РЕГЛАМЕНТ (ЕC) № 544/2011 НА КОМИСИЯТА

от 10 юни 2011 година

за прилагане на Регламент (ЕО) № 1107/2009 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на изискванията за данни за активните вещества

(текст от значение за ЕИП)

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,

като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,

като взе предвид Регламент (ЕО) № 1107/2009 на Европейския парламент и на Съвета от 21 октомври 2009 г. относно пускането на пазара на продукти за растителна защита и за отмяна на директиви 79/117/ЕИО и 91/414/ЕИО на Съвета (1) и по-специално първото изречение на член 8, параграф 4 от него,

след като се консултира с Постоянния комитет по хранителната верига и здравето на животните,

като има предвид, че:

ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:

Член 1

Изискванията за данни за целите на одобрението на активно вещество, предвидени в член 8, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 1107/2009 се установяват с приложението към настоящия регламент.

Член 2

Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.

Той се прилага от 14 юни 2011 г.

(1) ОВ L 309, 24.11.2009 г., стр. 1.

(2) ОВ L 230, 19.8.1991 г., стр. 1.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ИЗИСКВАНИЯ ЗА ДАННИ ЗА АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА, КАКТО Е ПРЕДВИДЕНО В ЧЛЕН 8, ПАРАГРАФ 1, БУКВА б) ОТ РЕГЛАМЕНТ (ЕО) № 1107/2009

ВЪВЕДЕНИЕ

1. Изискваната информация:

1.1. включва техническо досие, предоставящо необходимата информация, въз основа на която да бъде извършена оценка на предвидимите рискове в непосредствено или по-далечното бъдеще, които биха произтекли от употребата на активното вещество за хората, животните и околната среда, и съдържащо най-малко информацията и резултатите от научните изследвания, посочени по-долу;

1.2. където е приложимо, да бъде събрана съгласно последния вариант на насоките за провеждане на изпитвания, посочени или описани в настоящото приложение; за изследвания, които са започнали преди влизането в сила на изменението на настоящото приложение, да бъде събрана съгласно съответните насоки за провеждане на изпитвания, валидирани на национално или международно равнище или, при липса на такива, съгласно насоките, признати от компетентния орган;

1.3. в случай че дадена насока за изпитване за извършване на изпитване е неуместно или не е описано, или в случай че се следва друго указание, различно от посоченото в настоящото приложение, изискуемата информация включва приемлива за компетентния орган обосновка на избора на следваните насоки. По-специално, когато в настоящото приложение се прави позоваване на метод, указан в Регламент (ЕО) № 440/2008 на Комисията (1), който транспонира метод, разработен от международна организация (напр. ОИСР), държавите-членки могат да приемат, че изискваната информация е събрана в съответствие с последната версия на посочения метод, ако при започването на изследването методът по Регламент (ЕО) № 440/2008 още не е бил осъвременен;

1.4. когато компетентният орган го изисква, съдържа и пълно описание на следваните насоки за извършване на изпитвания, освен ако последните са посочени или описани в настоящото приложение, както и пълно описание на всички отклонения от насоките, заедно с приемлива за компетентния орган обосновка за отклоненията;

1.5. включва пълен и безпристрастен доклад за извършените научни изследвания, както и пълното им описание или обосновка, приемлива за компетентния орган, в случаите когато: — не са предоставени определени данни и информация, които не биха били необходими поради естеството на продукта или предвидените му употреби, или — не е необходимо от научна гледна точка или технически е невъзможно да бъдат предоставени такава информация и данни;

1.6. където е уместно, е получена в съответствие с изискванията на Директива 86/609/ЕИО на Съвета (2).

2. Изпитвания и анализи

2.1. Изпитванията и анализите трябва да се провеждат в съответствие с принципите, постановени в Директива 2004/10/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (3), в случаите когато изпитването се извършва с цел получаване на данни за свойствата и/или безопасността за човешкото здраве или здравето на животните или околната среда.

2.2. Чрез дерогация от точка 2.1 държавите-членки могат да предвидят, че изпитванията и анализите, провеждани на тяхна територия с цел да се получат данни за свойствата и/или безопасността на активните вещества за пчелите и полезните членестоноги, различни от пчели, се извършват от официални или официално признати съоръжения или организации за изпитвания, които удовлетворяват най-малко изискванията, установени в точки 2.2 и 2.3 от въведението към приложението към Регламент (ЕС) № 545/2011 (4). Тази дерогация се прилага за опити, които действително са започнали на 31 декември 1999 г. или преди тази дата.

2.3. Чрез дерогация от точка 2.1 държавите-членки могат да предвидят контролираните опити за остатъчни вещества, извършвани на тяхна територия в съответствие с разпоредбите на раздел 6 „Остатъчни вещества в обработвани продукти, храни и фуражи или върху такива“, с продукти за растителна защита, съдържащи активни вещества, които вече са на пазара две години след нотифициране на Директива 91/414/ЕИО, да бъдат осъществявани от официални или официално признати съоръжения или организации за изпитвания, които удовлетворяват най-малко изискванията, установени в точки 2.2 и 2.3 от въведението към приложението към Регламент (ЕС) № 545/2011. Тази дерогация се прилага за контролирани опити за остатъчни вещества, които действително са започнали на 31 декември 1997 г. или преди тази дата.

2.4. Чрез дерогация от точка 2.1, за активни вещества, състоящи се от микроорганизми или вируси, изпитванията и анализите, провеждани с цел да се получат данни за свойствата и/или безопасността им по отношение на аспекти, различни от здравето на хората, могат да бъдат проведени от официални или официално признати съоръжения или организации за изпитвания, които удовлетворяват най-малко изискванията, установени в точки 2.2 и 2.3 от въведението към приложението към Регламент (ЕС) № 545/2011.

ЧАСТ A

ХИМИЧНИ ВЕЩЕСТВА

1. Идентичност на активното вещество

Предоставената информация трябва да бъде достатъчна да се идентифицира с голяма точност всяко активно вещество, да се определи неговата спецификация и да се характеризира естеството му. Тези данни и информация се изискват за всички активни вещества, освен ако не е посочено друго.

1.1. Заявител (име, адрес, и др.)

Посочват се името и адресът на заявителя, както и името, длъжността, телефонният номер и този на факса на съответното лице за връзка.

Когато, освен това, заявителят има офис, агент или представител в държавата-членка, където се подава заявлението за одобрение и, ако е различна от нея, в държавата-членка докладчик, определена от Комисията, се посочват името и адресът на офиса, на агента или на местния представител, както и името, длъжността, телефонният номер, номерът на факса на лицето за връзка.

1.2. Производител (име, адрес, включително място на производственото съоръжение)

Посочват се името и адресът на производителя или производителите на активното вещество, както и името и адресът на всеки завод, където се произвежда активното вещество. Посочва се пункт за контакт (за предпочитане централен, с името, телефонния номер и номера на факса), с оглед на осигуряване на информация за актуализиране и даване на отговор на въпроси, възникващи по повод на технологията на производство, производствения процес и качеството на продукта (включително, при необходимост, на отделни партиди). Ако местонахождението или броят на производителите се е променил след получаването на одобрение за активните вещества, изискваната информация трябва да бъде отново съобщена на Комисията и на държавите-членки.

1.3. Общопието име — предложено или прието от ISO и синоними за него

Посочва се общоприетото име по ISO или това, което е предложено от ISO и, ако е необходимо, други предложени или одобрени общоприети имена (синоними), включително името на институцията, отговорна за съответната номенклатура.

1.4. Химичното наименование (номенклатура на IUPAC и на CA)

Посочва се химичното наименование, така както е дадено в приложение VI към Регламент (ЕО) № 1272/2008 на Европейския парламент и Съвета (5), или, ако не е включено в посочения регламент, така както е посочено в номенклатурите на IUPAC и СА.

1.5. Кодов(и) номер(a) на разработката по номенклатурата на производителя.

Посочват се кодовите номера, използвани в процеса на развойната дейност за идентифицирането на активното вещество и, в случай че са известни, на рецептурите, съдържащи активното вещество. Уточнява се за всеки посочен кодов номер материалът, за който се отнася, периодът, през който е бил използван, и държавите-членки или другите страни, където е бил използван или все още се използва.

1.6. Номер по CAS, номер на ЕО и номер по CIPAC (ако съществуват)

Посочват се, когато съществуват, номерът по номенклатурата на Chemical Abstracts, номерът на ЕО (EINECS или ELINCS) и номерът по CIPAC.

1.7. Емпирична формула и структурна формула, молекулна маса

Посочва се молекулната формула, молекулната маса и структурната формула на активното вещество и, при необходимост, структурната формула на всеки стерео-изомер и оптичен изомер, който е наличен в активното вещество.

1.8. Метод на производство на активното вещество (синтез)

За всеки завод за производство се посочва методът на производство, като се идентифицират различните изходни материали, използваните химични процеси, както и имената на страничните продукти и на онечистванията, които остават в крайния продукт. Обикновено не се изисква информация за процеса на инженеринг.

Когато предоставената информация е свързана със система за пилотно производство, изискваната информация трябва отново да се предостави, когато методите и производствените процеси на индустриално равнище се стабилизират.

1.9. Спецификация на чистотата на активното вещество, изразена в g/kg

Посочва се минималното съдържание в g/kg на чистото активно вещество (с изключение на неактивните изомери) в произведения материал, който се използва за производството на рецептурите.

Когато предоставената информация е свързана със система за пилотно производство, на Комисията и на държавите-членки трябва отново да се предостави изискваната информация трябва отново да се предостави, когато методите и производствените процеси на индустриално равнище се стабилизират, и ако направените производствени промени изменят спецификациите за чистота.

1.10. Идентичност на изомерите, онечистванията и добавките (например стабилизатори), придружени от структурната им формула и количеството им, изразено в грамове на килограм

Посочва се максималното съдържание в g/kg на неактивните изомери, както и, ако е приложимо, отношението между съдържанието на изомери/диастереоизомери. Посочва се освен това максималното съдържание в g/kg на всяка съставка, различна от добавките, включително страничните продукти и онечистванията. За добавките се посочва съдържанието в g/kg.

За всеки съставка със съдържание 1 g/kg или повече трябва да бъдат предоставени, ако е уместно, следните сведения:

— химично наименование, съгласно номенклатурата на IUPAC и на CA,

— общоприето име по ISO или предложеното общоприето име, ако има такова,

— номер CAS, номер ЕО (EINECS или ELINCS) и номер CIPAC (ако има такива)

— емпирична формула и структурна формула,

— молекулна маса и

— максимално съдържание в g/kg.

Когато производственият процес е такъв, че в активното вещество може да има онечиствания и странични продукти, особено нежелателни поради своите токсикологични и екотоксикологични свойства, или свойства, вредни за околната среда, трябва да се определи и да се отчете съдържанието на всяко едно съединение. В този случай се посочват използваните методи за анализ и границите на определяне, които трябва да са достатъчно ниски за всяко предизвикващо опасения съединение. Освен това, при необходимост, се предоставя следната информация:

— химично наименование, съгласно номенклатурата на IUPAC и на CA,

— общоприето име по ISO или предложено общоприето име, ако има такова,

— номер CAS, номер ЕО (EINECS или ELINCS) и номер CIPAC (ако има такива)

— емпирична формула и структурна формула,

— молекулна маса и

— максимално съдържание в g/kg.

Когато предоставената информация се отнася до пилотна производствена система, изискваната информация трябва отново да бъде предоставена, когато методите и производствените процеси на индустриално ниво са се стабилизирали и ако измененията, настъпили в производството, променят спецификацията на чистотата.

Когато предоставената информация не позволява да се идентифицира напълно дадена съставка, например кондензати, се предоставят подробна информация за състава на всяка от тези съставки.

Ако преди производството на формулацията към активното вещество се добавят съставки, които да гарантират стабилността му и да улеснят боравенето с него, то техните търговски наименования също трябва да се посочат. Също така се изисква предоставянето на следните данни за тези добавки:

— химично наименование, съгласно номенклатурата на IUPAC и на CA,

— общоприето име по ISO или предложено общоприето име, ако има такова,

— номер CAS, номер ЕО (EINECS или ELINCS) и номер CIPAC (ако има такива)

— емпирична формула и структурна формула,

— молекулна маса и

— максимално съдържание в g/kg.

За добавените съставки, различни от активното вещество и от онечистванията, които се получават в резултат на производствения процес, се изисква да се посочи функцията на съставката (добавката):

— антипенител,

— антифриз,

— свързващо средство,

— стабилизиращо вещество,

— буфер,

— диспергиращо средство,

— други (да се посочи).

1.11. Аналитичен профил на партидите

Анализират се представителни проби на активното вещество, за да се определи съдържанието в тях на чисто активно вещество, неактивни изомери, онечиствания и добавки, в зависимост от случая. Съобщените резултати от анализа трябва да съдържат количествени данни, по-специално съдържанието в g/kg за всички съставки, налични в количество по-голямо от 1 g/kg, като по принцип те трябва да съставляват поне 98 % от анализирания материал. Определя се и се съобщава действителното съдържание на особено нежелателните поради техните токсикологични, екотоксикологични свойства или свойствата, вредни за околната среда съставки. Съобщените данни трябва да съдържат резултатите от анализа на отделни проби, както и обобщение на тези данни, което да посочва минималното или максималното типично съдържание за всяка важна съставка, според случая.

Когато някое активно вещество се произвежда в няколко завода, тези данни следва се съобщават поотделно за всеки един от тези заводи.

От друга страна, когато са налице и са значими, следва да се анализират проби от активното вещество, произведено в лаборатория или в пилотните производствени системи, когато тези материали са използвани за предоставяне на токсикологични или екотоксикологични данни.

2. Физически и химически свойства на активното вещество

i) Предоставената информация трябва да описва физическите и химическите свойства на активните вещества, и заедно с друга важна информация, да позволява да им бъде съставена характеристика. По-специално, предоставената информация трябва да позволи: — да се идентифицират физичните, химичните и техническите рискове, свързани с активните вещества, — да се класифицират активните вещества по отношение на риска, — одобрението да се обвърже ограничения и условия, — да се определят предупреждения за опасност и препоръки за безопасност. Посочените информация и данни се изискват за всички активни вещества, освен ако не е посочено друго.

ii) Предоставените сведения, добавени към тези, които се отнасят до съответните препарати, трябва да позволят да се идентифицират физичните, химичните и техническите рискове, свързани с препаратите, да се класифицират препаратите и да се установи кои могат да се използват без ненужни затруднения и са от такова естество, че експозицията на човека, животните и околната среда да е намалена до минимум, като се взема предвид начинът на използване.

iii) Посочва се до каква степен активните вещества, чието одобрение е поискано, съответстват на съответните спецификации на ФАО. Отклоненията от спецификациите на ФАО се описват подробно и се обосноват.

iv) В някои конкретни случаи, изпитванията трябва да се извършат с пречистено активно вещество, което да отговаря на посочена спецификация. В тези случаи се налага да се посочат принципите на метода/методите за пречистване. Трябва да се посочи и степента на чистота на подложения на изпитване материал, която трябва да бъде толкова висока, колкото най-добрата налична технология позволява. Трябва да се предостави сериозна обосновка в случаите, когато достигнатата степен на чистота е по-малка от 980 g/kg. Тази обосновка трябва да докаже, че всички технически осъществими и приемливи за производство на чистото активно вещество възможности са били изчерпани.

2.1. Точка на топене и точка на кипене

2.1.1. Трябва да се определи и отчете температурата на топене или, ако е подходящо, температурата на замръзване или на втвърдяване на пречистеното активно вещество съгласно метод А 1, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. Измерванията се извършат до 360 °C.

2.1.2. Трябва да се определи и отчете температурата на кипене на пречистеното активно вещество съгласно метод А 2, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. Измерванията се извършат до 360 °C.

2.1.3. Когато точката на топене и/или точката на кипене не могат да се определят поради разлагане или сублимация, трябва да се посочи температурата, при която се извършва разлагането или сублимацията.

2.2. Относителна плътност

За активните вещества, които са течни или твърди тела, трябва да се определи и отчете относителната плътност на пречистеното активно вещество съгласно метод А 3, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008.

2.3. Налягане на парите (в Ра), летливост (например, константата на закона на Хенри)

2.3.1. Трябва да се посочи налягането на парите на пречистеното активно вещество в съответствие с метод А4, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. Когато налягането на парите е по-ниско от 10–5 Pa, налягането на парите от 20 до 25 °C може да се оцени чрез крива на налягането на парите.

2.3.2. За твърдите или течните активни вещества, летливостта (константата от закона на Хенри) на пречистеното активно вещество трябва да се определи или да се изчисли въз основа на разтворимостта му във вода и налягането на парите и да се отчете (в Ра × m3 × mol–1).

2.4. Вид (агрегатно състояние, цвят и мирис, ако са известни)

2.4.1. Трябва да се представи описание на цвета (ако има такъв), а също и на агрегатното състояние на произведеното активно вещество и на пречистеното активно вещество.

2.4.2. Трябва да се даде описание на мириса, който се свързва с произведеното активно вещество и с пречистеното активно вещество, констатиран по време на боравенето с материите в лабораторията или в заводите за производство.

2.5. Спектри (ултравиолетов/видим — UV/VIS, инфрачервен — IR, ядрено-магнитен резонанс — ЯМР, масспектрометрия — MS), молекулярна екстинкция при подходящи дължини на вълната

2.5.1. Трябва да се определят и отчетат следните спектри с таблица на характеристиките на сигнала, необходими за тълкуването: ултравиолетов/видим (UV/VIS), инфрачервен (IR), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и масспектрометрия (MS) на пречистеното активно вещество и молекулярна екстинкция при подходящите дължини на вълната.

Трябва да се определят и отчетат дължините на вълната, при които настъпва молякулярна екстинкция в ултравиолетовия/видимия спектър, като при необходимост трябва да се включи дължина на вълната над 290 nm с най-висока стойност на абсорбция.

За активните вещества, които са разделени оптични изомери, трябва да се измери и отчете тяхната оптична чистота.

2.5.2. Трябва да се определят и отчетат абсорбционните спектри в UV/видимия, инфрачервения (IR) диапазон, при ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и при масспектрометрия (MS), ако са нужни за идентифицирането на всички примеси, за които се счита, че са от токсикологично, екотоксикологично значение или от значение за околната среда.

2.6. Разтворимост във вода, особено влиянието на pH (4—10) върху разтворимостта

Трябва да се определи и отчете разтворимостта във вода на пречистените активни вещества при атмосферно налягане в съответствие с метод А 6, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. Определянето на разтворимостта трябва да се извърши в неутралната зона (т.е. в дестилирана вода в равновесие с атмосферния въглероден диоксид). Когато активното вещество е в състояние да образува йони, определянето трябва да се извърши в зоната на кисела реакция (pH 4 до 6) и в зоната на алкална реакция (pH 8 до 10). Когато стабилността на активното вещество във водна среда не позволява да се определи разтворимостта във вода, трябва да се предостави обосновка въз основа на данни от изпитвания.

2.7. Разтворимост в органични разтворители

Трябва да се определи и отчете разтворимостта на произвежданите активни вещества в следните органични разтворители, при температура 15 до 25 °C, ако тя е по-ниска от 250 g/kg; да се посочи прилаганата температура:

— алифатен въглеводород: за предпочитане n-хептан,

— ароматен въглеводород: за предпочитане ксилол,

— халогениран въглеводород: за предпочитане 1,2-дихлороетан,

— алкохол: за предпочитане метанол или изопропилов алкохол,

— кетон: за предпочитане ацетон,

— естер: за предпочитане етиленов ацетат.

Ако един или повече от тези разтворители не е подходящ за дадено активно вещество (например, ако реагира с изпитваното вещество), той може да бъде заместен с други разтворители. В този случай направеният избор по отношение на структурата и полярността на разтворителите трябва да се обоснове.

2.8. Коефициент на разделяне n–октанол/вода, включително влиянието на pH (4 до 10)

Трябва да се определи и отчете коефициентът на разделяне n–октанол/вода на пречистеното активно вещество съгласно метод А 8, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. Трябва да се проучи въздействието на pH (4 до 10), когато веществото е киселинно или алкално според стойността му pKa (< 12 за киселините, > 2 за основите).

2.9. Стабилност във вода, скорост на хидролизата, фотохимично разграждане, квантов добив и идентичност на продукта/продуктите и на разграждането, дисоциационна константа и влияние на рН (4 до 9)

2.9.1. Трябва да се определи и отчете степента на хидролиза на пречистените активни вещества (обикновено, белязано с радиоактивен изотоп активно вещество с чистота > 95 %), за стойности на pH 4, 7 и 9, в стерилна атмосфера и при отсъствие на светлина съгласно метод С 7, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008. За веществата, които имат слаба степен на хидролиза, тази степен може да се определи при 50 °C или при друга подходяща температура.

Ако при 50 °C се наблюдава разграждане, трябва да се определи степента на разграждане при друга температура и да се начертае графиката на Архениус, за да се изчисли хидролизата при 20 °C. Трябва да се посочи идентичността на образуваните чрез хидролиза продукти и наблюдаваната постоянна степен на хидролиза. Трябва да се посочи също изчислената стойност DT50.

2.9.2. За съставките с коефициент на моларна абсорбция (десетичен) (ε) > 10 (1 × mol–1 × см–1) при дължина на вълната λ ≥ 290 nm, трябва да се определи и отчете пряката фототрансформация в пречистена вода (например дестилирана), при температура между 20 °C и 25 °C, на пречистеното активно вещество, което обикновено е белязано с радиоизотоп, с използване на изкуствената светлина и в стерилна атмосфера, и, ако е необходимо, като се ползва средство за повишаване на разтворимостта. Сенсибилизатори като ацетон не трябва да се използват за съразтворители или като агент за разтворимост. Източникът на светлина трябва да имитира слънчева светлина и да бъде оборудван с филтри, блокиращи лъчения с дължина на вълната λ < 290 nm. Трябва да се посочи идентичността на получените разпадни продукти, чието количество по всяко време на изследването е ≥ 10 % от добавеното активно вещество, да се предостави баланс за материята, позволяващ да се отчете поне 90 % от прилаганата радиоактивност, както и да се отчете времето на фотохимичен полуживот.

2.9.3. Ако е необходимо, за изследването на пряката фототрансформация трябва да се определи и отчете квантовият добив на пряко фоторазграждане във вода, както и изчисленията, позволяващи да се оцени теоретичната продължителност на живот на активното вещество в горния пласт на водните системи и продължителността на действителния живот на веществото.

Методът е описан в изменените директиви на ФАО относно екотоксикологичните критерии за регистриране на пестициди (6).

2.9.4. Когато се наблюдава дисоциация във вода, трябва да се определят и посочат, съгласно Насоки за изпитване 112 на ОИСР, дисоциационната/те константата/и (стойности pKa) на пречистените активни вещества. Трябва да се посочи идентичността на образуваните дисоциационни продукти въз основа на теоретичните постановки. Ако активното вещество е сол, трябва да се посочи стойността на pKa на веществото, чиято сол то е.

2.10. Стабилност във въздуха, фотохимично разграждане, идентичност на продукта /продуктите на разграждането

Трябва да се представи оценка на фотохимичното окислително разграждане (непряка автотрансформация) на активното вещество.

2.11. Възпламенимост, включително самовъзпламенимост

2.11.1. Трябва да се определи и отчете съгласно метод А 10, А 11 или А 12, посочени в Регламент (ЕО) № 440/2008 в зависимост от случая, възпламенимостта на произвежданите активни вещества, когато са твърди тела, газове или когато отделят силнозапалими газове.

2.11.2. Трябва да се определи и отчете самовъзпламенимостта на произвежданите активни вещества съгласно метод А 15 или А 16 на Регламент (ЕО) № 440/2008, в зависимост от случая, и/или, ако е необходимо, в съответствие с изпитването в клетка Bowes-Cameron на Обединените нации (Препоръки на ООН за транспорт на опасни стоки, глава 14, № 14.3.4).

2.12. Температура на възпламеняване

Трябва да се определи и отчете съгласно метод А 9, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008, температурата на възпламеняване на произведените активни вещества, които имат точка на топене под 40 °C; използват се само методи със затворен тигел.

2.13. Взривни свойства

При необходимост, експлозивните свойства на произвежданите активни вещества трябва да бъдат определени и отчетени в съответствие с метод А 14, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008.

2.14. Повърхностно напрежение

Повърхностното напрежение трябва да бъдат определено и отчетено в съответствие с метод А 5, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008.

2.15. Окислителни свойства

Трябва да се определят и се отчетат съгласно метод А 17, посочен в Регламент (ЕО) № 440/2008, окислителните свойства на произвежданите активни вещества, освен ако при разглеждане на структурната им формула не е установено отвъд всякакво основателно съмнение, че активното вещество не е в състояние да реагира екзотермично със запалим материал. В такива случаи, достатъчно е да се предостави посочената информация като обосновка за неопределянето на окислителните свойства на активното вещество.

3. Друга информация за активното вещество

i) Предоставената информация трябва да описва целите, за чието постигане препаратите, съдържащи активното вещество, се използват или ще се използват, както и дозата и начина на тяхната употреба или предложена употреба.

ii) Предоставената информация трябва да включва методите и препоръчаните предпазни мерки при боравенето с активното вещество, при съхраняването и транспорта му.

iii) Предоставените изследвания, данни и информация, както и други значими изследвания, данни и информация трябва да уточнят и обосноват методите и предпазните мерки, които да се предприемат в случай на пожар. В зависимост от химическата структура и физичните и химичните свойства на активното вещество, трябва да се предвидят възможните продукти от изгарянето, които биха могли да се образуват в случай на пожар.

iv) Предоставените изследвания, данни и информация, както и други значими изследвания, данни и информация трябва да докажат, че предложените мерки са подходящи в случай на аварийна ситуация.

v) Посочените информация и данни се изискват за всички активни вещества, освен ако не е посочено друго.

3.1. Функция, например фунгицидна, хербицидна, инсектицидна, отблъскваща, функция на регулатор на растежа

Трябва да се уточни функцията, като се избере между изброените по-долу:

— акарицидна

— бактерицидна

— фунгицидна

— хербицидна

— инсектицидна

— молускумицидна (за унищожаване на мекотелите)

— нематоцидна

— за регулиране на растежа на растенията

— отблъскваща

— редентицидна

— функция на химически посредник,

— за унищожаване на къртици (топицидна),

— вирусоцидна,

— други (да се уточнят).

3.2. Въздействие върху вредните организми, например отрова, действаща чрез контакт, вдишване, стомашна отрова, фунгитоксичност или фунгистатичност и т.н., системност или несистемност при растенията

3.2.1. Трябва да се посочи видът на въздействието върху вредните организми:

— действие чрез контакт,

— действие чрез поглъщане,

— действие чрез вдишване,

— фунгитоксично действие,

— фунгистатично действие,

— дехидратиращо,

— инхибитор на възпроизводството,

— други (да се уточнят).

3.2.2. Трябва да се посочи дали активното вещество се пренася в растенията и, ако е така, дали това движение е апопластично, симпластично, или двете.

3.3. Области на използване, напр. полеви условия, защитени култури, съхранение на растителни продукти, градинарство

Настоящата/ите и предложената/ите област/и на употреба на препаратите, съдържащи активното вещества, трябва да бъдат посочени измежду изброените по-долу:

— използване при полеви условия, например в земеделието, цветарството, горското стопанство и лозарството,

— защитени култури

— за цветни градини

— за борба с плевелите на необработваеми земи,

— за градинарство,

— за стайни растения,

— при съхранение на склад на растителни продукти,

— друго (да се посочи)

3.4. Вредни организми, срещу които действа, и култури или продукти, които предпазва или лекува

3.4.1. Трябва да се уточни настоящата и предвидената употреба по отношение на третираните, и където е подходящо, защитените култури, групи култури, растения или растителни продукти.

3.4.2. Където е подходящо, трябва да се уточняват вредните организми, срещу които се осигурява защита.

3.4.3. Трябва да се отчетат получените ефекти, например, премахване на кълновете, забавяне на узряването, намаляване на дължината на стъблата, по-добро оплождане и т.н.

3.5. Начин на действие

3.5.1. Доколкото е изяснено, трябва да се посочи начинът на действие на активното вещество на нивото на физиологическия(те) и биохимичния(те) механизъм(и), както и на биохимичния(ите) процес(и). Когато са налични, да се посочат резултатите от експерименталните изследвания в тази област.

3.5.2. Когато е известно, че за постигане на търсения ефект активното вещество трябва да бъде трансформирано в метаболит или в продукт от разграждането след прилагането или използването на препаратите, които го съдържат, трябва да се предостави следната информация по отношение на метаболита или продукта от разграждане, като се направи позоваване и препратка към сведенията, които се съдържат в точки 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 и 9, както е подходящо:

— химично наименование, съгласно номенклатурата на IUPAC и на CA,

— общоприетото име по ISO или предложено друго общоприето име,

— номер CAS, номер ЕО (EINECS или ELINCS) и номер CIPAC (ако са налични),

— емпирична и структурна формула, и

— молекулната маса.

3.5.3. Трябва да се предостави наличната информация за образуването на активни метаболити и на продуктите от разграждането, по-специално:

— свързаните процедури, механизми и реакции,

— кинетичните данни и другите данни относно скоростта на преобразуването и, ако е известен, факторът, който ограничава скоростта,

— факторите, свързани с околната среда и тези, които упражняват влияние върху скоростта и степента на преобразуването.

3.6. Информация за поява или възможна поява на резистентност и подходяща стратегия за управление на процеса.

Когато е налице, трябва да се предостави информация за възможността на развиване на резистентност или на кръстосана резистентност.

3.7. Препоръчани методи и предпазни мерки при боравене, съхранение, транспортиране или пожар

За всички активни вещества трябва да бъде предоставен информационен лист за безопасност в съответствие с член 31 на Регламент (ЕО) № 1907/2006 на Европейския парламент и на Съвета (7).

3.8. Процедури за разграждане и обезвреждане

3.8.1. Контролирано изгаряне

В редица случаи, предпочитаният или единственият начин за безопасно унищожаване на активни вещества, на заразени материали или на заразени опаковки, е чрез контролирано изгаряне в одобрен инсинератор.

Когато съдържанието на халогени на активното вещество надхвърля 60 %, трябва да се посочи пиролитичното поведение на активното вещество при контролирани условия (включително съответното подаване на кислород и определеното време на наличност) при 800 °C и съдържанието на полихалогенирани дибензо-п-диоксини и дибензо-фурани в продуктите на пиролизата. Заявителят трябва да предостави подробни инструкции за безопасно елиминиране.

3.8.2. Други

Трябва да се опишат подробно другите методи за елиминиране на активното вещество, заразените опаковки, заразените материали, ако има предложени такива методи. За тях се предоставят данни, за да се установи тяхната ефективност и безопасност.

3.9. Спешни мерки в случай на инцидент

Трябва да се посочат процедурите по обеззаразяване на водата в случай на злополука.

4. Аналитични методи

Въведение

Разпоредбите в този раздел обхващат само аналитичните методи, необходими за целите на контрол и наблюдение след регистрация.

По отношение на аналитичните методи, използвани за получаване на изисквани от настоящия регламент данни или за други цели, заявителят представя обосновка за използвания метод; когато е целесъобразно, се разработват отделни насоки за тези методи, които се основават се на същите изисквания като определените за методите за контрол и наблюдение след регистрация.

Представя се описание на методите с включени подробности за използваните оборудване, материали и условия.

Доколкото е практично, тези методи използват най-прост подход, включват минимални разходи и изискват общодостъпно оборудване.

По отношение на настоящия раздел се прилага следното:

Онечиствания, метаболити, съответни метаболити както е определено в Регламент (ЕО) № 1107/2009 Съответни онечиствания онечиствания, които представляват заплаха в токсикологичен и/или екотоксикологичен или екологичен план Значими онечиствания онечиствания със съдържание ≥ 1 g/kg в произведеното активно вещество

При поискване трябва да се представят следните проби:

i) аналитични стандарти за чистото активно вещество;

ii) проби от произведеното активно вещество;

iii) аналитични стандарти на съответните метаболити и на всички други съставки, включени в определението за остатъчни вещества;

iv) ако има налични, образци на еталонни вещества за съответните онечиствания.

4.1. Методи за анализ на произведеното активно вещество

За настоящата точка се прилагат следните определения:

i) Специфичност

Специфичността е способността на метода да разграничава измерваното вещество, което е обект на анализ, от останалите вещества.

ii) Линейност

Линейността е способността на метода да получи в рамките на определен обхват приемлива линейна корелация между резултатите и концентрацията на анализираното вещество в пробите.

iii) Точност

Точността е степента, в която установената стойност на анализираното вещество в пробата съответства на възприетата еталонна стойност (например ISO 5725).

iv) Прецизност

Прецизността е степента на съгласуваност между получените при определените условия резултати от независимите изпитвания.

Повторяемост: прецизност, получена при повторяеми условия, т.е. условия, при които се получават резултати от независими изследвания посредством един и същи метод от идентичен изследван материал в една и съща лаборатория от едно и също лице при използване на едно и също оборудване в рамките на кратки интервали.

За произведеното активно вещество не се изисква възпроизводимост (за дефиниция на възпроизводимостта вж. ISO 5725).

4.1.1. Трябва да се предвидят и подробно опишат методи за определяне на чистото активно вещество в произведеното активно вещество, както е посочено в досието, придружаващо одобрението. Необходимо е да се докладва приложимостта на съществуващите методи на CIPAC.

4.1.2. Необходимо е да се предвидят и методи за определяне на съдържанието на значими и/или съответни онечиствания и добавки (например стабилизатори) в произведеното активно вещество.

4.1.3. Специфичност, линейност, точност и повторяемост.

4.1.3.1. Специфичността на предлаганите методи трябва да се докаже и отчете. Освен това е необходимо да се определи степента на влияние на други вещества, налични в произведеното активно вещество (например изомери, онечиствания или добавки).

Въпреки че влиянията, дължащи се на други съставки, могат да бъдат определени като системни грешки при оценяване на точността на предлаганите методи за определяне на съдържанието на чисто активно вещество в произведеното активно вещество, трябва да се предостави обяснение за всички влияния, обуславящи отклонения над ± 3 % от общото установено количество. При методите за определяне на онечиствания, степента на влияние трябва също да се определи.

4.1.3.2. Необходимо е линейността на предлаганите методи в определен обхват да се уточни и отчете. За определяне на чистото активно вещество, калибровъчният обхват трябва да е по-широк (с минимум 20 %) от най-високото и най-ниското номинално съдържание на анализираното вещество в съответните аналитични разтвори. За калибрирането трябва да се извърши двойно измерване най-малко с три или повече концентрации. Вместо него може да се приеме едно измерване на пет концентрации. Представените протоколи трябва да включват уравнението на калибровъчната крива и корелационния коефициент, както и представителна и правилно обозначена документация от анализа, например хроматограми.

4.1.3.3. Критерият за точност се изисква за дозировката на чисто активно вещество и значителни и/или съответни онечиствания в произведеното активно вещество.

4.1.3.4. За да се спази принципът на повторяемост при определянето на чистото активно вещество, е необходимо да се извършат минимум пет изпитвания за определяне. Необходимо е да се отчете относителното стандартно отклонение (% RSD). Извънредните стойности, регистрирани посредством съответния метод (например, изпитване на Диксънс или изпитване на Гръбс), могат да се пренебрегнат. Пренебрегването на извънредни стойности трябва да бъде изрично посочено. Необходимо е да се направи опит да се обясни наличието на отделните извънредни стойности.

4.2. Методи за определяне на остатъчните вещества

С тези методи трябва да е възможно да се определят активното вещество и/или съответните метаболити. За всеки метод и за всяка съответна представителна матрица, специфичността, прецизността, величината на аналитичния добив и границата на определяне трябва експериментално да се установят и посочат.

По принцип предлаганите методи за определяне на остатъчни вещества трябва да позволяват определянето на множество остатъчни вещества; даден стандартен многокомпонентен метод трябва да се оцени и докладва от гледна точка на неговата способност за определяне на съответните остатъчни вещества. Ако методите за определяне на остатъчни вещества не са многокомпонентни или са несъвместими с многокомпонентните методи, трябва да се предложи алтернативен метод. Ако това изискване доведе до прекалено голям брой методи за отделни съединения, може да се използва „методът на общата част“.

За настоящия раздел се прилагат следните определения:

i) Специфичност

Специфичността е способността на метода да разграничава измервания аналит от останалите вещества.

ii) Прецизност

Прецизността е степента на съгласуваност между получените при определените условия резултати от независимите изпитвания.

Повторяемост: прецизност, получена при повторяеми условия, т.е. условия, при които се получават резултати от независими изследвания посредством един и същи метод от идентичен изследван материал в една и съща лаборатория от едно и също лице при използване на едно и също оборудване в рамките на кратки интервали.

Възпроизводимост: тъй като дефиницията на възпроизводимостта в съответните публикации (например в ISO 5725) по принцип не се прилага при методи за анализ на остатъчни вещества, възпроизводимостта в контекста на настоящата директива се определя като валидиране на повторяемостта на аналитичния добив, от представителни матрици и на представителни равнища, от най-малко една лаборатория, независима от тази, която първоначално е валидирала изследването (тази независима лаборатория може да е част от същото дружество) (валидиране от независима лаборатория).

iii) Аналитичен добив

Процентът от количеството активно вещество или съответен метаболит, които първоначално се добавят към пробата от съответната матрица, която не съдържа подлежащи на определяне равнища от аналита.

iv) Граница на определяне

Границата на определяне (често наричана граница на количественото определяне) се определя като най-ниската концентрация, която се подлага на изпитване, при която се получава приемлив среден аналитичен добив (обикновено от 70 до 110 % с относително стандартно отклонение с препоръчителна стойност от ≤ 20 %; в някои случаи при съответна обосновка могат да се приемат по-ниски или по-високи равнища на средния аналитичен добив, както и по-високи стандартни отклонения).

4.2.1. Остатъчни количества във и/или върху растения, растителни продукти, хранителни продукти (от растителен и животински произход), фуражи

Предлаганите методи трябва да бъдат подходящи за определянето на всички съставки, включени в определението на остатъчно вещество, предложено в съответствие с точки 6.1 и 6.2, което да позволи на държавите-членки да определят съответствието с възприетите максимално допустими граници за остатъчни вещества (МДГОВ) или да установят преходните остатъчни вещества.

Специфичността на методите трябва да дава възможност да се определят всички съставки, включени в определението на остатъчно вещество, като, ако е целесъобразно, се използва допълнителен метод за потвърждение.

Повторяемостта трябва да се установи и докладва. Дублиращите порции за анализ могат да се подготвят от обща третирана в полеви условия проба, съдържаща срещащите се остатъчни вещества. Вместо това, дублиращите порции за анализ могат да се подготвят от обща нетретирана проба, като аликвотните части се замърсят до необходимото равнище (равнища).

Резултатите от независимото лабораторно валидиране трябва да се докладват.

Границата на определяне, включително индивидуалният и средният аналитичен добив, трябва да се установят и докладват. Общото относително стандартно отклонение, както и относителното стандартно отклонение за всяко равнище на замърсяване трябва да се установят експериментално и да се докладват.

4.2.2. Остатъчни количества в почвата

Необходимо е да се представят методи за анализ на почвата за съдържание на изходните съединения и/или съответните метаболити.

Специфичността на предлаганите методи трябва да води до определянето на изходното съединение и/или съответните метаболити, като се използва допълнителен метод за потвърждение, ако това е целесъобразно.

Необходимо е да се установят и докладват повторяемостта, средният аналитичен добив и границата на определяне, включително индивидуалният и средният аналитичен добив. Общото относително стандартно отклонение, както и относителното стандартно отклонение за всяко равнище на замърсяване трябва да се установят експериментално и да се докладват.

Предлаганата граница на определяне не трябва да надвишава концентрацията, която предизвиква загриженост с оглед на въздействието върху неприцелни организми, или с оглед на възможно фитотоксично въздействие. Обикновено предлаганата граница на определяне не трябва да надхвърля 0,05 mg/kg.

4.2.3. Остатъчни количества във водата (в това число питейните води, подземните води и повърхностните води)

Необходимо е да се представят методи за анализ на водата за наличието на изходни съединения и/или съответните метаболити.

Специфичността на предлаганите методи трябва да води до определянето на изходното съединение и/или съответните метаболити, като се използва допълнителен метод за потвърждение, ако това е целесъобразно.

Необходимо е да се установят и докладват повторяемостта, средният аналитичен добив и границата на определяне, включително индивидуалният и средният аналитичен добив. Общото относително стандартно отклонение, както и относителното стандартно отклонение за всяко равнище на замърсяване трябва да се установят експериментално и да се докладват.

Предложената граница на определяне за питейната вода не трябва да надвишава 0,1 μg/l. За повърхностните води предложената граница на определяне не трябва да надвишава концентрацията, при която влиянието върху неприцелните организми се смята за недопустима в съответствие с изискванията на приложението към Регламент (ЕС) № 546/2011 (8).

4.2.4. Остатъчни вещества във въздуха

Необходимо е да се представят методи за анализ на въздуха за съдържащи се активни вещества и/или съответните метаболити, образувани по време на прилагане на веществото или непосредствено след него, освен ако може да се докаже, че няма вероятност операторите, работниците или случайни лица да бъдат изложени на неговото въздействие.

Специфичността на предлаганите методи трябва да води до определянето на изходното съединение и/или съответните метаболити, като се използва допълнителен метод за потвърждение, ако това е целесъобразно.

Необходимо е да се установят и докладват повторяемостта, средният аналитичен добив и границата на определяне, включително индивидуалният и средният аналитичен добив. Общото относително стандартно отклонение, както и относителното стандартно отклонение за всяко равнище на замърсяване трябва да се установят експериментално и да се докладват.

Предлаганият лимит на детекция трябва да е съобразен със съответните пределни стойности от гледна точка на човешкото здраве или съответните степени на експозиция спрямо въздействието на веществото.

4.2.5. Остатъчни вещества в телесните течности и тъканите

Ако дадено активно вещество се определя като токсично или високо токсично, за неговия анализ трябва да се предложат подходящи аналитични методи.

Специфичността на предлаганите методи трябва да води до определянето на изходното съединение и/или съответните метаболити, като се използва допълнителен метод за потвърждение, ако това е целесъобразно.

Повторяемостта, аналитичния добив и границата на определяне, включително индивидуалният и средният аналитичен добив трябва да се установят и докладват. Общото относително стандартно отклонение, както и относителното стандартно отклонение за всяко равнище на замърсяване трябва да се установят експериментално и да се докладват.

5. Токсикологични изследвания и изследвания на метаболизма

Въведение

i) Предоставената информация, заедно с тази, която се отнася за един или повече препарати, съдържащи активното вещество, трябва да бъде достатъчна, за да позволи оценка на рисковете за човека, произтичащи от боравенето със съдържащите активното вещество продукти за растителна защита и от използването им, както и на риска за човека, произтичащ от следи от остатъчни вещества, съдържащи се в храната и водата. Освен това информацията трябва да е достатъчна, за да: — дава възможност за вземане на решение дали активното вещество може да бъде одобрено, или не, — се определят съответните условия или ограничения, с които да бъде обвързано одобрението, — се класифицира активното вещество по отношение на опасността, — се определи съответната допустима дневна доза (ДДД) за човека, — се определят допустимите нива за експозиция на оператора (ДНЕО), — се определят пиктограми, сигнални думи и съответни предупреждения за риск и за предпазни мерки за защита на човека, животните и околната среда, които да бъдат поставяни на опаковката (съдовете за съхранение), — се определят подходящите мерки за първа помощ, както и подходящите мерки относно правилното диагностициране и лечение в случай на отравяне при човека и — позволят оценка относно естеството и степента на рисковете за човека, животните (видовете, които по принцип се отглеждат или консумират от човека) и на рисковете за останалите неприцелни гръбначни видове.

ii) Необходимо е да се проучат и отчетат всички възможни вредни въздействия, открити по време на рутинните токсикологични изследвания (включително въздействието върху органите и някои определени системи, като имунотоксичността и невротоксичността) и да се предприемат, извършат и отчетат допълнителните изследвания, които могат да бъдат необходими за анализа на вероятния механизъм на действие, да се определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ) и да се оцени значението на тези въздействия. Всички биологични данни и налична информация, които се отнасят до оценката на токсикологичния профил на тестваното вещество, трябва да бъдат докладвани.

iii) Предвид влиянието, което могат да имат онечистванията за токсикологичното поведение, изключително важно е за всяко предложено изследване да се предоставя подробно описание (спецификация) на използваните материали, споменати в част А, точка 1.11. Изпитванията трябва да се извършват с активното вещество от спомената спецификация, което ще се използва за изготвянето на препаратите, които следва да бъдат разрешени, освен ако не се изисква или разрешава белязано с радиоактивен изотоп вещество.

iv) Ако са извършени изследвания с активното вещество, произведено в лаборатория или в системата за пилотно производство, изследванията трябва да бъдат повторени с произведеното активно вещество, освен ако може да се докаже, че използваният материал за изпитване е по същество същият за целите на опита и оценката на токсичността. В случай на съмнение, трябва да бъдат представени съответните свързващи изследвания, които да позволят да се направи сравнението, за да стане възможно вземането на решение дали е необходимо да се повторят изследванията.

v) В случай на изследвания, при които дозирането предполага по-дълъг срок, за препоръчване е дозирането да се извършва с една и съща партида активно вещество, ако стабилността го позволява.

vi) За всички изследвания, реално използваната доза, изразена в mg/kg телесно тегло, както и в други подходящи единици, трябва да бъде отчетена. Ако дозата е включена в храната, съединението, подлагано на изпитване, трябва да бъде разпределено равномерно в съответния порцион.

vii) Ако в резултат на метаболизма или други процеси в третираните растения или по тях, или в резултат на преработката на третирани продукти, крайното остатъчно вещество (на което потребителите или работниците, съгласно определението в приложението към Регламент (ЕС) № 545/2011, част А, точка 7.2.3, ще бъдат изложени) съдържа вещество, което не е самото активно вещество и не е идентифицирано като метаболит при бозайниците, е необходимо да се проведат токсикологични изследвания на съединенията в крайното остатъчно вещество, освен ако не се докаже, че експозицията на потребителите или работниците не преставлява значим риск за здравето. Токсикокинетичните и метаболитните изследвания, които се отнасят до метаболитите и продуктите от разграждане, трябва да се извършват, само ако токсичността на метаболитите не може да се оцени от получените резултати, отнасящи се до активното вещество.

viii) Начинът на приемане на изпитваното вещество зависи от основните видове експозиция. Ако експозицията е главно експозиция на газ, за предпочитане е да се извършат изследвания, при които проникването става по инхалационен път, вместо изследвания за експозиция през устата.

5.1. Изследвания за абсорбция, разпределение, екскреция и метаболизъм при бозайниците

Възможно е, както е описано по-долу, единствените изисквани данни в тази област да бъдат много ограничени, и да се отнасят до изпитване само върху един животински вид (обикновено плъхове). Тези данни могат да предоставят полезна информация за разработването и тълкуването на последващи изследвания за токсичност. Трябва да се напомни обаче, че информацията относно разликите между видовете може да бъде определяща при екстраполирането към човека на данни, отнасящи се до животните, а и сведенията за проникването през кожата, поглъщането, разпределението, екскрецията и метаболизма може да бъдат полезни за оценката на риска за оператора. Не е възможно да се уточнят изчерпателно изискванията относно сведенията във всички области, като се има предвид, че конкретните изисквания зависят от получените резултати за всяко отделно изпитвано вещество.

Цел на изпитването:

Изпитванията трябва да осигурят достатъчно данни, за да позволят:

— оценка на скоростта и степента на поглъщане,

— оценка на разпределението в тъканите и на скоростта и степента на екскрецията на изпитваното вещество и съответните метаболити,

— идентифициране на метаболитите и метаболитната схема.

Проучва и въздействието на дозата по отношение на тези параметри и се определя дали резултатите след приемането на една единствена доза са различни, от тези при повтарящи се дози.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Трябва да се извърши и отчете едно токсикокинетично изследване с еднократна доза върху плъхове (приемане през устата) за поне две концентрации, както и токсикокинетично изследване с многократни дози за една концентрация, върху плъхове (приемане през устата). Може да е необходимо в някои случаи да се извършват допълнителни изследвания върху друг вид (например коза или пиле).

Насоки за изпитването

Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б 36, Токсикокинетика

5.2. Остра токсичност

Изследванията, данните и сведенията, които следва да се предоставят и оценят, трябва да са достатъчни, за да позволят да се открият последствията от еднократна експозиция на активното вещество и по-специално, да се установи или да се посочи:

— токсичността на активното вещество;

— протичане във времето и характеристиките от последствията с пълни подробности по отношение на поведенчески изменения и евентуални общи патологични констатации при преглед post mortem,

— ако е възможно, начинът на токсично действие; както и

— относителната опасност, свързана с различните начини на експозиция.

Ако ударението трябва да се постави върху оценката на степените на токсичността, получената информация трябва също да позволи да се класифицира активното вещество съгласно Регламент (ЕО) № 1272/2008. Получената благодарение на изпитванията за остра токсичност информация е от особено значение за оценката на опасностите, които биха възникнали при злополуки.

5.2.1. Орална

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Острата токсичност при приемане през устата винаги трябва да се докладва.

Насоки за изпитването

Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.1а или Б.1б.

5.2.2. Перкутанна

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Острата перкутанна токсичност на активното вещество трябва винаги да се докладва.

Насоки за изпитването

Трябва да бъдат изследвани както местното, така и системното въздействие. Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.3.

5.2.3. Инхалаторна

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Инхалаторната токсичност на активното вещество трябва да се докладва, ако то е:

— газ или втечнен газ,

— трябва да се използва като фумигант,

— трябва да бъде вложено в препарат за фумигация, в аерозолен препарат или в препарат, който изпуска пари,

— трябва да се използва с техническо средство за образуване на мъгла,

— има налягане на парите > 1 x 10–2 Pa и трябва да бъде вложено в препарати за използване в затворени пространства, като складове или оранжерии,

— трябва да бъде вложено в прахообразни препарати, които съдържат значителен процент частици с диаметър < 50 μm (> 1 % от теглото), или

— трябва да бъде вложено в средства, които се прилагат по начин, по който се образуват значителен процент частици или капчици с диаметър < 50 μm (> 1 % от теглото).

Насоки за изпитването

Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.2

5.2.4. Кожно дразнене

Цел на теста

Тестът трябва да позволи да се покаже дразнещото действие на активното вещество върху кожата, включително евентуалната обратимост на наблюдаваното въздействие.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Дразнещото действие на активното вещество върху кожата трябва да бъде определено, освен ако, както е посочено в насоките за изпитването, е вероятно да се проявят сериозни последици за кожата или тези последици могат да бъдат изключени.

Насоки за изпитването

Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.4

5.2.5. Очно дразнене

Цел на изпитването

Изпитването трябва да позволи да се покаже дразнещото действие върху очите на активното вещество, включително и потенциалната обратимост на наблюдаваните последици.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Изпитванията за дразнене на очите трябва да бъдат извършени, освен ако е вероятно, както е посочено в насоките за изпитванията, че те могат да бъдат много вредни за очите.

Насоки за изпитванията

Острото очно дразнене трябва да се определи в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.5

5.2.6. Кожна сенсибилизация

Цел на изпитването

Изпитването трябва да предостави достатъчно информация, за да се оцени потенциалът на активното вещество да предизвиква реакции за чувствителност на кожата.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Изпитването трябва винаги да се провежда, освен ако активното вещество е известно с действието си като сенсибилизиращ агент.

Насоки за изпитването

Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.6.

5.3. Краткосрочна токсичност

Изследванията за краткосрочна токсичност трябва да се разработват така, че да предоставят информация за количеството активно вещество, което може да се понася без да предизвиква токсично въздействие при условията на изследванията. Този род изследвания предоставят полезни данни за възможните рискове за лицата, които боравят с препарати, съдържащи активното вещество, или използват такива препарати. По-специално, изследванията на краткосрочната токсичност дават съществена информация за възможното кумулативно въздействие на активното вещество и за рисковете за работниците, които могат да са подложени на интензивна експозиция. От друга страна, изследванията на краткосрочната токсичност предоставят и полезна информация за разработването на изследванията за хроничната токсичност.

Изследванията, данните и информацията, които трябва да бъдат предоставени и оценени, трябва да са достатъчни, за да позволят да се определи въздействието на многократна експозиция на активното вещество, и освен това да позволят да се установят или посочат по-специално:

— зависимостта между дозата и вредното въздействие,

— токсичността на активното вещество, включително, ако е възможно, нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ),

— засегнатите органи, ако това е целесъобразно,

— развитието във времето и характеристиките на отравянето с пълните подробности за поведенческите изменения и евентуалните общи патологични находки при прегледа post mortem,

— специфичните токсични въздействия и възникналите патологични изменения,

— ако е подходящо, продължителността и обратимостта на някои от наблюдаваните токсични въздействия след преустановяване на приема,

— ако е възможно, начинът на токсично действие, и

— относителната опасност, свързана с различните начини на експозиция.

5.3.1. Изследване в продължение на 28 дни при приемане през устата

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Въпреки че не е задължително да се провеждат краткосрочни изследвания в продължение на 28 дни, те могат да бъдат полезни като изпитване с ориентировъчна цел. Ако такива изследвания се проведат, те трябва да бъдат отчетени, защото резултатите от тях могат да имат особено значение за определяне на реакциите на адаптация, които могат да останат незабелязани при изследванията за хронична токсичност.

Насоки за изпитването

Изпитването трябва да се проведе в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, Метод Б.7.

5.3.2. Изследване в продължение на 90 дни при приемане през устата

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Краткосрочната орална токсичност (90 дни) на активното вещество при плъхове и кучета трябва да бъде отчетена при всички случаи. Ако се окаже, че кучетата са много по-чувствителни и получените данни могат да представляват интерес за екстраполиране при човека на получените резултати, ще трябва да се проведе изследване за токсичност върху кучета в продължение на 12 месеца, като резултатите трябва да бъдат отчетени.

Насоки за изпитването

Изпитването се провежда в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, методи Б.26 и Б.27, субхронична орална токсичност, 90-дневно изследване на токсичността с повтаряща се доза.

5.3.3. Други начини на приемане

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Допълнителните изследвания за дермална токсичност могат да бъдат полезни за оценка на експозицията на оператора.

За летливите вещества (налягане на парите > 10–2 Ра), се изисква експертна оценка, за да се вземе решение дали да се провеждат краткосрочни изследвания за експозиция по орален или по инхалаторен път.

Насоки за изпитването

— 28-дневно изпитване за дермална токсичност: приложенито към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.9, токсичност (дермална) с многократни дози,

— 90-дневно изпитване на дермална тксичност: приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.28, изпитване за субхронична дермална токсичност,

— 28-дневно изпитване за инхалаторна токсичност: приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.8, токсичност (инхалаторна) с многократни дози,

— 90-дневно изпитване инхалаторна токсичност: приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.29, изпитване за субхронична инхалационна токсичност

5.4. Изпитвания за генотоксичност

Цел на изпитването

Тези изследвания представляват интерес за:

— предвиждане на генотоксичния потенциал,

— ранно идентифициране на генотоксичните канцерогени,

— изясняване на механизма на действие на някои канцерогени.

За да се избегне реакция, която би била резултат от артефакти на системата за изпитване, трябва да се избягва използването на прекалено токсични дози при опитите за определяне на мутагенност in vitro или in vivo. Посоченият подход трябва да се разглежда като обща насока. Важно е да се възприеме гъвкав подход, като на всеки етап тълкуването на резултатите определя избора на изпитвания, които да се извършат на следващия етап.

5.4.1. Изследвания in vitro

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Изпитванията за мутагенност in vitro (изпитване върху бактерии за генна мутация, изпитване за кластогенност в клетки на бозайници и изпитване за генна мутация в клетки на бозайници) се извършват задължително.

Насоки за изпитването

Примери на приемливи насоки за изпитванията са:

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.13/Б.14 — изпитване за обратни мутации с използване на бактерии,

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.10 — тест in vitro за хромозомни аберации при бозайници

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.17 — in vitro тест за клетъчни генни мутации при бозайници

5.4.2. Изследвания in vivo върху соматични клетки

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Ако всички резултати от изследванията in vitro са отрицателни, трябва да се извършват други изследвания, като се вземат предвид съответната налична информация (включително токсикокинетични, токсикодинамични, физикохимични данни и данни за аналогични вещества). Изпитването може да се състои в изследване in vitro или in vivo, като използваната метаболизираща система е различна от предишната/ите.

Ако цитогенетичният тест in vitro е положителен, задължително се прави тест in vivo в соматични клетки (анализ на метафазата на клетки на костен мозък при гризачи или микроядрен тест при гризачи).

Ако и двата in vitro теста за генна мутация са положителни, се прави тест in vivo, за да се проучи непланирания синтез на ДНК, или „точков тест“ при мишки.

Насоки за изпитването

Приемливи са следните насоки за изпитването:

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.12 — in vivo микроядрен тест на еритроцити от бозайници,

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.24 — изпитване за петна по козината при мишки,

— Приложение към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.11 — тест in vivo за хромозомни аберации в костния мозък на бозайници

5.4.3. Изследвания in vivo върху зародишни клетки

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Ако някой от резултатите от опитите, извършени in vitro върху соматични клетки е положителен, провеждането на опит in vivo, който позволява да се определи действието върху зародишните клетки, може да се окаже оправдано. Необходимостта от извършване на тези опити трябва да се разглежда за всеки отделен случай, като се вземат предвид сведенията относно токсикокинетиката, използването и очакваната експозиция. Подходящите опити трябва да позволят да се разгледа взаимодействието с ДНК (като изпитване за доминантен летален ефект), да се определи вероятността за проявяване на наследствени последствия и ако е възможно, да се оценят количествено. Приема се, че поради сложността на извършване на тези изпитвания, прилагането на количествени изследвания ще изисква сериозно обосноваване.

5.5. Дългосрочна токсичност и канцерогенност

Цел на изследването

Проведените и отчетени дългосрочни изследвания, които се вземат предвид заедно с други данни и информация относно активното вещество, трябва да са достатъчни, за да се идентифицира въздействието след многократна експозиция на активното вещество и, по-специално, трябва да са достатъчни, за да се:

— идентифицира вредното въздействие от експозицията на активното вещество,

— идентифицират прицелните органи, когато е целесъобразно,

— установи зависимостта между доза и реакция,

— идентифицират наблюдаваните изменения в признаците и проявите на токсичността, и

— определи НБНВВ.

По същия начин, изследванията за канцерогенност, разглеждани заедно с останалите данни и информация за активното вещество, трябва да са достатъчни, за да може да се преценят опасностите за хора след многократна експозиция на активното вещество, и по-специално, трябва да са достатъчни, за да се:

— идентифицират канцерогенните ефекти в резултат на експозицията на активното вещество,

— определят видовете и органичната специфика на предизвиканите тумори,

— установи зависимостта между доза и реакция, и

— за негенотоксичните канцерогени, да се установи максималната доза без вредно въздействие (прагова доза).

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Трябва да бъдат установени дългосрочната токсичност и канцерогенност на всяко активно вещество. Ако, при извънредни ситуации се твърди, че подобни изпитвания не са необходими, тези твърдения трябва да са напълно обосновани, например, когато токсикокинетичните данни доказват, че поглъщането на активното вещество не става през храносмилателния тракт, кожата или чрез белите дробове.

Условия на изпитването

Изследванията за дългосрочна орална токсичност и за канцерогенност (две години) на активното вещество трябва да бъдат проведени, като за опитен вид се използват плъхове; тези изследвания могат да бъдат съчетани.

изследването за канцерогенност на активното вещество трябва да бъде проведено и върху мишки.

Ако се предполага наличието на механизъм на негенотоксична канцерогенност, трябва да се представи добре аргументирано досие, подкрепено с убедителни експериментални данни, включително и такива, които могат да обяснят възможния механизъм на действие.

Ако стандартните референтни точки за реакциите по отношение на третирането са данни от текущия контрол, то историческите контролни данни могат да бъдат полезни при тълкуването на конкретни изследвания на канцерогенността. Ако са представени, историческите контролни данни трябва да се отнасят до същия вид и същата порода животни, които са се намирали при сходни условия и да са получени от изследвания, извършени по същото време. Информацията по отношение на предоставените исторически контролни данни трябва да съдържа:

— идентификация на вида и породата, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко географски области,

— името на лабораторията и датите, на които е направено изследването,

— описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества,

— приблизителната възраст, изразена в дни, на контролната група в началото на изследването и на датата на убиване на животните или на тяхната смърт,

— описанието на схемата за смъртност на контролната група, констатирана по време или в края на изследването, както и други важни наблюдения (например болести, инфекции),

— името на лабораторията и на научните експерти, натоварени с извършването на изследването и със събирането и тълкуването на патологичните данни относно изследването, и

— декларация относно естеството на туморите, които са могли да се съчетаят и да доведат до някои от данните за последиците.

Опитните дози, включително най-високата доза, трябва да бъдат подбрани въз основа на резултатите от краткосрочните изпитвания и, ако те са на разположение в деня на програмиране на разглежданите изследвания - въз основа на данните за метаболизма и токсикокинетиката. Най-високата приложена доза в изследването за канцерогенност би трябвало да предизвика признаци на минимална токсичност, като леко намаляване на наддаването на телесно тегло (по-малко от 10 %), без да предизвика некроза на тъканите или метаболично насищане, нито значително намаляване на нормалната продължителност на живота, дължащо се на последствия, различни от тези на туморите. Ако изследването на дългосрочната токсичност се извършва отделно, най-високата доза би трябвало да предизвика очевидни признаци на токсичност, без да доведе до висока смъртност. По-високи дози, които предизвикват прекалено голяма токсичност, не се смятат за показателни за оценките, които следва да се извършат.

При събиране на данните и изготвяне на докладите, отчитането на доброкачествените и злокачествените тумори не трябва да бъде общо, освен ако съществува очевидното доказателство, че доброкачествените тумори се развиват в злокачествени тумори с течение на времето. Освен това, разнородните тумори, несвързани помежду си, доброкачествени или злокачествени, които се проявяват в един и същи орган, не трябва да бъдат обединявани при изготвяне на докладите. За да се избегне объркване, при назоваването на туморите и при изготвянето на доклади за тях се използва терминологията, която е установена от American Society of Toxicologic Pathologists (9) или от Hannover Tumour Registry (RENI). Използваната система трябва да бъде идентифицирана.

Изключително важно е биологичният материал, използван за хистопатологичен анализ, да съдържа материал, подбран с цел да дава и друга информация за лезиите, констатирани при общия патологичен преглед. Ако позволяват да се изясни механизмът на действие и ако са налични, трябва да се използват и отчетат специални хистологични техники (техники с оцветяване), хистохимични техники и изследванията с електронен микроскоп.

Насоки за изследването

Изследванията трябва да се проведат в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.30 — изпитване за хронична токсичност, метод Б.32 — изпитване за канцерогенност или метод или метод Б.33 — Комбинирано изпитване за хронична токсичност/канцерогенност.

5.6. Репродуктивна токсичност

Различават се два вида неблагоприятно въздействие върху репродуктивната система:

— намаляване плодовитостта при женски или мъжки индивиди, и

— последствия за нормалното развитие на потомството (токсичност за развитието).

Възможното въздействие върху физиологията на репродуктивната система, както при мъжките индивиди, така и при женските, както и евентуалното въздействие върху пренаталното и постнаталното развитие трябва да бъдат изследвани и отчетени. Ако, при извънредни обстоятелства, тези изследвания се обявят за излишни, това твърдение трябва да бъде напълно доказано.

Ако стандартните референтни точки за реакциите по отношение на третирането са данни от текущия контрол, то историческите контролни данни могат да бъдат полезни при тълкуването на конкретни изследвания на репродуктивната система. Ако са представени, историческите контролни данни трябва да се отнасят до същия вид и същата порода животни, които са държани при сходни условия, и да са получени от изследвания, извършени по същото време. Информацията по отношение на предоставените исторически контролни данни трябва да съдържат:

— идентификация на вида и породата, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко области,

— името на лабораторията и датите, на които е направено изследването,

— описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества,

— приблизителната възраст, изразена в дни, на контролната група в началото на изследването и на датата на убиване на животните или на тяхната смърт,

— описанието на схемата за смъртност на контролната група, констатирана по време или в края на изследването, както и други имащи значение наблюдения (например болести, инфекции), и

— името на лабораторията и на натоварените с изследването научните работници, отговорни за събирането и тълкуването на токсикологичните данни от изследването.

5.6.1. Изследвания върху няколко поколения

Цел на изследването

Отчетените изследвания, разглеждани заедно с други значими данни и информация за активното вещество, трябва да са достатъчни, за да позволят да се идентифицира въздействието върху възпроизводството след многократна експозиция на активното вещество и трябва да са достатъчни, за да се:

— идентифицират преките и непреките последици върху възпроизводството, настъпващи в резултат от експозиция на активното вещество,

— идентифицира усилването на общото токсично въздействие (констатирано при изпитванията за краткосрочна хронична токсичност),

— установи зависимостта доза-реакция,

— идентифицират измененията в наблюдаваните признаци и прояви на токсичността, и

— се определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ).

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Изследванията за репродуктивна токсичност в две поколения плъхове трябва винаги да бъдат отчитани.

Насоки за изпитването

Изпитванията трябва да бъдат проведени в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.35, изследване за репродуктивна токсичност в две поколения. Освен това, теглото на репродуктивните органи трябва да бъде отчетено.

Допълнителни изследвания

Където е необходимо за по-добро обясняване на въздействието върху възпроизводството и доколкото все още няма информация, би могло да се окаже необходимо да се направят допълнителни изследвания за осигуряване на следната информация:

— отделни изследвания за мъжките и женските екземпляри,

— изследвания на три етапа („сегменти“),

— изпитване за доминантен летален ефект за плодовитост при мъжки индивиди,

— кръстосани чифтосвания на третирани мъжки с нетретирани женски и обратно,

— въздействие върху сперматогенезата,

— последици върху овогенезата,

— подвижност, мобилност и морфология на сперматозоидите, и

— изследване на хормоналната активност.

5.6.2. Изследвания на токсичност за развитието

Цел на изследването

Отчетените изследвания, разглеждани заедно с други значими данни и информация за активното вещество, трябва да бъдат достатъчни, за да позволят да се идентифицира въздействие върху развитието на ембриона и фетуса след многократна експозиция на активното вещество и трябва да са достатъчни, за да се:

— идентифицират преките и непреките последици върху развитието на ембриона и фетуса след експозиция на активното вещество,

— идентифицира наличието на токсичност у майката,

— установи зависимостта между наблюдаваните реакции и дозата както у женската, така и у малките ѝ,

— идентифицират измененията на наблюдаваните признаци и прояви на токсичност, и

— се определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ).

Освен това, изпитванията ще предоставят допълнителна информация за настъпването на засилване на общото токсично въздействие при бременните животни.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Тестовете трябва винаги да се провеждат.

Условия на изпитването

Трябва да бъде установена токсичността за развитието при плъха и при заека след приемане през устата. Малформациите и измененията се отчитат поотделно. В доклада трябва да се включи глосар за терминологията и принципите на диагностика за всички малформации и изменения.

Насоки за изпитването

Изпитванията трябва да бъдат проведени в съответствие с приложението към Регламент (ЕО) № 440/2008, метод Б.31, изпитване за оценка на токсичността за пренаталното развитие.

5.7. Изследвания за забавена невротоксичност

Цел на изследването

Изпитването трябва да предостави достатъчно данни, за да се прецени дали активното вещество може да предизвика забавена невротоксичност след остра експозиция.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Тези изследвания трябва да бъдат извършени за вещества, чиято структура е аналогична или близка до структурата на вещества, които могат да предизвикат забавена невротоксичност, като съдържащите фосфор органични съединения.

Насоки за изпитването

Изследването трябва да се проведе в съответствие с насоки 418 на ОИСР.

5.8. Други токсикологични изследвания

5.8.1. Изследване на токсичността на метаболитите, посочени в точка vii) на въведението

Допълнителни изследвания, които се отнасят до други вещества, различни от активното вещество, не са рутинно изискване.

Решенията относно необходимостта да се извършат допълнителни изследвания трябва да се вземат за всеки отделен конкретен случай.

5.8.2. Допълнителни изследвания върху активното вещество

В някои случаи може да се окаже необходимо да се извършат допълнителни изследвания, за да се изясни наблюдаваното въздействие. Тези изследвания биха могли да включват:

— изследвания за абсорбцията, разпределението, екскрецията и метаболизма,

— изследвания на невротоксичния потенциал,

— изследвания на имунотоксикологичния потенциал,

— изследвания за други начини на прием.

Решенията за необходимостта от допълнителни изследвания трябва да се вземат за всеки конкретен случай, като се имат предвид резултатите от съществуващите токсикологични изследвания и тези за метаболизма и като се отчитат най-важните начини на експозиция.

Необходимите изследвания се планират на индивидуална основа с оглед на специфичните параметри, които ще се проучват, и целите, които следва да се постигнат.

5.9. Медицински данни

Ако са достъпни, и без да се засягат разпоредбите на член 10 от Директива 98/24/ЕО на Съвета (10), трябва да се предоставят практически данни и информация от значение за разпознаването на симптомите на отравяне, както и данни за ефективността на първата помощ и терапевтичните мерки. Трябва да се предоставят по-конкретни препратки към изследвания върху животни за фармакологията, отнасяща се до противоотровите или безопасността. Където е уместно, трябва да се проучи и отчете и ефикасността на потенциалните противоотрови.

Данните и информацията, които се отнасят до последиците от експозицията на човека, ако са налични и са с необходимото качество, имат особена ценност, защото потвърждават основателността на направените екстраполации и изведените заключения по отношение на засегнатите органи, на зависимостта доза-реакция и обратимостта на токсичните последици. Такива данни могат да се получат след случайна експозиция или експозиция при работа.

5.9.1. Медицинско наблюдение над персонала от завода за производство

Трябва да се представят доклади за програмите за наблюдение на здравето на персонала, подкрепени с подробна информация за проекта на програмата, за експозицията на активното вещество и експозицията на други химични вещества. Ако е възможно, такива доклади съдържат данни, които се отнасят до механизма на действие на активното вещество. Тези доклади включват, ако са налични, данни относно лицата, изложени в заводите за производство или след прилагане на активното вещество (например при опитите за ефикасност).

Трябва да се предостави наличната информация за сенсибилизация, включително алергична реакция у работниците и другите лица, изложени на активното вещество, която да съдържа, където е уместно, информация за всякаква проява на свръхчувствителност. Предоставената информация трябва да включва подробности за честотата, нивото и продължителността на експозицията, наблюдаваните симптоми и друга значима клинична информация.

5.9.2. Преки наблюдения, например клинични случаи и случаи на отравяне

Докладите относно клиничните случаи и случаите на отравяне, налични в достъпната литература, ако са взети от научни списания или официални доклади, трябва да бъдат представени с отчетите от всички извършени изследвания за последващо наблюдение. Тези отчети трябва да съдържат пълно описание на естеството, степента и продължителността на експозиция, както и наблюдаваните клинични симптоми, приложените мерки за първа помощ и терапевтичните мерки, както и отчетените данни и направените наблюдения. Резюметата или кратко изложените сведения не представляват интерес.

Когато тази документация е подкрепена с достатъчно подробности, тя може да има особена ценност за потвърждаване на валидността на екстраполациите по отношение на човека на данните, които се отнасят за животните и за идентифициране на типично за човека непредвидено неблагоприятно въздействие.

5.9.3. Наблюдения върху експозицията на населението като цяло и, при необходимост, епидемиологични изследвания

Когато са налични и подкрепени с данни за степента и продължителността на експозиция и са осъществени съгласно признатите стандарти (11), епидемиологичните изследвания представляват особен интерес и трябва да бъдат представени.

5.9.4. Диагностика на отравянето (определяне на активното вещество и метаболитите), специфични симптоми на отравянето, клинични изпитвания

Трябва да се представи, ако е налично, подробно описание на клиничните признаци и симптоми на отравянето, включително на ранните признаци или симптоми, както и всички подробности по отношение на полезните за целите на диагностиката клинични изследвания; то трябва да съдържа подробна информация за развитието във времето във връзка с поглъщането, кожната абсорбция или вдишването на различни количества активно вещество.

5.9.5. Предложено лечение: първа помощ, противоотрови, медицинско лечение

Трябва да се предвидят мерките за първа помощ, която трябва да се окаже в случай на отравяне (действително или предполагаемо) и в случай на замърсяване на очите.

Терапевтичните мерки, които се прилагат в случай на отравяне или на замърсяване на очите, включително и при необходимост използването на противоотрова, трябва да бъдат подробно описани. Следва да се предостави, по целесъобразност, цялата налична информация относно ефикасността на алтернативните терапевтични мерки, основана на практическия опит или, при липса на такъв, на теоретични основания. Трябва също да бъдат описани противопоказанията, свързани с конкретни начини на лечение, особено със свързаните с „общи медицински проблеми“ и заболяванията.

5.9.6. Предвидимо въздействие на отравянето

Ако е известно, предвидимото въздействие на отравянето и продължителността му трябва да бъдат описани и да включват:

— въздействието на начина, нивото и продължителността на експозицията или поглъщането, и

— различните периоди между експозицията или поглъщането и започването на лечението.

5.10. Обобщение относно токсичността при бозайниците и обща оценка

Трябва да се представи обобщение на всички данни и информация, получени при прилагането на точки от 5.1 до 5.10 и то трябва да включва подробна и критична оценка на споменатите данни въз основа на критерии и насоки за оценка и вземането на решение, като се вземат предвид по-специално потенциалните или действителните рискове за човека и животните, както и обхватът, качеството и надеждността на базата данни.

При необходимост и предвид констатациите по отношение на аналитичния профил на партидите от активното вещество (точка 1.11) и всички допълнително извършени изследвания (въведението към раздел 5, точка iv)), значимостта на предложените данни за оценка на токсикологичния профил на произведеното активно вещество трябва да бъде обоснована.

След извършването на оценка на базата данни, както и на критериите и насоките за вземането на решение, трябва да се предостави обосновка за предлаганите нива без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ) за всяко съответно изследване.

Въз основа на посочените данни трябва да бъдат представени научно обосновани предложения за определяне на ДДД и ДНЕО за активното вещество.

6. Остатъчни вещества във или върху третираните продукти, храни и фуражи

Увод

i) Предоставената информация, заедно с тази, която вече е дадена за един или няколко препарата, които съдържат активното вещество, трябва да е достатъчна, за да даде възможност за оценка на риска за хората, дължащ се на остатъчните продукти от активното вещество и на съответните метаболити, продуктите на разграждане и на реакция, които остават в храната. Освен това, предоставената информация трябва да бъде достатъчна: — да даде възможност за вземане на решение дали активното вещество да бъде одобрено, или не, — да се посочат подходящи условия или ограничения, с които да бъдат обвързани одобренията.

ii) Необходимо е да се представи подробно описание (спецификация) на използвания материал, както е предвидено в точка 1.11.

iii) Изследванията трябва да бъдат проведени в съответствие с насоките на ЕС за получаване на данни за остатъчните вещества (12).

iv) Ако е необходимо, данните се анализират с помощта на подходящи статистически методи. Дава се изчерпателна информация за статистическия анализ.

v) Устойчивост на остатъчните вещества при съхранение Може да се окаже необходимо да се извършат изследвания на устойчивостта на остатъчните вещества по време на съхранението им. При условие че пробите се замразяват обикновено до 24 часа след вземането им и освен ако дадено вещество не е известно като летливо или нестабилно, не се изискват данни за пробите, които са получени и анализирани до 30 дни от вземането на пробите (шест месеца при белязано с радиоактивен изотоп вещество). Следва да се извършат изследвания с небелязани с радиоактивен изотоп вещества с представителни субстрати и за предпочитане с проби, взети от култури или животни, третирани с препарати, съдържащи остатъчни вещества. Като алтернатива, ако това е невъзможно, към аликвоти от приготвени контролни проби от препарата трябва да се добави определено количество химическо вещество, преди да бъдат оставени при нормални условия на съхранение. Ако разграждането по време на съхранението е значително (над 30 %), може да се окаже необходимо да се изменят условията на съхранение или пробите да не се съхраняват преди анализа и да се повторят изследванията, при които условията на съхранение не са били задоволителни. Трябва да се представи подробна информация за подготовката на пробата и за условията на съхранение (температура и времетраене) на пробите и екстрактите. Ще се изискват също данни за устойчивостта при съхранение на базата на екстракти от проби, освен ако пробите са анализирани в срок от двадесет и четири часа след екстрахирането им.

6.1. Метаболизъм, разпределение и начин на проява на остатъчните вещества в растенията

Цел на изпитванията

Целите на изследванията са следните:

— да се направи оценка на общите крайни остатъчни вещества, съдържащи се в съответната част от културите при прибирането на реколтата и след третиране в съответствие с предвидената програма,

— да се идентифицират основните съставки на общите крайни остатъчни продукти,

— да се определи разпределението на остатъчните вещества между съответните части на културата,

— да се определи количеството на основните съставки на остатъчните вещества и да се установи ефективността на методите за екстрахиране на тези съставки,

— да се вземе решение за определението и изразяването на остатъчно вещество.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Тези изследвания трябва винаги да се извършват, освен ако е възможно да се докаже, че по растенията/растителните продукти, използвани като храни или фуражи, не остават никакви остатъчни вещества.

Условия на изпитването

Метаболитните изследвания на трябва да се извършват върху култури или категории култури, върху които ще се използват продукти за растителна защита, които съдържат активното вещество Ако се предвиждат множество употреби върху различни категории култури или върху плодове, трябва да се извършат изследвания върху най-малко три култури, освен ако може да се обоснове, че различен метаболизъм е малко вероятен. Когато се предвижда използване на различни категории култури, изследванията трябва да бъдат представителни за съответните категории. За тази цел може да се смята, че културите принадлежат към една от следните пет категории: кореноплодни зеленчуци, листни култури, плодове, бобови и маслодайни култури, житни култури. Ако съществуват изследвания за култури, принадлежащи към три от тези категории и ако резултатите показват, че процесът на разграждане е сходен за трите, няма вероятност да са необходими допълнителни изследвания, освен ако може да се очаква различен метаболизъм. Метаболитните изследвания също трябва да вземат под внимание различните свойства на активното и вещество предвидения метод за прилагане.

Трябва да се даде оценка на резултатите от различните изследвания на степента и начина на абсорбция (например през листата или през корените) и разпределението на остатъчните вещества между характерните за дадената култура части в момента на прибиране на реколтата (набляга се по-специално върху частите, които могат да се използват за храна за човека или животните). Ако активното вещество или съответните метаболити не се абсорбират от културата, трябва да се даде обяснение за това. Информацията за начина на действие и физико-химичните свойства на активното вещество може да се използва за интерпретиране на данните от изпитванията.

6.2. Метаболизъм, разпределение и начин на проява на остатъчните вещества у домашните животни

Цел на изпитванията

Целите на изследванията са следните:

— да се идентифицират основните съставки на общите крайни остатъчни вещества в хранителни продукти от животински произход,

— да се направи количествена оценка на скоростта на разграждане и екскреция на общото количество остатъчни вещества в някои животински продукти (мляко и яйца) и екскрети,

— да се посочи разпределението на остатъчните вещества между съответните хранителни продукти от животински произход,

— да се определят количествено основните съставки на остатъчното вещество и се докаже ефективността на методите на екстракция за тези съставки,

— да се съберат данни, на които може да се основава решението относно необходимостта от извършване на изследвания на храненето на домашните животни съгласно точка 6.4,

— да се вземе решение за определението и изразяването на остатъчно вещество.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Метаболитните изследвания при животните, например при преживните в период на лактация (напр. кози или крави) или при птиците носачки се изискват само ако използването на пестицида може да доведе до образуване на значително количество остатъчни вещества във фуражите (≥ 0,1 mg/kg от поетата обща дажба фураж, с изключение на специалните случаи, отнасящи се например до натрупващите се активни вещества). Ако се установи, че метаболитните пътища при плъховете значително се различават от тези при преживните животни, трябва да се пристъпи към изследване върху свине, освен ако се очаква, че при тях приемът при тях не е значим.

6.3. Изпитвания по отношение на остатъчните вещества

Цел на изпитванията

Целите на изследванията са следните:

— да се определят количествено вероятните максимални концентрации в третираните култури в момента на прибиране на реколтата или излизането им от склада, съгласно предложената добра земеделска практика (ДЗП), и

— да се определи, ако е необходимо, скоростта на намаляване на отлаганията на продукта за растителна защита.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Тези изследвания трябва да се извършват винаги, когато продуктът за растителна защита се прилага при растения/растителни продукти, използвани за храна на човека или животните, или когато съдържащите се в почвата или в други субстрати остатъчни вещества могат да се абсорбират от тези растения, освен ако е възможно да се пристъпи към екстраполация на базата на съответни данни за друга култура.

Данните от опитите по отношение на остатъчните вещества трябва да бъдат предоставени в досието за видовете употреба на продукта за растителна защита, за които се иска разрешение, в момента на подаването на досието за одобряване на активното вещество.

Условия на изпитването

Контролираните опити трябва да отговарят на предложените критични показатели в рамките на добрата земеделска практика. Условията за изпитванията трябва да вземат под внимание максималните концентрации на остатъчните вещества, които е разумно да бъдат очаквани (например при максимален брой предложени приложения, използване на предвидената максимална доза, минимални срокове преди прибиране на реколтата, минимални периоди на задържане или съхранение), но да останат представителни за най-неблагоприятните реални условия, при които ще се използва активното вещество.

Трябва да се съберат и представят достатъчно данни, за да се потвърди, че определените схеми са валидни за районите и разнообразните условия в съответните райони, за които се препоръчва използването на продукта.

При определяне на програмата за контролираните изпитвания обикновено трябва да се вземат предвид фактори като например климатичните разлики между районите на производство, разликите в методите на производство (например отглеждане на открито или в оранжерии), сезон на производството, форми на използване и т.н.

По принцип, при съвкупност от сравними условия, изпитванията трябва да обхванат поне два вегетационни периода. Всички изключения трябва да са напълно обосновани.

Точният брой необходими изпитвания трудно може да се определи без предварителна оценка на резултатите от изпитването. Минималните изискванията за данните се прилагат, само ако може да се установи сравнимост между районите на производство, т.е., по отношение на климата, методите и вегетационните периоди и т.н. Ако се приеме, че всички други променливи (климат и т.н.) са сравними, за основните култури се изискват най-малко осем представителни изпитвания за предложения район на производство. При по-маловажните култури обикновено се изискват четири представителни изпитвания за предложения район на производство.

Като се има предвид присъщата по-висока степен на хомогенност на остатъчните вещества, получени при третиране след прибирането на реколтата или от защитени култури, могат да се приемат изпитвания от един сезон. При третиране след прибиране на реколтата по принцип се изискват най-малко четири изпитвания, които е за предпочитане да се извършват на различни места и с различни сортове. Трябва да се извърши серия изпитвания за всеки метод на прилагане и за всеки тип съхранение, освен ако е възможно ясно да се определят най-неблагоприятните условия, що се отнася до остатъчните вещества.

Броят на извършените през вегетационния период изследвания може да се намали, ако е възможно да се докаже, че нивата на остатъчните вещества в растенията/растителните продукти ще бъдат по-ниски от границата на определяне.

Ако значителна част от използваната за храна култура е налице в момента на прилагането, половината от отчетените контролирани изпитвания за остатъчни вещества трябва да включват данни, които посочват влиянието на фактора време върху концентрацията на наличните остатъчни вещества (изследване на намаляването на нивото на остатъчните вещества), освен ако може да се докаже, че ядливото растение не е засегнато от прилагането на продукта за растителна защита при предложените условия на употреба.

6.4. Изследване на храненето на животните

Цел на изпитванията

Целта на изследванията е да се определи процентът на остатъчните вещества, съдържащи се в продуктите от животински произход и производни на остатъчните вещества, които се съдържат в храните за животни или във фуражните култури.

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Изследванията върху храненето на животните се изискват само:

— ако се наблюдават значителни концентрации на остатъчни вещества (≥ 0,1 mg/kg дадена обща дажба фураж, с изключение на специалните случаи, като натрупване на активно вещество) в растенията или в части от тях (например остатъци от почистване, отпадъци), използвани за храна на животните, и

— ако метаболитните изследвания показват, че се установяват значителни концентрации на остатъчни вещества (0,01 mg/kg или концентрация, надвишаваща границата на определяне, ако последната е по-голяма от 0,01 mg/kg) във всяка животинска тъкан, използвана за храна, като се вземат предвид концентрациите на остатъчни вещества, съдържащи се в предназначените за даване фуражи и получени след приемането на една доза.

Ако е необходимо, трябва да се провеждат отделни изследвания върху храненето на животните при преживните в период на лактация и/или при птиците носачки. Ако метаболитните изследвания, предоставени в съответствие с точка 6.2, показват, че метаболитните пътища при прасетата се различават значително от тези при преживните, трябва да се предприемат изследвания на храненето при прасетата, освен ако при тях очакваната абсорбция е незначителна.

Условия на изпитването

По принцип фуражът се дава на три пъти (при очакваната концентрация на остатъчни вещества, при три до пет пъти по-висока концентрация и при десет пъти по-висока от очакваната концентрация на остатъчните вещества). Единичната доза се изчислява на базата на една теоретична фуражна дажба.

6.5. Влияние на промишлената преработка и/или домашно приготвените препарати

Обстоятелства, при които се изискват изпитвания

Решението дали са необходими изследвания по отношение на преработката зависи от:

— важността на преработеният продукт за храненето на хората или животните,

— нивото на остатъчните вещества в преработваното растение или растителен продукт,

— физико-химичните свойства на активното вещество или съответните метаболити, и

— възможността значимите от токсикологична гледна точка продукти на разграждането да бъдат открити след преработката на растенията или растителния продукт.

Обикновено не са необходими изследвания по отношение на преработката, ако в преработваното растение или растителен продукт не се наблюдава значимо или установимо чрез анализ остатъчно вещество или ако максималната теоретична дневна доза е по-ниска от 10 % от допустимата дневна доза. Освен това, обикновено не са необходими изследвания по отношение на преработката на растения или растителни продукти, които се консумират най-често сурови, с изключение на съдържащите неядлива съставка, например цитрусови плодове, банани, киви, за които могат да се изискват данни относно разпределението на остатъчн