02008R0429 — CS — 27.03.2021 — 001.001

Tento dokument slouží výhradně k informačním účelům a nemá žádný právní účinek. Orgány a instituce Evropské unie nenesou za jeho obsah žádnou odpovědnost. Závazná znění příslušných právních předpisů, včetně jejich právních východisek a odůvodnění, jsou zveřejněna v Úředním věstníku Evropské unie a jsou k dispozici v databázi EUR-Lex. Tato úřední znění jsou přímo dostupná přes odkazy uvedené v tomto dokumentu

►B NAŘÍZENÍ KOMISE (ES) č. 429/2008 ze dne 25. dubna 2008 o prováděcích pravidlech k nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1831/2003, pokud jde o vypracování a podávání žádostí a vyhodnocování a povolování doplňkových látek (Text s významem pro EHP) (Úř. věst. L 133 22.5.2008, s. 1)

Ve znění:









▼B

NAŘÍZENÍ KOMISE (ES) č. 429/2008

ze dne 25. dubna 2008

o prováděcích pravidlech k nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1831/2003, pokud jde o vypracování a podávání žádostí a vyhodnocování a povolování doplňkových látek

(Text s významem pro EHP)







Článek 1

Definice

Pro účely tohoto nařízení se použijí tyto definice:

1. „zvířaty v zájmovém chovu a ostatními zvířaty, která nejsou určena k produkci potravin“ se rozumí zvířata druhů, jež jsou obyčejně krmeny, chovány nebo drženy člověkem, nejsou však určeny pro lidskou spotřebu, vyjma koní;

2. „menšinovými druhy“ se rozumí zvířata určená k produkci potravin jiná než skot (zvířata chovaná pro mléko a maso, včetně telat), ovce (zvířata chovaná pro maso), prasata, kuřata (včetně nosnic), krůty a ryby druhu Salmonidae.

Článek 2

Žádost

1. Žádost o povolení doplňkové látky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1831/2003 se předloží pomocí formuláře stanoveného v příloze I. K žádosti se připojí dokumentace podle článku 3 (dále jen „dokumentace“), která obsahuje údaje a dokumenty uvedené v čl. 7 odst. 3 nařízení (ES) č. 1831/2003.

▼M1

2. Před přijetím standardních datových formátů podle článku 39f nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 178/2002 ( 1 ) se žádost a dokumentace předkládají prostřednictvím systému elektronického podání poskytnutého Komisí, a to v elektronickém formátu umožňujícím stahování, tisk a vyhledávání dokumentů. Po přijetí standardních datových formátů podle článku 39f nařízení (ES) č. 178/2002 se žádost a dokumentace předkládají prostřednictvím systému elektronického podání poskytnutého Komisí v souladu s uvedenými standardními datovými formáty.

▼B

Článek 3

Dokumentace

1. Dokumentace přiměřeně a dostatečně prokazuje, že doplňková látka splňuje podmínky pro povolení stanovené v článku 5 nařízení (ES) č. 1831/2003.

2. Obecné požadavky na vypracování a předání dokumentace jsou stanoveny v příloze II. Zvláštní požadavky, jež dokumentace musí splňovat v dotyčném případě, jsou stanoveny v příloze III. Minimální doba trvání dlouhodobých studií je stanovena v příloze IV.

3. Odchylně od odstavce 2 může žadatel předložit dokumentaci, která nesplňuje požadavky stanovené v odstavci 2, pokud každý prvek, jenž tyto požadavky nesplňuje, odůvodní.

Článek 4

Přechodná opatření

1. Na žádosti o povolení podané před datem vstupu tohoto nařízení v platnost se nadále vztahuje příloha směrnice 87/153/EHS.

2. U žádostí o povolení podaných před 11. červnem 2009 se mohou žadatelé rozhodnout, že budou nadále používat oddíly III a IV částí I a II přílohy směrnice 87/153/EHS místo bodů 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 a 8.4 přílohy III a místo ustanovení ve sloupci „Minimální doba trvání dlouhodobých studií účinnosti“ v tabulkách přílohy IV.

Článek 5

Vstup v platnost

Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.

Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.









PŘÍLOHA I

FORMULÁŘ ŽÁDOSTI UVEDENÝ V ČL. 2 ODST. 1 A SPRÁVNÍ ÚDAJE

1. FORMULÁŘ ŽÁDOSTI

EVROPSKÁ KOMISE

GENERÁLNÍ ŘEDITELSTVÍ

PRO ZDRAVÍ A OCHRANU SPOTŘEBITELE

(Adresa)

Datum: …

Věc : Žádost o povolení doplňkové látky podle nařízení (ES) č. 1831/2003.

 Povolení doplňkové látky nebo nové užití doplňkové látky (čl. 4 odst. 1 nařízení (ES) č. 1831/2003)

 Povolení existujícího produktu (čl. 10 odst. 2 nebo 7 nařízení (ES) č. 1831/2003)

 Změna stávajícího povolení (čl. 13 odst. 3 nařízení (ES) č. 1831/2003)

 Obnovení povolení doplňkové látky (článek 14 nařízení (ES) č. 1831/2003)

 Povolení v naléhavých případech (článek 15 nařízení (ES) č. 1831/2003)

(Označte jednoznačně zaškrtnutím jednoho z rámečků)

Žadatel(é) a/nebo jeho/jejich zástupce(i) ve Společenství (čl. 4 odst. 3 nařízení (ES) č. 1831/2003) za podmínek uvedených v čl. 7 odst. 3 písm. a) nařízení (ES) č. 1831/2003 (jméno, adresa ….)

…

…

podává (podávají) tuto žádost za účelem získání povolení pro následující produkt jakožto doplňkovou látku:

1.1 Identifikace a charakteristika doplňkové látky

Název doplňkové látky (charakteristika účinné látky (látek) nebo činidla (činidel), jak je vymezeno v bodech 2.2.1.1 a 2.2.1.2 přílohy II):

…

…

Obchodní název (je-li to vhodné u povolení vázaných na držitele):

…

…

V kategorii/kategoriích a funkční skupině/skupinách doplňkových látek ( 2 ) (seznam):

…

…

Cílové druhy zvířat:

…

…

…

Jméno držitele povolení (čl. 9 odst. 6 nařízení (ES) č. 1831/2003):

…

…

Tato doplňková látka již byla povolena v právních předpisech o krmivech směrnicí.……/…/E(H)S nebo nařízením (ES) č. …/… pod číslem … jako (kategorie doplňkových látek)

…

Tato doplňková látka již byla povolena v právních předpisech o potravinách směrnicí .…/…/E(H)S nebo nařízením (ES) č. …/… pod číslem … jako

…

pro použití v

…

Pokud se produkt skládá z geneticky modifikovaných organismů nebo tyto organismy obsahuje či je z nich vyroben, uveďte tyto informace:

 jednoznačný identifikační kód (nařízení Komise (ES) č. 65/2004 ( 3 )) (je-li to vhodné): …

 údaje o případném povolení uděleném v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1829/2003 ( 4 ): …

 nebo údaje o dosud nevyřízené žádosti o povolení podle nařízení (ES) č. 1829/2003: …

1.2 Podmínky pro užití

1.2.1 Použití v kompletních krmivech

Druh nebo kategorie zvířat:

…

…

Maximální stáří nebo hmotnost:

…

…

Minimální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity ( 5 ) nebo jednotky tvořící kolonie (CFU) nebo ml/kg kompletního krmiva o obsahu vody 12 %

…

…

Maximální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity nebo CFU nebo ml/kg kompletního krmiva o obsahu vody 12 %

…

…

U tekutých krmiv je možno uvést minimální a maximální dávku na litr.

1.2.2 Použití ve vodě

Minimální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity nebo CFU nebo ml/l vody

…

…

Maximální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity nebo CFU nebo ml/l vody

…

…

1.2.3 Zvláštní podmínky pro užití (je-li to vhodné)

Druh nebo kategorie zvířat:

…

…

Maximální stáří:

…

…

Minimální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity nebo CFU/kg kompletního krmiva o obsahu vody 12 %

…

…

Maximální dávka (je-li to vhodné): mg nebo jednotky aktivity nebo CFU/kg kompletního krmiva o obsahu vody 12 %

…

…

U tekutých krmiv je možno uvést minimální a maximální dávku na litr.

Podmínky nebo omezení použití (je-li to vhodné):

…

…

…

Zvláštní podmínky nebo omezení pro manipulaci (je-li to vhodné):

…

…

…

…

Maximální limit reziduí (je-li to vhodné):

Druh nebo kategorie zvířat:

…

…

Indikátorové reziduum:

…

…

Cílové tkáně nebo produkty:

…

…

…

Maximální reziduum v tkáních nebo produktech (μg/kg):

…

…

…

Ochranná lhůta:

…

1.3 Referenční vzorky

Číslo vzorku referenční laboratoře Společenství (je-li to vhodné):

…

Číslo partie / číslo šarže:

…

Datum výroby:

…

Datum minimální trvanlivosti:

…

Koncentrace:

…

Hmotnost:

…

Fyzický popis:

…

Popis obalu:

…

Požadavky na skladování:

…

1.4 Požadovaná změna (je-li to vhodné)

…

…

…

…

Kopie této žádosti byla zaslána přímo úřadu s dokumentací a referenční laboratoři Společenství s referenčními vzorky.

Podpis …

▼M1

1.5 Přílohy

□ úplná dokumentace,

□ souhrn dokumentace v souladu s čl. 7 odst. 3 písm. h) nařízení (ES) č. 1831/2003,

□ vědecké shrnutí dokumentace,

□ všechny informace týkající se oznámení studií v souladu s článkem 32b nařízení (ES) č. 178/2002,

□ žádost o zachování důvěrnosti v souladu s článkem 18 nařízení (ES) č. 1831/2003,

□ kopie správních údajů žadatele(ů),

□ tři vzorky doplňkové látky pro referenční laboratoř Společenství v souladu s čl. 7 odst. 3 písm. f) nařízení (ES) č. 1831/2003,

□ pro referenční laboratoř Společenství: list s údaji o bezpečnosti materiálu,

□ pro referenční laboratoř Společenství: osvědčení o identifikaci a analýze a

□ potvrzení o uhrazení poplatku pro referenční laboratoř Společenství (článek 4 nařízení Komise (ES) č. 378/2005 ( 6 ).

▼B

Vyplňte příslušné části formuláře a nehodící se části škrtněte. Originál formuláře žádosti (s ostatními požadovanými přílohami) zašlete přímo Evropské komisi.

2. SPRÁVNÍ ÚDAJE ŽADATELE(Ů)

Kontaktní údaje pro předložení žádosti o povolení doplňkové látky podle nařízení (ES) č. 1831/2003

1. Společnost nebo osoba, která podává žádost

a) Jméno žadatele nebo název společnosti

b) Adresa (ulice, číslo, PSČ, město, země)

c) Tel. č.

d) Fax č.

e) E-mail (je-li k dispozici)

2. Kontaktní osoba (pro veškerou korespondenci s Komisí, úřadem a referenční laboratoří Společenství)

a) Jméno kontaktní osoby

b) Funkce

c) Adresa (ulice, číslo, PSČ, město a země)

d) Tel. č.

e) Fax č.

f) E-mail (je-li k dispozici)









PŘÍLOHA II

OBECNÉ POŽADAVKY, JEŽ MUSÍ SPLŇOVAT DOKUMENTACE PODLE ČLÁNKU 3

OBECNÁ USTANOVENÍ

Tato příloha stanoví požadavky na vypracování seznamu a charakteristiky studií a informace o látkách, mikroorganismech a přípravcích, jež mají být poskytnuty s dokumentací podle článku 7 nařízení (ES) č. 1831/2003 pro:

— povolení nové doplňkové látky,

— povolení nového užití doplňkové látky,

— změnu stávajícího povolení doplňkové látky nebo

— obnovení povolení doplňkové látky.

Dokumentace musí umožnit vyhodnocení doplňkových látek na základě současného stavu poznatků a ověření, že tyto doplňkové látky odpovídají základním zásadám pro jejich povolení, které jsou stanoveny v článku 5 nařízení (ES) č. 1831/2003.

Studie, jež mají být předloženy, a jejich rozsah bude záviset na povaze doplňkové látky, kategorii nebo funkční skupině, druhu povolení (povolení, které není vázané na držitele; povolení vázané na držitele), samotné látce, cílových zvířatech a podmínkách pro užití. Žadatel odkáže na tuto přílohu a přílohu III, aby bylo možno posoudit, které studie a informace mají být společně se žádostí předloženy.

Žadatel jednoznačně uvede důvody pro vynechání některých údajů nebo odchýlení se od dokumentace předepsané v této příloze, příloze III a příloze IV.

Dokumentace musí obsahovat podrobné zprávy o všech provedených studiích, předložené v souladu se systémem číslování navrženým v této příloze. Dokumentace musí obsahovat odkazy a kopie všech zveřejněných zmíněných vědeckých údajů a kopie ostatních příslušných stanovisek, která již byla vypracována uznávanou vědeckou institucí. Pokud byly tyto studie již vyhodnoceny evropskou vědeckou institucí podle právních předpisů platných ve Společenství, postačuje odkaz na výsledek hodnocení. Údaje ze studií, které byly provedeny a zveřejněny již dříve, nebo údaje vycházející z rovnocenných zkoušek se musí jednoznačně vztahovat na stejnou doplňkovou látku jako látka, která je předmětem žádosti o povolení.

Studie, včetně studií, které byly provedeny a zveřejněny již dříve nebo které vycházejí z rovnocenných zkoušek, musí být provedeny a zdokumentovány podle příslušných norem kvality (např. správná laboratorní praxe v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2004/10/ES ze dne 11. února 2004 o harmonizaci právních a správních předpisů týkajících se používání zásad správné laboratorní praxe a ověřování jejich používání při zkouškách chemických látek ( 7 ) nebo Mezinárodní organizace pro normalizaci (ISO).

Pokud se studie in vivo nebo in vitro provádějí mimo Společenství, žadatel musí prokázat, že dotyčná zařízení dodržují zásady správné laboratorní praxe Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) nebo normy ISO.

Fyzikálně-chemické, toxikologické a ekotoxikologické vlastnosti se určí podle metod stanovených směrnicí Rady 67/548/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek ( 8 ), naposledy pozměněnou směrnicí Komise 2004/73/ES ( 9 ), nebo pomocí aktualizovaných metod uznaných mezinárodními vědeckými institucemi. Použití jiných metod musí být zdůvodněno.

Je nutno podporovat používání metod in vitro nebo metod zpřesňujících nebo nahrazujících obvyklé testy prováděné s pomocí laboratorních zvířat nebo snižujících počet zvířat použitých při těchto testech. Tyto metody mají stejnou kvalitu a poskytují stejnou úroveň jistoty jako metoda, kterou mají nahradit.

Popis metod analýzy v krmivech nebo ve vodě musí být v souladu s pravidly správné laboratorní praxe stanovenými ve směrnici 2004/10/ES a/nebo normě EN ISO/IEC 17025. Tyto metody vyhovují požadavkům stanoveným v článku 11 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 882/2004 ze dne 29. dubna 2004 o úředních kontrolách za účelem ověření dodržování právních předpisů týkajících se krmiv a potravin a pravidel o zdraví zvířat a dobrých životních podmínkách zvířat ( 10 ).

▼M1

Každá dokumentace musí obsahovat souhrn a vědecké shrnutí, aby bylo možno dotyčnou doplňkovou látku identifikovat a charakterizovat.

▼B

Každá dokumentace obsahuje návrh plánu monitorování v období po uvedení látky na trh, pokud se požaduje podle čl. 7 odst. 3 písm. g) nařízení (ES) č. 1831/2003, a návrh na označování podle čl. 7 odst. 3 písm. e) nařízení (ES) č. 1831/2003.

Posouzení bezpečnosti

Toto posouzení je založeno na studiích, které mají prokázat bezpečné používání doplňkové látky ve vztahu k:

a) cílovým druhům při nejvyšších navrhovaných obsazích pro zapracování do krmiv nebo vody a při násobku tohoto obsahu pro stanovení rozpětí pro bezpečnost;

b) spotřebitelům, kteří požívají potravinářské výrobky získané ze zvířat přijímajících doplňkovou látku, její rezidua nebo metabolity. V tomto případě bude bezpečnost zajištěna stanovením maximálních limitů reziduí (MLR) a ochranných lhůt na základě přijatelné denní dávky (ADI) nebo nejvyšší povolené dávky (UL);

c) osobám, které budou pravděpodobně vystaveny doplňkové látce vdechnutím nebo zasažením sliznice, očí či kůže při manipulaci s doplňkovou látkou jako takovou nebo při jejím zapracovávání do premixů nebo kompletních krmiv nebo vody či při používání krmiva nebo vody, které obsahují dotyčnou doplňkovou látku;

d) zvířatům a lidským bytostem vzhledem k selekci a rozšíření genů rezistentních vůči antimikrobiálním látkám a

e) životnímu prostředí, s ohledem na nebezpečí vyplývající z doplňkové látky samotné nebo produktů z ní odvozených, ať už přímo a/nebo vyloučených zvířaty.

Pokud má doplňková látka více složek, každá složka může být posouzena z hlediska bezpečnosti pro spotřebitele samostatně a posléze vyhodnocena s ohledem na kumulativní účinek (lze-li prokázat, že mezi složkami nedochází k vzájemnému působení). Alternativně je možno posoudit kompletní směsi.

Posouzení účinnosti

Toto posouzení je založeno na studiích, které mají prokázat účinnost doplňkové látky, pokud jde o určené užití, jak je stanoveno v čl. 6 odst. 1 a příloze I nařízení (ES) č. 1831/2003.

1. ODDÍL I: SOUHRN DOKUMENTACE

▼M1

1.1 Souhrn dokumentace v souladu s čl. 7 odst. 3 písm. h) nařízení (ES) č. 1831/2003

▼B

Žadatel předloží souhrn s uvedením hlavních vlastností dotyčné doplňkové látky. Souhrn nesmí obsahovat žádné důvěrné údaje a musí mít tuto strukturu:

1.1.1 Obsah

a) jméno žadatele(ů);

b) identifikace doplňkové látky;

c) způsob výroby a metoda analýzy;

▼M1

d) studie bezpečnosti a účinnosti doplňkové látky spolu se všemi informacemi týkajícími se oznámení studií v souladu s článkem 32b nařízení (ES) č. 178/2002;

▼B

e) navrhované podmínky pro užití a

f) návrh plánu monitorování v období po uvedení látky na trh.

1.1.2 Popis

a) Jméno a adresa žadatele(ů) Tyto údaje musí být poskytnuty ve všech případech nezávisle na druhu povolení doplňkové látky (povolení vázané na držitele nebo povolení, které není vázané na držitele). Předkládá-li dokumentaci skupina žadatelů, musí být uvedeno jméno každého žadatele.

b) Identifikace doplňkové látky Identifikace doplňkové látky obsahuje shrnutí požadovaných informací podle přílohy II nebo III podle druhu povolení doplňkové látky. Konkrétně: název doplňkové látky, navrhované zařazení do kategorie a funkční skupiny, cílové druhy/kategorie zvířat a dávky.

c) Způsob výroby a metoda analýzy Je nutno popsat výrobní postup. Je nutno popsat obecné postupy analytických metod, jež mají být použity pro analýzu pro úřední kontroly doplňkové látky jako takové, v premixech a krmivech podle požadavků této přílohy a přílohy III. Popřípadě se na základě informací předložených v souladu s touto přílohou a přílohou III uvede postup metody (metod) použitých k analýze pro úřední kontroly doplňkových látek nebo jejich metabolitů v potravinách živočišného původu.

d) Studie bezpečnosti a účinnosti doplňkové látky Je nutno uvést závěr o bezpečnosti a účinnosti doplňkové látky na základě různých provedených studií. Výsledky studií mohou být uvedeny v podobě tabulek na podporu závěru žadatele(ů). Ve shrnutí by měly být uvedeny pouze studie požadované podle přílohy III.

e) Navrhované podmínky pro užití Žadatel(é) předloží návrh podmínek pro užití. Žadatel zejména popíše obsah použití ve vodě nebo krmivu spolu s podrobnými podmínkami pro užití v doplňkových krmivech. Požadují se rovněž informace, zda se používají jiné způsoby podávání nebo zapracování do krmiva nebo vody. Je nutno popsat případné zvláštní podmínky pro užití (např. nesnášenlivosti), zvláštní požadavky na označování a druhy zvířat, pro něž je doplňková látka určena.

f) Návrh plánu monitorování v období po uvedení látky na trh Tato část se vztahuje pouze na doplňkové látky, které podle čl. 7 odst. 3 písm. g) nařízení (ES) č. 1831/2003 nepatří do kategorií a) nebo b) v čl. 6 odst. 1 téhož nařízení, a na doplňkové látky, které spadají do oblasti působnosti práva Společenství o uvádění na trh produktů, které se skládají z geneticky modifikovaných organismů nebo geneticky modifikované organismy obsahují nebo jsou z nich vyrobeny.

1.2 Vědecké shrnutí dokumentace

Je nutno poskytnout vědecké shrnutí obsahující údaje o každé části dokumentů poskytnutých na podporu žádosti podle této přílohy a přílohy III. Toto shrnutí obsahuje závěry vyvozené žadatelem (žadateli).

Shrnutí musí dodržet pořadí této přílohy a zabývat se všemi jednotlivými částmi s odkazem na příslušné strany dokumentace.

1.3 Seznam dokumentů a ostatních údajů

Žadatel musí uvést počet a názvy svazků dokumentace předložené na podporu žádosti. Je nutno připojit podrobný index s odkazem na svazky a strany.

1.4 Seznam částí dokumentace, s nimiž má být zacházeno jako s důvěrnými údaji

Seznam obsahuje odkaz na příslušné svazky a strany dokumentace.

2. ODDÍL II: IDENTITA, CHARAKTERISTIKA A PODMÍNKY PRO UŽITÍ DOPLŇKOVÉ LÁTKY; METODY ANALÝZY

Doplňková látka musí být plně identifikována a charakterizována.

2.1 Identita doplňkové látky

2.1.1 Název doplňkové látky

Případně se uvede navrhovaný obchodní název doplňkových látek vázaných na držitele povolení.

2.1.2 Návrh na zařazení

Je nutno předložit návrh na zařazení doplňkové látky do jedné či několika kategorií a funkčních skupin podle jejích hlavních funkcí v souladu s článkem 6 a přílohou I nařízení (ES) č. 1831/2003.

Musí být poskytnuty údaje z jiných známých použití identických účinných látek nebo činidel (např. užití v potravinách, humánním nebo veterinárním lékařství, zemědělství a průmyslu). Je nutno uvést případná jiná povolení jako doplňková látka nebo potravinářská přídatná látka, veterinární léčivé přípravky nebo jiný druh povolení účinné látky.

2.1.3 Kvalitativní a kvantitativní složení (účinná látka/činidlo, jiné složky, nečistoty, variabilita jednotlivých šarží)

Je nutno uvést účinnou látku(y)/činidlo(a) a všechny ostatní složky doplňkové látky s uvedením hmotnostního podílu v hotovém produktu. Je nutno stanovit kvalitativní a kvantitativní variabilitu jednotlivých šarží účinné látky (látek) / činidla (činidel).

Pro mikroorganismy: je nutno stanovit počet životaschopných buněk nebo spor vyjádřený jako CFU na gram.

Pro enzymy: je nutno popsat všechny udávané (hlavní) aktivity a počet jednotek aktivity v daném hotovém produktu. Je nutno zmínit rovněž důležité vedlejší aktivity. Vymezí se jednotky aktivity, pokud možno jako μmoly produktu uvolněné za minutu ze substrátu, rovněž s uvedením pH a teploty.

Je-li účinná složka doplňkové látky směsí účinných látek nebo činidel, přičemž všechny lze jednoznačně definovat (kvalitativně a kvantitativně), musí být složky účinné látky (látek) / činidla (činidel) popsány samostatně s uvedením podílů v dané směsi.

Ostatní směsi, jejichž složky nelze popsat jedním chemickým vzorcem a/nebo není možno všechny složky identifikovat, musí být charakterizovány podle složky (složek) přispívajících k její aktivitě a/nebo podle typické hlavní složky (složek).

Aniž je dotčena případná žádost o doplňkové informace předložená úřadem podle čl. 8 odst. 2 nařízení (ES) č. 1831/2003, žadatel může vynechat popis ostatních složek, které nepředstavují bezpečnostní rizika, jiných než účinné látky nebo činidla v případě doplňkových látek, které nejsou zařazeny v kategoriích zootechnických doplňkových látek, kokcidiostatik a histomonostatik a na něž se nevztahuje oblast působnosti nařízení (ES) č. 1829/2003. Všechny studie uvedené v dokumentaci musí být každopádně založeny na konkrétní doplňkové látce, pro niž se požaduje povolení, a mohou poskytovat informace o jiných možných odlišných přípravcích. Je možno povolit interní identifikátor obsažený v dokumentech třetích stran a je nutný přehled za účelem vyjmenování identifikátorů a potvrzení, že se identifikátor(y) vztahuje(í) na složení, pro něž se podává žádost.

2.1.4 Čistota

Žadatel identifikuje a vyčíslí chemické a mikrobiální nečistoty, látky s toxickými nebo jinými nežádoucími vlastnostmi, které nejsou přidány záměrně a nepřispívají k aktivitě doplňkové látky. U produktů fermentačního procesu žadatel potvrdí nepřítomnost produkčních organismů v doplňkové látce. Je nutno popsat protokol používaný k rutinní kontrole výrobních šarží s ohledem na znečišťující látky a nečistoty.

Veškeré poskytnuté údaje musí podpořit návrh na specifikaci doplňkové látky.

Níže jsou uvedeny zvláštní požadavky v závislosti na výrobním postupu, které odpovídají stávajícím právním předpisům Společenství.

2.1.4.1 Doplňkové látky, jejichž povolení je vázané na držitele povolení

U doplňkových látek, jejichž povolení je vázané na držitele povolení, je nutno uvést příslušné informace týkající se zvláštního procesu použitého výrobcem na základě stávajících norem používaných k jiným souvisejícím účelům. Je možno použít specifikace Společného výboru odborníků FAO/WHO pro potravinářské přídatné látky (JECFA) nebo specifikace z povolení Evropského společenství pro potravinářské přídatné látky.

2.1.4.2 Doplňkové látky, jejichž povolení není vázané na držitele povolení

U doplňkových látek, jejichž povolení není vázané na držitele povolení, je možno použít stávající normy používané k jiným souvisejícím účelům nebo normy se specifikacemi pro potravinářské přídatné látky povolené v Evropském společenství nebo JECFA. Nejsou-li takové normy dostupné nebo je-li to důležité pro výrobní postup, je nutno popsat přinejmenším níže uvedené údaje a stanovit koncentrace:

— pro mikroorganismy: mikrobiologická kontaminace, mykotoxiny, těžké kovy;

— pro produkty fermentačního procesu (které neobsahují mikroorganismy jako účinná činidla): je nutno dodržet stejné požadavky jako pro produkty mikroorganismů (viz výše). Je nutno uvést rovněž rozsah, v němž je do hotového produktu zapracováno použité kultivační medium;

— pro látky rostlinného původu: mikrobiologická a rostlinná kontaminace (zejména např. skočec obecný, semena plevele, žitný námel), mykotoxiny, kontaminace pesticidy, maximální hodnoty pro rozpouštědla a popřípadě toxikologicky významné látky, o nichž je známo, že se vyskytují v původní rostlině;

— pro látky živočišného původu: mikrobiologická kontaminace, těžké kovy a popřípadě maximální hodnoty pro rozpouštědla;

— pro minerální látky: těžké kovy, dioxiny a PCB;

— pro produkty vyrobené chemickou syntézou a chemickými procesy: určí se všechny chemické látky použité v syntetických procesech a případné meziprodukty zůstávající v hotovém produktu a uvede se jejich koncentrace.

Popřípadě se provede selekce mykotoxinů pro analýzu podle různých matric.

2.1.5 Fyzikální vlastnosti jednotlivých forem produktu

U přípravků v tuhém stavu se poskytnou údaje o rozdělení podle velikosti částic, formě částic, hustotě, objemové hustotě, protiprašných vlastnostech a použití procesů, které mají vliv na fyzikální vlastnosti. U přípravků v kapalném stavu se poskytnou údaje o viskozitě a povrchovém napětí. Pokud je doplňková látka určena k použití ve vodě, je nutno prokázat rozpustnost nebo stupeň disperze.

2.2 Charakteristika účinné látky (látek) / činidla (činidel)

2.2.1 Popis

Je nutno uvést kvalitativní popis účinné látky nebo činidla. To zahrnuje čistotu a původ látky nebo činidla a jiné důležité charakteristiky.

2.2.1.1 Chemické látky

Chemicky přesně definované látky je nutno popsat druhovým názvem, chemickým označením podle názvosloví IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), dalšími mezinárodními druhovými názvy a zkratkami a/nebo číslem CAS (Chemical Abstract Service). Je nutno uvést strukturální a empirický vzorec a molekulovou hmotnost.

U chemicky definované sloučeniny použité jako zchutňující látka je nutno uvést číslo FLAVIS spolu s příslušnou chemickou skupinou. U rostlinných výtažků je nutno uvést fytochemické markery.

Směsi, v nichž nelze složky popsat jedním chemickým vzorcem a/nebo v nichž nelze všechny složky identifikovat, je nutno charakterizovat podle složky (složek) přispívajících k její aktivitě a/nebo podle typických hlavních složek. Je nutno identifikovat markerovou sloučeninu, aby bylo možno posoudit stabilitu a zajistit sledovatelnost.

Pro enzymy a přípravky enzymů je nutno pro každou udávanou aktivitu uvést číslo a systematický název navrhovaný Mezinárodní unií biochemie (IUB) v posledním vydání „Názvosloví enzymů“. U aktivit dosud nezahrnutých se použije systematický název odpovídající pravidlům názvosloví IUB. Obecné názvy jsou přípustné za předpokladu, že jsou jednoznačné a jsou používány konzistentně v celé dokumentaci a při jejich první zmínce je lze jednoznačně vztáhnout na systematický název a číslo IUB. Je nutno uvést biologický původ každé enzymové aktivity.

Je nutno popsat rovněž mikrobiální původ chemických látek vzniklých fermentací (viz bod 2.2.1.2 Mikroorganismy).

2.2.1.2 Mikroorganismy

Je nutno uvést původ všech mikroorganismů používaných jako produkt nebo výrobní kmen.

U mikroorganismů používaných jako produkt nebo jako výrobní kmen je nutno uvést historii změn. Uvede se název a taxonomická klasifikace každého mikroorganismu podle nejnovějších zveřejněných údajů v mezinárodních nomenklaturních kódech (ICN). Mikrobiální kmeny musí být uloženy v mezinárodně uznávané sbírce kultur (pokud možno v Evropské unii) a uchovávány sbírkou kultur po povolenou dobu používání doplňkové látky. Je nutno předložit osvědčení o uložení od sbírky, které upřesňuje depozitní číslo, pod kterým je kmen uložen. Dále je nutno popsat všechny relevantní morfologické, fyziologické a molekulární charakteristiky nezbytné pro jedinečnou identifikaci kmene a prostředky potvrzení jeho genetické stability. U geneticky modifikovaných organismů se uvede popis genetických změn. Pro každý geneticky modifikovaný organismus se uvede jednoznačný identifikační kód podle nařízení Komise (ES) č. 65/2004 ze dne 14. ledna 2004, kterým se zřizuje systém tvorby a přiřazování jednoznačných identifikačních kódů pro geneticky modifikované organismy.

2.2.2 Důležité vlastnosti

2.2.2.1 Chemické látky

Je nutno uvést popis fyzikálních a chemických vlastností. Konstanta rozkladu, pKa, elektrostatické vlastnosti, bod tání, bod varu, hustota, tlak par, rozpustnost ve vodě a v organických rozpouštědlech, Kow a Kd/Koc, hmotnostní spektrometrie a absorpční spektra, údaje NMR, případné izomery a jakékoliv jiné důležité fyzikální vlastnosti musí být uvedeny, kde je to vhodné.

Látka získaná prostřednictvím fermentačního procesu nesmí vykazovat antimikrobiální aktivity významné pro používání antibiotik u člověka nebo zvířat.

2.2.2.2 Mikroorganismy

— Toxiny a faktory virulence Je nutno prokázat neexistenci toxinů nebo faktorů virulence nebo jejich nevýznamnost. Kmeny bakterií náležející do taxonomické skupiny, která zahrnuje příslušníky, o nichž je známo, že mohou produkovat toxiny nebo jiné faktory virulence, je nutno podrobit odpovídajícím testům s cílem prokázat na molekulové a popřípadě buněčné úrovni, že neexistuje důvod k obavám. U kmenů mikroorganismů, pro něž nejsou k dispozici údaje o zřejmém bezpečném používání a jejichž biologie není dosud dostatečně známa, je nezbytný celý balíček toxikologických studií.

— Produkce antibiotik a rezistence vůči antibiotikům Mikroorganismy používané jako doplňkové látky nebo jako výrobní kmen nesmí vykazovat antibiotickou aktivitu nebo nesmí být schopny produkovat antibiotické látky, které jsou důležité jako antibiotika u člověka a zvířat. Kmeny mikroorganismů určené k použití jako doplňkové látky nesmí dále přispívat k zdroji genů rezistence vůči antibiotikům, které se již vyskytují v střevní flóře zvířat a v životním prostředí. Všechny kmeny bakterií je proto nutno otestovat na rezistenci vůči antibiotikům používaným v humánním a veterinárním lékařství. Je-li zjištěna rezistence, je nutno zjistit genetický základ rezistence a pravděpodobnost přenosu rezistence na ostatní organismy ve střevech. Kmeny mikroorganismů nesoucích získanou antimikrobiální rezistenci se nesmí používat jako doplňkové látky, nelze-li prokázat, že rezistence je výsledkem chromozómové mutace(í) a není přenosná.

2.3 Výrobní postup, včetně zvláštních výrobních postupů

Ke stanovení kritických míst procesu, která mohou mít vliv na čistotu účinné látky / činidla (činidel) nebo doplňkové látky, se uvede popis výrobního postupu. Je nutno předložit listy s údaji o bezpečnosti materiálu u chemických látek používaných ve výrobním postupu.

2.3.1 Účinná látky(y) / činidlo(a)

Je nutno poskytnout popis výrobního postupu (např. chemická syntéza, fermentace, kultivace, extrakce z organických materiálů nebo destilace) použitého při přípravě účinné látky (látek) / činidla (činidel) doplňkové látky, případně prostřednictvím postupového diagramu. Uvede se složení fermentačního/kultivačního média. Je nutno popsat důkladně metody čištění.

U geneticky modifikovaných mikroorganismů (GMM) používaných jako zdroj doplňkových látek a kultivovaných za podmínek uzavřeného nakládání se použije směrnice Rady 90/219/ES ( 11 ). Je nutno uvést popis fermentačních procesů (médium pro kultury, fermentační podmínky a následné zpracování produktů fermentačního procesu).

2.3.2 Doplňková látka

Předloží se podrobný popis výrobního postupu doplňkové látky. Je nutno uvést hlavní stupně výroby doplňkové látky, včetně míst (místa) zapracování účinné látky (látek) / činidla (činidel) a jiných složek a všechny následné stupně zpracování, které mají vliv na přípravu doplňkové látky, případně prostřednictvím postupového diagramu.

2.4 Fyzikálně-chemické a technologické vlastnosti doplňkové látky

2.4.1 Stabilita

Stabilita je obvykle měřena analytickým sledováním účinné látky (látek) / činidla (činidel) nebo její (jeho) aktivity/životaschopnosti. U enzymů lze stabilitu definovat s ohledem na ztrátu katalytické aktivity; u mikroorganismů s ohledem na ztrátu životaschopnosti; u zchutňujících látek s ohledem na ztrátu chuti. U ostatních chemických směsí/extraktů lze stabilitu posuzovat sledováním koncentrace jedné nebo několika vhodných indikátorových látek.

Stabilita doplňkové látky

Je nutno přezkoumat stabilitu každého složení doplňkové látky při působení podmínek vnějšího prostředí (světlo, teplota, pH, vlhkost, kyslík a obalové materiály). Předpokládaná trvanlivost doplňkové látky v obchodovatelné formě by měla být založena na nejméně dvou modelových situacích zahrnujících pravděpodobné spektrum podmínek pro užití (např. 25 oC, 60 % relativní vlhkost vzduchu a 40 oC, 75 % relativní vlhkost vzduchu).

Stabilita doplňkové látky užité v premixech a krmivech

U doplňkových látek užitých v premixech a krmivech s výjimkou zchutňujících složek se stabilita každého složení doplňkové látky ověří za běžných výrobních a skladovacích podmínek premixů a krmiv. Studie stability premixů musí trvat nejméně šest měsíců. Stabilita se testuje pokud možno u premixů obsahujících stopové prvky; v opačném případě by doplňková látka měla být označena nápisem „nemíchat se stopovými prvky“.

Studie stability u krmiv trvají normálně nejméně tři měsíce. Obvykle se stabilita kontroluje u krmiv ve formě kaše a peletovaných krmiv (včetně vlivu peletování nebo jiných forem úpravy) pro hlavní udávané druhy zvířat.

U doplňkových látek určených k použití ve vodě je nutno stabilitu každého složení doplňkové látky ověřit ve vodě za podmínek simulujících použití v praxi.

Dojde-li ke ztrátě stability a ve vhodných případech je nutno charakterizovat případné produkty degradace nebo rozkladu.

Je nutno poskytnout údaje z analýz, které zahrnují nejméně jedno pozorování na začátku a jedno na konci doby skladování.

V případě potřeby studie obsahují podrobné kvantitativní a kvalitativní složení premixů nebo krmiv použitých pro zkoušky.

2.4.2 Homogenita

Je nutno prokázat schopnost homogenního rozložení doplňkové látky (vyjma zchutňujících složek) v premixech, krmivech nebo ve vodě.

2.4.3 Ostatní vlastnosti

Je nutno popsat ostatní vlastnosti, například protiprašné a elektrostatické vlastnosti nebo schopnost disperze v kapalinách.

2.4.4 Fyzikálně-chemické nesnášenlivosti nebo interakce

Je nutno uvést fyzikálně-chemické nesnášenlivosti nebo interakce, k nimž by mohlo dojít ve styku s krmivy, nosiči, jinými povolenými doplňkovými látkami nebo léčivými přípravky.

2.5 Podmínky pro užití doplňkové látky

2.5.1 Navrhovaný způsob použití ve výživě zvířat

Je nutno uvést druh nebo kategorie zvířat, věkovou skupinu nebo produkční stadium zvířat v souladu s kategoriemi v příloze IV tohoto nařízení. Je třeba zmínit možné kontraindikace. Uvede se navrhované použití v krmivu nebo ve vodě.

Je nutno uvést navrhovaný způsob podávání a zapracování pro premixy, krmiva nebo pitnou vodu. Uvede se navrhovaná dávka v kompletním krmivu a navrhovaná doba podávání a popřípadě navrhovaná ochranná lhůta. Pokud se navrhuje konkrétní použití doplňkové látky v doplňkovém krmivu, je nutné odůvodnění.

2.5.2 Informace související s bezpečností pro uživatele/pracovníky

2.5.2.1 Chemické látky

Je nutno poskytnout listy s údaji o bezpečnosti materiálu ve formátu odpovídajícím požadavkům směrnice Komise 91/155/EHS ze dne 5. března 1991, kterou se k provedení článku 10 směrnice 88/379/EHS vymezují a stanoví podrobná opatření k systému specifických informací pro nebezpečné přípravky ( 12 ). V případě potřeby je nutno navrhnout opatření pro předcházení pracovním rizikům a ochranné prostředky při výrobě, manipulaci, užití a likvidaci.

2.5.2.2 Mikroorganismy

Je nutno uvést klasifikaci podle směrnice Evropského parlamentu a Rady 2000/54/ES ze dne 18. září 2000 o ochraně zaměstnanců před riziky spojenými s expozicí biologickým činitelům při práci (sedmá samostatná směrnice ve smyslu čl. 16 odst. 1 směrnice 89/391/EHS) ( 13 ). V případě mikroorganismů nezařazených do skupiny 1 této směrnice je nutno poskytnout spotřebitelům informace, které jim umožní přijmout příslušná opatření na ochranu pracovníků, jak je stanoveno v čl. 3 odst. 2 uvedené směrnice.

2.5.2.3 Požadavky na označování

Aniž jsou dotčena ustanovení o označování a balení obsažená v článku 16 nařízení (ES) č. 1831/2003, je nutno uvést zvláštní požadavky na označování a popřípadě zvláštní podmínky pro užití a manipulaci (včetně známých nesnášenlivostí a kontraindikací) a pokyny pro správné použití.

2.6 Metody analýzy a referenční vzorky

Metody analýzy se uvedou ve standardní úpravě podle doporučení normy ISO (tj. ISO 78-2).

Podle nařízení (ES) č. 1831/2003 a nařízení (ES) č. 378/2005 metody analýzy uvedené v tomto oddíle vyhodnotí referenční laboratoř Společenství. Referenční laboratoř Společenství předloží úřadu hodnotící zprávu, v níž se uvádí, zda jsou tyto metody vhodné pro použití za účelem úředních kontrol doplňkové látky, na niž se žádost vztahuje. Hodnocení referenční laboratoře Společenství se zaměří na metody stanovené v bodech 2.6.1 a 2.6.2.

Pokud byl stanoven MLR pro látku, na niž se vztahuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 ze dne 26. června 1990, kterým se stanoví postup Společenství pro stanovení maximálních limitů reziduí veterinárních léčivých přípravků v potravinách živočišného původu ( 14 ), nebude bod 2.6.2 předmětem hodnocení referenční laboratoře Společenství. Žadatel sestaví bod 2.6.2 obsahující stejnou metodu, informace a údaje (včetně příslušných aktualizací), jež mají být předloženy Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMEA) v souladu s přílohou V nařízení (EHS) č. 2377/90 a podle dokumentu „Notice to Applicants and Guidelines“, svazek 8 „Rules governing medicinal products in the European Union“.

V hodnocení mohou být zahrnuty rovněž analytické metody popsané v bodě 2.6.3, pokud to referenční laboratoř Společenství, úřad nebo Komise považují za nezbytné.

V souladu s nařízením (ES) č. 378/2005 žadatel poskytne referenční vzorky přímo referenční laboratoři Společenství před vyhodnocením technické dokumentace a náhradní vzorky před uplynutím doby použitelnosti.

Žadatelé odkáží na podrobné pokyny stanovené referenční laboratoří Společenství v souladu s článkem 12 nařízení (ES) č. 378/2005.

2.6.1 Metody analýzy pro účinnou látku

Je nutno poskytnout podrobnou charakteristiku kvalitativní a popřípadě kvantitativní analytické metody (metod) pro zjištění, zda byly dodrženy maximální nebo minimální navrhované obsahy účinné látky (látek) / činidla (činidel) v doplňkové látce, premixech, krmivech a popřípadě vodě.

2.6.1.1 Tyto metody splňují stejné požadavky jako v případě metod analýzy používaných pro úřední kontroly podle článku 11 nařízení (ES) č. 882/2004. Zejména splňují nejméně jeden z těchto požadavků:

— dodržují příslušná pravidla Společenství (např. metody analýzy Společenství), pokud existují,

— dodržují mezinárodně uznaná pravidla nebo protokoly, např. přijaté Evropským výborem pro normalizaci (CEN) nebo schválené ve vnitrostátních právních předpisech (např. standardizované metody CEN),

— jsou vhodné pro určený účel, vyvinuté v souladu s vědeckými protokoly a validované v kruhovém testu v souladu s mezinárodně uznávaným protokolem pro mezilaboratorní testy (např. ISO 5725 nebo IUPAC) nebo

— jsou validovány interně podle harmonizovaných mezinárodních zásad pro interní validaci analytických metod ( 15 ) s ohledem na parametry uvedené v bodě 2.6.1.2.

2.6.1.2 Podrobná charakteristika metody (metod) zahrnuje odpovídající charakteristiky stanovené v příloze III nařízení (ES) č. 882/2004.

2.6.1.3 Pracovní charakteristiky metod validovaných interně se ověří otestováním metody v druhé akreditované a nezávislé laboratoři. Poskytnou se výsledky těchto testů spolu s případnými dalšími informacemi dokládajícími přenositelnost metody na úřední kontrolní laboratoř. Z důvodu nezávislosti a účasti na hodnocení dokumentace poskytnuté žadatelem v případě, že druhá laboratoř je účastníkem konsorcia národních referenčních laboratoří napomáhajících referenční laboratoři Společenství, jak je stanoveno v nařízení (ES) č. 378/2005, dotyčná laboratoř zašle referenční laboratoři Společenství prohlášení o zájmech (jakmile referenční laboratoř Společenství obdrží žádost) popisující práci laboratoře v souvislosti s danou žádostí a nesmí se účastnit vyhodnocení žádosti.

2.6.1.4 Ve své hodnotící zprávě pro úřad může referenční laboratoř Společenství vybrat vhodné charakteristiky podle přílohy III nařízení (ES) č. 882/2004.

2.6.1.5 Pracovní charakteristiky pro metody zvláštních skupin látek (například enzymy) mohou být stanoveny v podrobných pokynech poskytnutých referenční laboratoří Společenství podle článku 12 nařízení (ES) č. 378/2005.

2.6.2 Metody analýzy pro stanovení reziduí doplňkové látky nebo jejích metabolitů v potravinách

Je nutno poskytnout podrobnou charakteristiku kvalitativních a kvantitativních analytických metod pro stanovení indikátorových reziduí a/nebo metabolitů doplňkové látky v cílových tkáních a živočišných produktech.

2.6.2.1 Tyto metody splňují stejné požadavky jako v případě metod analýzy používaných pro úřední kontroly podle článku 11 nařízení (ES) č. 882/2004. Tyto metody splňují zejména nejméně jeden z požadavků uvedených v bodě 2.6.1.1.

2.6.2.2 Podrobná charakteristika metody (metod) zahrnuje odpovídající charakteristiky stanovené v příloze III nařízení (ES) č. 882/2004 a bere v úvahu požadavky stanovené v rozhodnutí Komise 2002/657/ES ( 16 ). Popřípadě se uváží stejné pracovní charakteristiky stanovené v rozhodnutích Komise, která stanoví analytické metody používané k zjišťování určitých látek a jejich reziduí v živých zvířatech podle směrnice Rady 96/23/ES.

Limit kvantifikace u každé metody nesmí překročit polovinu odpovídajícího MLR a musí být validován v rozmezí přinejmenším od jedné poloviny po dvojnásobek MLR.

2.6.2.3 Pracovní charakteristiky interně validovaných metod se ověří otestováním metody v druhé akreditované a nezávislé laboratoři. Je nutno uvést výsledky těchto testů. Z důvodu nezávislosti a účasti na hodnocení dokumentace poskytnuté žadatelem v případě, že druhá laboratoř je účastníkem konsorcia národních referenčních laboratoří napomáhajících referenční laboratoři Společenství, jak je stanoveno v nařízení (ES) č. 378/2005, dotyčná laboratoř zašle referenční laboratoři Společenství prohlášení o zájmech (jakmile referenční laboratoř Společenství obdrží žádost) popisující práci laboratoře v souvislosti s danou žádostí a nesmí se účastnit vyhodnocení žádosti.

2.6.2.4 Ve své hodnotící zprávě pro úřad může referenční laboratoř Společenství vybrat vhodné charakteristiky z charakteristik uvedených v bodě 2.6.2.2.

2.6.2.5 Pracovní charakteristiky pro metody pro zvláštní skupiny látek (například enzymy) mohou být stanoveny v podrobných pokynech poskytnutých referenční laboratoří Společenství podle článku 12 nařízení (ES) č. 378/2005.

2.6.3 Metody analýzy týkající se identity a charakteristika doplňkové látky

Žadatel poskytne popis metod použitých ke stanovení charakteristik podle bodů 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 a 2.4.4.

V souladu s přílohou II nařízení (ES) č. 1831/2003 ve znění nařízení (ES) č. 378/2005 mohou být vyhodnoceny rovněž metody poskytnuté podle tohoto bodu, pokud to úřad nebo Komise považují za důležité pro posouzení žádosti.

Doporučuje se, aby metody popsané v tomto bodě byly mezinárodně uznané. Metody, které nejsou mezinárodně uznané, je nutno plně popsat. V těchto případech musí být studie provedeny akreditovanými a nezávislými laboratořemi a musí být zdokumentovány podle příslušných norem kvality (např. správná laboratorní praxe podle směrnice 2004/10/ES nebo normy ISO).

Metody pro identifikaci a charakteristiku doplňkové látky splňují stejné požadavky jako metody analýzy používané pro úřední kontroly podle článku 11 nařízení (ES) č. 882/2004, zejména pokud jsou stanoveny právní požadavky (např. nečistoty, nežádoucí látky).

3. ODDÍL III: STUDIE TÝKAJÍCÍ SE BEZPEČNOSTI DOPLŇKOVÉ LÁTKY

Studie uvedené v tomto oddíle a ve zvláštních přílohách mají umožnit vyhodnocení:

— bezpečnosti použití doplňkové látky pro cílové druhy zvířat,

— případného rizika souvisejícího se selekcí a/nebo přenosem rezistence vůči antimikrobiálním látkám a vyšší perzistencí a uvolňováním enteropatogenů,

— rizik pro spotřebitele u potravin získaných ze zvířat, jimž byla podávána krmiva obsahující doplňkovou látku nebo krmiva ošetřená doplňkovou látkou, nebo rizik, která mohou vyplývat z konzumace potravin obsahujících rezidua doplňkové látky nebo jejích metabolitů,

— rizik pro osoby manipulující s doplňkovou látkou jako takovou nebo zapracovanou do premixů či krmiv, vznikajících při jejím vdechování či zasažení sliznice, očí nebo kůže a

— rizik nežádoucích účinků vlastní doplňkové látky nebo produktů z ní odvozených, působících přímo a/nebo vyměšovaných zvířaty, na životní prostředí.

3.1 Studie týkající se bezpečnosti používání doplňkové látky pro cílové druhy zvířat

Studie uvedené v tomto oddíle jsou určeny k vyhodnocení:

— bezpečnosti používání doplňkové látky pro cílové druhy zvířat a

— případného rizika souvisejícího se selekcí a/nebo přenosem rezistence vůči antimikrobiálním látkám a vyšší perzistencí a uvolňováním enteropatogenů.

3.1.1 Studie tolerance u cílových druhů zvířat

Účelem testu tolerance je poskytnout omezené vyhodnocení krátkodobé toxicity doplňkové látky u cílových zvířat. Používá se rovněž ke stanovení rozpětí pro bezpečnost, pokud se doplňková látka požije v dávkách vyšších, než je doporučeno. Tyto testy tolerance je nutno provést k doložení bezpečnosti pro všechny cílové druhy/kategorie zvířat, na něž se žádost vztahuje. V některých případech je přípustné zahrnout některé prvky testu tolerance do jedné ze zkoušek účinnosti, pokud jsou splněny níže uvedené požadavky na tyto testy. Všechny studie uvedené v tomto oddíle musí být založeny na doplňkové látce popsané v oddíle II.

3.1.1.1 Návrh testu tolerance zahrnuje nejméně tři skupiny:

— skupinu, jíž se doplňková látka nepodává,

— skupinu s nejvyšší doporučenou dávkou a

— pokusnou skupinu s mnohonásobným obsahem nejvyšší doporučené dávky.

V pokusné skupině se doplňková látka obvykle podává ve výši desetinásobku nejvyšší doporučené dávky. Pokusná zvířata jsou rutinně sledována s ohledem na vizuální důkazy klinických účinků, pracovní charakteristiky, popřípadě jakost produktu, hematologii a rutinní vyšetření chemického složení krve a jiné parametry, které pravděpodobně souvisejí s biologickými vlastnostmi doplňkové látky. Vezmou se do úvahy kritické parametry známé z toxikologických studií u laboratorních zvířat. V tomto oddíle se uvedou rovněž případné nežádoucí účinky zjištěné během zkoušek účinnosti. V případě nevysvětlených úmrtí při testu tolerance se provede nekropsie a popřípadě histologie.

Pokud lze prokázat, že je snášen 100násobek maximální doporučené dávky, nepožaduje se hematologie ani rutinní vyšetření chemického složení krve. Je-li produkt snášen pouze při obsahu nižším, než je 10násobek nejvyšší doporučené dávky, je studie navržena tak, aby bylo možno vypočítat rozpětí pro bezpečnost doplňkové látky, a uvedou se doplňkové parametry (pomocí nekropsie, popřípadě histologie a jiných vhodných kritérií).

U některých doplňkových látek nemusí být v závislosti na jejich toxikologii a metabolismu nebo užití nutné provést testy tolerance.

Použité experimentální schéma musí zahrnovat úvahu o odpovídající statistické průkaznosti.

3.1.1.2 Doba trvání zkoušek tolerance







Tabulka 1 Doba trvání zkoušek tolerance: prasata Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Sající selata 14 dní Pokud možno od 14 dnů do odstavu Odstavená selata 42 dní 42 dní po odstavu Výkrm prasat 42 dní Tělesná hmotnost na začátku studie ≤ 35 kg Prasnice určené k reprodukci 1 cyklus Od inseminace do konce odstavu

V případě žádosti týkající se sajících a odstavených selat se považuje za dostatečnou kombinovaná studie (14denní pro sající selata a 28denní pro odstavená selata). Pokud byla prokázána tolerance u odstavených selat, nepožaduje se zvláštní studie pro výkrm prasat.







Tabulka 2 Doba trvání zkoušek tolerance: drůbež Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Výkrm kuřat/kuřice 35 dní Od vylíhnutí Nosnice 56 dní Pokud možno během první třetiny doby snášky Výkrm krůt 42 dní Od vylíhnutí

Údaje o toleranci u výkrmu kuřat nebo krůt lze použít k prokázání tolerance u odchovu kuřat a kuřic nebo u odchovu krůt.







Tabulka 3 Doba trvání zkoušek tolerance: skot Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Výkrm telat 28 dní Výchozí tělesná hmotnost ≤ 70 kg Odchov telat; výkrm skotu nebo skot k reprodukci 42 dní Dojnice 56 dní

V případě žádosti vztahující se na odchov telat a výkrm skotu se považuje za dostatečnou kombinovaná studie (28 dnů pro každé období).







Tabulka 4 Doba trvání zkoušek tolerance: ovce Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Odchov jehňat a výkrm jehňat 28 dní







Tabulka 5 Doba trvání zkoušek tolerance: lososovití a jiné ryby Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Losos a pstruh 90 dní

Jako alternativu 90denní studie by bylo možno provést studii, kdy ryby zvýší svou tělesnou hmotnost oproti výchozí tělesné hmotnosti na začátku zkoušky nejméně dvojnásobně.

Má-li být doplňková látka používána pouze pro hejno matečných ryb, testy tolerance se provedou pokud možno co nejblíže době tření. Testy tolerance trvají 90 dní a je nutno věnovat pozornost kvalitě a přežití jiker.







Tabulka 6 Doba trvání zkoušek tolerance: zvířata v zájmovém chovu a jiná zvířata, která nejsou určena k produkci potravin Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Psi a kočky 28 dní







Tabulka 7 Doba trvání zkoušek tolerance: králíci Cílová zvířata Doba trvání studií Charakteristika cílových zvířat Výkrm králíků 28 dní Chovné králice 1 cyklus Od inseminace do konce doby odstavu

Vztahuje-li se žádost na sající a odstavené králíky, považuje se za dostatečné období 49 dní (počínaje týden po narození) a musí zahrnovat králice až do odstavu.

Pokud se doplňková látka používá po specifickou a kratší dobu, než je uvedeno v definici kategorie zvířat, podává se podle navrhovaných podmínek pro užití. Období pozorování však nesmí být kratší než 28 dní a musí zahrnovat příslušný parametr (např. u prasnic určených k reprodukci počet živě narozených selat se zřetelem na období březosti nebo počet a hmotnost odstavených selat se zřetelem na období laktace).

3.1.1.3 Pokusné podmínky

Studie musí být uvedeny jednotlivě s údaji o všech pokusných skupinách. Zkušební protokol musí být pečlivě vypracován s ohledem na obecné popisné údaje. Zaznamenávají se zejména tyto položky:

1. stádo nebo hejno: místo a počet; podmínky krmení a chovu, způsob krmení; u vodních druhů velikost a počet nádrží nebo posad v hospodářství, světelné poměry a kvalita vody, včetně teploty vody a obsahu soli ve vodě;

2. zvířata: druh (u vodních druhů určených pro lidskou spotřebu je uvedena identifikace podle jejich obecného jména a po něm v závorkách následuje latinské binomické jméno), plemeno, stáří (velikost u vodních druhů), pohlaví, způsob označení, fyziologické stadium a celkový zdravotní stav;

3. datum a přesná doba trvání testů: datum a druh provedených zkoušek;

4. krmné dávky: popis výroby a kvantitativního složení krmné dávky (dávek) s uvedením použitých složek, příslušných živin (analyzované hodnoty) a energetické hodnoty. Údaje o příjmu krmiva;

5. koncentrace účinné látky (látek) nebo činidla (činidel) (a případných látek použitých pro srovnávací účely) v krmivech musí být stanovena kontrolní analýzou s použitím příslušných uznávaných metod. Referenční čísla použitých šarží;

6. počet pokusných a kontrolních skupin, počet zvířat v každé skupině: počet zvířat použitých pro pokusy musí umožnit provedení statistické analýzy. Měly by být uvedeny použité metody statistického hodnocení. Ve zprávě musí být zahrnuta všechna zvířata a/nebo experimentální celky, s nimiž se pokusy prováděly. Případy, které není možné vyhodnotit pro nedostatek nebo ztrátu údajů, musí být ve zprávě uvedeny a jejich rozložení v jednotlivých skupinách zvířat musí být klasifikováno;

7. okamžik a výskyt jakéhokoliv nežádoucího účinku zákroku u jedinců nebo skupin musí být zaznamenán (poskytnutí údajů o programu pozorování použitého ve studii) a

8. léčebné/preventivní ošetření, je-li nutné, nesmí ovlivňovat navrhovaný mechanismus působení doplňkové látky a musí být zaznamenáno individuálně.

3.1.2 Mikrobiální studie

Je nutno poskytnout studie ke stanovení schopnosti doplňkové látky způsobit křížovou rezistenci vůči antibiotikům používaným v humánním nebo veterinárním lékařství, selektovat rezistentní bakteriální kmeny za provozních podmínek u cílových druhů, vyvolat účinky u oportunních patogenů přítomných v zažívacím traktu, vyvolat uvolňování nebo vylučování zoonotických mikroorganismů.

V případě, že účinná látka (látky) vykazuje(í) antimikrobiální aktivitu při koncentraci, ve které je obsažena v krmivu, musí být v souladu se standardizovanými postupy určena minimální inhibiční koncentrace (MIK) pro příslušné druhy bakterií. Je-li prokázána příslušná antimikrobiální aktivita, je nutno stanovit schopnost doplňkové látky selektovat rezistentní bakteriální kmeny in vitro a u cílových druhů a způsobit křížovou rezistenci vůči odpovídajícím antibiotikům ( 17 ).

Zkoušky s doporučeným obsahem užití se provedou pro všechny mikrobiální doplňkové látky a pro jiné doplňkové látky, u nichž lze očekávat účinek na střevní mikroflóru. Tyto studie musí prokázat, že užití doplňkové látky nevytváří podmínky, které napomáhají nadměrnému růstu a uvolňování potenciálně patogenních mikroorganismů.

Výběr sledovaných mikroorganismů bude záviset na cílových druzích, zahrnuje však příslušné zoonotické druhy bez ohledu na to, zda u cílových zvířat vyvolávají či nevyvolávají příznaky.

3.2 Studie týkající se bezpečnosti používání doplňkové látky pro spotřebitele

Cílem je vyhodnotit bezpečnost doplňkové látky pro spotřebitele a stanovit možná rezidua doplňkové látky nebo jejích metabolitů v potravinách získaných ze zvířat, jimž bylo podáváno krmivo nebo voda obsahující doplňkovou látku nebo ošetřené touto doplňkovou látkou.

3.2.1 Studie metabolismu a reziduí

Stanovení metabolismu doplňkové látky u cílových druhů je rozhodujícím krokem při identifikaci a kvantifikaci reziduí v poživatelných tkáních nebo produktech získaných ze zvířat, jimž bylo podáváno krmivo nebo voda obsahující doplňkovou látku. Je nutno předložit studie týkající se absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování látky (a jejích metabolitů).

Studie musí být provedeny pomocí mezinárodně validovaných zkušebních metod a v souladu s platnými evropskými právními předpisy nebo hlavními zásadami pro metodologické ukazatele OECD a podle zásad správné laboratorní praxe. Studie musí respektovat pravidla týkající se dobrých životních podmínek zvířat stanovená právními předpisy Evropského společenství a neopakují se, není-li to nezbytné.

Studie metabolismu a reziduí u cílového zvířete (zvířat) se provedou s účinnou látkou zapracovanou do krmiva (nepodávanou pomocí výživy žaludeční sondou, není-li to řádně odůvodněno).

Stanoví se strukturní identifikace metabolitů představujících více než 10 % všech reziduí v poživatelných tkáních a produktech a více než 20 % všech reziduí v exkrementech. Pokud je metabolická cesta účinné látky toxikologicky významná, je nutno identifikovat metabolity pod výše uvedenými limity.

Kinetické studie reziduí tvoří základ pro výpočet expozice spotřebitele a případně stanovení ochranné lhůty a MLR. Předloží se návrh na indikátorové reziduum.

U některých doplňkových látek nemusí být v závislosti na jejich povaze nebo užití vždy nutné provést studie metabolismu a reziduí.

3.2.1.1 Studie metabolismu

Účelem studií metabolismu je vyhodnotit absorpci, distribuci, biotransformaci a vylučování doplňkové látky u cílových druhů zvířat.

Požadované studie:

1. metabolická bilance po podání jediné dávky účinné látky v navrhovaných dávkách pro užití (celkové množství odpovídající dennímu příjmu) a případně vícenásobné dávky (je-li to odůvodněno), aby mohla být posouzena rychlost a rozsah absorpce, distribuce (plazma/krev) a vylučování (moč, žluč, výkaly, mléko nebo vejce, vydechovaný vzduch, vylučování přes žábry) u samců a samic, je-li to vhodné, a

2. profilace do metabolismu, identifikace metabolitu(ů) v exkrementech a tkáních a distribuce v tkáních a produktech se stanoví po opakovaném podávání dávky označené látky zvířatům ve vyrovnaném stavu (metabolická rovnováha) podle obsahu v plazmě. Aplikovaná dávka odpovídá nejvyšší navrhované dávce pro užití a musí být zapracována do krmiva.

3.2.1.2 Studie reziduí

Uváží se množství a povaha neextrahovatelných reziduí v poživatelných tkáních nebo produktech.

Studie reziduí se požadují pro všechny látky, u nichž jsou nutné studie metabolismu.

Je-li látka přirozenou složkou tělních tekutin nebo tkání nebo vyskytuje-li se v potravinách nebo krmivech přirozeně ve značném množství, je požadavek na studie reziduí omezen na porovnání obsahu v tkáních/produktu u neošetřené skupiny a u skupiny, jíž byla podávána nejvyšší udávaná dávka.

U většinových druhů studie současně vyhodnotí všechna rezidua, která jsou toxikologicky významná, a určí indikátorové reziduum účinné látky v poživatelné tkáni (játra, ledviny, svaly, kůže, kůže + tuk) a produktech (mléko, vejce a med). Indikátorové reziduum je reziduum vybrané pro zkoušku, jehož koncentrace je ve známém vztahu k veškerým toxikologicky významným reziduím v tkáních. Studie musí prokázat rovněž stálost reziduí v tkáních nebo produktech, aby bylo možno stanovit odpovídající ochrannou lhůtu.

Ke stanovení ochranné lhůty je navrhovaný minimální počet zvířat ve vzorku a/nebo produktů v každém bodu měření tento:

— — skot, ovce, prasata a menšinové druhy 4, — drůbež 6, — lososovití a jiné ryby 10; poživatelné tkáně:

— — mléko 8 vzorků v každém bodu měření, — vejce 10 vajec v každém bodu měření, — med 8 vzorků v každém bodu měření. produkty:

Uváží se vhodné rozložení podle pohlaví.

Rezidua se měří při nulové ochranné lhůtě (vyrovnaný stav) a nejméně ve třech jiných bodech měření.

Předloží se návrh na indikátorové reziduum.

Je nutno provést studie absorpce, distribuce a vylučování, včetně identifikace hlavních metabolitů, u laboratorních druhů zvířat, u nichž byla získána nejnižší hodnota NOAEL nebo standardně u krys (obou pohlaví). Doplňkové studie týkající se určitých metabolitů mohou být nezbytné v případě, jsou-li tyto metabolity produkovány cílovými druhy a u laboratorních druhů se ve významném rozsahu netvoří.

3.2.1.3 Studie metabolismu a ukládání

Musí být provedena studie metabolismu zahrnující metabolickou bilanci, metabolický profil a identifikaci hlavních metabolitů v moči a výkalech. Jestliže jiné laboratorní druhy vykazují oproti kryse výrazný rozdíl v citlivosti, budou požadovány doplňkové informace.

3.2.1.4 Biologická dostupnost reziduí

Při posuzování rizika pro spotřebitele spojeného s určitými vázanými rezidui obsaženými v živočišných produktech je možno vzít v úvahu doplňkový bezpečnostní faktor založený na určení jejich biologické dostupnosti za použití vhodných laboratorních zvířat a uznaných metod.

3.2.2 Toxikologické studie

Bezpečnost doplňkové látky se posuzuje na základě toxikologických studií provedených in vitro a in vivo na laboratorních zvířatech. Tyto zkoušky obvykle zahrnují měření:

1. akutní toxicity;

2. genotoxicity (mutagenity, klastogenicity);

3. subchronické orální toxicity;

4. chronické orální toxicity/karcinogenity;

5. toxicity pro reprodukci včetně teratogenity a

6. ostatní studie.

Existuje-li důvod k obavám, musí být provedeny další studie poskytující doplňkové informace, které jsou nezbytné pro posouzení bezpečnosti účinné látky a jejích reziduí.

Na základě výsledků těchto studií se stanoví toxikologická NOAEL.

Doplňkové studie týkající se určitých metabolitů mohou být nezbytné, pokud jsou tyto metabolity produkovány cílovými druhy a u testovaných laboratorních druhů se ve významném rozsahu netvoří. Jsou-li k dispozici studie metabolismu u člověka, vezmou se tyto údaje v úvahu při rozhodování o povaze případných doplňkových studií.

Toxikologické studie musí být provedeny s účinnou látkou. Pokud je účinná látka přítomna v produktu fermentačního procesu, testuje se produkt fermentačního procesu. Testovaný produkt fermentačního procesu musí být totožný s produktem, který má být použit v komerčním produktu.

Studie musí být provedeny pomocí mezinárodně validovaných zkušebních metod v souladu s platnými evropskými právními předpisy nebo hlavními zásadami pro metodologické ukazatele OECD a podle zásad správné laboratorní praxe. Studie zahrnující laboratorní zvířata musí respektovat pravidla týkající se dobrých životních podmínek zvířat stanovená evropskými právními předpisy a neopakují se, není-li to nezbytné.

3.2.2.1 Akutní toxicita

Studie akutní toxicity se požadují ke klasifikaci a omezené charakteristice toxicity látky.

Studie akutní toxicity musí být provedeny alespoň na dvou druzích savců. Jeden laboratorní druh může být případně nahrazen cílovým druhem.

Nebude nutné zjistit přesnou hodnotu LD50; postačuje přibližné určení minimální letální dávky. Maximální dávkování nesmí překročit 2 000 mg/kg tělesné hmotnosti.

Ke snížení počtu testovaných zvířat a zmírnění jejich utrpení se neustále vyvíjejí nové protokoly pro testování dávky vyvolávající akutní toxicitu. Studie provedené pomocí těchto nových postupů budou uznány, jsou-li řádně validovány.

Je nutno dodržet pokyny OECD 402 (akutní dermální toxicita), 420 (metoda fixní dávky), 423 (metoda stanovení třídy akutní toxicity) a 425 (postup nahoru a dolů).

3.2.2.2 Studie genotoxicity, včetně mutagenity

Za účelem identifikace účinných látek a případně jejich metabolitů a produktů degradace, které mají mutagenní a genotoxické vlastnosti, musí být provedena výběrová kombinace různých testů na genotoxicitu. V případě potřeby se testy musí provádět bez i s metabolickou aktivací u savců a vezme se v úvahu slučitelnost testovaného materiálu se zkušebním systémem.

Základní soubor zahrnuje tyto zkoušky:

1. indukce genových mutací v bakteriích a/nebo v buňkách savců (pokud možno test na tymidinkinázu u lymfomu myší);

2. indukce chromozómových aberací v buňkách savců a

3. zkouška in vivo u savců.

V závislosti na výsledku výše uvedených zkoušek a s přihlédnutím k celkovému toxikologickému profilu látky a jejímu určenému užití mohou být nezbytné doplňkové zkoušky.

Protokoly by měly být v souladu s pokynem OECD 471 (test reverzních mutací u Salmonella typhimurium), 472 (test reverzních mutací u Escherichia coli), 473 (test chromozómových aberací u savců in vitro), 474 (test na mikrojádra v savčích erytrocytech), 475 (test chromozómových aberací v kostní dřeni savců), 476 (test genových mutací v savčích buňkách in vitro) nebo 482 (neplánovaná syntéza DNA v buňkách savců in vitro), jakož i jinými příslušnými pokyny OECD pro zkoušky in vitro a in vivo.

3.2.2.3 Studie subchronické orální toxicity při opakované dávce

K ověření potenciálu subchronické toxicity účinné látky se předloží nejméně jedna studie na hlodavcích s dobou trvání nejméně 90 dnů. Považuje-li se to za nutné, musí být provedena druhá studie na jiném druhu než hlodavcích. Testovaná položka musí být podávána orálně nejméně o třech různých obsazích navíc ke kontrolní skupině, aby se získala reakce na dávku. Maximální dávka musí za normálních okolností odhalit přítomnost nežádoucích účinků. Nejnižší úroveň dávkování nesmí vykazovat žádnou známku toxicity.

Protokoly pro tyto zkoušky musí být v souladu s pokyny OECD 408 (hlodavci) nebo 409 (jiné druhy než hlodavci).

3.2.2.4 Studie chronické orální toxicity (včetně karcinogenity)

K ověření potenciálu chronické toxicity a karcinogenity je nutno provést studii chronické orální toxicity nejméně na jednom druhu s dobou trvání nejméně 12 měsíců. Vybraný druh musí být nejvhodnějším druhem podle všech dostupných vědeckých údajů, včetně výsledků 90denních studií. Standardním druhem je krysa. Požaduje-li se druhá studie, použije se druh hlodavců nebo jiný druh savců než hlodavci. Testovaná položka musí být podávána orálně nejméně o třech různých obsazích navíc ke kontrolní skupině, aby se získala reakce na dávku.

Je-li studie chronické toxicity kombinována se zkouškou karcinogenity, doba trvání je prodloužena na 18 měsíců u myší a křečků a na 24 měsíců u krys.

Studie karcinogenity nemusí být nutné, pokud účinná látka a její metabolity:

1. vykazují stále negativní výsledky v testech na genotoxicitu;

2. nejsou strukturálně propojeny se známými karcinogeny a

3. nevyvolávají při zkouškách chronické toxicity žádné účinky (pre)neoplasie.

Protokoly musí být v souladu s pokynem OECD 452 (studie chronické toxicity) nebo 453 (kombinovaná studie chronické toxicity/karcinogenity).

3.2.2.5 Studie toxicity pro reprodukci (včetně toxicity pro prenatální vývoj)

K zjištění možného zhoršení reprodukční funkce u samců nebo samic nebo škodlivých účinků na potomstvo vyplývajících z podávání účinné látky je nutno provést studie reprodukční funkce pomocí:

1. dvougenerační studie toxicity pro reprodukci a

2. studie toxicity pro prenatální vývoj (zkouška teratogenity).

U nových zkoušek mohou být použity validované alternativní metody omezující používání zvířat.

3.2.2.5.1. Dvougenerační studie toxicity pro reprodukci

Studie reprodukční funkce musí být prováděny v rozsahu nejméně dvou filiálních generací (F1, F2) u nejméně jednoho druhu, obvykle hlodavce, a mohou být kombinovány se studií teratogenity. Zkoušená látka je podávána orálně samcům a samicím ve vhodnou dobu před pářením. V podávání se musí pokračovat až do odstavu zvířat generace F2.

Všechny důležité parametry týkající se oplození, březosti, porodu, mateřského chování, kojení, růstu a vývoje zvířat generace F1 od početí až do dospělosti a vývoj generace F2 až do odstavu musí být pečlivě sledovány a zaznamenávány. Protokoly pro studii toxicity pro reprodukci by měly být v souladu s pokynem OECD 416.

3.2.2.5.2. Zkouška toxicity pro prenatální vývoj (zkouška teratogenity)

Cílem je odhalit případné nepříznivé účinky na březí samici a vývoj embrya a plodu v důsledku expozice od uhnízdění oplozeného vajíčka po celou dobu březosti. K těmto účinkům patří zvýšená toxicita u březích samic, úmrtí embrya – plodu, změněný růst plodu a strukturální abnormality a anomálie plodu.

Druhem, který se volí pro první studii, je obvykle krysa. Je-li zaznamenán negativní nebo neprůkazný výsledek pro teratogenitu, provede se další studie vývojové toxicity u druhého druhu, pokud možno u králíka. Je-li zkouška na teratogenitu na krysách pozitivní, není studie u druhého druhu nutná vyjma případu, kdy přezkum všech hlavních studií naznačuje, že ADI bude založena na teratogenitě u krys. V tomto případě by byla nutná studie u druhého druhu, aby se určil necitlivější druh pro tento parametr. Protokoly by měly být v souladu s pokynem OECD 414.

3.2.2.6 Jiné specifické toxikologické a farmakologické studie

Existují-li důvody k obavám, je nutno provést další studie poskytující doplňkové informace pro posouzení bezpečnosti účinné látky a jejích reziduí. Tyto studie mohou zahrnovat zkoušku farmakologických účinků, účinků na mladá (předpubertální) zvířata, imunotoxicity nebo neurotoxicity.

3.2.2.7 Určení množství dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku (NOAEL)

NOAEL je obvykle založena na toxikologických účincích, příležitostně však mohou být vhodnější farmakologické účinky.

Volí se nejnižší NOAEL. Při určování nejnižší NOAEL, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti na den, se vezmou v úvahu všechna zjištění z předchozích oddílů spolu s veškerými důležitými zveřejněnými údaji (včetně jakékoliv vhodné informace o účincích účinné látky na člověka), popřípadě i informace o chemických látkách, které mají úzce související chemické struktury.

3.2.3 Hodnocení bezpečnosti pro spotřebitele

Bezpečnost pro spotřebitele se vyhodnotí srovnáním zjištěné ADI (přijatelné denní dávky) a vypočteného teoretického příjmu doplňkové látky nebo jejích metabolitů z potravy. V případě vitamínů a stopových prvků se místo ADI může použít UL (nejvyšší povolená dávka).

3.2.3.1 Návrh přijatelné denní dávky (ADI) pro účinnou látku(y)

Přijatelná denní dávka (ADI) (vyjádřená v mg doplňkové látky nebo materiálu vztahujícímu se k doplňkové látce na osobu a den) se stanoví tak, že se nejnižší hodnota NOAEL (mg/kg tělesné hmotnosti) vydělí vhodným bezpečnostním faktorem a vynásobí průměrnou hmotností lidského těla, tj. 60 kg.

Popřípadě se ADI navrhne. ADI může být rovněž „nespecifikovaná“ vzhledem k nízké toxicitě při testech na zvířatech. ADI se nenavrhne, pokud látka vykazuje genotoxické nebo karcinogenní vlastnosti důležité pro člověka.

Stanovení ADI obvykle vyžaduje obdobný metabolismus účinné látky u cílových a laboratorních zvířat (viz bod 3.2.1.4 Biologická dostupnost reziduí), což zajišťuje, že spotřebitelé jsou vystaveni stejným reziduím jako laboratorní zvířata použitá při toxikologických zkouškách. V opačném případě mohou stanovení ADI umožnit doplňkové studie u druhého laboratorního druhu zvířat nebo s metabolity, které jsou specifické pro cílový druh.

Bezpečnostní faktor použitý pro stanovení ADI u konkrétní doplňkové látky vezme v úvahu povahu biologických účinků a kvalitu údajů použitých ke stanovení NOAEL, důležitost těchto účinků pro člověka a reverzibilitu účinků a jakékoliv poznatky o přímém účinku (účincích) reziduí na člověka.

Pro výpočet ADI se použije bezpečnostní faktor nejméně 100 (pokud byl poskytnut úplný balíček toxikologických studií). Jsou-li k dispozici údaje o účinné látce vztahující se k člověku, může být přijat nižší bezpečnostní faktor. Vyšší bezpečnostní faktory se mohou použít k zohlednění dalších zdrojů nejistoty u údajů nebo v případě, je-li NOAEL stanovena na základě konkrétního kritického parametru, například teratogenity.

3.2.3.2 Nejvyšší povolená dávka (UL)

U některých doplňkových látek může být vhodnější založit hodnocení bezpečnosti na UL, což je nejvyšší množství celkového chronického denního příjmu živiny (ze všech zdrojů) považovaná (vnitrostátními nebo mezinárodními vědeckými institucemi) za příjem, který pravděpodobně nepředstavuje riziko nepříznivých účinků na zdraví u spotřebitelů nebo zvláštních skupin spotřebitelů.

Dokumentace obsahuje údaje, které prokazují, že užití doplňkové látky nepovede k situaci, kdy by mohlo dojít k překročení UL s přihlédnutím ke všem možným zdrojům živiny.

Jsou-li výsledné obsahy reziduí nutriční doplňkové látky nebo jejího metabolitu(ů) v živočišných produktech vyšší, než se u těchto produktů považuje za běžné nebo než se očekává, je nutno to jednoznačně uvést.

3.2.3.3 Expozice spotřebitelů

Celkový příjem doplňkové látky a/nebo jejích metabolitů spotřebitelem ze všech zdrojů musí být nižší než ADI nebo UL.

Výpočet teoretického příjmu z potravin živočišného původu se provede s přihlédnutím ke koncentraci (všechna rezidua jako aritmetický průměr a nejvyšší jediná hodnota) naměřené v tkáních a produktech při ukončení používání doplňkové látky. Kromě toho se v případě potřeby stanoví pro různé ochranné lhůty hodnoty denní lidské spotřeby potravin na základě nejhoršího scénáře.

U doplňkových látek určených pro více druhů se expozice z tkání vypočte nezávisle pro savce, ptáky a ryby a vezme se nejvyšší hodnota. K tomuto údaji se případně připočte expozice z mléka a vajec. Pokud se například doplňková látka používá u savců produkujících mléko a nosnic, připočítají se příslušné nejvyšší hodnoty pro poživatelné tkáně k hodnotám pro spotřebu mléka a vajec. Je-li doplňková látka používána pro ryby a nosnice a savce produkující mléko, připočítají se příslušné nejvyšší hodnoty pro poživatelné tkáně k hodnotám pro spotřebu vajec a mléka. Ostatní kombinace se pojímají stejně.

V určitých případech (např. některé nutriční a senzorické doplňkové látky nebo doplňkové látky určené pro menšinové druhy) může být vhodné upřesnit následně hodnocení expozice u člověka pomocí reálnějších údajů o spotřebě, avšak se zachováním nejkonzervativnějšího přístupu. Je-li to možné, toto upřesnění by mělo být založeno na údajích pro Společenství.







Tabulka 1 Údaje o teoretické denní lidské spotřebě (g tkání nebo produktů) Savci Ptáci Ryby Ostatní Svaly 300 300 300 (*1) Játra 100 100 — Ledviny 50 10 — Tuk 50 (*2) 90 (*3) — + Mléko 1 500 — — + Vejce — 100 — + Med 20 ( *1 ) Svaly a kůže v přirozených poměrech. ( *2 ) U prasat 50 g tuku a kůže v přirozených poměrech. ( *3 ) Tuk a kůže v přirozených poměrech.

3.2.3.4 Návrh maximálních limitů reziduí (MLR)

Maximálním limitem reziduí se rozumí maximální koncentrace reziduí (vyjádřena jako μg indikátorového rezidua na kg poživatelné vlhké tkáně nebo produktu), kterou může Společenství přijmout jako zákonem povolenou nebo uznanou jako přijatelnou v potravinách. Je založena na druhu a množství rezidua, o němž se usuzuje, že nepředstavuje toxikologické nebezpečí pro zdraví lidí, vyjádřeno pomocí ADI. MLR nelze bez ADI stanovit.

Při stanovení MLR pro doplňkové látky je nutno vzít v úvahu rovněž rezidua, která pocházejí z jiných zdrojů (např. potraviny rostlinného původu). MLR lze dále snížit, aby byl v souladu s podmínkami pro užití doplňkových látek, a v rozsahu, v jakém jsou dostupné praktické analytické metody.

Jednotlivé MLR (vyjádřené jako mg indikátorového rezidua na kg poživatelné přírodní tkáně nebo produktu) se popřípadě stanoví pro různé tkáně nebo produkty cílových druhů zvířat. Jednotlivé MLR v různých tkáních nebo produktech berou v úvahu kinetiku vylučování reziduí a variabilitu obsahů reziduí v těchto tkáních/produktech u živočišného druhu zamýšleného pro užití. Variabilita se obvykle zohlední použitím 95 % intervalu spolehlivosti střední hodnoty. Nelze-li interval spolehlivosti vypočítat kvůli nízkému počtu vzorků, variabilita se místo toho vyjádří použitím nejvyšší jednotlivé hodnoty.

Studie týkající se maximálních limitů reziduí u kokcidiostatik a histomonostatik musí být provedeny podle příslušných pravidel platných pro veterinární léčivé přípravky (svazek 8 „The rules governing medicinal products in European Union – Notice to applicants and guidelines. Veterinary medicinal products. Establishment of maximum residue limits (MLRs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin“, říjen 2005).

V případě potřeby se podle této přílohy předloží studie ke stanovení maximálních limitů reziduí pro kategorie doplňkových látek jiných než kokcidiostatika a histomonostatika.

Ke stanovení expozice všem reziduím u spotřebitele (podle výpočtu v bodě 3.2.3.3) berou navrhované MLR pro různé tkáně nebo produkty v úvahu poměr indikátorového rezidua ke všem reziduím (tabulka 2).







Tabulka 2 Definice použité při stanovení MLR i-j jednotlivé tkáně/produkty (játra, ledviny, svaly, kůže + tuk, mléko, vejce, med) v různých bodech měření MLRi-j maximální limit reziduí v tkáních/produktech (mg indikátorové látky/kg) Qti-j denní lidská spotřeba jednotlivých tkání/produktů (kg) stanovená podle tabulky 1 nebo jejího zpřesnění TRCi-j koncentrace všech reziduí v jednotlivých tkáních/produktech (mg/kg) MRCi-j koncentrace indikátorového rezidua v jednotlivých tkáních/produktech (mg/kg) RMTRi-j poměr MRCi-j k TRCi-j pro jednotlivé tkáně/produkty DITRi-j dietární příjem pro jednotlivé tkáně/produkty vypočtený ze všech reziduí (mg) DITRi-j = Qti-j × TRCi-j DITRMLRi-j dietární příjem vypočtený z MLR (mg) jednotlivých tkání/produktů DITRMLRi-j = Qti-j × MLRi-j × RMTRi-j -1

Naměřené hodnoty pro TRC a MRC se vloží do vzoru uvedeného v tabulce 3 a ostatní hodnoty se vypočítají. Není-li k dispozici úplný soubor údajů, jelikož hodnoty jsou pod mezí detekce, je přípustná extrapolace RMTR.

Odvození MLR lze provést pouze v případě, je-li součet jednotlivých DITR nižší než ADI. Je-li ADI překročena, alternativou je použití údajů z delší ochranné lhůty nebo nižšího dávkování. První návrh MLR je možno získat pomocí hodnoty MRC jako vodítka a s přihlédnutím k limitu kvantifikace analytické metody. Součet DITRMLR získaný z navrhovaných MLR musí být nižší než ADI a blížit se součtu jednotlivých DITR. Je-li ADI překročena, navrhne se nižší MLR a opakuje se srovnání.

U některých doplňkových látek mohou být rezidua přítomna v mléce, vejcích nebo mase pod hodnotami MLR, mohou však narušit kvalitu potraviny při určitém jejím zpracování. U těchto doplňkových látek může být vhodné vedle stanovení hodnot MLR uvážit „maximální reziduum slučitelné se zpracováním (potravin)“ (MPCR).





3.2.3.5 Návrh ochranné lhůty

Ochranná lhůta zahrnuje dobu, jež následuje po ukončení podávání doplňkové látky, která je nezbytná k tomu, aby hladiny reziduí klesly pod MLR.

3.3 Studie týkající se bezpečnosti používání doplňkové látky pro uživatele/pracovníky

Pracovníci mohou být vystaveni působení doplňkové látky zejména při vdechnutí nebo dotyku při výrobě, manipulaci nebo užití doplňkové látky. Například zemědělští dělníci jsou potenciálně vystaveni účinkům při manipulaci nebo míchání doplňkové látky. Musí být předloženy doplňkové informace o způsobu zacházení s látkami.

Musí být zahrnuto posouzení rizika pro pracovníky. Jsou-li k dispozici, představují zkušenosti získané ve výrobním závodě často důležitý zdroj informací pro posouzení rizik pro pracovníky, která vyplývají z toho, že pracovníci jsou vystaveni účinkům doplňkové látky ze vzduchu a dotykem. Látky, jimž je zapotřebí věnovat mimořádnou pozornost, jsou doplňkové látky, krmiva zpracovaná s doplňkovými látkami a/nebo výkaly zvířat ve formě suchého prášku nebo ze kterých může suchý prášek vzniknout, a doplňkové látky, které mohou mít alergický potenciál.

3.3.1 Hodnocení toxikologického rizika pro bezpečnost uživatelů/pracovníků

Rizika pro pracovníky se posoudí v sérii studií s užitím doplňkové látky ve formě, pro niž byla podána žádost. Provedou se studie akutní inhalační toxicity, ledaže není pravděpodobné, že produkt bude tvořit prášek nebo mlhu, které by bylo možno vdechnout. Je nutno provést studii na podráždění kůže a jsou-li výsledky těchto studií negativní, posoudí se dráždivost pro sliznice (např. oči). Vyhodnotí se rovněž alergický potenciál/potenciál senzibilizace kůže. Údaje o toxicitě získané pro účely posouzení bezpečnosti pro spotřebitele (viz bod 3.2.2) se použijí k posouzení možné systémové toxicity doplňkové látky. Toto vše se v případě potřeby vyhodnotí pomocí přímého měření nebo zvláštních studií.

3.3.1.1 Účinky na dýchací ústrojí

Musí být doloženo, že hladiny prachu nebo mlhy doplňkové látky ve vzduchu nepředstavují riziko pro zdraví uživatelů/pracovníků. V případě potřeby je nutné doložit:

— inhalační testy na laboratorních zvířatech,

— uveřejněné epidemiologické údaje a/nebo vlastní údaje žadatele o jeho výrobním zařízení a/nebo dráždivosti a

— testy na senzibilizaci dýchacího ústrojí.

Studie akutní inhalační toxicity se provedou, pokud částice nebo kapičky o průměru méně než 50 μm představují více než 1 % hmotnosti produktu.

Protokoly pro studie akutní inhalační toxicity by měly být v souladu s pokynem OECD 403. Pokud se považují za nezbytné studie subchronické toxicity, měly by splňovat pokyny OECD 412 (inhalační toxicita při opakované dávce: 28denní nebo 14denní studie) nebo 413 (subchronická inhalační toxicita: 90denní studie).

3.3.1.2 Účinky na oči a pokožku

Pokud jsou k dispozici, musí být předloženy přímé důkazy o tom, že nejsou známy případy dráždivosti a/nebo senzibilizace u lidí. Tyto důkazy musí být doplněny výsledky validovaných testů na zvířatech týkajících se dráždivosti pokožky a očí a možnosti senzibilizace způsobené užitím příslušné doplňkové látky. Posoudí se rovněž alergický potenciál – potenciál senzibilizace kůže. Protokoly pro tyto studie by měly být v souladu s pokyny OECD 404 (podráždění/poleptání kůže), 405 (podráždění/poleptání očí), 406 (senzibilizace kůže), 429 (senzibilizace kůže – test místních mízních uzlin).

Jsou-li známy leptavé vlastnosti buď ze zveřejněných údajů, nebo ze zvláštních zkoušek in vitro, neprovádějí se další zkoušky in vivo.

Uváží se dermální toxicita, je-li doplňková látka toxická při vdechnutí. Zkoušky musí být v souladu s pokynem OECD 402 (akutní dermální toxicita).

3.3.1.3 Systémová toxicita

Pro posouzení systémové toxicity se použijí údaje o toxicitě získané za účelem splnění požadavků na bezpečnost spotřebitelů a ostatních požadavků (včetně toxicity při opakované dávce, mutagenity, karcinogenity a testů toxicity pro reprodukci a metabolismu).

3.3.1.4 Posouzení expozice

Musí být předloženy informace o tom, zda používání doplňkové látky je schopno vyvolat vznik expozice všemi cestami (vdechnutím, kůží nebo požitím). Tyto informace musí zahrnovat kvantitativní vyhodnocení (pokud existuje), které by se mělo týkat charakteristické koncentrace ve vzduchu, kontaminace kůže nebo požití. Pokud kvantitativní údaje nejsou k dispozici, musí být předložen dostatek informací pro přiměřené posouzení expozice.

3.3.2 Opatření ke kontrole expozice

Za použití informací z hodnocení výsledků toxikologie a expozice musí být vypracován závěr o rizicích pro zdraví uživatelů/pracovníků (vdechnutí, dráždivost, senzibilizace a systémová toxicita). Je možno navrhnout bezpečnostní opatření ke snížení nebo vyloučení expozice. Použití osobních ochranných prostředků se však považuje až za poslední krok k ochraně před jakýmkoliv přetrvávajícím rizikem poté, kdy už byla zavedena kontrolní opatření. Za přednostní řešení se považuje například přepracování produktu.

3.4 Studie týkající se bezpečnosti používání doplňkové látky pro životní prostředí

Zohlednění dopadu doplňkových látek na životní prostředí je důležité z toho důvodu, že se tyto doplňkové látky podávají obvykle po dlouhou dobu, často jsou dotčeny velké skupiny zvířat a účinné látky mohou být vylučovány ve značném rozsahu jako původní látka nebo její metabolity.

Ke stanovení dopadu doplňkových látek na životní prostředí je nutno dodržet metodu postupných kroků. Všechny doplňkové látky je nutno posoudit v první fázi s cílem identifikovat doplňkové látky, které nevyžadují další testy. U jiných doplňkových látek se požaduje druhá fáze hodnocení (fáze II), aby se získaly doplňkové informace, na jejichž základě se může ukázat, že jsou nezbytné další studie. Tyto studie musí být provedeny v souladu se směrnicí 67/548/EHS.

3.4.1 Posuzování – fáze I

Účelem posuzování ve fázi I je určit, zda je pravděpodobný významný dopad doplňkové látky nebo jejích metabolitů na životní prostředí a zda je nutné posouzení ve fázi II (viz rozhodovací strom).

K fázi II se nemusí přistupovat, pokud je splněno jedno ze dvou kritérií, neexistují-li vědecky podložené důvody k obavám:

a) chemická povaha a biologický vliv doplňkové látky i podmínky jejího užití ukazují, že dopad bude zanedbatelný, tj. když doplňková látka je: — fyziologická nebo přírodní látka, která nepovede k značnému zvýšení koncentrace v životním prostředí nebo — určená pro zvířata, která nejsou určena k produkci potravin;

b) nejhorší předpokládaná koncentrace v životním prostředí (PEC) je příliš nízká, než aby musela být brána v úvahu. PEC se vyhodnotí pro každou sledovanou složku životního prostředí (viz níže) za předpokladu, že 100 % přijaté dávky je vyloučeno jako původní látka.

Pokud žadatel nemůže prokázat, že doplňková látka spadá do jedné z vyňatých kategorií, je nutné posouzení ve fázi II.

3.4.1.1 Doplňkové látky pro suchozemská zvířata

Používají-li se exkrementy hospodářských zvířat k hnojení půdy, může užití doplňkových látek vést ke kontaminaci půdy, spodní vody a povrchové vody (prostřednictvím drenáže a odtoku).

Nejhorší PEC pro půdu (PECpůda) vyplývá ze všech vyloučených látek rozmetaných po půdě. Je-li PECpůda (standardně: hloubka 5 cm) nižší než 10 μg/kg, není nutné další posouzení.

Je-li PEC pro kontaminaci spodní vody (PECspodní voda) nižší než 0,1 μg/l, není nutné posouzení dopadu doplňkové látky na spodní vodu ve fázi II.

3.4.1.2 Doplňkové látky pro vodní živočichy

Doplňkové látky používané v akvakultuře mohou vést ke kontaminaci sedimentu a vody. Předpokládá se, že v případě ryb chovaných v klecích je významnou složkou z hlediska posouzení rizika pro životní prostředí sediment. V případě ryb chovaných v systémech založených na terénu se považuje za největší riziko pro životní prostředí voda odtékající do povrchových vod.

Nejhorší PEC pro sediment (PECsediment) vyplývá ze všech vyloučených látek uložených v sedimentu. Je-li PECsediment (standardně: hloubka 20 cm) nižší než 10 μg/kg hmotnosti za mokra, další posouzení není nutné.

Je-li PEC v povrchové vodě (PECpovrchová voda) nižší než 0,1 μg/l, další posouzení není nutné.

Fáze I – Rozhodovací strom

3.4.2 Posuzování – fáze II

Účelem posuzování ve fázi II je vyhodnotit možnost, že doplňkové látky budou mít vliv na necílové druhy v životním prostředí, a to vodní i suchozemské druhy, nebo se dostanou do spodní vody v nepřípustném množství. Není praktické vyhodnotit účinky doplňkových látek pro každý druh v životním prostředí, který může být doplňkové látce vystaven po jejím podání cílovému druhu. Testované taxonomické obsahy mají sloužit jako náhrady nebo ukazatele pro řadu druhů vyskytujících se v životním prostředí.

Posouzení ve fázi II je založeno na metodě rizikového koeficientu, kdy se pro každou složku životního prostředí porovnávají vypočtené hodnoty PEC a předpokládané koncentrace bez účinku (PNEC). PNEC se určí z pokusně stanovených parametrů vydělených příslušným hodnotícím faktorem. Hodnota PNEC se vypočte pro každou složku životního prostředí.

Posuzování ve fázi II začíná pokud možno zpřesněním PEC a využívá dvoustupňového přístupu k posouzení rizika pro životní prostředí.

První stupeň, fáze IIA, využívá omezeného počtu studií osudu látky v prostředí a účinku k vypracování konzervativního posouzení rizika na základě expozice a účinků ve sledované složce životního prostředí. Je-li poměr PEC k PNEC nižší než jedna (1), není nutné další posouzení, pokud se neočekává bioakumulace.

Pokud poměr PEC/PNEC předpovídá nepřijatelné riziko (poměr > 1), žadatel přikročí k fázi IIB, aby zpřesnil posouzení rizika pro životní prostředí.

3.4.2.1 Fáze IIA

Kromě složek životního prostředí posuzovaných ve fázi I je nutno vypočítat PEC pro povrchovou vodu s přihlédnutím k odtoku a drenáži.

Na základě údajů neposuzovaných ve fázi I lze vypočítat přesnější PEC pro každou sledovanou složku životního prostředí. Při určování upřesněné PEC je nutno brát v úvahu:

a) koncentrace sledované účinné látky (látek) / metabolitů v hnoji/výkalech ryb následně po podání doplňkové dávky zvířatům v navrhované dávce. Tento výpočet musí brát v úvahu míru dávkování a množství exkrementů;

b) potenciální rozložitelnost vyloučené sledované účinné látky (látek) / metabolitů během obvyklého ošetření a uložení hnoje před jeho rozmetáním do půdy;

c) adsorpce sledované účinné látky (látek) / metabolitů na půdu nebo sediment v případě akvakultury a desorpce, pokud možno na základě studií půdy/sedimentu (OECD 106);

d) rozložitelnost v půdě a vodních systémech/systémech sedimentu (OECD 307 resp. 308) a

e) jiné faktory, jako například hydrolýza, fotolýza, vypařování, rozředění při orbě.

Pro účely posuzování rizika ve fázi II se použije nejvyšší hodnota PEC získaná z těchto výpočtů pro každou sledovanou složku životního prostředí.

Pokud se předpokládá zvýšené přetrvávání v půdě/sedimentu (doba do rozložení 90 % původní koncentrace látky: DT90 > 1 rok), posoudí se potenciál k akumulaci.

Stanoví se koncentrace doplňkových látek (nebo metabolitů) vyvolávajících závažné nežádoucí účinky pro různé trofické hladiny v dané složce životního prostředí. Tyto testy jsou většinou akutní testy a měly by dodržovat pokyny OECD nebo obdobné dobře zavedené pokyny. Studie pro suchozemské prostředí zahrnují: toxicitu pro dešťovky; tři suchozemské rostliny a půdní mikroorganismy (např. účinky na vazbu dusíku). Studie pro sladkovodní prostředí zahrnují: toxicitu pro ryby; Daphnia magna; řasy a sedimentační organismy. V případě klecí v moři se testují tři druhy různých taxonů sedimentačních organismů.

Provede se výpočet hodnoty PNEC pro každou sledovanou složku životního prostředí. PNEC je obvykle odvozena z nejnižší hodnoty toxicity zaznamenané ve výše uvedených testech a vydělí se bezpečnostním faktorem minimálně 100, v závislosti na parametru a počtu užitých testovaných druhů.

Potenciál k bioakumulaci lze odhadnout z hodnoty rozdělovacího koeficientu n-oktanol/voda, Log Kow. Hodnoty ≥ 3 udávají, že u látky může docházet k bioakumulaci. K posouzení rizika sekundární otravy se posuzuje, zda se ve fázi IIB provede studie biokoncentračního faktoru (BCF).

3.4.2.2 Fáze IIB (podrobnější ekotoxikologické studie)

U doplňkových látek, u nichž po posouzení ve fázi IIA nelze vyloučit riziko pro životní prostředí, jsou nutné podrobnější informace o účincích na biologické druhy v dané složce (složkách) životního prostředí, u kterých studie ve fázi IIA naznačily možné problémy. V tomto případě se požadují další testy, kterými se na vhodných mikrobiálních, rostlinných a živočišných druzích určí chronické a specifičtější účinky. Tyto doplňkové informace umožní použití nižšího bezpečnostního faktoru.

Vhodné doplňkové testy na ekotoxicitu jsou popsány v řadě publikací, např. v pokynech OECD. Požaduje se pečlivý výběr těchto testů, aby bylo zajištěno, že jsou vhodné pro situaci, v níž může být doplňková látka a/nebo její metabolity uvolněna a rozptýlena do prostředí. Zpřesnění posouzení účinků na půdu (PNECpůda) by mohlo být založeno na studiích chronických účinků na dešťovky, doplňkových studiích vlivu na půdní mikroflóru a řadu důležitých rostlinných druhů, studiích zaměřených na bezobratlé živočichy na pastvinách (včetně hmyzu) a volně žijící ptáky.

Zpřesnění posouzení účinků pro vodu/sediment může být založeno na testech chronické toxicity u nejcitlivějších vodních/bentických organismů určených při posuzování ve fázi IIA.

V případě potřeby se provedou studie bioakumulace podle pokynu OECD 305.

4. ODDÍL IV: STUDIE TÝKAJÍCÍ SE ÚČINNOSTI DOPLŇKOVÉ LÁTKY

Studie musí prokázat účinnost u každého navrhovaného užití a splňovat přinejmenším jednu z vlastností stanovených v čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 1831/2003, podle kategorií a funkčních skupin doplňkových látek stanovených v článku 6 a příloze I uvedeného nařízení. Tyto studie musí mimoto umožnit hodnocení účinnosti doplňkové látky podle běžné zemědělské praxe v EU.

Použité experimentální schéma musí být odůvodněné podle užití doplňkové látky, druhu a kategorie zvířat. Pokud se používají zvířata, studie musí být provedeny tak, aby jejich zdraví a podmínky chovu nepříznivě neovlivnily výklad výsledků. U každého pokusu je třeba popsat příznivé i nepříznivé účinky, a to jak v rovině technologické, tak i biologické. Je nutno prokázat rovněž neexistenci účinků, které snižují odlišující vlastnosti živočišných produktů. V ideálním případě zkoušky vyhovují kritériím stanoveným uznaným, externě auditovaným systémem zabezpečování jakosti. Pokud takovýto systém neexistuje, je nutno předložit důkazy, které prokazují, že práce byla provedena kvalifikovaným personálem, který je odpovědný jmenovanému vedoucímu studie, za použití vhodného zařízení a vybavení.

Zkušební protokol musí pečlivě vypracovat vedoucí studie s ohledem na obecné popisné údaje, např. metody, použité přístroje a materiál, údaje o druhu, plemeni nebo linii zvířat, jejich počtu a podmínkách, za nichž byla ustájena a krmena. U všech studií zahrnujících zvířata je nutno popsat zkušební podmínky podle bodu 3.1.1.3. Závěrečné zprávy, prvotní data, plány studie a přesně charakterizované a identifikované testované látky jsou archivovány pro budoucí využití.

Studie musí být navrženy tak, aby prokazovaly účinnost nejnižší doporučené dávky doplňkové látky zaměřením se na citlivé parametry v porovnání s negativní a volitelně s pozitivní kontrolní skupinou. Tyto studie zahrnují rovněž nejvyšší doporučenou dávku, pakliže se navrhuje. Nedoporučuje se žádné zvláštní schéma, určitá míra uvážení je ponechána pro vědecký názor na pojetí a provádění studií.

Pozornost je nutno věnovat rovněž známým nebo potenciálním biologickým nebo chemickým interakcím mezi doplňkovou látkou, jinými doplňkovými látkami a/nebo veterinárními léčivy a/nebo složkami krmné dávky, pokud je do důležité pro účinnost dotyčné doplňkové látky (například snášenlivost mikrobiální doplňkové látky s kokcidiostatiky a histomonostatiky nebo organickou kyselinou).

4.1 Studie in vitro

U všech technologických a některých senzorických doplňkových látek, které ovlivňují vlastnosti krmiva, je nutno účinnost prokázat pomocí laboratorní studie. Studie musí být navržena tak, aby zahrnovala reprezentativní rozsah materiálů, s nimiž se doplňková látka bude aplikovat. Výsledky se vyhodnotí pokud možno testy bez parametrů a musí prokázat očekávané změny s pravděpodobností P ≤ 0,05 .

U ostatních druhů doplňkových látek je možno použít k doložení účinnosti studie in vitro, zejména studie, které simulují aspekty gastrointestinálního traktu. Tyto studie by měly umožnit statistické vyhodnocení.

4.2 Krátkodobé studie účinnosti se zvířaty

Je možno použít studie biologické dostupnosti k prokázání, nakolik nová forma nebo zdroj živiny nebo barvivo může být náhradou za rovnocennou doplňkovou látku, které již byla schválena nebo zavedena.

Studie bilanční stravitelnosti lze použít na podporu studií účinnosti u zvířat k doložení mechanismu působení. V některých případech, zejména ve vztahu k přínosům pro životní prostředí, je možno účinnost prokázat lépe bilančními studiemi a ty mohou být použity přednostně před dlouhodobými studiemi účinnosti. Při těchto pokusech se použijí počty a druhy/kategorie zvířat odpovídající navrhovaným podmínkám pro užití.

Popřípadě je možno navrhnout jiné krátkodobé studie účinnosti u zvířat a ty mohou nahradit dlouhodobé studie účinnosti u zvířat, je-li to plně odůvodněno.

4.3 Dlouhodobé studie účinnosti u zvířat

Zkoušky by měly být prováděny nejméně na dvou různých místech.

Použité experimentální schéma musí zahrnovat úvahu o odpovídající statistické průkaznosti a rizika typu 1 a 2. Protokol musí být dostatečně citlivý, aby zjistil účinky doplňkové látky při nejnižší doporučené dávce (riziko typu 1-α, P ≤ 0,05 obecně a P ≤ 0,1 pro přežvýkavce, menšinové druhy, zvířata v zájmovém chovu a zvířata, která nejsou určena k produkci potravin) s dostatečnou statistickou průkazností, aby bylo zaručeno, že experimentální protokol splňuje cíl studie. Riziko typu 2-β musí být nižší nebo rovno 20 % obecně a 25 % u pokusů s přežvýkavci, menšinovými druhy, zvířaty v zájmovém chovu a zvířaty, která nejsou určena k produkci potravin; průkaznost (1-β) je tedy větší nebo rovna 80 % (75 % u přežvýkavců, menšinových druhů, zvířat v zájmovém chovu a zvířat, která nejsou určena k produkci potravin).

Uznává se, že vzhledem k povaze některých doplňkových látek je obtížné stanovit zkušební podmínky, za nichž lze dosáhnout optimálních výsledků. Je proto nutno zvážit možnost použití metaanalýzy, je-li počet dostupných zkoušek vyšší než tři. Z tohoto důvodu by pro všechny zkoušky měly být použity podobné vzory protokolů, aby pak údaje mohly být ověřeny z hlediska jejich stejnorodosti a uspořádány (pokud to testy vyžadují) za účelem statistického hodnocení s hodnotou P ≤ 0,05 .

4.4 Doba trvání dlouhodobých studií účinnosti s cílovými zvířaty

Doba trvání zkoušek účinnosti obvykle odpovídá udávané době používání.

Studie účinnosti se provádějí podle zemědělské praxe v Evropské unii a minimální doba trvání je uvedena v příloze IV.

Pokud se doplňková látka používá po specifickou a kratší dobu, než je dáno definicí kategorie zvířat, musí být podávána podle navrhovaných podmínek pro užití. Doba pozorování však nesmí být kratší než 28 dní a musí zahrnovat všechny důležité parametry (např. u prasnic k reprodukci počet selat narozených živě se zřetelem na dobu březosti, nebo počet a hmotnost odstavených selat se zřetelem na dobu laktace).

U ostatních druhů nebo kategorií zvířat, pro něž nebyla v příloze IV stanovena minimální doba trvání studií, se vezme v úvahu období podávání podle navrhovaných podmínek pro užití.

4.5 Požadavky na účinnost pro kategorie a funkční skupiny doplňkových látek

Pro všechny doplňkové látky, které mají mít účinek na zvířata, se požadují studie in vivo.

Pro kategorie zootechnických doplňkových látek a kokcidiostatik a histomonostatik musí být účinnost prokázána nejméně třemi dlouhodobými studiemi účinnosti. U některých zootechnických doplňkových látek a ostatních kategorií doplňkových látek, které mají účinek na zvířata, je možno uznat krátkodobé studie účinnosti, pokud lze účinnost jednoznačně prokázat.

Pro ostatní kategorie doplňkových látek bez přímého účinku na zvířata se předloží nejméně jedna studie účinnosti in vitro.

4.6 Studie týkající se jakosti živočišných produktů, jestliže to není udávaný účinek

S cílem prokázat, že doplňková látka nemá nepříznivý či jiný nežádoucí účinek na organoleptické a nutriční (popřípadě hygienické a technologické) vlastnosti potravin získaných ze zvířat, jež byla krmena doplňkovou látkou (pokud to není žádoucí účinek), se během jedné ze zkoušek účinnosti odeberou odpovídající vzorky. Jsou pozorovány dvě skupiny: skupina, jíž látka není podávána, a skupina s nejvyšším navrhovaným dávkováním doplňkové látky. Údaje musí umožnit statistické vyhodnocení. Vynechání těchto studií musí být přiměřeně zdůvodněno.

5. ODDÍL V: PLÁN MONITOROVÁNÍ V OBDOBÍ PO UVEDENÍ LÁTKY NA TRH

Podle čl. 7 odst. 3 písm. g) nařízení (ES) č. 1831/2003 je nutno pro některé kategorie doplňkových látek předložit návrh plánu monitorování v období po uvedení látky na trh s cílem sledovat a identifikovat případné přímé nebo nepřímé, okamžité, opožděné nebo nepředvídané účinky vyplývající z používání doplňkové látky na zdraví lidí nebo zvířat nebo na životní prostředí v souladu s vlastnostmi dotyčných produktů.

Návrh plánu monitorování musí být podrobně rozepsán podle jednotlivých případů a musí určovat, kdo (např. žadatel, uživatelé) vykonává jednotlivé úkoly v plánu stanovené a kdo odpovídá za zavedení a řádné provádění plánu, a musí stanovit způsob informování příslušných orgánů o veškerých nových skutečnostech, které souvisejí s bezpečností užívání dané doplňkové látky. Komisi a úřad je nutno informovat o případných zaznamenaných nepříznivých účincích, aniž jsou dotčena ustanovení o monitorování obsažená v článku 12 nařízení (ES) č. 1831/2003.

Je-li účinná látka rovněž uznaným antibiotikem a bylo-li prokázáno, že při jejím používání v množství, ve kterém je užita v krmivu, dochází k selekci rezistentních bakteriálních kmenů, provedou se jako součást monitorování v období po uvedení látky na trh terénní studie ke sledování rezistence bakterií vůči doplňkové látce.

U kokcidiostatik a histomonostatik se provede terénní monitorování rezistence Eimeria spp. a Histomonas meleagridis, pokud možno během druhé části doby povolení.









PŘÍLOHA III

ZVLÁŠTNÍ POŽADAVKY, JEŽ MUSÍ SPLŇOVAT DOKUMENTACE STANOVENÁ V ČLÁNKU 3, POKUD JDE O NĚKTERÉ KATEGORIE DOPLŇKOVÝCH LÁTEK NEBO NĚKTERÉ ZVLÁŠTNÍ SITUACE, JAK JE STANOVENO V ČL. 7 ODST. 5 NAŘÍZENÍ (ES) Č. 1831/2003

Nařízení (ES) č. 1831/2003 předpokládá doplňkovou pomoc při vypracování dokumentace (je-li to nutné) pro každou kategorii doplňkových látek nebo za jiným zvláštním účelem podle čl. 7 odst. 5 nařízení (ES) č. 1831/2003.

Seznam zvláštních požadavků na vypracování dokumentace pro:

1. technologické doplňkové látky

2. senzorické doplňkové látky

3. nutriční doplňkové l