РЕГЛАМЕНТ (ЕО) № 429/2008 НА КОМИСИЯТА

от 25 април 2008 година

относно подробни правила за прилагане на Регламент (ЕО) № 1831/2003 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на подготовката и представянето на заявления и оценката и разрешаването на фуражни добавки

(текст от значение за ЕИП)

КОМИСИЯТА НА ЕВРОПЕЙСКИТЕ ОБЩНОСТИ,

като взе предвид Договора за създаване на Европейската общност,

като взе предвид Регламент (ЕО) № 1831/2003 на Европейския парламент и на Съвета от 22 септември 2003 г. относно добавки за използване при храненето на животните (1), и по-специално член 7, параграфи 4 и 5 от него,

след консултиране с Европейския орган за безопасност на храните в съответствие с член 7, параграфи 4 и 5 от Регламент (ЕО) № 1831/2003,

като има предвид, че :

ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:

Член 1

Определения

За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:

Член 2

Заявление

1. Заявление за разрешително за фуражна добавка, както е предвидено в член 7 от Регламент (ЕО) № 1831/2003, се подава като се използва формулярът, установен в приложение I.

То се придружава от досие, както е предвидено в член 3 (наричано по-долу „досието“), съдържащо данните и документите, упоменати в член 7, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 1831/2003.

2. Когато, в съответствие с член 18 от Регламент (ЕО) № 1831/2003, заявителят желае някои части от досието, упоменато в параграф 1, да бъдат считани за поверителни, той представя обосновка, подлежаща на проверка, за всеки документ или всяка част от документ, че разгласяването на тази информация би могло да навреди значително на неговата конкурентна позиция. Поверителните части се подават отделно от останалата част от досието и не се включват в резюмето, посочено в член 7, параграф 3, буква з) от Регламент (ЕО) № 1831/2003. Заявителят изпраща на Комисията копие на частите от досието, за които е заявено да бъдат третирани като поверителни, и на придружаващата обосновка.

Член 3

Досие

1. Досието доказва по адекватен и задоволителен начин, че фуражната добавка отговаря на изискванията за разрешаване, предвидени в член 5 от Регламент (ЕО) № 1831/2003.

2. Общите изисквания за подготовката и представянето на досието са посочени в приложение II.

Специфичните изисквания, на които следва да отговаря досието в съответния случай, са посочени в приложение III.

Минималната продължителност на дългосрочните проучвания е определена в приложение IV.

3. Чрез дерогация от параграф 2 заявителят може да подаде досие, което не отговаря на изискванията, предвидени в параграф 2, при условие че посочи оправдателна причина за всеки елемент, който не отговаря на тези изисквания.

Член 4

Преходни мерки

1. За заявления за разрешително, подадени преди датата на влизане в сила на настоящия регламент, продължава да се прилага приложението към Директива 87/153/ЕИО.

2. За заявления за разрешително, подадени преди 11 юни 2009 г., заявителите могат да изберат да продължат прилагането на раздели III и IV от части I и II от приложението към Директива 87/153/ЕИО вместо точки 1.3, 1.4, 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 3.3, 3.4, 4.1.3, 4.1.4, 4.2.3, 4.2.4, 5.3, 5.4, 6.3, 6.4, 7.3, 7.4, 8.3 и 8.4 от приложение III и вместо условията, посочени в графа „Минимална продължителност на дългосрочните изследвания за ефикасност“ от таблиците в приложение IV.

Член 5

Влизане в сила

Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.

(1) ОВ L 268, 18.10.2003 г., стр. 29. Регламент, изменен с Регламент (ЕО) № 378/2005 на Комисията (ОВ L 59, 5.3.2005 г., стр. 8).

(2) ОВ L 64, 7.3.1987 г., стр. 19. Отменен с Регламент (ЕО) № 1831/2003.

(3) ОВ L 358, 18.12.1986 г., стр. 1. Директива, изменена с Директива 2003/65/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (ОВ L 230, 16.9.2003 г., стр. 32).

(4) ОВ L 270, 14.12.1970 г., стр. 1. Директива, последно изменена с Регламент (ЕО) № 1800/2004 на Комисията (ОВ L 317, 16.10.2004 г., стр. 37).

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ, НА КОИТО СЛЕДВА ДА ОТГОВАРЯ ДОСИЕТО, ПРЕДВИДЕНО В ЧЛЕН 3

ОБЩИ АСПЕКТИ

Настоящото приложение посочва изискванията за определяне на списъка и характеристиките на проучванията и информацията за веществата, микроорганизмите и препаратите, която да се подава с досиетата съгласно член 7 от Регламент (ЕО) № 1831/2003 за:

— разрешително за нова фуражна добавка;

— разрешително за нова употреба на фуражна добавка;

— изменение на съществуващо разрешително за фуражна добавка или

— подновяване на разрешително за фуражна добавка.

Досието трябва да дава възможност да се направи оценка на добавките въз основа на текущите налични знания и да позволява проверка на съответствието на посочените добавки с основните принципи за разрешаване, които са определени в член 5 от Регламент (ЕО) № 1831/2003.

Проучванията, които трябва да се представят и техния обхват ще зависи от естеството на добавката, категорията и функционалната група, вида разрешително (свързано с притежател в сравнение с такова, което не е свързано с притежател), самото вещество, целевите животни и условията на употреба. Заявителят прави справка с настоящото приложение и с приложение III, за да прецени какви проучвания и информация да представи със заявлението.

Заявителят ясно посочва причините за пропуски или отклоняване от досието на всякакви данни, определени в настоящото приложение, в приложение III и в приложение IV.

Досието включва подробни доклади от всички проведени проучвания, представени в съответствие със системата за номериране, предложена в настоящото приложение. Досието включва препратки и копия на всички споменати публикувани научни данни и копията на всякакви други свързани становища, които вече са били представени от признати научни органи. Когато посочените проучвания вече са били оценени от европейски научен орган съгласно действащото в Общността законодателство, е достатъчна справка с резултатите от оценяването. Данни от проучвания, които са били проведени и публикувани по-рано или са резултат от взаимна експертна оценка, следва явно да се отнасят за същата добавка като тази, която е предмет на заявлението за разрешително.

Проучвания, включително тези, които са били проведени и публикувани по-рано или са резултат от взаимна експертна оценка, се извършват и документират според подходящите стандарти за качество (например Добрата лабораторна практика (ДЛП) в съответствие с Директива 2004/10/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 11 февруари 2004 г. относно хармонизиране на законовите, подзаконовите и административните разпоредби, свързани с прилагането на принципите на добра лабораторна практика и верифицирането на тяхното прилагане при изпитвания на химически вещества (1) или Международната организация по стандартизация (ISO).

Когато in vivo или in vitro изследвания са проведени извън Общността, заявителят доказва, че въпросните материални условия отговарят на принципите на Организацията за икономическо сътрудничество и развитие (ОИСР) за Добра лабораторна практика или стандартите ISO.

Определянето на физикохимичните, токсикологичните и екотоксикологичните свойства трябва да се извършва в съответствие с методите, установени с Директива 67/548/ЕИО на Съвета от 27 юни 1967 г. за сближаването на законовите, подзаконовите и административните разпоредби относно класификацията, опаковането и етикетирането на опасни вещества (2), последно изменена с Директива 2004/73/ЕО на Комисията (3) или в съответствие с осъвременените методи, признати от международни научни органи. Използването на методи, различни от посочените, следва да бъде обосновано.

Насърчава се използването на методите in vitro или на методи, усъвършенстващи или заменящи обичайните опити с лабораторни животни, или намаляващи броя на животните, използвани в тези опити. Тези методи следва да имат същото качество и да осигуряват същата степен на гаранция като метода, който целят да заменят.

Описанието за методите за анализ на фуражи и вода следва да съответстват на правилата на ДЛП, посочени в Директива 2004/10/ЕО и/или в EN ISO/IEC 17025. Тези методи следва да отговарят на изискванията, посочени в член 11 от Регламент (ЕО) № 882/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 29 април 2004 г. относно официалния контрол, провеждан с цел осигуряване на проверка на съответствието със законодателството в областта на фуражите и храните и правилата за опазване на здравето на животните и хуманното отношение към животните (4).

Всяко досие следва да съдържа резюме за обществено ползване и подробно научно резюме, за да може въпросната добавка да бъде идентифицирана и характеризирана.

Всяко досие следва да съдържа предложение за мониторинг след пускането на пазара, когато това се изисква по силата на член 7, параграф 3, буква ж) от Регламент (ЕО) № 1831/2003 и предложение за етикетиране, както е посочено в член 7, параграф 3, буква д) от Регламент (ЕО) № 1831/2003.

Оценка на безопасността

Оценката се основава на проучвания, които са предназначени да докажат безопасността на употребата на добавката по отношение на:

а) целевите видове при предложените най-високи нива на включване във фуража или във водата и при неколкократно завишени максимални нива, за да се установи предел на безопасност;

б) потребители, които поемат хранителни продукти, произведени от животни, които са получили добавката, нейни остатъчни вещества или нейни метаболити. В този случай безопасността следва да се гарантира чрез определяне на Максимално допустими граници на остатъчни вещества (МДГОВ) и периоди за изтегляне, базирани на Допустима дневна доза (ДДД) или Горна граница на приемливата доза (ГГПД);

в) лица, за които е вероятно да бъдат изложени на въздействието на добавката чрез дихателен, мукозен, очен или кожен контакт, когато се борави с добавката или когато тя се включва в премикси или пълноценни фуражи или във вода или при използването на фураж или вода, съдържащи въпросната добавка;

г) животни и хора по отношение на подбора и разпространението на гени за противомикробна устойчивост и

д) околната среда, в резултат от самата добавка или продукти, получавани от добавката пряко и/или чрез екскреция от животни.

Когато добавката има няколко съставни елемента, всеки от тях може да бъде оценен поотделно по отношение на безопасността на потребителите и след това да се разгледа ефектът на натрупване (когато може да се докаже, че няма взаимодействия между съставните елементи). Като втора възможност се оценява пълната смес.

Оценка на ефикасността

Оценката се основава на проучвания, които са предназначени да докажат ефикасността на добавката по отношение на целите на употребата, за която е предназначена съгласно член 6, параграф 1 и приложение I към Регламент (ЕО) № 1831/2003.

1. РАЗДЕЛ I: РЕЗЮМЕ НА ДОСИЕТО

1.1. Резюме за обществено ползване съгласно член 7, параграф 3, буква з) от Регламент (ЕО) № 1831/2003

Заявителят подава резюме, в които посочва основните характеристики на въпросната добавка. Резюмето не следва да съдържа поверителна информация и трябва да бъде структурирано, както следва:

1.1.1. Съдържание

а) име на заявителя/ите;

б) идентификация на добавката;

в) производствен метод и метод на анализ;

г) проучвания за безопасността и ефикасността на добавката;

д) предложени условия за употреба и

е) предложение за мониторинг след пускането на пазара.

1.1.2. Описание

а) име и адрес на заявителя/ите Тази информация се подава във всички случаи, независимо от вида на разрешителното за фуражна добавка (на притежател или не на притежател). Когато едно досие се подава от група заявители, се посочва името на всеки от тях.

б) идентификация на добавката Идентификацията на добавката съдържа обобщение на информацията, която се изисква съгласно приложение II или приложение III в зависимост от вида на разрешителното за фуражна добавка. По-конкретно: име на добавката, предложена за класификация по категория и функционална група, целеви видове/категории животни и дози.

в) производствен метод и метод на анализ Описва се производственият процес. Описват се общите процедури на аналитичните методи, които ще се използват за анализа при официалния контрол на добавката като такава, в премикси и във фуражи, съгласно изискванията на настоящото приложение и на приложение III. Ако е целесъобразно, на базата на информацията, подадена в настоящото приложение и в приложение III, се включва процедурата на метода/ите, който/които ще се използва/т за анализа при официалния контрол на добавката или нейните метаболити в храни от животински произход.

г) изследвания за безопасността и ефикасността на добавката Посочва се заключението относно безопасността и ефикасността на добавката на базата на различните проведени изследвания. Резултатите от изследванията могат да бъдат включени в табличен формат в подкрепа на заключението на заявителя/ите. В резюмето се представят само изследвания, които се изискват според приложение III.

д) предложени условия за употреба Предложението за условия за употреба се представя от заявителя/ите. По-конкретно заявителят описва степента на използване във вода или фуражи, заедно с подробните условия за употреба в допълващи фуражи. Информация се изисква също когато се използват други методи на прилагане или включване във фуражи или вода. Описват се всички специфични условия за употреба (например несъвместимости), специфични изисквания за етикетиране и животински видове, за които е предназначена добавката.

е) предложение за мониторинг след пускането на пазара Тази част се отнася само за добавки, които съгласно точка ж) от член 7, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 1831/2003 не спадат към категории, посочени като а) или б) в член 6, параграф 1 от същия регламент и за добавки, попадащи в обхвата на законодателството на Общността, свързано с търговията с продукти, състоящи се от, съдържащи или произведени от генетично модифицирани организми.

1.2. Научно резюме на досието

Съгласно настоящото приложение и приложение III се подава резюме, включващо данни за всяка част от представените документи в подкрепа на заявлението. Това резюме включва заключенията, направени от заявителя/ите.

Резюмето трябва да следва реда от настоящото приложение и да засяга всички различни части с позоваване на съответните страници на досието.

1.3. Списък на документите и други данни

Заявителят трябва да определи броя и заглавията на частите от документацията, представена в подкрепа на заявлението. Добавя се подробен индекс с посочени части и страници.

1.4. Списък на частите от досието, за които е поискано да бъдат третирани като поверителни, когато е необходимо

В списъка се посочват всички съответни части и страници от досието.

2. РАЗДЕЛ II: ИДЕНТИЧНОСТ, ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ И УСЛОВИЯ ЗА УПОТРЕБА НА ДОБАВКАТА; МЕТОДИ ЗА АНАЛИЗ

Добавката трябва да бъде изцяло идентифицирана и характеризирана.

2.1. Идентичност на добавката

2.1.1. Наименование на добавката

Ако е уместно, се изготвя предложение за търговско наименование за добавки, свързани с притежател на разрешително.

2.1.2. Предложение за класификация

Съставя се предложение за класификация на дадена добавка за една или повече категории и функционални групи според нейните основни функции съгласно член 6 и приложение I към Регламент (ЕО) № 1831/2003.

Необходимо е да се предоставят всички данни от други известни видове употреба на идентичните активни вещества или агенти (например употреба в храни, в хуманната или ветеринарната медицина, в селското стопанство и промишлеността). Трябва да се посочи и всяко друго разрешение като фуражна и хранителна добавка, ветеринарни лекарства или друг вид разрешения на активното вещество.

2.1.3. Качествен и количествен състав (активно вещество/агент, други компоненти, примеси, разлики между отделни партиди)

Изброяват се активното/ите вещество/а (агент/и) и всички други компоненти на добавката, като се дава съотношението в тегло в крайния продукт. Определят се разликите в активното/ите вещество/а (агент/и) между отделни партиди в качествено и количествено отношение.

За микроорганизми: определя се броят на живите клетки или спори, изразен като CFU за грам.

За ензими: описва се всяка декларирана (основна) ензимна активност и се дава броят на единиците за всяка активност в крайния продукт. Упоменават се и други свързани странични видове активност. Единиците за ензимна активност се определят, за предпочитане като μмола продукт, освободен на минута от хранителната среда, като се посочва също pH и температурата.

Ако активният компонент на добавката е смес от активни вещества или агенти, от които всеки един може да бъде ясно определен (качествено и количествено), компонентите на активното/ите вещество/а (агент/и) трябва да се опишат поотделно и да се дадат съотношенията в сместа.

Други смеси, в които съставните елементи не могат да бъдат описани чрез единствена химична формула и/или когато не всички могат да бъдат идентифицирани, се характеризират чрез съставния/те елемент/и, който/които допринася/т за активността и/или чрез типичния/те основен/ни съставен/вни елемент/и.

Без да се засягат исканията за допълнителна информация от страна на органа съгласно член 8, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1831/2003, заявителят може да пропусне описанието на други компоненти, които не предизвикват опасение по отношение на безопасността, освен активните вещества или агенти за добавки, които не влизат в категориите на зоотехническите добавки, коксидиостатиците и хистомоностатиците и не са в полето на приложение на Регламент (ЕО) № 1829/2003. Във всеки случай всички изследвания, отчетени в досието, следва да се основават на действителната добавка, за която е заявено разрешително и могат да предоставят информация за другите възможни различни препарати, които биха могли да се направят. Може да се приеме вътрешен идентификатор, отбелязан на документи на трети страни, и се изисква справка с изредени идентификатори и потвърждение, че идентификаторът/ите се отнася/т за образуванието/ята, за което/които е направено заявлението.

2.1.4. Чистота

Заявителят установява и определя количеството на химичното и микробното замърсяване, веществата с токсични или други нежелателни свойства, които не се добавят съзнателно и не оказват влияние върху активността на добавката. Освен това за ферментационни продукти кандидатът потвърждава отсъствието на произвеждащи организми в добавката. Описва се протоколът, използван за рутинния контрол на производствени партиди за замърсители и примеси.

Всички предоставени данни трябва да са в подкрепа на предложението за спецификация на добавката.

По-долу са изброени специални изисквания в зависимост от производствения процес в съответствие с действащото законодателство на Общността.

2.1.4.1. Добавки, чието разрешаване е свързано с притежател на разрешително

За добавки, чието разрешаване е свързано с притежател на разрешително, се предоставя съответната информация, свързана със специфичния процес, използван от производителя, на базата на съществуващи стандарти, използвани за други сходни цели. Могат да се използват съвместни спецификации на Експертния комитет към Организацията по прехрана и земеделие/Световната здравна организация (JECFA) или Спецификации от разрешителни за хранителни добавки на Европейската общност.

2.1.4.2. Добавки, чието разрешаване не е свързано с притежател на разрешително

За добавки, чието разрешаване не е свързано с притежател на разрешително, могат да се използват съществуващи стандарти, прилагани за други сходни цели или които имат спецификации за хранителни добавки, разрешени в Европейската общност или от JECFA. Когато няма такива стандарти или когато има връзка с производствения процес, се описват поне следните данни и се определят техните концентрации:

— за микроорганизми: микробиологично замърсяване, микотоксини, тежки метали;

— за ферментационни продукти (несъдържащи микроорганизми като активни вещества): да спазват същите изисквания като за микроорганизми (вж. по-горе). Посочва се и степента, в която използваната среда за растеж е включена в крайния продукт.

— за вещества, извлечени от растения: микробиологично и ботаническо замърсяване (например рицин, семена на плевели, стръкове ръж), микотоксини, пестицидно замърсяване, максимални стойности за разтворители и когато е целесъобразно, вещества с токсикологични аспекти, за които е известно, че се срещат в оригиналното растение;

— за вещества, извлечени от животни: микробиологично замърсяване, тежки метали и максимални стойности за разтворители, когато е уместно;

— за минерални вещества: тежки метали, диоксини и полихлорирани бифенили;

— за продукти, получени чрез химичен синтез и химични процеси: определят се всички химикали, използвани в синтетичните процеси и всички междинни продукти, оставащи в крайния продукт, и се посочват техните концентрации.

Подборът на микотоксини за анализ се прави според различните матрици, когато е подходящо.

2.1.5. Физическо състояние на всяка форма на продукта

За твърди препарати се предоставят данни за разпределението на размера на частиците, формата на частиците, плътността, обемната маса, потенциала за запрашаване и за използването на процеси, които засягат физичните свойства. За течни препарати се представят данни за вискозитет и повърхностно напрежение. Когато добавката е предназначена за употреба във вода, се посочва разтворимостта или степента на дисперсия.

2.2. Характеризиране на активното/ите вещество/а (агент/и)

2.2.1. Описание

Дава се качествено описание на активното вещество или агент. Това включва чистота и произход на веществото или агента, както и други подходящи характеристики.

2.2.1.1. Химични вещества

Ясно определени химични вещества се описват с общо наименование, химично наименование съгласно номенклатурата на IUPAC (Международен съюз за чиста и приложна химия), други общи международни наименования и съкращения и/или номер по CAS. Включва се и структурната и молекулната формула и молекулното тегло.

За химически дефинирани съединения, използвани като ароматизатори, се включва номерът FLAVIS за връзка със съответна химична група. За растителни екстракти трябва да се включат фитохимичните маркери.

Смеси, в които съставните елементи не могат да бъдат описани чрез единствена химична формула и/или не всеки от тях може да бъде идентифициран, се характеризират чрез съставен/вни елемент/и, който/които допринасят за нейната активност и/или чрез типичен/чни основен/вни елемент/и. Маркерни съединения се идентифицират, така че да може да се оцени стабилността и да се осигури средство за проследяване.

За ензими и ензимни препарати за всяка декларирана активност се посочва броят и систематичното наименование, предложено от Международния съюз за биохимия (IUB) в най-актуалното издание на „Номенклатура на ензимите“. За видове активност, които все още не са включени, се използва систематично наименование според правилата на IUB за номенклатурите. Ненаучни наименования се приемат, при условие че те са недвусмислени и се използват последователно в цялото досие и че могат ясно да бъдат свързани със систематичното наименование и номера по IUB при първото им споменаване. Необходимо е да се посочи биологичният произход на всяка ензимна активност.

Описва се и микробният произход на химичните вещества, получени чрез ферментация (виж 2.2.1.2 Микроорганизми).

2.2.1.2. Микроорганизми

За всички микроорганизми се посочва произходът, независимо дали се използват като продукт или като производствен щам.

За всички микроорганизми, използвани като продукт или като производствен щам, се представя история на модификациите. Посочва се наименованието и таксономичната класификация на всеки микроорганизъм съгласно най-актуалната публикувана информация в Международните номенклатурни кодове (ICN). Микробните щамове се депозират в международно призната банка за култури (за предпочитане в Европейския съюз) и се поддържат от банката за култури за периода на разрешения живот на добавката. Необходимо е да се предостави удостоверение за депозиране от банката с посочен номер за достъп, под който се съхранява щамът. Освен това се описват всички свързани морфологични, физиологични и молекулни характеристики, необходими за осигуряване на уникалната идентификация на щама, описват се и средствата за потвърждаване на генетична му стабилност. За генетично модифицирани организми се представя описанието на генетичните модификации. Включва се единният идентификатор за всеки ГМО, както е посочено в Регламент (ЕО) № 65/2004 на Комисията от 14 януари 2004 г. за създаване на система за разработване и оценка на единните идентификатори за генетично модифицирани организми.

2.2.2. Съответни свойства

2.2.2.1. Химични вещества

Представя се описание на физичните и химичните свойства. Когато е подходящо, се посочват дисоциационна константа, pKa, електростатични свойства, точка на топене, точка на кипене, плътност, парно налягане, разтворимост във вода и в органични разтворители, Kow и Kd/Koc, спектрометрия на масата и спектри на абсорбция, данни от ядреномагнитен резонанс, възможни изомери и други подходящи физични свойства.

Вещества, получавани чрез ферментация, следва да нямат противомикробно действие, съответстващо на употребата на антибиотици при човека или животните.

2.2.2.2. Микроорганизми

— Токсини и вирулентни фактори Доказва се, че отсъстват токсини или вирулентни фактори или че те не пораждат безпокойство. Бактериални щамове от таксономична група, включваща елементи, за които е известно, че могат да произвеждат токсини или други вирулентни фактори, се подлагат на подходящи опити, за да се докаже на молекулно и ако е необходимо на клетъчно ниво отсъствието на всякакво основание за безпокойство. За щамове микроорганизми, за които няма история за несъмнена безопасна употреба и чиито биологични характеристики остават твърде непознати, е необходим пълен пакет от токсикологични изследвания.

— Антибиотично действие и антибиотична резистентност Микроорганизмите, използвани като добавки или като произвеждащи щамове, не следва да имат антибиотично действие или да могат да произвеждат антибиотични вещества, които съответстват на антибиотиците за хората и животните. Щамовете микроорганизми, предназначени за употреба като добавки, не трябва да попълват допълнително резервоара от гени за антибиотична резистентност, които вече присъстват в чревната флора на животните и в околната среда. Съответно всички бактериални щамове се изпитват за резистентност към антибиотици, използвани в хуманната и ветеринарната медицина. Когато се установи резистентност, се определя генетичната основа на резистентността и вероятността от пренасянето й върху други организми, обитаващи червата. Щамове микроорганизми, притежаващи придобита резистентност към противомикробни вещества, не следва да се използват като фуражни добавки, освен ако може да се докаже, че резистентността е резултат от хромозомна/и мутация/и и не може да се пренася.

2.3. Производствен процес, включително специфични процедури на обработка

За да се определят критичните точки на процеса, които биха могли да окажат влияние върху чистотата на активното/ите вещество/а (агент/и) или добавката, се представя подробно описание на производствения процес. Предоставя се информационен лист за безопасността на химикалите, които се използват в производствения процес.

2.3.1. Активно/и вещество/а (агент/и)

Представя се описание на производствения процес (например химичен синтез, ферментация, култивация, екстракция от органичен материал или дестилация), използван за приготвянето на активното/ите вещество/а (агент/и) на добавката, ако е целесъобразно, под формата на схема на процеса. Посочва се съставът на средството за ферментация/култивация. Методите за пречистване се описват подробно.

За генетично модифицирани микроорганизми (ГММО), използвани като източник на добавки и отгледани при затворени условия, се прилага Директива 90/219/ЕО (5). Включва се описание на ферментационните процеси (културна среда, условия на ферментация и обработка за пречистване на ферментационния продукт).

2.3.2. Добавка

Представя се подробно описание на производствения процес на добавката. Трябва да се посочат основните етапи в приготвянето на добавката, включително момента/ите на добавяне на активното/ите вещество/а (агент/и) и други компоненти, както и всички следващи стъпки на обработка, засягащи приготвянето на добавката, ако е подходящо, под формата на схема на процеса.

2.4. Физикохимични и технологични свойства на добавката

2.4.1. Стабилност

Стабилността обикновено се измерва чрез аналитичното проследяване на активното/ите вещество/а (агент/и) или неговата/тяхната активност/устойчивост. При ензимите стабилността може да бъде определена чрез загубата на каталитична активност, при микроорганизмите – чрез загубата на устойчивост, а при ароматизиращите вещества – чрез загубата на аромат. При други химични смеси/екстракти стабилността може да бъде оценена чрез наблюдение на концентрацията на едно или повече подходящи маркерни вещества.

Стабилност на добавката

Проучва се стабилността на всяка формула на добавката при излагане на различни условия на околната среда (светлина, температура, pH, влага, кислород и материал на опаковката). Очакваната трайност на добавката при продажбата ѝ в търговската мрежа следва да се базира на поне два примерни варианта, включващи вероятния обхват на условията на употреба (например 25 oC, 60 % относителна влажност на въздуха (HR) и 40 oC, 75 % HR).

Стабилност на добавката, използвана в премикси и фуражи

За добавки, използвани в премикси и фуражи, с изключение на ароматизиращите вещества, стабилността на всяка формула на добавката се изследва при обичайни условия на производство и съхранение на премикси или на фуражи. Продължителността на изследванията за стабилността на премиксите трябва да е поне шест месеца. За предпочитане е стабилността да се изследва при премикси, съдържащи елементи с микроконцентрация, в противен случай добавката трябва да има етикет с текста: „да не се смесва с елементи с микроконцентрация“.

Изследвания за стабилност във фуражи обикновено продължават поне три месеца. По принцип стабилността се проверява при пресован или гранулиран фураж (включително влиянието на гранулирането или другите форми на третиране) за основния животински вид на заявлението.

При добавки, предназначени за употреба във вода, стабилността на всяка формула на добавката трябва да се изследва във вода при условия, симулиращи практическата употреба.

Когато има загуба на стабилност и ако е подходящо, се характеризират потенциалните продукти от разграждането или разпадането.

Предоставят се данни от анализи, които включват поне едно наблюдение в началото и едно в края на периода на съхранение.

Когато е необходимо, изследванията съдържат подробния количествен и качествен състав на премиксите или на фуражите, използвани за опитите.

2.4.2. Хомогенност

Трябва да се докаже способността за хомогенно разпределяне на фуражната добавка (различна от ароматизиращо вещество) в премикси, фуражи и вода.

2.4.3. Други характеристики

Трябва да се опишат други характеристики като потенциал за запрашаване, електростатични свойства или способност за разпространение в течности.

2.4.4. Физикохимични несъвместимости или взаимодействия

Необходимо е да се покажат физикохимичните несъвместимости или взаимодействия, които биха могли да се очакват с фуражи, приемни елементи, други одобрени добавки или медицински продукти.

2.5. Условия за употреба на добавката

2.5.1. Предложен начин на употреба в храненето на животните

Посочват се животинските видове или категории, възрастовата група или производствения етап на животните в съответствие с категориите, изброени в приложение IV към настоящия Регламент. Упоменават се възможни противопоказания. Определя се предложената употреба във фуражи или вода.

За премикси, фуражи и питейна вода следва да се предоставят подробности за предложения метод на прилагане и степен на включване. Освен това следва да се посочи предложената доза в пълноценните фуражи и предложения период на прилагане и на изтегляне, когато е уместно. Изисква се обосновка, когато се предлага специална употреба на дадена добавка в допълващи фуражи.

2.5.2. Информация, свързана с потребители/безопасността на работници

2.5.2.1. Химични вещества

Следва да се предостави информационен лист за безопасност на материала, оформен съгласно изискванията на Директива 91/155/ЕИО на Комисията от 5 март 1991 г. за определяне и установяване на подробни правила на системата за специфична информация, отнасяща се до опасни препарати в изпълнение на член 10 от Директива 88/379/ЕИО (6). Ако е необходимо, се предлагат мерки за предотвратяване на рискове на работното място и средства за защита по време на производство, обработка, употреба и изхвърляне.

2.5.2.2. Микроорганизми

Предоставя се класификация съгласно Директива 2000/54/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 18 септември 2000 г. за защита на работниците от рискове, свързани с излагането на въздействието на биологични агенти в работната среда (седма специална директива по смисъла на член 16, параграф 1 на Директива 89/391/ЕИО) (7). За микроорганизми, които не са класифицирани в група 1 от същата директива, се предоставя информация за потребителите, за да им се даде възможност да предприемат съответните защитни мерки за своите работници, както е определено в член 3, параграф 2 от посочената директива.

2.5.2.3. Изисквания за етикетиране

Без да се засягат разпоредбите за етикетиране и пакетиране, посочени в член 16 от Регламент (ЕО) № 1831/2003, следва да се посочат всички специфични изисквания за етикетиране и когато е подходящо, специфичните условия за употреба и манипулиране (включително познати несъвместимости и противопоказания), както и инструкции за правилна употреба.

2.6. Методи за анализ и референтни проби

Методите за анализ се подават в стандартната форма, препоръчана от ISO (т.е. ISO 78-2).

Съгласно Регламент (ЕО) № 1831/2003 и Регламент (ЕО) № 378/2005 методите за анализ, включени в този раздел, се оценяват от РЛО. РЛО подава на органа доклад от оценката, в който се посочва дали е подходящо тези методи да бъдат използвани за официален контрол на фуражната добавка, която е обект на заявлението. Оценката на РЛО се концентрира върху методите, посочени в раздели 2.6.1 и 2.6.2.

Ако МДГОВ е била установена за веществото обект на заявлението по силата на Регламент (ЕИО) № 2377/90 на Съвета от 26 юни 1990 г. относно установяване на процедура на Общността за определяне на максимално допустимите граници на остатъчни вещества от ветеринарномедицински продукти в храните от животински произход (8), раздел 2.6.2 не подлежи на оценка от страна на РЛО. Заявителят подготвя раздел 2.6.2 като осигурява същия метод, информация и данни (включително съответни актуализации) за подаване до Европейската агенция по лекарствата (EMEA) в съответствие с приложение V към Регламент (ЕИО) № 2377/90 и съгласно „Съобщение до заявителите и насоки“, том 8 от серията „Правила за медицинските продукти в Европейския съюз“.

Аналитични методи, описани в 2.6.3, могат също да бъдат включени в оценката, ако РЛО, Органът или Комисията преценят, че е необходимо.

В съответствие с Регламент (ЕО) № 378/2005 заявителят предоставя референтни проби директно на РЛО преди оценяването на техническото досие и проби за замяна преди изтичане на трайността.

Заявителите ползват подробните указания, предоставени от РЛО в съответствие с член 12 от Регламент (ЕО) № 378/2005.

2.6.1. Методи за анализ на активното вещество

Представя се подробна характеристика на качествения/те и, когато е приложимо, количествения/те аналитичен/ни метод/и за установяване на спазването на максималните предложени нива на активното/ите вещество/а (агент/и) в добавката, премикса, фуража и, когато е уместно, във водата.

2.6.1.1. Тези методи следва да отговарят на същите изисквания като за методите за анализ, използвани за целите на официалния контрол, както е посочено в член 11 от Регламент (ЕО) № 882/2004. По-специално те трябва да отговарят поне на едно от следните изисквания: — да спазват съответните правила на Общността (например методи за анализ на Общността), когато такива съществуват; — да спазват международно признатите правила или протоколи, например тези, които Европейският комитет по стандартизация (CEN) е приел или тези, които са приети в националното законодателство (например методи съгласно стандартите на CEN); — подходящи са за определената цел, разработени са в съответствие с научни протоколи и са валидирани с кръгов тест в съответствие с международно признат протокол за междулабораторни изпитвания (например ISO 5725 или IUPAC) или — валидирани са вътрешно според международни хармонизирани насоки за вътрешното валидиране на методите на анализ (9) по отношение на характеризиращите елементи, упоменати в 2.6.1.2.

2.6.1.2. Подробното характеризиране на метода/ите включва подходящите характеристики, посочени в приложение III към Регламент (ЕО) № 882/2004.

2.6.1.3. Характеристиките за качество на вътрешно валидираните методи се проверяват чрез тестване на метода във втора акредитирана и независима лаборатория. Резултатите от подобни тествания се предоставят заедно с друга информация в подкрепа на възможността за пренасяне на метода в официална контролна лаборатория. За целите на независимостта и ангажираността при оценяването на документацията, предоставена от заявителя, когато втората лаборатория е лаборатория, участваща в консорциума на Националните референтни лаборатории (НРЛ), подпомагащи РЛО, както е посочено в Регламент (ЕО) № 378/2005, лабораторията изпраща декларация за участие на РЛО веднага щом заявлението е получено от РЛО, описваща работата на лабораторията по заявлението, като тя не участва в оценяването на заявлението.

2.6.1.4. В своя доклад за оценката до Органа РЛО може да избере подходящи характеристики, както е упоменато в приложение III към Регламент (ЕО) № 882/2004.

2.6.1.5. Критериите качество на методите за специфични групи вещества (например ензими) могат да бъдат установени в подробните указания, предоставени от РЛО в съответствие с член 12 от Регламент (ЕО) № 378/2005.

2.6.2. Методи за анализ за установяване на остатъчните вещества от добавката или нейните метаболити в храната

Представя се подробно характеризиране на качествения/те и количествения/те аналитичен/ни метод/и за установяване на маркерните остатъчни вещества или метаболитите от добавката в целеви тъкани и животински продукти.

2.6.2.1. Тези методи трябва да отговарят на същите изисквания като за методите за анализ, използвани за целите на официалния контрол, както е посочено в член 11 от Регламент (ЕО) № 882/2004. По-специално методите трябва да отговарят поне на едно от изискванията, посочени в 2.6.1.1.

2.6.2.2. Подробното характеризиране на метода/ите включва подходящите характеристики, както е определено в приложение III към Регламент (ЕО) № 882/2004, и взема под внимание изискванията, посочени в Решение 2002/657/EО (10) на Комисията. Когато е целесъобразно, се спазват същите критерии за оценка/качество, посочени в решения на Комисията за определяне на аналитични методи, които да се използват за установяване на определени вещества и остатъци от тях в живи животински продукти съгласно Директива 96/23/ЕО на Съвета. Границата на количествено определяне (ГКО) за всеки метод не следва да надвишава половината от съответната МДГОВ и трябва да бъде валидирана в границите на най-малко от половината до два пъти МДГОВ.

2.6.2.3. Характеристиките за качество на вътрешно валидираните методи се проверяват чрез тестване на метода във втора акредитирана и независима лаборатория. Резултатите от подобни тествания се предоставят. За целите на независимостта и ангажираността при оценяването на документацията, предоставена от заявителя, когато втората лаборатория е лаборатория, участваща в консорциума на Националните референтни лаборатории (НРЛ), подпомагащи РЛО, както е посочено в Регламент (ЕО) № 378/2005, лабораторията изпраща декларация за участие на РЛО веднага щом заявлението е получено от РЛО, описваща работата на лабораторията по заявлението, като тя не участва в оценяването на заявлението.

2.6.2.4. В своя доклад за оценката до органа РЛО може да избере подходящи характеристики от упоменатите в точка 2.6.2.2.

2.6.2.5. Критериите за качество на методите за специфични групи вещества (например ензими) могат да бъдат установени в подробните указания, предоставени от РЛО в съответствие с член 12 от Регламент (ЕО) № 378/2005.

2.6.3. Методи за анализ по отношение на идентичността и характеризирането на добавката

Заявителят предоставя описание на методите, използвани при определянето на характеристиките, изброени в точки 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 и 2.4.4.

В съответствие с приложение II към Регламент (ЕО) № 1831/2003, изменен с Регламент (ЕО) № 378/2005, методите, представени в настоящия раздел, могат също да бъдат оценени, ако РЛО, Органът или Комисията преценят, че това е целесъобразно за оценяването на заявлението.

Препоръчва се методите, описани в настоящия раздел, да бъдат международно признати. Методите, които не са международно признати, трябва да бъдат изцяло описани. В тези случаи изследванията се извършват от акредитирани и независими лаборатории и се документират в съответствие с подходящи стандарти за качество (например ДЛП съгласно Директива 2004/10/ЕО или стандартите ISO).

Методите за идентифициране и характеризиране на добавката следва да отговарят на същите изисквания като тези за методите за анализ, използвани за целите на официалния контрол, както е посочено в член 11 от Регламент (ЕО) № 882/2004, особено когато има установени законови изисквания (например примеси, нежелателни вещества).

3. РАЗДЕЛ III: ИЗСЛЕДВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА БЕЗОПАСНОСТТА НА ДОБАВКАТА

Изследванията, включени в настоящия раздел и в специалните приложения, са предназначени да позволят оценяването на:

— безопасността на употребата на добавката при целевите видове;

— всякакъв риск, свързан с подбора и/или пренасянето на резистентност към противомикробни вещества и повишено трайно наличие и разпространение на ентеропатогени;

— рисковете за потребителите на храни, произведени от животни, на които са давани фуражи, съдържащи или третирани с добавката или които биха могли да са резултат от консумирането на храна, съдържаща остатъчни вещества от добавката или нейни метаболити;

— рискове от респираторен, очен или кожен контакт, или друг контакт с лигавична тъкан за лица, за които има вероятност да работят с добавката като такава или като включена в премикси или фуражи и

— рискове от неблагоприятно въздействие върху околната среда от самата добавка или от продукти, получени от добавката или пряко и/или чрез екскреция от животни.

3.1. Изследвания по отношение на безопасността на употребата на добавката за целевите животни

Изследванията, включени в настоящия раздел, имат за цел да оценят:

— безопасността на употребата на добавката при целевите видове и

— всеки риск, свързан с подбора и/или пренасянето на резистентност към противомикробни вещества и повишено трайно наличие и разпространение на ентеропатогени.

3.1.1. Изследвания за поносимост за целевите видове

Целта на изпитването за поносимост е да се предостави ограничена оценка на краткосрочната токсичност на добавката за целевите животни. То се използва и за установяване на граници на безопасността, ако добавката се консумира в по-високи дози от препоръчителните. Подобни изпитвания за поносимост трябва да се извършват, за да се осигури доказателство за безопасността за всеки от целевите видове/категории животни, за които е подадено заявление. В някои случаи е приемливо някои от елементите на изпитването за поносимост да се включат в едно от изпитванията за ефикасност, при условие че за тези изпитвания са изпълнени изискванията, посочени по-долу. Всички изследвания, за които се съобщава в настоящия раздел, трябва да са базирани на добавката, описана в раздел II.

3.1.1.1. Формирането на изпитване за поносимост включва минимум три групи:

— група без включена добавка,

— група с най-високата препоръчителна доза и

— експериментална група с многократно завишено ниво на най-високата препоръчителна доза.

В експерименталната група обикновено добавката се дава в десетократно завишена максимална препоръчителна доза. Опитните животни се наблюдават редовно за визуални доказателства за клинично въздействие, характеристики на действие, качество на продукта, когато е подходящо, хематологични и обичайни кръвни показатели, както и за други параметри, за които има вероятност да са свързани с биологичните свойства на добавката. Разглеждат се критични крайни точки, известни от токсикологични изследвания при опитни животни. В настоящия раздел трябва да се отчетат и всички неблагоприятни въздействия, отбелязани по време на изследванията на ефикасността. Смърт при изпитването за поносимост, за която няма обяснение, се разследва чрез аутопсия и ако е уместно, чрез хистология.

Ако може да се докаже, че стократната максимална препоръчителна доза е поносима, не се изискват хематологични или обичайни кръвни показатели. Ако продуктът се понася само на по-ниско ниво от десетократната най-висока препоръчителна доза, изследването се съставя по такъв начин, че да може да се изчислят граници на безопасността за добавката и да се осигурят допълнителни крайни точки (чрез аутопсия, хистология, ако е подходящо и други съответни критерии).

За някои добавки, в зависимост от тяхната токсичност и метаболизъм или употреба, може да не е необходимо да се провеждат изпитвания за поносимост.

Използваната структура на експеримента трябва да включва предвиждане на подходяща статистическа сила.

3.1.1.2. Продължителност на изпитванията за поносимост

Таблица 1

Продължителност на изпитванията за понисимост: прасета

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Кърмени прасенца 14 дни за предпочитане от 14 дена до отбиването Отбити прасенца 42 дни в продължение на 42 дена след отбиването Прасета за угояване 42 дни телесно тегло в началото на изследването ≤ 35 kg Свине майки за възпроизводство 1 цикъл от оплождането до края на периода на отбиване

Ако заявлението включва кърмени и отбити прасенца, комбинирано изследване (14 дни за кърмени прасенца и 28 дни за отбити прасенца) се счита за достатъчно. Ако поносимостта за отбити прасенца е доказана, не се изисква отделно изследване за прасета за угояване.

Таблица 2

Продължителност на изпитванията за понисимост: птици

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Пилета за угояване/отглеждани за снасяне на яйца 35 дни от излюпването Кокошки носачки 56 дни за предпочитане през първата третина от периода на мътене Пуйки за угояване 42 дни от излюпването

Данните за поносимост за пилета за угояване или пуйки за угояване могат да се използват за доказване на поносимостта на пилета или пуйки, отглеждани съответно за снасяне на яйца/разплод.

Таблица 3

Продължителност на изпитванията за поносимост: едър рогат добитък

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Телета за угояване 28 дни Първоначално телесно тегло ≤ 70 kg Телета за отглеждане; едър рогат добитък за угояване и възпроизводство 42 дни Млекодайни крави 56 дни

Ако се кандидатства за телета за отглеждане и едър рогат добитък за угояване, за достатъчно се приема комбинирано изследване (28 дни за всеки период).

Таблица 4

Продължителност на изпитванията за понисимост: овце

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Агнета за отглеждане и угояване 28 дни





Таблица 5

Продължителност на изпитванията за понисимост: семейство Salmonidae и други риби

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Сьомга и пъстърва 90 дни

Като алтернатива на 90-дневна продължителност може да се проведе изследване, когато рибите увеличат своето първоначално телесно тегло в началото на изпитването поне с фактор две.

Ако добавката е предназначена за употреба само за екземпляри за размножаване, изпитванията за поносимост се извършват възможно най-близо до периода на хвърляне на хайвера. Изпитванията за поносимост продължават 90 дни, като се обръща внимание на качеството на яйцата и тяхната преживяемост.

Таблица 6

Продължителност на изпитванията за понисимост: домашни любимци и други животни, от които не се произвеждат храни

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Кучета и котки 28 дни





Таблица 7

Продължителност на изпитванията за понисимост: зайци

Целеви животни Продължителност на изследванията Характеристика на целевите животни Зайци за угояване 28 дни Женски зайци за разплод 1 цикъл от момента на оплождане до края на периода на отбиване

Ако се кандидатства за кърмени и отбити зайци, период от 49 дни (с начало една седмица след раждането) може да се счита за достатъчен и следва да включва женските зайци до отбиването.

Ако дадена добавка се прилага за специфичен или по-кратък период от този в определението на категорията животни, тя се въвежда според предложените условия за употреба. Все пак периодът на наблюдение не трябва да е по-кратък от 28 дни и следва да включва съответната крайна точка (например за свине майки за възпроизводство – брой на родените живи прасенца, като се отчита периодът на бременност или брой и тегло на отбитите прасенца, като се отчита периодът на лактация).

3.1.1.3. Експериментални условия

Проучванията се отчитат поотделно, като се дават подробности за всички експериментални групи. Протоколът на изпитването се съставя внимателно по отношение на общи описателни данни. По-специално се регистрират следните данни:

1) стадо или ято: местоположение и размер; условия на хранене и отглеждане, методи на хранене; за водни видове – размер и брой на водоемите или загражденията в стопанството, условия на осветление и качество на водата, включително температура и соленост на водата;

2) животни: видове (за водни видове, предназначени за консумация от човека, се прави идентификация чрез тяхното ненаучно наименование, като в скоби следва латинското зоологично наименование), порода, възраст (размер за водни видове), пол, процедура на идентификация, физиологичен етап и общо здравословно състояние;

3) дата и точна продължителност на тестването: дата и естество на проведените изследвания;

4) хранителни режими: описание на изготвянето и количествения състав на хранителния/те режим/и по отношение на използвани съставки, съответни хранителни вещества (анализирани стойности) и енергия. Регистрирани данни за приемите на фураж;

5) концентрацията на активното/ите вещество/и или агент/и (и когато случаят е такъв, веществата, които се използват с цел сравняване) във фуражите се установява чрез контролен анализ, като се използват подходящите признати методи: референтен/ни номер/а на партидите;

6) брой на тестовите и контролните групи, брой на животните във всяка група: броят на животните, включени в изпитванията, трябва да позволява статистически анализ. Посочват се използваните методи за статистическа оценка. Докладът включва всички животни и/или експериментални единици, включени в изпитванията. Трябва да се отчитат случаите, които не могат да бъдат оценени поради недостиг или загуба на данни, както и тяхното разпределение в рамките на класифицираните групи животни;

7) отчита се моментът и честотата на всички нежелателни последствия от третирането при отделни екземпляри или групи (дайте подробности за програмата за наблюдение, използвана в изследването) и

8) терапевтичните/превантивните третирания, ако са необходими, не се смесват с предложения начин на действие на добавката и се регистрират отделно.

3.1.2. Микробни изследвания

Представят се изследвания за установяване на способността на добавката да предизвиква кръстосана резистентност към антибиотици, използвани в хуманната или ветеринарната медицина, да подбира резистентни бактериални щамове при полеви условия в целеви видове, да предизвиква въздействие върху опортюнистични патогени, присъстващи в храносмилателния тракт, да причинява разпространение или да екскретира зоонозни микроорганизми.

Ако активното/ите вещество/а притежава/т противомикробно действие на нивото на концентрацията във фуража, се определя Минимална потискаща концентрация (МПК) за съответните бактериални видове съгласно стандартизирани процедури. Когато се докаже съответно противомикробно действие, се установява способността на добавката да подбира резистентни бактериални щамове in vitro и в целевите видове, както да предизвиква кръстосана резистентност към съответни антибиотици (11).

Изпитвания на препоръчителното ниво на употреба се правят за всички микробни добавки и за други добавки, при които може да се очаква въздействие върху чревната микрофлора. Тези изследвания трябва да докажат, че употребата на добавката не създава условия, които водят до прекомерен растеж или разпространение на потенциално патогенни микроорганизми.

Изборът на микроорганизми, които да се наблюдават, зависи от целевите видове, но включва съответни зоонозни видове, независимо от това дали те предизвикват или не предизвикват симптоми в целевите животни.

3.2. Изследвания по отношение на безопасността на употребата на добавката за потребителите

Целта е да се оцени безопасността на добавката за потребителя и да се установят потенциалните остатъчни вещества от добавката или нейните метаболити в храни, получени от животни, на които са давани фураж или вода, съдържащи или третирани с добавката.

3.2.1. Изследвания за метаболити и остатъчни вещества

Установяването на метаболитното действие на добавката в целевите видове е определяща стъпка в установяването и определянето на количеството на остатъчните вещества в ядливи тъкани или продукти, получени от животни, на които са давани фураж или вода, съдържащи добавката. Необходимо е да се представят изследвания по отношение на абсорбцията, разпространението, метаболизма и ексрецията на веществото (и неговите метаболити).

Изследванията трябва да се извършват, като се използват международно утвърдени методи за изпитване и да се провеждат в съответствие с действащото европейско законодателство или насоките на ОИСР за методологични указания и в съответствие с принципите на ДЛП. Необходимо е изследванията да зачитат правилата за хуманно отношение към животните, предвидени в законодателството на Европейската общност, и да не се повтарят, ако не е необходимо.

Изследванията за метаболити и остатъчни вещества с целеви животни се извършват с активното вещество, добавено във фуража (а не чрез хранене с тръба, освен ако няма основателна причина за това).

Определя се структурната идентификация на метоболитите, представляващи над 10 % от общите остатъчни вещества в ядливите тъкани или продукти и над 20 % от общите остатъчни вещества в екскретите. Ако движението на метаболитите в активното вещество предизвиква опасения от токсикологично естество, се установяват метаболитите под горепосочените граници.

Кинетичните изследвания на остатъчните вещества формират основата на изчисляването на излагането на потребителите на въздействие и на установяването на период за изтегляне и МДГОВ, ако е необходимо. Представя се предложение за маркерно остатъчно вещество.

За някои добавки, в зависимост от тяхното естество или употреба, може да не е необходимо винаги да се провеждат изследвания за метаболити и остатъчни вещества.

3.2.1.1. Изследвания за метаболити

Целта на изследванията за метаболити е да се оцени абсорбцията, разпространението, биотрансформацията и екскрецията от добавката в целевите видове.

Необходимите изследвания са:

1) метаболитен баланс след еднократно въвеждане на доза от активното вещество в дозите, предложени за употреба (общото количество да съответства на дневната доза) и евентуално многократна доза (ако е оправдано) за оценяване на приблизителния темп и степен на абсорбция, разпространение (плазма, кръв) и екскреция (урина, жлъчна течност, изпражнения, мляко или яйца, издишан въздух, екскреция чрез хриле) в мъжки и женски животни, когато е подходящо и

2) метаболитният профил, идентификацията на метаболита/ите в екскрети и тъкани и разпространението в тъкани и продукти се определят след въвеждане на повторна доза от съставката от етикета при животни до състояние на стабилност (метаболитно равновесие), установено чрез плазмените нива. Прилаганата доза съответства на най-високата предложена за употреба доза и се включва във фуража.

3.2.1.2. Изследвания за остатъчни вещества

Необходимо е да се обърне внимание на количеството и естеството на остатъчните вещества, които не се извличат в ядливи тъкани или продукти.

Изследвания за остатъчни вещества се изискват за всички вещества, за които са необходими изследвания за метаболити.

Ако веществото е естествен съставен елемент от телесни течности или тъкани или естествено присъства в значителни количества в храни или фуражи, изискването за изследвания за остатъчни се ограничава до сравняване на нивата в тъканта/продукта в нетретирана група и в групата, към която е добавена най-високата заявена доза.

При основните видове изследванията оценяват едновременно общото количество остатъчни вещества от токсикологично значение и установяват маркерните остатъчни вещества от активното вещество в ядливи тъкани (черен дроб, бъбрек, мускулна тъкан, кожа, кожа + мазнини) и продукти (мляко, яйца и мед). Маркерното остатъчно вещество е остатъчното вещество, подбрано за тестване, чиято концентрация има известна връзка с общото количество на остатъчното вещество с токсикологично значение в тъканите. Изследванията показват и трайността на остатъчните вещества в тъканите или продуктите, за да се установи подходящ период на изтегляне.

За определянето на период на изтегляне предложеният минимален брой животни за проби и/или продукти във всеки момент на вземане на проби е следният:

— ядливи тъкани: — едър рогат добитък, овце, прасета и второстепенни видове 4; — птици 6; — семейство Salmonidae и други риби 10.

— продукти: — мляко 8 проби при всяко вземане; — яйца 10 яйца при всяко вземане; — мед 8 проби при всяко вземане.

Преценява се подходящото разпределяне по полове.

Остатъчните вещества се измерват в нулевия момент на изтегляне (етап на стабилност) и поне три други момента на вземане на проби.

Представя се предложение за маркерно остатъчно вещество.

Изследвания за абсорбцията, разпространението и екскрецията, включително установяването на основните метаболити, следва да бъдат извършени с опитните животински видове, за които е полученo най-ниското ниво, при което не се наблюдава неблагоприятно въздействие (NOAEL) или по подразбиране с плъхове (и от двата пола). Допълнителни изследвания на определени метаболити може да са необходими, ако тези метаболити са получени от целеви видове и не се образуват в значителна степен в опитните видове.

3.2.1.3. Изследвания за метаболити и отделителни функции

Провежда се изследване за метаболизъм, включващо метаболитен баланс, метаболитен профил и установяване на основните метаболити в урината и в изпражненията. Ако друг опитен вид покаже изразена разлика в чувствителността от тази при плъха, се изисква допълнителна информация.

3.2.1.4. Бионаличност на остатъчни вещества

В оценката на рисковете за потребителите по отношение на свързани остатъчни вещества в животински продукти може да се взема под внимание допълнителен фактор за безопасност за определянето на тяхната бионаличност чрез използване на подходящи опитни животни и признати методи.

3.2.2. Изследвания за токсичност

Безопасността на добавката се оценява на базата на изследванията за токсичност, провеждани in vitro и in vivo върху опитни животни. Те обикновено включват измерване на:

1) остра токсичност;

2) генотоксичност (мутагенност, кластогенност);

3) субхронична орална токсичност;

4) хронична орална токсичност/канцерогенност;

5) токсичност за репродукцията, включително тератогенност и

6) други изследвания.

Други изследвания, осигуряващи допълнителна информация, необходима за оценяването на безопасността на активното вещество и неговите остатъчни вещества, се провеждат ако има основания за загриженост.

Въз основа на резултатите от тези изследвания следва да се установи NOAEL за токсичност.

Допълнителни изследвания на определени метаболити може да са необходими, ако тези метаболити са получени от целеви видове и не се образуват в значителна степен във видовете за лабораторни изпитвания. Ако има налични изследвания за метаболити при човека, данните следва да се вземат под внимание при определяне на естеството на евентуални допълнителни изследвания.

Изследванията за токсичност трябва да се провеждат с активното вещество. Ако активното вещество присъства във ферментационен продукт, той трябва да бъде изследван. Изследваният ферментационен продукт трябва да е идентичен с този, който ще се използва в търговския продукт.

Изследванията трябва да се провеждат при използване на международно утвърдени методи за изпитване и да се осъществяват в съответствие с действащото европейско законодателство или насоките на ОИСР за методологични указания и съгласно принципите на ДЛП. Изследванията, в които се включват опитни животни, следва да спазват правилата за хуманното отношение към животните, предвидени в европейското законодателство и да не се повтарят, ако не е необходимо.

3.2.2.1. Остра токсичност

Изследванията за остра токсичност са необходими, за да се класифицира и да се предостави ограничена характеристика на токсичността на сместа.

Изследвания за остра токсичност се провеждат поне с два вида бозайници. Един опитен вид може да бъде заменен с целеви вид, ако е подходящо.

Не е необходимо да се определя точна стойност на LD50 – приблизително определяне на минималната смъртоносна доза се счита за достатъчно. Максималната дозировка не следва да надвишава 2 000 мг/кг телесно тегло.

С цел намаляване на броя на животните и на страданията на включените животни, непрекъснато се разработват нови протоколи за изпитвания за остра токсичност с дози. Проучванията, извършени чрез тези нови процедури, ще бъдат приети, когато са надлежно валидирани.

Следват се насоки ОИСР 402 (остра дермална токсичност), 420 (метод с фиксирани дози), 423 (метод клас с остра токсичност) и 425 (процедура „повече – по-малко“).

3.2.2.2. Изследвания за генотоксичност, включително мутагенност

За да се установят активните вещества и, ако е уместно, техните метаболити и влошаващи качеството продукти с мутагенни и генотоксични свойства, следва да се приложи подбрана комбинация от различни тествания за генотоксичност. Ако е подходящо, тестванията се извършват в отсъствие или присъствие на препарати от бозайници за метаболитно активиране и се взема под внимание съвместимостта на тестовия материал с тестовата система.

Основният пакет включва следните изпитвания:

1) предизвикване на генни мутации в бактерии и/или в клетки от бозайници (за предпочитане изпитание с tk лимфомни клетки на мишка);

2) предизвикване на хромозомни увреждания в клетки на бозайници и

3) изпитване in vivo при видове бозайници.

Може да са необходими допълнителни изпитвания в зависимост от резултата от споменатите изпитвания и като се вземе под внимание цялостния токсичен профил на веществото, както и употребата, за която е предназначено.

Протоколите следва да спазват насоки ОИСР 471 (изпитване на обратната мутация при Salmonella typhimurium), 472 (изпитване на обратната мутация при Escherichia coli), 473 (изпитване in vitro на хромозомни увреждания при бозайници), 474 (изпитване за микроядра в еритроцити на бозайници), 475 (изпитване за хромозомни увреждания в костен мозък на бозайници), 476 (изпитване in vitro за генна мутация в клетки на бозайници) или 482 (изпитване in vivo на непрограмиран ДНК синтез в клетки на бозайници), както и други насоки на ОИСР за in vitro и in vivo изследвания.

3.2.2.3. Изследвания за субхронична орална токсичност с повторна доза

За да се проучи субхроничният токсичен потенциал на активното вещество, трябва да се проведе поне едно изследване с вид гризач с продължителност поне 90 дни. Ако се сметне за необходимо, се провежда второ изследване с вид, различен от гризачи. Тестовият елемент се въвежда през устата на поне три степени в допълнение към контролна група за получаване на реакция към дозата. Обикновено би следвало да се очаква при използваната максимална доза да се прояви доказателство за неблагоприятно въздействие. При най-ниското ниво на дозата не би следвало да се очаква проявяване на доказателство за токсичност.

Протоколите от тези изследвания трябва да съответстват на насоки ОИСР 408 (гризачи) или 409 (негризачи).

3.2.2.4. Изследвания за хронична орална токсичност (включително изследвания за канцерогенност)

За да се изследва потенциалът за хронична токсичност и канцерогенност, следва да се проведе изследване за хронична орална токсичност поне с един вид и то да бъде с продължителност поне 12 месеца. Подбраният вид следва да е най-подходящият на базата на всички налични научни данни, включително резултатите от 90-дневните изследвания. По подразбиране видът е плъх. Ако се изисква второ изследване, се използва бозайник, който е гризач или негризач. Тестовият елемент се въвежда през устата на поне три степени в допълнение към контролна група, за да се получи реакция към дозата.

Ако изследването за хронична токсичност е комбинирано с изследване за канцерогенност, тогава продължителността се удължава до 18 месеца за мишки и хамстери и до 24 месеца за плъхове.

Изследвания за канцерогенност може да не са необходими, ако активното вещество и неговите метаболити:

1) постоянно показват отрицателни резултати при изпитванията за генотоксичност;

2) не са структурно свързани с известни канцерогени и

3) нямат въздействие, което показва потенциална (пре)неоплазия при изследвания за хронична токсичност.

Протоколите трябва да съответстват на насоки ОИСР 452 (изследване за хронична токсичност) или 453 (комбинирано изследване за хронична токсичност/канцерогенност).

3.2.2.5. Изследвания за токсичност за репродукцията (включително токсичност върху пренаталното развитие)

За да се установи евентуалното нарушаване на мъжката и женската репродуктивната функция или вредните въздействия върху потомството в резултат на въвеждане на активното вещество, изследванията на репродуктивната функция се осъществяват чрез:

1) изследване за токсичност за репродукцията в две поколения и

2) изследване за токсичност върху пренаталното развитие (изследване за тератогенност).

За нови изпитвания могат да се използват валидирани алтернативни методи, при които се намалява използването на животни.

3.2.2.5.1. Изследване за токсичност за репродукцията в две поколения

Изследванията на репродуктивната функция трябва да се провеждат и да се пренасят върху поне две последователни поколения (F1, F2) при най-малко един вид, обикновено гризач, и могат да се комбинират с изследване за тератогенност. Разглежданото вещество се въвежда през устата в мъжки и женски екземпляри в подходящ момент преди чифтосването. Въвеждането продължава до отбиването на поколение F2.

Внимателно се наблюдават и отчитат всички периоди на фертилитет, бременност, раждане, поведение на майките, кърмене, растеж и развитие на поколение F1 от зачеване до достигане на зрелост и развитието на потомство F2 до отбиването му. Протоколите за токсичност за репродукцията следва да съответстват на насоки ОИСР 416.

3.2.2.5.2. Изследване за токсичност върху пренаталното развитие (изследване за тератогенност).

Целта е да се установи всякакво неблагоприятно въздействие върху бременната женска и върху развитието на ембриона и на фетуса в резултат на излагането на въздействие от въвеждането през целия период на бременността. Такива въздействия могат да са повишена токсичност при бременните женски, смърт на ембриона/фетуса, промени в растежа на фетуса и структурни отклонения и аномалии при фетуса.

Обикновено избраният вид за първото изследване е плъхът. Ако се наблюдава отрицателен или не достатъчно ясен резултат за тератогенност, се провежда друго изследване за токсичност върху пренаталното развитие върху втори вид, за предпочитане заек. Ако изследването за тератогенност с плъх е положително, не е необходимо изследване с втори вид, освен в случаите, при които прегледът на всички най-важни изследвания показва, че ДДД ще се базира на тератогенността при плъха. В такъв случай се изисква изследване с втори вид за определяне на най-чувствителните видове за тази крайна точка. Протоколите трябва да съответстват на насоки ОИСР 414.

3.2.2.6. Други специфични токсикологични и фармакологични изследвания

Други изследвания, осигуряващи допълнителна информация, която е полезна за оценяването на безопасността на активното вещество и на неговите остатъчни вещества, се провеждат, ако има основания за загриженост. Тези изследвания може да включват изследване на фармакологичните въздействия, въздействия върху млади животни (преди полово съзряване), имунотоксичност и невротоксичност.

3.2.2.7. Определяне на нива, при които не се наблюдава неблагоприятно въздействие (NOAEL)

NOAEL обикновено се базира на токсикологичните въздействия, но понякога фармакологичните въздействия биха могли да бъдат по-подходящи.

Избира се най-ниското NOAEL. За определянето на най-ниското NOAEL, изразено като mg за kg телесно тегло на ден, се вземат под внимание всички констатации от предходни раздели заедно с всички подходящи публикувани данни (включително всякаква важна информация за въздействието на активното вещество върху човека) и информация, когато е уместно, за химикали, които имат тясно свързана химична структура.

3.2.3. Оценка на безопасността на потребителите

Безопасността на потребителите се оценява чрез сравняване на установената ДДД (допустима дневна доза) и изчисления теоретичен прием на добавката или нейните метаболити от храната. При витамини и елементи с микроконцентрация вместо ДДД може да се използва ГГПД (горна граница на приемливата доза).

3.2.3.1. Предложение за Допустимата дневна доза (ДДД) за активното/ите вещество/а

Допустимата дневна доза (ДДД) (изразена като mg от добавката или материал, свързан с добавката, на човек, на ден) се получава, като най-ниското NOAEL (mg за kg телесно тегло) се раздели на подходящ фактор за безопасност и се умножи по средното човешко телесно тегло от 60 kg.

ДДД се предлага, когато е подходящо. ДДД може да бъде също „неопределена“ поради ниска токсичност при изпитвания върху животни. ДДД не се предлага, ако веществото покаже генотоксични или канцерогенни свойства, засягащи човека.

Определянето на ДДД обикновено изисква сходство в метаболитното действие на активното вещество в целевите животни и в опитните животни (вж. 3.2.1.4 Бионаличност на остатъчни вещества), което гарантира, че потребителите са изложени на въздействието на същите остатъчни вещества като опитните животни, използвани в изследванията за токсичност. Ако това не е така, допълнителни изследвания с втори вид опитни животни или с метаболити, специфични за целевите видове, може също да дадат възможност да се определи ДДД.

Факторът за безопасност, използван за определяне на ДДД за дадена добавка, отчита естеството на биологичните въздействия и качеството на данните, използвани за установяване на NOAEL, връзката на тези въздействия с човека и възможността те да бъдат неутрализирани, както и всички познания за прякото/преките въздействие/я на остатъчните вещества върху човека.

При изчисляването на ДДД се използва фактор за безопасност минимум 100 (ако е бил осигурен пълен пакет от изследвания за токсичност). Когато има налични данни за активното вещество при човека, би могло да се приеме по-нисък фактор за безопасност. По-високи фактори за безопасност биха могли да се прилагат за обяснение на допълнителни източници на несигурност в данните или когато NOAEL е определено на базата на определена критична крайна точка, например тератогенност.

3.2.3.2. Горна граница на приемливата доза (ГГПД)

За някои добавки може да е по-подходящо оценката на безопасността да се базира на ГГПД, представляваща максималното ниво на общия редовния дневен прием на хранително вещество (от всички източници), за което е преценено (от национални или международни научни органи), че няма вероятност да съдържа риск от неблагоприятни въздействия за здравето на потребителите или за определени групи от потребители.

Досието следва да включва данни, които да доказват, че употребата на добавката не би довела до положение, при което ГГПД може да бъде превишена, като се отчитат всички възможни източници на хранителното вещество.

Ако появилите се нива на остатъчни вещества от хранителната добавка или от нейния/те метаболит/и в продукти от животински произход са по-високи от това, което се счита за нормално или се очаква за тези продукти, това трябва ясно да се отбележи.

3.2.3.3. Излагане на потребителите на въздействие

Общият прием на добавката и/или нейните метаболити от всички източници от страна на потребителя трябва да е под ДДД или ГГПД.

Изчисляването на теоретичния прием от храни от животински произход се извършва, като се отчита концентрацията (общо количество остатъчни вещества като средноаритметична стойност и най-висока единична стойност), измерена в тъканите и в продуктите при прекратяване на употребата на добавката. Освен това, ако е необходимо, в различните моменти на изтегляне се определят дневните стойности на консумация на храната от човека, като се следва възможно най-неблагоприятният вариант.

При добавки, предназначени за няколко вида, излагането на въздействие от тъкани се изчислява поотделно за бозайници, птици и риби и се взема най-високата стойност. Когато е уместно, излагането на въздействие от мляко и яйца се добавя към тази стойност. Например когато добавката се прилага за бозайници по време на лактация и птици по време на мътене, съответните най-високи стойности на ядивните тъкани се добавят към тези за консумация на мляко и яйца. Когато добавката се прилага за риби и птици по време на мътене и бозайници по време на лактация, съответните най-високи стойности на ядивните тъкани се добавят към тези за консумация на яйца и мляко. При други комбинации се действа по същия начин.

В някои ситуации (например някои хранителни и сензорни добавки или добавки, предназначени за второстепенни видове) може да бъде подходящо оценката на излагането на човека на въздействие да се прецизира впоследствие, като се използват по-реалистични стойности на консумация, но при същевременно запазване на най-консервативния подход. Когато е възможно, за база следва да служат данни на Общността.

Таблица 1

Теоретични стойности за дневната консумация от човека (g тъкани или продукти)

Бозайници Птици Риби Други Мускулна тъкан 300 300 300 (12) Черен дроб 100 100 — Бъбрек 50 10 — Мазнини 50 (13) 90 (14) — +Мляко 1 500 — — +Яйца — 100 — +Мед 20

3.2.3.4. Предложение за максимално допустими граници на остатъчни вещества (МДГОВ)

Максимално допустима граница на остатъчни вещества означава максималната концентрация на остатъчните вещества (изразена в μg маркерно остатъчно вещество за kg ядивна влажна тъкан или продукт), която може да бъде приета от Общността за законно разрешена или призната като допустима в храни. Тя се базира на типа и на количеството остатъчно вещество, за което се счита, че не представлява токсикологична заплаха за здравето на човека, изразена чрез ДДД. МДГОВ не може да бъде определена в отсъствието на ДДД.

Когато се определят МДГОВ за фуражни добавки, следва да се вземат под внимание и остатъчните вещества, които се получават от други източници (например храни от растителен произход). Освен това МДГОВ може да бъде намалена, за да отговаря на условията за употреба на хранителните добавки и доколкото съществуват практически аналитични методи.

Когато е подходящо, отделните МДГОВ (изразени като mg маркерно остатъчно вещество за kg ядивна естествена тъкан или продукт) се определят за различни тъкани или продукти от целевите животински видове. Отделните МДГОВ в различни тъкани или продукти отразяват динамиката на намаляване и променливостта на нивата на остатъчното вещество в тези тъкани/продукти в животинските видове, предназначени за употреба. Променливостта обикновено се отразява, като се използва средна доверителна граница 95 %. Ако доверителната граница не може да бъде изчислена поради малък брой проби, променливостта се представя като вместо това се взема най-високата отделна стойност.

Изследванията за максимално допустими граници на остатъчни вещества от коксидиостатици и хистомоностатици следва да се извършват при спазване на подходящите действащи правила за ветеринарномедицински продукти (том 8 „Правила за медицински продукти в Европейския съюз – Съобщение до заявителите и насоки. Ветеринарномедицински продукти. Определяне на максимално допустими граници на остатъчни вещества (МДГОВ) за остатъчни вещества от ветеринарномедицински продукти в хранителни продукти от животински произход“. Октомври 2005 г.).

Изследванията за определяне на максимално допустими граници на остатъчни вещества за категориите добавки, различни от коксидиостатици и хистомоностатици, се представят, когато е необходимо, съгласно настоящото приложение.

За определяне на излагането на въздействие за потребителя от общото количество остатъчни вещества (според изчисленията в 3.2.3.3.) за предложените МДГОВ за различните тъкани или продукти се взема под внимание коефициентът на маркерното остатъчно вещество към общото остатъчно вещество (таблица 2).

Таблица 2

Определения, използвани за установяване на МДГОВ

i-j Отделни тъкани/продукти (черен дроб, бъбрек, мускулна тъкан, кожа + мазнини, мляко, яйца, мед) в различни моменти МДГОВi-j Максимално допустима граница на остатъчни вещества в тъкани/продукти (мг маркерно вещество kg-1) Кi-j Дневна консумация от човека на отделни тъкани/продукти (kg) определена от таблица 1 или нейното прецизиране ОКОВi-j Обща концентрация на остатъчни вещества в отделни тъкани/продукти (mg kg-1) МКОВi-j Маркерна концентрация на остатъчни вещества в отделни тъкани/продукти (mg kg-1) КМООВi-j Коефициент МКОВi-j към ОКОВi-j за отделни тъкани/продукти ХПООВi-j Хранителен прием за отделни тъкани/продукти, изчислен от общите остатъчни вещества (mg) ХПООВi-j = Кi-j x ОКОВi-j ХПООВМДГОВi-j Хранителен прием, изчислен от МДГОВ (mg) от отделни тъкани/продукти ХПООВМДГОВi-j = Кi-j x МДГОВi-j x КМООВi-j -1

Измерените стойности за ОКОВ и МКОВ се прибавят съответно в образеца, представен в таблица 3 и се изчисляват другите стойности. Когато няма наличен пълен набор от данни, тъй като стойностите попадат под границата на откриване (ГО), може да се приеме екстраполация на КМООВ.

Извличането на МДГОВ може да се извърши само ако сумата от отделните ХПООВ е под ДДД. Ако ДДД е надвишена, като алтернатива може да се използват данните от по-дълъг период на изтегляне или по-ниска дозировка. Първо предложение за МДГОВ може да се получи, като за ориентир се използва стойността на МКОВ и се отчита ГКО от аналитичния метод. Сумата от ХПООВМДГОВ,, получена от предложените МДГОВ, трябва да е под ДДД и близка до сумата от отделните ХПООВ. Ако ДДД е надвишена, се предлага по-ниска МДГОВ и сравняването се повтаря.

При някои добавки остатъчните вещества би могло да се окажат под стойностите на МДГОВ в млякото, яйцата или месото, но въпреки това те биха могли да се отразят на качеството на храните, особено на процедурите за преработка на храните. За такива добавки може да е подходящо да се обмисли „максимално количество остатъчни вещества, съвместимо с преработката (на хранителни продукти)“ (МОВСП) в допълнение към определянето на стойности за МДГОВ.

Таблица 3

Образец за извличане на предложение за МДГОВ

Черен дроб Бъбрек Мускулна тъкан Кожа + мазнини Мляко Яйца Мед Сума ОКОВ (15) (mg kg-1) –– МКОВ (16) (mg kg-1) –– КМООВ (16) –– ХПООВ (17) (mg) Предложена МДГОВ (mg kg-1) –– ХПООВМДГОВ(mg)

3.2.3.5. Предложение за период на изтегляне

Периодът на изтегляне включва времето след преустановяване на въвеждането на добавката, което е необходимо, за да могат нивата на остатъчното вещество да паднат под МДГОВ.

3.3. Изследвания по отношение на безопасността на употребата на добавката за ползватели/работници

Работниците могат да бъдат изложени на въздействие основно чрез вдишване или допир при производството или манипулирането или при употребата на добавката. Например селскостопански работници са потенциално изложени на въздействие, когато работят с добавката или я смесват . Предоставя се допълнителна информация за това как се работи с веществата.

Включва се оценка на риска за работниците. Когато има налични данни за опита в производственото предприятие, това често е важен източник на информация при оценяването на рисковете за работниците от излагане на въздействието на самата добавка както чрез вдишване, така и чрез допир. Особено внимание заслужават добавки/фуражи, третирани с добавки и/или животински екскрети, които са или могат да преминат в суха прахообразна форма, както и фуражни добавки, които биха могли да имат алергизиращо действие.

3.3.1. Оценка на риска от токсичност по отношение на безопасността на ползватели/работници

Рисковете за работниците се оценяват с поредица от изследвания, при които добавката се използва във формата, за която е подадено заявлението. Изследвания за остра дихателна токсичност се провеждат, освен ако няма вероятност продуктът да образува прах или пари, които се вдишват. Необходимо е да се провеждат изследвания за дразнене на кожата и ако те покажат отрицателни резултати, се оценява дразненето на мукозни мембрани (например очите). Оценява се и потенциалът за алергизиране/кожна сенсибилизация. Данните за токсичност, събрани за обезпечаване на безопасността на потребителите (вж. 3.2.2), се използват за оценяване на потенциалната системна токсичност на добавката. При необходимост те се оценяват чрез преки измервания и специфични изследвания.

3.3.1.1. Въздействия върху дихателната система

Представят се доказателства, че преносимите във въздуха нива на прах или пари от добавката няма да представляват заплаха за здравето на ползвателите/работниците. При необходимост доказателствата включват:

— изпитвания с инхалации върху опитни животни,

— публикувани епидемиологични данни и/или собствени данни на заявителя за неговата производствена база и/или за дразнимост и

— изпитвания за сенсибилизация на дихателната система.

Изследвания за остра токсичност при вдишване се провеждат, ако частиците или капчиците с диаметър под 50 μм представляват над 1 % от теглото на продукта.

Протоколите за остра токсичност при вдишване следва да съответстват на насоки ОИСР 403. Ако се счете, че са необходими изследвания за субхронична токсичност, те трябва да спазват насоки ОИСР 412 (Токсичност при вдишване с повторни дози: 28-дневно или 14-дневно изследване) или 413 (Субхронична токсичност при вдишване: 90-дневно изследване).

3.3.1.2. Въздействия върху очите и кожата

Когато е възможно, се предоставят преки доказателства за отсъствие на дразнене и/или сенсибилизация от познати ситуации при човека. Те се допълват с констатации от валидирани изпитвания върху животни за дразнене на кожата и очите и за потенциал за сенсибилизация с използване на съответната добавка. Оценява се и потенциалът за алергизация и сензибилизация на кожата. Протоколите за тези изследвания следва да съответстват на насоки ОИСР 404 (кожно дразнещо/корозивно действие), 405 (очно дразнещо/корозивно действие), 406 (кожна сенсибилизация), 429 (кожна сенсибилизация – изследване на локалните лимфни възли).

Ако има известни корозивни свойства или от публикувани данни, или от изпитвания in vitro, то допълнителни in vivo изпитвания не се извършват.

Дермалната токсичност може да се разглежда, ако добавката е токсична при вдишване. Изследванията следва да съответстват на насоки ОИСР 402 (остра дермална токсичност).

3.3.1.3. Системна токсичност

Данните за токсичност, събрани за обезпечаване на безопасността на потребителите и други изисквания (включително токсичност с повторни дози, мутагенност, канцерогенност и изпитвания за възпроизводство и метаболитно действие), се използват за оценяване на системната токсичност на добавката.

3.3.1.4. Оценка на излагането на въздействие

Предоставя се информация за това как употребата на добавката има вероятност да предизвика излагане на въздействие по всички начини (вдишване, чрез кожата или при поглъщане). Тази информация включва количествена оценка, когато има такава, като типична преносима във въздуха концентрация, кожно заразяване или поглъщане. Когато няма налична количествена информация, се предоставя достатъчно информация, за да се осигури възможност за подходящо оценяване на излагането на въздействие.

3.3.2. Мерки за контрол на излагането на въздействие

Като се използва информацията от оценката за токсичност и за излагане на въздействие, се прави заключение относно рисковете за здравето на ползвателите/работниците (вдишване, дразнене, сенсибилизация и системна токсичност). Могат да се предложат предпазни мерки за намаляване или отстраняване на излагането на въздействие. Въпреки това използването на лични защитни средства се възприема само за крайна мярка срещу остатъчен риск, след като вече са въведени контролни мерки. За предпочитане е, например, да се обмисли преобразуване на продукта.

3.4. Изследвания по отношение на безопасността на употребата на добавката за околната среда

Разглеждането на въздействието на добавките върху околната среда е важно, тъй като въвеждането на добавки обикновено става в продължение на дълги периоди от време, често засяга големи групи животни и активното/ите вещество/а може да се екскретира/т в значителна степен или като основна съставка, или като нейни метаболити.

За да се определи въздействието на добавките върху околната среда, се възприема подход от няколко стъпки. Всички добавки следва да се оценят по време на фаза I, за да се определят добавките, за които не са необходими допълнителни изпитвания. За другите добавки е необходимо оценяване във втора фаза (фаза II), за да се осигури допълнителна информация, на базата на която може да се обмисли необходимостта от още изследвания. Тези изследвания се провеждат в съответствие с Директива 67/548/ЕИО.

3.4.1. Оценка във фаза I

Целта на оценката във фаза I е да се определи дали има вероятност от значително въздействие върху околната среда от добавката или нейните метаболити и дали е необходима оценка във фаза II (вж. дървото на решенията).

Оценката във фаза II може да не се приложи при наличието на един от двата критерия, освен ако няма научнообосновани доказателства за основания за загриженост:

а) химичното естество и биологичното въздействие от добавката и условията за нейната употреба показват, че въздействието ще бъде незначително, т.е. когато добавката е: — физиологично или естествено вещество, което няма да доведе до значително повишаване на концентрацията в околната среда или — предназначена за животни, от които не се произвеждат храни;

б) възможно най-неблагоприятната Очаквана концентрация в околната среда (ОКОС) е твърде ниска, за да предизвика загриженост. ОКОС се оценява за всеки компонент, предизвикващ загриженост (вж. по-долу), като се приема, че 100 % от поетата доза се екскретира като основна съставка.

Ако заявителят не може да докаже, че добавката попада в една от тези категории за освобождаване, се изисква оценка във фаза II.

3.4.1.1. Добавки за сухоземни животни

Когато екскрети от селскостопански животни попадат в земята, използването на фуражни добавки може да доведе до замърсяване на почва, подпочвени води и повърхностни води (чрез просмукване и отичане).

Възможно най-неблагоприятната ОКОС за почвата (ОКОСпочва) дава основания за изследване на всички екскретирани вещества, разпространили се на земята. Ако ОКОСпочва (при приета дълбочина 5 сm) е по-ниска от 10 μg/kg, не се изисква допълнително оценяване.

Ако ОКОС за замърсяването на подпочвени води (ОКОСподв) е по-ниска от 0,1 μg/l, не е необходима оценка във фаза II на въздействието на добавката върху околната среда по отношение на подпочвените води.

3.4.1.2. Добавки за водни животни

Фуражните добавки, използвани за аквакултури, могат да доведат до заразяване на седименти и води. Приема се, че компонентът, пораждащ загриженост при оценяването на риска за околната среда по отношение на риби, отглеждани в мрежести ограждения, е седиментът. За риби, отглеждани в системи на сушата, се счита, че отпадните води, изтичащи в повърхностите води, представляват най-сериозният риск за околната среда.

Възможно най-неблагоприятната ОКОС за седименти (ОКОСседимент) дава основания за изследване на всички екскретирани вещества, отложени в седименти. Ако ОКОСседимент (при приета дълбочина 20 сm) е по-ниска от 10 μg/kg влажно тегло, не се изисква допълнително оценяване.

Ако (ОКОС) в повърхностните води (ОКОСповв) е по-ниска от 0,1 μg/l, не се изисква допълнителна оценка.

Фаза I - Дърво на решенията

3.4.2. Оценка във фаза II

Целта на фаза II е да се оцени потенциалът на добавките да засягат нецелеви видове в околната среда, включително водни и сухоземни видове, или да достигат подземни води на неприемливи нива. Не е практично да се оценява въздействието от добавките върху всеки вид в околната среда, който би могъл да бъде изложен на въздействието на добавката след въвеждането ѝ в целевите видове. Изпитваните таксономични нива са предназначени да служат като заместители или показатели за разнообразието от видове, присъстващи в околната среда.

Оценката във фаза II се базира на подход, използващ коефициент на риска, при който се сравняват стойностите на изчислената ОКОС и на Предполагаемата недействаща концентрация (ПНК) за всеки компонент. ПНК се определя от експериментално определени крайни точки, разделени на подходящ фактор за оценка. Стойността на ПНК се определя за всеки компонент.

Оценката във фаза II започва с прецизиране на ОКОС, ако е възможно, и използва подход с две нива за оценката на риска за околната среда.

Първото ниво, фаза IIА, използва ограничен брой изследвания за възможни резултати и въздействия, за да се получи консервативна оценка на риска на базата на излагане на въздействие и на влиянията върху пораждащия загриженост компонент на околната среда. Ако коефициентът на ОКОС към ПНК е по-нисък от едно (1), не е необходимо допълнително оценяване, освен ако не се очаква биоакумулация.

Ако коефициентът ОКОС/ПНК прогнозира неприемлив риск (коефициент > 1), заявителят продължава с фаза IIБ, за да прецизира оценката на риска за околната среда.

3.4.2.1. Фаза II А

Освен компонентите, разгледани във фаза I, ОКОС за повърхностни води следва да се изчисли, като се вземат под внимание оттичането и дренажът.

Въз основа на данни, които не са разгледани във фаза I, може да се изчисли по-прецизирана ОКОС за всеки компонент от околната среда, който поражда загриженост. При установяването на прецизираната ОКОС се отчита:

а) концентрацията на разглежданото/ите активното/ите вещество/а (метаболити) в тор/изпражнения от риби след въвеждане на добавката при животни в предложеното ниво на дозата. При това изчисление следва да се вземат под внимание темповете на дозиране и количеството на получените екскрети;

б) потенциалното разграждане на разглежданото/ите екскретирано/и активно/и вещество/а (метаболити) при обичайната практика на обработване на тора и съхранението му преди добавяне към почвата;

в) абсорбцията/десорбцията на разглежданото/ите екскретирано/и активно/и вещество/а (метаболити) върху почва или седимент за аквакултури, за предпочитане установени чрез изследвания върху почва/седимент (ОИСР 106);

г) разграждането в почви и води/седиментни системи (ОИСР 307 и 308 съответно) и

д) други фактори като хидролиза, фотолиза, изпаряване, разреждане чрез оран.

Най-високата стойност за ОКОС, получена от тези изчисления за всеки компонент на околната среда, пораждащ загриженост, се приема за целите на оценката на риска във фаза II.

Ако се очаква висока устойчивост в почви/седименти (време за разграждане на 90 % от първоначалната концентрация на сместа: DT90 > 1 година), се разглежда потенциалът за акумулиране.

Определят се концентрациите на добавки (или метаболити), оказващи сериозно неблагоприятно въздействие за различни трофични нива в разглежданите компоненти на околната среда. Тези изпитвания са предимно за остри състояния и трябва да следват насоките на ОИСР или други утвърдени насоки. Изследванията за сухоземната част на околната среда включват: токсичност при земни червеи, три сухоземни растения и почвени микроорганизми (например въздействие върху усвояването на азота). Изследванията на водния компонент на околната среда включват: токсичност при риби, Daphnia magna, алги и организъм, обитаващ седимент. В случай на затворена морска среда се изследват три вида от различни таксони на организми, обитаващи седименти.

Изчисляването на стойността на ПНК се извършва за всеки разглеждан компонент. Обикновено ПНК се извлича от най-ниската стойност на токсичност, наблюдавана при горепосочените изпитвания, разделена на фактор на безопасност поне 100 в зависимост от крайната точка и броя на използваните опитни видове.

Потенциалът за биоакумулация може да се оцени от стойността на коефициента на разпределение n-октанол/вода, Log Kow. Стойности ≥ 3 показват, че веществото може да има биоакумулация. За да се оцени рискът от вторично натравяне, се преценява дали да се извърши изследване за фактор на биоконцентрация (ФБК) във фаза IIБ.

3.4.2.2. Фаза IIБ (по-подробни екотоксикологични изследвания)

За добавките, при които след оценката във фаза II не може да се изключи риск за околната среда, се изисква повече информация за въздействията върху биологичните видове в компонента/ите на околната среда, за който/които при изследванията от фаза IIА се появяват основания за загриженост. В такъв случай са необходими допълнителни изпитвания за определяне на хроничните и по-специфичните въздействия върху подходящи микробни, растителни и животински видове. Тази допълнителна информация би дала възможност за прилагане на по-нисък фактор на безопасност.

Подходящи допълнителни изпитвания за екотоксичност са описани в редица публикации, например в насоките на ОИСР. Необходим е внимателен избор на такива изпитвания, за да се гарантира, че те са подходящи за ситуацията, при която добавката/ите и/или нейните/техните метаболити могат да се освобождават и разпространят в околната среда. Прецизирането на оценката на въздействието върху почвата (ОКОСпочва) би могло да се базира на изследвания на хроничните въздействия върху земни червеи, допълнителни изследвания върху почвената микрофлора и редица свързани растителни видове, изследвания върху безгръбначни, обитаващи тревна растителност (включително насекоми) и диви птици.

Прецизирането на оценката на въздействието върху води/седименти може да се базира на изпитвания за хронична токсичност върху най-чувствителните водни/живеещи на дъното на водни басейни организми, установени в оценката във фаза IIА.

Изследванията за биоакумулация, ако се налагат такива, следва да се провеждат в съответствие с насоки ОИСР 305.

4. РАЗДЕЛ IV: ИЗСЛЕДВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ЕФИКАСНОСТТА НА ДОБАВКАТА

Изследванията доказват ефикасността на всяка предложена употреба и покриват поне една от характеристиките, посочени в член 5, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 1831/2003 според категориите и функционалните групи на фуражните добавки, определени в член 6 и приложение I към същия регламент. Освен това подобни изследвания трябва да позволяват оценяването на ефикасността на добавката в съответствие с общите селскостопански практики в ЕС.

Оформянето на прилагания експеримент следва да е съобразено с употребата на добавката, вида и категорията на животното. Когато се използват животни, изпитванията следва да се провеждат така, че тяхното здраве и условия в стопанството да нямат неблагоприятно въздействие върху интерпретирането на резултатите. За всеки експеримент се описва положителното и отрицателното въздействие – както технологично, така и биологично. Доказва се и отсъствието на влияние, което нарушава отличителните особености на животинските продукти. Изпитванията следва максимално да отговарят на критериите, установени от призната, външно одитирана схема за потвърждаване на качеството. При отсъствието на такава схема се осигуряват доказателства, които да покажат, че работата е била извършена от квалифициран персонал, използващ подходящи съоръжения и оборудване и отговарящ пред поименно определен ръководител на изследването.

Протоколът за изпитването следва да се състави внимателно от ръководителя на изследването по отношение на общите описателни данни, например използвани методи, апаратура и материали, данни за видовете, породите и родовете животни, техния брой, условия, при които са били отглеждани и хранени. За всички изследвания, при които се използват животни, се описват експерименталните условия съгласно 3.1.1.3. За бъдещо ползване се архивират окончателни доклади, необработени данни, планове на изследвания и добре характеризирани и идентифицирани изпитвани вещества.

Изследванията се изготвят така, че да докажат ефикасността на най-ниската препоръчителна доза от добавката чрез насочване към чувствителните параметри в сравнение с отрицателна и по желание с положителна контролна група. Тези изследвания следва да включват и максималната препоръчителна доза, когато има предложена такава. Няма препоръчан единствен модел на изследванията, като се осигурява гъвкавост, която позволява научно вземане на решение по отношение на изготвянето и провеждането на изследванията.

Следва да се обърне внимание и на известните и потенциалните биологични или химични взаимодействия между добавката, други добавки и/или ветеринарни медицински продукти и/или компоненти от хранителния режим, когато това има връзка с ефикасността на въпросната добавка (например съвместимост между микробна добавка и коксидиостатици и хистомоностатици или органична киселина).

4.1. Изследвания in vitro

За всички технологични и някои сензорни добавки, засягащи характеристиките на фуража, ефикасността се доказва, като се използва лабораторно изследване. Изследването се изготвя така, че да обхване представителен набор от материали, върху които ще се прилага добавката. За предпочитане е резултатите да се оценяват чрез изпитвания без параметри и да доказват очакваните промени с вероятност от P ≤ 0,05.

Изследванията in vitro, особено тези, които симулират аспекти на гастрочревния тракт, могат да се използват за други видове добавки в подкрепа на доказването на ефикасността. Тези изследвания трябва да позволяват статистическо оценяване.

4.2. Краткосрочни изследвания за ефикасност с животни

Изследвания за бионаличност могат да се използват за доказване на степента, в която нова форма или източник на хранително вещество или оцветител може да замени еквивалентна добавка, която вече е одобрена или установена.

Изследванията за храносмилане/баланс могат да се използват в подкрепа на изследвания за характеристиките на животни, за да се осигури доказателство за начина на действие. В някои случаи, особено по отношение на ползите за околната среда, ефикасността може да бъде доказана по-добре чрез изследвания за баланс, които би могло да са за предпочитане пред продължителните изследвания за ефикасност. Тези експерименти следва да използват брой и видове/категории животни съобразно условията на предложената употреба.

Според случая могат да бъдат предложени други краткосрочни изследвания на ефикасността с животни и те могат да заместят дългосрочните изследвания с животни, при условие че това е напълно обосновано.

4.3. Дългосрочни изследвания за ефикасност с животни

Изследванията трябва да се провеждат на поне две различни места.

Оформянето на експеримента трябва да включва определяне на подходяща статистическа сила и рискове тип 1 и тип 2. Протоколът трябва да бъде достатъчно чувствителен, за да установи всички въздействия от добавката при най-ниската препоръчителна доза (риск тип 1 α, P ≤ 0,05 общо и P ≤ 0,1 за преживни животни, второстепенни видове, домашни любимци и животни, от които не се произвеждат храни) и да има достатъчна ст