Предложение за РЕГЛАМЕНТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТ И НА СЪВЕТА относно клиничните изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба, и за отмяна на Директива 2001/20/ЕО /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





ОБЯСНИТЕЛЕН МЕМОРАНДУМ 1. КОНТЕКСТ НА ПРЕДЛОЖЕНИЕТО Клиничнитe изпитвания, съгласно определението в Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба[1], са проучвания на лекарства при човека, при които лекарствата се прилагат извън нормалната клинична практика на основата на протокол за изследване. Клиничните изпитвания се провеждат при много различни обстоятелства. Заявленията за разрешение за търговия и публикациите в медицински списания се основават на данни, получени от клинични изпитвания. Следователно клиничните изпитвания представляват неразделна част от клиничните изследвания, които, от своя страна, са от съществено значение за разработването на лекарствени продукти и подобряването на лечението. Без клинични изпитвания не би имало нови лекарства, по-нататъшно развитие на съществуващите лекарства, както и основани на конкретни данни подобрения на лечението с лекарства. В ЕС/ЕИП всяка година се подават заявления за около 4 400 клинични изпитвания[2]. Приблизително 60 % от клиничните изпитвания се финансират от фармацевтичната промишленост, а останалите 40 % — от други заинтересовани страни, като например представители на академичната общност. Приблизително 24 % от всички клинични изпитвания, за които се подават заявления в ЕС, са многонационални клинични изпитвания, т.е. клинични изпитвания, които е предвидено да се провеждат в най-малко две държави членки. Макар това да изглежда относително малка част от общия брой, тези 24 % от клиничните изпитвания включват приблизително 67 % от всички субекти, участващи в клинично изпитване. Това означава, че средностатистически всяко клинично изпитване с повече от 40 субекта се провежда в повече от една държава членка. Провежданите само в една държава клинични изпитвания се ограничават до малки изследвания, за които са необходими малко на брой субекти. Директива 2001/20/ЕО доведе до важни подобрения по отношение на безопасността и обосноваността в етично отношение на клиничните изпитвания в ЕС и на надеждността на данните от клинични изпитвания. Въпреки това Директивата за клиничните изпитвания е може би най-силно критикуваният законодателен акт на ЕС в областта на фармацевтичните продукти. Тези критики се отправят от всички заинтересовани страни — пациентите, индустрията и представителите на академичната научноизследователска общност. Наличните данни подкрепят тези критики: · Броят на заявленията за клинични изпитвания е намалял с 25 % за периода 2007 г. — 2011 г.[3] · Разходите за провеждането на клинични изпитвания са се увеличили. В сравнение с положението преди прилагането на Директива 2001/20/ЕО, нуждите от персонал по отношение на спонсорите от индустрията с цел справяне с процеса на предоставяне на разрешение за клинично изпитване са се удвоили (107 %); малките дружества дори се сблъскват с още по-рязко увеличение. За нетърговските спонсори увеличаването на административните изисквания в резултат на прилагането на Директива 2001/20/ЕО е довело до увеличаване на административните разходи с 98 % . Освен това, откакто се прилага Директива 2001/20/ЕО, застрахователните премии са се увеличили с 800 % за спонсорите от средите на индустрията. · Средното забавяне при започването на клинично изпитване се е увеличило с 90 % и е достигнало 152 дни. Би било погрешно понижаването на активността в областта на клиничните изпитвания да се обясни единствено и изключително с прилагането на Директива 2001/20/ЕО. Въпреки това Директива 2001/20/ЕО в много отношения оказа пряко въздействие върху разходите и осъществимостта на провеждането на клинични изпитвания, което, от своя страна, доведе до понижаване на активността в областта на клиничните изпитвания в ЕС. Освен това отрицателното въздействие на други фактори (например разходи за заплати и нуждата от провеждане на международни изследвания с цел набирането на необходимия брой субекти) бе засилено чрез регулаторните изисквания на Директива 2001/20/ЕО и породените от тях разходи. По този начин съществуващите разпоредби на Директива 2001/20/ЕО изглежда възпрепятстваха провеждането на клинични изпитвания в Европа. Поради това е необходимо Комисията да предприеме мерки. 2. РЕЗУЛТАТИ ОТ КОНСУЛТАЦИИТЕ СЪС ЗАИНТЕРЕСОВАНИТЕ СТРАНИ И ОЦЕНКА НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО При подготовката на оценката на въздействието за настоящото предложение Комисията проведе две обществени консултации: първата от 9 октомври 2009 г. до 8 януари 2010 г., а втората — от 9 февруари до 13 май 2011 г. В рамките на тези две обществени консултации бяха спазени всички „Общи принципи и минимални стандарти за консултации на Комисията със заинтересованите страни“. Комисията публикува отговорите и обобщение на тяхното съдържание. Освен това от 2009 г. насам Комисията проведе няколко срещи със заинтересованите страни, за да изслуша тяхната оценка за функционирането на Директивата за клиничните изпитвания и да обсъди въздействието на евентуалните варианти на политика. Голяма работната среща със заинтересованите страни се проведе на 31 март 2011 г. с цел изясняване на различни аспекти от концепцията, представена за обществени консултации. Комисията извърши оценка на въздействието в съответствие със своите насоки за оценка на въздействието и публикува резултатите в доклад за оценка на въздействието. 3. ПРАВНИ ЕЛЕМЕНТИ НА ПРЕДЛОЖЕНИЕТО 3.1. Приложно поле (глави 1 и 2 от предложението за регламент) Приложното поле на предложението за регламент е по същество идентично с това на Директива 2001/20/ЕО. То е ограничено до клиничните изследвания на лекарствени продукти, но е много широко в смисъл, че изключва само клиничните изследвания, които не включват „интервенция“ (например проучвания сред практикуващите лекари без допълнителна намеса или „извличане на данни“). По отношение на „неинтервенционните изследвания“, които са изследвания във връзка с безопасността, провеждани след получаване на разрешение, и са започнати, управлявани или финансирани от титуляря на разрешение за търговия на доброволен принцип или съгласно задълженията, наложени от компетентния орган, отговарящ за разрешенията за търговия, правилата са определени в Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба[4]. 3.2. Процедура по разрешаване и досие на разрешението (подаване, оценка, решение; Глави 2, 3 , 14 и 15 от предложението за регламент) Предложението въвежда нова процедура по разрешаване на клинични изпитвания, основаваща се на следните концепции: · хармонизирано досие на разрешението, частично кодифициращо съществуващите насоки на Комисията, съдържащи се в EudraLex, том 10; · „единен портал“ за подаване на заявление за провеждането на клинично изпитване, свързан с база данни на ЕС. Този портал се поддържа от Европейската комисия и ползването му е безплатно за спонсорите; · гъвкава и бърза процедура по оценяване без създаване на нов, централизиран бюрократичен апарат. Това оценяване е до голяма степен се контролира от държавите членки. Всички държави членки, в които спонсорът възнамерява да проведе клиничното изпитване, участват в оценяването; · ясен механизъм за определяне на „докладваща държава членка“; · ясен график и концепция за „мълчаливо одобрение“ с цел осигуряване на спазването на изискванията; · координационен и консултативен форум за решаване на въпроси, които могат да възникнат в хода на процедурата по разрешаване. Този форум се управлява и председателства от Комисията; · ясно разграничаване на аспектите, в които държавите членки си сътрудничат при оценяването, и аспектите с присъщ етичен или национален/местен характер, за които оценяването се извършва от всяка държава членка поотделно; · възможността в някои точно определени случаи дадена държава членка да избере да не присъедини към заключенията на оценка на заявление за провеждане на клинично изпитване („квалифициран отказ от участие“); · На всяка държава членка се предоставя възможността да определи организационната структура и вътрешната компетентност за оценяване на разрешенията за клинично изпитване, при условие че са спазени международните насоки за независимост на оценителите; · бърза процедура за „разширяване на обхвата“ на клинично изпитване чрез включване на допълнителни държави членки; · ако дадено клинично изпитване се променя, след като е било разрешено, тази промяна подлежи на разрешаване, само и единствено ако промяната има съществено въздействие върху безопасността или правата на субектите или върху надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване. Ключов елемент на правилата за разрешаване на клинично изпитване е ясното разграничение между аспекти, в които държавите членки си сътрудничат при оценяването на заявлението за разрешение за клинично изпитване (член 6 от предложението за регламент) и онези аспекти, при които държавите членки извършват своята оценка поотделно (член 7 от предложението за регламент). Последните включват аспекти, които по същество имат национален (например отговорност), етичен (например информирано съгласие), или местен (например пригодност на мястото на провеждане на клиничното изпитване) характер. Това разграничение обаче не засяга органа, който извършва оценката в дадена държава членка. Предложението не засяга вътрешната организация на държавата членка по отношение на органите, участващи в процеса на предоставяне (или отказ) на разрешение за клинично изпитване. На държавите членки се предоставя възможността да определят организационната структура, за да спазят процедурата по разрешаване, посочена в настоящия регламент. Вследствие на това в предложението за регламент, за разлика от Директива 2001/20/ЕО, не се посочва органът (или органите) в рамките на дадена държава членка, който одобрява (или не) клиничното изпитване. Следователно предложението за регламент не урежда и не хармонизира точното функциониране на комитетите по етика, не налага систематично сътрудничество на оперативно ниво между комитетите по етика в ЕС и не ограничава обхвата на оценката на комитетите по етика до чисто етични въпроси (науката и етиката не могат да бъдат разделяни). Предложението по-скоро предоставя на държавите членки възможността да организират вътрешно разпределянето на задачите на различните органи. Действително, от значение е държавите членки да осигурят независима, висококачествена оценка в сроковете, посочени в законодателството. Освен това е важно да се осигури яснота по въпроса затова кои проблеми се разглеждат в сътрудничество между държавите членки и кои — поотделно от всяка държава членка, тъй като по същество имат национален, местен или етичен характер. При следването на този подход обаче в предложението за регламент се поддържа становището, че всяко заявление за клинично изпитване ще трябва да се оценява съвместно от приемлив брой лица, които са независими и които колективно притежават необходимата квалификация и опит във всички съответни области, включително гледната точка на неспециалист. Така предложението продължава да бъде в съответствие с международните насоки и осигурява цялостна, независима и висококачествена оценка на заявлението за клинично изпитване в целия ЕС, без да навлиза в областта на компетентност на държавите членки за организиране на собствена вътрешна процедура за взимане на решение относно заявление за разрешение за клинично изпитване. 3.3. Взаимодействие с „научните консултации“ Независимо от регламента за клиничните изпитвания, регулаторните органи могат да участват в подготвителната фаза на изпитването например чрез оказване на помощ при изготвянето на протокола[5], на плана за педиатрично изследване[6], чрез научни консултации[7] и изследвания за безопасност/ефикасност след получаването на разрешение[8] (наричани по-долу „научни консултации“). Предложението за регламент не „смесва“ аспекта на научните консултации с този на разрешението за клинично изпитване по две причини: · Участието на регулатора в контекста на научните консултации по принцип е напълно различно от разрешаването на клинично изпитване: докато в първия случай се установява кои клинични данни са желателни с оглед на евентуалното предоставяне или отказ на разрешение за търговия на по-късен етап, във втория случай се установява дали клиничното изпитване е приемливо с оглед на правата и безопасността на пациентите, както и надеждността и устойчивостта на данните. Наистина е напълно възможно (и се е случвало понякога в миналото) тези два подхода да доведат до взаимно противоречащи си резултати: докато от гледна точка на бъдещо получаване на разрешение за търговия може да е желателно да се получат някои клинични данни на основата на опити върху хора, тези клинични изпитвания може да не са приемливи от гледна точка на защитата на субекта. · Законодателството в областта на клиничните изпитвания в ЕС разглежда клиничните изпитвания абстрактно, т.е. независимо от това дали резултатите са предназначени да бъдат използвани в бъдещо заявление за разрешение за търговия или за някакви други цели (напр. подобряване на стратегии за лечение, сравнение между лечения с различни лекарства и др.). Тази разлика обикновено се разглежда в рамките на модела, разделящ клиничните изпитвания на.„търговски“ и „академични“. Вторият вид изпитвания представляват около 40 % от клиничните изпитвания, за които са подадени заявления в ЕС. Следователно концепцията за „смесване“ на научните консултации и разрешаването на клиничните изпитвания няма да бъде приложима за повече от една трета от всички клинични изпитвания. Целта на предложението обаче е да насърчи по-специално именно тези „академични“ клинични изпитания. 3.4. Защита на субектите и информирано съгласие (глава 5 от предложението за регламент) В съответствие с член 3, параграф 2 от Хартата на основните права на ЕС всяка интервенция в областта на медицината и биологията не може да се провежда без свободното и информирано съгласие на заинтересованото лице. Законодателството на ЕС трябва да спазва този принцип. Правилата за защита на субектите и свободното и информирано съгласие бяха обсъдени обстойно в рамките на законодателния процес по приемането на Директива 2001/20/ЕО. Предложението за регламент не променя по същество тези правила, с изключение на въпроса за клиничните изпитвания в извънредни ситуации (вж. следващия параграф). По отношение на изготвянето на проекта обаче от съображения за яснота някои разпоредби са прегрупирани и, когато е възможно, съкратени. Например разпоредбите, свързани с процедурата по разрешаване, са преместени в глави 2 и 3 на предложението за регламент, а разпоредбите, свързани с обезщетението за вреди, са преместени в глава 12 на предложението за регламент. По отношение на клиничните изпитвания в извънредни ситуации, Директива 2001/20/ЕО досега не разглежда въпроса за специфичната ситуация, при която, поради неотложността на тази ситуация, е невъзможно да се получи свободно и информирано съгласие от субекта или законния представител („клинични изпитвания в извънредни ситуации“). За да се предприемат мерки в тази връзка са добавени специфични разпоредби относно клиничните изпитвания в извънредни ситуации в съответствие със съществуващите международни насоки по този въпрос. Освен това, що се отнася до защитата на личните данни, се прилагат разпоредбите на Директива 95/46/ЕО[9] и на Регламент (ЕО) № 45/2001[10] . В базата данни на ЕС няма да се събират лични данни от субекти на данни, участващи в изпитване. Важно е личните данни на изследователите, които може да се събират в базата данни на ЕС, да се съхраняват в съответствие с изключението, предвидено в член 17, параграф 3, буква б) от предложението за регламент на Европеския парламент и на Съвета относно защита на физическите лица при обработването на лични данни и за свободното движение на тези данни (Общ регламент относно защитата на данните). В случай на установяване на случаи на неправомерни действия при клинично изпитване ще бъде важно, например, да се проследят всички клинични изпитвания, в които са участвали същите изследователи, дори и няколко години след като тези клинични изпитвания са приключили. 3.5. Докладване по отношение на безопасността (глава 7 от предложението за регламент) Правилата за докладване по отношение на безопасността следват принципите на приложимите международни насоки. В сравнение с Директива 2001/20/ЕО правилата са рационализирани, опростени и модернизирани, както следва: · възможността да се изключи докладването на нежелани събития от изследователя на спонсора, ако това е предвидено в протокола; · пряко докладване на предположения за неочаквани сериозни нежелани реакции от спонсора до европейската база данни EudraVigilance; · опростено представяне на годишния доклад за безопасността от спонсора. Освен това годишният доклад за безопасността не се представя за разрешени изпитвани лекарствени продукти, които се използват в рамките на своето разрешено показание. За тези продукти се прилагат нормалните правила за фармакологична бдителност. Подробности за правилата за докладване по отношение на безопасността, които отчасти кодифицират съществуващите насоки на Комисията[11], се съдържат в едно от приложенията към предложението за регламент. Това ще улесни актуализирането (чрез делегирани актове) на съществуващите правила с оглед на техническия прогрес или на привеждането в съответствие с международната регулаторна рамка. Що се отнася до европейската база данни EudraVigilance, тази база данни вече съществува за целите на дейностите по фармакологична бдителност в съответствие с Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004 и се поддържа и управлява от Европейската агенция по лекарствата. В Директива 2001/20/ЕО вече има позоваване на тази база данни , като е посочена и ролята на Европейската агенция по лекарствата в нейното управление. Предложението за регламент не въвежда промени в това отношение. 3.6. Провеждане на изпитването (глава 8 от предложението за регламент) Директива 2001/20/ЕО съдържа относително малко на брой правила за самото провеждане на изпитванията. Тези правила отчасти се съдържат в Директива 2005/28/ЕО на Комисията от 8 април 2005 г. относно определяне на принципи и подробни насоки за добра клинична практика по отношение на лекарствените продукти за хуманна употреба, предназначени за изследване, както и изискванията относно издаването на разрешително за производството или вноса на такива продукти[12], и отчасти се съдържат в документите с насоки на Комисията. Предложението за регламент обединява тези правила. 3.7. Изпитвани и допълнителни лекарствени продукти, производство, етикетиране (глави 9 и 10 от предложението за регламент) Лекарствените продукти, предназначени за изпитвания в областта на научноизследователската и развойната дейност, са изключени от приложното поле на Директива 2001/83/ЕО, включително правилата за производство, внос и етикетиране. Тези правила са обхванати в разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО, Директива 2005/28/ЕО и в насоките на Комисията. Предложението за регламент обединява тези правила. Новите правила продължават да доразвиват концепцията за „изпитван лекарствен продукт“. Предложените нови правила обаче отразяват по-ясно факта, че изпитваните лекарствени продукти може да са разрешени, т.е. те вече са пуснати на пазара в съответствие с Директива 2001/83/ЕО. Освен това опитът при прилагането на Директива 2001/20/ЕО показва необходимостта от яснота относно лекарствата, които се използват в контекста на дадено клинично изпитване, но не са изпитвани лекарствени продукти. По отношение на тези „допълнителни лекарствени продукти“ (до момента наричани в насоките на Комисията „неизпитвани лекарствени продукти “) ще се прилагат съответстващи правила за производство и етикетиране. 3.8. Спонсори, съвместно спонсориране, лице за контакт с ЕС (глава 11 от предложенито за регламент) Всяко клинично изпитване трябва да има „спонсор“, т.е. юридическо или физическо лице, отговарящо за започването и управлението на клиничното изпитване. Тази „отговорност“ не трябва да се смесва с въпроси от областта на „юридическа отговорност“ за вреди, нанесени на пациент. Правилата относно юридическата отговорност зависят от приложимото национално законодателство, уреждащо този вид отговорност, и не зависят от „отговорността“ на даден спонсор. Що се отнася до „отговорността“ е ясно, че е за предпочитане да има само един спонсор за всяко клинично изпитване. Наличието на „единен спонсор“ е най-добрият начин да се гарантира, че цялата информация относно цялото клинично изпитване се предоставя на органите, извършващи надзор върху клиничното изпитване, и са взети всички необходими мерки. Клиничните изпитвания обаче все по-често се започват от организирани на свободен принцип мрежи от учени и научни институции в рамките на една държава членка или в няколко държави членки. В някои случаи участниците в тези мрежи, по практически или правни основания, изпитват затруднения да установят кой измежду тях ще действа като „единен спонсор“. Тези мрежи също така могат да имат практически или правни затруднения заедно да формират едно юридическо лице, което да действа като „единен спонсор“. За да се вземе предвид това затруднение, като същевременно се гарантира, че ефективният надзор на дадено клинично изпитване не е застрашен, предложението за регламент въвежда концепцията за „съвместно спонсориране“. Като начало всички лица, които съвместно изпълняват ролята на спонсори, са отговорни за цялото клинично изпитване. При все това предложението за регламент дава възможност тези лица да „си поделят“ отговорността за клиничните изпитвания. Дори ако лицата, които съвместно изпълняват ролята на спонсори, си поделят отговорностите, обаче, всички те продължават да носят отговорността за определянето на спонсор, който може да предприеме мерки по искане на държава членка и който може да представи информация за клиничното изпитване като цяло. Задълженията на спонсора не зависят от това къде е установен той— в ЕС или в трета държава. Ако спонсорът обаче е установен в трета държава, с цел да се осигури ефективен надзор на дадено клинично изпитване, трябва да се осигури лице за контакт с ЕС. Комуникацията с това лице за контакт се счита за комуникация със спонсора. 3.9. Обезщетение за вреди (глава 12 от предложението за регламент) С Директива 2001/20/ЕО бе въведено задължение за „застраховка или обезщетение“. Тази задължителна застраховка/обезщетение доведе до значително увеличаване на разходите и административната тежест при провеждане на клинични изпитвания, но няма доказателства, че броят на случаите, в които са присъдени обезщетения за вреди, или размерът на обезщетенията се е увеличил с влизането в сила на директивата. В предложението за регламент се отчита, че не във всички случаи клиничните изпитвания представляват допълнителен риск за субектите в сравнение с лечението в рамките на нормалната клинична практика. Следователно когато не е налице допълнителен риск, или когато този допълнителен риск е пренебрежимо малък, не е необходимо да се осигури специално обезщетение за вреди (било то чрез застраховка или обезщетение) за клиничното изпитване. В тези случаи застраховката на практикуващия лекар или институцията или застраховката за отговорност за продукта осигурява достатъчно покритие. В случаите, когато дадено клинично изпитване представлява допълнителен риск, предложението за регламент задължава спонсора да гарантира обезщетение – било то чрез застраховка или чрез механизъм за обезщетяване. По отношение на втория вариант предложението за регламент задължава държавите членки да установят национален механизъм за обезщетяване, който е с нестопанска цел. Това ще помогне по-специално на „нетърговските спонсори“ да осигурят покритие за евентуални обезщетения. Откакто „задължителна застраховка/обезщетение“ бе въведена с Директива 2001/20/ЕО, тези нетърговски спонсори срещат големи затруднения при осигуряването на покритие за обезщетения. 3.10. Инспекции (глава 13 от предложението за регламент) Разпоредбите относно инспекциите се основават до голяма степен на Директива 2001/20/ЕО. Що се отнася до капацитета за инспекции, в предложението за регламент се съдържа правно основание за това службите на Комисията да извършват проверки в държавите членки и в трети държави в контекста на достиженията на правото на ЕС в областта на лекарствени продукти за хуманна употреба и клинични изпитвания. 3.11. Отмяна и влизане в сила (глава 19 на предложението за регламент) Предложението за регламент урежда аспектите, регламентирани в Директива 2001/20/ЕО. Поради това посочената директива се отменя. С цел да се даде възможност за плавен преход от правилата на (транспонираната) Директива 2001/20/ЕО към настоящия регламент, и двете групи правила ще се прилагат успоредно в рамките на три години след датата на прилагане на настоящия регламент. Това ще улесни прехода, по-специално по отношение на някои аспекти от процедурата по разрешаване. 3.12 Опростяване на съществени правила за клинични изпитвания с разрешени лекарствени продукти и клинични изпитвания с ниска степен на интервенция С Регламента за клиничните изпитвания се уреждат два отделни риска: риска за безопасността на субекта и риска за надеждността на данните. Първият риск може да варира до голяма степен в зависимост от редица фактори, по-специално: · степента на познания и предходен опит с изпитвания лекарствен продукт (по-специално дали изпитваният лекарствен продукт е разрешен в ЕС или не); и · типа на интервенцията (който може да варира от обикновена кръвна проба до сложна биопсия). Директива 2001/20/ЕО е обект на силни критики поради това, че не отчита в достатъчна степен тези различия в риска. Вместо това задълженията и ограниченията, установени в Директива 2001/20/ЕО, се прилагат до голяма степен независимо от риска за безопасността на субекта. Този аспект се разглежда пространно в доклада за оценка на въздействието. Въз основа на тази оценка на въздействието в предложението за регламент аспектите на пропорционалност на риска са внимателно взети предвид. 3.13. Правна форма на регламент Предложеният правен текст е под формата на регламент и заменя Директива 2001/20/ЕО. Правната форма на регламент гарантира съгласувана процедура за подаване на заявления за разрешение за клинични изпитвания и за техните съществени изменения. Действително, опитът показва трудностите, които възникват, ако държавите членки при сътрудничеството помежду си основават своята работа на „сходно, но различно“ транспониращо национално законодателство. Единствено правната форма на регламент гарантира, че държавите членки ще основат своята оценка на заявлението за разрешение за клинично изпитване на еднакъв текст, а не на различаващи се национални мерки за транспониране. Горепосоченото е в сила не само за целия процес по разрешаване, но също така и за всички други въпроси, които са уредени в настоящия регламент, като например докладването по отношение на безопасността по време на клиничните изпитвания и изискванията за етикетирането на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване. Освен това опитът показва, че държавите членки са злоупотребили с процеса на транспониране с цел да въведат допълнителни процедурни изисквания. На последно място, правната форма на регламент има важно въздействие в посока опростяване. Замяната на мерките за транспониране на национално ниво дава възможност на съответните участници да планират и проведат клиничното изпитване, включително многонационалните клинични изпитвания, на базата на една регулаторна рамка, а не въз основа на „мозайка“ от 27 национални рамки в транспониращото законодателство на държавите членки. Въпреки правната форма на регламент обаче все още има области, в които регулаторната рамка на равнището на ЕС ще бъде допълнена с национално законодателство: примери за това са правилата за установяване на това кой е „законен представител“ на субекта, както и съществените правила за юридическата отговорност в случай на вреди. 3.14. Компетентност, двойно правно основание и субсидиарност Предложението за регламент, както и Директива 2001/20/ЕО, се основава на член 114 от Договора за функционирането на Европейския съюз (ДФЕС). В допълнение предложението за регламент се основава на член 168, параграф 4, буква в) от ДФЕС. Предложението за регламент се основава на член 114 от ДФЕС, тъй като с него се цели хармонизиране на регулаторната рамка за клиничните изпитвания. Освен това предложението за регламент има за цел да допринесе за хармонизирането на правилата за фармацевтичните продукти, пуснати на пазара, включително разрешението за пускането им на пазара. Накрая, предложеният регламент има за цел да се хармонизират правилата за лекарствата, използвани в контекста на клинично изпитване, като по този начин се дава възможност за свободното им движение в рамките на Съюза. Що се отнася до хармонизирането на правилата относно клиничните изпитвания, практически всяко по-голямо клинично изпитване се провежда в повече от една държава членка. Освен това резултатите, получени от клинично изпитване, може да се използват като основа за други клинични изпитвания. В това отношение е важно да се гарантира, че правилата за правата и безопасността на пациентите и надеждността и устойчивостта на данните са хармонизирани с цел те да бъдат признати в целия Съюз. Що се отнася до хармонизирането на правилата за лекарствени продукти като цяло, хармонизираните правила относно клиничните изпитвания откриват възможност за позоваване на резултатите и констатациите от клинични изпитвания в заявления за разрешение за пускането на даден лекарствен продукт на пазара на Съюза, включително последващи промени и разширяване на обхвата на разрешението за пускане на пазара. Що се отнася до хармонизирането на правилата за лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване, трябва да се припомни, че лекарствените продукти, предназначени за изпитвания в рамките на научноизследователска и развойна дейност, са изключени от обхвата на Кодекса на Общността относно лекарствените продукти за хуманна употреба. Такива лекарствени продукти обаче могат да се произвеждат в държава членка, различна от тази, в която се провежда клиничното изпитване. Следователно тези продукти не се ползват от вторичното право на Съюза, осигуряващо свободното им движение, като същевременно се запазва високо равнище на защита на човешкото здраве. В допълнение, предложението за регламент се основава на член 168, параграф 4, буква в) от ДФЕС, тъй като с него се цели определянето на високи стандарти за качество и безопасност на лекарствените продукти. Съгласно член 168, параграф 4 и член 4, параграф 2, буква к) от ДФЕС тази компетентност на Съюза е – както и съгласно член 114 от ДФЕС — споделена компетентност, която се упражнява с приемането на предложението за регламент. Предложението за регламент цели определянето на високи стандарти за качество и безопасност на лекарствените продукти в два аспекта: · То гарантира, че данните, получени от клиничните изпитвания, са надеждни и устойчиви, като по този начин се гарантира, че лечението и лекарствата, за които се предполага, че са „по-безопасни“ за пациента, се основават на надеждни и устойчиви клинични данни. Само ако данните, на основата на които се вземат тези решения, са надеждни и устойчиви, регулаторните органи, учените, индустрията и обществеността могат да вземат правилните решения, за да се осигури висок стандарт на качество и безопасност на лекарствените продукти. Разпоредбите, гарантиращи това, се отнасят по-специално до процедурата по разрешаване, до правилата за провеждането на клиничното изпитване, включително правилата за мониторинг и надзор от страна на държавите членки. · Предложението има за цел да определи високи стандарти, за да се гарантира качеството и безопасността на лекарствата, предписани на субектите в контекста на клинично изпитване (като се отчита, че това гарантиране е възможно само в рамките на ограниченията, които налага липсата на достатъчно знания, характерна за едно клинично изпитване): това се гарантира, inter alia, чрез процедурата по разрешаване, определена с предложението за регламент, както и правилата за производството на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинични изпитвания, докладването по отношение на безопасността и инспекциите. Член 168, параграф 4, буква в) от ДФЕС не може да служи като единствено правно основание и трябва да бъде допълнен с правното основание на член 114 от ДФЕС поради следните причини: · както се посочва по-горе, предложението за регламент има също така за цел установяването и функционирането на вътрешния пазар и определянето на високи стандарти за качество и безопасност на лекарствените продукти; · предложението за регламент цели определянето на високи стандарти по отношение на качеството и безопасността, но и по отношение на ефикасността на лекарствените продукти за хуманна употреба: то гарантира, само що се отнася до безопасността, че субектите, участващи в клинично изпитване, могат да се получат ефикасно лекарство/лечение. То също така цели да гарантира, че данните, получени от клинично изпитване, са надеждни и устойчиви не само по отношение на качеството и безопасността, но също и от гледна точка на ефикасността на лекарствения продукт. Този аспект на ефикасността обаче не е изрично уреден в член 168, параграф 4, буква в) от ДФЕС. По-скоро този аспект на общественото здраве е уреден в член 114, параграф 3 от ДФЕС (високо равнище на закрила на здравето). Подобни ситуации бяха уредени в незадоволителна степен преди Директива 2001/20/ЕО да влезе в сила. Законовите, подзаконовите и административните актове се различаваха в отделните държави членки. Тези различия принудиха титулярите на разрешение за търговия да приспособят своите заявления за разрешение за пускане на пазара на техния лекарствен продукт; те също така възпрепятстваха разпространението на тези продукти. Това оказа пряко въздействие върху завършването и функционирането на вътрешния пазар. Законодателството на ЕС в областта на клиничните изпитвания прави опит да отговори на тази необходимост. То определя, на равнището на Съюза, процедурния правилник, който трябва да се спазва по отношение на аспекти като разрешаването и провеждането на клиничните изпитвания, докладването по отношение на безопасността, производството и етикетирането на лекарствените продукти, използвани в клинично изпитване. Чрез регламентирането на клиничните изпитвания Съюзът упражнява своята споделена компетентност в съответствие с член 4, параграф 2 от ДФЕС. Всякакви промени на тези правила от страна на държавите членки биха били в противоречие с изискванията на Договора, тъй като само Съюзът може да ги изменя. С оглед на посоченото по-горе, по отношение на регламентирането на клиничните изпитвания Договорът определя ограничения по отношение на хармонизацията на етичните аспекти на разрешаването и регулирането на клиничните изпитвания. Етичните аспекти се отнасят по-специално до необходимостта да се получи „информирано съгласие“ от субекта или законния представител. Независимо от риска, който клиничното изпитване може да представлява за пациента, самият факт, че лечението е част от експеримент, поражда необходимост — от етична гледна точка — за получаване на информирано съгласие от страна на субекта. Следователно оценката на аспектите, свързани с „информираното съгласие“, не представлява част от сътрудничеството между държавите членки, а се извършва от всяка държава членка поотделно. Съществуват и няколко аспекта, които по същество имат национален характер, и по-специално: · правилата за установяване на това кой е „законен представител“ на субект, който не е в състояние да даде информирано съгласие (например, защото субектът е дете): тези правила се различават в голяма степен в различните държави членки на Съюза, в зависимост от националните традиции и практики; · правилата относно обхвата на и предпоставките за юридическа отговорност за вреди, понесени от даден субект: тези правила са дълбоко вкоренени в националното гражданско право в областта на медицинската отговорност. Това се отнася не само до степента на небрежност (напр. безвиновна отговорност или обективна отговорност), но и до правилата, отнасящи се до тежестта на доказване и за изчисляване на степента на вредите. Следователно, макар регулирането на клиничните изпитвания и, по-специално, преразглеждането на Директива 2001/20/ЕО, да е съвместимо с принципа на субсидиарност, налице са ограничения, установени от Договорите, които трябва да се вземат предвид. 4. ОТРАЖЕНИЕ ВЪРХУ БЮДЖЕТА Отраженията на настоящото предложение върху бюджета са, както следва: · Разходи за бази данни (еднократни разходи и поддръжка); · Служби на Комисията, които да отговарят за функционирането на регламента; · Разходи за срещи на държавите членки, за да се гарантира, че процедурата по разрешаване, определена в настоящия регламент, функционира правилно; · Служби на Комисията и други разходи за извършване на проверки и инспекции от страна на Съюза. Подробни данни за разходите са изложени в законодателната финансова обосновка. Задълбочено разглеждане за разходите се съдържа в доклада за оценка на въздействието. Разходите ще бъдат покрити от бюджета на програмата „Здраве за растеж“ за периода 2014—2020 г. 2012/0192 (COD) Предложение за РЕГЛАМЕНТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТ И НА СЪВЕТА относно клиничните изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба, и за отмяна на Директива 2001/20/ЕО (текст от значение за ЕИП) ЕВРОПЕЙСКИЯТ ПАРЛАМЕНТ И СЪВЕТЪТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ, като взеха предвид Договора за функционирането на Европейския съюз, и по-специално член 114 и член 168, параграф 4, буква в) от него, като взеха предвид предложението на Комисията[13], след предаване на проекта на законодателния акт на националните парламенти, като взеха предвид становището на Европейския икономически и социален комитет[14], като взеха предвид становището на Комитета на регионите[15], след консултации с Европейски надзорен орган по защита на данните[16], в съответствие с обикновената законодателна процедура[17], като имат предвид, че: (1) При клиничните изпитвания безопасността и правата на субектите следва да бъдат защитени, а получените данни следва да бъдат надеждни и устойчиви. (2) За да се предостави възможност за извършване на независим контрол, който да установи дали тези принципи са спазени, дадено клинично изпитване следва да подлежи на предварително разрешение. (3) Съществуващото определение за „клинично изпитване“, което се съдържа в Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба[18], следва да бъде изяснено. За тази цел понятието за клинично изпитване следва да се определи с по-голяма прецизност чрез въвеждане на общото понятие „клинично изследване“, в рамките на което клиничното изпитване е отделна категория. Тази категория следва да бъде определена въз основа на специфични критерии. Този подход отчита надлежно международните насоки и е в съответствие със законодателството на ЕС в областта на лекарствените продукти, което се основава на разделението на „клинично изпитване” и „неинтервенционно изследване“. (4) Директива 2001/20/ЕО има за цел опростяването и хармонизирането на административните разпоредби, уреждащи клиничните изпитвания в Европейския съюз. Опитът обаче показва, че хармонизираният подход към регулирането на клиничните изпитвания се прилага успешно само отчасти. Това по-специално затруднява провеждането на клинични изпитвания в няколко държави членки. С оглед на развитието на науката обаче може да се предположи, че в бъдеще клиничните изпитвания ще бъдат насочени към по-специфични групи от пациенти, като например подргрупи, определени на основата на геномната информация. С цел да се включат достатъчно на брой пациенти, за такива изпитвания може да бъде необходимо да участват много, или дори всички, държави членки. Новите процедури по разрешаване на клинични изпитвания следва да стимулират включването на възможно най-много държави членки. Следователно, за да се опростят процедурите за подаване на заявление, многократното подаване на до голяма степен идентична информация трябва да се избегне и да се замени с подаване на едно досие на заявлението чрез единен портал за подаване за всички засегнати държави членки. (5) Опитът с Директива 2001/20/ЕО показва също, че целта за опростяване и хармонизиране на административните разпоредби, уреждащи клиничните изпитвания в Съюза, не може да бъде постигната с правната форма на директива, а само посредством правната форма на регламент. Единствено правната форма на регламент гарантира, че държавите членки ще се ръководят при своята оценка на заявлението за разрешение за клинично изпитване от еднакъв текст, а не от различаващи се национални мерки за транспониране. Горепосоченото е в сила не само за целия процес по разрешаването, но също така и за всички други въпроси, които са разгледани в настоящия регламент, като например докладването по отношение на безопасността по време на клиничните изпитвания и изискванията за етикетирането на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване. (6) Засегнатите държави членки следва да си сътрудничат при оценката на искане за разрешение за клинично изпитване. Това сътрудничество не следва да включва аспекти, които по същество имат национален характер, нито етични аспекти на клиничното изпитване, като например информираното съгласие; (7) Процедурата следва да бъде гъвкава и ефективна, за да се избегнат забавяния на започването на клинично изпитване по административни причини. (8) Сроковете за оценка на досие на заявление за клинични изпитвания следва да бъдат достатъчно дълги, за да се направи оценка на досието, като същевременно се гарантира бърз достъп до нови, иновативни лечения и се гарантира, че Съюзът продължава да бъде привлекателно място за провеждане на клинични изпитвания. В този контекст с Директива 2001/20/ЕО бе въведено понятието „мълчаливо разрешение“. Това понятие следва да се запази с цел да се гарантира, че графиците се спазват.В случай на кризисна ситуация, свързана с общественото здраве, държавите членки следва да разполагат с възможността бързо да извършат оценка на заявление за клинично изпитване и да предоставят разрешение. Поради това следва да не се определят минимални срокове за одобряването. (9) Рискът за безопасността на субекта в клиничното изпитване произтича основно от два източника: изпитвания лекарствен продукт и интервенцията. Много клинични изпитвания обаче представляват само малък допълнителен риск за безопасността на субекта в сравнение с нормалната клинична практика. Това важи по-специално за случаите, в които изпитваният лекарствен продукт е обхванат от разрешение за търговия (т.е. качеството, безопасността и ефикасността вече са били оценени в хода на процедурата за издаване на разрешение за търговия) и когато интервенцията представлява само силно ограничен допълнителен риск за субекта в сравнение с нормалната клинична практика. Тези „клинични изпитвания с ниска степен на интервенция“ често са от решаващо значение за оценката на стандартно лечение и диагноза, като по този начин оптимизират използването на медицинските продукти и така допринасят за високото равнище на общественото здравеопазване. Те следва да подлежат на по-малко строги правила, например по-кратки срокове за одобрение. (10) Оценката на заявлението за клинично изпитване следва да засяга по-специално очакваните терапевтични и обществени здравни ползи („значимост“) и риска и неудобствата за субекта. По отношение на значимостта, много аспекти следва да се вземат под внимание, включително дали клиничното изпитване е било препоръчано или наложено от регулаторните органи, отговарящи за оценката и разрешението за пускане на пазара на лекарствените продукти. (11) Процедурата по разрешаването следва да предвижда възможността за преустановяване на оценяването, за да позволи на спонсора да вземе отношение по запитвания или коментари, представени по време на оценяването на заявлението. Максималната продължителност на преустановяването следва да отразява обстоятелството дали клиничното изпитване е с ниска степен на интервенция или не. Освен това следва да се гарантира, че след края на преустановяването винаги е налице достатъчно време за оценяване на представената допълнителна информация. (12) Някои аспекти на заявлението за клинично изпитване се отнасят до въпроси, които по същество имат национален характер, или до етични аспекти на клиничното изпитване. Тези въпроси следва да не се оценяват в сътрудничество между всички засегнати държави членки. (13) Разрешението за клинично изпитване следва да обхваща всички аспекти, свързани със защитата на субекта и надеждността и устойчивостта на данните. Поради това разрешението за провеждане на клинично изпитване следва да се съдържа в едно единствено административно решение на съответната държава членка. (14) На съответната държава членка следва да се предостави възможността да определи подходящия орган или органи, които да участват в това оценяване. Това решение е въпрос на вътрешна организация на всяка държава членка. При определянето на подходящия орган или органи държавите членки следва да осигурят участието на неспециалисти и пациенти. Те също така следва да гарантират, че са налице необходимите експертни знания и опит. Във всеки случай обаче, и в съответствие с международно признатите насоки, оценяването следва да се извършва съвместно от приемлив брой лица, които съвместно притежават необходимата квалификация и опит. Лицата, оценяващи заявлението, следва да бъдат независими от спонсора, институцията на мястото на изпитването и изследователите, участващи в изпитването, както и да не са обект на каквото и да било друго неправомерно влияние. (15) На практика при подаването на заявление за разрешение за клинично изпитване спонсорите не винаги са напълно сигурни кои ще бъдат държавите членки, в които в крайна сметка ще се проведе клиничното изпитване. Следва да бъде възможно спонсорите да представят заявление само въз основа на документите, оценени съвместно от държавите членки, в които може да се проведе клиничното изпитване. (16) На спонсора следва да се предостави възможността да оттегли заявлението за разрешение за клинично изпитване. За да се гарантира надеждното функциониране на процедурата на оценяване обаче, заявлението за разрешение за клинично изпитване следва да се оттегли само по отношение на цялото клинично изпитване. Следва да се даде възможност на спонсора да подаде ново заявление за разрешение за клинично изпитване след оттеглянето на дадено заявление. (17) На практика, за да се осигури необходимият брой субекти или по други причини, спонсорите могат да имат интерес да разширят обхвата на клиничното изпитване, като включат допълнителна държава членка след първоначалното разрешаване на клиничното изпитване. Следва да се осигури механизъм за разрешаване, за да се предостави възможността за такова разширяване, като същевременно се избягва повторното оценяване на заявлението от всички засегнати държави членки, които са участвали в първоначалното разрешаване на клиничното изпитване. (18) Клиничните изпитвания обикновено подлежат на много промени, след като са били разрешени. Тези изменения може да се отнасят до провеждането, формата, методологията, изпитвания или допълнителния лекарствен продукт, или до изследователя или мястото на провеждане на изпитването. Когато тези промени имат съществено въздействие върху безопасността или правата на субектите или върху надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, те следва да подлежат на процедура по разрешаване, подобна на първоначалната процедура по разрешаването. (19) Съдържанието на досието на заявлението за разрешение за клинично изпитване следва да бъде хармонизирано, за да се гарантира, че всички държави членки имат на разположение една и съща информация, както и за да се опрости процесът на подаване на заявление за клинични изпитвания. (20) С цел повишаване на прозрачността в областта на клиничните изпитвания, данните от клинично изпитване, представени в подкрепа на заявление за клинично изпитване, следва да се основават единствено на клинични изпитвания, регистрирани в публична база данни. (21) На държавите членки следва да се предостави възможността да определят езиковите изисквания за досието на заявлението. За да се гарантира, че оценяването на заявлението за разрешение за клинично изпитване функционира гладко, държавите членки следва да разгледат възможността за приемане на общоразбираем в медицинската сфера език като език на документацията, която не е предназначена за субекта. (22) Човешкото достойнство и правото на неприкосновеност на личността са признати в Хартата на основните права на Европейския съюз. По-специално Хартата изисква каквато и да е намеса в областта на биологията и медицината да не може да се провежда без свободното и информирано съгласие на заинтересованото лице. Директива 2001/20/ЕО съдържа обширен набор от правила за защита на субектите. Тези правила следва да бъдат запазени. Що се отнася до правилата във връзка с определянето на законния представител на недееспособни и малолетни лица, те се различават в отделните държави членки. Поради това следва на държавите членки да се предостави възможността да определят законния представител на недееспособни и малолетни и непълнолетни лица. (23) Настоящият регламент следва да предвижда ясни правила относно информираното съгласие в извънредни ситуации. Тези ситуации са свързани със случаи, когато, например, внезапно е възникнала опасност за живота на даден пациент в резултат на многобройни травми, инсулти или инфаркти, което налага незабавна медицинска интервенция. В такива случаи може да бъде подходящо да се прибегне до интервенция в рамките на текущо клинично изпитване, което вече е било одобрено. При определени обстоятелства обаче, поради факта, че пациентът е в безсъзнание и липсва законен представител, който е непосредствено на разположение, не е възможно да се получи информирано съгласие преди интервенцията. Поради това регламентът следва да определи ясни правила, според които пациенти в такова състояние може да бъдат включени в клиничното изпитване при много строги условия. Освен това посоченото клинично изпитване следва да е пряко свързано със здравословното състояние на пациента, в резултат на което той не може да даде информирано съгласие. Всяко изразено по-рано възражение от страна на пациента следва да бъде зачетено и при първа възможност следва да се потърси информирано съгласие от субекта или от законния представител. (24) В съответствие с международно признатите насоки, свободното и информирано съгласие на субекта следва да бъде получено в писмен вид, освен при извънредни ситуации. То следва да се основава на информация, която е ясна, уместна и разбираема за субекта. (25) За да се даде възможност на пациентите да оценят възможностите да участват в клиничното изпитване и да се даде възможност за ефективен надзор на клиничното изпитване от съответната държава членка, началото на клиничното изпитване, краят на набирането на субекти за клиничното изпитване и краят на клиничното изпитване следва да бъдат оповестени. В съответствие с международните стандарти, резултатите от клиничното изпитване следва да бъдат докладвани на компетентните органи в рамките на една година, считано от края на клиничното изпитване. (26) За да може спонсорът да оцени цялата информация относно безопасността, която потенциално има отношение, изследователят следва да докладва пред него всички сериозни неблагоприятни събития. (27) Спонсорът следва да направи оценка на информацията, получена от изследователя, и да докладва на Агенцията информацията относно безопасността във връзка със сериозни нежелани събития, при които съществуват предположения за неочаквани сериозни нежелани реакции, . (28) Агенцията следва да предаде информацията на държавите членки, за да извършат оценка на тази информация. (29) Членовете на Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба (ICH) се споразумяха за подробен набор от насоки за добра клинична практика, които са понастоящем международно признат стандарт за планирането, провеждането, регистрирането и докладването на клиничните изпитвания, в съответствие с принципите, залегнали в Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация. При планирането, провеждането, регистрирането и докладването на клиничните изпитвания могат да възникнат подробни въпроси по отношение на подходящите стандарти за качество. В такъв случай насоките на ICH за добра клинична практика следва да бъдат използвани като насоки за прилагането на правилата, установени в настоящия регламент, при условие че няма други специфични насоки, издадени от Комисията, и че тези насоки не засягат настоящия регламент. (30) Провеждането на клинично изпитване трябва да се контролира от спонсора, за да се гарантира надеждността и устойчивостта на резултатите. Мониторингът може също така да допринесе за безопасността на субекта, като се вземат предвид характеристиките на клиничното изпитване и зачитането на основните права на субектите. При определянето на степента на мониторинг, характеристиките на клиничното изпитване следва да бъдат взети под внимание. (31) Лицата, участващи в провеждането на клинично изпитване, по-специално изследователите и другите служители в сферата на здравеопазването, следва да бъдат достатъчно квалифицирани за изпълнението на своите задачи в клиничното изпитване, а съоръженията, в които клиничното изпитване се провежда, следва да бъдат подходящи за клиничното изпитване. (32) В зависимост от обстоятелствата, при които се провежда клиничното изпитване, следва да бъде възможно да се проследят изпитваните и някои допълнителни лекарствени продукти, за да се гарантира безопасността на субекта и устойчивостта и надеждността на данните. По същите причини тези продукти следва да се унищожават, когато е необходимо, и в зависимост от обстоятелствата на клиничното изпитване да подлежат на специфични условия за съхранение. (33) По време на клиничното изпитване спонсорът може да научи за сериозни нарушения на правилата за провеждане на клиничното изпитване. Това следва да бъде съобщено на съответните държави членки, за да бъдат предприети действия от тези държави членки, когато е необходимо. (34) Освен докладването на предположения за неочаквани сериозни нежелани реакции, може да има други събития, които имат значение от гледна точка на съотношението полза-риск и които следва да се докладват своевременно на съответните държави членки. (35) Когато неочаквани събития изискват спешното изменение на дадено клинично изпитване, следва да е възможно спонсорът и изследователят да предприемат спешни мерки за безопасност, без да чакат предварително разрешение. (36) С цел да се осигури съответствието на провеждането на клиничното изпитване с протокола и за да може изследователите да бъдат информирани за изпитваните лекарствените продукти, които те предписват, спонсорът следва да предостави на изследователите брошура на изследователя. (37) Информацията, получена от клиничното изпитване, трябва да се регистрира, обработва и съхранява в съответствие с целта за гарантиране на правата и безопасността на субекта, надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, точното докладване и тълкуване, ефективния мониторинг от страна на спонсора и ефективните инспекции от държавите членки или от Комисията. (38) За да може да докаже спазването на протокола и на настоящия регламент, главното досие на дадено клинично изпитване, съдържащо съответните документи, които да позволят да се извършва ефективно наблюдение (мониторинг от страна на спонсора и инспекция от страна на държавите членки и Комисията), следва да се съхранява от спонсора и от изследователя. Главното досие на клиничното изпитване следва да бъде архивирано по подходящ начин, за да даде възможност за надзор след като клиничното изпитване е приключило. (39) Лекарствените продукти за изпитвания в областта на научноизследователската и развойната дейност не попадат в приложното поле на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба[19]. Тези лекарствени продукти включват лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване. Те следва да бъдат обхванати от конкретни правила, като се вземат предвид техните особености. При установяването на тези правила следва да се прави разлика между изпитваните лекарствени продукти (изпитвания продукт и неговите референтни продукти, включително и плацебо) и допълнителните лекарствени продукти (лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване, но не като изпитвани лекарствени продукти), като например лекарствени продукти, използвани за съпровождащо лечение, провокиращи агенти, бързо действащи лекарства, или използвани за оценяване на крайни точки в клинично изпитване. Допълнителните лекарствени продукти следва да не включват съпътстващи лекарствени продукти, т.е. лекарствени продукти, които не са свързани с клиничното изпитване и нямат отношение към формата на клиничното изпитване. (40) С цел да се гарантира безопасността на субекта и надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, и с цел да се даде възможност изпитваните и допълнителните лекарствените продукти да бъдат разпределени с оглед на местата на провеждане на клинични изпитвания в рамките на Съюза, следва да бъдат установени правила за производството и вноса както на изпитваните, така и на допълнителните лекарствени продукти. Както в случая с Директива 2001/20/ЕО, тези правила следва да отразяват съществуващите правила за добра производствена практика за продукти, попадащи в обхвата на Директива 2001/83/ЕО. В някои специфични случаи следва да бъде възможно да се позволят отклонения от тези правила с цел да се улесни провеждането на клиничното изпитване. Поради това приложимите правила следва да позволяват известна гъвкавост, при условие че безопасността на субекта, както и надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, не са застрашени. (41) Изпитваните и допълнителните лекарствени продукти следва да бъдат етикетирани по подходящ начин с цел да се гарантира безопасността на субекта и надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, както и с оглед на това да се даде възможност за разпределянето на посочените продукти сред местата на провеждане на клиничното изпитване в целия Съюз. Правилата за етикетиране следва да бъдат съобразени с рисковете за безопасността на субекта и надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване. Когато изпитваните или допълнителните лекарствени продукти вече са пуснати на пазара като разрешен лекарствен продукт в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, по принцип не следва да се изисква допълнително етикетиране при откритите изпитвания. Освен това съществуват специфични продукти, като например радиофармацевтици, използвани като диагностичен изпитван лекарствен продукт, при които общите правила за етикетирането не са уместни с оглед на строго контролираните условия на употреба на радиофармацевтици в клиничните изпитвания. (42) С цел да се осигурят ясни отговорности, понятието „спонсор“ на клинично изпитване, в съответствие с международните насоки, бе въведено с Директива 2001/20/ЕО. Това понятие следва да бъде утвърдено. (43) На практика е възможно да има сформирани на свободен принцип, неформални мрежи от изследователи или научноизследователски институции, които работят съвместно по дадено клинично изпитване. Тези мрежи следва да бъдат в състояние да бъдат съвместно спонсори на клинично изпитване. С цел да не се отслабва концепцията за отговорност в клиничното изпитване, когато дадено клинично изпитване има няколко спонсора, всички те следва да подлежат на задълженията на спонсор съгласно настоящия регламент. Лицата, които съвместно изпълняват ролята на спонсори, обаче следва да могат да си поделят отговорностите на спонсор чрез договорно споразумение. (44) Спонсорът на клиничното изпитване може да бъде разположен в трета държава. С цел да се улесни наблюдението и контрола, спонсор, намиращ се в трета държава, следва да определи лице за контакт в Съюза, за да се даде възможност на компетентния орган на съответната държава членка да общува със спонсора. Лицето за контакт може да бъде юридическо или физическо лице. (45) Когато в хода на дадено клинично изпитване вредите, причинени на субекта, водят до гражданска или наказателна отговорност на изследователя или на спонсора, условията във връзка с юридическата отговорност в такива случаи, включително въпросите за причинно-следствената връзка и размера на обезщетението за вреди и на санкциите, следва да продължават да бъдат уреждани от националното законодателство. (46) При клинични изпитвания с неразрешени изпитвани лекарствени продукти, или когато интервенцията поражда риск за безопасността на субекта, който не е незначителен, следва да се гарантира изплащането на обезщетение за установени вреди съгласно приложимото законодателство. (47) Понастоящем такова обезщетение се предоставя чрез застраховка. Тази застраховка може да покрие обезщетението, което трябва да бъдат изплатено на субекта от спонсора и изследователя в случай на установена юридическа отговорност. Тя може също така да обезщети субекта пряко, без предварително установяване на отговорността на спонсора или на изследователя. Опитът показва, че застрахователният пазар е малък и разходите за застрахователно покритие са несъразмерно високи. Освен това, тъй като режимите на отговорност се различават значително в отделните държави членки, за спонсора на многонационално изпитване е трудно и обременяващо да получи застраховка в съответствие с националното законодателство. Следователно всяка държава членка трябва да създаде национален механизъм за обезщетяване, който обезщетява субектите в съответствие със законодателството на тази държава членка. (48) На съответната държава членка следва да бъдат предоставени правомощията за преждевременно прекратяване, преустановяване или изменение на клинично изпитване. (49) С цел осигуряване на спазването на настоящия регламент, държавите членки следва да бъдат в състояние да извършват инспекции, както и да разполагат със съответния инспекционен капацитет. (50) Комисията следва да бъде в състояние да контролира дали държавите членки правилно следят за спазването на разпоредбите на настоящия регламент. Освен това Комисията следва да може да контролира дали регулаторните системи на трети държави осигуряват спазването на специалните разпоредби на настоящия регламент и на Директива 2001/83/ЕО относно клиничните изпитвания, проведени в трети държави. (51) С цел да се рационализира и да се улесни информационният поток между спонсорите и държавите членки, както и между самите държави членки, Комисията следва да създаде и поддържа база данни, достъпна чрез електронен портал. (52) Базата данни следва да съдържа цялата информация, която е от значение по отношение на клиничното изпитване. В базата данни на ЕС следва да не се регистрират лични данни на субекти, участващи в клинично изпитване. Информацията в базата данни следва да бъде публична, освен ако специални причини не налагат дадена информация да не бъде публикувана, за да се защити правото на всяко лице на личен живот и правото на защита на личните данни, признати в членове 7 и 8 от Хартата на основните права на Европейския съюз. (53) В рамките на дадена държава членка може да има няколко органа, участващи в разрешаването на клинични изпитвания. С цел да се даде възможност за ефективно и ефикасно сътрудничество между държавите членки, всяка държава членка следва да посочи звено за контакт. (54) Процедурата по разрешаване, установена в настоящия регламент, до голяма степен се контролира от държавите членки. Въпреки това Комисията следва да подпомага доброто функциониране на тази процедура в съответствие с настоящия регламент. (55) За да извършват дейностите, предвидени в настоящия регламент, на държавите членки следва да бъде разрешено да събират такси. Не би следвало обаче държавите членки да изискват няколко плащания към различни органи, които в дадена държава членка оценяват заявлението за разрешение за клинично изпитване. (56) За да се гарантират еднакви условия за изпълнението на настоящия регламент, на Комисията следва да бъдат предоставени изпълнителни правомощия да приема актове за изпълнение във връзка с инспекциите: тези правомощия следва да се упражняват в съответствие с разпоредбите на Регламент (ЕС) № 182/2011 на Европейския парламент и на Съвета от 16 февруари 2011 г. за установяване на общите правила и принципи относно реда и условията за контрол от страна на държавите членки върху упражняването на изпълнителните правомощия от страна на Комисията[20]. (57) С цел да се гарантира, че информацията и документацията, представена в заявлението за разрешение за клинично изпитване или за съществено изменение, позволява оценка на прилагането в светлината на техническия прогрес и международните регулаторни изисквания, и за да се осигури високо ниво на защита на субекта и надеждност и устойчивост на данните, получени от клиничното изпитване, чрез добре функциониращ процес на докладване по отношение на безопасността и чрез подробни изисквания за производството и етикетирането на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване, Комисията следва да бъде упълномощена да приема делегирани актове в съответствие с член 290 от Договора за функционирането на Европейския съюз, за да изменя списъка на документацията и информацията, която следва да се представи в заявлението за разрешение за клинично изпитване или съществено изменение, да изменя техническите аспекти за докладване по отношение на безопасността в контекста на клинично изпитване, да приема подробни изисквания за добра производствена практика и да изменя списъка с информация, която да присъства върху етикетите на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване. От особена важност е по време на подготвителната си работа Комисията да проведе подходящи консултации, включително и на експертно равнище. При подготовката и съставянето на делегираните актове Комисията следва да осигурява едновременно и своевременно предаване на съответните документи по подходящ начин на Европейския парламент и на Съвета. (58) В член 4, параграф 5 от Директива 2001/83/ЕО е предвидено, че националните законодателства, забраняващи или ограничаващи употребата на специфичен тип човешки или животински клетки, следва по принцип да не бъдат засегнати от посочената директива и всички регламенти, посочени в нея. Също така настоящият регламент не следва да засяга националните законодателства, забраняващи или ограничаващи употребата на специфичен тип човешки или животински клетки. Както при Директива 2001/83/ЕО, държавите членки следва да съобщят тези национални разпоредби на Комисията. (59) Директива 95/46/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 24 октомври 1995 г. за защита на физическите лица при обработването на лични данни и за свободното движение на тези данни[21] се прилага по отношение на обработването на лични данни, извършвано от държавите членки под надзора на техните компетентни органи, по-специално публичните независими органи, определени от държавите членки, а Регламент (ЕО) № 45/2001 на Европейския парламент и на Съвета от 18 декември 2000 г. относно защитата на лицата по отношение на обработката на лични данни от институции и органи на Общността и за свободното движение на такива данни[22] се прилага по отношение на обработката на лични данни, извършвана от Комисията и Европейската агенция по лекарствата в рамките на настоящия регламент под контрола на Европейския надзорен орган по защита на данните. (60) Без да се засягат националните системи за определяне на цените и възстановяване на разходите за лечение, субектите следва да не плащат за изпитвани лекарствени продукти. (61) Процедурата по разрешаване, определена в настоящия регламент, следва да се приложи колкото е възможно по-скоро, с цел спонсорите да се възползват от рационализираната процедура за издаване на разрешение. Въпреки това, за да може на равнището на Съюза да бъдат разработени необходимите за процедурата по разрешаване на широкообхватните функционални възможности, базирани на информационните технологии, е целесъобразно да се предвиди разумен период от време, който да предхожда момента, от който ще започне да се прилага настоящият регламент. (62) Директива 2001/20/ЕО следва да бъде отменена за да се гарантира, че при провеждането на клинични изпитвания в Съюз се прилага един единствен набор от правила. С цел да се улесни преходът към правилата, установени в настоящия регламент, на спонсорите следва да бъде предоставена възможността да започват и да провеждат клинично изпитване в съответствие с Директива 2001/20/ЕО по време на преходния период. (63) Настоящият регламент е в съответствие с основните международни насоки в областта на клиничните изпитвания, като например последната версия (от 2008 г.) на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация и добрата клинична практика, която води началото си от Декларацията от Хелзинки. (64) Настоящият регламент стъпва върху правните, съдържащи се в два члена от ДФЕС — член 114 и член 168, параграф 4, буква в). Той има за цел постигането на вътрешен пазар по отношение на клиничните изпитвания, както и по отношение на лекарствените продукти за хуманна употреба, въз основа на високо равнище на опазване на здравето. В същото време настоящият регламент установява високи стандарти за качество и безопасност на медицинските продукти, за да даде отговор на широко разпространените опасения във връзка със сигурността по отношение на тези продукти. Тези две цели се преследват едновременно. Те са неразривно свързани, като никоя от тях не играе второстепенна роля по отношение на другата. По отношение на член 114 от ДФЕС настоящият регламент хармонизира правилата за провеждането на клинични изпитвания в ЕС, поради което гарантира функционирането на вътрешния пазар с оглед на провеждането на дадено клинично изпитване в няколко държави членки, приемливостта на данните, получени от клиничното изпитване и представени в искането за разрешение за друго клинично изпитване или за пускането на пазара на лекарствен продукт, в рамките на целия Съюз, както и свободното движение на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване. Що се отнася до член 168, параграф 4, буква в) от ДФЕС, с настоящия регламент се установяват високи стандарти за качество и безопасност на лекарствените продукти, като се гарантира, че данните, получени от клинични изпитвания, са надеждни и устойчиви, и по този начин се гарантира, че лечението и лекарствата, които би трябвало да водят до подобряване на лечението на пациентите, се основават на надеждни и устойчиви данни. Освен това настоящият регламент установява високи стандарти за качество и безопасност на лекарствените продукти, използвани в контекста на клинично изпитване, като по този начин гарантира безопасността на субектите, участващи в клинично изпитване. (65) Настоящият регламент зачита основните права и съблюдава принципите, признати по-специално от Хартата на основните права на Европейския съюз, а именно човешкото достойнство, неприкосновеността на личността, правата на детето, зачитането на личния и семеен живот, защитата на личните данни и свободата на изкуствата и науките. Настоящият регламент следва да се прилага от държавите членки в съответствие с тези права и принципи. (66) Тъй като целта на настоящия регламент, а именно да се гарантира, че в целия Съюз данните от клиничните изпитвания са надеждни и устойчиви, като същевременно се гарантират безопасността и правата на субектите, не може да бъде постигната в достатъчна степен от държавите членки и, поради мащаба на мярката, може да бъде постигната по-добре на равнището на Съюза, Съюзът може да приеме мерки в съответствие с принципа на субсидиарност, уреден в член 5 от Договора за Европейския съюз. В съответствие с принципа на пропорционалност, уреден в посочения член, настоящият регламент не надхвърля необходимото за постигането на тази цел, ПРИЕХА НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ: Глава І Общи разпоредби Член 1 Обхват Настоящият регламент се прилага по отношение на клиничните изпитвания, които се провеждат в Съюза. Той не се прилага по отношение на неинтервенционните изпитвания. Член 2 Определения За целите на настоящия регламент се прилагат определенията за „лекарствен продукт“, „радиофармацевтик“, „нежелана реакция“, „сериозна нежелана реакция“, „първична опаковка“ и „външна опаковка“ в член 1, параграфи 2, 6, 11, 12, 23 и 24 от Директива 2001/83/ЕО . Прилагат се също и следните определения: (1) „клинично изследване“: всяко проучване при човека, чиято цел е: а) да се открият или проверят клиничните, фармакологичните или други фармакодинамични последици от един или повече лекарствени продукти; б) да се установят нежеланите реакции спрямо един или повече лекарствени продукти; или в) да се изследват абсорбцията, разпространението, метаболизма и екскрецията на един или повече лекарствени продукти с цел установяване на тяхната безопасност или ефикасност. (2) „клинично изпитване“: клинично изследване, което отговаря на някое от следните условия: а) изпитваните лекарствени продукти не са разрешени; б) съгласно протокола от клиничното изпитване, изпитваните лекарствени продукти не се използват в съответствие с условията на разрешението за търговия на засегнатата държава членка; в) решението за предписването на конкретна терапевтична стратегия на субекта се взема предварително и не попада в рамките на нормалната клинична практика на засегнатата държава членка; г) решението да се препишат изпитваните лекарствени продукти се взема заедно с решението за включване на субекта в клиничното изследване; д) в допълнение към нормалната клинична практика спрямо субектите се прилагат процедури за диагностика или мониторинг. (3) „клинично изпитване с ниска степен на интервенция“: клинично изпитване, което отговаря на всяко едно от следните условия: а) изпитваните лекарствени продукти са разрешени; б) съгласно протокола от клиничното изпитване, изпитваните лекарствени продукти се използват в съответствие с условията на разрешението за търговия или употребата им представлява стандартно лечение във всяка от засегнатите държави членки; в) в сравнение с нормалната клинична практика във всяка от засегнатите държави членки, допълнителните процедури за диагностика или мониторинг пораждат само минимален допълнителен риск или допълнителна тежест за безопасността на субектите . (4) „неинтервенционно изследване“: клинично изследване, различно от клинично изпитване; (5) „изпитван лекарствен продукт“: лекарствен продукт, който се изпитва или се използва като референтен, включително като плацебо, в рамките на клиничното изпитване; (6) „нормална клинична практика“: режимът на лечение, който обикновено се следва за лечение, профилактика или диагностициране на болест или заболяване; (7) „изпитван лекарствен продукт за модерна терапия“: изпитван лекарствен продукт, който е лекарствен продукт за модерна терапия съгласно определението в член 2, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета[23]; (8) „допълнителен лекарствен продукт“: лекарствен продукт, използван в контекста на клинично изпитване, но не като изпитван лекарствен продукт; (9) „разрешен изпитван лекарствен продукт“: лекарствен продукт, разрешен в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, или, в някоя от засегнатите държави членки, в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, независимо от промените в етикетирането на лекарствения продукт, който се използва като изпитван лекарствен продукт; (10) „разрешен допълнителен лекарствен продукт“: лекарствен продукт, разрешен в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, или, в някоя от засегнатите държави членки, в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, независимо от промените в етикетирането на лекарствения продукт, който се използва като допълнителен лекарствен продукт; (11) „засегната държава членка“: държавата членка, в която е подадено заявление за разрешение за клинично изпитване или за съществено изменение съгласно глави ІІ и ІІІ от настоящия регламент; (12) „съществено изменение“: всяка промяна на един от аспектите на клиничното изпитване, която се извършва след уведомяването за решението, посочено в членове 8, 14, 19, 20 и 23 и за която има вероятност да окаже съществено въздействие върху безопасността или правата на субектите и върху надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване; (13) „спонсор“: физическо лице, дружество, институция или организация, която поема отговорност за започването и управлението на клиничното изпитване; (14) „изследовател“: лице, отговарящо за провеждането на клиничното изпитване на мястото на клиничното изпитване; (15) „субект“: лице, което участва в клинично изпитване, независимо дали като реципиент на изпитвания лекарствен продукт или като член на контролна група; (16) „малолетно или непълнолетно лице“: субект, който според законите в засегнатата държава членка не е навършил възрастта, на която придобива правото да дава информирано съгласие; (17) „недееспособен субект“: субект, който по причини, различни от възрастта за придобиване на правото да дава информирано съгласие, от юридическа гледна точка не може да даде информирано съгласие съгласно законите на засегнатата държава членка; (18) „законен представител“: физическо или юридическо лице, орган или организация, който/която в съответствие с националното законодателство на засегнатата държава членка дава информирано съгласие от името на субект, който е недееспособно лице или е малолетно/непълнолетно лице; (19) „информирано съгласие“: процес, чрез който даден субект доброволно потвърждава своето желание да участва в конкретно изпитване, след като е бил информиран за всички аспекти на изпитването, които са от значение за решението на субекта да участва; (20) „протокол“: документ, който описва целите, формата, методологията, статистическите съображения и организацията на клиничното изпитване; (21) „производство“: цялостно и частично производство, а така също и различните процеси на разделяне, опаковане, етикетиране (включително кодиране); (22) „начало на клиничното изпитване“: първото действие за набиране на потенциален субект, освен ако в протокола не е определено друго; (23) „край на клиничното изпитване“: последното посещение на последния субект, освен ако в протокола не е определено друго; (24) „временно спиране на клиничното изпитване“: прекъсване на провеждането на клинично изпитване от спонсора с намерението да го възобнови; (25) „преустановяване на клиничното изпитване“: прекъсване на провеждането на клинично изпитване от дадена държава членка; (26) „добра клинична практика“: набор от подробни етични и научни изисквания за качество при планирането, провеждането, изпълнението, мониторинга, одита, регистрирането, анализа и докладването на клиничните изпитвания, чрез които се гарантира, че правата, безопасността и благосъстоянието на субектите са защитени, както и че данните, получени от клиничното изпитване, са надеждни и устойчиви; (27) „инспекция“: действие на компетентен орган за извършване на официален преглед на документи, съоръжения, записи и системи за осигуряване на качеството, както и на всякакви други ресурси, които компетентният орган счита, че се отнасят до клиничното изпитване и които може да се намират на мястото на провеждане на изпитването, в помещенията на спонсора и/или на изследователската организация подизпълнител, или в други съоръжения, които компетентният орган счита за необходимо да инспектира; (28) „нежелано събитие“: всяка вредна лекарствена проява при даден субект, на когото е предписан лекарствен продукт, която не е непременно свързана с това лечение; (29) „сериозно нежелано събитие“: всяка вредна лекарствена проява, която независимо от дозата налага хоспитализация или продължаване на хоспитализацията, води до трайни или значителни увреждания или нетрудоспособност, или се проявява под формата на вродени аномалии или малформации, представлява опасност за живота или води до смърт; (30) „неочаквана сериозна нежелана реакция“: сериозна нежелана реакция, при която естеството, сериозността или резултатът не съответстват на референтната информация за безопасността. За целите на настоящия регламент субект, който попада в рамките на определенията за „малолетно или непълнолетно лице“ и „недееспособен субект“, се счита за недееспособен субект. Член 3 Общ принцип Клинично изпитване може да бъде провеждано, само ако – правата, безопасността и благосъстоянието на субектите са защитени; и – данните, получени от клиничното изпитване, ще бъдат надеждни и устойчиви. Глава II Процедура по разрешаване на клинично изпитване Член 4 Предварително разрешение Всяко клинично изпитване подлежи на разрешаване в съответствие с разпоредбите на настоящата глава. Член 5 Подаване на заявление 1. За да получи разрешение, спонсорът подава досие на заявлението до потенциално засегнатите държави членки чрез портала, посочен в член 77 (наричан по-долу „порталът на ЕС“). Спонсорът предлага една от засегнатите държави членки за докладваща държава членка. Когато предложената за докладваща държава членка не желае да бъде докладващата държава членка, тя трябва да се споразумее с друга от засегнатите държави членки, която да поеме тази функция. Ако нито една от засегнатите държави членки не приеме да бъде докладващата държава членка, тази функция се поема от предложената за докладваща държава членка. 2. В рамките на шест дни след подаването на досието на заявлението, предложената за докладваща държава членка уведомява спонсора чрез портала на ЕС за следното: а) дали тя е докладващата държава членка или коя от другите засегнати държави членки е докладващата държава членка; б) дали клиничното изпитване попада в приложното поле на настоящия регламент; в) дали заявлението е пълно, в съответствие с приложение I; г) дали клиничното изпитване наистина е с ниска степен на интервенция, ако спонсорът твърди това. 3. Когато предложената за докладваща държава членка не е уведомила спонсора в рамките на срока, посочен в параграф 2, клиничното изпитване, за което е подадено заявление, се счита за попадащо в приложното поле на настоящия регламент, заявлението се счита за пълно, клиничното изпитване се счита за клинично изпитване с ниска степен на интервенция, ако спонсорът твърди това, и предложената за докладваща държава членка е докладващата държава членка. 4. Ако предложената за докладваща държава членка установи, че заявлението не е пълно, че клиничното изпитване, за което се подава заявление, не попада в приложното поле на настоящия регламент или че клиничното изпитване не е с ниска степен на интервенция, макар това да се твърди от спонсора, тя уведомява спонсора за това чрез портала на ЕС и определя максимален срок от шест дни, в който спонсорът да вземе отношение или да допълни заявлението чрез портала на ЕС. Ако спонсорът не е представил коментари, нито е допълнил заявлението в рамките на срока, посочен в първата алинея, заявлението се счита за оттеглено. Ако предложената за докладваща държава членка не е уведомила спонсора в съответствие с разпоредбите в параграф 2, букви а) — г), в срок от три дни след получаването на коментарите или на допълненото заявление, заявлението се счита за пълно, клиничното изпитване се счита за попадащо в приложното поле на настоящия регламент и за клинично изпитване с ниска степен на интервенция, ако спонсорът твърди това, а предложената за докладваща държава членка е докладващата държава членка. 5. За целите на настоящата глава датата, на която спонсорът е уведомен в съответствие с параграф 2, е датата на валидиране на заявлението. Ако спонсорът не е уведомен, датата на валидиране е последният ден от срока, посочен в параграфи 2 и 4. Член 6 Доклад за оценка — аспекти, попадащи в обхвата на част І 1. Докладващата държава членка оценява заявлението по отношение на следните аспекти: а) Съответствие с изискванията на глава V по отношение на следното: i) очакваните терапевтични ползи и ползи за общественото здраве, като се вземе под внимание всеки от следните аспекти: – характеристиките на изпитваните лекарствени продукти и познанията за тези продукти; – значимост на клиничното изпитване, като се вземе предвид съществуващото научно познание и дали клиничното изпитване е било препоръчано или наложено от регулаторните органи, отговарящи за оценката и разрешаването на пускането на пазара на лекарствени продукти; – надеждността и устойчивостта на данните, получени от клиничното изпитване, като се отчитат статистическите подходи, формата на изпитването и методологията (включително размерът на извадката и рандомизацията, компаратора и крайните точки); ii) рисковете и неудобствата за субекта, като се вземе предвид всеки от следните аспекти: – характеристиките на изпитваните лекарствени продукти и допълнителните лекарствени продукти, както и познанията за тези продукти; – характеристиките на интервенцията в сравнение с нормалната клинична практика; – мерките за безопасност, включително разпоредбите за мерки за свеждане до минимум на риска, мониторингът, докладването по отношение на безопасността и планът за безопасност; – риска за здравето на субекта, произтичащ от заболяването, за чието лечение се изследва изпитваният лекарствен продукт; б) съответствие с изискванията, отнасящи се до производството и вноса на изпитвани лекарствени продукти и допълнителни лекарствени продукти, определени в глава ІХ; в) съответствие с изискванията за етикетиране, определени в глава X; г) пълнота и адекватност на брошурата на изследователя. 2. Докладващата държава членка изготвя доклад за оценка. Оценката на аспектите, посочени в параграф 1, съставляват част I от доклада за оценка. 3. Докладът за оценка съдържа едно от следните заключения относно аспектите, които са обхванати в част I от доклада за оценка: а) провеждането на клиничното изпитване е приемливо с оглед на изискванията, посочени в настоящия регламент; б) провеждането на клиничното изпитване е приемливо с оглед на изискванията, посочени в настоящия регламент, но само ако се спазват специфичните условия, посочени конкретно в това заключение; в) провеждането на клиничното изпитване е неприемливо с оглед на изискванията, посочени в настоящия регламент. 4. Докладващата държава членка представя част I от доклада за оценка, включително заключението от доклада, на спонсора и на останалите засегнати държави членки в рамките на следните срокове: а) за клинични изпитвания с ниска степен на интервенция — в срок от 10 дни от датата на валидиране; б) за клинични изпитвания, различни от клинични изпитвания с ниска степен на интервенция — в срок от 25 дни от датата на валидиране; в) за всяко клинично изпитване с изпитван лекарствен продукт за модерна терапия — в рамките на 30 дни от датата на валидиране. За целите на настоящата глава, датата на оценката е датата, на която докладът за оценка се представя на спонсора и на останалите заинтересовани държави членки. 5. До датата на оценката всяка една засегната държава членка може да уведоми докладващата държава членка за наличието на съображения, които са от значение във връзка с прилагането. Докладващата държава членка взема надлежно предвид тези съображения. 6. Единствено и само докладващата държава членка може, в периода между датата на валидирането и датата на оценката, да поиска допълнителни разяснения от спонсора, като се отчитат съображенията, посочени в параграф 5. С цел получаване на тези допълнителни разяснения, докладващата държава членка може да преустанови отчитането на срока, посочен в параграф 4, за най-много 10 дни за клинични изпитвания с ниска степен на интервенция и за срок от максимум 20 дни за изпитвания, различни от клинични изпитвания с ниска степен на интервенция. Ако след получаването на допълнителните разяснения оставащият срок за представянето на част I от доклада за оценка е по-малко от три дни при клинични изпитвания с ниска степен на интервенция и по-малко от пет дни за клинични изпитвания, различни от тези с ниска степен на интервенция, този срок се удължава съответно на три и пет дни. Ако спонсорът не представи допълнителни разяснения в рамките на срока, определен от докладващата държава членка в съответствие с втора алинея, заявлението се счита за оттеглено. Искането за допълнителни разяснения и самите допълнителни разяснения се представят чрез портала на ЕС. 7. Спонсорът може по своя собствена инициатива да промени съдържанието на заявлението само между датата на валидиране и датата на оценката и само по надлежно обосновани причини. В този случай докладващата държава членка може, в зависимост от степента на промяната в съдържанието на заявлението, да преустанови отчитането на срока, посочен в параграф 4, за не повече от 60 дни. Член 7 Доклад за оценка — аспекти, попадащи в обхвата на част ІI 1. Всяка засегната държава членка оценява, по отношение на собствената си територия, прилагането във връзка със следните аспекти: а) съответствие с изискванията за информирано съгласие, посочени в глава V; б) съответствие на режима за изплащане на възнаграждение или обезщетение на изследователите и субектите с изискванията, посочени в глава V; в) съответствие на режима за набиране на субекти с изискванията, посочени в глава V; г) съответствие с разпоредбите на Директива 95/46/ЕО; д) съответствие с член 46; е) съответствие с член 47; ж) съответствие с член 72; з) съответствие с приложимите правила за събиране, съхранение и бъдещото използване на биологични проби от субекта. Оценката на аспектите, посочени в първа алинея, представляват част II от доклада за оценка. 2. Всяка държава членка трябва да приключи своята оценка в рамките на десет дни от датата на валидиране. Тя може по основателни причини да поиска допълнителни разяснения от спонсора по отношение на аспектите, посочени в параграф 1, само в рамките на посочения срок. 3. С цел получаване на допълнителни разяснения от спонсора, засегнатата държава членка може да преустанови отчитането на срока, посочен в параграф 2, за не повече от десет дни. Ако след получаването на допълнителните разяснения оставащият срок за завършване на оценката, посочена в параграф 1, е по-кратък от пет дни, той следва да бъде удължен на пет дни. Ако спонсорът не представи допълнителни разяснения в рамките на срока, определен от докладващата държава членка в съответствие с първата алинея, заявлението се счита за оттеглено. Оттеглянето следва да се прилага само по отношение на засегнатата държава членка. Искането и допълнителните разяснения се представят през портала на ЕС. Член 8 Решение относно клиничното изпитване 1. Всяка засегната държава членка уведомява спонсора чрез портала на ЕС за това дали клиничното изпитване е разрешено, дали е разрешено при спазването на определени условия или се отказва разрешение. Уведомяването се извършва чрез едно единствено решение в рамките на десет дни от по-късната от двете дати — или датата на оценката, или от последния ден на оценяването, посочено в член 7. 2. Ако заключението по отношение на част I от доклада за оценка на докладващата държава членка е, че провеждането на клиничното изпитване е приемливо или е приемливо при определени условия, заключението на съответната държава членка е същото като това на докладващата държава членка. Без да се засяга първата алинея, дадена засегната държава членка може да не се съгласи със заключението на докладващата държава членка само на следните основания: а) значителни различия при нормалната клинична практика между съответната държава членка и докладващата държава членка, които биха довели до това даден субект да получи по-лошо лечение, отколкото при нормалната клинична практика; б) нарушение на националното законодателство, посочено в член 86. Ако съответната държава членка не е съгласна със заключението въз основа на втора алинея, точка a), чрез портала на ЕС тя уведомява Комисията, всички държави членки и спонсора за своето несъгласие, като представя и подробна обосновка на основата на научни и социално-икономически аргументи, както и обобщение на тази обосновка, на 3. Ако по отношение на част I от доклада за оценка клиничното изпитване е приемливо или приемливо при определени условия, съответната държава членка следва да включи в своето решение заключението си относно част II от доклада за оценка. 4. Ако съответната държава членка не е уведомила спонсора за своето решение в рамките на сроковете, посочени в параграф 1, заключението относно част І от доклада за оценка се счита за решението на съответната държава членка по заявлението за разрешение за клиничното изпитване. 5. Засегнатите държави членки не изискват допълнителни разяснения от спонсора след датата на оценката. 6. За целите на настоящата глава датата на уведомяване е датата, на която решението, посочено в параграф 1, се съобщава на спонсора. Ако спонсорът не е бил уведомен в съответствие с параграф 1, датата на уведомяването е последният ден от срока, предвиден в параграф 1. Член 9 Лица, оценяващи заявлението 1. Държавите членки гарантират, че лицата, валидиращи и оценяващи заявлението, не са изправени пред конфликт на интереси, че те са независими от спонсора, институцията на мястото на изпитването и участващите изследователи, както и че не са изложени на каквато и да е друго неправомерно въздействие. 2. Държавите членки гарантират, че оценката се извършва съвместно от приемлив брой лица, които съвместно притежават необходимата квалификация и опит. 3. При оценката се взема предвид мнението на поне едно лице, чиято основна област на интерес не е научна. Взема се предвид мнението на поне един пациент. Член 10 Специфични съображения за уязвими популации 1. Ако субектите са малолетни или непълнолетни лица, специално внимание трябва да се обърне на оценката на заявлението за разрешение за клинично изпитване въз основа на педиатричния опит или след консултация по клинични, етични и психосоциални проблеми в сферата на педиатрията. 2. Ако субектите са недееспособни лица, специално внимание трябва да се обърне на оценката на заявлението за разрешение за клинично изпитване въз основа на експертния опит по отношение на съответната болест и засегнатата популация пациенти, или след провеждане на консултация по клинични, етични и психосоциални въпроси в областта на съответната болест и съответната група лица. 3. В заявленията за разрешение за клинични изпитвания, посочени в член 32, следва да се обърне специално внимание на обстоятелствата на провеждането на клиничното изпитване. Член 11 Подаване и оценяване на заявления, ограничаващи се до аспекти, които са обхванати част І от доклада за оценка По искане на спонсора заявлението за разрешение за клинично изпитване, неговото оценяване и решението се ограничават до аспектите, обхванати от част І на доклада за оценка. След уведомяването за решението относно аспектите, които са обхванати от част І от доклада за оценка, спонсорът може да подаде заявление за разрешение, ограничаващо се до аспектите, обхванати от част II на доклада за оценка. В такъв случай това заявление се оценява в съответствие с член 7 и засегнатата държава членка съобщава своето решение по отношение на част II от доклада за оценка в съответствие с член 8. Член 12 Оттегляне Спонсорът може да оттегли заявлението по всяко време до датата на оценката. В такъв случай заявлението може да се оттегли само по отношение на всички засегнати държави членки. Член 13 Повторно подаване Настоящата глава не засяга възможността спонсорът да представи, след отказ за предоставяне на разрешение или оттегляне на заявление, заявление за разрешение до всяка от засегнатите държави членки. Това заявление се смята за ново заявление за разрешение за друго клинично изпитване. Член 14 Последващо добавяне на засегната държава членка 1. Ако спонсорът желае да разшири обхвата на разрешено клинично изпитване с друга държава членка (наричана по-долу „допълнителна засегната държава членка“), спонсорът подава досие на заявление до тази държава членка чрез портала на ЕС. Заявлението може да бъде подадено единствено след датата на уведомлението за първоначалното решение за разрешаване. 2. Докладващата държава членка за заявлението, посочено в параграф 1, е докладващата държава членка за първоначалната процедура по разрешаване. 3. Допълнителната засегната държава членка уведомява спонсора чрез портала на ЕС посредством едно единствено решение за това дали клиничното изпитване е разрешено, дали е разрешено при определени условия или е отказано разрешение, в рамките на следните срокове: а) за клинични изпитвания с ниска степен на интервенция — 25 дни, считано от датата на подаване на заявлението, посочено в параграф 1; б) за клинични изпитвания, различни от клинични изпитвания с ниска степен на интервенция — 35 дни от датата на подаване на заявлението, посочено в параграф 1; в) за всяко клинично изпитване с изпитван лекарствен продукт за модерна терапия — 40 дни от датата на подаване на заявлението, посочено в параграф 1. 4. Ако заключението на докладващата държава членка по отношение на част I от доклада за оценка е, че провеждането на клиничното изпитване е приемливо или е приемливо при определени условия, заключението на допълнителната засегната държава членка е същото като заключението на докладващата държава членка, посочено в член 6, параграф 3. Без да се засяга първата алинея, допълнителната засегната държава членка може да не се съгласи със заключението на докладващата държава членка само на следните основания: а) значителни различия при нормалната клинична практика между съответната държава членка и докладващата държава членка, които биха довели до това даден субект да получи по-лошо лечение, отколкото при нормалната клинична практика; б) нарушение на националното законодателство, посочено в член 86. Ако съответната допълнителна държава членка не е съгласна със заключението въз основа на втора алинея, точка a), тя уведомява чрез портала на ЕС Комисията, всички държави членки и спонсора за своето несъгласие, като представя и подробна обосновка въз основа на научни и социално-икономически аргументи, както и обобщение на тази обосновка. 5. Между датата на подаване на заявлението, посочено в параграф 1, и изтичането на съответния срок, посочен в параграф 3, допълнителната засегната държава членка може да съобщи на докладващата държава членка съображения, свързани със заявлението. 6. Единствено и само докладващата държава членка, може, между датата на подаване на заявлението, посочено в параграф 1, и изтичането на съответния срок, посочен в параграф 3, да поиска допълнителни разяснения от спонсора, засягащи част I от доклада за оценка, като вземе предвид съображенията, посочени в параграф 5. За целите на получаването на тези допълнителни разяснения, докладващата държава членка може да преустанови отчитането на срока, посочен в параграф 3, за не повече от 10 дни за клинични изпитвания с ниска степен на интервенция и за не повече от 20 дни за изпитвания, различни от клинични изпитвания с ниска степен на интервенция. Ако след получаването на допълнителните разяснения оставащият срок за уведомяване за решението, посочено в параграф 4,