BG Официален вестник на Европейския съюз C 338/1

СЪОБЩЕНИЕ НА КОМИСИЯТА

Насоки за формата и съдържанието на заявленията за одобрение или изменение на планове за педиатрични изследвания и искания за освобождаване или отсрочка и относно функционирането на проверката за съответствие, както и за критерии за оценка на значими проучвания

(Текст от значение за ЕИП)

2014/C 338/01

1. ВЪВЕДЕНИЕ

1.1. Обхват

Настоящите насоки, които заменят предишната версия от 2008 г. (1), определят:

— подробни правила за формата и съдържанието на заявленията за приемане или изменение на план за педиатрично изследване (ППИ) и искания за освобождаване и отсрочка в съответствие с член 10 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета относно лекарствените продукти за педиатрична употреба (2) (наричан по-долу „педиатричният регламент“),

— договореностите по отношение на извършването на проверката за съответствие, посочена в член 23 и член 28, параграф 3 от педиатричния регламент, както и

— посочените в член 45, параграф 4 от регламента критерии за оценка на значимостта на изследванията, започнали преди и завършени след влизането му в сила.

1.2. Определения

За целите на настоящите насоки се прилагат следните определения:

а) състояние: всяко отклонение от нормалната структура или функция на тялото, което се проявява чрез характерна съвкупност от признаци и симптоми и обикновено представлява познато специфично заболяване или синдром;

б) показание на плана за педиатрично изследване: предложено показание в детското население за целите на ППИ и по време на представянето на ППИ в рамките на определено състояние;

в) предложено показание: показанието, което се използва за възрастни и е предложено от заявителя при представянето на ППИ/заявлението за освобождаване. В случаите на завършени или текущи разработки за възрастни това е отправната точка за идентифицирането на състоянието с оглед на потенциалната педиатрична употреба;

г) мярка: всяко проучване или друго задължение (например изискване за създаване на регистър), които са включени в ППИ, с оглед да се гарантира, че в съответствие с член 15, параграф 2 от педиатричния регламент се генерират данните, необходими за доказване на качеството, безопасността и ефикасността на лекарствения продукт сред детското население;

д) проучване: всяка мярка, която е предназначена да отговори на конкретни научни въпроси и се извършва в съответствие с предварително определена методология. Това включва например интервенционни и неинтервенционни проучвания, неклинични проучвания, проучвания с екстраполиране, проучвания с моделиране и симулация, разработване на специфични педиатрични фармацевтични форми и рецептури;

е) проучване с екстраполиране: проучване, включващо прилагането на екстраполиране в подкрепа на използването на лекарствения продукт при деца (3). Проучването с екстраполиране може да се основава на групи от случаи, метаанализи, систематични прегледи и проучвания с моделиране и симулация;

ж) проучване с моделиране и симулация: проучване, което има за цел да даде количествено изражение на лекарствено средство/система/експериментално проектиране, за да:

— се разберат и оценят свойствата му,

— се оптимизират и прогнозират бъдещите опитни резултати, както и

— се подпомогнат регулирането, разработването на лекарствени продукти и използването на решения;

з) ключови елементи: всяка мярка в ППИ може да съдържа един или повече конкретни ключови елементи, както е посочено в приложението към настоящите насоки; ключовите елементи са задължителни и предоставят основа за извършване на проверката за съответствие.

2. ФОРМАТ И СЪДЪРЖАНИЕ НА ЗАЯВЛЕНИЯТА ЗА ПРИЕМАНЕ ИЛИ ИЗМЕНЕНИЕ НА ПЛАНА ЗА ПЕДИАТРИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ И ИСКАНИЯ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ И ОТСРОЧКА

2.1. Общи принципи и формат

2.1.1. Структура на заявлението

Заявленията за одобрение или изменение на ППИ или исканията за освобождаване или отсрочка и комбинации от тях следва да бъдат придружени от подробности и документи в съответствие с настоящите насоки. Заявленията следва да се състоят от следните раздели:

Част А: Административна и продуктова информация

Част Б: Цялостно разработване на лекарствения продукт

Част В: Заявление за освобождаване на конкретен лекарствен продукт

Част Г: Предложен план за педиатрично изследване

Част Д: Искане за отсрочка

Част Е: Приложения

Разделите и/или подразделите, които не са от значение за конкретното заявление, могат да се оставят празни.

Европейската агенция по лекарствата (наричана по-долу „агенцията“) публикува образци и онлайн формуляри въз основа на настоящите насоки. На нейната интернет страница (www.ema.europa.eu) се предлагат също така съвети по процедурни въпроси.

2.1.2. Придружаваща информация

Заявлението следва да се основава на цялата налична информация, отнасяща се до оценката, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна за продукта и неговото разработване. Това включва данни за всеки непълен или прекратен фармакотоксилогичен тест, клинични изпитвания или други проучвания, отнасящи се до лекарствения продукт, и/или приключени изпитвания, отнасящи се до необхванати от заявлението показания.

Количеството налична информация, отнасяща се до заявленията, ще се различава значително в зависимост от това дали даден лекарствен продукт е на ранен етап на клинично разработване, или вече е разрешен и се изследва за нови или разширени видове употреба. Поради това очакваното ниво на детайлност в заявлението може да се различава значително в зависимост от конкретния етап на развитие на продукта при подаване на заявлението.

2.1.3. Детско население

Заявленията, за които се прилагат изискванията на член 7 или 8 от педиатричния регламент, следва да обхващат всички подгрупи от детското население (4), освен ако са налице основания за освобождаване. Детското население включва няколко подгрупи, които са определени например в международните насоки (5):

— новородени — в термин или преждевременно, от 0 до 27 дни,

— кърмачета (или малки деца) от 1 месец до 23 месеца,

— деца от 2 до 11 години, както и

— подрастващи от 12 до 18 години.

Използването на различни подгрупи (например въз основа на пол или етап на пубертетно развитие) също е приемливо, при условие че техният избор бъде обяснен и обоснован.

Заявлението за ППИ, което е предназначено да подпомогне бъдещо разрешение за употреба и търгуване на лекарствени продукти, предназначени за педиатрична употреба (PUMA), може да бъде ограничено до определени подгрупи от детското население, т.е. не е необходимо то да обхваща всички подгрупи.

2.1.4. Обхват на заявлението

Единното заявление следва да обхваща предложената научноизследователска и развойна програма за бъдещо единно заявление, с което се иска разрешение за търговия. Когато продуктът се разработва на етапи и при различни условия, заявителят може да кандидатства за отделни планове. Заявленията за разрешени продукти, които попадат в обхвата на член 8 от педиатричния регламент, следва да обхващат съществуващите и новите показания, фармацевтични форми и начини на прилагане с цел да се постигне споразумение по единен изчерпателен ППИ.

Заявлението може да включват искане за освобождаване на конкретен лекарствен продукт. Освен това ППИ може да включва искане за отсрочка на някои или всички мерки.

2.1.5. Изготвяне на заявлението

Преди подаване на заявлението на заявителите се препоръчва да поискат среща за обсъждане на графика на неговото подаване и за улесняване на успешното валидиране и оценка.

Кандидатите се приканват да се консултират с научноизследователската общност в областта на педиатрията (например посредством Европейската мрежа за педиатрична научноизследователска дейност към агенцията), тъй като нейното ранно ангажиране може да улесни разработването на ППИ.

2.2. Част А: Административна и продуктова информация

Необходимо е да се попълнят всички раздели на част А; когато няма налична информация, това следва да се посочи. Информацията в част A трябва да се подаде, като се използва формулярът, публикуван от агенцията.

2.2.1. Име или фирмено име и адрес на заявителя и лице за контакт

Името и адресът на заявителя следва да се предоставят заедно с данните за контакт на лицето, упълномощено да поддържа връзка с агенцията от името на заявителя.

Тъй като решенията на агенцията ще бъдат оповестявани публично, заявителят се насърчава да предостави координати за връзка (телефонен номер и/или адрес на електронна поща) за отправяне на запитвания от заинтересовани страни. Агенцията ще оповести тези координати с решенията си. Не се препоръчва използването на лични адреси на електронна поща.

Когато заявителят може да бъде определен за микро-, малко или средно предприятие по смисъла на Препоръка 2003/361/ЕО на Комисията (6), това следва да се посочи.

2.2.2. Име на активното вещество

Активното вещество следва да се посочи с неговото препоръчано международно непатентно наименование (INN) и, ако е уместно, заедно с неговата сол или хидратна форма. Ако не съществува препоръчано международно непатентно наименование, следва да се използва наименованието по Европейската фармакопея, а ако веществото не фигурира в нея — обичайното общоприето наименование. При отсъствието на общоприето наименование следва да се даде точното научно обозначение. За веществата без точно научно обозначение следва да се посочи как и от какво са били произведени и, ако е подходящо, да се добавят всички важни подробности.

В допълнение към обичайното или научното наименование заявителят може да предостави и кода на дружеството или лабораторията.

Предварителни имена могат да се предоставят само ако това е необходимо предвид крайния срок за подаване на заявленията.

2.2.3. Вид продукт

Следва да се посочи видът продукт, за който се отнася заявлението (например химично съединение, биологичен продукт, ваксина, продукт за генна терапия, лекарствен продукт за клетъчно-соматична терапия). Освен това при възможност следва да се посочат фармакологичната цел и механизмът на действие. Когато са определени код на фармакотерапевтична група и анатомичен терапевтичен химичен код (ATC код), те също трябва да се укажат.

2.2.4. Подробности за лекарствения продукт

Необходимо е да се предостави информация за всички различни лекарствени форми, рецептури, концентрации и начини на прилагане, които са в процес на разработване, независимо от бъдещата им употреба при детското население. При разработването на педиатрични продукти следва да се предостави информация относно предложената концентрация, фармацевтичната форма, начините на прилагане и рецептурата (включително данни относно предложените помощни вещества).

2.2.5. Статут на разрешението за търговия на лекарствения продукт

Информацията за статута на разрешението за търговия на лекарствения продукт следва да се предостави в табличен формат.

За лекарствените продукти, разрешени в ЕС, следва да се включат статутът на разрешението за търговия, включително информация относно всички разрешени показания, концентрации, фармацевтични форми и начини на прилагане, а по отношение на статута на разрешението извън ЕС — само информация за разрешенията при деца.

За продукти, които се разработват за PUMA, следва да се предостави информация за разрешените в ЕС лекарствени продукти, съдържащи същото активно вещество.

За лекарствените продукти, които все още не са разрешени в ЕС, следва да се представи статутът на разрешение за търговия за възрастни и деца извън ЕС.

Следва да се предоставят подробности за всички регулаторни мерки, които ограничават използването на лекарствения продукт в ЕС или извън него поради съображения за безопасност. Това включва временното прекратяване, отмяната или неподновяването на разрешението за търговия, забраната за доставка, оттеглянето на лекарствения продукт, ново противопоказание, намаляване на препоръчителната доза или ограничение на показанията на лекарствения продукт.

2.2.6. Указания от регулаторни органи, които са от значение за разработването на лекарствен продукт за детското население

На агенцията следва да се предостави всяко решение, мнение или указания (включително научен съвет) на компетентните органи, включително тези на държави извън ЕС, относно педиатричното разработване на лекарствения продукт. Това следва да включва всяко писмено искане за педиатрична информация, издадено от регулаторен орган. Към заявлението следва да се приложат копия от всички съответни документи.

2.2.7. Статут на лекарствените продукти сираци в ЕС

За продукти, обозначени като лекарства сираци, следва да се предостави номерът в Регистъра на ЕС на лекарствените продукти сираци. Ако се иска обозначение като лекарство сирак, това следва да се посочи, а за заявления, за които тече процедура, следва да се предостави номерът на процедурата за обозначаване като продукт сирак на агенцията.

2.2.8. Планирано заявление за разрешение за търговия/удължавания на срока/изменение

Следва да се предостави планираната дата на внасяне на искането за разрешение за търговия (или следващо изменение/удължаване на срока съгласно член 8 от педиатричния регламент, по целесъобразност), заедно с указание за това дали намерението е да се подаде заявлението посредством централизираната процедура или чрез процедурите, предвидени в Директива 2001/83/ЕО (7).

За все още неразрешени лекарствени продукти, които впоследствие ще бъдат обхванати от изискванията на член 7 от педиатричния регламент, следва да се посочи заплануваната или потвърдената дата на приключване на фармакокинетичните проучвания при възрастни. Когато молбата е подадена повече от шест месеца след приключването на тези проучвания, в този раздел следва да бъде предоставена обосновка.

2.2.9. Резюме на заявлението

Заявленията за ППИ или за освобождаване следва да бъдат придружени от писмено резюме на заявлението от повече от 1 000 думи в съответствие с образеца, публикуван от агенцията.

2.2.10. Преводи на решението на агенцията

Ако решението на Европейската агенция по лекарствата се изисква на официален език на ЕС, различен от английски, името на активното вещество, състоянието, фармацевтичната форма и начинът на прилагане следва да се предоставят на този език.

2.3. Част Б: Цялостно разработване на лекарствения продукт

В част Б се посочва начинът, по който изискванията на педиатричния регламент ще бъдат изпълнени по отношение на всяко съществуващо показание и предложено заболяване/показание и всяка подгрупа от детското население.

Когато лекарственият продукт се разработва за употреба само при деца, част от изискваната в част Б информация може да не е налична. За продукти, които се разработват за PUMA, трябва да се разгледат само засегнатите подгрупи от детското население.

Заявителите следва да предоставят:

— обща обосновка на подаденото заявление, включително, където е уместно, избраната методология за откриване на евентуални състояния в педиатричен контекст,

— описание на състоянието при детското население, включително сходства между възрастното и детското население и в рамките на различни подгрупи детско население, разпространението, заболеваемостта, диагностиката и методите на лечение, както и алтернативните лечения,

— данни за състоянието, за чиято диагностика, превенция или лечение е предназначен лекарственият продукт. Диагностиката, профилактиката и лечението ще се считат по принцип за отделни фази на дадено състояние. Ако са посочени разпространени педиатрични състояния, за които съществуват подробни данни, се допуска позоваване на учебници по педиатрия, без да се представя подробна информация. Не се изисква подробна информация и за състоянието при възрастните,

— когато е приложимо, позоваване на състоянието съгласно международна система за класификация на болести, като например Международната класификация на болестите (ICD) на СЗО или друга широко призната система.

При описанието на състоянието следва да бъдат взети предвид посочените по-долу елементи. Чрез тях по-конкретно се определят характеристиките на валидното състояние за разлика от тези на невалидните подгрупи в дадено състояние и се посочва връзката на тези елементи със съществуващите лечения и с предложеното показание:

а) характеристиките на дадено състояние следва да определят група от пациенти, при които съществува вероятност за разработване на лекарствен продукт въз основа на патогенезиса на състоянието и фармакодинамичните доказателства и хипотези;

б) признатите и обособени медицински единици обикновено се считат за валидни състояния. Такива единици като цяло се определят съобразно техните специфични характеристики — например патофизиологични, хистопатологични или клинични;

в) различните степени на сериозност или етапи на дадено заболяване обикновено не се считат за отделни състояния;

г) фактът, че съществува подгрупа от пациенти, при които лекарственият продукт се очаква да има благоприятно съотношение полза/риск, сам по себе си не би бил достатъчен, за да се определи едно отделно състояние; както и

д) необходимостта от определен вариант на лечение (независимо от свързаните заболявания) може по изключение да се счита за валиден критерий за определяне на отделно състояние — например продукти, които да бъдат използвани преди или по време на трансплантация на костен мозък, радиологични или други диагностични процедури.

2.3.1. Описание на приликите и разликите в състоянието при различни възрастови групи и фармакологична обосновка

В заявлението следва да се включи кратко описание на потенциалните различия или сходства в състоянието при възрастното и при детското население и/или между различните подгрупи на детското население.

Целта е да се екстраполира ефикасността и/или фармакокинетиката между възрастни и деца и между различните подгрупи от детското население. Където е приложимо, следва да се разгледат разликите по отношение на етиологията, сериозността, симптомите, развитието, прогнозата и терапевтичния ефект.

Заявителите следва освен това да предоставят:

— достатъчно подробно описание на фармакологичните свойства и на известния или предполагаемия механизъм на действие,

— описание на потенциалната педиатрична употреба на продукта в съответните състояния въз основа на неговите характеристики, както и

— където е приложимо — данни/предположения и анализ на въздействието на аспектите на съзряването върху фармакокинетиката и фармакодинамиката.

2.3.2. Настоящи методи на диагностика, превенция или лечение сред детското население

За всяко състояние, обхванато от заявлението, следва да се посочат наличните в ЕС диагностични, превантивни и терапевтични интервенции, като се включи позоваване на научна литература или на друга съществена информация. Тук следва да се включат неразрешените методи за лечение, независимо дали са фармакологични, хирургически, диетични или други, ако отговарят на определен стандарт за грижи (например ако са споменати в международно признати насоки за лечение). Данните следва да бъдат представени в табличен вид.

В случай на разрешени лекарствени продукти списъкът на наличните посочени лечения следва да включва разрешените от националните органи и тези, които са разрешени по централизираната процедура. Тази информация може да се представи като таблица за справка. Когато е посочен референтният лекарствен продукт, не е необходимо да се предоставя информация за генеричните лекарствени продукти.

За медицински изделия, предлагани на пазара в ЕС, следва да се предоставят свободно избраното име и одобрената употреба.

Ако методите за диагностика, превенция или лечение на въпросното състояние са били включени в списъка на терапевтичните нужди, установен съобразно член 43 от педиатричния регламент, то тази информация следва да се откроява.

2.3.3. Значима терапевтична полза и/или изпълнение на терапевтична нужда

Педиатричният комитет ще оцени дали конкретният лекарствен продукт се очаква да донесе значителна терапевтична полза за децата и/или да отговаря на тяхна терапевтична нужда. Заявлението следва да включва сравнение между въпросния лекарствен продукт и настоящите методи на диагностика, превенция или лечение на състояния, които са предмет на показанието за ППИ.

При разглеждането на въпроса за значимата терапевтична полза педиатричният комитет взема предвид характера и сериозността на педиатричното състояние, за което е предназначено лечението (диагностиката или превенцията), както и наличните данни за разглеждания лекарствен продукт. Значимата терапевтична полза може да се основава на един или повече от следните фактори:

а) разумно очакване за безопасност и ефикасност на разрешен или нов лекарствен продукт за лечение на педиатрично състояние, когато на пазара няма разрешен педиатричен лекарствен продукт;

б) очаквано подобрение на ефикасността сред детското население в сравнение с настоящите стандартни грижи при лечението, диагностиката или превенцията на въпросното състояние;

в) очаквано подобрение на безопасността по отношение на нежеланите реакции или на потенциалните грешки при приема на лекарството сред детското население в сравнение с настоящите стандартни грижи;

г) подобрена схема на дозиране или метод на прилагане (например брой дози на ден, орално в сравнение с интравенозно прилагане, по-кратка продължителност на лечението), водеща до подобрена безопасност, ефикасност или спазване на изискванията;

д) наличие на нова, клинично актуална и съобразена с възрастта рецептура или лекарствена форма;

е) различен механизъм на действие с научно обяснение на потенциалната полза за детското население под формата на подобрена ефикасност или безопасност;

ж) неудовлетворителен характер на съществуващите лечения и необходимост от алтернативни методи, които се очаква да доведат до подобряване на съотношението полза/риск; както и

з) очаквано подобрение на качеството на живот на детето.

Тъй като при подаването на заявлението може да не съществува опит с употребата на лекарствения продукт при детското население или той да е много ограничен, значимата терапевтична полза може също да се опира на добре обосновани предположения. Тези предположения следва да се разглеждат задълбочено в заявлението въз основа на обосновани аргументи и препратки към съответната литература.

Ако терапевтичната нужда е включена в списъка на терапевтични нужди съгласно член 43 от педиатричния регламент, в заявлението следва да се съдържа позоваване на списъка.

2.4. Част В: Заявление за освобождаване на конкретен лекарствен продукт

2.4.1. Преглед на искането за освобождаване

Освобождаване може да се предостави по отношение на една или повече специфични подгрупи от детското население, на едно или повече посочени показания/състояния или на комбинация от двете. Исканията за освобождаване на конкретен продукт следва да имат ясно определен обхват по отношение на педиатричната подгрупа и показанието.

Освобождаването на конкретен лекарствен продукт няма да се изисква, ако продуктът и предложеното показание са вече обхванати от освобождаване на клас лекарствени продукти.

На дружествата се препоръчва да поискат от агенцията предварително потвърждение на приложимостта на освобождаването за клас лекарствени продукти към предложеното разработване на даден лекарствен продукт за едно или повече състояния при възрастни.

Ако заявителите възнамеряват да обявят мерките сред детското население за неосъществими, те трябва да представят подходяща и подробна обосновка в подкрепа на това твърдение.

2.4.2. Обосновка за освобождаването на конкретен лекарствен продукт

2.4.2.1. Заявления, основаващи се на вероятната липса на безопасност или ефикасност за част или за цялото детско население

В член 11, параграф 1, буква а) от педиатричния регламент се предвижда предоставяне на освобождаване, в случай че „има вероятност конкретният лекарствен продукт или клас лекарствени продукти да бъде неефективен или небезопасен за част или за цялото детско население“. Във връзка с това искането за освобождаване може да почива на фармацевтична обосновка или (предварителни) данни, указващи липса на ефикасност или безопасност при детското население.

Заявлението следва да вземе предвид сериозността на състоянието и наличието на други методи, както е изложено в част Б, за различните подгрупи от детското население. Следва да се представят всички налични доказателства, илюстриращи вероятната липса на ефикасност при детското население — съответно като цяло или при някои подгрупи. Обосновката трябва да се опира на наблюдаваните ефекти при неклинични модели и проучвания (когато има такива) или на преглед на научна литература.

Ако тя се основава на вероятността или доказателството, че продуктът може да причини вреда, може да се различава в зависимост от опита с продукта. Обосновката за освобождаване на тези основания може да включва фармакологичните свойства на продукта или на класа от продукти, резултати от неклинични проучвания, клинични изследвания или постмаркетингови данни. Заявителят следва да укаже конкретни известни или предполагаеми проблеми, свързани с безопасността.

Отсъствието на данни за безопасността или ефикасността при детското население няма да се приема като единствена обосновка за освобождаване.

2.4.2.2. Заявления въз основа на заболяване или състояние, което не се наблюдава в определената подгрупа от детското население

Съгласно член 11, параграф 1, буква б) от педиатричния регламент освобождаване може да се предостави, когато заболяването или състоянието, за които е предназначен конкретният лекарствен продукт или клас лекарствени продукти, се среща само сред възрастното население. В тази връзка обосновката за освобождаване може да почива на подробно описание на заболеваемостта или разпространението на състоянието сред различни групи пациенти. От своя страна, обосновката за освобождавания, обхващащи цялото детско население, следва да е съсредоточена най-вече върху най-ранната възраст, в която състоянието се е появило за първи път. Що се отнася до освобождавания за специфични подгрупи от детското население, обосновката следва да е съсредоточена върху заболеваемостта или разпространението при различните групи от детското население, определени в част Б.

2.4.2.3. Заявления, основаващи се на липса на значима терапевтична полза

Съгласно член 11, параграф 1, буква в) от педиатричния регламент освобождаване може да се предостави, когато „конкретният лекарствен продукт не представлява значима терапевтична полза при съществуващите лечения сред пациентите в детска възраст“. Във връзка с това обосновката за освобождаване може да почива на липсата на значима терапевтична полза.

Обосновката за такова освобождаване следва да се основава на подробно описание на съществуващите методи за лечение. В точка 2.3.3 може да се направи позоваване на това описание.

По-специално когато съществуващ лекарствен продукт се разрешава за употреба при деца, заявителите, възнамеряващи да поискат освобождаване на това основание, следва да обосноват подробно защо при новия продукт липсва съществена полза в сравнение с вече съществуващите.

2.5. Част Г: Предложен план за педиатрично изследване

Част Г следва да обърне внимание на разработването на лекарствения продукт за детското население. Въпреки че заявителите могат да разглеждат възможни решения, не е необходимо в заявлението да се предлагат отделни алтернативни разработки.

2.5.1. Съществуващи данни и цялостна стратегия, предложена за педиатричното разработване

2.5.1.1. Показание на плана за педиатрично изследване

Показанието на ППИ следва да бъде описано за подгрупи от детското население, включени в този план. В тази част следва да се посочва дали лекарственият продукт е предназначен за диагностика, превенция или лечение на въпросното състояние.

2.5.1.2. Избрани подгрупи от детското население

Следва да се предостави обосновка за избора на възрастовия диапазон, който ще се изследва, като той може да варира в зависимост от фармакологията на продукта, проявлението на състоянието при различни възрастови групи и други фактори. В допълнение към възрастта класификацията на детското население може да се основава на други променливи, като гестационна възраст, етапи на пубертета и бъбречна функция.

2.5.1.3. Информация за качеството, неклинични и клинични данни

Заявлението следва да очертава разработването на лекарствения продукт, включително частта от фармацевтичното разработване, която има отношение към педиатрично разработване, завършени клинични изследвания при възрастни и резултатите от тях, когато има такива. Необходимо е също така да се представи кратко изложение на планираните проучвания при възрастни. Данните следва да бъдат представени в табличен вид.

Не се изисква предоставянето на пълните доклади от завършени неклинични и клинични проучвания — достатъчно е oбобщение на резултатите и разглеждане на последиците за разработването за педиатрични нужди. Пълните доклади следва да се предоставят при поискване. Заявлението следва да взема под внимание всички съществуващи научни насоки/съвети и стандартните ППИ, публикувани от агенцията, както и да обосновава всяко отклонение при разработването на лекарствени продукти за педиатрични нужди.

В допълнение заявлението следва да включва преглед на цялата информация за продукта при детското население, като се позовава на научна и медицинска литература или на друга информация, която е от значение, като например доклади от използване, несъответстващо на условията на разрешението за търговия, грешки при приема на лекарството, инцидентни експозиции, а също и известни класови ефекти.

2.5.2. Разработване на педиатричната рецептура

2.5.2.1. Обща стратегия

Този раздел следва да разглежда избрани аспекти, свързани с прилагането на продукта към съответните подгрупи от детското население.

При определянето на мерките, които могат да се окажат подходящи в рамките на предложената стратегия (8), трябва да се вземат предвид насоките за фармацевтичното разработване.

Добавянето на педиатрично показание може да доведе до необходимостта от нова, съобразена с възрастта фармацевтична форма — например дисперсна форма вместо голяма таблетка или минитаблетка с нова концентрация, тъй като съществуващата фармацевтична форма, помощни вещества или концентрация може да не са подходящи за употреба при всички или при част от съответното детско население. Това означава, че в ППИ следва да се разгледат пригодността на съществуващата рецептура, концентрацията и фармацевтичната форма. Може да се разгледат евентуалните етнически или културни различия, що се отнася до приемливостта, начина на приложение, както и приемливи форми на дозировката и помощни вещества, свързани със специфичните свойства на продукта.

Разглеждането следва да вземе предвид съществуващото или предложеното фармацевтично разработване на продукта и да посочи критичните въпроси, като например:

— необходимостта и ползата от специфична рецептура, фармацевтична форма, концентрация или начин на прилагане във връзка с избраните подгрупи от детското население/възрастови групи,

— потенциални проблеми във връзка с помощните вещества и техните (очаквани) нива на експозиция, които ще бъдат използвани за детското население,

— прилагане на лекарството към подгрупи от детското население (например приемливост, употреба на специфични изделия за прилагане, възможност да се смесва с храна),

— прецизност на дозираното прилагане и/или точност на дозата за всяка фармацевтична форма с оглед на очакваната педиатрична доза и указаната възрастова група, както и

— график за разработването на съобразена с възрастта рецептура/фармацевтична форма, когато това е необходимо.

В случай че е невъзможно на базата на научни обосновки да се разработи в промишлен мащаб рецептура/фармацевтична форма, която е подходяща и приемлива за педиатрична употреба, заявителят следва да посочи по какъв начин възнамерява да улесни прилагането на най-добрите практики на производство или екстемпоралното приготвяне на отделна и готова за педиатрична употреба рецептура.

2.5.2.2. Обобщение на всички планирани и/или текущи мерки във фармацевтичното разработване

Заявлението следва да съдържа в табличен вид списък на планираните и/или текущи мерки и проучвания, предназначени за справяне с проблемите, посочени в точка 2.5.2.1. То следва да се състои от предложените ключови елементи, по целесъобразност и в съответствие с приложението към настоящите насоки, и да бъде подадено, като се използва специалният формуляр, публикуван от агенцията.

Ако стратегията е за създаване на нова фармацевтична форма, рецептура, концентрация или нов начин на прилагане, тогава може да се наложи необходимите фармацевтични разработвания да бъдат по-обширни. Предлаганите мерки, които са от особено значение за разработването на предназначени за деца продукти, може да включват:

— съвместимост със системите на педиатрично прилагане — например медицински изделия, както и

— коригиране на вкуса и приемливост (включително вкусова привлекателност).

2.5.3. Неклинични проучвания

2.5.3.1. Обща стратегия

Този раздел следва да разгледа стратегията за неклиничното разработване, което е необходимо за подпомагане на педиатричната употреба в допълнение към класическото неклинично разработване или към вече съществуващите данни. Ако бъде сметнато, че данните за безопасност при хората и предишните проучвания при животни са недостатъчни за потвърждаване на вероятния профил на безопасност при целевата детска възрастова група, за всеки отделен случай следва да се предвидят проучвания при млади животни.

При обсъждането на неклинични проучвания следва да се направи позоваване на насоки относно неклиничното разработване, ако това бъде сметнато за необходимо.

Стандартното неклинично разработване следва да се представя или разглежда само когато добавя важна информация за педиатричното разработване и не е включено другаде (например в приложената брошура на изследователя).

Следва да се разгледат следните аспекти, като се вземат предвид съществуващите научни насоки:

а) фармакология: — необходимостта да се докаже концепцията за употребата при детското население — например като се използват неклинични модели in vitro и/или in vivo, — необходимостта от фармакодинамични проучвания (например да се установи връзката доза/ефект за фармакодинамичен очакван резултат, ако има надежден модел при животните, обосноваващ избора на най-подходящите видове за възможни проучвания при млади животни), както и — необходимостта от фармакологични данни от значение за педиатричната безопасност (проучвания, използващи неклинични модели invitro и/или in vivo, за изследване на конкретни функции на физиологичната система);

б) токсикология: — необходимостта от проучвания на токсичността, за да се обърне внимание на конкретни очаквани резултати — например невротоксичност, имунотоксичност или нефротоксичност на конкретен етап от разработването.

2.5.3.2. Обобщение на всички планирани и/или текущи клинични проучвания

Следва да се представи табличен списък с предложените неклинични проучвания. Той следва да се състои от предложените ключови елементи за неклиничните проучвания, по целесъобразност и в съответствие с приложението към настоящите насоки, и да бъде подаден, като се използва специалният формуляр, публикуван от агенцията.

2.5.4. Педиатрични клинични проучвания

2.5.4.1. Обща стратегия

В този раздел следва да се разгледа и обоснове стратегията за клиничното педиатрично разработване по отношение на разработването при възрастни (когато е приложимо) и по отношение на съществуващите данни и потенциала за екстраполиране. Той следва да включва важните аспекти на проекта за проучването и да представя силните страни, предимствата и недостатъците на предложеното клинично разработване. Когато е уместно, може да се обмисли разширяването на опитите за възрастни към пациенти в детска възраст (например подрастващи).

Същевременно в този раздел на заявлението:

— се разглежда възможното пълно или частично екстраполиране на данни за възрастните към пациенти в детска възраст и между подгрупи от детското население,

— се обяснява взаимовръзката (по отношение на общи проучвания, данни и график) между разработването при възрастни и при детско население,

— ако екстраполирането е съществен елемент от предложеното разработване, се описва конкретно проучване с екстраполиране с определен протокол в списъка с мерки, както и

— при необходимост се включва изложение относно определянето и проверката на дозировката при много малки и малки деца.

Винаги когато е възможно, изпитванията следва да се провеждат при най-малко уязвимите групи (например при възрастни, а не при деца, при по-големи, а не при по-малки деца). Ако резултатите не могат да бъдат екстраполирани към по-млади групи, това трябва да се обоснове.

2.5.4.2. Фармакокинетични/фармакодинамични педиатрични проучвания

Когато е уместно, трябва да се вземат предвид следните аспекти:

а) фармакодинамични проучвания: — фармакодинамични различия между възрастното и детското население (например влияние на развитието на рецепторите и/или системите), — използване на фармакодинамично моделиране и симулации на клинични изпитвания, — описание на биомаркери за фармакокинетика/фармакодинамика, както и — използване на фармакодинамичен подход, особено когато фармакокинетиката не може да бъде измерена; както и

б) фармакокинетични проучвания: — възможност да се използват случайно взети отделни фармакокинетични проби, — използване на фармакокинетично моделиране и симулации на клинични изпитвания, — използване на популационна фармакокинетика, — разглеждане на възрастови групи, при които са необходими по-обширни проучвания — например поради очаквана висока кинетична вариабилност, както и — фармакогенетика.

2.5.4.3. Клинични проучвания на ефикасността и безопасността

Когато е уместно, трябва да се разгледат следните аспекти:

— необходимостта от специфични проучвания за определяне на дозата,

— избраните резултати по отношение на ефикасността и/или безопасността (първични или вторични) във всяка от съответните подгрупи от детското население,

— въпроси от значение за всички предложени проучвания, като използване на плацебо или активен контрол, адекватност на очакваните резултати по отношение на въпросната възраст, използване на сурогатни маркери, използване на алтернативен проект за проучване и анализ, потенциална необходимост от проучвания на краткосрочната и дългосрочната безопасност и диференциални рискове по възрастова група,

— въпроси, свързани с осъществимостта на предложените проучвания (например капацитет за набиране на участници),

— всяко потенциално съображение, свързано с дългосрочната безопасност или ефикасност при детското население, както и

— специални мерки, които се предлагат за защита на детското население, участващо в разработването — например използването на по-малко инвазивни методи.

2.5.4.4. Обобщение на всички планирани и/или текущи педиатрични клинични проучвания

Следва да се представи табличен списък с предложените клинични проучвания. Той следва да се състои от предложените ключови елементи за клиничните проучвания, по целесъобразност и в съответствие с приложението към настоящите насоки, и да бъде подаден, като се използва специалният формуляр, публикуван от агенцията.

Таблицата трябва да предлага график за започване и приключване на всяко проучване, като указва или конкретни дати (месец и година), или времеви диапазони до шест месеца, и се уточнява дали ще се иска отсрочка за започването и/или завършването на всяка мярка. Друга възможност е графиците за започване да зависят от приключването на дадено проучване при възрастни („X месеца след завършване на проучване Y“) или от мярка в ППИ.

Клиничните проучвания се считат за завършени на датата на последното посещение на последния участник в проучването или в по-късен момент, както е посочено в протокола. Препоръчително е предложените срокове в таблицата да бъдат съобразени с времето, необходимо за приключването, анализа и докладването на проучванията на компетентните органи.

2.5.4.5. Подробности за планираните и/или текущите педиатрични клинични проучвания

С цел улесняване на контрола на предложената програма за разработване заявителят може, в допълнение към предложените ключови елементи, да предостави по-подробна информация, като например резюме на протокола за проучването (или пълния протокол, ако е наличен).

Следва да се предостави допълнителна информация, ако е налична и доколкото съответства на етапа на разработване на продукта, относно следното:

— обосновка на типа на проучването, проект на проучването и методология,

— обосновка на дозата на предложения продукт и неговия режим, както и на вида контрол (плацебо или активен контрол с дозата, която ще се използва),

— описание на размера на извадката/изчисление на силата (по целесъобразност, с очакван размер на ефекта при децата), използвани за определяне на предложения брой участници (мъже/жени). Това описание следва да включва при възможност анализ на чувствителността (таблица с различни допускания и статистически параметри, и произтичащите от това размери на извадките),

— обосновка на съответните възрастови групи или подгрупи, включени в проучването (и включване на разсрочените (когато е приложимо),

— обосновка на предложената продължителност на лечението (и продължителност на наблюдението след лечение, ако е включено в проучването),

— обосновка на основните критерии за включване/изключване,

— обосновка на избора на параметри за резултат/очаквани резултати (първични, вторични),

— обосновка и, ако е необходимо, по-подробно описание на статистическите методи, отколкото съдържащото се в ключовите елементи, както и

— разглеждане на варианти в случай на проблеми с набирането на участници.

2.5.5. Други проучвания

Ако проучванията с екстраполиране и/или моделиране и симулации са част от предложения ППИ, следва да бъде представен табличен списък с предложените проучвания. Той следва да се състои от предложените ключови елементи, по целесъобразност и в съответствие с приложението към настоящите насоки, и да бъде подаден, като се използва специалният формуляр, публикуван от агенцията.

Счита се, че другите проучвания са завършени след приключване на съответния доклад за проучването.

2.6. Част Д: Искане за отсрочка

Когато не е предвидено, че проучване или друга мярка в ППИ ще бъдат започнати или приключени преди подаването на съответното заявление за разрешение за търговия при възрастни, може да бъде поискана отсрочка. Исканията за отсрочка се обосновават с научни и технически съображения или с основания, свързани с общественото здраве.

В съответствие с педиатричния регламент отсрочка ще бъде предоставена, когато:

— е уместно да се извършат проучвания сред възрастното население преди започването на проучвания сред детското население, или

— проучванията сред детското население ще отнемат повече време от провеждането на подобни проучвания сред възрастното население.

Като се позовава на графика в част Г, всяко искане за отсрочка на започването или завършването на проучвания или други мерки следва да изяснява за кое проучване/мярка се отнася отсрочката.

Сроковете следва да се посочват или с конкретен месец и година, или с времеви диапазон от шест месеца; графиците за започване могат също така да бъдат изразени във връзка с разработването при възрастни.

Необходимо е да се обърне особено внимание на разпределението във времето на мерките в плана в сравнение с разработването за възрастни, както е посочено например в насоки E11 на Международната конференция по хармонизация.

2.7. Част Е: Приложения

Приложенията към заявлението следва да включват следните документи, ако са налични:

— библиографски препратки (т.е. публикувана литература),

— брошурата на изследователя (последна версия) и протокол от посочените проучвания,

— последното одобрено резюме на свойствата на продукта и план за управление на риска за вече разрешен продукт,

— референтния номер или копие от всяка предоставена от агенцията научна консултация от значение за педиатричното разработване (фармацевтично, неклинично и клинично),

— копие от всяка научна консултация от значение за педиатричното разработване (фармацевтично, неклинично и клинично), дадена от компетентен национален орган,

— копие на писменото искане на Администрацията по храните и лекарствата на САЩ („FDA“) и/или на всички консултации/становища/решения, които се отнасят до педиатрична информация и са издадени от регулаторна агенция извън ЕС,

— копие от всяко решение на Комисията относно обозначение като лекарство сирак, както и

— референтния номер или копие на всяко предишно решение на агенцията относно ППИ или отрицателно становище на педиатричния комитет за такива планове.

2.8. Изменение на приет план за педиатрично изследване

Съгласно член 22 от педиатричния регламент одобреният план може да бъде променян при необходимост. Измененията са необходими, когато ключови елементи на ППИ не функционират или вече не са подходящи. Искане за изменение на приет ППИ не е необходимо, ако изменението засяга само аспектите на проучване или мярка, които не са отразени в одобрения ключов елемент.

Заявителите следва да обяснят липсата на целесъобразност или проблема с осъществимостта по всеки ключов елемент, за който е поискано изменение, и да посочат дали необходимите действия се изразяват в изменение, отсрочка или освобождаване. Следва да се представи оценка на въздействието както от осъществяването, така и от отказа на предложеното изменение.

Подаването на заявление за изменение на ППИ ще бъде от особено значение, ако новата информация може да повлияе на характера или графика за изпълнение на един от ключовите елементи от решението на агенцията относно ППИ.

Заявленията за изменение трябва да следват същата структура като първоначалните заявления, като се попълнят само съответните раздели от значение за изменението. Заявленията следва да бъдат придружени от резюме на заявлението от не повече от 500 думи.

3. ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ПРОВЕРКАТА ЗА СЪОТВЕТСТВИЕ

В съответствие с членове 23 и 24 от педиатричния регламент спазването на приет ППИ се проверява от компетентните национални органи или агенцията на различни етапи:

— съгласно член 23 може да е необходимо да се извърши проверка за съответствие като част от процеса на валидиране на заявленията за разрешение за търговия, техните удължавания или изменения, които попадат в обхвата на задълженията по член 7, 8 или 30. Несъответствието ще доведе до отказ за валидиране на заявлението,

— при валидиране на заявление не може да се изисква процедура за проверка за съответствие, ако за никое от проучванията или за другите мерки в приетия ППИ няма график за приключване, който предхожда датата на подаване на заявлението, както и

— съгласно член 24 откриването на несъответствие при научната оценка на валидно заявление ще доведе до невключване в разрешението за търговия на становището за съответствие, посочено в член 28, параграф 3; лекарственият продукт няма да отговаря на условията за награди и стимули, предвидени в членове 36, 37 и 38.

Проверката за съответствие преди или при валидиране на заявленията за разрешение за търговия е от особено значение. В член 23 се предвижда, че при поискване педиатричният комитет може да издаде становище относно съответствието, като се посочва кой може да поиска такова становище и кога. Агенцията или компетентните национални органи например могат да поискат становище при валидиране на заявлението. Съгласно член 23, параграф 3, втора алинея държавите членки трябва да вземат предвид становището на педиатричния комитет.

Проверките за съответствие определят дали:

— подадените съгласно член 7, параграф 1 документи обхващат всички подгрупи от детското население,

— подадените съгласно член 7, параграф 1 документи обхващат съществуващите и новите показания, фармацевтични форми и начини на прилагане (по отношение на заявленията, попадащи в обхвата на член 8 от педиатричния регламент), както и

— всички мерки в приет ППИ са извършени в съответствие с ключовите елементи, определени в решението за одобряване на ППИ.

Проучванията или другите проверени за съответствие мерки са част от условието, покриващо показание, за което е издадено разрешение за търговия, и към момента на подаване на заявлението трябва да бъдат завършени. Когато обхватът на заявлението по изключение е включен в повече от един ППИ, всички засегнати планове ще бъдат проверени за съответствие.

Всички необходими изменения на ППИ следва да се осъществят преди подаването на заявлението за разрешение за търговия или за изменение.

За да се улесни работата на компетентните органи и, когато е уместно, на педиатричния комитет при издаването на становище за съответствие, заявителите се приканват да представят доклад за съответствие при подаването на заявлението за разрешение за търговия, за удължаване или за изменение. Освен това за продуктите, разрешени на национално ниво, заявителите следва да представят последното пълно решение на агенцията (което включва становище с ключовите елементи и обобщаващия доклад) на съответните компетентни национални органи.

За лекарствените продукти, които попадат в обхвата на член 7 или 8, в доклада за съответствието следва да се посочи в табличен вид как всяка подгрупа от детското население е била обхваната от документите, посочени в член 7, параграф 1 от педиатричния регламент; за заявленията, попадащи в обхвата на член 8, в доклада за съответствието следва да се посочи в табличен вид как всяко от съществуващите или от новите показания, фармацевтични форми и начини на прилагане са били обхванати от същите документи.

Следва да се включи отделна таблица, обхващаща позицията на заявителя относно съответствието с ключовите елементи, а когато докладът за съответствието се подава със заявление за разрешително за търговия, за всеки ключов елемент на ППИ следва да се направи препратка към мястото му в съответния модул в заявлението за разрешително за търговия. Ако ППИ е бил изменен, таблицата следва да се основава на последното решение на агенцията.

Следва да се отбележи, че:

— съответният компетентен орган или агенцията ще извърши подробна проверка на всеки ключов елемент от приетия ППИ спрямо действително внесения,

— заявителите за разрешение за търговия или за изменение ще трябва да покажат съответствие с всеки ключов елемент,

— върху съответствието не следва да оказват влияние минималните отклонения от ключови елементи, които са били поискани от компетентния орган, издал разрешението за проучване, както и

— когато в решението на агенцията се използват условни фрази като „би могло“ или „като например“, съответствието може да бъде потвърдено, дори ако тези мерки не са били спазени, както е било предложено.

Когато само някои от мерките, посочени в решението на агенцията, е трябвало да бъдат завършени към момента на подаване на заявлението, агенцията или педиатричният комитет предоставя на заявителя писмо с потвърждение за (не)съответствието с тези мерки. Когато съответствието не е потвърдено, основанията следва да бъдат подробно изложени в доклад.

Проверката за съответствие съгласно член 23 не засяга възможността при извършването на научна оценка на валидно заявление компетентният орган да излезе със заключение, че проучванията не са в съответствие с приетия ППИ.

Декларацията за съответствие следва да бъде включена в разрешението за търговия. Това може да се направи чрез включването ѝ заедно с друга техническа информация, която е част от разрешението за търговия (техническа документация), като в този случай, ако са налице промени или разширения на централизирани разрешения за търговия, компетентните национални органи или агенцията трябва да потвърдят пред титуляря на разрешението, че това е направено.

Когато мерките в ППИ не съдържат проучване, започнало преди влизането в сила на педиатричния регламент (т.е. 26 януари 2007 г.), декларацията за съответствие, посочена в член 28, параграф 3, гласи:

„Разработването на този продукт е извършено в съответствие с всички мерки в приетия план за педиатрично изследване [референтен номер]. Всички проучвания бяха извършени след влизане в сила на Регламент (ЕО) № 1901/2006.“

Когато мерките в ППИ съдържат някои проучвания, започнали преди влизането в сила на педиатричния регламент, декларацията за съответствие гласи:

„Разработването на този продукт е извършено в съответствие с всички мерки в приетия план за педиатрично изследване [референтен номер]. За целите на прилагането на член 45, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 значимите проучвания в приетия план за педиатрично изследване бяха завършени след влизането в сила на този регламент.“

4. КРИТЕРИИ ЗА ОЦЕНКА НА ЗНАЧИМОСТТА НА ПРОУЧВАНИЯТА СЪГЛАСНО ЧЛЕН 45, ПАРАГРАФ 3 ОТ ПЕДИАТРИЧНИЯ РЕГЛАМЕНТ

4.1. Обща информация

За да отговарят на условията за награди и стимули, предвидени в членове 36, 37 и 38 от педиатричния регламент, ППИ, които включват проучвания, започнати и/или завършени преди неговото влизане в сила, трябва да включват „значими“ проучвания, започнати и/или завършени след тази дата (вж. член 45, параграф 3). В декларацията за съответствие, посочена в член 28, параграф 3 от регламента, следва да се уточни дали проучванията се считат за „значими“ по смисъла на член 45, параграф 3.

Дадено проучване се счита за завършено след влизането в сила на регламента, ако последното посещение на последния пациент е извършено след тази дата. Неприключили проучвания, които са били удължени и които се състоят от поддържащо лечение за пациентите, няма да се считат за продължаващи след влизането в сила на регламента, ако това не е било част от протокола, подаден на съответните компетентни органи.

4.2. Критерии за оценка

Като цяло значимостта на проучванията се определя по-скоро от клиничната значимост на генерираните за детското население данни, отколкото от броя на проучванията. В изключителни случаи група незначими проучвания може да се счита за значима, ако се очаква, че съвкупните резултати предоставят съществена и клинично важна информация.

Агенцията или компетентните органи оценяват значимостта на всяко предложено в ППИ проучване за всеки отделен случай. По-долу са представени примери, които могат да послужат за насоки при оценяването на значимостта на проучванията.

Следните видове проучвания ще се считат по принцип за значими:

а) сравнителни проучвания за ефикасност (рандомизирани/активен контрол или плацебо);

б) проучвания за определяне на дозата;

в) проспективни клинични проучвания за безопасност, ако се очаква резултатите да допринесат значително за безопасната употреба на лекарствения продукт сред детското население (това включва проучвания на растежа и развитието);

г) проучвания за получаване на възрастово подходяща рецептура, ако се очаква тя да бъде от клинично значение за безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт сред детското население; както и

д) добре обосновани фармакокинетични/фармакодинамични клинични проучвания, за които има вероятност да предоставят важни данни, благодарение на които би се избегнала необходимостта от клинично проучване на ефикасността, а оттам — и от участието на голям брой деца в по-широко изследване.

За да се считат за значими, проучванията обикновено трябва да обхващат няколко подгрупи от детското население, освен ако не е било предоставено освобождаване. Възможно е обаче за значими да се приемат и проучвания, проведени сред една-единствена подгрупа от детското население, ако:

— са достатъчно обширни, или

— имат важен принос за лечението на деца, или

— се провеждат в подгрупа, която се счита за особено трудна за проучване — например новородени.

При наличието на достатъчно данни за една или повече подгрупи от детското население следва да се избягва дублиране на проучванията, като ненужните проучвания няма да се считат за значими.

(1) ОВ C 243, 24.9.2008 г., стр. 1.

(2) Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от 12 декември 2006 г. относно лекарствените продукти за педиатрична употреба и за изменение на Регламент (ЕИО) № 1768/92, Директива 2001/20/ЕО, Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004 (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1).

(3) Вж. Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development (Концептуален документ относно екстраполиране на ефикасността и безопасността в медицинските разработки), публикуван на www.ema.europa.eu

(4) В член 2 от педиатричния регламент детското население е определено като „онази част от населението, която е на възраст от 0 до 18 години“, като според тълкуванията тази група не обхваща 18-годишните.

(5) Насоки Е11 на Международната агенция по хармонизация, публикувани на www.ich.org

(6) ОВ L 124, 20.5.2003 г., стр. 36.

(7) ОВ L 311, 28.11.2001 г., стр. 67.

(8) Вж. Насоки за фармацевтична разработка на лекарствени продукти, предназначени за педиатрична употреба, публикувани на www.ema.europa.eu