02013R0283 — BG — 17.11.2014 — 001.003

Този текст служи само за информационни цели и няма правно действие. Институциите на Съюза не носят отговорност за неговото съдържание. Автентичните версии на съответните актове, включително техните преамбюли, са версиите, публикувани в Официален вестник на Европейския съюз и налични в EUR-Lex. Тези официални текстове са пряко достъпни чрез връзките, публикувани в настоящия документ

►B РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 283/2013 НА КОМИСИЯТА от 1 март 2013 година за установяване на изискванията за данни за активни вещества в съответствие с Регламент (ЕО) № 1107/2009 на Европейския парламент и на Съвета относно пускането на пазара на продукти за растителна защита (текст от значение за ЕИП) (ОВ L 093, 3.4.2013 г., стp. 1)

Изменен с:









▼B

РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 283/2013 НА КОМИСИЯТА

от 1 март 2013 година

за установяване на изискванията за данни за активни вещества в съответствие с Регламент (ЕО) № 1107/2009 на Европейския парламент и на Съвета относно пускането на пазара на продукти за растителна защита

(текст от значение за ЕИП)







Член 1

Изисквания за данни за активни вещества

Изискванията за данни за активното вещество, предвидени в член 8, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 1107/2009, са определени в приложението към настоящия регламент.

Член 2

Отмяна

Регламент (ЕС) № 544/2011 се отменя.

Позоваванията на отменения регламент се тълкуват като позовавания на настоящия регламент.

Член 3

Преходни мерки по отношение на процедурите относно активните вещества

Що се касае до активните вещества, Регламент (ЕС) № 544/2011 продължава да се прилага по отношение на следното:

а) процедурите по одобрение на активно вещество или по изменение на одобрението на такова вещество в съответствие с член 13 от Регламент (ЕО) № 1107/2009, за които предвидените в член 8, параграфи 1 и 2 от него досиета са представени до 31 декември 2013 г.;

б) процедурите по подновяване на одобрението на активно вещество в съответствие с член 20 от Регламент (ЕО) № 1107/2009, за които посочените в член 9 от Регламент (ЕС) № 1141/2010 на Комисията ( 1 ) допълнителни досиета са представени до 31 декември 2013 г.

Член 4

Преходни мерки по отношение на процедурите относно продуктите за растителна защита

▼M1

1. Когато става въпрос за заявления за разрешение, както е посочено в член 28 от Регламент (ЕО) № 1107/2009, във връзка с продукти за растителна защита, съдържащи едно или повече активни вещества,за които са подадени досиета в съответствие с член 3 или чието одобрение не е било подновено в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1107/2009 и с Регламент за изпълнение (ЕС) № 844/2012 ( 2 ), Регламент (ЕС) № 544/2011 остава приложим при предоставянето на информация за това (тези) активно вещество (активни вещества).

▼B

2. Чрез дерогация от параграф 1, от 1 януари 2014 г. заявителите могат да решат да прилагат изискванията за данни, установени в приложението към настоящия регламент. Решението да прилагат тези изисквания се удостоверява в писмена форма при подаването на заявлението и е неотменяемо.

Член 5

Влизане в сила и дата на прилагане

1. Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.

2. За процедурите по подновяване на одобрението на активни вещества, чийто срок на одобрение изтича на 1 януари 2016 г. или по-късно, настоящият регламент се прилага от момента на влизането му в сила.

По отношение на всички останали процедури той се прилага от 1 януари 2014 г.

Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.









ПРИЛОЖЕНИЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Информация, която трябва да се предостави, получаване и представяне на информацията

1. Предоставяната информация отговаря на следните изисквания: 1.1. Информацията е достатъчна, за да се оценят предвидимите рискове в непосредствено или по-далечно бъдеще, които биха произтекли от употребата на активното вещество, за хората, в това число уязвимите групи, за животните и околната среда, и съдържа най-малко информацията и резултатите от изследванията, посочени в настоящото приложение. 1.2. Включва се всякаква информация за потенциално вредно въздействие на активното вещество, неговите метаболити и съдържащите се в него онечиствания върху здравето на човека и животните, както и върху подпочвените води. 1.3. Включва се всякаква информация за потенциално неприемливо въздействие на активното вещество, неговите метаболити и съдържащите се в него онечиствания върху околната среда, растенията и растителните продукти. 1.4. Информацията включва всички значими данни от експертно проверената актуална научна литература относно активното вещество, метаболитите, продуктите от разграждане или реакция и продуктите за растителна защита, които съдържат активното вещество, и свързани със страничните ефекти върху здравето, околната среда и неприцелните видове. Предоставя се обобщение на посочените данни. 1.5. Информацията включва и пълен и безпристрастен доклад за извършените изследвания, както и тяхното изчерпателно описание. Посочената информация не се изисква, когато е изпълнено едно от следните условия: а) тя не е необходима поради естеството на продукта или предвидените за него видове употреба, или не е необходима от научна гледна точка; б) не е възможно информацията да бъде предоставена поради технически причини. В такива случаи се предоставя обосновка. 1.6. Докладва се, ако активното вещество се употребява едновременно както в качеството на биоцид, така и във ветеринарната медицина. Ако заявителят за активното вещество в продукта за растителна защита е същият, който е отговорен за нотифицирането на активното вещество в качеството му на биоцид или като лекарствен ветеринарномедицински продукт, предоставя се обобщение на всички значими данни, предоставени с оглед на одобрението на биоцида или на лекарствения ветеринарномедицински продукт. В обобщението се посочват токсикологични референтни стойности и предложения за МДГОВ, като се взема предвид възможната кумулативна експозиция, дължаща се на различните начини на употреба на едно и също вещество, определена въз основа на научни методи, приети от европейските компетентни органи, както и обобщение на данните за остатъчните вещества и на токсикологичните данни и информация за употребата на продукта. Ако заявителят на активното вещество в продукта за растителна защита не е същият, който е отговорен за нотифицирането на активното вещество в качеството му на биоцид или като лекарствен ветеринарномедицински продукт, предоставя се обобщение на всички налични данни. 1.7. Когато е приложимо, информацията се получава, като се използват методите за изпитване, включени в посочения в точка 6 списък. При липса на подходящи насоки за изпитване, оофициално утвърдени на международно или национално равнище, се използват насоките за изпитване, приети от европейския компетентен орган. Всички отклонения се съобщават и обосновават. 1.8. Информацията включва изчерпателно описание на използваните методи за изпитване. 1.9. Информацията включва списък на крайните точки за активното вещество. 1.10. Когато е приложимо, информацията се получава в съответствие с Директива 2010/63/ЕС на Европейския парламент и на Съвета ( 3 ). 1.11. Информацията за активното вещество, заедно с информацията за един или повече продукти за растителна защита, съдържащи активното вещество и, ако е целесъобразно, с информацията за антидотите, синергистите и други съставки на продукта за растителна защита, е достатъчна, за да: а) се позволи да се извърши оценка на рисковете за хората, свързани с манипулацията и употребата на продукти за растителна защита, съдържащи активното вещество; б) се позволи извършването на оценка на рисковете за здравето на човека и на животните, които се дължат на наличието на остатъчните вещества от активното вещество и неговите метаболити, онечиствания, продукти от разграждане и реакция, които остават във водата, въздуха, храната и фуражите; в) се предвиди разпространението, съществуването и поведението в околната среда на активното вещество, метаболитите, продуктите от разграждане и реакция, когато те са токсикологично значими или имат значение за околната среда, както и съответното протичане във времето; г) се позволи извършването на оценка на въздействието върху неприцелните видове (от флората и фауната), включително въздействието върху поведението им, които има вероятност да бъдат изложени на въздействието на активното вещество, неговите метаболити и продукти от разграждане и реакция, когато те са токсикологично значими или имат значение за околната среда. Въздействието може да настъпи след еднократна, продължителна или многократна експозиция и може да бъде пряко или опосредствано, обратимо или необратимо; д) се оцени въздействието върху биологичното разнообразие и екосистемата; е) се определят неприцелните видове и популации, за които съществува опасност от потенциална експозиция; ж) се позволи извършването на оценка на рисковете в краткосрочен и дългосрочен план за неприцелните видове, популации, съобщества и процеси; з) се класифицира активното вещество в зависимост от неговата опасност в съответствие с Регламент (ЕО) № 1272/2008 на Европейския парламент и на Съвета ( 4 ); и) се определят пиктограмите, сигналните думи и съответните предупреждения за опасност и препоръки за безопасност за защита на човека, неприцелните видове и околната среда, които следва да се използват за целите на етикетирането; й) се определи, когато е приложимо, допустимата дневна доза (ADI) за хора; к) се определят допустимите равнища на експозиция на оператора (AOEL); л) се определи, когато е приложимо, острата референтна доза (ARfD) за хора; м) се определят съответните мерки за първа помощ, както и подходящи терапевтични мерки, които да се предприемат в случай на отравяне на хора; н) се установи изомерният състав и, когато е приложимо, възможната метаболитна конверсия на изомерите; о) се установят подходящи за оценката на риска определения за остатъчни вещества; п) се установят подходящи за целите на наблюдението и прилагането определения за остатъчни вещества; р) се позволи оценка на риска по отношение на експозицията на потребителите, в това число, когато е приложимо, оценка на кумулативния риск, произтичащ от експозицията на повече от едно активно вещество; с) се позволи оценка на експозицията на оператори, работници, жители и случайни лица, в това число, когато е приложимо, кумулативната експозиция на повече от едно активно вещество; т) се установят максимално допустимите граници на остатъчни вещества, както и коефициентите на концентрация/разреждане в съответствие с Регламент (ЕО) № 396/2005 на Европейския парламент и на Съвета ( 5 ); у) се даде възможност да се направи оценка относно естеството и степента на рисковете за човека, животните (видовете, които обичайно се отглеждат от човека, или продуктивните животни) и на рисковете за останалите неприцелни видове гръбначни животни; ф) се определят мерките, необходими за намаляване до минимум на замърсяването на околната среда и на въздействието върху неприцелните видове; х) се реши дали активното вещество да се смята за устойчив органичен замърсител, за устойчиво, биоакумулиращо и токсично вещество или за много устойчиво и много биоакумулиращо вещество; ц) се реши дали активното вещество трябва да се разглежда като кандидат за замяна в съответствие с критериите, посочени в приложение II към Регламент (ЕО) № 1107/2009; ч) се реши дали активното вещество трябва да се разглежда като активно вещество с нисък риск в съответствие с критериите, посочени в приложение II към Регламент (ЕО) № 1107/2009; ш) се реши дали активното вещество да бъде одобрено; щ) се посочат условията, с които да се обвърже всяко одобрение. 1.12. Когато е приложимо се разработват изпитвания и данните се анализират посредством съответните статистически методи. 1.13. Изчисляването на експозицията се основава на научни методи, които са приети от Европейския орган за безопасност на храните („Органът“), когато такива са налични. Използването на допълнителни методи се обосновава. 1.14. За всеки раздел от изискванията за данни се предоставя обобщение на всички данни, информация и изготвени оценки. В него се включва подробна и критична оценка в съответствие с разпоредбите на член 4 от Регламент (ЕО) № 1107/2009.

2. С изискванията, посочени в настоящия регламент, се осигурява минималното количество данни, които се предоставят. При специални обстоятелства — като особени методи и начини на употреба, различни от обикновено вземаните предвид при одобрението — могат да бъдат необходими допълнителни данни на национално равнище. Обръща се особено внимание на условията на околната среда, на климатичните и селскостопанските условия, когато изпитванията са изготвени и одобрени от компетентните органи.

3. Добра лабораторна практика (ДЛП) 3.1. Изпитванията и анализите се извършват в съответствие с принципите, установени в Директива 2004/10/ЕО на Европейския парламент и на Съвета ( 6 ), когато изпитването се извършва с цел получаване на данни за свойства или за безопасността по отношение на здравето на човека или на животните или околната среда. 3.2. Чрез дерогация от точка 3.1: 3.2.1. За активни вещества, които се състоят от микроорганизми или вируси, изпитванията и анализите, които се правят с цел получаване на данни за техните свойства и безопасност по отношение на аспекти, различни от здравето на човека, могат да се извършват от официални или официално признати опитни лаборатории или организации, които отговарят най-малко на изискванията по точки 3.2 и 3.3 от въведението на приложението към Регламент (ЕС) № 284/2013 на Комисията ( 7 ). 3.2.2. За изпитвания и анализи, направени с цел получаване на данни за маловажни култури, които се изискват по част А, точки 6.3 и 6.5: — изпитванията в полеви условия може да са извършени от официални или официално признати опитни лаборатории или организации, които отговарят най-малко на изискванията по точки 3.2 и 3.3 от въведението на приложението към Регламент (ЕС) № 284/2013, — етапът на анализ, ако последният не е извършен в съответствие с изискванията на ДЛП, се осъществява от лаборатории, акредитирани за съответния метод в съответствие с европейския стандарт EN ISO/IEC 17025 „Общи изисквания относно компетентността на лабораториите за изпитване и калибриране“. 3.2.3. Въпреки че изследванията, извършени преди прилагането на настоящия регламент, не съответстват напълно на изискванията за ДЛП и използваните понастоящем методи за изпитване, те могат да бъдат включени в оценката, когато се приемат от компетентните органи като научно валидни, с което се премахва необходимостта повторно да се извършват изпитвания върху животни, по-специално по отношение на канцерогенността и токсичността за репродукцията. Дерогацията се прилага за изследванията върху всички гръбначни животни.

4. Материал за извършване на изпитванията 4.1. Представя се подробно описание (спецификация) на използвания материал. Ако за извършване на изпитванията се използва активното вещество, използваният материал съответства на спецификацията, която ще бъде използвана при производството на продуктите за растителна защита, които трябва да бъдат одобрени, освен когато се използва белязан с радиоактивен изотоп материал или пречистеното активно вещество. 4.2. Ако за извършване на изследванията се използва произведено в лаборатория или в пилотна производствена система активно вещество, изследванията се повтарят с активното вещество, такова, каквото се произвежда, освен ако заявителят не докаже, че използваното при изследванията вещество е по същество същото за целите на токсикологичните, екотоскикологичните и екологичните изпитвания, изпитванията за определяне на остатъчни вещества и на съответните оценки. В случай на съмнение се представят допълнително извършени изследвания, въз основа на които да се вземе решение дали е необходимо повтаряне на изследванията. 4.3. Ако за извършване на изследванията се използва активно вещество с чистота, различна от зададената в техническата спецификация, или активно вещество, съдържащо различни онечиствания или различно равнище на онечиствания спрямо спецификацията, или когато активното вещество е смес от съставки, значимостта на разликите се оценява с оглед на данните и научните аргументи. В случай на съмнение се представят подходящи изследвания, при които е използвано активното вещество, такова, каквото се произвежда за търговски цели, въз основа на които да се вземе решение. 4.4. В случай на изследвания, при които се назначават дози в течение на продължителен период (например изследвания с многократно излагане), се използва само една партида от активното вещество, ако стабилността му дава възможност за това. Винаги когато дадено изследване предполага употребата на различни дози, се докладва връзката между доза и неблагоприятно въздействие. 4.5. Когато за извършване на изпитванията се използва пречистено активно вещество (≥980 g/kg), отговарящо на обявената спецификация, чистотата на материала за извършване на изпитванията е възможно най-високата, която може да се постигне чрез най-добрата налична технология, като тя се докладва. Когато постигнатата чистота е по-ниска от 980 g/kg, представя се обосновка, която доказва, че са изчерпани всички технически осъществими и оправдани възможности за производството на пречистеното активно вещество. 4.6. Когато се използва материал за извършване на изпитванията, белязан с радиоактивен изотоп, радиоактивните маркери се поставят на места (едно или няколко, ако е необходимо), които улесняват изучаването на метаболитните пътища и пътищата на преработка, както и изследването на разпределението на активното вещество, неговите метаболити, продукти от реакция или разграждане.

5. Изпитвания върху гръбначни животни 5.1. Изпитвания върху гръбначни животни се извършват само когато няма други методи с доказана достоверност. Сред възможните алтернативни методи, чието използване следва да се разгледа, са и методите in vitro и in silico. При изпитвания in vivo се насърчава използване на методи за намаляване и усъвършенстване, така че да се сведе до минимум броят на използваните при изпитванията животни. 5.2. Принципите на заместване, намаляване и облекчаване на използването на животни следва да бъдат взети предвид при изготвянето на методи на изпитване, по-специално в случаите, когато се появяват подходящи методи с доказана достоверност, които да заместят, намалят или облекчат изпитванията с животни. 5.3. За целите на настоящия регламент не се извършват изпитвания, при които активното вещество или продуктът за растителна защита преднамерено се прилага върху човека или върху нечовекоподобни примати. 5.4. Поради етични съображения проектирането на изпитвания се обмисля грижливо, като се вземат предвид възможностите за заместване, намаляване и облекчаване на изпитванията върху животни. Например, чрез предвиждане на една или повече допълнителни групи по отношение на дозите или чрез вземане на кръвни проби в различни моменти от дадено изследване може да се избегне необходимостта от друго изследване.

6. С информационна цел и с оглед на хармонизацията списъкът на методите за изпитване и на документите с насоки, които са от значение за прилагането на настоящия регламент, се публикува в Официален вестник на Европейския съюз. Този списък редовно се актуализира.

ЧАСТ A

ХИМИЧЕСКИ АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА

СЪДЪРЖАНИЕ РАЗДЕЛ 1. Идентичност на активните вещества 1.1. Заявител 1.2. Производител 1.3. Общоприето предложено или одобрено от ISO наименование и синоними 1.4. Химично наименование (номенклатура на IUPAC и на CA) 1.5. Кодови номера на разработката по номенклатурата на производителя 1.6. Номера по CAS, ЕС и CIPAC 1.7. Молекулна и структурна формула, молекулна маса 1.8. Метод на производство на активното вещество (начин на синтез) 1.9. Спецификация на чистотата на активното вещество, изразена в g/kg 1.10. Идентичност и съдържание на добавките (напр. стабилизиращите съставки) и на онечистванията 1.10.1. Добавки 1.10.2. Значими онечиствания 1.10.3. Съществени онечиствания 1.11. Аналитичен профил на партидите РАЗДЕЛ 2. Физични и химични свойства на активното вещество 2.1. Температура на топене и температура на кипене 2.2. Налягане на парите, летливост 2.3. Външен вид (агрегатно състояние, цвят) 2.4. Спектри (ултравиолетов/видим – UV/VIS, инфрачервен – IR, ядрено-магнитен резонанс – ЯМР, масспектрометрия – MS), молекулярна екстинкция при съответните дължини на вълната, оптическа чистота 2.5. Разтворимост във вода 2.6. Разтворимост в органични разтворители 2.7. Коефициент на разпределение n-октанол/вода 2.8. Дисоциация във вода 2.9. Възпламеняемост и способност за самозагряване 2.10. Температура на възпламеняване 2.11. Взривоопасност 2.12. Повърхностно напрежение 2.13. Окислителни свойства 2.14. Други изследвания РАЗДЕЛ 3. Допълнителна информация за активното вещество 3.1. Употреба на активното вещество 3.2. Функция 3.3. Въздействие върху вредните организми 3.4. Предвидена област на употреба 3.5. Вредни организми, с които се води борба, и защитени или третирани култури и продукти 3.6. Начин на действие 3.7. Информация за поява или възможна поява на резистентност и подходящи стратегии за управление на процеса 3.8. Методи и предпазни мерки по отношение на работата с веществото, съхранението и транспортирането му или действията при пожар 3.9. Процедури за унищожаване или обеззаразяване 3.10. Спешни мерки в случай на злополука РАЗДЕЛ 4. Аналитични методи Въведение 4.1. Методи, които се използват за получаване на данни преди одобряването 4.1.1. Методи за анализ на активното вещество, такова, каквото се произвежда 4.1.2. Методи за оценка на риска 4.2. Методи, използвани за целите на контрола и наблюдението след одобрението РАЗДЕЛ 5. Токсикологични изследвания и изследвания на метаболизма Въведение 5.1. Изследвания за абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция при бозайниците 5.1.1. Абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция след експозиция при приемане през устата 5.1.2. Абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция след експозиция при други пътища на приемане 5.2. Остра токсичност 5.2.1. При приеме през устата 5.2.2. При проникване през кожата 5.2.3. При вдишване 5.2.4. Дразнене на кожата 5.2.5. Дразнене на очите 5.2.6. Сенсибилизация на кожата 5.2.7. Фототоксичност 5.3. Краткосрочна токсичност 5.3.1. Изследване в продължение на 28 дни при приемане през устата 5.3.2. Изследване в продължение на 90 дни при приемане през устата 5.3.3. Други начини на приемане 5.4. Изпитване за генотоксичност 5.4.1. Изследвания in vitro 5.4.2. Изследвания in vivo върху соматични клетки 5.4.3. Изследвания in vivo върху зародишни клетки 5.5. Дългосрочна токсичност и канцерогенност 5.6. Репродуктивна токсичност 5.6.1. Изследвания на въздействието върху поколенията 5.6.2. Изследвания за токсичност за развиващия се организъм 5.7. Изследвания за невротоксичност 5.7.1. Изследвания на невротоксичното въздействие върху гризачи 5.7.2. Изследвания за късна полиневропатия 5.8. Други токсикологични изследвания 5.8.1. Токсикологични изследвания на метаболитите 5.8.2. Допълнителни изследвания на активното вещество 5.8.3. Свойства да нарушава функциите на ендокринната система 5.9. Медицински данни 5.9.1. Медицинско наблюдение на персонала в производственото предприятие и мониторингови изследвания 5.9.2. Данни за въздействие върху човека 5.9.3. Преки наблюдения 5.9.4. Епидемиологични изследвания 5.9.5. Диагностика на отравянето (определяне на активното вещество и метаболитите), специфични симптоми на отравянето, клинични изследвания 5.9.6. Предложено лечение: първа помощ, антидоти, медицинско лечение 5.9.7. Очаквани последици при отравяне РАЗДЕЛ 6. Остатъчни вещества в третирани продукти, храна и фуражи или върху такива 6.1. Стабилност на остатъчните вещества при съхранение 6.2. Метаболизъм, разпределение и начин на проява на остатъчните вещества 6.2.1. При растения 6.2.2. При домашни птици 6.2.3. При преживни животни в период на лактация 6.2.4. При свине 6.2.5. При риба 6.3. Изпитвания за количеството остатъчни вещества в растения 6.4. Изследвания във връзка с храненето 6.4.1. При домашни птици 6.4.2. При преживни животни 6.4.3. При свине 6.4.4. При риба 6.5. Въздействие на преработката 6.5.1. Естество на остатъчното вещество 6.5.2. Разпределение на остатъчното вещество в негодната за консумация кора и в пулпата 6.5.3. Количество на остатъчните вещества в преработените продукти 6.6. Остатъчни вещества в ротационни култури 6.6.1. Метаболизъм в ротационни култури 6.6.2. Количество на остатъчните вещества в ротационни култури 6.7. Предложени определения за остатъчни вещества и максимално допустими граници на остатъчни вещества 6.7.1. Предложени определения за остатъчни вещества 6.7.2. Предложени максимално допустими граници на остатъчни вещества (МДГОВ) и обосновка за приемливостта на предложените стойности 6.7.3. Предложени максимално допустими граници на остатъчни вещества (МДГОВ) и обосновка за приемливостта на предложените стойности за продукти от внос (допустими отклонения от МДГОВ при внос) 6.8. Предложени предпазни интервали 6.9. Оценка на потенциалната или реалната експозиция, дължаща се на хранителния режим или на други източници 6.10. Други изследвания 6.10.1. Равнище на остатъчни вещества в полена и пчелните продукти РАЗДЕЛ 7. Съществуване и поведение в околната среда 7.1. Съществуване и поведение в почвата 7.1.1. Път на разграждане в почвата 7.1.1.1. Аеробно разграждане 7.1.1.2. Анаеробно разграждане. 7.1.1.3. Фотолиза в почвата. 7.1.2. Скорост на разграждане в почвата 7.1.2.1. Лабораторни изследвания. 7.1.2.1.1. Аеробно разграждане на активното вещество 7.1.2.1.2. Аеробно разграждане на метаболитите и продуктите от разграждане и реакция 7.1.2.1.3. Анаеробно разграждане на активното вещество 7.1.2.1.4. Анаеробно разграждане на метаболитите и продуктите от разграждане и реакция 7.1.2.2. Полеви изследвания 7.1.2.2.1. Изследвания на разпадането в почвата 7.1.2.2.2. Изследвания на натрупването в почвата 7.1.3. Адсорбция и десорбция в почвата 7.1.3.1. Адсорбция и десорбция 7.1.3.1.1. Адсорбция и десорбция на активното вещество 7.1.3.1.2. Адсорбция и десорбция на метаболитите и продуктите от разграждане и реакция 7.1.3.2. Късна сорбция 7.1.4. Мобилност в почвата 7.1.4.1. Изследвания за извличане от почвен образец 7.1.4.1.1. Извличане на активното вещество от почвен образец 7.1.4.1.2. Извличане на метаболитите и продуктите от разграждане и реакция от почвен образец 7.1.4.2. Лизиметрични изследвания 7.1.4.3. Полеви изпитвания за извличане 7.2. Съществуване и поведение във водата и отлаганията 7.2.1. Начин и скорост на разграждане във водните системи (химично и фотохимично разграждане) 7.2.1.1. Хидролиза 7.2.1.2. Пряко фотохимично разграждане 7.2.1.3. Непряко фотохимично разграждане 7.2.2. Начин и скорост на разграждане във водни системи 7.2.2.1. Лесноосъществимо биоразграждане 7.2.2.2. Аеробна минерализация в повърхностни води 7.2.2.3. Изследване на системата вода/отлагания 7.2.2.4. Изследване на системата облъчена вода/отлагания 7.2.3. Разграждане в зоната на насищане 7.3. Съществуване и поведение във въздуха 7.3.1. Начин и скорост на разграждане 7.3.2. Пренасяне по въздуха 7.3.3. Въздействие на местно и глобално равнище 7.4. Определение на остатъчното вещество 7.4.1. Определение на остатъчното вещество за целите на оценката на риска 7.4.2. Определение на остатъчното вещество за целите на наблюдението 7.5. Данни от наблюдение РАЗДЕЛ 8. Екотоксикологични изследвания Въведение 8.1. Въздействие върху птици и други сухоземни гръбначни животни 8.1.1. Въздействие върху птиците 8.1.1.1. Остра токсичност при приемане през устата при птици 8.1.1.2. Краткосрочна токсичност при приемане с храната при птици 8.1.1.3. Субхронична и репродуктивна токсичност при птици 8.1.2. Видове въздействие върху сухоземни гръбначни животни, различни от птиците 8.1.2.1. Остра токсичност при приемане през устата при бозайници 8.1.2.2. Дългосрочна и репродуктивна токсичност при бозайници 8.1.3. Биоконцентрация на активното вещество в плячката на птици и бозайници 8.1.4. Въздействие върху диви сухоземни гръбначни животни (птици, бозайници, влечуги и земноводни) 8.1.5. Свойства да нарушава функциите на ендокринната система 8.2. Въздействие върху водни организми 8.2.1. Остра токсичност при рибите 8.2.2. Дългосрочна и хронична токсичност при рибите 8.2.2.1. Изследване на токсичността в ранния жизнен стадий при рибите 8.2.2.2. Изследване на целия жизнен цикъл при рибите 8.2.2.3. Биоконцентрация при рибите 8.2.3. Свойства да нарушава функциите на ендокринната система 8.2.4. Остра токсичност за водните безгръбначни 8.2.4.1. Остра токсичност при Daphnia magna 8.2.4.2. Остра токсичност за друг вид водни безгръбначни 8.2.5. Дългосрочна и хронична токсичност при водни безгръбначни 8.2.5.1. Репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието у Daphnia magna 8.2.5.2. Репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието у други водни безгръбначни 8.2.5.3. Развитие и поява на възрастни индивиди при видове Chironomus riparius 8.2.5.4. Живеещи в отлаганията организми 8.2.6. Въздействие върху растежа на водораслите 8.2.6.1. Въздействие върху растежа на зелените водорасли 8.2.6.2. Въздействие върху растежа на други видове водорасли 8.2.7. Въздействие върху водните макрофити 8.2.8. Допълнителни изпитвания върху водни организми 8.3. Въздействие върху членестоногите 8.3.1. Въздействие върху пчели 8.3.1.1. Остра токсичност при пчели 8.3.1.1.1. Остра токсичност при приемане през устата 8.3.1.1.2. Острата контактна токсичност 8.3.1.2. Хронична токсичност при пчели 8.3.1.3. Въздействие върху развитието на медоносните пчели и върху другите жизнени стадии на пчелите. 8.3.1.4. Сублетално въздействие 8.3.2. Въздействие върху неприцелни членестоноги, различни от пчелите 8.3.2.1. Въздействие върху Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Въздействие върху Typhlodromus pyri 8.4. Въздействие върху почвената неприцелна мезо- и макрофауна 8.4.1. Сублетално въздействие върху земни червеи 8.4.2. Въздействие върху почвената неприцелна мезо- и макрофауна (различна от земни червеи) 8.4.2.1. Изпитвания на равнището на видовете 8.5. Въздействие върху преобразуването на азота в почвата 8.6. Въздействие върху сухоземните неприцелни висши растения 8.6.1. Обобщени данни от скрининговите изследвания 8.6.2. Изпитване върху неприцелни растения 8.7. Въздействие върху други сухоземни организми (флора и фауна) 8.8. Въздействие върху биологичните методи за пречистване на отпадъчните води 8.9. Данни от наблюдение РАЗДЕЛ 9. Данни от литературата РАЗДЕЛ 10. Класификация и етикетиране

РАЗДЕЛ 1

Идентичност на активното вещество

Подаваната информация е достатъчна за точното идентифициране на всяко активно вещество и за определянето му по отношение на неговата спецификация и естество.

1.1. Заявител

Представят се наименованието и адресът на заявителя, както и име, длъжност, телефонен номер, адрес на електронна поща, номер на факс на лице за контакт.

1.2. Производител

Посочват се наименованието и адресът на производителя на активното вещество, както и наименованието и адресът на всяко производствено предприятие, където се произвежда активното вещество. Посочва се лице за контакт (име, телефон, адрес на електронна поща и номер на факс). Ако след одобрението на активните вещества са настъпили промени в местонахождението или броя на производителите, изискваната информация отново се съобщава на Комисията, на Органа и на държавите членки.

1.3. Общоприето предложено или одобрено от ISO наименование и синоними

Посочва се общоприетото наименование по ISO или предложеното общоприето наименование по ISO и, когато е приложимо, други предложени или одобрени общоприети наименования (синоними), включително наименованието (статутът) на институцията, отговорна за съответната номенклатура.

1.4. Химично наименование (номенклатура на IUPAC и на CA)

Посочва се химичното наименование, посочено в част III от приложение VI към Регламент (ЕО) № 1272/2008, или — ако то не е включено в посочения регламент — наименованието му в съответствие с номенклатурата на Международния съюз по чиста и приложна химия (IUPAC) и с тази на Службата за химични индекси (CA), когато е приложимо.

1.5. Кодови номера на разработката по номенклатурата на производителя

Посочват се кодовите номера, използвани за идентификация на активното вещество в процеса на развойната работа и, където е приложимо, рецептурите, в които се съдържа активното вещество. За всеки посочен кодов номер се уточнява материалът, за който се отнася, периодът, през който е използван, и държавите членки или другите страни, където е бил използван или все още се използва.

1.6. Номера по CAS, ЕС и CIPAC

Посочват се кодовете по номенклатурите на Службата за химични индекси (CAS), на Европейската комисия (ЕО), на Аналитичния съвет за международно сътрудничество по пестицидите (CIPAC), когато такива съществуват.

1.7. Молекулна и структурна формула, молекулна маса

Посочва се молекулната формула, молекулната маса и структурната формула на активното вещество и, когато е приложимо, структурната формула на всеки изомер, който е наличен в активното вещество.

По отношение на растителните екстракти може да бъде възприет друг подход, ако последният бъде подходящо обоснован.

1.8. Метод на производство на активното вещество (начин на синтез)

За всяко производствено предприятие се посочват методът на производство по отношение на идентичността (наименование, номер по CAS, структурна формула) и чистотата на изходните материали и наличността им на пазара, осъществяващите се химични процеси, както и идентичността на онечистванията в крайния продукт. Предоставя се подробна информация за произхода на онечистванията. Всяко онечистване се категоризира в зависимост това дали е резултат от странични реакции, онечиствания в изходния материал, останали междинни реакционни продукти или изходни материали. Оценява се тяхната токсикологична и екотоксикологична значимост, както и въздействието им върху околната среда. Посочената информация включва и сведения за онечиствания, които не са установени, но които теоретично могат да се образуват. Обикновено не се изисква информация за технологията на процеса.

Когато изискваната информация се предоставя за пилотна система за производство, тя се предоставя отново, когато окончателно се установят методите и процедурите за производство в промишлени условия. Когато са налични, се представят данни за производството в промишлени условия преди одобрението съгласно Регламент (ЕО) № 1107/2009. Когато не са налични данни за производството в промишлени условия, се предоставя обосновка.

1.9. Спецификация на чистотата на активното вещество, изразена в g/kg

Посочва се минималното съдържание в g/kg на чистото активно вещество в произведения материал, който се използва за производството на продуктите за растителна защита. Представя се обосновка за минималното съдържание, предложено в спецификацията; в нея се прави статистически анализ на данните от най-малко пет представителни партиди, както е посочено в точка 1.11. Могат да се предоставят допълнителни данни в подкрепа на техническата спецификация.

Когато изискваната информация се предоставя за пилотна система за производство, тя се предоставя отново, когато окончателно се установят методите и процедурите за производство в промишлени условия. Когато са налични, се представят данни за производството в промишлени условия преди одобрението съгласно Регламент (ЕО) № 1107/2009. Когато не са налични данни за производството в промишлени условия, се предоставя обосновка.

Ако активното вещество се произвежда като технически концентрат (ТК), посочват се минималното и максималното съдържание на чистото активно вещество в него, както и неговото теоретично минимално и максимално съдържание в сухия материал.

Ако активното вещество е смес от изомери, посочва се съотношението между съдържанието на изомерите или обхватът на съотношенията между съдържанията на изомерите. Посочва се и относителната биологична активност на всеки изомер по отношение на ефикасността и токсичността.

По отношение на растителните екстракти може да бъде възприет друг подход, ако последният бъде подходящо обоснован.

1.10. Идентичност и съдържание на добавките (напр. стабилизиращите съставки) и на онечистванията

Посочват се минималното и максималното съдържание в g/kg на всяка добавка.

Посочва се и максималното съдържание в g/kg на всяка друга съставка, различна от добавките.

Ако активното вещество се произвежда като технически концентрат („ТК“), посочва се максималното съдържание на всяко онечистване, както и теоретичното минимално и максимално съдържание в сухия материал.

Изомерите, които не са обхванати от общоприетото наименование по ISO, също се разглеждат като онечиствания.

Когато предоставените сведения не позволяват да се идентифицира напълно дадена съставка, (например кондензати), предоставят се подробни сведения за състава на всяка от тези съставки.

Когато изискваната информация се предоставя за пилотна система за производство, тя се предоставя отново, когато окончателно се установят методите и процедурите за производство в промишлени условия. Когато са налични, се представят данни за производството в промишлени условия преди одобрението съгласно Регламент (ЕО) № 1107/2009. Когато не са налични данни за производството в промишлени условия, се предоставя обосновка.

По отношение на растителните екстракти може да бъде възприет друг подход, ако последният бъде подходящо обоснован.

1.10.1. Добавки

Търговските наименования на съставките, които се добавят към активното вещество преди производството на продукта за растителна защита, за да се гарантира стабилността му и да се улесни манипулирането с него, наричани по-долу „добавки“, също се посочват. Когато е приложимо, за добавките се предоставят следните данни:

а) химично наименование съгласно номенклатурите на IUPAC и CA;

б) общоприетото наименование по ISO или предложеното общоприето наименование, ако има такова;

в) номер на CAS, номер на ЕО;

г) молекулярна формула и структурна формула;

д) молекулна маса;

е) минимално и максимално съдържание в g/kg; както и

ж) функция (напр. стабилизатор).

1.10.2. Значими онечиствания

Онечиствания, налични в количество от 1 g/kg или повече, се разглеждат като значителни. Когато е приложимо, за значимите онечиствания се предоставят следните сведения:

а) химично наименование съгласно номенклатурата на IUPAC и CAS;

б) общоприето наименование по ISO или предложено общоприето наименование, ако има такова;

в) номер на CAS, номер на ЕО;

г) молекулярна формула и структурна формула;

д) молекулна маса; както и

е) максимално съдържание в g/kg.

Предоставят се данни за това как е определена структурната идентичност на онечистванията.

1.10.3. Съществени онечиствания

Онечиствания, които са особено нежелани поради тяхната токсикологични и екотоксикологични свойства или поради въздействието им върху околната среда, се разглеждат като съществени. Когато е приложимо, за съществените онечиствания се предоставят следните сведения:

а) химично наименование съгласно номенклатурата на IUPAC и CAS;

б) общоприето наименование по ISO или предложено общоприето наименование, ако има такова;

в) номер на CAS, номер на ЕО;

г) молекулярна формула и структурна формула;

д) молекулна маса; както и

е) максималното съдържание в g/kg.

Предоставят се данни за това как е определена структурната идентичност на онечистванията.

1.11. Аналитичен профил на партидите

Най-малко пет представителни партиди, произхождащи от скорошно и настоящо промишлено производство, се анализират за съдържание на чисто активно вещество, онечиствания, добавки и всякакви други съставки, различни от добавки, според случая. Всички представителни партиди са произведени през последните пет години. Когато не са налични данни за производството през последните пет години, се предоставя обосновка. Предадените резултати от анализа съдържат количествени данни, изразени в g/kg съдържание, за всички налични съставки, чието съдържание е равно или по-високо от 1 g/kg и които съставят като правило най-малко 980 g/kg от анализирания материал. За растителните екстракти и за сигналните вещества (напр. феромоните) могат да се направят обосновани изключения. Статистическата основа за предложеното в техническата спецификация съдържание се обяснява (напр.: максимална стойност, наблюдавана в практиката, средна стойност и три стандартни отклонения, наблюдавани в практиката, и т.н). Могат да се предоставят данни за допълнителна подкрепа на техническата спецификация. Реалното съдържание на съставките, които са особено нежелани поради техните токсикологични и екотоксикологични свойства или поради въздействието им върху околната среда, се определя и докладва, дори ако наличните количества от тях са под 1 g/kg. С цел да се покаже минималното, максималното и средното съдържание на всяка значима съставка, в докладваните данни се включват резултатите от анализа на отделните проби и обобщение на тези данни.

Когато дадено активно вещество се произвежда в няколко производствени обекта, данните, определени в първия параграф, се предоставят поотделно за всеки един от тези заводи.

Освен това, когато е приложимо, се анализират проби от активното вещество, произведено в лаборатория или пилотни системи за производство, ако за получаването на токсикологични или екотоксикологични данни е използван такъв материал. Ако не са налични подобни данни, се предоставя обосновка.

Когато предоставената информация се отнася до пилотна система за производство, тя се предоставя отново, когато окончателно се установят методите и процедурите за производство в промишлени условия. Когато са налични, се представят данни за производството в промишлени условия преди одобрението съгласно Регламент (ЕО) № 1107/2009. Когато не са налични данни за производството в промишлени условия, се предоставя обосновка.

РАЗДЕЛ 2

Физични и химични свойства на активното вещество

2.1. Температура на топене и температура на кипене

Определя се и се отчита температурата на топене или, когато е подходящо, температурата на замръзване или втвърдяване на пречистеното активно вещество. Измерванията се извършат до 360 °С.

Определя се и се съобщава температурата на кипене на пречистеното активно вещество. Измерванията се извършат до 360 °С.

Когато температурата на топене или температурата на кипене не могат да се определят поради разлагане или сублимация, се посочва температурата, при която настъпва разлагането или сублимацията.

2.2. Налягане на парите, летливост

Отчита се налягането на парите на пречистеното активно вещество при 20 °C или 25 °C. Когато налягането на парите при 20 °C е по-ниско от 10-5 Pa, налягането на парите при 20 или 25 °C се изчислява с помощта на графиката на налягането на парите при по-високи температури.

При твърди или течни активни вещества летливостта (константата по закона на Хенри) на пречистеното активно вещество се определя или изчислява чрез разтворимостта му във вода и налягането на парите и се отчита (в Ра × m3 × mol–1).

2.3. Външен вид (агрегатно състояние, цвят)

Представя се описание на цвета, ако има такъв, и на агрегатното състояние на активното вещество, такова, каквото се произвежда, и на пречистеното активно вещество.

2.4. Спектри (ултравиолетов/видим – UV/VIS—, инфрачервен – IR—, ядрено-магнитен резонанс –- ЯМР, масспектрометрия –- MS), молекулярна екстинкция при съответните дължини на вълната, оптическа чистота

Определят се и се отчитат следните спектри, както и таблица на характеристиките на сигнала, необходими за тълкуването: в ултравиолетовия/видимия обхват, в инфрачервения обхват, на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и масспектрометрия на пречистеното активно вещество.

Определя се и се отчита молекулярната екстинкция при съответните дължини на вълната (e, измерено в L × mol–1 × cm–1). Подходящите дължини на вълната включват всички максимуми в абсорбционния спектър в ултравиолетовия/видимия обхват, а също и вълните, разположени в обхвата 290—700 nm.

При активни вещества, които са разделени оптични изомери, се измерва и отчита тяхната оптична чистота.

Определят се и се отчитат абсорбционните спектри в ултравиолетовия/видимия и инфрачервения обхват, при ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и масспектрометрия, ако са нужни за идентифицирането на примесите, за които се смята, че имат токсикологично или екотоксикологично значение или оказват въздействие върху околната среда.

2.5. Разтворимост във вода

Определя се разтворимостта във вода на пречистените активни вещества при атмосферно налагане и се отчита стойността ѝ при 20 °C. Определянето на разтворимостта във вода се извършва, докато разтворът има неутрална реакция (т.е. в дестилирана вода и при равновесие с атмосферния въглероден диоксид). Ако pKa е между 2 и 12, разтворимостта във вода се определя и при кисела (рН 4—5) и основна (pH 9—10) реакция. Когато стабилността на активното вещество във водна среда не позволява да се определи разтворимостта във вода, се предоставя обосновка въз основа на данни от изпитвания.

2.6. Разтворимост в органични разтворители

Определя се и се отчита разтворимостта на активните вещества, такива, каквото се произвеждат, или на пречистените активни вещества в органичните разтворители, посочени по-долу, при температура от 15 до 25 °С, ако разтворимостта е по-ниска от 250 g/L; посочва се прилаганата температура. Резултатите се отчитат в g/L.

а) алифатен въглеводород: за предпочитане хептан;

б) ароматен въглеводород: за предпочитане толуен;

в) халогениран въглеводород: за предпочитане дихлорометан;

г) алкохол: за предпочитане метанол или изопропилов алкохол;

д) кетон: за предпочитане ацетон;

е) естер: за предпочитане етилацетат.

Ако един или повече от посочените разтворители не са подходящи за дадено активно вещество (например, ако реагира с изпитвания материал), може да се използват други разтворители. В този случай изборът на разтворителите се обосновава с оглед на тяхната структура и полярност.

2.7. Коефициент на разпределение n-октанол/вода

Определя се и се отчита коефициентът на разпределение n-октанол/вода (Kow или log Pow) на пречистеното активно вещество и на всички съставки, включени в определението на остатъчно вещество за оценка на риска, при 20 или 25 °C. Въздействието на рН (4—10) се изследва, ако стойността на рКа на активното вещество е в интервала 2—12.

2.8 Дисоциация във вода

Когато е налице дисоциация във вода, константите на дисоциация (стойностите на рКА) на пречистеното активно вещество се определят и отчитат при температура 20 °C. Въз основа на теоретични съображения се отчита идентичността на образувалите се продукти на дисоциацията. Ако активното вещество е сол, посочва се стойността pKa на недисоциираното активно вещество.

2.9. Възпламеняемост и способност за самозагряване

Определят се и се отчитат възпламеняемостта и способността за самозагряване на активното вещество, такова каквото е произведено. Приема се направена въз основа на структурата теоретична оценка, ако тя удовлетворява критериите, посочени в приложение 6 към „Препоръки за превоза на опасни товари: ръководство за изпитвания и критерии“ на Организацията на обединените нации ( 8 ). При предоставяне на обосновка може да се използват данни за пречистеното активно вещество.

2.10. Температура на възпламеняване

Определя се и се отчита температурата на възпламеняване на активното вещество, такова, каквото е произведено, чиято температура на топене е по-ниска от 40 °C. При предоставяне на обосновка може да се използват данни за пречистеното активно вещество.

2.11. Взривоопасност

Определя се и се отчита взривоопасността на активното вещество, такова, каквото е произведено. Приема се направена въз основа на структурата теоретичната оценка, ако тя удовлетворява критериите, посочени в приложение 6 към „Препоръки за превоза на опасни товари: ръководство за изпитвания и критерии“ на Организацията на обединените нации. При предоставяне на обосновка може да се използват данни за пречистеното активно вещество.

2.12. Повърхностно напрежение

Определя се и се съобщава стойността на повърхностното напрежение на пречистеното активно вещество.

2.13. Окислителни свойства

Определят се и се отчитат окислителните свойства на активното вещество, такова, каквото е произведено. Приема се направена въз основа на структурата теоретична оценка, ако тя удовлетворява критериите, посочени в приложение 6 към „Препоръки за превоза на опасни товари: ръководство за изпитвания и критерии“ на Организацията на обединените нации. При предоставяне на обосновка може да се използват данни за пречистеното активно вещество.

2.14. Други изследвания

Допълнителни изследвания, необходими за класифицирането на активното вещество по критерия „опасност“, се извършват в съответствие с Регламент (ЕО) № 1272/2008.

РАЗДЕЛ 3

Допълнителна информация за активното вещество

3.1. Употреба на активното вещество

В предоставената информация се описват целите, за които се използват или се предвижда да се използват продуктите за растителна защита, съдържащи активното вещество, а също и дозите и начините на тяхната употреба или предвиждана употреба.

3.2. Функция

Уточнява се функцията, като се избира от изброените по-долу:

а) акарицид;

б) бактерицид;

в) фунгицид;

г) хербицид;

д) инсектицид;

е) молускоцид;

ж) нематицид;

з) регулатор на растежа на растенията;

и) репелент;

й) родентицид;

к) сигнално вещество;

л) за унищожаване на къртици (топицид);

м) вирусоцид;

н) друго (посочва се от заявителя).

3.3. Въздействие върху вредните организми

Посочва се видът на въздействието върху вредните организми:

а) действие при контакт;

б) действие при поглъщане;

в) действие при вдишване;

г) фунгитоксично действие;

д) фунгистатично действие;

е) десикант;

ж) инхибитор на възпроизводството;

з) друго (посочва се от заявителя).

Посочва се дали активното вещество се пренася в растенията и, когато е приложимо, дали преносът е през апопласта, през симпласта, или и двете.

3.4. Предвидена област на употреба

Посочват се настоящите и предложените области на употреба на продуктите за растителна защита, съдържащи активното вещество, като се избира от следното:

а) приложение на полето, например в земеделието, градинарството, лесовъдството и лозарството;

б) защитени култури;

в) декоративни растения;

г) контрол на плевели в необработвани площи;

д) в личните стопанства;

е) стайни растения;

ж) съхранение на растителните продукти;

з) друго (посочва се от заявителя).

3.5. Вредни организми, с които се води борба, и защитени или третирани култури и продукти

Уточняват се настоящата и предложената употреба по отношение на третираните или, когато е приложимо, защитени култури, групи култури, растения или растителни продукти.

Когато е приложимо, се дава допълнителна информация за вредните организми, срещу които се осигурява защита.

Когато е приложимо, отчита се постиганото въздействие, напр. потискане на покълването, забавяне на узряването, намаляване на дължината на стъблото, улесняване на оплождането.

3.6. Начин на действие

Посочва се, доколкото е изяснен, начинът на действие на активното вещество с оглед на задействаните биохимични и физиологични механизми и биохимични процеси, когато е приложимо. Когато са налични, посочват се резултати от експериментални изследвания в тази област.

Когато е известно, че за да окаже очакваното въздействие, активното вещество след прилагането или употребата на продукта за растителна защита, в който то се съдържа, трябва да се превърне в метаболит или продукт от разграждане, се посочва следната информация за активния метаболит или продукт от разграждане:

а) химично наименование съгласно номенклатурите на IUPAC и CAS;

б) общоприетото наименование по ISO или предложено общоприето наименование;

в) номер на CAS, номер на ЕО;

г) молекулярна формула и структурна формула, както и

д) молекулна маса.

Когато е приложимо, информацията, посочена в букви а) — д), съдържа препратки към данните, представени в раздели 5—8, и се основава на тези данни.

Предоставя се наличната информация за образуването на активните метаболити и продукти от разграждане. Тази информация включва:

— действащите процеси, механизми и реакции,

— кинетични и други данни относно скоростта на преобразуването и, ако е известен, етапът, който ограничава скоростта,

— факторите, свързани с околната среда, и тези, които оказват влияние върху скоростта и степента на преобразуването.

3.7. Информация за поява или възможна поява на резистентност и подходящи стратегии за управление на процеса

Предоставя се информация, когато такава е налична, за поява или възможна поява на резистентност или кръстосана резистентност.

Разглеждат се подходящи стратегии за управление на риска за национални/регионални области.

3.8. Методи и предпазни мерки по отношение на работата с веществото, съхранението и транспортирането му или действията при пожар

За всички активни вещества се представя информационен лист за безопасност съгласно член 31 от Регламент (ЕО) № 1907/2006 на Европейския парламент и на Съвета ( 9 ).

С предоставените изследвания, данни и сведения, както и с други съответни изследвания, данни и сведения се уточняват и обосновават методите и предпазните мерки, които да се предприемат в случай на пожар. Като се имат предвид химичната структура и химичните и физичните свойства на активното вещество, се правят предвиждания за продуктите, които биха се получили при изгарянето му в случай на пожар.

3.9. Процедури за унищожаване или обеззаразяване

В редица случаи предпочитаният или единственият начин за безопасно обезвреждане на активни вещества, замърсени материали или замърсени опаковки е контролираното им изгаряне в одобрен инсинератор. Изгарянето в този случай се извършва в съответствие с критериите, посочени в Директива 94/67/ЕО на Съвета ( 10 ).

Ако се предлагат други методи за обезвреждане на активното вещество, на замърсените опаковки или материали, те подробно се описват. Представят се данни, за да се установи ефективността и безопасността на тези методи.

3.10. Спешни действия в случай на инцидент

Посочват се процедури за обеззаразяване на водата и почвата в случай на злополука.

С предоставените изследвания, данни и сведения, както и с други съответни изследвания, данни и сведения се доказва, че предложените мерки са подходящи в случай на спешна ситуация.

РАЗДЕЛ 4

Аналитични методи

Въведение

Разпоредбите в настоящия раздел обхващат аналитичните методи, които се използват за получаване на данни, предхождащи одобрението, и които служат за целите на контрола и наблюдението след одобряването.

Представя се описание на методите, като се включват подробности за използваното оборудване, материали и условия.

При поискване се представя следното:

а) аналитични стандарти за пречистеното активно вещество;

б) проби от активното вещество, такова, каквото се произвежда;

в) аналитични стандарти за съществените метаболити и за всички други съставки, включени във всички определения за наблюдение на остатъчни вещества;

г) мостри на еталонни вещества за съществените онечиствания, ако такива мостри са налични.

Когато е възможно, осигурява се наличността в търговската мрежа на посочените в букви а) и в) стандарти, като при поискване се посочва и дружеството разпространител.

4.1. Методи, които се използват за получаване на данни преди одобряването

4.1.1. Методи за анализ на произведеното активно вещество

Посочват се и изчерпателно се описват методите за определяне на:

а) чистото активно вещество в активното вещество, такова, каквото се произвежда, посочено в досието, подадено в подкрепа на одобрението в съответствие с Регламент (ЕО) № 1107/2009;

б) значимите и съществените онечиствания и добавки (напр. стабилизатори) в активното вещество, такова, каквото се произвежда.

Оценява се и се докладва приложимостта на съществуващите методи на CIPAC. Ако се използва метод на CIPAC, не се изискват допълнителни данни за доказване на неговата достоверност, но се представят примерни хроматограми, когато такива са налични.

Определя се и се отчита избирателността на методите. Освен това е необходимо да се определи степента на влияние на други вещества, налични в активното вещество, такова, каквото се произвежда (например онечиствания или добавки).

Определя се и се отчита линейността на методите. Калибровъчният обхват надхвърля (с най-малко 20 %) най-високото и най-ниското номинално съдържание на анализираното вещество в съответните аналитични разтвори. Определянето се извършва два пъти при три или повече концентрации или един път при пет или повече концентрации. Отчитат се уравнението на калибровъчната крива и корелационният коефициент и се предоставя типична калибровъчна графика. Използването на нелинейна зависимост се обосновава от заявителя.

Определя се и се отчита точността (повторяемостта) на методите. Извършват се най-малко пет повтарящи се определяния върху проба и се отчитат средното, относителното стандартно отклонение и броят на определянията.

По отношение на определянето на съдържанието на активно вещество се извършва оценка на точността на метода, като се направи оценка на влиянието на смущенията и на прецизността.

По отношение на добавките и значимите и съществените онечиствания:

— точността на методите се определя чрез най-малко две представителни проби на равнища, подходящи за данните за партидата и спецификацията на материала. Отчитат се средното и относителното стандартно отклонение на аналитичния добив,

— не е необходимо експериментално определяне на границата на количествено определяне (ГКО). Доказва се обаче, че методите са достатъчно точни, за да се анализират значимите онечиствания на подходящо за спецификацията на материала равнище, и съществените онечиствания при концентрация, еквивалентна на стойност с най-малко 20 % по-ниска от посочената в спецификацията граница.

4.1.2. Методи за оценка на риска

Представят се и изчерпателно се описват методите за определяне на небелязани с радиоактивни изотопи остатъчни вещества във всички среди, обхванати от досието, както е посочено подробно в следните точки:

а) в почвата, водата, отлаганията, въздуха и в други допълнителни матрици, използвани при изследванията за съществуването на веществата в околната среда;

б) в почвата, водата и в други допълнителни матрици, използвани при изследванията за определяне на ефикасността;

в) в храните, телесните течности и тъкани, въздуха и в други допълнителни матрици, използвани при токсикологичните изследвания;

г) в телесните течности, въздуха и в други допълнителни матрици, използвани при изследванията относно експозицията на оператори, работници, жители и случайни лица;

д) в растения, растителни продукти, обработени хранителни стоки, храна от растителен или животински произход, фураж или върху тях, както и в други допълнителни матрици, използвани при изследванията за остатъчни вещества, или върху тях;

е) в почвата, водата, отлаганията, фуражите и в други допълнителни матрици, използвани при екотоксикологичните изследвания;

ж) във водата, буферните разтвори, органичните разтворители и в други допълнителни матрици, които се използват при изпитванията за определяне на физичните и химичните свойства.

Определя се и се отчита избирателността на методите. Ако е целесъобразно, представят се методи за потвърждаване с доказана достоверност.

Определят се и се отчитат линейността, аналитичният добив и точността (повторяемостта) на методите.

Данните се отчитат на равнището на ГКО, както и на вероятните равнища на остатъчни вещества или при стойности, десет път по-високи от ГКО. Когато е приложимо се определя и отчита ГКО за всяко анализирано вещество.

4.2. Методи, използвани за целите на контрола и наблюдението след одобрението

Представят се и изчерпателно се описват методи за:

а) определяне на всички съставки, включени в определението за наблюдение на остатъчни вещества, подадени в съответствие с разпоредбите на точка 6.7.1 с цел да се даде възможност на държавите членки да определят съответствието с установените максимално допустими граници за остатъчни вещества (МДГОВ); те обхващат остатъчните вещества в храни и фуражи от растителен или животински произход, или върху тях;

б) определянето на всички съставки, включени за целите на наблюдението в определенията за остатъчни вещества за почвата и водата, подадени в съответствие с разпоредбите на точка 7.4.2;

в) анализ на въздуха за активното вещество и значимите продукти от разграждане, които се образуват по време на прилагането на продукта или след това, освен ако заявителят не докаже, че експозицията на операторите, работниците, жителите или случайните лица е пренебрежимо малка;

г) анализ на телесните течности и тъкани за наличието на активни вещества и съществени метаболити.

Доколкото е изпълнимо, за тези методи се използва най-простият подход, свързаните с тях разходи са възможно най-ниски и за прилагането им се изисква общодостъпно оборудване.

Определя се и се отчита избирателността на методите. Тя дава възможност да бъдат определени всички съставки, включени в определението за наблюдение на остатъчни вещества. Ако е целесъобразно, представят се методи за потвърждаване с доказана достоверност.

Определят се и се отчитат линейността, аналитичният добив и точността (повторяемостта) на методите.

Данните се отчитат на равнището на ГКО, както и на вероятните равнища на остатъчни вещества или при стойности, десет път по-високи от ГКО. ГКО се определя и отчита за всяка съставка, включена в определението за наблюдение на остатъчни вещества.

За остатъчни вещества в храните или фуражите от животински или растителен произход, или върху тях, и за остатъчни вещества в питейната вода възпроизводимостта на метода се определя чрез доказване на неговата достоверност от независима лаборатория и се отчита.

РАЗДЕЛ 5

Токсикологични изследвания и изследвания на метаболизма

Въведение

1. Разглежда се доколко е уместно данни за токсичността да се получават с помощта на животински модели с различен от човешкия метаболитен профил, ако такива данни за метаболизма са налични, като това се взема предвид при проектирането на изследванията и оценката на риска.

2. Отчита се всякакво потенциално неблагоприятно въздействие, открито при токсикологичните изследвания (в това число въздействие върху органи/системи, напр. имунната, нервната, ендокринната система). Може да се наложи извършване на допълнителни изследвания, за да се проучат механизмите, които обуславят въздействието, които могат да имат съществено значение за определянето на опасностите или за оценката на риска.

Отчитат се всички налични биологични данни и сведения, които имат значение за оценката на токсикологичния профил на изследваното активно вещество, включително изработване на модел.

3. Рутинно се предоставят контролни данни за минали периоди, когато такива са налични. Предоставяните данни са за крайни точки, които биха могли да представляват особено съществени видове неблагоприятно въздействие, отнасят се за определена порода и са получени от лабораторията, извършила разглежданото изследване. Те обхващат петгодишен период и съвпадат възможно по-добре с датата на разглежданото изследване.

4. Когато се подготвя план за изследване, се вземат предвид наличните данни за изпитваното вещество, напр. неговите физико-химични свойства (напр. летливост), чистота, реакционна способност (напр. скорост на хидролиза, електрофилност), зависимостта между структурата и активността на химичните му аналози.

5. За всички изследвания се отчита реално използваната доза, изразена в mg/kg телесно тегло, както и в други подходящи единици (напр. mg/L при вдишване, mg/cm2 при попадане върху кожата).

6. Аналитичните методи, които ще се използват в изследванията за токсичност, са специфични за измервания параметър и тяхната достоверност е доказана по подходящ начин. ГКО е подходящ за измерването на обхвата стойности на концентрацията, в който се очаква да се разполагат данните, получени при изследванията на токсикокинетиката.

7. Ако вследствие на метаболизма или на друг процес в третираните растения или върху тях, у селскостопанските животни, в почвата, подпочвените води, въздуха, или в резултат от преработката на обработените продукти, крайният остатък, на чието въздействие ще бъде изложен човекът, съдържа вещество, което не е активното вещество и не е идентифицирано като значим метаболит при бозайници, и ако има техническа възможност, изследванията на токсичността се извършват с това вещество, освен ако се докаже, че експозицията на хората на веществото не представлява съществен риск за здравето.

Изследвания на токсикокинетиката и на метаболизма, свързани с метаболитите и продуктите от разграждане, се изискват само ако токсичността на метаболита не може да се оцени с помощта на получените резултати, отнасящи се за активното вещество.

8. Ако е практически изпълнимо, винаги се използва приемане през устата. Ако експозицията на хората е главно експозиция на газовата фаза, може да се окаже по-подходящо при част от изследванията да се използва експозиция при вдишване.

9. При избора на доза се вземат предвид данните за токсикокинетиката, напр. насищане на поглъщането, измерено чрез системната наличност на веществото и/или метаболитите.

5.1. Изследвания за абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция при бозайниците

При извършването на краткосрочни и дългосрочни изследвания върху съответните видове се събира информация за концентрацията на активното вещество и на съществените метаболити в кръвта и тъканите, напр. около времето за достигане на най-висока концентрация в кръвната плазма (Tmax), за да се повиши ценността на получените токсикологични данни от гледна точка на разбирането на изследванията за токсичността.

Главната цел на събирането на данни за токсикокинетиката е да се опише системната експозиция при животни, връзката ѝ с равнището на дозата и развитието ѝ във времето.

Други цели са:

а) да се свърже експозицията, реализирана при изследванията на токсичността, с констатациите от изследванията на токсичността и да се подпомогне оценката на значимостта им за здравето на човека, като се обърне специално внимание на уязвимите групи;

б) да се подпомогне разработването на изследване на токсичността (избор на видове, схема на третирането, избор на равнище на дозата) с оглед на кинетиката и метаболизма;

в) да се осигури информация, която заедно с констатациите от изследванията на токсичността да подпомогне разработването на допълнителните изследвания на токсичността, посочени в точка 5.8.2;

г) да се сравни метаболизмът при плъховете с този при селскостопанските животни, както е посочено в точка 6.2.4.

5.1.1. Абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция след експозиция чрез приемане през устата

Възможно е по-стеснен набор данни, ограничени до изпитване in vivo върху само един вид (обикновено плъхове), да бъде всичко, което се изисква по отношение на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията след експозиция чрез приемане през устата. Тези данни могат да предоставят полезна информация за разработването и тълкуването на бъдещи изпитвания за токсичност. Напомня се обаче, че информацията за разликите между видовете има съществено значение при екстраполирането на отнасящи се до животните данни към човека, а информацията за метаболизма при приемане по други пътища може да бъде от полза при изготвянето на оценки на риска за човека.

Не е възможно да се посочат подробни изисквания за сведенията във всички области, тъй като точните изисквания ще зависят от получените резултати за всяко отделно изпитвано вещество.

Изследванията предоставят достатъчна информация за кинетиката на активното вещество и метаболитите му у съответните видове след експозиция на следното:

а) единична доза през устата (ниско и високо равнище на дозата);

б) за предпочитане венозно въведена доза или, ако е възможно, единична доза през устата с отчитане на жлъчната екскреция (ниско равнище на дозата); както и

в) многократна доза.

Основният параметър е системната бионаличност (F), получена чрез сравняване на областта под графиката (AUC) след венозно или орално прилагане.

Ако венозното прилагане не е възможно, се предоставя обосновка.

Разработването на изискваните изследвания на кинетиката включва:

а) оценка на скоростта и степента на абсорбция при приемане през устата, в това число максималната концентрация в плазмата (Cmax), AUC, Tmax и други подходящи параметри, напр. бионаличност;

б) потенциала за бионатрупване;

в) времето на полуразпадане в плазмата;

г) разпределението в най-важните органи и тъкани;

д) информация за разпределението в кръвните клетки;

е) химическата структура и количественото определяне на метаболитите в биологичните течности и в тъканите;

ж) различните метаболитни пътища;

з) пътят и протичането във времето на екскрецията на активното вещество и неговите метаболити;

и) проучвания дали и в каква степен е налице ентерохепатична циркулация.

Извършват се сравнителни изследвания на метаболизма in vitro върху животински видове, които ще се използват в най-важните изследвания, както и върху материал, взет от човека (микрозоми или цели клетъчни системи), с цел да се определи пригодността на получените при животни токсикологични данни и да се ориентира тълкуването на констатациите и да се определи по-нататъшната стратегия на изследванията.

Предоставя се обяснение или се извършват допълнителни изпитвания, когато in vitro в човешки материал бъде констатирано наличието на метаболит, който не е бил открит у изследваните животински видове.

5.1.2. Абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция след други начини на експозиция

Данни за абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията (АРМЕ) след експозиция през кожата се предоставят, ако токсичното въздействие при този вид експозиция, сравнено с това при експозиция при приемане през устата, може да бъде повод за тревога. Преди да се предприемат проучвания за АРМЕ in vivo след експозиция през кожата, се извършва изследване in vitro за проникване през кожата, за да се оцени вероятната степен и скорост на бионаличността при този вид експозиция.

Разглеждането на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията след експозиция през кожата се извършва въз основа на посочената по-горе информация, освен ако активното вещество не предизвиква дразнене на кожата, което би компрометирало резултатите от изследването.

Изчисленията относно абсорбираните от кожата количества, направени въз основа на данните, получени при тези изследвания на активното вещество, се подлагат на критична оценка по отношение на значимостта им за човека. Измерването на абсорбцията от кожата на продукта за растителна защита се разглежда по-специално в част А, точка 7.3 от приложението към Регламент (ЕС) № 284/2013.

По отношение на летливите активни вещества (налягане на парите >10–2 Pa) при изготвяне на оценка на риска за човека може да са полезни данните за абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията след експозиция чрез вдишване.

5.2. Остра токсичност

Изследванията, данните и сведенията, които следва да се предоставят и оценят, са достатъчни, за да позволят да се открият последствията от единична експозиция на активното вещество, и по-специално, да се установи или посочи:

а) токсичността на активното вещество;

б) развитието във времето и характеристиките на въздействието с изчерпателно описание на изменения в поведението, видими клинични признаци и възможни макропатологични констатации при преглед post mortem;

в) възможната необходимост да се разгледа определянето на остри референтни дози (напр. ARfD, aAOEL ( 11 ));

г) ако е възможно, начинът на токсично действие;

д) относителната опасност, която съответства на различните начини на експозиция.

Въпреки че ударението се поставя върху оценката на границите на токсичността, получената информация позволява също и да се класифицира активното вещество съгласно Регламент № 1272/2008. Информацията, получена в резултат на изпитванията за остра токсичност, е от особена важност за оценка на опасностите, които могат да възникнат в аварийни ситуации.

5.2.1. При приемане през устата

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Острата токсичност при приемане през устата на активното вещество се отчита винаги.

5.2.2. При проникване през кожата

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Острата токсичност при проникване през кожата на активното вещество се отчита, освен ако освобождаването от това задължение е научно обосновано (например, когато LD50 ( 12 ) при приемане през устата надвишава 2 000 mg/kg). Анализират се както локалното, така и системното въздействие.

При изследване на въздействието върху кожата вместо да се извършва специално изследване за дразнене се използват констатациите за сериозно дразнене на кожата (еритрем от 4-та степен или оток).

5.2.3. При вдишване

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Острата токсичност при вдишване на активното вещество се отчита, ако:

— активното вещество има налягане на парите > 1 × 10 –2 Pa при 20 °C,

— активното вещество е прахообразно и съдържа значителен дял частици с диаметър < 50 μm (>1 % от теглото),

— активното вещество е вложено в прахообразни продукти или в такива, които се прилагат като аерозол.

Използва се само експозиция на главата/носа, освен ако не бъде обоснована необходимостта от използване на експозиция на цялото тяло.

5.2.4. Дразнене на кожата

Резултатите от изследването дават информация за потенциала на активното вещество да предизвиква дразнене на кожата, в това число, където е приложимо, за възможната обратимост на наблюдаваното въздействие.

Преди да се предприемат изследвания на активното вещество in vivo за оценка на неговото корозивно/дразнещо действие се извършва анализ на съществуващите данни за химичното вещество, които имат отношение към това действие, чрез подхода „значимост на доказателствата“. Когато липсват достатъчно данни, те могат да се получат чрез извършване на последователно изпитване.

Използва се многоетапен подход на изпитване:

1) оценка на оказваното върху кожата корозивно действие, като се използва метод за изпитване in vitro с доказана достоверност;

2) оценка на оказваното върху кожата дразнещо действие, като се използва метод за изпитване in vitro с доказана достоверност (напр. модели на възстановена човешка кожа);

3) първоначално изследване за дразнещо действие върху кожата in vivo с използване на едно животно, при което изследване не се наблюдава неблагоприятно въздействие;

4) изпитване за потвърждаване върху едно или две допълнителни животни.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Дразнещото действие на активното вещество върху кожата се отчита винаги. Когато е налично, изследване на токсичността при проникване през кожата, при което е доказано, че при равнище на граничната изпитвателна доза от 2 000 mg/kg телесно тегло не се получава дразнене на кожата, се използва за освобождаване от задължението да се извършват изследвания за токсичност при проникване през кожата.

5.2.5. Дразнене на очите

Резултатите от изследването дават информация за потенциала на активното вещество да предизвиква дразнене на очите, в това число, където е приложимо, за възможната обратимост на наблюдаваното въздействие.

Преди да се предприемат изследвания на активното вещество in vivo за оценка на неговото корозивно/дразнещо действие върху очите, извършва се анализ на съществуващите данни за химичното вещество, които имат отношение към това действие, чрез подхода „значимост на доказателствата“. Когато се прецени, че наличните данни не са достатъчни, те могат да се получат чрез извършване на последователно изпитване.

Използва се многоетапен подход на изпитване:

1) извършва се изпитване in vitro за дразнещо/корозивно действие, за да се предскаже дразнещото/корозивното действие върху очите;

2) извършва се утвърдено или прието изпитване in vitro за дразнене на очите с цел да се открият вещества със силно дразнещо/корозивно действие (напр. изпитване на непрозрачност и пропускливост на говеждата роговица (НПГР), изпитване с изолирани птичи очи (ИПО), изпитване с изолирани заешки очи (ИЗО), изпитване с кокоши яйца — изпитване с хорионово-алантоисна мембрана (ИКЯ—ХАМ), а при получаване на отрицателни резултати — оценка на дразненето на очите с използване на метод на изпитване in vitro за откриване на недразнещи и дразнещи вещества, а когато не е налично такова изпитване;

3) първоначално изследване за дразнене на окото in vivo с използване на едно животно, при което изследване не се наблюдава неблагоприятно въздействие;

4) изпитване за потвърждаване върху едно или две допълнителни животни.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Способността на активното вещество да предизвиква дразнене на очите се подлага винаги на изпитване, освен ако въз основа на включените в методите за изпитване критерии не се преценява, че е вероятно да има сериозно засягане на очите.

5.2.6. Сенсибилизация на кожата

С изпитването се предоставя достатъчно информация, за да се оцени потенциалът на активното вещество да предизвиква реакции на сенсибилизация на кожата.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Изпитването се извършва винаги, освен ако активното вещество е известно със сенсибилизиращото си действие. Използва се изследване на локалните лимфни възли (ИЛЛВ), включително, където е подходящо, съкратен вариант на изследването. Ако не може да се извърши ИЛЛВ, се представя обосновка и се извършва максимизиращ тест с морски свинчета. Ако е налично изпитване (максимизиращо или по Buehler), което удовлетворява насоките на ОИСР и дава ясен резултат, не се извършват по-нататъшни изпитвания по съображения за хуманно отношение към животните.

Тъй като активно вещество, което е идентифицирано като сенсибилизиращо, може да предизвика реакция на свръхчувствителност, се взема предвид потенциалната респираторна сенсибилизация, когато са налице подходящи изпитвания или когато има сведения за поява на респираторна сенсибилизация.

5.2.7. Фототоксичност

С изследването се предоставя информация за способността на някои активни вещества да предизвикват цитотоксичност в съчетание със светлина, например активни вещества, които са фототоксични in vivo след системна експозиция и разпределение върху кожата, както и активни вещества, които имат дразнещо действие в съчетание със светлина след прилагане върху кожата. Положителният резултат се взема предвид при разглеждане на вероятността за експозиция на човека.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Изследване in vitro се изисква, когато активното вещество поглъща електромагнитно лъчение в обхвата 290—700 nm и е вероятно да достигне до очите или до изложени на светлина области на кожата както чрез пряк контакт, така и чрез системно разпределение.

Ако коефициентът на молекулярна екстинкция/абсорбция в ултравиолетовия/видимия обхват на активното вещество е по-нисък от 10 L × mol–1 × cm–1, не се изисква извършване на изпитване за токсичност.

5.3. Краткосрочна токсичност

Изследванията за краткосрочна токсичност се разработват така, че да предоставят информация за количеството активно вещество, което може да се понася, без да се предизвиква неблагоприятно въздействие при условията на изследването, и да разкриват опасностите за здравето при по-високи дози. Този род изследвания предоставят полезни данни за рисковете за лицата, които манипулират или използват продукти за растителна защита, съдържащи активното вещество, както и за други потенциално изложени групи. По-специално, изследванията за краткосрочна токсичност дават ценни сведения за възможността за натрупващо се въздействие на активното вещество и за рисковете за лицата, които могат да бъдат изложени на него. Освен това, изследванията за краткосрочна токсичност осигуряват полезна информация за разработването на изследвания за хронична токсичност.

Изследванията, данните и информацията, които се предоставят и оценяват, са достатъчни, за да позволят да се идентифицира въздействието при многократна експозиция на активното вещество, и по-специално да се установят или посочат:

а) връзката между дозата и неблагоприятното въздействие;

б) токсичността на активното вещество, включително, ако е възможно, равнището без наблюдавано неблагоприятно въздействие (NOAEL);

в) прицелни органи, където е приложимо (в това число имунна, нервна и ендокринна система);

г) еволюцията във времето и характеристиките на неблагоприятното въздействие с изчерпателно описание на измененията в поведението и възможни патологични констатации при преглед post mortem;

д) предизвиканите специфично неблагоприятно въздействие и патологични промени;

е) когато е приложимо — запазването и обратимостта след прекратяване на приема на някои констатирани прояви на неблагоприятно въздействие;

ж) ако е възможно, начинът на токсично действие;

з) относителната опасност, която съответства на различните начини на експозиция;

и) при необходимост, значимите съществени крайни точки в подходящите моменти за определяне на референтни стойности.

В изследванията за краткосрочна токсичност се включват токсикокинетичните данни (т.е. данните за концентрацията в кръвта). За да се избегне увеличаването на използването на животни, данните могат да се извличат от изследвания за определяне на обхвата.

Ако нервната, имунната или ендокринната система са обект на специфично проучване в рамките на изследвания на краткосрочната токсичност при равнище на дозите, при което не се предизвиква явна токсична реакция, извършват се допълнителни изследвания, в това число функционални изпитвания (вж. точка 5.8.2).

5.3.1. Изследване в продължение на 28 дни при приемане през устата

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Отчитат се 28-дневни изследвания, когато такива са налични.

5.3.2. Изследване в продължение на 90 дни при приемане през устата

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Винаги се отчита краткосрочната токсичност при приемане през устата на активното вещество както за гризачи (обикновено плъхове — използването на други видове гризачи се обосновава), така и за различни от гризачи животни (90-дневно изпитване върху кучета).

В рамките на 90-дневното изследване внимателно се следи възможната проява на невротоксично и имунотоксично въздействие, на генотоксичност, изразена чрез образуване на микроядра, както и на въздействие, което потенциално може да бъде свързано с изменения в хормоналната система.

5.3.3. Други начини на приемане

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Извършването на допълнителни дерматологични изследвания за оценка на риска при човека се разглежда за всеки конкретен случай, освен ако активното вещество има силно дразнещо действие.

За летливите активни вещества (налягане на парите >10–2 Pa) се изисква експертна преценка (напр. въз основа на специфични за начина на приемане данни за кинетиката), за да се вземе решение дали да се извършат изследвания за краткосрочна токсичност чрез експозиция при вдишване.

5.4. Изследване за генотоксичност

Изпитването за генотоксичност се извършва с цел:

— да се предскаже потенциалът за генотоксичност,

— да се идентифицират на ранен етап генотоксични канцерогенни вещества,

— да се изясни механизмът на действие на някои канцерогенни вещества.

В изпитванията in vitro и in vivo се използват подходящи равнища на дозите в зависимост от изискванията на изпитването. Възприема се многоетапен подход, като изборът на изпитванията на всеки следващ етап зависи от тълкуването на резултатите на предходния.

Възможно е структурата на молекулата да наложи специални изисквания за изпитванията във връзка с фотомутагенността. Ако коефициентът на молекулярна екстинкция/абсорбция в ултравиолетовия/видимия обхват на активното вещество и основните му метаболити е по-нисък от 1 000 L × mol–1 × cm–1, не се изисква извършване на изпитване за фотомутагенност.

5.4.1. Изследвания in vitro

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Винаги се извършват следните in vitro изпитвания за мутагенност: изпитване върху бактерии за генна мутация, съчетано изпитване за структурни и бройни хромозомни аберации в клетки от бозайници, и изпитване за генна мутация в клетки от бозайници.

Ако обаче в група изпитвания, състоящи се от тест на Еймс и изпитване in vitro за наличие на микроядра (ИВНМ), бъдат открити генна мутация и кластогенност/анеуплоидия, не е необходимо да се извършват допълнителни изпитвания in vitro.

Ако при изпитване in vitro за наличие на микроядра има признаци на образуване на такива, извършват се допълнителни изпитвания с подходящи процедури за оцветяване, за да изясни дали има анеугенна или кластогенна реакция. Може да се разгледа възможността за по-нататъшни изследвания, с които се цели да определи дали има достатъчно доказателства за наличието на прагов механизъм и прагова концентрация за анеугенната реакция (по-специално за неразделяне на хромозомите).

Активни вещества, които имат силно бактериостатично действие, доказано при изпитване за определяне на обхвата, се подлагат на две различни изпитвания in vitro върху клетки от бозайници за определяне на способността им да предизвикват генни мутации. Предоставя се обосновка, ако не се извърши тест на Еймс.

За съдържащи структурни признаци на токсичност активни вещества, които са показали отрицателни резултати при стандартната група изпитвания, може да се наложи извършването на допълнителни изпитвания, ако стандартните изпитвания не са били оптимизирани за посочените признаци. Изборът на допълнително изследване или на изменения на плана за изследването зависи от химичното естество, известната реакционна способност и данните за метаболизма на съдържащото структурни признаци на токсичност активно вещество.

5.4.2. Изследвания in vivo върху соматични клетки

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Ако всички резултати от изследванията in vitro са отрицателни, извършва се най-малко едно изследване in vivo, при което се доказва експозиция на изпитваната тъкан (напр. цитотоксичност или токсикокинетични данни), освен ако са получени потвърдени данни за микроядра от изпитване in vivo при изследване с многократна доза и ако изпитването in vivo за микроядра е подходящото изпитване за удовлетворяване на това изискване за информация.

Отрицателният резултат в първото изпитване in vivo върху соматични клетки предоставя достатъчно сигурност по отношение на активни вещества, за които са получени отрицателни резултати в трите изпитвания in vitro.

За активни вещества, за които при някое от изпитванията in vitro са получени нееднозначни или положителни резултати, естеството на необходимите допълнителни изпитвания се разглежда за всеки конкретен случай, като се взема предвид цялата съществена информация и се използва същата крайна точка, както при изпитването in vitro.

Ако изпитването in vitro за хромозомни аберации при бозайници или изпитването in vitro за микроядра дава положителен резултат за кластогенност, се извършва изпитване in vivo за кластогенност в соматични клетки, напр. анализ на метафазата в костен мозък от гризачи или изпитване за микроядра у гризачи.

Ако е получен положителен резултат при изпитването in vitro за микроядра за откриване на бройни хромозомни аберации в клетки от бозайници или ако изпитването in vitro с хромозоми от бозайници дава положителен резултат за изменения в броя на хромозомите, се извършва изпитване in vivo за наличие на микроядра. При положителен резултат от изпитването in vivo за наличие на микроядра се използва подходяща процедура за оцветяване, напр. флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH) за идентификация на анеугенна или кластогенна реакция.

Ако и двете in vitro изпитвания дават положителен резултат, се извършва изпитване in vivo за проучване на индуцирането на генна мутация, напр. изпитване за генни мутации в соматични и зародишни клетки у трансгенни гризачи.

При извършването на изпитвания in vivo за генотоксичност се използват само подходящи пътища и методи на експозиция (напр. смесване с храната, с водата за пиене, прилагане върху кожата, вдишване и хранене със сонда). Необходими са убедителни доказателства, че съответните тъкани ще бъдат достигнати с помощта на избрания път за експозиция и метод на прилагане. Използването на други техники за експозиция (напр. интраперитонеална или подкожна инжекция), които могат да доведат до необичайна кинетика, разпределение и метаболизъм, се обосновава.

Обръща се внимание на извършването на изпитване in vivo като част от едно от изследванията на краткосрочната токсичност, описани в точка 5.3.

5.4.3. Изследвания in vivo върху зародишни клетки

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Необходимостта от извършване на тези изпитвания се разглежда за всеки отделен случай, като се вземе предвид информацията относно токсикокинетиката, употребата и вероятната експозиция.

За повечето признати за мутагенни за соматичните клетки in vivo активни вещества не са необходими по-нататъшни изпитвания за генотоксичност, тъй като те ще бъдат разглеждани като потенциално генотоксични и канцерогенни и потенциално мутагенни за зародишните клетки.

При някои специфични случаи обаче могат да се предприемат изследвания със зародишни клетки, за да покаже дали вещество, което има мутагенно действие върху соматичните клетки, има такова действие и върху зародишните клетки.

Типът на предизвиканите при по-ранните изследвания мутации, а именно — бройни и структурни изменения на хромозомите, се взема предвид при избора на подходящото изпитване.

Може също да се разгледа възможността за извършване на изследване за наличието на ДНК адукти в гонадни клетки.

5.5. Дългосрочна токсичност и канцерогенност

Резултатите от извършените и отчетени изследвания за дългосрочна токсичност, които се вземат предвид заедно с други важни данни и сведения за активното вещество, са достатъчни за определяне на въздействието на многократната експозиция на активното вещество, и по–специално са достатъчни, за да се:

— идентифицират случаите на неблагоприятното въздействие от дългосрочна експозиция на активното вещество,

— идентифицират прицелните органи, когато е приложимо,

— установи зависимостта доза-реакция,

— установи NOAEL и, ако е необходимо, други подходящи референтни стойности.

Съответно резултатите от изследванията за канцерогенност, разглеждани с други подходящи данни и информация за активното вещество, са достатъчни, за да може да се извърши оценка на опасностите за човека при многократна експозиция на активното вещество, и по-специално са достатъчни, за да се:

а) идентифицира канцерогенното въздействие на дългосрочната експозиция на активното вещество;

б) определи спецификата на предизвиканите тумори с оглед на вида, пола и засегнатия орган;

в) установи зависимостта доза-реакция;

г) установи, когато е възможно, максималната доза без канцерогенно въздействие;

д) определи, когато е възможно, начинът на действие и значимостта за човека на всяка установена канцерогенна реакция.

Обстоятелства, при които е необходимо изпитване

Определят се дългосрочната токсичност и канцерогенността на всяко активно вещество. Ако при извънредни обстоятелства тези изследвания се обявят за излишни, за това твърдение се предоставя изчерпателна обосновка.

Условия на изпитването

Изследванията за дългосрочна токсичност при приемане през устата и изследванията за дългосрочна канцерогенност (две години) на активното вещество се извършват, като за опитни животни се използват плъхове; когато е възможно, двата вида изследвания се съчетават.

Извършва се второ изследване за канцерогенност на активното вещество, като за опитни животни се използват мишки, освен ако може да бъде научно обосновано, че това не е необходимо. В подобни случаи вместо второ изследване за канцерогенност могат да се използват научно утвърдени алтернативни модели на канцерогенност.

Ако сравнителни данни за метаболизма показват, че плъховете или мишките не са подходящи модели за оценка на риска от рак у човека, се разглежда възможността за използване на други видове.

Предоставят се данните от изпитванията, в това число изясняването на задействания възможен начин на действие и приложимостта към човека, ако се смята, че начинът на канцерогенно действие не е свързан с генотоксичност.

Когато се представят контролни данни за минали периоди, те се отнасят до един и същ вид и една и съща порода животни, които са се намирали при сходни условия в една и съща лаборатория и са получени от изследвания, извършени по едно и също време. Като допълнителна информация могат да се отчитат отделно и други контролни данни за минали периоди от други лаборатории.

Информацията по отношение на предоставените контролни данни за минали периоди съдържа:

а) идентификация на вида и породата, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко географски ареала;

б) името на лабораторията и датите, на които е направено изследването;

в) описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества;

г) приблизителната възраст, изразена в дни, и теглото на животните от контролната група в началото на изследването и на датата на умъртвяване на животните или на тяхната смърт;

д) описание на схемата на смъртност на контролната група, констатирана по време на изследването или в края му, както и други важни наблюдения (например болести, инфекции);

е) името на лабораторията и на научните работници, натоварени със събирането и тълкуването на патологоанатомичните данни от изследването;

ж) становище за естеството на туморите, които са могли да се комбинират и да доведат до някои от данните за последиците.

Контролните данни за минали периоди се представят за всяко конкретно изследване, като се посочват абсолютни стойности, както и процентни и относителни или преработени стойности, ако те са от полза за изготвянето на оценката. Ако се представят комбинирани или обобщени данни, те съдържат информация за обхвата на стойностите, средната стойност, медианата и, ако е приложимо, стандартното отклонение.

Изпитваните дози, включително най-високата изпитана доза, се подбират въз основа на резултатите от изпитванията за краткосрочна токсичност и въз основа на данните за метаболизма и тези от токсикокинетиката, ако такива са налични към момента на планиране на съответните изследвания. При избора на доза се вземат предвид данните за токсикокинетиката, напр. насищане на абсорбцията, измерено чрез системната наличност на активното вещество и/или метаболитите.

Дози, които предизвикват прекалена токсичност, не се смятат за подходящи за оценките, които следва да се извършат. При изследванията на дългосрочната токсичност се разглежда възможността за определяне на концентрацията на активното вещество в кръвта (напр. около Tmax).

При събирането на данни и съставянето на доклади данните за заболеваемостта съответно от доброкачествени и от злокачествени тумори не се обединяват. Освен това, разнородните тумори, несвързани помежду си, независимо дали са доброкачествени или злокачествени, които се проявяват в един и същи орган, не се обединяват за целите на отчитането.

За да се избегне объркване, при класифицирането и отчитането на туморите се прибягва до установената хистопатологична терминология, която обичайно се използва при извършване на изследвания, както е публикувана от Международната агенция за изследване на рака. Посочва се използваната система.

Биологичният материал, избран за хистопатологично изследване, съдържа материал, подбран с цел да дава и допълнителни сведения за констатираните при макропатологичния преглед лезии. В случаите, когато спомагат да се изясни механизмът на действие и са на разположение, могат да бъдат ценни и някои специфични хистологични (за оцветяване) и хистохимични техники и изследвания с електронен микроскоп, които се отчитат, ако бъдат използвани.

5.6. Репродуктивна токсичност

Проучва се и се отчита възможното въздействие върху физиологията на репродуктивната система и върху поколението по отношение на следните аспекти:

— Нарушаване на мъжката и женската репродуктивна функция или способност, напр. поради въздействие върху половия цикъл, сексуалното поведение, върху всякакви аспекти на сперматогенезата или оогенезата, хормоналната активност или физиологичната реакция, които могат да повлияят върху оплодителната способност, самото оплождане или развитието на оплодената яйцеклетка, включително имплантацията.

— Вредно въздействие върху поколението, напр. въздействие, което нарушава нормалното развитие както преди раждането, така и след него. Тук се включват морфологични малформации, напр. аногенитално разстояние, запазване на зърната на млечните жлези и функционални разстройства (напр. репродуктивни и неврологични нарушения).

Отчитат се прояви, които се задълбочават у следващите поколения.

Измерва се количество на активното вещество и неговите съществени метаболити в млякото като втори етап на изследването, ако у потомството се наблюдават някакви прояви или се очаква такива да бъдат наблюдавани (напр. при изследване за определяне на обхвата).

Внимателно се следи за възможната проява на невротоксично и имунотоксично въздействие, както и на въздействие, което може да е свързано с изменения в хормоналната система, и такива видове въздействие се отчитат.

При проучванията се вземат предвид всички налични и съществени данни, в това число резултатите от изследванията на токсичността като цяло, ако са включени съответните показатели (напр. анализ на семенна течност, цикличност на половите цикли, хистопатология на репродуктивните органи), както и сведения за структурните аналози на активното вещество.

Ако стандартните референтни стойности за реакциите по отношение на третирането са данни от паралелен контрол, то контролните данни за минали периоди могат да бъдат полезни при тълкуването на някои конкретни изследвания на репродуктивната функция. Когато се представят контролни данни за минали периоди, те се отнасят до един и същ вид и една и съща порода животни, които са се намирали при сходни условия в една и съща лаборатория, и са получени от изследвания, извършени по едно и също време.

Информацията по отношение на предоставените контролни данни за минали периоди съдържа:

а) идентификация на вида и породата, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко географски ареала;

б) името на лабораторията и датите, на които е направено изследването;

в) описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества;

г) приблизителната възраст, изразена в дни, и теглото на животните от контролната група в началото на изследването и на датата на умъртвяване на животните или на тяхната смърт;

д) описание на схемата за смъртност на контролната група, констатирана по време на изследването или в края му, както и други важни наблюдения (например болести, инфекции);

е) името на лабораторията и на научните работници, натоварени със събирането и тълкуването на патологоанатомичните данни от изследването.

Контролните данни за минали периоди се представят за всяко конкретно изследване, като се посочват абсолютни стойности, както и процентни и относителни или преработени стойности, ако те са от полза за изготвянето на оценката. Ако се представят комбинирани или обобщени данни, те съдържат информация за обхвата на стойностите, средната стойност, медианата и ако е приложимо, стандартното отклонение.

За да се осигури полезна информация за проектирането и тълкуването на изследвания на токсичността при развитието, в по-висшите етапи на изследванията може да се включи и отчете информация за концентрацията на активното вещество в кръвта у родителите и плода/потомството.

5.6.1. Изследвания на въздействието върху поколенията

Отчетените изследвания на въздействието върху поколенията, наред с други важни данни и сведения за активното вещество, са достатъчни, за да позволят да се определи въздействието върху възпроизводството, дължащо се на повтаряща се експозиция на активното вещество, и по-специално са достатъчни, за да се:

а) определи пр