících za účinky, které mohou být zásadně důležité pro identifikaci nebezpečí a posouzení rizika. Musí být uvedeny všechny dostupné biologické údaje a informace významné pro posouzení toxikologického profilu zkoušené účinné látky, včetně modelování.

3. Pokud jsou dostupné, musí být obvykle předloženy historické kontrolní údaje. Údaje musí být předloženy pro sledované vlastnosti, které by mohly odpovídat kritickým nepříznivým účinkům, a měly by být kmenově specifické a pocházet z laboratoře, která provedla indexovou studii. Musí pokrývat pětileté období, přičemž jsou časově soustředěny co nejblíže data indexové studie.

4. Při přípravě plánu studie musí být zohledněny dostupné údaje o zkoušené látce, např. její fyzikálně-chemické vlastnosti (jako je těkavost), čistota, reaktivita (např. rychlost hydrolýzy, elektrofilita) a vztah mezi strukturou a aktivitou chemicky příbuzných látek.

5. U všech studií musí být uvedena skutečná dosažená dávka v mg/kg tělesné hmotnosti a rovněž v jiných vhodných jednotkách (jako jsou mg/L pro vdechnutí, mg/cm2 pro dermální expozici).

6. Analytické metody, které budou použity ve studiích toxicity, musí být specifické pro měřenou entitu a přiměřeně validované. LOQ musí být přiměřená pro měření rozsahu koncentrace, jejíž výskyt se očekává při získávání toxikokinetických údajů.

7. Jestliže konečné reziduum, jemuž budou vystaveni lidé, v důsledku metabolismu nebo jiných procesů v ošetřených rostlinách nebo na nich, u hospodářských zvířat, v půdě, v podzemních vodách, v otevřeném prostoru, nebo v důsledku zpracování ošetřených produktů obsahuje látku, která není samotnou účinnou látkou a není identifikována jako významný metabolit u savců, musí být, pokud to bude technicky možné, provedeny studie toxicity na této látce, jestliže nelze prokázat, že expozice člověka této látce nepředstavuje významné zdravotní riziko. Toxikokinetické studie a studie metabolismu týkající se metabolitů a rozkladných produktů se vyžadují pouze tehdy, jestliže zjištění o toxicitě metabolitů nelze vyhodnotit pomocí dostupných výsledků týkajících se účinné látky.

8. Pokud je to praktické, musí být vždy použito orální podání. V případech, kdy jde převážně o expozici lidí plynné fázi, může být vhodnější provést některé ze studií inhalačně.

9. Při volbě dávky musí být zohledněny toxikokinetické údaje, jako je saturace absorpce měřená prostřednictvím systémové dostupnosti látky a/nebo metabolitů.

5.1 Studie absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování u savců

Informace o koncentraci účinné látky a relevantních metabolitů v krvi a tkáních, například přibližně v době dosažení maximální koncentrace v plazmě (Tmax), musí být získávány v krátkodobých a dlouhodobých studiích relevantních druhů s cílem posílit hodnotu získaných toxikologických údajů z hlediska pochopení studií toxicity.

Hlavním účelem toxikokinetických údajů je popsat systémovou expozici dosaženou u zvířat a její vztah k úrovním dávky a časovému průběhu studií toxicity.

Dalšími účely jsou:

a) vztáhnout dosaženou expozici ve studiích toxicity k toxikologickým zjištěním a přispět k posouzení významu těchto zjištění pro lidské zdraví, zejména pokud jde o zranitelné skupiny;

b) podpořit návrh studie toxicity (výběr druhů, léčebnou metodu, výběr úrovní dávky) z hlediska kinetiky a metabolismu;

c) poskytnout informace, které ve vztahu ke zjištěním studií toxicity přispívají k návrhu doplňkových studií toxicity, jak je uvedeno v bodě 5.8.2;

d) porovnat metabolismus krys s metabolismem hospodářských zvířat, jak je uvedeno v bodě 6.2.4.

5.1.1 Absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování po expozici orální cestou

Pokud jde o absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování po expozici orální cestou, mohou být vyžadovány pouze limitované údaje omezené na jeden zkušební druh in vivo (obvykle krysa). Tyto údaje mohou poskytnout informace užitečné při navrhování a interpretaci následných zkoušek toxicity. Je však nutné připomenout, že informace o mezidruhových rozdílech jsou rozhodující při extrapolaci údajů získaných u zvířat na lidi a informace o metabolismu po podání jinými cestami mohou být užitečné při posuzování rizika pro člověka.

Není možné specifikovat podrobné požadavky na údaje pro všechny oblasti, neboť přesné požadavky budou záviset na výsledcích získaných pro každou jednotlivou zkoušenou látku.

Studie musí poskytnout dostatečné informace o kinetice účinné látky a jejích metabolitů v příslušném druhu po vystavení následujícímu:

a) jediné orální dávce (nízká a vysoká úroveň dávky);

b) pokud možno intravenózní dávce nebo, pokud je dostupná, jediné orální dávce s posouzením vyměšování žluči (nízká úroveň dávky), a

c) opakované dávce.

Klíčovým parametrem je systémová biologická dostupnost (F) získaná srovnáním plochy pod křivkou (AUC) po orálním a intravenózním dávkování.

Pokud není intravenózní dávkování proveditelné, musí být poskytnuto odůvodnění.

Návrh požadovaných kinetických studií musí obsahovat:

a) hodnocení rychlosti a míry orální absorpce včetně maximální koncentrace v plazmě (Cmax), AUC, Tmax a ostatní vhodné parametry, jako je biologická dostupnost;

b) potenciál pro bioakumulaci;

c) plazmatické poločasy;

d) distribuci v hlavních orgánech a tkáních;

e) informace o distribuci v krevních buňkách;

f) chemickou strukturu a kvantifikaci metabolitů v biologických tekutinách a tkáních;

g) různé metabolické cesty;

h) způsob a časový průběh vylučování účinné látky a metabolitů;

i) zkoumání toho, zda dochází k enterohepatické cirkulaci, a pokud ano, v jakém rozsahu.

Aby byla stanovena relevance toxikologických údajů získaných na zvířatech a poskytnuto vedení při interpretaci zjištění a dalším definování zkušební strategie, musí být srovnávací studie metabolismu in vitro prováděny na zvířecích druzích, které budou použity v pivotních studiích, a na lidském materiálu (mikrosomy nebo neporušené buněčné systémy).

Pokud je metabolit zjištěn in vitro v lidském materiálu a ne ve zkoušených zvířecích druzích, musí být poskytnuto odůvodnění nebo provedeny další zkoušky.

5.1.2 Absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování po expozici jinými cestami

V případě, kdy toxicita po dermální expozici vyvolává na rozdíl od toxicity po orální expozici znepokojení, musí být poskytnuty údaje o absorpci, distribuci, metabolismu a vylučování po expozici dermální cestou. Před zkoumáním absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování po expozici dermální cestou in vivo musí být provedena zkouška pronikání kůží in vitro, aby se posoudil pravděpodobný rozsah a rychlost dermální biologické dostupnosti.

Pokud účinná látka nezpůsobuje kožní dráždivost, která by ohrozila výsledky studie, musí být absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování po expozici dermální cestou posuzovány na základě výše uvedených informaci.

Odhad dermální absorpce odvozený na základě údajů získaných v těchto studiích účinné látky musí být kriticky zhodnocen z hlediska relevance pro člověka. Měření dermální absorpce přípravku na ochranu rostlin je specificky uvedeno v bodě 7.3 části A přílohy nařízení (EU) č. 284/2013.

Pro těkavé účinné látky (tlak par >10–2 Pa) může být při posouzeních rizika pro člověka užitečné zohlednit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování po expozici vdechnutím.

5.2 Akutní toxicita

Studie, údaje a informace, které mají být poskytnuty a vyhodnoceny, musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků po jednorázové expozici účinné látce, a zejména aby umožnily stanovit:

a) toxicitu účinné látky;

b) časový průběh a charakteristiky účinků s vyčerpávajícími podrobnostmi o změnách chování, klinických příznacích, pokud jsou zjevné, a o možných postmortálních makroskopických patologických nálezech;

c) případnou potřebu zvážit stanovení akutní referenční dávky (např. ARfD a aAOEL (10));

d) pokud možno, způsob toxického účinku;

e) relativní nebezpečí spojené s různými cestami expozice.

Ačkoliv musí být kladen důraz na odhad stupňů toxicity, získané informace musí rovněž umožnit klasifikaci účinné látky podle nařízení (ES) č. 1272/2008. Informace získané při zkoušení akutní toxicity jsou cenné zejména při posuzování nebezpečí, které pravděpodobně nastane při nehodách.

5.2.1 Orální

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Akutní orální toxicita účinné látky musí být uvedena vždy.

5.2.2 Dermální

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Akutní dermální toxicita účinné látky musí být oznámena, pokud není vědecky odůvodněno, že lze od oznámení upustit (například pokud je LD50 (11) při orální expozici větší než 2 000 mg/kg). Musí být zkoumány lokální i systémové účinky.

Místo provádění specifické studie dráždivosti se použijí zjištění o závažné kožní dráždivosti (erytém nebo edém 4. stupně) stanovená v rámci dermální studie.

5.2.3 Inhalační

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Akutní inhalační toxicita účinné látky musí být uvedena, jestliže platí kterákoliv z těchto podmínek:

— účinná látka má tlak par > 1 × 10–2 Pa při 20 °C,

— účinná látka je prášek obsahující významný podíl částic o průměru < 50 μm (> 1 % hmot.),

— účinná látka je obsažena v přípravcích, které se vyskytují v podobě prášku nebo jsou aplikovány rozprašováním.

Pokud nemůže být odůvodněno využití expozice celého těla, použije se pouze expozice hlava/nos.

5.2.4 Kožní dráždivost

Výsledky studie musí poskytnout informace o potenciálu účinné látky dráždit kůži, ve hodných případech včetně potenciální vratnosti pozorovaných účinků.

Před provedením studií leptavosti/dráždivosti účinné látky in vivo musí být na existujících relevantních údajích provedena analýza průkaznosti výsledků. Pokud jsou k dispozici nedostatečné údaje, lze je rozpracovat pomocí metody postupného zkoušení.

Zkušební strategie musí vycházet ze stupňovitého přístupu:

1) posouzení leptavosti při použití validovaných zkušebních metod in vitro;

2) posouzení kožní dráždivosti při použití validovaných zkušebních metod in vitro (např. modely rekonstituované lidské pokožky);

3) úvodní studie kožní dráždivosti in vivo s využitím jednoho zvířete a v případě, že nejsou zjištěny žádné nepříznivé účinky;

4) potvrzující zkouška na jednom nebo dalších dvou zvířatech.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Studie kožní dráždivosti účinné látky musí být předložena vždy. Pokud je to možné, využije se zkouška dermální toxicity, která prokázala, že mezní úroveň zkušební dávky 2 000 mg/kg tělesné hmotnosti nezpůsobuje kožní dráždivost, k tomu, aby se upustilo od všech studií kožní dráždivosti.

5.2.5 Oční dráždivost

Výsledky studie musí určit potenciál účinné látky dráždit oči, v příslušných případech včetně potenciální vratnosti pozorovaných účinků.

Před provedením studií oční leptavosti/dráždivosti účinné látky in vivo musí být na existujících relevantních údajích provedena analýza průkaznosti výsledků. Pokud jsou dostupné údaje považovány za nedostatečné, lze pomocí metody postupného zkoušení získat další údaje.

Zkušební strategie se musí řídit stupňovitým přístupem:

1) použití zkoušky kožní dráždivosti/leptavosti in vitro s cílem předpovědět oční leptavost/dráždivost;

2) provedení validované nebo přijímané studie oční dráždivosti in vitro s cílem určit látky závažně dráždící/leptající oči (např. test zákalu a propustnosti bovinní rohovky (BCOP), test izolovaného oka kura domácího (ICE), test izolovaného oka králíka domácího (IRE), test kuřecí embryo – chorioalantoidní membrána (HET-CAM)), a pokud to není možné a v případě negativních výsledků posouzení oční dráždivosti s použitím zkušební metody in vitro pro určení nedráždivých nebo dráždivých látek;

3) úvodní studie oční dráždivosti in vivo s využitím jednoho zvířete a v případě, že nejsou zjištěny žádné nepříznivé účinky;

4) potvrzující zkouška na jednom nebo dalších dvou zvířatech.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Zkoušky oční dráždivosti musí být provedeny vždy, kromě případů, kdy je na základě kritérií uvedených ve zkušebních metodách pravděpodobné, že mohou vést k závažnému poškození očí.

5.2.6 Senzibilizace kůže

Studie musí poskytnout dostatečné informace pro posouzení potenciálu účinné látky vyvolat reakce senzibilizace kůže.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Zkouška musí být provedena vždy, kromě případů, kdy je účinná látka známa jako senzibilátor. Použije se test lokálních lymfatických uzlin, ve vhodných případech včetně omezené varianty testu. V případě, že test lokálních lymfatických uzlin nemůže být proveden, musí být předloženo odůvodnění a proveden maximalizační test na morčatech. Pokud je k dispozici test na morčatech (maximalizační nebo Buehlerův) splňující pokyny OECD a poskytující jasný výsledek, další testy se s ohledem na dobré životní podmínky zvířat neprovádějí.

Jelikož může účinná látka označená jako látka senzibilizující kůži potenciálně vyvolat přecitlivělost, je třeba v případech, kdy jsou k dispozici vhodné zkoušky nebo kdy existuje podezření na účinky senzibilizace dýchacích orgánů, zohlednit potenciální senzibilizaci dýchacích orgánů.

5.2.7 Fototoxicita

Studie musí poskytnout informace o potenciálu některých účinných látek vyvolat cytotoxicitu v kombinaci se světlem, například účinných látek, které jsou fototoxické in vivo po systémové expozici a rozšíření na pokožku, a také účinných látek, které se po nanesení na pokožku chovají jako fotoiritanty. Pozitivní výsledek musí být zohledněn při posuzování potenciální expozice člověka.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Studie in vitro se vyžaduje v případech, kdy účinná látka pohlcuje elektromagnetické záření v rozsahu 290-700 nm a mohla by zasáhnout oči nebo světlu vystavené části pokožky, a to buď přímým kontaktem nebo prostřednictvím systémového rozšíření.

Pokud je koeficient molární extinkce/absorpce pro ultrafialové/viditelné spektrum účinné látky menší než 10 L × mol–1 × cm–1, zkoušení toxicity se nevyžaduje.

5.3 Krátkodobá toxicita

Studie krátkodobé toxicity musí být navrženy tak, aby poskytovaly informace o množství účinné látky, které lze za podmínek studie tolerovat bez nepříznivých účinků, a aby objasňovaly zdravotní rizika, která se objevují při vyšších úrovních dávky. Vedle informací o jiných potenciálně ohrožených skupinách poskytují tyto studie užitečné údaje o riziku pro osoby, které zacházejí s přípravky na ochranu rostlin obsahujícími danou účinnou látku nebo tyto přípravky používají. Studie krátkodobé toxicity poskytují zejména základní pohled na možné opakované účinky účinné látky a na rizika pro osoby, které jim mohou být vystaveny. Kromě toho studie krátkodobé toxicity poskytují informace užitečné pro navrhování studií chronické toxicity.

Studie, údaje a informace, které mají být poskytnuty a vyhodnoceny, musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků po opakované expozici účinné látce, a zejména aby dále umožnily stanovit:

a) vztah mezi dávkou a nepříznivými účinky;

b) toxicitu účinné látky, včetně hodnoty dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku, je-li to možné;

c) ve vhodných případech cílové orgány (včetně imunitního, nervového a endokrinního systému);

d) průběh a charakteristiky nepříznivých účinků s vyčerpávajícími podrobnostmi o změnách chování a o možných postmortálních patologických nálezech;

e) specifické nepříznivé účinky a vyvolané patologické změny;

f) ve vhodných případech přetrvávání a vratnost určitých pozorovaných nepříznivých účinků po přerušení dávek;

g) pokud možno způsob toxického účinku;

h) relativní nebezpečí spojené s různými cestami expozice;

i) relevantní kritické sledované vlastnosti v příslušných časových bodech pro stanovení referenčních hodnot, je-li to nezbytné.

Krátkodobé studie musí obsahovat toxikokinetické údaje (tj. koncentraci v krvi). Aby se zabránilo zvýšenému využívání zvířat, mohou být údaje ve studiích zabývajících se stanovením rozsahu odvozené.

Pokud jsou krátkodobé studie při úrovních dávky nezpůsobujících výraznou toxicitu zaměřeny specificky na nervový, imunitní nebo endokrinní systém, musí být provedeny doplňkové studie, včetně funkční zkoušky (viz bod 5.8.2).

5.3.1 Studie orální toxicity – 28denní

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Pokud je to možné, musí být uvedeny 28denní studie.

5.3.2 Studie orální toxicity – 90denní

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Vždy musí být uvedena krátkodobá orální toxicita účinné látky u hlodavců (90denní), obvykle u krys (použití jiného druhu hlodavců musí být odůvodněno), a u nehlodavců (90denní studie toxicity na psech).

V 90denní studii musí být pečlivě posouzeny potenciální neurotoxické a imunotoxické účinky, genotoxicita v podobě tvorby mikrojader a účinky potenciálně související se změnami hormonálního systému.

5.3.3 Další způsoby příjmu

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Pro posouzení rizik pro člověka je třeba případ od případu zvážit provedení dodatečných dermálních studií, pokud nemá účinná látka významně dráždivé účinky.

U těkavých účinných látek (tlak par > 10–2 Pa) se vyžaduje odborný posudek (např. posudek založený na kinetických údajích specifických pro způsob příjmu), aby bylo možné rozhodnout, zda musí být krátkodobé studie provedeny s využitím inhalační expozice.

5.4 Zkoušky genotoxicity

Účelem zkoušek genotoxicity je:

— předpovědět potenciál genotoxicity,

— určit genotoxické karcinogeny v ranné fázi,

— objasnit mechanismus účinku určitých karcinogenů.

Ve zkouškách in vitro nebo in vivo musí být použity přiměřené úrovně dávky v závislosti na požadavcích zkoušky. Musí být přijat stupňovitý přístup s výběrem zkoušek vyššího stupně závislým na interpretaci výsledků v jednotlivých fázích.

Ze struktury molekuly lze vyvodit zvláštní zkušební požadavky související s fotomutagenitou. Pokud je koeficient molární extinkce/absorpce pro ultrafialové/viditelné spektrum účinné látky a jejích hlavních metabolitů menší než 1 000 L × mol–1 × cm–1, zkouška fotomutagenity se nevyžaduje.

5.4.1 Studie in vitro

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Musí být provedeny následující zkoušky mutagenity in vitro: zkouška na genové mutace s bakteriemi, kombinovaná zkouška strukturních a numerických odchylek v chromozomu v buňkách savců a zkouška na genové mutace v buňkách savců.

Pokud je však v baterii zkoušek sestávající z Amesova testu a zkoušek na přítomnost mikrojader in vitro zjištěna genová mutace a klastogenita/aneuploidie, není třeba provádět žádné další zkoušky in vitro.

Jestliže z testu mikrojader in vitro vyplývají náznaky tvorby mikrojader, musí být provedeny další zkoušky s vhodnými postupy barvení s cílem objasnit, zda existuje aneugenní nebo klastogenní reakce. Je možné zvážit provedení dalšího zkoumání aneugenní reakce s cílem určit, zda existují dostatečné důkazy existence mechanismu prahové hodnoty a prahové koncentrace pro aneugenní reakci (zejména pro nondisjunkci).

Účinné látky, které podle výsledků zkoušek zabývajících se stanovením rozsahu vykazují vysoce bakteriostatické vlastnosti, musí být testovány v rámci dvou různých zkoušek in vitro na genové mutace v buňkách savců. Neprovedení Amesova testu musí být odůvodněno.

Pro účinné látky se strukturálními riziky, u kterých bylo ve standardní baterii zkoušek dosaženo negativních výsledků, může být vyžadováno dodatečné zkoušení, pokud nebyly standardní testy optimalizovány z hlediska těchto rizik. Výběr doplňkové studie nebo změny plánu studie závisí na chemické povaze, známé reaktivitě a metabolických údajích strukturálně rizikové účinné látky.

5.4.2 Studie na somatických buňkách in vivo

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Jestliže jsou výsledky všech studií in vitro negativní a pokud nejsou v rámci studie s opakovanými dávkami získány platné údaje o mikrojádrech in vivo, musí být provedena alespoň jedna studie in vivo s demonstrací expozice zkoušené tkáně (např. buněčná toxicita nebo toxikokinetické údaje), přičemž pro splnění tohoto informačního požadavku je vhodnou zkouškou test mikrojader in vivo.

Pro účinné látky, které jsou testovány negativně ve třech zkouškách in vitro, je dostatečným ujištěním negativní výsledek první zkoušky somatických buněk in vivo.

Pro účinné látky, u nichž bylo při libovolné zkoušce in vitro dosaženo nejednoznačného nebo pozitivního výsledku, je třeba zvážit povahu dodatečného zkoušení případ od případu, přičemž se zohlední všechny podstatné informace a použije stejná sledovaná vlastnost jako při zkoušce in vitro.

Jestliže zkouška na chromozomové aberace u savců in vitro nebo test mikrojader in vitro přinese pozitivní výsledky, pokud jde o klastogenitu, musí být provedena zkouška klastogenity na somatických buňkách in vivo, jako je analýza metafáze buněk kostní dřeně hlodavců nebo test mikrojader na hlodavcích.

Jestliže je test mikrojader na numerické chromozomové aberace u buněk savců in vitro nebo test chromozomů u savců in vitro pozitivní na numerické chromozomální změny, musí být proveden test mikrojader in vivo. V případě pozitivního výsledku testu mikrojader in vivo musí být použit vhodný postup barvení, jako je fluorescenční hybridizace in situ (FISH), s cílem určit aneugenní a/nebo klastogenní odezvu.

Jestliže je některá ze zkoušek na genové mutace in vitro pozitivní, musí být provedena zkouška in vivo s cílem prozkoumat indukci genové mutace, jako je transgenní test genové mutace na somatických buňkách hlodavců a test genové mutace na zárodečných buňkách.

Při provádění studií genotoxicity in vivo musí být použity pouze relevantní expoziční vstupy a metody (například přimíchání do stravy, pitná voda, aplikace na kůži, vdechnutí a krmení sondou). Musí existovat přesvědčivé důkazy toho, že prostřednictvím zvoleného expozičního vstupu a metody aplikace bude zasažena příslušná tkáň. Použití ostatních expozičních technik (jako je intraperitoneální nebo subkutánní injekce), které pravděpodobně povedou k nenormální kinetice, distribuci a metabolismu, musí být odůvodněno.

Musí se zvážit provedení zkoušky in vivo jako součásti jedné z krátkodobých studií toxicity popsaných v bodě 5.3.

5.4.3 Studie na zárodečných buňkách in vivo

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Nezbytnost provést tyto zkoušky musí být zvážena pro každý jednotlivý případ na základě informací týkajících se toxikokinetiky, použití a předpokládané expozice.

Pro většinu účinných látek uznávaných za mutageny somatických buněk in vivo nemusí být prováděny žádné další zkoušky genotoxicity, neboť budou považovány za potenciální genotoxické karcinogeny a potenciální mutageny zárodečných buněk.

V některých zvláštních případech však mohou být provedeny studie zárodečných buněk s cílem dokázat, zda mutagen v somatických buňkách je či není mutagenem v zárodečných buňkách.

Při výběru vhodné zkoušky musí být zohledněn typ mutace vyvolané v předchozích studiích, zejména genové či numerické a strukturní chromozomové změny.

Může být rovněž zváženo provedení studie přítomnosti aduktů DNA v buňkách gonád.

5.5 Dlouhodobá toxicita a karcinogenita

Výsledky provedených a uvedených dlouhodobých studií společně s dalšími důležitými údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:

— identifikaci nepříznivých účinků vyplývajících z dlouhodobé expozice účinné látce,

— identifikaci případných cílových orgánů,

— stanovení vztahu mezi dávkou a odezvou,

— stanovení hodnoty dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku nebo v nezbytných případech jiných vhodných sledovaných vlastností.

Obdobně musí být výsledky studií karcinogenity společně s dalšími důležitými údaji a informacemi o účinné látce dostatečné k tomu, aby umožnily posouzení nebezpečí pro člověka po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:

a) identifikaci karcinogenních účinků vyplývajících z dlouhodobé expozice účinné látce;

b) stanovení druhové, pohlavní a orgánové specifičnosti vyvolaných nádorů;

c) stanovení vztahu mezi dávkou a odezvou;

d) určení maximální dávky nevyvolávající karcinogenní účinek, je-li to možné;

e) stanovení způsobu účinku a významu jakékoliv zjištěné karcinogenní reakce pro člověka, je-li to možné.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

U všech účinných látek musí být stanovena dlouhodobá toxicita a karcinogenita. Jestliže je za výjimečných okolností konstatováno, že takovéto zkoušení není nezbytné, musí být toto konstatování plně odůvodněno.

Zkušební podmínky

Při provádění dlouhodobé studie orální toxicity a dlouhodobé (dvouleté) studie karcinogenity účinné látky musí být jako zkušební druh použity krysy; pokud je to možné, musí se tyto studie kombinovat.

Při provádění druhé studie karcinogenity účinné látky musí být jako zkušební druh použity myši, pokud není vědecky odůvodněno, že to není nezbytné. V takových případech mohou být místo druhé studie karcinogenity použity validované alternativní modely karcinogenity.

Pokud srovnávací údaje o metabolismu naznačují, že je buď krysa nebo myš nevhodným modelem pro posouzení rizika rakoviny u člověka, musí být zváženo použití jiného druhu.

Pokud je způsob účinku z hlediska karcinogenity považován za negenotoxický, musí být uvedeny experimentální údaje, včetně objasnění možného souvisejícího způsobu účinku a významu pro člověka.

Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, musí být získané na stejném druhu a kmeni udržovaném za obdobných podmínek v téže laboratoři a musí pocházet ze soudobých studií. Dodatečné historické kontrolní údaje z jiných laboratoří mohou být uvedeny odděleně jako doplňující informace.

Poskytnuté informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat:

a) identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo;

b) název laboratoře a data, kdy byla studie prováděna;

c) popis obecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně typu nebo obchodní značky krmiva a, je-li to možné, spotřeby krmiva;

d) přibližné stáří kontrolních zvířat ve dnech a hmotnost na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí;

e) popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu nebo na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemocí, infekcí);

f) název laboratoře a jména odborníků provádějících zkoušky odpovědných za shromáždění a interpretaci patologických údajů ze studie;

g) specifikaci charakteru nádorů, které pravděpodobně byly započteny do údajů o incidenci.

Historické kontrolní údaje musí být uvedeny pro každou studii zvlášť a musí zahrnovat absolutní hodnoty a procentní údaje a relativní nebo transformované hodnoty, pokud jsou prospěšné pro hodnocení. Pokud jsou uvedeny kombinované nebo souhrnné údaje, musí obsahovat informace o rozsahu hodnot, průměrné, mediánové a případně standardní odchylce.

Zkoušené dávky včetně nejvyšší zkoušené dávky musí být zvoleny na základě výsledků zkoušek krátkodobé toxicity a na základě údajů o metabolismu a toxikokinetice, pokud jsou při plánování dotyčných studií k dispozici. Při volbě dávky by měly být zohledněny toxikokinetické údaje, jako je saturace absorpce, měřené systémovou dostupností účinné látky a/nebo metabolitů.

Pro hodnocení, která mají být provedena, se dávky způsobující nadměrnou toxicitu nepovažují za relevantní. V dlouhodobých studiích musí být zváženo stanovení koncentrace účinné látky v krvi (např. přibližně Tmax).

Při sběru údajů a sestavování zpráv by neměla být kombinována incidence nezhoubných a zhoubných nádorů. Pro účely zpráv nesmějí být kombinovány rozdílné neasociované nádory, zhoubné či nezhoubné, vyskytující se na témže orgánu.

Aby se předešlo nejasnostem, musí být při pojmenování a popisování nádorů použita tradiční histopatologická terminologie běžně používaná při provádění studií – například studií zveřejňovaných Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny. Musí být uveden použitý systém.

Zvolený biologický materiál pro histopatologické zkoumání musí zahrnovat materiál zvolený pro poskytnutí dalších informací o poškozeních identifikovaných při makropatologickém hodnocení. Pokud jsou důležité pro objasnění mechanismu působení a jsou dostupné, může být prospěšné použít speciální histologické (barvicí) techniky, histochemické techniky a zkoumání elektronovým mikroskopem a v případě, že budou použity, je nezbytné je uvést.

5.6 Reprodukční toxicita

Musí být prozkoumány a uvedeny možné účinky na reprodukční fyziologii a vývoj potomstva související s následujícími aspekty:

— poškození samčích nebo samičích reprodukčních funkcí nebo schopností, způsobené například účinky na estrální cyklus, sexuální chování, všechny aspekty spermatogeneze a ovogeneze nebo hormonální aktivitu a fyziologickou reakci, která by narušovala schopnost oplodnění, oplodnění samotné nebo vývoj oplodněného vajíčka až do implantace včetně,

— škodlivé účinky na potomstvo, například jakýkoli účinek narušující normální vývoj, a to jak před, tak po narození. Patří sem morfologické deformace, např. změna anogenitální vzdálenosti, retenční mléčná cysta a funkční poruchy (např. reprodukční a neurologické účinky).

Musí být uvedeny účinky, které se z generace na generaci zesilují.

V případě, že jsou pozorovány nebo předpokládány (např. na základě studie zabývající se určením rozsahu) příslušné účinky na potomstvo, musí být jako šetření druhého stupně provedeno měření účinné látky a jejích významných metabolitů v mléku.

Musí být pečlivě posouzeny a uvedeny neurotoxické a imunotoxické účinky a účinky potenciálně související se změnami hormonálního systému.

Šetření musí zohlednit všechny dostupné a relevantní údaje, včetně výsledků všeobecných studií toxicity, pokud obsahují příslušné parametry (jako analýza spermatu, estrální cyklus, histopatologie reprodukčního orgánu), a také poznatky týkající se látek strukturně příbuzných s účinnou látkou.

Zatímco standardní referenční údaje pro odezvy na ošetření musí být souběžně získané údaje kontrolních skupin, mohou být i historické kontrolní údaje užitečné při interpretaci jednotlivých studií reprodukce. Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, musí být získané na stejném druhu a kmeni udržovaném za obdobných podmínek v téže laboratoři a musí pocházet ze soudobých studií.

Poskytnuté informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat:

a) identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo;

b) název laboratoře a data, kdy byla studie prováděna;

c) popis obecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně typu nebo obchodní značky krmiva a, je-li to možné, spotřeby krmiva;

d) přibližné stáří kontrolních zvířat ve dnech a hmotnost na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí;

e) popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu nebo na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemocí, infekcí);

f) název laboratoře a jména odborníků provádějících zkoušky odpovědných za shromáždění a interpretaci patologických údajů ze studie.

Historické kontrolní údaje musí být uvedeny pro každou studii zvlášť a musí zahrnovat absolutní hodnoty a procentní údaje a relativní nebo transformované hodnoty, pokud jsou prospěšné pro hodnocení. Pokud jsou uvedeny kombinované nebo souhrnné údaje, musí obsahovat informace o rozsahu hodnot, průměrné, mediánové a případně standardní odchylce.

Aby byly v návrhu a interpretaci studií vývojové toxicity uvedeny užitečné informace, mohou být ve studiích vyššího stupně zahrnuty a uvedeny informace o koncentraci účinné látky v krvi u rodičů a plodu/potomstva.

5.6.1 Generační studie

Uvedené generační studie společně s dalšími důležitými údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků na reprodukci, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:

a) identifikaci přímých a nepřímých účinků na reprodukci vyplývajících z expozice účinné látce;

b) identifikaci jakýchkoliv nereprodukčních nepříznivých účinků, které se vyskytují při nižších dávkách než u testování krátkodobé a chronické toxicity;

c) stanovení NOAEL pro parentální toxicitu, důsledky pro reprodukci a vývoj mláděte.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Musí být uvedena studie reprodukční toxicity na krysách po dobu nejméně dvou generací.

Za alternativní přístup k vícegeneračním studiím lze považovat rozšířenou jednogenerační studii reprodukční toxicity OECD.

Kde je to nezbytné pro lepší interpretaci účinků na reprodukci a pokud tyto informace ještě nejsou dostupné, mohou být požadovány doplňkové studie s cílem poskytnout informace o zasaženém pohlaví a možných mechanismech.

5.6.2 Studie vývojové toxicity

Uvedené studie vývojové toxicity společně s dalšími důležitými údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily posouzení účinků na vývoj embrya a plodu, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:

a) identifikaci přímých a nepřímých účinků na vývoj embrya a plodu vyplývajících z expozice účinné látce;

b) identifikaci jakékoliv mateřské toxicity;

c) stanovení vztahu mezi pozorovanými odpověďmi a dávkou jak u matky, tak u potomstva;

d) stanovení NOAEL pro mateřskou toxicitu a vývoj mláděte;

e) poskytnutí dodatečných informací o nepříznivých účincích na březí samice ve srovnání se samicemi, které březí nejsou;

f) poskytnutí dodatečných informací o jakémkoliv zvýšení obecných toxických účinků na březí zvířata.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Studie vývojové toxicity musí být provedeny vždy.

Zkušební podmínky

Vývojová toxicita musí být stanovena na krysách i na králících po orálním podání; studie na krysách se neprovádějí, pokud byla vývojová toxicita přiměřeně posouzena v rámci rozšířené jednogenerační studie vývojové toxicity.

Při posuzování rizika pro člověka může být užitečné prošetřit dodatečné způsoby podání. Malformace a variace musí být uvedeny odděleně a kombinovány tak, aby byly všechny významné změny, jejichž výskyt byl u jednotlivých plodů zaznamenán podle charakteristických schémat, nebo změny, u nichž lze mít za to, že představují různé stupně závažnosti stejného typu změny, uváděny souhrnným způsobem.

Ve zprávě musí být uvedena diagnostická kritéria pro malformace a variace. Pokud je to možné, musí být zohledněn terminologický slovník vyvíjený Mezinárodní federací teratologických společností.

Pokud je to indikováno pozorováními v jiných studiích nebo způsobem účinku zkoušené látky, mohou být požadovány doplňkové studie nebo informace s cílem poskytnout údaje o postnatálních projevech účinků jako je vývojová neurotoxicita.

5.7 Studie neurotoxicity

5.7.1 Studie neurotoxicity na hlodavcích

Studie neurotoxicity na hlodavcích musí poskytovat údaje dostatečné k vyhodnocení potenciální neurotoxicity účinné látky (neurobehaviorální a neuropatologické účinky) po jednorázové nebo opakované expozici.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Takovéto studie se musí provádět pro účinné látky se strukturami, které jsou podobné nebo příbuzné strukturám schopným vyvolat neurotoxicitu, a pro účinné látky, které v rámci studií toxicity při úrovních dávky nespojovaných se zřetelnou všeobecnou toxicitou vyvolávají specifické projevy případné neurotoxicity, neurologické příznaky nebo neuropatologické léze. Provádění takovýchto studií je třeba zvážit rovněž pro látky s neurotoxickým pesticidním účinkem.

Mělo by se zvážit zahrnutí zkoumání neurotoxicity do rutinních toxikologických studií.

5.7.2 Studie pozdní polyneuropatie

Studie pozdní polyneuropatie musí poskytnout dostatečné údaje pro vyhodnocení toho, zda po akutní a opakované expozici může účinná látka vyvolat pozdní polyneuropatii. Pokud neexistují náznaky toho, že při přibližně LD50 u slepic stanovené v testu jednorázové dávky existují náznaky akumulace sloučeniny a dochází k výskytu významné inhibice specifické esterasy v nervové tkáni nebo ke klinickým/histopatologickým příznakům pozdní polyneuropatie, lze od studie opakované expozice upustit.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Takovéto studie se musí provádět pro účinné látky se strukturami, které jsou podobné nebo příbuzné strukturám schopným vyvolat pozdní polyneuropatii, např. sloučeniny organofosfátů.

5.8 Jiné toxikologické studie

5.8.1 Studie toxicity metabolitů

Doplňkové studie, které se vztahují k jiným látkám, než je účinná látka, nejsou běžně požadovány. Rozhodnutí o potřebě provést doplňkové studie musí být provedeno jednotlivě pro každý případ.

Jestliže se metabolity v rostlinách nebo produktech živočišného původu, půdě, spodní vodě a v otevřeném prostoru v důsledku metabolismu nebo jiných procesů liší od metabolitů ve zvířatech používaných při studiích toxicity nebo jsou zjištěny v malém rozsahu u zvířat, musí být případ od případu provedeno další testování zohledňující množství metabolitu a chemickou strukturu metabolitu ve srovnání s rodičem.

5.8.2 Doplňkové studie účinné látky

Doplňkové studie musí být provedeny, pokud jsou nezbytné k dalšímu objasnění pozorovaných účinků, při zvážení výsledků dostupných toxikologických studií a studií metabolismu a nejdůležitějších expozičních vstupů. Takové studie mohou zahrnovat:

a) studie absorpce, distribuce, vylučování a metabolismu u dalšího druhu;

b) studie imunotoxikologického potenciálu;

c) cílenou studii s jednou dávkou s cílem odvodit vhodné akutní referenční hodnoty (ARfD, aAOEL);

d) studie jiných způsobů podání;

e) studie karcinogenního potenciálu;

f) studie účinků směsi.

Požadované studie musí být navrženy jednotlivě na základě specifických parametrů, které mají být zkoumány, a cílů, jichž má být dosaženo.

5.8.3 Endokrinně disruptivní vlastnosti

Pokud existují důkazy, že účinná látka může mít endokrinně disruptivní vlastnosti, vyžadují se dodatečné informace nebo specifické studie mající za cíl:

— objasnit způsob/mechanismus účinku,

— poskytnout dostatečné důkazy významných nežádoucích účinků.

Požadované studie musí být navrženy jednotlivě a při zohlednění unijních nebo mezinárodně dohodnutých pokynů s přihlédnutím ke specifickým parametrům, které mají být zkoumány, a cílům, jichž má být dosaženo.

5.9 Lékařské údaje

Aniž je dotčen článek 10 směrnice Rady 98/24/ES (12), musí být předloženy praktické údaje a informace důležité pro rozeznání symptomů otravy a údaje o účinnosti první pomoci a o terapeutických opatřeních, jsou-li k dispozici. Tyto údaje a informace musí zahrnovat zprávy o všech studiích zabývajících se farmakologickým výzkumem protijedů nebo farmakologickou bezpečností. V příslušných případech musí být zkoumána a popsána účinnost potenciálních protijedů.

Údaje a informace o účincích na člověka při expozici člověka, pokud jsou dostupné, musí být použity pro potvrzení platnosti provedených extrapolací a dosažených závěrů, pokud jde o cílové orgány, vztahy mezi dávkou a odezvou a vratnost nepříznivých účinků. Tyto údaje mohou být získány v návaznosti na expozici při nehodě, pracovní expozici nebo případy záměrné autointoxikace.

5.9.1 Lékařský dohled nad pracovníky výrobního závodu a sledovací studie

Musí být předloženy zprávy o programech dohledu nad zdravím pracovníků a sledovacích studiích podložené podrobnými informacemi o koncepci programu, počtu exponovaných osob zahrnutých v programu, povaze jejich expozice účinné látce a jejich expozici dalším potenciálně nebezpečným látkám. Takovéto zprávy musí, je-li to možné, obsahovat údaje týkající se mechanismu působení účinné látky. Tyto zprávy musí případně obsahovat údaje získané o osobách exponovaných ve výrobních závodech nebo během či po podání účinné látky (například ze sledovacích studií obsluhy, pracovníků, místních obyvatel, okolních osob nebo obětí nehod). Musí být poskytnuty dostupné informace o nepříznivých účincích na zdraví včetně alergických reakcí u pracovníků a jiných osob vystavených účinné látce a tyto informace musí obsahovat případné podrobné údaje o jakékoliv nehodě. Poskytnuté informace musí případně zahrnovat podrobné údaje o četnosti, úrovni a délce trvání expozice, o pozorovaných příznacích a další významné klinické informace.

5.9.2 Údaje získané na lidech

Pokud je to možné, musí být předloženy zprávy o studiích na lidech, jako jsou zkoušky toxikokinetiky a metabolismu nebo zkoušky podráždění nebo senzibilizace kůže.

Obecně musí referenční hodnoty vycházet ze studií na zvířatech, ale pokud jsou k dispozici vhodné vědecky platné a eticky vytvořené údaje získané na lidech dokazující, že lidé jsou citlivější, a vedoucí ke stanovení nižších regulačních limitů, musí být tyto údaje upřednostněny před údaji získanými na zvířatech.

5.9.3 Přímá pozorování

Musí být předloženy dostupné zprávy z literatury, které se týkají klinických případů a případů otrav, pokud jsou uvedeny v odborných časopisech nebo oficiálních zprávách, spolu se zprávami o všech provedených následných studiích. Tyto zprávy musí případně obsahovat úplný popis povahy, úrovně a délky trvání expozice a rovněž pozorovaných klinických symptomů, poskytnuté první pomoci, provedených terapeutických opatření a provedených měření a pozorování.

Jestliže je tato dokumentace podložena nezbytnými podrobnostmi, musí být použita k potvrzení platnosti extrapolací údajů získaných u zvířat na člověka a k identifikaci neočekávaných nepříznivých účinků specifických pro člověka.

5.9.4 Epidemiologické studie

Pokud je to možné, musí být předloženy relevantní epidemiologické studie.

5.9.5 Diagnostika otrav (stanovení účinné látky, metabolitů), specifické příznaky otrav, klinické zkoušky

Jestliže je k dispozici, musí být uveden podrobný popis klinických příznaků a symptomů otrav včetně počátečních příznaků a symptomů a veškeré podrobnosti klinických zkoušek užitečné pro diagnostické účely; popis musí zahrnovat veškeré podrobnosti včetně časových průběhů při požití, dermální expozici nebo inhalaci různých množství účinné látky.

5.9.6 Navržené ošetření: opatření první pomoci, protijedy, lékařské ošetření

Musí být uvedena opatření první pomoci, která mají být učiněna v případě otravy (skutečné nebo při podezření) a v případě zasažení očí. Musí být podrobně popsány terapeutické režimy pro případ otravy nebo zasažení očí včetně použití dostupných protijedů. Musí být uvedeny informace založené na praktických zkušenostech, pokud existují a jsou k dispozici, v ostatních případech pak informace založené na teoretických poznatcích týkajících se účinnosti alternativních léčebných metod, je-li to důležité. Musí být popsány kontraindikace spojené s konkrétními režimy, zejména kontraindikace týkající se „obecných zdravotních problémů“ a chorob.

5.9.7 Očekávané účinky otravy

Jsou-li známy, musí být popsány očekávané účinky a délka trvání těchto účinků otravy. Tento popis musí obsahovat dopady související s:

— povahou, úrovní a délkou trvání expozice nebo s požitím, a

— různými časovými úseky mezi expozicí nebo požitím a zahájením ošetření.

ODDÍL 6

Rezidua v ošetřených produktech, potravinách a krmivech nebo na jejich povrchu

6.1 Stabilita reziduí během skladování

Studie týkající se stability reziduí během skladování musí zkoumat stabilitu reziduí v rostlinách, rostlinných produktech a produktech živočišného původu v průběhu skladování před provedením analýzy.

Okolnosti, za kterých je zkouška požadována

Pokud se vzorky do 24 hodin od odebrání zmrazí a pokud není z jiného hlediska o sloučenině známo, že je těkavá nebo nestálá, do 30 dnů od odebrání vzorku (šest měsíců v případě materiálu značeného radioaktivními izotopy) se údaje o stabilitě pro extrahované a analyzované vzorky obvykle nepožadují.

Pokud nejsou extrakty analyzovány okamžitě, musí být zkoumána jejich stabilita.

Zkušební podmínky

Studie látek, které nejsou značeny radioaktivními izotopy, musí být provedeny na reprezentativních substrátech. Mohou být provedeny na vzorcích ošetřených plodin nebo zvířat se vzniklými rezidui nebo prostřednictvím experimentů s obohacováním. V případě uvedených experimentů se injekčně napustí poměrné části připravených kontrolních vzorků před skladováním za normálních skladovacích podmínek známým množstvím chemické látky.

Studie musí posoudit stabilitu jednotlivých složek definice rezidua relevantních pro posouzení rizika, což může obnášet injekční napuštění různých vzorků různými analyty. V případě odlišných analytických cílů (například zaměření buď na jednotlivé složky nebo na společnou část) může být nezbytná více než jedna sada údajů o stabilitě při skladování.

Doba trvání studií stability musí být vhodná k tomu, aby bylo možné v korespondujících studiích posoudit dobu, po kterou byly vzorky nebo extrakty skladovány.

Musí být předloženy podrobné informace o přípravě vzorku a skladovacích podmínkách (teplota a délka skladování) vzorků a extraktů. Jestliže dochází během skladování k významnému odbourávání (většímu než 30 %), je nezbytné změnit skladovací podmínky nebo vzorky před analýzou neskladovat. Všechny studie, při nichž byly použity neuspokojivé skladovací podmínky, musí být zopakovány.

Rovněž budou požadovány údaje o stabilitě extraktů vzorků během skladování, pokud nejsou vzorky analyzovány do 24 hodin po extrakci.

Výsledky musí být uvedeny jako absolutní hodnoty v mg/kg a neupravené o výtěžnost a také jako procento nejvyšší nominální hodnoty.

6.2 Metabolismus, distribuce a vyjádření reziduí

Musí být předloženy údaje o metabolismu reprezentativní pro stávající nebo zamýšlenou správnou zemědělskou praxi (GAP) společně s názorným diagramem metabolických cest v rostlinách a zvířatech se stručným vysvětlením distribuce a chemických reakcí. Tyto studie musí být provedeny s jednou nebo více formami účinné látky označenými radioizotopy a případně se stereoizomerovými formami účinné látky a jejími metabolity. V případě rostlinných výtažků může být zvolen řádně odůvodněný alternativní přístup.

V případě rostlin je cílem těchto studií:

a) poskytnout odhad celkových konečných reziduí v relevantní části plodin při sklizni po navrženém ošetření;

b) identifikovat hlavní složky celkových konečných reziduí;

c) určit distribuci reziduí mezi relevantními částmi plodin;

d) kvantifikovat hlavní složky reziduí a stanovit účinnost postupů extrakce těchto složek;

e) charakterizovat a kvantifikovat konjugovaná a vázaná rezidua;

f) určit složky k analýze ve studiích kvantifikace reziduí (studie reziduí v obilovinách).

V případě zvířat určených k produkci potravin je cílem těchto studií:

a) poskytnout odhad celkových konečných reziduí v jedlých produktech živočišného původu;

b) identifikovat hlavní složky celkových konečných reziduí v jedlých produktech živočišného původu;

c) určit distribuci reziduí mezi relevantními jedlými produkty živočišného původu;

d) poskytnout důkazy o tom, zda by reziduum mělo či nemělo být klasifikováno jako rozpustné v tucích;

e) kvantif